y L 5 A . . : . . o . . . . I . t 5 ‘ . i 0 A a a ” a A . . : . . i n u f J O ! , t a , : ; » . 5 . . 3 i x : 3 . l s . l . » . . . ‘ i . H I . ‘ . f . « . : + ! . n 3 . L 1 l . . I I [ . . y u m , n u . . t . . . » 1 u . . . 1 . . . . , . . a : } H E . w m u l v % ~ d w a » u . ¢ : h . ! h 1 C ‘ ( N : U . . . . : . ) 3 t L . . . ! I m r fi » . 3 . ! . 6 . . . " a , fl . . . E z e 5 . . . ‘ . . i . I l l l l l l l ‘ l l l l l l l l l l l l l l l l l l . 6 l l l l l l l l l l l l l < 1 0 7 % > 3 1 2 9 3 0 1 7 6 T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d S p a t i a l a n d T e m p o r a l C o m p a r i s o n o f S e l e c t e d C a n c e r s i n D o g s a n d H u m a n s , M i c h i g a n , 1 9 6 “ - 1 9 9 4 p r e s e n t e d b y D a n i e l J o h n O ' B r i e n , D V M h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r L a r g e A n i m a l C l i n i c a l P h ' D d e g r e e ' I n W i d e m i o l o g y ) M a j o r p r o f e s s o r ' J o h n . K a n e e n e , D V M M P H P h D D a t e 9 / 3 0 / 9 8 M S U i s a n A f fi r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y I n s t i t u t i o n 0 4 2 7 7 1 L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n l v e r s l t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E - 3 r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . D A T E D U E M T E D U E D A T E D U E I l s a w w w . m u S P A T I A L A N D T E M P O R A L C O M P A R I S O N O F S E L E C T E D C A N C E R S I N D O G S A N D H U M A N S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 V O L U M E I B y D a n i e l J o h n O ’ B r i e n , D V M A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f L a r g e A n i m a l C l i n i c a l S c i e n c e s ( E p i d e m i o l o g y ) 1 9 9 8 A B S T R A C T S P A T I A L A N D T E M P O R A L C O M P A R I S O N O F S E L E C T E D C A N C E R S I N D O G S A N D H U M A N S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 B y D a n i e l J o h n O ’ B r i e n , D V M R e s e a r c h i n t o t h e a g g r e g a t i o n o r “ c l u s t e r i n g ” o f c a s e s o f d i s e a s e s , p a r t i c u l a r l y c a n c e r s , r e m a i n s a c o m m o n p r i o r i t y f o r e p i d e m i o l o g i c a l r e s e a r c h i n b o t h v e t e r i n a r y a n d h u m a n m e d i c i n e . T h e u t i l i t y o f s u c h r e s e a r c h f o r d e s c r i b i n g t h e s p a t i a l p a t t e r n s o f c a n c e r c a s e s , f o r t h e p u r p o s e o f g e n e r a t i n g h y p o t h e s e s r e g a r d i n g t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s w h i c h d e t e r m i n e t h e m , h a s n o t b e e n f u l l y i n v e s t i g a t e d . F e w s t u d i e s i n v e s t i g a t i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r i n c o m p a n i o n a n i m a l s e x i s t , d u e t o t h e l i m i t a t i o n s o f m e t h o d s i n c o r p o r a t i n g r a t e c a l c u l a t i o n s , a n d t h e i n a b i l i t y t o e n u m e r a t e t h e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k t h e y r e q u i r e . E v e n f e w e r s t u d i e s h a v e s i m u l t a n e o u s l y s t u d i e d t h e g e o g r a p h i c a n d t i m e d i s t r i b u t i o n s o f b i o l o g i c a l l y i s i m i l a r c a n c e r s i n h u m a n s a n d c o m p a n i o n a n i m a l s . T h u s , t h e o b j e c t i v e s o f t h i s s t u d y w e r e t o d e m o n s t r a t e t h e u t i l i t y o f r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s 1 ) f o r t h e q u a n t i t a t i v e d e s c r i p t i o n o f c a n c e r p a t t e r n s i n t i m e a n d s p a c e , 2 ) f o r g e n e r a t i o n o f h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g p r o c e s s e s a f f e c t i n g c a n c e r a g g r e g a t i o n , a n d 3 ) f o r s i m u l t a n e o u s c o m p a r i s o n o f t h o s e p a t t e r n s i n c o m p a n i o n a n i m a l s a n d h u m a n s . D a t a r e c o r d s f o r c a s e s o f s e l e c t e d c a n c e r s i n d o g s d i a g n o s e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 w e r e o b t a i n e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e , a n d s o m e c h a r a c t e r i s t i c s d e s c r i b e d b y f r e q u e n c y t a b l e a n a l y s e s . R e s u l t s w e r e l a r g e l y c o n s i s t e n t w i t h t h e l i t e r a t u r e , t h o u g h n o t a b l e d i f f e r e n c e s , p a r t i c u l a r l y w i t h r e s p e c t t o b r e e d , w e r e d e s c r i b e d . R e s i d e n c e a d d r e s s e s o f c a s e s o f f o u r o f t h o s e c a n c e r s i n t h r e e M i c h i g a n c o u n t i e s w e r e o b t a i n e d f r o m p a t i e n t m e d i c a l r e c o r d s , g e o c o d e d , m a p p e d , a n d s u b j e c t e d t o K f u n c t i o n s p a t i a l a n a l y s i s a n d o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s i s . R e c o r d s f o r h u m a n c a s e s o f t h e s a m e c a n c e r s d i a g n o s e d i n t h e s a m e a r e a s a n d t i m e p e r i o d o b t a i n e d f r o m t h e S u r v e i l l a n c e , E p i d e m i o l o g y a n d E n d R e s u l t s P r o g r a m a n d t h e M i c h i g a n C a n c e r R e g i s t r y w e r e a n a l y z e d b y i d e n t i c a l m e t h o d s . A n a l y s i s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s p o t e n t i a l l y a f f e c t i n g c a n i n e c a n c e r d i s t r i b u t i o n s w a s a l s o c o n d u c t e d u s i n g P o i s s o n r e g r e s s i o n . A m o n g t h e c a n i n e c a s e s , s i g n i fi c a n t s p a t i a l c l u s t e r i n g w a s f o u n d t h a t v a r i e d b y c o u n t y a n d . c a n c e r . T e m p o r a l p a t t e r n s c o n c u r r e d m i n i m a l l y w i t h s p a t i a l o n e s , a n d v a r i e d f r o m c l u s t e r i n g t o d i s p e r s i o n d e p e n d i n g o n t h e c a n c e r u n d e r s t u d y . D e m o g r a p h i c f a c t o r s s t u d i e d h a d l i t t l e i n fl u e n c e . C o m p a r a t i v e a n a l y s e s s u g g e s t e d t h a t p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n d o g s a n d h u m a n s w e r e n o t i n d e p e n d e n t , d i d n o t a c t u n i f o r m l y o v e r d i f f e r e n t g e o g r a p h i c a r e a s , t h a t t h o s e p r o c e s s e s o p e r a t e d a t s p a t i a l s c a l e s o f < 2 0 0 0 m e t e r s , a n d t h a t t h e y t e n d e d t o a c t u p o n d o g s m o r e s t r o n g l y a t s h o r t e r d i s t a n c e s t h a n u p o n h u m a n s . T h e r e w a s l i t t l e e v i d e n c e o f i n t e r s p e c i e s c o r r e s p o n d e n c e o f c a s e c l u s t e r i n g i n t i m e , t h o u g h b r o a d t e n d e n c i e s o f p a r t i c u l a r n e o p l a s m s t o b e c l u s t e r e d o r d i s p e r s e d w e r e s i m i l a r . T h o u g h e x p l o r a t o r y , t h e s t u d y d e m o n s t r a t e s t h e v a l u e o f r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s f o r t h e s i m u l t a n e o u s s t u d y o f d i s e a s e i n h u m a n s a n d t h e i r c o m p a n i o n a n i m a l s . C o p y r i g h t b y . D A N I E L J O H N O ’ B R I E N 1 9 9 8 . ' - T h i s w o r k i s d e d i c a t e d t o t h e m e m o r y o f m y g o o d f r i e n d a n d c o l l e a g u e S c o t t R i c h a r d A l l e n , w h o w a s m u r d e r e d i n t h e s p r i n g o f 1 9 8 6 . U n t i l I s e e y o u a g a i n , m y f r i e n d , m a y y o u r e s t i n p e a c e . A C K N O W L E D G M E N T S I t i s w i t h g r e a t h o n o r a n d h u m i l i t y t h a t I a c k n o w l e d g e t h o s e i n d i v i d u a l s a n d e n t i t i e s w h o s e c o n t r i b u t i o n s h a v e m a d e t h i s w o r k p o s s i b l e : M y b e s t f r i e n d a n d t h e g r e a t e s t j o y o f m y l i f e , S u s a n , w h o s e p a t i e n c e a n d s u p p o r t t h r o u g h m a n y l o n e l y h o u r s , d a y s a n d y e a r s s t a n d a s a l i v i n g t e s t a m e n t t o t h e s a c r i fi c e s t h a t c a n b e b o r n e i n t h e n a m e o f l o v e . M y f a t h e r E d a n d m o t h e r B a r b a r a , w h o s e u n c o n d i t i o n a l l o v e a n d s e l fl e s s n e s s h a v e m a d e p o s s i b l e e v e r y g o o d t h i n g I h a v e b e e n f o r t u n a t e e n o u g h t o a c c o m p l i s h i n m y l i f e . I n a l i f e s p e n t c o n s t a n t l y r e a c h i n g f o r t h i n g s t h a t o n c e s e e m e d u n a t t a i n a b l e , i t h a s b e e n o n t h e i r s h o u l d e r s t h a t I h a v e s t o o d . M y a d v i s o r , J o h n K a n e e n e , w h o s e f r i e n d s h i p , i n d o m i t a b l e o p t i m i s m a n d s t e a d f a s t b e l i e f i n m e a n d m y i d e a s h a s m o r e t h a n o n c e s e r v e d a s t h e s o l e i n s p i r a t i o n t h a t c a u s e d m e t o c o n t i n u e m y r e s e a r c h i n t h e f a c e o f s e e m i n g l y e n d l e s s s e t b a c k s . J i m L l o y d , w h o I a m b o t h p r o u d a n d h a p p y t o c a l l m y c o u n s e l o r a n d m y g o o d f r i e n d . T h e o t h e r m e m b e r s o f m y g u i d a n c e c o m m i t t e e : M a r i e S w a n s o n , M i k e R i p , B o b D u n s t a n , A s h l e y R o b i n s o n , a n d t h e l a t e B o b L e a d e r w h o , b e y o n d t h e i r r e s p o n s i b i l i t i e s t o m y t r a i n i n g , h a v e a c c e p t e d a n d e m b r a c e d m y u n c o n v e n t i o n a l r e s e a r c h i n t e r e s t s , a n d t r e a t e d m e m o r e a s a r e s p e c t e d c o l l e a g u e t h a n a s a s t u d e n t . v i A c k n o w l e d g m e n t s ( c o n t ’ d ) A r t G e t i s , w i t h o u t w h o s e p a t i e n t g u i d a n c e f r o m a f a r t h i s w o r k w o u l d n e v e r h a v e b e e n p o s s i b l e . T h e m a n y g r e a t t e a c h e r s w h o s e i n fl u e n c e i t h a s b e e n m y g o o d f o r t u n e t o f a l l u n d e r i n m y l i f e t i m e : L i n d a S i s u n g ; M i k e V a n W a s h e n o v a ; J i m S p o o n e r ; P h i l i p S m i t h ; P h i l i p A l l e s s a n d r o ; M a r i u s W i t t n e r ; J o e S a n d e r s o n ; M a r g e G o o d a l l ; G a r e l i c k ; D i c k H i l l ; C h r i s B r o w n ; J o h n K a n e e n e ; P a t L e d e r l e ; I v a n M a o ; C a r l R a m m ; a n d J i m L l o y d . A n d , fi n a l l y , f o r fi n a n c i a l s u p p o r t o f t h i s r e s e a r c h : T h e P o p u l a t i o n M e d i c i n e C e n t e r ; B o b P o p p e n g a ; t h e P o s t g r a d u a t e T r a i n i n g G r a n t P r o g r a m o f t h e D e p a r t m e n t o f L a r g e A n i m a l C l i n i c a l S c i e n c e s ; a n d t h e D i s s e r t a t i o n C o m p l e t i o n F e l l o w s h i p P r o g r a m o f T h e G r a d u a t e S c h o o l , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . v i i T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i i i L I S T O F A B B R E V I A T I O N S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i i i I N T R O D U C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 P r o b l e m S t a t e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 R a t i d n a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 O b j e c t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 O v e r v i e w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 C h a p t e r 1 R A T E - I N D E P E N D E N T M E T H O D S F O R T H E S T U D Y O F D I S E A S E A G G R E G A T I O N I N E P I D E M I O L O G Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 C o n t e x t F o r T h e C u r r e n t S t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 S o m e M e t h o d o l o g i c a l A p p r o a c h e s t o t h e S t u d y o f D i s e a s e A g g r e g a t i o n 1 5 S p a c e / T m e M e t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 K n o x ’ 5 M e t h o d a n d _ l _ t s E x t e n s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ‘ . . . . . . . . . . 1 7 O _ t _ _ h e r S p a c e - T i m e e M _ e _ _ _ _ t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 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A b s t r a c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 M a t e r i a l s a n d M e t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 R e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 T u m o r - b e a r i n g d _ o g § v e r s u s r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 I n t e s t i n a l / R e c t a l A d e n o c a r c i n o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 L y m p h o s a r c o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 M a m m a m N e o p l a s m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5 M e l a n o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 N a s a l A g e n o c a r c i n o m g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 P r o s t a t i c A d e n o c a r c i n o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 _ ‘ l l a p s i t i o n a l C e l l C a r c i n o m a s p _ f m p U r i n a g B l a d d e r a p p U r e t h r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 S p i n d l e C _ e _ | 1 § a r c o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 G e n e r a l C o m m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 C h a p t e r 3 S P A T I A L A N D T E M P O R A L D I S T R I B U T I O N . O F S E L E C T E D C A N I N E C A N C E R S I N I N G H A M , O A K L A N D A N D W A Y N E C O U N T I E S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . 1 3 9 A b s t r a c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 M a t e r i a l s a n d M e t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 C a s e D e s c r i p t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 § t _ a _ t i s t i c a _ 1 A n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 R e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 S p a t i a l a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 T e m p o r a l a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 2 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 C h a p t e r 4 S P A T I A L A N D T E M P O R A L C O M P A R I S O N O F S E L E C T E D C A N C E R S I N D O G S A N D H U M A N S , I N G H A M , O A K L A N D A N D W A Y N E C O U N T I E S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 A b s t r a c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 M e t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 g a l a A g u i s i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 M a p p i n g g p g S p a t i a l A n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 9 T e m p o r a l A n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 3 i x R e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 4 D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 8 S U M M A R Y , C O N C L U S I O N S A N D R E C O M M E N D A T I O N S F O R F U T U R E R E S E A R C H . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 S u m m a r y a n d C o n c l u s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 R e c o m m e n d a t i o n s f o r F u t u r e R e s e a r c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 0 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 8 A P P E N D I X A . S u p p l e m e n t a r y F i g u r e s , C h a p t e r 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 A P P E N D I X B . S u p p l e m e n t a r y F i g u r e s , C h a p t e r 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 A P P E N D I X C . B a s i c C o d e t o G e n e r a t e O b s e r v e d N e a r e s t - N e i g h b o r D i s t a n c e f o r t h e O n e - D i m e n s i o n a l N e a r e s t - N e i g h b o r T e m p o r a l A n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 A P P E N D I X D . F o r t r a n C o d e f o r K F u n c t i o n S p a t i a l A n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 L I S T O F T A B L E S T a b l e 2 . 1 . C a s e d e fi n i t i o n s , s e l e c t e d c a n i n e n e o p l a s m s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 T a b l e 2 . 2 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s o f t h a t s e x s e e n f o r a l l r e a s o n s . F o r e x a m p l e , 1 4 . 7 % a l l i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a s w e r e r e p o r t e d i n f e m a l e s , w h i l e c a s e s o f i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a c o m p r i s e d 0 . 0 2 5 % o f a l l f e m a l e i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 . ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 T a b l e 2 . 3 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y a g e a t d i a g n o s i s ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s o f t h a t a g e s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 T a b l e 2 . 4 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y b o d y w e i g h t a t d i a g n o s i s ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s o f t h a t w e i g h t s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 T a b l e 2 . 5 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s w i t h t h a t d i s c h a r g e s t a t u s s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 T a b l e 2 . 6 . T u m o r o c c u r r e n c e : R a n k i n g o f t o p fi v e b r e e d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7 T a b l e 2 . 7 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y V M D B s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s c a t e g o r y o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 / 1 / 6 4 - 3 / 3 1 / 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 3 T a b l e ~ 2 . 8 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y a g e o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 / 1 / 6 4 - 3 / 3 1 / 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 4 T a b l e 2 . 9 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y b o d y w e i g h t o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 / 1 [ 6 4 - 3 1 3 1 I 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 T a b l e 2 . 1 0 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y — c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 / 1 / 6 4 - 3 / 3 1 / 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 6 x i T a b l e 2 . 1 1 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y b r e e d o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r r n e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 1 1 / 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 7 T a b l e 3 . 1 . O u t c o m e o f a d d r e s s a s s i g n m e n t / g e o c o d i n g b y c a s e f r e q u e n c y ( % ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 T a b l e 3 . 2 . R e s u l t s o f P o i s s o n r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n c a s e f r e q u e n c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 T a b l e 3 . 3 . R e s u l t s o f P o i s s o n r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n c a s e f r e q u e n c i e s , b e s t fi t m o d e l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 T a b l e 3 . 4 . R e s u l t s o f K f u n c t i o n s p a t i a l a n a l y s e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 5 T a b l e 3 . 5 . R e s u l t s o f o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 5 T a b l e 4 . 1 . C a s e d e fi n i t i o n s , s e l e c t e d c a n i n e a n d h u m a n n e o p l a s m s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 T a b l e 4 . 2 . O u t c o m e o f a d d r e s s a s s i g n m e n t / g e o c o d i n g , s e l e c t e d h u m a n c a n c e r s , M i c h i g a n , 1 9 7 3 - 1 9 9 4 , b y n u m b e r o f c a s e s ( % ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ‘ . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 6 T a b l e 4 . 3 . S u m m a r y o f r e s u l t s o f s p a t i a l ( K f u n c t i o n ) ‘ a n d t e m p o r a l ( n e a r e s t - n e i g h b o r ) a n a l y s e s , s e l e c t e d c a n i n e a n d h u m a n n e o p l a s m s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 x i i L I S T O F F I G U R E S F i g u r e 2 . 1 . C o m p a r i s o n o f a g e ( i n y e a r s ) , b r e e d a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e , s e l e c t e d c a n c e r s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 ( P l o t t i n g s y m b o l r e fl e c t s t h e m o d e o f o b s e r v a t i o n s f o r v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e f o r c a s e s i n t h a t c a t e g o r y . W h e r e t w o s y m b o l s a p p e a r i n o n e c e l l , a t i e o c c u r r e d . 0 = A l i v e ; 0 = E u t h a n a s i a ; O = D e a d ; - = N o d a t a . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 F i g u r e 3 . 1 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , I y m p h o s a r c o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 F i g u r e 3 . 2 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 F i g u r e 3 . 3 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m e l a n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 F i g u r e 3 . 4 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , s p i n d l e c e l l s a r c o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 9 F i g u r e 3 . 5 . A r e a o f s t u d y : l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , U S A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 F i g u r e 3 . 6 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e I y m p h o s a r c o m a i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s ( A n a l o g o u s m a p s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 7 - 5 . 9 i n A p p e n d i x A ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 F i g u r e 3 . 7 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , I y m p h o s a r c o m a s , l n g h a m ( t o p ) a n d O a k l a n d C o u n t i e s . R e s u l t s f o r c a s e d a t a a r e d e p i c t e d b y c l o s e d c i r c l e s j o i n e d b y t h e s o l i d l i n e . D o t t e d l i n e s d e l i n e a t e t h e 9 9 % c o n fi d e n c e b o u n d s o n t h e n u l l h y p o t h e s i s o f C S R . A n y c a s e d a t a p l o t t i n g o u t s i d e t h e c o n fi d e n c e b o u n d s d e n o t e r e j e c t i o n o f t h e n u l l h y p o t h e s i s ; r e s u l t s p l o t t i n g a b o v e / l e f t d e n o t e s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g o f c a s e s , w h i l e r e s u l t s p l o t t i n g b e l o w / r i g h t d e n o t e s i g n i fi c a n t d i s p e r s i o n o f c a s e s . T h e f u r t h e r c a s e d a t a p l o t a w a y f r o m t h e c o n fi d e n c e b o u n d s , t h e s t r o n g e r t h e c l u s t e r i n g / d i s p e r s i o n o f t h e c a s e s . N o t e t h e s u b s t a n t i a l l y w e a k e r c l u s t e r i n g o f c a s e s i n O a k l a n d C o u n t y , d e s p i t e s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g a t 9 0 0 m e t e r s ( A n a l o g o u s p l o t s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 1 0 - 5 . 1 5 i n A p p e n d i x A ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 F i g u r e 3 . 8 . P l o t s o f A L ( d ) , I y m p h o s a r c o m a s , l n g h a m ( t o p ) a n d O a k l a n d C o u n t i e s . R e s u l t s f o r c a s e d a t a a r e d e p i c t e d b y c l o s e d c i r c l e s j o i n e d b y t h e s o l i d l i n e . D o t t e d l i n e s d e n o t e t h e e x p e c t e d c h a n g e i n L ( d ) u n d e r t h e n u l l x i i i h y p o t h e s i s o f C S R . C h a n g e s i n L ( d ) i n e x c e s s o f 1 0 0 a s t h e . s t e p d i s t a n c e d i n c r e a s e s b y 1 0 0 s u g g e s t a t e n d e n c y t o w a r d c l u s t e r i n g , w i t h l a r g e r c h a n g e s s i g n i f y i n g s t r o n g e r c l u s t e r i n g . N o t e t h e s t r o n g e s t t e n d e n c y f o r c l u s t e r i n g o f c a s e s w a s a t d i s t a n c e s l e s s t h a n 2 0 0 m e t e r s ( A n a l o g o u s p l o t s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 1 6 - 5 . 2 1 i n A p p e n d i x A ) . . . . . . . . 1 8 6 F i g u r e . 3 . 9 . C a s e f r e q u e n c i e s b y y e a r . I n t h e t o p p l o t , o p e n b a r s r e p r e s e n t l y m p h o s a r c o m a s a n d b l a c k b a r s r e p r e s e n t m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , w h i l e i n t h e b o t t o m p l o t , o p e n b a r s r e p r e s e n t m e l a n o m a s a n d b l a c k b a r s r e p r e s e n t s p i n d l e c e l l s a r c o m a s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 F i g u r e 3 . 1 0 . C a s e s o f I y m p h o s a r c o m a ( o p e n c i r c l e s ) i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 8 5 - 1 9 9 4 , a n d d i s t r i b u t i o n b y 1 9 9 0 h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y . M o r e d e n s e s t i p p l i n g r e p r e s e n t s h i g h e r d e n s i t y . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 ' F i g u r e 3 . 1 1 . C a s e s o f I y m p h o s a r c o m a ( o p e n c i r c l e s ) i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 7 5 - 1 9 8 4 , a n d d i s t r i b u t i o n b y 1 9 8 0 m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e . S h a d i n g s d e p i c t q u a r t i l e s o f i n c o m e , w i t h d a r k e r s h a d i n g r e p r e s e n t i n g h i g h e r m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 F i g u r e 4 . 1 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e a n d h u m a n s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n l n g h a m ( l e f t ) , O a k l a n d ( t o p r i g h t ) a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n a n d s h a d e d d i a m o n d s m a r k l o c a t i o n s o f c a n i n e a n d h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s , r e s p e c t i v e l y , a t t h e t i m e ' o f d i a g n o s i s ( A n a l o g o u s m a p s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r a s 6 . 1 - 6 . 3 i n A p p e n d i x B ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 F i g u r e 4 . 2 . G r a p h i c a l r e s u l t s o f s e c o n d — o r d e r ( K f u n c t i o n ) s p a t i a l a n a l y s i s , m e l a n o m a s , l n g h a m C o u n t y , M i c h i g a n 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . T h e o b s e r v e d v a l u e o f t h e t e s t s t a t i s t i c L ( d ) a t a g i v e n d i s t a n c e d i s m a r k e d b y t h e s o l i d b l a c k t r i a n g l e s a n d l i n e ( c a n i n e c a s a s ’ r e s i d e n c e s ) a n d t h e o p e n r e d t r i a n g l e s a n d s o l i d r e d l i n e ( h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s ) . T h e b o u n d a r i e s o f t h e 9 9 % c o n fi d e n c e b a n d o n t h e n u l l h y p o t h e s i s o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s a r e d e n o t e d b y t h e b l a c k ( d o g ) a n d r e d ( h u m a n ) d o t t e d l i n e s . N o t e t h a t t h e p l o t o f o b s e r v e d L ( d ) , , , , , , , . , , b r e a c h e s t h e u p p e r c o n fi d e n c e l i m i t a t a l l d 2 9 0 0 m e t e r s , w h i l e t h e p l o t o f o b s e r v e d L ( d ) “ , d o e s s o o n l y a t t w o d i s t a n c e s , 2 0 0 a n d 1 6 0 0 m e t e r s . S i n c e b o t h t h e h u m a n a n d c a n i n e s p a t i a l p a t t e r n s h a d o b s e r v e d L ( d ) v a l u e s w h i c h e x c e e d e d t h a u p p e r 9 9 % c o n f i d e n c e l i m i t d e t e r m i n e d b y s i m u l a t i o n , b o t h f o r m a l l y r e j e c t t h e n u l l h y p o t h e s i s o f r a n d o m n e s s , a n d c o n s e q u e n t l y , b o t h a r e c o n s i d e r e d s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a t p s 0 . 0 1 . Y e t d u e t o t h e n u m b e r o f d a t w h i c h t h e o b s e r v e d L ( d ) , , , , , , , , , , e x c e e d e d t h e u p p e r c o n fi d e n c e l i m i t , a n d t h e m a g n i t u d e o f t h o s e e x c a a d a n c e s , t h e s p a t i a l p a t t a m o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s i s i n t e r p r e t e d a s s h o w i n g s t r o n g e v i d e n c e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g , w h i l e t h a t o f t h e c a n i n e c a s e s ’ r e s i d e n c e s m a y b e c o n s i d e r e d w e a k t o e q u i v o c a l , i n s p i t e o f i t s h i g h d e g r e e o f s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 x i v F i g u r e 4 . 3 . G r a p h i c a l r e s u l t s o f K f u n c t i o n a n a l y s i s , d o g ( b l a c k c i r c l e s ) a n d h u m a n ( r e d c i r c l e s ) l y m p h o m a s , l n g h a m ( A ) a n d O a k l a n d ( 8 ) C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . E x p l a n a t i o n s o f t h e p l o t t e d l i n e s a r e a s d e s c r i b e d i n F i g u r e 2 . N o t e t h e p l o t s o f o b s e r v e d L ( d ) , , m , , a n d L ( d ) “ , c l o s e l y c o i n c i d e i n l n g h a m C o u n t y , s u g g e s t i n g s i m i l a r s t r e n g t h a n d s i g n i fi c a n c e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g i n e a c h s p e c i e s , a n d s o p o t e n t i a l l y a s i n g l e u n d e r l y i n g p r o c e s s j o i n t l y d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s i n b o t h s p e c i e s . I n c o n t r a s t , t h e r e s u l t s i n O a k l a n d C o u n t y s h o w c l u s t e r i n g a m o n g t h e h u m a n c a s e s t h a t i s m u c h s t r o n g e r t h a n t h a t a m o n g t h e d o g s , a r g u i n g a g a i n s t s u c h a j o i n t l y a c t i n g p r o c e s s i n t h a t c o u n t y ( A n a l o g o u s p l o t s f o r m a m m a r y n e o p l a s m s , m e l a n o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , r e s p e c t i v e l y , a p p e a r a s F i g u r e s 6 . 4 - 6 . 8 i n A p p e n d i x B . P l o t s o f A L ( d ) v s . d [ a n a l o g o u s t o F i g u r e 3 . 8 ] f o r h u m a n c a s e s o f a l l c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 6 . 9 6 1 6 i n A p p e n d i x B . ) . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 F i g u r e 5 . 1 : C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 F i g u r e 5 . 2 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m a m m a r y c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 F i g u r e 5 . 3 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m i x e d m a m m a r y t u m o r , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 3 F i g u r e 5 . 4 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , n a s a l a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 F i g u r e 5 . 5 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 5 F i g u r e 5 . 6 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , t r a n s i t i o n a l c e l l c a r c i n o m a o f t h e u r i n a r y b l a d d e r a n d u r e t h r a , M i c h i g a n , 3 1 1 1 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 1 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 6 F i g u r e 5 . 7 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n s q u a r e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 F i g u r e 5 . 8 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m e l a n o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 8 F i g u r e 5 . 9 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e s p i n d l e c e l l - s a r c o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n d i a m o n d s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 F i g u r e 5 . 1 0 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 0 F i g u r e 5 . 1 1 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 F i g u r e 5 . 1 2 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m e l a n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 F i g u r e 5 . 1 3 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 3 F i g u r e 5 . 1 4 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 4 F i g u r e 5 . 1 5 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , s p i n d l e . c e l l s a r c o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 F i g u r e 5 . 1 6 . P l o t o f A L ( d ) v s . ( 1 , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 6 F i g u r e 5 . 1 7 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 F i g u r e 5 . 1 8 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , m e l a n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 8 F i g u r e 5 . 1 9 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 F i g u r e 5 . 2 0 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . 2 7 0 F i g u r e 5 . 2 1 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . 2 7 1 F i g u r e 6 . 1 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e a n d h u m a n l y m p h o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f d o g c a s e s ' r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 4 F i g u r e 6 . 2 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m a m m a r y n e o p l a s m s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n s q u a r e s m a r k l o c a t i o n s o f d o g c a s a s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d s q u a r e s m a r k l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 F i g u r e 6 . 3 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m e l a n o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f d o g c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f x v i h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 8 F i g u r e 6 . 4 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 9 F i g u r e 6 . 5 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 F i g u r e 6 . 6 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t ; 8 1 F i g u r e 6 . 7 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 2 F i g u r e 6 . 8 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 3 F i g u r e 6 . 9 . P l o t o f A L ( d ) v s . ( 1 , h u m a n l y m p h o m a s ; l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 F i g u r e 6 . 1 0 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n l y m p h o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . 2 8 5 F i g u r e 6 . 1 1 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n “ m a m m a r y n e o p l a s m s , l n g h a m C o u n t y ? 8 6 F i g u r e 6 . 1 2 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n m a m m a r y n e o p l a s m s , O a k l a n d C o u n t z y a 7 F i g u r e 6 . 1 3 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n m e l a n o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . 2 8 8 F i g u r e 6 . 1 4 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . 2 8 9 F i g u r e 6 . 1 5 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , l n g h a m C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 0 F i g u r e 6 . 1 6 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , h u m a n s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , O a k l a n d C o u n t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 x v i i A b b g v i g t i o n C D C C S R d . f . E S R I G I S I C D I C D O - 2 I I R A L Y M C M E M M T M S U - V M C P A P C O P P P A S C S L I S T O F A B B R E V I A T I O N S M e a n i n g C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n C o m p l e t e S p a t i a l R a n d o m n e s s D e g r e e s o f F r e e d o m E n v i r o n m e n t a l S y s t e m s R e s e a r c h I n s t i t u t e G e o g r a p h i c I n f o r m a t i o n S y s t e m ( s ) l n t e m a t i o n a l C l a s s i fi c a t i o n o f D i s e a s e s I n t e r n a t i o n a l C l a s s i fi c a t i o n o f D i s e a s e s f o r O n c o l o g y , S e c o n d R e v i s i o n I n t e s t i n a l / R e c t a l A d e n o c a r c i n o m a L y m p h o s a r c o m a M a m m a r y A d e n o c a r c i n o m a M a m m a r y C a r c i n o m a M e l a n o m a M i x e d M a m m a r y T u m o r M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r N a s a l A d e n o c a r c i n o m a P r o s t a t i c A d e n o c a r c i n o m a P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m P o i n t P a t t e r n A n a l y s i s S p i n d l e C e l l S a r c o m a x v i i i S M R S N V D O T C C T I G E R V M D B V M D P S t a n d a r d i z e d M o r t a l i t y ( M o r b i d i t y ) R a t i o S t a n d a r d N o m e n c l a t u r e o f V e t e r i n a r y D i s e a s e s a n d O p e r a t i o n s T r a n s i t i o n a l C e l l C a r c i n o m a o f t h e U r i n a r y B l a d d e r / U r e t h r a T o p o l o g i c a l l y I n t e g r a t e d G e o g r a p h i c E n c o d i n g a n d R e f e r e n c e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a P r o g r a m x i x I N T R O D U C T I O N T h e s t u d y o f t h e a g g r e g a t i o n o f c a s e s o f d i s e a s e i n s p a c e a n d i n t i m e h a s a l o n g a n d s t o r i e d h i s t o r y . S u c h c e l e b r a t e d i n v e s t i g a t i o n s a s t h o s e c a r r i e d o u t b y D r . J o h n S n o w i n L o n d o n i n t h e n i n e t e e n t h c e n t u r y 1 a r e n o w v i e w e d n o t o n l y w i t h d e s e r v e d a w e f o r t h e i r i n s i g h t f u l n e s s a n d i n n o v a t i o n , b u t a l s o w i t h t h e r e v e r e n c e a f f o r d e d t h e c e n t r a l i c o n s u p o n w h i c h s c i e n t i fi c d i s c i p l i n e s a r e f o u n d e d a n d f r o m w h i c h t h e y d e r i v e t h e i r l a s t i n g s e n s e o f p u r p o s e a n d i d e n t i t y . I n s p i t e o f t h i s , s t u d i e s o f c a s e a g g r e g a t i o n s , o r “ c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s ” a s t h e y a r e c o m m o n l y c a l l e d , a r e a n e n i g m a i n e p i d e m i o l o g y . N e a r l y 1 4 0 y e a r s a f t e r D r . S n o w ’ s d e a t h , c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s c o n t i n u e t o g e n e r a t e c o n t r o v e r s y ” a n d a c t i v e r e s e a r c h . “ ' 7 R e g a r d l e s s o f w h e t h e r h u m a n c r ‘ a n i m a l d i s e a s e s a r e t h e s u b j e c t o f s c r u t i n y , f o r m i d a b l e c h a l l e n g e s c o n t i n u e t o a c c o m p a n y t h i s m o s t l e g e n d a r y o f e p i d e m i o l o g i c t o o l s . P r o b l e m S t a t e m e n t I n v e s t i g a t i o n s i n t o t h e c l u s t e r i n g o f c a s e s o f d i s e a s e , a n d p a r t i c u l a r l y o f n e o p l a s t i c d i s e a s e , h a v e b e e n n u m e r o u s i n h u m a n m e d i c i n e . T h e a p p e a r a n c e o f c a n c e r c a s e s o c c u r r i n g i n c l o s e p r o x i m i t y t o o n e a n o t h e r h a s i n v a r i a b l y c a u s e d c o n s i d e r a b l e p u b l i c c o n c e r n . ” T h e p u b l i c o f t e n a t t a c h e s e x t r e m e s i g n i fi c a n c e t o a n y p e r c e p t i o n o f c l u s t e r s - o f t c a n c e r i n a n a r e a , a n d t h i s p e r c e i v e d s i g n i fi c a n c e i s o f t e n s u p p o r t e d b y t h e m a s s m e d i a , w h i c h o f t e n p u b l i c i z e s t h e s e o c c u r r e n c e s a n d s p e c u l a t e s o n c a u s e s d e s p i t e l i m i t e d u n d e r s t a n d i n g o f t h e p a t h o g e n e s i s a n d d y n a m i c s o f t h e d i s e a s e . M e d i a s p e c u l a t i o n c a n m a g n i f y t h i s p e r c e i v e d s i g n i fi c a n c e u n t i l p u b l i c r e a c t i o n a p p r o a c h e s h y s t e r i a . C o n c e r n , a n g e r , a n d f e a r a r e c o m m o n . T h e C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n ( C D C ) 1 0 a n d o t h e r s h a v e p o i n t e d o u t t h a t “ t h e p u b l i c p e r c e i v e s t h e n e e d t o i n v e s t i g a t e c l u s t e r s a n d e n v i r o n m e n t a l e x p o s u r e s t o t h e i r s a t i s f a c t i o n ” , a n d c o m m o n l y e x e r t e x t r e m e p r e s s u r e o n p u b l i c h e a l t h a u t h o r i t i e s t o i n v e s t i g a t e p e r c e i v e d c l u s t e r s . T h e p u b l i c d e m a n d s a n e x p l a n a t i o n t h a t s u i t s i t s p e r c e p t i o n s , e v e n t h o u g h s u c h e x p l a n a t i o n s a r e o f t e n q u i t e c o s t l y a n d d i f fi c u l t t o c o m e b y . B u t w h e n a c l u s t e r i s f o u n d , w h a t i s i t s s i g n i fi c a n c e , i f a n y ? T h e p u b l i c o f t e n b e l i e v e s t h a t a n y c l u s t e r o f c a n c e r s m u s t h a v e a b i o l o g i c a l c a u s e , b u t t h e h i s t o r i c e x p e r i e n c e s t r o n g l y s u g g e s t s t h a t t h e y a r e o f t e n i m p o s s i b l e t o d i s t i n g u i s h f r o m r a n d o m e v e n t s . " " 3 M o r e o v e r , t h e t r a d i t i o n a l a p p r o a c h e s u s i n g i n c i d e n c e r a t e s i n s m a l l g e o g r a p h i c a r e a s a r e b e s e t w i t h p r o b l e m s w h i c h h a v e p r o v e n f o r m i d a b l e , “ - ‘ 5 a n d p e r h a p s i n t r a c t a b l e , d e s p i t e t h e b e s t e f f o r t s o f r e s e a r c h e r s a n d p u b l i c h e a l t h a u t h o r i t i e s a l i k e . T r a d i t i o n a l c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s w h i c h h a v e c o n c e n t r a t e d , l a r g e l y i n v a i n , o n fi n d i n g w e l l - d e fi n e d c a u s e s , h a v e o f t e n n e g l e c t e d t h e o p p o r t u n i t y t o g e n e r a t e u s e f u l d e s c r i p t i o n s o f d i s e a s e p a t t e m s ‘ 5 a n d h y p o t h e s e s w h i c h c a n b e t e s t e d u s i n g o t h e r m e t h o d s . " 3 F r o m t h e s t a n d p o i n t o f v e t e r i n a r y m e d i c i n e , t h e d i f fi c u l t i e s i n i n v e s t i g a t i n g c a n c e r c l u s t e r s a r e l e s s e m o t i o n a l l y c h a r g e d t h a n i n h u m a n m e d i c i n e , b u t i n s o m e r e s p e c t s e v e n m o r e f o r m i d a b l e , a s t h e y a r e m o r e f u n d a m e n t a l . 1 7 C h i e f a m o n g t h e s e i s a l a c k o f g o o d d a t a o n t h e o c c u r r e n c e o f c a n c e r s i n a n i m a l p o p u l a t i o n s . T h o u g h g r e a t s t r i d e s h a v e b e e n m a d e i n d i a g n o s i s a n d t h e r a p y i n r e c e n t y e a r s , c a n c e r s i n d o m e s t i c a n i m a l s a r e v e r y o f t e n t e r ‘ m i n a l i l l n e s s e s , n o t n e c e s s a r i l y d u e t o t h e s e v e r i t y o f t h e d i s e a s e s t h e m s e l v e s o r t h e i n a b i l i t y t o t r e a t t h e m , b u t d u e t o e u t h a n a s i a . O w n e r s a r e o f t e n u n a b l e o r u n w i l l i n g t o p u r s u e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t b e c a u s e c o s t i s p e r c e i v e d a s , o r r e a l l y i s , p r o h i b i t i v e , d e s p i t e t h e f a c t t h a t s e n s i t i v e d i a g n o s t i c s a n d c u r a t i v e ( o r a t l e a s t p a l l i a t i v e ) t h e r a p i e s a r e a v a i l a b l e . A s a r e s u l t , w i t h s o m e n o t a b l e h i s t o r i c a l e x c e p t i o n s w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r , t h e r e i s v e r y l i t t l e c o m p r e h e n s i v e d a t a o n a n i m a l c a n c e r s i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n . T h i s p a u c i t y o f d a t a h a s d r a s t i c a l l y l i m i t e d t h e n u m b e r a n d s t a t i s t i c a l p o w e r o f c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s o f c a n c e r i n d o m e s t i c a n i m a l s . W h a t d a t a d o e s e x i s t h a s g e n e r a l l y b e e n g a t h e r e d f r o m c a n c e r c a s e s e x a m i n e d a t r e f e r r a l h o s p i t a l s . T h e e x t e n t t o w h i c h t h o s e c a s e s a r e r e p r e s e n t a t i v e o f t h e g e n e r a l a n i m a l p o p u l a t i o n i s s u b j e c t t o c o n s i d e r a b l e u n c e r t a i n t y , a s a r e t h e e p i d e m i o l o g i c c o n c l u s i o n s d r a w n b y s t u d y i n g t h e m . A n o t h e r h u g e b a r r i e r t o c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e e x i s t s . M a n y o f t h e t r a d i t i o n a l a p p r o a c h e s u s e d t o i n v e s t i g a t e d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n h u m a n m e d i c i n e t h a t r e l y o n ; t h e c o m p a r i s o n o f i n c i d e n c e r a t e s o r s t a n d a r d i z e d m o r t a l i t y o r m o r b i d i t y r a t i o s ( S M R s ) a m o n g s t g e o g r a p h i c a r e a s a r e p r a c t i c a l l y i m p o s s i b l e t o e m p l o y i n m o s t a n i m a l p o p u l a t i o n s . T o c a l c u l a t e p r e v a l e n c e o r i n c i d e n c e , o n e n e e d s t o b e a b l e t o e n u m e r a t e a r e f e r e n c e p o p u l a t i o n o r a p o p u l a t i o n - a t - r i s k ; t o c a l c u l a t e S M R s , o n e n e e d s t o b e a b l e t o d e t e r m i n e t h e n u m b e r o f e x p e c t e d c a s e s o f d i s e a s e . W h i l e s o m e a n i m a l p o p u l a t i o n s s u b j e c t t o c o n fi n e m e n t o r i n t e n s i v e m a n a g e m e n t ( e . g . , f o o d a n i m a l s ) h a v e ' b a e n e n u m e r a t e d a d e q u a t e l y , c o m p a n i o n a n i m a l s s u c h a s d o g s , b y a n d l a r g e , h a v e n o t . R e a s o n a b l y a c c u r a t e e n u m e r a t i o n h a s b e e n a c c o m p l i s h e d i n a s o m e l o c a l i z e d a r e a s . ‘ ° " ° H o w e v e r , m o r e g e n e r a l i z e d m e t h o d s b a s e d o n s a m p l e s u r v e y s o f p e t o w n e r s h i p , 2 7 d e s i g n e d t o c a p t u r e p o p u l a t i o n s a c r o s s w i d e r g e o g r a p h i c a r e a s , w h i l e a u s e f u l a p p r o x i m a t i o n , m a y o v e r e s t i m a t e t h e p r e v a l e n c e o f p e t o w n e r s h i p , ” a n d t h u s t h e c o m p a n i o n a n i m a l p o p u l a t i o n . M o r e o v e r , t h e r e a r e s u b s t a n t i a l n u m b e r s o f d o g s a n d c a t s t h a t h a v e n o o w n e r s a n d t h u s w o u l d n o t b e e n u m e r a t e d i n s u r v e y s o f p e t o w n e r s h i p ; o n e s t u d y e s t i m a t e d t h a t 1 4 % o f t h e i r s t u d y p o p u l a t i o n w a s c o m p o s e d o f s u c h d o g s . " Y e t t h e s e a n i m a l s , d e s p i t e n o t b e i n g c o u n t e d , a r e s t i l l a t r i s k f o r t h e d e v e l o p m e n t o f d i s e a s e . S u c h u n c e r t a i n t i e s m a y r e n d e r e s t i m a t e s o f p o p u l a t i o n s - a t - r i s k , a n d t h e r a t e s c a l c u l a t e d f r o m t h e m , i n a c c u r a t e ; A l s o , t o t h e e x t e n t t h a t - r i s k f a c t o r s w h i c h v a r y f r o m r e g i o n t o r e g i o n a n d o v e r t i m e . a r e i m p o r t a n t d e t e r m i n a n t s o f t h e o c c u r r e n c e o f a d i s e a s e , i n c i d e n c e r a t e s f o r t h a t d i s e a s e c a n o n l y b e c o n s i d e r e d a c c u r a t e i n t h e a r e a a n d t i m e w h e r e t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k w a s e n u m e r a t e d . A s a r e s u l t , c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s w h i c h a t t e m p t t o e x t r a p o l a t e p o p u l a t i o n e s t i m a t e s o r i n c i d e n c e r a t e s f r o m o t h e r r e g i o n s o r t i m e p e r i o d s m a y w e l l s u f f e r s e r i o u s p r o b l e m s w i t h i n t e r n a l v a l i d i t y . T h e s e f a c t o r s h a v e c o m b i n e d t o d r a s t i c a l l y l i m i t t h e n u m b e r a n d q u a l i t y o f c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s i n t h e v e t e r i n a r y m e d i c a l l i t e r a t u r e . R a t i o n a l e T h u s , w i t h r e s p e c t t o i n v e s t i g a t i o n s o f c l u s t e r s o f c a n c e r a n d o t h e r d i s e a s e s , n e i t h e r v e t e r i n a r y n o r h u m a n m e d i c i n e h a s , a s y e t , d e v e l o p e d d e fi n i t i v e m e t h o d s w i t h w h i c h t o a d d r e s s t h e p u b l i c ’ s c o n c e r n s a n d t h e m e d i c a l c o m m u n i t y ’ s n e e d f o r i n f o r m a t i o n o n w h i c h t o b a s e i n t e r v e n t i o n a n d c o n t r o l , t h e r a p y , a n d a l l o c a t i o n o f h e a l t h c a r e r e s o u r c e s . A d d i t i o n a l l y , i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e , s o l i t t l e w o r k h a s b e e n d o n e i n t h i s a r e a ( o r i n d e e d , i n s p a t i a l a n a l y s i s i n g e n e r a l ” ) t h a t c a n c e r c l u s t e r r e s e a r c h i n d o g s a n d o t h e r c o m p a n i o n a n i m a l s i s e f f e c t i v e l y s t i l l i n i t s i n f a n c y . W h i l e t h e n u m b e r a n d s c i e n t i fi c s o p h i s t i c a t i o n o f e x i s t i n g s t u d i e s , a n d t h e s p e c i fi c m e t h o d o l o g i c a l p r o b l e m s , d i f f e r b e t w e e n v e t e r i n a r y a n d h u m a n m e d i c i n e , t h e n e e d f o r c o n t i n u i n g r e s e a r c h r e m a i n s a c o m m o n p r i o r i t y . l n t u i t i v e l y , i t s e e m s f e w w o u l d a r g u e w i t h t h e n o t i o n t h a t t h e h e a l t h o f h u m a n s a n d a n i m a l s a r e l i n k e d . W i t h r e s p e c t t o z o o n o t i c d i s e a s e s t h i s l i n k i s w e l l e s t a b l i s h e d m ‘ M u c h h a s b e e n m a d e i n t h e fi e l d s o f e n v i r o n m e n t a l h e a l t h a n d r i s k a s s e s s m e n t o f t h e r e l e v a n c e o f fi n d i n g s i n a n i m a l s t u d i e s t o h u m a n h e a l t h . T h e e x i s t e n c e o f a c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e h e a l t h o f a n i m a l s a n d h u m a n s s h a r i n g a c o m m o n e n v i r o n m e n t h a s b e e n i m p l i e d , e v e n a s s u m e d , y e t s t u d i e s i n w h i c h p a t t e r n s o f d i s e a s e h a v e b e e n s t u d i e d i n h u m a n s a n d a n i m a l s s i m u l t a n e o u s l y i n t h e s a m e l o c a t i o n a n d t i m e p e r i o d a r e u n c o m m o n . 3 2 C o n s e q u e n t l y , o p p o r t u n i t i e s e x i s t f o r s t u d i e s c a p a b l e o f a d d r e s s i n g s o m e o f t h e h i s t o r i c a l d e fi c i e n c i e s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n v e s t i g a t i o n s i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e , s t u d i e s t h a t : A d d r e s s t h e i n a d e q u a c i e s o f i n c i d e n c e r a t e - b a s e d m e t h o d s , o r a l t e r n a t i v e l y , t h a t a t t e m p t t o a p p l y m e t h o d s w h i c h d o n o t r e l y o n r a t e s , a n d s o a v o i d t h e i r c u r r e n t l y i n t r a c t a b l e d i f fi c u l t i e s ; A l l o w t h e d i s t r i b u t i o n o f c l u s t e r e d c a s e s o f d i s e a s e t o b e s p a t i a l l y a n d t e m p o r a l l y d e s c r i b e d f o r t h e g e n e r a t i o n o f h y p o t h e s e s w h i c h m a y b e f u r t h e r i n v e s t i g a t e d e l s e w h e r e ; A p p l y s u c h t e c h n i q u e s t o l a r g e , a n i m a l m e d i c a l d a t a b a s e s t o c o n d u c t i n v e s t i g a t i o n s w i t h s u f fi c i e n t s t a t i s t i c a l p o w e r ; C o m p a r e t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l o c c u r r e n c e o f n e o p l a s t i c d i s e a s e i n h u m a n s a n d t h e c o m p a n i o n a n i m a l s t h a t l i v e c l o s e l y w i t h t h e m a n d w h i c h m a y s h a r e t h e i r e x p o s u r e s , f o r t h e p u r p o s e o f e x p l o r i n g s i m i l a r i t i e s , d i f f e r e n c e s , a n d t h e e x i s t e n c e o f l i n k a g e s b e t w e e n h u m a n a n d a n i m a l h e a u h . T h e d e s i r e t o c o n c e i v e a s t u d y c a p a b l e o f a d d r e s s i n g t h e s e i s s u e s i s t h e u n d e r l y i n g m o t i v a t i o n f o r t h e c u r r e n t w o r k . O b j e c t i v e s T h e o b j e c t i v e s o f t h i s r e s e a r c h a r e f o u r - f o l d : 1 ) T o d e s c r i b e t h e f r e q u e n c i e s , a n d s o m e g e n e r a l c h a r a c t e r i s t i c s ( a g e , g e n d e r , w e i g h t , v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e , a n d b r e e d ) , o f c a s e s o f s o m e s e l e c t e d c a n c e r s i n d o g s i n t h e s t a t e o f M i c h i g a n d u r i n g t h e t h i r t y y e a r p e r i o d b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 ; 2 ) T o d e s c r i b e a n d c o m p a r e t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n s o f s o m e s e l e c t e d c a n i n e a n d h u m a n c a n c e r s i n t h r e e M i c h i g a n c o u n t i e s d u r i n g t h a t s a m e p e r i o d ; 3 ) T o d e t e r m i n e , u s i n g m e t h o d s n o v e l t o v e t e r i n a r y e p i d e m i o l o g y , i f t h e s e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s a r e i n d e p e n d e n t b e t w e e n t h e t w o s p e c i e s ; a n d 4 ) T o g e n e r a t e s o m e p l a u s i b l e h y p o t h e s e s f o r t h e s e d i s t r i b u t i o n s t h a t m a y u l t i m a t e l y , t h r o u g h f u r t h e r r e s e a r c h , s u g g e s t r i s k f a c t o r s o r e t i o l o g i e s t h a t b o t h d o g s a n d h u m a n s h o l d i n c o m m o n . O v e r v i e w W i t h r e s p e c t t o f o r m a t , e a c h c h a p t e r o f t h i s d i s s e r t a t i o n i s w r i t t e n i n a f o r m a t s u i t a b l e f o r p u b l i c a t i o n a s a n i n d i v i d u a l m a n u s c r i p t . C o n s e q u e n t l y , w i t h t h e e x c e p t i o n o f C h a p t e r 1 ( w h i c h i s e s s e n t i a l l y a r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e ) , e a c h c h a p t e r c o n t a i n s a n a b s t r a c t , i n t r o d u c t i o n , m e t h o d s , r e s u l t s , a n d d i s c u s s i o n . C h a p t e r 1 r e v i e w s t h e l i t e r a t u r e o f r e l e v a n c e t o t h e c u r r e n t s t u d y . T h i s i n c l u d e s t h e e p i d e m i o l o g i c a l a n d s t a t i s t i c a l l i t e r a t u r e r e g a r d i n g v a r i o u s m e t h o d s f o r i n v e s t i g a t i n g a g g r e g a t i o n o f d i s e a s e , p r e v i o u s a p p r o a c h e s t a k e n t o t h e s t u d y o f c a n c e r a g g r e g a t i o n i n c o m p a n i o n a n i m a l s , a n d t h e l i t e r a t u r e o f s i m u l t a n e o u s s t u d i e s o f c o m p a n i o n a n i m a l a n d h u m a n c a n c e r . T h e c h a p t e r a l s o r e c o u n t s t h e r e a s o n i n g b e h i n d t h e m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h e s c h o s e n f o r t h e c u r r e n t s t u d y . C h a p t e r 2 d e s c r i b e s t h e c a s e f r e q u e n c i e s a n d s o m e c h a r a c t e r i s t i c s o f s o m e s e l e c t e d c a n i n e c a n c e r s d i a g n o s e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r a n d j u d g e d t o b e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r t o c o m p a r a b l e c a n c e r s i n h u m a n s . C h a p t e r 3 r e c o u n t s t h e a n a l y s i s o f t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f a s u b s e t o f t h e s e c a n i n e n e o p l a s m s , w h i l e C h a p t e r 4 u s e s t h e s a m e a n a l y t i c a l m e t h o d s t o c o m p a r e t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n s o f h u m a n c a s e s o f t h e s e c a n c e r s w i t h t h o s e s e e n i n t h e d o g s . T h e fi n a l s e c t i o n a t t e m p t s t o s y n t h e s i z e t h e v a r i o u s c h a p t e r s i n t o a w h o l e b y s u m m a r i z i n g fi n d i n g s , d r a w i n g c o n c l u s i o n s , a n d s p e c u l a t i n g o n p o t e n t i a l d i r e c t i o n s f o r f u t u r e r e s e a r c h . R E F E R E N C E S 1 0 . 1 1 . 1 2 . R E F E R E N C E S S n o w J . R e p o r t o n t h e c h o l e r a o u t b r e a k i n t h e P a r i s h o f S t . J a m e s , W e s t m i n s t e r d u r i n g t h e a u t u m n o f 1 8 5 4 . P r e s e n t e d t o t h e v e s t r y b y t h e C h o l e r a I n q u i r y C o m m i t t e e , J u l y 1 8 5 5 . L o n d o n : C h u r c h i l l , 1 8 5 5 : 1 7 5 p . R o t h m a n K J . A s o b e r i n g s t a r t t o t h e c l u s t e r b u s t e r s ' c o n f e r e n c e . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 6 - 8 1 3 . W a r t e n b e r g D , G r e e n b e r g M . M e t h o d o l o g i c a l p r o b l e m s i n i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e c l u s t e r s . S c i T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 ( 1 , 2 ) : 1 7 3 - 8 5 . - P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l C o n f e r e n c e o n C l u s t e r i n g o f H e a l t h E v e n t s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 1 - 8 2 0 2 . J a c q u e z , G M , e d i t o r . P r o c e e d i n g s o f t h e w o r k s h o p o n s t a t i s t i c s a n d c o m p u t i n g i n d i s e a s e c l u s t e r i n g , P o r t W a s h i n g t o n , N e w Y o r k , 1 9 9 2 . S t a t M e d 1 9 9 3 ; 1 2 : 1 7 5 1 - 9 6 8 . L a w s o n A , W a l l e r L , B i g g e r i A , e d i t o r s . S p a t i a l d i s e a s e p a t t e r n s . S t a t M e d 1 9 9 5 ; 1 4 2 2 2 8 9 - 5 0 1 . J a c q u e z G M , e d i t o r . C o n f e r e n c e o n S t a t i s t i c s a n d C o m p u t i n g i n D i s e a s e C l u s t e r i n g , B r i t i s h C o l u m b i a , C a n a d a , J u l y 2 1 - 2 2 , 1 9 9 4 . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 6 8 1 - 9 5 2 . B i t h e l l J F , S t o n e R A . O n s t a t i s t i c a l m e t h o d s f o r a n a l y z i n g t h e g e o g r a p h i c a l d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r c a s e s n e a r n u c l e a r i n s t a l l a t i o n s . J E p i d e m i o l C o m m H e a l t h 1 9 8 9 ; 4 3 : 7 9 - 8 5 . O s b o r n e J S l l l , S h y C M , K a p l a n B H . E p i d e m i o l o g i c a n a l y s i s o f a r e p o r t e d c a n c e r c l u s t e r i n a s m a l l r u r a l p o p u l a t i o n . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : S 8 7 - S 9 5 . C a l d w e l l G C . T w e n t y - t w o y e a r s o f c a n c e r c u s t e r i n v e s t i g a t i o n s a t t h e C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 2 8 4 3 - 8 4 7 . N e u t r a R , S w a n S , M a c k T . C l u s t e r s g a l o r e : i n s i g h t s a b o u t e n v i r o n m e n t a l c l u s t e r s f r o m p r o b a b i l i t y t h e o r y . S c i . T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 : 1 8 7 - 2 0 0 . H o l e D J , L a m o n t D W . P r o b l e m s i n t h e i n t e r p r e t a t i o n o f s m a l l a r e a a n a l y s i s o f e p i d e m i o l o g i c a l d a t a : t h e c a s e o f c a n c e r i n c i d e n c e i n t h e W e s t 1 0 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . o f S c o t l a n d . J E p i d e m i o l C o m m H e a l t h 1 9 9 2 ; 4 6 : 3 0 5 - 1 0 . O l s e n S F , M a r t u z z i M , E l l i o t t P . C l u s t e r a n a l y s i s a n d d i s e a s e m a p p i n g — w h y , w h e n , a n d h o w ? A s t e p b y s t e p g u i d e . B M J 1 9 9 6 , 3 1 3 . 8 6 3 - 6 . E l l i o t t P . I n v e s t i g a t i o n o f d i s e a s e r i s k s I n s m a l l a r e a s . O c c u p E n v i r o n M e d 1 9 9 5 ; 5 2 : 7 8 5 - 9 . E l l i o t t P , M a r t u z z i M , S h a d d i c k G . S p a t i a l s t a t i s t i c a l m e t h o d s i n e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : a c r i t i q u e . S t a t M e t h o d s M e d R e s 1 9 9 5 ; 4 1 1 3 7 - 5 9 . B e r a l V . C h i l d h o o d l e u k e m i a n e a r n u c l e a r p l a n t s i n t h e U n i t e d K i n g d o m : t h e e v o l u t i o n o f a s y s t e m a t i c a p p r o a c h t o s t u d y i n g r a r e d i s e a s e i n s m a l l g e o g r a p h i c a r e a s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : S 6 3 - 8 6 8 . T j a l m a R A . I m p l i c a t i o n s o f a n i m a l c a n c e r s t o h u m a n n e o p l a s i a : e p i d e m i o l o g i c c o n s i d e r a t i o n s . I n t J C a n c e r 1 9 6 8 ; 3 z 1 - 6 . L e s l i e B E , M e e k A H , K a w a s h G F , M c K e o w n D B . A n e p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n o f p e t o w n e r s h i p i n O n t a r i o . C a n I V e t J 1 9 9 4 ; 3 5 ( 4 ) : 2 1 8 - 2 2 . W i s e J K , Y a n g J J . V e t e r i n a r y s e r v i c e m a r k e t f o r c o m p a n i o n a n i m a l s , 1 9 9 2 . P a r t I : C o m p a n i o n a n i m a l o w n e r s h i p a n d d e m o g r a p h i c s . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 1 ( 7 ) : 9 9 0 - 2 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O , J o h n s o n S L , T u c k e r S D . P e t o w n e r s h i p i n r u r a l N o r t h e r n C a l i f o r n i a ( E l D o r a d o C o u n t y ) . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 8 0 ; 1 7 6 ( 2 ) : 1 4 3 - 9 . G r i f fi t h s A O , B r e n n e r A . S u r v e y o f c a t a n d d o g o w n e r s h i p i n C h a m p a i g n C o u n t y , I l l i n o i s , 1 9 7 6 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 7 ; 1 7 0 ( 1 1 ) : 1 3 3 3 - 4 0 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O . P e t o w n e r s h i p i n a s u b u r b a n - r u r a l a r e a o f C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . P u b l i c H e a l t h R e p 1 9 7 4 ; 8 9 ( 5 ) : 4 7 3 - 8 4 . P a t r o n e k G J , B e c k A M , G l i c k m a n L T . D y n a m i c s o f d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a c o m m u n i t y . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 7 ; 2 1 0 ( 5 ) : 6 3 7 - 4 2 . H e u s s n e r J C , F l o w e r s A l , W i l l i a m s J D , S i l v y N J . E s t i m a t i n g d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a n u r b a n a r e a . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 7 8 ; 1 : 2 0 3 - 1 2 . S c h n e i d e r R , V a i d a M L . S u r v e y o f c a n i n e a n d f e l i n e p o p u l a t i o n s : 1 1 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 5 ; 1 6 6 ( 5 ) : 4 8 1 - 6 . L e n g e r i c h E J , T e c l a w R F , M e n d l e i n J M , M a r i o l i s P , G a r b e P L . P e t p o p u l a t i o n s i n t h e c a t c h m e n t a r e a o f t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 0 ( 1 ) : 5 1 - 6 . W i s e J K U . S p e t o w n e r s h i p & d e m o g r a p h i c s s o u r c e b o o k . S c h a u m b u r g , I l l i n o i s : C e n t e r f o r I n f o r m a t i o n M a n a g e m e n t , A m e r i c a n V e t e r i n a r y M e d i c a l A s s o c i a t i o n , 1 9 9 7 . H u n g e r f o r d L L . U s e o f s p a t i a l s t a t i s t i c s t o i d e n t i f y a n d t e s t s i g n i fi c a n c e i n g e o g r a p h i c d i s e a s e p a t t e r n s . . P r e v V e t M e d 1 9 9 1 ; 1 1 : 2 3 7 - 4 2 . A c h a P N , S z y f r e s B . Z o o n o s e s a n d c o m m u n i c a b l e d i s e a s e s c o m m o n t o m a n a n d a n i m a l s , 2 n d e d . W a s h i n g t o n ( D C ) : P a n A m e r i c a n H e a l t h O r g a n i z a t i o n , P a n A m e r i c a n S a n i t a r y B u r e a u , R e g i o n a l O f fi c e o f t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , 1 9 8 7 ; P a n A m e r i c a n H e a l t h O r g a n i z a t i o n s c i e n t i fi c p u b l i c a t i o n ; n o . 5 0 3 2 9 6 3 p . B e l l J C , P a l m e r S R , P a y n e J M . T h e z o o n o s e s : i n f e c t i o n s t r a n s m i t t e d f r o m a n i m a l t o m a n . B a l t i m o r e : E d w a r d A r n o l d ; 1 9 8 8 : 2 4 1 p . H u b b e r t W T , M c C u l l o c h W F , S c h n u r r e n b u r g e r P R , e d i t o r s . D i s e a s e s t r a n s m i t t e d f r o m a n i m a l s t o m a n . 6 t h e d . S p r i n g fi e l d ( I L ) : C . C . T h o m a s , 1 9 7 5 : 1 2 0 6 p . O ' B r i e n D J , K a n e e n e J B a n d P o p p e n g a R H . T h e u s e o f m a m m a l s a s s e n t i n e l s f o r h u m a n e x p o s u r e t o t o x i c c o n t a m i n a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 3 ; 9 9 : 3 5 1 - 6 8 . 1 2 C h a p t e r 1 R A T E - I N D E P E N D E N T M E T H O D S F O R T H E S T U D Y O F D I S E A S E A G G R E G A T I O N I N E P I D E M I O L O G Y C o n t e x t F o r T h e C u r r e n t S t u d y I n o r d e r t o d e v e l o p a m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h t h a t h a s t h e g r e a t e s t o p p o r t u n i t y f o r s u c c e s s i w i t h i n t h e c o n s t r a i n t s a n d o b j e c t i v e s o f t h e c u r r e n t e f f o r t , i t i s p r u d e n t t o e x a m i n e t h e s t r a t e g i e s t a k e n b y o t h e r s i n t h e i n v e s t i g a t i o n o f c l u s t e r s o f d i s e a s e . C a s e s o f d i s e a s e , i n a v e r y b r o a d s e n s e , c a n b e t h o u g h t o f a s e v e n t s c h a r a c t e r i z e d b y b o t h a p l a c e ( a g e o g r a p h i c r e f e r e n c e ) a n d a t i m e ( a t e m p o r a l r e f e r e n c e ) . I n t h i s r e s p e c t , t h e y c a n b e a p p r o a c h e d a n a l y t i c a l l y i n m a n n e r s s i m i l a r t o o t h e r e v e n t s w h i c h h a v e s p a c e a n d t i m e r e f e r e n c e s , t h r o u g h m o d e l i n g a s s p a t i a l p r o c e s s e s . T h e l i t e r a t u r e o n s p a t i a l s t a t i s t i c s i s w e l l d e v e l o p e d , d u e i n l a r g e p a r t t o t h e e f f o r t s o f r e s e a r c h e r s i n g e o g r a p h y a n d e c o l o g y , a n d a n u m b e r o f e x c e l l e n t g e n e r a l r e f e r e n c e s e x i s t w h i c h c a n p r o v i d e v a l u a b l e b a c k g r o u n d t o t h e e p i d e m i o l o g i s t . “ M o r e s p e c i a l i z e d r e f e r e n c e s d e a l i n g w i t h a p p l i c a t i o n s i n e n v i r o n m e n t a l s c i e n c e , 7 a n d p o p u l a t i o n b i o l o g y “ m a y a l s o b e o f u t i l i t y . I n a d d i t i o n , C l i f f a n d H a g g e t t " h a v e p u b l i s h e d a u s e f u l a t l a s w h i c h e x t e n s i v e l y a d d r e s s e s g e o g r a p h i c a p p r o a c h e s t o t h e a n a l y s i s o f d i s e a s e d i s t r i b u t i o n . T h i s i m p r e s s i v e a n d p r o f u s e l y i l l u s t r a t e d w o r k p r o v i d e s i n t r o d u c t o r y m a t e r i a l o n , c a r t o g r a p h i c m e t h o d s , a s w e l l a s s p a t i a l a n d t i m e s e r i e s m e t h o d o l o g y a s t h e y a p p l y t o e p i d e m i o l o g y . I n g e n e r a l , c o n t a g i o u s d i s e a s e s a r e e m p h a s i z e d ; e x a m p l e s f o r a n i m a l d i s e a s e s i n c l u d e f o w l p a s t i n E n g l a n d a n d r a b i e s i n c o n t i n e n t a l E u r o p e . 1 3 A s o n e n a r r o w s t h i s b r o a d f o c u s s p e C i fi c a l l y t o t h e a n a l y s i s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n , o n e fi n d s t h a t a t r i o o f r e c e n t m o n o g r a p h s “ ? a n d a n u m b e r o f r e v i e w s o f c l u s t e r e v a l u a t i o n m e t h o d s a l r e a d y e x i s t . “ “ " T h e s e a r t i c l e s h a v e f o c u s e d p r i m a r i l y o n s t a t i s t i c a l i s s u e s . I n a d d i t i o n , a fi n e r e v i e w w h i c h p l a c e s i t s e m p h a s i s o n t h e e p i d e m i o l o g i c a l i s s u e s o f c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n a n d g e o g r a p h i c e p i d e m i o l o g y h a s b e e n p u b l i s h e d b y P a u l E l l i o t t a n d h i s c o w o r k e r s a t t h e L o n d o n S c h o o l o f H y g i e n e . 1 7 M o r e r e c e n t l y , W a l l e r a n d J a c q u e z “ h a v e r e v i e w e d t h e i s s u e s s u r r o u n d i n g s t a t i s t i c a l t e s t s o f h y p o t h e s e s a s t h e y r e l a t e t o d i s e a s e a g g r e g a t i o n . T h e i r w o r k i s n o t a b l e i n t h a t i t e x p l o r e s t h e w a y t h a t v a r i o u s c l u s t e r a n a l y s i s m e t h o d s i m p l y t h e e x i s t e n c e o f p a r t i c u l a r u n d e r l y i n g m o d e l s o f d i s e a s e . C o n s e q u e n t l y , t h e d e s i g n a t i o n o f a s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t c l u s t e r o f d i s e a s e b y - o n e t e s t m a y n o t e a s i l y b e c o m p a r e d w i t h o n e d e s i g n a t e d b y a d i f f e r e n t t e s t . F r o m a p r a c t i c a l s t a n d p o i n t , t h e S e d i f f e r e n c e s c a n b e u s e d t o h e l p g u i d e t h e c h o i c e o f a t e s t , d e p e n d i n g o n t h e u n d e r l y i n g d i s e a s e m o d e l o n e e x p e c t s i n a p a r t i c u l a r s i t u a t i o n . I n e x a m i n i n g t h e s e w o r k s t h e n , i t b e c o m e s c l e a r t h a t t h e t h e o r e t i c a l a s p e c t s o f t h e a n a l y s i s o f d i s e a s e c l u s t e r i n g h a v e b e e n , a n d c o n t i n u e t o b e , w e l l d e s c r i b e d a n d s c r u t i n i z e d b y t h e s c i e n t i fi c c o m m u n i t y . S i n c e t h a t t a s k h a s a l r e a d y b e e n a c c o m p l i s h e d , i t i s n o t t h e i n t e n t i o n h e r e t o p r o v i d e a c o m p r e h e n s i v e a n d c r i t i c a l r e v i e w o f c l u s t e r a s s e s s m e n t m e t h o d s , n o r t o m o u n t a n i n - d e p t h m a t h e m a t i c a l o r s t a t i s t i c a l e v a l u a t i o n . R a t h e r , t h e d i s c u s s i o n t h a t f o l l o w s i s i n t e n d e d t o p r o v i d e a n o v e r v i e w o f s o m e g e n e r a l m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h e s t h a t h a v e b e e n d e v e l o p e d t o i n v e s t i g a t e d i s e a s e a g g r e g a t i o n , w i t h 1 4 p e r s p e c t i v e o f f e r e d o n h o w s o m e o f t h e s e a p p r o a c h e s m i g h t fi n d a p p l i c a t i o n i n t h e i n v e s t i g a t i o n o f a n i m a l d i s e a s e s , p a r t i c u l a r l y , c h r o n i c o n e s s u c h a s c a n c e r . M o r e b r o a d l y , t h e d i s c u s s i o n w i l l e x a m i n e h o w t h e y m a y e n a b l e a n a p p r o a c h t o t h e s i m u l t a n e o u s a s s e s s m e n t o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n b o t h a n i m a l s a n d t h e h u m a n s w i t h w h o m t h e y s h a r e t h e i r e n v i r o n m e n t . S o m e M e t h o d o l o g i c a l A p p r o a c h e s t o t h e S t u d y o f D i s e a s e A g g r e g a t i o n M e t h o d s w h i c h a r e d e s i g n e d t o a n a l y z e c l u s t e r i n g o f d i s e a s e e v e n t s h a v e b e e n c a t e g o r i z e d i n a n u m b e r o f d i f f e r e n t w a y s . F i r s t , p a r t i c u l a r t e c h n i q u e s a r e d e s i g n e d t o a s s e s s c l u s t e r i n g i n s p a c e , c l u s t e r i n g i n t i m e , o r t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o . S e c o n d , t e c h n i q u e s c a n a l s o b e s u b d i v i d e d b a s e d o n w h e t h e r t h e y a r e g e n e r a l t e s t s o r f o c u s e d t e s t s : ‘ ° T h e s e t e r m s w e r e o r i g i n a l l y d e v e l o p e d b y B e s a g a n d N e w e l l . ’ ° o G e n e r a l t e s t s d e t e r m i n e w h e t h e r a p a t t e r n o f d i s e a s e c a s e s i n a n a r e a e x h i b i t s c l u s t e r i n g a n y w h e r e w i t h i n t h a t a r e a , a n d a s s e s s e s i t s s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e , w h e r e a s f o c u s e d t e s t s d e t e r m i n e w h e t h e r o r n o t c a s e s o f d i s e a s e a r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a r o u n d a p a r t i c u l a r p r e d e t e r m i n e d p o i n t , o f t e n s o m e p u t a t i v e s o u r c e o f i n c r e a s e d d i s e a s e r i s k . T h i r d , c l u s t e r i n g m e t h o d s m a y b e c o n s i d e r e d p r o a c t i v e o r r e a c t i v e . 2 1 P r o a c t i v e m e t h o d s a r e e s s e n t i a l l y a f o r m o f s u r v e i l l a n c e , m o n i t o r i n g o v e r t i m e f o r e v i d e n c e o f i n c r e a s e s i n t h e o c c u r r e n c e o f a d i s e a s e i n a s p e c i fi e d a r e a . T h e s e m a y b e c o n t r a s t e d w i t h r e a c t i v e m e t h o d s , w h i c h s e a r c h f o r e v i d e n c e o f c l u s t e r i n g i n a n a r e a w h e r e a n i n c r e a s e d o c c u r r e n c e o f d i s e a s e h a s a l r e a d y b e e n r e p o r t e d . T h e s e l a t t e r m e t h o d s h a v e b e e n t h e s u b j e c t o f c o n s i d e r a b l e c o n t r o v e r s y w i t h 1 5 r e s p e c t t o t h e v a l i d i t y o f t e s t i n g t h e i r s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . I n g r e a t l y s i m p l i fi e d t e r m s , t h e p r o b l e m l i e s i n t h e f a c t t h a t t h e c o n v e n t i o n a l t o o l u s e d f o r j u d g i n g s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e , t h e p r o b a b i l i t y o f a T y p e I e r r o r ( o r p — v a l u e ) c a n o n l y b e i n t e r p r e t e d i n r e l a t i o n t o t h e t e s t i n g o f a h y p o t h e s i s p o s e d a p r i o r i , i . e . , o n e f o r m u l a t e d a h e a d o f t i m e w i t h o u t k n o w l e d g e o f t h e o u t c o m e . T e s t i n g w h e t h e r t h e n u m b e r o f c a s e s o f d i s e a s e i s s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t l y g r e a t e r t h a n w h a t w o u l d b e e x p e c t e d d u e t o r a n d o m v a r i a t i o n i n a n a r e a t h a t w a s s p e c i fi c a l l y c h o s e n f o r t e s t i n g b e c a u s e m a n y c a s e s w e r e k n o w n t o o c c u r t h e r e i s n o t v a l i d . I t m a y b e t h o u g h t o f a s a f o r m o f p r e s e l e c t i o n b i a s , 2 2 s i n c e t h e s a m e g r o u p o f c a s e s t h a t w e r e u s e d t o s p e c i f y t h e h y p o t h e s i s a r e u s e d t o t e s t i t s s i g n i fi c a n c e a s w e l l . A r a t h e r n i c e d i s c u s s i o n o f t h e i s s u e s s u r r o u n d i n g h y p o t h e s i s t e s t i n g i n r e a c t i v e s t u d i e s f o r a g e n e r a l m e d i c a l a u d i e n c e h a s b e e n p u b l i s h e d b y O l s e n a t a l . , 2 3 w h i l e m o r e i n d e p t h t r e a t m e n t s i n t e n d e d f o r e p i d e m i o l o g i s t s a n d s t a t i s t i c i a n s a r e a l s o a v a i l a b l e . m ” ° F o r o r g a n i z a t i o n a l p u r p o s e s h e r e , t h e m e t h o d s w i l l b e g r o u p e d r a t h e r l o o s e l y a c c o r d i n g t o w h e t h e r t h e y h a v e b e e n u s e d p r i m a r i l y t o s t u d y c l u s t e r i n g i n s p a c e , i n t i m e , o r s p a c e / t i m e i n t e r a c t i o n . H o w e v e r , i t s h o u l d a l s o b e n o t e d c o n s p i c u o u s l y t h a t t h i s c a t e g o r i z a t i o n i s s o m e w h a t a r b i t r a r y . M a n y o f t h e t e c h n i q u e s c a n b e u s e d w i t h e q u a l u t i l i t y f o r a g e o g r a p h i c m e t r i c , a t e m p o r a l o n e , o r b o t h . 1 6 S p a c e / l i m e M e t h o d s I t i s fi t t i n g t o b e g i n w i t h a d i s c u s s i o n o f t h e s e m e t h o d s b e c a u s e , f r o m a h i s t o r i c a l s t a n d p o i n t , t h e d e v e l o p m e n t o f . t e s t s o f d i s e a s e c l u s t e r i n g ( w i t h t h e n o t a b l e e x c e p t i o n o f K a r l P e a r s o n ’ s p u r e l y s p a t i a l t e c h n i q u e ” ) b e g a n w i t h t h i s g r o u p . T h i s s e t o f t e s t s , n i c e l y r e v i e w e d b y W i l l i a m s , 2 ° i s i n t e n d e d t o d e t e r m i n e w h e t h e r c a s e s w h i c h a r e r e l a t i v e l y c l o s e i n t i m e a r e a l s o r e l a t i v e l y c l o s e i n s p a c e . T h e f o u n d a t i o n m e t h o d i s t h a t o f K n o x , ” . a m e t h o d h e u s e d i n i t i a l l y t o a s s e s s t h e a g g r e g a t i o n o f c a s e s o f c h i l d h o o d l e u k e m i a i n N o r t h e r n E n g l a n d . 3 0 K n o x ’ s t e s t r e q u i r e s a d e fi n e d s t u d y a r e a a n d t i m e p e r i o d b e d e fi n e d a p r i o r i , a n d r e q u i r e s a s d a t a t h e g e o g r a p h i c c o o r d i n a t e s ( l a t i t u d e / l o n g i t u d e o r s o m e o t h e r v e r t i c a l / h o r i z o n t a l c o o r d i n a t e s ) a n d t i m e c o o r d i n a t e s o f e a c h c a s e . A l l n ( n - 1 ) l 2 p o s s i b l e p a i r s o f c a s e s a r e e v a l u a t e d w i t h r e s p e c t t o e a c h o t h e r i n t e r m s o f t h e i r d i s t a n c e s a p a r t i n b o t h s p a c e a n d t i m e . T h e n u m b e r o f p a i r s t h a t a r e “ c l o s e ” i n s p a c e , i n t i m e , i n b o t h s p a c e a n d t i m e , o r i n n e i t h e r a r e d e t e r m i n e d a n d e n t e r e d i n t o t h e c e l l s o f a 2 x 2 - c o n t i n g e n c y t a b l e . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e i s d e t e r m i n e d b y t e s t i n g t h e o b s e r v e d f r e q u e n c y o f c a s e p a i r s t h a t a r e c o n s i d e r e d c l o s e i n b o t h t i m e a n d s p a c e a g a i n s t t h e e x p e c t e d f r e q u e n c y , w h i c h i s c o n s i d e r e d t o b e a P o i s s o n r a n d o m v a r i a b l e . N o t e t h a t t h e c r i t e r i a f o r w h a t c o n s t i t u t e s “ c l o s e n e s s ” ( “ t e r m e d c r i t i c a l d i s t a n c e s ” ) a r e d e t e r m i n e d b y t h e i n v e s t i g a t o r , a n d s h o u l d b e b a s e d o n k n o w n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e d i s e a s e b e i n g s t u d i e d a n d t h e a t - r i s k p o p u l a t i o n . I n o t h e r w o r d s , o n e h a s t o s p e c i f y , s a y , t h a t c a s e s o c c u r r i n g w i t h i n 5 0 0 m e t e r s a n d 1 w e e k o f e a c h o t h e r a r e c o n s i d e r e d 1 7 “ c l o s e ” . T h i s a r b i t r a r i n e s s i s t h e p r i n c i p a l d r a w b a c k o f K n o x ’ s t e s t . I f t h e c r i t i c a l d i s t a n c e s a r e n o t k n o w n w i t h r e a s o n a b l e c e r t a i n t y a n d s o a r e c h o s e n i n c o r r e c t l y , e v e n s t r o n g c l u s t e r i n g c a n b e o v e r l o o k e d . A l t e r n a t i v e l y , i f t h e c r i t i c a l d i s t a n c e s a r e c h o s e n a f t e r t h e d a t a h a v e b e e n i n s p e c t e d , p i c k i n g t h o s e c r i t i c a l d i s t a n c e s w h i c h y i e l d a s i g n i f i c a n t t e s t s t a t i s t i c , t h e n c o m p a r i s o n w i t h t h e e x p e c t e d P o i s s o n d i s t r i b u t i o n i s n o l o n g e r v a l i d , a n d s o t h e t e s t i s e s s e n t i a l l y i n o p e r a t i v e . I t c a n b e a r g u e d t h a t p e r f o r m i n g t h e t e s t i t e r a t i v e l y w i t h a r a n g e o f c r i t i c a l d i s t a n c e s f o r t i m e a n d s p a c e m a y y i e l d s o m e a d d i t i o n a l c l u e s t o t h e e t i o l o g y o f c l u s t e r i n g , b u t s u c h a n a p p r o a c h r i s k s b e c o m i n g a “ fi s h i n g ” e x p e d i t i o n , w i t h r e s u l t i n g c o n c e r n f o r t h e e f f e c t t h a t t h e m u l t i p l e c o m p a r i s o n s m a y h a v e o n t h e t e s t o f s i g n i fi c a n c e . I n s u c h c i r c u m s t a n c e s , i t s e e m s p r u d e n t t h a t t h e t e s t r e s u l t s b e s t a t e d a s e x p l o r a t o r y . . C r i t i c a l d i s t a n c e s a r e a l s o d e p e n d e n t o n t h e m e t r i c s u s e d f o r d i s t a n c e a n d t i m e u n l e s s t h e y a r e c h o s e n a s p e r c e n t i l e s . A n a d d i t i o n a l w e a k n e s s o f K n o x ’ s a p p r o a c h i s t h a t i t i s n o t s e n s i t i v e t o d e t e c t i o n o f d i s e a s e p r o c e s s e s t h a t r e s u l t o n l y I n s p a t i a l c l u s t e r i n g , o r o n l y i n t e m p o r a l c l u s t e r i n g . I n s p i t e o f t h e s e l i m i t a t i o n s , K n o x ’ s a p p r o a c h h a s b e e n o n e o f t h e m o s t w i d e l y u s e d c l u s t e r i n g t e c h n i q u e s , a n d h a s t h e i m p o r t a n t a d v a n t a g e s o f n o t r e q u i r i n g k n o w l e d g e o f t h e s i z e o r d e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k , o r o f t h e b a c k g r o u n d f r e q u e n c y o f t h e d i s e a s e u n d e r s t u d y . U s i n g K n o x ’ s m e t h o d a s a p o i n t o f d e p a r t u r e , o t h e r a u t h o r s d e v e l o p e d a l t e r n a t i v e t e s t s o f s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g . O n e s u c h t e s t w h i c h , l i k e K n o x , m a d e u s e o f c r i t i c a l d i s t a n c e s , w a s d e v e l o p e d b y P i n k e l a n d c o w o r k e r s . " T h e y 1 8 d e fi n e d a c r i t i c a l s p a t i a l d i s t a n c e a n d a s s u m e d t h a t c a s e s f u r t h e r t h a n t h a t a p a r t f r o m o n e a n o t h e r w e r e u n r e l a t e d . T h e t i m e d i s t a n c e s . b e t w e e n c a s e s i n t h a t g r o u p w e r e t h e n u s e d a s a c o m p a r i s o n d i s t r i b u t i o n a g a i n s t w h i c h t h e t i m e d i s t a n c e s b e t w e e n t h e s p a t i a l l y c l o s e c a s e s ( i . e . , c a s e s l e s s t h a n t h e c r i t i c a l d i s t a n c e a p a r t ) w e r e c o m p a r e d . T h e d i s t r i b u t i o n o f t i m e b e t w e e n c a s e s w a s p a r t i t i o n e d i n t o p e r c e n t i l e s f o r b o t h t h e s p a t i a l l y c l o s e a n d n o t c l o s e g r o u p s , a n d e x p r e s s e d a s “ r e l a t i v e t o a n i d e n t i fi e d d i s t r i b u t i o n “ o r “ r i d i t s “ . W h i l e n o f o r m a l t e s t o f s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e w a s p r o v i d e d b y t h e a u t h o r s , c o n fi d e n c e i n t e r v a l s f o r t h e r i d i t s w e r e c a l c u l a t e d a n d c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s t o g e t a i d e a o f w h e t h e r t h e y o v e r l a p p e d , s u g g e s t i n g a l a c k o f s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g . T h e t e s t c o u l d b e e x t e n d e d t o a t w o s a m p l e c a s e t o c o m p a r e t h e - d i s t r i b u t i o n s o f m o r e t h a n o n e d i s e a s e a s w e l l . B a r t o n a n d D a v i d 3 2 g e n e r a l l y c o n fi r m e d K n o x ’ s a s s u m p t i o n t h a t h i s t e s t s t a t i s t i c h a d a P o i s s o n d i s t r i b u t i o n , d e r i v i n g i t s e x a c t m e a n a n d v a r i a n c e f o r l a r g e s a m p l e s . T h e y a l s o o r i g i n a t e d a m e t h o d t o d e t e c t c h a n g e s i n t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f c a s e s o v e r t i m e , “ 3 3 s o m e w h a t a n a l o g o u s t o a n a n a l y s i s o f v a r i a n c e . T h e y a s s e s s e d t e m p o r a l c l u s t e r i n g b y c o m p a r i n g t h e t i m e b e t w e e n s u c c e s s i v e p a i r s o f c a s e s w i t h t h e a v e r a g e t i m e i n t e r v a l b e t w e e n a l l t h e c a s e s w i t h i n o n e y e a r t i m e c e l l s . W h e n t h e o b s e r v e d i n t e r v a l w a s l e s s t h a n a v e r a g e , c l u s t e r i n g i n t i m e w a s s a i d t o o c c u r . S p a t i a l c o o r d i n a t e s w e r e o b t a i n e d f o r t h e c a s e s . C e n t r o i d s f o r t h e p o i n t c l o u d o f c a s e s o c c u r r i n g i n e a c h o f t h e t i m e c e l l s , a n d t h e o v e r a l l c e n t r o i d o f a l l t h e c a s e s d u r i n g t h e e n t i r e s t u d y p e r i o d , w e r e d e t e r m i n e d . T h e m e a n s q u a r e d d i s t a n c e b e t w e e n t h e t w o . s h o u l d t h e o r e t i c a l l y 1 9 b e s i m i l a r t o t h e m e a n s q u a r e d d i s t a n c e b e t w e e n a l l o f t h e c a s e s a n d t h e o v e r a l l c e n t r o i d i f s p a t i a l p a t t e r n s t e n d n o t t o v a r y o v e r t i m e , t h a t i s , i f t h e r e i s - n o s p a c e - t i m e i n t e r a c t i o n . T h e t e s t s t a t i s t i c w i l l a p p r o x i m a t e 1 i n t h a t c a s e , w i t h v a l u e s l e s s t h a n 1 i n d i c a t i n g t h a t c a s e s c l o s e i n t i m e a r e a l s o c l o s e s p a t i a l l y . T h e a u t h o r s e v a l u a t e d - i t a g a i n s t a n F d i s t r i b u t i o n o r a n o r m a l d i s t r i b u t i o n ( d e p e n d i n g o n t h e n u m b e r o f t e m p o r a l c l u s t e r s ) t o d e t e r m i n e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . B a r t o n a n d D a v i d ' s t e c h n i q u e , l i k e K n o x ’ s h a s t h e a d v a n t a g e s o f n o t r e q u i r i n g k n o w l e d g e o f t h e s i z e o r m a k e u p o f t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k ‘ , o r o f b a s e l i n e d i s e a s e r a t e s . W h a t i s m o r e , i t d o e s n o t r e q u i r e t h e s u b j e c t i v e c h o i c e o f c r i t i c a l d i s t a n c e s a s K n o x d i d . H o w e v e r , t h e p o w e r o f t h e t e s t i s l i m i t e d f o r d e t e c t i n g c l u s t e r s o f a f e w c a s e s w i t h i n s h o r t s p a t i a l / t e m p o r a l p r o x i m i t y b u t o t h e r w i s e s u r r o u n d e d b y w i d e l y d i s p e r s e d c a s e s . P i k e a n d S m i t h “ n o t e d t h a t K n o x ’ s a p p r o a c h w o u l d b e u n l i k e l y t o d e t e c t s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g f o r d i s e a s e s f o r w h i c h t h e l a t e n c y p e r i o d w a s l o n g , a n d s o d e v e l o p e d a n e x t e n s i o n . I t i s a g r a p h i c a l a p p r o a c h , r o o t e d i n t h e w o r k o f D a v i d a n d B a r t o n . 3 5 B r o a d l y s p e a k i n g , t h e t e s t d e fi n e s t w o t i m e p e r i o d s f o r e a c h - c a s e , o n e o f s u s c e p t i b i l i t y t o i n f e c t i o n , a n d o n e o f i n f e c t i v i t y t o o t h e r s . S i m i l a r l y , t h e g e o g r a p h i c a r e a o c c u p i e d b y e a c h c a s e i s a l s o d i v i d e d i n t o a r e a s o f s u s c e p t i b i l i t y a n d i n f e c t i v i t y . A t e s t s t a t i s t i c X i s g e n e r a t e d w h i c h r e p r e s e n t s t h e i n t e r s e c t i o n s o f t h e a r e a s a n d p e r i o d s o f v a r i o u s c a s e s ’ i n f e c t i v i t i e s w i t h o t h e r c a s e s ’ s u s c e p t i b i l i t i e s , s u c h t h a t X i s t h e n u m b e r o f p a i r s o f c a s e s w h e r e o n e w a s i n t h e r i g h t p l a c e a t t h e r i g h t t i m e t o b e i n f e c t e d b y t h e o t h e r . T h e g r e a t e r t h e m a g n i t u d e o f t h e t e s t s t a t i s t i c , t h e g r e a t e r t h e e v i d e n c e f o r s p a c e - t i m e 2 0 i n t e r a c t i o n a t t r i b u t a b l e t o i n f e c t i v i t y . T h e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f X c a n b e a s s e s s e d r o u g h l y b y u s e o f a n o t h e r s t a t i s t i c t d e r i v e d b y P i k e a n d S m i t h , o r b y a P o i s s o n a p p r o x i m a t i o n , b u t o t h e r s 2 8 r e c o m m e n d t e s t i n g b y M o n t e C a r l o m e t h o d s a s b e i n g m o r e d e f e n s i b l e . P i k e a n d S m i t h 3 6 a l s o l a t e r d e v e l o p e d a s e p a r a t e m e t h o d i n c o r p o r a t i n g c o n t r o l s m a t c h e d t o t h e c a s e s , w h i c h t r i e d t o d e t e r m i n e w h e t h e r c a s e s a s a g r o u p h a d m o r e p e r t i n e n t c o n t a c t s w i t h e a c h o t h e r t h a n d i d t h e i r m a t c h e d c o n t r o l s . A n o t h e r a p p r o a c h g e n e r a l i z e s K n o x ’ s b i n a r y ( c l o s e v e r s u s n o t - c l o s e ) m e a s u r e s o f s p a c e a n d t i m e p r o x i m i t y b y m a k i n g t h e m c o n t i n u o u s . 3 7 M a n t e l d e fi n e d t h e s t a t i s t i c 2 a s e q u a l t o t h e p r o d u c t o f t h e s p a t i a l m e a s u r e b e t w e e n t w o c a s e s a n d t h e t e m p o r a l m e a s u r e b e t w e e n t w o c a s e s , s u m m e d o v e r a l l p a i r s o f c a s e s . I n o r d e r t o i m p r o v e t h e p o w e r o f t h e t e s t t o d e t e c t t h e s h o r t s p a c e a n d t i m e d i s t a n c e s c h a r a c t e r i s t i c o f d i s e a s e c l u s t e r s , a n d m i n i m i z e t h e e f f e c t o f l a r g e m e a s u r e s o n t h e s t a t i s t i c , r e c i p r o c a l t r a n s f o r m a t i o n s w e r e a p p l i e d t o t h e s p a c e a n d t i m e m e a s u r e s . C o n s t a n t s w e r e a d d e d t o e a c h t o p r e v e n t t h e p r o b l e m o f d i v i s i o n b y z e r o i n s i t u a t i o n s w h e r e t h e t w o c a s e s b e i n g m e a s u r e d o c c u p y t h e s a m e s p o t i n s p a c e o r t i m e . T h e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f 2 c a n b e d e t e r m i n e d b y r a n d o m i z a t i o n , o r u s i n g f o r m u l a s t h e a u t h o r d e r i v e d f o r i t s e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e . I n a d d i t i o n , f o r l a r g e s a m p l e s i z e s , t h e d i s t r i b u t i o n i s a p p r o x i m a t e l y n o r m a l , a l t h o u g h “ l a r g e ” i n t h i s c a s e m u s t b e m o r e t h a n a f e w h u n d r e d . 2 8 A l t h o u g h M a n t e l ’ s p r o c e d u r e a v o i d s t h e p r o b l e m o f a r b i t r a r i l y d e fi n i n g c r i t i c a l d i s t a n c e s , s u b j e c t i v i t y s t i l l e n t e r s i n w h e n d e fi n i n g t h e c o n s t a n t s w h i c h a r e a d d e d t o t h e s p a c e a n d t i m e d i s t a n c e m e a s u r e s . T e s t i n g m a n y s u c h c o n s t a n t s 2 1 a l s o h a s t h e p o t e n t i a l t o d e g r a d e i n t o a “ fi s h i n g e x p e d i t i o n ” a s d i s c u s s e d e a r l i e r , i n v a l i d a t i n g t h e t e s t o f s i g n i fi c a n c e , a l t h o u g h a l a t e r p a p e r - b y t h e s a m e a u t h o r s u g g e s t e d t h a t a w i d e r a n g e o f a r b i t r a r y c o n s t a n t s d i d n o t a f f e c t t h e s t a t i s t i c g r e a t l y . 3 8 M a n t e l ’ s m e t h o d a l s o a s s u m e s t h a t t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k i s f a i r l y u n i f o r m a c r o s s t h e s t u d y a r e a , w h i c h m a y o r m a y n o t h o l d i n s p e c i fi c i n s t a n c e s . T w o e x t e n s i o n s o f M a n t e l ’ s m e t h o d , i t s e l f a n e x t e n s i o n o f K n o x ’ s t e s t , w h i c h m a y b e p a r t i c u l a r l y r e l e v a n t t o t h e d i s c u s s i o n h e r e a r e t h o s e o f K l a u b e r . H e w a s i n t e r e s t e d i n t h e s i t u a t i o n w h e r e o n e s u s p e c t s t h a t c a s e s o f a s i m i l a r d i s e a s e i n t w o 3 9 o r m o r e 4 0 s p e c i e s h a v e a c o m m o n e t i o l o g y . I n d e e d , t h e e x a m p l e s t h e a u t h o r s u s e d t o d e m o n s t r a t e t h e m e t h o d s w e r e o f t h e p o t e n t i a l i n t e r s p e c i e s s p r e a d o f l e u k e m i a s i n c a t s , d o g s a n d h u m a n s . T h e t e s t s o p e r a t e o n a t l e a s t t w o s e p a r a t e s e t s o f p o i n t s , e a c h c a s e s o f d i s e a s e i n s e p a r a t e s p e c i e s , f o r w h i c h t h e g e o g r a p h i c a n d t i m e c o o r d i n a t e s o f o c c u r r e n c e a r e k n o w n . T h e t e s t s t a t i s t i c , l i k e M a n t e l ’ s , i s t h e p r o d u c t o f t h e m e a s u r e . o f s p a t i a l d i s t a n c e a n d t h e m e a s u r e o f t i m e d i s t a n c e b e t w e e n p a i r s o f c a s e s , s u m m e d o v e r a l l p o s s i b l e p a i r s o f c a s e s . H e r e , h o w e v e r , o n e c a s e o f e a c h p a i r i s t a k e n f r o m e a c h s p e c i e s . T h e t e s t p r o v i d e s s o m e fl e x i b i l i t y w i t h ‘ r e s p e c t t o t h e d i s t a n c e m e a s u r e s o n e u s e s . B i n a r y m e a s u r e s o f “ c l o s e n e s s " s p e c i fi e d b y c r i t i c a l d i s t a n c e s ( a s i n K n o x ) , o r r e c i p r o c a l d i s t a n c e s ( a s i n M e n t a l ) c a n b o t h b e u s e d , e a c h w i t h i t s a t t e n d a n t p r o b l e m s . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e i s d e t e r m i n e d b y r a n d o m i z a t i o n , o r , s u b j e c t t o s o m e a s s u m p t i o n s , a p p r o x i m a t e c o m p a r i s o n s c a n b e m a d e w i t h a n o r m a l d i s t r i b u t i o n . W i l l i a m s ” 3 h a s n o t e d t h a t t h e t e s t h a s a h i g h d e g r e e o f s e n s i t i v i t y ; e v e n w h e n c l u s t e r i n g i n v o l v e s o n l y a f e w c a s e s , h i g h l e v e l s 2 2 o f s i g n i fi c a n c e c a n b e a t t a i n e d . I t s h o u l d b e b o r n e i n m i n d t h a t t h e s e t e s t s w e r e d e s i g n e d t o d e t e c t a t e n d e n c y f o r c a s e p a i r s ( o n e f r o m e a c h s p e c i e s ) t h a t a r e c l o s e i n s p a c e t o b e c l o s e i n t i m e a s w e l l , a n d , c o n s e q u e n t l y , a r e i n s e n s i t i v e t o c l u s t e r i n g o n l y i n s p a c e o r o n l y i n t i m e . m S p a c e - T i m e M e t h o d s A s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g m e t h o d p u b l i s h e d t h e s a m e y e a r a s K n o x ’ s m e t h o d b y E d e r e r , M y e r s a n d M a n t e l ‘ 1 h a s a l s o b e e n r e s p o n s i b l e f o r c o n s i d e r a b l e d e b a t e a n d a p p l i c a t i o n i n e p i d e m i o l o g y . U n l i k e K n o x ’ s m e t h o d h o w e v e r , i t d o e s n o t r e l y o n a n a l y s i s o f d i s t a n c e s b e t w e e n a l l p o s s i b l e p a i r s o f p o i n t s i n s p a c e a n d t i m e , b u t r a t h e r o n t h e p a t t e r n o f d i s t r i b u t i o n o f c a s e s o v e r g r o u p s o f t i m e p e r i o d s w i t h i n s o m e g e o g r a p h i c u n i t . T h e i r m e t h o d w a s b a s e d a r o u n d t h e a n a l y s i s o f c h i l d h o o d l e u k e m i a c a s e s i n C o n n e c t i c u t . T o f u l fi l l t h e n e e d t o s e t a n a l y s i s , u n i t s a p r i o r i , t h e a u t h o r s u s e d a n a r b i t r a r y s p a t i a l u n i t o f a t o w n ( c o r r e s p o n d i n g t o a p o p u l a t i o n o f 3 0 0 0 o r l e s s ) , a n d a t e m p o r a l u n i t o f 1 y e a r , b u t g r o u p e d t h e d a t a i n t o fi v e y e a r b l o c k s t o m i n i m i z e t h e e f f e c t o f i n c r e a s i n g p o p u l a t i o n t r e n d . T h e y g o o n t o e x a m i n e t h e t h e o r e t i c a l d i s t r i b u t i o n o f c a s e s i n t o “ fi v e - y e a r - t o w n u n i t s ” , b a s e d o n F e l l e r ’ s " - ” " 6 4 3 p r o b a b i l i t y t h e o r y o f a l l o c a t i n g r o b j e c t s ( “ b a l l s ” ) i n t o n c e l l s . T h e y c o n s i d e r e d o n l y t h o s e fi v e - y e a r - t o w n u n i t s w i t h t w o o r m o r e c a s e s . U s i n g t h i s a p p r o a c h , t h e a u t h o r s d e t e r m i n e d t h e e x p e c t e d p r o b a b i l i t y o f h a v i n g , s a y , a l l t h e c a s e s a n d u p i n o n e y e a r o f t h e fi v e y e a r t i m e b l o c k , o r o n l y s o m e f r a c t i o n o f t h e m . F o r e x a m p l e , i f t h e r e w e r e t h r e e c a s e s i n a fi v e - y e a r - t o w n u n i t , t h e r e i s a c e r t a i n p r o b a b i l i t y t h a t a l l t h r e e w o u l d o c c u r i n t h e s a m e y e a r , a c e r t a i n p r o b a b i l i t y t h a t t w o w o u l d o c c u r i n t h e 2 3 s a m e y e a r a n d o n e i n a n o t h e r , a n d a c e r t a i n p r o b a b i l i t y t h a t e a c h o f t h e t h r e e w o u l d o c c u r i n a d i f f e r e n t y e a r . E d e r e r e t 3 ] . , s i m p l y c o m p a r e d t h e o b s e r v e d d i s t r i b u t i o n o f c a s e s i n fi v e - y e a r - t o w n u n i t s w i t h t h e s e e x p e c t a t i o n s v i a c o n t i n g e n c y t a b l e s a n d d e t e r m i n e d s i g n i fi c a n c e u s i n g a c o n t i n u i t y c o r r e c t e d x 2 s t a t i s t i c . T h e a n a l y s i s w a s s o m e w h a t l i m i t e d t o s m a l l n u m b e r s o f c a s e s a n d t i m e u n i t s b y t h e a r d u o u s n a t u r e o f t h e p r o b a b i l i t y c a l c u l a t i o n s , b u t t w o o f t h e a u t h o r s l a t e r p u b l i s h e d t a b u l a t i o n s o f t h e e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e o f t h e t e s t s t a t i s t i c f o r l a r g e r n u m b e r s o f c a s e s a n d / o r t i m e p e r i o d s . “ 3 T h i s t e s t w a s u n i q u e a t t h e t i m e i n t h a t i t c o u l d d e t e c t e i t h e r s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g , o r c l u s t e r i n g i n t i m e a l o n e . T e m p o r a l M e t h o d s I n c o n t r a s t t o b o t h s p a c e - t i m e a n d p u r e l y s p a t i a l m e t h o d s , t h e r e a r e c o m p a r a t i v e l y f e w t e s t s d e v e l o p e d f o r t h e p r i m a r y p u r p o s e o f d e t e c t i n g t e m p o r a l c l u s t e r i n g a l o n e . T h r e e t e m p o r a l c l u s t e r i n g t e s t s a r e d e s c r i b e d h e r e , o n e o f w h i c h w a s d e v e l o p e d f i r s t a s a s p a t i a l m e t h o d , y e t w a s v e r s a t i l e e n o u g h t o p e r m i t e x t e n s i o n b y t h e a u t h o r s f o r u s e w i t h a t i m e m e t r i c . T h e fi r s t o f t h e t h r e e i s k n o w n a s t h e S c a n m e t h o d , a n d w a s fi r s t p r o p o s e d b y N a u s . “ F o r a fi x e d a r e a o f s t u d y , a t i m e l i n e i s c r e a t e d b y p l o t t i n g o u t i n s e q u e n c e t h e t i m e s o f o c c u r r e n c e o f a l l c a s e s o f t h e d i s e a s e u n d e r s t u d y . O n e d e fi n e s a c r i t i c a l t i m e p e r i o d o r “ w i n d o w “ b a s e d o n t h e e x p e c t e d d u r a t i o n o f t h e d i s e a s e o u t b r e a k . T h e w i n d o w m u s t b e a fi x e d t i m e p e r i o d , a n d s e t b e f o r e t h e c a s e s h a v e b e e n e x a m i n e d f o r e v i d e n c e o f c l u s t e r i n g , i n o r d e r f o r t h e t e s t o f s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e t o b e v a l i d . T h e w i n d o w i s m o v e d a l o n g t h e t i m e l i n e t o 2 4 fi n d t h e m a x i m u m n u m b e r o f c a s e s n t h a t f e l l w i t h i n t h a t fi x e d l e n g t h o f t i m e . T h a t m a x i m u m , a l o n g w i t h t h e m a x i m u m n u m b e r o f w i n d o w s t h a t c a n fi t w i t h i n t h e p e r i o d s p e c i fi e d b y t h e t i m e l i n e , a n d t h e t o t a l n u m b e r o f d i s e a s e c a s e s a r e t h e b a s i s f o r t h e t e s t s t a t i s t i c . I t t a k e s t h e f o r m o f a p r o b a b i l i t y , P ( n , N , t / T ) , t h a t o f o b s e r v i n g n o r m o r e c a s e s i n a t i m e w i n d o w o f l e n g t h t , w h e r e N i s t h e t o t a l n u m b e r o f c a s e s a n d T i s t h e l e n g t h o f t h e t i m e l i n e . G i v e n t h e a r d u o u s n a t u r e t h e p r o b a b i l i t y c a l c u l a t i o n s n e c e s s a r y f o r l a r g e d i s e a s e o u t b r e a k s , b o t h N a u s “ 5 a n d o t h e r a u t h o r s ‘ w " h a v e p u b l i s h e d e x t e n d e d t a b l e s a n d a p p r o x i m a t i o n f o r m u l a e t o a i d i n a p p l i c a t i o n o f t h e m e t h o d . S o m e p o i n t s o f g u i d a n c e f o r a p p l i c a t i o n o f t h e t e s t w a r r a n t c o m m e n t . F i r s t , t h e S c a n s t a t i s t i c m a k e s t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k s t a y s r e l a t i v e l y s t a b l e o v e r t h e t i m e o f t h e s t u d y . S e c o n d , t h e t e c h n i q u e w a s n o t i n t e n d e d t o d e t e c t s p a t i a l c l u s t e r i n g , a n d s o i t i s i n s e n s i t i v e t o p u r e l y s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f c a s e s . T h i r d , l i k e t h e c r i t i c a l d i s t a n c e s i n K n o x ’ s t e s t , t h e t i m e w i n d o w i n t h e S c a n t e s t s h o u l d b e s e t a p r i o r i b a s e d o n k n o w n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e d i s e a s e . W h e n t h e p a t h o g e n e s i s o f t h e d i s e a s e i s i n s u f fi c i e n t l y c h a r a c t e r i z e d t o f a c i l i t a t e a m e a n i n g f u l c h o i c e , s e t t i n g o f t h e t i m e w i n d o w b e c o m e s a r b i t r a r y . I n o r d e r t o b e t t e r - d e s c r i b e t h e d i s e a s e u n d e r s t u d y , i t m a y b e u s e f u l t o c a l c u l a t e t h e s t a t i s t i c u s i n g a v a r i e t y o f t i m e l e n g t h s f o r t h e w i n d o w . I n t h a t c a s e , h o w e v e r , s i n c e t h e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f t h e t e s t i s d i r e c t l y a f f e c t e d b y t h e w i n d o w l e n g t h , t h e p v a l u e t h u s g e n e r a t e d h a s n o m e a n i n g f u l i n t e r p r e t a t i o n . I s s u e s o f m u l t i p l e c o m p a r i s o n s a l s o b e c o m e r e l e v a n t . F i n a l l y , t h e s t a t i s t i c m a y h a v e l i m i t e d p o w e r t o d e t e c t c l u s t e r i n g f o r e x t r e m e l y r a r e o u t c o m e s . “ Y e t d e s p i t e t h e s e l i m i t a t i o n s , t h e t e c h n i q u e h a s 2 5 e n j o y e d w i d e a p p l i c a t i o n i n t h e s t u d y o f d i s e a s e o u t b r e a k s , i n c l u d i n g t h o s e i n a n i m a l s . " 9 T a n g o ” f o r m u l a t e d a m e t h o d i n w h i c h c a s e f r e q u e n c i e s a r e r e c o r d e d i n a s e r i e s o f s u c c e s s i v e t i m e i n t e r v a l s . T h e t i m e d i s t a n c e s b e t w e e n t h e s e i n t e r v a l s a r e m e a s u r e d b y a n a r b i t r a r y m e t r i c o f c l o s e n e s s o r a s s o c i a t i o n , w h o s e v a l u e s a “ a r e i n v e r s e l y r e l a t e d t o t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n a n y t w o i n t e r v a l s i a n d j i n t i m e . M a t r i x m u l t i p l i c a t i o n i s u s e d t o c o m b i n e t h e v e c t o r o f c a s e f r e q u e n c i e s w i t h t h e m a t r i x o f a s s o c i a t i o n s t o g e n e r a t e a n i n d e x o f a s s o c i a t i o n C , w h o s e v a l u e r e a c h e s a m a x i m u m v a l u e o f 1 o n l y i n t h e c a s e w h e r e a l l t h e c a s e s f a l l i n a s i n g l e t i m e i n t e r v a l . T h e t e s t i s a p p l i c a b l e t o g r o u p e d d a t a w i t h t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k r e m a i n s f a i r l y u n i f o r m o v e r t h e s t u d y p e r i o d . T h e a u t h o r l a t e r d e v e l o p e d a m e t h o d t o s t a n d a r d i z e t h e i n d e x s o t h a t s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e c o u l d b e m o r e e a s i l y a s s e s s e d , 5 1 a n d e x t e n d e d h i s t e m p o r a l m e t h o d f o r u s e i n d e t e c t i n g s p a t i a l c l u s t e r i n g . 5 2 T h e e x t e n s i o n , a c c o r d i n g t o T a n g o i s “ e s s e n t i a l l y i d e n t i c a l i n f o r m ” t o W h i t t e m o r e ’ s s p a t i a l m e t h o d ” ( t o b e d i s c u s s e d b e l o w ) , w i t h t h e e x c e p t i o n t h a t T a n g o c o n s i d e r s W h i t t e m o r e ’ s t e s t “ t o b e l e s s a d e q u a t e ” t h a n t h e m e t h o d h e p r o p o s e s . T h e t h i r d t e m p o r a l c l u s t e r i n g t e c h n i q u e , t h a t o f S e l k i r k a n d N e a v e , i s a n e x t e n s i o n o f a m e t h o d o r i g i n a l l y f o r m u l a t e d t o d e t e c t c l u s t e r i n g o f p o i n t s o n a l i n e , l a , i n o n e d i m e n s i o n . “ I t i s o n e o f a c l a s s o f m e t h o d s , o r i g i n a l l y i n t r o d u c e d b y C l a r k a n d E v a n 5 5 5 - 5 ° f o r u s e i n e c o l o g y , b a s e d o n t h e d i s t a n c e o f a p o i n t t o i t s n e a r e s t n e i g h b o r i n g p o i n t , k n o w n , n o t s u r p r i s i n g l y , a s “ n e a r e s t - n e i g h b o r “ m e t h o d s . T h o s e a u t h o r s l a t e r n o t e d t h a t t h e t e c h n i q u e c o u l d b e 2 6 g e n e r a l i z e d t o a n y n u m b e r o f d i m e n s i o n s . 5 7 S e l k i r k a n d N e a v e d i s t i n g u i s h t h r e e s e p a r a t e c a s e s : w h e r e p o i n t s a r e d i s t r i b u t e d a l o n g a c l o s e d c u r v e ; a l o n g a l i n e t h a t e x t e n d s b e y o n d t h e s e c t i o n c o n t a i n i n g t h e p o i n t s i n b o t h d i r e c t i o n s ; a n d w h e r e t h e e n d s o f t h e l i n e a r e m a r k e d b y p o i n t s u n d e r s t u d y . T h e y n o t e t h a t t h e t w o l a t t e r c a s e s c a n b e u s e d t o t e s t w h e t h e r e v e n t s c a n b e a s s u m e d t o b e r a n d o m l y d i s t r i b u t e d i n t i m e , w i t h t i m e a s s u m e d t o b e l i n e a r a n d m e a s u r e d i n s o m e c o n t i n u o u s m e t r i c ( d a y s , y e a r s , e t c . ) T h e t e s t s t a t i s t i c i s s i m p l y t h e s u m o f t h e d i s t a n c e s f r o m e a c h p o i n t o n t h e l i n e ( f o r o u r p u r p o s e s , a c a s e o f d i s e a s e i n t i m e ) t o t h e p o i n t ( c a s e ) n e a r e s t t o i t . I n a s e p a r a t e p u b l i c a t i o n s “ 3 t h e a u t h o r s u s e d a b i n o m i a l m o d e l , r e p o r t e d l y m o r e a c c u r a t e t h a n m e t h o d s u s e d p r e v i o u s l y , t o d e r i v e f o r m u l a s f o r t h e e x a c t e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e s o f t h e t e s t s t a t i s t i c u n d e r e a c h o f t h e t h r e e c a s e s . T h e f o r m u l a s t h e m s e l v e s a r e p r e s e n t e d b y S e l k i r k a n d N e a v e , “ a s w e l l a s t a b u l a t i o n s o f p e r c e n t a g e p o i n t s o f t h e t e s t s t a t i s t i c f o r u s e i n a S s e s s i n g s i g n i f i c a n c e f o r s m a l l s a m p l e s ( n < 2 0 ) . T h e m e t h o d f o r t e s t i n g s i g n i fi c a n c e i s a l s o l u c i d l y p r e s e n t e d b y B o o t s a n d G e t i s . " " " ' ‘ 5 " T h i s g e n e r a l m e t h o d f o r a s s e s s i n g t e m p o r a l c l u s t e r i n g h a s t h e a d v a n t a g e s o f n o t r e q u i r i n g d i s t r i b u t i o n a l a s s u m p t i o n s o t h e r t h a n t h o s e i n h e r e n t t o t h e n u l l h y p o t h e s i s , a n d b e i n g s t r a i g h t f o r w a r d t o c a l c u l a t e e v e n w i t h o u t t h e a i d o f a c o m p u t e r . 2 7 S p a t i a l M e t h o d s S t a t i s t i c a l a s s e s s m e n t o f c l u s t e r i n g o f d i s e a s e c a s e s i n s p a c e a p p e a r s t o h a v e b e e n i n i t i a t e d b y P e a r s o n . ” H e d e v e l o p e d a m e t h o d t o i n v e s t i g a t e w h e t h e r o r n o t m u l t i p l e c a n c e r c a s e s w e r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d w i t h i n t h e s a m e h o u s e h o l d b y c o m p a r i n g t h e n u m b e r o f c a s e s i n o c c u p i e d h o u s e h o l d s i n a p a r t i c u l a r c o m m u n i t y w i t h a n e x p e c t e d r a n d o m d i s t r i b u t i o n o v e r t h o s e h o u s e h o l d s . T h e t e s t o f s i g n i fi c a n c e t h a n s i m p l y b e c a m e a t e s t o f x 2 g o o d n e s s - c f - fi t . M e n t i o n i s m a d e o f P e a r s o n ’ s m e t h o d h e r e i n d e f e r e n c e t o i t s p r e c e d e n c e a n d h i s t o r i c a l i m p o r t a n c e . H o w e v e r , h o u s e h o l d a g g r e g a t i o n s o f d i s e a s e c o n s t i t u t e a s p e c i a l i z e d t y p e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g , o n e i n w h i c h g e n e t i c f a c t o r s , a s w e l l a s e n v i r o n m e n t a l o n e s , p l a y a s i g n i fi c a n t r o l e . S i n c e i s s u e s a s s o c i a t e d w i t h f a m i l i a l g e n e t i c d i s e a s e r i s k f a c t o r s a r e b e y o n d t h e f o c u s o f t h e c u r r e n t s t u d y , t e s t s o f h o u s e h o l d d i s e a s e a g g r e g a t i o n w i l l n o t b e t r e a t e d f u r t h e r h e r e . T e s t s o f h o u s e h o l d c l u s t e r i n g o t h e r t h a n P e a r s o n ' s g r o u n d b r e a k i n g w o r k h a v e b e e n p u b l i s h e d b y M a t h e n a n d C h a k r a b o r t y , “ a n d W a l t e r , ” 0 b o t h o f w h i c h h a v e b e e n e x p a n d e d u p o n b y S m i t h a n d P i k e . 6 1 F o r t h e p r e s e n t p u r p o s e s , t h e r e m a i n i n g s p a t i a l c l u s t e r i n g m e t h o d s w i l l b e d i v i d e d i n t o s u b g r o u p s b a s e d o n t h e i r p r i n c i p a l a n a l y t i c a p p r o a c h . N o t e a t t h e o u t s e t t h a t t h e s e d i v i s i o n s a r e s o m e w h a t a r b i t r a r y , a n d b e c a u s e o f t h e d i v e r s i t y o f m e t h o d s , p a r t i c u l a r t e s t s c o u l d r e a s o n a b l y b e p l a c e d i n m o r e t h a n o n e c a t e g o r y . I n g e n e r a l , o n l y r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s w i l l b e d e s c r i b e d , a l t h o u g h s o m e o f t h e m e t h o d s o p e r a t i n g o n d i s e a s e r a t e s w i l l b e i t e m i z e d a s w e l l i n t h e i n t e r e s t o f c o m p l e t e n e s s . C o u n t e d a m o n g t h e l a t t e r w i l l b e t h o s e m e t h o d s w h i c h 2 8 r e q u i r e k n o w l e d g e o f a n e x p e c t e d n u m b e r o f c a s e s i n a p o p u l a t i o n - a t - r i s k , s i n c e h a v i n g t h e s e d a t a a v a i l a b l e i m p l i e s t h e a b i l i t y t o c a l c u l a t e t h e e x p e c t e d d i s e a s e r a t e . C l e a r l y , i n t h e s t u d y o f c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s , n e i t h e r t h e e x p e c t e d n u m b e r o f c a s e s n o r t h e s i z e o f t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k a r e g e n e r a l l y k n o w n , a n d k n o w l e d g e o f t h e f o r m e r w i t h o u t k n o w l e d g e o f l a t t e r w o u l d b e o f l i m i t e d u s e f o r d e s c r i b i n g t h e f o r c e o f t h e d i s e a s e i n t h e p o p u l a t i o n . O n e w a y t o a s s e s s s p a t i a l c l u s t e r i n g o f p r o c e s s e s t h a t c a n b e c h a r a c t e r i z e d b y c o n t i n u o u s v a r i a b l e s i s t h r o u g h m e a s u r e s o f s p a t i a l a u t o c o r r e l a t i o n . A u t o c o r r e l a t i o n , p u t s i m p l y , i s t h e t e n d e n c y f o r r e g i o n s w h i c h a r e c l o s e t o e a c h o t h e r s p a t i a l l y t o h a v e s i m i l a r a t t r i b u t e s , o r , a s K i t r o n a n d K a z m i e r c z a k 6 2 h a v e d e s c r i b e d i t , t h e d e g r e e o f i n t e r d e p e n d e n c e b e t w e e n v a l u e s o f a v a r i a b l e a t d i f f e r e n t g e o g r a p h i c l o c a t i o n s . V a r i o u s a u t h o r s h a v e d e v e l o p e d s t a t i s t i c a l t e c h n i q u e s t o q u a n t i f y a n d a c c o u n t f o r t h i s t e n d e n c y i n t h e a n a l y s i s o f s p a t i a l d a t a . T h e f i r s t a p p e a r s t o h a v e b e e n M o r e n a “ H i s s t a t i s t i c , l , i s e s s e n t i a l l y a m e a s u r e o f c o v a r i a t i o n o f a v a r i a b l e a c r o s s a d j a c e n t r e g i o n s . I t i s s i m i l a r i n f o r m t o t h e P e a r s o n c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t . O n e c a n u s e w e i g h t s ( s a y , t h e i n v e r s e o f d i s t a n c e b e t w e e n t h e c e n t r o i d s o f r e g i o n s ) t o g i v e t h e g r e a t e s t i n fl u e n c e t o a r e a s a d j a c e n t t o a n o t h e r . 1 c a n r a n g e f r o m - 1 t o 1 , w i t h z e r o d e n o t i n g a r a n d o m d i s t r i b u t i o n a n d 1 a s t r o n g t e n d e n c y f o r c l u s t e r i n g . I t t e n d s t o b e s e n s i t i v e t o e x t r e m e v a l u e s . A n o t h e r , t h e c s t a t i s t i c , w a s p r o p o s e d b y G e a r y . “ 5 I t i s c a l c u l a t e d a s a w e i g h t e d c o m p a r i s o n o f v a l u e s f o r p a i r s o f r e g i o n s , s u m m e d o v e r a l l p o s s i b l e p a i r s . P o s i t i v e a u t o c o r r e l a t i o n d r i v e s 0 t o w a r d a n 2 9 e x t r e m e l i m i t o f z e r o ; a v a l u e o f 1 d e n o t e s a r a n d o m s p a t i a l d i s t r i b u t i o n . T h i s s t a t i s t i c i s p a r t i c u l a r l y s e n s i t i v e t o t h e i n fl u e n c e o f d i s p a r a t e v a l u e s i n a d j a c e n t r e g i o n s . B o t h o f t h e s e m e t h o d s h a v e b e e n u s e d w i d e l y a n d a r e d e s c r i b e d i n d e t a i l e l s e w h e r e . " " " 5 A t h i r d m e a s u r e o f a u t o c o r r e l a t i o n i s t h e r a n k a d j a c e n c y s t a t i s t i c , D , “ 7 w h i c h q u a n t i fi e s t h e a b s o l u t e d i f f e r e n c e i n r a n k s f o r t h e d a t a i n a d j a c e n t r e g i o n s , a v e r a g e d o v e r a l l r e g i o n s . I t h a s b e e n u s e d l e s s t h a n c a n d 1 , p r i m a r i l y i n a t l a s e s o f c a n c e r , a n d i s n o n - p a r a m e t r i c . D a p p r o a c h e s z e r o a s a u t o c o r r e l a t i o n b e c o m e s s t r o n g e r . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e f o r c a n d 1 c a n b e a s s e s s e d b y c o m p a r i s o n s w i t h a n o r m a l d i s t r i b u t i o n , w h i l e M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n s a r e n e c e s s a r y t o d e t e r m i n e t h e s i g n i fi c a n c e o f D s t a t i s t i c s . S i m u l a t i o n w o r k h a s a l s o b e e n u s e d t o r e fi n e t h e r a n d o m d i s t r i b u t i o n o f D . “ A f o u r t h a n d m o r e r e c e n t m e a s u r e o f a u t o c o r r e l a t i o n h a s b e e n p r o p o s e d b y G e t i s a n d 0 r d . “ T h e y i n t r o d u c e a f a m i l y o f s t a t i s t i c s G , w h i c h m e a s u r e t h e d e g r e e o f a s s o c i a t i o n b e t w e e n a l l w e i g h t e d p o i n t s w i t h i n a r a d i u s o f d i s t a n c e d f r o m s o m e w e i g h t e d r e f e r e n c e p o i n t . T h e w e i g h t e d p o i n t s c a n a l s o b e u s e d t o r e p r e s e n t a r e a s , 9 . 9 . , w h e r e t h e p o i n t s a r e c e n t r o i d s o f a r e a s s u c h a s c o u n t i e s . T h e G s t a t i s t i c s a r e d i f f e r e n t f r o m o t h e r m e a s u r e s o f a u t o c o r r e l a t i o n i n t h a t t h e y m e a s u r e a u t o c o r r e l a t i o n a t a m o r e l o c a l s c a l e , w h e r e a s o t h e r s m e a s u r e i t o v e r t h e e n t i r e a r e a u n d e r s t u d y . G i v e n t h i s u n i q u e p r o p e r t y , t h e a u t h o r s s u g g e s t t h a t G s t a t i s t i c s c a n b e u s e d i n c o n j u n c t i o n w i t h m o r e g l o b a l m e a s u r e s s u c h a s M o r a n ’ s I t o m o r e c o m p l e t e l y c h a r a c t e r i z e a u t o c o r r e l a t i o n a t d i f f e r e n t s p a t i a l s c a l e s . H o w o n e d e t e r m i n e s t h e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f G c a n d e p e n d o n h o w t h e s t a t i s t i c d i s t r i b u t e s f o r a p a r t i c u l a r d a t a s e t , a l t h o u g h t h e a u t h o r s p r o p o s e a 3 0 n o r m a l a p p r o x i m a t i o n . I n a s u b s e q u e n t p a p e r , 7 0 t h e a u t h o r s r e c o n fi g u r e t h e s t a t i s t i c s t o f o l l o w a n o r m a l d i s t r i b u t i o n w i t h z e r o m e a n a n d u n i t v a r i a n c e t o r e m o v e t h e i n fl u e n c e o f i n d i v i d u a l d a t a s e t s a n d e a s e d e t e r m i n a t i o n s o f s i g n i fi c a n c e . W i t h r e s p e c t t o a p p l i c a t i o n o f t h e s e m e a s u r e s t o a c t u a l d i s e a s e d a t a , K i t r o n a n d K a z m i e r c z a k 6 2 u s e d M o r a n ' s I t o r e l a t e n u m b e r s o f c a s e s o f L y m e D i s e a s e i n h u m a n s i n W i s c o n s i n t o e n v i r o n m e n t a l c h a r a c t e r i s t i c s s u c h a s v e g e t a t i o n a n d s u r v e y s o f t h e t i c k v e c t o r o f t h e d i s e a s e . A l l t h r e e w e r e c o r r e l a t e d . T h i s a l l o w e d t h e m t o p r o d u c e a m a p d e l i n e a t i n g h i g h r i s k c o u n t i e s . T h o u g h h e u s e d t h e a u t o c o r r e l a t i o n o n d i s e a s e r a t e s , W a l t e r ’ s " ' n p a i r o f p a p e r s i n v e s t i g a t i n g t h e s p a t i a l p a t t e r n s o f c a n c e r i n c i d e n c e i n O n t a r i o a r e n o t e d h e r e b e c a u s e o f t h e fi n e j o b t h e y d o p o i n t i n g o u t t h e i m p o r t a n c e o f t a k i n g p a t t e r n s o f r e g i o n a l p o p u l a t i o n s t r u c t u r e i n t o a c c o u n t w h e n u s i n g m e a s u r e s o f a u t o c o r r e l a t i o n . T h e p a p e r s a l s o t e s t t h e p o w e r o f c , D a n d I t o d e t e c t d i f f e r e n t r e g i o n a l p a t t e r n s o f d i s e a s e d i s t r i b u t i o n . M o r a n ’ s 1 h a d t h e h i g h e s t p o w e r m o s t o f t e n , a n d D t h e l e a s t . W a l t e r h a s a l s o p r e s e n t e d m o r e g e n e r a l c o m m e n t a r y o n t h e r o l e o f s p a t i a l a u t o c o r r e l a t i o n i n a s s e s s i n g s p a t i a l c l u s t e r i n g o f d a t a a p p e a r i n g o n m a p s . ” a n d _ r _ a _ t M e t h o d s A s e c o n d a p p r o a c h t o a n a l y s i s o f s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f d i s e a s e i n v o l v e s a n a l y s i s o f q u a d r a t s . Q u a d r a t s , o r i g i n a l l y i n t r O d u c e d b y p l a n t e c o l o g i s t s , " a r e s i m p l y s a m p l i n g a r e a s w i t h i n a l a r g e r s t u d y a r e a t h a t a r e o f a n y c o n s i s t e n t s h a p e a n d s i z e . Q u a d r a t s c a n a l s o b e d e f i n e d o n a t e m p o r a l s c a l e , a s t i m e 3 1 p e r i o d s o f p r e d e t e r m i n e d l e n g t h , i f o n e w i s h e s t o t e s t f o r t e m p o r a l c l u s t e r i n g . A s t r a i g h t f o r w a r d a n d d e t a i l e d d i s c u s s i o n o f m e t h o d s a n d i s s u e s i n v o l v e d i n q u a d r a t a n a l y s i s i s p r e s e n t e d b y B o o t s a n d G e t i s , " " " ' ” ‘ 3 5 w h i l e a b r i e f p r e s e n t a t i o n o r i e n t e d t o w a r d e p i d e m i o l o g y h a s b e e n p u b l i s h e d b y S k e l t o n . 7 5 B r i e fl y , t h e t e c h n i q u e i n i t s s i m p l e s t f o r m i n v o l v e s r e c o r d i n g t h e n u m b e r s o f c a s e s t h a t o c c u r i n q u a d r a t s s p r e a d o v e r t h e s t u d y a r e a , t a b u l a t i n g t h e n u m b e r o f q u a d r a t s c o n t a i n i n g v a r i o u s c a s e f r e q u e n c i e s , a n d c o m p a r i n g t h o s e f r e q u e n c i e s t o t h e n u m b e r s o f c a s e s e x p e c t e d u n d e r a n e x p e c t e d n u l l h y p o t h e s i s o f a r a n d o m d i s t r i b u t i o n , w h i c h i s a s s u m e d t o b e P o i s s o n . T h e o b s e r v e d a n d e x p e c t e d c a s e f r e q u e n c i e s a r e t e s t e d f o r a s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t d i f f e r e n c e b y A ) . A t e s t s t a t i s t i c f o l l o w i n g a S t u d e n t ’ s t d i s t r i b u t i o n c a n b e c a l c u l a t e d u s i n g t h e m e a n a n d v a r i a n c e o f t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e o b s e r v e d c a s e f r e q u e n c i e s t o j u d g e w h e t h e r t h e o b s e r v e d p a t t e r n i s s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d o r d i s p e r s e d . W h e n v a r i a n c e e x c e e d s t h e m e a n , c l u s t e r i n g i s s u g g e s t e d ; w h e n i t i s l e s s t h a n t h e m e a n , a r e g u l a r p a t t e r n i s i n d i c a t e d . W h e n t h e t w o q u a n t i t i e s a r e e q u a l , a s i s t h e c a s e u n d e r a P o i s s o n d i s t r i b u t i o n , r a n d o m n e s s o b t a i n s . A n u m b e r o f t h e m o r e s o p h i s t i c a t e d a n d r e c e n t t e s t s o f s p a t i a l c l u s t e r i n g a r e l i n k e d t o s i m p l e r q u a d r a t m e t h o d s i n t h a t t h e y o p e r a t e o n c o u n t s o f c a s e s i n g e o g r a p h i c c e l l s w h i c h a r e g e n e r a t e d t o c o v e r t h e s t u d y a r e a . T h e y a r e g r o u p e d w i t h q u a d r a t m e t h o d s h e r e f o r t h a t r e a s o n ( a l t h o u g h t h e y v a r y w i t h r e s p e c t t o t h e u n i f o r m i t y o f t h e s i z e a n d s h a p e o f t h e g e o g r a p h i c c e l l s t h e y e m p l o y , a n d s o , s t r i c t l y s p e a k i n g , o n e c o u l d a l s o a r g u e t h a t s o m e a r e n o t i n f a c t q u a d r a t m e t h o d s ) . T h e g e n e r a l c l u s t e r i n g t e s t s o f O p e n s h a w e t a t , ” 7 7 T u m b u l l 3 2 e t a l . 7 " a n d K u l d o r f f , ” - m ‘ a s w e l l a s t h e f o c u s e d t e s t s o f S t o n e “ 8 3 a n d L a w s o n N V a l l e r a t 3 1 , 2 5 3 5 “ a n d B e s a g a n d N e w e l l ’ s t e s t ( w h i c h c a n b e u s e d a s e i t h e r a g e n e r a l o r a f o c u s e d t e s t ” ) a l l f a l l i n t o t h i s c a t e g o r y . M a n y o f t h e s e m e t h o d s h a v e r e c e i v e d d e t a i l e d a n d e x t e n s i v e s c r u t i n y e l s e w h e r e . ‘ ° 3 ‘ - ° 5 ‘ ° A l l o f t h e m r e q u i r e k n o w l e d g e o f e i t h e r t h e e x p e c t e d n u m b e r o f c a s e s o f d i s e a s e o r t h e b a s e l i n e d i s e a s e r a t e i n e a c h g e o g r a p h i c c e l l , a n d s o w i l l n o t b e t r e a t e d f u r t h e r h e r e . T h a t b e i n g s a i d , t h e s e m e t h o d s a p p e a r t o b e a t t h e c u t t i n g e d g e o f c l u s t e r a s s e s s m e n t i n h u m a n . m e d i c i n e , a n d t o t h e e x t e n t t h a t p r o b l e m s w i t h a c c u r a t e l y e n u m e r a t i n g p o p u l a t i o n s - a t - r i s k m a y a t s o m e p o i n t b e o v e r c o m e , t h e y h a v e t h e p o t e n t i a l t o b e o f g r e a t u s e i n f u t u r e s t u d i e s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n c o m p a n i o n a n i m a l s . D i s t a n c e M e t h o d s A n o t h e r g r o u p o f m e t h o d s , o n e u s e d p e r h a p s m o r e t h a n a n y o t h e r t o i n v e s t i g a t e s p a t i a l c l u s t e r i n g , a r e t h o s e o p e r a t i n g o n d i s t a n c e s m e a s u r e d b e t w e e n p a i r s o f c a s e s . F o r t h e s e m e t h o d s t o b e a p p l i c a b l e , o n e m u s t g e n e r a l l y h a v e k n o w l e d g e o f t h e p r e c i s e g e o g r a p h i c l o c a t i o n o f e a c h c a s e . T h e a d v e n t o f G e o g r a p h i c I n f o r m a t i o n S y s t e m s ( G I S ) h a v e g r e a t l y i n c r e a s e d t h e e a s e w i t h w h i c h t h e s e m e t h o d s c a n b e a p p l i e d . F o r p u r p o s e s o f t h i s d i s c u s s i o n , s o m e s t u d i e s w i l l b e d e s c r i b e d t h a t h a v e i n v e s t i g a t e d d i s e a s e c l u s t e r i n g u s i n g f o u r d i f f e r e n t a p p r o a c h e s : s p a t i a l i n t e n s i t y , n e a r e s t - n e i g h b o r t e c h n i q u e s , W h i t t e m o r e ’ s a p p r o a c h , a n d s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s . T h e s p a t i a l i n t e n s i t y a p p r o a c h i s a t y p e o f f o c u s e d c l u s t e r i n g t e s t i n c o r p o r a t i n g t h e t h e o r y o f s p a t i a l p o i n t p r o c e s s e s , 5 d e v e l o p e d b y D i g g l e a n d h i s 3 3 a s s o c i a t e s . ° m S p a t i a l i n t e n s i t y r e f e r s t o t h e f r e q u e n c y o f h e a l t h e v e n t s p e r u n i t a r e a o v e r a v a r i e t y o f l o c a t i o n s . R i s k o f d i s e a s e i s a s s u m e d t o v a r y a s s o m e p r e s p e c i fi a d f u n c t i o n o f d i s t a n c e f r o m a p u t a t i v e f o c u s o f i n c r e a s e d r i s k . F o r t h e r i s k m o d e l , o n e m u s t a l s o s p e c i f y t h e b a c k g r o u n d r i s k z l o , w h i c h r e fl e c t s t h e u n d e r l y i n g p o p u l a t i o n s t r u c t u r e o f t h e s t u d y a r e a . A 0 c a n b e e s t i m a t e d b y s e l e c t i n g c o n t r o l s a n d c o n d i t i o n i n g o n t h e c a s e a n d c o n t r o l l o c a t i o n s . A l t a m a t i v e l y , o n e c a n u s e t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f s o m e c o m m o n d i s e a s e , t h e r i s k o f w h i c h i s a s s u m e d t o b e u n a f f e c t e d b y t h e f o c u s , a n d u s e i t a s a n e s t i m a t e o f t h e b a c k g r o u n d s p a t i a l v a r i a t i o n i n r i s k , v i a k e r n e l e s t i m a t i o n . ” 9 1 I f t h e r e i s n o i n c r e a s e d r i s k o f b e c o m i n g a c a s e a s s o c i a t e d w i t h d i s t a n c e f r o m t h e f o c u s , t h e n t h e s p a t i a l i n t e n s i t i e s o f t h e c a s e s s h o u l d b e t h e s a m e a s t h o s e o f t h e c o n t r o l d i s e a s e . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e i s - a s s e s s e d b y g o o d n e s s - o f - fi t t e s t s . A v e r y a t t r a c t i v e p r o p e r t y o f u s i n g a c a s e - c o n t r o l a p p r o a c h i s t h a t i t a l l o w s f o r c o n t r o l o f c o v a r i a t e s u s i n g d a t a g a t h e r e d f o r i n d i v i d u a l s , a n d s o a v o i d s t h e m a n y p r o b l e m s a s s o c i a t e d w i t h a s s i g n i n g v a l u e s f o r c o v a r i a t e s b a s e d o n g r o u p e d d a t a ( s a y , c o u n t y a v e r a g e s ) . A n e x a m p l e o f t h e u s e o f s p a t i a l i n t e n s i t y m e t h o d s i s p r o v i d e d b y B i g g e r i e t a 1 . , 9 2 w h o u s e d t h e m i n a c a s e - c o n t r o l d e s i g n t o e x p l o r e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s o m e s o u r c e s o f a i r p o l l u t i o n a n d t h e r i s k o f l u n g c a n c e r i n I t a l i a n m e n . M e n t i o n h a s a l r e a d y b e e n m a d e o f t h e n e a r e s t - n e i g h b o r a p p r o a c h i n t h e c o n t e x t o f t h e a s s e s s m e n t o f t e m p o r a l c l u s t e r i n g . I t i s o n e o f t h e o l d e r d i s t a n c e - b a s e d m e t h o d s , t h e b a s i c p r i n c i p l e s o f w h i c h h a v e b e e n w e l l - d o c u m e n t e d i n s t a n d a r d t e x t s , " ” - 3 ° ‘ 5 a n d a p p l i e d t o e p i d e m i o l o g i c a l d a t a s e t s . ” H o w e v e r , i t 3 4 h a s a l s o b e e n s i g n i fi c a n t l y m o d i f i e d i n t h e p a s t e i g h t y e a r s b y i n v e s t i g a t o r s s e e k i n g t o a d a p t i t t o p a r t i c u l a r d i s e a s e i n v e s t i g a t i o n s . R o s s a n d D a v i s “ u s e d t w o d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r a n a l y s i s t o i n v e s t i g a t e c h i l d h o o d r e s i d e n c e s o f H o d g k i n ’ s D i s e a s e p a t i e n t s i n n o r t h w e s t e r n W a s h i n g t o n . T h e i r a p p l i c a t i o n w a s u n i q u e i n t h a t t h e y u s e d a p e r m u t a t i o n a l a p p r o a c h t o d e r i v e a s t u d y - s p e c i fi c d i s t r i b u t i o n o f e x p e c t e d n e a r e s t - n e i g h b o r d i s t a n c e s . T h i s w a s a r e s p o n s e t o t h e i r o b s e r v a t i o n t h a t t h e p o p u l a t i o n w a s n o t h o m o g e n e o u s a c r o s s t h e s t u d y a r e a , a n d c o n s e q u e n t l y , t h e h o m o g e n e i t y a s s u m p t i o n o f a n u l l P o i s s o n d i s t r i b u t i o n d i d n o t h o l d . C u z i c k a n d E d w a r d s " ' 5 p r o p o s e d a m e t h o d w h e r e c o n t r o l s a r e c h o s e n f o r e a c h c a s e , s o a s t o r e s e m b l e t h e c a s e s w i t h r e s p e c t t o d i s e a s e r i s k f a c t o r s . O n e t h e n i d e n t i fi e s c n e a r e s t n e i g h b o r s f o r e a c h c a s e o f d i s e a s e . T h e t e s t s t a t i s t i c T ; i s t h a n s i m p l y t h e . s u m o v e r a l l t h e c a s e s o f t h e n u m b e r o f c n e a r e s t n e i g h b o r s f o r e a c h c a s e t h a t a r e a l s o c a s e s . I n m o r e g e n e r a l t e r m s , u n d e r t h e n u l l h y p o t h e s i s o f r a n d o m d i s t r i b u t i o n o f c a s e s a n d c o n t r o l s , o n e - w o u l d e x p e c t t h e c n e a r e s t n e i g h b o r s o f a c a s e t o b e a b o u t e q u a l l y s p l i t b e t w e e n c a s e s a n d c o n t r o l s ; i f t h e c a s e s ’ n e a r e s t n e i g h b o r s a r e c o m p o s e d p r e d o m i n a n t l y o f o t h e r c a s e s , s p a t i a l c l u s t e r i n g i s s u g g e s t e d . T h e s i g n i fi c a n c e o f t h e t e s t s t a t i s t i c c a n b e d e t e r m i n e d e i t h e r b y r a n d o m i z a t i o n , o r b y u s i n g t h e e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e p r o v i d e b y t h e a u t h o r s . T h i s t e s t , d u e t o t h e i n c o r p o r a t i o n o f c o n t r o l s , a l s o h a s t h e a d v a n t a g e o f b e i n g a b l e t o a d j u s t f o r c o n f o u n d e r s a n d o t h e r c o v a r i a t e s a t t h e i n d i v i d u a l , r a t h e r t h a n t h e g r o u p , l e v e l . I n a n i n t e r e s t i n g e x t e n s i o n o f C u z i c k a n d E d w a r d s ’ t e s t , J a c q u e z “ h a s p u b l i s h e d a g e n e r a l i z e d m e t h o d t o a p p l y i n s i t u a t i o n s w h e r e t h e e x a c t l o c a t i o n s o f t h e 3 5 c a s e s a n d c o n t r o l s a r e n o t k n o w n w i t h c e r t a i n t y ( C u z i c k a n d E d w a r d s ’ o r i g i n a l t e s t r e q u i r e s e x a c t l o c a t i o n s ) . H e l a t e r d e v e l o p e d t h e c o n c e p t o f u s i n g u n c e r t a i n s p a c e o r t i m e l o c a t i o n s i n t o a g e n e r a l i z e d m a t r i x m e t h o d " 7 t h a t c o u l d b e u s e d i n c o n j u n c t i o n w i t h o t h e r n e a r e s t - n e i g h b o r t e s t s , a s w e l l a s s p a c e / t i m e c l u s t e r i n g m e t h o d s l i k e K n o x ’ s 2 9 a n d M a n t e l ’ s . " 7 F i n a l l y , J a c q u e z " 3 8 h a s a l s o p r o p o s e d a n e a r e s t - n e i g h b o r m e t h o d f o r d e t e c t i o n o f s p a c e / t i m e c l u s t e r i n g , b a s e d a r o u n d a s t a t i s t i c m e a s u r i n g t h e n u m b e r o f p a i r s o f c a s e s t h a t a r e n e a r e s t n e i g h b o r s i n t i m e a s w e l l a s i n s p a c e . T h e a u t h o r i n c l u d e s t r e a t m e n t o f h o w t h e t e s t c a n b e e x t e n d e d t o c a s e - c o n t r o l d a t a a n d t o u n c e r t a i n s p a c e a n d t i m e l o c a t i o n s , a n d f o u n d i t t o b e m o r e p o w e r f u l t h a n o t h e r c o m m o n l y u s e d t e s t s o f s p a c e / t i m e c l u s t e r i n g ” : 3 7 A t h i r d d i s t a n c e - b a s e d a p p r o a c h t o s p a t i a l c l u s t e r i n g i n v o l v e s a g r o u p o f m e t h o d s h a v i n g t h e i r o r i g i n i n t h e w o r k o f M a n t e l a n d B a i l a r , ” W h i t t e m o r e a n d c o w o r k e r s 5 3 a n d t h e t i m e c l u s t e r i n g t e s t o f T a n g o . s o W h i t t e m o r e ’ s t e s t i s n o t a b l e b e c a u s e i t i s e s s e n t i a l l y a h y b r i d t e s t , u s i n g n o t o n l y c a s e c o u n t s i n g e o g r a p h i c c e l l s , b u t a l s o p a i r e d d i s t a n c e m e a s u r e m e n t s . A s b a c k g r o u n d f o r h e r a p p r o a c h , W h i t t e m o r e p o i n t s o u t t h a t s p a c e / t i m e c l u s t e r i n g t e c h n i q u e s l i k e t h o s e o f K n o x ” a r e g e n e r a l l y n o t s u i t a b l e f o r s t u d y o f c h r o n i c d i s e a s e s , s i n c e c a s e s c a u s e d b y a c o m m o n e t i o l o g y m i g h t b e s p a t i a l l y c l o s e , b u t w e r e u n l i k e l y t o b e c l o s e i n t i m e d u e t o t h e l e n g t h a n d v a r i a b i l i t y o f l a t e n t p e r i o d s . I n o r d e r t o o v e r c o m e t h e a r t i f a c t u a l a p p e a r a n c e o f c l u s t e r i n g t h a t c o u l d o c c u r a s a r e s u l t o f h e t e r o g e n e o u s p o p u l a t i o n d i s t r i b u t i o n o v e r t h e s t u d y a r e a , W h i t t e m o r e s t r a t i fi e s t h e c a s e s i n t o c e n s u s t r a c t s a n d i n t o a g e g r o u p s , a n d a s s u m e s t h a t t h e n u m b e r 3 6 o f c a s e s i n e a c h s t r a t u m a r e i n d e p e n d e n t P o i s s o n p r o c e s s e s w i t h m e a n s p r o p o r t i o n a l t o t h e n u m b e r o f i n d i v i d u a l s i n t h e s t r a t u m . T h e t e s t s t a t i s t i c U i s s i m p l y t h e m e a n d i s t a n c e 6 b e t w e e n a l l p a i r s o f c a s e s , w i t h t h e c e n t r o i d o f t h e c e n s u s t r a c t a c t i n g a s t h e s p a t i a l r e f e r e n c e f o r a l l t h e c a s e s w i t h i n i t . T h e e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e o f U a r e d e r i v e d a n d a r e a p p r o x i m a t e l y n o r m a l f o r l a r g e s a m p l e s . T h e a u t h o r s n o t e t h a t t h e t e c h n i q u e c o u l d b e a d a p t e d t o d e t e c t e i t h e r s p a t i a l o r t e m p o r a l c l u s t e r i n g , d e p e n d i n g o n t h e m e t r i c c h o s e n . U n f o r t u n a t e l y , t h e t e c h n i q u e ’ s r e q u i r e m e n t o f k n o w l e d g e o f p o p u l a t i o n n u m b e r s i n c e n s u s t r a c t s a n d a g e s t r a t a l i m i t i t s u s e f u l n e s s f o r i n v e s t i g a t i n g c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s . A s m e n t i o n e d p r e v i o u s l y , T a n g o " 2 h a s p u b l i s h e d a s i m i l a r m e t h o d w h i c h h e f o u n d t o b e m o r e p o w e r f u l . A n e x a m p l e o f W h i t t e m o r e ’ s t e s t a p p l i e d t o H o d g k i n ’ s D i s e a s e d a t a i n t h e S a n F r a n c i s c o a r e a w a s p r o v i d e d b y G l a s e r . ‘ ° ° I n a r e c e n t p a p e r , R a n t a e t a 1 . ‘ ° ‘ e x t e n d e d W h i t t e m o r e ’ s a p p r o a c h t o i n c o r p o r a t e t e m p o r a l d a t a , m a k i n g h e r t w o d i m e n s i o n a l c e n s u s t r a c t s i n t o t h r e e d i m e n s i o n a l s p a c e / t i m e “ c u b e s ” , w i t h t i m e a s t h e t h i r d d i m e n s i o n . T h e y a l s o i n t r o d u c e d t h e u n i q u e f e a t u r e o f w e i g h t s o n t h e s p a c e a n d t i m e d i s t a n c e m e a s u r e s , s u c h t h a t b y v a r y i n g t h e w e i g h t s , a p u r e l y s p a t i a l t e s t , a p u r e l y t e m p o r a l o n e , o r a s p a c e / t i m e i n t e r a c t i o n t e s t r e s u l t e d . S e c o n d — o r d e r a n a l y s i s ( a l s o c a l l e d K f u n c t i o n a n a l y s i s ) i s y e t a n o t h e r t y p e o f d i s t a n c e t e c h n i q u e , o n e i n w h i c h t h e t h e o r e t i c a l f o c u s i s o n t h e v a r i a n c e ( o r s e c o n d m o m e n t , h e n c e t h e n a m e ) o f t h e d i s t a n c e s b e t w e e n a l l p o s s i b l e p a i r w i s e c o m b i n a t i o n s o f c a s e s , r a t h e r t h a n t h e m e a n p a i r w i s e d i s t a n c e u s e d f o r m a n y o t h e r t e s t s . I t t e s t s h y p o t h e s e s o f r a n d o m n e s s b y t e s t i n g t h e p r o p o r t i o n o f 3 7 t h e t o t a l p o s s i b l e p a i r s o f c a s e s f o r w h i c h b o t h m e m b e r s o f t h e p a i r a r e w i t h i n a s p e c i fi e d d i s t a n c e d o f o n e a n o t h e r . ” 2 T h e t e c h n i q u e d e f i n e s a f u n c t i o n k w h i c h , f o r a p r e s p e c i fi e d d i s t a n c e d , c o n s i s t s o f t h e r e c i p r o c a l o f t h e i n t e n s i t y ( t h e m e a n n u m b e r o f c a s e s p e r u n i t a r e a ) m u l t i p l i e d b y t h e e x p e c t e d n u m b e r o f a d d i t i o n a l c a s e s w i t h i n d i s t a n c e d o f a c a s e c h o s e n a t r a n d o m . 5 ' “ " 7 T h e k f u n c t i o n c a n b e i n c o r p o r a t e d i n t o t h e c a l c u l a t i o n o f a t e s t s t a t i s t i c L ( d ) w h i c h i s e q u a l t o ( 1 w h e n t h e c a s e p a t t e r n i s r a n d o m , b u t w h i c h i s g r e a t e r t h a n d w h e n c a s e s a r e c l u s t e r e d o r l e s s t h a n d w h e n t h e y f o r m a m o r e r e g u l a r p a t t e r n t h a n o n e w o u l d e x p e c t a t r a n d o m . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e c a n b e d e t e r m i n e d e i t h e r b y r a n d o m i z a t i o n t e s t s , o r b y a p p r o x i m a t i o n s p u b l i s h e d b y R i p l e y . ‘ ° " - ‘ ° ‘ B y c a l c u l a t i n g t h e t e s t s t a t i s t i c f o r a s e r i e s o f d i s t a n c e s d d e fi n e d i n r e g u l a r s t e p s o f i n c r e a s i n g s i z e ( s a y , 1 0 0 m e t e r s , 2 0 0 m e t e r s , 3 0 0 m e t e r s , e t c ) , o n e c a n g e t n o t o n l y a q u a l i t a t i v e i d e a o f w h e t h e r t h e c a s e s b e i n g s t u d i e d a r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d , b u t t h e q u a n t i t a t i v e d i s t a n c e s c a l e a t w h i c h t h e i r t e n d e n c y t o c l u s t e r i s t h e s t r o n g e s t . T h a t , i n t u r n , c a n p r o v i d e i n s i g h t i n t o t h e s c a l e a t w h i c h t h e d i s e a s e p r o c e s s t h a t i s c a u s i n g t h e c a s e s t o b e c l u s t e r e d i s o p e r a t i n g . B o o t s a n d G e t i s " " ' 5 ‘ h a v e p o i n t e d o u t a n u m b e r o f a d v a n t a g e s o f t h e a p p r o a c h o v e r m o r e t r a d i t i o n a l o n e s , a m o n g t h e m r t h e f a c t t h a t i t p o t e n t i a l l y p r o v i d e s m o r e i n f o r m a t i o n a b o u t s p a t i a l p a t t e r n t h a n a n y o t h e r e x i s t i n g t e c h n i q u e . A n a d d i t i o n a l a d v a n t a g e l i e s i n t h a t f a c t t h a t i t c a n b e u s e d t o a s s e s s t h e d e p e n d e n c e o f p a t t e r n s o f c a s e s f r o m t w o s e p a r a t e d i s t r i b u t i o n s o n e a c h o t h e r . " " a “ : 7 F o r e x a m p l e , o n e c o u l d u s e s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s t o a s s e s s w h e t h e r t h e g e o g r a p h i c p a t t e r n o f c a s e s o f a d i s e a s e i n o n e s p e c i e s i s i n d e p e n d e n t o f t h e 3 8 p a t t e r n o f a s i m i l a r d i s e a s e i n a s e c o n d s p e c i e s . F a i l u r e t o fi n d i n d e p e n d e n c e w o u l d s u g g e s t t h a t t h e p r o c e s s e s w h i c h c a u s e d t h e c a s e p a t t e r n i n e a c h s p e c i e s w e r e d e p e n d e n t o n e a c h o t h e r . T h e t h e o r y o f s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s i s d e s c r i b e d b y D i g g l e “ : 4 7 a n d R i p l e y , ‘ ° 5 - ‘ ° ° w i t h a s o m e w h a t m o r e a c c e s s i b l e t r e a t m e n t a v a i l a b l e a s w e l l . ‘ - " ' 5 6 A l t h o u g h s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s a s d e s c r i b e d h e r e w o u l d g e n e r a l l y b e c a t e g o r i z e d a s a g e n e r a l t e s t o f c l u s t e r i n g , m e t h o d s f o r f o c u s e d t e s t i n g h a v e a l s o b e e n p u b l i s h e d . “ 2 T h e r e i s a c o n s p i c u o u s l a c k o f e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s o f d i s e a s e a g g r e g a t i b n e m p l O y i n g s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s , s u c h t h a t e x a m p l e s o f a p p l i c a t i o n o f t h e t e c h n i q u e a r e t o b e f o u n d l a r g e l y i n t h e g e o g r a p h y a n d e c o l o g y l i t e r a t u r e . T h e w o r k o f D i g g l e a n d C h e t w y n d 1 0 7 a p p e a r s t o b e t h e s i n g l e n o t a b l e e x c e p t i o n . T h e y d e v e l o p a “ r a n d o m l a b e l l i n g “ m e t h o d f o r a p p l i c a t i o n t o i n h o m o g e n e o u s P o i s s o n p r o c e s s e s t h a t m o r e a c c u r a t e l y d e s c r i b e s p a t i a l v a r i a t i o n s i n . d e n s i t y o f t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k , a p p l y i n g t h e m e t h o d t o C u z i c k a n d E d w a r d s ’ d a t a " 5 o n c h i l d h o o d . h e m a t o p o i e t i c m a l i g n a n c i e s i n N o r t h H u m b e r s i d e , E n g l a n d . C a r t o g r a m s A fi n a l m e t h o d o f a n a l y z i n g s p a t i a l c l u s t e r i n g o f d i s e a s e w h i c h w i l l b e m e n t i o n e d h e r e i s t h e u s e o f c a r t o g r a m s ( m a p s w h i c h d i s t o r t l o c a t i o n a n d g e o g r a p h i c a r e a s o a s t o e q u a l i z e t h e d e n s i t y o f s o m e o t h e r v a r i a b l e , s u c h a s p o p u l a t i o n - a t - r i s k ) . ‘ ° ° T h e t r a n s f o r m a t i o n o f m a p f e a t u r e s r e m o v e s t h e v a r i a b i l i t y o f p o p u l a t i o n f r o m p l a c e t o p l a c e , a l l o w i n g f o r t h e a n a l y s i s o f o t h e r f a c t o r s t h a t i n fl u e n c e d i s e a s e a g g r e g a t i o n w i t h o u t p o p u l a t i o n ’ s c o n f o u n d i n g i n fl u e n c e . H o w e v e r , i t r e t a i n s c o m p l e t e g e o g r a p h i c d e t a i l w i t h o u t t h e n e c e s s i t y o f 3 9 c o m b i n i n g g e o g r a p h i c s u b d i v i s i o n s i n o r d e r t o e q u a l i z e p o p u l a t i o n , a s w e l l a s p r e s e r v i n g a d j a c e n c y o f t h e s u b d i v i s i o n s a n d t h e c a s e s t h a t o c c u r t h e r e . T h e t e c h n i q u e i s c o m p u t a t i o n a l l y i n t e n s i v e , a n d a v i s u a l e x a m i n a t i o n o f t h e m a p t r a n s f o r m a t i o n s i s r e a l l y n e c e s s a r y i n o r d e r t o a p p r e c i a t e t h e m e t h o d . O b v i o u s l y , s u c h a p r e s e n t a t i o n i s b e y o n d t h e c a p a b i l i t i e s o f t h e p r e s e n t d i s c u s s i o n , s o t h e r e a d e r i s r e f e r r e d t o S e l v i n e t a 1 . ' ° 8 f o r a l u c i d e x a m p l e . T r e a t m e n t o f t h e t h e o r y o f t h e t e c h n i q u e h a s b e e n p u b l i s h e d e l s e w h e r e . ‘ ° ° - " ° S e l v i n a n d c o w o r k e r s a l s o i l l u s t r a t e t h e u s e o f a s t a t i s t i c a l t e s t o f t h e r a n d o m n e s s o f t h e s p a t i a l p a t t e r n o f c a s e s p l o t t e d o n t h e d e n s i t y — e q u a l i z e d c a r t o g r a m . T h e s t a t i s t i c i s b a s e d o n t h e m e a n s q u a r e d d i s t a n c e a m o n g a l l t h e c a s e s ; " ‘ - 1 1 2 t h e a u t h o r s d e r i v e t h e e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e o f t h e i r p r o p o s e d s t a t i s t i c u n d e r t h e n u l l h y p o t h e s i s o f r a n d o m c a s e d i s t r i b u t i o n . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e i s d e t e r m i n e d b y c o m p a r i s o n w i t h a n o r m a l d i s t r i b u t i o n . T h e a u t h o r s i l l u s t r a t e t h e i r t e c h n i q u e b y a n a l y z i n g t h e a g g r e g a t i o n o f c a s e s o f 2 6 k i n d s o f h u m a n c a n c e r i n w h i t e r e s i d e n t s o f S a n F r a n c i s c o f r o m 1 9 7 8 - 1 9 8 1 . O t h e r e x a m p l e s o f t h e u s e o f c a r t o g r a m s f o r e p i d e m i o l o g i c a l d a t a a r e a l s o a v a i l a b l e . " 3 ' " ‘ M e t h o d s l n c o m r a t i n g B a y e s A t t h e o u t s e t o f t h e d i s c u s s i o n o f s p a t i a l m e t h o d s , i t w a s n o t e d t h a t m e t h o d s o p e r a t i n g o n d i s e a s e r a t e s o r r e q u i r i n g k n o w l e d g e o f e x p e c t e d n u m b e r s o f c a s e s w o u l d b e m e n t i o n e d i n t h i s d i s c u s s i o n o n l y c u r s o r i l y . S o m e o f t h e p r o m i n e n t m e t h o d s a r e n o t e d h e r e p u r e l y i n t h e i n t e r e s t o f c o m p l e t e n e s s . M e t h o d s d e s i g n e d t o d e t e c t p u r e l y s p a t i a l c l u s t e r i n g h a v e b e e n d e s c r i b e d b y 4 0 G r i m s o n " 5 - " ° a n d O h n o . 1 1 7 ' A t e m p o r a l m e t h o d h a s b e e n p r e p o s e d b y C h e n e t a l . , ” a d a p t e d f r o m a p r e v i o u s l y d e v e l o p e d s p a t i a l s u r v e i l l a n c e m e t h o d . 1 1 9 A t e c h n i q u e d e v e l o p e d b y A l d r i c h ‘ m ‘ " 1 k n o w n a s R E M S A c a n b e u s e d t o a s s e s s c l u s t e r i n g a c c o r d i n g t o a n y c h a r a c t e r i s t i c o f t h e c a s e s t h a t c a n b e e x p r e s s e d a s a n o m i n a l v a r i a b l e ( g e n d e r , a g e , p l a c e o r t i m e o f d i a g n o s i s , e t c ) . M e t h o d s i n t e n d e d s p e c i fi c a l l y f o r p u b l i c h e a l t h s u r v e i l l a n c e , ‘ ” i n c l u d i n g t h e s u r v e i l l a n c e o f c o n g e n i t a l a n o m a l i e s , " ° " ” " 2 ° a r e a l s o d o c u m e n t e d i n t h e b i o m e d i c a l l i t e r a t u r e . P r e v i o u s A p p r o a c h e s T a k e n i n t h e E p i d e m i o l o g i c a l S t u d y o f C a n c e r A g g r e g a t i o n i n C o m p a n i o n A n i m a l s , a n d t h e S i m u l t a n e o u s S t u d y o f C o m p a n i o n A n i m a l a n d H u m a n C a n c e r s W i t h t h e e x c e p t i o n o f a s i n g l e r e c e n t s t u d y ‘ 9 u s i n g t i m e o r s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g m e t h o d s t h a t d o n o t r e q u i r e r a t e c a l c u l a t i o n s , a l l p r e v i o u s s t u d y o f t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r c a s e s i n c o m p a n i o n a n i m a l s h a s t h u s f a r r o u g h l y f a l l e n i n t o t w o c a t e g o r i e s : a n i m a l c a n c e r r e g i s t r i e s a n d p e t c e n s u s e s . B o t h h a v e b e e n a i m e d a t s u f fi c i e n t l y c h a r a c t e r i z i n g a n a n i m a l p o p u l a t i o n - a t - r i s k o r r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s o t h a t d i s e a s e r a t e s c o u l d b e c a l c u l a t e d . F r o m t h e s e h a v e a l s o s p r u n g t h e m a j o r i t y o f t h e f e w s t u d i e s w h i c h h a v e a t t e m p t e d t o s i m u l t a n e o u s l y i n v e s t i g a t e c a n c e r o c c u r r e n c e i n h u m a n s a n d a n i m a l s o c c u p y i n g t h e s a m e g e o g r a p h i c a r e a d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . 4 1 R a t e - B a s e d M e t h o d s : C a m p e r R e g i s t r i e s A t t h e o u t s e t o f t h i s c h a p t e r , i t w a s n o t e d t h a t t h e a s s e s s m e n t o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e h a s b e e n e x t r e m e l y l i m i t e d b e c a u s e o f l i m i t a t i o n s i n d a t a a v a i l a b i l i t y a n d m e t h o d o l o g y . N o n e t h e l e s s , a n u m b e r o f a u t h o r s h a v e m a n a g e d t o e x e c u t e s t u d i e s w h i c h h a v e c i r c u m v e n t e d t h e s e d i f fi c u l t i e s t o g r e a t e r o r l e s s e r e x t e n t s , a n d i t i s w o r t h w h i l e t o - e x a m i n e t h e i r e f f o r t s f o r t h e c o n t e x t t h e y p r o v i d e f o r t h e c u r r e n t s t u d y . S c r u t i n y i s t u r n e d fi r s t t o a n i m a l c a n c e r r e g i s t r i e s . A n o v e r v i e w o f e x i s t i n g r e g i s t r i e s c u r r e n t t o 1 9 9 1 , a l o n g w i t h s o m e d i s c u s s i o n o f t h e i r l i m i t a t i o n s a n d p o t e n t i a l , h a s b e e n p u b l i s h e d p r e v i o u s l y . 1 2 9 A s e m i n a l w o r k i s P r i e s t e r a n d M c K a y ’ s m o n o g r a p h T I E O c c u r r e n c e p f t h a t t h e p r o j e c t a r o s e f r o m ” t h e e x p e c t a t i o n t h a t r e s e a r c h i n t o n e o p l a s i a a m o n g d o m e s t i c a n i m a l s w o u l d p r o v i d e n e w i n s i g h t i n t o t h e o r i g i n s o f h u m a n c a n c e r “ . T h e m o n o g r a p h i s a g r e a t l y e x p a n d e d e f f o r t b a s e d m e t h o d o l o g i c a l l y o n P r i e s t e r ' s e a r l i e r w o r k w i t h N a t h a n M a n t e l . ‘ 3 1 I t r e p o r t s o n d a t a c o l l e c t e d f o r o v e r 4 1 , 5 0 0 c a s e s o f n e o p l a s i a i n e i g h t s p e c i e s a t 1 4 v e t e r i n a r y t e a c h i n g h o s p i t a l s i n t h e U S . a n d C a n a d a b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 7 7 . T h e s e d a t a w e r e d e r i v e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a P r o g r a m ( V M D P ) , i n i t i a t e d a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n 1 9 6 4 . T h e e s t a b l i s h m e n t o f t h e V M D P a n d t h e c o d i n g s y s t e m w h i c h m a d e i t p o s s i b l e , t h e S t a n d a r d N o m e n c l a t u r e o f V e t e r i n a r y D i s e a s e s a n d O p e r a t i o n s ( S N V D O ) ‘ 3 ’ a r e e x p l a i n e d a t l e n g t h b y t h e a u t h o r s . N o t i n g t h e i m p r a c t i c a l i t y o f e n u m e r a t i n g c e n s u s - t y p e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s f o r t h e i r c a s e s , 4 2 a f u n c t i o n a l r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w a s c r e a t e d b y i n c l u d i n g a l l r e c o r d s i n t h e V M D P , e s s e n t i a l l y a l l a n i m a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s d u r i n g ’ t h e s t u d y p e r i o d . W h i l e a d m i t t i n g t h a t c o n f o u n d i n g w a s l i k e l y , t h e y n o t e d t h a t s u c h a r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w a s a r e a s o n a b l e m e a n s o f “ e s t i m a t i n g c h a r a c t e r i s t i c s o f a n i m a l p o p u l a t i o n s w h e n n o o t h e r w a y o f d o i n g s o i s a v a i l a b l e . “ S i m i l a r l y , a r e f e r e n c e s t a t i s t i c c a l l e d a n i m a l - y e a r s - a t - r i s k w a s c a l c u l a t e d t o p r o v i d e “ a r e a s o n a b l e r e fl e c t i o n o f q u a l i t a t i v e c o m p o s i t i o n o f t h e a c t u a l p o p u l a t i o n o f e a c h o f t h e s p e c i e s c a t e g o r i e s “ . E a c h a n i m a l t h a t v i s i t e d o n e o f t h e r e p o r t i n g i n s t i t u t i o n s i n a g i v e n y e a r c o n t r i b u t e d a y e a r a t - r i s k t o t h e s t a t i s t i c . T h e m a j o r i t y o f , t h e w o r k c o n s i s t s o f t a b u l a t i o n s r e p o r t i n g c a n c e r i n c i d e n c e b r o k e n d o w n b y s p e c i e s , b r e e d , s e x , a g e , t u m o r b e h a v i o r ( m a l i g n a n c y ) , g e o g r a p h i c r e g i o n a n d i n s t i t u t i o n . F o r a l l n e o p l a s m s t h a t m a d e u p m o r e t h a n 5 % o f t h e t o t a l i n a s p e c i e s , a d d i t i o n a l t a b u l a t i o n s o f r e l a t i v e r i s k ( R ) f o r v a r i o u s h i s t o l o g i c t y p e s a n d s i t e s b y b r e e d a n d a g e a r e p r e s e n t e d , w i t h r i s k c a l c u l a t i o n s b a s e d o n t h e m e t h o d o f M a n t e l a n d H a e n s z e l : 1 3 3 Z i a ' d 1 = _ _ N _ b ' c [ I T ] R { 1 ] w h e r e a a n d c a r e t h e n u m b e r s o f c a s e s w i t h a n d w i t h o u t t h e b r e a d / a g e f a c t o r b e i n g t e s t e d , b a n d d r e p r e s e n t t h e n u m b e r s o f c o n t r o l a n i m a l s w i t h a n d w i t h o u t t h e f a c t o r , a n d N i s t h e t o t a l n u m b e r o f c a s e s a n d c o n t r o l s . A n i m a l s o f a l l b r e e d s o r a l l a g e s c o m b i n e d w e r e c o n s i d e r e d c o n t r o l a n i m a l s f o r t h e p u r p o s e s o f r i s k 4 3 c a l c u l a t i o n . T h e m o n o g r a p h a l s o p r o v i d e s p l o t s o f r e l a t i v e r i s k b y a g e f o r e a c h o f t h e s e m o r e c o m m o n h i s t o l o g i c t y p e s , w i t h r e l a t i v e r i s k o f b e n i g n n e o p l a s i a i n t h a t s p e c i e s p l o t t e d o n t h e s a m e a x e s f o r c o m p a r i s o n . A n o t h e r a p p r o a c h t h a t h a s b e e n c a r r i e d o u t w i t h s u c c e s s i s t h e e s t a b l i s h m e n t o f r e g i o n a l a n i m a l c a n c e r r e g i s t r i e s i n d e fi n e d g e o g r a p h i c a r e a s . T h e g r o u n d b r e a k i n g w o r k i n t h i s a r e a w a s t h a t o f D o m a n d c o w o r k e r s , “ " " ’ 5 e s t a b l i s h i n g t h e A n i m a l N e o p l a s m R e g i s t r y i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . T h o s e s t u d y a r e a s w e r e c h o s e n b e c a u s e o f l a r g e h u m a n a n d a n i m a l p o p u l a t i o n s a n d t h e e x i s t e n c e o f c o m p l e m e n t a r y d a t a f r o m o t h e r s t u d i e s . U s i n g d a t a o b t a i n e d f r o m a p r e l i m i n a r y s t u d y o f c h a r a c t e r i s t i c s o f v e t e r i n a r y p r a c t i c e s i n t h e a r e a , 1 3 6 t h e a u t h o r s e n r o l l e d a l l 6 5 v e t e r i n a r y p r a c t i c e s i n t h e t w o c o u n t i e s a n d 1 1 p r a c t i c e s i n a d j a c e n t c o u n t i e s ; f o r m a l r e p o r t i n g o f c a s e s t o t h e r e g i s t r y b e g a n i n J u l y o f 1 9 6 3 . P r a c t i t i o n e r s fi l l e d o u t c a s e r e p o r t s t h e y h a d b e e n p r o v i d e d b y t h e p r o j e c t , a n d m a i l e d b i o p s y o r n e c r o p s y s a m p l e s t o t h e r e g i s t r y f o r h i s t o p a t h o l o g l c a l e x a m i n a t i o n . I n r e t u r n f o r t h e i r c o o p e r a t i o n i n r e p o r t i n g , t h e p a r t i c i p a t i n g p r a c t i t i o n e r s r e c e i v e d h i s t o p a t h o l o g y r e p o r t s , v a l u a b l e d i a g n o s t i c c o n fi r m a t i o n w h i c h v e r y f e w v e t e r i n a r y p r a c t i c e s r e c e i v e d a t t h a t t i m e . T i s s u e s u b m i s s i o n s w e r e c l a s s i fi e d b o t h a c c o r d i n g t o t h e S N V D O ‘ ” a n d t h e s e v e n t h r e v i s i o n o f t h e l n t e m a t i o n a l C l a s s i fi c a t i o n o f D i s e a s e s ( I C D ) ; ‘ 3 7 o n l y m a l i g n a n t t u m o r s w e r e i n c l u d e d i n t h e s t u d y . T h e a u t h o r s n o t e t h a t a n i m a l s i n h o u s e h o l d s w h i c h d i d n o t u s e v e t e r i n a r y s e r v i c e s w e r e n o t c a p t u r e d b y t h e i r m e t h o d s a n d s o w e r e n o t c o n s i d e r e d i n c l u d e d i n t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k . T h e s e a n i m a l s c o n s t i t u t e d 1 3 % o f t h e d o g s 4 4 a n d 2 5 % o f t h e c a t s i n t h e b a s e l i n e a n i m a l p o p u l a t i o n r e c o r d e d i n a p r o b a b i l i t y s a m p l e s u r v e y o f h o u s e h o l d s . 1 3 8 E s t i m a t e s o f t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k w i t h i n v a r i o u s b r e e d - , a g e - a n d g e n d e r - s p e c i fi c c a t e g o r i e s w e r e o b t a i n e d b y m u l t i p l y i n g b y a p o p u l a t i o n s a m p l i n g f a c t o r , a n d r e l a t i v e r i s k s c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e M a n t e l - H a e n s z e l m e t h o d , ‘ 3 3 a s d e s c r i b e d a b o v e . H e r e , c o n t r o l s w e r e c h o s e n f r o m a l l a n i m a l s n o t r e p o r t e d i n t h e A n i m a l T u m o r R e g i s t r y t h a t w e r e i d e n t i fi e d i n A l a m e d a C o u n t y h o u s e h o l d s u s i n g v e t e r i n a r y s e r v i c e s . “ S i g n i fi c a n c e o f R w a s d e t e r m i n e d b y x 2 t e s t s ; a 9 7 . 5 % l e v e l w a s c o n s i d e r e d s i g n i fi c a n t t o a d j u s t f o r m u l t i p l e c o m p a r i s o n s . O v e r t h e t h r e e y e a r c o u r s e o f t h e s t u d y , 5 6 4 7 i n c i d e n t c a s e s w e r e r e p o r t e d , o f w h i c h 4 8 4 2 o c c u r r e d i n d o g s . T h e a u t h o r s e s t i m a t e d a n n u a l i n c i d e n c e r a t e s f o r c a n c e r o f a l l s i t e s t o b e 3 8 1 . 2 1 1 0 0 , 0 0 0 i n d o g s a n d 2 0 . 4 1 1 0 0 , 0 0 0 i n c a t s , a n d n o t e d t h a t t h e s e r a t e s w e r e e l e v a t e d c o m p a r e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l l s i t e s r a t e i n h u m a n s i n t h e s a m e c o u n t y . I t i s n o t a b l e t h a t d e s p i t e t h e c o m p r e h e n s i v e s c o p e a n d i m p r e s s i v e e f f o r t m a d e b y t h e s t u d y , i t w a s s t i l l n o t a b l e t o e n u m e r a t e a t r u e p o p u l a t i o n - a t - r i s k , o n l y t o e s t i m a t e o n e , a n d a n i m a l s n o t s e e n a t v e t e r i n a r y c l i n i c s w e r e n o t c a p t u r e d i n t h e r i s k e s t i m a t e s . N e v e r t h e l e s s , t h i s s t u d y a n d i t s e s t i m a t e s r e m a i n u n s u r p a s s e d i n t h e v e t e r i n a r y e p i d e m i o l o g i c a l l i t e r a t u r e d e s p i t e t h i r t y y e a r s h a v i n g p a s t a n d t h e s u b s t a n t i a l l y g r e a t e r t e c h n o l o g i c a l r e s o u r c e s n o w a v a i l a b l e . T h i s f a c t s p e a k s t o t h e i n t r a c t a b l e n a t u r e o f t h e p r o b l e m o f c a l c u l a t i n g a c c u r a t e i n c i d e n c e r a t e s f o r c a n c e r s i n c o m p a n i o n a n i m a l s . M o r e e x t e n s i v e b a c k g r o u n d o n t h e o r g a n i z a t i o n a l a s p e c t s o f t h e s u r v e y h a s a l s o b e e n p u b l i s h e d . “ " " “ 0 A 4 5 r e l a t e d s t u d y t h a t i s a l s o o f p o t e n t i a l i n t e r e s t i s a s u r v e y o f d o g s a d m i t t e d t o t h e a n i m a l c o n t r o l f a c i l i t y i n A l a m e d a C o u n t y , “ ‘ i n w h i c h a p r e v a l e n c e r a t e o f 7 0 n e o p l a s m s p e r 1 0 0 0 d o g s w a s r e c o r d e d . S o m e 1 0 9 6 d o g s w e r e e x a m i n e d i n t h a t s t u d y . A s e c o n d t u m o r r e g i s t r y , t h e T u l s a R e g i s t r y o f C a n i n e a n d F e l i n e N e o p l a s m s , w a s e s t a b l i s h e d i n 1 9 7 2 . “ 2 T h e r e g i s t r y r e c e i v e d s u b m i s s i o n s o b t a i n e d a t n e c r o p s y o r s u r g i c a l b i o p s y f r o m a l l v e t e r i n a r y p r a c t i c e s i n T u l s a C o u n t y a n d t h r e e p r a c t i c e s f r o m a n a d j a c e n t c o u n t y . W h i l e s i m i l a r i n m a n y r e s p e c t s t o t h e s t r u c t u r e o f t h e C a l i f o r n i a r e g i s t r y , t h e r e w e r e s o m e d i f f e r e n c e s t h a t b e a r m e n t i o n . L e s s t h a n h a l f a s m a n y v e t e r i n a r y p r a c t i c e s ( 3 5 ) r e p o r t e d c a s e s t o t h e r e g i s t r y d u r i n g t h e fi r s t y e a r . C l a s s i fi c a t i o n o f s u b m i s s i o n s w a s b a s e d o n S N V D O 1 3 2 a l s o , w i t h t h e e x c e p t i o n o f m a m m a r y t u m o r s , - f o r w h i c h a n e w c l a s s i fi c a t i o n s c h e m e , i n t e n d e d t o b e m o r e c l i n i c a l l y u s e f u l , w a s d e v e l o p e d . “ 3 R a t e s f o r b e n i g n a s w e l l a s m a l i g n a n t t u m o r s w e r e c a l c u l a t e d . F o r t h e p u r p o s e s o f c a l c u l a t i n g i n c i d e n c e r a t e s , t h e s t u d y c o n s i d e r e d t h e s u m o f a l l a n i m a l s v i s i t i n g a p a r t i c i p a t i n g h o s p i t a l d u r i n g a y e a r t o b e t h e p o p u l a t i o n - a t - r i s k . O f p a r t i c u l a r i n t e r e s t w a s t h e f a c t t h e s t a t u s o f e a c h c a s e , o n c e d i a g n o s e d i n i t i a l l y , w a s a l s o f o l l o w e d u p w i t h r e - c h e c k s a t 2 a n d 6 m o n t h s p o s t - d i a g n o s i s a n d e v e r y 6 m o n t h s t h e r e a f t e r . T h e a u t h o r s n o t e t h a t t h e i r r e g i s t r y h a d t h e a d v a n t a g e o f a m o r e s t a b l e d o g a n d c a t p o p u l a t i o n t h a t w a s r e l a t i v e l y g e o g r a p h i c a l l y c o n c e n t r a t e d a n d m o r e i s o l a t e d t h a n m o s t c i t i e s o f t h e s a m e s i z e . T h i s w a s c o n s i d e r e d i m p o r t a n t s o t h a t t h e e f f e c t s o f m i g r a t i o n c o u l d b e m i n i m i z e d , a n d t h e o c c u r r e n c e o f t u m o r s c o u l d b e a t t r i b u t e d t o a s p e c i fi c 4 6 P O P U I a t i O n s a s p o p u l a t i o n s - a t - r i s k . ‘ “ ' “ ° g e o g r a p h i c r e g i o n , a p o i n t t h e a u t h o r s c o n s i d e r e d a r e l a t i v e s t r e n g t h c o m p a r e d t o D o m e t a 1 . ’ s s t u d i e s . R a t e s o f i n c i d e n c e f o r a l l s i t e c a n c e r s w e r e 1 1 2 6 c a s e s p e r 1 0 0 , 0 0 0 d o g s , w i t h a r a t e o f 5 0 7 c a s e s p e r 1 0 0 , 0 0 0 f o r m a l i g n a n t t u m o r s o n l y . A t o t a l o f 6 3 , 5 0 4 d o g s w e r e s e e n d u r i n g t h e fi r s t y e a r o f t h e r e g i s t r y . T h e a u t h o r s p o i n t o u t t h a t b e c a u s e t h e c e n s u s d i d n o t i n c l u d e o w n e r ’ s n a m e s a n d a d d r e s s e s o r o t h e r m e a n s o f u n i q u e l y i d e n t i f y i n g t h e a n i m a l s , t h e n u m b e r o f i n d i v i d u a l s c o u n t e d m o r e t h a n o n c e b e c a u s e o f c r o s s o v e r f r o m o n e h o s p i t a l t o a n o t h e r c o u l d n o t b e e s t i m a t e d . H o w e v e r , t h e y c o n c l u d e d t h a t t h e e f f e c t o f t h e s e p o t e n t i a l d o u b l e c o u n t i n g s o n t h e d e n o m i n a t o r s o f t h e i r i n c i d e n c e r a t e s w a s “ p r o b a b l y n e g l i g i b l e “ . N o t a b l y , M a c V e a n e t a 1 . c a u t i o n a g a i n s t c o m p a r i n g i n c i d e n c e r a t e s o f d i f f e r e n t a n i m a l t u m o r r e g i s t r i e s , b e c a u s e o f t h e d i f f e r e n t m e t h o d s u s e d t o d e r i v e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s . . T h e y a l s o d i s c u s s t h e a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s o f t h e i r d e n o m i n a t o r s a t s o m e l e n g t h , a n d c o n c l u d e t h a t a s c e r t a i n m e n t o f a t r u e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w a s e s s e n t i a l l y i m p o s s i b l e , a n d t h a t t h e u s e o f a p o p u l a t i o n - a t - r i s k c o m p o s e d o f a l l a n i m a l s s e e n a t a l l t h e p a r t i c i p a t i n g h o s p i t a l s ( w h a t t h e y t e r m t h e “ v e t e r i n a r i a n - u s i n g “ p o p u l a t i o n ) i s a r e a s o n a b l e a n d e f fi c i e n t a l t e r n a t i v e . I n d e e d , t h i s s e e m s a s e n s i b l e , i f u n f u l fi l l i n g , r e s o l u t i o n o f t h e p r o b l e m . I t m u s t b e m e n t i o n e d , h o w e v e r , t h a t t h e d e g r e e t o w h i c h t h e p o p u l a t i o n o f d o g s v i s i t i n g v e t e r i n a r y h o s p i t a l s i s r e p r e s e n t a t i v e o f t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n o f d o g s r e m a i n s u n k n o w n , a n d t h e r e i s e v i d e n c e t o s u g g e s t t h a t s p u r i o u s i n f e r e n c e s r e g a r d i n g t h e r e l a t i v e r i s k o f c a n c e r i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n o f d o g s c a n r e s u l t f r o m u s i n g h o s p i t a l 4 7 R a t e - B a s e d M e t h o d s : fl a t C e n s u s e s A n o t h e r a p p r o a c h t h a t h a s b e e n t a k e n t o c h a r a c t e r i z e c o m p a n i o n a n i m a l p o p u l a t i o n s f o r s u b s e q u e n t u s e i n p o p u l a t i o n - b a s e d s t u d i e s i s t h e e s t a b l i s h m e n t o f p e t c e n s u s e s . W h i l e m u c h o f t h e c o n t e n t o f t h e s e s t u d i e s f o c u s e s o n d e m o g r a p h i c c o r r e l a t e s o f p e t o w n e r s h i p , t h o s e i s s u e s a r e n o t s t r i c t l y r e l e v a n t t o t h e p r e s e n t d i s c u s s i o n a n d w i l l n o t b e c o v e r e d h e r e . O n e s u c h c e n s u s h a s a l r e a d y b e e n d e s c r i b e d i n c o n j u n c t i o n w i t h D o m ’ s w o r k . 1 3 8 T h e f o u n d a t i o n w o r k a m o n g t h e s e c e n s u s e s i s , a r g u a b l y , t h a t o f F r a n t i a n d c o l l e a g u e s . “ 7 I t i s n o t a b l e i n t h a t i t w a s p a r t o f a l a r g e r h e a l t h s u r v e y o f t h e h u m a n p o p u l a t i o n i n Y o l o C o u n t y , C a l i f o r n i a ( o n e c o u n t y r e m o v e d f r o m C o n t r a C o s t a a n d A l a m e d a C o u n t i e s ) , a n d , c o n s e q u e n t l y , c a n b e v i e w e d a s a n a p p r o a c h t o t h e s i m u l t a n e o u s s t u d y o f h u m a n a n d a n i m a l h e a l t h i n t h e s a m e g e o g r a p h i c a r e a a n d t i m e p e r i o d . T h e s t u d y c o n s i s t e d o f a t w o - s t a g e s t r a t i fi e d r a n d o m s a m p l e o f p r i v a t e h o u s e h o l d s i n t h e c o u n t y , a n d g a t h e r e d d e m o g r a p h i c a n d s o c i o e c o n o m i c d a t a o n t h e h o u s e h o l d s , a s w e l l a s h e a l t h i n f o r m a t i o n o n i n d i v i d u a l s w i t h i n t h e h o u s e h o l d s . I n f o r m a t i o n c o n c e r n i n g h e a l t h c o m p l a i n t s , u s e o f a n d e x p e n d i t u r e s f o r m e d i c a l s e r v i c e s a n d b r o a d e r i s s u e s s u c h a s n u t r i t i o n , p e r c e p t i o n s o f e n v i r o n m e n t a l q u a l i t y a n d f a m i l y p l a n n i n g w a s a l s o g a t h e r e d . D a t a w e r e c o l l e c t e d f r o m 3 6 3 8 p e o p l e i n 1 0 9 1 h o u s e h o l d s , o f w h i c h 6 7 p e r c e n t r e p o r t e d o w n i n g o n e o r m o r e p e t s . W i t h r e s p e c t t o t h e h u m a n h e a l t h i s s u e s i n v e s t i g a t e d , p e t o w n e r s t e n d e d t o h a v e b e t t e r n u t r i t i o n , a g r e a t e r s e n s i t i v i t y t o a i r p o l l u t i o n , g r e a t e r a c c e s s t o p r i v a t e p h y s i c i a n s a n d c l i n i c s , a n d a m o r e f a v o r a b l e o p i n i o n o f f a m i l y p l a n n i n g . I n t e r e s t i n g l y , p e t o w n e r s a n d n o n - 4 8 o w n e r s r e p o r t e d a b o u t e q u a l i n c i d e n t s o f a n n o y a n c e o r i l l n e s s a s s o c i a t e d w i t h u n c o n t r o l l e d d o g s a n d c a t s . T h e s e i n c l u d e d s u c h t h i n g s a s a l l e r g i e s , b i t e s , a n n o y a n c e w i t h b a r k i n g o r f e c e s d e p o s i t i o n , f e a r o f a t t a c k , e t c . M o r e d e t a i l e d c h a r a c t e r i z a t i o n o f p e t s f r o m t h i s s t u d y h a s b e e n p r e s e n t e d i n a s e p a r a t e r e p o r t . ” I n a l a t e r s t u d y , t h i s s a m e g r o u p o f a u t h o r s a l s o r e p o r t s o m e c o m m u n i t y h e a l t h fi n d i n g s i n h u m a n s f r o m E l D o r a d o C o u n t y , a l s o i n n o r t h e r n C a l i f o m i a . “ ° T h e r a t i o n a l e f o r i n v e s t i g a t i n g t h i s c o u n t y w a s t h a t i t w a s l a r g e l y r u r a l a n d r e m o v e d f r o m t h e i n fl u e n c e o f a n u r b a n a r e a , a c h a r a c t e r i s t i c u n i q u e a m o n g t h e c o u n t i e s i n w h i c h p e t o w n e r s h i p d e m o g r a p h i c s h a d b e e n s t u d i e d t h u s f a r . T h e s t u d y w a s s i m i l a r t o t h e o n e c a r r i e d o u t i n Y o l o C o u n t y , a n d u s e d t h e s a m e d e s i g n a n d i n s t r u m e n t s , t o w h i c h w e r e a d d e d s o m e q u e s t i o n s i n t e n d e d t o g a t h e r a d d i t i o n a l h e a l t h i n f o r m a t i o n . N o s t a t i s t i c a l l y m e a n i n g f u l a s s o c i a t i o n w a s f o u n d b e t w e e n p e t o w n e r s h i p a n d t h e n u m b e r o f p e r s o n s r e p o r t i n g h a v i n g c a n c e r , h y p e r t e n s i o n , “ a h e a r t c o n d i t i o n ” , b e i n g m e n t a l l y o r e m o t i o n a l l y i l l , o r h a v i n g a s t h m a o r h a y f e v e r . T h e r e w a s a s i g n i fi c a n t p o s i t i v e a s s o c i a t i o n b e t w e e n p e t o w n e r s h i p a n d f r e q u e n t h e a d a c h e s i n a d u l t s a n d f r e q u e n t s o r e t h r o a t s i n s c h o o l - a g e d c h i l d r e n , a n d a s i g n i fi c a n t n e g a t i v e a s s o c i a t i o n b e t w e e n p e t o w n e r s h i p a n d f r e q u e n t d i a r r h e a i n p r e s c h o o l c h i l d r e n . F r a n t i e t a 1 . i n t e r p r e t e d t h e s e fi n d i n g s t o m e a n t h a t p e t o w n e r s w e r e m o r e a w a r e o f c h r o n i c h e a l t h c o n d i t i o n s s u c h a s h y p e r t e n s i o n , a n d t h a t t h e r e w a s l i t t l e s u p p o r t f o r a n r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p e t o w n e r s h i p a n d o w n e r ’ s h e a l t h . T h e y a l s o c o n c l u d e d t h a t a p p a r e n t a s s o c i a t i o n s b e t w e e n p e t o w n e r s h i p a n d f r e q u e n t d i a r r h e a a n d s o r e t h r o a t s w e r e m o r e l i k e l y d u e t o e c o n o m i c a n d l i f e s t y l e f a c t o r s t h a n a n i m a l s 4 9 p e r s e . N o e x p l a n a t i o n f o r t h e r e l a t i o n s h i p w i t h f r e q u e n t h e a d a c h e s w a s h y p o t h e s i z e d . A s i n Y o l o , p e t o w n e r s i n E l D o r a d o C o u n t y w e r e s l i g h t l y m o r e c o n c e r n e d a b o u t a i r p o l l u t i o n t h a n n o n - o w n e r s . O t h e r r e p o r t s d e r i v e d f r o m r e g i o n a l p e t c e n s u s e s h a v e n o t d i r e c t l y a d d r e s s e d h u m a n h e a l t h i s s u e s a s d i d t h e C a l i f o r n i a r e s e a r c h , b u t m a y b e o f i n t e r e s t f o r t h o s e i n t e r e s t e d i n c o m p a n i o n a n i m a l p o p u l a t i o n d y n a m i c s , ‘ ” ‘ ” e s t i m a t i o n / m a n a g e m e n t o f u r b a n p o p u l a t i o n s , “ 1 5 7 o r s i m p l y t o e x a m i n e t h e c o n s i s t e n c y o f fi n d i n g s a c r o s s d i v e r s e g e o g r a p h i c a r e a s . ‘ 5 ° “ ° ° R a t e - B a s e d M e t h o d s : fi y p r fi s A h y b r i d o f t h e c a n c e r r e g i s t r y a n d p e t c e n s u s a p p r o a c h e s w o r t h y o f s p e c i fi c a t t e n t i o n h e r e h a s b e e n c a r r i e d o u t b y i n v e s t i g a t o r s a t t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m ( P C O P ) . ‘ ° ‘ - 1 6 2 W h i l e p r e v i o u s p e t c e n s u s e s e x e c u t e d s a m p l e s u r v e y s i n w h i c h h o u s e h o l d s w e r e i d e n t i fi e d b a s e d o n d e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s / r e g i o n s , a n d a p e r c e n t a g e c o n t a c t e d f o r t h e i r r e s p o n s e s , t h e P C O P g r o u p u s e d a s i n g l e s t a g e r a n d o m - d i g i t d i a l i n g t e l e p h o n e s u r v e y t o e s t i m a t e p o p u l a t i o n s o f p e t d o g s a n d c a t s , a s w e l l a s c a n c e r c a s e a s c e r t a i n m e n t . T h e P C O P i t s e l f i s a a n i m a l t u m o r r e g i s t r y f o r t w o c e n t r a l I n d i a n a c o u n t i e s , M a r i o n a n d T i p p e c a n o e , w h i c h r e g i s t e r s c a n c e r c a s e s b a s e d o n s u b m i s s i o n s f r o m m o r e t h a n 1 0 0 p a r t i c i p a t i n g p r i v a t e v e t e r i n a r y h o s p i t a l s . T h e r e g i s t r y p r o v i d e s h i s t o p a t h o l o g i c d i a g n o s i s f r e e o f c h a r g e , a n d i n t u r n r e q u e s t s s u b m i s s i o n s f r o m a l l t h e s u s p e c t e d c a n c e r p a t i e n t s t h e p a r t i c i p a t i n g p r a c t i t i o n e r s e x a m i n e . R e g i s t r a t i o n s b e g a n i n 1 9 7 9 , a n d a s w i t h M a c V e a n a t a l . ’ s s t u d y , o n c e d i a g n o s e d , c a s e s a r e f o l l o w e d u p b i a n n u a l l y u n t i l t h e p a t i e n t ’ s 5 0 d e a t h . B e t w e e n i n i t i a t i o n o f t h e s t u d y a n d t h e t i m e o f p u b l i c a t i o n , > 1 9 , 0 0 0 p r i m a r y a n d m e t a s t a t i c t u m o r s w e r e r e g i s t e r e d i n m o r e t h a n 1 3 , 0 0 0 a n i m a l s . R a n d o m d i g i t d i a l i n g w i t h i n t h r e e d i g i t t e l e p h o n e p r e fi x e s s e r v i n g a l l o r p a r t o f t h e s t u d y c o u n t i e s w a s u s e d t o s e l e c t h o u s e h o l d s f o r i n t e r v i e w . A n a d u l t w a s a d m i n i s t e r e d a t e n m i n u t e i n t e r v i e w c o v e r i n g t h e n u m b e r a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f h u m a n a n d a n i m a l r e s i d e n t s , n u m b e r o f u n i q u e p h o n e l i n e s , u s e o f v e t e r i n a r y s e r v i c e s a n d h o u s e h o l d d e m o g r a p h i c s . I n a d d i t i o n , i n t e r v i e w e e s w e r e a l s o a s k e d i f t h e y w o u l d t a k e t h e i r d o g o r c a t t o a v e t e r i n a r i a n f o r e v a l u a t i o n i f i t h a d “ a l u m p y o u t h o u g h t m i g h t b e c a n c e r ” , a s w e l l a s h o w m u c h t h e y w o u l d b e w i l l i n g t o p a y f o r c a n c e r t r e a t m e n t . C a n i n e a n d f e l i n e p o p u l a t i o n s w e r e e s t i m a t e d b y m u l t i p l y i n g t h e n u m b e r o f d o g s a n d c a t s r e p o r t e d i n i n t e r v i e w s b y t h e i n v e r s e o f t h e s a m p l i n g f r a c t i o n , w h i c h , i n t u r n , w a s c a l c u l a t e d a s t h e s u m o f t h e w e i g h t e d n u m b e r o f p e o p l e r e s i d i n g i n t h e i n t e r v i e w h o u s e h o l d s d i v i d e d b y t h e e s t i m a t e d h u m a n p o p u l a t i o n o f t h e c o u n t y . T h e w e i g h t w a s t h e i n v e r s e o f t h e n u m b e r o f u n i q u e p h o n e l i n e s i n e a c h h o u s e h o l d . S e v e n h u n d r e d t h i r t y - o n e e l i g i b l e r e s i d e n c e s w e r e i d e n t i fi e d f r o m 2 5 4 0 t e l e p h o n e n u m b e r s , o f w h i c h > 7 7 % r e s p o n d e d . D o g p o p u l a t i o n s e s t i m a t e d i n T i p p e c a n o e a n d M a r i o n C o u n t i e s ( 9 5 % c o n fi d e n c e l i m i t s ) w e r e 1 8 , 0 0 0 ( 1 4 , 4 4 5 , 2 1 , 5 5 5 ) a n d 1 4 4 , 0 3 9 ( 1 2 1 , 5 5 5 , 1 6 6 , 5 2 3 ) r e s p e c t i v e l y , w h i l e c a t p o p u l a t i o n s w e r e 1 7 , 1 6 5 ( 1 2 , 5 6 9 , 2 1 , 7 6 1 ) a n d 9 4 , 9 9 8 ( 7 4 , 3 4 8 , 1 1 5 , 6 4 8 ) , r e s p e c t i v e l y . T h e p r o p o r t i o n o f a n i m a l s t h a t o w n e r s r e p o r t e d w o u l d b e e v a l u a t e d f o r c a n c e r ( i . e . , c a s e a s c e r t a i n m e n t f o r t h e P C O P r e g i s t r y ) r a n g e d f r o m 7 6 . 1 % t o 8 9 . 7 % f o r c a t s a n d f r o m 9 2 . 0 % t o 9 3 . 3 % f o r d o g s ; t h i s v a r i a t i o n w a s n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t b e t w e e n e i t h e r c o u n t i e s o r 5 1 s p e c i e s . T h e p e r c e n t a g e o f o w n e r s w i l l i n g t o p a y a t l e a s t $ 2 0 0 f o r c a n c e r w o r k u p d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y b y c o u n t y , r a n g i n g f r o m 2 1 . 7 % t o 4 2 . 7 % f o r c a t s a n d 3 8 . 9 % t o 5 6 . 7 % f o r d o g s . F o r b o t h s p e c i e s , p e t o w n e r s i n t h e m o r e u r b a n M a r i o n C o u n t y w e r e m o r e w i l l i n g t o p a y f o r c a n c e r t r e a t m e n t , a l t h o u g h t h e r e w a s n o s i g n i fi c a n t d i f f e r e n c e b y c o u n t y o r s p e c i e s i n t h e w i l l i n g n e s s t o o w n e r s t o h a v e a s u s p e c t m a s s e v a l u a t e d b y a v e t e r i n a r i a n . W h i l e t h e a u t h o r s w e r e p l e a s e d w i t h t h e g e n e r a l c o n c o r d a n c e o f t h e i r d e m o g r a p h i c fi n d i n g s w i t h t h o s e o f t h e 1 9 8 0 U S . C e n s u s , t h e y d i d n o t e t h a t t h e i r s u r v e y h a d u n i n t e n t i o n a l l y o v e r s a m p l e d o l d e r p e r s o n s , a n d t h a t b e c a u s e p e t o w n e r s h i p r a t e s t e n d t o b e h i g h e r i n y o u n g e r p e r s o n s , t h e i r p e t p o p u l a t i o n e s t i m a t e s m a y h a v e b e e n u n d e r e s t i m a t e s . T h e y a l s o c a r e f u l l y p o i n t o u t t h a t “ e s t i m a t e s f r o m t h i s s t u d y m a y n o t b e g e n e r a l i z a b l e t o o t h e r p e r i o d s , g e o g r a p h i c a r e a s , c a n c e r r e g i s t r i e s , o r d i s e a s e r e g i s t r i e s “ . A l s o , t o t h e e x t e n t t h a t t h e i n t e r v i e w s o v e r e s t i m a t e d t h e o w n e r s ’ w i l l i n g n e s s t o s e e k o n c o l o g i c a l e v a l u a t i o n f o r t h e i r a n i m a l s , o r t h e p a r t i c i p a t i n g v e t e r i n a r i a n s d i d n o t r e p o r t a l l s u s p e c t e d t u m o r s t o t h e r e g i s t r y , L e n g e r i c h e t a 1 . p o i n t o u t t h a t t h e i r e s t i m a t e s o f c a s e ' a s c e r t a i n m e n t b y t h e P C O P m a y b e t o o h i g h . N o n e t h e l e s s , t h e s t u d y i s v a l u a b l e f o r i t s u s e o f r a n d o m d i g i t d i a l i n g , a n d p a r t i c u l a r l y f o r i t s e s t i m a t e s o f c a s e a s c e r t a i n m e n t f o r a c a n c e r r e g i s t r y . I t i s a r g u a b l y t h e b e s t e f f o r t r e c o r d e d i n t h e l i t e r a t u r e s i n c e D o r n e t a l . S o m e p o i n t s a l r e a d y t o u c h e d u p o n a r e s u f f i c i e n t l y i m p o r t a n t t o t h i s d i s c u s s i o n t o r e v i s i t a n d s u m m a r i z e . F i r s t , d e s p i t e t h e i m p r e s s i v e a n d l a b o r i n t e n s i v e e f f o r t s o f a l l t h e s e s t u d i e s , n o n e w a s a b l e t o e n u m e r a t e a t r u e 5 2 p o p u l a t i o n - a t - r i s k f o r c o m p a n i o n a n i m a l s , o n l y t o e s t i m a t e o n e . T h e P C O P s t u d y p r o b a b l y c o m e s c l o s e s t t o a c c o m p l i s h i n g t h i s g o a l , a s i t w a s t h e o n l y s t u d y w h i c h c a p t u r e d e s t i m a t e s o f p e t a n i m a l s n o t s e e n a t v e t e r i n a r y c l i n i c s . N o s t u d y h a s b e e n a b l e t o i n c l u d e o w n e r l e s s a n i m a l s i n t h e e s t i m a t e s o f p o p u l a t i o n - a t - r i s k , a n d s o a n y i n c i d e n c e r a t e s c a l c u l a t e d w i l l b e u n a v o i d a b l y i n a c c u r a t e . I t c o u l d b e a r g u e d t h a t t h e d e g r e e o f i n a c c u r a c y i s l i k e l y t o b e s m a l l , b u t s u c h a c o n c l u s i o n i s s u b j e c t t o a g r e a t d e a l o f u n c e r t a i n t y . T h u s , e v e n u n d e r t h e b e s t o f c i r c u m s t a n c e s , t h e a p p r o a c h o f c a l c u l a t i n g a c c u r a t e i n c i d e n c e r a t e s f o r c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s f a c e s s e r i o u s p r o b l e m s . S e c o n d , e v e n w h e n i n c i d e n c e r a t e s c a n b e c a l c u l a t e d a n d a r e a s s u m e d a c c u r a t e , t h e i r v a l i d i t y i s l i m i t e d t o t h e p o p u l a t i o n f r o m w h i c h t h e y w e r e c a l c u l a t e d , b e c a u s e o f d i f f e r e n c e s i n m e t h o d s u s e d t o d e r i v e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s , n o t t o m e n t i o n d i f f e r e n c e s i n d i s e a s e r i s k w h i c h v a r y g e o g r a p h i c a l l y a n d o v e r t i m e . T h i s e f f e c t i v e l y l i m i t s t h e i n c i d e n c e r a t e s d e r i v e d f r o m s t u d i e s s u c h a s t h o s e o f M a c V e a n e t a 1 . “ 2 a n d D o m a t a 1 . " ° " " 1 3 5 t o t h e a r e a s w h e r e t h e s t u d i e s t o o k p l a c e . M o r e o v e r , c o m p a r i s o n o f d i s e a s e r a t e s b e t w e e n s p e c i e s ( s a y , d o g s a n d h u m a n s ) e v e n w i t h i n a c o m m o n g e o g r a p h i c a r e a a n d t i m e p e r i o d i s o f q u e s t i o n a b l e v a l i d i t y u n l e s s i t c a n b e d e m o n s t r a t e d t h a t t h e m e t h o d s u s e d t o d e r i v e t h e n u m e r a t o r s a n d d e n o m i n a t o r s o f t h e r a t e s a r e c o m p a r a b l e . T h i r d , i n f e r e n c e s c o n c e r n i n g c a n c e r a n d o t h e r d i s e a s e s i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n o f d o g s f r o m fi n d i n g s e m p l o y i n g h o s p i t a l p o p u l a t i o n s a s p o p u l a t i o n s - a t - r i s k a r e a n o t h e r s o u r c e o f u n c e r t a i n t y t h a t m a y r e n d e r i n c i d e n c e r a t e s i n a c c u r a t e . W h i l e n o n e o f t h e s e f a c t o r s d i c t a t e t h a t e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s o f 5 3 d i s e a s e i n c o m p a n i o n a n i m a l s s h o u l d f o r e v e r a b a n d o n t h e u s e o f r a t e s , i t d o e s s u g g e s t t h a t t h e r e r e m a i n s a n e e d f o r m o r e w i d e l y a p p l i c a b l e m e t h o d s o f a n a l y s i s w h i c h c a n i n v e s t i g a t e d i s e a s e a g g r e g a t i o n w i t h i n a n d b e t w e e n s p e c i e s w i t h o u t r e l i a n c e o n r a t e s . R a t e - I n d e p e n d e n t M e t h o d s T o i n v e s t i g a t e t h e p o s s i b i l i t y o f s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f h o r s e s s h e d d i n g S a l m o n e l l a k r e f e l d i n t h e i r f a c e s i n a n I n t e n s i v e C a r e U n i t , K n o x ’ s t e s t ” a n d t h e S c a n t e s t “ h a v e b e e n e m p l o y e d . “ 9 T h e s t u d y w a s i n t e n d e d t o e v a l u a t e t h e r o l e o f s t a l l c l e a n i n g a s a p o s s i b l e m e a n s o f t r a n s m i s s i o n o f n o s o c o m i a l s a l m o n e l l o s i s f r o m a h o r s e s h e d d i n g o r g a n i s m s t o o t h e r s h o u s e d n e a r b y a t a v e t e r i n a r y m e d i c a l t e a c h i n g h o s p i t a l . D e t e c t i o n o f c l u s t e r i n g w i t h r e s p e c t t o t h e i n d e x c a s e w o u l d s u g g e s t c l e a n i n g p e r s o n n e l a s a m e a n s o f t r a n s m i s s i o n , w h e r e a s r a n d o m d i s t r i b u t i o n s w o u l d s u g g e s t t h a t h o r s e s a c q u i r e d . s a l m o n e l l o s i s p r i o r t o a d m i s s i o n . T h e i n v e s t i g a t o r s c o n s i d e r e d m u l t i p l e t i m e w i n d o w s o f 2 t o 1 4 d a y s f o r t h e S c a n a n d K n o x t e s t s , a n d m u l t i p l e d i s t a n c e w i n d o w s o f 1 t o 5 h o s p i t a l s t a l l s . S i g n i fi c a n t t e m p o r a l c l u s t e r i n g w a s r e p o r t e d f o r t i m e w i n d o w s o f 5 , 6 , 7 a n d 8 d a y s , b u t n o s i g n i f i c a n t s p a t i a l / t e m p o r a l c l u s t e r i n g w a s d e t e c t e d a m o n g a n y c o m b i n a t i o n o f t i m e o r d i s t a n c e w i n d o w s f o r a n y o f t h e 1 9 0 p a i r s o f c a s e h o r s e s e x a m i n e d . I t w a s c o n c l u d e d t h a t t h e r e s u l t s d i d n o t s u p p o r t i n c r e a s e d r i s k f o r h o r s e s h o u s e d a d j a c e n t t o h o r s e s s h e d d i n g S . k r e f e l d , b u t r a t h e r t h a t f e c a l s h e d d i n g w a s a r e s u l t o f i n f e c t i o n a c q u i r e d p r i o r t o a d m i s s i o n t o t h e h o s p i t a l . A l t h o u g h t h i s a p p e a r s t o b e t h e o n l y s t u d y i n w h i c h 5 4 r a t e - i n d e p e n d e n t c l u s t e r i n g m e t h o d s h a v e b e e n u s e d i n t h e s t u d y o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n c o m p a n i o n a n i m a l s , s e v e r a l p u b l i s h e d r e p o r t s h a v e i n v e s t i g a t e d d i s e a s e c l u s t e r i n g i n f o o d a n i m a l s m ‘ 6 6 N o t e t h a t t h u s f a r , n o s t u d i e s h a v e u s e d r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s t o i n v e s t i g a t e c a n c e r o r o t h e r c h r o n i c d i s e a s e s i n c o m p a n i o n a n i m a l s . A p p r o a c h e s t t h S i m u l t a n e o u s S t u d y p f H u m a n g p g C o m p _ a n i o n A n i m a l a n c e r A g g r e g a t i o n O n l y a h a n d f u l o f o t h e r p u b l i s h e d s t u d i e s h a v e a t t e m p t e d t o i n v e s t i g a t e t h e s i m u l t a n e o u s o c c u r r e n c e o f n e o p l a s t i c d i s e a s e i n h u m a n s a n d a n i m a l s . T h r e e q u a r t e r s o f t h e s e a r e n o w n e a r l y t h r e e d e c a d e s o l d , a n d h a l f g r e w o u t o f t h e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d A n i m a l N e o p l a s m R e g i s t r y i n C a l i f o r n i a . T h e c h r o n o l o g i c a l l y fi r s t s t u d y i s m e n t i o n e d o n l y a n e c d o t a l l y b y T j a l m a . 1 6 7 H e n o t e s a p r e l i m i n a r y s t u d y c o n d u c t e d b y t h e E p i z o o t i o l o g y S e c t i o n o f t h e U S . N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e i n w h i c h f a m i l y m e m b e r s e x p o s e d t o 5 5 p e t d o g s d i a g n o s e d w i t h l e u k e m i a o r l y m p h o m a w e r e c o m p a r e d w i t h f a m i l i e s e x p o s e d t o t h e s a m e n u m b e r o f c o n t r o l d o g s f r e e o f c a n c e r . O n e h u m a n c a n c e r c a s e w a s r e p o r t e d a m o n g t h e f a m i l i e s o f d o g s w i t h c a n c e r , w h i l e t h r e e c a s e s w e r e r e p o r t e d a m o n g f a m i l y m e m b e r s o f t h e c o n t r o l s . T j a l m a n o t e s t h a t w h i l e s a m p l e s i z e s w e r e t o o s m a l l t o e n a b l e s t a t i s t i c a l i n f e r e n c e , t h e r e s u l t s o f t h e s t u d y s u g g e s t a n y a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e o c c u r r e n c e o f c a n c e r i n t h e t w o s p e c i e s “ i s o f a l o w o r d e r o f m a g n i t u d e ” . F u r t h e r e x p a n d i n g o n t h e i r a l r e a d y p i o n e e r i n g w o r k , D o r n , S c h n e i d e r a n d 5 5 K l a u b e r . “ u s i n g a r e t r o s p e c t i v e d e s i g n , i d e n t i fi e d r e s i d e n c e h o u s e h o l d s o f a l l c a n i n e c a n c e r p a t i e n t s r e p o r t e d t o t h e A n i m a l N e o p l a s m R e g i s t r y b e t w e e n J u l y 1 , 1 9 6 3 a n d J u n e 3 0 , 1 9 6 5 . T h i s a m o u n t e d t o 5 2 4 c a s e h o u s e h o l d s . S e v e n h u n d r e d fi v e c o n t r o l h o u s e h o l d s w e r e i d e n t i f i e d b a s e d o n a p r o b a b i l i t y s a m p l e o f d o g — o w n i n g , v e t e r i n a r i a n - u s i n g h o u s e h o l d s i n A l a m e d a C o u n t y , C a l i f o r n i a . O w n e r s i n b o t h s e r i e s o f h o u s e h o l d s w e r e i n t e r v i e w e d t o d e t e r m i n e t h e n u m b e r a n d a g e s o f a l l d o g s a n d p e r s o n s t h a t h a d l i v e d i n t h e h o u s e h o l d f o r 5 y e a r s p r i o r t o i n t e r v i e w ; t h o s e t h a t h a d l i v e d i n t h e h o u s e h o l d f o r 2 6 m o n t h s w e r e c o n s i d e r e d h o u s e h o l d m e m b e r s . H u m a n m a l i g n a n c i e s r e p o r t e d i n i n t e r v i e w s w e r e c o n fi r m e d b y c h e c k i n g a g a i n s t r e g i s t r a t i o n i n t h e C a l i f o r n i a T u m o r R e g i s t r y o r b y d e a t h c e r t i fi c a t e s . T o c o n t r o l f o r c o n f o u n d i n g b y a g e , a “ h o u s e h o l d h u m a n - c a n c e r r i s k “ i n d e x w a s c a l c u l a t e d f o r e a c h h o u s e h o l d b a s e d o n A l a m e d a C o u n t y s e x - a n d a g e - s p e c i fi c h u m a n c a n c e r i n c i d e n c e r a t e s i n 1 0 y e a r a g e g r o u p s ; h o u s e h o l d s w e r e a l s o s t r a t i fi e d i n t o t h r e e y e a r c a t e g o r i e s b a s e d o n t h e a g e o f t h e o l d e s t d o g i n t h e h o u s e h o l d . S t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e w a s d e t e r m i n e d b y t h e M a n t e l - H a e n s z e l R p r o c e d u r e . 1 3 3 F o u r h u n d r e d f o r t y - s e v e n d i f f e r e n t p r i m a r y c a n i n e n e o p l a s m s w e r e r e c o r d e d i n t h e 4 2 7 c a s e h o u s e h o l d s u s e d i n t h e a n a l y s i s . T h e r e w e r e 5 4 h u m a n n e o p l a s m s r e p o r t e d i n 5 2 o f t h e 4 2 7 c a s e h o u s e h o l d s , o f w h i c h 2 6 ( 4 8 % ) w e r e v e r i fi e d . T h i r t y - n i n e h u m a n n e o p l a s m s w e r e r e p o r t e d i n 3 8 o f t h e 5 2 0 c o n t r o l h o u s e h o l d s i n c l u d e d i n t h e a n a l y s i s , o f w h i c h 2 1 ( 5 4 % ) w e r e v e r i f i e d . N o s i g n i f i c a n t a s s o c i a t i o n o f h u m a n a n d c a n i n e c a n c e r i n t h e s a m e h o u s e h o l d w a s o b s e r v e d , e v e n a m o n g t h e h i g h e s t h o u s e h o l d h u m a n - c a n c e r r i s k g r o u p , c o r r e s p o n d i n g t o p e r s o n s 2 6 0 y e a r s o f 5 6 a g e . R e l a t i v e r i s k v a l u e s f o r h u m a n c a n c e r s i n h o u s e h o l d s w i t h d o g s a f f l i c t e d w i t h m a l i g n a n c i e s v e r s u s c o n t r o l s w e r e 1 . 3 4 f o r t h e v e r i fi e d h u m a n c a s e s a n d 1 . 5 9 f o r v e r i fi e d a n d u n v e r i fi e d h u m a n c a s e s c o m b i n e d . N o c o n fi d e n c e i n t e r v a l s f o r t h e r e l a t i v e r i s k s w e r e c a l c u l a t e d . S a m p l e s i z e s w e r e i n s u f f i c i e n t t o s t a t i s t i c a l l y a n a l y z e i n t e r s p e c i e s r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n s p e c i fi c c a n c e r t y p e s a n d s i t e s , b u t i n t e r e s t i n g l y , f o u r v e r i fi e d h u m a n d i g e s t i v e n e o p l a s m s w e r e a l l a s s o c i a t e d w i t h d o g s i n t h e s a m e h o u s e h o l d w h i c h h a d m a l i g n a n t m e l a n o m a o f t h e e y e l i d s o r l i p s . T h e a u t h o r s n o t e d t h a t t h e f a c e o f t h e d o g w a s a s i t e w i t h w h i c h h u m a n s w o u l d f r e q u e n t l y h a v e c l o s e c o n t a c t , a n d s o c o n c l u d e d f u r t h e r s t u d y w a s w a r r a n t e d t o i n v e s t i g a t e t h i s p r e l i m i n a r y a s s o c i a t i o n . A g a i n u s i n g t h e d a t a r e s o u r c e s o f t h e A l a m e d a C o u n t y T u m o r R e g i s t r y a n d A n i m a l N e o p l a s m R e g i s t r y , S c h n e i d e r 1 6 9 c o m p a r e d c a s e s o f h u m a n b r e a s t c a n c e r a n d c a n i n e b r e a s t c a n c e r o v e r t h e f i v e y e a r p e r i o d s p a n n i n g 1 9 6 0 t h r o u g h 1 9 6 4 . T h e h u m a n s t u d y p o p u l a t i o n c o n s i s t e d o f 1 6 2 3 f e m a l e a n d 8 m a l e c a s e s , a l l C a u c a s i a n . C o m p a r i s o n s w e r e m a d e w i t h h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d fi r s t o c c u r r e n c e s o f m a l i g n a n t c a n i n e b r e a s t n e o p l a s i a , o f w h i c h t h e r e w e r e 4 6 0 f e m a l e a n d 1 2 m a l e c a s e s . A g e s o f t h e d o g s a t d i a g n o s i s w e r e c o n v e r t e d t o h u m a n e q u i v a l e n t s , ” ° a n d a g e - s p e c i f i c i n c i d e n c e r a t e s c a l c u l a t e d a t f o u r y e a r i n t e r v a l s ( t o c o i n c i d e w i t h o n e y e a r o f d o g ’ s a g e , c o n s i d e r e d t o b e e q u i v a l e n t t o f o u r h u m a n y e a r s a f t e r a d o g r e a c h e s t w o y e a r s o f a g e ) . S c h n e i d e r f o u n d t h a t o n c e t h e s e a g e c o n v e r s i o n s w e r e m a d e , t h e f r e q u e n c y d i s t r i b u t i o n o f f e m a l e h u m a n a n d c a n i n e b r e a s t c a n c e r c a s e s b y a g e a t d i a g n o s i s w a s s i m i l a r t h r o u g h o u t t h e i r l i f e s p a n s . M e d i a n a g e o f t h e f e m a l e 5 7 c a s e s w a s 5 8 y e a r s i n h u m a n s a n d 1 0 . 5 y e a r s i n b i t c h e s . W h e n d o g i n c i d e n c e r a t e s w e r e a g e - a d j u s t e d t o t h e h u m a n f e m a l e p o p u l a t i o n s t a n d a r d , t h e r a t e i n b i t c h e s w a s a b i t m o r e t h a n 3 t i m e s t h e r a t e i n w o m e n . T h e m a g n i t u d e o f i n c r e a s e i n t h e a g e - a d j u s t e d r a t e s w a s e q u i v a l e n t f o r b o t h s p e c i e s u n t i l t h e a g e o f n a t u r a l m e n o p a u s e i n w o m e n , a f t e r w h i c h t h e r a t e o f i n c r e a s e i n h u m a n s s u b s i d e d , w h i l e t h e c a n i n e r a t e c o n t i n u e d t o i n c r e a s e a t a p p r o x i m a t e l y t h e s a m e e x p o n e n t i a l r a t e . W i t h r e s p e c t t o m a l e b r e a s t t u m o r s , t h e f r e q u e n c y d i s t r i b u t i o n o f c a s e s b y a g e a t d i a g n o s i s w a s a l s o s i m i l a r a c r o s s s p e c i e s , w i t h m e d i a n a g e a m o n g t h e m e n o f 6 2 y e a r s a n d 1 1 . 5 y e a r s i n d o g s . W h e n a g e - a d j u s t e d t o t h e h u m a n p o p u l a t i o n , t h e r a t e o f b r e a s t c a n c e r i n m a l e d o g s w a s s l i g h t l y l e s s t h a n 1 6 t i m e s h i g h e r t h a n t h e r a t e i n m e n . I n b o t h s e x e s o f b o t h s p e c i e s , a d e n o c a r c i n o m a s w e r e t h e p r e d o m i n a n t h i s t o l o g i c t y p e , c o m p r i s i n g a b o u t 7 5 % o f t h e c a s e s . S c h n e i d e r g o e s o n t o d i s c u s s a t l e n g t h t h e s i m i l a r i t i e s b e t w e e n b r e a s t c a n c e r r a t e s i n t h e t w o s p e c i e s , w i t h e m p h a s i s o n t h e r o l e o f e n d o c r i n e f a c t o r s i n t h e e t i o l o g y o f t h e d i s e a s e s . H e n o t e s p a r t i c u l a r l y t h e s p a r i n g e f f e c t o n r i s k a f f o r d e d b y o v a r i o h y s t e r e c t o m y i n d o g s a n d a r t i fi c i a l m e n o p a u s e i n w o m e n , a s w e l l a s t h e h y p o t h e s i s o f a “ c r i t i c a l c u t o f f a g e ” , a f t e r w h i c h t h e s p a y i n g o f b i t c h e s n o l o n g e r r e d u c e s r i s k , s i n c e c a r c i n o g e n e s i s h a s a l r e a d y b e e n i n i t i a t e d d u r i n g t h e r a p i d b r e a s t g r o w t h t h a t o c c u r s b e t w e e n p u b e r t y a n d m a t u r i t y . B a s e d o n t h e s e d a t a , t h a t c r i t i c a l c u t o f f a g e w a s c o n s i d e r e d t o b e a b o u t 2 . 5 y e a r s i n t h e b i t c h , e q u i v a l e n t t o a b o u t 2 6 y e a r s i n w o m e n . I n t e r e s t i n g l y , h e g o e s o n t o n o t e r e s e a r c h i n w o m e n 1 7 1 w h i c h s u g g e s t e d t h a t p r e g n a n c i e s a f t e r t h e a g e o f 2 5 h a d 5 8 n o p r o t e c t i v e e f f e c t , w h i l e fi r s t p r e g n a n c i e s p r i o r t o a g e 2 0 h a l v e d a w o m a n ’ s r i s k o f b r e a s t c a n c e r . S c h n e i d e r c o n s i d e r e d t h i s s u p p o r t i v e e v i d e n c e f o r t h e e x i s t e n c e o f a c r i t i c a l c u t o f f a g e i n w o m e n , a l t h o u g h t h e a u t h o r w a s c a r e f u l t o n o t e t h a t “ w h e t h e r m e n o p a u s a l c h a n g e s a r e d i r e c t l y r e l a t e d t o b r e a s t c a n c e r r i s k i n w o m e n . . . r e m a i n s t o b e s e e n " . A u n i q u e b r i e f r e p o r t e x p o u n d i n g t h e v a l u e o f “ m e d i c a l e l e m e n t o l o g y “ h a s b e e n p u b l i s h e d b y D o b r o w o l s k i a n d S m y k . 1 7 2 T h e a u t h o r s d e s c r i b e t h i s a p p r o a c h a s “ c o n s i s t i n g o f a m u l t i d i s c i p l i n a r y i n v e s t i g a t i o n o f t h e r o l e o f s e l e c t e d e l e m e n t s o f t h e n a t u r a l e n v i r o n m e n t i n h e a l t h h a z a r d , i n c l u d i n g ‘ c a n c e r c l u s t e r s “ . V a r i o u s e n v i r o n m e n t a l s a m p l e s ( s o i l , w a t e r , p l a n t s , f o o d , c a t t l e , m i l k a n d b l o o d ) w e r e c o l l e c t e d f r o m a r e a s w h e r e c l u s t e r s o f u n s p e c i fi e d h u m a n c a n c e r s a n d “ c a t t l e l e u k e m i a " ( p r e s u m a b l y , b o v i n e l e u k o s i s ) w e r e a p p a r e n t l y d o c u m e n t e d p r e v i o u s l y , a s w e l l a s “ i n c o n t r o l a r e a s ” . F u n g a l c u l t u r e s a n d t r a c e e l e m e n t a n a l y s e s w e r e t h e n p e r f o r m e d . I n c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n s o f l e a d , m e r c u r y , n i c k e l , r u b i d i u m , p o t a s s i u m , m a n g a n e s e , c o p p e r a n d z i n c , a n d d e c r e a s e d a m o u n t s o f m a g n e s i u m , c a l c i u m , i r o n , c o b a l t a n d s e l e n i u m w e r e r e p o r t e d “ i n t h e s o i l a n d f o o d c h a i n i n ‘ c a n c e r c l u s t e r s ” . T h r e e m o l d s p e c i e s A s p e r g i l l u s fl a v u s , P e n i c i l l i u m m e l e a g n ‘ n u m a n d C l a d o s p o n ' u m h e r b a r i u m w e r e f o u n d s t a t i s t i c a l l y m o r e f r e q u e n t l y i n t h e h o m e s a n d f a r m b u i l d i n g s o f c a n c e r p a t i e n t s a n d l e u k e m i c c a t t l e t h a n i n c o n t r o l s i t e s . T h e a u t h o r s i m p l i c a t e s e l e n i u m d e fi c i e n c y a n d t h e p r e s e n c e o f a fl a t o x i n s a s e t i o l o g i c a g e n t s r e s p o n s i b l e f o r n e o p l a s m s i n b o t h h u m a n s a n d c a t t l e . W h i l e a n i n t e r e s t i n g a p p r o a c h , t h e p a u c i t y o f m e t h o d o l o g i c a l d e t a i l s a n d f a i l u r e t o a c c o u n t i n a n y w a y 5 9 f o r c o n f o u n d i n g f a c t o r s s u g g e s t s t h e c o n c l u s i o n s o f t h i s s t u d y b e v i e w e d w i t h p r u d e n t s k e p t i c i s m . F i n a l l y , i n t h e i n t e r e s t o f c o m p l e t e n e s s , i t s h o u l d b e n o t e d t h a t a n u m b e r o f s t u d i e s ” 1 8 3 h a v e u s e d c a s e - c o n t r o l m e t h o d s t o i n v e s t i g a t e c a n c e r i n p e t p o p u l a t i o n s , g e n e r a l l y d o g s , a n d s u b s e q u e n t l y s p e c u l a t e d o n t h e i m p l i c a t i o n s o f t h e r e s u l t s f o r t h e h e a l t h o f t h e d o g s ’ h u m a n o w n e r s . T h e s e s t u d i e s , a n d t h e p o t e n t i a l r o l e o f p e t e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s i n a s s e s s i n g e n v i r o n m e n t a l c a n c e r r i s k s f o r h u m a n s , h a v e b e e n t h e s u b j e c t o f a r e c e n t r e v i e w . ‘ ° ‘ H o w e v e r , s i n c e t h e s e s t u d i e s d i d n o t a s s e s s g e o g r a p h i c a g g r e g a t i o n o f c a n c e r o r s i m u l t a n e o u s d i s e a s e o c c u r r e n c e i n b o t h a n i m a l s a n d h u m a n s , t h e y w i l l n o t b e d i s c u s s e d f u r t h e r h e r e . T h i s i s n o t t o s a y , b y a n y m e a n s , t h a t t h e y a r e i r r e l e v a n t t h o u g h , s i n c e r i s k f a c t o r s i d e n t i fi e d b y t h e m m i g h t fi g u r e i n t o t h e d e s i g n o f f u t u r e s t u d i e s o f c a n c e r a g g r e g a t i o n i n e i t h e r , o r b o t h , s p e c i e s . I n a d d i t i o n , t h e c a s e - c o n t r o l d e s i g n o f f e r s a p o w e r f u l m e a n s o f i n v e s t i g a t i n g c a u s a l i t y , a s a f o l l o w - u p t o s t u d i e s o f c l u s t e r i n g t h a t d e s c r i b e c a s e d i s t r i b u t i o n s a n d g e n e r a t e c a u s a l h y p o t h e s e s . A n A p p r o a c h F o r t h e P r e s e n t S t u d y I n r e fl e c t i n g o n t h e b o d i e s o f w o r k r e v i e w e d h e r e c o n c e r n i n g t h e s t u d y o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n a n d t h e s i m u l t a n e o u s s t u d y o f c a n c e r i n h u m a n s a n d c o m p a n i o n a n i m a l s , t w o p o i n t s s e e m t o s t a n d o u t . F i r s t , w h i l e a m u l t i t u d e o f d i v e r s e m e t h o d s e x i s t f o r a s s e s s i n g d i s e a s e c l u s t e r i n g , t h e r e i s a s y e t n o t e s t g e n e r a l l y r e c o g n i z e d a s d e f i n i t i v e . W h i l e t h e m e r i t s a n d w e a k n e s s e s o f t h e s e 6 0 v a r i o u s m e t h o d s h a v e b e e n a n d w i l l c o n t i n u e t o b e d e b a t e d a t l e n g t h , i t s e e m s c l e a r t h a t u n t i l s u c h a t i m e a s a d e fi n i t i v e a p p r o a c h i s i d e n t i fi e d , t h e c h o i c e o f a n a p p r o a c h t o t h e s t u d y o f d i s e a s e c l u s t e r i n g w i l l c o n t i n u e t o b e d r i v e n b y t h e i n t e g r a l , i f m u n d a n e , c o n s i d e r a t i o n s o f d a t a a n d r e s o u r c e a v a i l a b i l i t y . T h i s m a y b e p a r t i c u l a r l y t r u e w i t h r e s p e c t t o t h e s t u d y o f c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s . M u c h a t t e n t i o n h a s a l r e a d y b e e n p a i d i n t h i s p a p e r t o t h e l i m i t a t i o n s p l a c e d o n i n v e s t i g a t i o n s o f c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s b y t h e i n a b i l i t y t o a c c u r a t e l y e n u m e r a t e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k . T h i s p r e c l u d e s t h e c a l c u l a t i o n o f d i s e a s e r a t e s , a n d e l i m i n a t e s c l u s t e r i n g m e t h o d s w h i c h u s e t h e m f r o m c o n s i d e r a t i o n f o r u s e i n t h e p r e s e n t s t u d y . T h e p o t e n t i a l a p p r o a c h e s a r e f u r t h e r c o n s t r a i n e d b y t h e r e l a t e d f a c t t h a t e x p e c t e d n u m b e r s o f c a n c e r s i n c o m p a n i o n a n i m a l s c a n n o t b e d e fi n e d w i t h a c c u r a c y . E v e n i f o n e a t t e m p t s t o e x t r a p o l a t e f r o m c a s e f r e q u e n c i e s f o u n d i n o t h e r s t u d i e s , t h e u n k n o w n s i z e a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e u n d e r l y i n g d o g p o p u l a t i o n i n M i c h i g a n w o u l d r e n d e r s u c h e x p e c t e d n u m b e r s e s s e n t i a l l y m e a n i n g l e s s f o r d e s c r i b i n g t h e f o r c e o f d i s e a s e i n t h e p o p u l a t i o n . T h u s , t h e c h o i c e o f a m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h f o r t h e p r e s e n t s t u d y i s a l r e a d y s u b s t a n t i a l l y l i m i t e d . S e c o n d , t h o u g h t h i r t y y e a r s h a v e l a p s e d s i n c e t h e g r o u n d b r e a k i n g w o r k o f D o m , S c h n e i d e r , F r a n t i , K l a u b e r a n d t h e i r c o l l e a g u e s , t h e r e h a s b e e n e s s e n t i a l l y n o n e w o r s u b s t a n t i a l r e s e a r c h w h i c h h a s s t u d i e d t h e d i s t r i b u t i o n o f b i o l o g i c a l l y s i m i l a r n e o p l a s m s i n c o m p a n i o n a n i m a l s a n d h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e d e fi n e d g e o g r a p h i c a r e a d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . T h i s f a c t s p e a k s n o t o n l y t o f o r m i d a b l e n a t u r e o f c o n d u c t i n g s u c h r e s e a r c h , b u t a l s o t o t h e 6 1 s c i e n t i fi c v i s i o n o f t h o s e i n n o v a t o r s a n d t h e c o n s i d e r a b l e s i g n i fi c a n c e o f t h e i r c o n t r i b u t i o n . N o t w i t h s t a n d i n g i t s o b v i o u s s c i e n t i fi c m e r i t , i t a p p e a r s h i g h l y q u e s t i o n a b l e w h e t h e r t h e a p p r o a c h o f c o m p a r i n g d i s e a s e r a t e s b e t w e e n g e o g r a p h i c a l l y c o - l o c a t e d h u m a n a n d a n i m a l c a n c e r r e g i s t r i e s w i l l e v e r b e a p p l i e d o n a n y t h i n g b u t a n i n f r e q u e n t a n d i s o l a t e d b a s i s . W h e n c o n s i d e r e d i n t h e c o n t e x t o f t h e m o n u m e n t a l a n d r a p i d p a c e o f i n n o v a t i o n t h a t h a s t a k e n p l a c e i n o t h e r a s p e c t s o f m e d i c a l a n d e p i d e m i o l o g i c a l r e s e a r c h d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d , i t s e e m s c l e a r t h a t t h e r e i s a f u n d a m e n t a l n e e d f o r i n n o v a t i v e m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h e s t h a t c a n b e m o r e g e n e r a l l y a p p l i e d t o e x p l o r e t h e p o t e n t i a l e p i d e m i o l o g i c a l l i n k a g e s b e t w e e n c a n c e r i n a n i m a l s a n d h u m a n s . I t i s i n t h i s c o n t e x t t h a t a s i m u l t a n e o u s i n v e s t i g a t i o n o f t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n o f s e l e c t e d c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s i n M i c h i g a n f r o m 1 9 6 4 t o 1 9 9 4 i s u n d e r t a k e n . T h e i n t e n t i o n t o s i m u l t a n e o u s l y a s s e s s t h e t w o p o p u l a t i o n s f u r t h e r l i m i t s t h e p o s s i b l e m e t h o d o l o g i c a l a p p r o a c h e s t o c l u s t e r i n g t h a t c a n b e e m p l o y e d h e r e . O n l y K l a u b e r 3 9 - ‘ ° h a s a t t e m p t e d s u c h a s t u d y u s i n g r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s . H o w e v e r , K l a u b e r ’ s t e c h n i q u e w a s i n t e n d e d t o a s s e s s s p a c e / t i m e i n t e r a c t i o n f o r d i s e a s e s w h e r e a n i n f e c t i o u s e t i o l o g y w a s c o n s i d e r e d l i k e l y . I t , l i k e o t h e r e x t e n s i o n s o f K n o x ’ s ” t e s t , m a y h a v e i n s u f fi c i e n t p o w e r t o d e t e c t c l u s t e r i n g o f n e o p l a s m s w h i c h o f t e n h a v e l o n g a n d v a r i a b l e l a t e n c i e s . ” M o r e o v e r , K l a u b e r ‘ s m e t h o d s a r e i n s e n s i t i v e t o c l u s t e r i n g o n l y i n s p a c e o r o n l y i n t i m e . F i n a l l y , K l a u b e r ' s t e s t s , l i k e K n o x ’ s , r e q u i r e t h e a p r i o r i d e s i g n a t i o n o f c r i t i c a l s p a c e a n d t i m e d i s t a n c e s , o r , l i k e M a n t e l ’ s , " 7 r e q u i r e a p r i o r i d e s i g n a t i o n o f t i m e a n d d i s t a n c e c o n s t a n t s w h i c h d e fi n e w h a t s h o u l d o r 6 2 s h o u l d n o t b e c o n s i d e r e d a c l u s t e r . I n t h e p r e s e n t s t u d y , k n o w l e d g e o f t h e e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f c a n i n e c a n c e r s i s s u f fi c i e n t l y l i m i t e d s o a s t o r e n d e r a n y s u c h c h o i c e o f c r i t i c a l d i s t a n c e s o r c o n s t a n t s l i t t l e m o r e t h a n a g u e s s . W h i l e t h e p o s s i b i l i t y e x i s t s t h a t o t h e r c l u s t e r a s s e s s m e n t m e t h o d s m i g h t b e a d a p t e d t o s i m u l t a n e o u s s t u d y o f d i s e a s e i n t w o o r m o r e s p e c i e s , s u c h a d a p t a t i o n s h a v e n o t a s y e t b e e n p r o p o s e d , w i t h t h e n o t a b l e e x c e p t i o n o f s e c o n d - o r d e r ( k f u n c t i o n ) a n a l y s i s . T h a t t e c h n i q u e a l l o w s s u c h a n a s s e s s m e n t . F i n a l l y , t h e q u a n t i t a t i v e s o p h i s t i c a t i o n o f t h e v a r i o u s c l u s t e r i n g m e t h o d o l o g i e s n e a r l y n e c e s s i t a t e s t h e a v a i l a b i l i t y o f c o m p u t e r s o f t w a r e i n o r d e r f o r t h e m t o b e i m p l e m e n t e d b y a n y o n e o t h e r t h a n a s t a t i s t i c i a n . W h i l e a n u m b e r o f s o f t w a r e i m p l e m e n t a t i o n s o f t e c h n i q u e s d i s c u s s e d i n t h i s p a p e r h a v e r e c e n t l y b e c o m e a v a i l a b l e , 7 " " “ " ‘ * " " 3 a t t h e t i m e t h i s s t u d y w a s i n i t i a t e d ( 1 9 9 2 ) , o n l y s o f t w a r e t o i m p l e m e n t K f u n c t i o n a n a l y s i s w a s a v a i l a b l e ( i n d e e d , a g l a n c e a t t h e d a t e s o f p u b l i c a t i o n o f t h e c l u s t e r i n g p a p e r s r e v i e w e d h e r e r e v e a l s t h a t a s u b s t a n t i a l n u m b e r h a v e c o m e i n t o b e i n g o n l y s i n c e 1 9 9 2 ) . T h u s , K f u n c t i o n a n a l y s i s ‘ - ” ' 5 ‘ “ w i l l b e u s e d i n t h i s s t u d y t o a s s e s s s p a t i a l c l u s t e r i n g . T o a s s e s s t i m e c l u s t e r i n g , t h e o n e d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e c h n i q u e o f S e l k i r k a n d N e a v e “ : 5 8 w i l l b e u s e d d u e t o i t s e a s e o f c a l c u l a t i o n e v e n w i t h o u t t h e a i d o f c o m p u t e r s o f t w a r e , a n d b e c a u s e i t c a n b e a p p l i e d w i t h o u t t h e d e s i g n a t i o n o f t h e c r i t i c a l t i m e w i n d o w s t h a t a r e r e q u i r e d b y t h e S c a n m e t h o d . “ " ‘ 7 A s w i t h t h e s e t t i n g o f c r i t i c a l s p a t i a l d i s t a n c e s , t h e c u r r e n t k n o w l e d g e o f c o m p a n i o n a n i m a l c a n c e r e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s i s i n s u f fi c i e n t t o p r o v i d e f o r a r i g o r o u s l y d e f e n s i b l e c h o i c e o f c r i t i c a l t i m e w i n d o w s t h a t s h o u l d b e u s e d t o d e fi n e w h a t i s 6 3 a n d w h a t i s n o t c o n s i d e r e d a c l u s t e r . F o r c o m p a r i s o n t o h u m a n s , t h e p r e s e n t s t u d y w i l l l i m i t i t s s c o p e t o t h e s t u d y o f t u m o r s i n d o g s , i n p a r t b e c a u s e o f t h e a v a i l a b i l i t y o f s u f fi c i e n t n u m b e r s o f c a s e s f o r s t u d y a n d t o m a x i m i z e s t a t i s t i c a l p o w e r , a n d i n p a r t b e c a u s e o f t h e a u t h o r ’ s a f f e c t i o n f o r t h e s p e c i e s . A n u m b e r o f s i g n i fi c a n t c o n t r i b u t i o n s a r e a n t i c i p a t e d f r o m t h i s s t u d y . C h i e f a m o n g t h e s e i s t h e s i m u l t a n e o u s d e s c r i p t i o n o f t h e d i s t r i b u t i o n s o f c a n i n e a n d h u m a n n e o p l a s m s i n c o m m o n g e o g r a p h i c a n d t i m e p e r i o d s , u t i l i z i n g a l a r g e d a t a b a s e , a t a s k w h i c h t o t h e a u t h o r s ' k n o w l e d g e h a s n o t y e t b e e n r e p o r t e d . F i r s t , i f c o n c u r r e n c e o f p a t t e r n s o f a p a r t i c u l a r t u m o r i n t h e t w o s p e c i e s i s d i s c o v e r e d , a n d i t i s k n o w n a p r i o r i t h a t t h e d i s e a s e i s s i m i l a r i n d o g s a n d h u m a n s , i t m a y b e p o s s i b l e t o h y p o t h e s i z e r i s k f a c t o r s f o r t h e d i s e a s e t h a t a r e c o m m o n t o b o t h s p e c i e s . W h i l e t h e t e s t i n g o f s u c h h y p o t h e s e s i s b e y o n d t h e s c o p e o f t h i s s t u d y , t h e y c a n b e i n v e s t i g a t e d b y o t h e r s i n f u t u r e s t u d i e s . S e c o n d , t h e s t u d y w i l l i n v e s t i g a t e t h e u t i l i t y o f a n e w m e t h o d o l o g y , K f u n c t i o n a n a l y s i s , f o r i n v e s t i g a t i o n s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n v e t e r i n a r y e p i d e m i o l o g y . T h i r d , t h e s t u d y w i l l b e a f i r s t s t e p i n e v a l u a t i n g t h e u s e o f d o g s a s s e n t i n e l s ‘ “ - “ ° " ° ° f o r s o m e s p e c i fi c h u m a n c a n c e r s . I f c a s e s o f a p a r t i c u l a r t y p e o f t u m o r i n b o t h m a n a n d d o g a r e d e t e r m i n e d t o b e s p a t i a l l y d e p e n d e n t , f u t u r e o c c u r r e n c e s o f a c l u s t e r o f t h a t t y p e o f t u m o r i n d o g s m a y p o t e n t i a l l y a c t a s a n e a r l y w a r n i n g o f h u m a n c a s e s t o f o l l o w . S u c h i n f o r m a t i o n c o u l d b e i n v a l u a b l e f o r i n v e s t i g a t i n g e n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s , a l l o c a t i n g h e a l t h c a r e r e s o u r c e s , a n d p o s s i b l y i n t e r v e n i n g t o p r e v e n t e x p o s u r e o f o t h e r a t - r i s k i n d i v i d u a l s , b o t h a n i m a l a n d h u m a n . F o u r t h , i f i t i s p o s s i b l e t o i d e n t i f y p a r t i c u l a r t y p e s o f t u m o r s t h a t o c c u r i n 6 4 s i m i l a r s p a c e a n d t i m e c i r c u m s t a n c e s i n b o t h h u m a n s a n d d o g s , d o g s m a y t h e n b e p r o s p e c t i v e a n i m a l m o d e l s f o r f u t u r e l a b o r a t o r y a n d c l i n i c a l r e s e a r c h i n v e s t i g a t i n g t h a t p a r t i c u l a r n e o p l a s t i c d i s e a s e i n h u m a n s . A n a n i m a l m o d e l i d e n t i fi e d i n s u c h a m a n n e r w o u l d h a v e a n a d v a n t a g e o v e r s t r i c t l y l a b o r a t o r y s p e c i e s , i n t h a t i t w o u l d b e k n o w n t o d e v e l o p t h e d i s e a s e o f i n t e r e s t u n d e r r e a l - w o r l d e x p o s u r e c o n d i t i o n s , t h u s a v o i d i n g s o m e o f t h e d i f fi c u l t i e s e n c o u n t e r e d w h e n e x t r a p o l a t i n g r e s u l t s t o g e n e t i c a l l y h e t e r o g e n e o u s h u m a n s f r o m i n b r e d l a b o r a t o r y a n i m a l s t r a i n s . M o r e o v e r , w h i l e t h e i d e n t i fi c a t i o n o f t h e d o g a s a n a n i m a l m o d e l f o r h u m a n c a n c e r c o u l d b e n e fi t t h e h e a l t h o f h u m a n s , i t w o u l d m o s t a s s u r e d l y b e n e fi t t h e h e a l t h a n d w e l f a r e o f d o g s a s w e l l . W h i l e m u c h i s o b v i o u s l y t o b e g a i n e d b y r e s e a r c h w h i c h i n v e s t i g a t e s d i s e a s e i n a n i m a l s e x c l u s i v e l y , r e s e a r c h i n v e s t i g a t i n g t h e h e a l t h o f a n i m a l s i n r e l a t i o n t o t h a t o f h u m a n s c a n n o t o n l y e l u c i d a t e t h e p a t h o g e n e s i s a n d p r e v e n t i o n o f d i s e a s e i n a n i m a l s , b u t a l s o f o c u s t h e a t t e n t i o n a n d c o m p r e h e n s i v e r e s o u r c e s o f t h e h u m a n m e d i c a l r e s e a r c h c o m m u n i t y o n c o m p a n i o n a n i m a l s , a n d e m p h a s i z e t h e i m p o r t a n c e o f a n i n t e r d i s c i p l i n a r y a p p r o a c h t o a n i m a l h e a l t h r e s e a r c h . F i n a l l y , a l e s s t a n g i b l e , t h o u g h n o l e s s s i g n i fi c a n t , c o n t r i b u t i o n w h i c h m a y a r i s e f r o m t h i s r e s e a r c h r e l a t e s t o t h e h u m a n - a n i m a l b o n d . T h e c o m p l e x i t i e s o f t h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n h u m a n s a n d c o m p a n i o n a n i m a l s a r e o n l y b e g i n n i n g t o b e u n d e r s t o o d . A s s o c i a t i o n s b e t w e e n t h e o c c u r r e n c e o f n e o p l a s t i c d i s e a s e b e t w e e n d o g s a n d h u m a n s , i f f o u n d , c o u l d p o t e n t i a l l y f o c u s a t t e n t i o n o n t h e b i o l o g i c a l l i n k s b e t w e e n t h e h e a l t h a n d w e l l b e i n g o f c o m p a n i o n a n i m a l s a n d h u m a n s , a s w e l l a s t h e e m o t i o n a l a n d p s y c h o l o g i c a l l i n k s . S u c h r e c o g n i t i o n 6 5 c o u l d s e r v e t o b r o a d e n t h e t r a d i t i o n a l d e fi n i t i o n o f t h e h u m a n - a n i m a l b o n d , a n d i n c r e a s e t h e c r e d i b i l i t y o f t h e v i e w t h a t h u m a n a n d a n i m a l h e a l t h a r e n e c e s s a r i l y i n t e r d e p e n d e n t c o m p o n e n t s w i t h i n t h e o v e r a l l c o n t e x t o f e n v i r o n m e n t a l h e a l t h . 6 6 R E F E R E N C E S ’ 6 7 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . R E F E R E N C E S B o o t s B N , G e t i s A . P o i n t P a t t e r n A n a l y s i s . N e w b u r y P a r k ( C A ) : S a g e P u b l i c a t i o n s ; 1 9 8 8 : 9 3 p . C r e s s i e N A C . S t a t i s t i c s f o r s p a t i a l d a t a . N e w Y o r k : J o h n W i l e y a n d S o n s ; 1 9 9 3 : 9 0 0 p . R i p l e y B D . S p a t i a l s t a t i s t i c s . N e w Y o r k : J o h n W i l e y a n d S o n s ; 1 9 8 1 : 2 5 2 p . R i p l e y B D . S t a t i s t i c a l i n f e r e n c e f o r s p a t i a l p r o c e s s e s . C a m b r i d g e : C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s ; 1 9 8 8 : 1 4 8 p . D i g g l e P J . S t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f s p a t i a l p o i n t p a t t e r n s . L o n d o n : A c a d e m i c P r e s s ; 1 9 8 3 : 1 4 8 p . C l i f f A D , O r d J D . S p a t i a l p r o c e s s e s : m o d e l s a n d a p p l i c a t i o n s . L o n d o n : P i o n ; 1 9 8 1 : 2 6 6 p . H a i n i n g , R P . S p a t i a l d a t a a n a l y s i s i n t h e s o c i a l a n d e n v i r o n m e n t a l s c i e n c e s . C a m b r i d g e : C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s ; 1 9 9 0 : 4 0 9 p . R e n s h a w , E . M o d e l l i n g b i o l o g i c a l p o p u l a t i o n s i n s p a c e a n d t i m e . C a m b r i d g e : C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s ; 1 9 9 3 : 4 0 3 p . C l i f f A D , H a g g e t t P . A t l a s o f d i s e a s e d i s t r i b u t i o n s : a n a l y t i c a p p r o a c h e s t o e p i d e m i o l o g i c a l d a t a . O x f o r d : B a s i l B l a c k w e l l ; 1 9 8 8 : 3 0 0 p . E l l i o t t P , C u z i c k J , E n g l i s h D , S t e r n R , e d i t o r s . G e o g r a p h i c a l a n d e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : m e t h o d s f o r s m a l l - a r e a s t u d i e s . O x f o r d : W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n R e g i o n a l O f fi c e f o r E u r o p e b y O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s ; 1 9 9 2 2 3 8 2 p . E l l i o t t P . M e t h o d o l o g y o f e n q u i r i e s i n t o d i s e a s e c l u s t e r i n g . L o n d o n : S m a l l A r e a H e a l t h S t a t i s t i c s U n i t ; 1 9 8 9 . A l e x a n d e r F E , B o y l e P . M e t h o d s f o r i n v e s t i g a t i n g l o c a l i z e d c l u s t e r i n g o f d i s e a s e . L y o n : l n t e m a t i o n a l A g e n c y f o r R e s e a r c h o n C a n c e r ; 1 9 9 6 : 2 4 7 p ( I A R C s c i e n t i fi c p u b l i c a t i o n s e r i e s ; n o 1 3 5 ) . M a r s h a l l R J . A r e v i e w o f m e t h o d s f o r t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f s p a t i a l p a t t e r n s o f d i s e a s e . J R S t a t S o c A 1 9 9 1 ; 1 5 4 : 4 2 1 - 4 1 . 6 8 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . H i l l s M , A l e x a n d e r F . S t a t i s t i c a l m e t h o d s u s e d i n a s s e s s i n g t h e r i s k o f d i s e a s e n e a r a s o u r c e o f p o s s i b l e e n v i r o n m e n t a l p o l l u t i o n : a r e v i e w . J R S t a t S o c A 1 9 8 9 ; 1 5 2 : 3 5 3 - 6 3 . . A l e x a n d e r F , C u z i c k J . M e t h o d s f o r t h e a s s e s s m e n t o f d i s e a s e c l u s t e r s . I n : E l l i o t t P , C u z i c k J , E n g l i s h D , S t e r n R , e d i t o r s . G e o g r a p h i c a l a n d e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : m e t h o d s f o r s m a l l a r e a s t u d i e s . O x f o r d : W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n R e g i o n a l O f fi c e f o r E u r o p e b y O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s ; 1 9 9 2 1 2 2 1 - 3 0 . W a r t e n b e r g D , G r e e n b e r g M . S o l v i n g t h e c l u s t e r p u z z l e : c l u e s t o f o l l o w a n d p i t f a l l s t o a v o i d . S t a t M e d 1 9 9 3 ; 1 2 ( 1 9 - 2 0 ) : 1 7 6 3 - 7 0 . E l l i o t t P , M a r t u z z i M , S h a d d i c k G . S p a t i a l s t a t i s t i c a l m e t h o d s i n e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : a c r i t i q u e . S t a t M e t h o d s M e d R e s 1 9 9 5 ; 4 : 1 3 7 - 5 9 . . W a l l e r L A , J a c q u e z G M . D i s e a s e m o d e l s i m p l i c i t i n s t a t i s t i c a l t e s t s o f d i s e a s e c l u s t e r i n g . E p i d e m i o l o g y 1 9 9 5 ; 6 ( 6 ) : 5 8 4 - 9 0 . W a l l e r L A , T u r n b u l l B W , G u s t a f s s o n G , H j a l m a r s U , A n d e r s s o n B . D e t e c t i o n a n d a s s e s s m e n t o f c l u s t e r s o f d i s e a s e : a n a p p l i c a t i o n t o n u c l e a r p o w e r p l a n t f a c i l i t i e s a n d c h i l d h o o d l e u k a e m i a i n S w e d e n . S t a t M e d 1 9 9 5 ; 1 4 : 3 - 1 6 . B e s a g J , N e w e l l J . T h e d e t e c t i o n o f c l u s t e r s i n r a r e d i s e a s e s . J R S t a t S o c A 1 9 9 1 ; 1 5 4 : 1 4 3 - 5 5 . W a l l e r L A . S t a t i s t i c a l p o w e r a n d d e s i g n o f f o c u s e d c l u s t e r i n g s t u d i e s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 7 6 5 - 8 2 . K u l l d o r f f M , F e u e r E J , M i l l e r B A , F r e e d m a n L S . B r e a s t c a n c e r c l u s t e r s i n t h e n o r t h e a s t U n i t e d S t a t e s : a g e o g r a p h i c a n a l y s i s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 7 ; 1 4 6 ( 2 ) : 1 6 1 - 7 0 . O l s e n S F , M a r t u z z i M , E l l i o t t P . C l u s t e r a n a l y s i s a n d d i s e a s e m a p p i n g — w h y , w h e n , a n d h o w ? A s t e p b y s t e p g u i d e . B M J 1 9 9 6 ; 3 1 3 : 8 6 3 6 . R o t h m a n K J . A s o b e r i n g s t a r t t o t h e c l u s t e r b u s t e r s ' c o n f e r e n c e . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : S 6 - S 1 3 . L a w s o n A B . O n t h e a n a l y s i s o f m o r t a l i t y e v e n t s a s s o c i a t e d w i t h a 6 9 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 5 . 3 7 . 3 8 . p r e s p e c i fi e d fi x e d p o i n t . J R S t a t S o c A 1 9 9 3 ; 1 5 6 : 3 6 3 - 7 7 . W a l l e r L A , T u m b u l l B W , C l a r k L C , N a s c a P . S p a t i a l p a t t e r n a n a l y s e s t o d e t e c t r a r e d i s e a s e c l u s t e r s . I n : L a n g e N , e d i t o r . C a s e s t u d i e s i n b i o m e t r y . N e w Y o r k : J o h n W i l e y a n d S o n s ; 1 9 9 4 : 3 - 2 3 . P e a r s o n K . O n t h e a p p e a r a n c e o f m u l t i p l e c a s e s o f d i s e a s e i n t h e s a m e h o u s e . B i o m e t r i k a 1 9 1 2 ; 8 2 4 0 4 - 3 5 . W i l l i a m s G W . T i m e - s p a c e c l u s t e r i n g o f d i s e a s e . I n : C o r n e l l R G , e d i t o r . S t a t i s t i c a l m e t h o d s f o r c a n c e r s t u d i e s . N e w Y o r k : M a r c e l D e k k e r ; 1 9 8 4 . p . 1 6 7 - 2 2 7 . K n o x G . T h e d e t e c t i o n o f s p a c e - t i m e i n t e r a c t i o n s . A p p l S t a t 1 9 6 4 ; 1 3 : 2 5 - 9 . K n o x G . E p i d e m i o l o g y o f c h i l d h o o d l e u k e m i a i n N o r t h u m b e r l a n d a n d D u r h a m . B r J P r e v S o c M e d 1 9 6 4 ; 1 8 : 1 7 - 2 4 . P i n k e l K , D a w d J E , B r o s s I D J . S o m e e p i d e m i o l o g i c a l f e a t u r e s o f m a l i g n a n t s o l i d t u m o r s o f c h i l d r e n i n t h e B u f f a l o , N Y a r e a . C a n c e r 1 9 6 3 ; 1 6 : 2 8 - 3 3 . D a v i d F N , B a r t o n D E . T w o s p a c e - t i m e i n t e r a c t i o n t e s t s f o r e p i d e m i c i t y . B r J P r e v S o c M e d 1 9 6 6 ; 2 0 : 4 4 - 8 . B a r t o n D E , D a v i d F N , M e r r i n g t o n M . A c r i t e r i o n f o r t e s t i n g c o n t a g i o n i n t i m e a n d s p a c e . A n n H u m G e n e t 1 9 6 5 ; 2 9 : 9 7 - 1 0 2 . P i k e M C , S m i t h P G . D i s e a s e c l u s t e r i n g : a g e n e r a l i z a t i o n o f K n o x ’ s a p p r o a c h t o t h e d e t e c t i o n o f s p a c e - t i m e i n t e r a c t i o n s . B i o m e t r i c s 1 9 6 8 ; 2 4 : 5 4 1 - 5 6 . B a r t o n D E , D a v i d F N . T h e r a n d o m i n t e r s e c t i o n o f t w o g r a p h s . I n : D a v i d F N , e d i t o r . R e s e a r c h p a p e r s i n s t a t i s t i c s . N e w Y o r k : W i l e y ; 1 9 6 6 . p . 4 5 5 - 9 . P i k e M C , S m i t h P G . A c a s e - c o n t r o l a p p r o a c h t o e x a m i n e d i s e a s e s f o r e v i d e n c e o f c o n t a g i o n , i n c l u d i n g d i s e a s e s w i t h l o n g l a t e n t p e r i o d s . B i o m e t r i c s 1 9 7 4 ; 3 0 : 2 6 3 - 7 9 . M a n t e l N . T h e d e t e c t i o n o f d i s e a s e c l u s t e r i n g a n d a g e n e r a l i z e d r e g r e s s i o n a p p r o a c h . C a n c e r R e s 1 9 6 7 ; 2 7 : 2 0 9 - 2 0 . G l a s s A G , M a n t e l N . L a c k o f s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g o f c h i l d h o o d l e u k e m i a , 7 0 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . L o s A n g e l e s C o u n t y , 1 9 6 0 - 6 4 . C a n c e r R e s 1 9 6 9 ; 2 9 : 1 9 9 5 . K l a u b e r M R . T w o - s a m p l e r a n d o m i z a t i o n t e s t s f o r s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g . B i o m e t r i c s 1 9 7 1 ; 2 7 : 1 2 9 - 4 2 . K l a u b e r M R . S p a c e - t i m e c l u s t e r i n g t e s t s f o r m o r e t h a n t w o s a m p l e s . B i o m e t r i c s 1 9 7 5 ; 3 1 4 : 7 1 9 - 2 6 . E d e r e r F , M e y e r s M H , M a n t e l N . A s t a t i s t i c a l p r o b l e m i n s p a c e a n d t i m e : d o l e u k e m i a c a s e s c o m e i n c l u s t e r s ? B i o m e t r i c s 1 9 6 4 ; 2 0 : 6 2 6 - 3 8 . F e l l e r W . A n i n t r o d u c t i o n t o p r o b a b i l i t y t h e o r y a n d i t s a p p l i c a t i o n , v o l I . 2 n d e d . N e w Y o r k : W i l e y ; 1 9 5 7 . M a n t e l N , K r y s c i o R J , M y e r s M H . T a b l e s a n d f o r m u l a s f o r e x t e n d e d u s e o f t h e E d e r e r - M y e r s - M a n t e l d i s e a s e - c l u s t e r i n g p r o c e d u r e . A m J E p i d e m i o l 1 9 7 6 ; 1 0 4 : 5 7 6 - 8 4 . N a u s J l . T h e d i s t r i b u t i o n o f t h e s i z e o f t h e m a x i m u m c l u s t e r o f p o i n t s o n a l i n e . J A m S t a t A s s o c 1 9 6 5 ; 6 0 : 5 3 2 - 8 . N a u s J l . A p p r o x i m a t i o n s f o r d i s t r i b u t i o n s o f s c a n s t a t i s t i c s . J A m S t a t A s s o c 1 9 8 2 ; 7 7 : 1 7 7 - 8 3 . W a l l e n s t e i n S . A t e s t f o r d e t e c t i o n o f c l u s t e r i n g o v e r t i m e . A m J E p i d e m i o l 1 9 8 0 ; 1 1 1 : 3 6 7 - 7 1 . W a l l e n s t e i n S , N e f f N . A n a p p r o x i m a t i o n f o r t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e S C A N s t a t i s t i c . S t a t M e d 1 9 8 7 ; 6 : 1 9 7 - 2 0 7 . A l d r i c h T E , D r a n e J W . C l u s t e r 3 . 1 : I n s t r u c t i o n m a n u a l , s y s t e m f o r e p i d e m i o l o g i c a n a l y s i s . A t l a n t a ( G A ) : A g e n c y f o r T o x i c S u b s t a n c e s a n d D i s e a s e R e g i s t r y ( U S ) ; 1 9 9 3 1 3 0 ; U S D H H S p u b l i c a t i o n P B 9 3 - 1 5 5 0 8 3 I N C . P a r é J , C a r p e n t e r T E , T h u r m o n d M C . A n a l y s i s o f s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f h o r s e s w i t h S a l m o n e l l a k r e f e l d i n a i n t e n s i v e c a r e u n i t o f a v e t e r i n a r y h o s p i t a l . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 6 ; 2 0 9 ( 3 ) : 6 2 6 - 8 . T a n g o T . T h e d e t e c t i o n o f d i s e a s e c l u s t e r i n g i n t i m e . B i o m e t r i c s 1 9 8 4 ; 4 0 : 1 5 - 2 6 . T a n g o T . A s y m p t o t i c d i s t r i b u t i o n o f a n i n d e x f o r d i s e a s e c l u s t e r i n g . B i o m e t r i c s 1 9 9 0 ; 4 6 ( 2 ) : 3 5 1 - 7 . 7 1 5 2 . 5 3 . 5 5 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 5 . T a n g o T . A n i n d e x f o r c a n c e r c l u s t e r i n g . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 0 ; 8 7 : 1 5 7 - 6 2 . W h i t t e m o r e A S , F r i e n d N , B r o w n B W J r , H o l l y E A . A t e s t t o d e t e c t c l u s t e r s o f d i s e a s e . B i o m e t r i k a 1 9 8 7 ; 7 4 ( 3 ) : 6 3 1 - 5 . S e l k i r k K E , N e a v e H R . N e a r e s t - n e i g h b o u r a n a l y s i s o f o n e - d i m e n s i o n a l d i s t r i b u t i o n s o f p o i n t s . T i j d s c h r E c o n S o c G e o g r 1 9 8 4 ; 7 5 ( 5 ) : 3 5 6 - 6 2 . C l a r k P J , E v a n s E C . D i s t a n c e t o n e a r e s t n e i g h b o u r a s a m e a s u r e o f s p a t i a l r e l a t i o n s h i p s i n p o p u l a t i o n s . E c o l o g y 1 9 5 4 ; 3 5 ( 4 ) : 4 4 5 - 5 3 . C l a r k P J , E v a n s E C . O n s o m e a s p e c t s o f s p a t i a l p a t t e r n s i n b i o l o g i c a l p o p u l a t i o n s . S c i e n c e 1 9 5 5 ; 1 2 1 : 3 9 7 - 8 . C l a r k P J , E v a n s E C . G e n e r a l i s a t i o n o f a n e a r e s t n e i g h b o u r m e a s u r e o f d i s p e r s i o n f o r u s e i n K d i m e n s i o n s . E c o l o g y 1 9 7 9 ; 6 0 ( 2 ) : 3 1 6 - 7 . N e a v e H R , S e l k i r k K E . N e a r e s t n e i g h b o u r a n a l y s i s o f t h e d i s t r i b u t i o n o f p o i n t s o n a l i n e . N o t t i n g h a m ( U K ) : N o t t i n g h a m U n i v e r s i t y D e p a r t m e n t o f M a t h e m a t i c s ; 1 9 8 3 ; N o t t i n g h a m S t a t i s t i c s G r o u p R e s e a r c h R e p o r t n o . 0 8 - 8 3 . M a t h e n K K , C h a k r a b o r t y P N . A s t a t i s t i c a l s t u d y o n m u l t i p l e c a s e s o f d i s e a s e i n h o u s e h o l d s . S a n k h y a 1 9 5 0 ; 1 0 : 3 8 7 - 9 2 . W a l t e r S D . O n t h e d e t e c t i o n o f h o u s e h o l d a g g r e g a t i o n o f d i s e a s e . B i o m e t r i c s 1 9 7 4 ; 3 0 : 5 2 5 - 3 8 . S m i t h P G , P i k e M C . G e n e r a l i z a t i o n s o f t w o t e s t s f o r t h e d e t e c t i o n o f h o u s e h o l d a g g r e g a t i o n o f d i s e a s e . B i o m e t r i c s 1 9 7 6 ; 3 2 : 8 1 7 - 2 8 . K i t r o n U , K a z m i e r c z a k J J . S p a t i a l a n a l y s i s o f t h e d i s t r i b u t i o n o f L y m e D i s e a s e i n W i s c o n s i n . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 7 ; 1 4 5 ( 6 ) : 5 5 8 - 6 6 . M o r a n P A P . T h e i n t e r p r e t a t i o n o f s t a t i s t i c a l m a p s . J R S t a t S o c B 1 9 4 8 ; 1 0 : 2 4 3 - 5 1 . M o r a n P A P . N o t e s o n c o n t i n u o u s s t o c h a s t i c p h e n o m e n a . B i o m e t r i k a 1 9 5 0 ; 3 7 : 1 7 - 2 3 . G e a r y R . T h e c o n t i g u i t y r a t i o a n d s t a t i s t i c a l m a p p i n g . I n c o r p o r a t e d S t a t i s t i c i a n 1 9 5 4 ; 5 z 1 1 5 - 4 5 . 7 2 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . U p t o n G J G , F i n g l e t o n 8 . S p a t i a l d a t a a n a l y s i s b y e x a m p l e : V o l . 1 : p o i n t p a t t e r n a n d q u a n t i t a t i v e d a t a . N e w Y o r k : J o h n W i l e y a n d S o n s ; 1 9 8 5 2 3 9 4 p . K e m p l , B o y l e P , S m a n s M , M u i r C S . A t l a s o f c a n c e r i n S c o t l a n d : 1 9 7 5 - 1 9 8 0 , i n c i d e n c e a n d e p i d e m i o l o g i c a l p e r s p e c t i v e . L y o n : l n t e m a t i o n a l A g e n c y f o r R e s e a r c h o n C a n c e r ; 1 9 8 5 . I A R C s c i e n t i fi c p u b l i c a t i o n n o . 7 2 . S m a n s , M . A n a l y s i s o f s p a t i a l a g g r e g a t i o n . R e c e n t R e s u l t s C a n c e r R e s 1 9 8 9 ; 1 1 4 : 8 3 - 6 . G e t i s A , O r d J K . T h e a n a l y s i s o f s p a t i a l a s s o c i a t i o n b y u s e o f d i s t a n c e s t a t i s t i c s . G e o g r A n a y l s i s 1 9 9 2 ; 2 4 ( 3 ) : 1 ' 8 9 - 2 0 6 . 0 r d J K , G e t i s A . D i s t r i b u t i o n a l i s s u e s c o n c e r n i n g d i s t a n c e s t a t i s t i c s . P r o c e e d i n g s o f t h e a n n u a l m e e t i n g o f t h e N o r t h A m e r i c a n R e g i o n a l S c i e n c e A s s o c i a t i o n I n t e r n a t i o n a l . H o u s t o n ( T X ) : N o r t h A m e r i c a n R e g i o n a l S c i e n c e A s s o c i a t i o n l n t e m a t i o n a l ; 1 9 9 3 . W a l t e r S D . T h e a n a l y s i s o f r e g i o n a l p a t t e r n s i n h e a l t h d a t a . I . D i s t r i b u t i o n a l c o n s i d e r a t i o n s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 2 ; 1 3 6 ( 6 ) : 7 3 0 - 4 1 . W a l t e r S D . T h e a n a l y s i s o f r e g i o n a l p a t t e r n s i n h e a l t h d a t a . " T h e p o w e r t o d e t e c t e n v i r o n m e n t a l e f f e c t s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 2 ; 1 3 6 ( 6 ) : 7 4 2 - 5 9 . W a l t e r S D . V i s u a l a n d s t a t i s t i c a l a s s e s s m e n t o f s p a t i a l c l u s t e r i n g i n m a p p e d d a t a . S t a t M e d 1 9 9 3 ; 1 2 : 1 2 7 5 - 9 1 . G r a i g - S m i t h P . Q u a n t i t a t i v e p l a n t e c o l o g y . 2 n d e d . W a s h i n g t o n ( D C ) : B u t t e r w o r t h s ; 1 9 6 4 : 2 5 6 p . S k e l t o n A G . Q u a d r a t a n a l y s i s s o f t w a r e f o r t h e d e t e c t i o n o f s p a t i a l o r t e m p o r a l c l u s t e r i n g . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 9 3 9 - 4 1 . O p e n s h a w S , C h a r l t o n M , W y m e r C , C r a f t A W . A m a r k 1 a n a l y s i s m a c h i n e f o r t h e a u t o m a t e d a n a l y s i s o f p o i n t d a t a s e t s . I n t J G e o g r I n f o S y s 1 9 8 7 ; 1 2 3 3 5 - 5 8 . O p e n s h a w S , C r a f t A W , C h a r l t o n M , B i r c h J M . I n v e s t i g a t i o n o f l e u k e m i a c l u s t e r s b y u s e o f a g e o g r a p h i c a l a n a l y s i s m a c h i n e . L a n c e t 1 9 8 8 ; 1 1 2 7 2 - 3 . T u m b u l l B W , l w a n o E J , B u r n e t t W S , H o w e H L , C l a r k L C . M o n i t o r i n g f o r c l u s t e r s o f d i s e a s e : a p p l i c a t i o n t o l e u k e m i a i n c i d e n c e i n u p s t a t e N e w Y o r k . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 1 3 6 - 8 1 4 3 . 7 3 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 5 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . K u l l d o r f f M , N a g a r w a l l a N . S p a t i a l d i s e a s e c l u s t e r s : d e t e c t i o n a n d i n f e r e n c e . S t a t . M e d 1 9 9 5 ; 1 4 : 7 9 9 - 8 1 0 . H j a l m a r s U , K u l l d o r f f M , G u s t a f s s o n G , N a g a r w a l l a N . C h i l d h o o d l e u k a e m i a i n S w e d e n : u s i n g G I S a n d a s p a t i a l s c a n s t a t i s t i c f o r c l u s t e r d e t e c t i o n . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 7 0 7 - 1 5 . K u l l d o r f f M . A s p a t i a l s c a n s t a t i s t i c . C o m m u n i c a t S t a t T h e o r y M e t h o d s 1 9 9 7 2 6 : 1 4 8 1 - 9 6 . B i t h e l l J F , S t o n e R A . O n s t a t i s t i c a l m e t h o d s f o r a n a l y z i n g t h e - g e o g r a p h i c a l d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r c a s e s n e a r n u c l e a r i n s t a l l a t i o n s . J E p i d e m i o l C o m m H e a l t h 1 9 8 9 ; 4 3 : 7 9 - 8 5 . S t o n e R A . I n v e s t i g a t i o n s o f e x c e s s e n v i r o n m e n t a l r i s k s a r o u n d p u t a t i v e s o u r c e s : s t a t i s t i c a l p r o b l e m s a n d a p r o p o s e d t e s t . S t a t M e d 1 9 8 8 ; 7 z 6 4 9 - 6 0 . W a l l e r L A , T u m b u l l B W , C l a r k L C , N a s c a P . C h r o n i c d i s e a s e s u r v e i l l a n c e a n d t e s t i n g o f c l u s t e r i n g o f d i s e a s e a n d e x p o s u r e : a p p l i c a t i o n t o l e u k e m i a i n c i d e n c e a n d T O E - c o n t a m i n a t e d d u m p s i t e s i n u p s t a t e N e w Y o r k . E n v i r o n m e t r i c s 1 9 9 2 ; 3 : 2 8 1 - 3 0 0 . W a l l e r L A , T u r n b u l l B W . T h e e f f e c t o f s c a l e o n t e s t s o f d i s e a s e c l u s t e r i n g . S t a t M e d 1 9 9 3 ; 1 2 : 1 8 6 9 - 8 4 . W a l l e r L A , L a w s o n A B . T h e p o w e r o f f o c u s e d t e s t s t o d e t e c t d i s e a s e c l u s t e r i n g . S t a t M e d 1 9 9 5 ; 1 4 : 2 2 9 1 - 3 0 8 . D i g g l e P . A p o i n t p r o c e s s m o d e l l i n g a p p r o a c h t o r a i s e d i n c i d e n c e o f a r a r e p h e n o m e n o n i n t h e v i c i n i t y o f a p r e s p e c i fi e d p o i n t . J R S t a t S o c A 1 9 9 0 ; 1 5 3 : 3 4 0 - 6 2 . D i g g l e P , R o w l i n g s o n B . A c o n d i t i o n a l a p p r o a c h t o p o i n t p r o c e s s m o d e l l i n g o f e l e v a t e d r i s k . J R S t a t S o c A 1 9 9 4 ; 1 5 7 : 4 3 3 - 4 0 . D i g g l e P . A k e r n e l m e t h o d f o r s m o o t h i n g p o i n t p r o c e s s d a t a . A p p l S t a t i s t 1 9 8 5 ; 3 4 : 1 3 8 - 4 7 . S i l v e r r n a n B W . D e n s i t y e s t i m a t i o n f o r s t a t i s t i c s a n d d a t a a n a l y s i s . L o n d o n : C h a p m a n a n d H a l l ; 1 9 8 6 . B e r r n a n M , D i g g l e P J . E s t i m a t i n g w e i g h t e d i n t e g r a l s o f t h e s e c o n d - o r d e r 7 4 9 2 . 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . 1 0 4 . i n t e n s i t y o f a s p a t i a l p o i n t p r o c e s s . J R S t a t S o c B 1 9 8 9 ; 5 1 : 8 1 - 9 2 . B i g g e r i A , B a r b o n e F , L a g a z i o C , B o v e n z i M , S t a n t a G . A i r p o l l u t i o n a n d l u n g c a n c e r i n T r i e s t e , I t a l y : s p a t i a l a n a l y s i s o f r i s k a s a f u n c t i o n o f d i s t a n c e f r o m s o u r c e s . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 6 ; 1 0 4 ( 7 ) : 7 5 0 - 4 . L e w i s M S . S p a t i a l c l u s t e r i n g i n c h i l d h o o d l e u k a e m i a . J C h r o n i c D i s 1 9 8 0 ; 3 3 : 7 0 3 - 1 2 . R o s s A , D a v i s S . P o i n t p a t t e r n a n a l y s i s o f t h e s p a t i a l p r o x i m i t y o f r e s i d e n c e s p r i o r t o d i a g n o s i s o f p e r s o n s w i t h H o d g k i n ’ s D i s e a s e . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 2 8 5 3 - 8 6 2 . C u z i c k J , E d w a r d s R . S p a t i a l c l u s t e r i n g f o r i n h o m o g e n e o u s p o p u l a t i o n s ( w i t h d i s c u s s i o n ) . J R S t a t S o c B 1 9 9 0 ; 7 3 — 1 0 4 . J a c q u e z G M . C u z i c k a n d E d w a r d ’ s t e s t w h e n e x a c t l o c a t i o n s a r e u n k n o w n . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 4 ; 1 4 0 : 5 8 - 6 4 . J a c q u e z G M . D i s e a s e c l u s t e r s t a t i s t i c s f o r i m p r e c i s e s p a c e - t i m e l o c a t i o n s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 8 7 3 - 8 5 . J a c q u e z G M . A k n e a r e s t n e i g h b o u r t e s t f o r s p a c e - t i m e i n t e r a c t i o n . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 1 9 3 5 - 4 9 . M a n t e l N , B a i l a r J C . A c l a s s o f p e r m u t a t i o n a l a n d m u l t i n o m i a l t e s t s a r i s i n g i n e p i d e m i o l o g i c a l r e s e a r c h . B i o m e t r i c s 1 9 7 0 ; 2 6 : 6 8 7 - 7 0 0 . G l a s e r 8 L . S p a t i a l c l u s t e r i n g o f H o d g k i n ’ s D i s e a s e i n t h e S a n F r a n c i s c o B a y A r e a . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 1 6 7 - 8 1 7 7 . R a n t a J , P i t k a n i e m i J , K a r v o n e n M , V i r t a l a E , R u s a n e n J , C o l p a e r t A , e t a l . D e t e c t i o n o f o v e r a l l s p a c e - t i m e c l u s t e r i n g i n a n o n - u n i f o r r n l y d i s t r i b u t e d p o p u l a t i o n . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 2 5 6 1 - 7 2 . G e t i s A , F r a n k l i n J . S e c o n d - o r d e r n e i g h b o r h o o d a n a l y s i s o f m a p p e d p o i n t p a t t e r n s . E c o l o g y 1 9 8 7 ; 6 8 ( 3 ) : 4 7 3 - 7 . R i p l e y B D . S p e c t r a l a n a l y s i s a n d t h e a n a l y s i s o f p a t t e r n i n p l a n t c o m m u n i t i e s . J E c o l 1 9 7 8 ; 6 6 : 9 6 5 - 8 1 . R i p l e y B D . T e s t s o f ‘ r a n d o m n e s s ’ f o r s p a t i a l p o i n t p a t t e r n s . J R S t a t S o c B 1 9 7 9 ; 4 1 : 3 6 8 - 7 4 . ~ 7 5 1 0 5 . 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 1 . 1 1 2 . 1 1 3 . 1 1 4 . 1 1 5 . 1 1 6 . 1 1 7 . R i p l e y B D . M o d e l l i n g s p a t i a l p a t t e r n s ( w i t h d i s c u s s i o n ) . J R S t a t S o c B 1 9 7 7 ; 3 9 : 1 7 2 - 2 1 2 . R i p l e y B D . T h e a n a l y s i s o f g e o g r a p h i c a l m a p s . I n : B a r t e l s C P A , K e t e l l a p p e r R H , e d i t o r s . E x p l o r a t o r y a n d e x p l a n a t o r y s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f s p a t i a l d a t a . B o s t o n : M a r t i n u s N i j h o f f ; 1 9 7 9 : 5 3 - 7 2 . D i g g l e P , C h e t w y n d A . S e c o n d - o r d e r a n a l y s i s o f s p a t i a l c l u s t e r i n g f o r i n h o m o g e n e o u s p o p u l a t i o n s . B i o m e t r i c s 1 9 9 1 ; 4 7 : 1 1 5 5 - 6 3 . S e l v i n S , M e r r i l l D , S c h u l m a n J , S a c k s S , B e d e l l L , W o n g L . T r a n s f o r m a t i o n s o f m a p s t o i n v e s t i g a t e c l u s t e r s o f d i s e a s e . S o c S c i M e d 1 9 8 8 ; 2 6 ( 2 ) : 2 1 5 - 2 1 . T o b l e r W R . G e o g r a p h i c a r e a a n d m a p p r o j e c t i o n s . G e o g r R e v 1 9 7 3 ; 5 3 ( 1 ) : 5 9 - 7 8 . T o b l e r W R . G e o g r a p h i c a r e a a n d m a p p r o j e c t i o n s . A n n N Y A c a d S c i 1 9 7 3 ; 2 1 9 : 2 1 5 — 2 0 . S c h u l m a n 8 , S e l v i n S , M e r r i l l D W . D e n s i t y e q u a l i z e d m a p p r o j e c t i o n s : a m e t h o d f o r a n a l y s i n g c l u s t e r i n g a r o u n d a fi x e d p o i n t . S t a t M e d 1 9 8 8 ; 7 ( 4 ) : 4 9 1 - 5 0 5 . S e l v i n 8 , M e r r i l l D W , S a c k s 8 , W o n g L , B e d e l l L , S c h u l m a n J . T r a n s f o r m a t i o n o f m a p s t o i n v e s t i g a t e c l u s t e r s o f d i s e a s e . B e r k e l e y ( C A ) : L a w r e n c e B e r k e l e y L a b o r a t o r y ; 1 9 8 4 . R e p o r t n o . L B L - 1 8 5 5 0 . H o w e M G . S t a t i s t i c a l a n d c a r t o g r a p h i c m e t h o d s o f a n a l y s i n g s p a t i a l p a t t e r n s o f m o r t a l i t y . G e o f o r u m 1 9 7 9 ; 1 0 : 3 1 1 - 2 2 . H o w e M G . M o r t a l i t y f r o m s e l e c t e d m a l i g n a n t n e o p l a s m s i n t h e B r i t i s h I s l e s : t h e s p a t i a l p e r s p e c t i v e . S o c S c i M e d 1 9 8 1 ; 1 5 D : 1 9 9 - 2 1 1 . G r i m s o n R C , W a n g K D , J o h n s o n P W C . S e a r c h i n g f o r h i e r a r c h i c a l c l u s t e r s o f d i s e a s e : s p a t i a l p a t t e r n s o f s u d d e n i n f a n t d e a t h s y n d r o m e . S o c S c i M e d 1 9 8 1 ; 1 5 : 2 8 7 - 9 3 . G r i m s o n R C , R o s e R D . A v e r s a t i l e t e s t f o r c l u s t e r i n g a n d p r o x i m i t y a n a l y s i s o f n e u r o n s . M e t h I n f o r m M e d 1 9 9 1 ; 3 0 : 2 9 9 - 3 0 3 . O h n o Y , A o k i K , A o k i N . A t e s t o f s i g n i fi c a n c e f o r g e o g r a p h i c c l u s t e r s o f d i s e a s e . I n t J E p i d e m i o l 1 9 7 9 ; 8 2 2 7 3 - 8 1 . 7 6 1 1 8 . 1 1 9 . 1 2 0 . 1 2 1 . 1 2 2 . 1 2 3 . 1 2 4 . 1 2 5 . 1 2 6 . 1 2 7 . 1 2 8 . 1 2 9 . 1 3 0 . C h e n R , M a n t e l N , C o n n e l l y R R , l s a a c s o n P . A m o n i t o r i n g s y s t e m f o r c h r o n i c d i s e a s e s . M e t h I n f o r m M e d 1 9 8 2 ; 2 1 : 8 6 - 9 0 . C h e n R . S t a t i s t i c a l t e c h n i q u e s i n b i r t h d e f e c t s s u r v e i l l a n c e s y s t e m s . C o n t r E p i d e m i o l B i o s t a t 1 9 7 9 ; 1 : 1 8 4 - 8 9 . A l d r i c h T E . D e t e c t i n g s p a c e - t i m e a g g r e g a t i o n o f r a r e e v e n t s [ a b s t r a c t ] . A m J E p i d e m i o l 1 9 8 4 ; 1 2 0 : 4 6 4 . A l d r i c h T E , W i l s o n C C , E a s t e r l y C E . P o p u l a t i o n s u r v e i l l a n c e f o r r a r e h e a l t h e v e n t s . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e 1 9 8 5 P u b l i c H e a l t h C o n f e r e n c e o n R e c o r d s a n d S t a t i s t i c s . H y a t t s v i l l e ( M D ) : N a t i o n a l C e n t e r f o r H e a l t h S t a t i s t i c s ; 1 9 8 6 . D H H S p u b l i c a t i o n n o . ( P H S ) 8 6 - 1 2 1 4 , 5 2 5 p . H a r d y R J , S c h r o e d e r G D , C o o p e r 8 P , B u f f l e r P A , P r i c h a r d H M , C r a n e M . A s u r v e i l l a n c e s y s t e m f o r a s s e s s i n g h e a l t h e f f e c t s f r o m h a z a r d o u s e x p o s u r e s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 ( 1 ) : 5 3 2 - 4 2 . W e a t h e r a l l J A C . H a s k e y J C . S u r v e i l l a n c e o f m a l f o r m a t i o n s . B r i t M e d B u l l 1 9 7 6 ; 3 2 : 3 9 - 4 4 . G r i m s o n R C . T h e c l u s t e r i n g o f d i s e a s e . M a t h B i o s c i 1 9 7 9 ; 4 6 : 2 5 7 - 7 8 . E d m o n d s L D , L a y d e P M , J a m e s L M , F l y n t J W , E r i c k s o n J D , O a k l e y G P . C o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s s u r v e i l l a n c e : t w o A m e r i c a n s y s t e m s . I n t J E p i d e m i o l 1 9 8 1 ; 2 4 7 - 5 2 . C h e n R , M c D o w e l l M , T e r z i a n E , W e a t h e r a l l J . E u r o c a t g u i d e t o m o n i t o r i n g m e t h o d s f o r m a l f o r m a t i o n r e g i s t e r s . B r u x e l l e s : E u r o p e a n E c o n o m i c C o m m u n i t y C o n c e r t e d A c t i o n P r o j e c t , 1 9 8 3 . C h e n R . R e v i s e d v a l u e s f o r t h e p a r a m e t e r s o f t h e s e t s t e c h n i q u e f o r m o n i t o r i n g t h e i n c i d e n c e r a t e o f a r a r e d i s e a s e . M e t h I n f o r m M e d 1 9 8 6 ; 2 5 : 4 7 - 9 . H i l l G B , S p i c e r C C , W e a t h e r a l l J A C . T h e c o m p u t e r s u r v e i l l a n c e o f c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s . B r i t M e d B u l l 1 9 6 8 ; 2 4 : 2 1 5 - 1 8 . M o n s e i n D L . A n o v e r v i e w o f a n i m a l c a n c e r r e g i s t r i e s i n t h e U n i t e d S t a t e s a n d s u g g e s t i o n s f o r i m p r o v e d a p p l i c a t i o n s . C o m p e n d C o n t i n E d u c P r a c t V e t 1 9 9 1 ; 1 3 ( 7 ) : 1 1 3 9 - 4 6 . P r i e s t e r W A , M c K a y F W . T h e o c c u r r e n c e o f t u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . Z i e g l e r J L , e d i t o r . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 7 7 1 3 1 . 1 3 2 . 1 3 3 . 1 3 4 . 1 3 5 . 1 3 6 . 1 3 7 . 1 3 8 . 1 3 9 . 1 4 0 . 1 4 1 . 1 9 8 0 2 2 1 0 p . ( N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e M o n o g r a p h s ; v o l 5 4 ) . P r i e s t e r W A , M a n t e l N . O c c u r r e n c e o f t u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . D a t a f r o m 1 2 U n i t e d S t a t e s a n d C a n a d i a n c o l l e g e s o f v e t e r i n a r y m e d i c i n e . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 7 1 ; 4 7 : 1 3 3 3 - 4 4 . P r i e s t e r W A , e d . S t a n d a r d n o m e n c l a t u r e o f v e t e r i n a r y d i s e a s e s a n d o p e r a t i o n s . 2 n d ( a b r i d g e d ) e d . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 7 5 . D H E W p u b l i c a t i o n n o . ( N I H ) 7 6 - 1 0 2 8 . M a n t e l N , H a e n s z e l W . S t a t i s t i c a l a s p e c t s o f t h e a n a l y s i s o f d a t a f r o m r e t r o s p e c t i v e s t u d i e s o f d i s e a s e . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 5 9 ; 2 2 : 7 1 9 - 4 8 . D o m C R , T a y l o r O N , F r y e F L , H i b b a r d H H . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . I . M e t h o d o l o g y a n d d e s c r i p t i o n o f c a s e s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 : 2 9 5 - 3 0 5 . D o m C R , T a y l o r O N , S c h n e i d e r R , H i b b a r d H H , K l a u b e r M R . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . l l . C a n c e r m o r b i d i t y i n d o g s a n d c a t s f r o m A l a m e d a C o u n t y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 : 3 0 7 - 1 8 . D o r n C R , C h a u l k L E . A s u r v e y o f p r a c t i c e c h a r a c t e r i s t i c s a n d a n i m a l a d m i s s i o n s i n t w o C a l i f o r n i a c o u n t i e s . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 6 4 ; 1 4 5 : 3 5 8 - 6 0 . W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n . M a n u a l o f t h e i n t e r n a t i o n a l s t a t i s t i c a l c l a s s i fi c a t i o n o f d i s e a s e s , i n j u r i e s a n d c a u s e s o f d e a t h , 1 9 5 5 r e v i s i o n . G e n e v a : W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , 1 9 5 7 . H u m a n P o p u l a t i o n L a b o r a t o r y : A l a m e d a C o u n t y p o p u l a t i o n , 1 9 6 5 . B e r k e l e y ( C A ) : C a l i f o r n i a S t a t e D e p a r t m e n t o f P u b l i c H e a l t h ; 1 9 6 6 . S e r i e s A , n o 7 . T a y l o r , D O N . C a l i f o r n i a ’ s f o u r - p h a s e c a n c e r f i e l d r e s e a r c h p r o g r a m . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 6 5 ; 1 4 7 : 1 4 9 2 - 9 7 . D o r n C R . A n a n i m a l t u m o r r e g i s t r y a s a s o u r c e o f m o r b i d i t y i n f o r m a t i o n . P r o c U S L i v e s t o c k S a n i t A s s o c 1 9 6 7 ; 4 4 3 - 5 4 . D o r n C R , T a y l o r D O N , C h a u l k L E , H i b b a r d H H . T h e p r e v a l e n c e o f s p o n t a n e o u s n e o p l a s m s i n a d e fi n e d c a n i n e p o p u l a t i o n . A m J P u b H e a l t h 1 9 6 6 ; 5 6 : 2 5 4 - 6 5 . 7 8 1 4 2 . 1 4 3 . 1 4 4 . 1 4 5 . 1 4 6 . 1 4 7 . 1 4 8 . 1 4 9 . 1 5 0 . 1 5 1 . 1 5 2 . 1 5 3 . 1 5 4 . 1 5 5 ‘ . M a c V e a n D W , M o n l u x A W , A n d e r s o n P S J r , S i l b e r g S L , R o s z e l J F . F r e q u e n c y o f c a n i n e a n d f e l i n e t u m o r s i n a d e fi n e d p o p u l a t i o n . V e t P a t h o l 1 9 7 8 ; 1 5 ( 6 ) : 7 0 0 - 1 5 . ' M o n l u x A W , R o s z e l J F , M a c V e a n D W , P a l m e r T E . C l a s s i fi c a t i o n o f e p i t h e l i a l c a n i n e m a m m a r y t u m o r s i n a d e fi n e d p o p u l a t i o n . V e t P a t h o l 1 9 7 7 ; 1 4 : 1 9 4 - 2 1 7 . R o b i n s o n G W . A c o m p a r i s o n o f l i c e n s e d a n d h o s p i t a l d o g p o p u l a t i o n s . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 6 8 ; 1 5 2 ( 9 ) : 1 3 8 3 - 8 9 . M a s i , A T . P o t e n t i a l u s e s a n d l i m i t a t i o n s o f h o s p i t a l d a t a i n e p i d e m i o l o g i c r e s e a r c h . A m J P u b H e a l t h 1 9 6 5 ; 5 5 : 6 5 8 - 6 7 . W a g s t a f f D J , G o y i n g s L S , L a n g h a m R F . C a n i n e c a n c e r d i s t r i b u t i o n a s r e l a t e d t o d a t a s o u r c e . A m J V e t R e s 1 9 6 7 ; 2 8 : 1 4 7 9 - 8 2 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O . P e t o w n e r s h i p i n a s u b u r b a n - r u r a l a r e a o f C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . P u b l i c H e a l t h R e p 1 9 7 4 ; 8 9 ( 5 ) : 4 7 3 - 8 4 . F r a n t i C E , K r a u s J F . A s p e c t s o f p e t o w n e r s h i p i n Y o l o C o u n t y , C a l i f o r n i a . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 4 ; 1 6 4 : 1 6 6 - 7 1 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O , J o h n s o n S L , T u c k e r S D . P e t o w n e r s h i p i n r u r a l N o r t h e r n C a l i f o r n i a ( E l D o r a d o C o u n t y ) . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 8 0 ; 1 7 6 ( 2 ) : 1 4 3 - 9 . N a s s a r R , M o s s i e r J E . C a n i n e p o p u l a t i o n d y n a m i c s : a s t u d y o f t h e M a n h a t t a n , K a n s a s , c a n i n e p o p u l a t i o n . A m J V e t R e s 1 9 8 0 ; 4 1 : 1 7 9 8 - 8 0 3 . N a s s a r R , M o s s i e r J E . F e l i n e p o p u l a t i o n d y n a m i c s : a s t u d y o f t h e M a n h a t t a n , K a n s a s , f e l i n e p o p u l a t i o n . A m J V e t R e s 1 9 8 2 ; 4 3 : 1 6 7 - 7 0 . N a s s a r R , M o s s i e r J E . U n d e r s t a n d i n g t h e d y n a m i c s o f y o u r c o m m u n i t y ’ s p e t p o p u l a t i o n . V e t M e d 1 9 8 6 ; 8 1 : 1 1 2 0 - 6 . P a t r o n e k G J , G l i c k m a n L T . D e v e l o p m e n t o f a m o d e l f o r e s t i m a t i n g t h e s i z e a n d d y n a m i c s o f t h e p e t d o g p o p u l a t i o n . A n t h r o z o o s 1 9 9 4 ; 7 1 2 5 - 4 2 . H e u s s n e r J C , F l o w e r s A l , W i l l i a m s J D , S i l v y N J . E s t i m a t i n g d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a n u r b a n a r e a . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 7 8 ; 1 : 2 0 3 - 1 2 . A n v i k J O , H a g u e A E , R a h a m a n A . A m e t h o d o f e s t i m a t i n g u r b a n d o g p o p u l a t i o n s a n d i t s a p p l i c a t i o n t o t h e a s s e s s m e n t o f c a n i n e f e c a l p o l l u t i o n 7 9 1 5 6 . 1 5 7 . 1 5 8 . 1 5 9 . 1 6 0 . 1 6 1 . 1 6 2 . 1 6 3 . 1 6 4 . 1 6 5 . 1 6 6 . 1 6 7 . a n d e n d o p a r a s i t i s m i n S a s k a t c h e w a n . C a n V e t J 1 9 7 4 ; 1 5 : 2 1 9 - 2 3 . H e u s s n e r J C , G r a n t W E . E c o l o g i c a l a s p e c t s o f u r b a n d o g m a n a g e m e n t : a s i m u l a t i o n m o d e l . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 7 8 ; 1 : 3 5 5 - 7 4 . R a n g e l M C F , L a r a J C , A l u j a A S . T h e c a n i n e p o p u l a t i o n o f M e x i c o C i t y : a n e s t i m a t i o n s t u d y . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 8 0 ; 3 1 2 8 1 - 9 0 . L e s l i e B E , M e e k A H , K a w a s h G F , M c K e o w n D B . A n e p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n o f p e t o w n e r s h i p i n O n t a r i o . C a n V e t J 1 9 9 4 ; 3 5 ( 4 ) : 2 1 8 - 2 2 . G r i f fi t h s A O , B r e n n e r A . S u r v e y o f c a t a n d d o g o w n e r s h i p i n C h a m p a i g n C o u n t y , I l l i n o i s , 1 9 7 6 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 7 ; 1 7 0 ( 1 1 ) : 1 3 3 3 - 4 0 . N a s s a r R , M o s i e r J E , W i l l i a m s L W . S t u d y o f t h e f e l i n e a n d c a n i n e p o p u l a t i o n s i n t h e g r e a t e r L a s V e g a s a r e a . A m J V e t R e s 1 9 8 4 ; 4 5 : 2 8 2 - 7 . L e n g e r i c h E J , T e c l a w R F , M e n d l e i n J M , M a r i o l i s P , G a r b e P L . P e t p o p u l a t i o n s i n t h e c a t c h m e n t a r e a o f t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 0 ( 1 ) : 5 1 - 6 . T e c l a w R , M e n d l e i n J , G a r b e P , M a r i o l i s P . C h a r a c t e r i s t i c s o f p e t p o p u l a t i o n s a n d h o u s e h o l d s i n t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m c a t c h m e n t a r e a . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 1 : 1 7 2 5 - 9 . W h i t e M E , S c h u k k e n Y H , T a n k s l e y B . S p a c e - t i m e c l u s t e r i n g o f , a n d r i s k f a c t o r s f o r , f a r m e r - d i a g n o s e d w i n t e r d y s e n t e r y i n d a i r y c a t t l e . C a n V e t J 1 9 8 9 ; 3 0 : 9 4 8 - 5 1 . C a r p e n t e r T E , S n i p e s K P , H i r d D W . A s p a t i a l e p i d e m i o l o g i c i n v e s t i g a t i o n o f f o w l c h o l e r a . K e n y a V e t 1 9 9 4 ; 1 8 : 4 8 7 - 9 . W a r d M , C a r p e n t e r T E , J o h n s o n S J . S p a t i a l a n a l y s i s o f s e r o c o n v e r s i o n o f s e n t i n e l c a t t l e t o b l u e t o n g u e v i r u s e s i n Q u e e n s l a n d . A u s t V e t J 1 9 9 6 ; 7 4 ( 2 ) : 1 2 8 - 3 1 . S i n g e r R S , C a s e J T , C a r p e n t e r T E , W a l k e r R L , H i r s h D C . A s s e s s m e n t o f s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f a m p i c i l l i n - r e s i s t a n t a n d t e t r a c y c l i n e - r e s i s t a n t s t r a i n s o f P a s t e u r e l l a m u l t o c i d a a n d P . h a e m o l y t i c a i s o l a t e d f r o m c a t t l e i n C a l i f o r n i a . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 8 ; 2 1 2 ( 7 ) : 1 0 0 1 - 5 . T j a l m a R A . I m p l i c a t i o n s o f a n i m a l c a n c e r s t o h u m a n n e o p l a s i a : e p i d e m i o l o g i c c o n s i d e r a t i o n s . I n t J C a n c e r 1 9 6 8 ; 3 2 1 - 6 . 8 0 1 6 8 . 1 6 9 . 1 7 0 . 1 7 1 . 1 7 2 . 1 7 3 . 1 7 4 . 1 7 5 . 1 7 6 . 1 7 7 . 1 7 8 . 1 7 9 . 1 8 0 . 1 8 1 . S c h n e i d e r R , D o r n C R , K l a u b e r M R . C a n c e r i n h o u s e h o l d s : a h u m a n - c a n i n e r e t r o s p e c t i v e s t u d y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 1 ( 6 ) : 1 2 8 5 - 9 2 . S c h n e i d e r R . C o m p a r i s o n o f a g e , s e x , a n d i n c i d e n c e r a t e s i n h u m a n a n d c a n i n e b r e a s t c a n c e r . C a n c e r 1 9 7 0 ; 2 6 ( 2 ) : 4 1 9 - 2 6 . L e b e a u A . L ’ a g e d u c h i e n e t c e l u i d e l ' h o m m e , e s s a i d e s t a t i s t i q u e s u r l a m o r t a l i t e c a n i n e . B u l l A c a d V e t F r a n c e 1 9 5 3 ; 2 6 : 2 2 9 - 3 2 . C o l e P , M a c M a h o n B . O e s t r o g e n f r a c t i o n s d u r i n g e a r l y r e p r o d u c t i v e l i f e i n t h e e t i o l o g y o f b r e a s t c a n c e r . L a n c e t 1 9 6 9 ; 1 2 6 0 4 - 6 . . D o b r o w o l s k i J W , S m y k B . E n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s o f c a n c e r a n d t h e i r p r i m a r y p r e v e n t i o n . J E n v i r o n P a t h o l T o x i c o l O n c o l 1 9 9 3 ; 1 2 ( 1 ) : 5 5 - 7 . R a g l a n d W L , G o r h a m J R . T o n s i l a r c a r c i n o m a i n r u r a l d o g s . N a t u r e 1 9 6 7 ; 2 1 4 : 9 2 5 - 6 . R e i f J S , C o h e n D . R e t r o s p e c t i v e r a d i o g r a p h i c a n a l y s i s o f p u l m o n a r y d i s e a s e i n r u r a l a n d u r b a n d o g s . A r c h E n v i r o n H e a l t h 1 9 7 0 ; 2 0 : 6 8 4 - 9 . R e i f J S , C o h e n D . T h e e n v i r o n m e n t a l d i s t r i b u t i o n o f c a n i n e r e s p i r a t o r y t r a c t n e o p l a s m s . A r c h E n v i r o n H e a l t h 1 9 7 1 ; 2 2 : 1 3 6 - 4 0 . H a y e s H M J r , H o o v e r R , T a r o n e R E . B l a d d e r c a n c e r i n p e t d o g s : a s e n t i n e l f o r e n v i r o n m e n t a l c a n c e r ? A m J E p i d e m i o l 1 9 8 1 ; 1 1 4 ( 2 ) : 2 2 9 - 3 3 . H a r b i s o n M L , G o d l e s k i J J . M a l i g n a n t m e s o t h e l i o m a i n u r b a n d o g s . V e t P a t h o l 1 9 8 3 ; 2 0 : 5 3 1 - 4 0 . G l i c k m a n L T , D o m a n s k i L M , M a g u i r e T G , D u b i e l z i g R R , C h u r g A . M e s o t h e l i o m a i n p e t d o g s a s s o c i a t e d w i t h e x p o s u r e o f t h e i r o w n e r s t o a s b e s t o s . E n v i r o n R e s 1 9 8 3 ; 3 2 : 3 0 5 - 1 2 3 . G l i c k m a n L T , S h o f e r F S , M c K e e L J , R e i f J S , G o l d s c h m i d t M H . E p i d e m i o l o g i c s t u d y o f i n s e c t i c i d e e x p o s u r e s , o b e s i t y , a n d r i s k o f b l a d d e r c a n c e r i n h o u s e h o l d d o g s . J T o x i c o l E n v i r o n H e a l t h 1 9 8 9 ; 2 8 : 4 0 7 - 1 4 . H a y e s H M , T a r o n e R E , C a s e y H W , H u x s o l l D L . E x c e s s o f s e m i n o m a s o b s e r v e d i n V i e t n a m s e r v i c e U S . m i l i t a r y w o r k i n g d o g s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 9 0 ; 8 2 : 1 0 4 2 - 6 . H a y e s H M , T a r o n e R E , C a n t o r K P , J e s s e n C R , M c C u r n i n D M , R i c h a r d s o n R C . C a s e - c o n t r o l s t u d y o f c a n i n e m a l i g n a n t l y m p h o m a : 8 1 1 8 2 . 1 8 3 . 1 8 4 . 1 8 5 . 1 8 6 . 1 8 7 . 1 8 8 . 1 8 9 . 1 9 0 . p o s i t i v e a s s o c i a t i o n w i t h d o g o w n e r ’ s u s e o f 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o x y a c e t i c a c i d h e r b i c i d e s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 9 1 ; 8 3 : 1 2 2 6 - 3 1 . R e i f J S , D u n n K , O g l i v i e G K , H a r r i s C K . P a s s i v e s m o k i n g a n d c a n i n e l u n g c a n c e r r i s k . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 2 ; 1 3 5 ( 3 ) : 2 3 4 - 3 9 . R e i f J S , L o w e r K S , O g l i v i e G K . R e s i d e n t i a l e x p o s u r e t o m a g n e t i c fi e l d s a n d r i s k o f c a n i n e l y m p h o m a . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 5 ; 1 4 1 ( 4 ) : 3 5 2 - 9 . B u k o w s k i J A , W a r t e n b e r g D . A n a l t e r n a t i v e a p p r o a c h f o r i n v e s t i g a t i n g t h e c a r c i n o g e n c i t y o f i n d o o r a i r p o l l u t i o n : p e t s a s s e n t i n e l s o f e n v i r o n m e n t a l c a n c e r r i s k . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 7 ; 1 0 5 ( 1 2 ) : 1 3 1 2 - 9 . S c h l a t t m a n n P . T h e c o m p u t e r p a c k a g e D i s m a p w i n . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 9 3 1 . H a l l H I , L e e C V , K a y e W E . C l u s t e r : a s o f t w a r e s y s t e m f o r e p i d e m i o l o g i c c l u s t e r a n a l y s i s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 9 4 3 - 5 0 . J a c q u e z G M . S t a t i s t i c a l s o f t w a r e f o r t h e c l u s t e r i n g o f h e a l t h e v e n t s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 9 5 1 - 2 . K u l l d o r f f M , R a n d K , W i l l i a m s G . S a T S c a n , v e r s i o n 1 . 0 , p r o g r a m f o r t h e s p a c e a n d t i m e s c a n s t a t i s t i c [ c o m p u t e r p r o g r a m ] . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 9 6 . O ' B r i e n D J , K a n e e n e J B a n d P o p p e n g a R H . T h e u s e o f m a m m a l s a s s e n t i n e l s f o r h u m a n e x p o s u r e t o t o x i c c o n t a m i n a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 3 ; 9 9 : 3 5 1 - 6 8 . N a t i o n a l R e s e a r c h C o u n c i l . A n i m a l s a s s e n t i n e l s o f e n v i r o n m e n t a l h e a l t h h a z a r d s . C o m m i t t e e o n A n i m a l s a s M o n i t o r s o f E n v i r o n m e n t a l H a z a r d s , B o a r d o n E n v i r o n m e n t a l S t u d i e s a n d T o x i c o l o g y , C o m m i s s i o n o n L i f e S c i e n c e s , N a t i o n a l R e s e a r c h C o u n c i l ( U S ) . W a s h i n g t o n ( D C ) : N a t i o n a l A c a d e m y P r e s s ; 1 9 9 1 : 1 6 0 p . 8 2 C h a p t e r 2 F R E Q U E N C I E S A N D C H A R A C T E R I S T I C S O F S O M E S E L E C T E D C A N I N E C A N C E R S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 A b s t r a c t T h e o b j e c t i v e o f t h i s s t u d y w a s t o r e p o r t f r e q u e n c i e s a n d c h a r a c t e r i s t i c s f o r s o m e s e l e c t e d c a n i n e c a n c e r s o c c u r r i n g i n M i c h i g a n b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . T h e s a m p l e p o p u l a t i o n c o n s i s t e d o f t h i r t e e n h u n d r e d f o r t y - s i x d o g s d i a g n o s e d w i t h o n e o f t e n t y p e s o f m a l i g n a n t n e o p l a s i a j u d g e d t o b e o f r e l e v a n c e t o s i m i l a r n e o p l a s m s i n h u m a n s . C a s e r e c o r d s o f a l l h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d c a s e s o f n e o p l a s i a d i a g n o s e d i n d o g s a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r ( M S U - V M C ) b e t w e e n M a r c h 1 , 1 9 6 4 a n d M a r c h 3 1 , 1 9 9 4 w e r e o b t a i n e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e . F r o m t h e s e , c a s e s o f a s u b g r o u p o f t e n t y p e s o f n e o p l a s i a ( i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a s , I y m p h o s a r c o m a s , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , m a m m a r y c a r c i n o m a s , m e l a n o m a s , m i x e d m a m m a r y t u m o r s , n a s a l a d e n o c a r c i n o m a s , p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a s , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s a n d t r a n s i t i o n a l c e l l c a r c i n o m a s o f t h e u r i n a r y b l a d d e r a n d u r e t h r a ) w e r e c h o s e n f o r f u r t h e r s t u d y b a s e d o n s e l e c t i o n c r i t e r i a r e l e v a n t t o a l a r g e r e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g i c a l s t u d y . F r e q u e n c y t a b l e s w e r e g e n e r a t e d f o r s e x , b r e e d , v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e , w e i g h t a n d a g e w i t h i n e a c h t y p e o f n e o p l a s i a , a n d d i f f e r e n c e s i n f r e q u e n c i e s o f t h e s e v a r i a b l e s b e t w e e n t u m o r b e a r i n g d o g s a n d c o m p a r a b l e c o n t r o l s w e r e e v a l u a t e d u s i n g A ; a n d F i s h e r ’ s E x a c t t e s t s . L y m p h o s a r c o m a s c o m p r i s e d t h e s i n g l e m o s t c o m m o n l y d i a g n o s e d m a l i g n a n t t u m o r i n o u r t h i r t y y e a r s t u d y p e r i o d . C o m p a r e d 8 3 t o d o g s p r e s e n t i n g t o M S U - V M C f o r a l l r e a s o n s , t h o s e d o g s w i t h n e o p l a s t i c d i s e a s e e n c o m p a s s e d g r e a t e r p r o p o r t i o n s o f s p a y e d f e m a l e s a n d n e u t e r e d m a l e s . D o g s a f f l i c t e d w i t h c a n c e r w e r e o l d e r , a n d c o n s i d e r a b l y l e s s l i k e l y t h a n t h e r e f e r e n c e d o g s t o b e d i s c h a r g e d a l i v e . B r e e d d i s t r i b u t i o n d i f f e r e d l i t t l e b e t w e e n c a n c e r c a s e s a n d t h e s u r r o g a t e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w h e n r a n k e d b y c a s e f r e q u e n c y . I n c o n t r a s t , r a n k i n g b y p e r c e n t o f i n d i v i d u a l s o f a b r e e d a f f l i c t e d w i t h t h e t u m o r u n d e r s t u d y o f t e n d i f f e r e d m a r k e d l y f r o m r a n k i n g s b a s e d o n f r e q u e n c y o f c a s e s . I R e a d i l y a c c e s s e d s o u r c e s o f d i s e a s e d a t a a c c u m u l a t e d o v e r d e c a d e s m a y p r o v i d e a s t r o n g f o u n d a t i o n f o r f o r m u l a t i n g h y p o t h e s e s r e g a r d i n g t h e e t i o l o g y o f n e o p l a s i a i n c o m p a n i o n a n i m a l s , d e s p i t e t h e l i m i t a t i o n s i n s c o p e i m p o s e d b y t h e i n a b i l i t y t o e n u m e r a t e t r u e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n s a n d p o p u l a t i o n s - a t - r i s k , a n d m a y e v e n t u a l l y l e a d t o a n i m p r o v e d u n d e r s t a n d i n g o f t h e e n v i r o n m e n t a l d e t e r m i n a n t s o f c a n c e r i n o t h e r s p e c i e s , i n c l u d i n g h u m a n s . I n t r o d u c t i o n T h e p r o l i f e r a t i o n o f c o m p u t i n g t e c h n o l o g y d u r i n g t h e p a s t t h i r t y y e a r s h a s h a d a n e n o r m o u s i m p a c t o n a n u m b e r o f s c i e n t i f i c d i s c i p l i n e s b y e n a b l i n g t h e r o u t i n e s t o r a g e o f l a r g e a m o u n t s o f d a t a . M o r e o v e r , a c c e s s t o a n d s u m m a r i z a t i o n o f d a t a h a v e b e e n f a c i l i t a t e d , a l l o w i n g d a t a b a s e s t o b e e x p l o i t e d f o r h y p o t h e s i s g e n e r a t i o n t o a n e x t e n t t h a t w o u l d n o t h a v e b e e n p o s s i b l e p r e v i o u s l y . V e t e r i n a r y m e d i c a l d a t a h a v e b e e n e n c o m p a s s e d b y t h i s p r o g r e s s i n g t e c h n o l o g y a s w e l l . I n f o r m a t i o n o f r e l e v a n c e t o e p i d e m i o l o g i s t s , r e s e a r c h e r s i n t h e b a s i c s c i e n c e s a n d c l i n i c i a n s a l i k e c a n b e a c c e s s e d w i t h 8 4 r e l a t i v e e a s e , y e t t h e a v a i l a b l e d a t a b a s e r e s o u r c e s s e e m s u r p r i s i n g l y u n d e r u t i l i z e d . T h u s , t h e r e i s a n e e d f o r s t u d i e s w h i c h e x t r a c t a n d s u m m a r i z e d e s c r i p t i v e i n f o r m a t i o n f r o m t h e s e d a t a b a s e s a n d p r e s e n t i t i n f o r u m s t h a t a r e m o r e w i d e l y r e a d b y b o t h b a s i c r e s e a r c h e r s i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e a n d v e t e r i n a r y p r a c t i t i o n e r s . D i s s e m i n a t i o n o f s u c h i n f o r m a t i o n t o t h o s e w h o c a n i n t e r p r e t i t i n t h e c o n t e x t o f t h e i r o w n p a r t i c u l a r a r e a s o f s c i e n t i fi c e x p e r t i s e a n d i n t e g r a t e i t i n t o t h e i r o w n r e s e a r c h p r o g r a m s i s a n e s s e n t i a l s t e p i n t h e s c i e n t i fi c p r o c e s s . T h e e x t e n t t o w h i c h t h i s o c c u r s m a y u l t i m a t e l y b e t h e b e s t m e a s u r e o f t h e u s e f u l n e s s o f t h e s e d a t a b a s e r e s o u r c e s . D a t a c o n c e r n i n g r i s k f a c t o r s f o r c h r o n i c d i s e a s e s ( e . g . , b r e e d , a g e , r e p r o d u c t i v e s t a t u s ) c a n b e u s e d t o f o r m u l a t e t e s t a b l e r e s e a r c h h y p o t h e s e s , w h i l e a l s o a c c o u n t i n g f o r c o n f o u n d e r s d u r i n g a n a l y s i s o f c a u s a l f a c t o r s . S u m m a r i e s o f l a r g e n u m b e r s o f c a s e r e c o r d s c a n c o n fi r m o r c a l l i n t o q u e s t i o n p a t t e r n s r e p o r t e d i n s m a l l e r c a s e s e r i e s . E v i d e n c e o f g e o g r a p h i c a n d t e m p o r a l v a r i a t i o n c a n b e m a n i f e s t . I n f o r m a t i o n o n v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e f r o m h o s p i t a l c a n b e u s e d t o h e l p e v a l u a t e t h e s u c c e s s o f f a c t o r s u n d e r t h e c o n t r o l o f t h e c l i n i c i a n , s u c h a s d i a g n o s t i c a n d t h e r a p e u t i c r e g i m e n s , a s w e l l a s p r o g n o s i s f o r f u t u r e c a s e s . I n a d d i t i o n , t h e s p e c i f i c o n g o i n g n e e d o f v e t e r i n a r y o n c o l o g i s t s f o r e p i d e m i o l o g i c d a t a h a s b e e n p o i n t e d o u t , ‘ a n d d a t a o n s p o n t a n e o u s l y o c c u r r i n g t u m o r s i n a n i m a l s m a y b e o f p a r t i c u l a r i n t e r e s t f o r c o m p a r a t i v e r e s e a r c h i n t o s i m i l a r d i s e a s e p r o c e s s e s i n h u m a n s . “ T o h e l p d i s s e m i n a t e i n f o r m a t i o n t h a t m a y f i n d a p p l i c a t i o n i n s i t u a t i o n s s u c h a s t h e s e , w e b r i e f l y r e p o r t h e r e d e s c r i p t i v e d a t a f o r s o m e s e l e c t e d c a n i n e 8 5 c a n c e r s o c c u r r i n g i n M i c h i g a n d u r i n g t h e t h i r t y y e a r p e r i o d b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . M a t e r i a l s a n d M e t h o d s T h e p r e s e n t w o r k w a s p a r t o f a l a r g e r e x p l o r a t o r y s t u d y i n t e n d e d t o s i m u l t a n e o u s l y c o m p a r e t h e d i s t r i b u t i o n s o f s o m e s e l e c t e d c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e g e o g r a p h i c r e g i o n d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . C a n i n e c a s e r e c o r d s w e r e o b t a i n e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e ( V M D B ) . T h e V M D B , h o u s e d a t P u r d u e U n i v e r s i t y , i s a c o m p u t e r i z e d s y s t e m u s e d t o a r c h i v e i n f o r m a t i o n o n p a t i e n t s e x a m i n e d a t t h e m a j o r i t y o f v e t e r i n a r y s c h o o l s i n N o r t h A m e r i c a . T h e s y s t e m w a s u s e d t o r e t r i e v e t h e r e c o r d s o f a l l h i s t o l o g i c a l l y - c o n f i r m e d c a s e s o f n e o p l a s i a ( n = 6 , 5 2 0 ) d i a g n o s e d i n d o g s a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r ( M S U - V M C ) b e t w e e n M a r c h 1 , 1 9 6 4 a n d M a r c h 3 1 , 1 9 9 4 . B e c a u s e o f t h e w i d e v a r i a b i l i t y i n t h e r e c o r d e d f r e q u e n c y o f i n d i v i d u a l d i a g n o s e s ( 1 - 1 6 7 ) f o r d i f f e r e n t t u m o r s , a s m a l l g r o u p o f h i s t o l o g i c t y p e s w a s c h o s e n f o r f u r t h e r s t u d y . T h e s e t e n h i s t o l o g i c t y p e s , t h e S N V D O c o d e s c o n s i d e r e d t o c o m p r i s e e a c h t u m o r t y p e ( i . e . , t h e c a s e d e fi n i t i o n ) a n d t h e n u m b e r o f c a s e s a v a i l a b l e f o r a n a l y s i s d u r i n g t h e s t u d y p e r i o d a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 1 . C r i t e r i a u s e d f o r n e o p l a s m s e l e c t i o n i n c l u d e d t h e f o l l o w i n g : 1 ) M e d i c a l i m p o r t a n c e i n v e t e r i n a r y , a s w e l l a s h u m a n , m e d i c i n e ; 2 ) S i m i l a r i t y o f p a t h o g e n e s i s o r b i o l o g i c a l m e c h a n i s m s b e t w e e n d o g s a n d h u m a n s ; 3 ) M a j o r c a u s e s o f m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y i n b o t h s p e c i e s ; 4 ) P o t e n t i a l f o r t h e d o g a s a n 8 6 a n i m a l m o d e l o f t h e h u m a n d i s e a s e , 5 ) P o s s i b i l i t y o f p l a u s i b l e e n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s c o n t r i b u t i n g t o d i s e a s e d i s t r i b u t i o n a n d 6 ) f r e q u e n c y o f o c c u r r e n c e . F o r e a c h r e c o r d r e t r i e v e d i n t h i s fi n a l s u b s e t , d a t a f i e l d s ( c o d i n g ) a v a i l a b l e f o r a n a l y s i s i n c l u d e d u n i q u e p a t i e n t i d e n t i f i c a t i o n n u m b e r , d i s c h a r g e s t a t u s ( n o m i n a l , 5 l e v e l s ) a n d d a t e o f d i s c h a r g e , l e n g t h o f s t a y ( c o n t i n u o u s ) , s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s ( n o m i n a l , 7 l e v e l s ) , b r e e d ( n o m i n a l , 2 0 0 l e v e l s ) , a g e ( o r d i n a l , 1 0 l e v e l s ) , w e i g h t ( o r d i n a l , 9 l e v e l s ) , u p t o fi v e d i a g n o s e s a n d u p t o t h r e e o p e r a t i o n s , c o d e d a c c o r d i n g t o t h e S t a n d a r d N o m e n c l a t u r e o f V e t e r i n a r y D i s e a s e s a n d O p e r a t i o n s ( S N V D O ) 5 , d i a g n o s t i c p r o c e d u r e s u s e d ( t w e l v e c a t e g o r i e s , e a c h c o d e d b i n a r y ) , a n d z i p c o d e o f r e s i d e n c e a t d i a g n o s i s . S N V D O d i a g n o s i s c o d e s t a k e t h e f o r m o f a n 8 d i g i t n u m b e r , w i t h t h e fi r s t f o u r d i g i t s d e s i g n a t i n g t o p o g r a p h y a n d t h e s e c o n d f o u r d e s i g n a t i n g e t i o l o g y ( f o r t h e s e c a n c e r r e c o r d s , t h e fi r s t f o u r d i g i t s d e n o t e a n a t o m i c s i t e a n d t h e s e c o n d f o u r d e n o t e h i s t o l o g i c t y p e ) . T h e s e d i g i t s a r e f o l l o w e d b y a m a l i g n a n c y ( b e h a v i o r ) c o d e c h a r a c t e r . F o r t h e s e l e c t e d s u b g r o u p o f t e n h i s t o l o g i c t y p e s , c o d e s w e r e fi l t e r e d s o t h a t r e c o r d s f o r b e n i g n t u m o r s a n d m e t a s t a t i c s i t e s w e r e e x c l u d e d . F o r d o g s e x a m i n e d m o r e t h a n o n c e , o n l y t h e r e c o r d d o c u m e n t i n g t h e fi r s t d i a g n o s i s o f a t u m o r w a s i n c l u d e d . R e c o r d s w e r e s e l e c t e d b a s e d o n p r i m a r y d i a g n o s i s c o d e o n l y . T o j u d g e w h e t h e r a s i g n i f i c a n t n u m b e r o f c a s e s w e r e b e i n g m i s s e d b y f a i l i n g t o c o n s i d e r d i a g n o s e s t w o t h r o u g h fi v e , a r a n d o m s a m p l e o f fi f t y r e c o r d s w a s c h o s e n f r o m t h e f u l l d a t a s e t o f 6 , 5 2 0 h i s t o l o g i c a l l y c o n f i r m e d n e o p l a s i a c a s e s . O f t h o s e fi f t y r e c o r d s , t h e p r o p o r t i o n r e c o r d i n g a n y d a t a v a l u e a t a l l f o r d i a g n o s e s 2 t h r o u g h 5 8 7 w e r e 2 7 1 5 0 , 9 1 5 0 , 3 1 5 0 a n d 1 1 5 0 , r e s p e c t i v e l y ; t h o s e r e c o r d i n g n e o p l a s m s w e r e 1 2 1 5 0 , 5 1 5 0 , 1 1 5 0 a n d 0 1 5 0 , r e s p e c t i v e l y . O n l y o n e o f t h e fi f t y r e c o r d s r e c o r d e d a d i a g n o s i s c o d e c o r r e s p o n d i n g t o o n e o f t h e h i s t o l o g i c t y p e s s e l e c t e d f o r t h i s s t u d y , a n d u p o n e x a m i n a t i o n , t h a t r e c o r d h a d a l r e a d y b e e n c a p t u r e d i n o u r s t u d y p o p u l a t i o n b a s e d o n p r i m a r y d i a g n o s i s c o d e . T h u s , i t w a s c o n c l u d e d t h a t c a s e s e l e c t i o n b a s e d s o l e l y o n p r i m a r y d i a g n o s i s w a s u n l i k e l y t o m i s s a n a p p r e c i a b l e n u m b e r o f c a s e s . F r e q u e n c y t a b l e s w e r e g e n e r a t e d f o r s e x , b r e e d , v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e , w e i g h t a n d a g e u s i n g t h e S A S S y s t e m ( P r o c F r e q ) “ . B e c a u s e t h e d i s t r i b u t i o n o f s t u d y v a r i a b l e s i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n o f d o g s w a s u n k n o w n , t h e f r e q u e n c i e s o f s t u d y v a r i a b l e s i n d o g s d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s i a d u r i n g t h e s t u d y p e r i o d w e r e c o m p a r e d w i t h d i s t r i b u t i o n s o f t h e s a m e v a r i a b l e s a m o n g a l l d o g s s e e n a t t h e M S U - V M C f o r a l l r e a s o n s d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . T h i s l a t t e r g r o u p o f d o g s w e r e e f f e c t i v e l y c o n s i d e r e d a s u r r o g a t e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n f o r t h e p u r p o s e o f t h i s s t u d y . W h i l e n o t s u f fi c i e n t f o r e x t r a p o l a t i o n t o t h e g e n e r a l d o g p o p u l a t i o n , t h e M S U - V M C r e f e r e n c e p o p u l a t i o n n o n e t h e l e s s o f f e r s s o m e p e r s p e c t i v e i n t o t h e s i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s b e t w e e n d i s t r i b u t i o n s o f t h e s t u d y v a r i a b l e s a m o n g s t t u m o r - b e a r i n g d o g s v e r s u s t h e p o p u l a t i o n o f d o g s w h i c h g a v e r i s e t o t h e m . D i s t r i b u t i o n s o f t h e fi v e s t u d y v a r i a b l e s i n d o g s d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s t i c d i s e a s e v e r s u s t h o s e i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w e r e c o m p a r e d s t a t i s t i c a l l y b y s i m p l e c o n t i n g e n c y t a b l e a n a l y s i s u s i n g S t a t a s o f t w a r e ’ . T h e d i s t r i b u t i o n s o f t h e s e v a r i a b l e s i n d o g s d i a g n o s e d w i t h e a c h s p e c i fi c m a l i g n a n t c a n c e r u n d e r s t u d y v e r s u s t h o s e i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n 8 8 w e r e a n a l y z e d s i m i l a r l y . D a t a c o n c e r n i n g b o d y w e i g h t a r e d i f fi c u l t t o i n t e r p r e t i n a p u r e l y d e s c r i p t i v e w o r k s u c h a s t h i s . T h e r e a r e f e w l i t e r a t u r e r e f e r e n c e s t o b o d y w e i g h t a s a r i s k f a c t o r f o r t h e p a r t i c u l a r c a n c e r t y p e s i n t h i s s t u d y . M o r e o v e r , i t i s i m p o s s i b l e w i t h i n t h e d e s i g n l i m i t a t i o n s o f t h i s s t u d y t o m e a n i n g f u l l y a s s e s s t h e i n d e p e n d e n t e f f e c t o f w e i g h t a s a r i s k f a c t o r , g i v e n t h e c o n f o u n d i n g e f f e c t s o f a g e , g e n d e r a n d b r e e d d a t a w i t h w h i c h i t i s l i k e l y t o b e h i g h l y c o r r e l a t e d . I t i s r e c o g n i z e d h e r e t h a t c o n f o u n d i n g v a r i a b l e s c o u l d p o t e n t i a l l y b e a c c o u n t e d f o r a n a l y t i c a l l y u s i n g m u l t i v a r i a b l e m e t h o d s , t h r o u g h s t r a t i fi e d a n a l y s i s , o r b y d e v e l o p i n g s t a n d a r d s f r o m p u r e b r e d a s s o c i a t i o n d a t a t o j u d g e w h e n a c a n c e r c a s e o f g i v e n a g e / b r e e d l s e x w a s o b e s e . T h o u g h d e s i r a b l e , s u c h a n a n a l y s i s w a s b e y o n d t h e d e s i g n a t e d s c o p e a n d r e s o u r c e s a v a i l a b l e f o r t h i s s t u d y . C o n s e q u e n t l y , i n f o r m a t i o n o n b o d y w e i g h t s i n t h i s s t u d y w e r e t a b u l a t e d i n t h e i n t e r e s t o f c o m p l e t e n e s s a n d i n t e r n a l c o n s i s t e n c y , b u t n o t t r e a t e d f u r t h e r e x c e p t w h e r e t h e a v a i l a b i l i t y o f s p e c i f i c l i t e r a t u r e r e f e r e n c e s a l l o w e d d e s c r i p t i v e c o m p a r i s o n s . R e s u l t s T h e f r e q u e n c i e s a n d p e r c e n t a g e s o f c a s e s s o r t e d b y s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e a t d i a g n o s i s , b o d y w e i g h t a t d i a g n o s i s , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a r e s h o w n i n T a b l e s 2 . 2 t h r o u g h 2 . 5 , r e s p e c t i v e l y . A r a n k i n g o f b r e e d s b y p e r c e n t o f a l l c a s e s w i t h i n e a c h t u m o r t y p e a n d b y p e r c e n t o f t o t a l i n d i v i d u a l s w i t h i n e a c h b r e e d i s p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 6 . T a b l e s 2 . 7 - 2 . 1 0 c o m p a r e t h e 8 9 d i s t r i b u t i o n s o f a n i m a l s b y s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , w e i g h t a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e , r e s p e c t i v e l y , a m o n g a l l h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d c a s e s o f n e o p l a s i a a n d a m o n g a l l d o g s s e e n f o r a l l r e a s o n s d u r i n g t h e 3 0 y e a r s t u d y p e r i o d . N o t e t h a t T a b l e s 2 . 7 - 2 . 1 0 d o n o t d u p l i c a t e t h e d a t a f r o m T a b l e s 2 . 2 - 2 6 , s i n c e t h e l a t t e r s u m m a r i z e c a s e s o f t h e t e n s e l e c t e d h i s t o l o g i c t y p e s , w h i c h a r e a s u b s e t [ n = 1 3 4 6 ] o f t h e p o p u l a t i o n c o m p r i s e d b y a l l d o g s w i t h h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d c a n c e r s [ n = 6 5 2 0 ] . T a b l e 2 . 1 1 c o m p a r e s t h e n i n e m o s t f r e q u e n t l y r e p o r t e d b r e e d s a m o n g t h e s t u d i e d t u m o r s w i t h t h e p e r c e n t a g e e a c h c o m p r i s e s o f 1 ) a l l h i s t o l o g i c a l l y - c o n f i r m e d n e o p l a s m s a n d 2 ) a l l d o g s s e e n f o r a l l r e a s o n s d u r i n g t h e 3 0 y e a r s t u d y p e r i o d . T h e p e r c e n t o f t o t a l b r e e d i n d i v i d u a l s c o m p o s e d o f c a s e s o f n e o p l a s i a i s r e p o r t e d a s w e l l . A c o m p a r i s o n o f v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e f o r d i f f e r e n t a g e c a t e g o r i e s o f t h e f i v e m o s t c o m m o n l y r e p o r t e d b r e e d s i s d i s p l a y e d i n F i g u r e 2 . 1 . T h e p r o p o r t i o n a t e m o r b i d i t y d u e t o e a c h t y p e o f n e o p l a s m ( a s a p e r c e n t a g e o f t h e t o t a l s a m p l e o f 6 , 5 2 0 h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s m s r e c o r d e d d u r i n g t h e p e r i o d ) w a s a s f o l l o w s : i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a s , 1 . 2 % ( 7 5 c a s e s ) ; I y m p h o s a r c o m a s , 6 . 9 % ( 4 5 3 c a s e s ) ; m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , 2 . 6 % ( 1 7 2 c a s e s ) ; m a m m a r y c a r c i n o m a s , 0 . 2 % ( 1 0 c a s e s ) ; m e l a n o m a s , 2 . 1 % ( 1 3 6 c a s e s ) ; m i x e d m a m m a r y t u m o r s , 0 . 8 % ( 5 2 c a s e s ) ; n a s a l a d e n o c a r c i n o m a s , 1 . 5 % ( 9 7 c a s e s ) ; p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a s , 0 . 4 % ( 2 6 c a s e s ) ; s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , 3 . 8 % ( 2 5 0 c a s e s ) ; a n d t r a n s i t i o n a l c e l l c a r c i n o m a s o f t h e u r i n a r y b l a d d e r a n d u r e t h r a , 1 . 2 % ( 7 5 c a s e s ) . 9 0 D i s c u s s i o n T u m o r - b e a r i n g g g g s v e r s u s r e f e r e n c e p o p u l a t i o n C o m p a r e d t o d o g s p r e s e n t i n g t o M S U - V M C f o r - a l l r e a s o n s , t h o s e d o g s w i t h n e o p l a s t i c d i s e a s e e n c o m p a s s e d s u b s t a n t i a l l y s m a l l e r p r o p o r t i o n s o f i n t a c t f e m a l e s ( 2 1 . 3 v s . 3 3 . 9 % ) a n d m a l e s ( 3 3 . 2 v s . 4 0 . 8 % ) , a n d s u b s t a n t i a l l y g r e a t e r p e r c e n t a g e s o f s p a y e d f e m a l e s ( 3 1 . 9 v s . 1 6 . 6 % ) a n d n e u t e r e d m a l e s ( 1 3 . 5 v s . 7 . 1 % ) ( T a b l e 2 . 7 ) . N o t s u r p r i s i n g l y , s u b s t a n t i a l l y f e w e r l i t t e r s w e r e r e p o r t e d ( < 0 . 1 v s . 1 . 3 % ) . I t s e e m s l i k e l y t h a t t h e s e d i f f e r e n c e s c a n b e a c c o u n t e d f o r a t l e a s t t o s o m e e x t e n t b y d i f f e r e n c e s i n t h e a g e d i s t r i b u t i o n s o f t h e t w o g r o u p s ( T a b l e 2 . 8 ) . N e o p l a s i a i s p r e d o m i n a n t l y a d i s e a s e o f o l d e r a n i m a l s , ” a n d c o n s i s t e n t w i t h t h i s , t h e a g e d i s t r i b u t i o n o f t u m o r - b e a r i n g a n i m a l s a s a w h o l e w a s s h i f t e d s t r o n g l y t o w a r d a n i m a l s g r e a t e r t h a n f o u r y e a r s o f a g e . W h i l e 8 9 % o f t h e d o g s a f f l i c t e d w i t h c a n c e r w e r e o l d e r t h a n 4 , o n l y 3 9 % o f t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n w a s . D i f f e r e n c e s i n a g e d i s t r i b u t i o n m a y w e l l e x p l a i n t h e a p p a r e n t s h i f t o f f r e q u e n c i e s o f t u m o r - b e a r i n g d o g s t o w a r d t h e h e a v i e r w e i g h t c l a s s e s a s w e l l ( T a b l e 2 . 9 ) , w i t h r e l a t i v e l y h e a v i e r a d u l t a n i m a l s p r e d o m i n a t i n g a m o n g t h e d o g s w i t h c a n c e r , a n d 3 0 % o f t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n c o m p r i s e d o f p u p s . D o g s w i t h n e o p l a s i a w e r e c o n s i d e r a b l y l e s s l i k e l y t h a n t h e r e f e r e n c e d o g s t o b e d i s c h a r g e d a l i v e ( 7 1 . 8 v s . 9 3 % ) , y e t i n t e r e s t i n g l y , n e a r l y t h r e e - q u a r t e r s o f t h e t u m o r - b e a r i n g a n i m a l s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e ( T a b l e 2 . 1 0 ) . W e d i d n o t a n a l y z e s e p a r a t e l y t h e d i s c h a r g e s t a t u s f o r d o g s b e a r i n g b e n i g n t u m o r s c o m p a r e d t o m a l i g n a n t o n e s , b u t t h e i n c l u s i o n o f d o g s w i t h b e n i g n d i s e a s e a m o n g t h e o v e r a l l n u m b e r o f d o g s d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s i a m a y h a v e i n fl a t e d 9 1 t h i s p e r c e n t a g e s o m e w h a t . B r e e d d i s t r i b u t i o n ( T a b l e 2 . 1 1 ) d i f f e r e d l i t t l e b e t w e e n c a s e s w i t h c a n c e r a n d a l l d o g s s e e n a t M S U - V M C d u r i n g t h e s t u d y p e r i o d . A m o n g t h e n i n e b r e e d s n o t e d m o s t f r e q u e n t l y i n o u r s t u d y , t h e p r o p o r t i o n o f a l l b r e e d i n d i v i d u a l s d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s i a w a s g r e a t e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g p r o p o r t i o n i n t h e s t u d y p o p u l a t i o n a s a w h o l e f o r D o b e r m a n s a n d m o n g r e l s , w h i l e t h i s p r o p o r t i o n w a s l e s s t h a n t h e s t u d y p o p u l a t i o n - f o r t h e G e r m a n s h e p h e r d , A m e r i c a n c o c k e r s p a n i e l , L a b r a d o r r e t r i e v e r a n d m i n i a t u r e p o o d l e b r e e d s . T h i s i s a n i n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n g i v e n t h e s e e m i n g l y w i d e l y - h e l d b e l i e f t h a t m i x e d b r e e d d o g s a r e l e s s l i k e l y t o d e v e l o p c a n c e r o n a v e r a g e , a n d G e r m a n s h e p h e r d s m o r e s o . W h e n a n a l y z e d b y c a s e f r e q u e n c i e s a l o n e ( T a b l e 2 . 1 1 ) , b r e e d d i s t r i b u t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s i a c o m p a r e d t o a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( x 2 = 8 0 . 3 9 , d . f . = 8 , p < ' 0 . 0 0 1 ) . H o w e v e r , w h e n a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d o n o u r r a n k i n g s b a s e d o n p e r c e n t o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f e c t e d ( T a b l e 2 . 6 ) , n o s i g n i fi c a n t d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n b r e e d s w i t h i n a n y o f t h e s t u d i e d c a n c e r s ( F i s h e r ‘ s E x a c t T e s t ; p v a l u e r a n g e : 0 . 2 8 - 1 . 0 ) . R e g a r d l e s s o f w h i c h o f t h e r e m a i n i n g s t u d y v a r i a b l e s ( s e x , a g e , w e i g h t o r v i t a l s t a t u s ) w a s a n a l y z e d , i t s d i s t r i b u t i o n w a s s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t b y A ; c o n t i n g e n c y t a b l e a n a l y s i s i n d o g s w i t h n e o p l a s i a v e r s u s i t s d i s t r i b u t i o n i n a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . 9 2 I n t e s t i n a l / R e c t a l A g e n o c a r c i n o m i T h e r e w a s l i t t l e e v i d e n c e o f a n y s e x p r e d i l e c t i o n f o r t h i s h i s t o l o g i c t y p e i n o u r s t u d y . T h i s i s c o n s i s t e n t w i t h m o s t p r e v i o u s r e p o r t s , ” a l t h o u g h K l a u s n e r a n d H a r d y r e p o r t m a l e s a s m o r e f r e q u e n t l y a f f e c t e d b y i n t e s t i n a l n e o p l a s m s i n g e n e r a l . 1 3 T h e d i s e a s e w a s s o m e w h a t l e s s c o m m o n i n n e u t e r e d m a l e s i n t h e p r e s e n t s t u d y , b u t t h i s d i s t r i b u t i o n a g r e e d w e l l w i t h t h e p e r c e n t a g e o f c a s t r a t e s i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n a s a w h o l e . P a t i e n t s w i t h t h e s e t u m o r s w e r e d i a g n o s e d i n m i d d l e t o o l d a g e ; o n l y a b o u t 5 % o f t h e c a s e s i n o u r s t u d y w e r e l e s s t h a n f o u r y e a r s o f a g e , a n d o v e r 7 0 % w e r e s e v e n y e a r s o r o l d e r . T h i s a g r e e s w e l l w i t h h i s t o r i c a l fi n d i n g s . ” 1 5 A l a r g e m a j o r i t y ( > 7 0 % ) w e r e d i s c h a r g e d a l i v e . O f t h o s e t h a t w e r e n o t , l e s s t h a n a t h i r d d i e d o f t h e i r d i s e a s e . I n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a s w e r e o n e o f o n l y t w o n e o p l a s m s s t u d i e d f o r w h i c h a p u r e b r e d ( G e r m a n s h e p h e r d ) r e p o r t e d m o r e c a s e s t h a n m i x e d b r e e d s . T h i s i s c o n s i s t e n t w i t h s o m e r e p o r t s w h i c h s u g g e s t t h a t t h i s b r e e d i s p r e d i s p o s e d , ‘ 3 " " b u t o t h e r s f o u n d n o s u c h a s s o c i a t i o n . 1 2 S t r a w “ r e p o r t s t h e b o x e r a n d c o l l i e b r e e d s m a y a l s o b e p r e d i s p o s e d . W h i l e t h e c o l l i e w a s t h e f o u r t h m o s t c o m m o n b r e e d r e c o r d e d i n o u r s t u d y , t h e b o x e r w a s n o t a m o n g t h e t o p t e n . T h e A i r e d a l e , o l d E n g l i s h S h e e p d o g , G r e a t D a n e , a n d s t a n d a r d a n d m i n i a t u r e p o o d l e r a n k e d h i g h e s t w i t h r e s p e c t t o t h e p r o p o r t i o n o f a l l b r e e d i n d i v i d u a l s d i a g n o s e d w i t h t h i s n e o p l a s m i n o u r s t u d y . D i s t r i b u t i o n s b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , b o d y w e i g h t , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s w i t h t h i s c a n c e r v e r s u s a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . 9 3 L y m p h o s a r c o m a s L y m p h o s a r c o m a s c o m p r i s e d t h e s i n g l e m o s t c o m m o n l y d i a g n o s e d m a l i g n a n t t u m o r i n o u r t h i r t y y e a r s t u d y p e r i o d . T h e r e w a s l i t t l e e v i d e n c e o f g e n d e r p r e d i l e c t i o n , t h o u g h n e a r l y h a l f o f a l l c a s e s o f t h e c o m b i n e d t u m o r s u n d e r s t u d y t h a t w e r e d i a g n o s e d i n n e u t e r e d m a l e s w e r e l y m p h o s a r o o m a s . O v e r 6 0 % o f t h e c a s e s w e r e d i a g n o s e d i n a n i m a l s f o u r t o t e n y e a r s o f a g e . O u r fi n d i n g s w i t h r e g a r d t o s e x a n d a g e d i s t r i b u t i o n a r e l a r g e l y t h e s a m e a s t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e , “ ’ * 2 ° w i t h t w o p o i n t s w o r t h y o f e l a b o r a t i o n . F i r s t , i t h a s b e e n n o t e d b y P r i e s t e r a n d M c K a y 2 1 t h a t i n t a c t f e m a l e s w e r e l e s s a t r i s k f o r t h e d i s e a s e . I n o u r d a t a , l y m p h o s a r c o m a s o c c u r r e d m o r e f r e q u e n t l y i n s p a y e d f e m a l e s a s w e l l , a n d t h i s d i f f e r e n c e i s n o t e x p l a i n e d b y a n o v e r r e p r e s e n t a t i o n o f s p a y e d f e m a l e s i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . S e c o n d , o n l y a f e w c a s e s a s y o u n g a s 4 m o n t h s o f a g e h a v e a p p a r e n t l y b e e n r e p o r t e d , “ y e t t h e c u r r e n t d a t a r e c o r d e d t w o a f f e c t e d a n i m a l s 5 2 m o n t h s o l d . O n e , a 1 5 - 3 0 p o u n d m i x e d b r e e d f e m a l e f r o m t h e 2 - 8 w e e k a g e c l a s s w a s d i s c h a r g e d a l i v e . T h e o t h e r , a s p a y e d f e m a l e m i x e d b r e e d w e i g h i n g 5 0 t o 7 5 p o u n d s ( a t < 2 w e e k s o f a g e ! ) c l e a r l y w a s m i s c o d e d . S l i g h t l y o v e r h a l f o f t h e c a s e s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e . L e s s t h a n 1 5 % d i e d o f t h e i r d i s e a s e w h i l e i n h o s p i t a l , b u t w h e n a l l t h e t u m o r s u n d e r s t u d y a r e c o n s i d e r e d , t w o t h i r d s o f t h e a n i m a l s t h a t d i e d i n h o s p i t a l w e r e I y m p h o s a r c o m a c a s e s . W i t h r e s p e c t t o b r e e d , b o x e r s , b a s s e t h o u n d s , S t . B e m a r d s , S c o t t i s h t e r r i e r s a n d A i r e d a l e t e r r i e r s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e a t i n c r e a s e d r i s k o f d e v e l o p i n g l y m p h o s a r c o m a , “ ‘ ° 3 ‘ w h i l e t w o o t h e r a u t h o r s ’ ” 2 n o t e h i g h r i s k i n t h e c o c k e r s p a n i e l b r e e d . O f t h e s e b r e e d s , o n l y t h e b o x e r a n d 9 4 S t . B e r n a r d w e r e f o u n d a m o n g t h e t e n m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d e d b r e e d s i n t h e c u r r e n t s t u d y , h o w e v e r . Y e t a n o t h e r r e f e r e n c e 2 3 r e f e r r e d t o a n e c d o t a l e v i d e n c e o f h i g h e r i n c i d e n c e i n t h e G e r m a n s h e p h e r d a n d g o l d e n r e t r i e v e r , a n d i n t e r e s t i n g l y , b o t h o f t h e s e b r e e d s w e r e a m o n g t h e fi v e m o s t f r e q u e n t l y r e p o r t e d b r e e d s i n o u r s t u d y . W i t h i n b r e e d s , t h e b o x e r w a s s e c o n d o n l y t o t h e I r i s h w o l f h o u n d b r e e d w i t h r e s p e c t t o t h e p e r c e n t a g e o f t o t a l i n d i v i d u a l s b y b r e e d d i a g n o s e d w i t h I y m p h o s a r c o m a . T h e K e r r y B l u e t e r r i e r , P e m b r o k e W e l s h c o r g i a n d C h e s a p e a k e B a y r e t r i e v e r a l s o r a n k e d h i g h b y t h i s c r i t e r i a . D i s t r i b u t i o n s b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , b o d y w e i g h t , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h I y m p h o s a r c o m a s v e r s u s a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . M a m m a g y N e o p l a s m s T h e l i t e r a t u r e d o c u m e n t s m a m m a r y t u m o r s i n g e n e r a l a s b e i n g a d i s e a s e o f i n t a c t b i t c h e s , w i t h s p a y e d b i t c h e s a t f r o m t h r e e t o s e v e n t i m e s l e s s r i s k , " a n d c a s e s i n m a l e s o c c u r r i n g o n l y r a r e l y . 2 5 2 7 B y a n d l a r g e , t h e r e c o r d s i n o u r s t u d y fi t t h i s p a t t e r n a s w e l l . T h e n u m b e r o f i n t a c t f e m a l e s d i a g n o s e d w i t h m a m m a r y n e o p l a s i a d u r i n g o u r s t u d y p e r i o d w a s g r e a t e r t h a n t h a t o f s p a y e d f e m a l e s f o r a l l t h r e e h i s t o l o g i c t y p e s . T w o c a s e s i n m a l e s w e r e r e c o r d e d . H i s t o r i c a l l y , m a n y o f t h e m a l e c a s e s r e c o u n t e d i n t h e l i t e r a t u r e h a v e b e e n a s s o c i a t e d w i t h h o r m o n a l a b n o r m a l i t i e s , s u c h a s S e r t o l i c e l l t u m o r s . 2 7 T h e f i r s t m a l e c a s e i n o u r s t u d y w a s a 7 - 1 0 y e a r o l d G e r m a n s h e p h e r d d i s c h a r g e d a l i v e w i t h m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a . T h e s e c o n d , a 1 0 - 1 5 y e a r o l d m i n i a t u r e p o o d l e t h a t w a s e u t h a n i z e d a n d n e c r o p s i e d , w a s a f f l i c t e d w i t h m a l i g n a n t m i x e d m a m m a r y t u m o r . 9 5 W h i l e t h i s s e c o n d c a s e w a s a l s o d i a g n o s e d w i t h m e t a s t a t i c d i s e a s e i n t h e l u n g a n d k i d n e y , n e i t h e r a n i m a l w a s d i a g n o s e d w i t h S e r t o l i c e l l t u m o r o r o t h e r e n d o c r i n e d i s e a s e . T h e a g e s a t d i a g n o s i s f o r t h e s e t w o d o g s w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h e a v e r a g e a g e p u b l i s h e d i n t h e l i t e r a t u r e ( 1 0 . 7 y e a r s ) . 2 6 T h e r e w e r e v e r y f e w c a s e s i n f e m a l e s l e s s t h a n f o u r y e a r s o f a g e , a n d r e g a r d l e s s o f h i s t o l o g i c t y p e , t h e m a j o r i t y o f t h e c a s e s ( 8 3 % o f t h e a d e n o c a r c i n o m a s , 6 0 % o f t h e c a r c i n o m a s a n d 7 9 % o f t h e m i x e d m a m m a r y t u m o r s ) w e r e d i a g n o s e d b e t w e e n t h e a g e s o f 7 a n d 1 5 y e a r s . T h i s m a t c h e s t h e a g e d i s t r i b u t i o n s n o t e d i n o t h e r s t u d i e s q u i t e c l o s e l y . “ 2 8 T h e a g e d i s t r i b u t i o n f o r c a r c i n o m a s a p p e a r s t o p e a k s o m e w h a t e a r l i e r t h a n t h e o t h e r t o h i s t o l o g i c t y p e s , b u t w i t h s o f e w c a s e s ( 1 0 i n 3 0 y e a r s ) , i t i s n o t a p p r o p r i a t e t o d r a w a n y d e f i n i t i v e c o n c l u s i o n s . W i t h r e f e r e n c e t o b o d y w e i g h t , t h e r e s u l t s o f . o n e c a s e - c o n t r o l s t u d y ” o f o o n f o r r n a t i o n , d i e t a n d r i s k o f m a m m a r y c a n c e r i n d o g s f o u n d t h a t t h e r i s k o f m a m m a r y c a n c e r a m o n g s p a y e d d o g s w a s s i g n i fi c a n t l y r e d u c e d i n a n i m a l s t h a t h a d b e e n t h i n a t n i n e t o t w e l v e m o n t h s o f a g e . R i s k w a s a l s o r e d u c e d i n i n t a c t b i t c h e s t h a t w e r e t h i n a t t h e s a m e a g e , b u t n o t s i g n i f i c a n t l y s o , s u g g e s t i n g t h e p o s s i b i l i t y o f a n i n t e r a c t i v e e f f e c t o f b o d y w e i g h t a n d r e p r o d u c t i v e s t a t u s o n t h e r i s k o f d e v e l o p i n g t h e s e c a n c e r s . O u r s t u d y d i d n o t c h a r a c t e r i z e t h e w e i g h t s o f t h e c a s e d o g s a t t i m e s p r i o r t o d i a g n o s i s , a n d s o i t i s n o t p o s s i b l e t o a d d r e s s s u c h a n e f f e c t w i t h i n t h e c o n t e x t o f t h i s s t u d y . G r e a t e r t h a n 8 8 % o f a n i m a l s d i a g n o s e d w i t h a d e n o c a r c i n o m a s a n d m i x e d m a m m a r y t u m o r s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e . I n c o n t r a s t , l e s s t h a n h a l f o f d o g s d i a g n o s e d w i t h c a r c i n o m a w e r e . O f t h o s e t h a t w e r e n o t , h a l f o f t h e d o g s a f f e c t e d w i t h m i x e d m a m m a r y t u m o r s d i e d 9 6 i n h o s p i t a l o f t h e i r d i s e a s e , w h e r e a s n o n e o f t h e d o g s w i t h a d e n o c a r c i n o m a d i d . M a m m a r y n e o p l a s m s a r e r e p o r t e d t o b e m o r e l i k e l y t o o c c u r i n p u r e b r e d d o g s , w i t h t h e s p o r t i n g b r e e d s ( p o i n t e r s , r e t r i e v e r s , s e t t e r s , s p a n i e l s e t a 1 . ) p a r t i c u l a r l y p r e d i s p o s e d m m fl O t h e r b r e e d s t h o u g h t t o b e a t h i g h r i s k i n c l u d e t h e S a m o y e d , G r e a t P y r e n e e s , t o y a n d m i n i a t u r e p o o d l e , a n d B o s t o n , A i r e d a l e a n d f o x t e r r i e r s . 2 5 O n e s t u d y n o t e d a s t r i k i n g l y h i g h r a t i o o f t h e p u l i b r e e d a m o n g c a s e s o f m a m m a r y c a n c e r , s u g g e s t i n g a p r e d i l e c t i o n . 2 8 T h e r e s e e m s t o b e g e n e r a l a g r e e m e n t t h a t m o n g r e l s a r e a t d e c r e a s e d r i s k , “ “ 2 7 a l t h o u g h i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t t h i s c o n c l u s i o n n e e d s t o b e v a l i d a t e d s t a t i s t i c a l l y . i n l a r g e r p o p u l a t i o n s . 3 0 C o n s i s t e n t w i t h t h e i r d i s t r i b u t i o n a m o n g t h e r e f e r e n c e a n i m a l s , m i x e d b r e e d d o g s c o m p r i s e d t h e l a r g e s t s i n g l e b r e e d g r o u p r e p o r t i n g c a s e s o f a d e n o c a r c i n o m a s a n d m i x e d t u m o r s i n t h e p r e s e n t w o r k . I n c o n t r a s t , n o n e o f t h e t e n d o g s d i a g n o s e d w i t h c a r c i n o m a w a s a m o n g r e l . M i n i a t u r e p o o d l e s w e r e a l s o r a n k e d h i g h l y b y n u m b e r o f c a s e s r e c o r d e d i n a l l t h r e e h i s t o l o g i c t y p e s s t u d i e d , a n d t h e o v e r r e p r e s e n t a t i o n o f s p o r t i n g b r e e d s w a s q u i t e o b v i o u s i n o u r d a t a a s w e l l , e s p e c i a l l y a m o n g d o g s d i a g n o s e d w i t h m i x e d m a m m a r y t u m o r s . T h e G e r m a n s h e p h e r d a n d D o b e r m a n p i n s c h e r b r e e d s f r e q u e n t l y r e c o r d e d c a s e s , d e s p i t e p r e v i o u s w o r k s u g g e s t i n g o n l y a m o d e s t l y i n c r e a s e d r i s k f o r t h e s e b r e e d s , 2 1 b u t l i k e t h e m i x e d , t h e s e b r e e d s w e r e p o p u l a r i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n a s w e l l , a r g u i n g a g a i n s t t h e i r p r e d i s p o s i t i o n . T h r e e o f t h e h o u n d s w e r e a m o n g t h e t o p fi v e b r e e d s a f f l i c t e d w i t h a d e n o c a r c i n o m a s w h e n r a n k e d a c c o r d i n g t o p e r c e n t o f b r e e d i n d i v i d u a l s d i a g n o s e d , t h o u g h n o n e o f t h e m w a s n o t e d i n t h e s u m m a r y l i t e r a t u r e a s b e i n g a b r e e d a t i n c r e a s e d r i s k . D i s t r i b u t i o n s 9 7 b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h a n y o f t h e t h r e e m a m m a r y n e o p l a s m s u n d e r s t u d y v e r s u s a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s , w h i l e d i s t r i b u t i o n s b y b o d y w e i g h t w e r e n o t s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . M e l a n o m a s T h e l i t e r a t u r e d e s c r i b e s t h e s e n e o p l a s m s a s b e i n g m o s t c o m m o n i n d o g s o l d e r t h a n 7 y e a r s o f a g e ‘ m 3 w i t h a n a v e r a g e a g e o f 9 y e a r s a t d i a g n o s i s . " " " " ‘ 5 T h e d i s e a s e i s r e p o r t e d t o b e m o r e c o m m o n i n m a l e s , " ‘ “ a l t h o u g h t h i s h a s b e e n d i s p u t e d . 3 5 D a r k l y p i g m e n t e d b r e e d s ( S c o t t i s h , B o s t o n a n d A i r e d a l e t e r r i e r s , c o c k e r a n d s p r i n g e r s p a n i e l s ) ? " 3 3 a s w e l l a s b o x e r s , I r i s h s e t t e r s a n d t e r r i e r s , c h o w s a n d C h i h u a h u a s “ a r e r e c o r d e d a s b e i n g p r e d i l e c t e d . A m o n g o u r c a s e s , m a l e s w e r e o n l y s l i g h t l y m o r e c o m m o n l y a f f e c t e d ( 5 5 % ) t h a n f e m a l e s , w i t h i n t a c t m a l e s a n d s p a y e d f e m a l e s o u t n u m b e r i n g c a s t r a t e s a n d i n t a c t b i t c h e s . C o n s i s t e n t w i t h p r e v i o u s r e p o r t s , > 9 0 % o f t h e s e c a s e s w e r e d i a g n o s e d i n a n i m a l s o l d e r t h a n 7 y e a r s o f a g e , b u t i n o u r s t u d y , t w o t h i r d s o f t h e d i a g n o s e d c a s e s w e r e 1 0 y e a r s o f a g e o r o l d e r , p l a c i n g t h e a v e r a g e a g e a t d i a g n o s i s s o m e w h a t o l d e r t h a n p r e v i o u s l y r e p o r t e d . N e a r l y a l l ( 9 3 % ) o f o u r c a s e s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e ; o n l y a s i n g l e p a t i e n t d i e d w h i l e i n h o s p i t a l . O n l y t h r e e o f t h e t o p t h i r t e e n b r e e d s r a n k e d b y c a s e f r e q u e n c y i n o u r s t u d y c o r r e s p o n d t o t h o s e n o t e d a b o v e a s b e i n g p r e d i s p o s e d . I n t e r e s t i n g l y , a n u m b e r o f b r e e d s l i s t e d a s b e i n g a t h i g h e r r i s k b y P r i e s t e r 2 1 ( G e r m a n s h o r t h a i r e d p o i n t e r , m i n i a t u r e s c h n a u z e r , s t a n d a r d p o o d l e , L a b r a d o r r e t r i e v e r , P e k i n g e s e ) b u t n o t o t h e r a u t h o r s ’ “ 3 5 w e r e a l s o a m o n g t h o s e m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d i n g c a s e s i n o u r s t u d y . 9 8 H o w e v e r , b y p e r c e n t o f b r e e d i n d i v i d u a l s c o m p r i s e d b y m e l a n o m a c a s e s , t h e B r i a r d , S c o t t i s h t e r r i e r , s t a n d a r d s c h n a u z e r , m i n i a t u r e d a c h s h u n d a n d G o r d o n s e t t e r r a n k e d h i g h e s t . G i v e n r e p o r t s o f i t s p r e d i s p o s i t i o n i n t h e l i t e r a t u r e , c o n s i s t e n t w i t h t h e r e s u l t s o f t h e c u r r e n t s t u d y , t h e S c o t t i s h t e r r i e r a p p e a r s t o b e a t g e n u i n e l y i n c r e a s e d r i s k o f m e l a n o m a . D i s t r i b u t i o n s b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s a n d a g e d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h m a l i g n a n t m e l a n o m a a s c o m p a r e d t o a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s , w h i l e d i s t r i b u t i o n s f o r b o d y w e i g h t a n d v i t a l s t a t u s d i d n o t d i f f e r s i g n i fi c a n t l y f r o m t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . _ N a _ s a _ l A g e n o c a r c i n c m p M a l e s h a v e b e e n n o t e d a s b e i n g p r e d i s p o s e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f n a s a l t u m o r s b y s e v e r a l a u t h o r s ? “ 0 w h i l e a n o t h e r h a s s u g g e s t e d t h a t t h i s p r e d i l e c t i o n i s i n c o n s i s t e n t . “ I n v a r i a n c e w i t h t h e m a j o r i t y o f t h e s e r e p o r t s , b i t c h e s w e r e m o r e f r e q u e n t l y a f f e c t e d t h a n m a l e d o g s i n o u r s t u d y ; t h e d i s p a r i t y ( 5 9 v s . 4 1 % ) w a s s u b s t a n t i a l , a n d i t w a s n o t e x p l a i n e d b y a n o v e r r e p r e s e n t a t i o n o f f e m a l e s i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . O n l y 1 4 % o f c a s e s i n t h e p r e s e n t s t u d y w e r e d i a g n o s e d i n d o g s l e s s t h a n 7 y e a r s o f a g e , w h i c h i s u n i f o r m l y c o n s i s t e n t w i t h t h e p u b l i s h e d l i t e r a t u r e . 3 6 4 2 T h e y o u n g e s t d i a g n o s e d c a s e n o t e d i n t h e s u m m a r y r e f e r e n c e s c o n s u l t e d w a s 1 y e a r o f a g e . " 1 T h u s , i t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e p r e s e n t s t u d y r e c o r d e d o n e c a s e l e s s t h a n 1 2 m o n t h s o f a g e , a n d a n o t h e r f o u r b e t w e e n t h e a g e s o f 1 2 a n d 2 4 m o n t h s . T h e y o u n g e s t c a s e w a s a m a l e M a l t e s e p u p w e i g h i n g 5 - 1 5 p o u n d s a n d d i s c h a r g e d a l i v e . N a s a l n e o p l a s m s a s a g r o u p w e r e o n e o f t h e f e w t u m o r s s t u d i e d f o r w h i c h s p e c i fi c d a t a o n p r e d i l e c t i o n b y b o d y s i z e w e r e a v a i l a b l e i n t h e l i t e r a t u r e ; d o g s o f m e d i u m t o l a r g e b r e e d s a r e 9 9 r e p o r t e d l y p r e d i s p o s e d . ” ‘ “ W e n o t e d n o m a r k e d d i s t r i b u t i o n o f c a s e s i n t h e l a r g e r b r e e d s ; t h e n u m b e r o f c a s e s w e i g h i n g 1 5 - 5 0 p o u n d s ( 4 4 ) w a s a b o u t t h e s a m e a s t h e n u m b e r w e i g h i n g 5 0 - 1 0 0 p o u n d s ( 4 3 ) . T h e r e w e r e o n l y t w o c a s e s w e i g h i n g > 1 0 0 p o u n d s a t d i a g n o s i s , w h i l e 7 c a s e s w e i g h e d b e t w e e n 5 a n d 1 5 p o u n d s . A b o u t t h r e e q u a r t e r s o f a f f e c t e d d o g s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e . T w e n t y o n e p e r c e n t w e r e e u t h a n i z e d a f t e r d i a g n o s i s . W i t h r e s p e c t t o b r e e d , t h e l a r g e s t n u m b e r o f c a s e s w e r e o f m i x e d b r e e d , a n d t h e p r o p o r t i o n o f c a s e s ( 3 6 % ) w a s s u b s t a n t i a l l y h i g h e r t h a n t h e p r o p o r t i o n o f t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n a c c o u n t e d f o r b y t h i s b r e e d ( 2 1 % ) . E i g h t o f t h e t o p e l e v e n b r e e d s r a n k e d b y f r e q u e n c y o f c a s e s , a n d a l l fi v e r a n k e d b y p e r c e n t o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f e c t e d , w e r e e i t h e r l a r g e , d o l i c h o c e p h a l i c , o r b o t h , w h i c h i s c o n s i s t e n t w i t h s o m e p r e v i o u s r e p o r t s t h a t s u g g e s t t h e s e b r e e d s a r e p r e d i s p o s e d ? “ W h e t h e r o r n o t s p e c i fi c b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s f o r n a s a l t u m o r s r e a l l y e x i s t i n d o g s s e e m s t o b e s o m e w h a t c o n t r o v e r s i a l , h o w e v e r . I n a n y c a s e , e i g h t o f t h e s e e l e v e n b r e e d s h a v e b e e n m e n t i o n e d b y a t l e a s t o n e r e f e r e n c e a s h a v i n g a h i g h r i s k o f n a s a l t u m o r s . T h e I r i s h s e t t e r h a s b e e n c h a r a c t e r i z e d v a r i o u s l y a s b e i n g b o t h a t i n c r e a s e d " a n d d e c r e a s e d “ r i s k , b u t b a s e d u p o n r a n k b y p e r c e n t o f a l l I r i s h s e t t e r s a f f l i c t e d w i t h t h i s t u m o r , i t a p p e a r e d t o b e a t i n c r e a s e d r i s k o v e r t h e c o u r s e o f t h i s s t u d y . O u r fi n d i n g s a r e i n a g r e e m e n t w i t h P r i e s t e r a n d M c K a y 2 1 i n fi n d i n g t h e A i r e d a l e a s t h e m o s t h i g h l y p r e d i s p o s e d b r e e d . W h i l e w e f o u n d n o p r e v i o u s r e p o r t s a d d r e s s i n g b r e e d p r e d i s p o s i t i o n f o r t h e S a m o y e d , i t a p p e a r e d a m o n g t h e t o p e l e v e n b r e e d s a s r a n k e d b y c a s e f r e q u e n c y i n t h e p r e s e n t s t u d y , a s w e l l a s a m o n g t h e t o p f i v e b r e e d s a s r a n k e d b y p e r c e n t a g e o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f e c t e d 1 0 0 b y n a s a l a d e n o c a r c i n o m a . T h e s e r a n k s a r e n o t e x p l a i n e d b y t h e p o p u l a r i t y o f t h e b r e e d i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . D i s t r i b u t i o n s b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , b o d y w e i g h t , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h n a s a l a d e n o c a r c i n o m a s v e r s u s a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . P r o s t a t i c A d e n o c a r c i n o m a s T h e l i t e r a t u r e r e p o r t s t h e s e r a r e n e o p l a s m s t o e f f e c t o l d e r d o g s a l m o s t e x c l u s i v e l y , w i t h m e d i a n a g e a t d i a g n o s i s o f 9 - 1 0 y e a r s . “ I n g e n e r a l , d i f f e r e n c e s i n t u m o r f r e q u e n c y a m o n g i n t a c t v e r s u s c a s t r a t e d d o g s h a v e n o t b e e n n o t e d , ‘ 3 - “ " ° a l t h o u g h o n e c a s e s e r i e s f o u n d a h i g h e r i n c i d e n c e i n n e u t e r e d a n i m a l s . “ 5 M e d i u m t o l a r g e b r e e d s o f d o g s h a v e b e e n r e p o r t e d t o h a v e h i g h e r c a s e f r e q u e n c i e s . " 6 O t h e r a c c o u n t s h a v e n o t r e c o r d e d a b r e e d p r e d i l e c t i o n . “ " - ‘ 7 ' 4 8 A m o n g o u r 2 6 c a s e s , i n t a c t d o g s o u t n u m b e r e d c a s t r a t e s a p p r o x i m a t e l y 2 : 1 . T h i s r a t i o w a s s o m e w h a t l e s s t h a n t h e n e a r l y 6 : 1 r a t i o o f i n t a c t d o g s t o c a s t r a t e s i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . C a s e s w e r e o v e r w h e l m i n g l y o l d e r a n i m a l s , w i t h 6 9 % b e t w e e n t h e a g e s o f 1 0 a n d 1 5 a n d 9 2 % o l d e r t h a n 7 y e a r s o f a g e . I n t e r m s o f w e i g h t , t h e h e a v i e r w e i g h t c l a s s e s w e r e n o t o v e r r e p r e s e n t e d ; a b o u t a t h i r d o f t h e c a s e s w e i g h e d > 5 0 p o u n d s a t d i a g n o s i s . I n c o n t r a s t t o m o s t o f t h e o t h e r h i s t o l o g i c t y p e s u n d e r s t u d y , o n l y 1 9 % o f t h e d o g s d i a g n o s e d w i t h p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e ; a m a j o r i t y o f n e a r l y t h r e e q u a r t e r s w e r e e u t h a n i z e d . T h e m o s t f r e q u e n t l y a f f e c t e d b r e e d w a s t h e m o n g r e l , f o l l o w e d b y t h e D o b e r m a n p i n s c h e r . N o o t h e r b r e e d r e c o r d e d m o r e t h a n o n e c a s e . I n t e r e s t i n g l y , i n a n o t h e r r e c e n t s t u d y “ 5 t h e D o b e r m a n b r e e d w a s 1 0 1 m o s t f r e q u e n t l y i d e n t i fi e d t o h a v e p r o s t a t i c d i s e a s e i n g e n e r a l , a l t h o u g h b r e e d i n c i d e n c e f o r a d e n o c a r c i n o m a s s p e c i f i c a l l y w a s n o t r e p o r t e d . D i s t r i b u t i o n s b y r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , b o d y w e i g h t , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h a d e n o c a r c i n o m a s o f t h e p r o s t a t e w h e n c o m p a r e d w i t h t h e p o p u l a t i o n o f r e f e r e n c e d o g s . T r a n s i t i o n a l g ‘ fl l C a r c i n o m a s o _ f t h _ e L I L I L L a fl B l a d d fl E M M g A l t h o u g h s o m e s o u r c e s h a v e s u g g e s t e d t h a t t h e s e n e o p l a s m s m a y o c c u r m o r e f r e q u e n t l y i n m a l e s t h a n f e m a l e s , “ 9 o t h e r s s u g g e s t f e m a l e s p r e d o m i n a t e a m o n g a f f e c t e d a n i m a l s . “ " ‘ - “ ’ 5 3 I t i s l a r g e l y a d i s e a s e o f o l d e r d o g s . ” “ " ‘ " " 3 S o m e a u t h o r s r e p o r t n o c o n s i s t e n t b r e e d p r e d i l e c t i o n , " 9 w h i l e o t h e r s n o t e i n c r e a s e d o c c u r r e n c e i n t e r r i e r s ( S c o t t i s h , C a i r n , W e s t H i g h l a n d W h i t e a n d A i r e d a l e ) , S h e t l a n d S h e e p d o g s , b e a g l e s a n d c o l l i e s . " 6 O u r s t u d y n o t e d f e m a l e s c o n s t i t u t i n g a s u b s t a n t i a l m a j o r i t y ( 6 8 % ) o f t h e a f f l i c t e d a n i m a l s , w i t h s p a y e d b i t c h e s m o r e f r e q u e n t l y a f f e c t e d b y a m a r g i n o f b e t t e r t h a n 3 : 1 . A m o n g t h e m a l e s , i n t a c t d o g s w e r e d i a g n o s e d w i t h t h e d i s e a s e m o r e t h a n t w i c e a s o f t e n a s c a s t r a t e s , b u t t h i s r a t i o a g r e e s w i t h t h e r a t i o n o t e d a m o n g t h e r e f e r e n c e d o g s . C o n s i s t e n t w i t h t h e l i t e r a t u r e , o v e r 9 0 % o f t h e c a s e s w e r e d i a g n o s e d i n a n i m a l s o l d e r t h a n 7 y e a r s o f a g e , w i t h m o r e t h a n 7 0 % > 1 0 y e a r s o l d . F e w e r t h a n h a l f o f t h e a f f e c t e d a n i m a l s w e r e d i s c h a r g e d a l i v e ; 1 2 % d i e d i n h o s p i t a l o f t h e i r d i s e a s e . W h i l e c a s e s i n m i x e d b r e e d s w e r e m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d e d f o r t h i s h i s t o l o g i c t y p e a s w e l l , t h e p r e s e n t s t u d y c o n c u r r e d r a t h e r w e l l w i t h t h e b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s r e p o r t e d b y M a d e w e l l a n d T h e i l e n . 4 6 F i v e o f s e v e n b r e e d s n o t e d b y t h o s e a u t h o r s a l s o a p p e a r e d i n t h e t o p t w e l v e h e r e ( a s r a n k e d b y f r e q u e n c y 1 0 2 o f c a s e s ) , w i t h t h r e e o f t h o s e a m o n g t h e s i x b r e e d s m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d i n g c a s e s i n o u r s t u d y . W h e n r a n k e d a c c o r d i n g t o p e r c e n t a g e o f t h e i r r e s p e c t i v e b r e e d i n d i v i d u a l s a f f l i c t e d w i t h t h i s c a n c e r , K e e s h o n d s , S c o t t i s h , w i r e h a i r e d f o x a n d A i r e d a l e t e r r i e r s , a n d b e a g l e s c o m p r i s e d t h o s e w i t h t h e h i g h e s t p e r c e n t a g e s . N o n e o f t h e s u m m a r y r e f e r e n c e s c o n s u l t e d n o t e d a p r e d i l e c t i o n f o r t h e K e e s h o n d b r e e d . D i s t r i b u t i o n s o f a l l fi v e v a r i a b l e s u n d e r s t u d y d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h t h i s n e o p l a s m v e r s u s t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . S m Q e _ l l S a r c o m a s I t h a s b e e n r e c o g n i z e d t h a t t u m o r s o r i g i n a t i n g i n t h e s o f t t i s s u e s p r e s e n t a f o r m i d a b l e d i a g n o s t i c c h a l l e n g e , w i t h h i s t o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t e n o v e r l a p p i n g b e t w e e n t u m o r t y p e s f ‘ 4 m a k i n g fi n a l h i s t o p a t h o l o g i c d i a g n o s i s m o r e o f t e n d e p e n d e n t o n c o n v e n t i o n t h a n o n o b j e c t i v e c r i t e r i a . 3 3 G i v e n t h i s a m b i g u i t y , w e d e c i d e d t o c o n s i d e r f i v e a r g u a b l y s i m i l a r n e o p l a s m s ( fi b r o s a r c o m a s , n e u r o fi b r o s a r c o m a s , h e m a n g i o p e r i c y t o m a s , m a l i g n a n t fi b r o u s h i s t i o c y t o m a s a n d S c h w a n n o m a s ) a s a s i n g l e g r o u p f o r t h e p u r p o s e s o f o u r s t u d y . S i n c e d e s c r i p t i v e i n f o r m a t i o n o n s e x a n d b r e e d p r e d i l e c t i o n f o r t h e s e t u m o r s h a s b e e n p r e s e n t e d s e p a r a t e l y i n s e v e r a l o n c o l o g y r e f e r e n c e s , t h e l i t e r a t u r e i s r e p o r t e d f o r e a c h s u b t y p e s e p a r a t e l y . H o w e v e r , w e c o n s i d e r i t m o r e a p p r o p r i a t e t o s u m m a r i z e o u r f i n d i n g s f o r t h e s e f i v e h i s t o l o g i c t y p e s g r o u p e d a s a w h o l e . F i b r o s a r c o m a s a r e r e p o r t e d t o a f f e c t p r i m a r i l y a d u l t a n d a g e d d o g s w i t h n o a p p a r e n t s e x o r b r e e d p r e d i l e c t i o n , 3 1 3 3 5 5 - “ a l t h o u g h o t h e r a u t h o r s n o t e a p o s s i b l e p r e d i l e c t i o n f o r f e m a l e s a n d c o c k e r s p a n i e l s . 5 7 N e u r o fi b r o s a r c o m a s 1 0 3 a n d S c h w a n n o m a s h a v e b e e n n o t e d a s o f t e n r e f e r r i n g t o t h e s a m e t u m o r , “ - 5 7 ' 5 ° t h o u g h t h e y a r e c o n s i d e r e d a d i s t i n c t e n t i t y b y o t h e r s . 5 9 T h e y a r e r e c o r d e d a s o c c u r r i n g p r i m a r i l y i n o l d e r d o g s w i t h n o s e x p r e d i l e c t i o n , b u t w i t h f o x t e r r i e r s c o n s t i t u t i n g a p r e d i s p o s e d b r e e d . s o A r e c e n t c a s e s e r i e s 5 8 i n c l u d e s t h e s e t w o t u m o r s i n t h e l a r g e r h i s t o l o g i c c a t e g o r y o f p e r i p h e r a l n e r v e s h e a t h t u m o r s . I n t h a t s t u d y , m a l e c a s e s o u t n u m b e r e d f e m a l e s 1 . 5 : 1 , b u t n o b r e e d p r e d i l e c t i o n s w e r e r e p o r t e d . O v e r s e v e n t y p e r c e n t o f t h e c a s e s f o l l o w e d t o d e a t h i n t h a t s t u d y e i t h e r d i e d o r w e r e e u t h a n i z e d d u e t o t h e i r c a n c e r s . F e m a l e s o l d e r t h a n 5 t o 6 y e a r s o f a g e a n d o f t h e G e r m a n s h e p h e r d , b o x e r , c o c k e r a n d s p r i n g e r s p a n i e l , a n d f o x t e r r i e r b r e e d s a r e r e p o r t e d a s m o r e c o m m o n l y a f f e c t e d b y h e m a n g i o p e r i c y t o m a s . 3 " ” : 5 7 O t h e r s r e p o r t n o s e x p r e d i l e c t i o n . “ M a l i g n a n t fi b r o u s h i s t i o c y t o m a s a r e n o t e d a s r a r e t u m o r s o c c u r r i n g i n m i d d l e - a g e d t o o l d e r d o g s , w i t h n o a p p a r e n t b r e e d o r s e x p r e d i l e c t i o n . * " " ' 5 7 O t h e r s o u r c e s r e p o r t t o o f e w c a s e s i n d o g s t o m a k e m e a n i n g f u l c o n c l u s i o n s . 3 3 R e c o r d s f o r c a s e s o f s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n t h e p r e s e n t s t u d y f o u n d e s s e n t i a l l y e q u a l n u m b e r s o f m a l e s a n d f e m a l e s a f f e c t e d . A c o n s i s t e n t t r e n d o f i n c r e a s i n g f r e q u e n c y o f d i a g n o s i s w i t h i n c r e a s i n g a g e w a s p r o m i n e n t , a l t h o u g h t w o a n i m a l s w e r e d i a g n o s e d a t l e s s t h a n 1 y e a r o f a g e . B o t h w e r e m a l e s , t h e y o u n g e r a g o l d e n r e t r i e v e r p u p , w e i g h i n g 5 0 - 7 5 p o u n d s a n d d i s c h a r g e d a l i v e w i t h a d i a g n o s i s o f fi b r o s a r c o m a , a n d t h e o l d e r a 1 5 - 3 0 p o u n d m o n g r e l d i s c h a r g e d a l i v e w i t h m a l i g n a n t fi b r o u s h i s t i o c y t o m a . A b o u t t h r e e q u a r t e r s o f t h e c a s e s i n t h i s s t u d y w e r e d i s c h a r g e d a l i v e , w i t h 2 2 % e u t h a n i z e d . G o l d e n r e t r i e v e r s c o m p r i s e d t h e l a r g e s t p r o p o r t i o n o f c a s e s i n o n e r e c e n t c a s e s e r i e s o f fi b r o s a r c o m a s , 5 6 a n d t h a t 1 0 4 b r e e d w a s o n e o f t h e f i v e m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d i n g c a s e s i n t h e c u r r e n t s t u d y a s w e l l . O f t h e f e w b r e e d s m e n t i o n e d a s p o s s i b l y p r e d i s p o s e d f o r t h e fi v e h i s t o l o g i c t y p e s c o m p r i s i n g t h e s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , o n l y t h e G e r m a n s h e p h e r d a n d b o x e r w e r e r a n k e d a m o n g t h e t e n b r e e d s m o s t f r e q u e n t l y r e c o r d i n g c a s e s i n t h i s s t u d y , a n d o n l y t h e b o x e r a p p e a r e d a t a f r e q u e n c y w h i c h d i f f e r s s u b s t a n t i a l l y f r o m i t s p r o p o r t i o n a l r e p r e s e n t a t i o n i n t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . W h e n r a n k e d a c c o r d i n g t o p e r c e n t a g e o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f l i c t e d w i t h t h i s t u m o r , t h e B r i a r d b r e e d r a n k e d h i g h e s t ( a s i t d i d f o r m e l a n o m a s ) , f o l l o w e d b y p o i n t e r s , b o x e r s , p i t b u l l t e r r i e r s a n d E n g l i s h s e t t e r s . A s w a s t h e c a s e w i t h t h e m a j o r i t y o f t h e s t u d y c a n c e r s , d i s t r i b u t i o n s b y s e x \ r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , b o d y w e i g h t , a n d v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e a l l d i f f e r e d s i g n i fi c a n t l y i n d o g s d i a g n o s e d w i t h t h e s p i n d l e c e l l n e o p l a s m s a s c o m p a r e d t o t h e r e f e r e n c e p o p u l a t i o n . m C o m m e n t s I t i s i m p o r t a n t t o e m p h a s i z e t h a t u n i v a r i a t e f r e q u e n c y t a b l e s s u c h a s t h o s e r e p o r t e d i n t h i s s t u d y c a n n o t f u l l y d e s c r i b e t h e p o t e n t i a l l y c o m p l e x i n t e r r e l a t i o n s h i p s t h a t m a y e x i s t a m o n g m u l t i p l e s t u d y v a r i a b l e s , r e l a t i o n s h i p s w h i c h m a y c o n f o u n d e a c h o t h e r . A l t h o u g h w e h a v e p r e s e n t e d s o m e s i m p l e s t a t i s t i c a l r e s u l t s h e r e i n t h e i n t e r e s t o f c o m p l e t e n e s s , c a r e s h o u l d b e t a k e n i n t h e i r i n t e r p r e t a t i o n . R i g o r o u s m u l t i v a r i a b l e m o d e l i n g a p p r o a c h e s a r e c l e a r l y i n d i c a t e d w h e r e p o t e n t i a l c o n f o u n d i n g b y v a r i o u s f a c t o r s c o u l d b e c o n t r o l l e d . T h e s e m o d e l i n g a p p r o a c h e s , h o w e v e r , w e r e o u t s i d e t h e s c o p e a n d o b j e c t i v e s o f t h e p r e s e n t s t u d y , b u t w i l l b e p a r t o f a s u b s e q u e n t s t u d y a l r e a d y u n d e r w a y . 1 0 5 R e t u r n i n g t o a n e a r l i e r e x a m p l e , o n e c o u l d f o r m u l a t e a n u m b e r o f i n t e r p r e t a t i o n s f o r t h e o c c u r r e n c e o f a m a j o r i t y ( 5 5 % ) o f o u r c a s e s o f I y m p h o s a r c o m a a t b o d y w e i g h t s > 5 0 p o u n d s ( T a b l e 2 . 4 ) . I t c o u l d b e a r g u e d t h a t o b e s i t y p l a y s a r o l e i n t h e o c c u r r e n c e o f t h i s n e o p l a s m , o r , a l t e r n a t i v e l y , t h a t a p r e d o m i n a n c e o f c a s e s i n l a r g e b r e e d s s u c h a s t h e b o x e r i s a c o n f o u n d i n g f a c t o r r e s p o n s i b l e f o r t h e d i s t r i b u t i o n o f c a s e s t o t h e h e a v i e r w e i g h t c l a s s e s . B e c a u s e b o d y w e i g h t m a y a l s o b e r e l a t e d t o a g e o r g e n d e r , t h o s e v a r i a b l e s c o u l d a l s o c o n c e i v a b l y e x e r t a c o n f o u n d i n g e f f e c t . W i t h o u t a m u l t i v a r i a b l e a n a l y s i s w h e r e t h e i n d e p e n d e n t e f f e c t s o f i n d i v i d u a l s t u d y v a r i a b l e s o n t u m o r o c c u r r e n c e c a n b e a s s e s s e d w h i l e s i m u l t a n e o u s l y c o n t r o l l i n g f o r t h e e f f e c t s o f p o t e n t i a l c o n f o u n d i n g v a r i a b l e s , i t i s n o t p o s s i b l e t o d e fi n i t i v e l y a d d r e s s t h e r o l e s p l a y e d b y e a c h a s r i s k f a c t o r s f o r c a n c e r i n d o g s . I n r e c o g n i t i o n o f t h e s e i s s u e s , o u r c o n c l u s i o n s h e r e h a v e i n t e n t i o n a l l y a v o i d e d d e fi n i t i v e s t a t e m e n t s t h a t a r e n o t j u s t i fi e d b y a m a i n l y d e s c r i p t i v e t r e a t m e n t s u c h a s o u r s . N e v e r t h e l e s s , t h e r e a r e s i g n i f i c a n t fi n d i n g s , p a r t i c u l a r l y t h e r o l e o f b r e e d , w o r t h n o t i n g . I n t e r p r e t a t i o n o f t h e r o l e o f b r e e d a s a r i s k f a c t o r i n t u m o r o c c u r r e n c e i s n o t s t r a i g h t f o r w a r d . T h i s s t u d y h a s c h o s e n t o p r e s e n t r a n k i n g s b a s e d o n b o t h o v e r a l l f r e q u e n c y o f r e p o r t e d c a s e s a n d o n t h e p e r c e n t a g e o f a l l i n d i v i d u a l s o f a g i v e n b r e e d t h a t i s a c c o u n t e d f o r b y c a s e s o f a p a r t i c u l a r n e o p l a s m . B o t h r a n k i n g s c o n v e y u s e f u l i n f o r m a t i o n i f t a k e n i n c o n t e x t . R a n k i n g b y o v e r a l l f r e q u e n c y a n s w e r s t h e q u e s t i o n o f w h a t d o g s p r e s e n t m o s t o f t e n w i t h a g i v e n t u m o r , w h i l e p e r c e n t a g e o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f e c t e d m a y b e t t e r a d d r e s s t h e i s s u e o f d i f f e r e n t i a l b r e e d s u s c e p t i b i l i t y . M o r e o v e r , i t i s i n t e r e s t i n g t o c o m p a r e 1 0 6 r a n k i n g s b y t h e t w o m e t h o d s , a n d t o n o t e h o w o f t e n t h e y d i f f e r . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e o v e r a l l f r e q u e n c y o f d i a g n o s i s o f a t u m o r , b r o k e n d o w n b y b r e e d , m a y s a y l i t t l e a b o u t a c t u a l b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s f o r t h a t t u m o r . W h i l e t h i s m a y s e e m a n o b v i o u s s t a t e m e n t , m a n y o f t h e b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s r e c o r d e d i n t h e l i t e r a t u r e s e e m e d t o c o r r e s p o n d m o r e c l o s e l y t o o u r r a n k i n g s b a s e d o n c a s e f r e q u e n c y t h a n t o t h o s e b a s e d o n p e r c e n t o f b r e e d i n d i v i d u a l s a f f e c t e d . S i n c e t h e l a t t e r s h o u l d t h e o r e t i c a l l y b e m o r e r e p r e s e n t a t i v e o f a c t u a l b r e e d p r e d i s p o s i t i o n , s o m e c a u t i o n m a y b e i n o r d e r w h e n d r a w i n g c o n c l u s i o n s a b o u t b r e e d s u s c e p t i b i l i t i e s b a s e d o n t h e l i t e r a t u r e . T h e m a m m a r y n e o p l a s m s w e r e a n o t a b l e e x c e p t i o n t o t h i s , w i t h t h e l i t e r a t u r e c o n s i s t e n t l y r e p o r t i n g h i g h i n c i d e n c e i n s p o r t i n g a n d h u n t i n g d o g s , w h i c h c o i n c i d e d q u i t e c l o s e l y w i t h o u r fi n d i n g s . I t m u s t a l s o b e m e n t i o n e d t h a t t h e s e r a n k i n g s b y p e r c e n t o f a l l i n d i v i d u a l s o f a b r e e d d i a g n o s e d w i t h a p a r t i c u l a r n e o p l a s m m a y b e s o m e w h a t u n s t a b l e . A m o n g t h e l e s s c o m m o n b r e e d s , e v e n a s m a l l n u m b e r o f c a s e s m a y l e a d , p e r h a p s a r t i f a c t u a l l y , t o a h i g h r a n k i n g f o r t h a t b r e e d . A n i m a l s o f a p a r t i c u l a r f a m i l i a l g e n e t i c l i n e c o u l d b e c o n t r i b u t i n g t h o s e f e w c a s e s , a n d t h e i r i n c r e a s e d r i s k o f d i s e a s e m a y n o t b e i n d i c a t i v e o f t h e b r e e d a s a w h o l e . F u t u r e s t u d i e s u s i n g l a r g e s a m p l e s i z e s s h o u l d b e e n c o u r a g e d t o f u r t h e r a d d r e s s t h e b r e e d i s s u e w h i l e c o n t r o l l i n g f o r o t h e r f a c t o r s v i a m u l t i v a r i a b l e m o d e l i n g . W h i l e t h i s s t u d y h a s d e fi n e d a f u n c t i o n a l c o m p a r i s o n p o p u l a t i o n f o r t h e t u m o r c a s e s f r o m t h e p o p u l a t i o n o f a l l t h e M S U - V M C c a s e s t h a t g a v e r i s e t o i t , u n c e r t a i n t y r e m a i n s r e g a r d i n g t h e s p e c i f i c s o f o c c u r r e n c e o f t h e s e n e o p l a s m s i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n o f d o g s . E x p e r i e n c e i n b o t h v e t e r i n a r y a n d h u m a n 1 0 7 m e d i c i n e h a s s h o w n t h a t p r a c t i t i o n e r s a r e m o r e l i k e l y t o r e f e r c a n c e r p a t i e n t s f o r s p e c i a l i z e d c a r e t h a n t h o s e p a t i e n t s a f f l i c t e d w i t h m o r e e a s i l y t r e a t e d c o n d i t i o n s . C o n s e q u e n t l y , t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n a n d t h o s e o f t h e r e f e r r e d p o p u l a t i o n m a y b e l e s s p r o n o u n c e d f o r c a n c e r p a t i e n t s t h a n t h e y w o u l d b e f o r p a t i e n t s w i t h o t h e r d i s e a s e s . H o w e v e r , t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e r e f e r r a l c a s e s t h a t c o m p r i s e s t u d i e s s u c h a s t h i s o n e m a y d i f f e r i n s u b s t a n t i a l w a y s f r o m d o g s n o t r e f e r r e d t o t e a c h i n g h o s p i t a l s s h o u l d i n n o w a y b e e x c l u d e d . I n d e e d , p r e v i o u s e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t d i f f e r e n c e s b e t w e e n h o s p i t a l a n d g e n e r a l p o p u l a t i o n s d o e x i s t . 6 0 A s w a s n o t e d i n g r e a t d e t a i l i n C h a p t e r 1 , i n c i d e n c e r a t e s f o r s o m e c a n i n e c a n c e r s h a v e b e e n r e p o r t e d , b u t e x t r a p o l a t i o n o f r a t e s d e r i v e d f r o m o n e r e g i o n a n d t i m e p e r i o d t o o t h e r s m a y u n d e r e s t i m a t e t h e v a r i a b i l i t y o f l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s t h a t c o u l d i n f l u e n c e t h e o c c u r r e n c e o f c a n c e r . T h u s , s o m e c a u t i o n i n e x t r a p o l a t i o n o f r e s u l t s s e e m s w a r r a n t e d . S t i l l , a s M i l l e r h a s p o i n t e d o u t , 6 1 “ u n a v o i d a b l e i m p e r f e c t i o n s i n s c i e n t i fi c d e s i g n s h o u l d n o t d i s c o u r a g e t h e s e a r c h f o r n e w c l u e s t o t h e c a u s e s o f d i s e a s e ” . I t i s h o p e d t h a t p r o j e c t s s u c h a s t h i s o n e m a y s t i m u l a t e f u r t h e r r e s e a r c h i n t o t h e e t i o l o g y a n d e n v i r o n m e n t a l d e t e r m i n a n t s o f c a n c e r i n c o m p a n i o n a n i m a l s a s w e l l a s o t h e r s p e c i e s , i n c l u d i n g h u m a n s . S o m e s p e c i fi c r e s e a r c h d i r e c t i o n s s e e m i n d i c a t e d . A m u l t i v a r i a b l e a s s e s s m e n t o f t h i s s a m e d a t a s e t , p e r h a p s e m p l o y i n g a l o g i s t i c m o d e l w i t h a n o r d i n a l o u t c o m e , w o u l d h e l p a s s e s s t h e s i m u l t a n e o u s i n f l u e n c e o f s u c h f a c t o r s a s s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s , a g e , w e i g h t a n d b r e e d o n t h e o c c u r r e n c e o f t h e c a n c e r s s t u d i e d . I n 1 0 8 T V a d d i t i o n t o t h e c a s e s s t u d i e d h e r e a n d t h e i r r e f e r e n t s , s u c h a s t u d y c o u l d a l s o i n w r p o r a t e c a s e s o f t h e s e n e o p l a s m s w i t h b e n i g n d i s e a s e , t o g e t a n i d e a o f h o w t h e s e f a c t o r s m a y v a r y w i t h c l i n i c a l s t a g e o f t h e c a n c e r , a s w e l l a s a s e c o n d r e f e r e n t g r o u p c o m p r i s e d o f d o g s d i a g n o s e d a t h o s p i t a l s o t h e r t h a n M S U - V M C , t o a d d r e s s t h e p o s s i b i l i t y o f r e f e r r a l b i a s . A n o t h e r p i e c e o f r e s e a r c h w h i c h c o u l d p r o v e b o t h f a s c i n a t i n g a n d v a l u a b l e w o u l d b e a s y s t e m a t i c r e v i e w o f t h e c a n i n e c a n c e r l i t e r a t u r e , f o c u s i n g o n c i t a t i o n s w h i c h m e n t i o n p a r t i c u l a r b r e e d s a s b e i n g p r e d i s p o s e d t o p a r t i c u l a r c a n c e r s . T h e r e v i e w w o u l d t r a c e b a c k t h o s e c i t a t i o n s t o t h e i r o r i g i n a l s o u r c e s , c o m p a r i n g t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e o r i g i n a l s t u d y p o p u l a t i o n s f r o m w h i c h t h e b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s w e r e d e r i v e d w i t h t h o s e o f t h e s t u d y p o p u l a t i o n s i n w h i c h t h e y w e r e s u b s e q u e n t l y c i t e d . I t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o s e e i f t h e m e t h o d s o r i g i n a l l y u s e d t o d e t e r m i n e b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s w e r e s c i e n t i f i c a l l y d e f e n s i b l e . A s i m i l a r a n a l y s i s a p p r o a c h m i g h t b e u s e d t o c o m p a r e s t u d y p o p u l a t i o n s t o w h i c h c a n c e r i n c i d e n c e r a t e s h a v e b e e n e x t r a p o l a t e d w i t h t h o s e f r o m w h i c h t h e y w e r e d e r i v e d . T h e s e t y p e s o f r e s e a r c h a p p r o a c h e s m i g h t p r o v i d e s o m e i n s i g h t o n w h e t h e r t h e f a i t h p l a c e d i n r e f e r e n c e s t o b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s a n d i n c i d e n c e r a t e s t h a t a p p e a r i n t h e v e t e r i n a r y l i t e r a t u r e i s i n f a c t j u s t i f i e d . F i n a l l y , a s w a s p o i n t e d o u t h e r e b y t h e r e c o r d f o r t h e I y m p h o s a r c o m a p a t i e n t w e i g h i n g 5 0 t o 7 5 p o u n d s a t < 2 w e e k s o f a g e , s o m e d a t a r e c o r d s i n t h e V M D B a r e m i s c o d e d d e s p i t e t h e b e s t e f f o r t s o f c l i n i c i a n s a n d m e d i c a l r e c o r d s p e r s o n n e l a l i k e . A s t u d y q u a n t i f y i n g t h e f r e q u e n c y a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f s u c h m i s c o d e d r e c o r d s c o u l d a l s o p r o v e u s e f u l f o r f u t u r e r e s e a r c h . W h i l e s u c h a s t u d y h a s b e e n r e p o r t e d b y P o l l a r i a n d c o w o r k e r s f o r 1 0 9 c a s e r e c o r d s a t o n e v e t e r i n a r y t e a c h i n g h o s p i t a l , 6 2 n o s u c h d a t a f o r t h e V M D B a s a w h o l e a p p a r e n t l y e x i s t a t t h i s t i m e . 1 1 0 R E F E R E N C E S 1 1 1 1 0 . 1 1 . 1 2 . , R E F E R E N C E S R e e v e s M J , P o s t o r i n o R e e v e s N . E p i d e m i o l o g y a n d t h e v e t e r i n a r y o n c o l o g i s t — e v a l u a t i o n a n d c r i t i c a l a p p r a i s a l o f t h e s c i e n t i fi c o n c o l o g y l i t e r a t u r e : H o w t o r e a d t h e c l i n i c a l l i t e r a t u r e . I n : G i l s o n S D , e d i t o r . S u r g i c a l O n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t 1 9 9 5 ; 2 5 ( 1 ) : 1 - 1 8 . M a d e w e l l B R . E t i o l o g y o f n e o p l a s t i c d i s e a s e . I n : C l i n i c a l o n c o l o g y ( c a n c e r - d i a g n o s i s , t r e a t m e n t 8 p r o g n o s i s ) . R e f r e s h e r c o u r s e f o r v e t e r i n a r i a n s . P r o c e e d i n g s # 6 9 . S y d n e y : P o s t - G r a d u a t e C o m m i t t e e i n . V e t e r i n a r y S c i e n c e , U n i v e r s i t y o f S y d n e y ; 1 9 8 4 : 1 7 6 - 8 2 . T j a l m a R A . C a n c e r e p i z o o t i o l o g y . I n : M e i e r H , e d i t o r . - E p i z o o t i o l o g y o f c a n c e r i n a n i m a l s . A n n N Y A c a d S c i 1 9 6 3 ; 1 0 8 ( 3 ) : 8 4 9 - 5 4 . M i s d o r p , W . V e t e r i n a r y c a n c e r e p i d e m i o l o g y . V e t Q 1 9 9 6 ; 1 8 ( 1 ) : 3 2 - 6 . P r i e s t e r W A , e d i t o r . S t a n d a r d n o m e n c l a t u r e o f v e t e r i n a r y d i s e a s e s a n d o p e r a t i o n s . 2 n d ( a b r i d g e d ) e d . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 7 5 . D H E W p u b l i c a t i o n n o . ( N I H ) 7 6 - 1 0 2 8 . S A S I n s t i t u t e I n c . T h e F R E Q P r o c e d u r e . I n : S A S / S T A T U s e r ' s G u i d e , V e r s i o n 6 , 4 t h e d . , V o l . 1 . C a r y ( N C ) : S A S I n s t i t u t e , I n c . ; 1 9 8 9 . p . 8 5 1 - 8 9 . S t a t a C o r p . S t a t a S t a t i s t i c a l S o f t w a r e : R e l e a s e 5 . 0 . C o l l e g e S t a t i o n ( T X ) : S t a t a C o r p o r a t i o n ; 1 9 9 7 . M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 : 6 7 2 p . T h e i l e n G H , M a d e w e l l B R , e d i t o r s . V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 : 6 7 6 p . W i t h r o w S J , M a c E w e n E G , e d i t o r s . C l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . ’ P h i l a d e l p h i a : L i p p i n c o t t ; 1 9 8 9 1 5 0 7 p . W i t h r o w S J , M a c E w e n E G , e d i t o r s . S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 : 5 8 9 p . H e a d K W . T u m o r s o f t h e a l i m e n t a r y t r a c t . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 3 9 8 - 4 1 2 . 1 1 2 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . K l a u s n e r J S , H a r d y R M . A l i m e n t a r y t r a c t , l i v e r , a n d p a n c r e a s . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B » S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 4 5 8 — 6 1 . S t r a w R C . T u m o r s o f t h e i n t e s t i n a l t r a c t . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 2 5 2 - 6 1 . V a l e r i u s , K D , P o w e r s , B E , M c P h e r r o n , M A , H u t c h i s o n , J M , M a n n , F A , W i t h r o w , S J . A d e n o m a t o u s p o l y p s a n d c a r c i n o m a i n s i t u o f t h e c a n i n e c o l o n a n d r e c t u m : 3 4 c a s e s . J A m A n i m H o s p A s s o c 1 9 9 7 ; 3 3 ( 2 ) : 1 5 6 - 6 0 . D a v i e s A P , K l a u s n e r J S , G r i n d e m C B . H e m a t o p o e t i c s y s t e m . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 4 7 8 - 8 2 . M a c E w e n E G , Y o u n g K M . C a n i n e l y m p h o m a a n d l y m p h o i d l e u k e m i a s . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 4 5 1 - 7 9 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H . H e m a t o p o e t i c n e o p l a s m s , s a r c o m a s a n d r e l a t e d c o n d i t i o n s . P a r t I V , C a n i n e . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 3 9 2 - 4 0 6 . M o u l t o n J E , . H a r v e y J W . T u m o r s o f t h e l y m p h o i d a n d h e m a t o p o i e t i c t i s s u e s . L y m p h o m a o f t h e D o g . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 2 4 0 - 4 . S q u i r e R A . S p o n t a n e o u s h e m a t o p o i e t i c t u m o r s o f d o g s . I n : L i n g e m a n C H , G a r n e r F M , e d i t o r s . S y m p o s i u m o n c o m p a r a t i v e m o r p h o l o g y o f h e m a t o p o i e t i c n e o p l a s m s . W a s h i n g t o n ( D C ) : A r m e d F o r c e s I n s t i t u t e o f P a t h o l o g y ( U S ) a n d B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) , 1 9 6 9 . p . 9 7 - 1 0 9 . ( N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e M o n o g r a p h s ; v o l 3 2 ) . P r i e s t e r W A , M c K a y F W . T h e o c c u r r e n c e o f t u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . Z i e g l e r J L , e d i t o r . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 8 0 2 2 1 0 p . ( N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e M o n o g r a p h s ; v o l 5 4 ) . S m i t h H A . L e u k e m i c n e o p l a s i a i n t h e d o g . I n : M e i e r H , e d i t o r . E p i z o o t i o l o g y o f c a n c e r i n a n i m a l s . A n n N Y A c a d S c i 1 9 6 3 ; 1 0 8 ( 3 ) : 6 3 3 - 4 1 . M o o r e A S . C a n i n e l y m p h o m a . I n : T r e a t m e n t o f c a n c e r i n c o m p a n i o n a n i m a l s . R e f r e s h e r c o u r s e f o r v e t e r i n a r i a n s . P r o c e e d i n g s # 2 2 4 . S y d n e y : 1 1 3 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . P o s t - G r a d u a t e C o m m i t t e e i n V e t e r i n a r y S c i e n c e , U n i v e r s i t y o f S y d n e y ; 1 9 9 4 . p . 3 7 - 9 . . J o h n s t o n S D . F e m a l e r e p r o d u c t i v e s y s t e m . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 5 4 5 - 5 6 . M a c E w e n E G , W i t h r o w K M . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 3 5 6 - 7 2 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . C a n i n e m a m m a r y n e o p l a s m s . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 3 2 8 - 3 7 . M o u l t o n J E . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . M a m m a r y t u m o r s o f t h e d o g . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 5 1 8 - 4 6 . B o l d i z s a r H , S z e n c i O , M u r a y T , C s e n k i J . S t u d i e s o n c a n i n e m a m m a r y t u m o u r s . I . A g e , s e a s o n a l a n d b r e e d d i s t r i b u t i o n . A c t a V e t H u n g 1 9 9 2 ; 4 0 ( 1 - 2 ) : 7 5 - 8 7 . S o n n e n s c h e i n E G , G l i c k m a n L T , G o l d s c h m i d t M H , M c K e e L J . B o d y c o n f o r m a t i o n , d i e t , a n d r i s k o f b r e a s t c a n c e r i n p e t d o g s : a c a s e - c o n t r o l s t u d y . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 1 ; 1 3 3 ( 7 ) : 6 9 4 - 7 0 3 . F e r g u s o n H R . C a n i n e m a m m a r y g l a n d t u m o r s . I n : B r o w n N O , e d i t o r . S y m p o s i u m o n c l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a I l A n i m P r a c t 1 9 8 5 ; 1 5 ( 3 ) : 5 0 1 - 1 1 . H e n d e r s o n R A , C o r e D M . S k i n . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 4 4 1 - 5 2 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H . T u m o r s o f t h e s k i n a n d s u b c u t a n e o u s t i s s u e s . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 2 3 3 - 3 2 5 . P u l l e y L T , S t a n n a r d A A . T u m o r s o f t h e s k i n a n d s o f t t i s s u e s . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 2 3 - 8 7 . S t r a t u s s A C . S k i n t u m o r s . I n : B r o w n N O , e d i t o r . S y m p o s i u m o n c l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t 1 1 4 3 5 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 1 9 8 5 ; 1 5 ( 3 ) : 4 7 3 - 9 2 . V a i l D M , W i t h r o w S J T u m o r s o f t h e s k i n a n d s u b c u t a n e o u s t i s s u e s . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a . W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 1 6 7 - 9 1 . H a y e s H M , W i l s o n G P . C o m p a r a t i v e a s p e c t s o f n a s a l p a s s a g e c a r c i n o m a i n d o g s w i t h m a n . I n : R e z n i k G , S t i n s o n S F , e d i t o r s . N a s a l t u m o r s i n a n i m a l s a n d m a n . V o l . I I . T u m o r p a t h o l o g y . B o c a R a t o n ( F L ) : C R C P r e s s , I n c . ; 1 9 8 3 . p . 2 2 9 - 3 8 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H . T u m o r s o f t h e r e s p i r a t o r y t r a c t a n d t h o r a x . N e o p l a s m s o f t h e n a s a l p a s s a g e s a n d p a r a n a s a l s i n u s e s . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 5 3 6 - 4 3 . M o u l t o n J E . T u m o r s o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m . N a s a l c a v i t y a n d p a r a n a s a l s i n u s t u m o r s o f t h e d o g . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 3 0 8 - 1 3 . N o r r i s A M , H e n d e r s o n R A , W i t h r o w S J . R e s p i r a t o r y s y s t e m . N e o p l a s m s o f t h e n a s a l a n d p a r a n a s a l s i n u s e s . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 5 8 3 - 7 . W i t h r o w S J . T u m o r s o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m . N a s a l t u m o r s . I n : S m a l l 1 a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 2 8 1 - 6 . B e c k E R , W i t h r o w S J . T u m o r s o f t h e c a n i n e n a s a l c a v i t y . I n : B r o w n N O , e d i t o r . S y m p o s i u m o n c l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t . 1 9 8 5 ; 1 5 ( 3 ) : 5 2 1 - 3 3 . O g i l v i e G K , L a R u e S M . C a n i n e a n d f e l i n e n a s a l a n d p a r a n a s a l s i n u s t u m o r s . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t 1 9 9 2 ; 2 2 ( 5 ) : 1 1 3 3 - 4 4 . B e l l F W , K l a u s n e r J S , J o h n s t o n S D , F e e n e y D A , H a y d e n D W . C l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c f e a t u r e s o f s p o n t a n e o u s p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a i n 3 1 d o g s . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e e i g h t h a n n u a l c o n f e r e n c e o f t h e V e t e r i n a r y C a n c e r S o c i e t y ; 1 9 8 8 O c t 5 - 8 ; E s t e s P a r k , C o l o r a d o . V e t e r i n a r y C a n c e r S o c i e t y , 1 9 8 8 . J o h n s t o n S D . M a l e r e p r o d u c t i v e s y s t e m . I n : S l a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 5 3 5 - 4 5 . 1 1 5 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 5 . K r a w i e c D R , H e f l i n D . S t u d y o f p r o s t a t i c d i s e a s e i n d o g s : 1 7 7 c a s e s ( 1 9 8 1 - 1 9 8 6 ) . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 0 ( 8 ) : 1 1 1 9 - 2 2 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H . T u m o r s o f t h e u r o g e n i t a l t r a c t . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 5 6 7 - 6 0 0 . N i e l s e n S W , K e n n e d y P C . T u m o r s o f t h e g e n i t a l s y s t e m s . C a r c i n o m a o f t h e p r o s t a t e . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 4 9 3 - 5 . W i t h r o w S J , R e e v e s N P . T u m o r s o f t h e m a l e r e p r o d u c t i v e t r a c t . C a n i n e p r o s t a t i c t u m o r s . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 3 7 6 - 8 . N i e l s e n S W , M o u l t o n J E . T u m o r s o f t h e u r i n a r y s y s t e m . T u m o r s o f t h e u r i n a r y b l a d d e r a n d u r e t h r a . I n : M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 4 6 5 - 7 2 . C a y w o o d D D , O s b o r n e C A . U r i n a r y s y s t e m . I n : S I a t t e r D H , e d i t o r . T e x t b o o k o f s m a l l a n i m a l s u r g e r y . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 5 . p . 2 5 6 1 - 7 4 . N o r r i s A M , L a i n g E , W i t h r o w S J , O g l i v i e G L , T o m l i n s o n J , P i d g e o n G L , e t a l . A c l i n i c a l p a t h o l o g i c s t u d y o f c a n c e r o f t h e c a n i n e u r i n a r y b l a d d e r . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e s e v e n t h a n n u a l c o n f e r e n c e o f t h e V e t e r i n a r y C a n c e r S o c i e t y ; O c t 2 6 - 2 8 ; M a d i s o n , W i s c o n s i n . V e t e r i n a r y C a n c e r S o c i e t y ; 1 9 8 7 . p . 2 8 . S t o n e E A . U r o g e n i t a l t u m o r s . I n : B r o w n N O , e d i t o r . S y m p o s i u m o n c l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t 1 9 8 5 ; 1 5 ( 3 ) : 5 9 7 - 6 0 8 . W i t h r o w S J . T u m o r s o f t h e u r i n a r y s y s t e m . U r i n a r y b l a d d e r c a n c e r . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 3 8 5 - 9 0 . M a c E w e n E G , W i t h r o w S J . S o f t t i s s u e s a r c o m a s . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 2 1 1 - 2 6 . R i c h a r d s o n R C . S o l i d t u m o r s . I n : B r o w n N O , e d i t o r . S y m p o s i u m o n c l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . V e t C l i n N o r t h A m S m a l l A n i m P r a c t 1 9 8 5 ; 1 5 ( 3 ) : 5 5 7 - 6 7 . 1 1 6 _ _ - . s I 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . C i e k o t P A , P o w e r s B E , W i t h r o w S J , S t r a w R C , O g l i v i e G K , L a R u e S M . H i s t o l o g i c a l l y l o w - g r a d e , y e t b i o l o g i c a l l y h i g h - g r a d e , f i b r o s a r c o m a s o f t h e m a n d i b l e a n d m a x i l l a i n d o g s : 2 5 c a s e s ( 1 9 8 2 - 1 9 . 9 1 ) J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 4 , : 2 0 4 ( 4 ) 6 1 0 - 1 5 . M u l l e r G H , K i r k R W , S c o t t D W . N e o p l a s t i c d i s e a s e s . M e s e n c h y m a l n e o p l a s m s . I n : S m a l l a n i m a l d e r m a t o l o g y . 3 r d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 8 3 . p . 7 3 8 - 7 1 . B r e h m D M , V i t e C H , S t e i n b e r g H S , H a v i l a n d J , v a n W i n k l e T . A r e t r o s p e c t i v e e v a l u a t i o n o f 5 1 c a s e s o f p e r i p h e r a l n e r v e s h e a t h t u m o r s i n t h e d o g . J A m A n i m H o s p A s s o c 1 9 9 5 ; 3 1 ( 4 ) : 3 4 9 - 5 9 . C o r d y D R . T u m o r s o f t h e n e r v o u s s y s t e m a n d e y e . S c h w a n n o m a . I n : M o u l t o n J E , e d . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 6 5 2 - 4 . R o b i n s o n G W . A c o m p a r i s o n o f l i c e n s e d a n d h o s p i t a l d o g p o p u l a t i o n s . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 6 8 ; 1 5 2 ( 9 ) : 1 3 8 3 - 9 . M i l l e r R W . F o r e w o r d . I n : P r i e s t e r W A , M c K a y F W . T h e o c c u r r e n c e o f t u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . Z i e g l e r J L , e d i t o r . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 8 0 . p . i x . ( N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e M o n o g r a p h s ; v o l 5 4 ) . P o l l a r i F L , B o n n e t t B N , A l l e n D G , B a m s e y S C , M a r t i n S W . Q u a l i t y o f c o m p u t e r i z e d m e d i c a l r e c o r d a b s t r a c t d a t a a t a v e t e r i n a r y t e a c h i n g h o s p i t a l . P r e v V e t M e d 1 9 9 6 ; 2 7 ( 3 - 4 ) : 1 4 1 - 1 5 4 . 1 1 7 s e s a c f 5 . 5 7 7 o r e b m u N 0 5 8 0 8 6 6 , , 1 1 9 9 0 0 8 8 0 0 0 0 5 6 6 6 , 8 0 6 9 , 8 1 2 9 5 0 4 1 0 1 8 8 0 , 0 F 4 8 0 3 1 3 , 0 0 7 a , n , 7 1 1 8 g i , 1 1 1 1 1 1 0 4 0 4 9 9 9 9 9 5 0 1 7 8 9 0 3 0 1 0 1 0 0 4 1 0 8 9 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 _ a m 9 l 1 0 0 _ 0 0 0 0 0 0 _ - 0 _ 0 0 0 4 0 , , 4 1 p 4 9 9 9 0 _ 5 1 p 1 6 3 1 6 6 9 _ , 1 1 1 3 7 3 7 6 9 1 , n a s a m o t y c i g r d n a s a m o t y c o i t s i h s u o r b fi t n e p o i g n a m e h , s a m o c r a s o r b ) e C h fi C t o T f ( r a s r n a h m t o e n r , s a U m d c o n r a a i c r a C r l o e l r s e d . b C d s fi a l l a a m B e n o d o i y u n r l n i h c i M , s m s a l p o e n e n i ) A R n I a I c ( d s e a t c e l e m i s c , s n r a c o o i n t i n e d fi A e d e l a t c s e a C / l a n o u o n e R s i t t s e t n a c i a n n l s w i I a n a r r t ' h U c o I T T S 1 1 8 T a b l e 2 . 1 . N e o p l a s m S N V D O C o d e ( s ) L y m p h o s a r c o m a s ( L Y ) M a m m a r y A d e n o c a r c i n o m a s ( M A ) M a m m a r y C a r c i n o m a s ( M C ) M e l a n o m a s ( M E ) M i x e d M a m m a r y T u m o r s ( M M T ) N a s a l A d e n o c a r c i n o m a s ( N A ) P r o s t a t i c A d e n o c a r c i n o m a s ( P A ) S p i n d l e C e l l S a r c o m a s ' ( S C S ) 4 5 3 1 7 2 1 0 1 3 6 5 2 9 7 2 6 2 5 0 1 3 4 6 T a b l e 2 . 2 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s o f t h a t s e x s e e n f o r a l l r e a s o n s . F o r e x a m p l e , 1 4 . 7 % a l l i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a s w e r e r e p o r t e d i n f e m a l e s , w h i l e c a s e s o f i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a c o m p r i s e d 0 . 0 2 5 % o f a l l f e m a l e i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 . ) 1 1 9 T a b l e 2 . 2 N e o p l a s m F e m a l e S p a y e d M a l e N e u t e r e d ~ T o t a l . F e m a l e M a l e ' ( C u m . % ) I I R A ' 1 1 2 6 . 3 1 7 7 5 ( 1 4 . 7 ) ( 3 4 . 7 ) ( 4 1 . 3 ) ( 9 . 3 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 2 5 ] [ 0 . 1 2 ] [ 0 . 0 5 9 ] [ 0 . 0 7 5 ] L Y ' 8 4 1 3 1 1 7 5 6 3 4 5 3 ( 1 8 . 5 ) ( 2 8 . 9 ) ( 3 8 . 6 ) ( 1 3 . 9 ) ( 1 0 0 ) 4 [ 0 . 1 9 ] [ 0 . 6 1 ] [ 0 . 3 3 ] [ 0 . 6 8 ] M A 1 9 3 7 8 1 0 1 7 2 ( 5 4 . 1 ) ( 4 5 . 3 ) ( 0 . 6 ) ( 0 . 0 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 2 1 ] [ 0 . 3 6 ] [ 0 . 0 0 2 ] [ 0 . 0 ] M C T 7 3 0 0 1 0 ( 7 0 . 0 ) ( 3 0 . 0 ) ( 0 . 0 ) ( 0 . 0 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 1 6 ] [ 0 . 0 1 4 ] [ 0 . 0 ] [ 0 . 0 ] M E ' 1 8 - 4 4 6 4 1 0 1 3 6 ( 1 3 . 2 ) ( 3 2 . 4 ) ( 4 7 . 1 ) . ( 7 . 4 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 4 1 ] [ 0 . 2 ] [ 0 . 1 2 ] [ 0 . 1 ] M M T T 3 3 1 8 1 0 5 2 ( 6 3 . 5 ) ( 3 4 . 6 ) ( 1 . 9 ) ( 0 . 0 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 7 5 ] [ 0 . 0 8 3 ] [ 0 . 0 0 2 ] [ 0 . 0 ] N A ' 2 2 3 5 2 9 1 1 9 7 ( 2 2 . 7 ) ( 3 6 . 1 ) ( 2 9 . 9 ) ( 1 1 . 3 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 5 ] [ 0 . 1 6 ] [ 0 . 0 5 5 ] [ 0 . 1 2 ] p A ' - - 1 7 9 2 6 ( 6 5 . 4 ) ( 3 4 . 6 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 3 2 ] [ 0 . 1 ] S C S ' 5 4 6 9 1 0 6 2 1 2 5 0 ( 2 1 . 6 ) ' ( 2 7 . 6 ) ( 4 2 . 4 ) ( 8 . 4 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 1 2 ] [ 0 . 3 2 ] [ 0 . 2 ] [ 0 . 2 3 ] T C C ' 1 2 3 9 1 7 7 7 5 ( 1 6 . 0 ) ' ( 5 2 . 0 ) ' ( 2 2 . 7 ) ( 9 . 3 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 2 7 ] [ 0 . 1 8 ] [ 0 . 0 3 2 ] [ 0 . 0 7 5 ] T o t a l 3 3 4 4 4 3 4 4 1 1 2 8 1 3 4 6 ( C u m . % 1 [ 0 . 7 5 ] [ 2 . 0 ] [ 0 . 8 3 ] [ 1 . 4 ] ( 1 0 0 ) D i s t r i b u t i o n b y s e x l r e p r o . s t a t u s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h t h i s c a n c e r v s . r e f e r e n c e g r o u p b y : ' x ’ ( p 5 0 . 0 0 5 ) o r * F i s h e r s E x a c t T e s t ( p s 0 . 0 1 ) . 1 2 0 T a b l e 2 . 3 . F r e q u e n c y ( % ) o f c a s e s b y a g e a t d i a g n o s i s ( S q u a r e b r a c k e t s [ ] d e n o t e % o f a l l d o g s o f t h a t a g e s e e n f o r a l l r e a s o n s . N e o p l a s m a b b r e v i a t i o n s f o l l o w T a b l e 2 . 1 ) N e o p l a s m < 2 y r s 2 - < 4 y r s 4 - < 7 y r s 7 - < 1 0 2 1 0 T o t a l y r s y r s ( C u m . % ) I I R A ' 2 2 1 7 2 6 2 8 7 5 ( 2 . 7 ) ( 2 . 7 ) ( 2 2 . 7 ) ( 3 4 . 7 ) ( 3 7 . 3 ) ( 1 0 0 ) [ 0 . 0 0 3 6 ] [ 0 . 0 0 8 6 ] [ 0 . 0 7 8 ] [ 0 . 1 6 ] [ 0 . 2 2 ] L Y 1 2 1 6 1 1 4 2 1 4 1 8 8 4 5 3 ( 4 . 6 ) ( 1 3 . 5 ) ( 3 1 . 3 ) . 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a H S c f i r f g a o h u m o n r g d s % e e e s e t n i n s r t e a i i a e w h e l i r g e g n b y o r a n f i o r o B b c T A P N E D M % 7 4 5 1 3 2 2 1 1 1 7 0 0 0 0 0 . 6 8 7 5 . . . . . 5 0 0 . . . . 0 0 0 n 2 6 8 1 1 7 3 0 d f e r r 1 ' o e e r t d h h d e s n e u o e r r c c e r v l e e l e e s s s h d h k d n n i r t e a c c c a l o p c i i o p d o o e P P e o e C P P h h R l e r S n n S a e e n f o o r a r a a m l u B n m m r u r n o u t a e r t r c d " a t a m m e e i a r d i a % i n i e r e r s i r x e x n a n r b b r b y i i m p e o o e i o a h o B M M t f G S D A D M B G L ) d ’ t n o c ( m s 6 a . l s a m o n i c y r r a a c o s a m o n i c r a C y r a 2 m p e o m m n e l e a d b a T N M A m a M 1 2 8 1 . 2 7 0 . 7 9 0 . 7 8 0 . 3 9 V V N V ' N N F F ‘ . % 1 0 0 0 0 0 0 0 2 9 3 8 2 4 4 9 3 6 5 4 4 2 1 1 . . . . . . . . n s i h t f o y s b 3 2 2 l d d a r r u e o ' n u d f r e r i o h d u v m s i u e r a a h z i d t t e n r h - t r l e n n h e i c i r e i s r n u t c a t i o r l S o h h e D t t l t e c S T e S a p S a c f f a o d e S h r r u n r h n y o s a n d s d % e e n d a t i n l r t m a t i e s a i o n i g r r d i o t e a s y e r a t o r c i o n a t t i r B B b S c M G G S P E B % 2 4 9 5 8 3 5 3 8 . 8 4 7 7 6 8 8 2 . . . . . . . n 3 1 6 5 5 5 3 3 1 2 d f e o t n r e z § d s u e e r e u s o c l l e a d d n h r e k a o o h o p c c d o o c o I e a l I h e C P S P l e r d S a o r n r r r e e e n f B u n m o u u u ' u a e t t t h d a ' c l i e t a a a m i s l % h g i i i e s r x n n n c a i r r n e a y e i i i i m p a e h o B B D S M M M M G t f A ) d ’ t n o c ( s m a s m 6 o a . 2 l n p a e o l l e e b a T N M 1 2 9 N l n N N N M i x e d M a m m a r y T u m o r s _ M i x e d B r e e d 9 1 7 . 3 W e i m a r a n e r 0 . 3 1 G e r m a n S h o r t h a i r e d 3 5 . 8 E n g l i s h S p r i n g e r S p a n i e l 2 0 . 1 6 P o i n t e r l N % n s i h t f o y s b l a r 6 5 0 0 . . 0 0 3 2 1 ‘ u o ' g r d o r f e i o d d h v m c i u e r p e s d t e t n n n i s u i i r e i * r h P d l h o e r e S l t a c c f f a o T e n e d a r d t e l n e B m t o e d s e d d o l i e % t h e e e e s x r e i l e m l s b y a o r a h i i r o a r S a y B b S I c S D C M A % 3 5 5 5 4 7 5 3 3 3 1 0 . . 2 2 2 7 8 8 8 1 6 . . . . . . 0 . . n 3 5 3 d f e o t s n e u r n e a c ' s e r d r e h o l v s s a c c c d e i r n i F P " s a l l a r o f m o u t e t r e e n e r R t a e d D n B t n e m r r e u h d e e S s i % h v e d i h e s b s c x l u l i r i l y i o o a o h o o r B I t C G D B D M f s a m o n i c r a c l o a n s e m s a l p o e a d N N A 1 3 0 T a b l e 2 . 6 ( c o n t ’ d ) 0 . 5 5 0 . 2 4 0 . 2 3 0 . 2 0 0 . 1 7 V ' V C O L O I D L O L D I - D V A i r e d a l e T e r r i e r 1 | P r o s t a t i c A d e n o c a r c i n o m a s M i x e d B r e e d B e a g l e " % 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 7 0 6 8 2 7 7 0 1 3 2 2 7 5 4 4 2 2 6 . . . . . . . . . . n 2 4 2 6 1 1 s i h t f o y s b l a r u o ' d f r i o v m d i u e d t t n n i s u i l o h l t a c c f f o a o ' r l e d s r l d e l r t u % e e a n B e g x a e s i i y r a r o o t i B B P B P b c e B 8 ’ % 2 6 6 5 4 . 4 0 2 0 6 . . . . , 7 6 5 3 n 6 1 1 1 3 d f e o t s n ' d r r e e e l u e s o a c c v e i h d p o ” e l d o c d o r e o a e t P h P l l a r S e e o f m o r R B n n e e r r u u u a t t d e t a a e d m % i i s r x l i r y i o e h o n n i i B M M G G M t f s a m o c r a S l l e C m s a e l p o l d n i e p N S 1 3 1 T a b l e 2 . 6 ( c o n t ’ d ) L O D o b e r m a n P i n s c h e r 1 2 4 . 8 E n g l i s h S e t t e r T r a n s i t i o n a l C e l l C a r c i n o m a s o f t h e U r i n a r y B l a d d e r a n d U r e t h r a 1 M i x e d B r e e d ‘ 2 9 ‘ 3 8 . 7 “ K e e s h o n d B e a g l e 6 8 . 0 S c o t t i s h T e r r i e r C o l l i e " 3 4 . 0 W i r e h a i r e d F o x T e r r i e r W i r e h a i r e d F o x 3 4 . 0 A i r e d a l e T e r r i e r T e r r i e r " N C O O O N ) d ’ t n o o ( 6 . 2 e l b a T 1 3 2 N e o p l a s m B y % o f a l l c a s e s o f n % B y % o f a l l i n d i v i d u a l s o f t h i s n % t h i s t u m o r a c c o u n t e d b r e e d a c c o u n t e d f o r b y f o r ' c a s e s o f t h i s t u m o r ' ' B r e e d r a n k i n g s b a s e d o n t h i s m e t h o d w e r e t e s t e d f o r s i g n i fi c a n t d i f f e r e n c e s b y F i s h e r ’ s E x a c t T e s t w i t h i n e a c h c a n c e r t y p e . N o s i g n i fi c a n t d i f f e r e n c e s w e r e f o u n d b e t w e e n b r e e d s f o r a n y o f t h e s t u d i e d c a n c e r s ( p v a l u e s r a n g e d f r o m 0 . 2 7 7 [ m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s ] t o 1 . 0 [ m a m m a r y c a r c i n o m a s ” . ’ B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , S k y e T e r r i e r , A m e r i c a n C o c k e r S p a n i e l a n d O t h e r P u r e b r e d ( S p e c i f i c B r e e d U n k n o w n ) a l s o h a v e t h i s r a n k . ' * S i n c e n o o t h e r b r e e d s r e c o r d e d m o r e t h a n o n e c a s e f o r t h i s t u m o r , n o o t h e r b r e e d s w e r e r a n k e d . ’ B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , L a b r a d o r R e t r i e v e r a n d S c o t t i s h T e r r i e r a l s o h a v e t h i s r a n k . ' B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , E n g l i s h S p r i n g e r S p a n i e l a l s o h a s t h i s r a n k . ‘ B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , G e r m a n S h e p h e r d , L a b r a d o r R e t r i e v e r a n d S h e t l a n d S h e e p d o g a l s o h a v e t h i s r a n k . . . . " B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , G e r m a n S h e p h e r d , M i n i a t u r e P o o d l e , S a m o y e d , M i n i a t u r e S c h n a u z e r , A m e r i c a n C o o k e r S p a n i e l , E n g l i s h S p r i n g e r S p a n i e l , F i n n i s h S p i t z a n d O t h e r P u r e b r e d ( S p e c i fi c B r e e d U n k n o w n ) a l s o h a v e t h i s r a n k . ' ” B a s e d o n p e r c e n t a g e o f c a s e s , S c o t t i s h T e r r i e r a l s o h a s t h i s r a n k . T a b l e 2 . 7 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y V M D B s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s c a t e g o r y o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n f i r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 1 1 1 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 ’ V M D B S e x / r e p r o d u c t i v e N u m b e r o f N u m b e r o f s t a t u s c a t e g o r y i n d i v i d u a l s / l i t t e r s o f i n d i v i d u a l s / l i t t e r s o f p u p s w i t h n e o p l a s i a p u p s s e e n f o r a l l ( % ) r e a s o n s ( % ) L i t t e r - 2 ( < 0 . 1 ) 1 7 4 0 ( 1 . 3 ) F e m a l e 1 3 8 8 ( 2 1 . 3 ) 4 3 , 9 5 9 ( 3 3 . 9 ) S p a y e d f e m a l e 2 0 7 9 ( 3 1 . 9 ) 2 1 , 5 9 2 ( 1 6 . 6 ) M a l e 2 1 6 7 ( 3 3 . 2 ) 5 2 , 9 4 5 ( 4 0 . 8 ) N e u t e r e d m a l e 8 8 0 ( 1 3 . 5 ) 9 2 8 2 ( 7 . 1 ) F e m a l e , u n k n o w n 1 ( < 0 1 ) 2 1 ( 0 . 2 ) r e p r o d u c t i v e s t a t u s O t h e r / u n k n o w n 3 ( < 0 . 1 ) 3 2 0 ( 0 . 2 ) T o t a l a n i m a l s , a l l b r e e d s I 6 5 2 0 ' 1 1 2 9 , 8 5 9 ' D i s t r i b u t i o n b y s e x / r e p r o d u c t i v e s t a t u s s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h n e o p l a s i a v s . a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( ) 3 = 1 8 4 8 . 3 8 , d . f . = 4 , p < 0 . 0 0 1 ) . I t a l i c i z e d c a t e g o r i e s w e r e n o t i n c l u d e d i n A ) c a l c u l a t i o n . 1 3 3 T a b l e 2 . 8 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y a g e o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 1 1 I 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 A g e N u m b e r o f d o g s w i t h N u m b e r o f d o g s s e e n n e o p l a s i a ( % ) - f o r a l l r e a s o n s ( % ) < 8 w e e k s 1 2 ( 0 . 2 ) 4 4 2 6 ( 3 . 4 ) 2 - < 6 m o n t h s 3 0 ( 0 . 5 ) 1 8 , 0 0 5 ( 1 3 . 9 ) 6 - < 1 2 m o n t h s 8 2 ( 1 . 3 ) 1 6 , 3 7 2 ( 1 2 . 6 ) 1 - < 2 y e a r s 1 8 2 ( 2 . 8 ) 1 6 , 5 8 4 ( 1 2 . 8 ) 2 - < 4 y e a r s 3 9 9 ( 6 . 1 ) 2 3 , 2 6 2 ( 1 7 . 9 ) 4 - < 7 y e a r s 1 1 6 4 ( 1 7 . 9 ) 2 1 , 8 4 6 ( 1 6 . 8 ) 7 - < 1 0 y e a r s 2 1 0 2 ( 3 2 . 2 ) 1 6 , 3 3 5 ( 1 2 . 6 ) 1 0 - < 1 5 y e a r s 2 3 9 3 ( 3 6 . 7 ) 1 1 , 7 9 6 ( 9 . 1 ) 2 1 5 y e a r s 1 4 7 ( 2 . 3 ) ‘ 7 3 9 ( 0 . 6 ) U n k n o w n 3 ( < 0 . 1 ) 4 9 4 ( 0 . 4 ) T o t a l a n i m a l s , a l l b r e e d s 6 5 1 4 * 1 2 9 , 8 5 9 ' D i s t r i b u t i o n b y a g e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h n e o p l a s i a v s . a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( X 2 = 1 1 0 6 4 . 1 7 , d . f . = 8 , p < 0 . 0 0 1 ) . I t a l i c i z e d c a t e g o r y w a s n o t i n c l u d e d i n , ? c a l c u l a t i o n . * N o a g e c l a s s v a l u e w a s r e c o r d e d f o r s i x a n i m a l s i n t h i s g r o u p . 1 3 4 T a b l e 2 . 9 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y b o d y w e i g h t o f t o t a l o a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y — c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 / 1 1 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 ' W e i g h t ( l b s ) N u m b e r o f d o g s w i t h N u m b e r o f d o g s s e e n n e o p l a s i a ( % ) f o r a l l r e a s o n s ( % ) < 5 9 ( 0 . 1 ) 3 7 1 0 ( 2 . 9 ) 5 - < 1 5 4 0 9 ( 6 . 3 ) 2 0 , 3 5 5 ( 1 5 . 7 ) 1 5 - < 3 0 1 2 3 1 ( 1 9 . 0 ) 2 6 , 5 4 6 ( 2 0 . 7 ) 3 0 - < 5 0 1 3 1 5 ( 2 0 . 2 ) 2 0 , 7 2 1 ( 1 6 . 0 ) 5 0 - < 7 5 2 0 5 7 ( 3 1 . 7 ) 2 6 , 4 5 0 ( 2 0 . 4 ) 7 5 - < 1 0 0 . 8 6 1 ( 1 3 . 3 ) ‘ 9 5 9 7 ( 7 . 4 ) 2 1 0 0 ' 3 4 1 ( 5 . 3 ) w 4 0 3 6 ( 3 . 1 ) U n k n o w n 2 7 2 ( 4 . 2 ) f , 1 8 , 4 4 4 ( 1 4 . 2 ) T o t a l a n i m a l s , a l l b r e e d s 6 4 9 5 ' r _ 1 2 9 , 8 5 9 ' D i s t r i b u t i o n b y b o d y w e i g h t s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h n e o p l a s i a v s . a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( X 2 = 1 2 7 4 . 7 6 , d . f . = 6 , p < 0 . 0 0 1 ) . I t a l i c i z e d c a t e g o r y w a s n o t i n c l u d e d i n x 1 c a l c u l a t i o n . " N o w e i g h t c l a s s v a l u e w a s r e c o r d e d f o r t w e n t y fi v e a n i m a l s i n t h i s g r o u p . 1 3 5 T a b l e 2 . 1 0 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 1 1 1 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 ' V i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e N u m b e r o f d o g s N u m b e r o f d o g s s e e n w i t h n e o p l a s i a ( % ) f o r a l l r e a s o n s ( % ) A l i v e 4 6 8 4 ( 7 1 . 8 ) 1 2 0 , 8 2 0 ( 9 3 . 0 ) D i e d - n e c r o p s y 3 7 7 ( 5 . 8 ) 1 6 7 2 ( 1 . 3 ) D i e d - n o n e c r o p s y 8 3 ( 1 . 3 ) 1 1 1 8 ( 0 . 9 ) . E u t h a n a s i a - n e o r o p s y 1 1 2 5 ( 1 7 . 3 ) 2 4 9 4 ( 1 . 9 ) E u t h a n a s i a - n o n e c r o p s y 2 5 1 ( 3 . 8 ) 3 7 5 5 ( 2 . 9 ) T o t a l a n i m a l s , a l l b r e e d s 6 5 2 0 1 2 9 , 8 5 9 ' D i s t r i b u t i o n b y v i t a l s t a t u s a t d i s c h a r g e s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h g e o o o a l a s i a v s . a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( A ; = 9 8 4 8 . 4 3 , d . f . = 4 , p < 1 3 6 0 . 5 ' 9 5 8 , 9 2 1 0 2 5 6 s d e e r r e r . e b r d h e e v z u l r c l e s l h d n i n e a a p o i h t s r , e o P c e l h P S R a S m n e e a r i r r n m o n u u d a e a t t r d e l a e g r m a a e l i x a b n n l t r b i i l a i a e e o i i o o M M C M G D L B T 1 3 7 T a b l e 2 . 1 1 . P r o p o r t i o n a l a l l o c a t i o n b y b r e e d o f t o t a l c a s e s o f h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d n e o p l a s i a , a n d t o t a l i n d i v i d u a l s s e e n b y M S U - V M C , 3 1 1 1 6 4 - 3 1 3 1 1 9 4 ' B r e e d R a n k f o r s t u d y N u m b e r o f d o g s N u m b e r o f d o g s P e r c e n t o f t o t a l t u m o r s ' w i t h n e o p l a s i a ( % ) s e e n f o r a l l i n d i v i d u a l s o f t h a t b r e e d r e a s o n s ( % ) d i a g n o s e d w i t h n e o p l a s i a 1 5 6 6 ( 2 4 . 0 ) r 2 7 , 5 4 0 ( 2 1 . 2 ) 5 . 7 3 9 1 ( 6 . 0 ) 9 5 7 3 ( 7 . 4 ) 4 . 1 3 0 2 ( 4 . 6 ) 6 8 1 5 ( 5 . 2 ) 4 . 4 2 4 0 ( 3 . 7 ) ' 3 6 1 9 ( 2 . 8 ) 6 . 6 3 1 4 ( 4 . 8 ) 7 0 7 9 ( 5 . 5 ) 4 . 4 1 5 2 ( 2 . 3 ) 3 0 2 8 ( 2 . 3 ) 5 . 0 1 4 6 ( 2 . 2 ) 2 9 6 4 ( 2 . 3 ) 4 . 9 1 3 5 ( 2 . 1 ) 2 8 7 7 ( 2 . 2 ) 4 . 7 A m e r i c a n C o c k e r S p a n i e l 1 7 4 ( 2 . 7 ) 4 2 3 1 ( 3 . 3 ) 4 . 1 F N N V L D C O C D Q Q ‘ D i s t r i b u t i o n b y b r e e d s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t i n d o g s w i t h n e o p l a s i a v s . a l l i n d i v i d u a l s s e e n f o r a l l r e a s o n s ( x 2 = 8 0 . 3 9 , d . f . = 8 , p < 0 . 0 0 1 ) . ’ B a s e d o n n u m b e r o f c a s e s r e c o r d e d f o r t h e t e n s t u d y c a n c e r s c o m b i n e d . A b r e e d w a s a s s i g n e d a s c o r e o f t w o i f i t w a s a m o n g t h e t o p fi v e b r e e d s ( b y c a s e f r e q u e n c y ) f o r a p a r t i c u l a r t u m o r , a n d o n e i f i t w a s s i x t h t h r o u g h t e n t h . S c o r e s w e r e t h e n s u m m e d o v e r a l l t h e t e n t u m o r t y p e s . 0 1 > r r o e d v e 0 o o s n o 4 i o 9 t 9 a w 1 i t - e v e a 4 i 1 r r r 6 b n i P o D m 7 s 7 < - - - - o O 0 d e = e s t - a c c e ; l r d e a o f s e e D , g e r = s g a A T 5 o a a r h O l C R Y A A A E p L I M 6 o h c s ; I a M s 6 i T M M M N P c o e N e 0 . , i d i s d t a t n a a s a s u h u t t t a u l E t d 1 > a t s s = o l o l a t P 0 a 0 t i i v e v r u t 1 o - 7 O 0 - a a s A n M o r — b t 7 a e L R 0 1 > 0 1 n r a e m h r c e s - i n i M 0 1 > 0 1 d n r a e m h r - p e e 7 G h S 0 1 > d e 0 x 1 i - 7 e b 9 b 1 a h W , m n . s a y a g r l i o h g p c o e i t e M a N c , s t . a r t a h e a t c d n n a o i c N ; r e o v d f i n l d o = e i e t a 0 r v b r . , d e ) e s s b r r o r a u e f y o n e i ( d c c o e i o t e g a m o e a , - o e h l f t l s c o n t e o c s e n o i fl o r n e a r i p m ) l r 1 o . a c o 2 b e C m p e . l y p 1 a s b . 2 s g a n T e i l r u t o w t b o o l g m o c l l i y P o F ( s f 1 3 8 [ x V O 0 O O O ' V O O O G O O G O O ' V O O O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0 C O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O l V O O O O . . . . O . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ( ) 0 O O O O O O O M I C H I G A N S T A T E U N I V . L I B R A R I E S I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ” I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I H I I 3 1 2 9 3 0 1 7 6 6 5 1 7 9 . 1 9 v . . ~ 5 . . 3 6 1 . . § ‘ \ . t 2 ; ! 3 I . t . . ! ! ) H 1 . J L I : 3 Y . 4 . . A . . - » F V W t D a . U n k H . u J . - . D - u h . a . . a s ‘ ” 3 p ; e g . . . . . " x . : 8 i 5 ‘ . m e fi n . H i v n x ‘ f t u I F . . . r . K m . ‘ _ m y ” . : E . g y m ? s e a . 3 . : . . : 1 f u m . . . , A x l e s . . . 3 . . . ! S : : 2 . 4 | . . 1 . I I I I I I I I I I I I I I ' I I I I I I I 3 1 2 9 3 0 1 7 6 6 5 1 8 7 L I B R A R Y M l c h l g a n S t a t e U n l v e r s l t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . D A T E D U E M T E D U E D A T E D U E 1 ’ 9 8 W W W . “ C h a p t e r 3 S P A T I A L A N D T E M P O R A L D I S T R I B U T I O N O F S E L E C T E D C A N I N E C A N C E R S I N I N G H A M , O A K L A N D A N D W A Y N E C O U N T I E S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 A b s t r a c t W h i l e r a t e s a r e c o m m o n l y u s e d t o c o m p a r e r e g i o n a l d i s e a s e o c c u r r e n c e , r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s m a y a l s o p r o v e u s e f u l i n c i r c u m s t a n c e s w h e r e I g e o g r a p h i c o c c u r r e n c e o f a d i s e a s e i s k n o w n , b u t c a l c u l a t i o n o f d i s e a s e r a t e s i s n o t f e a s i b l e . T h i s i s f r e q u e n t l y t h e c a s e f o r d i s e a s e s i n C o m p a n i O n a n i m a l s , w h e r e a c c u r a t e e n U m e r a t i o n o f p o p u l a t i o n s - a t - r i s k i s o f t e n a r d u o u s . T h i s s t u d y h a d t w o o b j e c t i v e s : t o a s s e s s t h e u s e f u l n e s s o f a r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d f o r i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n c o m p a n i o n a n i m a l s ; a n d , t o a s s e s s t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l ' c l ' u s t e r i n g o f c a n i n e c a s e s o f s o m e n e o p l a s m s t h a t a r e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r i n d o g s a n d h u m a n s . G e o g r a p h i c I n f o r m a t i o n S y s t e m s a n d P O i n t P a t t e r n A n a l y s i s w e r e u s e d t o a s s e s s t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f i n c i d e n t c a s e s o f f o u r t y p e s o f c a n i n e c a n c e r i n t h r e e c o u n t i e s i n M i c h i g a n b e t W e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 , a n d t o g e n e r a t e h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g d i s e a s e a g g r e g a t i o n . S i g n i f i c a n t ( p < 0 . 0 1 ) s p a t i a l c l u s t e r i n g w a s f o u n d t h a t v a r i e d b y c o u n t y a n d c a n c e r t y p e . T e m p o r a l p a t t e r n s g e n e r a l l y d i d n o t c o n c u r w i t h s p a t i a l o n e s , a n d v a r i e d f r o m s i g n i fi c a n t ( p = 0 . 0 2 ) c l u s t e r i n g t o d i s p e r s i o n . T h e s e r e s u l t s d e m o n s t r a t e t h e u t i l i t y o f d i s t a n c e b a s e d m e t h o d s f o r a s s e s s i n g c l u s t e r i n g . o f d i s e a s e , a n d s u g g e s t t h a t p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e a g g r e g a t i o n o f c a n i n e c a n c e r c a s e s d o n o t a c t u n i f o r m l y o v e r s p a c e o r t i m e . 1 3 9 I n t r o d u c t i o n O v e r t h e l a s t t w o d e c a d e s , c o n s i d e r a b l e a t t e n t i o n h a s b e e n d i r e c t e d t o w a r d c l u s t e r s o f d i s e a s e i n s p a c e a n d t i m e . E p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n s o f s u s p e c t e d d i s e a s e c l u s t e r s h a v e o f t e n b e e n i n i t i a t e d i n h o p e s o f a l l a y i n g p u b l i c f e a r s o f e n v i r o n m e n t a l c a u s e s f o r a w i d e v a r i e t y o f d i s e a s e s , p a r t i c u l a r l y c a n c e r s . Y e t t h e l i m i t a t i o n s o f t h e a v a i l a b l e i n v e s t i g a t i v e t e c h n i q u e s t o p o i n t o u t s p e c i fi c e t i o l o g i e s h a v e l e d t o e x t e n s i v e d i s c u s s i o n o f t h e u t i l i t y o f c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s a n d t h e c i r c u m s t a n c e s u n d e r w h i c h t h e y s h o u l d b e c o n d u c t e d , i f a t a l l . M N o n e t h e l e s s , o t h e r a u t h o r s h a v e a l s o p o i n t e d o u t t h a t c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s m a y h a v e - v a l u e f o r d e S c r i p t i v e p u r p o s e s a n d f o r h y p o t h e s i s g e n e r a t i o n ? 7 T h e s t a t i s t i c a l m e t h o d s a v a i l a b l e f o r c l u s t e r i n v e s t i g a t i o n s a r e n u m e r o u s , a n d w h i l e m a n y e m p l o y m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y r a t e s t o c o m p a r e r e g i o n a l o c c u r r e n c e s o f d i s e a s e , r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s o p e r a t i n g o n t h e d i s t a n c e s b e t w e e n c a s e s i n s p a c e a n d t i m e m a y a l s o p r o v e u s e f u l . T h i s m a y b e p a r t i c u l a r l y t r u e i n c i r c u m s t a n c e s w h e r e t h e g e o g r a p h i c o c c u r r e n c e o f a d i s e a s e c a n b e a s c e r t a i n e d , b u t t h e c a l c u l a t i o n ‘ o f d i s e a s e r a t e s i s n o t f e a s i b l e . T h i s i s f r e q u e n t l y t h e c a s e i n t h e s t u d y o f d i s e a s e s i n c o m p a n i o n a n i m a l s , w h e r e a c c u r a t e e n u m e r a t i o n o f a p o p u l a t i o n - a t - r i s k i s o f t e n i m p o s s i b l e . S i m i l a r d i f fi c u l t i e s m a y a r i s e i n h u m a n c o m m u n i t i e s i n m a n y p a r t s o f t h e w o r l d . T h u s , r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s m a y h a v e i m p o r t a n t a p p l i c a t i o n s i n t h e s t u d y o f b o t h a n i m a l a n d h u m a n p o p u l a t i o n s . R e p o r t e d h e r e a r e t h e r e s u l t s o f a n i n v e s t i g a t i o n c o n d u c t e d u n d e r s u c h 1 4 0 c i r c u m s t a n c e s , w h e r e P o i n t P a t t e r n A n a l y s i s ( P P A ) t e c h n i q u e s “ 9 w e r e e m p l o y e d t o d e s c r i b e t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n o f s o m e c a n i n e c a n c e r s i n M i c h i g a n d u r i n g t h e t h i r t y y e a r p e r i o d b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . T h e s t u d y o b j e c t i v e s w e r e t w o f o l d : 1 ) t o d e m o n s t r a t e t h e u s e f u l n e s s o f a r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d f o r i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n c o m p a n i o n a n i m a l s ; a n d , 2 ) t o a s s e s s t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f c a n i n e c a s e s o f s o m e n e o p l a s m s t h a t a r e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r i n b o t h d o g s a n d h u m a n s . T h e u s e f u l n e s s o f t h i s m e t h o d o l o g y f o r g e n e r a t i n g h y p o t h e s e s a b o u t f a c t o r s w h i c h m a y h e l p t o e x p l a i n t h e o c c u r r e n c e o f c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s i s a l s o n o t e d . M a t e r i a l s a n d M e t h o d s C i s e D e s c r i p t i o n T h e p r e s e n t w o r k w a s p a r t o f a l a r g e r e x p l o r a t o r y s t u d y i n t e n d e d t o s i m u l t a n e o u s l y c o m p a r e t h e d i s t r i b u t i o n s o f s o m e s e l e c t e d c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e g e o g r a p h i c r e g i o n d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . T h e c a n i n e c a s e r e c o r d s w e r e o b t a i n e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e ( V M D B ) . T h e V M D B , h o u s e d a t P u r d u e U n i v e r s i t y , i s a c o m p u t e r i z e d s y s t e m u s e d t o a r c h i v e i n f o r m a t i o n o n p a t i e n t s e x a m i n e d a t t h e m a j o r i t y o f t h e v e t e r i n a r y c o l l e g e s i n C a n a d a a n d t h e U n i t e d S t a t e s . T h e s y s t e m w a s u s e d t o r e t r i e v e t h e r e c o r d s o f a l l h i s t o l o g i c a l l y - c o n f i r m e d c a s e s o f n e o p l a s i a d i a g n o s e d i n d o g s a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r ( M S U - V M C ) b e t w e e n M a r c h 1 , 1 9 6 4 a n d M a r c h 3 1 , 1 9 9 4 . F r o m t h o s e , r e c o r d s p e r t a i n i n g t o t e n c a n c e r s j u d g e d t o h a v e s i m i l a r c h a r a c t e r i s t i c s i n b o t h d o g s a n d h u m a n s w e r e 1 4 1 ~ c h o s e n f o r f u r t h e r s t u d y . C a s e r e c o r d s w e r e f i l t e r e d s o t h a t r e c o r d s f o r b e n i g n t u m o r s a n d m e t a s t a t i c s i t e s w e r e e x c l u d e d . T h e s o l e g e o g r a p h i c r e f e r e n c e a v a i l a b l e f o r c a s e s t h r o u g h V M D B w a s z i p c o d e o f r e s i d e n c e a t d i a g n o s i s . W h i l e r e a d i l y a v a i l a b l e , z i p c o d e s a r e l e s s t h a n d e s i r a b l e a s g e o g r a p h i c r e f e r e n c e s , ‘ ° - 1 1 s i n c e t h e y c h a n g e o v e r t i m e , a n d t h e i r p o p u l a t i o n s i z e s a r e o f t e n q u i t e v a r i a b l e . " T h e b o u n d a r i e s o f z i p c o d e s a r e a s a r e o f t e n n o t k n o w n w i t h a c c u r a c y , a n d c h a n g e s a r e n o t w e l l d o c u m e n t e d . " M o r e o v e r , d i s t a n c e s c o m p u t e d b a s e d o n t h e c e n t r o i d s o f s u c h a r e a s a r e s u b j e c t t o e r r o r . 1 3 T o c i r c u m v e n t t h e s e d i f f i c u l t i e s , s t r e e t a d d r e s s e s w e r e o b t a i n e d f o r e a c h c a s e b y l i n k i n g t h e p a t i e n t i d e n t i f i c a t i o n n u m b e r f r o m V M D B w i t h M S U - V M C m e d i c a l r e c o r d s . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y f o r e a c h o f t h e t e n c a n c e r s w e r e m a p p e d ( M a p V i e w e r , G o l d e n S o f t w a r e , G o l d e n , C O ) . D u e t o u n e v e n d i s t r i b u t i o n o f ( a n d , i n s o m e i n s t a n c e s , l a c k o f ) c a s e s o f t h e s t u d y c a n c e r s a c r o s s t h e s t a t e , s p a t i a l a n a l y s i s w a s l i m i t e d t o f o u r n e o p l a s m s ( l y m p h o s a r c o m a s , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , m e l a n o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s ) . o c c u r r i n g i n t h r e e c o u n t i e s ( I n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e ) . T h e s e t h r e e c o u n t i e s e n c o m p a s s a w i d e r a n g e o f d e m o g r a p h i c s b r o a d l y r e p r e s e n t a t i v e o f s o u t h e r n L o w e r M i c h i g a n . l n g h a m C o u n t y c o n t a i n s L a n s i n g , a s m a l l c i t y w h i c h s e r v e s a s t h e s t a t e c a p i t o l , i n i t s n o r t h w e s t c o r n e r . T h e c i t y ’ s e c o n o m i c b a s e h a s h i s t o r i c a l l y b e e n d i v i d e d b e t w e e n h e a v y m a n u f a c t u r i n g a s s o c i a t e d w i t h t h e a u t o m o b i l e i n d u s t r y , s t a t e g o v e r n m e n t o f fi c e s , a n d M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , w h i c h l i e s o n t h e e a s t e r n e d g e o f t h e c i t y . T h e r e m a i n d e r o f l n g h a m C o u n t y i s r u r a l a n d a g r i c u l t u r a l . O a k l a n d C o u n t y c o n t a i n s P o n t i a c , a n o l d e r 1 4 2 i n d u s t r i a l c i t y , a l s o a s s o c i a t e d w i t h t h e a u t o m o b i l e i n d u s t r y . . M u c h o f O a k l a n d C o u n t y i s c o m p r i s e d o f e f f l u e n t s u b u r b s o f t h e C i t y o f D e t r o i t i n i t s s o u t h e r n r e a c h e s , w i t h s o m e r u r a l a g r i c u l t u r a l a r e a s i n t h e n o r t h e r n p a r t o f t h e c o u n t y . M o s t o f W a y n e C o u n t y i s c o m p o s e d o f t h e C i t y o f D e t r o i t , h i s t o r i c a l l y a l a r g e h e a v y i n d u s t r i a l c i t y t h a t h a s s u f f e r e d s u b s t a n t i a l l o s s o f h u m a n p o p u l a t i o n a n d d e c l i n e o f s o c i o e c o n o m i c s t a t u s i n r e c e n t y e a r s . T h e w e s t e r n a n d s o u t h e r n p o r t i o n s o f t h e c o u n t y a r e c l o s e - i n w o r k i n g c l a s s s u b u r b a n a r e a s , w h i c h h a v e g r a d u a l l y o v e r t a k e n t h e f e w r e m a i n i n g a g r i c u l t u r a l p a r t s o f t h e c o u n t y . T h e o n l y p e r s i s t a n t r u r a l a r e a s a r e i n t h e e x t r e m e s o u t h w e s t . T h e m o s t a f f l u e n t a r e a s i n t h e c o u n t y o c c u p y a n a r r o w s t r i p o f l a n d i n t h e n o r t h e a s t p o r t i o n a l o n g t h e D e t r o i t R i v e r a n d L a k e S t . C l a i r . F i g u r e s 3 . 1 - 3 . 4 d e p i c t t h e s t a t e w i d e c a s e d i s t r i b u t i o n s o f t h e s t u d y c a n c e r s , w h i l e t h e s t u d y c o u n t i e s a r e i d e n t i f i e d i n F i g u r e 3 . 5 . I n g e n e r a l , t h e s t a t e w i d e c a s e d i s t r i b u t i o n s o f t h e c a n c e r s n o t c h o s e n f o r s p a t i a l a n a l y s i s c l o s e l y c o i n c i d e d w i t h t h o s e t h a t w e r e . S t a t e w i d e c a s e d i s t r i b u t i o n m a p s f o r t h e s i x c a n c e r s n o t s u b j e c t e d t o s p a t i a l a n a l y s i s a r e p r e s e n t e d i n A p p e n d i x A ( F i g u r e s 5 . 1 - 5 . 6 ) . S t r e e t a d d r e s s e s f o r c a s e s b e l o n g i n g t o t h i s s u b s e t o f n e o p l a s m s a n d c o u n t i e s w e r e s t a n d a r d i z e d u s i n g A c c u M a i l s o f t w a r e ( G r o u p 1 S o f t w a r e , I n c . , L a n h a m , M D ) a n d g e o c o d e d u s i n g A t l a s G I S s o f t w a r e ( E n v i r o n m e n t a l S y s t e m s R e s e a r c h I n s t i t u t e [ E S R l ] l n c . , R e d l a n d s , C A ) a n d t h e . T o p o l o g i c a l l y I n t e g r a t e d G e o g r a p h i c E n c o d i n g a n d R e f e r e n c i n g ( T I G E R ) f i l e s . D e t a i l e d d e s c r i p t i o n “ a n d e x a m p l e s “ 1 5 o f a d d r e s s g e o c o d i n g m e t h o d s h a v e b e e n p u b l i s h e d p r e v i o u s l y . I n 1 4 3 t h i s w a y , l a t i t u d e a n d l o n g i t u d e c o o r d i n a t e s f o r e a c h d o g ’ s r e s i d e n c e a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s w e r e o b t a i n e d . S u c h c o o r d i n a t e s o b t a i n e d f r o m t h e T I G E R fi l e s a r e a c c u r a t e t o a p p r o x i m a t e l y 2 5 m e t e r s o f a s t r e e t a d d r e s s ' t r u e l o c a t i o n . 1 3 R e s i d e n c e l o c a t i o n s o f t h e c a s e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s w e r e p l o t t e d o n m a p s o f t h e s t u d y c o u n t i e s ( M a p V i e w e r , G o l d e n S o f t w a r e , G o l d e n , C O ) . P r e v i o u s w o r k s u g g e s t s t h a t d e m o g r a p h i c f a c t o r s i n fl u e n c e d o g o w n e r s h i p ? ” T o e x p l o r e t h e p o s s i b l e i n f l u e n c e o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n t h e g e o g r a p h i c o c c u r r e n c e o f t h e c a s e s , o v e r l a y m a p s w e r e c r e a t e d t o s h o w t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c a s e l o c a t i o n a n d p o p u l a t i o n d e n s i t y , m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e , g e n d e r ( p e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n ) , m e d i a n a g e a n d p e r c e n t h o m e o w n e r s h i p w i t h i n c e n s u s d e s i g n a t e d p l a c e s . T h e s e d a t a w e r e a b s t r a c t e d f r o m t h e 1 9 7 0 , 1 9 8 0 a n d 1 9 9 0 U S . C e n s u s e s , a n d d i v i d e d i n t o a n d p l o t t e d b y q u a r t i l e s o n m a p a r e a s c o r r e s p o n d i n g t o t h o s e d e fi n e d b y t h e r e s p e c t i v e c e n s u s . C a s e s w e r e s u b d i v i d e d i n t o t h r e e d a t a s e t s p e r t u m o r t y p e p r i o r t o p l o t t i n g , s o t h a t t h e t e m p o r a l m i d p o i n t o f t h e d a t a s e t i n t o w h i c h t h e c a s e s f e l l a p p r o x i m a t e l y c o r r e s p o n d e d t o a c e n s u s y e a r . T h u s , c a s e s d i a g n o s e d b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 7 4 w e r e c o m p a r e d t o d a t a f r o m t h e 1 9 7 0 c e n s u s , c a s e s f r o m 1 9 7 5 - 1 9 8 4 w e r e c o m p a r e d t o 1 9 8 0 c e n s u s d a t a , a n d s o o n . S t a t i s t i c a l A n a l y s i s T o a s s e s s t h e e f f e c t s o f p o p u l a t i o n , c o u n t y , a n d t h e d e m o g r a p h i c v a r i a b l e s o n t h e n u m b e r o f c a n i n e c a n c e r s p e r h u m a n p o p u l a t i o n , P o i s s o n r e g r e s s i o n w a s c o n d u c t e d ( P r o c G e n m o d , S A S I n s t i t u t e , C a r y , N C ) . P e a r s o n 1 4 4 c o e f fi c i e n t s w e r e g e n e r a t e d t o a s s e s s c o r r e l a t i o n a m o n g t h e d e m o g r a p h i c p r e d i c t o r s . D a t a f o r W a y n e a n d O a k l a n d C o u n t i e s w e r e g r o u p e d t o g e t h e r f o r t h e s e a n a l y s e s s i n c e t h e y a r e b o t h e n c o m p a s s e d b y ‘ t h e D e t r o i t M e t r o p o l i t a n A r e a . T h e l o g o f t h e h u m a n p o p u l a t i o n o f e a c h c e n s u s d e s i g n a t e d p l a c e w a s u s e d a s t h e o f f s e t v a r i a b l e , s i n c e a c c u r a t e d o g p o p u l a t i o n s w e r e n o t a v a i l a b l e . A n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d o n l y f o r c a s e s o c c u r r i n g a f t e r 1 9 7 4 , d u e t o t h e u n a v a i l a b i l i t y o f ‘ d e m o g r a p h i c v a r i a b l e s f o r m o s t o f t h e c e n s u s d e s i g n a t e d p l a c e s f o r t h e 1 9 7 0 c e n s u s ( a n d t h e r e s u l t i n g l a r g e n u m b e r o f m i s s i n g d a t a p o i n t s ) . I n c o m e w a s s c a l e d a s t h o u s a n d s o f d o l l a r s . T w o m o d e l i n g a p p r o a c h e s w e r e t a k e n . F i r s t , m o d e l s w e r e f i t t e d f o r e a c h t u m o r t y p e , w i t h c o u n t y a n d t h e f o u r d e m o g r a p h i c f a c t o r s i n c l u d e d a s p r e d i c t o r s . T h e n , e a c h o f fi v e fi r s t - o r d e r i n t e r a c t i o n t e r m s ( c o u n t y x i n c o m e , c o u n t y x p e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n , c o u n t y x m e d i a n a g e , c o u n t y x p e r c e n t h o m e o w n e r s h i p , a n d p e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n x m e d i a n a g e ) c o n s i d e r e d t o b e p l a u s i b l y i m p o r t a n t p r e d i c t o r s a p n ' o n ' w e r e i n c l u d e d i n t h e s e m a i n e f f e c t s m o d e l s o n e a t a t i m e . T h o s e i n t e r a c t i o n s t h a t w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t a t p s 0 . 2 w e r e n o t e d a n d i n c l u d e d i n t h e fi n a l m o d e l s f o r e a c h t u m o r t y p e . T h e i n t e n t o f t h i s a p p r o a c h w a s t o a s s e s s t h e s i m u l t a n e o u s e f f e c t o f a l l f o u r d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n t h e n u m b e r o f c a s e s p e r h u m a n p o p u l a t i o n . M o r e o v e r , s i n c e i t w a s a n t i c i p a t e d t h a t t h e f o u r d e m o g r a p h i c f a c t o r s w o u l d b e h i g h l y c o r r e l a t e d , r e t a i n i n g a l l o f t h e m i n a s i n g l e m o d e l r e g a r d l e s s o f t h e i r s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e w a s e x p e c t e d t o h e l p m i n i m i z e t h e p o s s i b i l i t y o f m i s t a k e n l y d r o p p i n g i m p o r t a n t p r e d i c t o r s f r o m t h e m o d e l s d u e t o t h e e f f e c t s o f m u l t i c o l l i n e a r i t y . S e c o n d , b e s t - fi t m o d e l s w e r e c o n s t r u c t e d , w h i c h 1 4 5 s t a r t e d w i t h a l l m a i n e f f e c t s a n d t h e f i v e a f o r e m e n t i o n e d f i r s t - o r d e r i n t e r a c t i o n t e r m s i n c l u d e d i n t h e m o d e l s . T y p e 3 a n a l y s i s w a s u s e d t o d e t e r m i n e w h i c h t e r m s w o u l d b e r e t a i n e d i n t h e f i n a l m o d e l s . T h e i n t e n t o f t h i s a p p r o a c h w a s t o p r o d u c e m o d e l s t h a t b e s t d e s c r i b e d t h e d a t a s e t u n d e r s t u d y . I t c o u l d b e a r g u e d t h a t t h i s a p p r o a c h i s m o r e p a r s i m o n i o u s , g i v e n t h a t t h e f o u r d e m o g r a p h i c f a c t o r s a r e k n o w n t o b e a s s o c i a t e d w i t h p e t o w n e r s h i p , b u t n o t n e c e s s a r i l y w i t h t h e o c c u r r e n c e o f t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y . T h u s , i n c l u d i n g a l l o f t h e m i n o u r m o d e l s m i g h t n o t b e j u s t i fi e d a n d , i n f a c t , i n t r o d u c e c o l l i n e a r i t y t h a t m i g h t i n c r e a s e t h e p o s s i b i l i t y o f T y p e I I e r r o r s . T a k e n t o g e t h e r , t h e t w o m o d e l i n g a p p r o a c h e s w e r e e x p e c t e d t o p r o v i d e a m o r e c o m p r e h e n s i v e v i e w o f t h e s i g n i fi c a n c e o f t h e d e m o g r a p h i c f a c t o r s i n p r e d i c t i n g o c c u r r e n c e s o f t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y . P P A f o r l n g h a m a n d O a k l a n d C o u n t i e s w a s c a r r i e d o u t b y a F o r t r a n s o f t w a r e i m p l e m e n t a t i o n o f s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s . A l s o r e f e r r e d t o a s K f u n c t i o n a n a l y s i s ? “ 9 t h e t e c h n i q u e o p e r a t e s o n t h e i n t e r e v e n t d i s t a n c e s b e t w e e n a l l c o m b i n a t i o n s o f p a i r s o f m a p p e d p o i n t s i f w i t h i n a p r e d e s i g n a t e d s e a r c h r a d i u s o f d i s t a n c e d . T h e a n a l y s i s i s t e r m e d s e c o n d - o r d e r b e c a u s e o f i t s f o c u s o n t h e v a r i a n c e o f t h e t e s t s t a t i s t i c a c r o s s a s e r i e s o f p r o g r e s s i v e l y l a r g e r s t e p p e d ( 1 u p t o s o m e m a x i m u m r a d i u s . T h e s i z e o f t h e s t e p s i s s e t t o r e v e a l t h e i n t e r e v e n t d i s t a n c e s a t w h i c h c l u s t e r i n g , i f p r e s e n t , i s s t r o n g e s t , i . e . , t h e s c a l e a t w h i c h t h e p r o c e s s d e t e r m i n i n g t h e p a t t e r n o f e v e n t s i s o p e r a t i n g m o s t s t r o n g l y . I n t h e p r e s e n t w o r k , t h e “ e v e n t s ” w e r e . t h e g e o g r a p h i c l o c a t i o n s o f t h e c a s e d o g s ’ s t r e e t a d d r e s s e s ; t h e c a s e s w e r e a n a l y z e d a t fi f t y 1 0 0 m e t e r s t e p s d , w i t h a m a x i m u m 1 4 6 s e a r c h r a d i u s o f 5 0 0 0 m e t e r s . F o r P P A , l o n g i t u d e c o o r d i n a t e s w e r e a d j u s t e d d o w n w a r d b y a f a c t o r o f 5 0 1 6 9 t o r e f l e c t t h e d i s t a n c e e n c o m p a s s e d b y a d e g r e e o f l o n g i t u d e / l a t i t u d e a t t h e l a t i t u d e o f t h e s t u d y c o u n t i e s ( 4 2 - 4 3 ’ ) . T h e K f u n c t i o n " i s d e fi n e d : K ( d ) = A " E [ n u m b e r o f f u r t h e r e v e n t s w i t h i n d i s t a n c e d [ 1 ] o f a n a r b i t r a r y e v e n t ] w h e r e A i s t h e i n t e n s i t y ( h e r e , t h e m e a n n u m b e r o f c a s e s p e r u n i t a r e a ) a n d E i s t h e e x p e c t a t i o n o p e r a t o r . T h e F o r t r a n i m p l e m e n t a t i o n t e s t s t h e n u l l h y p o t h e s i s t h a t t h e s p a t i a l p o i n t p r o c e s s g i v i n g r i s e t o t h e o b s e r v e d g e o g r a p h i c p a t t e r n o f c a s e s i s c o n s i s t e n t w i t h c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s ( C S R ) . T h e n u l l h y p o t h e s i s o f C S R a s s e r t s t h a t t h e n u m b e r o f e v e n t s i n a p l a n a r r e g i o n A w i t h a r e a M I i s P o i s s o n w i t h m e a n A I A I , a n d g i v e n N e v e n t s x , - i n A , t h e x , f o r m a n i n d e p e n d e n t r a n d o m s a m p l e f r o m t h e u n i f o r m d i s t r i b u t i o n o n A . D i g g l e ’ h a s n o t e d t h a t w h i l e C S R m a y , s t r i c t l y s p e a k i n g , b e u n t e n a b l e f o r d e s c r i p t i o n o f n a t u r a l p h e n o m e n a , t e s t s o f C S R a r e u s e d a s a m e a n s o f e x p l o r i n g a d a t a s e t a n d a s a n a i d t o f o r m u l a t i o n o f h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g t h e p a t t e r n o f p o i n t s a n d t h e p r o c e s s t h a t g e n e r a t e d i t . T h e K f u n c t i o n t e s t m o d e l , b a s e d o n t h e C S R f o r m u l a o f R i p l e y , ” i s N N 1 " A 2 2 k ~ 1 L ' — — " — f o r i ¢ ' 2 ( d ) = n N ( N _ 1 ) 1 l I w h e r e L ( d ) i s a l i n e a r e x p r e s s i o n o f t h e e x p e c t e d n u m b e r o f c a s e s J o c c u r r i n g w i t h i n d i s t a n c e d o f a l l I c a s e s , A i s t h e a r e a o f t h e s t u d y r e g i o n , k i s t h e K 1 4 7 f u n c t i o n , r r = 3 . 1 4 1 5 9 2 6 a n d N i s t h e t o t a l n u m b e r o f c a s e s . T h e e x p e c t a t i o n o f L ( d ) i s d w h e n t h e n u l l h y p o t h e s i s o f C S R h o l d s . U p o n r e j e c t i o n o f t h e n u l l h y p o t h e s i s , o n e o f t w o a l t e r n a t i v e s o b t a i n s : 1 ) L ( d ) > d , i n d i c a t i n g c l u s t e r i n g o r 2 ) L ( d ) < d , i n d i c a t i n g d i s p e r s i o n , i . e . , c a s e s d e m o n s t r a t i n g a m o r e r e g u l a r p a t t e r n t h a n w o u l d b e e x p e c t e d a t r a n d o m . T h e s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f t h e C S R h y p o t h e s i s c a n b e - t e s t e d b y r a n d o m i z a t i o n , a s i t w a s i n t h e p r e s e n t s t u d y . W e g e n e r a t e d 9 9 P o i s s o n p r o c e s s p o i n t p a t t e r n s o f s i z e N f o r e a c h s e a r c h r a d i u s d w i t h i n e a c h c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n . W h e n t h e o b s e r v e d L ( d ) w a s m o r e e x t r e m e t h a n a n y o f t h e s i m u l a t e d v a l u e s a t a n y d , t h e n u l l h y p o t h e s i s w a s c o n s i d e r e d r e j e c t e d . A l t e r n a t i v e l y , R i p l e y ’ s T s t a t i s t i c ” , c a n b e u s e d t o d e t e r m i n e s i g n i fi c a n c e . R e s u l t s o f K f u n c t i o n a n a l y s i s c a n b e p r e s e n t e d g r a p h i c a l l y , a s p l o t s o f L ( d ) v s . d , w h i c h s h o w w h e t h e r t h e c a s e s a r e c l u s t e r e d , r a n d o m o r d i s p e r s e d , a s w e l l a s t h e s t r e n g t h o f t h e c l u s t e r i n g / d i s p e r s i o n . P l o t s o f t h e c h a n g e i n L ( d ) o v e r t h e r a n g e o f s e a r c h r a d i i d s h o w t h e r e l a t i v e t e n d e n c y t o w a r d c l u s t e r i n g / d i s p e r s i o n . D a t e s o f d i s c h a r g e f r o m h o s p i t a l w e r e ‘ c o n v e r t e d t o i n t e g e r f o r m a t ( n u m b e r o f d a y s b e t w e e n 1 / 1 / 6 0 a n d t h e d i s c h a r g e d a t e ) u s i n g t h e S A S S y s t e m . “ A s s e s s m e n t o f t h e t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n o f t h e c a s e s i n a l l t h r e e s t u d y c o u n t i e s w a s a c c o m p l i s h e d u s i n g a o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e c h n i q u e . ” A l t h o u g h t h e t e c h n i q u e w a s o r i g i n a l l y a p p l i e d t o e v a l u a t e a g g r e g a t i o n o f p o i n t s o n a l i n e , S e l k i r k a n d N e a v e 2 5 p o i n t o u t i t c a n a l s o b e u s e d t o t e s t w h e t h e r e v e n t s i n t i m e c a n b e a s s u m e d t o b e r a n d o m l y d i s t r i b u t e d . A s w i t h t h e s p a t i a l a n a l y s i s , o n e d i m e n s i o n a l a n a l y s i s o f c a s e s i n t i m e d e t e r m i n e s 1 4 8 w h i c h o f t h r e e p o s s i b l e c o n d i t i o n s h o l d s : e i t h e r t h e c a s e s o c c u r r a n d o m l y i n t i m e , a r e c l u s t e r e d , o r a r e d i s p e r s e d . S t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e i s d e t e r m i n e d b y c o m p a r i s o n o f t h e t e s t s t a t i s t i c w i t h p e r c e n t a g e p o i n t s o f a n o r m a l d i s t r i b u t i o n . R e s u l t s M i a ! m S u c c e s s o f a d d r e s s a s s i g n m e n t i s d e p i c t e d i n T a b l e 3 . 1 . I t w a s p o s s i b l e t o o b t a i n g e o g r a p h i c c o o r d i n a t e s o f r e s i d e n c e a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s f o r a p p r o x i m a t e l y 9 7 % o f a l l t h e c a s e s , r e g a r d l e s s o f t u m o r t y p e . E x a m i n a t i o n o f t h e m a p p e d p o i n t p a t t e r n s o f t h e c a s e d o g s ’ r e s i d e n c e s s u g g e s t s t w o s o m e w h a t d i f f e r e n t u n d e r l y i n g p r o c e s s e s ( F i g u r e 3 . 6 ) . T h e r e w a s s t r o n g a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n t h e n o r t h w e s t p o r t i o n o f l n g h a m C o u n t y i n t h e v i c i n i t y o f t h e C i t y o f L a n s i n g a n d i t s s u b u r b a n a r e a s , c o r r e s p o n d i n g c l o s e l y w i t h a r e a s o f h i g h e r p o p u l a t i o n . I n t h e o t h e r t w o s t u d y c o u n t i e s , b y c o n t r a s t , t h e d i s t r i b u t i o n o f c a s e s w a s c o n s i d e r a b l y m o r e . d i f f u s e t h a n t h a t i n l n g h a m C o u n t y . T h e s e g e o g r a p h i c p a t t e r n s w e r e , i n g e n e r a l , c o n s i s t e n t a c r o s s a l l f o u r o f t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y . T h e r e s u l t s o f P o i s s o n r e g r e s s i o n a n a l y s e s s u g g e s t t h a t t h e r a t i o o f c a s e s t o h u m a n p o p u l a t i o n v a r i e s s i g n i f i c a n t l y f r o m c o u n t y t o c o u n t y . l n m o d e l s w h i c h r e t a i n e d a l l f o u r d e m o g r a p h i c f a c t o r s a p r i o r i ( T a b l e 3 . 2 ) , c o u n t y w a s a s i g n i fi c a n t ( p s 0 . 0 5 ) p r e d i c t o r o f c a s e f r e q u e n c y i n f o u r o f t h e e i g h t t u m o r b y d e c a d e m o d e l s . I n a l l o f t h o s e i n s t a n c e s , t h e c a s e s w e r e s i g n i fi c a n t l y m o r e l i k e l y t o b e d i a g n o s e d i n l n g h a m C o u n t y t h a n i n W a y n e a n d O a k l a n d C o u n t i e s . 1 4 9 N o o t h e r m a i n e f f e c t t e r m w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t i n a n y o f t h e m o d e l s . A s i n g l e i n t e r a c t i o n t e r m , p e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n x c o u n t y , w a s s i g n i fi c a n t i n p r e d i c t i n g t h e o c c u r r e n c e o f l y m p h o s a r c o m a s b e t w e e n 1 9 8 5 a n d 1 9 9 4 . R e s u l t s o f t h e b e s t fi t m o d e l s ( T a b l e 3 . 3 ) c o n fi r m t h e s i g n i fi c a n c e o f c o u n t y i n p r e d i c t i n g t h e o c c u r r e n c e o f c a s e s . C o u n t y w a s a h i g h l y s i g n i fi c a n t ( p < 0 . 0 1 ) p r e d i c t o r f o r a l l e i g h t t u m o r b y d e c a d e m o d e l s . I n a d d i t i o n , m e d i a n i n c o m e w a s e i t h e r - s i g n i fi c a n t o r a p p r o a c h e d s i g n i fi c a n c e a t p = 0 . 0 5 i n h a l f o f t h e m o d e l s , a l t h o u g h t h e d i r e c t i o n o f t h e e f f e c t w a s i n c o n s i s t e n t . I n t w o o f t h o s e m o d e l s , t h e e f f e c t o f i n c o m e o n c a s e o c c u r r e n c e v a r i e d s i g n i fi c a n t l y b y c o u n t y ( p = 0 . 0 3 ) a s w e l l . P e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n w a s a s i g n i fi c a n t ( p = 0 . 0 2 ) n e g a t i v e p r e d i c t o r o f t h e n u m b e r o f c a n i n e m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s d i a g n o s e d b e t w e e n 1 9 8 5 a n d 1 9 9 4 . N o n e o f t h e o t h e r d e m o g r a p h i c f a c t o r s p r o v i d e d s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d fi t a n d s o w e r e n o t r e t a i n e d . A s s u s p e c t e d , t h e d e m o g r a p h i c p r e d i c t o r s w e r e s i g n i fi c a n t l y c o r r e l a t e d , s o m e t i m e s h i g h l y s o . F o r 1 9 8 0 c e n s u s d a t a , P e a r s o n c o r r e l a t i o n s b e t w e e n t h e f o u r d e m o g r a p h i c v a r i a b l e s r a n g e d b e t w e e n - 0 . 1 8 a n d 0 . 6 2 , w h i l e f o r 1 9 9 0 c e n s u s d a t a , c o r r e l a t i o n s v a r i e d f r o m - 0 . 2 9 t o 0 . 7 2 ( d a t a n o t s h o w n ) . T h e r e s u l t s o f t h e K f u n c t i o n a n a l y s e s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 3 . 4 . F i v e o f t h e e i g h t c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s e s f o u n d t h e c a s e s t o b e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d g e o g r a p h i c a l l y a t t h e 9 9 % l e v e l o f s i g n i f i c a n c e . A l l f o u r c a n c e r s w e r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d i n l n g h a m C o u n t y , w h i l e o n l y l y m p h o s a r c o m a s w e r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d i n O a k l a n d C o u n t y . T w o o f t h e fi v e s i g n i fi c a n t a n a l y s e s s u g g e s t e d c l u s t e r i n g t h a t , w h i l e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t , w a s s l i g h t . 1 5 0 L y m p h o s a r c o m a s i n O a k l a n d C o u n t y w e r e c l u s t e r e d s i g n i fi c a n t l y o n l y a t a d o f 9 0 0 m e t e r s , w h i l e m e l a n o m a s i n l n g h a m C o u n t y d i s p l a y e d s i g n i f i c a n c e o n l y a t d o f 2 0 0 a n d 1 6 0 0 m e t e r s . G r a p h i c a l o u t p u t o f t h e K f u n c t i o n a n a l y s i s c o n fi r m e d t h e r e l a t i v e s t r e n g t h o f c a s e a g g r e g a t i o n s u g g e s t e d b y t h e m a p p e d c a s e p a t t e r n s ( F i g u r e 3 . 7 ) . P l o t s o f t h e c h a n g e i n L ( d ) w i t h r e S p e c t t o d a c r o s s t h e r a n g e o f s e a r c h . r a d i i s u g g e s t e d t h a t w h e r e s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g w a s o b s e r v e d , i t t o o k p l a c e a t d i s t a n c e s l e s s t h a n 2 0 0 0 m e t e r s , w i t h t h e s t r o n g e s t c l u s t e r i n g a t a s c a l e o f 2 0 0 m e t e r s o r l e s s ( F i g u r e 3 . 8 ) . T e m p o r a l a n _ a 1 y _ s § C a s e f r e q u e n c i e s b y y e a r o f d i a g n o s i s f o r t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y a r e p r e s e n t e d i n - F i g ’ u r e 3 . 9 . F r e q U e n c y ’ o f d i a g n o s i s f o r l y m p h o s a r c o m a s , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s a n d m e l a n o m a s t e n d e d t o p a r a l l e l o n e a n o t h e r o v e r t h e p e r i o d o f t h e s t u d y , w i t h h i g h s a n d l o w s i n t h e n u m b e r o f d i a g n o s e d c a s e s o c c u r r i n g d u r i n g a p p r o x i m a t e l y t h e s a m e y e a r s . ‘ P e a k s o f d i a g n o s i s f o r a l l t h r e e o c c u r r e d i n t h e l a t e 1 9 7 0 s a n d m i d 1 9 8 0 3 . I n c o n t r a s t , t h e d i a g n o s i s o f c a s e s o f s p i n d l e c e l l s a r c o m a s d i d n o t p a r a l l e l t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s a s c l o s e l y , w i t h p e a k n u m b e r s o f c a s e s p r e c e d i n g t h e m i n 1 9 7 4 a n d 1 9 8 3 . R e g a r d l e s s o f t u m o r t y p e , t h e r e w a s a c o m m o n d e c l i n e f r o m t h e p e a k n u m b e r s o f c a s e s r e g i s t e r e d i n t h e e i g h t i e s t o t h e l o w n u m b e r s r e c o r d e d i n t h e e a r l y 1 9 9 0 s . S u m m a r y r e s u l t s o f o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s i s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 3 . 5 . I n c o n t r a s t t o t h e s p a t i a l a n a l y s i s , i t w a s p o s s i b l e t o r e j e c t t h e n u l l h y p o t h e s i s o f a r a n d o m d i s t r i b u t i o n i n o n l y t w o o f t h e t w e l v e c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s e s . C a s e s o f l y m p h o s a r c o m a s w e r e s i g n i fi c a n t l y 1 5 1 c l u s t e r e d i n t i m e ( p = 0 . 0 4 ) f o r d o g s i n O a k l a n d C o u n t y , a s w e r e m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s i n W a y n e C o u n t y d o g s ( p = 0 . 0 2 ) . C a s e s o f s p i n d l e c e l l s a r c o m a i n l n g h a m C o u n t y d o g s a p p r o a c h e d s i g n i fi c a n t t e m p o r a l d i s p e r s i o n ( p = 0 . 0 8 ) . W h e n a l l i n d i v i d u a l t e s t s t a t i s t i c s w e r e c o n s i d e r e d , l y m p h o s a r c o m a s a n d m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s s h o w e d a t e n d e n c y t o w a r d c l u s t e r i n g i n t i m e , w h e r e a s m e l a n o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s t e n d e d t o w a r d a p a t t e r n o f d i s p e r s i o n i n t i m e i n l n g h a m a n d W a y n e C o u n t i e s , b u t t o w a r d t e m p o r a l c l u s t e r i n g i n O a k l a n d C o u n t y . D i s c u s s i o n A l t h o u g h t h e g e n e r a l e p i d e m i o l o g i c a l a p p r o a c h t o t h e s t u d y o f d i s e a s e s i n c o m p a n i o n a n i m a l s h a s a g r e a t d e a l i n c o m m o n w i t h t h e a p p r o a c h e s u s e d t o s t u d y h u m a n d i s e a s e s , i n s o m e a r e a s o f i n q u i r y , u n i q u e p r o b l e m s h a v e t h u s f a r l i m i t e d k n o w l e d g e o f f a c t o r s u n d e r l y i n g t h e o c c u r r e n c e o f d i s e a s e . T o o l s a s f u n d a m e n t a l a s i n c i d e n c e r a t e s a r e q U i t e - o f t e n i m p o s s i b l e t o a p p l y t o p o p u l a t i o n s . o f c a t s o r d o g s , s i m p l y b e c a u s e t h e d e n o m i n a t o r n e c e s s a r y f o r c a l c u l a t i o n o f t h e r a t e i s n o t k n o w n w i t h a c c u r a c y . I n a n a t t e m p t t o c i r c u m v e n t t h i s , g e n e r a l m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o e s t i m a t e t h e n u m b e r s o f p e t s i n a c o m m u n i t y , 1 6 b a s e d o n s a m p l e s u r v e y s o f p e t o w n e r s h i p . W h i l e a u s e f u l a p p r o x i m a t i o n , t h e s e a s s u m e t h a t r a t e s o f p e t o w n e r s h i p v a r y l i t t l e w i t h i n g e o g r a p h i c a r e a s a s l a r g e a s s t a t e s . I t i s n o t k n o w n w h e t h e r t h a t a s s u m p t i o n i s v a l i d . M o r e o v e r , e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t s u c h s u r v e y s m a y o v e r e s t i m a t e t h e p r e v a l e n c e o f p e t o w n e r s h i p . 2 6 A l s o , s u b s t a n t i a l n u m b e r s o f d o g s a n d c a t s h a v e 1 5 2 n o o w n e r s a n d t h u s w o u l d n o t b e e n u m e r a t e d i n s u r v e y s o f p e t o w n e r s h i p ; o n e g r o u p o f a u t h o r s e s t i m a t e d s u c h d o g s t o c o m p r i s e 1 4 % o f t h e i r s t u d y p o p u l a t i o n . 2 7 Y e t t h e s e a n i m a l s a r e n o n e t h e l e s s a t r i s k f o r t h e d e v e l o p m e n t o f d i s e a s e , a n d s o u s i n g p o p u l a t i o n s c o u n t e d i n t h i s w a y t o c a l c u l a t e i n c i d e n c e r a t e s s e e m s l i k e l y t o u n d e r e s t i m a t e t h e a c t u a l n u m b e r o f c a s e s . A n o t h e r a p p r o a c h t h a t h a s b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d t o o b t a i n t h e d e n o m i n a t o r n e c e s s a r y f o r r a t e c a l c u l a t i o n s h a s b e e n t h e d e v e l o p m e n t o f l o c a l p e t c e n s u s e s " - ' ° 3 ° 3 “ ° a n d c a n c e r r e g i s t r i e s ? “ ' T h e s e m e t h o d s a r e p a r t i c u l a r l y u s e f u l f o r l o n g t e r m s u r v e i l l a n c e i n w e l l — d e fi n e d g e o g r a p h i c a r e a s . Y e t t h e y a l s o n e c e s s i t a t e c o n s i d e r a b l e e f f o r t a n d c o o p e r a t i o n f r o m o w n e r s a n d / o r v e t e r i n a r i a n s t o e s t a b l i s h a n d m a i n t a i n . I n a d d i t i o n , t o t h e e x t e n t t h a t l o c a l r a t e s o f d i s e a s e a r e i n fl u e n c e d b y f a c t o r s t h a t e x h i b i t s u b s t a n t i a l g e o g r a p h i c o r t e m p o r a l v a r i a t i o n , e x t r a p o l a t i o n o f r a t e s d e r i v e d f r o m t h e s e s t u d i e s t o o t h e r a r e a s o r t i m e p e r i o d s m a y b e a q u e s t i o n a b l e p r a c t i c e . . S u b s t a n t i a l u n c e r t a i n t y a l s o r e m a i n s w i t h r e s p e c t t o t h e e t i o l o g i e s o f c o m m o n c a n i n e c a n c e r s . O f t h e f o u r t y p e s o f n e o p l a s i a e x a m i n e d i n t h i s s t u d y , a w e l l — e s t a b l i s h e d e t i o l o g y h a s b e e n d e s c r i b e d o n l y f o r m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , w h o s e o c c u r r e n c e i s k n o w n t o b e s t r o n g l y r e l a t e d t o e n d o c r i n e f a c t o r s ? “ 7 W h i l e n u t r i t i o n , 3 8 g e n e t i c f a c t o r s , " ' 3 ‘ r a d i a t i o n , ‘ 0 4 3 i m m u n o l o g i c f a c t o r s , “ - ‘ 5 v i r u s e s “ ? p a r a s i t e s , $ 3 s u r g i c a l i m p l a n t s “ a n d p e s t i c i d e e x p O S u r e 5 5 h a v e a l l b e e n i n v e s t i g a t e d a s c a u s e s f o r t h e v a r i o u s c a n c e r s u n d e r s t u d y h e r e , m a n y q u e s t i o n s r e m a i n w i t h r e s p e c t t o t h e p a t h o g e n e s i s o f t h e s e d i s e a s e s . T h u s , t h e r e r e m a i n s a n e e d f o r t e c h n i q u e s 1 5 3 w h i c h c a n b e g e n e r a l l y a p p l i e d t o . d e t e r m i n e a g g r e g a t i o n o f d i s e a s e i n c o m p a n i o n a n i m a l s w i t h o u t t h e n e c e s s i t y o f c a l c u l a t i n g r a t e s , a n d c a n b e e a s i l y u s e d t o g e n e r a t e h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g t h e d i s t r i b u t i o n a n d c a u s e s o f d i s e a s e a t t h e p o p u l a t i o n l e v e l . A s d e m o n s t r a t e d h e r e , P P A t e c h n i q u e s c a n b e a p p l i e d t o a c c o m p l i s h b o t h o f t h e s e t a s k s . M o r e o v e r , t h e s e t e c h n i q u e s a r e n o t l i m i t e d t o t h e s t u d y o f c a n c e r i n d o g s ; t h e y c a n b e u s e d w i t h e q u a l u t i l i t y t o s t u d y n o n - n e o p l a s t i c d i s e a s e s , o r h u m a n d i s e a s e s f o r w h i c h a p o p u l a t i o n - a t — r i s k , a n d s o d i s e a s e r a t e s , c a n n o t b e d e t e r m i n e d . I n t h i s s t u d y , s p a t i a l p a t t e r n s o f c a n i n e c a n c e r s h o w e d v a r i a t i o n b y c o u n t y , b y t u m o r , a n d o v e r t i m e . T h e m o s t r e m a r k a b l e p o s i t i v e fi n d i n g w a s t h e h i g h l y s i g n i f i c a n t ( p < 0 . 0 1 ) c l u s t e r i n g o f a l l f o u r s t u d y c a n c e r s i n l n g h a m C o u n t y . O f e q u a l i n t e r e s t w a s t h e g e n e r a l l a c k o f a n y c l u s t e r i n g i n O a k l a n d C o u n t y t h a t p a r a l l e l e d c o n c e n t r a t i o n s o f h u m a n p o p u l a t i o n . O v e r l a y m a p s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s s u g g e s t t h a t t h e s i g n i fi c a n t a g g r e g a t i o n i n l n g h a m C o u n t y c o u l d b e d e s c r i b e d a s a n u r b a n v e r s u s r u r a l p h e n o m e n o n , w i t h c a s e s o c c u r r i n g i n a r e a s o f r e l a t i v e l y h i g h h u m a n p o p u l a t i o n ( F i g u r e 3 . 1 0 ) a n d l a r g e l y i n v a r i a n t » » t o t h e i n fl u e n c e o f i n c o m e , a g e , g e n d e r o r h o m e o w n e r s h i p . P r e v i o u s s t u d i e s i n h u m a n s h a v e a l s o n o t e d a s s o c i a t i o n s b e t w e e n c a n c e r o c c u r r e n c e a n d p o p u l a t i o n d e n s i t y ? “ T h i s c a s e c o n c e n t r a t i o n o c c u r r e d d e s p i t e t h e f a c t t h a t p e o p l e l i v i n g i n r u r a l a r e a s a r e m o r e l i k e l y t o o w n d o g s t h a n t h e i r u r b a n c o u n t e r p a r t s . ‘ 6 " 7 3 ° 3 ‘ I n c o n t r a s t , t h r e e o f f o u r o f t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y w e r e d i s t r i b u t e d r a n d o m l y i n O a k l a n d C o u n t y . O v e r l a y m a p s s u g g e s t e d t h a t , o f t h e d e m o g r a p h i c f a c t o r s c o n s i d e r e d , t h e O a k l a n d c a s e s c o r r e s p o n d e d m o s t c l o s e l y 1 5 4 t o a r e a s o f h i g h e r m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e , e s p e c i a l l y a s t i m e p r o g r e s s e d t h r o u g h t h e s t u d y p e r i o d . T h i s g e o g r a p h i c p a t t e r n ( F i g u r e 3 . 1 1 ) a p p r o x i m a t e s a “ c o n c e n t r i c r i n g ” c o n fi g u r a t i o n , c o n s i s t e n t w i t h o t h e r g e o g r a p h i c p h e n o m e n a o c c u r r i n g a r o u n d l a r g e i n d u s t r i a l c i t i e s . T h e l n g h a m ' c a s e s d i d n o t e x h i b i t a s i m i l a r r e l a t i o n s h i p w i t h i n C o m e . R e g r e s s i o n a n a l y s e s l a r g e l y c o n fi r m e d t h e r e l a t i o n s h i p s s u g g e s t e d f r o m m a p p i n g . I r r e s p e c t i v e o f w h e t h e r m o d e l s c o n t a i n i n g a l l d e m o g r a p h i c f a c t o r s o r b e s t - fi t m o d e l s w e r e c o n s i d e r e d , t h e r e w a s l i t t l e c o n s i s t e n t e v i d e n c e t h a t a n y o f t h e d e m o g r a p h i c f a c t o r s h a d a s i g n i fi c a n t e f f e c t o n t h e n u m b e r o f t h e s e c a n c e r s p e r h u m a n p o p u l a t i o n . C o u n t y , i n c o n t r a s t , w a s e i t h e r a s i g n i fi c a n t p r e d i c t o r o r a p p r o a c h e d s i g n i fi c a n c e i n m o s t o r a l l o f t h e m o d e l s . I n l i g h t o f t h e s e fi n d i n g s , i t a p p e a r s t h a t t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f f a c t o r s a s s o c i a t e d w i t h p e t o w n e r s h i p d o e s n o t n e c e s s a r i l y e x p l a i n t h e s p a t i a l o c c u r r e n c e o f t h e s e c a n c e r s . M o r e o v e r , t h e e x p e c t a t i o n t h a t t h e n u m b e r o f d o g c a n c e r c a s e s w i l l a l w a y s b e h i g h e r i n a r e a s o f h i g h h u m a n p o p u l a t i o n a p p e a r s n o t t o h o l d c o n s i s t e n t l y e i t h e r . T h u s , w h i l e t h e c a n c e r s d i s p l a y i n g t h e s t r o n g e s t c l u s t e r i n g i n t h i s s t u d y d i d c o i n c i d e w i t h a r e a s o f h i g h e r h u m a n p o p u l a t i o n , t h e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g o f l y m p h o s a r c o m a s i n O a k l a n d C o u n t y d o g s s u g g e s t s t h a t s i g n i f i c a n t c l u s t e r s o f c a n i n e c a n c e r s c a n n o t a l w a y s b e a s s u m e d t o b e a n a r t i f a c t o f h i g h h u m a n p o p u l a t i o n . M o s t i m p o r t a n t l y , i t i s c l e a r t h a t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s t h a t d e t e r m i n e d t h e a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n t h i s s t u d y w e r e n o t a c t i n g u n i f o r m l y a c r o s s c o u n t i e s o r o v e r t i m e . W h a t p r o c e s s e s , t h e n , d e t e r m i n e t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f t h e s e 1 5 5 d i s e a s e s i n t h o s e c i r c u m s t a n c e s w h e r e t h e y d o n o t c o i n c i d e w i t h ' h u m a n d e m o g r a p h i c s o r h i g h h u m a n p o p u l a t i o n ? ' W h i l e t h e a b i l i t y t o d e t e r m i n e w h a t . f a c t o r s a r e c a u s a l i s b e y o n d t h e s c o p e o f t h i s s t u d y , s o m e h y p o t h e s e s c a n b e f o r m u l a t e d . F i r s t , g e o g r a p h i c d i s t a n c e f r o m t h e r e f e r r a l i n s t i t u t i o n m a y p l a y a r o l e . I f t r a v e l d i s t a n c e i s a s i g n i f i c a n t d e t e r m i n a n t o f w h e t h e r o r n o t c a s e w o r k u p i s p u r s u e d b y t h e d o g ’ s o w n e r , t h e n o n e m i g h t e x p e c t m o r e c a s e s t o b e d i a g n o s e d i n a r e a s c l o s e t o t h e r e f e r r a l i n s t i t u t i o n . T h i s m a y p a r t i a l l y e x p l a i n t h e a p p a r e n t d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f h u m a n p o p u l a t i o n a n d h o u s e h o l d : i n c o m e b y c o u n t y i n t h i s s t u d y . I f a - c l i e n t l i v e s c l o s e t o t h e r e f e r r a l i n s t i t u t i o n , s h e m a y b e ‘ m o r e w i l l i n g t o p u r s u e . a d e f i n i t i v e d i a g n o s i s r e g a r d l e s s o f i n c o m e , w h e r e a s t h o s e o f l i m i t e d m e a n s l i v i n g f u r t h e r a w a y m a y p e r c e i v e t h e e x p e n s e o f a r e f e r r a l t o b e p r o h i b i t i v e : T h e u s e o f s t u d y p o p u l a t i o n s o f d o g s d i a g n o s e d a t a l a r g e r n u m b e r o f h o s p i t a l s ( e . g . , b i o p s y s u b m i s s i o n s f r o m p r i v a t e p r a c t i t i o n e r s t o p a t h o l o g y l a b o r a t o r i e s ) m i g h t h e l p t o a d d r e s s t h e p l a u s i b i l i t y o f t h i s h y p o t h e s i s . ‘ S e c o n d , t h e p o p u l a t i o n d e n s i t y o f d o g s m a y d i f f e r s u f fi c i e n t l y f r o m t h a t o f h u m a n s s u c h t h a t e v e n a u n i f o r m g e o g r a p h i c i n c i d e n c e o f c a s e s i n d o g s w o u l d n o t b e i d e n t i fi e d b y c o m p a r i n g t h e i r l o c a t i o n s w i t h h u m a n d e n s i t y . W i t h o u t m e a n s o f a c c u r a t e l y d e t e r m i n i n g d o g p o p u l a t i o n n u m b e r s , t h i s h y p o t h e s i s c o u l d p r o v e d i f f i c u l t t o i n v e s t i g a t e . T h i r d , t h e r e m a y b e s u b s t a n t i a l g e o g r a p h i c h e t e r o g e n e i t y w i t h r e s p e c t t o t h e a g e o f t h e d o g p o p u l a t i o n . A s i n h u m a n s , n e o p l a s i a i n d o g s i s g e n e r a l l y a d i s e a s e o f o l d e r i n d i v i d u a l s . " ” 2 T o t h e e x t e n t t h a t t h e c a n i n e p o p u l a t i o n i n p a r t i c u l a r a r e a s i s c o m p o s e d p r e d o m i n a n t l y o f o l d e r d o g s , c a n c e r c a s e s c o u l d a p p e a r c l u s t e r e d i n t h o s e a r e a s . S t u d i e s o f 1 5 6 i n t e r a r e a v a r i a t i o n i n a g e d i s t r i b u t i o n o f t h e d o g p o p u l a t i o n m i g h t t e s t t h i s - h y p o t h e s i s . - F i n a l l y , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f c a n c e r c a s e s i s n o t e n t i r e l y a n a r t i f a c t o f a n y p o p u l a t i o n o r d e m o g r a p h i c f a c t o r , b u t r a t h e r i s d e t e r m i n e d b y l o c a l e n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s w h i c h p l a y s i g n i fi c a n t c a u s a l r o l e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f t h e d i s e a s e s . T h e f a c t t h a t c l u s t e r i n g w a s s t r o n g e s t a t s h o r t d i s t a n c e s ( < 2 0 0 m e t e r s ) i n t h i s s t u d y i s n o t i n c o n s i s t e n t w i t h s u c h a h y p o t h e s i s . W h i l e t h i s i s p e r h a p s t h e m o s t f a s c i n a t i n g h y p o t h e s i s o f a l l , i t s e e m s l i k e l y t o b e t h e m o s t e l u s i v e t o i n v e s t i g a t e a s w e l l . E x a m i n i n g t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e s t u d y c a n c e r s i n t i m e , i t i s i n t e r e s t i n g t h a t t h e h i g h s a n d l o w s i n t h e n u m b e r o f c a s e s d i a g n o s e d w e r e r o u g h l y p a r a l l e l f o r s o m e , b u t n o t a l l , o f t h e m . W h a t e v e r f a c t o r s i n f l u e n c e t h e d i a g n o s i s o f t h e s e d i s e a s e s i n t i m e a p p a r e n t l y d o n o t a c t u n i f o r m l y a c r o s s a l l c a n i n e n e o p l a s m s , b u t n e i t h e r a r e t h e y e n t i r e l y i n d e p e n d e n t . T h e s t e e p d e c l i n e i n t h e n u m b e r o f c a s e s . d i a g n o s e d i n t h e e a r l y 1 9 9 0 s w a s a c o n s i s t e n t a n d p r o m i n e n t c h a r a c t e r i s t i c o f a l l c a n c e r s u n d e r s t u d y . . S u c h a d r a m a t i c d r o p i n i n c i d e n t c a s e s s e e m s u n l i k e l y t o h a v e a c t u a l l y o c c u r r e d , a n d m a y b e a n a r t i f a c t o f f r e q u e n c y o f d i a g n o s i s . T h e d e c l i n e r o u g h l y c o i n c i d e d w i t h o p e n i n g o f p r i v a t e r e f e r r a l h o s p i t a l s i n t h e D e t r o i t M e t r o p o l i t a n A r e a , a n d o n e c a n h y p o t h e s i z e t h a t s o m e o f t h e c a s e s t h a t w o u l d o t h e r w i s e h a v e b e e n d i a g n o s e d a t M S U - V M C m a y h a v e g o n e e l s e w h e r e . A g a i n , s t u d i e s o f p o p u l a t i o n s d i a g n o s e d a t a l a r g e r n u m b e r o f i n s t i t u t i o n s m i g h t s h e d l i g h t o n t h i s . - T h e r e s u l t s o f t h e a n a l y s i s o f t e m p o r a l a g g r e g a t i o n c h a l l e n g e i n t e r p r e t a t i o n . I n t h e c a s e o f l y m p h o s a r c o m a s a n d m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , 1 5 7 w h i c h , i n g e n e r a l , s h o w e d a t e n d e n c y t o c l u s t e r i n t i m e , o n e c a n h y p o t h e s i z e a n u m b e r o f c a u s e s . A c o m m o n e x p o s u r e t o a n i n f e c t i o u s a g e n t o r t o a p o i n t s o u r c e o f a c a r c i n o g e n i c a g e n t c o u l d b e c o n s i s t e n t w i t h t e m p o r a l c l u s t e r i n g , ( a n d i n d e e d , w i t h t h e s t r o n g s h o r t d i s t a n c e s p a t i a l c l u s t e r i n g n o t e d f o r t h o s e c a n c e r s a s w e l l ) . N o n - e t i o l o g i c a l f a c t o r s b e a r i n g o n t h e l i k e l i h o o d o f d i a g n o s i s c o u l d a l s o e l i c i t s u c h a p a t t e r n . F o r e x a m p l e , a r r i v a l o f a p r a c t i t i o n e r w i t h e x p e r t i s e i n o n c o l o g y , o r a v a i l a b i l i t y o f a s p e c i fi c d i a g n o s t i c t e c h n i q u e , m a y m a k e i t m o r e p r o b a b l e t h a t p r e v i o u s l y u n k n o w n c a s e s o f d i s e a s e w i l l b e d i a g n o s e d . W i t h r e s p e c t t o m e l a n o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s h o w e v e r , w h i c h s h o w e d a g e n e r a l t e n d e n c y t o w a r d a d i s p e r s e d p a t t e r n , e x p l a n a t i o n s a r e l e s s o b v i o u s . D i s p e r s i o n i m p l i e s t h a t w h e n o n e c a s e . o c c u r s , i t i n h i b i t s t h e o c c u r r e n c e o f o t h e r c a s e s s o t h a t a r e g u l a r ' p a t t e r n r e s u l t s o v e r t i m e . N e i t h e r e t i o l o g i c a l n o r o t h e r f a c t o r s c o m e t o m i n d t h a t p r o v i d e a s t r a i g h t f o r w a r d e x p l a n a t i o n f o r s u c h a t e n d e n c y . I n t e r e s t i n g l y , o n l y o n e c a n c e r ( l y m p h o s a r c o m a s i n O a k l a n d C o u n t y ) w h i c h e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t s p a t i a l c l u s t e r i n g w a s a l s o s i g n i f i c a n t l y c l u s t e r e d i n t i m e ( T a b l e s 3 . 3 & 3 . 4 ) . G i v e n t h e v a r i a b i l i t y o f l a t e n c y p e r i o d s a s s o c i a t e d w i t h c a n c e r , t h i s m a y n o t b e u n e x p e c t e d . S o m e l i m i t a t i o n s i n h e r e n t t o t h e s e t e c h n i q u e s m u s t b e k e p t i n m i n d , l i m i t a t i o n s w h i c h d i c t a t e t h a t t h e s e r e s u l t s b e c o n s i d e r e d e x p l o r a t o r y . F o r e x a m p l e , i t w a s m e n t i o n e d e a r l i e r t h a t t w o o f t h e fi v e K f u n c t i o n a n a l y s e s s u g g e s t e d c l u s t e r i n g t h a t w h i l e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t a t t h e 9 9 % l e v e l , s h o u l d b e c o n s i d e r e d s l i g h t . T h i s m a y a p p e a r c o u n t e r i n t u i t i v e . H o w e v e r , i t h a s b e e n 1 5 8 a r g u e d t h a t u s i n g a n u m b e r o f s e a r c h r a d i i d , r a t h e r t h a n s p e c i f y i n g a s i n g l e d b a s e d o n s o m e k n o W n c h a r a c t e r i s t i c o f t h e s p a t i a l p r o c e s s u n d e r s t u d y , a m o u n t s t o t e s t i n g m u l t i p l e d e p e n d e n t h y p o t h e s e s . A c c e p t i n g t h a t , o n e w o u l d e x p e c t a c e r t a i n s m a l l p e r c e n t a g e o f L ( d ) t o s h o w r e j e c t i o n o f t h e n u l l h y p o t h e s i s e v e n w h e n C S R h o l d s . D i s c u s s i o n o f t h i s t o p i c i s b e y o n d t h e s c o p e o f t h i s p a p e r , b u t i s t r e a t e d e l s e w h e r e . " ° " : 1 2 I t w i l l s u f fi c e f o r p u r p o s e s o f t h i s s t u d y t o r e i t e r a t e t h a t r e j e c t i o n o f C S R a t m u l t i p l e ( r a t h e r t h a n o n e o r t w o ) d p r e s e n t s a m u c h s t r o n g e r c a s e f o r c l u s t e r i n g ( F i g u r e 3 . 7 ) . T h e p r e s e n t s t u d y f o u n d n o a p p a r e n t r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s p a t i a l o c c u r r e n c e o f t h e c a s e s a n d d e m o g r a p h i c f a c t o r s s u c h a s t h e a g e o r g e n d e r o f h u m a n s i n t h e s a m e a r e a s . H o w e v e r , b e c a u s e t h e a g e a n d g e n d e r o f t h e c a s e s ’ o w n e r s w e r e u n a v a i l a b l e , t h e s e v a r i a b l e s w e r e e x p r e s s e d a s m e d i a n a g e a n d p r o p o r t i o n o f f e m a l e p o p u l a t i o n f o r r e l a t i v e l y l a r g e p l a c e s d e fi n e d b y t h e U S . C e n s u s . I t i s p o s s i b l e t h a t a r e l a t i o n s h i p w h i c h w a s n o t d e t e c t e d c o u l d b e c o m e a p p a r e n t w i t h t h e u s e o f l e s s a g g r e g a t e d v a r i a b l e s . I s s u e s c o n c e r n i n g a g g r e g a t i o n b i a s h a v e b e e n d i s c u s s e d i n d e t a i l b y D i g g l e a n d E l l i o t . ” M o r e o v e r , t h e p r e s e n t r e g r e s s i o n r e s u l t s u s e d h u m a n p o p u l a t i o n a s a n o f f s e t v a r i a b l e f o r t h e c a n i n e c a s e s , s o t o t h e e x t e n t t h a t d o g p o p u l a t i o n d e n s i t y d o e s n o t p a r a l l e l h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y , t h e v a l i d i t y o f t h o s e r e s u l t s c o u l d b e a f f e c t e d . I t i s a l s o i m p o r t a n t t o n o t e t h a t t h i s a n a l y s i s d o e s n o t h a v e t h e a b i l i t y t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n e t i o l o g i c a l f a c t o r s t h a t m a y d e t e r m i n e t h e s p a t i a l o c c u r r e n c e o f c a n c e r a n d o t h e r f a c t o r s t h a t m a y s i m p l y b e a f f e c t i n g t h e l i k e l i h o o d o f d i a g n o s i s . I n t h i s s t u d y , a l l c a s e s w e r e d i a g n o s e d a t a t e a c h i n g 1 5 9 h o s p i t a l , a n d s o f a c t o r s w h i c h m a y h a v e a f f e c t e d t h e l i k e l i h o o d o f r e f e r r a l f r o m a g e n e r a l p r a c t i t i o n e r t o M S U - V M C m a y h a v e b e e n t h e f o r c e s a c t u a l l y d r i v i n g t h e s p a t i a l p a t t e r n . N o n e t h e l e s s , e v e n n o n - e t i o l o g i c a l i n f o r m a t i o n g a i n e d f r o m t h i s w o r k c o u l d p r o v e t o b e o f v a l u e , f o r i n s t a n c e , f o r s t u d y i n g t h e u t i l i z a t i o n o f v e t e r i n a r y h e a l t h c a r e r e s o u r c e s a n d a c c e s s t o c a r e . T h i s d e m o n s t r a t e s t h e b r o a d u t i l i t y o f K f u n c t i o n a n a l y s i s t o g e n e r a t e h y p o t h e s e s , b i o l o g i c a l o r o t h e r w i s e . I n s u m m a r y , t h i s s t u d y u s e d G I S a n d r a t e - i n d e p e n d e n t , d i s t a n c e - b a s e d P P A m e t h o d s t o a s s e s s t h e c l u s t e r i n g o f i n c i d e n t c a s e s o f f o u r t y p e s o f c a n i n e c a n c e r i n t h r e e c o u n t i e s i n M i c h i g a n b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . T h e c h i e f p u r p o s e o f t h e s t u d y w a s t o d e m o n s t r a t e t h e u t i l i t y o f t h e s e t e c h n i q u e s t o a s s e s s a n d g e n e r a t e h y p o t h e s e s a b o u t d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n s i t u a t i o n s w h e r e a p o p u l a t i o n - a t - r i s k c a n n o t b e e n u m e r a t e d . S i g n i f i c a n t s p a t i a l c l u s t e r i n g w a s f o u n d t h a t v a r i e d b y c o u n t y a n d t y p e o f c a n c e r . T e m p o r a l p a t t e r n s c o n c u r r e d o n l y m i n i m a l l y w i t h s p a t i a l o n e s , a n d v a r i e d f r o m c l u s t e r i n g t o d i s p e r s i o n d e p e n d i n g o n t h e c a n c e r u n d e r s t u d y . W i t h a n e y e t o w a r d f u t u r e i n v e s t i g a t i o n s , i t m a y b e w o r t h w h i l e h e r e t o r e s t a t e b r i e f l y t h e h y p o t h e s e s g e n e r a t e d f r o m t h i s a p p r o a c h , a n d t o p r o v i d e s o m e c o m m e n t s o n t h e u t i l i t y o f t h e a n a l y s i s . F i r s t , t h e s e r e s u l t s s u g g e s t h u m a n p o p u l a t i o n c o n c e n t r a t i o n m a y b e a n i n a d e q u a t e s u r r o g a t e m e a s u r e o f t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r s i n d o g s , d e p e n d i n g o n t h e a r e a u n d e r s t u d y . T h i s r u n s c o u n t e r t o w h a t h a s t r a d i t i o n a l l y b e e n a s s u m e d . S e c o n d , w i t h i n t h e l i m i t a t i o n s i m p o s e d b y t h e s t u d y d e s i g n , d e m o g r a p h i c f a c t o r s a s s o c i a t e d w i t h 1 6 0 p e t o w n e r s h i p a p p e a r t o b e p o o r p r e d i c t o r s o f w h i c h g e o g r a p h i c a r e a s w i l l y i e l d a g g r e g a t i o n s o f c a n c e r c a s e s . T h i r d , a s a c o r o l l a r y h y p o t h e s i s o f t h e s e fi r s t t w o , i t a p p e a r s f a c t o r s o t h e r t h a n h i g h h u m a n p o p u l a t i o n a n d p e t o w n e r s h i p d e m o g r a p h i c s p l a y a s i g n i f i c a n t r o l e i n d e t e r m i n i n g t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f c a n i n e c a n c e r s . S o m e o f t h e s e f a c t o r s w o r t h y o f i n v e s t i g a t i v e r e s e a r c h i n c l u d e : 1 ) d i s t a n c e o f t h e c a s e ’ s r e s i d e n c e f r o m a v e t e r i n a r i a n c a p a b l e o f o n c o l o g i c a l d i a g n o s i s a n d c a s e w o r k u p , 2 ) v a r i a t i o n i n c a n i n e p o p u l a t i o n d e n s i t y a s c o m p a r e d t o h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y , 3 ) l o c a l v a r i a t i o n s i n t h e a g e d i s t r i b u t i o n o f t h e d o g p o p u l a t i o n a n d 4 ) l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s . T h e fi r s t o f t h e s e f a c t o r s m i g h t b e i n v e s t i g a t e d b y r e p e a t i n g t h i s s t u d y d e s i g n u s i n g a p o p u l a t i o n o f d o g s d i a g n o s e d a t m a n y h o s p i t a l s ( f o r e x a m p l e , u s i n g a d a t a b a s e o f h i s t o p a t h o l o g i c a c c e s s i o n s m a i l e d t o a c e n t r a l d i a g n o s t i c l a b o r a t o r y b y p r i v a t e p r a c t i t i o n e r s ) . A l t e r n a t i v e l y , o n e c o u l d s u r v e y o r i n t e r v i e w o w n e r s o f c a n i n e o n c o l o g y p a t i e n t s t o a s c e r t a i n w h a t f a c t o r s fi g u r e d i n t o t h e i r d e c i s i o n s t o p u r s u e d i a g n o s i s f o r t h e i r d o g s . T h e s e c o n d a n d t h i r d f a c t o r s c o u l d b e a p p r o a c h e d w i t h g e o g r a p h i c a l l y - r e f e r e n t s a m p l e s u r v e y s o f t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f o w n e r s a n d t h e i r d o g s w h i c h r e c o r d e d d a t a a t t h e h o u s e h o l d l e v e l ( r a t h e r t h a n p o o l i n g d a t a t o t h e c o u n t y o r s t a t e l e v e l a s h a s b e e n d o n e p r e v i o u s l y ) . W i t h r e s p e c t t o f a c t o r n u m b e r 4 , s t u d i e s o f t h e i n f l u e n c e o f l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s o n c a n c e r i n d o g s m i g h t b e s t b e a c c o m p l i s h e d w i t h c a s e - c o n t r o l s t u d i e s c a r e f u l l y d e s i g n e d t o m i n i m i z e r e c a l l b i a s e s . T h e c a s e - c o n t r o l m e t h o d i s a r g u a b l y t h e b e s t ’ e p i d e m i o l o g i c a l t o o l c u r r e n t l y a v a i l a b l e f o r i d e n t i f y i n g s p e c i f i c c a n c e r r i s k f a c t o r s f o l l o w i n g t h e i d e n t i f i c a t i o n o f s i g n i f i c a n t c a s e c l u s t e r i n g . T h e w o r k o f H a y e s a n d 1 6 1 c o w o r k e r s " 5 p r o v i d e s a n e x c e l l e n t e x a m p l e o f h o w s u c h a s t u d y c a n b e s u c c e s s f u l l y a p p r o a c h e d . S u c h s t u d i e s w o u l d n e e d t o a c c o u n t i n s o m e w a y f o r t h e m o b i l i t y o f d o g s a n d t h e i r o w n e r s . T h a t i s , r e s i d e n c e a d d r e s s e s o f t h e c a s e s w o u l d n e e d t o b e f o l l o w e d t h r o u g h o u t t h e a n i m a l s ’ l i v e s , n o t j u s t a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s ( a s m e a s u r e d h e r e ) , i n o r d e r t o a t t r i b u t e t h e c a u s a l e x p o s u r e f o r e a c h c a s e t o a s p e c i fi c s t u d y a r e a . F i n a l l y , i d e a l l y , i t m i g h t b e o f i n t e r e s t , f u n d i n g p e r m i t t i n g , t o a t t e m p t s a m p l e s u r v e y s t o i d e n t i f y c a n i n e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k i n l n g h a m a n d O a k l a n d C o u n t i e s , s o t h a t i n c i d e n c e r a t e s c o u l d b e c a l c u l a t e d f o r t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y h e r e a n d c o m p a r e d w i t h t h e r e s u l t s o b t a i n e d u s i n g t h e s e r a t e - i n d e p e n d e n t m e t h o d s . R e g a r d i n g t h e t e m p o r a l a n a l y s i s ; t h e r e w a s l i t t l e e v i d e n c e i n t h i s s t u d y t o s u p p o r t a h y p o t h e s i s o f s i g n i f i c a n t c a s e c l u s t e r i n g i n t i m e , o r t h e c o i n c i d e n c e o f s p a t i a l a n d t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f t h e s a m e c a n c e r i n t h e s a m e c o u n t y . T h i s , c o u p l e d w i t h t h e fi n d i n g t h a t fl u c t u a t i o n s i n t h e n u m b e r o f c a s e s d i a g n o s e d o v e r t i m e t e n d e d t o c o i n c i d e f o r t h r e e o f t h e f o u r c a n c e r s s t u d i e d s u g g e s t s t h e h y p o t h e s i s t h a t a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n t i m e m a y b e d u e t o n o n - e t i o l o g i c a l f a c t o r s . F i n a l l y , t h i s a u t h o r c a n n o t p r o p o s e a h y p o t h e s i s f o r w h y m e l a n o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s t e n d e d t o w a r d d i s p e r s i o n o v e r t i m e , b u t t h e c o n c e p t o f s o m e p r o c e s s c a u s i n g c a s e s t o o c c u r o n l y a t r e g u l a r t i m e i n t e r v a l s c e r t a i n l y w a r r a n t s f u r t h e r w o r k . O v e r a l l , t h e r e i s , i n t h e a u t h o r ’ s v i e w , c o n s i d e r a b l e r e a s o n t o b e s a t i s fi e d w i t h t h e d e m o s t r a t e d s u c c e s s o f t h e a n a l y s i s a p p r o a c h t a k e n i n t h i s s t u d y . W i t h o u t q u e s t i o n , u n c e r t a i n t i e s r e m a i n . Y e t , t h e y a r e a r g u a b l y o f n o g r e a t e r 1 6 2 m a g n i t u d e t h a n t h e s u b s t a n t i a l u n c e r t a i n t i e s a c c o m p a n y i n g r a t e - b a s e d m e t h o d s ( a s d i s c u s s e d i n C h a p t e r 1 ) , a n d t h e p r e s e n t s t u d y w a s c a r r i e d o u t a t c o n s i d e r a b l y l e s s c o s t i n t e r m s o f b o t h r e s e a r c h s u p p o r t a n d l a b o r e x p e n d e d . M o r e o v e r , t h e s e m e t h o d s a r e e a s i l y a p p l i c a b l e o v e r d i v e r s e a r e a s . T h e s e m e t h o d s h a v e p r o v e n c a p a b l e o f p r o v i d i n g a c c u r a t e q u a n t i t a t i v e s p a t i a l d e s c r i p t i o n o f c a n c e r d i a g n o s e s i n c o m p a n i o n a n i m a l s w i t h o u t e n u m e r a t i o n o f p o p u l a t i o n s - a t - r i s k . E x p e r i e n c e g a i n e d i n t h e p r e s e n t s t u d y s u g g e s t s t h a t t h e y m a y b e m o s t s u i t e d t o i n i t i a l e x p l o r a t o r y i n q u i r i e s a i m e d a t e x a m i n i n g t h e g e n e r a l s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s o f d i s e a s e s i n p o p u l a t i o n s o f a n i m a l s o r h u m a n s w h e r e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k c a n n o t b e a c c u r a t e l y o r e a s i l y a s c e r t a i n e d . T h e d e s c r i p t i v e i n f o r m a t i o n a n d h y p o t h e s e s t h e y g e n e r a t e c a n t h e n b e f u r t h e r i n v e s t i g a t e d u s i n g o t h e r r e s e a r c h d e s i g n s i n t e n d e d t o i d e n t i f y c a u s a l f a c t o r s f o r t h e d i s e a s e s u n d e r s t u d y . 1 6 3 R E F E R E N C E S 1 6 4 1 0 . 1 1 . 1 2 . R E F E R E N C E S E l l i o t t P , M a r t u z z i M , S h a d d i c k G . S p a t i a l s t a t i s t i c a l m e t h o d s i n e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : a c r i t i q u e . S t a t M e t h M e d R e s 1 9 9 5 ; 4 z 1 3 7 - 5 9 . . - H o l e D J , L a m o n t D W . P r o b l e m s i n t h e i n t e r p r e t a t i o n o f s m a l l a r e a a n a l y s i s o f e p i d e m i o l o g i c a l d a t a : t h e c a s e o f c a n c e r i n c i d e n c e i n t h e W e s t o f S c o t l a n d . J ‘ E p i d e m i o l C o m m H e a l t h 1 9 9 2 ; 4 6 : 3 0 5 - 1 0 . N e u t r a R , S w a n S , M a c k T . C l u s t e r s g a l o r e : i n s i g h t a b o u t e n v i r o n m e n t a l c l u s t e r s f r o m p r o b a b i l i t y t h e o r y . S c i T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 : 1 8 7 - 2 0 0 . R o t h m a n K J . A s o b e r i n g s t a r t t o t h e c l u s t e r b u s t e r s ’ c o n f e r e n c e . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 2 8 6 - 8 1 3 . B e r a l V . C h i l d h o o d l e u k e m i a n e a r n u c l e a r p l a n t s i n t h e U n i t e d K i n g d o m : t h e e v o l u t i o n o f a s y s t e m a t i c a p p r o a c h t o s t u d y i n g r a r e d i s e a s e i n s m a l l g e o g r a p h i c a r e a s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 6 3 - 8 6 8 . O l s e n S F , M a r t u z z i M , E l l i o t t P . C l u s t e r a n a l y s i s a n d d i s e a s e m a p p i n g — w h y , w h e n , a n d h o w ? A s t e p b y s t e p g u i d e . B M J 1 9 9 6 ; 3 1 3 : 8 6 3 6 . W a l l e r L A , J a c q u e z G M . D i s e a s e m o d e l s i m p l i c i t i n s t a t i s t i c a l t e s t s o f d i s e a s e c l u s t e r i n g . E p i d e m i o l o g y 1 9 9 5 ; 6 z 5 8 4 - 9 0 . B o o t s B N , G e t i s A . P o i n t P a t t e r n A n a l y s i s . N e w b u r y P a r k ( C A ) : S a g e P u b l i c a t i o n s ; 1 9 8 8 . D i g g l e P J . S t a t i s t i c a l A n a l y s i s o f S p a t i a l P o i n t P a t t e r n s . N e w Y o r k : A c a d e m i c P r e s s ; 1 9 8 3 . C r o n e r C M , S p e r l i n g J , B r o o m e F R . G e o g r a p h i c I n f o r m a t i o n S y s t e m s ( G I S ) : N e w p e r s p e c t i v e s i n u n d e r s t a n d i n g h u m a n h e a l t h a n d e n v i r o n m e n t a l r e l a t i o n s h i p s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 1 9 6 1 - 7 7 . S p e r l i n g J . C o n s i d e r a t i o n s f o r l i n k i n g Z I P c o d e s a n d o t h e r s m a l l a r e a s u s i n g T I G E R . H y a t t s v i l l e ( M D ) : N a t i o n a l C e n t e r f o r H e a l t h S t a t i s t i c s ( U S ) C a r t o g r a p h y G u e s t L e c t u r e S e r i e s , 1 9 9 3 . R u s h t o n G , L o l o n i s P . E x p l o r a t o r y s p a t i a l a n a l y s i s o f b i r t h d e f e c t r a t e s i n 1 6 5 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . a n u r b a n p o p u l a t i o n . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 ( 7 - 9 ) : 7 1 7 - 2 6 . R u s h t o n G . D e s c r i b i n g a n d d e m o n s t r a t i n g t h e a n a l y t i c a l a p p l i c a t i o n s o f G I S . L a n s i n g ( M I ) : M i c h i g a n D e p a r t m e n t o f P u b l i c H e a l t h W o r k s h o p ; 1 9 9 6 . V i n e M F , D e g n a n D , H a n c h e t t e C . G e o g r a p h i c I n f o r m a t i o n S y s t e m s : T h e i r u s e i n e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g i c r e s e a r c h . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 7 ; 1 0 5 ( 6 ) : 5 9 8 — 6 0 5 . T o b i a s R A , R o y R , A l o C J , H o w e H L . T r a c k i n g h u m a n h e a l t h s t a t i s t i c s i n “ R a d i u m C i t y ” . G e o I n f o S y s t e m s 1 9 9 6 ; ( J u l y ) : 5 0 - 3 . W i s e J K . U . S p e t o w n e r s h i p & d e m o g r a p h i c s s o u r c e b o o k . S c h a u m b u r g ( I L ) : C e n t e r f o r I n f o r m a t i o n M a n a g e m e n t , A m e r i c a n V e t e r i n a r y M e d i c a l A s s o c i a t i o n ; 1 9 9 7 . L e s l i e B E , M e e k A H , K a w a s h G F , M c K e o w n D B . A n e p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n o f p e t o w n e r s h i p i n O n t a r i o . C a n V e t J 1 9 9 4 ; 3 5 ( 4 ) : 2 1 8 - 2 2 . W i s e J K , Y a n g J J . V e t e r i n a r y s e r v i c e m a r k e t f o r c o m p a n i o n a n i m a l s , 1 9 9 2 . P a r t I : C o m p a n i o n a n i m a l o w n e r s h i p a n d d e m o g r a p h i c s . J A m V e t M e d A s s O c 1 9 9 2 ; 2 0 1 ( 7 ) : 9 9 0 - 2 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O , J o h n s o n S L , T u c k e r S D . P e t o w n e r s h i p i n r u r a l N o r t h e r n C a l i f o r n i a ( E l D o r a d o C o u n t y ) . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 8 0 ; 1 7 6 ( 2 ) : 1 4 3 ~ 9 . G r i f f i t h s A O , B r e n n e r A . S u r v e y o f c a t a n d d o g o w n e r s h i p i n C h a m p a i g n C o u n t y , I l l i n o i s , 1 9 7 6 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 7 ; 1 7 0 ( 1 1 ) : 1 3 3 3 - 4 0 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O . P e t o w n e r s h i p i n a s u b u r b a n - r u r a l a r e a o f C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . P u b l i c H e a l t h R e p 1 9 7 4 ; 8 9 ( 5 ) : 4 7 3 - 8 4 . R i p l e y B D . " S p a t i a l S t a t i s t i c s . N e w Y o r k : J o h n W i l e y 8 S o n s ; 1 9 8 1 . p . 1 5 9 - 6 0 . R i p l e y 8 0 . T h e a n a l y s i s o f g e o g r a p h i c a l m a p s . I n : B a r t e l s C P A , K e t e l l a p p e r R H , e d i t o r s . E x p l o r a t o r y a n d e x p l a n a t o r y s t a t i s t i c a l a n a l y s i s . o f s p a t i a l d a t a . B o s t o n : M a r t i n u s N i j h o f f ; 1 9 7 9 . p . 5 3 - 7 2 . S A S I n s t i t u t e I n c . S A S d a t e a n d t i m e v a l u e s . I n : S A S L a n g u a g e : R e f e r e n c e , V e r s i o n 6 , 1 s t e d . C a r y ( N C ) : S A S I n s t i t u t e I n c . ; 1 9 9 0 . p . 1 2 8 - 3 1 . 1 6 6 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 5 . S e l k i r k K E , N e a v e H R . N e a r e s t - n e i g h b o u r a n a l y s i s o f o n e - d i m e n s i o n a l d i s t r i b u t i o n s o f p o i n t s . T i j d s c h r E c o n S o c G e o g r 7 5 ( 5 ) : 3 5 6 - 6 2 . P a t r o n e k G J , B e c k A M , G l i c k m a n L T . D y n a m i c s o f d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a c o m m u n i t y . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 7 ; 2 1 0 ( 5 ) : 6 3 7 - 4 2 . H e u s s n e r J C , F l o w e r s A l , W i l l i a m s J D , S i l v y N J . E s t i m a t i n g d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a n u r b a n a r e a . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 7 8 ; 1 : 2 0 3 - 1 2 . S c h n e i d e r R , V a i d a M L . S u r v e y o f c a n i n e a n d f e l i n e p o p u l a t i o n s : A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 5 ; 1 6 6 ( 5 ) : 4 8 1 - 6 . - L e n g e r i c h E J , T e c l a w R F , M e n d l e i n J M , M a r i o l i s P , G a r b e P L . P e t p o p u l a t i o n s i n t h e c a t c h m e n t a r e a o f t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 0 ( 1 ) : 5 1 - 6 . ‘ S c h n e i d e r R . C o m p a r i s o n o f a g e - a n d s e x - s p e c i fi c i n c i d e n c e r a t e p a t t e r n s o f t h e l e u k e m i a c o m p l e x i n t h e c a t a n d t h e d o g . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 8 3 ; 7 0 ( 5 ) : 9 7 1 - 7 . D o m C R , S c h n e i d e r R . I n b r e e d i n g a n d c a n i n e m a m m a r y . c a n c e r . a r e t r o s p e c t i v e s t u d y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 7 6 ; 5 7 ( 3 ) : 5 4 5 - 8 . D o m C R , T a y l o r D O , F r y e F L , H i b b a r d H H . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . I . M e t h o d o l o g y a n d d e s c r i p t i o n o f c a s e s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 ( 2 ) : 2 9 5 — 3 0 5 . D o r n C R , T a y l o r D O , S c h n e i d e r R , H i b b a r d H H , K l a u b e r M R . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . l l . C a n c e r m o r b i d i t y i n d o g s a n d c a t s f r o m A l a m e d a C o u n t y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 ( 2 ) : 3 0 7 - 1 8 . ' M a c V e a n D W , M o n l u x A W , A n d e r s o n P S J r , S i l b e r g S L , R o s z e l J F . F r e q u e n c y o f c a n i n e a n d f e l i n e t u m o r s i n a d e fi n e d p o p u l a t i o n . V e t P a t h o l 1 9 7 8 ; 1 5 ( 6 ) : 7 0 0 — 1 5 . M a c E w e n E G , W i t h r o w K M , e d i t o r s . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . I n : S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 . p . 3 5 6 - 7 2 . M a d e w e l l B R , T h e i l e n G H , e d i t o r s . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . C a n i n e m a m m a r y n e o p l a s m s . I n : V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . 1 6 7 3 7 . . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 . p . 3 2 8 - 3 7 . M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s o f t h e m a m m a r y g l a n d . M a m m a r y t u m o r s o f t h e d o g . I n : T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 . p . 5 1 8 - 4 6 . S o n n e n s c h e i n E G , G l i c k m a n L T , G o l d s c h m i d t M H , M c K e e L J . B o d y c o n f o r m a t i o n , d i e t , a n d r i s k o f b r e a s t c a n c e r i n p e t d o g s : a c a s e - c o n t r o l s t u d y . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 1 ; 1 3 3 ( 7 ) : 6 9 4 - 7 0 3 . O n i o n s D E . A p r o s p e c t i v e s u r v e y o f f a m i l i a l c a n i n e l y m p h o s a r c o m a . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 8 4 ; 7 2 ( 4 ) : 9 0 9 - 1 2 . H o e k s t r a H J , S i n d e l a r W F , K i n s e l l a T J , M e h t a D M . l n t r a o p e r a t i v e r a d i a t i o n t h e r a p y - i n d u c e d s a r c o m a s i n d o g s . R a d i a t R e s 1 9 8 9 ; 1 2 0 ( 3 ) : 5 0 8 - 1 5 . W h i t e R A , J e f f e r i e s A R , G o r m a n N T . S a r c o m a d e v e l o p m e n t f o l l o w i n g i r r a d i a t i o n o f a c a n t h o m a t o u s e p u l i s i n t w o d o g s . V e t R e c 1 9 8 6 ; 1 1 8 ( 2 4 ) : 6 6 8 . B r u e n g e r F W , L l o y d R D , M i l l e r S C , T a y l o r G N , A n g u s W , H u t h D A . O c c u r r e n c e o f m a m m a r y t u m o r s i n b e a g l e s g i v e n r a d i u m - 2 2 6 . R a d i a t R e s 1 9 9 4 ; 1 3 8 ( 3 ) : 4 2 3 - 3 4 . M o u l t o n J E , R o s e n b l a t t L S , G o l d m a n M . M a m m a r y t u m o r s i n a c o l o n y o f b e a g l e d o g s . V e t P a t h o l 1 9 8 6 ; 2 3 ( 6 ) : 7 4 1 - 9 . G o r d o n B R , M o r o f f S , H u r v i t z A L , M a t u s R E , M a c E w e n E G , G o o d R A , e t a l . C i r c u l a t i n g i m m u n e c o m p l e x e s i n s e r a o f d o g s w i t h b e n i g n a n d m a l i g n a n t b r e a s t d i s e a s e . C a n c e r R e s 1 9 8 0 ; 4 0 ( 1 0 ) : 3 6 2 7 - 3 1 . K e l l e r E T . I m m u n e - m e d i a t e d d i s e a s e a s a r i s k f a c t o r f o r c a n i n e l y m p h o m a . C a n c e r 1 9 9 2 ; 7 0 ( 9 ) : 2 3 3 4 - 7 . H a r d y W D J r . N a t u r a l l y o c c u r r i n g r e t r o v i r u s e s ( R N A t u m o r v i r u s e s ) . I I . C a n c e r I n v e s t 1 9 8 3 ; 1 ( 2 ) : 1 6 3 - 7 4 . A l b e r t D M . T h e a s s o c i a t i o n o f v i r u s e s w i t h u v e a l m e l a n o m a . T r a n s A m O p t h a l m o l S o c 1 9 7 9 ; 7 7 : 3 6 7 - 4 2 1 . F r e s e K . V i r u s - l i k e p a r t i c l e s i n m e t a s t a s e s o f m a l i g n a n t o r a l m e l a n o m a s i n d o g s . N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 1 9 7 3 ; 6 0 ( 1 ) : 5 5 . 1 6 8 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 5 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . K a s z a L , H a y w a r d A H , B e t t s A O . I s o l a t i o n o f a v i r u s f r o m a c a t s a r c o m a i n a n e s t a b l i s h e d c a n i n e m e l a n o m a c e l l l i n e . R e s V e t S c i 1 9 6 9 ; 1 0 ( 2 ) : 2 1 6 - 8 . W i n t e r s W D . H u m a n a d e n o v i r u s . a n t i b o d y i n s e r a o f n o r m a l a n d t u m o u r - b e a r i n g d o g s . V e t R e c . 1 9 7 9 ; 1 0 5 ( 1 0 ) : 2 1 6 - 2 0 . K a k u k T J , C o n n e r G H , L a n g h a m R F , M o o r e J A , M i t c h e l l J R . I s o l a t i o n o f a ‘ c a n i n e h e r p e s v i r u s f r o m a d o g w i t h m a l i g n a n t l y m p h o m a . A m J V e t R e s 1 9 6 9 ; 3 0 ( 1 1 ) : 1 9 5 ' 1 - 6 0 . T e s k e E , d e V o s J P , E g b e r i n k H F , V o s J H . C l u s t e r i n g i n c a n i n e m a l i g n a n t l y m p h o m a . V e t Q 1 9 9 4 ; 1 1 9 ( 2 3 ) : 7 0 5 - 1 7 . S t e p h e n s L C , G l e i s e r C A , J a r d i n e J H . P r i m a r y p u l m o n a r y fi b r o s a r c o m a a s s o c i a t e d w i t h S p i r o c e r c a I u p i i n f e c t i o n i n a d o g w i t h h y p e r t r o p h i c p u l m o n a r y o s t e r a r t h r o p a t h y . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 8 3 ; 1 8 2 ( 5 ) : 4 9 6 - 8 . S i n i b a l d i K , R o s e n H , L i u S K , D e A n g e l i s M . T u m o r s a s s o c i a t e d w i t h m e t a l l i c i m p l a n t s i n a n i m a l s . C l i n O r t h o p 1 9 7 6 ; 1 1 8 ( J u I - A u g ) : 2 5 7 - 6 6 . H a y e s H M , T a r o n e R E , C a n t o r K P , J e s s e n C R , M c C u m i n D M , R i c h a r d s o n R C . C a s e - c o n t r o l s t u d y o f c a n i n e m a l i g n a n t l y m p h o m a : p o s i t i v e a s s o c i a t i o n w i t h d o g o w n e r ’ s u s e o f 2 , 4 - d i c h l o r o p h e n o x y a c e t i c a c i d h e r b i c i d e s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 9 1 ; 8 3 ( 1 7 ) : 1 2 2 6 - 3 1 . N a s c a P C , B u r n e t t W S , G r e e n w a l d P , B r e n n a n K , W o l f g a n g P , C a r l t o n K . P o p u l a t i o n d e n s i t y a s a n i n d i c a t o r o f u r b a n - r u r a l d i f f e r e n c e i n c a n c e r i n c i d e n c e , u p s t a t e N e w Y o r k , 1 9 6 8 - 1 9 7 2 . A m J E p i d e m i o l 1 9 8 0 ; 1 1 2 ( 3 ) : 3 6 2 - 7 5 . B a k o G , D e w a r R , H a n s o n J , H i l l G . P o p u l a t i o n d e n s i t y a s a n i n d i c a t o r o f u r b a n - r u r a l d i f f e r e n c e s i n c a n c e r i n c i d e n c e , A l b e r t a , C a n a d a , 1 9 6 9 - 7 3 . C a n J P u b l i c H e a l t h 1 9 8 4 ; 7 5 ( 2 ) : 1 5 2 - 6 . M a h o n e y M C , L a B r i e D S , N a s c a P C , W o l f g a n g P E , B u r n e t t W S . P o p u l a t i o n d e n s i t y a n d c a n c e r m o r t a l i t y d i f f e r e n t i a l s i n N e w Y o r k S t a t e , 1 9 7 8 - 1 9 8 2 . I n t J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 9 ( 3 ) : 4 8 3 - 9 0 . M o u l t o n J E , e d i t o r . T u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s . 3 r d e d . B e r k e l e y ( C A ) : U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a P r e s s ; 1 9 9 0 2 6 7 2 p p . T h e i l e n G H , M a d e w e l l B R , e d i t o r s . V e t e r i n a r y c a n c e r m e d i c i n e . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : L e a & F e b i g e r ; 1 9 8 7 2 6 7 6 p p . 1 6 9 6 1 . 6 2 . 6 3 . W i t h r o w S J , M a c E w e n E G , e d i t o r s . C l i n i c a l v e t e r i n a r y o n c o l o g y . P h i l a d e l p h i a : L i p p i n c o t t ; 1 9 8 9 2 5 0 7 p p . W i t h r o w S J , M a c E w e n E G , e d i t o r s . S m a l l a n i m a l c l i n i c a l o n c o l o g y . 2 n d e d . P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s ; 1 9 9 6 2 5 8 9 p p . D i g g l e P , E l l i o t t P . D i s e a s e r i s k n e a r p o i n t s o u r c e s : s t a t i s t i c a l i s s u e s f o r a n a l y s e s u s i n g i n d i v i d u a l o r s p a t i a l l y a g g r e g a t e d d a t a . J E p i d e m i o l C o m m H e a l t h 1 9 9 5 ; 4 9 S u p p l 2 2 8 2 0 - 8 2 7 . 1 7 0 T a b l e 3 . 1 . O u t c o m e o f a d d r e s s a s s i g ' n m e n t l g e o c o d i n g b y c a s e f r e q u e n c y ( % ) C a n c e r U n s u c c e s s f u l S u c c e s s f u l T o t a l N o / l n c o m p l e t e A d d r e s s S t r e e t C o u l d N o t A d d r e s s B e C o d e d L y m p h o s a r c o m a 4 ( 1 . 8 ) 2 ( 0 . 9 ) 2 2 1 ( 9 7 . 3 ) 2 2 7 ( 1 0 0 ) M a m m a r y 2 ( 2 . 1 ) 9 6 ( 9 7 . 9 ) 9 8 ( 1 0 0 ) A d e n o c a r c i n o m a M e l a n o m a 2 ( 2 . 7 ) 7 2 ( 9 7 . 3 ) 7 4 ( 1 0 0 ) S p i n d l e C e l l 2 ( 1 . 6 ) 2 ( 1 . 6 ) 1 2 5 ( 9 6 . 8 ) 1 2 9 ( 1 0 0 ) S a r c o m a 1 7 1 0 7 0 ) 5 4 ) ) ) 5 5 8 8 0 0 1 8 9 . . L 1 0 0 . 8 2 8 8 3 ‘ 1 1 1 1 1 0 l l e C a e m l o 0 1 - 5 6 « « ( « 4 4 3 9 2 ) ) ) ) 8 d 4 2 0 - 9 3 3 5 2 n 5 c . 4 0 1 9 3 1 7 r 1 1 i 1 1 1 r 8 7 « ( - 4 4 4 p a 9 9 « « « S S 1 1 a m o n a l e M a m 3 ) 2 8 1 3 4 1 « 9 ) 0 3 1 7 ( 1 « 4 ) 0 1 . 1 6 ) 0 3 1 o 1 n i c y r r a a c m o n m e a d M A 0 . 0 1 - 4 ( « 9 ) 7 2 ) ) ) 1 0 0 1 1 0 6 1 0 0 8 1 1 . . . 4 9 5 0 0 0 . . . - - - 0 0 0 ( « ( ( ( 3 5 . 0 6 4 ) 0 ) 3 9 5 1 0 1 1 2 1 1 ( 4 « « 8 2 2 5 ) ) ) 2 ) 6 ) - 1 8 4 1 4 4 6 0 0 8 5 5 5 0 4 . . 1 0 4 . . 7 8 1 0 1 1 1 4 - - 0 0 0 9 9 1 « ( « ( ( 0 1 . . . 0 0 1 1 - y t n u o C x n n o o d n a l k ) a m p t t i i O a / h a a i l h l y e s g e u u t n m p n p n r l o o u o y e a o n C c e P o P r n g W t e w e e I t ( A x e l o l t p v e e y i n e n a e a m t c t a a m m m m a n i i o r a e o e r u d d c F H F t e e l a e o r e n n P C M % M % % I I 1 7 2 T a b l e 3 . 2 . R e s u l t s o f P o i s s o n r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n c a s e f r e q u e n c i e s ' P a r a m e t e r e s t i m a t e ( p - v a l u e ) L y m p h o s a r c o m a 1 9 8 5 - 1 9 9 4 1 9 8 5 - 1 9 9 4 1 9 7 5 - 1 9 8 4 1 9 7 5 - 1 9 8 4 1 9 8 5 - 1 9 9 4 1 9 8 5 - 1 9 9 4 0 . 0 3 ( 0 . 5 7 ) 0 . 2 0 ( 0 . 4 9 ) 2 1 1 “ ) « 1 1 2 ) 4 1 1 2 « 1 0 5 ) = 1 3 1 « 1 2 0 ) ( 1 0 3 « 1 3 4 ) 4 1 5 9 « 1 0 5 ) 0 . 5 7 4 1 1 8 « 1 0 2 ) 8 . 8 3 ( 1 4 2 « 1 4 2 ) 4 1 4 0 « 1 2 2 ) ( 1 2 1 « 1 0 8 ) 4 1 4 5 « 1 2 2 ) - 1 0 . 3 4 4 1 4 3 « 1 0 5 ) ( 1 0 5 « 1 1 2 ) 4 1 2 2 « 1 2 4 ) 4 1 0 0 2 « 1 9 2 ) 2 . 4 6 4 1 5 3 « 1 0 2 ) 4 1 0 2 « 1 5 1 ) 0 . 0 9 ( 0 . 4 4 ) — 0 . 0 5 ( 0 . 1 7 ) 4 1 0 5 « 1 3 3 ) ( 1 3 1 « 1 2 7 ) - 1 . 5 0 ( < 0 r n ) 7 ) 0 9 a . 1 0 . - 0 ( n i 0 2 . 0 s ' p t a t n a c fi i n g i s y l l 5 ) 1 6 . 5 0 . - 0 ( 5 ) 2 a 2 . 0 1 c . i 0 ( t s i t a t s t o n e r e w s e ) e u l a v - p ( e t a m i t s e r e t e m a ) 8 r 1 3 1 a . . 0 P t 0 ( 0 5 ) ) 2 0 2 0 . . 2 1 0 0 . . a m i t s e r e 0 0 t . ( ( e m ‘ m r e t a r a n p o i e t h c t a r h e t c n i i h w e n r o o f l e t g s a m h A t r n d t e a n i a o n d i e t s t M c c x f a e r y n t o e f t e n i n i n u e t i o t a l a m C o x e u p e n o h e P t d r g s g e A t e l n l l i e t e c i n a t m f a m a i e y r d F t l a e P M % p e m d E o * m T a b l e 3 . 2 ( c o n t ’ d ) L y m p h o s a r c o m a M a m m a r y M e l a n o m a S p i n d l e C e l l A d e n o c a r c i n o m a . S a r c o m a % H o m e o w n e r s h i p x C o u n t y - 0 . 0 3 0 . 0 7 0 . 0 6 0 . 0 6 ( 0 . 4 3 ) . ( 0 . 1 0 ) ( 0 . 1 0 ) ( 0 . 2 6 ) 1 7 3 l l e C e l d n i p S ) e u l a a v m - o p ( n a 2 ) 3 1 . 0 1 . - 0 < ( 4 ) 8 1 . 0 7 . - 0 < ( 5 ) 6 1 . 0 1 . - 0 < ( 4 ) 8 1 . 0 1 . e l - 0 t < e a ( M m i t s e 4 ) 2 1 . 0 r 2 . - 0 < ( e t e m a y r r 6 a 4 a P - . m 5 4 9 m - 7 8 a 9 9 M 1 1 ) 7 3 ) ) 4 1 0 8 3 8 2 0 0 . 0 0 - . 0 . . 5 4 4 0 - 0 0 . ( ( 0 8 9 < 9 9 ( 1 1 7 6 ) ) 4 1 1 0 - . . 0 0 5 0 4 1 . . 7 8 9 9 1 1 - 0 0 < < ( ( ) m a h n o i t a l g e u n m p l o o y t n u r t n e I e C x t v e i n e a e l o c P o m a r a P t a m m a e i o l e d c F r e n M % I 1 7 4 T a b l e 3 . 3 . R e s u l t s o f P o i s s o n r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f d e m o g r a p h i c f a c t o r s o n c a s e f r e q u e n c i e s , b e s t fi t m 0 d e l s L y m p h o s a r c o m a A d e n o c a r c i n o m a S a r c o m a 1 9 8 5 - 1 9 7 5 - 1 9 8 5 - 1 9 7 5 - 1 9 8 5 - 1 9 9 4 1 9 8 4 1 9 9 4 1 9 8 4 1 9 9 4 I n t e r c e p t C o u n t y ( W a y n e / O a k l a n d - 1 0 . 8 5 - 7 . 7 3 - 2 . 6 5 ( < 0 . 0 1 ) 8 . 1 7 - 1 1 . 1 7 4 0 . 5 7 _ - 5 . 2 2 - 1 0 . 6 9 0 . 0 5 - 0 . 2 8 ( 0 . 0 1 ) ( 0 . 0 7 ) - 0 . 3 8 ( 0 . 0 2 ) 0 . 3 4 ( 0 . 0 3 ) T a b l e 3 . 4 . R e s u l t s o f K f u n c t i o n s p a t i a l a n a l y s e s N e o p l a s m l n g h a m C o u n t y O a k l a n d C o u n t y L y m p h o s a r c o m a C l u s t e r e d ' C l u s t e r e d ' M a m m a r y A d e n o c a r c i n o m a C l u s t e r e d ' R a n d o m M e l a n o m a C l u s t e r e d ' R a n d o m S p i n d l e C e l l S a r c o m a C l u s t e r e d ' R a n d o m ' p s 0 . 0 1 T a b l e 3 . 5 . R e s u l t s o f o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s e s N e o p l a s m l n g h a m C o u n t y O a k l a n d C o u n t y W a y n e C o u n t y L y m p h o s a r c o m a R a n d o m C l u s t e r e d R a n d o m ( p = 0 . 2 6 ) ( p = 0 . 0 4 ) ( p = 0 . 9 2 ) M a m m a r y R a n d o m R a n d o m C l u s t e r e d A d e n o c a r c i n o m a ( p = 0 . 8 8 ) ( p z 0 . 6 4 ) ' ( p = 0 . 0 2 ) M e l a n o m a R a n d o m R a n d o m R a n d o m ' ( p = 0 . 7 8 ) ( p = 0 . 5 4 ) ( p = 0 . 2 2 ) S p i n d l e C e l l R a n d o m R a n d o m R a n d o m , S a r c o m a ( p = 0 . 0 8 ) ( p = 0 . 4 4 ) ( p = 0 . 4 8 ) ' p - v a l u e i s a p p r o x i m a t e o n l y , d u e t o s m a l l n u m b e r o f c a s e s ( 1 6 ) . 1 7 5 L y m p h o s a r c o m a s S l a l e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n [ 3 1 1 0 2 2 { ‘ 3 2 2 2 l o 4 4 F i g u r e 3 . 1 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , I y m p h o s a r c o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 1 7 6 M a m m a r y A d e n o c a r c i n o m o s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n 2 7 8 % . " 1 5 t o 2 9 r e . - 2 9 t o 4 2 - 4 2 t o 5 6 E ] N o D a t a F i g u r e 3 . 2 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 1 7 7 M e l a n o m o s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n _ q — I [ 3 1 1 0 7 - 1 4 1 0 2 0 - 2 0 1 0 2 6 ; E ] N a D o t a ' ' F i g u r e 3 . 3 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m e l a n o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 1 7 8 S p i n d l e C e l l S o r c o m o s A S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n [ : 1 1 1 0 1 3 1 3 1 0 2 4 - 2 4 1 0 3 6 - 3 6 1 0 4 7 [ : 1 N o D a t a F i g u r e 3 . 4 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , s p i n d l e c e l l s a r c o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 1 7 9 w O a k l a n d a n e F i g u r e 3 . 5 . A r e a o f s t u d y : l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , U S A . 1 8 0 F i g u r e 3 . 6 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e l y m p h o s a r c o m a i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s ( A n a l o g o u s m a p s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 7 - 5 . 9 i n A p p e n d i x A ) . 1 8 1 7 7 \ . 6 . 3 e r u g i F 1 8 2 F i g u r e 3 . 7 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , l y m p h o s a r c o m a s , l n g h a m ( t o p ) a n d O a k l a n d C o u n t i e s . R e s u l t s f o r c a s e d a t a a r e d e p i c t e d b y c l o s e d c i r c l e s j o i n e d b y t h e s o l i d l i n e . D o t t e d l i n e s d e l i n e a t e t h e 9 9 % c o n fi d e n c e b o u n d s o n t h e n u l l h y p o t h e s i s o f C S R . A n y c a s e d a t a p l o t t i n g o u t s i d e t h e c o n fi d e n c e b o u n d s d e n o t e r e j e c t i o n o f t h e n u l l h y p o t h e s i s ; r e s u l t s p l o t t i n g a b o v e / l e f t d e n o t e s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g o f c a s e s , w h i l e r e s u l t s p l o t t i n g b e l o w / r i g h t d e n o t e s i g n i fi c a n t d i s p e r s i o n o f c a s e s . T h e f u r t h e r c a s e d a t a p l o t a w a y f r o m t h e c o n fi d e n c e b o u n d s , t h e s t r o n g e r t h e c l u s t e r i n g / d i s p e r s i o n o f t h e c a s e s . N o t e t h e s u b s t a n t i a l l y w e a k e r c l u s t e r i n g o f c a s e s i n O a k l a n d C o u n t y , d e s p i t e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g a t 9 0 0 m e t e r s ( A n a l o g o u s p l o t s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 1 0 - 5 . 1 5 i n A p p e n d i x A ) . 1 8 3 1 2 1 0 1 L ( d ) - o . 2 . - . - . . . , . . 2 4 2 - - . . 1 . - fi . , fi fi . , . . . . , - . - 3 , . . . . , 4 . fi . , 0 5 D 1 1 1 1 ) 1 5 1 ) I I I ) 2 5 D : 1 1 ) m 4 1 m 4 5 D 5 1 1 ) E A L . 0 . L L A A A A 4 L . l A A a o " v ‘ Y T Y Y ‘ Y V V ‘ y V Y ' V Y V V I V Y ' V Y V Y V V V Y v T V V Y T ‘ V Y V Y Y ‘ F T Y Y } 0 5 ( 1 ) 1 0 1 ) 1 5 1 ) m 2 5 1 0 : { m 3 8 1 0 4 1 m 4 5 1 1 5 0 : 0 1 1 1 " ” F i g u r e 3 . 7 . 1 8 4 F i g u r e 3 . 8 . P l o t s o f A L ( d ) , l y m p h o s a r c o m a s , l n g h a m ( t o p ) a n d O a k l a n d C o u n t i e s . R e s u l t s f o r c a s e d a t a a r e d e p i c t e d b y c l o s e d c i r c l e s j o i n e d b y t h e s o l i d l i n e . D o t t e d l i n e s d e n o t e t h e e x p e c t e d c h a n g e i n L ( d ) u n d e r t h e n u l l h y p o t h e s i s o f C S R . C h a n g e s i n L ( d ) i n e x c e s s o f 1 0 0 a s t h e s t e p d i s t a n c e d i n c r e a s e s b y 1 0 0 s u g g e s t a t e n d e n c y t o w a r d c l u s t e r i n g , w i t h l a r g e r c h a n g e s s i g n i f y i n g s t r o n g e r c l u s t e r i n g . N o t e t h e s t r o n g e s t t e n d e n c y f o r c l u s t e r i n g o f c a s e s w a s a t d i s t a n c e s l e s s t h a n 2 0 0 m e t e r s ( A n a l o g o u s p l o t s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 5 . 1 6 - 5 . 2 1 i n A p p e n d i x A ) . 1 8 5 u m h r b b b b > > > > m > w a a > > > D F e b h P I P r h t h e b L D m D . P I I F 0 V v v 1 8 6 F i g u r e 3 . 8 . d t r m h n ) 1 5 ! ) 2 1 1 0 a n a m a n 4 ' 0 0 G D a m 1 C ! ) 0 . 6 3 . . 3 £ 5 D ‘ " v v ' v v v v v v v ( N u - h a ) 1 5 ! } 2 1 m 2 5 m - : 1 1 ) a n a n a n a m v r v y v ‘ r v ‘ v ' v v v v ' Y v v v 1 V 1 G B i j v fi fi fi ' f i 0 . 5 3 0 5 £ 3 ' T V v v v v y 1 w v v r f } F i g u r e 3 . 9 . C a s e f r e q u e n c i e s b y y e a r . I n t h e t o p p l o t , o p e n b a r s r e p r e s e n t l y m p h o s a r c o m a s a n d b l a c k b a r s r e p r e s e n t m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , w h i l e i n t h e b o t t o m p l o t , o p e n b a r s r e p r e s e n t m e l a n o m a s a n d b l a c k b a r s r e p r e s e n t s p i n d l e c e l l s a r c o m a s . 1 8 7 1 8 8 F i g u r e 3 . 9 . Y o u r 1 0 1 ‘ 0 1 Y o u 1 0 - 4 0 1 F i g u r e 3 . 1 0 . C a s e s o f l y m p h o s a r c o m a ( o p e n c i r c l e s ) i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 8 5 - 1 9 9 4 , a n d d i s t r i b u t i o n b y 1 9 9 0 h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y . M o r e d e n s e s t i p p l i n g r e p r e s e n t s h i g h e r d e n s i t y . 1 8 9 _ L . . . . . . . . . . . . . . . . . . _ . . . , . . 1 . 1 . . f . . . u a . - r t s u . . t 4 v . w 1 . . " r ) 0 . . ( a s ~ . o ‘ 6 0 o 3 0 ‘ 0 a . o c . . c . o 0 s . u . o - a n : a 0 0 w - a 2 4 0 . 0 5 ? . 0 0 ' . T h . . 1 4 a 4 . . 3 4 . £ . 3 3 . . V . F a , . I n o t « 2 6 % 1 9 0 F i g u r e 3 . 1 1 . C a s e s o f l y m p h o s a r c o m a ( o p e n c i r c l e s ) i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 7 5 - 1 9 8 4 , a n d d i s t r i b u t i o n b y 1 9 8 0 m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e . S h a d i n g s d e p i c t q u a r t i l e s o f i n c o m e , w i t h d a r k e r s h a d i n g r e p r e s e n t i n g h i g h e r m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e . 1 9 1 . 1 1 . 3 e r u g i F 1 9 2 S P A T I A L A N D T E M P O R A L C O M P A R I S O N O F S E L E C T E D C A N C E R S I N D O G S A N D H U M A N S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 V O L U M E 1 1 B y D a n i e l J o h n O ’ B r i e n , D V M A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f L a r g e A n i m a l C l i n i c a l S c i e n c e s ( E p i d e m i o l o g y ) 1 9 9 8 C h a p t e r 4 S P A T I A L A N D T E M P O R A L C O M P A R I S O N O F S E L E C T E D C A N C E R S I N D O G S A N D H U M A N S , I N G H A M , O A K L A N D A N D W A Y N E C O U N T I E S , M I C H I G A N , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 ‘ A b s t r a c t C o n c e n t r a t i o n o n i d e n t i fi c a t i o n o f c a u s a l f a c t o r s h a s o f t e n m e a n t t h a t t h e p o t e n t i a l o f i n v e s t i g a t i o n s o f c a n c e r c l u s t e r i n g t o e x p l o r e d i s e a s e p a t t e r n s a n d g e n e r a t e h y p o t h e s e s h a s n o t b e e n f u l l y e x p l o i t e d . S i m u l t a n e o u s s t u d i e s o f m o r b i d i t y i n h u m a n s a n d o t h e r s p e c i e s i n p a r t i c u l a r h a v e n o t b e e n f u l l y i n v e s t i g a t e d . T h u s , a s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o i n v e s t i g a t e t h e g e o g r a p h i c a n d t i m e d i s t r i b u t i o n s o f s o m e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r n e o p l a s m s i n d o g s a n d h u m a n s l i v i n g i n M i c h i g a n b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . T h e s t u d y o b j e c t i v e w a s t o d e s c r i b e a n d c o m p a r e t h e p a t t e r n s o f c a n c e r i n t h e t w o s p e c i e s w h i l e a s s e s s i n g t h e s t r e n g t h a n d d e p e n d e n c e o f t h o s e p a t t e r n s . H i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d i n c i d e n t h u m a n a n d c a n i n e c a s e s o f f o u r c a n c e r s i n t h r e e c o u n t i e s w e r e m a p p e d ; K f u n c t i o n s p a t i a l a n a l y s i s a n d o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s i s p e r f o r r n e d o n r e s i d e n c e a d d r e s s e s a n d d a t e s o f h o s p i t a l d i s c h a r g e o r d i a g n o s i s , r e s p e c t i v e l y . R e s u l t s s u g g e s t t h a t p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n d o g s a n d h u m a n s w e r e n o t i n d e p e n d e n t ( p s 0 . 0 1 ) o f e a c h o t h e r a n d d i d n o t a c t u n i f o r m l y o v e r d i f f e r e n t g e o g r a p h i c a r e a s . R e s u l t s s u g g e s t t h o s e p r o c e s s e s o p e r a t e a t s p a t i a l s c a l e s < 2 0 0 0 m e t e r s r e g a r d l e s s o f s p e c i e s , a n d t h a t t h e y t e n d t o a c t u p o n d o g s m o r e s t r o n g l y a t s h o r t e r d i s t a n c e s t h a n o n h u m a n s . L i t t l e e v i d e n c e o f i n t e r s p e c i e s c o n c u r r e n c e o f t e m p o r a l 1 9 3 c l u s t e r i n g w a s f o u n d , t h o u g h g e n e r a l t e n d e n c i e s o f p a r t i c u l a r n e o p l a s m s t o b e c l u s t e r e d o r d i s p e r s e d o v e r t i m e w e r e s i m i l a r . W h i l e t h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y s h o u l d p r o p e r l y b e v i e w e d a s e x p l o r a t o r y , t h e y s u g g e s t t h a t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r i n d o g s a n d h u m a n s d o n o t - a c t i n d e p e n d e n t l y , d o n o t e f f e c t t h e t w o s p e c i e s e q u a l l y , a n d v a r y b y a r e a a n d t y p e o f n e o p l a s i a . I n t r o d u c t i o n A g g r e g a t i o n s ( o r “ c l u s t e r s ” ) o f d i s e a s e i n s p a c e a n d / o r t i m e h a v e g e n e r a t e d s u b s t a n t i a l d e b a t e " . 3 a s w e l l a s r e s e a r c h . " 7 M o s t o f t h e a t t e n t i o n f r o m b o t h o f t h e s e s p h e r e s h a s f o c u s e d o n i d e n t i f y i n g c a u s e s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n , a n d m a k i n g i n f e r e n c e s c o n c e r n i n g t h e r o l e o f p u t a t i v e e n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s i n i n fl u e n c i n g t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l p a t t e r n s o f d i s e a s e . C a u s a l i t y i s u n q u e s t i o n a b l y a w o r t h y s u b j e c t o f i n q u i r y . Y e t t h e c o n c e n t r a t i o n o f i n t e l l e c t u a l r e s o u r c e s o n t h i s e n i g m a t i c a r e a h a s o f t e n m e a n t t h a t t h e p o t e n t i a l f o r i n v e s t i g a t i o n s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n t o e x p l o r e d i s e a s e p a t t e r n s a n d g e n e r a t e h y p o t h e s e s h a s n o t b e e n f u l l y e x p l o i t e d . I M O I n p a r t i c u l a r , M a r s h a l l 1 1 h a s n o t e d t h a t a b r o a d e c o l o g i c a l v i e w o f t h e s p e c t r u m o f m o r b i d i t y i n h u m a n s a n d o t h e r s p e c i e s h a s b e e n n e g l e c t e d . I n t h e i r g r o u n d b r e a k i n g e p i d e m i o l o g i c a l w o r k , D o r n , S c h n e i d e r , K l a u b e r a n d t h e i r c o l l e a g u e s i n i t i a t e d a s e r i e s o f i n v e s t i g a t i o n s d e s i g n e d t o d e s c r i b e t h e i n c i d e n c e o f c o m m o n c a n c e r s i n d o g s l i v i n g i n s e l e c t e d N o r t h e r n C a l i f o r n i a c o u n t i e s , a n d t o c o m p a r e c a n c e r b u r d e n s i n t h e d o g p o p u l a t i o n w i t h t h o s e i n 1 9 4 h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e c o u n t i e s d u r i n g t h e s a m e p e r i o d . " " ' 1 5 I n t h e t h i r t y y e a r s t h a t h a v e e l a p s e d s i n c e t h o s e s t u d i e s w e r e p u b l i s h e d , t h e r e h a s b e e n a g r e a t d e a l o f s p e c u l a t i o n - c o n c e r n i n g t h e i n t e r r e l a t i o n b e t w e e n t h e h e a l t h o f h u m a n s a n d t h e h e a l t h o f d o g s a n d o t h e r a n i m a l s t h a t c l o s e l y s h a r e t h e i r e n v i r o n m e n t , a n d p r e s u m a b l y t h e i r e x p o s u r e s . ” 1 8 I n s p i t e o f t h i s i n t e r e s t i n t h e c o n c e p t o f s e n t i n e l a n i m a l s , a n d t h e m o n u m e n t a l a d v a n c e s m a d e i n e p i d e m i o l o g i c a l m e t h o d s o v e r t h e p a s t t h i r t y y e a r s , n o n e w e p i d e m i o l o g i c a l r e s e a r c h h a s e m e r g e d t o s u r p a s s t h e w o r k o f D o r n ’ s g r o u p . N o n e w s t u d i e s s i m u l t a n e o u s l y i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e o c c u r r e n c e i n c o m p a n i o n a n i m a l s a n d h u m a n s h a v e b e e n p u b l i s h e d s i n c e . T h i s i s l i k e l y d u e i n l a r g e p a r t t o t h e r p a u c i t y o f g o o d q u a l i t y d a t a o n c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s , a n d t h e i n a b i l i t y t o a c c u r a t e l y c h a r a c t e r i z e t h e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k n e c e s s a r y f o r t h e c a l c u l a t i o n o f i n c i d e n c e r a t e s f o r c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s . T h e d i f fi c u l t i e s i n m o u n t i n g l a b o r i o u s a n d e x p e n s i v e a n i m a l p o p u l a t i o n c e n s u s s t u d i e s m a y a l s o b e a c o n t r i b u t i n g f a c t o r . F u r t h e r m o r e , n o r e s e a r c h c o m p a r i n g t h e s i m u l t a n e o u s s p a t i a l a n d t e m p o r a l a g g r e g a t i o n o f c a n c e r i n h u m a n s a n d c o m p a n i o n a n i m a l s a p p e a r s e v e r t o h a v e b e e n r e p o r t e d . I n a n a t t e m p t t o h e l p a d d r e s s t h e s e a p p a r e n t g a p s , a s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o i n v e s t i g a t e t h e g e o g r a p h i c a n d t i m e d i s t r i b u t i o n s o f s o m e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r n e o p l a s m s i n d o g s a n d h u m a n s l i v i n g i n t h e S t a t e o f M i c h i g a n d u r i n g t h e t h i r t y y e a r p e r i o d b e t w e e n 1 9 6 4 a n d 1 9 9 4 . T h e o b j e c t i v e o f t h e s t u d y w a s t o d e s c r i b e a n d c o m p a r e t h e p a t t e r n s o f c a n c e r i n t h e t w o s p e c i e s u s i n g e a s i l y a n d i n e x p e n s i v e l y a p p l i c a b l e q u a n t i t a t i v e m e t h o d s , m e t h o d s 1 9 5 c a p a b l e o f g e n e r a t i n g h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g t h e p r o c e s s e s w h i c h p r o d u c e p a t t e r n s o f c a n c e r i n s p a c e a n d t i m e , a n d c a p a b l e o f a s s e s s i n g t h e s t r e n g t h a n d d e p e n d e n c e o f t h o s e p a t t e r n s b e t w e e n d o g s a n d h u m a n s . M e t h o d s D a t a A c q u i s i t i o n C a s e s f o r t h i s r e t r o s p e c t i v e r e g i s t r y - b a s e d s t u d y w e r e g a t h e r e d f r o m t h r e e s e p a r a t e c o m p u t e r i z e d d a t a b a s e s . C a n i n e c a s e r e c o r d s w e r e o b t a i n e d , f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e a t P u r d u e U n i v e r s i t y , a c e n t r a l r e p o s i t o r y f o r c a s e r e c o r d s o f p a t i e n t s e x a m i n e d a t t h e m a j o r i t y o f t h e v e t e r i n a r y m e d i c a l c o l l e g e s i n N o r t h A m e r i c a . R e c o r d s w e r e o b t a i n e d f o r a l l i n c i d e n t , h i s t o l o g i c a l l y - c o n fi r m e d c a s e s o f n e o p l a s i a i n d o g s d i a g n o s e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r b e t w e e n M a r c h 1 , 1 9 6 4 a n d M a r c h 3 1 , 1 9 9 4 . H i s t o l o g i c c l a s s i fi c a t i o n w a s b a s e d o n t h e S t a n d a r d N o m e n c l a t u r e o f V e t e r i n a r y D i s e a s e s a n d O p e r a t i o n s . 1 9 O n l y r e c o r d s f o r fi r s t d i a g n o s e s w e r e r e t a i n e d , e l i m i n a t i n g d u p l i c a t e r e c o r d s f o r t h e s a m e p a t i e n t . R e c o r d s f o r b e n i g n n e o p l a s m s a n d m e t a s t a t i c s i t e s w e r e e x c l u d e d . F r o m t h i s p o o l , c a s e s o f t e n t y p e s o f n e o p l a s i a , j u d g e d b y a p a n e l o f b o a r d - c e r t i fi e d s p e c i a l i s t s i n v e t e r i n a r y p a t h o l o g y a n d i n t e r n a l m e d i c i n e t o b e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r t o n e o p l a s m s i n h u m a n s , w e r e s e l e c t e d f o r f u r t h e r s t u d y . T h e s e c a s e r e c o r d s w e r e l i n k e d t o m e d i c a l r e c o r d s m a i n t a i n e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r v i a u n i q u e p a t i e n t i d e n t i f i c a t i o n n u m b e r s t o a s c e r t a i n t h e r e s i d e n c e s t r e e t a d d r e s s o f e a c h c a s e a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . T h e m a j o r i t y o f t h e c a s e s l i v e d i n 1 9 6 o n l y a f e w M i c h i g a n c o u n t i e s , a n d w e r e o f a s m a l l n u m b e r o f h i s t o l o g i c t y p e s . T o m a x i m i z e t h e n u m b e r s o f c a s e s f o r q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s w h i l e c o n c e n t r a t i n g e f fi c i e n t l y o n a r e a s r e c o r d i n g m o s t o f t h e c a s e s , t h e s t u d y p o p u l a t i o n o f d o g s w a s f u r t h e r r e s t r i c t e d t o c a s e s o f f o u r c a n c e r s ( l y m p h o s a r c o m a , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a , m e l a n o m a a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a ) o c c u r r i n g i n t h r e e c o u n t i e s ( I n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e ) . H i s t o l o g i c c l a s s i fi c a t i o n s i n c l u d e d i n t h e c a s e d e fi n i t i o n s o f e a c h o f . t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 4 . 1 . H u m a n c a s e r e c o r d s w e r e o b t a i n e d f r o m s e p a r a t e s o u r c e s d e p e n d i n g o n c o u n t y o f r e s i d e n c e . H i s t o l o g i c c l a s s i fi c a t i o n o f h u m a n c a n c e r s w a s b a s e d o n t h e I n t e r n a t i o n a l C l a s s i f i c a t i o n 0 f D i s e a s e s f o r O n c o l o g y , S e c o n d E d i t i o n . ” H i s t o l o g i c c o d e s j u d g e d t o b e c o m p a r a b l e t o t h o s e o f t h e c a n i n e c a s e s w e r e s e l e c t e d b y a b o a r d - c e r t i f i e d v e t e r i n a r y p a t h o l o g i s t ; t h e s e c a s e d e fi n i t i o n s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 4 . 1 . R e c o r d s f o r t u m o r s w i t h b e h a v i o r c o d e s c o r r e s p o n d i n g t o b e n i g n d i s e a s e w e r e e x c l u d e d f o r l y m p h o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , b u t s o m e c o d e s i n d i c a t i n g b e n i g n b e h a v i o r w e r e i n c l u d e d f o r m a m m a r y t u m o r s a n d m e l a n o m a s b a s e d o n t h e p r o f e s s i o n a l j u d g e m e n t o f t h e p a t h o l o g i s t . R e c o r d s f o r m e t a s t a t i c s i t e s w e r e e x c l u d e d , i n o r d e r t o a v o i d i n c l u d i n g t h e s a m e p a t i e n t i n t h e s t u d y p o p u l a t i o n m o r e t h a n o n c e . B a s e d o n t h o s e c r i t e r i a , h u m a n c a s e r e c o r d s w e r e o b t a i n e d f r o m t h e M i c h i g a n C a n c e r R e g i s t r y f o r p a t i e n t s r e s i d i n g i n l n g h a m C o u n t y , a n d f r o m t h e S u r v e i l l a n c e , E p i d e m i o l o g y a n d E n d R e s u l t s P r o g r a m o f M e t r o p o l i t a n D e t r o i t z 1 f o r p a t i e n t s r e s i d i n g i n O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s . H u m a n c a s e r e c o r d s w e r e n o t a v a i l a b l e f o r t h e e n t i r e t h i r t y y e a r t i m e 1 9 7 p e r i o d e n c o m p a s s e d b y t h e c a n i n e r e c o r d s . D a t a f o r h u m a n c a s e s f r o m O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s w e r e o b t a i n e d f o r t h e p e r i o d f r o m 1 / 1 / 7 3 t o 3 1 3 1 / 9 4 , w h i l e d a t a f o r h u m a n c a s e s f r o m l n g h a m C o u n t y w e r e o b t a i n e d f o r t h e p e r i o d f r o m 1 / 1 / 8 5 t o 3 / 3 1 1 9 4 . O n l y r e c o r d s c o r r e s p o n d i n g t o fi r s t d i a g n o s e s o f t h e s t u d y n e o p l a s m s w e r e i n c l u d e d t o a v o i d d u p l i c a t e r e c o r d s f o r a s i n g l e p a t i e n t . S t u d y d e s i g n , a l l p r o c e d u r e s , a n d m e a s u r e s t o e n s u r e a n o n y m i t y o f s t u d y s u b j e c t s w e r e a p p r o v e d b y t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y C o m m i t t e e o n R e s e a r c h I n v o l v i n g H u m a n S u b j e c t s a n d b y t h e s c i e n t i fi c a d v i s o r y p a n e l o f t h e M i c h i g a n C a n c e r R e g i s t r y p r i o r t o a c q u i s i t i o n o f a n y h u m a n c a s e r e c o r d s . S i n c e a v a i l a b l e r e s o u r c e s d i d n o t p e r m i t a n a l y s i s o f a l l o f t h e h u m a n c a s e r e c o r d s a v a i l a b l e , . a s t r a t i fi e d r a n d o m s a m p l e o f c a s e s w a s s e l e c t e d f o r f u r t h e r a n a l y s i s . C a s e s w e r e s t r a t i fi e d b y d a t e o f d i a g n o s i s w i t h i n c a n c e r t y p e w i t h i n c o u n t y . T h e s a m p l e w a s s e l e c t e d i n s u c h a w a y a s t o p r e s e r v e t h e p r o p o r t i o n a l r e p r e s e n t a t i o n o f e a c h h i s t o l o g i c t y p e a m o n g t h e f o u r s t u d y t u m o r s i n t h e d a t a s e t a s a w h o l e ( e . g . , l y m p h o m a s c o m p r i s e d x % o f t h e c a s e s o f t h e f o u r s t u d y t u m o r s r e s i d i n g i n O a k l a n d C o u n t y , a n d s o x % o f t h e O a k l a n d C o u n t y s a m p l e w a s a l s o m a d e u p o f t h a t h i s t o l o g i c t y p e ) . S i m i l a r l y , s a m p l e c a s e s w e r e s e l e c t e d f r o m t w o t i m e s t r a t a ( 1 9 7 3 - 1 9 8 3 , 1 9 8 4 - 1 9 9 4 ) s o a s t o p r e s e r v e t h e p r o p o r t i o n a l i n c i d e n c e o f c a s e s o v e r t i m e ( e . g . , y % o f l y m p h o m a s i n O a k l a n d C o u n t y w e r e d i a g n o s e d b e t w e e n 1 9 7 3 a n d 1 9 8 3 , s o y % o f t h e s a m p l e o f l y m p h o m a s f r o m O a k l a n d C o u n t y w a s a l s o c o m p r i s e d o f c a s e s f r o m t h a t t i m e p e r i o d ) . S i n c e c a s e r e c o r d s f r o m l n g h a m C o u n t y w e r e o n l y - a v a i l a b l e f r o m 1 9 8 5 o n w a r d s , t h e e n t i r e s a m p l e f o r t h a t c o u n t y f e l l ' w i t h i n t h e s e c o n d t i m e s t r a t u m . B e c a u s e o f t h e i r 1 9 8 s m a l l p r o p o r t i o n a l i n c i d e n c e , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s w e r e o v e r s a m p l e d b y a f a c t o r o f fi v e . R a n d o m s e l e c t i o n s w e r e m a d e u s i n g a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r a n d o m n u m b e r g e n e r a t o r ( M i c r o s o f t E x c e l 5 . 0 , M i c r o s o f t C o r p o r a t i o n , R e d m o n d , W a s h i n g t o n , U S A ) o p e r a t i n g o n r a n d o m s e e d s . M a p p i n g c m W A n a l y s i s D e t a i l e d d i s c u s s i o n o f t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l a n a l y s i s o f t h e c a n i n e c a s e s h a s b e e n p r e s e n t e d i n C h a p t e r 3 . M e t h o d s u s e d f o r a n a l y s i s o f t h e h u m a n c a s e s i n t h i s s t u d y w e r e i d e n t i c a l . B r i e f l y , s t r e e t a d d r e s s e s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s w e r e s t a n d a r d i z e d ( A c c u M a i l , G r o u p 1 S o f t w a r e , I n c . , L a n h a m , M a r y l a n d , U S A ) a n d g e o c o d e d ( A t l a s G l S , E n v i r o n m e n t a l S y s t e m s R e s e a r c h I n s t i t u t e I n c . , R e d l a n d s , C a l i f o r n i a , U S A ) t o o b t a i n l a t i t u d e a n d l o n g i t u d e ( U n i v e r s a l T r a n s v e r s e M e r c a t o r ) c o o r d i n a t e s . M a p s o f r e s i d e n c e s o f c a s e s o f b o t h s p e c i e s w e r e c r e a t e d t o d i s p l a y . g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s a t t h e c o u n t y l e v e l ( M a p V i e w e r 2 . 1 3 , G o l d e n S o f t w a r e , I n c . , G o l d e n , C o l o r a d o , U S A ) ; n o m a p s w e r e m a d e a t fi n e r s c a l e s o f r e s o l u t i o n i n o r d e r t o p r o t e c t t h e a n o n y m i t y o f t h e c a s e s . L a t i t u d e / l o n g i t u d e c o o r d i n a t e s w e r e s u b j e c t e d t o s e c o n d - o r d e r ( K f u n c t i o n ) s t a t i s t i c a l a n a l y s i s z z - P " 5 6 - 6 8 : 2 3 . C h a p . 4 - 7 ( P P A , D o n g M e i C h e n a n d A r t h u r G e t i s , D e p a r t m e n t o f G e o g r a p h y , S a n D i e g o S t a t e U n i v e r s i t y , S a n D i e g o , C a l i f o r n i a , U S A ) . O r i g i n a l l y e m p l o y e d f o r a n a l y s e s i n g e o g r a p h y a n d e c o l o g y , s e c o n d - o r d e r a n a l y s i s h a s a l s o b e e n a d a p t e d f o r s t u d y o f d i s e a s e c l u s t e r i n g . " I t s t h e o r e t i c a l f o c u s i s o n t h e v a r i a n c e ( o r s e c o n d m o m e n t , h e n c e t h e n a m e ) o f t h e d i s t a n c e s b e t w e e n a l l p o s s i b l e p a i r w i s e c o m b i n a t i o n s o f c a s e s . T h e 1 9 9 t e c h n i q u e d e f i n e s a f u n c t i o n k w h i c h , f o r a p r e s p e c i f i e d d i s t a n c e d , e q u a l s t h e r e c i p r o c a l - o f t h e i n t e n s i t y ( t h e m e a n n u m b e r o f c a s e s p e r u n i t a r e a ) m u l t i p l i e d b y t h e e x p e c t e d n u m b e r o f a d d i t i o n a l c a s e s w i t h i n d i s t a n c e d o f a c a s e c h o s e n a t r a n d o m . 2 “ ‘ : " " 7 T h e k f u n c t i o n c a n b e u s e d t o c a l c u l a t e a t e s t s t a t i s t i c L ( d ) w h i c h e q u a l s d w h e n t h e p a t t e r n o f c a s e s i s r a n d o m , i s g r e a t e r t h a n d w h e n t h e c a s e s c l u s t e r i n s p a c e o r l e s s t h a n d w h e n t h e y f o r m a m o r e r e g u l a r p a t t e r n t h a n o n e w o u l d e x p e c t a t r a n d o m . B y c a l c u l a t i n g L ( d ) f o r a s e r i e s o f r e g u l a r s t e p p e d d i s t a n c e s d o f i n c r e a s i n g s i z e ( s a y , 1 0 0 m e t e r s , 2 0 0 m e t e r s , 3 0 0 m e t e r s , e t c ) , i t i s p o s s i b l e t o d e t e r m i n e b o t h w h e t h e r t h e c a s e s a r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d , a n d t h e d i s t a n c e ( s ) a t w h i c h t h e i r t e n d e n c y t o c l u s t e r i s s t r o n g e s t . T h e l a t t e r c a n p r o v i d e i n s i g h t i n t o t h e g e o g r a p h i c s c a l e a t w h i c h t h e p r o c e s s c a u s i n g t h e c a s e s t o b e c l u s t e r e d i s o p e r a t i n g . R e s u l t s a r e d e p i c t e d “ g r a p h i c a l l y , a s p l o t s o f L ( d ) v s . ( 1 , o r o f t h e c h a n g e i n L ( d ) o v e r t h e r a n g e o f s t e p p e d d i s t a n c e s d , t h e f o r m e r s h o w i n g t h e p r e s e n c e , s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e a n d o v e r a l l s t r e n g t h o f c l u s t e r i n g o r d i s p e r s i o n , “ " " 4 3 5 1 ” 5 a n d t h e l a t t e r s h o w i n g a t w h i c h p a r t i c u l a r d i s t a n c e s d t h e t e n d e n c y t o w a r d c l u s t e r i n g o r d i s p e r s i o n i s o p e r a t i n g m o s t s t r o n g l y . " ’ 2 " ° : 6 7 I n a d d i t i o n , K f u n c t i o n a n a l y s i s c a n b e u s e d t o a s s e s s t h e s t a t i s t i c a l d e p e n d e n c e o f c a s e p a t t e r n s f r o m t w o s e p a r a t e d i s t r i b u t i o n s o n e a c h o t h e r , ’ 3 : ° " " " 7 e . g . , t o a s s e s s w h e t h e r t h e g e o g r a p h i c p a t t e r n o f c a s e s o f a d i s e a s e i n o n e s p e c i e s i s i n d e p e n d e n t o f t h e p a t t e r n o f a s i m i l a r d i s e a s e i n a s e c o n d s p e c i e s . A fi n d i n g o f i n d e p e n d e n c e w o u l d s u g g e s t t h a t t h e p r o c e s s e s w h i c h c a u s e d t h e c a s e p a t t e r n i n e a c h s p e c i e s w e r e a c t i n g i n d e p e n d e n t l y o f e a c h o t h e r . I n t h e p r e s e n t w o r k , t h e K f u n c t i o n a n a l y s i s c a l c u l a t e d L ( d ) a t fi f t y 1 0 0 2 0 0 m e t e r s t e p p e d d i s t a n c e s d , f r o m 1 0 0 t o 5 0 0 0 m e t e r s . T h e fi r s t s t a t i s t i c a l t e s t c a r r i e d o u t t e s t e d t h e n u l l h y p o t h e s i s t h a t t h e o b s e r v e d s p a t i a l p a t t e r n o f h u m a n c a s e s w a s c o n s i s t e n t w i t h c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s , i . e . , c o n s i s t e n t w i t h a h o m o g e n e o u s p l a n a r P o i s s o n p r o c e s s . T h e s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e r a n d o m n e s s h y p o t h e s i s w a s t e s t e d b y M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n , i n w h i c h n i n e t y - n i n e h o m o g e n e o u s P o i s s o n p r o c e s s p o i n t p a t t e r n s o f s i z e N w e r e g e n e r a t e d f o r e a c h s t e p p e d d i s t a n c e ( 1 w i t h i n e a c h c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n . W h e n t h e L ( d ) c a l c u l a t e d f o r t h e o b s e r v e d c a n c e r c a s e d a t a w a s m o r e e x t r e m e t h a n a n y o f t h e s i m u l a t e d v a l u e s a t a n y d , t h e n u l l h y p o t h e s i s w a s c o n s i d e r e d r e j e c t e d . T h e n u l l h y p o t h e s i s o f i n d e p e n d e n c e o f t h e o b s e r v e d c a s e p a t t e r n s f o r m e d b y t h e d o g c a n c e r s f r o m t h o s e ‘ f o r m e d b y ‘ t h e c o m p a r a b l e h u m a n c a n c e r s w a s s t a t i s t i c a l l y t e s t e d ( P P A , D o n g M e i C h e n a n d A r t h u r G e t i s , D e p a r t m e n t o f G e o g r a p h y , S a n D i e g o S t a t e U n i v e r s i t y , S a n D i e g o , C a l i f o r n i a , U S A ) . T h e K f u n c t i o n a n a l y s i s w a s r e p e a t e d , t h i s t i m e m e a s u r i n g a l l p o s s i b l e p a i r w i s e d i s t a n c e s b e t w e e n c a s e p a i r s w h e r e o n e m e m b e r 0 f t h e p a i r w a s a d o g a n d t h e o t h e r a h u m a n c a s e o f t h e s a m e c a n c e r . T h e t e s t s t a t i s t i c L ( d ) w a s c a l c u l a t e d a g a i n f o r t h e o b s e r v e d d a t a a t e a c h d i s t a n c e d . T o t e s t s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e , t h e c o o r d i n a t e s o f t h e h u m a n c a s e s w e r e r a n d o m i z e d w h i l e k e e p i n g t h e c o o r d i n a t e s o f c a n i n e c a s e s c o n s t a n t , a n d L ( d ) r e c a l c u l a t e d . T h e p r o c e s s w a s r e p e a t e d n i n e t y - n i n e t i m e s , a n d i f t h e L ( d ) o f t h e o b s e r v e d c a s e d a t a w a s m o r e e x t r e m e t h a n a n y o f t h e s i m u l a t e d v a l u e s a t a n y d , t h e h y p o t h e s i s o f i n d e p e n d e n c e o f t h e h u m a n c a s e s f r o m t h e d o g c a s e s w a s c o n s i d e r e d r e j e c t e d . B e c a u s e t h e s o f t w a r e i m p l e m e n t a t i o n s u s e d w e r e c o n s t r a i n e d t o a n a l y s i s o f 2 0 1 g e o g r a p h i c a r e a s w i t h s q u a r e o r r e c t a n g u l a r d i m e n s i o n s , s p a t i a l a n a l y s i s w a s o n l y c o n d u c t e d f o r c a s e s r e s i d i n g i n l n g h a m a n d O a k l a n d C o u n t i e s . I t i s o p e n l y r e c o g n i z e d h e r e t h a t t h e a s s u m p t i o n o f a n u n d e r l y i n g g e o g r a p h i c p a t t e r n o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s f o r t h e c a n c e r s u n d e r s t u d y i s , s t r i c t l y s p e a k i n g , d i f fi c u l t t o d e f e n d . A n u m b e r o f a u t h o r s z ‘ m h a v e p o i n t e d o u t t h a t b e c a u s e o f n a t u r a l g e o g r a p h i c v a r i a t i o n s i n p o p u l a t i o n d e n s i t y , c a s e s o f d i s e a s e i n h u m a n s a r e m o r e l i k e l y t o o c c u r i n u r b a n a r e a s t h a n i n r u r a l o n e s , s i m p l y b e c a u s e t h e n u m b e r o f p e o p l e a v a i l a b l e t o b e c o m e d i s e a s e d i s g r e a t e r . T h u s , r e j e c t i o n o f a n u l l h y p o t h e s i s o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s , w h e n i t o c c u r s , c o u l d s i m p l y b e a r e s u l t o f c l u s t e r i n g o f t h e p o p u l a t i o n i t s e l f , r a t h e r t h a n c l u s t e r i n g o f d i s e a s e o v e r a n d a b o v e t h e s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f t h e p o p u l a t i o n . T h e d o g p o p u l a t i o n , b y c o m p a r i s o n , i s l e s s w e l l c h a r a c t e r i z e d . A l t h o u g h o n e m i g h t e x p e c t d o g p o p u l a t i o n d e n s i t y t o m i r r o r t h a t o f h u m a n s , t h e r e i s a l s o d a t a t o s u g g e s t t h a t r u r a l a r e a s h a v e h i g h e r r a t e s o f d o g o w n e r s h i p . ” 3 ° A d d i n g t o t h e u n c e r t a i n t y i s t h e f a c t t h a t e v e n t h e r e l a t i v e l y l i m i t e d d o g p o p u l a t i o n d a t a a v a i l a b l e s u g g e s t t h a t a s u b s t a n t i a l p e r c e n t a g e o f t h e d o g p o p u l a t i o n ( 1 3 - 1 5 % ) i s m i s s e d b y p e t c e n s u s e s . 3 1 ' 3 2 T h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f t h o s e d o g s i s u n k n o w n . A n o t h e r p o t e n t i a l s o u r c e o f u n c e r t a i n t y m i g h t b e t h e t e n d e n c y f o r d o g s l i v i n g c l o s e t o t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r t o b e d i a g n o s e d t h e r e m o r e f r e q u e n t l y t h a n d o g s f r o m o t h e r a r e a s . T h e e x i s t e n c e a n d m a g n i t u d e o f s u c h a r e f e r r a l b i a s h a v e n o t , a s y e t , b e e n c h a r a c t e r i z e d . T h u s , a s s u m p t i o n o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s a s a n u l l d i s t r i b u t i o n f o r t h e d o g p o p u l a t i o n , w h i l e p e r h a p s i m p l a u s i b l e , h a s n o t b e e n d e fi n i t i v e l y r e f u t e d 2 0 2 e i t h e r . D i g g l e " " ” " " 5 h a s p o i n t e d o u t t h a t w h i l e c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s m a y b e u n l i k e l y i n r e a l w o r l d s i t u a t i o n s , t e s t s o f i t m a y n o n e t h e l e s s b e d e f e n s i b l e a n d u s e f u l f o r e x p l o r i n g a d a t a s e t a n d h e l p i n g t o g e n e r a t e h y p o t h e s e s c o n c e r n i n g s p a t i a l p a t t e r n s a n d w h a t c a u s e s t h e m . R e j e c t i o n o f a n u l l h y p o t h e s i s o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s m a y b e o f l i t t l e i n t e r e s t i n a n d o f i t s e l f , a l t h o u g h i t i s u s e f u l a s a s c r e e n i n g m e t h o d , s i n c e p a t t e r n s f o r w h i c h i t c a n n o t b e r e j e c t e d m a y n o t b e w o r t h y o f f u r t h e r i n v e s t i g a t i v e e f f o r t s . I n a d d i t i o n , i t c a n b e u s e d t o r o u g h l y d i s t i n g u i s h b e t w e e n s p a t i a l p a t t e r n s t h a t t e n d t o w a r d c l u s t e r i n g v e r s u s t h o s e t h a t t e n d t o w a r d d i s p e r s i o n . I t h a s a l s o b e e n p o i n t e d o u t 1 t h a t a t e s t o f s i g n i fi c a n c e o f c l u s t e r i n g m a y o f f e r l i t t l e i n s i g h t u n l e s s i t a l s o h e l p s d e s c r i b e t h e d i s e a s e p a t t e r n i t s e l f . T h u s t h e t e s t o f s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e a n d i t s u n d e r l y i n g a s s u m p t i o n s a r e n o t n e c e s s a r i l y t h e m o s t i m p o r t a n t c o n c e r n i n a s p a t i a l a n a l y s i s . S u c h i s a r g u a b l y t h e c a s e i n t h e p r e s e n t s t u d y , w h e r e t h e s i m u l t a n e o u s c o m p a r i s o n o f t h e g e o g r a p h i c p a t t e r n s o f c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s i s t h e s a l i e n t i s s u e . T e m m r a l A n a l y s i s D a t e s o f h o s p i t a l d i s c h a r g e ( f o r d o g s , a l l c o u n t i e s , a n d h u m a n s , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s ) o r d i a g n o s i s ( f o r h u m a n s , l n g h a m C o u n t y ) w e r e c o n v e r t e d t o c o n t i n u o u s , i n t e g e r f o r m a t ( d a y s s i n c e J a n u a r y 1 , 1 9 6 0 ) ( S t a t i s t i c a l A n a l y s i s S y s t e m 6 . 1 0 , S A S I n s t i t u t e I n c . , C a r y , N o r t h C a r o l i n a , U S A ) , a n d a n a l y z e d u s i n g o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r a n a l y s i s . 2 " " " " ‘ * “ 9 O r i g i n a l l y d e v e l o p e d t o t e s t f o r c l u s t e r i n g o f p o i n t s o n a l i n e , t h e m e t h o d c a n a l s o b e u s e d t o t e s t f o r 2 0 3 c l u s t e r i n g o f e v e n t s i n t i m e . 3 3 I t c o m p u t e s a t e s t s t a t i s t i c w h i c h i s t h e s u m o f t h e d i s t a n c e s f r o m e a c h c a s e t o t h e c a s e n e a r e s t i t i n t i m e . T h i s o b s e r v e d s t a t i s t i c i s u s e d a l o n g w i t h t h e e x a c t e x p e c t a t i o n a n d v a r i a n c e t o c a l c u l a t e a z s c o r e w h i c h i s c o m p a r e d w i t h a n o r m a l d i s t r i b u t i o n t o d e t e r m i n e t w o - t a i l e d s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . A s w i t h t h e K f u n c t i o n a n a l y s i s , o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t n e i g h b o r a n a l y s i s a l l o w s d e t e r m i n a t i o n o f w h e t h e r a g r o u p o f c a s e s i s c l u s t e r e d , r a n d o m , o r d i s p e r s e d i n t i m e . R e s u l t s S u c c e s s o f g e o c o d i n g o f t h e h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s i s d e p i c t e d i n T a b l e 4 . 2 . I n a l l c a n c e r b y ' c o u n t y ‘ c o m b i n a t i o n s , g e o g r a p h i c c o o r d i n a t e s w e r e o b t a i n a b l e f o r g r e a t e r t h a n 8 9 % o f t h e c a s e s ; f o r n i n e o f t h e t w e l v e c a n c e r b y c o u n t y c o m b i n a t i o n s , s u c c e s s w a s g r e a t e r t h a n 9 5 % . T h i s p r o p o r t i o n i s s l i g h t l y l o w e r t h a n t h e 9 7 % s u c c e s s r e c o r d e d p r e v i o u s l y f o r t h e c a n i n e c a s e s . V i s u a l i n s p e c t i o n o f m a p s o f t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s o f t h e h u m a n a n d c a n i n e c a n c e r c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t d i a g n o s i s s u g g e s t d i s e a s e p a t t e r n s t h a t v a r y b y c o u n t y a n d s p e c i e s , a n d t o a l e s s e r e x t e n t , b y t y p e o f n e o p l a s m . A s e x p e c t e d , l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s c l o s e l y f o l l o w e d h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y , w i t h t h e p o s s i b l e e x c e p t i o n o f m e l a n o m a s i n W a y n e C o u n t y . G e o g r a p h i c l o c a t i o n s o f c a n i n e c a s e s , b y c o m p a r i s o n , c l o s e l y f o l l o w e d g r a d i e n t s o f h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y i n l n g h a m C o u n t y f o r a l l f o u r c a n c e r s u n d e r s t u d y , b u t d i d n o t i n M e t r o p o l i t a n D e t r o i t ( O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s ) . T h e r e , c a s e s i n d o g s a p p e a r e d t o b e m o r e w i d e l y d i s p e r s e d t h r o u g h t h e c o u n t i e s t h a n h u m a n c a s e s 2 0 4 o f t h e s a m e c a n c e r . N o t a b l y , t h i s t e n d e n c y d i s p l a y e d v a r i a t i o n d e p e n d i n g o n t h e c a n c e r b e i n g s t u d i e d , w i t h t h e e f f e c t b e i n g p a r t i c u l a r l y p r o m i n e n t f o r c a n i n e l y m p h o s a r c o m a s a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s ( F i g u r e 4 . 1 ) , w h i l e c a n i n e m e l a n o m a s c a m e c l o s e s t t o f o l l o w i n g h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y e v e n i n O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s . R e s u l t s o f K f u n c t i o n s p a t i a l a n a l y s i s a n d n e a r e s t - n e i g h b o r t e m p o r a l a n a l y s i s f o r b o t h d o g s a n d h u m a n s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 4 . 3 . F o r t h e s p a t i a l a n a l y s i s o f t h e h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s , t h e n u l l h y p o t h e s i s o f a r a n d o m d i s t r i b u t i o n w a s r e j e c t e d f o r a l l b u t o n e o f t h e e i g h t c a n c e r b y c o u n t y c o m b i n a t i o n s t e s t e d . E x a m i n a t i o n o f t h e p l o t s o f L ( d ) v s . d c o n fi r m e d t h e s u b j e c t i v e i m p r e s s i o n s n o t e d o n v i s u a l ’ e x a m i n a t i o n o f t h e m a p p e d p a t t e r n s . I n l n g h a m C o u n t y , r e s i d e n c e s o f h u m a n l y m p h o m a c a s e s s h o w e d s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g . C o m p a r e d w i t h c a n i n e c a s e s , w h i c h w e r e a l s o f o u n d t o b e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d , t h e h u m a n c a s e s e x h i b i t e d c o m p a r a t i v e l y w e a k e r c l u s t e r i n g t e n d e n c i e s t h a n d o g s a t s h o r t ( 1 0 0 t o 1 0 0 0 m e t e r s ) a n d l o n g ( 3 7 0 0 t o 5 0 0 0 ) d i s t a n c e s d . O v e r t h e i n t e r v e n i n g d i s t a n c e s , t h e s t r e n g t h o f c l u s t e r i n g w a s e s s e n t i a l l y i d e n t i c a l i n b o t h d o g s a n d h u m a n s . I n O a k l a n d C o u n t y , t h e c a s e p a t t e r n w a s s i g n i f i c a n t l y c l u s t e r e d i n b o t h s p e c i e s a s w e l l , b u t t h e t e n d e n c y t o w a r d s c l u s t e r i n g w a s m u c h s t r o n g e r i n h u m a n s . T h e n u l l h y p o t h e s i s o f a r a n d o m p a t t e r n o f c a n i n e l y m p h o m a s w a s r e j e c t e d o n l y a t o n e d i s t a n c e d , 9 0 0 m e t e r s , w h e r e a s i n h u m a n s , c l u s t e r i n g w a s e v i d e n t a t d f r o m 1 0 0 0 t o 5 0 0 0 m e t e r s . I n t e r e s t i n g l y , t h e d i s t a n c e s a t w h i c h b o t h s p e c i e s ’ s p a t i a l p a t t e r n s fi r s t s h o w e d s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g w e r e w i t h i n 1 0 0 m e t e r s o f e a c h o t h e r ( 9 0 0 a n d 2 0 5 1 0 0 0 m e t e r s i n d o g s a n d h u m a n s , r e s p e c t i v e l y ) . W i t h r e s p e c t t o m a m m a r y t u m o r s , h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s s h o w e d s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g i n l n g h a m C o u n t y a c r o s s t h e e n t i r e r a n g e o f t e s t e d d i s t a n c e s d . T h i s w a s q u i t e s i m i l a r t o t h e p a t t e r n o b s e r v e d f o r d o g s , w h i c h w e r e a l s o s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a c r o s s a l l d . T h e c a s e p a t t e r n i n d o g s w a s c h a r a c t e r i z e d b y s t r o n g e r c l u s t e r i n g t h a n t h e h u m a n p a t t e r n a t a l l d i s t a n c e s . I n c o n t r a s t , i n O a k l a n d C o u n t y , h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s w e r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a t d f r o m 9 0 0 t o 1 6 0 0 m e t e r s , a n d d g r e a t e r t h a n 1 8 0 0 m e t e r s . B y w a y o f c o m p a r i s o n , t h e c a n i n e p a t t e r n w a s r a n d o m . R e s i d e n c e s o f h u m a n m e l a n o m a c a s e s i n l n g h a m C o u n t y w e r e s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a t a l l d i s t a n c e s d > 9 0 0 m e t e r s . W h i l e c l u s t e r i n g a m o n g d o g s a t t a i n e d s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e a t t w o d i s t a n c e s d ( 2 0 0 a n d 1 5 0 0 m e t e r s ) , o v e r t h e r e s t o f t h e t e s t e d r a n g e , a r a n d o m c a s e p a t t e r n c o u l d n o t b e r e j e c t e d . T h u s , t h e c o m p a r a t i v e s t r e n g t h o f c l u s t e r i n g w a s c o n s i d e r a b l y s t r o n g e r i n h u m a n s e x c e p t a t v e r y s h o r t ( s 2 0 0 m e t e r s ) d i s t a n c e s . I n O a k l a n d C o u n t y , t h e p a t t e r n o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t a i n e d s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g o v e r s e v e r a l d i s t a n c e r a n g e s ( 1 1 0 0 - 1 7 0 0 , 3 8 0 0 - 3 9 0 0 , a n d 4 5 0 0 - 4 9 0 0 m e t e r s ) , a l t h o u g h t h e o v e r a l l s t r e n g t h o f c l u s t e r i n g w a s w e a k . T h e c o m p a r a b l e p a t t e r n o f d o g c a s e s ' r e s i d e n c e s w a s r a n d o m . F o r s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , t h e h u m a n c a s e p a t t e r n w a s r a n d o m i n l n g h a m C o u n t y , w h i l e c a n i n e c a s e s ’ r e s i d e n c e s s h o w e d s i g n i f i c a n t s p a t i a l c l u s t e r i n g a t d i s t a n c e s d 2 6 0 0 m e t e r s . T h e o p p o s i t e t e n d e n c y o c c u r r e d i n O a k l a n d C o u n t y , w h e r e t h e c a s e p a t t e r n i n h u m a n s w a s s i g n i f i c a n t l y c l u s t e r e d a t d i s t a n c e s 2 0 6 b e t w e e n 1 7 0 0 a n d 2 3 0 0 m e t e r s , w h i l e t h e c a s e p a t t e r n i n d o g s w a s r a n d o m . R e c a l l t h a t p l o t s o f t h e c h a n g e i n L ( d ) p e r 1 0 0 m e t e r c h a n g e i n d s h o w t h e a p p r o x i m a t e d i s t a n c e s . a t w h i c h t h e s t r e n g t h o f s p a t i a l c l u s t e r i n g i s s t r o n g e s t , s i n c e u n d e r t h e n u l l h y p o t h e s i s o f a r a n d o m p a t t e r n , o n e w o u l d e x p e c t L ( d ) t o c h a n g e t h e s a m e a m o u n t a s 0 . 2 2 " " 6 7 I n t h e p r e s e n t s t u d y , t h e s e p l o t s f o r t h e h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e d a t a s u g g e s t t h a t w h e r e s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g w a s p r e s e n t , i t w a s o p e r a t i n g a t d i s t a n c e s l e s s t h a n 2 0 0 0 m e t e r s . T h e d i s t a n c e s d a t w h i c h t h e t e n d e n c y t o c l u s t e r w a s s t r o n g e s t e x h i b i t t e d s o m e v a r i a t i o n , w i t h t h e l a r g e s t n u m b e r o f c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s ( l y m p h o m a s a n d m e l a n o m a s i n b o t h c o u n t i e s ) s h o w i n g s t r o n g e s t c l u s t e r i n g a t d < 3 0 0 m e t e r s . M a m m a r y n e o p l a s m s c l u s t e r e d m o s t s t r o n g l y a t a d i s t a n c e s o f 5 0 0 a n d 9 0 0 m e t e r s i n l n g h a m a n d O a k l a n d C o u n t i e s , r e s p e c t i v e l y , w h i l e s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n O a k l a n d C o u n t y c l u s t e r e d m o s t s t r o n g l y a t a d o f 7 0 0 m e t e r s . C o m p a r i n g t h e s e f i n d i n g s w i t h t h o s e i n d o g s , c l u s t e r i n g a m o n g t h e c a n i n e c a s e r e s i d e n c e s , w h e r e p r e s e n t , w a s a l s o o p e r a t i n g a t d i s t a n c e s l e s s t h a n 2 0 0 0 m e t e r s , w i t h s t r o n g e s t c l u s t e r i n g t e n d e n c i e s a t d i s t a n c e s d < 2 0 0 m e t e r s , r e g a r d l e s s o f t u m o r o r c o u n t y . A m o n g t h e f o u r c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s f o r w h i c h s i g n i f i c a n t c l u s t e r i n g w a s f o u n d i n b o t h s p e c i e s , t h e d i s t a n c e r a n g e o v e r w h i c h c l u s t e r i n g w a s o p e r a t i n g t e n d e d t o b e a t s h o r t e r d i s t a n c e s a m o n g t h e c a n i n e c a s e s t h a n a m o n g t h e h u m a n s . C l u s t e r i n g o f l y m p h o m a s i n l n g h a m C o u n t y o c c u r r e d a t d < 1 5 0 0 m e t e r s a m o n g d o g s v s . ( I < 2 0 0 0 m e t e r s a m o n g h u m a n s ; c l u s t e r i n g o f l y m p h o m a s i n O a k l a n d C o u n t y w a s o p e r a t i n g a t d < 9 0 0 m e t e r s a m o n g d o g s v s . d < 1 7 0 0 m e t e r s a m o n g h u m a n s ; 2 0 7 a n d c l u s t e r i n g o f m a m m a r y n e o p l a s m s i n l n g h a m C o u n t y o c c u r r e d a t d < 1 1 0 0 m e t e r s a m o n g d o g s v s . d < 1 5 0 0 m e t e r s i n h u m a n s . I n c o n t r a s t , c l u s t e r i n g o f m e l a n o m a s i n l n g h a m C o u n t y w a s o p e r a t i n g a t d < 1 4 0 0 m e t e r s r e g a r d l e s s o f s p e c i e s . K f u n c t i o n a n a l y s i s t e s t i n g t h e i n d e p e n d e n c e o f t h e s p a t i a l p a t t e r n s f o r m e d b y t h e d o g c a s e s ’ a n d h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s r e j e c t e d t h e n u l l h y p o t h e s i s o f i n d e p e n d e n t p a t t e r n s i n a l l e i g h t c a n c e r b y c o u n t y c o m b i n a t i o n s t e s t e d ( T a b l e 4 . 3 ) . S i g n i fi c a n t ( p s 0 . 0 1 ) c l u s t e r i n g w a s f o u n d i n a l l c a s e s , w i t h h u m a n c a s e s c l u s t e r e d i n t h e d i r e c t i o n o f t h e c a n i n e c a s e s . S t r e n g t h o f c l u s t e r i n g ( a s m e a s u r e d b y t h e n u m b e r o f d a t w h i c h i n d e p e n d e n c e w a s r e j e c t e d ) v a r i e d c o n s i d e r a b l y b y b o t h c o u n t y a n d c a n c e r , w i t h i n d e p e n d e n c e o f t h e s p a t i a l p a t t e r n s r e j e c t e d m o r e s t r o n g l y f o r c a s e s r e s i d i n g i n l n g h a m C o u n t y t h a n O a k l a n d C o u n t y . S t r e n g t h o f r e j e c t i o n b y t y p e o f n e o p l a s i a w a s g r e a t e s t f o r l y m p h o m a s i n l n g h a m C o u n t y a n d m a m m a r y t u m o r s a n d w e a k e s t f o r m e l a n o m a s a n d l y m p h o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , w i t h s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n t e r m e d i a t e . R e s u l t s o f o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r a n a l y s i s ( T a b l e 4 . 3 ) s u g g e s t s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g o f h u m a n c a s e s o v e r t i m e i n t h r e e o f t h e t w e l v e c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s s t u d i e d : m a m m a r y n e o p l a s m s a n d m e l a n o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , a n d m a m m a r y n e o p l a s m s i n W a y n e C o u n t y . B y w a y o f c o m p a r i s o n , o n l y t w o o f t h e t w e l v e c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s s h o w e d s i g n i f i c a n t t e m p o r a l c l u s t e r i n g a m o n g t h e c a n i n e c a s e s . T h e o n l y n e o p l a s m / c o u n t y w h e r e s i g n i f i c a n t t e m p o r a l c l u s t e r i n g w a s f o u n d i n b o t h h u m a n s a n d d o g s w a s m a m m a r y n e o p l a s m s i n W a y n e C o u n t y . H o w e v e r , 2 0 8 i n t e r e s t i n g l y , n o t w i t h s t a n d i n g s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e , b r o a d t e n d e n c i e s o f p a r t i c u l a r c a n c e r s ‘ t o b e c l u s t e r e d o r d i s p e r s e d i n t i m e c o r r e s p o n d e d f a i r l y w e l l b e t w e e n s p e c i e s . I n g e n e r a l , l y m p h o m a s a n d m a m m a r y n e o p l a s m s i n b o t h s p e c i e s t e n d e d t o w a r d s c l u s t e r i n g i n t i m e , w h e r e a s c a s e s o f m e l a n o m a a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a t e n d e d t o b e d i s p e r s e d ( i . e . , t o o c c u r a t r e g u l a r i n t e r v a l s ) o v e r t i m e . D i s c u s s i o n T h e s t u d y o f s p o n t a n e o u s l y o c c u r r i n g c a n c e r s i n d o m e s t i c a t e d a n i m a l s t o g a i n i n s i g h t i n t o t h e p a t h o g e n e s i s o f h u m a n c a n c e r h a s b e e n t h e s u b j e c t o f c o n s i d e r a b l e s c i e n t i fi c d i s c u s s i o n . “ 3 9 A l l f o u r o f t h e c a n i n e n e o p l a s m s i n v o l v e d i n t h e c u r r e n t s t u d y h a v e p r e v i o u s l y b e e n c o n c l u d e d t o b e s u f f i c i e n t l y s i m i l a r b i o l o g i c a l l y t o t h e c o r r e s p o n d i n g d i s e a s e s i n h u m a n s t o b e c o n s i d e r e d a n i m a l m o d e l s o f t h e h u m a n d i s e a s e s . ‘ 5 : 3 ° " ° 5 ° T h u s , p a t h o g e n e t i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s e d i s e a s e s d e s c r i b e d i n d o g s i n c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y s e t t i n g s a r e c o n s i d e r e d i m p o r t a n t f o r u n d e r s t a n d i n g t h e h u m a n d i s e a s e . U s i n g a s i m i l a r l i n e o f r e a s o n i n g , o n e m i g h t e x p e c t t h e e p i d e m i o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s e d i s e a s e s i n d o g p o p u l a t i o n s t o b e o f p o t e n t i a l v a l u e f o r u n d e r s t a n d i n g t h e d y n a m i c s o f t h e d i s e a s e s i n h u m a n s , o r v i c e v e r s a . T h e i n t e n s i v e s c r u t i n y o f t h e s e c a n c e r s i n h u m a n p a t i e n t s h a s l e d t o c o n s i d e r a b l e u n d e r s t a n d i n g o f t h e i r c a u s e s a n d p a t h o g e n e s i s i n p e o p l e . I n c o n t r a s t , w i t h t h e e x c e p t i o n o f m a m m a r y n e o p l a s m s , t h e s p e c i f i c e t i o l o g i c a l f a c t o r s w h i c h g i v e r i s e t o t h e s e c a n c e r s i n d o g s a r e p o o r l y u n d e r s t o o d b y c o m p a r i s o n . Y e t e v e n w i t h o u t c e r t a i n k n o w l e d g e 2 0 9 o f c o m m o n e t i o l o g i e s , t h e b i o l o g i c a l s i m i l a r i t y o f t h e s e c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s i s , i n a n d o f i t s e l f , s u f f i c i e n t j u s t i fi c a t i o n f o r c o m p a r i n g t h e i r s p a t i a l p a t t e r n s t o d i s c o v e r w h a t t h o s e p a t t e r n s m a y c o n v e y a b o u t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s w h i c h h e l p d e t e r m i n e t h e g e o g r a p h i c o c c u r r e n c e o f t h e d i s e a s e s o v e r t i m e . S o m e e x p l a n a t i o n i s w a r r a n t e d h e r e t o c l a r i f y a d i s t i n c t i o n b e t w e e n fi n d i n g s o f s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g w h i c h a r e s t r o n g a n d o b v i o u s a n d t h o s e t h a t m i g h t w e l l b e c o n s i d e r e d w e a k o r e q u i v o c a l . F o r t h e m e t h o d s u s e d h e r e , s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g w a s d e fi n e d t o h a v e o c c u r r e d w h e n t h e L ( d ) v a l u e c a l c u l a t e d f o r t h e o b s e r v e d d a t a w a s m o r e e x t r e m e t h a n t h e n i n e t y - n i n e s i m u l a t e d v a l u e s a t a n y o f t h e d i s t a n c e s d t e s t e d . C o n s e q u e n t l y , f o r m a l s t a t i s t i c a l r e j e c t i o n o f a n u l l h y p o t h e s i s o f r a n d o m n e s s c o u l d h a v e o c c u r r e d a t a n y o n e d i s t a n c e d o r a t m a n y . I n b o t h s i t u a t i o n s , t h e o u t c o m e o f t h e t e s t f o r m a l l y d e s i g n a t e s t h e s p a t i a l p a t t e r n o f c a s e s t o b e s i g n i f i c a n t l y c l u s t e r e d , y e t t h o s e s i t u a t i o n s w h e r e r e j e c t i o n o f r a n d o m n e s s o c c u r r e d a t o n l y o n e o r a f e w ( I s h o u l d b e c o n s i d e r e d e v i d e n c e o f - c l u s t e r i n g t h a t i s m o r e e q u i v o c a l t h a n t h o s e w h e r e r e j e c t i o n o c c u r r e d a t m a n y ( 1 ( F i g u r e 4 . 2 ) . A c c o r d i n g l y , i n t h e p r e s e n t s t u d y , t h e s p a t i a l p a t t e r n s i n a n u m b e r o f t h e c a n c e r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s ( d o g l y m p h o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , d o g m e l a n o m a s i n l n g h a m C o u n t y , a n d h u m a n m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t y ) , t h o u g h f o r m a l l y c o n s i d e r e d c l u s t e r e d , s h o u l d b e r e c o g n i z e d a s s h o w i n g w e a k e r o r m o r e e q u i v o c a l e v i d e n c e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g . P e r h a p s t h e m o s t p r o m i n e n t fi n d i n g i n t h e c u r r e n t s t u d y w a s t h e v a r i a t i o n 2 1 0 i n s p a t i a l p a t t e r n b y g e o g r a p h i c a r e a . I f t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f t h e s e c a n c e r s a r e s u f f i c i e n t l y s i m i l a r i n b o t h d o g s a n d h u m a n s , o n e m i g h t h y p o t h e s i z e t h a t t h e i r s p a t i a l p a t t e r n s w o u l d t e n d t o b e s i m i l a r r e g a r d l e s s o f g e o g r a p h i c s e t t i n g . S u c h m i g h t b e t h e c a s e i f , f o r e x a m p l e , t h e o c c u r r e n c e o f c a n c e r i n d o g s i n e v i t a b l y f o l l o w e d d o g p o p u l a t i o n d e n s i t y , w h i c h i n t u r n m i m i c k e d h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y . A l t e r n a t i v e l y , s u c h a h y p o t h e s i s m i g h t a l s o h o l d i f t h e p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s w e r e u n a f f e c t e d b y l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s t h a t v a r y f r o m p l a c e t o p l a c e . T h e r e s u l t s o f t h e p r e s e n t s t u d y d o n o t a p p e a r t o b e c o n s i s t e n t w i t h e i t h e r s c e n a r i o . B y a s s u m i n g i d e n t i c a l r a n d o m u n d e r l y i n g s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s f o r b o t h d o g s a n d h u m a n s a n d a n a l y z i n g t h e m u s i n g i d e n t i c a l m e t h o d o l o g y , t h e e f f e c t o f h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y . o m ' n t e r s p e c i e s c o m p a r i s o n s o f t h e s p a t i a l p a t t e r n s i s n e u t r a l i z e d . F o r s o m e o f t h e c a n c e r s s t u d i e d h e r e ( l y m p h o m a s a n d m a m m a r y t u m o r s i n l n g h a m C o u n t y ) , t h e s p a t i a l p a t t e r n s w e r e s i m i l a r e n o u g h b e t w e e n t h e s p e c i e s t o s u g g e s t t h a t h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y c o U l d b e t h e s i m p l e u n d e r l y i n g p r o c e s s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f t h e c a s e s . Y e t e x a m i n a t i o n o f t h e p a t t e r n s f o r m e d b y c a s e s o f t h o s e s a m e c a n c e r s i n a n o t h e r c o u n t y ( O a k l a n d ) s u g g e s t s t h a t h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y c a n n o t b e a u n i v e r s a l d e t e r m i n a n t o f s p a t i a l d i s t r i b u t i o n f o r c a n i n e c a n c e r c a s e s ( F i g u r e 4 . 3 ) . E x a m i n a t i o n o f c a n c e r s f o r w h i c h t h e s p a t i a l p a t t e r n s o f c a s e s i n d o g s a n d h u m a n s a r e r a n d o m , o r t h e s t r e n g t h a n d s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . o f t h e i r c l u s t e r i n g d i s s i m i l a r ( m e l a n o m a s , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s ) , s u g g e s t a s i m i l a r c o n c l u s i o n . T a k e n t o g e t h e r , t h e s e f i n d i n g s a l l o w o n e t o h y p o t h e s i z e t h a t e i t h e r t h e s p a t i a l 2 1 1 p a t t e r n o f t h e s e c a n c e r s i n d o g s i s n o t p r i m a r i l y d e t e r m i n e d b y d o g p o p u l a t i o n d e n s i t y ( i f d o g d e n s i t y f o l l o w s h u m a n d e n s i t y ) , o r a l t e r n a t i v e l y , t h a t d o g p o p u l a t i o n d e n s i t y i s r e l a t i v e l y i n d e p e n d e n t o f h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y . W h i c h e v e r o f t h e s e h y p o t h e s e s a c t u a l l y h o l d s , i t s u g g e s t s t h e s i m p l i s t i c a s s u m p t i o n t h a t t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s o f d o g a n d h u m a n c a n c e r s a r e n e c e s s a r i l y d e t e r m i n e d b y a c o m m o n p r o c e s s ( e . g . , h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y ) m a y b e fl a w e d . S i m i l a r l y , t h e a s s u m p t i o n o f e t i o l o g i c a l f a c t o r s a c t i n g a s u n i f o r m l y p o t e n t c a u s e s o f h u m a n a n d c a n i n e c a n c e r u n a f f e c t e d b y l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s m a y a l s o h a v e l i m i t e d v a l i d i t y . T h e d e s i g n o f t h i s s t u d y d o e s n o t a l l o w fi r m c o n c l u s i o n s a b o u t t h e a c t u a l c a u s e s o f t h e : s t u d y c a n c e r s t o b e d r a w n . H o w e v e r , t h e s e r e s u l t s d o s u g g e s t t h e h y p o t h e s i s t h a t w h a t e v e r f a c t o r s a r e d e t e r m i n i n g t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f c a s e s c a n v a r y s u b s t a n t i a l l y f r o m p l a c e t o p l a c e . L o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s a c t i n g a s r i s k f a c t o r s f o r t h e s e c a n c e r s a r e n o t i n c o n s i s t e n t w i t h s u c h a n h y p o t h e s i s , t h o u g h c l e a r l y , t h e y a r e o n l y o n e o f p o t e n t i a l l y n u m e r o u s a n d s p e c u l a t i v e e x p l a n a t i o n s . D i f f e r e n t i a l s e n s i t i v i t y t o a c o m m o n e t i o l o g i c a l e x p o s u r e m i g h t a l s o . e x p l a i n w h y c a s e s o f a c a n c e r i n o n e s p e c i e s t e n d t o b e a g g r e g a t e d g e o g r a p h i c a l l y w h i l e t h o s e i n a n o t h e r a r e n o t . T h e o t h e r i m p o r t a n t o u t c o m e w h i c h w a r r a n t s d i s c u s s i o n i s i n t e r s p e c i e s c o m p a r i s o n o f t h e d i s t a n c e s a t w h i c h c l u s t e r i n g i s : o c c u r r i n g , a n d o c c u r r i n g m o s t s t r o n g l y . A m o n g t h e f o u r t u m o r b y c o u n t y a n a l y s i s c o m b i n a t i o n s w h e r e b o t h C a n i n e a n d h u m a n c a s e s w e r e s i g n i f i c a n t l y c l u s t e r e d , t h r e e o f f o u r s h o w e d C l u s t e r i n g t o b e o p e r a t i n g a t s h o r t e r d i s t a n c e s a m o n g d o g s t h a n a m o n g h u m a n s . 2 1 2 M e l a n o m a s ’ i n l n g h a m C o u n t y , w h i c h c l o s e l y p a r a l l e l e d h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y , w e r e t h e l o n e e x c e p t i o n . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e p r o c e s s e s a s s o c i a t e d w i t h a g g r e g a t i o n , w h a t e v e r t h e y a r e , w e r e a c t i n g o v e r a s h o r t e r d i s t a n c e r a n g e o n d o g s . I n a d d i t i o n , t h e s t r e n g t h o f t h e c l u s t e r i n g c a u s e d b y t h o s e p r o c e s s e s , i n g e n e r a l , w a s g r e a t e s t a t s h o r t e r d i s t a n c e s f r o m t h e d o g c a s e s ’ r e s i d e n c e s t h a n f r o m t h e h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s . G i v e n t h i s , o n e m i g h t h y p o t h e s i z e t h a t w h a t e v e r p r o c e s s e s a r e d e t e r m i n i n g t h e c l u s t e r i n g o f t h e c a s e s h a v e a n u p p e r l i m i t o f i n fl u e n c e a t r e l a t i v e l y l o n g e r d i s t a n c e s f o r h u m a n s t h a n d o g s , a n d e x e r t t h e i r m a x i m a l i n fl u e n c e c l o s e r t o d o g s t h a n t o h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e a r e a . N o t a b l y , t h i s m a x i m u m d i s t a n c e a t w h i c h t h e c l u s t e r i n g p r o c e s s e s w e r e p o t e n t a p p e a r s t o h a v e b e e n < 2 0 0 0 m e t e r s r e g a r d l e s s o f s p e c i e s . I t i s a l s o i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t p a r t i c u l a r d i s t a n c e s d s e e m t o r e c u r i n t h e s e a n a l y s e s , s u g g e s t i n g t h e h y p o t h e s i s t h a t t h e y m a y b e o f s o m e s p e c i a l i m p o r t a n c e t o t h e p r o c e s s e s w h i c h d e t e r m i n e t h e s p a t i a l p a t t e r n s . F o r e x a m p l e , t h e d i s t a n c e a t w h i c h t h e c l u s t e r i n g o f s e v e r a l t y p e s o f c a n c e r ( h u m a n l y m p h o m a s a n d m e l a n o m a s i n l n g h a m a n d O a k l a n d C o u n t i e s , c a n i n e » l y m p h o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , a n d h u m a n b r e a s t n e o p l a s m s i n O a k l a n d C o u n t y ) a t t a i n e d s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e w a s f r o m 8 0 0 t o 1 0 0 0 m e t e r s , a c o m p a r a t i v e l y s h o r t d i s t a n c e r a n g e o f o n l y 2 0 0 m e t e r s . A l s o , d i s t a n c e s d o f 3 0 0 m e t e r s o r l e s s w e r e a s s o c i a t e d w i t h t h e s t r o n g e s t t e n d e n c y t o w a r d s c l u s t e r i n g f o r a l l fi v e o f t h e c a n i n e a n d t w o o f s e v e n h u m a n c a n c e r b y c o u n t y c o m b i n a t i o n s W h e r e s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g w a s i d e n t i fi e d . I t i s f a s c i n a t i n g t o s p e c u l a t e a b s t r a c t l y o n w h a t s o r t s o f p r o c e s s e s m i g h t b e a c t i n g a t t h e s e d i s t a n c e s c a l e s , 2 1 3 b u t p r e c i s e e x p l a n a t i o n s a r e m o r e e l u s i v e . Y e t s u c h e n i g m a t i c q u e s t i o n s a r e e x a c t l y t h e o u t c o m e a n t i c i p a t e d a n d d e s i r e d f r o m a s t u d y s u c h a s t h i s o n e . R e s u l t s o f t e s t s o f t h e i n d e p e n d e n c e o f t h e s p a t i a l p a t t e r n s f o r m e d b y t h e h u m a n a n d d o g c a s e s o v e r w h e l m i n g l y s u g g e s t t h a t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a s e s i n t h e t w o s p e c i e s , w h a t e v e r t h e y a r e , a r e n o t a c t i n g i n d e p e n d e n t l y . R a t h e r , c l u s t e r i n g o f t h e h u m a n c a s e s i n t h e d i r e c t i o n o f t h e c a n i n e c a s e s i m p l i e s a s p a t i a l r e l a t i o n s h i p . H o w e v e r , g i v e n t h e v a r i a b i l i t y i n t h e s t r e n g t h a n d s i g n i fi c a n c e o f t h e r e s u l t s o f t h e w i t h i n - s p e c i e s r a n d o m n e s s t e s t s a l r e a d y d i s c u s s e d , i t i s a l s o c l e a r t h a t w h i l e t h e p r o c e s s e s a r e n o t i n d e p e n d e n t , t h e y d o n o t e f f e c t t h e t w o s p e c i e s e q u a l l y e i t h e r . F r o m a m e t h o d o l o g i c a l s t a n d p o i n t , t h i s i l l u s t r a t e s t h e i m p o r t a n c e o f p e r f o r m i n g K f u n c t i o n a n a l y s e s o n t h e c a s e p a t t e r n s b o t h w i t h i n a n d b e t w e e n e a c h s p e c i e s b e i n g s t u d i e d . W i t h r e s p e c t t o a g g r e g a t i o n i n t i m e , t h e m e t h o d s u s e d i n t h e p r e s e n t s t u d y g i v e l i t t l e s u p p o r t f o r c o n c o r d a n c e o f c l u s t e r i n g o f t h e s e c a n c e r s b e t w e e n s p e c i e s . I n o n l y o n e i n s t a n c e ( b r e a s t t u m o r s i n W a y n e C o u n t y ) d i d t h e fi n d i n g s i n d o g s c o n c u r w i t h t h o s e i n p e o p l e . T h i s l a c k o f t e m p o r a l c l u s t e r i n g i s n o t a l t o g e t h e r u n e x p e c t e d , h o w e v e r , s i n c e t h e l o n g a n d o f t e n v a r i a b l e l a t e n c i e s a s s o c i a t e d w i t h n e o p l a s i a m a y m a k e i t u n l i k e l y t h a t e v e n c a s e s d u e t o a c o m m o n e t i o l o g i c a l e x p o s u r e w o u l d d e v e l o p c l i n i c a l d i s e a s e a t t h e s a m e t i m e , 5 7 e s p e c i a l l y i n d i f f e r e n t s p e c i e s . W h i l e i t i s i n t e r e s t i n g t o s p e c u l a t e o n t h e s e r e s u l t s a n d t h e v a l u e t h e y m a y h o l d a s p o i n t s o f d e p a r t u r e f o r n e w r e s e a r c h i n t o t h e p r o c e s s e s b e a r i n g o n 2 1 4 d i s e a s e a g g r e g a t i o n - a c r o s s s p e c i e s , i t i s n o n e t h e l e s s i m p e r a t i v e t h a t t h e l i m i t a t i o n s o f t h i s s t u d y b e r e c o g n i z e d a n d k e p t i n m i n d . T h a t t h i s s t u d y i s ~ e x p l o r a t o r y ( r a t h e r t h a n e x p l a n a t o r y ) b y d e s i g n c a n n o t b e o v e r e m p h a s i Z e d . T h e t e c h n i q u e s u s e d h e r e d o n o t h a v e t h e a b i l i t y t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n c l u s t e r i n g t h a t i s d u e t o e t i o l o g i c f a c t o r s f o r t h e c a n c e r s i n q u e s t i o n a n d t h a t d u e t o f a c t o r s w h i c h m i g h t a f f e c t t h e l i k e l i h o o d o f d i a g n o s i s i n a p a r t i c u l a r a r e a . T h i s i s p a r t i c u l a r l y r e l e v a n t w i t h r e s p e c t t o t h e c a n i n e s p a t i a l p a t t e r n s , w h e r e t h e s t u d y p o p u l a t i o n w a s d r a w n e x c l u s i v e l y f r o m t h o s e d o g s d i a g n o s e d a t a v e t e r i n a r y t e a c h i n g h o s p i t a l . T o t h e e x t e n t t h a t t h e r a t e o f r e f e r r a l o f t h e s e c a n c e r s i n t h e g e n e r a l d o g p o p u l a t i o n i s l o w , t h e p o p u l a t i o n o f c a s e s s t u d i e d h e r e m a y n o t b e r e p r e s e n t a t i v e o f t h e c a n i n e p o p u l a t i o n a s a w h o l e , a n d t h u s g e n e r a l i z a b i l i t y o f t h e fi n d i n g s m a y b e l i m i t e d . O t h e r a u t h o r s h a v e n o t e d t h e p i t f a l l s o f u s i n g h o s p i t a l p o p u l a t i o n s t o d r a w i n f e r e n c e s a b o u t t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n f o r b o t h d o g s 5 3 5 9 a n d h u m a n s . 6 0 S i n c e t h e c a n i n e p a t i e n t s w e r e g e n e r a l l y r e f e r r e d t o t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y V e t e r i n a r y M e d i c a l C e n t e r b y o t h e r v e t e r i n a r y p r a c t i t i o n e r s , f a c t o r s c a u s i n g d i f f e r e n t i a l l i k e l i h o o d o f r e f e r r a l b y g e o g r a p h i c a r e a c o u l d b e t h e p r o c e s s e s a c t u a l l y b e i n g m e a s u r e d h e r e . S t i l l , e v e n k n o w l e d g e g a i n e d a b o u t n o n - e t i o l o g i c a l p r o c e s s e s c a u s i n g c l u s t e r i n g c o u l d p o t e n t i a l l y b e o f v a l u e , f o r e x a m p l e , f o r s t u d y i n g f a c t o r s i n f l u e n c i n g u t i l i z a t i o n o f v e t e r i n a r y h e a l t h c a r e r e s o u r c e s a n d a c c e s s t o c a r e , a n d h o w t h e y c o m p a r e w i t h h u m a n s . O t h e r u n a v o i d a b l e l i m i t a t i o n s i n t h e ' d a t a a v a i l a b l e f o r a n a l y s i s c o u l d p o t e n t i a l l y c o n s t r a i n t h e c u r r e n t f i n d i n g s . T h e t i m e p e r i o d s o v e r w h i c h c a s e s w e r e r e g i s t e r e d d i f f e r e d b e t w e e n t h e c a n i n e a n d h u m a n c a s e s , a n d b e t w e e n 2 1 5 c o u n t i e s f o r t h e h u m a n s , w i t h t h e r e g i s t e r e d h u m a n c a s e s c o v e r i n g o n l y a p o r t i o n o f t h e t i m e s p a n n e d b y t h e d o g s . T o t h e e x t e n t t h a t s p a t i a l p a t t e r n s f o r m e d b y h u m a n c a s e s d i a g n o s e d d u r i n g t i m e p e r i o d s c a p t u r e d b y t h e a v a i l a b l e r e g i s t r y d a t a ( 1 9 7 3 - 1 9 9 4 f o r O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , a n d 1 9 8 5 - 1 9 9 4 f o r l n g h a m C o u n t y ) a r e n o t r e p r e s e n t a t i v e o f t h e p e r i o d f r o m 1 9 6 4 - 1 9 7 2 ( o r 1 9 6 4 - 1 9 8 4 ) , t h e r e s u l t s p r e s e n t e d h e r e c o u l d b e a f f e c t e d . E i g h t y p e r c e n t o f t h e c a n i n e c a s e s w e r e d i a g n o s e d a f t e r 1 9 7 3 , b u t o n l y 2 9 % a f t e r 1 9 8 4 , s o t h e e f f e c t o f a n y s u c h b i a s , i f i t e x i s t s , w o u l d b e s u b s t a n t i a l l y s t r o n g e r f o r t h e l n g h a m C o u n t y d a t a . I t c o u l d a l s o b e a r g u e d t h a t d i f f e r e n c e s i n s a m p l e s i z e ( T a b l e 3 ) c o u l d a c c o u n t f o r d i s p a r i t i e s i n t h e s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e o f s p a t i a l p a t t e r n s - b e t w e e n s p e c i e s f o r t h e s a m e c a n c e r ( e . g . , f o r m a m m a r y t u m o r s i n O a k l a n d C o u n t y ) . H o w e v e r , t h i s i s c l e a r l y n o t t h e c a s e o v e r a l l , s i n c e i n s o m e c a s e s ( e . g . , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n O a k l a n d C o u n t y ) , s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g w a s f o u n d f o r t h e s p e c i e s w i t h t h e s m a l l e r n u m b e r o f c a s e s , w h i l e t h e o n e w i t h t h e l a r g e r s a m p l e e x h i b i t e d a r a n d o m p a t t e r n . F i n a l l y , a s i s t h e c a s e i n a n y s i t u a t i o n w h e r e n o v e l t e c h n i q u e s a r e a p p l i e d i n a r e s e a r c h s e t t i n g w h e r e l i t t l e p r e v i o u s w o r k e x i s t s , t h e r e s u l t s o f t h e p r e s e n t s t u d y m u s t b e c o n s i d e r e d e x p l o r a t o r y u n t i l r e p l i c a t e d b y o t h e r w o r k e r s w i t h o t h e r d a t a s e t s . I n s p i t e o f t h e s e l i m i t a t i o n s , t h e p r e s e n t s t u d y d e m o n s t r a t e s t h e f e a s i b i l i t y o f i n v e s t i g a t i n g a n d c o m p a r i n g p a t t e r n s o f c a n c e r o c c u r r e n c e i n m a n a n d d o m e s t i c a n i m a l s w i t h o u t r e l i a n c e o n d i s e a s e r a t e s a n d t h e a r d u o u s m e t h o d s n e c e s s a r y t o e s t i m a t e t h e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k u p o n w h i c h t h e y d e p e n d . M o r e i m p o r t a n t l y , i t a d d s t o b o t h t h e h u m a n a n d v e t e r i n a r y m e d i c a l l i t e r a t u r e 2 1 6 d e s c r i p t i v e i n f o r m a t i o n c o n c e r n i n g t h e s i m u l t a n e o u s s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n s o f b i o l o g i c a l l y s i m i l a r c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e a r e a s d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d . C o u n t e d a m o n g t h a t i n f o r m a t i o n w e r e t h e s u g g e s t i v e f i n d i n g s t h a t p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g s p a t i a l a g g r e g a t i o n o f c a s e s i n d o g s a n d h u m a n s a r e n o t i n d e p e n d e n t o f e a c h o t h e r , d o n o t a c t u n i f o r m l y o v e r d i f f e r e n t g e o g r a p h i c a r e a s , t h a t t h o s e p r o c e s s e s o p e r a t e a t s p a t i a l s c a l e s o f l e s s t h a n 2 0 0 0 m e t e r s r e g a r d l e s s o f s p e c i e s , a n d t h a t t h e y t e n d t o a c t u p o n d o g s m o r e s t r o n g l y a t s h o r t e r d i s t a n c e s t h a n t h e y d o u p o n h u m a n s . T h e r e w a s l i t t l e e v i d e n c e o f i n t e r s p e c i e s c o r r e s p o n d e n c e o f c a n c e r c a s e c l u s t e r i n g i n t i m e , t h o u g h b r o a d t e n d e n c i e s o f p a r t i c u l a r n e o p l a s m s t o b e c l u s t e r e d o r d i s p e r s e d o v e r t i m e w e r e s i m i l a r . 2 1 7 R E F E R E N C E S 2 1 8 1 0 . 1 1 . 1 2 . R E F E R E N C E S R o t h m a n K J . A s o b e r i n g s t a r t t o t h e c l u s t e r b u s t e r s ' c o n f e r e n c e . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 6 - 1 3 . N e u t r a R , S w a n S , M a c k T . C l u s t e r s g a l o r e : i n s i g h t s a b o u t e n v i r o n m e n t a l c l u s t e r s f r o m p r o b a b i l i t y t h e o r y . S c i T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 : 1 8 7 - 2 0 0 . W a r t e n b e r g D , G r e e n b e r g M . M e t h o d o l o g i c a l p r o b l e m s i n i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e c l u s t e r s . S c i T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 ( 1 , 2 ) : 1 7 3 - 8 5 . P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l C o n f e r e n c e O n C l u s t e r i n g o f H e a l t h E v e n t s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 1 - 8 2 0 2 . J a c q u e z , G M , e d i t o r . P r o c e e d i n g s o f t h e w o r k s h o p o n s t a t i s t i c s a n d c o m p u t i n g i n d i s e a s e c l u s t e r i n g , P o r t W a s h i n g t o n , N e w Y o r k , 1 9 9 2 . S t a t M e d 1 9 9 3 , 1 2 : 1 7 5 1 - 1 9 6 8 . L a w s o n A , W a l l e r L , B i g g e r i A , e d i t o r s . S p a t i a l d i s e a s e p a t t e r n s . S t a t M e d , 1 9 9 5 ; 1 4 : 2 2 8 9 - 5 0 1 . J a c q u e z G M , e d i t o r . C o n f e r e n c e o n S t a t i s t i c s a n d C o m p u t i n g i n D i s e a s e C l u s t e r i n g , B r i t i s h C o l u m b i a , C a n a d a , J u l y 2 1 - 2 2 , 1 9 9 4 . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 6 8 1 - 9 5 2 . B e r a l V . C h i l d h o o d l e u k e m i a n e a r n u c l e a r p l a n t s i n t h e U n i t e d K i n g d o m : t h e e v o l u t i o n o f a s y s t e m a t i c a p p r o a c h t o s t u d y i n g r a r e d i s e a s e i n s m a l l g e o g r a p h i c a r e a s . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 2 8 6 3 - 8 6 8 . O l s e n S F , M a r t u z z i M , E l l i o t t P . C l u s t e r a n a l y s i s a n d d i s e a s e m a p p i n g — w h y , w h e n , a n d h o w ? A s t e p b y s t e p g u i d e . B M J 1 9 9 6 ; 3 1 3 : 8 6 3 6 E l l i o t t P , M a r t u z z i M , S h a d d i c k G . S p a t i a l s t a t i s t i c a l m e t h o d s i n e n v i r o n m e n t a l e p i d e m i o l o g y : a c r i t i q u e . S t a t M e t h o d s M e d R e s 1 9 9 5 ; 4 : 1 3 7 - 5 9 . M a r s h a l l R J . A r e v i e w o f m e t h o d s f o r t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o f s p a t i a l p a t t e m s - o f d i s e a s e . J R S t a t 8 0 0 A 1 9 9 1 ; 1 5 4 : 4 2 1 - 4 1 . D o m C R , T a y l o r O N , F r y e F L , H i b b a r d H H . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . I . M e t h o d o l o g y a n d 2 1 9 1 3 . 1 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . d e s c r i p t i o n o f c a s e s . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 : 2 9 5 - 3 0 5 . D o m C R , T a y l o r O N , S c h n e i d e r R , H i b b a r d H H , K l a u b e r M R . S u r v e y o f a n i m a l n e o p l a s m s i n A l a m e d a a n d C o n t r a C o s t a C o u n t i e s , C a l i f o r n i a . I I . C a n c e r m o r b i d i t y i n d o g s a n d c a t s f r o m A l a m e d a C o u n t y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 0 : 3 0 7 - 1 8 . S c h n e i d e r R , D o r n C R , K l a u b e r M R . C a n c e r i n h o u s e h o l d s : a h u m a n - c a n i n e r e t r o s p e c t i v e s t u d y . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 6 8 ; 4 1 ( 6 ) : 1 2 8 5 - 9 2 . S c h n e i d e r R . C o m p a r i s o n o f a g e , s e x , a n d i n c i d e n c e r a t e s i n h u m a n a n d c a n i n e b r e a s t c a n c e r . C a n c e r 1 9 7 0 ; 2 6 ( 2 ) : 4 1 9 - 2 6 . O ' B r i e n D J , K a n e e n e J B a n d P o p p e n g a R H . T h e u s e o f m a m m a l s a s s e n t i n e l s f o r h u m a n e x p o s u r e t o t o x i c c o n t a m i n a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 3 ; 9 9 : 3 5 1 - 6 8 . B u k o w s k i J A , W a r t e n b e r g D . A n a l t e r n a t i v e a p p r o a c h f o r i n v e s t i g a t i n g t h e c a r c i n o g e n i c i t y o f i n d o o r a i r p o l l u t i o n : p e t s a s s e n t i n e l s o f e n v i r o n m e n t a l . c a n c e r r i s k . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 7 ; 1 0 5 ( 1 2 ) : 1 3 1 2 - 1 9 . N a t i o n a l R e s e a r c h C o u n c i l ( U S ) . A n i m a l s a s s e n t i n e l s o f e n v i r o n m e n t a l h e a l t h h a z a r d s . C o m m i t t e e o n A n i m a l s a s M o n i t o r s o f E n v i r o n m e n t a l H a z a r d s , B o a r d o n E n v i r o n m e n t a l S t u d i e s a n d T o x i c o l o g y , C o m m i s s i o n o n L i f e S c i e n c e s , N a t i o n a l R e s e a r c h C o u n c i l . W a s h i n g t o n , ( D C ) : N a t i o n a l A c a d e m y P r e s s ( U S ) ; 1 9 9 1 . P r i e s t e r W A , e d i t o r . S t a n d a r d n o m e n c l a t u r e o f v e t e r i n a r y d i s e a s e s a n d o p e r a t i o n s . 2 n d ( a b r i d g e d ) e d . B e t h e s d a ( M D ) : N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ( U S ) ; 1 9 7 5 ; D e p t . H e a l t h E d u c a t i o n a n d W e l f a r e P u b l i c a t i o n N o . ( N I H ) 7 6 - 1 0 2 8 . P e r c y C , V a n H o l t e n V , M u i r C , e d i t o r s . I n t e r n a t i o n a l C l a s s i fi c a t i o n o f D i s e a s e s f o r O n c o l o g y . 2 n d e d . G e n e v a : W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n ; 1 9 9 0 . G l o e c k l e r R i e s L A , M i l l e r B A , H a n k e y B F , K o s a r y C L , H a r r a s s A , E d w a r d s B K , e d i t o r s . S E E R c a n c e r s t a t i s t i c s r e v i e w , 1 9 7 3 - 1 9 9 1 . T a b l e s a n d g r a p h s . B e t h e s d a ( M D ) : D e p t . o f H e a l t h a n d H u m a n S e r v i c e s ( U S ) , N a t i o n a l I n s t i t u t e s o f H e a l t h , N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e ; 1 9 9 4 . N I H P u b l i c a t i o n N o . 9 4 - 2 7 8 9 . B o o t s B N , G e t i s A . P o i n t P a t t e r n A n a l y s i s . S a g e U n i v e r s i t y P a p e r s e r i e s o n S c i e n t i fi c G e o g r a p h y , V o l . 8 . N e w b u r y P a r k ( C A ) : S a g e P u b l i c a t i o n s ; 2 2 0 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 5 . 1 9 8 8 . D i g g l e P J . S t a t i s t i c a l A n a l y s i s o f S p a t i a l P o i n t P a t t e r n s . N e w Y o r k : A c a d e m i c P r e s s ; 1 9 8 3 . D i g g l e P , C h e t v v y n d A . S e c o n d - o r d e r a n a l y s i s o f s p a t i a l c l u s t e r i n g f o r i n h o m o g e n e o u s p o p u l a t i o n s . B i o m e t r i c s 1 9 9 1 ; 4 7 : 1 1 5 5 - 6 3 . T u m b u l l B W , I w a n o E J , B u r n e t t W S , H o w e H L , C l a r k L C . M o n i t o r i n g f o r c l u s t e r s o f d i s e a s e : a p p l i c a t i o n t o l e u k e m i a i n c i d e n c e i n u p s t a t e N e w Y o r k . A m J E p i d e m i o l 1 9 9 0 ; 1 3 2 S u p p l 1 : 8 1 3 6 - S 1 4 3 . K u l l d o r f f M , N a g a r v v a l l a N . S p a t i a l d i s e a s e c l u s t e r s : d e t e c t i o n a n d i n f e r e n c e . S t a t M e d 1 9 9 5 ; 1 4 : 7 9 9 - 8 1 0 . W i s e J K . U . S p e t o w n e r s h i p 8 . d e m o g r a p h i c s s o u r c e b o o k . S c h a u m b u r g ( I L ) : C e n t e r f o r I n f o r m a t i o n M a n a g e m e n t , A m e r i c a n V e t e r i n a r y M e d i c a l A s s o c i a t i o n ; 1 9 9 7 . ' ' L e s l i e B E , M e e k A H , K a w a s h G F , M c K e o w n D B . A n e p i d e m i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n o f p e t o w n e r s h i p i n O n t a r i o . C a n V e t J 1 9 9 4 ; 3 5 ( 4 ) : 2 1 8 - 2 2 . G r i f fi t h s A O , B r e n n e r A . S u r v e y o f c a t a n d d o g o w n e r s h i p i n C h a m p a i g n C o u n t y , I l l i n o i s , 1 9 7 6 . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 7 7 ; 1 7 0 ( 1 1 ) : 1 3 3 3 - 4 0 . F r a n t i C E , K r a u s J F , B o r h a n i N O . P e t o w n e r S h i p i n a s u b u r b a n - r u r a l a r e a o f C a l i f o r n i a , 1 9 7 0 . P u b l i c H e a l t h R e p 1 9 7 4 ; 8 9 ( 5 ) : 4 7 3 - 8 4 . H u m a n P o p u l a t i o n L a b o r a t o r y : A l a m e d a C o u n t y p o p u l a t i o n , 1 9 6 5 . B e r k e l e y ( C A ) : C a l i f o r n i a S t a t e D e p a r t m e n t o f P u b l i c H e a l t h ; 1 9 6 6 . S e r i e s A ; N o . 7 . H e u s s n e r J C , F l o w e r s A l , W i l l i a m s J D , S i l v y N J . E s t i m a t i n g d o g a n d c a t p o p u l a t i o n s i n a n u r b a n a r e a . A n i m R e g u l a t i o n S t u d i e s 1 9 7 8 ; 1 2 2 0 3 - 1 2 . S e l k i r k K E , N e a v e H R . N e a r e s t - n e i g h b o u r a n a l y s i s o f o n e - d i m e n s i o n a l d i s t r i b u t i o n s o f p o i n t s . T i j d s c h r E c o n S o c G e o g r 1 9 8 4 ; 7 5 ( 5 ) : 3 5 6 - 6 2 . M u l l i g a n R M . C o m p a r a t i v e p a t h o l o g y o f h u m a n a n d c a n i n e c a n c e r . A n n N Y A c a d S c i 1 9 6 3 ; 1 0 8 ( 3 ) : 6 4 2 - 9 0 . I m m u n i t y t o c a n c e r : n a t u r a l l y o c c u r r i n g t u m o u r s i n d o m e s t i c a n i m a l s a s m o d e l s f o r r e s e a r c h . 1 . B u l l W o r l d H e a l t h O r g a n 1 9 7 3 ; 4 9 ( 1 ) : 8 1 - 9 1 . 2 2 1 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 7 . I m m u n i t y t o c a n c e r : n a t u r a l l y o c c u r r i n g t u m o u r s i n d o m e s t i c a n i m a l s a s m o d e l s f o r r e s e a r c h . 2 . B u l l W o r l d H e a l t h O r g a n 1 9 7 3 ; 4 9 ( 2 ) : 2 0 5 - 1 3 . O w e n L M , B o s t o c k D E , B e t t o n G R , O n i o n s D E , H o l m e s J , Y o x a l l A e t a l . T h e r o l e o f s p o n t a n e o u s c a n i n e t u m o u r s i n t h e e v a l u a t i o n o f t h e a e t i o l o g y a n d t h e r a p y o f h u m a n c a n c e r . J S m a l l A n i m P r a c t 1 9 7 5 ; 1 6 ( 3 ) : 1 5 5 - 6 2 . M a c E w e n E G . S p o n t a n e o u s t u m o r s i n d o g s a n d c a t s : m o d e l s f o r t h e s t u d y o f c a n c e r b i o l o g y a n d t r e a t m e n t . C a n c e r M e t a s t a s i s R e v 1 9 9 0 ; 9 ( 2 ) : 1 2 5 - 3 6 . H a h n K A , B r a v o L , A d a m s W H , F r a z i e r D L . N a t u r a l l y o c c u r r i n g t u m o r s i n d o g s a s c o m p a r a t i v e m o d e l s f o r c a n c e r t h e r a p y r e s e a r c h . I n V i v o 1 9 9 4 ; 8 ( 1 ) : 1 3 3 - 4 3 . J o h n s o n R E , O ’ C o n o r G T , T i t u s W , H a f e r m a n n M D . C o m p a r a t i v e c l i n i c a l , h i s t o l o g i c , a n d r a d i o t h e r a p e u t i c a s p e c t s o f c a n i n e a n d h u m a n m a l i g n a n t l y m p h o m a . R a d i o l o g y 1 9 6 9 ; 9 3 ( 2 ) : 3 9 5 - 9 . H e a t h H 3 0 , W e l l e r R E , M u n d y G R . C a n i n e l y m p h o s a r c o m a : a m o d e l f o r s t u d y o f t h e h y p e r c a l c e m i a o f c a n c e r . C a l c i f T i s s u e I n t 1 9 8 0 ; 3 0 ( 2 ) : 1 2 7 - 3 3 . C a r t e r R F , V a l l i V E , L u m s d e n J H . T h e c y t o l o g y , h i s t o l o g y a n d p r e v a l e n c e o f c e l l t y p e s i n c a n i n e l y m p h o m a c l a s s i f i e d a c c o r d i n g t o t h e N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e W o r k i n g F o r m u l a t i o n . C a n J V e t R e s 1 9 8 6 ; 5 0 ( 2 ) : 1 5 4 - 6 4 . F i v e n s o n D P , B e c k E R , D u n s t a n R W , N i c k o l o f f B J , M o o r e P F . D e r m a l d e n d r o c y t e s a n d T - c e l l s i n c a n i n e m y c o s i s f u n g o i d e s . S u p p o r t f o r a n ' a n i m a l m o d e l o f h u m a n c u t a n e o u s T - c e l l l y m p h o m a . C a n c e r 1 9 9 2 ; 7 0 ( 8 ) : 2 0 9 1 - 8 . T e s k e E . C a n i n e m a l i g n a n t l y m p h o m a : a r e v i e w a n d c o m p a r i s o n w i t h h u m a n n o n - H o d g k i n ’ s l y m p h o m a . V e t Q 1 9 9 4 ; 1 6 ( 4 ) : 2 0 9 - 1 9 . M u l l i g a n R M . M a m m a r y c a n c e r i n t h e d o g : a s t u d y o f 1 2 0 c a s e s . A m J V e t R e s 1 9 7 5 ; 3 6 ( 9 ) : 1 3 9 1 - 6 . P r i e s t e r W A . M u l t i p l e p r i m a r y t u m o r s i n d o m e s t i c a n i m a l s : a p r e l i m i n a r y v i e w w i t h p a r t i c u l a r e m p h a s i s o n t u m o r s i n d o g s . C a n c e r 1 9 7 7 ; 4 0 ( 4 S u p p l ) : 1 8 4 5 - 8 . O w e n L N . A c o m p a r a t i v e s t u d y o f c a n i n e a n d h u m a n b r e a s t c a n c e r . I n v e s t C e l l P a t h o l 1 9 7 9 ; 2 ( 4 ) : 2 5 7 - 7 5 . 2 2 2 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 5 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . M a c E w e n E G , P a t n a i k A K , H a r v e y H J , P a n k o W B . E s t r o g e n r e c e p t o r s i n c a n i n e m a m m a r y t u m o r s . C a n c e r R e s 1 9 8 2 ; 4 2 ( 6 ) : 2 2 5 5 - 9 . G i l b e r t s o n S R , K u r z m a n I D , Z a c h r a u R E , H u r v i t z A l , B l a c k M M . C a n i n e m a m m a r y e p i t h e l i a l n e o p l a s m s : b i o l o g i c i m p l i c a t i o n s o f m o r p h o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c s a s s e s s e d i n 2 3 2 d o g s . V e t P a t h o l 1 9 8 3 ; 2 0 ( 2 ) : 1 2 7 - 1 4 2 . M o t t o l e s e M , M o r e l l i L , A g r i m i U , B e n e v o l o M , S c i a r r e t t a F , A n t o n u c c i G , e t a l . S p o n t a n e o u s c a n i n e m a m m a r y t u m o r s . A m o d e l f o r m o n o c l o n a l a n t i b o d y d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f h u m a n b r e a s t c a n c e r . L a b I n v e s t 1 9 9 4 ; 7 1 ( 2 ) : 1 8 2 - 7 . D u n s t a n R W , R o s s e r E J J r . C o m p a r a t i v e a s p e c t s o f c u t a n e o u s m e l a n o c y t i c n e o p l a s m s i n t h e d o g . A m J D e r m a t o p a t h o l 1 9 8 5 ; 7 S u p p l z 1 9 7 - 2 0 1 . G o l d s c h m i d t M H . B e n i g n a n d m a l i g n a n t m e l a n o c y t i c n e o p l a s m s o f d o m e s t i c a n i m a l s . A m J D e r m a t o p a t h o l 1 9 8 5 ; 7 S u p p l : 2 0 3 - 2 1 2 . G l e i s e r C A , R a u l s t o n G L , J a r d i n e J H , G r a y K N . M a l i g n a n t fi b r o u s h i s t i o c y t o m a i n d o g s a n d c a t s . V e t P a t h o l 1 9 7 9 ; 1 6 ( 2 ) : 1 9 9 - 2 0 8 . R i c h a r d s o n R C , A n d e r s o n V L , V o o r h e e s W D 3 d , B l e v i n s W E , l n s k e e p T K , J a n a s W , e t a l . I r r a d i a t i o n - h y p e r t h e r m i a i n c a n i n e h e m a n g i o p e r i c y t o m a s : l a r g e - a n i m a l m o d e l f o r t h e r a p e u t i c r e s p o n s e . J N a t l C a n c e r I n s t 1 9 8 4 ; 7 3 ( 5 ) : 1 1 8 7 - 9 4 . M a d e w e l l B R , G r i f f e y S M , M u n n R J . U l t r a s t r u c t u r e o f c a n i n e v a s o f o r m a t i v e t u m o r s . J V a s c R e s 1 9 9 2 ; 2 9 ( 2 ) : 5 0 - 5 . P u m a r o l a M , A n o r S , B o r r a s D , F e r r e r l . M a l i g n a n t e p i t h e l i o i d s c h w a n n o m a a f f e c t i n g t h e t r i g e m i n a l n e r v e o f a d o g . V e t P a t h o l 1 9 9 6 ; 3 3 ( 4 ) : 4 3 4 - 6 . W h i t t e m o r e A S , F r i e n d N , B r o w n B W J r , H o l l y E A . A t e s t t o d e t e c t c l u s t e r s o f d i s e a s e . B i o m e t r i k a 1 9 8 7 ; 7 4 ( 3 ) : 6 3 1 - 5 . W a g s t a f f D J , G o y i n g s L S , L a n g h a m R F . C a n i n e c a n c e r d i s t r i b u t i o n a s r e l a t e d t o d a t a s o u r c e . A m J V e t R e s 1 9 6 7 ; 2 8 : 1 4 7 9 - 8 2 . R o b i n s o n G W . A c o m p a r i s o n o f l i c e n s e d a n d h o s p i t a l d o g p o p u l a t i o n s . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 6 8 ; 1 5 2 ( 9 ) : 1 3 8 3 - 9 . 2 2 3 6 0 . M a s i , A T . P o t e n t i a l u s e s a n d l i m i t a t i o n s o f h o s p i t a l d a t a i n e p i d e m i o l o g i c r e s e a r c h . A m J P u b H e a l t h 1 9 6 5 ; 5 5 : 6 5 8 - 6 7 . 2 2 4 , 1 4 , , 0 2 9 , 2 - , 1 g n , - 4 0 , 0 8 3 / 8 5 0 i ) 8 2 4 g 8 7 d , 0 0 4 7 & , n 0 3 5 ‘ , u - 5 / 6 ) l 9 1 9 5 4 i 8 0 0 9 1 d 0 2 8 8 / c 8 7 n , / 5 u , 7 4 i 8 , , 0 l 2 8 0 0 8 , 6 4 c 8 ( 0 7 n 1 2 7 0 6 , g 3 7 , 4 n 3 / 5 , 0 4 6 9 9 ) ( 8 8 i 3 8 ) / 7 i 9 t 0 0 d 0 2 7 , / o g 4 u , 5 / , , 8 3 9 n l 0 7 n 8 3 0 5 2 0 - 0 i 6 c 8 8 7 t 3 d g 5 4 5 1 n 7 6 u u i n 8 8 8 7 8 , 0 5 1 9 b l ( 9 9 i , , c g d t 0 7 3 , ) ) , n n 0 , , u o 8 2 l n 0 7 3 0 0 8 0 i i 7 / / 0 ( d / c 8 , 3 u 8 n t 0 7 4 9 7 0 0 0 6 u 3 l i , / 8 9 4 6 5 9 ( 0 b c 0 - 2 5 1 7 - n 9 / , 6 0 0 8 8 4 8 i 6 , 0 7 5 ) 7 g g g 5 ( 0 2 8 0 0 0 8 9 n n n 5 6 - 7 - / 7 / 1 8 9 0 9 0 8 , i i i 0 2 6 d d 0 d 7 8 0 7 8 , 4 1 8 8 - - , 7 5 u u u , / 0 - 4 3 , 2 4 4 3 l l l 1 8 8 0 5 0 1 6 0 3 9 c c c 2 8 8 s 6 2 5 1 9 5 7 & & 6 8 , , 5 e 7 7 5 i i i 9 n n n 1 9 9 8 8 8 8 t ) ) 9 ( ( 0 ( 0 0 9 0 0 i , n - s , , , , , , / / / - 0 5 1 0 0 6 1 0 0 1 5 3 1 0 0 0 2 / / a 8 3 0 2 0 4 9 0 7 9 6 2 7 4 6 5 7 d g 7 7 8 7 5 5 6 5 7 7 5 3 4 1 2 5 5 n 8 8 8 8 8 8 8 8 i 9 9 9 h c i M , s m s a l p o e n n a 8 8 9 8 8 8 2 5 4 8 , 2 a 0 m u h d n g o D 7 8 , 1 3 5 a 8 e n i n a c 1 9 0 d 8 e t c e l e s , s n o i t i n fi e d e s , 1 5 4 8 , F 0 0 0 4 0 7 9 1 a i s a l p o e N 1 7 8 8 a m o c r a S . l l n o a i a a t e m y C i h a l m o e d E n a l e d d n i p n o c e S . r o C m s 1 a . l 4 p m p e o m m l e y a b a T N M L S M 2 2 5 H i s t o l o g i c C l a s s i fi c a t i o n s l n c l u d e d ' H u m a n 8 3 1 0 * H i s t o l o g i c c l a s s i f i c a t i o n o f c a n i n e c a n c e r s b a s e d o n t h e S t a n d a r d N o m e n c l a t u r e o f V e t e r i n a r y D i s e a s e s a n d O p e r a t i o n s , w h i l e h u m a n c a n c e r c l a s s i fi c a t i o n b a s e d o n t h e l n t e m a t i o n a l C l a s s i fi c a t i o n o f D i s e a s e s f o r O n c o l o g y , T a b l e 4 . 2 . O u t c o m e o f a d d r e s s a s s i g n m e n t / g e o c o d i n g , s e l e c t e d h u m a n c a n c e r s , M i c h i g a n , 1 9 7 3 - 1 9 9 4 , b y n u m b e r o f c a s e s ( % ) N e o p l a s m C o u n t y U n s u c c e s s f u l S u c c e s s f u l T o t a l N o / A d d r e s s I n c o m p l e t e C o u l d S t r e e t N o t B e A d d r e s s C o d e d L y m p h o m a l n g h a m 1 ( 2 . 1 ) 4 6 ( 9 7 . 9 ) 4 7 ( 1 0 0 ) O a k l a n d 1 ( 1 . 9 ) 5 1 ( 9 8 . 1 ) 5 2 ( 1 0 0 ) W a y n e 2 ( 3 . 4 ) 5 6 ( 9 6 . 6 ) 5 8 ( 1 0 0 ) M a m m a r y l n g h a m 3 ( 1 . 5 ) 1 ( 0 . 5 ) 1 9 5 ( 9 8 . 0 ) 1 9 9 ( 1 0 0 ) N e o p l a s i a O a k l a n d 1 4 ( 7 . 5 ) 5 ( 2 . 7 ) 1 6 8 ( 8 9 . 8 ) 1 8 7 ( 1 0 0 ) W a y n e 5 ( 2 . 6 ) 4 ( 2 . 1 ) 1 8 2 ( 9 5 . 3 ) 1 9 1 ( 1 0 0 ) M e l a n o m a l n g h a m 1 ( 2 . 2 ) 1 1 ( 2 . 2 ) 4 3 ( 9 5 . 6 ) 4 5 ( 1 0 0 ) O a k l a n d 2 ( 5 . 0 ) 1 ( 2 . 5 ) 3 7 ( 9 2 . 5 ) 4 0 ( 1 0 0 ) W a y n e 1 ( 4 . 2 ) 2 3 ( 9 5 . 8 ) 2 4 ( 1 0 0 ) S p i n d l e C e l l l n g h a m 1 ( 4 . 0 ) 2 4 ( 9 6 . 0 ) 2 5 ( 1 0 0 ) S a r c o m a O a k l a n d 2 ( 9 . 5 ) 1 9 ( 9 0 . 5 ) 2 1 ( 1 0 0 ) W a y n e 1 ( 4 . 2 ) 2 3 ( 9 5 . 8 ) 2 4 ( 1 0 0 ) 2 2 6 d n a e n i n a c d e t c e l e s ) ) ) ) ) d d d 7 3 8 ) 0 2 0 8 e e 8 e 0 0 2 1 m m m m m m 1 2 5 5 0 0 5 0 3 r r r o . o . o . o . . . . o . o . e e e d d d d d t t d t 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ) ) ) s a a a a a a p p p p p p l l p p p l n n n n n = = = = = = = = n = s s s u u u R R ( ( R R ( ( C ( C ( R ( C ( R ( i s y l a n A l ) ) ) ) d d ) a m m m 4 2 0 9 0 r r 6 4 2 2 e e r 6 o o . . . o . e e 5 , o 0 0 0 0 0 d d d t t s p e g = = = = n n n ~ s s m u u e l p p p o a a a 0 1 l p T D R R R ( C ( ( ( C ( s y l a n a ) r o ) ) ) ) d d d d d d ) ) e e e e 1 1 1 1 e e 1 1 r r r r r r 0 0 0 0 0 0 e e e e e e . . . . . . t t t t t t 0 0 0 0 0 0 s s s s s s s s s s s s u u u u u u l l l p p p p l l l p p C ( C ( C ( C ( C ( C ( s i s y l a n d d d ) ) ) A e e e 1 1 1 r l o a p i r r r 0 0 0 e e e . . . t t t 0 0 0 t a s s s s s s u u u p p p l l l p S C C ( ( C ( d ) e 1 r 0 e . t 0 s s u l p C ( b h g i e n - t s e r a e n ( l a m e t d n a ‘ ) n o i t c n 1 s t , l n u a s g e r i h f c o i M y r , a s m m s m a u l S p 4 e l m b a u T h 6 1 6 9 8 3 7 3 4 5 1 1 4 3 2 5 2 8 1 6 1 3 5 3 4 u * 8 9 7 f n 7 5 5 2 2 2 2 K ( 4 l 9 a i 9 t 1 a - ‘ t t p d ‘ * d t d 4 s y m e m n e m n n e 6 f n t a n a a a n a a 9 o l n h y l h l y h u a k g k a g k g y o a V n a n V n a a C V O V l l O l O W m s a m o o . e a 3 l . n p h p a i a y s r a a l p m m o n a l n o m m o e a e y a N e N M L M 2 2 7 D o g H u m a n H u m a n 8 4 5 6 R a n d o m R a n d o m R a n d o m ( p = 0 . 8 8 ) R a n d o m ( p = 0 . 7 8 ) R a n d o m 0 0 = 0 5 4 ) R a n d o m ( p = 0 . 2 2 ) ) 1 0 5 . ) ) 0 6 2 m m s 4 3 n o . o . a d d 0 0 m n n a = u a a p p H R R ( ( p ( r e h t o h c a ) ) e 4 8 m m 4 4 o . o . d d 0 0 g = = n n f o t n e o a a p p d D R R ( ( n e p e d n i t o d ) e 1 r 0 n . — e n a t 0 m s s u u l p H C ( . s c e i l r a e t i w n y i t d n e u t o s i c m i — h e ) o 0 l s . d z t . 2 i s n s g n i o a e e i < ( D R t l e r n z e p c u i o n s m C a a s c e d l n n s i p a a h m 9 t 3 l m a 1 2 k u f s 8 2 l a o h 3 4 O s l ; d e e a n c s m a a a s f c o m t e a p n y e ‘ h a t u d g m n e n n d u i a l n h a l e k p t d a y o l t a a O W n n m i i a d e t d i e e o x m t r n i s i p l i n l p a a s c e a d z f w o i e s r s s e i e n s l r d i y e p s l t m n a t n a a o a s p c l e l e a n a u i i l i t t a n a a v p p a S S p C * t * 5 2 2 8 T a b l e 4 . 3 ( c o n t ’ d ) N e o p l a s m C o u n t y n T S p a t i a l A n a l y s i s T e m p o r a l A n a l y s i s S p i n d l e C e l l l n g h a m ’ 4 5 2 4 C l u s t e r e d R a n d o m R a n d o m R a n d o m S a r c o m a ( p s 0 . 0 1 ) ( p = 0 . 0 8 ) ( p = 0 . 1 2 ) F i g u r e 4 . 1 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e a n d h u m a n s p i n d l e c e l l s a r c o m a s i n l n g h a m ( l e f t ) , O a k l a n d ( t o p r i g h t ) a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n a n d s h a d e d d i a m o n d s m a r k l o c a t i o n s o f c a n i n e a n d h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s , r e s p e c t i v e l y , a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s ( A n a l o g o u s m a p s f o r t h e o t h e r t h r e e c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 6 . 1 6 . 3 i n A p p e n d i x B ) . 2 2 9 . 1 . 4 e r u g i F 2 3 0 [ \ F i g u r e 4 . 2 . G r a p h i c a l r e s u l t s o f s e c o n d - o r d e r ( K f u n c t i o n ) s p a t i a l a n a l y s i s , m e l a n o m a s , l n g h a m C o u n t y , M i c h i g a n 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . T h e o b s e r v e d v a l u e o f t h e t e s t s t a t i s t i c L ( d ) a t a g i v e n d i s t a n c e d i s m a r k e d b y t h e s o l i d b l a c k t r i a n g l e s a n d l i n e ( c a n i n e c a s e s ’ r e s i d e n c e s ) a n d t h e o p e n r e d t r i a n g l e s a n d s o l i d r e d l i n e ( h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s ) . T h e b o u n d a r i e s o f t h e 9 9 % c o n f i d e n c e b a n d o n t h e n u l l h y p o t h e s i s o f c o m p l e t e s p a t i a l r a n d o m n e s s a r e d e n o t e d b y t h e b l a c k ( d o g ) a n d r e d ( h u m a n ) d o t t e d l i n e s . N o t e t h a t t h e p l o t o f o b s e r v e d L ( d ) , , , , , , , , , , b r e a c h e s t h e u p p e r c o n fi d e n c e l i m i t a t a l l d 2 9 0 0 m e t e r s , w h i l e t h e p l o t o f o b s e r v e d L ( d ) “ , d o e s s o o n l y a t t w o d i s t a n c e s , 2 0 0 a n d 1 6 0 0 m e t e r s . S i n c e b o t h t h e h u m a n a n d c a n i n e s p a t i a l p a t t e r n s h a d o b s e r v e d L ( d ) v a l u e s w h i c h e x c e e d e d t h e u p p e r 9 9 % c o n fi d e n c e l i m i t d e t e r m i n e d b y s i m u l a t i o n , b o t h f o r m a l l y r e j e c t t h e n u l l h y p o t h e s i s o f r a n d o m n e s s , a n d c o n s e q u e n t l y , b o t h a r e c o n s i d e r e d s i g n i fi c a n t l y c l u s t e r e d a t p s 0 . 0 1 . Y e t d u e t o t h e n u m b e r o f d a t w h i c h t h e o b s e r v e d L ( d ) , , , , , , , , , , e x c e e d e d t h e u p p e r c o n f i d e n c e l i m i t , a n d t h e m a g n i t u d e o f t h o s e e x c e e d a n c e s , t h e s p a t i a l p a t t e r n o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s i s i n t e r p r e t e d a s s h o w i n g s t r o n g e v i d e n c e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g , w h i l e t h a t o f t h e c a n i n e c a s e s ’ r e s i d e n c e s m a y b e c o n s i d e r e d w e a k t o e q u i v o c a l , i n s p i t e o f i t s h i g h d e g r e e o f s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e . 2 3 1 E . . _ 3 . _ 3 2 8 0 2 3 0 0 0 0 0 : 0 8 c 3 o : D 1 l l t u l J o o G o o o . . o o m Y O 2 3 2 § § § § § § § § § § ° 3 0 : 8 A N . I V T V W I V T Y Y ' T T W ‘ I ' T Y V ' Y T T U ‘ Y ' Y I [ I ' V I I I V Y T I V V V U I I Y T V 0 s Q I . “ I . l l I . I . I . I 0 . ‘ Q ‘ I 0 ‘ F i g u r e 4 . 3 . G r a p h i c a l r e s u l t s o f K f u n c t i o n a n a l y s i s , d o g ( b l a c k c i r c l e s ) a n d h u m a n ( r e d c i r c l e s ) l y m p h o m a s , l n g h a m ( t o p fi g u r e ) a n d O a k l a n d ( b o t t o m fi g u r e ) C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . E x p l a n a t i o n s o f t h e p l o t t e d l i n e s a r e a s d e s c r i b e d i n F i g u r e 4 . 2 . N o t e t h e p l o t s o f o b s e r v e d L ( d ) , , , , , , , , , , , a n d L ( d ) “ c l o s e l y c o i n c i d e i n l n g h a m C o u n t y , s u g g e s t i n g s i m i l a r s t r e n g t h a n d s i g n i fi c a n c e o f s p a t i a l c l u s t e r i n g i n e a c h s p e c i e s , a n d s o p o t e n t i a l l y a s i n g l e u n d e r l y i n g p r o c e s s j o i n t l y d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s i n b o t h s p e c i e s . I n c o n t r a s t , t h e r e s u l t s i n O a k l a n d C o u n t y s h o w c l u s t e r i n g a m o n g t h e h u m a n c a s e s t h a t i s m u c h s t r o n g e r t h a n t h a t a m o n g t h e d o g s , a r g u i n g a g a i n s t s u c h a j o i n t l y a c t i n g p r o c e s s i n t h a t c o u n t y ( A n a l o g o u s p l o t s f o r m a m m a r y n e o p l a s m s , m e l a n o m a s i n O a k l a n d C o u n t y , a n d s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , r e s p e c t i v e l y , a p p e a r a s F i g u r e s 6 . 4 - 6 . 8 i n A p p e n d i x B . P l o t s o f A L ( d ) v s . ( 1 [ a n a l o g o u s t o F i g u r e 3 . 8 ] f o r h u m a n c a s e s o f a l l c a n c e r s u n d e r s t u d y a p p e a r a s F i g u r e s 6 . 9 - 6 . 1 6 i n A p p e n d i x B ) . 2 3 3 3 8 3 V m N . 3 . 0 5 9 “ . g g 0 . _ 6 3 5 5 3 . 1 1 6 3 5 . 8 1 0 1 0 o v D O O O O I O I I O I O 0 ' 0 ' - O O O I [ V V V Y V V Y T " V ‘ Y — T I ' v l ' v I t ' r v r ' v v v ‘ v v v v V Y V Y Y ‘ I T ‘ I V V Y ‘ T Y ‘ V ‘ Y V V o ' - g 9 5 v 8 8 8 a ! g 3 g r g r 9 ! o P b P i h L l e L e r t h - p t h p a n b b h b p a b h - n u b - r - h p P h l r b L l h l e b D o . I . . . 0 0 0 o r a n t - I I I I 1 0 . 0 . 0 . 0 “ . . . 9 0 0 0 9 0 6 : 0 2 - 8 5 : 1 1 . 6 3 5 . 8 1 1 . S U M M A R Y , C O N C L U S I O N S A N D R E C O M M E N D A T I O N S F O R F U T U R E R E S E A R C H S u m m a r y a n d C o n c l u s i o n s I n t h e i n t r o d u c t i o n t o t h i s d i s s e r t a t i o n , i t w a s n o t e d t h a t s t u d i e s o f d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n b o t h v e t e r i n a r y a n d h u m a n m e d i c i n e a r e f e r t i l e g r o u n d f o r n e w r e s e a r c h , a l b e i t f o r d i f f e r e n t r e a s o n s . S t u d i e s o f c l u s t e r i n g o f h u m a n d i s e a s e s , w h i l e q u a n t i t a t i v e l y a d v a n c e d , h a v e o f t e n c o n c e n t r a t e d o n i d e n t i f y i n g c a u s a l f a c t o r s o f d i s e a s e a n d l i n k i n g t h e m t o e n v i r o n m e n t a l p o i n t s o u r c e s . T h e d r a i n i n g t h e o r e t i c a l a n d m e t h o d o l o g i c a l r i g o r o f t h a t p u r s u i t h a s m e a n t t h a t t h e u s e o f c l u s t e r i n g s t u d i e s f o r d e s c r i p t i v e p u r p o s e s a i m e d a t h y p o t h e s i s g e n e r a t i o n h a s o f t e n b e e n o v e r l o o k e d . R e s e a r c h i n t o d i s e a s e a g g r e g a t i o n i n v e t e r i n a r y m e d i c i n e , a n d e s p e c i a l l y a g g r e g a t i o n o f c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e s , b y c o m p a r i s o n , h a s r e c e i v e d s o l i t t l e i n t e l l e c t u a l e f f o r t a s - t o s t i l l b e e f f e c t i v e l y i n i t s p e r i o d o f g e n e s i s . A n y r e s e a r c h p e r f o r m e d i n t h i s s p h e r e w h e r e s o l i t t l e p r e v i o u s w o r k e x i s t s h a s t h e o p p o r t u n i t y t o b e o f f u n d a m e n t a l i m p o r t a n c e . A l s o , d e s p i t e r e s e a r c h a c t i v i t y i n i t i a t e d i n t h e l a t e 1 9 6 0 s a n d e a r l y 1 9 7 0 s t o s c r u t i n i z e t h e s i m u l t a n e o u s o c c u r r e n c e o f c a n c e r i n h u m a n s a n d c o m p a n i o n a n i m a l s , t h e r e h a s b e e n l i t t l e n e w i n v e s t i g a t i o n . T h e o r i g i n a l e f f o r t s o f D a m a n d c o l l e a g u e s h a v e b e e n l a r g e l y n e g l e c t e d o v e r t h e i n t e r v e n i n g t h i r t y y e a r s . T h o u g h m a n y h a v e s p e c u l a t e d o n t h e l i n k s b e t w e e n h u m a n a n d a n i m a l c a n c e r s o f a n a l o g o u s b i o l o g y , f e w h a v e t a k e n t h a t f a s c i n a t i o n t o t h e n e x t l e v e l , t h a t o f i n t e r s p e c i e s c o m p a r i s o n s b a s e d o n s i m u l t a n e o u s e p i d e m i o l o g i c a l s t u d y . R e c a l l t h a t t h e o b j e c t i v e s o f t h e c u r r e n t s t u d y w e r e t o u s e m e t h o d s n o v e l 2 3 5 t o v e t e r i n a r y m e d i c i n e , m e t h o d s w h i c h d i d n o t r e l y u p o n r a t e c a l c u l a t i o n s , t o d e s c r i b e a n d c o m p a r e t h e s p a t i a l a n d t e m p o r a l d i s t r i b u t i o n s o f s o m e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r n e o p l a s m s i n d o g s a n d h u m a n s , a s s e s s w h e t h e r t h o s e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s w e r e i n d e p e n d e n t b e t w e e n t h e s p e c i e s , a n d f o r m u l a t e s o m e h y p o t h e s e s t o e x p l a i n t h e fi n d i n g s . A s h a s b e e n s e e n o v e r t h e c o u r s e o f t h i s w o r k , t h e s e o b j e c t i v e s h a v e b e e n m e t . F i r s t , i t h a s b e e n s h o w n t h a t t w o w i d e l y a p p l i c a b l e p o i n t p a t t e r n a n a l y s i s m e t h o d s u s e d p r i m a r i l y i n g e o g r a p h y a n d e c o l o g y ( s e c o n d - o r d e r [ K f u n c t i o n ] a n a l y s i s a n d o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r a n a l y s i s ) , c a n b e s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o s u m m a r y d a t a a c c u m u l a t e d i n v e t e r i n a r y h o s p i t a l c a s e r e c o r d s a n d c o m p u t e r i z e d r e g i s t r i e s o f a n i m a l a n d h u m a n c a n c e r c a s e s . T h e s e m e t h o d s f o u n d s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t g e o g r a p h i c c l u s t e r i n g o f c a s e s t h a t v a r i e d b y a r e a , b y s p e c i e s , a n d b y t y p e o f c a n c e r . T h e a b i l i t y o f t h e s e t e c h n i q u e s t o d e s c r i b e d i s e a s e a g g r e g a t i o n , n o w c l e a r l y d e m o n s t r a t e d b y t h i s s t u d y , c i r c u m v e n t s s o m e o f t h e l o n g s t a n d i n g d i f fi c u l t i e s i n v o l v e d w i t h e n u m e r a t i n g p o p u l a t i o n s - a t - r i s k f o r c o m p a n i o n a n i m a l s , p r o b l e m s a s s o c i a t e d w i t h c a l c u l a t i o n a n d e x t r a p o l a t i o n o f i n c i d e n c e r a t e s f o r s m a l l g e o g r a p h i c a r e a s , a n d t h e e x p e n s e a n d d i f fi c u l t y o f e s t a b l i s h i n g a n d m a i n t a i n i n g l o c a l p e t c e n s u s e s a n d c o m p a n i o n a n i m a l d i s e a s e r e g i s t r i e s o v e r t i m e . B u t t o u n d e r s t a n d t h e f u l l i m p o r t a n c e o f t h e s e r e s u l t s i s t o r e a l i z e t h a t t h e i r u s e a l s o s h o w s p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n f o r s i m i l a r i n v e s t i g a t i o n s i n h u m a n p o p u l a t i o n s w h e r e i t i s n o t p o s s i b l e t o e n u m e r a t e p o p u l a t i o n s - a t - r i s k . A s e p i d e m i o l o g i s t s , o u r e n v i a b l e p o s i t i o n i n s o c i e t i e s w h e r e v a s t a m o u n t s o f h u m a n p o p u l a t i o n d a t a a r e a v a i l a b l e m a y c a u s e u s t o a s s u m e t h a t s u c h i n f o r m a t i o n i s u b i q u i t o u s . B u t 2 3 6 o n d e e p e r c o n s i d e r a t i o n , i t b e c o m e s o b v i o u s t h a t v a s t r e g i o n s o f t h e w o r l d l a c k s u c h d a t a . P o p u l a t i o n s - a t - r i s k m a y b e i m p o s s i b l e t o e n u m e r a t e i n m u c h o f t h e t h i r d w o r l d . M o r e o v e r , h i s t o r y h a s s h o w n t h a t n e f a r i o u s p o l i t i c a l m o t i v e s h a v e l e d s o m e g o v e r n m e n t s t o s u p p r e s s d a t a f o r s o m e a t - r i s k p o p u l a t i o n s u b g r o u p s a s a m e a n s o f d e p r i v i n g t h e m o f e s s e n t i a l h e a l t h s e r v i c e s . I n d e e d , e v e n w i t h i n o u r o w n s u p p o s e d l y a d v a n c e d s o c i e t y , h u m a n p o p u l a t i o n s u b g r o u p s e x i s t w h e r e i n t h e e n u m e r a t i o n o f a n a t - r i s k p o p u l a t i o n m a y w e l l b e j u s t a s d i f fi c u l t a s i t i t i s f o r c o m p a n i o n a n i m a l p o p u l a t i o n s . P o p u l a t i o n s o f u r b a n h o m e l e s s p e o p l e , h o m o s e x u a l s a n d s u b s t a n c e a b u s e r s c o m e t o m i n d a s e x a m p l e s o f s u c h a t - r i s k g r o u p s . T h u s , t e c h n i q u e s s u c h a s t h o s e d e m o n s t r a t e d h e r e o n e l u s i v e a n i m a l p o p u l a t i o n s f o r w h i c h l i t t l e g o o d d a t a a r e a v a i l a b l e m a y h a v e i m m e d i a t e r e l e v a n c e f o r h u m a n p u b l i c h e a l t h i n v e s t i g a t i o n s a s w e l l . C o m m o n a l i t i e s s u c h a s t h e s e p o i n t t o t h e i n e x t r i c a b l e l i n k a g e s b e t w e e n h u m a n a n d a n i m a l h e a l t h , a n d t h e i m p o r t a n c e o f e x p l o r i n g t h e m . S e c o n d , i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t K f u n c t i o n a n a l y s i s c a n b e u s e d a s a t o o l f o r t h e s i m u l t a n e o u s s t u d y o f c a n c e r ( a n d p o t e n t i a l l y m a n y o t h e r d i s e a s e s ) i n c o m p a n i o n a n i m a l s a n d h u m a n s , t o r e v e a l t h e d e p e n d e n c y o f t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s w h i c h d e t e r m i n e t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a s e s o f d i s e a s e . E v e n t h o u g h t h e i d e n t i fi c a t i o n o f t h e a c t u a l p r o c e s s e s c a u s i n g t h e d i s e a s e s w a s , b y d e s i g n , n o t a t t e m p t e d o r a c c o m p l i s h e d h e r e , t h e d e m o n s t r a t i o n o f a b r o a d l y a p p l i c a b l e m e t h o d t o d e t e r m i n e s i g n i fi c a n t i n t e r s p e c i e s d e p e n d e n c i e s a l l o w s d e l i n e a t i o n o f t h o s e d i s e a s e s f o r w h i c h t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s a r e n o t a c t i n g i n d e p e n d e n t l y f r o m t h o s e w h e r e t h e y a r e . 2 3 7 S u c h k n o w l e d g e w i l l a l l o w - l i m i t e d r e s e a r c h r e s o u r c e s t o b e a p p l i e d t o t h e s t u d y o f c a n c e r s a n d o t h e r d i s e a s e s w h i c h a r e m o s t l i k e l y t o u l t i m a t e l y y i e l d e v i d e n c e o f d e p e n d e n c i e s b e t w e e n t h e p a t h o g e n e s i s o f d i s e a s e i n d o g s a n d h u m a n s . I t i s t h o s e d i s e a s e s , i n t u r n , w h i c h m a y b e m o s t l i k e l y t o m a r k t h e d o g a s a n a n i m a l m o d e l , o r a s a s e n t i n e l s p e c i e s , o f t h e h u m a n d i s e a s e . H e r e , d o g s h a d b e e n p r e v i o u s l y i d e n t i fi e d a s a n i m a l m o d e l s f o r a l l t h e h u m a n c a n c e r s c h o s e n f o r s t u d y , s o i t i s n o t s u r p r i s i n g t h a t t h e s p a t i a l p a t t e r n s i n t h e t w o s p e c i e s w e r e f o u n d n o t t o b e i n d e p e n d e n t . B u t m o r e i m p o r t a n t l y , n o w t h a t t h e u t i l i t y o f t h e s e m e t h o d s h a s b e e n c o n c l u s i v e l y d e m o n s t r a t e d , t h e y m a y b e a p p l i e d i n t h e f u t u r e t o d i s e a s e s o t h e r t h a n t h o s e s t u d i e d h e r e t o e x p l o r e w h e t h e r t h e d o g ( o r o t h e r s p e c i e s , f o r t h a t m a t t e r ) m a y b e u s e f u l a s a n ' a n i m a l m o d e l o r s e n t i n e l f o r t h o s e d i s e a s e s a s w e l l . T h u s , t h e d e m o n s t r a t i o n t h a t t h e s e m e t h o d s a r e e f fi c a c i o u s i s o f f u n d a m e n t a l i m p o r t a n c e n o t o n l y f o r i t s o r i g i n a l c o n t r i b u t i o n t o t h e v e t e r i n a r y e p i d e m i o l o g i c a l l i t e r a t u r e , b u t a l s o b e c a u s e i t e s t a b l i s h e s a w i d e l y - a p p l i c a b l e a p p r o a c h f o r s c r e e n i n g p o p u l a t i o n d a t a . t o i d e n t i f y p o t e n t i a l s e n t i n e l a n i m a l s . I f u p o n f u t u r e a p p l i c a t i o n i n o t h e r s i t u a t i o n s t h e s e m e t h o d s s u g g e s t t h a t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s d r i v i n g t h e d i s e a s e p a t t e r n s i n s o m e a n i m a l s p e c i e s a n d h u m a n s a r e i n d e p e n d e n t ( i n c o n t r a s t t o t h e fi n d i n g s h e r e ) , t h e n , c l e a r l y , t h e r e w o u l d b e l i t t l e r e a s o n t o p u r s u e t h a t s p e c i e s a s s e n t i n e l s . T h i r d , t h e s e m e t h o d s h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d t o g e n e r a t e ( o r c a s t d o u b t u p o n ) h y p o t h e s e s r e g a r d i n g t h e p r o c e s s e s w h i c h u n d e r l i e t h e s p a t i a l p a t t e r n s f o r m e d b y c a s e s o f c a n i n e a n d h u m a n n e o p l a s i a . T h e s e r e s u l t s n o w a l l o w u s t o h y p o t h e s i z e t h a t t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s o f t h e s e b i o l o g i c a l l y s i m i l a r 2 3 8 c a n c e r s ( a n d t h e p r o c e s s e s t h a t d e t e r m i n e t h e m ) i n d o g s a n d h u m a n s a r e n o t i n d e p e n d e n t o f e a c h o t h e r . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y n o w a l s o a l l o w u s t o h y p o t h e s i z e t h a t , a t l e a s t f o r t h e c a n c e r s , a r e a s a n d t i m e p e r i o d s s t u d i e d , v a r i a t i o n s i n h u m a n p o p u l a t i o n d e n s i t y c a n n o t a l w a y s b e a s s u m e d t o e x p l a i n t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n s o f c a n c e r i n d o g s a s h a s b e e n p r e v i o u s l y s u g g e s t e d . S i m i l a r l y , t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s o f c a n c e r i n b o t h s p e c i e s s u g g e s t t h e h y p o t h e s i s t h a t n o s i n g l e e t i o l o g i c a l p r o c e s s i n v a r i a n t t o l o c a l e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s i s d e t e r m i n i n g t h e s p a t i a l o c c u r r e n c e o f c a n c e r . B a s e d o n t h e r e s u l t s o f t h e c u r r e n t w o r k , i t c a n n o w a l s o b e h y p o t h e s i z e d t h a t t h e p r o c e s s e s w h i c h > d e t e r m i n e a g g r e g a t i o n o f c a n i n e c a n c e r d o n o t a p p e a r t o b e u n i f o r m l y r e l a t e d t o s u c h d e m o g r a p h i c f a c t o r s a s m e d i a n h o u s e h o l d i n c o m e , p e r c e n t f e m a l e p o p u l a t i o n , m e d i a n a g e o r p e r c e n t h o m e o w n e r s h i p . S i n c e a l l o f t h e s e f a c t o r s h a d b e e n a s s o c i a t e d b y p r e v i o u s s t u d i e s w i t h p e t o w n e r s h i p , t h i s s t u d y p r o v i d e s l i t t l e s u p p o r t f o r t h e h y p o t h e s i s t h a t f a c t o r s a s s o c i a t e d w i t h p e t o w n e r s h i p n e c e s s a r i l y d e t e r m i n e t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n i n e c a n c e r c a s e d i a g n o s e s . I n a d d i t i o n , t h e s e r e s u l t s , t h o u g h a d m i t t e d l y e x p l o r a t o r y , s u g g e s t t h e h y p o t h e s i s t h a t t h e p r o c e s s e s w h i c h r e s u l t i n t h e s i g n i fi c a n t c l u s t e r i n g o f b o t h h u m a n a n d c a n i n e n e o p l a s i a , w h e r e t h e y o c c u r , o p e r a t e a t a d i s t a n c e s c a l e o f l e s s t h a n 2 0 0 0 m e t e r s . T h e r e i s n o w e v i d e n c e a l l o w i n g u s t o h y p o t h e s i z e t h a t t h o s e p r o c e s s e s o p e r a t e o n t h e c a n i n e c a s e s m o r e s t r o n g l y a t s h o r t e r d i s t a n c e s t h a n t h e y d o o n h u m a n c a s e s l i v i n g i n t h e s a m e a r e a s d u r i n g t h e s a m e t i m e p e r i o d s . W i t h r e s p e c t t o c l u s t e r i n g i n t i m e , t h e s t u d y r e s u l t s n o w a l l o w u s t o ‘ h y p o t h e s i z e t h a t t h e r e i s b r o a d a g r e e m e n t b e t w e e n t h e p r o c e s s e s c a u s i n g 2 3 9 s i m i l a r t y p e s o f c a n c e r i n d o g s a n d i n h u m a n s t o e i t h e r c l u s t e r o r d i s p e r s e i n t o a r e g u l a r p a t t e r n o v e r t i m e . H o w e v e r , t h e s e r e s u l t s p r o v i d e l i t t l e s u p p o r t f o r t h e h y p o t h e s i s t h a t c a s e s o f s i m i l a r c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s c l u s t e r i n t i m e i n t h e s a m e a r e a s . F i n a l l y , f r o m t h e p u r e l y d e s c r i p t i v e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e c a n i n e c a s e s , t h e p r e s e n t s t u d y s h o w e d g e n e r a l a g r e e m e n t w i t h p r e v i o u s d e s c r i p t i v e c a n c e r e p i d e m i o l o g y o f d o g s , a l t h o u g h i t d o e s s u g g e s t , n o t s u r p r i s i n g l y , t h a t h y p o t h e s e s r e g a r d i n g b r e e d p r e d i s p o s i t i o n s f o r c e r t a i n n e o p l a s m s t h a t a r e b a s e d o n o b s e r v a t i o n s o f t o t a l c a s e f r e q u e n c i e s a r e a p t t o b e m i s l e a d i n g . T a k i n g a l l o f t h e s e fi n d i n g s i n t o a c c o u n t , i n t h e a u t h o r ' s v i e w , i t c a n b e s t a t e d q u i t e d e f e n s i b l y t h a t t h e d e c l a r e d g o a l s o f t h e s t u d y h a v e b e e n a c c o m p l i s h e d . R e c o m m e n d a t i o n s f o r F u t u r e R e s e a r c h H o w e v e r , n o s t u d y s t a n d s l o n g s o l e l y o n i t s o w n m e r i t s , n o r i s a n y s t u d y w i t h o u t i t s l i m i t a t i o n s . T h i s i s p e r h a p s : n o w h e r e m o r e t r u e t h a n i n e p i d e m i o l o g y . M u c h o f t h e j o y o f s c i e n t i f i c i n q u i r y l i e s , p a r a d o x i c a l l y , n o t i n r e fl e c t i o n o n t h e r e s u l t s o f a s u c c e s s f u l s t u d y , b u t i n p u t t i n g t h e n e w q u e s t i o n s t h a t t h o s e r e s u l t s i n e v i t a b l y r a i s e i n t o c o n t e x t , a n d f r a m i n g t h e m a s s u b j e c t s f o r n e w r e s e a r c h . I n a d d i t i o n t o t h e f u t u r e r e s e a r c h a v e n u e s d i s c u s s e d a t t h e e n d o f C h a p t e r s 2 a n d 3 , s o m e o t h e r s w a r r a n t a t t e n t i o n . T u r n i n g f i r s t t o t h e j o i n t s p a t i a l d i s t r i b u t i o n s o f t h e s t u d i e d c a n c e r s i n d o g s a n d h u m a n s , i t h a s b e e n o b s e r v e d h e r e t h a t a c r o s s a l l e i g h t c a n c e r b y c o u n t y c o m b i n a t i o n s s t u d i e d , t h e s p a t i a l p a t t e r n s o f t h e c a n i n e a n d h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s , a n d s o t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s w h i c h d e t e r m i n e t h e m , a r e n o t 2 4 0 i n d e p e n d e n t o f e a c h o t h e r . A l t h o u g h t h i s s t u d y , b y d e s i g n , d o e s n o t a l l o w u s t o s a y w h a t t h o s e p r o c e s s e s a r e , i t d o e s a p p a r e n t l y s h o w , p e r h a p s f o r t h e fi r s t t i m e r e c o r d e d i n t h e l i t e r a t u r e , w h a t h a s l o n g b e e n s p e c u l a t e d , n a m e l y , t h a t t h e f o r c e s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r i n m a n a n d a n i m a l s d o n o t o p e r a t e i n i s o l a t i o n f r o m o n e a n o t h e r . T h e c l u s t e r i n g o f h u m a n c a n c e r c a s e s i n t h e d i r e c t i o n o f t h e c a n i n e c a s e s i m p l i e s a n o n - r a n d o m s p a t i a l r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d o g s a n d h u m a n s w i t h t h e s a m e c a n c e r . H o w e v e r , w h a t w a s n o t s t u d i e d h e r e , a n d s o c a n n o t b e a s s e s s e d , i s w h e t h e r t h e p a t t e r n s o f r e s i d e n c e s o f h u m a n s w i t h o u t t h e s e c a n c e r s a l s o h a v e a n o n - r a n d o m s p a t i a l r e l a t i o n s h i p w i t h t h e c a n i n e c a s e s . I f t h e y d o n o t , i t w o u l d s u g g e s t t h e c l u s t e r i n g o f h u m a n c a s e s t o w a r d s t h e c a n i n e c a s e s o b s e r v e d h e r e i s l i k e l y d u e t o t h e d i s e a s e p r o c e s s i t s e l f r a t h e r t h a n s o m e u n r e l a t e d . f a c t o r . T h a t w o u l d b e a r e m a r k a b l e fi n d i n g i n d e e d , w i t h i m p o r t a n t i m p l i c a t i o n s f o r t h e d o g a s b o t h a n a n i m a l m o d e l a n d a s a s e n t i n e l . T h u s , o n e r e s e a r c h a p p r o a c h n o w i n d i c a t e d i s a r e p l i c a t o r y s t u d y u s i n g t h e s e s a m e m e t h o d s o n o t h e r d a t a s e t s , a s t u d y w h i c h p e r f o r m s t h e s e a n a l y s e s n o t o n l y o n r e s i d e n c e a d d r e s s e s o f c a s e s , b u t a l s o o n a d d r e s s e s o f n o n - d i s e a s e d c o n t r o l s . I n t e r m s o f m e t h o d o l o g y , s u c h a s t u d y w o u l d e m p l o y m e t h o d s i d e n t i c a l t o t h o s e d i s c u s s e d i n C h a p t e r 4 , b u t c o m p a r e a d d i t i o n a l p a i r w i s e c o m b i n a t i o n s n o t s t u d e d h e r e ( s a y , d o g c a s e s v s . h u m a n c o n t r o l s , d o g c a s e s v s . d o g c o n t r o l s a n d h u m a n c a s e s v s . h u m a n c o n t r o l s ) . T h e r e s u l t s o f t h a t r e s e a r c h w o u l d g o a l o n g w a y t o w a r d s v a l i d a t i o n ( o r r e f u t a t i o n ) o f t h e e x p l o r a t o r y f i n d i n g s n o t e d h e r e . I n a d d i t i o n , r e p e t i t i o n o f t h e m e t h o d s u s e d i n t h i s s t u d y i s w a r r a n t e d t o a d d r e s s q u e s t i o n s c o n c e r n i n g t h e v a r i a t i o n s i n r e s u l t s 2 4 1 t h a t m i g h t b e s e e n i n s t u d i e s u s i n g o t h e r a n i m a l s p e c i e s a s s u b j e c t s , o r s t u d y i n g o t h e r d i s e a s e s . W o u l d s i m i l a r o r u n i q u e r e l a t i o n s h i p s e m e r g e i f o n e ’ s t u d i e d o t h e r c o m p a n i o n a n i m a l s s u c h a s c a t s , o r h o r s e s , h u m a n s h a v i n g , i n g e n e r a l , d e c i d e d l y l e s s e x p o s u r e t o t h e l a t t e r ? H o w w o u l d t h e p a t t e r n s f o u n d h e r e c h a n g e i f z o o n o t i c d i s e a s e s w e r e s t u d i e d ? C o u l d t h e s e m e t h o d s p r o v e u s e f u l f o r s t u d y i n g d i s e a s e s f o r w h i c h a z o o n o t i c r e l a t i o n s h i p h a s b e e n p o s t u l a t e d b u t n o t p r o v e n , e . g . , f o r b o v i n e p a r a t u b e r c u l o s i s a n d h u m a n C r o h n ’ s D i s e a s e ? U s i n g t h e s e m e t h o d s t o e x a m i n e m a n y d i f f e r e n t k i n d s o f d i s e a s e r e l a t i o n s h i p s m a y p r o v i d e i n s i g h t i n t o w h e t h e r s o m e o f t h e r e l a t i o n s h i p s h y p o t h e s i z e d a s a r e s u l t o f t h i s s t u d y a r e a n a r t i f a c t o f t h e m e t h o d , o r v a l i d m a n i f e s t a t i o n s o f d i s e a s e a t t r i b u t a b l e t o p a r t i c u l a r e t i o l o g i e s . T h e w i d e a p p l i c a b i l i t y a n d r e l a t i v e i n e x p e n s i v e n e ’ s s o f t h e m e t h o d s s h o u l d f a c i l i t a t e t h e a c c u m u l a t i o n o f s u c h a b o d y o f s t u d i e s a s w e l l . C l e a r l y , t h i s i s a n a r e a r i p e f o r n e w s t u d y . I t a l s o p l a i n f r o m c o m p a r i s o n s o f t h e s t r e n g t h a n d s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f t h e c l u s t e r i n g p a t t e r n s o b s e r v e d w i t h i n e a c h o f t h e s p e c i e s , t h a t t h e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g t h e g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n o f c a n c e r i n d o g s a n d h u m a n s , w h i l e n o t i n d e p e n d e n t , d o n o t e f f e c t t h e t w o s p e c i e s e q u a l l y e i t h e r , a n d v a r y b y a r e a a n d t y p e o f n e o p l a s i a . A m u l t i f a c e t e d q u e s t i o n r a i s e s i t s e l f h e r e . W h a t s o r t s o f p r o c e s s e s c a u s e c l u s t e r i n g o f c a n c e r c a s e r e s i d e n c e s , d o n o t v a r y i n d e p e n d e n t l y b e t w e e n s p e c i e s , y e t d o v a r y b y k i n d o f n e o p l a s m a n d a r e a o f s t u d y ? A l t h o u g h s p e c u l a t i v e , i t s e e m s p l a u s i b l e t h a t i t i s a c o m b i n a t i o n o f c o n t r i b u t i n g f a c t o r s a t w o r k , s o m e o f w h i c h m a y b e a b s e n t f r o m s o m e a r e a s , o r w h i c h m a y e f f e c t o n e s p e c i e s m o r e t h a n t h e o t h e r i n p a r t i c u l a r a r e a s . I t a l s o 2 4 2 s e e m s p l a u s i b l e t h a t b o t h b i o l o g i c a l a n d n o n - b i o l o g i c a l p r o c e s s e s c o n t r i b u t e t o d e t e r m i n a t i o n o f t h e g e o g r a p h i c p a t t e r n s f o r m e d b y t h e c a n c e r c a s e s . T h i s s t u d y d i d n o t h a v e t h e a b i l i t y t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h o s e f a c t o r s w h i c h m a y h a v e a f f e c t e d t h e l i k e l i h o o d o f d i a g n o s i s o r r e f e r r a l o f t h e c a n i n e c a s e s , a s o p p o s e d t o t h o s e w h i c h w e r e a c t u a l e t i o l 0 9 i c f a c t o r s f o r c a n c e r . T h i s l e a v e s a k n o w l e d g e g a p b e g g i n g t o b e b r i d g e d . C l e a r l y , e f f o r t s t o d i s t i n g u i s h a n d d e fi n e t h e n a t u r e o f t h e s e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s a r e a n o t h e r a r e a w h e r e n e w r e s e a r c h m i g h t b e c o n c e n t r a t e d . A s m e n t i o n e d p r e v i o u s l y , r e p l i c a t i o n o f t h i s s t u d y u s i n g a s t u d y p o p u l a t i o n t h a t i s g a t h e r e d f r o m a l a r g e r n u m b e r o f a n i m a l c l i n i c s r e p r e s e n t i n g a w i d e r g e o g r a p h i c b a s e , w h e r e t h e p o t e n t i a l f o r r e f e r r a l b i a s e s a r e a p t t o b e m u c h - s m a l l e r , w o u l d s e e m t o b e a g o o d i n i t i a l a p p r o a c h . O n e f a s c i n a t i n g p o t e n t i a l s u b j e c t f o r f u t u r e r e s e a r c h i s i n v e s t i g a t i o n o f t h e h y p o t h e s i s t h a t v a r i a t i o n i n t h e s i g n i f i c a n c e a n d i n t e n s i t y o f i n t e r s p e c i e s c l u s t e r i n g b y a r e a i s r e l a t e d t o d i f f e r e n t i a l s e n s i t i v i t y t o a c o m m o n e t i o l o g i c e x p o s u r e . S u c h a h y p o t h e s i s w o u l d b e a c o h e r e n t e x p l a n a t i o n o f h o w t h e s p a t i a l p r o c e s s e s d e t e r m i n i n g c a s e c l u s t e r i n g c o u l d a t o n c e b e b o t h n o n - i n d e p e n d e n t , y e t v a r y s o m u c h . I t w o u l d a l s o b e c o n s i s t e n t w i t h t h e p r e s e n t s t u d y ’ s fi n d i n g t h a t c l u s t e r i n g t e n d e d t o b e s t r o n g e r a t s h o r t e r d i s t a n c e s i n d o g s t h a n i n h u m a n s l i v i n g i n t h e s a m e a r e a , d e s p i t e o p e r a t i n g b e l o w a n u p p e r d i s t a n c e l i m i t o f 2 0 0 0 m e t e r s i n b o t h s p e c i e s . I f s u c h a d i f f e r e n t i a l s e n s i t i v i t y w e r e f o u n d , a n d d o g s w e r e m o r e s e n s i t i v e t h a n h u m a n s ( w h i c h w o u l d b e c o n s i s t e n t w i t h m a n y o f t h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y ) , i t w o u l d b e e v i d e n c e o f a c h a r a c t e r i s t i c e s s e n t i a l t o a s e n t i n e l a n i m a l , n a m e l y , g r e a t e r s e n s i t i v i t y t h a n 2 4 3 h u m a n s t o a n e x p o s u r e h e l d i n c o m m o n . ‘ M e t h o d o l o g i c a l l y , o n e m i g h t a p p r o a c h s u c h a n i n v e s t i g a t i o n w i t h a s t u d y t h a t p o s t u l a t e s ( b a s e d o n t h e l i t e r a t u r e , s a y ) a p a r t i c u l a r e x p o s u r e a s a r i s k f a c t o r f o r o n e o f t h e c a n c e r s s t u d i e d h e r e . B y g a t h e r i n g d a t a o n t h a t f a c t o r , a n d s t r a t i f y i n g t h e s t u d y p o p u l a t i o n i n t o s o m e o r d i n a l s t r a t a b a s e d o n i t , o n e c o u l d r e p e a t t h e a n a l y s e s c o n d u c t e d i n t h i s s t u d y w i t h i n e a c h s t r a t a , e x a m i n i n g t h e r e s u l t s f o r e v i d e n c e o f v a r i a t i o n i n s p a t i a l p a t t e r n s a c r o s s l e v e l s o f t h e e x p o s u r e f a c t o r . S u c h w o u l d b e a n i n i t i a l , t h o u g h p e r h a p s c r u d e , a p p r o a c h t o a s s e s s i n g a d o s e r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p . A s a v a r i a t i o n o n t h i s a p p r o a c h , i t m i g h t a l s o b e i n t e r e s t i n g t o u s e t h e s e m e t h o d s t o s t u d y a r a r e h u m a n c a n c e r w i t h k n o w n a n d r e l a t i v e l y s p e c i fi c e n v i r o n m e n t a l r i s k f a c t o r s ( e . g . , m e s o t h e l i o m a a n d a s b e s t o s e x p o s u r e , h e p a t i c a n g i o s a r c o m a a n d v i n y l c h l o r i d e e x p o s u r e , e t c . ) a n d c o m p a r e t h e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f t h e h u m a n c a s e s w i t h t h o s e o f d o g s ( a s s u m i n g a d e q u a t e n u m b e r s o f c a s e s c o u l d b e f o u n d a m o n g t h e l e t t e r ) . A r e l a t e d i s s u e o f r e l e v a n c e t o s e n t i n e l d e v e l o p m e n t a l s o w a r r a n t s c o m m e n t . I t h a s b e e n p r e v i o u s l y a r g u e d ‘ b y t h i s a u t h o r t h a t s e n t i n e l a n i m a l s a r e l i k e l y t o b e m o s t r e l e v a n t a n d a p p l i c a b l e t o t h e n a r r o w , w e l l - d e f i n e d e x p o s u r e c i r c u m s t a n c e s a n d d i s e a s e s f o r w h i c h t h e y h a v e b e e n r i g o r o u s l y d e v e l o p e d . A m o r e p r e v a l e n t , t h o u g h p e r h a p s n o t e x p l i c i t l y s t a t e d , v i e w o f s e n t i n e l a n i m a l s h o l d s t h a t a n i m a l s c a n a l w a y s b e e x p e c t e d t o b e ’ m o r e s e n s i t i v e t h a n h u m a n s t o a c o m m o n e x p o s u r e , a n d t h a t t h i s c h a r a c t e r i s t i c w i l l h o l d r e g a r d l e s s o f t h e s p e c i f i c n a t u r e o f t h e e x p o s u r e o r t h e p a t h o l o g i c o u t c o m e o b s e r v e d . S u c h a v i e w h a s f r e q u e n t l y b e e n v o i c e d b y a d v o c a c y g r o u p s i n t h e 2 4 4 e n v i r o n m e n t a l c o m m u n i t y . I f t h e v a r i a t i o n s i n s p a t i a l c l u s t e r i n g o f c a s e s f o u n d i n t h i s s t u d y a r e a t t r i b u t a b l e t o d i f f e r e n t i a l s e n s i t i v i t y , t h e n t h e f i n d i n g t h a t h u m a n c a s e s c l u s t e r i n s o m e a r e a s f o r s o m e n e o p l a s m s w h i l e d o g c a s e s d o n o t s u g g e s t s t h a t t h i s l a t t e r v i e w m a y b e n a i v e . S o , f u r t h e r r e s e a r c h i n t h e v e i n b e g u n b y t h i s s t u d y m a y p o t e n t i a l l y s h e d l i g h t o n s o m e o f t h e f u n d a m e n t a l a s s u m p t i o n s u n d e r p i n n i n g t h e c o n c e p t o f s e n t i n e l a n i m a l s . A n o t h e r a r e a s h a d o w e d b y u n c e r t a i n t y a n d l e n d i n g i t s e l f t o f u t u r e r e s e a r c h e f f o r t s c o n c e r n s t h e d i f f e r e n c e s t h a t m i g h t o c c u r o n r e p e t i t i o n o f t h i s s t u d y w i t h a l e s s h i g h l y s e l e c t e d c a n i n e c a s e p o p u l a t i o n . A s h a s b e e n n o t e d s e v e r a l t i m e s i n t h i s d i s s e r t a t i o n , c a s e s d e r i v e d f r o m t h e V e t e r i n a r y M e d i c a l D a t a B a s e a r e a p o p u l a t i o n r e f e r r e d t o a t e a c h i n g h o s p i t a l . I t i s q u i t e r e a s o n a b l e t o s u g g e s t t h a t s u c h a c a s e p o p u l a t i o n m a y c a p t u r e a r e l a t i v e l y s m a l l p r o p o r t i o n o f t h e t o t a l i n c i d e n t c a s e s o f d i s e a s e , a n d t h a t t h o s e c a s e s m a y h a v e c h a r a c t e r i s t i c s w h i c h a r e n o t r e p r e s e n t a t i v e o f t h e c a n i n e p o p u l a t i o n a s a w h o l e . T h u s , c o n c l u s i o n s d r a w n f r o m s u c h a r e f e r r a l p o p u l a t i o n m a y n o t b e e x t r a p o l a t e d w i t h i m p u n i t y t o o t h e r d o g s . S u c h a s c e n a r i o , i f i t h o l d s t r u e , e s s e n t i a l l y c o n s t i t u t e s a k i n d o f s e l e c t i o n b i a s . I t h a s b e e n a r g u e d i n C h a p t e r 2 t h a t t h e n a t u r e o f s u c h a b i a s i s l i k e l y t o b e l e s s p r o n o u n c e d f o r n e o p l a s i a t h a n f o r o t h e r d i s e a s e s m o r e e a s i l y d i a g n o s e d a n d t r e a t e d b y g e n e r a l v e t e r i n a r y p r a c t i t i o n e r s . I n d e e d , t h e f i n d i n g i n t h e P C O P s t u d y t h a t s o m e 9 2 % o f o w n e r s r e p o r t e d w i l l i n g n e s s t o p u r s u e d i a g n o s i s o f c a n c e r i n t h e i r ( : l o g s z ' 3 s u g g e s t s s u c h a n a r g u m e n t i s n o t u n r e a s o n a b l e . Y e t i t m u s t a l s o b e a d m i t t e d t h a t t h e a b s o l u t e e x i s t e n c e a n d m a g n i t u d e o f s u c h a s e l e c t i o n b i a s i n t h i s s t u d y , a n d t h e e f f e c t i t 2 4 5 m i g h t h a v e h a d o n t h e r e s u l t s , i f a n y , i s u n k n o w n . A s s u c h , n e w r e s e a r c h m i g h t w e l l b e d i r e c t e d t o w a r d s r e p l i c a t i n g t h i s s t u d y u s i n g a m o r e b r o a d l y - b a s e d c a n i n e p o p u l a t i o n , p e r h a p s a p o p u l a t i o n w h e r e t h e c a s e s w e r e d r a w n f r o m a c c e s s i o n s t o a d i a g n o s t i c l a b o r a t o r y r e c e i v i n g h i s t o p a t h o l o g i c a l s u b m i s s i o n s f r o m p r i v a t e p r a c t i t i o n e r s a c r o s s t h e s t a t e . A l t e r n a t i v e l y , n o w t h a t v e t e r i n a r y r e f e r r a l h o s p i t a l s a r e m o r e n u m e r o u s t h a n e v e r b e f o r e , m u l t i c e n t e r s t u d i e s i n c o r p o r a t i n g d a t a f r o m m a n y s u c h h o s p i t a l s m i g h t h e l p d e fi n e t h e e x i s t e n c e a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f a n y r e f e r r a l b i a s e s t h a t m i g h t b e a f f e c t i n g t h e s p a t i a l r e s u l t s n o t e d i n t h i s s t u d y . W h i l e s t i l l i n c a p a b l e o f a c c o u n t i n g f o r t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f c a n c e r c a s e s t h a t n e v e r r e c e i v e v e t e r i n a r y c a r e , i t w o u l d s t i l l b e e x p e c t e d t o b e m o r e r e p r e s e n t a t i v e o f t h e g e n e r a l . d o g p o p u l a t i o n t h a n w a s t h e s t u d y p o p u l a t i o n e x a m i n e d i n t h i s s t u d y . I t w o u l d a l s o l i k e l y i n c r e a s e s a m p l e s i z e s , a n d s o a l s o h e l p t o o v e r c o m e a n y u n r e c o g n i z e d e r r o n e o u s c o n c l u s i o n s r e a c h e d i n t h i s s t u d y d u e t o a d e a r t h o f s t a t i s t i c a l p o w e r . S p e a k i n g o f p o w e r , a n o t h e r r e c o m m e n d a t i o n f o r f u t u r e r e s e a r c h w h i c h c o m e s t o m i n d i n v o l v e s t h e t e m p o r a l a n a l y s i s c o n d u c t e d h e r e , o f w h i c h c o m p a r a t i v e l y l i t t l e h a s b e e n s a i d . I n t h i s s t u d y , t h e r e w a s r e l a t i v e l y l i t t l e e v i d e n c e o f t e m p o r a l c l u s t e r i n g o f t h e c a s e s i n e i t h e r d o g s o r h u m a n s . I t w a s p o i n t e d o u t i n C h a p t e r 3 t h a t t h i s w a s n o t e n t i r e l y u n e x p e c t e d , d u e t o t h e l o n g a n d v a r i a b l e n a t u r e o f c a n c e r l a t e n c y p e r i o d s . ‘ H o w e v e r , i t h a s a l s o b e e n n o t e d " * 7 t h a t v a r i o u s c l u s t e r i n g m e t h o d s s u f f e r n o t i n f r e q u e n t l y f r o m a l a c k o f p o w e r t o d e t e c t c l u s t e r i n g e v e n w h e n i t r e a l l y e x i s t s . T h u s , i t i s a l s o c o n c e i v a b l e t h a t t h e o n e - d i m e n s i o n a l n e a r e s t - n e i g h b o r a n a l y s i s e m p l o y e d i n t h i s s t u d y m a y 2 4 6 s i m p l y h a v e l a c k e d t h e n e c e s s a r y p o w e r t o d e t e c t t e m p o r a l c l u s t e r i n g . I t w o u l d b e u s e f u l a n d r e l a t i v e l y s t r a i g h t f o r w a r d t o e x e c u t e a s i m u l a t i o n s t u d y t o t e s t t h e p o w e r o f t h e t e c h n i q u e u n d e r v a r i o u s c o n d i t i o n s . T o t h e a u t h o r ’ s k n o w l e d g e , n o s u c h s t u d y h a s y e t b e e n c a r r i e d o u t . A fi n a l p i e c e o f s t a t i s t i c a l r e s e a r c h t h a t s e e m s n e e d e d b a s e d o n t h e e x p e r i e n c e g a i n e d i n t h i s s t u d y i s t h e m e t h o d o l o g i c a l d e v e l o p m e n t o f t e c h n i q u e s t o t e s t f o r s t a t i s t i c a l s i g n i fi c a n c e o f c o n c u r r e n t t e m p o r a l c l u s t e r i n g i n t w o o r m o r e s p e c i e s . I n t h i s s t u d y , s i g n i fi c a n t t e m p o r a l c l u s t e r i n g w a s r e p o r t e d a m o n g b o t h c a n i n e a n d h u m a n c a s e s o f m a m m a r y n e o p l a s m s i n W a y n e C o u n t y , b u t n o m e t h o d w a s a v a i l a b l e t o t e s t w h e t h e r t h e t e m p o r a l p a t t e r n s i n t h e t w o s p e c i e s w e r e i n d e p e n d e n t o r n o t . S u c h a t e c h n i q u e c o u l d p r o v e v a l u a b l e i n f u t u r e i n v e s t i g a t i o n s . T h e s e , t h e n , a r e b u t a f e w o f t h e n e w r e s e a r c h c o n s i d e r a t i o n s i s s u i n g f r o m t h e p r e s e n t w o r k . I n t r u t h , t h e a u t h o r w o u l d b e g e n u i n e l y p l e a s e d i f t h e p r i m a r y r o l e o f t h i s w o r k b e c a m e t h e g e n e r a t i o n o f q u e s t i o n s . Q u e s t i o n s b e g e t i n t e r e s t , a n d i n t e r e s t b e g e t s n e w r e s e a r c h a n d n e w h y p o t h e s e s . I r r e s p e c t i v e o f w h e t h e r t h e h y p o t h e s e s p o s e d i n t h i s s t u d y a r e v a l i d a t e d , i f t h e y l e a d - s o m e o n e t o q u e s t i o n s w h i c h e v e n t u a l l y l e a d t o n e w i n s i g h t s , b y h o w e v e r c i r c u i t o u s a r o u t e , t h e y w i l l h a v e s e r v e d t h e i r i n t e n d e d p u r p o s e f u l l y a n d w e l l . A n d s o t h i s d i s s e r t a t i o n , fi t t i n g l y , e n d s w h e r e i t b e g a n , w i t h q u e s t i o n s . 2 4 7 R E F E R E N C E S 2 4 8 R E F E R E N C E S O ' B r i e n D J , K a n e e n e J B a n d P o p p e n g a R H . T h e u s e o f m a m m a l s a s s e n t i n e l s f o r h u m a n e x p o s u r e t o t o x i c c o n t a m i n a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t . E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 9 9 3 ; 9 9 : 3 5 1 - 6 8 . L e n g e r i c h E J , T e c l a w R F , M e n d l e i n J M , M a r i o l i s P , G a r b e P L . P e t p o p u l a t i o n s i n t h e c a t c h m e n t a r e a o f t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 0 ( 1 ) : 5 1 - 6 . T e c l a w R , M e n d l e i n J , G a r b e P , M a r i o l i s P . C h a r a c t e r i s t i c s o f p e t p o p u l a t i o n s a n d h o u s e h o l d s i n t h e P u r d u e C o m p a r a t i v e O n c o l o g y P r o g r a m c a t c h m e n t a r e a . J A m V e t M e d A s s o c 1 9 9 2 ; 2 0 1 : 1 7 2 5 - 9 . W h i t t e m o r e A S , F r i e n d N , B r o w n B W J r , H o l l y E A . A t e s t t o d e t e c t c l u s t e r s o f d i s e a s e . B i o m e t r i k a 1 9 8 7 ; 7 4 ( 3 ) : 6 3 1 - 5 . B e s a g J , N e w e l l J . T h e d e t e c t i o n o f c l u s t e r s i n r a r e d i s e a s e s . J R S t a t S o c A 1 9 9 1 ; 1 5 4 : 1 4 3 - 5 5 . W a l l e r L A . S t a t i s t i c a l p o w e r a n d d e s i g n o f f o c u s e d c l u s t e r i n g s t u d i e s . S t a t M e d 1 9 9 6 ; 1 5 : 7 6 5 - 8 2 . W a r t e n b e r g D , G r e e n b e r g M . M e t h o d o l o g i c a l p r o b l e m s i n i n v e s t i g a t i n g d i s e a s e c l u s t e r s . S c i T o t E n v i r o n 1 9 9 2 ; 1 2 7 ( 1 , 2 ) : 1 7 3 - 8 5 . 2 4 9 A P P E N D I X A S u p p l e m e n t a r y F i g u r e s , C h a p t e r 3 2 5 0 I n t e s t i n a l / R e c t a l A d e n o c a r c i n o m a s [ J S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n E 3 1 1 0 6 . 6 1 0 1 0 - l 0 t o l 5 - 1 5 1 0 1 9 [ : l N o D a t a 1 F i g u r e 5 . 1 : C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , i n t e s t i n a l / r e c t a l a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 2 5 1 M a m m a r y C a r c i n o m a s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n E ] I t o 2 - 2 t o 3 C ] N o D a t a ) _ 1 F i g u r e 5 . 2 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m a m m a r y c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 2 5 2 » c k M i x e d M a m m a r y T u m o r s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n l 1 0 6 6 t o l l - 1 1 1 0 1 6 - 1 6 1 0 2 1 I : N o D a n F i g u r e 5 . 3 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , m i x e d m a m m a r y t u m o r , M i c h i g a n , 3 / 1 / 6 4 t h r o u g h 3 l 3 1 l 9 4 2 5 3 ) i p / V E R N a s a l A d e n o c a r c i n o m a s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n ) : I I I 0 6 6 1 0 1 0 - 1 0 1 0 1 5 - 1 5 1 0 1 9 [ : ) N o D a t a F i g u r e 5 . 4 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , n a s a l a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 I 1 1 6 4 t h r o u g h 3 l 3 1 l 9 4 R e v a P r o s t a t i c A d e n o c a r c m o m a s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n [ : 3 I t o } 3 I 0 5 - 5 1 0 7 _ 7 1 0 9 ( : N O D O I a F i g u r e 5 . 5 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , p r o s t a t i c a d e n o c a r c i n o m a , M i c h i g a n , 3 l 1 l 6 4 t h r o u g h 3 1 3 1 / 9 4 2 5 5 T r a n s i t i o n a l C e l l C a r c i n o m a s S t a t e w i d e C a s e D i s t r i b u t i o n [ : 1 l l o 4 4 1 0 8 - 8 t 0 l l - 1 1 1 0 1 4 _ _ 1 : ] N o D a t a F i g u r e 5 . 6 . C a s e f r e q u e n c i e s b y c o u n t y , t r a n s i t i o n a l c e l l c a r c i n o m a o f t h e u r i n a r y b l a d d e r a n d u r e t h r a , M i c h i g a n , 3 l 1 l 6 4 t h r o u g h 3 / 3 1 / 9 4 2 5 6 4 6 9 1 , n a g i h c i M , s e i t n u a e n y a W d n a s d i n s a o l n g k a a i O d , f m o a e h m g i n t l e n h i t t a a m s o e n c i n c e r d a i c s e o r n e ’ d s a e s y a c r a f o m m s n a o m i t e a n c i o l n a k c r f a o m n o s i e t r u a b i u r q t s s i n D e . p 7 . O 5 e . r 4 u 9 g 9 i 1 F - 2 5 7 2 5 8 F i g u r e 5 . 8 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m e l a n o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . 4 9 9 1 - 4 6 9 1 , n a g i h c i M , s i t n u o C e n y a W d n a s d i n s a o l n k g a a i O d , f m o a e m i n t I e n h i t s t a a m s o e c c r n a e s d i l s l e e c r e ’ l s d e n s i a p c s f e o n s i n n o a i c t a f c o o n l o i k t r u a b i m r t s s d i n D o . m 9 a . 5 i d e r n u e g i p F O 2 5 9 0 0 0 5 0 0 5 4 0 0 y t n u o 0 C 4 0 0 5 3 0 0 m a h g n l , s a m o n 0 i 3 c ) s r a c r o 0 e n 0 t 5 e 2 m e d ( a 1 ( y r 0 a 0 0 2 m m a m , 0 t 0 u 5 p 1 t u o l a 0 c 0 i 0 h 1 p a r g s 0 i 0 s 5 y - 0 0 0 0 2 1 l a n a n o i t c n u f K . 0 1 . 5 e r u g i F 2 6 0 1 0 0 0 0 ~ 8 o ( 9 1 1 I o Y t W Y r I W I l ' 1 1 ' 7 ' 1 Y Y I I I F W I I Y ' r T I T ' T ‘ I Y T r V ] ' fi T Y I T T ' I ] O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O 0 0 0 5 I I — Y Y I 0 ' 0 5 I 4 V ' 1 T y t n 0 0 u ] 0 Y 4 T l — I Y " — 0 0 5 3 T 0 ‘ 0 fi 0 o C d n a l k a O , s a m o r 3 n Y ) s r i c r a 0 c e 0 t o 5 e 2 m ( 1 ( 0 0 n e d a y r 0 a 2 0 m m a m 0 , 5 1 0 0 t u p t u o l a 0 c 1 i 0 0 5 h p a r g s i s y l a n a 0 n 1 0 o i t c n u f K . 1 1 . 5 e r u g i F 2 6 1 ' - 0 0 0 5 0 0 5 4 1 T T T I I T T U T 0 I 0 0 4 l ‘ r T I ' T V r 0 0 5 3 Y 0 0 I 0 T 3 ' Y y t n u o C m a ) h s g r n I e 0 [ t 0 l 5 e U m 2 , I " 1 0 I 0 0 2 ( 1 s ( a m o n a l ‘ e T Y T 0 I 0 5 1 Y T m , t u p t u o I l ‘ I 0 ' 0 0 1 r Y Y a c i h p a r T g — y r 0 — 0 5 s i s y j l ~ 0 0 0 0 5 l ‘ 0 I — r a n a n o i t c n u f K . 2 1 . 5 e r u g i F 2 6 2 6 0 0 0 T 4 0 0 0 - 8 O t o l p h . . . 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K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , s p i n d l e c e l l s a r c o m a s , O a k l a n d C o u n t y y t n u o C m a h g n l , s a m o n i c r a c o n e d a y r a m m a m , d . s v ) d ( L A f o t o l P . 0 0 7 ~ 0 0 3 6 1 . 5 e r u g i F 2 6 6 6 0 0 5 0 0 [ r r r r f r t r r y r r r v 4 0 0 I ( 9 ) 1 " ! 0 5 0 m l ! ) 2 0 0 ~ d 1 0 0 _ 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - < 1 . o V Y Y I I T I Y T I V I V f I Y T 7 I I V T j f r T i Y Y T I j ' l T I l I Y 1 ' T I I I ' Y r I ‘ r fi I j 1 o 5 0 0 1 0 0 0 1 5 0 0 2 0 0 0 2 5 0 0 3 0 0 0 3 5 0 0 4 0 0 0 4 5 0 0 5 0 0 0 ( 1 ( m e t e r s ) . . . . . . . . . . . . . 0 0 0 3 y t n u o C ) s r 0 e d 0 t 5 e 2 m n a ( l d k a O , 0 s 0 a 0 m 2 o n i c r a c o 0 0 5 n 1 e d a y r a 0 0 m 0 1 0 0 m a m , ' 0 . s v 5 ) d ( L A f o t 0 o l P . 7 1 . 5 e r u g i F 2 6 7 ( 9 ) 1 0 ! o fi u v u o 3 5 0 0 4 0 0 0 4 5 0 0 5 0 0 0 0 0 0 5 0 0 5 4 0 0 0 4 0 0 5 3 0 0 0 3 ) s r 0 e 0 t 5 e 2 m ( d y 0 t 0 n 0 2 u o C m a h g n l , s a m o n a l e m , d . s v ) d ( L A f o t o l P . 8 1 . 5 e r u g i F 0 0 0 0 6 2 2 6 8 7 0 0 ~ 5 0 0 4 0 0 3 0 0 I Y ' 7 V Y I Y f j Y I f f r Y I l V 1 ( P H U ! 3 5 0 m l ! ) 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ‘ I ' V Y T Y Y T I I T I f r V U V f fi f r fi T T W Y I V Y Y fi 0 0 0 5 0 0 5 4 0 0 0 4 0 0 5 3 0 0 0 ) s r 0 e 0 t 5 e 2 m ( d 0 0 0 2 0 0 5 1 0 0 0 1 0 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - ~ - 3 0 0 0 0 0 0 0 6 4 2 2 6 9 1 6 0 0 i 1 4 0 0 1 2 0 0 1 0 0 0 l 8 0 0 3 ( O h “ I 0 5 0 9 M ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F i g u r e 5 . 1 9 . P l o t o f A L ( d ) v s . d , m e l a n o m a s , O a k l a n d C o u n t y 3 0 0 fi 0 5 T Y Y Y 0 r 0 5 4 Y Y Y Y 0 Y 0 0 r 4 r W ’ 0 0 j 0 3 T r Y t y ) s n r u 0 e 0 t 5 e 2 m T f d ’ n l fi I 0 0 , 0 s 2 f . ( . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Y Y I Y V T T o C m a h g a m o c r a s 0 0 l I 5 1 Y Y Y T l e c e l d n i 0 p 0 s 0 1 , 1 ( . s v ) d 0 ( 0 L 5 A f o t o l P . 0 2 0 . 0 5 1 e r u g i F 2 7 0 4 5 0 4 0 0 3 5 0 3 0 0 [ T Y I T T Y I ’ Y Y ' Y Y Y I I V T V V I I 2 5 0 Y Y Y 2 0 0 - ( 9 ) 1 u ! a fi u w o 1 5 0 1 5 0 Y I Y Y I Y Y Y Y I Y I Y Y Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . D Y j Y Y 3 5 0 0 W 0 0 0 fi . . . . 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Y Y Y Y # Y Y 0 0 5 4 0 I 0 0 . 4 . . . . . . . . . . . . . . Y r Y . Y . . 0 . . . . . . . . . . . . . . . . 0 5 3 Y Y . Y . . . . . . . . Y 0 . 0 Y . 2 0 0 0 0 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 3 Y Y y t n u o ) s r 0 e C Y 0 t 5 e d 2 m Y n ( a Y d l k a O , s a m o c r a s l l e 1 c e l . d . . . . . . . . . . . . n i p s 0 0 . , 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 0 1 v . 1 d 0 0 5 . s v ) d ( L A f o t o l P . 1 2 . 5 9 e 6 5 3 2 r u g i F 2 7 1 8 0 0 7 0 0 4 0 0 ( o n u ! o fi u e u o [ Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y I Y T Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y T Y Y Y T T j Y I ' Y Y Y t r r r r l D A P P E N D I X 8 S u p p l e m e n t a r y F i g u r e s , C h a p t e r 4 2 7 2 F i g u r e 6 . 1 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e a n d h u m a n l y m p h o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e d o g s ” r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d c i r c l e s m a r k l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . 2 7 3 . 1 . 6 e r u g i F 2 7 4 F i g u r e 6 . 2 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m a m m a r y n e o p l a s m s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . O p e n s q u a r e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e d o g s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d s q u a r e s m a r k l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . 2 7 5 . 2 . 6 e r u g i F a n d a s e . I U I I . E L £ . - ' I D ‘ . - I : v . - I . . D - E . . . . I ' | . ' I I . l ' [ i - ' - D I I u . I , “ ' l 3 - D I = ' I I . . . I ' u l v 0 ‘ 3 t I I . : - I D . “ ' I . . - . ’ . a . ' Q fl U 0 ‘ . ' . . : ? “ ‘ 0 D D ' . [ j - [ I ] . . . : 0 . fi _ a . . I . . I C ] . . I " - . - _ - . _ . D D I C ] I - . - I I 2 a . _ — _ _ _ l r . _ _ _ _ _ . _ _ 4 3 , _ _ _ _ _ _ I . ' I C l D t ] D I D . 2 7 6 F i g u r e 6 . 3 . D i s t r i b u t i o n o f c a n i n e m e l a n o m a s i n l n g h a m , O a k l a n d a n d W a y n e C o u n t i e s , M i c h i g a n , 1 9 6 4 - 1 9 9 4 . . O p e n t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f c a s e d o g s ' r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s , w h i l e s h a d e d t r i a n g l e s m a r k l o c a t i o n s o f h u m a n c a s e s ’ r e s i d e n c e s a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . 2 7 7 . 3 . 6 e r u g i F 2 7 8 < I j w . 1 0 0 0 5 0 0 5 4 . fi . 0 0 r 0 4 w . . 0 0 5 3 0 0 0 3 . fl . ) s . r 0 e . 0 t 5 e fi 2 m ( fi d . . 0 0 , 0 2 . . . . 0 0 . 5 1 . . . 0 . 0 0 , 1 0 0 5 . . r r r r r . r 0 O ) d ( L d ) d ( L e d e v r e s v r e s b O b n O a g m o D u H - — I a — — - 0 0 0 2 1 2 7 9 F i g u r e 6 . 4 . K f u n c t i o n a n a l y s i s g r a p h i c a l o u t p u t , m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a s , l n g h a m C o u n t y y t n u o C d n a l k a O , s a m o n i c r a c o n e d a y r a m m a m , t u p t u o l a c i h p a r g s i s y l a n a n o i t c n u f K I ) 0 0 0 7 0 0 0 0 . 0 0 2 1 5 . 6 e r u g i F 2 8 0 + D o g O b s e r v e d L ( d ) — 8 — H u m a n O b s e r v e d L ( d ) [ I I V I I V 1 1 1 1 . 1 - 5 0 0 0 [ ' Y ' V I V I Y I ( 9 ) 1 [ l v r l 3 0 0 0 l l l l l v a l | I ! v ! | 1 0 0 0 1 5 0 0 2 0 0 0 2 5 0 0 3 0 0 0 3 5 0 0 4 0 0 0 4 5 0 0 5 0 0 0 6 ( m e t e r s ) § . - . . , ‘ . . . ' - . 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