P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O l D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 2 / 0 5 p : / C l R C / D a l e D u e . i n d d - p . 1 C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N - - P R E P A R A T I O N O F L I G A N D , E X P L O R A T I O N O F M E C H A N I S M A N D D I S C O V E R Y O F N E W M E T H O D O L O G Y V O L U M E 1 B Y Y u Z h a n g A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 6 A B S T R A C T C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N - - P R E P A R A T I O N O F L I G A N D , E X P L O R A T I O N O F M E C H A N I S M A N D D I S C O V E R Y O F N E w M E T H O D O L O G Y B y Y u Z h a n g T h e l a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f r a c e m i c V A N O L l i g a n d b y o x i d a t i v e c o u p l i n g a n d t h e i m p r o v e d r e s o l u t i o n o f V A N O L w e r e e x a m i n e d i n t h e f i r s t p a r t o f t h i s t h e s i s . A h i g h l y e f f i c i e n t a n d e n a n t i o s e l e c t i v e d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s o f t h e v a u l t e d a n d l i n e a r b i a r y l l i g a n d s w a s d e v e l o p e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f o p t i c a l l y p u r e S — V A P O L a n d S - V A N O L H g a n d s T h e m e c h a n i s m o f t h e c h i r a l l i g a n d - b o r a t e c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f N - b e n z h y d r y l a l d i m i n e s a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e a s w e l l a s t h e o r i g i n o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s s t u d i e d i n d e t a i l . I t w a s p r o p o s e d t h a t t h e a c t i v e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m o n e m o l e c u l e o f t h e c h i r a l l i g a n d a n d o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e . M o d e l i n g s u g g e s t e d t h a t t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e w i t h t h e c h i r a l b o r a t e L e w i s a c i d c a t a l y s t i n v o l v e s t w o C H - r r ( f a c e - e d g e ) i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e s u b s t r a t e . I n t h e s e c o n d p a r t o f t h i s t h e s i s , a l d i m i n e s w i t h v a r i o u s s y m m e t r i c a l l y a n d / o r a s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d N - p r o t e c t i n g g r o u p s w e r e d e s i g n e d a n d p r e p a r e d t o e x a m i n e t h i s p r o p o s a l , a n d t h e e f f e c t s o f e l e c t r o n i c s a n d s t e r i c s o f t h e s e i m i n e s o n t h e r e a c t i o n o u t c o m e w e r e s t u d i e d . T h e s e m e c h a n i s t i c s t u d i e s e v e n t u a l l y l e d t o t h e d i s c o v e r y o f t h e a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y w i t h t h e N - B U D A M a n d N - M E D A M i m i n e s , w h i c h e x h i b i t s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d r e a c t i v i t y o v e r t h e u n s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s . T h e s t u d y o n t h e a — a l k y l b e n z y l i m i n e s s u g g e s t e d p o s s i b l e a p p l i c a t i o n s o f t h e o b s e r v e d m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r , w h e r e a s t h e s t u d i e s o f t h e r e l a t i v e r e a c t i o n r a t e s o f v a r i o u s s u b s t r a t e s s u g g e s t e d p o s s i b l e n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t r a t e a n d c a t a l y s t , p r o v i d e d i n s i g h t s i n t o t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e e x p l o r a t i o n o f t h e s t r u c t u r e s o f t h e c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m t h e c h i r a l l i g a n d a n d t r i p h e n y l b o r a t e l e d t o t h e d i s c o v e r y o f t w o a c t i v e b o r a t e s p e c i e s . T h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e a c t u a l a c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s p e c i e s , a l o n g w i t h t h e s t u d i e s o f m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p s w i t h c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s s u g g e s t e d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i n v o l v e s a b i s - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s w h i c h i s d i f f e r e n t f r o m t h e o r i g i n a l p r o p o s a l . T o m y d e a r e s t g r a n d p a r e n t s , m y p a r e n t s a n d m y w i f e w i t h o u t w h o m e v e r y t h i n g w o u l d b e i m p o s s i b l e P r e f a c e M y m e m o r y o f c h e m i s t r y c a n b e t r a c e d b a c k t o 2 2 y e a r s a g o . A s a c h i l d I w a s a l w a y s c u r i o u s , a n d a l w a y s t r i e d t o f i n d s o m e t h i n g i n t e r e s t i n g t o d o a t m y s p a r e t i m e . I t w a s l u c k y f o r m e a s t h e r e w a s n o t i n t e r n e t a n d v i d e o g a m e a v a i l a b l e a t t h a t t i m e , a n d I f o u n d t h a t s e v e r a l o f t h e “ C h e m i s t r y f o r K i d s ” b o o k s b o u g h t b y m y d a d w e r e m o r e i n t e r e s t i n g t h a n j u s t h a n g i n g a r o u n d t h e s t r e e t w i t h o t h e r e q u a l l y o v e r - e n e r g e t i c k i d s . A s a c h e m i s t r y l e c t u r e r f o r a s m a l l c o l l e g e a n d a d e v o t e d s c h o l a r , m y f a t h e r b o u g h t v a r i o u s b o o k s f o r m e o n e v e r y t r i p t o S h a n g h a i a n d m y p e r s o n a l b o o k s h e l v e s q u i c k l y f i l l e d w i t h a l l k i n d o f s t o r i e s a b o u t m a t h e m a t i c s , p h y s i c s a n d m o s t l y , c h e m i s t r y . M e a n w h i l e , a s a c h e m i s t m y f a t h e r w a s n e v e r h e s i t a t e d t o s h o w m e t h e i n t e r e s t i n g p a r t o f h i s l a b w o r k , s u c h a s h o w t o c h a n g e t h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n f r o m y e l l o w t o b l a c k . A s a r e s u l t I r e a d s o m u c h o f t h e s e b o o k s t h a t l n o w a d a y s a l m o s t r e g r e t t h a t I s h o u l d h a v e s p e n t m o r e t i m e w i t h m y f r i e n d s . L i f e f o r a h i g h s c h o o l s t u d e n t w a s n o t e a s y , a s t h e a d m i s s i o n t o a g o o d u n i v e r s i t y s e e m e d t o b e ( a n d s t i l l i s ) t h e o n l y b e s t c h o i c e f o r a k i d . M y i n t e r e s t i n c h e m i s t r y w a s q u i c k l y q u e n c h e d w i t h t o n s o f h o m e w o r k o f s e v e r a l s u b j e c t s . I n e v e r f o u n d t h e t e x t o f c h e m i s t r y t o b e d i f f i c u l t , h o w e v e r , u n d e r t h e e x t r e m e p r e s s u r e o f s t u d y a n d e x a m s , t h e “ l o v e ” f o r c h e m i s t r y w a s m o r e l i k e a n “ i n s t i n c t f o r s u r v i v a l ” . W h e n m y p a r e n t s t o l d m e t o a p p l y f o r E a s t C h i n a U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y , w h i c h w a s w e l l — k n o w n f o r i t s c h e m i c a l e n g i n e e r i n g a n d c h e m i s t r y p r o g r a m , I a g r e e d w i t h o u t a n y t h i n k i n g . F i n a l l y I i n d e e d e n d e d u p i n t h e c h e m i c a l e n g i n e e r i n g p r o g r a m i n t h i s u n i v e r s i t y . T h e f i r s t t w o y e a r s i n c o l l e g e p a s s e d w i t h o u t a g l i m p s e . A s a t y p i c a l c o l l e g e s t u d e n t I t o o k o r s k i p p e d t h e s t a n d a r d c l a s s e s r e l a t e d t o c h e m i c a l e n g i n e e r i n g , c r a m m e d f o r t h e e x a m s . H o w e v e r , s o m e h o w I k n e w I w a s n o t r e a d y f o r a n e n g i n e e r . I w a n t e d t o s t u d y s o m e t h i n g m o r e c u r i o u s , m o r e c r e a t i v e , s o m e t h i n g n o t j u s t r e l a t e d t o t h e c a l c u l a t i o n o f f l o w r a t e . W i t h s o m e h e l p , I t r a n s f e r r e d t o D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y a s I w i s h e d . A s a r e s u l t o f t h i s c h o i c e , I w a s n o t o n l y a b l e t o s t u d y m a n y c o u r s e s w h i c h w e r e m u c h m o r e a p p e a l i n g , b u t a l s o e n d e d u p i n a c l a s s w h e r e I m e t m y f u t u r e w i f e , Z h e n j i e , f o r t h e f i r s t t i m e . T h e c h e m i s t r y l a b = f u n , a t l e a s t t h a t w a s w h a t I w a s t h i n k i n g w h e n I s t a r t e d t o d o t h e u n d e r g r a d u a t e t h e s i s l a b w o r k i n P r o f e s s o r G u o b i n R o n g ’ s l a b . P r o f . R o n g w a s a p a t i e n t a n d k n o w l e d g e a d v i s o r , o n t h e o t h e r h a n d h e a l s o l o o k e d a f t e r m e l i k e a f a t h e r . D r . R u j i a n M a , a f o r m e r g r a d u a t e s t u d e n t i n t h e g r o u p w a s k i n d a n d g e n e r o u s , h e w a s w i l l i n g t o t e a c h a n o v i c e l i k e m e a l l t h e d e t a i l s a b o u t o n e c e r t a i n o p e r a t i o n . I n t h e s e f o u r y e a r s i d i d f i n d s o m e s p a r e t i m e t o s t u d y E n g l i s h a s a s e c o n d m a j o r . M y E n g l i s h w a s q u i t e h o r r i b l e w h e n I e n t e r e d t h e p r o g r a m , h o w e v e r I w a s l u c k y e n o u g h t o m e t s e v e r a l a l m o s t “ l e g e n d a r y " p r o f e s s o r s , a n d m y s p e c i a l t h a n k s s h o u l d g o t o P r o f e s s o r S h i c h a n g Z h u , w h o w a s k n o w n t o b e a “ p u s h y " p r o f e s s o r . H o w e v e r , I w a s l u c k y t h a t t h i s a g g r e s s i v e y e t p a t i e n t , e n e r g e t i c a n d m e t i c u l o u s o l d l a d f o u n d s o m e t h i n g i n m e a n d g a v e m e s o m u c h e n c o u r a g e m e n t a n d h e l p , a f t e r t h r e e y e a r s m y u n d e r s t a n d i n g o f E n g l i s h w a s n e v e r t h e s a m e . T h e m e m o r y i n t h e c o l l e g e w a s q u i t e h a p p y , i f n o t c o u n t i n g m y f a i l e d a t t e m p t t o e n t e r t h e g r a d u a t e p r o g r a m i n t h e s a m e u n i v e r s i t y . Y e s a s a r e s u l t o f m y t o t a l f i a s c o i n t h e a d m i s s i o n e x a m s , l w a s u n a b l e t o b e a g r a d u a t e s t u d e n t a s l w i s h e d a n d h a d t o f i n d a j o b . T h e j o b i n a s t a t e - r u n r e s e a r c h i n s t i t u t e w a s c o m f o r t a b l e a n d a l m o s t t o o i d l e f o r a y o u n g m a n w h o w a n t e d t o d o s o m e t h i n g . I t w a s t h e n t h a t I s t a r t e d t o t h i n k a b o u t g r a d u a t e p r o g r a m i n U n i t e d S t a t e s . S h o u l d I s a y t h a t l w a s f o r t u n a t e b e c a u s e t h e r e w e r e a l w a y s h e l p f u l p e o p l e a r o u n d ? M y d e p a r t m e n t m a n a g e r , M r . Y u n g u a n g H u , a p p a r e n t l y d i d n o t t h i n k t h a t I s h o u l d g e t s t u c k t h e r e f o r e v e r , a n d h e s u g g e s t e d I s h o u l d p u r s u e m y d r e a m a n d d o s o m e t h i n g m o r e s i g n i f i c a n t . I t w a s s o g r a t i f y i n g t h a t M r . H u e v e n o f f e r e d v i t o w r i t e r e c o m m e n d a t i o n l e t t e r s f o r m e , e v e n t h o u g h t h e d e p a r t m e n t o f h u m a n r e s o u r c e w a s a p p a r e n t l y q u i t e u n h a p p y d u e t o t h e f a c t t h a t h e l e t m e l e a v e “ s o e a s i l y i ’ . A n d t h e n I w a s i n U n i t e d S t a t e s , f i n a l l y . T h e f i r s t y e a r , s h o u l d I s a y , w a s a l m o s t “ o v e r w h e l m i n g l y d i f f i c u l t ” . I t h o u g h t I w a s r e a d y , b u t i t s e e m e d t h a t I w a s n e v e r r e a d y e n o u g h . A f t e r f o u r y e a r s o f b r a i n l e s s w o r k i n g e x p e r i e n c e , m y m e m o r y w a s d i l u t e a n d m y r e s p o n s e w a s s l o w , I c o u l d h a r d l y f o l l o w t h e c o u r s e a n d h a r d l y h a n d l e t h e h o m e w o r k l e t a l o n e t h e e x a m s . I u s e d t o t h i n k I w a s s m a r t b u t t h e h a r s h r e a l i t y f o r c e d m e t o d o u b t m y s e l f f o r o n c e . H o w e v e r , b e h i n d e v e r y m a n t h e r e i s a l w a y s a s t r o n g w o m a n , a n d w i t h t h e h e l p o f m y w i f e I s l o w l y , s t a g g e r i n g l y c a u g h t u p a n d f o u n d m y s e l f b a c k i n t o c h e m i s t r y . T h e r e w i l l a l w a y s b e s o m e r e g r e t , b u t I c a n l o o k b a c k a n d t e l l m y s e l f : “ n o t b a d ” ! O n a b e a u t i f u l f a l l m o r n i n g , I w a l k e d a l o n g t h e h a l l w a y o f 5 t h o f C h e m i s t r y b u i l d i n g , a n d o n t h e e n d o f h a l l w a y I s a w a n o l d g e n t l e m a n i n a n o f f i c e , h e w a s s t u d y i n g a b o o k a s c a r e f u l a n d d e v o t e d a s a c h i l d s t u d y i n g h i s m o s t p r e c i o u s t o y . I d i d n o t k n o w w h o h e w a s , u n t i l d a y s l a t e r s o m e b o d y t o l d m e i t w a s P r o f e s s o r W u l f f . A q u i c k b a c k g r o u n d c h e c k s u g g e s t e d t h a t h e j u s t m o v e d f r o m U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , h e w a s g o o d , a c t u a l l y v e r y g o o d i n r e s e a r c h a n d h e h a d a l m o s t p e r f e c t r e p u t a t i o n ( i s n ’ t t h a t i m p o r t a n t ! ) . S i n c e h e i s a s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t a n d I w a n t e d t o d o s o m e t h i n g i n t h e s a m e a r e a , m y c h o i c e s e e m e d q u i t e o b v i o u s . U n t i l I s c r e w e d u p w i t h t h e w i n t e r t i m e c h a n g e a n d c a m e t o P r o f e s s o r W u l f f ’ s o f f i c e o n e h o u r a f t e r w h e n l w a s s u p p o s e d t o m e e t h i m . H o w e v e r h e w a s n o t a n n o y e d b y m y i g n o r a n c e a n d q u i t e h a p p i l y t a l k e d w i t h m e a b o u t t h e w e a t h e r , t h e s c t h a n d m o s t i m p o r t a n t l y , t h e c h e m i s t r y t h a t w a s g o i n g o n i n h i s l a b . I t t o o k m e j u s t 0 . 5 s e c o n d t o d e c i d e t h a t I w a n t e d t o w o r k i n h i s l a b . A n d a f t e r s o m e p e r s i s t e n t t a l k a n d e m a i l s , I d i d e n d u p i n P r o f e s s o r W u l f f ’ s g r o u p a s I w i s h e d . A s u s u a l , t h e f i r s t y e a r i n t h e l a b w a s t o u g h , i t n o t e x t r e m e l y t o u g h a s m y b e n c h s k i l l w a s l i m i t e d t o u n d e r g r a d u a t e l e v e l . T h e f o r m e r p o s t d o c t o r a l f e l l o w s D r . H o n g q i a o W u , D r . X u e j u n L i u a n d f o r m e r g r a d u a t e s t u d e n t D r . X i a o w u J i a n g h e l p e d m e b i t b y b i t , v i i f r o m r u n n i n g t h e T L C t o t h e m o r e f o r m i d a b l e s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . S p e c i f i c a l l y t h a n k s t o H o n g q i a o , w h o w a s s o g e n e r o u s t h a t h e w a s w i l l i n g t o t e l l m e a n y t h i n g h e k n e w a b o u t c h e m i s t r y , y e t w a s a l s o s o r i d i c u l o u s l y f u n n y f o r b e i n g a g u y t h a t w a s m u c h o l d e r t h a n m e . W i t h t h e k i n d h e l p o f a l l t h e s e p e o p l e , I f i n i s h e d t h e p r o j e c t s o f o x i d a t i v e c o u p l i n g a n d d e r a c e m i z a t i o n b e f o r e t h e o r a l . I t h o u g h t I l e a r n e d e v e r y t h i n g f r o m o t h e r s a n d s h o u l d b e a b l e t o h a n d l e e v e r y t h i n g i n t h i s l a b . I j u s t f i n i s h e d m y o r a l a n d f i r s t t w o p r o j e c t s , a n d P r o f e s s o r W u l f f j u s t t o l d m e t o w r i t e t h e f i r s t p a p e r . I w a s j o y f u l , a l m o s t t o o j o y f u l a b o u t m y r e s e a r c h , u n t i l t h e i n e v i t a b l e r e s u l t o f a z i r i d i n a t i o n c a m e t o m e . B e i n g u n a b l e t o r e p e a t s o m e f o r m e r g r o u p m e m b e r s ’ r e s u l t w a s a n i n s u l t a n d a g r e a t s h a m e f o r a j u n i o r s t u d e n t . B e i n g a t h i r d - y e a r s t u d e n t , I j u s t b e g a n t o k n o w w h a t I w a s d o i n g , w h a t I w a n t e d t o d o . H o w e v e r , t h e f e e l i n g o f d e f e a t w a s , o v e r w h e l m i n g . F o r t h e 8 - 1 0 m o n t h s t h a t I w o r k e d o n t h e p r o j e c t o f t h e r e i n v e s t i g a t i o n o f t h e a z i r i d i n a t i o n , I a s k e d f o r a n a n s w e r b u t t h e r e a l a n s w e r s e e m e d t o b e s o e l u s i v e t h a t t h e i n v e s t i g a t i o n w a s m o r e l i k e a c h a s e o f a p h a n t o m . H o w e v e r I a m g l a d t h a t I s h o w e d t h e r e a l r e s u l t t h a t I o b t a i n e d , r e g a r d l e s s o f t h e p r e s s u r e f r o m t h e o t h e r g r o u p m e m b e r s . N o w I a m g l a d t h a t t h i s f r u i t l e s s c h a s e i s o v e r , a n d e v e n g l a d d e r t h a t e v e n d u r i n g t h o s e d a y s p r o f e s s o r W u l f f s t i l l h a d c o n f i d e n c e i n m e . W h e n I j o i n e d p r o f e s s o r W u l f f ’ s g r o u p , t h e r e a l b i g p r o j e c t f o r m y g r a d u a t e p r o g r a m w a s t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f t h e V A P O L — b o r a t e o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e . T h e w o r k i n g m o d e l i n v o l v e s t w o C H - n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e p r o p o s e d c a t a l y s t a n d b e n z h y d r y l i m i n e . T h e w h o l e m o d e l w a s b a s e d o n t h e l i t e r a t u r e p r e c e d e n c e a n d w a s r e a s o n a b l e e n o u g h t o a c c o u n t f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . L i k e a n y u n r e a l i s t i c a l l y a m b i t i o u s n e w s t u d e n t s I t o o k t h e p r o j e c t a n d d e c i d e d t o f i n d t h e m e c h a n i s m a n d p r o v e o u r h y p o t h e s i s . T h e h o l l o w r e m a r k s u c h a s “ I ’ m g o n n a m a k e a l l t h e s u b s t r a t e s b e f o r e m y o r a l ” m a d e m y s e l f l a u g h e v e n n o w . B u t , e v e n a l i t t l e s t e p i s v i i i s t i l l a s t e p , a n d s t e p b y s t e p I w a s c l o s e r t o t h e r e a l m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . Y e a r s p a s s e d q u i c k l y a n d m o s t o f t h e s u b s t r a t e s I t e s t e d d i d n o t y i e l d t o o m u c h i n s i g h t i n t o o u r o r i g i n a l l y p r o p o s e d m e c h a n i s m . H o w e v e r o n e d a y i t w a s a l m o s t a s t o n i s h i n g t o f i n d t h a t o n e s u b s t r a t e w h i c h I t h o u g h t s h o u l d k i l l t h e r e a c t i o n a c t u a l l y g a v e t h e b e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y . T h i s s u b s t r a t e e v e n t u a l l y w a s f u r t h e r d e v e l o p e d i n t o a g e n e r a l m e t h o d o l o g y o f h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , t h e s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d r e a c t i v i t y o b s e r v e d f o r t h i s s u b s t r a t e w a s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d o v e r t h e o r i g i n a l b e n z h y d r y l i m i n e s . E v e r y s t e p , r i d i c u l o u s o r n o t , e v e n t u a l l y l e d u s t o t h e b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e n a t u r e o f t h e r e a c t i o n . I w a s s o f o r t u n a t e t o h a v e p r o f e s s o r W u l f f a s m y r e s e a r c h a d v i s o r . T h e p r o f o u n d k n o w l e d g e o f o r g a n i c c h e m i s t r y p o s s e s s e d b y p r o f e s s o r W u l f f w a s a r e s u l t o f s o m a n y y e a r s o f h a r d - w o r k i n g a n d w a s b e y o n d m y i m a g i n a t i o n . T h i s k n o w l e d g e h e l p s , i n t h e s e n s e t h a t i t n o t o n l y l e d t o t h e d i s c o v e r y o f t h e m o s t a c t i v e s u b s t r a t e i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n , b u t a l s o r e s u l t e d i n t h e r e c o n s i d e r a t i o n o f t h e w h o l e w o r k i n g m o d e l . A f t e r s o m e o f t h e m o s t c r u c i a l t e s t s o f o u r o r i g i n a l l y p r o p o s e d m o d e l f a i l e d t o y i e l d c o n c l u s i v e r e s u l t s , I w e n t b a c k t o t h e c a t a l y s t a n d f o u n d t h a t t h e r e a r e a c t u a l l y t w o c a t a l y s t s p e c i e s i n t h e s o l u t i o n g e n e r a t e d f r o m c h i r a l l i g a n d a n d t r i p h e n y l b o r a t e . O u r o r i g i n a l w o r k i n g m o d e l w a s b a s e d o n t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f o n e o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s . T h i s w o r k i n g m o d e l w a s s u f f i c i e n t e n o u g h t o e x p l a i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d / o r d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f a z i r i d i n a t i o n a s w e l l a s t h e a z a D i e l s - A l d e r r e a c t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s a n d t h i s m o d e l w a s a l m o s t t o o p e r f e c t t o g i v e u p . H o w e v e r s o m e l a b w o r k q u i c k l y s h o w e d t h a t t h i s w o r k i n g m o d e l w a s a c t u a l l y b a s e d o n t h e w r o n g s t r u c t u r e o f t h e a c t i v e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h e d i s c o v e r y o f t h e r e a l a z i r i d i n a t i o n a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s a n s w e r e d o u r l o n g t i m e q u e s t i o n a b o u t w h a t i s r e a l l y i n t h e c a t a l y s t m i x t u r e , p r o v i d e d a c c e s s t o t w o l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s . H o w e v e r i t a l s o r a i s e d m o r e q u e s t i o n s a b o u t t h e m e c h a n i s m o f t h i s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n a s t h e o r i g i n o f s t e r e o s e l e c t i v i t y p r o v i d e d b y t h i s c a t a l y s t s p e c i e s i s n o t q u i t e c l e a r b a s e d o n e i t h e r t h e C P K o r t h e c o m p u t a t i o n a l m o d e l i n g . I t w i l l b e m y g r e a t e s t p l e a s u r e i f o n e d a y i n t h e n e a r f u t u r e , s o m e b o d y i n t h i s g r o u p c a n s o l v e t h e m y s t e r y o f t h e m e c h a n i s m o f t h i s a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . I p e r s o n a l l y d o n o t t h i n k t h a t a g r a d u a t e s t u d e n t n e e d t o p u b l i s h t o n s o f p a p e r t o b e r e g a r d e d a s s u c c e s s f u l , I t h i n k m a y b e t h e p r o c e s s i s m o r e i m p o r t a n t t h a n t h e p r o d u c t . A l t h o u g h i n t h e e n d I w a s u n a b l e t o c o m p l e t e l y u n l o c k t h e k e y o f t h e d o o r t o w a r d d e t a i l e d m e c h a n i s m o f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , I t r i e d h a r d a n d l e a r n e d s o m u c h a n d a l l t h e s e s t u d i e s ( a t l e a s t p a r t i a l l y ) s a t i s f i e d m y c u r i o s i t y f o r t h e c h e m i s t r y . I w a s a l w a y s l u c k y t o h a v e s o m e g r e a t m e n t o r s s i n c e m y s t u d y i n e l e m e n t a r y s c h o o l s , o v e r t h i r t y y e a r s t h e s e m e n t o r s e n c o u r a g e d m e , c r i t i c i z e d m e , a n d s t e p b y s t e p I w a s f i n a l l y a b l e t o c o m e t o t h e g r a d u a t e s c h o o l . D u r i n g t h i s g r a d u a t e s t u d y , I c a n n o t i m a g i n e t o h a v e b e t t e r a r e s e a r c h a d v i s o r t h a n p r o f e s s o r W u l f f . T h e e n l i g h t e n i n g d i s c u s s i o n s a n d t h e a b s o l u t e c o n f i d e n c e p r o v i d e d b y p r o f e s s o r W u l f f w e r e s o s i g n i f i c a n t t h a t m y u n d e r s t a n d i n g o f c h e m i s t r y a s w e l l s c i e n c e w a s n e v e r t h e s a m e . I d o n ’ t t h i n k I c a n a c c o m p l i s h a n y t h i n g d i s c u s s e d i n t h i s t h e s i s w i t h o u t h i s p a t i e n t g u i d a n c e . H o w e v e r , i t i s n o t o n l y t h e v a l u a b l e c h e m i s t r y - r e l a t e d k n o w l e d g e t h a t I o b t a i n e d f r o m p r o f e s s o r W u l f f w i l l b e g r e a t l y h e l p f u l f o r t h e r e s t o f m y l i f e , h i s a t t i t u d e t o w a r d s c i e n c e a n d l i f e a l s o t a u g h t m e a p o s s i b l y m o r e i m p o r t a n t l e s s o n . T h e h e l p p r o v i d e d b y o t h e r m e m b e r s o f m y c o m m i t t e e P r o f e s s o r R o b e r t M a l e c z k a , B a b a k B o r h a n , G a r y B l a n c h a r d i s a l s o g r e a t l y a p p r e c i a t e d . P r o f e s s o r M a l e c z k a a s m y s e c o n d r e a d e r p r o v i d e d m e w i t h s o m e v e r y h e l p f u l s u g g e s t i o n s t o m y o r a l e x a m , h e a l s o m e t i c u l o u s l y r e a d m y t h e s i s a n d h i s f e e d b a c k c o n t r i b u t e s m u c h t o t h e C l a r i t y o f m y t h e s i s . O n t h e o t h e r h a n d , t h e c h e m i s t r y t h a t I l e a r n e d f r o m t h e O r g a n i c S y n t h e s i s c o u r s e , t h e S p e c t r o s c o p i c A n a l y s i s c o u r s e g i v e n b y P r o f e s s o r M a l e c z k a a n d B o r h a n r e a l l y l e d m e t o t h e d o o r s t e p o f s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t r y . T h e u n d e r s t a n d i n g o f c h e m i s t r y i s j u s t o n e a s p e c t o f w h a t I l e a r n e d f r o m t h e l i f e i n g r a d u a t e s c h o o l . A s I g r e w u p I a l s o l e a r n e d f r o m t h e s t o r i e s o f m y c o l l e a g u e s a n d f r i e n d s . A n d i t i s a l l t h e s e s t o r i e s t h a t m a d e m y l i f e s o c o l o r f u l a n d j o y f u l . M y l a b m a t e s n o t o n l y t a u g h t m e a g r e a t d e a l o f k n o w l e d g e , b u t a l s o b r o u g h t s o m u c h f u n t o t h e l a b . I w i s h t o t h a n k H o n g q i a o W u f o r h i s r i d i c u l o u s h o r s e p l a y , X u e j u n L i u a n d X i a o w u J i a n g f o r b e i n g g o o d c h a t m a t e s , J i e H u a n g f o r s h a r i n g t h e s t o r i e s o f h e r b e a u t i f u l s o n s , M a n n i s h R a w a t a n d V i j a y G o p a l s a m u t h i r a m f o r a l l t h e i n t e r e s t i n g t a l k a b o u t I n d i a a n d c h e m i s t r y , G l e n n P h i l i p s f o r h i s k i n d j o k e a n d b l e s s i n g , C h u n r u i W u ( a n d h e r h u s b a n d F e n g S h i ) a n d G a n g H u f o r b e i n g n i c e l a b m a t e s , Z h e n s h e n g D i n g f o r a l l t h e d i r t y j o k e s , K e i t h K o r t h a l s f o r b e i n g a q u i t e n e i g h b o r a n d s h a r i n g o f B u d l i g h t a t n i g h t , C o r y N e w m a n f o r a l l t h e t a l k i n g a b o u t f i s h i n g t i p s , K o s t a s R a m p a l a k o s , A l e x P r e d e u s a n d M i k e f o r a l l t h e i n t e r e s t i n g t a l k a b o u t t h e i r c o u n t r i e s , V i c t o r P r u t y a n o v f o r t h e d i s c u s s i o n o f c o m p u t a t i o n a l C h e m i s t r y . I s h o u l d s p e c i a l l y t h a n k A m a n D e s a i f o r t a k i n g m y p r o j e c t , I a p p r e c i a t e h i s e f f o r t s t o b e a g o o d s t u d e n t a n d w i s h h i m g o o d l u c k i n t h e f u t u r e . I w a s n o t e x p e c t i n g t o f i n d m a n y g o o d f r i e n d s h e r e i n M S U , l w a s w r o n g . I ’ m s o p r i v i l e g e d t o h a v e t h e c o m p a n y o f s o m a n y f r i e n d s w h o a r e w i l l i n g t o s h a r e m y j o y a n d m y p a i n . I s h o u l d t h a n k Y a n a C e n f o r b e i n g s o n o i s i l y f u n n y , J a s o n D a h l f o r s h a r i n g s o m a n y l u n c h e s w i t h m e a n d t a l k i n g a b o u t e v e r y t h i n g , F e n g J i n g f o r s h a r i n g t h e w o n d e r f u l w o r l d o f p h o t o g r a p h y , L e i S u n f o r b e i n g a n i c e s i s t e r ( d i d I c o n g r a t u l a t e h e r f o r b e i n g a h a p p y b r i d e ? ) , J u n Y a n f o r b e i n g a n i c e s i s t e r a n d s h a r i n g h e r b e a u t i f u l l i f e w i t h m e , T a o Z h e n g f o r b e i n g a n o t - s o - n i c e s i s t e r a n d s h a r i n g h e r e x c e l l e n t c o o k i n g s k i l l w i t h m e , a n d f i n a l l y Y i n g Z h e n g f o r b e i n g s u c h a i n t e r e s t i n g g i r l . I a p p r e c i a t e D r . R u i H u a n g f o r h i s h e l p w i t h t h e M S a n a l y s i s , e l e m e n t a l a n a l y s i s a n d X - r a y a n a l y s i s , h e n o t o n l y r u n e v e r y o n e o f m y n u m e r o u s s a m p l e s a s c a r e f u l a s p o s s i b l e , b u t a l s o p r o v i d e d m a n y v a l u a b l e s u g g e s t i o n s t o i m p r o v e m y p u r i f i c a t i o n a n d c r y s t a l l i z a t i o n s k i l l . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k D a n i e l H o l m e s f o r h i s h e l p o n t h e N M F I x i a n a l y s i s , a n d a c k n o w l e d g e L i j u n C h e n o f M S U m a s s s p e c t r o m e t r y f a c i l i t y f o r t h e H F I M S a n a l y s i s o f m y s e n s i t i v e s a m p l e s . F i n a l l y I w i s h t o e x p r e s s m y g r a t i t u d e t o m y f a m i l y . F o r e v e r y s i n g l e d a y i n t h e s e 1 1 y e a r s s i n c e w e m e t e a c h o t h e r , m y b e l o v e d w i f e Z h e n j i e L u h a s b e e n m y s t r o n g e s t s u p p o r t e r a n d d i d e v e r y t h i n g f o r m e , I c a n n o t a s k f o r a m o r e p e r f e c t w i f e t h a n h e r . I s h o u l d t h a n k m y p a r e n t s f o r t h e i r 3 0 y e a r s o f s u p p o r t a n d e n c o u r a g e m e n t , I f e e l s o s o r r y t h a t f o r s i x y e a r s I w a s u n a b l e t o g o h o m e a n d s e e t h e m o n c e . M y g r a n d p a r e n t s p a s s e d a w a y d u r i n g m y g r a d u a t e s t u d y a n d I a m s o r e g r e t f u l t h a t I c o u l d n o t b e t h e i r s i d e f o r t h e l a s t d a y s i n t h e i r l i f e . S o m e t i m e s I d o l o o k e d b a c k a n d t h i n k w h o o r w h a t I w o u l d b e i f I h a v e s t a y e d i n t h a t c o m f o r t a b l e i n s t i t u t e f o r t h e r e s t o f m y l i f e . I w a s a l w a y s g l a d t h a t I m a d e t h e c h o i c e t o c o m e h e r e , m a d e t h e c h o i c e t o s t u d y c h e m i s t r y a n d p r o v e m y s e l f . A n y o f m y s u c c e s s n e v e r b e l o n g s t o m e a l o n g , i t b e l o n g s t o y o u — a l l t h o s e w h o e v e r l o v e d m e . x i i T A B L E O F C O N T E N T S V O L U M E O N E L I S T O F S C H E M E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i i i A B B R E V I A T I O N S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 P h y s i c a l p r o p e r t i e s o f a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 2 R e a c t i o n s o f a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 . 3 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c h i r a l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 . 3 . 1 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n v i a n i t r e n e t r a n s f e r t o o l e f i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 . 3 . 2 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n v i a c a r b e n e t r a n s f e r t o i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 . 3 . 3 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n w i t h L e w i s a c i d c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 . 4 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 C H A P T E R T W O L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S O F E N A N T I O M E R I C A L L Y P U R E V A N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 . 2 L a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A N O L b y o x i d a t i v e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 . 3 I m p r o v e d l a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 2 . 4 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 C H A P T E R T H R E E H I G H L Y E N A N T I O S E L E C T I V E D E R A C E M I Z A T I O N O F L I N E A R A N D V A U L T E D B I A R Y L L I G A N D S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 3 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 3 . 2 H i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e d e r a c e m i z a t i o n o f l i n e a r a n d v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s . . . . . . . 4 3 3 . 2 . 1 D e r a c e m i z a t i o n o f V A N O L u s i n g C u C l z a n d ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 x i i i . 3 . 2 . 2 D e r a c e m i z a t i o n o f b i a r y l l i g a n d s u s i n g C u C l a n d ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 3 . 2 . 3 M e c h a n i s t i c s t u d y o f C u ( l I ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n . . . . . . . . 5 7 3 . 2 . 4 L a t e s t d e v e l o p m e n t o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 3 . 3 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 C H A P T E R F O U R M E C H A N I S T I C S T U D Y O N T H E A L K Y L A T I O N O F A Z I R I D I N E - 2 - C A R B O X Y L A T E E S T E R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 4 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 4 . 2 M e c h a n i s t i c s t u d y o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 4 . 3 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 C H A P T E R F I V E R E I N V E S T I G A T I O N O F V A P O L O R V A N O L - B O R A T E C A T A L Y Z E D A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 5 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 5 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u s i n g V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . 8 4 5 . 2 . 1 S t u d y o f a c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t s i n r a c e m i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 5 . 2 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u n d e r l o w c a t a l y s t l o a d i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 5 . 2 . 3 O p t i m i z a t i o n o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 5 . 2 . 4 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t o f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 5 . 2 . 5 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 5 . 3 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 C H A P T E R S I X M E C H A N I S T I C S T U D I E S O N C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 6 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 6 . 1 . 1 M e c h a n i s m s o f L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 6 . 1 . 2 P r o p o s e d s t r u c t u r e o f a c t i v e c a t a l y s t a n d c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x . . . . . . . . 1 1 2 6 . 1 . 3 E x p e r i m e n t a l a n d t h e o r e t i c a l s t u d i e s o f C H - r t i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 6 . 1 . 4 D e s i g n o f t h e s u b s t r a t e s f o r m e c h a n i s t i c s t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 6 . 2 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 6 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f s y m m e t r i c N - b e n z h y d r y l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 6 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f c h i r a l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 x i v 6 . 3 S t u d y o f e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s o n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 6 . 3 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s o n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . 1 4 0 6 . 3 . 2 S t u d y o f t h e e f f e c t s o f s t e r i c s a n d c o n f o r m a t i o n a l c o n s t r a i n t s o n t h e i m i n e n i t r o g e n s u b s t i t u e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 6 . 3 . 3 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 6 . 4 P r e p a r a t i o n a n d a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 6 . 5 S t u d y o f k i n e t i c s a n d r e l a t i v e r a t e c o m p e t i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 6 . 6 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y u s i n g c h i r a l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 6 . 7 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 3 C H A P T E R S E V E N S T U D I E S O F T H E V A N O L A N D V A P O L - B O R A T E C A T A L Y S T S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 7 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 7 . 2 S t u d y o f t h e n o n l i n e a r e f f e c t w i t h V A P O L O R V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . 2 0 8 7 . 3 S t u d i e s o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t b y M S , N M R a n d t h e o r e t i c a l m e t h o d s . . 2 1 1 7 . 4 I d e n t i f i c a t i o n o f t h e a c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s p e c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 8 7 . 5 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 0 V O L U M E T W O E X P E R I M E N T A L S E C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 A P P E N D I C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 6 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 1 X V L I S T O F S C H E M E S S c h e m e 1 . 1 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g O f a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 S c h e m e 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e s f r o m c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S c h e m e 1 . 3 T h r e e a p p r o a c h e s t o c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 S c h e m e 1 . 4 F i r s t m e t a l c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 S c h e m e 1 . 5 E v a n s ’ c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 . 6 J a c o b s e n ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 S c h e m e 1 . 7 P r o p o s e d m e c h a n i s m s o f c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 . 8 C o n t r o l e x p e r i m e n t s u s i n g v a r i o u s A r I = N T s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 . 9 C o n t r o l e x p e r i m e n t s i n a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e 1 . 1 0 M u l l e r ’ s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e 1 . 1 1 K a s u k i ’ s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e 1 . 1 2 C h e ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e 1 . 1 3 J a c o b s e n ’ s C u ( l ) - b i s o x a z o l i n e c a t a l y s t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e 1 . 1 4 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e 1 . 1 5 C a t a l y t i c c y c l e s o f A g g a r w a l ’ s a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 S c h e m e 1 . 1 6 A g g a n N a l ’ s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 S c h e m e 1 . 1 7 A g g a n N a l ’ s c h i r a l s u l f o n i u m y l i d e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 S c h e m e 1 . 1 8 T e m p l e t o n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 S c h e m e 1 . 1 9 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 S c h e m e 1 . 2 0 J o r g e n s e n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . 1 9 S c h e m e 1 . 2 1 W u l f f ’ s V A P O L - 8 H 3 c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 S c h e m e 1 . 2 2 W u l f f ’ s V A P O L / V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e 1 . 2 3 V A P O L / V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e 1 . 2 4 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f L - D O P A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 S c h e m e 1 . 2 5 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 S c h e m e 2 . 1 E n a n t i o s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A P O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 S c h e m e 2 . 2 E n a n t i o s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 S c h e m e 2 . 3 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - p h e n y l - 4 - p h e n a n t h r o l 6 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 S c h e m e 2 . 4 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 w i t h t e r t - b u t y l p e r o x i d e . . . . . . . . 3 2 S c h e m e 2 . 5 D i r e c t r e d u c t i o n o f V A P O L - c i n c h o n i d i n e s a l t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 S c h e m e 2 . 6 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 S c h e m e 3 . 1 D i r e c t o p t i c a l r e s o l u t i o n o f B I N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 S c h e m e 3 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . 3 9 S c h e m e 3 . 3 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a x i a l l y c h i r a l 7 5 v i a d o u b l e b e n z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . 4 0 S c h e m e 3 . 4 M a j o r C u ( l I ) - m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 S c h e m e 3 . 5 C u ( l I ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 S c h e m e 3 . 6 C u ( l l ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L 4 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 S c h e m e 3 . 7 A t t e m p t e d d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L a n d V A N O L u s i n g C u ( I ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 S c h e m e 3 . 8 R a t i o n a l e f o r t h e r e a c t i v i t y d i f f e r e n c e f r o m d i f f e r e n t C u s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 S c h e m e 3 . 9 D e r a c e m i z a t i o n o f o t h e r v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 S c h e m e 3 . 1 0 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L w i t h ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e 8 6 . . . . . . . . . . 6 7 I S c h e m e 3 . 1 1 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L a n d V A N O L w i t h ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e 8 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 S c h e m e 4 . 1 P o s s i b l e s i d e r e a c t i o n s i n t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s . . . . . . . . . . 7 1 S c h e m e 4 . 2 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - t h i o l e s t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 S c h e m e 4 . 3 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 S c h e m e 4 . 4 H i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s . . . . . . . . 7 3 x v i i S c h e m e 4 . 5 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f B l R T - 3 7 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 S c h e m e 4 . 6 S y n t h e s i s o f N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 S c h e m e 4 . 7 A l k y l a t i o n o f N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 S c h e m e 4 . 8 S y n t h e s i s o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 1 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 S c h e m e 4 . 9 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 8 ) - 1 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 S c h e m e 4 . 1 0 D e p r o t o n a t i o n - p r o t o n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 1 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 S c h e m e 4 . 1 1 P r o p o s e d s t r u c t u r e o f e n o l a t e s o f a z i r i d i n e t h i o e s t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 S c h e m e 4 . 1 2 R a t i o n a l e f o r a l k y l a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s . . . . 8 1 S c h e m e 4 . 1 3 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 S c h e m e 5 . 1 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 S c h e m e 5 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 i n a c e t o n i t r i l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 S c h e m e 6 . 1 T h r e e p o s s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n 1 1 0 S c h e m e 6 . 2 W i l c o x ’ s e x p e r i m e n t a l s t u d y o f e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 S c h e m e 6 . 3 S u e z a w a ’ s s t u d y o f s u b s t i t u e n t s e f f e c t b y N O E e x p e r i m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 S c h e m e 6 . 4 S y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 S c h e m e 6 . 5 S y n t h e s i s o f d i b r o m o b e n z h y d r y l a n d d i c y a n o b e n z h d r y l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 S c h e m e 6 . 6 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o b e n z h y d r y l a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 S c h e m e 6 . 7 S y n t h e s i s o f m e t h y l - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l a m i n e s a n d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7 S c h e m e 6 . 8 S y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8 S c h e m e 6 . 9 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 4 , 4 ' - d i ( d i m e t h y l a m i n o ) b e n z h y d r y l i m i n e . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 S c h e m e 6 . 1 0 S y n t h e s i s o f N - d i b e n z o s u b e r o n y l a m i n e a n d i m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 S c h e m e 6 . 1 1 S y n t h e s i s o f N - M E D A M i m i n e 2 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 S c h e m e 6 . 1 2 S y n t h e s i s o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 2 1 2 . . . . . . . . . . . . 1 3 1 S c h e m e 6 . 1 3 A t t e m p t e d r e s o l u t i o n o f a — t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 S c h e m e 6 . 1 4 S y n t h e s i s o f c h i r a l a - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 3 x v i i i S c h e m e 6 . 1 5 P l a n n e d s y n t h e s i s o f c h i r a l a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 4 S c h e m e 6 . 1 6 P r e p a r a t i o n a n d r e s o l u t i o n o f c h i r a l a m i n e 2 1 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 S c h e m e 6 . 1 7 A t t e m p t e d s y n t h s i s o f 4 - m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 6 S c h e m e 6 . 1 8 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a m i n e 2 2 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 S c h e m e 6 . 1 9 S y n t h e s i s o f 4 - c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 S c h e m e 6 . 2 0 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f a m i n e 2 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 S c h e m e 6 . 2 1 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 f r o m 2 7 9 / 2 8 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S c h e m e 6 . 2 2 L a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S c h e m e 6 . 2 3 D e p r o t e c t i o n o f B U D A M a n d T M B h g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 S c h e m e 6 . 2 4 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 S c h e m e 6 . 2 5 P r o p o s e d c a t a l y t i c c y c l e o f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 S c h e m e 6 . 2 6 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d y w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 S c h e m e 6 . 2 7 S t u d y o f r e l a t i v e r e a c t i v i t y b e t w e e n V A P O L a n d V A N O L c a t a l y s t s . . . . . . . . 1 8 6 S c h e m e 6 . 2 8 R e l a t i v e r a t e s o f c h i r a l i m i n e s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 S c h e m e 6 . 2 9 P r o p o s e d k i n e t i c r e s o l u t i o n s o f r a c e m i c i m i n e 2 9 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 S c h e m e 6 . 3 0 K i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c i m i n e 1 5 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 9 S c h e m e 6 . 3 1 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 1 S c h e m e 6 . 3 2 A t t e m p t e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 2 S c h e m e 6 . 2 7 S t u d y o f r e l a t i v e r e a c t i v i t y b e t w e e n V A P O L a n d V A N O L c a t a l y s t s . . . . . . . . 1 8 6 S c h e m e 6 . 2 8 R e l a t i v e r a t e s o f c h i r a l i m i n e s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 S c h e m e 7 . 1 P r o p o s e d f o r m a t i o n o f 3 0 4 f r o m b o r a t e 3 0 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 8 S c h e m e 7 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f 2 8 4 a u s i n g s e l e c t i v e l y g e n e r a t e d V A P O L c a t a l y s t s . . . . . . . . . 2 3 5 S c h e m e 7 . 3 P o s s i b l e p a t h w a y s f o r t h e g e n e r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e 2 9 8 a n d 3 0 1 . . . . . . 2 3 8 x i x L I S T O F T A B L E S T a b l e 2 . 1 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f u n p u r i f i e d 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 T a b l e 2 . 2 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f p u r i f i e d 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 . . . . . . . . . . 2 9 T a b l e 3 . 1 D e r a c e m i z a t i o n O f r a c e m i c V A N O L w i t h C u C l z a n d ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 T a b l e 3 . 2 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A N O L w i t h C u C l - ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 T a b l e 3 . 3 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L w i t h C u C l a n d ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 T a b l e 3 . 4 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L w i t h C u C l a n d ( - ) - s p a r t e i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 T a b l e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f s p a r t e i n e - C u ( O H ) C I c o m p l e x 7 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 T a b l e 3 . 6 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L u s i n g p r e - g e n e r a t e d C u - c o m p l e x 7 9 . . . . . . 6 1 T a b l e 3 . 7 R e p r e s e n t a t i v e d a t a f o r t h e ( F f ) - a n d ( S ) - V A N O L - C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 T a b l e 3 . 8 C a l c u l a t e d h e a t o f f o r m a t i o n f o r t h e ( R ) - a n d ( S ) - V A N O L - C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 T a b l e 4 . 1 A l k y l a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 T a b l e 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c a z i r i d i n e 1 2 4 u s i n g a c h i r a l o r r a c e m i c L e w i s a c i d s . . . . 8 6 T a b l e 5 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f 1 - n a p h t h y l a l d i m i n e 1 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 T a b l e 5 . 3 A z i r i d i n a t i o n o f p - b r o m o b e n z a l d i m i n e 1 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 T a b l e 5 . 4 A z i r i d i n a t i o n o f o - t o l y l b e n z a l d i m i n e 1 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 T a b l e 5 . 5 S u m m a r y o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 T a b l e 5 . 6 E x p e r i m e n t a l p a r a m e t e r s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g 1 m o l % V A P O L c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 T a b l e 5 . 7 C o n d i t i o n s o f a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . 9 5 T a b l e 5 . 8 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 X X T a b l e 5 . 9 S t u d y o f r e l a t i v e r a t e i n C H 2 C l 2 a n d C C I 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 0 T a b l e 5 . 1 0 O p t i m i z a t i o n o f a z i r i d i n a t i o n i n C C I 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 T a b l e 5 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 T a b l e 5 . 1 2 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C H z C l g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 T a b l e 5 . 1 3 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C C I 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 T a b l e 6 . 1 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 T a b l e 6 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 2 T a b l e 6 . 3 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 T a b l e 6 . 4 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 5 T a b l e 6 . 5 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 T a b l e 6 . 6 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z y l i m i n e 1 6 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 T a b l e 6 . 7 A z i r i d i n a t i o n u s i n g N - t r i t y l i m i n e 1 6 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 T a b l e 6 . 8 A z i r i d i n a t i o n o f N - 9 - f l u r o e n y l i m i n e 1 6 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 T a b l e 6 . 9 A z i r i d i n a t i o n o f 2 , 2 ’ - d i m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 2 T a b l e 6 . 1 0 A z i r i d i n a t i o n o f N - d i b e n z o s u b e r o n y l i m i n e 1 6 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 3 T a b l e 6 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 T a b l e 6 . 1 2 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 2 0 7 . . 1 5 8 T a b l e 6 . 1 3 D e p r o t e c t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y I - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p . . . . . . . 1 5 9 T a b l e 6 . 1 4 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a t r i f l u r o m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 2 1 2 . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 T a b l e 6 . 1 5 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l p e n t a f l u o r o b e n z a l d i m i n e 2 7 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 T a b l e 6 . 1 6 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 8 4 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 T a b l e 6 . 1 7 S t u d y o f t h e s u b s t r a t e s c o p e f o r N - B U D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 T a b l e 6 . 1 8 O p t i m i z a t i o n o f t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 T a b l e 6 . 1 9 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M a l d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 5 T a b l e 6 . 2 0 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 x x i T a b l e 6 . 2 1 A s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e s 2 8 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 T a b l e 6 . 2 2 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l o t - t e r t - b u t y l b e n z y l i m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 T a b l e 6 . 2 3 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l a — m e t h y l b e n z y l i m i n e 2 8 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 T a b l e 7 . 1 S t u d y o f n o n l i n e a r e f f e c t w i t h V A P O U V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 T a b l e 7 . 2 S t u d y o f l o a d i n g o f t r i p h e n y l b o r a t e b y a z i r i d i n a t i o n o f p - b r o m o b e n z a l d i m i n e 2 1 2 T a b l e 7 . 3 1 H N M R a n d M S a n a l y s i s o f t h e c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m t r i - p - t o l y l b o r a t e a n d V A P O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 T a b l e 7 . 4 C a l c u l a t e d d i h e d r a l a n g l e s o f t h e f r e e l i g a n d s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 T a b l e 7 . 5 C a l c u l a t i o n o f s t r a i n e n e r g y u s i n g t h e i s o d e s m i c m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 T a b l e 7 . 6 C a l c u l a t i o n o f s t r a i n e n e r g y u s i n g t h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 6 T a b l e 7 . 7 A v e r a g e C - O - B b o n d a n g l e s i n A , B a n d t r i p h e n y l b o r a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 T a b l e 7 . 8 1 H N M R s t u d i e s o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 T a b l e 7 . 9 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 2 9 8 o r 3 0 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 T a b l e 7 . 1 0 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t 3 0 8 o r 2 2 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 3 T a b l e 7 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g s e l e c t i v e l y g e n e r a t e d V A P O L c a t a l y s t s . . . . 2 3 4 x x i i L I S T O F F I G U R E S F i g u r e 1 . 1 S i m p l e a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 F i g u r e 1 . 2 O x y g e n a t e d a z i r i d i n e a c t i v a t i n g g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 F i g u r e 1 . 3 V a u l t e d a n d l i n e a r b i a r y l l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 F i g u r e 3 . 1 S t u d y o f t i m e - ° / o e e r e l a t i o n s h i p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 F i g u r e 3 . 2 S u g g e s t e d f o r m a t i o n o f ( R ) - B I N O L w i t h t e r a h e d r a l C u ( l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x A a n d o f ( S ) - B I N O L w i t h s q u a r e - p l a n a r C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x B . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 F i g u r e 3 . 3 P l o t o f t i m e - ° / o e e r e l a t i o n s h i p i n r e a c t i o n o f d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L . . . . . . . . . 5 2 F i g u r e 3 . 4 C a l c u l a t e d g e o m e t r y o f V A N O L - C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 F i g u r e 3 . 5 P o s s i b l e s t r u c t u r e s o f t h e d e r a c e m i z a t i o n s i d e - p r o d u c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 F i g u r e 4 . 1 S u b s t r a t e s f o r t h e m e c h a n i s m s t u d y o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 F i g u r e 4 . 2 X - r a y s t r u c t u r e o f p y r r o l e 1 1 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 F i g u r e 6 . 1 V a r i o u s s t r u c t u r e s f o r t h e c h i r a l b i a r y l b o r a t e c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 F i g u r e 6 . 2 P r o p o s e d t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n a n N - b e n z h y d r y l i m i n e a n d t h e V A N O L - B H c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 r : i g u r e 6 . 3 H u n t e r ’ s s t u d y o f s u b s t i t u e n t e f f e c t s w i t h d o u b l e m u t a n t c y c l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 F i g u r e 6 . 4 T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s o f s u b s t i t u e n t e f f e c t o f e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s . . . . . . . 1 1 9 F i g u r e 6 . 5 C h i r a l i m i n e s f o r m a t c h / m i s m a t c h s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 F i g u r e 6 . 6 P r o p o s e d m a t c h / m i s m a t c h s t u d y u s i n g c h i r a l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 F i g u r e 6 . 7 S u b s t r a t e s f o r t h e s t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 | : i g u r e 6 . 8 S u b s t r a t e s f o r t h e s t u d y o f s t e r i c / g e o m e t r i c e f f e c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 F i g u r e 6 . 9 S t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 F i g u r e 6 . 1 0 S t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 x x i i i F i g u r e 6 . 1 1 S t u d y o f C H - n i n t e r a c t i o n s u s i n g m e t a - a l k y l b e n z h y d r y l g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 F i g u r e 6 . 1 2 P r o g r e s s o f a z i r i d i n a t i o n o f 2 8 4 a a s i n d i c a t e d b y c h a n g e o f c o l o r . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 F i g u r e 6 . 1 3 I n i t i a l r a t e k i n e t i c s o f i m i n e 1 3 5 , V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d E D A . . . . . . . . . . . . 1 9 0 F i g u r e 6 . 1 4 X - r a y s t r u c t u r e o f a z i r i d i n e 2 8 8 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 F i g u r e 7 . 1 P r o p o s e d s t r u c t u r e o f t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 F i g u r e 7 . 2 P l o t o f o p t i c a l p u r i t y o f a z i r i d i n e v e r s u s o p t i c a l p u r i t y o f l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 0 F i g u r e 7 . 3 1 H N M R s p e c t r u m ( i n C D C I 3 ) o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 F i g u r e 7 . 4 M a s s s p e c t r a l a n a l y s i s o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 5 F i g u r e 7 . 5 B o r i c a n h y d r i d e p r e p a r e d f r o m B I N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 7 F i g u r e 7 . 6 P r o p o s e d r a t i o n a l e f o r t h e o b s e r v e d m u l t i p l e t s o f b a y p r o t o n i n C D C I 3 . . . . . . . 2 1 7 x x i v A c B I N O L B U D A M D M F D M P U D M S O E l F A B H R M S L A H L D A M S M E D A M N M R T F A T H F n P s V A N O L V A P O L A B B R E V I A T I O N S a c e t y l 1 , 1 ’ - b i n a p h t h o l 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a - t e r t - b u t y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l N , N - d i m e t h y l f o r m a m i d e 1 , 3 - d i m e t h y l 3 , 4 , 5 , 6 - t e t r a h y d r o - 2 ( 1 H ) - p y r i m i d i n o n e d i m e t h y l s u l f o x i d e e l e c t r o n i o n i z a t i o n f a s t a t o m b o m b a r d m e n t h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r o m e t r y i n f r a r e d s p e c t r o s c o p y l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e l i t h i u m d i i s o p r o p y l a m i d e m a s s s p e c t r o m e t r y 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a - m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e t r i f l u o r o a c e t i c a c i d t e t r a h y d r o f u r a n t r i i s o p r o p y l s i l y l 3 , 3 ’ - d i p h e n y l - [ 2 , 2 ’ - b i n a p h t h a l e n e ] - 1 , 1 ’ - d i o l 2 , 2 ’ - d i p h e n y I - [ 3 , 3 ’ - b i p h e n a n t h r e n e ] - 4 , 4 ’ - d i o | X X V C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N 1 . 1 P h y s i c a l p r o p e r t i e s o f a z i r i d i n e A z i r i d i n e s , t h e n i t r o g e n a n a l o g u e s o f e p o x i d e s , h a v e u n t i l r e c e n t l y r e c e i v e d m u c h l e s s i n t e r e s t f r o m o r g a n i c c h e m i s t s t h a n t h e i r o x y g e n a t e d c o u n t e r p a r t s . A z i r i d i n e 1 i s t h e s i m p l e s t o f t h e t h r e e - m e m b e r e d s a t u r a t e d n i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y l e s ( F i g u r e 1 . 1 ) . 1 F i g u r e 1 . 1 S i m p l e a z i r i d i n e H N 1 3 2 1 T h e s t r u c t u r e s o f a z i r i d i n e s h a v e b e e n t h e f o c u s o f b o t h e x t e n s i v e t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s a n d e x p e r i m e n t a l s t u d i e s i n t h e p a s t 2 0 y e a r s ? “ X - r a y d i f f r a c t i o n s t u d y a n d o t h e r s p e c t r o s c o p i c m e t h o d s s u g g e s t e d t h a t t h e C - C b o n d ( 1 . 4 6 A ) o f a z i r i d i n e i s a b o u t 0 . 0 6 A s h o r t e r t h a n a n o r m a l o p e n c h a i n C — C b o n d , w h e r e a s i t s C — N b o n d ( 1 . 4 8 A ) i s 0 . 0 3 A l o n g e r t h a n a n o p e n c h a i n C - N b o n d ? “ T h e e n d o c y c l i c a n g l e s o f t h e s i m p l e a z i r i d i n e a r e a l l c l o s e t o 6 0 ° a n d t h e g e o m e t r y a t n i t r o g e n i s p y r a m i d a l . T h e c a l c u l a t e d s t r u c t u r e s a r e g e n e r a l l y i n g o o d a g r e e m e n t w i t h e x p e r i m e n t a l d a t a . T h e d e f o r m a t i o n o f n o r m a l b o n d a n g l e s w i t h i n t h e a z i r i d i n e r i n g r e s u l t e d i n 2 6 - 2 7 k c a l / m o l s t r a i n e n e r g y , w h i c h i s a b o u t 1 k c a n o l l e s s t h a n t h e c y c l o p r o p a n e r i n g . 2 g D u e t o t h e i n c r e a s e d s - c h a r a c t e r o f t h e n i t r o g e n l o n e p a i r , t h e n i t r o g e n a t o m o n a z i r i d i n e e x h i b i t s w e a k e r b a s i c i t y t h a n t h a t o f a l k y l a m i n e s . T h e c o n j u g a t e a c i d o f a z i r i d i n e h a s a p K a v a l u e o f 7 . 9 8 , w h i c h i s ~ 3 p K a u n i t s l e s s t h a n t h a t o f a n a c y c l i c s e c o n d a r y a m i n e . T h e r e a c t i v i t y o f a z i r i d i n e n i t r o g e n i s s i m i l a r t o s e c o n d a r y a m i n e s w i t h a l k y l a t i n g r e a g e n t s . ‘ T h e i n v e r s i o n b a r r i e r o f t h e n i t r o g e n a t o m o f a z i r i d i n e s i s c o n s i d e r a b l y h i g h e r t h a n t h a t o f t h e s e c o n d a r y c y c l i c a n d a c y c l i c a m i n e s . T h e a c t i v a t i o n e n t h a l p y o f n i t r o g e n i n v e r s i o n o f a z i r i d i n e s r a n g e s f r o m 1 7 k c a l / m o l i n s i m p l e 2 - m e t h y l a z i r i d i n e t o 2 7 k c a n o l i n N - c h l o r o - 2 - m e t h y l a z i r i d i n e , a n d t h e l a t t e r a z i r i d i n e c a n b e s e p a r a t e d i n t o t w o d i a s t e r e o m e r s w h i c h d o n o t r a c e m i z e a t r o o m t e m p e r a t u r e . 2 9 D u e t o t h e c o m b i n e d e f f e c t s o f b o n d s h o r t e n i n g a n d a n g l e c o m p r e s s i o n a s w e l l a s t h e p r e s e n c e o f t h e e l e c t r o n r i c h n i t r o g e n a t o m , t h e h i g h l y s t r a i n e d t h r e e - m e m b e r e d a z i r i d i n e s e x h i b i t h i g h r e a c t i v i t y i n a v a r i e t y o f r e a c t i o n s . 1 . 2 R e a c t i o n s o f a z i r i d i n e A z i r i d i n e s , e s p e c i a l l y c h i r a l a z i r i d i n e s h a v e b e e n w i d e l y u s e d i n o r g a n i c s y n t h e s i s . T h e h i g h l y s t r a i n e d a z i r i d i n e s g e n e r a l l y e x h i b i t s g o o d r e a c t i v i t y t o w a r d s e v e r a l c y c l o a d d i t i o n s a s w e l l a s v a r i o u s r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s . " 3 T h e h i g h l y s t e r e o - a n d r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s c a n p r o v i d e a l a r g e v a r i e t y o f c h i r a l p r o d u c t s . I n a d d i t i o n , c h i r a l a z i r i d i n e s h a v e a l s o f o u n d a p p l i c a t i o n s a s c h i r a l l i g a n d s a n d a u x i l i a r i e s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . I n t h e p a s t t e n y e a r s s e v e r a l e x c e l l e n t r e v i e w s h a v e b e e n p u b l i s h e d o n t h e s y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s a n d r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s , “ t h u s t h i s a r e a w i l l n o t b e d i s c u s s e d i n d e t a i l . A s a f o r e m e n t i o n e d , t h e 2 6 k c a n o l r i n g s t r a i n e n e r g y a n d t h e e l e c t r o n e g a t i v i t y o f t h e n i t r o g e n a t o m d e t e r m i n e t h a t i t i s f e a s i b l e f o r t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n t o o c c u r u n d e r r e l a t i v e l y m i l d c o n d i t i o n s . H o w e v e r , b e c a u s e o f t h e d i m i n i s h e d e l e c t r o n e g a t i v i t y o f n i t r o g e n c o m p a r e d t o o x y g e n , t h e r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s a r e g e n e r a l l y m o r e d i f f i c u l t t h a n t h o s e o f e p o x i d e s . T h i s p r o b l e m c a n b e o v e r c o m e b y t w o m e t h o d s : 1 ) a t t a c h m e n t o f a n “ a c t i v a t i n g g r o u p ” t o t h e n i t r o g e n ; o r 2 ) a c t i v a t i o n o f t h e n i t r o g e n v i a B r o n s t e d a c i d o r L e w i s a c i d c a t a l y s i s . F i g u r e 1 . 2 O x y g e n a t e d a z i r i d i n e a c t i v a t i n g g r o u p s o . , R 0 . R ‘ X O Y R O Q S ’ R O \ fi ; , R , N , N N N R 3 R 2 R 3 / \ R 2 R 3 / \ R 2 R 3 , \ R Z T h e i n c o r p o r a t i o n o f a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p n o t o n l y e f f e c t i v e l y a c t i v a t e s t h e a z i r i d i n e t o w a r d n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g , b u t a l s o a d d r e s s e s t h e i s s u e o f N - H d e p r o t o n a t i o n u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . T h e a c t i v a t i n g g r o u p s a r e g e n e r a l l y o x y g e n a t e d s u b s t i t u e n t s s u c h a s v a r i o u s c a r b o n y l , s u l f o n y l o r p h o s p h o r y l g r o u p s ( F i g u r e 1 . 2 ) . I t i s w o r t h m e n t i o n i n g t h a t t h e r e s o n a n c e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e n i t r o g e n l o n e p a i r a n d t h e X = O b o n d i s m i n i m a l . S i n c e r e s o n a n c e d e l o c a l i z a t i o n w o u l d l e a d t o a h i g h l y s t r a i n e d s t r u c t u r e . T h e a c t i v a t i o n p r o v i d e d b y t h e s e N - s u b s t i t u e n t s a r e t w o - f o l d : t h e i n d u c t i v e e f f e c t r e s u l t s i n k i n e t i c a c t i v a t i o n , w h i c h l e a d s t o t h e i n c r e a s e d p o l a r i z a t i o n o f C - N b o n d ; w h e r e a s t h e t h e r m o d y n a m i c a c t i v a t i o n i s p r o v i d e d b y t h e r e s o n a n c e s t a b i l i z a t i o n o f a m i d e - l i k e a n i o n g e n e r a t e d a f t e r r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n . A n o t h e r i m p o r t a n t i s s u e o f t h e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n i s t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k . A s i n t h e c a s e o f a n u n s y m m e t r i c a l I y - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e , t h e r e a c t i o n w i t h n u c l e o p h i l e m a y i n t h e o r y l e a d t o e i t h e r C - 2 a t t a c k o r C - 3 a t t a c k ( S c h e m e 1 . 1 ) . T h e r e g i o s e l e c t i v i t y g e n e r a l l y d e p e n d s o n t h e r i n g s u b s t i t u e n t s , w i t h m o s t n u c l e o p h i l e s p r e f e r e n t i a l l y a t t a c k i n g a t t h e l e s s s u b s t i t u t e d p o s i t i o n . I n t r o d u c t i o n o f a n a r y l g r o u p a t e i t h e r c a r b o n w i l l m a k e t h e r i n g - o p e n i n g a t t h a t p a r t i c u l a r c a r b o n m u c h m o r e f a c i l e . 3 I n t h e c a s e o f t h e a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s t h a t t h i s w o r k i n v o l v e s , t h e m a j o r i t y o f t h e n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s o c c u r a t 0 3 . S c h e m e 1 . 1 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e N H R 1 1 N u 3 R 2 m : j o r a g o d u c t F 3 0 2 A t t a c k N w e n T N 1 _ _ U A N U R 3 3 2 R 2 _ _ N — U _ . 3 R 2 m a j o r p r o d u c t C - 3 A t t a c k R w h e n R 3 = A r N H R 1 1 . 3 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c h i r a l a z i r i d i n e s A z i r i d i n e s a s c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s f o r o r g a n i c s y n t h e s i s h a v e b e e n t h e f o c u s o f e x t e n s i v e s t u d y o v e r t h e l a s t f e w d e c a d e s . I n m a n y w a y s , a z i r i d i n e s r i v a l e p o x i d e s i n t h e i r v e r s a t i l i t y a s e x c e l l e n t e l e c t r o p h i l i c r e a g e n t s . H o w e v e r , c o m p a r e d w i t h t h e g r e a t p r o g r e s s m a d e i n a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s , e s p e c i a l l y t h e a r e a o f e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c e p o x i d a t i o n s , t h e f i e l d o f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u n t i l r e c e n t l y r e m a i n e d r e l a t i v e l y u n d e v e l o p e d . 5 T h e l a c k o f s u i t a b l e , g e n e r a l m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s g r e a t l y h i n d e r e d t h e d e v e l o p m e n t o f a z i r i d i n e c h e m i s t r y . S c h e m e 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e s f r o m c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l s R 3 R 2 2 A u x / R O H 1 T S C I R 2 R 1 M = N R 1 A U X W / O l 5 y M N 3 , P P h 3 N R 3 R 3 R 2 3 / 4 — , \ 2 R Z Q N R ‘ R R A u x K B r R 3 S O C I z . k A u x \ A 2 R 2 R N H 2 N 8 O H X \ ¢ I \ O R 1 o r / O H F * ‘ N / \ A u x B e f o r e t h e d i s c o v e r y o f c a t a l y t i c s y s t e m s f o r e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n s , t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s s o l e l y r e l i e d o n t h e p r e s e n c e o f p r e - e x i s t i n g s t e r e o g e n i c c e n t e r s i n t h e c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l . " 4 T h e c h i r a l c e n t e r s o f t h e a z i r i d i n e s a r e e i t h e r d e r i v e d f r o m c h i r a l a m i n o a l c o h o l s , e p o x i d e s o r d i o l s v i a v a r i o u s s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s , o r f r o m t h e c h i r a l a u x i l i a r y c o n t r o l l e d G r a b i e I - G r o w e l l r e a c t i o n s , n i t r e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n s a n d a z a - D a r z e n s r e a c t i o n s ( S c h e m e 1 . 2 ) . T h e a s y m m e t r i c s y n t h e s e s o f a z i r i d i n e s f r o m t h e “ c h i r a l p o o l " h a v e b e e n r e v i e w e d e x t e n s i v e l y , 4 a n d t h u s w i l l n o t b e d i s c u s s e d i n d e t a i l h e r e . T h e s e s y n t h e s e s g e n e r a l l y g a v e g o o d d i a s t e r e o - a n d / o r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . H o w e v e r t h e b i g g e s t d r a w b a c k i s t h a t a l l t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o u t l i n e d i n S c h e m e 1 . 2 i n v o l v e s t i o c h i o m e t r i c a m o u n t o f c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l s , a n d t h e p r e p a r a t i o n s o f t h e s e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d / o r c h i r a l a z i r i d i n e f r o m t h e s e p r e c u r s o r s g e n e r a l l y r e q u i r e m u l t i p l e s t e p s y n t h e s i s . I n t h e l a s t M o n t y y e a r s s u b s t a n t i a l e f f o r t s w e r e d e v o t e d t o t h e s t u d y o f e f f e c t i v e a s y m m e t r i c c a t a l y s t s y s t e m f o r a z i r i d i n a t i o n , h o w e v e r t h i s a r e a t u r n e d o u t t o b e e x c e e d i n g l y d i f f i c u l t ! " 8 I n o n e r e v i e w , J a c o b s e n d e s c r i b e d t h a t t h e d i f f i c u l t y i s p r o b a b l y d u e t o t h e f a c t t h a t w h i l e e p o x i d a t i o n c a t a l y s t s w e r e t h o r o u g h l y s t u d i e d f r o m t h e b i o l o g i c a l a n d i n d u s t r i a l a s p e c t s , t h e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s a r e r e l a t i v e l y m u c h l e s s u n d e r s t o o d . 5 T h u s t h e d e s i g n o f a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s d o e s n o t b e n e f i t f r o m a c o m p r e h e n s i v e f o u n d a t i o n o f k n o w l e d g e . I t i s n o t u n t i l m i d - t o l a t e - 9 0 ’ s t h a t s u c c e s s f u l a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s i s b e g a n t o b e r e p o r t e d , a n d u n t i l n o w e x a m p l e s o f g e n e r a l , h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c s y s t e m s a r e r a r e . S c h e m e 1 . 3 T h r e e a p p r o a c h e s t o c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n R 2 \ / \ 3 N i t r e n e T r a n s f e r M L + R 1 N x L a n N R I R ( M e t a l C a t a l y s i s ) " 2 R 1 \ A 3 B 1 C e r b e n e T r a n s f e r M L n + R Z C H N Z L , , M = C H R 2 N R E N ( M e t a l C a t a l y s i s ) ' N 2 A R 3 R 2 i t , R e I ( L e w i s A c i d C a t a l y s i s ) ( « ‘ 8 3 + R Z C H N z — ‘ R L N R 3 , N L A ' L A 9 2 D e p e n d i n g o n t h e r e a c t i o n p a t h w a y a n d c a t a l y s t u s e d , c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s c a n b e c l a s s i f i e d a c c o r d i n g t o t h r e e d i f f e r e n t a p p r o a c h e s : m e t a l c a t a l y z e d n i t r e n e t r a n s f e r t o o l e f i n s , m e t a l - c a t a l y z e d c a r b e n e t r a n s f e r t o i m i n e s , a n d L e w i s a c i d c a t a l y z e d a d d i t i o n o f d i a z o c o m p o u n d t o i m i n e s ( S c h e m e 1 . 3 ) . T h i s i n t r o d u c t i o n w i l l b r i e f l y r e v i e w t h e m o s t i m p o r t a n t p u b l i c a t i o n s i n t h e s e t h r e e c a t e g o r i e s . 1 . 3 . 1 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n v i a n i t r e n e t r a n s f e r t o o l e f i n s T h e c l a s s i c a l d i r e c t a z i r i d i n a t i o n o f a l k e n e s i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f n i t r e n e t o t h e C = C d o u b l e b o n d . T h e e a r l y m e t h o d s f o r n i t r e n e g e n e r a t i o n i n c l u d e d t h e r m a l a n d p h o t o c h e m i c a l d e c o m p o s i t i o n o f a z i d e s , a n d t h e o x i d a t i o n o f h y d r a z i n e s . T h e s e m e t h o d s g e n e r a l l y r e q u i r e h a r s h c o n d i t i o n s a n d s u f f e r f r o m p o o r s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n c l u e t o t h e n o n - s e l e c t i v e f o r m a t i o n o f s i n g l e t a n d t r i p l e t n i t r e n e s . I t w a s d i s c o v e r e d i n t h e m i d - 1 9 8 0 ’ s t h a t m e t a l - s t a b i l i z e d n i t r e n e s c o u l d b e u s e d f o r e f f i c i e n t a l k e n e a z i r i d i n a t i o n . T h e f i r s t c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f a l k e n e s w a s r e p o r t e d b y M a n s u y , w h o f o u n d t h a t i r o n - a n d m a n g a n e s e - b a s e d p o r p h y r i n c o m p l e x e s c o u l d c a t a l y z e t h e n i t r e n e t r a n s f e r f r o m N — p - ( t o s y l ) i m i n o p h e n y l i o d i n a n e ( P h l = N T s ) 3 t o a l k e n e s 2 ( S c h e m e 1 . 4 ) . 7 A l t h o u g h P h I = N T s i s e x p e n s i v e , i n s o l u b l e a n d g e n e r a t e s a h e a v y s t o i c h i o m e t r i c b y - p r o d u c t P h l , i t h a s s i n c e t h e n p r o v e n t o b e o n e o f t h e m o s t e f f e c t i v e r e a g e n t s f o r n i t r e n e t r a n s f e r r e a c t i o n s a n d i s u s e d i n v a r i o u s m e t a l c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n s y s t e m s . S c h e m e 1 . 4 F i r s t m e t a l c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n 0 . 0 5 e q u i v . 1 2 F e ' " ( T P P ) C l o r T S R R M n " ' ( T P P ) C l N > = < + P h l = N T s = R ‘ 7 L L f R 2 + P h l 3 3 P h 2 R 3 p r . 4 R 1 0 0 e q u i v . T P P = t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n u p t o 8 0 % y i e l d I n t h e e a r l y 1 9 9 0 ’ s , E v a n s w a s t h e f i r s t t o r e p o r t t h a t t h e I o w - v a l e n t m e t a l c a t a l y s t s 5 q ' v U I \ / \ s H , . M R e 1 P h R e = 3 Q = 3 . V U I N T - s 2 e + P h l b e n z e n e 5 : 3 m 8 “ l ° / o | . % o 0 C 9 ' I : u 5 O : T 1 f 1 ' 1 } o n e C e l d 7 % S 6 6 9 E 9 " % y " 0 % e ’ i e R e e - 7 7 4 — 6 9 0 A P u h p t o P h O " 3 t ' B ” . " N | “ l 9 i N “ N d c ; P ' 3 , 7 ' 1 0 3 " g a n h t ' B ” t y p i c a l l y u s e d f o r c y c l o p r o p a n a t i o n r e a c t i o n s o f a l k e n e s w e r e e q u a l l y e f f e c t i v e f o r t h e n i t r e n e t r a n s f e r f r o m P h l = N T s t o a l k e n e s . 8 S i m p l e C u ( l ) a n d C u ( l l ) s a l t s w e r e f o u n d t o b e e f f i c i e n t c a t a l y s t s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a w i d e r a n g e o f a z i r i d i n e s . A s t h e s e m e t a l i o n s w e r e a l s o u s e f u l c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c c a t a l y t i c c y c l o p o r p a n a t i o n r e a c t i o n s v i a c a r b e n e t r a n s f e r t o a l k e n e s , t h i s d i s c o v e r y l e a d c h e m i s t s t o e x p l o r e t h e p o s s i b i l i t y o f s i m i l a r a s y m m e t r i c c a t a l y s t s f o r a z i r i d i n a t i o n s . S u b s e q u e n t l y , E v a n s a n d J a c o b s e n s i m u l t a n e o u s l y r e p o r t e d t h e i n d e p e n d e n t d i s c o v e r y o f n e w c o p p e r - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s . “ 1 O S c h e m e 1 . 5 E v a n s ’ c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n T s 5 m o l % C u O T f N 0 % ] 0 A 6 l ° / o l ‘ d 7 r \ / \ 0 0 2 M e + P h l = N T s m o ' 9 8 " = A I L ) A r T h e E v a n s ’ c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d f r o m t h e c h i r a l b i s o x a z o l i n e l i g a n d s 7 a n d 1 0 w i t h c o p p e r ( l ) t r i f l a t e ( S c h e m e 1 . 5 ) . 9 H i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e n i t r e n e t r a n s f e r w a s a c h i e v e d w h e n t r a n s - c i n n a m a t e e s t e r s w e r e u s e d a s s u b s t r a t e s . I n t h e p r e s e n c e o f a c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m l i g a n d 7 a n d C u O T f , t h e t r a n s - a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s 6 c o u l d b e o b t a i n e d i n e x c e l l e n t e e % . H o w e v e r s i m p l e r a l k e n e s s u c h a s s t y r e n e g a v e m u c h l o w e r s e l e c t i v i t y e v e n w i t h a s t e r i c a l l y m o r e b u l k y l i g a n d s u c h a s 1 0 . T h e J a c o b s e n c a t a l y s t s y s t e m e m p l o y s c h i r a l 1 , 2 - d i i m i n e d e r i v a t e s a s t h e c h i r a l l i g a n d f o r c o p p e r ( l ) s a l t s ( S c h e m e 1 . 6 ) . 5 ' 1 0 T h e m o s t i m p o r t a n t c a t a l y s t d e s i g n f e a t u r e w a s t h e r e c o g n i t i o n t h a t m u l t i p l e c o o r d i n a t i o n s i t e s , i n t h i s c a s e t w o s i t e s o n c o p p e r w a s c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s . L i g a n d o p t i m i z a t i o n r e v e a l e d t h a t t h e m o s t e f f i c i e n t l i g a n d w a s t h e d i i m i n e 1 3 d e r i v e d f r o m 1 , 2 - d i a m i n o c y c l o h e x a n e a n d 2 , 6 - d i c h l o r o b e n z a l d e h y d e . T h e J a c o b s e n c a t a l y s t s y s t e m a f f o r d e d e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w i t h s e v e r a l c i s - a l k e n e s , w h i c h i s c o m p l e m e n t a r y t o E v a n s t r a n s - a l k e n e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . H o w e v e r , t h e s c o p e o f J a c o b s e n s y s t e m i s a g a i n l i m i t e d i n t h e s e n s e t h a t t h e s u b s t r a t e s r e q u i r e a t l e a s t o n e a r o m a t i c g r o u p i n c o n j u g a t i o n w i t h t h e a l k e n e f o r h i g h s e l e c t i v i t y , a n d s i m p l e a l k e n e s u c h a s s t y r e n e r e s u l t e d i n m u c h l o w e r c h i r a l i n d u c t i o n . S c h e m e 1 . 6 J a c o b s e n ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n R R 6 - 1 2 m o l % l i g a n d 1 3 N . _ = t 2 > < 3 + P ” ” T s M S 4 1 3 1 , 0 1 c h 2 R R “ ‘ N A r R A f R 3 1 1 3 1 2 C l 1 e q u i v . 1 . 1 e q u i v . 5 0 - 8 4 % y i e l d l i g a n d 1 3 P h P h \ / \ C O Z M e V H 1 \ / P h 9 8 % e e 8 7 % e e 9 2 % e e 9 4 % e e 6 6 % e e S u b s e q u e n t l y , J a c o b s e n r e p o r t e d t h e m e c h a n i s m s t u d i e s o f d i i m i n e - c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . 1 1 T h e y p r o p o s e d t w o p o s s i b l e m e c h a n i s m s , t h e f i r s t i s a r e d o x m e c h a n i s m t h a t i n v o l v e s a d i s c r e t e C u - n i t r e n o i d i n t e r m e d i a t e ( S c h e m e 1 . 7 ) . A n a l t e r n a t i v e m e c h a n i s m i n v o l v e s t h e c o p p e r c o m p l e x f u n c t i o n i n g o n l y a s a L e w i s a c i d c a t a l y s t . J a c o b s e n p o s t u l a t e d t h a t t h e r o l e o f a r y l i o d i d e m o i e t y i n P h l = N T s i s f u n d a m e n t a l l y d i f f e r e n t i n t h e s e t w o m e c h a n i s m s . I n t h e r e d o x m e c h a n i s m , P h l i s f u l l y d i s s o c i a t e d f r o m t h e a c t i v e c o p p e r - n i t r e n o i d , w h e r e a s i n t h e L e w i s a c i d m e c h a n i s m i t i s c o v a l e n t l y a t t a c h e d t o t h e c o p p e r c o m p l e x . T h u s i t i s e x p e c t e d t h a t i n t h e L e w i s a c i d m e c h a n i s m , s t r u c t u r a l m o d i f i c a t i o n o f t h e a r y l i o d i d e w o u l d r e s u l t i n c h a n g e o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y . S c h e m e 1 . 7 P r o p o s e d m e c h a n i s m s o f c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n R e d o x M e c h a n s l m L e w i s A c i d M e c h a n i s m : T S \ n g ‘ z L * + C u P I = 6 5 R ‘ , N , 9 2 L ' C u P I = 6 P h l : N T s R 3 P h l : N T s R 3 : + P h l 5 R 1 R 2 [ L ' C u = N T s ] + : \ = < L ‘ C u — N ’ T s g R 3 ‘ I + P h F 6 H o w e v e r , c o n t r o l e x p e r i m e n t s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e u s e o f s u b s t i t u t e d t o s y l i m i n o i o d o a r e n e 1 4 p r o d u c e d r e s u l t s i n d i s t i n g u i s h a b l e w i t h P h l = N T s f o r s e v e r a l a l k e n e s ( S c h e m e 1 . 8 ) . T h u s , t h e L e w i s a c i d m e c h a n i s m w a s e x c l u d e d . S c h e m e 1 . 8 C o n t r o l e x p e r i m e n t s u s i n g v a r i o u s A r l = N T s P h l = N T s 3 T S - N L I a n d 1 3 - C u P F A r / \ | + o r t - B u 9 e > A A R I ' 1 1 | = N T s 1 2 s a m e 9 9 % 1 4 M e a n w h i l e , J a c o b s e n p r o v i d e d c o m p e l l i n g e v i d e n c e f o r t h e d i s c r e t e L * C u = N T s i n t e r m e d i a t e . T h e p h o t o c h e m i c a l r e a c t i o n o f T s N 3 w i t h s t y r e n e i n t h e p r e s e n c e o f t h e c h i r a l c o p p e r c a t a l y s t a f f o r d e d a z i r i d i n e w i t h s a m e i n d u c t i o n a s o b s e r v e d f o r t h e r e a c t i o n w i t h P h l = N T s ( S c h e m e 1 . 9 ) . 1 0 S c h e m e 1 . 9 C o n t r o l e x p e r i m e n t s i n a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n h v I L i g a n d ” - 0 q u 6 T s L i g a n d 1 3 - C u P F 6 P b “ T s N 3 N [ T s N = + ' 2 P h / \ P h l = N T s A n o t h e r p i e c e o f e v i d e n c e i n s u p p o r t o f a d i s c r e t e , m o n o m e r i c c o p p e r - n i t r e n e i n t e r m e d i a t e c a m e f r o m t h e c o m p a r i s o n o f e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n s a n d c y c l o p r o p a n a t i o n s . T h e C u P F G - c a t a l y z e d c y c l o p r o p a n a t i o n o f 1 , 2 - d i h y d r o n a p h t h a l e n e w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e w a s c o m p a r e d w i t h t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e s a m e s u b s t r a t e w i t h P h l = N T s a s a f u n c t i o n o f d i f f e r e n t d i i m i n e l i g a n d s . A s u r p r i s i n g l y c l o s e c o r r e l a t i o n w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s o b t a i n e d i n t w o r e a c t i o n s , w h i c h s u g g e s t s t h a t t h e t w o d i f f e r e n t r e a c t i o n s m i g h t p r o c e e d t h r o u g h s i m i l a r m e c h a n i s m s a n d s i m i l a r t r a n s i t i o n s t a t e s t r u c t u r a l g e o m e t r i e s . C o m p a r e d w i t h t h e c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n , t h e u s e o f o t h e r m e t a l s i s m u c h l e s s s t u d i e d a n d o n l y a f e w s u c c e s s f u l e x a m p l e s h a v e b e e n r e p o r t e d i n l i t e r a t u r e . W h i l e c o p p e r i s s u p e r i o r t o r h o d i u m w h e n P h l = N T s 3 w a s u s e d a s a z i r i d i n a t i o n r e a g e n t , i t w a s l a t e r f o u n d t h a t t h e c o m b i n a t i o n o f [ R h 2 L 4 ] w i t h P h l = N N s 1 5 w a s a l s o e f f i c i e n t . M u l l e r ’ s g r o u p f o u n d t h a t t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m t h e p h o s p h o r i c e s t e r o f B I N O L a n d R h ( l l ) c o u l d g i v e u p t o 7 3 % e e f o r t h e a z i r i d i n e 1 6 ( S c h e m e 1 . 1 0 ) . 1 2 S c h e m e 1 . 1 0 M u l l e r ’ s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m N s [ h a u l N P h \ + P h l = N N s ( 3 D O 1 O P h R ° : P ( ’ O o - 1 1 1 5 1 6 R = H , 5 5 % e e R = M e , 7 3 % e e L i g a n d 1 7 1 1 F o l l o w i n g t h e i n i t i a l s u c c e s s o f m a n g a n e s e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 1 . 4 ) , K a t s u k i r e p o r t e d a n o p t i m i z e d c h i r a l M n - s a l e n c a t a l y s t s y s t e m 1 8 a n d u p t o 9 4 % e e w a s o b t a i n e d f o r t h e r e a c t i o n O f 3 w i t h s e v e r a l a l k e n e s ( S c h e m e 1 . 1 1 ) . ” I n a n o t h e r e x a m p l e , C h e u s e d a c h i r a l m a n g a n e s e ( l l l ) - p o r p h y r i n c a t a l y s t 1 9 ( S c h e m e 1 . 1 2 ) . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w i t h C h e ’ s s y s t e m w e r e m o d e r a t e , b u t t h e c a t a l y s t t u r n o v e r n u m b e r s w e r e g o o d . “ A l t h o u g h t h e s e m a n g a n e s e c a t a l y s t s y s t e m s s h o w e d s o m e p r o m i s e a n d p o t e n t i a l , t h e i r b i g g e s t l i m i t a t i o n s l i e i n t h e l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s , t h e s m a l l s u b s t r a t e s c o p e a n d t h e u s e o f l a r g e e x c e s s e s o f a l k e n e . S c h e m e 1 . 1 1 K a s u k i ’ s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m 5 m o l % c a t a l y s t 1 8 L S ’ 2 _ A r \ + P h l = N T s > Z 5 n P h T ‘ C N t O - A r R 1 1 3 _ 9 1 2 - 0 ° ' l a r g e e x c e s s ( 5 m o l % ) $ 5 8 4 , 2 5 9 ” © / \ C l m M ( G A O ” K a s u k i ' s c a t a l y s t 1 8 9 4 % e e 8 6 % e e 1 8 % e e 5 0 % e e 7 6 % y i e l d 7 0 % y i e l d 7 5 % y i e l d 1 0 % y i e l d S c h e m e 1 . 1 2 C h e ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m T S P h l N T 0 . 5 m o l % c a t a l y s t 2 0 N \ + = S = A r / W _ ‘ < / : / \ \ _ A F l P h + - O N R 1 1 3 — 9 1 2 2 0 e q u i v . 5 5 % e e 5 1 % e e 4 4 % e e 6 8 % e e 7 3 % y i e l d 4 5 % y i e l d 6 6 % y i e l d 5 6 % y i e l d 1 4 2 T O N 9 4 T O N 1 3 2 T O N 1 1 2 T O N C h e ’ s c a t a l y s t 2 0 1 2 1 . 3 . 2 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n v i a c a r b e n e t r a n s f e r t o i m i n e s T h e a d d i t i o n o f c a r b e n e s t o i m i n e s t o a f f o r d a z i r i d i n e s i s a w e l l - k n o w n p r o c e s s , a n d t h e c a t a l y t i c t r a n s f e r o f c a r b e n e t o i m i n e c a n b e r e g a r d e d a s a m e t h o d c o m p l e m e n t a r y t o t h e n i t r e n e t r a n s f e r t o a l k e n e . B o t h i m i n e s a n d d i a z o c a r b o n y l c o m p o u n d s a r e m o r e r e a d i l y a v a i l a b l e t h a n t h e s u l f o n y l i m i n o i o d i n a n e s . T h i s t r a n s f o r m a t i o n i n v o l v e s m u c h “ c l e a n e r ” r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d c o u l d , i n t h e o r y , b e u s e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f m o r e c o m p l e x p r o d u c t s c o m p a r e d w i t h t h e n i t r e n e a d d i t i o n t o a l k e n e . H o w e v e r , s o f a r s u c c e s s f u l e x a m p l e s o f a s y m m e t r i c c a t a l y t i c r e a c t i o n s i n t h i s a r e a a r e l i m i t e d . O n e o f t h e e a r l i e s t m e t a l c a t a l y z e d e x a m p l e s w a s r e p o r t e d b y B a r e t b a c k i n 1 9 7 2 , w h o d e s c r i b e d t h a t c o p p e r p o w d e r c o u l d c a t a l y z e t h e a z i r i d i n a t i o n b e t w e e n a n i m i n e a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e . V a r i o u s c a r b e n e t r a n s f e r c a t a l y s t s h a v e b e e n d i s c o v e r e d s i n c e t h e n . 1 5 H o w e v e r , o v e r t h e n e x t 2 0 y e a r s , p r o g r e s s t o w a r d e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e s w i t h d i a z o e s t e r s w a s n o t r e a l i z e d . V a r i o u s c h i r a l R h ( l l ) a n d C u ( l l ) c a t a l y s t s w e r e r e p o r t e d t o p r o d u c e a z i r i d i n e s w i t h < 1 5 % e e . 6 A s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t i n t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e s w i t h d i a z o c o m p o u n d s w a s r e p o r t e d b y J a c o b s e n i n 1 9 9 5 ( S c h e m e 1 . 1 3 ) . 1 6 I n t h e p r e s e n c e o f a C u ( l ) - b i s o x a z o l i n e c a t a l y s t , t h e r e a c t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 1 a n d i m i n e 2 0 a f f o r d e d a m i x t u r e o f c i s / t r a n s a z i r i d i n e s 2 2 . E v e n t h o u g h a n i m p r o v e m e n t o v e r e x i s t i n g m e t h o d , t h i s c a t a l y s t o n l y d e l i v e r s m o d e r a t e y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a l o n g w i t h s m a l l a m o u n t s o f t h e o x a z o l i n e b y p r o d u c t 2 3 a s r a c e m a t e . 1 3 S c h e m e 1 . 1 3 J a c o b s e n ’ s C u ( l ) - b i s o x a z o l i n e c a t a l y s t s y s t e m P h P h , P h I I j l N C H C O E t C u P F 6 ( M e C N ) 4 , 7 N + N + 2 2 = - P h C H Z C ' Z P h ’ ‘ C O Z E I P h ’ " 0 0 2 E : 2 0 2 1 c i s - 2 2 t r a n s - 2 2 4 4 % 9 6 3 5 % e e 3 0 % y i e l d 7 % y i e l d P n 0 % , 0 P h u . N c o E t 3 " ' J + g 2 N N . : E t O Z C ” ( 3 0 i n P h P h 2 3 l i g a n d 7 r a c e m i c 1 0 % y i e l d S c h e m e 1 . 1 4 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f c o p p e r c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n c h w x - C O Z E I . N C H C O E t 4 , = L Z C u ' = < X 2 2 = E t O z ) C / \ " " ' C O 2 E t N 2 C H 0 0 2 E t H 2 4 2 7 I N . A r A r ) A r H 0 0 2 E t + Z N : L Q C u I I N ’ A r X ' A r 0 0 2 E t A r ) c i s / t r a n s - 2 2 2 5 o p t i c a l l y a c t i v e + L 2 C U + X - ' L 2 0 U + X - C O E C O E A r A r _ 3 A r E t O Z C / V 2 t A n . . . N 0 0 2 E t N — H J 2 7 t . A r ‘ 2 2 L C O z E t A r 6 E I O z c 2 3 C O z E t r a c e m i c r a c e m i c B a s e d o n t h e o b s e r v a t i o n o f t h e p r o d u c t s p r o d u c e d i n h i s c a t a l y t i c s y s t e m , J a c o b s e n p r o p o s e d t h e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 4 . T h e o v e r a l l p r o c e s s i n v o l v e s i n i t i a l f o r m a t i o n o f a c o p p e r - c o m p l e x e d a z o m e t h i n e y l i d e i n t e r m e d i a t e 2 5 f r o m c a r b e n e 2 4 , w h i c h s u b s e q u e n t l y c o l l a p s e s t o g i v e o p t i c a l l y a c t i v e a z i r i d i n e 2 2 . A l t e r n a t i v e l y , t h i s 1 4 i n t e r m e d i a t e u n d e r g o e s d i s s o c i a t i o n t o a f r e e a z o m e t h i n e y l i d e 2 6 , w h i c h e i t h e r c y c l i z e s t o r a c e m i c a z i r i d i n e o r u n d e r g o e s c y c l o a d d i t i o n w i t h f u m a r a t e 2 7 ( f o r m e d u p o n d i a z o d e c o m p o s i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e ) t o f u r n i s h t h e r a c e m i c p y r r o l i d i n e 2 4 . A d i f f e r e n t s t r a t e g y f o r a s y m m e t r i c c a r b e n e t r a n s f e r t o i m i n e s w a s d e v e l o p e d b y A g g a n i v a l , w h o e m p l o y e d a c h i r a l , i n s i t u g e n e r a t e d s u l f o n i u m y l i d e a s a z i r i d i n a t i o n r e a g e n t . ” T h e o v e r a l l p r o c e s s i n v o l v e s t h e g e n e r a t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x v i a d i a z o d e c o m p o s i t i o n w i t h R h c a t a l y s t , f o l l o w e d b y c a r b e n e t r a n s f e r t o a c h i r a l s u l f i d e t o g i v e a n y l i d e . T h e e n a n t i o g e n i c s t e p i s t h e t r a n s f e r o f t h e y l i d e c a r b o n t o t h e i m i n e t o g i v e a n a z i r i d i n e ( S c h e m e 1 . 1 5 ) . S c h e m e 1 . 1 5 C a t a l y t i c c y c l e s o f A g g a r w a l ’ s a z i r i d i n a t i o n s y s t e m \ ’ R l l . / \ N R H P h C H N 2 [ R h ] $ . 2 1 R R M I X R . I N N a R h = C H P h R 2 8 1 2 P h R I n A g g a r w a l ’ s f i r s t r e p o r t , t h e r e a c t i o n b e t w e e n N - S e s - a l d i m i n e s 2 8 a n d p h e n y l d i a z o m e t h a n e 2 9 i n t h e p r e s e n c e o f a c h i r a l s u l f i d e l i g a n d a n d a n o n - c h i r a l R h o r C u c a t a l y s t w a s f o u n d t o f u r n i s h a z i r i d i n e s w i t h a 3 : 1 t r a n s / c i s r a t i o a n d w i t h 8 5 - 9 5 % e e f o r t h e t r a n s i s o m e r ( S c h e m e 1 . 1 6 ) . C u ( a c a c ) 2 i s l e s s e n a n t i o s e l e c t i v e d u e t o n o n - s e l e c t i v e b a c k g r o u n d a z i r i d i n a t i o n r e s u l t i n g f r o m d i r e c t t r a n s f e r o f t h e c a r b e n e f r o m t h e c o p p e r t o t h e i m i n e . T h e d r a w b a c k s o f t h i s s y s t e m i n c l u d e t h e h i g h l o a d i n g o f t h e c h i r a l l i g a n d 3 1 ( 2 0 - 1 0 0 m o l % ) , a n d t h i s m e t h o d i s l i m i t e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f s t i l b e n e d e r i v a t i v e s . 1 5 S c h e m e 1 . 1 6 A g g a r w a l ’ s a s y m m e t r i c a z i r d i n a t i o n s y s t e m S e s 2 0 - 1 0 0 m o l % 3 1 N - 7 % A r A N ’ S e s + P h C H = N 2 F A g g - g B ‘ V O G I e e I d [ R h 2 ( O A C ) 4 ] o r A ! " ' P h t r a n s c i s y - 3 1 S J 2 3 2 9 [ C u ( a c a C ) 2 l 3 0 ' " ' l i g a n d 3 1 A r = P h , p - M e C s H 4 , p - C I C B H 4 S e s = B - ( t r i m e t h y l s i l y l ) e t h a n e s u l f o n y l A n i n t e r e s t i n g i m p r o v e m e n t i n t h e c h i r a l s u l f o n i u m y l i d e s y s t e m w a s s u b s e q u e n t l y r e p o r t e d ( S c h e m e 1 . 1 7 ) . 1 8 T h e d i a z o p r e c u r s o r w a s g e n e r a t e d i n s i t u v i a d e p r o t o n a t i o n o f t h e m o r e s t a b l e t o s y l h y d r a z o n e s . T h e i m i n e n i t r o g e n s u b s t i t u e n t s i n c l u d e t o s y l , S e s , T 0 8 0 0 , a n d “ a c t i v a t e d ” a z i r i d i n e s c o u l d b e o b t a i n e d w i t h e x c e l l e n t e e i n t h e p r e s e n c e o f 2 0 m o l % c h i r a l l i g a n d . T h e m a j o r l i m i t a t i o n s o f A g g a r w a l ’ s n e w c a t a l y s i s s y s t e m i n c l u d e l o w d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s a n d m o d e r a t e y i e l d s . S c h e m e 1 . 1 7 A g g a r w a l ’ s c h i r a l s u l f o n i u m y l i d e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m 2 0 m o l % 3 5 R 2 2 e N a e a 1 m o l % R h 2 ( O A c ) 4 N S R ‘ A N ’ R + P h A N ’ N ‘ T s 1 0 m m o l % B n E t a N C l : C E . O . 1 I , 3 2 3 3 1 , 4 - d o n a n e R 3 4 P h 1 . . R 2 - a r y l , a l k y l t r a n s / c i s 2 - 8 : 1 R = T c B o c , S e s , T S u p t o 9 8 % e e l i g a n d 3 5 fl N N / T C B O C M e , O N © / § S E S O / \ \ N S E S > | / \ N N ’ T s 9 4 % e e 9 2 % e e 9 8 % e e 7 3 % e e 5 6 % y i e l d 6 0 % y i e l d 5 0 % y i e l d 5 3 % y i e l d 6 : 1 t r a n s / c i s 2 . 5 : 1 t r a n s / c i s 2 . 5 : 1 t r a n s / c i s 2 : 1 t r a n s / c i s 1 . 3 . 3 C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n w i t h L e w i s a c i d c a t a l y s i s T h e l a s t a p p r o a c h t o w a r d c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n i n v o l v e s t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n b e t w e e n d i a z o c o m p o u n d s a n d i m i n e s . I n 1 9 9 6 B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n 1 6 r e p o r t e d a g e n e r a l p r o c e s s f o r t h i s t y p e o f a z i r i d i n a t i o n c a t a l y z e d b y a v a r i e t y o f s i m p l e L e w i s a c i d s ( S c h e m e 1 . 1 8 ) . 1 9 I n t h e p r e s e n c e o f L e w i s a c i d s s u c h a s B F a ' O E t g , A l C l 3 , a n d T I C I 4 , t h e r e a c t i o n b e t w e e n e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 1 a n d i m i n e s 3 6 a f f o r d e d c i s - a z i r i d i n e 3 7 i n 4 2 - 9 3 % y i e l d . T h e c i s / t r a n s r a t i o w a s m o d e r a t e t o v e r y h i g h ( u p t o 9 8 : 2 ) . T h e t w o e n a m i n e s i d e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d i n v a r i o u s y i e l d s ( 5 - 1 0 0 % ) d e p e n d i n g o n t h e s u b s t i t u t i o n o f R 1 a n d R 2 , w i t h a n e l e c t r o n w i t h d r a w i n g R 1 p r o d u c i n g t h e l e a s t e n a m i n e s . S c h e m e 1 . 1 8 T e m p l e t o n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n R 2 \ . 8 2 L e w i s A c i d + F : ) W , a + c o E t \ C O E t R I A N + H L 2 R 1 2 I O E t — — . s o l v e n t R ‘ A 0 0 2 E t R 2 = P h , P h C H z , P ' C H 3 O C 6 H 4 S c h e m e 1 . 1 9 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n L A G R 2 I I R i / S N ’ R Z + f C O z E t R 2 . N R 1 N L A N 2 I S I Z I C O Z E t R i ’ ‘ C O Z E I 3 9 3 7 R 1 R m i j a t i y 4 0 \ I - I F : i g r a t i o n c h o z a 2 3 ; , 0 0 2 8 9 ‘ 3 8 a H 3 8 b T h e t y p i c a l s i d e p r o d u c t s ( d i e t h y l f u m a r a t e o r m a l e a t e ) o f c a r b e n o i d r e a c t i o n s w e r e n e v e r o b s e r v e d u n d e r t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d c o n d i t i o n . 9 T h e a u t h o r s p r o p o s e d a m e c h a n i s m w h i c h i n v o l v e s n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e d i a z o c o m p o u n d o n t h e L e w i s a c i d a c t i v a t e d i m i n e . S u b s e q u e n t r i n g c l o s u r e o f 4 0 a n d l o s s o f N 2 w o u l d g i v e c i s - a z i r i d i n e 3 7 . 1 7 A l t e r n a t i v e l y t h e 1 , 2 m i g r a t i o n o f e i t h e r R 1 o r H t o t h e i n c i p i e n t c a r b o c a t i o n w o u l d p r o d u c e t h e t w o e n a m i n e p r o d u c t s ( S c h e m e 1 . 1 9 ) . S h o r t l y a f t e r B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n ’ s p u b l i c a t i o n , J o r g e n s e n r e p o r t e d i n 1 9 9 7 a s i m i l a r L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n b e t w e e n i m i n e s a n d E D A . 2 0 Z n ( O T f ) 2 a n d Y b ( O T f ) 3 w e r e f o u n d t o b e t h e o p t i m a l c a t a l y s t s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n , a n d c i s — a z i r i d i n e s c o u l d b e i s o l a t e d i n 4 0 - 5 0 % y i e l d . I n t h e s a m e p a p e r J o r g e n s e n a l s o r e p o r t e d t h e a t t e m p t e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u s i n g v a r i o u s C Z - s y m m e t r i c c h i r a l l i g a n d s , h o w e v e r d e s p i t e t h e w i d e r a n g e o f c h i r a l l i g a n d s h e s c r e e n e d , t h e h i g h e s t c h i r a l i n d u c t i o n t h e y o b s e r v e d w a s 1 5 % e e . F u r t h e r m o r e , a r e d u c e d c a t a l y t i c a c t i v i t y o f t h e c h i r a l m e t a l c o m p l e x e s w a s o f t e n o b s e r v e d . S u b s e q u e n t l y , i n 1 9 9 9 J o r g e n s e n r e p o r t e d t h a t a c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m a c o p p e r s a l t a n d B I N A P l i g a n d 4 5 i s e f f e c t i v e f o r t h e a d d i t i o n o f t r i m e t h y l s i l y d i a z o m e t h a n e 4 2 t o i m i n o e s t e r 4 1 ( S c h e m e 1 . 2 0 ) . 2 1 C i s - a z i r i d i n e 4 3 c o u l d b e i s o l a t e d w i t h u p t o 7 2 % e e w i t h t h i s l i g a n d , w h i l e t h e b i s o x a z o l i n e l i g a n d 7 r e s u l t e d i n m u c h r e d u c e d c h i r a l i n d u c t i o n . J o r g e n s e n s u g g e s t e d t h a t t h i s r e a c t i o n i n v o l v e s a L e w i s a c i d c a t a l y s i s m e c h a n i s m , w h i l e h e h a d p r e v i o u s l y r e p o r t e d a n a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e s a n d d i a z o a c e t a t e t h a t o c c u r r e d w i t h a m e c h a n i s m i n v o l v i n g a m e t a l l o c a r b e n e ( n o t s h o w n ) . 2 2 1 8 S c h e m e 1 . 2 0 J o r g e n s e n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m T 0 5 T 0 5 \ T o s N Z C H S i M e a i 2 N N E t O Z C A N ’ C u C l O 4 , l i g a n d r « A » , . + A » , . O E t O z C S I M 9 3 E t O z C S l M e a 4 1 T H F , - 7 8 C 4 3 4 4 w i t h 4 5 : 7 2 % e e , 5 2 % y i e l d 3 % y i e l d w i t h 7 : 4 0 % e e , 1 9 % y i e l d 6 3 % e e , 9 % y i e l d D O P T 0 ' 2 0 % 7 0 P T O I 2 y N N _ C O P h i > h l i g a n d 4 5 l i g a n d 7 C o m p a r e d w i t h t h e m e t a l c a t a l y z e d a d d i t i o n o f n i t r e n e s t o a l k e n e s , t h e m e t a l c a r b e n e m e d i a t e d r e a c t i o n a n d t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f t h e i m i n e s a n d d i a z o c o m p o u n d s a r e c l e a r l y u n d e r d e v e l o p e d . B e s i d e s t h e a b o v e - m e n t i o n e d c a t a l y s t s y s t e m s , n u m e r o u s p u b l i c a t i o n s w h i c h d e s c r i b e d t h e a d d i t i o n o f d i a z o c o m p o u n d t o i m i n e s h a v e a p p e a r e d i n l i t e r a t u r e w i t h i n t h e l a s t t w e n t y y e a r s o r s o , w h i c h c l e a r l y i n d i c a t e s t h e a m o u n t o f e f f o r t d e v o t e d t o t h i s a r e a ' s " 2 3 H o w e v e r , a l m o s t a l l t h e a s y m m e t r i c c a t a l y t i c s y s t e m s s u f f e r e d f r o m e i t h e r l o w t o m o d e r a t e d i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y , h i g h c a t a l y s t l o a d i n g o r v e r y l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e . I n t h e e a r l y t o m i d - 1 9 9 0 ’ s , o u r g r o u p s t a r t e d t h e d e v e l o p m e n t o f t w o v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s V A P O L 4 6 a n d V A N O L 4 7 ( F i g u r e 1 . 3 ) . ” T h e d e s i g n o f t h e s e l i g a n d s w a s b a s e d o n B I N O L 4 8 , o n e o f t h e m o s t s u c c e s s f u l c h i r a l b i a r y l l i g a n d s . O n e o f t h e m a j o r d r a w b a c k s o f B I N O L i s i t d o e s n o t p r o j e c t e n o u g h c h i r a l “ s h i e l d i n g ” t o t h e c o m p l e x e d m e t a l , w h i c h s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e s i t s c h i r a l i n d u c t i o n i n s o m e c a t a l y t i c r e a c t i o n s . W e 1 9 e n v i s i o n e d t h a t t h e v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s 4 6 a n d 4 7 s h o u l d p r o v i d e a m u c h m o r e e f f e c t i v e c h i r a l p o c k e t f o r v a r i o u s m e t a l / L e w i s a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n s . A f t e r t h e s u c c e s s f u l e n a n t i o m e r i c s y n t h e s i s o f t h e s e l i g a n d s , w e s t a r t e d e x p l o r i n g t h e p o s s i b l e a p p l i c a t i o n s o f t h e s e l i g a n d s i n v a r i o u s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s i n c l u d i n g a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s . F i g u r e 1 . 3 V a u l t e d a n d l i n e a r b i a r y l l i g a n d s P h I O H P h I O H 0 O O H 4 6 4 7 4 8 V A P O L V A N O L B I N O L V a u l t e d b i a r y l : L i n e a r b i a r y l I n s p i r e d b y T e m p l e t o n ’ s w o r k o n n o n - c h i r a l L e w i s a c i d s , i n 1 9 9 9 o u r g r o u p r e p o r t e d a h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y s t s y s t e m s g e n e r a t e d f r o m t h e V A P O L l i g a n d a n d a b o r o n L e w i s a c i d w h i c h e m e r g e d f r o m a n i n i t i a l s c r e e n i n g o f n u m e r o u s L e w i s a c i d s ( S c h e m e 1 . 2 1 ) . ? “ T h e a c t i v e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v a l e n t o f t h e V A P O L l i g a n d a n d 3 e q u i v a l e n t s o f B H a - T H F 4 9 . T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n b e t w e e n N - b e n z h y d r y l i m i n e 5 0 a n d E D A i n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % V A P O L - B H c a t a l y s t a f f o r d e d a z i r i d i n e s 5 1 w i t h v e r y h i g h c i s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d u p t o 9 8 % e e . I n m o s t c a s e s < 5 % o f e n a m i n e s 5 2 / 5 3 w e r e o b s e r v e d . B I N O L 4 8 w a s f o u n d t o b e a m u c h l e s s e f f e c t i v e l i g a n d f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n a n d g a v e i n f e r i o r s e l e c t i v i t y ( 1 7 % e e , R = P h ) . T h i s a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m r e p r e s e n t e d a b r e a k t h r o u g h i n a z i r i d i n e c h e m i s t r y , a n d t h e l e v e l o f 2 0 P P h h 0 l O O H H 3 C e H q 2 u C 4 6 P l / h \ + R A N P h 0 1 k ( N | 2 - ° V C A i v . B H 3 I 2 0 . 5 5 3 9 _ T H . F 1 4 h v 5 5 a ° c C u . u 0 m 5 - ‘ 1 L l v 0 - e m B n t o H , l c R % a T P s O o t a l y s t = ; R 1 A 5 9 V A P 0 L B H l c a t a Y S t p + t ( h H ) Q R , ‘ \ N / H H r c R o z E t - 2 e E t l d N 7 9 4 1 - - 0 0 7 8 % % y e i e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n i s s t i l l a m o n g t h e h i g h e s t f o r a l l s y s t e m s p u b l i s h e d s o f a r . S c h e m e 1 . 2 1 W u l f f ’ s V A P O L - B H 3 c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m g s P h P h S u b s e q u e n t l y , o u r g r o u p f o u n d t h a t t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n i s d e p e n d e n t o n t h e p u r i t y o f t h e B H a - T H F c o m p l e x u s e d f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n . 2 5 b A n o l d b a t c h o f B H a - T H F c o m p l e x w o u l d l e a d t o a c a t a l y s t w h i c h g a v e m u c h h i g h e r e e t h a n p u r e B H 3 - T H F . F u r t h e r i n v e s t i g a t i o n i n d i c a t e d t h a t o n e o f t h e i m p u r i t i e s i n c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e B H a - T H F , e s p e c i a l l y i n a s a m p l e t h a t w a s s t o r e d f o r l o n g p e r i o d s , w a s t r i b u t y l b o r a t e . T h i s o b s e r v a t i o n p r o m p t e d a s t u d y o f a v a r i e t y o f b o r a t e e s t e r s . F u r t h e r o p t i m i z a t i o n r e s u l t e d i n a n i m p r o v e d c a t a l y s t s w h i c h c o u l d b e g e n e r a t e d f r o m t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 a n d e i t h e r t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d ( S c h e m e 1 . 2 2 ) . T h e s e n e w c a t a l y s t s w e r e f o u n d t o a f f o r d m u c h h i g h e r c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y ( > 5 0 : 1 c i s / t r a n s r a t i o ) a n d i m p r o v e d y i e l d s f o r m o s t s u b s t r a t e s , a n d t h e e n a m i n e s i d e p r o d u c t s 5 2 / 5 3 w e r e g e n e r a l l y s u p p r e s s e d t o l e s s t h a n 2 % . F u r t h e r m o r e , t h e s u b s t r a t e s p r e v i o u s l y 2 1 P h ] O H o r p P h h O I O O H H 3 C e q H 2 u C i | v 2 . . B 5 ( 5 O P ° h ) C . 3 1 5 h 4 _ v v 5 5 a ° c C . u u - 0 m 5 ; E V V A A P N O O L L - - b b o o r g a g t t e e c c a a t t a a l l y y s s t t 4 P 5 O L V A 4 N 7 O L V A u n r e a c t i v e t o w a r d t h e V A P O L - 8 H 3 c a t a l y s t , s u c h a s t h e i m i n e d e r i v e d f r o m p i v a l d e h y d e a n d 1 - n a p h t h y l a l d e h y d e , a l s o g a v e e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d y i e l d s ( S c h e m e 1 . 2 3 ) . S c h e m e 1 . 2 1 W u l f f ’ s V A P O L / V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s y s t e m . . a ” . O S c h e m e 1 . 2 3 V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n P h P h P h 0 1 0 m o l % V A P O L / V A N O L - 7 | : t h H c s N fi b o r a t e c a t a l y s t A J ‘ + O E ‘ = + \ c o E t R N P “ “ I . s o l v e n t , R T R A C O E t ( H m / K r 2 2 2 H ( R ) s o 2 1 5 1 5 2 5 3 ‘ ' ° ° ° ‘ ‘ 5 4 - 9 1 % y i e l d R — a r o m a t i c . 1 . 2 . 3 a l i p h a t l c 9 0 _ 9 8 % e a > 4 0 : 1 c i s / t r a n s T h i s e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m w a s s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h e e f f i c i e n t a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f L - D O P A i n t h e s a m e c o m m u n i c a t i o n ( S c h e m e 1 . 2 4 ) . T h e a z i r i d i n e 5 6 c o u l d b e o b t a i n e d i n e x c e l l e n t y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t h e p r e s e n c e o f o n l y 2 . 5 m o l % c a t a l y s t . R e d u c t i v e r i n g - o p e n i n g a n d d e p r o t e c t i o n h a p p e n e d s i m u l t a n e o u s l y w i t h P d b l a c k a n d f o r m i c a c i d a n d t h e n a c i d h y d r o l y s i s o f t h r e e e s t e r g r o u p s i n 5 7 g a v e L - D O P A 5 8 i n g o o d y i e l d . 2 2 S c h e m e 1 . 2 4 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f L - D O P A P h Y P h P b 1 . 1 e q u i v . E D A N F l - V A P O U B ( O P h ) 3 [ 3 A 0 0 \ N / k p h c a t a l y s t ( 2 . 5 m o l % ) : A G O \ “ ' " ’ C O z E t 0 ° C , 6 h ; 2 2 ° C , 1 4 h A c O A c O 8 5 % y i e l d 5 5 5 5 9 6 % e e ( > 9 9 % e e , c r y s t ) P d b l a c k H C O Z H / M Q O H 2 5 ° C H O C 0 2 H U Y A 3 N H C I , a c e t o n e A c O 0 0 2 3 H 0 ” “ 2 9 0 ° c , 2 0 h N H 2 L - D O P A 6 0 % y i e l d A 6 0 5 8 5 7 7 2 % y i e l d E m p l o y i n g t h i s a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y , o u r g r o u p s u b s e q u e n t l y r e p o r t e d a n e f f i c i e n t s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l ( S c h e m e 1 . 2 5 ) . 2 6 I n i t i a l s c r e e n i n g o f s e v e r a l l i g a n d s i n d i c a t e d t h a t v a r i o u s l i g a n d s s u c h a s B I N O L a n d B A N O L g a v e g o o d y i e l d b u t m u c h i n f e r i o r s e l e c t i v i t y . T h e m o s t e f f e c t i v e c a t a l y s t w a s a g a i n g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d t h r e e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 . I n t h e e v e n t , 1 0 m o l % o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s f o u n d t o c a t a l y z e t h e a z i r i d i n a t i o n o f p a r a - n i t r o b e n z a l d i m i n e 5 9 a n d g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e 6 0 i n 9 6 % e e a n d w i t h a 3 0 : 1 c i s / t r a n s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . R e f l u x i n g t h e a z i r i d i n e w i t h e x c e s s d i c h l o r o a c e t i c a c i d g a v e t h e r i n g - o p e n e d p r o d u c t 6 1 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . R e d u c t i o n o f t h e e s t e r g r o u p w i t h N a B H . , c o m p l e t e d t h e s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l 6 2 i n 3 8 % o v e r a l l y i e l d f o r f o u r s t e p s f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p - n i t r o b e n z a l d e h y d e . 2 3 S c h e m e 1 . 2 5 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l p r , 1 . 1 e q u i v . E D A S - V A P O U B ( O P h ) 3 \ / © / \ N ) \ p h c a t a l y s t ( 1 0 m o l % ) k w O Z N t o l u e n e , 0 ° C , 6 h ; 2 2 ° C , 1 4 h 0 2 N 5 9 O H W ” H | 0 2 N H N T C c 2 0 ( - ) — C h l o r a m p h e n l c o l A N a B H 4 , M e O H 6 2 1 . 4 C o n c l u s i o n C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s h a v e b e e n s t u d i e d e x t e n s i v e l y i n t h e l a s t 2 0 y e a r s . T h r e e d i f f e r e n t a p p r o a c h e s t o w a r d t h e a z i r i d i n e h a v e b e e n a d v a n c e d , t h e m o s t s u c c e s s f u l e x a m p l e s o f e a c h a p p r o a c h w e r e r e v i e w e d b r i e f l y . D e s p i t e t h e n u m e r o u s e f f o r t s , a t t h i s s t a g e h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n r e m a i n s a c h a l l e n g e f o r o r g a n i c c h e m i s t s . T h e V A P O L - b o r a t e a n d V A N O L - b o r a t e c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t s d e v e l o p e d i n o u r g r o u p r e p r e s e n t s a b r e a k t h r o u g h i n t h i s a r e a a n d i s s t i l l t h e m o s t d i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m i n a l l t h r e e a p p r o a c h e s . I n W u l f f ’ s g r o u p r e s e a r c h w i l l f o c u s o n t h e f u r t h e r a p p l i c a t i o n o f t h e c h i r a l a z i r i d i n e s , i n c r e a s i n g t h e s c o p e o f t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , a n d o n t h e u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f o u r c h i r a l c a t a l y s t s y s t e m . 0 ° C , 0 . 5 h 7 4 % y i e l d 2 ( > 9 9 % e e ) 2 4 P h P h Y N 0 0 2 a 8 0 % y i e l d 6 0 9 6 % e e ( > 9 9 % e e , c r y s t ) C H C I Z C O Z H ( 1 0 e q u i v . ) 1 . 2 - D O E , r e f l u x , 1 h O H N H N T C H C I z 5 1 O 8 0 % y i e l d C H A P T E R T W O L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S O F E N A N T I O M E R I C A L L Y P U R E V A N O L 2 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e d e v e l o p m e n t o f h i g h l y e f f i c i e n t c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s h a s b e e n a m a j o r f o c u s i n m o d e r n s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t r y a n d t h e d e s i g n a n d s y n t h e s i s o f e f f e c t i v e l i g a n d s n e c e s s a r i l y p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h i s e n d e a v o r . 2 7 T h e C Z - s y m m e t r i c v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s V A P O L 4 6 a n d V A N O L 4 7 d e v e l o p e d i n o u r l a b o r a t o r i e s 2 4 h a v e p r o v e d t o b e e x c e l l e n t l i g a n d s f o r s e v e r a l i m p o r t a n t c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s s u c h a s 2 5 - 2 6 a n d D i e l s - A l d e r r e a c t i o n s , 2 8 i m i n o a l d o l r e a c t i o n s , 2 9 a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s , B a e y e r - V i l l a g e r o x i d a t i o n s . 3 0 T h e r e s o l u t i o n p r o c e d u r e s t h a t a r e p u b l i s h e d f o r V A P O L a n d V A N O L f o l l o w a f o u r - s t e p p r o c e d u r e d e v e l o p e d f o r B I N O L t h a t i n v o l v e s t h e b i s - e s t e r o f p h o s p h o r i c a c i d . 3 1 S a l t f o r m a t i o n o f t h e B I N O L b i s - e s t e r w i t h ( + ) - c i n c h o n i d i n e l e a d s t o d i a s t e r e o m e r s w h i c h c a n b e s e p a r a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . A d a p t a t i o n o f t h i s p r o t o c o l t o t h e r e s o l u t i o n o f V A N O L a n d V A P O L w a s s u c c e s s f u l p r o v i d e d t h a t ( - ) - b r u c i n e w a s u s e d i n s a l t f o r m a t i o n w i t h V A N O L a n d ( - ) - c i n c h o n i d i n e w a s u s e d w i t h V A P O L ( S c h e m e 2 . 1 a n d 2 . 2 ) . “ 2 5 S c h e m e 2 . 1 E n a n t i o s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A P O L p . 0 0 0 O 1 9 0 - 2 1 0 ° C _ O H P h O H n e a t , a i r ' P h O H 6 3 0 0 4 6 8 0 - 8 9 ° / o 1 H C I S ' ( + ) ' 4 5 ) ( - ) - c i n c h o n i d i n e 6 7 % f r o m 4 6 3 ) R e d - A l > 9 9 % e e R - ( - ) - 4 6 7 0 % f r o m 4 6 > 9 9 % e e s a m e 2 ) M 9 2 8 0 4 4 v m o t h e r t “ q u ( - ) - c i n c h o n i d i n e S c h e m e 2 . 2 E n a n t i o s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A N O L O 1 9 0 ° c P h O H P h O H n e a t , a i r , P h C C H 6 5 O 4 7 8 7 ° / o 1 ) H C I S ' ( + ) ' 4 7 2 ) M e 2 8 0 4 ( - ) - b r u c i n e 8 0 % f r o m 4 7 3 ) R e d - A I V > 9 9 . 8 % e e P h P h R H . " s a m e m o t h e r A fi 7 2 % f r o m 4 7 " 9 ” ” ( — ) - b r u c i n e > 9 9 . 9 % e e — — 1 ) P O C I 3 2 ) H 2 0 6 4 1 0 0 % 1 ) P O C I 3 2 ) H 2 0 6 6 1 0 0 % U p o n f o r m a t i o n o f t h e s a l t , c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s f r o m e t h a n o l w i l l 2 6 a f f o r d t h e e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e s a l t a n d m o t h e r l i q u o r , r e s p e c t i v e l y . L i b e r a t i o n o f t h e p u r e V A P O L a n d V A N O L w a s a c h i e v e d b y h y d r o l y s i s o f t h e s a l t , e s t e r f o r m a t i o n f o l l o w e d b y R e d - A l r e d u c t i o n o f t h e m e t h y l e s t e r . T h i s p u b l i s h e d p r o t o c o l c o u l d a f f o r d b o t h e n a n t i o m e r s o f V A P O L a n d V A N O L i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d . T h e m a j o r d r a w b a c k o f t h i s r e s o l u t i o n p r o t o c o l l i e s w i t h t h e f a c t t h a t i t i s a f o u r - s t e p s e q u e n c e . A l t h o u g h t h e p r e p a r a t i o n o f V A P O L 4 6 v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g c a n b e p e r f o r m e d o n > 1 0 g r a m s c a l e , t h e p r e p a r a t i o n o f r a c e m i c V A N O L 4 7 v i a t h e s a m e r e a c t i o n f r o m 3 - p h e n y I - 1 - n a p h t h o l 6 5 w a s l i m i t e d t o 1 g r a m s c a l e . T h u s f i n d i n g a m o r e e f f i c i e n t p r o c e d u r e f o r t h e l a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A N O L w i l l b e v i r a l t o t h e b o r a d e r d e v e l o p m e n t o f i t s c h e m i s t r y . 2 . 2 L a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A N O L b y o x i d a t i v e c o u p l i n g I n B a o ' s o r i g i n a l p r o c e d u r e , 2 4 o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 w a s p e r f o r m e d b y s i m p l y h e a t i n g 6 5 i n a c u l t u r e t u b e a t 1 9 0 ° C f o r 3 2 h o u r s w h i c h a f f o r d e d a n 8 7 % y i e l d o f t h e V A N O L 4 7 a f t e r c h r o m a t o g r a p h y s e p a r a t i o n . F o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e d i s c r i b e d b y B a o , c o u p l i n g o f 6 5 w a s c a r r i e d o u t o n d i f f e r e n t s c a l e s i n t e s t t u b e s , a n d t h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 1 . 2 7 T a b l e 2 . 1 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f u n p u r i f i e d 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 O p l 0 C O h e a t i n g _ P h O H ” / n e a t , a i r ’ P h O H O H 0 0 6 5 4 7 e n t r y s c a l e y i e l d r e a c t i o n c o n d i t i o n 1 3 1 . 0 g 3 2 % 1 9 0 ° C , 4 2 h 2 a 1 . 0 g 3 9 % 1 ) 1 9 5 ° C , 2 0 h ; 2 ) 2 0 0 ° C . 2 2 h 3 2 . 0 g 2 6 % 1 ) 1 9 0 ° C , 2 4 h ; 2 ) 2 0 0 ° C , 2 4 h 4 4 . 0 g 2 8 % 1 ) 1 8 0 ° C , 3 6 h ; 2 ) 1 8 7 ° C , 2 6 h a A v e r a g e o f t w o r u n s V a r i o u s c o n d i t i o n s w e r e a t t e m p t e d , b u t t h e e v e n t h e b e s t r e s u l t o b t a i n e d ( 3 9 % y i e l d ) w a s m u c h i n f e r i o r t o t h e r e p o r t e d r e s u l t . I t w a s q u i c k l y f o u n d o u t t h a t t h e p u r i t y o f 6 5 i s c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n . T h e p a r t i c u l a r b a t c h o f 6 5 u s e d f o r t h e c o u p l i n g w a s c l e a n b y 1 H - N M F i , b u t T L C s h o w e d i t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h s e v e r a l i m p u r i t i e s . T h u s 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 w a s p u r i f i e d b y f l a s h c o l u m n a n d t h e n e x a m i n e d a g a i n u n d e r v a r i o u s r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 2 . I t w a s p l e a s i n g t o f i n d t h a t t h e y i e l d o f c o u p l i n g r e a c t i o n w a s g r e a t l y i m p r o v e d w i t h p u r i f i e d 6 5 . V e r y g o o d y i e l d w a s o b t a i n e d o n 3 g r a m s c a l e . I n o r d e r t o r e d u c e t h e b y - p r o d u c t o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n , t e m p e r a t u r e r a n g e s l o w e r t h a n t h e r e p o r t e d t e m p e r a t u r e w e r e t e s t e d . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n w a s n o t v e r y s e n s i t i v e t o t e m p e r a t u r e c h a n g e s o f 1 0 - 2 5 ° C , 2 8 T a b l e 2 . 2 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f p u r i f i e d 3 — p h e n y I - 1 - n a p h t h o l 6 5 0 p l . 0 C O h e a t i n g _ P h O H n e a t , a i r P h 0 H 0 H 0 . 6 5 4 7 e n t r y " s c a l e y i e l d ” c o n d i t i o n 1 " 1 g 7 0 % 1 8 0 - 1 8 5 ' C , 7 2 h 2 3 g 8 4 % 1 7 0 - 1 7 5 0 , 4 3 h 3 5 g 7 6 % 1 7 0 - 1 7 5 ' C , 4 6 h 4 5 g 6 0 ° / o 1 8 5 ° C , 4 0 h 5 5 g 7 0 % 1 ) 1 7 0 ° C , 4 8 h ; 2 ) 1 8 0 ° C , 1 2 h 6 5 g 6 3 % 1 ) 1 6 3 ° C , 3 6 h ; 2 ) 1 3 3 ° C , 2 4 h ; 3 ) 1 3 3 ° C , 1 2 h 7 8 g 6 5 % 1 8 5 ' C , 3 5 h 8 " 8 g 7 3 % 1 ) 1 7 5 ° C , 1 2 h ; 2 ) 1 7 5 0 , 6 h 9 " 1 2 g 7 8 % 1 ) 1 7 5 ° C , 1 2 h ; 2 ) 1 7 5 ° C , 6 h 1 0 “ 1 7 . 5 5 g 7 8 % 1 ) 1 7 5 ° C , 1 9 h ; 2 ) 1 7 5 0 , 1 2 h " T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n a P y r e x t e s t t u b e o r t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k o f d i f f e r e n t s i z e s d e p e n d i n g o n t h e s c a l e . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d i n o i l b a t h a t i n d i c t e d t e m p e r a t u r e . A i r w a s s l o w l y i n t r o d u c e d i n t o t h e f l a s k t h r o u g h n e e d l e o r g l a s s t u b e . b C o m b i n e d i s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y a n d / o r f i l t r a t i o n . S e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . ‘ A f t e r t h e f i r s t 1 2 - 1 9 h o u r s o f r e a c t i o n , t h e c r u d e m i x t u r e w a s s t i r r e d w i t h s m a l l a m o u n t o f c o l d C H 2 0 l 2 a n d r a c e m i c V A N O L w a s o b t a i n e d a s a s o l i d a f t e r f i l t r a t i o n . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e r e m a i n i n g c r u d e m i x t u r e w a s r e a c t e d f o r a n t h e r 6 - 1 2 h o u r s . H o w e v e r , t h e s u c c e s s o f e n t r y 2 w a s u n a b l e t o b e r e p e a t e d o n 5 g r a m s c a l e . V a r i o u s c o n d i t i o n s ( e n t r y 3 , 4 , 5 ) i n c l u d i n g d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s , d i f f e r e n t r e a c t i o n t i m e s w e r e 2 9 a t t e m p t e d , h o w e v e r , t h e h i g h e s t r e c o v e r y w a s o n l y 7 6 % ( e n t r y 3 ) , a n d t h e y i e l d d r o p p e d f u r t h e r t o 6 5 % a t o n g r a m s c a l e ( e n t r y 7 ) . I t w a s f o u n d t h a t s t r o n g s t i r r i n g a n d t h e p r o p e r a i r f l o w w a s c r i t i c a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n . O n l a r g e s c a l e , a b i g r o u n d b o t t o m f l a s k a n d a b i g s t i r r i n g b a r w a s n e c e s s a r y t o e n s u r e s u f f i c i e n t a i r c o n t a c t . D u r i n g t h e r e a c t i o n , a i r w a s i n t r o d u c e d v i a n e e d l e o r g l a s s t u b e a n d s l o w l y b l o w n t o t h e s u r f a c e o f t h e m e l t e d s t a r t i n g m a t e r i a l . A n a i r f l o w t h a t i s t o o f a s t i s d e t r i m e n t a l t o t h e r e a c t i o n . U n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , 3 - p h e n y I - 1 - n a p h t h o l 6 5 w a s a l i q u i d a s i t s m e l t i n g p o i n t i s o n l y 9 6 - 9 7 . 5 ° C . D u r i n g t h e r e a c t i o n i t i s s l o w l y o x i d i z e d t o V A N O L , a n d d u e t o t h e h i g h m e l t i n g p o i n t o f V A N O L ( 2 3 1 - 2 3 2 ° C ) , t h e r e a c t i o n m i x t u r e s o l i d i f i e s s l o w l y a n d a f t e r 1 2 - 1 6 h o u r s t h e s t i r b a r w i l l s t o p . S o m e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l i s t r a p p e d i n t h e s o l i d a n d i s n o l o n g e r e x p o s e d t o o x y g e n a n d t h e r e f o r e c a n n o t u n d e r g o f u r t h e r r e a c t i o n . T h e p r o d u c t V A N O L f o r m e d o n t h e s u r f a c e o f s o l i d m i x t u r e w o u l d b e e x p o s e d t o t o o m u c h o x y g e n a n d c a n b e f u r t h e r o x i d i z e d t o b y - p r o d u c t s a t t h i s h i g h t e m p e r a t u r e . A n o t h e r p r o b l e m l i e s i n t h e p u r i f i c a t i o n o f r a c e m i c V A N O L . S e p a r a t i o n o f V A N O L f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e b y c h r o m a t o g r a p h y i s c o m p l i c a t e d b y t h e l o w s o l u b i l i t y o f t h e p r o d u c t a n d b y t h e e x i s t e n c e o f s e v e r a l i m p u r i t i e s o f s i m i l a r p o l a r i t y . T h u s s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y o n > 1 0 g r a m s o f r e a c t i o n m i x t u r e w o u l d n o t b e a c o n v e n i e n t p r o c e s s . I t w o u l d b e m u c h d e s i r a b l e t o f i n d a m o r e f e a s i b l e a n d e c o n o m i c a l p u r i f i c a t i o n m e t h o d . A f t e r n u m e r o u s a t t e m p t s , a n e f f i c i e n t p r o c e d u r e f o r t h e l a r g e - s c a l e r e a c t i o n a n d p u r i f i c a t i o n w a s f i n a l l y f o u n d . T h e o p t i m a l c o n d i t i o n i n v o l v e s a t w o - s t e p r e a c t i o n p r o c e s s . 3 0 I n o r d e r t o s u p p r e s s o v e r - o x i d a t i o n a n d d r i v e t h e r e a c t i o n t o w a r d c o m p l e t e c o n v e r s i o n , t h e h e a t i n g w a s s t o p p e d a s s o o n a s t h e r e a c t i o n m i x t u r e s o l i d i f i e d a n d t h e s t i r b a r s t o p p e d ( e n t r y 8 - 1 0 ) . U p o n c o o l i n g t h e s o l i d i f i e d c r u d e m i x t u r e w a s c r u s h e d i n t o s m a l l g r a n u l e s , m i x e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f c o l d ( 0 ° C ) C H 2 C | 2 a n d s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 - 3 0 m i n u t e s . B e c a u s e r a c e m i c V A N O L h a s a m u c h l o w e r s o l u b i l i t y i n c o l d C H 2 C | 2 t h a n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e i m p u r i t i e s , a s i m p l e f i l t r a t i o n c a n a f f o r d u p t o a n 8 5 % y i e l d ( e n t r y 9 , b a s e d o n t o t a l r e c o v e r y ) o f V A N O L w i t h g o o d p u r i t y . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e r e s i d u e f r o m t h e f i l t r a t e w a s s u b j e c t e d t o s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s f o r a n o t h e r 6 - 1 2 h o u r s . T h e f i n a l r e a c t i o n m i x t u r e w a s a g a i n e x t r a c t e d w i t h c o l d C H Z C I Z t o c o l l e c t t h e r a c e m i c V A N O L . T h e r e m a i n i n g V A N O L i n t h e C H z C l z s o l u t i o n c a n b e p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . W i t h t h i s t w o - s t e p r e a c t i o n m e t h o d , g o o d y i e l d o f V A N O L c o u l d b e o b t a i n e d o n u p t o a n 1 8 g r a m s c a l e ( e n t r y 1 0 ) . T h e l i g h t y e l l o w V A N O L p r o d u c t o b t a i n e d b y t h i s m e t h o d i s p u r e e n o u g h f o r t h e r e s o l u t i o n s t e p . I f d e s i r e d i t c a n b e f u r t h e r p u r i f i e d b y w a s h i n g w i t h c o l d C H 2 C I 2 a n d / o r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 0 I 2 o r E t O A c . T h e r e s u l t i n g V A N O L i s a w h i t e p o w d e r a n d c a n b e u s e d i n t h e d e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n . A c c o r d i n g t o u n p u b l i s h e d w o r k b y S i u M a n Y e u n g i n t h e W u l f f g r o u p , V A P O L c a n b e p r e p a r e d b y t h e s t o i c h i o m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - p h e n y l - 4 - p h e n a n t h r o l 6 5 u s i n g t e r t - b u t y l p e r o x i d e ( S c h e m e 2 . 3 ) . 3 2 I n t h e b e s t c o n d i t i o n , V A P O L w a s o b t a i n e d i n u p t o 9 3 % y i e l d o n a 0 . 1 9 s c a l e a n d 8 4 % y i e l d o n a 4 g r a m s c a l e . T h e m a j o r d r a w b a c k o f t h i s m e t h o d l i e s i n t h e f a c t t h a t w h e n t h i s r e a c t i o n w a s r u n o n 5 g r a m s c a l e , t h e y i e l d d r o p p e d t o 7 7 % a n d a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n s e v e r a l s i d e p r o d u c t s w a s o b s e r v e d . 3 1 S c h e m e 2 . 3 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - p h e n y l - 4 — p h e n a n t h r o l 6 3 P h 0 C O t B u O O t B u , P h c l P h O H D 1 0 0 - 1 2 0 ° C , 7 2 1 1 ' P h O H O H 0 u p t o 8 4 % y i e l d , 0 O 4 g r a m s c a l e 6 3 4 6 F o l l o w i n g Y e u n g ’ s b e s t r e s u l t , t h e s a m e c o n d i t i o n w a s u s e d t o e x a m i n e t h i s t e r f - b u t y l p e r o x i d e c o u p l i n g f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L . H o w e v e r , i t w a s q u i c k l y f o u n d t h a t t h e s t o i c h i o m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 u s i n g f - b u t y l p e r o x i d e g a v e u n s a t i s f a c t o r y r e s u l t s ( S c h e m e 2 . 4 ) . I n a l l e x p e r i m e n t s , V A N O L w a s i s o l a t e d i n l e s s t h a n 2 0 % y i e l d , a n d t h e m a j o r p r o d u c t i s o l a t e d f r o m t h e r e a c t i o n w a s u n a b l e t o b e i d e n t i f i e d b e c a u s e o f i t ’ s c o m p l e x 1 H N M R . T h e f a i l u r e o f t h e r e a c t i o n i s p r e s u m a b l y d u e t o t h e m u c h l o w e r o x i d a t i v e s t a b i l i t y o f V A N O L c o m p a r e d t o V A P O L . S c h e m e 2 . 4 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 w i t h t e r t - b u t y l p e r o x i d e P h C O l B u O O l B u , 9 t h p 1 . 1 o o - 1 2 0 ° c , 7 2 1 1 ' P h O H < 2 0 % y i e l d 0 . 5 - 1 9 s c a l e 6 5 3 2 2 . 3 I m p r o v e d l a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L R e c e n t w o r k i n o u r l a b d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e s o l u t i o n o f V A P O L c o u l d b e g r e a t l y s i m p l i f i e d b y d i r e c t r e d u c t i o n o f V A P O L - c i n c h o n i d i n e s a l t 6 7 ( S c h e m e 2 . 5 ) . I n s t e a d o f h y d r o l y s i s o f s a l t a n d m e t h y l a t i o n o f t h e p h o s p h a t e o x y g e n , t h e r e s o l v e d s a l t c o u l d b e d i r e c t l y s u b j e c t e d t o t h e R e d - A l r e d u c t i o n . ( S ) - a n d ( R ) - V A P O L c o u l d b e o b t a i n e d i n 7 6 % a n d 9 0 % i s o l a t e d y i e l d f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g s a l t , r e s p e c t i v e l y , w i t h o u t l o s s o f o p t i c a l p u r i t y . I t i s t h u s d e s i r a b l e t o d e t e r m i n e w h e t h e r t h i s n e w c l e a v a g e p r o c e d u r e c o u l d b e a p p l i e d i n t h e r e s o l u t i o n o f V A N O L . S c h e m e 2 . 5 D i r e c t r e d u c t i o n o f V A P O L - c i n c h o n i d i n e s a l t ( S ) - V A P O L 7 6 % f r o m s a l t 6 2 % f r o m r a c - 4 6 6 ) 9 9 % e e \ ’ 1 0 , P \ 8 C i n c h o n i d i n e - H R e d - A l a , T o l , 0 ° C ( R e s o l v e d ) ( R ) - V A P O L 9 0 % f r o m s a l t 6 8 % f r o m r e c - 4 6 9 9 % e e V A N O L - p h o s p h o r i c a c i d 6 6 w a s p r e p a r e d b y r e f l u x i n g V A N O L w i t h P O C I a i n p y r i d i n e , f o l l o w e d b y a c i d h y d r o l y s i s o f t h e r e s u l t i n g a c i d c h l o r i d e . T h e a c i d 6 6 w a s d r i e d a n d u s e d d i r e c t l y i n t h e f o l l o w i n g s t e p s . R e s o l u t i o n w a s c a r r i e d o u t b y r e f l u x i n g 6 6 w i t h ( - ) - B r u c i n e d i h y d r a t e u s i n g e t h a n o l a s s o l v e n t ( S c h e m e 2 . 6 ) . U p o n c o o l i n g , s m a l l c r y s t a l s p r e c i p i t a t e d f r o m s o l u t i o n . I t w a s f o u n d t h a t t h e e n a n t i o m e r i c p u r i t y o f t h e s a l t o r m o t h e r l i q u o r c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d b y e x a m i n i n g t h e 1 H o r 1 3 C N M R o f t h e s a l t 6 8 , a s t h e d i a s t e r e o m e r s o f 6 8 w e r e c o m p l e t e l y 3 3 i n d i s t i n g u i s h a b l e b y b o t h N M R m e t h o d s . T h e r e p o r t e d p h o s p h o r o u s N M R m e t h o d w a s n o t v e r y h e l p f u l e i t h e r , 2 4 a s t h e t w o d i a s t e r e o m e r i c 3 ‘ P s i g n a l p e a k s o v e r l a p . S u b s e q u e n t l y , t h e s a l t o b t a i n e d f r o m t h e r e s o l u t i o n w a s c o l l e c t e d a n d a s m a l l p o r t i o n w a s s u b j e c t e d t o R e d - A l r e d u c t i o n . I t w a s p l e a s i n g t o f i n d t h a t d i r e c t r e d u c t i o n o f t h e s a l t 6 8 w a s s u c c e s s f u l a n d t h a t t h e ( S ) - V A N O L o b t a i n e d w a s o f 9 9 % e e . T h e o p t i m a l p r o c e d u r e f o r t h e l a r g e s c a l e ( > 1 0 m m o l ) r e d u c t i o n i n v o l v e s s y r i n g e p u m p a d d i t i o n o f d i l u t e d R e d - A I s o l u t i o n t o a s u s p e n s i o n o f t h e s a l t i n t o l u e n e a t - 8 ° C . I t w a s e s s e n t i a l t o a d d R e d - A I s l o w l y ( i n a p e r i o d o f 1 h o u r ) a n d k e e p t h e t e m p e r a t u r e b e l o w 0 ° C . P a r t i a l r a c e m i z a t i o n h a d b e e n o b s e r v e d a t h i g h e r t e m p e r a t u r e . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e d u c t i o n c o u l d o c c u r a t t e m p e r a t u r e s a s l o w a s - 7 8 ° C , a l t h o u g h t h e o p e r a t i o n a t t h i s t e m p e r a t u r e w o u l d b e l e s s c o n v e n i e n t . S c h e m e 2 . 6 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L P h C C H 1 ) P O C I 3 p h B r u c i n e o z p o o P h O H 2 ) H 2 0 P h E t O H 0 ’ ‘ 0 9 D e O H - B r u c i n e r e c - 4 7 V A N O L 1 2 g r a m E t O H ( S - V A N O L R e d - A l , T o l S a l t 7 7 % f r o m r 3 0 4 7 - 8 0 0 , 3 . 5 h > 9 9 % e e r e c r y s t a l l i z e d t o - _ > 9 9 . 5 % 9 9 ‘ — ( H ) V A N O L w M o t h e r 7 0 % f r o m r e c - 4 7 7 9 % f r o m r a e 4 7 - 8 ° C . 1 5 1 1 L i q u o r 9 4 % e e 3 4 I n t h e e v e n t , t h e l a r g e s c a l e d i r e c t r e d u c t i o n o f t h e r e s o l v e d s a l t u s i n g R e d - A I w o r k e d s m o o t h l y ; ( S ) - V A N O L w a s p r o d u c e d i n 7 7 % o v e r a l l y i e l d f r o m r a c e m i c V A N O L 4 7 ( 1 2 g r a m s c a l e ) w i t h g r e a t e r t h a n 9 9 % e e . T h e m o t h e r l i q u o r w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e s a m e r e d u c t i o n c o n d i t i o n s a f f o r d e d ( F D - V A N O L i n 7 9 % y i e l d w i t h 9 4 % e e . T h e e n a n t i o m e r i c p u r i t y o f ( F D - V A N O L c o u l d b e r e a d i l y e n r i c h e d b y a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e . ( F D - V A N O L w a s o b t a i n e d i n 7 0 % o v e r a l l y i e l d f r o m r a c e m i c V A N O L w i t h g r e a t e r t h a n 9 9 . 5 % e e . 2 . 4 C o n c l u s i o n T h e l a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f r a c e m i c V A N O L 4 7 b y o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 u s i n g a i r c a n b e a c h i e v e d o n u p t o a n 1 8 g r a m s c a l e w i t h g o o d y i e l d . I t w a s f o u n d t h a t t h e p u r i t y o f 6 5 w a s c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e c o u p l i n g , a n d a t w o - s t e p r e a c t i o n s e q u e n c e i s v i t a l f o r l a r g e s c a l e r e a c t i o n s . S e p a r a t i o n o f V A N O L f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e c o u l d b e g r e a t l y s i m p l i f i e d b y w a s h i n g w i t h c o l d C H 2 0 I 2 a n d t h e p r o d u c t c o u l d b e o b t a i n e d i n g o o d y i e l d a n d p u r i t y . T h e d i r e c t R e d - A l r e d u c t i o n o f t h e V A N O L p h o s p h o r a t e e s t e r - B r u c i n e s a l t c o u l d b e p e r f o r m e d o n r e a s o n a b l y l a r g e s c a l e . B o t h e n a n t i o m e r s o f V A N O L w e r e i s o l a t e d i n g o o d o v e r a l l y i e l d w i t h g r e a t e r t h a n 9 9 % e e . I t i s p r o j e c t e d t h a t t h e r e a c t i o n c a n b e p e r f o r m e d o n l a r g e r s c a l e ( > 5 0 g r a m ) w i t h o u t m o d i f i c a t i o n o f t h e p r o c e d u r e . A f t e r t h e d i s c o v e r y a n d o p t i m i z a t i o n o f t h i s l a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e V A N O L , a n o t h e r g r o u p m e m b e r w a s a b l e t o r e p e a t t h e o v e r a l l p r o c e s s o n a l a r g e r 3 5 s c a l e e m p l o y i n g t h e s a m e p r o c e d u r e . T h e o x i d a t i v e c o u p l i n g c o u l d b e c a r r i e d o u t o n 1 0 0 g r a m s c a l e a n d r a c e m i c V A N O L c o u l d b e i s o l a t e d i n 8 0 % y i e l d . I n a d d i t i o n , t h e l a r g e s c a l e r e s o l u t i o n a n d r e d u c t i o n o f t h e V A N O L - b r u c i n e s a l t c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d o n > 3 0 g r a m s c a l e f o l l o w i n g t h e s a m e p r o t o c o l . A s a c o n c l u s i o n , t h e l a r g e s c a l e o x i d a t i v e c o u p l i n g a n d r e s o l u t i o n r e p o r t e d h e r e i n r e p r e s e n t a m o r e e c o n o m i c a l , c o n v e n i e n t , h i g h e r y i e l d i n g p r o c e s s c o m p a r e d w i t h t h e p u b l i s h e d p r o c e d u r e . I t i s e x p e c t e d t h a t t h i s e f f i c i e n t p r o c e s s w i l l c o n t r i b u t e t o t h e l a r g e s c a l e p r o d u c t i o n a n d c o m m e r c i a l i z a t i o n o f t h e V A N O L l i g a n d . 3 6 C H A P T E R T H R E E H I G H L Y E N A N T I O S E L E C T I V E D E R A C E M I Z A T I O N O F L I N E A R A N D V A U L T E D B I A R Y L L I G A N D S 3 . 1 I n t r o d u c t i o n S i n c e t h e d i s c o v e r y o f 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l ( B I N O L ) a n d i t s d e r i v a t i v e s , t h e s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f c o m p o u n d s c o n t a i n i n g a x i a l c h i r a l i t y h a s b e e n r e g a r d e d a s o n e o f t h e m o s t s i g n i f i c a n t f i e l d s i n s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t r y . O n c e r e g a r d e d a s m e r e l y “ a c a d e m i c c u r i o s i t y " , t h e a x i a l l y c h i r a l b i a r y l c o m p o u n d s e x h i b i t e x c e l l e n t c h i r a l i t y t r a n s f e r p r o p e r t i e s i n a l a r g e n u m b e r o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , a n d t h e p r e p a r a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e b i a r y l c o m p o u n d s h a s b e e n t h e f o c u s o f e x t e n s i v e s t u d i e s o v e r t h e l a s t t w o d e c a d e s . 3 3 A s a f o r e m e n t i o n e d i n c h a p t e r t w o , t h e p u b l i s h e d r e s o l u t i o n p r o c e d u r e s f o r t h e C Z - s y m m e t r i c v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s V A P O L 4 6 a n d V A N O L 4 7 f o l l o w a f o u r - s t e p p r o c e s s t h a t i n v o l v e s t h e b i s - e s t e r o f p h o s p h o r i c a c i d . 2 4 S a l t f o r m a t i o n o f t h e b i s - e s t e r w i t h ( + ) - c i n c h o n i d i n e ( f o r V A P O L ) o r ( - ) - b r u c i n e ( f o r V A N O L ) l e a d s t o d i a s t e r e o m e r s w h i c h c a n b e s e p a r a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . T h e d r a w b a c k s o f t h i s p r o c e d u r e i n c l u d e d i f f i c u l t y i n t h e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r s , t h e u s e o f l a r g e a m o u n t s o f d i f f e r e n t r e a g e n t s , a n d m o s t i m p o r t a n t l y , t h e l o n g f o u r - s t e p r e a c t i o n s e q u e n c e . 3 7 D O O O H H 6 e 9 O M H ( ( S F 1 7 ) D - - 2 0 4 4 4 % % 8 8 y ( ( i i f f e r e r l o l o d m d m , y s c , 9 o 4 r 5 2 l y u s % % t t i a e o l n ) e e : ) e : O w i n g t o t h e i m p o r t a n c e o f c h i r a l b i a r y l c o m p o u n d s , v a r i o u s a l t e r n a t i v e m e t h o d s f o r o b t a i n i n g o p t i c a l l y p u r e B I N O L d e r i v a t i v e s h a v e b e e n d e v e l o p e d . ” T h e s e a p p r o a c h e s i n c l u d i n g t h e O p t i c a l r e s o l u t i o n o f d i a s t e r e o m e r i c s a l t s p r e p a r e d d i r e c t l y f r o m t h e l i g a n d s , 3 4 a s y m m e t r i c c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s , 3 5 a s y m m e t r i c b i a r y l s y n t h e s i s v i a b e n z a n n u l a t i o n , 3 6 a n d t h e d e s y m m e t r i z a t i o n ( d e r a c e m i z a t i o n ) o f b i a r y l c o m p o u n d s . ” 3 8 T h e o p t i c a l r e s o l u t i o n o f d i a s t e r e o m e r i c s a l t s d i r e c t l y f r o m t h e l i g a n d s i n v o l v e s h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n b e t w e e n a c h i r a l c o m p o u n d a n d o n e e n a n t i o m e r o f t h e B I N O L . T o d a e t a l r e p o r t e d t h a t N - b e n z y l c i n c h o n i d i u m c h l o r i d e 6 9 w a s a n e f f i c i e n t r e s o l v i n g r e a g e n t f o r B I N O L ( S c h e m e 3 . 1 ) . 3 4 X - r a y d i f f r a c t i o n s t u d y i n d i c a t e d d i r e c t i o n a l h y d r o g e n b o n d i n g a n d a r y l - a r y l i n t e r a c t i o n m o d e s i n t h e 1 : 1 c o m p l e x a t i o n o f ( R ) - B I N O L a n d 6 9 . B I N O L c o u l d b e o b t a i n e d i n u p t o 1 0 0 % e e , a n d i n m o s t c a s e s t h e h o s t c o m p o u n d c o u l d b e r e c o v e r e d . T h e b i g g e s t l i m i t a t i o n o f t h i s a p p r o a c h l i e s i n i t s s u b s t r a t e s c o p e , o n l y a f e w c h i r a l b i a r y l c o m p o u n d s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e r e s o l v e d b y t h i s m e t h o d . S c h e m e 3 . 1 D i r e c t o p t i c a l r e s o l u t i o n o f B I N O L 4 8 6 9 T h e e n a n t i o s e l e c t i v e C - C c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s h a s b e e n t h e m o s t e x t e n s i v e l y s t u d i e d a p p r o a c h . ” 3 5 V a r i o u s c h i r a l - t e t h e r i n d u c e d d i a s t e r e o s e l e c t i v e c o u p l i n g s , m e t a l - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c c r o s s - c o u p l i n g s a n d o x i d a t i v e c o u p l i n g s w e r e 3 8 d e v e l o p e d . T h e c h i r a l i t y o f t h e b i a r y l a x i s i s i n t r o d u c e d b y e i t h e r a c h i r a l a u x i l i a r y o r i n t h e c a s e o f c a t a l y t i c r e a c t i o n s , b y c h i r a l l i g a n d s . A s a n e x a m p l e o f t h e l a t t e r , K o z l o w s k i e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t 2 - n a p h t h o l c o m p o u n d s s u c h a s 7 0 u n d e r g o e n a n t i o s e l e c t i v e o x i d a t i v e h o m o c o u p l i n g i n t h e p r e s e n c e o f c a t a l y t i c a m o u n t o f G U I a n d C Z - s y m m e t r i c c h i r a l d i a m i n e 7 2 ( S c h e m e 3 . 2 ) . 3 5 e T h e m o s t a t t r a c t i v e a s p e c t s o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v e c o u p l i n g i n c l u d e t h a t t h e a x i a l c h i r a l i t y i s i n t r o d u c e d c o n c o m i t a n t l y d u r i n g t h e f o r m a t i o n o f a r y l - a r y l C - C b o n d , a n d t h e “ m o n o m e r i c " s u b s t r a t e s a r e g e n e r a l l y e a s y t o p r e p a r e . A l s o i n t h e c a s e o f c a t a l y t i c r e a c t i o n s , o n l y s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t s o f t h e c h i r a l r e a g e n t s a r e e m p l o y e d . H o w e v e r , d e s p i t e t h e g r e a t a m o u n t o f e f f o r t i n t h i s a r e a , p r e p a r a t i o n o f o p t i c a l l y p u r e b i a r y l c o m p o u n d s u s i n g t h i s m e t h o d d o n o t g e n e r a l l y g i v e h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d a r e n o t y e t t h e m e t h o d o f c h o i c e f o r c h i r a l b i a r y l s y n t h e s i s . S c h e m e 3 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s C O z M e 0 0 M e 1 0 m o l % C u l O 0 2 1 0 m o l % l i g a n d 7 2 O H N ' H ' O H O H 0 2 , 4 0 ° C , 4 8 h N H 7 0 C O M e 8 5 % y i e l d 9 1 - 9 3 % e e T h e s y n t h e s i s o f c h i r a l b i a r y l c o m p o u n d s v i a t h e c o n s t r u c t i o n o f a n a r o m a t i c r i n g i s a f u n d a m e n t a l l y n e w s t r a t e g y , i n w h i c h a p r e f o r m e d a r y l - c a r b o n s i n g l e b o n d i s t r a n s f o r m e d i n t o c h i r a l b i a r y l a x i s u p o n f o r m a t i o n o f t h e s e c o n d a r e n e r i n g , i n s o m e c a s e s t w o a r e n e r i n g s h a v e b e e n c o n s t r u c t e d a t t h e s a m e t i m e . ‘ 3 6 T h e a x i a l c h i r a l i t y i s g e n e r a l l y i n t r o d u c e d b y t h e c h i r a l a u x i l i a r y o r b y t h e l i g a n d i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y s i s . 3 9 O n e s u c h e x a m p l e s w a s r e p o r t e d b y o u r g r o u p i n t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a x i a l l y c h i r a l c o m p o u n d 7 5 ( S c h e m e 3 . 3 ) . 3 6 3 T h e t w o c h r o m i u m c a r b e n e c o m p l e x e s i n 7 3 a r e c o n n e c t e d b y a c h i r a l t e t h e r a n d w e r e r e a c t e d w i t h t h e 1 , 4 - b u t a d i y n e 7 4 v i a a d o u b l e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n , a n d a f f o r d e d t h e a x i a l l y c h i r a l p r o d u c t 7 5 a s a s i n g l e s t e r e o i s o m e r i n l o w y i e l d . O t h e r b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n s t h a t i n v o l v e d c e n t r a l - t o - a x i a l c h i r a l i t y t r a n s f e r g e n e r a l l y g a v e v e r y g o o d e n a n t i o - o r d i a s t e r o s e l e c t i v i t y . 3 6 T h i s h i g h l y e f f i c i e n t a n d i n n o v a t i v e s t r a t e g y i s s t i l l r e l a t i v e l y u n d e r - d e v e l o p e d a n d i t s s u b s t r a t e s c o p e i s l i m i t e d . S c h e m e 3 . 3 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a x i a l l y C h i r a l 7 5 v i a d o u b l e b e n z a n n u l a t i o n H o O ( 0 0 5 c h P h D O ] : I I T H F p h o + — — — — D 8 0 ° C P h 0 1 0 H 0 ( O C ) S C r p h H O O 2 3 % ' S i n g l e I s o m e r 7 3 7 4 7 5 I n t h e p r o c e s s o f d e s y m m e t r i z a t i o n o f b i a r y l c o m p o u n d s , a n o n - s t e r e o s e l e c t i v e C - C c o u p l i n g r e a c t i o n w o u l d b e u s e d t o f i r s t f o r m t h e a r y l - a r y l b o n d , a n d a s e c o n d s t e p w o u l d b e n e c e s s a r y t o e s t a b l i s h t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e b i a r y l a x i s . D e s p i t e t h e e x t r a d e s y m m e t r i z a t i o n s t e p , t h i s m e t h o d i s n o t n e c e s s a r i l y m o r e l a b o r - i n t e n s i v e t h a n t h e d i r e c t a s y m m e t r i c c o u p l i n g p r o c e d u r e s . A n i n t e r e s t i n g e x a m p l e i n v o l v i n g a n e n a n t i o s e l e c t i v e d y n a m i c k i n e t i c r e s o l u t i o n w a s p u b l i s h e d b y B r u s s e e e t a l ( S c h e m e 3 . 4 ) . 3 7 T h e C u ( l l ) i n d u c e d n o n - s t e r e o s e l e c t i v e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l 7 6 w o u l d g i v e r a c e m i c B I N O L 4 8 . I n t h e p r e s e n c e o f 4 0 c h i r a l a m i n e 7 7 , e a c h e n a n t i o m e r o f 4 8 f o r m e d a d i a s t e r e o m e r i c c o m p l e x w i t h C u ( l l ) a n d a m i n e 7 7 . O n l y t h e C u ( l | ) - ( S ) - 4 8 c o m p l e x c r y s t a l l i z e d , w h e r e a s t h e s o l u b l e d i a s t e r e o m e r i c ( F i ) - 4 8 c o m p l e x s l o w l y u n d e r w e n t d e r a c e m i z a t i o n ( s e c o n d — o r d e r a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n ) 3 9 i n t o t h e ( S ) - C o m p l e x w h i c h t h e n p r e c i p i t a t e d . T h e o v e r a l l p r o c e s s a f f o r d e d ( S ) - 4 8 i n e x c e l l e n t y i e l d a n d e e . H o w e v e r B I N O L w a s t h e o n l y l i g a n d r e p o r t e d , a n d t h e s t e r e o s e l e c t i v e c r y s t a l l i z a t i o n o n l y o c c u r s w i t h i n t h e n a r r o w t e m p e r a t u r e r a n g e o f 1 0 - 1 2 ° C . S c h e m e 3 . 4 C u ( l l ) - m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L / \ / P “ i 7 7 0 ‘ O H fi - 4 8 O H ( 8 ) 7 6 C u C I 2 , 1 0 - 1 2 ° C 9 8 ° / ° y i e l d . 9 6 7 0 9 9 n o n - s t e r e o s e l e c t i v e h o m o c o u p l i n g a n d c o m p l e x f o r m a t i o n P _ l | _ _ 7 7 C ” ( R ) 4 8 c o m p l e x I s t e r e o s e l e c t i v e l l c r y s t a l l i z a t i o n _ 7 7 _ C u l l _ ( s ) _ 4 8 c o m p l e x ( p r e c i p i t a t e ) 7 7 - C u ” - ( S ) - 4 8 c o m p l e x J S u b s e q u e n t , K o c o v s k y e t a l r e p o r t e d a c o p p e r ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s ( S c h e m e 3 . 5 ) . 3 8 T h e a s y m m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l 7 6 u s i n g C u C l 2 a n d ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 g a v e l e s s s a t i s f a c t o r y r e s u l t . H o w e v e r , i n t h e p r e s e n c e o f a r e a g e n t g e n e r a t e d f r o m 1 e q u i v a l e n t o f C u C l z - 4 H 2 0 a n d 2 e q u i v a l e n t s o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 , t h e r e a c t i o n o f 1 m m o l o f r a c e m i c B I N O L 4 8 a f f o r d e d ( S ) - 4 8 i n 9 4 % y i e l d a n d 8 0 % e e . T h e a u t h o r s p r o p o s e d t h a t t h i s d e r a c e m i z a t i o n a l s o i n v o l v e s a s e c o n d - o r d e r a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n , 3 9 s i n c e t h e ( S ) - 4 8 i s o l a t e d f r o m t h e 4 1 P h O H C U C ' 2 ' 2 H 2 ° ' ( ' I ' 3 ° a “ ° ' " ° _ P h 0 “ 6 4 % y i e l d , 9 9 % e e r e a c t i o n p r e c i p i t a t e w a s m o r e o p t i c a l l y e n r i c h e d t h a n t h e ( S ) - 4 8 f r o m t h e s o l u t i o n . S c h e m e 3 . 5 C u ( l l ) - ( — ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L 0 0 1 e q u i v . C u C l 2 - 4 H 2 O D O O H 2 e q u i v . ( - ) - s p a r t e i n e O H 0 H C H 2 0 I 2 . M e O H ' O H N N C O C O 8 0 % e e ( - ) - s p a r t e i n e 4 8 ( 5 ) 4 8 7 8 I n s p i r e d b y K o c o v s k y ’ s w o r k , D r . Y e u n g , a f o r m e r g r o u p m e m b e r f o u n d t h a t a c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m 1 . 4 e q u i v a l e n t o f C u C l z - Z H Z O a n d 2 . 8 e q u i v a l e n t s o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 w a s a l s o e f f e c t i v e f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L 4 6 . 3 2 H o w e v e r , t h e b e s t r e s u l t Y e u n g o b t a i n e d ( 6 4 % y i e l d , 9 9 % e e ) c a n o n l y b e r e p r o d u c e d o n a 0 . 1 g r a m s c a l e . F o r e x a m p l e , w h e n a n a t t e m p t w a s m a d e t o s c a l e t h i s r e a c t i o n t o 1 . 0 g r a m , V A P O L w a s o n l y r e c o v e r e d i n < 1 0 % y i e l d ( S c h e m e 3 . 6 ) . S c h e m e 3 . 6 C u ( l l ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L 4 6 D O 0 0 P h O H C H 3 0 W C H 2 0 ' 2 . R T . 2 4 h i P h O H o n 0 . 1 g r a m s c a l e 0 O < 1 0 % y i e l d 0 0 Q C o n 1 . 0 g r a m s c a l e r a c e m i c 4 6 ( S ) - 4 6 A l t h o u g h t h i s C u ( l I ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s i n v o l v e s t h e u s e o f a n e x c e s s a m o u n t o f c h i r a l b a s e , t h i s o n e - s t e p p r e p a r a t i o n o f ( S ) - V A P O L w o u l d b e u s e f u l i f g o o d r e c o v e r y a n d o p t i c a l p u r i t y c o u l d b e o b t a i n e d o n a r e a s o n a b l y l a r g e s c a l e , a s t h i s p r o c e s s w o u l d . a v o i d t h e t e d i o u s a n d u n p r e d i c t a b l e r e s o l u t i o n s e q u e n c e . A n e f f i c i e n t 4 2 d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s w o u l d b e a v a l u a b l e t o o l f o r t h e r a p i d s y n t h e s i s o f C h i r a l b i a r y l H g a n d s . 3 . 2 H i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e d e r a c e m i z a t i o n o f l i n e a r a n d v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s 3 . 2 . 1 D e r a c e m i z a t i o n o f V A N O L u s i n g C u C l z a n d ( - ) s p a r t e i n e T h e i n i t i a l a t t e m p t s a t d e r a c e m i z a t i o n o f V A N O L e n c o u n t e r e d s e v e r a l p r o b l e m s ( T a b l e 3 . 1 ) . F i r s t , i t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n w a s e x t r e m e l y s e n s i t i v e t o o x y g e n , a s t h e p r o d u c t d e c o m p o s e d c o m p l e t e l y w i t h i n 2 4 h o u r s i f t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f a i r . A n o t h e r c u r i o u s p r o b l e m t h a t w a s e n c o u n t e r e d w a s t h a t e v e n i f r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d u n d e r a n i n e r t a t m o s p h e r e , s a t i s f a c t o r y r e s u l t s w e r e n o t o b t a i n e d ( e n t r y 1 , 2 ) . H o w e v e r , i f a r g o n g a s w a s s l o w l y p u r g e d t h r o u g h t h e r e a c t i o n s y s t e m d u r i n g t h e i n d i c a t e d r e a c t i o n p e r i o d , m u c h h i g h e r r e c o v e r y a n d e e w a s o b s e r v e d ( e n t r y 3 - 8 ) . F o r t h e a r g o n - p u r g i n g m e t h o d , t h e b e s t r e s u l t w a s o b t a i n e d o n a 0 . 2 g r a m s c a l e , a n d ( S ) - V A N O L c o u l d b e i s o l a t e d i n 6 7 % y i e l d a n d 9 9 % e e ( e n t r y 3 ) . H o w e v e r , w h e n t h e s c a l e w a s i n c r e a s e d t o 0 . 8 g r a m , t h e i s o l a t e d y i e l d d r o p p e d t o a r o u n d 4 0 % ( e n t r y 8 ) . I t w a s s u s p e c t e d t h a t a s m a l l a m o u n t o f o x y g e n r e m a i n e d i n s o l u t i o n a n d w a s r e s p o n s i b l e f o r t h e d e c o m p o s i t i o n o f t h e p r o d u c t . T h u s a m o r e s t r i c t d e o x y g e n a t i o n u s i n g t h e f r e e z e — t h a w m e t h o d w a s e m p l o y e d t o m o r e t h r o u g h l y d e o x y g e n a t e t h e s o l u t i o n . I t w a s p l e a s i n g t o f i n d t h a t t h e r e c o v e r y w a s g r e a t l y i m p r o v e d ( e n t r i e s 9 v s 5 ) , a n d t h e p r o d u c t c o u l d b e i s o l a t e d i n 7 7 % y i e l d a n d 9 9 % e e o n a 0 . 6 g r a m s c a l e ( e n t r y 9 ) . 4 3 a s y " - ° " 9 e n t 1 2 r ° " 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 ° ° ° ° ° " " ° ' ’ ' 1 1 1 1 ( c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 a . . . . . . . . . . . . 1 . l 4 8 ) 2 4 6 6 6 8 6 6 6 6 0 e r o M l a e c v O m n e e H i : t c C s 4 H 7 y 2 s ( s 0 t | e 2 m ) c ( o n m M 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 : : : : : : : : : : : : : 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 1 . . . . . . . . . . . . e ) y i ( c 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 5 n ) t i ( h 4 4 5 4 4 4 2 5 5 5 5 5 5 m 8 8 7 8 6 8 0 0 0 0 0 0 0 4 7 ) d l ) ( e % 1 2 6 4 4 6 7 4 7 6 5 6 5 3 7 2 7 5 2 0 2 7 6 5 9 1 1 ( e 6 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ) % e 6 8 9 9 8 8 0 8 9 o 3 3 3 T a b l e 3 . 1 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A N O L w i t h C u C l z a n d ( - ) - s p a r t e i n e P h ! O H C u C I 2 - 2 H 2 0 . ( - ) - s p a r t e i g e P h O O H P h O O H M e O H / C H Z C l z , R T P h 0 O H a U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , 1 e q u i v . o f r a c e m i c V A N O L i n d e o x y g e n a t e d C H Z C I Z a n d m e t h a n o l w a s t r a n s f e r r e d t o a m i x t u r e o f 1 . 4 e q u i v . o f C u C l g - H Z O a n d 2 . 8 e q u i v . o f ( - ) - s p a r t e i n e i n d e o x y g e n a t e d m e t h a n o l a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r a r g o n . b T h e r e a c t i o n w a s r u n u n d e r a n A r a t m o s p h e r e w i t h a n A r b a l l o n a t t a c h e d t o t h e f l a s k . ° T h e r e a c t i o n w a s p u r g e d w i t h a r g o n d u r i n g t h e w h o l e r e a c t i o n p e r i o d . d A v e r a g e o f t h r e e r u n s . ° C u C l Z - ( - ) - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s s o n i c a t e d f o r 1 h o u r u s i n g a n u l t r a s o n i c b a t h . ’ T h e r e a c t i o n s o l u t i o n w a s d e o x y g e n a t e d u s i n g t h e f r e e z e - t h a w 4 4 m e t h o d t w o t o t h r e e t i m e s . 9 T h e r e a c t i o n s o l u t i o n w a s d e o x y g e n a t e d u s i n g t h e f r e e z e - t h a w m e t h o d t w o t o t h r e e t i m e s , r e a c t i o n w a s r u n i n 4 0 ° C . H o w e v e r , t h e i n d u c t i o n s w e r e s t i l l v a r i a b l e a s i n d i c a t e d b y t h e f a c t t h a t t h e r e a c t i o n i n e n t r y 9 w a s r e p e a t e d t h r e e t i m e s a n d t h e a v e r a g e o f t h o s e t h r e e r u n s ( e n t r y 1 0 ) w a s 9 0 % e e . W h e n t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d o n 1 . 0 g r a m ( e n t r y 1 3 ) , t h e r e c o v e r y o f ( S ) - 4 7 d r o p p e d s i g n i f i c a n t l y . T h u s , a l t h o u g h t h e u s e o f t h e f r e e z e - t h a w d e o x y g e n a t i o n t e c h n i q u e g e n e r a l l y g a v e b e t t e r r e s u l t s , t h e p r o c e d u r e i s t i m e c o n s u m i n g , t h e r e s u l t s a r e v a r i a b l e , a n d i t w o u l d b e i m p r a c t i c a l o n a l a r g e r s c a l e . T i m e a n d t e m p e r a t u r e e f f e c t s w e r e a l s o e x a m i n e d . H i g h e r t e m p e r a t u r e ( 4 0 ° C , e n t r y 1 1 ) w a s f o u n d t o b e d e t r i m e n t a l t o t h e r e a c t i o n , a n d s h o r t e r r e a c t i o n t i m e s ( e n t r y 7 ) a f f o r d e d g o o d r e c o v e r y , b u t t h e c h i r a l i n d u c t i o n w a s l o w . F i g u r e 3 . 1 S t u d y o f t i m e - % e e r e l a t i o n s h i p 8 8 % v s t i m e . \ ° 8 6 0 4 ; — — — — — , v n — ~ 5 0 1 . . . 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 T l m e ( h o u r ) T i m e ( h o u r ) 0 . 3 3 3 1 . 3 3 3 8 2 0 e e ( % ) 7 7 8 2 8 6 9 0 4 5 D u r i n g o n e e x p e r i m e n t , a s m a l l a m o u n t o f t h e s a m p l e w a s t a k e n f r o m t h e r e a c t i o n s o l u t i o n a t v a r i o u s r e a c t i o n t i m e , q u e n c h e d w i t h H C I a n d t h e n e x a m i n e d b y c h i r a l H P L C t o d e t e r m i n e t h e e e % a s t h e r e a c t i o n p r o g r e s s ( F i g u r e 3 . 1 ) . T h e p l o t o f e e % v e r s u s t i m e c l e a r l y i n d i c a t e d t h a t r e a c t i o n w a s r e l a t i v e l y f a s t d u r i n g t h e f i r s t 3 0 m i n u t e s , a s t h e c h i r a l i n d u c t i o n r e a c h e d 7 7 % a f t e r o n l y 2 0 m i n u t e s . H o w e v e r , t h e r a t e o f d e r a c e m i z a t i o n d r o p p e d d r a m a t i c a l l y a f t e r 3 0 m i n u t e s . A f t e r 2 0 h o u r s , t h e i n d u c t i o n o n l y i n c r e a s e d t o 9 0 % e a . I n a n o t h e r e x a m p l e , t h e r e a c t i o n p r o f i l e d i s p l a y e d a s i m i l a r p a t t e r n , w i t h t h e i n d u c t i o n r e a c h i n g 9 0 % w i t h i n 1 0 h o u r s , b u t i t t h e n t o o k a l m o s t a n o t h e r 4 0 h o u r s t o r e a c h 9 8 % e e . P r o l o n g e d r e a c t i o n t i m e g e n e r a l l y l e a d s t o h i g h e r e e , h o w e v e r s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d r e c o v e r y w a s o b s e r v e d i f t h e r e a c t i o n t i m e w a s l o n g e r t h a n 4 8 h o u r s . I n m o s t c a s e s , t h e l o w y i e l d s w e r e a c c o m p a n i e d b y t h e f o r m a t i o n o f a y e l l o w c o l o r e d s i d e - p r o d u c t . T h e p o s s i b l e s i d e r e a c t i o n a n d t h e p o s s i b l e s t r u c t u r e o f t h e s i d e p r o d u c t w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r i n t h i s c h a p t e r . A s a c o n c l u s i o n , w e f o u n d t h a t t h e r e a g e n t g e n e r a t e d f r o m C u C l z a n d ( - ) - s p a r t e i n e w a s e f f e c t i v e f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L a n d V A N O L o n s m a l l s c a l e , w h e r e g o o d i n d u c t i o n a n d r e c o v e r y c o u l d b e o b s e r v e d . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n s w e r e g e n e r a l l y s l o w , a n d t h e d e g r e e o f i n d u c t i o n a n d t h e y i e l d w e r e v a r i a b l e . T h e b i g g e s t d r a w b a c k o f t h i s p r o c e s s w a s t h e p o o r r e c o v e r y o n l a r g e s c a l e . 4 6 3 . 2 . 2 D e r a c e m i z a t i o n o f b i a r y l l i g a n d s u s i n g C u C l a n d ( - ) - s p a r t e i n e I n K o c o v s k y ’ s r e p o r t o n t h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L ” , i t w a s s u g g e s t e d , b u t n o t d e m o n s t r a t e d , t h a t ( F D - B I N O L c o u l d b e p r o d u c e d f r o m a c o p p e r ( l ) c o m p l e x w i t h ( - ) - s p a r t e i n e . T h e y p r o p o s e d t h a t a c o m p l e x b e t w e e n ( - ) - s p a r t e i n e , a t e t r a h e d r a l c o p p e r ( p r e s u m a b l y C u ' ) a n d B I N O L s h o u l d s t r o n g l y f a v o r t h e ( F i ) - c o n f i g u r a t i o n o f B I N O L u n i t ( A ) ( F i g u r e 3 . 2 ) . B y c o n t r a s t , a n a n a l o g o u s c o m p l e x c o n t a i n i n g s q u a r e - p l a n a r c o p p e r ( p r e s u m a b l y C u " ) s h o u l d p r e f e r t h e ( 8 ) - c o n f i g u r a t i o n o f B I N O L ( B ) . S i n c e ( + ) - s p a r t e i n e w a s n o t a v a i l a b l e f r o m n a t u r e , t h i s s u g g e s t i o n t a k e s o n g r e a t s i g n i f i c a n c e s i n c e i t c o u l d p r o v i d e f o r a d i r e c t r o u t e f r o m r a c e m i c b i s - p h e n o l s t o e i t h e r d e s i r e d e n a n t i o t r o p i c a t r o p o s o m e r . F i g u r e 3 . 2 S u g g e s t e d p r e f e r e n t i a l f o r m a t i o n o f ( F D - B I N O L w i t h t e r a h e d r a l C u ( l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x A a n d o f ( S ) - B I N O L w i t h s q u a r e - p l a n a r C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x B t i 6 4 9 $ ? ‘ R ’ $ 0 C u / O ) \ C u / \ | o . . . . . . . . . . I I I I l l l l l l l O \ ? ) A e E C u ( l ) , t e t r a h e d r a l , C u ( l l ) , s q u a r e - p l a n a r I n o r d e r t o v e r i f y K o c o v s k y ’ s p r o p o s e d s e l e c t i v i t y , t h e d e r a c e m i z a t i o n w a s e x a m i n e d w i t h v a r i o u s C u ( l ) s a l t s ( S c h e m e 3 . 7 ) . T h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d b y d e o x y g e n a t i n g a s o l u t i o n o f 1 . 4 e q u i v o f C u C l , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f 2 . 8 e q u i v o f ( - ) - s p a r t e i n e . T h e r e a c t i o n f l a s k w a s p l a c e d i n a n u l t r a s o n i c b a t h t o s p e e d u p t h e d i s s o l u t i o n o f c u p r o u s 4 7 c h l o r i d e . A f t e r t h e C u C I w a s d i s s o l v e d t h e r e s u l t i n g c l e a r s o l u t i o n o f C u ( l ) — ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x w a s t h e n t r a n s f e r r e d t o a d e o x y g e n a t e d r a c e m i c V A P O L s o l u t i o n . T h e h o m o g e n e o u s f a i n t y e l l o w r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r u n d e r s l o w a r g o n f l o w f o r 6 h o u r s i n t h e a b s e n c e o f u l t r a s o u n d . U p o n w o r k u p V A P O L w a s r e c o v e r e d i n 9 3 % a n d w a s f o u n d t o b e r a c e m i c . T h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s e m p l o y i n g C u C N o r C u l a l s o l e d t o r a c e m i c l i g a n d . I n t h e s e e x a m p l e s , e x p o s i n g t h e r e a c t i o n s y s t e m t o a i r l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f ( S ) - V A N O L d u e t o t h e g e n e r a t i o n o f C u ( l l ) b y o x i d a t i o n , w h e r e a s a t t h e s a m e t i m e s i g n i f i c a n t d e c o m p o s i t i o n o f V A N O L w a s o b s e r v e d . T h e r e a s o n w h y t h i s C u ( l ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n d i d n o t o c c u r i s n o t c l e a r . H o w e v e r , d u e t o i t s g r e a t s y n t h e t i c p o t e n t i a l , t h i s p r o p o s e d t r a n s f o r m a t i o n m a y b e w o r t h f u r t h e r i n v e s t i g a t i n g . S c h e m e 3 . 7 A t t e m p t e d d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L a n d V A N O L u s i n g C u ( I ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x 0 ' ) 0 ' 3 . / . / 0 1 . 4 e q u i v . C u C I , C u C N o r C u l , O 2 . 8 e q u i v . ( - ) - s p a r t e i n e , P h O H A P h O H n o o x y g e n , u l t r a s o u n d P h 0 0 H C H Z C l 2 / M e O H ( 1 : 4 ) , R T ' P h 0 0 H 0 ' \ O ' \ s / s / r a c e m i c 4 6 / 4 7 r a c e m i c 4 6 I 4 7 M e a n w h i l e , w e f o u n d t h a t i f t h e s o n i c a t i o n o f C u C I a n d ( - ) - s p a r t e i n e w a s c o n d u c t e d i n t h e p r e s e n c e o f a i r , t h e r e w a s a r a p i d d i s s o l u t i o n o f C u C l a l o n g w i t h c o n c o m i t a n t f o r m a t i o n o f a g r e e n s o l u t i o n , p r e s u m a b l y a c o p p e r ( l l ) s p e c i e s . I f t h i s ' s o l u t i o n w a s d e o x y g e n a t e d b y p u r g i n g w i t h a r g o n a n d t h e n a d d e d t o t h e s o l u t i o n o f V A N O L , ( S ) - V A N O L c o u l d b e i s o l a t e d w i t h e x c e l l e n t r e s u l t s ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 1 , 9 0 % y i e l d , 9 9 % e e ) 4 8 w i t h i n m u c h s h o r t e r r e a c t i o n t i m e s t h a n w h e n p r e f o r m e d C u ( l l ) s a l t s w e r e u s e d . I f K o c o v s k y ’ s p r o p o s a l i s c o r r e c t , t h e n t h e f a c t t h a t t h e i s o l a t e d e n a n t i o m e r w a s f o u n d t o b e ( S D - V A N O L i n d i c a t e d t h a t t h e a c t i v e r e a g e n t w a s i n d e e d a C u ( l l ) — s p a r t e i n e s p e c i e s r e s u l t e d f r o m t h e o x i d a t i o n o f C u C l i n t h e p r e s e n c e o f u l t r a s o u n d a n d a i r . W e q u i c k l y f o u n d o u t t h a t t h i s i n - s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x w a s a m u c h m o r e e f f i c i e n t d e r a c e m i z a t i o n r e a g e n t . T h e c p t i m i z e d c o n d i t i o n s f o r t h e r e a c t i o n i n v o l v e s s o n i c a t i o n o f t h e m e t h a n o l s o l u t i o n o f 1 . 4 e q u i v a l e n t o f C u C l a n d 2 . 8 e q u i v a l e n t o f ( - ) - s p a r t e i n e i n t h e p r e s e n c e o f a i r . T h i s p r o c e s s r e s u l t e d i n t h e o x i d a t i o n o f t h e i n s o l u b l e C u ( l ) C l t o C u ( l l ) , w h i c h g a v e a m u r k y g r e e n s o l u t i o n a s a r e s u l t o f c o o r d i n a t i o n w i t h ( - ) - s p a r t e i n e . T h e h o m o g e n e o u s C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x s o l u t i o n t h a t w a s o b t a i n e d w a s t h e n d e o x y g e n a t e d b y p u r g i n g w i t h a r g o n a n d t h e n t r a n s f e r r e d t o a d e o x y g e n a t e d V A N O L s o l u t i o n . T h e r e s u l t i n g b l a c k s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r u n d e r s l o w a r g o n f l o w f o r t h e i n d i c a t e d t i m e b e f o r e w o r k - u p w i t h c o n c e n t r a t e d H C I . T h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A N O L w a s s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d o n l a r g e r s c a l e a n d u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s . T h i s i n - s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x w a s f o u n d t o r e a c t a p p r o x i m a t e l y t w e n t y t i m e s f a s t e r t h a n t h e p r e v i o u s C u C l z - s p a r t e i n e m e d i a t e d p r o c e s s . T h e r e l a t i v e l y l o w r e c o v e r y o f e n t r y 3 s h o u l d b e a t t r i b u t e d t o p r o l o n g e d r e a c t i o n t i m e . I n o r d e r t o s u p p r e s s t h e d e c o m p o s i t i o n , a s h o r t e r r e a c t i o n t i m e ( 2 - 2 . 7 5 h o u r s ) w a s u s e d . V a r i a t i o n o f t h e r a t i o o f M e O H t o C H Z C I Z o n 1 g r a m s c a l e ( e n t r y 4 - 7 ) s h o w e d t h a t a m i x e d s o l v e n t o f 1 : 4 M e O H / C H Z C I Z ( e n t r y 5 ) w a s t h e o p t i m a l s o l v e n t s y s t e m a n d a f f o r d e d o p t i c a l l y p u r e ( S ) - V A N O L i n g o o d y i e l d . H i g h e r p r o p o r t i o n s o f M e O H ( e n t r y 4 ) o r o f 4 9 C H 2 0 l 2 ( e n t r y 6 ) g a v e l o w e r y i e l d , a n d t h e r e a c t i o n i n C H Z C I Z a l o n e w a s v e r y s l u g g i s h ( e n t r y 7 ) . A n a t t e m p t t o r e d u c e t h e a m o u n t o f ( - ) - s p a r t e i n e l e a d t o m u c h l o w e r y i e l d a n d i n d u c t i o n ( e n t r y 8 ) , a n d t h e r e a c t i o n a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n p r o d u c e d a d i m i n i s h e d y i e l d ( 5 4 % i n e n t r y 1 1 , a v e r a g e o f t w o r u n s ) , a l t h o u g h t h e c h i r a l i n d u c t i o n w a s s t i l l e x c e l l e n t . I t w a s g r a t i f y i n g t o f i n d t h a t b y e m p l o y i n g t h i s i m p r o v e d p r o c e d u r e , t h e r e a c t i o n s w e r e m u c h m o r e r e p r o d u c i b l e a n d c o u l d b e s u c c e s s f u l l y s c a l e d u p t o 5 g r a m s c a l e w i t h v i r t u a l l y n o l o s s o f r e c o v e r y a n d % e e ( e n t r y 1 0 ) . S i n c e t h e o p t i m a l c o n c e n t r a t i o n w a s 7 . 6 m M , t h i s r e a c t i o n w a s n o t f u r t h e r p u r s u e d o n a l a r g e r s c a l e d u e t o t h e l i m i t a t i o n o f r e a c t i o n f l a s k s i z e a n d a l s o d u e t o t h e l i m i t e d q u a n t i t y o f r a c e m i c V A N O L t h a t w a s a v a i l a b l e . T h e s u c c e s s o f t h e i m p r o v e d p r o c e d u r e c a n n o t b e a t t r i b u t e d t o t h e u l t r a s o n i c b a t h a l o n e , a s t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m C u C l 2 - 2 H 2 0 a n d ( - ) - s p a r t e i n e i n a n u l t r a s o n i c b a t h g a v e ( S ) - V A N O L i n a l o w e r y i e l d ( 6 0 % ) a n d w i t h i n c o m p l e t e c h i r a l i n d u c t i o n ( 9 8 % e e ) a f t e r 4 8 h o u r s o n a 6 0 0 m g s c a l e ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 6 ) . 5 0 T a b l e 3 . 2 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A N O L w i t h C u C l - ( - ) - s p a r t e i n e C u C I , ( - ) - s p a r t e i n e , O H U l t r a s o u n d p h ; P h O H P h 3 O H M e O H / C H Z C I 2 , R T P h l O H r a c e m i c 4 7 ( S ) - 4 7 e n t r y " s c a l e s o l v e n t c o n c n t i m e y i e l d b e e c ( g ) ( M e O H : C H Z C I 2 ) ( m M ) ( h ) ( % ) ( % ) 1 0 . 2 1 : 4 7 . 6 1 2 9 0 9 9 2 0 . 3 1 : 4 7 . 6 1 . 7 5 7 9 9 9 3 0 . 6 1 : 4 7 . 6 2 4 5 2 9 9 4 1 . 0 2 : 1 7 . 6 2 . 5 6 2 9 9 5 1 . 0 1 : 4 7 . 6 2 . 7 5 7 2 9 9 6 1 . 0 1 : 9 7 . 6 2 . 5 4 8 9 8 7 1 . 0 C H Z C I Z o n l y 7 . 6 4 8 4 9 8 4 8 " 1 . 0 1 : 4 7 . 6 2 4 3 8 8 9 2 . 0 1 : 4 7 . 6 2 7 0 9 9 1 0 5 . 0 1 : 4 7 . 6 2 6 9 9 9 1 1 ° 4 . 0 1 : 4 1 5 2 5 4 9 9 “ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , i n a l l t h e e x p e r i m e n t s , 1 . 4 e q u i v . o f C u C l a n d 2 . 8 e q u i v . o f ( - ) - s p a r t e i n e w a s d i s s o l v e d i n m e t h a n o l . A f t e r s o n i c a t i o n o p e n t o a i r i n u l t r a s o n i c b a t h f o r 1 0 - 1 5 m i n u t e s , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p u r g e d w i t h a r g o n f o r 3 0 m i n u t e s . T h e c o p p e r - ( - ) - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o a s o l u t i o n o f V A N O L i n d e o x y g e n a t e d C H Z C I z a n d s t i r r e d u n d e r a s l o w a r g o n f l o w f o r t h e s t a t e d t i m e . b I s o l a t e d y i e l d b y c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n . “ 1 . 4 e q u i v . o f s p a r t e i n e w a s u s e d . 9 T h e y i e l d w a s t h e a v e r a g e o f t w o r u n s . 5 1 T h i s i m p r o v e d p r o c e d u r e w a s t h e n a p p l i e d t o t h e d e r a c e m i z a i o n o f V A P O L t o e x a m i n e t h e s c o p e o f t h i s p r o c e s s o n t h e s t e r i c a l l y m o r e h i n d e r e d l i g a n d . T h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 3 . 3 . I t w a s f o u n d t h a t u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s , d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L u s i n g t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x w a s s l o w e r t h a n t h a t o f V A N O L . T h e d e c r e a s e d r a t e w a s p r e s u m a b l y d u e t o t h e s l o w e r c o m p l e x a t i o n o f C u ( l l ) - s p a r t e i n e w i t h t h e b u l k i e r V A P O L . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s s t i l l m u c h f a s t e r t h a n t h e o r i g i n a l C u C l z - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d p r o c e s s . A s s h o w n i n F i g u r e 3 . 3 , t h e i n d u c t i o n r o s e t o 9 7 % e e a f t e r 9 h o u r s ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 1 ) . T h e l o w y i e l d w a s p o s s i b l y d u e t o t h e l o n g r e a c t i o n t i m e a n d a s s o c i a t e d d e c o m p o s i t i o n . T h e r e a c t i o n w a s t h e n s t o p p e d a f t e r 5 h o u r s t o e n s u r e h i g h y i e l d ( 7 5 % , e n t r y 2 ) t o g i v e t h e p r o d u c t o f 9 5 % e e , w h i c h c a n b e r e a d i l y r e c r y s t a l l i z e d t o g i v e > 9 9 % e e . F i g u r e 3 . 3 P l o t o f t i m e - % e e r e l a t i o n s h i p i n r e a c t i o n o f d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L 1 0 0 9 0 5 8 0 « 7 o « - - 6 0 1 e “ — s o L — . 4 0 i s “ . - - . . . . . # - _ - _ p . , _ _ 2 - - _ - . - - _ - _ , 2 - , 3 0 ~ — - - - - - - ” ” 2 2 ~ . 2 , 2 0 - L _ _ . _ . _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ . _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ 1 0 2 . - . . . , _ _ - . . 2 * , . _ . . _ , . _ _ _ _ _ . . . 0 e e ( % ) o 2 4 6 8 1 0 T i m e ( h r ) 5 2 e n t 1 2 3 4 5 6 7 r y " s ° " 4 ° ‘ ' “ 9 " “ : " 9 " e ( 1 1 c 2 5 5 5 5 . 9 . a . . . . . ) l 0 o 0 0 0 0 0 r l e a c e v O e n H m I s ( o M 1 t 1 1 1 1 1 1 i c s H C 4 y z 6 s c t l e z m ) : : : : : : : 4 4 4 4 4 4 4 c o ( m 6 6 6 6 6 6 6 n . . . . . . . c n M ) 2 2 2 2 2 2 2 ( 5 ) 4 5 i y ( e % 3 7 7 7 6 8 8 d b ) l 6 5 4 3 o 9 4 e ) t i ( 2 4 2 m 4 8 5 h 9 5 4 6 c ) ( % e 9 9 9 9 9 9 9 e 7 5 8 9 5 6 9 T a b l e 3 . 3 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L w i t h C u C I a n d ( - ) - s p a r t e i n e O C u C I , - - s a r t e i n e 0 P h O H H p U l t r a s o u n d A P h O H P h 0 O H M e O H / C H Z C I 2 ( 1 : 4 ) , R T P h I O H ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , i n a l l t h e e x p e r i m e n t s , 1 . 4 e q u i v . o f C u C l a n d 2 . 8 e q u i v . o f ( - ) - s p a r t e i n e w e r e a d d e d t o a f l a s k c o n t a i n i n g m e t h a n o l i n u l t r a s o n i c b a t h . A f t e r b e i n g s o n i c a t e d o p e n t o a i r f o r 1 0 - 4 5 m i n a n d t h e n p u r g e d w i t h a r g o n f o r 3 0 m i n , t h e c o p p e r - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o a s o l u t i o n o f V A P O L i n d e o x y g e n a t e d C H 2 C l 2 a n d t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r s t a t e d t i m e . T h e f i n a l p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y . b I s o l a t e d y i e l d b y c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n . d T h e s t a r t i n g r a c e m i c V A P O L w a s r e c r y s t a l l i z e d f r o m E t O A c o n c e . 9 T h e y i e l d w a s t h e a v e r a g e o f t w o r u n s . ' 1 . 6 7 e q u i v . o f C u C l a n d 3 . 3 e q u i v . o f ( - ) - s p a r t e i n e w a s u s e d . ° P r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n u s i n g C H Z C I z l h e x a n e . " T h e s t a r t i n g r a c e m i c V A P O L w a s c r y s t a l l i z e d f r o m E t O A c t w i c e . ’ T h e s t a r t i n g r a c e m i c V A P O L w a s c r y s t a l l i z e d f r o m E t O A c t h r e e t i m e s . 5 3 T h e s u c c e s s o f e n t r y 2 c o u l d b e e x t e n d e d t o 2 . 0 g r a m s c a l e ( 7 4 % y i e l d , 9 8 % e e ) . H o w e v e r , w h e n t h e s c a l e w a s i n c r e a s e d t o 5 . 0 g r a m s , t h e r e a c t i o n b e c a m e v e r y s l u g g i s h ( e n t r y 4 ) , a n d i t t o o k 2 4 h o u r s t o r e a c h 9 9 % e a . I n a s e c o n d r u n u n d e r e x a c t l y t h e s a m e c o n d i t i o n t h e i n d u c t i o n w a s o n l y 9 5 % e e a f t e r 4 8 h o u r s ( e n t r y 5 ) , e v e n t h o u g h 1 . 6 7 e q u i v a l e n t o f C u C I a n d 3 . 3 e q u i v a l e n t o f s p a r t e i n e w e r e u s e d i n b o t h c a s e s . W e f o u n d t h a t t h e o n l y d i f f e r e n c e b e t w e e n e n t r y 5 a n d e n t r y 4 w a s t h a t d i f f e r e n t b a t c h e s o f r a c e m i c V A P O L w e r e u s e d . T h u s i t w a s p o s s i b l e t h a t t h e s l o w e r r a t e o f e n t r y 5 w a s d u e t o a s m a l l a m o u n t o f i m p u r i t y i n r a c e m i c V A P O L . T h e r e f o r e , t h e r a c e m i c V A P O L w a s c r y s t a l l i z e d f r o m E t O A c t w i c e b e f o r e u s e . F o r l a r g e r s c a l e s , 3 s o l u t i o n o f C u C l a n d s p a r t e i n e w a s s o n i c a t e d f o r 4 5 m i n u t e s u n d e r c o n s t a n t p u r g e w i t h a i r i n t r o d u c e d i n t o t h e s o l u t i o n v i a a n e e d l e t o e n s u r e t h e c o m p l e t e o x i d a t i o n o f C u C I . T h i s s l i g h t l y m o d i f i e d p r o c e d u r e d i d a f f o r d b e t t e r r e s u l t s ( e n t r y 6 , a v e r a g e o f t w o r u n s ) , a l t h o u g h i t s t i l l r e q u i r e d 2 4 h o u r s f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n . A f t e r t h e r a c e m i c V A P O L w a s c r y s t a l l i z e d t h r e e t i m e s b e f o r e u s e , t h e i n d u c t i o n r e a c h e d 9 9 % e e w i t h i n o n l y 5 h o u r s , a n d t h e ( S ) - V A P O L c o u l d b e i s o l a t e d i n 8 4 % y i e l d ( e n t r y 7 ) . T h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L w a s a l s o e x a m i n e d w i t h t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) p r o c e d u r e ( T a b l e 3 . 4 ) . E m p l o y i n g c o n d i t i o n s p r e v i o u s l y r e p o r t e d w i t h C u C l a - Z H Z O , 3 8 t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) p r o c e d u r e g a v e a 7 7 % r e c o v e r y o f B I N O L w i t h 9 3 . 5 % e e ( e n t r y 1 ) . F u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n t i m e , c o n c e n t r a t i o n a n d s o l v e n t s y s t e m a r e p r e s e n t e d i n e n t r i e s 2 - 6 w h i c h l e a d t o h i g h e r y i e l d s ( ~ 8 5 % ) b u t s a m e e e . I n e n t r y 7 , a f t e r t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 8 h o u r s , t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n 5 4 t o - 2 0 ° C f o r 1 6 h o u r s i n o r d e r t o d r i v e t h e e q u i l i b r i u m t o w a r d t h e p r o p o s e d t h e r m o d y n a m i c a l l y m o r e s t a b l e ( S ) - c o m p l e x . Q u e n c h i n g t h e r e a c t i o n a t 2 0 ° C d i d n ’ t a f f o r d h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y , b u t t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s m u c h c l e a n e r a n d r e p r o d u c i b l e e x c e l l e n t y i e l d s ( 9 7 - 9 8 % ) c o u l d b e o b t a i n e d . T h e r e a c t i o n c a n a l s o b e s c a l e d u p t o 5 g r a m w i t h o u t s i g n i f i c a n t l o s s o f e e . T a b l e 3 . 4 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L w i t h C u C I a n d ( - ) - s p a r t e i n e 0 0 C u C I , - - s a r t e i n e C O O H I ) I ) O H u l t r a s o u n d > 0 0 0 “ M e O H / C H 2 0 I 2 , R T 0 0 O H r a c e m i c 4 8 ( S ) - 4 8 E n t r y “ s c a l e s o l v e n t c o n c n . t i m e y i e l d " e a “ ( 9 ) C H z C l z / M e O H ( m M ) ( h ) ( % ) ( % ) 1 0 . 2 8 6 M e O H 3 3 2 0 7 7 9 3 2 0 . 2 4 : 1 7 . 6 8 . 5 9 4 9 2 3 0 . 2 4 : 1 7 . 6 1 6 9 0 9 1 4 0 . 2 4 : 1 7 . 6 2 4 8 1 9 1 5 0 . 2 2 . 5 : 1 7 . 6 2 4 8 3 9 2 6 0 . 2 2 . 5 : 1 1 5 2 4 9 3 9 2 7 " 0 . 2 2 . 5 : 1 1 5 2 4 9 7 9 2 8 " 0 . 2 2 . 5 : 1 3 o 2 4 9 7 9 2 9 ° 5 . 0 2 . 5 : 1 3 0 2 4 9 8 8 7 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 . 4 e q u i v o f C u C l a n d 2 . 8 e q u i v o f ( - ) - s p a r t e i n e a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e . " I s o l a t e d y i e l d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y H P L C o n a C h i r a p a k A S c o l u m n . d R e a c t i o n a t 2 5 ° C f o r 8 h a n d t h e n - 2 0 ° C f o r 1 6 h b e f o r e q u e n c h a t - 2 0 ° C . U n l i k e t h e o b s e r v a t i o n w i t h V A N O L a n d V A P O L , t h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n ( 3 0 m M ) h a s l i t t l e e f f e c t o n t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n ( e n t r y 8 - 9 ) . 5 5 T h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L w a s n o t f u r t h e r o p t i m i z e d t o s c a l e s l a r g e r t h a n 5 g r a m s . N o n e t h e l e s s , t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o b s e r v e d w i t h t h i s n e w p r o c e d u r e r e p r e s e n t s a s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t o v e r t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d 3 8 f o r B I N O L ( S c h e m e 3 . 4 ) . T h e o b s e r v e d l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y f o r B I N O L c o m p a r e d w i t h t h a t f r o m t h e d e r a c e m i z a t i o n s o f V A N O L a n d V A P O L i s p r e s u m a b l y d u e t o t h e s h a l l o w e r c h i r a l p o c k e t p r o j e c t e d b y B I N O L . B a o e t a l f o u n d t h a t t h e r e i s a l a r g e s o l u b i l i t y d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e r a c e m a t e a n d e a c h p u r e e n a n t i o m e r o f V A P O L a n d V A N O L . A s a r e s u l t , a p r a c t i c a l m e t h o d w a s d e s c r i b e d f o r t h e e n r i c h m e n t o f V A P O L b y s i m p l e e x t r a c t i o n w i t h h e x a n e . 2 4 W e s u b s e q u e n t l y d i s c o v e r e d t h a t t h e e n a n t i o m e r i c e n r i c h m e n t o f V A N O L c o u l d b e c o n d u c t e d b y s i m p l e p r e c i p i t a t i o n o f t h e r a c e m a t e d u e t o t h e e x t r a o r d i n a r y g o o d s o l u b i l i t y o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e V A N O L . I n t h e e v e n t , 4 g o f ( S ) - V A N O L w i t h 9 0 % e e w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m a l a m o u n t o f e t h y l a c e t a t e . H e x a n e w a s a d d e d s l o w l y u n t i l t h e r a c e m a t e ( < 2 5 % e e ) p r e c i p i t a t e d a n d t h e e e % o f t h e V A N O L i n s o l u t i o n w a s o p t i c a l l y p u r e a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . U p o n c o n c e n t r a t i o n t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n g a v e a n 8 8 % r e c o v e r y o f S - V A N O L w h i c h w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 . 5 % e e . D u e t o t h e s m a l l e r s o l u b i l i t y d i f f e r e n c e b e t w e e n r a c e m i c a n d o p t i c a l l y p u r e V A P O L , p u r i f i c a t i o n o f ( S ) o r ( F D - V A P O L u s i n g r e c r y s t a l l i z a t i o n w a s m o r e c a p r i c i o u s t h a n t h a t o f V A N O L . T h e h e x a n e e x t r a c t i o n m e t h o d w a s u s e d f o r t h e e n r i c h m e n t o f ( S ) - V A P O L . I t w a s f o u n d t h a t a f t e r s e v e r a l e x t r a c t i o n s , i t b e c a m e m o r e a n d m o r e d i f f i c u l t t o s e p a r a t e 5 6 t h e r e m a i n i n g s o l i d f r o m t h e h e x a n e s o l u t i o n a s t h e s o l i d p a r t i c l e s b e c o m e i n c r e a s i n g l y f i n e r a n d p r e c i p i t a t i o n t i m e s b e c a m e u n d u l y e x t e n d e d . C o n t i n u o u s l a b o r - f r e e e x t r a c t i o n u s i n g a S o x h l e t e x t r a c t o r w a s t h e n e x a m i n e d f o r i t s u t i l i t y i n t h e e n r i c h m e n t o f ( S ) - V A P O L . V A P O L o f 9 7 % e e w a s p l a c e d i n t o t h e e x t r a c t i o n t h i m b l e a n d e x t r a c t e d w i t h p e n t a n e u n d e r i n e r t a t m o s p h e r e . A f t e r 2 4 h o u r s , H P L C c o n f i r m e d t h a t t h e V A P O L e x t r a c t e d b y p e n t a n e w a s o f > 9 9 . 5 % e e . T h e m a j o r p r o b l e m w i t h t h i s m e t h o d l i e s i n t h e f a c t t h a t i t t o o k m o r e t h a n 4 8 h o u r s t o e x t r a c t 4 . 0 g V A P O L ( > 3 0 9 o p t i c a l l y p u r e V A P O L w a s r e c o v e r e d ) , a n d d u r i n g t h i s p e r i o d s o m e d e c o m p o s i t i o n w a s o b s e r v e d d u e t o t h e l o w s t a b i l i t y o f t h e o p t i c a l l y p u r e l i g a n d i n s o l u t i o n . 3 . 2 . 3 M e c h a n i s t i c s t u d y o f C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n I n h i s s t u d y o n t h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L ” , K o c o v s k y p r o p o s e d t h a t a s e c o n d - o r d e r a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n w a s o p e r a t i n g a s t h e m a i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p r o c e s s . T h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s t h o u g h t t o o c c u r v i a t h e p r e f e r e n t i a l c r y s t a l l i z a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e ( S ) - B l N O L - C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x a c c o m p a n i e d b y a n i n s i t u r a c e m i z a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c c o m p l e x e s i n s o l u t i o n u n d e r t h e e q u i l i b r i u m c o n d i t i o n s . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t i t i s n o t n e c e s s a r y f o r t h e c o m p l e x w h i c h c r y s t a l l i z e s o u t t o b e t h e p r e d o m i n a n t o n e i n e q u i l i b r i u m i n s o l u t i o n . D r . Y e u n g i n o u r g r o u p p r o p o s e d t h a t f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L w i t h C u C l 2 a n d ( - ) - s p a r t e i n e , t h e m e c h a n i s m i s p r o b a b l y m o r e c o n s i s t e n t w i t h a f i r s t - o r d e r 5 7 a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n , s i n c e u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s n o p r e f e r e n t i a l c r y s t a l l i z a t i o n o c c u r s . ” T h e r e a c t i o n s d e s c r i b e d a b o v e i n v o l v i n g t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) s p e c i e s w e r e a l s o h o m o g e n e o u s e v e n a t m u c h h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s . I n t h i s d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s , t h e ( S ) - V A N O L - C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x a n d t h e c o r r e s p o n d i n g ( F i ) - V A N O L c o m p l e x e x i s t i n e q u i l i b r i u m . T h e ( S ) - V A N O L c o m p l e x i s p r e s u m a b l y m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e a n d t h u s f a v o r e d d u e t o t h e “ b e t t e r f i t ” o f ( S ) - V A N O L w i t h ( - ) - s p a r t e i n e . T h e ( F i ) - V A N O L c o m p l e x i s t h e n t r a n s f o r m e d i n t o t h e ( S ) - V A N O L c o m p l e x v i a a f i r s t - o r d e r a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n . W e f o u n d t h a t ( S ) - V A N O L o f 9 8 % e e s l o w l y r a c e m i z e d t o 1 9 % e a i n 4 8 h o u r s i n t h e p r e s e n c e o f n B u 3 N a n d C u C l z , w h e r e a s ( F D - V A P O L w i t h 9 3 % e e c a n b e t r a n s f o r m e d t o ( S ) - V A P O L w i t h 2 7 % e e b y C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x . T h e s e r e s u l t s s u p p o r t e d t h e n a t u r e o f d e r a c e m i z a t i o n . H o w e v e r , t h e d e t a i l s o f t r a n s f o r m a t i o n r e m a i n u n c l e a r . I n t h e d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s d e s c r i b e d a b o v e , a C u ( l ) s o u r c e w a s f o u n d t o b e m u c h m o r e e f f i c i e n t t h a n a C u ( l l ) s o u r c e . I n a r e l a t e d s t u d y o f o x i d a t i v e c o u p l i n g o f n a p h t h o l d e r i v a t i v e s , N a k a j i m a ’ s a l s o d i s c o v e r e d t h a t a C u ( l l ) s a l t w a s l e s s r e a c t i v e t h a n C u ( l ) C l . 3 5 d T h e s e r e s u l t s c o u l d p o s s i b l y b e e x p l a i n e d b y t h e f a c t t h a t t h e C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x g e n e r a t e d b y c o o r d i n a t i o n o f ( - ) - s p a r t e i n e t o C u C l 2 - 2 H g O i s a m o r e s t a b l e s p e c i e s ( S c h e m e 3 . 8 ) , a n d t h a t e x c h a n g e o f b o t h h a l i d e s b y a b i s p h e n o l w i l l b e s l o w a n d f o r m a t i o n o f t h e p r o p o s e d s p a r t e i n e - C u ( l l ) - b i s p h e n o l c o m p l e x w i l l b e s l u g g i s h . 5 8 S c h e m e 3 . 8 R a t i o n a l e f o r t h e r e a c t i v i t y d i f f e r e n c e f r o m d i f f e r e n t C u s o u r c e s C u C l 2 - 2 H 2 0 V A P O L o r V A N O L S l o w L i g a n d E x c h a n g e I n t h e c a s e o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x f r o m t h e o x i d a t i o n o f C u C l C u ( d i a m i n e ) X ( O H ) w i t h d i s s o c i a t e d C h l o r i d e a n i o n s m a y w e l l h a v e b e e n f o r m e d b a s e d o n X - r a y s t r u c t u r e s o f r e l a t i v e s t u d i e s w i t h d i f f e r e n t c h i r a l d i a m i n e s . ” 4 0 I n s o l u t i o n , t h e s e d i m e r s a r e p o s s i b l y i n e q u i l i b r i u m w i t h c o o r d i n a t i v e l y u n s a t u r a t e d m o n o m e r s w h i c h c a n r e a d i l y b i n d w i t h V A P O L ( S c h e m e 3 . 8 ) . I n a d d i t i o n , e x c h a n g e o f V A P O L w i t h t h e h y d r o x o l i g a n d o n t h e s p a r t e i n e - C u ( O H ) C I c o m p l e x s h o u l d b e f a c i l e s i n c e w a t e r i s r e l e a s e d v i a d i r e c t p r o t o n t r a n s f e r . O n t h e o t h e r h a n d , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m ( - ) - s p a r t e i n e a n d C u C I i n t h e a b s e n c e o f a i r s t i l l h a s t h e c h l o r i d e t i g h t l y b o u n d t o C u ( l ) , 5 9 C u C I , 0 2 l l _ \ / C U / \ C l O H . 1 V A P O L o r F a c i l e L i g a n d V A N O L E x c h a n g e N N / C ( ' O O U i n t h e p r e s e n c e o f ( - ) - s p a r t e i n e , b r i d g i n g u - o x o d i m e r s o r t r i m e r s o f N N 7 p 8 a r t e i ( - ) - s C S o e l i n u e C I / s p a r t v e n t , R T n e c o 1 1 1 1 1 1 : : : : : : 2 2 2 1 1 1 u u u l l l N \ , C N O H , \ 9 u 7 o g g g u u u n n n n d d d l n n n C d i t i r r r a a a r r s s r s i i i o o o n t t t i i i r r r s s s t t t t > 0 0 0 0 i 1 m h 4 m m m m e h i i i i n n n n 2 2 2 2 y i e l d ( % ) < 3 3 7 5 6 5 3 0 5 3 1 r y e n t 1 3 2 4 5 6 9 5 H t O z z s C C % M M M o l e v M H H z z e e e O C c O O e l l n H H H a n d t h a t l i g a n d e x c h a n g e o f t h i s c h l o r i d e w i t h V A P O L w o u l d b e s l o w , t h u s a c c o u n t i n g f o r t h e l a c k o f a n y d e r a c e m i z a t i o n o b s e r v e d f o r V A P O L w i t h t h e C u ( I ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n o f C u C l w i t h 1 e q u i v o f ( - ) - s p a r t e i n e i n t h e p r e s e n c e o f a i r a f f o r d e d a g r e e n s o l i d 7 9 t h a t w a s a s s u m e d t o b e C u - ( - ) — ( s p a r t e i n e ) C l ( O H ) ( T a b l e 3 . 5 ) . 3 5 e ' 3 5 ‘ O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s r e v e a l e d t h a t t h e u s e o f a n u l t r a s o n i c b a t h i s m o r e e f f i c i e n t t h a n c o n v e n t i o n a l s t i r r i n g . C o m p l e x 7 9 w a s o b t a i n e d i n 5 0 - 7 0 % y i e l d u p o n r e m o v a l o f s o l v e n t a n d u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T a b l e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f S p a r t e i n e - C u ( O H ) C I c o m p l e x 7 9 C u C I , a i r D e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n o f r a c e m i c V A P O L u s i n g c o m p l e x 7 9 w a s n o t a s e f f e c t i v e a s t h e i n s i t u g e n e r a t e d c o m p l e x ( T a b l e 3 . 6 ) . W h e n 1 . 1 e q u i v o f 7 9 w a s u s e d a s t h e d e r a c e m i z a t i o n r e a g e n t , t h e r e a c t i o n w a s s l u g g i s h a n d a f f o r d e d o n l y 7 0 % e e a f t e r 2 3 h o u r s . T h e a d d i t i o n o f a n i n o r g a n i c b a s e w a s i n e f f e c t i v e ( e n t r y 2 ) , b u t t h e a d d i t i o n o f a n 6 0 e x t r a 1 . 2 e q u i v a l e n t o f a n o r g a n i c b a s e s u c h a s ( - ) - s p a r t e i n e o r t r i e t h y l a m i n e e f f e c t i v e l y f a c i l i t a t e d t h e r e a c t i o n a n d a f f o r d e d ( S ) - V A P O L i n 5 4 - 5 7 % y i e l d a n d u p t o 9 7 % e e w i t h i n 6 h o u r s . T h e r o l e o f t h e e x c e s s a m o u n t o f o r g a n i c b a s e i s q u i t e p o s s i b l y t o a b s o r b t h e H C I g e n e r a t e d d u r i n g t h e l i g a n d e x c h a n g e . T a b l e 3 . 6 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L u s i n g p r e — g e n e r a t e d C u - c o m p l e x 7 9 0 C u c o m p l e x 7 9 , 0 P h O H a d d i t i v e A P h O H P “ 0 “ 1 : 4 C H Z C I Z I M e O H P “ 0 “ “ \ C u / N 0 R T , t i m e 0 C l , ‘ O H 0 0 0 0 7 ° r a c e m i c 4 6 ( S ) - 4 6 e n t r y e q u i v . o f 7 9 a d d i t i v e t i m e ( h ) y i e l d ( % ) e e ( % ) 1 1 . 1 n o n e 2 3 4 7 7 0 2 1 . 2 1 . 2 e q u i v . C s 2 0 0 3 3 . 5 2 8 3 1 . 2 1 . 2 e q u i v . s p a r t e i n e 6 5 7 9 7 4 1 . 2 1 . 2 e q u i v . E t a N 6 5 4 9 0 T h e p r e f e r e n t i a l f o r m a t i o n o f t h e ( S ) - e n a n t i o m e r w a s o b s e r v e d i n t h e d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L , V A N O L a n d V A P O L . T o p r o b e t h e o r i g i n o f t h i s s e l e c t i v i t y w e h a v e p e r f o r m e d c a l c u l a t i o n s w i t h t h e S p a r t a n p r o g r a m o n t h e c o p p e r ( l l ) c o m p l e x e s o f ( - ) - s p a r t e i n e a n d ( F i ) - a n d ( S ) - V A N O L ( F i g u r e 3 . 4 ) . 4 1 A s h a s b e e n o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y f o r c o p p e r ( l l ) c o m p l e x e s o f ( - ) - s p a r t e i n e , “ o t h e g e o m e t r y a b o u t c o p p e r i n b o t h t h e ( H ) - V A N O L - C u - ( - ) - s p a r t e i n e a n d t h e ( S ) - V A N O L - C u - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x e s i s s e r i o u s l y d i s t o r t e d f r o m t h e n o r m a l s q u a r e p l a n a r g e o m e t r y . T h e a n g l e b e t w e e n t h e N - C u - N p l a n e a n d t h e O - C u - O p l a n e s i s 8 5 5 ° 6 1 f o r t h e R - c o m p l e x a n d o n l y 4 0 6 ° f o r t h e S - c o m p l e x , r e v e a l i n g t h a t t h e R - c o m p l e x i s m u c h m o r e d i s t o r t e d f r o m p l a n a r i t y ( T a b l e 3 . 7 ) . F i g u r e 3 . 4 C a l c u l a t e d g e o m e t r y o f V A N O L - C u ( l l ) — s p a r t e i n e c o m p l e x e s R - V A N O L - C u ( l l ) - s p a r t e i n e S - V A N O L — C u ( l l ) - s p a r t e i n e T a b l e 3 . 7 R e p r e s e n t a t i v e d a t a f o r t h e ( F i ) - a n d ( S ) - V A N O L - C u ( l I ) - s p a r t e i n e c o m p l e x e s a A n g l e s ( F i ) - V A N O L - C u C o m p l e x ( S ) - V A N O L - C u C o m p l e x N ( 1 ) - C u - N ( 2 ) 9 4 . 1 9 3 . 8 N ( 1 ) - C u - O ( 1 ) 1 1 2 . 7 8 9 . 4 O ( 1 ) - C u - O ( 2 ) 9 6 . 7 9 8 . 4 N ( 2 ) - C u - O ( 2 ) 9 2 . 0 9 3 . 5 N ( 1 ) - C u - O ( 2 ) 1 0 1 . 8 1 5 7 . 8 N ( 2 ) - C u - O ( 1 ) 1 4 9 . 2 1 3 9 . 8 D i s t o r t i o n d i h e d r a l a n g l e 8 5 . 5 4 0 . 6 ‘ P M 3 ( t m ) s e m i - e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n s w i t h S p a r t a n S G I v 5 . 1 . 3 ( W a v e f u n c t i o n , I n c . : 1 8 4 0 1 V o n K a r m a n A v e n u e , S u i t e 3 7 0 ; I r v i n e , C A 9 2 6 1 2 ) I f t h e c o m p u t a t i o n a l r e s u l t s a r e c l o s e t o t h e s t r u c t u r e s o f t h e a c t u a l c o m p l e x e s , t h e n t h e d i f f e r e n c e i n t h e d i h e d r a l a n g l e s s h o u l d b e i n d u c e d b y t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n 6 2 ( - ) - s p a r t e i n e a n d t h e V A N O L l i g a n d . T h e s e i n t e r a c t i o n s d i s t o r t t h e g e o m e t r y a b o u t t h e C u ( l l ) c e n t e r a n d i n c r e a s e t h e e n e r g y o f t h e c o m p l e x e s . C a l c u l a t i o n u s i n g t h e S p a r t a n 5 . 0 p r o g r a m w i t h t h e P M 3 t m m o d e l i n d i c a t e d t h a t t h e ( S ) - V A N O L - C u - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x i s m o r e s t a b l e t h a n t h e ( H ) - V A N O L c o m p l e x . S u b s e q u e n t l y , t h e c a l c u l a t i o n s w e r e a l s o p e r f o r m e d w i t h t h e l a t e s t S p a r t a n 0 4 ’ p r o g r a m a t h i g h e r t h e o r e t i c a l l e v e l ( T a b l e 3 . 8 ) . D e n s i t y f u n c t i o n a l c a l c u l a t i o n s w i t h B L Y P / 6 - 3 1 G " a n d B 3 L Y P / 6 - 3 1 G * * m o d e l s g a v e v e r y s i m i l a r r e s u l t s a s t h o s e f r o m t h e s e m i - e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n . F r o m t h e r e s u l t s o f a l l t h e t h r e e m o d e l s t h e h e a t o f f o r m a t i o n o f ( S ) - V A N O L c o m p l e x i s p r e d i c t e d t o b e a p p r o x i m a t e l y 4 - 5 k c a n o l l o w e r t h a n t h a t o f ( H ) - V A N O L c o m p l e x , w h i c h i s m o r e t h a n e n o u g h t o a c c o u n t f o r t h e s e l e c t i v i t i e s s e e n ( K S / R > 7 0 0 ) . T a b l e 3 . 8 C a l c u l a t e d h e a t o f f o r m a t i o n f o r t h e ( H ) - a n d ( S - V A N O L — C u ( l l ) - s p a l t e i n e c o m p l e x e s a . A H , - - | - L - C a l c u l a t i o n M o d e l ( F i ) V A N O L C u C o m p e x ( 8 ) V A N O C u C o m p l e x ( k c a n o I ) P M 3 t m - 1 0 . 8 6 7 k c a n o l - 1 4 . 7 8 1 k c a l / m o l - 3 . 9 1 B L Y P / 6 - 3 1 G * - 3 7 1 8 . 1 2 7 9 1 0 0 a u - 3 7 1 8 . 1 3 0 3 4 5 1 a u - 5 . 2 9 B 3 L Y P / 6 - 3 1 G * * 3 7 1 9 1 2 6 6 6 5 9 a u - 3 7 1 9 . 1 3 4 3 8 4 9 a u - 4 . 0 6 ‘ S e m i - e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n s w i t h P M 3 ( t m ) m o d e l w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n S G I v 5 . 1 . 3 . D e n s i t y f u n c t i o n a l c a l c u l a t i o n s w i t h B L Y P / 6 - 3 1 G * a n d B 3 L Y P / 6 - 3 1 G “ m o d e l s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ’ 0 4 ( W a v e f u n c t i o n , I n c . : 1 8 4 0 1 V o n K a r m a n A v e n u e , S u i t e 3 7 0 ; I r v i n e , C A 9 2 6 1 2 ) . 1 a u = 6 2 7 . 5 k c a n o l . W e i m a g i n e t h a t t h e d e r a c e m i z a t i o n c o u l d i n v o l v e k e t o f o r m s o f t h e n a p h t h o l a n d p h e n a n t h r o l u n i t s . T h e t r a n s f e r r i n g o f c e n t r a l c h i r a l i t y t o a x i a l c h i r a l i t y h a s b e e n 6 3 P h O H 7 9 8 9 % % e l d y e i e P h 0 O H 6 9 7 9 % % e l d y e i e F ’ h 0 “ < 9 1 5 0 % % a y s i e l d s u g g e s t e d p r e v i o u s l y f o r B I N O L t y p e l i g a n d s t o o c c u r v i a r o t a t i o n a b o u t t h e b i a r y l b o n d t h a t i s f a c i l i t a t e d i n t h e k e t o t a u t o m e r o f o n e o f t h e n a p h t h o l r i n g s . ” 3 8 T h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f d e r a c e m i z a t i o n o f b i a r y l c o m p o u n d s i s s t i l l u n k n o w n , a n d i t d e s e r v e s m o r e i n - d e p t h i n v e s t i g a t i o n . 3 . 2 . 4 L a t e s t d e v e l o p m e n t o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l H - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n A f t e r t h e p u b l i c a t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f b i a r y l l i g a n d s d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r , m o r e r e c e n t w o r k b y o t h e r g r o u p m e m b e r s d e m o n s t r a t e d t h a t t h i s p r o c e s s i s e q u a l l y e f f i c i e n t f o r o t h e r l i g a n d s i n c l u d e t h e V A P O L a n d V A N O L d e r i v a t i v e s 8 0 a n d 8 1 ( S c h e m e 3 9 ) . ” 4 3 T h e s t e r i c a l l y m o r e h i n d e r e d V A P O L d e r i v a t i v e 8 0 a n d t h e V A N O L d e r i v a t i v e 8 1 c o u l d b e i s o l a t e d i n o p t i c a l l y p u r e f o r m i n g o o d y i e l d f o l l o w i n g t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n . H o w e v e r , c u r i o u s l y l i g a n d 8 2 s u f f e r e d f r o m r a p i d d e c o m p o s i t i o n u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n . S c h e m e 3 . 9 D e r a c e m i z a t i o n o f o t h e r v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s c c M “ 0 O 0 O . . o M : P h O H P h O H P h O H l I P h . M e M e 8 0 8 1 8 2 6 4 A y e l l o w s i d e p r o d u c t w a s o b s e r v e d i n m o s t o f t h e d e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n s o f V A P O L a n d V A N O L . 3 2 " ‘ 3 D e p e n d i n g o n t h e c o n d i t i o n s , t h i s s i d e p r o d u c t w a s i s o l a t e d i n v a r i a b l e y i e l d , h o w e v e r w e n o t i c e d t h a t p r o l o n g e d r e a c t i o n t i m e p r o d u c e d m o r e o f t h i s s i d e p r o d u c t . A t e n t a t i v e s t r u c t u r e 8 3 w a s o r i g i n a l l y p r o p o s e d b y D r . Y e u n g b a s e d o n 1 H N M R , ” C N M R a n d m a s s s p e c t r u m ( F i g u r e 3 . 5 ) . C o m p o u n d 8 3 w a s u n s t a b l e a n d s l o w l y t r a n s f o r m e d t o V A P O L i n C D C I 3 . I t w a s a l s o f o u n d t h a t 8 3 c o u l d a l s o b e c o n v e r t e d t o r a c e m i c V A P O L r e a d i l y i n t h e p r e s e n c e o f a n o r g a n i c b a s e s u c h a s T r i t o n 8 . 3 2 I t w a s s h o w n t h a t q u i n i n e 8 4 w a s n o t p r o d u c e d i n t h e d e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n s o f V A P O L m e d i a t e d b y c o p p e r ( l l ) . A n a u t h e n t i c s a m p l e o f 8 4 w a s o b t a i n e d i n 3 0 - 4 0 % y i e l d b y t h e o x i d a t i o n o f V A P O L w i t h c e r r i c a m m o n i u m n i t r a t e , a n d w a s s h o w n t o b e n o n - i d e n t i c a l w i t h t h e s i d e - p r o d u c t o b t a i n e d f r o m t h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L . ” R e c e n t l y , M r . H u s u c c e s s f u l l y c h a r a c t e r i z e d t h i s s i d e p r o d u c t f r o m t h e d e r a c e m i z a t i o n o f V A N O L b y m e a n s o f v a r i o u s N M R m e t h o d s . 4 2 b I n c o n t r a s t t o t h e o r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e 8 3 , t h e s i d e p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d t o b e t h e d i m e r 8 5 w h i c h p r e s u m a b l y r e s u l t e d f r o m t h e c o u p l i n g o f a r a d i c a l s p e c i e s f o r m e d i n t h e C u ( l l ) o x i d a t i o n o f V A N O L . I t w a s a l s o f o u n d t h a t u p o n r e a c t i o n w i t h Z n / A C O H , 8 5 c o u l d b e c l e a n l y r e d u c e d t o e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e ( S ) - V A N O L . T h u s , t h e o x i d a t i o n o f V A N O L ( o r V A P O L ) b y C u ( l l ) m u s t h a v e o c c u r r e d a f t e r t h e d e r a c e m i z a t i o n o f t h e l i g a n d s . T h e e x t r a 0 . 4 e q u i v a l e n t o f f r e e C u ( l l ) c o m p l e x c o u l d b e r e s p o n s i b l e f o r t h i s o x i d a t i o n . T h e f o r m a t i o n o f 8 5 i s a f t e r a l l n o t s o s u r p r i s i n g a s C u ( l l ) s p e c i e s a r e g e n e r a l l y s t r o n g o x i d a n t s w h e r e a s t h e b i a r y l l i g a n d s a r e r e a d i l y o x i d i z a b l e . 6 5 F i g u r e 3 . 5 P o s s i b l e s t r u c t u r e s o f t h e d e r a c e m i z a t i o n s i d e - p r o d u c t 0 0 $ 0 ’ 3 0 P h 0 P h 0 P h E O H P h I 0 0 C ° 0 C 8 3 ( T e n t a t i v e s t r u c t u r e ) 8 4 3 5 S u b s e q u e n t l y , M r . H u f u r t h e r o p t i m i z e d t h e d e r a c e m i z a t i o n p r o c e d u r e . 4 2 b T h e o r i g i n a l d e v e l o p e d p r o c e d u r e i n v o l v e s q u e n c h i n g t h e r e a c t i o n w i t h c o n c e n t r a t e d H C I . M r . H u f o u n d t h a t b y u s i n g s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n a s q u e n c h i n g r e a g e n t , t h e i s o l a t e d y i e l d o f ( S ) - V A P O L / V A N O L c o u l d b e i n c r e a s e d b y 1 0 - 1 5 % o n ~ 5 0 0 m g s c a l e , a n d t h e d i m e r w a s o b s e r v e d i n m i n i m a l a m o u n t s . T h e o t h e r a d v a n t a g e o f t h e N a H C O a q u e n c h l i e s i n t h a t t h e d e r a c e m i z a t i o n c a n n o w b e p e r f o r m e d a t m u c h h i g h e r c o n c e n t r a t i o n ( 1 0 0 m M f o r V A N O L ) w i t h o u t l o s s o f y i e l d . S i n c e ( + ) - s p a r t e i n e i s n o t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e , t h i s d e r a c e m i z a t i o n m e t h o d i s l i m i t e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f ( S ) - e n a n t i o m e r s . I n 2 0 0 2 , O ’ B r i e n e t a l i n t r o d u c e d a n e l e g a n t s y n t h e s i s o f t h e r e a d i l y a c c e s s i b l e ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e 8 6 f r o m t h e n a t u r a l l y o c c u r r i n g a l k a l o i d ( - ) - c y t i s i n e 8 7 . 4 “ T h i s ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e w a s s u c c e s s f u l l y u s e d b y O ’ B r i e n i n s e v e r a l a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g a s y m m e t r i c l i t h i a t i o n a n d o x i d a t i v e k i n e t i c r e s o l u t i o n . T h e l e v e l o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y d i s p l a y e d b y 8 6 f o r t h e s e r e a c t i o n s w a s c o m p a r a b l e w i t h t h a t o b s e r v e d f o r ( - ) - s p a r t e i n e . S u b s e q u e n t l y , O ’ B r i e n r e p o r t e d t h a t 8 6 w a s e q u a l l y e f f e c t i v e f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L f o l l o w i n g o u r i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) p r o c e d u r e ( S c h e m e 3 . 1 0 ) . 4 4 c 6 6 S c h e m e 3 . 1 0 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L w i t h ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e 8 6 0 ‘ O H C u C I , 8 6 0 0 O H M e . H u l t r a s o u n d > N H N / O H M e O H / C H z c l z , 0 “ N N | Q C m . . . - 2 0 ° C O Q 9 8 7 0 9 9 8 6 8 7 0 ‘ 8 ( H I - 4 8 ( - ) - c y t i s i n e E m p l o y i n g O ’ B r i e n ’ s c h i r a l a m i n e 8 6 , M r . H u d e m o n s t r a t e d t h a t b o t h V A P O L a n d V A N O L c o u l d u n d e r g o e f f i c i e n t d e r a c e m i z a t i o n w i t h C u ( l l ) - 8 6 c o m p l e x w i t h t h e i n — s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) c o m p l e x d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r t o g i v e o p t i c a l l y p u r e ( H ) - V A P O L a n d ( F D - V A N O L i n e x c e l l e n t y i e l d o n 3 0 0 - 5 0 0 m g s c a l e ( S c h e m e 3 . 1 1 ) . S c h e m e 3 . 1 1 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L a n d V A N O L w i t h ( + ) - s p a r t e i n e s u r r o g a t e 8 6 ’ 3 0 ' ? O J J D ; . 3 e q u i v . g a u C l O M e ‘ N H . U I V . , a l r , P h O H u l t r a e s c z i u n d P h O H @ 3 P “ 0 “ C H Z C l l e e O H U : 4 ) , R T P “ 0 ” O N a H C O a q u e n c h 8 6 I \ ’ \ c ; O . ) > 9 9 % e e r a c e m i c 4 6 1 4 7 ( F D - 4 6 1 4 7 > 9 5 % y i e l d A n o t h e r i s s u e i n t h e d e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n i s t h e u s e o f e x c e s s ( - ) - s p a r t e i n e . C o n s i d e r i n g t h e c o s t o f s p a r t e i n e i n a l a r g e s c a l e d e r a c e m i z a t i o n , r e d u c i n g i t s e q u i v a l e n t s a n d r e c o v e r i n g u s e d s p a r t e i n e w i l l m a k e t h e p r o c e s s m o r e a t t r a c t i v e . I t w a s p r o p o s e d t h a t t h e f u n c t i o n o f t h e e x t r a 1 . 4 e q u i v a l e n t o f ( - ) - s p a r t e i n e i s t o a b s o r b t h e H C I p r o d u c e d d u r i n g l i g a n d e x c h a n g e . M r . H u f o u n d t h a t t h e a m o u n t o f c h i r a l b a s e c o u l d b e r e d u c e d t o 1 . 4 e q u i v a l e n t b y a d d i n g 1 . 0 5 e q u i v a l e n t o f a n i n o r g a n i c b a s e s u c h a s 6 7 N a 2 C 0 3 , w h i c h r e s u l t e d i n a l e v e l o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d y i e l d f o r V A P O L a n d V A N O L t h a t w a s c o m p a r a b l e t o t h a t o b s e r v e d w i t h 2 . 8 e q u i v a l e n t s o f ( - ) - s p a r t e i n e . I t w a s a l s o f o u n d t h a t ( - ) - s p a r t e i n e c o u l d b e r e c o v e r e d i n u p t o 8 0 % y i e l d d u r i n g t h e c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n o f b i a r y l l i g a n d s . 3 . 3 C o n c l u s i o n T h e C u C l 2 - 2 H 2 0 - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f V A P O L ( 4 6 ) a n d V A N O L ( 4 7 ) a f f o r d s t h e ( S ) - l i g a n d s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d . H o w e v e r , t h i s p r o c e s s s u f f e r s f r o m l o n g r e a c t i o n t i m e , l o w y i e l d a n d s e l e c t i v i t y , v a r i a b l e r e s u l t s a n d m o s t i m p o r t a n t l y , f a i l u r e o n l a r g e r s c a l e r e a c t i o n s . T h e d e r a c e m i z a t i o n m e d i a t e d b y t h e i n s i t u g e n e r a t e d C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e c o m p l e x i s a m u c h m o r e e f f i c i e n t m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f ( S ) - V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . O p t i c a l l y p u r e l i g a n d s c o u l d b e o b t a i n e d i n g o o d y i e l d o n u p t o 5 g r a m s c a l e . T h i s m e t h o d i s a l s o s u p e r i o r t o t h e p r e v i o u s C u C l 2 - 2 H Z O m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n o f B I N O L . T h i s p r o c e d u r e i s p a r t i c u l a r l y a t t r a c t i v e f o r t h e r a p i d s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e b i a r y l l i g a n d s , a s i t i s m o r e e f f i c i e n t t h a n t h e t i m e - c o n s u m i n g a n d u n p r e d i c t a b l e r e s o l u t i o n w h i c h o f t e n i n v o l v e s s e p a r a t i o n o f d i a s t e r e o m e r s b y c r y s t a l l i z a t i o n . T h e d r a w b a c k s o f t h i s m e t h o d l i e i n t h a t t h e r e a c t i o n i s l i m i t e d t o l o w c o n c e n t r a t i o n s , a n d r e q u i r e s t h e u s e o f e x c e s s o f ( - ) - s p a r t e i n e . A l s o t h e r e a c t i o n s e e m s t o b e f a i r l y s e n s i t i v e t o o x y g e n a n d t o i m p u r i t i e s i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . R e c e n t l y i m p r o v e m e n t s b y 6 8 o t h e r m e m b e r s o f t h e r e s e a r c h g r o u p s u c c e s s f u l l y a d d r e s s e d s o m e o f t h e s e i s s u e s a n d g r e a t l y i m p r o v e d t h e e f f i c i e n c y o f t h i s m e t h o d o l o g y . T h e o r i g i n o f t h e s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h i s d e r a c e m i z a t i o n p r o c e s s w a s s t u d i e d b y t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s . T h e p r e f e r e n t i a l f o r m a t i o n o f ( S ) - V A N O L - C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x w a s c o n f i r m e d , a n d t h e e n e r g y d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o c o m p l e x e s w a s e n o u g h t o a c c o u n t f o r t h e s e l e c t i v i t i e s . H o w e v e r , t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f t h i s d e r a c e m i z a t i o n r e m a i n s u n c l e a r . F u t u r e s t u d y i n t h i s a r e a w i l l b e f o c u s e d o n t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f t h i s d e r a c e m i z a t i o n a n d o n t h e p o s s i b i l i t y o f p r e p a r i n g V A P O L a n d V A N O L i n o p t i c a l l y p u r e f o r m v i a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g . 6 9 C H A P T E R F O U R M E C H A N I S T I C S T U D Y O N T H E A L K Y L A T I O N O F A Z I R I D I N E - Z - C A R B O X Y L A T E E S T E R S 4 . 1 I n t r o d u c t i o n A z i r i d i n e s a r e v e r y u s e f u l i n t e r m e d i a t e s t h a t p o s s e s s g r e a t v a l u e i n t h e s y n t h e s i s o f s o m e i m p o r t a n t o r g a n i c c o m p o u n d s s u c h a s u n n a t u r a l a m i n o a c i d s . M H o w e v e r , u n t i l r e c e n t l y , a l m o s t a l l t h e c h i r a l a z i r i d i n e s h a v e b e e n p r e p a r e d f r o m a c y c l i c m e m b e r s o f t h e c h i r a l p o o l . " 4 I n a s e a r c h f o r c a t a l y t i c a s y m m e t r i c m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l a z i r i d i n e s t h a t w a s g e n e r a l f o r c i s - a z i r i d i n e s , p r e v i o u s m e m b e r s o f t h e W u l f f r e s e a r c h g r o u p d i s c o v e r e d a p r o c e s s f o r t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a z i r i d i n e s w i t h a c h i r a l b o r o n L e w i s a c i d p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s . " ” 5 ' 2 6 I n t h e p r e s e n c e o f t h i s c a t a l y s t s y s t e m , b e n z h y d r y l i m i n e s r e a c t e d e f f i c i e n t l y w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e t o a f f o r d c i s - a z i r i d i n e s w i t h g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s a n d e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( Q C - 9 8 % e e ) . a — A m l n o a c i d s t h a t b e a r a t e t r a - s u b s t i t u t e d O t - c a r b o n a r e c o m m o n l y u s e d s y n t h o n s f o r t h e p e p t i d e s , l i g a n d s a n d p h a r m a c e u t i c a l c o m p o u n d s . T h e s y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d c t - a m i n o a c i d s i s o f g r e a t i n t e r e s t a n d a l a r g e n u m b e r o f m e t h o d s h a v e b e e n r e v i e w e d r e c e n t l y . 4 5 H o w e v e r , a z i r i d i n e s w e r e n o t c o m m o n l y u s e d f o r t h e s y n t h e s i s 7 0 o f t h e s e a m i n o a c i d s a n d t h i s m a y b e p a r t l y d u e t o t h e f a c t t h a t t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s i s v i r t u a l l y a n u n k n o w n p r o c e s s . D e p r o t o n a t i o n o f a z i r i d i n e c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s 8 8 i s n o t r e a d i l y a c h i e v e d . T y p i c a l l y , a t t e m p t s t o a l k y l a t e a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s 8 8 l e a d t o a v a r i e t y o f p r o c e s s e s i n c l u d i n g t h e r m a l r i n g o p e n i n g o f t h e e n o l a t e , o r n u c l e o p h i l i c a t t a c k f o l l o w e d b y r i n g o p e n i n g , o r a — l B - e l i m i n a t i o n o f t h e d e s i r e d e n o l a t e a n d a l l o f t h e s e h a v e b e e n d o c u m e n t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 4 6 ( S c h e m e 4 . 1 ) S c h e m e 4 . 1 P o s s i b l e s i d e r e a c t i o n s i n t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s F l 0 ° R i n g o p e n i n g ¢ g \ / \ X 8 9 I ? o N N u c l e o p h i l i c ( N ) R O M x M R ’ X o r ' L - K n / N u V N \ / | \ X O N U R I G N 1 9 ' “ 6 1 / 6 e l i m i n a t i o n R Y X ” K r " O ' M " X 9 2 9 3 S e e b a h e t a l d e s c r i b e d t h a t t h e a z i r i d i n e t h i o l e s t e r s 9 4 c o u l d b e d e p r o t o n a t e d b y L D A a n d t h e r e s u l t i n g e n o l a t e c o u l d b e a l k y l a t e d w i t h s e v e r a l e l e c t r o p h i l e s ( S c h e m e 4 . 2 ) . “ 6 T h e a l k y l a t i o n o f t h e a z i r i d i n e s w i t h t h e c h i r a l n i t r o g e n s u b s t i t u e n t i n 9 4 a f f o r d e d o n l y o n e s t e r e o i s o m e r . T h e b i g g e s t d r a w b a c k o f t h i s p r o c e s s i s t h a t t h e s e a z i r i d i n e s w e r e p r e p a r e d i n s e v e r a l s t e p s f r o m c h i r a l a c y c l i c s t a r t i n g m a t e r i a l s a n d t h e o v e r a l l y i e l d w a s p o o r . M o s t c u r i o u s l y , w h i l e t h e t h i o l e s t e r s o f t h e t y p e 9 4 c o u l d b e a l k y l a t e d , i f t h e 7 1 1 P h Y C 9 4 S P h 1 2 ) ) L E D l e A c , t T r o H p F h , l i - e 7 8 ° C > Y N A h ‘ 5 P W 9 5 s y i i n e g l l d e 5 i 1 s - o 7 e m 9 r % S P “ M e O / t h P h " - ( ‘ o M e P M O M e P h " ' ) / \ O M e a z i r i d i n e - 2 - m e t h y l o r e t h y l e s t e r s w e r e s u b j e c t e d t o t h e s a m e a l k y l a t i o n c o n d i t i o n s , d e c o m p o s i t i o n o f t h e a z i r i d i n e s w a s o b s e r v e d . S c h e m e 4 . 2 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - t h i o l e s t e r s A s i d e f r o m t h i o e s t e r s , t h e o n l y k n o w n e x a m p l e s o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e a l k y l a t i o n s e m p l o y a 2 - m e t h o x y - 1 - p h e n y l e t h y l s u b s t i t u e n t o n n i t r o g e n t o s t a b i l i z e t h e m e t a l e n o l a t e i n t e r m e d i a t e . H u s s o n e t a l f o u n d t h a t a z i r i d i n e - 2 - f e r t - b u t y l e s t e r s 9 6 c o u l d b e d e p r o t o n a t e d a n d u n d e r g o a l k y l a t i o n , t o g i v e t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e 9 8 w i t h g o o d d i a s t e r o s e l e c t i v i t y ( S c h e m e 4 . 3 ) . “ 7 H o w e v e r , t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e - 2 - p h e n y l e s t e r o n l y g a v e t h e s e l f - c o n d e n s a t i o n p r o d u c t 9 7 u n d e r t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . F u r t h e r m o r e t h e a l k y l a t i o n o f ( 2 F i ) - a z i r i d i n e w a s o n l y s u c c e s s f u l i n a 5 : 1 m i x t u r e o f D M E / E t 2 0 . S c h e m e 4 . 3 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s . N c o R N 1 ) L D A N 1 ) L D A , T H F , - 7 8 ° C N c o R z 3 » 2 Z 5 < — — — 1 § = , \ 2 ) 5 1 ' ” ’ I I r O R 2 ) E I G C I T O p I ‘ I I I e A 2 Y i e l d 2 1 - 6 4 % E . O 0 d r > 9 8 . 2 R = P h R = ( B u 9 7 9 6 9 8 S u b s e q u e n t l y , P a t w a r d h a n i n t h e W u l f f r e s e a r c h g r o u p f o u n d t h a t t h e a l k y l a t i o n s o f t h e r e a d i l y a v a i l a b l e c h i r a l c i s - a z i r i d i n e s 5 1 o c c u r e f f i c i e n t l y b y t r e a t m e n t w i t h 2 e q u i v a l e n t s o f L D A a n d s u b s e q u e n t r e a c t i o n w i t h e l e c t r o p h i l e s . T h e t r i - s u b s t i t u t e d 7 2 a z i r i d i n e s 9 9 w e r e i s o l a t e d i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d w i t h e x c l u s i v e f o r m a t i o n o f s i n g l e d i a s t e r e o m e r ( S c h e m e 4 . 4 ) . 4 8 T h e r e a c t i o n s w i t h a c t i v a t e d e l e c t r o p h i l e s g e n e r a l l y g a v e h i g h e r y i e l d , p r i m a r y a l k y l i o d i d e s g a v e m o d e r a t e y i e l d s , w h i l e a l d e h y d e s g a v e g o o d y i e l d b u t n o s t e r e o s e l e c t i v i t y a t t h e a l c o h o l s t e r e o g e n i c c e n t e r . I n a l l c a s e s a s i n g l e C 2 e p i m e r o f 9 9 w a s o b s e r v e d a n d , o n t h e b a s i s o f t h e N O E e x p e r i m e n t s a n d b y a n X - r a y d i f f r a c t i o n , w a s a s s i g n e d a s t h a t f o r m e d f r o m r e t e n t i o n a t t h e 2 - p o s i t i o n . A t t e m p t s t o e p i m e r i z e t h e e n o l a t e o f 5 1 f a i l e d . D e p r o t o n a t i o n o f e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e 5 1 a t 7 8 ° C a n d t h e n w a r m i n g t o 0 ° C f o r 2 h o u r s b e f o r e q u e n c h i n g w i t h w a t e r a t 7 8 ° C l e d t o a 9 8 % r e c o v e r y o f 9 9 w i t h c o m p l e t e r e t e n t i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y . S c h e m e 4 . 4 H i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s . ” 1 t h 1 ) L D A , - 7 8 ° C P h Y P h 1 6 I . e x a m p a s N O M B / 3 2 0 ‘ s “ e N 3 3 - 9 8 % y i e l d A 2 ) E X , - 7 8 t o 2 5 ° C / — \ u E d r > 9 8 : 2 5 1 9 9 n = P h , e x = H 2 0 9 8 % R = P h , e x = M e l 8 2 % R = P h , E X = N C 8 H 1 7 | 5 0 0 / 0 R = P h , E X = P h C H O 9 5 % R = C y , E X = M e l 7 0 % T h e u t i l i t y o f t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e e s t e r s i n t h e s y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a — a m i n o a c i d s w a s d e m o n s t r a t e d b y t h e s u c c e s s f u l e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f t h e l e u k o i n t e g r i n L F A - 1 a n t a g o n i s t B l R T - 3 7 7 1 0 5 ( S c h e m e 4 . 5 ) . I n t h e e v e n t , t h e c h i r a l N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 1 0 1 u n d e r w e n t t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n u n d e r s t a n d a r d a l k y l a t i o n c o n d i t i o n s , t o g i v e a z i r i d i n e 1 0 2 a s a s i n g l e i s o m e r i n e x c e l l e n t y i e l d . U p o n r e d u c t i v e r i n g - o p e n i n g a n d r e m o v a l o f b e n z h y d r y l g r o u p , 1 0 2 w a s c o n v e r t e d t o t h e a - a m i n o e s t e r 1 0 4 , w h i c h w a s s u b s e q u e n t l y c o n v e r t e d t o B l R T - 3 7 7 . 7 3 S c h e m e 4 . 5 E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f B l R T - 3 7 7 . P h P h P h P h P h 1 . 1 e q u i v . E D A I I \ A 1 m o l % S - V A P O L - B o r a t g L D A , M e l . . . M e D A N P h c c “ , R T M 0 0 2 8 D M E / E t 2 0 ( 5 : 1 : ) M c o z a B r 8 7 % , 9 4 % e e 8 6 % 1 0 0 c r y s t . 9 9 % e e B r 1 0 1 > 9 8 : 2 d r B r 1 0 2 8 7 % B H s - N M e a T F A C l N c o 1 ) N a C O a . C l C O Z E t E t 3 5 i I H , T F A 0 0 2 5 ‘ S S W , N K N 2 ) N a H M D S , M e l M e N H 2 M e N H B “ M e 9 5 % E M T - 3 3 7 7 6 % , > 9 9 % 6 8 1 0 5 4 . 2 M e c h a n i s t i c s t u d y o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s T h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - c a r b o x y l a t e e s t e r s d e v e l o p e d b y P a t w a r d h a n w a s m u c h m o r e e f f i c i e n t t h a n t h e e x a m p l e s d e s c r i b e d b y S e e b a c h a n d H u s s o n . “ 4 7 H o w e v e r , i t w a s n o t c l e a r i n t h e c a s e s o f a z i r i d i n e s 5 1 , w h y s i d e r e a c t i o n s o f t h e t y p e s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 w e r e n e v e r o b s e r v e d . T h e a l k y l a t i o n s o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s w i t h a b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n h a v e n o t b e e n p r e v i o u s l y r e p o r t e d , n o r h a v e t h e a l k y l a t i o n s o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s w i t h a s u b s t i t u e n t a t t h e 3 - p o s i t i o n . I n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f t h e s u b s t i t u e n t s a n d s o l v e n t s y s t e m , w e d e c i d e d t o s t u d y t h e a l k y l a t i o n o f s u b s t r a t e s 1 0 6 a n d 1 0 7 i n a n e f f o r t t o u n d e r s t a n d s o m e m e c h a n i s t i c a s p e c t s o f t h i s a l k y l a t i o n . 7 4 F i g u r e 4 . 1 S u b s t r a t e s f o r t h e m e c h a n i s m s t u d y o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n P h P h P h ~ r Y N 0 0 2 E t 4 . x w C O 2 E 1 0 6 1 0 7 A z i r i d i n e 1 0 6 b e a r s a s m a l l e r N - b e n z y l p r o t e c t i n g g r o u p i n s t e a d o f t h e n o r m a l b e n z h y d r y l g r o u p , w h e r e a s 1 0 7 d o e s n o t p o s s e s s a s u b s t i t u e n t a t t h e 3 - p o s i t i o n b u t c o n t a i n s a N - b e n z h y d r y l g r o u p . I t w a s e x p e c t e d t h a t t h e s u b s t i t u e n t a t C — 3 w a s m o r e i m p o r t a n t t h a n t h e n a t u r e o f t h e N - s u b s t i t u e n t , t h u s i t w a s p r e d i c t e d t h a t t h e a l k y l a t i o n o f 1 0 6 w i l l b e s u c c e s s f u l d u e t o t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t i o n a n d t h e s t e r i c b u l k i n e s s o f t h e c y c l o h e x y l g r o u p , o n t h e o t h e r h a n d a l k y l a t i o n o f 1 0 7 w a s p r e d i c t e d t o s u f f e r f r o m s e l f - c o n d e n s a t i o n o r d e c o m p o s i t i o n . S c h e m e 4 . 6 S y n t h e s i s o f N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 P h P h P h Y P h 1 . 1 e q u i v . E D A 1 0 9 C H 0 N H 2 4 \ N ’ B h 2 5 m o l % S - V A P O L - b o r a t g N M g S O 4 , C H Z C I Z C " ' 2 0 ' 2 - R T 0 0 2 E t R T 1 0 3 . 1 1 0 2 0 m m o l s c a l e 1 1 1 8 5 % y i e l d 6 3 - 6 5 % y i e l d P d ( O H ) 2 / C , H 2 _ , , M e O H , R T 9 4 9 5 / 0 P h F i ' N N C O Z E I ‘ N a H , B n B r , T B A I C O Z E I V T H F , R T 1 0 6 8 5 % y i e l d 1 1 2 T h e s y n t h e s i s o f 1 0 6 s t a r t e d f r o m i m i n e 1 1 0 , w h i c h w a s p r e p a r e d f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . C a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n o f 1 1 0 a p p l y i n g 2 . 5 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a f f o r d e d c i s - a z i r i d i n e 1 1 1 i n 6 3 - 6 5 % i s o l a t e d y i e l d a f t e r 7 5 c h r o m a t o g r a p h y a n d r e c r y s t a l l i z a t i o n . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 1 1 1 w a s n o t d e t e r m i n e d . T h e b e n z h y d r y l g r o u p o f 1 1 1 w a s r e m o v e d b y P d ( O H ) 2 / C c a t a l y z e d h y d r o g e n a t i o n a n d t h e d e p r o t e c t e d N - H a z i r i d i n e 1 1 2 w a s i s o l a t e d i n 9 4 - 9 5 % y i e l d . A z i r i d i n e 1 1 2 w a s s u b s e q u e n t l y t r e a t e d w i t h s o d i u m h y d r i d e a n d b e n z y l b r o m i d e t o a f f o r d d e s i r e d a z i r i d i n e 1 0 6 i n e x c e l l e n t y i e l d . I t w a s s u r p r i s i n g t o f i n d t h a t w h e n a z i r i d i n e 1 0 6 w a s s u b j e c t e d t o t h e s t a n d a r d a l k y l a t i o n c o n d i t i o n , n e i t h e r 1 0 6 n o r t h e d e s i r e d a l k y l a t e d a z i r i d i n e c o u l d b e d e t e c t e d o r i s o l a t e d f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e o n l y p r o d u c t t h a t c o u l d b e i s o l a t e d f r o m t h e r e a c t i o n w a s a v e r y s m a l l a m o u n t o f t h e p y r r o l e - 2 - c a r b o x y l a t e 1 1 3 w h o s e s t r u c t u r e w a s c o n f i r m e d b y X - r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s ( F i g u r e 4 . 2 ) . T h e f a i l e d a l k y l a t i o n o f 1 0 6 c l e a r l y i n d i c a t e d t h a t t h e b e n z h y d r y l g r o u p w a s v i t a l f o r t h e s u c c e s s f u l a l k y l a t i o n . T h e o r i g i n o f 1 1 3 r e m a i n s u n k n o w n . I t w a s s u s p e c t e d t h a t a s m a l l a m o u n t o f 1 , 1 , 2 - t r i m e t h o x y e t h a n e i n D M E s o l v e n t g a v e a n a l k e n e u p o n t r e a t m e n t w i t h L D A v i a e l i m i n a t i o n , w h i c h s u b s e q u e n t l y u n d e r w e n t a n [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n w i t h a z i r i d i n e 1 0 6 t o g i v e t h e p y r r o l e c a r b o x y l a t e p r o d u c t . H o w e v e r , r e a c t i o n s p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f 1 . 2 e q u i v a l e n t o f 1 , 1 , 2 - t r i m e t h o x y e t h a n e a n d / o r d i i s o p r o p y l k e t e n e a c e t a l u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s f a i l e d t o y i e l d a n y p y r r o l e - 2 - c a r b o x y l a t e p r o d u c t s . S c h e m e 4 . 7 A l k y l a t i o n o f N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 r P h N C O E t L D A , t h e n M e l _ ’ - 5 : 1 D M E / E t Z O 1 0 6 3 0 / 0 Y I e I d 7 6 F i g u r e 4 . 2 X - r a y s t r u c t u r e o f p y r r o l e 1 1 3 S c h e m e 4 . 8 S y n t h e s i s o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 1 0 7 O H 0 O H O / \ P h Y P h o ’ \ + ' 3 " t h E t a N . C H C ' a : H N 2 h M 5 2 0 , D M A P , E t a N : N N H 3 + c r C l 5 2 % y i e l d Y C H C I a A 1 3 ) L - s e r i n e e t h y l e s t e r P “ 8 3 % y i e l d ’ C O g E t L - 1 1 4 ( 5 ) 4 1 5 ( 2 8 ) - 1 0 7 ( 8 8 % e e ) O H 0 O H 0 / \ P h P h . 0 / \ + P h P h E t a N , C H C I L H “ 2 h M 8 2 0 . D M A P ’ E t a ” : N @ 4 3 4 0 - C | 5 1 % y i e l d Y C H C I 3 ( R ) D - s e r i n e e t h y l e s t e r P h 9 0 % y i e l d C O z E t D — 1 1 4 ( R H 1 5 ( 2 F f ) - 1 0 7 ( 9 4 % a s ) T h e s y n t h e s i s o f a z i r i d i n e 1 0 7 s t a r t e d w i t h t h e n i t r o g e n p r o t e c t i o n o f D - o r L - s e r i n e e t h y l e s t e r 1 1 4 . 4 9 T h e a t t e m p t e d p r o t e c t i o n u s i n g e x c e s s a m o u n t o f b e n z h y d r y l b r o m i d e o n l y r e s u l t e d i n t h e u n d e s i r e d p r o t e c t i o n o f b o t h a m i n o a n d h y d r o x y l g r o u p s . W h e n a s u b - s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f t h e l e s s a c t i v e b e n z h y d r y l c h l o r i d e w a s u s e d , t h e d e s i r e d N - b e n z h y d r y l s e r i n e e s t e r 1 1 5 c o u l d b e i s o l a t e d i n 5 1 - 5 2 % y i e l d ( S c h e m e 4 . 8 ) . S u b s e q u e n t m e s y l a t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p f o l l o w e d b y t h e i n - s i t u i n t r a m o l e c u l a r d i s p l a c e m e n t o f O M s w i t h t h e a m i n o g r o u p g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e 1 0 7 i n g o o d y i e l d 7 7 L 5 D : A 1 , D t M h E e / n E M t e z l o : 0 2 3 P “ £ P ‘ e h 0 e 0 7 Y [ N ‘ 8 2 8 3 % 5 - P h P , “ - h ( 1 7 Y { 2 N E ( e s 2 % 0 1 0 2 6 6 % 3 e e P h Y N + P h P S 2 h t Y N P 1 h 1 c 7 4 o o 7 % w i t h d i m i n i s h e d o p t i c a l p u r i t y . T h e s y n t h e s i s s t a r t e d f r o m o p t i c a l l y p u r e 1 1 4 , a n d t h u s s o m e r a c e m i z a t i o n m u s t h a v e o c c u r r e d d u r i n g t h e p r o t e c t i o n o r a z i r i d i n e f o r m a t i o n . i t w a s i n t e r e s t i n g t o f i n d t h a t e m p l o y i n g t h e s t a n d a r d a l k y l a t i o n p r o c e d u r e , t h e r e a c t i o n o f a z i r i d i n e 1 0 7 g a v e t h e d e s i r e d a l k y l a t e d p r o d u c t 1 1 6 , a l b e i t i n l o w i s o l a t e d y i e l d ( S c h e m e 4 . 9 ) . A z i r i d i n e 1 1 6 w a s f o u n d t o e x i s t a s 2 : 1 r a t i o o f N - i n v e r t o m e r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m a j o r p r o d u c t 1 1 7 i s o l a t e d f r o m t h e a l k y l a t i o n w a s f o u n d t o b e t h e C l a i s e n c o n d e n s a t i o n p r o d u c t o f s t a r t i n g m a t e r i a l 1 0 7 w i t h i t s e l f . A z i r i d i n e 1 1 7 w a s i n d i c a t e d b y 1 H N M R t o b e m o s t l y a s i n g l e d i a s t e r e o m e r ( > 2 0 : 1 d r ) . I n t e r e s t i n g l y , H P L C a n a l y s i s i n d i c a t e d t h a t t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e a l k y l a t e d a z i r i d i n e 1 1 6 ( 7 6 % e e ) w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 1 0 7 ( 8 8 % e e ) . S c h e m e 4 . 9 A l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 8 ) - 1 0 7 A f t e r e x a m i n i n g v a r i o u s c o n d i t i o n s f o r t h e a l k y l a t i o n o f 1 0 7 , w e f o u n d t h a t t h e l o s s o f o p t i c a l p u r i t y d o e s n o t d e p e n d e n t o n t h e r e a c t i o n p r o c e d u r e ( T a b l e 4 . 1 ) . T h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r t h e a l k y l a t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 i n v o l v e s t r a n s f e r o f a z i r i d i n e 1 0 7 t o a s o l u t i o n o f L D A a t - 7 8 ° C o v e r 2 m i n u t e s , a n d t h e n t h e r e s u l t i n g e n o l a t e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o a g e f o r 3 0 m i n u t e s b e f o r e r e a c t e d w i t h m e t h y l i o d i d e a t - 7 8 ° C ( e n t r y 1 ) . I f t h e e n o l a t e w a s a l l o w e d t o a g e f o r o n l y t w o m i n u t e s , t h e o p t i c a l p u r i t y o f 1 1 6 w a s f o u n d t o b e 7 3 % e e ( e n t r y 2 ) . O n t h e o t h e r h a n d , t h e s l o w a d d i t i o n o f 1 0 7 t o L D A o v e r 3 0 m i n u t e s l e d 7 8 P “ a d d i e n t W 2 3 0 0 2 E t 1 8 t 0 6 i 7 ) m e P - : n m h a 7 ( t z ( ( 9 i m : m 4 5 l % o i 2 3 0 : M t e 2 l 0 P h I A P 0 ) 0 ( 2 F l i m e y i o n n ) t ” h e - 2 1 d ( 1 l L 5 D : A 1 , D t M h E n e / r e a c t i ( m i E 2 3 0 P “ I 5 E 6 e e P . 1 ( , 1 h 7 7 o 0 " f / l 7 3 e + 1 1 f ) C 3 9 9 o % 6 2 2 P h P h I L A C u O 0 l 1 z “ l E . . 1 t . 6 o ) d y i e l d ( % 4 4 1 1 7 o ) f ) c 4 3 t o 1 1 6 w i t h 7 8 % e e ( e n t r y 3 ) . I n t h e l a s t t w o e n t r i e s , o n l y a s l i g h t i n c r e a s e i n t h e p r o p o r t i o n o f a l k y l a t e d p r o d u c t 1 1 6 t o t h e C l a i s e n p r o d u c t 1 1 7 w a s o b s e r v e d . T a b l e 4 . 1 A l k y l a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e ( 2 F i ) - 1 0 7 " T h e t i m e u s e d f o r t h e a d d i t i o n o f 1 0 7 t o t h e L D A s o l u t i o n . b E n o l a t e a g e t i m e b e f o r e t h e a d d i t i o n o f M e l . c I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a C h i r a c e l O D - H c o l u m n . S c h e m e 4 . 1 0 D e p r o t o n a t i o n - p r o t o n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 1 0 7 P h Y P h P h Y P h P h Y P h p h p h N L D A , t h e n E t O l j N N I A 5 : 1 D M E / E t z o A + [ $ 6 0 2 3 ” 4 5 0 0 2 E ! C O z E t " H u m ” o ( 2 F i ) - 1 0 7 ( m l - 1 0 7 1 1 7 ( 7 3 % ) 9 4 % e e 1 4 % , 4 7 % e e 7 3 % S u b s e q u e n t l y , i t w a s f o u n d t h a t i f t h e e n o l a t e o f a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 0 7 w a s q u e n c h e d w i t h e t h a n o l , t h e p r o t o n a t i o n o f t h e e n o l a t e o c c u r r e d w i t h r e t e n t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y . S i g n i f i c a n t l o s s o f o p t i c a l p u r i t y w a s o b s e r v e d f o r 1 0 7 , w h i c h w a s i s o l a t e d w i t h o n l y 4 7 % e e ( S c h e m e 4 . 1 0 ) . S p e c i f i c r o t a t i o n m e a s u r e m e n t a l s o s h o w e d t h a t i n v e r s i o n o f t h e C - 2 s t e r e o g e n i c c e n t e r d i d n o t o c c u r . 7 9 L i o F r N @ P 1 h 1 S 8 R , N 6 \ S P 1 1 h 9 O L i R @ \ N N O . L S I “ P 1 2 0 T h e e x a c t s t r u c t u r e o f a n a z i r i d i n e e n o l a t e h a s n o t b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d . S e e b a c h a n d c o w o r k e r s p r e v i o u s l y o b s e r v e d t h a t t h e e n o l a t e s o f a z i r i d i n e t h i o e s t e r s 9 4 c a n b e a l k y l a t e d w i t h r e t e n t i o n ( S c h e m e 4 . 2 ) . T h e y p r o p o s e d t h a t t h e e n o l a t e s e i t h e r e x i s t a s t h e C - l i t h i a t e d s p e c i e s 1 1 8 o r t h e O - l i t h i a t e d s p e c i e s 1 1 9 w i t h p r o n o u n c e d p y r a m i d a l i z a t i o n o f t h e e n o l a t e c a r b o n ( S c h e m e 4 . 1 1 ) . T h e p l a n a r s p e c i e s 1 2 0 w o u l d b e h i g h l y u n l i k e l y t o e x i s t , a s i t c o u l d n o t e x p l a i n t h e s t e r e o - r e t e n t i o n o b s e r v e d f o r t h e a l k y l a t i o n o f 9 4 . 4 6 b S c h e m e 4 . 1 1 P r o p o s e d s t r u c t u r e o f e n o l a t e s o f a z i r i d i n e t h i o e s t e r s I n t h e c a s e o f a z i r i d i n e 1 0 7 , i f t h e s t r u c t u r e o f t h e e n o l a t e w a s p l a n a r ( a s i t i s f o r 1 2 0 ) , a t t a c k o f t h e e l e c t r o p h i l e c o u l d i n t h e o r y o c c u r f r o m e i t h e r f a c e t o g i v e r a c e m i c m a t e r i a l . E l e c t r o p h i l e s s u c h a s E t O H s h o u l d p r e f e r e n t i a l l y a t t a c k f r o m t h e o p p o s i t e s i d e o f t h e b u l k y b e n z h y d r y l g r o u p o n n i t r o g e n , a n d t h u s t h e C - 2 i n v e r s i o n p r o d u c t a n t - 1 0 7 s h o u l d b e i s o l a t e d a s t h e m a j o r p r o d u c t . H o w e v e r t h e d e p r o t o n a t i o n - p r o t o n a t i o n e x p e r i m e n t i n S c h e m e 4 . 8 i n d i c a t e d t h a t t h e C - 2 r e t e n t i o n p r o d u c t w a s t h e m a j o r p r o d u c t . T h e o b s e r v e d r e s u l t s a r e i n t e r p r e t e d a s i n v o l v i n g a c o n f i g u r a t i o n a l l y s t a b l e e n o l a t e ( d r a w n a s t h e C - e n o l a t e 1 2 1 b u t c o u l d a l s o b e t h e p y r a m i d a l O - e n o l a t e ) t h a t d o e s n o t r a c e m i z e t o a n t - 1 2 1 w i t h t i m e b u t r a t h e r r e a c t s w i t h e i t h e r r e t e n t i o n o r i n v e r s i o n , t h e p r o p o r t i o n o f w h i c h i s e l e c t r o p h i l e d e p e n d a n t ( S c h e m e 4 . 1 2 ) . T h u s t h e a l k y l a t i o n o f 1 0 7 w i t h s m a l l e r e l e c t r o p h i l e s u c h a s H “ w o u l d b e l e s s s e l e c t i v e a n d r e s u l t i n m o r e i n v e r s i o n p r o d u c t t h a n t h e b u l k i e r e l e c t r o p h i l e M e l . T h i s r a t i o n a l e w o u l d a l s o b e c o n s i s t e n t w i t h t h e 8 0 o b s e r v a t i o n t h a t a l l t h e c i s - a z i r i d i n e s 5 1 g i v e t h e a l k y l a t e d p r o d u c t w i t h e x c l u s i v e r e t e n t i o n o f c o n f i g u r a t i o n . T h e R g r o u p i n e n o l a t e 1 2 2 w o u l d b e e x p e c t e d t o s t r o n g l y d i s f a v o r a l k y l a t i o n w i t h i n v e r s i o n b y a p p r o a c h o f t h e e l e c t r o p h i l e f r o m t h e r e a r s i d e s y n - t o t h e F l g r o u p . S c h e m e 4 . 1 2 R a t i o n a l e f o r t h e a l k y l a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s . P h Y P h P h E N L D A ’ t h e n E - P h _ < N ( m a j o r p r o d u c t ) 1 0 7 0 0 2 5 ‘ 1 1 6 I l l 1 / E P h P h P h H L D A P h L i Q 2 ( 0 0 2 5 ' § < N @ C 0 2 E t @ E / c o a s t r a h / k p h L ' 1 2 1 e n b 1 2 1 P h P h E Y p h / P h { N E & . P h _ < N L i — » P h — < N E ( o n l y p r o d u c t ) 9 0 0 2 a @ R 6 0 2 E t @ R 0 0 2 E t 5 1 1 2 2 9 9 T h e a l k y l a t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e e s t e r 5 1 w a s p e r f o r m e d i n a 5 : 1 m i x t u r e o f D M E / E t Z O , b e c a u s e H u s s o n e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t i t w a s a s u p e r i o r s o l v e n t s y s t e m f o r t h e i r s u b s t r a t e s . 4 7 H o w e v e r , i t w a s s u b s e q u e n t l y f o u n d t h a t c o m p a r a b l e y i e l d o f 9 9 c o u l d b e a c h i e v e d i n e i t h e r D M E ( 7 9 % ) o r T H F ( 8 5 % ) . S u r p r i s i n g l y , t h e u s e o f d i e t h y l e t h e r l e a d t o a c o m p l i c a t e d r e a c t i o n m i x t u r e w i t h t h e f o r m a t i o n o f o n l y a t r a c e a m o u n t o f t h e p r o d u c t ( S c h e m e 4 . 1 3 ) . 8 1 h Y N P h P A P h C O g E t L s o D l A v , e n t t h , e - n 7 M 8 e l ° C 5 1 P h 7 p h P h . Y 9 9 . 0 M e 0 2 5 , 5 - 1 n t é E t Z O s D o l v D T E H M t M 2 e E F 0 o f 9 9 ° / o y i e l 9 8 d 3 5 t r a c e S c h e m e 4 . 1 3 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t F i n a l l y t h e e f f e c t o f t h e n u m b e r o f e q u i v a l e n t s o f L D A w a s s t u d i e d . T h e p r o c e d u r e d e v e l o p e d b y P a t w a r d h a n i n v o l v e s u s e o f 2 e q u i v a l e n t s o f L D A . T h e a t t e m p t s t o r e d u c e t h e a m o u n t o f L D A w e r e n o t s u c c e s s f u l . T h e u s e o f 1 . 1 e q u i v a l e n t o f L D A l e a d t o c a p r i c i o u s r e s u l t s , a n d t h e p r o d u c t 9 9 w a s i s o l a t e d i n o n l y 2 0 - 4 8 % y i e l d . 4 . 3 C o n c l u s i o n T h e f a c t t h a t N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e s c a n b e r e a d i l y a l k y l a t e d a t 2 - p o s i t i o n w i t h e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y g r e a t l y e n h a n c e s t h e s y n t h e t i c u t i l i t y o f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T o u n d e r s t a n d t h e m e c h a n i s t i c a s p e c t s o f t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n , t w o s u b s t r a t e s b e a r i n g d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s w e r e s y n t h e s i z e d a n d t h e i r a l k y l a t i o n r e a c t i o n s w e r e s t u d i e d . T h e b u l k y N - b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n w a s f o u n d t o h a v e t h e m o s t s i g n i f i c a n t i m p a c t o n t h e s u c c e s s o f t h e a l k y l a t i o n , a s t h e s m a l l e r N - b e n z y l g r o u p r e s u l t e d i n c o m p l e t e d e s t r u c t i o n o f t h e a z i r i d i n e . T h e s e s t u d i e s a l s o d e m o n s t r a t e d t h a t t h e s u b s t i t u e n t a t t h e 0 3 p o s i t i o n o n t h e a z i r i d i n e i s a l s o r e s p o n s i b l e f o r t h e c o m p l e t e r e t e n t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i s t r y a n d t h e s u p p r e s s i o n o f s i d e r e a c t i o n s , w h e r e a s t h e s o l v e n t e f f e c t i s l e s s p r o f o u n d . 8 2 C H A P T E R F I V E R E I N V E S T I G A T I O N O F V A P O L O R V A N O L - B O R A T E C A T A L Y Z E D A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N 5 . 1 I n t r o d u c t i o n A z i r i d i n e s a r e v e r y u s e f u l i n t e r m e d i a t e s t h a t p o s s e s s g r e a t v a l u e i n t h e s y n t h e s i s o f s o m e i m p o r t a n t o r g a n i c c o m p o u n d s s u c h a s u n n a t u r a l a m i n o a c i d s . 1 I n a s e a r c h f o r c a t a l y t i c a s y m m e t r i c m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l a z i r i d i n e s t h a t a r e g e n e r a l f o r c i s - a z i r i d i n e s , W u l f f ’ s g r o u p r e c e n t l y d i s c o v e r e d t h e V A P O L o r V A N O L - b o r o n L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 5 . 1 ) . ? “ 6 I n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m 1 0 m o l % o f V A P O L o r 1 0 m o l % V A N O L a n d 3 0 m o l % o f t r i p h e n y l b o r a t e , b e n z h y d r y l i m i n e s 5 0 r e a c t e d e f f i c i e n t l y w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 1 t o a f f o r d c i s - a z i r i d i n e s 5 1 w i t h g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s ( S O - 9 1 % ) a n d e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( Q C - 9 8 % e e ) a l o n g w i t h o n l y v e r y s m a l l a m o u n t s o f e n a m i n e b y p r o d u c t s 5 2 a n d 5 3 . S c h e m e 5 . 1 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n P h P h P h 0 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e o r I B h ‘ N ’ H V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t _ A A + | G B a T ( F D R \ 0 0 2 E t R N P h N R C O Z E I 2 H l F i ) 5 0 2 1 5 1 5 2 ( 5 3 ) 5 4 - 9 1 % y i e l d R = a r o m a t i c , 1 ° , 2 ° , 3 ° a l i p h a t i c 9 0 - 9 8 % e e > 4 0 : 1 c i s / t r a n s 8 3 S u b s e q u e n t l y , D r . R e d d y i n W u l f f ’ s g r o u p d i s c o v e r e d t h a t t h e l e v e l o f c h i r a l i n d u c t i o n w a s n o t r e d u c e d e v e n w h e n t h e c a t a l y s t l o a d i n g w a s d e c r e a s e d t e n f o l d s i n t h e r e a c t i o n o f b e n z a l d e h y d e d e r i v e d i m i n e 5 0 ( R = P h ) . “ 0 T h i s r e a c t i o n w e n t t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h i n 2 4 h o u r s i n t h e p r e s e n c e o f 1 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . B o t h t h e y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e c o m p a r a b l e w i t h t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d r e s u l t s u s i n g 1 0 m o l % c a t a l y s t . T h u s i t w a s d e s i r a b l e t o d e t e r m i n e i f t h e a z i r i d i n a t i o n o f o t h e r i m i n e s u b s t r a t e s c o u l d b e p e r f o r m e d u s i n g 1 m o l % c a t a l y s t . T h i s s t u d y w o u l d n o t o n l y i m p r o v e t h e e f f i c i e n c y o f t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s y s t e m , b u t a l s o h e l p t o g a t h e r f u r t h e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e s c o p e a n d l i m i t a t i o n o f t h i s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . 5 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u s i n g V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t 5 . 2 . 1 S t u d y o f a c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t s i n r a c e m i c a z i r i d i n a t i o n I n t h e e x p l o r a t i o n o f t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h a v a r i e t y o f i m i n e s u b s t r a t e s , i t i s n e c e s s a r y i n e a c h c a s e t o p r e p a r e t h e r a c e m i c a z i r i d i n e s a n d d e t e r m i n e t h e H P L C r e t e n t i o n t i m e o f e a c h e n a n t i o m e r . T h e r e p o r t e d a c h i r a l L e w i s a c i d s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n b e t w e e n i m i n e a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e i n c l u d e B F 3 , A l C I 3 , T i C l 3 , 1 9 Z n ( O T f ) 2 , 2 0 Y b ( O T f ) 3 , 2 ° ' 2 3 3 “ C u C l O . . . 2 1 S n C l 4 , ‘ 5 ° , l n C l 3 , 2 3 a a a n d v a r i o u s m e t a l c o m p l e x e s . 2 3 H o w e v e r , a l m o s t a l l o f t h e s e L e w i s a c i d s e i t h e r g i v e l o w c i s / t r a n s r a t i o s o f t h e d e s i r e d a z i r i d i n e s , o r p r o d u c e l a r g e a m o u n t s o f t h e e n a m i n e s i d e - p r o d u c t s . T h e m o s t s u c c e s s f u l r e s u l t w a s r e p o r t e d b y K o b a y a s h i e t a l , w h o d e s c r i b e d t h a t Y b ( O T f ) 3 w a s a n e f f i c i e n t c a t a l y s t f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e s . 2 3 a " T h e 8 4 a z i r i d i n a t i o n b e t w e e n i m i n e 1 2 3 a n d E D A w i t h h e x a n e a s s o l v e n t i n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % o f Y b ( O T f ) 3 w a s r e p o r t e d t o f u r n i s h t h e a z i r i d i n e 1 2 4 i n 8 2 % y i e l d w i t h 9 4 : 6 c i s / t r a n s r a t i o , a n d n o e n a m i n e s i d e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d . T h e c o n d i t i o n t h a t W u l f f ’ s g r o u p d e v e l o p e d e m p l o y s t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m r a c e m i c V A P O L o r V A N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e . T h i s c a t a l y s t g e n e r a l l y a f f o r d s r a c e m i c a z i r i d i n e s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d a n d p r o d u c e s m i n i m a l a m o u n t s o f u n d e s i r e d s i d e - p r o d u c t s . T h e r e a c t i o n s o f t h r e e d i f f e r e n t a c h i r a l o r r a c e m i c L e w i s a c i d c a t a l y s t s , n a m e l y Y b ( O T f ) 3 , B F a ' O E t Q , B ( O P h ) 3 a n d t h e V A P O L - B o r a t e w e r e e x a m i n e d w i t h i m i n e 1 2 3 i n v a r i o u s s o l v e n t s , a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 1 . B F g ‘ O E t g o n l y a f f o r d e d c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h C H Z C I Z a s s o l v e n t t o g i v e 1 2 4 i n l o w i s o l a t e d y i e l d ( e n t r y 2 ) . Y b ( O T f ) 3 r e s u l t e d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 1 2 3 i n b o t h C H Z C I Z a n d C C l 4 , h o w e v e r l a r g e a m o u n t s o f e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d i n b o t h s o l v e n t s ( e n t r y 4 , 5 ) . S u r p r i s i n g l y , f o l l o w i n g K o b a y a s h i ’ s p u b l i s h e d p r o c e d u r e , 2 3 " " ‘ t h e r e a c t i o n i n h e x a n e o n l y a f f o r d e d 7 0 % c o n v e r s i o n a n d 3 7 % y i e l d o f 1 2 4 ( e n t r y 6 ) . T h i s i n f e r i o r r e s u l t i s n o t t o t a l l y u n e x p e c t e d , a s t h e i m i n e , c a t a l y s t a n d p r o d u c t a z i r i d i n e w e r e a l m o s t c o m p l e t e l y i n s o l u b l e i n h e x a n e . I n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f s o l v e n t o n l y r e s u l t e d i n l o w e r c o n v e r s i o n . F i n a l l y , t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m r a c e m i c V A P O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e v e r y c l e a n l y f u r n i s h e d a z i r i d i n e 1 2 4 i n 8 8 % y i e l d a n d w i t h t h e h i g h e s t c i s / t r a n s r a t i o , t h e r e a c t i o n p r o d u c e d a m i n i m u m a m o u n t o f e n a m i n e p r o d u c t s , a n d t h u s p r o v e d t o b e t h e m o s t e f f i c i e n t c a t a l y s t f o r t h e g e n e r a t i o n o f r a c e m i c a z i r i d i n e s ( e n t r y 8 ) . I n t e r e s t i n g , t r i p h e n y l b o r a t e i t s e l f w a s n o t a n 8 5 e f f i c i e n t c a t a l y s t . T h e a z i r i d i n a t i o n s e m p l o y i n g o n l y t r i p h e n y l b o r a t e w e r e m u c h s l o w e r , a n d g a v e s i g n i f i c a n t a m o u n t s o f e n a m i n e p r o d u c t s ( e n t r y 9 ) . T a b l e 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c a z i r i d i n e 1 2 4 u s i n g a c h i r a l o r r a c e m i c L e w i s a c i d s P h P h Y P h 2 H C . , H O E . 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 0 N N 1 0 m o l % c a t a l y s t + C O z E t \ A , 1 \ 0 N P h s o l v e n t 0 C O z E t R R 2 1 2 3 1 2 4 1 2 5 / 1 2 6 1 2 5 : R ‘ = H , R 2 = 1 - n a p h t h y l 1 2 6 : R ‘ = 1 - n a p h t h y l , R 2 = H . . c o n c n c o n v n . y i e l d o f c i s / t r a n s - 1 2 4 2 1 2 5 : e n t r y L e r S a C l d s o l v e n t ( M ) ( % ) a 1 2 4 ( % ) " 1 2 4 a 1 2 6 6 ‘ 1 B F a - O E t z h e x a n e 0 . 1 6 0 - — 1 7 : 1 1 : - - ‘ : O . 1 7 2 B F 3 - 0 E 1 2 C H Z C I Z 0 . 5 1 0 0 4 3 2 5 : 1 1 : O . 3 5 : 0 . 0 2 3 B F a - O E t z C C I 4 0 . 5 7 4 - - 1 6 : 1 1 : 0 . 1 8 : 0 . 0 7 4 Y b ( O T f ) 3 c 1 1 2 0 2 0 . 5 1 0 0 - - 2 5 : 1 1 : o . 3 o : o . 0 5 5 Y b ( O T f ) 3 C C I 4 0 . 5 1 0 0 - - 2 0 : 1 1 : 0 . 1 7 : 0 . 0 6 6 Y b ( O T f ) 3 h e x a n e 0 . 5 7 0 3 7 1 0 : 1 1 : - - " : 0 . 0 4 7 Y b ( O T f ) 3 h e x a n e 0 . 1 5 8 - - 1 0 : 1 1 : - - c : 0 . 1 7 8 r a c - V A P O L - B C H Z C I Z 0 . 5 1 0 0 8 8 3 3 : 1 1 : 0 . 0 3 : 0 . 0 1 9 B ( O P h ) 3 C H z C l z 0 . 5 7 0 - - 3 0 : 1 1 : 0 . 1 7 : 0 . 2 1 " T h e c o n v e r s i o n o f 1 2 3 , t h e c i s / t r a n s r a t i o o f 1 2 4 a n d t h e r a t i o o f p r o d u c t a n d e n a m i n e s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . b I s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y . ° T h e s i g n a l w a s o b s c u r e d b y u n k n o w n p e a k s a n d n o t d e t e r m i n e d . 5 . 2 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u n d e r l o w c a t a l y s t l o a d i n g T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n u n d e r l o w c a t a l y s t l o a d i n g b e g a n w i t h t h e r e a c t i o n o f N - b e n z h y d r y l 1 - n a p h t h y l a l d i m i n e 1 2 3 ( T a b l e 5 . 2 ) . T h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d 8 6 c o n d i t i o n i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f 0 . 5 M o f i m i n e s u b s t r a t e s i n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % c a t a l y s t i n C H 2 0 I 2 . 2 5 b E m p l o y i n g s l i g h t l y d i f f e r e n t c o n d i t i o n s , t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 2 3 w a s c a r r i e d o u t i n t h e p r e s e n c e o f 1 m o l % c a t a l y s t w i t h 1 . 0 M o f i m i n e 1 2 3 i n C c h l z t o g i v e 8 8 % e s a n d 9 0 % 9 9 w i t h t h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d V A N O L ( e n t r y 1 - 2 ) . R e a c t i o n a t l o w e r c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e 1 2 3 ( 0 . 5 M ) o n l y l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d l o w e r s e l e c t i v i t y . T a b l e 5 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f 1 - n a p h t h y l a l d i m i n e 1 2 3 % t h t h H C . , H 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 N N O \ J P : l i g a n d — b o r a t e 0 + J V C O Z E 0 N S o l v e n t , 2 4 h 0 c 0 2 5 : R R 2 1 2 3 1 2 4 1 2 5 / 1 2 6 c i s / t r a n > 3 0 : 1 1 2 5 : R 1 = H , R 2 = 1 - n a p h t h y l 1 2 6 : R 1 = 1 - n a p h t h y l , R 2 = H c a t a l y s t . t e m p . y i e l d o f e e o f y i e l d o f t I I t e " ' y ( m o l % ) ' g a n d ( ° C ) 5 ° V 9 " 1 2 4 ( % ) a 1 2 4 % ) ” 1 2 5 / 1 2 6 ( % ) " 1 1 V A P O L 2 5 C H 2 0 I 2 8 6 8 8 < 1 / < 1 3 1 V A N O L 0 C H z C l z 8 8 9 3 < 1 / 2 4 1 V A P O L 2 5 t o l u e n e 9 0 9 5 < 1 / < 1 5 1 V A N O L 0 t o l u e n e 9 3 9 3 < 1 / < 1 6 1 0 V A P O L 2 5 C H 2 0 I 2 8 7 9 3 3 / 5 7 1 O V A N O L 2 5 C H Z C l z 8 5 8 8 < 1 / 4 ‘ I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . b D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . ° T h e c i s / t r a n s r a t i o o f 1 2 4 a n d t h e y i e l d o f e n a m i n e s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e e f f e c t s o f s o l v e n t a n d t e m p e r a t u r e o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 2 3 w e r e a l s o s t u d i e d . R e a c t i o n s a t l o w t e m p e r a t u r e ( 0 ° C ) g e n e r a l l y g a v e h i g h e r s e l e c t i v i t y ( 9 3 % e e ) w h e n 8 7 V A N O L w a s u s e d ( e n t r y 3 ) , h o w e v e r t h e V A P O L c a t a l y s t o n l y g a v e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n . A s i g n i f i c a n t s o l v e n t e f f e c t w a s o b s e r v e d w i t h t h e V A P O L c a t a l y s t ( e n t r y 4 ) , a s t h e r e a c t i o n i n t o l u e n e i n c r e a s e d t h e c h i r a l i n d u c t i o n t o 9 5 % e e . C u r i o u s l y , w h i l e r e a c t i o n s i n t h e p r e s e n c e o f h i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g ( 1 0 m o l % ) a f f o r d e d h i g h e r a s w i t h V A P O L ( e n t r y 6 v s . e n t r y 1 ) , n o s u c h i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d w i t h t h e V A N O L l i g a n d ( e n t r y 7 v s . e n t r y 2 ) . S u r p r i s i n g l y , t h e r e a c t i o n o f p a r a - b r o m o b e n z a l d i m i n e 1 2 7 w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e i n d i c h l o r o m e t h a n e a f f o r d e d m u c h l o w e r s e l e c t i v i t y w i t h 1 m o l % c a t a l y s t ( 7 8 % e e a n d 8 8 % e e , T a b l e 5 . 3 , e n t r y 1 a n d 2 ) t h a n p r e v i o u s l y r e p o r t e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t ( 9 8 % e e w i t h e i t h e r V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ) . 2 5 b T o l u e n e a s s o l v e n t s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e V A P O L c a t a l y s t a t 1 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g ( 8 8 % a s , e n t r y 3 ) . R e a c t i o n s a t t e m p e r a t u r e s b e l o w r o o m t e m p e r a t u r e o n l y l e a d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . H i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g s ( e n t r y 5 - 1 0 ) a n d d e c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n s r e s u l t e d i n o n l y a s l i g h t l y i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y . S u r p r i s i n g l y , e v e n i n t o l u e n e t h e o b s e r v e d c h i r a l i n d u c t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d v a l u e ( 9 8 % e e ) . 2 5 b 8 8 T a b l e 5 . 3 A z i r i d i n a t i o n o f p - b r o m o b e n z a l d i m i n e 1 2 7 P h P h P h 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 Y p t h c ‘ , H \ l i g a n d - b o r a t e _ N N g . ” S o l v e n t , R T , 2 4 h r + R ‘ \ 0 0 2 E t B r 0 0 2 3 R 2 1 2 7 3 ' 1 2 8 1 2 9 / 1 3 0 c i s / t r a n s = 2 0 - 5 0 : 1 1 2 9 : R ‘ = H , R 2 = p - B r c , , H 4 1 3 0 : R 1 = p - B r C 6 H 4 , R 2 = H e n t c a t a l y s t I a n d s o l v e n t c o n c n y i e l d o f e e o f y i e l d o f ' y ( m o l % ) ( M ) " " 1 2 8 ( ° / o ) " 1 2 8 ( % ) c 1 2 9 / 1 3 0 m “ 1 1 V A P O L C H 2 0 l 2 1 8 2 7 8 4 / 2 2 1 V A N O L C H 2 C I 2 1 8 4 8 8 4 / 6 3 1 V A P O L t o l u e n e 1 8 3 8 8 1 / 1 4 1 V A N O L t o l u e n e 1 9 0 9 0 4 / 4 5 2 . 5 V A P O L t o l u e n e 1 8 5 9 0 2 / 1 7 2 . 5 V A P O L t o l u e n e 0 . 5 8 4 9 1 < 1 / < 1 8 2 . 5 V A N O L t o l u e n e 0 . 5 9 1 9 0 < 1 / 2 9 5 V A P O L t o l u e n e 0 . 5 8 4 9 1 5 / 3 1 0 5 V A N O L t o l u e n e 0 . 5 8 8 9 0 < 1 / < 1 ‘ C o n c e n t r a t i o n o f i m i n e i n s o l v e n t . b I s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y . " D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . ” T h e c i s / t r a n s r a t i o o f 1 2 8 a n d t h e y i e l d o f e n a m i n e s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A z i r i d i n a t i o n o f o - t o l y l b e n z a l d i m i n e 1 3 1 w i t h r e d u c e d c a t a l y s t l o a d i n g g a v e r e s u l t s s i m i l a r t o t h o s e f o r i m i n e s 1 2 3 a n d 1 2 7 ( T a b l e 5 . 4 ) . T o l u e n e w a s a g a i n a b e t t e r s o l v e n t f o r t h e r e a c t i o n ( e n t r y 3 a n d 4 ) . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o b s e r v e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 1 w a s n o t s e n s i t i v e t o t h e c a t a l y s t l o a d i n g , a s i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f c a t a l y s t f r o m 1 m o l % t o 1 0 m o l % a f f o r d e d n e a r l y i d e n t i c a l e n a n t i o s e l e c t i v i t y . M o s t u n e x p e c t e d l y , a n a t t e m p t t o p e r f o r m t h e r e a c t i o n o f 1 3 1 w i t h 1 0 m o l % V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n 8 9 t o l u e n e ( e n t r y 7 a n d 8 ) g a v e t h e a z i r i d i n e 1 3 2 w i t h c h i r a l i n d u c t i o n s ( 9 0 % a s a n d 8 4 % e e w i t h V A P O L a n d V A N O L a s l i g a n d ) t h a t w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h e r e a c t i o n s w h i c h w e r e p e r f o r m e d i n C H 2 0 l 2 ( 9 4 % e e a n d 9 1 % e e ) . T a b l e 5 . 4 A z i r i d i n a t i o n o f o - t o l y l b e n z a l d i m i n e 1 3 1 P h P h Y \ A 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 N t h c H . N , H N P h l i g a n d - b o r a t e : C 0 E t S o l v e n t , R T , 2 4 h 2 + R ‘ N c o z a R 2 1 3 1 1 3 2 1 3 3 / 1 3 4 c i s / t r a n > 2 0 : 1 1 3 3 ; R ‘ = H , R 2 = o - t o l y l 1 3 4 : R 1 = o - t o l y l , R 2 = H e n t c a t a l y s t I i a n d c o n c n s o l v e n t y i e l d o f e e o f y i e l d o f r y ( m o l % ) g ( M ) " " 1 3 2 ( % ) " 1 3 2 ( % ) 6 1 3 3 / 1 3 4 ( % ) " 1 1 V A P O L 1 C H 2 0 I 2 6 5 8 1 4 / 1 2 1 V A N O L 1 C H Z C I 2 6 4 8 3 4 / 1 0 3 1 V A P O L 1 t o l u e n e 6 0 8 8 8 / 4 4 1 V A N O L 1 t o l u e n e 7 0 8 3 2 / 8 5 2 . 5 V A P O L 1 t o l u e n e 7 1 8 9 3 / 1 6 2 . 5 V A N O L 1 t o l u e n e 7 4 8 5 2 / 9 7 1 0 V A P O L 0 . 5 t o l u e n e 6 9 9 0 3 / 2 8 1 0 V A N O L 0 . 5 t o l u e n e 7 6 8 4 1 / 1 0 ‘ C o n c e n t r a t i o n o f i m i n e i n c o r r e s p o n d i n g s o l v e n t . b I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . d T h e c i s / t r a n s r a t i o o f 1 3 2 a n d t h e y i e l d o f e n a m i n e s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . S u b s e q u e n t l y , t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w i t h s e v e r a l o t h e r s u b s t r a t e s w e r e c o n d u c t e d u n d e r v a r i o u s c a t a l y s t l o a d i n g s i n C H Z C I 2 a n d t h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 5 . 5 . I t w a s m o s t d i s a p p o i n t i n g t o f i n d t h a t a l t h o u g h t h e i s o l a t e d y i e l d s w e r e a l w a y s c o m p a r a b l e o r h i g h e r t h a n t h e r e p o r t e d y i e l d s , f o r a l l t h e s u b s t r a t e s s h o w n i n 9 0 T a b l e 5 . 5 , t h e c h i r a l i n d u c t i o n s w e r e 5 - 1 0 % l o w e r t h a n t h o s e i n t h e r e p o r t a p p e a r i n g f r o m t h e W u l f f g r o u p i n 2 0 0 0 u n d e r t h e e x a c t s a m e c o n d i t i o n s ? 5 b T a b l e 5 . 5 S u m m a r y o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s . p h O V A P O L o r V A N O L - P h Y P h m e . “ { L o s t . 2 7 5 : : : , ° : : ' : : ' . = A N 2 9 C O z E t 5 0 2 1 5 1 e n t r y a R l i g a n d 2 3 : 3 2 : ; s o l v e n t 0 3 2 6 1 2 ; ? ( r : : o : / ; z j ) c 1 P h V A P O L 1 o C H 2 0 1 2 8 8 9 5 " 2 V A N O L 1 0 C H 2 0 l 2 8 8 9 6 3 1 - n a p h t h y l V A P O L 1 0 C H Z C I Z 9 3 9 2 " 4 V A N O L 1 0 C H 2 C | 2 8 8 N / A 5 p - B r C s H 4 V A P O L 5 t o l u e n e 9 1 9 8 ' 6 V A N O L 5 t o l u e n e 9 0 9 8 7 o - t o l y l V A P O L 1 0 t o l u e n e 9 0 9 4 8 V A N O L 1 0 t o l u e n e 8 4 9 1 9 3 . 4 - ( 0 A C I 2 V A P O L 1 C H 2 0 1 2 9 o 9 6 - C 6 H 3 1 0 V A N O L 1 C H Z C I Z 9 3 9 7 1 1 2 - f u r y l V A P O L 1 t o l u e n e 8 4 N / A 1 2 V A N O L 1 0 t o l u e n e N / A 9 3 ’ U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i f i e d , t h e a z i r i d i n a t i o n w a s c o n d u c t e d u n d e r s a m e c o n d i t i o n s a s r e p o r t e d i n r e f e r e n c e 2 5 b . b T h i s w o r k . ° U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , t h e r e p o r t e d a z i r i d i n a t i o n s ( r e f e r e n c e 2 5 b ) w e r e c o n d u c t e d i n C H Z C I Z w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t a n d 0 . 5 M i n i m i n e . ” R e a c t i o n s w i t h 2 m o l % c a t a l y s t ( e n t r y 1 ) o r 2 . 5 m o l % c a t a l y s t ( e n t r y 9 ) a n d 1 . 0 M i n i m i n e . ° T h e r e p o r t e d e e % w a s n o t a c c u r a t e d u e t o t h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e w r o n g m i n o r i s o m e r i n t h e c h i r a l H P L C a n a l y s i s . ' R e a c t i o n i n 1 : 1 t o l u e n e / d i c h l o r o m e t h a n e . 9 1 B y t h e t i m e t h i s s e r i o u s p r o b l e m w a s d i s c o v e r e d , n o d e f i n i t i v e e x p l a n a t i o n w a s a v a i l a b l e f o r t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e i n c h i r a l i n d u c t i o n s w i t h t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d d a t a . P r i o r t o 2 0 0 3 , t h e r e a c t i o n o f e n t r y 1 h a s b e e n r e p e a t e d n u m e r o u s t i m e s b y s e v e r a l g r o u p m e m b e r s a n d c o n s t a n t l y g a v e 9 5 : 2 % e e w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . I t c o u l d o n l y b e a s s u m e d t h a t d u r i n g t h e 3 - 4 y e a r s s i n c e o u r a z i r i d i n a t i o n p r o c e s s w a s p u b l i s h e d , p r e s u m a b l y t h e q u a l i t i e s o f o n e o r s e v e r a l r e a g e n t s h a v e c h a n g e d . H o w e v e r i t w a s n o t c e r t a i n w h e n t h e s e c h a n g e s o c c u r r e d . S u b s e q u e n t l y , a s e r i e s o f e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d t o d e t e r m i n e w h a t c h a n g e s h a d o c c u r r e d t h a t r e s u l t e d i n t h e s e c o n f l i c t i n g r e s u l t s . 5 . 2 . 3 O p t i m i z a t i o n o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s C o n s i d e r i n g a l l t h e r e a g e n t s i n v o l v e d , p o s s i b l e r e a s o n s f o r l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t y w o u l d i n c l u d e : 1 ) t h e p u r i t y o f i m i n e ; 2 ) t h e p u r i t y o f t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e t r i p h e n y l b o r a t e ; 3 ) t h e p u r i t y o f t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e e t h y l d i a z o a c e t a t e ; 4 ) t h e o p t i c a V c h e m i c a l p u r i t y o f t h e l i g a n d s . 5 ) T h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e s , i n c l u d i n g i n t r o d u c t i o n o r e x c l u s i o n o f w a t e r / a i r f r o m t h e r e a c t i o n s y s t e m . I n o r d e r t o d e t e r m i n e t h e r e a l c a u s e f o r t h e l o w a s y m m e t r i c i n d u c t i o n , s t u d i e s w e r e u n d e r t a k e n t o e x p l o r e t h e a z i r i d i n a t i o n o f b e n z a l d e h y d e d e r i v e d i m i n e 1 3 5 i n C H 2 0 I 2 w i t h 1 m o l % c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e . A c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e d e v e l o p e d b y A n t i l l a , t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L o r V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n v o l v e s h e a t i n g o f o n e e q u i v a l e n t o f t h e l i g a n d a n d t h r e e 9 2 e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e a t 5 5 ° C f o r 1 h o u r , f o l l o w e d b y r e m o v a l o f v o l a t i l e m a t e r i a l u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a t t h i s t e m p e r a t u r e ( S c h e m e 1 . 2 1 ) . 2 5 b T h e r e s i d u e w a s h e a t e d u n d e r h i g h v a c u u m ( ~ 0 . 2 m m H g ) a t 5 5 ° C f o r 3 0 m i n u t e s b e f o r e b e i n g d i s s o l v e d i n a n a p p r o p r i a t e s o l v e n t a n d t r a n s f e r r e d t o t h e i m i n e . T h i s p r o c e d u r e w a s e m p l o y e d t o t h e s t u d y o f a z i r i d i n a t i o n s h o w n i n T a b l e 5 . 6 a n d T a b l e 5 . 7 . T a b l e 5 . 6 E x p e r i m e n t a l p a r a m e t e r s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g 1 m o l % V A P O L c a t a l y s t . P h 0 P h P h A X ( I L 1 m o l % V A P O L - b o r a t e t N P h N P h + 1 ' 1 2 0 E ! C H Z C l z ’ R T . 2 4 n P h A C O fi t 1 3 5 2 1 1 3 6 i e l d o f e e o f e n t r y “ , c o n d i t i o n 1 y 3 6 ( % ) " 1 3 6 ( % ) c 1 B ( O P h ) 3 p u r c h a s e d f r o m T C l 7 6 8 6 2 F r e s h l y p r e p a r e d B ( O P h ) 3 , i m i n e c r y s t a l l i z e d t h r e e t i m e s 8 2 8 6 3 F r e s h l y p r e p a r e d B ( O P h ) 3 , d i s t i l l e d E D A 8 3 8 8 4 O l d b o t t l e o f E D A f r o m A l d r i c h 8 3 8 8 6 D i s t i l l e d E D A , f r e s h l y p r e p a r e d B ( O P h ) 3 8 3 8 8 7 O l d b o t t l e o f E D A f r o m A l d r i c h , f r e s h l y p r e p a r e d B ( O P h ) 3 8 4 8 7 8 F r e s h l y p r e p a r e d B ( O P h ) 3 , d i s t i l l e d E D A , f r e s h l y d i s t i l l e d C H Z C I Z 8 3 8 7 1 0 R e a c t i o n p e r f o r m e d i n S c h l e n k f l a s k 8 2 8 6 1 1 R e s u l t f r o m r e f e r e n c e 2 5 b w i t h 2 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 7 7 9 5 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , E D A a n d B ( O P h ) 3 w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h . b I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . b D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . A s i n d i c a t e d b y t h e r e s u l t s i n T a b l e 5 . 6 , s e v e r a l e x p e r i m e n t a l p a r a m e t e r s w e r e e x a m i n e d i n c l u d i n g v a r i o u s s a m p l e s o f t r i p h e n y l b o r a t e , E D A a n d i m i n e . S e v e r a l d i f f e r e n t 9 3 b o t t l e s ( b a t c h e s ) o f t r i p h e n y l b o r a t e p u r c h a s e d f r o m d i f f e r e n t c o m p a n i e s w e r e t e s t e d a s w e l l a s a f r e s h l y p r e p a r e d s a m p l e f r o m b o r i c a c i d a n d p h e n o l w a s u s e d . “ E t h y l d i a z o a c e t a t e w a s e i t h e r u s e d a s p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h o r p u r i f i e d b y d i s t i l l a t i o n o r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . l m i n e 1 3 5 w a s p r e p a r e d f r o m f r e s h l y p u r i f i e d b e n z h y d r y l a m i n e a n d b e n z a l d e h y d e a n d w a s c r y s t a l l i z e d m u l t i p l e t i m e s t o e n s u r e i t s p u r i t y . H o w e v e r , u n d e r a l l t h e s e p a r a m e t e r s , t h e i n d u c t i o n o b t a i n e d a l w a y s f e l l i n t h e r a n g e o f 8 6 - 8 8 % e e , w h i c h i s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h e r e p o r t e d v a l u e ( 9 5 % e e w i t h 2 m o l % V A P O L - b o r a t e , e n t r y 1 1 ) . 2 5 ° T h e i s o l a t e d y i e l d s w e r e g e n e r a l l y h i g h e r t h a n t h e r e p o r t e d v a l u e ( 7 7 % ) . S u b s e q u e n t l y , i t w a s d e c i d e d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t w o u l d b e e a s i e r t o p e r f o r m a n d t h u s a l l o w f a s t e r s c r e e n i n g o f a l l t h e v a r i a b l e . S o m e s e l e c t e d r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 5 . 7 . V a r i a t i o n s i n t h e s o u r c e a n d p u r i t i e s o f a l l t h e r e a g e n t s a n d s o l v e n t s u s e d w e r e e x a m i n e d e x t e n s i v e l y . T h e s e v a r i a t i o n s i n c l u d e u s i n g b o t h o l d a n d p u r i f i e d s a m p l e s o f V A P O L , t r i p h e n y l b o r a t e , e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d i m i n e . T h e e t h y l d i a z o a c e t a t e w a s a l s o p r e p a r e d a n d p u r i f i e d a c c o r d i n g t o t w o d i f f e r e n t p r o c e d u r e s . 5 ‘ ° ' ° C h a n g e s i n t h e o p e r a t i o n a l t e c h n i q u e s i n c l u d e s t r i n g e n t r e m o v a l o f w a t e r a n d a i r f r o m t h e r e a c t i o n s y s t e m o r i n t r o d u c t i o n o f s m a l l a m o u n t s o f w a t e r a n d / o r a i r t o t h e r e a c t i o n b y n o t d r y i n g t h e r e a c t i o n f l a s k s o r s o l v e n t s . 9 4 T a b l e 5 . 7 S e l e c t e d c o n d i t i o n s o f a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . P h 0 P h Y P h A A X L 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e : N P h N P h + I t : O E t C H 2 C I 2 , R T , 2 4 h A 2 P h C O z E t 1 3 5 2 1 1 3 6 i e l d o f e e o f e n t r y ‘ 3 c o n d i t i o n : 1 3 w a 1 3 6 ( % ) ° 1 2 m o l % c a t a l y s t , p r e p a r e d B ( O P h ) 3 , i m i n e c r y s t a l l i z e d t h r e e t i m e s 8 5 8 8 2 p r e p a r e d B ( O P h ) 3 , i m i n e c r y s t a l l i z e d t h r e e t i m e s 7 6 8 9 3 f r e s h l y d i s t i l l e d E D A ' 7 9 8 7 4 5 m o l % c a t a l y s t , d i s t i l l e d E D A , r e a c t i o n u n d e r n i t r o g e n 7 7 8 8 5 f r e s h l y d i s t i l l e d E D A , r e a c t i o n i n S c h l e n k f l a s k 7 8 8 6 6 i m i n e p r e p a r e d f r o m p u r i f i e d a m i n e 8 0 8 8 7 c a t a l y s t f r o m p u r i f i e d V A P O L 7 8 8 8 8 c a t a l y s t f r o m p u r i f i e d V A P O L , d i f f e r e n t b a t c h o f E D A 7 8 8 8 9 d i f f e r e n t b a t c h o f V A P O L & E D A 8 2 8 8 1 0 d i f f e r e n t b a t c h o f V A P O L , E D A & B ( O P h ) 3 7 7 8 9 1 1 R e - p u r i f i e d V A P O L , B ( O P h ) 3 f r o m T C I , d i s t i l l e d E D A 7 7 8 9 1 2 R e - p u r i f i e d V A P O L , B ( O P h ) 3 f r o m T C I , g l a s s s y r i n g e 8 0 8 9 1 3 d i f f e r e n t b a t c h o f V A P O L , E D A & B ( O P h ) 3 , g l a s s s y r i n g e 7 8 8 6 1 4 d i f f e r e n t b a t c h o f V A P O L , E D A , i m i n e a n d B ( O P h ) 3 , g l a s s s y r i n g e 7 8 8 6 1 5 f l a s k s n o t f l a m e - d r i e d , g l a s s s y r i n g e c o o l e d i n a i r 7 4 8 7 1 6 n e w b o t t l e o f E D A f r o m A l d r i c h 8 1 8 8 1 7 f l a s k s n o t f l a m e - d r i e d , n e w E D A , r e a c t i o n r u n s e a l e d u n d e r a i r 7 8 8 9 1 8 f l a s k s n o t f l a m e - d r i e d , n e w E D A , r e a c t i o n r u n u n d e r a r g o n 7 5 8 9 1 9 f l a s k s n o t f l a m e - d r i e d , n e w E D A , n o n - d i s t i l l e d C H Z C I Z u s e d 7 7 8 9 2 0 E D A f r e s h l y p r e p a r e d f r o m e t h y l g l y o x y l a t e d - - 8 6 2 1 E D A f r e s h l y p r e p a r e d f r o m e t h y l g l y c i n e 5 1 b 7 8 8 8 2 2 R e s u l t f r o m r e f e r e n c e 2 5 b w i t h 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e 8 1 9 5 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , B ( O P h ) 3 a n d E D A w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h . " I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . d S e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . 9 5 A l l t h e c o n c e i v a b l e v a r i a b l e s w e r e t e s t e d b y m a k i n g o n e o r a c o m b i n a t i o n o f c h a n g e s . T h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 w a s p e r f o r m e d u n d e r m o r e t h a n 4 0 d i f f e r e n t c o n d i t i o n s a n d s o m e o f t h e s e a r e s h o w n i n T a b l e 5 . 7 . H o w e v e r , d e s p i t e t h e e x h a u s t i v e e x p l o r a t i o n o f t h e v a r i o u s c o n d i t i o n s , a l l t h e s e r e a c t i o n s c o n s i s t e n t l y a f f o r d e d a z i r i d i n e 1 3 6 w i t h 8 6 - 8 9 % e e , f a r b e l o w t h e r e p o r t e d v a l u e o f 9 5 % e e . 2 5 b T h e m o s t u s e f u l i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m t h e s e r e a c t i o n s i s t h a t t h e a s y m m e t r i c c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n w a s n o t a s s e n s i t i v e a s o r i g i n a l l y s u s p e c t e d . T h e p u r i t y o f a l l t h e t e s t e d r e a g e n t s h a s n o o b v i o u s e f f e c t o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y . O n t h e o t h e r h a n d , i t i s s t i l l p o s s i b l e t h a t d e t r i m e n t a l e f f e c t s o f a i r / i m p u r i t y w i l l b e m o r e o b v i o u s a t l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g . A f t e r a l l t h e s e u n s u c c e s s f u l a t t e m p t s , b y t h e e n d o f 2 0 0 3 t h e c o n c l u s i o n w a s m a d e t h a t t h e r e p o r t e d d a t a a r e n o l o n g e r r e p r o d u c i b l e a n d t h i s i s s u e w a s n o t f u r t h e r p u r s u e d . U p u n t i l t h e t i m e o f w r i t i n g t h i s t h e s i s , t h e s o u r c e o f t h i s d i s c r e p a n c y r e m a i n s a m y s t e r y . 5 . 2 . 4 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t o f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n D u r i n g t h e d e v e l o p m e n t o f V A P O L a n d V A N O L b o r a t e m e d i a t e d c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n , t h e e f f e c t o f s o l v e n t w a s n e v e r s t u d i e d s y s t e m a t i c a l l y . T h e r e p o r t e d c o n d i t i o n s g e n e r a l l y e m p l o y e d C H Z C I Z o r i n s e v e r a l c a s e s , t o l u e n e a s s o l v e n t . 2 5 b I t i s t h u s p o s s i b l e t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n m a y b e f u r t h e r i m p r o v e d b y a p p l y i n g t h e o p t i m a l s o l v e n t . I n c h a p t e r s i x , a m o d e l w i l l b e p r e s e n t e d f o r t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n 9 6 r e a c t i o n u s i n g V A P O L - b o r a t e o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s , t w o e d g e - f a c e a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s a r e t h o u g h t t o b e i n v o l v e d t h a t o c c u r b e t w e e n t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d l i g a n d a r e n e s y s t e m ( F i g u r e 6 . 2 ) . T h e s e i n t e r a c t i o n s w e r e u s e d t o a c c o u n t f o r t h e o r i g i n o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n a n d t h e y w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n c h a p t e r s i x . S o l v e n t d e p e n d e n c y o f t h e s e C H - r t a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s a r e w e l l - d o c u m e n t e d i n l i t e r a t u r e . 5 2 T h e e f f e c t o f s o l v e n t o n t h e s e i n t e r a c t i o n s c o u l d p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . 5 3 I n o n e c a s e , b y s i m p l y s w i t c h i n g t h e s o l v e n t f r o m C H 3 0 N t o C H Z C I Z , t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f a n a s y m m e t r i c a l l y l a t i o n w a s i n c r e a s e d b y 1 2 % . T h e a u t h o r s a t t r i b u t e d t h i s e n h a n c e m e n t o f s e l e c t i v i t y t o a m o r e f a v o r e d a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s . 5 3 a H u n t e r s h a s p u b l i s h e d s t u d i e s t h a t i n d i c a t e t h e s o l v o p h o b i c a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s a r e s t r o n g e s t i n p o l a r s o l v e n t s ( s u c h a s C D a o D ) w h i c h a r e u n a b l e t o p r o p e r l y s o l v a t e t h e n o n p o l a r s u r f a c e s o f t h e a r o m a t i c r i n g s . 5 2 d H u n t e r f o u n d t h a t a s t h e s o l v e n t p o l a r i t y d e c r e a s e s , t h e s t r e n g t h o f t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n g o e s t h r o u g h a m i n i m u m w i t h D M S O a n d t h e n s t a r t s t o i n c r e a s e a g a i n . I n c h l o r o f o r m , t h e m a g n i t u d e o f t h e i n t e r a c t i o n i s c o m p a r a b l e t o t h a t i n D 2 0 . S o l v e n t s l e s s p o l a r t h a n c h l o r o f o r m w e r e n o t s t u d i e d , h o w e v e r , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s c a n b e m a x i m i z e d b y u s i n g t h e e v e n l e s s p o l a r s o l v e n t s u c h a s 0 8 2 o r C C I . . . I f t h e p r o p o s e d i n t e r a c t i o n s i n W u l f f ’ s c a t a l y t i c s y s t e m d o e x i s t , t h e n a n i n c r e a s e i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y m a y b e o b s e r v e d d u e t o t h e b e t t e r c o m p l e x a t i o n b e t w e e n c a t a l y s t a n d s u b s t r a t e s i n a n o p t i m a l n o n - p o l a r s o l v e n t . 9 7 T a b l e 5 . 8 S t u d y o f s o l v e n t e f f e c t o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . P h D P h Y P h A X ( I L 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e # N P h N P h + I O H S o l v e n t , R T , 2 4 h 7 A N 2 p h 0 0 2 E ! 1 3 5 2 1 1 3 6 e n t r y " s o l v e n t y i e l d o f 1 3 5 ( % ) " e e o f 1 3 6 ( % ) c 1 C H 2 0 l 2 8 3 8 6 - 8 9 2 o r , o r , o r - t r i f l u o r o t o l u e n e 8 2 8 9 . 5 3 C H C I 3 8 1 9 0 4 C H a c s H s 8 3 9 1 5 0 8 2 7 3 9 1 6 C e H e 8 3 9 2 7 C C l 4 8 4 9 3 “ T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s u s e d f o r t h e c a t a l y s t p r e p a r a t i o n a n d a z i r i d i n a t i o n . b I s o l a t e d y i e l d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . S u b s e q u e n t l y , d i f f e r e n t s o l v e n t s w e r e e x a m i n e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 ( T a b l e 5 . 8 ) . A l l t h e r e a c t i o n s w e r e c o n d u c t e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w h i c h i n v o l v e s t h e t r a n s f e r o f t h e p r e p a r e d c a t a l y s t s o l u t i o n i n a n a p p r o p r i a t e s o l v e n t t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g t h e i m i n e . U p o n m i x i n g , t h e c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w o r l i g h t o r a n g e , i n d i c a t i n g a r t — a c c e p t o r / d o n o r i n t e r a c t i o n . 5 4 A f t e r t h e s y r i n g e a d d i t i o n o f E D A , b u b b l i n g w a s o b s e r v e d i n m o s t o f t h e s o l v e n t s . D e p e n d i n g o n t h e s o l v e n t s y s t e m , t h e b u b b l i n g w o u l d s t o p a f t e r 2 - 4 h o u r s a n d t h e c o l o r o f t h e o r i g i n a l o r a n g e s o l u t i o n w o u l d t u r n t o a p a l e y e l l o w o r c o l o r l e s s , i n d i c a t i n g t h e c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n t i m e w a s n o t o p t i m i z e d a n d f o r t h e c o n v e n i e n c e t h e w o r k u p w a s g e n e r a l l y d o n e a f t e r 1 6 - 2 4 h o u r s . 9 8 I t w a s f o u n d t h a t a l l t h e n o n p o l a r s o l v e n t s e x a m i n e d g a v e h i g h e r c h i r a l i n d u c t i o n t h a n C H Z C l z ( T a b l e 5 . 8 ) . T h e r e a c t i o n s p e r f o r m e d i n c h l o r o f o r m , t o l u e n e a n d b e n z e n e a f f o r d e d h i g h e r t h a n 9 0 % e e ( e n t r y 3 , 4 , 6 ) . T h e r e a c t i o n i n C C I 4 g a v e t h e b e s t r e s u l t w i t h r e g a r d t o y i e l d a n d c h i r a l i n d u c t i o n ( e n t r y 7 ) . A f t e r t h e a d d i t i o n o f E D A t o t h e m i x t u r e o f c a t a l y s t a n d i m i n e i n t h i s s o l v e n t , v i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . B a s e d o n t h e c o l o r c h a n g e o f t h e s o l u t i o n a n d t h e r a t e a t w h i c h b u b b l e s w e r e f o r m e d , t h e r e a c t i o n i n C C I 4 w a s c o m p l e t e w i t h i n a p p r o x i m a t e t w o h o u r s , a n d a z i r i d i n e 1 3 6 w a s i s o l a t e d w i t h 9 3 % e e a n d i n v e r y g o o d y i e l d ( 8 4 % ) . S c h e m e 5 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 i n a c e t o n i t r i l e 1 . 1 e q u i v . E D A P “ P " t h H C ~ N , H t h H C . N ’ H A x 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e N + k r c o z a + ' 3 t h C O z E t P “ N P “ C H 3 C N , R T , 2 4 n A H 1 3 5 1 3 6 1 3 7 1 3 8 1 0 0 % c o n v e r s i o n 6 : 1 c i s / t r a n s 1 3 6 : 1 3 7 : 1 3 8 = 1 0 : 4 : 1 I t i s w o r t h w h i l e t o n o t e t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n p e r f o r m e d i n t h e p o l a r s o l v e n t C H 3 0 N w a s a l s o f a s t . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d i m m e d i a t e l y a f t e r t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e . T h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e p r o d u c t i n d i c a t e d a m u c h l o w e r c i s - s e l e c t i v i t y ( c i s z t r a n s = 6 : 1 ) a n d s u b s t a n t i a l l y i n c r e a s e d a m o u n t s o f t h e e n a m i n e p r o d u c t s ( ~ 3 0 % b y c r u d e 1 H N M R ) . T h e o b s e r v e d i n f e r i o r s e l e c t i v i t y w a s p r e s u m a b l y d u e t o t h e f o l l o w i n g r e a s o n s : 1 ) t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e o c c u r r e d v i a a l e s s - d e f i n e d t r a n s i t i o n s t a t e i n v o l v i n g t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x i n t h i s p o l a r s o l v e n t , w h i c h r e s u l t e d i n a l o w e r c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y ; 2 ) t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e p r o p o s e d z w i t t e r i o n 4 0 ( S c h e m e 1 . 1 9 ) i n t e r m e d i a t e b y t h e p o l a r s o l v e n t , w h i c h w o u l d r e s u l t i n a r e t a r d a t i o n o f 9 9 t h e r i n g c l o s u r e , a n d t h u s l e a d t o a n i n c r e a s e d a m o u n t s 1 , 2 - m i g r a t i o n o f p h e n y l o r h y d r o g e n e n a m i n e p r o d u c t s . D u r i n g t h e s o l v e n t s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n , i t w a s o b s e r v e d t h a t r e a c t i o n s p e r f o r m e d i n C C I 4 w e r e f a s t e r t h a n t h o s e i n C H z c l g b y v i s u a l l y c o m p a r i n g t h e r a t e o f b u b b l i n g a n d t h e r a t e o f t h e c o l o r c h a n g e i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . A m o r e q u a n t i t a t i v e s t u d y w a s p e r f o r m e d i n t h e s e t w o s o l v e n t s . T h e r e a c t i o n s i n t h e p r e s e n c e o f 2 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e s e t u p s i d e - b y - s i d e a n d t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x a m i n e d b y 1 H N M R a f t e r 0 . 5 o r 1 h o u r . I t w a s d e t e r m i n e d t h a t t h e r e a c t i o n s i n C C I 4 w e r e r o u g h l y 1 . 5 - 2 t i m e s f a s t e r t h a n t h o s e i n C H Z C I Z ( T a b l e 5 . 9 ) . B a s e d o n H u n t e r ’ s 5 2 ° i t w a s p r o p o s e d t h a t t h e r e a c t i o n a c c e l e r a t i o n w a s i n d u c e d b y t h e s t r o n g e r s t u d y , a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e a r e n e s y s t e m s i n V A P O L l i g a n d a n d t h e b e n z h y d r y l g r o u p s o f t h e s u b s t r a t e w h e n t h e s o l v e n t i s C C I 4 . T a b l e 5 . 9 S t u d y o f r e l a t i v e r a t e i n C H Z C I Z a n d C C I 4 . P h 0 P h Y P h A A ( L L 2 m o l % V A P O L - b o r a t e : N P “ N P h T l O E t S o l v e n t , R T 7 A ” 2 P h C O z E t 1 3 5 2 1 1 3 5 e n t r y " s o l v e n t t i m e ( h ) c o n v e r s i o n ( % ) ” 1 C H 2 C I 2 1 6 4 2 C C I 4 1 9 5 3 C H z c l z 0 . 5 3 0 4 C C | 4 0 . 5 6 0 " I n e n t r y 1 a n d 3 , c a t a l y s t w a s p r e p a r e d i n C H 2 0 l 2 a t 5 5 ° C . I n e n t r y 2 a n d 4 , t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d i n C C I . b y h e a t i n g a t 8 0 ° C . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t . 1 0 0 A c c o r d i n g t o a p u b l i s h e d p r o c e d u r e , 5 5 t h e p u r i f i c a t i o n o f C C I 4 c a n b e a c h i e v e d b y d i s t i l l a t i o n o v e r P 2 0 5 , a n d i t w a s f o u n d t h a t C C I 4 d r i e d b y t h i s p r o c e s s g e n e r a l l y w o r k s w e l l i n m o s t a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s . H o w e v e r , t h e s o l v e n t s t i l l t u r n e d b r o w n s l o w l y u p o n r e f l u x i n g e v e n u n d e r d r y n i t r o g e n a t m o s p h e r e . A f t e r o n e m o n t h t h e c o l o r o f s t i l l t u r n e d b l a c k , a n d t h e C C I 4 f r o m t h i s d i s t i l l g a v e o n l y 7 6 % e e i n t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 . A f t e r e x a m i n i n g s e v e r a l d r y i n g r e a g e n t s , i t w a s f o u n d t h a t t h e d i s t i l l a t i o n o f C C I 4 o v e r C a H z w a s t h e o p t i m a l d r y i n g c o n d i t i o n . T h e s t i l l r e m a i n s c l e a r a n d c o l o r l e s s e v e n a f t e r s e v e r a l m o n t h s , a n d t h e C C I 4 d r i e d b y t h i s m e t h o d a f f o r d e d a z i r i d i n e 1 3 6 w i t h r e p r o d u c i b l e c h i r a l i n d u c t i o n a n d y i e l d . W i t h t h e d i s c o v e r y o f C C I 4 a s t h e o p t i m a l s o l v e n t , a s e r i e s o f r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d t o f u r t h e r o p t i m i z e t h e r e a c t i o n ( T a b l e 5 . 1 0 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e c a t a l y s t p r e p a r e d a t 8 0 ° C c o u l d l e a d t o a 3 - 5 % h i g h e r y i e l d o f a z i r i d i n e t h a n t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n , i n w h i c h t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d a t 5 5 ° C . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e s l o w a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e c o u l d s l i g h t l y i n c r e a s e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y . O t h e r a t t e m p t s a t o p t i m i z a t i o n i n c l u d e d t h e r e a c t i o n a t l o w e r t e m p e r a t u r e a n d t h e s l o w a d d i t i o n o f i m i n e , h o w e v e r , b o t h r e s u l t e d i n n o s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t . I t w a s t h u s d e c i d e d t h a t t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n f o r a z i r i d i n a t i o n w i l l i n v o l v e t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 8 0 ° C , a n d f o r c o n v e n i e n c e t h e a z i r i d i n a t i o n w i l l b e p e r f o r m e d a t r o o m t e m p e r a t u r e w i t h a d d i t i o n o f t h e e t h y l d i a z o a c e t a t e a l l a t o n c e . 1 0 1 T a b l e 5 . 1 0 O p t i m i z a t i o n o f a z i r i d i n a t i o n i n C C I 4 . P h 0 P h Y P h A A { / I L 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e t N P h N P h + I O E t C C I " R T , 2 4 h / _ _ \ N 2 p h 0 0 2 8 1 3 5 2 1 1 3 6 e n t r y ‘ " c o n d i t i o n y i e l d o f 1 3 6 ( % ) ° e e o f 1 3 6 ( % ) ° 1 c a t a l y s t p r e p a r e d a t 5 5 ° C 8 4 9 3 2 c a t a l y s t p r e p a r e d a t 8 0 ° C 8 5 - 8 9 9 3 3 c a t a l y s t p r e p a r e d a t 1 1 0 ° C 8 5 9 2 5 r e a c t i o n a t 0 ° C 8 7 9 3 6 " 4 0 0 m g M S 4 A a d d e d 8 8 8 2 7 ° s y r i n g e a d d i t i o n o f E D A o v e r 2 h 9 0 9 3 . 5 8 " s y r i n g e a d d i t i o n o f E D A o v e r 4 1 1 8 8 9 3 . 5 9 " s y r i n g e a d d i t i o n o f i m i n e o v e r 5 h 8 7 9 3 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l t h e r e a c t i o n s w e r e r u n i n C C I , c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d C a t a l y s t w a s p r e p a r e d a t 8 0 ° C . 5 . 2 . 5 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n T h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 w a s p e r f o r m e d w i t h b o t h e n a n t i o m e r s o f t h e V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s i n C C I 4 ( T a b l e 5 . 1 1 ) . S i n c e c a r b o n t e t r a c h l o r i d e i s t h e o p t i m a l s o l v e n t a n d i t w o u l d b e i m p o r t a n t t o d e t e r m i n e h o w b o t h l i g a n d s w i l l p e r f o r m u n d e r t h e s e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . F o r t h e r e a c t i o n w i t h e a c h l i g a n d , t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w i l l b e d e t e r m i n e d b y t h e a v e r a g e o f t h e r e s u l t s o f b o t h e n a n t i o m e r s o f e a c h l i g a n d . I n t h e e v e n t , t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m V A P O L c o n s i s t e n t l y 1 0 2 g a v e 9 2 . 5 % e e , a n d t h e V A N O L c a t a l y s t g a v e i d e n t i c a l c h i r a l i n d u c t i o n . T h e r e a c t i o n s w i t h V A N O L c a t a l y s t w e r e f a s t e r t h a n t h o s e w i t h V A P O L c a t a l y s t b a s e d o n t h e o b s e r v e d c o l o r c h a n g e o f t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T a b l e 5 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 P h 0 P h Y P h A , L ( I L 1 0 m o l % V A P O L — b o r a t e _ N P h N P h + I D E t C C " , R 1 3 2 4 h , I 1 N 2 P h C O z E t 1 3 5 2 1 1 3 6 e n t r y " l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f 1 3 6 ( % ) ° e e o f 1 3 6 ( % ) ° 1 S - V A P O L C C I 4 8 7 9 3 2 H — V A P O L C C I 4 7 8 9 2 3 S - V A N O L 0 0 . : 8 7 9 3 4 H — V A N O L C C I 4 8 8 9 2 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l t h e r e a c t i o n s w e r e r u n i n C C I , c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . C a t a l y s t w a s p r e p a r e d a t 8 0 ° C . b I s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . A f t e r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n i n C C I 4 , w e d e c i d e d t o s t u d y t h e e f f e c t o f t h e c a t a l y s t l o a d i n g o n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i n C C I 4 a n d C H 2 0 I 2 . T h i s s t u d y s h o u l d s e r v e t o f u r t h e r e x p l o r e t h e l i m i t a n d p e r f o r m a n c e o f t h e c a t a l y t i c s y s t e m . T h e e x p e r i m e n t s s t a r t e d w i t h 1 m o l % c a t a l y s t , a n d t h e n c a t a l y s t l o a d i n g w a s g r a d u a l l y d e c r e a s e d . T h i s w a s e f f e c t e d b y i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f s u b s t r a t e s w h i l e m a i n t a i n i n g a c o n s t a n t a m o u n t o f c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) . T h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 5 . 1 2 a n d 5 . 1 3 . A s s h o w n i n T a b l e 5 . 1 2 , t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C H Z C l z r e s u l t e d i n g o o d y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y . I t w a s f o u n d t h a t : 1 ) t h e r e a c t i o n s p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % o r 1 m o l % 1 0 3 V A P O L c a t a l y s t g a v e a l m o s t i d e n t i c a l e n a n t i o s e l e c t i v i t y ; 2 ) t h e c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e d e c r e a s e d t o a s l o w a s 0 . 5 m o l % a n d t h e o v e r a l l e e w a s s t i l l a s h i g h a s 8 5 . 5 % . 3 ) t h e l i m i t o f c a t a l y s t l o a d i n g i n C H Z C l z w a s 0 . 5 m o l % , a s t h e r e a c t i o n w i t h 0 . 2 5 m o l % c a t a l y s t g a v e < 5 0 % c o n v e r s i o n . T a b l e 5 . 1 2 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C H 2 0 | 2 0 P h P h P h A + l / I L S - V A P O L — b o r a t e I | O E t , C H Z C I Z , R T , 2 4 n A “ 2 P h 0 0 2 E t 1 3 5 2 1 1 3 6 c a t a l y s t . . c o m b i n e d c o m b i n e d n t 3 u r l f l c a t i o n a n d r e s u l t " . r y ( m o l % ) p y i e l d ( % ) ° e e ( % ) " 1 s t c r y s t a l l i z a t i o n , 6 1 . 5 % y i e l d , 9 8 % e e 1 1 2 n d c r y s t a l l i z a t i o n , 1 6 % y i e l d , 6 0 % e e 8 2 . 5 8 8 . 5 c h r o m a t o g r a p h y , 5 % y i e l d , 5 9 % e e 1 s t c r y s t a l l i z a t i o n , 5 3 % y i e l d , 9 8 % e e 2 0 . 5 2 n d c r y s t a l l i z a t i o n , 2 2 % y i e l d , 5 9 % e e 7 9 8 5 . 5 c h r o m a t o g r a p h y , 4 % y i e l d , 6 6 % e e 4 4 % 3 0 . 2 5 . c o n v e r s i o n a T h e r e a c t i o n s w e r e 0 . 5 M i n i m i n e . b C r y s t a l l i z a t i o n o f c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p e r f o r m e d i n m i x t u r e o f C H Z C I Z / h e x a n e . A f t e r t w o c r y s t a l l i z a t i o n s , t h e m o t h e r l i q u o r w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° C o m b i n e d y i e l d f r o m c r y s t a l l i z a t i o n a n d c h r o m a t o g r a p h y . d D e t e r m i n e d f r o m t h e c o m b i n e d p r o d u c t b y c h i r a l . B e c a u s e t h e s e r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d o n l a r g e s c a l e , s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n w o u l d b e v e r y e x p e n s i v e a n d i n c o n v e n i e n t . F u r t h e r m o r e , t h e s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h i c s e p a r a t i o n o f t h e N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o m p l i c a t e d b y t h e d i f f i c u l t y i n t h e i r s e p a r a t i o n f r o m t h e e n a m i n e s s i d e p r o d u c t a n d f r o m t h e V A P O L l i g a n d . I n t h e s e l a r g e s c a l e r e a c t i o n s , c r y s t a l l i z a t i o n 1 0 4 b e c a m e t h e p r e f e r r e d p u r i f i c a t i o n m e t h o d . I n t h e e v e n t , a s i m p l e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e f r o m C H 2 C I 2 / h e x a n e w a s f o u n d t o g i v e o p t i c a l l y p u r e ( > 9 8 % e e ) a z i r i d i n e o f a t l e a s t 9 8 % c h e m i c a l p u r i t y i n 5 0 - 6 0 % y i e l d . A f t e r a s e c o n d c r y s t a l l i z a t i o n o f 1 3 6 a n d c h r o m a t o g r a p h i c p u r i f i c a t i o n o f t h e r e m a i n i n g 1 3 6 i n t h e m o t h e r l i q u o r , t h e r e m a i n i n g 2 0 - 2 5 % a z i r i d i n e s w a s i s o l a t e d w i t h l o w c h i r a l i n d u c t i o n . T a b l e 5 . 1 3 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n 0 0 1 . , P h P h p . 0 Y P n A N A P n + “ / K O E t S - V A P O L - b o r a t e : N 1 3 5 2 1 1 3 6 c o m b i n e d c o m b i n e d y i e l d ( % ) " e e ( % ) " c a t a l y s t s c a l e r ' f ' c a t ' n a n d r e s l t ° ( m o l % ) ( m m o l ) p u H ' 0 u e n t r y ‘ 1 s t c r y s t a l l i z a t i o n , 5 9 % y i e l d , 9 9 % e e 1 1 1 0 2 n d c r y s t a l l i z a t i o n , 2 4 % y i e l d , 7 7 % e e 8 6 9 1 c h r o m a t o g r a p h y , 4 % y i e l d , 6 2 % e e 1 s t c r y s t a l l i z a t i o n , 5 8 % y i e l d , 9 8 % e e 2 0 . 5 2 0 2 n d c r y s t a l l i z a t i o n , 2 5 % y i e l d , 6 5 % e e 8 8 8 6 c h r o m a t o g r a p h y , 6 % y i e l d , 6 5 % e e 1 s t c r y s t a l l i z a t i o n , 6 4 % y i e l d , 9 8 % e e 3 0 . 2 5 4 0 2 n d c r y s t a l l i z a t i o n , 1 9 % y i e l d , 5 0 % e e 8 8 8 6 c h r o m a t o g r a p h y , 5 % y i e l d , 6 6 % e e 6 8 % c o n v n 4 " 0 . 1 2 5 8 0 " T h e r e a c t i o n s w e r e 0 . 5 M i n i m i n e . b C r y s t a l l i z a t i o n o f c r u d e p r o d u c t w a s p e r f o r m e d i n m i x t u r e o f C H Z C I 2 / h e x a n e . A f t e r t w o c r y s t a l l i z a t i o n s , t h e m o t h e r l i q u o r w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . S e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . ° C o m b i n e d y i e l d f r o m c r y s t a l l i z a t i o n a n d c h r o m a t o g r a p h y . d D e t e r m i n e d f r o m c o m b i n e d p r o d u c t b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . ° T h e r e a c t i o n w a s 1 . 0 M i n i m i n e 1 0 5 I t w a s g r a t i f i e d t o f i n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C C I . a f f o r d e d b e t t e r r e s u l t s t h a n t h o s e i n C H Z C I Z ( T a b l e 5 . 1 3 ) . T h e r e a c t i o n s w e r e g e n e r a l l y f a s t e r , g a v e b e t t e r y i e l d a n d c h i r a l i n d u c t i o n a n d p r o d u c e d l e s s s i d e p r o d u c t s . M o s t i m p o r t a n t l y , t h e c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e d e c r e a s e d t o a s l o w a s 0 . 2 5 m o l % , w h i c h i s e q u a l t o 4 0 0 t u r n o v e r s w i t h i n 2 4 h o u r s . T h e a z i r i d i n a t i o n i n C C I 4 g a v e 9 1 % e e w i t h 1 m o l % c a t a l y s t , 8 6 % e e w i t h 0 . 5 m o l % a n d w i t h 0 . 2 5 m o l % c a t a l y s t . A g a i n , a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e c r u d e a z i r i d i n e c o n s i s t e n t l y a f f o r d e d h i g h l y e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e ( 2 9 8 % e e ) a z i r i d i n e 1 3 6 i n ~ 6 0 % y i e l d i n a l l c a s e s . F o r e x a m p l e , t h e r e a c t i o n i n e n t r y 3 e m p l o y e d 5 4 m g ( 0 . 1 m m o l ) o f V A P O L a n d 1 1 g ( 4 0 m m o l ) o f i m i n e 1 3 5 i n a r e a c t i o n t h a t w a s c o m p l e t e w i t h i n 2 4 h o u r s , a n d a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m w h i c h g a v e 9 g ( 2 5 m m o l ) o f a z i r i d i n e 1 3 6 w i t h 9 8 % e e . U p o n d e c r e a s i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g t o 0 . 1 2 5 m o l % , t h e c o n v e r s i o n o f 1 3 5 w a s o n l y 3 % . I t w a s s u s p e c t e d t h a t a t t h i s s c a l e a n d l o a d i n g , s m a l l a m o u n t o f i m p u r i t i e s i n t h e i m i n e , e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d / o r t h e s o l v e n t m a y d e s t r o y t h e a c t i v e c a t a l y s t . I t w a s f o u n d t h a t i n c r e a s i n g t h e i m i n e c o n c e n t r a t i o n t o 1 . 0 M f r o m 0 . 5 M i n d e e d g a v e b e t t e r c o n v e r s i o n a t 0 . 1 2 5 m o l % c a t a l y s t ( 6 8 % , e n t r y 4 ) . T h e c r y s t a l l i z a t i o n s i n e n t r i e s 1 - 3 r e p r e s e n t o p t i m i z e d p r o c e d u r e s f o r t h e c o l l e c t i o n o f t h e f i r s t c r o p . A t t e m p t e d i s o l a t i o n o f m o r e a z i r i d i n e u s i n g l e s s s o l v e n t w a s n o t s u c c e s s f u l , a s i t o n l y l e d t o t h e c r y s t a l l i z a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y l e s s p u r e ( 8 9 - 9 2 % e e ) a z i r i d i n e . F i n a l l y , t h i s c a t a l y s t l o a d i n g s t u d y m a y n o t b e r e p r e s e n t a t i v e o f w h a t w i l l b e f o u n d f o r o t h e r i m i n e s u b s t r a t e s . D e p e n d i n g o n t h e i r e l e c t r o n i c a n d / o r s t e r i c p r o p e r t i e s , v a r i o u s b e n z h y d r y l i m i n e s w i l l i n t h e o r y r e s p o n d d i f f e r e n t l y t o c h a n g e s i n t h e c a t a l y s t l o a d i n g . 1 0 6 5 . 3 C o n c l u s i o n D u r i n g t h e c o u r s e o f t h e s t u d y o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , i t w a s f o u n d f o r s o m e u n k n o w n r e a s o n s , t h e l e v e l o f c h i r a l i n d u c t i o n t h a t h a d b e e n p r e v i o u s l y r e p o r t e d f r o m t h e W u l f f r e s e a r c h g r o u p c o u l d n o t b e r e p e a t e d . D e s p i t e a l a r g e a m o u n t o f e f f o r t d e d i c a t e d t o t h e e x p l o r a t i o n a l l t h e c o n c e i v a b l e v a r i a b l e s , t h e e x a c t r e a s o n f o r t h e l a c k o f r e p r o d u c i b i l i t y c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d . C a r b o n t e t r a c h l o r i d e w a s d i s c o v e r e d t o b e a m o r e e f f i c i e n t s o l v e n t s y s t e m a f t e r s c r e e n i n g o f v a r i o u s n o n - p o l a r s o l v e n t s . T h e a z i r i d i n a t i o n s i n t h i s s o l v e n t a r e c l e a n e r , g i v e h i g h e r y i e l d s a n d h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y . T h i s i m p r o v e d p r o f i l e o f t h e r e a c t i o n i s p r o p o s e d t o b e t h e r e s u l t o f b e t t e r e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n l i g a n d a n d s u b s t r a t e i n t h i s s o l v e n t . O n t h e o t h e r h a n d , t h e h i g h p r i c e , t o x i c i t y a n d d e c r e a s i n g a v a i l a b i l i t y o f C C I , a l s o s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t i t s a p p l i c a t i o n . T h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 a t l o w c a t a l y s t l o a d i n g i n d i f f e r e n t s o l v e n t s w e r e e x p l o r e d . T h e s e s t u d i e s p r o v i d e d f u r t h e r d e f i n i t i o n o f t h e s c o p e o f W u l f f ’ s c a t a l y t i c s y s t e m a n d g r e a t l y i m p r o v e d t h e p r a c t i c a l v a l u e o f a s y m m e t r i c c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . 1 0 7 C H A P T E R S I X M E C H A N I S T I C S T U D I E S O N C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N 6 . 1 I n t r o d u c t i o n O v e r t h e l a s t t w o d e c a d e s , c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s h a v e r e c e i v e d a g r e a t d e a l o f a t t e n t i o n f r o m o r g a n i c c h e m i s t s a n d h a v e u n d e r g o n e a n e x p l o s i v e g r o w t h . 5 N u m e r o u s e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c s y s t e m s h a v e b e e n d e v e l o p e d w h i c h h a v e t a k e n t h e i r p l a c e i n t h e s t a n d a r d r e p e r t o i r e o f s y n t h e t i c m e t h o d s . T h e a r e a o f a s y m m e t r i c c a t a l y s i s h a s u n d o u b t e d l y b e c o m e o n e o f t h e m o s t d y n a m i c a s p e c t s o f m o d e r n s y n t h e t i c c h e m i s t r y . O n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t a s p e c t s o f t h e s t u d y o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s i s t h e e x p l o r a t i o n o f t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f t h e s e t r a n s f o r m a t i o n s , a n d m o r e s p e c i f i c a l l y , t h e s t u d y o f t r a n s i t i o n - s t a t e s t r u c t u r e a n d t h e s t u d y o f t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x . U n d e r s t a n d i n g t h e o r i g i n o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w i l l n o t o n l y s a t i s f y t h e c u r i o s i t y o f c h e m i s t s , b u t m o r e i m p o r t a n t l y , i t m a y b e h e l p f u l f o r t h e i m p r o v e m e n t o f t h e e x i s t i n g c a t a l y t i c s y s t e m s a n d t h e d e v e l o p m e n t o f n e w m e t h o d o l o g y . T h e l a t t e r i s s u e i s o f p a r t i c u l a r i n t e r e s t t o t h e c h e m i s t s , a s a l m o s t a l l o f t h e m o d e r n a s y m m e t r i c c a t a l y t i c s y s t e m s w e r e d i s c o v e r e d b y t h e e x t e n s i v e s c r e e n i n g o f a v a r i e t y o f c o m b i n a t i o n s o f c h i r a l l i g a n d s a n d m e t a l s / L e w i s a c i d s . I t w a s o n l y i n r a r e c a s e s t h a t 1 0 8 s y n t h e t i c c h e m i s t s d i d b e n e f i t f r o m t h e i n s i g h t s i n t o t h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s a n d s u c c e s s f u l l y f i n e - t u n e d t h e i r c a t a l y s t s y s t e m . I n 2 0 0 0 o u r g r o u p r e p o r t e d a h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n s y s t e m a n d t h i s m e t h o d o l o g y h a s b e e n a p p l i e d i n t h e s y n t h e s i s o f s e v e r a l n a t u r a l p r o d u c t s o r p h a r m a c e u t i c a l l y i m p o r t a n t c o m p o u n d s . 2 ° ' 2 6 T h e d i s c o v e r y o f t h i s m e t h o d o l o g y w a s t h e r e s u l t o f s c r e e n i n g o f n u m e r o u s c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m v a r i o u s L e w i s a c i d s a n d l i g a n d s . H o w e v e r , t h e e x a c t s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t a n d t h e t r a n s i t i o n s t a t e o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n r e m a i n e d a m y s t e r y . I t i s t h u s d e s i r a b l e t o e x p l o r e t h e s e a r e a s a n d t h e k n o w l e d g e o b t a i n e d f r o m t h i s s t u d y s h o u l d b e i n v a l u a b l e f o r t h e f u r t h e r i m p r o v e m e n t o f o u r e x i s t i n g a z i r i d i n a t i o n s y s t e m a n d f o r t h e p o s s i b l e d i s c o v e r y o f n e w m e t h o d o l o g i e s . 6 . 1 . 1 M e c h a n i s m s o f L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n T h e m e c h a n i s m o f t h e L e w i s a c i d m e d i a t e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f d i a z o c o m p o u n d s a n d i m i n e s h a s n e v e r b e e n t h o r o u g h l y s t u d i e d . T h e r e a r e t h r e e p o s s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h i s r e a c t i o n ( S c h e m e 6 . 1 ) . T h e f i r s t m e c h a n i s m w a s p r o p o s e d i n 1 9 9 6 b y B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n b a s e d o n t h e i r s t u d y o f L e w i s a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d i m i n e s ( S c h e m e 6 . 1 , m e c h a n i s m A ) . 1 9 A n a l m o s t i d e n t i c a l m e c h a n i s m w a s s u b s e q u e n t l y s u g g e s t e d b y J o r g e n s e n . 2 0 I n m e c h a n i s m A , t h e L e w i s a c i d a c t i v a t e d i m i n e 3 9 i s a t t a c k e d b y t h e n e g a t i v e l y p o l a r i z e d c a r b o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e , l e a d i n g t o t h e f o r m a t i o n o f z w i t t e r i o n 4 0 , w h i c h t h e n u n d e r g o e s b a c k s i d e 1 0 9 a t t a c k b y n i t r o g e n t o f u r n i s h a z i r i d i n e 3 7 u p o n r e l e a s i n g o f n i t r o g e n g a s . A l t e r n a t i v e l y , 1 , 2 - s h i f t s o f h y d r i d e o r R 1 w i l l l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e t w o e n a m i n e b y - p r o d u c t s 3 8 a a n d 3 8 b . O n t h e o t h e r h a n d , m e c h a n i s m B a n d C a r e a l s o p l a u s i b l e b a s e d o n l i t e r a t u r e . I n m e c h a n i s m B , t h e L e w i s a c i d a c t i v a t e d i m i n e u n d e r g o e s [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n t o g i v e t r i a z o l i n e 1 3 9 , 5 6 a w h i c h s u b s e q u e n t l y d e c o m p o s e s t o g i v e a z i r i d i n e . M e c h a n i s m C i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n o f t h e b o r o n e n o l a t e 1 4 1 i n t h e f i r s t s t a g e , “ b w h i c h t h e n r e a c t s w i t h i m i n e f o l l o w e d b y a n t i r i n g - c l o s u r e t o g i v e a z i r i d i n e p r o d u c t . S c h e m e 6 . 1 T h r e e p o s s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n 2 2 O E R \ N , H R ‘ A N ’ R Z + K I L O E I L e w i s a c i d = g 5 + R ‘ ( H ) ) A r C O Z E t ' R 1 c o E t N 2 2 H ( R ‘ ) 3 6 2 1 3 7 3 8 a + 3 8 b r i n g c l o s u r e 1 O 2 9 R o r H F k , L A . . ( A ) A 9 2 ( I N N m i g r a t i o n 8 ‘ \ N ' + O E t = H " , I H R 1 L A N 2 ( 9 N 2 2 O R 2 N ‘ - I ( B ) R I ’ S N ’ R + ( “ \ O E , : 3 0 2 0 7 5 ; ” i . N L A N 2 n 1 " . 1 2 2 R t ‘ ‘ C D Z E t 3 9 2 1 1 3 9 3 7 a n t i c l o s u r e 0 g ? < ' 2 { 7 0 , 8 . < i \ R \ , B . ( C ) % O E t O P h , B — > N I l — — — " O E t 1 N 2 O P h / O E t R O E t O P h O P h 1 1 0 T h e s t u d i e s f r o m T e m p l e t o n a n d B r o o k h a r t a s w e l l a s t h e s t u d i e s f r o m J o r g e n s e n ’ s s u g g e s t e d t h a t m e c h a n i s m A i s m o s t l i k e l y t h e c o r r e c t p a t h w a y . S e v e r a l o b s e r v a t i o n s w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h i s m e c h a n i s m : 1 9 1 ) I n t h e r e a c t i o n s o f a r o m a t i c i m i n e s , t h e r a t i o s o f a z i r i d i n e s t o 1 , 2 - m i g r a t i o n p r o d u c t s w e r e s t r o n g l y d e p e n d e n t o f t h e n a t u r e o f t h e a r y l r i n g . T h e u n s u b s t i t u t e d b e n z a l d i m i n e ( R 1 = P h ) g a v e a 6 5 : 3 5 r a t i o o f 3 7 : ( 3 8 a + 3 8 b ) , t h e e l e c t r o n - r i c h a r o m a t i c i m i n e s ( R 1 = p - C H a O C S H 4 ) g a v e e x c l u s i v e l y m i g r a t i o n p r o d u c t s , w h i l e t h e s a m e r e a c t i o n o f e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s u b s t i t u t e d ( R 1 = p - N O z C s H 4 ) i m i n e s i n c r e a s e d t h e p r o p o r t i o n o f a z i r i d i n e p r o d u c t , g i v i n g 3 7 i n 8 2 % y i e l d . 2 ) T h e r e a c t i o n s o f a l k y l i m i n e s w e r e m u c h f a s t e r , w h i c h m a y b e a t t r i b u t e d t o t h e h i g h e r n u c l e o p h i l i c i t y o f i m i n e n i t r o g e n . I n t h e r e a c t i o n o f t h e s e s u b s t r a t e s t h e a l k y l ( R ‘ ) m i g r a t i o n p r o d u c t w a s n o t o b s e r v e d . I n t e r e s t i n g l y , J o r g e n s e n f o u n d t h a t e l e c t r o n - r i c h i m i n e s ( R 2 = p - C H a O C G H 4 ) r e a c t e d s i g n i f i c a n t l y s l o w e r , a n d h e p r o p o s e d t h a t t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f E D A o n t h e C = N d o u b l e b o n d i s t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p ? ” o M e c h a n i s m B i s u n l i k e l y t o b e o p e r a t i v e i n t h e b o r a t e c a t a l y z e d r e a c t i o n . R e p o r t s o f [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n s o f i m i n e s a n d d i a z o c o m p o u n d s a r e f e w a n d e x a m p l e s o f t h e c o n v e r s i o n o f t r i a z o l i n e s t o a z i r i d i n e s a r e r a r e . T h e o n l y p u b l i c a t i o n o f s u c h a d d i t i o n i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f d i a z o a c e t o n i t r i l e t o e l e c t r o n - r i c h i m i n e s i n t h e a b s e n c e o f a n y c a t a l y s t , a n d t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t i m i n e s d i r e c t l y l e a d t o a z i r i d i n e s i n l o w c o n v e r s i o n a n d y i e l d . 5 5 ° T h i s r e a c t i o n g e n e r a l l y g a v e c i s / t r a n s - t r i a z o l i n e s n o n s e l e c t i v e l y i n a b o u t t h e 1 1 1 s a m e p r o p o r t i o n . D e c o m p o s i t i o n o f t h e s t a b l e t r i a z o l i n e w a s p e r f o r m e d u n d e r p h o t o c h e m i c a l o r t h e r m a l c o n d i t i o n s . A s a m a t t e r o f f a c t , t h e t r i a z o l i n e p r o d u c t h a s n e v e r d e t e c t e d i n a l l o f t h e r e p o r t e d c a t a l y s t s y s t e m s i n v o l v i n g t h e r e a c t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d i m i n e s . ‘ 9 ' 2 ° ' 2 ° ' 2 ° T h e p o s s i b i l i t y o f a r e a c t i o n b e t w e e n t r i p h e n y l b o r a t e a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e i n m e c h a n i s m C i s a l s o s m a l l . T h e l i t e r a t u r e s u g g e s t s t h a t a l t h o u g h t h e r e a c t i o n b e t w e e n a l k y l d i c h l o r o b o r a n e a n d E D A w a s f a c i l e , t h e s i m i l a r r e a c t i o n b e t w e e n b o r o n i c e s t e r s a n d E D A w a s e x t r e m e l y s l o w d u e t o t h e d e c r e a s e d e l e c t r o p h i l i c i t y o f b o r o n . ° 6 ° M e c h a n i s m C c o u l d n o t b e a p p l i e d t o t h e V A P O L / V A N O L — B H c a t a l y z e d r e a c t i o n e i t h e r ( S c h e m e 6 . 1 ) . I n t h i s c a s e e v e n i f t h e i n s e r t i o n o c c u r r e d , t h e s u b s e q u e n t r i n g c l o s u r e v i a l o s s o f h y d r i d e w o u l d b e h i g h l y u n l i k e l y . 6 . 1 . 2 P r o p o s e d s t r u c t u r e o f a c t i v e c a t a l y s t a n d c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x T h e c o m p l e x e s g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d b o r a t e e s t e r s o r b o r o n i c a c i d s a r e w e l l k n o w n i n l i t e r a t u r e . T h e s t r u c t u r e s o f t h e s e c o m p l e x e s a r e d e p e n d e n t o n t h e b o r o n s u b s t i t u e n t s a n d t h e s t r u c t u r e o f b i a r y l l i g a n d s . 5 7 Y a m a m o t o s u g g e s t e d t h a t 1 4 3 i s m o s t l i k e l y t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m a 1 : 1 m o l a r r a t i o o f B I N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e i n C H Z C I 2 a t r o o m t e m p e r a t u r e ( F i g u r e 6 . 1 ) , a l t h o u g h i n t h e s a m e p a p e r h e a l s o c o m m e n t e d t h a t o t h e r p o s s i b l e s t r u c t u r e s f o r t h e a c t i v e s p e c i e s m a y n o t b e e x c l u d e d . ” S i m i l a r s t r u c t u r e s w e r e a l s o o b s e r v e d i n t h e r e a c t i o n s o f B I N O L w i t h s e v e r a l b o r a n e s a n d b o r o n i c a c i d s . ° 6 ° Y a m a m o t o a l s o r e p o r t e d t h a t t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m 2 : 1 m o l a r r a t i o 1 1 2 o f B I N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e w a s 1 4 4 a n d i t s s t r u c t u r e w a s c o n f i r m e d b y X - r a y a n a l y s i s . 5 7 b K a u f m a n n f o u n d t h a t w h e n B I N O L w a s r e a c t e d w i t h s e v e r a l b o r a n e c o m p l e x e s , h y d r o h a l o b o r a n e s o r b o r i c a c i d , t h e b i c y l i c h o m o c h i r a l b i s b o r a t e c o m p o u n d 1 4 5 w a s o b s e r v e d e x c l u s i v e l y . 5 7 c O n t h e o t h e r h a n d , i t w a s a l s o r e p o r t e d t h a t t h e i n t r o d u c t i o n o f b u l k y s u b s t i t u e n t s a t 3 , 3 ’ - p o s i t i o n o f B I N O L w o u l d e x c l u s i v e l y l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e s e v e n - m e m b e r e d c o m p l e x e s o f t h e t y p e 1 4 3 t o a v o i d t h e s t e r i c s t r a i n o b s e r v e d i n 1 4 5 . 5 7 ° C P K m o d e l i n g w i t h t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d a l s o i n d i c a t e s s e v e r e s t e r i c s t r a i n i n t h e c o m p l e x e s r e l a t e d t o 1 4 4 a n d 1 4 5 . T h u s , t h e a c t i v e c a t a l y s t s a r e m o s t l y l i k e l y 1 4 6 o r 1 4 7 , w h i c h w e r e g e n e r a t e d f r o m o n e m o l e c u l e o f t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d a n d o n e e q u i v a l e n t o f a b o r o n L e w i s a c i d s u c h a s B H 3 o r B ( O P h ) 3 . F i g u r e 6 . 1 V a r i o u s s t r u c t u r e s f o r t h e c h i r a l b i a r y l b o r a t e c a t a l y s t s ’ \ X = H 1 4 6 . / X = O P I ‘ I 1 4 7 1 1 3 F i g u r e 6 . 2 P r o p o s e d t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n a n N - b e n z h y d r y l i m i n e a n d t h e V A N O L - B H c a t a l y s t F a c e B o r o n E d g e I I N \ H P h w P h N i t r o g e n E d g e F a c e ( t e n t a t i v e s t r u c t u r e ) A m o d e l t o a c c o u n t f o r t h e c h i r a l i n d u c t i o n o f t h e V A N O L a n d V A P O L c a t a l y s t s i s s h o w n i n F i g u r e 6 . 2 w i t h s p a c e - f i l l i n g m o d e l s a n d i s i l l u s t r a t e d w i t h t h e V A N O L c a t a l y s t ( f o r s i m p l i c i t y t h e c a t a l y s t i s s h o w n a s g e n e r a t e d f r o m B H 3 ) . T h e b e n z h y d r y l i m i n e e x i s t s a s t w o e n a n t i o m e r i c l o w e n e r g y c o n f o r m e r s , o n e o f w h i c h i s s h o w n i n t h e s c h e m e . W h e n t h e i m i n e n i t r o g e n b o n d s t o t h e b o r o n , t h e c l o s e c o n t a c t b e t w e e n t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d a r o m a t i c s y s t e m o f t h e l i g a n d c r e a t e s t w o e d g e - f a c e a r e n e i n t e r a c t i o n s ( C H / 1 1 : i n t e r a c t i o n s ) . M o r e s p e c i f i c a l l y , o n e p h e n y l r i n g a c t s a s e d g e r i n g a n d p o i n t s t o w a r d t h e n a p h t h a l e n e r i n g o f t h e l i g a n d , w h i l e t h e o t h e r n a p h t h a l e n e r i n g o f t h e l i g a n d a c t s a s a n e d g e r i n g i n i t s i n t e r a c t i o n w i t h t h e s e c o n d p h e n y l r i n g o f b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e i m i n e . T h e m a g n i t u d e o f t h e s e i n t e r a c t i o n s a r e u n k n o w n i n t h i s s y s t e m , b u t f o r t h e i n t e r a c t i o n o f t w o b e n z e n e s i n c h l o r o f o r m , t h i s i s 0 . 7 k c a l / m o l . 5 2 V e r y s i m i l a r f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s a r e o b s e r v e d w i t h C P K m o d e l s f o r t h e V A P O L c a t a l y s t , b u t n o t f o r t h e B I N O L b o r a t e s p e c i e s . I t w a s p r o p o s e d t h a t t h e s e i n t e r a c t i o n s p r o v i d e a n a d d i t i o n a l o r g a n i z i n g e f f e c t t o t h e s t r u c t u r e o f t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x . T h i s m o d e l t h u s e x p l a i n s w h y N - b e n z y l i m i n e s 1 1 4 L 2 5 b i s n o t v e r y e f f e c t i v e , t h e ( s e e T a b l e 6 . 6 ) o r t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m B I N O a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e s e c a s e s w a s f a i r l y l o w a s t h e f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s w o u l d b e w e a k o r n o n - e x i s t . 6 . 1 . 3 E x p e r i m e n t a l a n d t h e o r e t i c a l s t u d i e s o f C H - 1 r I n t e r a c t i o n T h e w o r k i n g m o d e l s h o w n i n F i g u r e 6 . 2 i s s u p p o r t e d b y a n d i s b a s e d o n t h e e x t e n s i v e e x p e r i m e n t a l a n d t h e o r e t i c a l s t u d i e s t h a t h a v e e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f s u b s t i t u e n t o n C H - r t i n t e r a c t i o n s o v e r t h e p a s t t e n y e a r s . I n W i l c o x ’ s p i o n e e r i n g e x p e r i m e n t a l w o r k , h e e m p l o y e d t h e m o l e c u l a r t o r s i o n b a l a n c e t o s t u d y t h e r e l a t i v e p o p u l a t i o n o f t h e “ u n f o l d e d ” a n d “ f o l d e d ” c o n f o r m a t i o n s 1 4 8 a n d 1 4 9 , r e s p e c t i v e l y , a s a f u n c t i o n o f R ( S c h e m e 6 . 2 ) . 5 8 I t w a s f o u n d t h a t w h e n R w a s a s u b s t i t u t e d p h e n y l g r o u p ( e d g e r i n g ) , s t r o n g e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n ( 1 4 9 w a s p r e f e r r e d ) c o u l d b e o b s e r v e d i n t h e c a s e o f Y = c y a n o , n i t r o a n d i o d o . T h e r e w a s a l m o s t n o e f f e c t w h e n a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t X w a s o n t h e f a c e r i n g . E l e c t r o n - r e l e a s i n g g r o u p s w e r e f o u n d t o h a v e n o e f f e c t o n t h e e d g e o r f a c e r i n g ( X o r Y ) . A n o t h e r s u r p r i s i n g o b s e r v a t i o n w a s t h a t w h e n R w a s i s o p r o p y l , c y c l o h e x y l o r t e r t - b u t y l , t h e i n t e r a c t i o n s o f t h e b u l k y a l k y l g r o u p s w i t h t h e f a c e a r e n e r i n g w a s e v e n s t r o n g e r t h a n t h o s e o f t h e s u b s t i t u t e d e d g e a r e n e r i n g s . F i n a l l y , W i l c o x f o u n d t h a t p l a c i n g t w o m e t a - m e t h y l g r o u p s o n t h e e d g e r i n g w o u l d l e a d t o a p r e f e r e n c e f o r t h e u n f o l d e d s t a t e 1 4 8 , p r e s u m a b l y d u e t o t h e l o s s o f r o t a t i o n a l d e g r e e o f f r e e d o m s 8 1 1 5 S c h e m e 6 . 2 W i l c o x ’ s e x p e r i m e n t a l s t u d y o f e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n . ° 8 ° e d g e r i n g ( w h e n R = A r ) C H 3 R = - — < > — Y — Y = C N , N 0 2 , I a n d / o r X O R = I - P r , C V , t - B U H o u k e t a I l a t e r p e r f o r m e d m o l e c u l a r m e c h a n i c s c a l c u l a t i o n s o n W i l c o x ’ s m o l e c u l a r t o r s i o n d e v i c e . 5 8 c T h e s e t h e o r e t i c a l s t u d i e s c o n f o r m e d t h a t m o s t a r o m a t i c g r o u p s ( R = A r ) p r e f e r t h e f o l d e d c o n f o r m a t i o n 1 4 9 , a n d i n a d d i t i o n , t h a t c y c l o h e x y l a n d t e r t - b u t y l g r o u p s s h o w t h e s a m e l e v e l o f p r e f e r e n c e f o r t h e f o l d e d c o n f o r m a t i o n . H o w e v e r , h e s u g g e s t e d t h a t t h e p r e f e r e n c e w a s a r e s u l t o f a b a l a n c e b e t w e e n i n t r a m o l e c u l a r v a n d e r W a a l s i n t e r a c t i o n s a n d s o l v a t i o n e f f e c t s , w i t h t h e l a t t e r f a v o r i n g t h e u n f o l d e d c o n f o r m a t i o n 1 4 8 . H o u k a l s o s u g g e s t e d t h a t i n t h e c a s e o f m e t a - m e t h y l s u b s t i t u t e d e d g e r i n g s , t h e p r e f e r e n c e t o u n f o l d e d 1 4 8 w a s c a u s e d b y s t e r i c r e p u l s i o n b e t w e e n t h e m e t h y l g r o u p a n d t h e f a c e r i n g . S c h e m e 6 . 3 S u e z a w a ’ s s t u d y o f s u b s t i t u e n t s e f f e c t b y N O E e x p e r i m e n t . 5 9 ° ' ° E 3 1 5 2 , H - < H ’ Y Y - { u r 1 5 0 1 5 1 S u b s e q u e n t l y , a d i f f e r e n t s y s t e m w a s d e v e l o p e d f o r t h e s t u d y o f s u b s t i t u e n t e f f e c t s o n C H - r r i n t e r a c t i o n s b y H i r o t a a n d S u e z a w a e t a l . " ’ 9 ° " b T h e y s t u d i e d t h e e f f e c t o f s u b s t i t u e n t s o n C H / r r i n t e r a c t i o n s b y t h e m e a s u r e m e n t o f N O E e n h a n c e m e n t o f a r o m a t i c 1 1 6 p r o t o n s i n d u c e d b y t h e i r r a d i a t i o n o f C H d o n o r p r o t o n ( s h o w n i n b o l d ) ( S c h e m e 6 . 3 ) . T h e y f o u n d t h a t f o r a l l o f t h e c o m p o u n d s t h e y s t u d i e d , t h e i n t r o d u c t i o n o f e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s o n t h e p h e n y l r i n g r e s u l t e d i n a g r e a t e r N O E e n h a n c e m e n t t h a n w i t h e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s . T h i s d i s c o v e r y i n d i c a t e d t h a t t h e C H / r r c o n t i g u o u s f o l d e d c o n f o r m e r 1 5 0 b e c a m e m o r e f a v o r a b l e t h a n t h e u n f o l d e d c o n f o r m e r 1 5 1 w i t h i n c r e a s e d e l e c t r o n d e n s i t y o n t h e b e n z e n e r i n g . T h e a u t h o r s s u g g e s t e d t h a t a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e C H c a r b o n s h o u l d l o w e r t h e l e v e l o f t h e a n t i b o n d i n g C H o r b i t a l , w h e r e a s t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n t h e 1 : s y s t e m s h o u l d r a i s e t h e h i g h e s t o c c u p i e d 1 1 o r b i t a l . B o t h e f f e c t s s h o u l d i n c r e a s e t h e p a r t i a l c h a r g e t r a n s f e r f r o m t h e h i g h e s t o c c u p i e d 1 1 o r b i t a l t o t h e l o w e s t u n o c c u p i e d o " o r b i t a l o f t h e C H b o n d a n d t h u s f a v o r t h e C H / r r i n t e r a c t i o n b y n a r r o w i n g t h e e n e r g y g a p o f t h e i n t e r a c t i n g o r b i t a l s . F i g u r e 6 . 3 H u n t e r ’ s s t u d y o f s u b s t i t u e n t e f f e c t s w i t h d o u b l e m u t a n t c y c l e s . ° 9 ° ' ° f - B u ‘ : l 1 l Q P 5 ‘ : i - P r N " ' s , N _ v 1 5 2 H u n t e r e t a l u s e d a “ c h e m i c a l d o u b l e m u t a n t c y c l e ” t o m e a s u r e t h e m a g n i t u d e o f t h e e d g e t o f a c e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s i n h y d r o g e n - b o n d e d z i p p e r c o m p l e x e s 1 5 2 a s a f u n c t i o n o f s u b s t i t u e n t s o n b o t h a r o m a t i c r i n g s ( F i g u r e 6 . 3 ) . 5 9 ° ' ° H u n t e r ’ s o b s e r v a t i o n w a s v e r y s i m i l a r t o t h a t o f S u e z a w a . I t w a s f o u n d t h a t e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n t h e 1 1 7 f a c e r i n g f a v o r t h e e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n , w h e r e a s t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e e d g e r i n g a l s o e n h a n c e t h e i n t e r a c t i o n . O v e r t h e l a s t t e n y e a r s , o w i n g t o t h e r a p i d d e v e l o p m e n t o f m o d e r n c o m p u t e r t e c h n o l o g y a n d i n c r e a s e d a v a i l a b i l i t y o f m o r e m a t u r e t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n p r o g r a m s , t h e e f f e c t s o f s u b s t i t u e n t o n t h e a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n s h a v e r e c e i v e d i n c r e a s e d a t t e n t i o n f r o m t h e o r e t i c a l c h e m i s t s . O r o z o e t a l d e s c r i b e d t h e i r r e s u l t s f r o m t h e o r e t i c a l s t u d i e s o n a l k y l - 1 r a n d a r y l - 1 r i n t e r a c t i o n s . 6 0 T h e c a l c u l a t i o n s o n a l k y l - 1 r i n t e r a c t i o n s c o n f i r m e d W i l c o x ’ s e x p e r i m e n t a l r e s u l t s . H o w e v e r , t h e c a l c u l a t i o n s o n t h e a r y l - r t i n t e r a c t i o n i n t h e s i m p l e b e n z e n e - b e n z e n e d i m e r a n d o n W i l c o x ’ s f o l d i n g m o d e l s r e v e a l e d s i g n i f i c a n t b a c k b o n e e f f e c t s i n W i l c o x ’ s s y s t e m . I n c o n t r a s t t o W i l c o x ’ s e x p e r i m e n t a l r e s u l t s , O r o z o s u g g e s t e d t h a t t h e i n t r o d u c t i o n o f p o l a r s u b s t i t u e n t s o n f a c e r i n g w i l l i n d u c e i m p o r t a n t i n t e r a c t i o n s i n t h e T - s h a p e d b e n z e n e - b e n z e n e d i m e r . R e c e n t l y , S h e r r i l l a n d K i m i n d e p e n d e n t l y p u b l i s h e d t h e i r t h e o r e t i c a l s t u d i e s o n s u b s t i t u e n t e f f e c t s i n e d g e - f a c e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s . “ 6 2 B o t h g r o u p s u t i l i z e d v a r i o u s h i g h l e v e l a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s t o p r e d i c t t h e m a g n i t u d e a n d d i r e c t i o n o f e d g e f a c e i n t e r a c t i o n s . S h e r i l l f o u n d t h a t t h e s e i n t e r a c t i o n s a r e d e p e n d a n t o n w h e t h e r t h e s u b s t i t u t i o n i s o n t h e f a c e o r e d g e r i n g ( F i g u r e 6 . 4 ) . ‘ 5 1 I n c o n c e r t w i t h W i l c o x ’ s d i s c o v e r y , t h e c a l c u l a t i o n s i n d i c a t e d t h a t a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e e d g e r i n g w i l l i n c r e a s e t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o r i n g s . H o w e v e r , i f t h e s a m e g r o u p s a r e p l a c e d o n t h e f a c e r i n g , t h e r e w i l l b e a d e c r e a s e i n t h e b i n d i n g r e l a t i v e t o t h e b e n z e n e d i m e r . I t 1 1 8 © _ I - - - - Q — x w a s a l s o f o u n d t h a t e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s s u c h a s O H o r C H 3 w i l l h a v e a n i m p a c t o n t h e i n t e r a c t i o n , a n d t h a t t h e i r e f f e c t s a r e o p p o s i t e f r o m t h o s e o f e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s . K i m ’ s w o r k i n v o l v e s a l a r g e r s e t o f s u b s t i t u e n t s i n c l u d i n g n i t r o , a m i n o , b r o m o a n d c h l o r o g r o u p s . 6 2 T h e o v e r a l l r e s u l t s f r o m K i m ’ s c a l c u l a t i o n o n s u b s t i t u e n t e f f e c t s a r e v e r y s i m i l a r t o t h o s e d e s c r i b e d b y O r o z o a n d S h e r r i l l . F i g u r e 6 . 4 T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s o f s u b s t i t u e n t e f f e c t o f e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s . ° 1 X T - s h a p e d T - s h a p e d ( e d g e ) ( f a c e ) X = H O H C H 3 F C N A E T - s h a p e d ( e d g e ) ( k e e l / m o i ) 0 0 . 0 4 0 . 0 7 - 0 . 1 5 - 0 . 6 3 A E T - s h a p e d ( f a c e ) ( k c a n o l ) 0 - 0 . 0 5 - 0 . 3 3 0 . 2 4 0 . 4 2 6 . 1 . 4 D e s i g n o f t h e s u b s t r a t e s f o r m e c h a n i s t i c s t u d i e s T o t e s t t h e e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n i n o u r p r o p o s e d m o d e l , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w i t h v a r i o u s c h i r a l i m i n e s s h o w n i n F i g u r e 6 . 5 w i l l b e e x a m i n e d . B a s e d o n t h e e x p e r i m e n t a l a n d t h e o r e t i c a l r e s u l t s d i s c u s s e d a b o v e , i t w a s e x p e c t e d t h a t o n e e n a n t i o m e r o f t h e c h i r a l i m i n e s ( 1 5 3 - 1 5 6 ) s h o u l d c o n s t i t u t e a m a t c h e d o r m i s m a t c h e d p a i r w i t h o n e p a r t i c u l a r e n a n t i o m e r o f t h e V A N O L - b o r a t e o r V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . 1 1 9 F i g u r e 6 . 5 C h i r a l i m i n e s f o r m a t c h / m i s m a t c h s t u d y N \ - H 1 3 5 N \ — C N 1 5 3 R = — B r 1 5 4 — O M e 1 5 5 1 5 6 F i g u r e 6 . 6 P r o p o s e d m a t c h / m i s m a t c h s t u d y u s i n g c h i r a l i m i n e s E d g e C o m p l e x A ( ‘ 2 O J 6 . 7 : I | : l : ' 9 \ [ _ E ) C o m p l e x C I f o n e e n a n t i o m e r o f t h e c h i r a l i m i n e s ( 1 5 3 - 1 5 5 , F i g u r e 6 . 5 ) c a n c o o r d i n a t e w i t h o n e e n a n t i o m e r o f t h e V A N O L - b o r a t e o r V A P O L - b o r a t e c o m p l e x i n s u c h a w a y t h a t t h e R - s u b s t i t u t e d p h e n y l r i n g ( R = e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p ) a c t s a s e d g e r i n g ( F i g u r e 6 . 6 , c o m p l e x A , s h o w n w i t h S - V A N O L - B H c a t a l y s t ) , h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s h o u l d b e o b s e r v e d t h a n w i t h t h e n o n - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . O n t h e o t h e r h a n d , t h e 1 2 0 o t h e r e n a n t i o m e r o f 1 5 3 s h o u l d c o n s t i t u t e a m i s m a t c h e d p a i r w i t h t h e s a m e S — V A N O L c a t a l y s t a s t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p w o u l d n o w r e s i d e o n t h e f a c e r i n g ( c o m p l e x B , F i g u r e 6 . 6 ) . I n t h e c a s e o f t h e e l e c t r o n - r i c h i m i n e 1 5 5 , s a m e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a s b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 s h o u l d b e o b s e r v e d i f W i l c o x ’ s r e s u l t w a s c o r r e c t , a s h i s r e s u l t s u g g e s t e d t h a t t h e e l e c t r o n - r e l e a s i n g g r o u p s h a v e n o e f f e c t o n t h e e d g e o r f a c e r i n g . ” 5 8 B a s e d o n o t h e r e x p e r i m e n t a l a n d c o m p u t a t i o n a l r e s u l t s w h i c h s u g g e s t e d t h a t t h e e l e c t r o n - r e l e a s i n g g r o u p s s h o u l d i n d u c e o p p o s i t e e f f e c t f r o m t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s , ” 6 2 i t i s a l s o p o s s i b l e t h a t i m i n e 1 5 5 w i l l e x h i b i t a m a t c h e d / m i s m a t c h e d p a i r o p p o s i t e f r o m 1 5 3 w i t h t h e s a m e e n a n t i o m e r o f c a t a l y s t . F i n a l l y t h e a - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 1 5 6 s h o u l d c r e a t e a m o r e p r o n o u n c e d m a t c h e d / m i s m a t c h e d p a i r w i t h t h e V A P O L o r V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s b a s e d o n W i l c o x ’ s o b s e r v a t i o n s ( c o m p l e x C ) . F i g u r e 6 . 7 S u b s t r a t e s f o r t h e s t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t N 0 2 C N F B r / a / / O z N O N / \ p h N C 0 N P h F O N / \ P h B r 0 N / \ p h 1 5 7 1 5 8 1 5 9 1 6 0 0 M 8 N M 9 2 a a / 0 N p h M 9 0 D N p h M e z N O N / \ p h 1 6 1 1 6 2 1 6 3 T h i s s t u d y w i l l b e w i d e n e d t o i n c l u d e r e a c t i o n s o f t h e s y m m e t r i c a l i m i n e s 1 5 7 - 1 6 3 , w h i c h w i l l b e e x a m i n e d t o p r o b e f o r t h e e l e c t r o n i c e f f e c t s i n d u c e d b y t h e t w o p a r a - 1 2 1 s u b s t i t u e n t s o n t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( F i g u r e 6 . 7 ) . B a s e d o n W i l c o x ’ s s t u d y , 5 8 i m i n e s 1 5 7 - 1 6 0 t h a t b e a r t w o s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s s h o u l d i n d u c e s t r o n g e r f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n w i t h V A P O L o r V A N O L , a n d t h e i r r e a c t i o n s h o u l d a f f o r d h i g h e r c h i r a l i n d u c t i o n t h a n i m i n e s 1 6 1 a n d 1 6 3 . O n t h e o t h e r h a n d , i f t h e m o r e r e c e n t f i n d i n g b y 5 9 3 5 9 " a n d t h e r e s u l t s f r o m t h e c a l c u l a t i o n s ° ° 1 5 2 a p p l y , t h e n a l a r g e H u n t e r , 5 9 ° S u e z a w a d i f f e r e n c e s i n t h e c h i r a l i n d u c t i o n s b e t w e e n t h e s e i m i n e s w o u l d n o t b e e x p e c t e d . H e r e t h e t w o r i n g s w o u l d a c t i n d e p e n d e n t l y a s o n e e d g e r i n g a n d o n e f a c e r i n g a n d t h e i r e f f e c t s w o u l d b e o p p o s i t e a n d c a n c e l e a c h o t h e r . F i g u r e 6 . 8 S u b s t r a t e s f o r t h e s t u d y o f s t e r i c / g e o m e t r i c e f f e c t 0 O O 0 J a m ’ 2 . . . J P . # 1 . / P h N A P h P h x / P h N A P h 1 6 8 1 6 9 T h e s e t o f i m i n e s 1 6 4 - 1 6 9 w i l l b e s t u d i e d t o p r o b e t h e e f f e c t s o f s t e r i c s a n d t h e e f f e c t o f c h a n g e s i n c o n f o r m a t i o n s o f t h e a r y l g r o u p s i n t h e i m i n e s u b s t r a t e s b e c a u s e o f t h e v a r i o u s s i z e / g e o m e t r y o f t h e i r n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s ( F i g u r e 6 . 8 ) . l m i n e 1 6 4 h a s a p l a n a r N - p r o t e c t i n g g r o u p , t h u s l o w e r s e l e c t i v i t y i s e x p e c t e d t o b e o b s e r v e d f o r t h i s s u b s t r a t e d u e t o t h e l a c k o f p o s s i b i l i t y o f t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s . T h e N - p r o t e c t i n g g r o u p i n i m i n e 1 6 5 a n d 1 6 6 m a y a d o p t d i f f e r e n t d i h e d r a l a n g l e s f r o m t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h e i r r e s u l t s w o u l d b e d i f f i c u l t t o p r e d i c t b u t c o u l d b e i n f o r m a t i v e . l m i n e 1 6 7 1 2 2 w a s d e s i g n e d a s a “ n e g a t i v e ” t e s t b a s e d o n W i l c o x ’ s f i n d i n g t h a t t h e m e t a - m e t h y l g r o u p s o n t h e e d g e r i n g w o u l d d i s f a v o r t h e e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n . C P K m o d e l i n g a l s o i n d i c a t e d t h a t i n t h e V A N O L - b o r a t e o r t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t , o n e o f t h e f o u r m e t a - m e t h y l g r o u p s w o u l d p r e v e n t t h e e d g e r i n g o n t h e b e n z h y d r y l g r o u p f r o m i n t e r a c t i n g w i t h t h e c a t a l y s t . T h u s i m i n e 1 6 7 i s e x p e c t e d t o a f f o r d l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h a n t h e n o n - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s . A d d i t i o n a l l y , i m i n e s 1 6 8 a n d 1 6 9 w i l l b e t e s t e d f o r t h e i r s t e r i c e f f e c t s . 6 . 2 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e s u b s t r a t e s 6 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f s y m m e t r i c N - b e n z h y d r y l i m i n e s T h e s y n t h e s i s o f t h e a c h i r a l i m i n e 1 5 9 b e g a n w i t h t h e p r e p a r a t i o n o f f l u o r i n a t e d a m i n e 1 7 2 ( S c h e m e 6 . 4 ) . T h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z o p h e n o n e 1 7 0 w a s t r a n s f o r m e d i n t o a m i d e 1 7 1 v i a a L e u k h a r t r e a c t i o n i n 8 3 % y i e l d . 6 3 P u r i f i c a t i o n o f 1 7 1 w a s d i f f i c u l t , a n d a s a r e s u l t , i t w a s m u c h e a s i e r t o u s e t h e u n p u r i f i e d a m i d e d i r e c t l y i n t h e n e x t s t e p . A f t e r b a s e h y d r o l y s i s t h e p r o d u c t a m i n e 1 7 2 w a s p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n t o g i v e 7 8 % o v e r a l l y i e l d f r o m 1 7 0 . C o n d e n s a t i o n o f 1 7 2 w i t h b e n z a l d e h y d e a f f o r d e d t h e d e s i r e d i m i n e 1 5 9 i n g o o d y i e l d . 1 2 3 S c h e m e 6 . 4 S y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 9 F ° C H C O N H 2 _ N a O H , E t O l - I / H 2 0 _ 1 7 0 - 1 8 0 ° C , r e f l u x 7 F F H N o F 7 8 ° / i n 2 s t e s 8 3 / o C H O 0 P 1 7 0 1 7 1 F P h - C H O M g 8 0 4 O C H 2 C 1 2 8 6 % P h A N O F 1 5 9 T h e 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l a n d 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l i m i n e s w e r e e n v i s i o n e d t o b e d e r i v e d f r o m 1 , 4 - d i b r o m o b e n z e n e 1 7 3 a n d a l d e h y d e 1 7 5 ( S c h e m e 6 . 5 ) . R e a c t i o n o f 1 7 3 w i t h 1 e q u i v a l e n t o f m a g n e s i u m a f f o r d e d t h e G r i g n a r d r e a g e n t 1 7 4 , w h i c h u p o n a d d i t i o n t o p a r a - b r o m o b e n z a l d e h y d e 1 7 5 a t l o w t e m p e r a t u r e f u r n i s h e d t h e d e s i r e d 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r o l 1 7 6 i n g o o d y i e l d . T h e a t t e m p t e d o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n w a s n o t s u c c e s s f u l , t h u s a t h r e e s t e p s e q u e n c e w a s a d o p t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 1 7 9 . O x i d a t i o n o f t h e b e n z h y d r o l 1 7 6 w a s s l o w , 3 0 e q u i v a l e n t s o f M n O z w a s n e c e s s a r y t o e n s u r e c o m p l e t e c o n v e r s i o n , h o w e v e r t h e d e s i r e d k e t o n e 1 7 7 c o u l d b e i s o l a t e d i n e x c e l l e n t y i e l d . L e u k h a r t r e a c t i o n b e t w e e n 1 7 7 a n d f o r r n a m i d e a t 1 7 5 ° C a f f o r d e d t h e N - f o r m y l a m i d e 1 7 8 , w h i c h w a s n o t p u r i f i e d , b u t r a t h e r d i r e c t l y s u b j e c t e d t o b a s e h y d r o l y s i s . A s a r e s u l t t h e d i b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 9 w a s i s o l a t e d i n e x c e l l e n t y i e l d o v e r t w o s t e p s . 1 2 4 S c h e m e 6 . 5 S y n t h e s i s o f d i b r o m o b e n z h y d r y l a n d d i c y a n o b e n z h d r y l i m i n e 1 5 8 & 1 6 0 B r T H F . r e f l u x B , T H F , - 7 3 t o - 4 0 1 7 ° c B r 1 7 3 1 7 4 6 1 6 8 % M s C l , E t 3 N . . . . . . . . ' v v " O , . . — X ' 3 0 e u i v . M n O , , , , , , , , , t h e n l i q . N H 3 0 2 . 2 8 , ? r e fl u x z 9 0 % l o N a O H H 2 0 / E t O H H C O N H 2 r e f l x " B r ‘ 7 5 ° C B r B r 1 7 7 8 9 2 % o v e r 2 s t e p s B r 5 m o l % P d ( P P h 3 ) 4 Z n ( C N ) 2 , D M F , 8 0 ° C P h - C H O M 9 3 0 4 6 4 % 8 " 9 4 0 / 0 C N P h - C H 0 ’ M S D / B r 0 N fi p h N C C N 9 4 N C 0 N / \ p h 1 5 0 n o t p u r i f i e d 1 5 8 S u b s e q u e n t l y , t h e p a l l a d i u m c a t a l y z e d c o u p l i n g r e a c t i o n b e t w e e n 1 7 9 a n d z i n c c y a n i d e c l e a n l y a f f o r d e d t h e 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 0 i n e x c e l l e n t y i e l d . 6 4 C o n d e n s a t i o n o f t h e a m i n e 1 8 0 w i t h b e n z a l d e h y d e y i e l d e d t h e d e s i r e d i m i n e 1 5 8 a s a f o a m - l i k e a m o r p h o u s s o l i d . D e s p i t e e x t e n s i v e e f f o r t s , 1 5 8 c o u l d n o t b e p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n a n d t h u s w a s u s e d i n c r u d e f o r m w i t h o u t p u r i f i c a t i o n s i n c e c h r o m a t o g r a p h y l e a d s t o h y d r o l y s i s a n d d i s t i l l a t i o n l e a d s t o d e c o m p o s i t i o n . T h e p r e p a r a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 7 s t a r t e d w i t h t h e n i t r a t i o n o f d i p h e n y l m e t h a n e 1 8 1 ( S c h e m e 6 . 6 ) . ‘ 5 5 T h i s r e a c t i o n g a v e a 1 . 7 : 1 m i x t u r e o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o p h e n y l m e t h a n e 1 8 2 a n d i t s 2 , 4 ’ - d i n i t r o - i s o m e r . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m E t O A c 1 2 5 a f f o r d e d p u r e 1 8 2 i n l o w o v e r a l l y i e l d . O x i d a t i o n o f 1 8 2 w i t h a l a r g e e x c e s s o f C r O a f u r n i s h e d t h e d e s i r e d k e t o n e 1 8 3 , w h i c h w a s r e d u c e d t o b e n z h y d r o l 1 8 4 w i t h N a B H . , i n e x c e l l e n t o v e r a l l y i e l d . T h e a t t e m p t e d o n e - p o t m e s y l a t i o n - s u b s t i t u t i o n w i t h m e s y l c h l o r i d e a n d a m m o n i a d i d n o t f u r n i s h t h e d e s i r e d a m i n e , o n l y t h e m e s y l a t e 1 8 5 w a s i s o l a t e d i n m o d e r a t e y i e l d . F u r t h e r a t t e m p t e d s u b s t i t u t i o n w i t h e i t h e r a m m o n i a o r s o d i u m a z i d e a l s o f a i l e d . T h e a t t e m p t t o p r e p a r e 1 8 6 w a s n o t f u r t h e r p u r s u e d b e c a u s e a l l o f t h e i n t e r m e d i a t e s w i t h t h e 4 , 4 ’ - d i n i t r o b e n z h y d r y l g r o u p e x h i b i t e x t r e m e l y p o o r s o l u b i l i t y i n c o m m o n n o n p o l a r s o l v e n t s s u c h a s C H Z C I Z . T h i s p r o b l e m i s v e r y l i k e l y t o r e s u l t i n d i f f i c u l t y w i t h t h e a z i r i d i n a t i o n e v e n i f t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 6 w o u l d b e s u c c e s s f u l . S c h e m e 6 . 6 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o b e n z h y d r y l a m i n e O H N 0 3 / H Q S O 4 1 0 e q . C r O L . o V 1 5 C O z N N 0 2 A C O H , H 2 0 N 0 2 1 8 2 1 8 3 o r e f l u x O Z N 1 3 1 3 0 / ° 9 8 % 9 5 % N a B H 4 , E t O H O M s O H 7 t h e n l i q . N H 0 N N O 3 2 2 - 7 8 ° c t o R T 0 2 ” N 0 2 1 3 5 1 8 4 5 3 % N H S N a N 3 T H F , R T D M F o r T H F N H 2 N 3 0 2 N | | N 0 2 O Z N N 0 2 1 8 6 1 8 7 1 2 6 C N l a g / E I Z O / I ? ” . M ' H g F , R “ N I “ B r g . _ E _ t 2 + 0 l . e - R I F R , R “ N H 2 . R g 8 8 1 S c h e m e 6 . 7 S y n t h e s i s o f m e t h y l - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l a m i n e s a n d i m i n e s r e f l u x , 8 - 2 4 h r e f l u x , 2 0 h 1 3 9 - 1 9 1 C u C N , D M F _ M 9 8 0 4 r e f l u x 7 O 1 9 2 9 4 / ° 1 9 3 e n t r y R y i e l d o f a m i n e s y i e l d o f i m i n e s 1 R = 4 - M e 1 8 9 : 7 9 % 1 6 1 : 9 1 % 2 R = 2 - M e 1 9 0 : 9 1 % 1 6 6 : 8 2 % 1 6 1 , 1 6 6 , 1 6 7 3 R = 3 , 5 - d i - M e 1 9 1 : 7 3 % 1 6 7 : 8 4 % S y n t h e s i s o f s y m m e t r i c m e t h y l - s u b s t i t u t e d a m i n e s 1 8 9 - 1 9 1 c o u l d b e a c h i e v e d u s i n g t h e m e t h o d d e v e l o p e d b y P o h l a n d a n d S u l l i v a n . ° ° T h i s p r o c e d u r e i n v o l v e s t h e o n e - p o t a d d i t i o n o f m e t h y l - s u b s t i t u t e d p h e n y l G r i g n a r d r e a g e n t t o t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z o n i t r i l e s f o l l o w e d b y L A H r e d u c t i o n o f t h e i m i n e s a l t i n t e r m e d i a t e s . U p o n w o r k u p , t h e a m i n e s c o u l d b e i s o l a t e d i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s ( S c h e m e 6 . 7 ) . T h e 3 , 5 - d i m e t h y l b e n z o n i t r i l e 1 9 3 w a s n o t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a n d i t w a s p r e p a r e d b y t h e R o s e n m u n d - v o n B r a u n r e a c t i o n o n 5 - b r o m o - m - x y l e n e 1 9 2 . 6 7 N i t r i l e 1 9 3 s u b l i m e s r e a d i l y u n d e r h i g h v a c u u m a n d t h u s i t w a s q u i c k l y d r i e d a n d s u b j e c t e d t o t h e r e a c t i o n w i t h t h e G r i g n a r d r e a g e n t p r e p a r e d f r o m 1 9 2 . A l l t h e a m i n e s w e r e c o n v e r t e d t o t h e i r i m i n e d e r i v a t i v e s i n g o o d y i e l d s b y c o n d e n s a t i o n w i t h b e n z a l d e h y d e f o l l o w i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . 4 , 4 ’ - D i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 7 c o u l d b e p r e p a r e d b y t w o m e t h o d s ( S c h e m e 6 . 8 ) . T h e f i r s t m e t h o d i n v o l v e s t h e s a m e p r o c e s s t h a t w a s u s e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e m e t h y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l a m i n e s ° ° , w h i c h g a v e t h e d e s i r e d a m i n e 1 9 7 i n 8 0 % y i e l d . 1 2 7 M s C t l h , e N n E I i t q 3 , N T H H 3 F 1 9 7 O M e P M h - C S g H O O 4 _ 7 M 9 0 O ” ’ \ N P h H o w e v e r t h e a m i n e p r e p a r e d i n t h i s w a y w a s s o m e t i m e s c o n t a m i n a t e d w i t h s m a l l a m o u n t s o f a n i m p u r i t y w h i c h w a s d i f f i c u l t t o r e m o v e . A l t e r n a t i v e l y , a m o r e e f f i c i e n t a n d s i m p l e r p r o c e s s w a s d e v e l o p e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 9 7 b a s e d o n a r e p o r t e d p r o c e d u r e . 6 8 I t w a s f o u n d t h a t t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e b e n z h y d r o l 1 9 8 c o u l d b e t r a n s f o r m e d t o 1 9 7 b y a m o r e c o n v e n i e n t o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n p r o c e s s i n g o o d y i e l d o n l a r g e s c a l e , a n d t h e i s o l a t e d a m i n e d o e s n o t c o n t a i n t h e i n s e p a r a b l e i m p u r i t y . F u r t h e r m o r e , t h e b e n z h y d r o l 1 9 8 c o u l d b e o b t a i n e d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d f r o m t h e r e d u c t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z o p h e n o n e w h i c h i s m u c h c h e a p e r t h a n t h e a l c o h o l 1 9 8 . S c h e m e 6 . 8 S y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 2 O M e : , C N 8 1 ' M g M g B r M 8 0 1 9 6 _ L A H ‘ i e O T u a r e g ” M 6 0 T H F , r e f l u x T H F , r e f l u x O N H 2 1 9 4 1 9 5 8 0 1 % M 6 0 1 9 7 O M e 8 2 % 1 6 2 A s w i l l b e d e s c r i b e d i n l a t t e r i n t h i s c h a p t e r , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e s i n d i c a t e d t h a t t h i s g r o u p e x h i b i t s l i g h t l y b e t t e r c h i r a l i n d u c t i o n t h a n t h e u n s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s , a n d i n a d d i t i o n , t h i s e l e c t r o n r i c h b e n z h y d r y l g r o u p c o u l d b e r e m o v e d u n d e r m i l d a c i d i c c o n d i t i o n w h i c h l e a v i n g t h e 1 2 8 a z i r i d i n e r i n g i n t a c t . T h u s , i t w a s e x p e c t e d t h a t t h e 4 , 4 ’ - b i s - d i m e t h y l a m i n o b e n z h y d r y l g r o u p m a y e x h i b i t s i m i l a r o r b e t t e r s e l e c t i v i t y a n d p o s s i b l y w o u l d b e m o r e l a b i l e t o w a r d c l e a v a g e . T h e a t t e m p t e d s y n t h e s i s f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 , 4 ’ - b i s - d i m e t h y l a m i n o - b e n z h y d r o l u s i n g t h e o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n f a i l e d . A l t e r n a t i v e l y , r e d u c t i o n o f t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e i m i n e h y d r o c h l o r i d e s a l t 1 9 8 w i t h z i n c a n d h y d r o c h l o r i c a c i d d i d a f f o r d t h e d e s i r e d a m i n e 1 9 9 w h i c h w a s c o n t a m i n a t e d w i t h s e v e r a l u n k n o w n i m p u r i t i e s ( S c h e m e 6 . 9 ) . I t w a s f o u n d t h a t 1 9 9 c o u l d n o t b e p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y a s i t d e c o m p o s e d i m m e d i a t e l y u p o n e x p o s u r e t o T L C p l a t e . T h u s t h e c r u d e a m i n e 1 9 9 w a s c r y s t a l l i z e d f r o m e t h a n o l a n d d i r e c t l y c o n d e n s e d w i t h b e n z a l d e h y d e . T h e r e s u l t i n g i m i n e 1 6 3 w a s f o u n d t o b e a c o m p l e x m i x t u r e b y 1 H N M R a n d c o u l d n o t b e p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . T h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 6 3 w a s t h u s n o t p u r s u e d . S c h e m e 6 . 9 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 4 , 4 ’ - d i ( d i m e t h y l a m i n o ) b e n z h y d r y l i m i n e \ N / N , H - H C I N H 2 0 “ Z n . H C I P h - C H O l g l g l g M g s o , ; \ \ N N ’ \ N N / P h / \ N O | 1 9 3 I l 1 9 9 l 1 6 3 N / 9 2 % c r u d e , | 4 5 % r e c r y s t a l l i z e d c o m p l e x m l x l u r e N - d i b e n z o s u b e r o n y l i m i n e 1 6 5 w a s p r e p a r e d f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d i b e n z o s u b e r o n e 2 0 0 ( S c h e m e 6 . 1 0 ) . T h e a t t e m p t e d L e u k a r t r e a c t i o n o f 2 0 0 w a s n o t s u c c e s s f u l . T h u s 2 0 0 w a s c o n v e r t e d t o o x i m e 2 0 1 v i a a k n o w n p r o c e d u r e . 6 9 A l t h o u g h t h e c a t a l y t i c h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 1 u s i n g P d c a t a l y s t w a s n o t s u c c e s s f u l , r e d u c t i o n o f o x i m e 1 2 9 l l u s i n g z i n c a n d a m m o n i a a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e g a v e t h e d e s i r e d 5 - a m i n o d i b e n z o s u b e r a n e 2 0 2 i n g o o d y i e l d . S c h e m e 6 . 1 0 S y n t h e s i s o f N - d i b e n z o s u b e r o n y l a m i n e a n d i m i n e N H 4 O A c , Z n 0 H z N o H - H C I , p y O E t O H , N H 3 - H Z O A O E t O H , 1 0 0 ° C , 6 d O 5 0 ° C , t h e n r e f l u x O / 0 6 8 % N . 7 5 - 8 6 % H 2 N 2 0 0 2 0 1 C H 2 0 2 P h - C H O M 9 8 0 4 7 8 % T h e N - 9 - f l u o r e n y l l m i n e 1 6 4 w a s p r e p a r e d f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 9 - f l u o r e n y l a m i n e h y d r o c h l o r i d e a n d b e n z a l d e h y d e a c c o r d i n g t o a p u b l i s h e d p r o c e d u r e ( n o t s h o w n ) . 7 0 S c h e m e 6 . 1 1 S y n t h e s i s o f N - M E D A M i m i n e 2 0 7 B r M g , T H F ” 9 3 ' 2 0 4 * L A H J H F M e O O M e M e O r e f l u x M e O T H F , r e f l u x V r e f l u x 7 2 0 3 2 0 5 9 0 % N H 2 2 0 6 C u C N , D M F 9 2 % 1 7 5 ° C P i t - C H 0 . M 9 8 0 4 8 0 % C N M o O M e e E M E D A M \ N ’ M E D A M M 9 0 2 0 4 2 0 7 T h e s y n t h e s i s o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y l b e n z h y d r y l a m i n e 2 0 6 ( S c h e m e 6 . 1 1 ) f o l l o w e d t h e s a m e a d d i t i o n - r e d u c t i o n p r o t o c o l a s t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 1 8 9 - 1 9 1 ( S c h e m e 6 . 7 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e p r e p a r a t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t 2 0 5 r e q u i r e d 1 3 0 r e f l u x i n g 2 0 3 a n d M 9 0 i n T H F a s n o r e a c t i o n w a s o b s e r v e d i n e t h e r . T h e G r i g n a r d a d d i t i o n o f 2 0 5 t o b e n z o n i t r i l e 2 0 4 f o l l o w e d b y t h e i n - s l t u L A H r e d u c t i o n o c c u r r e d s m o o t h l y a n d t h e d e s i r e d N - M E D A M a m i n e 2 0 6 w a s i s o l a t e d i n e x c e l l e n t y i e l d . S c h e m e 6 . 1 2 S y n t h e s i s o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 2 1 2 O N ’ O H F 3 0 5 ' n B u L i F 3 0 O O C F 3 H z N o H - H C l . p v _ F 3 C ' C F 3 o r e fl u x O O A C F a c r = 3 C F 3 9 2 1 0 C F 3 E t O O E t C F 3 9 3 - 9 9 % 2 0 3 7 1 - 7 8 % 2 0 1 2 — 1 6 e q . B H 3 - T I ; I F 5 5 6 . 2 % F 3 C C F 3 2 5 t o 1 0 0 C C N H 2 A N C F s P h - C H O F " 3 C 3 C F 3 P h 0 4 3 . M S 7 9 ° / o C F C F C F 2 1 2 3 3 2 1 1 3 T h e p r e p a r a t i o n o f t e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 1 w a s m u c h m o r e d i f f i c u l t t h a n o r i g i n a l l y a n t i c i p a t e d . S e v e r a l c o n d i t i o n s s u c h a s t h e a d d i t i o n o f a G r i g n a r d r e a g e n t p r e p a r e d f r o m 2 0 8 t o a b e n z o n i t r i l e f o l l o w e d b y L A H r e d u c t i o n o f t h e r e s u l t i n g i m i n i u m s a l t , t h e L e u k a r t r e a c t i o n o f k e t o n e 2 0 9 f o l l o w e d b y h y d r o l y s i s o f t h e a m i d e , m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n o f a b e n z h y d r o l w h i c h w a s p r e p a r e d f r o m 2 0 8 ( n o t s h o w n ) a l l f a i l e d t o y i e l d a n y d e s i r e d p r o d u c t . A f t e r n u m e r o u s a t t e m p t s , a m e t h o d t o p r e p a r e a m i n e 2 1 1 w a s f i n a l l y d e v e l o p e d ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . I n t h e e v e n t , b r o m o b e n z e n e 2 0 8 w a s s u b j e c t e d t o l i t h i u m - h a l i d e e x c h a n g e a n d t h e r e s u l t i n g a r y l l i t h i u m w a s a d d e d t o d i e t h y l c a r b o n a t e t o f u r n i s h b e n z o p h e n o n e 2 0 9 i n 7 1 - 7 8 % y i e l d . 7 1 ° K e t o n e 2 0 9 w a s t r a n s f o r m e d i n t o o x i m e 2 1 0 b y t h e c o n d e n s a t i o n w i t h h y d r o x y l a m i n e i n p y r i d i n e . 7 1 b A f t e r t h e s c r e e n i n g o f s e v e r a l 1 3 1 r e d u c i n g r e a g e n t s i n c l u d i n g N a B H 4 / T i C I 4 , Z n / N H a - H Z O , H d e a n d L i A l H 4 , i t w a s f o u n d t h a t a l a r g e e x c e s s o f B H a - T H F c o m p l e x w a s t h e o n l y r e a g e n t w h i c h c o u l d g i v e t h e d e s i r e d a m i n e 2 1 1 i n g o o d y i e l d . 7 2 O n t h e o t h e r h a n d , t h e c o n d e n s a t i o n o f a m i n e 2 1 1 w i t h b e n z a l d e h y d e w a s v e r y s l u g g i s h i n t h e p r e s e n c e o f t h e s t a n d a r d d r y i n g r e a g e n t M g S O 4 . A s t r o n g e r d r y i n g r e a g e n t w a s r e q u i r e d a n d i t w a s f o u n d t h a t 4 A m o l e c u l a r s i e v e w a s m o r e e f f i c i e n t a n d g a v e t h e d e s i r e d i m i n e 2 1 2 i n g o o d y i e l d w i t h i n 2 4 h o u r s . T h e s l o w c o n d e n s a t i o n w a s p r o b a b l y d u e t o t h e d i m i n i s h e d n u c l e o p h i l i c i t y o f t h e a m i n e n i t r o g e n i n d u c e d b y t h e s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s . T h e m o l e c u l a r s i e v e m a y a l s o s e r v e a s a L e w i s a c i d c a t a l y s t t o a c t i v a t e t h e c a r b o n y l o f t h e b e n z a l d e h y d e a n d a c c e l e r a t e t h e c o n d e n s a t i o n . 6 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f c h i r a l i m i n e s T h e p r e p a r a t i o n o f r a c e m i c o t - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 i n v o l v e d a d d i t i o n o f p h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o t r i m e t h y l a c e t o n i t r i l e 2 1 3 f o l l o w e d b y i n - s i t u L A H r e d u c t i o n ( S c h e m e 6 . 1 3 ) , w h i c h g a v e a m i n e 2 1 4 i n q u a n t i t a t i v e i s o l a t e d y i e l d . S c h e m e 6 . 1 3 A t t e m p t e d r e s o l u t i o n o f o r - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 N , M g B r H 2 M a n d e l i c a c i d o r P h M g B r t a r t a r i c “ C i d R e s o l v e d - - - - - - - H - - - - 4 » - X C N E t Z O / T H F , E t Z O f l ' H F S o l v e n t e n a n t l o m e r s 2 1 3 r e f l u x r e f l u x 9 8 % T h e r e s o l u t i o n o f a m i n e 2 1 4 f o l l o w e d t h e m e t h o d r e p o r t e d f o r t h e r e s o l u t i o n o f 1 - p h e n y l e t h y l a m i n e . 7 3 T h i s m e t h o d u s e d m a n d e l i c a c i d a s r e s o l v i n g r e a g e n t a n d w a t e r a s 1 3 2 s o l v e n t . H o w e v e r , a p p l y i n g t h e s a m e c o n d i t i o n s , c r y s t a l l i z a t i o n a l w a y s p r o d u c e d c r y s t a l s t h a t c o n t a i n e d e q u a l a m o u n t s o f t h e d i a s t e r e o i s o m e r i c s a l t s . D i f f e r e n t s o l v e n t s y s t e m s i n c l u d i n g E t O H / H 2 0 , E t O A c , M e O H , C H Q C I Q a n d a c e t o n e w e r e e x a m i n e d f o r t h e s e l e c t i v e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s d e r i v e d f r o m e i t h e r m a n d e l i c a c i d o r t a r t a r i c a c i d , b u t a l l a t t e m p t s f a i l e d t o p r o d u c e a s u c c e s s f u l r e s o l u t i o n . S c h e m e 6 . 1 4 S y n t h e s i s o f c h i r a l a - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 P h P h P h L A H P h - C H O \ H o w — — — ~ > — \ M H V S H 2 N T H F H Z N 0 " " 9 8 0 4 . 0 2 0 2 O H 2 1 5 8 7 % 2 1 6 9 4 % 2 1 7 t B u L i 6 2 - 6 8 % T H F , - 1 0 0 ° c 1 0 - 1 6 z 1 d r \ l / \ V p h N H 2 H C I , E t O H ' N A P h 1 P b ( O A c ) 4 N J } R T M e O H , C H 2 C | 2 H O H O ( 5 ) 4 1 4 6 4 % 1 5 5 6 : a ; 2 1 8 ' o c r y s t a l l i z e d t o S u b s e q u e n t l y , a c h i r a l - a u x i l i a r y b a s e d a s y m m e t r i c s y n t h e s i s w a s e m p l o y e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f o p t i c a l l y p u r e 2 1 4 ( S c h e m e 6 . 1 4 ) . T h e c h i r a l a u x i l i a r y , ( S ) - 2 - p h e n y l g l y c i n o l 2 1 6 , w a s p r e p a r e d f r o m t h e i n e x p e n s i v e D - p h e n y l g l y c i n e 2 1 5 b y L A H r e d u c t i o n . " U p o n c o n d e n s a t i o n w i t h b e n z a l d e h y d e , i m i n e 2 1 7 w a s i s o l a t e d i n g o o d y i e l d . T h e a d d i t i o n o f t e r t - b u t y l l i t h i u m t o i m i n e 2 1 7 a t l o w t e m p e r a t u r e ( - 1 0 0 ° C ) 7 5 a f f o r d e d a m i x t u r e o f d i a s t e r e o i s o m e r s o f a m i n o a l c o h o l 2 1 8 i n a 1 0 - 1 6 t o 1 r a t i o . T h e t w o i s o m e r s c o u l d b e s e p a r a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , a n d t h e d e s i r e d m a j o r i s o m e r 2 1 8 w a s i s o l a t e d i n 6 2 - 6 8 % y i e l d w i t h e n r i c h e d d r . T h e d i a s t e r e o p u r i t y o f 2 1 8 w a s f u r t h e r i m p r o v e d t o > 1 0 0 : 1 1 3 3 b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e . S u b s e q u e n t l e a d t e t r a a c e t a t e m e d i a t e d o x i d a t i o n 7 5 c o f a m i n o a l c o h o l 2 1 8 a f f o r d e d t h e d e s i r e d c h i r a l i m i n e 1 5 6 , w h i c h u p o n c r y s t a l l i z a t i o n c o u l d b e u s e d i n a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s . A c i d h y d r o l y s i s o f 1 5 6 a f f o r d e d t h e c h i r a l a m i n e S — 2 1 4 , w h o s e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s t o b e > 9 9 . 5 % e e . T h e c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s 1 5 3 - 1 5 5 ( S c h e m e 6 . 5 ) s h o u l d a l l b e p r e p a r a b l e f r o m o n e s t a r t i n g m a t e r i a l , 4 - b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 9 ( S c h e m e 6 . 1 5 ) . I t w a s e n v i s i o n e d t h a t a m i n e 2 2 0 a n d 2 2 1 c o u l d b e s y n t h e s i z e d f r o m t h e c h i r a l a m i n e 2 1 9 v i a C - C a n d C - 0 c o u p l i n g r e a c t i o n s . T h e s y n t h e s i s a n d r e s o l u t i o n o f o n e c o m p o u n d w i l l b e e a s i e r a n d c h e a p e r t o p e r f o r m . S i n c e t h e r e s o l u t i o n o f c h i r a l a m i n e s o f t h i s t y p e h a s b e e n r e p o r t e d t o i n v o l v e m u l t i p l e r e c r y s t a l l i z a t i o n s , “ t h i s w a s e x p e c t e d t o b e t h e m o s t d i f f i c u l t s t e p . I t w o u l d t h u s b e d e s i r a b l e t o f i r s t r e s o l v e 2 1 9 , a n d t h e n c o n v e r t i t t o t h e o p t i c a l l y a c t i v e i m i n e s 1 5 3 - 1 5 5 . S c h e m e 6 . 1 5 P l a n n e d s y n t h e s i s o f c h i r a l a m i n e s N “ N H 2 N H 2 i m i n e s C 2 2 0 = + = 0 = 0 o N H 2 B f B f I I 1 I I c h i r a l - 2 1 9 r a c e m i c - 2 1 9 M 9 0 2 2 1 T h e r e p o r t e d p r e p a r a t i o n o f 2 1 9 i n v o l v e d L e u k h a r t r e a c t i o n o f 4 - b r o m o b e n z o p h e n o n e 2 2 2 w i t h f o r r n a m i d e f o l l o w e d b y h y d r o l y s i s t o a f f o r d r a c e m i c 2 1 9 . 6 3 O t h e r p o s s i b l e r o u t e s 1 3 4 w e r e a l s o e x a m i n e d t o f i n d w h i c h w o u l d b e t h e m o s t e f f i c i e n t m e t h o d . H o w e v e r , i t w a s q u i c k l y f o u n d t h a t t h e d i r e c t r e d u c t i v e a m i n a t i o n o f k e t o n e 2 2 2 u s i n g N a C N B H a , N H 4 O A c a n d C S A o n l y a f f o r d e d 2 1 9 i n l o w y i e l d . T h e r e d u c t i o n o f o x i m e d e r i v e d f r o m 2 2 2 a l s o f a i l e d . A s a r e s u l t , t h e o r i g i n a l r e p o r t e d m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 1 9 w a s a d o p t e d ( S c h e m e 6 . 1 6 ) . 6 3 K e t o n e 2 2 2 w a s h e a t e d w i t h f o r m a m i d e a t 1 7 0 - 1 8 0 ° C f o r 1 8 h o u r s , w h i c h a f f o r d e d N - f o r m y l - a m i d e 2 2 3 i n 8 2 % y i e l d a f t e r t w o c r y s t a l i z a t i o n s . T h e r e p o r t e d h y d r o l y s i s c o n d i t i o n i n v o l v e s a c i d h y d r o l y s i s o f t h e a m i d e a n d o n l y g a v e a 5 5 % y i e l d o f t h e a m i n e 2 1 9 . A f t e r e x a m i n i n g d i f f e r e n t h y d r o l y s i s c o n d i t i o n s , i t w a s f o u n d t h a t h y d r o l y s i s w i t h N a O H i n e t h a n o l / H 2 0 a f f o r d e d q u a n t i t a t i v e y i e l d o f a m i n e 2 1 9 . S c h e m e 6 . 1 6 P r e p a r a t i o n a n d r e s o l u t i o n o f c h i r a l a m i n e 2 1 9 O 0 H N J k H N H 2 F o r m a m i d e N a O H . E t O H / n g O O 1 7 0 - 1 8 0 ° C 7 0 O r e f l u x ' O 0 B r B r B r 8 2 ° / 0 2 2 2 ° 2 2 3 1 0 W " 2 1 9 r a c e m i c N H 2 a f t e r 1 1 c r y s t a l l i z a i o n < s a B r ( 8 ) 4 1 9 D - t a r t a r i c a c i d H 2 0 N H z 1 ) N a O H , H 2 0 c o m b i n e d . — 9 8 % 9 ° 1 . . m o t h e r l i q u o r a f t e r 2 0 c r y s t a l l i z a i o n B r 2 ) L - t a r t a n c a c n d ( F D - 2 1 9 T h e r e s o l u t i o n o f a m i n e 2 1 9 r e q u i r e d m u l t i p u l e r e c r y s t a l l i z a t i o n s w i t h e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e t a r t a r i c a c i d . I t w a s f o u n d t h a t a f t e r f o u r c r y s t a l l i z a t i o n s w i t h D - t a r t a r i c a c i d , t h e a m i n e 1 3 5 H o / 2 2 5 l L O / H N 2 2 / 7 ( S ) - 2 1 9 h a d o n l y r e a c h e d 7 8 % e e . A f t e r e l e v e n c r y s t a l l i z a t i o n s , e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e ( > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ) ( S ) - 2 1 9 w a s o b t a i n e d . A f t e r t h e c r y s t a l l i z a i t o n o f t h e s a l t o f ( 5 7 - 2 1 9 , t h e m o t h e r l i q u o r s c o n t a i n i n g e n r i c h e d ( F D - 2 1 9 w e r e c o m b i n e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e f r e e a m i n e w a s l i b e r a t e d w i t h a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n , d i s t i l l e d a n d t h e n c r y s t a l l i z e d u s i n g L - t a r t a r i c a c i d . T h e r e s o l u t i o n o f ( F D - 2 1 9 t o o k e v e n l o n g e r . A f t e r t w e n t y c r y s t a l l i z a t i o n s f r o m w a t e r , ( H ) - 2 1 9 w a s o b t a i n e d w i t h 9 8 % e e . B e f o r e t h e l i m i t e d q u a n t i t y o f c h i r a l a m i n e 2 1 9 w a s f u r t h e r c o n v e r t e d t o i m i n e s 1 4 5 - 1 4 7 , t h e s e t r a n s f o r m a t i o n w e r e f i r s t e x a m i n e d w i t h a c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l i n a n a t t e m p t t o f i n d t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . S c h e m e 6 . 1 7 A t t e m p t e d s y n t h s i s o f 4 - m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e O N H 2 N H B o c H N ’ L k O / ( 8 0 0 ) 2 0 , N a H C O a A N a O M e / M e O H , C u l _ O O C H z c l z . H 2 0 7 O O D M F , r e f l u x , 1 1 h r O 0 B r r e f l u x B r B r 8 1 ° / r a c e m i c 2 1 9 9 4 % 2 2 4 ° 2 2 6 P d 2 ( d b a ) 3 , B I N A P M e O H , N a H , 4 9 % s a m e . 5 d a y s 3 0 % t o l u e n e , 7 0 ° C 0 N T h e s y n t h e s i s o f 4 - m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 1 s t a r t e d w i t h t h e p r o t e c t i o n o f t h e f r e e a m i n o g r o u p a s i t w a s e x p e c t e d t o b e i m o o m p a t i b l e w i t h t h e r e a g e n t s u s e d f o r t h e r e q u i s i t e f u n c t i o n a l g r o u p t r a n s f o r m a t i o n s ( S c h e m e 6 . 1 7 ) . P r o t e c t i o n o f a m i n e 2 1 9 w i t h ( B o c ) 2 0 a n d N a H C O a o c c u r r e d s m o o t h l y a n d a f f o r d e d N - B o c a m i n e 2 2 4 i n e x c e l l e n t 1 3 6 y i e l d . “ T h e c o n v e r s i o n o f t h e a r y l b r o m i d e t o t h e a r y l m e t h y l e t h e r w a s f i r s t a t t e m p t e d b y r e f l u x i n g a D M F s o l u t i o n o f 2 2 4 w i t h s o d i o u m m e t h o x i d e i n t h e p r e s e n c e o f C u l . 7 7 A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , p r o t e c t e d a m i n e 2 2 6 w a s i s o l a t e d w i t h t h e b r o m o g r o u p u n t o u c h e d a n d t h e B o c g r o u p w a s c o n v e r t e d t o a m e t h l c a r b a m a t e . T h i s i s a r a t h e r s u r p r i s i n g r e s u l t a s t h e B o c g r o u p w a s e x p e c t e d t o b e r e s i s t a n t t o w a r d t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f s o d i u m a l k o x i d e . A f t e r t h e a m i n e 2 2 6 w a s h e a t e d w i t h s a m e r e a g e n t s f o r a m u c h l o n g e r t i m e , t h e c o r r e s p o n d i n g a m i d e 2 2 7 w a s o n l y i s o l a t e d i n l o w y i e l d . S u b s e q u e n t l y , t h e p a l l a d i u m c a t a l y z e d C - O c o u p l i n g r e a c t i o n d e v e l o p e d b y B u c h w a l d e t a l w a s e x a m i n e d . 7 8 I n t h e e v e n t , i t w a s f o u n d t h a t t h e c a t a l y t i c c o u p l i n g r e a c t i o n u s i n g m e t h a n o l a n d s o d i u m h y d r i d e o n l y a f f o r d e d t h e u n d e s i r e d s i d e p r o d u c t 2 2 5 . I n t h i s c a s e , n o t o n l y w a s t h e b u t o x y g r o u p o n B o c w a s s u b t i t u t e d b y a m e t h o x y g r o u p , b u t d e h a l o g e n a t i o n a l s o o c c u r e d p r e s u m a b l y d u e t o a B - h y d r i d e e l i m i n a t i o n i n a n i n t e r m e d i a t e p a l l a d i u m m e t h o x i d e c o m p l e x . C h a n g i n g M e O N a / M e O H t o l B u O N a / t o l u e n e ( w h i c h d o e s n o t c o n t a i n B - H ) a n d / o r s w i t c h i n g t h e P d s o u r c e t o P d ( O A c ) 2 d i d n o t a f f o r d a n y i s o l a b l e p r o d u c t . A f t e r t h e u n s u c c e s s f u l a t t e m p t s a t t h e s y n t h e s i s o f 4 - m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 1 f r o m 4 - b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 9 , a n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s w a s u t i l i z e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 2 2 1 a n d i m i n e 1 5 5 ( S c h e m e 6 . 1 8 ) . C o n d e n s a t i o n o f 4 - m e t h o x y l b e n z a l d e h y d e 2 2 8 w i t h c h i r a l a u x i l i a r y 2 1 6 a f f o r d e d i m i n e 2 2 9 , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o p h e n y l l i t h i u m a d d i t i o n . T h e i s o l a t e d y i e l d o f a m i n o 1 3 7 a l c o h o l 2 3 0 w a s o n l y m o d e r a t e e v e n a f t e r e x t e n s i v e o p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e . I t w a s s u r p r i s i n g t o f i n d t h a t o n l y o n e d i a s t e r e o i s o m e r o f 2 3 0 w a s o b s e r v e d b y 1 H N M R i n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e e v e n i f t h e P h L i w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A m i n o a l c o h o l 2 3 0 w a s t h e n o x i d i z e d w i t h l e a d t e t r a a c e t a t e t o a f f o r d c h i r a l i m i n e 1 5 5 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d o f u n p u r i f i e d p r o d u c t . A c i d h y d r o l y s i s o f 1 5 5 g a v e a m i n e 2 2 1 i n 6 1 % y i e l d . S c h e m e 6 . 1 8 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a m i n e 2 2 1 P h ) P h P h P h C H O 2 ‘ 5 \ ? O H 2 N 0 H : N P h L i , T H F ( 8 ) u ( S ) M Q S O 4 - C H z c ' z O H R T M e O 9 3 9 6 0 / M 6 0 0 M 9 0 > 5 0 : 1 d r O H 2 2 3 ° 2 2 9 3 8 ' 5 ” " 2 3 0 P d ( O A c ) 4 M e O l — V C H Z C I Z , 0 ° C 1 0 0 % c m d e E h E h . T / N H 2 < — — — H C I N A P h E t O H , R T M 9 0 2 2 1 6 1 % M 9 0 1 5 5 T h e s y n t h e s i s o f 4 - c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 0 s t a r t e d f r o m B o c - p r o t e c t e d a m i n e 2 2 4 ( S c h e m e 6 . 1 9 ) . T y p i c a l R o s e n m u n d - v o n B r a u n r e a c t i o n c o n d i t i o n 6 7 w h i c h i n v o l v e s r e f l u x i n g a D M F s o l u t i o n o f 2 2 4 i n t h e p r e s e n c e o f C u C N d i d n ’ t a f f o r d a n y p r o d u c t , p r e s u m a b l y d u e t o t h e d e c o m p o s i t i o n o f s t a r t i n g m a t e r i a l a t h i g h r e a c t i o n t e m p e r a t u r e . A n i m p r o v e d P d - c a t a l y z e d C - C c o u p l i n g p r o c e d u r e 7 9 u s i n g N a C N a s c y a n i d e s o u r c e a n d G U I a s c o - c a t a l y s t a l s o f a i l e d t o g i v e a n y o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 2 3 1 . S w i t c h i n g t h e P d s o u r c e f r o m P d ( P P h 3 ) 4 t o t h e m o r e r o b u s t P d ( d p p f ) C | 2 s t i l l d i d n ’ t g i v e a n y t r a c e o f t h e n i t r i l e 2 3 1 . H o w e v e r , w h e n z i n c c y a n i d e w a s u s e d a s t h e c y a n i d e s o u r c e , 6 4 t h e r e a c t i o n 1 3 8 o c c u r r e d s m o o t h l y w i t h P d ( P P h 3 ) 4 t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t 2 3 1 i n e x c e l l e n t i s o l a t e d y i e l d s . D e p r o t e c t i o n o f N - B o c g r o u p o f 2 3 1 u s i n g H C l i n e t h e r o n l y g a v e b a c k s t a r t i n g m a t e r i a l e v e n a f t e r 4 8 h o u r s . T h e m o r e a c t i v e r e a g e n t T M S I e f f i c i e n t l y r e m o v e d t h e B o c g r o u p , 8 ° b u t t h e y i e l d o f i s o l a t e d a m i n e 2 2 0 w a s l o w . S c h e m e 6 . 1 9 S y n t h e s i s o f 4 - c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 0 N H B o c N H B o c N H 2 P d ( P P h 3 ) 4 , Z n ( C N ) 2 _ T M S I C H C I 3 _ 8 ' 2 0 2 4 9 D M F 8 0 0 0 R T 1 0 m i " L C 0 0 8 7 - 8 9 % 5 3 % 2 2 0 P d ( P P h 3 ) 4 m o m 2 D M F , s o ° c 9 8 % S u b s e q u e n t l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e P d - c a t a l y z e d c o u p l i n g r e a c t i o n o f u n p r o t e c t e d a m i n e 2 1 9 w i t h z i n c c y a n i d e a f f o r d e d 4 - c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 2 2 0 i n a l m o s t q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h i s r e s u l t w a s s u r p r i s i n g s i n c e t h e f r e e a m i n o g r o u p w a s e x p e c t e d t o c o o r d i n a t e w i t h p a l l a d i u m c a t a l y s t a n d i n t e r f e r e w i t h t h e c a t a l y t i c r e a c t i o n . I n a n y e v e n t , t h i s r e s u l t w a s r a t h e r w e l c o m e a s s y n t h e s i s o f 2 2 0 c a n n o w b e a c c o m p l i s h e d w i t h o u t t h e p r o t e c t i o n / d e p r o t e c t i o n s e q u e n c e . 1 3 9 6 . 3 S t u d y o f e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s o n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n A f t e r t h e s u c c e s s f u l s y n t h e s i s o f a l l t h e r e q u i r e d i m i n e s u b s t r a t e s , t h e s t a g e w a s s e t f o r t h e e x p l o r a t i o n o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o n t h e s e i m i n e s . T h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s o f t h e v a r i o u s n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s w i l l b e s t u d i e d . D u e t o t h e s i g n i f i c a n t s o l v e n t e f f e c t s o b s e r v e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 ( T a b l e 5 . 8 ) , r e a c t i o n s o f a l l i m i n e s w i l l b e s t u d i e d i n b o t h C H Z C I Z a n d C C I 4 . I n a d d i t i o n , s o m e s u b s t r a t e s w i l l b e e x a m i n e d w i t h c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m b o t h e n a n t i o m e r s o f t h e c h i r a l l i g a n d t o e n s u r e t h e r e p r o d u c i b i l i t y o f t h e r e a c t i o n s . 6 . 3 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s o n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f 4 , 4 ' - d i m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 1 a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 6 . 1 . T h e r e a c t i o n s o f i m i n e 1 6 1 w e r e g e n e r a l l y v e r y s t e r e o s e l e c t i v e a n d t h e c i s - a z i r i d i n e 2 3 2 w a s i s o l a t e d i n h i g h e r y i e l d s t h a n t h e r e a c t i o n s o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . O n l y v e r y s m a l l a m o u n t s o f t r a n s - 2 3 2 a n d e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d . T h e c h i r a l i n d u c t i o n s o f t h i s s u b s t r a t e w e r e f o u n d t o b e s l i g h t l y h i g h e r t h a n t h o s e o f i m i n e 1 3 5 . W i t h C H Z C I 2 a s s o l v e n t , t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d V A N O L g a v e 9 0 . 5 % e e a n d 9 1 . 5 % e e , r e s p e c t i v e l y . S l i g h t l y h i g h e r i n d u c t i o n s w e r e o b s e r v e d w i t h 0 0 . , a s s o l v e n t , w i t h t h e V A P O L - b o r a t e a n d t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s g i v i n g 9 5 % e e a n d 9 3 . 5 % e e , r e s p e c t i v e l y . 1 4 0 2 3 2 2 2 4 3 3 , 3 4 4 : : ' R B d - ‘ ‘ i = = m e H P t . h h 8 l 2 8 b = 2 n e . y P = z h H h p = y d l ' l / l T a b l e 6 . 1 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - D i m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 1 0 0 a , H O 1 . 1 e q u i v . E D A N 1 0 m o l % I i g a n d - b o r a t e _ N R A E / 0 0 2 5 1 \ s o l v e n t , R T , 2 4 h ' + R 2 N C O z E t 2 3 3 / 2 3 4 1 6 1 e n t r y a l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f b e e o f c c i s z t r a g s - y i e l d o f d 2 3 2 ( % ) 2 3 2 ( % ) 2 3 2 2 3 3 / 2 3 4 ( % ) 1 S — V A P O L C H Z C I Z 8 2 9 2 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 2 ‘ 9 R - V A P O L C c h l z 8 O 8 9 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 3 S — V A P O L C C I 4 8 5 9 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 4 ° H - V A P O L C C I 4 8 8 9 4 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 5 S — V A N O L C H z c l z 8 0 9 0 > 5 0 : 1 1 / < 1 6 R - V A N O L C H 2 C I 2 8 8 9 3 > 5 0 : 1 1 / < 1 7 S - V A N O L C C I 4 9 2 9 2 . > 5 0 : 1 1 / < 1 8 F i - V A N O L C C I 4 9 5 9 5 > 5 0 : 1 1 / < 1 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l t h e r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s ° R e s u l t s a r e t h e a v e r a g e o f t w o r u n s . T h e r e a c t i o n s o f t h e m o r e e l e c t r o n i c a l l y r i c h 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 2 ( T a b l e 6 . 2 ) g a v e s l i g h t l y h i g h e r c h i r a l i n d u c t i o n t h a n i t s d i m e t h y l b e n z h y d r y l a n a l o g u e 1 6 1 ( T a b l e 6 . 1 ) . T h e r e a c t i o n s i n C H Z C l z g a v e a z i r i d i n e 2 3 5 i n 9 0 % e e a n d 9 2 . 5 % e e w i t h t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s , r e s p e c t i v e l y . W i t h C C I 4 a s s o l v e n t , t h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d V A N O L r e s u l t e d i n a z i r i d i n e 2 3 5 w i t h 9 3 . 5 % e e a n d 9 4 . 5 % 1 4 1 \ N 1 0 m s o o l 1 5 2 O M e e n t r y ’ 1 2 3 4 5 6 7 8 i V V V V V V . l - - - — — — - - i l S S R R S S F F g a n d s o l A A A A A A V V A A P P P P N N N N O O O O O O O O L L L L L L L L C C C C H H H H C C C C 2 g C C Z 2 C C l v v 0 C I I C 0 | I % l i e n t , g R a T n d - , 2 e n t 2 g Z 2 | l A 4 I | 4 4 b y t e o 4 r a h i e l d ( > % 7 8 8 8 9 8 9 8 + > > > > > > > > = s 2 / 5 5 5 5 5 5 5 5 3 3 a , , 2 2 : : : : : : : : 4 1 1 1 1 1 1 1 1 4 5 r t 3 0 0 0 0 0 0 0 0 C 0 2 E t P i c 3 5 f ) 2 c 0 0 4 3 3 2 5 4 5 % 9 9 9 9 9 9 9 9 2 3 2 3 5 o f ) b e e . o ( 8 5 5 9 9 3 9 1 s - n , y 6 i / 2 3 < < < < 3 H ' 6 7 \ 3 1 ‘ m C 3 , o O 7 R x p - . 6 = e / P . t h H 2 h h , i 2 F R d i : : - z E 2 R y = 2 b y ( o d r f % y ) l d n 3 / / h H d / < P = / l - t / / l / z h 7 2 1 2 2 < < < < 1 1 1 1 e e 2 3 3 - 1 1 1 1 e e , r e s p e c t i v e l y . T h e r e a c t i o n s p e r f o r m e d i n C C l 4 a n d t h e r e a c t i o n s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e g e n e r a l l y m o r e r a p i d , s i n c e t h e b u b b l i n g d u e t o t h e l o s s o f N 2 w a s m o r e v i g o r o u s f o r t h e s e r e a c t i o n s a f t e r t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e t o t h e m i x t u r e o f i m i n e a n d c a t a l y s t . T a b l e 6 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - D i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 2 O M e M 9 0 0 M 9 O 1 . 1 e q u i v . E D A N " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l t h e r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . R e c e n t l y , M s . Z h e n j i e L u f o u n d t h a t t h e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h d r y l g r o u p o n a z i r i d i n e 2 3 5 c o u l d b e r e m o v e d b y a n e f f i c i e n t a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n . 8 1 T h i s d i s c o v e r y i s o f 1 4 2 g r e a t s y n t h e t i c v a l u e a s t h e o n l y p u b l i s h e d p r o c e d u r e f o r t h e c l e a v a g e o f t h e N - b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e C S - a r y l a z i r i d i n e s i n v o l v e s o z o n o l y s i s c o n d i t i o n s a n d s u f f e r s f r o m l o w t o m o d e r a t e y i e l d s . 8 2 I t w a s f o u n d t h a t i n t h e p r e s e n c e o f T f O H o r T F A / H 2 8 0 4 w i t h a n i s o l e a s s o l v e n t , t h e d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p o n a z i r i d i n e 2 3 5 c o u l d b e r e a d i l y c l e a v e d , a n d t h e r e s u l t i n g N - H a z i r i d i n e c o u l d b e i s o l a t e d i n e x c e l l e n t y i e l d . T h e f e a s i b i l i t y o f t h i s d e p r o t e c t i o n c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e c o m b i n e d i n d u c t i v e a n d r e s o n a n c e e f f e c t s o f t h e t w o p a r a - m e t h o x y g r o u p s , w h i c h e f f i c i e n t l y s t a b i l i z e t h e i n c i p i e n t d i m e t h o x y b e n z h y d r y l c a t i o n . N e x t , t h e a z i r i d i n a t i o n s o f t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t s u b s t r a t e s w e r e c o n d u c t e d . T h e r e a c t i o n s o f t h e 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z h y d y l i m i n e 1 5 9 g a v e a l m o s t i d e n t i c a l c h i r a l i n d u c t i o n s a s t h e u n s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . T h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d V A N O L g a v e 8 8 % e e a n d 9 1 % e e i n C H Z C l z , r e s p e c t i v e l y . A s w a s s e e n w i t h o t h e r i m i n e s , t h e c h i r a l i n d u c t i o n s i n C C I 4 w e r e h i g h e r , w i t h 9 3 % e e a n d 9 3 . 5 % e e m e a s u r e d f o r t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s , r e s p e c t i v e l y . 1 4 3 2 4 4 , 0 4 : ' R d - 1 i = fl P u h o . r o R b Z e n = z H h p = y d ' Y I T a b l e 6 . 3 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - D i f | u o r o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 9 F [ O 1 . 1 e q u i v . E D A 1 0 m o l % I i g a n d - - b o r a t e R 1 \ 2 9 0 2 E t \ N s o l v e n t , R T , 2 4 h 7 G A O F ( 3 0 2 5 ‘ 2 3 9 / 2 4 0 . 1 _ 2 _ 1 5 9 2 3 9 . R _ H , R - p h e n t r y a l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f b e e o f c c i s t t r a g s - y i e l d o f d 2 3 8 ( % ) 2 3 8 ( % ) 2 3 8 2 3 9 / 2 4 0 ( % ) 1 S - V A P O L C H z C l z 7 0 8 8 > 5 0 : 1 2 / < 1 2 H - V A P O L C H 2 0 I 2 8 9 8 8 > 5 0 : 1 3 / < 1 3 S - V A P O L 0 0 . ; 7 3 9 3 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 4 R - V A P O L C C I 4 < 9 0 ” 9 4 > 5 0 : 1 2 / < 1 5 S - V A N O L C H z c l z 8 9 9 2 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 6 R - V A N O L C H g C l g 8 9 9 0 > 5 0 : 1 2 / < 1 7 S - V A N O L C C I 4 < 9 0 " 9 3 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 8 R - V A N O L C C I 4 8 3 9 4 > 5 0 : 1 2 / < 1 ’ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° T h e i s o l a t e d p r o d u c t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f a n u n k n o w n i m p u r i t y . T h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 0 ( T a b l e 6 . 4 ) a l s o g a v e v e r y s i m i l a r r e s u l t s w i t h r e g a r d t o c h i r a l i n d u c t i o n a n d y i e l d w h e n c o m p a r e d w i t h t h e r e a c t i o n s o f d i f l u o r o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 9 ( T a b l e 6 . 3 ) . 1 4 4 T a b l e 6 . 4 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 0 B r B r B r 0 Q P . . H 1 . 1 e q u i v . E D A N N 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e R V K K C O z E - Z t , + \ s o l v e n t , R T , 2 4 h 2 g o o . B r 2 4 2 / 2 4 3 1 6 0 2 4 1 2 4 2 : R ‘ = H , R 2 = P h 2 4 3 : R ‘ = P h , R 2 = H P = 4 , 4 ‘ - d i b r o m o b e n z h y d r y l e n t r y a l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f ) e e o f c c i g t r a g s - y i e l d o f d 2 4 1 ( % ) 2 4 1 ( % ) 2 4 1 2 4 2 / 2 4 3 ( % ) 1 r a o - V A P O L C C I 4 7 8 - - > 5 0 : 1 3 / 3 2 S — V A P O L C H Z C I Z 8 0 8 8 > 5 0 : 1 2 / 2 3 S - V A P O L C C I 4 8 5 9 3 > 5 0 : 1 1 / 1 4 S — V A N O L C H 2 C I 2 8 1 9 1 > 5 0 : 1 2 / 1 5 S - V A N O L C C I 4 8 3 9 3 > 5 0 : 1 1 / 1 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A s d i s c u s s e d i n s e c t i o n 6 . 2 . 1 ( S c h e m e 6 . 5 ) , t h e 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 8 c o u l d n o t b e p u r i f i e d a n d w a s u s e d a s t h e c r u d e p r o d u c t . I n t h e e v e n t , t h e r e a c t i o n s o f 1 5 8 u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n a f f o r d e d t h e d e s i r e d p r o d u c t 2 4 4 i n e x c e l l e n t y i e l d , h o w e v e r i n f e r i o r c h i r a l i n d u c t i o n s w e r e o b s e r v e d ( T a b l e 6 . 5 ) . T h e e f f e c t o f s o l v e n t s o n t h e r e a c t i o n s o f t h i s s u b s t r a t e w a s n e g l i g i b l e . T h e s a m e r e a c t i o n s r u n a t 0 ° C d i d g i v e i m p r o v e d y i e l d s o v e r t h o s e a t r o o m t e m p e r a t u r e b u t t h e i n d u c t i o n o n l y i n c r e a s e d b y 1 - 2 % e e . T h e u n e x p e c t e d l o w l e v e l o f c h i r a l i n d u c t i o n s f o r t h i s s u b s t r a t e w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r 1 4 5 i n t h i s c h a p t e r . O n t h e o t h e r h a n d t h e p o s s i b l e d e t r i m e n t a l e f f e c t o f t h e s m a l l a m o u n t o f i m p u r i t i e s i n t h e u n p u r i f i e d i m i n e 1 5 8 c o u l d a l s o c o n t r i b u t e t o t h e i n f e r i o r c h i r a l i n d u c t i o n . T a b l e 6 . 5 A z i r i d i n a t i o n o f 4 , 4 ’ - D i c y a n o b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 8 C N " C O 0 C ” O 1 . 1 e q u i v . E D A 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e P y g c o z e t + R \ s o l v e n t , 2 4 h 2 m o . C N 2 4 5 / 2 4 6 1 5 3 2 4 4 2 4 5 : R ‘ = H , R 2 = P h 2 4 6 : R 1 = P h , R 2 = H P = 4 , 4 ' - d i c y a n o b e n z h y d r y l . . . . 2 2 : 1 2 : 2 2 : . “ : 2 2 1 S — V A P O L 2 5 C H z c l z 8 3 7 9 . 5 3 3 : 1 6 / 4 2 F f - V A P O L 2 5 ( 3 1 1 2 0 1 2 8 1 7 8 . 5 3 0 : 1 3 / 2 3 S — V A P O L 2 5 C C | 4 8 8 8 1 > 5 0 : 1 3 / 2 4 S - V A P O L O C H z c l z 8 9 8 2 3 0 : 1 4 / 3 5 S - V A P O L 0 C C I 4 9 5 8 1 > 5 0 : 1 4 / 2 ’ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l u n p u r i f i e d i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d f r o m c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . 6 D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n C h i r a l p a k A D c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s T h e r e s u l t s o f t h e e l e c t r o n i c e f f e c t s s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e a r e s u m m a r i z e d i n F i g u r e 6 . 9 a n d F i g u r e 6 . 1 0 i n w h i c h t h e c h i r a l i n d u c t i o n s a r e p l o t t e d a s a f u n c t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t . T h e r e a c t i o n s w i t h t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m V A P O L d i s p l a y e d v e r y s i m i l a r t r e n d s t o t h o s e w i t h t h e V A N O L c a t a l y s t . W i t h t h e e x c e p t i o n o f t h e n i t r i l e s u b s t i t u e n t , t h e i m i n e s w i t h e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s g e n e r a l l y p r o d u c e d s i m i l a r o r s l i g h t l y h i g h e r c h i r a l i n d u c t i o n s t h a n t h e u n s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 , w h e r e a s t h e i m i n e s w i t h 1 4 6 t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p a l w a y s g a v e h i g h e r s e l e c t i v i t y . T h e l o w e r i n d u c t i o n w i t h t h e n i t r i l e s u b s t i t u t e d i m i n e 1 5 8 m a y b e a s s o c i a t e d w i t h t h e f a c t t h a t t h i s i m i n e c o u l d n o t b e p u n fi e d . F i g u r e 6 . 9 S t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 9 6 9 4 1 I + % e a i n C H Z C I Z 9 2 - i + % e e i n c c : 4 9 0 ~ I 8 8 I I I n 8 6 d I 8 4 i O l 3 2 ~ I / \ O . \ N p R 8 0 r i i i I fl h 1 2 3 4 5 6 R = 1 ( C N ) 2 ( F ) 3 ( B r ) 4 ( H ) 5 ( M e ) 6 ( O M e ) F i g u r e 6 . 1 0 S t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t 9 6 _ _ _ _ _ _ _ . . . - . _ _ . . . . _ _ _ _ . _ _ . . F ” - - - I I 9 4 ‘ / I + % e e i n C H 2 C l 2 I I 9 2 2 W + % 9 9 i n C C I 4 9 0 fl , \ ‘ \ / , / . 8 8 d l . . . Q 8 2 - : s o . , , P h R N O n 1 2 3 4 5 R = 1 ( F ) 2 ( B r ) 3 ( H ) 4 ( M e ) 5 ( O M e ) 1 4 7 A s d i s c u s s e d i n s e c t i o n 6 . 1 . 3 , W i c o x ’ s m o d e l f o r C H - n i n t e r a c t i o n s ( S c h e m e 6 . 2 ) r e v e a l e d t h a t e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e e d g e r i n g l e a d t o g r e a t e r e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s , w h e r e a s , n o e f f e c t w a s s e e n o n t h e f a c e r i n g . 5 8 I n a d d i t i o n , W i l c o x ’ s m o d e l s h o w e d n o e f f e c t f o r a n e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p o n e i t h e r t h e e d g e o r f a c e r i n g s . T h e r e f o r e , W i l c o x ’ s m o d e l w o u l d p r e d i c t t h a t t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t i m i n e s 1 5 8 - 1 6 0 w o u l d b i n d m o r e t i g h t l y t o t h e c a t a l y s t a n d l e a d t o h i g h e r i n d u c t i o n s , w h i l e t h i s m o d e l a l s o p r e d i c t s t h a t t h e e l e c t r o n - r i c h i m i n e s 1 6 1 a n d 1 6 2 s h o u l d g i v e t h e s a m e s e l e c t i v i t y a s t h e u n s u b s t i t u t e d 1 3 5 . A c c o r d i n g t o o t h e r e x p e r i m e n t a l a n d r e c e n t t h e o r e t i c a l s t u d i e s , 5 9 5 2 t h e t w o e l e c t r o n - d e f i c i e n t p h e n y l r i n g s w o u l d a c t i n d e p e n d e n t l y a s o n e e d g e r i n g ( i n c r e a s e d i n t e r a c t i o n ) a n d o n e f a c e r i n g ( d e c r e a s e d i n t e r a c t i o n ) , a n d a s a r e s u l t , t h e t w o o p p o s i n g e f f e c t s w o u l d r e s u l t i n v e r y s m a l l c h a n g e s i n t h e s t a b i l i z a t i o n e n e r g y a n d t h u s t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h e r e s u l t s o f t h e s u b s t i t u e n t e f f e c t o b s e r v e d w i t h b o t h V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s a r e v e r y c l o s e t o t h e p r e d i c t i o n b a s e d o n t h e s t u d i e s o f S u e z a w a , H u n t e r , S h e r i l l a n d K i m e t a l 5 9 ' 6 2 , b u t i n a n y e v e n t t h e s e r e s u l t s d o n o t a g r e e w i t h W i l c o x ’ s s u g g e s t i o n . 5 8 I n c o n s i d e r i n g a n a n a l y s i s o f t h e a b o v e r e s u l t s , o n e s h o u l d n o t n e g l e c t t h e f a c t t h a t t h e 4 , 4 ’ - s u b s t i t u e n t s c o u l d a l s o e f f e c t i v e l y c h a n g e t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t y o n t h e i m i n e n i t r o g e n . T w o e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s w o u l d u n d o u b t e d l y r e d u c e t h e e l e c t r o n d e n s i t y o n t h e i m i n e n i t r o g e n , a n d a s a r e s u l t , t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e n i t r o g e n w i t h t h e L e w i s a c i d w o u l d b e w e a k e n e d . O n t h e o t h e r h a n d , t h e d i m i n i s h e d e l e c t r o n d e n s i t y o f t h e C = N d o u b l e b o n d m a y a l s o a c c e l e r a t e t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f e t h y l d i a z o a c e t a t e . A t 1 4 8 t h i s s t a g e , i t i s n o t c l e a r w h i c h e f f e c t w i l l d o m i n a t e t h e s t e r e o - g e n i c s t e p o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . R e l a t e d s t u d i e s a n d d i s c u s s i o n w i l l b e p r e s e n t e d i n s e c t i o n 6 . 5 . 6 . 3 . 2 S t u d y o f t h e e f f e c t s o f s t e r i c s a n d c o n f o r m a t i o n a l c o n s t r a i n t s o n t h e i m i n e n i t r o g e n s u b s t i t u e n t N - B e n z y l i m i n e 1 6 8 w a s p r e p a r e d f r o m b e n z y l a m i n e a n d i t s r e a c t i v i t y i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n w a s s t u d i e d s i n c e i t l a c k s o n e o f t h e p h e n y l r i n g s o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h u s i t c a n n o t h a v e t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s w i t h t h e c a t a l y s t . T h u s , i t w a s a n t i c i p a t e d t h a t i m i n e 1 6 8 w o u l d g i v e m u c h l o w e r s e l e c t i v i t i e s t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e . T a b l e 6 . 6 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z y l i m i n e 1 6 8 P h l / B n \ N , H \ A 1 . 1 e q u i v . E D A N + R 1 @ 0 0 2 5 ! N p h 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e _ 0 0 2 3 2 s o l v e n t , R T , 2 4 h 2 R 1 6 8 2 4 7 2 4 8 / 2 4 9 2 4 8 : R ‘ = H , R 2 = P h 2 4 9 : R ‘ = P h , R 2 = H , y i e l d o f e e o f c i s : t r a n s y i e l d o f I I t e n t r y a ' g a n d 5 ° V 9 " 2 4 7 ( % ) ” 2 4 7 ( % ) ° 2 4 7 “ 2 4 8 / 2 4 9 ( % ) " 1 r a o - V A P O L C H Z C I Q 4 4 - - 9 - 1 0 : 1 4 / 4 3 " S — V A P O L C C l 4 / C H 2 0 I 2 ( 4 : 1 ) 5 4 4 8 1 2 : 1 5 / 6 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r d c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l p a k O D - H c o l u m n . D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° C o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 M . 1 4 9 I n t h e e v e n t , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f 1 6 8 f u r n i s h e d t h e d e s i r e d a z i r i d i n e 2 4 7 i n m o d e r a t e y i e l d w i t h 1 0 0 % c o n v e r s i o n ( T a b l e 6 . 6 ) , a n d a s e x p e c t e d t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ( ~ 4 5 % e e ) w e r e m u c h l o w e r t h a n t h o s e f o r t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . S i g n i f i c a n t l y m o r e t r a n s - a z i r i d i n e a n d e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d t h a n i n t h e r e a c t i o n o f t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . T h e r e a c t i o n i n C C l 4 / C H z C l 2 m i x e d s o l v e n t w a s p e r f o r m e d a t s l i g h t l y l o w e r c o n c e n t r a t i o n d u e t o t h e r e d u c e d s o l u b i l i t y o f t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x i n p u r e C C l 4 . T a b l e 6 . 7 A z i r i d i n a t i o n u s i n g N - t r i t y l i m i n e 1 6 9 \ E l a n 1 . 1 e q u i v . E D A N p h l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t : C 0 2 E t C C I 4 , R T , 2 4 h 1 6 9 2 5 0 e n t r y a c a t a l y s t & l o a d i n g c o n v e r s i o n ( % ) " 1 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e 7 2 3 0 m o l % V A P O L - b o r a t e 9 - 1 1 3 3 0 m o l % V A N O L - b o r a t e 9 - 1 0 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . I t w a s f o u n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e s t e r i c a l l y b u l k y N - t r i t y l i m i n e 1 6 9 w a s e x t r e m e l y s l u g g i s h . O n l y 9 - 1 0 % c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d e v e n i n t h e p r e s e n c e o f 3 0 m o l % V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h u s f o r t h i s s u b s t r a t e , t h e b u l k y N - t r i t y l g r o u p m u s t s i g n i f i c a n t l y i n t e r f e r e w i t h t h e c o o r d i n a t i o n b e t w e e n t h e i m i n e n i t r o g e n a n d t h e c h i r a l 1 5 0 L e w i s a c i d . D u e t o t h e l o w r e a c t i v i t y o f 1 6 9 , i t s a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w e r e n o t s t u d i e d f u n h e n T h e N - 9 — f l u o r e n y l i m i n e 1 6 4 h a s t w o b e n z e n e r i n g s a s d o e s t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . H o w e v e r , b e c a u s e t h e t w o r i n g s a r e d i r e c t l y c o n n e c t e d , t h e p l a n a r N - 9 - f l u o r e n y l g r o u p c a n n o t p a r t i c i p a t e i n t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s w i t h t h e l i g a n d i n t h e c a t a l y s t . T a b l e 6 . 8 A z i r i d i n a t i o n o f N - 9 - f l u r o e n y l i m i n e 1 6 4 0 . 0 . . , . O 1 . 1 e q u i v . E D A N 1 0 m o l % l i g a n d - - b o r a t e R ‘ \ C O z E t \ . 0 s o l v e n t , R T , 2 4 h + N 0 0 2 E t “ 2 2 5 2 / 2 5 3 1 6 4 2 5 2 : R ‘ = H , R 2 = P h 2 5 3 : R ‘ = P h , R 2 = H P = 9 - f l u o r o e n y l e n t r y a l i g a n d c o n c n s o l v e n t y i e l d o f ) e e 0 c i s : t r a a h s y i e l d o f d ( M ) 2 5 1 ( % ) 2 5 1 ( % ) 2 5 1 2 5 2 / 2 5 3 ( % ) 1 r a d - V A P O L 0 . 5 C H g C l z 5 3 - - 5 0 : 1 8 / 2 2 S - V A P O L 0 . 5 C H 2 C l 2 6 4 8 0 5 0 : 1 1 1 / 6 3 S - V A P O L 0 . 2 5 C C l . 5 8 8 1 5 0 : 1 - - " " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . “ E n a m i n e s i g n a l s o b s c u r e d b y u n k n o w n p e a k s . T h e r e a c t i o n o f i m i n e 1 6 4 d i d p r o d u c e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e 2 5 1 b u t o n l y i n m o d e r a t e y i e l d . T h e o b s e r v e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e a p p r o x i m a t e l y 1 0 % l o w e r t h a n t h o s e f r o m b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . O n t h e o t h e r h a n d , t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e w i t h t h e N - b e n z y l i m i n e 1 6 8 . C P K m o d e l s s u g g e s t t h a t i t i s 1 5 1 p o s s i b l e t h a t t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x c o u l d b e s t a b i l i z e d b y o n e f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n a n d o n e f a c e - f a c e i n t e r a c t i o n . T h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 6 w h i c h b e a r s t w o o r t h o - m e t h y l g r o u p s w a s s t u d i e d t o p r o b e t h e e f f e c t s o f s t e r i c s a n d p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n a l d i f f e r e n c e s w i t h o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p . T h e t w o m e t h y l g r o u p s m a y c h a n g e t h e d i h e d r a l a n g l e s o f t h e t w o b e n z e n e r i n g s a n d t h u s e i t h e r i n c r e a s e o r d e c r e a s e a n y p o s s i b l e f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s w i t h t h e c a t a l y s t . T a b l e 6 . 9 A z i r i d i n a t i o n o f 2 , 2 ’ - d i m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 6 O 0 1 . 1 e q u i v . E D A 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e N R 1 J \ ' , C O z E t + \ N r @ s o l v e n t , R T , 2 4 h C 0 2 E t R 2 2 5 5 / 2 5 6 1 6 6 2 5 4 2 5 5 : R ‘ = H , R 2 = P h 2 5 6 : R ‘ = P h , R 2 = H P = 2 . 2 - d i m e t h y l b e n z h y d r y l e n t r y ” l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f ) e e o f c c i s fi t r a g s - y i e l d o f d 2 5 4 ( % ) 2 5 4 ( % ) 2 5 4 2 5 5 / 2 5 6 ( % ) 1 r a o - V A P O L C H 2 C I 2 6 0 - - 3 0 : 1 4 / 2 2 S - V A P O L C H 2 0 l 2 6 3 8 6 5 0 : 1 8 / 3 3 S — V A P O L C C I . 6 7 9 0 5 0 : 1 5 / 1 " U n l e s s o t h e n N i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . T h e r e s u l t s o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 6 6 a r e s h o w n i n T a b l e 6 . 9 a n d i t w a s r e v e a l e d t o h a v e c o m p a r a b l e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a s t h e b e n z h y d r y l 1 5 2 1 . 1 e q u i v . E D A 0 0 0 N + 8 1 N e w s : R 2 i m i n e 1 3 5 , a l t h o u g h t h e i s o l a t e d y i e l d s w e r e a b o u t 1 5 % l o w e r . C P K m o d e l i n g o f i m i n e 1 6 6 s u g g e s t s t h a t t h e t w o m e t h y l g r o u p s m a y p r o j e c t a w a y f r o m t h e l i g a n d v i a r o t a t i o n o f t h e p h e n y l r i n g , a n d a s a r e s u l t , t h e m e t h y l g r o u p s m a y n o t d i r e c t l y i n t e r f e r e w i t h a n y f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s , a n d m a y n o t s i g n i f i c a n t l y c h a n g e t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e a r y l g r o u p s . T a b l e 6 . 1 0 A z i r i d i n a t i o n o f N - d i b e n z o s u b e r o n y l i m i n e 1 6 5 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a g s o l v e n t , R T , 2 4 h C O Z E ' 2 5 8 / 2 5 9 2 5 7 2 5 8 : R 1 = H , R 2 = P h 2 5 9 : R ‘ = P h , R 2 = H P = d i b e n z o s u b e r o n y l . y i e l d o f e e o f y i e l d o f t I e " “ ' 3 ' g a n d ” w e n t 2 5 7 ( % ) ” 2 5 7 ( % ) ° 2 5 6 / 2 5 9 ( % ) “ 1 S — V A P O L C H 2 0 l 2 7 5 9 5 5 / 1 2 S - V A P O L C C I . 8 4 9 6 . 5 2 / 3 3 R - V A P O L C H Z C I Z 7 5 9 5 2 / 1 4 R - V A P O L C C I . 8 2 9 6 4 / 1 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ‘ D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . T h e c i s / t r a n s r a t i o o f t h e a z i r i d i n e w a s o b s c u r e d b y s i g n a l s o f c o n f o r m a t i o n a l i s o m e r s o f t h e p r o d u c t . S u r p r i s i n g l y , t h e r e a c t i o n o f t h e N - d i b e n z o s u b e r o n y l i m i n e 1 6 5 g a v e h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e . T h e a z i r i d i n e 2 5 7 w a s i s o l a t e d f r o m t h e r e a c t i o n s i n C H z C l z i n 9 5 % e e . B a s e d o n t h e t i m e r e q u i r e d f o r c o l o r c h a n g e s d u r i n g t h e 1 5 3 r e a c t i o n , i t d i d n o t a p p e a r t h a t 1 6 5 r e a c t e d f a s t e r t h a n b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . U p o n s w i t c h i n g t h e s o l v e n t t o C C I . . . t h e i m p r o v e m e n t i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s v e r y s m a l l , a l t h o u g h t h e i s o l a t e d y i e l d i n c r e a s e d b y 7 - 9 % . T h e r e a s o n w h y s u b s t r a t e 1 6 5 g i v e s b e t t e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i s n o t u n d e r s t o o d , b u t t h e f a c t i t s e l f i s c u r i o u s , s i n c e t h e s t e r i c b u l k i n e s s o f 1 6 5 s h o u l d b e s i m i l a r t o t h a t o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . C P K m o d e l i n g d i d n ' t p r o v i d e m u c h i n s i g h t i n t o t h e e n h a n c e d s e l e c t i v i t y . I t i s s u s p e c t e d t h a t t h e - C H z C H 2 - t e t h e r b e t w e e n t h e t w o p h e n y l r i n g s l o c k s t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e t w o p h e n y l g r o u p s a t a n a n g l e t h a t b e t t e r a c c o m m o d a t e s a n e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n w i t h t h e l i g a n d . H o w e v e r , d u e t o t h e d i f f i c u l t y i n t h e p r e p a r a t i o n o f d i b e n z o s u b e r o n y l a m i n e f r o m t h e d i b e n z o s u b e r o n e ( S c h e m e 6 . 1 0 ) , t h i s d i s c o v e r y i s u n l i k e l y t o b e a d o p t e d i n t o f u r t h e r d e v e l o p m e n t s o f t h i s a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y . T h e l a s t s u b s t r a t e e x a m i n e d w a s t h e 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 7 . W i l c o x ’ s e x p e r i m e n t a l d a t a i n d i c a t e d t h a t t h e 3 . 5 - d i m e t h y l g r o u p s o n t h e e d g e r i n g o f h i s m o l e c u l a r t o r s i o n b a l a n c e w o u l d d i s f a v o r t h e C H - n i n t e r a c t i o n ( S c h e m e 6 . 2 ) . 5 7 C P K m o d e l i n g o f i m i n e 1 6 7 d o c k i n g w i t h t h e V A P O L - B H c a t a l y s t a l s o i n d i c a t e d t h a t b y p l a c i n g t w o m e t a - m e t h y l g r o u p s o n e a c h b e n z e n e r i n g , o n e o f t h e m e t h y l g r o u p s o n t h e e d g e r i n g w i l l p o i n t t o w a r d t h e f a c e r i n g o f V A P O L . I t w a s t h u s e x p e c t e d t h a t o n e o f t h e d e s i r e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h i s s u b s t i t u t e d p h e n y l r i n g o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h e l i g a n d a r e n e s y s t e m w o u l d b e d i s r u p t e d , r e s u l t i n g i n d i m i n i s h e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n . 1 5 4 : A \ N I s o l v e n t , R T , 2 4 h + R 2 2 6 1 / 2 6 2 $ 0 0 2 8 T a b l e 6 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 7 P \ , H O 1 . 1 e q u i v . E D A O O N N 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e > R ‘ \ C O z E t 2 6 1 : R ‘ = H , R 2 = P h 1 6 7 2 6 0 2 6 2 : R ‘ = P h , R 2 = H P = 3 , 3 ' , 5 , 5 ' - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l e n t r y " l i g a n d s o l v e n t y i e l d o f b e e o f c c i s : t r a g s - y i e l d o f d 2 6 0 ( % ) 2 6 0 ( % ) 2 6 0 2 6 1 / 2 6 2 ( % ) 1 r a o - V A N O L C H z C l z 8 6 — — > 5 0 : 1 < 1 / < 1 2 S - V A P O L C H 2 0 | 2 8 9 9 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 3 S - V A P O L C C I 4 9 4 9 8 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 4 R - V A P O L C H 2 C | 2 9 1 9 5 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 5 F i - V A P O L C C I 4 9 4 9 7 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ‘ D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . I t w a s m o s t s u r p r i s i n g t o f i n d t h a t t h e i m i n e 1 6 7 n o t o n l y r e a c t e d e f f i c i e n t l y w i t h 1 0 m o l % o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t t o f u r n i s h t h e d e s i r e d a z i r i d i n e 2 6 0 i n e x c e l l e n t y i e l d , b u t t h i s i m i n e a l s o a f f o r d e d t h e h i g h e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n e v e r o b s e r v e d f o r a n y o f t h e s u b s t r a t e s t h a t h a v e b e e n e x a m i n e d . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i s 9 5 % e e i n C H 2 C I 2 a n d 9 8 % e e i n C C I 4 , a n d m i n i m a l a m o u n t s o f t h e t r a n s - a z i r i d i n e a n d e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d . T h i s w a s i n d e e d a n u n e x p e c t e d y e t m u c h w e l c o m e d r e s u l t . O b v i o u s l y , t h e m e t a - m e t h y l g r o u p s a r e n o t i n t e r f e r i n g w i t h t h e p r o p o s e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n , l e a d i n g 1 5 5 t o l o w e r i n d u c t i o n s , b u t r a t h e r , t h e y m u s t s o m e h o w b e e n h a n c i n g t h e c a t a l y s t - i m i n e a s s o c i a t i o n . T h e p o s s i b i l i t y o f a n a c i d - m e d i a t e d c l e a v a g e o f t h i s t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l g r o u p w a s e x p l o r e d , s i n c e t h e f o u r e l e c t r o n - d o n a t i n g m e t h y l g r o u p s m a y c o n t r i b u t e t o t h e f o r m a t i o n o f a s u f f i c i e n t l y s t a b l e b e n z h y d r y l c a t i o n a n d t h u s f a c i l i t a t e a n a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n . I t w a s f o u n d t h a t w h e n a z i r i d i n e 2 6 0 w a s s u b j e c t e d t o t h e s a m e c o n d i t i o n s 8 1 f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p i n a z i r i d i n e 2 3 5 , t h e t w o b e s t c o n d i t i o n s ( T f O H a n d T F A / H 2 8 0 4 , b o t h w i t h a n i s o l e a s s o l v e n t ) o n l y r e s u l t e d i n c o m p l e t e d e c o m p o s i t i o n o f 2 6 0 . T h e s u r p r i s i n g d i s c o v e r y o f t h e e n h a n c e d s e l e c t i v i t y w i t h 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y I i m i n e 1 6 7 p r o m p t e d a r e - i n v e s t i g a t i o n o f t h e o r i g i n a l p r o p o s a l f o r t h e s e l e c t i v i t y o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( F i g u r e 6 . 2 ) . O n e p l a u s i b l e e x p l a n a t i o n w o u l d b e t h a t i n t h i s s y s t e m , t h e m e t h y l g r o u p m a y a c t a s a g o o d n — a c c e p t o r w h i c h r e s u l t s i n a n e v e n s t r o n g e r C H - n i n t e r a c t i o n w i t h t h e a r e n e r i n g o f t h e l i g a n d s y s t e m t h a n a s i m p l e a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n . W i l c o x i n d e e d s u g g e s t e d t h a t t h e C H - n i n t e r a c t i o n o f a t e r t - b u t y l g r o u p o r i s o - p r o p y l g r o u p w i t h t h e f a c e r i n g i n h i s m o d e l s y s t e m ( S c h e m e 6 . 2 ) i s s t r o n g e r t h a n t h e b e n z e n e - b e n z e n e C H - ‘ f t i n t e r a c t i o n a n d t h i s s u g g e s t i o n w a s s u b s e q u e n t l y s u p p o r t e d b y H o u k a n d O r o z o ’ s i n d e p e n d e n t t h e o r e t i c a l s t u d y . ” 6 0 H o w e v e r , t h e C H - n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n a m e t h y l g r o u p a n d a n a r e n e r i n g h a v e n o t b e e n s t u d i e d b y e x p e r i m e n t a l m e t h o d s . T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s s u g g e s t e d t h a t a m e t h a n e / b e n z e n e i n t e r a c t i o n i s a p p r o x i m a t e l y 1 k c a l / m o l w e a k e r t h a n t h e 1 5 6 b e n z e n e / b e n z e n e i n t e r a c t i o n . 5 0 a O n t h e o t h e r h a n d , W i l c o x a l s o s u g g e s t e d t h a t t h e i s o - p r o p y l - b e n z e n e a n d t e r t - b u t y l - b e n z e n e a r e b o t h m o r e f a v o r a b l e i n t e r a c t i o n s t h a n b e n z e n e — b e n z e n e i n t e r a c t i o n i n h i s e x p e r i m e n t s . T h e s e o b s e r v a t i o n s a r e c o n s i s t e n t w i t h t h e d o m i n a n c e o f d i s p e r s i o n f o r c e s i n b o t h t y p e s o f C H - n i n t e r a c t i o n s , s i n c e t h e r e i s m o r e s u r f a c e c o n t a c t i n a b u l k y a l k y l - p h e n y l i n t e r a c t i o n t h a n i n a p h e n y l - p h e n y l e d g e - t o - f a c e i n t e r a c t i o n . 5 7 b F i g u r e 6 . 1 1 S t u d y o f C H - n i n t e r a c t i o n s u s i n g m e t a - a l k y l b e n z h y d r y l g r o u p y c h a n g e H t o O M e ? ® ( 1 : c h a n g e M e t o C F 3 o r t - B u ? 9 5 0 / 0 9 6 i n C H 2 C 1 2 N / \ P h 9 8 % e a i n C C I 4 O M e F 3 0 t . B u o O o F 3 0 t - B u / o . 2 . o e M e O O N fi p h P h P h 2 0 7 F 3 0 2 1 2 " B " 2 6 3 T h e u n e x p e c t e d e f f e c t o f t h e f o u r m e t h y l g r o u p s w a s f u r t h e r e x p l o r e d b y t h e s t u d y o f t h e s u b s t r a t e s i n F i g u r e 6 . 1 1 . l m i n e 2 0 7 s h o u l d b e n e f i t f r o m t h e h i g h s e l e c t i v i t y o f 1 6 7 , w h i l e t h e t w o p a r a - m e t h o x y g r o u p s s h o u l d f a c i l i t a t e t h e a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n o f b e n z h y d r y l g r o u p , a n d i n a d d i t i o n , m a y f u r t h e r i n c r e a s e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a s s u g g e s t e d b y t h e s t u d y o f e l e c t r o n i c e f f e c t . l m i n e 2 6 3 m a y i n t h e o r y r e s u l t i n a s t r o n g e r a l k y l - b e n z e n e i n t e r a c t i o n d u e t o t h e l a r g e s u r f a c e o f t h e t e r t - b u t y l g r o u p . F i n a l l y , t h e 1 5 7 t r i f l u o r o m e t h y l g r o u p i n i m i n e 2 1 2 i s s t e r i c a l l y s i m i l a r t o t h e i s o - p r o p y l g r o u p , h o w e v e r , t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t C F 3 g r o u p s h o u l d s i g n i f i c a n t l y c h a n g e t h e m a g n i t u d e o f t h e i n t e r a c t i o n . T h e s y n t h e s i s o f i m i n e 2 0 7 a n d 2 1 2 w e r e d i s c u s s e d e a r l y i n t h i s c h a p t e r . T h e p r e p a r a t i o n a n d r e a c t i o n i m i n e 2 6 3 w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n s e c t i o n 6 . 4 o f t h i s c h a p t e r . T a b l e 6 . 1 2 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l i m i n e 2 0 7 M 6 0 O M e 1 . 1 e q u i v . E D A O O 1 0 m o l % l i g a n d - - b o r a t e O M e O 0 9 0 s o l v e n t , R T , 2 4 h R , \ C O z E t + R 2 Q A C O Z B P 2 6 5 / 2 6 6 2 6 5 : R ‘ = H , R 2 = P h O M e 2 0 7 2 6 4 2 6 6 : R ‘ = P h , R 2 = H 5 . 1 3 2 3 3 2 3 5 3 3 3 3 3 l e e n t ' y a " g a n d 3 0 m m 2 3 % ; ) ” 2 6 3 6 ( 1 ) " a l . 5 2 1 3 3 3 - 2 6 5 / 9 2 2 6 ” 1 S — V A P O L C H z c l z 8 9 9 7 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 2 R - V A P O L C H Q C ' z 8 8 9 7 > 5 0 : 1 2 / < 1 3 S - V A P O L C C I 4 8 1 9 9 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 4 F i - V A P O L C C I 4 8 6 9 8 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 5 S - V A N O L C H g C l g 9 3 9 7 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 6 F l - V A N O L 0 1 1 2 0 1 2 8 8 9 8 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 7 S - V A N O L C C I 4 8 1 9 8 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 8 R - V A N O L C C I 4 9 1 9 8 . 5 > 5 0 : 1 < 1 / < 1 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n I n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 1 5 8 I t w a s g r a t i f i e d t o f i n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 0 7 i n d e e d a f f o r d e d i m p r o v e d e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d y i e l d o v e r b o t h t h e t e t r a m e t h y l s u b s t i t u t e d i m i n e 1 6 2 ( T a b l e 6 . 1 1 ) a n d t h e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y s u b s t i t u t e d i m i n e 1 6 7 ( T a b l e 6 . 2 ) . T h e r e a c t i o n s w e r e n o t a b l y c l e a n e r a n d m o r e s e l e c t i v e t h a n a l l t h e i m i n e s u b s t r a t e s t e s t e d s o f a r . I n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % c a t a l y s t d e r i v e d f r o m e i t h e r V A P O L o r V A N O L , t h e r e a c t i o n s o f i m i n e 2 0 7 i n C C I 4 g a v e o p t i c a l l y p u r e a z i r i d i n e 2 6 4 i n v e r y g o o d y i e l d . T a b l e 6 . 1 3 D e p r o t e c t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l - 4 , 4 ' - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p N + i ‘ T f O H , a n i s l e > N P h C O z E t 2 6 4 2 6 7 2 6 8 O M e e n t 2 e q u i v . 0 1 ‘ t i m e c o n v e r s i o n y i e l d o f y i e l d o f W T f O H ( h ) ( % ) " 2 6 7 ( % ) . 2 5 8 ( % ) . 1 5 0 . 5 4 0 3 3 2 5 2 9 0 6 3 3 5 3 1 0 0 8 9 9 0 4 5 4 1 0 0 7 2 3 9 5 8 4 1 0 0 7 0 9 2 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n a n i s o l e c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l 2 6 4 a t r o o m t e m p e r a t u r e . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . T h e n i t r o g e n d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e 2 6 4 ( T a b l e 6 . 1 3 ) w a s c o n d u c t e d w i t h t h e s a m e c o n d i t i o n f o r t h e c l e a v a g e o f d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p i n 2 3 5 ( s e c t i o n 6 . 3 . 1 ) . 8 1 I t w a s f o u n d t h a t t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e d e v e l o p e d f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f 2 3 5 1 5 9 c o u l d b e a p p l i e d t o a z i r i d i n e 2 6 4 w i t h m i n o r m o d i f i c a t i o n . T h e r e a c t i o n o f 2 6 4 w a s s e v e r a l t i m e s s l o w e r t h a n t h a t o f 2 3 5 . A f t e r o p t i m i z a t i o n o f t h e t i m e a n d t h e n u m b e r o f e q u i v a l e n t s o f t r i f l i c a c i d , i t w a s f o u n d t h a t t h e b e s t c o n d i t i o n i n v o l v e s u s i n g a n i s o l e a s s o l v e n t a n d 5 e q u i v a l e n t o f T f O H a s c l e a v i n g r e a g e n t . W i t h t h e s e c o n d i t i o n s t h e N - H a z i r i d i n e 2 6 7 c o u l d b e i s o l a t e d i n 8 9 % y i e l d . T h e t r i a r y l m e t h a n e 2 6 8 w h i c h r e s u l t e d f r o m t h e t r a p p i n g o f t h e b e n z h y d r y l c a r b o c a t i o n b y a n i s o l e w a s a l s o i s o l a t e d i n g o o d y i e l d . I n c o n t r a s t t o t h e t e t r a m e t h y l i m i n e 1 6 7 ( T a b l e 6 . 1 1 ) o r t h e t e t r a m e t h y l d i m e t h o x y i m i n e 2 0 7 ( T a b l e 6 . 1 2 ) , t h e r e a c t i o n s o f t h e t e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 2 1 2 w e r e v e r y s l u g g i s h ( T a b l e 6 . 1 4 ) . S t a n d a r d c o n d i t i o n s e m p l o y i n g 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t o n l y r e s u l t e d i n 5 6 - 6 7 % c o n v e r s i o n o f i m i n e 2 1 2 , a n d t h e c i s - a z i r i d i n e 2 6 9 w a s i s o l a t e d a n d f o u n d t o b e m e r e l y 4 0 - 6 0 % e e . T h e r e a c t i o n s w i t h t h e s m a l l e r V A N O L c a t a l y s t w e r e s i g n i f i c a n t l y f a s t e r a n d m o r e s e l e c t i v e . U p t o 9 1 % e e w a s o b s e r v e d w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 , b u t t h e c o n v e r s i o n w a s s t i l l l e s s t h a n 1 0 0 % . T h e g r e a t l y r e d u c e d r e a c t i o n r a t e f o r i m i n e 2 1 2 i s p r e s u m a b l y d u e t o o n e o r m o r e o f t h e f o l l o w i n g r e a s o n s : 1 ) C F 3 g r o u p d o e s n o t i n t e r a c t w i t h t h e f a c e o f t h e a r e n e r i n g o f t h e l i g a n d a n d t h u s t h e p r o p o s e d a l k y l - 1 r i n t e r a c t i o n i s i n t e r r u p t e d ; 2 ) t h e f o u r C F 3 g r o u p s s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e t h e e l e c t r o n d e n s i t y o n t h e i m i n e n i t r o g e n , a n d a s a r e s u l t , t h e n i t r o g e n i s u n a b l e e f f e c t i v e l y c o o r d i n a t e w i t h b o r o n L e w i s a c i d ; 3 ) t h e c o n s i d e r a b l y i n c r e a s e d s i z e o f t h i s s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l g r o u p c a u s e s s t e r i c r e p u l s i o n u p o n i n t e r a c t i o n w i t h t h e l i g a n d t h u s i n h i b i t i n g t h e c o o r d i n a t i o n b e t w e e n n i t r o g e n a n d b o r o n . 1 6 0 T a b l e 6 . 1 4 A z i r i d i n a t i o n o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a t r i f l u r o m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e 2 1 2 c r : 3 F 3 0 O 3 0 0 O C F 3 1 . 1 e q u i v . E D A C F R ‘ \ 2 C O z E t N O 1 0 m o l % V A P O L b o r a t e : 3 @ C F 3 s o l v e n t , R T , 2 4 h M m » E t 2 7 0 / 2 7 1 2 7 0 : R ‘ : H , R 2 : - P h 2 7 1 : R ‘ : P h , R 2 : H 2 1 2 2 6 9 P = 3 . 3 “ , 5 , 5 ' - t e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l e n t a l i a n d s o l v e n t c o n v n y i e l d o f e e o f c i s : t r a n s - y i e l d ” 9 ( % ) ” 2 6 9 ( % ) " 2 6 9 ( % ) ” 2 6 9 ” 2 7 0 / 2 7 1 ( % ) " 1 r a o V A P O L C H z c l z 6 0 4 3 “ 1 2 . 1 4 / 5 2 S - V A P O L C H Z C I z 5 6 4 8 3 6 . 5 2 0 : 1 4 / 4 3 S - V A P O L C C I 4 6 7 6 2 6 1 2 5 : 1 4 / 4 4 S - V A N O L C H 2 0 l 2 8 7 7 3 7 5 5 0 : 1 6 / 4 5 S — V A N O L C C I 4 9 4 8 4 9 1 5 0 : 1 2 / 2 a U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . d D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . I t i s n o t c l e a r w h e t h e r o n l y o n e o r m o r e o f t h e r e a s o n s c i t e d a b o v e c o n t r i b u t e t o t h e d i m i n i s h e d r e a c t i v i t y o f 2 1 2 . A s s u g g e s t e d b y a s t u d y o n t h e t e t r a - t e r t - b u t y l b e n z h y d r y l g r o u p ( S e c t i o n 6 . 4 ) , t h e s i z e o f i m i n e 2 1 2 s h o u l d n o t d e t e r t h e i m i n e - b o r a t e c o o r d i n a t i o n . I n a p e r h a p s r e l a t e d o b s e r v a t i o n , i t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f i m i n e 2 7 2 w h i c h h a s a n e l e c t r o n d e f i c i e n t s u b s t i t u e n t a t t a c h e d t o t h e c a r b o n o f t h e i m i n e w a s a l s o c o n s i d e r a b l y s l o w e r t h a n t h a t o f b e n z h y d r y l i m i n e o f b e n z a l d e h y d e 1 3 5 ( T a b l e 6 . 1 5 ) . 1 6 1 P ‘ / h \ C e r A N P h E V t D A , A P R , T O 1 0 m s o o l l v % e n - L , b 2 o 4 r a t e h _ , 2 7 2 h h Y N P A 2 7 P 3 C s t C O z E l t h H c + F i t . 2 1 N , \ 7 4 / H R 2 2 7 5 C O E t 2 T a b l e 6 . 1 5 A z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l p e n t a f l u o r o b e n z a l d i m i n e 2 7 2 2 7 4 : R ‘ = H , 9 2 : 0 e r 2 7 5 : R ‘ z c e r , R 2 = H c o n v n y i e l d o f e e o f c i s : t r a n s y i e l d o f e n t r y a " g a n d “ w e n t ( % ) " 2 7 3 ( % ) ° 2 7 3 m ) “ 2 7 3 ” 2 7 4 / 2 7 5 ( ° / . ) " 1 r a o - V A P O L C H 2 0 | 2 6 0 3 5 > 5 0 : 1 2 S — V A P O L C H 2 0 1 2 6 1 4 3 7 6 > 5 0 : 1 2 / 5 3 S — V A P O L 0 0 1 . , 5 3 4 1 9 o > 5 0 : 1 4 / 9 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . c I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . d D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . T h e r e a c t i o n o f t h e i m i n e 2 7 2 o n l y w e n t t o 6 0 % c o n v e r s i o n w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a f t e r 2 4 h o u r s . S u r p r i s i n g l y t h e c h i r a l i n d u c t i o n s w e r e n o t s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d a s i n t h e c a s e o f i m i n e 2 1 2 ( T a b l e 6 . 1 4 ) . T h e r e a c t i o n o f 2 7 2 i n C C I 4 g a v e o n l y a s l i g h t l y l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n t h a n b e n z h y d r y l i m i n e o f b e n z a l d e h y d e 1 3 5 . T h u s i n t h e c a s e o f i m i n e 2 7 2 , a l t h o u g h t h e o v e r a l l r e a c t i o n r a t e w a s s l o w , t h e t r a n s i t i o n s t a t e s t r u c t u r e o f t h i s i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x a p p e a r s t o o n l y b e d e t e r m i n e d b y t h e b e n z h y d r y l g r o u p , a n d t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x w a s n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t e d b y t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t i m i n e n i t r o g e n . T h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e s i n a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d t h e s i m i l a r i t y i n r e a c t i v i t y b e t w e e n i m i n e s 2 1 2 a n d 2 7 2 w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s u g g e s t s t h a t t h e 1 6 2 e n a n t i o s e l e c t i v i t y - d e t e r m i n i n g s t e p i s p o s s i b l y i n d e p e n d e n t o f t h e o v e r a l l r e a c t i o n r a t e . I n t h e c a s e o f i m i n e 2 1 2 , i t w a s s u s p e c t e d t h a t a n e l e c t r o n - d e f i c i e n t C F g - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l g r o u p w a s u n a b l e t o p a r t i c i p a t e i n t h e p o s i t i v e n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s ( p r e s u m a b l y a l k y l - f a c e i n t e r a c t i o n s ) w i t h t h e f a c e o f t h e a r e n e g r o u p s o n t h e l i g a n d . A l e s s - o r g a n i z e d t r a n s i t i o n s t a t e f o r i m i n e 2 1 2 - c a t a l y s t c o m p l e x l e a d s t o a l e s s s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f E D A a n d r e s u l t s i n l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h e s e a n d o t h e r r e l a t e d i s s u e s w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n s e c t i o n 6 . 5 o f t h i s c h a p t e r . 6 . 3 . 3 C o n c l u s i o n A c o m p r e h e n s i v e s t u d y o f t h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s o f t h e i m i n e i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d a n d t h e r e s u l t s f r o m v a r i o u s s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s w e r e c o m p a r e d t o t h o s e f r o m t h e r e a c t i o n o f u n s u b s i t u t e d N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . T h e o b s e r v e d e l e c t r o n i c e f f e c t s a r e t h a t e l e c t r o n - r i c h b e n z h y d r y l i m i n e s g e n e r a l l y p r o v i d e h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s t h a n t h e i r e l e c t r o n - d e f i c i e n t c o u n t e r p a r t s , a l t h o u g h t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e s a r e s m a l l . T h e r e s u l t s f r o m t h e s t u d y o f t h e e f f e c t s o f s t e r i c s o f v a r i o u s n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s p r o v i d e d m i x e d i n f o r m a t i o n . F r o m t h e r e a c t i o n s o f N - b e n z y l a n d N - t r i t y l i m i n e s , i t w a s c l e a r t h a t a p r o t e c t i n g g r o u p o f a p p r o p r i a t e s i z e i s n e c e s s a r y f o r t h e e f f i c i e n t c o o r d i n a t i o n b e t w e e n t h e n i t r o g e n a n d t h e L e w i s a c i d . T h e r e a c t i o n s o f N - d i b e n z o s u b e r o n y l a n d N - 9 - f l u r o e n y l i m i n e i n d i c a t e d t h a t a p p r o p r i a t e a n g l e s ( g e o m e t r y ) b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g s o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p p l a y a n i m p o r t a n t r o l e . 1 6 3 T h e s u r p r i s i n g e x c e l l e n t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n p r o v i d e d b y 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l g r o u p p r o v i d e d s o m e i n s i g h t i n t o t h e p o s i t i v e a l k y l - 1 : i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t r a t e s a n d t h e l i g a n d . T h e i m p r o v e d e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d i n c r e a s e d y i e l d c o u p l e d w i t h t h e e a s e o f d e p r o t e c t i o n p r o v i d e d b y t h e 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p m a y i n d e e d l e a d t o a m o r e e f f i c i e n t a n d v e r s a t i l e a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y . B a s e d o n t h e i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m t h e s e s t u d i e s , i t i s s t i l l d i f f i c u l t t o d r a w a d e f i n i t i v e c o n c l u s i o n a b o u t w h e t h e r t h e p r o p o s e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e i m i n e s a n d c a t a l y s t a c t u a l l y p l a y a r o l e i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . B e f o r e t h e c r u c i a l m a t c h / m i s m a t c h s t u d i e s w i t h c h i r a l i m i n e s , i t w a s d e c i d e d t h a t t h e p o s s i b l e a l k y l - 1 r i n t e r a c t i o n s i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w o u l d b e f u r t h e r e x p l o r e d . 1 6 4 6 . 4 P r e p a r a t i o n a n d a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s A f t e r t h e s u c c e s s f u l e x p l o r a t i o n o f t h e r e a c t i o n s o f t e t r a - m e t h y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 7 ( T a b l e 6 . 1 1 ) a n d 2 0 7 ( T a b l e 6 . 1 2 ) , t h e p r e p a r a t i o n o f t e t r a - t e r t - b u t y l b e n z h y d r y l i m i n e 2 6 3 w a s s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d ( F i g u r e 6 . 1 1 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l b r o m o b e n z e n e 2 7 7 c o u l d b e p r e p a r e d f r o m 1 , 3 , 5 - t r i - t e r t - b u t y l b e n z e n e 2 7 6 i n g o o d y i e l d ( S c h e m e 6 . 2 0 ) . 8 3 a H o w e v e r , t h e t r a n s f o r m a t i o n o f 2 7 7 t o 2 7 8 w a s f o u n d t o b e d i f f i c u l t . I n a d d i t i o n , d u e t o t h e h i g h c o s t o f 2 7 6 ( $ 7 0 f o r 1 0 g f r o m A l d r i c h ) a n d s o m e o f t h e r e q u i r e d r e a g e n t s , t h e f u r t h e r d e v e l o p m e n t o f 2 7 8 d i d n o t a p p e a r t o b e p r a c t i c a l e v e n i f t h e i m i n e 2 6 3 t u r n e d o u t t o b e a n e x c e l l e n t s u b s t r a t e . S c h e m e 6 . 2 0 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f a m i n e 2 7 8 t - B u B f N H 2 8 ' 2 , F e O t - B U t ‘ B U I I c c 1 , , R T i ’ O Q t - B u t - B u t - B u t - B u 7 2 % t - B u t - B u 2 7 6 2 7 7 2 7 8 M e a n w h i l e , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e t e t r a - t e r t - b u t y l d i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e 2 8 1 c o u l d b e p r e p a r e d f r o m p h e n o l 2 8 0 w h i c h i s t h e a n a l o g u e o f b r o m o b e n z e n e 2 7 7 , w i t h t h e o n l y d i f f e r e n c e b e i n g t h e p r e s e n c e o f t h e h y d r o x y l g r o u p i n 2 8 0 i s o n e h y d r o x y l g r o u p ( S c h e m e 6 . 2 1 ) . 4 - B r o m o - 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 8 0 i s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a t a m u c h l o w e r p r i c e t h a n 2 7 6 ( $ 7 0 f o r 1 0 0 g f r o m A l d r i c h ) . A l t e r n a t i v e l y , p h e n o l 2 8 0 c o u l d b e p r e p a r e d f r o m t h e v e r y i n e x p e n s i v e 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 7 9 ( $ 2 9 f o r 1 k g f r o m A l d r i c h ) a c c o r d i n g t o a c o n v e n i e n t O r g a n i c S y n t h e s e s p r o c e d u r e r e p o r t e d b y Y a m a m o t o . 8 3 b S y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 f r o m 2 8 0 w a s e x p e c t e d t o b e s i m i l a r t o t h e 1 6 5 t t M - H - e B u O $ B 6 u O 2 e 3 p 2 t 9 - m 7 r B u o l e t - B u 2 : t - H B u O 3 I 6 0 ' m 2 0 2 . % m o 0 l ) 0 o C H 2 0 ( 5 0 t 0 2 8 B r M 9 r 0 e f l u x T H F , - e B u O t M = , 6 m T ( H 2 F 0 , 8 0 C 1 D A B r B u N 8 3 C 2 x ) ” f 3 e % m l o u l _ L _ r N S M ( u 7 6 C 5 a 1 ° 0 N H 0 , C O 0 T , H , 0 m e - M o % m D M l | 5 ) 0 2 F F : H r e , fl u x ‘ , 8 0 - e 6 B - u 0 O c 3 t ° ( M t M - e B u O t - B u 2 2 O 2 8 H 3 1 N 2 9 m 1 m % o l ) 0 t - B u t - B r B u l O ' M B U e s y n t h e s i s o f a m i n e 2 0 7 ( S c h e m e 6 . 1 1 ) . I n a d d i t i o n , i f t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 2 8 1 c a n b e p e r f o r m e d r e a d i l y o n a r e a s o n a b l e s c a l e a n d t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e s d e r i v e d f r o m 2 8 1 g i v e s a t i s f a c t o r y r e s u l t s , t h e n t h e a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n o f t h i s n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p w o u l d b e e x p e c t e d t o b e s u c c e s s f u l b a s e d o n t h e r e s u l t s f r o m t h e c l e a v a g e o f d i m e t h o x y b e n z h y d r y l g r o u p 8 1 a n d o n t h e t e t r a m e t h y l d i m e t h o x y g r o u p i n a z i r i d i n e 2 6 4 ( T a b l e 6 . 1 2 ) . T h e r e f o r e , t h i s w o u l d g r e a t l y a d d t o t h e s y n t h e t i c v a l u e o f t h e a m i n e 2 8 1 i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . S c h e m e 6 . 2 1 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 f r o m 2 7 9 / 2 8 0 N H 2 t - B u t - B u t - B u D / B r t — B u M e O O M e H O H O t - B u t - B u t - B u t - B u 2 8 1 2 8 0 2 7 9 S c h e m e 6 . 2 2 L a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 A f t e r c o n s i d e r a b l e o p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s , a n e f f i c i e n t l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 w a s f i n a l l y d e v e l o p e d . T h i s s y n t h e s i s b e g a n w i t h 2 , 6 - D i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 7 9 d u e t o i t s m u c h l o w e r c o s t t h a n 2 8 0 . I n t h e e v e n t , 2 7 9 w a s b r o m i n a t e d a c c o r d i n g t o 1 6 6 Y a m a m o t o ’ s p r o c e d u r e a n d , u p o n c r y s t a l l i z a t i o n , 4 - b r o m o - 2 , 6 — d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 8 0 c o u l d b e i s o l a t e d i n g o o d y i e l d s “ T h e h y d r o x y l g r o u p o f t h e b r o m o b e n z e n e 2 8 0 w a s s u b s e q u e n t l y m e t h y l a t e d i n t h e p r e s e n c e o f s o d i u m h y d r i d e a n d m e t h y l i o d i d e t o f u r n i s h 2 8 2 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e s e t w o s t e p s c o u l d b e p e r f o r m e d r o u t i n e l y o n 5 0 0 - 6 0 0 m m o l s c a l e . T h e a n i s o l e 2 8 2 w a s c o n v e r t e d t o b e n z o n i t r i l e 2 8 3 i n e x c e l l e n t y i e l d v i a t h e c o u p l i n g w i t h C u C N i n r e f l u x i n g D M F . 6 7 F i n a l l y , t h e a d d i t i o n o f a G r i g n a r d r e a g e n t p r e p a r e d f r o m 2 8 2 t o b e n z o n i t r i l e 2 8 3 f o l l o w e d b y t h e i n - s i t u L A H r e d u c t i o n o f t h e s a l t o c c u r r e d s m o o t h l y a n d a f f o r d e d a m i n e 2 8 1 i n e x c e l l e n t i s o l a t e d y i e l d . T h e p r o d u c t 2 8 1 w a s a l w a y s c o n t a m i n a t e d w i t h a t r a c e a m o u n t o f a y e l l o w i m p u r i t y ( u n d e t e c t a b l e b y 1 H N M R ) w h i c h c o u l d n o t b e r e m o v e d e v e n a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . H o w e v e r , t h i s i m p u r i t y c a n b e e a s i l y r e m o v e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . T h e s y n t h e s i s o f a m i n e 2 8 1 c o u l d b e p e r f o r m e d o n 2 0 0 m m o l s c a l e . A f t e r t h e s u c c e s s f u l s y n t h e s i s o f t e t r a - t e r t - b u t y l a - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e ( N - B U D A M a m i n e ) 2 8 1 a n d i t s c o n v e r s i o n t o t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z a l d i m i n e 2 8 4 6 , t h i s i m i n e w a s e v a l u a t e d i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n u n d e r t h e s t a n d a r d p r o t o c o l ( T a b l e 6 . 1 6 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 8 4 a g a v e t h e h i g h e s t s e l e c t i v i t y e v e r o b s e r v e d . I n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m V A P O L o r V A N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e , e s s e n t i a l l y o p t i c a l l y p u r e ( 2 9 9 % e e ) c i s - a z i r i d i n e 2 8 5 a c o u l d b e i s o l a t e d i n 9 5 % y i e l d i n e i t h e r C H Z C I 2 o r C C I 4 a s s o l v e n t . M e a n w h i l e , t h e t r a n s - a z i r i d i n e a n d t h e e n a m i n e p r o d u c t s w e r e n e v e r d e t e c t e d b y 1 H N M R f o r a l l t h e r e a c t i o n s 1 6 7 i n T a b l e 6 . 1 6 . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e m a r k a b l y c l e a n a n d c o n t a i n e d o n l y t h e p r o d u c t a n d l i g a n d a s d e t e r m i n e d b y N M R a n d T L C . T a b l e 6 . 1 6 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 8 4 a . L B u F B u M e O O M e 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e , O O 1 . 1 e q u 1 v . E D A _ t - B u t - B u N ' s o l v e n t , R T , 5 - 1 0 h c 0 2 5 1 2 8 5 a e n t r y a l i g a n d s o l v e n t 2 % ? ? ( 3 1 ? 2 8 : : a g e 1 S - V A P O L C H 2 C I 2 8 4 9 9 2 F f - V A P O L C H 2 C | 2 9 6 9 8 3 S — V A P O L C C I 4 9 4 9 9 4 F i - V A P O L C C I 4 9 6 9 9 5 S — V A N O L C H Z C l z 9 7 9 9 6 S - V A N O L C C I 4 9 6 9 9 7 S — B I N O L C H 2 C I 2 7 1 6 7 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 0 . 5 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 5 M . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , F l ) W h e I k - O 1 c o l u m n . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 8 4 a w a s s i g n i f i c a n t l y f a s t e r t h a n a n y o f t h e s u b s t r a t e e x a m i n e d t o t h i s p o i n t . I n t h e r e a c t i o n o f 2 8 4 a w i t h 1 0 m o l % V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 a s s o l v e n t , m i x i n g t h e c a t a l y s t s o l u t i o n w i t h i m i n e 2 8 4 a g a v e a n o r a n g e s o l u t i o n A ( F i g u r e 6 . 1 2 ) , w h i c h w a s p r e s u m a b l y d u e t o t h e s t r o n g 1 1 - 1 6 8 a c c e p t o r / d o n o r i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e s u b s t r a t e a n d l i g a n d . 5 4 U p o n a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e , v i g o r o u s b u b b l i n g ( d u e t o t h e g e n e r a t i o n o f n i t r o g e n g a s ) w a s o b s e r v e d w i t h i n s e c o n d s ( B ) . A f t e r 9 0 s e c o n d s t h e o r a n g e c o l o r s t a r t e d t o f a d e ( D ) , a n d a f t e r 3 m i n u t e s t h e r e w a s o n l y t r a c e o f t h e o r a n g e c o l o r l e f t , a n d t h e b u b b l i n g w a s a l m o s t s t o p p e d ( E ) . F i n a l l y a f t e r 5 m i n u t e s t h e b u b b l i n g s t o p p e d c o m p l e t e l y ( F ) , t h e s o l u t i o n w a s a l m o s t c o l o r l e s s , i n d i c a t i n g t h e c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 2 8 4 a . H o w e v e r , a l l t h e r e a c t i o n s s h o w n i n T a b l e 6 . 1 6 w e r e g e n e r a l l y w o r k e d u p a f t e r 5 - 1 0 h o u r s t o e n s u r e t h e c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 2 8 4 a . F i g u r e 6 . 1 2 P r o g r e s s o f a z i r i d i n a t i o n o f 2 8 4 a a s i n d i c a t e d b y c h a n g e o f c o l o r ‘ , “ “ I . " i i i , . ‘ . I a m » 5 ’ 0 0 ” ( F ) T h e e x t r a o r d i n a r y r e a c t i o n r a t e f o r i m i n e 2 8 4 a w a s i n d e e d a s u r p r i s e . F o r t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 , t h e d i s a p p e a r a n c e o f t h e o r a n g e c o l o r w a s g e n e r a l l y o b s e r v e d 3 h o u r s a f t e r t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e , t h u s t h e r e a c t i o n 0 1 2 8 4 1 : m u s t b e s e v e r a l 1 6 9 t i m e s f a s t e r t h a n t h a t o f 1 3 5 . T h e s t u d y o f t h e r e l a t i v e r a t e o f v a r i o u s i m i n e s w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r i n d e t a i l s s e c t i o n 6 . 5 o f t h i s c h a p t e r . I t w a s f o u n d t h a t i m i n e 2 8 4 a o n l y e x h i b i t e d s u c h e x c e l l e n t r e a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y i n t h e p r e s e n c e o f t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s . T h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e i n t h e p r e s e n c e o f 4 A m o l e c u l a r s i e v e a w a s f o u n d t o b e c o m p l e t e l y i n a c t i v e f o r t h e a c c o r d i n g t o Y a m a m o t o ’ s p r o c e d u r e “ a z i r i d i n a t i o n o f 2 8 4 a . I f t h e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e u s e d f o r t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t , 2 5 b t h e n a z i r i d i n e 2 8 5 a c o u l d b e i s o l a t e d i n 7 1 % y i e l d w i t h 6 7 % e e f r o m t h e r e a c t i o n p e r f o r m e d i n C H 2 C | 2 ( T a b l e 6 . 1 6 , e n t r y 7 ) . A f t e r t h e s u c c e s s f u l a z i r i d i n a t i o n o f b e n z a l d i m i n e 2 8 4 a , t h e f u r t h e r e x p l o r a t i o n o f t h e s c o p e o f t h i s u n i q u e t e t r a - t e r t - b u t y l d i m e t h o x y b e n z h y d r y l ( B U D A M ) g r o u p w a s c o n d u c t e d . T h e r e a c t i o n s o f i m i n e s d e r i v e d f r o m c y c l o h e x a n e c a r b o x a l d e h y d e , p a r a - b r o m o b e n z a l d e h y d e a n d 1 - n a p h t h y l a l d e h y d e w e r e s t u d i e d i n b o t h C H Z C I Z a n d C C I 4 ( T a b l e 6 . 1 7 ) . T h e a r o m a t i c a l d i m i n e s 2 8 4 C a n d 2 8 4 d e x h i b i t e d r e a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y s i m i l a r t o t h a t o f 2 8 4 a ( T a b l e 6 . 1 7 ) . E x c e l l e n t y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w e r e o b s e r v e d f o r b o t h s u b s t r a t e s . T h e r e a c t i o n s i n C C I 4 a r e m o r e e n a n t i o s e l e c t i v e t h a n i n C H Z C I Z , w h e r e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o f b o t h s u b s t r a t e s d r o p p e d t o 9 7 - 9 8 % e e . I n c o n t r a s t , a m u c h s l o w e r r a t e a n d s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d f o r t h e c y l c o h e x a n e c a r b o x a l d e h y d e d e r i v e d i m i n e 2 8 4 b . T h e i s o l a t e d y i e l d a n d c i s / t r a n s r a t i o o f a z i r i d i n e 2 8 5 b w e r e s t i l l e x c e l l e n t , b u t s m a l l a m o u n t s o f t h e e n a m i n e p r o d u c t s w e r e 1 7 0 o b s e r v e d , a n d t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t o f 2 8 4 a . D e s p i t e t h e l o w e r i n d u c t i o n o b s e r v e d w i t h i m i n e 2 8 4 b , t h e r e s u l t s f r o m i m i n e 2 8 4 0 a n d 2 8 4 d w e r e v e r y p r o m i s i n g , a n d p r o m p t e d f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h e c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n o f o t h e r N - B U D A M i m i n e s . T a b l e 6 . 1 7 S t u d y o f t h e s u b s t r a t e s c o p e f o r N - B U D A M i m i n e s t B u b B u , B U D A M 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e $ U D A M M e O O M e j 1 . 1 e q u i v . E D A _ N O O _ R s o l v e n t , R T , 2 4 h 7 R A c o z a t - B u t - B u — - B U D A M 2 8 4 2 8 5 e n t r y a i m i n e R l i g a n d s o l v e n t y i e l d O f e e O f e n a m i n e s “ 2 8 5 ( % ) " 2 8 5 ( % ) ” 1 c y c l o h e x y l S - V A P O L C H Z C I 2 8 8 7 2 2 - 3 / < 1 2 2 8 4 b c y c l o h e x y l S — V A N O L C H 2 0 | 2 8 9 7 7 2 - 3 / < 1 3 c y c l o h e x y l S - V A P O L C C I 4 9 5 8 O < 1 / < 1 7 1 - n a p h t h y l S - V A P O L C H z c l z 9 2 9 9 < 1 / < 1 8 2 8 4 C 1 - n a p h t h y l S - V A N O L C H 2 0 I 2 9 2 9 7 . 5 < 1 / < 1 9 1 - n a p h t h y l S - V A P O L C C I 4 9 1 9 9 . 5 < 1 / < 1 5 2 8 4 d 4 - B r C 6 H 4 S - V A N O L C H z C l z 9 4 9 7 . 4 < 1 / < 1 6 4 - B I ' C 6 H 4 S ' V A P O L C C I 4 9 9 9 9 < 1 / < 1 ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e I k - O 1 c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . B e f o r e t h e c o m p r e h e n s i v e s t u d i e s o f o t h e r s u b s t r a t e s w e r e i n i t i a t e d , i t w a s d e c i d e d t o t a k e a c l o s e r l o o k a t t h e i s s u e s o f c a t a l y s t l o a d i n g a n d s o l v e n t . O w i n g t o t h e 1 7 1 e x t r a o r d i n a r y r e a c t i v i t y o f t h e N - B U D A M i m i n e s , 1 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g s e e m e d e x c e s s i v e . F u r t h e r m o r e , a l t h o u g h t h e r e a c t i o n s i n C C I . g e n e r a l l y a f f o r d h i g h e r s e l e c t i v i t y t h a n t h o s e p e r f o r m e d i n C H Z C I 2 , t h e r e l a t i v e l y l o w e r s o l u b i l i t y o f t h e s e i m i n e s i n C C I 4 , a l o n g w i t h t h e e x p e n s e a n d t o x i c i t y o f t h i s s o l v e n t s i g n i f i c a n t l y d e t r a c t e d f r o m a p r o t o c o l t h a t u s e C C I 4 . T h u s a m o r e r e a d i l y a v a i l a b l e , e n v i r o n m e n t a l l y b e n i g n s o l v e n t w o u l d b e g r e a t l y d e s i r a b l e , a n d i n f a c t p r e f e r a b l e , i f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s r e t a i n e d t h e s a m e l e v e l o f s e l e c t i v i t y a n d r e a c t i v i t y . I t w a s f o u n d t h a t u n d e r v a r i o u s l o a d i n g s o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 2 - 1 0 m o l % ) , t h e a z i r i d i n a t i o n s o f i m i n e s 2 8 4 c a n d 2 8 4 d i n C C I . c o n s i s t e n t l y g a v e a z i r i d i n e s 2 8 5 w i t h 9 9 % e e ( T a b l e 6 . 1 8 ) . T h e c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e r e d u c e d t o a s l o w a s 2 m o l % a n d t h e e f fi c i e n c y o f t h e r e a c t i o n w a s n o t a f f e c t e d . H o w e v e r i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( a f t e r 2 4 h o u r s ) w a s o b s e r v e d f o r b o t h s u b s t r a t e s w h e n t h e c a t a l y s t w a s d e c r e a s e d t o 1 m o l % ( e n t r y 5 , 9 ) . M e a n w h i l e , a l t h o u g h t h e r e a c t i o n s w i t h 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C H 2 C l 2 f u r n i s h e d t h e a z i r i d i n e s w i t h 9 7 - 9 9 % e e ( T a b l e 6 . 1 6 ) , r e d u c t i o n o f t h e c a t a l y s t l o a d i n g t o 2 - 2 . 5 m o l % g a v e t h e a z i r i d i n e s w i t h r e d u c e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s i n t h i s s o l v e n t ( 9 6 - 9 7 % e e , e n t r y 2 , 1 0 ) . T h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f s o l v e n t s o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 ( C h a p t e r 5 . 2 . 4 , T a b l e 5 . 8 ) i n d i c a t e d t h a t t o l u e n e w a s s e c o n d o n l y t o C C I 4 w i t h r e g a r d t o y i e l d a n d s e l e c t i v i t y f o r N - b e n z h y d r y l i m i n e s , t h e r e f o r e , t h e a z i r i d i n a t i o n s o f 2 8 4 w e r e a l s o e x a m i n e d i n t o l u e n e . I t w a s g r a t i f y i n g t o f i n d t h a t t h e r e a c t i o n s o f i m i n e s 2 8 4 c a n d 2 8 4 d i n t o l u e n e a f f o r d e d t h e s a m e l e v e l o f s e l e c t i v i t y a n d y i e l d a s i n C C I . . . F u r t h e r m o r e , t h e 1 7 2 e n a n t i o s e l e c t i v i t y w i t h a r e d u c e d c a t a l y s t l o a d i n g ( 2 m o l ° / o V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ) w a s s a m e a s t h a t w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t ( e n t r y 7 , 1 2 ) . I t i s w o r t h m e n t i o n i n g t h a t n o t r a n s - a z i r i d i n e o r e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d i n a n y o f t h e r e a c t i o n s s h o w n i n T a b l e 6 . 1 8 . T a b l e 6 . 1 8 O p t i m i z a t i o n o f t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s . B U D A M t - B u t - B u N , B U D A M V A P 1 O 1 l . - e b : u r i a l t . e E c D a / t \ a l y s t [ I ] M e O O M e _ a ) s o l v e n t , R T , 2 4 h t R A C O Z E t , 8 ” O O ” 3 " = B U D A M 2 8 4 2 8 5 e n t r y a i m i n e R £ 3 3 3 2 9 ) s o l v e n t C ( 2 3 ) ) “ £ 3 3 0 3 ) , 2 8 9 5 e ( E ’ ) / : ) ° 1 1 - n a p h t h y l 5 C H Z C I Z 0 . 2 5 9 0 9 9 2 1 - n a p h t h y l 2 . 5 C H 2 0 I 2 0 . 2 5 9 1 9 7 3 1 - n a p h t h y l 5 C C l . 0 . 2 5 9 4 9 9 4 2 8 4 c 1 - n a p h t h y l 2 C C I 4 0 . 2 9 2 9 9 5 1 - n a p h t h y l 1 C C I 4 / C H 2 0 I 2 0 . 2 < 7 0 % c o n v n ” 6 1 - n a p h t h y l 1 0 t o l u e n e 0 . 2 5 9 3 9 9 7 1 ~ n a p h t h y l 2 t o l u e n e 0 . 2 5 9 3 9 9 8 4 - B r - C G H 4 2 C C I 4 0 . 2 5 9 9 9 9 9 4 - B r - C G H 4 1 C C I 4 0 . 2 5 < 1 0 % c o n v n " 1 0 2 8 4 d 4 - B r - C e H 4 2 C H 2 C I 2 0 . 2 5 9 3 9 6 1 1 4 - B r - C 6 H 4 1 0 t o l u e n e 0 . 2 5 9 9 9 9 1 2 4 - B r - C S H 4 2 t o l u e n e 0 . 2 5 9 9 9 9 ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t c o n t a i n i n g 0 . 5 - 2 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 5 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 1 7 3 U p o n c o m p l e t i o n o f t h e c a t a l y s t l o a d i n g a n d s o l v e n t s t u d y , t h e s c o p e o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s e x p a n d e d t o v a r i o u s N - B U D A M i m i n e s u b s t r a t e s . A l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f 2 m o l % c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d a n d t r i p h e n y l b o r a t e w i t h t o l u e n e a s s o l v e n t . I t w a s r e m a r k a b l e t o f i n d t h a t a l l t h e N - B U D A M i m i n e s 2 8 4 d e r i v e d f r o m a v a r i e t y o f a r o m a t i c a l d e h y d e s u n d e r w e n t h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n w i t h o n l y 2 m o l % c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m e i t h e r t h e V A N O L o r V A P O L l i g a n d ( T a b l e 6 . 1 9 ) . T h e r e a c t i o n s o f i m i n e s 2 8 4 p r o d u c e d v e r y c l e a n c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e s f r o m w h i c h t h e t r a n s - a z i r i d i n e a n d e n a m i n e s i d e p r o d u c t s w e r e n e v e r d e t e c t e d b y e i t h e r 1 H N M R o r T L C f o r n e a r l y a l l t h e s u b s t r a t e s . I n t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e s , t h e s e p a r a t i o n o f t h e p r o d u c t a z i r i d i n e s f r o m t h e l i g a n d a n d f r o m t h e e n a m i n e s b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y w a s a l w a y s c o m p l i c a t e d b y t h e s i m i l a r p o l a r i t y o f t h e s e c o m p o u n d s . I n c o n t r a s t t h e p u r i f i c a t i o n o f N - B U D A M s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s w a s m u c h e a s i e r d u e t o t h e v i r t u a l n o n - e x i s t e n c e o f t h e e n a m i n e p r o d u c t s a n d t o t h e f a c t t h a t t h e p o l a r i t i e s o f a z i r i d i n e s 2 8 5 w e r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h o s e o f t h e l i g a n d s . T h e s c o p e o f t h e r e a c t i o n i s q u i t e g e n e r a l . I n t h o s e r e a c t i o n s w i t h V A P O L a s l i g a n d , a z i r i d i n e s 2 8 5 w e r e i s o l a t e d w i t h a t l e a s t 9 6 % e e a n d i n s e v e r a l c a s e s e s s e n t i a l l y o p t i c a l l y p u r e 2 8 5 w e r e p r o d u c e d ( 2 9 9 % e e ) . W i t h o n e e x c e p t i o n , t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m V A N O L p r o d u c e d s l i g h t l y l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s , a l t h o u g h s a m e e x c e l l e n t l e v e l o f i s o l a t e d y i e l d s ( 8 3 - 9 9 % ) w e r e o b s e r v e d w i t h b o t h l i g a n d s . 1 7 4 T a b l e 6 . 1 9 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M a l d i m i n e s N , B U D A M 2 m 1 o l 1 ° k e l c i l g j a a d é t 6 c x a f S U D A M M e O O ” o n O M e _ R / H t o l u e n e , R T , 2 4 1 1 7 R A C O Z E , P B ” m u = B U D A M 2 8 4 2 8 5 e n t r y ” i m i n e R l i g a n d 2 3 g g l ? £ ; b 2 8 6 5 3 3 0 1 : 1 C 6 H 5 S - V A P O L 9 8 9 9 2 2 8 4 8 C S H S S — V A N O L 9 7 9 8 3 1 - n a p h t h y l S - V A P O L 9 3 9 9 4 2 8 4 c 1 - n a p h t h y l S - V A N O L 9 6 9 8 5 4 - B r C 6 H 4 S — V A P O L 9 9 9 9 6 2 8 4 d 4 - B r C 6 H 4 S - V A N O L 9 9 9 8 7 2 - B r C 6 H 4 S — V A P O L 8 4 9 6 8 2 m 2 - B r C 6 H 4 S - V A N O L 8 3 9 0 9 2 8 4 f " 4 - N O Q C 6 H 4 S — V A P O L 9 2 9 6 1 O 4 - N O z C s H 4 S - V A N O L 9 1 9 7 1 1 2 - M e C s H 4 S — V A P O L 9 7 9 9 1 2 2 8 4 9 2 - M e C s H 4 S — V A N O L 9 6 9 6 1 3 4 - M e C e H 4 S - V A P O L 9 5 9 9 1 4 2 8 4 " 4 - M e C s H 4 S - V A N O L 9 8 9 8 1 5 4 - M e O C s H 4 S - V A P O L 8 7 9 8 1 6 2 8 4 i 4 - M e O C 6 H 4 S — V A N O L 9 0 9 8 ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t o l u e n e c o n t a i n i n g 2 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f t h e i m i n e w a s 0 . 2 5 M . R e a c t i o n t i m e w a s n o t o p t i m i z e d . ” I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e I k - O 1 c o l u m n . d l m i n e w a s 0 . 2 2 M i n a m i x t u r e o f 5 : 1 t o l u e n e / C H z C l z . 1 7 5 S e v e r a l s t e r i c a l l y h i n d e r e d i m i n e s i n c l u d i n g 2 8 4 c , 2 8 4 e a n d 2 8 4 9 a l s o g a v e e x c e l l e n t r e s u l t s . O n l y t h e r e a c t i o n o f t h e 2 - b r o m o b e n z a l d i m i n e 2 8 4 a p r o d u c e d s m a l l a m o u n t o f e n a m i n e s , a n d i n a d d i t i o n i t s a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s l o w e r t h a n 9 5 % e e w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( e n t r y 7 , 8 ) . I t i s i m p r e s s i v e t h a t e x c e l l e n t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e o b s e r v e d f r o m i m i n e s d e r i v e d f r o m b o t h e l e c t r o n - r i c h a n d e l e c t r o n - p o o r a r y l a l d e h y d e s , i n c l u d i n g 4 - n i t r o b e n z a l d i m i n e 2 8 4 f a n d 4 - m e t h o x y b e n z a l d i m i n e 2 8 4 l w h i c h b o t h g a v e t h e s a m e l e v e l o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y . E n c o u r a g e d b y t h e s u c c e s s o f N - B U D A M i m i n e s d e r i v e d f r o m a r o m a t i c a l d e h y d e s , t h e r e a c t i o n s o f i m i n e s d e r i v e d f r o m a l i p h a t i c a n d o t h e r u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s w e r e s u b s e q u e n t l y s t u d i e d . I t w a s f o u n d t h a t a l t h o u g h t h e i m i n e 2 8 4 ] d e r i v e d f r o m a p r i m a r y a l i p h a t i c a l d e h y d e s p r o d u c e d a z i r i d i n e 2 8 5 ] i n g o o d y i e l d w i t h e x c e l l e n t c h i r a l i n d u c t i o n ( e n t r y 1 , 2 , T a b l e 6 . 2 0 ) , t h e r e a c t i o n r a t e a n d c h i r a l i n d u c t i o n s o f t h e s t e r i c a l l y m o r e h i n d e r e d i m i n e s 2 8 4 b a n d 2 8 4 k d e c r e a s e d c o n s i d e r a b l y ( e n t r y 3 - 6 ) . I n t h e c a s e o f t e r t i a r y a l d i m i n e 2 8 4 k , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d e v e n i n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l " / 6 c a t a l y s t ( e n t r y 5 , 6 ) . T h e i m i n e 2 8 4 l w h i c h w a s g e n e r a t e d f r o m a n a l k y n y l - a l d e h y d e a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e i n e x c e l l e n t y i e l d , a n d t h e o b s e r v e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d o v e r s i m i l a r s u b s t r a t e s g e n e r a t e d f r o m b e n z h y d r y l a m i n e ( e n t r y 7 , 8 ) . O t h e r s u b s t r a t e s e x a m i n e d t h a t a r e n o t i n t h e t a b l e i n c l u d e t h e N - B U D A M i m i n e d e r i v e d f r o m c i n n a m a l d e h y d e , w h i c h w a s f o u n d t o b e c o m p l e t e l y i n a c t i v e u n d e r t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n f o r r e a s o n s t h a t r e m a i n u n k n o w n . 1 7 6 I n a d d i t i o n , t h e i m i n e g e n e r a t e d f r o m 2 - f u r y l a l d e h y d e g a v e a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s o f w h i c h t h e e x p e c t e d a z i r i d i n e w a s a m i n o r c o m p o n e n t . T a b l e 6 . 2 0 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s b B u b B u , B U D A M l i g a n d - b o r a t e T U D A M M e O O M e J 1 . 1 e q u i v . E D A _ N O O _ R t o l u e n e , R T , 2 4 h V R A C O Z E t t - B u t - B u — B U D A M 2 8 4 2 8 5 . . . c a t a l y s t y i e l d o f e e o f e n t r y " i m i n e R l i g a n d ( m o l % ) 2 8 5 ( % ) ) , 2 8 5 ( % ) c 1 e t h y l S - V A P O L 2 6 2 9 3 2 8 4 ] 2 e t h y l S — V A N O L 2 5 7 8 7 3 c y c l o h e x y l S — V A P O L 4 8 9 8 9 2 8 4 b 4 c y c l o h e x y l S - V A N O L 4 8 7 8 4 5 t e r t - b u t y l S — V A P O L 1 o 6 0 ( 7 5 ) “ 7 8 2 8 4 k 6 t e r t - b u t y l S - V A N O L 1 o 7 6 ( 9 5 ) “ 8 0 7 T l P S - C s C - S - V A P O L 2 9 7 8 3 2 8 4 l 8 T l P S - C s C - S - V A N O L 2 9 7 7 8 ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t o l u e n e c o n t a i n i n g 1 - 2 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 5 M . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . " D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e I k - O 1 c o l u m n . d N u m b e r s i n p a r e n t h e s i s i n d i c a t e p e r c e n t c o n v e r s i o n d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . I t w a s s u s p e c t e d t h a t i n t h e c a s e s o f i m i n e 2 8 4 b a n d 2 8 4 k , t h e d e c r e a s e o f r e a c t i v i t y w a s t h e r e s u l t o f t h e c o m b i n e d i n c r e a s e d s t e r i c b u l k o f b o t h t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p a n d t h e a - p o s i t i o n o f i m i n e s . T h i s p r o p o s a l w a s s u p p o r t e d b y s e v e r a l o b s e r v a t i o n s : 1 ) s i m i l a r r e a c t i o n s w i t h i m i n e s g e n e r a t e d f r o m b e n z h y d r y l a m i n e a n d a t e r t i a r y a l d e h y d e a l w a y s l e a d t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n 2 5 " ; 2 ) t h e r e a c t i o n r a t e d e c r e a s e d g r a d u a l l y f r o m p r i m a r y 1 7 7 a l d i m i n e t o t e r t i a r y a l d i m i n e ; a n d 3 ) t h e s t e r i c a l l y l e s s d e m a n d i n g V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t g a v e b e t t e r c o n v e r s i o n ( e n t r y 6 ) . I f t h i s p r o p o s a l i s t r u e , t h e n s w i t c h i n g t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p f r o m N - B U D A M t o a s m a l l e r t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l g r o u p s h o u l d i n t h e o r y d e c r e a s e t h e u n d e s i r e d s t e r i c r e p u l s i o n a n d i n c r e a s e t h e r e a c t i v i t y , b u t s t i l l r e t a i n a h i g h l e v e l o f c h i r a l i n d u c t i o n . T a b l e 6 . 2 1 A s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n o f t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e s 2 8 6 O l i g a n d - b o r a t e 1 . 1 e q u i v . E D A 2 \ t o l u e n e , R T , 2 4 h 7 R A N O N R A C O Z E t 2 8 6 2 3 7 e n t r y “ i m i n e R l i g a n d c a t a l y s t y i e l d o f e e o f ( m o l % ) 2 8 7 ( % ) " 2 8 7 ( % ) ° 1 c y c l o h e x y l S - V A P O L 4 8 7 9 1 2 8 6 a 2 c y c l o h e x y l S - V A N O L 4 9 3 9 2 3 t e r t - b u t y l S - V A P O L 1 O 9 4 9 6 2 8 6 b ” 4 t e r t - b u t y l S — V A N O L 1 0 9 4 9 6 ‘ U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t o l u e n e c o n t a i n i n g 1 - 2 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 5 M . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . 6 D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n . d l m i n e w a s u s e d a s c r u d e w i t h o u t c r y s t a l l i z a t i o n . I n t h e e v e n t , t h e i m i n e s 2 8 6 d e r i v e d f r o m s e c o n d a r y a n d t e r t i a r y a l d e h y d e s a n d t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e i n d e e d r e s u l t e d i n s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d e n a n t i o s e l e c t i v i t y o v e r t h e c o r r e s p o n d i n g N - B U D A M i m i n e 2 8 4 ( T a b l e 6 . 2 1 ) . T h e o b s e r v e d i m p r o v e m e n t s w i t h r e g a r d t o r e a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y f o r t e r t i a r y a l d i m i n e 2 8 6 b w e r e r e m a r k a b l e e v e n 1 7 8 t h o u g h 2 8 6 b c o u l d n o t b e c r y s t a l l i z e d a n d w a s u s e d i n u n p u r i f i e d f o r m . T h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s t h a t w e r e u s e d w i t h N - B U D A M i m i n e 2 8 4 k ( T a b l e 6 . 2 0 ) w e r e e m p l o y e d i n t h e r e a c t i o n o f 2 8 8 b . I n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l ° / o c a t a l y s t s , c o m p l e t e c o n v e r s i o n s w e r e o b s e r v e d f o r 2 8 6 b , a n d t h e a z i r i d i n e 2 8 7 b c o u l d b e i s o l a t e d w i t h e x c e l l e n t y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n ( e n t r y 3 , 4 ) . F u r t h e r m o r e , i t i s e x p e c t e d o n t h e b a s i s o f o b s e r v a t i o n s p r e s e n t e d e a r l i e r i n t h i s c h a p t e r ( s e c t i o n 6 . 3 ) , t h a t t h e u s e o f 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y I - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y l b e n z h y d r y l a m i n e ( M E D A M - a i m i n e ) 2 0 6 s h o u l d p r o v i d e e v e n b e t t e r r e s u l t s w i t h t h e i m i n e f r o m p i v a l d e h y d e . H o w e v e r , d u e t o t h e l i m i t e d q u a n t i t y o f 2 0 6 t h i s e x p e r i m e n t w a s n o t p u r s u e d . I n t h e d e s i g n o f t h e N - B U D A M p r o t e c t i n g g r o u p , t w o m e t h o x y g r o u p s w e r e i m p l a n t e d a t t h e 4 , 4 ’ - p o s i t i o n s o f t h e b e n z h y d r y l r i n g s . B a s e d o n e x t e n s i v e s t u d i e s o f t h e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h d r y l ( D A M ) g r o u p , 8 1 t h e t w o m e t h o x y g r o u p s s h o u l d n o t o n l y e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , b u t a l s o p r o v i d e a c c e s s t o t h e N - H a z i r i d i n e s v i a t h e a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n . T h e N - B U D A M g r o u p s h o u l d a l s o b e a b l e t o s e r v e t h i s f u n c t i o n . I n d e e d , i t w a s f o u n d t h a t t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f N - D A M g r o u p c o u l d b e a p p l i e d d i r e c t l y t o t h e c l e a v a g e o f B U D A M g r o u p ( S c h e m e 6 . 2 3 ) . T h e d e p r o t e c t i o n o f 2 8 5 a i n a n i s o l e a s s o l v e n t i n t h e p r e s e n c e o f t r i f l i c a c i d s m o o t h l y g a v e N - H a z i r i d i n e 2 6 7 i n g o o d b u t u n o p t i m i z e d y i e l d . I n t h e c a s e o f 3 - a l k y l a z i r i d i n e 2 8 7 a , t h e t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l g r o u p c o u l d a l s o b e r e m o v e d b y h y d r o g e n o l y s i s i n t h e p r e s e n c e o f P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t . 8 1 1 7 9 N Z E t w C O H e 2 , O M P d ( O H , F 1 H 1 ) 3 2 2 = ' 1 . . N c o B 2 ° / n ( 8 J o p t i m i z e d ) S c h e m e 6 . 2 3 D e p r o t e c t i o n o f B U D A M a n d T M B h g r o u p L B u b B u M e O O M e t - B u O O t - B u T f O H , a n i s o l e = H N R T , 4 0 m i n 7 4 % . ' P h A C O Q E t ( U n o p t i m i z e d ) P h C 0 2 E t 2 6 7 2 8 5 a 2 8 7 a 1 1 2 T h e a z i r i d i n a t i o n - d e p r o t e c t i o n s e q u e n c e e s t a b l i s h e d h e r e r e p r e s e n t s a n e f f i c i e n t a n d h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s . T h e o v e r a l l p r o c e s s b e n e f i t s f r o m t h e s i m p l e a n d h i g h - y i e l d i n g p r e p a r a t i o n o f N - B U D A M a n d / o r T M B h a m i n e a n d i m i n e s , t h e h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n a n d t h e e a s e o f w h i c h t h e n i t r o g e n c a n b e d e p r o t e c t e d t o g i v e t h e o p t i c a l l y a c t i v e a z i r i d i n e s . 6 . 5 S t u d y o f k i n e t i c s a n d r e l a t i v e r a t e c o m p e t i t i o n D u r i n g t h e s t u d y o f t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s , i t w a s f o u n d t h a t t h e s u b s t r a t e s s u c h a s N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a e x h i b i t e d e x t r a o r d i n a r y r e a c t i v i t y , a p p e a r i n g t o r e a c t s e v e r a l t i m e s f a s t e r t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 b a s e d o n t h e v i s u a l o b s e r v a t i o n . I t w a s a l s o f o u n d t h a t s e v e r a l o t h e r s u b s t r a t e s w i t h s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s e x h i b i t e d d i m i n i s h e d r e a c t i v i t y c o m p a r e d w i t h 1 3 5 . H o w e v e r , a t t h a t p o i n t t h e d e t a i l e d r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n a n d r e a c t i v i t y r e m a i n e d u n c l e a r . A s p a r t o f 1 8 0 t h e s t u d y o n t h e m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s e v e r a l i s s u e s n e e d e d t o b e a d d r e s s e d : 1 ) T h e r e a c t i v i t y d i f f e r e n c e b e t w e e n s u b s t r a t e s w i t h v a r i o u s s u b s t i t u e n t s ; 2 ) t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s t r u c t u r e a n d r e a c t i v i t y ; 3 ) t h e p o s s i b l e c o r r e l a t i o n o f r e a c t i v i t y w i t h s e l e c t i v i t y . I t w a s d e c i d e d t h a t t h e s t u d y o f t h e r e l a t i v e r e a c t i o n r a t e s o f v a r i o u s i m i n e s u b s t r a t e s s h o u l d p r o v i d e i n s i g h t s t o t h e s e q u e s t i o n s . T h i s s t u d y w a s c o n d u c t e d b y t h e c o m p e t i t i o n o f t w o i m i n e s u b s t r a t e s f o r 0 . 0 5 e q u i v a l e n t o f c a t a l y s t i n t h e p r e s e n c e o f a s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t ( 0 . 2 e q u i v a l e n t ) o f e t h y l d i a z o a c e t a t e . T h e N - b e n z h y d r y l b e n z a l d i m i n e 1 3 5 w o u l d b e u s e d a s t h e s t a n d a r d s u b s t r a t e a n d t h e r a t e c o m p e t i t i o n o f a l l t h e e x a m i n e d i m i n e s w o u l d b e p e r f o r m e d a g a i n s t 1 3 5 u n d e r t h e s a m e a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n s . T h e r e l a t i v e r a t e w o u l d b e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t m i x t u r e v i a t h e i n t e g r a t i o n o f C 2 a n d C 3 p r o t o n s o f t h e t w o a z i r i d i n e s . D u e t o t h e s l i g h t l y d i f f e r e n t r e a c t i v i t y a n d / o r s e l e c t i v i t y i n d u c e d b y t h e V A P O L a n d V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s , t h e r a t e c o m p e t i t i o n w a s a l s o s t u d i e d w i t h b o t h l i g a n d s . F i n a l l y , a t t h i s s t a g e t h e e x a c t r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p o f t h e r e a c t i o n w a s u n k n o w n , t h u s t h i s c o m p e t i t i o n s t u d y w a s o n l y r e p r e s e n t a t i v e o f t h e o v e r a l l r e a c t i o n r a t e s d i f f e r e n c e s o f t h e s u b s t r a t e s . 1 8 1 S c h e m e 6 . 2 4 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t P “ 0 . 0 5 e q u i v . V A P O L - b o r a t e A Y / * P h / k A C C I R T 2 4 h ' N + N 0 N A P h N P h " ’ 1 3 5 A R , P h 0 0 2 6 1 P h c 0 2 5 1 1 e q u r v . 1 e q u i v O M e O O / 1 6 2 t B 1 6 1 1 - 1 2 1 0 3 . 8 - u ( 9 9 % 9 9 ) ( 9 9 % e e ) ( 9 8 % e e ) ( 9 5 % 6 6 ) O x . . . 2 . 3 1 . 7 1 ( 9 4 7 9 5 9 9 ) ( 4 8 9 6 6 9 ) ( 9 6 % e e ) ( 9 3 9 6 6 9 ) F B r F 3 1 5 9 B r / . 3 1 6 0 C / 1 6 4 O 1 6 6 0 . 4 5 0 . 2 8 0 . 3 0 . 0 5 — 0 . 0 6 ( 9 3 . 5 9 6 e e ) ( 9 3 % e e ) ( 8 1 % e e ) ( 9 0 % e e ) F 3 0 O O 2 7 0 F S C X : r e l a g i / v e f r a t e ) d / ( x x e e e e : e e 0 r u c t o m o > , p 0 . 0 3 F C 0 . 0 2 - 0 . 0 3 ( 9 0 % e e ) 3 ( 6 1 % e e ) T h e r e s u l t s f r o m t h e s e r e l a t i v e r a t i o s t u d i e s w i t h V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a r e s h o w n i n S c h e m e 6 . 4 , a n d v e r y l a r g e d i f f e r e n c e s i n t h e r e l a t i v e r a t e o f v a r i o u s i m i n e s w e r e o b s e r v e d t o c o v e r a r a n g e o f 3 0 0 0 . T h e i m i n e s w i t h t h e m e t a - a l k y l - s u b s t i t u t e d 1 8 2 b e n z h y d r y l g r o u p s a l l r e a c t m u c h f a s t e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g i m i n e w i t h o u t t h e m e t a - a l k y l g r o u p s . T h e N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a i s t h e m o s t r e a c t i v e i m i n e , r e a c t i n g 1 6 t i m e s f a s t e r t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . T h e i m i n e s 1 6 1 a n d 1 6 2 w i t h p a r a - e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s g e n e r a l l y r e a c t e d 2 - 4 t i m e s f a s t e r t h a n t h e e l e c t r o n - n e u t r a l i m i n e 1 3 5 , w h e r e a s t h e p r e s e n c e o f e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o n e i t h e r t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( 1 5 9 , 1 6 0 , 2 1 2 ) o r o n t h e a l d e h y d e ( 2 7 0 ) a l w a y s s l o w e d d o w n t h e r e a c t i o n . S c h e m e 6 . 2 5 P r o p o s e d c a t a l y t i c c y c l e o f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n \ 2 [ L A ] 5 0 > I 1 ) C o o r d i n a t i o n [ L A ] 3 9 ‘ I C O 2 E t 4 ) D i s s o c i a t i o n 2 ) E D A a t t a c k 5 2 2 1 v R 2 6 2 . 9 . [ L A ] I I I ’ I L A I - N 2 H N R ‘ A 0 0 2 5 , 3 ) R i n g c l o s u r e ( 9 N Z H R 1 0 0 2 5 1 3 7 4 0 C o r r e l a t i o n o f t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f v a r i o u s i m i n e s a n d t h e i r r e l a t i v e r a t e s p r o v i d e d s o m e a d d i t i o n a l i n f o r m a t i o n . T h e f a c t t h a t t h e e l e c t r o n - d e f i c i e n t i m i n e s r e a c t e d s l o w e r i s c o n t r a d i c t o r y t o t h e c o m m o n n o t i o n t h a t t h e s e i m i n e s a r e c o n s i d e r e d “ a c t i v a t e d ” s u b s t r a t e s t o w a r d n u c l e o p h i l i c a t t a c k . T h u s i n t h e c a s e o f e i t h e r t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n s , t h e a t t a c k o f e t h y l d i a z o a c e t a t e o n C = N b o n d ( S t e p 2 , S c h e m e 6 . 2 5 ) i s u n l i k e l y t o b e t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p o f t h e c a t a l y t i c c y c l e . F o r t h e s a m e r e a s o n , t h e d i s s o c i a t i o n o f t h e L e w i s a c i d c a t a l y s t f r o m t h e 1 8 3 p r o d u c t a z i r i d i n e ( S t e p 4 , S c h e m e 6 . 2 7 ) w o u l d n o t b e e x p e c t e d t o b e t h e r a t e - d e t e r r n i n i n g s t e p e i t h e r . T h i s d e t e r m i n a t i o n i s b a s e d o n t h e f a c t t h a t b o t h o f t h e s e t w o s t e p s s h o u l d b e f a c i l i t a t e d b y s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s . M o s t o f t h e s u b s t r a t e s i n s c h e m e 6 . 2 4 i n c l u d i n g 1 5 9 - 1 6 2 , 1 6 5 a n d 2 7 0 w o u l d b e e x p e c t e d t o h a v e v e r y s i m i l a r s t e r i c e n c u m b e r e n c e s w i t h r e g a r d t o t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p s . I f t h i s w e r e t r u e , t h e n i t c a n b e c o n c l u d e t h a t t h e i r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t e d b y t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e N - s u b s t i t u e n t s , s i n c e t h e r e a c t i o n s o f t h e s e i m i n e s g a v e 9 3 : 3 % e e . O n t h e o t h e r h a n d , v e r y l a r g e r a t e d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d w i t h t h e s e s u b s t r a t e s . T h i s o b s e r v a t i o n m a y n o t b e s u r p r i s i n g s i n c e o n c e t h e a c t i v e c a t a l y s t c o o r d i n a t e s w i t h t h e i m i n e , t h e d i r e c t i o n o f n u c l e o p h i l i c a t t a c k ( a s t h e e e % d e t e r m i n i n g s t e p ) w o u l d s o l e l y d e p e n d o n t h e s t r u c t u r e o f t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x . O f r e l a t e d i n t e r e s t , i t w a s f o u n d t h a t t h e m u c h s m a l l e r N - b e n z y l i m i n e 1 6 8 o n l y r e a c t e d s l i g h t l y f a s t e r ( 1 . 7 x ) t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . T h e d i - o r t h o - m e t h y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e 1 6 6 e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t l y d i m i n i s h e d r e a c t i v i t y , p r e s u m a b l y d u e t o s t e r i c h i n d e r a n c e . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n s o f t h e t e t r a - a l k y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s 1 6 7 , 2 0 7 a n d 2 8 4 a d e m o n s t r a t e t h a t s t e r i c a l l y b u l k y s u b s t r a t e s d o n o t n e c e s s a r i l y r e a c t s l o w e r . T h i s f a c t r a i s e s a n i n t e r e s t i n g q u e s t i o n a b o u t t h e o r i g i n o f r a t e a c c e l e r a t i o n o f t h e s e i m i n e s , b e c a u s e f r o m j u s t t h e p o i n t o f v i e w o f s t e r i c s , t h e b u l k y o f t h e s e s u b s t r a t e s s h o u l d s i g n i f i c a n t l y d i s f a v o r t h e i r c o o r d i n a t i o n w i t h 1 8 4 . 0 0 ' . 3 t h e c a t a l y s t , a n d t h e s u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f E D A a n d a l s o p o s s i b l y t h e f i n a l r i n g - c l o s i n g e v e n t . I n t e r e s t i n g l y , w i t h f e w e x c e p t i o n s , a g o o d c o r r e l a t i o n w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e r e a c t i v i t y a n d t h e s e l e c t i v i t y . T h e i m i n e s t h a t r e a c t e d t h e f a s t e s t a l s o g e n e r a l l y p r o d u c e d a z i r i d i n e s w i t h t h e h i g h e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h e r e a c t i o n s o f t h e t e t r a - m e t a - s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s a r e e s p e c i a l l y i n t r i g u i n g . T h e N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a i s c l e a r l y t h e m o s t s t e r i c a l l y h i n d e r e d s u b s t r a t e , h o w e v e r , i t d i s p l a y s t h e h i g h e s t r e a c t i v i t y a n d i t g a v e r i s e t o t h e h i g h e s t s e l e c t i v i t y , w h i l e t h e s t e r i c a l l y s i m i l a r t e t r a - C F a s u b s t i t u t e d i m i n e 2 1 2 e x h i b i t e d t h e l o w e s t r e a c t i v i t y a n d t h e l o w e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . S c h e m e 6 . 2 6 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d y w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t R R 0 P h 0 . 2 e q u i v . E D A O N + A / 0 . 0 5 e q u 1 v . V A N O L - b o r a t e : + Y P h 0 0 1 , , R T , 2 4 n N N P h 3 , ( 9 4 . 5 % e e ) ( 9 3 % e e ) . X : r e l a t i v e r a t e 0 / 1 6 0 O 1 6 4 O / 1 6 6 ( X X % 6 6 ) : e e % o f p r o d u c t B r / 0 2 0 . 1 0 . 1 1 8 5 T h e r a t e c o m p e t i t i o n s t u d y u s i n g t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t g a v e r e l a t i v e r a t e s s i m i l a r t o t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t f o r m o s t s u b s t r a t e s ( S c h e m e 6 . 2 6 ) . H o w e v e r , t h e m a g n i t u d e o f t h e o b s e r v e d r a t e d i f f e r e n c e s i s s m a l l e r . S u r p r i s i n g l y , w i t h t h i s c a t a l y s t t h e N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a r e a c t e d s l o w e r t h a n t h e N - T M B h i m i n e 1 6 7 , a l t h o u g h b o t h s u b s t r a t e s s t i l l r e a c t e d s i g n i f i c a n t l y f a s t e r t h a n b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 . C o n s i d e r i n g t h e s i m i l a r i t y o f t h e t w o l i g a n d s , t h e e x a c t r e a s o n f o r t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e V A P O L a n d V A N O L c a t a l y s t s a r e n o t c l e a r . A t t h i s s t a g e i t c a n o n l y b e a s s u m e d t h a t t h e d i f f e r e n t r a t e s a r e t h e r e s u l t o f m i n o r d i f f e r e n c e s i n t h e e l e c t r o n i c a n d / o r s t e r i c d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e l i g a n d s . S c h e m e 6 . 2 7 S t u d y o f r e l a t i v e r e a c t i v i t y b e t w e e n V A P O L a n d V A N O L c a t a l y s t s P h 1 e q u i v . E D A P h P h A 5 m o l % S - V A P O L - b o r a t e . N P h 5 m o l % F i - V A N O L - b o r a t e ! N 3 2 : 4 : S - V A P O L i n d u c t i o n J I C C I 4 , R T , 2 4 h ' \ \ ‘ . A W 6 8 / o R - V A N O L l l ' l d U C l l O l ‘ l P h P h 0 0 i n 1 3 5 1 3 6 0 M 6 t - B u t - B u " B “ ‘ B “ 1 e q u i v . E D A M e O O M e 2 . 5 m o l % S - V A P O L - b o r a t e 2 . 5 m o l % F I - V A N O L - b o r a t e t B C C l R T 2 4 n t “ 3 " “ 3 " - u . . N ‘ N 5 2 % S - V A P O L i n d u c t i o n / I I A 4 8 % R - V A N O L i n d u c t i o n P h O M e P h C O z E t 2 8 4 a t - B u 2 8 5 a A s t u d y o f r e l a t i v e r e a c t i v i t y o f t h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m V A P O L a n d V A N O L w a s a l s o c o n d u c t e d ( S c h e m e 6 . 2 7 ) . T h e a z i r i d i n a t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 i n t h e p r e s e n c e o f c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m a 1 : 1 m i x t u r e o f S — V A P O L a n d R - V A N O L p r o d u c e d a z i r i d i n e 1 3 6 , w h i c h w a s d e t e r m i n e d t o b e c o n s i s t o f a 3 2 : 6 8 m i x t u r e o f e n a n t i o m e r s w h e r e t h e ( 2 3 , 3 S ) - e n a n t i o m e r w a s m a j o r a n d t h u s r e s u l t e d f r o m t h e R - 1 8 6 V A N O L l i g a n d . T h u s i n t h e c a s e o f 1 3 5 , i t s r e a c t i o n w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s r o u g h l y 2 t i m e s f a s t e r t h a n t h a t w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h i s r e a c t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e c a t a l y s t i s a f f e c t i n g t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p i n t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 . O n t h e o t h e r h a n d , v e r y s i m i l a r r e a c t i o n r a t e s w e r e o b s e r v e d f o r r e a c t i o n o f t h e N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a s i n c e t h e r e w a s e s s e n t i a l l y n o d i f f e r e n c e i n a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w i t h t h e t w o c a t a l y s t s . A s w i t h t h e r e l a t i v e r a t e s t u d i e s p r e s e n t e d i n S c h e m e 6 . 2 4 , t h e s e r e s u l t s p r e s e n t e d s e e m l y c o n t r a d i c t o r y d a t a t h a t t h e s m a l l e r i m i n e w a s c o n v e r t e d f a s t e r w i t h t h e s m a l l e r c a t a l y s t , w h e r e a s t h e r a t e o f t h e b u l k i e r s u b s t r a t e w a s n o t s e n s i t i v e t o t h e s t e r i c d i f f e r e n c e s i n t h e l i g a n d . B a s e d o n t h e i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m t h e r a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s p r e s e n t e d i n S c h e m e 6 . 2 4 a n d S c h e m e 6 . 2 6 , S c h e m e 6 . 2 7 , t h e f o l l o w i n g s e t o f r a t i o n a l e s w e r e d e v e l o p e d t o a c c o u n t f o r t h e o b s e r v e d r e s u l t s : 1 ) T h e c o o r d i n a t i o n o f t h e i m i n e t o t h e c a t a l y s t i s m o s t l i k e l y t o b e t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p ( s t e p 1 , s c h e m e 6 . 2 5 ) . T h e r e l a t i v e r a t e o f t h i s s t e p i s d e t e r m i n e d b y t h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c p r o p e r t i e s o f t h e i m i n e n i t r o g e n s u b s t i t u e n t s . E l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n t h e b e n z h y d r y l g r o u p s h o u l d i n c r e a s e t h e b a s i c i t y o f t h e i m i n e n i t r o g e n a n d f a v o r t h e L e w i s a c i d - L e w i s b a s e c o o r d i n a t i o n . A s i m i l a r o b s e r v a t i o n w a s a l s o m a d e b y B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n d u r i n g t h e i r s t u d y o f t h e a z i r i d i n a t i o n w i t h i m i n e s w i t h n o n - c h i r a l L e w i s a c i d s . 1 9 T h e p r e s e n c e o f m e t a - a l k y l s u b s t i t u e n t s o n t h e b e n z h y d r y l r i n g s s i g n i f i c a n t l y f a c i l i t a t e s t h e s u b s t r a t e - c a t a l y s t c o m p l e x a t i o n , p r e s u m a b l y v i a n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s ( a l k y l - 1 r i n t e r a c t i o n ) o f t h e a l k y l g r o u p w i t h t h e a r e n e s y s t e m o f t h e l i g a n d . I n 1 8 7 t h e c a s e o f N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a , i t i s p r o p o s e d t h a t t h e l a r g e r s u r f a c e a r e a o f t e r t - b u t y l g r o u p s i n d u c e s i n t e r a c t i o n s w i t h t h e a r e n e r i n g s o f t h e l i g a n d t h a t i s s t r o n g e r t h a n t h o s e o f t h e m e t h y l - a r e n e a n d / o r a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n . 2 ) A f t e r t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e i m i n e t o t h e c a t a l y s t , t h e a t t a c k o f e t h y l d i a z o a c e t a t e t o t h e C = N d o u b l e b o n d o c c u r s r a p i d l y . T h e p o s i t i v e n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t r a t e a n d c a t a l y s t e f f e c t i v e l y r e s t r i c t t h e r o t a t i o n a b o u t t h e L e w i s a c i d - L e w i s b a s e b o n d b e t w e e n n i t r o g e n a n d b o r o n . T h e c o m b i n a t i o n o f n i t r o g e n - b o r o n c o o r d i n a t i o n a n d t h e p r o p o s e d n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s ( a s i n t h e c a s e o f N - B U D A M i m i n e 2 8 4 ) d e t e r m i n e t h a t t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x w i l l h a v e a d e f i n e d s t r u c t u r e , w h i c h l e a d s t o a h i g h l y s t e r e o f a c i a l n u c l e o p h i l i c a t t a c k b y e t h y l d i a z o a c e t a t e . 3 ) T h e r i n g c l o s u r e o f z w i t t e r i o n 4 0 i s a l s o u n l i k e l y t o b e t h e r a t e — d e t e n n i n i n g s t e p ( s t e p 3 , S c h e m e 6 . 2 5 ) . T h i s s t e p i n v o l v e s t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e n e g a t i v e l y p o l a r i z e d n i t r o g e n o n t h e C - 3 c a r b o n o f t h e i n c i p i e n t a z i r i d i n e . A s t e r i c a l l y b u l k y n i t r o g e n s u b s t i t u e n t s h o u l d s i g n i f i c a n t l y s l o w d o w n t h i s i n t r a m o l e c u l a r s u b s t i t u t i o n s t e p , a n d , w h e n t h i s o c c u r s , p h e n y l a n d h y d r o g e n m i g r a t i o n s s h o u l d b e i n c r e a s e d l e a d i n g t o g r e a t e r a m o u n t s o f e n a m i n e p r o d u c t s . H o w e v e r , t h e r e l a t i v e r a t e b e t w e e n t h e t w o e l e c t r o n i c a l l y s i m i l a r s u b s t r a t e s N - M E D A M i m i n e 2 0 7 a n d N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a i n d i c a t e d t h a t t h e b u l k i e r i m i n e r e a c t e d f a s t e r a n d p r o d u c e d l e s s e n a m i n e p r o d u c t s . T h u s t h e r i n g - c l o s u r e o f z w i t t e r i o n m u s t b e f a c i l e a n d i s n o t h i n d e r e d b y t h e s i z e o f n i t r o g e n s u b s t i t u e n t . 1 8 8 4 ) T h e r a t e o f c a t a l y s t d i s s o c i a t i o n f r o m t h e a z i r i d i n e p r o d u c t ( s t e p 4 , s c h e m e 6 . 2 5 ) i s d e t e r m i n e d b y t h e r e l a t i v e s t a b i l i t y b e t w e e n t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x 3 9 a n d a z i r i d i n e - c a t a l y s t c o m p l e x 3 7 . I t w a s o b s e r v e d i n t h e s t u d i e s o f r e l a t i v e r a t e c o m p e t i t i o n t h a t t h e e l e c t r o n - r i c h i m i n e s a l w a y s r e a c t f a s t , t h u s t h i s s t e p i s a l s o u n l i k e l y t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p s i n c e t h e a z i r i d i n e p r o d u c t s w h i c h c o n t a i n m o r e e l e c t r o n - r i c h s u b s t i t u e n t s w i l l c o o r d i n a t e w i t h t h e c h i r a l L e w i s a c i d t i g h t e r . O n t h e o t h e r h a n d t h e s t e r i c a l l y m o r e b u l k y g r o u p s u c h a s N - B U D A M m a y a l s o f a c i l i t a t e t h e d i s s o c i a t i o n o f p r o d u c t a z i r i d i n e f r o m t h e c a t a l y s t . F i n a l l y , i t n e e d s t o b e n o t e d t h a t t h e s t u d y o f r e l a t i v e r a t e s f o r d i f f e r e n t i m i n e s a s s u m e s t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e t w o d i f f e r e n t i m i n e s o c c u r v i a t w o t o t a l l y i n d e p e n d e n t p r o c e s s e s w i t h i n t h e s a m e r e a c t i o n v e s s e l , a n d t h a t t h e s e p r o c e s s e s d o n o t i n t e r f e r e w i t h e a c h o t h e r . H o w e v e r , d u r i n g t h e c o m p e t i t i o n r e a c t i o n s t h e f r e e c a t a l y s t m a y i n t h e o r y n o t o n l y c o o r d i n a t e w i t h t w o i m i n e s , b u t a l s o c o m p l e x w i t h e i t h e r o f t h e p r o d u c t a z i r i d i n e s . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e “ m a t c h e d ” a z i r i d i n e p r o d u c t m a y c o o r d i n a t e w i t h t h e a c t i v e c a t a l y s t a n d i n s o m e w a y i n h i b i t t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e o t h e r i m i n e s u b s t r a t e . T h u s t h e c o m p e t i t i o n s t u d i e s s h o u l d o n l y b e c o n s i d e r e d a s p r o v i d i n g a n a p p r o x i m a t e g l i m p s e o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s t r u c t u r e a n d r e a c t i v i t y , a n d i n n o w a y s h o u l d t h e y b e r e g a r d e d a s a n e x a c t q u a n t i f i c a t i o n o f t h e r e a c t i v i t y . 1 8 9 1' F i g u r e 6 . 1 3 I n i t i a l r a t e k i n e t i c s o f i m i n e 1 3 5 , V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d E D A P h P h 0 \ A N J ‘ P n + " / ‘ L O E t N 2 1 3 5 ( x M ) 2 1 ( y M ) P h P h 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e Y ( Z M ) _ N 0 0 0 1 3 , R T ' / _ \ p h 0 0 i n 1 3 6 - 2 . 4 1 - 2 . 5 1 - 2 . 6 1 - 2 . 7 1 - 2 . 8 1 - 2 . 9 0 9 [ R ] - 3 1 u - 3 . 2 1 - 3 . 3 , 2 ' 3 1 , . _ - - _ _ . _ _ . . _ . _ _ . - . . - _ . . _ - _ . _ . . . - . . W y = 0 . 0 9 2 4 x - 2 . 7 5 5 8 R 2 = 0 . 8 2 0 9 I - 0 . 6 - 0 . 4 0 . 2 0 l o g [ m m ] 1 ‘ r ' 0 . 9 1 0 . 8 1 0 . 7 1 0 . 6 1 0 . 5 1 0 . 4 1 0 . 3 1 0 . 2 1 0 . 1 1 l o g [ k ] y = 0 . 8 0 8 4 x + 1 . 8 5 7 9 R 2 = 0 . 9 8 6 3 - 2 . 2 - 2 T 4 1 . 8 - 1 . 6 l o g [ c a t a l y s t ] - 1 . 4 - 1 . 7 - 1 . 8 1 - 1 . 9 1 - 2 . 1 1 - 2 . 2 1 - 2 . 3 1 - 2 4 4 - 2 . 5 1 - 2 . 6 ' 0 9 [ k ] y = 1 . 2 0 0 6 x - 1 . 7 4 0 2 R 2 = 0 . 9 7 6 3 i - 0 . 8 - 0 . 6 - 0 . 4 0 2 0 l o g [ E D A ] 1 9 0 I n a n e f f o r t t o o b t a i n m o r e d e f i n i t i v e i n f o r m a t i o n o n t h e m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n , t h e i n i t i a l r e a c t i o n r a t e k i n e t i c s w e r e d e t e r m i n e d f o r t h e r e a c t i o n o f i m i n e 1 3 5 e t h y l d i a z o a c e t a t e w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( F i g u r e 6 . 1 3 ) . 8 4 I n t e r e s t i n g l y , t h e r e s u l t s o f t h e i n i t i a l r e a c t i o n r a t e s t u d i e s i n d i c a t e d t h a t t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n h a s a z e r o - o r d e r d e p e n d e n c y o n t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 , a 0 . 8 o r d e r d e p e n d e n c y o n t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d a 1 . 2 o r d e r d e p e n d e n c y o n t h e c o n c e n t r a t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e . T h e s e s t u d i e s o n t h e i n i t i a l r e a c t i o n r a t e k i n e t i c s s u g g e s t s t h a t t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p o f t h e c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n o f t h e b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e , t h e s e r a t e s t u d i e s f u r t h e r m o r e i n d i c a t e t h a t i m i n e 1 3 5 i s n o t i n v o l v e d i n t h e r a t e l i m i t i n g s t e p . T h e i n i t i a l r a t e s t u d i e s ( F i g u r e 6 . 1 3 ) s e e m t o b e i n c o n t r a d i c t i o n t o t h e r e s u l t s f r o m t h e s t u d i e s o f t h e r e l a t i v e r a t e c o m p e t i t i o n o f v a r i o u s i m i n e s ( S c h e m e 6 . 2 4 ) , t h e s o u r c e o f t h i s c o n t r a d i c t i o n i s n o t c l e a r a n d c e r t a i n l y d e s e r v e s f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n . H o w e v e r , i t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n s o f d i f f e r e n t i m i n e s u b s t r a t e s m a y f o l l o w c o m p l e t e l y d i f f e r e n t r e a c t i o n p r o f i l e s . A s a n e x a m p l e , i n S h i b a s a k i ’ s s t u d i e s o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c M a n n i c h - t y p e r e a c t i o n s o f h y d r o x y k e t o n e s , i t w a s n o t i c e d t h a t t h e r e a c t i o n s o f N - d i p h e n y l p h o s p h i n o y l a n d N - B o c i m i n e s i n t h e p r e s e n c e o f t h e s a m e n u c l e o p h i l e a n d c a t a l y s t e x h i b i t e d t w o d i f f e r e n t i n i t i a l r a t e k i n e t i c p r o f i l e s . 8 4 b 1 9 1 6 . 6 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y u s i n g c h i r a l i m i n e s T h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s o f s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d i m i n e s w e r e p r e s e n t e d i n s e c t i o n 6 . 3 . W h i l e t h e s t u d y o f t h e s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d i m i n e s p r o v i d e a w e a l t h o f i n f o r m a t i o n o n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , i t c a n b e a n t i c i p a t e d t h a t t h e s t u d y o f u n s y m m e t r i c a l l y ( c h i r a l ) s u b s t i t u t e d i m i n e s w o u l d p r o v i d e n e w i n f o r m a t i o n a b o u t t h e r e a c t i o n , e s p e c i a l l y f r o m m a t c h e d a n d m i s m a t c h e d s i t u a t i o n s . T h e o p t i c a l l y p u r e a - t e r t - b u t y l b e n z y l i m i n e 1 5 6 w a s t h e f i r s t s u b s t r a t e e x a m i n e d u n d e r t h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n ( T a b l e 6 . 2 2 ) . T h e a z i r i d i n a t i o n w i t h B ( O P h ) 3 a s c a t a l y s t g a v e a 1 : 1 2 r a t i o o f t w o a z i r i d i n e d i a s t e r e o m e r s 2 8 8 a a n d 2 8 8 b . T h e f o r m a t i o n o f u n e q u a l a m o u n t s o f t h e t w o d i a s t e r e o m e r s w i t h t h e r a c e m i c c a t a l y s t i s a m e a s u r e o f t h e i n h e r e n t 1 , 3 - i n d u c t i o n o f t h e c h i r a l n i t r o g e n s u b s t i t u e n t . I n f a c t , n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n s o f o r g a n o m e t a l l i c c o m p o u n d s t o s i m i l a r c h i r a l i m i n e s u b s t r a t e s a r e w e l l - d o c u m e n t e d i n t h e l i t e r a t u r e a n d v a r i o u s m o d e l s h a v e b e e n p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . 8 5 T h e a z i r i d i n a t i o n o f S - 1 5 6 w a s c o n d u c t e d w i t h b o t h e n a n t i o m e r s o f t h e V A P O L a n d V A N O L c a t a l y s t s ( T a b l e 6 . 2 2 ) . T h e r e s u l t s s h o w e d t h e r e i s a s t r o n g m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p f o r b o t h l i g a n d s . I n t h e p r e s e n c e o f t h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m R — V A P O L a n d R - V A N O L , t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e S - e n a n t i o m e r o f t h e c h i r a l i m i n e 1 5 6 g a v e a l m o s t e x c l u s i v e l y t h e ( 2 S , 3 S ) - a z i r i d i n e 2 8 8 b a s t h e m a t c h e d p r o d u c t . T h e s e r e a c t i o n s w e r e g e n e r a l l y v e r y c l e a n a n d p r o d u c e d l e s s t h a n 2 % o f t h e m i s m a t c h e d a z i r i d i n e 2 8 8 a a n d o n l y t r a c e a m o u n t s o f e n a m i n e s i d e - p r o d u c t . H o w e v e r , t h e s a m e r e a c t i o n w i t h t h e S - 1 9 2 c a t a l y s t s r e s u l t e d i n s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d s e l e c t i v i t y . T h e S - V A P O L c a t a l y s t a f f o r d e d a 2 . 2 2 1 m i x t u r e o f 2 8 8 a / 2 8 8 b , a l o n g w i t h s i g n i f i c a n t a m o u n t o f e n a m i n e p r o d u c t s . T h e r e a c t i o n o f ( S ) - 1 5 6 i n t h e p r e s e n c e o f t h e S - V A N O L c a t a l y s t g a v e a 1 . 1 : 1 r a t i o o f t h e t w o p r o d u c t s , h o w e v e r , l e s s e n a m i n e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d t h a n w i t h t h e S - V A P O L c a t a l y s t . T a b l e 6 . 2 2 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l a — t e r t - b u t y l b e n z y l i m i n e t B u 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e , t - B U Y P h b e q u h \ 1 . 1 e q u i v . E D A _ N N P h A N ( 8 P h c c : , , R T , 2 4 1 1 ' z 3 + , / _ \ , P h P h ‘ “ " c o E t 1 5 6 2 8 8 a C 0 2 3 2 8 8 b 2 a . , b y i e l d o f 2 8 8 c i s / t r a n s e n a m i n e s e n t r y l i g a n d 2 8 8 a . 2 8 8 b ( % ) c 2 8 8 " ( % ) 1 , 1 B ( O P h ) 3 o n l y 1 : 1 2 N A N A 2 4 / 1 1 2 S - V A P O L 2 . 2 : 1 5 6 ( 2 8 8 8 ) > 5 0 : 1 4 4 / 2 3 R — V A P O L < 1 : 5 0 8 0 ( 2 8 8 b ) > 5 0 : 1 < 2 4 S - V A N O L 1 . 1 : 1 3 6 ( 2 8 8 8 ) > 5 0 : 1 1 1 / 2 5 F i - V A N O L < 1 : 5 0 8 5 ( 2 8 8 b ) > 5 0 : 1 < 2 " U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n w i t h 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e y i e l d s 0 f e n a m i n e ( P h / H m i g r a t i o n ) p r o d u c t s w e r e t h e r e l a t i v e y i e l d c o m p a r e d w i t h t h e m a j o r a z i r i d i n e p r o d u c t . ° I s o l a t e d y i e l d o f t h e m a j o r p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . T h e a b s o l u t e s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e m a j o r p r o d u c t f r o m t h e m i s m a t c h e d r e a c t i o n o f t h e S — e n a n t i o m e r o f 1 5 6 w i t h t h e S — V A P O L c a t a l y s t w a s f u r t h e r p r o v e d b y a n X - r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s o f a z i r i d i n e ( 2 R , 3 F i ) - 2 8 8 a ( F i g u r e 6 . 1 4 ) . T h i s a n a l y s i s i n d i c a t e d t h a t 1 9 3 t h e m a j o r p r o d u c t o f t h e m i s m a t c h e d r e a c t i o n w a s a r e s u l t o f t h e c a t a l y s t - c o n t r o l l e d a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 5 6 . F i g u r e 6 . 1 4 X - r a y s t r u c t u r e o f a z i r i d i n e 2 8 8 a T h e s i g n i f i c a n t m a t c h / m i s m a t c h e f f e c t s o b s e r v e d i n t h e r e a c t i o n o f i m i n e 1 5 6 p r o m p t e d a f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h e a - a l k y l b e n z y l i m i n e s u b s t r a t e s . l m i n e 2 8 9 w a s p r e p a r e d b y t h e c o n d e n s a t i o n o f b e n z a l d e h y d e a n d t h e i n e x p e n s i v e a n d c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a - ( m - m e t h y l - b e n z y l a m i n e . I t w a s s u r p r i s i n g t o f i n d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n s o f a - ( F D - m e t h y l - b e n z y l i m i n e 2 8 9 g a v e e s s e n t i a l l y t h e s a m e l e v e l o f m a t c h / m i s m a t c h s e l e c t i v i t y w i t h b o t h l i g a n d s a s t h e a - t e r t - b u t y l — b e n z y l i m i n e 1 5 6 ( T a b l e 6 . 2 3 ) . 1 9 4 T a b l e 6 . 2 3 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l a — m e t h y l b e n z y l i m i n e 2 8 9 _ P h P h 3 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e , ' l ’ ' r A 4 3 , 1 . 1 e q u i v . E D A = N P “ N ‘ P “ c c n , , R T , 2 4 n A 3 + L A , P h 0 0 i n P h “ ’ C O z E t 2 8 9 2 9 0 a 2 9 0 b e n t r y “ l i g a n d 2 9 0 a : 2 9 0 b " w a d e / ( 3 6 2 9 0 c i s / t r a n s ” e n a c t / : 1 ; g e s 1 B ( O P h ) 3 o n l y 6 : 1 N A > 5 0 : 1 2 2 / 1 5 2 S - V A P O L > 5 0 : 1 7 9 ( 2 9 0 8 ) > 5 0 : 1 2 / 2 3 R - V A P O L 1 : 2 4 0 ( 2 9 0 b ) > 5 0 : 1 2 7 / 1 7 4 S - V A N O L > 5 0 : 1 8 6 ( 2 9 0 a ) > 5 0 : 1 4 / 3 5 R — V A N O L 1 2 2 . 2 2 6 ( 2 9 0 b ) > 5 0 : 1 3 3 / 1 9 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n w i t h 1 . 0 m m o l i m i n e a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 5 M . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e y i e l d s o f e n a m i n e ( P h / H m i g r a t i o n ) p r o d u c t s w e r e t h e r e l a t i v e y i e l d c o m p a r e d w i t h t h e m a j o r a z i r i d i n e p r o d u c t . ° I s o l a t e d y i e l d o f t h e m a j o r p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . T h e m a t c h / m i s m a t c h e d s t u d i e s w i t h i m i n e s 1 5 6 a n d 2 8 9 p r o v i d e f u r t h e r i n f o r m a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . C P K m o d e l i n g o f t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n a - ( S ) - t e r 1 - b u t y l b e n z y l i m i n e 1 5 6 a n d F l - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 1 4 7 i n d i c a t e s p o t e n t i a l a l k y l - 1 1 i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t e r t - b u t y l g r o u p a n d t h e f a c e a r e n e r i n g s y s t e m o f t h e F I - l i g a n d . I n a d d i t i o n , s i m i l a r i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e m e t h y l g r o u p a n d l i g a n d w e r e a l s o o b s e r v e d i n m o d e l i n g b e t w e e n i m i n e ( H ) - 2 8 9 a n d S - I i g a n d . T h e r e l a t i v e r e a c t i o n r a t e s o f b o t h c h i r a l i m i n e s w e r e m e a s u r e d a g a i n s t b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 u n d e r t h e s t a n d a r d c o m p e t i t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e 6 . 2 8 ) . C u r i o u s l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e a — t e r t - b u t y l b e n z y l i m i n e 1 5 6 ( m a t c h e d c a s e ) r e a c t e d t h r e e t i m e s s l o w e r 1 9 5 A P h 1 2 5 8 6 9 8 R n ( ( 1 N = = q e « t M i - e v . k u U r + t z 3 c P ) h o B u ) / ( m a 0 . 0 5 P h e 0 c q . 0 u 2 1 i 4 q . e v , P h P 1 e 3 q h u N 5 A 1 / / \ i v . a g O / 1 3 h e d ) 1 u i V v A . P T , R 5 D - E O 2 L 4 A b h o r a t e e ” K l C N P “ / h 3 1 5 e d ) 0 t . c ( m a R ) / 6 + C 0 2 E l [ X f P e P : h r P h h Y N \ r C O z E t a t e ] l a t i v e t h a n i m i n e 1 3 5 , w h i l e t h e s m a l l e r i m i n e 2 8 9 r e a c t e d t h r e e t i m e s f a s t e r . A c c o r d i n g t o W i l c o x ’ s s t u d y a n d r e l a t e d t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s “ , t h e b u l k y t e r t - b u t y l g r o u p s h o u l d a c t a s a m o r e e f f i c i e n t 1 t - a c c e p t o r , 5 8 a s a r e s u l t , 1 5 6 s h o u l d h a v e a s t r o n g e r i n t e r a c t i o n w i t h c a t a l y s t t h a n t h e s m a l l e r i m i n e 2 8 9 a n d t h e o v e r a l l r e a c t i o n r a t e f o r 1 5 6 s h o u l d b e h i g h e r i f t h e f o r m a t i o n o f t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x i s t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p . A t t h i s s t a g e , a r e a s o n a b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e g r e a t e r r a t e o f 2 8 9 i s n o t a v a i l a b l e . S c h e m e 6 . 2 8 R e l a t i v e r a t e s o f c h i r a l i m i n e s w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t o - - - - - - - - - - - - - - - - - — - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - T h e r e a c t i o n s o f t h e c h i r a l i m i n e s 1 5 6 a n d 2 8 9 r e p r e s e n t a s u c c e s s f u l e x a m p l e o f d o u b l e s t e r e o d i f l f e r e n t i a t i o n , 8 6 i n w h i c h t h e e x i s t i n g s t e r e o g e n i c c e n t e r o n t h e c h i r a l i m i n e s r e c o g n i z e t h e c h i r a l i t y o f t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s . T h e c h i r a l c e n t e r o f t h e i m i n e e i t h e r r e i n f o r c e s t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t p r o j e c t e d b y t h e c h i r a l V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( m a t c h e d a s y m m e t r i c c a t a l y s i s ) a n d g i v e s h i g h s t e r e o s e l e c t i v i t y , o r o p p o s e t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t o f t h e c a t a l y s t ( m i s m a t c h e d a s y m m e t r i c c a t a l y s i s ) a n d g i v e s l o w s t e r e o s e l e c t i v i t y . 1 9 6 T h e i n v e s t i g a t i o n o f m a t c h / m i s m a t c h e d a z i r i d i n a t i o n s o f t h e c h i r a l i m i n e s 1 5 6 a n d 2 8 9 w a s d r i v e n b y a n i n t e n t t o t h e s t u d y o f m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n a n d t o p r o b e a n y p o s s i b l e a n d t h e C H - r r i n t e r a c t i o n s . H o w e v e r , t h e r e s u l t s o f t h e i n v e s t i g a t i o n m a y h a v e p r o v i d e d a c c e s s t o a n e w d i r e c t i o n o f r e s e a r c h , n a m e l y , t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c a - a l k y l b e n z y l i m i n e s . T h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a l c o h o l s h a s b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d o v e r t h e l a s t t w e n t y y e a r s , a n d a s a r e s u l t , s o m e h i g h l y s e l e c t i v e s y s t e m s h a v e e m e r g e d i n l i t e r a t u r e . 8 7 I n c o n t r a s t , t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s r e m a i n s v i r t u a l l y u n d e v e l o p e d . M o s t o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v e k i n e t i c r e s o l u t i o n m e t h o d s f o r a m i n e s u t i l i z e e n z y m e s . P r i o r t o 2 0 0 4 t h e r e w a s o n l y o n e r e p o r t o f a h i g h l y s e l e c t i v e c a t a l y s t s y s t e m a n d t h a t w a s b y F u e t a l . 8 8 3 S u b s e q u e n t l y , i n 2 0 0 5 M i o s k o w s k i a n d W a g e r p u b l i s h e d t h e i r c h i r a l d i a m i n e a c e t y l - t r a n s f e r r e a g e n t , 8 8 b ' d a n d B a c k v a l l r e p o r t e d a n e f f i c i e n t c h e m o e n z y m a t i c d y n a m i c k i n e t i c r e s o l u t i o n p r o c e s s . ” H o w e v e r , t h e s e m e t h o d s h a v e t h e i r l i m i t a t i o n s , F u ’ s s y s t e m r e q u i r e s a n e x o t i c a c y l a t i o n r e a g e n t , W a g n e r a n d M i o s k o w s k i ’ s s y s t e m r e q u i r e s 0 . 5 e q u i v a l e n t o f c h i r a l r e a g e n t , w h e r e a s B a c k v a l l ’ s s y s t e m u t i l i z e s a n e n z y m e a s a n a c y l d o n o r . T h e l a c k o f p r o g r e s s i n t h i s a r e a i s n o t d u e t o t h e l o w e r s y n t h e t i c v a l u e o f c h i r a l a m i n e s , i n s t e a d , i t i s a c l e a r i n d i c a t i o n o f t h e d i f f i c u l t y i n t h e d e v e l o p m e n t o f s u c c e s s f u l c a t a l y t i c k i n e t i c r e s o l u t i o n p r o c e s s e s f o r t h e s e v a l u a b l e s y n t h o n s . I t w a s e n v i s i o n e d t h a t a p r o c e s s f o r t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a - a l k y l b e n z y l i m i n e s c o u l d b e d e v e l o p e d w i t h t h e V A N O L a n d V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s a n d w o u l d u t i l i z e t h e m u t u a l r e c o g n i t i o n b e t w e e n t h e a — a l k y l b e n z y l m o i e t y o n t h e n i t r o g e n a n d t h e V A P O L o r 1 9 7 V A N O L b o r a t e c a t a l y s t . T h e i d e a l r e s o l u t i o n w o u l d b e t h e d i r e c t r e a c t i o n b e t w e e n t h e a m i n e a n d a n o t h e r r e a g e n t , h o w e v e r , c u r r e n t l y t h i s p r o c e s s w o u l d b e u n l i k e l y d u e t o t h e l a c k o f t h e a p p r o p r i a t e m e t h o d o l o g y . A m o r e l i k e l y p r o c e s s w o u l d h a v e t h e a - a l k y l b e n z y l a m i n e m a s k e d a s t h e c o r r e s p o n d i n g i m i n e w h i c h w o u l d p a r t i c i p a t e i n r e a c t i o n s w i t h v a r i o u s n u c l e o p h i l e s ( S c h e m e 6 . 2 9 ) . S c h e m e 6 . 2 9 P r o p o s e d k i n e t i c r e s o l u t i o n s o f r a c e m i c i m i n e 2 9 1 . F 1 1 ( G R Z . 1 fi / G ’ R 2 N R + E D A _ R e a c t i o n A R 3 C O 2 E t N H 2 2 9 2 2 9 3 ( a f t e r h y d r o l y s i s ) R 1 1 \ [ X F l e ] X R R R e a c t i o n B 2 9 1 ( a f t e r h y d r o l y s i s ) R e a c t i o n C ; F 1 3 2 : 5 6 9 : 9 ? ( a f t e r 2 9 h y d r o l y s i s ) T h e d i r e c t a d a p t a t i o n o f t h e c u r r e n t a z i r i d i n a t i o n p r o c e s s t o t h e r e a c t i o n b e t w e e n i m i n e 2 9 1 a n d a s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f e t h y l d i a z o a c e t a t e w o u l d l e a d t o t h e c h i r a l a z i r i d i n e 2 9 2 a n d c h i r a l a m i n e 2 9 3 a f t e r t h e h y d r o l y s i s o f t h e r e m a i n i n g i m i n e ( R e a c t i o n A ) . O n t h e o t h e r h a n d , t h e a d d i t i o n o f a n o x y g e n / n i t r o g e n n u c l e o p h i l e t o t h e i m i n e w o u l d p r o v i d e t h e a m i n a l t y p e p r o d u c t 2 9 4 , w h i c h u p o n h y d r o l y s i s w o u l d a f f o r d t h e e n a n t i o m e r o f a m i n e 2 9 3 ( R e a c t i o n B ) , a n d t h u s b o t h e n a n t i o m e r s o f t h e a m i n e w o u l d b e a c c e s s i b l e . F i n a l l y , a m o r e i d e a l a p p r o a c h i n v o l v e s t h e r e d u c t i o n o f t h e C = N b o n d ( R e a c t i o n C ) , 1 9 8 t - B u 1 ) 1 0 m o l % S - V A N O L - b o r a t e t - B U M r P h w h i c h i n t h e c a s e w h e n R 3 = 4 - O M e , o x i d a t i v e c l e a v a g e o f t h e P M B g r o u p o f 2 9 5 s h o u l d a l s o g i v e a n t - 2 9 3 . T h e i n v e s t i g a t i o n o f r e a c t i o n B a n d C w o u l d r e q u i r e t h e d e v e l o p m e n t o f t h e m e t h o d o l o g i e s c u r r e n t l y u n k n o w n t o t h i s r e s e a r c h g r o u p . T h u s t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n e m p l o y i n g t h e a l r e a d y m a t u r e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s s t u d i e d ( S c h e m e 6 . 3 0 ) . S c h e m e 6 . 3 0 K i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c i m i n e 1 5 6 A l 0 . 5 e q u i v . E D A , c c 1 , , R T , 2 4 I L N m u p h P h 2 ) s i l i c a g e l c o l u m n r A + P h c o i n N H 2 1 5 6 . ( 2 3 , 3 R ) - 2 8 8 b 2 1 4 ( ’ a c e m ’ c ) 3 0 5 0 1 d r 2 1 % y i e l d , 8 7 % e e 5 3 % y i e l d , 9 4 % e e t ‘ B U I “ P h t - B u 1 ) 1 0 m o l % S - V A P O L - b o r a t e ( , 3 ” P h A E D A , c 0 1 4 , R T , 2 4 h g N P h N P h 1 A + N H 2 ) 0 . 4 N H C V T H F , R T , 2 . 5 h p h C O z E t 2 1 5 6 ( 2 a , 3 R ) - 2 8 8 b 2 1 4 ( r a c e m i c ) w i t h 0 . 5 e q u i v . E D A : 2 5 : 1 d r , 3 3 % y i e l d , 9 4 % e e 3 3 % y i e l d , 6 6 % e e w i t h 0 . 6 e q u i v . E D A : 1 6 : 1 d r , 4 1 % y i e l d , 9 3 % e e 2 6 % y i e l d , 8 0 % e e I n t h e e v e n t , t h e r e a c t i o n o f r a c e m i c 1 5 6 w i t h 0 . 5 e q u i v a l e n t o f e t h y l d i a z o a c e t a t e i n t h e p r e s e n c e o f 1 0 m o l % V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t g a v e t h e a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 8 b i n 5 3 % y i e l d a n d 9 4 % e e . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o o f 2 8 8 b w a s d e t e r m i n e d t o b e 3 0 - 5 0 : 1 b y 1 H N M R o n t h e u n p u r i f i e d r e a c t i o n m i x t u r e . U p o n c h r o m a t o g r a p h y a n d c o n c o m i t a n t h y d r o l y s i s o f t h e r e m a i n i n g i m i n e o n s i l i c a g e l , t h e a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 8 b w a s i s o l a t e d a s w e l l a s t h e d e s i r e d c h i r a l a m i n e 2 1 4 w i t h g o o d o p t i c a l p u r i t y ( 8 7 % e e ) b u t i n l o w y i e l d . A l t e r n a t i v e l y , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e c o u l d b e h y d r o l y z e d b y d i l u t e H C I b e f o r e c h r o m a t o g r a p h y . H o w e v e r , i n t h e r e a c t i o n s w i t h t h e V A P O L c a t a l y s t a n d 0 . 5 e q u i v a l e n t 1 9 9 o f e t h y l d i a z o a c e t a t e t h e i s o l a t e d a m i n e 2 1 4 w a s f o u n d t o b e o n l y 6 6 % e e . R e a c t i o n w i t h m o r e e t h y l d i a z o a c e t a t e ( 0 . 6 e q u i v a l e n t ) i n c r e a s e d t h e c h i r a l i n d u c t i o n o f 2 1 4 t o 8 0 % . T h e k i n e t i c r e s o l u t i o n w i t h o t h e r a - a l k y l b e n z y l i m i n e s w e r e n o t s t u d i e d , a l t h o u g h b a s e d o n t h e r e s u l t f r o m m a t c h / m i s m a t c h e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s , t h e r e a c t i o n s w i t h o t h e r s u b s t r a t e s a r e e x p e c t e d t o g i v e r e s u l t s s i m i l a r t o t h a t w i t h i m i n e 1 5 6 . T h i s p r e l i m i n a r y s t u d y o f t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f i m i n e s s h o w e d i t s p o t e n t i a l a s a s u c c e s s f u l m e t h o d o l o g y , b u t s e v e r a l p r o b l e m s r e m a i n t o b e s o l v e d : 1 ) t h e l o w i s o l a t e d y i e l d o f t h e a m i n e , w h i c h w a s q u i t e p o s s i b l y d u e t o t h e l o w s t a b i l i t y o f a m i n e t o w a r d s i l i c a g e l a n d a i r ; 2 ) t h e e x a c t s t o i c h i o m e t r y o f E D A , a s t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e e t h y l d i a z o a c e t a t e w a s p u r c h a s e d a s a m i x t u r e w i t h ~ 1 0 % d i c h l o r o m e t h a n e . D u e t o t h e l i m i t a t i o n o f t i m e , t h i s w o r k w i l l b e f u r t h e r p u r s u e d b y a n t h e r g r o u p m e m b e r . I t i s b e l i e v e d t h a t w i t h c a r e f u l o p t i m i z a t i o n , t h i s w o r k c a n b e d e v e l o p e d i n t o a v a l u a b l e m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a l a r g e v a r i e t y o f c h i r a l a z i r i d i n e s a n d a m i n e s . A f t e r t h e s t u d i e s o f t h e u n s y m m e t r i c a l c h i r a l a - a l k y l b e n z y l i m i n e s , t h e r e a c t i o n s o f u n s y m m e t r i c a l c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s w e r e s u b s e q u e n t l y c o n d u c t e d . T h e i m i n e s w e r e c h o s e n s u c h t h a t t h e t w o p h e n y l r i n g s a r e n e a r l y s t e r i c a l l y i d e n t i c a l . T h e r e f o r e , t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n s o f t h e s e c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s s h o u l d s o l e l y b e a f u n c t i o n o f t h e b y t h e d i f f e r e n c e i n t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t y o f t h e t w o p h e n y l g r o u p s . T h u s t h e o b s e r v a t i o n o f m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r w o u l d p r o v i d e c o m p e l l i n g e v i d e n c e f o r t h e p r o p o s e d C H - n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e a r e n e r i n g s o f t h e s u b s t r a t e a n d l i g a n d . 2 0 0 I t w a s v e r y s u r p r i s i n g a n d d i s a p p o i n t i n g t o f i n d t h a t i n t h e a z i r i d i n a t i o n o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 4 , a z i r i d i n e 2 9 6 a a n d 2 9 6 b w e r e o b t a i n e d a l m o s t e x c l u s i v e l y i n r a t i o s e x p e c t e d f r o m c a t a l y s t c o n t r o l l e d p r o c e s s . B o t h e n a n t i o m e r s o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s g a v e a 3 0 : 1 r a t i o o f p r o d u c t s w i t h n o e v i d e n c e f o r a m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r w i t h t h e s u b s t r a t e ( S c h e m e 6 . 3 1 ) . S c h e m e 6 . 3 1 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d y w i t h c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 4 B r B r P h P h P h \ 1 0 m 1 o l 1 % V A P O E I B t f r a t e ( S ) ( S ) . e . © / \ N ( S ) C C I 0 : : 2 4 h = N + N B r 4 1 1 A W A " , 1 5 4 P h C O z E t P h ‘ C O z E t > 9 9 % e e 2 9 6 8 2 9 6 b w i t h S - V A P O L 2 9 6 8 : 2 9 6 b = 3 0 : 1 w i t h F i — V A P O L 2 9 6 8 : 2 9 6 1 ) = 1 : 3 0 S c h e m e 6 . 3 2 A t t e m p t e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s B r P h \ 1 0 m o l % V A P O E l _ E - ) t ’ ) \ o r a t e P h fl N 0 ' 5 e q u ' v ' e N w i t h S - V A P O L : 1 : 1 d r a t 0 * c o n , R T , 2 4 h w i t h R - V A P O L : 1 : 1 d r a t c 1 1 5 ‘ 8 ' P h c o E r a c e m i c 2 9 6 2 t O M e P h P h \ 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e " 0 . 5 ' . E D A N 9 ‘ 1 ” ” e N w i t h S - V A P O L : 1 : 1 d r a t c * C C I 4 . R T . 2 4 h w i t h F i - V A P O L : 1 : 1 d r a t C ' 1 5 5 0 M 9 . P h C O z E t r a c e m i c 2 9 7 A n a l t e r n a t i v e m e t h o d o f e x a m i n i n g t h e m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p b e t w e e n b e n z h y d r y l i m i n e s a n d t h e c a t a l y s t i s v i a k i n e t i c r e s o l u t i o n . I f t h e p r o p o s e d C H - n i n t e r a c t i o n i n d e e d e x i s t s , t h e n t h e m a t c h e d e n a n t i o m e r o f t h e i m i n e s h o u l d b i n d w i t h o n e e n a n t i o m e r o f t h e c a t a l y s t m o r e s t r o n g l y , a n d a s a r e s u l t , t h i s i m i n e s h o u l d r e a c t w i t h 2 0 1 e t h y l d i a z o a c e t a t e a t a h i g h e r r a t e . T h i s i d e a w a s e x a m i n e d w i t h r a c e m i c i m i n e s 1 5 4 a n d 1 5 5 ( S c h e m e 6 . 3 2 ) . A s w a s t h e c a s e w i t h o p t i c a l l y p u r e 1 5 4 , n e i t h e r e n a n t i o m e r o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s a b l e t o d i f f e r e n t i a t e b e t w e e n t h e t w o e n a n t i o m e r s o f t h e e i t h e r b e n z h y d r y l i m i n e s . W i t h 0 . 5 e q u i v a l e n t o f e t h y l d i a z o a c e t a t e , b o t h r e a c t i o n s w e r e n o n - s e l e c t i v e , g i v i n g a 1 : 1 m i x t u r e o f t h e a z i r i d i n e s w h i c h w e r e d i a s t e r e o m e r i c a t t h e b e n z h y d r y l c a r b o n p o s i t i o n . T h e a b s e n c e o f a m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p i n t h e r e a c t i o n s o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s d e m a n d s a r a t i o n a l e t o a c c o u n t f o r t h i s s u r p r i s i n g o b s e r v a t i o n . O n e p l a u s i b l e e x p l a n a t i o n i n v o l v e s t h e l i m i t s i n t h e e x t e n s i o n o f b a c k g r o u n d k n o w l e d g e o f t h e e x p e r i m e n t a l s y s t e m s t h a t h a v e b e e n d e s c r i b e d a b o v e . A l m o s t a l l t h e t h e o r e t i c a l a n d e x p e r i m e n t a l s t u d i e s o f t h e e f f e c t s o f s u b s t i t u e n t o n e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s i n a r e n e s y s t e m s t h a t h a v e b e e n p u b l i s h e d w e r e c o n d u c t e d w i t h m u c h m o r e s i m p l i f i e d b e n z e n e - b e n z e n e s y s t e m s . 5 8 4 5 2 I n t h e o n l y k n o w n c a s e , T s u z u k i e t a l p e r f o r m e d t h e o r e t i c a l s t u d i e s t o t h e n a p h t h a l e n e d i m e r a n d f o u n d t h a t t h e p a r a l l e l c o n f i g u r a t i o n w a s f a v o r e d o v e r t h e T - s h a p e d c o n f i g u r a t i o n s “ T h e p r o p o s e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s i n t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t - b e n z h y d e i m i n e c o m p l e x i n v o l v e s t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t i t u t e d b e n z e n e r i n g s o f t h e i m i n e o n t h e n a p h t h a l e n e o r p h e n a n t h r e n e r i n g s y s t e m s o f t h e l i g a n d s . I n t e r a c t i o n s b e t w e e n s u c h c o m p l e x s y s t e m s h a v e n e v e r b e e n p u b l i s h e d . O n t h e o t h e r h a n d , t h e o r i g i n a l l y p r o p o s e d m o d e l i n S c h e m e 6 . 2 m a y n o t a c c u r a t e l y r e p r e s e n t t h e r e a l c o m p l e x b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d s u b s t r a t e s . T h e c o m p l e x a t i o n b e t w e e n t h e a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s a n d t h e i m i n e m a y a c t u a l l y b e q u i t e d i f f e r e n t f r o m 2 0 2 t h e m o d e l i n S c h e m e 6 . 2 . A l t h o u g h t h e r e a c t i o n s w i t h c t - a l k y l b e n z y l i m i n e s i n d i c a t e d a s i g n i f i c a n t m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e o b s e r v e d d o u b l e s t e r e o - d i f f e r e n t i a t i o n w a s o n l y i n d u c e d b y t h e c h i r a l p o c k e t o f t h e a c t i v e c a t a l y s t a n d t h a t t h e p r o p o s e d a l k y l - r t i n t e r a c t i o n s w e r e n o t i n v o l v e d . T h i s p o s s i b i l i t y i s s u p p o r t e d b y t h e p u z z l i n g o b s e r v a t i o n t h a t t h e s m a l l e r a — m e t h y l b e n z y l i m i n e 2 8 9 r e a c t s f a s t e r t h a n a - t e r t - b u t y l b e n z y l i m i n e 1 5 6 ( S c h e m e 6 . 2 8 ) . T h e d i f f e r e n c e i n t h e r a t e c o u l d b e t h e r e s u l t o f t h e u n f a v o r a b l e s t e r i c r e p u l s i o n b e t w e e n t h e b u l k y t e r t - b u t y l g r o u p a n d l i g a n d . A s d i s c u s s e d i n c h a p t e r 6 . 1 , t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t s 1 4 6 a n d 1 4 7 w e r e p r o p o s e d b a s e d o n l i t e r a t u r e p r e c e d e n t 5 7 a n d s e v e r a l o t h e r p o s s i b l e s t r u c t u r e s h a v e b e e n e x c l u d e d b a s e d o n t h e c o n s i d e r a t i o n o f s t e r i c i n t e r a c t i o n s ( F i g u r e 6 . 1 ) . H o w e v e r , i t i s p o s s i b l e t h a t n e i t h e r 1 4 6 n o r 1 4 7 a r e t h e r e a l a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s i n t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m t h e p r o p e r l i g a n d w i t h 1 e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e . A r e l a t e d s t u d y d i r e c t e d t o d e t e r m i n i n g t h e s t r u c t u r e o f t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n c h a p t e r s e v e n . 6 . 7 C o n c l u s i o n D u r i n g t h e s t u d i e s o f t h e m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n , a m o d e l w a s p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h i s r e a c t i o n . I n t h i s m o d e l , t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i s g e n e r a t e d f r o m t h e c h i r a l l i g a n d a n d o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e . D u r i n g t h e a s s o c i a t i o n o f t h e c a t a l y s t w i t h t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e s , t w o C H - ‘ i t ( e d g e - f a c e ) i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e b e n z h y d r y l g r o u p o f 2 0 3 t h e i m i n e a n d t h e a r e n e s y s t e m o f t h e l i g a n d w e r e p r o p o s e d a s t h e a d d i t i o n a l o r g a n i z i n g e l e m e n t o f t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x . B a s e d o n t h i s m o d e l , v a r i o u s i m i n e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c o r s t e r i c p r o p e r t i e s w e r e d e s i g n e d t o e x a m i n e t h e s e e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s . T h e p r e p a r a t i o n s o f v a r i o u s c h i r a l o r s y m m e t r i c i m i n e s w e r e d i s c u s s e d a n d t h e i r c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s i n t h e p r e s e n c e o f t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e s t u d i e d i n d e t a i l . T h e s t u d y o f t h e e l e c t r o n i c e f f e c t r e v e a l e d t h a t t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e s w i t h e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s a r e m o r e r e a c t i v e a n d m o r e s e l e c t i v e s u b s t r a t e s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n . I t w a s f o u n d d u r i n g t h e s t u d y o f t h e s t e r i c e f f e c t t h a t t h e b e n z h y d r y l i m i n e w i t h f o u r m e t a - m e t h y l s u b s t i t u e n t s e x h i b i t e d m u c h b e t t e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h a n t h e u n s u b s i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e . T h i s d i s c o v e r y s u b s e q u e n t l y l e d t o t h e n e w a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y u s i n g N - t e t r a - t e r t - b u t y l - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l ( N - B U D A M ) a n d N - t e t r a m e t h y l - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l ( N - M E D A M ) i m i n e s . T h e N - B U D A M i m i n e s e x h i b i t e x t r a o r d i n a r y r e a c t i v i t y i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w i t h o n l y 2 m o l % V A P O L - b o r a t e o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t , a n d t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e s w e r e p r o d u c e d i n r e m a r k a b l y e x c e l l e n t y i e l d s a n d c h i r a l i n d u c t i o n s . T h e N - M E D A M g r o u p i s c o m p l e m e n t a r y t o N - B U D A M g r o u p i n t h e r e a c t i o n s o f s e c o n d a r y a n d t e r t i a r y a l k y l a l d i m i n e s . F i n a l l y , t h e N - B U D A M a n d N - M E D A M g r o u p o n t h e a z i r i d i n e s c a n b y r e m o v e d b y a m i l d a c i d - m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n p r o c e s s , w h i c h p r o v i d e s a n e a s y a c c e s s t o t h e o p t i c a l l y a c t i v e N - H a z i r i d i n e s . T h e s t u d y o f t h e r e l a t i v e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n r a t e o f v a r i o u s i m i n e s v i a c o m p e t i t i o n r e a c t i o n s i n d i c a t e d l a r g e r a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n i m i n e s w i t h d i f f e r e n t n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s . G o o d c o r r e l a t i o n w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e r e a c t i v i t y a n d t h e 2 0 4 e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f v a r i o u s i m i n e s . T h i s s t u d y p r o v i d e d f u r t h e r i n s i g h t i n t o t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . O n t h e o t h e r h a n d , t h e s t u d y o f i n i t i a l r e a c t i o n k i n e t i c s p r o v i d e d s e e m i n g l y c o n t r a d i c t o r y i n f o r m a t i o n a b o u t t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p . S i g n i f i c a n t m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p w a s o b s e r v e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f c h i r a l c t - a l k y l b e n z y l i m i n e s . T h e s e r e a c t i o n s r e p r e s e n t a s u c c e s s f u l e x a m p l e o f d o u b l e s t e r e o - d i f f e r e n t i a t i o n , a n d w e r e f u r t h e r a p p l i e d i n t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c c t - a l k y l b e n z y l i m i n e s v i a t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e p r e l i m i n a r y s t u d y o f t h i s k i n e t i c r e s o l u t i o n p r o c e s s g a v e g o o d r e s u l t s w i t h r e g a r d t o t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o f a z i r i d i n e a n d a m i n e . I t i s b e l i e v e d t h a t w i t h c a r e f u l o p t i m i z a t i o n , t h i s d i s c o v e r y m a y l e a d t o a v a l u a b l e m e t h o d o l o g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l a m i n e s a n d a z i r i d i n e s . T h e s t u d y o f m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p u s i n g c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s s u g g e s t e d t h a t t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t c a n n o t d i f f e r e n t i a t e t h e c h i r a l b e n z h y d r y l g r o u p . T h e e x a c t r e a s o n f o r t h e a b s e n c e o f s e l e c t i v i t y w i l l b e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s e v e n . A t t h i s s t a g e t h e o r i g i n a l l y p r o p o s e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d t h e b e n z h y d r y l i m i n e a s w e l l a s t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s t i l l a w a i t f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n . H o w e v e r , t h e n e w m e t h o d o l o g i e s d e v e l o p e d a s w e l l a s t h e w e a l t h o f i n f o r m a t i o n o b t a i n e d d u r i n g t h e s e m e c h a n i s t i c s t u d i e s w i l l b e i n v a l u a b l e t o t h e b r o a d e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e a z i r i d i n a t i o n c h e m i s t r y . 2 0 5 C H A P T E R S E V E N S T U D I E S O F T H E V A N O L A N D V A P O L - B O R A T E C A T A L Y S T S 7 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f t h e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m t h e r e a c t i o n s o f V A P O L a n d V A N O L w i t h t r i p h e n y l b o r a t e w a s p r e s e n t e d i n c h a p t e r 6 a n d t h e s e s t r u c t u r e s w e r e s u b s e q u e n t l y u s e d t o a c c o u n t f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s . F i g u r e 7 . 1 P r o p o s e d s t r u c t u r e s o f t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s E E O P h I O \ : B - O p h / B - X 0 P h 0 C O 0 ! C H . . . 1 4 3 X = 0 P h 2 9 8 I t w a s b e l i e v e d t h a t t h e a c t i v e c a t a l y s t s 2 9 8 a n d 2 9 9 w e r e g e n e r a t e d f r o m t h e V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s r e s p e c t i v e l y w h e n r e a c t e d w i t h o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e ( F i g u r e 7 . 1 ) . T h e s e p r o p o s e d s t r u c t u r e s a r e b a s e d o n s t u d i e s b y Y a m a m o t o , 5 7 a w h o d e s c r i b e d t h a t 1 4 3 w a s t h e m o s t p r o b a b l e s t r u c t u r e f o r t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d 1 e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e . H o w e v e r , n o s p e c t r o s c o p i c e v i d e n c e f o r 1 4 3 w a s p r o v i d e d b y Y a m a m o t o o r o t h e r s . “ 5 7 “ S e v e r a l o t h e r p o s s i b l e s t r u c t u r e s f o r t h e 2 0 6 V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e e x c l u d e d b a s e d o n t h e a n a l y s i s o f s t e r i c s a n d o n t h e s i m i l a r r e p o r t s b y Y a m a m o t o a n d K a u f m a n n a n d t h e s e w e r e p r e v i o u s l y d i s c u s s e d i n c h a p t e r 6 ( F i g u r e 6 . 1 ) . 5 7 3 ' 5 7 ° D u r i n g t h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s o n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n t h a t w e r e p r e s e n t e d i n c h a p t e r 6 , i t w a s p r o p o s e d t h a t t h e c o m p l e x a t i o n b e t w e e n 1 4 7 a n d b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 i n v o l v e s t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e a r o m a t i c s y s t e m o f c h i r a l l i g a n d a n d t h e p h e n y l r i n g s o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( F i g u r e 6 . 2 ) . T h e s e i n t e r a c t i o n s w e r e c o n s i d e r e d t o p r o v i d e a n a d d i t i o n a l o r g a n i z i n g f a c t o r f o r t h e i m i n e - c a t a l y s t c o m p l e x . A s t u d y o f m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r u s i n g v a r i o u s c h i r a l i m i n e s w a s s u b s e q u e n t l y d e s i g n e d a n d t e s t e d ( F i g u r e 6 . 5 , F i g u r e 6 . 6 ) . A l t h o u g h t h e r e a c t i o n s w i t h c h i r a l c t - a l k y l b e n z y l i m i n e s e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p s w i t h t h e c h i r a l c a t a l y s t s ( T a b l e 6 . 2 2 , T a b l e 6 . 2 3 ) , t h e r e a c t i o n s w i t h c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s s u g g e s t e d t h a t t h e c h i r a l V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s u n a b l e t o d i f f e r e n t i a t e b e t w e e n t h e t w o s t e r i c a l l y s i m i l a r b u t e l e c t r o n i c a l l y d i f f e r e n t p h e n y l r i n g s ( S c h e m e 6 . 3 1 , S c h e m e 6 . 3 2 ) . T h e u n e x p e c t e d l a c k o f m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r s w i t h c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s p r o m p t e d a r e i n v e s t i g a t i o n o f t h e o r i g i n a l l y p r o p o s e d m o d e l ( F i g u r e 6 . 2 ) a n d m o r e s p e c i f i c a l l y , a r e c o n s i d e r a t i o n o f t h e s t r u c t u r e o f t h e a c t i v e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s f o r t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e c o m p l e x e s g e n e r a t e d f r o m e i t h e r t h e V A P O L , V A N O L o r B I N O L l i g a n d s w i t h t r i p h e n y l b o r a t e h a v e n e v e r b e e n 2 0 7 s t u d i e d c o m p r e h e n s i v e l y b y m e a n s o f s p e c t r o s c o p i c m e t h o d s . I t i s t h u s d e s i r a b l e t o i n v e s t i g a t e t h i s i s s u e , a n d t h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e a c t u a l a c t i v e c a t a l y s t a n d a c c u r a t e i n f o r m a t i o n o n t h e c a t a l y s t s t r u c t u r e s h o u l d p r o v i d e i m p o r t a n t i n s i g h t s i n t o t h e m e c h a n i s m o f a s y m m e t r i c c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n d e v e l o p e d i n t h i s l a b . 7 . 2 S t u d y o f n o n l i n e a r e f f e c t s w i t h V A P O L - b o r a t e a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t I n m o s t r e a c t i o n s i n v o l v i n g t h e c h i r a l L e w i s a c i d s o r t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y s t s , t h e c a t a l y s t i s g e n e r a t e d f r o m o n e e q u i v a l e n t o f t h e m e t a l ( o r L e w i s a c i d ) a n d o n e o r m o r e e q u i v a l e n t s o f t h e c h i r a l l i g a n d t o g i v e c a t a l y s t s t h a t a r e e i t h e r a 1 : 1 c o m p l e x ( M L t y p e , s u c h a s 1 4 7 ) o r a 1 : n c o m p l e x ( M L n t y p e , n > 1 ) . A l t h o u g h b a s e d o n t h e l i t e r a t u r e , c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m m o r e t h a n o n e e q u i v a l e n t o f t h e V A P O L o r t h e V A N O L l i g a n d s u c h a s 1 4 4 ( M L 2 t y p e ) o r 1 4 5 ( M 2 L 3 t y p e ) ( F i g u r e 6 . 1 ) a r e c o n s i d e r e d u n l i k e l y t o f o r m d u e t o a n t i c i p a t e d s t e r i c i n t e r a c t i o n s , 5 7 c t h e i r e x i s t e n c e r e m a i n s t o b e e x c l u d e d b y r e a l e v i d e n c e . T h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e p o s s i b i l i t y o f a n M L n t y p e c a t a l y s t c a n b e a c h i e v e d f o l l o w i n g t h e p i o n e e r i n g w o r k o f K a g a n o n n o n l i n e a r e f f e c t s , 8 9 i t w a s d e s c r i b e d t h a t a p l o t o f e e p r o d v e r s u s e e u g a n d c a n b e a s i m p l e w a y t o o b t a i n i n f o r m a t i o n a b o u t t h e s t r u c t u r e o f a c a t a l y s t . A n a g g r e g a t i o n s t a t e o r t h e f o r m a t i o n o f a s p e c i e s w h i c h i n c l u d e s m o r e t h a n o n e c h i r a l l i g a n d a s i n t h e c a s e o f M L n i s i n d i c a t e d b y a n a b n o r m a l c u r v e i n t h e p l o t . T h e d e t a i l s o f t h i s p h e n o m e n o n w i l l n o t b e d i s c u s s e d h e r e . O n t h e o t h e r h a n d , K a g a n a l s o p o i n t e d o u t 2 0 8 t h a t a n o b s e r v e d l i n e a r i t y d o e s n o t f u l l y d i s p r o v e t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n m e t a l a n d t w o o r m o r e l i g a n d s , b e c a u s e u n d e r c e r t a i n c o n d i t i o n s , t h e c a t a l y s t ( s u c h a s M L 2 t y p e ) c o u l d i n t h e o r y s t i l l p r o d u c e a l i n e a r e f f e c t . T a b l e 7 . 1 S t u d y o f n o n l i n e a r e f f e c t w i t h V A P O L / V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t P h 0 1 0 m o l % l i g a n d - b o r a t e P h Y P h P h A N ) \ P h + H L O E t 1 . 1 e q u i v . E D A : N I c 0 1 4 , R T , 2 4 h A N 2 p h 0 0 2 E t 1 3 5 2 1 1 3 6 a . e e o f l i g a n d y i e l d o f 1 3 6 e e o f 1 3 6 e n t r y l i g a n d ( % ) ( % ) b ( % ) c 1 R - V A P O L 8 4 2 3 2 0 2 R - V A N O L 8 6 1 9 3 R - V A P O L 8 4 4 3 4 O 4 R - V A N O L 8 3 3 4 5 R — V A P O L 8 2 5 8 6 0 6 R — V A N O L 8 7 5 3 7 F i - V A P O L 8 5 7 6 8 0 8 F i - V A N O L 8 3 7 2 9 F i - V A P O L 7 8 9 2 > 9 9 . 5 1 O R - V A N O L 8 8 9 2 a R e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h t h e l i g a n d g e n e r a t e d f r o m t h e p r o p e r m i x t u r e o f r a c e m i c a n d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e l i g a n d . T h e c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d f r o m t h e l i g a n d a n d t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e a t 8 0 ° C a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . 2 0 9 e n i d l r l z a f o ) % ( e e T h e s t u d y o f n o n l i n e a r e f f e c t s o f t h e V A N O L - b o r a t e a n d V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s w a s c o n d u c t e d w i t h b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 u n d e r t h e s t a n d a r d c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n s . I n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t s t h e o p t i c a l l y p u r e a n d r a c e m i c l i g a n d w a s m i x e d a c c o r d i n g t o v a r i o u s r a t i o s s o t h a t t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e r e s u l t i n g l i g a n d w a s 2 0 , 4 0 , 6 0 a n d 8 0 % e e , r e s p e c t i v e l y . A s a r e s u l t , b o t h t h e V A P O L - b o r a t e a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d r e a c t i o n s s h o w e d a g r a d u a l i n c r e a s e i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f 1 3 6 w i t h a n i n c r e a s e o f o p t i c a l p u r i t y o f t h e l i g a n d ( T a b l e 7 . 1 ) . F i g u r e 7 . 2 P l o t o f o p t i c a l p u r i t y o f a z i r i d i n e v e r s u s o p t i c a l p u r i t y o f l i g a n d s 1 0 0 l + V A P O L a s l i g a n d — I — — V A N O L a s l i g a n d 0 r l l l O 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 a s ( % ) o f l l g a n d T h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e a z i r i d i n e 1 3 6 w a s p l o t t e d a g a i n s t t h a t o f t h e c h i r a l l i g a n d ( F i g u r e 7 . 2 ) . T h e r e a c t i o n p r o f i l e s w i t h b o t h V A P O L a n d V A N O L - d e r i v e d c a t a l y s t s i n d i c a t e d a f a i r l y g o o d l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e o p t i c a l p u r i t i e s o f t h e a z i r i d i n e a n d t h o s e o f t h e c h i r a l l i g a n d s . T h u s b a s e d o n t h e n u m e r o u s l i t e r a t u r e e x a m p l e s o f n o n l i n e a r 2 1 0 e f f e c t s i n v a r i o u s c a t a l y s i s s y s t e m s , 8 9 t h e a c t i v e V A P O L a n d V A N O L b o r a t e c a t a l y s t s a r e m o s t l i k e l y g e n e r a t e d f r o m o n l y o n e e q u i v a l e n t o f t h e c h i r a l l i g a n d . 7 . 3 S t u d i e s o n t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t b y M S , N M R a n d t h e o r e t i c a l m e t h o d s T h e s t a n d a r d c o n d i t i o n f o r t h e g e n e r a t i o n o f V A P O L o r V A N O L b o r a t e c a t a l y s t i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f o n e e q u i v a l e n t o f l i g a n d w i t h t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e a t 5 5 o r 8 0 ° C f o r o n e h o u r , f o l l o w e d b y r e m o v a l o f v o l a t i l e m a t e r i a l u n d e r h i g h v a c u u m . I t w a s s u s p e c t e d t h a t b e c a u s e t h e f o r m a t i o n o f o n e m o l e c u l e o f t h e p r o p o s e d c a t a l y s t 2 9 8 o r 2 9 9 ( F i g u r e 7 . 1 ) o n l y r e q u i r e s o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e , t h e e x c e s s a m o u n t o f r a c e m i c t r i p h e n y l b o r a t e m a y c a t a l y z e t h e b a c k g r o u n d r a c e m i c r e a c t i o n a n d r e s u l t i n r e d u c e d c h i r a l i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n . T h u s a s y s t e m a t i c s t u d y o f t h e l o a d i n g o f t r i p h e n y l b o r a t e w a s c o n d u c t e d i n o r d e r t o f i n d t h e o p t i m a l r a t i o o f t h e c h i r a l l i g a n d a n d t r i p h e n y l b o r a t e ( T a b l e 7 . 2 ) . I n t h i s s t u d y , 1 m o l % o f V A P O L w a s u s e d f o r e a c h r e a c t i o n a n d t h e a m o u n t o f B ( O P h ) 3 w a s g r a d u a l l y i n c r e a s e d f r o m 1 . 5 e q u i v a l e n t t o 3 0 e q u i v a l e n t , a n d t h e e f f i c i e n c y o f t h e r e s u l t i n g c a t a l y s t i n e a c h c a s e w a s e v a l u a t e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e p a r a - b r o m o b e n z a l d i m i n e 1 2 7 . 2 1 1 P A “ P h + \ 7 3 0 / 0 N 5 ) 4 " N o c 0 I 1 ( v / 2 2 n O E t 1 x T o l m m u o o e l l n e % % , V B R A ( T O , i o n s ) b y i 0 0 0 ) 0 0 0 r 8 7 6 L e % 9 9 2 1 1 1 P e O h P L ) 2 l 4 ( d t 3 h B 2 r 8 1 o / O f ° ) C 8 8 8 8 8 - 2 2 5 5 4 - Y N C e O z o f 1 2 8 e ( % 8 8 8 8 3 - E ) t 1 ) d 2 3 5 8 8 9 3 - B r y " B ( 0 ( ' m 2 ) 5 1 “ l 2 . 3 5 3 0 o 3 2 3 E n t 2 3 4 5 7 8 r ° T a b l e 7 . 2 S t u d y o f l o a d i n g o f t r i p h e n y l b o r a t e b y a z i r i d i n a t i o n o f p - b r o m o b e n z a l d i m i n e P h P h ‘ 9 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m 1 m o l % o f V A P O L a n d t h e i n d i c a t e d a m o u n t o f t r i p h e n y l b o r a t e a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . d D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C . ° V A P O L w a s n o t u s e d , o n l y 3 m o l % B ( O P h ) 3 w a s u s e d a s c a t a l y s t . I n s h a r p c o n t r a s t t o t h e o r i g i n a l p r o p o s a l , t h e u s e o f l e s s t h a n 2 . 5 e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f i m i n e 1 2 7 , p r o d u c e d l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n a z i r i d i n e 1 2 8 g a v e a n d r e d u c e d i s o l a t e d y i e l d o f 1 2 8 ( e n t r y 1 , 2 ) . T h e c o n v e r s i o n o f t h e i m i n e a s w e l l a s t h e y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f a z i r i d i n e i n c r e a s e d g r a d u a l l y w h e n t h e a m o u n t o f t r i p h e n y l b o r a t e w a s r a i s e d f r o m 1 . 5 t o 2 . 5 e q u i v a l e n t s . T h e u s e o f 3 t o 5 e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e l e d t o t h e h i g h e s t y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( B B - 8 9 % e e , e n t r y 4 , 5 ) . I n t e r e s t i n g l y , e v e n 1 0 e q u i v a l e n t s o f 2 1 2 B ( O P h ) 3 h a d l i t t l e s i g n i f i c a n t d e t r i m e n t a l e f f e c t o n t h e c h i r a l i n d u c t i o n ( 8 7 % e e , e n t r y 6 ) . I t w a s n o t u n t i l t h e a m o u n t o f t r i p h e n y l b o r a t e w a s i n c r e a s e d t o 3 0 e q u i v a l e n t s t h a t m o d e r a t e l o s s o f i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s o b s e r v e d ( e n t r y 7 ) . O n t h e o t h e r h a n d , a c o n t r o l e x p e r i m e n t t h a t e m p l o y e d 3 m o l % t r i p h e n y l b o r a t e a s t h e s o l e L e w i s a c i d c a t a l y s t r e v e a l e d t h a t t h e r e i s a c e r t a i n d e g r e e o f b a c k g r o u n d r e a c t i o n . A s i n d i c a t e d i n e n t r y 8 , 3 m o l % o f B ( O P h ) 3 c a t a l y z e d t h e r e a c t i o n o f 1 2 7 a n d g a v e 2 6 % c o n v e r s i o n u n d e r t h e s t a n d a r d r e a c t i o n t i m e ( 2 4 h ) . T h u s , t h e r e l a t i v e r a t e o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t m u s t b e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o f t r i p h e n y l b o r a t e i n t h e c a s e s o f e n t r y 4 - 7 . T h i s i s n o t c o m p l e t e l y s u r p r i s i n g a s c y c l i c b o r o n a t e e s t e r s h a v e b e e n r e p o r t e d t o h a v e i n c r e a s e d b o r o n L e w i s a c i d i t y o v e r t h e i r c o r r e s p o n d i n g a c y c l i c a n a l o g u e s . 5 7 d T h e t r i p h e n y l b o r a t e l o a d i n g s t u d y r a i s e d o n e i n t r i g u i n g q u e s t i o n : I f o n l y o n e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 i s n e c e s s a r y , w h y d i d t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m l e s s t h a n 2 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 g i v e w o r s e r e s u l t s t h a n t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m 5 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 ? T h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n w a s s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d b y 1 H N M R . T h e b a y p r o t o n s o f V A P O L ( s h o w n a s t h e b o l d r e d H i n r e d c i r c l e , F i g u r e 7 . 3 ) a r e s i g n i f i c a n t l y m o r e d o w n f i e l d ( d o u b l e t a t 9 . 8 p p m f o r V A P O L , n o t s h o w n i n s p e c t r u m ) t h a n a l l t h e o t h e r a r o m a t i c p r o t o n s , w h i c h m a k e s f o r t h e c o n v e n i e n t i d e n t i f i c a t i o n o f V A P O L b y 1 H N M R . 2 1 3 3 1 3 7 8 2 . 9 9 F i g u r e 7 . 3 1 H N M R s p e c t r u m ( i n C D C l a ) o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . a m a I K K V % ’ f M Y W — T T I fi Y — Y T T Y Y Y fi I Y f Y Y T V V Y I Y Y T Y 1 T T 9 . 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 — 9 & 7 — — 9 . 5 7 9 I J I l . , I I I I I I I I I I T I I I I I I I I I I I I 1 0 . 0 9 . 0 8 . 0 7 . 0 6 . 0 p p m ( f 1 ) S h o w n i n F i g u r e 7 . 3 i s t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e C D C I 3 s o l u t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t f r o m 3 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 a n d i n t h i s p a r t i c u l a r s p e c t r u m t h e V A P P O L l i g a n d h a s b e e n c o m p l e t e l y c o n s u m e d . C u r i o u s l y , t w o s e t s o f b a y p r o t o n s w i t h i n t h e 9 - 1 0 p p m r e g i o n w e r e a l w a y s o b s e r v e d i n e v e r y b a t c h o f c a t a l y s t e x a m i n e d . T h e s e t w o s e t s o f s i g n a l s i n c l u d e a d o u b l e t a t 9 . 5 9 p p m a n d a m u l t p l e t b e t w e e n 9 . 2 8 a n d 9 . 3 2 p p m w i t h a r e l a t i v e i n t e g r a l o f r a t i o i n F i g u r e 7 . 3 i s 1 : 4 4 . T h e r a t i o o f t h e d o u b l e t / m u l t i p l e t m a y v a r y e v e n w i t h t h e s a m e c a t a l y s t g e n e r a t i o n p r o c e d u r e , b u t i n m o s t c a s e s t h e r a t i o f a l l s i n t o t h e r a n g e o f 1 2 3 - 5 , w i t h t h e m u l t i p l e t a l w a y s b e i n g t h e 2 1 4 m a j o r c o m p o n e n t i n t h e c a t a l y s t m i x t u r e . T h e s e s i g n a l s s u g g e s t t h a t t h e r e a r e t w o c a t a l y s t s p e c i e s . F i g u r e 7 . 4 M a s s s p e c t r a l a n a l y s i s o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s C a l c d m a s s : 6 4 0 . 2 2 1 0 C a l c d m a s s : 7 3 4 . 2 6 C a l c d m a s s : 7 6 0 . 2 5 9 2 F o u n d m a s s : 6 4 0 . 2 2 1 4 F o u n d m a s s : 7 6 0 . 2 5 9 6 ( 4 . 6 % r e l i n t e n s i t y ) N o t F o u n d ( 1 2 % r e l i n t e n s i t y ) F r o m f i r s t a p p e a r a n c e s i t w a s t h o u g h t h a t t h e b a y p r o t o n d o u b l e t a t 9 . 5 9 p p m i s o f a C 2 s y m m e t r i c a l s p e c i e s a n d t h e m u l t i p l e t a t 9 2 8 - 9 3 2 p p m i s o f a s p e c i e s w h e r e t h e t w o b a y p r o t o n s h a v e b e c o m e n o n - i d e n t i c a l . I n i t i a l a s s i g n m e n t s w e r e t h a t t h e d o u b l e t a t 9 . 5 9 p p m w a s t h e s i g n a l o f t h e b a y p r o t o n s o f C 2 - s y m m e t r i c s p e c i e s 2 9 8 , w h e r e a s , t h e m u l t i p l e t a t 9 . 2 8 - 9 . 3 2 p p m w a s o f t h e a b o r a t e e s t e r s p e c i e s 3 0 0 g e n e r a t e d f r o m t h e c o n d e n s a t i o n o f o n l y o n e h y d r o x y l g r o u p o f V A P O L w i t h t r i p h e n y l b o r a t e ( F i g u r e 7 . 4 ) . T o c o n f i r m t h e s e t w o p r o p o s e d s t r u c t u r e s t h e c a t a l y s t s o l u t i o n w a s s u b j e c t e d t o M S - F A B a n a l y s i s . C o n s i s t e n t w i t h t h e 1 H N M R s p e c t r u m , o n l y t w o s p e c i e s w e r e d e t e c t e d i n t h e m a s s s p e c t r u m , a n d a s e x p e c t e d , t h e o r i g i n a l l y p r o p o s e d s t r u c t u r e 2 9 8 w a s i n d e e d f o u n d a s t h e m i n o r s p e c i e s . H o w e v e r , s u r p r i s i n g l y t h e m a j o r s p e c i e s d e t e c t e d i n t h e m a s s s p e c t r u m o f t h e c a t a l y s t m i x t u r e w a s a n u n e x p e c t e d s p e c i e s w h o s e m o l e c u l a r 2 1 5 w e i g h t w a s 7 6 0 , a n d a p e a k a t m / z = 7 3 4 e x p e c t e d f o r 3 0 0 w a s n o t o b s e r v e d . T h e c o m p l e x w i t h a m a s s o f 7 6 0 c o u l d b e a s p e c i e s d e r i v e d f r o m o n e m o l e c u l e o f V A P O L a n d t w o m o l e c u l e o f t r i p h e n y l b o r a t e , a n d t w o p o s s i b i l i t i e s f o r t h i s w o u l d b e e i t h e r 3 0 1 o r 3 0 2 . T h e s p e c i e s 2 9 8 a n d 3 0 1 / 3 0 2 w e r e a l s o c o n f i r m e d b y h i g h - r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a l a n a l y s i s . T h e o x y g e n b r i d g e b e t w e e n t h e t w o b o r o n a t o m s i n 3 0 1 o r 3 0 2 i n d i c a t e d t h a t d u r i n g t h e f o r m a t i o n o f t h i s s p e c i e s , o n e m o l e c u l e o f w a t e r m u s t h a v e p a r t i c i p a t e d i n t h e r e a c t i o n . A s t h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t i n v o l v e s m o i s t u r e - f r e e c o n d i t i o n s a n d i s p e r f o r m e d i n o v e n a n d f l a m e d r i e d S c h l e n k f l a s k s a n d e m p l o y f r e s h l y d i s t i l l e d s o l v e n t s , t h i s o x y g e n a t o m w a s t h o u g h t o m o s t l i k e l y t o r e s u l t f r o m p a r t i a l l y h y d r o l y z e d t r i p h e n y l b o r a t e . T h i s c o n c l u s i o n w a s n o t s u r p r i s i n g a s i t w a s f o u n d t h a t t h e p u r i t y o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e t r i p h e n y l b o r a t e f r o m v a r i o u s s u p p l i e r s w a s n e v e r h i g h e r t h a n 8 5 % . T r i p h e n y l b o r a t e i s s u s c e p t i b l e t o h y d r o l y s i s b y m o i s t u r e a n d p r e s u m a b l y d u r i n g i t s m a n u f a c t u r e , p a c k a g i n g , w e i g h i n g a n d / o r t r a n s f e r s o m e h y d r o l y s i s o c c u r r e d . D i s t i n g u i s h i n g b e t w e e n s t r u c t u r e s 3 0 1 a n d 3 0 2 w o u l d b e m o r e d i f f i c u l t a s t h e t w o s p e c i e s h a v e t h e s a m e m o l e c u l a r w e i g h t . C o m p o u n d s c o m p o s e d o f o n e c h i r a l d i o l l i g a n d a n d t w o b o r o n a t o m s h a v e n e v e r b e e n r e p o r t e d . T h e o n l y r e p o r t o f a c h i r a l d i o l c o n t a i n e d i n a b o r o n i c a n h y d r i d e i s t h e p y r o b o r a t e 3 0 3 ( F i g u r e 7 . 5 ) p r e p a r e d f r o m B I N O L a n d b o r i c a c i d . 5 7 ° - ' 2 1 6 F i g u r e 7 . 5 B o r i c a n h y d r i d e p r e p a r e d f r o m B I N O L o o > B — o — B < C O 0 3 0 F i g u r e 7 . 6 P r o p o s e d r a t i o n a l e f o r t h e o b s e r v e d m u l t i p l e t s o f b a y p r o t o n i n C D C I 3 3 0 3 C D C l a f r o m s a m e f a c e : - - N o t C 2 s y m m e t r i c C D C l a f r o m o p p o s i t e l a c e : - - C Z s y m m e t r i c ( T w o P h g r o u p s o m m i t e d ) S e v e r a l o b s e r v a t i o n s w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h e s t r u c t u r e 3 0 1 r a t h e r t h a n 3 0 2 ( F i g u r e 7 . 4 ) . T h e m u l t i p l e t s i g n a l o f t h e b a y p r o t o n a t 9 . 2 8 - 9 . 3 2 p p m i n t h e C D C I 3 s o l u t i o n s u g g e s t s t h a t i t i s n o t a C Z s y m m e t r i c s t r u c t u r e . T h i s c o u l d b e e x p l a i n e d b y t h e c o o r d i n a t i o n o f o n e C D C I 3 m o l e c u l e t o e a c h o f t h e t w o b o r o n a t o m s i n t h e C 2 s y m m e t r i c s t r u c t u r e 3 0 1 w h i c h c a n o c c u r f r o m e i t h e r t h e o p p o s i t e f a c e o r t h e s a m e f a c e o f B - O - B p l a n e ( F i g u r e 7 . 6 ) . T h e f o r m e r l e a d s t o a 0 2 s y m m e t r i c a l s t r u c t u r e a n d t h e l a t t e r l e a d s t o a n o n - C 2 s y m m e t r i c s t r u c t u r e . T h e n o n - s e l e c t i v e c o o r d i n a t i o n o f C D C l a w i l l l e a d t o a m i x t u r e o f t w o d i a s t e r e o m e r i c c o m p l e x e s , w h o s e b a y - p r o t o n s w i l l b e n o n - i d e n t i c a l . I n t h e c a s e o f s t r u c t u r e 3 0 2 , t h e c o o r d i n a t i o n o f b o t h b o r o n a t o m s w i t h C D C I a c a n o n l y l e a d t o a s i n g l e d i a s t e r e o m e r , w h o s e b a y p r o t o n s w o u l d t h u s a p p e a r a s a d o u b l e t . T h i s 2 1 7 h y p o t h e s i s w a s f u r t h e r s u p p o r t e d b y t h e f a c t t h a t w h e n t h e 1 H N M R s p e c t r u m w a s t a k e n i n d s - b e z e n e , t h e m u l t i p l e t a t 9 . 2 8 - 9 . 3 2 p p m b e c a m e a c l e a r d o u b l e t , i n d i c a t i n g a C Z - s y m m e t r i c s t r u c t u r e . T h e p i e c e o f s e c o n d e v i d e n c e s u p p o r t i n g s t r u c t u r e 3 0 1 i s t h a t i t d o e s n ’ t e x h i b i t r e a c t i v i t y t h a t w o u l d b e e x p e c t e d f o r s t r u c t u r e 3 0 2 . T h e p r o p o s e d c o m p l e x 3 0 2 h a s t w o p h e n o x y g r o u p s o n o n e b o r o n a t o m , a n d t h e s e t w o p h e n o x y g r o u p s m i g h t b e e x p e c t e d t o f u r t h e r r e a c t w i t h a n o t h e r m o l e c u l e o f l i g a n d a n d g i v e t h e s t r u c t u r e 3 0 4 ( S c h e m e 7 . 1 ) . D u e t o t h e t w o e x t r a o x y g e n - b o r o n b o n d s s t r u c t u r e 3 0 4 s h o u l d n o t s u f f e r f r o m t h e s t e r i c h i n d e r a n c e e x p e c t e d f o r 1 4 4 ( S c h e m e 6 . 2 ) . H o w e v e r , a n d m / z e x p e c t e d f o r 3 0 4 w a s n e v e r o b s e r v e d i n t h e M S a n a l y s i s . I n t h o s e c a s e s w h e r e l e s s t h a n t w o e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e w a s u s e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t , s i g n i f i c a n t a m o u n t s o f t h e f r e e V A P O L l i g a n d w e r e a l w a y s o b s e r v e d i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m , a l o n g w i t h 2 9 8 a n d 3 0 1 / 3 0 2 , w h i c h i n d i c a t e d t h a t f u r t h e r r e a c t i o n b e t w e e n t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e 3 0 2 a n d V A P O L d i d n o t o c c u r . S c h e m e 7 . 1 P r o p o s e d f o r m a t i o n o f 3 0 4 f r o m b o r a t e 3 0 2 P h 0 O ‘ B — o - B ’ O P h V A P O L P h 0 0 \ B 0 8 / 0 0 P h / / " - \ P h E O b p h ' z p h l o O ' P h 3 0 4 3 0 2 N o t o b s e r v e d 2 1 8 T h e l a s t p i e c e o f e v i d e n c e i n f a v o r o f s t r u c t u r e 3 0 1 o v e r 3 0 2 c a m e f r o m t h e t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n t h e n e x t f e w p a g e s . T h e b o r a t e 3 0 2 i s s t r u c t u r a l l y s i m i l a r t o 2 9 8 a n d b o t h s p e c i e s w e r e d e t e r m i n e d b y v a r i o u s c a l c u l a t i o n m e t h o d s t o b e l e s s s t a b l e t h a n 3 0 1 . T a b l e 7 . 3 1 H N M R a n d M S a n a l y s i s o f t h e c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m t r i - p - t o l y l b o r a t e a n d V A P O L 3 0 7 C a l c d m a s s : 7 8 8 . 2 9 0 5 C a l c d m a s s : 6 5 4 . 2 3 6 6 F o u n d m a s s : 7 8 8 . 2 9 1 8 F o u n d m a s s : 6 5 4 . 2 3 7 6 ( 1 4 % r e l i n t e n s i t y ) ( 9 . 2 % r e l i n t e n s i t y ) t e m p . H 2 0 3 0 6 : 3 0 7 3 0 6 : 3 0 7 c o n v e r s i o n “ W e ( ° C ) ” w e ” ( e q u i v . ) ( b y b a y H ) ” ( b y m e t h y l H ) ” ( % ) b 1 5 5 C H Z C I Z n o n e 1 . 3 : 1 1 . 2 : 1 > 9 5 2 5 5 C H 2 C l 2 0 . 5 3 3 : 1 3 3 : 1 8 0 3 8 0 t o l u e n e 1 . 0 8 5 : 1 8 : 1 1 0 0 " T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m o n e e q u i v a l e n t o f 4 6 a n d 4 e q u i v a l e n t o f 3 0 5 a t i n d i c a t e d t e m p e r a t u r e i n t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t , w a t e r w a s a d d e d b e f o r e t h e h e a t i n g . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e b a y p r o t o n o r m e t h y l g r o u p i n C D C I 3 . T h e a s s i g n m e n t o f t h e b a y p r o t o n d o u b l e t a t 9 . 5 9 p p m a s d u e t o t h e s t r u c t u r e 2 9 8 a n d t h e b a y p r o t o n m u l t i p l e t a t 9 . 2 8 - 9 . 3 2 p p m a s d u e t o t h e s t r u c t u r e 3 0 1 i s a r e s u l t o f t h e e x p e c t e d s y m m e t r y o f e a c h a s w e l l a s t h e f a c t t h a t t h e m o s t i n t e n s e i o n i n t h e m a s s 2 1 9 s p e c t r u m w a s f o r m / z = 7 6 0 . S i n c e t h e m a s s s p e c t r u m i s n o t a r e l i a b l e q u a n t i z a t i o n t o o l , i t w a s d e c i d e d t h a t f u r t h e r e v i d e n c e i n s u p p o r t o f t h i s a s s i g n m e n t w a s n e e d e d . T h u s t h e b o r a t e d e r i v a t i v e s 3 0 6 a n d 3 0 7 w e r e p r e p a r e d f r o m p a r a - m e t h y l p h e n y l b o r a t e 3 0 5 s u c h t h a t m e t h y l g r o u p s c o u l d b e i n t e g r a t e d a g a i n s t t h e b a y p r o t o n s . B o r a t e 3 0 5 w a s p r e p a r e d f r o m t h e a z e o t r o p i c r e f l u x i n g o f b o r i c a c i d a n d c r e s o l , a n d t h e c r u d e b o r a t e w a s c a r e f u l l y p u r i f i e d u n d e r m o i s t u r e - f r e e e n v i r o n m e n t t o a v o i d p a r t i a l h y d r o l y s i s , t h e c h e m i c a l p u r i t y o f 3 0 4 u s e d w a s d e t e r m i n e d t o b e a t l e a s t 9 5 % b y 1 H N M R . A s a r e s u l t , t h e c o r r e s p o n d i n g V A P O L c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m t h i s n o n - h y d r o l y z e d t r i p h e n y l b o r a t e g a v e a l o w e r r a t i o o f 3 0 6 : 3 0 7 ( T a b l e 7 . 3 , e n t r y 1 ) w i t h a l l t h e e f f o r t s t o t a k e n t o a v o i d c o n t a m i n a t i o n b y H 2 0 , i t i s s u r p r i s i n g t h a t 3 0 6 w a s f o r m e d a t a l l . W h i l e e f f o r t s w e r e m a d e t o e n s u r e t h a t a l l r e a g e n t s a n d s o l v e n t w e r e d r y , a n d t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t i n a S c h l e n k f l a s k , t h e t r a n s f e r o f s o m e r e a g e n t s w a s d o n e w i t h b r i e f e x p o s u r e t o a i r . F o r t u n a t e l y , t h e m e t h y l g r o u p s o f 3 0 6 a n d 3 0 7 w e r e d i s t i n c t . I n t e g r a t i o n c o n f i r m e d t h a t b o r a t e w i t h t h e b a y p r o t o n d o u b l e t a t 9 . 6 3 p p m h a d o n l y o n e p h e n o x y g r o u p p r e s e n t a n d t h e b o r a t e w i t h t h e b a y p r o t o n m u l t i p l e t a t 9 . 3 4 - 9 . 3 7 p p m h a d t w o p h e n o x y g r o u p s i n t h e m o l e c u l e , t h u s c o n f i r m i n g t h e a s s i g n m e n t s o f 2 9 8 a n d 3 0 1 ( F i g u r e 7 . 4 ) . M S - F A B a n a l y s i s a g a i n c o n f i r m e d t h e e x i s t e n c e o f t h e t w o s p e c i e s b y b o t h l o w - r e s o l u t i o n a n d h i g h - r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a . B o r a t e s 3 0 6 a n d 3 0 7 w e r e t h e o n l y t w o m a j o r s p e c i e s d e t e c t a b l e b y b o t h N M R a n d M S . 2 2 0 D u r i n g t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t s f r o m b o r a t e 3 0 5 , s m a l l a m o u n t s o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . I t w a s f o u n d t h a t t h e a d d i t i o n o f 0 . 5 t o 1 e q u i v a l e n t o f w a t e r s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d t h e p r o p o r t i o n o f d i - b o r a t e 3 0 6 ( e n t r y 2 , 3 ) . T h i s o b s e r v a t i o n i s c o m p e l l i n g e v i d e n c e f o r t h e p r o p o s a l t h a t t h e f o r m a t i o n o f d i - b o r a t e s p e c i e s 3 0 6 ( o r 3 0 1 ) i s d u e t o t h e p a r t i a l h y d r o l y s i s o f t r i p h e n y l b o r a t e . A f t e r t h e S u c c e s s f u l i d e n t i f i c a t i o n o f t h e t w o s p e c i e s p r e s e n t i n t h e V A P O L c a t a l y s t m i x t u r e b y N M R a n d M S , t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s w e r e f u r t h e r e x p l o r e d b y o t h e r m e t h o d s . T o f u r t h e r u n d e r s t a n d t h e p r o p e r t i e s o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s , t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s o f t h e l i g a n d s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a t a l y s t s w e r e s u b s e q u e n t l y c o n d u c t e d . T h e c a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d b y g e o m e t r y o p t i m i z a t i o n o f t h e m o l e c u l e s w i t h S p a r t a n ‘ 0 4 p r o g r a m . S e v e r a l m e t h o d s a t d i f f e r e n t t h e o r e t i c a l l e v e l s w e r e e m p l o y e d w h i c h i n c l u d e s e m i - e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n s , t h e H a r t r e e — F o c k c a l c u l a t i o n s a n d m o r e a d v a n c e d d e n s i t y f u n c t i o n a l c a l c u l a t i o n s . “ A l l o f t h e a b o v e m e t h o d s s h o u l d i n t h e o r y p r o v i d e a g e n e r a l l y c r e d i b l e a c c o u n t i n g o f t h e e x p e r i m e n t a l s t r u c t u r a l d a t a . S e m i - e m p i r i c a l m e t h o d s s u c h a s P M 3 a r e c o n s i d e r e d t h e m o s t c o s t - e f f e c t i v e m e t h o d s f o r l a r g e r m o l e c u l e s . T h e H a r t r e e - F o c k m e t h o d s c a n g i v e c o n s i d e r a b l y m o r e a c c u r a t e r e s u l t s w i t h r e g a r d t o b o n d l e n g t h a n d a n g l e . T h e d e n s i t y f u n c t i o n a l ( D F T ) m e t h o d s g e n e r a l l y p r o v i d e f u r t h e r i m p r o v e m e n t o v e r H F m e t h o d s a n d t h e i r m e a n a b s o l u t e e r r o r s a r e s m a l l e r . D F T m e t h o d s s u c h a s E D F 1 / 6 - 3 1 G * * a r e c o n s i d e r e d t o b e t h e b e s t 2 2 1 c o m p r o m i s e o f s p e e d a n d a c c u r a c y f o r c a l c u l a t i o n s o f l a r g e m o l e c u l e s . H o w e v e r , t h e b i g g e s t o b s t a c l e w i t h t h e m o r e d e s i r a b l e h i g h l e v e l ( s u c h a s D F T ) m e t h o d s l i e s i n t h e s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d c o m p u t a t i o n a l t i m e s . T h e f i r s t o b s e r v a t i o n f r o m t h e o p t i m i z e d g e o m e t r y o f v a r i o u s m o l e c u l e s w a s t h e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e d i h e d r a l a n g l e s b e t w e e n t h e t w o n a p h t h y l / p h e n a n t h r o l r i n g s o f t h e f r e e l i g a n d s , a n d t h e i r d i - b o r a t e a n d m o n o - b o r a t e c o m p l e x e s ( T a b l e 7 . 4 ) . R e g a r d l e s s o f t h e c a l c u l a t i o n m e t h o d s e m p l o y e d , t h e d i h e d r a l a n g l e s o f a l l t h r e e l i g a n d s ( L ) v a r y f r o m 8 5 t o 9 0 d e g r e e s . T h e s a m e a n g l e s o f t h e c o r r e s p o n d i n g d i - d i b o r a t e c a t a l y s t s ( B ) a r e o n l y s l i g h t l y l a r g e r t h a n t h o s e o f t h e f r e e l i g a n d s a n d t h e d i f f e r e n c e i s g e n e r a l l y l e s s t h a n 5 - 6 d e g r e e s . H o w e v e r , t h e d i h e d r a l a n g l e s o f t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t s ( A ) a r e s i g n i f i c a n t l y ( ~ 2 5 - 3 0 d e g r e e ) s m a l l e r t h a n t h o s e o f t h e f r e e l i g a n d s . I n t h e c a s e o f V A P O L a n d V A N O L , s u c h a d r a m a t i c c h a n g e i n d i h e d r a l a n g l e s f r o m t h e f r e e l i g a n d s ( L ) o r t h e d i - b o r a t e s ( B ) t o t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t ( A ) l e a d s t o o n e q u e s t i o n : i s t h i s d e c r e a s e i n d i h e d r a l a n g l e a f f e c t i n g t h e o v e r a l l s t a b i l i t y o f t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t s ? 2 2 2 T a b l e 7 . 4 C a l c u l a t e d d i h e d r a l a n g l e o f t h e f r e e l i g a n d s a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a t a l y s t s a p P h O H , O P h 0 — 3 \ L 1 3 7 3 L 3 0 I B - O P h O H O l i g a n d s l i g a n d - m o n o - b o r a t e l i g a n d - d i - b o r a t e L A 8 l i a n d c a l c u l a t i o n d i h e d r a l a n g l e d i h e d r a l a n g l e d i h e d r a l a n g l e 9 m o d e l o f L o f A o f e P M 3 9 1 . 4 2 5 8 . 6 3 9 4 . 2 6 H F 3 - 2 1 G 9 0 . 1 8 6 1 . 1 5 9 5 . 4 4 V A P O L H F / 6 - 3 1 G * 8 3 . 8 3 5 9 . 4 2 9 1 . 6 3 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * 8 4 . 1 9 6 1 . 4 1 9 1 . 8 4 P M 3 9 2 5 3 . 0 9 8 3 . 7 6 H F / 3 - 2 1 G 8 9 . 9 0 5 3 . 7 5 9 2 . 5 1 V A N O L H F / 6 - 3 1 G * 8 3 . 0 3 5 2 . 5 8 8 8 . 1 3 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * 8 1 . 9 7 5 3 . 9 9 8 7 . 8 5 P M 3 9 6 . 8 2 4 8 . 8 1 7 7 . 5 1 H F / 3 - 2 1 G 9 0 . 9 3 5 1 . 8 1 9 2 . 5 2 B I N O L H F / 6 - 3 1 G " 9 0 . 5 4 5 0 . 1 5 8 8 . 8 4 E D F 1 / 6 - 3 1 G ” 8 9 . 7 1 5 1 . 2 7 8 8 . 4 8 " C a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ‘ 0 4 p r o g r a m . T h e e q u i l i b r i u m g e o m e t r i e s o f t h e m o l e c u l e s ( i n g a s p h a s e ) w e r e o p t i m i z e d w i t h t h e i n d i c a t e d c o m p u t a t i o n a l m e t h o d s . C a l c u l a t i o n s o f s t r a i n e n e r g y u s i n g c o m p u t a t i o n a l m e t h o d a r e w e l l - d o c u m e n t e d i n l i t e r a t u r e . 9 0 T h e c o m m o n l y u s e d m e t h o d s i n c l u d e t h e i s o d e s m i c m e t h o d a n d t h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d . 9 1 B o t h m e t h o d s w e r e o r i g i n a l l y d e v e l o p e d f o r t h e c a l c u l a t i o n o f 2 2 3 t h e s t r a i n e n e r g y o f v a r i o u s m o l e c u l e s u s i n g t h e e x p e r i m e n t a l v a l u e o f H , k n o w n f o r t h a t c o m p o u n d . I n t h e i s o d e s m i c m e t h o d , t h e s t r a i n e d m o l e c u l e s u n d e r g o p r o p o s e d “ i s o d e s m i c r e a c t i o n s ” . T h e s e r e a c t i o n s “ a r e e x a m p l e s o f c h e m i c a l c h a n g e s i n w h i c h t h e r e i s r e t e n t i o n o f t h e n u m b e r o f b o n d s o f a g i v e n f o r m a l t y p e ( 9 . 9 . , C O , B - O ) b u t w i t h a c h a n g e i n t h e i r f o r m a l r e l a t i o n t o o n e a n o t h e r . ” 9 1 T h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d i s a c o n c e p t u a l l y m o r e s a t i s f a c t o r y m e t h o d . I n t h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d , t h e r e a r e “ ( a ) e q u a l n u m b e r s o f C a t o m s i n t h e i r v a r i o u s s t a t e s o f h y b r i d i z a t i o n i n t h e r e a c t a n t s a n d p r o d u c t s , a n d ( b ) e q u a l n u m b e r o f C a t o m s w i t h z e r o , o n e , t w o , a n d t h r e e a t o m s a t t a c h e d i n t h e r e a c t a n t s a n d p r o d u c t s . ” 9 1 T h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d i s c o m m o n l y u s e d f o r t h e c a l c u l a t i o n o f s t r a i n e d m o l e c u l e s b y t h e m e a n s o f e i t h e r e x p e r i m e n t a l o r t h e o r e t i c a l m e t h o d s . 9 ° a ' b A p p l y i n g t h e s e t w o m e t h o d s , t h e c a l c u l a t i o n s w i t h v a r i o u s t h e o r e t i c a l m o d e l s w e r e c o n d u c t e d a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 7 . 5 a n d T a b l e 7 . 6 . D e s p i t e t h e p o s s i b i l i t y t h a t v a r i o u s c o m p u t a t i o n a l m o d e l s m a y o v e r e s t i m a t e o r u n d e r e s t i m a t e t h e o v e r a l l e n e r g y o f d i f f e r e n t m o l e c u l e s , a l m o s t a l l t h e m o d e l s i n d i c a t e d a h i g h e r s t r a i n e n e r g y f o r t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t ( A ) t h a n t h a t f o r d i - b o r a t e c a t a l y s t ( B ) . O n l y t h e P M 3 c a l c u l a t i o n f r o m t h e i s o d e s m i c m e t h o d g a v e t h e o p p o s i t e p r e d i c t i o n , a n d t h i s p a r t i c u l a r r e s u l t i s p r o b a b l y d u e t o t h e l o w l e v e l o f t h e c o m p u t a t i o n a l m o d e l a n d e n e r g y c a l c u l a t i o n m e t h o d s . 2 2 4 T a b l e 7 . 5 C a l c u l a t i o n o f s t r a i n e n e r g y u s i n g t h e i s o d e s m i c m e t h o d a O O H \ B ’ O P I ' I H Q / + 2 H 2 0 — — — > + , B - O P h 0 O H H O A L I O P h o — 3 \ O H < 2 H Q , B ’ O P “ + 3 H 2 0 + B - O P h 0 O H ' B L c a l c u l a t i o n s t r a i n e n e r g y o f s t r a i n e n e r g y o f r e l a t i v e s t r a i n m o d e l A B ( k c a l / m o l ) P M 3 - 2 7 . 5 2 - 3 0 . 4 5 - 2 . 9 3 H F / 3 - 2 1 G - 2 8 . 0 1 - 1 3 . 3 5 1 4 . 6 6 V A P O L H F / 6 - 3 1 G ' - 1 6 . 6 9 - 7 . 2 1 9 . 4 8 E D F 1 / 6 - 3 1 G " - 2 4 . 2 6 - 2 1 . 5 4 2 . 7 2 P M 3 - 2 6 . 1 7 - 2 8 . 3 7 - 2 . 2 H F / 3 - 2 1 G - 2 5 . 0 2 - 1 2 . 0 9 1 2 . 9 3 V A N O L H F / 6 - 3 1 G * - 1 4 . 6 0 - 6 . 3 8 8 . 2 2 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * - 2 0 . 4 2 - 1 8 . 5 8 1 . 8 4 P M 3 - 2 4 . 7 7 - 3 0 . 1 5 - 5 . 3 8 H F / 3 - 2 1 G - 2 2 . 4 7 - 1 1 . 8 1 1 0 . 6 6 B I N O L H F / 6 - 3 1 G * - 1 5 . 4 9 - 7 . 3 6 8 . 1 3 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * - 2 0 . 5 2 - 1 8 . 7 1 1 . 8 1 a C a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ‘ 0 4 p r o g r a m . T h e e q u i l i b r i u m g e o m e t r i e s o f t h e m o l e c u l e s ( i n g a s p h a s e ) w e r e o p t i m i z e d w i t h t h e i n d i c a t e d c a l c u l a t i o n m o d e l s . I n t e r e s t i n g l y , c a l c u l a t i o n s w i t h t h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d u s i n g v a r i o u s t h e o r e t i c a l m o d e l s g a v e v e r y s i m i l a r r e s u l t s f o r a l l t h r e e o f t h e l i g a n d s ( T a b l e 7 . 5 ) . T h e e s t i m a t e d r e l a t i v e s t r a i n e n e r g y o f c a t a l y s t ( A ) o v e r ( 8 ) v a r i e d f r o m 4 - 6 k c a l / m o l w i t h P M 3 , H F / 6 - 2 2 5 3 1 G * a n d E D F 1 l 6 — 3 1 G " m o d e l s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f H F / 3 - 2 1 G * m o d e l w h i c h s e e m e d t o o v e r e s t i m a t e t h e s t r a i n e n e r g y ( a n d t h e e n e r g y d i f f e r e n c e ) o f a l l t h e m o l e c u l e s . T a b l e 7 . 6 C a l c u l a t i o n o f s t r a i n e n e r g y u s i n g t h e h o m o d e s m o t i c m e t h o d ” ° \ O P h O H 8 ’ I P h O I + 2 P h O H _ . , + \ B - O P h 0 O H H a d A L O P h O - B . O H 9 P h D . 9 % B - O P h + 2 P M ) ” + ’ B - O - B \ ( 5 O H P h O O P h B L c a l c u l a t i o n s t r a i n e n e r g y o f s t r a i n e n e r g y o f r e l a t i v e s t r a i n m o d e l A B ( k c a n o l ) P M 3 - 1 0 . 1 3 - 5 . 1 2 9 5 . 0 0 H F / 3 - 2 1 G - 2 5 . 9 3 - 1 3 . 6 3 1 2 . 3 0 V A P O L H F / 6 - 3 1 G * - 1 3 . 8 9 - 7 . 2 8 6 . 6 1 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * - 1 3 . 9 5 - 9 . 4 4 4 . 5 1 P M 3 - 8 . 7 8 5 - 3 . 0 5 4 5 . 7 3 H F / 3 - 2 1 G - 2 2 . 9 3 4 - 1 2 . 3 8 2 1 0 . 5 5 V A N O L H F / 6 - 3 1 ( 3 * - 1 1 . 8 0 - 6 . 4 5 5 . 3 5 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * - 1 0 . 1 1 - 6 . 4 8 3 . 6 3 P M 3 - 7 . 3 9 - 4 . 8 3 2 . 5 6 H F / 3 - 2 1 G - 2 0 . 3 8 - 1 2 . 1 0 8 . 2 8 B I N O L H F / 6 - 3 1 G * - 1 2 . 6 9 - 7 . 4 3 5 . 2 6 E D F 1 / 6 - 3 1 G * * - 1 0 . 2 1 - 6 . 6 1 3 . 6 0 " C a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ‘ 0 4 p r o g r a m . T h e e q u i l i b r i u m g e o m e t r i e s o f t h e m o l e c u l e s ( i n g a s p h a s e ) w e r e o p t i m i z e d w i t h t h e i n d i c a t e d c a l c u l a t i o n m o d e l s . T h e c a l c u l a t e d r e l a t i v e s t r a i n e n e r g y o f t h e B I N O L - b o r a t e w a s c o m p a r a b l e t o t h o s e o f V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e s . T h i s v a l u e ( 3 — 5 k c a n o l w i t h h o m o d e s m o t i c m e t h o d ) 2 2 6 w a s s u r p r i s i n g l y h i g h , c o n s i d e r i n g t h a t t h e s t r a i n e n e r g y w a s p r i m a r i l y a r e s u l t o f s t e r i c r e p u l s i o n b e t w e e n t h e t w o C 8 a n d 0 8 ’ h y d r o g e n a t o m s o f B I N O L . T h e e x a c t r e a s o n w h y t h e d i - b o r a t e c a t a l y s t s B a r e m o r e s t a b l e t h a n t h e m o n o - b o r a t e s A i s n o t c l e a r . O n e p l a u s i b l e e x p l a n a t i o n a g a i n c a m e f r o m t h e e x a m i n a t i o n o f t h e o p t i m i z e d s t r u c t u r e o f b o t h c a t a l y s t s p e c i e s ( T a b l e 7 . 7 ) . I t w a s f o u n d t h a t f o r a l l t h e t h r e e l i g a n d s , t h e c a r b o n - o x y g e n - b o r o n b o n d a n g l e s i n b o r a t e A a r e c o n s i d e r a b l y s m a l l e r t h a n t h e s a m e a n g l e s i n b o r a t e s B a n d t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 . T h u s i t i s p o s s i b l e t h a t t h e c o m p r e s s i o n o f t h e C - O - B a n g l e c o n t r i b u t e s t o t h e o v e r a l l h i g h e r e n e r g y o f b o r a t e s A . T a b l e 7 . 7 A v e r a g e C - O - B b o n d a n g l e s i n A , B a n d t r i p h e n y l b o r a t e a O P h O - B . P h \ S ) / \ r 3 ’ O P h { J ( I 9 B - O P h o 5 . , P h ( 4 d P h J O A B 5 4 . C - O - B b o n d C - O - B b o n d a n g l e C - O - B b o n d a n g l e e n t r y l i g a n d a n g l e o f A o f B o f 5 4 1 B I N O L 1 1 8 . 2 2 1 2 3 . 7 0 1 2 5 . 7 2 2 V A N O L 1 1 7 . 9 6 1 2 4 . 6 6 1 2 5 . 7 2 3 V A P O L 1 1 6 . 5 1 1 2 4 . 1 7 1 2 5 . 7 2 a C a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ‘ 0 4 p r o g r a m . T h e e q u i l i b r i u m g e o m e t r i e s o f t h e m o l e c u l e s ( i n g a s p h a s e ) w e r e o p t i m i z e d w i t h E D F 1 / 6 - 3 1 G “ m o d e l . T h e b o n d a n g l e o f A a n d B i s t h e a v e r a g e o f t w o a n g l e s a n d t h a t o f 5 4 i s t h e a v e r a g e o f t h r e e a n g l e s . T h e r e s u l t s f r o m t h e s e c a l c u l a t i o n s s u g g e s t t h a t t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t s A a r e i n d e e d l e s s s t a b l e t h a n d i - b o r a t e c a t a l y s t s B . A l t h o u g h t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m b y w h i c h 2 2 7 t h e t w o b o r a t e s p e c i e s f o r m i s n o t k n o w n , i t i s r e a s o n a b l e t o p o s t u l a t e t h a t d u r i n g t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f o n e o f t h e C 2 - o x y g e n o f t h e l i g a n d o n a b o r o n a t t a c h e d t o t h e o t h e r o x y g e n o f t h e l i g a n d i s d i f f i c u l t d u e t o t h e s t r a i n e n e r g y i n s p e c i e s A . T h u s t h e f o r m a t i o n o f c a t a l y s t A i s p r o b a b l y m o r e d i f f i c u l t d u e t o t h e c o m b i n e d e f f e c t s o f t h e u n f a v o r a b l y h i g h k i n e t i c b a r r i e r a n d l o w e r t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y . T h i s p r o p o s a l a g r e e s w i t h t h e e x p e r i m e n t a l o b s e r v a t i o n t h a t t h e d i - b o r a t e c a t a l y s t s B a r e a l w a y s t h e m a j o r c o m p o n e n t o f t h e c a t a l y s t m i x t u r e . L i k e w i s e , t h e r e s u l t s f r o m t h e s e t h e o r e t i c a l s t u d i e s a l s o s u g g e s t t h a t s t r u c t u r e 3 0 2 ( F i g u r e 7 . 4 ) i s l e s s l i k e l y t o f o r m t h a n t h e d i - b o r a t e 3 0 1 . 7 . 4 I d e n t i f i c a t i o n o f t h e a c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t s p e c i e s N o w t h a t a c o m p e l l i n g c a s e h a s b e e n m a d e t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t c o n s i s t s o f a m i x t u r e o f t h e s p e c i e s 2 9 8 a n d 3 0 1 , t h e e m p h a s i s o f t h e m e c h a n i s t i c s t u d y w a s t h e n f o c u s e d o n t h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e a c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t . I t w a s s u s p e c t e d t h a t t h e d i - b o r a t e s p e c i e s 3 0 1 w a s a n i n a c t i v e c a t a l y s t , s i n c e C P K m o d e l i n g i n d i c a t e d t h a t e a c h o f t h e t w o b o r o n a t o m s w a s s h i e l d e d b y t h e p r o t r u d i n g p h e n o x y g r o u p o f t h e o p p o s i t e b o r o n . T h e c o m p u t e r o p t i m i z e d s t r u c t u r e s h o w n i n F i g u r e 7 . 6 a l s o r e v e a l s t h a t t h e t w o p h e n o x y m a y p o s s i b l y b l o c k a c c e s s o f t h e i m i n e t o e i t h e r b o r o n . I n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t , s p e c i e s 3 0 1 i s a l w a y s o b s e r v e d a s t h e m a j o r c o m p o n e n t ( ~ 8 0 % ) a n d 2 9 8 i s a l w a y s t h e m i n o r c o m p o n e n t ( ~ 2 0 % ) . I f c o m p l e x 3 0 1 i s i n d e e d a n i n a c t i v e s p e c i e s , i t w o u l d b e v e r y d e s i r a b l e t o s u p p r e s s i t s f o r m a t i o n a n d i n c r e a s e t h e p r o p o r t i o n 2 2 8 o f t h e a c t i v e m o n o - b o r a t e s p e c i e s 2 9 8 . F o r e x a m p l e , i f t h e r a t i o o f 2 9 8 / 3 0 1 c o u l d b e i n c r e a s e d f r o m 1 : 4 t o 4 : 1 , t h e a c t u a l c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e d e c r e a s e d b y f o u r t i m e s . S u b s e q u e n t l y , a s e r i e s o f e x p e r i m e n t w a s c o n d u c t e d t o s t u d y h o w t h e r a t i o o f t h e t w o V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s 2 9 8 a n d 3 0 1 r e s p o n d s t o v a r i a t i o n s i n t h e c o n d i t i o n s u n d e r w h i c h t h e y a r e g e n e r a t e d ( T a b l e 7 . 8 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 w e r e n e c e s s a r y f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n . L e s s t h a n t h r e e e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 a l w a y s l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f V A P O L ( e n t r y 1 ) . T h e u s e o f 1 . 5 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 g i v e s a r a t i o o f 3 0 1 / 2 9 8 w h i c h i s l o w e r ( 1 - 2 : 1 ) t h a n t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n w h i c h e m p l o y s 3 e q u i v a l e n t ( e n t r y 1 v s 2 ) . T h e u s e o f 3 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 g i v e s a r a t i o o f 3 - 5 : 1 ( a v e r a g e o f 5 r u n s ) a n d i t w a s f o u n d t h a t a p r o l o n g e d h e a t i n g t i m e d i d n o t a f f e c t t h i s r a t i o ( e n t r y 3 ) , t h e r a t i o o f 3 0 1 : 2 9 8 c o u l d i n c r e a s e d t o 8 - 1 2 : 1 w i t h t h e u s e o f t e n e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 ( e n t r y 4 ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r v a r i o u s c o n d i t i o n s a l w a y s s u f f e r e d f r o m l o w c o n v e r s i o n ( < 5 0 % ) ( e n t r y 5 , 6 ) , a n d t h e c o n v e r s i o n w a s n o t i m p r o v e d a f t e r p r o l o n g e d r e a c t i o n p e r i o d ( e n t r y 7 ) . H o w e v e r i n a l l t h r e e c a s e s t h e o b s e r v e d r a t i o o f 3 0 1 / 2 9 8 w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t f o r t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s ( e n t r y 2 ) . T h i s r e s u l t m a y n o t b e s u r p r i s i n g a s t h e c a l c u l a t i o n s s u g g e s t e d t h a t 2 9 8 i s t h e r e l a t i v e l y h i g h e r - e n e r g y s p e c i e s a n d t h u s i t s f o r m a t i o n m a y b e q u i t e p o s s i b l y m o r e d i f f i c u l t a t r o o m t e m p e r a t u r e . 2 2 9 T a b l e 7 . 8 1 H N M R s t u d i e s o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t D O w e . 0 ’ B - O P h p n O H ” ‘ 0 5 4 P h 0 O H 4 6 2 9 8 e n t r y " s o l v e n t t i ? ? ? 6 3 3 3 ; : t i t : e q i v o . O f 3 0 1 : 2 9 8 " 0 : 2 3 3 1 " C C | 4 8 0 1 . 5 1 0 1 . 2 - 2 . 2 2 1 < 9 0 2 d C C I . 8 0 3 - 4 1 o 3 - 5 : 1 1 0 0 3 C C I 4 8 0 4 2 6 O 4 . 5 : 1 1 0 0 4 C C C I 4 8 0 1 0 1 0 8 - 1 2 : 1 1 0 0 5 C H 2 C 1 2 2 5 3 1 0 1 0 : 1 < 5 0 6 C D C I 3 2 5 3 1 0 8 : 1 < 5 0 7 C D C I 3 2 5 3 6 0 8 : 1 < 5 0 8 C D C I 3 2 5 3 1 3 > 1 0 : 1 6 9 C D C I 3 2 5 3 1 1 > 1 0 : 1 3 0 1 O C H Z C I Z 8 0 3 1 3 1 0 : 1 7 0 1 1 C H g C I z 8 0 3 1 1 1 5 : 1 1 0 0 a T h e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m o n e e q u i v a l e n t o f V A P O L a n d t h e i n d i c a t e d e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 i n t h e i n d i c a t e d s o l v e n t a t 2 5 ° C o r 8 0 ° C f o r i n d i c a t e d t i m e b e f o r e a p p l y i n g v a c u u m t o r e m o v e v o l a t i l e m a t e r i a l . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e c a t a l y s t m i x t u r e i n C D C I 3 . ° A v e r a g e o f t w o r u n s . d A v e r a g e o f f i v e r u n s . T h e m o s t i n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n c a m e f r o m t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f a d d e d H 2 0 . T h e a d d i t i o n o f t h r e e e q u i v a l e n t s o f H 2 0 a t v a r i o u s t e m p e r a t u r e s l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f V A P O L ( e n t r y 8 , 1 0 ) . H o w e v e r i f o n l y o n e e q u i v a l e n t o f H 2 0 w a s a d d e d 2 3 0 a l o n g w i t h t h r e e e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r a t 8 0 ° C f o r o n e h o u r , a v e r y h i g h r a t i o o f 3 0 1 / 2 9 8 w a s o b s e r v e d a l o n g w i t h c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f V A P O L ( e n t r y 1 1 ) . A g a i n t h i s r e s u l t a g r e e s w i t h t h e p r o p o s a l t h a t t h e g e n e r a t i o n o f 3 0 1 r e q u i r e s a m o l e c u l e o f w a t e r . A f t e r t h e c o m p r e h e n s i v e s t u d y o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e c a t a l y s t g e n e r a t i o n c o n d i t i o n s a n d t h e p r o d u c t r a t i o o f 3 0 1 : 2 9 8 , e f f o r t s w e r e t h e n e x t e n d e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f c o n d i t i o n s f o r s e l e c t i v e g e n e r a t i o n o f 3 0 1 o v e r 2 9 8 a n d f o r t h e s e l e c t i v e g e n e r a t i o n o f 2 9 8 o v e r 3 0 1 . T h e o b s e r v a t i o n s i n T a b l e 7 . 8 s u g g e s t t h a t l e s s t h a n t h r e e e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e g e n e r a l l y l e a d t o a h i g h e r p r o p o r t i o n o f 2 9 8 , h o w e v e r t h e c o n v e r s i o n o f V A P O L b e c a m e a n i s s u e u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s . O n t h e o t h e r h a n d , c a l c u l a t i o n s s u g g e s t e d t h a t d u e t o t h e r e l a t i v e h i g h e r s t r a i n e n e r g y o f 2 9 8 i t m a y b e m o r e d i f f i c u l t t o f o r m , a n d t h u s , a h i g h e r r e a c t i o n t e m p e r a t u r e m a y f a v o r t h e f o r m a t i o n o f t h i s s p e c i e s . B a s e d o n t h e a b o v e i n f o r m a t i o n , i t w a s b e l i e v e d t h a t h i g h e r r a t i o o f V A P O L / t r i p h e n y l b o r a t e a n d a h i g h e r r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w o u l d b e c r u c i a l f o r t h e s e l e c t i v e f o r m a t i o n o f 2 9 8 . I n t h e e v e n t , i t w a s p l e a s i n g t o f i n d t h a t t h e s y r i n g e p u m p a d d i t i o n o f a s o l u t i o n o f 1 . 5 e q u i v a l e n t o f t r i p h e n y l b o r a t e s l o w l y t o a s o l u t i o n o f V A P O L a t 1 0 0 ° C p r o d u c e d a 4 : 1 m i x t u r e o f c a t a l y s t s p e c i e s w h i c h c o n t a i n s 8 0 % 2 9 8 ( T a b l e 7 . 9 , e n t r y 3 ) . U n d e r t h i s c o n d i t i o n m o r e t h a n 9 5 % o f t h e V A P O L l i g a n d w a s c o n v e r t e d t o o n e o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s . U s i n g g r e a t e r o r l e s s e r a m o u n t s o f B ( O P h ) 3 l e d t o e i t h e r d e c r e a s e d r a t i o o r 2 3 1 p h I O H t o l u e n e 4 6 t e ( m ° 8 8 8 1 C 0 0 ° 0 ' p ) 5 q ( e 2 1 0 ) . u 5 5 4 1 ' ' 5 e n r c c c y a ' d t 1 2 3 4 c o n o o o o o s n n f f o f f d c 2 V 1 V o l f u i e . A A . t t 5 5 l i n L L ' n i P P 1 o o n m m O O s s L o o 5 l l 4 L L m o f a s s 2 t t s V d r r r d m o o y y y A ' l t L 8 9 i i i P ' m m O n n n l g g g t o e e e L L L n l o o u a a s s t d d a o o o f e d d d l l 5 u u n i i d 9 n n n n n o 4 l ' i i i i t m o o o o i L e t t t t i + o o f f 5 5 4 4 u u t t i i o o n n P h 3 3 0 1 1 O ' 2 1 ' 9 0 ' _ s o l u t i o n o f 1 1 ' 2 8 8 9 " 2 9 7 1 . 4 , 1 , “ ° ° ( % ” 5 " , ) 0 > > 1 9 9 0 5 5 ° i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f V A P O L . O n t h e o t h e r h a n d , t h e s l o w a d d i t i o n o f V A P O L t o a s o l u t i o n o f B ( O P h ) 3 l e d t o a n i n v e r t e d r a t i o ( 1 : 1 1 ) o f 2 9 8 / 3 0 1 ( e n t r y 4 ) . T a b l e 7 . 9 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 2 9 8 o r 3 0 1 G O n o . 0 ’ B - O P h P h O H P h o 5 4 > ‘ 9 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y a d d i t i o n o f t r i p h e n y l b o r a t e t o t h e s o l u t i o n o f V A P O L s t i r r e d a t t h e i n d i c a t e d t e m p e r a t u r e . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n C D C I a . “ T h e B ( O P h ) 3 s t o c k s o l u t i o n ( ~ 1 M ) w a s p r e p a r e d b y d i s s o l v i n g 5 4 i n d r y t o l u e n e a n d s t o r e d o v e r M S 4 A u n d e r a n a r g o n a t m o s p h e r e . d A v e r a g e o f t w o r u n s . T h e p r o c e d u r e d e v e l o p e d f o r t h e s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s 2 9 8 a n d 3 0 1 w e r e a p p l i e d t o t h e s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t w o V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s . I t w a s f o u n d t h a t t h e t w o c o n d i t i o n s d e v e l o p e d f o r t h e V A P O L c a t a l y s t s c o u l d a l s o s e l e c t i v e l y p r o d u c e t h e t w o c o r r e s p o n d i n g V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s 2 9 9 a n d 3 0 8 ( T a b l e 7 . 1 0 ) . T h e d i f f e r e n c e o b s e r v e d b e t w e e n t h e V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s i s t h a t 2 3 2 u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n t h e V A N O L l i g a n d g e n e r a l l y g a v e a s l i g h t l y h i g h e r p r o p o r t i o n o f t h e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t 2 9 9 . T a b l e 7 . 1 0 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t 3 0 8 o r 2 9 9 0 P M ) , D ’ B - O P h P h O H P h o 5 4 P h O H t o l u e n e + P h 4 7 2 9 9 e n t t e m p : 5 4 c o n d i t i o n 3 0 8 ' 2 9 9 " ° ° " " ” ” ( ° C ) ( e q u i v ) ' ( % ) " 1 8 . 0 1 0 0 1 . 5 s y r i n g e a d d i t i o n o f 1 . 5 m L s o l u t i o n o f 1 : 5 1 0 0 5 4 t o 9 m L s o l u t i o n o f V A N O L 2 8 0 5 s y r i n g e a d d i t i o n o f 1 m L s o l u t i o n o f 2 _ 3 - 2 _ 9 ; 1 1 0 0 V A N O L t o 9 m L s o l u t i o n o f 5 4 a T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y a d d i t i o n o f t r i p h e n y l b o r a t e t o a s o l u t i o n o f V A N O L s t i r r e d a t t h e i n d i c a t e d t e m p e r a t u r e . b D e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n C D C I 3 . c T h e B ( O P h ) 3 s t o c k s o l u t i o n ( ~ 1 M ) w a s p r e p a r e d b y d i s s o l v i n g 5 4 i n d r y t o l u e n e a n d s t o r e d o v e r M S 4 A u n d e r a n a r g o n a t m o s p h e r e . T h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e w a s n o t s t u d i e d . A l t h o u g h b a s e d o n t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n f r o m t h e V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s a n d f r o m t h e t h e o r e t i c a l s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e , t h e r e m a y b e t w o p o s s i b l e B I N O L - b o r a t e s p e c i e s a s w e l l . T h i s p a r t i c u l a r i s s u e m a y b e w o r t h f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n . F o l l o w i n g t h e s u c c e s s f u l s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e t w o V A P O L - b o r a t e s p e c i e s , t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 w a s c o n d u c t e d w i t h t h e e n r i c h e d s a m p l e o f b o t h c a t a l y s t s p e c i e s . T h e r e a c t i o n s o f 1 3 5 w i t h e i t h e r c a t a l y s t s p e c i e s w e r e r e p e a t e d t w i c e . D u e t o t h e f a c t t h a t n e i t h e r o f t h e p r o c e d u r e s w a s c o m p l e t e l y s e l e c t i v e , t h e c a t a l y s t m i x t u r e 2 3 3 g e n e r a t e d u n d e r e i t h e r c o n d i t i o n w a s a l w a y s c o n t a m i n a t e d w i t h 8 — 2 0 % o f t h e o t h e r u n d e s i r e d c a t a l y s t s p e c i e s . T h e r e f o r e , t h e r e s u l t s o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s d o n o t r e f l e c t t h e e x a c t a c t i v i t y o f e i t h e r p u r e c a t a l y s t s p e c i e s . N o n e t h e l e s s , t h e r e s u l t s w e r e d e f i n i t i v e s i n c e c o n s i d e r a b l y d i f f e r e n t d i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e r e a c t i o n s w i t h t w o t h e c a t a l y s t s p e c i e s ( T a b l e 7 . 1 1 ) . T a b l e 7 . 1 1 A z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g s e l e c t i v e l y g e n e r a t e d V A P O L c a t a l y s t s r O P h ‘ P h P h — ’ i t 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 Y P h Z H C ‘ N ’ H I g : 2 0 1 0 m o l % c a t a l y s t N + _ \ A e c o E t P h N P “ s o l v e n t , R T , 2 4 h R 1 \ 2 3 0 1 O P h P h C O Q E I R 2 1 3 5 1 3 6 1 3 7 / 1 3 8 : C O : B _ O P h 1 3 7 : n ‘ = H , R 2 = P h 0 1 3 8 : R 1 = P h , R 2 = H . 2 9 8 J y i e l d o f s o o f 1 3 6 c i s / t r a n s y i e l d o f e n t r y 3 0 1 : 2 9 8 3 s o l v e n t 1 3 6 ( % ) o ( % ) c 1 3 6 d 1 3 7 / 1 3 8 ( % ) d 1 e " 1 : 4 C D C I J C H Z C I Z 6 8 7 5 2 0 : 1 1 7 / 4 2 6 ' N / A C H Z C I Z 6 6 7 2 1 6 : 1 1 8 / 5 3 ‘ 9 1 2 : 1 C D C l 3 / C H 2 C l 2 7 9 9 1 . 5 > 5 0 : 1 2 / < 1 4 9 N / A 0 + 1 c h 2 7 5 9 1 > 5 0 : 1 4 / < 1 a T h e r a t i o o f 3 0 1 : 2 9 8 w a s d e t e r m i n e d b y ‘ H N M R i n C D C l 3 . T h e r a t i o o f 3 0 1 2 2 9 8 i n e n t r y 2 a n d 4 w a s n o t d e t e r m i n e d . " I s o l a t e d y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . ° D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s . d D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d 1 . 5 e q u i v a l e n t o f B ( O P h ) 3 a s i n e n t r y 3 i n T a b l e 7 . 9 . ' A z i r i d i n a t i o n w a s p e r f o r m e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f C D C l 3 / C H 2 C l 2 . " T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d 5 e q u i v a l e n t o f B ( O P h ) 3 a s i n e n t r y 4 i n T a b l e 7 . 9 . 2 3 4 T h e b i g g e s t s u r p r i s e c a m e f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f t h e c a t a l y s t w h i c h c o n t a i n s 8 0 % o f t h e m o n o - b o r a t e 2 9 8 . M u c h l a r g e r a m o u n t s o f t h e e n a m i n e a n d t r a n s - a z i r i d i n e s i d e - p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d i n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A f t e r c h r o m a t o g r a p h i c s e p a r a t i o n , t h e i s o l a t e d a z i r i d i n e 1 3 6 w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s t o b e o n l y 7 2 - 7 5 % e e . I n c o n t r a s t , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w i t h t h e d i - b o r a t e 3 0 1 c a t a l y s t ( > 9 2 % p u r i t y ) w e r e s i g n i f i c a n t l y c l e a n e r a n d p r o d u c e d l e s s t h a n 5 % o f t h e s i d e p r o d u c t s . M o s t i m p o r t a n t l y , w i t h t h i s c a t a l y s t t h e c h i r a l i n d u c t i o n o f 1 3 6 w a s 9 1 % e e i n C H 2 0 l 2 a s s o l v e n t . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n o f N - B U D A M i m i n e 2 8 4 a w i t h 1 0 m o l % o f t h e V A P O L c a t a l y s t w h i c h c o n t a i n s 8 0 % o f t h e m o n o - b o r a t e 2 9 8 p r o d u c e d a z i r i d i n e 2 8 5 a i n o n l y 9 2 % e e a l o n g w i t h a b o u t 8 % e n a m i n e p r o d u c t s ( S c h e m e 7 . 2 ) . I n c o n t r a s t , t h e r e a c t i o n o f t h i s s u b s t r a t e i n C H 2 0 I 2 w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t g e n e r a t e d u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s a f f o r d e d 2 8 5 a i n 8 5 - 9 4 % y i e l d a n d i n 9 9 % e e w i t h u n d e t e c t a b l e a m o u n t s o f t h e e n a m i n e s ( T a b l e 6 . 1 5 ) . S c h e m e 7 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 2 8 4 a u s i n g s e l e c t i v e l y g e n e r a t e d V A P O L c a t a l y s t s 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 B U D A M B U D A M . N , H \ B U D A M 1 0 m o l % c a t a l y s t ( 2 9 8 / 3 0 1 = 4 : 1 ) N P h A N ’ C D C l 3 / C H Z C l 2 , R T , 2 4 h 7 A 1 ' R 1 J \ ( C 0 2 E t P h C O z E t R 2 2 8 4 a 2 8 5 a 3 0 9 / 3 1 0 > 5 0 : 1 c i s / t r a n s 3 0 9 : R 1 = H , R 2 = P h , 6 % y i e l d 7 7 % y i e l d , 9 2 % 9 6 3 1 0 : R ‘ = P h , R 2 = H , 2 % y i e l d T h e r e s u l t s o f t h e a z i r i d i n a t i o n s s h o w n i n T a b l e 7 . 1 1 a n d S c h e m e 7 . 2 n o t o n l y u n a m b i g u o u s l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e d i - b o r a t e c a t a l y s t 3 0 1 i s t h e a c t i v e a n d 2 3 5 s t e r e o s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t , b u t a l s o s u g g e s t e d t h e r o l e o f t h e m o n o - b o r a t e 2 9 8 . T h e d a t a i n e n t r y 1 a n d 2 i n T a b l e 7 . 1 1 i n d i c a t e s t h a t b o r a t e 2 9 8 a l s o c a t a l y z e s t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 , h o w e v e r t h i s s p e c i e s i s m u c h l e s s s t e r e o s e l e c t i v e . T h i s s u g g e s t i o n i s b a s e d o n t h e f a c t t h a t a 7 2 % e e w a s o b t a i n e d w i t h 4 : 1 r a t i o o f 2 9 8 / 3 0 1 ( p r e p a r e d f r o m 1 0 m o l % V A P O L ) , w h i c h m e a n s t h e r e w e r e 2 m o l % 3 0 1 a n d 8 m o l % 2 9 8 . T h e e x t e n s i v e s t u d i e s i n c h a p t e r f i v e i n d i c a t e d t h a t 2 m o l % o f t h e V A P O L - b o r a t e g e n e r a t e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s 2 5 b ( w h i c h c o n t a i n s ~ 8 0 % 3 0 1 ) c o n s i s t e n t l y g i v e s 8 6 - 8 8 % e e . T h e o n l y e x p l a n a t i o n f o r t h e o b s e r v e d d i m i n i s h e d c h i r a l i n d u c t i o n i n e n t r y 1 a n d 2 o f T a b l e 7 . 1 1 i s t h a t b o t h 2 9 8 a n d 3 0 1 a r e a c t i v e c a t a l y s t s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , h o w e v e r , 2 9 8 i s a m u c h l e s s s t e r e o s e l e c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s a n d t h e o v e r a l l s t e r e o s e l e c t i v i t y i s d e t e r m i n e d b y t h e c o m b i n e d c a t a l y s i s o f b o t h s p e c i e s . T h u s , a l o w e r r a t i o o f 3 0 1 / 2 9 8 ( i n e n t r y 1 , 2 , T a b l e 7 . 1 1 ) w o u l d r e s u l t i n s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d s t e r e o s e l e c t i v i t y . T h i s s u g g e s t i o n i s f u r t h e r s u p p o r t e d b y t h e f a c t t h a t a h i g h e r p r o p o r t i o n o f 3 0 1 ( 3 0 1 / 2 9 8 = 1 2 : 1 ) l e d t o a n i m p r o v e d c h i r a l i n d u c t i o n ( 9 1 % e e i n e n t r y 4 ) o v e r t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s ( 8 7 - 8 9 % e e w i t h a 3 - 5 : 1 m i x t u r e o f 3 0 1 / 2 9 8 ) . T h e r e s u l t s i n T a b l e 7 . 9 a n d T a b l e 7 . 1 1 f u r t h e r s u g g e s t s t h a t t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e 2 5 b d e v e l o p e d f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n i s n o t t h e o p t i m a l c o n d i t i o n , a s t h i s p r o c e d u r e p r o d u c e s a s m u c h a s 1 7 - 2 5 % o f l e s s s e l e c t i v e m o n o - b o r a t e c a t a l y s t 2 9 8 . A l t h o u g h t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m m o r e t h a n 5 e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 2 3 6 g e n e r a l l y c o n t a i n s a h i g h e r p r o p o r t i o n o f 3 0 1 , t h e l a r g e e x c e s s o f B ( O P h ) 3 w o u l d i n e v i t a b l y c a t a l y z e t h e r a c e m i c r e a c t i o n w h i l e p h e n o l f r o m t h e h y d r o l y z e d I B ( O P h ) 3 w o u l d a l s o c o m p l i c a t e t h e s e p a r a t i o n p r o c e s s ( T a b l e 7 . 8 , e n t r y 4 ) . B e n e f i t i n g f r o m t h e k n o w l e d g e t h a t t h r e e e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 a n d a s m a l l a m o u n t o f w a t e r i n c r e a s e s t h e p r o p o r t i o n o f d i - b o r a t e s p e c i e s 3 0 1 ( T a b l e 7 . 8 , e n t r y 1 1 ) , Z h e n j i e L u s c r e e n e d a s e r i e s o f c o n d i t i o n s f o r c a t a l y s t g e n e r a t i o n t h a t i n c l u d e d v a r i a t i o n s i n t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a n d / o r t h e s t o i c h i o m e t r y o f t r i p h e n y l b o r a t e a n d w a t e r . 8 1 T h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s f o r t h e c a t a l y s t p r e p a r a t i o n t h a t s h e d e v e l o p e d i n v o l v e s h e a t i n g t h e V A P O L l i g a n d w i t h f o u r e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e a n d o n e e q u i v a l e n t o f w a t e r a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r , f o l l o w e d b y r e m o v a l o f v o l a t i l e m a t e r i a l a n d s u b s e q u e n t h e a t i n g 8 0 ° C u n d e r a h i g h v a c u u m . A s a r e s u l t t h i s p r o c e d u r e c o n s i s t e n t l y g a v e c a t a l y s t w i t h a 1 5 : 1 r a t i o o f 3 0 1 / 2 9 8 . G i v e n t h e r e s u l t s i n T a b l e 7 . 1 1 , t h e c a t a l y s t p r e p a r e d i n t h i s w a y s h o u l d p r o v i d e a z i r i d i n e s w i t h s l i g h t l y i n c r e a s e d c h i r a l i n d u c t i o n s t h a n t h o s e i n T a b l e 5 . 5 . A t t h i s s t a g e , t h e e x a c t d e t a i l s c o n c e r n i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e d i - b o r a t e s p e c i e s 3 0 1 i s n o t c l e a r . I n t h e o r y t h e r e a r e s e v e r a l p a t h w a y s w h i c h m a y l e a d t o 3 0 1 ( S c h e m e 7 . 3 ) . T h e f r e e V A P O L m a y f i r s t r e a c t w i t h t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 t o g i v e m o n o - b o r a t e 2 9 9 , w h i c h e i t h e r u n d e r g o e s t h e l e s s f a v o r a b l e i n t r a m o l e c u l a r s u b s t i t u t i o n t o g e n e r a t e t h e s e v e n - m e m b e r e d r i n g s p e c i e s 2 9 8 , o r f u r t h e r r e a c t w i t h p a r t i a l l y h y d r o l y z e d b o r a t e 3 1 3 f o l l o w e d b y a n o t h e r s u b s t i t u t i o n t o g i v e 3 0 1 . A l t e r n a t i v e l y , V A P O L m a y d i r e c t l y r e a c t w i t h t h e b o r i c a n h y d r i d e 3 1 1 ( w h i c h p r e s u m a b l y r e s u l t s f r o m t h e c o n d e n s a t i o n b e t w e e n 5 4 2 3 7 a n d 3 1 3 ) t o a f f o r d b o r i c a n h y d r i d e 3 1 2 , w h i c h s u b s e q u e n t l y u n d e r g o e s a n o t h e r s u b s t i t u t i o n t o g i v e t h e n i n e - m e m b e r e d r i n g s p e c i e s 3 0 1 . O n t h e o t h e r h a n d , i t i s a l s o p o s s i b l e t h a t V A P O L m a y r e a c t t h e p a r t i a l l y h y d r o l y z e d b o r a t e 3 1 3 . S c h e m e 7 . 3 P o s s i b l e p a t h w a y s f o r t h e g e n e r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e 2 9 8 a n d 3 0 1 P h 0 O H B ( O P h ) 3 5 4 P h 0 O H 4 5 a n O P “ l - l O - B ( O P h ) 2 ’ B - O - B 3 1 3 P h D o p n 3 1 2 T h e d i s c o v e r y t h a t 3 0 1 i s t h e m o r e s e l e c t i v e c a t a l y s t a l s o p r o v i d e s p o s s i b l e e x p l a n a t i o n s o f s e v e r a l e a r l y i n t r i g u i n g o b s e r v a t i o n s . I n t h e s t u d y o n B ( O P h ) 3 l o a d i n g ( T a b l e 7 . 2 ) , t h e s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d s e l e c t i v i t y ( a n d r e a c t i v i t y ) w i t h t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m l e s s t h a n t w o e q u i v a l e n t o f B ( O P h ) 3 i s n o w u n d e r s t o o d t o b e d u e t o t h e f o r m a t i o n o f a l a r g e r p r o p o r t i o n o f m o n o - b o r a t e 2 9 8 a l o n g w i t h t h e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f l i g a n d . 2 3 8 O n t h e o t h e r h a n d , t h e l a c k o f m a t c h / m i s m a t c h e d p a i r s i n t h e r e a c t i o n s o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s ( S c h e m e 6 . 3 0 , 6 . 3 1 ) c a n b e e x p l a i n e d b y t h e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t c a t a l y s t s t r u c t u r e s . C P K a n d / o r c o m p u t a t i o n a l m o d e l i n g s u g g e s t s t h a t t h e p r o p o s e d C H - 1 : i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e b e n z h y d r y l i m i n e a n d m o n o - b o r a t e c a t a l y s t 2 9 8 d o n o t e x i s t i n t h e c a s e o f d i - b o r a t e c a t a l y s t 3 0 1 , t h u s t h e s t e r i c a l l y “ s y m m e t r i c ” c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s w o u l d n o t b e d i f f e r e n t i a t e d b y t h e t w o e n a n t i o m e r o f t h e c h i r a l c a t a l y s t . T h e m a t c h / m i s m a t c h e d c a s e s o b s e r v e d w i t h o r - a l k y l b e n z y l i m i n e s 1 5 6 a n d 2 8 9 m a y p o s s i b l y b e s i m p l y i n d u c e d b y t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t o f t h e l i g a n d a n d n o t b e r e l a t e d t o a l k y l - n i n t e r a c t i o n . I n t e r e s t i n g l y , a l t h o u g h t h e V A P O L a n d V A N O L - m o n o - b o r a t e s p e c i e s a r e i n f e r i o r c a t a l y s t s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s a n d E D A , i t w a s f o u n d r e c e n t l y t h a t t h e m o n o - b o r a t e s p e c i e s g i v e h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s t h a n t h e d i - b o r a t e s p e c i e s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n b e t w e e n N - a r y l i m i n e s a n d t r i m e t h y l s i l y l d i a z o m e t h a n e . ‘ 2 b T h e s u c c e s s f u l i d e n t i f i c a t i o n o f t h e b i s - b o r a t e 3 0 1 a s t h e a c t i v e c a t a l y s t w a s p a r t i c u l a r l y i m p o r t a n t w i t h r e g a r d t o u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . H o w e v e r , a f t e r t h e e x c l u s i o n o f t h e w o r k i n g m o d e l i n F i g u r e 6 . 2 m o r e q u e s t i o n s w e r e r a i s e d t h a n a n s w e r e d : 1 ) I s t h e b i s - b o r a t e c a t a l y s t 3 0 1 a c t i n g a s t w o s e p a r a t e b o r o n L e w i s a c i d w i t h b o t h b o r o n s c a p a b l e o f c o o r d i n a t i n g w i t h ( a n d a c t i v a t i n g ) t h e i m i n e ? 2 ) W h a t i s t h e e n a n t i o s e l e c t i v e - d e t e r m i n i n g 2 3 9 t r a n s i t i o n - s t a t e s t r u c t u r e o f c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x ? 3 ) W h y d o e s t h e N - B U D A M i m i n e r e a c t m o r e s e l e c t i v e l y t h a n b e n z h y d r y l i m i n e ? T h e m o s t d i r e c t a p p r o a c h t o b o t h q u e s t i o n s s e e m s t o b e t h e i s o l a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x . T h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e s a r e h i g h l y m o i s t u r e - s e n s i t i v e , t h u s t h e i d e a l i s o l a t i o n m e t h o d m a y i n v o l v e t h e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e b o r a t e / i m i n e o r b o r a t e / a m i n e c o m p l e x e s . T h e X - r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s o f t h e c o m p l e x s h o u l d p r o v i d e s o m e d e f i n i t i v e i n f o r m a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n - s t a t e s t r u c t u r e o f t h e a z i r i d i n a t i o n , a n d p o s s i b l y e x p l a i n t h e g r e a t l y e n h a n c e d r e a c t i v i t y / s e l e c t i v i t y o f t h e N - B U D A M i m i n e s . 7 . 5 C o n c l u s i o n T h e l a c k o f a m a t c h / m i s m a t c h e d r e l a t i o n s h i p f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e s p r o m p t e d a r e - i n v e s t i g a t l o n o f o r i g i n a l l y p r o p o s e d c a t a l y s t s t r u c t u r e . T h e s t u d y o f n o n l i n e a r e f f e c t s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i n d i c a t e d t h a t t h e a c t i v e c a t a l y s t c o n t a i n s o n l y o n e l i g a n d . T h e M S a n d N M R s t u d i e s s u g g e s t e d t w o s p e c i e s a r e p r e s e n t i n t h e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m e i t h e r V A P O L o r V A N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e . A n u n p r e c e d e n t e d b i s - b o r a t e c a t a l y s t s p e c i e s w a s s u c c e s s f u l l y i d e n t i f i e d a l o n g w i t h t h e o r i g i n a l l y p r o p o s e d m o n o - b o r a t e c a t a l y s t . 2 4 0 T h e o r e t i c a l s t u d i e s w e r e e m p l o y e d t o f u r t h e r u n d e r s t a n d t h e p r o p e r t i e s o f t h e t w o s p e c i e s . C a l c u l a t i o n s o f t h e s t r a i n e n e r g y w i t h v a r i o u s t h e o r e t i c a l m o d e l s s u g g e s t t h a t t h e m o n o - b o r a t e s p e c i e s i s a l e s s s t a b l e c o m p l e x t h a n t h e d i - b o r a t e s p e c i e s . M e t h o d s f o r t h e s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n s o f e a c h c a t a l y s t s p e c i e s w e r e d e v e l o p e d b a s e d o n e x t e n s i v e s t u d i e s o f c a t a l y s t g e n e r a t i o n , a n d b o t h s p e c i e s w e r e e x a m i n e d i n t h e c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n . T h e m o r e a c t i v e a n d m o r e s e l e c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t w a s u n e x p e c t e d l y d e t e r m i n e d t o b e t h e d i - b o r a t e c a t a l y s t w h i c h i s g e n e r a t e d f r o m t w o e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e , o n e e q u i v a l e n t o f l i g a n d a n d o n e e q u i v a l e n t o f w a t e r . T h e m o n o - b o r a t e s p e c i e s w a s f o u n d t o b e t h e l e s s s t e r e o s e l e c t i v e c a t a l y s t . T h i s w o r k s u b s e q u e n t l y l e d t o a n i m p r o v e d p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . A l t h o u g h t h e d i s c o v e r y o f t h e n e w a c t i v e c a t a l y s t r e n d e r s o b s o l e t e t h e o r i g i n a l m o d e l f o r t h e V A P O L o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n , t h e e x p l o r a t i o n o f t h e a c t i v e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t l e d t o t h e b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f t h i s p o w e r f u l a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n , a n d p r o v i d e d f u r t h e r i n s i g h t s w h i c h s h o u l d s e r v e t o g u i d e f u t u r e d e v e l o p m e n t s o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . 2 4 1 I I I I I I I L I I I I I I I I I I I I I I V ‘ : . r } . . . . s 7 t ? 3 f : z . . . . : e i 1 0 . 5 . . - 1 t 5 i : . : . : I - 1 i 2 . 5 . . i : . . 4 1 0 . 5 7 . , . . 1 : ? . 0 - h . 9 . . J t 1 . 7 i 3 . . f ¢ l l . . ‘ V I ! 6 . 1 + . 1 1 V : « 3 . 3 c “ . . % 4 3 4 . . . : . . ” . 3 a . V n l E 3 " . L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T o A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 2 / 0 5 p : / C I R C / D a t e D u e . i n d d - p . 1 C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N - - P R E P A R A T I O N O F L I G A N D , E X P L O R A T I O N O F M E C H A N I S M A N D D I S C O V E R Y O F N E W M E T H O D O L O G Y V O L U M E 2 B y Y u Z h a n g A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 6 E X P E R I M E N T A L S E C T I O N E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r T w o : P r e p a r a t i o n o f V A N O L 4 7 b y o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 6 5 w i t h a i r . p r . 0 C O . . n e a t . a i r P h 0 O H O H 6 5 4 7 T o a 1 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d w i t h a c o n d e n s e r w a s l o a d e d p u r i f i e d 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 6 5 2 ‘ ( 1 7 . 5 5 g , 7 9 . 7 7 m m o i ) . T h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s s t i r r e d a t 1 7 5 ° C i n o i l b a t h , n e a t a i r w a s s l o w l y b l o w n t h r o u g h n e e d l e o r g l a s s t u b e i n t o t h e f l a s k a n d t o t h e s u r f a c e o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e f r o m o n e o f t h e f l a s k n e c k . T h e e v a p o r a t e d 6 5 w h i c h c o n d e n s e d o n c o n d e n s e r w a s r i n s e d b a c k i n t o t h e f l a s k u s i n g s m a l l a m o u n t o f E t O A c a f t e r 1 2 h o u r s . A f t e r 1 9 h o u r s , s t i r r i n g s t o p p e d a s t h e r e a c t i o n m i x t u r e s o l i d i f i e d . T h e f l a s k w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s t h e n p u t i n t o i c e b a t h . T h e c r u d e m i x t u r e w a s c r u s h e d i n t o s m a l l g r a n u l e w i t h a s p a t u l a . T o t h i s m i x t u r e w a s a d d e d ~ 2 0 m L o f c o l d ( 0 ° C ) C H Z C i z a n d t h e s l u r r y w a s s t i r r e d a t < O ° C u n t i l t h e r e a r e n o l a r g e s o l i d p i e c e s v i s i b l e i n t h e s l u r r y . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a B u c h n e r f u n n e l , t h e l i g h t y e l l o w p o w d e r c o l l e c t e d i n t h e f u n n e l w a s w a s h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f c o l d C H Z C I Z t w i c e t o a f f o r d 1 1 . 6 2 g r a c e m i c V A N O L a s a l i g h t y e l l o w s o l i d p o w d e r . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o a n d 2 4 2 l o a d e d i n t o t h e r e a c t i o n f l a s k a g a i n a n d s t i r r e d a t 1 7 5 ° C f o r a n o t h e r 1 2 h o u r s . T h e o b t a i n e d r e a c t i o n m i x t u r e w a s m i x e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f c o l d C H z c l z , s t i r r e d a t 0 ° C a n d t h e n f i l t e r e d a g a i n t o a f f o r d 0 . 9 0 9 l i g h t y e l l o w r a c e m i c V A N O L . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t t h e r e m a i n i n g f i l t r a t e w a s l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 5 m i x t u r e o f E t O A c / h e x a n e t o a f f o r d 1 . 1 2 g o f a l i g h t y e l l o w s o l i d a s p r o d u c t . T h e c o m b i n e d V A N O L p r o d u c t 4 7 w a s 1 3 . 6 4 g ( 3 1 . 1 4 m m o l , 7 8 % y i e l d ) . S p e c t r a l d a t a f o r 4 7 : 2 4 w h i t e s o l i d ; m p = 2 3 1 - 2 3 2 ° C ; R F 0 . 3 6 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M F I ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 5 . 8 3 ( s , 2 H ) , 6 . 6 1 ( d , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 0 3 ( t , 2 H , J : 7 . 3 H z ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 4 ( m , 4 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 5 ( m , 2 H ) , 8 . 3 0 - 8 . 3 2 ( m , 2 H ) ; ” ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 1 2 . 6 4 , 1 2 2 . 0 0 , 1 2 2 . 7 8 , 1 2 2 . 8 6 , 1 2 5 . 6 6 , 1 2 6 . 5 9 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 8 6 , 1 3 4 . 5 6 , 1 4 0 . 1 2 , 1 4 0 . 6 5 , 1 5 0 . 3 3 ; I R ( n e a t ) 3 5 0 8 s , 3 0 5 4 m , 3 0 3 0 w , 1 9 4 8 w , 1 6 3 0 w , 1 5 0 2 m , 1 5 6 9 m , 1 4 9 3 s , 1 4 3 9 w , 1 3 8 3 s , 1 2 8 5 m , 1 2 3 3 m , 1 2 2 1 m , 1 1 9 2 m , 1 1 4 0 m , 1 0 6 2 m , 1 0 2 0 w , 9 4 7 m , 9 0 8 s , 8 7 9 m , 8 5 3 w , 7 9 8 w , 7 5 9 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( ° / o r e l i n t e n s i t y ) , 4 3 8 M “ ( 1 0 0 ) , 4 2 0 ( 6 ) , 3 6 1 ( 9 ) , 2 3 1 ( 1 1 ) , 2 1 9 ( 2 3 ) , 2 0 2 ( 1 4 ) , 1 8 0 ( 2 0 ) , 1 5 7 ( 1 6 ) : e x a c t m a s s c a l c d f o r 0 3 2 H 2 2 0 2 : m / z 4 3 8 . 1 6 2 0 , e x a c t m / z 4 3 8 . 1 6 1 0 . A n a l . C a l c d f o r c 3 2 H 2 2 0 2 : C , 8 7 . 6 5 ; H , 5 . 0 6 . F o u n d : C , 8 7 . 8 9 ; H , 5 . 1 0 ; 2 4 3 R e p r e s e n t a t i v e p r o c e d u r e f o r t h e R e d - A l r e d u c t i o n o f V A N O L - b r u c l n e s a l t : P h E o 0 P h 0 : : B r u c i n e - H G B R _ _ ° _ d ' _ _ . N — _ ’ : h 0 8 T o l u e n e , - 8 ° C S - 4 7 6 8 ( s a l t ) T o a n o v e n d r i e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d r e s o l v e d ( S ) - V A N O L - b r u c i n e s a l t 6 8 2 ‘ ( 1 1 . 2 6 9 , 1 2 . 6 0 m m o l ) a n d 2 0 0 m L d r y t o l u e n e . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t - 8 ° C . R e d - A l ( 1 2 m L , 3 8 . 5 m m o l ) w a s d i l u t e d w i t h 5 0 m L d r y t o l u e n e a n d a d d e d d r o p w i s e l y b y s y r i n g e p u m p o v e r a p e r i o d o f 6 0 m i n u t e s . U p o n a d d i t i o n , t h e s o l i d d i s s o l v e d a n d t h e r e l e a s e o f h y d r o g e n g a s w a s o b s e r v e d . A f t e r c o m p l e t e a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 8 ° C f o r 2 . 5 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 1 N H C I d r o p w i s e l y a t - 8 ° C u n t i l P h l e v e l r e a c h e d < 2 ~ 3 . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t r a n s f e r r e d t o s e p a r a t o r y f u n n e l , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 3 x 5 0 m L b r i n e , d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t t h e c r u d e ( S ) - V A N O L w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 9 E t O A c / h e x o r 1 : 2 C H Z C l 2 / h e x a n e t o g i v e 4 . 7 2 g ( 1 0 . 7 7 m m o l , 7 7 % y i e l d f r o m r a c e m i c V A N O L ) w h i t e s o l i d a s p u r e p r o d u c t . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - V A N O L 4 7 w a s f o u n d t o b e o f 9 9 . 4 % b y H P L C a n a l y s i s u s i n g f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : P i r k l e D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n w i t h a 9 8 : 2 m i x t u r e o f h e x a n e fi s o p r o p a n o l ( 2 5 4 n m , f l o w r a t e : 1 m L / m i n t o 2 m U m i n i n 3 0 m i n ) , u n d e r t h i s c o n d i t i o n , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( H ) - V A N O L w a s 1 6 . 1 4 m i n a n d t h a t o f ( S ) - V A N O L w a s 1 7 . 3 2 m i n . 2 4 4 E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r T h r e e : T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A N O L 4 7 u s i n g C u C I 2 - 2 H 2 0 a n d ( - ) - s p a r t e i n e : P h I O H C u C l 2 - 2 H 2 0 , ( - ) - s p a r t e i n 3 p h O O H P h O H M e O H / C H 2 C I 2 , R T ' P h 3 O H r a c e m i c 4 7 ( S ) - 4 7 T o a 5 0 0 m L S c h l e n k f l a s k w a s a d d e d 1 0 0 m L M e O H , 3 3 3 m g o f C u C I 2 - 2 H Z O ( 1 . 9 5 m m o l ) a n d 9 4 2 m g o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 ( 4 . 0 1 m m o l ) . A s o l u t i o n o f r a c e m i c V A N O L ( 4 7 ) ( 6 2 0 m g , 1 . 4 2 m m o l ) i n a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o n t a i n i n g 6 0 m L o f C H Z C I Z a n d 2 0 m L o f M e O H w a s d e o x y g e n a t e d b y p u r g i n g w i t h a r g o n f o r 4 0 m i n a n d t h e n t h i s s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e 5 0 0 m L S c h l e n k f l a s k c o n t a i n i n g t h e C u C l 2 - 2 H 2 0 a n d s p a r t e i n e . A f t e r t h e V A N O L s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d , t h e S c h l e n k f l a s k w a s d e o x y g e n a t e d b y t h e f r e e z e - t h a w m e t h o d ( 2 c y c l e s ) . T h e f l a s k w a s t h e n s e a l e d u n d e r a r g o n a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 0 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f 2 0 m L o f c o n c e n t r a t e d H C I a n d t h e n s t i r r i n g f o r 1 0 m i n u t e s . T h e m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d o n r o t a v a p o r . U p o n r e m o v a l o f m o s t o f t h e o r g a n i c s o l v e n t s , t h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e C H 2 C l 2 l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e u p p e r M e O H / H Z O l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 3 0 m L o f C H Z C I Z . T h e C H 2 C | 2 s o l u t i o n s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 : 1 0 m i x t u r e o f E t O A c / h e x a n e t o g i v e 4 7 9 m g ( 1 . 0 9 m m o l , 7 7 % y i e l d ) o f ( S ) - 4 7 a s a w h i t e f o a m - l i k e s o l i d . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - 4 7 w a s d e t e r m i n e d t o b e o f 2 9 9 % e e b y H P L C o n a P i r k l e D - P h e n y l g l y c i n e 2 4 5 r a c e m i c 4 7 ( 3 ) 4 7 c o l u m n w i t h a 9 8 : 2 m i x t u r e o f h e x a n e / i s o p r o p a n o l ( 2 5 4 n m , f l o w r a t e : 1 m U m i n t o 2 m L / m i n o v e r 3 0 m i n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( F ? ) - 4 7 w a s 1 6 . 1 4 m i n a n d t h a t o f ( S ) — 4 7 w a s 1 7 . 3 2 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 4 7 : 2 ‘ w h i t e s o l i d ; m p = 2 3 1 - 2 3 2 ° C ; R F 0 . 3 6 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) . [ 0 0 0 = - 3 7 2 . 3 ( T H F , 0 = 1 . 0 ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 8 3 ( s , 2 H ) , 6 . 6 1 ( d , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 0 3 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 4 ( m , 4 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 5 ( m , 2 H ) , 8 . 3 0 - 8 . 3 2 ( m , 2 H ) ; " ’ 0 N M R ( c o o l . . . 7 5 M H z ) 5 1 1 2 . 6 4 , 1 2 2 . 0 0 , 1 2 2 . 7 8 , 1 2 2 . 8 6 , 1 2 5 . 6 6 , 1 2 6 . 5 9 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 8 6 , 1 3 4 . 5 6 , 1 4 0 . 1 2 , 1 4 0 . 6 5 , 1 5 0 . 3 3 ; I R ( n e a t ) 3 5 0 8 s , 3 0 5 4 m , 3 0 3 0 w , 1 9 4 8 w , 1 6 3 0 w , 1 5 0 2 m , 1 5 6 9 m , 1 4 9 3 s , 1 4 3 9 w , 1 3 8 3 8 , 1 2 8 5 m , 1 2 3 3 m , 1 2 2 1 m , 1 1 9 2 m , 1 1 4 0 m , 1 0 6 2 m , 1 0 2 0 w , 9 4 7 m , 9 0 8 8 , 8 7 9 m , 8 5 3 w , 7 9 8 w , 7 5 9 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 4 3 8 M " ( 1 0 0 ) , 4 2 0 ( 6 ) , 3 6 1 ( 9 ) , 2 3 1 ( 1 1 ) , 2 1 9 ( 2 3 ) , 2 0 2 ( 1 4 ) , 1 8 0 ( 2 0 ) , 1 5 7 ( 1 6 ) : e x a c t m a s s c a l c u l a t e d f o r C 3 2 H 2 2 0 2 : m / z 4 3 8 . 1 6 2 0 , e x a c t m / z 4 3 8 . 1 6 1 0 . A n a l . C a l c d f o r c a s z z o Z : C , 8 7 . 6 5 ; H , 5 . 0 6 . F o u n d : C , 8 7 . 8 9 ; H , 5 . 1 0 . T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A N O L 4 7 u s i n g C u C l a n d ( - ) - s p a r t e l n e : C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , P I ‘ I O H U l t r a s o u n d A P I T O H P h 0 O H M e O H / C H z C l z , R T P h I O H 2 4 6 T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 3 0 0 m L M e O H , 1 . 5 5 g o f C u C l ( 1 5 . 6 6 m m o l ) a n d 7 . 6 g o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 ( 3 2 . 4 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s s o n i c a t e d i n a n u l t r a s o n i c w a t e r b a t h w i t h a i r b u b b l e d v i a n e e d l e i n t o t h e s o l u t i o n . T h e t e m p e r a t u r e o f t h e u l t r a s o n i c b a t h w a s m a i n t a i n e d a t o r b e l o w 2 5 ° C b y t h e a d d i t i o n o f i c e t o t h e w a t e r i n t h e b a t h . T h e f l a s k w a s s e a l e d w i t h a s e p t u m a f t e r 2 0 m i n u t e s a n d p u r g e d w i t h a r g o n f o r 6 0 m i n u t e s . T h e g r e e n C u ( l l ) - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e s o l u t i o n o f r a c e m i c 4 7 ( 5 g , 1 1 . 4 m m o l ) i n 1 2 0 0 m L C H 2 C | 2 i n a 2 L r o u n d b o t t o m f l a s k w h i c h h a d p r e v i o u s l y b e e n p u r g e d w i t h a r g o n a n d s o n i c a t e d f o r 6 0 m i n u t e s . T h e c o m b i n e d s o l u t i o n w a s s o n i c a t e d f o r 1 5 m o r e m i n u t e s a n d t h e n t h e f l a s k w a s r e m o v e d f r o m u l t r a s o n i c b a t h , c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 5 m i n u t e s u n d e r a p o s i t i v e p r e s s u r e o f a r g o n m a i n t a i n e d b y s l o w f l o w t h r o u g h t h e h e a d s p a c e o f t h e f l a s k . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w l y a d d i n g 1 0 0 m L o f c o n c e n t r a t e d H C I a n d t h e n s t i r r i n g f o r 1 0 m i n u t e s . A p p r o x i m a t e l y 1 L o f t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y r o t a v a p o r a n d t h e n t h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o a 5 0 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e l o w e r C H Z C I 2 l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e u p p e r M e O H / H Z O l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 5 0 m L o f C H 2 0 I 2 . T h e c o m b i n e d C H Z C I Z l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 : 1 0 m i x t u r e o f E t O A c / h e x a n e t o g i v e 3 . 4 3 g ( 7 . 8 m m o l , 6 9 % y i e l d ) o f ( S ) - 4 7 a s a w h i t e f o a m - l i k e s o l i d . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - 4 7 w a s d e t e r m i n e d t o b e 2 9 9 % e e b y H P L C . E n r i c h m e n t o f ( S ) - V A N O L ( 4 7 ) b y p r e c i p i t a t i o n o f r a c e m a t e . ( 5 7 - 4 7 ( 4 . 0 g , 9 . 1 3 m m o l ) w i t h 9 0 % e e w a s i n t r o d u c e d i n t o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . E t h y l a c e t a t e w a s a d d e d d r o p w i s e u n t i l a l l t h e s o l i d h a d d i s s o l v e d . H e x a n e ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e f l a s k w a s m a n u a l l y s h a k e n f o r o n e o r t w o m i n u t e s . A w h i t e s o l i d a p p e a r e d i n t h e f l a s k w h i c h w a s t h e n a l l o w e d t o s t a n d s t i l l f o r 2 h o u r s . T h e V A N O L i n t h e s o l u t i o n w a s c h e c k e d b y H P L C a n d i t w a s f o u n d t o b e g r e a t e r t h a n 9 9 . 5 % e e . 2 4 7 P h b r n i u o r h c 7 e o t e s v e m . w 0 t 6 o w . L . w v w n e a l e T e s o h p r s 6 i 4 i a s s a h i l a n a i T m a e e T f o o f e e o m s s o c d p o h o s o r s 6 t a a i r n w n r a n h e t o o g n d d s e a l i n b s i r a h o i 1 o l 5 0 a b t b d c v u h e o h a e e , t a t i a i c t a l r n a 0 r i c m i i o t c ) w a t 0 u d t p o p t c n t m n n 1 a a h o h l h o n l t 5 i s i m d s r . u n c e k r n u r u t a b l t e e a i 6 l t h s l i i s r . i n t ( a m w s t w c u u f t s C u C I , ( - ) - s p a r t r r o g h t w e u s e u d r a p 4 o - e a r 9 s r C 6 b t g r e a . n i a ( u s A c 5 l p o 2 g u a s e s o f i m e n y r 5 o w u r o p m d e g ( a i n r t q f r - p f i , ° i e b e c u ) C t b n e c h a u o e x d t t p g a e y 4 m t r d o 5 t u c 2 n l m e o n i ( 9 u a t d h n l p t o m e h i l m u f m e f i - n r i n n o g i y e m ) d a i e r a m o l k t r 8 h i e s a ) d d t 7 0 t n s l u a o e a d l e u p 1 m f a L n t a b 5 y 1 0 0 w s e e n i n i d m ( i i l o s n d s n 1 h a i a i d t e 3 n o a f L t i m w t o i o e 2 n u . t n n a 4 u s d f e r y e e . l o 2 a b h g d t s e d t 2 t o O L h t n o h e s i n e 0 a h a C g h a t o d o l g i s 1 d i h s a s n m e e t n i m o o t u c e o 2 o a l r i r o n n f 0 l a L s p i o n l p C a e e m o v t d w o t r v 3 ) a H d u n f n r d 0 . t 2 l t w t L r y e s o e s | e w w f n w t m n T d 2 o r f t a u n O i f e 5 h t h r e o e n l t n f r s a e r h ( t f e . f t c g m a u e . e t d i a n h o r e m o i r o e l e w i c a n r c 3 ) 4 M a a 2 e i d a n e l e e o h T e s T v t t c n r r m h t g L r k p e H , o e o e h o e a d d r w n r r n e t l t w u b i f 6 e o a n 0 a s t e w d y a u a e o a h v a o e b 1 r m t d . s c r p h 6 m r d H r r 5 a e . e e C 5 s n 0 b i s r m I o t C g n a v t T u i t v r a o c i r s a u e h n n o e p I 6 e l t c a C f a e u m d d o Z m u o o t Z o a n o n f H p a t e . t t h o r C e f e o f f f o t l d s u l l t t r u h C a h a a h h o r e a n i i s s n n k k l s e m s n e e d y e r w T a R e m o v a l o f t h e s o l i d b y f i l t r a t i o n f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e s o l u t i o n i n v a c u o a f f o r d e d 3 . 5 9 w h i t e f o a m - l i k e ( S ) - 4 7 s o l i d w i t h > 9 9 . 5 % e e . T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L 4 6 u s i n g C u C I a n d ( - ) - s p a r t e i n e : O H U l t r a s o u n d P h A O H P h O O H M e O H / C H Z C l 2 ( 1 : 4 ) , R T P h l O H w a s c o l l e c t e d , t h e u p p e r M e O H / H Z O l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 5 0 m L o f C H Z C I Z . T h e 2 4 8 c o m b i n e d C H 2 0 I 2 l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d t o s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H Z C I 2 / h e x a n e t o g i v e 4 . 1 9 g ( 7 . 7 9 m m o l , 8 4 % y i e l d ) ( S ) - 4 6 a s a w h i t e s o l i d . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - 4 6 w a s f o u n d t o b e o f 2 9 9 % b y H P L C o n a P i r k l e D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n w i t h a 7 5 : 2 5 m i x t u r e o f h e x a n e fi s o p r o p a n o l ( 2 6 0 n m , f l o w r a t e : 2 m L / m i n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( R ) - 4 6 w a s 1 2 . 5 0 m i n a n d t h a t o f ( S ) - 4 6 w a s 1 8 . 5 4 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 4 6 : 2 ‘ w h i t e s o l i d ; m p > 2 5 0 ' C ; R ) : 0 . 4 0 ( 1 : 2 C H Z C I Z / h e x a n e ) ; [ a b = 1 2 4 . 9 6 ( T H F , c = 1 . 0 ) . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 5 6 . 5 9 ( s , 2 H ) , 6 . 6 6 ( d , 4 H , J : 7 . 7 H z ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 0 4 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 6 1 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 6 7 ( m , 4 H ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 9 1 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 9 . 7 1 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I a ) 5 1 1 5 . 7 7 , 1 1 8 . 0 9 , 1 2 3 . 2 3 , 1 2 6 . 3 6 , 1 2 6 . 8 1 , 1 2 6 . 9 9 , 1 2 7 . 0 3 , 1 2 7 . 5 3 , 1 2 8 . 4 4 , 1 2 8 . 8 2 , 1 2 9 . 2 9 , 1 3 0 . 2 8 , 1 3 2 . 8 0 , 1 3 5 . 2 7 , 1 3 9 . 7 0 , 1 4 1 . 5 6 , 1 5 3 . 4 1 ( o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( n e a t ) 3 4 7 3 s , 3 0 4 9 m , 1 6 1 1 w , 1 5 9 0 w , 1 5 5 5 w , 1 3 7 2 m , 1 3 3 0 m , 1 2 4 6 w , 1 2 1 0 w , 1 1 7 5 m , 1 0 2 7 w , 8 1 6 w , 7 7 4 m , 7 3 1 m , 6 6 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( r e l i n t e n s i t y ) , 5 3 8 ( 1 8 ) M ” , 5 2 0 ( 5 ) , 3 7 0 ( 3 ) , 2 7 0 ( 1 0 0 ) , 2 4 1 ( 3 0 ) , 2 1 5 ( 7 ) , 1 6 5 ( 1 0 ) ; e x a c t m a s s c a l c u l a t e d f o r C 4 0 H 2 6 0 2 m / z 5 3 8 . 1 9 3 3 , f o u n d m / z 5 3 8 . 1 9 3 3 . A n a l . C a l c d f o r C 4 0 H 2 6 0 2 : C , 8 9 . 1 9 ; H , 4 . 8 7 . F o u n d : C , 8 8 . 4 3 , H , 5 . 2 9 . E n r i c h m e n t o f ( S ) - V A P O L ( 4 6 ) u s i n g S o x h l e t e x t r a c t i o n . T o a S o x h l e t t h i m b l e ( 3 3 x 9 4 m m ) w a s a d d e d ( 4 . 0 g , 7 . 4 3 m m o l ) ( S ) - 4 6 o f 9 7 % e e . T h e t h i m b l e w a s p l a c e d i n t h e e x t r a c t o r a n d 2 5 0 m L o f p e n t a n e w a s a d d e d t o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d t o t h e b o t t o m o f t h e e x t r a c t o r . T h e p e n t a n e s o l u t i o n w a s 2 4 9 h e a t e d a t 5 5 ° C i n a n o i l b a t h a n d a l l o w e d t o r e f l u x . O f f - w h i t e V A P O L p r e c i p i t a t e a p p e a r e d i n t h e f l a s k w i t h i n 1 2 h o u r s . A f t e r 2 4 h o u r s , r e m o v a l o f t h e s o l v e n t f r o m t h e p e n t a n e s o l u t i o n a f f o r d e d 3 . 0 g ( 5 . 5 7 m m o l ) 4 6 w h i c h w a s d e t e r m i n e d b y H P L C t o b e 2 9 9 . 5 ° / o e e . T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r d e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c B I N O L 4 8 u s i n g C u C I a n d ( - ) - s p a r t e i n e : 0 O C u C I , - - s a r t e i n e 0 0 O H ( 1 p O H u l t r a s o u n d D O 0 ' 1 M e O H / C H Z C l 2 , R T ' 0 ! O H r a c e m i c 4 8 ( S ) - 4 8 T o a 5 0 m L r o u n d b O t t o m f l a s k w a s a d d e d 6 . 5 m L M e O H , 9 7 m g o f C u C l ( 0 . 9 8 m m o l ) a n d 4 6 4 m g o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 ( 1 . 9 6 m m o l ) . T h e f l a s k w a s s o n i c a t e d i n a n u l t r a s o n i c b a t h o p e n t o a i r . T h e t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d a t o r b e l o w 2 5 ° C b y t h e a d d i t i o n o f i c e t o t h e w a t e r i n t h e b a t h . T h e f l a s k w a s s e a l e d w i t h a s e p t u m a f t e r 2 5 m i n u t e s a n d t h e s o l u t i o n p u r g e d w i t h a r g o n f o r 6 0 m i n u t e s i n t h e u l t r a s o n i c b a t h . T h e g r e e n C u ( l l ) - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e s o l u t i o n o f r a c e m i c 4 8 ( 2 0 0 m g , 0 . 7 0 m m o l ) i n 1 6 . 5 m L C H Z C I Z i n a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w h i c h h a d b e e n p r e v i o u s l y p u r g e d w i t h a r g o n a n d s o n c i a t e d f o r 6 0 m i n u t e s . U p o n t r a n s f e r r i n g , t h e f l a s k w a s s o n i c a t e d f o r 1 0 m o r e m i n u t e s . T h e f l a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e u l t r a s o n i c b a t h , c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 8 h o u r s a n d t h e n a t - 2 0 ° C f o r 1 6 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f 1 0 m L o f a p r e - c o o l e d c o n c e n t r a t e d H C I a t - 2 0 ° C a n d t h e n t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l , t h e l o w e r C H 2 0 I 2 l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e u p p e r M e O H / H Z O l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 3 0 m L o f C H 2 C 1 2 . T h e 2 5 0 c o m b i n e d C H 2 0 l 2 l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h 3 0 m L w a t e r a n d d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 5 : 1 m i x t u r e o f C H 2 C | 2 / h e x a n e t o g i v e 1 9 4 m g ( 0 . 6 8 m m o l , 9 7 % y i e l d ) o f ( S ) - 4 8 a s a w h i t e s o l i d . T h e m a t e r i a l o b t a i n e d w a s i d e n t i c a l t o t h a t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - 4 8 w a s f o u n d t o b e o f 9 2 % e e b y H P L C o n a C h i r a p a k A S c o l u m n w i t h a 9 0 : 1 0 m i x t u r e o f h e x a n e / i s o p r o p a n o l ( 2 6 0 n m , f l o w r a t e : 1 m U m i n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( S ) - 4 8 w a s 1 0 . 3 m i n a n d t h a t o f ( F D - 4 8 w a s 1 6 . 2 m i n . P r e p a r a t i o n o f ( - ) - s p a r t e i n e - c o p p e r c o m p l e x 7 9 : C u C I , a i r — — — — — - > S o l v e n t , R T ‘ C u ’ 7 8 7 9 ( - ) - s p a r t e i n e T o a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 2 0 m L o f a p p r o p r i a t e s o l v e n t ( M e O H o r C H 2 C l 2 ) f o l l o w e d b y C u C I ( 2 0 0 m g , 2 m m o l ) a n d ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 ( 4 6 9 m g , 2 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s s o n i c a t e d o p e n t o a i r f o r 2 0 m i n . T h e s o l i d C u C I d i s s o l v e d w i t h i n 1 5 m i n . T h e r e s u l t i n g g r e e n s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t o r e m o v e a n y i n s o l u b l e s o l i d a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a g r e e n s o l i d . T h i s s o l i d w a s d i s s o l v e d i n 1 2 m L C H 2 C l 2 a n d t h e n 2 5 0 m L o f h e x a n e w a s a d d e d t o c a u s e p r e c i p i t a t i o n . F i l t r a t i o n a n d d r y i n g o f t h e p r e c i p i t a t e a f f o r d e d a l i m e - g r e e n s o l i d ( 4 4 0 m g , 1 . 2 6 m m o l , 6 3 % y i e l d ) w h i c h , b a s e d o n l i t e r a t u r e p r e c e d e n t , w a s e x p e c t e d t o b e C u ( - s p a r t i e n e ) C l ( O H ) : m p 1 4 8 - 1 5 1 ° C . 2 5 1 D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c V A P O L 4 6 u s i n g ( - ) - s p a r t e i n e - c o p p e r c o m p l e x 7 9 : 0 C u c o m p l e x 7 9 , O O H ( - ) - s p a r t e i n e _ P h O H 0 “ 1 : 4 C H Z C l l e e O H P “ 0 ” ‘ c / R T , 6 h , 0 ‘ C l O H 0 0 O O 7 9 r a c e m i c 4 6 ( S ) - 4 6 P h P h T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 1 2 m L o f M e O H a n d 4 8 m L o f C H 2 0 l 2 a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s p a r g e d w i t h a r g o n f o r 1 h . T o t h i s s o l v e n t m i x t u r e w a s a d d e d r a c e m i c V A P O L ( 4 6 ) ( 2 0 0 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a n d ( - ) - s p a r t e i n e c o p p e r c o m p l e x 7 9 ( 1 5 5 m g , 0 . 4 4 m m o l ) w h i c h a f f o r d e d a l i g h t g r e e n s o l u t i o n . T h i s s o l u t i o n t u r n e d b l a c k u p o n a d d i t i o n o f ( - ) - s p a r t e i n e 7 8 ( 1 0 3 m g , 0 . 4 4 m m o l ) . T h e d a r k s o l u t i o n w a s s t i r r e d u n d e r a r g o n a n d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 6 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 1 0 m L o f c o n c e n t r a t e d H C I a n d t h e n s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s . T h e m i x t u r e w a s t r a n s f e r r e d t o s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e l o w e r C H 2 0 I 2 l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e u p p e r M e O H / H 2 0 l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 5 0 m L o f C H 2 C I 2 . T h e c o m b i n e d C H Z C I Z l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 : 1 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 / h e x a n e t o g i v e 1 1 4 m g ( 0 . 2 1 m m o l , 5 7 % y i e l d ) ( S ) - 4 6 a s a w h i t e s o l i d . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( S ) - 4 6 w a s f o u n d t o b e o f 9 7 % e e a s d e s c r i b e d i n t h e V A P O L d e r a c e m i z a t i o n p r o c e d u r e a b o v e . 2 5 2 E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r F o u r : T y p i c a l p r o c e d u r e f o r t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e : P h P h 1 ) L D A , - 7 3 0 0 P h P h I D M E / 8 2 0 5 2 1 ) * I A 2 ) E X , - 7 8 t o 2 5 ° C A M E R C O z E t R C O z E t T o a f l a m e - d r i e d r o u n d - b o t t o m e d f l a s k e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r a n d a s e p t a w a s a d d e d 4 - m l d r y 1 , 2 - d i m e t h o x y e t h a n e , 2 e q u i v . d r y d i i s o p r o p y l a m i n e a n d 2 e q u i v . n - b u t y l l i t h i u m a t — 7 8 ° C . T h e n 1 e q u i v . o f t h e a p p r o p r i a t e a z i r i d i n e d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f 1 m L D M E a n d 1 m L d i e t h y l e t h e r w a s t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a a c a n n u l a . T h e f i n a l c o n c e n t r a t i o n o f t h e a z i r i d i n e i s 0 . 0 8 M . T h e c o l o r o f t h e r e a c t i o n t u r n e d t o a t r a n s p a r e n t b r o w n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t — 7 8 ° C f o r 3 0 m i n a n d t h e n 3 e q u i v . o f t h e e l e c t r o p h i i e w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e r e a c t i o n w a s t h e n g r a d u a l l y a l l o w e d t o r e a c h r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r c o n s t a n t s t i r r i n g . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h b r i n e a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 5 m L E t Z O . T h e e t h e r e a l p h a s e s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s M g S O 4 , f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d o n a r o t a r y e v a p o r a t o r . T h e c r u d e p r o d u c t w a s t h e n p u r i f i e d o n a s i l i c a g e l c o l u m n e l u t i n g w i t h a m i x t u r e o f h e x a n e s a n d e t h y l a c e t a t e . S y n t h e s i s o f N - H a z i r i d i n e 1 1 2 : P h P h Y ' 1 N N P d O H C , H M e O H , R T , 5 h 1 1 1 9 4 - 9 5 ° / o 1 1 2 T o a n o v e n - d r i e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a z i r i d i n e 1 1 1 2 5 ! ) ( 2 . 5 g , 6 . 8 9 m m o l ) a n d 3 0 0 m g P d ( O H ) 2 / C , f o l l o w e d b y 2 5 0 m L o f M e O H . T h e 2 5 3 f l a s k w a s v a c u u m e d a n d t h e n f l u s h e d w i t h h y d r o g e n g a s , t h e p r o c e d u r e w a s r e p e a t e d f o r f o u r t i m e s , t h e n a h y d r o g e n g a s b a l i o n w a s a t t a c h e d t o t h e f l a s k a n d t h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r f i v e h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r t h e r e a c t i o n f i n i s h e d , t h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t o r e m o v e t h e P d c a t a l y s t , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 : 5 0 E t 2 0 / h e x a n e t o 1 0 0 % E t Z O ) a f f o r d e d 1 1 2 ( 1 . 2 9 1 g , 6 . 5 5 m m o l , 9 5 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a o f 1 1 2 : W h i t e s o l i d , m p 5 9 - 6 1 ° C , R . = 0 . 1 6 ( 1 : 4 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = - 4 5 . 4 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 0 . 7 7 ( b r , 1 H ) , 0 . 9 9 - 1 . 2 0 ( m , 6 H ) , 1 . 1 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 0 - 1 . 3 2 ( m , 6 H ) , 2 . 4 8 ( d , 1 H , J : 5 . 8 H z ) , 4 . 0 7 ( q , 2 H , J : 7 . 1 H z ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , 0 0 0 1 3 ) 8 1 4 . 2 0 , 2 5 . 4 4 , 2 6 . 0 5 , 3 0 . 8 9 , 3 1 . 6 7 , 3 4 . 3 1 , 3 6 . 9 6 , 4 4 . 0 2 , 6 1 . 1 2 , 1 7 1 . 0 4 ( o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; ( 7 5 M H z , C e D s ) 8 1 4 . 2 0 , 2 5 . 8 7 , 2 6 . 4 4 , 3 1 . 3 8 , 3 1 . 9 7 , 3 4 . 4 5 , 3 7 . 3 3 , 4 4 . 4 5 , 6 0 . 8 7 , 1 7 1 . 3 0 ( o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) ; 3 1 6 5 w , 2 9 2 4 v s , 2 8 4 9 s , 1 7 3 0 v s , 1 1 9 4 s , 1 1 8 0 3 ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 7 ( 4 ) M “ , 1 6 8 ( 3 2 ) , 1 2 4 ( 1 0 0 ) , 9 5 ( 8 4 ) : A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 9 N O Z : C , 6 6 . 9 7 ; H , 9 . 7 1 ; N , 7 . 1 0 . F o u n d : C , 6 6 . 9 8 ; H 9 . 3 0 ; N 7 . 0 8 ; S y n t h e s i s o f N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 : P h 1 ' r N N C O E N a H , B n B r , T B A I C O E 2 t T H F , R T 2 t 8 5 % y i e l d 1 1 2 1 0 6 T o a n o v e n - d r i e d 2 5 0 m L f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a z i r i d i n e 1 1 2 ( 1 . 2 9 1 g , 6 . 5 5 m m o l ) , 8 0 m L d r y T H F . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C a n d N a H ( 9 4 3 m g o f 6 0 % d i s p e r s i o n , 2 3 . 5 8 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h o u r , t h e n b e n z y l b r o m i d e ( 4 . 4 8 g , 2 6 . 1 9 m m o l ) a n d t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 4 . 9 4 g , 1 3 . 1 0 2 5 4 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n w a r m e d u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 4 8 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 1 m L H 2 0 v i a s y r i n g e d r o p w i s e l y , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f 5 0 m L s a t u r a t e d N H 4 C I s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t o r y f u n n e l , a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 6 0 m L E t 2 0 . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 0 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d 1 0 6 ( 1 . 6 0 5 g , 5 . 6 m m o l , 8 5 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a o f 1 0 6 : W h i t e s o l i d , m p 3 9 - 4 2 ° C , R , = 0 . 2 7 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) , [ a b = 4 7 . 3 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l a ) 8 0 . 9 2 ( d q , 2 H , J = 1 1 . 8 , 3 . 0 H z ) , 1 . 0 4 - 1 . 7 1 ( m , 1 0 H ) , 1 . 2 2 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 2 . 1 9 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 5 1 ( d , 2 H , J = 4 . 4 H z ) , 4 . 1 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 2 9 ( m . 5 H ) ; “ * 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 . 2 1 , 2 5 . 3 8 , 2 5 . 4 9 , 2 6 . 1 1 , 3 0 . 0 4 , 3 1 . 3 0 , 3 6 . 1 9 , 4 2 . 4 3 , 5 1 . 9 4 , 6 0 . 7 3 , 6 4 . 2 2 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 8 . 2 2 , 1 2 8 . 3 3 , 1 3 7 . 7 1 , 1 6 9 . 8 4 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 2 6 v s , 2 8 5 1 s , 1 7 4 5 v s , 1 7 2 0 s , 1 1 7 8 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 7 M ” ( 7 ) , 2 8 6 ( 7 ) , 2 1 4 ( 5 1 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 0 2 : C , 7 5 . 2 2 ; H , 8 . 7 7 ; N , 4 . 8 7 . F o u n d : C , 7 5 . 6 3 ; H , 9 . 1 1 ; N , 4 . 7 5 ; S y n t h e s i s o f p y r r o l e — 2 - c a r b o x y i a t e 1 1 3 : P h r P l ) W 0 ’ 8 N N 0 C O E t L D A , t h e n M e L \ \ 2 5 : 1 D M E / E 1 2 0 O H 1 0 6 3 % V i e ' d 1 1 3 P y r r o l e - 2 - c a r b o x y l a t e 1 1 3 w a s p r e p a r e d f r o m N - b e n z y l a z i r i d i n e 1 0 6 a c c o r d i n g t o s t a n d a r d a l k y l a t i o n p r o c e d u r e . 2 5 5 S p e c t r a l d a t a o f 1 1 3 : C o l o r l e s s n e e d l e , m p = 1 1 9 - 1 2 0 ° C ( C H 2 0 l 2 / h e x a n e ) ; R . = 0 . 2 6 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 4 - 1 . 7 7 ( m , 1 0 H ) , 1 . 2 3 ( t , 3 H , . 1 : 6 . 9 H z ) , 2 . 4 3 ( q q , 1 H , . 1 = 1 . 6 H z , J < 1 H z ) , 4 . 1 8 ( q , 2 H , J = 6 . 9 H z ) , 5 . 3 ( s , 2 H ) , 5 . 7 ( s , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 9 ( m , 5 H ) ; “ ’ 0 N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 8 1 4 . 2 6 , 2 5 . 8 2 , 2 6 . 3 5 , 3 3 . 2 6 , 3 5 . 5 7 , 4 7 . 8 7 , 5 9 . 6 2 , 7 7 . 2 0 , 9 4 . 0 4 , 1 0 4 . 7 2 , 1 2 5 . 3 7 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 8 . 5 1 , 1 3 9 . 1 2 , 1 4 6 . 8 3 ( o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ) . I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 3 3 0 b r , 2 9 2 8 v s , 1 6 4 7 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) ( M ) ” 3 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 8 1 ( 4 6 ) , 9 1 ( 3 8 ) ; A n a l c a l c d f o r C o n 2 5 N 0 3 : C , 7 3 . 3 7 ; H , 7 . 7 0 ; N , 4 . 2 8 ; O , 1 4 . 6 6 . F o u n d : C , 7 2 . 9 9 ; H , 7 . 4 8 ; N , 4 . 4 9 : 3 0 m g o f 1 1 3 w a s d i s s o l v e d i n ~ 0 . 2 m L o f C H 2 C I 2 a n d t r a n s f e r r e d t o a N M R t u b e , t h e C H 2 C i 2 s o l u t i o n w a s c o v e r e d w i t h 1 m L o f h e x a n e . A f t e r o n e w e e k n e e d l e - l i k e c r y s t a l w a s g r o w n i n t h e t u b e a n d a n X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e w a s o b t a i n e d . 2 5 6 S y n t h e s i s o f N - b e n z h y d r y l s e r i n e e s t e r 1 1 5 : O H O O H O / \ P “ P “ E t N , C H C l 0 0 / \ + Y 3 , a t H N P h N H 3 + C I ' C I 5 2 % y i e l d Y L - s e r i n e e t h y l e s t e r P h L - 1 1 4 ( 3 ) 4 1 5 T o a S c h l e n k f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d L - s e r i n e e t h y l e s t e r s a l t L - 1 1 4 ( 1 . 2 g , 7 . 1 m m o l ) , f o l l o w e d b y 1 2 m L C H C I 3 . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C . T r i e t h y l a m i n e ( 1 . 7 2 g , 1 6 . 8 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e , f o l l o w e d b y b e n z h y d r y l c h l o r i d e ( 1 . 0 1 g , 4 . 8 6 m m o l ) , w h i c h w a s a d d e d v i a s y r i n g e s l o w l y o v e r 1 0 m i n u t e s . T h e f l a s k w a s t h e n s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 3 d a y s , a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n , a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 3 0 m L C H Z C I Z . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d 1 1 5 ( 7 5 6 m g , 2 . 5 2 m m o l , 5 2 % y i e l d ) a s a c o l o r l e s s o i l . S p e c t r a l d a t a o f ( S ) - 1 1 5 : C o l o r l e s s o i l , R . = 0 . 2 4 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = - 4 4 . 1 ( c = 1 . 6 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 6 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 6 5 ( s , 2 H , b r ) , 3 . 3 9 ( t , 1 H , J = 4 . 4 H z ) , 3 . 6 3 - 3 . 7 7 ( m , 2 H ) , 4 . 1 9 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 9 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 3 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 4 . 1 5 , 6 0 . 4 0 , 6 1 . 1 3 , 6 3 . 1 2 , 6 5 . 2 3 , 1 2 7 . 2 3 , 1 2 7 . 2 9 , 1 2 7 . 5 0 , 1 2 8 . 5 3 , 1 4 2 . 2 1 , 1 4 3 . 5 3 , 1 7 3 . 1 5 ( t w o a r y l c a r b o n s n o t l o c a t e d ) . I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 4 2 0 v s , 1 7 2 5 v s , 1 1 9 0 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) ( M + H ) + 3 0 0 ( < 1 ) , 2 2 6 ( 1 7 ) , 1 8 2 ( 8 0 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 8 H 2 1 N 0 2 : C , 7 2 . 2 2 ; H , 7 . 0 7 7 ; N , 4 . 6 8 . F o u n d : C , 7 2 . 1 0 ; H , 7 . 0 4 ; N , 4 . 7 7 ; 2 5 7 S y n t h e s i s o f ( 2 S ) - a z i r i d i n e 1 0 7 : O H O O / \ P h P h H N P h M 3 2 0 , D M A P , E t a N > N C H C I 3 A m ) F “ 8 3 % y i e l d " ' C o z E t ( 3 ) 4 1 5 ( 2 S ) - 1 0 7 ( 8 8 % 6 6 ) T o a S c h l e n k f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d N - b e n z h y d r y i s e r i n e e s t e r ( S ) - 1 1 5 ( 7 5 6 m g , 2 . 5 3 m m o l ) a n d 4 0 m L c h l o r o f o r m , f o l l o w e d b y 4 - ( d i m e t h y l a m i n o ) p y r i d i n e ( 3 2 m g , 0 . 2 7 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 6 1 4 m g , 6 . 0 7 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C . M e t h a n e s u l f o n i c a n h y d r i d e ( 6 8 1 m g , 3 . 7 9 m m o l ) i n 5 m L c h l o r o f o r m w a s a d d e d v i a s y r i n g e d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h , t h e a l l o w e d t o r e a c h r o o m t e m p e r a t u r e a n d h e a t e d t o r e f l u x f o r 4 4 h . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r , t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L C H z C l z . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d ( Z S - 1 0 7 ( 5 8 8 m g , 2 . 0 9 m m o l , 8 3 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a o f ( 2 8 ) - 1 0 7 : W h i t e s o l i d , m p = 9 3 - 9 5 ° C , R , = 0 . 2 4 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = - 8 4 . 5 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I S ) 6 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 2 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 2 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 3 . 0 H z ) , 2 . 2 9 ( d , 1 H , J = 2 . 8 H z ) , 3 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 9 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 2 ( m , 1 0 H ) ; " ’ 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 4 . 1 2 , 3 4 . 7 3 , 3 8 . 2 6 , 6 0 . 9 7 , 7 7 . 7 6 , 1 2 7 . 0 7 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 8 . 4 1 , 1 4 2 . 4 1 , 1 4 2 . 4 4 , 1 7 0 . 5 2 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 7 2 8 v s , 1 1 8 6 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 1 M “ ( 1 ) , 2 8 0 ( 1 1 ) , 2 5 2 ( 3 8 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 7 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 1 9 N O Z : C , 7 6 . 8 4 ; H , 6 . 8 1 ; N , 4 . 9 8 . F o u n d : C , 7 6 . 9 2 ; H , 6 . 6 1 ; N , 4 . 6 0 ; 2 5 8 S y n t h e s i s o f a z i r i d i n e 1 1 6 a n d 1 1 7 : P h P h p h P h P h P h P h P h \ N r L D A , t h e n M e l ‘ Y Y Y N N V N + Z § _ . \ C O Z E I 5 . 1 D M E / E 1 2 0 { E . . \ C 0 2 E 1 “ \ 0 0 2 E I ( 2 3 ) - 1 0 7 ( 2 3 ) - 1 1 6 1 1 7 o 8 8 % e e 2 2 % , 7 6 % e e 4 7 % T o a f l a m e - d r i e d 1 0 0 m L f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d d i i s o p r o p y l a m i n e ( 6 2 7 m g , 6 . 2 m m o l ) , f o l l o w e d b y 3 3 m L D M E . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f n B u L i ( 3 . 8 5 m L , 6 . 2 m m o l ) v i a s y r i n g e . T h e L D A s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 5 m i n , t h e n w a r m e d u p t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n t h e n c o o l e d d o w n t o - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n o f ( 2 8 ) - a z i r i d i n e 1 0 7 ( 8 4 7 m g , 3 . 0 3 m m o l ) i n 2 2 m L D M E a n d 1 1 m L E t Z O w a s a l s o c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g L D A , g a v e a l i g h t b r o w n s o l u t i o n . A f t e r s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , i o d o m e t h a n e ( 1 . 3 1 g , 9 . 2 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e s l o w l y . A f t e r 2 h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L E 1 2 0 , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 5 t o 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d ( 2 3 ) - 1 1 6 ( 2 0 0 m g , 0 . 6 8 m m o l , 2 2 % y i e l d ) a s c o l o r l e s s o i l a n d 1 1 7 ( 3 6 7 m g , 0 . 7 1 m m o l , 4 7 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . P h P h Y N 1 5 . 6 0 2 1 2 1 ( 2 S ) - 1 1 6 S p e c t r a l d a t a o f ( 2 8 ) - 1 1 6 : [ o r b = - 3 5 . 4 ( c = 2 . 1 3 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; , ) ( 2 : 1 r a t i o o f N - i n v e r t o m e r s ) m a j o r N - i n v e r t o m e r : 5 0 . 9 3 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 0 1 ( s , 1 H ) , 2 . 4 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 0 ( m , 2 H ) , 4 . 6 6 ( s , 1 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 5 0 2 5 9 ( m , 1 0 H ) ; m i n o r N - i n v e r t o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 1 . 2 9 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 4 2 ( s , 3 H ) , 4 . 6 6 ( m , 2 H ) , o t h e r p e a k s a n d a r o m a t i c p r o t o n s w e r e o b s c u r e d b y m a j o r i n v e r o m e r ; “ * 0 N M R o f m a j o r i n v e r t o m e r ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 3 . 6 2 , 2 0 . 3 3 , 4 1 . 2 6 , 6 0 . 9 0 , 6 9 . 1 7 , 1 2 6 . 7 0 , 1 2 7 . 0 0 , 1 2 7 . 1 0 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 3 3 , 1 4 3 . 2 0 , 1 4 3 . 6 1 , 1 7 0 . 2 9 ; U p o n h e a t i n g t h e s a m p l e t o 1 1 0 ° C , t h e t w o i n v e r t o m e r s e m e r g e d : ( 3 0 0 M H z , d e - t o l u e n e ) 5 0 . 8 3 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 ( s , 1 H ) , 2 . 3 2 ( s , 1 H ) , 3 . 8 1 ( q , 2 H , J = 6 . 8 H z ) , 7 . 0 5 - 7 . 4 4 ( m , 1 0 H ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 8 0 s , 1 7 2 0 v s , 1 1 7 6 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 5 M “ ( 2 ) , 2 9 4 ( 1 1 ) , 2 6 6 ( 3 2 ) , 1 8 0 ( 5 5 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 9 H 2 1 N O Z : C , 7 7 . 2 6 ; H , 7 . 1 7 ; N , 4 . 7 4 . F o u n d : C , 7 7 . 1 1 ; H , 7 . 2 1 ; N , 4 . 7 7 ; R f = 0 . 2 9 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) T h e o p t i c a l p u r i t y b y H P L C o f a z i r i d i n e ( 2 S ) - 1 1 6 w a s f o u n d t o b e 7 6 % b y u s i n g a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n w i t h t h e f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : 2 5 4 n m , 0 . 6 m L / m i n , 9 9 . 5 : 0 . 5 m i x t u r e o f h e x a n e a n d 2 - p r o p a n o l . ( t o = 5 . 5 2 m i n f o r m a j o r i s o m e r a n d t n = 6 . 6 3 f o r m i n o r i s o m e r ) P h P h P h P h Y Y N 5 E 9 0 0 2 1 3 ( N : C ) 1 1 7 S p e c t r a l d a t a o f 1 1 7 : m p = 5 2 - 5 6 ° C ( d e c o m p o s e d ) , R . = 0 . 2 8 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) , [ o r b = 1 7 . 9 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ( p r e p a r e d f r o m 2 . 9 - 1 0 7 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 0 . 9 6 ( t , 3 H , J : 7 . 3 H z ) , 1 . 8 8 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 1 . 9 8 ( s , 1 H ) , 2 . 4 1 ( d , 1 H ) , 2 . 4 2 ( s , 1 H ) , 2 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 9 H z ) , 3 . 6 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 9 ( m , 2 H ) , 4 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 5 0 ( m , 2 0 H ) ; 2 6 0 ” C N M R ( 7 5 M H z , 0 0 0 1 3 ) 8 1 3 . 5 1 , 3 7 . 6 0 , 3 9 . 0 1 , 4 0 . 4 1 , 5 1 . 8 4 , 6 1 . 7 3 , 6 9 . 3 3 , 7 8 . 1 4 , 1 2 7 . 1 9 , 1 2 7 . 2 1 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 4 0 , 1 2 7 . 4 2 , 1 2 8 . 2 8 . 1 2 8 . 3 4 , 1 2 8 . 3 6 , 1 2 8 . 4 4 , 1 4 2 . 1 7 , 1 4 2 . 4 0 , 1 4 2 . 5 5 , 1 4 2 . 6 0 , 1 6 5 . 8 8 , 1 9 9 . 7 3 ( t h r e e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 3 0 2 8 s , 1 7 2 0 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 1 6 M + ( < 1 ) , 3 4 9 ( 8 ) , 2 4 8 ( 3 1 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) ; H R M S c a l c d f o r C a 4 H 3 3 N 2 0 3 ( M + H ) m / z 5 1 7 . 2 4 9 1 , m e a s 5 1 7 . 2 4 9 5 ( F A B ) ; A n a l c a l c d f o r C a 4 H 3 2 N 2 0 3 : C , 7 9 . 0 4 ; H , 6 . 2 4 ; N , 5 . 4 2 . F o u n d : C , 7 8 . 8 2 ; H , 6 . 1 0 ; N , 5 . 3 8 ; S y n t h e s i s o f ( 2 H ) - a z i r i d i n e 1 0 7 : O H O O H O / \ P h P h . O / \ + P h P h E t 3 N , C H C | 8 > H N 2 h M 3 2 0 , D M A P , E t a " ; N N H 3 1 C I ' C | 5 1 0 / 0 Y I G I C I Y C H C I 3 ( R ) D - s e r i n e e t h y l e s t e r P “ 9 0 % y i e l d C O z E t D - 1 1 4 ( F D - 1 1 5 ( 2 R ) - 1 0 7 ( 9 4 % e e ) N - b e n z h y d r y l s e r i n e e s t e r ( R ) - 1 1 5 a n d ( 2 R ) - a z i r i d i n e 1 0 7 w e r e p r e p a r e d f r o m D - s e r i n e e t h y l e s t e r a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e u s e d f o r t h e s y n t h e s i s o f N - b e n z h y d r y l e s t e r ( 5 ‘ ) - 1 1 5 a n d a z i r i d i n e ( 2 F f ) - 1 0 7 . T h e o p t i c a l p u r i t y b y H P L C o f a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 0 7 w a s f o u n d t o b e 9 4 % b y u s i n g a C h i r a l p a k A D c o l u m n w i t h t h e f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : 2 2 1 n m , 0 . 5 m L / m i n , 9 9 . 6 : 0 . 4 m i x t u r e o f h e x a n e a n d 2 - p r o p a n o l . ( t n = 3 1 . 4 4 m i n f o r m i n o r i s o m e r a n d t a = 3 7 . 4 8 f o r m a j o r i s o m e r ) . O p t i c a l r o t a t i o n : [ o r b = - 9 5 . 5 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) 2 6 1 L 5 D : A 1 , D t M h E e n / E : M t e 2 l 0 P “ A 7 9 P h ‘ : 2 5 ! 0 0 7 1 0 e ( 2 4 ) R % - e P h P ) h - 8 I A 1 ( 5 2 % R , C 1 1 O 1 % 6 z e t E e + P h I Q E P h P h / 7 ' _ : § P h z 1 4 7 % D 7 1 f | " “ “ E ” | 0 A l k y l a t i o n o f ( 2 R ) - a z l r i d i n e 1 0 7 : T o a f l a m e - d r i e d 1 0 0 m L f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d d i i s o p r o p y l a m i n e ( 3 1 4 m g , 3 . 1 m m o l ) , f o l l o w e d b y 1 6 m L D M E . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C , t h e n n - B u L i ( 1 . 9 3 m L , 3 . 1 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e L D A s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 5 m i n , t h e n w a r m e d u p t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n a n d f i n a l l y c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 0 7 ( 4 2 3 m g , 1 . 5 1 m m o l ) i n 1 1 m L D M E a n d 5 m L E t Z O w a s a l s o c o o l e d t o - 7 8 C a n d t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g L D A g i v i n g a l i g h t b r o w n s o l u t i o n . A f t e r s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , i o d o m e t h a n e ( 6 4 2 m g , 4 . 6 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e s l o w l y o v e r 2 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L E t h a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 5 t o 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d ( 2 F i ) - 1 1 6 ( 6 5 m g , 0 . 2 2 m m o l , 1 5 % y i e l d ) a s c o l o r l e s s o i l a n d 1 1 7 ( 2 9 0 m g , 0 . 5 6 m m o l , 7 4 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . T h e o p t i c a l p u r i t y b y H P L C a n a l y s i s o f a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 1 6 w a s f o u n d t o b e 8 1 % w i t h t h e s a m e m e t h o d a s d e s c r i b e d a b o v e f o r ( Z S - 1 1 6 . 2 6 2 D e p r o t o n a t l o n - p r o t o n a t i o n o f ( Z E D - 1 0 7 : P h Y P h 1 3 1 1 t h P h Y P h t h p h N L D A , t h e n E t O H N N N ' E t A 5 : 1 0 M E / E t Z O A + @ 4 9 0 2 . 1 5 C O Z E I C O Z E t ” I ’ l l \ \ “ “ O ( 2 F D - 1 0 7 ( 2 H ) - 1 0 7 1 1 7 ( 7 3 % ) 9 4 % e e 1 4 % , 4 7 % e e 7 3 % T o a f l a m e - d r i e d 1 0 0 m L f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d d i i s o p r o p y l a m i n e ( 3 1 4 m g , 3 . 1 m m o l ) , f o l l o w e d b y 1 6 m L D M E . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C , t h e n n - B u L i ( 1 . 9 3 m L , 3 . 1 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e L D A s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 5 m i n , t h e n w a r m e d u p t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n a n d f i n a l l y c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 R ) - 1 0 7 ( 4 2 3 m g , 1 . 5 1 m m o l ) i n 1 1 m L D M E a n d 5 m L E t Z O w a s a l s o c o o l e d t o - 7 8 C a n d t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g L D A g i v i n g a l i g h t b r o w n s o l u t i o n . A f t e r s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , e t h a n o l ( 3 4 8 m g , 7 . 5 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e s l o w l y o v e r 2 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L E t Z O a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 5 t o 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) a f f o r d e d ( 2 R ) - 1 0 7 ( 6 0 m g , 0 . 2 0 m m o l , 1 4 % y i e l d ) a s c o l o r l e s s o i l a n d 1 1 7 ( 2 8 5 m g , 0 . 5 5 m m o l , 7 3 % y i e l d ) a s w h i t e s o l i d . H P L C a n a l y s i s o f ( 2 F f ) - 1 0 7 i n d i c a t e d i t s o p t i c a l p u r i t y w a s 4 7 % 6 9 . O p t i c a l r o t a t i o n o f r e c o v e r e d ( 2 R ) - 1 0 7 : [ o r b = + 4 5 0 ( 0 = 1 . 0 , C H C | 3 ) 2 6 3 E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r F i v e : E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 ( 8 7 m g , 0 . 3 m m o l ) f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C C I 4 . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d t h e r e m a i n e d m i x t u r e w a s h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 3 0 m i n u t e s . T h e c a t a l y s t w a s t h e n d i s s o l v e d i n a p p r o p r i a t e s o l v e n t a n d t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k . T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n i n C C I 4 : P h 0 P h Y P h A I X L 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e : N P 1 1 N P h + | 0 E 1 C C I 4 , R T , 2 4 I " ! A N 2 P h 0 0 2 E t 1 3 5 2 1 1 3 6 T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d i m i n e 1 3 5 ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m S - V A P O L a n d B ( O P h ) 3 w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L C C I 4 a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a s y r i n g e . S t i r r i n g f o r 5 m i n u t e s g a v e a n o r a n g e s o l u t i o n . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 1 ( 1 1 5 p L , 1 . 1 m m o l ) v i a s y r i n g e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d a f t e r t h e a d d i t i o n a n d c o n t i n u e d f o r a p p r o x i m a t e l y 2 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s , t h e n q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 0 m L h e x a n e . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t a f f o r d e d a n o f f - w h i t e s o l i d . T h e c i s / t r a n s r a t i o a n d t h e a m o u n t o f e n a m i n e p r o d u c t s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H - N M R a s d e s c r i b e d i n r e f e r e n c e 2 5 b . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 9 t o 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) o f t h e c r u d e p r o d u c t a f f o r d e d a z i r i d i n e ( 2 R , 3 F f ) - 1 3 6 a s a w h i t e s o l i d ( 3 1 6 m g , 0 . 8 9 m m o l ) , 8 9 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 3 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C 2 6 4 a n a l y s i s u s i n g a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n w i t h 9 : 1 h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a s e l u e n t , f l o w r a t e = 0 . 7 m U m i n . R e t e n t i o n t i m e s : R . = 4 . 3 3 m i n ( m i n o r 2 8 , 3 S - i s o m e r ) a n d R = 9 . 4 8 m i n ( m a j o r 2 R , 3 R - i s o m e r f r o m S - l i g a n d ) . A l l t h e c h a r a c t e r i z a t i o n d e t a i l s o f 1 3 6 c a n b e f o u n d i n r e f e r e n c e 2 5 b . P h P h Y O N 0 0 0 2 a 1 2 4 ( 2 R , 3 R ) - a z i r i d i n e 1 2 4 : T h e a z i r i d i n e w a s p r e p a r e d f r o m 1 m m o l i m i n e 1 2 3 w i t h 1 0 m o l % S - V A P O L b o r a t e c a t a l y s t i n C H 2 C l 2 . 3 3 5 m g a z i r i d i n e 1 2 4 w a s i s o l a t e d a s p r o d u c t ( 0 . 8 7 m m o l , 8 7 % y i e l d ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 3 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n w i t h 9 : 1 h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a s e l u e n t , f l o w r a t e = 1 . 0 m L / m i n . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 3 . 4 m i n ( m i n o r i s o m e r ) a n d R ( = 4 . 0 m i n ( m a j o r 2 R , ( S R - i s o m e r ) . A l l t h e c h a r a c t e r i z a t i o n d e t a i l s o f 1 2 4 c a n b e f o u n d i n r e f e r e n c e 2 5 b . P h P h Y N M 0 0 2 5 1 3 ' 1 2 8 ( 2 R , 3 F f ) - a z i r i d i n e 1 2 8 : T h e a z i r i d i n e w a s p r e p a r e d f r o m 2 m m o l i m i n e 1 2 7 w i t h 5 m o l % S - V A P O L b o r a t e c a t a l y s t i n t o l u e n e . 7 3 4 m g a z i r i d i n e 1 2 8 w a s i s o l a t e d a s p r o d u c t ( 1 . 6 8 m m o l , 8 4 % y i e l d ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 1 % 6 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n w i t h h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a s e l u e n t ( 9 6 : 4 t o 9 0 : 1 0 i n 3 0 m i n u t e s ) , f l o w r a t e = 1 . 0 m L / m i n . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 4 . 1 1 m i n ( m i n o r i s o m e r ) a n d R = 7 . 0 2 m i n 2 6 5 ( m a j o r 2 1 ? , 3 R - i s o m e r ) . A l l t h e c h a r a c t e r i z a t i o n d e t a i l s o f 1 2 8 c a n b e f o u n d i n r e f e r e n c e 2 5 b . P h P h N $ 0 0 2 5 1 1 3 2 ( Z R , 3 F f ) - a z i r i d i n e 1 3 2 : T h e a z i r i d i n e w a s p r e p a r e d f r o m 1 m m o l i m i n e 1 3 1 w i t h 1 0 m o l % S — V A P O L b o r a t e c a t a l y s t i n t o l u e n e a s s o l v e n t . 2 5 6 m g a z i r i d i n e 1 2 8 w a s i s o l a t e d a s p r o d u c t ( 0 . 6 9 m m o l , 8 4 % y i e l d ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 0 % 9 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n w i t h h e x a n e / 2 - p r o p a n o l ( 9 9 : 1 i n 3 0 m i n u t e s ) a s e l u e n t , f l o w r a t e = 1 . 0 m L / m i n . R e t e n t i o n t i m e s : R = 4 . 9 m i n ( m i n o r i s o m e r ) a n d R ( = 5 . 8 m i n ( m a j o r 2 1 ? , 3 R - i s o m e r ) . A l l t h e c h a r a c t e r i z a t i o n d e t a i l s o f 1 3 2 c a n b e f o u n d i n r e f e r e n c e 2 5 b . P r e p a r a t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e f r o m e t h y l g l y o x a l a t e : O E O H R T T ‘ s — N 5 H N E t O H i j O E t + T s — N H — — — — > t ’ N ” — - . ° H ' N H 2 0 C H 2 C ' 2 0 5 * 0 8 0 N 2 T o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d p - t o l u s u l f o n y l h y d r a z i d e ( 2 g , 1 0 . 4 m m o l ) , f o l l o w e d b y 1 0 m L a b s o l u t e e t h a n o l . T h e s l u r r y w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . E t h y l g l y o x a l a t e ( 5 0 % i n t o l u e n e , 2 . 1 3 g , 1 0 . 4 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o n c e n t r a t e d i n v a c u o , a n d t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s o b t a i n e d a s a l i g h t y e l l o w o i l , w h i c h s l o w l y s o l i d i f i e d t o 2 6 6 g i v e a n o f f - w h i t e s o l i d . T h e c r u d e h y d r o z o n e 5 1 c w a s n o t p u r i f i e d a n d u s e d d i r e c t l y i n t h e n e x t s t e p . T h e c r u d e h y d r o z o n e ( ~ 1 0 . 4 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L C H 2 0 l 2 a n d s t i r r e d a t 0 ° C . N E t s ( 1 . 0 5 g , 1 0 . 4 m m o l ) w a s d i l u t e d w i t h 5 m L C H 2 C I 2 a n d a d d e d t o t h e h y d r o z o n e s o l u t i o n d r 0 p w i s e l y i n a p e r i o d o f 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w u p o n a d d i t i o n . A f t e r t h e a d d i t i o n f i n i s h e d , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n u t e s , t h e n t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 5 m i n u t e s . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L 0 . 3 M H C I s o l u t i o n , t h e n 2 x 5 0 m L s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n , d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a y e l l o w o i l . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 : 1 p e n t a n e / C H Z C I Z , g a v e 0 . 6 9 g e t h y l d i a z o a c e t a t e ( 6 m m o l , 5 8 % y i e l d ) . T h e m a t e r i a l o b t a i n e d w a s i d e n t i c a l t o t h a t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e l a r g e s c a l e a z i r i d i n a t i o n o f 1 3 5 i n C C I 4 : P h 0 P h Y P h A 1 ( 1 L 0 . 2 5 m o l % V A P O L - b o r a t e A N P “ N P “ + l 0 5 ‘ C C I 4 , R T , 2 4 h ' . r _ \ . N 2 p h 0 0 2 E t 1 3 5 2 1 1 3 5 T o a f l a m e - d r i e d 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d i m i n e 1 3 5 ( 1 0 . 8 5 4 9 , 4 0 m m o l ) , f o l l o w e d b y 7 6 m L C C I 4 . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m 0 . 1 m m o l V A P O L a n d 0 . 3 m m o l B ( O P h ) 3 w a s d i s s o l v e d i n 2 x 2 m L C C I 4 a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a s y r i n g e . S t i r r i n g f o r 5 m i n u t e s g a v e a l i g h t y e l l o w s o l u t i o n . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 1 ( 4 . 6 m L , 4 6 m m o l ) v i a s y r i n g e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d a f t e r t h e a d d i t i o n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s , t h e n q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 8 0 m L h e x a n e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d o p e n t o a i r f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n f i l t e r e d t h r o u g h c e l i t e t o r e m o v e i n s o l u b l e s o l i d . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t a n d 2 6 7 e x c e s s o f E D A i n v a c u o a f f o r d e d a n o f f - w h i t e s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s r e c r y s t a l l i z e d f r o m 3 6 0 m L b o i l e d 9 8 : 2 h e x a n e / C H Z C I Z , f i r s t c r o p a f f o r d e d 9 . 1 2 7 g a z i r i d i n e w i t h 9 8 . 2 % 6 6 . T h e m o t h e r l i q u o r w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o a n d r e c r y s t a l l i z e d f r o m 6 5 m L h e x a n e / C H Z C I Z a g a i n , a f f o r d e d 2 . 6 9 4 g a z i r i d i n e 1 3 6 w i t h 5 0 % e e . T h e r e m a i n i n g m o t h e r l i q u o r w a s a g a i n c o n c e n t r a t e d i n v a c u o a n d p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y ( 1 : 1 9 t o 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) t o g i v e 0 . 7 2 8 g a z i r i d i n e 1 3 6 w i t h 6 6 % e e . T h e c o m b i n e d y i e l d f o r a z i r i d i n e 1 3 6 w a s 1 2 . 5 5 g ( 3 5 . 2 m m o l , 8 8 % y i e l d ) a n d t h e o v e r a l l 9 6 w a s d e t e r m i n e d t o b e 8 6 % s o b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s o n t h e c o m b i n e d p r o d u c t . 2 6 8 E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r S i x : P r e p a r a t i o n o f a m i n e s ° C H C O N H 2 ; N a O H , E t O H / H Z O ; 1 7 0 - 1 8 0 0 c 7 r e f l u x T F F H N 8 3 % C H O F 7 8 % i n 2 s t e p s 1 7 0 1 7 1 N - F o r m y l - 4 , 4 ’ - d l f l u o r o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 1 : T o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d k e t o n e 1 7 0 ( 5 g , 2 2 . 7 m m o l ) a n d 3 0 m L f o r m a m i d e . T h e f l a s k w a s s t i r r e d u n d e r a r g o n i n 1 7 0 - 1 8 0 ° C o i l b a t h f o r 1 5 h o u r s . T h e h o t m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 2 0 0 m L H 2 0 . A d a r k b r o w n m i x t u r e w a s o b t a i n e d , a f t e r m i x e d w i t h 3 0 0 m L E t O A c a n d v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s , i t w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p l u g o f c e l i t e t o r e m o v e i n s o l u b l e m a t e r i a l . T h e s o l u t i o n w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 1 0 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , b o i l e d w i t h 3 g o f a c t i v e c a r b o n f o r 5 m i n u t e s t o r e m o v e t h e c o l o r , a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a y e l l o w o i l . T o t h i s y e l l o w o i l w a s a d d e d 2 0 0 m L o f h e x a n e , t h e f l a s k w a s l o a d e d t o r o t a v a p o r t o r e m o v e s o l v e n t . O f f - w h i t e s o l i d a p p e a r e d w h e n s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , 7 . 8 3 g o f t h i s s o l i d w a s c o l l e c t e d a s t h e c r u d e p r o d u c t . T h e c r u d e m i x t u r e c a n b e u s e d i n n e x t s t e p w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . F r o m t h e 7 . 8 3 g c r u d e m i x t u r e , 1 g w a s p u r i f i e d w i t h f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 3 5 M e O H / C H z C l z . T h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d a s 0 . 6 g ( 2 . 4 2 m m o l ) o f f - w h i t e s o l i d , w h i c h c o r r e s p o n d e d t o 8 3 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 7 1 : W h i t e s o l i d ; R . = 0 . 3 0 ( 1 : 3 0 C H z C l 2 / M e O H ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 6 . 2 1 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 6 . 7 6 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 6 . 9 6 - 7 . 2 0 ( m , 8 H ) , 8 . 1 6 ( s , 1 H ) ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 7 M “ ( 9 3 ) , 2 4 6 ( 7 1 ) , 2 0 3 ( 1 8 ) , 2 0 1 ( 1 0 0 ) , 1 8 3 ( 2 1 ) , 1 5 2 ( 1 1 ) , 1 2 2 ( 7 1 ) ; 2 6 9 4 , 4 ’ - D i f l u o r o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 2 : T h e c r u d e N - f o r m y l - b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 1 o b t a i n e d i n t h e L e u k h a r t r e a c t i o n f r o m ( 1 5 g , 6 8 m m o l ) o f k e t o n e 1 7 0 w a s a d d e d t o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r . T o t h e f l a s k w a s a l s o a d d e d 6 0 m L 4 0 % N a O H s o l u t i o n a n d 3 0 0 m L E t O H . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 3 . 5 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n , c o n c e n t r a t e d o n r o t a v a p o r t o r e m o v e m o s t s o l v e n t . T h e n t h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L C H Q C I z . T h e c o m b i n e d C H z C l z w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a r e d o i l . V a c u u m d i s t i l l a t i o n g a v e 1 1 . 5 9 g ( 5 3 m m o l ) c o l o r l e s s o i l a s p r o d u c t , w h i c h s o l i d i f i e d s l o w l y i n f r e e z e r . A m i n e 1 7 2 b o i l e d a t 1 0 2 — 1 0 5 ° C ( 0 . 2 m m H g ) . T h e o v e r a l l y i e l d f r o m k e t o n e 1 7 0 o v e r t w o s t e p s w a s 7 8 % . S p e c t r a l d a t a f o r 1 7 2 : 9 2 C o l o r l e s s o i l ; m p . 3 1 - 3 2 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 7 2 ( b r , s , 2 H ) , 5 . 1 8 ( s , 1 H ) , 6 . 9 0 - 7 . 0 5 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 4 ( m , 4 H ) ; ” ’ 0 N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 8 . 2 3 , 1 1 5 . 1 0 ( d , . I C F = 2 2 H z ) , 1 2 8 . 1 7 ( d , . 1 C F = 8 . 0 H z ) , 1 4 1 . 1 1 ( ( 1 , J C F = 3 . 5 H z ) , 1 6 1 . 6 6 ( d , J c p = 2 4 5 H z ) ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 1 9 M * ( 8 ) , 2 0 1 ( 1 0 ) , 1 2 4 ( 8 3 ) , 1 2 3 ( 1 0 0 ) ; C H 0 0 1 * T H F ' - . . 4 - 0 O B , B , T H F , 7 8 t o 4 0 0 B r B r 1 7 6 1 7 3 1 7 4 6 1 - 6 8 % 4 , 4 ’ - l e r o m o b e n z h y d r o l 1 7 6 : A 2 5 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d w i t h r e f l u x c o n d e n s e r w a s f l a m e - d r i e d a n d c o o l e d u n d e r a r g o n . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d 1 , 4 - d i b r o m o b e n z e n e 1 7 3 ( 1 8 g , 7 5 m m o l ) , 1 0 0 m L d r y T H F a n d m a g n e s i u m ( 1 . 2 5 9 , 5 0 m m o l ) f o l l o w e d b y a s m a l l i o d i n e c r y s t a l . T h e f l a s k w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 h , t h e n c o o l e d d o w n t o 0 ° C . T o a n o t h e r f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r 2 7 0 a r g o n w a s a d d e d p - b r o m o b e n z a l d e h y d e 1 7 5 ( 9 . 2 5 g , 5 0 m m l ) a n d 1 0 0 m L d r y T H F . T h e s o l u t i o n o f 1 7 5 w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e G r i g n a r d r e a g e n t 1 7 4 p r e p a r e d f r o m 1 7 3 w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e - 7 8 ° C s o l u t i o n o f 1 7 5 s l o w l y . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C a n d a l l o w e d t o w a r m u p v e r y s l o w l y t o - 4 0 ° C i n t w o h o u r s , t h e n q u e n c h e d a t - 4 0 ° C b y a d d i t i o n o f 5 0 m L 1 N H C I . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 6 E t O A c / h e x a n e , g a v e p r o d u c t 1 7 6 9 3 a s a w h i t e s o l i d ( 1 0 . 4 2 g , 3 0 . 5 m m o l ) , 6 1 % y i e l d . O H O 3 0 e q u i v . M n 0 2 _ C H 2 C I 2 , r e fl u x 7 B r B r B r B r 1 7 6 1 7 7 9 0 % 4 , 4 ’ - D i b r o m o b e n z o p h e n o n e 1 7 7 : T o a n o v e n - d r i e d 5 0 0 r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h r e f l u x c o n d e n s e r a n d f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r o l 1 7 6 ( 4 9 , 1 1 . 7 m m o l ) , a c t i v a t e d M n O z ( 3 0 . 2 4 g , 3 4 8 m m o l ) a n d 1 5 0 m L C H z C l z . T h e s u s p e n s i o n w a s r e f l u x e d f o r 1 8 h . T L C s h o w e d c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r , a n d a b s o r b e d o n 2 4 g s i l i c a g e l , p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 3 C H 2 0 l 2 / h e x a n e ( R . = 0 . 3 3 ) , a f f o r d e d t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 7 7 w a s a w h i t e s o l i d ( 3 . 5 7 3 g , 1 0 . 5 m m o l ) , 9 0 % y i e l d . T h e m a t e r i a l o b t a i n e d w a s i d e n t i c a l t o t h a t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h . O H N ’ C H O 0 B r B r 1 7 5 C B r B r 1 7 7 1 7 8 N - ( B i s ( 4 - b r o m o p h e n y l ) m e t h y l ) f o r m a m i d e 1 7 8 : T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d k e t o n e 1 7 7 ( 7 g , 2 0 . 6 m m o l ) a n d 1 6 0 m L f o r m a m i d e . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d 2 7 1 o p e n t o a i r a t 1 7 5 ° C f o r 1 8 h o u r s . T h e s o l u t i o n t u r n e d d a r k g r a d u a l l y . A f t e r 1 8 h , t h e d a r k s o l u t i o n w h i l e h o t w a s p o u r e d i n t o 1 L o f H 2 0 , 3 0 0 m L C H Z C l z w a s t h e n a d d e d t o d i s s o l v e t h e o r g a n i c p r o d u c t . T h e e m u l s i f i e d m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h c e l i t e t o r e m o v e i n s o l u b l e m a t e r i a l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 8 0 m L C H 2 C l 2 , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L H 2 0 o n c e , d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o , g a v e a l i g h t y e l l o w s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t d o e s n o t r e q u i r e f u r t h e r p u r i f i c a t i o n a n d c o u l d b e s u b j e c t e d t o h y d r o l y s i s d i r e c t l y . S p e c t r a l d a t a f o r a m i d e 1 7 8 : W h i t e s o l i d ; m p 1 5 6 - 1 5 8 ° C . R . = 0 . 3 3 ( 1 0 : 1 0 : 1 h e x a n e / C H Z C I Z I M e O H ) . ‘ H N M R ( C D C l s , 3 0 0 M H z ) 8 = 6 . 2 0 ( s , 2 H ) , 7 . 0 6 ( d , J = 8 . 5 H z , 4 H ) , 7 . 4 5 ( d , J = 8 . 5 H z , 4 H ) , 8 . 2 6 ( s , 1 H ) ; “ ’ 0 N M R ( 6 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 4 . 6 9 , 1 2 1 . 9 5 , 1 2 9 . 0 3 , 1 8 2 . 0 , 1 3 9 . 2 7 , 1 6 0 . 1 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 2 7 0 b r , 1 6 5 9 v s , 1 4 8 7 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 2 ( 2 , ( M + 1 ) 1 , 8 1 B r 2 ) , 3 7 1 ( 1 8 , M ” , ° ‘ B r 2 ) , 3 7 0 ( 2 6 , ( M + 1 ) * , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 3 6 9 ( 5 0 , w , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 3 6 8 ( 4 7 , ( M + 1 ) * , 7 9 B r 2 ) , 3 6 7 ( 3 0 , M “ , 7 9 B r 2 ) , 2 4 5 ( 3 8 ) , 2 4 3 ( 3 5 ) , 1 8 4 ( 9 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 6 3 ( 9 6 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 4 H 1 1 B r 2 N O : C , 4 5 . 5 6 ; H , 3 . 0 0 ; N , 3 . 8 0 . F o u n d : C , 4 5 . 5 5 ; H , 2 . 8 8 ; N , 3 . 8 4 ; H N ’ C H O N H 2 N a O H , H Q O / E t O H k 0 o , o 0 B r B r B r B r 1 7 8 1 7 9 9 2 % o v e r 2 s t e p s 4 , 4 ’ - D i b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 9 : T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d ~ 2 0 m m o l c r u d e a m i d e 1 7 8 w h i c h w a s p r e p a r e d f r o m L e u k a r h t r e a c t i o n o f 2 0 . 6 m m o l b e n z o p h e n o n e 1 7 7 , f o l l o w e d b y 2 8 m L 4 0 % a q u e o u s N a O H s o l u t i o n a n d 1 4 0 m L E t O H . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 2 h b e f o r e c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d 2 7 2 l o a d e d t o r o t a r y e v a p o r a t o r . M o s t s o l v e n t ( ~ 1 2 0 m L ) w a s r e m o v e d i n v a c u o . T h e r e m a i n i n g m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 8 0 m L C H 2 C | 2 . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L H 2 0 o n c e , d r i e d o v e r M 9 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a l i g h t y e l l o w s o l i d . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 E t O A c / h e x a n e , g a v e p r o d u c t 1 7 9 a s a w h i t e s o l i d ( 6 . 5 2 g , 1 9 . 2 m m o l ) , 9 3 % y i e l d f o r t w o s t e p s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 9 : W h i t e s o l i d ; m p 7 3 - 7 5 ° C . R . = 0 . 5 ( 1 : 1 h e x a n e / E t O A c ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 6 9 ( s , 2 H ) , 5 . 1 0 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 4 0 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 8 . 6 2 , 1 2 0 . 9 5 , 1 2 8 . 5 0 , 1 3 1 . 5 9 , 1 4 4 . 0 4 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 3 3 8 0 b r s , 1 4 8 1 3 ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 4 ( < 1 , ( M + 1 ) * , ° ‘ B r 2 ) , 3 4 3 ( 3 , M “ , 8 1 B r 2 ) , 3 4 2 ( 3 , ( M + 1 ) * , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 8 4 1 ( 6 , M “ , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 3 4 0 ( 5 , ( M + 1 ) * , 7 g B r 2 ) , 3 8 9 ( 4 , M ” , 7 t i a r a ) , 1 8 6 ( 5 1 ) , 1 8 5 ( 8 4 ) , 1 8 4 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 3 ) , 1 6 4 ( 1 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 1 1 B r 2 N : C , 4 5 . 7 8 ; H , 3 . 2 5 ; N , 4 . 1 1 . F o u n d : C , 4 6 . 1 6 ; H , 3 . 2 2 ; N , 4 . 1 5 ; N H 2 B r B r Z n ( C N ) 2 , ( D M F N C C N 1 7 9 9 4 % 4 , 4 ’ - D i c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 0 : T o a f l a m e - d r i e d 5 0 m L S c h l e n k f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 9 ( 6 . 5 2 9 , 1 9 . 1 2 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 4 c a t a l y s t ( 1 . 1 0 9 , 0 . 9 5 6 m m o l ) a n d z i n c c y a n i d e ( 3 . 2 0 g , 2 6 . 7 7 m m o l ) , f o l l o w e d b y 3 0 m L d r y D M F . T h e f l a s k w a s d e o x y g e n a t e d b y t h r e e f r e e z e - t h a w c y c l e s b e f o r e s e a l e d u n d e r a r g o n . T h e y e l l o w s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 2 4 h , t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m 2 7 3 t e m p e r a t u r e , d i l u t e d w i t h 2 0 0 m L t o l u e n e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 3 x 5 0 m L 2 N a m m o n i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n , t h e n w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a y e l l o w s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 2 0 : 5 : 1 E t O A c / h e x a n e / M e O H a n d g a v e p r o d u c t 1 8 0 a s a w h i t e s o l i d ( 4 . 1 1 5 g , 1 7 . 6 m m o l ) , 9 2 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 0 : W h i t e s o l i d ; m p 9 9 - 1 0 1 ° C . R , = 0 . 3 4 ( 2 0 : 5 : 1 E t O A c / h e x a n e / M e O H ) . 1 H N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 7 9 ( s , 2 H ) , 5 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( d , J = 8 . 0 H z , 4 H ) , 7 . 5 7 ( d , J = 8 . 2 H z , 4 H ) ; ” ’ 0 N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 9 . 2 0 , 1 1 1 . 2 8 , 1 1 8 . 5 1 , 1 2 7 . 5 4 , 1 3 2 . 4 9 , 1 4 9 . 3 8 ; l R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 3 7 9 s , 2 2 2 9 v s , 1 6 0 3 s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 3 M + ( 2 7 ) , 2 3 2 ( 2 1 ) , 1 3 1 ( 1 0 0 ) , 1 3 0 7 8 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 5 H 1 1 N 3 : C , 7 7 . 2 3 ; H , 4 . 7 5 ; N , 1 8 . 0 1 . F o u n d : C , 7 7 . 1 8 ; H , 4 . 6 5 ; N , 1 7 . 6 8 ; M g B r N " M g B r N H 2 0 ° ” L A “ E t 2 0 / T H F , r e f l u x ' E t Z O / T H F , r e f l u x 1 8 9 4 , 4 ’ - D i m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 9 : T o a f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d 1 M s o l u t i o n o f p - t o l y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 5 1 m L , 5 0 . 6 9 m m o l ) , f o l l o w e d b y 3 0 m L o f d r y T H F . T h e s o l u t i o n o f p a r a - m e t h y l b e n z o n i t r i l e ( 5 . 0 5 g , 4 2 . 2 4 m m o l ) i n 2 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d r e a g e n t . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 9 h o u r s b e f o r e c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e n a s u s p e n s i o n o f L A H ( 1 . 9 5 9 , 5 1 m m o l ) i n 6 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a c a n n u l a . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s r e h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 2 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , 2 7 4 q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h 2 m L H 2 0 , 2 m L 2 0 % N a O H s o l u t i o n , t h e n 6 m L H 2 0 . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h s a n d f u n n e l a n d t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t Z O u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e a m i n e i n t h e f i l t e r e d E t 2 0 . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a y e l l o w s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m e t h e r , g a v e w h i t e s o l i d a s p u r e p r o d u c t a f t e r f o u r c r o p s ( 7 . 0 3 g , 3 3 . 3 m m o l ) , 7 9 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 9 : 9 2 W h i t e s o l i d ; ‘ H N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 7 5 ( s , 2 H ) , 2 . 3 0 ( s , 6 H ) , 5 . 1 3 ( s , 1 H ) , 7 . 1 0 ( d , J = 8 . 0 H z , 4 H ) , 7 . 2 4 ( d , J : 8 . 0 H z , 4 H ) ; ” C N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 2 0 . 9 8 , 5 9 . 1 4 , 1 2 6 . 6 6 , 1 2 9 . 0 7 , 1 3 6 . 3 6 , 1 4 2 . 8 5 ; ’ M g B r C N 7 O 0 L A ” 7 O E t Z O / T H F , r e f l u x ' E t Z O / T H F , r e f l u x 1 9 0 2 , 2 ’ - D i m e t h y l b e n z h y d r y l m i n e 1 9 0 : T o a f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d 1 M s o l u t i o n o f o - t o l y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 5 1 m L , 5 0 . 6 9 m m o l ) . T h e s o l u t i o n o f o - m e t h y l b e n z o n i t r i l e ( 5 . 0 5 g , 4 2 . 2 4 m m o l ) i n 5 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d r e a g e n t . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 2 4 h o u r s b e f o r e c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e n a s u s p e n s i o n o f L A H ( 1 . 9 5 g , 5 1 m m o l ) i n 4 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a c a n n u l a . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s r e h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 9 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h 2 m L H 2 0 , 2 m L 2 0 % N a O H s o l u t i o n , t h e n 8 m L H 2 0 . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h s a n d f u n n e l a n d t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t Z O u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e a m i n e i n t h e f i l t e r e d E 1 2 0 . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a l i g h t y e l l o w o i l . 2 7 5 T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n , g a v e a c o l o r l e s s o i l a s p u r e p r o d u c t ( 8 . 1 4 g , 3 8 . 5 m m o l ) , 9 1 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r p r o d u c t a m i n e 1 9 0 : 9 2 C o l o r l e s s o i l ; b p 1 1 9 - 1 2 2 ° C a t 0 . 1 m m H g ; 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 6 9 ( b r , s , 2 H ) , 2 . 3 4 ( s , 6 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 3 6 ( m , 8 H ) ; 1 3 C N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 8 . 9 9 , 5 2 . 5 3 , 1 2 6 . 0 2 , 1 2 6 . 0 8 , 1 2 6 . 6 5 , 1 3 0 . 2 8 , 1 3 5 . 4 4 , 1 4 2 . 8 8 ; B r C N C u C N , D M F _ r e f l u x , O 1 9 2 9 4 A , 1 9 3 3 , 5 - D i m e t h y l b e n o n i t r i l e 1 9 3 : T o a 2 5 0 r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r w a s c h a r g e d 5 - b r o m o - m - x y l e n e 1 9 2 ( 1 2 g , 6 3 m m o l ) , C u C N ( 6 . 7 6 g , 7 5 m m o l ) a n d 8 0 m L D M F . T h e s o l u t i o n w a s d e o x y g e n a t e d b y f l u s h i n g w i t h a r g o n f o r 1 0 m i n u t e s , a n d h e a t e d t o r e f l u x u n d e r a r g o n f o r 6 h o u r s . W o r k u p w a s d o n e b y a d d i n g a s o l u t i o n o f 2 0 m L e t h y l e n e d i a m i n e i n 1 0 0 m L H 2 0 t o t h e r e a c t i o n f l a s k . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s , t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L b e n z e n e . T h e c o m b i n e d b e n z e n e s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L 1 0 N a C N s o l u t i o n , t h e w a s h e d w i t h 5 0 m L H 2 0 , d r i e d o v e r M g S O 4 . R e m o v a l o f s o l v e n t o n r o t a v a p o r a f f o r d e d a l i g h t y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s p u r i f i e d b y f l a s h c o l u m n . E l u t i o n w i t h 1 : 3 5 E t O A c / h e x a n e a f f o r d e d 7 . 7 3 g ( 5 9 m m o l ) w h i t e s o l i d a s p r o d u c t , y i e l d 9 4 % . S p e c t r a l d a t a f o r b e n z o n i t r i l e 1 9 3 : 9 4 W h i t e s o l i d ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 3 5 ( d , J = 0 . 5 5 H z , 6 H ) , 7 . 2 3 ( s , 1 H ) , 7 . 2 5 ( d , J = 0 . 5 5 H z , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) 6 = 2 0 . 8 8 , 1 1 1 . 8 5 , 1 1 9 . 0 7 , 1 2 9 . 4 8 , 1 3 4 . 4 9 , 1 3 8 . 8 9 . 2 7 6 M g B r C N \ [ P / N I . M g B r N H 2 _ L A H _ \ Q T H F , r e fl u x V O O T H F : r e f l u x 7 O O 1 9 3 1 9 1 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - T e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 1 : T o a f l a m e - d r i e d 1 0 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 5 0 m L T H F , m a g n e s i u m t u n n i n g ( 1 . 9 6 g , 8 0 . 7 3 m m o l ) , f o l l o w e d b y o n e c r y s t a l o f i o d i n e . T o t h i s f l a s k w a s t h e n a d d e d t h e b r o m i d e 1 9 2 ( 6 . 1 6 g , 3 2 . 2 9 m m o l ) v i a s y r i n g e . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 . 5 h o u r s . T h e o b t a i n e d l i g h t a m b e r s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . A s o l u t i o n o f n i t r i l e 1 9 3 ( 3 . 8 6 g , 2 9 . 3 5 m m o l ) i n 5 0 m L T H F w a s a d d e d v i a c a n n u l a t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d s o l u t i o n . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 8 h o u r s , t h e c o o l e d d o w n . A s u s p e n s i o n o f L i A l H 4 ( 1 . 2 3 g , 3 2 . 2 9 m m o l ) i n 6 0 m L T H F w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a c a n n u l a , t h e o b t a i n e d s o l u t i o n w a s r e h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 4 h o u r s . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e n i t w a s q u e n c h e d b y c a r e f u l a d d i t i o n o f 1 . 2 m L o f H 2 0 , 1 m L o f 2 0 % N a O H s o l u t i o n a n d t h e n 3 m L H 2 0 c a r e f u l l y . T h e w h i t e m u d l i k e m i x t u r e w a s l o a d e d t o f u n n e l a n d f i l t r a t e d , t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t Z O ( ~ 5 0 0 m L ) u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e c o m p o u n d i n t h e f i l t e r e d E t Z O ( m o n i t o r e d b y T L C s p o t t i n g ) . T h e e t h e r l a y e r w a s d r i e d o v e r N 3 2 3 0 4 . T h e y e l l o w s o l i d o b t a i n e d w a s c r y s t a l l i z e d f r o m C H 2 0 l 2 / h e x a n e , a f f o r d e d 5 . 1 5 g ( 2 1 . 5 1 m m o l ) w h i t e s o l i d a s p r o d u c t 1 9 1 , y i e l d 7 3 % . S p e c t r a l d a t a f o r 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 1 : W h i t e s o l i d ; m p 5 8 - 6 0 ° C 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 9 9 ( b r , s , 2 H ) , 2 . 2 9 ( s , 1 2 H ) , 5 . 0 5 ( s , 1 H ) , 6 . 8 6 ( s , 2 H ) , 6 . 9 9 ( s , 4 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( 0 0 0 . , 7 5 M H z ) 8 = 2 1 . 3 0 , 5 9 . 5 0 , 1 2 4 . 5 6 , 1 2 8 . 5 1 , 1 3 7 . 8 6 , 1 4 5 . 4 5 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 4 6 v s ; 2 7 7 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l ' i n t e n s i t y ) 2 3 9 M + ( 2 1 ) , 1 9 3 ( 7 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 2 2 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 2 H 2 1 N : C , 8 5 . 3 0 ; H , 8 . 8 4 ; N , 5 . 8 5 . F o u n d : C , 8 4 . 9 4 ; H , 8 . 9 2 ; N , 5 . 8 2 ; N H 2 M s C l , T H F e t h e n l i q . N H 3 0 M 6 0 M e O O M e 1 9 7 4 , 4 ’ - D i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e z ° ° T o a 5 0 0 m L f l a m e - d r i e d t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r o l 1 9 8 ( 1 9 . 1 g , 7 8 . 2 m m o l ) a n d 2 5 0 m L d r y T H F , t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C . E t 3 N ( 1 0 . 2 8 9 , 1 0 1 . 7 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e l y , f o l l o w e d b y m e s y l c h l o r i d e ( 1 1 . 6 2 9 , 1 0 1 . 7 m m o l ) d r o p w i s e l y v i a s y r i n g e w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g a t - 7 8 ° C . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d u p t o - 2 0 ° C m a x i m u m , s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a t t h i s t e m p e r a t u r e , t h e n c o o l e d b a c k t o - 7 8 ° C , L i q u i d a m m o n i a w a s d i r e c t l y a d d e d d r o p w i s e l y v i a a d r y i c e c o n d e n s e r f r o m a m m o n i a c y l i n d e r i n a p e r i o d o f 2 0 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p g r a d u a l l y t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 0 h . U p o n c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n c o n t e n t s w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 2 0 0 m L N H 4 0 H s o l u t i o n , f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h e t h y l a c e t a t e ( 1 0 0 m L x 3 ) , t h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d a w h i t e s o l i d a s c r u d e p r o d u c t , p u r i f i e d b y 2 % E t 3 N p r e - n e u t r a l i z e d c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , 1 : 1 e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e w a s f i r s t u s e d a s e l u e n t , a f t e r t h e f i r s t f r a c t i o n e l u c i d a t e d , t h e e l u e n t w a s c h a n g e d t o p u r e e t h y l a c e t a t e t o a f f o r d p r o d u c t a m i n e a s w h i t e s o l i d ( 1 5 . 5 9 g , 6 4 m m o l ) , 8 2 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r a m i n e 1 9 7 : 6 8 w h i t e s o l i d ; m p : 6 0 - 6 1 ° C ; R , = 0 . 1 7 ( 1 : 1 h e x a n e / E t O A c ) . 1 H N M R ( C D C l a , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 9 7 ( b r s , 2 H ) , 3 . 7 5 ( s , 6 H ) , 5 . 1 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 2 ( d , J = 8 . 6 , 4 H ) , 7 . 2 5 ( d , J = 8 . 5 H z , 4 H ) ; ” C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 5 . 0 8 , 5 8 . 3 3 , 1 1 3 . 6 0 , 1 2 7 . 6 8 , 1 3 8 . 0 3 , 1 5 8 . 2 6 ; 2 7 8 I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 3 9 5 b r , 3 3 4 5 m , 1 6 1 0 s , 1 5 0 8 v s , 1 2 4 5 v s , ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 3 M “ ( 2 3 ) , 2 4 2 ( 2 7 ) , 2 2 7 ( 1 4 ) , 1 3 6 ( 7 2 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 9 ( 1 7 X 0 . H 2 N O H - H C l . p ) : O . N H 4 O A c , Z n _ O . O E t O H , 1 0 0 ° C / O E t O H , N H 3 - H 2 0 ' O O 6 8 % N \ 5 0 ° C , t h e n r e f l u x H z N 2 0 0 2 0 1 C H 7 5 - 8 6 ° / o 2 0 2 D i b e n z o s u b e r o n e o x i m e 2 0 1 : 6 9 T o a 5 0 m L S c h l e n k f l a s k w a s a d d e d d i b e n z o s u b e r o n e 2 0 0 ( 6 g , 2 8 . 8 m m o l ) , h y d r o x y l a m i n e h y d r o c h l o r i d e ( 6 g , 8 6 m m o l ) , 6 m L p y r i d i n e a n d 3 0 m L E t O H . T h e s o l u t i o n w a s d e o x y g e n a t e d b y t h r e e f r e e z e - t h a w c y c l e a n d s e a l e d u n d e r a r g o n , t h e n h e a t e d a t 1 0 0 ° C f o r 6 d a y s . U p o n h e a t i n g t h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n t u r n e d d a r k r e d s l o w l y . A f t e r 6 d a y s , t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p a r t i t i o n e d b e t w e e n 4 0 m L E t O A c a n d 4 0 m L w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 2 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O x , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e c r u d e o x i m e a s p a l e y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 3 : 1 c y c l o h e x a n e / E t O A c . T w o c r o p s g a v e p r o d u c t 2 0 1 a s p a l e y e l l o w s o l i d ( 4 . 3 6 g , 1 9 . 5 m m o l ) , 6 8 % y i e l d . 5 - A m i n o d i b e n z o s u b e r a n e 2 0 2 : T o a s t i r r e d s u s p e n s i o n o f d i b e n z o s u b e r o n e o x i m e 2 0 1 ( 3 . 9 4 g , 1 7 . 7 m m o l ) i n 2 5 m L E t O H a n d 1 0 0 m L c o n c e n t r a t e d a m m o n i a s o l u t i o n w a s a d d e d N H 4 O A c ( 6 9 0 m g , 8 . 9 5 m m o l ) , f o l l o w e d b y p o r t i o n w i s e a d d i t i o n o f z i n c p o w d e r ( 6 . 4 2 9 , 9 8 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 5 0 ° C . O n c e t h e v i g o r o u s b u b b l i n g s t o p p e d , t h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 8 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f E t O A c , s t i r r e d f o r 3 0 m i n s a n d f i l t e r e d . T h e f i l t r a t e w a s t r a n s f e r r e d t o s e p a r a t o r y f u n n e l , t h e E t O A c w a s c o l l e c t e d a n d t h e a q u e s o u s l a y e r e x t r a c t e d w i t h 2 x 5 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r 2 7 9 m g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e a l i g h t y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 : 0 . 2 E t O A c / h e x a n e / M e O H , R , = 0 . 3 ) t o g i v e p u r e a m i n e 2 0 2 ( 3 . 1 8 9 , 1 5 . 2 m m o l ) , 8 6 % y i e l d . A l l t h e s p e c t r a l d a t a f o r 2 0 2 w e r e i d e n t i c a l t o t h e r e p o r t e d d a t a . 6 9 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 8 1 ( s , 2 H ) , 3 . 1 5 - 3 . 2 5 ( m , 2 H ) , 3 . 3 4 - 3 . 4 5 ( m , 2 H ) , 5 . 4 6 ( s , 1 H ) , 7 , 1 1 - 7 . 2 0 ( m , 6 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 3 2 . 5 6 , 5 8 . 4 5 , 1 2 6 . 1 1 , 1 2 6 . 4 2 , 1 2 7 . 1 1 , 1 3 0 . 1 0 , 1 3 8 . 8 2 , 1 4 2 . 2 0 ; B r C N C u C N , D M F M 8 0 1 7 5 0 C M e O 9 2 % 2 0 3 2 0 4 3 , 5 - D l m e t h y l - 4 - m e t h o x y b e n z o n i t r i l e 2 0 4 : T o a 2 5 0 t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r a n d f i l l e d w i t h a r g o n w a s c h a r g e d 4 - b r o m o - 2 , 6 - d i m e t h y l a n i s o l e 2 0 3 ( 1 0 g , 4 6 . 5 m m o l ) , C u C N ( 5 g , 5 5 . 8 m m o l ) a n d 1 0 0 m L d i s t i l l e d D M F . T h e s o l u t i o n w a s p u r g e d w i t h a r g o n f o r 3 0 m i n u t e s b e f o r e b e i n g h e a t e d i n o i l b a t c h . T h e s o l u t i o n w a s t h e n h e a t e d t o r e f l u x u n d e r a r g o n f o r 6 h o u r s . S o l i d C u C N d i s s o l v e d a f t e r a p p r o x i m a t e l y 1 - 2 h o u r s . A f t e r 6 h o u r s o f h e a t i n g , t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n , a n d p o u r e d i n t o 5 0 0 m L H 2 0 c o n t a i n i n g 2 0 m L o f e t h y l e n e d i a m i n e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s , t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L b e n z e n e . T h e c o m b i n e d b e n z e n e s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h 1 0 0 m L 1 0 % N a C N s o l u t i o n , t h e n w a s h e d w i t h 1 0 0 m L H 2 0 a n d d r i e d o v e r M g S O x . R e m o v a l o f s o l v e n t o n r o t a v a p o r a f f o r d e d a n o f f - w h i t e s o l i d , w h i c h w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y . E l u t i o n w i t h 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e a f f o r d e d 6 . 8 2 g ( 4 2 . 3 m m o l ) w h i t e s o l i d a s p r o d u c t , y i e l d 9 2 % . S p e c t r a l d a t a f o r b e n z o n i t r i l e 2 0 4 : W h i t e s o l i d , R . = 0 . 3 2 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) , m p = 4 8 - 4 9 ° C 2 8 0 M 6 0 T H F , r e f l u x M e O T H F , r e f l u x ' T H F r e fl u 7 x 0 % , 9 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 8 . 7 2 ( s , 3 H ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) ; “ ‘ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 5 . 9 3 , 5 9 , 7 3 , 1 0 7 . 2 5 , 1 1 8 . 9 9 , 1 3 2 . 4 6 , 1 3 2 . 7 0 , 1 6 0 . 7 5 ; l R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 2 2 5 v s , 2 9 6 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 6 1 M + ( 8 0 ) , 1 4 5 ( 1 0 0 ) , 1 1 6 ( 2 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C m H n N O : C , 7 4 . 5 1 ; H , 6 . 8 8 ; N , 8 . 6 9 . F o u n d : C , 7 4 . 6 7 ; H , 6 . 8 7 ; N , 8 . 5 8 . 2 0 3 2 0 5 ” ” 2 2 0 5 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - T e t r a m e t h y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y i a m i n e 2 0 6 : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d w i t h a r e f l u x c o n d e n s e r a n d c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d m a g n e s i u m ( 2 . 0 7 g , 8 5 m m o l ) , 1 0 0 m L d r y T H F f o l l o w e d b y o n e c r y s t a l o f i o d i n e . B r o m o a n i s o l e 2 0 3 ( 7 . 3 3 g , 3 4 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e s l o w l y . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x u n d e r a r g o n f o r 1 . 5 h o u r s , a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c l e a r a m b e r s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o a f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r v i a c a n n u l a . B e n z o n i t r i l e 2 0 4 ( 5 g , 3 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y T H F a n d t r a n s f e r r e d t o t h e 5 0 0 m L f l a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d r e a g e n t v i a c a n n u l a . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x u n d e r a r g o n f o r 6 h o u r s , t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . A s u s p e n s i o n o f L i A l e ( 1 . 3 6 g , 3 4 m m o l ) i n 6 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e r e a c t i o n f l a s k . T h e r e s u l t i n g l i g h t y e l l o w m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 2 h o u r s , t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , i q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h t h e a d d i t i o n o f 1 . 4 m L H 2 0 , 1 . 4 m L 1 0 % N a O H s o l u t i o n a n d t h e n 4 . 2 m L H 2 0 s l o w l y . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f E t Z O a n d f i l t e r e d t o r e m o v e s a l t s , t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t Z O u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e a m i n e i n t h e f i l t e r e d E t Z O . T h e c o m b i n e d e t h e r w a s 2 8 1 c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o g i v e c r u d e p r o d u c t a s a l i g h t y e l l o w o i l , w h i c h w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 5 : 1 : 0 . 2 E t O A c / H e x a n e / M e O H , g a v e 8 . 3 3 g ( 2 7 . 8 m m o l ) c o l o r l e s s o i l , w h i c h s o l i d i f i e d u p o n s t a n d i n g , 9 0 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r p r o d u c t 2 0 6 : W h i t e s o l i d , R f : 0 . 3 ( 5 : 1 : 0 . 2 E t O A c / H e x a n e / M e O H ) , m p = 5 9 - 6 1 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 7 3 ( s , 2 H ) , 2 . 2 6 ( s , 1 2 H ) , 3 . 6 9 ( s , 6 H ) , 5 . 0 0 ( s , 1 H ) , 7 . 0 1 ( s , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 6 . 1 0 , 5 8 . 7 7 , 5 9 . 5 0 , 1 2 6 . 9 6 , 1 3 0 . 5 6 , 1 4 0 . 8 8 , 1 5 5 . 6 5 ; l R ( t h i n f i l m , c m “ ) 2 9 4 3 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 9 M ” ( 3 5 ) , 2 9 8 ( 5 4 ) , 2 8 3 ( 4 7 ) , 2 6 8 ( 9 4 ) , 1 6 3 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 9 H 2 5 N O Z : C , 7 6 . 2 2 ; H , 8 . 4 2 ; N , 4 . 6 8 . F o u n d : C , 7 5 . 8 9 ; H , 8 . 5 4 ; N , 4 . 6 2 . 9 3 - 9 9 % 2 0 9 2 1 0 O N I , O H F 3 C C F 3 H Z N O H - H C I , 9 Y 2 F 3 0 C F 3 r e f l u x , C F 3 C F 3 C F 3 C F 3 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - T e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 0 : T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h r e f l u x i n g c o n d e n s e r a n d f i l l e d w i t h a r g o n , w a s a d d e d 1 0 9 ( 2 2 m m o l ) k e t o n e 2 0 9 , 7 ” h y d r o x y l a m m o n i u m c h l o r i d e ( 2 . 6 g , 3 7 . 4 m m o l ) a n d 1 0 0 m L p y r i d i n e . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 4 5 m i n u t e s , c o o l e d d o w n a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . 1 0 0 m L H 2 0 w a s a d d e d , a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d E t O A c w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L 2 N H C I , 5 0 m L H 2 0 , 5 0 m L s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n a n d b r i n e . T h e E t O A c s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e a w h i t e s o l i d , w h i c h w a s c r y s t a l l i z e d f r o m h e x a n e t o g i v e p r o d u c t 2 1 0 7 “ ) ( 1 0 . 1 9 g , 2 1 . 8 m m o l ) a s w h i t e s o l i d , 9 9 % y i e l d . 2 8 2 O H N ’ N H 2 F 3 0 C F s 1 2 - 1 6 e q . B H 3 - T H F F 3 0 C F a O O 2 5 t o 1 0 5 ° C 7 O O c r - ‘ 3 C F 3 5 5 5 2 ‘ “ : 0 1 : 3 C F 3 2 1 0 2 1 1 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - T e t r a - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 1 : T o a n o v e n - d r i e d 2 5 0 m L S c h l e n k f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 1 0 m L d r y T H F a n d o x i m e 2 1 0 ( 4 g , 8 . 5 m m o l ) , B H a - T H F ( 1 0 0 m L , 1 0 0 m m o l ) w a s a d d e d s l o w l y a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w a n d b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . A f t e r s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e o f 1 5 - 2 0 m i n u t e s , t h e s o l u t i o n w a s s e a l e d u n d e r a r g o n , h e a t e d t o 1 0 5 ° C a n d s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e , c a r e f u l l y q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f 2 5 m L H 2 0 , 6 0 m L 1 0 % N a O H s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n l o a d e d t o s e p a r a t o r y f u n n e l a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L E t Z O . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e u n t i l n e u t r a l , d r i e d o v e r M g S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d a t 5 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m ( 0 . 2 m m H g ) t o r e m o v e b u t a n o l . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 : 1 C H 2 C l 2 / h e x a n e g a v e 2 . 2 8 9 p r o d u c t ( 5 m m o l ) a s w h i t e s o l i d , 5 9 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 1 : W h i t e s o l i d , R . = 0 . 2 8 ( 1 : 1 C H 2 0 I 2 / h e x a n e ) , m p = 1 1 0 - 1 1 2 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 8 6 ( s , 2 H ) , 5 . 4 8 ( s , 1 H ) , 7 . 7 9 ( s , 2 H ) , 7 . 8 8 ( s , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 8 . 7 9 , 1 2 3 . 1 4 ( q , J o e : 2 7 3 H z ) , 1 2 1 . 9 9 ( t , J o e : 4 . 5 H z ) , 1 2 7 . 0 6 ( d , J c . p = 2 . 3 H z ) , 1 3 2 . 3 1 ( q , J c - F = 3 3 . 2 H z ) , 1 4 6 . 3 0 ; 1 9 P N M R ( C D C l 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 6 2 . 9 7 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 2 7 9 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 5 5 M + ( 1 ) , 4 5 4 ( 4 ) , 2 4 2 ( 1 0 0 ) , 2 4 1 ( 8 3 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 7 H 9 F 1 2 N : C , 4 4 . 8 5 ; H , 1 . 9 9 ; N , 3 . 0 8 . F o u n d : C , 4 4 . 9 5 ; H , 1 . 9 0 ; N , 3 . 0 4 . 2 8 3 N , M g B r X C N P h M g B r E t Z O / l ’ H F r e f l u x 7 E t Q O f l ' H F r e f l u x 7 2 1 3 9 8 % y i e l d R a c e m i c a - t e r t - b u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 : T o a 5 0 0 m L f l a m e d - d r i e d t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 4 0 m L P h M g B r ( 3 M s o l u t i o n i n e t h e r ) ( 0 . 1 2 m m o l ) a n d 8 0 m L d r y E t Z O v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l a c e t o n i t r i l e 2 1 3 ( 8 . 4 8 g , 0 . 1 m o l ) w a s a d d e d t o t h e f l a s k d r o p w i s e l y v i a s y r i n g e w i t h s t i r r i n g o f G r i g n a r d r e a g e n t . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x a f t e r a d d i t i o n w a s f i n i s h e d . A f t e r b e i n g r e f l u x e d f o r 4 h o u r s , a s o l u t i o n o f 4 . 8 0 g L i A l H 4 ( 0 . 1 2 m o l ) i n 8 0 m L d r y T H F w a s t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k v i a c a n n u l a . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a n d r e f l u x e d f o r a n o t h e r 2 0 h o u r s . A f t e r r e a c t i o n f i n i s h e d , t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n . T o t h e f l a s k w a s c a r e f u l l y a d d e d 5 m L o f H 2 0 , 5 m L o f 2 0 % N a O H s o l u t i o n a n d t h e n 1 5 m L H 2 0 . T h e w h i t e m u d l i k e m i x t u r e w a s f i l t e r e d , t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t Z O u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e a m i n e i n t h e f i l t e r e d E 1 2 0 ( m o n i t o r e d b y T L C s p o t t i n g ) . T h e o t h e r l a y e r w a s d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 . R e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d a l i g h t y e l l o w l i q u i d , w h i c h w a s f u r t h e r p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . D i s t i l l a t i o n a t 4 8 ° C ( 0 . 1 5 m m H g ) , a f f o r d e d 1 5 . 9 4 g ( 9 7 . 8 m m o l ) p r o d u c t 2 1 4 a s c o l o r l e s s o i l , y i e l d 9 8 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 4 : 9 2 ‘ H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 1 , 4 2 ( s b r , 2 H ) , 3 . 6 9 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 9 ( m . 5 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 6 . 4 2 , 3 4 . 8 9 , 6 5 . 2 0 , 1 2 6 . 6 0 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 8 . 1 3 , 1 4 3 . 6 8 ; M a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 1 6 3 ( M ‘ , < 1 ) , 1 4 8 ( 1 6 ) , 1 0 7 ( 3 9 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) . 2 8 4 P h P h L A H ) — 0 0 2 H ‘ m T ‘ } — \ H z N H z N O H 2 1 5 8 7 % 2 1 6 ( S ) - 2 - P h e n y l g l y c i n o l 2 1 6 : 7 4 T o a n o v e n - d r i e d 1 L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d L i A l H 4 ( 9 . 8 6 g , 2 6 0 m m o l ) , t h e n 5 0 0 m L a n h y d r o u s T H F w a s a d d e d v i a c a n n u l a . T h e f l a s k w a s p l a c e d i n 0 ° C i c e b a t h , u p o n s t i r r i n g , S - p h e n y l g l y c i n e 2 1 5 ( 2 0 . 2 g , 1 3 2 m m o l ) w a s a d d e d p o r t i o n w i s e l y . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e , t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s l o w l y w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e . L a r g e a m o u n t o f g a s w a s p r o d u c e d d u r i n g w a r m i n g u p , a n d t h e s o l u t i o n t u r n e d i n t o a y e l l o w i s h - g r e e n c o l o r . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 . 5 h o u r s , t h e n a c o n d e n s e r e q u i p p e d w i t h n i t r o g e n i n l e t a n d o u t l e t w a s a t t a c h e d . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x u n d e r n i t r o g e n a n d r e f l u x e d f o r 1 5 h o u r s . T h e m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d d o w n t o 0 ° C , t o t h e f l a s k w a s c a r e f u l l y a d d e d 1 0 m L H 2 0 , 1 0 m L 1 5 % N a O H s o l u t i o n a n d 3 0 m L o f H 2 0 . T h e o b t a i n e d o r a n g e m i x t u r e w a s r e f l u x e d f o r 2 0 m i n u t e s , t h e n f i l t e r e d t h r o u g h a s a n d f u n n e l . O r g a n i c s o l u t i o n w a s c o l l e c t e d , t h e s o l i d i n t h e f u n n e l w a s w a s h e d w i t h T H F u n t i l t h e e l u t a n t w a s c l e a n . O r g a n i c s o l u t i o n w a s c o m b i n e d , d r i e d o v e r M g S O x . R e m o v a l o f s o l v e n t g a v e a y e l l o w , v i s c o u s o i l , w h i c h s o l i d i f i e d s l o w l y u n d e r h i g h v a c u u m . T h e c r u d e s o l i d w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 2 5 m L t o l u e n e , a f f o r d e d 1 5 . 7 g ( 1 1 4 m m o l ) c o l o r l e s s c r y s t a l a s p r o d u c t , y i e l d 8 7 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 6 : m p . 7 6 - 7 8 ° C ( A l d r i c h 7 5 - 7 8 ° C ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l a ) : 8 = 2 . 6 1 ( b r , s , 3 H ) , 3 . 5 3 ( d d , J = 8 . 3 H z , 1 0 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 6 9 ( d d , J = 4 . 2 H z , 1 0 . 9 H z , 1 H ) , 4 . 0 1 ( d d , J = 4 . 2 H z , 8 . 3 H z , 1 H ) , 7 . 0 2 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l a ) : 8 = 5 7 . 3 2 , 6 7 . 7 9 , 1 2 6 . 4 6 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 8 . 4 9 , 1 4 2 . 4 8 . 2 8 5 P h P h P h C H O A \ N ) \ ‘ . H ’ H Z N H O H M g s o 4 c 2 c h © / \ O H 2 1 6 9 4 % 2 1 7 I m i n e 2 1 7 : 7 5 T o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d ( S ) - 2 - p h e n y l g l y c i n o l 2 1 6 ( 2 . 5 g , 1 7 . 8 6 m m o l ) , b e n z a l d e h y d e ( 1 . 8 9 5 g , 1 7 . 8 6 m m o l ) , 5 g M 9 3 0 4 a n d 4 0 m L o f C H Z C I Z . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 h o u r s . U p o n r e m o v a l o f M 9 8 0 4 a n d s o l v e n t , t h e l i g h t y e l l o w s o l i d w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 3 0 E t O H / h e x a n e . T w o c r o p s a f f o r d e d 3 . 7 7 g ( 1 6 . 7 3 m m o l ) w h i t e s o l i d a s p r o d u c t , y i e l d 9 4 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 7 : W h i t e s o l i d , 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 8 = 2 . 2 6 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d , J = 4 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 9 7 ( d , J = 8 . 3 H z , 1 H ) , 4 . 5 1 ( d d , J = 4 . 6 H z , J = 8 . 3 H z , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 6 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 1 1 ) : P h \ 1 / P h \ < t B u L i N T H F 1 0 0 ° C 7 0 O H ' ' O H 6 2 - 6 8 % 2 1 7 2 1 8 A m i n o a l c o h o l 2 1 8 : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d i m i n e 2 1 7 ( 5 g , 2 2 . 2 m m o l ) a n d 1 2 5 m L d r y T H F . A f t e r t h e s o l i d d i s s o l v e d , t h e f l a s k w a s p l a c e d i n l i q u i d n i t r o g e n t o f r e e z e t h e T H F s o l u t i o n . A f t e r t h e l i q u i d s o l i d i f i e d , 2 8 . 7 m L o f 1 . 7 M l B u L i s o l u t i o n ( 4 8 . 8 m m o l ) w a s a d d e d s l o w l y t h r o u g h t h e s y r i n g e . T h e f l a s k w a s m a n u a l l y s w i r l e d i n t h e l i q u i d n i t r o g e n b a t h . A f t e r a d d i t i o n f i n i s h e d , t h e f l a s k w a s m o v e d t o a — 9 6 ° C M e O H / l i q u i d n i t r o g e n b a t h a t t a c h e d t o a c o o l e r . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t — 1 0 0 ° C f o r 2 h o u r s , t h e n s l o w l y w a r m e d u p t o - 8 5 ° C a n d s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 6 h o u r s . T h e m i x t u r e w a s t h e n s l o w l y w a r m e d u p t o - 5 ° C , t h e n q u e n c h e d b y 4 2 m L o f s a t u r a t e d N H . . C l s o l u t i o n , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f 5 0 m L o f H 2 0 . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , a n d t h e w a t e r l a y e r w a s w a s h e d w i t h 5 0 m L e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 8 6 b r i n e , d r i e d o v e r M g S O x . R e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d a l i g h t y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R a s o f 1 0 : 1 d r ( B a s e d o n i n t e g r a t i o n o f t e r t - b u t y l p r o t o n a t 0 . 9 7 p p m a n d 0 . 8 7 3 p p m ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 9 E t O A c / h e x a n e , a f f o r d e d 4 . 3 g ( 1 5 . 1 7 m m o l ) c o l o r l e s s s o l i d a s p r o d u c t ( d r > 5 0 : 1 o n 1 H N M R ) , y i e l d 6 8 % . T h i s p r o d u c t c a n b e c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 9 E t O A c / h e x a n e t o a f f o r d 3 . 5 g c o l o r l e s s c r y s t a l w h i c h w a s o f > 1 0 0 : 1 d r . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 8 : C o l o r l e s s c r y s t a l , m p = 7 6 - 7 8 ° C , R . = 0 . 2 3 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = 5 . 5 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 8 = 0 . 9 5 ( s , 9 H ) , 3 . 4 4 ( s , 1 H ) , 3 . 5 1 - 3 . 5 6 ( m , 2 H ) , 3 . 8 0 ( m , 1 H ) , 7 . 0 8 - 7 . 2 7 ( m , 1 0 H ) ( t w o e x c h a n g e a b l e p r o t o n s n o t l o c a t e d ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 8 = 2 7 . 1 6 , 3 5 . 2 0 , 6 1 . 2 1 , 6 3 . 7 3 , 6 9 . 9 2 , 1 2 6 . 7 0 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 8 . 3 1 , 1 2 8 . 5 2 , 1 4 1 . 1 9 , 1 4 2 . 2 9 ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 4 M + H + ( < 1 ) , 2 5 2 ( 9 ) , 2 2 6 ( 5 1 ) , 1 2 1 ( 1 2 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) , 1 0 5 ( 2 5 ) , 1 0 3 ( 1 6 ) , 9 1 ( 3 9 ) ; A n a l . C a l c d f o r C 1 9 H 2 5 N O : C , 8 0 . 5 2 ; H , 8 . 8 9 , N , 4 . 9 4 . F o u n d : C , 8 0 . 7 0 ; H , 8 . 8 9 ; N , 5 . 2 6 . \ 1 / P h \ l / ” 7 % P b ( 0 A C I 4 : N A P h H O H M e O H , C H Z C l g 2 1 8 0 0 0 6 7 - 6 8 % 1 5 ° I m i n e 1 5 6 : T o a 5 0 0 m L o v e n - d r i e d f l a s k i n i c e b a t h w a s a d d e d 1 5 0 m L M e O H . T h e n P b ( O A c ) 4 ( 1 3 . 7 8 g , 3 1 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e f l a s k b u l k w i s e l y . T h e y e l l o w m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C . T o a n o v e n - d r i e d 1 0 0 m L f l a s k w a s a d d e d a m i n o a l c o h o l 2 1 8 ( 3 g , 1 0 . 5 m m o l ) , 1 0 m L C H z c l z a n d 5 0 m L M e O H . T h e a m i n o a l c o h o l s o l u t i o n w a s a l s o c o o l e d t o 0 ° C , t h e n t r a n s f e r r e d t o t h e P b ( O A c ) 4 s o l u t i o n b y s y r i n g e i n 1 0 m i n u t e s . T h e o b t a i n e d m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 8 . 5 h o u r s , t h e n 1 0 0 m L C H z C l z w a s a d d e d a n d 2 8 7 t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 2 0 m L 1 0 % N a H C O a s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 5 0 m L C H Z C I Z , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , r e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d 2 . 5 2 9 w h i t e s o l i d , w h i c h w a s p u r e b y 1 H N M R . T w o c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e a f f o r d e d 1 . 7 6 g ( 7 m m o l ) c o l o r l e s s n e e d l e c r y s t a l a s p r o d u c t , y i e l d 6 7 % . S p e c t r a l d a t a f o r 1 5 6 : C o l o r l e s s n e e d l e c r y s t a l , m p = 6 9 - 7 1 ° C , [ o r b = 1 0 1 . 4 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 0 1 3 ) : 8 = 0 . 9 4 ( s , 9 H ) , 3 . 9 3 ( s , 1 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 4 3 ( m , 8 H ) , 7 . 7 5 - 7 . 7 8 ( m , 2 H ) , 8 . 2 3 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I a ) : 8 = 2 6 . 9 8 , 3 5 . 7 3 , 8 4 . 8 5 , 1 2 6 . 5 8 , 1 2 7 . 4 2 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 4 2 , 1 2 8 . 8 7 , 1 3 0 . 2 9 , 1 3 6 . 6 8 , 1 4 2 . 4 4 , 1 5 9 . 2 7 ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 1 M + ( < 1 ) , 1 9 4 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 9 ) , 1 1 6 ( 1 6 ) . I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 5 3 v s , 1 6 4 7 v s ; A n a l . C a l c d f o r C 1 8 H 2 1 N : C , 8 6 . 0 1 ; H , 8 . 4 2 , N , 5 . 5 7 . F o u n d : C , 8 6 . 0 7 ; H , 8 . 4 9 ; N , 5 . 5 5 . / ? N A P “ H C I , E t O H N H 2 R T , 6 h 1 5 6 6 4 % ( S ) - 2 1 4 ( S ) - a - t e r t - B u t y l b e n z y l a m i n e 2 1 4 : T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s c h a r g e d i m i n e 1 5 6 ( 4 . 8 3 g , 1 9 . 2 m m o l ) , 1 5 m L c o n c e n t r a t e d H C I a n d 3 0 0 m L E t O H . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 6 h o u r s , t h e n c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e o b t a i n e d w h i t e s o l i d w a s f r a c t i o n e d b e t w e e n 3 0 0 m L H 2 0 a n d 3 0 m L e t h e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s c o l l e c t e d , b a s i f i e d w i t h s o l i d N a 2 0 0 3 , a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L e t h e r . T h e c o m b i n e d e t h e r l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O x , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e c r u d e 2 8 8 a m i n e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 5 t o 1 : 1 0 M e O H / C c h l z , 2 . 5 9 l i g h t y e l l o w o i l w a s o b t a i n e d , w h i c h w a s f u r t h e r p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . T h e p r o d u c t b o i l e d a t 4 8 - 5 0 ° C a t 1 m m H g . D i s t i l l a t i o n a f f o r d e d 2 . 0 g ( 1 2 . 2 5 m m o l ) c o l o r l e s s o i l w a s o b t a i n e d a s p u r e p r o d u c t , y i e l d 6 4 % . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f a m i n e 2 1 4 w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s a s o f > 9 9 . 5 % . ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 5 0 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H , f l o w r a t e : 1 m U m i n , u n d e r t h i s c o n d i t i o n , t h e r e t e n t i o n t i m e o f m i n o r ( F D - i s o m e r w a s 4 . 1 8 m i n a n d t h a t o f m a j o r ( S ) - i s o m e r w a s 7 . 8 6 m i n . ) 0 O H N J k H N H 2 F o r m a m i d e ; N a O H , E t O H / H 1 O 1 7 0 4 8 0 ° C , 1 8 h 7 r e f l u x 7 B r 8 2 % B r 1 0 0 % 8 " 2 2 2 2 2 3 2 1 9 N - F o r m y l a m i d e 2 2 3 : 6 3 T o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h a n a i r c o n d e n s e r a n d d y i n g t u b e w a s c h a r g e d 9 g r a m 4 - b r o m o b e n z o p h e n o n e 2 2 2 ( 3 3 . 7 8 m m o l ) . T h e f l a s k w a s h e a t e d i n 1 7 0 - 1 8 0 ° C o i l b a t h f o r 1 8 h o u r s . T h e h o t d a r k s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o 3 0 0 m L c o l d w a t e r . A d a r k m u d d y s u s p e n s i o n w a s o b t a i n e d . T h e e m u l s i f i e d s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a C e l i t e l a y e r t o r e m o v e t h e i n s o l u b l e m a t e r i a l . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o a s e p a r a t i o n f u n n e l , a n d t h e o r g a n i c c o m p o u n d w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 1 0 0 m L E t O A c . T h e c o m b i n e d E t O A c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h b r i n e o n c e , u p o n d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , c o n c e n t r a t e d t o 3 0 0 m L . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x w i t h 3 g r a m o f a c t i v e c a r b o n t o r e m o v e c o l o r . T h e o b t a i n e d y e l l o w s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o , a n d t h e o b t a i n e d l i g h t y e l l o w s o l i d w a s c r y s t a l l i z e d f r o m E t O A c t w i c e , a f f o r d e d 7 . 9 9 g ( 2 7 . 5 4 m m o l ) a m i d e 2 2 3 a s w h i t e s o l i d , y i e l d 8 1 . 5 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 3 : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 6 . 2 4 ( s , 1 H ) , 6 . 3 1 ( s b r , 1 H ) , 7 . 0 7 - 7 . 4 5 ( m , 9 H ) , 8 . 2 4 ( s , 1 H ) ; m p . 1 2 7 - 1 2 9 ° C . 4 — B r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 9 : 6 3 T o a 1 L r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r , w a s a d d e d a m i d e 2 2 3 ( 3 0 g , 1 0 3 m m o l ) , 4 5 0 m L E t O H a n d 1 0 0 m L 5 0 % N a O H s o l u t i o n . 2 8 9 T h e m i x t u r e w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r 3 h o u r s . A f t e r r e a c t i o n f i n i s h e d , t h e f l a s k w a s l o a d e d t o r o t a v a p o r t o r e m o v e ~ 4 0 0 m L e t h a n o l . T h e s o l u t i o n w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L C H 2 0 l 2 . T h e c o m b i n e d C H Z C I Z s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r N 3 2 3 0 4 . R e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d a l i g h t y e l l o w o i l . T h e y e l l o w o i l w a s f u r t h e r p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n ( 1 3 8 - 1 4 0 ° C , 0 . 1 m m H g ) , a f f o r d e d 2 7 g ( 1 0 3 m m o l ) a m i n e 2 1 9 a s c o l o r l e s s o i l , y i e l d 1 0 0 % . S p e c t r a l d a t a f o r a m i n o 2 1 9 : 1 H N M R ( C D 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 7 7 ( s , 2 H ) , 5 . 1 9 ( s , 1 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 8 ( m , 9 H ) ; ” C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 5 8 . 9 6 , 1 2 0 . 4 7 , 1 2 6 . 5 8 , 1 2 6 . 9 5 , 1 2 8 . 3 7 , 1 2 8 . 4 7 , 1 3 1 . 2 5 , 1 4 4 . 4 4 , 1 4 4 . 9 6 ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 3 ( 1 0 , M “ , 8 1 B r ) , 2 6 1 ( 1 1 , M “ , 7 9 B r ) , 1 8 6 ( 3 1 , ° ‘ B r ) , 1 8 4 ( 4 4 , 7 " a n , 1 6 5 ( 1 7 ) , 1 0 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 4 ( 5 4 ) , 7 9 ( 1 7 ) , 7 7 ( 3 9 ) , 5 1 ( 1 0 ) ; N a O H , H 2 0 ‘ 3 ' 2 1 9 > s a l t = 9 9 ° / o 6 6 N H 2 a f t e r 1 1 c r y s t a l l i z a i o n _ D - t a r t a r i c a c i d B r ( F 0 4 1 9 2 1 9 : c o m b i n e d 1 ) N a O H ’ H 2 0 : 9 8 % e e T B C G W ' C m o t h e r l i q u o r 2 ) L - t a r t a r i c 8 0 1 d a f t e r 2 0 c r y s t a l l i z a i o n R e s o l u t i o n o f 4 - b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 9 : T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r w a s a d d e d 1 1 g ( 4 2 m m o l ) a m i n e 2 1 9 , 6 . 3 9 d - t a r t a r i c a c i d ( 4 2 m m o l ) a n d 5 0 m l H 2 0 . T h e f l a s k w a s h e a t e d a n d s t i r r e d u n t i l a w h i t e s o l i d s a l t f o r m e d . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e f l u x i n g , H 2 0 w a s a d d e d u n t i l a l l t h e s o l i d d i s s o l v e d . T h e c l e a r s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n s l o w l y . A f t e r 2 4 h o u r s t h e s o l i d w a s f i l t e r e d a n d c r y s t a l l i z e d w i t h h o t w a t e r a g a i n . A f t e r t e n m o r e c r y s t a l l i z a t i o n s , t h e ( S ) - 2 1 9 i n t h e p r e c i p i t a t e w a s l i b e r a t e d b y a q u e o u s N a O H s o l u t i o n a n d d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s t o b e 9 9 % e e ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 6 5 n m , 9 0 : 1 0 h e x a n e fi s o p r o p a n o l , f l o w 2 9 0 r a t e : 1 m l J m i n , u n d e r t h i s c o n d i t i o n , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( F D - 2 1 9 w a s 6 . 6 4 m i n a n d t h a t o f ( S ) - 2 1 9 w a s 8 . 1 6 m i n ) . T h e m o t h e r l i q u o r r e c o v e r e d f r o m t e n c r y s t a l l i z a t i o n s w a s c o n c e n t r a t e d t o 5 0 0 m L , t o t h e f l a s k w a s a d d e d 1 0 g o f N a O H ( 0 . 2 5 m m o l ) a n d 1 0 0 m L e t h e r . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d u n t i l n o s o l i d w a s v i s i b l e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , o t h e r l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e w a t e r l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 x 1 0 0 m L e t h e r . T h e c o m b i n e d e t h e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 , r e m o v a l o f e t h e r a f f o r d e d a b r o w n o i l w h i c h w a s p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . T h e r e c o v e r e d a m i n e 2 1 9 r i c h i n ( R ) - i s o m e r w a s t h e n c r y s t a l l i z e d w i t h L - t a r t a r i c a c i d i n w a t e r a g a i n . T w e n t y c r y s t a l l i z a t i o n g a v e ( F D - 2 1 9 w i t h 9 8 % e e . P h H 2 1 5 P h I : I M s o , C H C l 7 M 9 0 9 9 3 : 1 6 0 / 2 2 M 6 0 O H 2 2 8 ° 2 2 9 I m i n e 2 2 9 : 7 5 P r e p a r e d f r o m a l d e h y d e 2 2 8 a n d ( S ) - 2 - p h e n y l g l y c i n o l 2 1 6 w i t h t h e s t a n d a r d i m i n e p r e p a r a t i o n p r o c e d u r e . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 9 : W h i t e s o l i d ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 3 . 0 9 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 3 . 8 9 ( d , J = 4 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 9 7 ( d , J = 8 . 8 H z , 1 H ) , 4 . 4 4 ( d d , J = 4 . 1 H z , J = 8 . 8 H z , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 5 ( m , 5 H ) , 7 . 6 5 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 8 . 2 2 ( s , 1 H ) ; P h E h P h \ . : D A N / 7 ‘ P t h , T H F m fi é D O H O H M 9 0 3 8 - 5 2 ° / M 9 0 > 5 0 : 1 d r 2 2 9 o 2 3 0 A m i n o a l c o h o l 2 3 0 : 7 5 T o a n o v e n - d r i e d 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s c h a r g e d i m i n e 2 2 9 ( 5 g , 1 9 . 6 m m o l ) a n d 1 2 0 m L d r y T H F . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 2 9 1 P 1 " . 1 % O H ( S I 2 “ ? ) 3 0 ( 1 ( H M e O P / 0 b C 0 O Z ( H % A c C c r I ) u Z 4 d , e H 1 0 ° C _ 7 M e O P ) ; ' 2 7 " 1 A / 5 N 5 M e O r o o m t e m p e r a t u r e . T h e n 3 3 m L o f 1 . 8 M P h L i s o l u t i o n ( 5 9 m m o l ) w a s a d d e d b y s y r i n g e i n a p e r i o d o f 5 m i n u t e s . T h e o b t a i n e d d a r k p u r p l e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o f 1 5 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 7 0 m L s a t u r a t e d N H 4 C I s o l u t i o n a n d s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , t h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a s i f i e d w i t h 1 N N a O H s o l u t i o n , w a s h e d w i t h 2 x 5 0 m L E t Z O . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r M g S O 4 , r e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d a n o r a n g e o i l . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d w i t h f l a s h c o l u m n , e l u t e d w i t h 1 : 3 E t O A c / h e x a n e , a f f o r d e d 2 . 8 6 g ( 8 . 5 8 m m o l ) l i g h t y e l l o w v i s c o u s o i l a s p r o d u c t , y i e l d 4 4 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 0 : R . = 0 . 1 6 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 3 6 ( s b r , 2 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 7 5 ( m , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 4 . 6 9 ( s , 1 H ) , 6 . 8 1 ( d , J : 8 . 0 H z , 2 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 9 ( m , 1 2 H ) ; 1 3 C N M R ( c 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 5 . 2 0 , 6 1 . 5 5 , 6 2 . 7 7 , 6 6 . 9 0 , 1 1 3 . 8 3 , 1 2 7 . 0 8 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 5 7 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 5 7 , 1 2 8 . 6 9 , 1 3 6 . 5 9 , 1 4 0 . 4 5 , 1 4 2 . 9 3 , 1 5 8 . 6 1 ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 3 M + ( < 1 ) , 3 0 2 ( 2 9 ) , 1 9 8 ( 4 1 ) , 1 9 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 2 3 ) , 1 5 3 ( 2 2 ) ; i m i n e 1 5 5 : T o a f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 2 0 0 m L M e O H . T h e f l a s k w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n u t e s , t h e n P b ( O A c ) 4 ( 1 6 . 7 g , 3 8 m m o l ) w a s a d d e d b u l k w i s e l y . T h e o b t a i n e d y e l l o w s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m i n u t e s . T h e n a 0 ° C s o l u t i o n o f a m i n o a l c o h o l 2 3 0 ( 4 . 2 g , 1 2 . 5 9 m m o l ) i n 5 0 m L M e O H a n d 3 0 m L C H Z C I Z w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g P b ( O A c ) 4 . T h e a d d i t i o n f i n i s h e d i n 5 2 9 2 m i n u t e s , a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n u t e s . T o t h i s f l a s k w a s t h e n a d d e d 1 0 0 m L C H z C l z a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 0 0 m L 1 0 % N 8 2 C 0 3 s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s l o a d e d t o s e p a r a t i o n f u n n e l , t h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d w i t h 3 x 5 0 m L C H 2 C I 2 . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o a n d g a v e a y e l l o w o i l , w h i c h s l o w l y s o l i d i f i e d i n 3 d a y s . T h e c r u d e m i x t u r e w a s i d e n t i f i e d b y ‘ H N M R a s p r o d u c t , a f f o r d e d 3 . 8 g ( 1 2 . 5 9 m m o l ) c r u d e p r o d u c t 1 5 5 , y i e l d 1 0 0 % . S p e c t r a l d a t a o f 1 5 5 : W h i t e s o l i d , m p 6 4 - 6 6 ° C ; 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 5 . 6 3 ( s , 1 H ) , 6 . 9 2 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 8 ( m , 1 0 H ) , 7 . 8 8 - 7 . 9 1 ( m , 2 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H ) ; " ’ 0 N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 5 . 1 8 , 7 7 . 1 8 , 1 1 3 . 7 7 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 8 . 3 7 , 1 2 8 . 4 2 , 1 2 8 . 4 8 , 1 2 8 . 7 4 , 1 3 0 . 7 0 , 1 3 6 . 0 8 , 1 3 6 . 3 0 , 1 4 4 . 0 8 , 1 5 8 . 5 3 , 1 6 0 . 5 3 : M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 1 M + ( 2 ) , 1 9 7 ( 1 0 0 ) , 1 8 2 ( 6 ) , 1 6 5 ( 1 6 ) , 1 5 3 ( 1 4 ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 8 3 5 v s , 1 6 4 2 v s , 1 5 1 0 v s ; A n a l . C a l c d f o r C 2 1 H 1 9 N O : C , 8 3 . 6 9 ; H , 6 . 3 5 , N , 4 . 6 5 . F o u n d : C , 8 3 . 5 7 ; H , 6 . 3 6 ; N , 4 . 6 5 . E " 8 “ N A P h L U . N H 2 E t O H , R T M 9 0 1 5 5 6 1 % M 9 0 2 2 1 A m i n e 2 2 1 : 9 2 T o a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d i m i n e 1 5 5 ( 3 . 8 g , 1 2 . 6 m m o l ) , 1 0 m L c o n c e n t r a t e d H C I a n d 2 5 0 m L E t O H . T h e f l a s k w a s f i l l e d w i t h a r g o n a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 4 . 5 h o u r s , t h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d o n r o t a v a p o r . T h e o b t a i n e d y e l l o w s o l i d w a s f r a c t i o n e d b e t w e e n 3 0 0 m L H 2 0 a n d 3 0 m L e t h e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s c o l l e c t e d , b a s i f i e d w i t h s o l i d N a 2 C 0 3 , t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L e t h e r . T h e c o m b i n e d e t h e r l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e 2 9 3 c r u d e a m i n e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 0 0 % C H 2 0 | 2 t o 1 : 3 0 M e O H / C H z C l z , 1 . 6 4 9 ( 7 . 6 9 m m o l ) r e d o i l w a s o b t a i n e d , y i e l d 6 1 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 1 : C o l o r l e s s o i l ; [ o r b = - 1 1 . 7 ( c = 1 . 0 , E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 8 1 ( b r , s , 2 H ) , 3 . 8 1 ( s , 3 H ) , 5 . 2 2 ( s , 1 H ) , 6 . 8 9 ( d , J = 8 . 5 H z , 2 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 3 ( m , 7 H ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 5 . 0 9 , 5 8 . 9 9 , 1 1 3 . 6 9 , 1 2 6 . 6 8 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 7 . 8 5 , 1 2 8 . 3 3 , 1 3 7 . 7 9 , 1 4 5 . 8 2 , 1 5 8 . 4 0 ; N H 2 N H z P d ( P P h 3 ) 4 . Z n ( C N _ ) 2 0 * . B r D M F , 8 0 ° c N C ( 5 ) 2 1 9 9 8 % ( 5 ) 2 2 0 4 - C y a n o b e n z h y d r y l a m i n e ( S ) - 2 2 0 : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k w a s a d d e d a m i n e ( S ) - 2 1 9 ( 4 9 , 1 5 . 3 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 4 ( 0 . 8 g , 0 . 6 9 m m o l ) , Z n ( C N ) 2 ( 1 . 2 g , 9 . 9 m m o l ) f o l l o w e d b y 2 0 m L d r y D M F . T h e m i x t u r e w a s d e o x y g e n a t e d b y t w o f r e e z e - t h a w c y c l e s , t h e n s e a l e d u n d e r a r g o n , a n d h e a t e d i n 8 0 ° C o i l b a t h f o r 7 h o u r s . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e , d i l u t e d w i t h 5 0 m L t o l u e n e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 3 x 3 0 m L 2 N a m m o n i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n , t h e 2 x 3 0 m L b r i n e . T h e o r a n g e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o , a f f o r d e d a r e d s o l i d , w h i c h w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 0 0 % C H Z C I Z u n t i l a l l t h e e a r l y f r a c t i o n s c o m e s o u t , t h e n e l u t e d w i t h 1 : 3 0 t o 1 : 2 0 M e O H / C H Z C l z , a f f o r d e d p r o d u c t a m i n e ( S ) - 2 2 0 ( 3 . 1 3 7 g , 1 5 . 0 6 m m o l ) a s l i g h t y e l l o w o i l , y i e l d 9 8 % . S p e c t r a l d a t a f o r ( 5 ) 2 2 0 : L i g h t y e l l o w o i l ; [ o r b = - 3 7 . 1 ( c = 1 . 0 , E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 8 1 ( s , 2 H ) , 5 . 2 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 5 3 ( m , 9 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 5 9 . 1 4 , 1 1 0 . 2 1 , 1 1 8 . 6 6 , 1 2 6 . 5 4 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 8 . 4 5 , 1 3 1 . 9 3 , 1 4 4 . 1 9 , 1 5 0 . 6 2 ; 2 9 4 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 0 8 M + ( 8 9 ) , 1 9 2 ( 1 1 ) , 1 3 1 ( 7 9 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) : I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 3 3 7 8 b r , 2 2 2 8 v s ; A n a l . C a l c d f o r C 1 4 H 1 2 N 2 : C , 8 0 . 7 4 ; H , 5 . 8 1 , N , 1 3 . 4 5 . F o u n d : C , 8 0 . 2 3 ; H , 5 . 6 7 ; N , 1 3 . 1 6 . P r e p a r a t i o n o f I m i n e s T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a l d i m i n e s : A l d e h y d e s a n d a m i n e s w e r e p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y o r d i s t i l l a t i o n b e f o r e u s e . T o a n o v e n d r i e d 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 3 0 m m o l o f a m i n e , f o l l o w e d b y 5 0 m L o f C H 2 0 I 2 a n d 4 9 o f M 9 8 0 4 , 3 0 m m o l o f b e n z a l d e h y d e w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 2 - 2 4 h o u r s . U p o n c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n t h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e c r u d e i m i n e . T h e s e i m i n e s w e r e g e n e r a l l y c r y s t a l l i z e d f r o m h e x a n e / C H Z C I 2 o r E t O A c / h e x a n e a n d o n l y t h e f i r s t c r o p w a s u s e d . C N N C 0 N fi p h 1 5 8 I m i n e 1 5 8 : P r e p a r e d f r o m 4 , 4 ’ - d i c y a n o b e n z h y d r y l a m i n e 1 8 0 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . I m i n e 1 5 8 w a s n o t p u r i f i e d a n d w a s u s e d a s c r u d e m a t e r i a l . S p e c t r a l d a t a f o r 1 5 8 : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d , m p = 5 1 - 5 4 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 6 1 ( s , 1 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 6 2 ( m , 1 1 H ) , 7 . 8 2 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ) , 8 . 4 4 ( s , 1 H ) ; 2 9 5 1 3 c N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 7 6 . 8 0 , 1 1 1 . 2 8 , 1 1 8 . 5 4 , 1 2 8 . 1 3 , 1 2 8 . 5 1 , 1 2 8 . 6 6 , 1 3 1 . 4 8 , 1 3 2 . 4 6 , 1 3 5 . 3 4 , 1 4 7 . 8 6 , 1 6 2 . 6 6 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 6 4 4 v s , 2 2 2 8 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 1 M + ( 3 0 ) , 3 2 0 ( 2 1 ) , 2 1 7 ( 1 0 0 ) , 1 9 0 ( 7 8 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 2 H 1 5 N 3 : C , 8 2 . 2 2 ; H , 4 . 7 0 ; N , 1 3 . 0 8 . F o u n d : C , 8 2 . 6 3 ; H , 4 . 7 4 ; N , 1 2 . 6 3 ; F O F O N 7 \ p h 1 5 9 I m i n e 1 5 9 : P r e p a r e d f r o m 4 , 4 ’ - d i f l u o r o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 2 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m h o t h e x a n e g a v e 1 5 9 i n 8 6 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 5 9 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 6 4 - 6 6 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 5 3 ( s , 1 H ) , 6 . 9 9 ( d d , J u l ; = 8 . 8 H z , J u l : = 8 . 8 H z , 4 H ) , 7 . 3 9 ( d d , J H H = 8 . 6 H z , J H F = 5 . 5 H z , 4 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 5 ( m , 3 H ) , 7 . 8 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H ) ; ” C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 7 6 . 3 7 , 1 1 5 . 3 0 ( d , . 1 0 . = 2 1 . 7 6 H z ) , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 9 . 0 8 ( d , J c p = 8 . 0 H z ) , 1 3 1 . 0 , 1 3 6 . 0 1 , 1 3 9 . 5 0 ( d , J o ) : = 3 . 4 H z ) , 1 6 1 . 0 2 , 1 6 1 . 8 8 ( d , J o ; = 2 4 6 . 2 H Z ) ; 1 9 F N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = - 1 1 5 . 6 4 ( m ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 1 6 4 3 v s , 1 5 0 6 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 7 M ” ( 4 ) , 2 0 4 ( 2 4 ) , 2 0 3 ( 1 0 0 ) , 1 8 3 ( 4 0 ) ; A n a l c a l c d f o r O o n 1 5 F 2 N : C , 7 8 . 1 6 ; H , 4 . 9 2 ; N , 4 . 5 6 . F o u n d : C , 7 7 . 9 2 ; H , 5 . 0 3 ; N , 4 . 6 0 ; 2 9 6 B r 0 N 7 \ P h 1 6 0 I m i n e 1 6 0 : P r e p a r e d f r o m 4 , 4 ’ - d i b r o m o b e n z h y d r y l a m i n e 1 7 9 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r u d e i m i n e w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 0 : 1 h e x a n e / E t O A c , t h e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d a s a m i x t u r e o f 6 e q u i v a l e n t o f i m i n e 1 e q u i v a l e n t o f h e x a n e , y i e l d w a s 6 4 % . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 0 : W h i t e s m a l l n e e d l e ; m p 6 4 - 6 7 ° C ; 1 H N M R ( C D C l a , 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 4 8 ( s , 1 H ) , 7 . 2 5 ( d , J = 8 . 5 H z , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 4 6 ( m , 7 H ) , 7 . 8 2 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 7 6 . 4 5 , 1 2 1 . 0 9 , 1 2 8 . 4 5 , 1 2 8 . 5 9 , 1 2 9 . 2 2 , 1 3 1 . 0 8 , 1 3 1 . 5 8 , 1 3 5 . 8 4 , 1 4 2 . 4 0 , 1 6 1 . 4 0 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 6 4 8 v s , 1 4 8 5 v s , 1 0 1 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 9 M + ( 2 ) , 3 2 5 ( 4 4 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r 6 C o n 1 5 B r 2 N - C G H 1 4 : C , 5 6 . 8 7 ; H , 3 . 1 6 ; N , 3 . 2 6 . F o u n d : C , 5 6 . 5 5 ; H , 3 . 5 8 ; N , 3 . 0 1 ; O D W e . . . 1 6 1 I m i n e 1 6 1 : P r e p a r e d f r o m 4 , 4 ’ - d i m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e g a v e 1 6 1 i n 9 1 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 1 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 7 3 - 7 4 . 5 ° C ; 2 9 7 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 3 4 ( s , 6 H ) , 5 . 5 7 ( s , 1 H ) , 7 . 1 5 ( d , J = 8 . 0 H z , 4 H ) , 7 . 3 0 ( d , J = 8 . 0 H z , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 4 3 ( m , 3 H ) , 7 . 8 4 - 7 . 8 7 ( m , 2 H ) , 8 . 4 2 ( s , 1 H ) ; " ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 2 1 . 0 4 , 7 7 . 4 2 , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 8 . 4 5 , 1 2 9 . 0 7 , 1 3 0 . 6 2 , 1 3 6 . 3 9 , 1 3 6 . 4 3 , 1 4 1 . 0 9 , 1 6 0 . 4 3 ( o n e a r o m a t i c c a r b o n w a s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 6 4 2 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 9 M + ( 3 ) , 2 9 8 ( 3 ) , 2 0 8 ( 2 ) , 1 9 5 ( 1 0 0 ) , 1 8 0 ( 2 0 ) , 1 6 5 ( 3 2 ) ; A n a l c a l c d f o r s z H m N : C , 8 8 . 2 5 ; H , 7 . 0 7 ; N , 4 . 6 8 . F o u n d : C , 8 7 . 9 5 ; H , 7 . 4 1 ; N , 4 . 6 7 ; O M e M 6 0 0 N / \ p h 1 6 2 I m i n e 1 6 2 : P r e p a r e d f r o m 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 7 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 8 C H g C l z l h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e s o l i d i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 2 : W h i t e s m a l l n e e d l e ; m p : 6 0 - 6 1 ° C . ‘ H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 4 ( d , J = 8 . 8 H z , 4 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 7 ( m , 4 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 0 ( m , 3 H ) , 7 . 7 9 - 7 . 8 2 ( m , 2 H ) , 8 . 3 7 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 5 5 . 1 7 , 7 6 . 5 5 , 1 1 3 . 7 1 , 1 2 8 . 3 5 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 8 . 7 0 , 1 3 0 . 6 0 , 1 3 6 . 2 8 , 1 5 8 . 4 3 , 1 6 0 . 2 4 ; I R ( t h i n f i l m , C D C l a ) 1 6 4 1 m , 1 6 0 8 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 7 2 s , 1 0 3 6 s , 8 2 9 m c m " ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 1 M ” ( < 1 ) , 2 4 3 ( 1 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 8 ) , 1 4 1 ( 9 ) , 1 3 6 ( 3 8 ) , 1 3 5 ( 5 8 ) , 7 7 ( 1 4 ) . A n a l c a l c d f o r 0 2 2 H 2 1 N 0 2 : C , 7 9 . 7 3 ; H , 6 . 3 9 ; N , 4 . 2 3 . F o u n d : C , 7 9 . 3 8 ; H , 6 . 5 3 ; N , 4 . 2 9 . 2 9 8 O O . N a p h 1 6 4 I m i n e 1 6 4 : 7 o P r e p a r e d f r o m 9 - f l u o r e n y l a m i n e h y d r o c h l o r i d e ( p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h ) a n d b e n z a l d e h y d e . T h e a m i n e h y d r o c h l o r i d e s a l t w a s d i s s o l v e d i n C c h I z , s t i r r e d w i t h a q u e o u s N a H 0 0 3 s o l u t i o n f o r 1 0 m i n u t e s , d r i e d o v e r M g S O 4 a n d t h e n s u b j e c t e d t o t h e s t a n d a r d i m i n e p r e p a r a t i o n c o n d i t i o n . C r y s t a l l i z a t i o n g a v e 9 0 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 4 : C o l o r l e s s s o l i d , 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 4 7 ( s , 1 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 9 ( m , 9 H ) , 7 . 8 0 - 7 . 8 9 ( m , 4 H ) , 8 . 8 4 ( s , 1 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( C D C l a , 7 5 M H z ) 8 = 7 4 . 7 , 1 2 0 . 0 6 , 1 2 5 . 2 0 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 4 8 , 1 2 8 . 5 6 , 1 3 0 . 9 4 , 1 3 5 . 9 6 , 1 4 1 . 0 0 , 1 4 4 . 6 9 , 1 6 3 . 4 6 ; 1 6 5 I m i n e 1 6 5 : P r e p a r e d f r o m d i b e n z o s u b e r o n y l a m i n e 2 0 2 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m 1 0 0 : 1 h e x a n e / E t O A c g a v e 7 8 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 5 : C o l o r l e s s n e e d l e ; m p : 8 6 - 8 8 ° C . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 3 . 2 1 - 3 . 2 6 ( m , 2 H ) , 3 . 6 2 - 3 . 6 7 ( m , 2 H ) , 5 . 7 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 4 8 ( m , 5 H ) , 7 . 8 7 - 7 . 9 0 ( m , 2 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C l a , 7 5 M H z ) 8 = 3 2 . 4 6 , 7 8 . 1 5 , 1 2 6 . 0 8 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 8 . 4 5 , 1 3 0 . 1 6 , 1 3 0 . 6 7 , 1 3 6 . 3 3 , 1 3 9 . 1 5 , 1 4 0 . 8 6 , 1 5 9 . 9 9 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; 2 9 9 I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 6 4 0 . 3 5 v s , 1 6 3 8 . 8 4 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 7 M m , 1 9 2 ( 1 0 0 ) , 1 7 8 ( 2 7 ) , 1 6 5 ( 1 2 ) , 1 0 6 ( 2 2 ) . A n a l c a l c d f o r 0 2 2 H 1 9 N : C , 8 8 . 8 5 ; H , 6 . 4 4 ; N , 4 . 7 1 . F o u n d : C , 8 8 . 8 9 ; H , 6 . 4 3 ; N , 4 . 7 3 . O O N o . . . 1 6 6 I m i n e 1 6 6 : P r e p a r e d f r o m 2 , 2 ’ - d i m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 0 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e / C H 2 0 I 2 g a v e 8 2 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 6 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 1 1 8 - 1 1 9 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 2 5 ( s , 6 H ) , 6 . 1 1 ( s , 1 H ) , 7 . 1 5 - 7 . 4 0 ( m , 1 1 H ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 0 ( m , 2 H ) , 8 . 1 6 ( s , 1 H ) ; ” C N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 9 . 4 2 , 6 9 . 6 7 , 1 2 6 . 0 2 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 8 . 2 9 , 1 2 8 . 3 7 , 1 2 8 . 4 9 , 1 3 0 . 3 4 , 1 3 0 . 6 8 , 1 3 5 . 9 4 , 1 2 6 . 2 9 , 1 4 0 . 3 9 , 1 6 0 . 4 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 6 4 1 v s , ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 9 M + ( 3 ) , 2 9 8 ( 3 ) , 1 9 5 ( 1 0 0 ) , 1 8 0 ( 2 0 ) , 1 6 5 ( 3 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C 2 2 H 2 1 N : C , 8 8 . 2 5 ; H , 7 . 0 7 ; N , 4 . 6 8 . F o u n d : C , 8 8 . 0 3 ; H , 7 . 0 8 ; N , 4 . 6 6 ; O N 7 \ P h 1 6 7 I m i n e 1 6 7 : P r e p a r e d f r o m 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e 1 9 1 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m 6 : 1 h e x a n e / C H Z C I Z g a v e 8 4 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 7 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 1 2 6 - 1 2 8 ° C ; 3 0 0 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 3 6 ( s , 1 2 H ) , 5 . 5 2 ( s , 1 H ) , 6 . 9 3 ( s , 2 H ) , 7 . 0 9 ( s , 4 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 4 7 ( m , 3 H ) , 7 . 9 0 - 7 . 9 3 ( m , 2 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 2 1 . 3 6 , 7 8 . 1 2 , 1 2 5 . 3 5 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 4 4 , 1 2 8 . 5 5 , 1 3 0 . 5 4 , 1 3 6 . 4 1 , 1 3 7 . 7 6 , 1 4 3 . 8 8 , 1 6 0 . 3 6 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 6 4 5 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 7 M + ( 9 ) , 3 2 6 ( 6 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 2 0 8 ( 1 8 ) , 1 9 3 ( 3 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C Z 4 H 2 5 N : C , 8 8 . 0 3 ; H , 7 . 7 0 ; N , 4 . 2 8 . F o u n d : C , 8 8 . 0 9 ; H , 7 . 7 0 ; N , 4 . 2 8 ; / © / \ N / \ P h 1 6 8 I m i n e 1 6 8 : P r e p a r e d f r o m b e n z y l a m i n e a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . i m i n e w a s p u r i f i e d b y d i s t i l l a t i o n , y i e l d 8 7 % . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 8 : C o l o r l e s s o i l , b p 1 1 9 - 1 2 0 ° C a t 0 . 1 m m H g ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 4 . 7 9 ( s , 2 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 0 ( m , 8 H ) , 7 . 7 5 - 7 . 7 8 ( m , 2 H ) , 8 . 3 5 ( s , 1 H ) ; “ ‘ 0 N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) 8 = 6 4 . 9 4 , 1 2 6 . 8 9 , 1 2 7 . 8 8 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 5 0 , 1 8 0 . 6 7 , 1 3 6 . 0 5 , 1 3 9 . 2 0 , 1 6 1 . 8 8 ; A l l t h e o t h e r s p e c t r a l d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h . O M e M 9 0 D N fi p h 2 0 7 I m i n e 2 0 7 : P r e p a r e d f r o m a m i n e 2 0 6 a n d b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m 9 : 1 h e x a n e / E t O A c g a v e 2 0 7 i n 8 0 % y i e l d . 3 0 1 S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 7 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 1 4 4 - 1 4 6 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 2 8 ( s , 1 2 H ) , 3 . 7 0 ( s , 6 H ) , 5 . 3 9 ( s , 1 H ) , 7 . 0 4 ( s , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 4 3 ( m , 3 H ) , 7 . 8 4 - 7 . 8 7 ( m , 2 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 6 . 1 7 , 5 9 . 5 2 , 7 7 . 4 1 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 8 . 4 0 , 1 3 0 . 5 7 , 1 3 8 . 3 3 , 1 3 9 . 1 8 , 1 5 5 . 7 5 , 1 6 0 . 2 5 ( t w o a r y l c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 4 4 w , 1 6 4 3 v s , 1 4 8 3 v s ; M a s s s p e c t r u m : r r l / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 7 M 1 ( 3 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C z a H n g O z : C , 8 0 . 5 9 ; H , 7 . 5 4 ; N , 3 . 6 1 . F o u n d : C , 8 0 . 4 2 ; H , 7 . 2 4 ; N , 3 . 5 5 ; I m i n e 2 1 2 : P r e p a r e d f r o m a m i n e 2 1 1 a n d b e n z a l d e h y d e w i t h s t a n d a r d p r o c e d u r e e x c e p t t h a t 4 A m o l e c u l a r s i e v e w a s u s e d a s t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m 1 0 0 : 1 h e x a n e / E t O A c g a v e 2 1 2 i n 7 9 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 2 : C o l o r l e s s c r y s t a l ; m p 1 1 6 - 1 1 8 ° C ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 7 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 2 ( m , 3 H ) , 7 . 8 5 - 7 . 9 2 ( m , 8 H ) 8 . 5 4 , ( s , 1 H ) ; “ ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 7 6 . 4 4 , 1 2 3 . 1 8 ( q , J C - . = 2 7 3 H z ) , 1 2 1 . 9 4 ( t , J c . . = = 4 . 0 H z ) , 1 2 7 . 5 6 ( d , J o e : 3 . 0 H z ) , 1 2 8 . 8 7 , 1 3 1 . 9 1 , 1 3 2 . 2 8 ( q , J c - ; = = 3 3 . 2 H z ) , 1 3 5 . 1 5 , 1 4 5 . 0 1 , 1 6 3 . 6 2 ; 1 9 F N M R ( C D C I 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 6 2 . 8 9 I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 2 7 7 v s , 1 1 2 9 v s ; 3 0 2 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 4 4 M + 1 + ( 7 ) , 5 4 3 M + ( 2 9 ) , 5 4 2 ( 1 7 ) , 4 4 0 ( 1 6 ) , 4 3 9 ( 1 0 0 ) , 3 5 0 ( 1 3 ) , 3 0 1 ( 3 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C z 4 H 1 3 F 1 2 N I C , 5 3 . 0 5 ; H , 2 . 4 1 ; N , 2 . 5 8 . F o u n d : C , 5 3 . 0 9 ; H , 2 . 2 5 ; N , 2 . 5 6 ; \ F N P h F F F 2 7 2 I m i n e 2 7 2 : P r e p a r e d f r o m b e n z h y d r y l a m i n e a n d p e n t a - f l u o r o b e n z a l d e h y d e u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m 5 0 : 1 h e x a n e / E t O A c g a v e 2 7 2 i n 8 3 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 7 2 : s m a l l w h i t e n e e d l e ; m p 9 5 - 9 7 ° C ; 1 H N M R ( c o o l . 3 0 0 M H z ) 8 = 5 . 6 5 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 9 ( m , 1 0 H ) , 8 . 6 0 ( s , 1 H ) ; " ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 7 9 . 7 0 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 8 . 5 7 , 1 4 2 . 9 7 , 1 4 9 . 0 8 ( t h e f l u o r i n a t e d c a r b o n s m e r g e d i n t o b a s e l i n e a n d w e r e i n d i s t i n g u i s h a b l e f r o m n o i s e ) ; 1 9 F N M R ( C D C I 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 1 4 2 . 1 0 t o - 1 4 2 . 0 0 ( m , 2 F ) , - 1 5 0 . 9 0 t o - 1 5 0 . 7 4 ( d t , J = 4 . 0 H z , 2 1 . 8 H z , 1 F ) , - 1 6 1 . 9 8 t o - 1 6 1 . 7 8 ( m , 2 F ) ; l R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 5 2 2 v s , 1 4 9 5 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 1 M + ( 1 ) , 3 6 0 ( 3 ) , 2 3 7 ( 1 1 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 5 2 ( 6 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C o n 1 2 F 5 N : C , 6 6 . 4 8 ; H , 3 . 3 5 ; N , 3 . 8 8 . F o u n d : C , 6 6 . 4 9 ; H , 3 . 2 2 ; N , 3 . 8 6 ; 3 0 3 P r e p a r a t i o n o f A z i r i d i n e s T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n : P r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T o a f l a m e d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d t r i p h e n y l b o r a t e ( 8 7 m g , 0 . 3 m m o l ) a n d S - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) , f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C C I 4 . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r . A p a r t i a l v a c u u m w a s t h e n a p p l i e d t o t h e f l a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d s l o w l y . A f t e r c o m p l e t e r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c a t a l y s t w a s h e a t e d u n d e r h i g h v a c u u m ( ~ 0 . 2 m m H 9 ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h o u r t o r e m o v e t h e v o l a t i l e m a t e r i a l . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s t h e n d i s s o l v e d i n C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k . A s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d i m i n e ( 1 m m o l ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d a s a b o v e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C l 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e . T h e r e s u l t i n g o r a n g e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 1 1 5 1 1 L , 1 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 5 m L h e x a n e . R e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d a n o f f - w h i t e t o y e l l o w s o l i d . T h e c i s / t r a n s r a t i o s o f a z i r i d i n e w e r e d e t e r m i n e d b y c o m p a r i n g t h e 1 H - N M R i n t e g r a t i o n v a l u e s f o r t h e r e l a t i v e a z i r i d i n e m e t h a n e p r o t o n s . T h e c i s ( J = 7 - 8 H z ) a n d t h e t r a n s ( J = 2 - 3 H z ) c o u p l i n g c o n s t a n t s w e r e u s e d t o d i f f e r e n t i a t e t h e t w o i s o m e r s . A c y c l i c e n a m i n e p r o d u c t s w e r e a l s o d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e m i x t u r e b y N - H p r o t o n i n t e g r a t i o n r e l a t i v e t o t h e i n t e g r a t i o n o f t h e a z i r i d i n e m e t h a n e p r o t o n s . T h e c r u d e a z i r i d i n e w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y o n a 3 . 5 x 3 2 c m s i l i c a g e l c o l u m n ( ~ 4 0 0 - 5 0 0 3 0 4 m L s i l i c a g e l ) , e l u t i o n w i t h t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t t o a f f o r d p r o d u c t . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y H P L C o n a c h i r a l c o l u m n . N 2 3 2 C l o - ( Z R , 3 F l ' ) - a z i r i d i n e 2 3 2 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e . P r o d u c t 2 3 2 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 3 2 7 m g , 0 . 8 5 m m o l ) , 8 5 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 5 . 5 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l p a k A D c o l u m n , 2 2 3 n m , 9 0 : 1 0 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 0 . 8 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 5 . 7 4 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 9 . 8 1 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 2 : W h i t e s o l i d ; m p 1 4 0 - 1 4 2 ° C ; R ; = 0 . 2 6 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) ; [ o r b = 4 5 . 3 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 5 . 5 % e e m a t e r i a l f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 5 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 2 3 ( s , 3 H ) , 2 . 2 9 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 6 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 8 6 ( s , 1 H ) , 3 . 9 0 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 0 3 ( d , J = 7 . 7 H z , 2 H , ) , 7 . 1 1 ( d , J : 7 . 7 H z , 2 H ) , 7 . 1 6 - 7 . 4 0 ( m , 7 H ) , 7 . 4 5 ( d , J = 7 . 9 H z , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 9 , 2 0 . 9 8 , 2 1 . 0 3 , 4 6 . 3 6 , 4 7 . 9 5 , 6 0 . 4 7 , 7 7 . 2 0 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 7 . 2 2 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 9 . 1 2 , 1 3 5 . 1 3 , 1 3 6 . 6 1 , 1 3 6 . 8 1 , 1 3 9 . 6 6 , 1 3 9 . 8 0 , 1 6 7 . 7 7 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 8 0 w , 1 7 4 6 v s , 1 2 0 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 5 M “ ( < 1 ) , 1 9 5 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 4 ) ; 3 0 5 A n a l c a l c d f o r C z e s z N O g I C , 8 1 . 0 1 ; H , 7 . 0 6 ; N , 3 . 6 3 . F o u n d : C , 8 0 . 7 3 ; H , 6 . 8 3 ; N , 3 . 7 1 ; m u c u s w e d s 2 3 5 O l e - ( 2 R , 3 H ) - a z i r i d i n e 2 3 5 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y . P r o d u c t 2 3 5 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 3 8 9 m g , 0 . 9 3 m m o l ) , 9 3 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 5 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l p a k A D c o l u m n w i t h a 9 0 : 1 0 m i x t u r e o f h e x a n e / i P r O H a t 1 m U m i n , 2 2 6 n m . T h e r e t e n t i o n t i m e o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S — l i g a n d w a s 7 . 9 4 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 1 3 . 8 4 m i n u t e . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 5 : m p . 8 9 . 5 - 9 0 . 5 ° C ; R , = 0 . 2 6 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = 4 3 . 0 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 5 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S — V A N O L . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 6 8 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 2 1 ( d , , 1 H J = 6 . 9 H z ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 9 ( s , 1 H ) , 3 . 9 4 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 6 ( m , 3 H ) , 7 . 4 1 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H Z ) ; 1 3 c - N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 6 6 , 4 6 . 1 5 , 4 7 . 7 5 , 5 4 . 7 7 , 5 4 . 8 5 , 6 0 . 2 2 , 7 6 . 1 3 , 1 1 3 . 5 4 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 7 . 9 1 , 1 2 8 . 2 1 , 1 3 4 . 6 8 , 1 3 4 . 8 8 , 1 3 4 . 9 1 , 1 5 8 . 3 9 , 1 5 8 . 4 6 , 1 6 7 . 5 2 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 5 7 b r , 1 7 4 6 m , 1 6 1 1 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 7 M * ( < 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 6 ) , 1 6 9 ( 5 ) , 1 4 9 ( 2 1 ) ; A n a l . C a l c d f o r C 2 6 H 2 7 N 0 4 : C , 7 4 . 8 0 ; H , 6 . 5 2 ; N , 3 . 3 5 . F o u n d : C , 7 4 . 4 2 ; H , 6 . 2 7 ; N , 3 . 5 3 ; 3 0 6 P ” ; G “ " 0 0 2 5 1 2 3 8 O l e - ( 2 S , 3 S ) - a z i r i d i n e 2 3 8 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e R - V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C 0 1 . w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 9 E t O A c / h e x a n e , a f f o r d e d 3 7 3 m g l i g h t y e l l o w o i l a s a m i x t u r e o f p r o d u c t a n d s m a l l a m o u n t o f l i g a n d . T h e o b t a i n e d m i x u r e w a s f u r t h e r p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 C H 2 C l 2 / h e x a n e , a f f o r d e d p u r e 2 3 8 ( 3 2 8 m g , 0 . 8 3 m m o l ) a s a c o l o r l e s s o i l ( 8 3 % y i e l d ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 4 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l p a k A D c o l u m n , 2 2 0 n m , 9 8 : 2 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 0 . 6 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 2 1 . 7 7 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r f r o m R - l i g a n d w a s 2 6 . 1 3 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 8 : R a c e m i c m a t e r i a l w a s w h i t e s o l i d , m p 1 0 7 - 1 0 9 ° C , O p t i c a l l y a c t i v e ’ m a t e r i a l w a s c o l o r l e s s o i l ; R , = 0 . 2 6 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) , [ o r b = - 4 7 . 5 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 4 % a s m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m F I - V A N O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 7 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 5 ( d , d = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 8 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 9 0 ( s , 1 H ) , 3 . 9 4 ( 9 , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 6 . 9 9 ( d d , J . . . = 8 . 8 H z , J H F = 8 . 8 H z , 4 H ) , 7 . 3 9 ( d d , J . . . = 8 . 6 H z , J u l : = 5 . 5 H z , 4 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 5 ( m , 3 H ) , 7 . 8 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ) ; “ * 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 6 , 4 6 . 4 3 , 4 7 . 9 7 , 6 0 . 6 4 , 7 6 . 0 3 , 1 1 5 . 3 7 ( ( 1 , J o . - = 2 1 . 8 H z ) , 1 1 5 . 4 0 ( d , J C F = 2 1 . 8 H z ) , 1 2 7 . 4 6 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 7 . 8 1 , 1 2 8 . 6 0 ( d , J C F = 8 . 1 H z ) , 1 2 8 . 9 0 ( d , J c r : = 8 . 1 H z ) , 1 3 4 . 6 4 , 1 3 7 . 9 4 ( d , J e t : = 3 H z ) , 1 3 8 . 1 5 ( ( 1 , d , J c r : = 3 H z ) , 1 6 1 . 9 9 ( d , J C F = 2 4 6 . 2 H z ) , 1 6 2 . 0 3 ( ( 1 , J C F = 2 4 6 . 2 H z ) , 1 6 7 . 4 2 ; 3 0 7 ‘ 9 1 : N M R ( C D C I 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 1 1 5 . 2 5 ( m ) , - 1 1 4 . 9 0 ( m ) l R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 7 4 4 v s , 1 5 0 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 3 M + ( < 1 ) , 2 0 3 ( 5 2 ) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 2 ( 1 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C Z 4 H 2 1 F 2 N 0 2 : C , 7 3 . 2 7 ; H , 5 . 3 8 ; N , 3 . 5 6 . F o u n d : C , 7 3 . 5 4 ; H , 5 . 3 3 ; N , 3 . 5 0 ; N Q / A ‘ c o z t a t 2 4 1 C i s - ( Z R , E l m - a z i r i d i n e 2 4 1 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C l 4 w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e m i x t u r e w a s a b s o r b e d o n 4 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 C H Z C l 2 / h e x a n e , a f f o r d e d 4 3 7 m g 2 4 1 a s w h i t e s o l i d ( 0 . 8 5 m m o l ) , 8 5 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 3 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 0 n m , 9 9 . 5 : 0 . 5 5 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 4 . 7 9 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 5 . 8 6 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 1 : W h i t e s o l i d , m p 1 5 8 - 1 5 9 ° C ; R : 0 . 3 ( 1 : 1 C H 2 C l 2 / h e x a n e ) , [ o r b = - 3 7 . 6 ( c = 1 . 0 , C H Z C I Z ) o n 9 3 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 6 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 3 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 6 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 8 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 8 ( m , 9 H ) , 7 . 4 4 ( s , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 0 , 4 6 . 4 0 , 4 7 . 9 1 , 6 0 . 7 3 , 7 6 . 2 3 , 1 2 1 . 3 9 , 1 2 1 . 5 9 , 1 2 7 . 5 7 , 1 2 7 . 8 6 , 1 2 8 . 7 4 , 1 2 9 . 0 0 , 1 3 1 . 7 3 , 1 3 4 . 4 1 , 1 4 0 . 8 5 , 1 4 0 . 9 6 , 1 6 7 . 2 4 , 1 8 6 . 2 6 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 8 0 s , 1 7 4 3 v s ; 3 0 8 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 1 8 ( < 1 , ( M + 1 ) * , 8 1 B r z ) , 5 1 7 ( < 1 , M “ , 8 1 B r a ) , 5 1 6 ( < 1 , ( M + 1 ) " , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 5 1 5 ( < 1 , M + , ° ‘ B r 7 9 B r ) , 5 1 4 ( < 1 , ( M + 1 ) * , 7 Q B r 2 ) , 5 1 3 ( < 1 , M ” , 7 9 B r 2 ) , 3 2 5 ( 1 7 ) , 1 9 1 ( 3 9 ) 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 1 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 4 H 2 1 B r 2 N 0 2 : C , 5 5 . 9 5 ; H , 4 . 1 1 ; N , 2 . 7 2 . F o u n d : C , 5 5 . 8 5 ; H , 4 . 3 5 ; N , 2 . 7 0 ; N o v / 0 N N @ 0 0 2 5 : 2 4 4 O l e - ( Z R , 3 H ) - a z i r i d l n e 2 4 4 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C f u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 4 4 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 3 5 9 m g , 0 . 8 8 m m o l ) , 8 8 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 1 % 8 9 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l p a k A D c o l u m n , 2 4 1 n m , 7 0 : 3 0 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 9 . 0 3 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 1 2 . 8 8 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 4 : W h i t e s o l i d ; m p 7 8 - 8 2 ° C ; R ; = 0 . 2 7 ( 2 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = - 4 3 . 6 ( c = 1 . 0 , C H 2 C l 2 ) o n 7 9 % e e m a t e r i a l f r o m F l - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C l a , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 4 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 7 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 9 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 3 ( m , 2 H ) , 4 . 0 1 ( s , 1 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 5 9 ( m , 4 H ) , 7 . 6 2 ( d , J = 8 . 0 H z , 2 H ) , 7 . 7 1 ( d , J = 8 . 0 H z , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 3 , 4 6 . 4 3 , 4 7 . 7 2 , 6 0 . 9 1 , 7 6 . 2 7 , 1 1 1 . 7 6 , 1 1 1 . 9 2 , 1 1 8 . 2 8 , 1 1 8 . 4 5 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 8 1 , 1 2 7 . 9 8 , 1 2 8 . 0 4 , 1 3 2 . 6 4 , 1 3 3 . 8 1 , 1 4 6 . 1 3 , 1 4 6 . 1 6 , 1 6 6 . 7 6 ; 3 0 9 I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 2 2 3 0 v s , 1 7 4 4 v s , 1 2 0 4 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 0 7 M + ( < 1 ) , 2 1 7 ( 1 3 ) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 2 ( 1 6 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 6 H 2 1 N 3 0 2 : C , 7 6 . 6 4 ; H , 5 . 1 9 ; N , 1 0 . 3 1 . F o u n d : C , 7 6 . 5 1 ; H , 5 . 0 1 ; N , 9 . 9 5 ; P h l ’ N 2 4 7 C l o - ( 2 R , r i m - a z i r i d i n e 2 4 7 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s e m p l o y e d e x c e p t t h a t a m i x t u r e o f 4 m L C C I 4 a n d 2 m L C H 2 0 l 2 w a s u s e d a s s o l v e n t . C r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 9 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 4 7 w a s i s o l a t e d a s a l i g h t y e l l o w o i l ( 1 5 1 m g , 0 . 4 8 m m o l ) , 4 8 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 4 8 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 5 . 7 7 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 1 ? , 3 F f ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 1 0 . 0 2 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 7 : L i g h t y e l l o w o i l ; R ; = 0 . 2 3 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; [ o r b = 1 2 . 8 ( c : 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 4 8 % e e m a t e r i a l f r o m S — V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 5 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 3 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 0 5 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 6 3 ( d , J = 1 3 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 9 4 ( d , J = 1 3 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 4 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 3 , 4 5 . 8 7 , 4 7 . 6 0 , 6 0 . 6 1 , 6 3 . 4 0 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 8 . 3 4 , 1 3 4 . 9 5 , 1 3 7 . 6 2 , 1 6 8 . 0 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) : 2 9 8 2 w , 1 7 4 8 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 1 M + ( 1 4 ) , 2 0 6 ( 1 9 ) , 1 9 0 ( 1 9 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 1 9 N O Z : C , 7 6 . 8 4 ; H , 6 . 8 1 ; N , 4 . 9 8 . F o u n d : C , 7 6 . 8 1 ; H , 6 . 8 6 ; N , 4 . 9 8 ; 3 1 0 0 . 0 N 2 5 1 O l e - ( 2 R , 3 F t ’ ) - a z i r i d i n e 2 5 1 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s e m p l o y e d e x c e p t t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e i n s o l v e n t w a s 0 . 2 5 M ( 4 m L o f C C I 4 w a s a d d e d ) . C r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 9 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 5 1 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 2 0 6 m g , 0 . 5 8 m m o l ) , 5 8 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 1 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l p a k A D c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 . 5 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 8 . 2 4 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 F f ) - e n a n t i o m e r f r o m S — l i g a n d w a s 1 1 . 6 8 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 5 1 : w h i t e s o l i d , m p = 1 3 9 - 1 4 1 ° C , R . = 0 . 2 9 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; [ o r b = - 4 1 . 8 ( c = 1 . 0 , C H C l a ) o n 8 1 % e e m a t e r i a l f r o m S — V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 8 5 ( t , J = 7 . 0 H z , 3 H ) , 3 . 1 4 ( d , J = 7 . 0 H z , 1 H ) , 3 . 5 2 ( d , J = 7 . 0 H z , 1 H ) , 3 . 8 0 - 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 7 - 4 . 0 4 ( m , 1 H ) , 4 . 2 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 1 ( m , 9 H ) , 7 . 5 1 ( m , 1 H ) , 7 . 7 6 - 7 . 7 1 ( m , 3 H ) ; “ ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 7 6 , 4 3 . 5 7 , 4 5 . 5 5 , 6 0 . 7 5 , 7 0 . 8 1 , 1 2 0 . 0 9 , 1 2 0 . 1 5 , 1 2 4 . 6 2 , 1 2 4 . 7 8 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 4 5 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 7 . 8 9 , 1 2 8 . 0 1 , 1 2 8 . 7 4 , 1 2 8 . 7 7 , 1 3 4 . 7 8 , 1 4 0 . 9 9 , 1 4 1 . 2 1 , 1 4 2 . 7 9 , 1 4 3 . 0 8 , 1 6 8 . 2 0 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) : 1 7 1 3 v s , 1 4 5 0 s ; M a s s s p e c t r u m : r e r ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 5 5 M + ( < 1 ) , 1 9 0 ( 9 2 ) , 1 6 5 ( 7 5 ) , 1 1 6 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 2 4 H 2 1 N O Z : C , 8 1 . 1 0 ; H , 5 . 9 6 ; N , 3 . 9 4 . F o u n d : C , 8 1 . 1 2 ; H , 6 . 0 3 ; N , 3 . 8 7 ; 3 1 1 O l e - ( 2 R , 3 H ) - a z i r i d i n e 2 5 4 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s a b s o r b e d o n 4 g o f s i l i c a g e l , p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 5 4 w a s i s o l a t e d a s a c o l o r l e s s o i l ( 2 5 7 m g , 0 . 6 7 m m o l ) , 6 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 0 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 t o 9 0 : 1 0 h e x a n e f l P r O H i n 3 0 m i n u t e s a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 3 . 7 8 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 9 . 9 6 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 5 4 : C o l o r l e s s o i l ; R . = 0 . 2 1 ( 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e ) ; [ o r b = 8 9 . 2 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 0 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S — V A P O L ; ‘ H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 8 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 1 7 ( s , 3 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 6 5 - 2 . 6 8 ( m , 1 H ) , 3 . 2 8 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 9 5 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 4 . 4 6 ( s , 1 H ) , 7 . 0 9 - 7 . 3 3 ( m , 1 1 H ) , 7 . 5 6 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 8 . 0 7 ( d , J = 7 . 0 7 H z , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 9 , 1 9 . 7 8 , 1 9 . 9 5 , 4 5 . 6 4 , 4 6 . 9 2 , 6 0 . 4 9 , 7 0 . 0 9 , 1 2 5 . 9 1 , 1 2 6 . 0 0 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 7 . 1 3 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 7 2 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 9 . 6 9 , 1 3 0 . 3 5 , 1 3 0 . 5 3 , 1 3 5 . 1 4 , 1 3 5 . 3 9 , 1 3 5 . 4 9 , 1 3 8 . 5 7 , 1 3 9 . 6 2 , 1 6 7 . 8 8 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 5 9 b r , 1 7 4 5 b s , 1 1 9 6 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 5 M + ( < 1 ) , 1 9 6 ( 9 0 ) , 1 9 5 ( 1 0 0 ) , 1 9 0 ( 4 8 ) , 1 8 0 ( 3 7 ) , 1 6 5 ( 2 8 ) ; A n a l c a l c d f o r C z e s z N O z z C , 8 1 . 0 1 ; H , 7 . 0 6 ; N , 3 . 6 3 . F o u n d : C , 8 1 . 2 0 ; H , 7 . 3 2 ; N , 3 . 6 0 ; 3 1 2 0 . 0 N \ ' A ‘ I © \ ‘ ’ C O Z E t 2 5 7 O l e - ( 2 5 , 3 $ ) - a z i r i d i n e 2 5 7 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e R - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 t o 1 : 2 h e x a n e / C H 2 C I Z , t h e i m p u r e f r a c t i o n w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 : 9 E t O A c / h e x a n e . P r o d u c t 2 5 7 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 3 2 2 m g , 0 . 8 2 m m o l ) 6 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 6 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 2 n m , 9 0 : 1 0 h e x a n e / i P r O H i n 3 0 m i n u t e s a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r f r o m R - l i g a n d w a s 3 . 2 3 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 7 . 2 0 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 5 7 : W h i t e s o l i d , m p = 1 2 8 - 1 3 0 ° C ; R ; = 0 . 2 7 ( 1 : 1 C H 2 C l 2 / h e x a n e ) , [ o r b = - 1 2 . 6 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 6 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m R - V A P O L ; A z i r i d i n e 2 5 7 e x i s t s a s t w o c o n f o r m e r s ( 1 : 1 r a t i o ) a t r o o m t e m p e r a t u r e , t h e N M R s p e c t r u m o f 2 5 7 w a s d i f f i c u l t t o i n t e r p r e t a s t h e s i g n a l s o f t h e t w o c o n f o r m e r s o v e r l a p i n b o t h a l i p h a t i c a n d a r o m a t i c r e g i o n . U p o n h e a t i n g t h e d ° - D M S O s o l u t i o n o f 2 5 7 t o 9 5 ° C t h e t w o c o n f o r m e r s m e r g e d . D u e t o t h e s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d s h i m m i n g q u a l i t y s o m e c o u p l i n g w e r e n o t o b s e r v e d a t t h a t t e m p e r a t u r e . 1 H N M R ( d ° - D M S O a t 9 5 ° C , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 0 ( s , 3 H ) , 2 . 4 9 ( s , 1 H ) , 2 . 9 0 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 7 ( 9 , b r , 2 H ) , 3 . 3 7 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 8 4 ( 9 , b r , 4 H ) , 7 . 0 0 - 7 . 4 0 ( m , 1 3 H ) ; ” C N M R ( d ° - D M S O a t 9 5 ° C , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 1 7 , 3 1 . 0 1 , 8 1 . 2 8 , 4 5 . 6 7 , 4 7 . 2 7 , 5 9 . 2 9 , 1 2 5 . 1 3 , 1 2 5 . 2 0 , 1 2 6 . 5 5 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 1 1 , 1 2 9 . 2 8 , 1 2 9 . 5 0 , 1 3 5 . 1 3 , 1 6 6 . 6 7 ( t w o a r y l c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; 3 1 3 I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 1 7 4 4 b s , 1 2 0 4 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 3 M " ( < 1 ) , 1 9 3 ( 9 4 ) , 1 9 2 ( 1 0 0 ) , 1 9 1 ( 3 3 ) , 1 7 8 ( 2 9 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 6 H 2 5 N 0 2 : C , 8 1 . 4 3 ; H , 6 . 5 7 ; N , 3 . 6 5 . F o u n d : C , 8 1 . 1 7 ; H , 6 . 5 7 ; N , 3 . 6 5 ; O O w o w s - t 2 6 0 C l o - ( 2 R , 3 R ) - a z i r l d i n e 2 6 0 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s a b s o r b e d o n 4 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e . P r o d u c t w a s i s o l a t e d a s a m i x t u r e ( 4 1 4 m g ) o f a z i r i d i n e 2 6 0 a n d s m a l l a m o u n t o f i m p u r i t y . T h e m i x t u r e w a s p u r i f i e d a g a i n b y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 : 1 C H Z C I z l h e x a n e , p u r e p r o d u c t w a s i s o l a t e d a s a c o l o r l e s s o i l ( 3 9 0 m g , 0 . 9 4 m m o l ) , 9 4 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 8 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 5 : 0 . 5 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 0 . 6 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S — V A P O L w a s 6 . 7 2 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 8 . 5 2 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 0 : C o l o r l e s s o i l ; [ o r b = 6 0 . 9 ( c = 1 . 0 , C H C l a ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 3 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 2 . 3 3 ( s , 6 H ) , 2 . 6 5 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 1 9 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 8 1 ( s , 1 H ) , 3 . 9 4 - 4 . 0 1 ( m , 2 H ) , 6 . 8 3 ( s , 1 H ) , 6 . 9 0 ( s , 1 H ) , 7 . 1 6 ( s , 2 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 0 ( m , 5 H ) , 7 . 4 3 ( d , J = 7 . 7 H z , 2 H ) ; 3 1 4 1 3 c N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 6 , 2 1 . 2 6 , 2 1 . 3 4 , 4 6 . 2 1 , 4 8 . 0 4 , 6 0 . 4 1 , 7 7 . 8 0 , 1 2 4 . 8 7 , 1 2 5 . 3 2 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 7 . 8 0 , 1 2 8 . 7 2 , 1 2 8 . 9 8 , 1 3 5 . 2 0 , 1 3 7 . 6 9 , 1 3 7 . 7 5 , 1 4 2 . 4 0 , 1 4 2 . 4 9 , 1 6 9 . 9 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 8 0 s , 1 7 4 8 v s , 1 1 9 9 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 3 M + ( < 1 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 1 9 3 ( 1 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C 2 8 H 3 1 N O Z : C , 8 1 . 3 2 ; H , 7 . 5 6 ; N , 3 . 3 9 . F o u n d : C , 8 1 . 3 8 ; H , 7 . 2 8 ; N , 3 . 4 1 ; M 3 0 0 O O M e N “ 0 0 2 8 2 6 4 C l o - ( Z R , 3 R ) - a z i r i d i n e 2 6 4 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c / C H Z C l z , g a v e t h e p u r e p r o d u c t a s a f o a m - l i k e s o l i d ( 3 8 3 m g , 0 . 8 1 m m o l ) , 8 1 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 8 . 5 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 H ) - e n a n t i o m e r f r o m S - V A N O L w a s 5 . 9 8 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 8 . 4 3 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 4 : W h i t e f o a m - l i k e s o l i d , m p = 5 6 - 6 0 ° C ; R . = 0 . 3 3 ( 2 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c / C H z C l z ) , [ o r b = 4 7 . 5 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 8 . 5 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A N O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 9 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 2 1 ( s , 6 H ) , 2 . 2 7 ( s , 6 H ) , 2 . 5 9 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 4 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 8 5 ( s , 1 H ) , 3 . 9 3 - 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 3 ( s , 2 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 2 7 ( m , 5 H ) , 7 . 3 9 ( d , J : 6 . 9 H z , 2 H ) ; 3 1 5 “ ’ 0 N M R ( C D C I S , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 6 , 1 6 . 1 1 , 1 6 . 1 7 , 4 6 . 1 8 , 4 8 . 1 5 , 5 9 . 4 6 , 5 9 . 5 2 , 6 0 . 4 6 , 7 6 . 9 5 , 1 2 7 . 1 7 , 1 2 7 . 3 3 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 7 . 7 4 , 1 2 7 . 7 8 , 1 3 0 . 5 4 , 1 3 5 . 2 2 , 1 3 7 . 7 5 , 1 3 7 . 9 2 , 1 5 5 . 8 4 , 1 5 5 . 9 9 , 1 6 8 . 0 0 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 3 0 v s , 1 7 4 7 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 7 3 M + ( < 1 ) , 2 8 4 ( 7 8 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 3 4 ) , 2 5 3 ( 2 0 ) , 2 3 7 ( 1 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 0 H 3 5 N O 4 : C , 7 6 . 0 8 ; H , 7 . 4 5 ; N , 2 . 9 6 . F o u n d : C , 7 6 . 3 1 ; H , 7 . 2 8 ; N , 2 . 8 2 ; M e o O M e M e o O M e 0 O H O O I N + T f O H _ N a n i s o l e 7 A p . 0 0 2 1 5 1 0 P h c 0 2 5 1 2 5 ‘ 2 6 7 2 6 8 O M e D e p r o t e c t i o n o f N - M E D A M a z i r i d i n e 2 6 4 : T o a n o v e n - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a z i r i d i n e 2 6 4 ( 4 0 6 m g , 0 . 8 6 m m o l ) a n d 1 0 m L d i s t i l l e d a n i s o l e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C , t h e n 4 0 6 t t L t r i f l i c a c i d ( 6 8 9 m g , 4 . 5 9 m m o l ) w a s a d d e d b y s y r i n g e i n 1 m i n u t e . A f t e r a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n u t e s , t h e n t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e l i g h t b r o w n s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 h b e f o r e q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n u n t i l P H > 9 . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s h e d w i t h s a t u r a t e d N a C l s o l u t i o n , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e t o g i v e 2 6 8 ( 3 0 2 m g , 0 . 7 7 m m o l , 9 0 % y i e l d ) , t h e n t h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h p u r e E t Z O t o g i v e a z i r i d i n e 2 6 7 a s w h i t e s o l i d ( 1 4 5 m g , 0 . 7 6 m m o l ) , 8 9 % y i e l d . 3 1 6 ' 1 N P h ’ ‘ c o z a 2 6 7 S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 7 : W h i t e s o l i d , m p = 6 7 - 6 8 ° C , R ; = 0 . 1 3 ( 1 : 1 E t g o l h e x a n e ) ; [ o r b = - 1 2 . 4 ( c = 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 9 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 8 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 0 0 ( d , J = 6 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 4 7 ( d , J : 6 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 9 9 ( m , 2 H ) , 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; ” C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 0 , 2 9 . 8 5 , 3 7 . 1 4 , 6 1 . 0 7 , 1 2 7 . 4 7 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 0 1 , 1 3 4 . 8 0 , 1 6 9 . 0 2 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 3 2 1 8 w , 1 7 3 8 v s , 1 1 8 6 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 1 M + ( < 1 ) , 1 6 2 ( 5 8 ) , 1 1 8 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 3 N 0 2 : C , 6 9 . 0 9 ; H , 6 . 8 5 ; N , 7 . 3 2 . F o u n d : C , 6 8 . 7 4 ; H , 6 . 9 1 ; N , 7 . 2 5 ; M . . . O O O 2 6 8 O M e S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 8 : V i s c o u s o i l , R . = 0 . 2 8 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 2 . 2 3 ( s , 1 2 H ) , 3 . 7 2 ( s , 6 H ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 5 . 2 8 ( s , 1 H ) , 6 . 7 5 ( s , 4 H ) , 6 . 8 3 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 0 4 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 6 . 1 6 , 5 4 . 9 0 , 5 5 . 1 0 , 5 9 . 5 6 , 1 1 3 . 4 7 , 1 2 9 . 5 3 , 1 3 0 . 2 0 , 1 3 0 . 2 9 , 1 3 6 . 6 1 , 1 3 9 . 5 7 , 1 5 5 . 1 5 , 1 5 7 . 7 7 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 4 6 w , 1 5 1 0 v s , 1 4 8 5 v s ; 3 1 7 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 1 ( M + 1 ) * ( 1 9 ) , 3 9 0 M + ( 7 0 ) , 3 8 9 ( M - t ) + ( 1 0 ) , 3 7 6 ( 2 4 ) , 3 7 5 ( 9 0 ) , 3 6 0 ( 2 6 ) , 3 5 9 ( 1 0 0 ) , 3 3 1 ( 2 2 ) , 2 8 3 ( 2 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C Z S H 3 0 0 3 : C , 7 9 . 9 7 ; H , 7 . 7 4 . F o u n d : C , 7 9 . 8 9 ; H , 7 . 7 0 ; F 3 C C F 3 C F 3 C F 3 N $ 7 0 0 2 5 1 2 6 7 C l o — ( 2 8 , 3 R ) - a z i r i d i n e 2 6 7 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a b s o r b e d o n 4 g o f s i l i c a g e l , p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 9 : 1 : 1 h e x a n e / E t z O / C H g C l z , g a v e t h e p u r e p r o d u c t 2 6 7 ( 5 2 9 m g , 0 . 8 4 m m o l ) a s a w h i t e s o l i d 8 4 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 1 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : C h i r a l p a k A D c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - V A N O L w a s 4 . 1 6 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 5 . 9 8 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 7 : W h i t e s o l i d ; m p = 1 0 8 - 1 1 0 ° C , R ; = 0 . 3 3 ( 9 : 1 : 1 h e x a n e / E t 2 0 / C H 2 0 I 2 ) , [ o r b = 2 8 . 0 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 1 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A N O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 9 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 7 9 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 3 1 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 4 . 0 4 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 4 . 2 5 ( s , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 6 ( m , 3 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 7 ( m , 2 H ) , 7 . 8 2 ( s , 1 H ) , 7 . 9 0 ( s , 1 H ) , 8 . 0 5 ( s , 2 H ) , 8 . 2 1 ( s , 2 H ) ; “ ’ 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 7 7 , 4 6 . 7 7 , 4 7 . 9 2 , 6 1 . 2 6 , 7 5 . 2 7 , 1 2 2 . 2 9 ( m ) , 1 2 2 . 4 7 ( m ) , 1 2 2 . 9 6 ( q t J c - F = 2 7 3 H Z ) , 1 2 3 . 1 1 ( 0 . J c - r : = 2 7 3 H Z ) , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 5 5 ( d , J c . r : = 2 . 3 H Z ) , 3 1 8 1 2 8 . 0 7 , 1 2 8 . 1 5 , 1 2 8 . 3 7 , 1 3 2 . 4 1 ( q , J 0 4 : = 3 2 H z ) , 1 3 2 . 4 4 ( q , J a r : = 3 2 H z ) , 1 3 3 . 4 0 , 1 4 3 . 2 9 , 1 4 3 . 3 4 , 1 6 6 . 6 9 ; ” P N M R ( C D C I 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 6 2 . 9 7 , - 6 2 . 8 5 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 1 7 3 8 v s , 1 3 7 3 v s , 1 2 7 9 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l I n t e n s i t y ) 6 2 9 M + ( < 1 ) , 4 3 9 ( 5 ) , 3 0 0 ( 4 ) , 1 9 1 ( 1 1 ) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 2 ( 1 2 ) : A n a l c a l c d f o r C z a H 1 9 F 1 2 N O Z : C , 5 3 . 4 3 ; H , 3 . 0 4 ; N , 2 . 2 3 . F o u n d : C , 5 3 . 5 0 ; H , 3 . 0 9 ; N , 2 . 1 4 ; P h P h Y N 2 7 3 C l o - ( Z R , 3 H ) - a z i r i d i n e 2 7 3 : S t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s a b s o r b e d o n 4 9 o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c , g a v e t h e p u r e p r o d u c t a s a c o l o r l e s s o i l ( 1 8 3 m g , 0 . 4 1 m m o l ) , 4 1 % y i e l d ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 0 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 4 . 3 0 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - V A P O L w a s 6 . 4 9 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 7 3 : W h i t e s o l i d , m p = 1 0 2 - 1 0 5 ° C ; R . = 0 . 2 9 ( 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 4 7 . 7 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 0 % e e m a t e r i a l p r e p a r e d f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 1 4 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 7 ( d , J : 6 . 3 H z , 1 H ) , 3 . 1 1 ( d , J = 6 . 3 H z , 1 H ) , 3 . 9 9 ( s , 1 H ) , 4 . 0 9 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 3 ( m , 6 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 4 6 ( m , 4 H ) ; 3 1 9 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 1 , 3 8 . 4 4 , 4 2 . 9 7 , 6 1 . 2 5 , 7 8 . 2 3 , 1 2 7 . 0 7 , 1 2 7 . 4 0 , 1 2 7 . 8 4 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 5 7 , 1 4 1 . 1 7 , 1 4 1 . 3 7 , 1 6 7 . 9 5 ( t h e f l u o r i n a t e d c a r b o n s m e r g e d i n t o b a s e l i n e a n d w e r e i n d i s t i n g u i s h a b l e f r o m n o i s e ) ; 1 9 F N M R ( C D C I 3 , 2 8 2 M H z ) 8 = - 1 6 2 . 7 7 ( d t , J = 8 . 2 H z , J = 2 1 . 7 H z , 2 F ) , - 1 5 5 . 2 0 ( d t , J = 1 . 5 H z , J = 2 1 . 1 H z , 1 F ) , - 1 4 0 . 2 5 ( d d , J = 8 . 2 H z , J = 2 0 . 8 H z , 2 F ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 1 7 4 4 v s , 1 5 2 6 v s , 1 5 0 2 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 4 7 M + ( < 1 ) , 3 7 4 ( 6 ) , 1 9 7 ( 1 3 ) , 1 6 8 ( 6 0 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 6 ( 5 1 ) , 1 6 5 ( 7 6 ) , 1 5 2 ( 4 7 ) ; A n a l c a l c d f o r C Z 4 H 1 8 F 5 N O Z : C , 6 4 . 4 3 ; H , 4 . 0 6 ; N , 3 . 1 3 . F o u n d : C , 6 4 . 2 4 ; H , 4 . 0 7 ; N , 3 . 0 9 ; 3 2 0 P r e p a r a t i o n o f N - B U D A M a m i n e a n d i m i n e s t - B u B r a ‘ t - B u B r 0 , H O C H Z C I 2 , 0 O H O t - B u 6 0 % t - B u 2 7 9 2 8 0 2 , 6 — d l - t e r t - b u t y I - 4 - b r o m o p h e n o l 2 8 0 8 3 " : T o a n f l a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h a g a s i n l e t , r u b b e r s e p t u m , p r e s s u r e - e q u a l i z i n g d r o p p i n g f u n n e l w a s c h a r g e d w i t h 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 7 9 ( 2 0 6 g , 1 m o l ) a n d f l u s h e d w i t h a r g o n , a f t e r w h i c h 4 0 0 m L d r y C H Z C I Z w a s a d d e d . T h e g a s o u t l e t t u b e w a s c o n n e c t e d t o a g a s t r a p c o n t a i n i n g 0 . 5 M s o d i u m h y d r o x i d e . T h e d r o p p i n g f u n n e l w a s c h a r g e d w i t h b r o m i n e ( 5 3 m L , 1 . 0 5 m o l ) a n d 4 0 m L o f d r y C H 2 C | 2 . T h e r e a c t i o n v e s s e l i s i m m e r s e d i n a n i c e - w a t e r b a t h , s t i r r i n g i s i n i t i a t e d , a n d b r o m i n e i n d i c h l o r o m e t h a n e i s a d d e d o v e r 8 0 m i n s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e i s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 2 0 m i n a f t e r t h e a d d i t i o n . T h e n 1 2 0 m L o f s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m s u l f i t e ( N a 2 S O 3 ) w a s a d d e d s l o w l y a t t h a t t e m p e r a t u r e a n d t h e s t i r r i n g i s c o n t i n u e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n t i l t h e l i g h t o r a n g e c o l o r o f b r o m i n e w a s d i s c h a r g e d . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 3 L s e p a r a t i o n f u n n e l c o n t a i n i n g 8 0 0 m L o f s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H Z C I g ( 3 x 2 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r M 9 3 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m e t h a n o l - w a t e r ( m i x t u r e o f 2 6 0 m L e t h a n o l a n d 3 6 m L w a t e r ) t o a f f o r d p r o d u c t 2 8 0 a s l i g h t y e l l o w c r y s t a l i n 7 8 % y i e l d ( 2 2 5 g , 7 8 0 m m o l ) . C h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e p r o d u c t w a s r e p o r t e d i n r e f e r e n c e 8 3 b . 3 2 1 F B u B r N a H , M e l _ ° B ” 3 ' o , H O D M S O | , O ( ) o - : 5 C , 4 1 1 M 9 0 b B u ° 5 3 ” 2 8 0 2 8 2 M e t h y l a t i o n o f p h e n o l 2 8 2 : T o a n f l a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h m e c h a n i c a l s t i r r i n g d e v i c e w a s a d d e d 1 . 4 L a n h y d r o u s D M S O ( d r i e d o v e r 4 A M S ) , p u r g e d w i t h a r g o n a n d s l o w l y a d d e d s o d i u m h y d r i d e ( 5 6 g , 1 . 4 m o l ) ( 6 0 % s u s p e n s i o n i n o i l ) t o g i v e a s u s p e n s i o n . T h e f l a s k w a s t h e n s u b m e r g e d i n t o a 0 ° C i c e b a t h f o r a t l e a s t 1 0 m i n b e f o r e t h e a d d i t i o n o f 2 8 0 . W i t h r a p i d s t i r r i n g , 4 - b r o m o - 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 8 0 ( 1 6 7 g , 5 8 8 m m o l ) w a s a d d e d p o r t i o n w i s e i n 2 0 m i n . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m i n , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f m e t h y l i o d i d e ( 1 5 0 m L , 2 . 3 m o l ) v i a a d d i t i o n f u n n e l i n 1 5 m i n . U p o n a d d i t i o n , t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m o r e m i n b e f o r e t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e g r a d u a l l y . A f t e r 3 h o u r s , t h e r e d m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d 4 0 0 m L o f h e x a n e w a s a d d e d , t h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 4 L E r l e n m e y e r f l a s k c o n t a i n i n g 5 0 0 m L h e x a n e . T h e f l a s k t h a t c o n t a i n s r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u t i n t o t h e 0 ‘ C i c e b a t h , w i t h t h e c o n t i n u i n g m e c h a n i c a l s t i r r i n g , 5 0 0 m L w a t e r w a s s l o w l y a d d e d u n t i l i t a p p e a r e d t w o l a y e r s . T h e h e x a n e l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 0 m L h e x a n e . T h e c o m b i n e d h e x a n e w a s t h e n w a s h e d w i t h 3 x 4 0 0 m L w a t e r , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e a l i g h t y e l l o w s o l i d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( t w o 8 0 m m x 8 0 0 m m c o l u m n , h e x a n e a s e i u t e ) t o g i v e 2 8 2 a s w h i t e s o l i d i n a b o u t 1 0 0 % y i e l d ( 1 8 1 g , 5 8 8 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 3 9 ( s , 1 8 H ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H ) , 7 . 3 1 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H Z , C D C I 3 ) 8 3 1 . 8 6 , 3 5 . 9 0 , 6 4 . 3 6 , 1 1 6 . 4 0 , 1 2 9 . 5 0 , 1 4 5 . 9 8 , 1 5 8 . 7 3 ; 3 2 2 C h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e p r o d u c t w a s r e p o r t e d i n r e f e r e n c e 8 3 0 . t - B u B r t - B u C N C U C N , D M F : M 8 0 1 7 5 ° C , 5 1 ' ! M 6 0 t - B u 3 5 9 1 7 0 ' t - B u 2 8 2 2 8 3 P r e p a r a t i o n o f b e n z o n i t r i l e 2 8 3 : T o a n f l a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n a n d e q u i p p e d w i t h r e f l u x i n g c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 2 8 2 ( 9 1 . 7 g , 3 0 8 m m o l ) , c o p p e r c y a n i d e ( 3 2 . 7 g , 3 6 5 m m o l ) a n d 6 0 0 m L d i s t i l l e d a n h y d r o u s D M F . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r g e d w i t h a r g o n f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n t h e a r g o n i n l e t w a s r e m o v e d a n d a a r g o n b a l l o o n w a s a t t a c h e d o n t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r t h r o u g h a r u b b e r s e p t u m s t o p p e r . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x i n 1 8 0 ° C o i l b a t h f o r 8 h o u r s . T h e s o l i d C u C N d i s s o l v e d a f t e r a p p r o x i m a t e l y 2 h o u r s a n d r e d p r e c i p i t a t e a p p e a r e d s l o w l y . A f t e r 8 h o f h e a t i n g , t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n g r a d u a l l y t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d w a s t h e n p o u r e d i n t o a E r l e n m e y e r f l a s k c o n t a i n i n g a s o l u t i o n o f e t h y l e n e d i a m i n e a q u e o u s s o l u t i o n ( 2 8 0 m L e t h y l e n e d i a m i n e i n 2 5 0 0 m L w a t e r ) , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f 1 0 0 0 m L b e n z e n e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 m i n u t e s a n d t h e n l o a d e d i n t o a s e p a r a t i o n f u n n e l , t h e b e n z e n e l a y e r w a s c o l l e c t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 4 x 4 0 0 m L b e n z e n e . T h e c o m b i n e d b e n z e n e l a y e r w a s w a s h e d w i t h 5 0 0 m L 6 % N a C N s o l u t i o n , t h e n 2 x 6 0 0 m L w a t e r , d r i e d o v e r M 9 3 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a b r o w n s e m i - s o l i d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( t w o t i m e s w i t h 8 0 m m x 8 0 0 m m c o l u m n , 1 : 3 C H 2 C l 2 / h e x a n e a s e l u t e ) t o g i v e 2 8 3 a s w h i t e s o l i d i n 9 1 % y i e l d ( 6 8 g , 2 8 0 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 3 : W h i t e s o l i d , m p 7 2 - 7 4 ° C , R . = 0 . 3 0 ( 1 : 3 C H 2 C I 2 / h e x a n e ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 3 9 ( s , 1 8 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 7 . 5 1 ( s , 2 H ) ; 3 2 3 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , 0 0 0 1 3 ) 8 3 1 . 6 7 , 3 5 . 9 4 , 6 4 . 6 3 , 1 0 6 . 7 2 , 1 1 9 . 7 5 , 1 3 0 . 7 4 , 1 4 5 . 4 8 , 1 6 3 . 5 5 ; l R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 5 v s , 2 2 3 0 v s , 1 4 1 0 s , 1 2 2 9 8 ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 5 ( 3 0 ) M * , 2 3 0 ( 1 0 0 ) , 1 8 8 ( 1 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C ( 6 H 2 3 N O : C , 7 8 . 3 2 ; H , 9 . 4 5 ; N , 5 . 7 1 . F o u n d : C , 7 8 . 4 0 ; H 9 . 5 4 ; N 5 . 6 8 ; t - B u C N N H " B “ 3 ' “ “ 0 2 8 3 t - B u 2 t - B u M g ° : t a u 4 L A H , T H f = > O O T H F , f l , 2 h , . 7 M 9 0 B r e u x T H F r e f l u x 5 h r e f l u x , 1 5 h M e O O M e " u 8 6 % y i e l d t a u t - B u 2 ” 2 8 1 P r e p a r a t i o n o f N - B U D A M a m i n e 2 8 1 : T o a f l a m e - d r i e d 1 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n a n d e q u i p p e d w i t h r e f l u x i n g c o n d e n s e r w a s a d d e d m a g n e s i u m m e t a l ( 1 3 . 2 g , 5 5 0 m m o l ) , 5 0 0 m L d r y T H F , b r o m o b e n z e n e 2 8 2 ( 6 5 . 6 g , 2 2 0 m m o l ) a n d a f e w c r y s t a l s o f i o d i n e . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n f o r 3 h . T h e r e s u l t i n g l i g h t b r o w n s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o a f l a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k e q u i p p e d w i t h r e f l u x i n g c o n d e n s e r u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . A t t h e s a m e t i m e , t o a f l a m e - d r i e d 1 L f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d b e n z o n i t r i l e 2 8 3 ( 4 9 g , 2 0 0 m m o l ) a n d 5 0 0 m L d r y T H F , t h e s o l u t i o n o f 2 8 3 i n T H F w a s t h e n t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e 2 L f l a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d r e a g e n t i n 1 0 m i n a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 5 h o u r s u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n , t h e n a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d t h e n s u b m e r g e d i n t o a 0 ° C i c e b a t h . T o t h i s m i x t u r e w a s a d d e d v i a c a n n u l a a s u s p e n s i o n o f L i A I H 4 ( 8 . 7 9 g , 2 2 0 m m o l ) i n 3 0 0 m L d r y T H F w h i c h w a s i n a f l a m e - d r i e d 5 0 0 m L f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n a n d p r o - c o o l e d a t 0 ° C . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x f o r 1 5 h . U p o n 3 2 4 c o m p l e t i o n , t h e g r e e n i s h s l u r r y w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s l o w a d d i t i o n o f 9 m L w a t e r , t h e n 9 m L 1 0 % N a O H s o l u t i o n , f o l l o w e d b y 2 5 m L o f w a t e r . T h e r e s u l t e d s l u r r y w a s f i l t e r e d t h r o u g h a c i l i t e p a d , t h e g r a y s o l i d w a s w a s h e d w i t h e x c e s s o f e t h e r u n t i l n o a m i n e l e f t . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e c r u d e 2 8 1 a s a w h i t e s o l i d . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n ( 2 t i m e s 8 0 m m x 8 0 0 m m c o l u m n , 1 : 5 t o 1 : 2 E t O A c / h e x a n e a s e l u t e ) g a v e 2 8 1 a s t w o f r a c t i o n s , t h e f i r s t f r a c t i o n w a s p u r e b y 1 H N M R b u t i t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h s m a l l a m o u n t o f y e l l o w i m p u r i t y , t h e s e c o n d f r a c t i o n w a s w h i t e s o l i d , b o t h f r a c t i o n s w e r e f u r t h e r p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 2 5 E t O A c / h e x a n e ) . T h e o v e r a l l y i e l d o f 2 8 1 w a s 8 6 % ( 8 1 g , 1 7 2 m m o l ) a s w h i t e c r y s t a l s . S p e c t r a l d a t a f o r N - B U D A M a m i n e 2 8 1 : S m a l l w h i t e c r y s t a l , m p 1 7 9 - 1 8 0 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c 0 0 1 3 ) 8 1 . 3 9 ( s , 3 6 H ) , 1 . 7 6 ( s , 2 H ) , 3 . 6 6 ( s , 6 H ) , 5 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( s , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 0 9 , 3 5 . 7 7 , 5 9 . 8 1 , 6 4 . 1 0 , 1 2 5 . 1 7 , 1 3 9 . 5 4 , 1 4 3 . 1 4 , 1 5 8 . 1 7 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 1 v s , 1 4 1 0 5 ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 6 7 ( 4 ) M “ , 4 1 0 ( 1 6 ) , 2 4 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C a 1 H 4 9 N 0 2 : C , 7 9 . 6 0 ; H , 1 0 . 5 6 ; N , 2 . 9 9 . F o u n d : C , 7 9 . 6 5 ; H 1 0 . 7 8 ; N 3 . 0 9 ; T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a l l a l d i m i n e s : A l d e h y d e a n d a m i n e w e r e p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y o r d i s t i l l a t i o n b e f o r e u s e . T o a n o v e n d r i e d 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 3 0 m m o l o f a m i n e , f o l l o w e d b y 5 0 m L o f C H Z C I Z , 5 g o f M g S O x , a n d 3 0 m m o l o f a l d e h y d e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 2 - 2 4 h o u r s . U p o n c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n t h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e c r u d e i m i n e . T h e s e i m i n e s w e r e g e n e r a l l y c r y s t a l l i z e d f r o m h e x a n e / C H z C l z o r E t O A c / h e x a n e a n d o n l y t h e f i r s t c r o p w a s u s e d . 3 2 5 O M e t - B u O f - B u \ N t - B u C D 0 2 m f - B u I m i n e 2 8 4 a : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 1 0 0 E t O A c / h e x a n e , t w o c r o p s g a v e 8 7 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 6 : S m a l l w h i t e n e e d l e , m p 1 2 7 - 1 2 9 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 2 9 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 3 3 ( s , 1 8 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 2 7 ( s , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 4 4 ( m , 3 H ) , 7 . 8 6 - 7 . 8 9 ( m , 2 H ) , 8 . 5 2 ( s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 0 8 , 3 5 . 7 7 , 6 4 . 1 3 , 7 8 . 2 0 , 1 2 8 . 0 2 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 4 7 , 1 3 0 . 5 0 , 1 3 6 . 5 5 , 1 3 7 . 4 2 , 1 4 3 . 1 0 , 1 5 8 . 2 9 , 1 6 0 . 2 3 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) : 2 9 8 1 v s , 1 4 1 0 s , 1 2 2 1 s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 5 5 ( 1 ) M “ , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 2 1 8 ( 1 6 ) , 1 8 2 ( 2 9 ) ; A n a l c a l c d f o r n g H s a N O Z : C , 8 2 . 1 1 ; H 9 . 6 1 ; N 2 . 5 2 . F o u n d : C , 8 1 . 8 5 ; H , 9 . 6 5 ; N , 2 . 4 8 ; M e t - B u i t — B u 0 A M i t - B u O M e t - B u 2 8 4 b I m i n e 2 8 4 b : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 2 5 E t O A c / h e x a n e , 7 6 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 b : W h i t e s o l i d , m p 1 4 2 - 1 4 4 ° C . 3 2 6 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 2 5 - 1 . 8 9 ( m , 1 0 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 6 H ) , 2 . 2 7 ( m , 1 H ) , 3 . 6 6 ( s , 6 H ) , 5 . 2 1 ( s , 1 H ) , 7 . 0 5 ( s , 4 H ) , 7 . 7 3 ( d , J : 5 . 5 H z , 1 H ) ; " ‘ 0 N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 8 2 5 . 4 0 , 2 6 . 0 4 , 2 9 . 8 2 , 3 2 . 0 6 , 3 5 . 7 7 , 4 3 . 4 6 , 6 4 . 1 3 , 1 2 6 . 1 1 , 1 3 7 . 0 6 , 1 4 2 . 9 0 , 1 5 8 . 1 8 , 1 6 8 . 5 6 ( o n e a l i p h a t i c c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 1 v s , 2 9 3 0 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 6 2 M + ( < 1 ) , 4 5 3 ( 3 1 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 4 5 1 ( 2 9 ) , 2 1 8 9 2 7 ) , 1 8 4 ( 2 1 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 3 8 H 5 9 N 0 2 : C , 8 1 . 2 3 ; H , 1 0 . 5 8 ; N , 2 . 4 9 . F o u n d : C , 8 1 . 4 4 ; H , 1 0 . 7 9 ; N , 2 . 5 4 ; I m i n e 2 8 4 6 : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e , 8 9 % y i e l d . T h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d a s a 4 : 1 m i x t u r e o f i m i n e a n d t r a p p e d h e x a n e s o l v e n t . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 c : W h i t e s o l i d , m p 1 3 7 - 1 4 0 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 5 ( s , 3 6 H ) , 3 . 7 0 ( s , 6 H ) , 5 . 5 9 ( s , 1 H ) , 7 . 3 8 ( s , 4 H ) , 7 . 5 0 - 7 . 6 1 ( m , 3 H ) , 7 . 8 8 - 7 . 9 4 ( m , 3 H ) , 9 . 1 9 ( s , 1 H ) , 9 . 2 6 ( d , J = 8 . 5 H z , 1 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 1 1 , 3 5 . 8 1 , 6 4 . 1 5 , 7 9 . 3 5 , 1 2 5 . 0 8 , 1 2 5 . 1 6 , 1 2 6 . 0 2 , 1 2 6 . 9 9 , 1 2 8 . 5 0 , 1 2 9 . 6 5 , 1 3 0 . 9 1 , 1 3 1 . 3 8 , 1 3 1 . 9 9 , 1 3 3 . 8 5 , 1 3 7 . 6 5 , 1 4 3 . 1 7 , 1 5 8 . 3 0 , 1 6 0 . 2 3 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 1 v s , 1 6 4 3 s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; 3 2 7 M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 6 0 6 ( M + 1 ) + ( 9 ) , 6 0 5 M " ( 5 ) , 4 5 3 ( 5 0 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 4 2 2 ( 2 2 ) , 3 7 9 ( 2 2 ) ; A n a l c a l c d f o r 4 C 4 2 H 5 5 N 0 2 ' C 6 H 1 4 : C , 8 3 . 2 7 ; H , 9 . 4 0 ; N , 2 . 2 3 . F o u n d : C , 8 3 . 3 2 ; H , 9 . 8 2 ; N , 2 . 1 8 ; O M e t - B U O 6 8 1 1 D A ” 0 B r O M e 2 8 4 d t - B u I m i n e 2 8 4 d : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 1 7 E t O A c / h e x a n e , 8 1 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 d : W h i t e s o l i d , m p 1 7 2 - 1 7 4 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 3 9 ( s , 3 6 H ) , 3 . 6 7 ( s , 6 H ) , 5 . 4 6 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( s , 4 H ) , 7 . 5 4 ( d , J = 8 . 4 H z , 2 H ) , 7 . 7 1 ( d , J = 8 . 4 H z , 2 H ) , 8 . 4 2 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 0 9 , 3 5 . 7 8 , 6 4 . 1 3 , 7 8 . 1 7 , 1 2 4 . 9 1 , 1 2 5 . 9 6 , 1 2 9 . 8 0 , 1 3 1 . 7 4 , 1 3 5 . 4 8 , 1 3 7 . 2 4 , 1 4 3 . 2 2 , 1 5 8 . 3 8 , 1 5 8 . 9 3 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 3 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s , 1 0 1 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 6 3 5 M “ ( < 1 , ° ‘ B r ) , 6 3 3 M + ( < 1 , 7 9 B r ) , 4 5 3 ( 2 9 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 1 8 4 ( 2 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 8 H 5 2 B r N O Z : C , 7 1 . 9 1 ; H , 8 . 2 6 ; N , 2 . 2 1 . F o u n d : C , 7 1 . 9 9 ; H , 8 . 5 3 ; N , 2 . 1 8 ; 3 2 8 O M e t - B u t - B u . . 0 © A N 0 f - B u O M e 2 8 4 ° f - B u I m i n e 2 8 4 9 : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 1 . 5 E t O A c / h e x a n e , 7 7 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 6 : W h i t e s o l i d , m p 1 7 3 - 1 7 4 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 0 ( s , 3 6 H ) , 3 . 6 7 ( s , 6 H ) , 5 . 5 8 ( s , 1 H ) , 7 . 2 3 ( s , 4 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 7 ( m , 1 H ) , 7 . 3 2 - 7 . 3 6 ( m , 1 H ) , 7 . 5 5 ( d d , J = 8 , 1 . 4 H z , 1 H ) , 8 . 1 3 ( d d , J = 7 . 7 , 1 . 6 H z , 1 H ) , 8 . 8 2 ( s , 1 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 1 1 , 3 5 . 8 1 , 6 4 . 1 5 , 7 7 . 9 9 , 1 2 5 . 0 4 , 1 2 6 . 1 3 , 1 2 7 . 5 4 , 1 2 9 . 2 5 , 1 3 1 . 6 2 , 1 3 2 . 8 5 , 1 3 5 . 0 5 , 1 3 6 . 8 7 , 1 4 3 . 2 2 , 1 5 8 . 4 2 , 1 5 9 . 3 2 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 3 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 3 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 6 3 5 M “ ( < 1 , 8 1 B r ) , 6 3 3 M ” ( < 1 , 7 ° B r ) , 4 5 3 ( 5 8 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 3 7 9 ( 1 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 8 H 5 2 B r N 0 2 : C , 7 1 . 9 1 ; H , 8 . 2 6 ; N , 2 . 2 1 . F o u n d : C , 7 2 . 0 7 ; H , 8 . 6 0 ; N , 2 . 1 9 ; I m i n e 2 8 4 f : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m C H Z C l z l h e x a n e ( b i - l a y e r ) . T w o c r o p s g a v e 8 2 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 1 : L i g h t y e l l o w s o l i d , m p 2 2 8 - 2 2 9 ° C . 3 2 9 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 4 ( s , 3 6 H ) , 3 . 6 9 ( s , 6 H ) , 5 . 5 5 ( s , 1 H ) , 7 . 2 5 ( s , 4 H ) , 8 . 0 2 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 8 . 2 9 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 8 . 5 8 ( s , 1 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 0 5 , 3 5 . 7 8 , 6 4 . 1 3 , 7 8 . 4 9 , 1 2 3 . 8 1 , 1 2 5 . 8 7 , 1 2 9 . 0 0 , 1 3 6 . 8 4 , 1 4 2 . 0 0 , 1 4 3 . 3 8 , 1 4 9 . 0 1 , 1 5 7 . 8 2 , 1 5 8 . 5 2 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 5 9 v s , 1 5 2 8 , 1 3 3 9 , 1 2 1 9 ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 6 0 0 M + ( 5 ) , 4 5 2 ( 7 4 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 7 ) , 3 7 9 ( 1 3 ) , 2 1 8 ( 2 4 ) , 1 8 4 9 1 5 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 8 H 5 2 N 2 0 4 : c , 7 5 . 9 6 ; H , 8 . 7 2 ; N , 4 . 6 6 . F o u n d : c , 7 5 . 9 4 ; H , 9 . 1 0 ; N , 4 . 7 7 ; O M e ( ' B U O t ' B U @ N I t - B U O M e 2 8 4 9 t - B u I m i n e 2 8 4 9 : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 5 E t O A c / h e x a n e , 9 4 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 9 : W h i t e s o l i d , m p 1 7 4 - 1 7 5 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 2 ( s , 3 6 H ) , 2 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 9 ( s , 6 H ) , 5 . 4 9 ( s , 1 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 3 0 ( m , 3 H ) , 7 . 2 8 ( s , 4 H ) , 7 . 9 2 - 7 . 9 5 ( m , 1 H ) , 8 . 7 5 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 9 . 9 1 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 7 8 , 6 4 . 1 2 , 7 8 . 8 5 , 1 2 5 . 9 6 , 1 2 6 . 0 4 , 1 2 8 . 6 6 , 1 2 9 . 9 4 , 1 3 0 . 7 9 , 1 3 4 . 5 5 , 1 3 7 . 6 8 , 1 3 7 . 7 4 , 1 4 3 . 1 0 , 1 5 8 . 2 6 , 1 5 9 . 2 4 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 3 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 6 9 M + ( < 1 ) , 4 5 1 ( 6 7 ) , 8 4 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 9 H 5 5 N 0 2 : C , 8 2 . 2 0 ; H , 9 . 7 3 ; N , 2 . 4 6 . F o u n d : C , 8 2 . 1 8 ; H , 1 0 . 1 0 ; N , 2 . 4 1 ; 3 3 0 O M e t - B u I t - B u I f “ 0 M e O M e 2 8 4 " t - B u I m i n e 2 8 4 h : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 2 5 E t O A c / h e x a n e , 8 3 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 h : W h i t e s o l i d , m p 1 3 1 - 1 3 2 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 4 ( s , 3 6 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 3 . 7 2 ( s , 6 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 2 5 ( d , J : 8 . 2 H z , 2 H ) , 7 . 2 7 ( s , 4 H ) , 7 . 7 9 ( d , J : 8 . 2 H z , 2 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 2 1 . 4 8 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 7 8 , 6 4 . 1 2 , 7 8 . 1 1 , 1 2 6 . 0 8 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 9 . 2 1 , 1 3 4 . 0 7 , 1 3 7 . 5 7 , 1 4 0 . 6 8 , 1 4 3 . 0 7 , 1 5 8 . 2 9 , 1 6 0 . 1 5 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 1 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 6 9 M + ( 2 ) , 4 5 3 ( 5 3 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 3 9 2 ( 5 ) , 2 1 9 ( 1 5 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 3 9 H 5 5 N 0 2 : C , 8 2 . 2 0 ; H , 9 . 7 3 ; N , 2 . 4 6 . F o u n d : C , 8 2 . 3 6 ; H , 9 . 8 5 ; N , 2 . 7 2 ; O M e t - B u E t - B u D A N E I - B U M e O O M e t - B u 2 8 4 i I m i n e 2 8 4 i : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 5 0 E t O A c / h e x a n e , t w o c r o p s g a v e 8 6 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 i : W h i t e s o l i d , m p 1 3 2 - 1 3 3 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 4 4 ( s , 3 6 H ) , 3 . 7 1 ( s , 6 H ) , 3 . 8 5 ( s , 3 H ) , 5 . 4 9 ( s , 1 H ) , 6 . 9 6 ( d , J : 8 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 2 7 ( 8 , 4 H ) , 7 . 8 3 ( d , J : 8 . 8 H z , 2 H ) , 8 . 4 7 ( s , 1 H ) ; 3 3 1 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 3 2 . 0 9 , 3 5 . 7 7 , 5 5 . 2 4 , 6 4 . 1 0 , 7 8 . 0 6 , 1 1 3 . 8 7 , 1 2 6 . 0 7 , 1 2 9 . 6 0 , 1 2 9 . 9 4 , 1 3 7 . 6 6 , 1 4 3 . 0 3 , 1 5 8 . 2 4 , 1 5 9 . 5 3 , 1 6 1 . 5 5 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) : 2 9 5 9 v s , 1 6 0 7 v s , 1 2 5 0 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 8 5 M + ( 2 ) , 5 2 9 ( 2 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 4 1 1 ( 6 ) , 3 8 0 ( 7 ) , 2 4 7 ( 3 7 ) , 1 8 3 ( 1 8 ) ; A n a l c a l c d f o r n g H s s N O a z C , 7 9 . 9 5 ; H , 9 . 4 6 ; N , 2 . 3 9 . F o u n d : C , 8 0 . 0 6 ; H , 9 . 8 8 ; N , 2 . 3 9 ; O M e t - B u O f - B u W M t - B u O O M e 2 8 4 ] t - B u I m i n e 2 8 4 ] : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m h e x a n e , t w o c r o p s g a v e 5 6 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 ] : W h i t e s o l i d , m p 1 2 6 - 1 2 8 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 5 ( t , J = 7 . 6 H z , 3 H ) , 1 . 3 6 ( s , 3 6 H ) , 2 . 3 3 - 2 . 3 8 ( m , 2 H ) , 3 . 6 4 ( s , 6 H ) , 5 . 2 1 ( s , 1 H ) , 7 . 0 6 ( s , 4 H ) , 7 . 8 9 ( t , J : 4 . 7 H z , 1 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 0 . 4 8 , 2 9 . 1 3 , 3 2 . 0 6 , 3 5 . 7 7 , 6 4 . 1 2 , 7 7 . 7 9 , 1 2 6 . 0 8 , 1 3 7 . 1 5 , 1 4 3 . 0 0 , 1 5 8 . 2 6 , 1 6 5 . 4 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 6 9 3 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 0 7 M ” ( < 1 ) , 4 5 2 ( 2 9 ) , 2 4 7 ( 2 0 ) , 2 1 8 ( 2 2 ) , 1 8 3 ( 4 3 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C g 4 H 5 3 N O Z : C , 8 0 . 4 2 ; H , 1 0 . 5 2 ; N , 2 . 7 6 . F o u n d : C , 8 0 . 5 7 ; H , 1 0 . 5 2 ; N , 2 . 8 3 ; 3 3 2 O M e t - B u E t - B u > r § N E t - B u O M e t - B u 2 8 4 k I m i n e 2 8 4 k : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 1 0 E t O A c / h e x a n e . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 k : W h i t e s o l i d , m p 1 2 1 - 1 2 4 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 9 ( s , 9 H ) , 1 . 4 1 ( s , 3 6 H ) , 3 . 7 0 ( s , 6 H ) , 5 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 1 2 ( s , 4 H ) , 7 . 7 9 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 2 7 . 1 9 , 3 2 . 0 8 , 3 5 . 7 8 , 3 6 . 2 8 , 6 4 . 1 0 , 7 6 . 7 1 , 1 2 6 . 0 1 , 1 3 7 . 3 0 , 1 4 2 . 8 4 , 1 5 8 . 1 4 , 1 7 1 . 4 2 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) : 2 9 5 9 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 5 3 5 M + ( < 1 ) , 4 5 3 ( 2 5 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 2 1 8 ( 5 5 ) , 1 9 7 ( 2 2 ) , 1 8 3 ( 8 9 ) : A n a l c a l c d f o r 0 3 5 H 5 7 N 0 2 : C , 8 0 . 6 9 ; H , 1 0 . 7 2 ; N , 2 . 6 1 . F o u n d : C , 8 0 . 8 2 ; H , 1 1 . 1 6 ; N , 2 . 6 6 ; O M e F B I ] 0 F B U N I ‘ t - B u i - P r \ / O M e i - P r ’ S , i ( ' B U i - P r 2 8 4 i I m i n e 2 8 4 i : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 3 0 E t O A c / h e x a n e , 7 8 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 4 i : W h i t e s o l i d , m p 1 4 5 - 1 4 7 ° C . 3 3 3 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 6 ( s , 2 1 H ) , 1 . 4 0 ( s , 3 6 H ) , 3 . 6 8 ( s , 6 H ) , 6 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 6 7 ( s , 4 H ) , 7 . 6 7 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 1 . 1 3 , 1 8 . 6 5 , 3 2 . 0 5 , 3 5 . 7 5 , 6 4 . 1 0 , 7 3 . 1 9 , 9 8 . 9 5 , 1 0 0 . 6 6 , 1 2 6 . 1 0 , 1 3 6 . 6 6 , 1 4 0 . 9 3 , 1 4 3 . 2 3 , 1 5 8 . 4 7 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 5 9 v s , 2 8 6 9 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 6 6 0 M + ( < 1 ) , 4 5 1 ( 9 ) , 1 8 3 ( 1 0 ) , 1 5 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 8 ( 3 0 ) : A n a l c a l c d f o r C 4 3 H 6 9 N 0 2 8 i : C , 7 8 . 2 4 ; H , 1 0 . 5 4 ; N , 2 . 1 2 . F o u n d : C , 7 8 . 6 2 ; H , 1 0 . 9 7 ; N , 2 . 1 5 ; O 0 J 0 2 8 6 9 I m i n e 2 8 6 a : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e e x c e p t t h a t 1 . 0 5 e q u i v a l e n t o f a l d e h y d e w a s u s e d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m 1 : 1 0 0 E t O A c / h e x a n e , 6 3 % y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 6 a : W h i t e s o l i d , m p 8 7 - 8 8 ° C . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 2 1 - 1 . 3 4 ( m , 6 H ) , 1 . 6 8 - 1 . 8 6 ( m , 5 H ) , 2 . 2 7 ( s , 1 2 H ) , 5 . 1 4 ( s , 1 H ) , 6 . 8 4 ( s , 2 H ) , 6 . 9 2 ( s , 4 H ) , 7 . 6 2 ( d , J = 5 . 5 H z , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 2 1 . 3 2 , 2 5 . 3 8 , 2 5 . 9 9 , 2 9 . 7 4 , 4 3 . 4 7 , 7 8 . 2 9 , 1 2 5 . 2 5 , 1 2 8 . 3 6 , 1 3 7 . 6 5 , 1 4 4 . 1 0 , 1 6 8 . 6 4 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 2 4 v s , 1 6 6 5 v s , 1 5 9 9 v s , 1 4 4 9 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 3 3 3 , M + ( 4 ) , 2 6 6 ( 4 3 ) , 2 6 5 ( 3 8 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 2 0 8 ( 4 5 ) , 1 9 3 ( 6 6 ) , 1 7 9 ( 1 4 ) : A n a l c a l c d f o r 0 2 3 H 3 1 N : C , 8 6 . 4 3 ; H , 9 . 3 7 ; N , 4 . 2 0 . F o u n d : C , 8 6 . 3 4 ; H , 9 . 5 2 ; N , 4 . 1 9 ; 3 3 4 g o 2 8 6 b I m i n e 2 8 6 b : I m i n e w a s p r e p a r e d b y t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e e x c e p t t h a t 1 . 1 e q u i v a l e n t o f a l d e h y d e w a s u s e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s a v i s c o u s o i l a n d w a s p u r i f i e d b y d r y i n g u n d e r h i g h v a c u u m ( ~ 0 . 2 m m H g ) f o r 4 8 h o u r s t o r e m o v e e x c e s s o f a l d e h y d e , 1 0 0 % c r u d e y i e l d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 6 b : V i s c o u s o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 . 1 4 ( s , 9 H ) , 2 . 3 1 ( s , 1 2 H ) , 5 . 2 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( s , 4 H ) , 7 . 6 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 8 2 1 . 3 8 , 2 7 . 0 2 , 3 6 . 3 3 , 7 7 . 6 7 , 1 2 5 . 2 5 , 1 2 8 . 3 3 , 1 3 7 . 5 9 , 1 4 4 . 3 9 , 1 7 1 . 1 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) : 2 9 6 1 v s , 1 6 6 4 v s , 1 5 9 9 v s ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 3 0 7 M + ( < 1 ) , 2 0 8 ( 1 9 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 1 9 3 ( 4 3 ) , 1 7 8 ( 1 5 ) , 1 0 3 ( 1 4 ) ; A n a l c a l c d f o r s z H n g : C , 8 5 . 9 4 ; H , 9 . 5 1 ; N , 4 . 5 6 . F o u n d : C , 8 5 . 6 4 ; H , 9 . 8 3 ; N , 4 . 5 0 ; 3 3 5 P r e p a r a t i o n o f N - B U D A M A z i r i d i n e s T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n : P r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T o a f l a m e d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d t r i p h e n y l b o r a t e ( 4 5 m g , 0 . 1 6 m m o l ) a n d S - V A P O L ( 2 2 m g , 0 . 0 4 m m o l ) , f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y t o l u e n e . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r . A p a r t i a l v a c u u m w a s t h e n a p p l i e d t o t h e f l a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d s l o w l y . A f t e r c o m p l e t e r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c a t a l y s t w a s h e a t e d u n d e r h i g h v a c u u m ( ~ 0 . 2 m m H 9 ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h o u r t o r e m o v e t h e v o l a t i l e m a t e r i a l . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s t h e n d i s s o l v e d i n t o l u e n e a n d t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k . b B u F B u B U D A M . B U D A M 2 m o l % c a t a l y s t N M e O O M e j 1 . 1 e q u i v . E D A _ A 0 O = B U D A M R t o l u e n e , R T , 2 4 h R C O z E t , 3 ” t - B u 2 8 4 2 8 6 T y p i c a l a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d i m i n e 2 8 4 ( 2 m m o l ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d a s a b o v e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 4 m L d r y t o l u e n e a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e . T h e r e s u l t i n g o r a n g e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 2 5 0 p L , 2 . 2 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d a f t e r 3 - 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 5 m L h e x a n e . R e m o v a l o f s o l v e n t a f f o r d e d t h e c r u d e p r o d u c t . T h e c i s / t r a n s r a t i o s o f a z i r i d i n e w e r e d e t e r m i n e d b y c o m p a r i n g t h e 1 H N M R i n t e g r a t i o n v a l u e s f o r t h e r e l a t i v e a z i r i d i n e m e t h a n e p r o t o n s . T h e c i s - ( 7 - 8 H z ) a n d t h e t r a n s - ( 2 - 3 H z ) c o u p l i n g c o n s t a n t s w e r e 3 3 6 u s e d t o d i f f e r e n t i a t e t h e t w o i s o m e r s . A c y c l i c e n a m i n e p r o d u c t s w e r e a l s o d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e m i x t u r e b y N - H p r o t o n i n t e g r a t i o n r e l a t i v e t o t h e i n t e g r a t i o n o f t h e a z i r i d i n e m e t h a n e p r o t o n s . T h e c r u d e a z i r i d i n e w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t i o n w i t h t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t t o a f f o r d p r o d u c t . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y H P L C o n a c h i r a l c o l u m n . b B u F B u e B u F B u N 0 0 2 E t 2 8 5 8 C i s - a z l r i d l n e 2 8 5 8 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 a w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 2 5 9 g , 1 . 9 6 m m o l ) , 9 8 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % 6 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e f l P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 1 5 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 9 . 3 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 8 : W h i t e s o l i d ; m p 1 5 6 - 1 5 8 ° C ; R . = 0 . 2 6 ( 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = - 1 6 . 1 ( c = 1 . 0 , C c h l z ) o n 9 9 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 a f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 9 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 4 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 3 ( s , 1 8 H ) , 2 . 6 7 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 1 9 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 8 5 ( s , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 8 ( m , 3 H ) , 7 . 3 5 ( s , 2 H ) , 7 . 4 5 ( s , 2 H ) , 7 . 5 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) 8 = 1 3 . 9 3 , 3 2 . 0 2 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 6 7 , 3 5 . 7 5 , 4 6 . 3 3 , 4 8 . 7 7 , 6 0 . 4 9 , 6 3 . 9 0 , 6 3 . 9 8 , 7 7 . 2 1 , 1 2 5 . 3 2 , 1 2 5 . 4 3 , 1 2 7 . 2 2 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 8 . 1 2 , 1 3 5 . 2 9 , 1 3 6 . 6 8 , 1 3 6 . 8 3 , 1 4 2 . 9 6 , 1 4 3 . 0 3 , 1 5 8 . 2 0 , 1 6 8 . 2 4 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; 3 3 7 I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 7 5 0 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 0 2 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 4 1 M ” ( 1 ) , 5 6 8 ( 3 ) , 4 5 3 ( 7 0 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 2 7 ) , 3 7 9 ( 2 0 ) , 1 1 6 ( 2 3 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 2 H 5 9 N O 4 : C , 7 8 . 5 8 ; H , 9 . 2 6 ; N , 2 . 1 8 . F o u n d : C , 7 8 . 4 1 ; H , 9 . 0 9 ; N , 2 . 1 8 ; t B u F B u M 9 0 0 O O M e b B u t B u N 0 0 2 E t 2 8 5 b C i s - a z l r l d i n e 2 8 5 b : T h e a z i r i d i n a t i o n w a s c o n d u c t e d w i t h 1 m m o l o f i m i n e 2 8 3 b a n d 4 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 3 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 b w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 1 3 6 g , 1 . 7 6 m m o l ) , 8 8 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 9 % 9 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 7 : 0 . 3 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 4 . 5 1 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 4 4 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 b : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d ; m p 4 8 - 5 2 ° C ; R , = 0 . 2 5 ( 3 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 6 7 . 3 ( c = 1 . 0 , E t O A c ) o n 8 9 % e e ( 2 R , 3 F ? ) - 2 8 5 b f r o m S — V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 8 2 - 1 . 6 4 ( m , 1 1 H ) , 1 . 2 3 ( t , J : 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 7 4 - 1 . 7 9 ( m , 1 H ) , 2 . 2 4 ( d , J : 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 5 0 ( s , 1 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 4 . 0 8 - 4 . 2 5 ( m , 2 H ) , 7 . 0 7 ( s , 2 H ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) 8 = 1 4 . 2 7 , 2 5 . 2 3 , 2 5 . 5 5 , 2 6 . 2 0 , 3 0 . 1 2 , 3 1 . 2 0 , 3 1 . 9 9 , 3 2 . 0 9 , 3 5 . 6 0 , 3 5 . 7 0 , 3 6 . 2 8 , 4 3 . 2 5 , 5 2 . 3 8 , 6 0 . 5 3 , 6 4 . 0 1 , 6 4 . 1 2 , 7 7 . 9 0 , 1 2 5 . 5 2 , 1 2 6 . 6 6 , 1 3 6 . 1 9 , 1 3 6 . 9 2 , 1 4 2 . 7 0 , 1 4 2 . 8 2 , 1 5 8 . 1 8 , 1 5 8 . 8 8 , 1 7 0 . 0 2 ; 3 3 8 l R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 5 9 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s , 1 1 7 9 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 4 7 M + ( 8 ) , 5 9 0 ( 3 ) , 5 6 4 ( 2 7 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 2 9 ) , 3 9 1 ( 1 1 ) , 3 7 9 ( 2 5 ) , 1 8 3 ( 3 7 ) : A n a l c a l c d f o r C 4 2 H 5 5 N O 4 : C , 7 7 . 8 5 ; H , 1 0 . 1 1 ; N , 2 . 1 6 . F o u n d : C , 7 . 9 1 ; H , 1 0 . 4 8 ; N , 2 . 1 5 ; fi B u b B u M e O ] l O M e F B u N r B u i 0 0 0 2 1 3 2 8 5 c C i s - a z i r i d i n e 2 8 5 c : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e i m i n e w a s u s e d a s a m i x t u r e o f i m i n e 2 8 5 c a n d t r a p p e d h e x a n e s o l v e n t ( 4 : 1 ) w h i c h i s o f 9 6 . 5 % c h e m i c a l p u r i t y . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 c w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 2 9 3 g , 1 . 8 6 m m o l ) , 9 6 % y i e l d b a s e d o n s t a r t i n g m a t e r i a l . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % 6 9 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 0 : 1 0 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r w a s 4 . 0 1 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 1 ? , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 8 . 0 0 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 c : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d ; m p 6 4 - 1 2 0 ° C ; R . = 0 . 2 5 ( 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = - 2 2 . 3 ( c = 1 . 0 , C H z C l z ) o n 9 9 % e e ( 2 R , 3 F i ) - 2 8 5 8 f r o m 8 - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 7 0 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 4 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 9 ( s , 1 8 H ) , 2 . 9 8 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 4 ( s , 3 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 8 1 ( m , 3 H ) , 4 . 0 4 ( s , 1 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 5 2 ( m , 3 H ) , 7 . 5 0 ( s , 2 H ) , 7 . 5 5 ( s , 2 H ) , 7 . 7 5 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 8 4 ( d , J = 7 . 7 H z , 1 H ) , 7 . 9 5 ( d , J : 7 . 8 H z , 1 H ) , 8 . 1 7 ( d , J : 8 . 4 H z , 1 H ) ; 3 3 9 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 6 1 , 3 2 . 0 9 , 3 2 . 1 4 , 3 5 . 7 2 , 3 5 . 7 8 , 4 5 . 9 2 , 4 7 . 0 3 , 6 0 . 2 1 , 6 3 . 9 3 , 6 4 . 0 1 , 7 7 . 8 2 , 1 2 2 . 9 4 , 1 2 5 . 0 7 , 1 2 5 . 3 7 , 1 2 5 . 7 6 , 1 2 5 . 8 4 , 1 2 7 . 0 5 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 8 . 5 1 , 1 3 0 . 7 6 , 1 3 1 . 5 6 , 1 3 3 . 0 6 , 1 3 6 . 6 6 , 1 3 6 . 9 3 , 1 4 3 . 1 3 , 1 5 8 . 2 9 , 1 5 8 . 4 5 , 1 6 8 . 2 1 ( t w o a r y l c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 9 1 M ” ( < 1 ) , 4 5 3 ( 3 6 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 3 7 9 ( 6 ) , 1 9 3 ( 6 ) , 1 6 7 ( 2 3 x A n a l c a l c d f o r C s t m N O x : C , 7 9 . 8 4 ; H , 8 . 8 9 ; N , 2 . 0 2 . F o u n d : C , 7 9 . 9 3 ; H , 8 . 9 3 ; N , 1 . 8 6 ; b B u r B u M e O ] l O M e t - B u N t - B u C O Z E I 3 ' 2 8 5 d C i s - a z i r i d i n e 2 8 5 d : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e u s i n g 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 d w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 4 2 g , 1 . 9 7 m m o l ) , 9 9 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 4 3 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 9 . 1 5 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 d : W h i t e s o l i d ; m p 1 4 6 - 1 4 8 ° C ; R ; = 0 . 3 2 ( 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 3 . 0 ( c = 1 . 0 , C H 2 C | 2 ) o n 9 9 % e e ( 2 8 , 3 8 ) - 2 8 5 d f r o m R - V A P O L ; 3 4 0 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 2 ( t , J = 6 . 9 H z , 3 H ) , 1 . 3 3 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 1 ( s , 1 8 H ) , 2 . 6 7 ( d , J : 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 1 2 ( d , J : 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 1 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) , 7 . 3 7 ( s , 4 H ) , 7 . 4 1 ( s , 2 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 9 , 3 2 . 0 3 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 6 9 , 3 5 . 7 7 , 4 6 . 3 3 , 4 8 . 0 4 , 6 0 . 6 1 , 6 3 . 9 3 , 6 3 . 9 8 , 7 7 . 1 5 , 1 2 1 . 2 1 , 1 2 5 . 2 9 , 1 2 5 . 3 8 , 1 2 9 . 8 8 , 1 3 0 . 6 8 , 1 3 4 . 4 4 , 1 3 6 . 4 0 , 1 3 6 . 6 2 , 1 4 3 . 1 1 , 1 5 8 . 2 9 , 1 5 8 . 3 3 , 1 6 9 . 8 8 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 6 9 1 v s , 1 7 4 0 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 7 2 1 ( M * , 8 ‘ B r , < 1 ) , 7 1 9 ( M * , 7 9 B r , < 1 ) , 4 5 3 ( ° ‘ B r , 5 1 ) , 4 5 1 ( 7 9 B r , 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 3 ) , 3 7 9 ( 1 2 ) A n a l c a l c d f o r C 4 2 H s a B r N O 4 : C , 6 9 . 9 8 ; H , 8 . 1 1 ; N , 1 . 9 4 . F o u n d : C , 7 0 . 0 5 ; H , 8 . 1 0 ; N , 1 . 9 5 ; b B u 8 B u M e O O M e t - B u O O t - B u B r N 0 0 2 1 3 2 8 5 9 C I s - a z l r i d i n e 2 8 5 e : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p r e c i p i t a t e d o n 6 9 s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y g r a v i t y c o l u m n a n d e l u t e d w i t h 3 0 t o 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 9 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 2 1 2 g , 1 . 6 8 m m o l ) , 8 4 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 6 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e f l P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s 4 . 7 0 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 8 . 3 1 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 9 : W h i t e s o l i d ; m p 1 2 0 - 1 2 1 ° C ; R ; = 0 . 2 5 ( 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 1 1 . 5 ( c = 1 . 0 , C H 2 0 | 2 ) o n 9 6 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 9 f r o m S - V A P O L ; 3 4 1 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 9 4 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 9 ( s , 1 8 H ) , 2 . 7 6 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 3 1 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 3 . 8 8 ( s , 1 H ) , 3 . 8 5 - 3 . 9 2 ( m , 2 H ) , 7 . 0 5 - 7 . 0 8 ( m , 1 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 2 4 ( m , 1 H ) , 7 . 3 4 ( s , 2 H ) , 7 . 3 8 ( s , 2 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 0 ( m , 1 H ) , 7 . 7 3 ( d d , J = 7 . 7 , 1 . 6 H z , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 8 , 3 2 . 0 6 , 3 2 . 0 9 , 3 5 . 7 0 , 3 5 . 7 5 , 4 5 . 6 8 , 4 9 . 4 5 , 6 0 . 4 4 , 6 3 . 9 5 , 6 3 . 9 9 , 7 7 . 2 4 , 1 2 3 . 3 5 , 1 2 5 . 2 6 , 1 2 5 . 5 7 , 1 2 6 . 4 0 , 1 2 8 . 6 9 , 1 3 1 . 3 6 , 1 3 1 . 5 2 , 1 3 4 . 7 5 , 1 3 6 . 4 8 , 1 3 6 . 7 2 , 1 4 3 . 1 1 , 1 4 3 . 1 4 , 1 5 8 . 2 6 , 1 6 7 . 9 4 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 7 5 1 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s , 1 2 0 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 7 2 1 ( M * , 8 ‘ B r , < 1 ) , 7 1 9 ( M * , 7 9 B r , < 1 ) , 4 5 3 ( 8 1 B r , 8 1 ) , 4 5 1 ( 7 9 B r , 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 2 0 ) , 3 7 9 ( 1 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 2 H 5 g B r N 0 4 : C , 6 9 . 9 8 ; H , 8 . 1 1 ; N , 1 . 9 4 . F o u n d : C , 6 9 . 8 5 ; H , 7 . 9 8 ; N , 1 . 7 8 ; r B u 8 8 0 M 6 0 O M e t - B u O O t - B u N M 0 0 2 5 1 0 2 ” 2 8 5 f C I s - a z i r i d i n e 2 8 5 f : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 5 - 1 2 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 1 w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 3 2 5 g , 1 . 9 2 m m o l ) , 9 6 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 6 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k — O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 6 : 4 h e x a n e f l P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 7 . 0 9 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 9 . 0 4 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 f : W h i t e s o l i d ; m p 1 4 3 - 1 4 5 ° C ; R . = 0 . 2 3 ( 1 2 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = - 1 4 . 7 ( c = 1 . 0 , C H 2 C l 2 ) o n 9 6 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 1 f r o m 8 - V A P O L ; 3 4 2 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 2 ( t , J : 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 3 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 1 ( s , 1 8 H ) , 2 . 7 9 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 2 4 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 8 8 ( s , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 4 0 ( s , 2 H ) , 7 . 6 7 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) , 8 . 1 3 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 9 , 3 2 . 0 1 , 3 2 . 0 8 , 3 5 . 6 9 , 3 5 . 7 6 , 4 6 . 8 5 , 4 7 . 7 1 , 6 0 . 8 1 , 6 3 . 9 4 , 6 3 . 9 9 , 7 7 . 0 6 , 1 2 2 . 7 9 , 1 2 5 . 1 9 , 1 2 5 . 2 7 , 1 2 9 . 0 5 , 1 3 6 . 0 9 , 1 3 6 . 3 1 , 1 4 2 . 9 3 , 1 4 3 . 2 5 . 1 4 7 . 2 4 , 1 5 8 . 3 7 , 1 5 8 . 4 4 , 1 6 7 . 3 2 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 3 v s , 1 7 4 8 v s , 1 5 2 4 v s , 1 4 1 2 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 8 7 M * ( 1 ) , 4 5 3 ( 5 8 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 3 ) , 3 9 1 ( 4 ) , 2 3 3 ( 7 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 2 H 5 8 N 2 0 6 : C , 7 3 . 4 4 ; H , 8 . 5 1 ; N , 4 . 0 8 . F o u n d : C , 7 3 . 5 6 ; H , 8 . 6 1 ; N , 4 . 1 3 ; b B u b B u f B u b B u M e N 0 0 2 E t 2 8 5 9 C i s - a z i r i d i n e 2 8 5 9 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 9 w a s i s o l a t e d a s a f o a m - l i k e w h i t e s o l i d ( 1 . 2 7 5 g , 1 . 9 4 m m o l ) , 9 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . 7 H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r w a s 4 . 4 7 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 8 . 2 0 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 9 : W h i t e f o a m - l i k e s o l i d ; m p 1 4 4 - 1 4 7 ° C ; R . = 0 . 2 9 ( 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 1 8 . 0 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 9 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 9 f r o m S - V A P O L ; 3 4 3 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 8 7 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 0 ( s , 1 8 H ) , 2 . 2 9 ( s , 3 H ) , 2 . 6 9 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 1 6 ( d , J : 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 1 ( s , 1 H ) , 3 . 7 8 - 3 . 9 1 ( m , 2 H ) , 7 . 0 1 - 7 . 1 1 ( m , 3 H ) , 7 . 3 9 ( s , 2 H ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 6 8 - 7 . 7 1 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 7 9 , 1 8 . 7 8 , 3 2 . 0 9 , 3 2 . 1 2 , 3 5 . 7 2 , 3 5 . 7 7 , 4 5 . 3 7 , 4 7 . 6 0 , 6 0 . 2 9 , 6 3 . 9 0 , 6 3 . 9 8 , 7 7 . 7 3 , 1 2 5 . 0 4 , 1 2 5 . 2 9 , 1 2 5 . 6 3 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 9 . 0 1 , 1 2 9 . 1 2 , 1 3 3 . 4 6 , 1 3 5 . 9 8 , 1 3 6 . 8 4 , 1 3 7 . 0 2 , 1 4 3 . 0 7 , 1 5 8 . 2 0 , 1 5 8 . 3 6 , 1 6 8 . 4 6 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 5 5 M “ ( 2 ) , 4 5 3 ( 6 8 ) , 4 2 1 ( 2 0 ) , 3 7 9 ( 1 6 ) , 1 3 1 ( 2 7 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 3 H 6 1 N O 4 : C , 7 8 . 7 3 ; H , 9 . 3 7 ; N , 2 . 1 4 . F o u n d : C , 7 8 . 8 7 ; H , 9 . 7 5 ; N , 2 . 0 4 ; F B u F B u M e O i O O M e F B u b B u N C O z E t M e 2 8 5 h C i s - a z i r l d i n e 2 8 5 h : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p r e c i p i t a t e d o n 6 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 h w a s i s o l a t e d a s a w h i t e f o a m - l i k e s o l i d ( 1 . 2 4 9 g , 1 . 9 0 m m o l ) , 9 5 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 8 : 2 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 4 . 8 1 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 8 . 7 2 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 h : W h i t e s o l i d ; m p 1 5 2 - 1 5 5 ° C ; R ; = 0 . 2 1 ( 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 1 1 . 8 ( c = 1 . 0 , C H C I a ) o n 9 9 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 h f r o m 8 - V A P O L ; 3 4 4 F ” “ ‘ - " " ' 1 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 2 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 3 ( s , 1 8 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 6 4 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 1 7 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 8 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 9 ( m , 2 H ) , 7 . 0 7 ( d , J = 7 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 3 6 ( s , 2 H ) , 7 . 3 8 ( d , J = 7 . 8 H z , 2 H ) , 7 . 4 4 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 7 , 2 1 . 0 9 , 3 2 . 0 5 , 3 2 . 1 2 , 3 5 . 6 7 , 3 5 . 7 5 , 4 6 . 1 8 , 4 8 . 7 6 , 6 0 . 1 4 , 6 3 . 8 9 , 6 3 . 9 6 , 7 7 . 3 0 , 1 2 5 . 3 7 , 1 2 5 . 5 1 , 1 2 8 . 0 1 , 1 2 8 . 2 5 , 1 3 2 . 3 0 , 1 3 6 . 7 4 , 1 3 6 . 8 9 , 1 4 2 . 9 3 , 1 4 3 . 0 0 , 1 5 8 . 2 1 , 1 6 8 . 3 0 ( t w o a r y l c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 4 1 2 v s , 1 2 2 1 v s , 1 2 2 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 5 5 M + ( < 1 ) , 4 5 2 ( 6 8 ) , 2 3 3 ( 5 ) , 2 0 4 ( 1 5 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 3 H 6 1 N O 4 : C , 7 8 . 7 3 ; H , 9 . 3 7 ; N , 2 . 1 4 . F o u n d : C , 7 8 . 8 2 ; H , 9 . 2 6 ; N , 2 . 2 4 ; 8 8 0 b B u P B u F B u N C O z E t ” ' 9 0 2 8 5 i O l a - a z i r i d i n e 2 8 5 i : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s p r e c i p i t a t e d o n 6 g o f E t 3 N b u f f e r e d s i l i c a g e l , p u r i f i e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y w i t h E t a N b u f f e r e d s i l i c a g e l a n d e l u t e d w i t h 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 i w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 . 1 6 4 g , 1 . 7 4 m m o l ) , 8 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 8 % 6 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 5 : 5 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 4 4 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 9 . 2 1 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 1 : W h i t e s o l i d ; m p 1 6 0 - 1 6 2 ° C ; R . = 0 . 2 3 ( 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 8 . 6 ( c = 1 . 0 , C H Z C I Z ) o n 9 8 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 i f r o m 8 - V A P O L ; 3 4 5 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 2 ( t , J : 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 3 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 2 ( s , 1 8 H ) , 2 . 6 1 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 1 4 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 5 ( s , 3 H ) , 3 . 8 3 ( s , 1 H ) , 3 . 9 1 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 6 . 8 0 ( d , J = 8 . 5 H z , 2 H ) , 7 . 3 3 ( s , 2 H ) , 7 . 4 1 ( d , J = 8 . 5 H z , 2 H ) , 7 . 4 3 ( s , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 4 . 0 0 , 3 2 . 0 5 , 3 2 . 1 2 , 3 5 . 6 9 , 3 5 . 7 5 , 4 6 . 2 5 , 4 8 . 4 8 , 5 5 . 1 6 , 6 0 . 4 3 , 6 3 . 9 0 , 6 3 . 9 8 , 7 7 . 2 4 , 1 1 3 . 0 5 , 1 2 5 . 3 8 , 1 2 5 . 4 8 , 1 2 7 . 4 8 , 1 2 9 . 2 2 , 1 3 6 . 7 1 , 1 3 6 . 8 7 , 1 4 2 . 9 4 , 1 4 3 . 0 3 , 1 5 8 . 2 1 , 1 5 8 . 9 3 , 1 6 8 . 3 3 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 7 1 M “ ( < 1 ) , 4 5 2 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 1 ) , 3 3 9 ( 1 5 ) , 2 2 0 ( 3 0 ) , 1 7 3 ( 1 2 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 4 3 H 6 1 N 0 5 : C , 7 6 . 8 6 ; H , 9 . 1 5 ; N , 2 . 0 8 . F o u n d : C , 7 6 . 6 0 ; H , 8 . 9 9 ; N , 2 . 0 8 ; b B u b B u I M e O l l l l ( N M e h B u t B u N \ A c o z a 2 8 5 ] C I s - a z i r i d i n e 2 8 5 ] : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . C r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 ] w a s i s o l a t e d a s a v i s c o u s o i l ( 7 3 6 m g , 1 . 2 4 m m o l ) , 6 2 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 3 % 6 9 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 9 : 0 . 1 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 6 . 9 8 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 7 . 9 1 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 ] : V i s c o u s o i l ; R ; = 0 . 2 3 ( 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 6 6 . 3 ( c = 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 3 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 ] f r o m S - V A P O L ; 3 4 6 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 7 2 ( t , J = 7 . 2 H z , 3 H ) , 1 . 2 4 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 8 ( s , 1 8 H ) , 1 . 5 1 - 1 . 6 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 4 ( d d , J = 6 . 7 H z , 1 3 . 2 H z , 1 H ) , 2 . 2 9 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 4 . 1 2 - 4 . 1 9 ( m , 2 H ) , 7 . 1 3 ( s , 2 H ) , 7 . 2 8 ( s , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 1 . 3 3 , 1 4 . 2 9 , 2 1 . 2 9 , 3 2 . 0 5 , 3 2 . 0 8 , 3 5 . 6 6 , 3 5 . 6 9 , 4 3 . 1 3 , 4 8 . 8 9 , 6 0 . 5 9 , 6 3 . 9 9 , 6 4 . 0 5 , 7 7 . 3 3 , 1 2 5 . 5 5 , 1 2 6 . 1 1 , 1 3 6 . 2 5 , 1 3 6 . 9 0 , 1 4 2 . 7 9 , 1 4 2 . 8 5 , 1 5 8 . 2 0 , 1 5 8 . 5 6 , 1 6 9 . 8 7 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 1 7 4 8 v s , 1 1 8 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 9 4 M + ( < 1 ) , 4 5 3 ( 1 3 ) , 4 5 2 ( 5 4 ) , 2 1 8 ( 2 2 ) , 1 9 7 ( 1 3 ) , 1 8 3 ( 3 1 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 3 8 H 5 9 N 0 4 : C , 7 6 . 8 5 ; H , 1 0 . 0 1 ; N , 2 . 3 6 . F o u n d : C , 7 6 . 7 5 ; H , 1 0 . 1 8 ; N , 2 . 3 0 ; t B u r B u M 9 0 3 O 0 M 9 F B u b B u N C O z E t 2 8 5 k O l a - a z i r i d i n e 2 8 5 k : T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d w i t h 1 m m o l i m i n e 2 8 5 k a n d 1 0 m o l % S - V A N O L c a t a l y s t . A 9 5 % c o n v e r s i o n o f s t a r t i n g m a t e r i a l w a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 3 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 k w a s i s o l a t e d a s a w h i t e a m o r p h o u s s o l i d ( 4 7 5 m g , 0 . 7 6 m m o l ) , 7 6 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 0 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . 3 4 7 H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 8 : 0 . 2 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m L / m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 4 . 6 5 m i n a n d t h a t o f t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 7 6 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 k : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d ; m p 4 2 - 4 8 ° C ; R ; = 0 . 3 ( 3 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 5 8 . 2 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 8 0 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 k f r o m S - V A N O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 6 6 ( s , 9 H ) , 1 . 2 5 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 1 ( s , 1 8 H ) , 1 . 6 3 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 2 . 1 5 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 3 9 ( s , 1 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 4 . 1 3 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 2 4 ( s , 2 H ) , 7 . 4 7 ( s , 2 H ) ; “ * 0 N M R ( 0 0 0 . , 7 5 M H z ) 8 = 1 4 . 1 2 , 2 7 . 4 9 , 3 1 . 6 4 , 3 2 . 0 9 , 3 2 . 1 7 , 3 5 . 6 7 , 3 5 . 7 5 , 4 3 . 3 7 , 5 6 . 1 8 , 6 0 . 4 7 , 6 3 . 9 9 , 6 4 . 1 5 , 7 9 . 4 7 , 1 2 5 . 4 9 , 1 2 6 . 3 3 , 1 3 6 . 7 2 , 1 3 7 . 8 6 , 1 4 2 . 8 4 , 1 5 8 . 0 4 , 1 5 8 . 5 6 , 1 6 9 . 9 6 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 5 9 v s , 1 7 5 0 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 2 2 M + ( 1 ) , 4 5 3 ( 5 4 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 3 7 9 ( 1 1 ) , 1 8 3 ( 1 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 0 H 6 3 N O 4 : C , 7 7 . 2 5 ; H , 1 0 . 2 1 ; N , 2 . 2 5 . F o u n d : C , 7 7 . 3 6 ; H , 1 0 . 3 6 ; N , 2 . 2 2 ; b B u b B u M 9 0 0 l O M e b B u b B u N T I P S 2 8 5 i C i s - a z i r i d l n e 2 8 5 i : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h 2 m o l % 8 - V A P O L c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 4 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 5 i w a s i s o l a t e d a s a w h i t e a m o r p h o u s s o l i d ( 1 . 4 4 g , 1 . 9 4 m m o l ) , 9 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 3 % 9 9 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . 3 4 8 H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 8 : 0 . 2 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 1 1 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 8 8 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 5 i : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d ; m p 5 0 - 5 6 ° C ; R ; = 0 . 2 4 ( 4 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = - 1 4 . 7 ( c = 1 . 0 , C H Z C I Z ) o n 8 3 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 5 I f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 1 . 0 3 ( s , 1 8 H ) , 1 . 0 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 7 ( t , J = 7 . 2 H z , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 8 ( s , 1 8 H ) , 2 . 5 2 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 2 . 6 2 ( d , J = 6 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 1 - 4 . 2 2 ( m , 2 H ) , 7 . 2 5 ( s , 2 H ) , 7 . 2 6 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 1 . 1 6 , 1 4 . 2 1 , 1 8 . 5 5 , 3 2 . 0 9 , 3 2 . 1 2 , 3 5 . 4 5 , 3 5 . 7 3 , 4 5 . 0 7 , 6 1 . 0 3 , 6 4 . 0 0 , 6 4 . 0 2 , 7 6 . 6 8 , 8 3 . 6 6 , 1 0 2 . 3 6 , 1 2 5 . 5 7 , 1 2 5 . 6 0 , 1 3 5 . 8 6 , 1 3 5 . 9 6 , 1 4 3 . 0 0 , 1 4 3 . 1 0 , 1 5 8 . 4 4 , 1 6 7 . 1 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 6 1 v s , 2 8 6 7 v s , 1 4 1 4 v s , 1 2 2 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 7 4 6 M + ( 2 ) , 7 4 5 ( 5 ) , 6 5 8 ( 2 ) , 4 5 3 ( 3 6 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 8 ) , 3 8 0 ( 1 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 7 H 7 5 N 0 4 8 i : C , 7 5 . 6 5 ; H , 1 0 . 1 3 ; N , 1 . 8 8 . F o u n d : C , 7 5 . 4 5 ; H , 1 0 . 3 4 ; N , 1 . 9 0 ; N 0 0 2 a 2 8 7 a C I s - a z i r i d i n e 2 8 7 8 : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w a s e m p l o y e d e x c e p t t h a t 1 m m o l i m i n e 2 8 6 8 a n d 4 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t w a s u s e d . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p r e c i p i t a t e d o n 3 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 3 4 9 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c . P r o d u c t 2 8 7 a w a s i s o l a t e d a s a v i s c o u s o i l ( 3 6 4 m g , 0 . 8 7 m m o l ) , 8 7 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 1 % 6 6 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e I k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 5 . 6 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 6 . 7 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 7 a : V i s c o u s o i l ; R , = 0 . 2 3 ( 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 1 2 6 . 4 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 1 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 7 a f r o m 8 - V A P O L ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 4 8 - 0 . 6 2 ( m , 1 H ) , 0 . 9 5 - 1 . 6 5 ( m , 1 0 H ) , 1 . 2 7 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 7 7 - 1 . 8 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 4 ( d , J = 6 . 9 H z , 1 H ) , 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 2 . 2 7 ( s , 6 H ) , 3 . 4 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 7 - 4 . 2 6 ( m , 2 H ) , 6 . 8 5 ( s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( s , 2 H ) , 7 . 1 3 ( s , 2 H ) ; ” ' 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 4 . 2 0 , 2 1 . 1 2 , 2 1 . 2 1 , 2 5 . 2 8 , 2 5 . 4 8 , 2 6 . 0 8 , 3 0 . 0 4 , 3 0 . 7 4 , 3 6 . 2 5 , 4 3 . 3 2 , 5 2 . 1 4 , 6 0 . 4 7 , 7 8 . 2 8 , 1 2 4 . 7 9 , 1 2 6 . 0 1 , 1 2 8 . 3 7 , 1 2 8 . 9 2 , 1 3 7 . 3 9 , 1 3 7 . 5 3 , 1 4 2 . 2 3 , 1 4 2 . 5 0 , 1 6 9 . 6 4 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 2 6 v s , 1 7 4 6 , 1 1 8 1 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 9 M + ( < 1 ) , 2 2 4 ( 1 0 0 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 1 9 6 ( 5 3 ) , 1 7 8 ( 1 3 ) , 1 0 2 ( 2 7 ) ; A n a l c a l c d f o r n g H 3 7 N 0 2 1 C , 8 0 . 1 5 ; H , 8 . 8 9 ; N , 3 . 3 4 . F o u n d : C , 8 0 . 0 9 ; H , 9 . 2 4 ; N , 3 . 3 0 ; O O $ 0 0 . 5 . 2 8 7 b C I s - a z l r l d l n e 2 8 7 b : T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d w i t h 1 m m o l i m i n e 2 8 6 b a n d 1 0 m o l % S - V A P O L c a t a l y s t . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p r e c i p i t a t e d o n 3 g r a m o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y g r a v i t y c h r o m a t o g r a p h y a n d e l u t e d w i t h 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c . 3 5 0 P r o d u c t 2 8 7 b w a s i s o l a t e d a s a v i s c o u s o i l ( 3 7 1 m g , 0 . 9 4 m m o l ) , 9 4 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 6 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . H P L C c o n d i t i o n s : P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 5 : 0 . 5 h e x a n e fi P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r w a s 6 . 6 m i n a n d t h a t o f t h e m i n o r ( 2 8 , 3 8 ) - e n a n t i o m e r w a s 7 . 5 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 7 b : C o l o r l e s s v i s c o u s o i l ; R ; = 0 . 2 2 ( 2 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ o r b = 1 2 1 . 8 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) o n 9 6 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 7 b f r o m S - V A P O L ; 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 8 = 0 . 7 1 ( s , 9 H ) , 1 . 3 0 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 7 1 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 2 . 1 1 ( d , J : 7 . 1 H z , 1 H ) , 2 . 2 7 ( s , 6 H ) , 2 . 2 9 ( s , 6 H ) , 3 . 4 2 ( s , 1 H ) , 4 . 0 6 - 4 . 2 6 ( m , 2 H ) , 6 . 8 4 ( s , 2 H ) , 7 . 0 0 ( s , 2 H ) , 7 . 2 8 ( s , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 4 . 1 2 , 2 1 . 2 4 , 2 1 . 3 5 , 2 7 . 4 5 , 3 1 . 5 8 , 4 3 . 3 1 , 5 6 . 1 9 , 6 0 . 4 7 , 7 9 . 3 7 , 1 2 5 . 0 2 , 1 2 5 . 9 2 , 1 2 8 . 4 2 , 1 2 8 . 8 1 , 1 3 7 . 4 5 , 1 3 7 . 5 0 , 1 4 2 . 6 4 , 1 4 3 . 3 5 , 1 6 9 . 9 1 ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 2 9 5 6 v s , 1 7 4 9 v s , 1 1 8 6 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 3 M + ( < 1 ) , 2 2 4 ( 1 9 ) , 2 2 3 ( 1 0 0 ) , 1 9 3 ( 2 8 ) , 1 7 0 ( 4 3 ) , 1 4 2 ( 6 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 6 H 3 5 N 0 2 : C , 7 9 . 3 5 ; H , 8 . 9 6 ; N , 3 . 5 6 . F o u n d : C , 7 9 . 6 2 ; H , 9 . 3 2 ; N , 3 . 5 6 ; 3 5 1 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s w i t h V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : R P h [ D b / A N A 1 3 5 1 e q u i v . R R 0 . 2 e q u i v . E D A P h P h 0 . 0 5 e q u i v . V A P O L - b o r a t i N + I P h C C I 4 , R T , 2 4 h i E _ / _ 5 P h C O z E t P h C O z E t B 1 3 6 T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 1 m m o l o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 a n d 1 m m o l o f i m i n e A . T h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 0 5 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e s . E t h y l d i a z o a c e t a t e ( 0 . 2 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p b y a d d i t i o n o f 1 0 m L o f h e x a n e , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e r a t i o o f t h e t w o a z i r i d i n e s ( B v s . 1 3 6 ) w a s d e t e r m i n e d b y t h e 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e C - 2 a n d C - 3 m e t h i n e p r o t o n s o f B a n d 1 3 6 i n a p p r o p r i a t e s o l v e n t . e n t r y i m i n e A N M R s o l v e n t 8 O f 1 3 6 6 O f B B : 1 3 6 ( P P M ) ( P P M ) t 2 8 4 8 d 6 - b e n z e n e 2 . 6 1 , 2 . 9 0 2 . 5 7 , 2 . 8 7 1 6 : 1 2 2 0 7 C D 0 1 3 2 . 6 1 , 3 . 5 1 2 . 6 9 , 3 . 2 2 1 2 : 1 3 1 6 7 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 2 2 . 5 9 , 2 . 9 2 1 0 : 1 4 1 6 2 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 8 , 2 . 8 2 2 . 5 4 , 2 . 8 9 3 . 8 : 1 5 1 6 1 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 8 , 2 . 8 2 2 . 5 3 , 2 . 8 6 2 . 3 : 1 6 1 6 8 d 6 - b e n z e n e 2 . 2 8 , 2 . 5 5 2 . 4 8 , 2 . 8 2 1 . 7 : 1 7 1 6 5 d 6 - b e n z e n e 5 . 3 6 ( A r Z C H ) 5 . 4 9 ( A r Z C H ) 1 : 1 8 1 5 9 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 8 , 2 . 8 2 2 . 4 0 , 2 . 7 4 0 . 4 5 : 1 9 1 6 0 C D C I 3 2 . 7 6 , 3 . 2 9 2 . 7 2 , 3 . 2 4 0 . 2 8 : 1 1 0 1 6 4 C D C I 3 3 . 2 5 3 . 1 9 0 . 3 0 : 1 1 1 1 6 6 C D C I 3 3 . 3 7 2 . 7 2 , 3 . 2 4 0 . 0 5 : 1 1 2 2 7 0 C D C I 3 3 . 2 5 3 . 1 6 0 . 0 3 1 3 2 1 2 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 8 , 2 . 8 2 2 . 3 5 , 2 . 6 8 0 . 0 2 3 5 2 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s w i t h V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t : 0 . 0 5 e q u i v . V A N O L - b o r a t e N I p h C C I 4 , R T , 2 4 h R O R 1 e q u i v . 1 1 N A 7 P h / k N 4 \ A P h 1 e q u i v . 0 . 2 e q u i v . E D A R R P h Y P h + N P h ’ ‘ c o z e t P h ’ ‘ c o z e t 1 3 6 T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 1 m m o l o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 a n d 1 m m o l o f i m i n e A . T h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 0 5 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e s . E t h y l d i a z o a c e t a t e ( 0 . 2 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p b y a d d i t i o n o f 1 0 m L o f h e x a n e , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e r a t i o o f t h e t w o a z i r i d i n e s ( B v s . 1 3 6 ) w a s d e t e r m i n e d b y t h e 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e C - 2 a n d C - 3 m e t h i n e p r o t o n s o f B a n d 1 3 6 i n a p p r o p r i a t e s o l v e n t . e n t r y i m i n e A N M R s o l v e n t 6 O f 1 3 6 8 O f 8 B : 1 3 6 ( P P M ) ( P P M ) 1 1 6 7 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 5 9 , 2 . 9 2 8 : 1 2 2 8 4 8 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 5 8 , 2 . 8 8 6 . 5 : 1 3 1 6 2 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 5 4 , 2 . 8 9 3 : 1 4 1 6 0 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 3 6 , 2 . 7 1 1 : 5 5 1 6 4 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 8 7 , 3 . 0 4 1 : 1 0 6 1 6 6 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 5 3 , 2 . 9 8 1 : 1 0 K i n e t i c s t u d i e s o f c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e k i n e t i c s t u d i e s : P h 0 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e ' 7 “ t h P h / T N A P h + j / l L O E I ( z M ) = N l c o m a , R T A N 2 p h C O Z E t 1 3 5 2 1 ( x M ) ( y M ) T o a f l a m e d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d i m i n e 1 3 5 a n d P h 3 C H ( f i n a l c o n c e n t r a t i o n o f P h a c H = 0 . 2 5 M ) . T h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n a p p r o p r i a t e a m o u n t o f d r y C D C 1 3 ( p u r i f i e d b y f i l t e r e d t h r o u g h b a s i c a l u m i n a a n d s t o r e d o v e r M 8 4 A u n d e r a r g o n ) , a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e . A f t e r b e i n g s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 - 5 m i n u t e s , t h e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o a n o v e n - d r i e d N M R t u b e u n d e r a r g o n a t m o s p h e r e . E t h y l d i a z o a c e t a t e w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e c o n c e n t r a t i o n o f a z i r i d i n e 1 3 6 w a s m e a s u r e d b y 1 H N M R v i a i n t e g r a t i o n s o f t h e a z i r i d i n e C - 2 , C - 3 m e t h i n e p r o t o n s a n d t h e m e t h i n e p r o t o n s o f P h a c H a s i n t h e k i n e t i c s o f i m i n e a n d c a t a l y s t , o r m e a s u r e d b y 1 H N M R v i a i n t e g r a t i o n s o f t h e a z i r i d i n e C - 2 , C - 3 m e t h i n e p r o t o n s a n d t h e i m i n e C H p r o t o n s a s i n t h e k i n e t i c s o f E D A . 3 5 4 I n i t i a l r a t e k i n e t i c s o f [ i m i n e ] P h P h P h 0 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e Y A A K L ( 0 . 0 2 5 M ) _ N P h N P h + | C E ! 0 0 0 3 , R T ’ A N 2 P h C O z E t 1 3 5 2 1 1 3 6 0 . 1 2 5 M , 0 . 2 5 M , 0 . 2 5 M 0 . 5 M , 1 . M C o n c e n t r a t i o n o f p r o d u c t a t v a r i o u s i m i n e c o n c e n t r a t i o n : [ 1 3 5 ] = 0 . 1 2 5 M [ 1 3 5 ] : 0 . 2 5 M [ 1 3 5 ] = 0 . 5 M [ 1 3 5 ] = 1 . 0 M t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] ( m i n ) ( M ) ( m i n ) ( M ) ( m i n ) ( M ) ( m i n ) ( M ) 1 0 . 5 0 . 0 0 5 8 7 0 . 0 0 5 3 5 0 . 0 0 6 3 . 5 0 . 0 0 5 8 1 1 . 5 0 . 0 0 6 3 8 0 . 0 0 6 8 6 . 2 5 0 . 0 0 8 4 . 5 0 . 0 0 6 5 1 2 . 5 0 . 0 0 8 5 9 0 . 0 0 8 8 7 . 5 0 . 0 1 0 8 5 . 5 0 . 0 0 9 3 1 3 . 5 0 . 0 0 9 3 1 0 0 . 0 1 0 5 8 . 5 0 . 0 1 1 8 7 0 . 0 1 1 5 1 4 . 5 0 . 0 1 0 3 1 1 0 . 0 1 2 3 9 . 5 0 . 0 1 2 5 8 0 . 0 1 5 8 1 5 . 5 0 . 0 1 3 3 1 2 0 . 0 1 3 1 1 . 5 0 . 0 1 5 8 9 0 . 0 1 8 8 1 6 . 5 0 . 0 1 4 5 1 3 0 . 0 1 5 3 1 2 . 5 0 . 0 1 7 5 1 0 0 . 0 1 8 1 7 . 5 0 . 0 1 5 8 1 4 0 . 0 1 6 3 1 3 . 5 0 . 0 1 9 8 1 1 0 . 0 1 9 1 8 . 5 0 . 0 1 5 8 1 5 0 . 0 1 8 8 1 4 . 5 0 . 0 2 1 5 1 2 0 . 0 2 2 3 1 9 . 5 0 . 0 1 9 3 1 7 0 . 0 2 0 5 1 5 . 5 0 . 0 2 2 5 1 3 0 . 0 2 3 3 2 0 . 5 0 . 0 2 0 5 1 8 . 0 2 3 5 1 6 . 5 0 . 0 2 4 5 1 4 0 . 0 2 4 8 2 1 . 5 0 . 0 2 0 8 1 9 0 . 0 2 4 8 1 7 . 5 0 . 0 2 6 5 1 7 0 . 0 3 0 5 2 2 . 5 0 . 0 2 2 8 2 0 0 . 0 2 6 3 1 9 . 5 0 . 0 3 1 8 0 . 0 2 9 8 2 3 . 5 0 . 0 2 3 3 2 1 0 . 0 2 7 5 2 0 . 5 0 . 0 3 3 1 9 0 . 0 3 1 8 2 4 . 5 0 . 0 2 4 5 2 2 0 . 0 3 2 1 . 5 0 . 0 3 4 2 0 . 1 7 0 . 0 3 3 3 2 9 . 5 0 . 0 3 2 5 2 3 0 . 0 3 1 8 2 2 . 5 0 . 0 3 6 2 1 0 . 0 3 5 3 2 4 0 . 0 3 3 3 2 3 . 5 0 . 0 3 8 2 2 0 . 0 3 7 P h 3 C H w a s u s e d a s i n t e r n a l s t a n d a r d f o r 1 H N M R i n t e g r a t i o n , [ P h 3 C H ] = 0 . 2 5 M 3 5 5 R e a c t i o n r a t e a t v a r i o u s i m i n e c o n c e n t r a t i o n s : 0 . 0 4 0 . 0 3 5 0 . 0 3 2 0 . 0 2 5 0 . 0 2 [ p r o d u c t ] , 0 , 0 1 5 0 . 0 1 - 0 . 0 0 5 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 t i m e , m i n 3 0 ( a ) [ i m i n e ] = 0 . 1 2 5 M , y = 0 . 0 0 1 4 x - 0 . 0 0 9 3 , R 2 = 0 . 9 9 3 6 ( b ) [ i m i n e ] = 0 . 2 5 M , y = 0 . 0 0 1 6 x - 0 . 0 0 6 1 , R 2 = 0 . 9 9 7 6 ( c ) [ i m i n e ] = 0 . 5 0 M , y = 0 . 0 0 1 7 x - 0 . 0 0 3 2 , F 1 2 = 0 . 9 9 5 7 ( d ) [ i m i n e ] = 1 . 0 M , y = 0 . 0 0 1 7 x + 0 . 0 0 0 6 , R 2 = 0 . 9 8 9 6 [ i m i n e ] l o g [ i m i n e ] k l o g [ k ] 0 . 1 2 5 - 0 . 9 0 3 0 . 0 0 1 4 - 2 . 8 5 4 0 . 2 5 - 0 . 6 0 2 0 . 0 0 1 6 - 2 . 7 9 6 0 . 5 - 0 . 3 0 1 0 . 0 0 1 7 - 2 . 7 7 0 1 0 0 . 0 0 1 7 - 2 . 7 7 0 I n i t i a l R e a c t i o n r a t e k i n e t i c s o f i m i n e : - 2 . 3 - 2 . 4 - - 2 . 5 — - 2 . 6 . E " - 2 . 7 fl 3 - 2 . 8 — 4 4 . — ‘ P 2 - 2 . 9 J h , 3 - y = 0 . 0 9 2 4 x - 2 . 7 5 5 8 - 3 . 1 - R 2 = 0 . 8 2 0 9 - 3 . 2 J - 3 . 3 r 1 . . - 1 - 0 . 8 - 0 . 6 - 0 . 4 - 0 . 2 l o g [ i m i n e ] 3 5 6 I n i t i a l r a t e k i n e t i c s o f [ c a t a l y s t ] p h o V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t P “ \ l / P “ A x . ( 0 . 0 1 M , 0 . 0 2 M , N p h N p h + ( " ‘ 0 3 0 . 0 3 5 M , 0 . 0 5 M ) = N 2 C D C I 3 , F i T P h / \ C o z E t 1 3 5 2 1 1 3 6 0 . 5 M 0 . 5 M C o n c e n t r a t i o n o f p r o d u c t a t v a r i o u s c a t a l y s t c o n c e n t r a t i o n : [ c a t a l ] = 0 . 0 1 M [ c a t a l ] = 0 . 0 2 M [ c a t a l ] = 0 . 0 3 5 M [ c a t a l ] = 0 . 0 5 M t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] t i m e [ 1 3 6 ] ( m i n ) ( m M ) ( m i n ) ( m M ) ( m i n ) ( m M ) ( m i n ) ( m M ) 7 7 . 5 5 8 . 2 5 7 5 7 . 5 3 2 2 8 9 . 7 5 7 1 4 . 5 8 6 4 . 5 4 2 8 9 1 1 . 7 5 8 1 7 9 7 0 5 3 4 1 1 1 5 . 5 9 2 0 . 2 5 1 0 7 4 . 2 5 6 4 1 . 7 5 1 2 1 7 . 7 5 1 0 2 1 . 5 1 1 8 1 6 . 5 4 4 . 5 1 4 : 2 1 . 2 5 1 1 2 4 1 2 8 3 . 5 7 4 8 . 5 1 5 2 3 . 2 5 1 2 2 6 . 5 1 3 8 8 8 5 5 . 7 5 1 6 2 5 1 3 2 9 . 5 1 4 9 4 . 5 9 6 3 1 8 2 8 . 5 1 4 3 2 . 2 5 1 5 9 8 . 5 1 0 7 0 1 9 3 0 . 5 1 5 3 6 1 6 1 0 3 1 1 7 4 . 2 5 2 0 3 2 . 5 1 6 3 8 . 7 5 1 7 1 0 8 1 2 8 1 2 2 3 6 1 7 4 1 . 7 5 1 3 8 8 2 3 3 7 . 7 5 1 8 4 4 1 4 9 5 2 6 4 3 . 5 1 9 4 6 . 7 5 1 5 1 0 0 2 7 4 5 . 5 2 0 4 9 . 7 5 1 6 1 0 6 . 5 2 8 4 7 2 1 5 2 . 2 5 3 0 4 8 . 7 5 2 2 5 5 . 2 5 3 1 5 2 . 2 5 2 3 5 8 3 2 5 4 . 2 5 2 4 6 1 3 4 5 7 . 5 2 5 6 3 . 7 5 P H 3 C H w a s u s e d a s i n t e r n a l s t a n d a r d f o r 1 H N M R i n t e g r a t i o n , [ P h 3 C H ] = 0 . 2 5 M 3 5 7 1 2 0 R e a c t i o n r a t e a t v a r i o u s c a t a l y s t c o n c e n t r a t i o n s : [ p r o d u c t ] , m M 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 ( b ) 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 t i n e , m i n ( a ) [ c a t a l ] = 0 . 0 1 M , y = 1 . 8 3 4 x - 4 . 5 7 6 4 , R 2 = 0 . 9 9 9 ( b ) [ c a t a l ] = 0 . 0 2 M , y = 2 . 7 6 5 2 x - 5 . 6 7 2 9 , R 2 = 0 . 9 9 8 9 ( c ) [ c a t a l ] = 0 . 0 3 5 M , y = 4 . 9 0 4 5 x + 2 5 . 0 3 2 , R 2 = 0 . 9 9 6 2 ( ( 1 ) [ c a t a l ] = 0 . 0 5 M , y = 6 . 5 7 5 1 x + 2 . 3 3 4 6 , R 2 = 0 . 9 9 6 9 [ c a t a l y s t ] l o g [ c a t a l y s t ] k l o g | k | 0 . 0 1 0 . 0 2 0 . 0 3 5 0 . 0 5 - 2 1 . 8 3 4 0 . 2 6 3 4 - 1 . 6 9 9 2 . 7 6 5 2 0 . 4 4 1 7 - 1 . 4 5 6 4 . 9 0 4 5 0 . 6 9 0 6 - 1 . 3 0 6 . 5 7 5 1 0 . 8 1 7 9 I n i t i a l R e a c t i o n r a t e k i n e t i c s o f c a t a l y s t : 1 0 . 9 - 0 . 8 - 0 . 7 — y = 0 . 8 0 8 4 x + 1 . 8 5 7 9 R 2 = 0 . 9 8 6 3 I T T r - 2 - 1 . 8 - 1 . 6 - 1 . 4 - 1 . 2 l o g [ c a t a l y s t ] 3 5 8 I n i t i a l r a t e k i n e t i c s o f [ E D A ] P h P h P h 0 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e Y P h N P h + 0 E 1 ' I 0 0 0 1 3 , R T A N 2 P h 0 0 2 5 1 1 3 5 2 1 1 3 6 0 . 5 M 0 2 5 M , 0 . 5 M , 1 . 0 M , 1 . 5 M C o n c e n t r a t i o n o f p r o d u c t a t v a r i o u s E D A c o n c e n t r a t i o n : E D A ] = 0 . 2 5 M [ E D A ] = 0 . 5 M t i m e r a t i o o f c o n c n 1 3 6 t i m e r a t i o o f c o n c n 1 3 6 ( m i n ) 1 3 6 / 1 3 5 ( M ) ( m i n ) 1 3 6 / 1 3 5 ( M ) 6 0 . 0 2 0 . 0 0 9 5 0 . 0 6 5 0 . 0 3 1 1 2 . 6 0 . 0 8 0 . 0 3 7 5 . 6 7 0 . 0 9 0 . 0 4 1 1 5 0 . 0 8 0 . 0 3 7 6 . 3 3 0 . 1 4 0 . 0 6 1 1 6 0 . 0 9 0 . 0 4 1 7 . 5 0 0 . 1 5 5 0 . 0 6 7 2 8 0 . 2 1 0 . 0 8 7 9 . 3 3 0 . 2 0 0 . 0 8 3 2 9 0 . 2 3 0 . 0 9 3 1 0 . 5 0 0 . 2 3 0 . 0 9 3 3 6 0 . 3 1 0 . 1 1 8 1 3 0 . 2 4 0 . 0 9 7 3 9 0 . 3 1 0 . 1 1 8 1 4 . 5 0 0 . 2 6 0 . 1 0 3 4 0 0 . 3 4 0 . 1 2 7 E D A ] = 0 . 7 5 M [ E D A ] : 1 M t i m e r a t i o o f c o n c n 1 3 6 t i m e r a t i o o f c o n c n 1 3 6 ( m i n ) 1 3 6 / 1 3 5 ( M ) ( m i n ) 1 3 6 / 1 3 5 ( M ) 2 . 2 5 0 . 0 2 0 . 0 0 9 1 . 3 0 . 0 3 5 0 . 0 1 7 3 0 . 0 4 0 . 0 1 9 2 . 3 0 . 0 7 0 . 0 3 3 4 0 . 0 6 4 0 . 0 3 0 3 . 3 0 . 1 0 0 . 0 4 5 5 0 . 1 1 0 . 0 4 9 4 . 3 0 . 1 6 5 0 . 0 7 1 6 0 . 1 4 5 0 . 0 6 3 5 . 3 0 . 2 1 5 0 . 0 8 8 7 0 . 1 9 0 . 0 8 0 6 . 3 0 . 2 7 3 0 . 1 0 7 8 0 . 2 2 7 0 . 0 9 3 7 . 3 0 . 3 0 5 0 . 1 1 7 8 . 3 0 . 3 5 5 0 . 1 3 1 R e a c t i o n r a t e a t v a r i o u s E D A c o n c e n t r a t i o n s : 0 . 1 4 - A ( 0 ) 1 7 1 " . v ~ ~ ~ ~ , - ~ - ~ , 0 . 1 2 7 / / v 4 ? ( b ) / ( a ) : 0 ' 1 / { ( / 0 ) % / / 7 / / / ' 1 3 ; 0 0 8 3 . 5 0 0 6 0 0 4 l / . / 0 0 2 « # / 0 I I T I j 0 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 t i m e , m i n ( a ) [ E D A ] = 0 . 2 5 M , y = 0 . 0 0 3 5 x - 0 . 0 1 1 2 , R 2 = 0 . 9 9 2 4 ( b ) [ E D A ] = 0 . 5 M , y = 0 . 0 0 7 2 x + 0 . 0 0 7 6 , R 2 = 0 . 8 8 5 3 ( c ) [ E D A ] = 0 . 7 5 M , y = 0 . 0 1 5 x - 0 . 0 2 6 3 , R 2 = 0 . 9 9 6 9 ( d ) [ E D A ] = 1 . 0 M , y = 0 . 0 1 6 9 x - 0 . 0 0 5 1 , R 2 = 0 . 9 9 1 1 [ E D A ] n g [ E D A ] k l o g | k | 0 . 2 5 - 0 . 6 0 2 0 . 0 0 3 5 - 2 . 4 5 6 0 . 5 - 0 . 3 0 1 0 . 0 0 7 2 - 2 . 1 4 3 0 . 7 5 - 0 . 1 2 5 0 . 0 1 5 - 1 . 8 2 4 1 0 0 . 0 1 6 9 - 1 . 7 7 2 I n i t i a l R e a c t i o n r a t e k i n e t i c s o f E D A : ~ 1 . 6 7 ' 7 7 7 - 1 . 7 7 - 1 . 8 7 - 1 . 9 7 - 2 J - 2 . 1 7 - 2 . 2 7 - 2 . 3 7 - 2 . 4 1 - 2 . 5 7 - 2 . 6 r 1 r r - 0 . 8 - 0 . 6 - 0 . 4 - 0 . 2 0 0 . 2 l o g [ E D A ] ' 0 9 [ k ] y = 1 . 2 0 0 6 x - 1 . 7 4 0 2 R 2 = 0 . 9 7 6 3 3 6 0 M a t c h / m i s m a t c h e d s t u d i e s : T y p i c a l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e f o r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f c h i r a l i m i n e s : P r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T o a f l a m e d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d t r i p h e n y l b o r a t e ( 1 2 0 m g , 0 . 4 m m o l ) a n d S — V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) , f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C C I 4 . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r . A p a r t i a l v a c u u m w a s t h e n a p p l i e d t o t h e f l a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d s l o w l y . A f t e r c o m p l e t e r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e r e s i d u e w a s h e a t e d u n d e r h i g h v a c u u m ( ~ 0 . 2 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h o u r t o r e m o v e t h e v o l a t i l e m a t e r i a l . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s t h e n d i s s o l v e d i n C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k . t - B u t - B u \ r P h f - B u Y P h N A J } 1 0 m o l % c a t a l y s t , E D A _ N P h N ( 5 P h C C I 4 , R T , 2 4 h A + A A P h 0 0 2 a P h “ ’ C O z E t 1 5 6 2 8 8 a 2 8 8 b ( S ) - c a t a l y s t : 2 8 8 a 2 2 8 8 b = 1 - 2 . 5 : 1 ( F D - c a t a l y s t : 2 8 8 8 : 2 8 8 b < 1 : 5 0 R e a c t i o n o f c h i r a l i m i n e 1 5 6 w i t h S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g c h i r a l i m i n e 1 5 6 ( 2 5 1 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g l i g h t y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 1 1 5 p . L , 1 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . N o b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . U p o n w o r k u p , 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t s h o w e d i t ’ s a m i x t u r e o f 1 : 0 . 4 5 : 0 . 4 4 : 0 . 0 2 o f 2 8 8 a / 2 8 8 b / P h m i g r a t i o n e n a m i n e / H m i g r a t i o n e n a m i n e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 3 5 E t O A c / h e x a n e . T h e 3 6 1 m a j o r p r o d u c t ( 2 R , 3 H ) - 2 8 8 a w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 8 9 m g , 0 . 5 6 m m o l ) , 5 6 % y i e l d . R e a c t i o n o f c h i r a l i m i n e 1 5 6 w i t h F l - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e R — V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g c h i r a l i m i n e 1 5 6 ( 2 5 1 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g l i g h t y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 1 1 5 “ L , 1 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . U p o n w o r k u p , 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t s h o w e d i t ’ s a m i x t u r e o f > 5 0 : 1 0 f 2 8 8 b / 2 8 8 a , a l o n g w i t h s m a l l a m o u n t o f P h m i g r a t i o n / H m i g r a t i o n e n a m i n e p r o d u c t ( 1 % , 2 % ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 3 5 t o 1 : 2 5 E t O A c / h e x a n e . T h e m a j o r p r o d u c t ( 2 8 , 3 5 ' ) - 2 8 8 b w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 2 7 1 m g , 0 . 8 0 m m o l ) , 8 0 % y i e l d . C i s — ( Z R , 3 R ) - a z i r i d i n e 2 8 8 a : S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 8 8 : W h i t e f o a m - l i k e s o l i d ; m p = 1 0 7 - 1 0 9 ° C , R , = 0 . 1 2 ( 3 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ 0 1 ] . ; = 5 2 . 9 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; ‘ H N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 1 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 0 . 9 4 ( s , 9 H ) , 2 . 2 2 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 2 . 6 0 ( s , 1 H ) , 3 . 1 4 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 3 ( m , 8 H ) , 7 . 5 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 = 1 3 . 9 0 , 2 7 . 3 0 , 3 6 . 0 4 , 4 4 . 2 0 , 5 2 . 9 1 , 6 0 . 2 5 , 8 3 . 4 8 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 7 . 9 6 , 1 2 9 . 3 8 , 1 3 5 . 3 1 , 1 4 0 . 5 0 , 1 6 8 . 0 8 , 1 8 0 . 5 7 ; 3 6 2 I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 7 3 6 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 7 M + ( < 1 ) , 2 8 1 ( 1 2 ) , 2 8 0 ( 7 2 ) , 2 0 6 ( 3 6 ) , 1 9 0 ( 4 8 ) , 1 3 0 ( 3 1 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 2 H 2 7 N 0 2 : C , 7 8 . 3 0 ; H , 8 . 0 6 ; N , 4 . 1 5 . F o u n d : C , 7 8 . 2 2 ; H , 8 . 3 1 ; N , 4 . 1 5 ; t B u P h Y N L : 1 3 1 1 “ " " ’ C O Z E t 2 8 8 b C i s - ( Z S , 3 S ) - a z i r i d i n e 2 8 8 b : S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 8 D : W h i t e a m o r p h o u s s o l i d ; m p = 4 6 - 5 6 ° C ; R , = 0 . 1 2 ( 3 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ 0 1 ] . ) = 8 5 . 6 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 9 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 0 3 ( s , 9 H ) , 2 . 6 0 ( s , 1 H ) , 2 . 6 8 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 2 . 7 3 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 9 5 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 1 1 - 7 . 3 9 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 9 4 , 2 7 . 2 7 , 3 6 . 4 5 , 4 4 . 5 2 , 5 1 . 7 3 , 6 0 . 4 3 , 8 3 . 4 7 , 1 2 6 . 8 4 , 1 2 6 . 9 3 , 1 2 7 . 2 2 , 1 2 7 . 4 8 , 1 2 7 . 6 8 , 1 2 9 . 2 2 , 1 3 5 . 5 4 , 1 4 0 . 1 2 , 1 6 7 . 8 2 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 7 4 8 v s , 1 2 0 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 7 M “ ( 2 ) , 2 8 1 ( 1 7 ) , 2 8 0 ( 1 0 0 ) , 2 0 6 ( 5 7 ) , 1 9 0 ( 4 0 ) , 1 8 9 ( 5 1 ) , 1 1 6 ( 7 2 ) ; A n a l c a l c d f o r n g s z N 0 2 : C , 7 8 . 3 0 ; H , 8 . 0 6 ; N , 4 . 1 5 . F o u n d : C , 7 8 . 4 0 ; H , 8 . 3 6 ; N , 4 . 1 0 ; ( 2 R , 3 R ) - a z i r i d i n e 2 8 8 8 ( ~ 4 0 m g ) w a s d i s s o l v e d i n s m a l l a m o u n t o f C H Z C I Z ( < 0 . 5 m L ) , a n d t r a n s f e r r e d t o N M R t u b e . T h e C H Z C l z l a y e r w a s c o v e r e d w i t h ~ 2 m L p e n t a n e . A f t e r o n e w e e k , h a l f o f t h e s o l v e n t e v a p o r a t e d , l a r g e n e e d l e - l i k e c o l o r l e s s c r y s t a l i n t h e N M R t u b e w a s c o l l e c t e d a n d t h e s t r u c t u r e o f 2 8 8 8 w a s d e t e r m i n e d b y X - r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s . 3 6 3 \ 3 P h / ‘ N fi p h 2 8 9 I m i n e 2 8 9 : T h e i m i n e w a s p r e p a r e d f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g ( R ) - a - m e t h y l b e n z y l a m i n e ( > 9 9 % e e , p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h ) a n d b e n z a l d e h y d e . C r u d e i m i n e w a s p u r i f i e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . T h e p r o d u c t b o i l e d a t 1 0 5 ° C u n d e r 0 . 5 m m H g a n d t h e i s o l a t e d y i e l d w a s 8 0 % . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 9 : 9 5 C o l o r l e s s o i l ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 1 . 6 3 ( d , J = 6 . 6 H z , 3 H ) , 4 . 5 7 ( q , J = 6 . 6 h z , 1 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 8 ( m , 8 H ) , 7 . 7 8 - 7 . 8 3 ( m , 2 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H ) ; ” ' 0 N M R ( C D C I S , 7 5 M H z ) 8 = 2 4 . 9 5 , 6 9 . 6 9 , 1 2 6 . 5 8 , 1 2 6 . 7 7 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 3 7 , 1 2 8 . 4 8 , 1 3 0 . 5 1 , 1 3 6 . 3 6 , 1 4 5 . 1 4 , 1 5 9 . 3 8 ; 3 6 4 ” I “ P h ” 1 , . P h 1 0 m o l % c a t a l t , E D A l / r 1 4 1 / 7 1 9 7 1 0 1 3 1 1 V S 4 N A C C I 4 , R T , 2 4 h A + , . . , 2 8 9 P h 0 0 2 1 : : P h “ ' c o z a 2 9 0 a 2 9 G b ( S ‘ ) - c a t a l y s t : 2 9 0 a : 2 9 0 b > 5 0 : 1 ( F D - c a t a l y s t : 2 9 0 a 2 2 9 0 b = 1 : 2 R e a c t i o n o f c h i r a l i m i n e 2 8 9 w i t h S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e S — V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g c h i r a l i m i n e 2 8 9 ( 2 0 9 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g s l i g h t l y y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 1 1 5 u L , 1 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . U p o n w o r k u p , 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t s h o w e d i t ’ s a m i x t u r e o f > 5 0 : 1 o f 2 9 0 a / 2 9 0 b , a l o n g w i t h s m a l l a m o u n t o f P h m i g r a t i o n / H m i g r a t i o n e n a m i n e p r o d u c t ( 2 % , 2 % ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 : 8 E t 2 0 / C H Z C l 2 / h e x a n e . T h e m a j o r p r o d u c t 2 9 0 a w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 2 3 3 m g , 0 . 7 9 m m o l ) , 7 9 % y i e l d . R e a c t i o n o f c h i r a l I m i n e 2 8 9 w i t h R - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e R - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g c h i r a l i m i n e 2 8 9 ( 2 0 9 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g l i g h t y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 1 1 5 ( I L , 1 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . N o b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . U p o n w o r k u p , 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t s h o w e d i t ’ s a m i x t u r e o f 1 : 2 : 0 . 1 3 : 0 . 0 8 o f 2 9 0 8 / 2 9 0 b / P h m i g r a t i o n e n a m i n e / H m i g r a t i o n e n a m i n e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e . T h e m a j o r p r o d u c t 2 9 G b w a s i s o l a t e d a s a w h i t e s o l i d ( 1 1 8 m g , 0 . 4 0 m m o l ) , 4 0 % y i e l d . 3 6 5 ’ 0 , P h ' F N P h A c o z a 2 9 0 a C i s — ( Z R , 3 H ) - a z i r i d i n e 2 9 0 a : W h i t e s o l i d , m p = 8 7 - 8 8 ° C ; R . = 0 . 3 3 ( 1 : 1 : 8 E t Q O / C H Z C l z l h e x a n e ) , [ 0 1 1 0 = - 3 5 . 0 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 6 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 5 4 ( d , J = 6 . 6 H z , 3 H ) , 2 . 6 0 ( d , 1 J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 2 . 8 6 ( q , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 2 . 9 7 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 9 3 - 4 . 0 0 ( m , 2 H ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 4 ( m , 8 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 = 1 3 . 8 8 , 2 2 . 8 8 , 4 5 . 9 6 , 4 7 . 3 0 , 6 0 . 5 8 , 6 9 . 7 1 , 1 2 6 . 8 7 , 1 2 7 . 1 3 , 1 2 7 . 2 2 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 8 . 3 3 , 1 3 5 . 1 3 , 1 4 3 . 2 2 , 1 6 8 . 1 8 ; I R ( t h i n f i l m , c m “ ) 1 7 4 4 v s , 1 2 0 0 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 5 M " ( < 1 ) , 1 9 1 ( 1 3 ) , 1 9 0 ( 9 5 ) , 1 4 4 ( 1 4 ) , 1 1 7 ( 9 5 ) , 1 1 6 ( 1 0 0 ) , 1 0 5 ( 9 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 9 H 2 1 N 0 2 : C , 7 7 . 2 6 ; H , 7 . 1 4 ; N , 4 . 7 4 . F o u n d : C , 7 7 . 1 8 ; H , 7 . 2 9 ; N , 4 . 6 9 ; l l h ' r P h N 5 ' L A " P h “ ' 0 0 2 5 1 2 9 0 ! ) C i s - ( 2 8 , 3 S ) - a z l r i d i n e 2 9 0 b : W h i t e s o l i d , m p = 8 7 - 8 8 ° C ; R : 0 . 3 ( 1 5 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ 0 1 ] ) ; = - 5 5 . 9 ( c = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 3 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 5 1 ( d , J = 6 . 6 H z , 3 H ) , 2 . 5 0 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 2 . 9 1 ( q , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 3 . 1 1 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 8 9 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 8 ( m , 6 H ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 3 ( m , 4 H ) ; 3 6 6 1 3 C N M R ( C D 0 1 3 , 7 5 M H z ) 6 = 1 3 . 8 5 , 2 3 . 8 5 , 4 5 . 4 9 , 4 7 . 9 7 , 6 0 . 4 0 , 6 9 . 1 2 , 1 2 6 . 6 1 , 1 2 7 . 0 4 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 7 . 8 6 , 1 2 8 . 3 6 , 1 3 5 . 4 8 , 1 4 3 . 6 6 , 1 6 7 . 9 1 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , 0 m " ) 1 7 3 8 v s ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 5 M + ( < 1 ) , 1 9 0 ( 9 6 ) , 1 6 2 ( 1 8 ) , 1 1 7 ( 1 0 0 ) , 1 1 6 ( 9 8 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 9 H 2 1 N 0 2 : C , 7 7 . 2 6 ; H , 7 . 1 4 ; N , 4 . 7 4 . F o u n d : C , 7 7 . 3 7 ; H , 7 . 3 2 ; N , 4 . 7 2 ; f - B u 1 ) 1 0 m o l % ( S ) - V A N O L - b 0 r a t e F B u ’ h l / P h P h A N A 0 . 5 e q . E D A , 0 0 1 , , R T , 2 % N + H 3 " p h 2 ) s i l i c a g e l c o l u m n A P h 0 0 2 1 5 1 N H 2 r e g i m e ( 2 1 7 , 3 R ) - 2 8 8 b 2 1 4 3 0 — 5 0 : 1 d r 2 1 % y i e l d , 8 7 % e e 5 3 % y i e l d , 9 4 % e e K i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c i m i n e 1 5 6 : T h e S — V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 1 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g r a c e m i c i m i n e 1 5 6 ( 2 5 1 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g s l i g h t l y y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 5 5 ( L L , 0 . 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . 1 H N M R o f t h e c r u d e p r o d u c t i n d i c a t e d 5 0 % c o n v e r s i o n o f 1 5 6 a n d n o e n a m i n e w a s o b s e r v e d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s a b s o r b e d o n e 3 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 3 5 E t O A c / h e x a n e t o g i v e a z i r i d i n e ( 2 3 , 3 F f ) - 2 8 8 b ( 1 5 7 m g , 0 . 5 3 m m o l , 5 3 % y i e l d ) , t h e c h i r a l i n d u c t i o n o f ( 2 H , 3 R ) - 2 8 6 b w a s f o u n d t o b e 9 4 % e e b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s . A f t e r a z i r i d i n e ( 2 R , 3 F f ) - 2 8 8 b w a s i s o l a t e d , t h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h 4 : 1 1 0 . 1 E t O A c / h e x a n e / M e O H , g a v e a m i n e 2 1 4 a s a c o l o r l e s s o i l ( 3 5 m g , 0 . 2 1 m m o l , 2 1 % y i e l d ) . T h e c h i r a l i n d u c t i o n o f 2 1 4 w a s f o u n d t o b e 8 7 % e e b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s . 3 6 7 H P L C c o n d i t i o n s f o r a z i r i d i n e 2 8 8 b : C h i r a l c e l A D c o l u m n , 2 2 5 n m , 9 9 . 5 : 0 . 5 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 1 m U m i n . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r t h e m i n o r ( 2 8 , 3 S ) - e n a n t i o m e r w a s 6 . 8 m i n a n d t h e m a j o r ( 2 R , 3 R ) - e n a n t i o m e r f r o m S - l i g a n d w a s 8 . 8 m i n . H P L C c o n d i t i o n s f o r a m i n e 2 1 4 : C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 2 5 0 n m , 9 9 : 1 h e x a n e f l P r O H , f l o w r a t e : 1 m U m i n , u n d e r t h i s c o n d i t i o n , t h e r e t e n t i o n t i m e o f m i n o r i s o m e r w a s 4 . 1 8 m i n a n d t h a t o f m a j o r ( S ) - i s o m e r w a s 7 . 8 6 m i n . ) 3 6 8 R R R + 1 r 4 t M \ u B - 6 p 1 o N = : A : ; 1 r . . . 6 9 p 1 2 5 8 . . . P h , A W . N 5 U A 1 P b 3 Q 1 G 9 0 . 0 5 P 1 1 e 0 0 q . 0 u 2 1 i , 8 q . e v , i V u R v A . P T , D L E O 2 4 A 1 1 c a t a l y s + t 7 P h R Y N 8 P h ” + C O z E t P h “ h h P A Y N 1 3 P 6 C O 2 E t R a t e c o m p e t i t i o n s t u d y o f c h i r a l c t - a l k y l b e n z y l i m i n e s w i t h V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t M e Q @ / O / / [ X : r e l a t i v e r a t e ] 1 3 0 . 3 ( m a t c h e a ) ( m a t c h e d ) ' 9 ‘ T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 1 m m o l o f b e n z h y d r y l i m i n e 1 3 5 a n d 1 m m o l o f i m i n e 1 5 6 o r 2 8 9 . T h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 0 5 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f C C | 4 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e s . E t h y l d i a z o a c e t a t e ( 0 . 2 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p b y a d d i t i o n o f 1 0 m L o f h e x a n e a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . T h e r a t i o o f t h e t w o a z i r i d i n e s ( B v s . 1 3 6 ) w a s d e t e r m i n e d b y t h e 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t i n a p p r o p r i a t e s o l v e n t b y c o m p a r i n g t h e C - 2 a n d C - 3 m e t h i n e p r o t o n s o r b e n z h y d r y l m e t h i n e p r o t o n s o f B a n d 1 3 6 . _ , 6 o f 1 3 6 6 o f 8 e n t r y I m i n e N M R s o l v e n t B : 1 3 6 ( P P M ) ( P P M ) 1 1 5 6 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 8 , 2 . 8 3 2 . 6 0 , 2 . 9 3 3 : 1 2 2 8 9 d 6 - b e n z e n e 2 . 4 9 , 2 . 8 3 2 . 5 8 , 2 . 2 8 ( P h 2 C H ) 1 : 3 3 6 9 P h é ) \ © \ © / \ \ N 5 1 4 1 0 m V q , A u R P v O . , i T b D L 2 - E 4 o A 1 1 o 1 0 % l 1 1 . 0 e 4 r a t e _ ' B r B r + P h S ( ) N A P h 0 0 2 5 1 B r h W P ‘ P h ( 5 A ) N . " C 0 2 E 1 R e a c t i o n o f c h i r a l b e n z h y d r y l i m i n e 1 5 4 w i t h V A P O L c a t a l y s t : > 9 9 9 o e e 2 9 6 ° 2 9 5 ” w i t h S - V A P O L 2 9 6 8 : 2 9 6 b = 3 0 : 1 w i t h R - V A P O L 2 9 6 8 2 2 9 6 ! ) = 1 : 3 0 R e a c t i o n o f 1 5 4 w i t h S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h S - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s e m p l o y e d e x c e p t t h a t 0 . 5 m m o l c h i r a l i m i n e 1 5 4 w a s u s e d a n d t h e c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 M . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p a f t e r 2 4 h o u r s . 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o a z i r i d i n e d i a s t e r e o i s o m e r s ( 2 9 6 a : 2 9 6 b ) w a s 3 0 : 1 . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p r e c i p i t a t e d o n 3 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 0 E t O A c / h e x a n e , g a v e 1 6 4 m g w h i t e s o l i d a s p r o d u c t 2 9 6 a ( 0 . 3 7 5 m m o l , 7 5 % y i e l d ) . B r P h ( 5 ) N P 1 1 ’ ‘ c o z E t 2 9 6 a C i s - ( Z R , 3 H ) - a z i r l d i n e 2 9 6 a : W h i t e s o l i d , m p = 1 4 0 - 1 4 1 ° C ; R 1 = 0 . 2 8 ( 1 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ 0 1 ] . ) = 4 4 . 0 ( 0 = 1 . 0 , C H C I 3 ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 6 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 7 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 1 7 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 3 . 8 9 - 3 . 9 4 ( m , 2 H ) , 3 . 9 0 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 4 1 ( m , 1 2 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 = 1 3 . 8 8 , 4 6 . 3 3 , 4 7 . 9 9 , 6 0 . 5 8 , 7 6 . 8 8 , 1 2 1 . 2 9 , 1 2 7 . 0 4 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 7 . 8 1 , 1 2 8 . 5 7 , 1 2 9 . 1 2 , 1 3 1 . 5 8 , 1 3 4 . 6 7 , 1 4 1 . 5 8 , 1 4 1 . 7 4 , 1 6 7 . 4 4 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 7 4 4 v s , 1 2 0 2 v s ; 3 7 0 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 7 ( M * , B r ‘ " , < 1 ) , 4 3 5 ( M " , B r 7 9 , < 1 ) , 2 4 7 ( B r s ‘ , 1 4 ) , 2 4 5 ( 8 1 7 9 , < 1 ) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 4 8 ) , 1 1 7 ( 4 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C z 4 s z B r N 0 2 : C , 6 6 . 0 6 ; H , 5 . 0 8 ; N , 3 . 2 1 . F o u n d : C , 6 5 . 8 6 ; H , 5 . 0 3 ; N , 3 . 2 8 ; R e a c t i o n o f 1 5 4 w i t h R - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T h e s t a n d a r d a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e w i t h R — V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s e m p l o y e d e x c e p t t h a t 0 . 5 m m o l c h i r a l i m i n e 1 5 4 w a s u s e d a n d t h e c o n c e n t r a t i o n o f i m i n e w a s 0 . 2 M . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p a f t e r 2 4 h o u r s . 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o a z i r i d i n e d i a s t e r e o i s o m e r s ( 2 9 6 a : 2 9 6 b ) w a s 1 : 3 0 . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p r e c i p i t a t e d o n 3 g o f s i l i c a g e l a n d p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 : 1 0 E t O A c / h e x a n e , g a v e 1 6 1 m g w h i t e s o l i d a s p r o d u c t 2 9 6 a ( 0 . 3 7 m m o l , 7 4 % y i e l d ) . B r P h ( 8 ) N P 1 1 “ " " ’ C o z E t 2 9 6 1 1 C i s - ( Z S , 3 S ) - a z i r i d i n e 2 9 6 b : W h i t e s o l i d , m p = 6 3 - 6 5 ° C ; R 1 = 0 . 2 2 5 ( 1 0 : 1 h e x a n e / E t O A c ) , [ 0 1 1 0 = - 3 5 . 1 ( c : 1 . 0 , E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 = 0 . 9 6 ( t , J = 7 . 1 H z , 3 H ) , 2 . 6 2 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 1 9 ( d , J = 7 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 8 7 ( s , 1 H ) , 3 . 8 7 - 3 . 9 3 ( q , J = 7 . 1 H z , 2 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 3 4 ( m , 6 H ) , 7 . 3 6 - 7 . 4 9 ( m , 8 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 5 = 1 3 . 9 0 , 4 6 . 4 0 , 4 7 . 8 8 , 6 0 . 6 1 , 7 6 . 9 7 , 1 2 1 . 1 2 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 6 8 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 8 . 5 7 , 1 2 8 . 8 9 , 1 3 1 . 5 8 , 1 3 4 . 7 6 , 1 4 1 . 4 7 , 1 4 1 . 8 8 , 1 6 7 . 4 5 ( o n e a r y l c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m , c m " ) 1 7 4 1 v s , 1 2 0 2 v s ; 3 7 1 M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 7 ( M * , B r a ‘ , < 1 ) , 4 3 5 ( M ‘ , B r 7 9 , < 1 ) , 2 4 7 ( B r a ‘ , 1 4 ) , 2 4 5 ( 8 1 7 9 , < 1 ) , 1 9 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 4 1 ) , 1 1 7 ( 3 5 ) ; A n a l c a l c d f o r C g 4 s z B r N 0 2 : C , 6 6 . 0 6 ; H , 5 . 0 8 ; N , 3 . 2 1 . F o u n d : C , 6 6 . 2 4 ; H , 5 . 3 0 ; N , 3 . 1 2 ; A t t e m p t e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c i m i n e 1 5 4 : B r P h P h . \ 1 0 m o l % V A P O L — b o r a t e N 0 . 5 e q u i v . E D A _ N 0 0 1 , , R T , 2 4 1 1 ' 1 5 4 B r A P h 0 0 2 E t r a c e m i c 2 9 6 w i t h S - V A P O L : 2 9 6 8 : 2 9 6 b = 1 : 1 w i t h R - V A P O L : 2 9 6 8 : 2 9 6 b = 1 : 1 T h e S — V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( 0 . 1 m m o l ) p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 x 2 m L d r y C C I 4 a n d t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g r a c e m i c i m i n e 1 5 4 ( 3 5 5 m g , 1 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g s l i g h t l y y e l l o w s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n E D A ( 5 5 u L , 0 . 5 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . V i g o r o u s b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p a f t e r 2 4 h o u r s . 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n p r o d u c t i n d 6 - a c e t o n e i n d i c a t e d 5 0 % c o n v e r s i o n o f 1 5 4 a n d t h e r a t i o o f 2 9 6 8 : 2 9 6 b w a s 1 : 1 . 3 7 2 _ _ r E x p e r i m e n t a l f o r C h a p t e r S e v e n : 1 H N M R a n d M S S t u d y o f t h e V A P O L a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s : D O 1 1 1 0 . 1 ’ , B - O P h P 1 1 O H P h o 5 4 P h 0 O H 4 6 2 9 8 P r e p a r a t i o n o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A P O L 4 6 ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( 0 P h ) 3 5 4 ( 8 7 m g , 0 . 3 m m o l , p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h , ~ 8 0 % p u r i t y ) f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C C I 4 . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 8 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n a n a p p r o p r i a t e d e u t u r a t e d s o l v e n t a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 3 0 1 : 2 9 8 ) r a n g e s f r o m 3 - 5 : 1 . M S a n a l y s i s o f V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s 2 9 8 a n d 3 0 1 : L o w r e s o l u t i o n i n F A B , N P O E m a t r i x : R e l a t i v e i n t e n s i t y o f 2 9 8 i s 4 . 6 % a n d r e l a t i v e i n t e n s i t y o f 3 0 1 i s 1 2 % . H i g h r e s o l u t i o n a n a l y s i s o f 2 9 8 : C a l c u l a t e d , 6 4 0 . 2 2 1 0 ; F o u n d , 6 4 0 . 2 2 1 4 H i g h r e s o l u t i o n a n a l y s i s o f 3 0 1 : C a l c u l a t e d , 7 6 0 . 2 5 9 2 ; F o u n d , 7 6 0 . 2 5 9 6 3 7 3 3 0 5 1 1 1 8 8 8 6 7 . 5 . 9 9 9 9 B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I 3 : 9 6 0 7 9 . 5 7 9 9 . 3 1 3 9 . 2 8 7 9 2 8 0 9 ° V t o J [ l l l r l l e r r T T T j I r T fi T j T T T T I T fi T T T ‘ F 7 T T T T I T I I T I T I l l l l l p p m ( f 1 ) 9 9 0 9 8 0 9 7 0 9 6 0 9 5 0 9 4 0 9 3 0 9 2 0 9 0 B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n d 6 - b e n z e n e : [ I T I I I T T I T I T T T I I T T T T T I I T T T T T T T I T T T W I T l l I I T T T I I 7 — F T T 9 . 9 0 9 . 8 0 9 . 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 0 1 1 1 1 1 0 0 3 7 4 P r e p a r a t i o n o f t r I - p - t o l y l b o r a t e 3 0 5 : T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d w i t h D e a n - S t a r k c o l u m n a n d r e f l u x i n g c o n d e n s e r w a s c h a r g e b o r i c a c i d ( 3 . 0 9 g , 5 0 m m o l ) , c r e s o l ( 1 8 . 9 g , 1 7 5 m m o l ) a n d 5 0 m L t o l u e n e . T h e s o l u t i o n w a s r e f l u x e d u n d e r a r g o n f o r 4 8 h o u r s , a n d t h e w a t e r p r o d u c e d i n t h e r e a c t i o n w a s r e m o v e d u n t i l c o m p l e t e c o n v e r s i o n w h i c h w a s i n d i c a t e d b y n o m o r e g e n e r a t i o n o f w a t e r . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m . T h e p r o d u c t 3 0 5 b o i l e d a t 1 8 1 ° C ( 0 . 1 m m H g ) , a n d t h e v i s c o u s o i l c o l l e c t e d s o l i d i f i e d u p o n s t a n d i n g . T h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d a s w h i t e s o l i d ( 1 3 . 5 4 g , 4 1 m m o l , 8 2 % y i e l d ) . 1 H N M R o f t h e i s o l a t e d i n d i c a t e d t h a t t h e i s o l a t e d 3 0 5 5 ‘ “ w a s h i g h e r t h a n 9 5 % c h e m i c a l p u r i t y . P r e p a r a t i o n o f V A P O L - ( p - t o l ) - b o r a t e c a t a l y s t ( w i t h o u t w a t e r ) : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d b o r a t e 3 0 5 ( 1 3 3 m g , 0 . 4 m m o l ) f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C H z c l g . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 5 5 ° C f o r 1 h o u r , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 5 5 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 3 0 6 : 3 0 6 ) i s 1 . 3 : 1 . 3 7 5 M S a n a l y s i s o f V A P O L - ( p - t o I ) - b o r a t e c a t a l y s t s 3 0 6 a n d 3 0 7 : L o w r e s o l u t i o n i n F A B , N P O E m a t r i x : R e l a t i v e i n t e n s i t y o f 3 0 6 i s 1 4 % a n d r e l a t i v e i n t e n s i t y o f 3 0 7 i s 1 1 % . H i g h r e s o l u t i o n a n a l y s i s o f 3 0 6 : C a l c u l a t e d , 7 8 8 . 2 9 0 5 ; F o u n d , 7 8 8 . 2 9 1 8 H i g h r e s o l u t i o n a n a l y s i s o f 3 0 7 : C a l c u l a t e d , 6 5 4 . 2 3 6 6 ; F o u n d , 6 5 4 . 2 3 7 6 B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L — ( p - t o y l ) - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I 3 : I ; ‘ 3 3 8 ( ‘ 5 B 5 9 8 w o m « 1 m 6 3 : 0 0 5 O ) 0 5 ' O S O S 0 5 G S 3 0 7 fi l _ _ ' _ _ . l h ) o o fi I I 7 1 I I I I I I j ’ I I I I T I fi I I I T I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 9 . 9 0 9 . 8 0 9 . 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 m m ( f 1 ) M e t h y l p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - ( p - t o y l ) - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I a : 0 ' ) ‘ - 0 V V . g N . N I N N 3 0 5 3 0 7 3 0 6 \ M d l _ r _ _ J 1 % ; w m C ) O . 3 N T ‘ r I I I T I I I I I T T I I I I T I I T I T I I 1 1 7 1 7 1 1 1 1 1 1 1 1 1 r 1 1 1 1 7 7 1 - . . . 7 . . . 4 . . . 1 p p m ( f 1 ) 2 9 0 2 8 0 2 0 2 6 0 2 5 0 2 0 2 3 0 2 2 0 2 0 3 7 6 3 2 8 3 4 2 . . 2 2 - - - — — P r e p a r a t i o n o f V A P O L - ( o - T o I ) - b o r a t e c a t a l y s t ( w i t h w a t e r ) : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( O C S H 4 C H 3 ) 3 ( 1 3 3 m g , 0 . 4 m m o l ) f o l l o w e d b y 1 . 8 u L o f w a t e r ( 0 . 1 m m o l ) a n d 2 m L o f d r y t o l u e n e . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 8 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 3 0 6 : 3 0 7 ) i s 8 - 9 : 1 B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - ( p - t o y l ) - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I 3 : [ x ( 0 ( D . T § 8 8 9 3 8 m m m m m 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 ' ° 5 : 8 0 0 ( D I I f T I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I r I T T I I I I r 9 . 8 0 9 . 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 9 1 3 1 7 1 0 1 1 9 9 0 M e t h y l p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L — ( p - t o y I ) - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I a : l 1 3 0 5 3 0 6 ( X 1 3 0 7 % _ I / L _ r _ J I — _ _ Y — _ J 1 ‘ " : 1 ” S ! t o N I r Y I I I fi f I I I I i i ‘ 7 I I I I I I I I I r r I I ’ I I I I I I I I 1 Y I I I I T j — I f 2 . 8 0 2 . 7 0 2 . 6 0 2 . 5 0 2 . 4 0 2 . 3 0 2 . 2 0 2 . 1 0 1 3 1 3 0 0 0 1 1 2 9 0 3 7 7 C a l c u l a t i o n o f t h e l i g a n d a n d I i g a n d - b o r a t e s : A l l t h e c a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h S p a r t a n ’ 0 4 p r o g r a m . T h e g a s p h a s e e q u i l i b r i u m g e o m e t r i e s o f t h e m o l e c u l e s w e r e o p t i m i z e d w i t h t h e i n d i c a t e d c o m p u t a t i o n a l m e t h o d s . O p t i m i z e d e n e r g y o f t h e m o l e c u l e s ( I s o d e s m i c c a l c u l a t i o n ) : 3 0 O H \ 3 4 0 P 1 1 H o / + 2 H 2 0 — — — — > + ’ B - O P h 0 O H H O A L p P h o - B . O H 9 H O , B - O P h + 3 H 2 0 + 2 ’ B - O P h O O H H O 8 1 . V A P O L : A B H 2 0 L b o r i c a c i d P M 3 2 8 . 4 0 8 9 - 1 0 6 . 8 5 4 3 - 5 3 . 4 2 6 6 8 5 . 6 5 7 9 - 1 9 1 . 6 1 8 7 H F / 3 - 2 1 G - 1 9 9 7 . 1 5 1 3 4 4 2 3 9 9 . 6 5 1 6 4 8 - 7 5 . 5 8 5 9 6 0 - 1 6 7 0 . 3 0 5 0 3 5 - 4 7 8 . 0 6 2 8 7 2 H F / 6 - 3 1 G * 2 0 0 8 . 3 2 2 9 0 3 2 4 1 3 0 3 7 3 5 9 - 7 6 . 0 1 0 7 4 6 - 1 6 7 9 . 6 6 0 9 1 5 - 4 8 0 . 7 1 0 0 8 4 E D F 1 / 6 - 3 1 G “ 2 0 2 1 . 3 6 5 4 9 7 2 4 2 8 . 5 2 8 0 5 4 - 7 6 . 4 3 1 5 8 5 - 1 6 9 0 . 6 7 7 5 2 0 - 4 8 3 . 5 8 9 8 0 7 V A N O L : A 8 H 2 0 L b o r i c a c i d P M 3 - 7 . 8 8 2 - 1 4 3 . 8 7 1 - 5 3 . 4 2 6 6 5 0 . 7 1 6 - 1 9 1 . 6 1 8 7 H F / 3 - 2 1 G - 1 6 9 3 . 5 6 3 3 4 7 2 0 9 6 0 6 0 8 6 4 - 7 5 . 5 8 5 9 6 0 - 1 3 6 6 . 7 1 2 2 7 1 - 4 7 8 . 0 6 2 8 7 2 H F / 6 - 3 1 G * - 1 7 0 3 . 0 2 8 3 0 9 - 2 1 0 7 . 7 4 0 7 5 8 - 7 6 . 0 1 0 7 4 6 - 1 3 7 4 . 3 6 2 9 9 0 - 4 8 0 . 7 1 0 0 8 4 E D F 1 / 6 - 3 1 G “ - 1 7 1 4 . 0 4 2 7 8 4 - 2 1 2 1 . 2 0 3 9 3 3 - 7 6 . 4 3 1 5 8 5 - 1 3 8 3 . 3 4 8 6 8 6 - 4 8 3 . 5 8 9 8 0 7 B I N O L : A 8 H 2 0 L b o r i c a c i d P M 3 - 6 5 . 1 6 0 3 - 1 9 7 . 9 7 4 6 - 5 3 . 4 2 6 6 - 5 . 1 6 8 4 - 1 9 1 . 6 1 8 7 H F / 3 2 1 G - 1 2 3 7 . 0 2 7 1 9 6 - 1 6 3 9 . 5 2 1 0 9 5 - 7 5 . 5 8 5 9 6 0 - 9 1 0 . 1 7 2 0 4 7 - 4 7 8 . 0 6 2 8 7 2 H F / 6 - 3 1 G * - 1 2 4 3 . 9 3 2 8 0 7 - 1 6 4 8 . 5 4 5 0 9 7 - 7 6 . 0 1 0 7 4 6 - 9 1 5 . 2 6 8 9 0 4 - 4 8 0 . 7 1 0 0 8 4 E D F 1 / 6 - 3 1 G " - 1 2 5 1 . 8 7 3 5 8 8 - 1 6 5 9 . 0 3 4 6 9 4 - 7 6 . 4 3 1 5 8 5 - 9 2 1 . 1 7 9 6 4 8 - 4 8 3 . 5 8 9 8 0 7 ‘ T h e u n i t o f t h e e n e r g y i n t h e P M 3 c a l c u l a t i o n i s k c a n o l a n d t h e u n i t f o r o t h e r m e t h o d s i s a u ( 1 a u = 6 2 7 . 5 k c a I / m o l ) 3 7 8 O p t i m i z e d e n e r g y o f t h e m o l e c u l e s ( H o m o d e s m o t i c c a l c u l a t i o n ) : 0 \ O H 8 ’ 0 P h I P 1 1 0 I + 2 P h O H _ _ _ _ _ , + \ B - O P h 0 0 H P h o ' A L P P I ‘ I 0 - 8 . O H 9 P 1 1 0 O P h B - O P h + ” h o “ — — — ’ + , 8 - 0 - 8 0 O H P h O O P h B L 3 1 1 V A P O L ; A B P h O H L 8 ( 0 P 1 1 ) 3 3 1 1 P M 3 2 8 . 4 0 8 9 - 1 0 6 . 8 5 4 3 - 2 1 . 6 7 1 6 8 5 . 6 5 7 9 - 1 1 0 . 7 2 6 2 4 0 . 9 8 4 1 3 2 ' 1 / ( 5 4 9 9 7 . 1 5 1 3 4 4 2 3 9 9 . 6 5 1 6 4 8 - 3 0 3 . 8 6 0 1 0 3 - 1 6 7 0 . 3 0 5 0 3 5 9 3 4 . 6 0 7 8 3 4 3 3 7 . 0 8 8 5 3 2 6 3 % . . 2 0 0 8 3 2 2 9 0 3 2 4 1 3 . 0 3 7 3 6 3 0 5 5 5 8 0 6 4 - 1 6 7 9 . 6 6 0 9 1 5 9 3 9 . 8 0 0 2 4 9 4 3 4 4 5 0 4 1 7 2 £ 5 1 2 1 . - 2 0 2 1 . 3 6 5 4 9 7 2 4 2 5 5 2 8 0 5 4 - 3 0 7 . 5 1 9 0 5 8 - 1 6 9 0 . 6 7 7 5 2 0 - 9 4 5 . 7 4 8 3 2 0 4 3 5 2 9 0 3 6 9 0 V A N O L : A B P h O H L 8 ( 0 P 1 1 ) 3 3 1 1 P M 3 - 7 . 8 8 2 4 4 3 . 8 7 1 2 1 . 6 7 1 6 5 0 . 7 1 6 4 1 0 . 7 2 6 2 4 0 . 9 8 4 1 3 2 % 4 6 9 3 . 5 6 3 3 4 7 2 0 9 6 . 0 6 0 8 6 4 - 3 0 3 . 8 6 0 1 0 3 - 1 3 6 6 . 7 1 2 2 7 1 - 9 3 4 . 6 0 7 8 3 4 3 3 7 . 0 8 8 5 3 2 5 2 1 % . 4 7 0 3 . 0 2 8 3 0 9 - 2 1 0 7 . 7 4 0 7 5 8 3 0 5 5 5 8 0 6 4 - 1 3 7 4 . 3 6 2 9 9 0 - 9 3 9 . 8 0 0 2 4 9 4 3 4 4 5 0 4 1 7 2 6 5 3 , 2 1 . 4 7 1 4 0 4 2 7 8 4 2 1 2 1 . 2 0 3 9 3 3 3 0 7 5 1 9 0 5 7 5 4 3 8 3 . 3 4 8 6 8 6 9 4 5 7 4 8 3 2 0 4 3 5 2 9 0 3 6 9 0 B I N O L : A B P h O H L B ( O P h ) 3 3 1 1 P M 3 - 6 5 . 1 6 0 3 4 9 7 . 9 7 4 6 2 1 . 6 7 1 6 5 1 6 8 4 - 1 1 0 . 7 2 6 2 4 0 . 9 8 4 1 3 1 3 7 6 4 2 3 7 . 0 2 7 1 9 6 4 6 3 9 5 2 1 0 9 5 - 3 0 3 . 8 6 0 1 0 3 9 1 0 . 1 7 2 0 4 7 5 - 9 3 4 . 6 0 7 8 3 0 4 3 3 7 0 8 8 5 3 2 6 : 1 1 . - 1 2 4 3 . 9 3 2 8 0 7 4 6 4 8 . 6 4 5 0 9 7 3 0 5 5 5 8 0 6 4 - 9 1 5 . 2 6 8 9 0 4 1 9 3 9 8 0 0 2 4 9 4 3 4 4 5 0 4 1 7 2 6 5 3 2 1 . - 1 2 5 1 . 8 7 3 5 8 8 - 1 6 5 9 . 0 3 4 6 9 4 3 0 7 5 1 9 0 5 7 5 9 2 1 . 1 7 9 6 4 7 8 9 4 5 . 7 4 8 3 2 0 4 3 5 2 9 0 3 6 9 0 ‘ T h e u n i t o f t h e e n e r g y i n t h e P M 3 c a l c u l a t i o n i s k c a l / m o l a n d t h e u n i t f o r o t h e r m e t h o d s i s a u ( 1 a u = 6 2 7 . 5 k c a n o l ) 3 7 9 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - m o n o - b o r a t e 2 9 8 : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A P O L 4 6 ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d 9 m L o f d r y t o l u e n e . T h e f l a s k w a s s t i r r e d a t 1 0 0 ° C u n d e r a r g o n p r o t e c t i o n . A s o l u t i o n o f t r i p h e n y l b o r a t e ( 0 . 1 5 m m o l , 1 . 5 m L o f 1 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p t o t h e V A P O L s o l u t i o n o v e r 3 0 m i n u t e s . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 1 0 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C | 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e c o n v e r s i o n o f V A P O L w a s > 9 5 % a n d t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 2 9 8 : 3 0 1 ) i s 4 . 3 : 1 . B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I a : $ 8 8 2 8 9 8 1 9 . 4 9 . 9 4 9 4 9 4 9 4 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 ) V ) » I I 4 6 2 9 8 \ 3 0 1 M 1 1 1 ' o 0 0 t o 1 1 ‘ : 1 8 I I I I I I I I I I I T I I I I I I I I I T I I I I I I I I I T I I I I I I I I T I I I I I I I I 1 p p m ( 1 1 ) 9 - 9 0 9 - 8 0 9 - 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 3 8 0 2 6 5 . 9 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - d i - b o r a t e 3 0 1 : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d a n d t r i p h e n y l b o r a t e 5 4 ( 1 4 5 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d 9 m L o f d r y t o l u e n e . T h e f l a s k w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C u n d e r a r g o n p r o t e c t i o n . A s o l u t i o n o f t r i p h e n y l V A P O L 4 6 ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) i n 1 m L t o l u e n e w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p t o t h e s o l u t i o n o f 5 4 o v e r 3 0 m i n u t e s . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 8 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e c o n v e r s i o n o f V A P O L w a s 1 0 0 % a n d t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 2 9 8 : 3 0 1 ) i s 1 : 1 1 . B a y p r o t o n r e g i o n o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t I n C D C I a : 9 2 8 8 / — 9 2 9 8 9 9 . 5 9 1 9 2 7 4 9 . 2 6 6 I I I I I I T I I I I I I I I I I I I 9 . 9 0 9 . 8 0 9 . 7 0 9 . 6 0 9 . 5 0 9 . 4 0 9 . 3 0 9 . 2 0 9 . 1 0 m m ( f l ) 3 8 1 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L - b o r a t e s p e c i e s 3 0 8 a n d 2 9 9 : O 4 . 0 , O O 0 o 0 P h D 5 4 _ ’ P h O H t o l u e n e P h O - B \ P h 0 O O 0 P “ O 4 7 3 0 8 2 9 9 P r e p a r a t i o n o f V A N O L - d i - b o r a t e 3 0 8 : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A N O L 4 7 ( 4 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 5 4 ( 8 7 m g , 0 . 3 m m o l , p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h , ~ 8 0 % p u r i t y ) f o l l o w e d b y 2 m L o f d r y C H Z C I 2 . T h e f l a s k w a s s e a l e d u n d e r a r g o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 8 0 ° C f o r 1 h o u r , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 - 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 8 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 3 0 8 : 2 9 9 ) i s a p p r o x i m a t e l y 3 : 1 . A r o m a t i c r e g i o n o f V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I 3 : 2 9 9 3 0 8 2 9 9 l l 3 0 8 I I I I I I I I I I I p p m ( f 1 ) 8 . 0 0 7 . 5 0 7 . 0 0 6 . 5 0 3 8 2 S e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L - m o n o - b o r a t e 2 9 9 : T o a f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d V A N O L 4 7 ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d 9 m L o f d r y t o l u e n e . T h e f l a s k w a s s t i r r e d a t 1 0 0 ° C u n d e r a r g o n p r o t e c t i o n . A s o l u t i o n o f t r i p h e n y l b o r a t e ( 0 . 1 5 m m o l , 1 . 5 m L o f 1 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p t o t h e V A N O L s o l u t i o n o v e r 3 0 m i n u t e s . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s , t h e n a v a c u u m ( 0 . 2 — 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t a n d v o l a t i l e m a t e r i a l a n d t h e r e s i d u e w a s h e a t e d a t 1 0 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 3 0 m i n u t e s . T h e p r e p a r e d c a t a l y s t w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d e x a m i n e d b y 1 H N M R . N M R i n d i c a t e d t h a t t h e c o n v e r s i o n o f V A N O L w a s 1 0 0 % a n d t h e r a t i o o f t h e t w o c a t a l y s t s p e c i e s ( 3 0 8 : 2 9 9 ) i s a p p r o x i m a t e l y 1 : 4 - 5 . A r o m a t i c r e g i o n o f V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C D C I 3 : N 0 I O N 0 ‘ 0 fl I I I I I I I p p m ( 1 1 ) 3 8 3 A z i r i d i n a t i o n o f i m i n e 1 3 5 u s i n g s e l e c t i v e l y g e n e r a t e d V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s : r O P h P h P h - ’ P h 1 . 1 e q u i v . E D A 2 1 Y t h H C ‘ N ’ H I g : 2 0 1 0 m o l % c a t a l y s t N + 7 1 A : E t P h N P h s o l v e n t , R T , 2 4 1 1 R ‘ J V C O Z 3 0 1 O P " P h C O z E t R 2 1 3 5 1 3 6 1 3 7 / 1 3 8 : C O : B _ O p h 1 3 7 : R ‘ = H , 1 3 2 : P h 0 1 3 8 : R ‘ = P h , R 2 = H _ 2 9 8 . A z i r i d i n a t i o n w i t h V A P O L - m o n o - b o r a t e 2 9 8 : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d i m i n e 1 3 5 ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d 1 m L C H 2 C I 2 . T h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m 0 . 1 m m o l o f V A P O L a n d 0 . 1 5 m m o l o f B ( O P h ) 3 a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e ( w h i c h c o n t a i n s 8 0 % V A P O L - m o n o - b o r a t e 2 9 8 a n d 2 0 % d i - b o r a t e 3 0 1 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R ) , w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f C D C I 3 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e . E D A ( 1 1 5 u L , 1 . 1 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n c e . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s b e f o r e w o r k u p . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . 1 H N M R i n d i c a t e d t h a t t h e c i s / t r a n s r a t i o o f a z i r i d i n e 1 3 6 w a s 2 0 : 1 , a n d t h e y i e l d o f t h e e n a m i n e p r o d u c t s ( r e l a t i v e t o 1 3 6 ) w a s 1 7 % f o r 1 3 7 a n d 4 % f o r 1 3 8 . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y , g a v e 2 4 3 m g 1 3 6 ( 0 . 6 8 m m o l , 6 8 % y i e l d ) . T h e c h i r a l i n d u c t i o n w a s d e t e r m i n e d t o b e 7 5 % e e b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s u s i n g t h e c o n d i t i o n d e s c r i b e d i n C h a p t e r 5 . A z i r i d i n a t i o n w i t h V A P O L - d i - b o r a t e 3 0 1 : T o a f l a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d i m i n e 1 3 5 ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d 1 m L C H 2 0 | 2 . T h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m 0 . 1 m m o l o f V A P O L a n d 0 . 5 m m o l o f B ( 0 P h ) 3 a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e ( w h i c h c o n t a i n s 7 . 7 % V A P O L - m o n o - b o r a t e 2 9 8 a n d 9 2 . 3 % d i - b o r a t e 3 0 1 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R ) , w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f C D C I 3 a n d t r a n s f e r r e d t o t h e f l a s k c o n t a i n i n g i m i n e . E D A ( 1 1 5 1 1 L , 1 . 1 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e 3 8 4 i n o n c e . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o b e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s b e f o r e w o r k u p . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o . 1 H N M R i n d i c a t e d t h a t t h e c i s / t r a n s r a t i o o f a z i r i d i n e 1 3 6 w a s > 5 0 : 1 , a n d t h e y i e l d o f t h e e n a m i n e p r o d u c t s ( r e l a t i v e t o 1 3 6 ) w a s 2 % f o r 1 3 7 a n d < 1 % f o r 1 3 8 . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y , g a v e 2 8 1 m g 1 3 6 ( 0 . 7 9 m m o l , 7 9 % y i e l d ) . T h e c h i r a l i n d u c t i o n w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 1 . 5 % e e b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s u s i n g t h e c o n d i t i o n d e s c r i b e d i n C h a p t e r 5 . 3 8 5 A P P E N D I C E S C r y s t a l l o g r a p h i c D a t a o f S e l e c t e d C o m p o u n d s 3 8 6 F i g u r e A . 1 O R T E P D r a w i n g o f C o m p o u n d 1 1 3 0 P h i I E 1 N \ O \ O H 1 1 3 o f ? 0 1 2 3 1 Q / / , ‘ 0 1 2 2 1 1 ‘ 3 P ) ' 2 1 1 4 0 1 2 4 1 3 8 7 T a b l e A . 1 . 1 C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e f i n e m e n t f o r 1 1 3 I d e n t i f i c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f f i c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e f l e c t i o n s c o l l e c t e d / u n i q u e C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 8 . 2 8 R e f i n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - f i t o n F 9 2 F i n a l R i n d i c e s [ I > 2 s i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e p 2 1 n 0 2 0 H 2 5 N 0 3 3 2 7 . 4 1 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A M o n o c l i n i c P 2 ( 1 ) / n a = 8 . 7 8 2 9 ( 1 8 ) A b = 6 . 1 3 9 1 ( 1 2 ) A c = 3 2 . 3 7 3 ( 7 ) A a l p h a = 9 0 d e g . b e t a = 9 3 . 0 8 ( 3 ) d e g . g a m m a = 9 0 d e g . 1 7 4 3 . 0 ( 6 ) A 4 3 4 1 . 2 4 8 M g / m A 3 0 . 0 8 3 m m l ) - 1 7 0 4 0 3 x 0 3 x 0 1 5 m m 2 . 3 7 t o 2 8 . 2 8 d e g . - 1 1 < = h < = 1 1 , - 7 < = k < = 7 , - 4 1 < = l < = 4 1 1 9 9 6 9 / 4 1 6 7 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 3 1 ] 9 6 . 6 % F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 9 2 4 1 6 7 / 0 / 3 1 7 0 . 8 6 8 R 1 = 0 . 0 3 9 3 , w R 2 = 0 . 1 1 1 6 R 1 = 0 . 0 6 5 7 , w R 2 = 0 . 1 2 6 8 0 . 2 4 5 a n d - 0 . 2 2 8 e . A ‘ 3 3 8 8 T a b l e A . 1 . 2 . p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 " 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 1 1 3 A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 M ) , e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t x y z U ( e q ) O c c . C ( 1 ) 4 5 5 6 ( 1 ) - 2 2 8 8 ( 2 ) 1 5 3 6 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 C ( 2 ) 5 2 6 8 ( 1 ) ~ 4 1 3 6 ( 2 ) 1 3 9 2 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 C ( 3 ) 5 0 5 1 ( 1 ) - 4 1 4 5 ( 2 ) 9 6 1 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 4 ) 4 2 1 7 ( 1 ) - 2 3 1 0 ( 2 ) 8 4 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 N ( 5 ) 3 9 2 9 ( 1 ) - 1 1 6 1 ( 2 ) 1 2 0 3 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 0 ( 6 ) 5 5 7 4 ( 1 ) - 5 7 4 l ( 2 ) 7 1 6 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 1 C ( 7 ) 3 0 6 7 ( 1 ) 8 7 2 ( 2 ) 1 2 2 2 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 C ( 8 ) 1 3 5 2 ( 1 ) 5 8 2 ( 2 ) 1 1 8 8 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 C ( 9 ) 4 4 ( 2 ) - 1 3 2 5 ( 2 ) 1 3 0 6 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 C ( 1 0 ) - 9 4 6 ( 2 ) - l 4 6 3 ( 3 ) 1 2 8 9 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 1 1 ) - 1 8 2 5 ( 2 ) 2 8 8 ( 3 ) 1 1 5 2 ( 1 ) 4 1 ( 1 ) 1 C ( 1 2 ) — 1 1 2 3 ( 2 ) 2 1 7 7 ( 3 ) 1 0 3 2 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 1 C ( 1 3 ) 5 4 ( 2 ) 2 3 3 0 ( 2 ) 1 0 4 9 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 C ( 1 4 ) 4 4 2 5 ( 2 ) — 1 5 5 9 ( 2 ) 1 9 7 6 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 C ( 1 5 ) 4 5 6 1 ( 2 ) — 3 5 0 9 ( 2 ) 2 2 7 3 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 1 C ( 1 6 ) 4 3 9 4 ( 2 ) — 2 8 1 9 ( 3 ) 2 7 2 2 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 1 7 ) 5 5 4 1 ( 2 ) — 1 0 6 6 ( 3 ) 2 8 5 3 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 1 8 ) 4 2 8 ( 2 ) 8 7 7 ( 2 ) 2 5 6 0 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 1 C ( 1 9 ) 6 1 2 ( 2 ) 1 7 5 ( 2 ) 2 1 1 1 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 1 C ( 2 0 ) 3 7 5 1 ( 2 ) — 1 8 2 9 ( 2 ) 4 1 6 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 1 0 ( 2 1 ) 2 9 2 1 ( 1 ) — 2 4 ( 2 ) 3 5 2 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 1 C ( 2 2 ) 2 4 0 4 ( 2 ) 4 0 6 ( 3 ) - 7 7 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 2 3 ) 1 5 6 0 ( 2 ) 2 5 2 0 ( 3 ) - 8 3 ( 1 ) 5 2 ( 1 ) 1 0 ( 2 4 ) 4 1 0 7 ( 1 ) — 3 0 3 1 ( 2 ) 1 3 5 ( 1 ) 4 1 ( 1 ) 1 3 & 9 U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U i j t e n s o r . T a b l e A . 1 . 3 B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ d e g ] f o r 1 1 3 C ( 1 ) - N ( 5 ) C ( 1 ) - C ( 2 ) C ( 1 ) - C ( 1 4 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 3 ) - 0 ( 6 ) C ( 4 ) - N ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 2 0 ) N ( 5 ) - C ( 7 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 8 ) - C ( 1 3 ) C ( 9 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 9 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) - O ( 2 4 ) C ( 2 0 ) - O ( 2 1 ) O ( 2 1 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) N ( 5 ) - C ( 1 ) - C ( 2 ) N ( 5 ) - C ( l ) - C ( 1 4 ) C ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 ) - C ( 2 ) — C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - O ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 0 ( 6 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - N ( 5 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 2 0 ) N ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 2 0 ) 3 % ) H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 H + 4 1 0 8 1 2 3 1 2 8 1 0 7 1 2 7 1 0 8 1 2 3 1 2 3 1 2 9 . 3 7 l 4 ( 1 6 ) . 3 8 7 4 ( 1 8 ) . 5 0 3 0 ( 1 7 ) . 3 9 9 0 ( 1 8 ) . 3 8 8 4 ( 1 8 ) . 3 5 6 1 ( l 6 ) . 4 0 3 2 ( l 6 ) . 4 4 2 0 ( 1 8 ) . 4 6 2 6 ( 1 6 ) . 5 1 5 3 ( 1 8 ) . 3 8 8 1 ( 1 9 ) . 3 9 2 2 ( 1 9 ) . 3 9 8 ( 2 ) . 3 8 2 ( 2 ) . 3 8 0 ( 2 ) . 3 8 7 ( 2 ) . 5 3 6 7 ( 1 9 ) . 5 3 6 6 ( 1 8 ) . 5 2 7 ( 2 ) . 5 2 0 ( 2 ) . 5 2 4 ( 2 ) . 5 3 2 0 ( l 9 ) . 2 2 6 3 ( l 6 ) . 3 3 6 4 ( 1 7 ) . 4 6 1 1 ( 1 6 ) . 4 9 4 ( 3 ) . 5 7 ( 1 l ) . 1 6 ( 1 1 ) . 2 7 ( 1 2 ) . 3 3 ( 1 2 ) . 6 9 ( 1 2 ) . 5 9 ( 1 1 ) . 7 1 ( 1 2 ) 1 0 6 . . 5 6 ( 1 2 ) . 6 3 ( 1 2 ) 8 0 ( 1 1 ) C ( 1 ) — N ( 5 ) - C ( 4 ) l O 8 . 7 l ( l O ) C ( 1 ) - N ( 5 ) — C ( 7 ) 1 2 5 . 7 6 ( 1 0 ) C ( 4 ) - N ( 5 ) - C ( 7 ) 1 2 5 . 5 1 < 1 o > N ( 5 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) 1 1 4 . 3 1 ( 1 0 ) C ( 9 ) - C ( 8 ) - C ( 1 3 ) 1 1 8 . 9 8 ( 1 2 ) C ( 9 ) — C ( 8 ) - C ( 7 ) 1 2 2 . s 4 ( 1 1 ) C ( 1 3 ) - C ( 8 ) — C ( 7 ) 1 1 8 . 4 3 ( 1 2 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 ) 1 2 0 . 1 1 ( 1 4 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 ) - C ( 9 ) 1 2 0 . 3 6 ( 1 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) 1 1 9 . 6 0 ( 1 4 ) c < 1 3 > - c < 1 2 > - c < 1 1 ) 1 2 0 . 3 8 ( 1 4 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 8 ) 1 2 0 . 5 7 ( 1 4 ) C ( 1 ) - C ( 1 4 ) — C ( 1 5 ) 1 1 0 . 7 3 ( 1 1 ) C ( 1 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 9 ) 1 1 3 . 0 4 ( 1 o > c < 1 5 > - c < 1 4 > - c < 1 9 ) 1 0 9 . 4 4 ( 1 1 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) 1 1 1 . 8 1 ( 1 2 ) C ( 1 5 ) — C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) 1 1 1 . 5 0 ( 1 3 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) 1 1 1 . o 9 ( 1 2 ) c < 1 7 > - c < 1 a > - c < 1 9 ) 1 1 1 . 3 5 ( 1 2 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - C ( 1 4 ) 1 1 1 . 1 2 ( 1 1 ) O ( 2 4 ) - C ( 2 0 ) - O ( 2 1 ) 1 2 2 . 8 1 ( 1 2 ) O ( 2 4 ) - C ( 2 0 ) - C ( 4 ) 1 2 0 . 8 7 ( l 3 ) O ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) - C ( 4 ) 1 1 6 . 3 l ( 1 1 ) c < 2 o > - o < 2 1 > - c < 2 2 ) 1 1 5 . 9 2 < 1 1 ) O ( 2 1 ) — C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) 1 0 7 . 3 7 ( 1 3 ) S y m m e t r y t r a n s f o r m a t i o n s u s e d t o g e n e r a t e e q u i v a l e n t a t o m s : 3 9 1 T a b l e A . 1 . 4 A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 " 3 ) f o r 1 1 3 U 1 1 U 2 2 U 3 3 U 2 3 U 1 3 U 1 2 C ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 2 ) 2 6 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 3 ) 2 2 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 4 ( 1 ) — 1 ( 1 ) C ( 4 ) 2 3 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 2 ( 1 ) N ( 5 ) 2 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 6 ) 3 7 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) - 9 ( 1 ) 3 ( 1 ) 9 ( 1 ) C ( 7 ) 2 7 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 8 ) 2 7 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 9 ) 2 9 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 1 ( 1 ) - l ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 1 0 ) 3 3 ( 1 ) 4 9 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 1 0 ( 1 ) C ( 1 1 ) 2 6 ( 1 ) 6 4 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) — 8 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 2 ) 3 4 ( 1 ) 4 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) — 4 ( 1 ) — 4 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) C ( 1 3 ) 3 4 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) — l ( 1 ) - 1 ( 1 ) 5 ( 1 ) C ( 1 4 ) 2 6 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 1 5 ) 4 6 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 2 ( 1 ) 6 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 1 6 ) 5 4 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 7 ( 1 ) 9 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 7 ) 5 0 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 1 8 ) 4 4 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 6 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 1 9 ) 3 4 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 5 ( 1 ) C ( 2 0 ) 2 5 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 1 ( 1 ) — 4 ( 1 ) C ( 2 1 ) 3 6 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 2 2 ) 3 8 ( 1 ) 5 7 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 5 ( 1 ) — 4 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 2 3 ) 5 8 ( 1 ) 5 8 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 3 ( 1 ) C ( 2 4 ) 4 5 ( 1 ) 5 3 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) - 1 1 ( 1 ) 2 ( 1 ) 6 ( 1 ) T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p i / \ 2 [ h / ‘ 2 a * ’ \ 2 U 1 1 + + 2 h k a * b " U 1 2 ] 3 9 2 T a b l e A . 1 . 5 H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 M ) , i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 " 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 1 1 3 x y z U ( e q ) O c c . H ( 2 ) 5 8 2 1 ( 1 7 ) - 5 2 4 0 ( 2 0 ) 1 5 6 9 ( 5 ) 3 1 ( 4 ) 1 H ( 6 ) 5 2 8 0 ( 2 0 ) — 5 4 0 0 ( 4 0 ) 4 4 8 ( 7 ) 7 2 ( 7 ) 1 H ( 7 A ) 3 3 2 8 ( 1 5 ) 1 5 5 0 ( 2 0 ) 1 4 8 3 ( 4 ) 2 5 ( 3 ) 1 H ( 7 B ) 3 3 6 8 ( 1 5 ) 1 8 5 0 ( 2 0 ) 1 0 0 2 ( 4 ) 2 2 ( 3 ) 1 H ( 9 ) 1 2 4 5 ( 1 8 ) — 2 4 7 0 ( 3 0 ) 1 3 9 7 ( 5 ) 3 7 ( 4 ) 1 H ( 1 0 ) - 1 4 2 0 ( 2 0 ) - 2 8 4 0 ( 3 0 ) 1 3 6 5 ( 6 ) 5 1 ( 5 ) 1 H ( l l ) — 2 9 2 0 ( 2 0 ) 1 8 0 ( 3 0 ) 1 1 3 9 ( 5 ) 5 1 ( 5 ) 1 H ( 1 2 ) - 1 6 7 0 ( 2 0 ) 3 3 8 0 ( 3 0 ) 9 3 0 ( 5 ) 4 9 ( 5 ) 1 H ( 1 3 ) 9 5 4 ( 1 9 ) 3 6 3 0 ( 3 0 ) 9 6 0 ( 5 ) 4 3 ( 4 ) 1 H ( 1 4 ) 3 4 1 2 ( 1 8 ) — 9 1 0 ( 3 0 ) 2 0 0 2 ( 5 ) 3 8 ( 4 ) 1 H ( 1 5 A ) 5 5 7 0 ( 2 0 ) - 4 1 9 0 ( 3 0 ) 2 2 4 2 ( 5 ) 4 1 ( 4 ) 1 H ( 1 5 B ) 3 7 9 0 ( 2 0 ) - 4 5 6 0 ( 3 0 ) 2 1 8 8 ( 5 ) 5 0 ( 5 ) 1 H ( 1 6 A ) 3 3 4 0 ( 2 0 ) - 2 2 6 0 ( 3 0 ) 2 7 5 8 ( 5 ) 5 0 ( 5 ) 1 H ( 1 6 B ) 4 5 1 0 ( 2 0 ) - 4 1 1 0 ( 3 0 ) 2 9 0 5 ( 6 ) 5 3 ( 5 ) 1 H ( 1 7 A ) 6 6 0 0 ( 2 0 ) - 1 6 5 0 ( 3 0 ) 2 8 5 5 ( 6 ) 5 7 ( 5 ) 1 H ( 1 7 B ) 5 3 4 0 ( 1 8 ) — 6 1 0 ( 3 0 ) 3 1 3 8 ( 5 ) 4 3 ( 4 ) 1 H ( 1 8 A ) 4 3 4 3 ( 1 9 ) 1 5 8 0 ( 3 0 ) 2 5 8 2 ( 5 ) 3 8 ( 4 ) 1 H ( 1 8 B ) 6 2 0 0 ( 2 0 ) 2 0 2 0 ( 3 0 ) 2 6 4 0 ( 5 ) . 4 6 ( 5 ) 1 H ( 1 9 A ) 5 5 1 9 ( 1 9 ) 1 4 7 0 ( 3 0 ) 1 9 2 4 ( 6 ) 4 6 ( 4 ) 1 H ( 1 9 B ) 6 6 3 9 ( 1 8 ) — 5 1 0 ( 2 0 ) 2 0 8 2 ( 5 ) 3 3 ( 4 ) 1 H ( 2 2 A ) 1 7 1 0 ( 2 0 ) - 8 2 0 ( 3 0 ) — 1 7 0 ( 5 ) 4 7 ( 5 ) 1 H ( 2 2 B ) 3 3 0 0 ( 2 0 ) 4 5 0 ( 3 0 ) - 2 3 8 ( 6 ) 5 5 ( 5 ) 1 H ( 2 3 A ) 7 1 0 ( 3 0 ) 2 5 0 0 ( 4 0 ) 9 6 ( 8 ) 7 9 ( 7 ) 1 H ( 2 3 B ) 1 1 5 0 ( 2 0 ) 2 8 2 0 ( 3 0 ) - 3 6 7 ( 6 ) 5 8 ( 5 ) 1 H ( 2 3 C ) 2 2 3 0 ( 3 0 ) 3 6 4 0 ( 4 0 ) - 3 ( 8 ) 8 9 ( 8 ) 1 3 9 3 F i g u r e A . 2 O R T E P D r a w i n g o f C o m p o u n d 2 8 8 b b B u h , P h F N P h A C O Z E t ( 2 3 , 3 F ? ) - 2 8 8 b C ( 1 4 ) 9 . 7 ? " ' / / / . £ 1 4 ( S e 5 0 1 1 2 ) C ( 1 0 ) O ‘ 3 0 ( 2 ) é ) V o u t ) 4 3 A , 0 ( 3 ) , " ‘ 1 ’ C 1 4 ) ‘ 3 ‘ 3 9 4 C ( 1 3 ) o v — 0 ( 5 ) T a b l e A . 2 . 1 C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e f i n e m e n t f o r 2 8 8 b I d e n t i f i c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f f i c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e f l e c t i o n s c o l l e c t e d / u n i q u e C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 8 . 2 9 R e f i n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - f i t o n F 4 2 F i n a l R i n d i c e s [ I > 2 s i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e C 2 2 H 2 7 N 0 2 3 3 7 . 4 5 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A O r t h . P 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) a = 6 . 0 5 5 5 ( 1 2 ) A b = 1 5 . 2 6 5 ( 3 ) A c = 2 0 . 8 9 5 ( 4 ) A a l p h a = 9 0 d e g . b e t a = 9 0 d e g . g a m m a = 9 0 d e g . 1 9 3 1 . 5 ( 7 ) A A 3 4 1 . 1 6 0 M g / m A 3 0 . 0 7 3 m m A - 1 7 2 8 0 7 x 0 2 x 0 2 m m 1 . 6 5 t o 2 8 . 2 9 d e g . - 8 < = h < = 8 , - 2 0 < = k < = 2 0 , - 2 7 < = l < = 2 7 2 3 1 6 4 / 4 6 5 6 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 1 6 ] 9 8 . 8 % F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 4 2 4 6 5 6 / 0 / 3 3 4 0 . 8 0 4 R 1 = 0 . 0 3 4 4 , w R 2 = 0 . 0 9 3 8 R 1 = 0 . 0 4 6 3 , w R 2 = 0 . 1 0 3 9 0 . 4 ( 1 0 ) 0 . 1 3 6 a n d - 0 . 1 8 5 e . A " - 3 3 9 5 T a b l e A . 2 . 2 A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 M ) , e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 4 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 2 8 8 b x y z L K e q ) ( D a m N ( l ) 8 9 4 5 ( 2 ) 4 3 2 6 ( 1 ) 1 8 8 8 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 C ( 2 ) 9 6 8 6 ( 2 ) 3 5 5 8 ( 1 ) 1 5 3 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 3 ) 1 0 8 0 8 ( 2 ) 4 4 4 0 ( 1 ) 1 4 5 8 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 C ( 4 ) 1 0 5 9 5 ( 2 ) 5 0 1 6 ( 1 ) 8 8 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 5 ) 1 2 4 3 7 ( 3 ) 5 1 3 3 ( 1 ) 4 9 5 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 C ( 6 ) 1 2 3 0 6 ( 3 ) 5 6 7 2 ( 1 ) - 4 4 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 1 C ( 7 ) 1 0 3 5 6 ( 3 ) 6 0 9 6 ( 1 ) - 1 9 2 ( 1 ) 4 1 ( 1 ) 1 C ( 8 ) 8 5 2 1 ( 3 ) 5 9 8 7 ( 1 ) 1 9 9 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 9 ) 8 6 3 6 ( 2 ) 5 4 4 6 ( 1 ) 7 3 7 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 1 0 ) 8 1 1 9 ( 2 ) 3 2 0 6 ( 1 ) 1 0 4 3 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 1 C ( 1 1 ) 6 4 9 8 ( 2 ) 3 5 7 6 ( 1 ) 8 4 4 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 0 ( 1 2 ) 8 8 0 4 ( 2 ) 2 4 1 6 ( 1 ) 8 4 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 1 3 ) 7 4 2 7 ( 3 ) 1 9 8 0 ( 1 ) 3 6 7 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 1 C ( 1 4 ) 5 4 9 6 ( 3 ) 1 5 2 8 ( 1 ) 6 7 2 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 1 5 ) 9 3 8 0 ( 2 ) 4 3 1 0 ( 1 ) 2 5 8 5 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 C ( 1 6 ) 8 7 9 9 ( 2 ) 5 2 2 8 ( 1 ) 2 8 7 1 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 1 7 ) 9 3 7 5 ( 3 ) 5 2 3 8 ( 1 ) 3 5 8 5 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 1 C ( 1 8 ) 6 3 3 5 ( 3 ) 5 4 2 8 ( 1 ) 2 7 8 5 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 1 9 ) 1 0 1 6 6 ( 3 ) 5 9 3 1 ( 1 ) 2 5 2 7 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 1 C ( 2 0 ) 8 1 0 8 ( 2 ) 3 5 5 9 ( 1 ) 2 8 8 5 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 C ( 2 1 ) 8 9 8 5 ( 3 ) 3 1 0 7 ( 1 ) 3 4 0 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 2 2 ) 7 8 1 5 ( 3 ) 2 4 2 4 ( 1 ) 3 6 9 4 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 C ( 2 3 ) 5 7 7 2 ( 3 ) 2 1 8 7 ( 1 ) 3 4 6 3 ( 1 ) 4 5 ( 1 ) 1 C ( 2 4 ) 4 8 8 1 ( 3 ) 2 6 2 1 ( 1 ) 2 9 4 2 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 C ( 2 5 ) 6 0 4 0 ( 2 ) 3 3 0 1 ( 1 ) 2 6 5 2 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U i j t e n s o r . 3 M B H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H J F ' H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H 4 + H T a b l e A . 2 . 3 B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ d e g ] f o r 2 8 8 b N ( 1 ) - C ( 3 ) N ( l ) - C ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 5 ) C ( 2 ) — C ( 1 0 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 7 ) — C ( 8 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 0 ) - O ( 1 2 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 5 ) - C ( 2 0 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 9 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 8 ) C ( 2 0 ) - C ( 2 1 ) C ( 2 0 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 1 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 4 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) C ( 3 ) - N ( l ) - C ( 1 5 ) C ( 2 ) — N ( 1 ) - C ( 1 5 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) 3 9 7 0 1 N 5 8 1 2 2 . 1 2 0 . . 7 1 ( 8 ) 1 2 4 . 1 1 9 . 5 8 . 4 5 2 7 ( 1 7 ) . 4 5 7 2 ( l 6 ) . 4 7 9 4 ( 1 6 ) . 4 9 7 0 ( 1 9 ) . 5 1 7 7 ( l 8 ) . 4 9 3 1 ( 1 8 ) . 3 8 9 9 ( 1 9 ) . 3 9 1 ( 2 ) . 3 9 6 ( 2 ) . 3 8 2 ( 2 ) . 3 8 9 ( 3 ) . 3 9 7 ( 2 ) . 2 0 6 3 ( 1 8 ) . 3 3 9 3 ( l 6 ) . 4 6 5 2 ( 1 7 ) . 5 0 0 ( 2 ) . 5 1 7 0 ( 1 8 ) . 5 6 4 4 ( 1 7 ) . 5 3 2 5 ( 1 9 ) . 5 3 3 5 ( 1 9 ) . 5 3 4 ( 2 ) . 3 9 7 3 ( l 9 ) . 4 0 0 ( 2 ) . 3 9 4 ( 2 ) . 3 7 6 ( 3 ) . 3 8 3 ( 3 ) . 3 9 3 ( 2 ) . 8 7 ( 9 ) 1 1 8 . 1 1 5 . 1 1 6 . . 4 2 ( 8 ) 1 5 ( 1 0 ) 5 2 ( 1 0 ) 1 8 ( 1 1 ) 0 3 ( 1 1 ) 0 6 ( 1 1 ) 6 0 ( 1 1 ) 6 5 ( 1 2 ) C ( 9 ) — C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 5 ) — C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) — C ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) — C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) O ( l l ) - C ( l O ) - O ( 1 2 ) O ( l l ) - C ( 1 0 ) - C ( 2 ) O ( l Z ) - C ( 1 0 ) - C ( 2 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 2 ) — C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) N ( 1 ) - C ( 1 5 ) - C ( 2 0 ) N ( l ) - C ( 1 5 ) - C ( l 6 ) C ( 2 0 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - C ( l 9 ) C ( 1 7 ) — C ( 1 6 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) C ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 2 5 ) - C ( 2 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 2 ) — C ( 2 1 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) - C ( 2 4 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) - C ( 2 0 ) 1 2 1 . 1 1 8 1 2 0 1 1 9 1 2 0 1 2 5 1 1 6 1 0 9 1 0 8 1 1 3 1 0 9 . 1 0 9 1 0 9 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 8 . . 2 5 ( 1 3 ) . 4 6 ( 1 1 ) 1 2 0 . 1 2 0 . 1 2 0 . 1 2 0 1 2 1 1 2 0 1 2 0 9 1 ( 1 2 ) . 4 3 ( 1 2 ) 1 2 0 . . 3 2 ( l 4 ) . 7 4 ( l 4 ) . 2 5 ( 1 5 ) 1 1 9 . 1 2 4 . 0 8 ( 1 4 ) 9 5 ( 1 4 ) 6 5 ( 1 3 ) . 7 3 ( 1 2 ) 1 0 9 . 6 1 ( 1 1 ) . 2 4 ( 1 2 ) 1 1 1 . 1 9 ( 1 2 ) . 2 4 ( 1 0 ) . 7 2 ( 1 0 ) . 8 7 ( 1 0 ) 0 3 ( 1 2 ) . 4 5 ( 1 2 ) 1 0 9 . 3 4 ( 1 2 ) . 2 8 ( 1 1 ) 0 5 ( 1 1 ) 6 6 ( 1 1 ) 3 0 ( 1 3 ) 6 9 ( 1 5 ) 2 2 ( 1 5 ) 0 5 ( 1 5 ) . 2 2 ( l 6 ) . 5 2 ( 1 4 ) 3 W 3 S y m m e t r y t r a n s f o r m a t i o n s u s e d t o g e n e r a t e e q u i v a l e n t a t o m s : T a b l e A . 2 . 4 A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 4 3 ) f o r 2 8 8 b U 1 1 U 2 2 U 3 3 U 2 3 U 1 3 U 1 2 N ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 2 ) 3 0 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 ( 1 ) — 3 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 3 ) 2 5 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 4 ) 3 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) — 3 ( 1 ) — 2 ( 1 ) — 1 ( 1 ) C ( S ) 3 3 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) — 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 6 ) 4 4 ( 1 ) 4 1 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 7 ( 1 ) - 6 ( 1 ) C ( 7 ) 5 5 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 6 ( 1 ) - 4 ( 1 ) — 6 ( 1 ) C ( 8 ) 3 9 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) - 1 0 ( 1 ) 3 ( 1 ) C ( 9 ) 3 1 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 5 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) C ( 1 0 ) 3 4 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 1 1 ) 4 5 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 4 9 ( 1 ) - 5 ( 1 ) - 1 9 ( 1 ) 7 ( 1 ) 0 ( 1 2 ) 3 9 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) - 6 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 3 ) 4 6 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 7 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) C ( 1 4 ) 4 4 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 4 ( 1 ) C ( 1 5 ) 2 6 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 6 ) 2 9 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) — 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 1 7 ) 4 8 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 6 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 1 8 ) 3 3 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 1 9 ) 3 9 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 5 ( 1 ) C ( 2 0 ) 3 0 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 2 1 ) 4 1 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) 7 ( 1 ) C ( 2 2 ) 6 3 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 9 ( 1 ) C ( 2 3 ) 6 2 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 4 8 ( 1 ) 1 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) - 6 ( 1 ) C ( 2 4 ) 4 1 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 5 3 ( 1 ) - 9 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) - 8 ( 1 ) C ( 2 5 ) 3 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) - l ( 1 ) 0 ( 1 ) - 1 ( 1 ) T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 1 4 2 [ h / ‘ 2 a * ’ \ 2 U 1 1 + + 2 h k a " b " U 1 2 ] 3 9 9 1 0 4 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 2 8 8 b T a b l e A . 2 . 5 H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 M ) , i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x Y U ( G Q ) O C C - H ( 2 ) 1 0 5 5 0 ( 3 0 ) 3 1 2 3 ( 1 1 ) 1 7 6 6 ( 7 ) 3 2 ( 4 ) 1 H ( 3 ) 1 2 3 2 0 ( 3 0 ) 4 4 5 6 ( 1 0 ) 1 6 6 8 ( 7 ) 2 9 ( 4 ) 1 H ( S ) 1 3 7 9 0 ( 3 0 ) 4 8 2 5 ( 1 2 ) 6 0 4 ( 7 ) 3 8 ( 4 ) 1 H ( 6 ) l 3 6 3 0 ( 4 0 ) 5 7 3 9 ( 1 3 ) - 3 0 8 ( 9 ) 4 7 ( 5 ) 1 H ( 7 ) 1 0 2 9 0 ( 3 0 ) 6 4 6 9 ( 1 2 ) - 5 7 2 ( 9 ) 4 4 ( 5 ) 1 H ( 8 ) 7 2 1 0 ( 3 0 ) 6 2 9 9 ( 1 4 ) 1 2 9 ( 9 ) 4 5 ( 5 ) 1 H ( 9 ) 7 3 5 0 ( 3 0 ) 5 3 7 0 ( 1 2 ) 1 0 0 5 ( 8 ) 4 0 ( 5 ) 1 H ( 1 3 A ) 6 9 4 0 ( 3 0 ) 2 3 9 2 ( 1 2 ) 5 9 ( 8 ) 2 9 ( 4 ) 1 H ( I B B ) 8 4 3 0 ( 3 0 ) 1 5 6 1 ( 1 3 ) 1 8 4 ( 9 ) 4 9 ( 5 ) 1 H ( 1 4 A ) 4 5 9 0 ( 3 0 ) 1 2 4 0 ( 1 4 ) 3 3 8 ( 1 0 ) 5 3 ( 6 ) 1 H ( 1 4 B ) 4 5 6 0 ( 3 0 ) 1 9 5 8 ( 1 3 ) 8 7 4 ( 9 ) 4 5 ( 5 ) 1 H ( 1 4 C ) 5 9 6 0 ( 3 0 ) 1 1 1 1 ( 1 3 ) 1 0 1 1 ( 9 ) 4 3 ( 5 ) 1 H ( 1 5 ) 1 1 0 1 0 ( 3 0 ) 4 1 8 4 ( 1 1 ) 2 6 6 7 ( 7 ) 3 1 ( 4 ) 1 H ( 1 7 A ) 1 0 9 5 0 ( 4 0 ) 5 0 4 6 ( 1 4 ) 3 6 4 3 ( 9 ) 5 2 ( 5 ) 1 H ( 1 7 B ) 8 4 6 0 ( 3 0 ) 4 8 3 1 ( 1 1 ) 3 8 5 1 ( 8 ) 3 4 ( 4 ) 1 H ( 1 7 C ) 9 1 2 0 ( 3 0 ) 5 8 3 7 ( 1 4 ) 3 7 7 3 ( 1 0 ) 5 1 ( 5 ) 1 H ( 1 8 A ) 6 0 3 0 ( 3 0 ) 6 0 2 9 ( 1 2 ) 2 9 5 1 ( 8 ) 3 9 ( 5 ) 1 H ( 1 8 B ) 5 8 6 0 ( 3 0 ) 5 3 9 3 ( 1 2 ) 2 3 2 5 ( 8 ) 4 2 ( 5 ) 1 H ( 1 8 C ) 5 4 0 0 ( 3 0 ) 5 0 2 0 ( 1 2 ) 3 0 5 8 ( 9 ) 4 5 ( 5 ) 1 H ( 1 9 A ) 9 7 6 0 ( 3 0 ) 6 0 0 9 ( 1 1 ) 2 0 9 2 ( 9 ) 4 0 ( 5 ) 1 H ( 1 9 B ) 9 8 7 0 ( 4 0 ) 6 5 0 5 ( 1 4 ) 2 7 4 1 ( 1 0 ) 5 8 ( 6 ) 1 H ( 1 9 C ) 1 1 6 7 0 ( 4 0 ) 5 7 8 8 ( 1 4 ) 2 5 3 8 ( 9 ) 5 0 ( 5 ) 1 H ( 2 1 ) 1 0 4 6 0 ( 3 0 ) 3 2 6 5 ( 1 1 ) 3 5 5 3 ( 8 ) 3 2 ( 4 ) 1 H ( 2 2 ) 8 5 1 0 ( 3 0 ) 2 1 3 1 ( 1 2 ) 4 0 4 2 ( 8 ) 4 1 ( 5 ) 1 H ( 2 3 ) 5 0 3 0 ( 4 0 ) 1 7 1 8 ( 1 4 ) 3 6 7 3 ( 1 0 ) 6 7 ( 6 ) 1 H ( 2 4 ) 3 4 2 0 ( 4 0 ) 2 4 6 1 ( 1 6 ) 2 7 4 8 ( 1 0 ) 6 5 ( 6 ) 1 H ( 2 5 ) 5 4 3 0 ( 3 0 ) 3 6 0 7 ( 1 2 ) 2 2 7 2 ( 8 ) 4 0 ( 4 ) 1 4 0 0 R E F E R E N C E S [ 1 ] S w e e n e y , J . B . C h e m . S o c . R e v . 2 0 0 2 , 3 1 , 2 4 7 . [ 2 ] ( a ) P e a r s o n , W . H . ; P a d w a , A . ; L i a n , B . N . ; B e r g m e i e r , S . C . I n C o m p r e h e n s i v e H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y I I ; K a t r i t z k y , A . R . , R e e s e , C . W . ; S c r i v e n , E . F . , E d s . ; P e r g a m o n : O x f o r d , 1 9 9 6 ; V o l . 1 A , p 1 . ( b ) P a d w a , A . ; W o o l h o u s e , A . D . I n C o m p r e h e n s i v e H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y , L w o w s k i , W . , E d . ; P e r g a m o n P r e s s : O x f o r d , 1 9 8 4 ; V o l . 7 , p p 4 7 - 9 3 . ( c ) W h e a t l e y , P . J . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m . 1 9 7 2 , 5 , 1 . ( d ) I g a r i s h i , M . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 1 9 6 1 , 3 1 , 3 6 9 . ( e ) H e i l b r o n n e r , E . ; m a i e r , J . P . ; H a s e l b a c h . E . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m , 1 9 7 4 , 6 , 1 . ( f ) S h e r i d a n , J . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m , 1 9 7 4 , 6 , 5 3 . ( g ) P i h l a j a , K . ; T a s k i n e n , E . P h y s . M e h o d s H e t e r o c y c l . C h e m , 1 9 7 4 , 6 , 1 9 9 . ( g ) L a m b e r t , J . B . T o p . S t e r e o c h e m . 1 9 7 1 , 6 , 1 9 . [ 3 ] M c C o u l I , W . ; D a v i s , F . A . S y n t h e s i s 2 0 0 0 , 1 0 , 1 3 4 7 . [ 4 ] ( a ) T a n n e r , D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 4 , 3 3 , 5 9 9 . ( b ) O s b o r n , H . M . I . ; S w e e n e y , J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , 1 6 9 3 . [ 5 ] J a c o b s e n , E . N . I n C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s ; J a c o b s e n , E . N . , P f a l t z , A . , Y a m a m o t o , H . , E d s . ; S p r i n g e r - V e r l a g : B e r l i n , 1 9 9 9 ; V o l . 2 , p p 6 0 7 - 6 1 8 . [ 6 ] M i l l e r , P . ; F r u i t , C . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 . 2 9 0 5 . [ 7 ] ( a ) M a n s u y , D . ; M a h y , J . - P . ; D u r e a u l t , A . ; B e d i , G . ; B a t t i o n i , G . J . C h e m . 8 0 0 . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 4 , 1 1 6 1 . ( b ) M a h y , J . - P . ; B a t t i o n i , P . ; M a n s u y , D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 1 0 7 9 . ( c ) M a h y , J . — P . ; B e d i , G . ; B a t t i o n i , P . ; M a n s u y , D . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 2 1 9 8 8 , 1 5 1 7 . [ 8 ] ( a ) E v a n s , D . A . ; F a u l , M . M . ; B i l o d e a u , M . T . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 6 7 4 4 . ( D ) E v a n s , D . A . ; P a u l , M . M . ; B i l o d e a u , M . T . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 2 7 4 2 . [ 9 ] E v a n s , D . A . ; F a u l , M . M . ; B i l o d e a u , M . T . ; A n d e r s o n , B . A . ; B a r n e s , D . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 8 . [ 1 0 ] L i , Z . ; C o n s e r , K . R . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 6 . [ 1 1 ] L i , Z . ; Q u a n , R . W . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 5 8 8 9 . [ 1 2 ] ( a ) M i i l l e r , P . ; B a u d , C . ; J a c q u i e r , Y . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 1 5 4 3 . ( b ) M o r a n , M . B e r n a r d i n e l l i , G . ; M u l l e r , P . H e l v . C h i m . A c t a , 1 9 9 5 , 7 8 , 2 0 4 8 . [ 1 3 ] N i s h i k o r i , H . ; K a t s u k i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 9 2 4 5 . [ 1 4 ] L a i , T . ; K w o n g , H . ; C h e , C . ; P e n g , S . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 2 3 7 3 [ 1 5 ] ( a ) B a r e t , P . ; B u f f e t , H . ; P i e r r e , J . - L . B u l l . S o c . C h i m . F r . 1 9 7 2 , 2 4 9 3 . ( b ) H u b e r t , A . J . ; 4 0 1 F e r o n , A . ; W a r i n , R . ; T e y s s i e , P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 1 3 1 7 . ( c ) C o e , P . L . ; H o l t o n , A . G J . F l u o r i n e C h e m . 1 9 7 7 , 1 0 , 5 5 3 . ( d ) P r a s a d , G ; M e h r o t r a , K . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 8 , 4 1 7 9 . ( e ) B a d e a , F . ; C o n d e i u , C . ; G h e o r g h i u , M . ; l a n c u , A . ; I o r d a c h e , F . ; S i m i o n , C . R e v u e R o u m a i n e d e C h i m i e , 1 9 9 2 , 3 7 , 3 9 3 . ( f ) Z h u , Z . ; E s p e n s o n , J . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 9 9 0 1 . ( 9 ) H a , H . ; K a n g , K . ; S u h , J . ; A h n , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 7 0 6 9 . ( h ) M o h a n , J . M . ; U p h a d e , B . S . ; C h o u d h a r y , V . R . ; R a v i n d r a n a t h a n , T . ; S u d a l a i , A . J . C h e m . 8 0 0 . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 4 2 9 . ( i ) W r i g h t , D . L . ; M c M i I I s , M . C . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 6 6 7 . [ 1 6 ] H a n s e n , K . B . ; F i n n e y , N . 8 . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 5 , 3 4 , 6 7 6 . [ 1 7 ] A g g a n r v a l , A . K . ; T h o m p s o n , A . ; J o n e s , R . V . H . ; S t a n d e n , M . C . H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 6 8 . [ 1 8 ] A g g a n r v a l , A . K . ; A l o n s o , E . ; F a n g , G . ; F e r r a r a , M . ; H y n d , G . ; P o r c e l l o n i , M . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 2 0 0 1 , 4 0 , 6 7 6 . [ 1 9 ] C a s a r u b b i o s , L . ; P é r e z , J . A . ; B r o o k h a r t , M . ; T e m p l e t o n , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 5 8 . [ 2 0 ] R a s m u s s e n , K . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 7 , 1 2 8 7 . [ 2 1 ] J u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 . [ 2 2 ] R a s m u s s e n , K . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 5 , 1 4 0 1 . [ 2 3 ] ( a ) L e e , S . H . ; S o n g , l . W . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 2 6 , 2 2 3 - 2 2 4 ; ( b ) R e d I i c h , M . ; H o s s a i n , M . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 8 9 8 7 - 8 9 9 0 ; ( c ) V a n d e r h o y d o n c k , B . 0 . ; S t e v e n s , V . S y n t h e s i s 2 0 0 4 , 7 2 2 - 7 3 4 ; ( ( 1 ) W i l l i a m s , A . L . ; J o h n s t o n , J . N . ; J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 6 1 2 . ( e ) L i , Y . ; C h a n , P . W . H . ; Z h u , N . - Y . ; C h e , C . - M . ; K w o n g , H . - L . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 4 , 2 3 , 5 4 . ( f ) l s h i i , Y . ; S a k a g u c h i , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 2 0 0 4 , 7 7 , 9 0 9 . ( g ) K r u m p e r , J . R . ; G e r i s c h , M . ; S u h , J . M . ; B e r g m a n , R . G . ; T i l l e y , T . D . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 9 7 0 5 . ( h ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R e d d y , P . N . ; R a o , M . S . S y n t h e s i s 2 0 0 3 , 1 3 8 7 . ( i ) A k i y a m a , T . ; O g i , S . ; F u c h i b e , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 4 0 1 1 . ( j ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R a o , M . S . ; R e d d y , P . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 5 2 7 5 . ( k ) S u n , W . ; Z i a , C . - G . ; W a n g , H . - W . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 2 4 0 9 . ( I ) H e v i a , E . ; P e r e z , J . ; R i e r a , V . ; M i g u e l , D . ; K a s s e l , S . ; R h e i n g o l d , A . I n o r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 6 7 3 . ( m ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 4 , 2 0 2 . ( n ) A g g a r w a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F e r r a r a , M . ; S p e y , S . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 3 3 5 . ( o ) M o r a l e s , D . ; P e r e z , J . ; R i e r a , L . ; R i e r a , V . ; C o r z o - S u a r e z , R . ; G a r c i a - G r a n d a , S . ; M i g u e l , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 , 1 5 4 0 . ( p ) S p a n e d d a , M . P . ; C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p h o n , D . ; B e g u e , J . - P . C o l l e c t . C z e c h . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 2 , 6 7 , 1 3 5 9 . ( q ) L e e , K . - D . ; S u h , J . - M . ; P a r k , J . - H . ; H a , H . - J . ; C h o i , H . G . ; P a r k , C . 8 . ; C h a n g , J . W . ; L e e , W . K . ; D o n g , 4 0 2 Y . ; Y u n , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 8 2 6 7 . ( r ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . ; O ' B r i e n , C . J . ; T h o m p s o n , A . R . ; J o n e s , V . H . ; F i e l d h o u s e , R . J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 1 , 1 6 3 5 . ( s ) C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p o n , D . ; B e g u e , J . - P . S y n / e f f 2 0 0 1 , 5 , 6 7 9 . ( t ) D o y l e , M . P . ; H u , W . ; T i m m o n s , D . J . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 9 3 3 . ( u ) M a y e r , M . F . ; W a n g , G . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( v ) A g g a n r v a l , A . K . ; A l o n s o , E . ; F a n g , G . ; F e r r a r a , M . ; H y n d , G . ; P o r c e l l o n i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 4 3 3 . ( w ) L e e , S . H . ; H a n , T . D . ; Y u , K . ; A h n , K . H . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 2 2 , 4 4 9 . ( x ) M a y e r , M . F . ; W a n g , 0 . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( y ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 4 1 0 7 . ( 2 ) H o r i , R . ; A o y a m a , T . ; S h i o i r i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 9 4 5 5 . ( a a ) S e n g u p t a , S . ; M o n d a l , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 6 2 4 5 . ( a b ) K u b o , T . ; S a k a g u c h i , S . ; l s h i i , Y . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 0 , 6 2 5 . ( a c ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 - 1 2 9 3 8 . ( a d ) W r i g h t , D . L . ; M c M i l l s , M . C . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 6 6 7 . ( a e ) K . J u h l , R . G . H a z e l l , K . A . J o r g e n s e n , J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 - 2 2 9 7 . ( a f ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G T e t r a h e d r o n , 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 . ( a g ) H a , H . ; S u h , J . ; K a n g , K . ; A h n , Y . ; H a n . O . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 8 , 5 4 , 8 5 1 . ( a h ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . A c t a C h e m i c a S c a n d i n a v i c a . 1 9 9 8 , 5 2 , 1 0 5 6 . ( a i ) R a s m u s s e n , K . G . ; H u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 8 , 1 3 4 7 . ( a j ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 6 8 3 9 . ( a k ) N a g a y a m a , S . ; K o b a y a s h i , 8 . C h e m . L e t t . 1 9 9 8 , 6 8 5 . ( a l ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 1 0 3 . ( a m ) G u n n o e , T . B . ; S u r g a n , M . ; W h i t e , P . S . ; T e m p l e t o n , J . L . ; C a s a r r u b i o s , L . O r g a n o m e t a l l i c s , 1 9 9 7 , 1 6 , 4 8 6 5 . ( a n ) J e p h c o t e , V . J . ; J o h n , D . I . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 8 6 , 2 1 9 5 . ( a o ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G T e t r a h e d r o n , 1 9 8 4 , 4 0 , 2 5 6 9 . ( a p ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G S y n t h e s i s , 1 9 8 3 , 9 2 4 . [ 2 4 ] B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; D o m i n y , J . D . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . 8 . ; R o b , A . C . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , 8 . ; O s t r a n d e r , R . L . ; R h e i n g o l d , A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 3 3 9 2 . [ 2 5 ] ( a ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 5 0 9 9 . ( b ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 4 5 1 8 . [ 2 6 ] L o n c a r i c , C . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 3 6 7 5 . [ 2 7 ] ( a ) N o y o r i , R . A s y m m e t r i c C a t a l y s i s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ; W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 9 4 . ( b ) O j i m a , L , E d . C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s , 2 n d e d . ; V C H : N e w Y o r k , 2 0 0 0 . ( 0 ) C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s , J a c o b s e n , E . N . , P f a l t z , A . , Y a m a m o t o , H . , E d s . ; S p r i n g e r - V e r l a g : B e r l i n , 1 9 9 9 ; [ 2 8 ] ( a ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 3 8 1 4 . ( b ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 3 3 2 1 . ( c ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 0 5 5 1 . [ 2 9 ] X u e , 8 . ; Y u , S . ; D e n g , Y . - H . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 2 7 1 . 4 0 3 [ 3 0 ] B o l m , C . ; F r i s o n , J . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 6 1 9 [ 3 1 ] ( a ) J a q u e s , J . ; F o u q u e y , C . O r g . S y n t h . 1 9 8 8 , 6 7 , 1 . ( b ) T r u e s d a l e , L . O r g . S y n t h . 1 9 8 8 , 6 7 , 1 3 . [ 3 2 ] Y e u n g , S . P h . D . T h e s i s , U n i v e r s i t y o f C h i c a g o . 1 9 9 7 . [ 3 3 ] ( a ) K o c o v s k y , P . ; V y s k o c i l , S . ; S m r c i n a , M . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 3 2 1 3 . ( b ) B r i n g m a n n , G ; M o r t i m e r , A . J . P . ; K e l l e r , P , A . ; G r e s s e r , M . J . ; G a r n e r , J . ; B r e u n i n g , M . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 2 0 0 5 , 4 4 , 5 3 8 4 . [ 3 4 ] ( a ) K a w a s h i m a , M . ; H i r a y a m a , A . C h e m . L e t t . 1 9 9 0 , 2 2 9 9 . ( b ) T a n n a k a , K . ; O k a d a , T . ; T o d a , F . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 3 , 3 2 , 1 1 4 7 . ( c ) C a i , D . ; H u g h e s , D . L . ; V e r h o e v e n , T . R . ; R e i d e r , P . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 7 9 9 1 . ( d ) T o d a , F . ; T a n a k a , K . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 0 8 7 . [ 3 5 ] F o r s e l e c t e d r e f e r e n c e s , s e e : ( a ) H a m a d a , T . ; I s h i d a , H . ; U s u i , S . ; W a t a n a b e , Y . ; T s u m u r a , K . ; O h k u b o , K . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 3 , 9 0 9 . ( b ) N o j i , M . ; N a k a j i m a , M . ; K o g a , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 7 9 8 3 . ( 0 ) N e l s o n , T . D . ; M e y e r s , A . I . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 3 2 5 9 . ( d ) N a k a j i m a , M . ; M i y o s h i , I . ; K a n a y a m a , K . ; H a s h i m o t o , S . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 2 2 6 4 . ( e ) L i , X . ; Y a n g , J . ; K o z l o w s k i , M . C . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 1 1 3 7 . ( f ) H o n , S . - W . ; L i , C . - H . ; K u o , J . - H . ; B a r h a t e , N . 8 . ; L i u , Y . - H . ; W a n g , Y . ; C h e n , C . - T . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 8 6 9 . ( g ) K o z l o w s k i , M . C . ; L i , X . ; C a r r o l l , P . J . ; X u . 2 . ; O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 , 4 5 1 3 . ( h ) L u o , Z . ; L i u , 0 . ; G o n g , L . ; C u i , X . ; M i , A . ; J i a n g , Y . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 5 3 2 . ( i ) L i , X . ; H e w g l e y , J . B . ; M u l r o o n e y , C . A . ; Y a n g , J . ; K o z l o w s k i , M . C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 5 5 0 0 . ( j ) M u l r o o n e y , C . A . ; L i , X . ; D i V i r g i I i o , E . S . ; K o z l o w s k i , M . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 6 8 5 6 . ( k ) M e y e r s , A . | . , N e l s o n , T . D . ; M o o r l a g , H . ; R a w s o n , D . J . ; M e i e r , A . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 4 4 5 9 . [ 3 6 ] ( a ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . B . ; H e l l e r , D . P . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , S . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 2 1 6 6 . ( b ) V o r o g u s h i n , A . V . ; W u l f f , W . D . ; H a n s e n , H . - J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 6 5 1 2 . ( c ) G u t n o v , A . ; H e l l e r , B . ; F i s c h e r , G . ; D r e x l e r , H . - J . ; S p a n n e n b e r g , A . ; S u n d e r m a n n , B . ; S u n d e r m a n n , C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 3 7 9 5 ( d ) S h i b a t a , T . ; F u j i m o t o , T . ; Y o k o t a , K . ; T a k a g i , K . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 8 3 8 2 . ( e ) N i s h i i , K . W a k a s u g i , K o g a , K . ; T a n a b e , Y . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 5 3 5 8 . ( f ) H a t t o r i , T . ; D a t e , M . ; S a k u r a i , K . ; M o r o h a s h i , N . ; K o s u g i , H . ; M i y a n o , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 8 0 3 5 - 8 0 3 8 . [ 3 7 ] B r u s s e e , J . ; G r o e n e n d i j k , J . L . G . ; t e K o p p e l e , J . M . ; J a n s e n , A . C . A . T e t r a h e d r o n 1 9 8 5 , 4 1 , 3 3 1 3 . [ 3 8 ] ( a ) S m r c i n a , M . ; L o r e n c , M . ; H a n u s , V . ; S e d m e r a , P . ; K o c o v s k y , P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 1 9 1 7 . ( b ) S m r c i n a , M . ; P o l a k o v a , J . ; V y s k o c i l , S . ; K o c o v s k y , P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 4 5 3 4 . 4 0 4 [ 3 9 ] J a c q u e s , J . ; C o l l e t , A . ; W i l e n , S . H . E n a n t i o m e r s , R a c e m a t e s , a n d R e s o l u t i o n s ; J . W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 8 1 . [ 4 0 ] ( a ) N o j i , M . ; N a k a j i m a , M . ; K o g a , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 7 9 8 3 . ( b ) C o l e , A . P . ; R o o t , D . E . ; M u k h e r j e e , P . ; S o l o m o n , E . l . ; S t a c k , T . D . P . S c i e n c e 1 9 9 6 , 2 7 3 , 1 8 4 8 . ( c ) F u n a h a s h i , Y . ; N a k a y a , K . ; H i r o t a , S . ; Y a m a u c h i , 0 . C h e m . L e t t . 2 0 0 0 , 1 1 7 2 . [ 4 1 ] H e h r e , W . J . A g u i d e t o m o l e c u l a r m e c h a n i c s a n d q u a n t u m c h e m i c a l c a l c u l a t i o n s . W a v e f u n c t i o n , I n c . , 2 0 0 3 . [ 4 2 ] ( a ) Y u , S . ; R a b a l a k o s , C . ; M i t c h e l l , W . D . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 6 7 . ( b ) H u , G . ; W u l f f , W . D . U n p u b l i s h e d w o r k . [ 4 3 ] Z h a n g , Y . ; Y e u n g , 8 . ; W u , H . ; H e l l e r , D . P . ; W u , C . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 8 1 3 . [ 4 4 ] ( a ) D e a r d e n , M . J . ; F i r k i n , C . R . ; H e r m e t , J . — P . ; O ’ B r i e n , P . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 1 8 7 0 . ( b ) H e r m e t , J . - P . R . ; P o r t e r , D . W . ; D e a r d e n , M . J . ; H a r r i s o n , J . R . ; K o p l i n , T . ; O ’ B r i e n , P . ; P a r m e n e , J . ; T y u r i n , V . ; W h i t w o o d , A . C . ; G i l d a y , J . ; S m i t h , N . M . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 3 , 1 , 3 9 7 7 . ( c ) D e a r d e n , M . J . ; M c G r a t h , M . J . ; O ' B r i e n , P . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 5 7 8 9 . [ 4 5 ] C a t i v i e l a , C . ; D i a z - d e - V i l l e g a s , M . D . ; T e t r a h e d r o n A s y m . 2 0 0 0 , 1 1 , 6 4 5 [ 4 6 ] ( a ) S e e b a h , D . ; H a n e r , R . ; C h e m . L e t t . 1 9 8 7 , 4 9 . ( b ) H a n e r , R . ; O l a n o , B . ; S e e b a c h , D . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 8 7 , 7 0 , 1 6 7 6 . [ 4 7 ] ( a ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L . ; H u s s o n , H . ; T e t r a h e d r o n L e t t . , 2 0 0 0 , 4 1 , 6 5 1 . ( b ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L . ; P o l i c a r , C . H u s s o n , H . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 2 5 8 9 [ 4 8 ] P a t w a r d h a n , A . P . ; P u l g a m , V . R . ; Z h a n g , W . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 1 6 9 . [ 4 9 ] B u l m a n P a g e , P . C . ; A l l i n , S . M . ; M a d d o c k s , S . J . ; E l s e g o o d , M . J . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 , 2 0 0 2 , 2 8 2 7 . [ 5 0 ] P u l g a m , V . R . ; W u l f f , W . D . U n p u b l i s h e d r e s u l t s . [ 5 1 ] ( a ) C o l c l o u g h , T . ; G e r r a r d , W . ; L a p p e r t , M . F . J . C h e m . S o c . 1 9 5 5 , 9 0 7 . ( b ) S e a r l e , N . E . O r g a n i c S y n t h e s e s ; W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 6 3 ; C o l l e c t . V o l . I V , P 4 2 4 . ( c ) P r e t z e r , D . ; R e p t a , A . J . I n t e r n a t i o n a l J . P h a r m a c e u t i c s , 1 9 8 7 , 3 8 , 1 6 1 . ( d ) T h o m a s , L . H . J . C h e m . S o c . 1 9 4 6 , 8 2 0 . 4 0 5 [ 5 2 ] F o r r e c e n t r e v i e w s o n t h e a r e n e - a r e n e i n t e r a c t i o n , s e e : ( a ) N i s h i o , M . T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 6 9 2 3 . ( b ) M e y e r , E . A . ; C a s t e l l a n o , R . K . ; D i e d e r i c h , F . ; A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 1 2 1 0 ; ( c ) J e n n i n g s , W . B . ; F a r r e l l , B . M . ; M a l o n e , J . F . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 1 , 3 4 , 8 8 5 . ( d ) B r e a u l t , G A . ; H u n t e r , C . C . ; M a y e r s , P . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 3 4 0 2 . ( e ) N i s h i o , M . ; H i r o t a , M . ; U m e z a w a , Y . T h e C H / r z I n t e r a r t i o n , W i l e y - V C H , 1 9 9 8 . [ 5 3 ] ( a ) M a l k o v , A . V . ; D u f k o v a , L . ; F a r r u g i a , L . ; K o c o v s k y , P . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 3 6 7 4 . ( b ) M a l k o v , A . V . ; M a r i a n i , A . ; M a c D o u g a l I , K . N . ; K o c o v s k y , P . O r g . L e f t . 2 0 0 4 , 6 , 2 2 5 3 . [ 5 4 ] C o r e y , E . J . L e e , T . W . C h e m . C o m m . 2 0 0 1 , 1 3 2 1 . [ 5 5 ] A r m a r e g o , W . L . F . ; C h a i , C . L . L . ; P u r i f i c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s , 5 t h e d . B u t t e r w o r t h H e i n e m a n n , 2 0 0 3 . [ 5 6 ] ( a ) R o e I a n t s , F . ; B r u y l a n t s , A . , T e t r a h e d r o n 1 9 7 8 , 3 4 , 2 2 2 9 . ( b ) H o o z , J . ; B r i d s o n , J . N . ; C a l z a d a , J . G . ; B r o w n , H . B . ; M i d l a n d , M . M . ; L e v y , A . B . , J . O r g . C h e m . 1 9 7 3 , 3 8 , 2 5 7 4 . [ 5 7 ] ( a ) H a t t o r i , K . ; Y a m a m o t o , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 3 2 6 4 . ( b ) I s h i h a r a , K . ; M i y a t a , M . ; H a t o r i , K . ; T a d a , T . ; Y a m a m o t o , H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 1 0 5 2 0 . ( c ) T h o r m e i e r , S . ; C a r b o n i , B . ; K a u f m a n n , D . E . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 7 , 1 3 6 . ( d ) C r o s , J . P . ; P e r e z - F u e r t e s , Y . ; T h a t c h e r , M . J . ; A r i m o r i , 8 . ; B u l l , S . D . ; J a m e s , T . D . ; T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 3 , 1 4 , 1 9 6 5 . ( e ) S h a n , 2 . ; X , Y . ; L i , W . ; Z h a o , D . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 8 , 9 , 3 9 8 5 . ( f ) C o o m b s , N . D . ; A l d r i d g e , 8 . ; W i l t s h i r e , G . ; K a y s , D . L . ; B r e s n e r , C . ; O o i , L . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 5 , 6 9 0 , 2 7 2 5 . [ 5 8 ] ( a ) P a l i w a l , S . ; G e i b , S . ; W i l c o x , C . S . , J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 4 4 9 7 . ( b ) K i m , E . I . ; P a l i w a l , S . ; W i l c o x , C . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 1 1 9 2 . ( c ) N a k a m u r a , K . ; H o u k , K . N . O r g . L e f t . 1 9 9 9 , 1 , 2 0 4 9 . [ 5 9 ] ( a ) H i r o t a , M . ; S a k a i b a r a , K . ; S u e z a w a , H . ; Y u z u r i , T . ; A n k a i , E . ; N i s h i o , M . J . P h y s . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 1 3 , 6 2 0 . ( b ) S u e z a w a , H . ; H a s h i m o t o , T . ; T s u c h i n a g a , K . ; Y o s h i d a , T . ; Y u z u r i , T . ; S a k a k i b a r a , K . ; H i r o t a , M . ; N i s h i o , M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 2 2 0 0 0 , 1 2 4 3 . ( 0 ) A d a m s , H . ; B e r n a d J r , P . L . ; E g g l e s t o n , D . S . ; H a l t i w a n g e r , R . C . ; H a r r i s , K . D . M . ; H e m b u r y , G . A . ; H u n t e r , C . 2 . ; L i v i n g s t o n e , D . J . ; K a r i u k i , B . M . ; M c C a b e , J . F . C h e m . C o m m u m . 2 0 0 1 , 1 5 0 0 . ( d ) C a r b e r , F . J . ; H u n t e r , C . A . ; L i v i n g s t o n e , D . J . ; M c C a b e J . F . ; S e w a r d , E . M . C h e m . E u r . J . 2 0 0 2 , 8 , 2 8 4 7 . ( e ) T s u z u k i , 8 . ; H o n d a , K . ; U c h i m a r u , T . ; M i k a m i , M . , J . C h e m . P h y . 2 0 0 4 , 1 2 0 , 6 4 7 . [ 6 0 ] R i b a s , J . , C u b e r o , E . , L u q u e , F . J . , O r o z c o , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 7 0 5 7 . 4 0 6 [ 6 1 ] S i n n o k r o t . M . C . ; S h e r r i l l , C . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 7 6 9 0 . [ 6 2 ] L e e , E . 0 . ; H o n g , B . H . ; L e e , J . Y . ; K i m , J . C . ; K i m , D . ; K i m , Y . ; T a r a k e s h w a r , P . ; K i m , K . S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 4 5 3 0 . [ 6 3 ] C l e m o , G . R . ; G a r d n e r , 0 . ; R a p e r . R . J . C h e m . S o c . 1 9 3 9 , 1 9 5 8 . [ 6 4 ] T s c h a e n , D . M . ; D e s m o n d , R . ; K i n g , A . O . ; F o r t i n , M . C . ; P i p i k , B . ; K i n g , 8 . ; V e r h o e v e n , T . R . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 4 , 2 4 , 8 8 7 . [ 6 5 ] K u l i n , E l e a n o r L . ; L e f f e k , K . T . C a n . J . C h e m . 1 9 7 3 , 5 1 , 6 8 7 . [ 6 6 ] P o h l a n d , A . ; S u l l i v a n , H . R . J . A m . C h e m . S o c , 1 9 5 3 , 5 8 9 8 . [ 6 7 ] F r i e d m a n , L . , S h e c h t e r , H . J . O r g . C h e m . 1 9 6 1 , 2 6 , 2 5 2 2 . [ 6 8 ] D u g a t , D . ; J u s t , G . ; S a h o o , S . C a n . J . C h e m . 1 9 8 7 , 6 5 , 9 0 . [ 6 9 ] D z i a d u l e w i c z , E . K . ; R i t c h i e , T . J . ; H a l l e t t , A . ; S n e l l , C . R . ; D a v i e s , J . W . ; W r i g g l e s w o r t h , R . ; D u n s t a n , A . R . ; B l o o m f i e l d , G . C . ; D r a k e , G . S . ; M c I n t y r e , P . ; B r o w n , M . C . ; B u r g e s s , G . M . ; L e e , W . ; D a v i s , 0 . ; Y a q o o b , M . ; P h a g o o , S . B . ; P h i l l i p s , E . ; P e r k i n s , M . N . ; C a m p b e l l , E . A . ; D a v i s , A . J . ; R a n g , H . P . J . M e d . C h e m . 2 0 0 2 , 4 5 , 2 1 6 0 . [ 7 0 ] T a k a m u r a , M . , H a m a s h i m a , Y . , U s u d a , H . , K a n a i , M . , S h i b a s a k i , M . , A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 6 5 0 . [ 7 1 ] ( a ) G e n d r o n , R . A . L . ; B e r g , D . J . ; S h a o , P . ; B a r c l a y , T . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 1 , 2 0 , 4 2 7 9 . ( b ) T s u t s u i , H . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 1 9 9 9 , 7 2 , 1 8 7 3 . [ 7 2 ] F e u e r , H . ; B r a u n s t e i n , D . M . J . O r g . C h e m . 1 9 6 9 , 3 4 , 1 8 1 7 . [ 7 3 ] ( a ) K i n b a r a , K . ; S a k a i , K . ; H a s h i m o t o , Y . ; N o h i r a , H . ; S a i g o , K . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y , 1 9 9 6 , 7 , 1 5 3 9 . ( b ) B e r n a r d i n e l l i , G ; F e r n a n d e z , D . ; G o s m i n i , R . ; M e i e r , P . ; R i p a , A . ; S c h u p f e r , P . ; T r e p t o w , B . ; K u n d i g , E . P . C h i r a l i t y 2 0 0 0 , 1 2 , 5 2 9 . [ 7 4 ] l m w i n k e l r i e d , R . , H e g e d u s , L . S . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 8 8 , 7 , 7 0 2 . [ 7 5 ] ( a ) W u , M . ; P r i d g e n , L . N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 1 3 4 0 . ( b ) P r i d g e n , L . N . ; M o k h a l l a l a t i , M . K . ; W u , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 1 2 3 7 . ( c ) M o k h a l l a l a t i , M . K . ; P r i d g e n , L . N . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 3 , 2 3 , 2 0 5 5 . [ 7 6 ] T a r b e l l , D . S . , Y a m a m o t o , Y . , P o p e , B . M . , P r o c . N a t . A c a d . S c i . U S A , 1 9 7 2 , 6 9 , 7 3 0 [ 7 7 ] V a c o n , R . G . R . , R e n n i s o n , S . C . J . C h e m . S o c . ( 0 ) 1 9 6 9 , 3 1 2 . 4 0 7 [ 7 8 ] P a l u c k i , M . , W o l f e , J . P . , B u c h w a l d , S . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 3 3 9 5 . [ 7 9 ] A n d e r s o n , B . A . , B e l l , E . C . , G i n a h , F . O . , H a r n , N . K . , P a g n , L . M . , W e p s i e c , J . P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 8 2 2 4 . [ 8 0 ] L o t t , R . S . , C h a u h a n , V . S . , S t a m m e r , C . H . , C h e m . C o m m . 1 9 7 9 , 4 9 5 . [ 8 1 ] L u , 2 . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . U n p u b l i s h e d r e s u l t . [ 8 2 ] P a t w a r d h a n , A . P . ; L u , 2 . ; P u l g a m , V . R . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 2 2 0 1 . [ 8 3 ] ( a ) B a r t l e t t , P . D . ; R o h a , M . ; M a r t i n S t i l e s , R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 4 , 7 6 , 2 3 4 9 . ( b ) O o i , T . ; M a r u o k a , K . ; Y a m a m o t o , H . O r g . S y n t h . 1 9 9 5 , 7 2 , 9 5 . ( 0 ) M i l l e r , B . J . O r g . C h e m . 1 9 6 5 , 3 0 , 1 9 6 4 . [ 8 4 ] ( a ) Y a m a g i w a , N . ; Q i n , H . ; M a t s u n a g a , S . ; S h i b a s a k i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 3 4 1 9 . ( b ) M a t s u n a g a , 8 . ; Y o s h i d a , T . ; M o r i m o t o , H . ; K u m a g a i , N . ; S h i b a s a k i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 8 7 7 7 . ( c ) T a k a m u r a , M . ; F u n a b a s h i , K . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 6 8 0 1 . ( d ) R a u n i y a r , V . ; H a l l , D . G . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 4 5 1 8 . ( e ) L i u , S - Y . ; H i l l s , l . D . ; F u , G . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 3 5 2 . [ 8 5 ] A l v a r o , G . ; S a v o i a , D . S y n l e t 1 2 0 0 1 , 6 5 1 . [ 8 6 ] F o r r e v i e w s o n d o u b l e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n , s e e : ( a ) K o l o d i a z h n y i , O . I . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 5 9 5 3 . ( b ) M a s a m u n e , S . ; C h o y , W . ; P e t e r s e n , J . S . ; S i t a , L . R . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 8 5 , 2 4 , 1 . [ 8 7 ] F o r r e v i e w o n t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a l c o h o l s , s e e : ( a ) S p i v e y , A . C . ; M a d d a f o r , A . ; R e d r a v e , A . O r g . P r e p . P r o c . I n t . 2 0 0 0 , 3 2 , 3 3 1 . ( b ) F r a n c e , 8 . ; G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . ; L e c t k a , T . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 9 8 5 . [ 8 8 ] F o r s e l e c t e d r e f e r e n c e s , s e e : ( a ) A r a i , 8 . ; B e l l e m i n - L a p o n n a z , S . ; F u , G . C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 3 4 . ( b ) A r s e n i y a d i s , S . ; V a l l e i x , A . ; W a g n e r , A . ; M i o s k o w s k i , C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 3 3 1 4 . ( 0 ) A r s e n i y a d i s , S . ; S u b h a s h , P . V . ; V a l l e i x , A . ; W a g n e r . A . ; M i o s k o w s k i . C . C h e m . C o m m . 2 0 0 5 , 3 3 1 0 . ( d ) A r s e n i y a d i s , S . ; S u b h a s h , P . ; V a l l e i x , A . ; M a t h e w , S . P . ; B l a c k m o n d , D . G . ; W a g n e r , A . ; M i o s k o w s k i , C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 1 3 8 . ( e ) S a v i l e , C . K . ; M a g l o i r e , V . P . ; K a z I a u s k a s , R . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 2 1 0 4 . ( f ) P a e t z o l d , J . ; B a c k v a l l , J . E . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 7 6 2 0 . [ 8 9 ] F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) G i r a r d , C . ; K a g a n , H . B . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 , 2 9 2 2 . ( b ) K a g a n , H . B . ; L u u k a s , T . 0 . C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s . 1 9 9 9 , 4 0 8 1 , 1 0 1 - 1 1 8 . J a c o b s e n , E . N . ; P f a l t z , A . ; Y a m a m o t o , H . E d . S p r i n g e r - V e r l a g . ( c ) K a g a n , H . B . S y n l e t t 2 0 0 1 , 8 8 8 . [ 9 0 ] ( a ) M e i j e r e , A . D e . ; K o z h u s h k o v , S . I . ; R a u c h , K . ; S c h i l , H . ; V e r e v k i n , S . P . ; K u m m e r l i n , M . ; B e c k h a u s , H . - D . ; R u c h a r d t , C . ; Y u f i t , D . S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 5 1 1 0 . ( b ) B e c k h a u s , H . - D . ; F a u s t , R . ; M a t z g e r , A . J . ; M o h l e r , D . L . ; R o g e r s , D . W . ; R u c h a r d t , C . ; S a w h n e y , A . K . ; V e r e v k i n , S . P . ; V o I I h a r d t , K . P . C . ; W o l f f , S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 7 8 1 9 . ( c ) L a m m e r t s m a , K . ; W a n g , G ; H u n g , J . ; E h l e r s , A . W . ; G r a y , G . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 1 1 6 5 0 . ( d ) B e c k h a u s , H . - D . ; R u c h a r d t , C . ; K o z h u s h k o v , S . l . ; B e l o v , V . N . ; V e r e v k i n , S . P . ; M e i j e r e , A . d e . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 1 8 5 4 . [ 9 1 ] G r e e n b e r g , A . ; L i e b m a n , J . F . S t r a i n e d O r g a n i c M o l e c u l e s , O r g a n i c C h e m i s t r y S e r i e s ; A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 8 ; V o l . 3 8 [ 9 2 ] L a u r e n t , M . , M a r c h a n d - B r y n a e t , J . S y n t h e s i s 2 0 0 0 , 6 6 7 . [ 9 3 ] T o u r , J . M . ; M a y e r , T . , P C T I n t . A p p l . 2 0 0 2 , W O 0 2 3 5 5 8 0 . [ 9 4 ] F i s h e r , T . H . , D e r s h e m , S . M . , P r e w i t t , M . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 6 5 , 1 0 4 0 [ 9 5 ] T e x i e r - B o u l l e t , F . S y n t h e s i s 1 9 8 5 , 6 7 9 4 0 9 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ) ( 1 ) 1 1 1 1 ] 1 ] ) [ I ) ] l l l l ) ) ) ] ) I )