M S U i s a n A f f i r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y I n s t i t u t i o n 1 0 0 1 I I T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N T O T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N | K O L | D E , T H E Y L I D E - M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F E P O X I D E S A N D A Z I R I D I N E S I N T H E S Y N T H E S I S O F H E T E R O C Y C L E S A N D T H E T O T A L S Y N T H E S E S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D H A T E R U M A L I D E N C V I A A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G P h . D . R E A C T I O N p r e s e n t e d b y J e n n i f e r M a r i e S c h o m a k e r h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e i n C h e m i s t r y . u . . . ‘ - _ . , . 1 6 1 1 “ ( ' C Y M a j o r P r o f e s s o r ’ s W L 7 . / / / / Z o < > { D a t e - - — — — _ - — _ L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A I E D U E D A I E D U E 6 / 0 7 p ' I C I R C / D a t e D u e i n d d - p . 1 O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N T O T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N I K O L I D E , T H E Y L I D E - M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F E P O X I D E S A N D A Z I R I D I N E S I N T H E S Y N T H E S I S O F ' H E T E R O C Y C L E S A N D T H E T O T A L S Y N T H E S E S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D H A T E R U M A L I D E N C V I A A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G R E A C T I O N V O L U M E I B y J e n n i f e r M a r i e S c h o m a k e r A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 6 A B S T R A C T O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N T O T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N I K O L I D E , T H E Y L I D E M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F E P O X I D E S A N D A Z I R I D I N E S I N T H E S Y N T H E S I S O F H E T E R O C Y C L E S A N D T H E T O T A L S Y N T H E S E S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D H A T E R U M A L I D E N C V I A A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G R E A C T I O N B y J e n n i f e r M a r i e S c h o m a k e r T h i s d i s s e r t a t i o n f o c u s e s o n t h r e e m a i n a r e a s . I n C h a p t e r s I a n d I I o f t h i s d i s s e r t a t i o n , t h e d e v e l o p m e n t o f a n e w 0 3 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y a n d i t s a p p l i c a t i o n t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e , a m a r i n e n a t u r a l p r o d u c t w i t h a n t i f u n g a l p r o p e r t i e s , i s d e s c r i b e d . T h e s e c o n d p o r t i o n o f t h e d i s s e r t a t i o n i s c o n c e r n e d w i t h d e v e l o p i n g n e w s y n t h e t i c m e t h o d s u t i l i z i n g y l i d e s , p a r t i c u l a r l y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . H e t e r o c y c l e s , p a r t i c u l a r l y t e t r a h y d r o f u r a n s a n d p y r r o l i d i n e s , a r e c o m m o n m o t i f s i n a n u m b e r o f n a t u r a l p r o d u c t s w i t h i n t e r e s t i n g b i o l o g i c a l a c t i v i t y , a n d n e w m e t h o d s f o r t h e i r p r e p a r a t i o n a r e v a l u a b l e a d d i t i o n s t o t h e s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y . C h a p t e r I I I d e s c r i b e s t h e u s e o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n t h e h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a s e r i e s o f 2 , 3 - e p o x y - I - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . T h e c i s o r t r a n s s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s t a r t i n g e p o x y a l c o h o l , a s w e l l a s t h e e n a n t i o m e r i c p u r i t y o f t h e s u b s t r a t e , a r e f u l l y t r a n s l a t e d i n t o t h e fi n a l t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t . C h a p t e r I V d e s c r i b e s t h e e x t e n s i o n o f t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n t o a s e r i e s o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o g i v e 2 , 3 - S u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s i n e x c e l l e n t y i e l d s u s i n g a v a r i e t y o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s . C h a p t e r V i s d e v o t e d t o a s e r i e s o f m i s c e l l a n e o u s y l i d e - m e d i a t e d r e a c t i o n s o f e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s t o g e n e r a t e v a l u a b l e a m i n e - c o n t a i n i n g s y n t h e t i c b u i l d i n g b l o c k s . C h a p t e r V I d e s c r i b e s t h e d e v e l o p m e n t o f a n “ a z a - a z a ” P a y n e r e a r r a n g e m e n t t h a t c a n b e u s e d t o a c c e s s 1 , 2 - d i a m i n e s f r o m s i m p l e p r e c u r s o r s , a n s w e r i n g a n e e d f o r a r e l i a b l e m e t h o d t o g e n e r a t e s t e r i c a l l y h i n d e r e d c o m p o u n d s o f t h i s t y p e . C h a p t e r V I I d e s c r i b e s a t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n m e d i a t e d b y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m _ m e t h y l i d e t h a t c a n b e u s e d t o a c c e s s a v a r i e t y o f t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m s . T h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s f o r t h i s b a s e — m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n a r e v e r y m i l d a n d y i e l d h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d p y r r o l i d i n e s t h a t m a y s e r v e a s s y n t h o n s f o r o t h e r u s e f u l o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . P r e l i m i n a r y e f f o r t s t o w a r d s t h i s g o a l a r e o u t l i n e d . T h e fi n a l t h r e e c h a p t e r s o f t h i s d i s s e r t a t i o n c e n t e r o n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t w o n a t u r a l p r o d u c t s , h a t e r u m a l i d e N A a n d h a t e r u m a l i d e N C , t h a t h a v e e x h i b i t e d r e m a r k a b l e a n t i - o o m y c e t e , a n t i - t u m o r a n d a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a c t i v i t i e s . I n c h a p t e r V I I I , t h e s t r u c t u r e , i s o l a t i o n , b i o s y n t h e s i s , b i o l o g i c a l a c t i v i t y a n d p r e v i o u s s y n t h e t i c a p p r o a c h e s t o w a r d s t h e h a t e r u m a l i d e s a r e p r e s e n t e d . A n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g ‘ a p p r o a c h t o w a r d s a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A i s t h e s u b j e c t o f C h a p t e r I X , w h i l e t h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A a n d t h e fi r s t r e p o r t e d t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C u s i n g a c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d - f o r m i n g a p p r o a c h a r e d e s c r i b e d i n C h a p t e r X . C o p y r i g h t b y J E N N I F E R M A R I E S C H O M A K E R R 2 0 0 6 T o m y w o n d e r f u l f a m i l y , w h o h a v e g i v e n m e a n e n d l e s s s u p p l y o f l o v e , s u p p o r t a n d e n c o u r a g e m e n t . A C K N O W L E D G E M E N T S O n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t l e s s o n s I ’ v e l e a r n e d i n g r a d u a t e s c h o o l ( n o t i n c l u d i n g t h e c h e m i s t r y , o f c o u r s e ! ) i s t o b e g r a t e f u l f o r t h e o p p o r t u n i t i e s I ’ v e b e e n g i v e n i n m y l i f e t h a t I n e v e r t h o u g h t I ’ d h a v e . I t i s u n l i k e l y t h a t I w o u l d h a v e f o u n d t h e s t r e n g t h t o e v e n s t a r t , m u c h l e s s fi n i s h , g r a d u a t e s c h o o l w i t h o u t t h e h e l p o f a l l o f t h e p e O p l e I w i s h t o a c k n o w l e d g e i n t h e f o l l o w i n g p a g e s . F i r s t , I w o u l d l i k e t o t h a n k m y a d v i s o r , P r o f e s s o r B a b a k B o r h a n , f o r h i s s u p p o r t a n d e n c o u r a g e m e n t o v e r t h e p a s t y e a r s . I w a s v e r y f o r t u n a t e t o h a v e a n a d v i s e r w h o u n d e r s t o o d m y n e e d f o r i n d e p e n d e n c e a n d g a v e m e t h e o p p o r t u n i t y t o d i r e c t . m u c h o f m y o w n r e s e a r c h . G r a d u a t e s c h o o l c e r t a i n l y c o u l d h a v e b e e n a l o t e a s i e r f o r m e i f I h a d j u s t l i s t e n e d m o r e o f t e n ( i t ’ s t r u e , t h e b o s s r e a l l y i s s m a r t e r l ) , b u t I c a n h o n e s t l y s a y i t w o u l d n o t h a v e b e e n a n y w h e r e n e a r a s e n j o y a b l e w i t h o u t t h e f r e e d o m I w a s a l l o w e d . I h a v e a l s o a p p r e c i a t e d B a b a k ’ s e n t h u s i a s m a n d l o v e o f s c i e n c e . H i s e n t h u s i a s m i s t r u l y i n f e c t i o u s a n d I t h a n k h i m f o r t r a n s f e r r i n g t h a t e n t h u s i a s m t o h i s s t u d e n t s . B a b a k i s a l s o a v e r y u n d e r s t a n d i n g p e r s o n w h o h a s a s i n c e r e d e s i r e t o h e l p a n d t o n u r t u r e h i s s t u d e n t s a n d I g r e a t l y t h a n k h i m f o r t h a t u n d e r s t a n d i n g , e s p e c i a l l y a s I h a v e s t r u g g l e d t o b a l a n c e a l l m y o t h e r r e s p o n s i b i l i t i e s i n a d d i t i o n t o g r a d u a t e s c h o o l . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k P r o f e s s o r G r e g B a k e r , P r o f e s s o r M i t c h S m i t h a n d P r o f e s s o r W i l l i a m W u l f f f o r s e r v i n g o n m y c o m m i t t e e . I e s p e c i a l l y w a n t t o t h a n k P r o f e s s o r W u l f f f o r a n s w e r i n g a l l s o r t s o f c h e m i s t r y q u e s t i o n s . H e w a s a l w a y s w i l l i n g t o s h a r e h i s t i m e a n d e x p e r t i s e a n d i t w a s v e r y m u c h a p p r e c i a t e d . I w o u l d l i k e t o t h a n k P r o f e s s o r R o b v i M a l e c z k a f o r b e i n g m y fi r s t c o n t a c t w i t h t h e c h e m i s t r y d e p a r t m e n t a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y a s w e l l a s f o r m u c h h e l p w i t h a n y a n d a l l c h e m i s t r y r e l a t e d t o t i n . H e h a s a l s o b e e n a n i n v a l u a b l e s o u r c e o f h e l p i n p r e p a r i n g m y p o s t d o c t o r a l a p p l i c a t i o n s a n d f o r fi n d i n g f e l l o w s h i p o p p o r t u n i t i e s . I e s p e c i a l l y e n j o y e d h i s d i s c u s s i o n s i n t h e M e c h a n i s m C l u b w h e n I fi r s t b e g a n m y s t u d i e s a t M i c h i g a n S t a t e . I w o u l d l i k e t o t h a n k m y fi r s t s u p e r v i s o r a t t h e D o w C h e m i c a l C o m p a n y , D r . D a v i d W a l l i c k , w h o s t a r t e d m y c a r e e r i n c h e m i s t r y b y c h o o s i n g a w i d e - e y e d c o l l e g e f r e s h m a n I w i t h m o r e e n t h u s i a s m t h a n b r a i n s o v e r a w i d e fi e l d o f v a s t l y m o r e q u a l i fi e d a p p l i c a n t s . W i t h o u t h i s b e l i e f i n m y a b i l i t y t o e v e n t u a l l y m a t u r e i n t o a g o o d s c i e n t i s t , I m o s t l i k e l y W o u l d h a v e e n d e d u p a s o n e o f t h o s e o t h e r k i n d s o f d o c t o r s . H e t a u g h t m e a l o t o f b a s i c l a b o r a t o r y t e c h n i q u e s a n d i t w a s f r o m h i m I l e a r n e d t h e a r t o f c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . D r . T o m S i d d a l l t a u g h t m e t o l o v e s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t r y a n d g o t m e u s e d t o l i v i n g i n a l a b c o a t . D r . J i m T a i w a s o n e o f m y e a r l y r o l e m o d e l s a n d o n e o f t h e m o s t c r e a t i v e p e o p l e I k n o w . H i s w o r k e t h i c a n d e n t h u s i a s m f o r c h e m i s t r y w e r e a b s o l u t e l y i n c r e d i b l e a n d a n i n s p i r a t i o n f o r a b u d d i n g s c i e n t i s t . O t h e r c o - w o r k e r s t h a t I w o r k e d c l o s e l y w i t h o v e r t h e y e a r s a t D o w w h o p a t i e n t l y s h a r e d t h e i r e x p e r t i s e a n d k n o w l e d g e w i t h m e i n c l u d e D r . T h e o p h i l u s L e a p h e a r t , D r . D o u g P e a r s o n , D r . M a r k Z e t t l e r , D r . M a r k H a d d , D r . P h i l M e i s t e r , D r . C h u c k G r a n t a n d D r . J i m S i n c l a i r . I w o u l d l i k e t o e x t e n d a v e r y s p e c i a l t h a n k s t o m y M . S . a d v i s o r a t C e n t r a l M i c h i g a n U n i v e r s i t y , D r . T h o m a s D e l i a . H e a l l o w e d m e t h e o p p o r t u n i t y t o k e e p m y “ h a n d s i n t h e l a b ” w h i l e I w a s r a i s i n g t w o y o u n g d a u g h t e r s a n d w a s n ’ t q u i t e r e a d y f o r t h e r i g o r s o f t h e P h . D . p r o g r a m a t M i c h i g a n S t a t e . A s I g e t o l d e r , I a p p r e c i a t e a n d a d m i r e m o r e a n d m o r e h i s p r o f e s s i o n a l i s m , s e l fl e s s n e s s , d e d i c a t i o n t o f a m i l y a n d m o r a l f o r t i t u d e . I a l s o w i s h t o v i i t h a n k h i s w i f e , S a r a h , f o r a l l o f h e r h e l p a n d s u p p o r t . H e r n o - n o n s e n s e a p p r o a c h t o l i f e h a s h e l p e d m e o u t i n m a n y t o u g h s i t u a t i o n s . B e r n i e M e l t s n e r w a s g r e a t t o w o r k w i t h t h r o u g h o u t m y y e a r s a t C e n t r a l M i c h i g a n U n i v e r s i t y . I } t h a n k h i m f o r a l l o f h i s c h e m i s t r y h e l p a n d a d v i c e , a l t h o u g h r e c y c l i n g g l a s s p i p e t t e s w a s r e a l l y a b i t m u c h ! M e l v i n L e o n a r d , D r . L e i L u i a n d P h i l i p K o e s c h w e r e a l s o g r e a t c o - w o r k e r s w i t h w h o m I s h a r e d g o o d t i m e s a n d l e a r n e d m u c h f r o m a l o n g t h e w a y . I h a v e h a d t h e o p p o r t u n i t y t o w o r k w i t h m a n y w o n d e r f u l p e o p l e i n t h e B o r h a n l a b a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . R a d h a a n d B e n w e r e a l o t o f h e l p e a r l y o n i n m y t e n u r e a t M S U , e s p e c i a l l y R a d h a w h o g u i d e d m e t h r o u g h m y fi r s t “ r e a l ” a s y m m e t r i c r e a c t i o n . Q i f e i w a s o n e o f t h e m o s t p l e a s a n t p e o p l e I ’ v e h a d t h e p l e a s u r e o f w o r k i n g w i t h a t M S U a n d I s t i l l m i s s h e r h i l a r i o u s m o v i e s y n o p s e s . I t h a n k C o u r t n e y f o r h e r h o s p i t a l i t y i n w e l c o m i n g m e t o t h e B o r h a n l a b a n d t o M o n t s e a n d C h r y s s o u l a f o r a l o t o f e m o t i o n a l s u p p o r t i n t h e b e g i n n i n g w h e n I w o u l d c r y b e c a u s e I m i s s e d m y g i r l s s o m u c h . I r e a l l y w a n t e d t o q u i t a t t h a t t i m e , a n d t h e i r u n d e r s t a n d i n g h e l p e d m e m a k e i t t h r o u g h . T h e u n d e r g r a d u a t e s I w o r k e d w i t h w e r e g r e a t s p o r t s - t h e y w e r e v e r y t o l e r a n t o f m y s h o r t c o m i n g s ! I w o u l d l i k e t o t h a n k A b r a J e f f e r s , M a r k C a r r i e r , A n d r e a G e i s e r a n d R o b i n J o n e s a n d w i s h t h e m m u c h s u c c e s s i n t h e f u t u r e . A n d r e a a n d R o b i n w e r e e s p e c i a l l y e n j o y a b l e t o w o r k w i t h - t h e i r m a t u r i t y a n d e x c e l l e n t w o r k e t h i c s w e r e v e r y m u c h a p p r e c i a t e d a n d I a m h a p p y t h e y b o t h c h o s e t o c o n t i n u e t h e i r c a r e e r s i n c h e m i s t r y . S o m n a t h a n d S h a n g w e r e n o t o n l y g o o d c o - w o r k e r s , b u t g o o d f r i e n d s , a n d I h a d m a n y i n t e r e s t i n g d i s c u s s i o n s w i t h b o t h o f t h e m i n t h e r e a l m o f c h e m i s t r y a n d b e y o n d . T h e y a r e b o t h w o n d e r f u l p e o p l e a n d I w i s h t h e m a l l t h e b e s t . J u n h a s a l s o b e e n e n j o y a b l e t o w o r k w i t h a s s o m e o n e w h o t a k e s c h e m i s t r y s e r i o u s l y , e n j o y s w h a t s h e d o e s a n d d o e s i t w e l l . I v i i i w i s h h e r a l s o m u c h s u c c e s s i n t h e f u t u r e . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k t h e r e s t o f t h e p a s t a n d c u r r e n t B o r h a n I a b - K r i s t i n a , A m b e r , R a c h a e l , T u n j i , M a r i n a ( f o r m a n y e n j o y a b l e c o n v e r s a t i o n s ) , X i a y o n g , X i a o f e i , S i n g , T a o , S t e w a r t , D a n , A m a n , C a l v i n , a n d T o y i n . O t h e r p e o p l e i n t h e c h e m i s t r y d e p a r t m e n t h a v e a l s o b e e n o f g r e a t a s s i s t a n c e t o m e t h r o u g h o u t m y y e a r s a t M i c h i g a n S t a t e . I w o u l d l i k e t o t h a n k a l l t h e n i g h t - o w l s w h o m a d e m e f e e l s a f e d u r i n g a l l t h e l a t e n i g h t h o u r s o v e r t h e p a s t y e a r s , i n c l u d i n g V . J . , M a n i s h , M a h e s h , V a s u d h a , B a n i , E d i t h , K e i t h a n d m o s t o f t h e F r o s t g r o u p ! I ’ d l i k e t o t h a n k m a n y o f t h e p e o p l e i n t h e W u l f f a n d W a g n e r g r o u p s i n c l u d i n g G l e n n , V i c t o r , D i n g , Y u , Z h e n j i e , K e i t h , Y i q u a n a n d J a s o n f o r t h e i r h e l p a n d f r i e n d s h i p . I t h a n k F e n g S h i a n d A b b a s f o r t h e i r a s s i s t a n c e w i t h g l o v e b o x e q u i p m e n t . M a n y o f m y c r u c i a l e x p e r i m e n t s c o u l d n o t h a v e b e e n d o n e w i t h o u t t h e i r h e l p . I a l s o w a n t t o t h a n k a l l o f t h e s u p p o r t s t a f f f o r t h e i r h e l p D r s . D a n H o l m e s , K e r m i t J o h n s o n a n d L o n g L e h a v e b e e n a g r e a t d e a l o f h e l p i n a n s w e r i n g , N M R q u e s t i o n s , a n d K e i t h h a s a l s o b e e n v e r y h e l p f u l w h e n I ’ v e h a d l a t e n i g h t p r o b l e m s w i t h t h e N M R s . D r . R u i H u a n g h a s g o t t e n n i c e X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e s f o r m e , a s w e l l a s p r o v i d i n g M S a n d e l e m e n t a l a n a l y s e s s e r v i c e s . L i s a D i l l i n g h a m h a s b e e n i n fi n i t e l y p a t i e n t w i t h t h i s p a r t i c u l a r s t r e s s e d - o u t g r a d s t u d e n t a n d I r e a l l y a p p r e c i a t e h e r h e l p a n d a d v i c e . T h a n k s t o B o b , M e l i s s a , B i l l a n d T o m f o r k e e p i n g t h i n g s r u n n i n g s m o o t h l y . T h a n k s t o a l l t h e e l e c t r i c a l s h o p a n d g l a s s s h o p p e o p l e f o r q u i c k l y fi x i n g d e s p e r a t e l y n e e d g l a s s w a r e a n d v a c u u m p u m p s . T h a n k s , fi n a l l y t o t h e c u s t o d i a l s t a f f f o r t h e i r v a i n a t t e m p t s t o k e e p t h e l a b n e a t a n d c l e a n a n d t o t h e c a n d y b a r l a d y w h o k e p t t h e l a b w e l l - s t o c k e d f o r t h o s e d e s p e r a t e l y n e e d e d l a t e - n i g h t b u r s t s o f e n e r g y . i x O n e c a n n o t m i n i n r i z e t h e i m p o r t a n c e o f f a m i l y i n m o l d i n g t h e p e r s o n I a m t o d a y . A l t h o u g h I h a v e o f t e n d i s a g r e e d w i t h m y f a r m e o n t h e i m p o r t a n c e o f a g o o d e d u c a t i o n a n d w h a t o n e n e e d s t o s o m e t i m e s s a c r i fi c e t o o b t a i n s u c h a n e d u c a t i o n , t h e y h a v e i n s t i l l e d i n m e m a n y v a l u e s t h a t I a m g r a t e f u l f o r . I t h a n k m y f a t h e r f o r h i s u t t e r d e v o t i o n t o h i s f a m i l y a t g r e a t p e r s o n a l s a c r i f i c e t o h i m s e l f . H e a l w a y s p u t u s fi r s t a b o v e a l l e l s e a n d w a s o n l y w h e n I m y s e l f b e c a m e a p a r e n t t h a t I r e a l i z e d w h a t a s a c r i fi c e h e m a d e f o r a l l o f h i s c h i l d r e n . P a r e n t s d o n ’ t t e a c h b y w o r d s — t h e y t e a c h ' b y e x a m p l e a n d f r o m m y f a t h e r , I l e a r n e d t h a t e v e r y t h i n g w o r t h h a v i n g m u s t b e e a r n e d b y h a r d w o r k a n d d e d i c a t i o n . I t i s n e v e r e n o u g h t o j u s t d o t h e j o b a d e q u a t e l y - o n e m u s t s t r i v e t o d o t h e b e s t o n e c a n w i t h t h e G o d - g i v e n a b i l i t i e s o n e h a s . I l e a r n e d f r o m m y f a t h e r i t i s n ’ t w h a t y o u d o t h a t i s i m p o r t a n t , i t i s h o w y o u d o i t , w h i c h i s t o g i v e y o u r b e s t e f f o r t a n d i f y o u f a i l t h e f i r s t t i m e , k e e p t r y i n g a n d t r y i n g a n d t r y i n g ! F r o m m y m o t h e r , I l e a r n e d t h e v a l u e o f f a i t h , a s c a r y w o r d f o r m a n y s c i e n t i s t s , b u t f a i t h i s s o m e t i m e s a l l y o u h a v e a n d I h a v e l e a r n e d t o c h e r i s h t h a t d u r i n g d i f fi c u l t t i m e s i n m y l i f e . I t h a n k h e r , t o o , f o r h e r s t e a d y b e l i e f t h a t s o m e d a y I w i l l m a n a g e t o d o s o m e t h i n g u s e f u l w i t h t h e t a l e n t s I h a v e ! I t h a n k m y s i s t e r C h r i s t i n e f o r h e r “ p u t u p , s h u t u p a n d g e t t h e j o b d o n e ” a t t i t u d e a n d f o r h e l p i n g m e t o r e a l i z e t h e b e n e fi t o f s l o w i n g d o w n o n c e i n a w h i l e . I t h a n k m y s i s t e r B e v f o r h e r s t r e n g t h a n d c o u r a g e i n t r y i n g t o fi n d t h e r i g h t a n s w e r s i n h e r l i f e — s h e ’ s s h o w n m e i t ’ s n o t e a s y , b u t i t c a n b e d o n e . T h a n k s t o m y n e p h e w a n d g o d s o n , M a t t h e w , f o r h i s a v i d c u r i o s i t y a n d s e n s e o f w o n d e r - I t h i n k t h e r e i s a n o t h e r b u d d i n g s c i e n t i s t i n t h e f a m i l y a n d t h a t i s a r e a l l y e x c i t i n g t h i n g t o s e e ! M y s i s t e r , S i s t e r A g n e s M a r i e , w a s t h e o n l y o n e o f m y s i b l i n g s t h a t s h a r e d m y l o v e o f s c i e n c e a n d I t h a n k h e r s o m u c h f o r t h e c o u n t l e s s h o u r s o f “ g e e k i n g o u t ” t h a t s u s t a i n e d m e t h r o u g h o u t m y c h i l d h o o d . M y b r o t h e r T e r r y h a s b e e n g r e a t a t l i s t e n i n g t o m e v e n t a n d k e e p s m e l a u g h i n g w i t h h i s i n s a n e s e n s e o f h u m o r . I a l s o t h a n k m y c r a z y b r o t h e r M a t t f o r a l l o f h i s s c i e n t i fi c c u r i o s i t y , w h i c h u s u a l l y i n v o l v e d w o n d e r i n g w h a t w o u l d h a p p e n i f t h e A q u a N e t c a n w a s t h r o w n i n t o t h e fi r e ( a m o n g o t h e r t h i n g s ) ! T h a n k s t o m y y o u n g e s t s i b l i n g s M a r i a n n a n d B r a n d o n , w h o e n d u r e d m a n y h o u r s o f t o r t u r e m a k i n g s l i m e , s i l l y p u t t y , v o l c a n o e s , fi r e w o r k s a n d ' o t h e r m o r e d a n g e r o u s t h i n g s t h a t o n l y a b i g s i s t e r c o u l d d r e a m u p . Y o u g u y s w e r e m y fi r s t s t u d e n t s - h o p e f u l l y I d i d n ’ t d a m a g e y o u t o o b a d l y a n d y o u h a d a l i t t l e b i t o f f u n a l o n g t h e w a y ! T h a n k s t o m y b e s t “ n o n - c h e m i s t r y f r i e n d ” , M a r i a , w h o h a s s u p p o r t e d a n d e n c o u r a g e d m e e v e r s i n c e w e w e r e k i d s . S h e h a s a l s o h e l p e d m e t o k e e p a r e a s o n a b l e p e r s p e c t i v e o n g r a d u a t e s c h o o l , c h e m i s t r y a n d l i f e i n g e n e r a l a n d a s s h e a c t u a l l y h a s a s o c i a l l i f e , w e ’ v e h a d a l o t o f f u n t i m e s t o g e t h e r . A v e r y s p e c i a l t h a n k s t o m y b e s t “ c h e m i s t r y f r i e n d ” , K e i t h . H i s f r i e n d s h i p w a s c r u c i a l t o m y s u c c e s s i n m a k i n g i t t h r o u g h g r a d u a t e s c h o o l a n d I a p p r e c i a t e h i s h e l p a n d s u p p o r t . H e h a s a l s o b e e n a n i n s p i r a t i o n a s a p e r s o n w h o a l s o c a m e f r o m a f a m i l y t h a t d i d n ’ t q u i t e u n d e r s t a n d w h y a n y s a n e p e r s o n w o u l d c h o o s e g r a d u a t e s c h o o l o v e r a “ r e a l j o b ” . H e h a s a n i n c r e d i b l e w o r k e t h i c a n d I w i s h f o r h i m m a n y r e w a r d s f o r h i s d e t e r m i n a t i o n a n d d e d i c a t i o n . F i n a l l y , I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e m o s t i m p o r t a n t p e o p l e i n m y l i f e , m y f a m i l y . T h e y a r e t h e p e o p l e w h o t r u l y h a v e s u p p o r t e d m e w i t h o u t r e s e r v a t i o n , w i t h o u t d o u b t a n d w i t h o u t q u e s t i o n . M e g a n , y o u h a v e a l w a y s b e e n t h e r e w i t h a r e a d y s m i l e a n d a j o k e . I l o v e y o u r s e n s e o f h u m o r , y o u r c o m m o n s e n s e , k i n d n e s s a n d c o m p a s s i o n t o w a r d s t h o s e i n n e e d . I l o v e y o u r w i l l i n g n e s s t o s h a r e y o u r k n o w l e d g e w i t h o t h e r s , y o u r d r i v e t o x i s a k t t t t w b p l g i T t u r i h h h o e h e i e h c s e n e o a n e r a i a v c h d p o n d n n s d e e d a n b s k e u l w o k e e n e a g i r e u i b s d f f d h m s a b . y t e s u fi o u l I y l l l d f l , r u u a t h g s n u I a w c u l i o n h d a h l Y m g j o s y u t a h t i b n r o o f t t s s d u h b c s y l o l n e a w o y r a i a e i n a b t p h a w o e u t l a h w s t i o n m n n n d y u d e p i d e s d e l b e t i p w g . s e t J n i o n c r I l a e o x i fi h o l a o o u , e t c o o n v v d r h y n , e u w v r I a m s m i o e p k f e d a h p i d o a y a o p l d i n v e a s r h e n a , s e g i i i e y e r g l a y n a a r l e e s t m b i i s r u v a l u l e n u r o i , o . s e d a m s s e n y s h i w h o d e u b w l I . h n r a y n f e s c e g t o t l m a i l u k u f r e o f e y n I l m s t o i w a s e o a l w r e m l t t r h x o o u v n i t m s e y o w r u a d v u l l e s r a a f a n y o s e w w h k , t y t t a f e u l a i p r o s h h e h e h l e t o f y . u a a o t i m y r h p f e e o r e m a C i n h t b e o s r a w u n f n e o e c n e i e a o t l v a n l h e l Y e a m t v h u a e l y t e d p e c h n m d s s h , l e n a e b u e s I a n e p s e a v t d m r i a e i w r e o s s , c l a d e r m o . o e l u o r v e e d e y s i c f a w m b a o o c c i n n p o A l v y a r e t t a a i i e i n y s e t a a o n o d i n o n o t e n t o u a a r l g i m e e s s c o s u r w s e n u a , d t d l h h t b e d l e t t e i w a t i o v i n h n a o t m w n t e e n fi o h h n e o d e d u t a t h u h a d C y e t a r n a e v t h , o i a e h a y e n n r i p f e i u n t e s i s p r e s v s t i fi r a m t h h a n i m g a u s e s g s n i i w w n c t t t e b o w a i h a f p y t n m a l o i a h n a e n o i a d d a a o o l d h h l d t c y y o y e r n h c u m n v t r e y . a o i i n e a r w e a d e l e n h l o v f u n o t l r a u e r f I g s s a o . y y o e e p w e e f c s r I o b h . t h e p r o s v p o a m a t t e r . T h a n k s f o r y o u r s u p p o r t a n d y o u r c o n t i n u e d b e l i e f i n m e . x i i T A B L E o r C O N T E N T S L i s t o f T a b l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i x L i s t o f F i g u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i L i s t o f S c h e m e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i v K e y t o S y m b o l s a n d A b b r e v i a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x x C H A P T E R I T h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f n - a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s u s i n g a n o s m i u m - m e d i a t e d c l e a v a g e / c y c l i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . O x o n e i n O r g a n i c S y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l B . O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f n - a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 C . M e t h o d s d e v e l o p m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 D . P o s s i b l e m e c h a n i s m o f o x i d a t i v e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 E . U s e o f a s o l u b l e f o r m o f O x o n e , n B u 4 N H 8 0 5 , i n t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 F . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 G . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 C H A P T E R H A s h o r t s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 . P r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s o f t a n i k o l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 B . T o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) — t a n i k o l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 1 . B a c k g r o u n d o n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s w i t h O s 0 4 / O x o n e . 3 4 2 . R e t r o s y n t h e s i s f o r ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g a n 0 3 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 3 . T o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . 3 5 C . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 D . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 B . N M R s p e c t r a o f k e y i n t e r m e d i a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . . 5 3 C H A P T E R I I I S y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 1 . N o v e l m e t a b o l i t e s o f a r a c h i d o n i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 2 . A b r i e f s u r v e y o f o t h e r m e t h o d s a v a i l a b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s y s t e m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 x i i i B . D i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s a s s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 1 . I s s u e s d e t e r m i n i n g t h e s u c c e s s o f t h e y l i d e — m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g - e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 2 . A s h o r t i n t r o d u c t i o n t o s u l f u r y l i d e c h e m i s t r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 3 . B a c k g r o u n d o n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d i t s u s e i n o r g a n i c s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 4 . M e t h o d d e v e l o p m e n t f o r y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 5 . M i c r o w a v e r e a c t i o n s a n d c o u n t e r i o n i n f l u e n c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 C . E x p a n s i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e u s i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s a s s u b s t r a t e s . . . . . . . 8 7 D . T h e u s e o f T H F a s t h e s o l v e n t f o r v a r i o u s y l i d e - m e d i a t e d r e a c t i o n s . . . . . . . . . 9 O 1 . U s e o f T H F f o r t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 2 . T h e u s e o f T H F a s t h e s o l v e n t i n t h e s y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 E . T h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s t o a c c e s s 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 1 . S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d y l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 2 . T h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s i n t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 F . C o n c l u s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 7 G . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 1 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 — e p o x y - l - o l s u b s t r a t e s . . . . . . . . 9 8 2 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s i n D M S O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 3 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8 4 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 — s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s u b s t r a t e s i n T H F . . . . . . . . . . . . . - . . . . 1 3 1 5 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r r e a c t i o n s i n T H F a s t h e s o l v e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 3 6 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s u l f o x o n i u m y l i d e s . . . . . . . . . 1 3 7 H . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 1 . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . 1 4 9 C H A P T E R I V _ D e v e l o p m e n t o f t h e y l i d e - m e d i a t e d a z a — p a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 l . B i o l o g i c a l l y a c t i v e p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 2 . A b r i e f s u r v e y o f m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 B . D i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . 1 6 6 1 . . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 2 . R e a c t i o n o f e p o x y a m i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e t o y i e l d 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 3 . A o n e - p o t y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f 2 , 3 — a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d x i v p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 4 . M i c r o w a v e c o n d i t i o n s f o r t h e t a n d e m y l i d e — m e d i a t e d a z a - P a y n e / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n t o g e n e r a t e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 5 . D e p r o t e c t i o n o f N - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s t o f r e e a r r r i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 C . C o n c l u s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 D . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 E . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 3 F . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a o f 2 , 3 — s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 C H A P T E R V M i s c e l l a n e o u s y l i d e - m e d i a t e d r e a c t i o n s i n t h e s y n t h e s i s o f n i t r o g e n a t e d c o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 B . U s e o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e i n t h e s y n t h e s i s o f a m i n e s . . . . . . . . . . . . 2 9 9 1 . S y n t h e s i s o f a l l y l i c a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 2 . U s e o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n t h e s y n t h e s i s o f 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 3 . F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f 1 , 2 — a m i n o a l c o h o l p r o d u c t s i n t o p i p e r i d i n e s . . . . . . 3 0 5 C . R e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 7 D . A t t e m p t e d f o r m a t i o n o f 3 , 4 » d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m s . . . . 3 0 8 E . S y n t h e s i s o f 1 , 3 - d i e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 F . C o n c l u s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 2 G . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 3 H . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 7 I . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 3 C H A P T E R V I T h e d e v e l o p m e n t o f a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3 1 . B a c k g r o u n d o n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3 2 . I m p o r t a n c e o f 1 , 2 - a n d 1 , 3 - d i a m i n e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 8 3 . S t a n d a r d m e t h o d s f o r g e n e r a t i n g 1 , 2 — d i a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 9 B . T h e s y n t h e s i s o f d i f f e n t i a l l y p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 1 1 . S y n t h e s i s o f C h l o r a m i n e d e r i v a t i v e s a n d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s . . . . . . . . . 3 9 1 2 . M i t s u n o b u r e a c t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l s t o 2 , 3 - a z i r i d i n e - 1 - a m i n e s . . . . . . 3 9 5 3 . R e d u c t i v e a m i n a t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a c c e s s 2 , 3 - a z i r i d i n y l - l - a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 9 C . T h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 3 D . F u t u r e w o r k a n d p r e l i m i n a r y r e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 7 1 . C o n t i n u e d s t u d i e s o f c o n d i t i o n s a n d s u b s t r a t e s f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 7 2 . U s e o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n h e t e r o c y c l e f o r m a t i o n . . . . . . 4 0 8 ’ E . E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 0 F . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 8 G . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 2 X V C H A P T E R V I I A t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n t o y i e l d t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 6 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 6 B . A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e 2 , 3 , 4 — t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 2 C . D e v e l o p m e n t o f a n y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n t o a c c e s s t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 2 1 . S y n t h e s i s o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s f o r h y d r o a r n i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 2 2 . 3 . a m o u n t s o f b a s e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 5 6 . T h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t i n t h e s u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 6 7 . F u r t h e r f u n c t i o n a l i z a t i o n o f t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s o b t a i n e d v i a h y d r o a r n i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 7 D . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 4 E . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 7 9 F . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 7 C H A P T E R V I I I _ T h e h a t e r u m a l i d e s : s t r u c t u r e , b i o l o g i c a l a c t i v i t y a n d p r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s . . . . . . . . . 5 9 7 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . 5 9 7 B . T h e b i s e l i d e a n d t h e h a t e r u m a l i d e c l a s s o f n a t u r a l p r o d u c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 9 C . T h e p r o p o s e d b i o s y n t h e s i s o f t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 2 D . B i o l o g i c a l a c t i v i t i e s o f t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 3 — 1 . C y t o t o x i c i t y a g a i n s t h u m a n s o l i d - t u m o r c e l l l i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 4 - 2 . T h e a c t i v i t y o f t h e h a t e r u m a l i d e s a g a i n s t p h y t o p a t h o g e n i c o o m y c e t e s a n d t h e i r p o t e n t i a l a s b r o a d - s p e c t r u m a n t i - f u n g a l a g e n t s . . . . 6 0 6 3 . A c t i v i t y a g a i n s t o t h e r p l a n t p a t h o g e n s a f f e c t i n g e c o n o m i c a l l y i m p o r t a n t c r o p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 8 4 . H a t e r u m a l i d e N A a s a p o t e n t i a l c h o l e s t e r o l - l o w e r i n g a g e n t . . . . . . . . . . . . . . 6 1 0 a . E f f e c t s o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - 1 8 8 6 o n s e r u m a n d e p i d i d y m a l f a t t i s s u e L P L a c t i v i t y i n n o r m a l m i c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 1 b . E f f e c t s o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - 1 8 8 6 i n n o r m a l r a t s o n b l o o d p a r a m e t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 l c . E f f e c t s o n b l o o d T G l e v e l s i n T r i t o n W R 1 3 3 9 - t r e a t e d r a t s . . . . . . . . . . . . 6 1 2 d . E f f e c t s o n b l o o d T G l e v e l s i n f r u c t o s e - f e d r a t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 2 6 . E f f e c t o f F R 1 7 7 3 9 1 o n b l o o d T G a n d g l u c o s e l e v e l s i n d b / d b m i c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 2 P o s s i b l e m o d e l s f o r t h e s t e r e o c o n t r o l . o b s e r v e d i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a s e r i e s o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 4 S t e r e o c h e m i c a l i m p l i c a t i o n s o f t h e a z i r i d i n o l s u b s t r a t e o n t h e s u c c e s s o f t h e t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 8 F u r t h e r d e v e l o p m e n t o f t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n m e t h o d o l o g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 0 E f f o r t s t o p e r f o r m t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g c a t a l y t i c f . E f f e c t o f F R 1 7 7 3 9 1 o n b l o o d T G a n d N N E F A l e v e l s i n m i c e x v i w i t h E L - 4 l y m p h o m a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 2 E . M e c h a n i s m o f a c t i o n o f t h e h a t e r u m a l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 3 F . P r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s o f a r t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a n d h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 4 1 . K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e r a - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . . . . . . . . . . 6 1 4 2 . G u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e r a - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 8 3 . W a n g a n d H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 1 G . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 4 C H A P T E R I X A t i n - m e d i a t e d a p p r o a c h t o w a r d s a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . 6 2 7 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 7 B . R e t r o s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a s a k e y b o n d - f o r m i n g s t e p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 9 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 9 2 . S y n t h e s i s o f t h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 1 3 . F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e s u b s t r a t e f o r i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 4 4 . A t t e m p t s t o p e r f o r m t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 4 C . R e v i s e d r e t r o s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 8 D . S u m m a r y o f t h e S n - m e d i a t e d f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 2 E . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 4 F . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 8 G . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 3 C H A P T E R X A p p l i c a t i o n o f a c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A a n d N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 4 A . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 4 B . I n i t i a l s t u d i e s u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g 7 1 6 l . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 7 2 . S y n t h e s i s o f t h e a l d e h y d e X - 1 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 8 3 . S y n t h e s i s o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t f o r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 1 a . P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s a s s u b s t r a t e s f o r c h r o m i u m — m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 1 b . P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s a s s u b s t r a t e s f o r c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 3 4 . I n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 5 a . B a c k g r o u n d o n c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n s . . . . . . . . . . . 7 2 5 b . I n t e r m o l e c u l a r C r C l g - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 8 c . I n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g x v i i 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s a s s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 2 C . I n i t i a l s t u d i e s u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g . . . . . . 7 3 5 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 5 2 . P r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e f r a g m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 8 3 . P r e p a r a t i o n o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l a n d 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n a p p r o a c h t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 0 4 . I n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 4 5 . I n t r a m o l e c u l a r C r C l Z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 5 6 . C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 3 D . A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 7 E . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 1 1 . T o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 1 2 . F o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 3 F . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 5 G . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 3 H . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 8 x v i i i L I S T O F T A B L E S T a b l e I - l : O s O J O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f n - a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s . . . 9 T a b l e I I I - 1 : T a b l e I I I - 1 : C o n v e r s i o n o f d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 T a b l e I I I - 2 : Y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a s e r i e s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s t o 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 T a b l e I I I - 3 : C o n v e r s i o n o f 2 , 2 , 3 - a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s t o t r i s u b s t i t u t e d T H F s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . 8 6 T a b l e 1 1 1 - 4 : C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a y l i d e — m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 T a b l e I I I — 5 : 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t s o b t a i n e d v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 T a b l e I V - 1 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a v a r i e t y o f 2 , 3 — a z i r i d i n - 1 - o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 T a b l e I V - 2 : C o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 T a b l e I V - 3 : T h e e f f e c t o f d i f f e r e n t b a s e s a n d s o l v e n t s o n t h e s u c c e s s o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 T a b l e I V — 4 : A o n e - p o t t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 T a b l e I V - 5 : Y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f B u s — p r o t e c t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 T a b l e I V - 6 : D e p r o t e c t i o n o f N - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s t o g i v e t h e f r e e a m i n e s . . . . 1 8 9 T a b l e V — I : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 T a b l e V - 2 : G e n e r a t i o n o f a m i n o a l c o h o l s u s i n g t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n o l s i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . 3 0 4 T a b l e V - 3 : S y n t h e s i s o f p i p e r i d i n e s v i a r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 6 T a b l e V I - l : S y n t h e s i s o f c h l o r a m i n e s a l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 3 T a b l e V I — 2 : P r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 4 T a b l e V I - 3 : P r e p a r a t i o n o f N - p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 6 T a b l e V I - 4 : S y n t h e s i s o f o x a z o l i d i n o n e s f r o m N — B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s . . . . 3 9 8 T a b l e V I - 5 : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a l d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 0 T a b l e V I — 6 : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a m i n o a z i r i d i n e s v i a i m i n e f o r m a t i o n , r e d u c t i o n o f i m i n e a n d s u l f u r o x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 2 T a b l e V I - 7 : A z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s u s i n g 4 . 0 e q o f N a H i n T H F a t r t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 5 T a b l e V I - 8 : S c r e e n o f s o l v e n t s / b a s e s f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . 4 0 6 T a b l e V I I - 1 : R e a c t i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s w i t h a s e r i e s o f o r g a n o m e t a l l i c x i x r e a g e n t s t o g e n e r a t e a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 6 T a b l e V H - 2 : R e a c t i o n o f s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n a t t e m p t s t o p r e p a r e 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 9 T a b l e V I I - 3 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l s t o e p o x y a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 1 T a b l e V I I - 4 : P r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s f o r h y d r o a m i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 3 T a b l e V I I - 5 : R e s u l t s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n o l s t o t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 1 T a b l e V I I I - 1 : A c t i v i t y o f b i s e l i d e A , b i s e l i d e C a n d h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a g a i n s t v a r i o u s c a n c e r c e l l l i n e s ( I C S O v a l u e s i n u M ) c o m p a r e d t o c i s p l a t i n a n d a d r i m y c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 5 T a b l e V I I I — 2 : A c t i v i t y o f b i s e l i d e A , b i s e l i d e C a n d h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a g a i n s t v a r i o u s c a n c e r c e l l l i n e s ( I C 5 0 v a l u e s i n M ) c o m p a r e d t o c i s p l a t i n a n d a d r i a m y c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 5 T a b l e V I I I - 3 : M I C o f h a t e r u m a l i d e s a n d p y r r o l n i t r i n ( p g / m 1 . ) n e e d e d t o i n h i b i t s p o r e g e r m i n a t i o n o f a p a n e l o f f u n g i s t r a i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 8 T a b l e V I I I — 4 : M I C o f h a t e r u m a l i d e s a n d p y r r o l n i t r i n ( u g l m L ) n e e d e d t o i n h i b i t s p o r e g e r m i n a t i o n a n d a p o t h e c i a l f o r m a t i o n o f S . s c l e r o t i o r u m . . . . . . . . . . . . . . 6 1 0 T a b l e I X - l : C o m p a r i s o n o f t h e r e p o r t e d p r o t o n N M R s p e c t r a r e p o r t e d f o r t h e i n t e r m e d i a t e I X - 7 1 w i t h t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l p r e p a r e d f o r a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 2 T a b l e X - l : C o m p a r i s o n o f t h e 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s a n d J v a l u e s f o r t h e n a t u r a l h a t e r u m a l i d e N C v s . t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 7 X X L I S T O F F I G U R E S F i g u r e I - l : E q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e o p e n - c h a i n a n d t h e a c e t a l f o r m s o f a h y d r o x y l a l d e h y d e L 7 i n D M F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 F i g u r e I - 2 : N M R m o n i t o r i n g o f t h e c o n v e r s i o n o f t h e I a c t o l 1 - 8 t o t h e l a c t o n e 1 - 6 i n d e u t e r a t e d D M F i n t h e p r e s e n c e o f O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 F i g u r e I L ] : T h e s t r u c t u r e o f ( + ) - t a n i k o l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 F i g u r e I I - 2 : C h a n g ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f r a c e n r i c t a n i k o l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 F i g u r e H - 3 : S y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s a s a k e y s t e p . . . . 3 3 F i g u r e I I - 4 : S y n t h e s i s o f r a c e r n i c t a n i k o l i d e v i a B a e y e r — V i l l i g e r o x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . 3 3 F i g u r e I I - S : A s y n t h e s i s o f r a c e n r i c t a n i k o l i d e u s i n g a r a d i c a l - m e d i a t e d h y d r o x y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 F i g u r e I I - 6 : R e t r o s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g a n ‘ O s O 4 — m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 F i g u r e I I - 7 : B y - p r o d u c t s i n t h e r i n g - o p e n i n g o f e p o x i d e I I - 7 b y G r i g n a r d a n d o r g a n o c u p r a t e r e a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 F i g u r e I I - 8 : P r o p o s e d s t r u c t u r e s f o r t h e b y - p r o d u c t s i n t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f a n u n p r o t e c t e d a l k e n - l — o l I I - 1 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 F i g u r e I I I - 1 : V a r i o u s p a t h w a y s f o r a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 F i g u r e I I I - 2 : P r o d u c t i o n o f 2 , 3 , 5 - t 1 i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a o x i d a t i o n o f a r a c h i d o n i c a c i d t o d i e p o x i d e s a n d s u b s e q u e n t E H - m e d i a t e d c y c l i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . 6 5 F i g u r e I I I - 3 : E x a m p l e s o f s u l f u r . y l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 F i g u r e I I I — 4 : E q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n o f a m i x t u r e o f e p o x y a l c o h o l s i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 F i g u r e I I I - 5 : U s e o f e l e c t r o n i c s t o c o n t r o l t h e P a y n e e q u i l i b r i u m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 F i g u r e I I I - 6 : P r o t o n c h e m i c a l s h i f t s f o r t h e C 3 p r o t o n o f c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 F i g u r e I I I - 7 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r r e v e r s a l o f s t e r e o c h e m i s t r y u s i n g L i C l a s a n a d d i t i v e 1 n t h e a t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n T H F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 F i g u r e I I I - 8 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r r e v e r s a l o f s t e r e o c h e m i s t r y u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n t h e a t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n T H F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 F i g u r e I I I — 9 : P o s s i b l e y l i d e s f o r t h e g e n e r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 F i g u r e I V 1 : S e l e c t e d e x a m p l e s o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 8 F i g u r e I V - 2 : E f f e c t o f t h e y l i d e c o u n t e r i o n o n t h e e f fi c a c y o f p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n i n t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 F i g u r e V - 1 : I n t e r m e d i a t e s i n t h e y l i d e r i n g o p e n i n g s o f v a r i o u s e p o x i d e s . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 F i g u r e V - 2 : S u g g e s t e d s u b s t r a t e s f o r f u r t h e r s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 x x i F i g u r e V I - l : P a y n e ’ s s t u d y o f t h e e f f e c t o f t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e e p o x y a l c o h o l o n t h e e x t e n t o f e q u i l i b r i u m i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . 3 8 4 F i g u r e V I - 2 : T h e u s e o f e l e c t r o n i c s t o c o n t r o l t h e e q u i l i b r i u m i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 7 F i g u r e V I - 3 : S o m e i m p o r t a n t 1 , 2 - d i a m i n e c o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 8 F i g u r e V I - 4 : S e l e c t e d m e t h o d s f o r a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f 1 , 2 - d i a r n i n e s . . . . . . . . . . . . . 3 8 9 F i g u r e V I I - l : H y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s a n d a l k y n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 6 > F i g u r e V I I - 2 : F o r m a t i o n o f h e t e r o c y c l e s b y l a n t h a n i d e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n . . . 4 6 8 F i g u r e V I I - 3 : C a t a l y t i c h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s v i a m e t a l i r n i d e s p e c i e s . . . . . . . . . . . 4 6 9 F i g u r e V I I - 4 : A m i n a t i o n v i a l a t e - t r a n s i t i o n m e t a l — c a t a l y z e d a n r i n a t i o n o f a l k e n e s . . . 4 7 0 F i g u r e V I I - 5 : B a s e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s o f a l k y n e s . . . . . . . . . . . . ‘ . . . . . . . . . 4 7 0 F i g u r e V I I - 6 : G e n e r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 1 F i g u r e V I I - 7 : C h e l a t i o n - c o n t r o l m o d e l p r o p o s e d b y R i g h i f o r t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o N — B o c a z i r i d i n e a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 7 F i g u r e V I I - 8 : X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e f o r t h e s y n p r o d u c t V I I - 4 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 4 F i g u r e V I I - 9 : C h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e a d d i t i o n o f a n u c l e o p h i l e t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 5 F i g u r e V I I - 1 0 : D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e r e d u c t i o n o f a p r o p a r g y l k e t o n e w i t h v a r i o u s r e d u c i n g a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 6 F i g u r e V I I — 1 1 : F e l k i n m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 7 F i g u r e V I I - 1 2 : T h e p o l a r F e l k i n - A h n a n d C o m f o r t h m o d e l s f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o ( I t - s u b s t i t u t e d c a r b o n y l s . . . . . . . . . 4 8 8 F i g u r e V I I - l 3 : C o n f o r r n a t i o n s o f t h e t w o p o s s i b l e r o t a m e r s o f a n a Z i r i d i n e a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 9 F i g u r e V I I - 1 4 : P o s s i b l e c o n fi g u r a t i o n s f o r a s e r i e s o f N - T s p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 0 F i g u r e V I I - 1 5 : C h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l s f o r t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d s t o p r o p a r y l k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 7 F i g u r e V I I - I 6 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h e o b s e r v e d Z - s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 3 F i g u r e V I I — 1 7 : P o s s i b l e s u b s t r a t e s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . 5 0 7 F i g u r e V I I I - l : E x a m p l e s o f n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g v a r i o u s t y p e s o f h a l o g e n s . . . 5 9 7 F i g u r e V I I I - 2 : S t r u c t u r e s o f t h e b i s e l i d e s A - E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 0 F i g u r e V I I I - 3 : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 1 F i g u r e V I I I - 4 : S y n t h e s i s o f t h e c o r e 2 , 3 , 5 - t 1 i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n r i n g i n K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f a r t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 4 F i g u r e V I I I - 5 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n i n K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 5 F i g u r e V I I I — 6 : A t t e m p t t o f o r m t h e m a c r o c y c l e o f r a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u s i n g a Y a m a g u c h i m a c r o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 6 F i g u r e V I I I - 7 : E n d g a m e f o r K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f a m t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u t i l i z i n g a n i n t r a m o l e c u l a r R e f o r m a t s k y r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 7 x x i i F i g u r e V I I I - 8 : S y n t h e s i s o f t h e f u n c t i o n a l i z e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e i n G u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f a r t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 9 F i g u r e V I I I — 9 : C o m p l e t i o n o f G u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e m f - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r Y a m a g u c h i , m a c r o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 0 F i g u r e V I I I - 1 0 : W a n g a n d H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u t i l i z i n g a n i n t r a m o l e c u l a r P d - c a t a l y z e d h a l o a l l y l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 2 F i g u r e I X - l : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 8 F i g u r e I X - 2 : I n i t i a l r e t r o s y n t h e s i s o f c u t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n a s t h e k e y s t e p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 0 F i g u r e I X - 3 : W o e r p e l ’ s m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o a T H F a c e t a l b e a r i n g a n e l e c t r o n e g a t i v e a t o m a t C 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 3 F i g u r e I X - 4 : M e c h a n i s m o f t h e R h - c a t a l y z e d a d d i t i o n o f e t h y l c h l o r o f o r m a t e t o a n a l k y n e t o p r e p a r e a Z - c h l o r o a c r y l a t e e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 6 F i g u r e I X - 5 : M e c h a n i s m f o r t h e S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 4 F i g u r e X - l : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 5 F i g u r e X - 2 : R e t r o s y n t h e s i s f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 7 F i g u r e X - 3 : T h e T a k a i o l e fi n a t i o n a n d N H K c o u p l i n g r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 6 F i g u r e X - 4 : S o m e u s e f u l t r a n s f o r m a t i o n s o f c h r o m i u m v i n y l i d e n e c o m p l e x e s . . . . . . . . 7 2 7 F i g u r e X - 5 : P r o p o s e d m e c h a n i s m o f c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g o f 1 , 1 , 1 — t r i c h l o r o a l k a n e s w i t h a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 8 F i g u r e X — 6 : P o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f ( L B - u n s a t u r a t e d k e t o n e s a n d 0 1 - c h l o r o k e t o n e s f r o m 1 , 1 , 1 - t 1 i c h l o r o c a r b i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 1 F i g u r e X - 7 : R e t r o s y n t h e s i s f o r h a t e r u m a l i d e N C u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 6 F i g u r e X - 8 : S e l e c t e d e x a m p l e s o f t h e u s e o f t h e i n t r a m o l e c u l a r N o z a k i - H i y a m a - K i s h i c o u p l i n g r e a c t i o n i n n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s i s w i t h v a r y i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 7 F i g u r e X - 9 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g p r o d u c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 1 F i g u r e X - I O : T w o d i a s t e r e o m e r s u s e d f o r s e m i - e m p i r i c a l a n d a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 2 x x i i i L I S T O F S C H E M E S S c h e m e I - l : O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s o f a l k e n e s a n d a l d e h y d e s u s i n g O x o n e . . . . . . . . . . 2 S c h e m e I - 2 : P r o p o s e d c o n v e r s i o n o f n — a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s u s i n g 0 5 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 S c h e m e I - 3 : S y n t h e s i s o f t h e a l k e n - l - o l s u b s t r a t e f o r t h e 0 3 0 4 — m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n t o y i e l d a l a c t o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S c h e m e 1 4 : P o s s i b l e m e c h a n i s m f o r l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e I - 5 : O x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n u s i n g s o l u b l e O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e I I - l : 0 5 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n - l - o l s t o p r e p a r e l a c t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 S c h e m e I I - 2 : P r e p a r a t i o n o f t h e k e y a l l y l i c a l c o h o l I I - S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 S c h e m e I I - 3 : A l t e r n a t i v e s y n t h e s i s o f t h e a l l y l i c a l c o h o l I I - S i n o n e s t e p . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 S c h e m e I I - 4 : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 S c h e m e I I - S : A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e w i t h u n p r o t e c t e d a l k e n - l - o l I I - 1 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 S c h e m e I I I - 1 : 0 8 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s t o y i e l d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s w i t h c o n t r o l o f r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 S c h e m e I I I - 2 : P r e p a r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t 1 i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a L e w i s - a c i d m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d e p o x y d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 S c h e m e I I I - 3 : S y n t h e s i s o f t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a L e w i s - a c i d m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f h y d r o x y l o ' r t h o e s t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 S c h e m e I I I - 4 : T r a n s f o r m a t i o n o f 2 , 3 - e p o x y — l - o l s t o 2 , 3 , 5 — t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 S c h e m e I I I - 5 : A n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 — s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 S c h e m e I I I - 6 : T h e y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n o f e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s t o o x e t a n e s a n d a z e t i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 S c h e m e I I I - 7 : T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n o f 2 , 3 c p o x y — 1 - o l s t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 S c h e m e I I I - 8 : S h a r p l e s s ’ s y n t h e s e s o f a l l 8 d i a s t e r e o m e r s o f L — h e x o s e u s i n g a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / e p o x i d e r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 S c h e m e I I I - 9 : A n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 S c h e m e I l l - 1 0 : S h a r p l e s s ’ m e t h o d f o r c o n v e r t i n g 2 , 3 - e p o x y - l - o l s i n t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 S c h e m e I I I - 1 1 : A t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l i n T H F u s i n g L i C l a s a n a d d i t i v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 S c h e m e I I I - 1 2 : S y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 S c h e m e I I I — 1 3 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n u s i n g s u b s t i t u t e d y l i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5 S c h e m e I I I - l 4 : S y n t h e s i s o f a 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F u s i n g a s u b s t i t u t e d x x i v y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 7 S c h e m e I V - l : S y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e f r o m a s u g a r s t a r t i n g m a t e r i a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 S c h e m e I V - 2 : S y n t h e s i s o f a 3 - h y d r o x y p r o l i n o l u s i n g a b a s e - m e d i a t e d r i n g c l o s u r e o f n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 S c h e m e I V ~ 3 : S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n i n t e r m o l e c u l a r p a l l a d i u m - c a t a l y z e d o x i d a t i v e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 S c h e m e I V - 4 : U s e o f r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s i n t h e f o r m a t i o n o f p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . 1 6 1 S c h e m e I V — 5 : S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s u s i n g a n o x i d a t i v e i n t r a m o l e c u l a r c y c l o a m i n a t i o n o f o l e fi n s w i t h a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 S c h e m e I V - 6 : S y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e u s i n g c a m p h o r s u l t a m a s a c h i r a l a u x i l i a r y i n a 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n . . 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 S c h e m e I V - 7 : T h e s y n t h e s i s o f t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a t h r e e - c o m p o n e n t 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 S c h e m e I V - 8 : S y n t h e s i s o f a 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e v i a a n a s y m m e t r i c 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n m e d i a t e d b y a c h i r a l s i l v e r c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 S c h e m e I V - 9 . S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s v i a a r a d i c a l a d d i t i o n o f N , N - d i c h l o r o s u l f o n a m i d e s t o a l k e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 S c h e m e I V — l O : A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 S c h e m e I V - 1 1 : S y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e u s i n g a r e v e r s e C o p e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 S c h e m e I V - 1 2 : S y n t h e s i s o f a 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e u s i n g a p a l l a d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r N - a l l y l a t i o n o f a v i n y l e p o x i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S c h e m e I V - 1 3 : S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a p a l l a d i u m - c a t a l y z e d I C C a n d C - N b o n d f o r m i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S c h e m e I V ~ 1 4 T h e u s e o f a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n t o r e v e a l t h e l a t e n t e l e c t r o p h i l i c i t y a t C 1 i n t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 S c h e m e I V ~ 1 5 : T w o e x a m p l e s o f . t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f ' 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 S c h e m e I V - 1 6 : T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 S c h e m e I V ~ 1 7 : A t a n d e m y l i d e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 S c h e m e I V - 1 8 : V a r i o u s m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d a n d r a c e n r i c 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 S c h e m e I V - 1 9 : P o s s i b l e p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 9 S c h e m e I V - 2 0 : C o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t t o d e t e r m i n e t h e f a c i l i t y o f e p o x i d e v s . a z i r i d i n e r i n g o p e n i n g w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 S c h e m e V - l : R e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n e s a n d 2 , 3 - a z i r i d i n — 1 - o l s t o g e n e r a t e a l l y l i c a n d h o m o a l l y l i c a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 0 S c h e m e V - 2 : G e n e r a t i o n o f a m i n o a l c o h o l s u s i n g t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n o l s i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . 3 0 2 X X V S c h e m e V - 3 : A t t e m p t a t t h e p r e p a r a t i o n o f a n a - h y d r o x y - B - a m i n o a c i d u s i n g a n u n p r o t e c t e d t e r t i a r y a l l y l i c a l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 5 S c h e m e V - 4 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f a m i n a t i o n T H P a n d T H F r i n g s v i a r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 7 S c h e m e V — S : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 3 , 4 — d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x y a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 8 S c h e m e V - 6 : A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 3 , 4 a d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s f r o m e p o x y s u l f o n a m i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 9 S c h e m e V - 7 : P r e p a r a t i o n o f t h e e p o x y s u l f o n a m i d e V - 5 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 9 S c h e m e V - 8 : T r e a t m e n t o f t h e e p o x y s u l f o n a m i d e V - 5 5 w i t h . d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 0 S c h e m e V - 9 : S y n t h e s i s o f 1 , 3 . d i e n e s u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . 3 1 2 S c h e m e V I — l : T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3 S c h e m e V I - 2 : T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a 2 , 3 - a z i r r ‘ d i n — 1 - o l t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 6 S c h e m e V I - 3 : A p r o p o s e d “ a z a - a z a ” P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 7 S c h e m e V I - 4 : U s e o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o s y n t h e s i z e 1 , 2 - d i a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 1 S c h e m e V I — S : G e n e r a l s c h e m e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 — a z i r i d i n - 1 - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 S c h e m e V I — 6 : M i t s u n o b u p r o t o c o l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 5 S c h e m e V I - 7 : A t t e m p t e d r e m o v a l o f t h e B o c p r o t e c t i n g g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 6 S c h e m e V I - 8 : S y n t h e s i s o f a l d i m i n e s f r o m a z i r i d i n e a l d e h y d e s u s i n g t i t a n i u m e t h o x i d e a s a d e h y d r a t i n g a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 9 S c h e m e V I — 9 : A t t e m p t e d o x i d a t i o n o f a s u l fi n i r r r i n e t o t h e c o r r e s p d n d i n g s u l f o n a m i d e u s i n g v a r y i n g a m o u n t s o f m C P B A a s t h e o x i d a n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 ] S c h e m e V I - l O : A z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a n a z i r i d i n e a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 4 S c h e m e V I - l 1 : A d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o i m i n e s d e r i v e d f r o m a z i r i d i n e I a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 8 S c h e m e V I - 1 2 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f a G r i g n a r d r e a g e n t t o a n a z i r i d i n e i n fi n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 8 S c h e m e V I - 1 3 : O t h e r m o t i f s t h a t c o u l d p o t e n t i a l l y b e a c c e s s e d v i a a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 9 . S c h e m e V I - 1 4 : P r e p a r a t i o n o f a m i n a t e d p y r r o l i d i n e s v i a y l i d e — m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 9 S c h e m e V I - 1 5 : A t t e m p t t o f o r m t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e v i a h y d r o a m i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 0 S c h e m e V I I - 1 : U s e o f a y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g / r i n g - c l o s i n g o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t o a c c e s s 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 2 S c h e m e V I I - 2 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - O p e n i n g / r i n g - c l o s i n g o f a z i r i d i n o l s . . . . . . . 4 7 3 S c h e m e V I I — 3 : A t t a c k o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a t C 3 o f a n e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e t o g e n e r a t e 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 4 x x v i S c h e m e V I I - 4 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s t o N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 5 S c h e m e V I I - 5 : S y n t h e s i s o f t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a n y l i d e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 2 S c h e m e V I I - 6 : A d d i t i o n o f a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e . . . . . . . 4 9 5 S c h e m e V H ~ 7 : P o s s i b l e r e v e r s a l o f s t e r e o c o n t r o l i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a z i r i d i n e k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 6 S c h e m e V I I - 8 : E f f e c t o f t h e s y n v s . a n t i a z i r i d i n o l s o n t h e s u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 9 S c h e m e V I I - 9 : S u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g s y n a n d a n t i 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 9 S c h e m e V I I - 1 0 : D e s y m m e t r i z a t i o n o f b i s - p r o p a r g y l i c a z i r i d i n o l s u s i n g a n y l i d e — m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 4 S c h e m e V I I — 1 1 : S u g g e s t e d m e c h a n i s m f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 5 S c h e m e V I I - 1 2 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t o n t h e s u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 6 S c h e m e V I I - 1 3 : I n t r o d u c t i o n o f a n u c l e o p h i l e i n t o t h e s t r a i n e d e n a m i n e v i a a n a c y l i r r r i n i u m i o n i n t e r m e d i a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 8 S c h e m e V I I - 1 4 : D i h y d r o x y l a t i o n o f t h e s t r a i n e d e n a m i n e u s i n g c i t r i c a c i d a s a n a d d i t i v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 9 S c h e m e V I I - 1 5 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f a s t r a i n e d e n a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 0 S c h e m e V I I - l 6 : A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e i m i n e s l e a d t o p r o d u c t i o n o f p y r r o l e s . . . . . . . . . 5 1 0 S c h e m e V I I - l 7 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o a p r o t e c t e d h e r n i a m i n a l g e n e r a t e d f r o m V I I - 1 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 1 S c h e m e V I I - 1 8 : A t t e m p t t o i n d u c e S n 2 ’ a d d i t i o n o f a c u p r a t e t o t h e t e r m i n a l c a r b o n o f v i n y l e p o x i d e V I I - 1 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 2 S c h e m e V I I — 1 9 : R e d u c t i o n o f t h e e n a r n i n e d o u b l e b o n d o f V I I - 1 8 w i t h t r i e t h y l s i l a n e u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 3 S c h e m e I X - l : S y n t h e s i s o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g o f a n t - h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . 6 3 2 S c h e m e I X — 2 : S y n t h e s i s o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e o f h a t e r u m a l i d e N A u t i l i z i n g 2 - d e o x y - D - r i b o s e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 4 S c h e m e I X - 3 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e t o p r e p a r e t h e s u b s t r a t e I X - 3 7 f o r M i t s u n o b u r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 5 S c h e m e I X - 4 : A t t e m p t s t o f o r m t h e v i n y l i o d i d e I X - 4 1 f o r c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l I X - 3 7 v i a M i t s u n o b u r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 8 S c h e m e I X - S : F u r t h e r a t t e m p t s t o f o r m t h e v i n y l i o d i d e 1 X 4 1 f o r M i t s u n o b u c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l f r a g m e n t I X - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 9 S c h e m e I X - 6 : A s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n t o g e n e r a t e t h e v i n y l i o d i d e I X - 4 l f o r M i t s u n o b u c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l I X - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 1 S c h e m e I X - 7 : A t t e m p t a t t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 2 S c h e m e I X - 8 : A t t e m p t s a t s e l e c t i v e h a l o g e n - t i n e x c h a n g e t o p r e p a r e t h e s u b s t r a t e f o r i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 3 S c h e m e I X - 9 : A t t e m p t s a t P d - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 6 x x v i i S c h e m e I X - l O : A t t e m p t a t a p a l l a d i u m - f r e e S t i l l e c o u p l i n g a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f L i e b e s k i n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 7 S c h e m e I X - l 1 : A t t e m p t s a t r o o m t e m p e r a t u r e S t i l l e c o u p l i n g u s i n g F u ’ s c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 8 S c h e m e D ( — 1 2 : C o m p l e t i o n o f t h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 9 S c h e m e I X - 1 3 : A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A v i a a S n - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 3 S c h e m e X - l : P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e f r a g m e n t s f o r C r C l z - m e d i a t e d c o u p h n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 0 S c h e m e X - 2 : C h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n v i a t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s o n a n a l d e h y d e t o g e n e r a t e c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - l l - o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 1 S c h e m e X - 3 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t 1 i c h l o r o a l k a n o l s a s s u b s t r a t e s f o r t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 2 S c h e m e X — 4 : S y n t h e s i s o f a 1 , 1 , 1 t r i c h l o r o a l k a n e f o r t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d C C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 4 S c h e m e X - S : P r e p a r a t i o n o f 2 - c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - l - o l s u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 9 S c h e m e X — 6 : B y — p r o d u c t f o r m a t i o n i n t h e C r C l g - m e d i a t e d c o u p l i n g o f X - 4 8 w i t h t h e a l d e h y d e X - 2 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 0 S c h e m e X - 7 : I n t e r m o l e c u l a r C r C l g - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g a 1 , 1 , l - t 1 i c h l o r o a l k a n e X - 4 S a s t h e s u b s t r a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 3 S c h e m e X - 8 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n e n r o u t e t o h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 4 S c h e m e X - 9 : P r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 9 S c h e m e X - I O : S y n t h e s i s o f 1 , 1 , l - t 1 i c h l o r o c a r b i n o l s u b s t r a t e s f o r i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 1 S c h e m e X — l 1 : M i t s u n o b u c o u p l i n g o f t h e a c i d a n d a l c o h o l f r a g m e n t s f o r t h e s y n t h e s i s o f k e y i n t e r m e d i a t e s i n t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 2 S c h e m e X - 1 2 : P r e p a r a t i o n o f s u b s t r a t e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l g - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 3 ' S c h e m e X - l 3 : P r o d u c t s o b t a i n e d f r o m i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 4 S c h e m e X - l 4 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t 1 i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s f o r t h e a t t e m p t e d i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 6 S c h e m e X - 1 5 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t 1 i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 7 S c h e m e X — 1 6 : I n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a t v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s o f t h e l , 1 , l - t 1 i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 0 S c h e m e X - 1 7 : P r e p a r a t i o n o f t h e v i n y l i o d i d e f o r i n s t a l l a t i o n o f t h e s i d e c h a i n o f x x v fi i h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 4 S c h e m e X - 1 8 : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 5 S c h e m e X — 1 9 : D e o x y g e n a t i o n o f t h e a l c o h o l a t C 9 e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 8 S c h e m e X — 2 0 : D e o x y g e n a t i o n o f a n a c y c l i c a l l y l i c x a n t h a t e u s i n g B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 9 S c h e m e X - 2 1 : D e o x y g e n a t i o n e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 0 S c h e m e X - 2 2 : D e o x y g e n a t i o n u s i n g B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s e s o f h a t e r u m a l i d e N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 1 S c h e m e X — 2 3 : T o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C u t i l i z i n g 2 - d e o x y - D - r i b o s e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 2 S c h e m e X - 2 4 : F o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 4 S c h e m e X - 2 5 : A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a C r C l z - m e d i a t e d i n t r a m o l e c u l a r m a c r o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 5 x x i x K E Y T O Y M B O L S A N D A B B R E V I A T I O N S n i c a c i d d y i l t l a l o r r c f n o a a a o i - t z r n e z 5 o l a t i i u a m m p c c e n r i a e x r n m r e t r c r n r r c 4 - b e n z o q u i n o n e b i a , d r o t c 6 i a i o i i x a t e n i - c a y o d a n c l i r m y a s n t ) d o c i s u e p e d e o s i d c b h y o y a x d n y r o l i - a l t , e d e d i n e i e r n s u r y l y o l o i e e i D I B A L - H D d d S i x d a o c o l s h t l a c t a r o t y f p y h t m m r o p t r l o o e a a a b , i i t c c 2 d d d d 4 d i i - i e c c e e i i e h a i ( m s i i n a a a s s n r a c h i e e n n e t t z - m m 3 p - d h o o t o i - a e e i l t s s s d e s t t t y o u s y i y b i h y p b h r r o p m M l c l c i o l l u c r u y e e m r e a e e e t s h o l e e e d q i t t r e e g h o e i u x g a r h u e h h a t d i v t y a l h n m ( r z a u u o i n m o i s r z e m m c r t o n s t m e p o o a r l s r i i l n a a ) o d o o l e e p n i r s e c s l ) y g u a d i u c n p h u h h h i s n o o i i o - e m r i o f u t p r p a h h h a o h s h s a o t t l c e t t s s t r i i c p l l c e e a a — b m 3 a m m m m N t n t h t a s e t r e y l t u p i h o o n s m p a h s l p l s m l c o u e r i l i c e e t r e h s n m c e o t n o s x x i p r o o u t s n e t t m p i t a a m n r a y b e c y o m o h l n e h z o n i l t a c f r r c y e o o g n m e i m l t r i ( y e t a r d o r s l ( i y d m p y a y o a s m p i e d c e t r o . m e t r y d i s i l y l a z i d e i d o r i m c e d e i a / c L ) i d s y l ) A A A c A c O H B n B O C C I C S A D D Q m C P B A M e C N M e O H M s M S N B S X X X N n a t p a h h e e p p p S S t t - e e t t t r r e t t t t t t t - - r r b b i i b t t i i t p a r a c n c h c e h i t m i a n e l b o e i c s r n u o d u o z e n e r l c y n i t u m m o m l m o i n n o s r a s c i l f e e n l o l i t t i y r r u u l i d l i x y d e - u c c h l l e a u d - d t l l b l l a l r l y y y y o m s a u g r r a o e o i m t i r n e o i t n i u u s s y m l s s t u i y l o e e u b d h s o i a d i m d d l l r r s s c o o i i p t d y e e e f p l l y m u h e l l t m a a y t r t u y y y l e m n o a t e s s l x p m y h o i r r a h l l r l o u e n e s u y - s y y r m l e n n y p c a a t m l l c r y a y e i r r r t fl i a i r a r r t u t r h - p p a y y y o a r a t t u u fl e u r r t t a a m m e e r - t a t t y h h h h p o t m r i fl u o r o o m p e e t n h u a t e n h a c i d r m f i o o fl n n u i i r o c u c e e s o n a f h l e c c c o r s fl i a n o u d e u o a m t a l c i p i o d f i d h o r i i m m n o d e t y x i e d i d n e i c a c i d r d e m e t i o n o a x t y i l o a n e t h a n e s u l f o n a t e s u n a l f o n a t e t e N C S O A c O T f P C C P M B P P T S p T S A S A D S A E T B A F ‘ T B A I T B S T B H P T F A T B S O T f T M S T M S O T f T P A P T s O H x x x i C H A P T E R I T H E O X I D A T I V E C Y C L I Z A T I O N O F n - A L K E N - l - O L S T O L A C T O N E S U S I N G A N O S M I U M - M E D I A T E D C L E A V A G E / C Y C L I Z A T I O N A . I n t r o d u c t i o n 1 . O x o n e i n O r g a n i c S y n t h e s i s O x i d a t i v e c h e m i s t r y i s e s s e n t i a l f o r t h e s u c c e s s o f o r g a n i c s y n t h e s i s a s c a n b e a t t e s t e d t o b y t h e o v e r w h e l m i n g n u m b e r o f m a n u s c r i p t s p u b l i s h e d i n t h i s a r e a . " 8 F o r e x a m p l e , s i m p l e f u n c t i o n a l g r o u p i n t e r c o n v e r s i o n s b e t w e e n a l c o h o l s , a l d e h y d e s a n d c a r b o x y l i c a c i d s a n d e s t e r s a r e a n i n t e g r a l p a r t o f a m a j o r i t y o f n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s e s . T h e i m p o r t a n c e o f t h e s e r e a c t i o n s c a n n o t b e o v e r s t a t e d , a n d m a n y n e w m i l d a n d s e l e c t i v e o x i d a t i o n p r o t o c o l s h a v e r e p l a c e d t r a d i t i o n a l m e t h o d s s u c h a s J o n e s o x i d a t i o n a n d o t h e r s t o i c h i o m e t r i c m e t a l — b a s e d o x i d a n t s t h a t r e q u i r e h a r s h c o n d i t i o n s f o r r e a c t i o n . T h e s e d e v e l o p m e n t s h a v e g r e a t l y i n c r e a s e d t h e r e p e r t o i r e o f t o o l s a v a i l a b l e t o o r g a n i c c h e r r r i s t s f o r t a c k l i n g s y n t h e s e s o f c o m p l e x m o l e c u l e s o n b o t h l a b o r a t o r y a n d i n d u s t r i a l s c a l e . T h e a c t i v e i n g r e d i e n t o f O x o n e ® ( 1 - 1 ) i s t h e p o t a s s i u m s a l t o f p e r o x y m o n o s u l f a t e K H S O S . H o w e v e r , t h e c o m m e r c i a l p r o d u c t m a r k e t e d b y D u P o n t i s a m i x t u r e o f s a l t s , 2 K H S O s o K z S O 4 a n d i s a b y - p r o d u c t o f a n i n d u s t r i a l p r o c e s s . T h i s m i l d o x i d a n t i s a v e r y i n e x p e n s i v e a n d e n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y r e a g e n t t h a t h a s g r e a t p o t e n t i a l f o r u s e i n m a n y i n d u s t r i a l l y i m p o r t a n t p r o c e s s e s t h a t m a y c u r r e n t l y u s e m o r e t o x i c a n d / o r l e s s s t a b l e o x i d i z i n g a g e n t s . T h e c o n v e n i e n c e a n d r e a d y a v a i l a b i l i t y o f O x o n e a s a n e c o n o m i c a l a n d g r e e n o x i d a n t h a s n o t e s c a p e d t h e n o t i c e o f o t h e r c h e m i s t s . A n u m b e r o f o x i d a t i o n p r o t o c o l s h a v e b e e n d e v e l o p e d , i n c l u d i n g , b u t c e r t a i n l y n o t l i m i t e d t o , s e l e c t i v e o x i d a t i o n s o f b o r o n , n i t r o g e n , p h o s p h o r u s , a n d s u l f u r - c o n t a i n i n g c o m p o u n d s ? “ M O x o n e h a s a l s o f o u n d w i d e — s p r e a d u s e a s a r e a g e n t f o r t h e p r e p a r a t i o n o f d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) i n b u f f e r e d a c e t o n e , u s e d t o e p o x i d i z e o l e fi n s . ’ 5 " 6 O u r l a b o r a t o r y h a s b e e n e n g a g e d i n e x p l o r i n g O x o n e a s a m i l d o x i d a n t f o r t h e 0 3 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e s a n d c a r b o x y l i c a c i d s ( S c h e m e I - l ) . ” ‘ 1 8 A l d e h y d e s a r e t h e i n t e r m e d i a t e p r o d u c t s o b t a i n e d i n t h e o x i d a t i o n o f o l e fi n s a n d c a n b e i s o l a t e d a s t h e s o l e p r o d u c t i f s o l u b l e p e r o x y m o n o s u l f a t e ( n B u r N H S O S ) o r 1 e q o f O x o n e i s u s e d f o r t h e c l e a v a g e o f a r o m a t i c o l e fi n s . A l o n g t h e s a m e l i n e s , w e h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t O x o n e c a n b e u s e d a s a m i l d a n d e f fi c i e n t r e a g e n t f o r c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s a n d f u r t h e r m o r e , i n t h e p r e s e n c e o f c e r t a i n a l c o h o l i c s o l v e n t s , t h e o x i d a t i o n p r o c e e d s d i r e c t l y t o y i e l d e s t e r s ( S c h e m e L I ) . 1 9 0 3 0 4 ( c a t ) , O x o n e / D M F — R C 0 2 H R = a l k y l , a r y l I 1 2 ¢ l [ B U 4 H 8 0 5 , C H 2 C I 2 R C H O R = a r y l O x o n e I n D M F > n c o z n R = a l k y l , a r y l O x o n e i n R ‘ O H I o R ’ U ‘ H I r > I = I 0 0 2 F l 1 R = a l k y l , a r y l S c h e m e I - l : O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s o f a l k e n e s a n d a l d e h y d e s u s i n g O x o n e T h e m i l d n e s s o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s d e s c r i b e d f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n s i n S c h e m e I - 1 p i q u e d o u r i n t e r e s t i n f u r t h e r d e v e l o p i n g n e w O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i o n p r o t o c o l s . B . O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f n - a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s A s a l o g i c a l e x t e n s i o n o f t h e w o r k d e s c r i b e d i n t h e i n t r o d u c t i o n , w e w e r e i n t e r e s t e d i n d e t e r m i n i n g w h e t h e r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s c o u l d b e c o u p l e d w i t h i n t r a m o l e c u l a r t r a p p i n g b y a n a l c o h o l m o i e t y t o f o r m l a c t o n e s . T h e r e a c t i o n e n v i s i o n e d i s s h o w n i n S c h e m e I - 2 . O x o n e / s o l v e n t O H c s o 4 ( c a t ) 0 M V ‘ - ( $ 0 S c h e m e I - 2 : P r o p o s e d c o n v e r s i o n o f n - a l k e n - l — o l s t o l a c t o n e s u s i n g 0 3 0 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f O x o n e O t h e r m e t h o d s p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h e c o n v e r s i o n o f h y d r o x y o l e fi n s t o l a c t o n e s v i a o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n h a v e t y p i c a l l y r e q u i r e d t h e u s e o f s t o i c h i o m e t r i c c h r o m i u m o r p e r m a n g a n a t e r e a g e n t s . S c h l e c h t a n d K i m 2 0 h a v e u s e d c h r o m i u m t r i o x i d e i n a c e t i c a c i d / a c e t i c a n h y d r i d e a n d C h a n d r a s e k a r a n a n d c o — w o r k e r s ” ’ 2 2 h a v e u s e d a p e n t a v a l e n t ( B i P y H 2 ) C r O C 1 5 r e a g e n t t o e f f e c t t h e t r a n s f o r m a t i o n o f v a r i o u s y — a n d fi - h y d r o x y o l e fi n s t o t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e s . H o w e v e r , t h e s e p a r t i c u l a r s e t s o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s a r e o n l y u s e f u l f o r h y d r o x y o l e fi n s c o n t a i n i n g a t e r t i a r y a l c o h o l g r o u p , o t h e r w i s e , o x i d a t i o n o f t h e a l c o h o l t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d o r k e t o n e i s a m a j o r p r o b l e m . C h a n d r a s e k a r a n a n d c o — w o r k e r s s o o n d e v i s e d a s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m i n t h e f o r m o f c e t y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p e r m a n g a n a t e , w h i c h c a n b e u s e d i n t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n . o f p r i m a r y , s e c o n d a r y , o r t e r t i a r y a l k e n o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e s . 2 3 C h a n d r a s e k a r a n a l s o r e p o r t e d t h e u s e o f K M n O 4 i n t h e p r e s e n c e o f c o p p e r s u l f a t e a n d a s m a l l a m o u n t o f w a t e r a s e f f e c t i v e i n t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f ( i i - h y d r o x y a l k e n e s t o ( i i - l a c t o n e s u n d e r m i l d c o n d i t i o n s . 2 4 H o w e v e r , w e f e l t t h e d e v e l o p m e n t o f a n e w a n d m i l d s y s t e m f o r e f f e c t i n g t h i s t r a n s f o r m a t i o n i n v o l v i n g c a t a l y t i c 0 3 0 4 i n t h e p r e s e n c e o f O x o n e a s t h e o x i d a n t w o u l d b e a u s e f u l a d d i t i o n t o t h e s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y . C . M e t h o d s d e v e l o p m e n t I n i t i a l e f f o r t s f o c u s e d o n t h e t r e a t m e n t o f 4 - p e n t e n - l - o l a n d 5 - h e x e n - 1 - o l w i t h 2 . 2 e q o f I O x o n e a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f O s O 4 i n D M F a s t h e s o l v e n t . H o w e v e r , b o t h t h e w a t e r s o l u b i l i t y a n d v o l a t i l i t y o f t h e l a c t o n e p r o d u c t s p r e v e n t e d f a c i l e i s o l a t i o n a n d a fi r m d e t e r m i n a t i o n o f t h e y i e l d . c c a n a l y s i s c o u l d b e u t i l i z e d t o t r a c k t h e p r o g r e s s o f t h e l a c t o n i z a t i o n , a l t h o u g h d o u b t s a b o u t w h e t h e r i n t e r m e d i a t e h y d r o x y a c i d s c o u l d s i m p l y b e c y c l i z i n g t o t h e l a c t o n e s t h e r m a l l y d u r i n g G C a n a l y s i s w e r e n o t a l l a y e d . T h u s , t h e r e a c t i o n s o f s m a l l a l k e n o l s w e r e p e r f o r m e d i n d e u t e r a t e d D M F a n d t h e p r o g r e S s m o n i t o r e d b y N M R t o i n d i c a t e t h e d e s i r e d r e a c t i o n w a s o c c i r r r i n g . T h e u s e O f a l k e n o l s w i t h m u c h h i g h e r m o l e c u l a r w e i g h t s t h a n 5 - h e x e n - 1 - o l a l l o w e d f o r i s o l a t i o n o f t h e l a c t o n e p r o d u c t s . F o r e x a m p l e , i n i t i a l e f f o r t s t o i s o l a t e t h e d e s i r e d l a c t o n e c e n t e r e d o n t h e p r o o f o f c o n c e p t d e p i c t e d i n S c h e m e 1 - 3 . M o n o s i l y l a t i o n o f I - 2 w i t h T B S C l g a v e t h e m o n o p r o t e c t e d a l c o h o l L 3 i n 6 4 % y i e l d . A T P A P - m e d i a t e d o x i d a t i o n t o t h e a l d e h y d e ‘ I - 4 i n 9 5 % y i e l d w a s f o l l o w e d b y W i t t i g o l e fi n a t i o n t o d e l i v e r t h e p r e r e q u i s i t e s i l y l - p r o t e c t e d a l k e n o l I - S p o i s e d f o r a t a n d e m o x i d a t i v e c l e a v a g e / o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n . T h e s i l y l g r o u p c o u l d p r e s u m a b l y b e r e m o v e d v i a t r e a t m e n t w i t h T B A F , b u t i t w a s a l s o f o u n d t h a t s t i r r i n g t h e s u b s t r a t e f o r a b r i e f p e r i o d w i t h O x o n e p r i o r t o t r e a t m e n t w i t h 0 3 0 4 w a s s u f fi c i e n t t o c a u s e i n s i t u d e p r o t e c t i o n o f t h e T B S g r o u p . T h u s , t r e a t m e n t o f L B w i t h c a t a l y t i c 0 3 0 4 ( 1 m o l % ) a n d O x o n e i n D M F l e d t o t h e i s o l a t i o n o f [ - 6 i n m o d e r a t e y i e l d s . I t w a s a s s u m e d t h a t t h e r e a c t i o n p r o c e e d s v i a a n i n t r a m o l e c u l a r t r a p p i n g o f t h e a l d e h y d e ( g e n e r a t e d b y o x i d a t i v e c l e a v a g e o f t h e o l e fi n ) b y t h e u n m a s k e d . h y d r o x y l g r o u p . P r e s u m a b l y , t h e o x i d a t i o n p r o c e e d s v i a . t h e f o r m a t i o n o f a h e m i a c e t a l i n t e r m e d i a t e , s i n c e i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d p r e v i o u s l y i n o u r l a b o r a t o r y t h a t h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s d o n o t e s t e r i f y / l a c t o n i z e u n d e r t h e g i v e n r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 1 9 T o t e s t t h i s , t h e p r o t e c t e d a l c o h o l i n [ - 4 w a s u n m a s k e d t o y i e l d t h e h y d r o x y a l d e h y d e L 7 . T h i s c o m p o u n d w a s d i s s o l v e d i n d e u t e r a t e d D M F a n d s h o w n b y 1 H N M R t o e x i s t m a i n l y i n H 0 C H O 1 ) T B S C I , i r n i d , D M F O 2 ) ' T B A P , N M O . C H 2 0 1 2 1 O O H . o r e s 1 - 2 " 4 P h a P C H z B f n B u L i , T H F \ o 0 0 3 0 4 , O X O H G , D M F O D M F , 3 h , 7 6 % r O O o r e s 1 - 5 1 - 6 S c h e m e L 3 : S y n t h e s i s o f t h e a l k e n - l - o l s u b s t r a t e f o r t h e O s O a - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n t o y i e l d a l a c t o n e t h e l a c t o l f o r m a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e [ - 1 . T h e a c e t a l p r o t o n w a s s e e n a t c a . 5 . 7 p p m , w h i l e t h e m e t h y l e n e p r o t o n s w e r e v i s i b l e a t c a . 4 . 2 a n d 4 . 4 . 5 p p m . O x o n e w a s t h e n a d d e d t o t h e N M R t u b e , a n d t h e p r o g r e s s o f t h e o x i d a t i o n m o n i t o r e d b y 1 H N M R o v e r 6 h . A s s h o w n i n F i g u r e 1 - 2 , c l e a n c o n v e r s i o n t o t h e l a c t o n e w a s s e e n . T h e a c e t a l p r o t o n a t c a . 5 . 7 p p m a n d t h e m e t h y l e n e p r o t o n s a t c a . 4 . 2 a n d 4 . 4 5 p p m d i s a p p e a r e d g r a d u a l l y a n d w e r e r e p l a c e d b y a b r o a d s i g n a l a t c a . 5 . 2 p p m , i n d i c a t i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e l a c t o n e . W i t h t h e s e r e s u l t s i n h a n d s h o w i n g t h a t O x o n e c o u l d s u c c e s s f u l l y o x i d i z e a n i n t e r m e d i a t e l a c t o l t o t h e l a c t o n e i n D M F a s t h e s o l v e n t , a t t e n t i o n r e t u r n e d t o t h e F i g u r e I - l : E q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e o p e n - c h a i n a n d t h e a c e t a l f o r m s o f a h y d r o x y a l d e h y d e L 7 i n D M F s c r e e n i n g o f o t h e r c o n d i t i o n s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n . W h i l e D M F w a s s h o w n t o b e a v e r y e f f e c t i v e s o l v e n t f o r o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s , i t w a s o f t e n d i f fi c u l t t o r e m o v e c o m p l e t e l y f r o m t h e p r o d u c t a n d d i d n o t f a c i l i t a t e e a s y i s o l a t i o n o f w a t e r - s o l u b l e l a c t o n e p r o d u c t s . I t w o u l d b e d e s i r a b l e t o h a v e fl e x i b i l i t y i n t h e s o l v e n t s y s t e m , s o a p r e l i m i n a r y s o l v e n t s c r e e n w a s p e r f o r m e d . A c e t o n i t r i l e , a c e t o n e / w a t e r , D M F , m e t h a n o l , a n d H M P A w e r e a l l s h o w n t o y i e l d l a c t o n e p r o d u c t , b u t g a v e m a n y u n i d e n t i fi e d i m p u r i t i e s . H e x a n e , g l y m e , d i o x a n e , a n d x y l e n e d i d n o t y i e l d a p p r e c i a b l e a m o u n t s o f p r o d u c t . A l t h o u g h D M F w a s c o n s i s t e n t l y s h o w n t o b e t h e b e s t s o l v e n t , i t w a s l a t e r i 1 - . . _ J M M M 1 I I j ‘ ‘ T T T ' T r I I ' L L ‘ - . - j 1 ' ‘ I l V I T — l r T T U V ’ s h o w n t h a t t h e y i e l d o f o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n i n s o l v e n t s s u c h a s a c e t o n i t r i l e a n d m e t h y l e n e c h l o r i d e c o u l d b e i n c r e a s e d , p r o v i d e d 1 0 - 5 0 e q u i v a l e n t s o f D M F w a s a d d e d . T h i s m i g h t p e r h a p s f a c i l i t a t e e a s i e r w o r k u p o f w a t e r - s o l u b l e o r v o l a t i l e l a c t o n e s , b u t a t t h e p r e s e n t t i m e , t h i s m e t h o d i s n o t r e c o m m e n d e d f o r t h e s e t y p e s o f p r o d u c t s . 5 , ’ o I 0 ' o r r T j j I T ' V ' Y ' I — V r r r l r ' j ' F i g u r e I - 2 : N M R m o n i t o r i n g o f t h e c o n v e r s i o n o f t h e l a c t o l [ - 8 t o t h e l a c t o n e [ - 6 i n d e u t e r a t e d D M F i n t h e p r e s e n c e o f O x o n e _ A s e r i e s o f a c i d s w e r e a l s o s c r e e n e d a s a d d i t i v e s i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n t o d e t e r m i n e i f a c t i v a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e a l d e h y d e m i g h t s p e e d u p t h e i n t r a m o l e c u l a r l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . A c i d s s c r e e n e d i n c l u d e d t h e a d d i t i o n o f m o r e O x o n e ( t w o a d d i t i o n a l e q u i v a l e n t s ) , S a n , Z n B r z , L i C l O 4 , T i ( O ’ P r ) 4 , Z a n , s t O H , a c e t i c a c i d a n d B F 3 O E I 2 . M a n y o f t h e a c i d s w e r e d e t r i m e n t a l t o t h e r e a c t i o n a n d e v e n t h o s e t h a t w e r e n o t d i d n o t a p p r e c i a b l y h e l p t h e r e a c t i o n c o m p a r e d t o t h e s i m p l e a d d i t i o n o f e x c e s s O x o n e . S t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r t h e r e a c t i o n s s h o w n i n T a b l e I - l u t i l i z e d D M F a s t h e s o l v e n t ( 0 . 1 M i n a l k e n o l ) w i t h 4 . 0 - 4 . 4 e q u i v a l e n t s . o f O x o n e a n d 1 . 0 m o l % 0 3 0 4 . T h i s s y s t e m p r o v e d e f f e c t i v e a t c o n v e r t i n g p r i m a r y , s e c o n d a r y , a n d t e r t i a r y a l c o h o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e s i n g o o d y i e l d s ( T a b l e [ - 1 ) A s m e n t i o n e d p r e v i o u s l y , t h e c o n v e r s i o n o f 4 - p e n t e n - l - o l a n d 5 — h e x e n - 1 - o l t o b u t y r o l a c t o n e a n d v a l e r o l a c t o n e , r e s p e c t i v e l y , w a s c o m p l i c a t e d b y t h e v o l a t i l i t y a n d w a t e r s o l u b i l i t y o f t h e p r o d u c t s . T h e f o r m a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g b u t y r o l a c t o n e a n d v a l e r o l a c t o n e c o u l d b e m o n i t o r e d b y G C u s i n g 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a r n e t h y l b e n z e n e o r d o d e c a n e a s a n i n t e r n a l s t a n d a r d , b u t l a c t o n i z a t i o n o f a h y d r o x y a c i d u n d e r t h e h i g h t e m p e r a t u r e s p r e s e n t i n t h e g a s c h r o m a t o g r a p h c o u l d n o t b e d i s c o u n t e d . T h u s , 1 H N M R s p e c t r o s c o p y i n d e u t e r a t e d D M F u s i n g a n i n t e r n a l s t a n d a r d w a s t h e p r e f e r a b l e m e t h o d f o r m o n i t o r i n g t h e r e a c t i o n o f l o w m o l e c u l a r w e i g h t a l k e n o l s . T h e d e s i r e d . l a c t o n e s w e r e n e v e r s u c c e s s f u l l y i s o l a t e d c l e a n l y e n o u g h t o c o n s t i t u t e a u s e f u l p r e p a r a t i o n f o r t h e s e l o w - . m o l e c u l a r w e i g h t l a c t o n e s . W h i l e t h e f o r m a t i o n o f fi v e - a n d s i x - m e m b e r l a c t o n e s a p p e a r e d f a c i l e b y N M R , t h e y i e l d d r o p p e d p r e c i p i t o u s l y o n f o r m a t i o n o f t h e s e v e n - m e m b e r e d c a p r o l a c t o n e ( T a b l e I - 1 , e n t r y 3 ) . L o n g e r c h a i n a l k e n - l - o l s g a v e n o d i s c e m a b l e a m o u n t s o f l a c t o n e , a n d t h e c a r b o x y l i c a c i d s w e r e i s o l a t e d a s t h e s o l e p r o d u c t s u s i n g a l a r g e e x c e s s o f O x o n e . T h i s i s l i k e l y d u e t o t h e s m a l l e q u i l i b r i u m p r e s e n c e o f t h e c y c l i z e d h e r n i a c e t a l s f o r l a r g e r r i n g s . T h e r e f o r e , f o l l o w i n g o x i d a t i v e c l e a v a g e , t h e o x i d a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s p r e d o m i n a t e s o v e r l a c t o n i z a t i o n . T h e y i e l d o f s e v e n - m e m b e r l a c t o n e s c o u l d b e i m p r o v e d p r o v i d e d c o n f o r m a t i o n a l f r e e d o m w a s r e s t r i c t e d ( S c h e m e 1 - 3 a n d e n t r y 4 i n T a b l e I - l ) . A t t e m p t s t o f o r m a n e i g h t — m e m b e r l a c t o n e ( e n t r y 5 ) w e r e c o m p l e t e l y u n s u c c e s s f u l e v e n w i t h r e s t r i c t i o n o f c o n f o r m a t i o n a l f r e e d o m a n d o n l y t h e c a r b o x y l i c a c i d p r o d u c t [ - 1 3 1 1 w a s f o r m e d , a l b e i t i n g o o d y i e l d . T h e s e r e s u l t s , a l t h o u g h n o t u n e x p e c t e d , w e r e d i s a p p o i n t i n g , s i n c e w e h a d h o p e d t h a t t h i s p r o t o c o l c o u l d b e e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d ( % ) e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d ( ‘ 7 0 ) O O O H H 1 M < : 0 H a 7 3 ° 0 \ o 7 3 1 - 9 9 O W F 1 7 l - 1 0 ‘ / 0 1 0 C ( \ / m o 3 2 3 W 0 ” 6 ) 3 O H 0 I - 1 1 a 4 2 1 - 1 1 ” 8 ” 8 ’ ‘ \ \ \ W 0 “ “ 1 1 O T B S O 7 6 . Q 5 9 / ~ O H 0 o 0 F 1 2 F 1 2 8 I - 1 9 l - 1 9 a O H O H / 1 2 2 © \ / \ / c . 0 2 H O H 6 9 ( 1 A 0 0 2 H 5 1 . 2 0 F 2 0 8 H 3 H 3 8 ‘ T B S O H 0 5 5 6 O N C I ; > l - 1 4 a 4 5 b 1 3 o o 0 / 0 1 - 1 4 0 . . 2 1 1 - 2 1 a b . M a . 0 l . . . 8 4 a . . . 1 - 1 5 1 4 o 0 7 6 ° 0 C H 0 8 W 0 “ ( i 0 l — 1 6 a 8 5 " 1 - 2 2 l - 2 1 a I - 1 6 “ Y i e l d s d e t e r m i n e d b y i n s i t u c c a n d N M R a n a l y s i s . ” N M R y i e l d s u s i n g b e n z e n e a s a n i n t e r n a l s t a n d a r d . c n o 0 5 0 4 w a s n e c e s s a r y T a b l e [ - 1 . O s O d e o n e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f n - a l k e n - l - o l s t o l a c t o n e s e x t e n d e d t o t h e f o r m a t i o n o f m a c r o c y c l i c r i n g s y s t e m s , t h u s p r o v i d i n g t h e o p p o r t u n i t y f o r m a s k i n g a c a r b o x y l i c a c i d a s a n a l k e n e d u r i n g t h e c o u r s e o f a s y n t h e s i s . W h i l e t h i s m i g h t s t i l l p r o v e a v i a b l e s t r a t e g y f o r m o r e h i g h l y s u b s t i t u t e d s y s t e m s w i t h p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n s t h a t c o u l d i n c r e a s e t h e c y c l i c h e n r i a c e t a l i n t e r m e d i a t e n e c e s s a r y f o r l a c t o n i z a t i o n , a n o t h e r r o u t e t o l a r g e r m a c r o c y c l e s c o u l d b e p u r s u e d b y t e t h e r i n g a n a l c o h o l f u n c t i o n a l i t y t o a n e n d o c y c l i c d o u b l e b o n d ( T a b l e [ - 1 , e n t r y 6 ) , a l t h o u g h t h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d i n a l o w y i e l d a n d w a s d i f fi c u l t t o p u r i f y . ” E n t r i e s 7 a n d 8 i l l u s t r a t e t h e e f f e c t o f s u b s t i t u t i o n o n t h e y i e l d o f l a c t o n i z a t i o n . T h e a n t i c i p a t e d T h o r p e - I n g o l d e f f e c t 2 6 f o r a l k e n o l I - l S d i d r e s u l t i n h i g h e r y i e l d s o f I - l S a , a l t h o u g h d u e t o t h e l o w v o l a t i l i t y / w a t e r s o l u b i l i t y o f t h e p r o d u c t , t h e r e a c t i o n h a d t o b e p e r f o r m e d i n d e u t e r a t e d D M F a n d m o n i t o r e d b y N M R . S u r p r i s i n g l y , t h e t e r t i a r y a l c o h o l s I - 1 6 a n d I - 1 7 s t i l l r e a c t e d e f fi c i e n t l y t o y i e l d I - l 6 a a n d t h e s p i r o l a c t o n e I - l 7 a , r e s p e c t i v e l y . F u s e d 5 / 6 a n d 6 ! ? r i n g s y s t e m s I - 1 8 a a n d [ - 1 2 2 1 c o u l d b e o b t a i n e d i n g o o d i s o l a t e d y i e l d s ( T a b l e 1 - 1 , e n t r i e s 4 a n d 1 0 ) . P r o t e c t e d b e n z y l i c a l c o h o l [ - 1 9 w i t h a n o l e fi n i c a p p e n d a g e w a s a l s o l a c t o n i z e d u n d e r t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . H o w e v e r , p h e n o l i c s y s t e m s s u c h a s I - 2 0 d i d n o t u n d e r g o o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n , p r e s u m a b l y b e c a u s e o f t h e t e m p e r e d n u c l e o p h i l i c i t y o f t h e h y d r o x y l g r o u p ( T a b l e [ - 1 , e n t r y 1 2 ) . O x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f t h e s i l y l - p r o t e c t e d a l k e n o l [ - 2 1 y i e l d e d [ - 2 1 1 1 , o n c e a g a i n d e m o n s t r a t i n g t h e i n s i t u d e p r o t e c t i o n / l a c t o n i z a t i o n s e q u e n c e u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . A l d e h y d e I - 2 2 , p r e s u m a b l y t h e i n t e r m e d i a t e i n t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f I - 2 0 , a l s o y i e l d s I - 2 1 a ‘ i n g o o d y i e l d s u p o n t r e a t m e n t w i t h O x o n e a l o n e i n D M F a s t h e s o l v e n t . I D . P o s s i b l e m e c h a n i s m o f o x i d a t i v e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n 1 0 I t i s b e l i e v e d t h a t t h e l a c t o n i z a t i o n o c c u r s v i a a n i n i t i a l c l e a v a g e o f t h e a l k e n - l - o l t o a h y d r o x y a l d e h y d e ( S c h e m e I - 4 ) , w h i c h c a n b e e i t h e r f u r t h e r o x i d i z e d t o t h e c a r b o x y l i c a c i d ( n o n p r o d u c t i v e p r o c e s s ) o r t r a p p e d i n t r a m o l e c u l a r l y b y t h e a l c o h o l m o i e t y t o f o r m a h e n r i a c e t a l . O x o n e , w h i c h c o n t a i n s p e r o x y m o n o s u l f a t e a s i t s a c t i v e o x i d a n t , i s s l i g h t l y a c i d i c , a n d t h u s , e q u i l i b r a t i o n o f t h e h e m i a c e t a l t o t h e h e m i p e r o x y r n o n o s u l f a t e a c e t a l m i g h t b e e x p e c t e d t o o c c u r u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e 1 4 ) . O n c e t h i s p e r o x y a c e t a l s p e c i e s i s f o r m e d , a t y p i c a l B a e y e r — V i l l e g e r - I i k e r e a r r a n g e m e n t c o u l d l e a d t o t h e i s o l a t i o n o f t h e p r o d u c t l a c t o n e s ” 3 0 E x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t o s u g g e s t t h a t o x i d a t i o n o f a n i n t e r m e d i a t e l a c t o l t o t h e l a c t o n e m i g h t b e o c c u r r i n g w a s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d i n F i g u r e s 1 - 1 a n d [ - 2 a n d i s r e i t e r a t e d i n t h e b o t t o m h a l f o f S c h e m e [ - 4 . D e p r o t e c t i o n o f I - 4 w i t h T B A F l e a d s t o t h e h y d r o x y - a l d e h y d e ! 1 - 7 , w h i c h e x i s t s m a i n l y i n t h e h e r n i a c e t a l f o r m I - 8 a s e v i d e n t b y N I V I R ( F i g u r e I - l ) . E x p o s u r e o f L S t o K H S O s l e a d s t o l a c t o n e I - 6 , w h i c h c a n b e q u a l i t a t i v e l y f o l l o w e d b y N M R ( F i g u r e [ - 2 ) M O H 0 s 0 4 . O x o n : 0 0 H / D M F r H / u \ / \ / ° " I w “ — 0 j O x o n e o . . , 0 " H O M O ” K O - § - 0 O O H s é , O \ - 6 \ H 0 < — - ' — — \ O e “ * — K O ’ ‘ 2 ) 6 9 - - — - — - - - — - — — ’ - — o - — - - ' - - - p - — - — - — - - — - - - - — — - ’ - — - — - — - — — — - — - ‘ - — - p O C H O C H O ” 0 O 0 T B A F , T H F K H S O 5 O O O D O o r e s O H S c h e m e I - 4 : P o s s i b l e m e c h a n i s m f o r l a c t o n i z a t i o n I 1 1 A l t h O u g h t h e m e c h a n i s m h a s n o t b e e n c o m p l e t e l y e l u c i d a t e d , w h a t i s c l e a r i s t h a t t h e p a t h t o l a c t o n e s i s n o t t h r o u g h o x i d a t i o n o f t h e o l e fi n t o c a r b o x y l i c a c i d s , f o l l o w e d b y a n i n t r a m o l e c u l a r l a c t o n i z a t i o n e v e n t . C a r b o x y l i c a c i d s c o n t a i n i n g i n t e r n a l h y d r o x y l g r o u p s a r e i m m u n e t o l a c t o n i z a t i o n i f p l a c e d i n i d e n t i c a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 1 9 E . U s e o f a s o l u b l e f o r m o f O x o n e , n B u a N H S O S , i n t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n T h e u s e o f a s o l u b l e f o r m o f O x o n e ( n B u 4 N H S O s ) ” w a s b r i e fl y s t u d i e d . D i f fi c u l t y i n s e p a r a t i n g e x c e s s o x i d a n t a n d o x i d a t i o n b y - p r o d u c t s f r o m h i g h l y p o l a r p r o d u c t s w a s n o t t r i v i a l , a n d t h u s , n B u 4 N H S O s i s n o t r e c o m m e n d e d f o r u s e . w i t h w a t e r — s o l u b l e l a c t o n e s . H o w e v e r , n B u 4 N H 8 0 5 i s a c o n v e n i e n t r e a g e n t f o r m o r e n o n - p o l a r s u b s t r a t e s a n d , u n l i k e t h e O x o n e / D M F s y s t e m , s e e m e d t o a l l o w f o r s i l y l g r o u p s , t o b e r e t a i n e d d u r i n g t h e l a c t d n i z a t i o n ( S c h e m e I - S ) . T h e r e a s o n f o r t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e i n 0 8 0 4 ( c a t ) 0 H 0 I ' B U 4 N H S O 5 ( 4 . 4 G Q ) 0 A A X / o r e s % / O T B S , C H 2 C I 2 , 1 2 h , r e f l u x 6 4 % 1 - 2 3 1 - 2 4 S c h e m e I - S : O x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n u s i n g s o l u b l e O x o n e r e a c t i v i t y b e t w e e n n B u M S O s a n d O x o n e i s n o t a p p a r e n t , h o w e v e r , i t c o u l d b e a r e s u l t o f O x o n e ’ s m u c h h i g h e r w a t e r c o n t e n t a n d i t s i n h e r e n t a c i d i t y t h a t c o u l d l e a d t o t h e h y d f o l y s i s o f s i l y l e t h e r s . A p r e v i o u s r e p o r t b y S a b i t h a a n d c o - w o r k e r s h a s d e m o n s t r a t e d t h e a b i l i t y o f O x o n e t o d e p r o t e c t T B D M S g r o u p s i n a q u e o u s M e O H . ” H o w e v e r , t h e p u r i fi e d f o r m o f O x o n e a n d r i g o r o u s l y d r i e d r e a g e n t s m a y o f f e r c o n d i t i o n s t h a t d o n o t u n m a s k T B S g r o u p s i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n , b u t t h i s h a s n o t b e e n p u r s u e d . I n a n y c a s e , t h e t a n d e m o x i d a t i v e c l e a v a g e / o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f t h e t e r t i a r y a l c o h o l [ - 2 3 w i t h n B u a N H s o s i n d i c h l o r o m e t h a n e p r o v i d e d t h e l a c t o n e 1 - 2 4 i n 1 2 g o o d y i e l d s w i t h o u t t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e T B S g r o u p . T h i s a p p r o a c h w i l l b e u s e d i n a t o t a l s y n t h e s i s o f t h e n a t u r a l p r o d u c t ( + ) — t a n i k o l i d e , a s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I I . I n c o n c l u s i o n , a n e w a n d m i l d o s m i u m - c a t a l y z e d t a n d e m o x i d a t i v e c l e a v a g e / o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n u s i n g O x o n e ® a s t h e t e r m i n a l o x i d a n t c a n b e u s e d t o p r e p a r e l a c t o n e s f r o m a w i d e v a r i e t y o f h y d r o x y o l e fi n s . T h e p r o t o c o l i s n o t r e c o m m e n d e d a s a m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f l o w m o l e c u l a r - w e i g h t , v o l a t i l e , w a t e r - s o l u b l e o r h i g h l y p O I a r l a c t o n e s , b u t m a y b e u t i l i z e d m o r e r e a d i l y i n s y n t h e s i s f o r h i g h m o l e c u l a r - w e i g h t , n o n - p o l a r s u b s t r a t e s . U n f o r t u n a t e l y , e a r l y i n d i c a t i o n s a r e t h a t t h e r e a c t i O n w i l l n o t b e u s e f u l f o r m a c r o l a c t o n i z a t i o n s , p r e s u m a b l y d u e t o t h e n e e d f o r i n t e r m e d i a t e c y c l i c h e r n i a c e t a l f o r m a t i o n i n o r d e r f o r o x i d a t i o n t o t h e l a c t o n e t o o c c u r . F . E x p e r i m e n t a l G e n e r a l : A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n e i t h e r a 3 0 0 o r 5 0 0 M H z N M R s p e c t r o m e t e r ( V A R I A N I N O V A ) u s i n g e i t h e r C D C I 3 o r D M S O - d 6 a s s o l v e n t s . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a n H P 6 8 9 0 G C s y s t e m e q u i p p e d w i t h a n A l t e c h S E - 5 4 c a p i l l a r y c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 j t m x 0 . 2 5 m ) . A n a l y t i c a l a n d p r e p T L C w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s a n d v i s u a l i z e d u s i n g e i t h e r . U V l i g h t , p — a n i s a l d e h y d e o r p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u t i l i z e d S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 p m s i l i c a g e l . A s a g e n e r a l n o t e , O x o n e ® o r p u r i fi e d O x o n e ( K H S O s - H Z O ) c a n b e u s e d i n t e r c h a n g e a b l y f o r o x i d a t i o n s d e s c r i b e d i n t h i s m a n u s c r i p t w i t h o u t a n y s u b s t a n t i a l o b s e r v a b l e d i f f e r e n c e . T h e D M F w a s u s e d d i r e c t l y f r o m F i s h e r a n d w a s n o t r i g o r o u s l y d r i e d p r i o r t o u s e . G e n e r a l P r o c e d u r e f o r t h e O x i d a t i v e C y c l i z a t i o n Y i e l d i n g W a t e r - S o l u b l e P r o d u c t s : 1 3 A 0 . 1 M s o l u t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e a l k e n o l w a s p r e p a r e d i n d i m e t h y l f o r m a m i d e t h a t h a d b e e n d r i e d o v e r c a l c i u m s u l f a t e . O x o n e ( 4 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n , f o l l o w e d b y 1 . 0 m o l % o f 0 3 0 4 a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t B u O H o r d i c h l o r o m e t h a n e . A n i n t e r n a l s t a n d a r d c o u l d b e a d d e d e i t h e r p r i o r t o o r i m m e d i a t e l y f o l l o w i n g r e a c t i o n t o d e t e r m i n e t h e i n - p o t y i e l d , d e p e n d i n g o n t h e n a t u r e o f t h e i n t e r n a l s t a n d a r d . I t w a s b e s t t o u s e 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a m e t h y l b e n z e n e a s t h e i n t e r n a l s t a n d a r d f o l l o w i n g t h e o x i d a t i o n , b u t d o d e c a n e c o u l d b e a d d e d d i r e c t l y t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e , a n d p r o g r e s s m o n i t o r e d b y e i t h e r T L C o r G C . I n a f e w c a s e s , t h e r e a c t i o n s w e r e a l s o p e r f o r m e d i n d e u t e r a t e d D M F a n d t h e N M R w a s c o m p a r e d t o t h a t o f a n a u t h e n t i c s a m p l e o f t h e l a c t o n e i n d e u t e r a t e d D M F p r i o r t o i s o l a t i o n u s i n g b e n z e n e a s a n i n t e r n a l s t a n d a r d . C o m p o u n d s I - l S a a n d I - l 6 a a r e k n o w n c o m p o u n d s a n d h a d s p e c t r a l p r o p e r t i e s i n a c c o r d w i t h t h e l i t e r a t u r e d a t a . T h e l a c t o n e p r o d u c t s f r o m r e a c t i o n s o f s u b s t r a t e s L 9 , I - 1 0 , a n d [ - 1 1 w e r e c o m p a r e d w i t h a u t h e n t i c s a m p l e s o f t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e s o b t a i n e d f r o m A l d r i c h ( c o m p o u n d s I - 9 a , L i m a a n d 1 4 1 3 1 ) . ” 3 4 I n s o m e c a s e s , t h e w a t e r — s o l u b l e p r o d u c t s c o u l d b e i s o l a t e d b y d i l u t i n g t h e fi n a l r e a c t i o n m i x t u r e w i t h e t h y l a c e t a t e , fi l t e r i n g o f f t h e r e s u l t i n g s o l i d s , a n d c o n c e n t r a t i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e u n d e r v a c u u m a t r t f o r s e v e r a l h o u r s . T h i s a p p r o a c h w a s s u c c e s s f u l f o r h i g h e r - b o i l i n g l a c t o n e s , b u t t h e l o w e r - b o i l i n g l a c t o n e s w e r e r e m o v e d a l o n g w i t h t h e D M F u n d e r h i g h v a c u u m . T h e r e s u l t i n g r e s i d u e c o u l d t h e n b e c h r o m a t o g r a p h e d i f t h e p r o d u c t w a s v e r y n o n - p o l a r , b u t u n f o r t u n a t e l y i n m a n y c a s e s t h e p r o d u c t c o u l d n o t b e o b t a i n e d c l e a n l y . G e n e r a l P r o c e d u r e f o r t h e O x i d a t i v e C y c l i z a t i o n Y i e l d i n g W a t e r - I n s o l u b l e P r o d u c t s : 1 4 A 0 . 1 M s o l u t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e a l k e n o l i n D M F w a s p r e p a r e d . O x o n e ( 4 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n , f o l l o w e d b y 1 . 0 - 2 . 5 m o l % o f 0 3 0 4 a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t B u O H o r d i c h l o r o m e t h a n e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e , a n d p r o g r e s s m o n i t o r e d b y e i t h e r T L C o r G C . A f t e r c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s a t u r a t e d w i t h N a C l . I t w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 x p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d o n c e w i t h N a H C O g , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s u l t a n t l a c t o n e s c o u l d b e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u s i n g m i x t u r e s o f p e t r o l e u m e t h e r / d i e t h y l e t h e r o r h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , d e p e n d i n g o n t h e p o l a r i t y a n d s o l u b i l i t y o f t h e p r o d u c t ( s ) . C o m p o u n d s [ - 6 , I - l Z a , a n d I - 1 7 a t h r o u g h [ - 2 1 3 a r e k n o w n a n d h a d N M R s p e c t r a i n a c c o r d a n c e w i t h t h e l i t e r a t u r e d a t a ? “ 0 O I - 6 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 7 . 9 9 ( d , 1 H , ] = 7 . 7 H z ) , 7 . 6 5 ( m , 2 H ) , 7 . 6 1 ( m , 1 H ) , 7 . 5 3 ( m , 2 H ) , 7 . 4 5 ( m , 2 H ) , 5 . 0 2 ( d , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , D M F - d 7 ) 6 1 7 0 . 3 , 1 3 9 . 3 , 1 3 7 . 4 , 1 3 6 . 1 , 1 3 3 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 3 1 . 4 , 1 3 0 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 1 , 6 9 . 2 . 0 l - 1 2 a 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 8 4 ( a p p e a r s a s t o f d , b u t o v e r l a p p i n g d d d , 1 H , J = 7 . 6 , 4 . 6 , 1 . 6 H z ) , 2 . 6 5 ( d d d , 1 H , J = 8 . 5 , 4 . 1 , 0 . 7 H z ) , 2 . 5 1 ( d d , 1 H , J : 8 . 4 , 7 . 5 H z ) , 2 . 0 9 ( m , 1 5 { A s e — : 4 5 « w a s . w e . 1 H ) , 0 . 9 4 - 1 . 9 7 ( s e v e r a l m , 1 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 5 . 7 , 8 2 . 2 , 4 2 . 0 , 3 7 . 9 , 3 5 . 2 , 3 3 . 4 , 3 2 . 9 , 2 4 . 8 , 2 4 . 4 , 2 2 . 5 . 0 F 1 7 a I H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 6 . 6 , 9 4 . 8 , 3 8 . 3 , 3 2 . 4 , 2 9 . 7 , 2 3 . 6 . c o w 1 - 1 8 8 ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , c o o n ) 5 3 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( d d , 1 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 3 H ) , 1 . 8 V ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 ( m , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 7 6 . 4 , 8 5 . 1 , 4 4 . 8 , 3 5 . 8 , 3 0 . 2 , 2 8 . 3 , 2 5 . 3 , 2 4 . 0 . 0 l - 1 9 a 1 H N M R ( 5 0 0 M H Z , C D C I 3 ) 5 7 . 9 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 7 ( m , 1 H ) , 7 . 5 ( m , 2 H ) , 5 . 3 ( s , 2 H ) ; ” C N M R ( 5 0 0 M H z , c o o n ) 5 1 7 1 . 1 , 1 4 6 . 5 , 1 3 5 . 9 , 1 3 4 . 0 , 1 2 9 . 0 , 1 2 5 . 7 , 1 2 2 . 1 , 6 9 . 6 . 1 6 O O I - 2 1 a 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 7 . 3 , 1 . 8 H z ) , 7 . 2 3 ( m , 2 H ) , 7 . 1 6 ( m , 1 H ) , 5 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 3 . 3 H z ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 9 - 2 . 1 6 ( m , 2 H ) , 2 . 0 2 ( m , 2 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 7 1 . 6 , 1 3 7 . 6 , 1 3 4 . 1 , 1 3 0 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 6 . 3 , 1 2 5 . 6 , 7 8 . 9 , 2 9 . 5 , 2 9 . 1 , 1 8 . 9 , 1 8 . 8 . O . . C b m 0 ‘ 0 H 4 I - 1 4 a O x i d a t i v e C y c l i z a t i o n o f 1 - 1 4 . O x i d a t i o n o f c o m p o u n d [ - 1 4 4 2 p r o c e e d s b e s t i f t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f t h e o l e fi n i c b o n d i s p e r f o r m e d w i t h t h e a d d i t i o n o f N a H C O 3 . 4 3 C o m p o u n d I - 1 4 ( 0 . 1 g , 0 . 7 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n d r y D M F ( 1 0 m L ) . P u r i fi e d O x o n e ( 0 . 7 7 g , 4 . 7 4 m m o l , 6 . 0 e q u i v ) , N a H C 0 3 ( 0 . 5 0 g , 4 . 7 4 m m o l , 6 . 0 e q u i v ) , a n d 0 3 0 4 ( 0 . 0 1 e q u i v ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r , s a t u r a t e d w i t h N a C l a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s u l t i n g r e s i d u e w a s n o t p u r i fi e d , b u t a n a l y z e d b y N M R t o g i v e a 4 5 % y i e l d o f I - 1 4 3 . 4 4 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 5 ( t , 2 H , J = 6 . 4 H z ) , 2 . 8 ( t , 2 H , J = 6 . 4 H z ) , 2 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( m , 2 H ) ; ” c N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 1 0 . 7 , 1 7 4 . 6 , 6 0 . 5 , 4 2 . 1 , 4 1 . 4 , 3 4 . 9 , 2 4 . 5 , 2 3 . 6 . 1 7 M 1 - 5 P r e p a r a t i o n o f S u b s t r a t e s f o r t h e O x i d a t i v e C y c l i z a t i o n s : c O . “ 7 o t e r t - B u t y l - d i m e t h y l - ( Z ’ - v i n y l - Z - b i p h e n y l m e t h a n o l ) - s i l a n e ( 1 . 5 ) : 4 5 T h e 2 , 2 2 b i p h e n y l m e t h a n o l ( 5 . 0 g 2 3 . 4 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s c o m b i n e d w i t h t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 4 . 2 g , 2 8 . 1 m m o l , 1 . 2 e q u i v ) a n d i m i d a z o l e ( 1 . 9 g , 2 8 . 1 m m o l , 1 . 2 e q u i v ) i n D M F ( 2 5 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r t o v e r n i g h t a n d t h e n q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h d i e t h y l e t h e r . a n d a f t e r s t a n d a r d w o r k u p , t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n “ c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d v t h e m o n o - p r o t e c t e d d i o l i n 6 3 % y i e l d . T h e m o n o - a l c o h o l ( 5 . 0 g , 1 5 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h N M O ( 2 . 7 g , 2 2 . 8 m m o l , 1 . 5 e q u i v ) a n d 5 m o l % T P A P a n d s t i r r e d a t r t f o r 1 h . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d w a s h e d 3 x w i t h w a t e r , o n c e w i t h b r i n e a n d o n c e w i t h s a t u r a t e d c o p p e r s u l f a t e s o l u t i o n . A n e m u l s i o n e n s u e d w h i c h w a s p a s s e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e o r g a n i c s w e r e s e p a r a t e d , d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e a l d e h y d e w a s p u r i fi e d b y p a s s i n g i t t h r o u g h a p l u g o f s i l i c a e l u t e d w i t h 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o o b t a i n t h e p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d a s a p a l e g r e e n , p u n g e n t l i q u i d . T r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 4 . 0 g , 1 1 . 0 r n r n o l , 1 . 2 e q u i v ) w a s p l a c e d i n d r y T H F , c o o l e d t o 0 ° C , a n d t r e a t e d w i t h n B u L i ( 1 2 . 0 m m o l , 1 2 m L o f a 1 M s o l u t i o n , 1 . 3 e q u i v ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 m L , t h e n a s o l u t i o n o f t h e a l d e h y d e ( 3 . 0 g , 9 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) i n T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e y l i d e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t i t 1 8 a n d d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h 2 x w a t e r a n d o n c e w i t h b r i n e , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e [ - 5 i n 7 8 % y i e l d a s a c l e a r l i q u i d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 6 7 . 6 7 ( m , 2 H ) , 7 . 4 2 ( m , 1 H ) , 7 . 3 7 ( m , 2 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 1 3 ( 3 H ) , 6 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 4 , 1 0 . 8 H z ) , 5 . 6 8 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 3 , 1 . 2 H z ) , 5 . 1 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 1 . 2 H z ) , 4 . 4 4 ( d , 2 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , — 0 . 0 1 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 9 . 4 , 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 5 , 1 3 6 . 9 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 . 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 5 , 1 2 4 . 8 , 1 1 4 . 6 , 6 2 . 9 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , - 5 . 4 . , w W ( > 0 - O O H I - 1 2 ’ 6 5 - B r o m o - 1 - p e n t e n e ( 1 g , 6 . 7 m m o l , 2 . 6 e q u i v ) i n 2 - P e n t - 4 - e n y l - c y c l o h e x a n o l ( I - 1 2 ) : d r y d i e t h y l e t h e r ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o M g m e t a l ( 0 . 1 6 g , 6 . 5 m m o l , 2 . 5 e q u i v ) o v e r 1 5 n r i n u t e s . A f t e r r e fl u x i n g c o m m e n c e d , a d d i t i o n a l d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o b r i n g t h e t o t a l v o l u m e t o 1 0 m L . A f t e r a d d i t i o n o f t h e a l k e n e w a s c o m p l e t e , t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o r e fl u x f o r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d i n a n i c e b a t h a n d c y c l o h e x e n e o x i d e ( 0 . 2 5 g i n 5 m L o f e t h e r , 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n u t e s a l o n g w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f f r e s h l y p u r i fi e d C u I . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r t , s t i r r e d f o r 3 h , a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h w a t e r a n d b r i n e , d r i e d o v e r N a 2 5 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e / e t h y l 1 9 a c e t a t e g r a d i e n t ) t o y i e l d 1 . 1 2 i n 7 0 % y i e l d . ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 9 ( i n , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 0 . 8 - 2 . 1 ( o v e r l a p p i n g m , 1 5 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 9 . 1 , 1 1 4 . 3 , 7 4 . 7 , 4 5 . 0 , 3 5 . 7 , 3 4 . 2 , 3 1 . 7 , 3 0 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 4 . 9 . O r v ( I V o n o / \ / O H 1 - 1 3 2 - ( 2 - A l l y l - p h e n o x y ) - e t h a n o l ( I - 1 3 ) : 2 e A l l y l p h e n o l ( 2 . 0 g , 1 4 . 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s c o m b i n e d w i t h 2 - b r o m o e t h a n o l ( 2 . 0 g , 1 6 . 4 m m o l , 1 . 1 e q u i v ) a n d N a O H ( 0 . 9 g , 2 2 . 4 m m o l , 1 . 5 e q u i v ) i n a 5 0 / 5 0 m i x t u r e o f d i o x a n e / w a t e r ( 3 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h a n d w o r k e d u p b y e x t r a c t i o n w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e I - 1 3 i n 4 6 % y i e l d a s a t h i c k , l i g h t y e l l o w o i l . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 2 0 ( m , 2 H ) , 6 . 9 5 ( m , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 6 . 0 2 ( m , 1 H ) , 5 . 0 6 ( m , 2 H ) , 4 . 1 0 ( m , 2 H ) , 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 3 . 4 4 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 3 5 ( b s , 1 H ) ; I 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 1 5 6 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 0 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 5 , 1 2 1 . 1 , 1 1 5 . 1 , 1 1 1 . 2 , 6 9 . 2 , 6 1 . 4 , 3 4 . 7 . O / \ C N ¥ . O A / O H H 4 2 - C y c l o h e x - 1 - e n y l - e t h a n o l ( I - 1 4 ) . " ’ 2 C o m p o u n d I - 1 4 w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f C r o t t i w i t h t h e e x c e p t i o n t h a t 2 . 2 e q u i v o f D I B A L i n T H F w a s u s e d a s t h e 2 0 r e d u c i n g a g e n t i n p l a c e o f - L A H . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 5 ( h r m , 1 H ) , 3 . 6 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 1 9 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( m , 2 H ) , 1 . 5 ( m , 3 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) a 1 3 4 . 0 , 1 2 4 . 2 , 6 0 . 2 , 4 1 . 1 , 2 8 . 0 , 2 5 . 2 , 2 2 . 8 , 2 2 . 3 . M 0 4 0 > M O ” M S 2 , 2 - D i m e t h y l - p e n t - 4 - e n - I - o l ( I - - 1 5 ) . 4 7 2 , 2 - 1 9 1 m e t h y l — 4 - p e n t e n a 1 ( 1 . 0 g , 8 . 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n m e t h a n o l ( 1 0 m L ) a n d c o o l e d t o 0 ° C i n a n i c e b a t h . S o d i u m b o r o h y d n ' d e ( 0 . 6 8 g , 1 7 . 9 m m o l , 2 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s o v e r 1 5 m i n u t e s a n d t h e r e a c t i o n a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 1 h . A s m a l l a m o u n t o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e a n d t h e m e t h a n o l w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n i n g w a t e r w a s e x t r a c t e d w i t h t h r e e p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r a n d t h e o r g a n i c s c o m b i n e d a n d w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d t h e t i t l e c o m p o u n d i n 9 2 % y i e l d a s a c l e a r l i q u i d . T h i s m a t e r i a l c o u l d b e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . O W > M O ” 1 - 1 6 2 - M e t h y l - h e x - 5 - e n - 2 - o l ( I - 1 6 ) : 4 8 T h e 5 — h e x e n — 2 - o n e ( 1 . 0 g , 1 0 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n d i e t h y l e t h e r a n d c o o l e d t o 0 ° C i n a n i c e b a t h . M e t h y l m a g n e s i u m i o d i d e ( 1 0 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v a s a 1 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n u t e s 2 1 a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 1 h . A f t e r s t a n d a r d w o r k - u p , t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e I - 1 6 i n 9 1 % y i e l d a s a c l e a r l i q u i d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 5 ( t , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 1 . 2 ( s , 6 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 0 , 1 1 4 . 4 , 7 0 . 9 , 4 2 . 7 , 2 9 . 2 , 2 8 . 7 . I - 1 7 1 - B u t - 3 - e n y l - c y c l o p e n t a n o l ( 1 - 1 7 ) : 4 9 T h e G r i g n a r d r e a g e n t o f 4 - b r o m o - l - b u t e n e ( 2 . 8 g , 1 7 . 9 m m o l , 1 . 5 e q u i v ) w a s p r e p a r e d i n a s i m i l a r m a n n e r a s f o r c o m p o u n d [ - 1 2 , c o o l e d i n a n i c e b a t h a n d a s o l u t i o n o f c y c l o p e n t a n o n e ( 1 . 0 g , 1 1 . 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) i n d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r t a n d s t i r r e d u n t i l i t w a s c o m p l e t e a s e v i d e n c e d b y G C a n a l y s i s . S t a n d a r d w o r l m p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e 1 - 1 7 i n 7 3 % y i e l d a s a c l e a r l i q u i d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 9 ( m , 1 H ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 0 ( m , 2 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 7 ( s e v e r a l m , 9 H ) , 1 . 3 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 3 , 1 1 4 . 3 , 8 2 . 5 , 4 0 . 5 , 3 9 . 8 , 2 9 . 3 , 2 3 . 8 . 9 V 8 \ 2 2 2 - A l l y l - c y c l o h e x - 1 - o l ( 1 - 1 8 ) . 5 ° A l l y ] m a g n e s i u m b r o m i d e ( 3 0 . 6 m L , 3 0 . 6 m m o l , 3 . 0 e q u i v a s a _ l M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r ) w a s a d d e d t o d r y d i e t h y l e t h e r ( 2 5 m L ) . C y c l o h e x e n e o x i d e ( 1 . 0 g , 1 0 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n u t e s a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 3 h a n d t h e n c o o l e d . . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r , w a s h e d 3 x w i t h w a t e r a n d 1 x w i t h b r i n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r N a 2 3 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e [ - 1 8 i n 9 6 % y i e l d a s a l i g h t y e l l o w o i l . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( d d , 1 H ) , 4 . 9 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 4 H ) , 1 . 0 - 1 . 3 ( s e v e r a l m , 4 H ) , 0 . 9 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 4 , 1 1 5 . 9 , 7 4 . 6 , 4 4 . 9 , 3 7 . 4 , 3 5 . 5 , 3 0 . 3 , 2 5 . 5 , 2 4 . 9 . O H _ o r e s O H / I - 1 9 t e r t - B u t y l - d i m e t h y l - ( Z — v i n y l - b e n z y l o x y ) - s i l a n e ( 1 . 1 9 ) . 5 1 T h e s a m e p r o c e d u r e o u t l i n e d b e l o w f o r c o m p o u n d 1 - 6 w a s f o l l o w e d t o y i e l d t h e m o n o - p r o t e c t e d a l c o h o l i n 4 5 % y i e l d , t h e a l d e h y d e i n 8 1 % y i e l d , a n d t h e a l k e n e i n 6 8 % y i e l d . l H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 5 0 - 7 . 1 7 ( m , 4 H ) , 6 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 0 H z ) , 5 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 4 , 1 . 2 H z ) , 5 . 3 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , . 1 . 2 H z ) , 4 . 8 ( s , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 8 ( s , 6 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 1 , 1 3 5 . 8 , 1 3 4 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 2 , 1 2 6 . 9 , 1 2 5 . 5 , 1 1 5 . 8 , 6 3 . 1 , 2 5 . 9 , 1 8 . 4 , - 5 . 3 . 2 3 O T B S l - 2 1 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 7 ( d d , 1 H , J = 8 . 0 , 1 . 0 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 0 8 ( m , 3 H ) , 5 . 8 2 ( m , 1 H ) , 5 . 0 3 - 4 . 8 7 ( m , 2 H ) , 2 . 3 2 ( s , 3 H ) , 2 . 0 8 ( m , 2 H ) , 1 , 7 1 4 . 4 3 ( m , 4 H ) , 0 . 9 1 ( s 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) , - O . 1 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 8 . 8 , 1 3 3 . 2 , 1 3 0 . 0 , 1 2 6 . 5 , 1 2 6 . 3 , 1 2 5 . 8 , 1 1 4 . 4 , 7 1 . 5 , 3 9 . 0 , 3 3 . 6 , 2 5 . 9 , 2 5 . 2 , 1 9 . 0 , 1 8 . 2 , - 4 . 7 , - 5 . 0 . O T B S C H O 1 - 2 2 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 4 ( 1 H ) , 7 . 4 1 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 1 . 3 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 0 5 ( m , 3 H ) , 4 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 7 . 0 , 4 . 0 H z ) , 2 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 8 ( s , 3 H ) , 1 . 8 1 — 1 . 5 4 ( m , 4 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) , — 0 . 1 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 4 , 1 4 3 . 3 , 1 3 3 . 2 , 1 3 0 . 1 , 1 2 6 . 7 , 1 2 6 . 2 , 1 2 5 . 9 , 7 1 . 3 , 4 3 . 7 , 3 8 . 7 , 2 5 . 8 . 1 9 . 0 , 1 8 . 5 , 1 8 . 2 , - 4 . 7 , - 5 . 1 . P r o c e d u r e f o r o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n u s i n g s o l u b l e O x o n e . 0 s o 4 ( c a t ) 0 H O n B u 4 N H 8 0 5 ( 4 . 4 e q ) 0 M o m s > / C H Z C I Z , 1 2 h , r e fl u x O T B S 6 4 % I - 2 3 1 - 2 4 2 4 C o m p o u n d [ - 2 3 ( 1 . 0 g , 0 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n d r y a c e t o n i t r i l e ( 1 0 m L ) a n d s o l u b l e O x o n e ( n B u 4 N 1 1 8 0 5 , 0 . 6 g , 1 . 7 m m o l , 4 . 4 e q u i v ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y 2 . 5 m o l % o f O s 0 4 a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n C H 2 C 1 2 . T h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d o v e m i g h t , a f t e r w h i c h t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p i c k e d u p w i t h E t 2 0 a n d s t i r r e d v i g o r o u s l y u n t i l t h e g u m m y b r o w n r e s i d u e w a s t r a n s f o r m e d i n t o a b r o w n p o w d e r . T h e s o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h E t 2 0 . T h e s o l v e n t f r o m t h e fi l t r a t e w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d a b r o w n o i l , w h i c h w a s p u r i fi e d b y s i l i c a fl a s h c h r o m a t o g r a p h y u s i n g a h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e t h e d e s i r e d l a c t o n e [ - 2 4 i n 6 4 % y i e l d . N M R f o r 1 . 2 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C ] ; ) 5 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 2 4 9 3 ( m , 2 H ) , 3 . 4 2 ( d , 1 H , J = 9 . 5 H z ) , 3 . 3 6 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 2 . 3 0 ( s , 1 H ) , 2 . 0 5 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 0 , 7 . 0 H z ) , 1 . 5 1 - 1 . 3 8 ( m , 4 H ) , 1 . 1 0 ( s , 3 H ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 6 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 1 4 . 5 , 7 2 . 2 , 7 0 . 2 , 3 8 . 1 , 3 4 . 3 , 2 5 . 9 , 2 3 . 1 , 2 3 . 1 , 1 8 . 3 , - 5 . 5 , - 5 . 4 9 . N M R f o r 1 . 2 4 ; 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 3 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 3 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 3 H z ) , 2 . 4 ( m , 2 1 1 ) , 1 . 5 - 2 . 0 ( m , 4 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 - 0 . 0 1 ( 2 s , 6 H ) ; ‘ 3 N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 3 , 8 3 . 7 , 6 9 . 0 , 2 9 . 7 , 2 9 . 1 , 2 5 . 7 , 2 4 . 4 , 1 8 . 1 , 1 6 . 7 , - 5 . 6 , - 5 . 7 . - O x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f L 7 t o 1 - 8 i n a n N M R t u b e ( o b s e r v a t i o n o f t h e h e r n i a c e t a l i n t e r m e d i a t e ) : 0 1 4 0 0 O T B A F T H F K H s o 5 ‘ 0 o r e s 1 - 4 D e p r o t e c t i o n o f L 4 ( 1 0 0 m g , 0 . 3 0 5 m m o l ) w i t h T B A F ( 0 . 9 1 5 m m o l , 3 . 0 e q u i v , 1 M i n 2 5 T H F ) i n t e t r a h y d r o f u r a n a t 0 ° C p r o c e e d e d s m o o t h l y t o d e l i v e r t h e h y d r o x y - a l d e h y d e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . U p o n r o u t i n e w o r k - u p t h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) . A f t e r t h o r o u g h d r y i n g o f t h e p u r i fi e d r e s i d u e , t h e m a t e r i a l w a s p i c k e d u p i n d 7 - D N I F ( 0 . 7 5 m L ) a n d i t s N M R w a s r e c o r d e d a s s h o w n i n F i g u r e L ] . T h e h y d r o x y - a l d e h y d e [ - 7 e x i s t s m a i n l y i n i t s h e r n i a c e t a l f o r m L 8 . T h i s i s e v i d e n t b y t h e s m a l l a l d e h y d i c s i g n a l a t 9 . 7 5 p p m a n d t h e p r e s e n c e o f t h e a n o m e r i c p r o t o n s i g n a l a t 5 . 7 p p m . A d d i t i o n o f K H S O s - H z O ( 2 . 0 e q u i v ) t o t h e N M R t u b e r e s u l t e d i n t h e c l e a n c o n v e r s i o n o f t h e m i x t u r e o f c o m p o u n d s t o t h e e x p e c t e d l a c t o n e p r o d u c t 1 4 5 ( s e l e c t e d s p e c t r a t a k e n o v e r 6 h w e r e s h o w n i n F i g u r e 1 - 2 ) . 2 6 G . R e f e r e n c e s 1 . 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . B e n t l e y , T . W . O r g a n i c R e a c t i o n M e c h a n i s m s . O x i d a t i o n a n d r e d u c t i o n . 1 9 7 7 , 1 2 , 2 1 1 - 2 4 5 . F i s c h e r , R . W . ; H e r r m a n n , W . A . ; W e s k a m p , " T . T r a n s i t i o n M e t a l s f o r O r g a n i c S y n t h e s i s 1 9 9 8 , 2 , 2 8 2 - 2 9 0 . F l e e t , G . w . J . O r g a n i c R e a c t i o n M e c h a n i s m 1 9 9 1 , 1 9 1 - 2 3 5 . H a i n e s , A . H . M e t h o d s f o r t h e o x i d a t i o n o f o r g a n i c c o m p o u n d s : a l k a n e s , a l k e n e s , a l k y n e s , a n d a r e n e s ; A c a d e m i c P r e s s : L o n d o n ; O r l a n d o [ F l a ] , 1 9 8 5 . H u d l i c k y , M . O x i d a t i o n s i n o r g a n i c c h e m i s t r y ; A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y : W a s h i n g t o n , D C , 1 9 9 0 . M i j s , W . J . ; J o n g e , C . R . H . 1 . O r g a n i c s y n t h e s e s b y o x i d a t i o n w i t h m e t a l c o m p o u n d s ; P l e n u m P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 8 6 . _ _ M u z a r t , J . " C h r o m i u m — c a t a l y z e d o x i d a t i o n s i n o r g a n i c s y n t h e s i s " C h e m . R e v . 1 9 9 2 , 9 2 , 1 1 3 - 1 4 0 . S h e l d o n , R . A . ; K o c h i , J . K . M e t a l - c a t a l y z e d o x i d a t i o n s o f o r g a n i c c o m p o u n d s : m e c h a n i s t i c p r i n c i p l e s a n d s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y i n c l u d i n g b i o c h e m i c a l p r o c e s s e s ; A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 8 1 . W o z n i a k , L . A . ; S t e c , W . J . " O x i d a t i o n i n o r g a n o p h o s p h o r u s c h e m i s t r y : p o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 2 6 3 7 . W o z n i a k , L . A . ; K o z i o l k i e w i c z , M . ; K o b y l a n s k a , A . ; S t e c , W . J . " P o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( o x o n e ) — a n e f fi c i e n t o x i d i z i n g a g e n t f o r p h o s p h o t h i o c o m p o u n d s " B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 1 9 9 8 , 8 , 2 6 4 1 . ’ / W e b b , K . 8 . ; L e v y , D . " A f a c i l e o x i d a t i o n o f b o r o n i c a c i d s a n d b o r o n i c e s t e r s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 5 1 1 7 . . W e b b , K . S r , R u s z k a y , S . J . " O x i d a t i o n o f a l d e h y d e s w i t h O x o n e i n a q u e o u s a c e t o n e " T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 4 0 1 . T r o s t , B . M r , C u r r a n , D . P . " C h e m o s e l e c t i v e o x i d a t i o n o f s u l fi d e s t o s u l f o n e s w i t h p o t a s s i u m h y d r o g e n p e r s u l f a t e " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 1 , 2 2 , 1 2 8 7 . 1 4 . B a u m s t a r k , A . L . ' , B e e s o n , M 3 , V a s q u e z , P . C . " D i m e t h y l d i o x i r a n e s : m e c h a n i s m o f b e n z a l d e h y d e o x i d a t i o n " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 9 , 3 0 , 5 5 6 7 . 1 5 . M u r r a y , R . W . " C h e m i s t r y o f d i o x i r a n e s . 1 2 . D i o x i r a n e s " C h e m . R e v . 1 9 8 9 , 8 9 , 2 7 s e v , n e , n . C P t . e G ; f . ; N e f e c W t v e l l e a s i l i a n r r n , e D e , n a c . t J . " V i . ; o n s S B t e r u r f o i n c o p e r p a w r , c o i m o t i o n o f r i G d . - " l a E d x e p h e e y r d i e m s n a n g d t f a o l d u c t d r m a t a n s " i o n c o T e t " m S u y t h n e a t d t h r p r a e s i a i o o n n s 2 1 9 9 5 , l 0 s 0 t 1 u , d i 5 e 7 s , S L 1 4 o a 2 e n 7 m 0 t 4 m e h 5 s 1 . o i . n l 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . ' 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 1 1 8 7 . D e n m a r k , S . E . ; F o r b e s , D . C . ; H a y s , D . S . ; D e p u e , J . S . ; W i l d e , R . G . " C a t a l y t i c e p o x i d a t i o n o f a l k e n e s w i t h O x o n e " J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 1 3 9 1 . T r a v i s , B . R . ; C i a r a m i t a r o , B . P . ; B o r h a n , B . " P r e p a r a t i o n o f p u r i fi e d K H S O s t O a n d a n N H S O s f r o m O x o n e b y s i m p l e a n d e f fi c i e n t m e t h o d s " E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 2 0 0 2 , 3 4 2 9 . ‘ T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . " O s m i u m t e t r o x i d e - p r o m o t e d c a t a l y t i c o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s : a n o r g a n o m e t a l l i c o z o n o l y s i s " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 . T r a v i s , B . R . ; S i v a k u m a r , M . ; H o l l i s t , G . 0 . ; B o r h a n , B . " F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s a n d e s t e r s w i t h O x o n e " O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 0 3 1 . S c h l e c h t , M . F . ; K i m , H . ‘ " S u b s t i t u e n t - d i r e c t e d o x i d a t i o n : a s i m p l e p r e p a r a t i o n o f y - a n d 5 — l a c t o n e s b y o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f h y d r o x y a l k e n e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 5 , 2 6 , 1 2 7 . B a s k a r a n , 8 . ; I s l a m , 1 . ; R a g h a v a n , M . ; C h a n d r a s e k a r a n , s . " P y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e i n o r g a n i c s y n t h e s i s . A f a c i l e a n d s e l e c t i v e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f e n o l e t h e r s " C h e m . L e t t . 1 9 8 7 , 1 1 7 5 . C h a k r a b o r t y , T . K . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " O x i d a t i o n o f a l c o h o l s t o c a r b o n y l c o m p o u n d s w i t h c h r o m i u m ( V ) r e a g e n t s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 0 , 2 1 , 1 5 8 3 . R a t h o r e , R . ; V a n k a r , P . S . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " S u b s t i t u e n t - d i r e c t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n w i t h c e t y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p e r m a n g a n a t e . A g e n e r a l a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f y - a n d 5 — l a c t o n e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 4 0 7 9 . B a s k a r a n , 8 . ; I s l a m , I . ; V a n k a r , P . S . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " T h e k e y r o l e o f w a t e r i n t h e h e t e r o g e n e o u s p e r m a n g a n a t e o x i d a t i o n o f ( o - h y d r o x y a l k e n e s " J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 0 , 1 6 7 0 . D a s , J . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " H e t e r o g e n e o u s p e r m a n g a n a t e o x i d a t i o n s : s y n t h e s i s o f m e d i u m r i n g k e t o - l a c t o n e s v i a s u b s t i t u e n t d i r e c t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n " T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 1 1 7 0 9 . 2 8 4 0 . R o z e n , S r , B a r e k e t , Y . ; K o l , M . " H O F C H 3 C N [ h y p o fl u o r o u s a c i d / a c e t o n i t r i l e ] m a d e 2 8 . S y p e r , L . " T h e B a e y e r - V i l l i g e r o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s a n d k e t o n e s w i t h 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . h y d r o g e n p e r o x i d e c a t a l y z e d b y s e l e n i u m c o m p o u n d s . A c o n v e n i e n t m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p h e n o l s " S y n t h e s i s 1 9 8 9 , 1 6 7 . M c N e s b y , J . ; H e l l e r , C . " O x i d a t i o n o f l i q u i d a l d e h y d e s b y m o l e c u l a r o x y g e n " C h e m . R e v . 1 9 5 4 , 5 4 , 3 2 5 . G o d f r e y , 1 . ; S a r g e n t , M . ; E l i x , J . " P r e p a r a t i o n o f m e t h o x y p h e n o l s b y B a e y e r - V i l l i g e r o x i d a t i o n o f m e t h o x y b e n z a l d e h y d e s " J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 1 9 7 4 , 1 3 5 3 . S a b i t h a , G . ; S y a m a l a , M . ; Y a d a v , J . S . " A m i l d , e f fi c i e n t , i n e x p e n s i v e , a n d s e l e c t i v e c l e a v a g e o f p r i m a r y t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l e t h e r s b y O x o n e i n a q u e O u s m e t h a n o l " O r g . L e t t . 1 9 9 9 , I , 1 7 0 1 . B a s k a r a n , S . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " O x i d a t i o n o f t e t r a h y d r o f u r a n m e t h a n o l d e r i v a t i v e s w i t h p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e : a f a c i l e s y n t h e s i s o f y - b u t y r o l a c t o n e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 2 7 7 5 . R a t h o r e , R . ; V a n k a r , P . S . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " S u b s t i t u e n t - d i r e c t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n w i t h c e t y l t r i m e t h y l a m m o n i u m p e r m a n g a n a t e . A g e n e r a l a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f y — a n d 5 — l a c t o n e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 4 0 7 9 . U p a d h y a , T . T . ; G u r u n a t h , S . ; S u d a l a i , A . " A n e w a n d s h o r t e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( R ) - p a n t o l a c t o n e " T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 9 , 1 0 , 2 8 9 9 . A s t l e s , P . C . ; B r e a l e y , C . ; B r o w n , T . J . ; F a c c h i n i , V . ; H a n d s c o m b e , C . ; H a r r i s , N . V . ; M c C a r t h y , C . ; M c L a y , I . M . ; P o r t e r , B . ; R o a c h , A . G . ; S a r g e n t , C . ; S m i t h , C . ; W a l s h , R . J . A . " S e l e c t i v e e n d o t h e l i n A r e c e p t o r a n t a g o n i s t s . 3 . D i s c o v e r y a n d s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s o f a s e r i e s o f 4 - p h e n o x y b u t a n o i c a c i d d e r i v a t i v e s " J . M e d . C h e m . 1 9 9 8 , 4 1 , 2 7 3 2 . B r a n d m e i e r , V . ; F e i g e l , M . " A m a c r o c y c l e c o n t a i n i n g t w o b i p h e n y l a n d t w o a l a n i n e s u b u n i t s . S y n t h e s i s a n d c o n f o r m a t i o n i n s o l u t i o n " T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 , 1 3 6 5 . C r i s p , G . T . ; M e y e r , A . G . " P a l l a d i u m - c a t a l y z e d , c a r b o n y l a t i v e , i n t r a m o l e c u l a r c o u p l i n g o f h y d r o x y v i n y l t r i fi a t e s . S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d 0 t , B - b u t e n o l i d e s " J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 6 9 7 2 . H a y s , D . S . ; F u , G . C . " T h e d e v e l o p m e n t o f a n e w c a t a l y t i c p r o c e s s : B U 3 S n H - c a t a l y z e d r e d u c t i v e c y c l i z a t i o n o f e n a l s a n d e n o n e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 8 8 1 5 . P i v a , 0 . " D i r e c t c o n v e r s i o n o f [ B y - u n s a t u r a t e d e s t e r s i n t o l a c t o n e s i n d u c e d b y T M S - I " T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 1 3 6 8 7 . 2 9 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . d i r e c t l y f r o m fl u o r i n e a n d w a t e r , a s a n e c o l o g i c a l l y f r i e n d l y o x i d i z i n g a g e n t " T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 8 1 6 9 . C a p o n , B . ; L e w , S . Q . " A n e m p i r i c a l a r o m a t i c i t y i n d e x ( A I R T ) b a s e d o n r e v e r s i o n t o t y p e i n t h e h y d r o l y s i s o f m e t h y l e t h e r s , m e t h y l t h i o e t h e r s , a n d m e t h y l s e l e n o e t h e r s d e r i v e d f r o m s o m e h e t e r o c y c l i c a n d h o m o c y c l i c p o l y e n e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 8 , 7 8 2 3 . C r o t t i , P . ; B a d a l a s s i , E ; D i B u s s o l o , V . ; F a v e r o , L . ; P i n e s c h i , M . " S t e r e o - a n d r e g i o s e l e c t i v i t y o f c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s i n c o n f o r r n a t i o n a l l y r e s t r i c t e d e p o x y k e t o n e s : e v a l u a t i o n o f C - v s . O - a l k y l a t i o n p r o c e s s " T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 8 5 5 9 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . " O s m i u m t e t r o x i d e — p r o m o t e d c a t a l y t i c o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s : a n o r g a n o m e t a l l i c o z o n o l y s i s " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 . D a s , J . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . " H e t e r o g e n e o u s p e r m a n g a n a t e o x i d a t i o n s : s y n t h e s i s o f m e d i u m r i n g k e t o - l a c t o n e s v i a s u b s t i t u e n t d i r e c t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n " T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 1 1 7 0 9 . E n d o , K . ; T a k a h a s h i , H . ; A i h a r a , M . " N e i g h b o r i n g a s s i s t a n c e o f a h y d r o x y l g r o u p o n m a n g a n e s e d i o x i d e o x i d a t i o n o f b e n z y l a l c o h o l s t o l a c t o n e s " H e t e r o c y c l e s 1 9 9 6 , 4 2 , 5 8 9 . S h o n o , T . , N i s h i g u c h i , 1 . , O h m i z u , H ; M i t a n i , M . " E l e c t r o o r g a n i c c h e m i s t r y . 3 1 . R e d u c t i v e c y c l i z a t i o n o f n o n c o n j u g a t e d o l e fi n i c k e t o n e s t o c y c l i c t e r t i a r y a l c o h o l s " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 8 , 1 0 0 , 5 4 5 . H i l l , E . A . ; L i n k , D . C . ; D o n n d e l i n g e r , P . " g e m - D i m e t h y l e f f e c t i n a G r i g n a r d r e a g e n t c y c l i z a t i o n - c l e a v a g e r e a r r a n g e m e n t " J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 , 1 1 7 7 . B l o o d w o r t h , A . J . ; C u r t i s , R . J . ; S p e n c e r , M . D . ; T a l l a n t , N . A . " O x y m e t a l a t i o n . P a r t 2 4 . P r e p a r a t i o n o f c y c l i c p e r o x i d e s b y c y c l o p e r o x y m e r c u r i a t i o n o f u n s a t u r a t e d h y d r o p e r o x i d e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 2 7 2 9 . N i s h i y a r n a , T . ; W o o d h a l l , J . F . ; L a w s o n , E . N . ; K i t c h i n g , W . " S y n t h e s i s o f e x o g o n i c a c i d a n d r e l a t e d c o m p o u n d s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 9 , 5 4 , 2 1 8 3 . C u r r a n , D . P . ; L i u , H . " R a d i c a l t r a n s l o c a t i o n r e a c t i o n s a c r o s s a m i d e s . 1 , 5 - H y d r o g e n - t r a n s f e r r e a c t i o n s o f o - i o d o b e n z a r n i d e s a n d N — ( o - i o d o b e n z y l ) a m i d e s " J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . I 1 9 9 4 , 1 3 7 7 . S w i n d e l l , C . 8 . ; F a n , W . M . " T a x a n e s y n t h e s i s t h r o u g h i n t r a m o l e c u l a r p i n a c o l c o u p l i n g a t C 1 - C 2 . H i g h l y o x y g e n a t e d C - a r o m a t i c t a x a n e s " J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 1 1 0 9 . 3 0 C H A P T E R H A S H O R T S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N I K O L I D E U S I N G O S M I U M T E T R O X I D E - N I E D I A T E D O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A . I n t r o d u c t i o n ( + ) - T a n i k o l i d e i s a n a t u r a l p r o d u c t i s o l a t e d i n 1 9 9 9 o f f t h e c o a s t o f M a d a g a s c a r f r o m t h e m a r i n e c y a n o b a c t e r i a L y n g b y a m a j u s c u l e . l M a r i n e c y a n o b a c t e r i a , o r b l u e - g r e e n a l g a e , h a v e b e e n t h e s o u r c e o f m a n y n a t u r a l p r o d u c t s w i t h i n t r i g u i n g b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s . C u r a c i n A , b a r b a m i d e , m a l y n g a m i d e H a n d a n t i l l a t o x i n h a v e a l l b e e n i s o l a t e d f r o m L y n g b y a m a j u s c u l e a n d e x h i b i t c y t o t o x i c , m o l l u s c i c i d a l a n d i c h t h y o t o x i c a c t i v i t i e s . T a n i k o l i d e i t s e l f e x h i b i t s b r i n e s h r i m p t o x i c i t y ( 1 1 3 5 0 o f 3 . 6 u g / m L ) , m o l l u s c i c i d a l a c t i v i t y ( L l ) 5 0 o f 9 . 0 u g / m L a g a i n s t s n a i l s ) a n d a n t i f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t C a n d i d a a l b i c a n s . T h i s c h a p t e r d e s c r i b e s t h e a p p l i c a t i o n o f t h e o s m i u m - m e d i a t e d l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l d i s c u s s e d i n C h a p t e r I t o a t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e . T h e o v e r a l l s y n t h e s i s d e l i v e r s 1 1 - 1 i n 3 1 % y i e l d o v e r e i g h t s t e p s . ( + ) - t a n i k o l i d e l l - 1 F i g u r e I l - 1 £ T h e s t r u c t u r e o f ( + ) - t a n i k o l i d e 1 . P r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s o f t a n i k o l i d e 3 1 e T e e a v c a n s t e r s r t e f r e s w A t u o a a s n l r l l F a t l i g c h e e a c t a m f r s e . n i a e i c l r , e d w l e e I h k n i c r o a n r t l e l n i g e y - y 2 d y d . e r d g s ‘ c o i w d n d 2 . c h i , r e a H h I i o e g s e m e - y h a t a h n l t t a n c r o m h i h o i e n D c n n x e A o t s s a c i s y y - p e l d d i l t d s n i c o o e i r s e g s a l m o s i r v e d o e m n o a o x t s d e a c f e g e r a i t i o r f y l a r t l e y o a s a t s . l h d t m a e r z m t e i c d o h l e e e s o v a y s s c p s i A o r e m i e r n l e s a u , c i o m c o x i d i z e t a r g e t m e a i v r a e r r a i t d e b n e f t t o h o v t t e d e n d i e i b n e a h b e n a l e u o s u i m e d n l a d e g e p e l e c f l o o - y i a n k l e l o w . o t n c o k a l k i e o l f z y t l h e e p f o p r o e , v e r a l g v o r e a c ' a y t a a e y e n b l d y p e r a u b r l k p e y y - c o - o a r m s s e l t V t t r a l p i d s i d n r n d g e t u w o h g o d h p B a x e r e n e C o a l u h a e h a n s c l c d s h l i a l g u e d y n d o r m i t d f p a u t t o i t l i s y u a n i c t l o e c y a i w o i l r t o i k i n g e o a h l e t d o r a a i y e s o i x b i c t i n g r u h e n c h l o r i d e i n t h e l l e m u i o r s z m f t e o r d e t a t e t r o i t c ( x L i B d r n s o s h i i - l o f o x r e s e c p s i t m n h e i s o e c m e - a l u l a t b n u h d x o e h c i i e s i f u e a d n r c s o y t s t t i r s u l i t g b a o r y o e t . ” m o f h - d t n e A a t e d i n o l d r i e s e a z d s o d t h t e o i n g u m d r i c l o s i n g m e t a t h e s i s c a t a l y z e d b y G r u b b s 1 . F i n a l s t e p s i n c l u d e t h e h y d r o g e n a t i o n o f t h e p e r i o d a t e . 1 ) 0 3 0 4 , N M O , T H F > t 0 + M 2 C H C O M e , T s O H 0 3 , 0 C 1 1 , , ” ) ( 3 1 2 ( ) 2 p B M W 8 5 % 0 H 1 ) H 2 , P d / C , E t O A c 0 0 + 1 ) s t O H , C H Z C I 2 _ ( : 0 6 2 ) P C C , C e l i t e . 7 6 % 7 W 0 2 ) R u C l a , N e r o . . . 8 0 % 0 1 0 . 1 2 1 H C 1 1 H 2 3 ( 1 ) 4 1 4 F i g u r e I I - 2 1 C h a n g ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f r a c e m i c t a n i k o l i d e A n o t h e r a p p r o a c h u s e s r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s t o s y n t h e s i z e ( + ) - t a n i k o l i d e i n s e v e r a l s t e p s f r o m a k e y b u i l d i n g b l o c k p r e p a r e d f r o m t h e s u g a r L - e r y t h r u l o s e ( F i g u r e I I - 3 ) . 2 d K e y s t e p s i n c l u d e t h e r i n g - o p e n i n g o f a t e r m i n a l e p o x i d e b y a c u p r a t e r e a g e n t a n d a r i n g - 3 2 a c , l B e - a u v n a s g a e t u r o f a t t h e e d d e i s o t l e r t o t h e l a c t o n e a n d fi n a l l y , r e d r t s c a e i m o o n - a l o f t o h f e t h e a c e t o r e s u l t i n g n c i a d r e b p r o t e o n y l t t c o i t n h g e g r o u p , a l c o h o l . ' l 1 ) T s C 0 _ _ H l a 2 l y ) l 9 c M h g l o B r r i , d C u l e , 7 , 5 C c 1 2 ) ) M K e H ( , ‘ \ ‘ e n o a w F A c O o i y k W 0 K o o a x s g c e r o o u c l y - 3 : S y n s e s y n 1 i 1 t p s e t n e p ? " a n e c U a n r f t r h o h t e x e u s y s n i l t b o v J c A ( h J P ' , u A 0 _ 7 % i a s a s t > 5 t e W % o e i L ( c ) 1 2 3 ) ) f ( + ) - t a n i k t t l h y i a , s d t e h d s i e c s s o f r a c l r i i v b a e p m p i , ) e o e r l d r c F i g u r e I I - 4 : S y n t h e s t a n i k o l i d e v i a B a e y e r - V i l l i g e r x i d a t i o n J o g 5 x i d a t i v e % fl s 7 l , 8 0 % - . S b 2 q " i H a P L s o . ( d " i a A ° 0 e n c m 0 7 h % % $ e 5 r i k 9 8 t ' g n r e o t d / ° O c ° u fi F i ) s ‘ - i C H . , 4 " i g s t , “ u n a ° n M s b i 0 - 4 i a c l o d p e u t s a n 5 i I n I o a " g - l d 1 2 ) ) O g s . \ e B t a a m 4 o a t i n i l n n g e 0 a e n H 1 t s t y 1 - e 1 p e r s h e a , s - s y G C n l m b i a r r u 0 b 3 , k a l i f e o i s r t l o r g d m e i e k r c e y e o s t x y s h i n t y d t e l a h p t e 2 - o i n s i s t i V s a i m o 0 0 % O ; / \ I / < l ) ( O O T I ’ K 0 O H 2 ) K H , T H F , 6 5 A : O ) < Q o f I L ] . 0 O 1 ) C 1 1 H 2 3 B f , b a s e , 9 3 % O § C 0 2 a 2 ) m C P B A , N a H C O 3 , 8 8 % 0 0 2 5 ‘ " C 1 1 H 2 3 ' l , H 1 0 H . T H F / 1 4 2 0 1 1 1 8 1 1 H G ; w c o z E t N a B H 4 , C a C 2 K O : 6 : ) . i n 9 9 % H O r 1 0 1 1 H 2 3 t h e " H 0 1 , 8 7 % 3 3 a r a d i c a l - m t e d n i k i d e s e c u t i b i d i i l e s z i n ( n F l u i i g k u e r l e y I t I h - a ) . 2 a n h s y y t d n r r i t m e x y l a t i o n o f e s c e i v s e r p s r i o o n e o d f 0 s 1 , 6 - i n e t h o c h / e i u n a s h o r t y n t h e s i t u r a r s h t e e r e i C H H 2 e v s b - n 1 3 5 m c l y y e p n m o e > h o t g e 2 1 s t a e a p i s l s n e a e t u a v l r o r f o c t p e r a i s r a 0 % n A m s , o b e b h s h l o a h e e i e o d l t e s l A a C T u 2 s s n 2 y n % t m a ( g n o c e e s i e l B i I a c F . u t T n h e x v t 3 e B O n l . t e r o ) w r l e o o . . x c b t B 1 O a h c r o I I s o - o e f y s o h e 1 H c r n s a k o 0 F a , i o u e t a c d r p y r m n i t l ) l o h F I y o v t f o i i i e s E 2 n y , H e s l g t t 1 K I t s c i r i m d e i i n i w s fi n T s h e d c O 3 , - u f i s n u e s o P n C : i 9 o 4 t n c t t d a , - S s s i g u t r h s n d r s l s a 2 t h n f h r m o d o t o a e i r t e e e ( o u b E t r o e s f p a s m 1 e M e s i a t u + ) o f c m r r x t o i t v n e t a e - u u r ) ) a i n u e l - s ( l , n t _ l o e b d 1 2 - t e a e a ) b t . N H a C O n p B ” a e o a e a o f m t n fi k d e e l l t d t n c n . t e r o s i a - i ( s i s i v r o e i m k c e o a t d x c v c a . u a s o t d m d S n l u l n o i 6 c h r u c l c O c i c a x H p l t o n o d e N t n s 4 a s a e a , H O n g H v e o o d i i e O s e l n s D . n c i C c b a S , M S H u O t s T s e e ) v e e v i z z a - e m t r i O F a y f a c t g a i f y l a l i e o m t t h i e o o x i d a n d e l i e a c a l - r s 5 d e m a T s 0 g , z e - i a 9 l n a l d r h y 2 n m s c e m C e l K e M C e o O e a l e , H , C i d a b c e S t 4 O e a y e r o h f d i O a l l t l o e c g 2 m e e s o o p o i H E k i t e e e , . C O z n n f l n n s k u . b r 6 e e B K r 2 ( C C 0 H 3 . d e o e n h h n , f h T o l f s l e e e l h l i r e o y r i i s d s o c l n h r a t t o t n o f r e ) 7 u o 5 1 2 3 p s f f f - x r i o i e f u e n H s i b t 0 0 2 M % ) ) i a - n i N p g r t n o a c s i i m t e z q d n d n i e e o w e i d a c e u l y i e o n d x s m t e W B T a y s e n e a k t ; r , t l n a e a r c o ; O d o r o e n l I r c y e / \ , a 6 b t h % d e d 7 t e \ i H i O d r , a [ m H y n h n L C d t b h e z e : L ) + t r y l i x s l t o a e f d s r g e s h e y u u p t d o f t a o a u e v l d o s d o e s e a l h e a t f x y n o o O - l c e i d o x f t a f n o c e h o l o a o x d a e h t y c n l h i e e i r h a d e y n e r l e t e i n g h s y , a d l y e s r b o i e d h i c a w t y n d d i x v t i s e a e a r o s s s O k e l i v e e x c ( c l S e d t n p t l e e c a t o h a , a r t c v - i | o t u 1 | - n r e , t e p s i a d s ; e d a n d t n e h s t a e r g m e e y a s o e i i 3 4 h y d r o x y l g r o u p i s p r e s e n t i n t h e c y c l i z a t i o n . T h i s o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y 0 H 0 s o 4 ( c a t ) 0 W O x o n e / s o l v e n t r . ( € 5 0 S c h e m e I I - l : O s O a - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n - l — o l s t o p r e p a r e l a c t o n e s h a s n o w b e e n a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e , w h i c h c o n t a i n s a 6 - m e m b e r r i n g l a c t o n e d e r i v e d f r o m a h i n d e r e d t e r t i a r y a l c o h o l . 2 . R e t r o s y n t h e s i s f o r ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g a n O s O a - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n T h e r e t r o s y n t h e s i s f o r t a n i k o l i d e i s s h o w n i n F i g u r e 1 1 - 6 . T h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n A i s u s e d t o i n s t a l l t h e s i x - m e m b e r e d l a c t o n e r i n g , w i t h t h e l o n g a l k y l s i d e c h a i n i n s t a l l e d v i a G r i g n a r d r e a c t i o n a t a t e r m i n a l e p o x i d e . T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l c a n b e g e n e r a t e d v i a a S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n r e a c t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l . 0 O H I . " ' / \ / \ / W \ : 2 9 D I V - P H : 3 " I a / 0 1 0 1 4 2 1 > 0 : / \ / \ J l \ / W 0 1 1 / O H F i g u r e I I - 6 : R e t r o s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g a n O s O a - m e d i a t e d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n 3 . T o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n T h e t o t a l s y n t h e s i s c o m m e n c e d w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e k e y a l l y l i c a l c o h o l i n t e r m e d i a t e I I - S ( S c h e m e I I - 2 ) . T h e fi r s t s t e p w a s t h e a l k y l a t i o n o f t r i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e I I - 2 w i t h 5 - b r o m o - l - p e n t e n e t o g i v e 1 1 - 3 . 3 5 l l t b i t 1 ) a q . H Z C O / K 2 C 0 3 . 8 1 % m / / \ / \ ) J \ / O H b r o m o - 2 - b u t e n e t o g e n e r a t e t h e a l l y l i c a l c o h o l d i r e c t l y i n 3 6 % y i e l d . W h i l e t h e o v e r a l l O 0 I I ( E t o n ’ P V C O z E ‘ N a m ” t h e " e ( 3 ° ) ; P fi : 1 1 - 2 “ _ 3 2 ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° c , 9 3 % I l - S S c h e m e I I - 2 : P r e p a r a t i o n o f t h e k e y a l l y l i c a l c o h o l I I - S S e v e r a l c o n d i t i o n s w e r e a t t e m p t e d f o r t h e a l k y l a t i o n . T h e u s e o f s o d i u m e t h o x i d e i n e t h a n o l a s t h e b a s e l e d t o l a r g e a m o u n t s o f e t h e r b y - p r o d u c t s . T h e a l k y l a t i o n d i d p r o c e e d s m o o t h l y u s i n g N a H a s t h e b a s e i n D M F a t r t , h o w e v e r , s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f d i a l k y l a t e d p r o d u c t s w e r e p r o d u c e d . F i n a l l y , a l k y l a t i o n o f t r i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e I I - 2 w i t h 1 - b r o m o - 4 - p e n t e n e o c c u r r e d i n a g o o d y i e l d o f 8 8 % u s i n g N a H a s t h e b a s e i n T H F t o g i v e I I - 3 . 7 T h e p h o s p h o n a t e I I - 3 w a s s u b j e c t e d t o W i t t i g o l e fi n a t i o n u s i n g 4 . 0 e q u i v . o f a q u e o u s f o r m a l d e h y d e a n d 2 . 0 e q u i v . o f p o t a s s i u m c a r b o n a t e i n w a t e r a s t h e s o l v e n t t o y i e l d t h e c o r r e s p o n d i n g a c r y l a t e I I - 4 i n 8 1 % y i e l d . 8 T h e o l e fi n a t i o n c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d w i t h o u t p u r i f i c a t i o n o f I I - 3 , s i n c e t h e r e m a i n i n g t r i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e f r o m t h e p r e v i o u s r e a c t i o n ( d i f fi c u l t t o s e p a r a t e f r o m I I - 3 d u e t o s i m i l a r p o l a r i t i e s o n l a r g e s c a l e ) w a s c o n v e r t e d t o e t h y l a c r y l a t e - a n d w a s e a s i l y r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . R e d u c t i o n o f t h e a c r y l a t e t o t h e a i l y l i c a l c o h o l I I - S w a s a c h i e v e d u s i n g 2 . 2 e q u i v . o f D I B A L i n T H F a t — 2 0 ° C i n 9 3 % y i e l d . 9 A n a l t e r n a t i v e s y n t h e s i s o f I I - S i s s h o w n i n S c h e m e I I - 3 . M e t h a l l y l a l c o h o l w a s t r e a t e d w i t h 2 . 0 e q o f n B u L i t o f o r m t h e d i a n i o n , w h i c h w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 3 6 " ' \ ( 1 l e P M p r o c e e d t o c o m p l e t i o n . A n y a t t e m p t s t o w a r m t h e r e a c t i o n a b o v e 0 ° C r e s u l t e d i n b o t h n B u L i , - 7 8 ° C t h e n M 0 1 4 / u \ / O H ‘ _ / 3 6 % I I - 5 S c h e m e I I - 3 : A l t e r n a t i v e s y n t h e s i s o f t h e a l l y l i c a l c o h o l I I - S i n o n e s t e p y i e l d t o I I - 5 w a s o n l y 3 6 % , a s c o m p a r e d t o 6 6 % f o r t h e s y n t h e s i s d e s c r i b e d i n S c h e m e I I - 2 , i t i s o p e r a t i o n a l l y m u c h s i m p l e r . T h e r e m a i n d e r o f t h e s y n t h e s i s p r o c e e d e d a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e I I - 4 . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l I I - S u s i n g ( - ) - d i e t h y l t a r t r a t e a s t h e c h i r a l l i g a n d g a v e t h e a l l y l i c e p o x i d e [ H S i n 9 4 % y i e l d a n d c a . 9 4 % e e a s j u d g e d b y 1 H N M R o f t h e d i a s t e r e o m e r s f o r m e d f r o m r e a c t i o n w i t h ( R ) - ( - ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d . ” 1 ‘ T h e a l c o h o l w a s i n i t i a l l y p r o t e c t e d b y i n s t a l l a t i o n o f a T B D P S g r o u p i n 8 2 % y i e l d . E p o x i d e r i n g - o p e n i n g w a s t h e n i n i t i a t e d u s i n g c a t a l y t i c c o p p e r i o d i d e a n d 1 0 e q u i v . o f d e c y l m a g n e s i u m b r o m i d e i n T H F t o y i e l d t h e c o r r e s p o n d i n g t e r t i a r y a l c o h o l i n 4 3 % y i e l d . 1 2 T h e T B D P S g r o u p w a s e x c h a n g e d f o r a b e n z y l g r o u p i n t h e h o p e s i t m i g h t i m p r o v e t h e e f fi c a c y o f t h e e p o x i d e r i n g o p e n i n g , a s w e l l a s p r e v e n t p o s s i b l e s i l y l g r o u p c l e a v a g e u n d e r t h e a c i d i c c o n d i t i o n s o f t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n . H o w e v e r , t h e B r M / u \ / L " . O H l l - 1 0 l l - ‘ I 1 F i g u r e I I - 7 : B y - p r o d u c t s i n t h e r i n g - o p e n i n g o f e p o x i d e I I - 7 b y G r i g n a r d a n d o r g a n o c u p r a t e r e a g e n t s c o n v e r s i o n o f I I - 7 t o I I - 8 w a s s t i l l e x t r e m e l y s l u g g i s h a t l o w t e m p e r a t u r e s a n d w o u l d n o t 3 7 n n o t o I f I s y n t - t h l h e l e s i ) a s ( “ o o p o t b i h e r n o d f m e W / h r e y m n a d d t e l i n p - 1 1 i 5 F ( o 4 i g f o i A p M l k e n e r h u t I w s , 4 e e r S 9 l e % - I 1 I c - 0 o ( C - , H ) - 2 9 7 c a . ) m n d p o . , E 1 D 4 T 2 % ’ - e u e o T n p e n i h d e s n i g d e n a n d o c t f t h i o t m y p H B 2 u 3 O ° O c 7 ‘ W e a 0 e p o x i d e o r f i e h n o f E \ i o 1 t o 1 6 s “ b m t y p h u e b r r i t r e o s i d m e i s l t i a H u N w e n T t a h g H i o s N n N e F n , B 8 e y t h b a . fi p o T r e e B m d c A t 9 E v n o e R B r A f i s , r : t r I > § \ o W 0 3 " C H 3 ( C H 2 ) 9 M g B r , 1 . 1 2 0 0 0 1 4 , T H F , 8 8 % L i n o 0 8 1 1 7 n B u 4 N H S O s / 0 8 0 4 ( c a t ) ( i 3 ) ' P d ( O H ) 2 / H 2 . E t O A c . r t . 8 7 % C H 2 C 1 2 . 7 3 % / \ / \ / \ / \ / \ > 1 1 - 9 0 ( + ) - t a n i k o l i d e l l - 1 S c h e m e [ 1 4 : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e r e a c t i o n o f 1 1 - 7 w i t h d e c y l m a g n e s i u m b r o m i d e i n t h e a b s e n c e o f a n y c o p p e r s a l t s l e d t o t h e i s o l a t i o n o f o n l y t h e b r o m i d e I I - l l , t h u s s u g g e s t i n g t h a t a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s r e q u i r e d f o r t h e r e a c t i o n , t h e S c h l e n k e q u i l i b r i u m f o r t h e o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t f a v o r s t h e d i a l k y l m a g n e s i u m a n d M g B r z . S i g n i fi c a n t l y b e t t e r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d b y p r o t e c t i n g t h e e p o x y a l c o h o l 1 1 - 6 a s t h e b e n z y l e t h e r i n 8 9 % y i e l d , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h 5 . 0 e q u i v . d e c y l m a g n e s i u m b r o m i d e i n t h e p r e s e n c e o f 3 8 " a L i . l a c t o n i z a t i o n o f t h e u n p r o t e c t e d t e r m i n a l a l c o h o l I I - 1 2 ( S c h e m e I I - S ) u s i n g p u r i fi e d 4 m o l % o f f r e s h l y p r e p a r e d L i g C u C L t a t — 2 0 ° C t o 0 ° C . 1 3 T h i s g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I I - 8 i n 8 8 % y i e l d , w h i c h c o n s t i t u t e d t h e s u b s t r a t e f o r t h e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . T h e k e y l a c t o n i z a t i o n s t e p w a s p e r f o r m e d b y t r e a t i n g I I - 8 w i t h 4 . 4 e q u i v . o f s o l u b l e O x o n e 3 a n d c a t a l y t i c 0 8 0 4 i n r e fl u x i n g C H z C l z t o g i v e t h e b e n z y l - p r o t e c t e d t a n i k o l i d e i n 7 3 % y i e l d . T h e r e a c t i o n c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d u s i n g p u r i fi e d O x o n e i n D M F w i t h c a t a l y t i c O s O 4 a t r o o m t e m p e r a t u r e ( 6 0 % y i e l d ) , h o w e v e r , t h e o p e n - c h a i n c a r b o x y l i c a c i d w a s a m a j o r b y — p r o d u c t . A d d i t i o n o f 4 A m o l e c u l a r s i e v e s t o t h e r e a c t i o n t o e l i m i n a t e a n y a d v e n t i t i o u s w a t e r d i d n o t i n c r e a s e t h e y i e l d t o a n y a p p r e c i a b l e e x t e n t . T h e fi n a l d e p r o t e c t i o n w a s a c h i e v e d v i a d e h y d r o g e n a t i o n u s i n g P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t i n e t h y l a c e t a t e / c h l o r o f o r m u n d e r a n a t m o s p h e r i c p r e s s u r e o f h y d r o g e n . T h e p r o d u c t w a s i d e n t i fi e d a s [ L ] b y c o m p a r i s o n o f t h e 1 H a n d 1 3 C N M R d a t a w i t h » A t h e p u b l i s h e d d a t a . T h e o p t i c a l p u r i t y w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 2 % e e b y c o m p a r i s o n o f t h e o p t i c a l r o t a t i o n w i t h t h e p u b l i s h e d v a l u e a n d 9 0 % e e b y f o r m a t i o n o f t h e R - ( - ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d d e r i v a t i v e o f I I - l . " 1 0 ? \ 0 M 0 ” C H 3 ( C H 2 ) 9 M g B r , 1 . 1 2 0 0 0 1 4 , T H F , 8 8 % _ l l - 6 0 O H n B u 4 N H 3 0 5 / O S O 4 ( c a t ) 0 A 7 " ’ I / W W \ C H 2 C | 2 , 1 2 % ( + ) - t a n i k o l i d e 1 1 - 1 S c h e m e I I - S : A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e w i t h u n p r o t e c t e d a l k e n - l - o l I I - 1 2 A q u i c k e r w a y t o a c c e s s ( + ) - t a n i k o l i d e w a s s t u d i e d b y a t t e m p t i n g t h e o x i d a t i v e 3 9 O x o n e . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n o n l y 1 2 % , h o w e v e r , t h e f o r m a t i o n o f t h e u n d e s i r e d s e v e n - m e m b e r e d l a c t o n e d i d n o t a p p e a r t o c o m p e t e w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e m o r e f a v o r a b l e s i x - m e m b e r e d l a c t o n e . T h e t h r e e b y - p r o d u c t s w e r e t e n t a t i v e l y a s s i g n e d t h e s t r u c t u r e s s h o w n i n F i g u r e I I - 8 . T h e fi r s t b y - p r o d u c t , I I - 1 3 , w a s t h e m a j o r i m p u r i t y ( 3 9 % y i e l d ) a n d a p p e a r e d t o b e t h e l a c t o l . T h e p r o t o n N M R r e v e a l e d a b r o a d s i n g l e t a t 5 . 5 p p m a n d t w o d o u b l e t s a t 3 . 8 a n d 3 . 4 p p m . A C O S Y s p e c t r u m s h o w e d t h e p e a k a t 5 . 5 p p m t o b e c o u p l e d t o t w o p r o t o n s a t 1 . 6 p p m , w h i l e t h e t w o p e a k s a t 3 . 8 a n d 3 . 4 p p m w e r e d i a s t e r e o t O p i c a n d n o t c o u p l e d t o a n y t h i n g e l s e . T h e c a r b o n N M R s h o w s 1 7 c a r b o n s , i n d i c a t i n g o n e o f t h e c a r b o n s i n t h e o r i g i n a l d o u b l e b o n d w a s l o s t t o o x i d a t i v e c l e a v a g e . A c a r b o n a t 1 0 2 . 7 p p m w a s p r e s u m e d t o b e t h e a c e t a l c a r b o n , t h e s i g n a l a t 8 1 . 2 p p m c o r r e s p o n d s t o t h e q u a t e r n a r y c a r b o n a n d t h e s i g n a l a t 7 2 . 4 p p m i s t h e m e t h y l e n e c a r b o n . D E P T a p p e a r s t o b e a r o u t t h e a s s i g n m e n t o f t h e s e s i g n a l s . I t i s o d d t h a t O x o n e d i d n o t o x i d i z e t h e l a c t o l a l l t h e w a y t o t h e l a c t o n e i n t h i s c a s e , a n d i t i s e x p e c t e d t h a t t h e u s e o f e x t r a O x o n e s h o u l d p u s h t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n t o c o m p l e t i o n . O H H O 0 H O H O H " o / C 1 O H 2 1 " o / C 1 0 H 2 1 " " / C ‘ ° H 2 ‘ F i g u r e I I - 8 : P r o p o s e d s t r u c t u r e s f o r t h e b y - p r o d u c t s i n t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n o f a n u n p r o t e c t e d a l k e n - l - o l 1 1 - 1 2 A s e c o n d b y - p r o d u c t I I - l 4 w a s i s o l a t e d i n 2 3 % y i e l d a n d a p p e a r e d t o b e t h e t r i o ] . T h e p r o t o n N M R s h o w e d t w o d i a s t e r e o t o p i c d o u b l e t s a t 3 . 5 a n d 3 . 9 p p m a n d a n o t h e r s e t o f d o u b l e t s a t 3 . 6 2 a n d 3 . 5 9 p p m . T h e c a r b o n N M R s h o w e d t h e p r e s e n c e o f 1 8 c a r b o n s , m e a n i n g b o t h o f t h e c a r b o n s i n t h e i n i t i a l a l k e n e a r e p r e s e n t i n t h e fi n a l p r o d u c t . T h e p r e s e n c e o f t w o q u a t e r n a r y c a r b o n s a t 1 0 8 . 2 p p m ( a c e t a l ) a n d 8 3 . 0 p p m w a s d e t e r m i n e d b y D E P T , w h i c h l e d t o t h e a s s i g n m e n t o f t h e c y c l i c s t r u c t u r e s h o w n f o r I I - l 4 , r a t h e r t h e ‘ o p e n - c h a i n d i o l t h a t c o u l d r e s u l t f r o m d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e a l k e n e . B y - p r o d u c t I I - 1 4 m a y r e s u l t f r o m a n i n i t i a l p r o d u c t i o n o f a n a - h y d r o x y k e t o n e , f o l l o w e d b y k e t a l i z a t i o n . F i n a l l y , t h e o p e n - c h a i n a c i d w a s i s o l a t e d i n 1 3 . 6 % y i e l d . I n c o n c l u s i o n , a s h o r t a n d c o n c i s e r o u t e t o ( + ) - t a n i k o l i d e w a s d e v e l o p e d u t i l i z i n g a u n i q u e O s O 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e / l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l a s t h e k e y s t e p i n t h e s y n t h e s i s . T h e s y n t h e s i s p r o c e e d s i n 3 1 % o v e r a l l y i e l d i n 8 s t e p s . A l t e r n a t i v e p r e p a r a t i o n o f a k e y i n t e r m e d i a t e l e a d s t o a 6 - s t e p s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e i n 1 6 . 8 % o v e r a l l y i e l d . C . E x p e r i m e n t a l G e n e r a l E x p e r i m e n t a l P r o c e d u r e s . A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . S o l v e n t s f o r r e a c t i o n s s u c h a s T H F a n d C H 2 C 1 2 w e r e d r i e d a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . ‘ H a n d 1 3 c N M R s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n e i t h e r a 3 0 0 o r 5 0 0 M H z V a r i a n I n o v a N M R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r C D C 1 3 o r D M S O - d s a s s o l v e n t s . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a n H P 6 8 9 0 G C s y s t e m c o n t a i n i n g a n A l t e c h S E - 5 4 c a p i l l a r y c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 n m x 0 . 2 5 m ) . A n a l y t i c a l a n d p r e p T L C w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s a n d v i s u a l i z e d u s i n g e i t h e r U V l i g h t , p - a n i s a l d e h y d e o r p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u t i l i z e d S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 p m s i l i c a g e l . 2 - ( D i e t h o x y - p h o s p h o r y l ) - h e p t - 6 - e n o i c a c i d e t h y l e s t e r ( I I - 3 ) . 4 1 A q u e o u s f o r m a l d e h y d e s o l u t i o n ( 3 7 % , 1 . 1 g , 1 3 . 6 m m o l , 4 . 0 e q u i v . ) w a s a d d e d t o t h e O 1 1 , P c o E 1 ( E t c ) 2 2 / 1 1 - 3 T r i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e ( 1 5 . 1 g , 6 7 . 2 m m o l , 2 . 0 e q u i v . ) i n T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d d r 0 p w i s e t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 3 . 0 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e , 7 3 . 9 m m o l , 2 . 2 e q u i v . ) i n T H F ( 4 5 0 m L ) a t r t . A f t e r a d d i t i o n w a s . c o m p l e t e , t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r l h a t r t a f t e r w h i c h 1 - b r o m o — 4 - p e n t e n e ( 5 . 0 g , 3 3 . 6 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) i n T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x a n d m o n i t o r e d b y G C u n t i l d i s a p p e a r a n c e o f t h e a l k e n e . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 2 5 0 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d 8 . 6 g ( 8 8 % y i e l d ) o f I I - 3 a s a c l e a r l i q u i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 7 5 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 4 . 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 6 H ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 7 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 2 - 1 . 5 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 1 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 6 9 . 2 , 1 3 7 . 8 , 1 1 5 . 0 , 1 0 0 . 3 , 6 2 . 6 , 6 1 . 2 , 4 6 . 5 , 4 4 . 7 , 3 3 . 1 , 2 7 . 5 , 2 6 . 3 , 1 6 . 2 , 1 4 . 0 . 2 - M e t h y l e n e - h e p t - 6 - e n o i c a c i d e t h y l e s t e r ( I I - 4 ) . l 4 M 0 0 2 5 1 I I - 4 C o m p o u n d I I - 3 ( 1 . 0 g , 3 . 4 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) w a s a d d e d t o a n a q u e o u s s o l u t i o n o f p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 0 . 9 5 g , 6 . 9 m m o l , 2 . 0 e q u i v . d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f w a t e r ) . 4 2 r e a c t i o n a n d t h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 8 0 ° C u n t i l G C a n a l y s i s i n d i c a t e d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l h a d b e e n c o n s u m e d ( 1 - 4 h ) . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 4 x 5 0 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o y i e l d t h e a c r y l a t e e s t e r a s a p a l e y e l l o w l i q u i d . T h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p u r e p r o d u c t i n 8 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 6 . 1 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 5 1 ( d , . 1 H , J = . 1 . 5 H z ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 4 . 2 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 3 ( d d , 2 H , J = 7 . 7 , 7 . 7 H z ) , 2 . 0 7 ( d d , 2 H , J = 1 4 . 4 , 7 . 2 H z ) , 1 . 5 5 ( m , 2 H ) , 1 . 2 9 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 7 . 3 , 1 4 0 . 7 , 1 3 8 . 4 , 1 2 4 . 5 , 1 1 4 . 7 , 6 0 . 5 , 3 3 . 2 , 3 1 . 3 , 2 7 . 6 , 1 4 . 2 . 2 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 1 , 6 - h e p t a d i e n e ( I I - 5 ) . 1 5 N / l L / O H I l - 5 D I B A L a s a 1 M s o l u t i o n i n h e x a n e s ( 5 9 m L , 5 9 . 0 m m o l , 2 . 2 e q u i v . ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t h e e t h y l e s t e r I I - 4 ( 4 . 5 g , 2 6 . 8 m o l , 1 e q u i v . ) i n d r y T H F ( 5 0 m L ) r w h i c h h a d b e e n c o o l e d t o — 2 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s m o n i t o r e d b y T L C u n t i l t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s c o n s u m e d a n d t h e n q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h R o c h e l l e ’ s s a l t . G l y c e r o l ( 0 . 2 m U m m o l D I B A L ) w a s a d d e d s l o w l y a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r v i g o r o u s l y f o r 6 h . T h e w a t e r l a y e r w a s s a t u r a t e d w i t h N a C l a n d t h e n e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h w a t e r a n d b r i n e , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , c o n c e n t r a t e d i n v a c u o , a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e 1 1 - 5 i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o o l . ) 8 5 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 8 - 5 . 0 ( 2 4 3 c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d t h e e p o x y a l c o h o l 1 1 - 6 i n 9 4 % y i e l d . T h e e e w a s o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) , 4 . 0 ( s , 2 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 ( m , 4 H ) , 1 . 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 ‘ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 8 . 8 , 1 3 8 . 5 , 1 1 4 . 7 , 1 0 9 . 2 , 6 5 . 8 , 3 3 . 4 , 3 2 . 3 , 2 6 . 9 . ( 2 - P e n t - 4 - e n y l - o x i r a n y ] ) - m e t h a n o l ( I r - 6 ) . 9 P o w d e r e d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s w e r e d r i e d u n d e r v a c u u m a t 1 3 0 ° C f o r a m i n i m u m o f 8 h . T h e s i e v e s ( 1 . 2 g ) w e r e w e i g h e d i n t o a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d f u r t h e r fl a m e - d r i e d a n d c o o l e d u n d e r a r g o n . F r e s h l y d i s t i l l e d m e t h y l e n e c h l o r i d e ( 1 2 0 m L ) d r i e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e w a s a d d e d a n d t h e s u s p e n s i o n c o o l e d t o 0 ° C . D - ( - ) - d i e t h y l t a r t r a t e ( 3 1 5 1 . 1 L , 1 . 8 m m o l , 0 . 0 8 e q u i v . ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y f r e s h l y d i s t i l l e d T i ( O i P r ) 4 ( 4 5 0 1 1 L , 1 . 5 m m o l , 0 . 0 7 e q u i v . ) T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n , t h e n c o o l e d t o — 2 3 ° C f o r a n a d d i t i o n a l 5 0 m i n . t - B u t y l h y d r 0 p e r o x i d e ( 1 5 . 2 m L , 6 0 . 8 m m o l , 3 . 0 e q u i v . ) a s a 4 . 0 M s o l u t i o n i n t o l u e n e w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n . T h e a l c o h o l H - 5 ( 2 . 5 6 g , 2 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) i n d r y m e t h y l e n e c h l o r i d e ( 7 5 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n . a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 2 h a t — 2 3 ° C . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o — 1 2 ° C a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 8 h . S a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 3 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 1 0 ° C w h i l e s t i r r i n g v i g o r o u s l y . E x c e s s m a g n e s i u m s u l f a t e w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r a n o t h e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d w a s h e d w e l l w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e c h r o m a t o g r a p h e d b y d e t e r m i n e d t o b e 9 3 % b y 1 H N M R a f t e r f o r m a t i o n o f t h e R — ( - ) - o r — m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d e s t e r . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 3 . 7 7 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 3 . 6 2 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 2 . 8 8 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 2 . 6 7 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 2 . 2 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 1 3 8 . 0 , 1 1 4 . 9 , 6 2 . 8 , 5 9 . 7 , 4 9 . 7 , 3 3 . 6 , 3 1 . 2 , 2 3 . 7 . C o m p o u n d I I - 7 . - \ F O M O B “ l l - 7 S o d i u m h y d r i d e ( 3 4 0 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 8 . 5 m m o l , 1 . 2 e q u i v . ) w a s w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e a n d t h e n a s o l u t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l I I - 6 ( 1 . 0 g , 7 . 0 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) i n T H F ( 2 5 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e a t 0 ° C . S t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 2 0 m i n , a t w h i c h p o i n t a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 1 . 3 g , 7 . 7 " m m o l , 1 . 1 e q u i v . ) i n T H F ( 5 m L ) 1 w a s a d d e d . T h i s w a s f o l l o w e d i m m e d i a t e l y b y t h e a d d i t i o n o f t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 1 . 3 g , 3 . 5 m m o l , 0 . 5 e q u i v . ) T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . A f t e r s t a n d a r d w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 8 9 % y i e l d . I R v m x ( n e a t ) l c m ' l 1 6 4 2 , 1 4 5 5 , 1 0 9 7 ; ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) o 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 4 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 5 9 ( d , 1 H , J : 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 2 . 6 5 ( 2 d , 2 H ) , 2 . 0 6 ( b r d d , 2 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 3 H ) ; 1 5 ’ 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 1 4 . 8 , 7 3 . 2 , 7 1 . 9 , 5 8 . 4 , 5 0 . 2 , 3 3 . 6 , 3 1 . 3 , 2 3 . 9 . H R M S f o r C 1 5 H 2 0 0 2 [ M — H T : o b s e r v e d 2 3 1 . 1 3 8 3 ; c a l c u l a t e d 2 3 1 . 1 3 8 5 . 4 5 C o m p o u n d I I - 8 . 1 1 - 8 A s o l u t i o n o f L i z C u C l 4 w a s p r e p a r e d b y c o m b i n i n g r i g o r o u s l y d r i e d C u C l z ( 2 6 8 . 9 m g , 2 . 0 m r n o l , 1 . 0 e q u i v . ) w i t h L i C l ( 1 6 9 . 6 m g , 4 . 0 m m o l , 2 . 0 e q u i v . ) i n d r y T H F ( 2 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g o r a n g e s o l u t i o n w a s u s e d i m m e d i a t e l y a n d p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n . D e c y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 0 . 8 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r , 1 0 . 8 m m o l , 1 5 . 0 e q u i v . ) w a s a d d e d u n d e r a r g o n i n t o d r y T H F ( 5 0 m L ) . T h e c l o u d y s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 2 0 ° C a n d t h e n 7 ( 0 . 5 g , 2 . 2 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) d i s s o l v e d i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 5 m i n . A n a l i q u o t o f t h e L 1 2 C U C 1 4 s o l u t i o n ( 1 . 0 m L , 0 . 1 m m o l , 0 . 0 5 e q u i v . ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 6 h . T h e s o l u t i o n g r a d u a l l y d a r k e n e d f r o m a p a l e o r a n g e t o a d e e p p u r p l e a s t h e r e a c t i o n p r o g r e s s e d . W o r k u p f o l l o w e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e I I - 8 i n 8 8 % y i e l d . I R v , , , , , , , ( n e a t ) / c m ' l 3 4 4 0 , 1 6 4 0 , 1 4 5 5 , 1 1 0 0 , 9 1 0 ; ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( m , 2 H ) , 4 . 5 6 ( s , 2 H ) , 3 . 3 2 ( s , 2 H ) , 2 . 2 ( s , 1 H ) , 2 . 0 5 ( d d , 2 H , J = 1 3 . 2 , 6 . 6 H z ) , 1 . 1 - 1 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 4 H ) , 0 . 9 ( t , 3 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 8 , 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 1 4 . 5 , 7 5 . 6 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 3 6 . 6 , 3 6 . 0 , 3 4 . 3 , 3 1 9 , 3 0 3 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 ( 2 ) , 2 9 . 3 , 2 3 . 4 , 2 2 . 8 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . H R M S f o r C s t i z o z [ M — H r : o b s e r v e d 3 7 3 . 3 1 1 1 , c a l c d . 3 7 3 . 3 1 0 7 . B e n z y l - p r o t e c t e d ( + ) - t a n i k o l i d e I I - 9 . 4 6 l l - 9 A l k e n o l 1 1 - 8 ( 2 5 0 . 0 m g , 0 . 6 5 m m o l , 1 . 0 e q u i v . ) w a s d i s s o l v e d i n d r y m e t h y l e n e c h l o r i d e ( 2 5 m L ) . P u r i fi e d O x o n e a s i t s t e t r a b u t y l a m m o n i u m s a l t p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d 1 4 ( 1 . 3 8 g , 2 . 8 5 m r n o l , 4 . 4 e q u i v . ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y 1 . 0 m o l % o f 0 8 0 4 a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 6 h a n d c o o l e d b a c k t o r t . T h e m e t h y l e n e c h l o r i d e w a s c a r e f u l l y e v a p o r a t e d o f f u s i n g a s t r e a m o f n i t r o g e n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g g u m m y m a t e r i a l w a s s t i r r e d u n t i l a fi n e b r o w n p o w d e r p r e c i p i t a t e d . T h e s o l i d w a s fi l t e r e d a n d t h e c a k e w a s w a s h e d w e l l w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e b u l k o f t h e e t h e r w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e m a i n i n g m a t e r i a l w a s p u r i fi e d b y C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d 1 9 2 . 0 m g ( 7 3 % y i e l d ) o f t h e d e s i r e d l a c t o n e . I R v , , , , . , . ( n e a t ) / c m ' l 1 7 3 4 , 1 4 5 6 , 1 1 0 0 ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 3 . 4 5 ( s , 2 H ) , 2 . 4 5 ( d d , 2 H , J = 1 1 . 4 , 6 . 6 H z ) , 1 . 4 - 2 . 1 ( o v e r l a p p i n g m , 5 H ) , 1 . 3 5 ( b r m , 1 9 H ) , 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 1 . 7 , 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 8 4 . 9 , 7 4 . 1 , 7 3 . 5 , 4 5 . 8 , 3 8 . 1 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 8 , 2 2 . 9 , 2 2 . 7 , 1 6 . 8 8 , 1 4 . 1 . H R M S f o r C 2 4 H 3 3 0 3 [ M + H T : o b s e r v e d 3 7 5 . 2 8 9 8 , c a l c d . 3 7 5 . 2 8 5 5 . T h e l a c t o n i z a t i o n c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d u s i n g p u r i fi e d O x o n e a n d 0 3 0 4 i n D M F , b u t a m a j o r s i d e p r o d u c t w a s t h e o p e n - c h a i n c a r b o x y l i c a c i d . T a n i k o l i d e I L L 4 7 l l - 1 B e n z y l a t e d ( + ) - t a n i k o l i d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 7 m m o l ) w a s p l a c e d i n e t h y l a c e t a t e ( 3 m L ) a n d a f e w d r o p s o f c h l o r o f o r m a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s p l a c e d u n d e r a n a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n g a s a n d a l l o w e d t o s t i r a t r t f o r 5 h . T h e c a t a l y s t w a s fi l t e r e d o f f a n d t h e fi l t r a t e e v a p o r a t e d t o y i e l d ( + ) - t a n i k o l i d e a s a t h i c k o i l i n 8 7 % y i e l d . I R v m , ‘ , , ( n e a t ) / c m ' l 3 4 2 8 , 1 7 1 8 , 1 2 5 2 , 1 0 5 1 , 9 4 0 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 6 3 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 9 H z ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J : 1 1 . 9 H z ) , 2 . 5 ( m , 2 1 1 ) , 1 . 6 - 1 . 9 ( t h r e e m , 7 H ) , , 1 . 1 - 1 . 4 ( m , 1 8 H ) , 0 . 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 0 3 ) 5 1 7 2 . 3 , 8 6 . 7 , 6 7 . 3 , 3 6 . 7 , 3 1 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 6 . 5 , 2 3 . 3 , 2 2 . 6 , 1 6 . 6 , 1 4 . 0 . T h e o p t i c a l r o t a t i o n w a s m e a s u r e d u s i n g a P e r k i n - E l m e r 3 4 1 p o l a r i m e t e r " , [ 0 0 1 3 2 5 + 2 . 5 6 ( c 0 . 4 6 , C H C 1 3 ) . T h e e s t e r o f I L ] w a s f o r m e d u s i n g ( R ) - ( - ) — m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d a n d t h e r a t i o o f d i a s t e r e o m e r s d e t e r m i n e d t o b e 1 0 0 : 5 b y 1 H N M R ( 9 0 % e e ) . C o m p o u n d I I - 1 2 . O H 1 1 - 1 2 A s o l u t i o n o f L i z C u C 1 4 w a s f r e s h l y p r e p a r e d f r o m d r y L i C l ( 1 6 9 . 6 m g , 4 . 0 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d f r e s h l y p u r i fi e d a n d d r i e d C u C l z ( 2 6 8 . 9 m g , 2 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 0 m L o f d r y T H F . A b u r n t o r a n g e - c o l o r e d s o l u t i o n r e s u l t e d . D e c y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 8 . 8 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r , 8 . 8 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - _ 4 8 1 . 5 - 1 . 7 ( b r m , 5 H ) , 1 . 0 — 1 . 4 ( b r m , 2 0 H ) , 0 . 8 2 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , _ , _ . — — - . — , — g r . . . _ . _ _ . _ . _ . _ . — _ - a _ - _ fi . . ¥ fi k 2 0 ° C . T h e e p o x i d e ( 0 . 2 5 g , 1 . 7 6 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y 2 . 0 m L o f t h e L i g C u C l 4 s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n w a s r u n a t - 2 0 ° C f o r 6 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d d i o l i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 9 2 - 5 . 0 6 ( m , 2 H ) , 3 . 4 2 ( s , 2 1 1 ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( 2 b r s a n d o v e r l a p p i n g d d , 4 H ) , 1 . 3 - 1 . 5 ( b r m , 2 6 H ) , 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 1 4 . 8 , 7 4 . 7 , 6 8 . 0 , 3 5 . 8 , 3 5 . 2 , 3 4 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 2 , 2 9 . 6 , 2 3 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . C o m p o u n d I l - 1 3 . O H o O H " o / C 1 0 H 2 1 l l - 1 3 C o m p o u n d I I - 1 2 ( 0 . 1 g , 0 . 3 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h p u r i fi e d O x o n e ( 0 . 2 5 g , 1 . 5 4 m m o l , 4 . 4 e q ) a n d O s O 4 ( 1 . 0 m o l % a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . T y p i c a l w o r k u p w a s f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e b y p r e p a r a t o r y T L C t o g i v e f o u r p r o d u c t s , i n c l u d i n g a 1 2 % y i e l d o f t h e d e s i r e d ( + ) - t a n i k o l i d e , I L ] . T h e l e a s t p o l a r i m p u r i t y w a s a s s i g n e d a s 1 1 . 1 3 a n d w a s o b t a i n e d i n 3 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 5 ( b r s , 1 H ) , 3 . 9 3 ( d , 1 H , J : 6 . 9 H z ) , 3 . 4 ( d , 1 H , J : 6 . 9 H z ) , 1 . 8 - 1 . 9 ( m , 1 1 1 ) , 4 9 C D C 1 3 ) 5 1 0 2 . 7 , 8 1 . 2 , 7 2 . 4 , 3 7 . 0 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 3 0 . 1 , 2 9 . 6 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 4 . 0 , 2 2 . 7 , 1 6 . 6 , 1 4 . 1 . H O O H " ’ 1 / 0 1 0 H 2 1 I I - 1 4 C o m p o u n d I I - l 4 w a s o b t a i n e d i n 2 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 3 . 9 7 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 6 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 5 3 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 6 ( m , 1 H ) , 1 . 5 - 1 . 7 ( b r m , 5 H ) , 1 . 0 - 1 . 4 ( b r m , 2 0 H ) , 0 . 8 2 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 0 8 . 2 , 8 3 . 0 , 7 3 . 6 , 6 5 . 3 , 3 7 . 0 , 3 2 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 6 , 3 0 . 1 , 2 9 . 6 2 , 2 6 . 5 9 , 2 9 . 5 4 , 2 9 . 4 7 , 2 9 . 3 , 2 4 . 0 , 2 2 . 7 , 1 7 . 4 , 1 4 . 1 . O H 0 M ” ” ’ 1 / 0 1 0 H 2 1 l l - 1 5 C o m p o u n d I I - 1 5 w a s o b t a i n e d i n 1 3 . 6 % y i e l d . 1 H N I V I R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) 5 3 . 5 ( b r s , 2 H ) , 2 . 4 1 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 1 1 ) , 1 . 4 - 1 . 9 ( b r m , 1 0 H ) , 1 . 1 8 - 1 . 4 ( b r m , 1 4 H ) , 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) . 5 0 D . R e f e r e n c e s 1 . S i n g h , I . P . ; M i l l i g a n , K . E . ; G e r w i c k , W . H . " T a n i k o l i d e , a T o x i c a n d A n t i f u n g a l L a c t o n e f r o m t h e M a r i n e C y a n o b a c t e r i u m L y n g b y a m a j u s c u l a " J . N a t . P r o d . 1 9 9 9 , 6 2 , 1 3 3 3 - 1 3 3 5 . 2 . T o t a l s y n t h e s e s o f t a n i k o l i d e : a ) Z h a i , H . ; C h e n , Q . ; Z h a o , J . ; L u o , S . ; J i a , X . " A n e w s y n t h e s i s o f t a n i k o l i d e " T e t r a h e d r o n l e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 2 8 9 3 - 2 8 9 4 . b ) Z h a n g , R . ; W a n g , Z . ; W e i , F . ; H u a n g , Y . " T o t a l S y n t h e s i s o f ( fl — T a n i k o l i d e " S y n . C o m m . 2 0 0 2 , 3 2 ( 1 4 ) , 2 1 8 7 - 2 1 9 4 . c ) M i z u t a n i , H . ; W a t a n a b e , M . ; H o n d a , T . " E n a n t i o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h e s i s o f 8 — l a c t o n e m a r i n e n a t u r a l p r o d u c t s , ( + ) - t a n i k o l i d e a n d ( - ) - m a l y n g o l i d e , v i a R C M r e a c t i o n " T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 8 9 2 9 - 8 9 3 6 . ( 1 ) C a r d a , M . ; R o d r i g u e z , 8 . ; C a s t i l l o , E . ; B e l l i d o , A . ; D i a z - O l t r a , 8 . ; M a r c o , J . A . " S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( - ) — m a l y n g o l i d e , ( + ) - m a l y n g o l i d e a n d ( + ) - t a n i k o l i d e u s i n g r i n g — c l o s i n g m e t a t h e s i s " T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 8 5 7 - 8 6 4 . e ) C h a n g , M . ; L i n , C . ; C h e n , S . " S y n t h e s e s o f 5 - h e x a d e c a n o l i d e , 6 - a c e t o x y - 5 - h e x a d e c a n o l i d e a n d t a n i k o l i d e " J . C h i n . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 4 8 ( 4 ) , 7 8 7 - 7 9 4 . f ) T a n a k a , H . ; K o z u k i , Y . ; O g a s a w a r a , K . " O p t i m i z a t i o n o f r i n g - c o n t r a c t i o n o f t h e m e s a e n e d i o n e e p o x i d e f o r c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s y n t h e s i s " T e t r a h e d r o n L e t t . - 2 0 0 2 , 4 3 , 4 1 7 5 - 4 1 7 8 . g ) K r a u s s , J . " T o t a l s y n t h e s i s o f ( i ) - t a n i k o l i d e " N a t . P r o d L e t t . 2 0 0 1 , 1 5 ( 6 ) , 3 9 3 - 3 9 9 . h ) A r a s a k i , H . ; I w a t a , M . ; M a k i d a , M . ; M a s a k i , Y . " S y n t h e s i s o f ( R ) - ( + ) - T a n i k o l i d e t h r o u g h S t e r e o s p e c i fi c C - H I n s e r t i o n R e a c t i o n o f D i c h l o r o c a r b e n e w i t h O p t i c a l l y A c t i v e S e c o n d a r y A l c o h o l D e r i v a t i v e s " C h e m . P h a r m . B u l l . 2 0 0 4 , 5 2 ( 7 ) , 8 4 8 - 8 5 2 . 1 ) O h g i y a , T . ; N i s h i y a m a , S . " T o t a l S y n t h e s i s o f ( + ) - T a n i k o l i d e , a t o x i c a n d a n t i f u n g a l 5 — l a c t o n e , u t i l i z i n g b r o m o a l k e n e i n t e r m e d i a t e s c o n v e n i e n t l y s y n t h e s i z e d f r o m v i c i n a l d i b r o m o a l k a n e b y r e g i o s e l e c t i v e e l i m i n a t i o n " T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 8 2 7 3 - 8 2 7 5 . j ) C h e n , Q . ; D e n g , H . ; Z h a o , J . ; L u , Y , ; H e , M . ; Z h a i , H . " T w o e f fi c i e n t f o u r - s t e p r o u t e s t o m a r i n e t o x i n t a n i k o l i d e " T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 8 3 9 0 - 8 3 9 3 . k ) O h g i y a , T . ; N a k a m u r a , K . ; N i s h i y a m a , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 2 0 0 5 , 7 8 , 1 5 4 9 - 1 5 5 4 . 1 ) K i t a , Y . ; M a t s u d a , S . ; F u j i i , E . ; H o r a i , M . ; H a t a , K . ; F u j i o k a , H . " D o m i n o R e a c t i o n o f 2 , 3 - E p o x y — l - a l c o h o l s a n d P I F A i n t h e P r e s e n c e o f H 2 0 a n d t h e C o n c i s e S y n t h e s i s o f ( + ) - T a n i k o l i d e " A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 5 8 5 7 - 5 8 6 0 . m ) Y a j i m a , T . ; S a i t o , C . ; N a g a n o , H . " R a d i c a l - m e d i a t e d h y d r o x y a l k y l a t i o n o f ( L B - u n s a t u r a t e d e s t e r s " T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 1 0 2 0 3 - 1 0 2 1 5 . 3 . S c h o m a k e r , J . M . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . " D i r e c t l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o l s v i a o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e " O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 0 8 9 - 3 0 9 2 . 4 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . " O s m i u m t e t r o x i d e - p r o m o t e d c a t a l y t i c o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s : A n o r g a n o m e t a l l i c o z o n o l y s i s " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 — 3 8 2 5 . ‘ 5 . T r a v i s , B . R . ; C i a r a m i t a r o , B . P . ; B o r h a n , B . " P r e p a r a t i o n o f p u r i fi e d K H S 0 5 H 2 0 a n d n B u a N H S O s f r o m O x o n e b y s i m p l e a n d e f fi c i e n t m e t h o d s " E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 3 4 2 9 - 3 4 3 4 . 6 . T r a v i s , B . R . ; S i v a k u m a r , M . ; H o l l i s t , G . O . ; B o r h a n , B . " F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s 5 1 t o a c i d s a n d e s t e r s w i t h O x o n e " O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 0 3 1 - 1 0 3 4 . 7 . P e t t e r , R . C . ; B a n e r j e e , S . ; E n g l a r d , S . " I n h i b i t i o n o f y - b u t y r o b e t a i n e h y d r o x y l a s e b y c y c l o p r o p y l - s u b s t i t u t e d y - b u t y r o b e t a i n e s " J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 3 0 8 8 - 3 0 9 7 . 8 . K i r s c h l e g e r , B . ; Q u e i g n e c , R . " H e t e r o g e n e o u s _ m e d i a t e d a l k y l a t i o n o f e t h y l d i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e . A o n e p o t a c c e s s t o a - a l k y l a t e d a c r y l i c e s t e r s " S y n t h e s i s 1 9 8 6 , 9 2 6 - 9 2 8 . 9 . F e r r a b o s c h i , P . ; C a s a t i , S . ; G r i s e n t i , P . ; S a n t a n i e l l o , E . " A C h e m o e n z y m a t i c A p p r o a c h t o E n a n t i o m e r i c a l l y P u r e ( R ) - a n d ( S ) - 2 , 3 - E p o x y - 2 - ( 4 - p e n t e n y l ) - p r 0 p a n o l , a C h i r a l B u i l d n g B l o c k f o r t h e S y n t h e s i s o f ( R ) - a n d ( S ) - F r o n t a l i n " T e t r a h e d r o n - A s y m m . 1 9 9 3 , 4 , 9 - 1 2 . 1 0 . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . " N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e n o n e q u i v a l e n c e o f d i a s t e r e o m e r i c e s t e r s o f O t — s u b s t i t u t e d p h e n y l a c e t i c a c i d s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f s t e r e o c h e m i c a l p u r i t y " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 8 , 9 0 , 3 7 3 2 - 3 7 3 8 . 1 1 . G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . " C a t a l y t i c a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n : m o d i f i e d p r o c e d u r e s i n c l u d i n g i n s i t u d e r i v a t i z a t i o n " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . 1 2 . B a l a s u b r a m a n i a m , R . P . ; M o s s , D . K . ; W y a t t , J . K . ; S p e n c e , J . D . ; G e e , A . ; N a n t z , H . M . " M e t h y l a t i o n - r i n g O p e n i n g o f 3 , 3 - d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s . S y n t h e s i s o f c h i r a l q u a t e r n a r y f r a g m e n t s f o r a s s e m b l y o f b r i a r a n d i t e r p e n e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 7 , 5 3 , 7 4 2 9 - 7 4 4 4 . 1 3 . S u z u k i , S . ; F u j i t a , Y . ; K o b a y a s h i , Y . ; S a t o , F . " N e w a p p r o a c h t o p o l y i o s p r e n e p o l y o l s p o s s e s s i n g g l y c e r o l t e r m i n i b y u s i n g a h i g h l y o x y g e n a t e d C 5 - u n i t " T e t . L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 6 9 - 7 0 . l 4 . F r i e n d , C . L . ; S i m p k i n s , N . S . ; A n s o n , M . ; P o l y w k a , M . E . C . " C o b a l t c a t a l y z e d h y d r o - s u l f e n y l a t i o n o f M i c h a e l a c c e p t o r s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 2 8 0 1 - 2 8 0 8 . 1 5 . 0 r r u , R . V . A . ; M a y e r , S F ; K r o u t i l , S . ; F a b e r , K . " C h e m o e n z y m a t i c d e r a c e m i z a t i o n o f ( i ) - 2 , 2 - d i s u b s t i t u t e d o x i r a n e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 8 5 9 - 8 7 4 . 5 2 E . N M R s p e c t r a o f k e y i n t e r m e d i a t e s l l - 7 5 3 : O O B n 1 1 - 7 . 5 4 O H O B n l l - 8 C 9 H 1 9 \ / " . . / - ' ~ ~ . - ‘ — . — — — m ~ — . _ . A Z . . — l - & \ l ' 3 ” . l ’ 1 | l u l l ) . . . . . h b 1 . . r r 1 1 1 i \ 1 ' 1 1 1 ‘ i l l . . w . 1 4 \ I l l ' " 1 , . . . 1 - . . . . . _ . . . i v . . . a . . . . L . m L . . . . — — — . a . . . a 1 w . 5 5 W ’ W fi i ‘ i ' l h l fi t t m i t " ) 1 | M . . ‘ . . . l I ‘ l l ‘ I l b a w l ‘ h h ' i t n h ’ w l 4 1 1 . 9 1 1 8 u r d d O Z . 0 ; ? . 0 9 0 8 0 0 1 ' ' . O Z T . . V 0 7 1 ' . 0 9 1 ' O H O B n l l - 8 C Q H 1 9 \ / ’ I . , 5 6 m . N 1 . 5 . 5 . 1 1 1 o 5 . ? m ) . . 7 . . . m . m m . m C 9 H 1 9 \ / ’ I . , O H O H I l - 1 2 A l a ! . I ‘ I . . . I I I . r r t l i ’ l l l l i l l i l - 1 1 1 1 I l l - [ 1 1 1 1 1 1 5 7 1 1 . 1 1 " ! " 1 1 1 . 1 7 1 1 1 . L i l 1 1 5 1 7 _ i 4 L : . 9 1 1 1 : I . I I 1 . 3 . . . . 1 2 1 4 . . . . . . 3 4 7 1 1 . . 1 1 1 1 1 . 1 . 1 . . . . 1 7 . . s o n a I , . _ : u u . _ ‘ I a u — g ‘ ~ ‘ — . - — _ n _ L a . 5 9 - . ‘ . . , . . . ‘ . j . . ' ‘ i . . - r . l . , . i _ ‘ " ' . . : . , t , r . . . . . . . . . . . 4 . - - - . . . 1 i - ' . 5 . - 3 . , . _ T r 4 . . . - 0 4 - ! 1 ’ , 3 ‘ . } ’ 1 ‘ . " g . 6 0 . M . . . . . . _ . . ‘ 4 _ _ _ . - - . . . - . _ - w - _ _ _ . . . _ — _ _ _ . _ _ _ _ _ _ , - _ 7 . 1 " ' . 1 I ' l . . . ‘ i " 5 l r 1 l l I - 9 t i l t s m a— a . . . W e l 0 l . 0 . 1 l . a r l r l 1 . 1 1 . . £ . ' l fi a o _ " o . a . l h e 1 1 F . . m o o . j J 2 . . ] . _ o o . a . 3 . . . m . . a . . . . i o t a . . ~ . . . s t i l l , . _ m . x ~ . 4 1 1 o . . n l l m . . a ( + ) - T a n i o l i d e . 3 1 2 1 1 . . - 3 1 1 8 . . . . L . ’ 1 ' 1 : 1 . . . . i . a . . r 1 I 3 1 I l . m i l l i l i . 1 0 0 . . . - - . i l a r r t . l . i l r t r i t t o . L . 1 . : 1 . 1 P _ r b 1 . 1 1 1 . . i I l . \ . l t v . | \ . . \ i l | . 1 1 1 1 ' 1 1 1 . » : 1 . . I l l 1 . . . t . . . W , . . . . . 2 _ l - r . . . 1 _ H . . . ‘ \ . Z n . . r I - r t x ‘ l j ' - _ . m m " . . . . . “ v ” - — — i — — — - — — - - — - — - _ p . — - . . . . . . i 6 1 ) 1 “ m W p W p 0 2 . . - , 1 ‘ l " 1 " ~ . _ T : . . . T . " " ” " Y ‘ _ 3 . . . 1 l - 4 4 ~ : — - 0 4 0 , 6 - r - - : * ~ r r . ‘ " . t i r w ? ” ” 1 ' 7 1 s i ‘ l ‘ l r 0 8 i 0 ‘ 0 r 1 “ 5 ‘ “ ‘ " * " " " " 7 ' 7 ( " T ? ” ’ 1 “ ) 0 2 1 ? 0 4 ” 1 1 “ . T ‘ T 0 . 6 r 1 l ' . . , . . . . . . . . ' 7 — m r “ 6 2 l 1 ' ; i 5 l ‘ I . . I , l , , i , p m l m w J M W M W M W W M ‘ H M F W W K 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 8 7 8 4 W W W W M W “ N W - W W W W ' W M W ! 1 1 1 1 1 5 4 1 1 9 1 4 1 8 1 1 8 1 1 4 1 , a n v a a n 6 1 4 1 5 1 9 1 1 1 1 8 1 W Y W ‘ I I I ' ) ’ ’ y fl h g j l i w t ' i fl l w * — _ . . _ — . . — — — _ ~ - r a n u : 7 1 . . . . _ _ _ . _ . _ . _ _ _ _ _ * _ . . - — . _ . ~ . _ . . ~ . . . . ” . . . — u m . : . . — _ — - v _ . 1 ~ d - H M . ‘ ! ( + ) - T a n i k o l i d e . C H A P T E R I I I S Y N T H E S I S O F 2 , 3 - S U B S T I T U T E D T E T R A H Y D R O F U R A N S V I A A N Y L I D E - M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F 2 , 3 - E P O X Y - l - O L S A . I n t r o d u c t i o n 1 . N o v e l m e t a b o l i t e s o f a r a c h i d o n i c a c i d M e t a b o l i t e s d e r i v e d f r o m t h e o x i d a t i o n o f a r a c h i d o n i c a c i d ( A A ) a r e n u m e r o u s a n d c o n s t i t u t e a n u m b e r o f i n t e r e s t i n g c o m p o u n d s , i n c l u d i n g s e r o t o n i n , h i s t a m i n e , ‘ T h e s e c o m p o u n d s a r e i n v o l v e d i n a w i d e p r o s t a g l a n d i n s , b r a d y k i n i n s a n d c y t o k i n e s . v a r i e t y 0 f p r o c e s s e s i n t h e b o d y , i n c l u d i n g i n fl a m m a t i o n a n d h e a l i n g , c o n t r o l o f b l o o d p r e s s u r e , a n d a s s i s t i n t h e p r o p e r f u n c t i o n i n g o f t h e i m m u n e , d i g e s t i v e a n d r e p r o d u c t i v e s y s t e m s . 2 M o r e s p d c i fi c a l l y , t h e p r o s t a n o i d a n d l e u k o t r i e n e m e t a b o l i t e s o f A A a r e i m p l i c a t e d i n t h e c o n t r o l o f p u l m o n a r y a n d v a s c u l a r p h y s i o l o g y , a n d m a y a l s o b e i n v o l v e d i n t r i g g e r i n g v a r i o u s b i o l o g i c a l r e s p o n s e s i n i n fl a m m a t i o n , c a n c e r a n d a s t h m a . 3 T h e f o u r m a j o r p a t h w a y s f o r a r a c h i d o n i c a c i d , a l o n g w i t h s e l e c t e d p r o d u c t s o f t h a t m e t a b o l i s m , a r e i l l u s t r a t e d i n F i g u r e 1 1 1 - 1 . 4 T h e c y c l o o x y g e n a s e ' ( C O X ) p a t h w a y g e n e r a t e s t h e p r o s t a n o i d s a n d t h r o m b o x a n e s . T h e n o n - e n z y m a t i c l i p i d p e r o x i d a t i o n p a t h w a y y i e l d s i s o p r o s t a n e s , w h i c h a r e s i m p l y s t e r e o i s o m e r s o f t h e p r o s t a g l a n d i n s f o r m e d m o s t l y b y p e r o x i d a t i o n o f A A b y r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s . T h e l i p o o x y g e n a s e p a t h w a y g i v e s l e u k o t r i e n e s ( L T ) b y t h e m e t a b o l i s m o f A A b y o n e o f t h r e e m a j o r l i p o x y g e n a s e s , 5 — L O X , 1 2 - L O X a n d 1 5 - L O X . F i n a l l y , t h e c y t o c h r o m e P 4 5 0 m o n o o x y g e n a s e r o u t e g e n e r a t e s e p o x y e i c o s a t r i e n o a t e s ( E E T s ) a n d o t h e r m i s c e l l a n e o u s c o m p o u n d s , w h i c h w i l l b e d e s c r i b e d l a t e r i n m o r e d e t a i l . 6 3 D l o l s l s o p r o s t a n e s 1 T 5 . 6 4 . 9 4 1 , N o n - e n z y m a t i c 1 2 4 4 , 1 5 E E T ; l i p i d p e r o x i d a t i o n / P G E g , P G F g a , P o o : . . . C y t o c h r o m e P 4 5 0 T X A ; P H G , « [ C y c l o o x y g e n a s e m o n o o x y g e n a s e ] P G ' z \ [ L ' m x y g e n a s e j 1 9 - , 2 0 4 1 1 5 1 5 : 1 l l . l 2 0 - C O O H - A A 5 - L O X , F L A P 1 2 - L O X 1 5 - L O X 5 - H P E T E 1 2 - H P E T E 1 5 - H P E T E L I N 1 2 4 1 1 5 1 1 5 1 2 - K E T E l l 1 5 - H E T E L l p o x l n s L T B T 8 4 L T 0 4 H e p o x l l l n s T 0 4 1 . 1 1 3 . F i g u r e I I I - 1 : V a r i o u s p a t h w a y s f o r a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m A b b r e v i a t i o n s : E E T s = e p o x y e i c o s a t r i e n o i c a c i d s ; F L A P = 5 - l i p o x y g e n a s e - a c t i v a t i n g p r o t e i n ; H E T E s = h y d r o x y e i c o s a t e t r a e n o i c a c i d s ; H P E T E = h y d r o p e r o x y e i c o s a t e t r a e n o i c a c i d ; 1 2 - K E T E = 1 2 - k e t o e i c o s a t e t r a e n o i c a c i d ; L O X = l i p o x y g e n a s e ; L T = l e u k o t r i e n e ; P G 2 p r o s t a g l a n d i n ; T X A z = t h r o m b o x a n e A 2 O u r l a b o r a t o r y i s p a r t i c u l a r l y i n t e r e s t e d i n n e w o x i d a t i v e m e t a b o l i c p a t h w a y s f o r a r a c h i d o n i c a c i d t h a t u t i l i z e P 4 5 0 m o n o o x y g e n a s e s . P 4 5 0 o x i d a t i o n r e a c t i o n s o f A A i n v o l v e s u c h r e a c t i o n t y p e s a s e p o x i d a t i o n , a l l y l i c o x i d a t i o n , o m e g a h y d r o x y l a t i o n a n d a u t o o x i d a t i o n t o h y d r o p e r o x y a c i d s . T h r e e m a j o r c l a s s e s o f e i c o s a n o i d p r o d u c t s r e s u l t f r o m P 4 5 0 m o n o o x y g e n a s e m e t a b o l i s m o f A A . T h e s e t h r e e c l a s s e s a r e c o m p r i s e d o f m i d c h a i n c o n j u g a t e d d i e n o l s ( f o r m e d b y b i s - a l l y l i c o x i d a t i o n o f A A ) , C r i s - C 2 0 a l c o h o l s g e n e r a t e d b y t h e o m e g a - o x y g e n a s e r e a c t i o n a n d fi n a l l y , t h e c i s - E E T s g e n e r a t e d f r o m o l e fi n e p o x i d a t i o n o f A A ( c y t o c h r o m e P 4 5 0 e p o x y g e n a s e s g i v e f o u r E E T r e g i o i s o m e r s , t e r m e d 5 , 6 - E E T , 8 , 9 - E E T , 1 1 , 1 2 - E E T a n d 1 4 , 1 5 - E E T ) . W h i l e t h e s e d i e p o x i d e E E T s h a v e b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d , p o t e n t i a l f u r t h e r o x i d i z e d m e t a b o l i t e s h a v e n o t r e c e i v e d a s m u c h a t t e n t i o n . 5 A s t u d y o f p o t e n t i a l n e w o x i d a t i v e m e t a b o l i c p a t h w a y s c o u l d p r o v e p a r t i c u l a r l y f r u i t f u l , a s E E T s a r e t h o u g h t t o h a v e e f f e c t s o n a n t i - i n fl a m m a t o r y p r o c e s s e s , a f f e c t s o d i u m , p o t a s s i u m a n d c a l c i u m t r a n s p o r t m e c h a n i s m s , b i n d t o a g u a n i n e - b i n d i n g p r o t e i n ( G - p r o t e i n ) a f f e c t i n g o t h e r d o w n s t r e a m p r o c e s s e s a n d m a y f a c i l i t a t e a s e r i e s o f p r o t e i n p h o s p h o r y l a t i o n s t h a t a c t i v a t e t h e e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r . 4 A n e w c l a s s o f A A - m e t a b o l i t e s w a s d i s c o v e r e d b y H a m m o c k a n d c o - w o r k e r s i n 1 9 9 6 . 6 A s s h o w n i n F i g u r e I I I - 2 , a n y o f t h r e e p o s s i b l e p a i r s o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e p o x i d e s I I I - 2 c a n b e h y d r o l y z e d t o o n e o f t w o p o t e n t i a l i s o m e r i c d i o l s I I I - 3 u n d e r t h e a c t i o n o f a n e n z y m e k n o w n a s e p o x i d e h y d r o l a s e ( E H ) . A t p h y s i o l o g i c a l E H c o n d i t i o n s , t h e e n z y m e w i l l h y d r o l y t i c a l l y a n d s e l e c t i v e l y o p e n o n e o f t h e e p o x i d e s t o t h e d i o l , w h i l e 1 _ — _ _ C O Z H 1 0 1 o o - 9 2 M B — - ' _ > — — h y d r o l a s e a r a c h i d o n i c a c i d 1 1 1 - 1 1 1 1 - 2 W W W O H I l l - 3 ‘ O H H ? - O , 2 O R ‘ . . . R + R p h y s u o l o g l c a l E H c o n c e n t r a t i o n s _ O H H 0 o r H £ 9 R ‘ = C 2 H 4 C O Z H n ' = c n g c o z H R ‘ = C e H i z c o z H R 2 = C Q H 1 4 C H 3 R 2 = C 3 H 1 0 C H 3 R 2 = 0 3 H G C H 3 I l l - 4 F i g u r e I I I - 2 : P r o d u c t i o n o f 2 , 3 , 5 - t 1 i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a o x i d a t i o n o f a r a c h i d o n i c a c i d t o d i e p o x i d e s a n d s u b s e q u e n t E H - m e d i a t e d c y c l i z a t i o n 6 5 t h e o t h e r e p o x i d e r e m a i n s i n t a c t . A t t h i s p o i n t , o n e o f t h e d i o l h y d r o x y l s c a n a t t a c k t h e r e m a i n i n g e p o x i d e t o y i e l d m i x t u r e s o f 2 , 3 , 5 - t 1 i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n r i n g s I I I - 4 b e a r i n g a h y d r o x y l a t C - 3 o f t h e r i n g . T h e i s o m e r i c / d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e s o f T H F s a r e . o b t a i n e d d e p e n d i n g o n s e v e r a l f a c t o r s p r e v i o u s l y a l l u d e d t o : 1 ) b e c a u s e a r a c h i d o n i c a c i d I I I - 1 c o n t a i n s t h r e e d i f f e r e n t g r o u p s o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e n e s , t h e r e a r e t h r e e d i s t i n c t s e t s o f r e g i o i s o m e r i c m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e p o x i d e s t h a t c a n b e p r o d u c e d u p o n o x i d a t i o n ( t h r e e p o s s i b i l i t i e s ) 2 ) i n e a c h p a i r o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e p o x i d e s , t h e E H c a n h y d r o l y t i c a l l y o p e n e i t h e r e p o x i d e ( t w o p o s s i b i l i t i e s ) 3 ) t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e d i o l w i l l d i f f e r d e p e n d i n g a t w h i c h c a r b o n o f t h e e p o x i d e t h e h y d r o l y t i c r i n g — o p e n i n g o c c u r s ( t w o p o s s i b i l i t i e s ) a n d 4 ) b o t h a l c o h o l m o i e t i e s o f t h e d i o l c a n a t t a c k t h e e p o x i d e a t d i f f e r e n t c a r b o n s t o f o r m t w o i r e g i o i s o m e r i c T H F s ( t w o p o s s i b i l i t i e s ) . T h e r e s u l t i n g g e o m e t r y a b o u t t h e T H F r i n g s i n A A - T H F - d i o l s i s e i t h e r a l l - c i s o r 2 , 3 - c i s - 5 - t r a n s d u e t o t h e s t a r t i n g c i s g e o m e t r y o f t h e a l k e n e s . M u l t i p l y i n g t h e p o s s i b i l i t i e s ( 3 x 2 x 2 x 2 ) y i e l d s 2 4 p o s s i b l e i s o m e r i c A A - T H F - d i o l s t h a t c a n b e p r o d u c e d f r o m t h e o x i d a t i o n o f a r a c h i d o n i c a c i d t o d i e p o x i d e s a n d s u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n u n d e r t h e e f f e c t s o f e p o x i d e h y d r o l a s e . T h i s d e s c r i p t i o n o b v i o u s l y d o e s n o t t a k e i n t o a c c o u n t w h a t w o u l d h a p p e n i f m o r e t h a n o n e s e t o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e n e s u n d e r w e n t e p o x i d a t i o n , w h i c h c o u l d l e a d t o a n o t h e r i n t e r e s t i n g c l a s s o f m e t a b o l i t e s . P r e l i m i n a r y b i o l o g i c a l s t u d i e s p e r f o r m e d o n m i x t u r e s o f A A - T H F - d i o l s s h o w e d a s u s t a i n e d a n d d e l a y e d i n c r e a s e i n t h e r a t e o f i n t r a c e l l u l a r C a 2 + r e l e a s e c o m p a r e d t o t r e a t m e n t w i t h a r a c h i d o n i c a c i d i t s e l f o r t h e p r e s u m e d i n t e r m e d i a t e d i e p o x i d e s . 7 T h i s r e s u l t w a s v e r y i n t r i g u i n g f r o m a b i o l o g i c a l p o i n t o f v i e w ; t h u s , w e b e c a m e i n t e r e s t e d i n 6 6 . O M e c c 2 H 6 \ 1 2 / = \ F \ C S H H 4 e 1 q 3 “ 1 0 0 1 % % : H 0 2 8 0 0 2 4 . , 2 C 0 c o D c h N 0 2 0 ( H 2 0 1 M M 9 F 7 H > I . , ; C : 7 / : \ 0 5 H 1 1 O 0 1 1 1 d e v e l o p i n g n e w m e t h o d o l o g i e s t o a c c e s s t h e s e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s i n a s t e r e o c o n t r o l l e d f a s h i o n t o a l l o w f o r f u r t h e r e v a l u a t i o n . 2 . A B r i e f S u r v e y o f O t h e r M e t h o d s A v a i l a b l e f o r t h e S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - T r i s u b s t i t u t e d T H F R i n g S y s t e m s . D u e t o o u r l a b o r a t o r y ’ s i n t e r e s t i n t h i s n e w c l a s s o f A A m e t a b o l i t e s c o m p r i s i n g a \ s e r i e s o f i s o m e r i c 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s , w e h a v e d e v e l o p e d s e v e r a l a p p r o a c h e s t o w a r d s a c c e s s i n g t h e s e c o m p o u n d s i n a s t e r e o c o n t r o l l e d m a n n e r . T h e s e m e t h o d o l o g i e s r e l y h e a v i l y o n m a t e r i a l s a v a i l a b l e f r o m t h e c h i r a l p o o l o r o n w e l l - e s t a b l i s h e d m e t h o d o l o g i e s s u c h a s t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d d i h y d r o x y l a t i o n f o r i n s t a l l i n g t h e i n i t i a l s t e r e o c h e m i s t r y . O n e o f t h e fi r s t m e t h o d s t o b e d i s c o v e r e d i n o u r l a b o r a t o r y i n v o l v e d t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f a m e t h y l e n e — i n t e r r u p t c d d i e n e , s p e c i fi c a l l y l i n o l e i c a c i d ( S c h e m e I I I - 1 ) . 8 T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e f o u r n e w l y g e n e r a t e d c h i r a l c e n t e r s c o u l d b e c o n t r o l l e d , b u t t h e i n i t i a l r e g i o c h e m i s t r y o f t h e o s m a t e e s t e r f o r m a t i o n c a n n o t b e c o n t r o l l e d w i t h o u t f u r t h e r m a n i p u l a t i o n o f t h e e l e c t r o n i c a n d / o r s t e r i c e n v i r o n m e n t s o f t h e t w o a l k e n e s . O H 5 0 % H 0 . O H S c h e m e I I I - 1 : O s O 4 - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s t o y i e l d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s w i t h c o n t r o l o f r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y A s e c o n d m e t h o d i n v o l v e s t h e s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i o l s ( S c h e m e 1 1 1 - 2 ) . 9 T h e s u b s t r a t e i s a c c e s s e d u s i n g s t a n d a r d c h e m i s t r y f r o m 2 - d e o x y - D - 6 7 s O T M S ~ J ; H ‘ W x 0 H . ° , R H " ’ O H r i b o s e a n d t h e r e s u l t i n g d i o l i s p r o t e c t e d a s i t s d i - T M S e t h e r . D e p e n d i n g o n t h e p e n d a n t g r o u p X a n d t h e i d e n t i t y o f t h e a c i d u s e d f o r c y c l i z a t i o n , a n u m b e r o f T H F a n d T H ? m o t i f s c a n b e a c c e s s e d w i t h g o o d s t e r e o c o n t r o l . T h e u s e o f a t h i o p h e n y l p e n d a n t g r o u p c a n a l l o w f o r t h e a c c e s s o f o t h e r s t e r e o c h e m i s t r i e s v i a f o r m a t i o n o f a n i n t e r m e d i a t e e p i s u l f o n i u m i o n , w h i c h u n d e r g o e s r i n g o p e n i n g b y o n e o f t h e h y d r o x y l s d e p e n d i n g o n t h e i d e n t i t y o f t h e a c i d / s o l v e n t s y s t e m . 9 ” x = C H 2 0 H , C H Z O R , C H 0 , a l k y l 3 n o . x a c i d = 1 3 1 3 , 0 5 1 2 b . H o “ , T M S O 1 ; o b 0 “ o M x W M " X = v i n y l , a r y l ’ 8 ' a c i d = 3 1 : 3 0 5 1 2 c H O ‘ " O H x = C H 2 0 H , C H o n , C H O , a l k y l a c i d = A C O H S c h e m e I I I - 2 : P r e p a r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a L e w i s - a c i d m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d e p o x y d i o l s A fi n a l m e t h o d i n v o l v e s t h e u s e c o n v e r s i o n o f a 1 , 2 - d i o l t o a n i n t e r m e d i a t e o r t h o e s t e r t h a t s e r v e s a s a n e p o x i d e s u r r o g a t e f o r a n i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n t o y i e l d T H F r i n g s ( S c h e m e I I I - 3 ) . l o T h i s m e t h o l o d o g y h a s r e c e n t l y b e e n e x t e n d e d t o t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s , a n d c o u l d p o t e n t i a l l y b e a p o w e r f u l m e t h o d f o r a c c e s s i n g t h e s e t y p e s o f c o m p o u n d s v i a t h e v e r s a t i l e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n , r a t h e r t h a n S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n . I n l i g h t o f o u r i n t e r e s t i n s t e r e o d e fi n e d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s , w e w i s h e d t o e x p a n d t h e m e t h o d o l o g y a v a i l a b l e t o a c c e s s t h e s e c o m p o u n d s i n a s t e r e o c o n t r o l l e d f a s h i o n f r o m r e a d i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . 6 8 S c h e m e I I I - 4 : T r a n s f o r m a t i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s O H ' S A D 0 ” 0 ” 1 ) ( M e O ) 3 C M e , c a t P P T S 1 8 , a n “ 1 W “ ? 2 ) c a t 1 5 3 1 : 3 0 3 2 r 0 H 1 ' " O H “ ‘ 0 C H 3 ‘ Q r ' é ‘ O 0 G A O R 1 0 X _ - _ > 1 - — — — - > - R 1 R 2 R 2 ( n ( n R 1 L . . _ S c h e m e I I I - 3 : S y n t h e s i s o f t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a L e w i s - a c i d m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f h y d r o x y o r t h o e s t e r s B . D i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b 3 t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s a s s u b s t r a t e s A r e q u i r e m e n t ; f o r t h e d e v e l o p m e n t o f n e w m e t h o d o l o g i e s f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s i s t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e s u b s t r a t e s b e i n s t a l l e d v i a w e l l - e s t a b l i s h e d a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . T h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n i s a r e l i a b l e a n d w e l l - s t u d i e d m e t h o d t h a t i s a p p l i c a b l e t o a w i d e v a r i e t y o f a l l y l i c a l c o h o l s u b s t r a t e s . “ I t w a s e n v i s i o n e d t h a t e p o x y a l c o h o l s c o u l d b e u s e d a s s u b s t r a t e s t o i n d i r e c t l y a c c e s s a s e r i e s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s . T h e s e q u e n c e w o u l d i n v o l v e a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l t o y i e l d a 2 , 3 - s u b s t i t u t e d T H F t h a t c o u l d b e c o n v e r t e d t o t h e d e s i r e d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F u s i n g a s e r i e s o f 3 P O ” 2 R I ? 0 4 R " - O 0 R K O H ' 2 { — 7 — _ ’ ( f _ _ > 1 H o ‘ 1 H o ‘ H o . 0 O A c R h . 0 N u O ” — - U H o “ H o “ 6 9 t r a n s f o r m a t i o n s d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e ( S c h e m e 1 1 1 - 4 ) . T h e d e t a i l s s u r r o u n d i n g t h e c o n v e r s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s w i l l b e t h e s u b j e c t o f t h i s c h a p t e r . 1 . I s s u e s d e t e r m i n i n g t h e s u c c e s s o f t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g - e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - t e t r a h y d r o f u r a n s T h r e e f a c t o r s a r e o f g r e a t i m p o r t a n c e i n a c c o m p l i s h i n g t h e t r a n s f o r m a t i o n o f t h e 2 , 3 - e p o x y - l - o l i n S c h e m e I I I - 4 t o t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g . T h e fi r s t i s s u e i s t o d e t e r m i n e t h e b e s t r e a g e n t t o t r a n s f e r a c a r b o n a t o m ( C 4 i n S c h e m e I I I - 4 ) t o t h e 2 , 3 - e p o x y — l - o l . A s e c o n d i s s u e i s c o n c e r n e d w i t h w h e r e t h e n e w c a r b o n - c a r b o n b o n d m u s t b e f o r m e d ( b e t w e e n C 1 o f t h e 2 , 3 - e p o x y — 1 - o l a n d C 4 o f t h e a p p r o p r i a t e n u c l e o p h i l e ) . F i n a l l y , a m e t h o d f o r c y c l i z a t i o n t o t h e fi n a l T H F m u s t b e f o u n d , a s a n e w b o n d b e t w e e n t h e o x y g e n o f t h e T H F a n d C 4 m u s t b e f o r m e d . A p o t e n t i a l S o l u t i o n t o a l l t h r e e o f t h e s e i s s u e s i s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 1 1 1 - 5 . T h e c o n t r o l o f r e g i o c h e m i s t r y o f n u c l e o p h i l i c a t t a c k o n t h e 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l w a s t h e fi r s t i s s u e t o b e a d d r e s s e d ( S c h e m e I I I - 5 ) . T h e r e a r e t w o e l e c t r o p h i l i c p o s i t i o n s a t C 2 a n d C 3 o f t h e 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l , b u t n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t e i t h e r o f t h o s e c a r b o n s w o u l d n o t l e a d t o t h e d e s i r e d t e t r a h y d r o f u r a n . R a t h e r , a t t a c k o f t h e n u c l e o p h i l e a t C 1 o f t h e e p o x y a l c o h o l i s n e c e s s a r y . T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n h a s b e e n s h o w n t o b e a v e r y u s e f u l m e t h o d f o r r e v e a l i n g t h e l a t e n t e l e c t r o p h i l i c i t y o f t h e C 1 c a r b o n . 1 2 T h e i n c o r p o r a t i o n o f a P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n t o t h e r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e I I I - 5 s h o u l d a l l o w f o r s e l e c t i v e y l i d e a t t a c k a t C - 1 o f t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 7 , w h i c h w o u l d l e a d t o t h e i n t e r m e d i a t e I I I - 8 ( S c h e m e 1 1 1 - 5 ) . 7 0 T h i n d h e e r n d e e x t 1 , q 2 u - e e s p t o i x o y n - 3 w - a o s l t o d e t e r m i n g e n e r a t e d h e v w a i a t t h n u c e P l a e y o n p e h i l r e e c r o r a u a l n d g b e u s e e m e n t d r t a e o c a i t t o t n a . c k t h e I t l w e a s s s g b a s e 9 P a y n e r e a r r a n g e m e n t G O 0 ) . ~ , _ _ _ _ _ _ _ _ , . ~ 1 V _ _ e . F l / — \ — O H B R O S R / — < l I I I - 7 I I I - 5 I l l - 6 ) O fl e a — 9 e l O ’ \ O 4 R , " O 5 - e x o - t e t ? " g Q 4 D M S O R W \ H o " ' 0 ‘ 9 1 1 1 - 9 1 1 1 - 8 S c h e m e I I I - 5 : A n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o ' 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . e n v i s i o n e d t h a t t h e b e s t w a y t o a c c o m p l i s h b o t h t h e r i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x y a l c o h o l a n d s u b s e q u e n t c l o s u r e t o t h e h e t e r o c y c l e m i g h t b e t o u s e a c o m p o u n d t h a t c o n t a i n s w i t h i n i t s e l f b o t h a g o o d n u c l e o p h i l e a n d a g o o d l e a v i n g g r o u p , o r i n o t h e r w o r d s , a n y l i d e . T h e n u c l e 0 p h i l i c c a r b o n p o r t i o n o f t h e y l i d e c o u l d a t t a c k t h e 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l , a t t h e s a m e t i m e i n s t a l l i n g a g o o d l e a v i n g g r o u p i n t h e m o l e c u l e . A n i n t r a m o l e c u l a r S n 2 d i s p l a c e m e n t o f t h e l e a v i n g g r o u p b y a n a l k o x i d e p r e s e n t i n I I I - 8 c o u l d y i e l d e i t h e r a n o x e t a n e o r t h e d e s i r e d T H F v i a a 5 - e x o - t e t r i n g c l o s u r e . Y l i d e s a r e p r e s e n t i n a n u m b e r o f s y n t h e t i c a l l y i m p o r t a n t t r a n s f o r m a t i o n s , m o s t n o t a b l y t h e W i t t i g r e a c t i o n t o f o r m a l k e n e s f r o m c a r b o n y l c o m p o u n d s a n d p h o p h o n i u m y l i d e s . l 3 H o w e v e r , p h o s p h o n i u m y l i d e s h a v e n o t b e e n s h o w n t o b e p a r t i c u l a r l y r e a c t i v e t o w a r d s e p o x i d e s . S u l f u r y l i d e s , o n t h e o t h e r h a n d , e s p e c i a l l y d i m e t h y l s u l f o n i u m a n d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , h a v e b e e n s h o w n t o r e a c t r e a d i l y w i t h e p o x i d e s t o f o r m e d a l l y l i c a l c o h o l s o r o x e t a n e s , r e s p e c t i v e l y . 1 4 T h u s , i t m i g h t b e f e a s i b l e t o u s e t h e a n i o n i c c a r b o n p o r t i o n o f a s u l f u r 7 1 y l i d e t o t r a n s f e r a c a r b o n t o t h e e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e s , u t i l i z i n g d i m e t h y l s u l fi d e o r D M S O a s a g o o d l e a v i n g g r o u p f o r c y c l i z a t i o n t o t h e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n ( S c h e m e 1 1 1 - 5 ) . 2 . A s h o r t i n t r o d u c t i o n t o s u l f u r y l i d e c h e m i s t r y T h e fi r s t s u l f u r y l i d e t o b e c h a r a c t e r i z e d , o r a t l e a s t d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e , w a s d i m e t h y l s u l f o n i u m fl u o r e n y l i d e , w h i c h w a s r e p o r t e d i n b y I n g o l d a n d J e s s u p i n 1 9 3 0 ( F i g u r e I I I - 3 , I I I - 1 0 ) . 1 5 H o w e v e r , f o r a l o n g t i m e , s u l f u r y l i d e s w e r e m o r e o f a c u r i o s i t y t h a n o f a n y p a r t i c u l a r u s e i n o r g a n i c s y n t h e s i s . T h e l a t e 1 9 6 0 ’ s a n d 1 9 7 0 ’ s s a w a n e x p l o s i o n i n t h e a r e a o f s u l f u r y l i d e c h e m i s t r y . 1 6 T w o m a j o r y l i d e s d e e m e d o f g r e a t u s e i n o r g a n i c s y n t h e s i s w e r e i d e n t i fi e d d u r i n g t h i s fl u r r y o f r e s e a r c h a c t i v i t y - d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( F i g u r e I I I - 3 , I I I - 1 1 ) , t e r m e d a n o n - s t a b i l i z e d y l i d e , a n d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( I I I - 1 2 , o f t e n r e f e r r e d t o a s a s t a b i l i z e d y l i d e ) . T h e n o n - s t a b i l i z e d d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e I I I - 1 1 m u s t b e g e n e r a t e d a n d u s e d a t l o w 8 ) e ( 9 9 e @ H a c - S - C H Z H 3 0 - - c r 1 2 S 1 S e . ) C H 3 C H 3 H 3 0 ’ ‘ C H 3 I l l - 1 O I l l - 1 1 I I I - 1 2 F i g u r e I I I - 3 : E x a m p l e s o f s u l f u r y l i d e s t e m p e r a t u r e s , b u t i t i s a v e r y r e a c t i v e y l i d e . T h e a d d i t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o c a r b o n y l c o m p o u n d s i s i r r e v e r s i b l e a n d g e n e r a t e s e p o x i d e s f r o m a l d e h y d e s a n d k e t o n e s , e v e n i f t h e s u b s t r a t e s a r e ( L B - u n s a t u r a t e d c a r b o n y l s . l 6 I n c o n t r a s t , t h e s t a b i l i z e d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e I I I - 1 2 c a n b e g e n e r a t e d a n d u s e d a t r t o r e v e n h i g h e r t e m p e r a t u r e s . A s a c o n s e q u e n c e o f t h e i n c r e a s e d s t a b i l i t y , t h e y l i d e i s m u c h l e s s 7 2 r e a c t i v e t h a n d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e . I t w i l l a l s o r e a c t w i t h c a r b o n y l s t o f o r m e p o x i d e s , b u t r e a c t s w i t h m B - u n s a t u r a t e d c a r b o n y l s y s t e m s t o f o r m c y c l o p r o p a n e s a s a r e s u l t o f t h e r e v e r s i b i l i t y o f i t s a d d i t i o n t o c a r b o n y l s . " 3 I n a d d i t i o n t o t h e i r n u c l e o p h i l i c p r O p e r t i e s , b o t h y l i d e s c a n a l s o f u n c t i o n a s r e a s o n a b l y s t r o n g b a s e s , t h e l e s s s t a b i l i z e d y l i d e I I I - 1 1 f u n c t i o n i n g a s a s t r o n g e r b a s e t h a n t h e s t a b i l i z e d I I I - 1 2 . T h e r e a r e v a r i o u s o t h e r u s e s f o r s u l f u r y l i d e s , f o r e x a m p l e , 2 , 3 - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n s a n d o t h e r r e a r r a n g e m e n t s s u c h a s t h e S t e v e n s r e a c t i o n , b u t t h e s e u s e s a r e n o t p e r t i n e n t t o t h e d i s c u s s i o n a t h a n d a n d t h e r e a d e r i s r e f e r r e d t o s e v e r a l r e v i e w a r t i c l e s a v a i l a b l e i n t h e l i t e r a t u r e f o r f u r t h e r i n f o r m a t i o n . 1 7 H o w e v e r , p r e v i o u s l y r e p o r t e d y l i d e c h e m i s t r y a p p l i c a b l e t o o u r d i s c u s s i o n i s t h e r i n g e x p a n s i o n o f e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s t o t h e c o r r e s p o n d i n g o x e t a n e s a n d a z e t i d i n e s , r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e I I I - 6 ) . 1 8 I t i s n e c e s s a r y t o u s e t h e m o r e s t a b l e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e I I I - 1 2 a s t h e . c a r b o n - t r a n s f e r r e a g e n t , a s e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s a r e u s u a l l y n e c e s s a r y t o e f f e c t t h e s e t r a n s f o r m a t i o n s . T h e u s e o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e , I I I - 1 1 , y i e l d s t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l s a n d a m i n e s f r o m e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s , r e s p e c t i v e l y . ” 2 0 ( 9 9 e H a c - S - C H z x C H 3 x x / l _ \ = [ : . k . a n d / o r ) . : ] F l R ‘ R ‘ R 1 F l 1 3 ‘ X = O , N T S S c h e m e 1 1 1 - 6 : T h e y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n o f e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s t o o x e t a n e s a n d a z e t i d i n e s . T h e s c o p e o f t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s u s i n g I I I - 1 2 a r e l i m i t e d t o c i s s u b s t i t u t e d a n d t e r m i n a l e p o x i d e s / a z i r i d i n e s , d u e t o t h e s t e r i c h i n d r a n c e e n c o u n t e r e d i n O p e n i n g t r a n s o r h i g h l y s u b s t i t u t e d h e t e r o c y c l e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . E x c e p t i o n s a r e 7 3 t r a n s e p o x i d e s / a z i r i d i n e s t h a t c o n t a i n h i g h l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s , s u c h a s e l e c t r o n - d e fi c i e n t a r o m a t i c g r o u p s . I n t h e s e s e l e c t e d c a s e s , I I I - 1 2 c a n b e i n d u c e d t o o p e n m o r e h i n d e r e d e p o x i d e s a n d a z i r i d i n e s . 2 1 3 . B a c k g r o u n d o n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d i t s u s e i n o r g a n i c s y n t h e s i s T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a b a s e - c a t a l y z e d i s o m e r i z a t i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s ( S c h e m e 1 1 1 - 7 ) . T h e r e a c t i o n w a s fi r s t d e s c r i b e d i n d e t a i l b y G e o r g e P a y n e , 0 a q u e o u s b a s e 0 0 B M W 1 ( « A c e R M I " 0 S c h e m e 1 1 1 - 7 : T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s ' u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s b u t h a d b e e n o b s e r v e d b y o t h e r r e s e a r c h e r s i n c a r b o h y d r a t e c h e m i s t r y , w h e r e i t w a s k n o w n a s t h e “ e p o x i d e m i g r a t i o n ” r e a c t i o n . 1 2 A n i m p o r t a n t i n i t i a l o b s e r v a t i o n m a d e b y P a y n e i s t h a t t h e n a t u r e o f t h e b a s e h a s a n i m p o r t a n t i m p a c t o n t h e f a c i l i t y o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T r e a t m e n t o f t h e e p o x y a l c o h o l s h o w n i n S c h e m e " I I I - 7 w i t h N a H i n T H F l e d t o o n l y n e g l i g i b l e i s o m e r i z a t i o n o f t h e s t a r t i n g 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l t o t h e i s o m e r i c 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l . P r e s u m a b l y , i n t h e n o n - a q u e o u s T H F t h e a l k o x i d e a n i o n i s b o u n d t o t h e s o d i u m c a t i o n a s s u c h a t i g h t - i o n p a i r t h a t i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k o n t h e e p o x i d e i s n o t f a v o r e d . H o w e v e r , i n a q u e o u s s o l u t i o n , n o s u c h l i m i t a t i o n e x i s t s a n d t h e e p o x y a l c o h o l s t a r t i n g m a t e r i a l c a n i s o m e r i z e t o a m i x t u r e o f e p o x y a l c o h o l s . S t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e s u b s t r a t e e p o x y a l c o h o l s , i n t e r m s o f b o t h s t e r i c s a n d e l e c t r o n i c s , w e r e a l s o i m p o r t a n t i n d e t e r r r r i n i n g t h e f a c i l i t y o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . A b r i e f s c r e e n o f e p o x y a l c o h o l s o f v a r y i n g s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s w a s p e r f o r m e d b y P a y n e t o d e t e r m i n e t h e i m p a c t o f 7 4 s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e e p o x y a l c o h o l o n t h e c o m p o s i t i o n o f t h e e q u i l i b r i u m m i x t u r e o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l a n d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l ( F i g u r e 1 1 1 - 4 ) . T h e r e s u l t s o u t l i n e d i n F i g u r e I I I - 4 i l l u s t r a t e t h a t , i n g e n e r a l , t h e m o r e s u b s t i t u t e d e p o x i d e i s f a v o r e d o v e r t h e l e s s s u b s t i t u t e d o n e . A c o r r e l a t i o n w i t h t h e a c i d i c s t r e n g t h s i E M e 3 0 1 0 9 ; 9 2 8 e — — — ‘ 1 M e / Q : \ O M e M f 9 0 O e ' 9 3 7 ' M e O 1 ‘ — M e O A 1 I M e > 3 k g > \ M e M e w M e I 0 - 0 9 E 4 4 D 5 6 M e A L — — — - ‘ _ _ _ ; M / . \ L ' e e " I l O O l 0 9 0 i r m I = \ \ ‘ M 6 5 8 B 4 2 I 9 0 M e O I : 5 E 9 5 F i g u r e I I I - 4 : E q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n o f a m i x t u r e o f e p o x y a l c o h o l s i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n o f t h e a l c o h o l s c o u l d a l s o b e m a d e , i n t h a t t h e p K a o f a p r i m a r y a l c o h o l i s l o w e r t h a n t h a t o f a s e c o n d a r y a l c o h o l , w h i c h i s l e s s t h a n t h a t o f a t e r t i a r y a l c o h o l . T h u s , t h e p r o d u c t i o n ‘ o f a p r i m a r y a l k o x i d e a n i o n m a y b e f a v o r e d o v e r a m o r e s u b s t i t u t e d a l k o x i d e a n i o n . S t e r i c e f f e c t s c a n a l s o p l a y a r o l e , a s c a n b e s e e n b y c o m p a r i n g t h e a m o u n t s o f i s o m e r i c e p o x y a l c o h o l s p r e s e n t a t e q u i l i b r i u m i n t h e c i s v s . t r a n s c a s e s ( e q u a t i o n s A a n d B i n F i g u r e I I I - 4 ) . E q u a t i o n C i n F i g u r e I I I - 4 i l l u s t r a t e s t h e p r e f e r e n c e f o r t h e e p o x i d e t o e x i s t i n i t s m o s t t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e f o r m , w i t h t h e p r i m a r y a l c o h o l ( h a v i n g a l o w e r p K a t h a n t h e t e r t i a r y a l c o h o l ) e x i s t i n g a s t h e a l k o x i d e . I n t h e c a s e o f e p o x y a l c o h o l s s u b s t i t u t e d a t C 1 ( e q u a t i o n s D a n d E ) , i n t e r e s t i n g r e s u l t s a r e o b t a i n e d . A c o m p a r i s o n o f a 3 7 5 p a i r o f e p o x y a l c o h o l s r e s u l t i n g f r o m e p o x i d a t i o n o f a c i s a n d a t r a n s a l l y l i c a l c o h o l , r e s p e c t i v e l y , w a s p e r f o r m e d . I n t h e c a s e o f t h e i n t e r n a l t r a n s e p o x y a l c o h o l , t h e r e l a t i v e l y l a r g e a m o u n t o f s t a r t i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l w a s r a t i o n a l i z e d b y P a y n e o n s t e r i c g r o u n d s , a s t h e h y d r o g e n s o n t h e g e m d i m e t h y l g r o u p s m a y i m p e d e r o t a t i o n a b o u t t h e C - C b o n d c o n n e c t i n g t h e t w o o x y g e n f u n c t i o n a l i t i e s i n t h e d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e , b u t n o t i n t h e t r i s u b s t i t u t e d e p o x i d e . I n o t h e r w o r d s , t h e i m p e d e d r o t a t i o n a b o u t t h e C - C b o n d i n t h e t r a n s s u b s t r a t e p r e v e n t s e f f e c t i v e i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k o f t h e a l k o x i d e o n t h e e p o x i d e . O n c e i t d o e s o c c u r , h o w e v e r , t h e r o t a t i o n a b o u t t h e a n a l o g o u s C - C b o n d i n t h e 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l i s n o t a s d i f fi c u l t a n d r e a r r a n g e m e n t b a c k t o t h e s u b s t r a t e i s r e l a t i v e l y f a c i l e . I n t h e c a s e o f t h e c i s e p o x y a l c o h o l , t h i s e x p l a n a t i o n d o e s n o t c o m p l e t e l y r a t i o n a l i z e w h y n e a r l y c o m p l e t e P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o t h e t r i s u b s t i t u t e d e p o x i d e o c c u r s . I t i s m o r e l i k e l y t h a t t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t a t C 1 a n d t h e g e m d i m e t h y l s i n t h e s u b s t r a t e p r o m o t e t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e r m o d y n a m i c a r g u m e n t s a l o n e a r e o n l y s u f fi c i e n t t o e x p l a i n t h e c i s c a s e , a s a d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e u n d e r g o e s r e a r r a n g e m e n t t o a t r i s u b s t i t u t e d o n e . A m e t h o d t o c o n t r o l t h e e x t e n t o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t b a s e d o n e l e c t r o n i c s , r a t h e r t h a n s t e r i c s , i s i l l u s t r a t e d i n w o r k r e p o r t e d b y Y a m a z a k i a n d c o - w o r k e r s ( F i g u r e I I I - 5 ) . 2 2 A s c a n b e s e e n f r o m t h e r e s u l t s , t h e p r e s e n c e o f a h i g h l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g ' t r i fl u o r o m e t h y l g r o u p f a c i l i t a t e s t h e n e a r l y c o m p l e t e P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a v a r i e t y o f s u b s t r a t e s . T h i s i s l i k e l y a n e f f e c t o f b e t t e r s t a b i l i z a t i o n o f t h e a l k o x i d e a n i o n f o l l o w i n g P a y n e r e a r r a n g e m e n t . 7 6 O H R 0 H N a H . H M P A ( 5 e q ) , T H F 0 - F a e / “ A n 7 F 3 c / ' \ { 6 L H B . M 1 0 9 1 9 P h C H Z C H z 9 2 : 8 - 9 6 P h C H z C H z 1 0 : 9 0 9 1 a n H 1 3 8 8 : 1 2 9 4 n C 6 H 1 3 1 1 : 8 9 9 6 P h 9 9 : 1 8 8 P h 1 4 : 8 6 9 1 P h C H Z C ( C H 3 ) 2 1 7 : 8 3 2 9 P h C H Z C ( C H 3 ) 2 5 : 9 5 8 1 F i g u r e I I I - 5 : U S e o f e l e c t r O n i c s t o c o n t r o l t h e P a y n e e q u i l i b r i u m W h a t i s c l e a r f r o m t h e r e s u l t s d e s c r i b e d a b o v e i s t h a t t h e n a t u r e o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s s t r o n g l y d e p e n d e n t o n t h e n a t u r e o f t h e b a s e a n d s o l v e n t u s e d i n t h e r e a c t i o n , a s w e l l a s t h e s t r u c t u r a l a n d e l e c t r o n i c f e a t u r e s o f t h e i s o m e r i c e p o x y a l c o h o l s . F o r q u i t e s o m e t i m e , t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e m a i n e d m o r e o f a s y n t h e t i c c u r i o u s i t y t h a n a u s e f u l r e a c t i o n . . T h i s v i e w b e g a n t o c h a n g e w i t h S h a r p l e s s ’ a n d G a n e m ’ s i n d e p e n d e n t o b s e r v a t i o n s t h a t t h e l e s s h i n d e r e d e p o x y a l c o h o l c o u l d b e “ t r a p p e d ” w i t h a n u c l e o p h i l e . 2 3 ’ 2 4 T h e m o s t n o t a b l e a n d u s e f u l a p p l i c a t i o n o f t h i s r e a l i z a t i o n h a s b e e n d e s c r i b e d b y S h a r p l e s s a n d c o — w o r k e r s i n t h e i r s y n t h e s i s o f a l l e i g h t d i a s t e r e o m e r s o f L - h e x o s e s u s i n g a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g — o p e n i n g s e q u e n c e ( S c h e m e I I I - 8 ) . 2 5 S y n t h e s i s o f t h e e p o x y a l c o h o l f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l u s i n g S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n w a s f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h t h i o p h e n o l i n a q u e o u s N a O H / ‘ B u O H t o f a c i l i t a t e t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l w a s s e l e c t i v e l y a t t a c k e d b y t h e s u l f u r n u c l e o p h i l e t o g i v e t h e d i o l . P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t a n d u n m a s k i n g t o t h e a l d e h y d e w a s a c c o m p l i s h e d v i a t r e a t m e n t w i t h a c e t i c a n h y d r i d e a n d 7 7 0 6 0 9 K ’ 9 5 t h 0 9 s e n o e R W O H ' — — > S A E , ( + ) - t a r t r a t e S A E , ( - ) - t a r t r a t e < — — — - W l t t i g a n d r e d u c t i o n W i t t i g a n d r e d u c t i o n H O H R . O H O O N a O H , P h S N a N a O H , P h S N a ' B u O H / H 0 9 H 2 ' B U O H / H Q O 0 H F l i H H H W , , 0 e , , 0 e W O H 0 \ < ( 1 ) \ / \ . / O \ / O H 0 1 ) A 0 2 0 , N a O A c 1 ) A 0 2 0 , N a O A c 2 ) D I B A L H 2 ) D I B A L H e 9 0 o 0 H W S P h 4 . — R " ‘ 0 R , K ) — — > R \ / ' \ , S P h e S c h e m e I I I - 8 : S h a r p l e s s ’ s y n t h e s e s o f a l l e i g h t d i a s t e r e o m e r s p f L - h e x o s e u s i n g a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / e p o x i d e r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e s o d i u m a c e t a t e , f o l l o w e d b y D I B A L H r e d u c t i o n . T h e n e w l y g e n e r a t e d a l d e h y d e c o u l d b e s u b j e c t e d t o W i t t i g o l e fi n a t i o n t o g e n e r a t e a n e w a l l y l i c a l c o h o l a n d t h e p r o c e s s r e p e a t e d t o i n s t a l l t h e n e x t t w o s t e r e o c e n t e r s . I n t h i s f a s h i o n , a l l e i g h t d i a s t e r o m e r s o f L - ' h e x o s e c o u l d b e s y n t h e s i z e d d e p e n d i n g o n t h e c i s o r t r a n s s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e a l l y l i c a l c o h o l a n d t h e c h i r a l t a r t r a t e c h o s e n f o r t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n . 4 . M e t h o d d e v e l o p m e n t f o r y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n N u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s o f 2 . 3 - e p o x y a l c o h o l s , e a s i l y a c c e s s e d v i a S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n , a r e a u s e f u l m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f m a n y t y p e s o f e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d c o m p o u n d s . ” 3 4 A s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d i n t h e i n t r o d u c t i o n , w e w e r e i n t e r e s t e d i n t r a n s f e r r i n g t h e c h i r a l i t y o f a n e p o x y a l c o h o l t o a 7 8 5 - e D o x M t - S t e O 4 0 R H , o " “ U I l l - 9 ? 6 ? W 0 I l l e - 8 O 9 b a s e 9 P a y n e r e a r r a n g e m e n t Q 0 ) - - — — — — I - - - _ — . _ T f — < l l l - 7 F l / _ \ - — O H R / — \ — O e R I I l l - 5 I l l - 6 S c h e m e I I I - 9 : A n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) v i a a r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n ( s h o w n a g a i n f o r c l a r i t y i n S c h e m e I I I - 9 ) . I t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h i s c o u l d b e a c c o m p l i s h e d b y a t t a c k i n g t h e e p o x i d e a t C 1 ( v i a a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n ) w i t h a c a r b o n - b a s e d n u c l e o p h i l e c o n t a i n i n g w i t h i n i t s e l f a g o o d l e a v i n g g r o u p ( a n y l i d e ) . P r e l i m i n a r y s c r e e n i n g o f p h o s p h o n i u m , a m m o n i u m , a r s e n i u m , a n d s u l f u r - b a s e d y l i d e s p r o m p t e d t h e u s e o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , a n y l i d e u s e f u l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f o x e t a n e s f r o m e p o x i d e s n ’ M ’ 1 8 ” ” I t w a s h o p e d t h a t t h e t h e r m a l s t a b i l i t y , r e a c t i v i t y , a n d e a s y p r e p a r a t i o n o f t h i s y l i d e w o u l d a l l o w f o r c o n v e n i e n t a c c e s s t o 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s i n a h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a n d e n a n t i o s e l e c t i v e f a s h i o n ” ; 3 " D e s p i t e m a n y a t t e m p t s , t h e m o r e a c t i v e d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e c o u l d n o t b e u t i l i z e d i n t h e c y c l i z a t i o n c h e m i s t r y , a s i t p r e f e r r e d t o u n d e r g o e l i m i n a t i o n t o y i e l d a l l y l i c a l c o h o l s . T o b e g i n t h e s t u d y , a s e r i e s o f a s y m m e t r i c e p o x i d e s w e r e p r e p a r e d f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l s u s i n g t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n r e a c t i o n . l l R a c e m i c e p o x y a l c o h o l s w e r e g e n e r a t e d b y t r e a t m e n t o f t h e a l l y l i c a l c o h o l w i t h m C P B A . T h e s e i n c l u d e d c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d e p o x y o l s , a n d 2 , 2 , 3 - a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s . A f t e r s o m e e x p e r i m e n t a t i o n , i t w a s f o u n d t h a t t r e a t m e n t o f a 0 . 1 M s o l u t i o n 7 9 2 9 2 " ” ‘ 3 3 T h e s e c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o a v a r i e t y 0 f o f t h e e p o x y a l c o h o l i n D M S O w i t h 8 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( g e n e r a t e d f r o m N 2 1 1 a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e i n D M S O ) , f o l l o w e d b y h e a t i n g t o 8 0 ° C f o r 2 4 - 3 6 h w a s s u f fi c i e n t t o g e n e r a t e t h e d e s i r e d 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g i n m o s t c a s e s . T h e e x c e s s y l i d e w a s n o t a l w a y s n e c e s s a r y , b u t i m p r o v e d t h e y i e l d p e r h a p s d u e t o t h e s l o w d e g r a d a t i o n o f y l i d e u n d e r t h e e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s o f t h e r e a c t i o n . C o n c e n t r a t i o n w a s a l s o c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n i n t h a t c o n c e n t r a t i o n s g r e a t e r t h a n a p p r o x i m a t e l y 0 . 1 M i n e p o x y a l c o h o l t e n d t o g i v e a l l y l i c a l c o h o l s v i a e l i m i n a t i o n r a t h e r t h a n T H F s v i a c y c l i z a t i o n . s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g a n o x y g e n a t o m a t C - 4 , C - 5 o r C - 6 o f t h e e p o x y a l c o h o l ( T a b l e I I I - 1 ) . T h e r e a s o n f o r e x a m i n i n g t h e s e t y p e s o f s u b s t r a t e s fi r s t i s t h a t S h a r p l e s s a n d c o - w o r k e r s d e m o n s t r a t e d t h e p r e s e n e e o f a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p a t C — 4 o f t h e e p o x y a l c o h o l g a v e e x c e l l e n t r e s u l t s i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e w i t h t h i o l n u c l e o p h i l e s . T h e r e a s o n f o r t h i s w a s p r e s u m e d t o e i t h e r b e a r e s u l t o f t h e i n d u c t i v e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g e f f e c t o f t h e o x y g e n a t o m t h a t m a y f a c i l i t a t e P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o a g r e a t e r e x t e n t t h a n w o u l d n o r m a l l y b e e x p e c t e d , o r t h e s u p p r e s s i o n o f c o m p e t i n g n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t C - 3 d u e t o r e p u l s i o n o f t h e n u c l e o p h i l e b y t h e e l e c t r o n - r i c h o x y g e n a t o m . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t C h e l a t i o n o f t h e c a t i o n w i t h t h e e p o x i d e a l c o h o l a n d t h e o x y g e n i n t h e s i d e c h a i n m a y h e l p t o f a c i l i t a t e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e c i s a n d t r a n s e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e s I I I - 1 0 a n d I I I - 1 2 b o t h g a v e g o o d y i e l d s o f t h e T H F p r o d u c t s . T h e d i s c r e p a n c y i n y i e l d c a n b e p a r t i a l l y a t t r i b u t e d t o t h e g r e a t e r p r o p e n s i t y o f t h e c i s s u b s t r a t e t o u n d e r g o P a y n e r e a r r a n g e m e n t , b u t a l s o t o t h e f a c t t h a t t h e c i s e p o x y a l c o h o l I I I - 1 0 w a s u s e d m o r e f r e q u e n t l y a n d o n l a r g e r s c a l e t h a n t h e o t h e r s u b s t r a t e s d u e t o i t s r e a d y p r e p a r a t i o n f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . M o v i n g t h e o x y g e n 8 0 o n e m o r e c a r b o n a w a y f r o m t h e e p o x i d e t o C - 5 o f t h e e p o x y a l c o h o l i n s u b s t r a t e s 1 1 1 - 1 4 a n d I I I - 1 6 s t i l l g a v e e x c e l l e n t y i e l d s o f t h e T H F p r o d u c t s 1 1 1 - 1 5 a n d I I I - 1 7 . A l t h o u g h S h a r p l e s s d i d m e n t i o n t h e i n d u c t i v e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g e f f e c t o f t h e o x y g e n a t C — 4 m i g h t b e p r e v e n t i n g u n d e s i r e d n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g a t C - 3 o f t h e e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d 0 % ) % e e ( e p o x i d e / T H F ) O / I , ' O M B n O ' ' ' i 7 9 6 a 9 2 / 8 9 1 B n O - fl — O H H O I l l - 1 0 I l l - 1 1 0 O H 0 2 f f s n o w 7 8 3 9 4 / 9 3 B n O H O ‘ C I l l - 1 2 I l l - 1 3 Q / I , ' . O 3 J ‘ — ' \ _ P M B O i 7 8 6 3 8 9 5 / 9 0 P M B O O H H o “ I l l - 1 4 i l l - 1 5 3 ‘ 0 6 . B n O \ / ’ J , ' 0 4 i 7 9 1 8 9 / 8 7 O H H O “ . B n o 1 1 1 - 1 6 1 1 1 - 1 7 0 O H 8 1 1 0 O 5 m 8 5 H o “ B n o I l l - 1 8 1 1 1 - 1 9 0 o 9 9 , / \ / ~ . , : 3 O H B n O H 0 I l l - 2 0 I I I - 2 1 O O H 0 7 fl B r i o / m 6 8 B n O H O 1 1 1 - 2 2 1 1 1 - 2 3 T a b l e 1 1 1 - 1 : C o n v e r s i o n o f d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n 8 1 o p e r a t i n g s o f a r f r o m t h e e p o x i d e c e n t e r , o t h e r f a c t o r s c o u l d a l s o c o n t r i b u t e t o t h e g o o d e p o x i d e , h e d o e s n o t a t t e m p t s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o n l y a t C — 5 . A l t h o u g h i t i s p o s s i b l e t h a t o n l y a n i n d u c t i v e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g e f f e c t w o u l d b e r e s u l t s o b t a i n e d i n t h e T H F f o r m a t i o n w h e n a n e l e c t r b n e g a t i v e a t o m i s p r e s e n t a t C 4 o f t h e e p o x y a l c o h o l . T h e b e t t e r y i e l d s o b t a i n e d f r o m c i s v s . t r a n s s u b s t r a t e s d o e s s e e m t o fi t P a y n e ’ s e a r l i e r o b s e r v a t i o n s t h a t t h e c i s s u b s t r a t e s s h o u l d u n d e r g o m o r e f a c i l e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . I t m i g h t b e p o s s i b l e t h a t t h e s o d i u m c a t i o n c a n f o r m a c h e l a t e b e t w e e n t h e s i d e c h a i n o x y g e n a n d t h e e p o x i d e o x y g e n , p e r h a p s f a c i l i t a t i n g a g r e a t e r e x t e n t o f P a y n e r e a r r a n g e m e n t o r b l o c k i n g a p p r o a c h o f a n u c l e o p h i l e a t C - 3 . W h a t e v e r t h e c a s e , m o v i n g t h e o x y g e n a t o m t h r e e c a r b o n s a w a y f r o m t h e e p o x i d e c a r b o n t o C - 6 ( 1 1 1 - 2 0 a n d I I I - 2 2 ) g a v e a d e c r e a s e d y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t s . W h i l e t h e m a j o r i t y o f t h e s u b s t r a t e s i n T a b l e 1 1 1 - 1 u t i l i z e a b e n z y l p r o t e c t i n g g r o u p , a P M B . g r o u p w a s a l s o t o l e r a t e d . A t t e m p t s t o u t i l i z e a v a r i e t y o f s i l y l p r o t e c t i n g g r o u p s , i n c l u d i n g T M S , T B S , T I P S a n d B P S w e r e u n s u c c e s s f u l u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d n o d e s i r e d p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d . T h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e T H F r i n g s w a s a t t e m p t e d b y a n a l y s i s o f t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s b e t w e e n t h e t w o p r o t o n s a t C - 2 a n d C - 3 o f t h e T H F r i n g . T h e s i g n a l s w e r e n o t w e l l - r e s o l v e d i n C D C 1 3 , b u t c o u l d b e r e s o l v e d b y r u n n i n g t h e N M R o f t h e s a m p l e i n C 6 D 6 . H o w e v e r , t h e n o n - fi r s t o r d e r c o u p l i n g s p r e s e n t i n t h e C 3 p r o t o n m a d e i t d i f fi c u l t t o o b t a i n a c c u r a t e J v a l u e s w i t h c o m p l e t e c e r t a i n t y . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y w a s a s s i g n e d a s s h o w n i n T a b l e 1 1 1 - 1 b a s e d o n t h r e e o t h e r p i e c e s o f e v i d e n c e : 1 ) t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m o f t h e r e a c t i o n a s s h o w n i n S c h e m e I I I - 9 w o u l d y i e l d a r e l a t i v e c i s o r i e n t a t i o n b e t w e e n t h e C 2 a n d C 3 s u b s t i t u e n t s o f t h e T H F w h e n a c i s 8 2 e p o x y a l c o h o l w a s u t i l i z e d a s t h e s u b s t r a t e 2 ) a n X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e f r o m t h e r e a c t i o n o f a t r a n s 2 , 3 - a z i 1 i d i n - l - o l s u b s t r a t e t o a t r a n s - 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w a s o b t a i n e d u s i n g a s i m i l a r m e t h o d o l o g y ( s e e C h a p t e r I V ) a n d 3 ) a p r o t o n i n t h e p s e u d o e q u a t o r i a l c o n f o r m a t i o n o f t h e T H F r i n g s h o u l d b e s h i f t e d f u r t h e r d o w n fi e l d t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g p s e u d o a x i a l p r o t o n d u e t o a n i s o t r o p i c d e s h i e l d i n g f r o m e l e c t r o n s i n t h e C - C b o n d s o f t h e T H F r i n g ( F i g u r e 1 1 1 - 6 ) . T h e N M R d a t a s e e m s t o b e a r s o u t t h e o r i g i n a l s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F s . A s e c o n d i s s u e o f i m p o r t a n c e i s w h e t h e r t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n s t a l l e d i n t h e e p o x y B n O B n O a n “ ? ” 0 & 0 B u g / £ 2 ) H K ‘ E J O H o H - ) d ” 0 4 . 4 5 3 p p m 4 . 3 p p m F i g u r e I I I - 6 : P r o t o n c h e m i c a l s h i f t s f o r t h e C 3 p r o t o n o f c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s a l c o h o l s u b s t r a t e i s t r a n s f e r r e d t o t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F w i t h c o m p l e t e s t e r e o c h e m i c a l fi d e l i t y . T h u s , t h e M P A e s t e r s o f s e v e r a l o f t h e s t a r t i n g e p o x y a l c o h o l s a n d T H F p r o d u c t s w e r e p r e p a r e d a n d a n a l y z e d b y 1 H N M R t o e n s u r e t h a t r a c e m i z a t i o n o f t h e c h i r a l c e n t e r s h a d n o t o c c u r r e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e e e ’ s o f t h e s u b s t r a t e s a n d t h e p r o d u c t s w e r e e s s e n t i a l l y t h e s a m e , i n d i c a t i n g r a c e m i z a t i o n u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s w a s p r o b a b l y n o t o c c u r r i n g ( T a b l e I I I - l ) . T h e n e x t s e t o f s u b s t r a t e s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n w e r e d e s i g n e d t o t e s t o t h e r d i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s c o n t a i n i n g a v a r i e t y o f s i d e c h a i n s ( T a b l e 1 1 1 - 2 ) . E n t r i e s 1 a n d 2 i l l u s t r a t e t h a t p l a c i n g a n o x y g e n a t o m a t b o t h C - 4 a n d C - 5 s t i l l g a v e t h e d e s i r e d T H F p r o d u c t s 1 1 1 - 2 5 a n d I I I - 2 7 , a l b e i t i n l o w e r y i e l d . T h i s m a y 8 3 p a r t i a l l y d u e t o s o m e d e c o m p o s i t i o n o f t h e l a b i l e a c e t a l g r o u p . C o m p l e t e l y r e m o v i n g t h e o x y g e n a t o m f r o m t h e s i d e c h a i n o f t h e e p o x y a l c o h o l d e c r e a s e d t h e y i e l d s o f 1 1 1 - 2 9 a n d I I I - 3 1 d r a m a t i c a l l y ( e n t r i e s 3 a n d 4 ) . T h e s e r e s u l t s m i r r o r r e s u l t s r e p o r t e d b y S h a r p l e s s a n d c o - w o r k e r s w h o f o u n d c o m p e t i n g n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t o t h e r c a r b o n s o f t h e e p o x i d e i n a d d i t i o n t o t h e d e s i r e d C - l a t t a c k v i a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w h e n n o o x y g e n a t o m w a s 2 3 A t t e m p t s w e r e m a d e t o c i r c u m v e n t t h i s p r e s e n t a t C 4 o f t h e e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e . l o s s o f s e l e c t i v i t y b y p e r f o r m i n g a s l o w a d d i t i o n o f t h e y l i d e t o a s o l u t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l i n D M S O , b u t t h i s d i d n o t i n c r e a s e t h e y i e l d . S u b s t r a t e s c o n t a i n i n g g r o u p s t h a t e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d ( ° / o ) 0 + 0 ‘ > < ° j / < L ° ° 0 O H 6 1 I l l - 2 4 H O I l l - 2 5 0 + 0 2 O O H O O > < O 5 5 " " 2 6 H 0 1 1 1 - 2 7 0 O 3 M L W 3 8 H O I l l - 2 8 O H 1 1 1 - 2 9 0 4 / \ / \ / < ( l ) / \ W 1 7 O H ‘ 9 H O I I I - 3 0 I l l - 3 1 P h 0 O s ” ( q u U 2 , H O I l l - 3 2 I l l - 3 3 T a b l e 1 1 1 - 2 : Y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a s e r i e s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s t o 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s 8 4 d i f f m i g h t p o t e n t i a l l y a c t i v a t e a p o s i t i o n t o w a r d s n u c l e o p h i l i c a t t a c k w e r e a l s o p r o b l e m a t i c , a s i n e n t r y 5 , w h e r e a p h e n y l g r o u p a c t i v a t e s t h e b e n z y l i c p o s i t i o n a s i n t h e c o n v e r s i o n o f 1 1 1 - 3 2 t o I I I - 3 3 . I n f a c t , i n t e r m o l e c u l a r r i n g - o p e n i n g a t 0 3 b y t h e y l i d e c o m p e t e d v e r y e f f e c t i v e l y w i t h t h e i n t r a m o l e c u l a r P a y n e r e a r r a n g e m e n t , l e a d i n g t o a 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n a s t h e m a j o r p r o d u c t . T h e fi n a l s e t o f s u b s t r a t e s t o b e s c r e e n e d u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O w e r e a s e r i e s o f 2 , 2 , 3 — a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s . T h e s e s u b s t r a t e s w e r e e x p e c t e d t o b e p r o b l e m a t i c d u e t o t h e t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y o f t h e s t a r t i n g e p o x i d e a s w e l l a s t h e d i f fi c u l t y o f i n d u c i n g a t e r t i a r y a l c o h o l t o u n d e r g o c y c l i z a t i o n t o t h e T H F . R e s u l t s a r e i l l u s t r a t e d i n T a b l e I I I - 3 . T h e f u s e d e p o x y a l c o h o l I I I - 3 4 ( e n t r y 1 ) g a v e a b e t t e r y i e l d o f T H F p r o d u c t I I I - 3 5 t h a n w o u l d n o r m a l l y b e e x p e c t e d d u e t o t h e r e l i e f o f s t r a i n i n v o l v e d i n t r a n s f o r m i n g t h e f u s e d r i n g s y s t e m i n t o a s p i r o r i n g s y s t e m . S o m e p r o b l e m s w e r e i n i t i a l l y e n c o u n t e r e d i n g e t t i n g t h e r e a c t i o n t o g o t o c o m p l e t i o n , ( b u t e v e n t u a l l y a g o o d y i e l d o f t h e T H F w a s o b t a i n e d u s i n g a l a r g e e x c e s s o f y l i d e . I t h a s b e e n p r e v i o u s l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e e q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n o f 1 1 1 - 3 4 a n d t h e c o r r e s p o n d i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l i s a p p r o x i m a t e l y 2 : 1 i n f a v o r o f t h e m o r e s u b s t i t u t e d e p o x i d e . 3 9 O b v i o u s l y e n o u g h o f t h e s p i r o e p o x i d e i s g e n e r a t e d t o m a k e T H F f o r m a t i o n f a c i l e . A n o t h e r n i c e f e a t u r e o f 1 1 1 - 3 4 i s t h a t i t c o n t a i n s a n a d d i t i o n a l c h i r a l c e n t e r t h a t s e r v e s a s a n i n t e r n a l c h e c k o f r a c e m i z a t i o n o f t h e e p o x i d e c h i r a l c e n t e r . F o r t u n a t e l y , o n l y o n e d i a s t e r e o m e r o f t h e p r o d u c t I I I - 3 5 w a s o b s e r v e d . N o n e o f t h e r e m a i n i n g t r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y — 1 - o l s u b s t r a t e s ( e n t r i e s 2 - 5 ) g a v e s y n t h e t i c a l l y u s e f u l a m o u n t s o f p r o d u c t , e i t h e r d u e t o p o o r P a y n e r e a r r a n g e m e n t o r d i f fi c u l t y i n c y c l i z i n g t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s t o t h e t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t s . 8 5 e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d ( % ) a s a r y l g r o u p s ) w e r e n o t e f f e c t i v e i n t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n . O H : H O I I I - 3 6 I l l - 3 7 3 . . “ € 3 7 , B n O B n O \ / < ] / \ O H ‘ 2 0 H o ‘ { I l l - 3 8 I I I - 3 9 4 0 O B n O B n O : O H \ 3 1 M 8 H G M e I l l - 4 0 I l l - 4 1 O 5 0 M ” 0 9 2 1 O H I I I - 4 2 I l l - 4 3 T a b l e 1 1 1 - 3 : C o n v e r s i o n o f 2 , 2 , 3 - a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s t o t r i s u b s t i t u t e d T H F s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n I n c o n c l u s i o n , a n e w m e t h o d w a s d e v e l o p e d f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d T H F r i n g s . T h e s t e r e o c h e m i s t r y t h a t i s s e t b y t h e a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n i s t r a n s l a t e d f u l l y t o t h e fi n a l p r o d u c t . S i n c e i t i s r e l a t i v e l y s i m p l e t o o b t a i n 2 , 3 - e p o x y - a l c o h o l s i n h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s v i a t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n , t h i s c a n b e a p o w e r f u l m e t h o d o l o g y f o r g a i n i n g e n t r y i n t o t h e s y n t h e s i s o f T H F r i n g s w i t h s t e r e o d e fi n e d s u b s t i t u e n t s . H o w e v e r , t h e m e t h o d w a s l i m i t e d t o c e r t a i n t y p e s o f s u b s t r a t e s . T r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y — 1 - o l s a n d e p o x y a l c o h o l s b e a r i n g a c t i v a t i n g g r o u p s a t C 3 ( s u c h 8 6 F u t u r e w o r k s h o u l d f o c u s o n m e t h o d s t o e x p a n d t h e s u b s t r a t e s c o p e , b e t t e r w a y s o f c o n t r o l l i n g r e g i o s e l e c t i v i t y o f y l i d e a t t a c k , i n c r e a s i n g t h e e x t e n t o f s u b s t i t u t i o n b y v a r y i n g g r o u p s o n t h e e p o x i d e a n d y l i d e , a n d u s i n g t h i s m e t h o d o l o g y i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n . S o m e o f t h e s e i s s u e s w i l l b e b r i e fl y d i s c u s s e d i n t h e f o l l o w i n g s e c t i o n s . 5 . M i c r o w a v e r e a c t i o n s a n d c o u n t e r i o n i n fl u e n c e P o s s i b l e c o u n t e r i o n i n fl u e n c e i n t h e c o n v e r s i o n o f I I I - 1 0 t o I I I - 1 1 w a s i n v e s t i g a t e d w i t h u s i n g L i , N a , a n d K s a l t s . T h e i s o l a t e d y i e l d s o f 1 1 1 - 1 1 w i t h L i H M D S , N a H M D S , a n d K H M D S a s b a s e s w e r e 5 9 % , 9 2 % , a n d 8 2 % , r e s p e c t i v e l y . A s i m p l e m i c r o w a v e e x p e r i m e n t w a s a l s o p e r f o r m e d t o d e t e r m i n e i f t h e r e a c t i o n t i m e c o u l d b e g r e a t l y r e d u c e d . M i c r o w a v e - a s s i s t e d c o n v e r s i o n o f I I I - 1 0 t o I I I - 1 1 w i t h N a H M D S a s t h e b a s e i n D M S O g r e a t l y r e d u c e d t h e r e a c t i o n t i m e ( 3 0 p u l s e s , 1 5 s e c o n d / p u l s e ) w h i l e m a i n t a i n i n g a h i g h y i e l d o f p r o d u c t ( 9 1 % y i e l d o f I I I - 1 1 ) . C . E x p a n s i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e u s i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s a s s u b s t r a t e s O n e o f t h e m a j o r l i m i t a t i o n s o f t h e m e t h o d o l o g y d e s c r i b e d i n S e c t i o n B i s t h e i n a b i l i t y t o u s e s i m p l e a l k y l - s u b s t i t u t e d o r t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s . H o w e v e r , i n t h e o r y , a n y f r e e h y d r o x y l g r o u p s h o u l d b e a b l e t o f o r m a T H F r i n g , w i t h o r w i t h o u t t h e u s e o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . S h a r p l e s s h a s s h o w n t h a t 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s c a n b e s y n t h e s i z e d f r o m 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s a c c o r d i n g t o t h e s e q u e n c e i l l u s t r a t e d i n S c h e m e I I I - 1 0 . 2 3 b A m o r e r e c e n t s y n t h e s i s o f 1 , 2 - e p o x y — 3 - o l s i n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m f r o m u n s a t u r a t e d k e t o n e s h a s b e e n r e p o r t e d b y W a l s h a n d c o — w o r k e r s . 4 0 T h e s e q u e n c e i n v o l v e s a n a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f t h e u n s a t u r a t e d k e t o n e t o t h e a l l y l i c a l c o h o l u s i n g a c h i r a l z i n c c a t a l y s t , f o l l o w e d b y a d i a s t e r e o s e l e c t i v e e p o x i d a t i o n o f t h e a l k e n e . T h i s m e t h o d w a s n o t u s e d t o g e n e r a t e s u b s t r a t e s f o r o u r s t u d i e s , b u t s h o u l d b e a v a l u a b l e m e t h o d f o r t h e g e n e r a t i o n o f 8 7 p r e c u r s o r s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e l i n g e x p a n s i o n . 1 ) H C I O 4 , T H F I H Z O O H O R / Q A O H 2 ) M 3 0 _ — r R 3 ) K 2 0 0 3 , s o l v e n t 0 S c h e m e I I I - 1 0 : S h a r p l e s s ’ m e t h o d f o r c o n v e r t i n g 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s i n t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s T h e 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s g e n e r a t e d u s i n g S h a r p l e s s ’ m e t h o d o l o g y w e r e s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d n B u L i i n T H F ( T a b l e I I I - 4 ) . I t w a s n e c e s s a r y t o u s e a d i f f e r e n t s o l v e n t a n d a d i f f e r e n t c o u n t e r i o n a s c o m p a r e d t o t h e g e n e r a t i o n o f t h e y l i d e u s i n g N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e i n D M S O , o t h e r w i s e , P a y n e r e a r r a n g e m e n t b a c k t o t h e e n t r y s u b s t r a t e 0 p r o d u c t y i e l d ( % ) p H \ s o 1 M 5 1 % 0 H O I l l - 4 4 I l l - 4 5 O O H 2 c f 0 3 ' O H . 0 I l l - 4 6 I l l - 4 7 3 O O H H O 0 5 6 ° / / 4 / 4 ° I l l - 4 8 I l l - 4 9 O O ” o 5 3 % 4 O “ O H I l l - 5 0 I l l - 5 1 T a b l e 1 1 1 - 4 : C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s t o 2 . 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n 8 8 u n d e s i r e d 2 , 3 - e p o x y - l - o l w o u l d o c c u r . A s p r e v i o u s l y r e p o r t e d b y o t h e r w o r k e r s , i n c l u d i n g P a y n e a n d R a y n e r , T H F i s n o t a n e f f e c t i v e s o l v e n t f o r t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t u n l e s s c e r t a i n a d d i t i v e s ( m a i n l y L i C l ) a r e u s e d . 4 1 H o w e v e r , t h e r e a c t i o n c o u l d b e p e r f o r m e d i n e i t h e r D M S O u s i n g y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d N a H o r i n T H F u s i n g y l i d e g e n e r a t e d w i t h n B u L i a s t h e b a s e f o r c e r t a i n s u b s t r a t e s . F o r e x a m p l e , I I I - 4 6 u n d e r w e n t t h e d e s i r e d r e a c t i o n i n 5 5 % y i e l d i n T H F a n d 5 6 % i n D M S O . P r e s u m a b l y , t h e y l i d e a t t a c k c o m p e t e s v e r y f a v o r a b l y w i t h t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t b a c k t o t h e m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e e p o x y a l c o h o l . I t m a y b e t h a t t h e m a j o r d i a s t e r e o m e r o f I I I - 4 6 p r e s e n t i n t h e 2 : 1 m i x t u r e d o e s n o t a l l o w f o r b a c k s i d e a t t a c k o f t h e a l k o x i d e o n t h e e p o x i d e . I n c o n t r a s t , t h e u s e o f s o l v e n t d i d h a v e a n i m p a c t o n t h e s u c c e s s o f t h e c o n v e r s i o n o f 1 1 1 - 5 0 t o t h e p r o d u c t 1 1 1 - 5 1 . T h e r e a c t i o n w a s m o d e r a t e l y s u c c e s s f u l i n T H F , b u t g a v e o n l y a n 1 8 % y i e l d o f p r o d u c t i n D M S O , a l o n g w i t h 2 1 % o f a b y - p r o d u c t a l l y l i c a l c o h o l r e s u l t i n g f r o m b a s e - m e d i a t e d S N 2 ’ r i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x i d e . I t a p p e a r s t h a t P a y n e r e a r r a n g e m e n t b a c k t o t h e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e ( a n d u n r e a c t i v e ) t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l i s f a c i l e f o r t h i s s u b s t r a t e . F i n a l l y , t h e r e a c t i o n o f I I I - 4 4 ( t h e P a y n e r e a r r a n g e d v e r s i o n o f I I I - 3 6 , 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , a l t h o u g h o n l y o n e i s s h o w n i n T a b l e I I I - 4 f o r c l a r i t y ) i n T H F y i e l d e d 1 1 1 - 4 5 i n a 5 1 % y i e l d , m u c h b e t t e r t h a n t h e r e a c t i o n o f I I I - 3 6 i n D M S O , w h i c h r e q u i r e d a P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d g a v e o n l y a 1 4 % y i e l d o f I I I - 4 5 . T h u s , i t w a s d e m o n s t r a t e d t h a t i n c e r t a i n i n s t a n c e s , 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s u b s t r a t e s c o u l d b e u s e d t o c i r c u m v e n t s o m e o f t h e p r o b l e m s e n c o u n t e r e d w i t h t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 2 , 3 - a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s . F u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e s e r e a c t i o n s 8 9 s h o u l d f o c u s o n d i f f e r e n t s o l v e n t s , a s w e l l a s g e n e r a t i n g t h e y l i d e c o n t a i n i n g s o d i u m a n d p o t a s s i u m c a t i o n s t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o n t h e r e a c t i o n y i e l d . D . T h e u s e o f T H F a s t h e s o l v e n t f o r v a r i o u s y l i d e - m e d i a t e d r e a c t i o n s 1 . U s e o f T H F f o r t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n 4 I n i t i a l o b s e r v a t i o n s b y P a y n e i n d i c a t e d t h a t t r e a t m e n t o f a 2 , 3 - e p o x y — 1 - o l w i t h N a H i n T H F i n d u c e d o n l y a n e g l i g i b l e a m o u n t o f P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o t h e 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l . P r e s u m a b l y , t h e t i g h t i o n p a i r e d f o r m e d b y t h e a l k o x i d e a n d t h e s o d i u m c a t i o n i n T H F d o e s n o t p e r m i t t h e i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k o f t h e e p o x i d e . I n 1 9 9 7 , R a y n e r a n d c o - w o r k e r s f o u n d t h a t a v a r i e t y o f c o m p o u n d s c o u l d b e a d d e d t o t h e a l k o x i d e o f a 2 , 3 - e p o x y — l - o l t o i n d u c e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n T H F a s t h e s o l v e n t . 4 1 T h e m o s t e f f e c t i v e a d d i t i v e w a s f o u n d t o b e d r y L i C l . T h e i m p e t u s f o r o u r a t t e m p t s t o c h a n g e t h e s o l v e n t w a s t h e h o p e t h a t a p p r o p r i a t e c o n d i t i o n s m i g h t b e f o u n d t h a t a l l o w e d d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o b e u s e d a s t h e y l i d e s o u r c e . T h e u s e o f s u l f o n i u m s a l t s i n s t e a d o f s u l f o x o n i u m s a l t s w o u l d a l l o w f o r m o r e f a c i l e p r e p a r a t i o n o f s u b s t i t u t e d y l i d e s s u i t a b l e f o r o b t a i n i n g 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s , a s w i l l b e d i s c u s s e d i n t h e f o l l o w i n g s e c t i o n . H o w e v e r , a s s h O w n i n S c h e m e I I I - l l , t r e a t m e n t o f I I I - 5 2 w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d n B u L i i n T H F i n t h e p r e s e n c e o f L i C l g a v e t h e t r a n s 2 , 3 — d i s u b s t i t u t e d T H F a s t h e s o l e p r o d u c t i n 5 2 % y i e l d . - - o B n 0 \ / < ( 1 : M e 3 S O I , n B u L i , L l C l : B n O / X j . 0 0 ° ‘ \ O H T H F , 7 8 C 1 0 r t , 5 2 / H O I I I - 5 2 m _ 5 3 S c h e m e I I I - l l : A t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l i n T H F u s i n g L i C l a s a n a d d i t i v e 9 O T o d e t s h o w n i n e F r m i n e i f i g u r e I I I t - h 7 e L i C w a s l r w e p a e s a e e s s d e w n i t t i a l t h o u f t o r t h h t e e L r e v e r s a l o f s t i C l a d d i t i v e . e O r d e d o l c h e y , t m t i h s e r r y , t h e s u l t o n e w r a e s a c t t h i e A p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h i s u n e x p e c t e d r e v e r s a l o f s t e r e o c h e m i s t r y i s s h o w n i n F i g u r e 1 1 1 - 7 . T h e c h l o r i d e a n i o n o f t h e a d d i t i v e L i C l c o u l d a t t a c k C 2 o f t h e 2 , 3 - e p o x y - l - 0 1 , w h i c h c o u l d b e f o l l o w e d b y e x p u l s i o n o f t h e c h l o r i d e b y t h e t e r m i n a l a l k o x i d e i o n t o y i e l d a n e f f e c t i v e i n v e r s i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y a t w h a t b e c o m e s t h e C 3 o f t h e T H F . T h i s u n h i n d e r e d e p o x i d e t h e n u n d e r g o e s a t t a c k b y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e t o ' e v e n t u a l l y g e n e r a t e t h e T H F p r o d u c t I I I - 5 3 , a l b e i t a s t h e t r a n s d i a s t e r e o m e r , r a t h e r t h a n t h e e x p e c t e d c i s . A n a l o g o u s a t t a c k o f t h e c h l o r i d e i o n a t C 3 o f t h e 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l [ I I - 5 2 c o u l d o n l y r e v e r t t o s t a r t i n g m a t e r i a l w i t h n o c h a n g e i n t h e s t e r e o c h e m i s t r y , t h u s , a l t h o u g h C 3 a t t a c k o f t h e e p o x y a l c o h o l m a y o c c u r , i t w o u l d s i m p l y r e v e r t t o s t a r t i n g m a t e r i a l u p o n i n t r a m o l e c u l a r r i n g c l o s u r e b a c k t o t h e e p o x i d e . O n t h e o t h e r h a n d , d i r e c t P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d s u b s e q u e n t y l i d e a t t a c k w o u l d h a v e b e e n e x p e c t e d t o g i v e t h e c i s t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t . _ _ > B O 0 9 C I B n O \ / . \ D B n O \ / < ( 1 : ) O e T H F n ‘ 3 9 — — > 0 s o ) I l l - 5 2 2 o 0 9 W 0 M A G " _ D M S O . ~ — — > B n O : é \ I H O 3 0 9 I l l - 5 3 F i g u r e I I I - 7 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r r e v e r s a l o f s t e r e o c h e m i s t r y u s i n g L i C l a s a n a d d i t i v e i n t h e a t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n T H F 9 1 b H A _ _ _ o e — b - o 0 ) l 0 6 3 s 6 B n O B n O — - — — — — > B n O 1 1 " a T H F “ J _ ’ _ 0 / W a 0 “ 3 G e - 1 4 : I l l - 5 2 l 2 0 " _ ~ D M S O . ~ — — — 7 > B n O : 6 \ H O 3 0 9 I l l - 5 3 F i g u r e I I I - 8 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r r e v e r s a l o f s t e r e o c h e m i s t r y u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n t h e a t t e m p t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n T H F s a m e , i m p l y i n g t h a t t h e y l i d e a d d i t i o n c a n a l s o b e r e v e r s i b l e . I f y l i d e a t t a c k o c c u r s a t C 2 , 4 - e x 0 ‘ l e t c y c l i z a t i o n t o g i v e t h e o x e t a n e m i g h t h a v e b e e n e x p e c t e d t o o c c u r ( F i g u r e I I I - 8 ) . H o w e v e r , r e v e r s i b i l i t y o f y l i d e a d d i t i o n t o fi n a l l y g i v e t h e T H F p r o d u c t a p p e a r s t o b e a m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y f a v o r a b l e p r o c e s s t h a n f o r m a t i o n o f t h e o x e t a n e a f t e r a t t a c k o f t h e y l i d e a t C 2 o f I I I - 5 2 . I t w a s t h o u g h t t h a t a r e v e r s a l o f t h e s t e r e o c h e m i s t r y f r o m a t r a n s e p o x y a l c o h o l t o a c i s 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F c o u l d b e u s e f u l i n t h a t t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n o f t r a n s a l l y l i c a l c o h o l s g i v e s h i g h e r e e ’ s t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g c i s a l l y l i c a l c o h o l s . H o w e v e r , a t t e m p t s t o p r e p a r e t h e c i s a n a l o g u e o f 1 1 1 - 5 3 f r o m t h e t r a i n s a n a l o g u e I I I - 5 2 w e r e n o t s u c c e s s f u l , g i v i n g o n l y a m e s s y m i x t u r e o f p r o d u c t s . S t e r i c e f f e c t s a r e b e l i e v e d t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h e p o o r r e s u l t , i n t h a t a n u c l e o p h i l e c a n n o t a p p r o a c h t h e t r a n s e p o x y a l c o h o l w i t h o u t b e i n g i m p e d e d b y o n e o r t h e o t h e r o f t h e R g r o u p s a t C 2 a n d C 3 . T h e l a c k o f n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( a n e v e n m o r e r e a c t i v e a n d l e s s s t e r i c a l l y h i n d e r e d y l i d e t h a n 9 2 d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ) o n a t r a n s e p o x i d e h a s b e e n n o t e d i n t h e l i t e r a t u r e b y o t h e r r e s e a r c h e r s , s o i t i s p e r h a p s n o t s u r p r i s i n g t h a t t h i s e x p e r i m e n t w a s u n s u c c e s s f u l . S e v e r a l o t h e r c o n d i t i o n s w e r e a t t e m p t e d t o u s e T H F a s t h e s o l v e n t f o r t h e t e t r a h y d r o f u r a n f o r m a t i o n t o n o a v a i l . A d d i t i o n a l l y , n o c o n d i t i o n s c o u l d b e f o u n d u s i n g s u l f o n i u m y l i d e s t h a t g a v e T H F p r o d u c t s i n s t e a d o f a l l y l i c a l c o h o l s . T h e a l l y l i c a l c o h o l p r o d u c t s r e s u l t e d f r o m a b a s e - m e d i a t e d e l i m i n a t i o n o f d i m e t h y l s u l fi d e i n s t e a d o f t h e d e s i r e d c y c l i z a t i o n . T h u s , i t a p p e a r s t h a t i t i s n e c e s s a r y t o u s e a h i g h l y p o l a r a p r o t i c s o l v e n t s y s t e m , a s w e l l a s a s t a b i l i z e d y l i d e f o r s u c c e s s f u l r e s u l t s . ‘ 2 . T h e u s e o f T H F a s t h e s o l v e n t i n t h e s y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d T H F s I t w a s n o t e d i n S e c t i o n B , p a r t 4 ( s e e T a b l e I I I - 2 ) t h a t t h e c o n v e r s i o n o f I I I - 3 2 t o t h e T H F I I I - 3 3 b y u s i n g t h e t a n d e m P a y n e r e a r r a n g e m e n t / y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n m e t h o d o l o g y g a v e o n l y a m i n o r ( 2 0 % ) a m o u n t o f t h e d e s i r e d 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n . T h e m a j o r p r o d u c t w a s t h e 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d T H F , f o r m e d b y d i r e c t a t t a c k o f t h e y l i d e a t t h e a c t i v a t e d b e n z y l i c p o s i t i o n ( S c h e m e I I I - 1 2 ) . O ( a “ i / ; " \ 0 A r m O H A r / \ ; / \ O e — — — > D T H F 6 9 A r “ ’ O H S c h e m e I I I - 1 2 : S y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n ‘ T h e u s e o f T H F a s t h e s o l v e n t s h o u l d i n c r e a s e t h e y i e l d o f t h e 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p r o d u c t , a s P a y n e r e a r r a n g e m e n t s h o u l d n o t b e a n i s s u e . T w o e x a m p l e s a r e s h o w n i n T a b l e 1 1 1 - 5 . R e a c t i o n o p t i m i z a t i o n c o u l d f o c u s o n g e n e r a t i n g t h e y l i d e w i t h d i f f e r e n t b a s e s a n d s t u d y i n g t h e e f f e c t o f c o n c e n t r a t i o n a n d r e a c t i o n t e m p e r a t u r e o n t h e y i e l d . T h e 9 3 e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d ( % ) o O 1 P h / q / \ O H P H ; " ’ 0 H 5 1 A : I l l - 3 2 I l l - 5 4 l 0 ° 0 2 W 0 ” I 5 - . 3 3 % M e _ - — - . N ‘ 0 H I n M e ' 5 5 I l l - 5 6 T a b l e 1 1 1 - 5 : 3 , 4 — D i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t s o b t a i n e d v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s u b s t r a t e s c o p e c o u l d a l s o b e i n c r e a s e d b y e x a m i n i n g a r o m a t i c g r o u p s w i t h d i f f e r i n g e l e c t r o n i c s , a s w e l l a s s c r e e n i n g o t h e r e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o r g r o u p s t h a t m a y a c t i v a t e t h e C 3 p o s i t i o n o f t h e 2 , 3 - e p o x y - l - o l t o w a r d s n u c l e o p h i l i c a t t a c k . I n a d d i t i o n , w h i l e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a n y l i d e o n a t r a n s e p o x i d e s c a n b e d i f fi c u l t , i n a p p e a r s t h e p r e s e n c e o f a g r o u p s u c h a s a r y l o r v i n y l a l l o w s t h e r e a c t i o n t o o c c u r . I t m a y b e u s e f u l t o a t t e m p t t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s ( t o y i e l d 3 , 4 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s ) o r s u b s t r a t e s b e a r i n g a s e c o n d a r y a l k o x i d e n u c l e o p h i l e f o r r i n g c l o s u r e ( t o y i e l d 2 , 3 , 4 — t r i s u b s t i t u t e d T H F s ) . E . T h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s t o a c c e s s 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s 1 . S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d y l i d e s W h i l e t h e u s e o f t h e i n e x p e n s i v e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w o r k e d w e l l f o r p a r t i c u l a r e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e s , t h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s w o u l d ‘ a l l o w f o r f u r t h e r d i r e c t f u n c t i o n a l i z a t i o n a t C 5 o f t h e T H F r i n g ( S c h e m e I l l - 1 3 ) . T h i s w o u l d r e q u i r e t h e s y n t h e s i s o f t h e a p p r o p r i a t e s u l f o n i u m o r s u l f o x o n i u m s a l t s . M u c h e f f o r t w a s i n v e s t e d i n t r y i n g t o u s e t r i a l k y l s u l f o n i u m y l i d e s i n t h e c y c l i z a t i o n c h e m i s t r y , a s t h e s e s a l t s a r e e a s y t o p r e p a r e v i a a l k y l a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g s u l fi d e s w i t h t h e a p p r o p r i a t e a l k y l a t i n g 9 4 I l l - 5 m 4 ; ’ ) O a g e n t . H o w e v e r , a s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d , e l i m i n a t i o n p r o d u c t s ( a l l y l i c a l c o h o l s ) w e r e t h e o n l y p r o d u c t s t h a t c o u l d b e i s o l a t e d . T h u s , a t t e n t i o n w a s f o c u s e d o n t h e p r e p a r a t i o n o f t r i a l k y l s u l f o x o n i u m s a l t s . T r a n s f e r o f a n a l k y l g r o u p o t h e r t h a n a m e t h y l e n e g r o u p r e q u i r e s t h a t t h e s u l f o x o n i u m s a l t p r e c u r s o r e i t h e r b e s u b s t i t u t e d w i t h a l l t h e s a m e R g r o u p s , o r c o n t a i n t w o g r o u p s t h a t d o n o t c o n t a i n o r p r o t o n s ( f o r e x a m p l e , a p h e n y l g r o u p ) s o t h a t m i x t u r e s o f p r o d u c t s d o n o t r e s u l t . S u b s t i t u e n t s s u c h a s p h e n y l g r o u p s c o u l d s e r v e a s p l a c e h o l d e r s i n t h e y l i d e , w h i l e t h e d e s i r e d a l k y l g r o u p i s t r a n s f e r r e d t o t h e e p o x y a l c o h o l . 9 b a s e Q _ P a y n e r e a r r a n g e m e n t G O 0 ) . ~ ’ . _ _ _ _ > . ~ " A ’ 0 - v / ' _ < l I l l - 7 R R O H R / — \ — o e a 3 6 o o R ' 8 2 R ' ( 0 7 W 5 - e x o t e t " ' " e I , - . — R 2 < — R W \ 2 ' - : R . H 0 D M S O 0 3 R 1 m - s e I l l - 5 7 S c h e m e I I I - 1 3 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n u s i n g s u b s t i t u t e d y l i d e s S e v e r a l y l i d e s t a r g e t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s a r e i l l u s t r a t e d i n F i g u r e I I I - 9 . 4 2 T h e s y n t h e s i s o f 1 1 1 - 5 9 w a s a t t e m p t e d fi r s t , w h e r e a l l t h r e e a l k y l g r o u p s a r e i d e n t i c a l e t h y l s . A s o n e m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e i n v o l v e s t h e a l k y l a t i o n o f D M S O w i t h m e t h y l i o d i d e , t h e a n a l o g o u s p r e p a r a t i o n o f a n i o d i d e s a l t o f I I I - 5 9 w a s a t t e m p t e d v i a a l k y l a t i o n o f d i e t h y l s u l f o n e w i t h e t h y l i o d i d e i n t h e p r e s e n c e o f a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f s i l v e r t e t r a fl u o r o b o r a t e . 4 3 U n f o r t u n a t e l y , t h i s 9 5 w a s u n s u c c e s s f u l , a n d f u r t h e r a t t e m p t s t o a l k y l a t e o t h e r s u l f o n e s w i t h v a r i o u s a l k y l a t i n g a g e n t s a l s o f a i l e d . 0 l i 0 0 l l A 5 9 w e ; a d i o s . t ; . . . . _ d 9 0 1 0 4 P h B F 4 S t e 1 5 9 s o 5 1 6 2 Q / S V C I > V 0 I G ( 9 g S F i g u r e I I I - 9 : P o s s i b l e y l i d e s f o r t h e g e n e r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s v i a a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n A n o t h e r p o s s i b i l i t y f o r p r e p a r i n g t r i a l k y l s u l f o x o n i u m s a l t s i s t h e o x i d a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o n i u m s a l t ( e a s i l y g e n e r a t e d b y r e a c t i o n o f t h e s u l fi d e w i t h a v a r i e t y o f a l k y l a t i n g r e a g e n t s ) t o t h e s u l f o x o n i u m s a l t . H o w e v e r , t h e p o s i t i v e c h a r g e o n t h e s u l f u r a t o m r e n d e r s t r a d i t i o n a l e l e c t r o p h i l i c o x i d i z i n g a g e n t s s u c h a s p e r o x i d e s u s e l e s s f o r o x i d a t i o n o f t h e s u l f o n i u m s a l t . T r e a t m e n t o f m C P B A w i t h a s t r o n g b a s e h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t o g e n e r a t e a n u c l e o p h i l i c o x i d i z i n g a g e n t t h a t c a n b e u s e d t o e f f e c t i v e l y o x i d i z e a s u l f o n i u m s a l t t o a s u l f o x o n i u m s a l t . 4 4 A s c r e e n o f d i f f e r e n t b a s e s a n d r a t i o s o f m C P B A w a s p e r f o r m e d a n d t h e b e s t c o n d i t i o n s i n v o l v e d t h e u s e o f 1 0 m m o l o f t r i e t h y l s u l f o n i u m p e r c h l o r a t e i n 2 0 0 m L o f a 0 . 3 M s o l u t i o n o f N a O H a n d 6 . 0 e q o f m C P B A , y i e l d i n g I I I - 5 9 i n 8 2 % y i e l d . T h e r e m a i n i n g y l i d e p r e c u r s o r s I I I - 6 0 t h r o u g h I I I - 6 5 w e r e p r e p a r e d a c c o r d i n g t o 6 b l i t e r a t u r e - r e p o r t e d p r o c e d u r e s . 1 2 . T h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s i n t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s 9 6 F . C o n c l u s i o n s T h e p r e p a r a t i o n o f t h e y l i d e o f I I I - 5 9 w a s e f f e c t e d i n D M S O u s i n g N a H a s t h e b a s e . H o w e v e r , u p o n a d d i t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 1 0 , n o d e s i r e d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F c o u l d n o t b e f o r m e d c l e a n l y . I t a p p e a r e d t h a t t h e y l i d e b e h a v e d a s a b a s e r a t h e r t h a n a n u c l e o p h i l e , a n d e l i m i n a t i o n o c c u r r e d t o g i v e m i x t u r e s o f a l k e n e p r o d u c t s . T h e s a m e w a s t r u e f o r t h e u s e o f 1 1 1 - 6 0 . S e v e r a l o t h e r y l i d e s ( f r o m p r e c u r s o r s I I I - 6 1 t h r o u g h I I I - 6 5 ) w e r e a t t e m p t e d , b u t w e r e n o t s u c c e s s f u l . H o w e v e r , t h e s e y l i d e s m a y w a r r a n t f u r t h e r r e s e a r c h , a s m a n i p u l a t i o n o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s m a y e v e n t u a l l y l e a d t o s u c c e s s f u l r e s u l t s . A s e r i e s o f l e s s h i n d e r e d y l i d e s c o n t a i n i n g s m a l l p l a c e h o l d e r s , s u c h a s c y c l o p r o p y l g r o u p s , m a y a l l o w f o r m o r e f a c i l e r e a c t i o n . I f t h i s t r a n s f e r c a n b e a c c o m p l i s h e d , a s e r i e s o f c h i r a l y l i d e p r e c u r s o r s c o u l d b e p r e p a r e d i n t h e h o p e s o f o b t a i n i n g e n a n t i o s e l e c t i v e i n s t a l l a t i o n o f t h e a l k y l g r o u p a t C - 5 o f t h e T H F , a l t h o u g h i t i s d o u b t f u l t h a t t h i s w o u l d p r o v e f r u i t f u l . B e t t e r l u c k w a s o b t a i n e d u s i n g a “ p r e - P a y n e r e a r r a n g e d ” s u b s t r a t e , a s s h o w n i n S c h e m e I I I - l 4 . S t i l l , t h e m a j o r p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d v i a e l i m i n a t i o n t o f o r m a m i x t u r e 0 . 0 \ — § = \ 0 . ” C E 2 C O W > o 0 ” D M S O I l l - 4 6 I l l - 6 6 S c h e m e I I I - 1 4 : S y n t h e s i s o f a 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F u s i n g a s u b s t i t u t e d y l i d e o f a l l y l i c a l c o h o l s . T h e d e s i r e d I I I - 6 6 w a s o b t a i n e d i n 1 7 % y i e l d . F u r t h e r s c r e e n i n g o f r e a c t i o n s o l v e n t s ( f o r e x a m p l e , T H F u s i n g 1 , 2 - e p o x y — 3 - o l s ) a n d c o n d i t i o n s m a y e v e n t u a l l y y i e l d a s y n t h e t i c a l l y u s e f u l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s , a l b e i t a s m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s a t C 5 . 9 7 I n c l o s i n g , t h e y l i d e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s u s e d s u c c e s s f u l l y f o r a t a n d e m P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a s e r i e s o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o a s e r i e s o f d i s u b s t i t u t e d T H F s b e a r i n g a h y d r o x y l g r o u p a t C 3 o f t h e p r o d u c t . T h e c h i r a l i t y i n s t a l l e d i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l c o u l d b e t r a n s f e r r e d s u c c e s s f u l l y t o t h e p r o d u c t W i t h m i r n i n a l e r o s i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y . S u b s t r a t e s c o p e w a s s o m e w h a t l i m i t e d , s o e f f o r t s w e r e u n d e r t a k e n t o u s e 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s d i r e c t l y i n t h e r e a c t i o n , w h i c h p r o v e d s u c c e s s f u l . A t t e m p t s t o f u r t h e r e x p a n d t h e r e a c t i o n t o t h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s t o g e n e r a t e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F s h a v e t h u s n o t b e e n p a r t i c u l a r l y s u c c e s s f u l . G . E x p e r i m e n t a l 1 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s u b s t r a t e s G e n e r a l P r o c e d u r e s : A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . ‘ M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d . s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ? “ 5 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i fi e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e n r i e a l s ” . 4 5 ‘ H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - S O O N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d 9 8 r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 8 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) ; S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 8 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 3 . 3 0 p p m f o r C D C l 3 , ( C D 3 ) 2 8 0 , C 6 D 6 a n d C D 3 0 1 ) r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h a c a p i l l a r y A l t e c h S E - 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e I - I P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s I - I P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F I ‘ - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , K M n O 4 a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 p m ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e d e s c r i b e d i n a p a p e r b y S h a r p l e s s . 4 6 9 9 s o 3 1 1 0 ' : H o fi \ / \ L O H 0 ” 1 1 1 - 1 0 A s o l u t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - 1 , 4 — d i o l ( 8 . 8 g , 1 0 0 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 5 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r 0 p w i s e t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 . 4 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 1 0 m m o l , 1 . 1 e q , w a s h e d 2 x w i t h d r y p e n t a n e ) i n 5 0 0 m L o f a 4 : 1 m i x t u r e o f d r y T H F / D M S O . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 1 8 . 9 g , 1 1 0 m m o l , 1 . 1 e q ) i n 2 5 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d i m m e d i a t e l y b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 1 8 . 5 g , 5 0 m m o l , 0 . 5 e q ) i n o n e p o r t i o n . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 6 0 ° C o V e r n i g h t . A f t e r c o o l i n g , a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e e x t r a c t e d 3 x w i t h 2 0 0 m L p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o g i v e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a c l e a r t o p a l e y e l l o w o i l i n 6 8 % y i e l d . I t w a s s o m e t i m e s d i f fi c u l t t o r e m o v e a l l e x c e s s b e n z y l b r o m i d e , i n w h i c h c a s e d i s t i l l a t i o n c o u l d b e u s e d t o p u r i f y t h e p r o d u c t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 1 5 ( d d , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 1 , 6 5 . 4 , 5 3 . 1 . 4 7 M o l e c u l a r s i e v e s ( 1 0 g , 4 A ) w e r e d r i e d o v e r n i g h t a t 1 3 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m . T h e s i e v e s w e r e c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a n d 6 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d t o - 2 3 ° C a n d ( - ) - d i e t h y l t a r t r a t e ( 2 . 0 m L , 1 1 . 8 m m o l , 0 . 1 4 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y T i ( O i P r ) 4 ( 2 . 5 m L , 8 . 4 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t - 2 3 ° C t o a g e t h e c a t a l y s t , t h e n ‘ B u O O H ( 6 5 . 4 m L o f a 3 . 6 8 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 5 2 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n v i a s y r i n g e . T h e 1 0 0 r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n a n d t h e n t h e a l c o h o l ( 1 5 . 0 g , 8 4 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 2 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e p u m p o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t — 2 3 ° C f o r 1 2 h , t h e n w a r m e d t o — 1 2 ° C f o r 1 h . S o d i u m h y d r o x i d e ( 3 0 % i n S a t u r a t e d N a C l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n w h i l e a l l o w i n g t h e m i x t u r e t o w a r m t o r t . T h e m o l e c u l a r s i e v e s w e r e fi l t e r e d o f f u s i n g a C e l i t e p a d a n d t h e fi l t r a t e p h a s e - s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d 3 x w i t h s m a l l p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s . w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d t h e t i t l e e p o x y a l c o h o l i n 8 9 % y i e l d a n d 9 2 % e e a s d e t e r m i n e d v i a N M R a n a l y s i s o f i t s c o r r e s p o n d i n g M P A e s t e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( d d , 2 H ) , 3 . 7 ( d , 2 H ) , 3 . 6 5 ( d , 2 H ) , 3 . 3 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 ( d d , 1 H ) , 2 . 7 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 3 7 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 7 3 . 3 , 6 7 . 9 , 6 0 . 5 , 5 5 . 7 , 5 4 . 7 . 4 6 B n o \ / < ? / \ O H I l l - 1 2 B n O N O H + 7 T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l o f e t h y l e n e g l y c o l w a s p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r t h e b e n z y l a t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - 1 , 4 - d i o l i n 6 4 % y i e l d . T h e a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 3 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . P y r i d i n e ( 3 . 0 m L ) a n d D M P ( 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 1 5 ° C f o r a n o t h e r 2 h . T r i p h e n y l p h o s p h i n o c a r b o x y e t h y l y l i d e ( 1 . 6 e q ) a n d 2 5 m L o f a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d 1 0 1 s t i r r e d f o r 3 6 h . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e s t e r i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . 4 8 T h e e s t e r ( 1 . 9 g , 8 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 1 . 9 m L , 1 7 . 8 m m o l a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m U m m o l D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e [ r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 2 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 3 . 8 5 ( d , 2 H ) , 1 . 9 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 2 , 7 0 . 0 , 6 2 . 7 . 4 9 S h a r p l e s s a s y m r h e t r i c e p o x i d a t i o n g a v e t h e p r e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l 5 i n 9 4 % y i e l d a n d 9 4 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( d d , 2 H ) , 3 . 8 - 3 . 9 ( d o f m , 1 H ) , 3 . 7 - 3 . 7 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 9 ( b r t , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 9 , 7 3 . 2 , 6 9 . 5 , 6 1 . 1 , 5 5 . 7 , 5 4 . 2 . 5 0 1 0 2 O I “ - P M B O O H " O H I l l - 1 4 A s o l u t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - 1 , 4 - d i o P i n 4 : 1 T H F / D M S O w a s m o n o p r o t e c t e d u s i n g p - m e t h o x y b e n z y l c h l o r i d e a s d e s c r i b e d a b o v e f o r b e n z y l a t i o n o f t h e s a m e d i o l . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 2 % y i e l d a s a t h i c k o i l . F o l l o w i n g ‘ S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n , t h e e p o x y a l c o h o l w a s o b t a i n e d i n 8 1 % y i e l d a n d 8 9 . 5 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 5 ( d , 2 H ) , 6 . 9 ( d , 2 H ) , 4 . 4 5 - 4 . 5 5 ( d d , 2 H ) , 3 . 3 ( s , 3 1 1 ) , 3 . 6 — 3 . 8 ( o v e r l a p p i n g m , 5 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 5 9 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 1 3 . 9 , 7 3 . 1 1 , 6 7 . 7 , 6 0 . 7 , 5 5 . 6 , 5 5 . 3 , 5 4 . 7 . T h e R ( - ) - M P A e s t e r w a s p r e p a r e d a n d a n a l y z e d b y p r o t o n N M R . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 4 ( m , 2 H ) , 7 . 3 8 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 7 . 2 ( m , 2 H ) , 6 . 8 3 ( d , 2 H ) , 4 . 8 ( s , 1 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H ) , 4 . 4 ( d , 1 H ) , 4 . 3 ( d d , 1 H ) , 4 . 1 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 4 ( s , 3 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) . 5 1 , 0 B n O ‘ : B n O \ / \ O H > N I O H I l l - 1 6 T h e m o n o b e n z y l a t e d e t h y l e n e g l y c o l ( 5 . 0 g , 3 2 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n b e n z e n e a n d i o d i n e ( 1 6 . 5 g , 6 6 . 0 m m o l , 2 . 0 e q ) , t l i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 7 . 5 g , 7 2 . 5 m m o l , 2 . 2 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 5 . 5 g , 8 2 . 5 m m o l , 2 . 5 e q ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 4 h . T h e b e n z e n e w a s e v a p o r a t e d a t r t a n d d i e t h y l e t h e r a d d e d t o t h e 1 0 3 e d t a T t a h n n e p r a o t e s c o r e a q h y d r o f u a l v l t o u e u r l d t i a n u p o m , r n e r f 1 0 p 3 5 o a o . f g w y m a l t e m t a t o r l l e r c o h o l a , a b d u 3 d t y . e 0 d ( l e 5 . 0 m a q m ) g o w , n a . T h e i s 1 m 7 1 u . m a d d m fl e u m d o o . i x t u r e l r w i , T a 1 . 0 d e h s e e 3 e o 5 q l t r ) . u a ( s x 1 t c w i t a o e s m n d p l a c L w 3 , x a s w i e 1 s d . t t 0 i h i r r n e M t e t e d o h y r s e v t l a a o r h c y d r l u t i o o n e i t g a h t t e f u r a n , i h a n t n d n e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s fi l t e r e d , t h e fi l t r a t e e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e c h r o m a t o g r a p h e d ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e i o d i d e i n 9 0 % y i e l d . D r y t e t r a h y d r o f u r a n w a s c o m b i n e d w i t h B P S - p r o t e c t e d p r o p a r g y l a l c o h o l ( 1 1 . 2 g , 3 8 . 2 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f n B u L i ( 2 1 . 5 m L , 1 . 6 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 3 4 . 4 m m o l , 1 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 1 h , t h e n H M P A t h a t h a d b e e n d i s t i l l e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n . T h e i o d i d e ( 5 . 0 g , 1 9 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , w a r m e d t o 0 ° C f o r 1 h , t h e n w a r m e d t o r t o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 0 % y i e l d a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 1 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 4 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 5 ( m , 2 H ) , 1 . 1 ( s , 9 H ) ; ” c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 8 2 . 2 , 7 9 . 5 , 7 3 . 0 , 7 2 . 9 , 6 8 . 3 , 5 2 . 9 , 2 6 . 7 , 2 0 . 2 . c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . 1 0 4 T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 2 H ) , 3 . 6 ( t , 2 H ) , 2 . 5 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 ( b r s , 1 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 7 . 9 , . 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 8 3 . 0 , 7 9 . 5 , 7 2 . 9 , 6 8 . 2 , 5 1 . 2 , 2 0 . 1 . 5 2 T h e p r o p a r g y l i c a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 0 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n e t h y l a c e t a t e a n d 5 0 0 m g o f L i n d l a r ’ s c a t a l y s t w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 6 h u n d e r a n a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n a n d t h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 3 . 1 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 ( d d , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 3 0 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 6 , 7 2 . 8 , 6 8 . 9 , 5 7 . 4 , 2 7 . 7 . 5 3 S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n g a v e t h e d e s i r e d e p o x i d e 9 i n 8 8 % y i e l d a n d 8 9 % e e . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , o p e n ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 5 - 3 . 7 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 2 ( b r s a n d m , 2 H ) , 3 . 0 5 ( m , 1 H ) , 2 . 0 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 0 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 9 , 7 3 . 5 , 6 6 . 6 , 5 9 . 9 , 5 5 . 3 , 5 4 . 8 , 2 8 . 0 . 5 3 W B n O O H I l l - 1 8 T h e 1 , 3 - p r o p a n e d i o l w a s m o n o b e n z y l a t e d t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 2 % y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) . 1 0 5 T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l ( 5 . 0 g , 3 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 1 6 . 5 g , 3 9 m m o l , 1 . 3 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h a t 1 5 ° C . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s w a s h e d w i t h w a t e r , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , a n d b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 7 2 % y i e l d . T h e a l d e h y d e ( 3 . 5 g , 2 1 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c a r b o x y e t h y l p h o s p h o n i u m y l i d e ( 1 1 . 9 g , 3 4 . 1 m m o l , 1 . 6 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a t r t f o r 3 6 h . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l a d d e d w a s t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w e l l w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a c r y l a t e i n 4 2 % y i e l d . A l t e r n a t i v e l y , t h e a l c o h o l c o u l d b e o x i d i z e d v i a a s t a n d a r d S w e m p r o t o c o l a n d t h e c a r b o x y e t h y l p h o s p h o n i u m y l i d e a d d e d d i r e c t l y t o t h e r e a c t i o n . T h i s p r o v i d e d t h e p r o d u c t i n a n o v e r a l l y i e l d o f 7 8 % o v e r t h e t w o s t e p s a n d w a s t h e p r e f e r r e d m e t h o d f o r p r e p a r i n g t h e s e s u b s t r a t e s . T h e e s t e r ( 2 . 0 g , 8 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 2 . 5 m L , 1 8 . 7 m m o l a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 l e m m o l D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m 1 0 6 c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 2 . 3 5 ( r n , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 1 . 0 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 9 , 6 9 . 6 , 6 3 . 5 , 3 2 . 6 . 5 4 S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n g a v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 1 8 i n 7 8 % y i e l d a n d 9 2 % c a . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C ] ; , ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( d o f m , 1 H ) , 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 2 . 2 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( o v e r l a p p i n g m , 2 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 0 , 6 6 . 8 , 6 1 . 6 , 5 8 . 4 , 5 3 . 6 , 3 2 . 0 . T h e R - ( - ) - M P A e s t e r w a s p r e p a r e d a n d s h o w n t o b e 9 2 % e e . 5 5 , \ 0 B n O ' : B n O W O H l 4 ’ \ A A L O H I l l - 2 0 B n O W I T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l ( 5 . 0 g , 3 0 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s t r e a t e d w i t h p - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 6 . 3 g , 3 3 . 1 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 3 . 7 g , 3 6 . 1 m m o l , 1 . 2 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n w a s h e d w i t h w a t e r , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , a n d b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , fi l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 1 0 7 t h e t o s y l a t e i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 8 ( d , 2 H ) , 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( t , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 2 H ) . 5 6 T h e t o s y l a t e ( 3 . 5 g , 1 0 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 0 m L d r y a c e t o n e a n d t r e a t e d w i t h s o d i u m i o d i d e t h a t h a d b e e n d r i e d a t 1 2 0 ° C u n d e r v a c u u m o v e r n i g h t ( 8 . 2 g , 5 4 . 5 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h , t h e n a t r e fl u x f o r 1 h . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h 1 0 % s o d i u m t h i o s u l f a t e , w a t e r , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r r e m o v a l o f t h e s o l v e n t s v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e i o d i d e i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 3 . 7 ( t , 2 H ) , 3 . 4 ( t , 2 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) . 5 6 T h e i o d i d e w a s t h e n c o n v e r t e d t o t h e a l l y l i c a l c o h o l v i a t h e s a m e s e q u e n c e o f s t e p s a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 1 1 - 1 6 . T h e B P S - p r o t e c t e d a l k y n e w a s o b t a i n e d i n 9 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 3 ( m , 1 1 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( s , 2 H ) , 3 . 4 ( t , 2 H ) . 2 . 2 ( t . 2 H ) , 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) . H B n O \ / \ / \ O 1 0 8 V T h e p r o p a r g y l a l c o h o l w a s o b t a i n e d i n 8 1 % y i e l d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 ( t , 2 H ) , 1 . 7 ( m , 2 H ) . 5 7 W O W / i O H T h e a l l y l i c a l c o h o l w a s o b t a i n e d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d v i a L i n d l a r r e d u c t i o n i n e t h y l a c e t a t e / c h l o r o f o r m : ' H N M R ( 3 0 0 M H z , o p e n ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 6 ( m , 1 H ) , 5 . 4 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 5 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 3 1 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 6 , 6 9 . 1 , 5 8 . 0 , 2 9 . 1 , 2 3 . 7 . 5 3 F i n a l l y , e p o x i d a t i o n u s i n g S h a r p l e s s c o n d i t i o n s i n d i c h l o r o m e t h a n e g a v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 2 0 i n 9 4 % y i e l d a n d u n d e t e r m i n e d e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; , ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( b r s , 1 H ) , 3 . 4 - 3 . 8 ( m , 5 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( r n , 1 H ) , 1 . 6 - 1 . 9 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 7 2 . 7 , 6 9 . 2 , 6 0 . 4 , 5 6 . 8 , 5 6 . 7 7 , 2 6 . 4 , 2 4 . 3 . 4 6 0 B D O W O H I l l - 2 2 H O \ / \ / \ O H T h e s a m e p r o c e d u r e w a s u s e d t o p r e p a r e I I I - 2 2 a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f I I I - 1 8 , i n v o l v i n g p r e p a r a t i o n o f t h e m o n o b e n z y l a t e d d i o l , o x i d a t i o n o f t h e r e s u l t a n t p r i m a r y a l c o h o l t o t h e a l d e h y d e , W i t t i g r e a c t i o n , r e d u c t i o n o f t h e u n s a t u r a t e d e s t e r t o t h e a l l y l i c a l c o h o l a n d S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n . 1 0 9 B T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l w a s o b t a i n e d i n 7 8 % y i e l d . T h e N M R s p e c t r a w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e s ’ 8 B U O M C O Z E t T h e t a n d e m S w e m o x i d a t i o n / W i t t i g o l e fi n a t i o n w a s p e r f o r m e d t o g i v e t h e p r o d u c t a c r y l a t e i n 7 8 % y i e l d . A g a i n , t h e N M R s p e c t r a w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 5 9 B n O \ / W \ O H D I B A L r e d u c t i o n . g a v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 2 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 6 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 3 . 4 ( t , 2 H ) , 2 . 1 ( d d , 2 H ) , 1 . 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 4 , 1 3 2 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 8 , 6 9 . 5 , 6 3 . 5 , 2 9 . 0 , 2 8 . 7 . 5 7 S h a r p l e s s a s y m m e t r i c o x i d a t i o n g a v e t h e d e s i r e d e p o x y a l c o h o l I I I - 2 2 i n 9 0 % y i e l d a n d 9 3 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 9 ( 2 m , 2 H ) , 2 . 2 ( b r s , 1 1 1 ) , 1 . 6 - 1 . 8 ( m , 4 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 8 , 6 9 . 5 , 6 1 . 6 , 5 8 . 4 , 5 5 . 6 , 2 8 . 3 , 2 6 . 0 . 6 0 I 1 1 0 > 6 5 1 , “ I l l - 2 4 > < O : ‘ / \ 0 H # 5 O O > < 0 T < V \ 0 H O I I I - 2 6 ‘ C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e R - ( - ) - 2 , 2 - d i m e t h y l - 1 , 3 - d i o x o l a n e — 4 - m e t h a n o l ( 2 . 0 g , 1 5 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s o x i d i z e d u s i n g a S w e m p r o t o c o l . O x a l y l c h l o r i d e ( 1 . 3 3 m L , 1 5 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L , 0 . 1 M s o l u t i o n ) w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d t h e n d r y D M S O ( 3 . 0 2 m L , 4 2 . 6 m m o l , 2 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e o v e r 5 n r i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 5 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l i n 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 5 m i n , t h e n t r i e t h y l a m i n e ( 1 5 . 2 m L , 1 . 0 m I J m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 2 h . F o l l o w i n g t h i s , c a r b o x y e t h y l p h o s p h o n i u m y l i d e ( 6 . 9 g , 1 9 . 8 m m o l , 1 . 3 e q ) w a s a d d e d t o t h e c l e a r s o l u t i o n i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e s o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e e t h e r w a s d e c a n t e d a n d t h e s o l i d w a s w a s h e d 2 x w i t h m o r e d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e p r o d u c t a s a m i x t u r e o f c i s / t r a n s i s o m e r s i n a r a t i o o f 2 : 1 i n 9 2 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . T r a n s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 8 5 ( d d , 1 H ) , 6 . 1 ( d d , 1 H ) , 4 . 6 5 ( d d , 1 H ) 4 . 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 7 ( t , 1 H ) , 1 . 4 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( t , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 5 . 9 , 1 4 4 . 6 , 1 2 2 . 3 , 1 1 0 . 1 , 7 4 . 9 , 6 8 . 7 , 6 0 . 5 , 2 6 . 4 , 2 5 . 7 , 1 4 . 1 . C i s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 3 ( d d , 1 H ) , 5 . 7 5 ( d , 1 H ) , 4 . 3 ( t , 1 H ) , 4 . 0 — 4 . 2 ( m , 3 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 1 1 1 ( s , 3 H ) , 1 . 2 ( t , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 5 . 6 , 1 4 9 . 1 , 1 2 0 . 6 , 1 0 9 . 7 , 7 3 . 4 , 6 9 . 2 , 6 0 . 3 , 2 6 . 4 , 2 5 . 2 , 1 4 . 1 . 6 1 T h e m i x t u r e o f c i s / t r a n s i s o m e r s w a s r e d u c e d u s i n g D I B A L i n T H F t o g i v e a m i x t u r e o f a l l y l i c a l c o h o l s i n 8 7 % y i e l d . t r a n s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 5 ( t , 1 H ) , 4 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 2 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 — 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 1 , 1 0 9 . 3 , 7 1 . 7 , 6 9 . 3 , 5 8 . 2 , 2 6 . 6 , 2 5 . 8 . c i s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 9 ( m , 1 H ) , 5 . 6 5 ( m , 1 H ) , 4 . 5 ( d d , 1 H ) , 4 . 1 ( d d , 2 H ) , 4 . 0 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( t , 1 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 3 . 6 , 1 2 8 . 1 , 1 0 9 . 3 , 7 6 . 4 , 6 9 . 2 , 6 2 . 3 , 2 6 . 6 , 2 5 . 8 . 6 2 0 > < O T < V \ O H O I l l - 2 6 ‘ T h e m i x t u r e w a s s u b j e c t e d t o S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n c o n d i t i o n s . O n l y t h e t r a n s i s o m e r r e a c t e d t o g i v e t h e p r o d u c t I I I - 2 6 i n 8 9 % y i e l d a n d > 9 5 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 1 ( m , 2 1 1 ) , 3 . 7 - 3 . 9 ( m , 2 H ) , 3 . 6 ( d d , 1 H ) , 3 . 0 5 ( m , 2 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 0 9 . 9 , 7 5 . 1 , 6 5 . 9 , 6 0 . 8 , 5 5 . 4 , 5 5 . 0 , 2 6 . 2 , 2 5 . 4 . 6 3 > < Z fl I I I - 2 4 O H 1 1 2 T h e c i s i s o m e r w a s r e c o v e r e d u n c h a n g e d f r o m t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d t r e a t e d w i t h m C P B A i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 0 ° C t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s I I I - 2 4 i n 8 9 % y i e l d . ” C N M R ( 7 5 M H z , o p e n ) 5 1 1 0 . 2 , 1 1 0 . 0 , 7 5 . 1 , 7 4 . 6 , 6 6 . 3 , 6 5 . 9 , 6 0 . 7 , 6 0 . 3 , 5 7 . 5 , 5 5 . 8 , 5 5 . 4 , 5 5 . 0 , 2 6 . 5 , 2 6 . 2 , 2 5 . 4 , 2 5 . 4 . 6 4 0 O M ” 5 M I I I - 2 8 O H A s o l u t i o n o f 2 - o c t y n a l d e h y d e ( 2 . 0 g , 1 6 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 0 0 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L ( 1 1 . 8 m L o f 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 7 . 7 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 3 h . A s a t u r a t e d s o l u t i o n o f R o c h e l l e ’ s s a l t w a s c a r e f u l l y a d d e d , f o l l o w e d b y 0 . 2 m L g l y c e r o l / m r n o l o f D I B A L a n d t h e b i p h a s i c s y s t e m w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 9 1 % y i e l d . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 1 , 7 8 . 3 , 5 1 . 0 , 3 0 . 9 , 2 8 . 2 , 2 2 . 0 , 1 8 . 5 , 1 3 . 8 . 6 5 T h e a l c o h o l f r o m a b o v e ( 1 . 0 g , 7 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 0 m L o f e t h y l a c e t a t e a n d 5 d r o p s o f c h l o r o f o r m . L i n d l a r ’ s c a t a l y s t ( 5 0 0 m g ) w a s a d d e d a n d t h e fl a s k w a s e v a c u a t e d a n d fi l l e d w i t h a h y d r o g e n a t m o s p h e r e u s i n g a b a l l o o n . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 5 h , t h e c a t a l y s t w a s r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 1 1 3 q u a n t i t a t i v e y i e l d a n d w a s n o t f u r t h e r p u r i fi e d , b u t s u b j e c t e d t o e p o x i d a t i o n u s i n g m C P B A i n d i c h l o r o m e t h a n e t o g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c e p o x i d e i n 7 6 % y i e l d . “ ’ 6 7 A ; P h M O H , . _ P h O H 1 1 1 - 3 2 T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l w a s p r e p a r e d f r o m c i n n a m y l a l c o h o l a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f S h a r p l e s s e t . a l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 1 ( d o f m , 1 H ) , 3 . 9 ( s , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 5 . 6 , 6 2 . 5 , 6 1 . 2 , 5 5 . 6 . 4 6 H O 1 1 1 - 3 4 M o l e c u l a r s i e v e s ( 0 . 6 2 g , 4 A ) w e r e d r i e d o v e r n i g h t u n d e r v a c u u m a t 1 3 0 0 C . T h e s i e v e s w e r e p l a c e d i n a fl a s k t h a t h a d b e e n fl a m e d - “ d r i e d u n d e r n i t r o g e n a n d 5 0 m L d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d t o - 2 3 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e n ( - ) - d i e t h y l t a r t r a t e ( 0 . 4 1 g , 2 . 0 m m o l , 0 . 1 2 e q ) a n d t i t a n i u m i s o p r o p o x i d e ( 0 . 4 7 g , 1 . 6 m m o l , 0 . 1 e q ) w e r e a d d e d d r o p w i s e . T h e c a t a l y s t m i x t u r e w a s a l l o w e d t o c u r e f o r 3 0 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f t B u O O H i n t o l u e n e ( 6 . 2 m L o f a 4 . 0 1 M s o l u t i o n , 1 . 5 e q ) w a s a d d e d o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a f u r t h e r 3 0 m i n . T h e a l c o h o l ( 2 . 5 g , 1 6 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t — 2 3 ° C . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 1 4 W O H 4 ' \ O H 2 t 1 3 A w m i m . 1 , 1 2 3 . 3 , 6 3 . 0 , 6 1 . 4 , 1 . 2 , 3 8 . 4 , 2 5 . 6 6 - , , 3 2 3 . 6 , 1 7 . 6 , 1 6 . 7 . 6 9 8 3 . a 4 4 t . 9 m t r m m o m o v o l e l , r n , i 1 . 0 e 1 g . h 1 t , q e t ) q h ) e i a n n n d 2 5 d i l i u m t L d m e i d D z i o t M l h a w F e ( x 2 w 5 . a v 9 s o t r e a t 7 . g l , u m 8 e e o d 3 f s o h o l u t t r l , i o n o f 3 - m i 2 i . s 5 o p e r q o ) p . y l s T e i t l h y l h e r b u o r i t i o e d e t n n w c e h a l c y l - 2 o l ( 3 . 0 g ( a 7 s . 4 s g , r t i r e d 1 0 m L o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 1 0 m L d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e o r g a n i c s w e r e e v a p o r a t e d t o a n o i l t h a t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e I I I - 3 4 i n i 8 5 % a n d > 9 5 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 7 ( m , 1 H ) , 4 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 3 ( s , 1 H ) , 2 . 1 - 2 . 2 ( m , 3 H ) , 1 . 7 - 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 — 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 8 . 7 , 1 0 9 . 2 , 6 4 . 3 , 6 0 . 0 , 5 6 . 7 , 3 6 . 8 , 3 0 . 2 , 2 5 . 8 , 2 4 . 7 , 2 0 . 9 . 6 8 1 1 1 - 3 6 T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l 1 1 1 1 - 3 6 w a s p r e p a r e d f r o m g e r a n i o l a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f S h a r p l e s s e t . a l . i n 9 7 % y i e l d a n d 9 6 % e e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 3 ( m , 1 H ) , 5 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( r n , 3 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , o p e n ) 5 M g 0 M 4 , B “ ( k / “ A m i \ O H I l l - 3 8 1 1 5 w w r h 5 C S t s w t o a f o o f T m d h C i c . e e e r . T a e 3 o e D l i l s t t x , C u l l r t r r n e ( a a 1 e r e o n n w e a h e h a h t H s v e 1 5 1 d . s r 8 d r i h ) e e p 3 i 3 3 d t e d a r . x o l m n y , o 3 o r 0 a d w ) s , , d u f n e e y m i e i d d 3 d e m a / o e g s 4 0 i m p m d a l s b m i r i n o h o t u n a ( 2 , t e m 5 , . 0 ( 0 . 2 T e d t H 6 t u a 2 ) . h n 2 , 3 e 0 k s i e w c t o o a r l c o e . 1 w 1 . d v e n e o e 2 n l d t a g l , . q e o l , a p u t r h n i 4 , 2 ) s k a . w m d 7 5 e e u 1 d i a r u c c w e x u r H o 8 d p 3 1 v e o t ) r e d , . 0 , l c , o . n i 0 fi 0 , b e t m g v a . 5 4 i r i ( o c R t s a t . 2 e s o 6 . e e q d 1 1 0 n 0 0 1 1 n . o 3 x o g h ) 0 e h r a e i h ( s 7 m e ( i v u b r r t . r p H t o o s e s e , , o 1 o r N g M v e y i q a w u i t e t e l i e i t 1 . d l l c 2 a . , i a h d o w l g a n y r o t h y T a . ( m l h c , ' e o H h o u e t l N 2 1 o m b i r e , a R ; t n i c h ( s c e h 3 1 3 r 0 c c w o 0 e N a M n r g e e r o m o v d a ( C p 7 g e y r C a d 1 M 3 H r g m n ) m , e r M H e o 6 ) i s t h u l d t a f d e . i r d 0 r e i e v O c y i e 1 l . B h u l o 1 m C . h 0 e n D C 1 e , c T ) fi i t u d d 3 i i 1 b ) m n . ( y m M p s 7 m a x u u , 8 0 i a i o n c H n m r 2 3 n d % H w i d . l o z i fi , l , v c 1 n n o s . q O o q 3 b h g m ) H a ) e r e 1 y c o e . n t ( 2 . h i i a t d m t 5 0 c , o a o s 5 e t l L a e , o f a l n t i o c s d p h 1 o s H i y d d e , r g 4 i e v t c d 4 . l w g v a r ( t s 1 r r 3 , o l 5 o 4 5 2 m 8 t e ) o h i t C h y , 5 h ° D u % H n ( e n a a a 3 i v 9 ) z s a 1 5 c i : , i n d e d d 9 n n l n . n h i g n e i i t m r a o z R l M o h f o a ( , - o d t H M e 3 i o ) o a B l o l l A r y o l i c ( m e P h a l c 0 t . h 2 a 7 n o e p r e p a u 0 s ° i n C g f o r e 7 d 3 7 a % h b t ( 0 . 2 w e e , i a , 9 g h f t e t g r 1 . c 1 t p u r i m m e a t o i r l o , a e n w a s 1 u . m 2 n m m c h r e d u s e o p l m o , a x t i . z 1 d 1 g r a p e h q y ) , ( s . 2 H ) , 3 . 0 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 ) , 1 . 0 ( m , 2 1 H ) " 0 O T I P S e p o x i d e i n 7 5 % y i e l d . 0 O T I P S B n 0 / \ , > \ / 1 1 6 T i C ( F o C 2 i f D . h e C T 1 n a C n 2 D 9 t h 1 H l 1 ( ) l H h p s ) e i 3 ; y r 3 F , s ) 5 , o x x 3 h 1 e t 5 t y ( p e 7 3 . H o 7 1 a l e . r 3 N i m ( c M T I g 3 ) i , P s e , v ( 1 . e m S / n , R t a 5 ( h g H ( t 5 3 l e s r ) \ o h o l a s b e w l H 7 ) 5 z e v 5 n , y ( C s s d d d 1 r e e C , 3 l a t , p D 2 t 2 h C o m H N e o ) e H p d ) l 3 v e x y , M c t ) o o , 2 8 e - I , e c . u c a d o a . t c 3 5 l 8 ( 7 o c r t d e 9 1 s ( 3 i o h d 5 ( 8 d . g l n o d , M i d , n g a 2 l H 0 H , 3 1 1 ) , 0 . I I H z r , ) 3 R s t a n h . q 3 3 o 3 3 6 . C D l , o 7 . C 5 - f i l n 2 d ( a d i 1 n ( 3 a d d ) r d p r o c 7 d , T 8 , 9 . 0 1 6 B 8 5 % 2 H ) y , , 1 2 7 % A 1 H F y , 7 ) 3 i . i e 5 z a ( g r . ; 4 H w i 6 ) t o , M H s . o , , u d p e 4 3 / \ O H l l r . e . d u e 3 l . d 1 5 , o l . , l d 4 u . 5 1 e s d e H i 1 3 n d H 3 1 H , , , ( t 4 i ( 8 , . 1 o d . 7 t 2 s 7 n N 2 r M c , N ) 2 H . 9 a M ) 1 2 7 i , 1 0 . , R b R . . 6 d 6 e 4 1 3 . , . s 3 2 ( ( ( M 1 7 e 3 0 r p 3 , 0 0 , v H 6 M i ) 0 o , . u H 8 s 0 0 d o , d l M , u 7 H 1 t 3 0 ( 4 . y 1 , n s z 1 l . o ) , , 1 , , i z . H 1 9 5 4 7 0 I l l - i e s 3 6 I 5 9 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 5 , 1 1 . 9 . 6 0 . 8 , 6 0 . 4 , 5 9 . 9 , 1 4 . 4 . 7 2 T h i s s u b s t r a t e w a s p r e p a r e d b y b e n z y l a t i o n o f 3 - m e t h y l - 2 — b u t e n o l a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 1 . 0 , 7 2 . 0 , 6 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 . 7 3 H O / Y V O B n 1 1 7 T h e p r o t e c t e d a l l y l i c a l c o h o l w a s s u b j e c t e d t o a l l y l i c o x i d a t i o n u s i n g S e O z l p e r o x i d e a s d e s c r i b e d f o r I I I - 3 8 t o g i v e t h e a l c o h o l i n 5 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( r n , 5 H ) , 5 . 7 ( t , 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 4 . 0 ( s , 2 H ) , 3 . 1 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 0 . 8 , 7 2 . 1 , 6 7 . 4 , 6 6 . 0 , 1 3 . 7 . 3 7 T h e a l l y l i c a l c o h o l w a s e p o x i d i z e d u s i n g 1 . 1 e q o f m C P B A i n d i c h l o r o m e t h a n e t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 4 0 i n 8 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 5 - 4 . 7 ( d d , 2 H ) , 3 . 5 - 3 . 8 ( m , 4 H ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 2 ( b r s , 1 H ) , 1 . 3 ( s , 3 1 1 ) ; ‘ 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 7 3 . 2 , 6 8 . 3 , 6 5 . 0 , 6 0 . 2 , 5 8 . 1 , 1 4 . 2 . 7 4 I I I - 4 2 V U 0 O / \ C O Z E t T h e d e s i r e d e s t e r w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f R a t h k e a n d c o w o r k e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( q , 2 H ) , 2 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( m , 6 H ) , 1 . 2 ( t , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 6 . 8 , 1 6 3 . 4 , 1 1 2 . 9 , 5 9 . 4 , 3 7 . 9 , 2 9 . 7 , 2 8 . 6 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 1 4 . 3 . 7 5 0 W 0 “ 1 1 8 T h e e s t e r ( 2 . 0 g , 1 1 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s r e d u c e d u s i n g D I B A L a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 4 ( t , 1 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 2 . 0 - 2 . 2 ( m , 4 H ) , 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 7 H ) . 7 6 d N O H i l l - 4 2 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 0 g , 7 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d . i n 7 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d m C P B A ( 1 . 0 5 e q , 1 . 9 g a s a 7 7 w e i g h t % r e a g e n t ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 h a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d s o d i u m c a r b o n a t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t I I I - 4 2 i n 8 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( b r s , 1 H ) 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 6 4 . 3 , 6 3 . 5 , 6 0 . 9 , 3 5 . 3 , 2 9 . 4 , 2 5 . 5 , 2 4 . 8 . 7 7 2 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s i n D M S O T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e f o r s u b s t r a t e I I I - 1 0 i s r e p r e s e n t a t i v e f o r a l l y l i d e r e a c t i o n s r u n i n D M S O a s t h e s o l v e n t : 7 , O B n O v fi c g : 3 9 0 / S 7 O H 7 ” 6 I l l - 1 0 I l l - 1 1 1 1 9 D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d b y s t i r r i n g o v e r n i g h t o v e r C a l - 1 2 a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m i n t o a fl a m e - d r i e d fl a s k c o n t a i n i n g m o l e c u l a r s i e v e s . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d o v e r n i g h t a t r t u n d e r h i g h v a c u u m . D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h r e a c t i o n . S o d i u m h y d r i d e ( 4 . 0 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 0 0 m m o l , 1 0 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 2 2 . 0 g , 1 0 0 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e e p o x y a l c o h o l I I I - 1 0 ( 1 . 9 4 g , 1 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d O r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I I I - 1 1 i n 9 6 % y i e l d a s a t h i c k o i l . M o r e t y p i c a l y i e l d s w e r e i n t h e r a n g e o f . 8 0 - 9 0 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 9 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 4 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 4 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 4 ( n o n - fi r s t o r d e r m , 1 H ) , 3 . 8 8 ( m , 1 H ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 3 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 7 3 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 1 ( m , 1 H ) , 1 . 9 4 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 8 0 . 3 , 7 3 . 7 , 7 2 . 7 , 6 8 . 9 , 6 6 . 3 , 3 5 . 6 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 2 0 8 . 1 0 9 9 ; o b s e r v e d : 2 0 8 . 1 1 0 7 . 7 8 1 2 0 V l l O I I I - 1 2 I l l - 1 3 T h e t e t r a h y d r o f u r a n I I I - 1 3 w a s o b t a i n e d i n 7 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( b r d d , 1 H , J = 6 . 0 , 3 . 0 H z ) , 3 . 8 8 — 4 . 0 4 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 6 0 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 5 . 0 , 0 . 8 H z ) , 3 . 4 8 ( d d d , 1 H , J = 9 . 8 , 5 . 9 H z ) , 2 . 2 4 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 4 ( m , 1 H ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 6 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 7 0 . 8 , 6 7 . 0 , 3 4 . 8 . 7 8 I R ( c m " , N a C l p l a t e ) 3 4 1 1 ( s ) , 2 8 6 7 ( s ) , 1 6 4 7 ( w ) , 1 0 8 8 ( s ) . \ r , O P M B O v fi P M B O / “ q 7 ' H 6 O H I l l - 1 4 I I I - 1 5 F o r m a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n I I I - 1 5 o n a 0 . 5 g s c a l e p r o c e e d e d i n 8 6 % y i e l d t o g i v e t h e p r o d u c t a s a t h i c k o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 5 . 4 H z ) , 6 . 8 6 ( d , 2 H , J = 5 . 4 H z ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 4 ( m , 1 H ) , 4 . 0 5 ( d d , 1 H , J = § 9 . 3 , 4 . 8 H z ) , 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 2 - 3 . 8 2 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 6 3 ( d , 1 H , J = 5 . 4 H z ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 1 . 9 3 ( m , 1 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 9 . 3 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 1 3 . 8 , 8 0 . 3 , 7 3 . 4 , 7 2 . 9 , 6 8 . 6 , 6 6 . 5 , 5 5 . 2 , 3 5 . 6 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 1 8 ( s ) , 2 9 3 6 ( s ) , 1 6 1 3 ( m ) , 1 5 1 4 ( s ) , 1 2 4 8 ( s ) , 1 0 7 3 ( s ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 2 3 8 . 1 2 0 5 ; o b s e r v e d : 2 3 8 . 1 1 9 7 . T h e R - ( - ) - M P A e s t e r w a s m a d e a n d s h o w n t o b e 9 0 % e e . . “ Q B n 0 \ / 0 , . O B n O / V i L : H 6 O H I l l - 1 6 I I I - 1 7 1 2 1 P r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n 1 1 1 - 1 7 p r o c e e d e d i n 9 1 % y i e l d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 9 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) , 4 . 5 3 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 5 1 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 7 H z ) , 3 . 7 5 - 3 . 6 5 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 6 - 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 1 . 9 8 - 1 . 9 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 ‘ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 8 2 . 4 , 7 3 . 5 , 7 2 . 1 , 6 7 . 2 , 6 5 . 9 , 3 4 . 8 , 2 9 . 3 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 1 1 ( s ) , 3 0 3 0 ( w ) , 2 8 7 2 ( s ) , 1 4 5 5 ( m ) , 1 2 7 7 ( m ) , 1 0 7 6 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 2 3 . 1 3 3 4 ; o b s e r v e d : 2 2 3 . 1 3 3 3 . T h e o p t i c a l p u r i t y w a s s h o w n t o b e 8 7 - 8 8 % e e v i a p r e p a r a t i o n o f t h e R o ( - ) - M P A e s t e r . 0 M e t a ” m B n O O H ~ l l - 1 ' 8 I l l - 1 9 F o r m a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g I I I - 1 9 o c c u r r e d i n 8 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 6 - 7 . 2 6 ( m , 5 H ) , 4 . 5 2 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 9 ( m , 2 H ) , 3 . 6 8 - 3 . 6 2 ( m , 3 H ) , 3 . 0 3 ( b r s , 1 H ) , 2 . 2 2 — 2 . 1 5 ( m , 1 H ) , 1 . 9 1 - 1 . 8 4 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 8 4 . 4 , 7 6 . 3 , 7 3 . 4 , 6 7 . 8 , 6 6 . 1 , 3 4 . 1 , 3 3 . 7 . 7 9 I R ( c m " , N a c 1 p l a t e ) 3 4 1 3 ( s ) , 3 0 4 0 ( w ) , 2 8 7 0 ( s ) , 1 4 5 5 ( w ) , 1 2 7 7 ( w ) , 1 0 9 2 ( s ) . , , o B n O V V fi ‘ E : B n O / \ / ( 7 O H 7 “ 6 1 1 1 - 2 0 1 1 1 . 2 1 T h e t e t r a h y d r o f u r a n I I I - 2 1 w a s f o r m e d i n 6 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 2 - 7 . 3 0 ( m , 5 H ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 4 ( b r m , 1 H ) , 3 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 1 , 7 . 7 H z ) , 3 . 7 5 - 3 . 6 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 2 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 2 6 ( b r s , 1 H ) , 2 . 2 - 2 . 0 6 ( m , 1 H ) , 1 . 9 1 2 2 ( r n , 1 H ) , 1 . 8 - 1 . 6 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 5 , 8 2 . 9 , 7 2 . 9 , 7 2 . 1 , 7 0 . 0 , 6 5 . 6 , 3 5 . 4 , 2 6 . 2 , 2 5 . 1 . I R ( c m " , N a C l p l a t e ) 3 4 1 4 ( s ) , 3 0 4 0 ( w ) , 2 9 3 0 ( s ) , 1 4 5 4 ( m ) , 1 2 7 7 ( m ) , 1 0 9 8 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 3 7 . 1 4 9 1 ; o b s e r v e d : 2 3 7 . 1 4 8 9 . 0 o m o m B " 0 \ / \ / < l / \ 0 H . I l l - 2 2 I l l - 2 3 T h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g f o r m a t i o n p r o c e e d e d t o g i v e I I I - 2 3 i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 5 - 7 2 5 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 3 ( m , 1 H ) , 3 . 9 1 - 3 . 8 8 ( m , 2 H ) , 3 . 7 0 - 3 . 6 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 3 - 3 . 4 3 ( m , 2 H ) , 2 . 1 2 - 2 . 0 8 ( m , 1 H ) , 2 . 0 6 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 5 - 1 . 5 3 ( m , 5 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 8 6 . 0 , 7 6 . 0 , 7 2 . 9 , 7 0 . 1 , 6 6 . 2 , 3 5 . 0 , 3 0 . 4 , 2 6 . 1 . I R ( o r n ‘ , N a C l p l a t e ) 3 4 0 7 ( s ) , 2 9 4 8 ( s ) , 1 4 5 3 ( m ) , 1 2 7 7 ( s ) , 1 0 9 8 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 3 7 . 1 4 9 1 ; o b s e r v e d : 2 3 7 . 1 4 8 3 . o \ 1 — 0 0 > 6 1 . . . - M y ) I l l - 2 4 H O I l l - 2 5 T h e s a m e r e a c t i o n f o r t h e m i x t u r e o f c i s d i a s t e r e o m e r s p r o c e e d e d t o g i v e I I I - 2 5 i n 6 1 % y i e l d . L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f t h e o t h e r d i a s t e r e o m e r ) : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c h ) 5 4 . 4 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 7 4 2 3 ( m , 1 H ) , 4 . 1 3 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 6 . 5 H z ) , 4 . 0 3 — 3 . 9 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 1 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 6 . 5 , 1 . 8 H z ) , 3 . 6 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 3 . 8 H z ) , 2 . 3 3 ( b r d , 1 H , J = 2 . 5 H z ) , 2 . 1 5 - 2 . 0 8 ( m , 1 H ) , 1 2 3 s , r 2 0 r 3 , e 3 2 o o . ( . . e 1 5 m 4 v 9 3 : a m H ) M d p ( , p ; 1 , d o i 1 1 3 p d , r H e 1 n H g ) , N H d 7 s 2 7 6 1 . 9 4 m H . . h p . . 0 . 0 a ) 3 5 e o 0 1 9 2 3 . l , 9 x l t , H H - 5 T e 2 4 1 - - 1 . a . 7 ) ) 2 1 , , 4 z z 4 3 o 9 m . 1 3 2 e t . r n r , a 9 8 y 3 ( , a h l c o 2 5 1 . , 6 ( ( u . . r n d 8 1 n 6 , 7 t d 8 6 , - - y h d o ( H , m ) o u r r l , , x 7 a ) , 6 t 2 , 1 0 a , 9 H 1 8 r ) 8 1 , 1 9 o . 1 . . u H . 3 2 x 1 f 3 6 . o . y n H , f 3 p ( 3 h , s 5 e t 1 . e 7 h J ( ( 1 . = m m , o , , 8 . 1 1 g n M 4 3 , R ( 4 ? 8 8 8 i o c 1 3 , , . r , ) ) ” o d r ( d m , 7 I . I H ) , , d 7 i . 2 a 0 6 s . t H 3 1 . . O H m 3 a 0 t 0 , 4 1 , 1 H ) 6 - 2 8 7 9 H i i ( 1 J . , r ) 1 8 e z 2 6 - H 1 6 n a o M , , 5 . w n 0 H H O 6 f ( I 0 H n 3 3 - 1 7 r N . . . e o . 5 l ( C . , ) 6 p z = 4 r , 3 . , s c . 8 u s ( 5 s % e , C H e D 5 3 , d e d t o ) 0 5 z 3 H . 1 1 7 ) 2 3 . , 6 . 3 , 2 5 . . 2 3 . s 4 , . C M 1 g ) 4 N l R 4 - v ( o , J , . i 4 M r H a : 1 3 R d s 1 ( , ( e I I i a 3 5 0 . 0 3 3 ( 7 5 s = , 2 t M e 4 8 H ) , 7 4 d d 1 M r H . . 3 z 5 + n m C i ( 3 , ( H , 1 1 e c z m o , H . U , 5 m H N , e C ) . 6 M , z 4 3 " 0 1 5 , D r , 5 % H J ( ) R - 2 ) ( ; I J I , 4 1 H 7 7 3 6 2 e R u 3 t ) ) a 5 ; ( 2 m d . 5 i 4 n . d , 6 1 8 3 c n , 0 ) H 9 N e - , , . 2 , 8 3 t . h . 8 ( J ( 5 3 m 7 , a , , 5 = i 5 , w 3 H = R . J 1 M C ( 3 H C s y , = N n o c l . z i D , m a d m ( i e C 1 o ) 3 9 3 e 4 C 5 7 t r 0 l d . . 5 l 1 0 , f M p 7 o l 4 H n s i s o . r 4 a M d 4 t 1 a 4 1 , : h 3 ( ) 0 t 0 H d e o H 1 t 0 e . z t r m ) , D 4 a , C 2 n s 2 1 4 ( z C 3 1 . 3 i H 2 ( ) 0 ) , — 5 s ) , t r h e e d T t h e e t r a c h i y s d e o p f r a l r c o o d h u l t I I I - 2 9 4 8 b y j i e e c l t d e d a s t a o t h s t a 4 : 1 m i x t n d a r d r e o f c i o s t a o j i y r e d l e d s M H z , C D C 1 3 ) 5 1 0 9 . 8 , 8 1 . 7 , 7 5 . 5 , 7 3 . 1 , 6 6 . 6 , 6 6 . 2 , 3 6 3 , 2 6 2 , 2 5 . 5 . 8 0 \ \ H O I l l - 2 7 1 1 1 - 2 6 2 9 8 6 ( s ) , 1 3 7 2 ( m ) , 1 2 1 5 ( m ) , 1 0 6 3 ( s ) . O \ / \ / \ S : ) ] M a d H O I l l - 2 8 I I I - 2 9 1 2 4 o 6 5 d 6 6 c o x r i 1 p 1 3 c r . . o A e c d 1 ( d i s 8 p o o e . m n s , 7 u - - h 1 c 3 1 t . . : 6 4 0 8 ) 5 8 ( ( H 3 l y ( e t H u m d i ) t a o , , i p l n o n r s c 3 1 o o . H o g d h 8 ) o u 9 , m m . f a l c - N , , 0 , 2 M 1 2 R ) H H 7 1 , , 9 ) . - 2 o 3 c t i v e t h r t 3 1 2 8 4 . . 4 3 6 - , e e n w ( 1 ( 3 3 1 . 6 0 . 4 5 4 0 . 3 5 3 M ( - , e a n m . - , 7 1 4 p - 2 1 8 s o H r o % ( o b l ) m 3 w y i u a d t , , H m , 1 . z 1 5 . , 1 4 8 c ) ( o , m 3 , 1 H , o . a e c i 3 8 s e p o l . t n H d s e 6 ) d 5 , a i - n f i 0 t n 3 . . , o 9 h 1 t y l . 6 . 5 H , ) 8 ) 2 ( . , 8 5 0 b 5 . r , 4 8 s 2 1 . , ( . 5 i d i r o p l n l 2 5 z 3 y r m , u . ( ( t d fi . e : i , 1 1 3 w i t 3 c 1 7 : % a H l t ) i , H , J 2 x e 8 6 a 8 1 H ) , 3 ( H , m ) 3 , , 2 H 2 , 2 . . 3 , . 6 0 9 . . 4 5 2 “ 2 . - = 3 . 8 m n a e t l . r i 2 = C b i d 5 P y o . 8 7 H z i ( n ‘ ) b l a u N s , i n m c n o d m M 1 R H ) 1 3 C 1 J B c 1 o 1 A H r ; ( r H d n z d , ) , ; 1 H H ) 1 , , 1 J 1 . = 8 N 3 0 1 6 . 0 5 - 1 . 8 0 M R , ( 8 5 ( 7 . m 0 , M H 1 H z H z ) ) , , , d o 0 m 1 r 0 a 1 c h i , h r n 2 ( M l o 3 e . R o ( t - y M m o 2 7 g e i e H . 5 t 0 r l z h 2 a d , a p n o h e f y . C m D , ( M H z , t o 4 C 8 1 y S % 3 1 C H D ) C i t . ) , e a l n d d 5 1 T . ) 1 3 t h a 4 8 h r . 3 e d e 0 - 5 ( c b i N o o W 0 1 1 \ / \ / \ ( _ 7 H O I l l - 3 0 I l l - 3 1 V 8 6 . 3 , 7 6 0 , 6 6 0 , 3 4 . 9 , 3 3 . 5 , 3 1 . 7 , 2 5 . 6 , 2 2 . 5 , 1 3 . 9 . 8 1 P h / Q A O H > H 0 T h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g I I I - 3 3 w a s p r e p a r e d i n l e s s t h a n 2 0 % y i e l d u s i n g t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 3 ( m , 3 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 0 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 6 , 8 7 . 4 , 7 8 . 4 , 6 7 . 1 , 3 3 . 7 . 8 2 1 2 5 T C ( ( 1 3 c h D m 3 4 , s e C 0 , 1 a l c t e t r a h y d r 6 5 . . 3 ) ) , 1 3 1 H 7 H ) , 3 . 9 u ( s t l a 1 5 2 , . 3 4 d : , 1 ) e 7 . 3 0 1 1 5 1 , ( s 4 8 , o 4 ( 8 0 f u r ( d 3 4 t d H ( . a o n f ) d w 2 , , ) , . 1 4 6 m 1 r 1 i , . H 2 6 n , 4 9 7 b g 1 J ( 3 , s . o I H r 8 e I = , r n 6 I 1 v ( J . - 1 2 s e , 3 3 . H d 9 ) = , , ) 7 4 : 7 ; , 3 w 5 , , 8 4 1 a 5 . 6 9 . 0 1 . 1 8 s 7 . 4 H , 9 3 3 , . o z 1 ( b 2 3 ( 4 ) m t . 8 w , a 9 ) , . d i 4 n . e 0 z H H 1 , ) ) 3 1 4 9 , ( , , 4 i b . 9 n r 1 2 8 3 . , a o 3 . 2 2 l v e ( ( 5 ( m ) r o . m s w , , , 6 l a 3 , p y 1 H 1 i 4 H ) 2 e l d o g , 2 1 p i ; ) 5 2 . n 8 , 3 f d 0 c 1 m d 8 ) . 3 ( 1 , N ( , . 4 m 6 % , M 1 . . H 2 R , I 1 0 6 1 ] H ) ( H , = 7 R 5 N 4 1 . 5 c s ( ( m ) R ( , , 5 l H M 9 . ' M . z H ( . 5 4 m , , N a R 3 0 0 z ) C H H D l S 1 C C M ) , M 1 p , H 3 1 a l [ z 3 . ) M . 6 t e , r 9 5 5 ) 6 5 . I I I — 3 4 ‘ " " 3 5 T h e t e t r a h y d r o f u r a n I I I - 3 5 w a s f o r m e d i n 9 0 % y i e l d a s o n e d i a s t e r e o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 7 1 - 4 . 6 8 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 4 ( d d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 7 . 5 , 2 . 5 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 3 , 7 . 8 H z ) , 3 . 6 5 ( b r m , 1 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 8 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 1 . 6 9 ( s , 3 H ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 8 - 1 . 5 0 ( m , 2 H ) , 1 . 4 8 - 1 . 4 0 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 9 . 4 , 1 0 8 . 7 , 8 0 . 0 , 7 4 . 7 , 6 4 . 9 , 4 0 . 0 , 3 8 . 2 , 3 4 . 1 , 3 0 . 8 , 2 6 . 3 , 2 0 . 8 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 1 8 2 . 1 3 0 7 ; o b s e r v e d : 1 8 2 . 1 3 1 0 . M e W W \ O H 4 . H c f I I I - 3 6 1 1 1 - 3 7 1 2 6 V M 9 4 0 B n O : o B n O \ / ’ < | / \ O H ) _ X ) I l l - 3 8 H O I l l - 3 9 T h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g - f o r m i n g r e a c t i o n p r o c e e d e d t o g i v e t w o m a j o r p r o d u c t s o f w h i c h o n e w a s t h e d e s i r e d I I I - 3 9 i n 2 0 % y i e l d , a l t h o u g h t h e p r o d u c t c o u l d n o t b e p u r i fi e d c o m p l e t e l y . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d d , 1 H , 7 . 7 , 6 . 8 H z ) , 3 . 7 2 - 3 . 4 2 ( m , 3 H ) , 3 . 0 4 ( b r s , 1 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 1 3 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( s , 1 H ) , 1 . 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D 0 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 8 4 . 5 , 7 6 . 3 , 7 3 . 4 , 6 7 . 9 , 6 6 . 1 , 3 4 . 1 , 3 3 . 7 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 2 0 ( s ) , 3 0 3 0 ( m ) , 2 8 6 7 ( s ) , 1 6 5 3 ( w ) , 1 4 5 4 ( m ) , 1 0 9 8 ( s ) . 0 O B n O B n O \ / < * / \ O H X ) M e H o M e I l l - 4 0 I I I - 4 1 T h e t e t r a h y d r o f u r a n f o r m a t i o n g a v e a n 3 3 % y i e l d o f p r o d u c t I I I - 4 1 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 3 1 ( m , 5 H ) , 4 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 5 2 ( d , 1 H , J : 1 2 H z ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 5 ( m , 2 H ) , 3 . 8 3 ( t , 1 H , J = 5 . 5 H z ) , 3 . 5 6 - 3 . 4 7 ( m , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 9 7 ( m , 2 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 9 , 7 8 . 8 , 7 3 . 6 , 7 0 . 1 , 6 6 . 4 , 4 0 . 8 , 2 2 . 3 . I R ( c m ’ l , N a C l p l a t e ) 3 4 1 8 ( s ) , 3 0 3 1 ( m ) , 2 8 6 8 ( s ) , 1 4 5 5 ( m ) , 1 3 6 4 ( m ) , 1 0 9 2 ( m ) . H R M S [ M Y c a l c u l a t e d : 2 2 2 . 1 2 5 6 ; o b s e r v e d : 2 2 2 . 1 2 5 7 . 0 o r a ? 5 O H " " 4 2 1 1 1 - 4 3 1 2 7 l l C f . . . T h e t e t r a h y d r o f u r a n f o r m a t i o n p r o c e e d e d t o g i v e I I I - 4 3 i n 2 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 8 - 3 . 8 8 ( m , 2 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 1 . 7 — 1 . 2 4 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 4 . 1 , 7 6 . 3 , 6 3 . 8 , 3 4 . 6 , 3 4 . 5 , 3 0 . 3 , 2 5 . 7 , 2 3 . 1 , 2 3 . 0 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 1 5 6 . 1 1 5 0 ; o b s e r v e d : 1 5 6 . 1 1 5 4 . T h e m a j o r e l i m i n a t i o n p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 3 0 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 4 - 3 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 9 3 . 1 5 ( 2 b r s , 2 1 1 ) , 1 . 8 - 2 . 1 ( m , 4 H ) , 1 . 5 — 1 . 7 ( m , 4 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 6 , 1 2 3 . 8 , 7 6 . 2 , 6 5 . 4 , 2 4 . 8 , 2 4 . 7 8 , 2 2 . 5 , 2 2 . 4 . I R ( c m " , N a C l p l a t e ) 3 4 1 3 ( s ) , 2 9 3 2 ( s ) , 1 4 4 9 ( w ) , 1 0 6 1 ( w ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 1 4 2 . 0 9 9 4 ; o b s e r v e d : 1 4 2 . 0 9 9 7 . 3 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s p H p H M \ ’ / O I l l - 4 4 T h e e p o x y a l c o h o l I I I - 4 4 w a s p r e p a r e d v i a V O ( a c a c ) 2 o x i d a t i o n o f l i n a l o o l a s d e s c r i b e d b y S h a r p l e s s e t . a l l . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a s a 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 6 - 3 . 0 ( m , 3 H ) , 1 . 9 - 2 . 2 ( m , 3 1 - 1 ) , 1 . 4 - 1 . 7 ( m , 6 1 1 ) , 1 . 1 - 1 . 3 ( m , 4 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , c o c h ) 1 3 1 . 7 , 1 2 4 . 1 , 1 2 4 . 0 , 6 9 . 2 , 6 9 . 0 , 5 7 . 8 , 5 7 . 6 , 4 4 . 2 , 4 3 . 2 , 4 1 . 1 , 3 8 . 6 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 2 . 6 , 2 2 . 1 , 2 1 . 9 , 1 7 . 5 . 8 3 0 I l l - 4 6 ‘ 1 G o 1 2 8 C y c l o h e x e n e o x i d e w a s c o n v e r t e d t o t h e d e s i r e d a l l y l i c a l c o h o l u s i n g a l i t e r a t u r e p r o c e d u r e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 9 ( s , 1 H ) , 4 . 7 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 1 . 2 - 2 . 5 ( m , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 1 . 5 , 1 0 4 . 9 , 7 2 4 , 3 6 5 , 3 3 4 , 2 7 . 6 , 2 3 . 7 . 8 4 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 6 5 g , 5 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 7 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d m C P B A ( 1 . 4 3 g a s 7 7 % b y w e i g h t , 6 . 3 8 m m o l , 1 . 1 e q ) a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 h , t h e n w o r k e d u p b y w a s h i n g w i t h c o l d 1 N N a O H . T h e a q u e o u s l a y e r w a s f u r t h e r e x t r a c t e d w i t h 3 x p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 4 6 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 7 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 5 - 3 . 7 ( m , I I I ) , 2 9 3 0 ( 1 H ) , 2 . 3 5 a n d 2 . 7 5 ( 1 H ) , 2 . 5 ( 1 H ) , 1 . 3 - 1 . 9 ( m , 7 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 6 9 . 3 , 6 8 . 8 , 6 2 . 0 , 6 0 . 9 , 5 1 . 1 , 4 9 . 7 , 3 3 . 3 , 3 2 . 8 , 3 1 . 7 , 3 1 . 0 , 2 4 . 9 , 2 3 . 6 , 2 3 . 2 , 2 2 . 7 . T h e d i a s t e r e o m e r s w e r e f u r t h e r s e p a r a t e d b y a n a d d i t i o n a l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n . 8 5 O O H W W B f — % M I I I - 4 8 W P O ( 0 5 0 2 c 0 2 3 S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 8 4 g a s a 6 0 % s u s p e n s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 0 . 4 8 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e a n d t h e n 1 0 0 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n w a s a d d e d . A 1 2 9 1 s a a a w o l u t i o n - d n n b d d d e r d o t e i t h o d t r m h e x b o o 7 e c e f p - a , r - r i r a n t r i e w o c i c t s t e e i o n t e d d 3 i r t x n e h y t o w e d s g N e p a , a p l t i o 1 s p h t v e . h e 0 h h o r ( a w h o n o H 5 . 2 t e o s r t o d d i a i 4 t o a n n u o c d m s m e m 6 t t o a f h o 0 s t e l ° u l e , f e ( 2 . l 0 e r e s 1 u . C t a o e y v l , h t 3 t 5 i r e a a , g g ) i e g t d n n q n c s d h a 1 u i t t t 0 s s . . p s o 4 e T e . h e 8 n T l s s h h v o e e l m i m o o n l , w a d v e i n r e e c n a t o c 5 m t b w 2 m s i . 0 s L n n i w t e o i a s r e T d r q a H r e e ) s o m d F d q r g i a s t s 1 w u a a e n o v e o 1 s n i d l f v o c c s a h u r e e d n w d d d d 3 e e e n i e i 0 r d w r m d t T r i h r w H n o a e d . p w F s u w a h c w a s T i t h s e e e r e e d d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . W W W C O Z B T h e c r u d e p h o s p h o n a t e w a s p l a c e d i n 2 0 m L o f w a t e r . P o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 1 . 4 g , 1 0 . 4 8 . m m o l , 2 . 0 e q ) a n d a q u e o u s f o r m a l d e h y d e ( 1 . 7 g a s a 3 7 % s o l u t i o n i n w a t e r , 2 0 . 9 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e b i p h a s i c r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 4 h . T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d a n d t h e n e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d . p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e s t e r i n 5 8 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . W 0 1 4 T h e e s t e r w a s r e d u c e d t o t h e a l l y l i c a l c o h o l u s i n g t h e s t a n d a r d D I B A L r e d u c t i o n i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 8 - 5 . 0 ( m , 4 H ) , 4 . 1 ( t , 1 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 1 . 0 - 2 . 2 ( m , 1 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 9 . 2 , 1 3 9 . 0 , 1 1 4 . 1 , 1 0 8 . 9 , 6 5 . 8 , 3 3 . 7 , 3 2 . 9 , 2 9 . 2 , 2 8 . 9 , 2 8 . 8 , 2 7 . 7 . 1 3 0 ‘ 0 W m I l l - 4 8 - T h e e p o x i d e w a s p r e p a r e d u s i n g ( - ) - D E T i n t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 4 8 i n 6 7 % y i e l d a n d 8 8 % e e . “ 4 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s u b s t r a t e s i n T H F . O H . 0 M \ O H O I l l - 4 4 | | | . 4 5 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 9 g , 8 . 8 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h 8 0 m L d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f n B u L i i n h e x a n e s ( 5 . 5 m L , 8 . 8 m m o l , 3 . 0 e q a s a 1 . 6 M s o l u t i o n i n h e x a n e s ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o 0 ° C o v e r 3 0 m i n . T h e C l o u d y s o l u t i o n w a s t h e n r e c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a s o l u t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l ( 0 . 5 g , 2 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) i n T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t , t h e n r e fl u x e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d , d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I I I - 4 S i n 5 1 % y i e l d ( 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 b o t h d i a s t e r e o m e r s , 5 . 0 - 5 . 2 ( 2 t o f m , 1 H ) , 3 . 7 - 4 . 0 ( m , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 4 ( m , 4 H ) , 1 . 5 - 1 . 7 ( 2 s , 6 H ) , 1 . 4 - 1 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 1 - 1 . 3 ( 2 s a n d 1 m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 ( m i n o r d i a s t e r e o m e r , I I I - 4 5 a ) 1 3 1 W / E 4 E O H > / 4 H O O 1 3 1 . 9 , 1 2 4 . 4 , 8 4 . 6 , 7 6 . 6 , 6 4 . 0 , 3 8 . 8 , 3 4 . 6 , 3 4 . 3 , 2 2 . 9 , 2 2 . 6 , 1 7 . 5 . ( m a j o r d i a s t e r e o m e r , I I I - 4 5 b ) 1 3 1 . 6 , 1 2 4 . 2 , 8 4 . 3 , 7 6 . 6 , 6 3 . 8 , 3 8 . 8 , 3 4 . 6 , 3 4 . 5 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , 1 8 . 6 . I R ( c m ’ l , N a C l p l a t e ) 3 4 0 5 ( s ) , 2 9 7 5 ( s ) , 1 4 5 6 ( m ) , 1 1 0 7 ( m ) . H R M S [ M T c a l c u l a t e d : 1 8 4 . 1 4 6 3 ; o b s e r v e d : 1 8 4 . 1 4 6 5 . 0 O H — — _ — — > C 5 . . . E 1 ? I l l - 4 6 I l l - 4 7 T H F r i n g f o r m a t i o n i n D M S O o c c u r r e d t o g i v e p r o d u c t I I I - 4 7 i n 5 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 8 ( d d d , 1 H , J = 1 6 . 9 , 8 . 1 , 1 . 6 H z ) , 3 . 8 ( t o f m , 1 H ) , 3 . 1 1 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 8 , 3 . 8 H z ) , 2 . 0 5 ( d o f m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 9 - 1 . 1 . 7 2 ( m , 3 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 5 6 ( m , 2 H ) , 1 . 5 - 1 . 4 2 ( d o f m , 1 H ) , 1 . 3 2 — 1 . 1 4 ( m , 3 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , a z C D C l 3 ) 5 8 3 . 0 , 7 5 . 7 , 6 4 . 8 , 3 8 . 5 , 3 3 . 2 , 2 4 . 9 , 2 3 . 6 , 2 0 . 6 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 2 6 ( s ) , 2 9 3 4 ( s ) , 1 0 9 8 ( s ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 1 4 2 . 0 9 9 4 ; o b s e r v e d : 1 4 2 . 0 9 9 0 . T e t r a h y d r o f u r a n r i n g f o r m a t i o n i n T H F a s t h e s o l v e n t g a v e t h e s a m e p r o d u c t i n 5 5 % y i e l d . 1 1 1 - 4 8 I l l - 4 9 P r e p a r a t i o n o f t h e T H F r i n g I I I - 4 9 o c c u r r e d i n 5 6 % y i e l d u s i n g 3 . 0 e q o f t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d n B u L i i n T H F a t - 7 8 ° C , f o l l o w e d b y h e a t i n g t o r e fl u x f o r 1 h . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 1 - 5 . 7 3 ( m , 1 H ) , 4 . 9 8 - 4 . 8 8 ( 2 d o f m , 2 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 0 , 7 . 5 H z ) , 3 . 8 7 - 3 . 8 2 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 3 . 5 1 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 2 . 2 6 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 8 ( m , 2 H ) , 1 . 8 9 - 1 . 8 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 8 ( m , 2 H ) , 1 . 5 — 1 . 2 ( m , 8 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 1 m m s m w 5 7 a 5 . 1 8 . m i n . 1 1 - 5 2 d o L r i e d l T , o h f e 3 . a t 0 a s 3 ( 5 o r i d e l 9 u L L i ° d i o C r d t o h i u i d e m ( a p n w d i s 0 n e c . B h 7 o , g i v e r e o e r n n v d r i c h d a e n e d m 1 n u i e f u n x o a r 5 e 3 v m s , o 0 e m r L n i o g f 3 i . 8 7 n h a t d . r m n y m d T T t o I I r H I i - F 5 5 m e t h a n d l h , e 3 L . i 0 C l y e o d s l q c ( s o ) 0 o u . l l f e w 1 a 1 x o n t a o d g , 2 i d - . u e 7 5 m 8 d 8 o l u t i o n w s t i r 1 0 ) e . 2 q 5 0 M ° a C s w u n d s u s p s o t i l a u s 1 3 9 . 0 , 1 1 4 . 2 , 8 1 . 2 , 7 8 . 9 , 6 7 . 4 , 3 9 . 8 , 3 7 . 9 , 3 3 . 7 , 2 9 . 9 , 2 9 . 0 , 2 8 . 8 , 2 4 . 6 . I R ( c m " , N a C l p l a t e ) 3 4 2 0 ( s ) , 3 0 7 7 ( w ) , 2 9 3 0 ( s ) , 1 6 4 2 ( m ) , 1 4 6 7 ( m ) , 1 2 5 4 ( m ) , 1 0 6 7 ( s ) . H R M S [ M T c a l c u l a t e d : 1 9 8 . 1 6 2 0 ; o b s e r v e d : 1 9 8 . 1 6 1 8 . O H 0 o O 4 ‘ : 5 H I l l - 5 0 I l l - 5 1 P r e p a r a t i o n o f t h e T H F r i n g I I I - 5 1 o c c u r r e d i n 5 3 % y i e l d u s i n g 3 . 0 e q o f t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d n B u L i i n T H F a t - 7 8 ° C , f o l l o w e d b y h e a t i n g t o r e fl u x f o r 1 h . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 ( m , 2 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 3 ( m , 1 H ) , 1 . 6 - 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 2 - 1 . 7 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 4 . 1 , 7 6 . 3 , 6 3 . 8 , 3 4 . 6 , 3 4 . 5 , 3 0 . 3 , 2 5 . 7 , 2 3 . 1 , 2 3 . 0 . H R M S [ M T c a l c u l a t e d : 1 5 6 . 1 1 5 0 ; o b s e r v e d : 1 5 6 . 1 1 5 4 . 5 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r r e a c t i o n s i n T H F a s t h e s o l v e n t ' O B n O \ / < ( 1 : M e 3 8 0 l , n B u L i , D C ; B n O / \ < _ 7 - 0 o . O H T H F , 7 8 C 1 0 1 1 , 5 2 % » H 0 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 5 2 ( 0 . 2 5 g , 1 . 2 9 m m o l , 1 . 0 1 3 3 7 1 T b h a e s e p r t o o d u g c e t n e 5 I r I a I t - e 4 t w a h e s d o b t a i n e d i m e t h y l s u i l n f 5 1 o x o % n y u i i e l m d m e u t s h i y n l g i T H d e F a a s t - 7 t 8 h e s o l ° C . v ‘ e H n t a n N M d R n B ( u 3 L 0 i 0 a M s H t z h e , e q ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d g r a d u a l l y t o r t a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t ( a l t h o u g h t h e r e a c t i o n w a s p r o b a b l y d o n e m u c h s o o n e r ) . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h a t w o - f o l d v o l u m e o f w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e p r o d u c t I I I - S 3 i n 5 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( h r d d , 1 H , J = 6 . 0 , 3 . 0 H z ) , 3 . 8 8 - 4 . 0 4 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 6 0 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 5 . 0 , 0 . 8 H z ) , 3 . 4 8 ( d d d , 1 H , J = 9 . 8 , 5 . 9 H z ) , 2 . 2 4 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 4 ( m , 1 H ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) ; l 3 C N M R - ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 6 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 7 0 . 8 , 6 7 . 0 , 3 4 . 8 . 7 8 o P h / < V \ O H I l l - 3 2 1 ' 4 t h T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l w a s p r e p a r e d f r o m c i n n a m y l a l c o h o l a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f S h a r p l e s s e t . a l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 1 ( d o f m , 1 H ) , 3 . 9 ( s , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 1 1 ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 6 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 5 . 6 , 6 2 . 5 , 6 1 . 2 , 5 5 . 6 . “ 6 O 0 t 7 P h / < l / \ O H _ _ ~ ' ' 3 7 P H O H I l l - 3 2 I l l - 5 4 1 3 4 l K l / \ 0 1 ~ l W O H > 5 1 6 6 . 2 , 1 4 4 . 3 , 1 4 0 . 4 , 1 2 2 . 3 , 8 7 . 9 , 6 0 . 3 , 2 0 . 6 , 1 3 . 9 . I R ( c m ’ l , N a C l p l a t e ) 3 0 6 1 ( w ) , 2 9 8 0 C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 2 ( m , 5 H ) , 4 . 3 8 - 4 . 3 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 3 - 4 . 2 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 7 . 3 H z ) , 4 . 0 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 5 . 3 H z ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 6 . 0 H z ) , 3 . 7 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 3 . 3 H z ) , 3 . 3 - 3 . 2 7 ( m , 1 H ) , 2 . 7 8 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 0 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 6 , 7 9 . 0 , 7 4 . 3 , 7 3 . 0 , 5 4 . 2 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 0 5 ( s ) , 3 0 5 5 ( m ) , 2 9 4 0 ( s ) , 1 6 0 3 ( w ) , 1 4 9 3 ’ ( m ) , 1 0 7 1 ( m ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 1 6 4 . 0 8 3 7 ; o b s e r v e d : 1 6 4 . 0 8 4 1 . M e k r \ , C 0 2 E t T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 6 . 4 g , 3 2 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e . M a n g a n e s e d i o x i d e ( 3 0 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t I t f o r 3 h . T h e b l a c k s o l i d s w e r e r e m o v e d b y fi l t r a t i o n t h r o u g h C e l i t e a n d w a s t h w e l l W i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e fi l t r a t e w a s p l a c e d b a c k i n t o t h e r e a c t i o n fl a s k a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n o c a r b o x y e t h y l y l i d e ( 1 . 5 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e fi l t e r e d a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e s e m i - s o l i d r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e s t e r i n 6 9 % o v e r t h e t w o s t e p s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 1 H ) , 6 . 6 ( s , 1 H ) , 6 . 0 ( d , 1 H ) , 4 . 2 ( q , 2 H ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( t , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c o c h ) 1 3 5 ( s ) , 1 7 1 5 ( s ) , 1 6 2 4 ( I n ) , 1 4 4 3 ( m ) , 1 2 7 5 ( s ) , 1 1 8 3 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 6 5 . 9 8 0 4 ; o b S e r v e d : 2 6 5 . 9 8 1 0 . W 0 1 7 T h e e s t e r ( 1 . 3 g , 4 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d t r e a t e d w i t h D I B A L a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 6 . 6 ( d , 1 H ) , 6 . 1 ( s , 1 H ) , 6 . 0 ( t , 1 H ) , 4 . 2 ( d d , 2 H ) , 1 . 9 5 ( s , 3 H ) , 1 . 9 ( s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 1 . 2 , 1 3 3 . 3 , 1 3 2 . 3 , 7 9 . 7 , 6 3 . 3 , 2 1 . 1 . 8 6 W O H M e I I I - 5 5 A s u 3 p e n s i o n o f 4 A m o l e c u l a r s i e v e s ( 1 . 0 g ) i n 3 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s c o o l e d t o - 2 3 ° C . T i ( O i P r ) 4 ( 5 2 . 7 u L , 0 . 1 8 m m o l , 0 . 0 5 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y ( - ) - D E T ( 4 2 . 8 u L , 0 . 2 5 m m o l , 0 . 0 7 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f t B u O O H i n t o l u e n e ( 2 . 9 m L , 3 . 0 e q , 3 . 6 8 M ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n . A s o l u t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 8 g , 3 . 5 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e p u m p o v e r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t - 2 3 ° C . W a t e r w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e m o l e c u l a r s i e v e s w e r e r e m o v e d b y fi l t r a t i o n t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o 1 3 6 g i v e t h e e p o x y a l c o h o l I I I - 5 1 i n 8 2 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . ’ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 ( d , 1 H ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( b r s , 1 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 4 1 . 9 , 7 7 . 4 , 6 1 . 5 , 5 9 . 4 , 5 7 . 4 , 1 9 . 2 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 2 3 9 . 9 6 4 7 ; o b s e r v e d : 2 3 9 . 9 6 5 1 . W . O O H _ g M e 7 M e O H “ " 5 5 I I I - 5 6 T h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g I I I - 5 6 w a s p r e p a r e d i n 3 3 % y i e l d u s i n g T H F a s t h e s o l v e n t a n d n B u L i a s t h e b a s e t o g e n e r a t e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 0 4 ( d , 1 H , J = 1 . 0 H z ) , 4 . 3 3 ( b r m , 1 H ) , 4 . 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 8 , 7 . 8 H z ) , 3 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 5 . 8 H z ) , 3 . 7 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 4 . 0 H z ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 6 . 0 H z ) , 3 . 3 9 - 3 . 3 6 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , c o c 1 3 ) 5 1 4 4 . 6 , 7 7 . 7 , 7 6 . 4 , 7 4 . 9 , 6 9 . 7 , 5 6 . 9 , 2 0 . 6 . I R ( c m ' l , N a C l p l a t e ) 3 4 0 1 ( s ) , 2 9 4 6 ( m ) , 1 4 3 7 ( m ) , 1 2 8 1 ( m ) , 1 0 6 9 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 5 3 . 9 8 0 4 ; o b s e r v e d : 2 5 3 . 9 8 1 3 . 6 . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s u l f o x o n i u m y l i d e s A 3 6 9 / \ s / \ = ( ' 5 e e l o , 5 9 D i e t h y l s u l fi d e ( 7 . 5 g , 8 3 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h e t h y l i o d i d e ( 1 3 0 g , 8 3 3 . 3 m m o l , 1 0 . 0 e q ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . P o r t i o n s o f s i l v e r p e r c h l o r a t e ( 1 7 . 3 g , 8 3 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e a d d e d s l o w l y t o m i n i m i z e t h e e x o t h e r r n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d 1 3 7 s t i r r e d f o r 1 h . T h e r e s u l t i n g s o l i d w a s fi l t e r e d o f f , t h e s o l i d c a k e w a s w a s h e d w e l l w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e p r o d u c t w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p ( 6 8 % c r u d e y i e l d o f t h e s u l f o n i u m s a l t ) . S o d i u m h y d r o x i d e ( 2 . 4 g , 5 9 . 8 m o l , 6 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 0 m L o f w a t e r a n d m C P B A ( 1 3 . 4 g , 5 9 . 8 m o l , 6 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y t o t h e b a s i c s o l u t i o n . T h e s u l f o n i u m s a l t ( 2 . 1 8 g , 1 0 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y a c i d i fi e d w i t h H C l a n d t h e s o l i d s w e r e fi l t e r e d o f f . T h e w a t e r w a s r e m o v e d f r o m t h e fi l t r a t e u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s u l t i n g s o l i d w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f a c e t o n e . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e w h i t e s o l i d w a s d r i e d u n d e r v a c u u m t o g i v e t h e s u l f o x o n i u m s a l t i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , a c e t o n e - d 6 ) 5 4 . 1 2 ( q , 6 H , J = 7 . 5 H z ) , 1 . 6 1 ( t , 9 H , J = 7 . 5 H z ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , a c e t o n e - d 6 ) 5 4 4 . 1 , 5 . 2 . o 0 k g ? O H C E 4 c m . > o 0 ” D M S O I l l - 4 6 I I I - 6 6 T h e y l i d e w a s f o r m e d b y t r e a t m e n t o f t r i e t h y l s u l f o x o n i u m p e r c h l o r a t e ( 0 . 5 5 g , 2 . 3 4 m m o l , 3 . 0 e q ) w i t h N a H ( 0 . 1 g o f a 6 0 % w e i g h t d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 3 4 m m o l , 3 . 0 e q ) i n 5 m L o f d r y D M S O . A f t e r s t i r r i n g t h e r e a c t i o n f o r 3 0 m i n , t h e e p o x y a l c o h o l 1 1 1 - 4 6 w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 7 0 ° C o v e r n i g h t . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d 1 3 8 t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t w o m a j o r p r o d u c t s . T h e l e s s p o l a r p r o d u c t w a s t h e d e s i r e d p r o d u c t , b u t i t w a s o b t a i n e d i n o n l y 1 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C ] ; ; ) 5 4 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 0 , 4 . 0 H z ) , 2 . 0 6 ( d o f m , 1 H ) , 2 . 0 1 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 8 , 9 . 3 H z ) , 1 . 8 - 1 . 5 7 ( m , 4 H ) , 1 . 3 5 ( d , 3 H , J = 6 . 0 H z ) , 1 . 5 - 1 . 1 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 1 0 . 6 , 8 3 . 8 , 7 3 . 0 , 4 5 . 8 , 3 3 . 4 , 2 4 . 8 , 2 3 . 7 , 2 2 . 9 , 2 0 . 7 . T h e s e c o n d f r a c t i o n w a s a m i x t u r e o f a l l y l i c a l c o h o l s o b t a i n e d i n 2 6 % y i e l d . 1 3 9 H . R e f e r e n c e s 1 . L e h n i n g e r , A . L . ; N e l s o n , D . L . ; C o x , M . M . P r i n c i p l e s o f b i o c h e m i s t r y ; W . H . F r e e m a n : N e w Y o r k , N Y , 2 0 0 5 . 2 . L a n d s , W . E . M . B i o c h e m i s t r y o f a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m ; N i j h o f f ; K l u w e r A c a d e m i c P u b l i s h e r s : B o s t o n , M A , 1 9 8 5 . 3 . a ) D u b o i s , R . N . ; A b r a r n s o n , S . B . ; C r o f f o r d , L . ; G u p t a , R . A . ; S i m o n , L . S . ; V a n D e P u t t e , L . B . A . ; L i p s k y , P . E . " C y c l o o x y g e n a s e i n b i o l o g y a n d d i s e a s e " F a s e b J . 1 9 9 8 , 1 2 , 1 0 6 3 - 1 0 7 3 . b ) F o r d - H u t c h i n s o n , A . W . ; G r e s s e r , M . ; Y o u n g , R . N . " 5 - _ L i p o x y g e n a s e " A n n . R e v . B i o c h e m 1 9 9 4 , 6 3 , 3 8 3 - 4 1 7 . c ) S m i t h , W . L . ; M a r n e t t , L . J . ; D e W i t t , D . L . " P r o s t a g l a n d i n a n d t h r o m b o x a n e " P h a r m a c o l . T h e r . 1 9 9 1 , 4 9 , 1 5 3 - 1 7 9 . d ) M a r n e t t , L . J . A r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m a n d t u m o r i n i t i a t i o n ; N i j h o f f : B o s t o n , 1 9 8 5 . e ) M a r k s , F . ; F i i r s t e n b e r g e r , G . P r o s t a g l a n d i n s , l e u k o t r i e n e s , a n d o t h e r e i c o s a n o i d s : f r o m b i o g e n e s i s t o c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s ; W i l e y - V C H : W e i n h e i m ; N e w Y o r k , 1 9 9 9 . f ) M a r k s , F . ; F i t r s t e n b e r g e r , G . ; M u l l e r - D e c k e r , K . " M e t a b o l i c t a r g e t s o f c a n c e r c h e m o p r e v e n t i o n : I n t e r r u p t i o n o f t u m o r d e v e l o p m e n t b y i n h i b i t o r s o f a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m " R e c e n t R e s u l t s C a n c e r R e s . 1 9 9 9 , 1 5 1 , 4 5 - 6 7 . g ) F i s c h e r , S . M . ; S l a g a , T . J . A r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m a n d t u m o r p r o m o t i o n ; N i j h o f f ; d i s t r i b u t o r s f o r N o r t h A m e r i c a K l u w e r A c a d e m i c : B o s t o n , M A , 1 9 8 5 . 4 . S m i t h , H . S . “ A r a c h i d o n i c a c i d p a t h w a y s i n n o c i c e p t i o n ” S u p p o r t . O n c o l . 2 0 0 6 , 4 ( 6 ) , 2 7 7 - 2 8 7 . 5 . a ) D u b o i s , R . N . ; A b r a r n s o n , S . B . ; C r o f f o r d , L . ; G u p t a , R . A . ; S i m o n , L . S . ; V a n D e P u t t e , L . B . A . ; L i p s k y , P . E . " C y c l o o x y g e n a s e i n b i o l o g y a n d d i s e a s e " F a s e b J . 1 9 9 8 , 1 2 , 1 0 6 3 - 1 0 7 3 . b ) F o r d - H u t c h i n s o n , A . W . ; G r e s s e r , M . ; Y o u n g , R . N . " 5 - L i p o x y g e n a s e " A n n . R e v . B i o c h e m . 1 9 9 4 , 6 3 , 3 8 3 - 4 1 7 . c ) S m i t h , ' W . L . ; M a r n e t t , L . J . ; D e W i t t , D . L . " P r o s t a g l a n d i n a n d t h r o m b o x a n e " P h a r m a c o l . T h e r . 1 9 9 1 , 4 9 , 1 5 3 - 1 7 9 . d ) M a r n e t t , L . J . A r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m a n d t u m o r i n i t i a t i o n ; N i j h o f f : B o s t o n , 1 9 8 5 . e ) M a r k s , F . ; F t i r s t e n b e r g e r , G . P r o s t a g l a n d i n s , l e u k o t r i e n e s , a n d o t h e r e i c o s a n o i d s ' . ' f r o m b i o g e n e s i s t o c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s ; W i l e y - V C H : W e i n h e i m ; N e w Y o r k , 1 9 9 9 . f ) M a r k s , F . ; F i l r s t e n b e r g e r , G . ; M i i l l e r - D e c k e r , K . " M e t a b o l i c t a r g e t s o f c a n c e r c h e m o p r e v e n t i o n : I n t e r r u p t i o n o f t u m o r d e v e l o p m e n t b y i n h i b i t o r s o f a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m " R e c e n t R e s u l t s C a n c e r R e s . 1 9 9 9 , 1 5 1 , 4 5 - 6 7 . g ) F i s c h e r , S . M . ; S l a g a , T . J . A r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m a n d t u m o r p r o m o t i o n ; N i j h o f f ; d i s t r i b u t o r s f o r N o r t h A m e r i c a K l u w e r A c a d e m i c : B o s t o n , M A , 1 9 8 5 . h ) L a n d s , W . E . M . B i o c h e m i s t r y o f a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m ; N i j h o f f ; K l u w e r A c a d e m i c P u b l i s h e r s : B o s t o n , M A , 1 9 8 5 . i ) B a r k a i , A . I . ; B a z a n , N . G . ; N e w Y o r k A c a d e m y o f S c i e n c e s . A r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m i n t h e n e r v o u s s y s t e m : p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l s i g n i fi c a n c e ; N e w Y o r k A c a d e m y o f S c i e n c e s : N e w Y o r k , N . Y . , 1 9 8 9 . j ) N u m a , S . 0 . F a t t y a c i d m e t a b o l i s m a n d i t s r e g u l a t i o n ; E l s e v i e r : A m s t e r d a m ; N e w Y o r k , 1 9 8 4 . k ) N i g a m , S . K . ; P a c e - A s c i a k , C . L i p o x y g e n a s e s a n d t h e i r m e t a b o l i t e s : b i o l o g i c a l f u n c t i o n s ; P l e n u m P r e s s : N e w 1 4 0 Y o r k , 1 9 9 9 . l ) L a e t h e m , R . M . ; K o o p , D . R . " I d e n t i fi c a t i o n o f R a b b i t C y t o c h r o m e s P 4 5 0 2 c 1 a n d 2 c 2 A s A r a c h i d o n i c - A c i d E p o x y g e n a s e s " M o l . P h a r m a c o l . 1 9 9 2 , 4 2 , 9 5 8 - 9 6 3 . m ) O l i w , E . H . ; G u e n g e r i c h , F . P . ; O a t e s , J . A . " O x y g e n a t i o n o f a r a c h i d o n i c a c i d b y h e p a t i c m o n o o x y g e n a s e s . I s o l a t i o n a n d m e t a b o l i s m o f f o u r e p o x i d e i n t e r m e d i a t e s " J . B i o l . C h e m . 1 9 8 2 , 2 5 7 , 3 7 7 1 - 3 7 8 1 . 1 1 ) S c h w a r t z m a n , M . L . ; B a l a z y , M . ; M a s f e r r e r , J . ; A b r a h a m , N . G . ; M c G i f f , J . C . ; M u r p h y , R . C . " 1 2 ( R ) - H y d r o x y i c o s a t e t r a e n o i c A c i d . — a C y t o c h r o m e - P 4 5 0 - D e p e n d e n t A r a c h i d o n a t e M e t a b o l i t e t h a t I n h i b i t s N a + , K + - A t p a s e i n t h e C o r n e a " P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U . S . A . 1 9 8 7 , 8 4 , 8 1 2 5 - 8 1 2 9 . p ) H a s l e r , J . A . ; E s t a b r o o k , R . ; M u r r a y , M . ; P i k u l e v a , I . ; W a t e r m a n , M . ; C a p d e v i l a , J . ; H o l l a , V . ; H e l v i g , C . ; F a l c k , J . R . ; F a r r e l l , G . ; K a m i n s k y , S . ; S p i v a c k , S . D . ; B o i t i e r , E . ; B e a u n e , P . " H u m a n c y t o c h r o m e s P 4 5 0 " M o l e c . A s p e c t s M e d . 1 9 9 9 , 2 0 , 1 - 1 3 7 . q ) C a s h m a n , J . R . ; H a n k s , D . ; W e i n e r , R . ' I . " E p o x y d e r i v a t i v e s o f a r a c h i d o n i c - a c i d a r e p o t e n t s t i m u l a t o r s o f p r o l a c t i n s e c r e t i o n " N e u r o e n d o c r i n o l o g y 1 9 8 7 , 4 6 , 2 4 6 — 2 5 1 . I ) P r o c t o r , K . G . ; F a l c k , J . R . ; C a p d e v i l a , J . " I n t e s t i n a l v a s o d i l a t i o n b y e p o x y e i c o s a t r i e n o i c a c i d s - a r a c h i d o n i c - a c i d m e t a b o l i t e s p r o d u c e d b y a c y t o c h r o m e - P 4 5 0 m o n o o x y g e n a s e " C i r c . R e s . 1 9 8 7 , 6 0 , 5 0 - 5 9 . t ) C a p d e v i l a , J . H . ; K a r a r a , A . ; W a x m a n , D . J . ; M a r t i n , M . V . ; F a l c k , J . R . ; G u e n g u e r i c h , F . P . " C y t o c h r o m e P - 4 5 0 e n z y m e - s p e c i fi c c o n t r o l o f t h e r e g i o - a n d e n a n t i o f a c i a l s e l e c t i v i t y o f t h e m i c r o s o m a l a r a c h i d o n i c a c i d e p o x y g e n a s e " J . B i o l . C h e m . 1 9 9 0 , 2 6 5 , 1 0 8 6 5 - 1 0 8 7 1 . 1 1 ) C a p d e v i l a , J . H . ; M o s s e t , P . ; Y a d a g i r i , P . ; L u m i n , S . ; F a l c k , J . R . " N A D P H - D e p e n d e n t m i c r o s o m a l m e t a b o l i s m o f 1 4 , 1 5 - e p o x y e i c o s a t r i e n o i c a c i d t o d i e p o x i d e s a n d e p o x y a l c o h o l s " A r c h . B i o c h e m . B i o p h y s . 1 9 8 8 , 2 6 1 , 1 2 2 - 1 3 3 . w ) C a p d e v i l a , J . H . ; F a l c k , J . R . ; H a r r i s , R . C . " C y t o c h r o m e P 4 5 0 a n d a r a c h i d o n i c a c i d b i o a c t i v a t i o n : m o l e c u l a r a n d f u n c t i o n a l p r o p e r t i e s o f t h e a r a c h i d o n a t e m o n o o x y g e n a s e " J . L i p i d R e s . 2 0 0 0 , 4 1 , 1 6 3 - 1 8 1 . 6 . M o g h a d d a r n , M . F . ; M o t o b a , K . ; B o r h a n , B . ; P i n o t , F . ; H a m m o c k , B . D . " N o v e l m e t a b o l i c p a t h w a y s f o r l i n o l e i c a n d a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m “ B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a 1 9 9 6 , 1 2 9 0 , 3 2 7 - 3 3 9 . - 7 . P r o f e s s o r B a b a k B o r h a n , p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n . 8 . T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . " O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s t o y i e l d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d 9 . 1 0 . 1 1 . t e t r a h y d r o f u r a n - d i o l s " T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 ( 4 4 ) , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . N a r a y a n , R . S . ; S i v a k u m a r , M . ; B o u h l e l , E . ; B o r h a n , B . " R e g i o c h e m i c a l C o n t r o l i n I n t r a m o l e c u l a r C y c l i z a t i o n o f M e t h y l e n e - I n t e r r u p t e d E p o x y d i o l s " O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 ( 1 6 ) , 2 4 8 9 - 2 4 9 2 . Z h e n g , T . ; N a r a y a n , R . ; S c h o m a k e r , J . M . ; B o r h a n , B . " O n e - P o t R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e C y c l i z a t i o n o f 1 , 2 , n - T r i o l s " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 1 9 ) , 6 9 4 6 - 6 9 4 9 . a ) J o h n s o n , R . A . ; S h a r p l e s s , K . B . I n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; O j i m a , 1 . , E d . ; W i l e y - V C H , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 9 3 , p p 1 0 1 - 1 5 8 . b ) K a t s u k i , T . ; L e e , A . W . M . ; M a , P . ; M a r t i n , V . S . ; M a s a m u n e , S . ; S h a r p l e s s , K . B . ; T u d d e n h a m , D . ; W a l k e r , 1 4 1 1 2 . l 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . F . J . " S y n t h e s i s o f s a c c h a r i d e s a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s . 1 . S i m p l e a l d i t o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 1 3 7 3 - 1 3 7 8 . c ) G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . " C a t a l y t i c a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n : m o d i fi e d p r o c e d u r e s i n c l u d i n g i n s i t u d e r i v a t i z a t i o n " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . P a y n e , G . " E p o x i d e M i g r a t i o n s w i t h ( L B - E p o x y A l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 6 2 , 2 7 , 3 8 1 9 - 3 8 2 2 . V e d e j s , E . ; P e t e r s o n , M . J . i n T o p i C s i n S t e r e o c h e m i s t r y , V o l 2 1 , 1 9 9 4 ; V o l . 2 1 , p p 1 - 1 5 7 . a ) A l c a r a z , L . ; H a r n e t t , J . J . ; M i o s k o w s k i , C . ; M a r t e l , J . P . ; L e G a l l , T . ; S h i n , D o n g - S o o ; F a l c k , J . R . " N o v e l c o n v e r s i o n o f e p o x i d e s t o o n e c a r b o n h o m o l o g a t e d a l l y l i c a l c o h o l s b y d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 3 0 ) , 5 4 4 9 - 5 2 . b ) H a r r i e t t , J . J . ; A l c a r a z , L . ; M i o s k o w s k i , C . ; M a r t e l , J . P . ; L e G a l l , T . ; S h i n , D o n g S o o ; F a l c k , J . R . " A n o v e l s y n t h e s i s o f h o m o l o g a t e d a l l y l i c a l c o h o l s u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 1 3 ) , 2 0 0 9 - 1 2 . c ) H o d g s o n , D . M . ; F l e m i n g , M . J . ; S t a n w a y , S . J . " O n e - c a r b o n h o m o l o g a t i o n o f N - s u l f o n y l a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e " O r g a n i c L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 2 9 5 - 3 2 9 8 . d ) A l c a r a z , L . ; C r i d l a n d , A . ; K i n c h i n , E . " N o v e l C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d c i s - E p o x i d e s t o O n e - C a r b o n H o m o l o g a t e d A l l y l i c A l c o h o l s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e " O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 5 ) , 4 0 5 1 - 4 0 5 3 . I n g o l d , C . K . , J e s s o p , J . A . " I n fl u e n c e o f p o l e s a n d p o l a r l i n k i n g s o n t h e c o u r s e p u r s u e d b y e l i m i n a t i o n r e a c t i o n s . V I I I . M e t h y l e n i c a n d p a r a f fi n i c d e g r a d a t i o n s o f s u l f o n e s " J . C h e m . S o c . , L o n d o n 1 9 3 0 , 7 1 3 . ' a ) J o h n s o n , A . W . i n Y l i d e C h e m i s t r y , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 6 6 . b ) T r o s t , B . M . , M e l v i n , L . S . i n S u l f u r Y l i d e s , E m e r g i n g S y n t h e t i c I n t e r m e d i a t e s , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 5 . ' a ) A g g a r w a l , V . K . ; W i n n , C . L . " C a t a l y t i c , A s y m m e t r i c S u l f u r Y l i d e - M e d i a t e d E p o x i d a t i o n o f C a r b o n y l C o m p o u n d s : S c o p e , S e l e c t i v i t y , a n d A p p l i c a t i o n s i n ‘ S y n t h e s i s " A c c t s . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 ( 8 ) , 6 1 1 - 6 2 0 . b ) V e d e j s , E . " S t u d i e s i n 1 8 . H e t e r o e l e m e n t - B a s e d S y n t h e s i s " J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 ( 1 6 ) , 5 1 5 9 - 5 1 6 7 . c ) C l a r k , J . S . " N i t r o g e n , o x y g e n a n d s u l f u r y l i d e s : a n o v e r v i e w " N i t r o g e n . O x y g e n a n d S u l f u r Y l i d e C h e m i s g 2 0 0 2 , 1 - 1 1 3 . a ) O k u m a , K . ; T a n a k a , Y . ; S h i n j i , K . ; O h t a , H . " R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x i d e s . P r e p a r a t i o n o f o x e t a n e s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 ( 2 5 ) , 5 1 3 3 - 5 1 3 4 . b ) N a d i r , U . K . ; K o u l , V . K . " R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h N - a r y l s u l f o n y l — 2 - p h e n y l a z i r i d i n e s : a n e w s y n t h e s i s o f N - a r y l s u l f o n y l - 2 - p h e n y l a z e t i d i n e s " C h e m . C o m m . 1 9 8 1 , 9 , 4 1 7 - 4 1 8 . 1 4 2 l 9 . A l c a r a z , L . ; H a m e t t , J . J . ; M i o s k o w s k i , C . ; M a r t e l , J . P . ; L e G a l l , T . ; S h i n , D o n g - S o o ; F a l c k , J . R . " N o v e l c o n v e r s i o n o f e p o x i d e s t o o n e c a r b o n h o m o l o g a t e d a l l y l i c a l c o h o l s b y d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 3 0 ) , 5 4 4 9 - 5 2 . 2 0 . H o d g s o n , D . M . ; F l e m i n g , M . J . ; S t a n w a y , S . J . " O n e - c a r b o n h o m o l o g a t i o n o f N - s u l f o n y l a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e " O r g a n i c L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 2 9 5 - 3 2 9 8 . 2 1 . H o d g s o n , D . M . ; F l e m i n g , M . J . ; X u , 2 . ; L i n , C . ; S t a n w a y , S . " 3 - H y d r o x y p y r r o l i d i n e s f r o m e p o x y s u l f o n a m i d e s a n d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e " C h e m . C o m m . 2 0 0 6 , 3 2 2 6 - 3 2 2 8 . 2 2 . Y a m a z a k i , T . ; I c h i g e , T . ; K i t a z u m e , T . " E l e c t r o n i c a l l y P r o m o t e d P a y n e R e a r r a n g e m e n t o f 3 - C F 3 — 2 , 3 - E p o x y a l c o h o l s " O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 2 ) , 4 0 7 3 - 4 0 7 6 . 2 3 . a ) B e h r e n s , C . H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . " S e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n s o f 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s a n d r e l a t e d d e r i v a t i v e s . S t r a t e g i e s f o r n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t c a r b 0 n - 3 o r c a r b o n - 2 " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 ( 2 6 ) , 5 6 8 7 - 5 6 9 6 . b ) B e h r e n s , C . H . ; K o , 8 . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . ; W a l k e r , F . J . " S e l e c t i v e T r a n s f o r m a t i o n o f 2 , 3 - E p o x y A l c o h o l s a n d ' ~ R e l a t e d D e r i v a t i v e s . S t r a t e g i e s f o r N u c l e o p h i l i c A t t a c k a t C a r b o n - l " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 5 6 8 7 - 5 6 9 6 . 2 4 . W r o b e l , J . E . ; G a n e m , B . " T o t a l s y n t h e s i s o f ( - ) - v e r t i n o l i d e . A g e n e r a l a p p r o a c h t o c h i r a l t e t r o n i c a c i d s a n d b u t e n o l i d e s f r o m a l l y l i c a l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 3 7 6 1 - 3 7 6 4 . 2 5 . N i c o l a o u , K . C . ; S o r e n s o n , E . J . i n C l a s s i c s i n T o t a l S y n t h e s i s ; V C H : N e w Y o r k , 1 9 9 6 , p p 2 9 2 — 3 1 5 . 2 6 . J o h n s o n , R . A . ; S h a r p l e s s , K . B . i n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; O j i m a , I . . , E d . ; W i l e y - V C H , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 9 3 , p p 1 0 1 - 1 5 8 . 2 7 . S a s a k i , M . ; T a n i n o , K . ; H i r a i , A . ; M i y a s h i t a ‘ , M . " T h e C 2 S e l e c t i v e N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n R e a c t i o n s o f 2 , 3 - E p o x y A l c o h o l s M e d i a t e d b y T r i a l k y l B o r a t e s : T h e F i r s t e n d o - M o d e E p o x i d e - O p e n i n g R e a c t i o n t h r o u g h a n I n t r a m o l e c u l a r M e t a l C h e l a t e " O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 7 8 9 - 1 7 9 1 . 2 8 . P o c h , M . ; A l c o n , M . ; M o y a n o , A . ; P e r i c a s , M . A . ; R i e r a , A . " A s h o r t e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f N - B o c - a - a m i n o a c i d s f r o m e p o x y a l c o h o l s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 7 7 8 1 - 7 7 8 4 . 2 9 . C h o u d a r y , B . M . ; R a n i , S . S . ; K a n t a r n , M . L . " S e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c o p e n i n g s o f 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s c a t a l y z e d b y t e t r a k i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m " S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 0 , 2 0 , 2 3 1 3 - 2 3 1 7 . 1 4 3 3 0 . K i r s h e n b a u m , K . S . ; S h a r p l e s s , K . B . " R e g i o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c o p e n i n g o f e r y t h r o - a n d t h r e o - 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s " C h e m . L e t t . 1 9 8 7 , 1 1 - 1 4 . 3 1 . K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . " I n s i t u o p e n i n g o f e p o x y a l c o h o l s : a c o n v e n i e n t ' a l t e r n a t i v e t o t h e i s o l a t i o n o f u n s t a b l e e p o x y a l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 5 4 1 3 - 5 4 1 5 . 3 2 . B e h r e n s , C . H . ; S h a r p l e s s , K . B . " S e l e c t i v e T r a n s f o r m a t i o n s o f 2 , 3 - E p o x y A l c o h o l s a n d R e l a t e d D e r i v a t i v e s . S t r a t e g i e s f o r N u c l e O p h i l i c A t t a c k a t C a r b o n - 3 o r C a r b o n - 2 " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 5 6 9 6 - 5 7 0 4 . 3 3 . C a r o n , M . ; S h a r p l e s s , K . B . " T i t a n i u m i s o p r O p o x i d e - m e d i a t e d n u c l e o p h i l i c o p e n i n g s o f 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s . A m i l d p r o c e d u r e f o r r e g i o s e l e c t i v e r i n g - o p e n i n g " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 1 5 5 7 - 1 5 6 0 . 3 4 . R o u s h , W . R . ; B r o w n , R . J . ; D i m a r e , M . " T o t a l s y n t h e s i s o f c a r b o h y d r a t e s . 2 . R e g i o c h e m i c a l c o n t r o l o f n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a c y l a t e d 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 5 0 8 3 - 5 0 9 3 . 3 5 . F i t t o n , A . 0 . ; H i l l , J . ; J a n e , D . E . ; M i l l a r , R . " S y n t h e s i s o f s i m p l e o x e t a n e s c a r r y i n g r e a c t i v e 2 - s u b s t i t u e n t s " S y n t h e s i s 1 9 8 7 , 1 1 4 0 - 1 1 4 2 . 3 6 . T r o s t , B . ’ M . ; M e l v i n J r . , L . S . S u l f u r Y l i d e s . E m e r g i n g S y n t h e t i c I n t e r m e d i a t e s ; A c a d e m i c P r e s s , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 7 5 ; V o l . 3 1 . 3 7 . R i c k b o m , B . ; T h u m m e l , R . P . " S t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e b a s e - i n d u c e d c o n v e r s i o n o f e p o x i d e s t o a l l y l i c a l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 6 9 , 1 9 6 9 , 3 5 8 3 - 3 5 8 6 . 3 8 . A l c a r a z , L . ; C r i d l a n d , A . ; K i n c h i n , E . " N o v e l C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d c i s - E p o x i d e s t o O n e - C a r b o n H o m o l o g a t e d A l l y l i c A l c o h o l s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e " O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 4 0 5 1 - 4 0 5 3 . 3 9 . S w i n d e l l , C . S . ; B r i t c h e r , S . F . " C o n s t r u c t i o n o f t h e t a x a n e C - r i n g e p o x y a l c o h o l m o i e t y a n d e x a m i n a t i o n o f i t s p o s s i b l e i n v o l v e m e n t i n t h e b i o g e n e s i s o f t h e t a x a n e 3 - o x e t a n o l s t r u c t u r e " J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 ( 6 ) , 7 9 3 - 7 9 7 . 4 0 . K e l l y , A . R . ; L u r a i n , A . E . ; W a l s h , P . J . " H i g h l y E n a n t i o - a n d D i a s t e r e o s e l e c t i v e O n e - P o t S y n t h e s i s o f A c y c l i c E p o x y A l c o h o l s a n d A l l y l i c E p o x y A l c o h o l s " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 4 2 ) , 1 4 6 6 8 - 1 4 6 7 4 . 4 1 . P a g e , P . C . B . ; R a y n e r , C . M . ; S u t h e r l a n d , I . O . " I s o m e r S e l e c t i v i t y i n S t e r e o c o n t r o l l e d P a y n e R e a r r a n g e m e n t - e p o x i d e C l e a v a g e o f 2 , 3 - E p o x y A l c o h o l s i n A p r o t i c S o l v e n t s : A p p l i c a t i o n t o t h e E n a n t i o s e l e c t i v e T o t a l S y n t h e s i s o f ( + ) - e x o - B r e v i c o m i n " J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 0 , 1 3 7 5 - 1 3 8 2 . 1 4 4 4 2 . a ) T r o s t , B . M . , M e l v i n , L . S . i n S u l f u r Y l i d e s , E m e r g i n g S y n t h e t i c I n t e r m e d i a t e s , 4 3 . A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 5 . b ) M o r i , M . ; T a k e u c h i , H . ; M i n a t o , H . ; K o b a y a s h i , M . ; Y o s h i d a , M . ; M a t s u y a m a , H . ; K a m i g a t a , N . " S y n t h e s i s o f o x o s u l f o n i u m s a l t s b y t h e o x i d a t i o n o f s u l f o n i u m s a l t s " P h o s p h o r u s , S u l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e R e l a t e d E l e m e n t s 1 9 9 0 , 4 7 ( 1 - 2 ) , 1 5 7 - 6 4 . 0 ) T a k e u c h i , H . ; M i n a t o , H . ; K o b a y a s h i , M . ; Y o s h i d a , M . ; M a t s u y a m a , H . ; K a m i g a t a , N . " S y n t h e s i s a n d a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f O p t i c a l l y a c t i v e o X o s u l f o n i u m s a l t s " P h o s p h o r u s , S u l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e R e l a t e d E l e m e n t s 1 9 9 0 , 4 7 ( 1 - 2 ) , 1 6 5 - 7 2 . C r o m b i e , L . ; D a v i e s , J . S . ; W h i t i n g , D . A . " N o v e l b i s m e t h y l e n e t r a n s f e r t o 2 ' - h y d r o x y l a t e d i s o fl a v o n e s b y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e : t h e r e a c t i o n a n d i t s p r o d u c t s " J . C h e m . S o c . C : O r g . 1 9 7 1 , 2 , 3 0 4 - 1 2 . 4 4 . M o r i , M . ; T a k e u c h i , H . ; M i n a t o , H . ; K o b a y a s h i , M . ; Y o s h i d a , M . ; M a t s u y a m a , H . ; 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . K a m i g a t a , N . " S y n t h e s i s o f o x o s u l f o n i u m s a l t s b y t h e o x i d a t i o n o f s u l f o n i u m s a l t s " P h o s p h o r u s , S u l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e R e l a t e d E l e m e n t s 1 9 9 0 , 4 7 ( 1 - 2 ) , 1 5 7 - 6 4 . c ) T a k e u c h i , H . ; M i n a t o , H . ; K o b a y a s h i , M . ; Y o s h i d a , M . ; M a t s u y a m a , H . ; K a m i g a t a , N . " S y n t h e s i s a n d a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f o p t i c a l l y a c t i v e o x o s u l f o n i u m s a l t s " P h o s p h o r u s , S u l f u r a n d S i l i c o n a n d t h e R e l a t e d E l e m e n t s 1 9 9 0 , 4 7 ( 1 - 2 ) , 1 6 5 - 7 2 . A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r L C h e r n i c a l s , 4 ' ” e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . " C a t a l y t i c a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n : m o d i f i e d p r o c e d u r e s i n c l u d i n g i n s i t u d e r i v a t i z a t i o n " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . W o l f , E . ; S p e n s e r , I . D . " [ 2 , 3 - 1 3 C 2 ] - 4 - H y d r o x y - L - t h r e o n i n e " J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 6 9 3 7 - 6 9 4 0 . H a n , H . S . ; C h o , C . W . ; J a n d a , K . D . " A s u b s t r a t e - b a s e d m e t h o d o l o g y t h a t a l l o w s t h e r e g i o s e l e c t i v e c o n t r o l o f t h e c a t a l y t i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n " C h e m . - E u r . J . 1 9 9 9 , 5 , 1 5 6 5 - 1 5 6 9 . S c h u r i c h t , U . ; E n d l e r , K . ; H e n n i g , L . ; F i n d e i s e n , M . ; W e l z e l , P . " S t u d i e s o n t h e b i o s y n t h e s i s o f t h e a n t i b i o t i c m o e n o m y c i n A " J P r a k t . C h e m . 2 0 0 0 , 3 4 2 , 7 6 1 - 7 7 2 . K a t s u k i , T . ; L e e , A . W . M . ; M a , P . ; M a r t i n , V . S . ; M a s a m u n e , S . ; S h a r p l e s s , K . B . ; T u d d e n h a m , D . ; W a l k e r , F . J . " S y n t h e s i s o f s a c c h a r i d e s a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s . 1 . S i m p l e a l d i t o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 1 3 7 3 - 1 3 7 8 . T r o s t , B . M . ; C h i s h o l m , J . D . ; W r o b l e s k i , S . T . ; J u n g , M . " R u t h e n i u m - C a t a l y z e d A l k e n e - A l k y n e C o u p l i n g : S y n t h e s i s o f t h e P r o p o s e d S t r u c t u r e o f A m p h i d i n o l i d e A " J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 2 4 2 0 - 1 2 4 2 1 . 1 4 5 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . . 6 0 . 6 1 . 6 2 . B u r n s , C . ‘ J . ; G i l l , M . ; S a u b e m , S . " P i g m e n t s o f F u n g i . X L I V . S y n t h e s i s o f d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d c h i r a l p e n t a n e - 1 , 3 , 5 - t r i o l d e r i v a t i v e s ; c o n fi r m a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f n a t u r a l l y o c c u r r i n g 3 - a c e t o x y - 2 , 3 - d i h y d r 0 p i p t o p o r i c a c i d " A u s t . J . C h e m . 1 9 9 7 , 5 0 , 1 0 6 7 - 1 0 7 9 . H i r a i , Y . ; C h i n t a n i , M . ; Y a m a z a k i , T . ; M o m o s e , T . " H i g h - e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e d e r i v a t i v e s a s c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s " C h e m . L e t t . 1 9 8 9 , 1 4 4 9 - 1 4 5 2 . C h a t t o p a d h y a y , S . K . ; P a t t e n d e n , G . " A t o t a l s y n t h e s i s o f t h e u n i q u e t r i s - o x a z o l e m a c r o l i d e u l a p u a l i d e A p r o d u c e d b y t h e m a r i n e n u d i b r a n c h H e x a b r a n c h u s s a n g u i n e u s " J . C h e m . S o c . - P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 0 , 2 4 2 9 - 2 4 5 4 . K o z i k o w s k i , A . P . ; S t e i n , P . D . " I n t r a m o l e c u l a r n i t r i l e o x i d e c y c l o a d d i t i o n r o u t e t o c a r b o c y c l i c s : a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f P G F 2 0 1 " J . O r g . C h e m . 1 9 8 4 , 4 9 , 2 3 0 1 - 2 3 0 9 . L u n n e y , E . A . ; H a g e n , S . E . ; D o m a g a l a , J . M . ; H u m b l e t , C . ; K o s i n s k i , J . ; T a i t , B . D . ; W a r m u s , J . S . ; W i l s o n , M . ; F e r g u s o n , D . ; H u p e , D . ; T u m m i n o , P . J . ; B a l d w i n , E . T . ; B h a t , T . N . ; L i u , B . S . ; E r i c k s o n , J . W . " A N o v e l N o n p e p t i d e H I V - 1 P r o t e a s e . I n h i b i t o r : E l u c i d a t i o n o f t h e B i n d i n g M o d e a n d I t s A p p l i c a t i o n i n t h e D e s i g n o f R e l a t e d A n a l o g s " J . M e d . C h e m . 1 9 9 4 , 3 7 , 2 6 6 4 - 2 6 7 7 . M a r s h a l l , J . A . ; D e h o f f , B . S . " T h e s y n t h e s i s o f c e m b r a n o l i d e p r e c u r s o r s v i a a d d i t i o n o f a l l y l s t a n n a n e s t o c o n j u g a t e d a l d e h y d e s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 8 6 3 - 8 7 2 . G a r c i a , C . ; M a r t i n , T . ; M a r t i n , V . S . " B - H y d r o x y — y — l a c t o n e s a s C h i r a l B u i l d i n g B l o c k s f o r t h e E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f M a r i n e N a t u r a l P r o d u c t s " J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 1 4 2 0 - 1 4 2 8 . C h a n g , M . Y . ; L i n , J . Y . C . ; C h e n , S . T . ; C h a n g , N . C . " S y n t h e t i c s t u d y o f 4 - s u b s t i t u t e d p i p e r i d i n e r i n g i n e l a r o fi b a n , R W J - 5 0 0 4 2 , t i r o fi b a n a n d p a r o x e t i n e " J . C h i n . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 4 9 , 1 0 7 9 - 1 0 8 8 . ' F i n a n , J . M . ; K i s h i , Y . " R e d u c t i v e r i n g o p e n i n g s o f a l l y l a l c o h o l e p o x i d e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 2 , 2 3 , 2 7 1 9 - 2 7 2 2 . C h a t t o p a d h y a y , S . ; M a m d a p u r , V . R . ; C h a d h a , M . S . " S y n t h e s i s o f b o t h t h e e n a n t i o m e r s o f 4 - d o d e c a n o l i d e , t h e p h e r o m o n e o f t h e r o v e b e e t l e " T e t r a h e d r o n 1 9 9 0 , 4 6 , 3 6 6 7 - 3 6 7 2 . L e e , A . W . M . ; M a r t i n , V . S . ; M a s a m u n e , S . ; S h a r p l e s s , K . B . ; W a l k e r , F . J . " S y n t h e s i s o f s a c c h a r i d e s a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s . 3 . E f fi c i e n t C o n v e r s i o n o f 2 , 3 - e r y t h r o - a l d o s e s t o 2 , 3 - t h r e o - a l d o s e s " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 2 , 1 0 4 , 3 5 1 5 - 3 5 1 6 . 1 4 6 6 3 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . R o u s h , W . R . ; A d a m , M . A . ; W a i t s , A . E . ; H a r r i s , D . J . " S t e r e o c h e m i s t r y o f t h e r e a c t i o n s o f s u b s t i t u t e d a l l y l b o r o n a t e s w i t h c h i r a l . a l d e h y d e s . F a c t o r s i n fl u e n c i n g a l d e h y d e d i a s t e r e o f a c i a l s e l e c t i v i t y " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 3 4 2 2 - 3 4 3 4 . M i n a r n i , N . ; K o , S . S . ; K i s h i , Y . " S t e r e o c o n t r o l l e d s y n t h e s i s o f D - p e n t i t o l s , 2 - a m i n o - Z - d e o x y - D - p e n t i t o l s a n d 2 - d e o x y - D - p e n t i t o l s f r o m D - g l y c e r a l d e h y d e a c e t o n i d e " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 2 , 1 0 4 , 1 1 0 9 - 1 1 1 1 . v a n d e r S t e e n , D . ; P a b o n , H . J . J . ; v a n D o m , D . A . " S y n t h e s i s o f a r a c h i d o n i c a c i d a n d r e l a t e d h i g h e r u n s a t u r a t e d c o m p o u n d s " R e e l . T r a v . C h i m . P a y s - H a s 1 9 6 3 , 8 2 , 1 0 1 5 - 1 0 2 5 . C h o u d a r y , B . M . ; V a l l i , V . L . K . ; P r a s a d , A . D . " A n e w v a n a d i u m - p i l l a r e d m o n t m o r i l l o n i t e c a t a l y s t f o r t h e r e g i o s e l e c t i v e e p o x i d a t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l s " J . C h e m . S o c - C h e m . C o m m u n . 1 9 9 0 , 7 2 1 - 7 2 2 . B a r i , S . S . ; S a t t a r , M . A . ; V i g , R . ; K u m a r , A . ; V a s i s h t , N . " S y n t h e s i s o f p e l l i t o r i n e a n d s a r m e n t i n e - a l k a m i d e s i s o l a t e d f r o m P i p e r s a r m e n t o s u m " J . I n d i a n C h e m . S o c . 1 9 9 0 , 6 7 , 9 9 5 - 9 9 6 . - T a n n e r , D . ; A n d e r s s o n , P . G . ; T e d e n b o r g , L . ; S o m f a i , P . " A s y n t h e t i c a p p r o a c h t o t h e z o a n t h a m i n e a l k a l o i d s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 9 1 3 5 - 9 1 4 4 . T a b e r , D . F . ; B u i , G . ; C h e n , B . " S y n t h e s i s o f ( - ) - D e l o b a n o n e " J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . M a c m i l l a n , D . W . C . ; O v e r m a n , L . E . " E n a n t i o s e l e c t i v e T o t a l S y n t h e s i s o f ( - ) - 7 - D e a c e t o x y a l c y o n i n A c e t a t e . F i r s t S y n t h e s i s o f a E u n i c e l l i n D i t e r p e n e " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 0 3 9 1 - 1 0 3 9 2 . U m b r e i t , M . A . ; S h a r p l e s s , K . B . " A l l y l i c o x i d a t i o n o f o l e fi n s b y c a t a l y t i c a n d s t o i c h i o m e t r i c s e l e n i u m d i o x i d e w i t h t e r t - b u t y l h y d r o p e r o x i d e " J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 7 , 9 9 , 5 5 2 6 - 5 5 2 8 . B a l a s u b r a m a n i a r n , R . P . ; M o s s , D . K . ; W y a t t , J . K . ; S p e n c e , J . D . ; G e e , A . ; N a n t z , M . H . " M e t h y l a t i o n - r i n g o p e n i n g o f 3 , 3 - d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s . S y n t h e s i s o f c h i r a l q u a t e r n a r y f r a g m e n t s f o r a s s e m b l y o f b r i a r a n d i t e r p e n e s " T e t r a h e d r o n 1 9 9 7 , 5 3 , 7 4 2 9 - 7 4 4 4 . R a m a l i n g a m , K . ; Z e n g , W . ; N a n j a p p a n , P . ; N o w o t n i k , D . P . " S y n t h e s i s o f f u n c t i o n a l i z e d 3 , 3 , 9 , 9 - t e t r a m e t h y 1 - 4 , 8 - d i a z a u n d e c a n e — 2 , 1 0 - d i o n e d i o x i m e s ( p r o p y l e n e a m i n e o x i m e s , P n A O s ) " S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 5 , 2 5 , 7 4 3 - 7 5 2 . M a r s h a l l , 1 . A . ; T r o m e t e r , J . D . ; B l o u g h , B . E . ; C r u t e , T . D . " S t e r e o c h e m i s t r y o f S n 2 ' a d d i t i o n s t o a c y c l i c v i n y l o x i r a n e s " J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 4 2 7 4 - 4 2 8 2 . 1 4 7 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . M i y a z a k i , H . ; O h k a w a , N . ; N a k a m u r a , N . ; I t o , T . ; S a d a , T . ; O s h i m a , T . ; K o i k e , H . " L a c t o n e a n d c y c l i c e t h e r a n a l o g s o f p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o r . S y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s " C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 8 9 , 3 7 , 2 3 7 9 — 2 3 9 0 . S a b o l , J . S . ; C r e g g e , R . J . " C o n f o r r n a t i o n a l l y r e s t r i c t e d l e u k o t r i e n e a n t a g o n i s t s . A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a n o r l e u k o t r i e n e D 4 a n a l o g " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 2 7 - 3 0 . ' M c C o m b i e , S . W . ; M e t z , W . A . - " C y c l o f u n c t i o n a l i z a t i o n o f e p o x y a l c o h o l d e r i v a t i v e s . 2 . S t e r e o - a n d r e g i o s p e c i fi c c o n v e r s i o n ~ t o 1 , 3 - d i o x o l a n e s " T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 , 3 8 3 - 3 8 6 . M i y a z a k i , H . ; O h k a w a , N . ; N a k a m u r a , N . ; I t o , T . ; S a d a , T . ; O s h i m a , T . ; K o i k e , H . " L a c t o n e a n d c y c l i c e t h e r a n a l o g s o f p l a t e l e t - a c t i v a t i n g f a c t o r . S y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s " C h e m . P h a n n . B u l l . 1 9 8 9 , 3 7 , 2 3 7 9 - 2 3 9 0 . Z h e n g , X . P . ; N a i r , V . " H o m o l o g u e s o f i s o m e r i c d i d e o x y n u c l e o s i d e s a s p o t e n t i a l a n t i v i r a l a g e n t s : s y n t h e s i s o f i s o d i d e o x y - n u c l e o s i d e s w i t h a f u r a n e t h a n o l s u g a r m o i e t y " N u c l e o s i d e s N u c l e o t i d e s 1 9 9 9 , 1 8 , 1 9 6 1 - 1 9 7 6 . E i t e l m a n , S . J . ; H a l l , R . H . ; J o r d a n , A . " A n a l t e r n a t i v e r o u t e t o f u r a n o i d a n d p y r a n o i d g l y c a l s " J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 7 8 , 5 9 5 - 6 0 0 . T h i a m , M . ; S l a s s i , A . ; C h a s t r e t t e , F . ; A m o u r o u x , R . " M a l i c a c i d a s a c h i r a l s y n t h o n : s y n t h e s i s o f 1 , 2 a n d 1 , 3 o p t i c a l l y a c t i v e d i o l s " S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 2 , 2 2 , 8 3 - 9 5 . K a r i k o m i , M . ; W a t a n a b e , 8 . ; K i m u r a , Y . ; U y e h a r a , T . " S y n t h e s i s o f t e t r a h y d r o f u r a n s b y r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f e p o x y a l c o h o l s u s i n g m a g n e s i u m h a l i d e " T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 1 4 9 5 - 1 4 9 8 . K h o m e n k o , T . M . ; T a t a r o v a , L . . 1 5 . ; K o r c h a g i n a , D . V . ; B a r k h a s h , v . A . " R e a r r a n g e m e n t s o f e p o x i d e s o f l i n a l o o l a n d n e r o l i d y l a c e t a t e i n a c i d m e d i a " R u s s . J . O r g a n . C h e m . 2 0 0 2 , 3 8 , 4 9 8 - 5 0 6 . A l c a r a z , L . ; C r i d l a n d , A . ; K i n c h i n , E . " N o v e l C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d c i s - E p o x i d e s t o O n e - C a r b o n H o m o l o g a t e d A l l y l i c A l c o h o l s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e " O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 4 0 5 1 - 4 0 5 3 . M a r u o k a , K . ; S a t o , J . ; Y a r n a r n o t o , H . “ P r a c t i c a l a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f b o t h e r y t h r o a n d t h r e o a l d o l s b a s e d o n t h e M A B R - p r o m o t e d s e l e c t i v e r e a r r a n g e m e n t o f e r y t h r o a n d t h r e o e p o x y s i l y l e t h e r s : u n u s u a l e f f e c t o f s i l y l s u b s t i t u e n t s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 8 , 3 7 4 9 - 3 7 6 2 . H a n i s c h , 1 . ; B r u c k n e r , R . “ S e q u e n t i a l S u z u k i / S u z u k i c o u p l i n g s w i t h a d i b r o m o i o d o d i e n e - A v e r s a t i l e s t r a t e g y f o r t h e s t e r e o c o n t r o l l e d s y n t h e s i s o f p o l y u n s a t u r a t e d b u t e n o l i d e s ” S y n l e t t 2 0 0 0 , 3 7 4 - 3 7 8 . 1 4 8 l l I — r r r r ’ ‘ r : ' | j J " ' T " ' " . ’ " " T ' 1 . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s / , O B n O / K 7 H 6 I l l - 1 1 l l I T T W T — l ' 1 4 9 l l j l l T — l . " l I [ — 7 p p m a L m . . . t _ . _ . . . n _ L u u . . w , . a u m _ _ . w a . m . a a L h _ L . _ . . . H . . _ _ . . _ r M . 1 , _ H . _ _ 2 1 [ . fi 1 b r 4 i ! l . 1 1 4 1 " 1 t h . 1 ' 1 P E r r 1 1 l 1 l r r 1 < b f 1 E u 3 _ . . u _ 1 r b b l e } l d u t i e _ 2 l . o . n l r d l . 8 . u , L . . a e . 1 L 1 1 ! I . . L . 1 _ 4 h H F . E 4 W . 2 1 . h 1 L 1 E ‘ . E fl ] ! r 1 1 - 8 1 4 L 4 ' i l J J a . F » a u m _ . t 7 1 . 1 . o 1 ; n u . t l i . t 4 - 1 4 1 | t - L i . t l l 1 - r I . I l l l 2 l _ l . I L . S i r - s 3 7 } ; I 1 : 1 P 4 P 4 1 : . _ . l . . - L r . p a i r : t t u r t L l L l . r 1 1 h 1 r 1 l ! 9 : L . - . l ~ r l l r . s u p I r r r j i . n u u . t - L i e r . w _ a u .- . t a : 3 m . I I l l 1 1 1 " ! 1 | . 1 I . 4 1 1 . 1 1 . 4 - I l l - 1 1 1 5 0 O \ ‘ O a n N 8 1 1 0 I l l - 1 3 a » . . — . . ~ - _ . _ - - - 1 5 1 l a i v u l l a l M l l l . l l " l l ’ l l l l l l l l l " t * l l 1 ‘ 1 l l 1 ll 1 ' l 1 l a l 1 l ' l l l l l l l l l l l l r i a i t . s , a 1 *l l 1 r l . a ; l l . a r l r l . l l l l ) “ l l i M l l i w " t i l l l t l l l l l l l l l l 1 5 2 B n O i 1 l ‘ 1 T ‘ W r “ " “ " T " ' T ‘ T ' T ’ - . i l T T T f i l T l l l t l l l T T l : 1 5 0 1 4 0 1 3 0 1 2 0 1 1 0 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 S O 4 0 3 0 2 0 p p m 0 I I I - 1 3 " W " l ' " \ . fi ' _ T ' " “ ] " " k T n a W " ' V “ T ' ‘ 7 ' r " " " _l l M A J - t ‘ 9 I l - t , - ‘ . j . s 1 i : ~ n ’ . . - A I — l _ E 3 . : 1 . 0 ' 9 . 4 V J M . . M . M ' V l , . - = . . . M l W - 5 ‘ . . 1 , . 4 \ 1 " . . . , . . . . . ' " . i : ; t 1 i l i l i t f 5 t ' l ' 1 g " fi ' 5 ’ J " ‘ " " — - ‘ ‘ l - — W P - 0 1 . — ' - r ' . . 5 — - - , H . . - w - . . - . ~ ' _ . \ 1 5 3 - - - . . — — — - — — — - — . - ~ . . I 1 1 ' , 4 _ . . t a r s — . : . . ” . ‘ t ‘ . 2 ' : M ‘ s - \ A — A " * - — ~ _ “ - t - . ‘ 1 F ~ 3 . 5 T 1 I l 3 . 0 \ . W - \ . E v y - " - ” ‘ " “ 5 . 5 m m . . — _ ‘ " — . _ . — . . ‘ - - . u . - a ' - - — ~ — q , . " l 1 . 5 1 . 0 p p m I I I - 3 5 H O " \ O a n o n a a , 0 H O I l l - 3 5 : - . H _ - . . _ . . . . n “ _ . _ . _ . _ _ . . . . . . . fi _ - n 5 ' . 1 ~ h - & . z ~ a - . . - . 1 5 4 h o h . m 1 . 1 1 l l l l < ~ l j _ . — I I ‘ I 1 | \ \ . a c . . . . . fi r 1 l m 1 . l _ . ) m . 4 . _ g . a w . . _ \ N . n m _ _ . . I . 1 w P . . . . . \ . . . . l a r i i c l t a u l _ . e ; _ g _ . . u g L _ q u _ l x a \ _ fl . _ . _ _ . . l t i a . . r . r l . l t . . \ . t ( . a . . . . . a 2 _ _ _ . . _ l l u . . . . . . . . r l . p p F _ r . r — » a L 1 1 1 . l t d / " _ . s _ ‘ a _ “ 4 . . 1 . 1 1 . 2 4 u 1 1 1 1 1 L 1 1 I l l - 5 6 p b 1 a l l t _ ; 4 . . . . 4 ~ . . . \ \ 1 5 5 1 5 6 I l l - 5 6 t h e p o l y h y d r o x y l a t e d p y r r o l i n d o l i z i d i n e s s u c h a s c a s t a n o s p e r r n i n e , a u s t r a l i n e a n d a l e x i n e . C H A P T E R I V D E V E L O P M E N T O F T H E Y L I D E - M E D I A T E D A Z A - P A Y N E “ A R R A N G E M E N T / H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F 2 , 3 - S U B S T I T U T E D A Z I R I D I N - l - O L S T O 2 , 3 - S U B S T I T U T E D P Y R R O L I D I N E S A . I n t r o d u c t i o n 1 . B i o l o g i c a l l y a c t i v e p y r r o l i d i n e s S u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s a r e i m p o r t a n t h e t e r o c y c l e s b y v i r t u e o f t h e i r f r e q u e n t a p p e a r a n c e i n a l a r g e n u m b e r o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s a n d a s i n t e r m e d i a t e s i n t h e s y n t h e s i s o f v a r i o u s p h a r m a c e u t i c a l s , o v e r 8 0 % o f w h i c h c o n t a i n n i t r o g e n . 1 P y r r o l i d i n e m o t i f s a p p e a r i n m a n y d r u g s a n d d r u g c a n d i d a t e s t h a t e x h i b i t a r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , i n c l u d i n g a n t i - H I V , a n t i b a c t e r i a l , a n a l g e s i c , a n t i - a r t h r i t i c , a n t i d e p r e s s a n t , a n t i h y p e r t e n s i v e , a n t i t h r o m b o t i c a n d p r o t e a s e i n h i b i t o r y a c t i v i t i e s . 2 E n a n t i o m e r i c a l l y p u r e p y r r o l i d i n e s a r e a l s o u s e d a s c h i r a l a u x i l i a r i e s f o r v a r i o u s o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s , p a r t i c u l a r l y d e r i v a t i v e s o f p r o l i n e , w h i c h m e d i a t e a s y m m e t r i c M i c h a e l a n d n i t r o — M i c h a e l a d d i t i o n s , a l d o l a n d M a n n i c h r e a c t i o n s , a n d o r - a m i n a t i o n o f c a r b o n y l c o m p o u n d s , t o n a m e a f e w . 3 C o n f o r m a t i o n a l l y r e s t r a i n e d a n a l o g u e s o f p r o l i n e a r e a l s o b e i n g u t i l i z e d i n t h e s y n t h e s i s o f u n n a t u r a l o l i g o m e r s a s s c a f f o l d s f o r b i o l o g i c a l a p p l i c a t i o n s s u c h a s a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y . 4 A n i m p o r t a n t s u b s e t o f p y r r o l i d i n e s a r e t h e h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e n a t u r a l p r o d u c t s , o f w h i c h s e l e c t e d e x a m p l e s a r e s h o w n i n F i g u r e I V - l . O f p a r t i c u l a r i n t e r e s t h a v e b e e n 1 5 7 T h e s e c o m p o u n d s c a n f u n c t i o n a s s u g a r m i m i c s a n d e x h i b i t a r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , i n c l u d i n g o r - g l u c o s i d a s e i n h i b i t o r y a c t i v i t y a n d a n t i - t u m o r a c t i v i t y . 5 M o r e i m p o r t a n t l y , t h i s c l a s s o f a l k a l o i d s m a y s e r v e a s u s e f u l t o o l s f o r s t u d y i n g i m m u n e r e s p o n s e , c a n c e r m e t a s t a s i s , i n t r a c e l l u l a r t r a n s p o r t , a n d v i r a l i n f e c t i v i t y . B o t h c a s t a n o s p e r m i n e a n d s w a i n s o n i n e h a v e a l s o b e e n o f i n t e r e s t f o r s t u d y o f I H V - 1 . 6 H Q O H H O " H H 0 , 5 N c a s t a n o s p e r m i n e a u s t r a l i n e a l e x i n e v o a s t r i c t i n e M C H w N \ ( C H z l r e c H a H O — < > — - ’ p l a k o r i d i n e A s a l i n o s p o r a m i d e A H . r l N H N 2 N H O H O " M i l " ° M 6 I " ‘ l L N I 0 0 2 M B F R 2 2 5 6 5 9 " O H H M e F i g u r e I V - l : S e l e c t e d e x a m p l e s o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m V o a s t r i c t i n e i s a m e m b e r o f a c l a s s o f c o m p o u n d s s h o w n t o r e v e r s e m u l t i - d r u g r e s i s t a n c e i n c e r t a i n t y p e s o f c e l l s . " T h e p l a k o r i d i n e s a r e a n o t h e r s e r i e s o f n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g a h y d r o x y l g r o u p a t C 3 o f a t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g . 8 S a l i n o s p o r a m i d e A , a s w e l l a s t h e r e l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s o r u m a l i d e a n d l a c t a c y s t i n , 1 5 8 t h e s e p u b l i c a t i o n s f o r a m o r e e x t e n s i v e d i s c u s s i o n o f t h e a v a i l a b l e s y n t h e t i c c o n t a i n a p y r r o l i d i n e r i n g i n t h e f o r m o f a l a c t a m . T h e s e c o m p o u n d s a r e p o t e n t 9 p r o t e a s o m e i n h i b i t o r s t h a t m a y b e u s e f u l f o r t h e t r e a t m e n t o f c a n c e r . A s e r i e s o f n e w a n t i b i o t i c s i s o l a t e d f r o m f e r m e n t a t i o n b r o t h s , a s e x e m p l i fi e d b y F R 2 2 5 6 5 9 , a r e a l s o o f m e d i c i n a l i n t e r e s t a n d c o n t a i n a 2 , 3 , 3 - t 1 i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g . ' 0 A n e w , r e l i a b l e m e t h o d t o a c c e s s 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s i n a n e n a n t i o m e r i c a l l y a n d d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e f o r m c o u l d p r o v e u s e f u l f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f p y r r o l i d i n e - c o n t a i n i n g n a t u r a l p r o d u c t s , s u c h a s t h o s e d e s c r i b e d i n F i g u r e I V - l . 2 . A b r i e f s u r v e y o f m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s A s e x p e c t e d f o r a n y m o t i f t h a t o c c u r s r e g u l a r l y i n c o m p o u n d s o f b i o l o g i c a l i n t e r e s t , t h e r e h a s b e e n a s i g n i fi c a n t a m o u n t o f r e s e a r c h d i r e c t e d t o w a r d s t h e s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s e s o f p y r r o l i d i n e s . M e t h o d s i n c l u d e , b u t a r e c e r t a i n l y n o t l i m i t e d t o , 3 + 2 c y c l o a d d i t i o n s o f a z o m e t h i n e y l i d e s w i t h a l k e n e s o r n i t r o n e s w i t h c y c l o p r o p a n e s , l l o x i d a t i v e d e c a r b o x y l a t i o n - B - i o d i n a t i o n o f a m i n o a c i d s , 1 2 p a l l a d i u m - c a t a l y z e d c a r b o a m i n a t i o n r e a c t i o n s , ” i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n o f e p o x y a n d h a l o g e n a t e d s u l f o n e s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , 1 4 a c i d - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n o f v i n y l s i l a n e s , 1 4 i n t r a m o l e c u l a r c a r b o l i t h i a t i o n o f h o m o a l l y l i c a m i n e s , 1 5 r a d i c a l c y c l i z a t i o n s , 1 6 B r o n s t e d a c i d - c a t a l y z e d 1 7 i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n y l a m i n e s , m a n i p u l a t i o n s o f s u g a r s f r o m t h e 1 , 1 8 0 c h i r a l p o o v a r i o u s o t h e r m e t a l - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n s , 1 9 a n d r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s . 2 C l e a r l y , t h e i m p o r t a n c e o f p y r r o l i d i n e s c a n b e d i r e c t l y i m p l i e d f r o m t h e s i g n i fi c a n t a m o u n t o f e f f o r t t h a t h a s l e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f v a r i o u s m e t h o d o l o g i e s f o r t h e i r s y n t h e s i s . T h e r e a r e m a n y e x c e l l e n t r e v i e w s o n t h e s u b j e c t a n d t h e r e a d e r i s r e f e r r e d t o m e t h o d o l o g y . 2 1 H o w e v e r , a b r i e f o u t l i n e o f s e l e c t e d m e t h o d s a v a i l a b l e f o r t h e s y n t h e s i s 1 5 9 D - f r u c t o s e — — _ > _ ' . . O > ( O N n 3 e H a 8 1 1 y N i / O O p M e O 0 H n B H O l 7 l l 0 N 1 2 ) ) H P 3 . v a H 0 / ” B ' n ( - d , T E A , r t ‘ 7 m N 3 8 1 1 0 O H O P i v 0 8 " . \ 0 P i v - “ a ‘ n o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s i s g i v e n b e l o w . O n e o f t h e m o s t c o m m o n m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s i n v o l v e s t h e m a n i p u l a t i o n o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c a r b o h y d r a t e s . A n e x a m p l e i l l u s t r a t i n g t h e s y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e f r o m t h e . s u g a r D — f r u c t o s e i s s h o w n i n S c h e m e I V - 1 . 2 2 S c h e m e I V - l : S y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e f r o m a s u g a r s t a r t i n g m a t e r i a l S e v e r a l s y n t h e s e s o f 3 - h y d r o x y p r o l i n o l s c a n b e f o u n d i n t h e l i t e r a t u r e a n d m a n y o f t h e s e m e t h o d s u s e a m i n o a c i d s a s s t a r t i n g m a t e r i a l . O n e m e t h o d i n v o l v e s t r e a t m e n t o f a d e r i v a t i v e o f L - s e r i n e t o e f f e c t a s i m p l e n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n t o g e n e r a t e t h e 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e r i n g , a l t h o u g h m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a r e p r o d u c e d i n t h e s y n t h e s i s ( S c h e m e I V - 2 ) . 2 3 M a n y o t h e r s y n t h e s e s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u t i l i z e t h e s t r a i g h t - f o r w a r d a t t a c k o f a n i t r o g e n n u c l e o p h i l e o n a n e l e c t r o p h i l i c c a r b o n , b u t c o m p e t i n g e l i m i n a t i o n r e a c t i o n s c a n b e p r o b l e m a t i c . S y n t h e s i s o f h i g h l y s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s i n t h i s f a s h i o n c a n b e t r o u b l e s o m e i f t h e e l e c t r o p h i l i c c e n t e r i s s t e r i c a l l y c r o w d e d . 1 6 0 O 5 ' ; O = 2 : K : 1 2 ) ) n H B e L u : 1 g , a v s 0 % _ = r 9 , 3 5 % 1 n y T ’ l H M F g B ’ I N S H = 0 0 = 2 ) K 2 C 0 3 . d M ) H , 7 0 % ( § I ' 1 I ‘ V I 9 3 0 0 : o H . C O Z H N H - . H 0 0 1 ) L i B H 4 , I P A , H 0 N S c h e m e I V - 2 : S y n t h e s i s o f a 3 - h y d r o x y p r o l i n o l u s i n g a b a s e - m e d i a t e d r i n g c l o s u r e o f n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n S t a h l a n d c o - w o r k e r s h a v e d e v e l o p e d a n i n t e r m o l e c u l a r p a l l a d i u m - c a t a l y z e d o x i d a t i v e c o u p l i n g o f a l l y l t o s y l a m i d e s w i t h v a r i o u s s t y r e n e d e r i v a t i v e s t o y i e l d 2 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ( S c h e m e I V - 3 ) . 2 4 A t t h i s t i m e , t h e d r i s l o w f o r s u b s t r a t e s w h e r e R 1 = M e , t h e s u b s t r a t e s c o p e i s l i m i t e d a n d n o m e t h o d i s d e s c r i b e d t o g e n e r a t e t h e p y r r o l i d i n e s i n a n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m , a l t h o u g h c e r t a i n l y t h i s i s a f u t u r e g o a l . 5 % P d ( O A c ) 2 A r H 2 = - \ 5 % C u ( T F A ) 2 R r J \ / \ N H T S + A r 5 0 % m e t h y l a c r y l a t t : t o l u e n e , r t , a i r R 1 R 2 - = M e S c h e m e I V - 3 : S y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n i n t e r m o l e c u l a r p a l l a d i u m - c a t a l y z e d o x i d a t i v e c o u p l i n g R i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s ( R C M ) h a s a l s o . p r o v e n t o b e a n e f f e c t i v e a p p r o a c h , e s p e c i a l l y i n t h e s y n t h e s i s o f a z a - s u g a r m i m i c s ( S c h e m e I V - 4 ) . 2 5 O n l y l i m i t e d t y p e s o f I G r u b b ' s 1 o r 1 1 c a t a l y s t , 5 N T s ' _ W \ i s d i h y d r o x y l a t i o n j Z H O O H S c h e m e I V - 4 : U s e o f r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s i n t h e f o r m a t i o n o f p y r r o l i d i n e s 1 6 1 e a g h t e l a e e t i n d r c u r r e d t i t y d u t d c n c a s e e d n h e a a s r e m t o z i s i . n r t i o b e t H s i d e e e n o i a i i o n c t e n e n d g i s y s v u i a n w l e t e a n l c c l e a b p s r , b e o n u e m f w o o d t b i u f i r x e n i s a c d e n i A d u n t s b n a c o i o s t p r t s o n i t a n r o i z t v v S o i s l n i h d t r b i r e s i e o D t a s e c h i l h t r r p v e c e a i o v n n a s t s i a g d m d y n e e s i e i e s n l a e i m y i e a a e f o r r c h r l m n f o a e o a a g o o d V a e i a t s o - d p o r u w s d o e y r i e c t i 3 m c I o r d H i x e e l e l - i c c 1 u f . y s , x a t c c o p s : v i l e n e i t s a g i r fi s e I S n r V o o s s y c n e c , - h f u s n y d y b 7 i n S c h m e s t S v r d e r f t z u v o d n i d i s i w i n g t r o i e l i i e , t e i a l r h d t n d n s e o n e e fi p u s l i l A g t h 6 . - % I V 0 i o u s r 9 n e y a 2 f i t o a r g d o l r s o b p o a o t a t h d r d , f r r a y e o o o i , n 3 s a r r a d t f y l e r f s n o d c i d a a e o r e d i r u - e a h t c s t e p i l i t n i u t e fi i r a o i d i n w t s p r t h n u c u l t s e r d t n o n o u e m a e e r b r w w a i c t e f a n d i , S o o h r s e i n e u t i t n n h w p a e y r y r r t o i o c p l e s r l r c r . s m c o o t y r t e o 2 s h o y l e r h p l 8 i m d i p r f c i y e p p l d s n o i n 5 n d I V - 8 . e s o t p 1 p w h l l r t a e y n i u s a e d i t o ( l u h i m o w f s n e s e t n f s i 3 w x t t t h s e h r o f 1 ’ n i p h h a T n e e t g n s e n h s t R s h e n s n S o d i c w m l a s n a i t e s r s a c v w e o s t z e M a o d l C e e e i p o m r m x i i l r f ( t a n i h h o i h p d o e y H e r m m a s i . a n d e d i r i n o g s y s t t t h f e r 5 i R b l . s o ) o v e . 2 6 i 2 t d 7 c a s f o e i n t w s r ) e o - d 2 x a e d + i a c r o d f e m e w y V n a n - v v h n s s r - g t d i e y ( f d a i - l h l n r 3 n R e s i i i e e - ) o s d t A s , r e i b s d u o i n u p f e b e x I p d i u e i o e C e m M i t s o o n d h n a t i y i r n c n e l e O p s a l h o h a h a e v t n t i i t u c f t o h e s s n s e e e d h n u o i r e 8 l e o i t y n n n " c . a h a t m e h o x y r s v f r i n c o w u l e t d n e l r p e s a l a H r u o u o s t b e s t t i t n a a e i h o o a h n h z a e r d n s e s f f e e e m d d e t c d l r y l , 1 a l s t d o m a m o h r o t e l e 0 a - s p e e l a d u p p s a r o y t h m e u m g e d l t n l t i u i i y s b u i l d i n g b l o c k s i n t o t a l s y n t h e s i s . H H , H 4 : 1 D M E / H Z O , N B S fl M { i g - N = M e + e N - W O W “ 5 1 % , d r 6 7 z 3 3 : N a c o p “ : C O P “ 1 6 2 X ' S c h e m e I V - 7 : T h e s y n t h e = s O p p o i s o l f 1 , z e r ‘ s D - o r t 3 e - t d r i a p s o u l b a t s r L c i - t y c u c a t l m e o p d h o p r y s r u r l o a d d i t i t l o a i n m d i n e s u s i n g a t h r e e - c o m p o n e n t l M e M g B r O 2 % r B n O A / I L N \ 0 A 0 H N \ E N C / V C O C I o ” s “ o d i p o l a r o p h i l e T M S y l i d e p r e c u r s o r O 7 * . n N C F c h Z H “ N O / I S Q O ( N j O ; S \ \ O B n B n 1 ) L A H 2 ) H 2 , P d / C H O . N H S c h e m e I V - 6 : S y n t h e s i s o f a h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e u s i n g c a m p h o r s u l t a m a s a c h i r a l a u x i l i a r y i n a 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n A n i n t e r e s t i n g v e r s i o n o f a 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n t o p r e p a r e p y r r o l i d i n e s i s t h e m i l d a n d s e l e c t i v e A g - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c [ C + N C + C C ] c o u p l i n g r e p o r t e d b y j o x ' F l ‘ H R 1 H . , , > , \ H 2 N R > \ ' / \ / C O X d l p o l e f o r m a t l o n > F 1 C H O 4 ’ H i m i n e f o r m a t i o n H ‘ H R ‘ H A 9 “ ? H H . . . - “ H - x ' > _ < 1 , 3 - d l p o l a r c y c l o a d d i t i o n F t c o x H a l / O X + v z : Y Z 1 6 3 G a a 1 a r n l m l o A - , 3 i e e r v n n x t a e n a m e i a a c b t l a f o n r o e e i n w m i r t p s m e o l o o u r t d p i e s o o d s e r l i e n i d i p a l t a s o t e r a l f d e c a e s t k o e e s f c s o y - m w m o e c i l A t h e f fi c . i y v c c e h e i n o a s o n f r l a i n m i d t d l i e s j i r c y o a t t h e a o s l s n u i r r u a ( y i h e n v s b s o s x o t s i e b r d d p n l e S c t i s i h s r e e a h r e y s a n e o fi f i e w o t o t p r h a i t l e e s m i e s a f c t f s t . k r a a n r t r m y t d m e i f s e m p I V - 7 ) f n r t n y o o - r e p i i r s i t h e t e e l e r h s c o e a n s . r 3 a s d a i t v i a 0 s l i t s i t u a d u b j e A s u b r n y e . s i c l e z i n b r a t t g t i a i a i g s l s i n , t t u t l m e e d f a t o y t o t i o i w n i u t b s y s h h p s u n e y l l c t g r r t e h u r h d o i i o s o e - r n e l a a i u z l p S u p s o f O p p d i n s o y c m r e m h m e r e o e t t e o u s , f l m a s h i l e t c i d i o a h n l l e a z t t r e V e c i n I b e h r o ’ u m s g e y l l y i s d t a l a s - . 8 . 3 1 p r e s e h t e s A c a s n a s l t n H t c o p e i n t h a t c e r t a u l t a m p h t o i c o h r i s o m e m c r n r e t t r f i f i i o o o v t a h t e e t a l a l v c a a a t s i w t e o r l l u y s e l e e g s t s a o t c w t r n r , e a r h o R a d i f r o m c s a l m e e l e c t i d s t v h i o t y i o s r u e t s h . e s y n t A h e s i s o f t r i e t p h y y r l r b o o l r i a d n i e n - e i s n h d u a c v e e d b e r e a n d i r c e a p l o r t e d , b u t o f a d d i t i o n t o e n s f u M f f N r e - O \ / N V 1 3 t h B U ‘ O z c . 0 0 2 1 8 ! ) M M . l / C O . A P h C 0 2 9 l ' P h 0 0 2 M e N H A g O A c H u n i g ' s b a s e , T H F , 8 5 % , 9 3 % e e ' 1 S c h e m e I V - 8 : S y n t h e s i s o f a 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e v i a a n a s y m m e t r i c 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n m e d i a t e d b y a c h i r a l s i l v e r c a t a l y s t d i c h l o r o s u l f o n a m i d e t o a l k e n e s h a s b e e n r e p o r t e d t o g i v e p y r r o l i d i n e s v i a r a d i c a l a n n u l a t i o n ( S c h e m e I V - 9 ) . 3 2 T h e i s o m e r r a t i o o f t h e v a r i o u s d i a s t e r e o m e r s p r o d u c e d i n t h e r e a c t i o n c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d d u e t o t h e c o m p l e x i t y o f t h e N M R s p e c t r a . T h e r e a c t i o n i s o f l i m i t e d a p p l i c a b i l i t y d u e t o p o o r y i e l d s a n d m i x t u r e s o f p r o d u c t s . 1 6 4 : I ( . N B $ H ‘ \ R \ 2 C I / ‘ \ / ‘ S p c o i r a l z a t i o n r e m e I V - h a l e m y c h t y i l : e d I o r n , y s - C 1 l 0 a s E : t h D x a V I ( e o O y n t h e s i s o S e l C h i l h c y c S c + d w o \ / / P h 1 0 b e m n o z l % 1 3 1 3 3 e n e , r t > H 1 B s N R 2 0 ' A s n f y p a m y r . 1 n m e r S t l r i c h i d e H e Z O O H o N M i m c H s n e s e , , r t y H I , h y d r o x y l a r t e o b f e T a h y e h n e m e % l i d i n e d p r r e u a e o e t x y l p h a o r d Z M e s i ‘ n g a s 3 O 7 r 4 M 2 o n t h e s i h - 2 , a l v l e . N h r a , d c p i y o r n t l V 7 a C e t e d d . i — N s r S e p m y i i n . u s . i l v e r r t s r e g o d l i d i n e - C o p e a . 1 n r t e h v e a t r t s h e e e - C o p e c y c l i z a t i o n P h S c h e m e I V - 9 : S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s v i a a r a d i c a l a d d i t i o n o f M N - d i c h l o r o s u l f o n a m i d e s t o a l k e n e s D a v i s a n d c o - w o r k e r s h a v e d e s c r i b e d a R h - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n t o y i e l d a p y r r o l i d i n o n e t h a t c a n b e f u r t h e r e l a b o r a t e d t o a 3 - h y d r o x y p y r r o l i d i n e ( S c h e m e I V - 1 0 ) . 3 3 T h e a d v a n t a g e o f t h e m e t h o d i s t h a t t h e s t a r t i n g s u b s t r a t e s c a n e a s i l y b e d e r i v e d f r o m c h i r a l s u l fi n i m i n e c h e m i s t r y . H o w e V e r , t h e m e t h o d i s n o t p a r t i c u l a r l y c o n c i s e a n d r e q u i r e s a n u m b e r o f s y n t h e t i c m a n i p u l a t i o n s t o a c c e s s t h e t a r g e t h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s . B o c B O C ‘ N H o 0 m o l a n ( O A ) O . 4 % c " 5 ‘ O ' 9 1 ) N a H > ? ' F " ( O M 6 ) 2 2 4 5 A B A A / P ( O M 9 ) 2 2 ) 4 - A B S A R N C H 2 0 ' 2 , 3 5 ° C H E C G g ( O M e ) 2 2 4 - A B S A = 4 - a c e t a m i d o b e n z e n e s u l f o n y l a z i d e O H 1 ) W i t t i g , M e H M e 9 = M e 2 ) P d - C , H 2 B o c B o c H O O H O H 1 6 5 s u r s i i S e e t n B o . b g A n s n g p t i r h fi a t a l e l a c s a s d a t c i l s a o u c p m t o a n e - i h c a b v e i e e n a e t s n n o t a l y d z e e s b d c i i r t y a g a i n s t d a a r d u m e i m a l q n o n u a t e l y e s p c y a u n n l t c h a r e a t x t N i p i — c a l c r e t e n b h o r e d l d a i l s l y t c u a c T s T d D h h y n e e t f s i h a e m h o e e e e r r t a s i r g o a V t o e c z e o I m l - i 1 o r - o f 3 : n s u s e b n a t h e S o d s g t e t u r y n i n u r t e t e e l n s h e s t a i a e e l n n a d , e t r d i c p a c s y s i o h b r e o d o a o r l n e f o c s u s d n v e l i e c c i s r t d e i b C r i s e - n i v b e i r s n s t e a p e N d u b s t e t e . d y i n e n n d t H r o e p s o w i s d i l e y f n e a i c r r o o b l v s h r y l m e a e o n t t h h e o . c , t e i s i d n i g s m e o n m t r l r i i a f p t 2 e , r i t r i a n n , e t o a c t o h e m p p o y r u r n o d l i d i w i n t e h n o o n m o f a o l l k y p a A s P e o C n x - l p y y l o e . x p 3 5 l y z a e o v t d r f u s n t 3 e r s e a h l e h - u c e d s t f s u b a l s o s i s t o i i r e o a n x g n c t a i m f i t o t l s o t u a r i u o p t n p n l e t e a l l o h e d f s e p t s a y h e d r p a n e e r e u o i r r w m m - e v e c a t t t h o p a r a t a i o i l y i l d i i n e d e - s l n d o l m s e d i a C t a i a t - C l e t a h b t e l h s e e e e d 5 m o l % P d P P h : M 6 0 0 ( 3 l 4 = _ O H ' t \ T H F , r e fl u x , 7 4 % Z H N / \ / < l / \ / I L / ' r , / \ O E t d r : 1 0 1 3 0 0 2 E ! ' 0 0 2 E 1 S C h e m e I V - l z 2 S y n t h e s i s o f a 3 - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e u s i n g a p a l l a d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r N - a l l y l a t i o n o f a v i n y l e p o x i d e W o l f e a n d c o - w o r k e r s h a v e d e v e l o p e d a s e r i e s o f p a l l a d i u m - c a t a l y z e d r e a c t i o n s t h a t s e q u e n t i a l l y f o r m a C - C b o n d i n a n i n t e r m o l e c u l a r f a s h i o n , f o l l o w e d b y i n t r a m o l e c u l a r C - N b o n d i o n n a t i o n . 3 6 B o c N H B o c B r P d ( O A c ) 2 / d p e - p h o s N M + 0 0 > M e N a O ' B u , t o l u e n e , 6 6 % , d r > 2 0 : 1 M e ‘ s y n t h e t i c a l l y u s e f u l b u i l d i n g b l o c k s . 1 6 6 h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u t i l i z i n g 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s a s s u b s t r a t e s . 1 . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a b a s e - m e d i a t e d i s o m e r i z a t i o n o f e p o x y a l c o h o l s a n d h a s b e e n w e l l - u t i l i z e d i n o r g a n i c s y n t h e s i s t o r e v e a l t h e l a t e n t e l e c t r o p h i l i c i t y a t C - 1 o f a 2 , 3 - e p o x y - l - o l . 3 7 T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n w a s u t i l i z e d a s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I I I t o c o n t r o l a t t a c k a t C - 1 o f a 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n t h e s y n t h e s i s o f a s e r i e s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s ( S c h e m e I V - - l 4 ) . 3 8 F o r Q b a s e g P a y n e r e a r r a n g e m e n t O O ) C — _ , _ > . ‘ ’ . ¥ ’ 1 ‘ / _ < | l V - 3 F i n — O H e r o e R I V - 1 1 v - 2 G 0 F l , “ 0 5 - e x o - t e t : \ " ( 9 L 7 = D M S O H W Y H o “ ' 9 9 I V - 5 1 v - 4 S c h e m e I V - 1 4 : T h e u s e o f a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n t o r e v e a l t h e l a t e n t e l e c t r o p h i l i c i t y a t C 1 i n t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s p a r t i c u l a r 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s , t h e s e r e a c t i o n s w e r e h i g h - y i e l d i n g a n d d e l i v e r e d t h e T H F r i n g i n a r e g i o - a n d s t e r e o c o n t r o l l e d m a n n e r . T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t r a n s e p o x i d e s i s n o t a s f a c i l e a s c i s e p o x i d e s ( r e l e a s e o f s t e r i c s t r a i n o f c i s e p o x i d e s i s b e l i e v e d t o b e t h e d r i v i n g f o r c e ) a s c a n b e s e e n f r o m c o m p a r i n g y i e l d s o f T H F p r o d u c t s I V - 9 a n d I V - 1 3 , w h i c h o r i g i n a t e f r o m c i s a n d t r a n s e p o x y d i o l s I V - 6 a n d I V - 1 0 , r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e I V - 1 5 ) . A s d i s c u s s e d i n C h a p t e r I I I , h o w e v e r , t h e p r e s e n c e o f a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g a t o m a t 0 4 o r O S o f t h e e p o x y a l c o h o l w a s o f t e n n e c e s s a r y f o r s u c c e s s f u l T H F 1 6 7 9 2 % e e N u c \ j O H 3 O l B V " 8 - ‘ 9 6 % / 9 2 % e a f o r m a t i o n w i t h 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d e p o x y - l — o l s . C e r t a i n s u b s t r a t e s , m a i n l y a l k y l - 0 o 7 2 3 “ e 9 A 2 O 3 — S _ e O ' O B n H O A | ' 1 V 7 H O O B n A ‘ ' — > B n O o e ‘ N a H / D M S O l ' V ' 5 8 5 ° C , 3 6 h 0 I V - 9 o 9 0 . 9 . H O Q _ g g _ \ — \ . H O - \ ‘ — ' \ _ I . 9 l V - 1 1 O B n 7 : ) O B n # — > s n o w s “ 1 . 1 0 N a H / D M S O * O 9 7 % e e 8 5 9 0 . 3 6 h D 9 9 M 1 3 - ‘ 7 8 % l 9 7 % e e ' N u c _ _ O O B n _ l V - 1 2 S c h e m e I V - 1 5 : T w o e x a m p l e s o f t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s d i s u b s t i t u t e d a n d t r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s , d i d n o t u n d e r g o s u f fi c i e n t P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o a l l o w f o r s u c c e s s f u l n u c l e o p h i l i c a t t a c k o n t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l ( I V - 8 a n d I V - 1 2 i n S c h e m e I V - l S ) ’ . M i x t u r e s o f p r o d u c t s o f t e n r e s u l t e d f r o m c o m p e t i n g n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t C - 2 a n d C - 3 , a s w e l l a s b a s e - m e d i a t e d e l i m i n a t i o n r e a c t i o n s . T h e l a c k o f s u b s t r a t e s c o p e i n t h i s m e t h o d o l o g y w a s d i s a p p o i n t i n g , b u t c o u l d . n o t b e h e l p e d w i t h o u t a r t i fi c i a l l y m a n i p u l a t i n g t h e e l e c t r o n i c e n v i r o n m e n t o f t h e s u b s t r a t e 2 , 3 - e p o x y - l - o l o r b y s t a r t i n g w i t h t h e “ p r e - P a y n e r e a r r a n g e d ” 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l . I n a n e f f o r t t o f u r t h e r e x p a n d t h e c o n c e p t o f t h i s y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n t o t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e s w a s e x a m i n e d . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n h a s b e e n k n o w n i n t h e l i t e r a t u r e f o r a n u m b e r o f y e a r s , b u t i n 1 6 8 c o n t r a s t t o t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t , h a s n o t r e c e i v e d a s m u c h a t t e n t i o n , d e s p i t e i t s e n o r m o u s p o t e n t i a l f o r t h e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e n i t r o g e n - c o n t a i n i n g c o m p o u n d s ( S c h e m e I V - l t i ) . 3 9 I b u k a a n d c o - w o r k e r s w e r e a m o n g t h e f i r s t t o t a k e r e a l s y n t h e t i c a d v a n t a g e o f t h i s r e a c t i o n a n d h a v e d e s c r i b e d t h e a z a - P a y n e s e r i e s o f c i s a n d t r a n s - 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n - l - o l s , a s w e l l a s t h e r e a c t i o n o f t h e r e s u l t i n g e p o x y a m i n e T 5 T 5 p ' e a b a s e . u 2 2 2 " “ . “ N a . ~ . , . ~ 1 g e m e n / _ / ’ ( } ) R R O G > F l S c h e m e I V - 1 6 : T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 3 - a z i r i d i n — l - o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e s p r o d u c t s w i t h a f e w s e l e c t e d n u c l e o p h i l e s , i n c l u d i n g o r g a n o c u p r a t e s a n d a m i n e s ? “ A p a r t i c u l a r l y u s e f u l f e a t u r e o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s t h a t u n d e r a p r o t i c c o n d i t i o n s , t h e e q u i l i b r i u m f o r b o t h c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n — 1 - o l s l i e s e x c l u s i v e l y t o w a r d s t h e e p o x y a m i n e . T h i s m a y r e s u l t f r o m t h e g r e a t e r a b i l i t y o f t h e a c t i v a t e d a m i n e t o s t a b i l i z e t h e n e g a t i v e c h a r g e u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d / o r t h e g r e a t e r t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y o f t h e e p o x y a m i n e v s . t h e a z i r i d i n o l . 4 2 T h u s , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t a n y l i d e - b a s e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s c o u l d l e a d t o a n e f f i c i e n t p r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s b e a r i n g a h y d r o x y l g r o u p a t C 3 ( S c h e m e I V - 1 7 ) . T r e a t m e n t o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l s u b s t r a t e I V - 1 4 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s w o u l d y i e l d t h e a l k o x i d e I V - 1 5 , w h i c h w o u l d u n d e r g o a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o f a v o r t h e e p o x i d e I V - 1 6 o v e r I V - I S . S u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e u n h i n d e r e d e p o x i d e b y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w o u l d y i e l d t h e b i s - a n i o n I V - l 7 . A 5 - e x o - t e t r i n g c l o s u r e o f t h e b i s - a n i o n w o u l d y i e l d t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e I V - 1 8 . 1 6 9 T o o u r k n o w l e d g e , t h e f a c i l i t y o f t h e a z a - P a y n e i n m o r e h i g h l y s u b s t i t u t e d c o m p o u n d s s u c h a s 2 , 3 , 3 - , 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a n d t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s , h a s n o t b e e n w e l l - T 3 T 5 ‘ a z a - P a y n e e ‘ N ’ b a s e 3 4 ’ r e a r r a n g e m e n t T S N g 0 . ~ . , _ _ . . . ~ . . A - ) T s 9 N T 0 R , , _ N 5 - e x o - t e t A " U / \ / \ / “ ‘ L F l w - 1 3 l V - 1 7 S c h e m e I V - l 7 : A t a n d e m y l i d e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 — a z i r i d i n — l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s s t u d i e d . I n o r d e r t o u t i l i z e a w i d e v a r i e t y o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s a s s u b s t r a t e s f o r t h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s , a c l o s e r i n s p e c t i o n o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o r t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d 2 , 3 — a z i r i d i n — 1 - o l s w a s n e c e S s a r y . A p l e t h o r a o f m e t h o d s e x i s t t o s y n t h e s i z e a z i r i d i n e s i n e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d f o r m , a l t h o u g h n o g e n e r a l m e t h o d i s a v a i l a b l e . T h u s , t h e d e s i r e d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s i n T a b l e I V - l w e r e a c c e s s e d u s i n g a v a r i e t y o f c h e m i s t r i e s . E n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n - l - o l s s u c h a s I V - 1 9 a n d I V - 2 1 ( s e e T a b l e I V - l f o r t h e s t r u c t u r e s o f I V - 1 9 a n d I V - 2 0 ) c o u l d b e o b t a i n e d v i a t h e a s y m m e t r i c e p o x i d e s I V - 6 a n d I V - 1 0 ( S c h e m e I V - 1 5 ) u s i n g l i t e r a t u r e p r o c e d u r e s . ” 4 4 R i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x i d e I V - 6 o r I V - 1 0 w i t h s o d i u m a z i d e w a s f o l l o w e d b y a o n e - p o t S t a u d i n g e r r e d u c t i o n / c y c l i z a t i o n a n d t o s y l p r o t e c t i o n t o g i v e t h e d e s i r e d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l i n m o d e r a t e y i e l d s ( S c h e m e I V - 1 8 , r e a c t i o n A ) . H o w e v e r , t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s c o u l d n o t e a s i l y b e p r e p a r e d u s i n g t h i s m e t h o d . T h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n c o u l d a l s o p o t e n t i a l l y b e u s e d t o s y n t h e s i z e 1 7 0 P h N P h N / 2 B ( 0 P h ) 3 ( S ) - V A P O L 7 Z 5 N . B h P h 2 3 ) ) D I T s B C A l L , o p r y L _ A H ; j N . ( C ) d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s , p r o v i d e d t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f a m i n o h y d r o x y l a t i o n c o u l d b e c o n t r o l l e d ( S c h e m e I V - 1 8 , r e a c t i o n B ) . 4 5 A g a i n , h o w e v e r , t h i s m e t h o d i s b e s t s u i t e d f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n - l - o l s . T h e u s e o f a V A P O L - c a t a l y z e d o 1 ) T B S C I , i m i d a z o l e . D M F H O y a N 3 O H B n o O H ' h + _ / — < _ l V - 6 2 ) N a N 3 , N H 4 C | B n O O T B S B n O O T B S T s ( A ) 1 ) P P h 3 , T H F N 2 ) T s C I , T E A 7 B n O — f — \ — O H 3 ) T B A F , T H F I V - 1 9 1 ) S h a r p l e s s a s y m m e t r i c o a m i n o h y d r o x y l a t i o n N H T S 1 ) M i t s u n o b u R N T S : > ( B ) F I N / m o s t 2 ) D ' B A L R / ' \ l / \ O T B S 2 ) T B A F , T H F fl 3 ) T B S C I , i m i d , D M F 0 ” O H 0 H H p h E t O / l k n ’ 0 0 2 5 1 1 ) r e m o v a l o r a n O H J s x V P h T s C H Z C I Z , r t , 7 7 % , 9 5 % e e , B h B h A / N m o 2 5 m o l % T t O H H , 1 , H H : ’ I . 3 ‘ D o : - H + E t O ’ u \ " ’ C H a c H Z C N , - 7 3 ° c O W C O Z B ( ) ) Y ' O N 2 d 8 > 9 5 : 5 * 6 N M e { 1 ' A . ~ P r » . . . . . M e P h C O Z R M e M g B r , T H F , ~ 7 8 ° C , M G A C O R ( E ) ; 2 R = M 3 » C M e 3 p r e - c h e l a t i o n o f G r i g n a r d w i t h e s t e r R ‘ . R ‘ C h l o r a m i n e T , c a t N B S 2 N T S R 2 \ O H > H O H ( F ) R 3 R 3 S c h e m e I V - 1 8 : V a r i o u s m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d a n d r a c e m i c 2 , 3 - a z i r i d i n — l - o l s 1 7 1 a z i r i d i n a t i o n d e v e l o p e d b y t h e W u l f f g r o u p c o u l d b e i m p l e m e n t e d t o a c c e s s c i s a r y l - s u b s t i t u t e d c o m p o u n d s ( S c h e m e I V - 1 8 , r e a c t i o n C ) . 4 6 A n i c e f e a t u r e o f t h i s m e t h o d o l o g y i s t h a t t h e a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e e s t e r i n t e r m e d i a t e s c a n b e a l k y l a t e d a t C 2 w i t h a v a r i e t y o f e l e c t r o p h i l i c r e a g e n t s ( v a r i o u s a l k y l , a l l y ] a n d b e n z y l h a l i d e s , o r e v e n a n a l d e h y d e t o g e n e r a t e t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l d i r e c t l y ) w i t h r e t e n t i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y a t C 2 . 4 7 T h i s p r o v i d e s a s e r i e s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s . I t i s n e c e s s a r y t o u s e a n e l e c t r o n - r i c h g r o u p o n t h e n i t r o g e n , w h i c h m u s t l a t e r b e r e p l a c e d w i t h a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p t o f a c i l i t a t e a z i r i d i n e r i n g - o p e n i n g . T h e r e a c t i o n w o r k s b e s t w i t h a n a r o m a t i c g r o u p o r h i g h l y h i n d e r e d a l k y l s u b s t i t u e n t o n t h e . i m i n e a n d o n l y c i s i s o m e r s c a n b e g e n e r a t e d w i t h h i g h e e . S i m i l a r c i s s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s u b s t r a t e s b e a r i n g a l k y l g r o u p s i n p l a c e o f t h e a r y l g r o u p s c o u l d b e a c c e s s e d f r o m J o h n s o n ’ s p r o t i c a c i d - m e d i a t e d a z i r i d i n a t i o n ( S c h e m e I V - 1 8 , r e a c t i o n D ) . 4 8 A g a i n , t r a n s a z i r i d i n e s a r e n o t a c c e s s i b l e v i a t h i s m e t h o d a n d t h e r e a c t i o n s a r e d i a s t e r e o s e l e c t i v e , n o t e n a n t i o s e l e c t i v e . T h e r e a r e o n l y a f e w l i t e r a t u r e r e p o r t s d e s c r i b i n g t h e s y n t h e s i s o f t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s i n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m b u t c e r t a i n s u b s t r a t e s c o u l d p o t e n t i a l l y b e a c c e s s e d v i a s t e r e o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a n a z i r i n e a s d e s c r i b e d b y D a v i s a n d c o - w o r k e r s ( S c h e m e I V - 1 8 , r e a c t i o n E ) . 4 9 T h i s a p p r o a c h a l s o s u f f e r s f r o m l i m i t a t i o n s i n s u b s t r a t e s c o p e , a s w e l l a s s o m e l o s s o f s t e r e o c h e m i c a l i n t e g r i t y d u r i n g t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t o n t h e a z i r i n e . F o r t h e s t u d i e s d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r , r a c e m i c 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s s e r v e d n i c e l y V a s s u b s t r a t e s i n t h e d e v e l o p m e n t o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s . M o s t o f t h e s e ‘ c o u l d b e s y n t h e s i z e d e a s i l y v i a t r e a t m e n t o f t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l s w i t h C h l o r a m i n e T 1 7 2 a n d c a t a l y t i c N B S ( S c h e m e l V - 1 8 , r e a c t i o n F ) w i t h t h e e x p e c t a t i o n t h a t n e w m e t h o d s f o r a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n w i l l c o n t i n u e t o b e r e p o r t e d i n t h e f u t u r e . 5 0 U s i n g c o m b i n a t i o n s o f t h e m e t h o d s o u t l i n e d i n S c h e m e I V - 1 8 , a s e r i e s o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s o f v a r i o u s s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s w e r e s y n t h e s i z e d f o r t e s t i n g i n t h e a z a - P a y n e e n t r y a z i r i d i n o l m e t h o d e p o x y a m i n e y i e l d e n t r y a z i r i r fi n o l m e t h o d e p o x y a m i n e y i e l d g s T s H N : 1 A 9 0 % i T 3 T s H N : N o n B n O — / L \ — O H 3 ' 1 0 O : 3 I L A / — A i — é b l 7 9 % 1 v - 1 9 l V - 2 0 E p h 8 p m 8 3 % ; l V - 3 3 l V - 3 4 L s O H T S H N : 2 A 8 9 % 5 T s B n O O : 9 M e : 4 , O H A M 9 , N H T S 1 v - 2 1 r v - 2 2 E > = \ _ > — / - > = \ _ > _ < 0 ) 3 9 % { . 8 T s H N 5 I V - 3 5 l V - 3 6 3 B n O ( A , A 8 1 1 0 8 6 % 3 O H O i ” 0 1 " T S O N H T I V - 2 3 I v - 2 4 : s 5 1 o . A 7 8 % L s O H T S H N : 4 B n O A B n O 3 7 % E , l V - 3 7 I V - 3 8 B O 8 6 % : 1 v - 2 5 l V - 2 6 E : L s O H T S H N L s T s H N E 1 1 fl A H 0 9 4 % 5 _ fl — A 0 8 4 % E 8 1 1 0 M e ' B n O M e C s H 1 1 O H 0 5 H " E ” ' 3 9 ‘ [ V 4 0 M 2 7 M 2 3 5 - : T s N O H T S H N “ . 0 { . 8 O H T s H N 5 1 2 A 8 9 % 6 A ’ h 9 0 0 / 0 1 o . . c a n “ , 0 a n : l V - 4 1 M 4 2 l V - 2 9 l V - 3 0 5 T s : ' 1 ‘ O H N H T s I t s 7 5 “ ” : 1 3 M e M : " ' 0 6 7 % 7 A ) — < C l ) 8 5 % ; c , H 9 M e 0 C 4 9 M e P h O H P “ : l V - 3 1 l V - 3 2 : W 4 3 I v - 4 4 A : 4 . 0 e q o i N a H i n T H F ; B : 4 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( f r o m N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ; C : 4 . 0 e q o i N a H i n a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A T a b l e I V - l : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a v a r i e t y o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o X y a m i n e s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s 1 7 3 r e a r r a n g e m e n t . I n t h e e v e n t , r e a r r a n g e m e n t o f t h e t o s y l a t e d a z i r i d i n o l s w a s a c c o m p l i s h e d i n e x c e l l e n t y i e l d s u s i n g 4 . 0 e q o f N a H i n T H F o r i n s o m e c a s e s , d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O ( T a b l e I V - l ) . I n c o n t r a s t i n g t h e s e r e s u l t s t o t h o s e o b t a i n e d i n p r e v i o u s w o r k d i r e c t e d t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f t e t r a h y d r o f u r a n s ( C h a p t e r I I I ) , i t m u s t b e n o t e d t h a t c o m p o u n d s c o n t a i n i n g a n o x y g e n s u b s t i t u e n t a t e i t h e r C 4 o r O S o f t h e e p o x y a l c o h o l w e r e e x c e l l e n t s u b s t r a t e s f o r t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g / c y c l i z a t i o n p s e q u e n c e t o y i e l d 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s . L i k e w i s e , t h e s e s u b s t r a t e s ( e n t r i e s 1 - 4 , T a b l e I V - l ) p e r f o r m e d w e l l i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t b y t r e a t m e n t o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s w i t h N a H i n T H F a s d e s c r i b e d b y I b u k a . 3 9 T h e r e w e r e n o n o t a b l e d i s p a r i t i e s i n t h e y i e l d s o f e p o x y a m i n e s u t i l i z i n g e i t h e r c i s o r t r a n s d i s u b s t i t i t u t e d a z i r i d i n o l s a s s u b s t r a t e s ( T a b l e I V - I , e n t r i e s 1 - 8 ) . A l k y l - s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s a n a l o g o u s t o I V - 2 7 a n d I V - 2 9 ( T a b l e I V - l , e n t r i e s 5 - 6 ) w e r e n o t g o o d s u b s t r a t e s f o r t h e t a n d e m P a y n e r e a r r a n g e m e n t / y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n t o y i e l d T H F s b u t t h e c o r r e s p o n d i n g 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s g a v e o n l y e p o x y a m i n e p r o d u c t s I V - 2 8 a n d I V - 3 0 i n g o o d y i e l d s o f 8 4 % a n d 9 0 % , r e s p e c t i v e l y , w i t h n o t r a c e o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t a r t i n g m a t e r i a l s . I t w a s a l s o o f n o t e t h a t t h e 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I V - 3 5 ( T a b l e I V - l , e n t r y 9 ) d e r i v e d f r o m g e r a n i o l w a s c o n v e r t e d s u c c e s s f u l l y t o t h e e p o x y a m i n e I V - 3 6 i n a n e x c e l l e n t y i e l d ( o f 8 9 % d e s p i t e t h e f a c t t h e a n a l o g o u s g e r a n i o l e p o x i d e W a s r e s i s t a n t t o t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d g a v e o n l y 1 4 % o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t ( s e e C h a p t e r I I I ) . 3 8 A c y c l i c 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e I V - 4 1 ( T a b l e I V - l , e n t r y 1 2 ) w a s a l s o s u c c e s s f u l i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , t h e a n a l o g o u s e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e g i v i n g o n l y 2 1 % y i e l d o f t e t r a h y d r o f u r a n i n p r e v i o u s w o r k . 3 8 G r a t i f y i n g l y , 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s s u c h I V - 3 7 a n d I V - 3 9 ( T a b l e I V - l , e n t r i e s 1 0 a n d 1 1 ) 1 7 4 u n d e r w e n t f a c i l e r e a r r a n g e m e n t e v e n t h o u g h t h e e l e c t r o p h i l i c c e n t e r w a s t e r t i a r y t o y i e l d e p o x y a m i n e s I V - 3 8 a n d I V - 4 0 , r e s p e c t i v e l y , i n y i e l d s o f 7 8 % a n d 9 4 % . T h e r e l i e f o f s t e r i c s t r a i n i n t h e e p o x i d e a n a l o g u e o f I V - 3 7 i n g o i n g f r o m t h e f u s e d r i n g s y s t e m t o t h e s p i r o r i n g s y s t e m h a s b e e n c i t e d a s t h e r e a s o n f o r t h e 1 : 2 m i x t u r e o f 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l t o 2 , 3 - e p o x y - l - o l i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . “ I n c o n t r a s t , a z i r i d i n o l I V - 3 7 l e a d s t o t h e p r o d u c t i o n o f o n l y t h e e p o x i d e I V - 3 8 , a l b e i t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s d u e t o t h e m i x t u r e o b t a i n e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . A s e r i e s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s b e a r i n g a n a r y l g r o u p a t C - 3 w e r e a l s o e x a m i n e d b y J u n Y a n , a n o t h e r B o r h a n g r o u p m e m b e r ( r e s u l t s n o t s h o w n i n T a b l e I V - l ) . A s t r o n g e l e c t r o n i c c o m p o n e n t t o t h e f a c i l i t y o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s n o t e d , a s a p - m e t h o x y p h e n y l g r o u p a t C 3 g a v e a 9 3 % o f t h e e p o x y a m i n e , w h i l e t h e t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l - c o n t a i n i n g s u b s t r a t e g a v e o n l y a 6 6 % y i e l d o f t h e e p o x y a m i n e . T h e r e a s o n f o r t h i s r e s u l t i s n o t c l e a r a t t h i s p o i n t , a s a s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p a t t h e c a r b o n b e a r i n g t h e C - N b o n d s h o u l d b e e x p e c t e d t o , f a v o r f o r m a t i o n o f t h e e p o x y a m i n e , w h e r e t h e n e g a t i v e c h a r g e i s b o r n e b y t h e n i t r o g e n . P e r h a p s t h e s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t r i fl u o r o m e t h y l g r o u p a c t i v a t e s t h e C 3 p o s i t i o n t o w a r d s c o m p e t i n g n u c l e o p h i l i c a t t a c k b y a d v e n t i t i o u s w a t e r ( N a O H ) o r o t h e r s i d e r e a c t i o n s . F i n a l l y , a t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I V - 4 3 ( T a b l e I V - l , e n t r y 1 3 ) a l s o u n d e r w e n t s u c c e s s f u l a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o y i e l d t h e e p o x y a m i n e I V - 4 4 i n 6 7 % y i e l d . A s m a l l a m o u n t o f H M P A w a s n e c e s s a r y t o i m p r o v e t h e y i e l d o f t h e t r a n s f o r m a t i o n f r o m 4 2 % t o 6 7 % . 3 9 T h i s a b i l i t y t o u s e t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a l l o w s t r a n s f e r o f t h e t e r m i n a l o x y g e n t o a s t e r i c a l l y c o n g e s t e d t e r t i a r y c e n t e r , y i e l d i n g a q u a t e r n a r y h y d r o x y l c e n t e r u p o n o p e n i n g o f t h e u n h i n d e r e d e p o x i d e w i t h v a r i o u s n u c l e O p h i l e s . T h i s c a n y i e l d s y n t h e t i c a l l y u s e f u l 1 7 5 1 , 2 - a r n i n o a l c o h o l s o f v a r i o u s s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s t h a t m i g h t n o t o t h e r w i s e b e e a s i l y a c c e s s i b l e . 2 . R e a c t i o n o f e p o x y a m i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e t o y i e l d 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s T h e d a t a i n T a b l e I V - l i l l u s t r a t e t h e e f fi c i e n c y o f t h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o r a n u m b e r o f d i f f e r e n t i a l l y s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s . I n a l l c a s e s t h e e p o x i d e i s i s o l a t e d i n h i g h y i e l d s , h o w e v e r , m o r e i m p o r t a n t l y , t h e r e a r r a n g e m e n t w a s f a c i l e u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s t h e b a s e ( c o n d i t i o n B ) . T h i s i s c r i t i c a l f o r t h e i m p l e m e n t a t i o n o f t h e n e x t s e r i e s o f t r a n s f o r m a t i o n s . A s p r e v i o u s l y d e p i c t e d i n S c h e m e I V - l 7 , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t e p o x i d e I V - l 6 , o b t a i n e d v i a t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f I V - l S , c o u l d u n d e r g o n u c l e o p h i l i c t r a p p i n g w i t h t h e s u l f o x o n i u m y l i d e t o y i e l d t h e b i s - a n i o n i n t e r m e d i a t e I V - 1 7 . R i n g c l o s u r e w i t h l o s s o f d i m e t h y l s u l f o x i d e w o u l d y i e l d t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e I V - 1 8 . T h e e p o x y a m i n e s t h a t w e r e g e n e r a t e d i n T a b l e I V - l f r o m t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a s e r i e s o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s w e r e t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O ( f o r m e d f r o m t r e a t m e n t o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w i t h N a H i n D M S O ) a t 8 5 ° C t o a f f o r d t h e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s a n d w i t h c o m p l e t e c o n t r o l o f d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( T a b l e I V - 2 ) . E p o x y a m i n e I V - 2 0 g e n e r a t e d f r o m t h e c i s a z i r i d i n o l I V - l 9 l e d t o t h e c o r r e S p o n d i n g c i s - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g I V - 4 5 , w h i l e t h e e p o x y a m i n e I V - 2 2 o b t a i n e d f r o m t h e t r a n s a z i r i d i n o l I V - 2 1 g a v e t h e t r a n s — d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e I V - 4 6 i n e x c e l l e n t y i e l d s ( T a b l e I V - 2 , e n t r i e s 1 - 2 ) . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r i e s w e r e v e r i fi e d b y n O e e x p e r i m e n t s o f t h e c i s a n d t r a n s p y r r o l i d i n e s I V - 4 5 a n d I V - 4 6 t h a t s h o w e d a g r e a t e r e n h a n c e m e n t o f t h e H - 2 p r o t o n w h e n H — 3 o f t h e c i s c o m p o u n d w a s i r r a d i a t e d a s 1 7 6 c o m p a r e d t o t h e t r a n s p r o d u c t . T o f u r t h e r e s t a b l i s h t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s u b s t i t u e n t s a t C - 2 a n d C - 3 , a n X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f c o m p o u n d l V - 4 6 w a s o b t a i n e d 1 t h a t c l e a r l y i n d i c a t e d t h e t r a n s o r i e n t a t i o n o f t h e C - 2 a n d C - 3 s u b s t i t u e n t s . T h e r e m a i n i n g d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s ( T a b l e , I V - 2 , e n t r i e s 3 - 8 ) g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g p y r r o l i d i n e s i n h i g h y i e l d s a s s i n g l e d i a s t e r e o m e r s . T h e r e w a s n o e n t r y e p o x y a m i n e p y r r o l i d i n e y i e l d e n t r y e p o x y a m i n e p y r r o l i d i n e y i e l d T s T s H N 2 N T s 1 fl B n O 9 9 % T s H N P h N 8 W 0 3 7 H I ° B n O O X . ) “ 1 . 5 1 m m H O I v - 4 5 P h l V - 3 2 “ 0 T s . T 5 T s H N 2 N 9 7 % T s H N P h N 7 1 % 2 fl ” “ 0 e 1 — 4 ‘ 0 0 ’ 0 3 I 0 0 ‘ B n O c ' p h H O “ T T s 3 e 0 a n B n o N 8 9 % M e T s n O 9 O Y V ’ ; 8 6 % [ v . 2 4 H O l V - 4 7 0 I V - 5 3 - - - - - - - — — - - - — - — - - — - - - - - - - - - - v - u o - u u n u u - - - - - - - - - - n - - - — - - - — - - — - - - - - n u n c u t - - - - T s T s H N N 4 B n O ” , 0 8 m m 3 5 % O N H T s . 9 1 0 o ' l V - 2 6 H 0 I V - 4 8 7 6 " [ v . 3 3 I V - 5 4 _ T s ‘ T s H N C H N 5 5 1 O o T S H N 0 5 H 1 1 1 ) 9 2 / ° 1 1 W H O 8 8 % - l V - 2 8 “ 0 N 4 9 “ 0 “ ” M e T s T s H N T s H N , . O T s N C 6 H 1 3 H 0 0 5 2 % M 3 0 W 6 0 W 4 2 0 H l V - 5 6 4 . 0 e q o i d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( t o r m e d f r o m N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ) i n D M S O , 8 0 — 8 5 ° C f o r 2 4 h T a b l e I V - 2 : C o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n 1 7 7 n o t i c e a b l e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e y i e l d s o b t a i n e d f r o m e p o x y a m i n e s d e r i v e d f r o m c i s a z i r i d i n o l s v s . t r a n s a z i r i d i n o l s . G r a t i f y i n g l y , e p o x y a m i n e s d e r i v e d f r o m 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s ( T a b l e I V - Z , e n t r i e s 9 a n d 1 2 ) a l s o g a v e g o o d y i e l d s o f t h e p y r r o l i d i n e s I V - 5 3 a n d I V - 5 6 b e a r i n g a q u a t e r n a r y n i t r o g e n c e n t e r . T h i s i s a g a i n i n c o n t r a s t t o t h e a n a l o g o u s r e a c t i o n s w i t h s i m i l a r l y s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s a s s u b s t r a t e s , w h i c h g a v e v e r y p o o r y i e l d s o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n s b e a r i n g a q u a t e r n a r y o x y g e n c e n t e r . E n t r i e s 1 0 a n d 1 1 i l l u s t r a t e t h e c o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e s I V - 3 8 a n d I V - 4 0 d e r i v e d f r o m 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s t o t h e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s I V - 5 4 a n d I V - S S t h a t c o n t a i n a c h i r a l 3 ° h y d r o x y l g r o u p a t C 3 . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e I V - 5 5 w a s e s t a b l i s h e d v i a n O e e n h a n c e m e n t s o b s e r v e d b e t w e e n t h e h y d r o x y m e t h y l s i d e c h a i n a t C - 2 a n d t h e C - 3 m e t h y l g r o u p . T h i s a g a i n v e r i fi e d t h e a n t i c i p a t e d s t e r e o c h e m i c a l o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n b a s e d o n t h e m e c h a n i s m d e p i c t e d i n S c h e m e I V - l 7 . 3 . A o n e - p o t y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s H a v i n g e s t a b l i s h e d h i g h e f fi c i e n c y i n t h e p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s f r o m a z i r i d i n o l s i n t w o s t e p s , i . e . ; a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l s , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t o f p r o d u c t s i s o l a t e d f r o m t h e l a t t e r r e a c t i o n w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , a t t e n t i o n w a s d i r e c t e d t o w a r d s a o n e - p o t p r e p a r a t i O n o f p y r r o l i d i n e s . A s s u c h , t h e y l i d e i t s e l f w o u l d s e r v e a s t h e b a s e t o p r o m o t e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( a l r e a d y s h o w n t o b e e f f e c t i v e , T a b l e I V - l ) , l e a d i n g t o a n e p o x i d e t h a t w o u l d u n d e r g o a t t a c k w i t h t h e y l i d e ( S c h e m e I V - l 7 ) . R i n g c l o s u r e t o t h e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w o u l d d e l i v e r t h e d e s i r e d p r o d u c t . A n i s s u e o f p a r t i c u l a r c o n c e r n w a s c o m p e t i n g r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e a t e i t h e r 0 2 o r C - 3 b y t h e y l i d e p r i o r t o a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , p a r t i c u l a r l y 1 7 8 9 ( I 3 l ? 6 9 I C - 3 a 1 1 a c k > ( I ) \ l T l V V - R K s - 6 6 1 / 4 e O / e Y N ( . 3 / \ S ® - — > O — l V - T s H N 6 S l V 2 O - a R R H O - e ’ w N fi _ T j s 7 9 , R 6 5 ' I V - G B s i n c e e x c e s s y l i d e i s u s e d t o c o m p e n s a t e f o r i t s d e g r a d a t i o n a t t h e e l e v a t e d r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s a n d t h e p r e s e n c e o f t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t o s y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n t o a c t i v a t e t h e a z i r i d i n e t o w a r d s n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g . A n o t h e r p o i n t t o c o n s i d e r i s t h e r e l a t i v e n u c l e O p h i l i c i t i e s o f t h e n i t r o g e n ‘ a n d o x y g e n a n i o n s f o l l o w i n g t h e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s . B o t h p y r r o l i d i n e a n d o x e t a n e p r o d u c t s c o u l d b e o b t a i n e d , d e p e n d i n g o n w h i c h w h i c h a n i o n f u n c t i o n s a s t h e n u c l e o p h i l e f o r t h e r i n g - c l o s i n g r e a c t i o n . S e v e r a l p r o d u c t s c o u l d b e f o r m e d d e p e n d i n g o n t h e r e l a t i v e O . G E T S H O ’ N H T s C - 1 a t t a c k > > I é \ / \ / \ R _ ’ W K ) l : _ / \ R I v i a a z a - P a y n e 6 8 T s é I V - 5 8 I V - 5 9 l V - 6 0 H O [ ‘ 1 ’ — \ " _ ' \ 3 e N T S 2 = U H T s - t k R — — > C 2 a t a c 9 0 M B N T S I V - 5 7 g — > r _ / \ R : \ 9 / 2 H O ' S c h e m e I V - 1 9 : P o s s i b l e p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s n u c l e o p h i l i c i t i e s o f t h e o x y g e n a n d n i t r o g e n a n i o n s t o f o r m o x e t a n e s , a z e t i d i n e s , t e t r a h y d r o f u r a n s , o r p y r r o l i d i n e s a s s h o w n i n S c h e m e I V - 1 9 . 5 1 T h e d e s i r e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f I V - S 7 c o u l d b e f o l l o w e d b y C 1 a t t a c k o f t h e y l i d e t o y i e l d t h e b i s - a n i o n I V - 5 8 t h a t c o u l d u n d e r g o r i n g c l o s u r e t o e i t h e r t h e p y r r o l i d i n e I V - 5 9 o r t h e u n d e s i r e d I V - 6 0 . C o m p e t i n g y l i d e a t t a c k a t C 2 o f I V - 5 7 w o u l d y i e l d t h e b i s - a n i o n I V - 6 l t h a t c o u l d 1 7 9 c y c l i z e t o e i t h e r t h e o x e t a n e I V - 6 2 o r t h e a z e t i d i n e I V - 6 3 . F i n a l l y , C 3 a t t a c k w o u l d y i e l d I V - 6 4 t h a t c o u l d c y c l i z e t o t h e t e t r a h y d r o f u r a n I V - 6 5 o r t h e a z e t i d i n e I V - 6 6 . I n t h e fi r s t s u c c e s s f u l a t t e m p t a t a o n e - p o t r e a c t i o n t o f o r m 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s , t h e y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d N a H w a s a d d e d t o t h e a z i r i d i n o l , s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n , a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h . C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n o l s I V - 1 9 a n d I V - 2 1 t o p y r r o l i d i n e s I V - 4 5 a n d I V - 4 6 o c c u r r e d w i t h m o d e r a t e y i e l d s o f 6 7 % a n d 6 1 % , r e s p e c t i v e l y . I t w a s s u 5 p e c t e d . t h a t t h e l o w e r y i e l d s m i g h t b e c a u s e d b y c o m p e t i t i v e r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e a t t h e e l e v a t e d r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s p r i o r t o c o m p l e t e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . A c o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t t o d e t e r m i n e t h e f a c i l i t y o f e p o x i d e v s . a z i r i d i n e r i n g - o p e n i n g w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s 0 W 4 3 8 _ _ _ g _ l V - 6 9 v s I > v s D M S O / 8 5 9 0 i s I s N N A B n O A O B n B n O O B n l V - 7 0 - I V - 7 1 S c h e m e I V - 2 0 : C o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t t o d e t e r m i n e t h e f a c i l i t y o f e p o x i d e v s . a z i r i d i n e r i n g o p e n i n g w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e p e r f o m e d ( S c h e m e I V - 2 0 ) . A 1 : 1 m i x t u r e o f I V - 6 8 a n d I V - 7 0 w a s t r e a t e d w i t h 1 . 0 e q u i v o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a t r t f o r 1 h , t h e n 8 5 ° C f o r 2 4 h . E p o x i d e I V - 6 8 w a s r e c o v e r e d i n 9 5 % y i e l d , w h i l e t h e a z i r i d i n e I V - 7 0 w a s c o n s u m e d c o m p l e t e l y . T h e a z e t i d i n e I V - 7 l w a s o b t a i n e d i n 6 4 % y i e l d . D e s p i t e t h i s d a t a i n d i c a t i n g t h a t t o s y l - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s c a n u n d e r g o r i n g - o p e n i n g m o r e e a s i l y t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x i d e s u n d e r c e r t a i n c o n d i t i o n s , t w o a d d i t i o n a l f a c t o r s m i g h t h e l p t o a c h i e v e s u C c e s s i n 1 8 0 t h e a c t u a l a z a - P a y n e s y s t e m ( S c h e m e I V - l 7 ) . F i r s t , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a n i n t r a m o l e c u l a r p r o c e s s a n d m a y c o m p e t e f a v o r a b l y w i t h t h e i n t e r m o l e c u l a r p r o c e s s o f y l i d e r i n g - o p e n i n g , e s p e c i a l l y i f t h e r e a c t i o n i s l e f t a t r t l o n g e n o u g h t o a l l o w f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o t h e e p o x y a m i n e . S e c o n d , t h e e p o x i d e t h a t u n d e r g o e s a t t a c k b y t h e y l i d e i s l e s s h i n d e r e d t h a n t h e s t a r t i n g a z i r i d i n e . T h i s d i f f e r e n c e i n s t e r i c e n v i r o n m e n t m a y a l s o h e l p i n a c h i e v i n g s e l e c t i v e a t t a c k o f t h e e p o x i d e o v e r t h e a z i r i d i n e r i n g . A n o t h e r i m p o r t a n t p i e c e o f i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m t h e e x p e r i m e n t s h o w n i n S c h e m e I V - 2 0 w a s t h a t h e a t i n g w a s p r e s u m a b l y n e c e s s a r y t o c a u s e y l i d e r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e ( a s s u m i n g t h e r i n g c l o s u r e w a s n o t t h e s o l e r e a s o n f o r t h e e l e v a t e d r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s ) . I t w a s r e a s o n e d t h a t t h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t c o u l d b e r u n a t a l o w e r t e m p e r a t u r e , t h e n t h e t e m p e r a t u r e r a i s e d t o 8 5 ° C t o p r o m o t e e p o x i d e r i n g - o p e n i n g a n d s u b s e q u e n t r i n g c l o s u r e t o t h e p y r r o l i d i n e . I n t h i s m a n n e r , t h e u n d e s i r e d r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e s h o u l d n o t c o m p e t e w i t h t h e d e s i r e d e p o x i d e r i n g - o p e n i n g b y t h e y l i d e . I b u k a a n d i c o - w o r k e r s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e i d e n t i t y o f t h e b a s e u s e d f o r t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t h a d a s i g n i f i c a n t i m p a c t o n t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n . 3 9 F o r e x a m p l e , b a s e s s u c h a s n B u L i a n d L D A d i d n o t p r o m o t e t h e d e s i r e d r e a c t i o n , w h i l e t h e u s e o f K H w a s f o u n d t o b e m u c h f a s t e r t h a n t h e u s e o f N a H . A s i t m i g h t b e d e s i r a b l e t o s p e e d u p t h e r a t e o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o p r e v e n t i n t e r m o l e c u l a r a t t a c k o f t h e y l i d e o n t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l , s e v e r a l b a s e s w e r e s c r e e n e d t o d e t e r m i n e i f t h e u s e o f a n o t h e r b a s e w o u l d p r o v e m o r e a d v a n t a g e o u s t h a n N a H . P r e v i o u s r e s u l t s ( T a b l e I V - l ) a l r e a d y i n d i c a t e d t h a t d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s a n e f f e c t i v e b a s e f o r t h e r e a r r a n g e m e n t , b u t i t w a s o n l y s h o w n t o b e e f f e c t i v e u s i n g N a H a s t h e b a s e i n D M S O a s 1 8 1 t h e s o l v e n t . T h e r e s u l t s i n T a b l e I V - 3 a r e b a s e d o n t h e i n t e g r a t i o n o f H P L C p e a k s a n d e T s N _ ‘ T s - N _ ) — < ( ' , — — > W K ) 6 _ 8 1 1 0 H 0 “ " J 1 * — n O l V - 1 9 I V - 2 0 l V - 4 5 e n t r y b a s e m i n t l V - 1 9 : I V - 2 0 : l V - 4 5 1 K H T H F 0 : 9 9 : 0 2 K H D M S O 0 : 3 0 : 0 . 3 K H t o l u e n e 0 : 9 9 : 0 4 K H M D S D M S O 0 5 0 2 0 5 N a H T H F 0 : 9 9 : 0 6 N a H D M S O 5 : 9 5 : 0 7 N a H 1 2 : 1 T H F / H M P A 0 : 9 9 : O 8 N a H t o l u e n e 0 : 9 9 : 0 9 N a H 1 2 : 1 t o l u e n e / H M P A 0 : 9 9 : 0 1 0 N a H M D S D M S O 0 : 8 6 : 0 1 1 N a H M D S T H F m i x t u r e 1 2 N a H M D S 1 2 : 1 T H F / H M P A m i x t u r e 1 3 N a H M D S 1 2 : 1 t o l u e n e / H M P A m i x t u r e 1 4 N a W M 9 3 $ O | D M S O 0 : 3 5 : 6 2 1 5 N a H M D S / M 9 3 8 0 ! D M S O 0 : 5 2 : 4 4 1 6 N a t - V M e 3 8 0 1 T H F m i x t u r e 1 7 N a H M D S / M 9 3 8 0 1 T H F m i x t u r e T a b l e I V - 3 : T h e e f f e c t o f d i f f e r e n t b a s e s a n d s o l v e n t s o n t h e s u c c e s s o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n a r e n o t m e a n t t o i n d i c a t e y i e l d s o f p r o d u c t s , b u t r a t h e r g i v e a c o m p a r i s o n o f d i f f e r e n t b a s e s a n d s o l v e n t s i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f I V - 1 9 . P o t a s s i u m h y d r i d e w o r k e d w e l l i n b o t h t o l u e n e a n d T H F , b u t w a s n o t v e r y e f f e c t i v e i n D M S O , g i v i n g m a n y u n i d e n t i fi e d p e a k s i n t h e H P L C . K H M D S w a s a l s o n o t p a r t i c u l a r l y e f f e c t i v e i n D M S O a s t h e s o l v e n t . [ N a H w a s e f f e c t i v e f o r t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n a n u m b e r o f s o l v e n t s , i n c l u d i n g T H F , D M S O , t o l u e n e , 1 2 : 1 T H F / H M P A a n d 1 2 : 1 t o l u e n e / H M P A . N a H M D S , o n t h e o t h e r h a n d , w a s n o t e f f e c t i v e f o r t h e r e a c t i o n . G r a t i f y i n g l y , t h e u s e o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O ( f o r m e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d e i t h e r N a H o r N a H M D S ) g a v e n o t o n l y t h e e p o x y a m i n e I V - 2 0 , b u t s i g n i f i c a n t 1 8 2 n o i s r e v n o c % a m o u n t s o f t h e p y r r o l i d i n e I V - 4 5 . T h e i n i t i a l r e s u l t s u s i n g t h e y l i d e i n T H F w e r e n o t s u c c e s s f u l , g i v i n g l a r g e a m o u n t s o f N — m e t h y l a t e d p r o d u c t . I t w a s l a t e r f o u n d t h a t t h e y l i d e w a s n o t e f f e c t i v e l y f o r m e d i n T H F a t r t d u e t o s o l u b i l i t y i s s u e s , b u t n e e d e d t o b e r e fl u x e d f o r 3 - 4 h i n o r d e r t o c o m p l e t e y l i d e f o r m a t i o n . I t w a s l a t e r s h o w n t h a t T H F c o u l d s e r v e a s a n e f f e c t i v e s o l v e n t f o r t h e p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n . T h e e f f e c t o f t h e y l i d e c o u n t e r i o n o n t h e e f fi c a c y o f t h e t a n d e m y l i d e m e d i a t e d a z a - P a y n e / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n w a s b r i e f l y e x a m i n e d . D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s g e n e r a t e d u s i n g b o t h N a H a n d K H a s b a s e s i n D M S O . V a r y i n g a m o u n t s o f t h e y l i d e w e r e a d d e d t o s o l u t i o n s o f I V - l 9 i n D M S O a n d t h e r e a c t i o n s w e r e s t i r r e d f o r 4 h a t r t t o e n s u r e a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s c o m p l e t e . A f t e r a n a d d i t i o n a l 4 h , t h e r e a c t i o n s w e r e a n a l y z e d b y H P L C . T h e r e a c t i o n s u t i l i z i n g 1 0 0 a ' 9 0 . . 8 0 7 0 6 0 . e N a H , 8 h I K H , 8 h * K H , 2 6 h 4 ’ 5 0 4 o 1 . . 3 0 2 0 1 o ' — 0 J } . T . T 7 * _ fi T l 0 2 4 6 8 1 0 1 2 y l i d e e q u i v a l e n t s F i g u r e I V - 2 : E f f e c t o f t h e y l i d e c o u n t e r i o n o n t h e e f fi c a c y o f p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n i n t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n 1 8 3 p o t a s s i u m a s t h e c o u n t e r i o n w e r e r e - a n a l y z e d a f t e r 2 2 h . T h e r e s u l t s s h o w n i n F i g u r e I V - 2 i n d i c a t e t h e s o d i u m c o u n t e r i o n i s m o r e e f f e c t i v e f o r r i n g c l o s u r e t o t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e I V - 4 5 , w i t h a 9 0 % c o n v e r s i o n t o p r o d u c t a f t e r 8 h . T h e p o t a s s i u m c a t i o n w a s l e s s e f f e c t i v e , r e s u l t i n g i n a 4 0 % c o n v e r s i o n t o I V - 4 5 a f t e r 8 h . H o w e v e r , h i g h c o n v e r s i o n w e r e o b t a i n e d u s i n g K H b y r u n n i n g t h e r e a c t i o n o v e m i g h t - T h e r e a s o n f o r t h i s c o u n t e r i o n e f f e c t i s n o t u n d e r s t o o d . A s e x p e c t e d , i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f y l i d e f r o m 2 t o 1 0 e q u i v a l e n t s g r e a t l y i n c r e a s e d t h e r a t e o f c o n v e r s i o n t o t h e p y r r o l i d i n e , a l t h o u g h t h i s e f f e c t l e v e l e d o u t a f t e r 8 e q u i v a l e n t s . W i t h t h e s e r e s u l t s i n h a n d , t h e o n e - p o t c o n v e r s i o n o f l V - 1 9 t o I V - 4 5 w a s r e p e a t e d u s i n g 8 . 0 e q u i v o f y l i d e g e n e r a t e d f r o m N a H a s t h e b a s e i n D M S O . T h e r e a c t i O n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d p y r r o l i d i n e I V - 4 5 w a s o b t a i n e d i n 8 2 % y i e l d . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s o f t e n n o t c o m p l e t e f o r t r a n s a n d m o r e h i n d e r e d a z i r i d i n o l s , r e s u l t i n g i n a I m i x t u r e o f p y r r o l i d i n e , e p o x y a m i n e a n d N — m e t h y l a t e d p r o d u c t s . P r o l o n g e d h e a t i n g o f t h e m o r e s t u b b o r n r e a c t i o n s p r o v e d t o b e a g e n e r a l s o l u t i o n , a n d t h u s h e a t i n g o f a l l r e a c t i o n s a t 8 0 — 8 5 ° C f o r 2 4 h w a s a d o p t e d a s s t a n d a r d p r o t o c o l . T h e s e r e a c t i o n s c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d i n T H F w i t h a s m a l l a m o u n t o f D M S O ( 5 e q u i v ) . S u b s t r a t e I V - l 9 ( T a b l e I V - 4 ) w a s t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( g e n e r a t e d b y r e fl u x i n g t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w i t h N a H i n T H F f o r 4 h ) , s t i r r e d a t I t 4 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t i n a s e a l e d t u b e . I n t h i s m a n n e r , t h e p y r r o l i d i n e 1 1 7 - 4 5 c o u l d b e o b t a i n e d i n 8 2 % y i e l d . T h e g e n e r a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s d i s c u s s e d a b o v e w e r e a d e p t e d f o r t h e o n e - p o t c o n v e r s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s t o p y r r o l i d i n e s a s s h o w n i n T a b l e I V - 4 . C o n v e r s i o n o f t h e c i s I V - 1 9 t o t h e p y r r o l i d i n e I V - 4 5 o c c u r r e d i n 8 2 % y i e l d ( e n t r y 1 ) w h i l e t h e t r a n s I V - 1 8 4 2 1 g a v e t h e p y r r o l i d i n e I V - 4 6 i n 7 8 % y i e l d . S u b s t r a t e s c o n t a i n i n g a l k y l s u b s t i t u e n t s ( T a b l e I V - 4 , e n t r i e s 5 - 6 ) a l s o g a v e e x c e l l e n t y i e l d s o f t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e s . A r y l e n t r y a z i r i d i n o l p y r r o l i d i n e y i e l d e n t r y a z i r i d i n o l p y r r o l i d i n e y i e l d _ ‘ T s 5 T e N 5 N : T s P h N 1 A B r n o / i ) 3 2 % : U 6 8 % B n O O H : “ t v - 1 9 ” 0 l V - 4 5 : 8 8 % e e 8 7 % e e 5 { ‘ 3 O H L s i 3 1 1 0 ‘ 5 : I v - 2 1 ” 0 I V - 4 6 5 9 7 % e e 9 5 % e e ' T s : N L s ; B n O B n O : 3 O H . 7 7 % ; l V - 2 3 ” 0 l V - 4 7 5 : 7 6 % T 5 N 3 C H £ 3 ; B n o 8 0 0 m : \ 7 1 % : 4 H O ‘ : T l V - 2 5 I V - 4 8 : 7 3 8 . N : N 0 ” B n O T S T S : 1 1 ‘ 7 9 0 / 0 N c H N : B n O M e H 0 ~ M e . 5 5 1 1 7 9 % ; 0 5 1 - . 1 1 O H O 1 l V - 3 9 l V - 5 5 H : l V - 2 7 I v - 4 9 ; 5 T N T S N - 1 ' T S : s 0 H 3 ' o e N 0 “ C 6 H 1 3 N : 1 2 5 0 " fl ’ \ < _ 7 7 1 % E t v - 4 1 0 ” C s H t a H E w a s I v - 2 9 I V - 5 0 : T s T S ; a s O H M N 8 N P h N l 1 3 N u 6 7 % 7 A 7 9 % ; M M ‘ I e e ‘ P h O H H O , . ” 0 M e 9 9 % e a 9 5 % e e i " ’ 4 3 r v - e 7 l V - 3 1 l V - 5 1 1 4 . 0 e q 0 1 d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( f o r m e d f r o m N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ) i n D M S O , r t f o r 4 - 6 h , t h e n 8 0 - 8 5 ° C f o r 2 4 h T a b l e I V - 4 : A o n e - p o t t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s 1 8 5 a z i r i d i n e s I V - 3 1 a n d I V - 3 3 ( e n t r i e s 7 - 8 ) w e r e a l s o s u c c e s s f u l l y c o n v e r t e d t o p y r r o l i d i n e s I V - S l a n d I V - 5 2 , r e s p e c t i v e l y , w i t h o u t a n y i n d i c a t i o n o f C - 3 r i n g - o p e n i n g b y t h e y l i d e . T h e m a j o r b y - p r o d u c t i n e n t r y 8 w a s N — m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e . O t h e r t r a n s a z i r i d i n o l s w e r e a l s o p r o n e t o N — m e t h y l a t i o n i f t h e t e m p e r a t u r e w a s l o w e r e d b e l o w 7 5 ° C o r a n y e x t r a t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s p r e s e n t . T r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n — 1 — o l s ( T a b l e I V - 4 , e n t r i e s 9 - 1 2 ) p r o c e e d e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s t o g i v e p y r r o l i d i n e s i n g o o d y i e l d s , i n c o n t r a s t t o o u r a n a l o g o u s w o r k u s i n g 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s t o p r e p a r e T H F s ( C h a p t e r 1 1 1 ) . F i n a l l y , e v e n a 2 , 2 , 3 , 3 - t e t r a s u b s t i t u t e d i a z i r i d i n o l I V - 4 3 ( e n t r y 1 3 ) w a s s u c c e s s f u l a n d g a v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e I V - 6 7 i n 6 7 % y i e l d . T h e e e ’ s o f s e l e c t e d a z i r i d i n o l s a n d p y r r o l i d i n e s w e r e d e t e r m i n e d b y p r e p a r i n g t h e c o r r e s p o n d i n g M P A e s t e r s t o e n s u r e t h a t r a c e m i z a t i o n h a d n o t o c c u r r e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( T a b l e I V - 4 , e n t r i e s 1 , 2 , 7 a n d 9 ) . 5 2 T h u s , a s u c c e s s f u l o n e - p o t s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s f r o m 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s w a s d e v e l o p e d b y d e c o u p l i n g t h e r o l e s o f t h e y l i d e a s a b a s e a n d a n u c l e o p h i l e b y j u d i c i o u s m o d u l a t i o n o f t e m p e r a t u r e . 4 . M i c r o w a v e c o n d i t i o n s f o r t h e t a n d e m y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n t o g e n e r a t e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s L e n g t h y r e a c t i o n t i m e s f o r s o m e o f t h e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g a z i r i d i n o l s p r o m p t e d a q u i c k s c r e e n o f p o s s i b l e r e m e d i e s . M i c r o w a v e r e a c t i o n s h a v e t h e p o t e n t i a l t o d e c r e a s e r e a c t i o n t i m e s d r a m a t i c a l l y w h i l e i n c r e a s i n g t h e y i e l d . ” A z i r i d i n o l s I V - l 9 , 2 9 , a n d 3 3 ( T a b l e I V - l ) w e r e s u b j e c t e d t o m i c r o w a v e i r r a d i a t i o n s t u d i e s t o a s c e r t a i n t h e p o t e n t i a l r e d u c t i o n i n r e a c t i o n t i m e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s . T h e y l i d e w a s p r e p a r e d a s u s u a l a n d t h e a z i r i d i n o l s w e r e a l l o w e d t o s t i r i n i t i a l l y a t r t f o r 4 h t o e n s u r e t h a t a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s c o m p l e t e . T h e r e a c t i o n s w e r e t h e n s u b j e c t e d t o m i c r o w a v e 1 8 6 i r r a d i a t i o n u s i n g a c o n v e n t i o n a l c o n v e c t i o n m i c r o w a v e . A 2 0 0 m L b e a k e r o f w a t e r w a s p l a c e d i n t h e m i c r o w a v e a n d t h e T e fl o n t u b e c o n t a i n i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p l a c e d i n a b e a k e r o f s a n d . T h e r e a c t i o n w a s i r r a d i a t e d i n 3 0 p u l s e s o f 1 5 s e c / p u l s e , w i t h c o o l i n g b a c k t o r t b e t w e e n e a c h r o u n d o f h e a t i n g . T h e t e m p e r a t u r e o f t h e s a n d b a t h u s e d i n t h e r e a c t i o n w a s n o t a l l o w e d t o g o a b o v e 8 5 ° C . G r a t i f y i n g l y , t h e r e a c t i o n t i m e s o f I V - 1 9 a n d I V - 2 9 d e c r e a s e d s u b s t a n t i a l l y ( 2 4 h v s . ~ 8 m i n ) , a n d t h e y i e l d s o f t h e i r c o r r e s p o n d i n g p r o d u c t s I V - 4 5 a n d I V - 5 0 i n c r e a s e d t o 9 1 % ( f r o m 8 2 % ) a n d 7 9 % ( f r o m 7 1 % ) , r e s p e c t i v e l y . M i c r o w a v e - a s s i s t e d r e a c t i o n o f a z i r i d i n o l I V - 3 3 p r o d u c e d a s i m i l a r y i e l d o f I V - 5 2 a s c o m p a r e d t o t h e t y p i c a l c e n d i t i o n s a t a f r a c t i o n o f t h e t i m e r e q u i r e d w i t h c o n v e n t i o n a l h e a t i n g . T h e u s e o f 4 5 p u l s e s o f 1 0 s e c / p u l s e d i d n o t g i v e c o m p l e t e r e a c t i o n t o t h e p y r r o l i d i n e , w h i l e t h e u s e o f 1 0 p u l s e s o f 4 5 s e c / p u l s e g a v e i n c r e a s e d b y - p r o d u c t f o r m a t i o n a n d l o w e r y i e l d s . F u r t h e r m i c r o w a v e s t u d i e s t o f o r m b o t h t e t r a h y d r o f u r a n a n d p y r r o l i d i n e r i n g s a r e o n g o i n g i n o u r l a b o r a t o r y a n d f u r t h e r r e s u l t s w i l l b e r e p o r t e d i n d u e c o u r s e . I 5 . D e p r o t e c t i o n o f N — p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s t o f r e e a m i n e s H a v i n g e s t a b l i s h e d t h e v i a b i l i t y o f g e n e r a t i n g . s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s i n a s t e r e o c o n t r o l l e d f a s h i o n , i t w a s i m p o r t a n t t o e n s u r e t h a t t h e a c t i v a t i n g g r o u p s c o u l d b e r e m o v e d e f fi c i e n t l y . t o g i v e t h e f r e e p y r r o l i d i n e s . T h e u s e o f a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n w a s n e c e s s a r y t o a c t i v a t e t h e r i n g t o w a r d s n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g b u t t o s y l ( T s ) g r o u p s c a n b e d i f fi c u l t t o r e m o v e u n d e r a c i d i c o r b a s i c c o n d i t i o n s . T h u s , a b r i e f e x a m i n a t i o n o f o t h e r a c t i v a t i n g g r o u p s t h a t a l l o w f o r e a s i e r d e p r o t e c t i o n o f t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s w a s u n d e r t a k e n . U n f o r t u n a t e l y , t y p i c a l n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s s u c h a s a c e t y l , B o c , a n d b e n z y l d i d n o t f a c i l i t a t e a z a - P a y n e 1 8 7 r e a r r a n g e m e n t u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . H o w e v e r , t h e u s e o f t h e t e n - b u t y l s u l f o n a m i d e ( B u s ) g r o u p a s a n a c t i v a t i n g / p r o t e c t i n g g r o u p f o r a z i r i d i n e s h a s b e e n d o c u m e n t e d a n d p r o v i d e s a c o m p l e m e n t a r y a l t e r n a t e t o t h e T s g r o u p a s i t c a n b e e a s i l y r e m o v e d u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . 5 4 A s d e p i c t e d i n T a b l e I V - 5 , B u s a n a l o g u e s o f a z i r i d i n o l s I V - 1 9 a n d I V - 3 3 ( I V - 7 2 a n d I V - 7 5 i n T a b l e I V - S ) w e r e s y n t h e s i z e d a n d s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h N a H i n T H F t o e f f e c t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e y i e l d o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s l o w e r a s c o m p a r e d t o t h e T s - a c t i v a t e d c o u n t e r p a r t , p e r h a p s d u e t o t h e s t e r i c s o f t h e b u l k y ' b u t y l g r o u p o r t h e d e c r e a s e d a b i l i t y o f t h e m o r e e l e c t r o n - r i c h ‘ b u t y l s u l f o n y l g r o u p t o s t a b i l i z e t h e r e s u l t i n g n e g a t i v e c h a r g e o n n i t r o g e n f o l l o w i n g r e a r r a n g e m e n t . T h e l o w e r y i e l d o f t h e p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s i n t h e o n e - p o t r e a c t i o n u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e t o p r o m o t e b o t h t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d t h e h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n t o g i v e I V - 7 4 a n d I V - 7 7 i s l i k e l y a r e fl e c t i o n o f t h e l o w e r y i e l d o f t h e i n s i t u a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t c o m p a r e d t o t h e T s - p r o t e c t e d a n a l o g u e s . A n o t h e r p o p u l a r p r o t e c t i n g g r o u p f o r a z i r i d i n e s d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e i s e n t r y a z i r i d i n o l e p o x y a m i n e ( y i e l d ) p y r r o l i d i n e y i e l d ( o n e - p o t ) B u s B U S B u s H N N N B n O 1 A B n O M , 7 4 % l V - 7 2 l V - 7 3 ( 7 0 % ) I V - 7 4 3 0 5 O H B u s H N p h P l u s 2 M 1 " : 0 I U 5 2 % P h P h H Q ‘ 1 v - 7 5 l V - 7 6 ( 6 1 % ) I V - T 7 T a b l e I V - S : Y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f B u s - p r o t e c t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s 1 8 8 t h e P ( O ) P h 2 g r o u p , w h i c h c a n b e r e m o v e d u n d e r m i l d a c i d i c c o n d i t i o n s . 5 5 T h i s g r o u p h a s b e e n s h o w n t o a c t i v a t e a z i r i d i n e s t o w a r d s n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g , h o w e v e r , f o l l o w i n g p r e p a r a t i o n o f t h e d e s i r e d p r o t e c t e d a z i r i d i n e s , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s u n s u c c e s s f u l . F i n a l l y , t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s w e r e s u b j e c t e d t o v a r i o u s d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s i n o r d e r t o a s c e r t a i n t h e e f fi c i e n c y i n r e m o v a l o f t h e n i t r o g e n a c t i v a t i n g g r o u p ( T a b l e I V - 6 ) . e n t r y s u b s t r a t e p r o d u c t y i e l d T s H N N 1 a l t o / i ) S n o w 6 4 % 3 H O H O l V - 4 5 l V - 7 8 T s H . N N 2 B n O / j — j B T 1 0 5 6 0 / 0 8 T 8 8 0 T 8 3 0 l V - 7 9 l V — B O T s H N O N 3 B n O B n 6 5 0 / 0 3 H O C H 3 H O C H 3 ’ l V - 5 5 l V - 8 1 p 6 0 P h O M e H ‘ N 2 B o N 4 1 % a t 4 B n O / j j n X ) 7 8 % c o n v e r s i o n a H O H O " ' 8 2 l V - 7 8 B u s A c - N N B n O H 0 8 2 3 % b 5 H O H O l V - 7 4 l V - 8 3 a 6 . 0 e q u i v M g m e t a l i n M e O H , s o n i c a t e 3 0 m i n , r t o v e r n i g h t . b T f O H , p - a n i s o l e , C H Z C l z , - 7 8 ° C , t h e n N a O H / E t O A c . T a b l e I V - 6 : D e p r o t e c t i o n o f N - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s t o g i v e t h e f r e e a m i n e s 1 8 9 T h e T s - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s c o u l d b e d e p r o t e c t e d w i t h s o d i u m n a p h t h a l i d e i n g l y r n e i n m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s , b u t a s u b s t a n t i a l a m o u n t o f d e b e n z y l a t e d p r o d u c t w a s a l s o f o r m e d f o r b e n z y l p r o t e c t e d s u b s t r a t e s . 5 6 I n c o n t r a s t , t h e T s g r o u p w a s e a s i l y r e m o v e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s u s i n g M g m e t a l i n M e O H ( T a b l e I V - 6 ) t o p r o v i d e t h e f r e e a m i n e s ( e n t r i e s l - 3 ) . 5 7 A P M B p r o t e c t i n g g r o u p ( e n t r y 4 ) w a s a l s o u t i l i z e d , h o w e v e r , i t w a s m o r e d i f fi c u l t t o r e m o v e t h a n t h e T s g r o u p . T h e B u s g r o u p ( e n t r y 5 ) w a s e a s i l y r e m o v e d u s i n g c o n d i t i o n s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d b y W e i n r e b ( a s o l u t i o n o f t r i fl i c a c i d i n M e O H A w i t h p - a n i s o l e a s a c a t i o n s c a v e n g e r ) i n g o o d y i e l d s t o p r o v i d e t h e f r e e a m i n e . 5 8 T h e b e n z y l p r o t e c t i n g g r o u p w a s a l s o r e m o v e d u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , g i v i n g a h i g h l y p o l a r p r o d u c t t h a t w a s a c e t y l a t e d t o f a c i l i t a t e i s o l a t i o n o f I V - 8 3 . T h u s , t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s c a n b e r e m o v e d u n d e r b o t h a c i d i c o r b a s i c c o n d i t i o n s , p r o v i d e d c a r e i s t a k e n i n t h e p r o t e c t i o n o f h y d r o x y l s i n t h e m o l e c u l e . C . C o n c l u s i o n s I n c o n c l u s i o n , a n e w m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 — d i s u b s t i t u t e d , 2 , 2 , 3 - a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i m t e d a n d 2 , 2 , 3 , 3 - t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s v i a a t a n d e m y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s h a s b e e n d e v e l o p e d . T h e s t e r e o c h e m i s t r y p r e s e n t i n t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n o l i s t r a n s l a t e d f u l l y t o t h e fi n a l p r o d u c t . S i n c e i t i s s i m p l e t o a c c e s s t h e s e s u b s t r a t e s i n h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s v i a t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n , S h a r p l e s s a m i n o h y d r o x y l a t i o n o r W u l f f V A P O L - c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n , t h i s c a n b e a p o w e r f u l m e t h o d o l o g y f o r g a i n i n g e n t r y i n t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s w i t h s t e r e o d e fi n e d s u b s t i t u e n t s . F u t u r e w o r k i n c l u d e s e f f o r t s t o f u n c t i o n a l i z e t h e p y r r o l i d i n e r i n g a t C 4 b y i n c o r p o r a t i n g a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n a t C 1 o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s u b s t r a t e , t h e u s e o f s u b s t i t u t e d y l i d e s t o f u n c t i o n a l i z e C 5 o f 1 9 0 t h e p y r r o l i d i n e r i n g a n d f u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s i n t o u s e f u l b u i l d i n g b l o c k s f o r t o t a l s y n t h e s i s . D . E x p e r i m e n t a l G e n e r a l P r o c e d u r e s A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s , T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r 0 p e r l y a c t i v a t e d m e l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e ' w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 5 9 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i f i e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 5 9 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 ° M H z V a r i a n V X R - S O O N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) 2 S O , C 6 D 5 a n d C D 3 0 1 ) r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 3 . 3 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) Z S O , C 6 D 6 a n d C D 3 0 D r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h 1 9 1 a c a p i l l a r y A l t e c h S E - 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F T - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , K M n O 4 a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 p m ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 5 2 S y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e I V - 1 9 . T s B n o v i A T B n O O H O H O H l V - 1 9 1 9 2 A s o l u t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - l , 4 — d i o l ( 8 . 8 g , 1 0 0 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 5 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 . 4 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 1 0 m m o l , 1 . 1 e q , w a s h e d 2 x w i t h d r y p e n t a n e ) i n 5 0 0 m L o f a 4 : 1 m i x t u r e o f d r y T H F / D M S O . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 1 8 . 9 g , 1 1 0 m m o l , 1 . 1 e q ) i n 2 5 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d i m m e d i a t e l y b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 1 8 . 5 g , 5 0 m m o l , 0 . 5 e q ) i n o n e p o r t i o n . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 6 0 ° C o v e r n i g h t . A f t e r c o o l i n g , a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h 2 0 0 m L p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o g i v e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a c l e a r t o p a l e y e l l o w o i l ( 7 8 % y i e l d ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c k ) 8 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 1 5 ( d d , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 1 , 6 5 . 4 , 5 8 . 1 . , 0 B D O \ / \ : L M o l e c u l a r s i e v e s ( 1 0 g , 4 A ) w e r e d r i e d o v e r n i g h t a t 1 3 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m . T h e O H s i e v e s w e r e c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a n d 6 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d t o - 2 3 ° C a n d ( - ) - d i e t h y l t a r t r a t e ( 2 . 0 m L , 1 1 . 8 m m o l , 0 . 1 4 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y T i ( O i P r ) 4 ( 2 . 5 m L , 8 . 4 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t - 2 3 ° C t o a g e t h e c a t a l y s t , t h e n ’ B u O O H ( 6 5 . 4 m L o f a 3 . 6 8 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 5 2 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n v i a s y r i n g e . T h e 1 9 3 r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n a n d t h e n t h e a l c o h o l ( 1 5 . 0 g , 8 4 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 2 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r 0 p w i s e v i a s y r i n g e p u m p o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 3 ° C f o r 1 2 h , t h e n w a r m e d t o - 1 2 ° C f o r 1 h . S o d i u m h y d r o x i d e ( 3 0 % i n s a t u r a t e d N a C l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n w h i l e a l l o w i n g t h e m i x t u r e t o w a r m t o r t . T h e m o l e c u l a r s i e v e s w e r e fi l t e r e d o f f u s i n g a C e l i t e p a d a n d t h e fi l t r a t e w a s p h a s e - s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d 3 x w i t h s m a l l p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d t h e t i t l e e p o x y a l c o h o l i n 8 9 % y i e l d a n d 9 2 % e e a s d e t e r m i n e d v i a N M R a n a l y s i s o f i t s c o r r e s p o n d i n g M P A e s t e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( d d , 2 H ) , 3 . 7 ( d , 2 H ) , 3 . 6 5 ( d , 2 H ) , 3 . 3 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 ( d d , 1 H ) , 2 . 7 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 7 3 . 3 , 6 7 . 9 , 6 0 . 5 , 5 5 . 7 , 5 4 . 7 . 6 0 0 , B n O fl O T B S T h e e p o x y a l c o h o l ( 1 9 . 4 g , 1 . 0 e q , 1 0 0 m m o l ) w a s p l a c e d i n 4 0 0 m L D M F ( 0 . 2 5 M ) a n d i m i d a z o l e ( 1 7 . 0 g , 2 . 5 e q , 2 . 5 m m o l ) a n d T B S C l ( 1 5 . 8 g , 1 . 0 5 e q , 1 0 5 m m o l ) w e r e a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d t h e n d i l u t e d c a r e f u l l y w i t h l L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 7 % y i e l d . 1 H — N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 2 6 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) , 4 . 6 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 5 3 ( d , 1 H , J : 1 1 . 8 H z ) , 3 . 7 7 ( d d , 1 H , J : 1 9 4 1 1 . 8 , 4 . 5 H z ) , 3 . 7 2 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 3 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 8 H z ) , 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 6 . 4 H z ) , 3 . 2 4 ( d d d , 1 H , J = 6 . 4 , 4 . 0 , 4 . 0 H z ) , 3 . 1 4 ( d d d , 1 H , J = 5 . 8 , 4 . 5 , 4 . 5 H z ) , 0 . 8 9 ( 9 H , s ) , 0 . 0 7 ( 3 H , s ) , 0 . 0 6 ( 3 H , s ) . l 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 . 7 3 . 1 , 6 8 . 1 , 6 1 . 6 , 5 6 . 1 , 5 5 . 0 , 2 5 . 8 , - 5 5 . H O N 3 N 3 O H I \ o a + 0 ‘ B n O — / _ < — O T B S B n O h O T B S T h e s i l y l a t e d e p o x i d e ( 4 6 . 5 g , 1 . 0 e q , 1 5 1 m m o l ) w a s p l a c e d i n 6 0 0 m L o f 8 : 1 2 - m e t h o x y e t h a n o l z w a t e r . S o d i u m a z i d e ( 4 9 . 2 g , 5 . 0 e q , 7 5 5 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a m m o n i u m c h l o r i d e ( 1 6 . 2 g , 2 . 0 e q , 3 0 2 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 3 h a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t a n t s o l i d w a s e x t r a c t e d w i t h 3 p o r t i o n s o f c h l o r o f o r m a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f b r i n e . T h e c h l o r o f o r m w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n f o l l o w e d b y d r y i n g o n a v a c u u m l i n e o v e r n i g h t . T h e c r u d e m a t e r i a l ( 6 9 % y i e l d ) w a s u s e d i n t h e s u b s e q u e n t s t e p w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . T h e r e a c t i o n c o u l d a l s o b e r u n a s f o l l o w s t o g e n e r a t e t h e p u r i fi e d m i x t u r e o f a z i d o a l c o h o l s . S o d i u m a z i d e ( 3 . 2 5 g , 5 0 m o l e ) , f o l l o w e d b y a m m o n i u m c h l o r i d e ( 0 . 1 0 6 g , 2 0 m o l e ) w a s a d d e d t o a s t i r r e d s o l u t i o n o f t h e e p o x y s i l y l e t h e r f r o m a b o v e ( 3 . 0 8 g , 1 0 m o l e ) i n 4 0 m l o f a 1 : 8 m i x t u r e o f w a t e r a n d e t h y l e n e g l y c o l m o n o e t h y l e t h e r , a n d t h e m i x t u r e w a s h e a t e d u n d e r r e fl u x f o r 3 h . I t w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e r e s i d u a l s e m i s o l i d w a s e x t r a c t e d w i t h C H C 1 3 . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y w i t h h e x a n e : e t h y 1 a c e t a t e ( 7 : 1 ) t o a f f o r d 2 . 4 9 g o f c o l o r l e s s l i q u i d 1 9 5 t h a t w a s a m i x t u r e o f r e g i o i s o m e r s ( 6 5 % o v e r a l l y i e l d ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o f l e s s p o l a r i s o m e r : 5 7 . 2 5 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) , 4 . 5 6 — 4 . 6 2 ( m , 2 H ) , 3 . 8 4 - 3 . 9 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 7 - 3 . 7 4 ( m , 3 H ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 6 ( m , 2 H ) , 2 . 6 0 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 0 , 6 . 0 H z ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 0 8 ( s , 3 H ) . ' H — N M R o f m o r e p o l a r i s o m e r : 5 7 . 2 3 - 7 . 3 9 ( m , 5 H ) , 4 . 5 7 ( s , 2 H ) , 3 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 6 , 3 . 6 H z ) , 3 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 6 , 6 . 4 H z ) , 3 . 7 0 - 3 . 8 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 7 , 3 . 7 H z ) , 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 7 , 5 . 8 H z ) , 3 . 5 1 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 6 . 5 , 3 . 6 H z ) , 2 . 7 0 ( m , 1 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 ( s , 6 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 5 , 7 1 . 8 , 7 1 . 1 , 7 0 . 6 , 7 0 . 2 , 6 4 . 2 , 6 3 . 7 , 6 1 . 8 , 2 5 . 7 , 5 5 . “ T s l N B n O — A — O T B S T h e c r u d e m i x t u r e o f a z i d o a l c o h o l s ( 2 5 . 0 g , 1 . 0 e q , 7 1 . 2 m m o l ) w a s p l a c e d i n 7 0 0 m L o f d r y T H F a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 2 0 . 5 g , 1 . 1 e q , 7 8 . 3 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C w i t h a n i c e b a t h . T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 2 0 . 4 g , 1 . 5 e q , 1 0 6 . 8 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 4 . 9 m L , 1 . 5 e q , 1 0 6 . 8 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 5 m i n . E x t r a c t i o n w i t h d i e t h y l e t h e r a s u s u a l f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e t h e p r o d u c t i n 6 4 % y i e l d c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f t o s y l c h l o r i d e . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 9 1 - 7 . 9 4 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 0 ( m , 7 H ) , 4 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 4 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 9 9 ( m , 4 H ) , 3 . 0 2 - 3 . 1 3 ( m , 2 H ) , 2 . 4 8 ( s , 3 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 0 . 7 1 ( s , 3 H ) , 0 . 6 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , 1 9 6 C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 4 , 1 3 7 . 6 , 1 3 4 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 5 , 6 0 . 2 , 4 3 . 8 , 4 2 . 1 , 2 5 . 7 , 2 1 . 6 , 1 8 . 1 , - 5 . 6 , - 5 5 . “ T h e r e a c t i o n w a s a l s o p e r f o r m e d o n t h e p u r i fi e d m i x t u r e o f a z i d o a l c o h o l s . A m i x t u r e o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 2 . 2 2 g , 8 . 4 7 m o l e ) a n d t h e a z i d o a l c o h o l s ( 2 . 9 8 g , 8 . 4 7 m o l e ) i n 7 . 5 m l o f t o l u e n e w a s h e a t e d u n d e r r e fl u x f o r 5 h , t h e n a l l o w e d t o c o o l . T r i e t h y l a m i n e ( 1 . 7 7 m l , 1 2 . 7 1 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e , f o l l o w e d b y p - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 2 . 4 2 g , 1 2 . 7 1 m m o l e ) , a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 h . A f t e r c o o l i n g t o 0 ° C , a s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 1 0 m l ) w a s a d d e d w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h E t z O . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d s u c c e s s i v e l y w i t h 5 % c i t r i c a c i d , w a t e r , 5 % N a H C O 3 a n d w a t e r , t h e n d r i e d o v e r M g S O a . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y u s i n g h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ( 7 : 1 ) t o g i v e 3 . 3 6 g ( 8 6 % y i e l d ) o f t h e a z i r i d i n e a s c o l o r l e s s o i l . ' H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 9 1 — 7 . 9 4 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 0 ( m , 7 H ) , 4 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 4 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 9 9 ( m , 4 H ) , 3 . 0 2 - 3 . 1 3 ( m , 2 H ) , 2 . 4 8 ( s , 3 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 0 . 7 1 ( s , 3 H ) , 0 . 6 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 4 , 1 3 7 . 6 , 1 3 4 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 5 , 6 0 . 2 , 4 3 . 8 , 4 2 . 1 , 2 5 . 7 , 2 1 . 6 , 1 8 . 1 , - 5 . 6 . 5 . 5 . 6 1 T s N B n O A O H T e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e i n T H F ( 8 m l , 8 m m o l a s a l M s o l u t i o n i n T H F ) w a s _ a d d e d v i a s y r i n g e t o a s t i r r e d s o l u t i o n o f t h e p r o t e c t e d a z i r i d i n o l ( 3 . 6 9 g , 8 m o l e ) i n 1 6 1 9 7 m L o f T H F a t — - 7 8 ° C , a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o i c e — w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f E t z O . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d s u c c e s s i v e l y w i t h 5 % c i t r i c a c i d , w a t e r , 5 % N a H C O 3 , a n d w a t e r , a n d d r i e d o v e r M g 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c o m p o u n d w a s p u r i fi e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y w i t h 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o g i v e 2 . 4 8 g ( 8 9 % y i e l d ) o f t h e a z i r i d i n o l a s a c o l o r l e s s o i l . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 8 3 - 7 . 8 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 3 ( 1 H , d , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 4 0 ( 1 H , d , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 5 ( 2 H , d d d , J = 5 . 9 , 4 . 9 H z ) , 3 . 6 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 0 ( 1 H , d d , J = 6 . 4 , 5 . 9 H z ) , 3 . 1 0 ( 2 H , m ) , 2 . 7 0 ( 1 H , b s ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 8 , 1 3 7 . 1 , 1 3 4 . 3 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 2 , 6 6 . 5 , 5 9 . 4 , 4 3 . 2 , 4 2 . 0 , 2 1 . 7 . 6 1 F o r m a t i o n o f t h e M P A e s t e r i n d i c a t e d t h e m a t e r i a l w a s 8 8 % e e . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c I V - 1 9 . T s N B n O A L A ’ 8 1 1 0 O H O H l V - 1 9 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 7 8 g , 1 0 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 5 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 1 . 0 5 e q ) a n d r e c r y s t a l l i z e d N B S ( 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d , e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e 1 9 8 d e s i r e d a z i r i d i n o l I V - 1 9 i n 5 2 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 4 ( d d , 2 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 8 H z ) , 3 . 6 ( b r m , 4 H ) , 3 . 1 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 1 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 1 , 6 6 . 4 , 5 9 . 3 , 4 3 . 1 , 4 2 . 1 , 2 1 . 6 . [ R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 1 ( O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 5 , 1 0 9 2 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H Y c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 5 9 . 1 T s T s H N N H A ' > B n O 0 8 1 1 0 O H I V - 2 0 l V - 1 9 T h e a z i r i d i n o l ( 1 . 0 g , 2 . 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y T H F a n d N a H ( 0 . 4 6 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 0 e q , 1 1 . 5 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 5 . 1 ( d , 1 H , J = 8 . 8 ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 6 ( b r i n , 1 H ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 7 H z ) , 3 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 6 . 3 H z ) , 3 . 1 ( b r m , 1 H ) , 2 . 6 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 2 . 6 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 7 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 1 , 6 9 . 7 , 5 2 . 2 , 5 1 . 5 , 4 3 . 9 , 2 1 . 4 . [ R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 2 7 4 ( N H ) , 1 9 9 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 1 3 1 , 1 0 9 2 ( 8 0 2 ) , 1 1 6 3 ( G O ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 8 0 . T s H N I ? 8 1 1 0 B n O O > H O ” ' 2 0 l v - 4 5 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 5 8 . 2 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l ( w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e ) , 1 . 4 5 m m o l , 5 . 0 e q ) i n D M S O ( 3 m L , 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) w a s t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 3 2 g , 1 . 4 5 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n t o g i v e a m i l k y - w h i t e s o l u t i o n . T h e e p o x y a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e y l i d e , s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h . T h e c o o l e d r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 9 9 % y i e l d a s a t h i c k o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) . 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 1 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 7 . 4 H z ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( b r d , - 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l ; ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 1 , 6 1 . 1 , 4 6 . 7 , 3 2 . 8 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 5 ( b r , O H ) , 1 3 4 6 , 1 1 6 1 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 ; o b s e r v e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 . 2 0 0 T s T s N A S h o w B n O O H # 7 H O M 1 9 M 4 5 D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d b y s t i r r i n g o v e r n i g h t o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m i n t o a fl a m e - d r i e d fl a s k c o n t a i n i n g m o l e c u l a r s i e v e s . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d o v e r n i g h t a t r t u n d e r h i g h v a c u u m . D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h r e a c t i o n . S o d i u m h y d r i d e - ( 0 . 3 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 8 . 0 m m o l , 8 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 1 0 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 7 7 g , 8 . 0 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 3 5 g , 1 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h t o c o m p l e t e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I V - 4 5 i n 8 2 % y i e l d a s a t h i c k o i l t h a t e v e n t u a l l y c r y s t a l l i z e d t o a m u s h y s o l i d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 1 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 7 . 4 H z ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( b r ( 1 , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 . C 2 0 1 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 1 , 6 1 . 1 , 4 6 . 7 , 3 2 . 8 , 2 1 . 5 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 ; o b s e r v e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 . A n o t h e r a t t e m p t t o i n c r e a s e t h e y i e l d o f t h e o n e - p o t r e a c t i o n i n v o l v e d t r e a t i n g t h e a z i r i d i n o 1 ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w i t h 1 . 1 e q o f t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O a n d s t i r r i n g a t r t f o r 4 h . A n a d d i t i o n a l 7 . 0 e q o f t h e y l i d e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 3 6 h . F o l l o w i n g t h e t y p i c a l w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n p r o c e d u r e s , t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e w a s o b t a i n e d i n 7 8 % y i e l d . P r e p a r a t i o n o f I V - 4 5 ( o n e - p o t p r o c e d u r e u s i n g T H F a s t h e s o l v e n t ) T s L s A 8 m 8 1 1 0 O H 7 ’ H O M 1 9 , M 4 5 T h e s a m e r e a c t i o n d e s c r i b e d a b o v e w a s a l s o r e p e a t e d i n T H F a s t h e ' s o l v e n t . T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n T H F b y - r e fl u x i n g N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 1 1 . 6 m L ( 4 . 0 e q ) o f t h e 0 . 1 M s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n T H F a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a t r t . T h e r e a c t i o n i n a s e a l e d t u b e w a s t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t , c o o l e d , d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n 2 0 2 c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 1 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 7 . 4 H z ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( b r ( 1 , 1 H , J = 4 . 9 ' H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; l 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 1 , 6 1 . 1 , 4 6 . 7 , 3 2 . 8 , 2 1 . 5 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 ; o b s e r v e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 . T s N B n O / T j H 3 0 0 ' I f t h e y l i d e w a s n o t c o m p l e t e l y f o r m e d a n d e x c e s s t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e r e m a i n e d , t h e O - m e t h y l a t e d p y r r o l i d i n e c o u l d b e g e n e r a t e d . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( d a n d m , 7 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( 2 m , 3 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( m , 1 H ) , 3 . 3 5 ( m , 1 H ) , 3 . 3 ( s , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , - 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 8 . 4 , 1 3 4 . 5 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 8 0 . 1 , 7 3 . 3 , 6 8 . 7 , 6 1 2 , 5 7 9 , 4 6 . 2 , 2 9 . 3 , 2 1 . 4 . S y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e I V - 2 1 . T s l N O H / \ / O H — % « P F H O B n O l V - 2 1 B n O \ / \ O H 2 0 3 T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l o f e t h y l e n e g l y c o l w a s p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r t h e b e n z y l a t i o n _ o f c i s — 2 — b u t e n - l , 4 - d i o l i n 6 4 % y i e l d . ' O l : ' 3 n O \ / \ / 1 L O E 1 T h e a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 3 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . P y r i d i n e ( 3 . 0 m L ) a n d D M P ( 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 1 5 ° C f o r a n o t h e r 2 h . T r i p h e n y l p h o s p h i n o c a r b o x y e t h y l y l i d e ( 1 . 6 e q ) a n d 2 5 m L o f a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 3 6 h . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e f i l t e r e d t h r o u g h a p a d I o f C e l i t e a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e s t e r i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . 6 2 B n O N O H T h e e s t e r ( 1 . 9 g , 8 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 1 . 9 m L , 1 7 . 8 m m o l a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m I J m m o l D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d 2 0 4 v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; , ) 5 7 . 2 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 3 . 8 5 ( d , 2 H ) , 1 . 9 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 2 , 7 0 . 0 , 6 2 . 7 . 6 2 S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n g a v e t h e p r e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l i n 9 4 % y i e l d a n d 9 7 % e e . 6 4 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( d d , 2 H ) , 3 . 8 - 3 . 9 ( d o f m , 1 H ) , 3 . 7 - 3 . 7 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 9 ( b r t , 1 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 9 , 7 3 . 2 , 6 9 . 5 , 6 1 . 1 , 5 5 . 7 , 5 4 . 2 . 6 3 B " O \ / < C ? ) / \ 0 T e s T h e e p o x i d e ( 4 . 0 g , 2 0 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 8 0 m L o f D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 3 . 3 g , 2 1 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 3 . 5 g , 5 1 . 5 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , q u e n c h e d w i t h 1 5 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . _ T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n . 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 1 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J : 1 2 . 0 , 3 . 1 H z ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 3 . 1 H z ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 0 , 4 . 6 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 5 . 6 H z ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 0 . 9 ( s , 2 0 5 9 H ) , 0 . 1 ( s , 6 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 2 , 6 9 . 9 , 6 2 . 8 , 5 5 . 9 , 5 4 . 4 , 2 5 . 8 , 1 8 . 3 , - 5 . 3 8 , - 5 . 4 1 . 6 1 9 H N 3 B " ° \ / Y \ 0 T e s + B n 0 \ ) \ ; / \ O T B S N 3 O H T h e s i l y l a t e d e p o x i d e ( 4 . 5 g , 1 . 0 e q , 1 4 . 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n 6 0 m L o f 8 : 1 2 - m e t h o r ' r y e t h a n o l z w a t e r . S o d i u m a z i d e ( 4 . 8 g , 5 . 0 e q , 7 3 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a m m o n i u m c h l o r i d e ( 1 . 6 g , 2 . 0 e q , 2 9 . 2 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 3 h r a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t a n t s o l i d w a s e x t r a c t e d w i t h 3 p o r t i o n s o f c h l o r o f o r m a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f b r i n e . T h e c h l o r o f o r m w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n f o l l o w e d b y d r y i n g o n a v a c u u m l i n e o v e r n i g h t . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d i n t h e s u b s e q u e n t s t e p w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . 6 1 T s B n O \ / < r i l / \ O T B S T h e c r u d e a z i d o a l c o h o l ( 1 . 0 e q , 1 4 . 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 5 0 m L o f d r y T H F a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 4 . 2 g , 1 . 1 e q , 1 6 . 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C w i t h a n i c e b a t h . T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 4 . 2 g , 1 . 5 e q , 2 1 . 9 m m o l ) a n d t r i e t h y l a n r i n e ( 3 . 1 m L , 1 . 5 e q , 2 1 . 9 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t i t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 5 m i n . E x t r a c t i o n w i t h d i e t h y l e t h e r a s u s u a l f o l l o w e d b y p u r i f i c a t i o n v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e t h e p r o d u c t i n 5 7 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f 2 0 6 t o s y l c h l o r i d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 5 4 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 4 . 5 0 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 3 . 8 - 3 . 8 5 ( m , 4 H ) , 2 . 9 5 - 3 . 0 1 ( 2 m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , - 0 . 0 3 1 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 2 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 1 , 1 3 7 . 0 , 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 3 . 0 , 6 7 . 8 , 6 1 . 3 , 4 7 . 1 , 4 5 . 4 , 2 5 . 7 , 2 1 . 5 , 1 8 . 2 , - 5 . 5 . 6 1 [ T s e n o \ / < ' , “ / \ O H l V - 2 1 . T h e p r o t e c t e d a z i r i d i n o l ( 2 . 0 g , 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T B A F ( 4 . 8 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 4 . 8 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s ‘ q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 4 . 1 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 6 . 6 H z ) , 3 . 2 ( d o f t , 1 H , J = 6 . 6 , 4 . 4 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 0 , 6 8 . 4 , 6 0 . 6 , 4 8 . 9 , 4 4 . 6 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 4 4 7 ( b r , O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 5 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 8 0 . “ 2 0 7 B n O \ / < t i ' / \ O H B n O . I I O T S N H T s l V - 2 1 ” ' 2 2 V T h e a z i r i d i n o l l V - 2 1 ( 0 . 4 5 g , 1 . 3 m m o l , 1 . 0 . e q ) w a s p l a c e d i n 1 3 m L o f d r y T H F a n d N a H ( 0 . 2 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 5 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( 2 m , 7 H ) , 5 . 6 ( d , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 4 ( d , 2 H , J = 1 6 . 4 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 1 , 3 . 3 H z ) , 3 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 1 , 3 . 3 H z ) , 3 . 0 ( b r m , 2 H ) , 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 2 . 5 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 0 , 6 8 . 9 , 5 5 . 1 , 5 1 . 2 , 4 7 . 0 , 2 9 . 5 , 2 1 . 3 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 9 ( N H ) , 1 3 3 1 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 6 4 . N H T s ' q u B n O \ / K / l B n O / U 0 H 6 M 2 2 M 4 6 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 5 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 3 . 0 m m o l , 1 0 . 0 e q ) i n D M S O ( 1 3 m L , 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) w a s t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 2 . 9 g , 1 3 . 0 m m o l , 1 0 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n t o g i v e a m i l k y - w h i t e s o l u t i o n . T h e e p o x y a m i n e I V ~ 2 2 ( 0 . 2 8 8 g , 1 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e y l i d e , 2 0 8 s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h . T h e c o o l e d r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 3 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e " w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 9 7 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 2 H , J = 1 5 . 9 H z ) , 4 . 2 ( b r m , 1 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J : 9 . 6 , 3 . 6 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 3 . 6 H z ) , 3 . 3 - 3 . 4 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 8 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 7 1 . 8 , 6 7 . 3 , 4 6 . 7 , 3 1 . 8 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 3 ( b r , O H ) , 1 5 9 9 ( a r o m a t i c ) , 1 3 4 1 , j i 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 ; o b s e r v e d : 3 6 1 . 1 3 5 2 . T s T S l N fi O H B r i o / \ C J 8 1 1 0 V 1 H O : I V - 2 1 W 4 6 S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 1 7 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 1 6 m m o l , 5 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 8 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 9 2 g , 4 . 1 6 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 a m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 9 g , 0 . 8 3 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L 2 0 9 o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I V - 4 6 i n 7 8 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 2 H , J = 1 5 . 9 H z ) , 4 . 2 ( h r m , 1 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 3 . 6 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 3 . 6 H z ) , 3 . 3 - 3 . 4 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 8 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 7 1 . 8 , 6 7 . 3 , 4 6 . 7 , 3 1 . 8 , 2 1 . 4 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 6 1 . 1 3 4 8 ; o b s e r v e d : 3 6 1 . 1 3 5 2 . N M e T s B n O I ’ O I f t h e r e a c t i o n w e r e r u n a t l o w e r t e m p e r a t u r e s ( r t t o 7 0 ° C ) a n d e x c e s s t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w e r e p r e s e n t , t h e m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e c o u l d b e i s o l a t e d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 3 ( d , 2 H , J = 1 5 . 4 ( H z ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 3 . 3 H z ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 - 3 . 5 5 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 2 . 8 ( s , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 2 , 7 0 . 9 , 6 7 . 6 , 5 8 . 4 , 4 8 . 2 , 3 1 . 0 , 2 1 . 5 . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r o f I V - 4 6 . T s N 8 1 1 0 M e O , “ H 5 P h 0 O 2 1 0 l l T h e p y r r o l i d i n e I V - 4 6 ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h ( S ) - ( + ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ( 1 2 . 1 m g , 0 . 0 7 3 m m o l , 1 . 0 5 e q ) , d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( 1 5 . 0 m g , 0 . 0 7 3 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a ' c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h d i l u t e H C l , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e c r u d e N M R s h o w e d o n e m a j o r d i a s t e r e o m e r a n d a n e e o f > 9 5 % f o r t h e p y r r o l i d i n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 0 - 7 . 4 ( m , 1 2 H ) , 5 . 2 ( d , 1 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 2 5 ( s , 1 H ) , 3 . 7 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( s , 3 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) . P r e p a r a t i o n o f r a c e n r i c I V - 2 3 . N T s B n O / \ / < L l V - 2 3 B n O \ / \ O H O H B n O \ / \ O H A s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 . 9 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e , 1 2 1 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h 1 , 2 - e t h a n e d i o l ( 7 . 5 g , 1 2 1 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t f o r 3 0 m i n , a n d a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 2 0 . 7 g , 1 2 1 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r e fl u x o v e r n i g h t , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 5 0 0 m L o f w a t e r . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s 2 1 1 w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 6 % y i e l d . B n O \ / \ | T h e m o n o b e n z y l a t e d e t h y l e n e g l y c o l ( 6 . 7 g , 4 4 . 1 ' m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 7 0 m L o f b e n z e n e a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 9 . 7 g , 7 5 . 0 m m o l , 1 . 7 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 9 . 0 g , 1 3 2 . 3 m m o l , 3 . 0 e q ) w e r e a d d e d . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d i o d i n e ( 1 9 . 1 g , 7 5 . 0 m m o l , 1 . 7 e q ) a d d e d i n p o r t i o n s o v e r 2 h . A f t e r n o m o r e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s d e t e c t e d b y T L C , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f 2 m L o f m e t h a n o l a n d s t i r r e d a t r t f o r l h . S i l i c a g e l ( 5 0 g ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r a n o t h e r 2 0 m i n . F i l t r a t i o n t h r o u g h t h r o u g h a p a d o f s i l i c a g e l w i t h 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e w a s f o l l o w e d b y e v a p o r a t i o n o f t h e fi l t r a t e t o g i v e t h e i o d i d e i n 6 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( t , 2 H ) , 3 . 4 ( t , 2 H ) , 1 . 4 ( b r s , 1 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 6 , 3 . 0 . T h e r e a c t i o n c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d i n t h e f o l l o w i n g f a s h i o n : A s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l ( 1 4 . 5 g , 9 5 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . ' M e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 5 . 0 m L , 1 9 0 . 8 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y c a r e f u l d r o p w i s e a d d i t i o n o f t r i e t h y l a m i n e ( 2 6 . 6 m L , 1 9 0 . 8 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d 6 0 0 m L o f d r y a c e t o n e a d d e d , f o l l o w e d b y N 3 1 ( 1 4 3 . 0 g , 9 5 4 m m o l , 1 0 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h s e v e r a l p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e 2 1 2 v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e i o d i d e i n 8 7 % y i e l d . B n O ’ N e w s D r y t e t r a h y d r o f u r a n ( 8 0 0 m L ) w a s c o m b i n e d w i t h B P S - p r o t e c t e d p r 0 p a r g y l a l c o h o l ( 3 0 . 0 g , 1 0 2 . 2 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f n B u L i ( 3 7 . 4 m L , 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 9 3 . 7 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 3 0 m i n . T h e i o d i d e ( 2 1 . 8 g , 8 3 . 2 m m o l , 1 . 0 - e q ) d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d r y H M P A w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C o v e m i g h t a n d w a r m e d b r i e fl y t o - 3 0 ° C b e f o r e q u e n c h i n g w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 4 % y i e l d a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 1 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 4 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 5 ( m , 2 H ) , 1 . 1 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 8 2 . 2 , 7 9 . 5 , 7 3 . 0 , 7 2 . 9 , 6 8 . 3 , 5 2 . 9 , 2 6 . 7 , 2 0 . 2 . 3 8 B n O \ \ / \ / O H T h e p r o t e c t e d p r o p a r g y l a l c o h o l ( 5 . 0 g , 1 1 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n t e t r a h y d r o f u r a n a n d a s o l u t i o n o f t e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e ( 3 5 . 1 m L , 1 . 0 M s o l u t i o n i n t e t r a h y d r o f u r a n , 3 5 . 1 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d 2 1 3 a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 7 6 % y i e l d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 2 H ) , 3 . 6 ( t , 2 H ) , 2 . 5 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 8 3 . 0 , 7 9 . 5 , 7 2 . 9 , 6 8 . 2 , 5 1 . 2 , 2 0 . 1 . 6 4 B n O / V i O H T h e p r o p a r g y l i c a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 0 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n e t h y l a c e t a t e a n d 5 0 0 m g o f L i n d l a r ’ s c a t a l y s t w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h u n d e r a n a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n a n d t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 3 . 1 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 ( d d , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 3 0 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 6 , 7 2 . 8 , 6 8 . 9 , 5 7 . 4 , 2 7 . 7 . ‘ 5 5 N T s I B n O / \ / < L O H I V - 2 3 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 4 g , 2 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 0 . 4 7 g , 2 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N B S ( 7 4 . 0 m g , 0 . 4 1 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e 2 1 4 V O c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l i n 7 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( m , 3 H ) , 2 . 8 - 3 . 0 ( m , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 - 1 . 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 6 , 1 3 6 . 9 , 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 7 3 . 6 , 6 7 . 3 , 5 8 . 7 , 4 3 . 7 , 4 2 . 2 , 2 7 . 1 , 2 1 . 6 . “ H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 3 3 . N T s N H T s B n O / V < L O H ‘ l V - 2 3 I V s - 2 4 B n O A s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 4 . 5 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 1 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 3 m L o f d r y T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a m i n o e p o x i d e i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 1 5 ( d , 1 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 3 ( d , 2 H , J = 1 6 . 5 H z ) , 3 . 7 ( m , 2 H ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 9 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 7 H z ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 7 . 9 , 1 3 7 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 9 , 7 2 . 9 , 6 6 . 5 , 5 3 . 6 , 5 0 . 9 , 4 4 . 1 , 3 2 . 8 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 1 ( N H ) , 1 3 3 1 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 1 5 . 2 1 5 N H T s T s B n ( ) \ / m h l H O “ " 2 4 l v - 4 7 B n O O V A s u s p e n s i o n o f N a H ( 3 3 . 5 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 8 3 m m o l , 6 . 0 e q ) i n D M S O ( 2 m L , 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) w a s t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 1 8 g , 0 . 8 3 m m o l , 6 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n t o g i v e a m i l k y - w h i t e s o l u t i o n . T h e e p o x y a m i n e I V - 2 4 ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e y l i d e , s t i r r e d a t i t f o r 3 0 m i n a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h . T h e c o o l e d r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 3 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 8 9 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 2 H , J = 1 6 . 4 H z ) , 4 . 0 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 4 . 4 , 1 . 1 H z ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 5 ( m , 2 H ) , 1 . 3 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 1 , 1 3 6 . 7 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 1 , 7 3 . 3 , 7 1 . 8 , 6 7 . 1 , 6 4 . 0 , 4 6 . 5 , 3 2 . 1 , 3 0 . 3 , 2 1 . 2 . 1 R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 4 9 7 ( b r , O H ) , 1 3 4 5 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 7 6 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 7 6 . 1 5 9 1 . T M r s S B n O N B n O / \ / < L ‘ m O H H O ” ' 2 3 l v - 4 7 S o d i u m h y d r i d e ( 9 0 . 0 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 2 4 m m o l , 8 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y 2 1 6 d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 3 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 g , 2 . 2 4 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 — 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 ' m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I V - 4 7 i n 7 7 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 2 H , J = 1 6 . 4 H z ) , 4 . 0 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 4 . 4 , 1 . 1 H z ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 5 ( m , 2 H ) , 1 . 3 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 1 , 1 3 6 . 7 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 1 , 7 3 . 3 , 7 1 . 8 , 6 7 . 1 , 6 4 . 0 , 4 6 . 5 , 3 2 . 1 , 3 0 . 3 , 2 1 . 2 . I R ( t h i n ‘ fi l m ; c m " ) 3 4 9 7 ( b r , O H ) , 1 3 4 5 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 7 6 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 7 6 . 1 5 9 1 . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c I V - 2 5 . T S I W 8 1 1 0 O H B n O W O H ; l V - 2 5 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 . 0 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e , 9 8 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 L o f T H F w a s x v ‘ t r e a t e d w i t h 1 , 3 — p r o p a n e d i o l ( 7 . 5 g , 9 8 . 7 2 1 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n , a n d a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 1 6 . 9 g , 9 8 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r e fl u x o v e r n i g h t , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 5 0 0 m L o f w a t e r . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . B n o \ / \ / \ c o z r s t T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l ( 7 . 2 g , 4 3 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 3 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 2 0 . 3 g , 3 9 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d p y r i d i n e ( 1 0 . 3 g , 1 3 0 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h a t 1 5 ° C . T h e c a r b o x y e t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 1 . 5 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t f o r 1 8 h r . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f d i e t h y l e t h e r a n d t h e s o l i d s w e r e fi l t e r e d . T h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d f r o m t h e fi l t r a t e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a c r y l a t e i n 7 9 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s “ ; 6 B n O M / O H T h e e s t e r ( 8 . 0 g , 3 4 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 5 0 m L d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e ( 5 7 m L , 8 5 . 5 m e ] a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 5 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 2 1 8 m U m m o l D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( m , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 2 H ) , 2 . 3 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 c : N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 1 . 0 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 9 , 6 9 . 6 , 6 3 . 5 , 3 2 . 6 ‘ 5 7 T s I N B n O W O H l V - 2 5 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 2 g , 6 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N B S ( 0 . 2 2 g , 1 . 2 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 3 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 2 - 3 . 4 ( 2 m , 2 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( t , 1 H , J = 7 . 3 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 1 0 ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 3 6 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 7 3 . 0 , 6 7 . 4 , 6 0 . 9 , 5 1 . 5 , 4 4 . 1 , 3 0 . 6 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n 2 1 9 fi l m , c m " ) 3 5 1 7 ( h r s , O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 1 9 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 1 8 . / \ / < T : : V N H T s - > B O ’ I , B n O O H n O w a s " ' 2 5 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 1 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 7 7 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 7 . m L o f d r y T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 o C a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a m i n o e p o x i d e i n 8 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 8 ( d , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 4 . 4 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( b r m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 6 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 7 3 . 3 , 6 7 . 1 , 5 4 . 8 , 5 3 . 3 , 4 7 . 6 , 3 1 . 0 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) 3 2 7 9 ( N H ) , 1 3 3 1 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 0 . T h e r e a c t i o n c o u l d a l s o b e p e r f o r m e d b y s t i r r i n g t h e a z i r i d i n o l w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O o v e r n i g h t . T h e d e s i r e d e p o x y a m i n e I V - 2 6 w a s o b t a i n e d i n 8 6 % y i e l d . 2 2 0 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 2 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 5 . 5 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 7 T s N H T s B n O N l V - 2 6 l V - 4 8 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 3 3 . 5 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 8 3 m m o l , 6 . 0 e q ) i n D M S O ( 2 m L , 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) w a s t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 1 8 g , 0 . 8 3 m m o l , 6 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 n r i n t o ‘ g i v e a m i l k y - w h i t e s o l u t i o n . T h e e p o x y a m i n e 1 V - 2 6 ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e y l i d e , s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h . T h e c o o l e d r e a c t i o n w a s q u e n c h e d _ w i t h 3 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 8 5 % y i e l d a s a t h i c k o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d d , 2 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 8 H z ) , 4 . 0 5 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 ( d d , 2 H , J = 6 . 6 , ( 4 . 9 H z ) , 3 . 2 - 3 . 4 ( m , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 5 ( b r d , 1 H , J = 2 . 5 H z ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 7 . 7 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 7 6 . 0 , 7 3 . 1 , 6 7 . 9 , 6 7 . 3 , 4 6 . 6 , 3 5 . 2 , 3 1 . 7 , 2 1 . 5 . 1 R ( t h i n fi l m , c m “ ) 3 5 1 3 ( b r , O H ) , 1 3 3 7 , 1 1 5 9 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M + H T c c a l c u l a t e d : 3 7 6 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 7 6 . 1 5 8 4 . T / \ / < ' i : S h o w B n O O H > . ~ ‘ H O l V - 2 5 l V - 4 8 m L o f d r y D M S O w a s t r e a t e d w i t h p o r t i o n s o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 2 2 g , 5 . 5 4 2 2 1 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t h e m i l k y s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t r t . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a t r t f o r a f u r t h e r 4 h t o c o m p l e t e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e s o l u t i o n w a s t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 3 6 h r , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d d , 2 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 8 H z ) , 4 . 0 5 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 ( d d , 2 H , J = 6 . 6 , 4 . 9 H z ) , 3 . 2 - 3 . 4 ( m , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 5 ( b r d , 1 H , J = 2 . 5 H z ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 7 . 7 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 7 6 . 0 , 7 3 . 1 , 6 7 . 9 , 6 7 . 3 , 4 6 . 6 , 3 5 . 2 , 3 1 . 7 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n f i l m , c m ' l ) 3 5 1 3 ( b r , O H ) , 1 3 3 7 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 7 6 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 7 6 . 1 5 8 4 . T s H 3 0 0 “ T h e [ e p o x y a m i n e I V - 2 6 w a s t r e a t e d w i t h 8 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a t 7 0 ° C f o r 2 4 h . T y p i c a l w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n y i e l d e d t h e m e t h o x y - p r o t e c t e d s e c o n d a r y a l c o h o l i n s t e a d o f t h e e x p e c t e d p r o d u c t i n 8 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 1 — 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 4 . 0 5 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 ( m , 2 H ) , 3 . 2 - 3 . 5 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 9 5 ( s , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 2 2 2 / \ / \ / \ / O H l l 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 7 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 5 . 9 , 7 3 . 1 , 6 7 . 8 , 6 7 . 2 , 4 6 . 5 , 4 2 . 5 , 3 5 . 1 , 3 1 . 7 , 2 1 . 5 . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c 1 V - 2 7 . N T s W V ‘ L I V - 2 7 O H A s o l u t i o n o f m e t h y l - 2 - n o n y n o a t e ( 2 . 5 g , 1 4 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 7 5 m L ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . D I B A L ( 3 2 . 7 m L a s a 1 . 0 M s o l u t i o n , 3 2 . 7 m m o l , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d a l l o w e d t o s t i r f o r 1 5 m i n a n d t h e n w a r m e d t o r t . A s a t u r a t e d s o l u t i o n o f R o c h e l l e ’ s s a l t ( 1 0 0 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d , f o l l o w e d b y 0 . 5 m L g l y c e r o l / m m o l D I B A L . T h e b i p h a s i c s y s t e m w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 8 0 % y i e l d . l H N I V I R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 4 5 ( d , 2 H ) , 2 . 6 0 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 0 ( m , 2 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 5 ( m , 6 H ) , 0 . 7 8 ( t , 3 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 0 , 7 8 . 0 , 5 1 . 0 , 3 1 2 , 2 8 5 , 2 8 4 , 2 2 . 4 , 1 8 . 6 , 1 3 . 9 . 6 8 N T s W V T l V - 2 7 O H 2 2 3 T h e a l c o h o l f r o m a b o v e ( 2 . 2 g , 1 1 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n e t h y l a c e t a t e a n d 5 d r o p s o f c h l o r o f o r m . L i n d l a r ’ s c a t a l y s t ( 5 5 0 m g ) w a s a d d e d a n d t h e fl a s k w a s e v a c u a t e d a n d fi l l e d w i t h 1 a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n u s i n g a b a l l o o n . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 5 h , t h e c a t a l y s t w a s r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n t h r 0 u g h a p a d o f c e l i t e a n d t h e fi l t r a t e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n q u a n t a t i v e y i e l d a n d w a s n o t f u r t h e r p u r i fi e d . T h e c r u d e p r o d u c t ( 1 . 2 3 g , 6 . 4 5 m o l , 1 e q ) w a s t a k e n i n a c e t o n i t r i l e ( 3 0 m L ) . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 7 g , 6 . 4 5 m m o l ) , N - b r o m o s u c c i n i m i d e ( 0 . 2 3 1 g , 1 . 2 9 m m o l ) w e r e s u c c e s s i v e l y a d d e d a n d a l l o w e d t o s t i r , o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a s h e d w i t h w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 4 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( d d , 1 H ) , 2 . 7 ( d d , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( m , 2 H ) , 1 . 0 — 1 . 3 ( b r m , 8 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) . 5 1 4 4 . 5 , 1 3 4 . 5 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 0 , 1 2 6 . 3 , 5 9 . 2 , 4 4 . 9 , 3 1 . 4 , 2 8 . 6 , 2 7 . 1 , 2 6 . 7 , 2 2 . 3 , 2 1 . 5 , 1 3 . 9 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) . 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 3 4 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 1 2 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 1 2 . 1 6 2 7 . M A L T M l v - 2 7 0 ” [ v . 2 3 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 5 1 . 8 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 2 9 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 3 . 2 m L o f d r y T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 2 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m 2 2 4 W \ / N K H : ’ 0 ” ‘ 2 8 w H O M 4 9 c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . V T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a m i n o e p o x i d e i n 8 4 % y i e l d . l H N W ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 7 5 ( d , 1 H , J = 8 . 8 H z ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( d d , 2 H , J = 5 . 2 , 3 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 — 1 . 6 ( 2 m , 2 H ) , 1 . 0 - 1 . 2 ( b r m , 8 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 8 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 9 , 5 3 . 6 , 5 2 . 7 , 4 4 . 3 , 3 3 . 3 , 3 1 . 5 , 2 8 . 8 , 2 5 . 2 , 2 2 . 4 , 2 1 . 4 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 1 ( N H ) , 1 3 2 9 , 1 1 6 1 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 1 2 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 1 2 . 1 6 2 9 . T h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e d e p o x y a m i n e ( 0 . 0 5 g , 0 . 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 6 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h . F o l l o w i n g t y p i c a l w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n , t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e w a s o b t a i n e d i n 9 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 4 . 9 H z ) , 3 . 3 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 4 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 9 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 ( b r m , 8 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 1 . 6 , 6 4 . 1 , 4 6 . 3 , 3 2 . 5 , 3 1 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . 2 2 5 l l l V - 2 7 0 ” M 4 9 T h e y l i d e w a s p r e p a r e d f r o m 8 . 0 e q o f N 3 1 1 a n d 8 . 0 e q o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a s u s u a l a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O . T h e a z i r i d i n o l I V - 2 7 ( 0 . 1 g , 0 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a t r t , t h e n 8 0 ° C f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ( 9 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e t o 1 / 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 4 . 9 H z ) , 3 . 3 — 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 4 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 9 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 ( b r m , 8 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 1 . 6 , 6 4 . 1 , 4 6 . 3 , 3 2 . 5 , 3 1 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 3 7 , 1 1 5 9 ( S 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 2 5 . 1 7 1 2 ; o b s e r v e d : 3 2 5 . 1 7 2 2 . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c I V - 2 9 . T s N W \ / \ l > \ / O H I V - 2 9 2 2 6 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 5 . 0 g , 3 2 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C B P A ( 7 . 9 g a s a 7 7 w t % s o l i d , 3 5 . 2 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d w a s h e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m c a r b o n a t e . T h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e b a c k v e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e s o l i d ( 9 9 % y i e l d ) w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 8 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 ( d d , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 2 H ) , 2 . 6 ( b r s , 1 1 1 ) , 1 . 1 - 1 . 6 ( s e v e r a l m , 1 2 H ) , 0 . 8 ( m , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 1 . 7 , 5 8 . 6 , 5 6 . 0 , 3 1 . 6 , 3 1 . 5 , 2 9 . 2 , 2 9 . 1 , 2 5 . 8 , 2 2 . 5 , 1 4 . 0 . 6 9 M o r a s s T h e e p o x y a l c o h o l ( 5 . 2 g , 3 2 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 3 0 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 5 . 1 g , 3 3 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 5 . 4 g , 8 0 . 0 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , d i l u t e d w i t h 2 5 0 m L o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d d i r e c t l y i n t h e n e x t s t e p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , . C D C l 3 ) 5 3 . 7 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H ) , 2 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 1 - 1 . 5 ( b r m , 1 2 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , - 0 . 1 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 3 . 5 , 5 8 . 4 , 5 3 . 7 , 3 1 . 6 , 3 1 . 3 , 2 9 . 2 , 2 9 . 0 , 2 5 . 7 , 1 8 . 2 , 1 3 . 9 , - 5 4 , - 5 5 7 0 O H \ / \ / \ / \ ( ‘ \ / O T B S + i s o m e r N 3 2 2 7 T h e s i l y l a t e d e p o x i d e ( 1 . 0 e q , 3 2 . 0 m m o l ) ' w a s p l a c e d i n 1 2 0 m L o f a m i x t u r e o f 8 : 1 2 - m e t h o x y e t h a n o l : w a t e r . S o d i u m a z i d e ( 1 0 . 4 g , 5 . 0 e q , 1 6 0 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a m m o n i u m c h l o r i d e ( 3 . 4 g , 2 . 0 e q , 6 4 . 0 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 3 h a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t a n t s o l i d w a s e x t r a c t e d w i t h 3 p o r t i o n s o f c h l o r o f o r m a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f b r i n e . T h e c h l o r o f o r m w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n f o l l o w e d b y d r y i n g o n a v a c u u m l i n e o v e r n i g h t . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s r e s i l y l a t e d u s i n g s t a n d a r d c o n d i t i o n s t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 8 5 ( d , 0 . 3 H ) , 3 . 5 - 3 . 7 5 ( m , 2 . 7 H ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( b r m , 1 . 0 H ) , 1 . 2 — 1 . 7 ( s e v e r a l b r m , 1 2 H ) , 0 . 9 ( s a n d t , 1 2 H ) , 0 . 1 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 . 4 , 7 2 . 1 , 6 6 . 5 , 6 3 . 8 , 6 3 . 7 , 6 3 . 5 , 3 3 . 5 , 3 1 . 7 , 3 0 . 4 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 9 . 1 , 2 6 . 2 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 5 . 5 , - 5 . 7 . W o w s T h e a z i d o a l c o h o l ( 2 . 5 g , 7 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 0 m L o f T H F a n d t r e a t e d w i t h t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 2 . 2 g , 8 . 4 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C . T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 2 . 2 g , 1 1 . 4 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 6 m L , 1 1 . 4 m m o l , 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . S a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 3 0 m i n . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R 2 2 8 ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H ) , 7 . 2 ( d , 2 H ) , 3 . 6 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 8 ( d d , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 1 1 ) , 1 . 2 - 1 . 8 ( b r m , 1 2 H ) , 0 . 9 5 ( t , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , - 0 . 1 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 4 , 6 1 . 9 , 4 9 . 3 , 4 7 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 2 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 7 . 6 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 8 . 2 , 1 4 . 0 , - 5 5 . T s N W \ / \ l > \ / O H l V - 2 9 T h e a z i r i d i n e ( 4 . 2 g , 9 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T B A F ( 1 0 . 6 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 1 0 . 6 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e n w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C , s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 0 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 3 ( b r m , 1 0 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 6 0 . 9 , 5 1 . 8 , 4 6 . 5 , 3 1 . 5 , 3 0 . 2 , 2 9 . 0 , 2 8 . 8 , 2 7 . 1 , 2 2 . 6 , 2 1 . 6 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 2 0 ( b r , O H ) , 1 3 2 1 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 6 . 1 7 9 0 ; o b s e r v e d : 3 2 6 . 1 7 9 1 . T N N H T s W C » . 7 ” ’ 0 I V - 2 9 I V - 3 0 2 2 9 N H T s s o l V - 3 0 w If H O “ I V - 5 0 T h e y l i d e w a s p r e p a r e d f r o m 8 . 0 e q o f N a H a n d 8 . 0 e q o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a s u s u a l a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 0 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 6 h a t r t . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l w a s o b t a i n e d i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , ' J = 8 . 2 H z ) , 5 . 0 ( d , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 3 . 8 H z ) , 2 . 5 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 5 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 0 — 1 . 3 ( b r , 1 0 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , e v e n ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 0 , 5 5 . 3 , 5 4 . 0 , 4 6 . 7 , 3 2 . 4 , 3 1 . 6 , 2 9 . 1 , 2 8 . 9 , 2 4 . 9 , 2 2 . 5 , 2 1 . 4 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 2 7 9 ( N H ) , 1 3 2 9 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 6 . 1 7 9 0 ; o b s e r v e d : 3 2 6 . 1 7 8 4 . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e d e p o x y a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 3 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 8 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h r . F o l l o w i n g t y p i c a l w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n , t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e w a s o b t a i n e d i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 4 . 0 ( b r m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , . 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 1 - 1 . 4 ( b r m , 1 1 1 1 ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 7 4 . 6 , 6 9 . 2 , 4 6 . 2 , 3 5 . 1 , 3 2 . 3 , 3 1 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 1 , 2 6 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 3 4 , 1 1 5 9 ( S 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 3 9 . 1 8 6 8 ; o b s e r v e d : 3 3 9 . 1 8 6 3 . 2 3 0 N M e T s 5 ’ 0 O c c a s i o n a l l y , t h e m e t h y l a t e d a m i n e c o u l d b e i s o l a t e d f r o m t h i s r e a c t i o n i f t h e r e w a s e x c e s s t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e p r e s e n t a n d t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s n o t s u f fi c i e n t l y h i g h . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( s , 3 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 5 H z ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( m , 2 H ) , 1 . 0 - 1 . 3 ( b r m , 1 0 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 0 , 5 8 . 2 , 5 2 . 9 , 4 5 . 1 , 3 1 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 9 . 0 , 2 7 . 3 , 2 5 . 8 , 2 2 . 6 , 2 1 . 4 , 1 4 . 0 . T N i 1 L S W 0 1 4 W I V - 2 9 H O I V - 5 0 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 4 8 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 . 5 m L o f d r y D M S O w a s t r e a t e d w i t h p o r t i o n s o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 5 g , 2 . 4 8 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t h e m i l k y s u s p e n s i o n s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t r t . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d w a s a t r t f o r a f u r t h e r 4 h t o c o m p l e t e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e s o l u t i o n w a s t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 3 6 h r , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 [ h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 4 . 0 ( b r m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 7 ( m , 2 3 1 1 1 2 H ) , 1 . 1 - 1 . 4 ( b r m , 1 1 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 7 4 . 6 , 6 9 . 2 , 4 6 . 2 , 3 5 . 1 , 3 2 . 3 , 3 1 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 1 , 2 6 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . [ R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 3 4 , 1 1 5 9 ( s 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 3 9 . 1 8 6 8 ; o b s e r v e d : 3 3 9 . 1 8 6 3 . P r e p a r a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e I V - 3 1 . N T s / < l f \ l H P h / < L P h 0 0 2 1 5 1 O H l V - 3 1 N H P h / < L O H T h e a z i r i d i n e e s t e r ( 5 0 . 0 m g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q , o b t a i n e d f r o m Z h e n j i L u , 9 9 % e e ) w a s p l a c e d i n 1 . 3 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . A 1 M s o l u t i o n o f L A H ( 1 9 . 7 m g , 0 . 5 2 m m o l , 2 . 0 e q i n 0 . 5 m L o f T H F ) i n T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h u n t i l t h e T L C s h o w e d d i s a p p e a r a n c e o f s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e s u s p e n s i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h 2 6 p l . o f w a t e r , t h e n 2 6 ( L o f 0 . 1 5 M N a O H . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e w h i t e s o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h s e v e r a l p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 : 1 e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t o 2 : 1 : 0 . 1 e t h y l a c e t a t e / h e x a n e / m e t h a n o l ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 6 5 % y i e l d . 1 H ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 3 . 4 0 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 2 H z ) , 3 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 0 , 7 . 4 H z ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 7 ( b r s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 6 1 . 2 , 3 7 . 8 , 3 6 . 7 . " 2 3 2 T r i e t h y l a m i n e [ ( 0 . 2 1 m L , 1 . 5 m o l , 2 e q ) w a s a d d e d d r 0 p w i s e t o a s t i r r e d s u s p e n s i o n o f t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 1 g , 0 . 7 5 m o l , 1 e q ) a n d p - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 0 . 1 4 g , 0 . 7 5 m o l , 1 e q ) i n a m i x e d s o l v e n t o f C H C l g - C H z C l z ( 1 : 1 , 2 m L ) a t 0 ° C u n d e r n i t r o g e n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 4 8 h . I t w a s t h e n c o o l e d t o — 2 0 ° C , a n d 1 m L o f s a t u r a t e d N H a C l s o l u t i o n w a s a d d e d d r o p w i s e w i t h v i g o r o u s s t i n i n g . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o a f f o r d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 - 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C ] _ ; ) 5 1 4 4 . 9 , 1 3 4 . 3 , 1 3 2 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 2 , 5 9 . 3 , 4 5 . 8 , 4 5 . 3 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 2 0 ( b r , O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 1 , 1 1 5 7 ( S 0 2 ) . H R M S : [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 0 4 . 1 0 0 7 ; o b s e r v e d : 3 0 4 . 1 0 1 6 . 7 1 N T s N H T s P h / < L > P h / ' \ < ] O H 0 I V — 3 1 [ v . 3 2 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 5 3 . 0 m g , 1 . 3 2 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 3 . 5 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 m g , 0 . 3 3 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d c a r e f u l l y d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . 2 3 3 T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 0 - 7 . 2 ( m , 7 H ) , 5 . 0 5 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 0 , 2 . 7 H z ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 7 H z ) , 2 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 8 . 1 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 0 , 5 6 . 8 , 5 4 . 4 , 4 4 . 4 , 2 1 . 4 . 1 R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 0 ( N H ) , 1 3 1 8 , 1 1 6 5 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 0 4 . 1 0 0 7 ; o b s e r v e d : 3 0 4 . 1 0 0 3 . N H T s P h E S . 5 3 . p 0 H 0 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 1 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 8 g , 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 . 5 m L o f d r y D M S O . T h e a m i n o e p o x i d e ( 0 . 1 g , 0 . 3 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h r , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l _ a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e ' v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C ] ; ; ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 — 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 6 . 4 , 1 3 4 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 4 , 6 7 . 4 , 4 7 . 0 , 3 2 . 1 , 2 1 . 5 . 2 3 4 T s N T 3 P h N P w / < i \ : : _ ] O H H O " ' 3 ‘ l V - 5 1 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 1 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 8 g , 5 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 . 3 m L o f d r y D M S O . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 — 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 6 . 4 , 1 3 4 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 4 , 6 7 . 4 , 4 7 . 0 , 3 2 . 1 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 5 2 2 ( b r , O H ) , 1 3 3 7 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 1 7 . 1 0 8 6 ; o b s e r v e d : 3 1 7 . 1 0 8 5 . P r e p a r a t i o n o f t h e N I P A e s t e r o f [ V S 1 . T 5 M P A O 2 3 5 T h e a l c o h o l ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 7 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h ( S ) - ( + ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ( 1 4 . 4 m g , 0 . 0 8 7 m m o l , 1 . 1 e q ) , d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( 1 7 . 9 m g , 0 . 0 8 7 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t I t a n d d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h d i l u t e H C l , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e c r u d e N M R s h o w e d o n e m a j o r d i a s t e r e o m e r a n d a n c c o f 9 4 % f o r t h e p y r r o l i d i n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H ) , 6 . 9 5 - 7 . 2 5 ( m , 1 2 H ) , 5 . 1 ( d d , 1 H ) , 4 . 8 ( d , 1 H ) , 4 . 4 ( s , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 5 ( s , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( 7 5 M z , C D C l 3 ) 5 1 6 9 . 8 , 1 4 3 . 7 , 1 3 6 . 2 , 1 3 5 . 4 , 1 3 4 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 0 , 8 2 . 3 , 7 5 . 1 , 6 4 . 9 , 5 7 . 1 , 4 6 . 2 , 2 1 . 5 . N T s P h / < V \ O H I V - 3 3 P h M O H V C i n n a m y l a l c o h o l ( 5 . 3 g , 3 9 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 5 0 m L ) . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 9 . 0 4 g , 3 9 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N - b r o m o a c e t a m i d e ( 1 . 4 1 g , 7 . 9 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n e a l c o h o l I V - 3 3 i n 6 7 % y i e l d . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 1 - 7 . 8 5 ( 2 H , m ) , 7 . 2 6 - 7 . 2 9 ( 5 H , m ) , 7 . 1 3 - 7 . 1 6 ( 2 H , m ) , 4 . 3 2 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 3 , 9 . 8 , 3 . 2 H z ) , 4 . 1 9 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 3 , 8 . 4 , 4 . 9 H z ) , 2 3 6 4 . 0 2 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 3 . 1 9 ( 1 H , d d d , J = 8 . 4 , 4 . 4 , 3 . 1 H z ) , 3 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 9 . 8 , 4 . 9 H z ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H Z , C D C I 3 ) 5 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 4 , 6 0 . 7 , 5 4 . 7 , 4 6 3 , 2 1 6 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 0 4 . 1 0 0 7 ; o b s e r v e d : 3 0 4 . 1 0 1 2 . 5 0 N H T s N T s P h / < l / \ O H > P h “ " 3 3 M 3 4 T h e a z i r i d i n o l ( 1 . 0 g , 3 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h N a H ( 0 . 5 3 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 3 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s l o w a n d s o i t w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 4 h . T h e r e a c t i o n W a s c o o l e d b a c k t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h a s a t u r a t e d s o l u t i o n o f a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d e p o x y a m i n e i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 0 - 7 . 2 ( m , 7 H ) , 5 . 9 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) ; 4 . 3 ( d d , 1 H , J = 7 . 1 , 5 . 2 H z ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 4 . 7 , 3 . 8 H z ) , 2 . 4 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 7 H z ) , 2 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 1 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 2 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 2 , 1 2 6 . 9 , 5 8 . 1 , 5 3 . 8 , 4 5 . 7 , 2 1 . 3 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 6 ( N H ) , 1 3 2 9 , 1 1 6 1 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 0 4 . 1 0 0 7 ; o b s e r v e d : 3 0 4 . 1 0 1 2 . T h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e c o u l d a l s o b e u s e d t o i n d u c e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e a z i r i d i n e ] ( 0 . 1 g , 0 . 3 3 g , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 8 . 0 e q o f a 0 . 1 M 2 3 7 s o l u t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 6 h . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t w a s f o r m e d i n 5 6 % y i e l d a l o n g w i t h a 2 7 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e . N H T S P h L 8 0 H O ‘ ” ’ 3 4 l V - 5 2 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 1 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 8 g , 2 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 . 5 m L o f d r y D M S O . T h e a m i n o e p o x i d e ( 0 . 1 g , 0 . 3 3 ( m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 9 . 8 , 1 3 4 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 1 , 7 8 . 7 , 7 1 . 8 , 4 6 . 7 , 3 1 . 2 , 2 1 . 5 . N M e T s P h o O c c a s i o n a l l y , t h e m e t h y l a t e d a m i n o e p o x i d e c o u l d b e i s o l a t e d i n 5 8 % y i e l d w h e n e x c e s s t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s p r e s e n t o r t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s n o t s u f fi c i e n t l y 2 3 8 h i g h t o p r o m o t e e p o x i d e r i n g o p e n i n g . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 2 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( d d , 1 H ) , 3 . 3 5 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( s , 3 H ) , 2 . 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( o v e r l a p p i n g s a n d m , 3 H a n d 1 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 6 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 0 , 1 2 7 2 , 6 1 . 7 , 5 1 . 7 , 4 6 . 2 , 3 1 . 1 , 2 1 . 5 . T s N T s P h N t h O H = U H o " l V - 3 3 l V - 5 2 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 2 7 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 6 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 5 g , 6 . 6 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 8 . 5 m L o f d r y D M S O . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 8 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h r a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 3 6 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( t o f d , 1 H , J = 8 . 5 , 2 . 5 H z ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 ( b r m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c o c k . ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 9 . 8 , 1 3 4 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 1 , 7 8 . 7 , 7 1 . 8 , 4 6 . 7 , 3 1 . 2 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 5 0 5 ( b r , O H ) , 1 3 3 5 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 1 7 . 1 0 8 6 ; o b s e r v e d : 3 1 7 . 1 0 8 8 . 2 3 9 M e O H \ I V - 3 5 1 “ O \ O H T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l w a s p r e p a r e d f r o m g e r a n i o l a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f S h a r p l e s s e t . a l . i n 9 7 % y i e l d a n d 9 6 % 6 6 . 6 4 ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) ' 5 5 . 1 ( t , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( m , 3 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 1 , 1 2 3 . 3 , 6 3 . 0 , 6 1 . 4 , 6 1 . 2 , 3 8 . 4 , 2 5 . 6 , 2 3 . 6 , 1 7 . 6 , 1 6 . 7 . T h e r e m a i n d e r o f t h e s y n t h e s i s t o a c c e s s I V - 3 5 i s a d a p t e d f r o m t h e p r o c e d u r e o f C o a t e s . 7 2 \ O O T B S T h e ‘ e p o x y a l c o h o l ( 9 . 0 g , 5 2 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 0 0 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 8 . 4 g , 5 5 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 9 . 0 g , 1 3 2 . 3 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 5 0 0 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n . c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d . 7 2 2 4 0 A s u s p e n s i o n o f N a N 3 ( 2 . 1 g , 3 2 . 4 m m o l , 2 . 2 e q ) i n 2 4 m L o f d r y t o l u e n e w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i e t h y l a l u r r r i n u m c h l o r i d e ( 1 6 . 3 m L a s a 1 . 8 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 9 . 4 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h a n d c o o l e d t o - 7 8 0 C . A s o l u t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l ( 2 . 5 g , 1 4 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f t o l u e n e w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h r , t h e n a t r t f o r 1 6 h r . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d d i l u t e d w i t h 8 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . S o d i u m fl u o r i d e ( 3 2 . 4 g ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y 4 . 2 m L o f w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t r t . T h e s l u r r y w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e f i l t e r c a k e w a s w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e a z i d o d i o l i n 5 4 % y i e l d a s o n e m a j o r r e g i o i s o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c h ) 5 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 3 . 2 H z ) , 3 . 6 8 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 1 , 7 . 7 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J : 7 . 7 , 3 . 2 H z ) , 2 . 4 - 2 . 6 5 ( b r s , 2 H , e x c h ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( d d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 1 0 . 7 , 4 . 7 H z ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 7 ( d d d , 1 H , J : 1 4 . 0 , 1 0 . 8 , 5 . 9 H z ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 3 2 . 4 , 1 2 3 . 0 , 7 5 . 9 , 6 5 . 3 , 6 2 . 3 , 3 6 . 3 , 2 5 . 4 , 2 2 . 1 , 1 9 . 1 , 1 7 . 4 . 7 2 . o N a O T B S O H T h e a z i d o d i o l ( 1 . 2 g , 5 . 6 m m , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 0 . 8 4 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 9 6 g , 1 4 . 1 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r 2 4 1 s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 2 % y i e l d i n a d d i t i o n t o s o m e o f t h e s e c o n d a r y - p r o t e c t e d a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 4 , 3 . 4 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 4 , 8 . 2 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 2 , 3 . 4 H z ) , 2 . 8 ( b r s , 1 1 1 ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 3 , 1 2 3 . 5 , 1 2 3 . 4 , 7 5 . 7 , 6 4 . 9 , 6 2 . 8 , 5 3 . 1 , 3 6 . 6 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 2 , 1 9 . 2 , - 5 . 4 . 7 2 . o N a O T B S O M S T h e a l c o h o l ( 1 . 4 g , 4 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . M e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 . 0 m L , 1 3 . 3 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 9 m L , 1 3 . 6 m m o l , 3 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d n o s t a r t i n g m a t e r i a l w a s p r e s e n t a n d t h e n q u e n c h e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 2 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e [ r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e m e s y l a t e i n 6 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 6 ( d d , 1 H , J = 7 . 9 , 2 . 6 H z ) , 3 . 9 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 2 . 6 H z ) , 3 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 7 . 9 H z ) , 3 . 1 5 ( S , 3 H ) , 2 . 0 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 0 H z , 3 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 ( m , 2 4 2 1 H ) , 1 . 3 9 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 8 , 1 2 2 . 7 , 8 7 . 8 , 6 4 . 3 , 6 2 . 5 , 3 9 . 1 , 3 7 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 2 . 2 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 , 1 8 . 4 , 5 . 5 . 7 2 \ ’ . . J ; I H ' O T B S A s u s p e n s i o n o f L A H ( 0 . 3 6 g , 8 . 6 m m o l , 3 . 2 e q ) w a s p l a c e d i n 2 6 m L o f d r y d i e t h y l e t h e r a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e m e s y l a t e ( 1 . 1 g , 2 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 1 2 m L o f d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e g r a y s u s p e n s i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r , f o l l o w e d b y 0 . 1 5 M N a O H a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e w h i t e s o l i d w a s f i l t e r e d a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 C H Z C l l e e O H ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 4 5 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . T h e N M R d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 7 2 W ' O H l V - 3 5 T h e a z i r i d i n e ( 0 . 4 g , 1 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 4 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 0 . 3 g , 1 . 5 5 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 2 4 m L , 1 . 6 9 m m o l , 1 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 4 % y i e l d . T h e T B S g r o u p f e l l o f f d u r i n g t h e r e a c t i o n o r t h e s u b s e q u e n t w o r k u p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 5 . 0 5 ( b r t , 1 H ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 1 , 5 . 2 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 7 . 4 H z ) , 3 . 0 5 ( d d , 1 H , J = 7 . 4 , 5 . 2 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 2 . 2 ( m , S H ) , 2 4 3 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 2 , 1 2 2 . 8 , 6 0 . 2 , 5 5 . 3 , 5 2 . 3 , 3 4 . 6 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 1 . 6 , 1 8 . 3 , 1 7 . 7 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ ‘ ) 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 1 9 , 1 1 5 7 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 3 8 . ? O l V - 3 5 l V - 3 6 T r e a t m e n t o f t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w i t h 8 . 0 e q o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O f o r 3 6 h a t r t g a v e t h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 9 5 ( d o f t , 1 H , J = 5 . 8 , 1 . 4 H z ) , 4 . 8 ( s , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( t o f d , 1 H , J = 4 . 4 , 1 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( b r m , 2 H , J = 5 . 8 H z ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 - 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 4 0 . 2 , 1 3 2 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 3 . 3 , 5 7 . 7 , 5 7 . 2 , 4 4 . 7 , 3 8 . 4 , 2 5 . 6 , 2 2 . 0 , 2 1 . 5 , 2 0 . 9 , 1 7 . 6 . [ R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 6 ( N H ) , 1 3 2 7 , 1 1 5 7 ( 8 0 2 ) . . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 2 0 . A y i e l d o f 1 9 % o f t h e c y c l i z e d p r o d u c t w a s a l s o o b s e r v e d . T s \ ' ¥ 0 H O I V - 3 6 I V - 5 3 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 9 2 . 4 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l ( w a s h e d t w i c e w i t h d r y p e n t a n e ) , 2 . 3 m m o l , . 1 0 . 0 e q ) i n D M S O ( 2 . 3 m L , 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) w a s t r e a t e d w i t h 2 4 4 t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 1 g , 2 . 3 m m o l , 1 0 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 1 1 f o r 3 0 m i n t o g i v e a m i l k y - w h i t e s o l u t i o n . T h e e p o x y a m i n e I V - 3 6 ( 0 . 0 7 5 g , 0 . 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e y l i d e , s t i r r e d a t r t f o r 3 0 r r r i n a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h . T h e c o o l e d r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 8 6 % y i e l d a s a t h i c k o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 0 5 ( b r m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 5 H z ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( 2 m , 3 H ) , 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 4 H ) , l . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s . , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C 1 9 0 3 ) 5 1 4 2 . 7 , 1 3 8 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 2 3 . 8 , 7 6 . 4 , 7 0 . 3 , 4 5 . 5 , 3 9 . 8 , 3 0 . 5 , 2 5 . 7 , 2 3 . 5 , 2 1 . 5 , 1 9 . 1 , 1 7 . 7 . M ' I ? W W , : O H — > H O l V - 3 5 I V - 5 3 T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 8 . 0 e q o f d i m e t h y l s u f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ( 9 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e t o 1 / 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 0 % y i e l d . l H 2 4 5 N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 0 5 ( b r m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 5 H z ) , 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 — 2 . 2 ( 2 m , 3 H ) , 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 4 H ) , l . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s . , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 7 , 1 3 8 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 2 3 . 8 , 7 6 . 4 , 7 0 . 3 , 4 5 . 5 , 3 9 . 8 , 3 0 . 5 , 2 5 . 7 , 2 3 . 5 , 2 1 . 5 , 1 9 . 1 , 1 7 . 7 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 0 3 ( b r , O H ) , 1 3 2 5 , 1 1 5 5 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 3 7 . 1 7 1 2 ; o b s e r v e d : 3 3 7 . 1 7 0 9 . P r e p a r a t i o n o f I V - 3 7 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . H O 0 ” N T s , l V - 3 7 O H T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f m e t h a n o l a n d t r e a t e d w i t h c a t a l y t i c P t O z ( 3 . 0 m g , 0 . 0 1 3 m m o l , 0 . 0 0 2 e q ) a n d a b a l l o o n o f h y d r o g e n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r l h a n d t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f s i l i c a g e l . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d t o g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a l c o h o l i n e s s e n t i a l l y q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e N M R s p e c t r a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e d e s i r e d p r o d u c t . 7 3 2 4 6 H O N T s T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 1 . 5 g , 6 . 8 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 2 3 i g , 1 . 3 m m o l , 0 . 2 e q ) a t r t . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o a b r i g h t y e l l o w s l u r r y . . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 3 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 5 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 8 - 4 . 0 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 0 . 5 H ) , 3 . 2 ( d , 0 . 5 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( d d , 0 . 5 H , J = 6 . 0 , 3 . 0 H z ) , 2 . 1 5 ( d d , 0 . 5 H , J = 5 . 9 , 3 . 0 H z ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( s e v e r a l m , 3 H ) , 0 . 8 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 4 H ) , 0 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 6 H ) ; l 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 4 3 . 3 5 , 1 3 7 . 9 , 1 2 9 . 2 , 1 2 6 . 4 , 1 2 6 . 3 7 , 6 5 . 1 , 6 4 . 7 , 5 6 . 4 , 5 5 . 5 , 4 6 . 8 , 4 5 . 4 , 3 8 . 8 , 3 5 . 3 , 3 1 . 7 , 3 1 . 1 , 2 7 . 7 , 2 7 . 1 , 2 6 . 7 , 2 5 . 7 , 2 4 . 0 , 2 1 . 5 , 2 1 . 1 , 1 9 . 2 , 1 8 . 9 , 1 8 . 8 . ‘ I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 5 2 2 ( b r , O H ) , 1 3 1 3 , 1 1 5 2 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 2 4 . H O 0 M s N H T s l V - 3 7 ” ' 3 3 2 4 7 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 3 5 . 0 m g , 3 . 3 6 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 1 0 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 2 7 0 . 0 m g , 0 . 8 4 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d c a r e f u l l y d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s 0 f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 8 % y i e l d a s t w o s e p a r a t e d i a s t e r e o m e r s i n a 1 : 1 r a t i o . 1 H N M R o f l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 5 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( d , 1 H , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 4 5 ( d , 1 H , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , . 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 6 ( s e v e r a l m , 7 H ) , 0 . 7 5 ( 2 d , 6 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R o f l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 1 , 5 8 . 5 , 5 5 . 6 , 5 3 . 9 , 3 6 . 5 , 3 2 . 6 , 3 1 . 9 , 2 8 . 1 , 2 6 . 0 , 2 1 . 5 , 1 9 . 5 , 1 9 . 4 . [ R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 9 ( N H ) , 1 3 2 7 , 1 1 5 9 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 2 3 . 1 5 5 5 ; o b s e r v e d : 3 2 3 . 1 5 5 2 . 1 H N M R o f m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 . H z ) , 4 . 9 ( d , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s a n d m , 3 H a n d 1 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 7 H ) , 0 . 8 ( 2 d , 6 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 0 N M R o f m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 6 0 . 3 , 5 3 . 5 , 4 8 . 8 , 4 2 . 6 , 3 6 . 3 , 3 2 . 9 , 3 1 . 9 , 2 7 . 9 , 2 1 . 5 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 2 3 5 ( N H ) , 1 3 1 9 , 1 1 6 7 ( S 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 2 3 . 1 5 5 5 ; o b s e r v e d : 3 2 3 . 1 5 5 0 . l V - 3 8 I V - 5 4 2 4 8 T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n i t i a l l y o n a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r i c e p o x y a m i n e s , u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e p r e p a r e d a s a 0 . 8 M s t o c k s o l u t i o n i n D M S O . T h e e p o x y a m i n e I V - 3 8 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 6 m L o f t h e 0 . 8 M s o l u t i o n o f y l i d e i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d i m m e d i a t e l y t o 8 5 ° C i n a s e a l e d t u b e f o r 2 4 h r , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 7 6 % y i e l d . ] H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ) 5 7 . 7 ( 2 ( 1 , t o t a l 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 1 - 3 . 6 ( m , t o t a l 3 H ) , 2 . 4 ( 2 s , t o t a l 3 H ) , 2 . 1 5 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 7 ( m , 5 H ) , 0 . 8 — 1 . 0 ( m , 4 H ) , 0 . 9 ( d , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 5 , 7 8 . 5 , 6 7 . 7 , 4 5 . 3 , 4 1 . 7 , 3 7 . 2 , 3 5 . 0 , 3 3 . 8 , 3 2 . 0 , 2 6 . 1 , 2 1 . 5 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d o n t h e l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r t o e n s u r e i t s r e p r o d u c i b i l i t y . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 6 % y i e l d a s o n e d i a s t e r e o m e r , a l t h o u g h t h e i d e n t i t y o f t h e d i a s t e r e o m e r c o u l d n o t b e a s c e r t a i n e d b y n O e e x p e r i m e n t s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 3 . 5 5 ( t , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 7 ( m , 5 H ) , 0 . 8 - 1 . 0 ( m , 4 H ) , 0 . 9 ( d , 6 H , J : 6 . 8 H z ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 5 , 7 8 . 5 , 6 7 . 7 , 4 5 . 3 , 4 1 . 7 , 3 7 . 2 , 3 5 . 0 , 3 3 . 8 , 3 2 . 0 , 2 6 . 1 , 2 1 . 5 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 4 9 5 ( b r , O H ) , 1 3 3 3 , 1 1 6 1 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 3 7 . 1 7 1 2 ; o b s e r v e d : 3 3 7 . 1 7 1 1 . 2 4 9 H O N T s H O , N T s 1 v - 3 7 . ' ” ' 5 4 T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d t o g i v e t h e p r o d u c t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 7 6 % y i e l d . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c I V - 3 9 . T s N O B n H O V Y L H 0 / \ 1 > \ / Y V O B " T h e p r o t e c t e d a l c o h o l w a s p r e p a r e d b y b e n z y l a t i o n o f 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n o l a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 0 , 1 2 8 . 2 , . 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 1 . 0 , 7 2 . 0 , 6 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 . 7 4 0 M e S e l e n i u m d i o x i d e ( 3 . 2 g , 2 8 . 4 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d t B u O O H ( 2 9 . 6 m L o f a 3 . 8 4 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 1 3 . 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 4 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - 1 5 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . 7 5 T h e a l k e n e ( 1 0 . 0 g , 5 6 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 r r r i n . T h e r e a c t i o n w a s 2 5 0 s t i r r e d f o r 3 6 h , w o r k e d u p a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 7 1 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l l y l i c a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 9 . 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 — 7 . 3 ( m , 5 H ) , 6 . 5 ( b r d d , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( s , 3 1 1 ) . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 3 . 9 , 1 4 9 . 1 , 1 3 9 . 0 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 4 , 2 6 . 0 . H O / Y V O B n M e T h e a l l y l i c a l d e h y d e ( 2 . 0 g , 1 0 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L m e t h a n o l . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d p o r t i o n s o f s o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 . 6 g , 4 2 . 2 m m o l ) w e r e a d d e d o v e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a t 0 ° C a n d t h e n a t r t o v e r n i g h t . A n e q u a l a m o u n t o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e p r o d u c t 5 9 % y i e l d a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 6 ( t , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 5 ( d , 2 H ) , 3 . 9 5 ( d , 2 H ) , 3 . 0 5 ( t , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 0 . 6 , 7 2 . 0 , 6 7 . 3 , 6 6 . 0 , 1 3 . 6 . T s N H O / \ , ) \ / O B H M e l V - 3 9 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 1 8 4 g , 6 . 2 m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l ) a n d N - b r o m o s u c c i n i m i d e ( 0 . 2 2 g , 0 . 2 e q ) 2 5 1 w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 6 5 - 8 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 ' H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 9 H z ) , 3 . 4 5 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 3 5 ( t , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 3 . 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; ” c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 9 , 6 7 . 0 , 6 5 . 2 , 5 6 . 2 , 4 8 . 4 , 2 1 . 4 , 1 6 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 . T s N N H T s H O / \ f > \ / O B n B n O \ ) > / , M e > M e " O l V - 3 9 I V - 4 0 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 1 1 g , 2 . 7 6 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 7 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d s t i r r e d a t ' r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d c a r e f u l l y d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 5 . 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 3 ( d , 2 H , J = 1 6 . 4 H z ) , 3 . 5 ( d d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 2 , 0 . 8 ) , 3 . 3 ( d d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 9 , 0 . 8 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 2 . 5 ( d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 2 , 2 5 2 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 1 , 7 3 . 1 , 6 8 . 6 , 5 7 . 3 , 5 6 . 8 , 5 4 . 8 , 2 1 . 5 , 1 7 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 8 ( N H ) , 1 3 3 1 , 1 1 6 3 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 9 . N H T s L 5 S h o w B n O / D > M e 5 M e 0 O H I V - 4 0 I V - 5 5 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 0 9 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 2 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 g , 2 . 2 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 m L o f d r y D M S O . T h e a m i n o e p o x i d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x W i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 . ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 1 . 9 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 5 . 8 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 5 ( b r m , 1 H ) , 1 . 6 ( b r m , 2 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 9 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 9 , 7 9 . 2 , 7 3 . 5 , 7 1 . 3 , 6 9 . 1 , 4 6 . 3 , 3 7 . 9 , 2 2 . 5 , 2 1 . 4 . r N I f S O B n B o o / 1 7 H O / \ l \ t : \ / > M e 2 O H I V - 3 9 I V - 5 5 2 5 3 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 2 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 5 . 5 4 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 2 2 g , 5 . 5 4 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 7 m L o f d r y D M S O . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 1 . 9 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J : 1 0 . 4 , 5 . 8 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 5 ( b r m , 1 H ) , 1 . 6 ( b r m , 2 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 9 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 . 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 9 , 7 9 . 2 , 7 3 . 5 , 7 1 . 3 , 6 9 . 1 , 4 6 . 3 , 3 7 . 9 , 2 2 . 5 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 5 0 9 ( b r , O H ) , 1 3 3 3 , 1 1 5 9 ( $ 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 7 5 . 1 5 0 4 ; o b s e r v e d : 3 7 5 . 1 5 0 1 . P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c I V - 4 1 . T s N O H 0 , 0 0 M M @ 0 0 2 8 T h e d e s i r e d e s t e r w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f R a t h k e a n d c o w o r k e r s . 7 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( q , 2 H ) , 2 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( m , 2 5 4 6 H ) , 1 . 2 ( t , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 0 1 3 ) 5 1 6 6 . 8 , 1 6 3 . 4 , 1 1 2 . 9 , 5 9 . 4 , 3 7 . 9 , 2 9 . 7 , 2 8 . 6 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 1 4 . 3 . T h e e s t e r ( 2 . 0 g , 1 1 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s r e d u c e d u s i n g D I B A L a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 4 ( t , 1 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 2 . 0 - 2 . 2 ( m , 4 H ) , 1 . 4 - 1 . 8 ( m , 7 H ) . 7 6 { fi b v o u l V - 4 1 T h e a l k e n e ( 0 . 5 g , 3 . 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 0 . 9 0 g , 3 . 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 1 4 g , 0 . 7 9 m m o l , 0 . 2 e q ) a t r t . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o p a b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 1 % y i e l d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 1 , 5 . 5 H z ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 6 . 9 H z ) , 3 . 0 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 5 . 5 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 3 - 1 . 6 ( 2 m , 8 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 5 9 . 5 , 5 7 . 9 , 2 5 5 I V — 4 2 l V - 5 6 l l 5 2 . 1 , 3 1 . 4 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 5 . 1 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 5 1 5 ( b r , O H ) , 1 3 2 0 , 1 1 5 7 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 2 9 5 . 1 2 4 2 ; o b s e r v e d : 2 9 5 . 1 2 3 8 . T ’ . s N : 0 H T s H N \ . o l V - 4 1 l V - 4 2 S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 1 4 g , 3 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 9 m L o f d r y T H F a n d t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 m g , 0 . 8 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 1 ( s , 1 H ) , 2 . 9 ( d d , 1 H , J = 3 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 7 ( d d , 1 H , J = 4 . 4 , 2 . 7 H z ) , 2 . 5 ( d d , 1 H , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 0 - 1 . 8 ( b r m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 0 , 1 4 0 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 8 , 5 7 . 7 , 5 7 . 3 , 4 4 . 9 , 3 3 . 7 , 2 8 . 8 , 2 4 . 9 , 2 1 . 5 , 2 0 . 9 , 2 0 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 2 3 ( N H ) , 1 3 1 9 , 1 1 5 7 ( 3 0 2 ) . H R M S [ M r c a l c u l a t e d : 2 9 5 . 1 2 4 2 ; o b s e r v e d : 2 9 5 . 1 2 4 0 . T s H N ( s o T s N } ? U V O H T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 1 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l O i l , 2 . 7 ] m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e 2 5 6 1 T g ( c p s w h 0 . o e s 6 a . 0 o o r t o a d s d a e q u o 6 m , s i d g ) n m e 0 i i l p u r i e 0 w a t a n % o u . i 2 f s h d s l f 7 e y d 1 l a i d e f a t d s d s i t b u p l e f r m m o l h d y e e a u y d n t l c s l e o c o o i , d a d x a l 1 i q l i i . 0 V - u n t t h t e a e n h v 4 m e m , c e o n 8 o n w e t u n d t h i m m e n r ) 5 a t r 1 l h r e a i t i e e h t o a c l h m n m l 3 L c y t e a l i s t . o o 5 i o o i n m w d e l , m f r b e w i r o g . a s a w 2 L a w n e a p s f o 7 1 o t e d y e h f s e t r v a d i . o m ( m r r r p 3 M d a i e D l d T a n a r r o : m o y g e r 1 , h t h a 8 S t e c s e e d x r a s . 0 O a t p . f q w u n n e e r o u e s 1 e q ) r e r d e v i o u s l a h u T o e 4 r e n h s w r d a e a a s l d / e t h y l l V - 5 6 y h t n a z u a d i r e r y i d e c c e e i r d e m h t d d s e e a c t a w i w t n o r h t a i p r l i y e s e t b l d h s e t o s e ( s u d 0 t o e b x 1 u o ’ n 0 a e f r . l r t r e : f 1 i 1 8 r . x c o g h m o t ° T , e , i d N . a C d h n e 0 x a u 3 3 f i e r e n m 4 o e H s ( o m 3 i m r x d r e / s e 0 d o 6 w o i t . i d i v h l 1 d t y e u 1 e , h , h l r e ( 0 . 6 0 g , 2 . 7 1 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 3 . 5 m L o f d r y D M S O . T h e a m i n o e p o x i d e ( 0 . 1 g , 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 3 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 2 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 0 - 1 . 8 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 5 , 1 3 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 4 6 . 7 , 3 6 . 1 , 3 0 . 8 , 2 9 . 6 , 2 4 . 9 , 2 4 . 8 , 2 4 . 6 , 2 1 . 4 . ‘ T s N T s N O H f > G > O H a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 2 5 7 O H O B n l V - 6 8 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 3 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 2 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 0 - 1 . 8 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , o p e n ) 5 1 4 2 . 5 , 1 3 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 4 6 . 7 , 3 6 . 1 , 3 0 . 8 , 2 9 . 6 , 2 4 . 9 , 2 4 . 8 , 2 4 . 6 , 2 1 . 4 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 0 9 . 1 3 9 9 ; o b s e r v e d : 3 0 9 . 1 3 9 6 . T s ’ N T s / \ / ' ~ . N M e O H > M K S — . 7 M e H O M e I V 4 3 I V 6 7 T h e a z i r i d i n o l I V - 4 3 ( 3 0 . 0 m g , 0 . 0 9 6 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t h e y l i d e ( 8 . 0 e q ) i n 2 m L o f D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 3 6 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 7 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 8 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 4 9 ( s , 2 H ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 1 . 9 8 - 2 . 0 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 9 3 ( m , 2 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 7 6 ( m , 1 H ) , 1 2 4 - 1 6 ( m , 5 H ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 1 9 ( s , 3 H ) , 0 . 9 1 ( t , 3 H , J = 7 . 6 H z ) ; ' 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 6 , 1 3 9 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 0 , 8 1 . 6 , 7 2 . 4 , 4 5 . 3 , 3 7 . 1 , 3 6 . 3 , 2 7 . 6 , 2 4 . 2 , 2 3 . 7 , 2 2 . 3 , 2 1 . 4 , 1 4 . 0 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 6 0 9 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 6 0 7 . 0 B 2 5 8 A s o l u t i o n o f c i s - 2 — b u t e n - 1 , 4 - d i o l ( 6 . 0 g , 6 8 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 0 0 m L o f a 4 : 1 T H F z D M S O m i x t u r e w a s a d d e d d r o p w i s e t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 6 . 0 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 5 0 m m o l , 2 . 2 e q , w a s h e d 2 x w i t h d r y p e n t a n e ) i n 6 0 0 m L o f a 4 : 1 m i x t u r e o f d r y T H F / D M S O . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f b e n z y l b r o m i d e ( 2 5 . 6 g , 1 5 0 m m o l , 2 . 2 e q ) i n 1 0 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 6 0 ° C o v e r n i g h t . A f t e r c o o l i n g , a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h 2 0 0 m L p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o g i v e t h e d i b e n z y l a t e d a l k e n e a s a c l e a r t o p a l e y e l l o w o i l ( 9 4 % y i e l d ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 . ( m , 1 0 H ) , 5 . 8 5 ( m , 2 H ) , 4 . 5 5 ( s , 4 H ) , 4 . 1 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 2 . 1 , 6 5 . 6 . 0 B n O \ / < L l V - 6 8 O B n T h e a l k e n e ( 1 4 . 4 g , 5 3 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 5 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 1 3 . 2 g a s a 7 7 w t % s o l i d , 5 9 . 1 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s ‘ s t i r r e d a t r t f o r 3 h r , t h e n w a s h e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m c a r b o n a t e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 1 0 H ) , 4 . 6 ( d , J = 1 2 . 1 H z , 2 H ) , 4 . 5 ( d , J = 1 2 . 1 H z , 2 H ) , 3 . 7 ( d d , J = 1 1 . 3 , 3 . 0 H z , 2 H ) , 3 . 5 5 ( m , 2 H ) , 3 . 2 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 1 , 6 7 . 9 , 5 4 . 3 . 2 5 9 P r e p a r a t i o n o f I V - 7 0 . B n O \ / < O L B n O \ / < l i l : s O B n ' O B n l V - 6 8 l V - 7 0 O H B n O N 3 O B n T h e e p o x i d e I V - 6 8 ( 5 . 0 g , 1 . 0 e q , 1 7 . 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n 7 0 m L o f a m i x t u r e o f 8 : 1 2 — m e t h o x y e t h a n o l z w a t e r . S o d i u m a z i d e ( 5 . 7 g , 5 . 0 e q , 8 8 . 0 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a m m o n i u m c h l o r i d e ( 1 . 9 g , 2 . 0 e q , 3 5 . 2 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 3 r a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t a n t s o l i d w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f c h l o r o f o r m a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f b r i n e . T h e c h l o r o f o r m w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n f o l l o w e d b y d r y i n g o n a v a c u u m l i n e o v e r n i g h t . T h e c r u d e m a t e r i a l ( 7 1 % y i e l d ) w a s u s e d i n t h e s u b s e q u e n t s t e p w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 ( m , 1 0 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 4 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 5 ( d , J = 4 . 7 , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 5 5 ( d , J i 5 . 8 H z , 2 H ) , 2 . 6 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 9 , 7 3 . 4 , 7 0 . 9 , 7 0 . 4 , 6 2 . 1 . N T s B n O \ / < L O B n l V - 7 0 2 6 0 T h e c r u d e a z i d o a l c o h o l ( 6 . 5 g , 1 . 0 e q , 1 9 . 9 m m o l ) w a s p l a c e d i n 2 0 0 m L o f d r y T H F a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 5 . 7 g , 1 . 1 e q , 2 1 . 9 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C w i t h a n i c e b a t h . T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 5 . 7 g , 1 . 5 e q , 3 0 . 0 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 4 . 2 m L , 1 . 5 e q , 3 0 . 0 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 5 m i n . E x t r a c t i o n w i t h d i e t h y l e t h e r a s u s u a l f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e t h e p r o d u c t I V - 7 0 i n 6 8 % y i e l d c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f t o s y l c h l o r i d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , J = 8 . 2 H z , 2 H ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( r n , 1 2 H ) , 4 . 4 5 ( d , J = 1 1 . 8 H z , 2 H ) , 4 . 4 ( d , J = 1 1 . 8 H z , 2 H ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( m , 4 H ) , 3 . 1 5 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 2 . 8 , 6 6 . 5 , 4 1 . 8 , 2 1 . 6 . ' O B ” O \ / < ( ' : B n O v K E O B n O B n l V - 6 8 - ‘ I V - 6 9 T h e e p o x i d e I V - 6 8 ( 0 . 2 5 g , 0 . 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o a 0 . 4 M s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 9 m L , 4 . 0 e q ) i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 9 5 ° C f o r 3 6 h a n d c o o l e d t o r t . T h e d a r k b r o w n s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e o x e t a n e i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 - 7 . 4 ( m , 1 0 H ) , 4 . 6 5 ( m , 4 H ) , 4 . 4 - 4 . 6 ( m , 4 H ) , 3 . 6 ( m , 2 H ) , 3 . 4 5 ( m , 2 H ) . 2 6 1 T s N T s N B " O \ / < L B n O \ / K E O B n l V - 7 0 l V - 7 1 V O B n T h e a z i r i d i n e I V - 7 0 ( 0 . 2 5 g , 0 . 5 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o a 0 . 4 M s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 6 m L , 4 . 0 e q ) i n D M S O . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h a n d c o o l e d t o r t . T h e d a r k b r o w n s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n C h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z e t i d i n e i n 8 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 1 2 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 . 1 H z ) , 4 . 5 5 ( d , 1 H , R J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 2 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( t , 1 H , 8 . 0 H z ) 3 . 7 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 3 . 5 ( t , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 3 . 1 ( m , 2 H ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 8 . 1 , 1 3 7 . 8 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 1 . 3 , 6 9 . 4 , 6 4 . 8 , 5 0 . 8 , 3 2 . 5 , 2 1 . 5 . C o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t b e t w e e n I V - 6 8 a n d I V - 7 0 . A s o l u t i o n o f t h e a z i r i d i n e I V - 7 0 ( 0 . 3 1 g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e e p o x i d e I V - 6 8 ( 0 . 2 g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e a d d e d t o a 0 . 1 M s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O ( 7 m L , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 4 h a n d c o o l e d t o r t . T h e d a r k b r o w n s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e p o x i d e b a c k i n 9 5 % r e c o v e r y a n d t h e a z e t i d i n e i n 6 4 % y i e l d . 2 6 2 m fi r A 8 0 0 O H O H l V - 7 2 T h e B u s N N a C l w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f S h a r p l e s s . 7 7 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 0 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h B u s N N a C l ( 1 . 3 g , 6 . 7 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d p h e n y l t r i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o r r r i d e ( 0 . 2 g , 0 . 6 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y ‘ w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l i n 7 4 % y i e l d a s a m u s h y w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 5 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( b r m , 2 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J : 5 . 5 , 1 0 . 7 H z ) , 3 . 0 ( m , 2 H ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 3 7 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 1 , 6 6 . 7 , 5 9 . 4 , 5 9 . 3 7 , 4 1 . 9 , 4 1 . 4 , 2 4 . 0 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 3 1 4 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 1 4 . 1 4 2 6 . 5 . 5 ” 5 B u s H N N ' H A r ‘ B r i o ° B n O O H » 1 v - 7 2 ” ‘ 7 3 T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 8 m L o f d r y T H F a n d N a H ( 0 . 1 3 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 0 e q , 3 . 2 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h e r a n d t h e c o m b i n e d 2 6 3 o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 5 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 5 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 3 . 7 ( m , 1 H ) , 3 . 6 ( d , 2 H , J = 4 . 4 H z ) , 3 . 2 ( d d , 1 H , J = 6 . 7 , 3 . 8 H z ) , 2 . 8 2 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 9 H ) ; ” t o N M R ( 7 5 M H z , ( 3 1 3 0 1 3 ) 5 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 2 , 7 0 . 8 , 5 9 . 8 , 5 3 . 6 , 5 1 . 8 , 4 4 . 1 , 2 3 . 8 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] ' + : 3 1 4 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 1 4 . 1 4 1 6 . H u s H u s N N A > ” A 9 B n O O H H O M 7 2 M 7 4 D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d b y s t i r r i n g o v e r n i g h t o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m i n t o a fl a m e - d r i e d fl a s k c o n t a i n i n g m o l e c u l a r s i e v e s . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d o v e r n i g h t a t r t u n d e r h i g h v a c u u m . D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h r e a c t i o n . - S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 5 1 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 2 . 8 m m o l , 8 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 1 6 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 2 . 8 g , 1 2 . 8 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 5 g , 1 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h t o c o m p l e t e t h e a z a - P a y n e 2 6 4 M e V M e l r e a r r a n g e m e n t . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s W e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I V - 7 4 i n 7 4 % y i e l d a s a t h i c k o i l t h a t e v e n t u a l l y c r y s t a l l i z e d t o a m u s h y s o l i d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 4 - 4 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 4 . 2 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 - 3 . 9 ( m , 3 H ) , 3 . 3 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) , 1 . 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 4 , 7 2 . 3 , 6 9 . 2 , 6 1 . 8 , 6 0 . 3 , 4 8 . 8 , 3 4 . 7 , 2 4 . 2 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 3 2 8 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 2 8 . 1 5 6 9 . T h e B u s - a n a l o g u e o f I V - S S w a s p r e p a r e d b u t a t t e m p t s t o s y n t h e s i z e t h e c o r r e s p o n d i n g p y r r o l i d i n e w e r e u n s u c c e s s f u l . ' . B u s N O B n H O W _ + 1 0 % a n T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 5 g , 2 . 6 m m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s B u s N N a C l ( 0 . 6 g , 3 . 1 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d p h e n y l t l i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 6 m m o l , 0 . 1 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 2 6 5 l l 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 3 . 8 H z ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 3 . 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 4 . 1 H z ) , 3 . 1 ( t , 1 H , [ J = 6 . 0 H z ) , 1 . 4 ( s , 9 H ) , 1 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 0 , 6 7 . 2 , 6 5 . 4 , 6 0 . 0 , 5 4 . 4 , 4 6 . 9 , 2 3 . 7 , 1 5 . 5 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 5 0 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 3 5 0 . 1 4 1 2 . B U S N N H B U S ‘ A s u s p e n s i o n o f N a H ( 7 4 . 0 m g , 1 . 8 4 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 5 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 5 g , 0 . 4 6 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d s t i r r e d a t r t f o r 6 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d c a r e f u l l y d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t 1 0 f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 4 5 ( s , 1 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = - 9 . 9 , 3 . 8 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 4 . 7 H z ) , 3 . 3 5 ( m , 1 H ) , 2 . 8 5 ( d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 2 . 6 ( d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 4 , 7 0 . 0 , 6 0 . 1 , 5 7 . 8 , 5 7 . 1 , 5 4 . 6 , 2 4 . 2 , 1 8 . 3 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 3 2 8 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 3 2 8 . 1 5 8 1 . P h M O H 2 6 6 C i n n a m y l a l c o h o l ( 0 . 5 g , 3 . 7 m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n a c e t o n i t r i l e ( 2 0 m L ) A n h y d r o u s B u s N N a C l ( 0 . 8 7 g , 4 . 5 m m o l . 1 . 2 e q ) a n d p h e n y l t l i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 1 4 g , 0 . 3 7 m m o l , 0 . 1 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 3 6 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h W a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l I V - 7 5 i n 9 7 % y i e l d . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 9 5 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( d , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 4 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H Z , C D C 1 3 ) 5 1 3 4 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 5 . 9 , 6 0 . 3 , 5 9 . 8 , 5 3 . 1 , 4 6 . 1 , 2 3 . 4 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 2 7 0 . 1 1 6 4 ; o b s e r v e d : 2 7 0 . 1 1 6 5 . N H B u s N B u s P h A l A O H > P h " , 0 ” ' 7 5 l V - 7 6 T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 g , 0 . 7 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d t r e a t e d w i t h N a H ( 0 . 1 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 3 . 0 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h a s a t u r a t e d s o l u t i o n o f a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d e p o x y a m i n e i n 6 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 3 5 ( d , 1 H , ] = 9 . 3 H z ) , 4 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 7 H z ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( d d , 1 H , J = 4 . 9 , 4 . 1 H z ) , 2 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 4 . 9 , 2 . 7 2 6 7 H z ) , 1 . 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 ' C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 3 , 6 0 . 0 , 5 8 . 7 , 5 4 . 9 , 4 6 . 1 , 2 4 . 0 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 2 7 0 . 1 1 6 4 ; o b s e r v e d : 2 7 0 . 1 1 7 2 . N . P l ’ l B U S B u s P h / < l / \ O H _ U l V - 7 5 , ” 0 I V - 7 7 T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f r o m N a H ( 0 . 2 4 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 5 . 9 2 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 3 g , 5 . 9 2 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 6 m L o f d r y D M S O . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 0 g , 0 . 7 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 5 0 C f o r 3 6 h , c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 1 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 2 % y i e l d , a l t h o u g h t h e N M R d i d c o n t a i n s m a l l a m o u n t s o f i m p u r i t i e s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 1 ( b r s , 1 H ) , 4 . 2 ( b r m , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 ( t o f d , 1 H , J = 9 . 9 , 2 . 7 H z ) , 3 . 0 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 2 - 1 . 3 ( 2 s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 0 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 3 , 7 8 . 1 , 7 2 . 5 , 6 1 . 3 , 4 8 . 6 , 3 1 . 6 , 2 4 . 4 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 2 8 4 . 1 3 2 0 ; o b s e r v e d : 2 8 4 . 1 3 1 8 . D e p r o t e c t i o n o f P y r r o l i d i n e s . G e n e r a l P r o c e d u r e . 7 8 T s H N N B n O / X — J B r i o / \ S — j H O H O l V - 4 5 I V - 7 8 2 6 8 S h i n y m a g n e s i u m t u r n i n g s ( 2 0 . 4 m g , 6 . 0 e q , 0 . 8 4 m m o l ) w e r e c r u s h e d u s i n g a m o r t a r a n d p e s t l e a n d s u s p e n d e d i n d r y M e O H ( 1 . 4 m L ) . T h e p y r r o l i d i n e ( 5 0 . 0 m g , 1 . 0 e q , 0 . 1 4 m m o l ) d i s s o l v e d i n 1 . 4 m L o f M e O H w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s o n i c a t e d f o r 3 0 m i n . T h e c l o u d y s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o s t i r v i g o r o u s l y a t r t o v e r n i g h t . A s m a l l a m o u n t o f s i l i c a g e l w a s a d d e d a n d t h e M e O H w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e s i l i c a W a s l o a d e d d i r e c t l y o n t o a c o l u m n a n d e l u t e d fi r s t w i t h 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , t h e n 1 : 1 : 0 . 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l . ‘ F i n a l l y , a m i x t u r e o f m e t h a n o l / t r i e t h y l a m i n e w a s u s e d t o e l u t e t h e p r o d u c t i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d , 2 H , J = 5 . 5 H z ) , 3 . 4 ( b r s , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 5 H z ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 7 3 . 6 , 7 2 . 9 , 6 9 . 0 , 6 2 . 6 , 4 4 . 0 , 3 5 . 2 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 2 0 8 . 1 3 3 8 ; o b s e r v e d : 2 0 8 . 1 3 4 1 . T s T S t i l N B r i o / 7 ) _ > B n O / j j H O T B S O l V - 4 5 l V - 7 9 T h e p y r r o l i d i n e I V - 4 5 ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f a n h y d r o u s D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 4 6 . 7 m g , 0 . 3 1 m m o l , 1 . 1 e q ) , i m i d a z o l e ( 4 7 . 7 m g , 0 . 7 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o 2 6 9 g i v e t h e p r o d u c t i n 9 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 2 7 4 ( d a n d m , 7 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 5 ( d , 2 H , J = 1 6 . 8 H z ) , 4 . 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 4 . 9 H z ) , 3 . 8 ( 2 m , 2 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( 2 m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( m , 1 H ) , 1 . 3 5 ( m , 1 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , - 0 4 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , o p e n ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 8 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 2 , ' 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 5 , 7 3 . 3 , 7 1 . 7 , 6 8 . 7 , 6 3 . 0 , 4 6 . 7 , 3 3 . 4 , 2 5 . 7 , 2 1 . 5 , 1 7 . 9 , 4 . 9 , - 5 2 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 4 7 6 . 2 2 9 1 ; o b s e r v e d : 4 7 6 . 2 2 9 1 . T s I H N N s n o r t ) _ m m 7 8 3 0 T 3 5 0 l V - 7 9 - ” ‘ 8 " T h e g e n e r a l p r o c e d u r e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d w a s a p p l i e d t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( b r m , 1 H ) , 3 . 5 - 3 . 7 ( m , 2 H ) , 3 . 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 3 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 ( m , 1 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) , - 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 7 3 . 3 , 7 2 . 2 , 6 8 . 5 , 6 2 . 5 , 4 3 . 4 , 3 5 . 1 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 , - 4 . 7 , - 5 . 2 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 3 2 2 . 2 2 0 2 ; o b s e r v e d : 3 2 2 . 2 1 8 9 . T s H N N 8 m 8 m H \ " = \ " 0 C H 3 H O C H 3 w . 5 5 l V - 8 1 T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 6 5 % y i e l d u s i n g t h e g e n e r a l p r o c e d u r e . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 - 7 . 4 ( m , 5 H ) , 4 . 5 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 0 - 4 . 4 ( b r s , 2 H ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 5 . 0 H z ) , 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 0 - 3 . 2 5 2 7 0 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 2 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 7 8 . 7 , 7 3 . 5 , 6 9 . 3 , 6 6 . 9 , 4 3 . 5 , 3 9 . 8 , 2 2 . 5 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 2 2 2 . 1 4 9 4 ; o b s e r v e d : 2 2 2 . 1 4 8 8 . Q S O Q ‘ Q ' O C H a 0 “ N , S \ , > B o o / \ S j B n O \ / < N L O H O l V - 8 2 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 1 0 . 0 e q , 6 . 9 m m o l ) w a s p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y a s a 1 M s o l u t i o n i n D M S O u s i n g t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d N a H . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 2 5 g , 1 . 0 e q , 0 . 6 9 m m o l ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a t r t f o r 4 h , f o l l o w e d b y h e a t i n g t o 8 5 ° C f o r 3 6 h . F o l l o w i n g w o r k - u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 ( m , 5 H ) , 6 . 9 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 9 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 1 H z ) , 3 . 8 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 3 . 0 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 1 1 4 . 2 , 7 3 . 7 , 7 2 . 5 , 7 0 . 0 , 6 1 . 1 , 5 5 . 5 , 4 6 . 7 , 3 2 . 8 . H R M S c a l c u l a t e d [ M + H ] + : 3 7 8 . 1 3 7 5 ; o b s e r v e d : 3 7 8 . 1 3 6 7 . H $ 0 2 — © — O C H 3 N N 8 1 1 0 B n O fi e H O H . 0 m m W 7 3 2 7 1 T h e p r o d u c t f r o m a b o v e w a s s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h M g i n m e t h a n o l a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d . S t i r r i n g a t r t o v e r n i g h t l e d t o o n l y a 4 1 % y i e l d o f t h e p r o d u c t a t 7 8 % c o n v e r s i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , s u g g e s t i n g t h a t t h e p - m e t h o x y s u l f o n a m i d e g r o u p i s m o r e d i f fi c u l t t o r e m o v e t h a n t h e t o s y l g r o u p . R e m o v a l o f t h e B u s g r o u p u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . 7 9 B u s A c N N B o o / \ S j H o w H O H O l V - 7 4 [ v . 3 3 T h e p y r r o l i d i n e ( 0 . 1 g , 1 . 0 e q , 0 . 3 1 m m o l ) a n d p - a n i s o l e ( 0 . 7 7 g , 2 0 . 0 e q , 6 . 2 m m o l ) w e r e c o m b i n e d i n 1 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f t r i fl i c a c i d ( 0 . 3 g , 0 . 2 N i n d i c h l o r o m e t h a n e , 2 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h . A 1 0 % a q u e o u s N a O H s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e m a i n i n g a c i d a n d t h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 2 0 m L p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e n e t h y l a c e t a t e ( t o a c e t y l a t e t h e n i t r o g e n t o f a c i l i t a t e i s o l a t i o n ) . T h e p r o d u c t w a s s o l u b l e i n t h e w a t e r l a y e r , s o t h e a q u e o u s l a y e r w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e s u b j e c t e d t o S o x h l e t e x t r a c t i o n w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e V a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l c o n t a i n i n g 3 % a m m o n i u m h y d r o x i d e ) t o y i e l d t h e N - a c e t y l a t e d p r o d u c t i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 5 . 2 H z ) , 3 . 9 - 4 . 0 ( m , 3 H ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 2 . 1 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 5 , 7 1 . 7 , 6 3 . 4 , 6 1 . 7 , 4 6 . 4 , 3 2 . 9 , 2 2 . 7 . 2 7 2 E . R e f e r e n c e s 1 ) a ) M r o c z e k , T . ; G l o w n i a k , K . P r o c e e d i n g s o f t h e P h y t o c h e m i c a l S o c i e t y o f E u r o p e 2 ) 2 0 0 2 , 4 7 , 1 - 4 6 . b ) A u r r e c o e c h e a , J . M . ; F e r n a n d e z , A . ; G o r g o j o , J . M . ; S a o m i l , C . “ S y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s b y i n t r a m o l e c u l a r a d d i t i o n o f o r - a m i n o a l k y l r a d i c a l s t o e l e c t r o n d e fi c i e n t C - C b o n d s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 7 3 4 5 - 7 3 6 2 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . c ) B r a e k m a n , J . C . ; D a l o z e , D . S t u d i e s i n N a t u r a l P r o d u c t s C h e m i s t r y ; A t t a - u r - R a h m a n , E d . ; E l s e v i e r : A m s t e r d a m , 1 9 9 0 , 6 , 4 2 1 - 4 6 6 . d ) P i c h o n , M . ; F i g a d e r e , B . “ S y n t h e s i s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 6 , 7 , 9 2 7 - 9 6 4 . e ) O ' H a g a n , D . N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 0 , 1 7 , 4 3 5 — 4 4 6 . 0 O ' H a g a n , D . N a t . P r o d . R e p . 1 9 9 7 , 1 4 , 6 3 7 - 6 5 1 . g ) E l b e i n , A . ; M o l y n e u x , R 1 . i n A l k a l o i d s : C h e m i c a l a n d B i o l o g i c a l P e r s p e c t i v e s ; P e l l e t i e r , S . W . , E d . ; J o h n W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 9 0 ; V o l . 5 , p p . l ~ 5 4 . h ) A s a n o , N . ; N a s h , R . J . ; M o l y n e u x , R . J . ; F l e e t , G . W . “ S u g a r - m i m i c g l y c o s i d a s e i n h i b i t o r s : n a t u r a l o c c u r r e n c e , b i o l o g i c a l a c t i v i t y a n d p r o s p e c t s f o r t h e r a p e u t i c a p p l i c a t i o n ” T e t r a h e d r o n A s y m m . 2 0 0 0 , 1 1 ( 8 ) , 1 6 4 5 — 1 6 8 0 . 1 ) N i s h i m u r a , Y . J a p a n e s e J . o f C l i n . C h e m . 1 9 9 3 , 1 8 0 — 1 8 5 . j ) O ' H a g a n , D . N a t . P r o d . R e p o r t s 2 0 0 0 , 1 7 ( 5 ) , 4 3 6 - 4 4 6 . k ) P a t e l , A . V . ; C r a b b , T . A . P y r r o l e s , p y r r o l i n e s a n d p y r r o l i d i n e s . R o d d ’ s C h e m i s t r y o f C a r b o n C o m p o u n d s ; 1 9 9 7 ; V o l . 4 ( P a r t A ) , p p 4 5 7 - 5 5 6 . 1 ) U c h i d e , N . ; K u n i o , O . J . A n t i m i c r . C h e m . 2 0 0 3 , 5 2 ( 1 ) , 8 - 1 0 . m ) W i e d e m a n , P . E . ; T r e v i l l y a n , J . M . C u r r . O p i n . I n v e s t . D r u g s “ D i p e p t i d y l p e p t i d a s e I V i n h i b i t o r s f o r t h e t r e a t m e n t o f i m p a i r e d g l u c o s e t o l e r a n c e a n d t y p e I I d i a b e t e s ” 2 0 0 3 , 4 ( 4 ) , 4 1 2 - 4 2 0 . 1 1 ) G a r c i a - M o r e n a , I . M . ; R o d r i g u e z - L u c e n a , D . ; O r t i z - M e l l e t , C . ; G a r c i a - F e m a n d e z , J . M . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 1 2 ) , 2 0 0 3 - 2 0 0 6 . 0 ) K a m , T . ; S i m , K . ; L i m , T . “ V o a s t r i c t i n e , a n o v e l p e n t a c y c l i c q u i n o l i n i c a l k a l o i d f r o m T a b e m a e m o n t a n a ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 7 2 1 - 4 7 2 3 . p ) O h t s u , Y . ; S a s a m u r a , H . ; T s u r u r r r i , Y . ; Y o s h i m u r a , S . ; T a k a s e , 8 . ; H a s h i m o t o , M . ; S h i b a t a , T . ; H i n o , M . ; F u j i i , T . “ T h e n o v e l g l u c 0 n e o g e n e s i s i n h i b i t o r s F R 2 2 5 6 5 9 a n d r e l a t e d c o m p o u n d s t h a t o r i g i n a t e f r o m H e l i c o m y c e s s p . N o . 1 9 3 5 3 . T a x o n o m y , f e r m e n t a t i o n , i s o l a t i o n a n d p h y s i c o — c h e m i c a l p r o p e r t i e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 3 , 5 6 ( 8 ) , 6 8 2 - 6 8 8 . a ) H u r y n , D . M . C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s ; T r o s t , B . M . ; F l e m i n g , 1 . ; E d s ; P e r g a m o n : O x f o r d , 1 9 9 1 ; V o l . 1 , p p . 6 4 - 7 1 . b ) E n d e r s , D . ; K l a t t , M . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s w i t h ( S ) - 2 - m e t h o x y m e t h y l p y r r o l i d i n e ( S M P ) . A p i o n e e r a u x i l i a r y ” S y n t h e s i s 1 9 9 6 , 1 4 0 3 - 1 4 1 8 . c ) Y a m a m o t o , Y . ; H o s h i n o , ‘ J . ; F u j i m o t o , Y . ; O h m o t o , J . ; S a w a d i , S . “ A c o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c p a i r s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s o f C 2 - s y m m e t r y ” S y n t h e s i s 1 9 9 3 , 2 9 8 - 3 0 2 . d ) K o h , K . ; B e n , R . N . ; D u r s t , T . “ A f a c i l e s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e C 2 - s y m m e t r i c 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s a n d o t h e r B , B ’ - d i h y d r o x y a m i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 3 7 5 - 3 7 8 . 6 ) C o r e y , E . J . ; Y u e n , P . - W . ; H a r m o n , F . J . ; W i e r d a , D . A . “ P o l y f u n c t i o n a l , s t r u c t u r a l l y d e fi n e d c a t a l y s t s f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f d i a l k y l z i n c r e a g e n t s t o a l d e h y d e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 7 8 4 - 7 8 6 . f ) D e N i n n o , M . P . ; P e m e r , R . J . ; L i j e w s k i , L . “ E n a n t i o s e l e c t i v e r e d u c t i o n s o f 2 - a c y l - 1 , 3 - d i t h i a n e s u s i n g t h e C o r e y o x a z a b o r o l i d i n e c a t a l y s t ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 7 4 1 5 - 7 4 1 8 . g ) J o n e s , T . J . ; M o h a n , J . J . ; X a v i e r , L . C . ; B l a c k l o c k , T . J . ; M a t h r e , D . J . ; S o h a r , P . ; J o n e s , E . T . ; R e a m e r , R . A . ; R o b e r t s , F . E . ; G r a b o w s k i , E . J . “ A n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f M K - 0 4 1 7 . 2 7 3 3 ) 4 ) 5 ) 6 ) O b s e r v a t i o n s o n o x a z a b o r o l i d i n e - c a t a l y z e d r e d u c t i o n s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 7 6 3 - 7 6 9 . S e l e c t e d r e f e r e n c e s o n t h e u s e s o f p y r r o l i d i n e - b a s e d c h i r a l a u x i l i a r i e s a n d c a t a l y s t s : a ) G o s i e w s k a , S . ; V e l d , M . ; D e P a t e r , J J . M . ; B r u i j n i n c x , P . C . A . ; L u t z , M . ; S p e k , A . L . ; V a n K o t e n , G . ; K l e i n 0 . , R o b e r t u s J . M . “ N o v e l e n a n t i o p u r e n o n - C 2 - s y m m e t r i c N C N - p i n c e r p a l l a d i u m c o m p l e x e s w i t h L - p r a l i n e c h i r a l a u x i l i a r i e s : m e r n 3 - N , C , N v e r s u s s q u a r e p l a n a r n 4 - N , C , N , O c o o r d i n a t i o n ” T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 6 , 1 7 ( 4 ) , 6 7 4 - 6 8 6 . b ) A n d e r s o n , J . C . ; O ' L o u g h l i n , J . M . A . ; T o m o s , J . A . “ A s y m m e t r i c a z a - [ 2 , 3 ] - W i t t i g s i g r n a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t s : c h i r a l a u x i l i a r y c o n t r o l a n d f o r m a l a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f ( 2 S , 3 R , 4 R ) - 4 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l p r o l i n e a n d ( - ) - k a i n i c a c i d ” O r g . & B i o m o l . C h e m . 2 0 0 5 , 3 ( 1 5 ) , 2 7 4 1 - 2 7 4 9 . c ) X i e , L . ; J o n e s , G . B . “ E x p l o i t i n g n - s h i e l d i n g i n t e r a c t i o n s : a h i g h l y s e l e c t i v e c h i r a l a u x i l i a r y d e r i v e d f r o m a b i o g e n i c b u i l d i n g b l o c k ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 ( 2 0 ) , 3 5 7 9 - 3 5 8 2 . d ) A n d e r s s o n , F . ; H e d e n s t r o e m , E . “ H i g h l y s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n o f ( S ) - p r o l i n e - b a s e d c h i r a l a u x i l i a r i e s ” T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 4 , 1 5 ( 1 6 ) , 2 5 3 9 - 2 5 4 5 . a ) P o r t e r , E . A . ; W a n g , X . ; S c h r r r i t t , M . A . ; G e l l m a n , S H . “ S y n t h e s i s a n d 1 2 - h e l i c a l s e c o n d a r y s t r u c t u r e o f B - p e p t i d e s c o n t a i n i n g ( 2 R , 3 R ) - a m i n o p r o l i n e ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 1 9 ) , 3 3 1 7 - 3 3 1 9 . b ) P o r t e r , E . A . ; W e i s b l u m , B . ; G e l l m a n , S . H . “ M i m i c r y o f h o s t - d e f e n s e p e p t i d e s b y u n n a t u r a l o l i g o m e r s : a n t i m i c r o b i a l [ i i - p e p t i d e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 ( 2 5 ) , 7 3 2 4 - 7 3 3 0 . S e l e c t e d e x a m p l e s d i s c u s s i n g t h e c h e m i s t r y o f p y r r o l i z i d i n e a l k a l o i d s a n d a z a - s u g a r s : a ) L e g l e r , G . “ G l y c o s i d a s e i n h i b i t i o n b y b a s i c s u g a r a n a l o g s a n d t h e t r a n s i t i o n s t a t e o f e n z y m a t i c g l y c o s i d e h y d r o l y s i s ” I m i n o s u g a r s a s G l y c o s i d a s e I n h i b i t o r s 1 9 9 9 , 3 1 - 6 7 . b ) G a n e m , B . “ I n h i b i t o r s o f C a r b o h y d r a t e - p r o c e s s i n g e n z y m e s : D e s i g n a n d s y n t h e s i s o f s u g a r - s h a p e d h e t e r o c y c l e s ” A c c t . C h e m . R e s . 1 9 9 6 , 2 9 ( 7 ) , 3 4 0 - 3 4 7 . 0 ) L o o k , G . C . ; T o t s c h , C . H . ; W o n g , C . H . “ E n z y m e - c a t a l y z e d o r g a n i c s y n t h e s i s : P r a c t i c a l r o u t e s t o a z a s u g a r s a n d t h e i r a n a l o g u e s f o r u s e a s g l y c o p r o c e s s i n g i n h i b i t o r s ” A c c t . C h e m . R e s . 1 9 9 3 , 2 6 ( 4 ) , 1 8 2 - 1 9 0 . ( 1 ) W o n g , C H . “ E n g i n e e r i n g e n z y m e s f o r C h e m o e n z y m a t i c s y n t h e s i s . P a r t 1 : P r a c t i c a l r o u t e s t o a z a - s u g a r s a n d c o m p l e x c a r b o h y d r a t e s ” T r e n d s i n B i o t e c h n o l o g y 1 9 9 2 , 1 0 ( 1 0 ) , 3 3 7 - 3 4 1 . e ) P y n e , S . G . ; T a n g , M . “ T h e s t r u c t u r e , b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s a n d s y n t h e s i s o f 3 - h y d r o x y l p y r r o l i z i d i n e a l k a l o i d s a n d r e l a t e d c o m p o u n d s ” C u r r e n t O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 9 ( 1 4 ) , 1 3 9 3 - 1 4 1 8 . f ) P y n e , S . G . ; D a v i s , A . S . ; G a t e s , N . J . ; H a r t l e y , J . P . ; L i n d s a y , K . B . ; M a c h a n , T . ; T a n g , M . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f p o l y f u n c t i o n a l i z e d p y r r o l i d i n e s a n d r e l a t e d a l k a l o i d s ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 5 , 2 6 7 0 - 2 6 8 0 . S e l e c t e d e x a m p l e s d e a l i n g w i t h t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f a z a - s u g a r s a n d p y r r o l i z i d i n e a l k a l o i d s : a ) O l d e n , K . ; B r e t o n , P . ; G r z e g o r z e w s k i , K . ; Y a s u d a , Y . ; G a u s e , B . L . ; O r e d i p e , O . A . ; N e w t o n , S . A . ; W h i t e , S . L . “ T h e p o t e n t i a l i m p o r t a n c e o f s w a i n s o n i n e i n t h e r a p y f o r c a n c e r s a n d i m m u n o l o g y ” P h a r r n a c o l o g o y & t h e r a p e u t i c s 1 9 9 1 , 5 0 ( 3 ) , 2 8 5 - 2 9 0 . b ) E l b e i n , A . D . “ I n h i b i t o r s o f t h e b i o s y n t h e s i s a n d p r o c e s s i n g o f N - l i n k e d o l i g o s a c c h a r i d e s ” C R C c r i t i c a l r e v i e w s i n b i o c h e m i s t r y 1 9 8 4 , 1 6 ( 1 ) , 2 1 — 4 9 . b ) C l u m e c k , N . ; H e r r n a n s , P . “ A n t i v i r a l d r u g s o t h e r t h a n z i d o v u d i n e a n d 2 7 4 i m m u n o m o d u l a t i n g t h e r a p i e s i n h u m a n i m m u n o d e fi c i e n c y v i r u s i n f e c t i o n . A n o v e r v i e w ” A m e r . J . M e d . 1 9 8 8 , 8 5 ( 2 A ) , 1 6 5 - 1 7 2 . c ) S c h w a r t z , R . T . “ M a n i p u l a t i o n o f t h e b i o s y n t h e s i s o f p r o t e i n - m o d i f y i n g g l y c o c o n j u g a t e s b y t h e u s e o f s p e c i fi c i n h i b i t o r s ” B e h r i n g I n s t i t u t e M i t t e i l u n g e n 1 9 8 1 , 8 9 , 1 9 8 - 2 0 8 . ( 1 ) E l b e i n , A . D . “ G l y c o s i d a s e i n h i b i t o r s : i n h i b i t o r s o f N — l i n k e d o l i g o s a c c h a r i d e p r o c e s s i n g ” T h e F A S E B J o u r n a l 1 9 9 1 , 5 ( 1 5 ) , 3 0 5 5 - 3 0 6 3 . e ) F e l l o w s , L . E . ; K i t e , G . C . ; N a s h , r . J . ; S i m m o n d s , M . S . ; S c o fi e l d , A . M . “ C a s t a n o s p e r m i n e , s w a i n s o n i n e a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y a l k a l o i d s : s t r u c t u r e , d i s t r i b u t i o n a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y ” R e c e n t A d v . i n P h y t o c h e m i s t r y 1 9 8 9 , 2 3 , 3 9 5 - 4 2 7 . 7 ) K a m , T . ; S i m , K . ; L i m , T . “ V o a s t r i c t i n e , a n o v e l p e n t a c y c l i c q u i n o l i n i c a l k a l o i d f r o m T a b e m a e m o n t a n a ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 7 2 1 - 4 7 2 3 . 8 ) a ) T a k e u c h i , S . ; K i k u c h i , T . ; T s u k a r n o t o , S . ; I s h i b a s h i , M ; K o b a y a s h i , J . ” T h r e e N e w O x y l i p i n s R e l a t e d t o 3 , 6 - D i o x o — 4 - d o c o s e n o i c A c i d f r o m O k i n a w a n M a r i n e S p o n g e s , P l a k o r t i s s p p . ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 5 , 5 1 ( 2 1 ) , 5 9 7 9 - 5 9 6 8 . b ) T a k e u c h i , S . ; I s h i b a s h i , M . ; K o b a y a s h i , J . “ P l a k o r i d i n e A , a N e w T y r a m i n e - C o n t a i n i n g P y r r o l i d i n e A l k a l o i d f r o m t h e O k i n a w a n M a r i n e - S p o n g e P l a k o r t i s s p . ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 , 3 7 1 2 - 3 7 1 3 . c ) E t c h e l l s , L . L . ; S a r d a r i a n , A . ; W h i t e h e a d , R . C . “ A s y n t h e t i c a p p r o a c h t o t h e p l a k o r i d i n e s m o d e l e d o n a b i o g e n e t i c t h e o r y ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 2 8 0 3 - 2 8 0 7 . ( 1 ) M a , D . ; S u n , H . “ T o t a l s y n t h e s i s o f ( 2 S , 3 S , 4 R ) - p l a k o r i d i n e A ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 1 9 4 7 - 1 9 5 0 . 9 ) F e l i n g , R . H . ; B u c h a n a n , G . O . ; M i n c e r , T . J . ; K a u f f m a n , C . A . ; J e n s e n , P . R . ; F e n i c a l , W . “ S a l i n o s p o r a m i d e A : a h i g h l y c y t o t o x i c p r o t e a s o m e i n h i b i t o r f r o m a n o v e l m i c r o b i a l s o u r c e , a m a r i n e b a c t e r i u m o f t h e n e w g e n u s S a l i n o s p o r a ” A n g e w . C h e m . 2 0 0 3 , 4 2 ( 3 ) , 3 5 5 - 3 5 7 . ' 1 0 ) O h t s u , Y . ; S a s a m u r a , H . ; T s u r u m i , Y . ; Y o s h i m u r a , S . ; T a k a s e , S . ; H a s h i m o t o , M . ; S h i b a t a , T . ; H i n o , M . ; F u j i i , T . “ T h e n o v e l g l u c o n e o g e n e s i s i n h i b i t o r s F R 2 2 5 6 5 9 a n d r e l a t e d c o m p o u n d s t h a t o r i g i n a t e f r o m H e l i c o m y c e s s p . N o . 1 9 3 5 3 . T a x o n o m y , . f e r m e n t a t i o n , i s o l a t i o n a n d p h y s i c o - c h e m i c a l p r o p e r t i e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 3 , 5 6 ( 8 ) , 6 8 2 - 6 8 8 . 1 1 ) a ) P e a r s o n , W . H . ; C l a r k , R . B . “ S o l i d - p h a s e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s v i a 2 - a z a a l l y l a n i o n c y c l o a d d i t i o n s w i t h a l k e n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 ( 4 4 ) , 7 6 6 9 - 7 6 7 2 . b ) B a s h i a r d e s , G . ; S a fi r , I . ; M o h a m e d , A . S . ; B a r b o t , F . ; L a d u r a n t y , J . “ M i c r o w a v e - a s s i s t e d [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n s o f a z o m e t h i n e y l i d e s ” O r g . I e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 2 5 ) , 4 9 1 5 - 4 9 1 8 . c ) B a s h i a r d e s , G . ; S a f i r , I . ; B a r b o t , F . ; L a d u r a n t y , J . “ A n e w m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f p l u r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 ( 4 6 ) , 8 4 1 7 - 8 4 2 0 . d ) G a l l i f o r d , C . V . ; B e e n e n , M . A . ; N g u y e n , S . T . ; S c h e i d t , K . A . “ C a t a l y t i c , t h r e e - c o m p o n e n t a s s e m b l y r e a c t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 1 9 ) , 3 4 8 7 - 3 4 9 0 . e ) Y o u n g , 1 8 . ; W i l l i a m s , J . , L . ; K e r r , M . A . “ D i a s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s u s i n g a n i t r o n e / c y c l o p r o p a n e c y c l o a d d i t i o n : S y n t h e s i s o f t h e t e t r a c y c l i c c o r e o f n a k a d o m a r i n A ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 5 ) , 9 5 3 - 9 5 5 . D P e a r s o n , W . H . ; D i e t z , A . ; S t o y , P . “ A z o m e t h i n e y l i d e s f r o m t i n - s u b s t i t u t e d c y c l i c c a r b i n o l 2 7 5 a m i d e s : A n e w r o u t e t o h i g h l y s u b s t i t u t e d p y r r o l i z i d i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 6 ) , 1 0 0 5 - 1 0 0 8 . 1 2 ) a ) B o t o , A . ; H e r n a n d e z , R . ; d e L e o n , Y . ; S u a r e z , E . “ S y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s a n d p i p e r i d i n e s v i a o n e - p o t o x i d a t i v e d e c a r b o x y l a t i o n - B - i o d i n a t i o n o f a m i n o a c i d s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 7 7 9 6 - 7 8 0 3 . b ) B o t o , A . ; H e r n a n d e z , R . ; S u a r e z , E . " T a n d e m o x i d a t i v e r a d i c a l d e c a r b o x y l a t i v e - B - i o d i n a t i o n o f a m i n o a c i d s . A p p l i c a t i o n t o t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 ( 1 4 ) , 2 4 9 5 - 2 4 9 8 . 1 3 ) a ) N a k h l a , J . S . ; K a m p f , J . W . ; W o l f e , J . P . “ I n t r a m o l e c u l a r P d - c a t a l y z e d c a r b o e t h e r i fi c a t i o n a n d c a r b o a r n i n a t i o n . I n fl u e n c e o f c a t a l y s t s t r u c t u r e o n r e a c t i o n m e c h a n i s m a n d p r o d u c t s t e r e o c h e m i s t r y ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 2 8 9 3 - 2 9 0 1 . ‘ b ) N e y , J . E . ; H a y , M . B . ; Y a n g , Q . ; W o l f e , J . P . “ S y n t h e s i s o f N - a r y l - 2 - a l l y l p y r r o l i d i n e s v i a p a l l a d i u m - c a t a l y z e d c a r b o a r n i n a t i o n r e a c t i o n s o f y - ( N - a r y l a m i n o ) a l k e n e s w i t h v i n y l b r o m i d e s ” A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 5 , 3 4 7 ( 1 1 - 1 3 ) 1 6 1 4 - 1 6 2 0 . d ) B e a u d o i n B e r t r a n d , M . ; W o l f e , J . P . T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 6 4 4 7 - 6 4 5 9 . ( 1 ) Y a n g , Q . ; N e y , J . E . ; W o l f e , J . P . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d t a n d e m N - a r y l a t i o n / c a r b o a m i n a t i o n r e a c t i o n s f o r t h e s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f N - a r y l - 2 - b e n z y l p y r r o l i d i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 3 ) , 2 5 7 5 - 2 5 7 8 . e ) N e y , J . E . ; W o l f e , J . P . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d s y n t h e s i s o f N - a r y l p y r r o l i d i n e s f r o m y - ( N — a r y l a r n i n o ) a l k e n e s : E v i d e n c e f o r c h e m o s e l e c t i v e a l k e n e i n s e r t i o n i n t o P d - N b o n d s ” A n g . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 ( 2 7 ) , 3 6 0 5 - 3 6 0 8 . 1 4 ) a ) W a n g , Q . ; S a s a k i , N . A . ; P o t i e r , P . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f 2 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 ( 3 2 ) , 5 7 5 5 - 5 7 5 8 . b ) S a s a k i , N . A . ; H a s h i m o t o , C . ; P o t i e r , P . “ A n o v e l a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e n o n p r o t e i n O t - a r n i n o a c i d s i n b o t h L a n d D c o n fi g u r a t i o n s f r o m L - s e r i n e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 4 8 ) , 6 0 6 9 - 6 0 7 2 . c ) S a s a k i , N . A . ; P a u l y , R . ; F o n t a i n e , C . ; C h i a r o n i , A . ; R i c h e , C . ; P o t i e r , P . “ E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( 2 8 , 3 S ) - a n d ( 2 R , 3 R ) - ‘ p y r r o l i d i n e - 2 , 3 - d i c a r b o x y l i c a c i d s : C o n f o r m a t i o n a l l y r e s t r i c t e d ( S ) - a n d ( R ) - a s p a r t i c a c i d a n a l o g u e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 2 ) , 2 4 1 - 2 4 4 . ( 1 ) S a s a k i , N . A . ; D o c k n e r , M . ; C h i a r o n i , A . ; R i c h e , C . ; P o t i e r , P . “ A n o v e l s t e r e o d i v e r g e n t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e c i s - a n d t r a n s - 3 - s u b s t i t u t e d p r o l i n e d e r i v a t i v e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 7 6 5 - 7 7 0 . e ) S a s a k i , N . A . ; S a g n a r d , I . “ A n o v e l m e t h o d f o r c h i r o s p e c i fi c s y n t h e s i s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 ( 2 4 ) , 7 0 9 3 - 7 1 0 8 . f ) D o c k n e r , M . ; S a s a k i , N . A . ; P o t i e r , P . “ V e r s a t i l e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” H e t e r o c y c l e s 1 9 9 6 , 4 2 , 5 2 9 - 5 3 2 . g ) D o c k n e r , M . ; S a s a k i , N . A . ; R i c h e , C . ; P o t i e r , P . “ E n a n t i o s p e c i fi c s y n t h e s i s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p i p e r i d i n e d e r i v a t i v e s . S y n t h e s i s o f ( + ) - p s e u d o c o n h y d r i n e ” L i e b i g s . A n n . / R e c u e i l 1 9 9 7 , 1 2 6 7 - 1 2 7 2 . h ) B a c k , T . G . ; P a r v e z , M . ; Z h a i , H . “ S t e r e o s p e c i fi c r e a r r a n g e m e n t s d u r i n g t h e s y n t h e s i s . o f p y r r o l i d i n e s a n d r e l a t e d h e t e r o c y c l e s f r o m c y c l i z a t i o n s o f a m i n o a l c o h o l s w i t h v i n y l s u l f o n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 9 3 8 9 - 9 3 9 3 . i ) M i u r a , K . ; H o n d o , T . ; N a k a g a w a , T . ; T a k a h a s h i , T . ; H o s o m i , A . “ A c i d - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n o f v i n y l s i l a n e s b e a r i n g a n a m i n o g r o u p . S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 ( 3 ) , 3 8 5 - 3 8 8 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . ' ' 2 7 6 1 5 ) C o l d h a m , 1 . ; H u f t o n , R . ; P r i c e , K . N . ; R a t h m e l l , R . E . ; S n o w d e n , D . J . ; V e n n a l l , G . P . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s a n d p y r r o l i z i d i n e s b y i n t r a m o l e c u l a r c a r b o l i t h i a t i o n ” S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 1 0 , 1 5 2 3 - 1 5 3 1 . 1 6 ) a ) B e s e v , M . ; E n g m a n , L . “ D i a s t e r e o c o n t r o l b y a h y d r o x y l a u x i l i a r y i n t h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s v i a r a d i c a l c y c l i z a t i o n ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 1 8 ) , 3 0 2 3 - 3 0 2 5 . b ) A u r r e c o e c h e a , J . M . ; F e r n a n d e z , A . ; G o r g o j o , J . M . ; S a o m i l , C . “ S y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e b y i n t r a m o l e c u l a r a d d i t i o n o f a - a m i n o a l k y l r a d i c a l s t o e l e c t r o n - d e fi c i e n t C - C b o n d s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 7 3 4 5 - 7 3 6 2 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . 1 7 ) S c h l u m m e r , B . ; H a r t w i g , J . F . “ B r o n s t e d a c i d - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f p r o t e c t e d a l k e n y l a r n i n e s . S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s a n d p i p e r i d i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 9 ) , 1 4 7 1 - 1 4 7 4 . 1 8 ) a ) S l e t t e n , B . M . ; L i o t t a , L ] . “ A fl e x i b l e s t e r e o s p e c i fi c s y n t h e s i s o f p o l y - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i z i d i n e s f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p y r a n o s i d e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 4 ) , 1 3 3 5 - 1 3 4 3 . b ) D e R a a d t , A . ; E k h a r t , C . W . ; E b n e r , M . ; S t u t z , A . E . T o p i c s C u r r . C h e m . 1 9 9 7 , 1 8 7 , 1 5 7 - 1 8 6 . c ) B u c h a n a n , J . G . ; E d g a r , A . R . ; H e w i t t , B . D . ; J i g a j i n n i , V . B . ; S i n g h , G . ; W i g h t r n a n , R . H . i n A C S S y m p o s i u m S e r i e s 1 9 8 9 , 3 8 6 , 1 0 7 - 1 1 6 . d ) Z h a o , H . ; C h e n g , S . ; M o o t o o , D . R . “ A l l y l a t e d m o n o s a c c h a r i d e s a s p r e c u r s o r s i n t r i p l e r e d u c t i v e a m i n a t i o n s t r a t e g i e s : s y n t h e s i s o f c a s t a n o s p e r m i n e a n d s w a i n s o n i n e ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 ( 5 ) , 1 7 6 1 - 1 7 6 7 . 1 9 ) a ) O h n o , H . ; T a k e o k a , Y . ; K a d o h , Y . ; M i y a m u r a , K . ; T a n a k a , T . “ P a l l a d i u m ( 0 ) - c a t a l y z e d s t e r e o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f a l l e n e n e s : d i v e r g e n t s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s a n d 3 - a z a b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e s f r o m s i n g l e a l l e n e n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 4 5 4 1 - 4 5 4 4 . b ) A p t e , 3 . ; R a d e t i c h , B . ; S h i n , S . ; R a j a n B a b u , T . V . “ S i l y l s t a n n y l a t i o n o f h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d a c e t y l e n e s . S y n t h e s i s o f p r e c u r s o r s f o r a n n u l a t i o n s v i a r a d i c a l o r H e c k r e a c t i o n s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 2 ) , 4 0 5 3 - 4 0 5 6 . 2 0 ) a ) P y n e , S . G . ; D a v i s , A . S . ; G a t e s , N . J . ; H a r t l e y , J . P . ; L i n d s a y , K . B . ; M a c h a n , T . ; T a n g , M . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f p o l y f u n c t i o n a l i z e d p y r r o l i d i n e s a n d r e l a t e d a l k a l o i d s ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 5 , 2 6 7 0 - 2 6 8 0 . b ) F e l p i n , F . ; L e b r e t o n , J . “ R e c e n t a d v a n c e s i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f p i p e r i d i n e a n d p y r r o l i d i n e n a t u r a l a l k a l o i d s w i t h r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s a s a k e y s t e p ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 1 9 , 3 6 9 3 - 3 7 1 2 . c ) C r e n , 8 . ; W i l s o n , C . ; T h o m a s , N . R . “ A r a p i d s y n t h e s i s o f h e x o f u r a n o s e - l i k e i n r i n o - s u g a r s u s i n g r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 6 ) , 3 5 2 1 - 3 5 2 3 . 2 1 ) F o r s e l e c t e d r e f e r e n c e s , s e e : a ) T o y o o k a , N . ; N e m o t o , H . “ E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e a n d p i p e r i d i n e s f o r n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s i s ” N e w m e t h o d s f o r t h e A s y m m e t r i c S y n t h e s i s o f N i t r o g e n H e t e r o c y c l e s 2 0 0 5 , p p . 1 4 9 - 1 6 3 . b ) P y n e , S . G . ; D a v i s , A . S . ; G a t e s , N . J . ; H a r t l e y , J . P . ; L i n d s a y , K . B . ; M a c h a n , T . ; T a n g , M . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s u s i n g s u l fi n i m i n e s ( N - S u l fi n y l I m i n e s ) ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 5 , 2 6 7 0 - 2 6 8 0 . c ) A y a d , T . ; G e n i s s o n , Y . ; B a l t a s , M . “ C h e m i c a l a p p r o a c h e s 2 7 7 t o w a r d s s y n t h e s i s o f s o m e n a t u r a l l y o c c u r r i n g i m i n o s u g a r s ” C u r r e n t O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 4 , 8 ( 1 3 ) , 1 2 1 1 - 1 2 3 3 . 0 1 ) A l c a i d e , B . ; A l m e n d r o s , P . “ B - L a c t a m s a s v e r s a t i l e s y n t h e t i c i n t e r m e d i a t e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f h e t e r o c y c l e s o f b i o l o g i c a l i n t e r e s t ” C u r r e n t M e d i c i n a l C h e m i s t r y 2 0 0 4 , 1 1 ( 1 4 ) , 1 9 2 1 - 1 9 4 9 . e ) Y o d a , H . “ R e c e n t a d v a n c e s i n t h e s y n t h e s i s o f n a t u r a l l y o c c u r r i n g p o l y h y d r o x y l a t e d a l k a l o i d s ” C u r r e n t O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 2 , 6 ( 3 ) , 2 2 3 - 2 4 3 . 1 ) P i c h o n , M . ; F i g a d e r e , B . “ S y n t h e s i s o f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n : A s y m m . 1 9 9 6 , 7 ( 4 ) , 9 2 7 - 9 6 4 . 2 2 ) I z q u i e r d o , 1 . ; P l a z a , M . T . ; R o d r i g u e z , M . ; T a r n a y o , J . A . ; M a r t o s , A . “ P o l y - h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s . P a r t 4 . S y n t h e s i s f r o m D - f r u c t o S e o f p r o t e c t e d 2 , 5 - d i d e o x y - 2 , 5 - i m i n o - D - g a l a c t i t o l d e r i v a t i v e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 6 , 6 2 , 2 6 9 3 - 2 6 9 7 . 2 3 ) C e u l e m a n s , G . ; V a n A e r s c h o t , A . ; R o z e n s k i , J . ; H e f d e w i j n , P . “ O l i g o n u c l e o t i d e s w i t h 3 - h y d r o x y - N - a c e t y l p r o l i n o l a s s u g a r s u b s t i t u t e ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 7 , 1 4 9 5 7 - 1 4 9 7 4 . 2 4 ) S c a r b o r o u g h , C . C . ; S t a h l , 3 . 8 . “ S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s v i a p a l l a d i u m ( I I ) - c a t a l y z e d a e r o b i c o x i d a t i v e c a r b o a m i n a t i o n , o f b u t y l v i n y l e t h e r a n d s t y r e n e s w i t h a l l y l t o s y l a r r r i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 5 ) , 3 2 5 1 - 3 2 5 4 . 2 5 ) F e l p i n , F . ; L e b r e t o n , J . “ R e c e n t a d v a n c e s i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f p i p e r i d i n e a n d p y r r o l i d i n e n a t u r a l a l k a l o i d s w i t h r i n g — c l o s i n g m e t a t h e s i s a s a k e y s t e p ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 1 9 , 3 6 9 3 - 3 7 1 2 . 2 6 ) a ) P y n e , S . G . ; D a v i s , A . S . ; G a t e s , N . J . ; H a r t l e y , J . P . ; L i n d s a y , K . B . ; M a c h a n , T . ; T a n g , M . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s u s i n g s u l f i n i m i n e s ( N - S u l fi n y l I r n i n e s ) ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 5 , 2 6 7 0 - 2 6 8 0 . b ) F e l p i n , F . ; L e b r e t o n , J . “ R e c e n t A d v a n c e s i n t h e T o t a l S y n t h e s i s o f P i p e r i d i n e a n d P y r r o l i d i n e N a t u r a l A l k a l o i d s w i t h R i n g - C l o s i n g M e t a t h e s i s a s a K e y S t e p ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 3 6 9 3 - 3 7 1 2 . c ) C r e n , S . ; W i l s o n , C . ; T h o m a s , N . R . “ A r a p i d s y n t h e s i s o f h e x o f u r a n o s e - l i k e i r n i n o - s u g a r s u s i n g r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 6 ) , 3 5 2 1 - 3 5 2 3 . 2 7 ) C h e n , G . ; S a s a k i , M . ; L i , X . ; Y u d i n , A . K . “ S t r a i n e d e n a m i n e s a s v e r s a t i l e i n t e r m e d i a t e s f o r s t e r e o c o n t r o l l e d c o n s t r u c t i o n o f n i t r o g e n h e t e r o c y c l e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 1 6 ) , 6 0 6 7 - 6 0 7 3 . 2 8 ) a ) P e a r s o n , W . H . ; S t o y , P . “ C y c l o a d d i t i o n s o f n o n - s t a b i l i z e d 2 - a z a a l l y l l i t h i u m s ( 2 - a z a a l l y l a n i o n s ) a n d a z o m e t h i n e y l i d e s w i t h a l k e n e s : [ 3 + 2 ] a p p r o a c h e s t o p y r r o l i d i n e s a n d a p p l i c a t i o n t o a l k a l o i d t o t a l s y n t h e s i s ” S y n l e t t 2 0 0 3 , 7 , 9 0 3 - 9 2 1 . b ) P e a r s o n , W . H . “ T h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e - c o n t a i n i n g n a t u r a l p r o d u c t s v i a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n s ” S t u d i e s i n N a t u r a l P r o d u c t C h e m i s t r y , 1 9 8 8 , 3 2 3 - 3 5 8 . 2 9 ) K o t i a n , P . L . ; L i n , T . H . ; E l - K a t t a n , Y . ; C h a n d , P . “ A P r a c t i c a l L a r g e - S c a l e S y n t h e s i s o f ( 3 R , 4 R ) - 4 - ( H y d r o x y m e t h y l ) p y r r o l i d i n - 3 - o l v i a A s y m m e t r i c 1 , 3 - D i p o l a r C y c l o a d d i t i o n ” O r g . P r o c e s s R e s . & D e v e l o p m e n t 2 0 0 5 , 9 , 1 9 3 - 1 9 7 . 2 7 8 3 0 ) G a r n e r , P . ; K a n i s k a n , H . “ A s t e r e o d i v e r g e n t c a s c a d e i m i n e t o a z o m e t h i n e y l i d e t o 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i v e a p p r o a c h t o O t - c h i r a l p y r r o l i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 ( 3 1 ) , 5 1 8 1 - 5 1 8 5 . 3 1 ) H u s i n e c , S . ; S a v i c , V . “ C h i r a l c a t a l y s t s i n t h e s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e d e r i v a t i v e s v i a m e t a l l o - a z o m e t h i n e y l i d e s : T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 5 , 1 6 ( 1 2 ) , 2 0 4 7 - 2 0 6 1 . 3 2 ) T s u r i t a n i , T . ; S h i n o k u b o , H . ; O s h i m a , K . ‘ T r i e t h y l b o r a n e - i n d u c e d r a d i c a l a d d i t i o n o f N , N - d i c h l o r o s u l f o n a r n i d e t o a l k e n e s a n d p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n v i a r a d i c a l a n n u l a t i o n ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 3 2 4 6 - 3 2 5 0 . 3 3 ) D a v i s , F . A . ; X u , H . ; W u , Y . ; Z h a n g , J . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f p o l y f u n c t i o n a l i z e d p y r r o l i d i n e s f r o m s u l fi n i m i n e - d e r i v e d p y r r o l i d i n e - 2 - p h o s p h o n a t e s . S y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e 2 2 5 C ” O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 1 ) , 2 2 7 3 - 2 2 7 6 . 3 4 ) O ’ N e i l , I . A . ; C l e a t o r , B . ; H o n e , N . ; S o u t h e r n , J . M . ; T a p o l c z a y , D J . “ T h e s y n t h e s i s o f c h i r a l p o l y h y d r o x y l a t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a r e v e r s e - C o p e c y c l i z a t i o n ” S y n l e t t 2 0 0 0 , 1 0 , 1 4 0 8 - 1 4 1 0 . 3 5 ) N o g u c h i , Y . ; U c h i r o , H . ; Y a m a d a , T . ; K o b a y a s h i , S . “ S y n t h e t i c s t u d y o f p o l y o x y p e p t i n : s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( 2 5 , 3 R ) - 3 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l p r o l i n e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 ( 3 1 ) , 5 2 5 3 - 5 2 5 6 . 3 6 ) B e a u d o i n , M . B . ; W o l f e , J . P . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f N - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s v i a P d - c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f y — ( N - a c y l a m i n o ) a l k e n e s a n d y - ( N - B o c - a m i n o ) a l k e n e s w i t h a r y l b r o m i d e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 6 4 4 7 - 6 4 5 9 . 3 7 ) P a y n e , G . B . “ E p o x i d e m i g r a t i o n s w i t h m i l - e p o x y a l c o h o l s ” J . O r g . C h e m . 1 9 6 2 , 2 7 , 3 8 1 9 - 3 8 2 2 . 3 8 ) S c h o m a k e r , J . M . ; R e d d y , P . V . ; B o r h a n , B . “ S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a s u l f o x o n i u m y l i d e ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 6 0 0 - 1 3 6 0 1 . 3 9 ) a ) I b u k a , T . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a s y n t h e t i c a l l y v a l u a b l e e q u i l i b r a t i o n ” C h e m . S o c . R e v . , 1 9 9 8 , 2 7 ( 2 ) , 1 4 5 - 1 5 4 . b ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; A k a j i , M . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A n a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - e p o x i d e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s i n a o n e - p o t m a n n e r : a r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e t i c r o u t e t o d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e N - p r o t e c t e d 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 ( 3 6 ) , 1 1 7 3 9 - 1 1 7 5 2 . c ) N a k a i , K . ; I b u k a , T . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A O n e - p o t A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t - E p o x i d e R i n g O p e n i n g R e a c t i o n o f 2 - A z i r i d i n e m e t h a n o l s : A R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e t i c R o u t e t o D i a s t e r e o m e r i c a l l y P u r e 1 , 2 - A m i n o A l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 3 5 ) , 6 2 4 7 - 6 2 5 0 . ( 1 ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; 2 7 9 H o t t a , Y . ; O t a k a , A ; , T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; M i m u r a , N . ; Y o s h i h i s a , M . J . O r g . C h e m , 1 9 9 5 , 6 0 ( 7 ) , 2 0 4 4 - 2 0 5 8 . e ) N a j i m e , R . ; P i l a r d , S . , V a u l t i e r , M . “ R e a r r a n g e m e n t o f p r i m a r y 2 , 3 - e p o x y a m i n e s i n t o 1 , 2 - a z i r i d i n y l - 3 - o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 ( 3 7 ) , 5 3 5 1 - 5 3 5 4 . f ) B o u y a c o u b , A . ; V o l a t r o n , F . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a t h e o r e t i c a l D F T s t u d y o f t h e c o u n t e r - i o n a n d s o l v e n t e f f e c t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 2 4 , 4 1 4 3 - 4 1 5 0 . g ) , R o s s e r , C . M . ; C o o t e , S . C . ; K i r b y , J . P . ; O ' B r i e n , P . ; C a i n e , D . “ R e d u c t i v e a l k y l a t i o n o f B - a l k o x y a z i r i d i n e s : N e w r o u t e t o s u b s t i t u t e d a l l y l i c a m i n e s ” O r g . I e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 4 8 1 7 - 4 8 1 9 . h ) D o l l t , H . ; Z a b e l , V . “ O p t i c a l l y p u r e a m i n O p o l y o l s a n d p o l y o x a m i c a c i d d e r i v a t i v e s f r o m a z i r i d i n e 2 - c a r b o x y l a t e s ” A u s t . J . C h e m . 1 9 9 9 , 5 2 ( 4 ) , 2 5 9 - 2 7 0 . i ) M o u l i n e s , J . ; C h a r p e n t i e r , P . ; B a t s , J . - P . ; N u h r i c h , A . ; L a m i d e y , A . - M . “ P a y n e - l i k e r e a r r a n g e m e n t o f N - t o s y l - o x i r a n e m e t h y l a m i n e s : a n e w r o u t e t o f u n c t i o n a l i z e d a z i r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 ( 4 ) , 4 8 7 - 4 9 0 . j ) A t k i n s o n , R . S . ; F a w c e t t , J . ; R u s s e l l , D . R . ; W i l l i a m s , P . J . “ A z i r i d i n a t i o n o f e l e c t r o n - r i c h a l l y l i c a l c o h o l s u s i n g 3 - a c e t o x y a m i n o q u i n a z o l i n o n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 1 8 ) , 3 2 4 1 - 3 2 4 4 a n d r e f e r e n c e s c i t e d t h e r e i n . 4 0 ) a ) F u j i , K . ; K a w a b a t a , T . ; D i r y u , Y . ; S u y i u r a , Y . “ S y n t h e s i s o f L - p h e n y l a l a n i n e d e r i v a t i v e s c o n t a i n i n g a s u l f u r s u b s t i t u e n t a t t h e 2 - p o s i t i o n s ” H e t e r o c y c l e s 1 9 9 6 , 4 2 ( 2 ) , 7 0 1 - 7 2 2 . b ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; F u j i i , N . ; G a r r i d o , F . ; C h o u n a n , A . ; Y a m a m o t o , Y . “ U n p r e c e d e n t e d r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n o f 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s w i t h “ l o w e r o r d e r ” l i t h i u m m e t h y l c y a n o c u p r a t e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 ( 4 6 ) , 7 4 2 1 - 7 4 2 4 . 4 1 ) a ) X u , Q . ; B o r r e m a n s , F . ; D e v r e e s e , B . “ A u s e f u l b i c y c l i c t o p o l o g i c a l d e c a p e p t i d e t e m p l a t e f o r s o l u t i o n - p h a s e c o m b i n a t o r i a l s y n t h e s i s o f t e t r a p o d a l l i b r a r i e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 ( 4 1 ) , 7 2 6 1 - 7 2 6 3 . b ) S h i , T . ; R a b e n s t e i n , D . L . “ C o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f h u m a n c a l c i t o n i n a n d i t s m e t h i o n i n e s u l f o x i d e d e r i v a t i v e ” B i o o r g . & M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 2 , 1 2 ( 1 6 ) , 2 2 3 7 - 2 2 4 0 . 4 2 ) a ) N a d i r , U . K . ; S h a r m a , R . L . ; K o u l , V . K . “ R e a c t i o n o f d i m e t h y o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h N - a r y l s u l f o n y l a z i r i d i n e s . S t e r e o s p e c i fi c c o n v e r s i o n o f N - a r y l s u l f o n y l a z i r i d i n e s t o N - a r y l s u l f o n y l a z e t i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 ( 6 ) , 1 8 5 1 - 1 8 5 8 . b ) O k u m a , K . ; T a n a k a , Y . ; K a j i , S . ; O h t a , H . “ R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x i d e s . P r e p a r a t i o n o f o x e t a n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 5 1 3 4 - 5 1 3 5 . c ) F i t t o n , A . 0 . ; H i l l , J . ; J a n e , D . E . ; M i l l a r , R . “ S y n t h e s i s o f s i m p l e o x e t a n e s c a r r y i n g r e a c t i v e 2 - s u b s t i t u e n t s ” S y n t h e s i s 1 9 8 7 , 1 1 4 0 - 1 1 4 2 . d ) S c h o m a k e r , J . M . ; R e d d y , P . V . ; B o r h a n , B . “ S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a s u l f o x o n i u m y l i d e ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 6 0 0 - 1 3 6 0 1 . 4 3 ) F u j i i , N . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; T a m a m u r a , H . ; O t a k a , A . ; I b u k a , T . “ S y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s : v e r s a t i l e s y n t h e t i c b u i l d i n g b l o c k s ” C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 9 4 , 4 2 , 2 2 4 1 - 2 2 5 0 . 4 4 ) a ) N a y a k , S . K . ; T h i j s , L . ; Z w a n e n b u r g , B . “ B a y l i s - H i l l m a n r e a c t i o n o f N - t r i t y l a z i r i d i n e - 2 - ( S ) - c a r b o x y l d e h y d e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 ( 5 ) , 9 8 1 - 9 8 4 . b ) A n d r e s , 2 8 0 J . M . ; d e E l a n a , N . ; P e d r o s a , R . ; P e r e z - E n c a b o , A . “ E f fi c i e n t s y n t h e s i s o f s y n - a z i r i d i n o a l c o h o l s b y C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f d i a l k y l z i n c s a n d G r i g a n r d r e a g e n t s t o N - b e n z y l a z i r i d i n o a l d e h y d e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 4 1 3 7 - 1 4 1 4 4 . c ) N a y a k , S . K . ; T h i j s , L . ; Z w a n d e n b u r g , B . “ D i a s t e r e o s e l e c t i v e c a r b o n y l - e n e r e a c t i o n o f N - t r i t y l a z i r i d i n e - 2 - ( S ) - c a r b o x y a l d e h y d e ” S y n l e t t 1 9 9 8 , 1 1 8 7 . d ) H w a n g , G . I . ; A C h u n g , J . H . ; L e e , W . K . “ E f fi c i e n t s y n t h e s i s o f e p h e d r a a l k a l o i d a n a l o g s u s i n g a n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e N - [ ( R ) - ( + ) - 0 t - m e t h y l b e n z y l ] a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y a l d e h y d e ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 8 3 - 6 1 8 8 . 4 5 ) a ) K o l b , H . C . ; S h a r p l e s s , B . K . A s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n i n T r a n s i t i o n M e t a l s f o r O r g a n i c S y n t h e s i s ( 2 “ c l e d i t i o n ) , 2 0 0 4 , 2 , 3 0 9 - 3 2 6 . b ) S c h l i n g l o f f , G . ; S h a r p l e s s , K . B . A s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n i n A s y m m e t r i c O x i d a t i o n R e a c t i o n s 2 0 0 1 , 1 0 4 - 1 1 4 . . 4 6 ) a ) P a t w a r d h a n , A . P . ; L u , 2 . ; P u l g a m , V . R . ; W u l f f , W . D . “ N o v e l o z o n e - m e d i a t e d c l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l p r o t e c t i n g g r o u p f r o m a z i r i d i n y l e s t e r s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 1 ) , 2 2 0 1 - 2 2 0 4 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . b ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . “ C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n w i t h a r y l b o r a t e c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s ” A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 ( 2 4 ) , 4 5 1 8 — 4 5 2 1 . c ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . “ C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a Z i r i d i n a t i o n w i t h a c h i r a l V A P O L - b o r o n L e w i s a c i d ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 ( 2 1 ) , 5 0 9 9 - 5 1 0 0 . 4 7 ) P a t w a r d h a n , A . P . ; P u l g a m , V . R . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . “ H i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s : E n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f L F A - l a n t a g o n i s t B I R T - 3 7 7 ” A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 ( 3 8 ) , 6 1 6 9 - 6 1 7 2 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . - 4 8 ) M a h o n e y , J . M . ; S m i t h , C . R . ; J o h n s t o n , J . N . “ B r o n s t e d A c i d - P r o m o t e d O l e fi n A z i r i d i n a t i o n a n d F o r m a l a n t i - A r r r i n o h y d r o x y l a t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 5 ) , 1 3 5 4 - 1 3 5 5 . ‘ 4 9 ) a ) D a v i s , F . A ; R a m a c h a n d a r , T . ; W u , Y . “ I m p r o v e d A s y m m e t r i c S y n t h e s i s o f A z i r i d i n e 2 - P h o s p h o n a t e s U s i n g ( S ) - ( + ) - 2 , 4 , 6 - T r i m e t h y l p h e n y l s u l fi n a r n i d e ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 ( 1 8 ) , 6 8 9 4 - 6 8 9 8 . b ) D a v i s , F . A . ; D e n g , J . ; Z h a n g , Y . ; H a l t i w a n g e r , R . C . “ A z i r i d i n e - m e d i a t e d a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f q u a t e r n a r y B - a m i n o a c i d s u s i n g 2 H - a z i r i n e 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 ( 3 5 ) , 7 1 3 5 - 7 1 4 3 . c ) D a v i s , E . A . ; L i u , H . ; L i a n g , C . ; R e d d y , G . V . ; Z h a n g , Y . ; F a n g , T . ; T i t u s , D . D . “ A s y m m e t r i c S y n t h e s i s o f 2 H - A z i r i n e 2 - C a r b o x y l a t e E s t e r s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 ( 2 4 ) , 8 9 2 9 - 8 9 3 5 . d ) D a v i s , F . A . ; L i a n g , C . ; L i u , H . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f B - s u b s t i t u t e d o r - a r r r i n o a c i d s u s i n g 2 H - A z i r i n e - 2 - c a r b o x y l a t e E s t e r s . S y n t h e s i s o f 3 , 3 - D i s u b s t i t u t e d A z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e E s t e r s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 ( 1 2 ) , 3 7 9 6 - 3 7 9 7 . 5 0 ) T h a k u r , V . V . ; S u d a l a i , A . “ N - B r o m o a m i d e s a s v e r s a t i l e c a t a l y s t s f o r a z i r i d i n a t i o n o f o l e fi n s u s i n g C h l o r a r r r i n e T ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 9 8 9 - 9 9 2 . 2 8 1 5 1 ) a ) O k u m a , K . ; T a n a k a , Y . ; S h i n j i , K . ; O h t a , H . “ R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x i d e s . P r e p a r a t i o n o f o x e t a n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 ( 2 5 ) , 5 1 3 3 - 5 1 3 4 . b ) N a d i r , U . K . ; K o u l , V . K . “ R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h N — a r y l s u l f o n y l - 2 - p h e n y l a z i r i d i n e s : a n e w s y n t h e s i s o f N - a r y l s u l f o n y l - 2 - p h e n y l a z e t i d i n e s ” C h e m . C o m m . 1 9 8 1 , 9 , 4 1 7 - 4 1 8 . 5 2 ) D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e e n a n t i o m e r r e g e n t s . C o n fi g u r a t i o n a l c o r r e l a t i o n s v i a n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e c h e m i c a l s h i f t s o f d i a s t e r e o m e r i c m a n d e l a t e , O - m e t h y l m a n d e l a t e , a n d a — m e t h o x y - a — t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M T P A ) e s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 1 2 2 . 5 3 ) M i c r o w a v e A s s i s t e d O r g a n i c S y n t h e s i s T i e r n e y , J . P . ; L i d s t r o m , P . ; e d . ; B l a c k w e l l P u b l i s h i n g : O x f o r d , 2 0 0 5 . 5 4 ) G o n t c h a r o v , A . V . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e . A N e w N i t r o g e n S o u r c e f o r C a t a l y t i c A m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d A z i r i d i n a t i o n o f O l e fi n s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 ( 5 ) , 7 8 3 - 7 8 6 . 5 5 ) S w e e n e y , J . B . ; C a n t r i l l , A . A . “ t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e . A N e w N i t r o g e n S o u r c e f o r C a t a l y t i c A m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d A z i r i d i n a t i o n o f O l e fi n s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 7 9 ( 2 1 ) , 3 6 7 7 - 3 6 9 0 . 5 6 ) A l o n s o , D . A . ; A n d e r s s o n , P . G . “ D e p r o t e c t i o n o f s u l f o n y l a z i r i d i n e s ” J . O r g . C h e m 1 9 9 8 , 6 3 ( 2 5 ) , 9 4 5 5 . b ) C a s a d e i , M . A . ; G e s s n e r , A . ; I n e s i , A . ; A c h i l l e , J . ; W e r n e r , M . ; M i c h e l e t t i , F . “ E l e c t r o d i c c l e a v a g e o f t h e n i t r o g e n - s u l f u r b o n d i n N - t o s y l c a r b o x a n r i d e s . A n e w e n t r y t o N - u n s u b s t i t u t e d l a c t a m s ” J . C h e m . S o c . , P e r k . T r a n s . I 1 9 9 2 , 1 2 2 ( 1 ) , 7 - 9 . 5 7 ) P a k , C . S . ; K i m , T . H . ; H a , S . J . “ R e g i o s p e c i fi c R e d u c t i v e C l e a v a g e o f t h e C ( 2 ) - N B o n d o f A z i r i d i n e s S u b s t i t u t e d w i t h a n E l e c t r o n A c c e p t o r M e d i a t e d b y M g / M e O H ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 ( 2 6 ) , 1 0 0 0 6 - 1 0 0 1 0 . 5 8 ) S u n , P . ; W e i n r e b , S . M . “ t e r t - B u t y l s u l f o n y l ( B u s ) , a N e w P r o t e c t i n g G r o u p f o r A m i n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 8 6 0 4 . 5 9 ) A r r n a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y c h e m i c a l s , 4 ’ ” e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . 6 0 ) T h u m e r , A . ; F a i g l , F . ; T o k e , L . ; M o r d i n i , A . ; V a l a c c h i , M . ; R e g i n a t o , G . ; C z i r a , G . “ U s e f u l b a s e p r o m o t e d e l a b o r a t i o n s o f o x i r a n y l e t h e r s ” T e t r a h e d r o n , 2 0 0 1 , 5 7 ( 3 8 ) , 8 1 7 3 - 8 1 8 0 . 6 1 ) F u j i , N . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; T a m a m u r a , H . ; O t a k a , A . ; I b u k a , T . “ S y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s : v e r s a t i l e s y n t h e t i c b u i l d i n g b l o c k s ” C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 9 4 , 4 2 , 2 2 4 1 - 2 2 5 0 . - 2 8 2 6 2 ) K a t s u k i , T . ; L e e , A . W . ; M a , P . ; M a r t i n , V . S . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . ; T u d d e n h a m , D . ; W a l k e r , P . J . “ S y n t h e s i s o f s a c c h a r i d e s a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y l a t e d ‘ n a t u r a l p r o d u c t s . 1 . S i m p l e a l d i t o l s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 2 , 1 3 7 3 - 1 3 7 8 . 6 3 ) G a o , Y . ; H a n s o n , R . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ C a t a l y t i c a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n : m o d i fi e d p r o c e d u r e s i n c l u d i n g i n s i t u d e r i v a t i z a t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . 6 4 ) B u r n s , C . J . ; G i l l , M . ; S a u b e r n , S . “ P i g m e n t s o f F u n g i . X L I V . S y n t h e s i s o f d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d c h i r a l p e n t a n e - 1 , 3 , 5 - t r i o l d e r i v a t i v e s ; c o n fi r m a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f n a t u r a l l y o c c u r r i n g 3 - a c e t o x y - 2 , 3 - d i h y d r o p i p t o p o r i c a c i d ” A u s t . J . C h e m . 1 9 9 7 , 5 0 , 1 0 6 7 - 1 0 7 9 . 6 5 ) H i r a i , Y . ; C h i n t a n i , M . ; Y a m a z a k i , T . ; M o m o s e , T . “ H i g h - e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e d e r i v a t i v e s a s c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s ” C h e m . I e t t . 1 9 8 9 , 1 4 4 9 - 1 4 5 2 . 6 6 ) M i y a z a w a , M . ; O o n u m a , S . ; M a r u y a m a , K . ; M i y a s h i t a , M . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f t h e C l - C 7 s e g m e n t o f ( + ) - d i s c o d e r m o l i d e ” C h e m . L e t t . 1 9 9 7 , 1 2 , 1 1 9 1 - 1 1 9 2 . 6 7 ) C h a t t o p a d h y a y , S . K . ; P a t t e n d e n , G . “ A t o t a l s y n t h e s i s o f t h e u n i q u e t r i s - o x a z o l e m a c r o l i d e u l a p u a l i d e A p r o d u c e d b y t h e m a r i n e n u d i b r a n c h H e x a b r a n c h u s s a n g u i n e u s ” J . C h e m . S o c . - P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 0 , 2 4 2 9 - 2 4 5 4 . 6 8 ) P o l e s c h e r , H . ; H e y d e n r e i c h , M . “ 1 3 C N M R c h e m i c a l s h i f t s o f u n b r a n c h e d a l k - 2 - y n - l - o l s , m — a l k y n - l - o l s a n d ' i n t e m a l ' a l k y n - l - o l s ” M a g n . R e s . C h e m . 1 9 9 5 , 3 3 ( 1 1 ) , 9 1 7 - 9 2 1 . ‘ 6 9 ) M a , P . ; M a r t i n , V . 8 . ; M a s a m u n e , S . ; S h a r p l e s s , K . B . ; V i t i , S . M . “ S y n t h e s i s o f s a c c h a r i d e s a n d r e l a t e d p o l y h y d r o x y l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s . 2 . S i m p l e d e o x y a l d i t o l s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 ( 7 ) , 1 3 7 8 - 8 0 . 7 0 ) I n o k u c h i , T . ; K a w a f u c h i , H . ; T o r i i , S . “ O p e n i n g o f e p o x i d e s t o o l e fi n s o r h a l o h y d r i n s w i t h v a n a d i u m ( I I ) - t e t r a h y d r o f u r a n o r v a n a d i u m ( I ] I ) - t e t r a h y d r o f u r a n c o m p l e x e s ” S y n l e t t 1 9 9 2 , 6 , 5 1 0 - 1 2 . 7 1 ) D a v o l i , P . ; F o m i , A . ; M o r e t t i , 1 . ; P r a t i , F . ; T o r r e , G . “ O n t h e e f f e c t o f r i n g s u b s t i t u e n t s i n t h e c a r b o n y l a t i o n o f a z i r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 1 8 0 1 - 1 8 1 2 . 7 2 ) D a v i s , C . E . ; B a i l e y , J . L . ; L o c k n e r , J . W . ; C o a t e s , R . M . “ R e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v i t y o f d i e t h y l a l u m i n u m a z i d e o p e n i n g o f t r i s u b s t i t u t e d e p o x i d e s a n d c o n v e r s i o n o f t h e 3 ° a z i d o h y d r i n a d d u c t s t o i s o p r e n o i d a z i r i d i n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 ( 1 ) , 7 5 - 8 2 . 7 3 ) D e n g , K . ; C h a l k e r , J . ; Y a n g , A . ; C o h e n , T . “ A l l y l s u l f o n e s a s p r e c u r s o r s t o a l l y l z i n c s i n t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d z i n c - e n e c y c l i z a t i o n : H i g h l y e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f e n a n t i o p u r e ( - ) - e r y t h r o d i e n e ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 7 ) , 3 6 3 7 - 3 6 4 0 . 2 8 3 7 4 ) U m b r e i t , M . A . ; S h a r p l e s s , K . B . “ A l l y l i c o x i d a t i o n o f o l e fi n s b y c a t a l y t i c a n d s t o i c h i o m e t r i c s e l e n i u m d i o x i d e w i t h t e r t - b u t y l h y d r o p e r o x i d e ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 7 , 9 9 ( 1 6 ) , 5 5 2 6 - 5 5 2 8 . 7 5 ) R a t h k e , M . W . ; N o w a k , M . “ T h e H o m e r - W a d s w o r t h - E m m o n s m o d i fi c a t i o n o f t h e W i t t i g r e a c t i o n u s i n g t r i e t h y l a m i n e a n d l i t h i u m o r m a g n e s i u m s a l t s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 ( 1 5 ) , 2 6 2 4 - 2 6 2 6 . 7 6 ) S r i k r i s h n a , A . ; N a g a r a j u , S . ; K o n d a i a h , P . “ A p p l i c a t i o n o f m i c r o w a v e h e a t i n g t e c h n i q u e f o r r a p i d s y n t h e s i s o f y , 5 - u n s a t u r a t e d e s t e r s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 5 , 5 1 ( 6 ) , 1 8 0 9 — 1 8 1 6 . ‘ 7 7 ) G o n t c h a r o v , A . V . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e . A n e w n i t r o g e n s o u r c e f o r c a t a l y t i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d a z i r i d i n a t i o n o f o l e fi n s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 ( 5 ) , 7 8 3 - 7 8 6 . 7 8 ) P a k , C . S . ; K i m , T . H . ; H a , S . J . “ R e g i o s p e c i fi c r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e C ( 2 ) - N b o n d o f a z i r i d i n e s s u b s t i t u t e d w i t h a n e l e c t r o n a c c e p t o r m e d i a t e d b y M g / M e O H ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 ( 2 6 ) , 1 0 0 0 6 - 1 0 0 1 0 . 7 9 ) S u n , P . ; W e i n r e b , S . M . “ t e r t - B u t y l s u l f o n y l ( B u s ) , a n e w p r o t e c t i n g g r o u p f o r a m i n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 8 6 0 4 . 2 8 4 f f L r / fl r f _ I T I ‘ — T T ‘ _ T I fi r 6 r i l F . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s T s N B n O H O I V - 4 5 p p m r 1 1 I B n O H O I V - 4 5 2 8 6 T s N B n O / \ L j H O l V - 4 6 2 8 7 . : O B a n o n L l u l b . _ _ _ — _ . V _ _ . ~ . p _ _ _ . _ 3 _ _ . . . C . . . _ _ 8 _ . . _ _ _ _ . . . _ . _ _ . _ _ . . . . 3 8 . H . . . . . . _ . » . . _ a n _ d _ _ . _ . ~ _ . . — a : . . _ . » _ . . _ s l V - 4 6 B n O 2 8 8 j a w - _ — E m a H O l V - 4 9 2 9 0 5 . 9 9 H N T s : 1 5 O l V - 5 1 L g l r a m 3 c u ~ _ _ _ _ - _ _ — ~ _ _ . _ o t n l p p — _ _ p _ F — p — g 3 o n o — n . _ _ _ - 2 . ~ _ — . o n _ - - h _ _ c p o _ — » _ 3 . _ " _ — — c . . : - . _ _ _ o n ~ . “ _ _ _ — o n . " a : - _ _ l _ — n h — o n — . " — a } . T 5 1 l V - 5 1 m P P l V - 5 3 \ . . . . : n W n l P ‘ I I I J I T I 1 0 I I O 0 2 I I I I I 0 3 0 £ l I J I I l l - 0 [ 5 l l l l ' ‘ 7 l l 0 6 0 7 l l l I O l I l l I l 0 l 9 l 0 1 I 0 l l l l l l l l l I l l 0 1 1 0 [ l 0 1 3 1 2 1 0 4 l ‘ l l l l l l l l ' l l V - 5 3 2 9 4 0 t u O I * 1 1 : i : i _ : I . j ? ? J ? 1 ) _ g j . — 1 k % p 5 k B n O / : 7 M l V - 5 5 2 9 5 0 2 0 4 0 6 ‘ 0 2 1 0 4 1 2 9 6 p p m 8 0 1 0 0 I V - 6 7 2 9 7 “ W W W " ‘ W m i l l 0 E w w r 0 , 9 m w r O S m w w w 0 9 . . m O i - L V i 1 l 4 1 . i . . i . ~ . . 0 8 . _ _ _ _ _ 1 . ! w l 0 l 6 m 1 . w 1 m 0 0 1 0 1 1 h h m w m O « Z I m m O E I 0 7 1 “ d d O I O Z 1 ' 1 1 1 1 . 1 i i i ” i ‘ . . - _ _ _ . . _ — _ - . . . . . . . _ _ _ _ _ - . . . . - 2 9 8 p r — — — _ _ — . 3 l 1 2 9 3 l l H l 5 1 ' I l l “ R A H 0 2 8 4 5 9 2 3 2 l 1 ‘ . . . , . 4 J “ 4 r { : 3 9 . ‘ . I ‘ . 5 ‘ ' X 1 ' « . \ c ‘ 9 0 . " ( . 6 - L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y ‘ P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A I E D U E D A I E D U E 6 / 0 7 p : / C l R C / 0 a I e D u e . i n d d - p . 1 O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N T O T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N I K O L I D E , T H E Y L I D E - M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F E P O X I D E S A N D A Z I R I D I N E S I N T H E S Y N T H E S I S O F H E T E R O C Y C L E S A N D T H E T O T A L S Y N T H E S E S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D H A T E R U M A L I D E N C V I A A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G R E A C T I O N V O L U M E H B y J e n n i f e r M a r i e S c h o m a k e r A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 6 C H A P T E R V M I S C E L L A N E O U S Y L I D E - M E D I A T E D R E A C T I O N S I N T H E S Y N T H E S I S O F N I T R O G E N A T E D C O M P O U N D S A . I n t r o d u c t i o n C h a p t e r s I I I a n d I V h a v e d e s c r i b e d t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x y a l c o h o l s a n d e p o x y a m i n e s t o g e n e r a t e a s e r i e s o f t e t r a h y d r o f u r a n a n d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m s . C h a p t e r V d e s c r i b e s a s i m i l a r s e r i e s o f r e a c t i o n s o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n e s a n d e p o x y a m i n e s } t o g e n e r a t e a l l y l i c a m i n e s , f u n c t i o n a l i z e d a m i n o a l c o h o l s a n d u n s a t fi r a t e d p i p e r i d i n e s . N i t r o g e n i s p r e s e n t i n m a n y b i o l o g i c a l l y s i g n i fi c a n t m o l e c u l e s ; i n f a c t , m a n y o f t h e l e a d i n g p h a r m a c e u t i c a l s i n u s e t o d a y c o n t a i n n i t r o g e n i n o n e f o r m o r a n o t h e r . H o w e v e r , t h e d i r e c t i n s t a l l a t i o n o f n i t r o g e n i n t o a m o l e c u l e i n a s t e r e o c o n t r o l l e d f a s h i o n c a n o f t e n b e d i f fi c u l t , t h u s , t h e e l a b o r a t i o n o f m o r e r e a d i l y a v a i l a b l e s u b s t r a t e s s u c h a s a z i r i d i n e s a n d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s i n t o n i t r o g e n - c o n t a i n i n g s y n t h e t i c b u i l d i n g b l o c k s m a y p r o v e u s e f u l . B . U s e o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e i n t h e s y n t h e s i s o f a m i n e s 1 . S y n t h e s i s o f a l l y l i c a m i n e s A A t t h e t i m e w e b e g a n o u r r e s e a r c h , t h e r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s w i t h a n e x c e s s o f ‘ d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e h a d b e e n r e p o r t e d t o g i v e a l l y l i c a m i n e s , b u t h a d n o t b e e n s y s t e m a t i c a l l y s t u d i e d . l T h e r e a c t i o n o f t h i s y l i d e w i t h e p o x i d e s h a s b e e n r e p o r t e d t o g i v e a l l y l i c a l c o h o l s i n g o o d y i e l d s , b u t w a s l i m i t e d i n s u b s t r a t e s c 0 p e t o m o n o s u b s t i t u t e d , c i s d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e s , o r a r y l - s u b s t i t u t e d t r a n s e p o x i d e s . 2 T h u s , 2 9 9 w e i n i t i a t e d a s t u d y o f t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n e s ( S c h e m e V - l ) t o d e t e r m i n e i f t h e u s e o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s a s s u b s t r a t e s m i g h t a l l o w f o r / H . N T s — S \ H J V H T S R ’ fl n d ‘ . > R R ‘ R " F ; M s 1 ) a z a - P a y n e R N H T s 1 . . | R 1 > ’ I ' R « L 2 ) / R ‘ J ‘ A R 2 O H : 8 O H \ S c h e m e V - l : R e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n e s a n d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o g e n e r a t e a l l y l i c a n d h o m o a l l y l i c a m i n e s f u r t h e r e x p a n s i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e o f t h i s s i m p l e r e a c t i o n . H o w e v e r , b e f o r e o u r r e s u l t s c o u l d b e p u b l i s h e d , H o d g s o n a n d c o - w o r k e r s r e p o r t e d a s i m i l a r s t u d y . F o r t h e s a k e o f c o m p l e t e n e s s , w e b r i e fl y r e p o r t o u r r e s u l t s i n T a b l e V - l . 3 T h e a z i r i d i n e s u b s t r a t e s w e r e s y n t h e s i z e d v i a r e a c t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e w i t h a m i x t u r e o f C h l o r a m i n e T a n d c a t a l y t i c N B S i n a c e t o n i t r i l e . 4 M o n o s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s s u c h a s V - l t h r o u g h V - 4 w e r e c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a m i n e s V - 9 - V - 1 2 i n g o o d y i e l d s . C y c l i c a z i r i d i n e s , s u c h a s V - S , V - 6 a n d V - 8 w e r e a l s o g o o d s u b s t r a t e s a n d g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a m i n e s i n m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s . I n t h e c a s e o f t h e u n s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d c y c l i c a z i r i d i n e V - 8 , o n l y o n e r e g i o i s o m e r w a s o b t a i n e d , r e s u l t i n g f r o m y l i d e r i n g o p e n i n g a t t h e l e s s h i n d e r e d p o s i t i o n . A t r a n s a z i r i d i n e a c t i v a t e d b y a p h e n y l g r o u p ( V - 7 i n T a b l e V - l ) u n d e r w e n t t h e r e a c t i o n w i t h e x c e l l e n t r e g i o s e l e c t i v i t y t o g i v e t h e a l l y l i c a m i n e V - l S , b u t i n g e n e r a l , t r a n s a z i r i d i n e s w e r e p o o r s u b s t r a t e s f o r t h e r e a c t i o n . T r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s w e r e a l s o n o t c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a m i n e s , p r e s u m a b l y d u e t o s t e r i c h i n d r a n c e a b o u t t h e a z i r i d i n e a n d 3 0 0 T S / < N 1 - 1 1 2 3 4 5 a 7 8 h ” ( \ l P 6 h H \ 1 C O M P “ e 3 / / V V V v V V u O V V Q < \ - - - - - N T - - / i 2 3 4 5 6 7 8 r B S T S T N N I T ” l T s s O T s B S < N s S ( 9 6 7 3 6 8 6 7 1 5 7 7 o ° % % % ( ( ( ( ( a A » ) ” b ) ) / / 0 o ) ) ) . . 0 o 6 0 o ° 8 7 6 9 4 9 8 / % / / % % % % 8 7 7 3 7 8 7 5 . M W P h N C 6 H L P h ( A N H O V V V V V V V N N V T S H y 9 1 H N T H 0 1 N S T H 3 1 2 N H 4 1 - - - 1 - - N T 1 1 1 1 B O 3 4 5 6 T s T - - s H T S N T s T s B S S N H T s N T s ( 4 1 % ) e n t r y a z i r i d i n e ( y i e I d f r o m a l k e n e ) a l l y l i c a m i n e y i e l d T a b l e V - I : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t h e l o w s t a b i l i t y o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t h a t p r e v e n t s i t s u s e a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s . A n a t t e m p t t o i n c r e a s e t h e s t a b i l i t y o f t h e y l i d e w a s m a d e b y c o n v e r t i n g t h e i o d i d e c o u n t e r i o n t o t r i fl a t e . 5 U s e o f t h i s y l i d e u n d e r t h e s t a n d a r d r e a c t i o n c o n d i t i o n s r e s u l t e d i n a s l i g h t c o n v e r s i o n ( < 1 0 % ) o f a t r i s u b s t i t u t e d c y c l i c a z i r i d i n e t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a m i n e . T h i s d o e s s u g g e s t t h a t m a n i p u l a t i o n o f t h e 3 0 1 d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o g e n e r a t e a m o r e t h e r m a l l y s t a b l e y l i d e m i g h t e v e n t u a l l y a l l o w f o r t h e s u c c e s s f u l r e a c t i o n o f t r a n s a n d t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s . 2 . U s e o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n t h e s y n t h e s i s o f 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s T h e u s e f u l n e s s o f s i m p l e a l l y l i c a m i n e s f o r f u r t h e r s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n s i s r a t h e r l i m i t e d . I n l i g h t o f t h e p u b l i c a t i o n o f H o d g s o n a n d c o — w o r k e r s , w e w i s h e d t o f u r t h e r e x p a n d t h e v e r s a t i l i t y o f t h i s m e t h o d . T h u s , 2 , 3 - a z i n ' d i n - 1 - o l s w e r e u s e d a s s u b s t r a t e s i n t a n d e m w i t h a n a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n t o g e n e r a t e f u n c t i o n a l i z e d 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s . 6 A m i n o a l c o h o l s a r e u s e f u l a s c h i r a l a u x i l i a r i e s a n d a r e a l s o c o m p o n e n t s o f n a t u r a l p r o d u c t s s u c h a s t h e s p h i n g o l i p i d s . 7 T h e p r o p o s e d r e a c t i o n s e q u e n c e i s o u t l i n e d i n S c h e m e V - 2 . 9 F t B a s e R a z a - P a y n e T s N , , , R T s — I P I J / T s - N ) : : r e a r r a n g e m e n t ¥ 0 “ . r L O H 0 9 _ S @ _ 9 \ J l l V - 1 7 G ) e _ S — I \ H e N T ” H T S S I \ S e ( ? — — > / R a , R “ o f 0 9 V - ‘ I B V 4 9 S c h e m e V - 2 : G e n e r a t i o n o f a m i n o a l c o h o l s u s i n g t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n o l s i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t T h e s t a r t i n g 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s c a n b e a c c e s s e d i n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m u s i n g a v a r i e t y o f m e t h o d o l o g i e s a s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I V . A l t e r n a t i v e l y , t h e r a c e m i c 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s c a n b e e a s i l y o b t a i n e d b y t r e a t m e n t o f t h e a l l y l i c a l c o h o l w i t h C h l o r a m i n e T i n t h e p r e s e n c e o f a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S o r P h M e 3 N B r 3 , I n t h e fi r s t s e t o f 3 0 2 e x p e r i m e n t s ( e n t r y 1 , T a b l e V - 2 ) , w e a t t e m p t e d t o u s e t h e d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e a s t h e b a s e t o b o t h i n d u c e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d p e r f o r m t h e s u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k / e l i m i n a t i o n o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l V - 2 0 . H o w e v e r , t h e y l i d e w a s t o o r e a c t i v e a n d g a v e a m i x t u r e o f i s o m e r s r e s u l t i n g f r o m a t t a c k a t t h e a z i r i d i n e b e f o r e a z a - P a y n e r e r r a n g e m e n t c o u l d o c c u r . I n a d d i t i o n , h e a t i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e l e d t o m e t h y l a t i o n o f b o t h t h e n i t r o g e n a n d o x y g e n o f t h e r e s u l t i n g a l l y l i c a l c o h o l . I n a s e c o n d a t t e m p t ( c o m p o u n d V - 3 1 , T a b l e V - 2 ) , t h e p r e f o r m e d e p o x y a m i n e V - 2 1 w a s s u b j e c t e d t o t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d f o u n d t o y i e l d o n l y o n e i s o m e r V - 3 I , a l b e i t m e t h y l a t e d a s a r e s u l t o f h e a t i n g t h e r e a c t i o n t o r e fl u x . W e t h e n f o u n d t h a t t h e a z i r i d i n o l V - 2 0 c o u l d b e t r e a t e d w i t h 4 . 0 e q o f N a H i n T H F a t r t f o r 4 - 6 h t o c l e a n l y p r o v i d e t h e i n t e r m e d i a t e e p o x y a m i n e V - 2 1 . T h e y l i d e w a s p r e p a r e d i n a s e p a r a t e fl a s k a s a 0 . 4 — 0 . 8 M s o l u t i o n i n T H F a t - 1 0 ° C . T h e c o o l e d s o l u t i o n o f e p o x y a m i n e w a s a d d e d v i a c a n n u l a t o t h e y l i d e a n d a l l o w e d t o s t i r a t - 1 0 ° C f o r 1 h b e f o r e w a r m i n g g r a d u a l l y t o 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s h e l d a t t h i s t e m p e r a t u r e f o r a n a d d i t i o n a l h o u r a n d w a r m e d g r a d u a l l y t o r t . I n t h i s m a n n e r , t h e d e s i r e d u n m e t h y l a t e d B - a m i n o a l l y l i c a l c o h o l s c o u l d b e a c c e s s e d i n g o o d y i e l d s ( T a b l e V - 2 ) . A l l m a n n e r o f a z i r i d i n o l s w e r e s u c c e s s f u l i n t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e . B o t h c i s a n d t r a n s - d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l V - 2 1 t h r o u g h V - 2 3 ( e n t r i e s 3 - 5 ) g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g a m i n o a l c o h o l s i n m o d e r a t e y i e l d s . T w o 2 , 3 , 3 - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s V - 2 4 a n d V - 2 5 g a v e t h e p r o d u c t s V - 3 5 a n d V - 3 6 i n g o o d y i e l d s ( T a b l e V - 2 , e n t r i e s 6 - 7 ) . T h e u s e o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s V - 2 6 t h r o u g h V - 2 8 w e r e p a r t i c u l a r l y s u c c e s s f u l ( T a b l e V - 2 , e n t r i e s 8 - 1 0 ) . E v e n a t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l V - 2 9 ( e n t r y 1 1 ) u n d e r w e n t a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d n u c l e o p h i l i c a t t a c k t o a f f o r d t h e d e n s e l y s u b s t i t u t e d a m i n o a l c o h o l V - 4 0 . 3 0 3 M e e n t r y a z i r i d i n o l a l l y l i c a l c o h o l y i e l d N M e T s N T 1 B n O S B n O V - 2 0 V - 3 0 6 5 % a + i s o m e r 0 ” O C H 3 2 N H T S N M e T s a n o \ / l \ [ : v - 2 1 B n O . . ~ O C H 3 v - 3 1 7 1 % a O \ N T s N H T s 3 B " O \ / < L V - 2 0 B n O v - 3 2 7 5 % b \ O H O H N H T s 4 N N L i v - 2 2 P h \ v - 3 3 5 0 % ” P h O H 5 ' O H N T S N H T S v - 2 3 w e : 8 9 % ” 5 C s H 1 3 / < L C t h a \ O H O H : W : : N T S _ \ ’ ' ~ . o b 6 \ O H v 2 4 2 \ v 3 5 6 3 / , O H M e M 9 , , N H T s 7 " T S V ' 2 5 B n O I v . 3 6 8 1 % b B n O O H 5 O N T s N H T s 8 B " O \ / < f / \ V - 2 6 B n O V - 3 7 9 1 0 / 0 b O H \ M e O H N T s 9 v - 2 7 V - 3 8 7 3 % b — O H . , \ N H T S 1 0 w a s w a s 9 0 % b 1 1 C 4 H 9 , N H T 3 b v - 2 9 M e “ V 4 0 6 5 % O H M e a : d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( n B u L i a n d t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ) i n T H F , - 1 0 ° C t o r e fl u x b : 4 . 0 e q N a H i n T H F , r t , 4 h t h e n 4 . 0 - 8 . 0 e q d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e , - 1 0 ° C t o 0 ° C t o r t 3 0 4 D T a b l e V - 2 : G e n e r a t i o n o f a m i n o a l c o h o l s u s i n g t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h a z i r i d i n o l s i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t W h i l e t h e r e s u l t s a r e n o t . s h o w n i n T a b l e V - 2 , t h e t e r t - b u t y l s u l f o n y l - p r o t e c t e d a n a l o g u e s o f t h e s u b s t r a t e 2 , 3 - a z i r i d i n — 1 - o l s w e r e a l s o s u c c e s s f u l i n t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e . T h e B u s g r o u p i s s t a b l e t o w a r d s t h e h i g h l y b a s i c c o n d i t i o n s a n d o f f e r s a n o p p o r t u n i t y t o l a t e r r e m o v e t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p . 8 . 3 . F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l p r o d u c t s i n t o p i p e r i d i n e s W i t h t h i s c o n v e n i e n t o n e - p o t r e a c t i o n s u c c e s s f u l l y i n h a n d , w e t u r n e d o u r a t t e n t i o n t o f u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e s e p r o d u c t s . W e w e r e fi r s t i n t e r e s t e d i n c o n v e r t i n g t h e m o r e d e n s e l y f u n c t i o n a l i z e d a m i n o a l c o h o l p r o d u c t s i n t o p r o t e c t e d a — h y d r o x y - B - a m i n o a c i d s . W h i l e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n o f 0 . , B - u n s a t u r a t e d e s t e r s c a n p r o v i d e a - h y d r o x y - B - a m i n o a c i d s w i t h e a s e i n h i g h e e , i t c a n b e d i f fi c u l t t o o b t a i n h i g h e e ’ s i n t h e 9 I n o u r i n i t i a l s t u d i e s , w e a m i n o h y d r o x y l a t i o n o f t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d a l k e n e s . a t t e m p t e d t o o x i d i z e t h e d o u b l e b o n d d i r e c t l y t o t h e c a r b o x y l i c a c i d u s i n g a R u C l 3 c a t a l y s t i n t h e p r e s e n c e o f N a I O 4 a s t h e t e r m i n a l o x i d a n t . 1 0 H o w e v e r , t h e s e c o n d i t i o n s w e r e t o o h a r s h a n d r e s u l t e d i n c l e a v a g e b a c k t o t h e a - a m i n o a c i d . P r o t e c t i o n o f t h e h y d r o x y g r o u p w i t h a T B S g r o u p a l s o w a s n o t s u f fi c i e n t t o p r e v e n t t h e d o u b l e c l e a v a g e f r o m o c c u r r i n g , a l t h o u g h t h e l i t e r a t u r e r e p o r t s s u c c e s s w i t h t h i s a p p r o a c h . 1 1 E v e n s i m p l e N H T s N H T s [ M O M o z o n e , c n z c b , - 7 8 ° C _ 3 0 0 W “ ? H o M e ’ o v - 3 7 v - 4 1 S c h e m e V - 3 : A t t e m p t a t t h e p r e p a r a t i o n o f a n o c - h y d r o x y - B - a m i n o a c i d u s i n g a n u n p r o t e c t e d t e r t i a r y a l l y l i c a l c o h o l 3 0 5 o z o n o l y s i s f o l l o w e d b y o x i d a t i v e w o r k u p w a s n o t s u f fi c i e n t l y m i l d t o a c c e s s t h e a m i n o a c i d a n a l o g u e f r o m t h e u n p r o t e c t e d a m i n o a l c o h o l , r a t h e r t h e m e t h y l k e t o n e V - 4 1 w a s o b t a i n e d ( S c h e m e V - 3 ) . 1 2 I t w i l l b e n e c e s s a r y t o p r o t e c t t h e a l c o h o l w i t h a m o r e r o b u s t p r o t e c t i n g p r i o r t o o x i d a t i o n . 1 3 e n t r y d i e n e p i p e r i d i n e y i e l d 1 N N B n O \ P h D / I ) 8 8 % / o a p s B P S O V - 4 2 V - 4 6 T s t V T s N B O N 2 B n o M " b 9 7 % . ~ M e a / H O M e O H V - 4 3 V 4 7 I T s t V T s N P h N 3 M 9 8 % P h : “ / O T B S T B S O ‘ V 4 4 V 4 8 4 T s t / V T s M e " / ~ N 7 3 ° / \ - \ M e “ / O O T B S T 3 3 0 “ V 4 5 V 4 9 T a b l e V - 3 : S y n t h e s i s o f p i p e r i d i n e s v i a r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s T h e a m i n o a l c o h o l p r o d u c t s i n T a b l e V - 2 c o u l d b e c o n v e r t e d i n t o a — s u b s t i t u t e d - B - h y d r o x y p i p e r i d i n e s , w h i c h a r e m o t i f s i n s e v e r a l a r c h i t e c t u r a l l y i n t e r e s t i n g n a t u r a l p r o d u c t s , m o s t p a r t i c u l a r l y t h e L y c o p o d i u m a l k a l o i d s . ” T h e s e m o t i f s w e r e e a s i l y a c c e s s e d v i a a l l y l a t i o n o f t h e p r o d u c t s i n T a b l e V - 2 f o l l o w e d b y r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s u s i n g G r u b b ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t . R e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V - 3 . 1 5 , 3 0 6 J O E / K i m P h " ) c S — = 0 h ” ) \ \ ) N _ j r = . _ " 0 ‘ ( 9 A s r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s i s w e l l - p r e c e d e n t e d i n t h e l i t e r a t u r e , o n l y a f e w r e p r e s e n t a t i v e e x a m p l e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d a m i n o a l c o h o l s ( T a b l e V - 3 , e n t r i e s 1 a n d 3 ) . A 2 , 2 , 3 - t n ' s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e ( e n t r y 2 ) d i d n o t r e q u i r e p r i o r p r o t e c t i o n o f t h e h y d r o x y ] g r o u p , b u t a 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a m i n o a l c o h o l ( e n t r y 4 ) d i d r e q u i r e p r i o r p r o t e c t i o n o f t h e h y d r o x y ] f o r s u c c e s s f u l R C M . C . R e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e I n C h a p t e r I V , t h e r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x y s u l f o n a m i d e s t o y i e l d 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s w a s d i s c u s s e d i n d e t a i l . T h e 6 c o r r e s p o n d i n g r e a c t i o n o f t h i s y l i d e w i t h a z i r i d i n e s h a s b e e n r e p o r t e d t o g i v e a z e t i d i n e s . 1 T o f u r t h e r e x p a n d t h e u s e f u l n e s s o f t h i s r e a c t i o n , w e u n d e r t o o k p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s ' N H T s _ D M S O o r T H F V 5 ° V - 5 1 V - 5 1 a o , N T s O i 7 t h o r e s = § — — s a , > P h ‘ N H T s v - 7 D M S O o r T H F v - 5 2 S c h e m e V - 4 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f a m i n a t e d T H P a n d T H F r i n g s v i a r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e t o d e t e r m i n e i f n i t r o g e n - c o n t a i n i n g T H F a n d T H P r i n g s c o u l d a l s o b e s y n t h e s i z e d f r o m a z i r i d i n e s c o n t a i n i n g a h y d r o x y ] g r o u p ( S c h e m e V - 4 ) . I n t h e a t t e m p t e d t r a n s f o r m a t i o n o f V - 5 0 t o V - 5 1 , t h e a z e t i d i n e w a s o b t a i n e d a s t h e p r o d u c t , r e s u l t i n g f r o m 4 - e x o - t e t r i n g c l o s u r e a f t e r y l i d e a t t a c k o n t h e a z i r i d i n e , r a t h e r t h a n t h e d e s i r e d 6 - e x 0 - t e t r i n g c l o s u r e . H o w e v e r , t h e i n t r o d u c t i o n o f f u r t h e r s u b s t i t u t i o n i n t o t h e s u b s t r a t e m a y p r o v i d e e n o u g h o f a T h o r p e - I n g o l d e f f e c t t o y i e l d t h e d e s i r e d 6 - 3 0 7 e x o - t e t c y c l i z a t i o n . I n t h e t r a n s f o r m a t i o n o f V - 7 t o V - 5 2 , t h e p r i m a r y a l c o h o l w a s p r o t e c t e d w i t h a T B S g r o u p t o p r e v e n t c o m p e t i n g a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e y l i d e a t t a c k w a s d i r e c t e d t o t h e b e n z y l i c c a r b o n a n d s u b s e q u e n t h e a t i n g r e m o v e d t h e T B S g r o u p a n d a l l o w e d c y c l i z a t i o n o f t h e r e s u l t i n g a l k o x i d e t o t h e T H F i n 6 5 % y i e l d . A s m a l l a m o u n t o f i m p u r i t y c o r r e s p o n d i n g t o t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w a s a l s o s e e n , b u t a p r o t e c t i n g g r o u p s l i g h t l y m o r e r o b u s t t o w a r d s b a s i c C o n d i t i o n s s h o u l d e l i m i n a t e t h i s b y - p r o d u c t . I f t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d t o o l o n g a t r t , t h e T B S g r o u p d i d n o t f a l l o f f , a n d t h e . i n t e r m e d i a t e c y c l i z e d t o g i v e t h e a z e t i d i n e . F u r t h e r w o r k w i l l b e n e c e s s a r y t o d e v e l o p r e l i a b l e c o n d i t i o n s t h a t c a n e i t h e r a c c e s s t h e a z e t i d i n e o r t h e T H F m o t i f s . D . A t t e m p t e d f o r m a t i o n o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m s T h e s a m e c o n c e p t d e s c r i b e d i n S c h e m e V - 4 w a s a d a p t e d t o a p r o p o s e d s y n t h e s i s o f $ 8 0 o P h / Q / ‘ N H T s = § — { — 7 v - 5 3 D M S O o r T H F V P " 0 ” v - 5 4 N S \ O C ” ) = s — , . , N H T s > 2 ‘ 0 H V - 5 5 D M S O o r T H F f v - s s S c h e m e V - S : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a r e a c t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w i t h e p o x y a m i n e s 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a c t i v a t e d e p o x y a m i n e s a s s u b s t r a t e s ( S c h e m e V - S ) . T h e a t t e m p t e d t r a n s f o r m a t i o n o f V - 5 3 t o V - 5 4 g a v e m i x t u r e s o f o x e t a n e a n d p y r r o l i d i n e 3 0 8 v - 5 3 D M S O o r T H F 7 v - 3 5 4 7 % P “ 0 “ w 2 a 8 r % o o o P h / q / W H T S = s — g E — k + { — 3 . P h N H T s S c h e m e V - 6 : A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 3 , 4 — d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s f r o m e p o x y s u l f o n a m i d e s p r o d u c t s , w i t h t h e d e s i r e d V - 5 4 p r o d u c e d i n o n l y 2 8 % y i e l d . B o t h T H F a n d D M S O w e r e a t t e m p t e d a s r e a c t i o n s o l v e n t s , b u t t h e p r o d u c t c o m p o s i t i o n w a s e s s e n t i a l l y t h e s a m e ( S c h e m e V - 6 ) . A fi n a l a t t e m p t t o g e n e r a t e a 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w a s m a d e u s i n g T E S O \ N - B o c - t o l u e n e s u l f o n a m i d e T E S O \ W k D I A D , P P h 3 , T H F , r t , 9 3 % 7 , V I O H N B o c T s v - 5 8 V - 5 9 H O 0 \ m C P B A , C H Z C I Z , 7 4 % ” 0 T F A , C H Z C I Z , 7 5 % a f t e r s e v e r a l r e c y c l e s o f : N H T S = N H T S s t a r t i n g m a t e r i a l ' ” 0 V - 6 1 O O D M P , N a H C O a , C H Z C I Z a P h 3 P C H 3 B “ “ H M O : M L : _ O o 6 7 % I } : O H T H F , 1 0 c t o n , 5 6 / o N H T S T s v - s z V - 5 5 S c h e m e V - 7 : P r e p a r a t i o n o f t h e e p o x y s u l f o n a m i d e V - S S a n a l k e n e t o d i r e c t t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f y l i d e a t t a c k o n t h e e p o x i d e . T h e s y n t h e s i s o f t h e e p o x y s u l f o n a m i d e V - 5 5 i s o u t l i n e d i n S c h e m e V - 7 . T h e c o n v e r s i o n o f V - 6 0 t o V - 6 1 v i a e p o x i d a t i o n w a s p r o b l e m a t i c . T h e r e a c t i o n w a s v e r y s l o w a n d h a d t o b e s t o p p e d b e f o r e p r o d u c t d e c o m p o s i t i o n o c c u r r e d . H o w e v e r , \ 3 0 9 r e c y c l i n g t h e r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l a l l o w e d f o r a g o o d y i e l d o f t h e e p o x y a l c o h o l V - 6 1 . U n f o r t u n a t e l y , t r e a t m e n t o f t h e v i n y l e p o x i d e v V - S S w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g a v e o n l y t h e o x e t a n e p r o d u c t i n 6 5 % y i e l d ; n o n e o f t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e V - 5 6 w a s p r o d u c e d ( S c h e m e V - 8 ) . T h i s w a s a b i t s u r p r i s i n g i n l i g h t o f t h e s u c c e s s f u l p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s f r o m 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s o u t l i n e d i n C h a p t e r I V . I n t h o s e r e a c t i o n s , n o c o m p e t i n g o x e t a n e f o r m a t i o n w a s s e e n a n d o n l y t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d . T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t s e v e r a l f a c t o r s m a y b e p l a y i n g a r o l e i n d e t e r m i n i n g w h e t h e r 4 - e x o - t e t o r 5 - e x 0 - t e t c y c l i z a t i o n p r e d o m i n a t e s t o l e a d t o 0 ~ 0 \ A L _ 9 5 D ” 5 = : " ‘ Z — N H T s N H T S D M S O T H F 0 1 ' S c h e m e V - 8 : T r e a t m e n t o f t h e e p o x y s u l f o n a m i d e V - S S w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e o x e t a n e / a z e t i d i n e o r T H F / p y r r o l i d i n e p r o d u c t s , r e s p e c t i v e l y . T w o p o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e p r o d u c t i o n o f o x e t a n e p r o d u c t s v s . p y r r o l i d i n e p r o d u c t s a r e 1 ) t h e r e l a t i v e t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y o f t h e fi n a l p r o d u c t s a n d 2 ) e n t r o p i c f a c t o r s c o n t r o l l i n g t h e e a s e o f c y c l i z a t i o n . O n l y t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t i s o b t a i n e d i n t h e c o n v e r s i o n o f A t o A ’ i n F i g u r e V - l . P e r h a p s t h e t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y o f t h e p y r r o l i d i n e v s . t h e o x e t a n e d i c t a t e s p r o d u c t f o r m a t i o n . H o w e v e r , i n t h e c a s e o f t h e c o n v e r s i o n o f B a n d C t o p r o d u c t s , t h i s e x p l a n a t i o n d o e s n o t s u f fi c e , a s t h e p r e s u m a b l y l e s s t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e o x e t a n e s a r e t h e m a j o r p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m i n t e r m e d i a t e s B ’ a n d C ’ . 3 1 0 N H T S / ' \ s / \ / I t = 3 — ' 9 \ . 0 3 ' g . 2 I _ | a ) W V ' U 3 % é D M S O o r T H F _ F i g u r e V - l : I n t e r m e d i a t e s i n t h e y l i d e r i n g o p e n i n g s o f v a r i o u s e p o x i d e s F u r t h e r e x p e r i m e n t a t i o n w i l l b e n e c e s s a r y t o f u l l y u n d e r s t a n d t h e f a c t o r s c o n t r o l l i n g t h e e x t e n t o f p y r r o l i d i n e v s . o x e t a n e f o r m a t i o n . A f e w s u g g e s t e d s u b s t r a t e s a r e s h o w n i n F i g u r e V - 2 . V a r y i n g t h e s t e r i c s / e l e c t r o n i c s o f t h e R a n d R ] , a s w e l l a s t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p , c o u l d b e u s e d t o p r o b e t h e e f f e c t o n t h e r a t i o s o f f o u r - v s . fi v e - m e m b e r e d r i n g f o r m a t i o n . 0 o ‘ 0 ' o \ R P h / < V \ N H : S : . O M e \ A t W N H T S 0 N H T s R A ? / \ 9 O O R P h N H § — © — C H 3 N H T s V I : 0 R 1 n R N H T S o o \ 0 R o R 1 / < 1 / \ " P h N H § - — © — N 0 2 \ / < / L L W N H T S 0 R 1 N H T s n A a c F i g u r e V - 2 : S u g g e s t e d s u b s t r a t e s f o r f u r t h e r s t u d y E . S y n t h e s i s o f 1 , 3 - d i e n e s 3 1 1 C o n v e r s i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l o f a 2 , 3 - e p o x y — 1 - o l t o a h a l i d e , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e , h a s b e e n s h o w n t o l e a d t o 1 , 3 - d i e n e p r o d u c t s . 1 7 A s i m i l a r r e a c t i o n u t i l i z i n g a 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l a s a s u b s t r a t e w a s a t t e m p t e d ( S c h e m e V - 9 ) . A s i n g l e e x a m p l e g a v e t h e 1 , 3 - d i e n e V - 6 5 i n 6 5 % y i e l d f r o m V - 6 4 . N T s N T B n O 8 n o \ / § L s A L B n O N T s — — > B r — > I O H — s l . ‘ . = ‘ / k — é = v + j ~ > 5 3 \ V - 2 0 v V - 6 4 e N T s N T s B n O J _ _ _ $ B n O ‘ \ \ f ‘ / _ _ _ _ _ > - — — _ _ _ > ‘ s S V H t e a I _ J \ N H T S B n O - — — > \ V - 6 5 S c h e m e V - 9 : S y n t h e s i s o f 1 , 3 - d i e n e s u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e F . C o n c l u s i o n s I n c o n c l u s i o n , a s e r i e s o f r e a c t i o n s u t i l i z i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m a n d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m h a v e b e e n d e v e l o p e d t o s y n t h e s i z e n i t r o g e n a t e d c o m p o u n d s . A s e r i e s o f a z i r i d i n e s w e r e t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o y i e l d a l l y l i c a m i n e s . A t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / y l i d e r i n g o p e n i n g o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s g a v e a m i n o a l c o h o l s c o n t a i n i n g a t e r m i n a l a l k e n e . T h e s e p r o d u c t s c o u l d b e e l a b o r a t e d t o o r - h y d r o x y — B - a m i n o a c i d s a n d 3 - h y d r o x y l a t e d u n s a t u r a t e d p i p e r i d i n e s . A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s o r 3 - a m i n o - t e t r a h y d r o f u r a n s m e t w i t h l i m i t e d 3 1 2 s u c c e s s a n d f u r t h e r w o r k i s n e c e s s a r y t o u n d e r s t a n d t h e f a c t o r s c o n t r o l l i n g t h e e x t e n t o f 4 - v s . 5 - m e m b e r e d r i n g f o r m a t i o n . G . E x p e r i m e n t a l G e n e r a l P r o c e d u r e s : A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i f i e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 1 8 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i fi e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i f i c a t i o n o f L a b o r a t o r y C o m p o u n d s ” . 1 8 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - 5 0 0 N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C l 3 , ( C D 3 ) 2 S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 8 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 4 9 . 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) 2 S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h 3 1 3 ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h a c a p i l l a r y A l t e c h S E - 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F T - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n - m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , M O ; a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 u r n ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 1 9 N T s / < T H = M e / Q M e V - 1 T h e a z i r i d i n e V - l w a s p r e p a r e d b y t o s y l a t i o n o f t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a z i r i d i n e . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 2 0 N T s N H T s / < ] > M e M 6 V V ‘ 1 v _ 9 3 1 4 l l G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e c o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e s t o a l l y l i c a m i n e s . T o a s u s p e n s i o n o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ( 1 . 9 5 g , 9 . 5 m m o l e s ) i n 3 5 m L o f T H F w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m i n h e x a n e ( 5 . 5 m L , 8 . 8 m m o l e s ) a t - 1 0 ° C . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e a z i r i d i n e ( 0 . 5 2 g , 2 . 5 m m o l e s ) w a s d i s s o l v e d i n 6 m L o f T H F a n d w a s a d d e d t o t h e y l i d e d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C o v e r 1 h , g r a d u a l l y c h a n g i n g f r o m a p a l e y e l l o w s o l u t i o n t o a c l o u d y m i x t u r e a s i t w a s w a r m e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 3 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a , 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a n 8 0 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l l y l i c a m i n e V - 9 . T h e s p e c t r a l p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . “ 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 . 3 4 ( d , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 3 . 9 1 ( m , 1 H ) , 4 . 3 4 ( m , 2 H ) , 5 . 6 2 ( m , l H ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 1 ( m , 3 H ) , 7 . 6 4 - 7 . 8 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 1 . 5 , 5 1 . 6 , 5 8 . 5 , 1 1 5 . 1 , 1 2 7 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 3 8 . 0 , 1 3 9 . 0 , 1 4 3 . 3 . P r e p a r a t i o n o f V - 2 . \ l / d i m " V - 2 N H T s ‘ N H T s O H c o z n 3 1 5 l l A s o l u t i o n o f N - T s - L — v a l i n e ( 6 . 5 g , 1 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n T H F ( 0 . 1 M s o l u t i o n ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 2 . 0 e q ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d o v e r n i g h t . A f t e r s t a n d a r d w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n , t h e d e s i r e d a m i n o a l c o h o l w a s o b t a i n e d i n 8 7 % y i e l d . 1 3 C N M R ( 7 5 M I - I z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 6 , . 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 1 , 6 2 . 9 , 6 1 . 0 , 2 9 . 4 , 2 1 . 5 , 1 9 . 0 , 1 8 . 4 . T h e s p e c t r a l p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 2 N H T s O H Y d “ V - 2 T h e a m i n o a l c o h o l ( 2 . 0 g , 7 . 7 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f d r y T H F . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 . 1 g , 1 1 . 6 7 m m o l , 1 . 5 e q ) w a s a d d e d . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( 2 . 4 g , 1 1 . 6 7 m m o l , 1 . 5 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r u n t i l t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . T h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s c a r e f u l l y c h r o m a t o g r a p h e d ( 9 5 : 5 t o 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 8 1 % y i e l d . T h e s p e c t r a l p r o p e r t i e s m a t c h e d t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 3 ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 8 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 2 . 6 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 5 0 ( m , 1 H ) , 2 . 4 3 ( s , 3 H ) , 2 . 1 0 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 1 . 4 2 ( m , 1 H ) , 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) , 0 . 7 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 4 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 9 , 4 6 . 1 , 3 2 . 5 , 2 9 . 9 , 2 1 . 4 , 1 9 . 3 , 1 8 . 9 . N T S N H T S \ l / Q > / V - 2 V - ‘ I O 3 1 6 T h e g e n e r a l p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a m i n e i n 7 6 % y i e l d . T h e s p e c t r a l p r o p e r t i e s m a t c h e d t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 4 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 9 3 - 4 . 8 3 ( m , 3 H ) , 3 . 5 3 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( s e p t u p l e t , 1 H ) , 0 . 8 ( d , 6 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l ; ; ) 8 1 4 3 . 0 , 1 3 8 . 0 , 1 3 5 . 7 , 1 2 9 . 3 , 1 2 7 . 1 , 1 1 6 . 5 , 6 1 . 7 , 3 2 . 6 , 2 1 . 4 , 1 8 . 1 , 1 8 . 0 . N H T S N H T S P h C O 2 “ P “ \ / ' \ / 0 H V P h e n y l a l a n i n e ( 5 . 0 g , 3 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a q u e o u s N a O H ( 1 . 2 g , 3 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f w a t e r ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 6 . 0 g , 3 1 . 5 m m o l , 1 . 0 4 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y d i i s o p r o p y l e t h y a m i n e ( 5 . 8 m L , 3 1 . 5 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d 2 5 m L o f a c e t o n e . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r l 6 h . S t a n d a r d w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t a s a w h i t e s o l i d i n 8 6 % y i e l d . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 5 L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e r e d u c t i o n g a v e t h e d e s i r e d a m i n o a l c o h o l i n 8 6 % y i e l d . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a m a t c h e d t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 2 ( b r s , 2 H ) , 3 6 - 3 5 5 ( m , 2 H ) , 3 . 0 ( d d , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 7 6 ( s e p t u p l e t , 1 H ) , 0 . 8 8 ( d , 6 H , J = _ 6 . 6 H z ) . N H T s P h \ / K / O H l l P h W m s V - 3 T h e a m i n o a l c o h o l ( 2 . 0 g , 6 . 6 m m o l ) w a s t r e a t e d a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V 4 2 i n a M i t s u n o b u f a s h i o n t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 7 3 % y i e l d . T h e s p e c t r a l d a t a 3 1 7 C B H m W : C e H i a \ / < I J \ I T S m a t c h e d t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 5 ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 8 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H ) , 2 . 5 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 2 . 1 8 ( d , 1 H ) , 1 . 4 ( s e p t u p l e t , 1 H ) , 0 . 9 7 ( d , 3 H , J = 6 . 7 H z ) , 0 . 8 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) . N T S N H T S ' v - 3 v - 1 1 T h e t y p i c a l p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d t o g i v e t h e a l l y l i c a m i n e i n 7 8 % y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e s p e c t r a l d a t a m a t c h e d t h a t . r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 6 V - 4 A fl a s k w a s c h a r g e d w i t h l - n o n e n e ( 3 6 5 m g , 2 . 9 0 m m o l ) , C h l o r a m i n e - T ( 6 6 5 . 6 m g , 2 . 9 2 m m o l ) , N B S ( 1 0 3 . 6 m g , 0 . 5 8 m m o l ) , a n d a c e t o n i t r i l e ( 2 0 m L ) . T h e a t m o s p h e r e w i t h i n t h e fl a s k w a s r e p l a c e d w i t h a r g o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k w e r e p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c p h a s e s w e r e c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 6 8 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a w a s i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 7 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 0 . 8 3 ( t , 3 H , J = 6 . 7 H z ) , 1 . 0 7 — 1 . 3 6 ( m , 1 1 H ) , 1 . 4 1 — 1 . 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 ( d , l H , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 2 . 5 6 — 2 . 7 2 ( m , 2 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 . 8 7 , 2 1 . 5 1 , 2 2 . 5 1 , 2 6 . 6 7 , 3 1 8 1 1 2 8 . 9 7 , 3 1 . 2 0 , 3 1 . 5 2 , 3 3 . 6 7 , 4 0 . 4 0 , 1 2 7 . 8 8 , 1 2 9 . 5 0 , 1 3 5 . 0 0 , 1 4 4 . 3 0 ; I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) : 1 9 5 5 . 3 2 , 2 9 2 6 . 3 9 , 2 8 5 6 . 9 4 , 1 5 9 7 . 2 6 , 1 4 5 8 . 3 7 , 1 3 2 5 . 2 7 , 1 1 6 1 . 2 9 , 1 0 9 3 . 7 8 c m ' l . N T s C 7 H 1 5 \ / < J V 4 3 C 7 H 1 5 \ / \ T h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V - 4 w a s f o l l o w e d t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 5 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 2 . 7 6 - 2 . 5 9 ( m , 2 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 - 1 . 4 2 ( b r m , 1 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 0 5 ( b r m , 1 2 H ) , 0 . 8 2 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 9 , 4 0 . 4 , 3 3 . 7 , 3 1 . 7 , 3 1 . 2 , 2 9 . 3 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 6 . 7 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . N T S N H T S 0 6 H 1 3 \ / < l : C 6 H 1 3 N v - 4 v - 1 2 T o a s o l u t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i n e ( 0 . 3 8 g , 1 . 9 m m o l , 4 . 0 e q ) i n T H F w a s ' a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 1 m L , 1 . 8 m m o l , 3 . 7 e q ) a t — 1 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t — 1 8 ° C , t h e n V - 4 ( 0 . 1 4 g , 0 . 4 7 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 5 m L o f T H F w a s a d d e d o v e r 5 m i n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h a n d 1 . 5 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 2 5 m L o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d w a s h e d w i t h 1 0 0 m L o f b r i n e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 2 x 5 0 . m L ) , a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g a v e a n 8 7 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l l y l i c a m i n e . T h e s p e c t r o s c o p i c 3 1 9 1 1 p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 2 8 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 0 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 5 . 4 2 — 5 . 5 3 ( m , 1 H ) , 4 . 8 6 — 4 . 9 4 ( m , 2 H ) , 4 . 4 9 ( b s , 1 H ) , 3 . 6 5 ( q , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 0 0 - 1 . 2 5 ( m , 1 0 H ) , 0 . 7 9 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) ; I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 7 . 4 8 ( m ) , 2 9 2 8 . 3 2 ( s ) , 2 8 5 6 . 9 4 ( m ) , 1 4 9 6 . 9 5 ( w ) , 1 3 2 9 . 1 2 ( m ) , 1 1 6 1 . 2 9 ( 8 ) , 1 0 9 5 . 7 1 ( m ) , 9 2 2 . 0 9 ( w ) , 8 1 4 . 0 6 ( w ) ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 4 ( 1 5 ) , 3 1 0 M + ( 1 2 ) , 3 0 9 ( 3 8 ) , 2 9 6 ( 3 5 ) , 2 8 2 ( 5 8 ) , 2 6 6 ( 3 5 ) , 2 5 3 ( 5 4 ) ; E l e m e n t a l a n a l y s i s c a l c u l a t e d f o r C 1 7 H 2 7 N 0 2 8 : C , 6 5 . 9 8 ; H , 8 . 7 9 ; N , 4 . 5 3 . F o u n d : C , 6 5 . 7 2 ; H , 8 . 7 0 ; N , 4 . 3 6 . O Q N T S C y c l o p e n t e n e ( 2 . 5 g , 3 6 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 8 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a t r t . C h l o r a m i n e T ( 8 . 8 g , 3 8 . 5 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d N B S ( 1 . 3 g , 7 . 3 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e fl a s k w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l . T h e l i g h t y e l l o w s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . E x t r a c t i v e w o r k u p f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 6 7 % y i e l d . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 9 ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 2 3 ( s , 2 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 ( m , 2 1 1 ) , 1 6 2 - 1 2 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 5 . 8 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 4 , 4 6 . 5 , 2 6 . 7 , 2 1 . 4 , 1 9 . 3 . N H T s Q N T S T q V - 5 V - 1 3 3 2 0 V T h e g e n e r a l p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 0 % y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) . T h e u s e o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m t r i fl a t e i n s t e a d o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e g a v e a 7 9 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l l y l i c a m i n e a s a w h i t e s o l i d ( m p 6 9 - 7 0 ° C ) . 1 H N M R ( C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 9 0 ( d , 1 H , J = 2 . 2 H z ) , 4 . 8 6 ( d , l H , J = 2 . 2 H z ) , 4 . 6 3 ( b s , 1 H ) , 3 . 9 3 ( q , 1 H , J = 8 . 2 H z ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 2 . 2 6 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 1 . 8 1 — - 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 — 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 3 — 1 . 5 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 2 1 . 4 8 , 2 1 . 9 2 , 3 0 . 2 5 , 3 4 . 3 8 , 5 7 . 3 5 , 1 0 8 . 0 0 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 9 . 6 2 , 1 3 7 . 9 5 , 1 4 3 . 2 5 , 1 5 1 . 3 5 ; I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) : 3 2 7 7 ( s ) 2 9 6 3 ( m ) 2 8 7 0 ( w ) 1 6 5 9 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 9 5 ( w ) 1 4 3 5 ( m ) 1 3 2 1 ( m ) 1 1 6 1 ( s ) 1 0 9 4 ( m ) . M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 1 W ( 8 ) , 1 8 6 ( 9 ) , 1 5 5 ( 1 8 ) , 9 6 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 8 0 ) , 7 9 ( 2 5 ) , 6 5 ( 2 3 ) , 4 1 ( 1 7 ) ; E l e m e n t a l a n a l y s i s f o r C 1 3 H 1 7 N O Z S : c a l c u l a t e d C , 6 2 . 1 2 ; H , 6 . 8 2 ; N , 5 . 5 7 . F o u n d : C , 6 2 . 4 3 ; H , 6 . 8 9 ; N , 5 . 4 1 . O C y c l o h e x e n e ( 2 . 0 g , 2 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 2 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a t O N T S v - s r t . C h l o r a m i n e T ( 5 . 8 g , 2 5 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d N B S ( 1 . 0 g , 4 . 9 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e fl a s k c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l . T h e l i g h t y e l l o w s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . E x t r a c t i v e w o r k u p f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 7 7 % y i e l d . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 0 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 2 . 9 1 ( s , 2 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 1 . 6 9 ( m , 4 H ) , 1 . 4 - 1 . 2 8 ( m , 2 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 1 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 5 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 5 , 3 9 . 6 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 9 . 3 . 3 2 1 l l N H T s O m C t V - 6 V - 1 4 T o a s u s p e n s i o n o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ( 9 2 2 . 3 m g , 5 4 . 5 2 m m o l , 4 . 0 e q ) i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 2 . 7 m L , 4 . 3 m r n o l e s , 3 . 7 e q ) a t — 1 8 ° C . A f t e r 3 0 m i n u t e s , t h e a z i r i d i n e V - 6 d i s s o l v e d i n 3 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 1 8 t o - 1 0 ° C f o r 2 h . T h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k w e r e t h e n w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d V - 1 4 i n 8 4 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d ( m p 7 9 - 8 1 ° C ) . 1 H N M R ( C D C l 3 ) 5 7 . 7 0 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 4 . 8 3 ( b s , l H ) , 4 . 6 6 ( s , l H ) , 4 . 5 9 ( s , 1 H ) , 3 . 6 4 — 3 . 7 0 ( m , l H ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 2 . 1 6 - 2 . 2 4 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 — 1 . 9 3 ( m , 1 H ) , 1 . 4 7 — 1 . 7 2 ( m , 3 H ) , 1 . 1 8 - 1 . 3 8 ( m , 3 H ) ; 1 ? , C N M R ( C D C 1 3 ) 5 " 2 1 . 4 7 , 2 4 . 1 4 , 2 7 . 2 2 , 3 3 . 8 8 , 3 5 . 5 5 , 5 6 . 1 3 , 1 0 7 . 6 4 , 1 2 6 . 9 8 , 1 2 9 . 4 8 , 1 3 8 . 0 6 , 1 4 3 . 0 8 , 1 4 7 . 4 5 ; I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) : 3 2 8 1 ( s ) 2 9 3 6 ( s ) 2 8 5 9 ( m ) 1 6 5 3 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 6 9 ( w ) 1 4 4 7 ( m ) 1 3 2 7 ( m ) 1 1 6 3 ( s ) 1 0 9 4 ( m ) . M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 5 M + ( 2 3 ) , 2 2 7 ( 4 ) , 1 8 4 ( 7 ) , 1 8 4 ( 6 ) , 1 5 6 ( 1 2 ) , 1 5 5 ( 2 6 ) , 1 3 9 ( 1 8 ) , 1 0 4 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 5 0 ) . E l e m e n t a l a n a l y s i s : c a l c u l a t e d C H I - 1 1 9 N 0 2 8 : C , 6 3 . 3 6 ; H , 7 . 2 2 ; N , 5 . 2 8 . F o u n d : C , 6 3 . 3 3 ; H , 7 . 2 1 ; N , 5 . 1 4 . 3 2 2 T s T s I N I > N P h A W O H p h / Q A O T B S V - 7 T h e a z i r i d i n o l ( 2 . 0 g , 6 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 7 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 8 5 g , 7 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) i n a s m a l l a m o u n t o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f T B S O T f ( 1 . 9 g , 7 . 3 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . S t a n d a r d e x t r a c t i v e w o r k u p w a s f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 1 4 ( m , 7 H ) , 4 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 5 . 0 H z ) , 4 . 1 2 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 6 . 9 H z ) , 3 . 8 6 ( d , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 3 . 0 8 ( m , 1 H ) , ' 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 ( s , 6 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 3 . 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 8 , 6 0 . 7 , 5 2 . 3 , 4 7 . 5 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 1 . 6 , - 5 . 3 . T s N ’ P h o r e s p h / < 1 / \ o r e s " N H T s v - 7 v - 1 s T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e g a v e a 7 9 % y i e l d o f o n l y o n e r e g i o i s o m e r a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . O c c a s i o n a l l y , s o m e o f t h e T B S p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 3 3 - 7 . 1 9 ( m , 7 H ) , 5 . 2 3 ( b r s , 3 H ) , 4 . 3 2 ( b r s , 1 H ) , 3 . 4 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 . 4 . 4 H z ) , 3 . 4 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 2 H z ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 0 . 7 8 ( s , 9 H ) , - 0 . 1 ( s , 6 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 5 . 8 , 1 4 3 . 2 , 1 3 9 . 8 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 8 , 3 2 3 1 1 5 . 7 , 6 3 . 9 , 5 8 . 0 , 2 5 . 7 , 2 1 . 4 , 1 8 . 1 , - 5 . 7 , - 5 . 7 4 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 2 8 5 ( s ) 3 0 6 4 ( I n ) 2 9 3 0 ( s ) 2 8 5 8 ( S ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 7 1 ( m ) 1 4 1 2 ( m ) 1 3 2 7 ( s ) 1 2 5 7 ( s ) 1 1 6 1 ( 3 ) . P h O H N H T s O c c a s i o n a l l y , s t i r r i n g t h e r e a c t i o n a t r t f o r a n e x t e n d e d p e r i o d o f t i m e l e d t o t h e r e m o v a l o f t h e T B S u n d e r t h e b a s i c c o n d i t i o n s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 3 - 7 . 1 ( m , 7 H ) , 5 . 2 3 ( s , 1 H ) , 5 . 1 9 ( s , 1 H ) , 5 . 1 ( d , 1 H , J : 8 . 1 H z ) , 4 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 6 - 3 . 4 4 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 a n s , 1 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 5 . 9 , 1 4 4 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 2 , 1 2 6 . 6 , 1 1 5 . 9 , 6 4 . 1 , 5 8 . 0 , 2 1 . 4 . O H O T B S O T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 0 g , 1 0 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 0 m L o f D M F . T B S C l V ( 1 . 7 g , 1 1 . 2 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 1 . 7 g , 2 5 . 5 m m o l , 2 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 7 ( m , 1 H ) , 5 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( b r m , 1 H ) , 2 0 5 - 1 9 ( m , 2 H ) , 1 . 9 - 1 . 6 7 ( m , 2 H ) , 1 . 6 - l . 4 5 ( m , 2 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 1 . 2 , 1 2 9 . 0 , 6 6 . 7 , 3 2 . 5 , 2 5 . 8 , 2 4 . 9 , 1 9 . 6 , 1 8 . 3 , — 4 . 6 . 3 2 4 1 1 O T B S O T B S V N T s V - 8 T h e s i l y l a t e d a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 4 9 g , 2 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e . C h l o r a m i n e T ( 0 . 5 2 g , 2 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N B S ( 0 . 2 1 g , 1 . 1 6 m m o l , 0 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t b u t n o r e a c t i o n o c c u r r e d . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 5 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a 4 1 % y i e l d o f t w o d i a s t e r e o m e r s w h i c h w e r e n o t s e p a r a t e d . T h e s i l y l g r o u p h a d f a l l e n o f f d u r i n g t h e r e a c t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , J = 8 . 4 H z ) a n d 7 . 7 3 ( d , J = 8 . 4 H z ) 2 H t o t a l , 4 . 0 2 a n d 3 . 9 ( 2 m , 1 H ) , 3 . 0 2 - 2 . 8 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 9 a n d 2 . 3 7 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 8 - 1 . 6 ( m , 2 H ) , 1 . 4 8 - 1 . 3 4 ( m , 2 H ) , 1 . 3 - 1 . 0 8 ( m , 2 H ) . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a t 4 0 ° C a n d t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 4 6 % y i e l d w i t h t h e T B S g r o u p r e t a i n e d . ” 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 5 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 8 ( d , 1 H , J = 7 . 6 H z ) , 4 . 6 9 ( s , 1 H ) , 4 . 6 2 ( s , 1 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 ( m , 2 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 2 . 1 9 - 2 . 0 3 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 - 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 2 - 1 6 ( m , 1 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 2 ( m , 1 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 ‘ M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 6 6 . 0 , 4 4 . 8 , 4 0 . 6 , 3 0 . 2 , 2 5 . 7 , 2 2 . 5 , 2 1 . 6 , 1 8 . 3 , 1 8 . 0 , 1 4 . 9 , - 4 . 9 9 , - 5 . 0 5 . O T B S O T B S N H T s N T s V - 8 V - 1 6 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e g a v e o n l y o n e r e g i o i s o m e r o f t h e p r o d u c t i n 5 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 4 . 8 ( d , 1 H , J = 5 . 6 H z ) , 4 . 7 8 a n d 4 . 6 1 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 6 - 3 . 4 1 ( m , 2 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 2 - 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 1 9 9 — 1 9 3 2 5 V ( m , 1 H ) , 1 . 8 1 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 - 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 5 6 - 1 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 3 - 1 . 2 ( m , 1 H ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 1 ( s , 6 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 3 , 1 4 3 . 1 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 2 , 1 1 1 . 2 , 7 2 . 8 , 6 2 . 4 , 3 2 . 5 , 3 2 . 0 , 2 5 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 4 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . M s B n o fi B n O \ / < L O H O H l l V - 2 0 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 7 8 g , 1 0 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 5 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 1 . 0 5 e q ) a n d r e c r y s t a l l i z e d N B S ( 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . _ T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l i n 5 6 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 4 ( d d , 2 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 8 H z ) , 3 . 6 ( b r m , 4 H ) , 3 . 1 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 1 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 1 , 6 6 . 4 , 5 9 . 3 , 4 3 . 1 , 4 2 . 1 , 2 1 . 6 . [ R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 1 ( O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 5 , 1 0 9 2 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 5 9 . B n O N T S N H T S B n O I ’ D O H V - 2 0 V - 2 1 3 2 6 T h e a z i r i d i n o l ( 1 . 0 g , 2 . 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y T H F a n d N a H ( 0 . 4 6 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 0 e q , 1 1 . 5 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 5 . 1 ( d , 1 H , J = 8 . 8 ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 6 ( b r m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 7 H z ) , 3 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 6 . 3 H z ) , 3 . 1 ( b r m , 1 H ) , 2 . 6 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 4 . 7 H z ) , 2 . 6 ( d d , 1 H , J = 4 . 7 , 2 . 7 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 1 , 6 9 . 7 , 5 2 . 2 , 5 1 . 5 , 4 3 . 9 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n f i l m , e m " ) 3 2 7 4 ( N H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 1 3 1 , 1 0 9 2 ( $ 0 2 ) , 1 1 6 3 ( C - O ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 8 0 . N H T S N M e T s B n O B n O \ , \ O C H 3 “ ' 0 > \ V - 2 1 V 4 1 T r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ( 0 . 4 7 g , 2 . 3 2 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 3 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f n B u L i ( 0 . 9 3 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 2 . 3 2 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e s o l u t i o n w a s . w a r m e d t o - 1 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e e p o x y a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 9 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 1 m L T H F / 0 . 3 m L D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 1 0 ° C f o r 1 h , t h e n w a r m e d t o 0 ° C f o r 1 h , a n d fi n a l l y p l a c e d i n a s e a l e d t u b e a n d h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t . T h e 3 2 7 B n O \ / < L B n O \ / V \ H O / H r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a m i n e i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 6 5 ( m , 1 H ) , 5 . 2 - 5 . 2 5 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 1 8 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 4 . 5 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 6 . 8 H z ) , 3 . 0 7 ( s , 3 H ) , 2 . 7 9 ( s , 3 H ) , 2 . 3 3 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 2 . 5 , 1 3 7 . 9 , 1 3 6 . 8 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 1 9 . 4 , 8 1 . 6 , 7 3 . 0 , 6 8 . 5 , 5 9 . 7 , 5 6 . 3 , 3 0 . 7 , 2 1 . 4 . N T s N H T s O H V - 2 0 V - 3 2 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / y l i d e r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e . A n o v e n - d r i e d fl a s k w a s p l a c e d u n d e r a s t r e a m o f d r y n i t r o g e n a n d c h a r g e d w i t h N a H ( 0 . 2 3 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l w a s h e d t w i c e w i t h h e x a n e s t h a t w a s d r i e d o v e r - s o d i u m m e t a l , 5 . 7 6 m m o l , 4 . 0 e q ) . D r y T H F ( 1 5 m L ) w a s a d d e d t o t h e N a H a n d t h e . r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s t r e a t e d w i t h a s o l u t i o n o f t h e a z i r i d i n o l V - 2 0 ( 0 . 5 g , 1 . 4 4 m m o l , 1 . 0 e q ) t h a t h a d b e e n d i s s o l v e d i n 2 m L o f T H F . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h o r u n t i l T L C i n d i c a t e d c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f t h e a z i r i d i n o l t o t h e e p o x y a m i n e . I n t h e m e a n t i m e , a s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d . T r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ( 1 . 1 8 g , 5 . 7 5 m m o l , 4 . 0 e q , d r i e d o v e r n i g h t u n d e r v a c u u m a t 4 0 ° C ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . ' A s o l u t i o n o f c a r e f u l l y 3 2 8 t i t r a t e d n B u L i ( 2 . 3 0 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 5 . 7 5 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 — 3 0 m i n u n t i l a c l e a r t o s l i g h t l y c l o u d y s o l u t i o n w a s o b t a i n e d . O c c a s i o n a l l y , e x c e s s n B u L i c a u s e d i m p u r i t y f o r m a t i o n i n t h e e p o x i d e r i n g - o p e n i n g ; t h u s , i t w a s s o m e t i m e s a d v i s a b l e t o r e d u c e t h e a m o u n t o f n B u L i t o 3 . 7 e q . I n t h e s e c a s e s , h o w e v e r , t h e r e a c t i o n m u s t n o t b e h e a t e d f o l l o w i n g t h e a d d i t i o n o f t h e d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o t h e e p o x y a m i n e , a s t h e e x c e s s y l i d e p r e c u r s o r c a n c a u s e m e t h y l a t i o n o f t h e n i t r o g e n . O n c e t h e d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e h a d b e e n g e n e r a t e d a n d i t w a s a s c e r t a i n e d t h a t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t h a d b e e n c o m p l e t e d , t h e s o l u t i o n o f e p o x y a m i n e w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e y l i d e s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e fi r s t r e a c t i o n d r o p w i s e v i a c a n n u l a , t a k i n g c a r e n o t t o . l e t t h e y l i d e s o l u t i o n w a r m u p d u r i n g t h e t r a n s f e r . O n c e t h e y l i d e a d d i t i o n w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 1 8 t o 1 0 ° C f o r 1 h , w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h a n d w a r m e d g r a d u a l l y t o r t . T h e c l o u d y s u s p e n s i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 5 % y i e l d . I f p r o b l e m s w e r e e n c o u n t e r e d i n t h e r e a c t i o n , t h e y l i d e c o u l d a l s o b e f o r m e d a n d u s e d a t - 1 0 ° C , b u t c a r e h a d t o b e t a k e n t o u s e t h e y l i d e s h o r t l y a f t e r i t s g e n e r a t i o n , o t h e r w i s e , d e c o m p o s i t i o n w o u l d o c c u r . S p e c t r a l d a t a f o r V - 3 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 8 - 7 . 1 6 ( m , 7 H ) , 5 . 5 2 ( m , 1 H ) , 5 . 4 6 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 1 8 ( d , 3 2 9 l l 1 H , J = 1 6 . 8 H z ) , 4 . 9 6 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 4 . 3 2 ( s , 2 H ) , 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 3 . 4 7 - 3 . 3 7 ( m , 2 H ) , 3 . 3 2 ( m , 1 H ) , 3 . 1 1 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 5 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 2 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 2 , 1 1 7 . 2 , 7 3 . 6 , 7 2 . 6 , 7 0 . 7 , 5 6 . 6 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ ] ) 3 5 4 3 ( s ) 3 1 6 6 ( w ) 3 0 0 3 ( w ) 2 9 4 4 ( w ) 1 6 3 6 ( s ) 1 4 4 5 ( s ) 1 3 7 5 ( s ) 1 0 3 9 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 4 6 . P h / < V \ O H P h M O H V - 2 2 C i n n a m y l a l c o h o l ( 5 . 3 g , 3 9 . 7 m o ] , 1 e q ) w a s . p l a c e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 5 0 m L ) , a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 9 . 0 4 g , 3 9 . 7 m o l e ) a n d N B S ( 1 . 4 1 g , 7 . 9 m m o l e ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y , a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n e a l c o h o l i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 1 - 7 . 8 5 ( 2 H , m ) , 7 . 2 6 - 7 . 2 9 ( 5 H , m ) , 7 . 1 3 - 7 . 1 6 ( 2 H , m ) , 4 . 3 2 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 3 , 9 . 8 , 3 . 2 H z ) , 4 . 1 9 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 3 , 8 . 4 , 4 . 9 H z ) , 4 . 0 2 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 3 . 1 9 ( 1 H , d d d , J = 8 . 4 , 4 . 4 , 3 . 1 H z ) , 3 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 9 . 8 , 4 . 9 H z ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l ; ; ) 5 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 4 , 6 0 . 7 , 5 4 . 7 , 4 6 . 3 , 2 1 . 6 . H R M S [ M + I - I ] ’ r c a l c u l a t e d : 3 0 4 . 1 0 0 7 ; o b s e r v e d : 3 0 4 . 1 0 1 2 . 3 3 0 N H T s N T s P h / Q A O H _ P h M ‘ ' O H v - 2 2 v e s T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 5 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 4 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 0 9 - 7 . 0 ( m , 7 H ) , 5 . 8 3 ( d , 1 H , J = 8 . 1 H z ) , 5 . 5 3 ( m , 1 H ) , 5 . 1 6 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 6 , 1 . 2 H z ) , 5 . 0 7 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 4 . 4 2 ( d d , 1 H , J : 8 . 3 , 4 . 4 H z ) , 4 . 0 6 ( b r m , 1 H ) , 2 . 5 9 ( b r s , 1 H ) , 2 . 2 7 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 0 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 2 , 1 3 5 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 1 1 7 . 6 , 7 5 . 1 , 6 1 . 8 , 2 1 . 3 . 1 R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 6 1 9 ( s ) 3 1 6 6 ( w ) 3 0 6 3 ( w ) 3 0 0 3 ( m ) 2 9 4 3 ( m ) 1 6 3 6 ( m ) 1 4 4 5 ( s ) 1 3 7 5 ( s ) 1 2 7 3 ( s ) 1 0 3 9 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 1 8 . 1 1 6 4 ; o b s e r v e d : 3 1 8 . 1 1 4 8 . N T s N H T s C H O H O H 1 V - 2 3 V . 3 4 T h e g e n e r a l p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d t o g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a m i n e V - 3 4 i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 5 . 6 9 ( m , 1 H ) , 5 . 2 5 - 5 . 0 3 ( m , 2 H ) , 5 . 2 0 ( b r s , 1 H ) , 4 . 0 3 ( m , 1 H ) , 3 . 2 0 - 3 . 1 1 ( m , 1 H ) , 2 . 6 2 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 1 . 4 - 1 . 0 ( m , 1 0 H ) , 0 . 8 7 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) . 1 3 C N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 1 , 1 3 8 . 1 , 1 3 7 . 2 , . 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 1 7 . 1 , 7 4 . 0 , 5 8 . 2 , 3 1 . 5 , 2 8 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 5 , 2 2 . 3 , 2 1 . 3 , 1 3 . 9 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 8 0 ( s ) 3 2 8 3 ( s ) 2 9 3 0 ( s ) 2 8 7 3 ( s ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 8 ( s ) 1 3 2 5 ( s ) 1 1 5 7 ( 8 ) . P r e p a r a t i o n o f V - 2 4 . 3 3 1 V W i N T S \ \ O H \ . t “ O \ O H T h e r e q u i s i t e e p o x y a l c o h o l w a s p r e p a r e d f r o m g e r a n i o l a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f S h a r p l e s s e t . a l . i n 9 7 % y i e l d a n d 9 6 % e e . 3 2 ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 5 . 1 ( t , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( m , 3 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 1 , 1 2 3 . 3 , 6 3 . 0 , 6 1 . 4 , 6 1 . 2 , 3 8 . 4 , 2 5 . 6 , 2 3 . 6 , 1 7 . 6 , 1 6 . 7 . \ O O T B S T h e r e m a i n d e r o f t h e p r e p a r a t i o n o f V - 2 4 i s a d a p t e d f r o m t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d b y 3 3 T h e e p o x y a l c o h o l ( 9 . 0 g , 5 2 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n C o a t e s a n d c o - w o r k e r s . 2 0 0 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 8 . 4 g , 5 5 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 9 . 0 g , 1 3 2 . 3 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 5 0 0 m L ~ o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l ' e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d . 3 1 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 0 6 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 8 7 ( t , 1 H , J = 5 . 4 H z ) , 2 . 0 5 ( d d , 2 H , J = 1 5 . 0 , 7 . 5 H z ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 2 5 ( s , 3 H ) , 3 3 2 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 1 . 9 , 1 2 3 . 5 , 6 3 . 2 , 6 2 . 2 , 6 0 . 4 , 3 8 . 5 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 3 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 6 , 1 6 . 7 , - 5 . 2 , - 5 . 4 . , . \ N 3 5 O H O H A s u s p e n s i o n o f N a N 3 ( 2 . 1 g , 3 2 . 4 m m o l , 2 . 2 e q ) i n 2 4 m L o f d r y t o l u e n e w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i e t h y l a l u m i n u m c h l o r i d e ( 1 6 . 3 m L a s a 1 . 8 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 9 . 4 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l ( 2 . 5 g , 1 4 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f t o l u e n e w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , t h e n a t r t f o r 1 6 h . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d d i l u t e d w i t h 8 0 m L o f \ e t h y l a c e t a t e . S o d i u m fl u o r i d e ( 3 2 . 4 g ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y 4 . 2 m L o f w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t r t . T h e s l u r r y w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e fi l t e r c a k e w a s w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e a z i d o d i o l i n 5 4 % l y i e l d a s o n e m a j o r r e g i o i s o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 5 ( d d ' , 1 H , J = 1 1 . 1 , 3 . 2 H z ) , 3 . 6 8 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 1 , 7 . 7 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J : 7 . 7 , 3 . 2 H z ) , 2 . 4 - 2 . 6 5 ( b r s , 2 H , e x c h ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 ( d d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 1 0 . 7 , 4 . 7 H z ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 7 ( d d d , 1 H , J = 1 4 . 0 , 1 0 . 8 , 5 . 9 H z ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 4 , 1 2 3 . 0 , 7 5 . 9 , 6 5 . 3 , 6 2 . 3 , 3 6 . 3 , 2 5 . 4 , 2 2 . 1 , 1 9 . 1 , 1 7 . 4 . 3 3 . . ~ N 3 O T B S 3 3 3 T h e a z i d o d i o l ( 1 . 2 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 0 . 8 4 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 9 6 g , 1 4 . 1 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 2 % y i e l d i n a d d i t i o n t o a s m a l l a m o u n t o f t h e h i s T B S - p r o t e c t e d a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 4 , 3 . 4 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 4 , 8 . 2 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 2 , 3 . 4 H z ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 1 H z , 3 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) ; 1 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 2 . 3 , 1 2 3 . 5 , 1 2 3 . 4 , 7 5 . 7 , 6 4 . 9 , 6 2 . 8 , 5 3 . 1 , 3 6 . 6 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 2 , 1 9 . 2 , 5 4 . 3 3 . . \ N 3 O T B S O M S T h e a l c o h o l ( 1 . 4 g , 4 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . M e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 . 0 m L , 1 3 . 3 m o l , . 3 ' 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 9 m L , 1 3 . 6 m m o l , 3 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d n o s t a r t i n g m a t e r i a l w a s p r e s e n t a n d t h e n q u e n c h e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 2 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e 3 3 4 m e s y l a t e i n 6 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 6 ( d d , 1 H , J = 7 . 9 , 2 . 6 H z ) , 3 . 9 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 2 . 6 H z ) , 3 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 7 . 9 H z ) , 3 . 1 5 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 9 ( d , J = 1 . 0 H z , 3 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 ( m , 1 H ) , 1 . 3 9 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) ; “ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 2 . 8 , 1 2 2 . 7 , 8 7 . 8 , 6 4 . 3 , 6 2 . 5 , 3 9 . 1 , 3 7 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 2 . 2 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 , 1 8 . 4 , 5 . 5 . 3 3 . 8 8 ” \ i o r e s A s u s p e n s i o n o f L A H ( 0 . 3 6 g , 8 . 6 m m o l , 3 . 2 e q ) w a s p l a c e d i n 2 6 m L o f d r y d i e t h y l e t h e r a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e m e s y l a t e ( 1 . 1 g , 2 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 2 m L o f d i e t h y l e t h e r a n d t h e s o l u t i o n w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 m i n t o t h e L A H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a n d t h e g r a y s u s p e n s i o n w a s fi r s t q u e n c h e d w i t h w a t e r ( c a r e f u l l y l ) , t h e n 0 . 1 5 M N a O H , a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 h . T h e w h i t e s o l i d s w e r e r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 C H 2 C 1 2 / M e O H ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 4 5 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . T h e N M R d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 3 V - 2 4 T h e a z i r i d i n e ( 0 . 4 g , 1 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 4 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 0 . 3 g , 1 . 5 5 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 2 4 m L , 1 . 6 9 m m o l , 1 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 4 % y i e l d . T h e T B S g r o u p f e l l o f f 3 3 5 e i t h e r d u r i n g t h e r e a c t i o n o r i n t h e s u b s e q u e n t w o r k u p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , ‘ C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 5 . 0 5 ( b r t , 1 H ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 1 , 5 . 2 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 7 . 4 H z ) , 3 . 0 5 ( d d , 1 H , J = 7 . 4 , 5 . 2 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 2 . 2 ( m , 5 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 2 , 1 2 2 . 8 , 6 0 . 2 , 5 5 . 3 , 5 2 . 3 , 3 4 . 6 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 1 . 6 , 1 8 . 3 , 1 7 . 7 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 1 7 ( b r , O H ) , 1 3 1 9 , 1 1 5 7 ( S 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 3 8 . M e N H T s O : 1 : l l 0 V - 2 4 T r e a t m e n t o f t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w i t h 8 . 0 c q o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s a 0 . 1 M s o l u t i o n i n D M S O f o r 3 6 h a t r t g a v e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 9 5 ( d o f t , 1 H , J = 5 . 8 , 1 . 4 H z ) , 4 . 8 ( s , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( t o f d , 1 H , J = 4 . 4 , 1 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( b r m , 2 H , ] = 5 . 8 H z ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 — 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 2 , 1 4 0 . 2 , 1 3 2 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 3 . 3 , 5 7 . 7 , 5 7 . 2 , 4 4 . 7 , 3 8 . 4 , 2 5 . 6 , 2 2 . 0 , 2 1 . 5 , 2 0 . 9 , 1 7 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ‘ ” ) 3 2 7 6 ( N H ) , 1 3 2 7 , 1 1 5 7 ( $ 0 2 ) . H R M S [ M + H r c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 2 0 . 0 : 1 : l l 3 3 6 l l I I U s e o f t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 3 5 i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 8 3 ( m , 1 H ) , 5 . 2 9 ( d , 1 H , J = 1 6 . 5 H z ) , 5 . 2 2 ( d , 1 H , J = 1 0 . 8 H z ) , 5 . 0 - 4 . 9 ( b r m , 3 H ) , 4 . 0 8 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 5 6 ( m , 2 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 7 8 ( m , 3 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 8 1 4 3 . 2 , 1 3 9 . 9 , 1 3 5 . 8 , 1 3 2 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 0 5 , 1 2 3 . 6 , 1 1 8 . 2 , 7 8 . 3 , 6 2 . 4 , 3 6 . 4 , 2 5 . 6 , 2 1 . 9 , 2 1 . 5 , 1 9 . 8 , 1 7 . 7 . P r e p a r a t i o n o f V - 2 5 . M e H N T s V - 2 5 / / L § / ” \ 0 H / / L § / ” ‘ o r e s T h e 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n - 1 - o l ( 3 . 6 g , 4 2 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 7 0 m L o f D M F . T B S C l ( 7 . 0 g , 4 6 . 5 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 7 . 2 g , 1 0 5 . 7 m m o l , 2 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p w i t h d i e t h y l e t h e r w a s f o l l o w e d b y p u r i fi c a t i o n v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 4 8 % y i e l d o f p r o d u c t . T h e l o w y i e l d w a s d u e t o t h e h i g h v o l a t i l i t y o f t h e p r o d u c t u n d e r v a c u u m . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 8 5 . 3 2 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 ( d , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 7 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 0 . 1 a n d 0 . 0 8 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 3 . 6 , 1 2 4 . 5 , 6 0 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 1 8 . 4 , 1 7 . 9 , 1 7 . 8 , - 3 . 7 . M e M e M e / k § / ” ‘ o r e s H O V / ‘ * § / ’ \ o r a s 3 3 7 H O N O T B S : B n O N O T B S S e l e n i u m d i o x i d e ( 0 . 4 2 g , 3 . 7 5 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d t B u O O H ( 3 . 9 m L o f a 3 . 8 4 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 5 . 0 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - 1 5 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . 3 4 T h e a l k e n e ( 1 . 5 g , 7 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 6 h , w o r k e d u p a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 7 3 % y i e l d o f t h e d e s i r e d u n s a t u r a t e d a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 4 ( s , 1 H ) , 6 . 5 0 ( t o f ' d , 1 H , J = 5 . 3 , 1 . 2 H z ) , 4 . 4 8 ( d d , 2 H , J = 5 . 7 , 0 . 6 H z ) , 1 . 7 0 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 4 ( s , 6 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 4 . 6 , 1 5 3 . 1 , 6 0 . 5 , 2 6 . 3 , 2 5 . 8 , 1 9 . 1 , - 5 . 3 . T h e a l d e h y d e w a s r e d u c e d u s i n g N a B H 4 i n m e t h a n o l a t - 4 0 ° C t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 6 , 5 . 1 H z ) , 4 . 2 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 9 6 ( d , 2 H , J = 3 . 9 H z ) , 1 . 8 4 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 6 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 6 . 1 , 1 2 5 . 0 , 6 8 . 1 , 5 9 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , 1 3 . 7 , - 5 . 2 . M e M e N a H ( 6 5 . 5 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 6 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 2 m L o f a 3 : 1 T H F / D M S O m i x t u r e a n d t h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 3 2 g , 1 . 4 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a n d t h e n b e n z y l b r o m i d e ( 0 . 2 8 g , 1 . 6 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 ° C o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 2 % y i e l d . 3 3 8 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 3 ( m , 5 H ) , 5 . 5 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 3 ( s , 2 H ) , 4 . 2 1 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 9 5 ( s , 2 H ) , 2 . 0 4 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 , 0 . 0 5 6 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 0 . 9 , 1 3 6 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 1 2 4 . 9 , 6 8 . 0 , 6 5 . 0 , 5 8 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , 1 3 . 7 , - 5 . 2 . M e M e a n o \ ) \ / \ O T B S > B n O N O H T h e s i l y l a t e d a l c o h o l ( 2 . 3 g , 7 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 7 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T B A F ( 1 1 . 2 m L , 1 . 5 e q a s a 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e 0 u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d _ v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 5 . 6 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 8 ( s , 1 H ) , 4 . 1 6 ( s , 1 H ) , 3 . 9 ( s , 2 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 2 , 7 5 . 3 , 7 1 . 9 , 5 8 . 9 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 3 7 8 ( s ) 3 0 3 0 ( m ) 2 9 7 2 ( m ) 2 8 5 7 ( s ) 1 6 0 4 ( w ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 5 6 ( s ) 1 0 7 3 ( 5 ) . M e M e B n O N O H > B n O " T s O H V - 2 5 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 0 g , 5 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 1 . 2 g , 5 . 5 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d c a t a l y t i c N B S ( 0 . 1 7 g , 1 . 0 3 3 9 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n fl a s k w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e o r g a n i c s w e r e d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n e i n 6 5 % y i e l d . l H N I V I R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 4 . 5 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 8 4 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 7 1 - 3 . 6 4 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 - 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 3 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 4 , 7 3 . 2 , 7 1 . 7 , 5 9 . 9 , 5 3 . 7 , 5 0 . 2 , 2 1 . 5 , 1 6 . 7 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 8 4 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 3 8 4 . 1 2 3 3 . M e N H T s M e N T s B " 0 \ / < / \ s n o w O H _ 5 \ ' ‘ O H v - 2 5 v - s s T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d a m i n e V - 3 6 i n 8 1 % y i e l d . l H N I W R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 3 - 7 . 2 0 ( m , 7 H ) , 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 5 . 6 9 ( 3 , 1 1 1 ) , 5 . 3 0 - 5 . 1 6 ( m , 2 H ) , 4 . 3 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 2 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 9 4 ( m , 1 H ) , 3 . 4 5 ( 2 s o r d , 2 H ) , 3 . 2 3 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 1 4 2 . 9 , 1 4 0 . 2 , 1 3 7 . 0 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 1 1 8 . 0 , 7 8 . 2 , 7 4 . 0 , 7 3 . 5 , 6 0 . 5 , 2 1 . 3 , 1 7 . 9 . 1 R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 4 8 8 ( s ) 3 2 8 3 ( s ) 3 0 3 0 ( w ) 2 9 2 0 ( m ) 2 8 7 2 ( m ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 9 5 ( m ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 2 5 ( s ) 1 1 5 6 ( s ) 1 0 9 5 ( 8 ) . P r e p a r a t i o n o f V - 2 6 . 3 4 0 M e B n O - - M Q M O H > fi O H v - 2 s M e M e 1 1 e r % : M e N o e n T h e p r o d u c t w a s p r e p a r e d i n 9 4 % y i e l d b y b e n z y l a t i o n o f 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n o l a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 1 . 0 , 7 2 . 0 , 6 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 . M e ' M e M e M O B n > O H C N O B n S e l e n i u m d i o x i d e ( 3 . 2 g , 2 8 . 4 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d ‘ B u O O H ( 2 9 . 6 m L o f a 3 . 8 4 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 1 3 . 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 4 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o - 1 5 O C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . 3 4 T h e a l k e n e ( 1 0 . 0 g , 5 6 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 6 h , w o r k e d u p a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 7 1 % y i e l d o f t h e d e s i r e d u n s a t u r a t e d a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 4 ( s , 1 1 1 ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m ; 5 H ) , 6 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 3 . 9 , 1 4 9 . 1 , 1 3 9 . 0 , 1 3 7 . 4 2 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 4 , 2 6 . 0 . M e M e O H C M O B n ” C k / V o w V 3 4 1 T h e a l l y l i c a l d e h y d e ( 2 . 0 g , 1 0 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f m e t h a n o l . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d p o r t i o n s o f s o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 . 6 g , 4 2 . 2 m m o l ) w a s a d d e d o v e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a t 0 ° C a n d t h e n a t i t o v e r n i g h t . A n e q u a l a m o u n t o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e p r o d u c t i n 8 0 % y i e l d a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 6 ( t , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 5 ( d , 2 H ) , 3 . 9 5 ( d , 2 H ) , 3 . 0 5 ( t , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 0 . 6 , 7 2 . 0 , 6 7 . 3 , 6 6 . 0 , 1 3 . 6 . B n O 3 0 0 $ \ M e w a s T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 1 8 g , 6 . 2 m o l , 1 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l ) a n d N B S ( 0 . 2 2 g , 1 . 2 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e ' p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 9 H z ) , 3 . 4 5 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 3 5 ( t , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 3 . 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C 3 4 2 B n o v O H fl M 2 a e 6 3 V - _ ' B n O \ Y M \ \ e / - . I - 7 O 3 H V a N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 9 , 6 7 . 0 , 6 5 . 2 , 5 6 . 2 , 4 8 . 4 , 2 1 . 4 , 1 6 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 . N H T s O H _ ‘ . \ M e ' H 0 M e V - 2 6 V - 3 7 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d t o y i e l d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 0 8 ( m , 7 H ) , 5 . 8 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 1 , 1 0 . 5 H z ) , 5 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 7 . 1 H z ) , 5 . 2 6 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 5 . 0 3 ( d , 1 H , J = 9 . 2 H z ) , 4 . 2 ( s , 2 H ) , 3 . 5 9 ( d , 1 H , J = 9 . 2 H z ) , 3 . 4 ( b r s , 1 H ) , 3 2 6 - 3 . 2 ( m , 2 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 1 3 . 3 , 7 3 . 9 , 7 2 . 3 , 6 0 . 0 , 5 9 . 4 , 2 6 . 2 , 2 4 . 2 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 4 8 2 ( s ) 3 2 9 1 ( s ) 3 0 3 0 ( w ) 2 9 8 4 ( w ) 2 9 3 2 ( m ) 2 8 7 0 ( m ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 2 1 ( s ) 1 1 5 9 ( s ) 1 0 9 0 ( s ) . N B u s N H B W ‘ T h e g e n e r a l p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d V - 3 7 a i n a n i s o l a t e d y i e l d o f 8 6 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 5 . 9 0 ( d d d , 1 H , J = 1 7 . 1 , 1 0 . 6 , 1 . 5 H z ) , 5 . 3 6 ( d , 1 H , J = 1 7 . 1 H z ) , 5 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 H z ) , 4 . 6 7 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 4 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 2 . 3 H z ) , 3 . 7 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 2 . 7 H z ) , 3 . 5 ( b r s , 1 H ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 7 ( m , 1 H ) . 1 . 3 6 6 , 1 . 3 6 1 ( s , 9 H ) , 1 . 3 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 4 , 1 3 6 . 9 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 1 3 . 3 , 7 3 . 9 , 7 2 . 3 , 6 0 . 0 , 5 9 . 4 , 2 6 . 2 , 2 4 . 2 . 3 4 3 P r e p a r a t i o n o f V - 2 7 . O H H O N T s V - 2 7 H 0 T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 6 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f m e t h a n o l a n d t r e a t e d w i t h c a t a l y t i c P t O z ( 3 . 0 m g , 0 . 0 1 3 m m o l , 0 . 0 0 2 e q ) a n d a b a l l o o n o f h y d r o g e n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 1 h a n d t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f s i l i c a g e l . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a l c o h o l i n e s s e n t i a l l y q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e N M R s p e c t r a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e d e s i r e d p r o d u c t . 3 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 6 2 ( b r ( 1 , 1 H , J = 1 . 2 H z ) , 3 . 9 3 ( s , 2 H ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 2 . 1 - 1 . 8 8 ( m , 2 H ) , 1 . 8 - 1 . 6 ( m , 2 H ) , 1 . 5 - 1 . 3 2 ( m , 2 H 0 , 1 . 3 - 1 . 1 ( m , 2 H ) , 0 . 8 8 - 0 . 7 6 ( s e v e r a l s , 6 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 3 , 1 2 2 . 8 , 6 7 . 1 , 4 0 . 1 , 3 2 . 2 , 2 8 . 5 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 1 9 . 9 , 1 9 . 6 . 3 4 4 O H N T s V - 2 7 T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 1 . 5 g , 6 . 8 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 2 3 g , 1 . 3 m m o l , 0 . 2 e q ) a t r t . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o i n t o a b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 4 3 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 8 - 4 . 0 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 0 . 5 1 1 ) , 3 . 2 ( d , 0 . 5 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( d d , 0 . 5 H , J = 6 . 0 , 3 . 0 H z ) , 2 . 1 5 ( d d , 0 . 5 H , J = 5 . 9 , 3 . 0 H z ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( s e v e r a l m , 3 H ) , 0 . 8 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 4 H ) , 0 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I g ) 5 1 4 3 . 4 , 1 4 3 . 3 5 , 1 3 7 . 9 , 1 2 9 . 2 , 1 2 6 . 4 , 1 2 6 . 3 7 , 6 5 . 1 , 6 4 . 7 , 5 6 . 4 , 5 5 . 5 , 4 6 . 8 , 4 5 . 4 , 3 8 . 8 , 3 5 . 3 , 3 1 . 7 , 3 1 . 1 , 2 7 . 7 , 2 7 . 1 , 2 6 . 7 , 2 5 . 7 , 2 4 . 0 , 2 1 . 5 , 2 1 . 1 , 1 9 . 2 , 1 8 . 9 , 1 8 . 8 . 1 R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 5 2 2 ( b r , O H ) , 1 3 1 3 , 1 1 5 2 ( S 0 2 ) . H R M S [ M + I - I ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 2 4 . 3 4 5 V O H N T S _ \ \ N H T S v _ 2 7 V - 2 7 a , V - 2 7 b A s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 3 5 . 0 m g , 3 . 3 6 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 1 0 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 2 7 0 . 0 m g , 0 . 8 4 m m o l , ' 1 0 e q ) a n d t h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d c a r e f u l l y d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 8 % y i e l d a s t w o s e p a r a t e d i a s t e r e o m e r s i n a 1 : 1 r a t i o . 1 H N M R o f l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 5 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( d , 1 H , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 4 5 ( d , 1 H , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 6 ( s e v e r a l m , 7 H ) , 0 . 7 5 ( 2 d , 6 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R o f l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 1 , 5 8 . 5 , 5 5 . 6 , 5 3 . 9 , 3 6 . 5 , 3 2 . 6 , 3 1 . 9 , 2 8 . 1 , 2 6 . 0 , 2 1 . 5 , 1 9 . 5 , 1 9 . 4 . I R ( t h i n f i l m , c m " ) 3 2 7 9 ( N H ) , 1 3 2 7 , 1 1 5 9 ( S 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 2 3 . 1 5 5 5 ; o b s e r v e d : 3 2 3 . 1 5 5 3 . 1 H N I V I R o f m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 9 ( d , 1 H , J = 5 . 8 H z ) , 3 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s a n d m , 3 H a n d 1 H ) , 2 . 0 ( m , 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 7 H ) , 0 . 8 ( 2 d , 6 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 c N M R o f m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 6 0 . 3 , 5 3 . 5 , 4 8 . 8 , 4 2 . 6 , 3 6 . 3 , 3 2 . 9 , 3 1 . 9 , 2 7 . 9 , 2 1 . 5 , 1 9 . 7 , 1 9 . 6 . 3 4 6 V l l I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) 3 2 3 5 ( N H ) , 1 3 1 9 , 1 1 6 7 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 2 3 . 1 5 5 5 ; o b s e r v e d : 3 2 3 . 1 5 5 0 . V - 2 7 a T h e u s e o f t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d a m i n e V - 3 8 i n 7 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 6 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 1 , 1 0 . 8 H z ) , 5 . 4 2 ( d d , 1 H , J : 1 7 . 1 , 1 . 5 H z ) , 5 . 2 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 8 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J : 9 . 0 H z ) , 3 . 4 - 3 . 1 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 1 1 ) , 1 . 9 - 0 . 7 ( s e v e r a l m , 9 H ) , 0 . 7 4 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) , 0 . 7 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 1 , 1 1 7 . 1 , 7 3 . 7 , 6 1 . 4 , 4 3 . 2 , 3 8 . 2 , 3 4 . 1 , 3 1 . 9 , 2 5 . 6 , 2 1 . 4 , 1 9 . 6 . H R M S { M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 3 8 . 1 7 9 0 ; o b s e r v e d : 3 3 8 . 1 8 0 3 . “ ( N H T s “ ( N H T s V - 2 7 b V - 3 9 T h e u s e o f t h e s t a n d a r d p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d a m i n e V - 3 9 i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 5 . 9 3 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 5 , 1 1 . 0 H z ) , 5 . 2 6 ( d , 1 H , J = 1 7 H z ) , 5 . 1 0 ( d , 1 H , J = 1 0 . 8 H z ) , 4 . 6 8 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 3 . 1 8 ( m , 1 1 1 ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 8 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 - 1 . 0 4 ( m , 8 H ) , 0 . 7 5 ( d , 3 H , J = 6 . 5 H z ) , 3 4 7 0 . 6 3 ( d , 3 H , J = 6 . 5 H z ) ; l 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 5 , 1 4 1 . 0 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 1 5 . 2 , 7 2 . 8 , 5 6 . 9 , 3 7 . 7 , 3 2 . 3 , 3 0 . 4 , 2 3 . 7 , 2 1 . 5 , 2 0 . 0 , 1 9 . 9 . C 4 H 9 N T S C 4 H 9 , N H T S M e . M e \ O H _ ‘ . M e - 7 H 0 M e V - 2 9 V 4 0 N a H ( 5 1 . 8 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l 0 1 1 , 1 . 2 9 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 3 . 2 m L o f T H F a n d 5 0 u L o f H M P A . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 2 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d a d d e d t o a p r e f o r m e d s o l u t i o n o f t h e y l i d e a t - 1 0 ° C . T h e r e m a i n d e r o f t h e t y p i c a l p r o c e d u r e g a v e a 6 5 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 5 . 8 8 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 3 , 1 0 . 7 H z ) , 5 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 0 , 1 . 4 H z ) , 5 . 0 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 1 . 4 H z ) , 4 . 9 6 ( s , 1 H ) , 2 . 8 4 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 0 ( m , 6 H ) , 1 . 2 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 8 ( s , 3 H ) , 0 . 7 5 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) . N H T s N H T s B n O ‘ \ ¥ B n O M e H O M e , V o V - 3 7 T h e c l e a v a g e o f t h e a l k e n e o f V - 3 7 t o a n a l d e h y d e w a s t h e fi r s t t r a n s f o r m a t i o n a t t e m p t e d . T h e a l k e n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f a 3 : 1 m i x t u r e o f d i o x a n e / w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s t r e a t e d w i t h O s O 4 ( 1 3 [ L L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t f o r 3 0 m i n o p e n t o t h e a t m o s p h e r e a n d t h e n N a I O a ( 0 . 5 8 g , 2 . 7 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d 3 4 8 d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e a 6 5 % y i e l d o f p r o d u c t . T h e p r o d u c t a p p e a r e d t o b e t h e m e t h y l k e t o n e r e s u l t i n g f r o m a c l e a v a g e o f t h e o r - h y d r o x y a l d e h y d e i n i t i a l l y p r o d u c e d i n t h e r e a c t i o n . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 6 5 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 1 - 7 . 1 6 ( m , 7 H ) , 5 . 7 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 9 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 3 . 3 H z ) , 3 . 5 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 2 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 2 . 0 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 4 . 1 , 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 0 , 1 3 6 . 7 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 7 3 . 4 , 6 9 . 8 , 6 7 . 0 , 6 1 . 9 , 2 7 . 2 , 2 1 . 5 . N H B N H B u ’ u s 3 N H B u s B B O C O H " 0 . ~ \ _ , " \ / ' \ : ( 2 _ , B n O M e H O M e H O M e O V - 3 7 a V - 4 1 a T h e a l k e n e ( 2 5 . 0 m g , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . O z o n e w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n u n t i l a b l u e c o l o r w a s o b s e r v e d . N i t r o g e n w a s t h e n b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n u n t i l t h e b l u e c o l o r d i s a p p e a r e d . H y d r o g e n p e r o x i d e ( 3 0 % a q u e o u s s o l u t i o n ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e w a t e r w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n ( i f t h e w a t e r b a t h i s h e a t e d , t h e e x c e s s p e r o x i d e m u s t b e q u e n c h e d u s i n g a n a p p r o p r i a t e r e d u c i n g a g e n t ) a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 5 . 0 5 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 5 3 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 3 . 2 H z ) , 3 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 3 . 8 H z ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 3 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , _ C D C l 3 ) 8 2 0 4 . 7 , 1 3 7 . 0 , 3 4 9 B n O S H N ‘ - H 3 T O 2 V \ . _ ' > B n O _ T S V ‘ N V \ O B P S - 4 2 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 7 3 . 5 , 7 0 . 7 , 6 3 . 3 , 6 0 . 2 , 2 7 . 4 , 2 4 . 2 , 2 4 . 1 . A n a t t e m p t u s i n g t h e N - T s p r o t e c t e d v e r s i o n V - 3 7 a l s o g a v e t h e m e t h y l k e t o n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 4 - 7 . 1 ( m , 7 H ) , 7 . 6 1 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 5 . 6 2 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 4 . 4 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 9 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 9 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 3 . 5 H z ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 4 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 7 ( s , 3 1 1 ) ; “ t o N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 3 . 9 , 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 0 , 1 3 6 8 , 1 2 9 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 7 3 . 5 , 6 9 . 8 , 6 1 . 9 , 2 7 . 3 , 2 1 . 5 . T h e a m i n o a l c o h o l ( 0 . 3 5 g , 0 . 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h B P S C l ( 0 . 5 9 g , 2 . 1 3 m m o l , 2 . 2 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 3 3 g , 4 . 8 5 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d h e a t e d t o 6 0 ° C o v e r n i g h t . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p f o l l o w e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d s i l y l a t e d a l c o h o l i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 - 7 . 1 8 ( m , 1 7 H ) , 7 . 1 2 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 5 . 6 4 ( m , 1 H ) , 4 . 9 3 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 8 6 - 4 . 7 2 ( m , 2 H ) , 4 . 3 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 5 , 3 . 2 H z ) , 4 . 2 3 ( s , 2 H ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 5 . 0 H z ) , 3 . 4 6 - 3 . 2 8 ( 2 m , 2 H ) , 2 . 3 5 ( s , - 3 H ) , 1 . 0 1 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 0 , 1 3 7 . 7 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 2 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 0 , 1 1 7 . 1 , 7 3 . 9 , 7 3 . 0 , 6 7 . 8 , 5 6 . 7 , 2 6 . 9 , 2 1 . 4 , 1 9 . 3 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 4 ( s ) 1 6 4 1 ( m ) 1 3 5 9 ( s ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 6 0 0 . 2 6 0 4 ; o b s e r v e d : 6 0 0 . 2 5 9 9 . T h e s i l y l a t e d a m i n o a l c o h o l ( 4 2 . 0 m g , 0 . 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 7 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h a l l y l b r o m i d e ( 4 2 . 3 m g , 0 . 3 5 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d p o t a s s i u m 3 5 0 c a r b o n a t e ( 1 9 . 3 m g , 0 . 1 4 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r , a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s c l e a n b y N M R ( 9 9 % y i e l d o f d i e n e ) a n d w a s u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 0 3 ( a r o m a t i c , 1 9 H ) , 5 . 7 3 ( m , 2 H ) , 5 . 0 8 ( d , 1 H , J = 1 7 . 1 H z ) , 4 . 9 6 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 4 . 8 1 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 4 . 6 9 ( d , 1 H , J : 1 7 . 4 H z ) , 4 . 4 0 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 4 . 7 H z ) , 4 . 2 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 1 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 1 - 4 . 0 ( m , 3 H ) , 3 . 6 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 4 H z ) , 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 8 . 0 H z ) , 2 . 3 1 ( s , 3 H ) , 1 . 0 2 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 2 . 6 , 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 3 6 . 9 , 1 3 6 . 3 , 1 3 6 . 1 , 1 3 4 . 8 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 3 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 1 7 . 8 , 1 1 6 . 2 , 7 6 . 0 , 7 2 . 7 , 6 7 . 4 , 6 1 . 7 , 4 8 . 2 , 2 7 . 1 , 2 1 . 5 , 1 9 . 3 . T S \ N V ' N S ” W A W I ) \ > / o e p s B P S O V - 4 2 V 4 6 T h e d i e n e ( 4 4 . 0 m g , 0 . 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 5 m L o f d r y t o l u e n e a n d a r g o n - b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n f o r 5 m i n . G r u b b ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t ( 2 m o l % ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 6 h . T h e t o l u e n e w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 t o 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e u n s a t u r a t e d p i p e r i d i n e i n 8 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 - 7 . 1 8 ( m , 1 9 1 1 ) , 5 . 4 6 - 5 . 3 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 2 - 4 . 2 5 ( m , 4 H ) , 3 . 9 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 3 . 3 H z ) , 3 . 5 - 3 . 3 7 ( m , 2 H ) , 2 . 2 9 ( s , 3 H ) , 0 . 9 9 ( s , 9 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 6 , 1 3 8 . 2 , 1 3 7 . 6 , 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 6 , 1 3 3 . 3 , 1 3 3 . 0 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 4 , 3 5 1 B n O s M \ e N - H V H 3 O : T 7 : B n O T S H . v N M V \ e ‘ ‘ O 4 3 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 2 , 1 2 3 . 4 , 7 2 . 6 , 6 6 . 3 , 6 4 . 4 , 5 4 . 2 , 4 0 . 5 , 2 6 . 8 , 2 1 . 4 , 1 9 . 1 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 0 5 4 ( m ) 2 9 6 1 ( m ) 2 9 3 2 ( m ) 2 8 6 1 ( m ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 2 7 ( w ) 1 3 4 6 ( m ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) 1 1 0 5 ( m ) . T h e a m i n o a l c o h o l ( 0 . 1 . g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f D M F a n d t r e a t e d w i t h a l l y l b r o m i d e ( 6 0 . 5 m g , 0 . 5 m m o l , 1 . 8 5 m m o l ) a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 7 4 . 6 m g , 0 . 5 4 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d w a s d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d i e n e i n 9 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 6 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 - 6 . 9 ( m , 7 H ) , 5 . 8 2 ( m , 2 H ) , 5 . 2 3 ( d , 1 H , J = 1 7 H z ) , 5 . 1 2 - 4 . 9 ( m , 3 H ) , 4 . 2 1 - 3 . 4 ( s e v e r a l m , 8 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 4 2 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 1 7 . 6 , 1 1 3 . 1 , 7 3 . 0 , 6 7 . 8 , 6 3 . 8 , 4 8 . 0 , 2 7 . 5 , 2 1 . 4 . - H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 1 6 . 1 8 9 6 ; o b s e r v e d : 4 1 6 . 1 8 8 8 . \ T s T s N M B n O N B n O : \ 5 M e : / H 0 M e O H v - 4 3 v - 4 7 T h e d i e n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 6 0 m L o f d r y t o l u e n e a n d a r g o n 3 5 2 w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n f o r 5 m i n . G r u b b ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t ( 2 m o l % ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h . T h e t o l u e n e w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e u n s a t u r a t e d p i p e r i d i n e i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 8 - 7 . 1 0 ( m , 7 H ) , 5 . 6 8 - 5 . 6 7 ( m , 2 H ) , 4 . 3 0 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 4 . 1 9 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 2 7 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 0 2 ( d d , 1 H , J : 1 7 . 7 , 2 . 1 H z ) , 3 . 4 1 ( s , 1 H ) , 3 . 3 8 ( d , 1 H , J = 1 7 . 4 H z ) , 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 5 . 3 H z ) , 3 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 8 . 1 H z ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) , 1 . 2 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 9 , 1 3 1 . 6 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 4 . 9 , 7 2 . 8 , 6 7 . 8 , 6 7 . 0 , 6 1 . 7 , 4 0 . 9 , 2 4 . 0 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m ) 3 4 4 2 ( s ) 3 0 6 4 ( m ) 3 0 3 0 ( m ) 2 9 2 8 ( m ) 2 8 6 3 ( m ) 1 5 9 9 ( m ) . 1 4 5 4 ( s ) 1 3 5 3 , 1 3 2 5 ( s ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 1 , 1 1 0 9 ( s ) . P h 5 \ - ; P h M 0 ” O T B S V ' 3 3 W » T h e a m i n o a l c o h o l ( 0 . 2 4 g , 0 . 7 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d r y D M F a n d w a s t r e a t e d w i t h T B S C l ( 0 . 2 5 g , 1 . 6 7 m m o l , 2 . 2 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 2 6 g , 3 . 8 m m o l , 5 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 4 5 ° C o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e p r o t e c t e d a l c o h o l i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 0 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 3 - 7 . 0 4 ( m , 7 H ) , 5 . 4 4 ( m , 1 H ) , 5 . 1 8 - 5 . 0 6 ( m , 3 H ) , 4 . 2 4 ( m , 2 H ) , 2 . 3 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 8 ( m , 2 H ) , 0 . 7 9 3 5 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 a n d 0 . 1 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 2 . 9 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 4 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 1 1 7 . 6 , 7 6 . 7 , 6 2 . 5 , 2 9 . 6 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 1 . 4 , 1 8 . 1 , — 4 . 6 , - 5 . 2 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 3 6 0 ( m ) 3 2 6 2 ( m ) 2 9 2 8 ( w ) 2 8 5 7 ( w ) 1 7 0 1 ( w , b r ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 0 4 ( m ) 1 1 6 1 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 3 2 . 2 0 2 9 ; o b s e r v e d : 4 3 2 . 2 0 2 0 . ' T h e s i l y l a t e d a l c o h o l ( 0 . 2 g , 0 . 4 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h a l l y l b r o m i d e ( 0 . 2 8 g , 2 . 3 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 0 . 1 3 g , 0 . 9 3 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e V a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d ‘ v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d d i e n e i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 2 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 1 7 ( m , 7 H ) , 5 . 8 4 ( m , 1 H ) , 5 . 2 6 - 4 . 7 4 ( m , 7 H ) , 3 . 9 4 ( d d d , 1 H , J = 1 6 . 5 , 5 . 2 , 1 . 1 H z ) , 3 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 4 , 7 . 4 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 0 . 7 1 ( s , 9 H ) , - 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 2 . 9 , 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 3 , 1 3 6 . 4 , 1 3 5 . 3 , 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 1 7 . 5 , 1 1 7 . 0 , 7 6 . 4 , 6 5 . 3 , 4 8 . 9 , 2 5 . 6 , 2 1 . 4 , 1 7 . 8 , - 4 . 0 , - 5 . 1 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 0 5 5 ( w ) 3 0 0 2 ( w ) 2 9 4 4 ( w ) 1 6 5 8 , 1 6 5 0 ( m ) 1 4 3 7 ( m ) 1 2 5 6 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 7 2 . 2 3 4 2 ; o b s e r v e d : 4 7 2 . 2 3 3 8 . T s u N / V T s _ P h N O r e s T 3 3 0 V - 4 4 w a s 3 5 4 T h e d i e n e ( 0 . 1 5 g , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d r y t o l u e n e a n d a r g o n w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n f o r 5 m i n . G r u b b ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t ( 2 m o l % ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 ° C f o r 1 2 h . T h e t o l u e n e w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e u n s a t u r a t e d p i p e r i d i n e i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 4 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 7 . 1 7 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 9 5 - 5 . 9 0 ( m , 1 H ) , 5 . 8 3 - 5 . 7 7 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 4 . 2 , 2 . 1 H z ) , 5 . 3 5 ( s , 1 H ) , 4 . 4 7 ( d , 1 H , J : 5 . 1 H z ) , 3 . 7 5 ( d d d , 1 H , J = 1 8 . 2 , 4 . 1 , 2 . 2 H z ) , 3 . 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 0 . 1 2 a n d 0 . 0 9 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 9 , 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 4 , 1 2 6 . 3 , 6 7 . 1 , 6 2 . 0 , 4 0 . 8 , 2 5 . 8 , 2 1 . 4 , 1 8 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 0 6 5 ( w ) 2 9 2 8 ( s ) 2 8 5 7 ( m ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 2 7 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) 1 0 9 6 ( s ) . N H T s T S \ N / \ / M e . “ M e . , \ z \ ¥ \ _ _ \ O H . O T B S V - 3 5 V - 4 5 T h e a m i n o a l c o h o l ( 1 4 . 0 m g , 0 . 0 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 1 7 m L o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 1 3 . 8 m g , 0 . 0 9 2 m m o l , 2 . 2 c m a n d i m i d a z o l e ( 1 4 . 3 m g , 0 . 2 1 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 4 5 ° C o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t r e a c t i o n . T h e c r u d e m a t e r i a l f r o m a b o v e w a s a l l y l a t e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d a n d u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t s t e p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 2 ( d , 2 H , 3 5 5 J = 8 . 1 H z ) , 5 . 8 5 ( m , 1 H ) , 5 . 3 2 - 5 . 1 ( m , 3 H ) , 5 . 0 - 5 . 8 6 ( m , 3 1 1 ) , 4 . 2 - 4 . 0 ( d , 1 H ) , 3 . 5 - 3 . 3 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 1 . 7 7 ( m , 4 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 1 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 0 . 1 a n d 0 . 0 ( 2 s , 6 H t o t a l ) . T s T S ‘ N V / N \ M e l , M e ‘ \ ‘ 2 \ = T e s o “ ‘ / O T B S V - 4 5 V - 4 9 T h e u s e o f G r u b b ’ s fi r s t g e n e r a t i o n c a t a l y s t g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 3 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 5 . 7 0 ( m , 1 H ) , 5 . 1 6 ( m , 1 H ) , 4 . 9 2 ( b r m , 1 H ) , 4 . 0 6 ( d , 1 H , J : 7 . 8 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 2 ( m , ‘ 1 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 1 . 3 7 - 1 . 1 6 ( m , 4 H ) , 1 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 4 a n d 0 . 0 ( 2 s , 6 H ) . P r e p a r a t i o n o f V - 5 0 . O O H P h / I L H : 1 3 1 1 M B e n z a l d e h y d e w a s f r e s h l y d i s t i l l e d u n d e r v a c u u m p r i o r t o u s e . A - 0 . 1 M s o l u t i o n o f b e n z a l d e h y d e i n d i e t h y l e t h e r w a s c o o l e d t o 0 ° C . A l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 2 . 0 e q a s a 1 . 0 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o i t . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d h o m o a l l y l i c a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 - 7 . 2 ( m , 5 H ) , 5 . 8 3 - 5 . 7 ( m , 1 H ) , 5 . 1 9 - 5 . 0 3 ( m , 2 H ) , 4 . 7 4 - 4 . 6 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 8 ( d d , 2 H , J = 7 . 1 , 7 . 1 H z ) , 2 . 3 3 ( d , 1 H , J = 3 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 8 1 4 3 . 9 , 1 3 4 . 4 , 3 5 6 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 4 , 1 2 5 . 7 , 1 1 8 . 1 , 7 3 . 2 , 4 3 . 7 , 1 4 . 1 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 3 9 1 ( s ) 3 0 6 7 ( m ) 3 0 3 0 ( m ) 2 9 8 0 ( m ) 2 9 3 2 ( m ) 1 6 4 1 ( m ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 2 5 ( s ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 9 9 ( m ) 1 0 5 0 ( s ) . O H ‘ O H : N T s P h M p r i m A s o l u t i o n o f t h e h o m o a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 5 g , 3 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e w a s t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 0 . 7 7 g , 3 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N B S ( 0 . 1 2 g , 0 . 6 8 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 3 0 % y i e l d . A n a d d i t i o n a l 4 2 % y i e l d o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d ( 5 2 % y i e l d b a s e d o n r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 - 7 . 7 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 7 . 4 - 7 . 1 2 ( m , 7 H ) , 4 . 8 - 4 . 6 ( 2 m , 1 H t o t a l ) , 3 0 2 - 2 . 9 ( 2 m , 1 H t o t a l ) , 2 . 8 - 2 . 7 ( m , 1 H t o t a l ) , 2 . 6 ( d ) a n d 2 . 4 4 ( d ) 1 H , 2 . 4 ( 2 s , 3 H ) , 2 . 3 7 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 4 - 1 . 5 8 ( s e v e r a l m , 2 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 6 , 1 4 3 . 6 , 1 4 3 . 2 , 1 3 4 . 3 , 1 3 4 . 2 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 5 . 8 , 1 2 5 . 4 , 7 2 . 4 , 7 1 . 7 , 4 0 . 4 , 4 0 . 3 , 3 7 . 3 , 3 4 . 1 , 3 3 . 3 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 1 ( s ) 3 0 5 9 ( w ) 3 0 3 1 ( w ) 2 9 3 0 ( s ) 2 8 5 8 ( s ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 4 , 1 3 2 9 ( m ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 5 9 ( m ) . M r s O H 5 5 P h : ” ( K / K ? v - s o v - 5 1 3 5 7 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d b y t r e a t i n g a s u s p e n s i o n o f N a H ( 5 0 . 6 m g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 2 6 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 3 m L o f d r y D M S O w i t h p o r t i o n s o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 2 8 g , 1 . 2 6 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e s u l t i n g m i l k y - w h i t e s u s p e n s i o n w a s s t i n t e d a t r t f o r 1 h a n d t h e n . t h e a z i r i d i n e V - 5 0 ( 0 . 1 g , 0 . 3 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d t h e n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a m i x t u r e o f t h e d i a s t e r e o m e r i c o x e t a n e s V - S l i n a r a t i o o f 1 . 2 5 : 1 . M i n o r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 6 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( m , 7 H ) , 5 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 3 . 3 H z ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 8 - 3 . 6 8 ( m , 1 H ) , 3 . 5 1 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 7 , 8 . 7 H z ) , 2 . 4 3 ( s , 3 H ) , 2 . 3 - 1 . 8 4 ( m , 4 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 4 4 . 1 , 1 4 3 . 9 , 1 3 1 . 4 , 1 3 1 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 5 . 7 , 1 2 5 . 6 , 7 1 . 2 , 7 0 . 3 , 6 1 . 6 , 6 1 . 4 , 4 8 . 0 , 4 6 . 1 , 4 5 . 2 , 2 2 . 8 , 2 2 . 4 , 2 1 . 6 . M a j o r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( m , 7 H ) , 4 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 8 3 4 4 H z ) , 4 . 0 4 - 3 . 9 4 ( m , 1 H ) , 3 . 7 2 - 3 . 6 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 1 , 8 . 7 H z ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 2 . 2 8 - 1 . 8 4 ( m , 4 H ) . o N T s ( 7 P h A l A O T B S e , = P h N H T s v - 7 v - 5 2 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d b y t r e a t i n g a s u s p e n s i o n o f N a H ( 0 . 1 9 g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 8 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 6 m L o f d r y T H F w i t h p o r t i o n s o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 . 1 g , 4 . 8 m m o l , 8 . 0 e q ) . T h e r e s u l t i n g m i l k y - w h i t e 3 5 8 s u s p e n s i o n w a s r e fl u x e d f o r 3 h t o c o m p l e t e t h e f o r m a t i o n o f t h e y l i d e , t h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o r t a n d t h e n t h e a z i r i d i n e V - 7 ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 m m o l , 1 . 0 ‘ e q ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e n h e a t e d t o 8 5 ° C i n a s e a l e d t u b e o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d T H F i n 6 5 % y i e l d . T h e p r o d u c t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f a n i m p u r i t y . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 6 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 4 1 - 7 . 0 ( m , 7 H ) , 5 . 2 8 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 3 ( d d d , 1 H , J : 1 6 . 8 , 1 1 . 2 , 8 . 0 H z ) , 3 . 8 4 ( m , 1 H ) , 3 . 7 2 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 ( d d d , 1 H , J = 9 . 2 , 5 . 0 , 1 . 3 H z ) , 3 . 1 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) ‘ 5 1 4 3 . 5 , 1 3 8 . 9 , 1 3 6 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 9 6 , 7 3 . 4 , 7 3 . 1 , 6 0 . 9 , 5 2 . 0 , 2 1 . 5 . N T 3 T s / P t h T B S P L v - 7 . P h o r e s T h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 4 . 0 e q ) w a s f o r m e d i n T H F a s p r e v i o u s l y V d e s c r i b e d . T h e a Z i r i d i n e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h b e f o r e h e a t i n g t o 8 0 ° C i n a s e a l e d t u b e f o r 2 4 h . O d d l y , i n t h i s c a s e , t h e T B S g r o u p d i d n o t f a l l o f f u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d t h e m a j o r p r o d u c t w a s t h e a z e t i d i n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 8 - 7 . 1 9 ( m , 5 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 6 ( d , 1 H , J : 6 . 3 H z ) , 3 . 6 6 ( d d , 1 H , J : 1 0 . 2 , 3 5 9 4 . 2 H z ) , 3 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 6 ( s , 3 H ) , 2 . 4 1 - 2 . 3 ( m , 2 H ) , 0 . 8 1 ( s , 9 H ) , - . 2 6 a n d - 0 . 3 9 ( 2 s , 6 H t o t a l ) . P r e p a r a t i o n o f V - 5 3 . P h / v N B o c T s > P h M N H T s T h e N - T s p r o t e c t e d a m i n e ( 1 . 0 g , 2 . 5 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h t r i fl u o r o a c e t i c a c i d ( 2 . 9 g , 2 5 . 8 m m o l , 1 0 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d t h e e x c e s s a c i d w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 3 - 7 . 0 5 ( m , 7 H ) , 6 . 3 9 ( d , 1 H , J = 1 6 . 2 H z ) , 5 . 9 4 ( m , 1 H ) , 5 . 2 3 ( t , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 3 . 7 0 ( o v e r l a p p i n g d d . 2 H , J = 6 . 0 H z ) , 2 . 3 5 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 0 , 1 3 6 . 1 , 1 3 2 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 2 , 1 2 4 . 1 , 4 5 . 2 , 2 1 . 3 . _ o P h M N H T s ’ P h / Q A N H T S V - 5 3 T h e a l k e n e ( 0 . 4 g , 1 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . S o l i d m C P B A ( 0 . 3 4 g a s a 7 7 % b y w e i g h t s o l i d , 1 . 5 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h a 1 0 % 3 6 0 s o d i u m c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a n d t h e o r g a n i c s w e r e w a s h e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f s o d i u m c a r b o n a t e . T h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 1 - 7 . 1 1 ( m , 7 H ) , 5 . 3 ( t , 1 H , J : 6 . 5 H z ) , 3 . 7 1 ( d , 1 H , J = 2 . 1 H z ) , 3 . 3 2 ( d d d , 1 H , J = 1 4 . 0 , 5 . 9 , 3 . 8 H z ) , 3 . 2 5 - 3 . 1 8 ( m , 1 H ) , 3 . 0 9 - 3 . 0 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 7 - ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 6 . 7 , 1 3 5 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 0 , 1 2 5 . 6 , 6 0 . 2 , 5 6 . 6 , 4 3 . 8 , 2 1 . 4 . . , . T s A i k 0 ( “ 7 P h N H T s P r y - [ k + . . = N H T s ~ ‘ ” v . 5 3 P h O H v - 5 7 . v - 5 4 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d f r o m N a H a n d t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e i n D M S O a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d . T h e e p o x i d e V - 5 3 w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e a n d i t w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t a n d t h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r . ’ T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d 3 b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 5 4 i n 2 0 % y i e l d , c o n t a m i n a t e d w i t h a l i t t l e o f t h e e l i m i n a t i o n p r o d u c t . O x e t a n e f o r m a t i o n c o m p e t e d w i t h p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 4 - 7 . 0 8 ( m , 7 H ) , 4 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 5 . 6 H z ) , 3 . 7 4 - 3 . 6 0 ( 2 o v e r l a p p i n g d d , 3 6 1 V 2 H ) , 3 . 4 0 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 6 . 8 H z ) , 3 . 1 8 ( d d , 1 H , J = j 1 0 . 5 , 5 . 4 H z ) , 3 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 0 , 7 . 1 H z ) , 2 . 4 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 8 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 4 , 1 3 8 . 3 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 9 , 5 3 . 5 , 5 1 . 7 , 5 1 . 5 , 2 5 . 3 , 2 1 . 2 . P r e p a r a t i o n o f V - 5 5 . T r a s o \ / \ L T E S O \ / \ L O H N B o c T s V - 5 8 V - 5 9 S p e c t r a l d a t a f o r t h e s u b s t r a t e a l l y l i c a l c o h o l V - 5 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 5 5 . 6 7 - 5 . 4 8 ( m , 2 H ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 5 ( m , 2 H ) , 4 . 0 9 ( d , 2 H , J = 5 . 1 H z ) , 0 . 8 9 ( t , 9 H , J = 7 . 5 H z ) , 0 . 5 8 - 0 . 4 9 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 0 . 7 , 1 3 0 . 1 , 1 3 0 . 0 , 5 9 . 0 , 5 8 . 9 , 5 8 . 2 , 5 7 . 8 , 6 . 5 3 , 6 . 5 0 , 6 4 , 5 . 6 , 4 . 2 , 4 . 1 8 . T h e a l l y l i c a l c o h o l V - 5 8 ( 2 . 5 g , 1 2 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 0 m L o f d r y T H F 5 a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 . 9 g , 1 4 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d N - B o c p r o t e c t e d p - t o l u e n e s u l f o n a r n i d e ( 3 . 4 g , 1 2 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e a d d e d . D I A D ( 3 . 0 g , 1 4 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d 1 0 0 m L o f d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 1 h , c a u s i n g t h e p r e c i p i t a t i o n o f a fi n e w h i t e s o l i d . A n e q u a l v o l u m e o f h e x a n e s w a s a d d e d a n d t h e s o l i d s w e r e r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d V - 5 9 i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 3 6 2 C D C l 3 ) 5 7 . 7 4 ( d , 2 H , J : 8 . 1 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 7 ( m , 1 H ) , 5 . 5 2 ( m , 1 H ) , 4 . 4 6 ( d , 2 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 3 5 ( d , 2 H , J = 6 . 0 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 2 9 ( s , 9 H ) , 0 . 9 4 ( 9 H ) , 0 . 6 0 ( 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 5 0 . 7 , 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 2 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 5 . 3 , 8 4 . 2 , 5 8 . 9 , 4 3 . 6 , 2 7 . 8 , 2 1 . 5 , 6 . 9 , 4 . 3 . O T E S O fi _ > H O W L H O \ / < L N H T s V - 6 0 ' N B o c T s N H T s T h e a l k e n e V - 5 9 w a s t r e a t e d w i t h 1 0 e q o f T F A i n d i c h l o r o m e t h a n e t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l V - 6 0 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 7 ( d d , 2 H , J = 8 . 1 , 1 . 2 H z ) , 7 . 8 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 5 - 7 . 4 5 ( m , 2 H ) , 4 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 6 , 4 . 5 H z ) , 3 . 9 - 3 . 7 7 ( m , 3 H ) , 3 . 3 - 3 . 1 9 " ( m , 2 H ) , 2 . 9 0 ( b r s , 1 H ) , 1 . 2 6 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 6 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 8 5 . 5 , 5 9 . 7 , 5 6 . 6 , 5 4 . 8 , 4 3 . 9 , 2 7 . 6 . T h e a l l y l i c a l c o h o l V - 6 0 ( 2 . 0 g , 1 0 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 2 . 4 g a s a 7 7 % b y w e i g h t s o l i d , 1 3 . 5 m m o l , 1 . 3 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 8 h , b u t w o u l d n o t p r o c e e d t o c o m p l e t i o n . A f t e r w o r k - u p a n d p u r i fi c a t i o n , t h e u n r e a c t e d s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e s u b m i t t e d t o t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s t o g i v e a n o v e r a l l y i e l d o f 7 4 % f o r t h e g e n e r a t i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 8 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 2 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 7 9 ( b r s , 1 H ) , 4 . 2 8 ( b r s , 1 H ) , 3 . 6 9 - 3 . 6 5 ( m , 2 H ) , 3 . 2 0 - 3 . 0 ( b r m , 4 H ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 6 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 6 . 8 , 5 9 . 7 , 5 6 . 5 , 5 5 . 0 , 4 1 . 5 , 2 1 . 4 . 3 6 3 t [ F I O H N H T S T V 6 1 8 V - 6 2 T h e e p o x y a l c o h o l V - 6 1 ( 6 0 . 0 m g , 0 . 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e x ' a n d c o o l e d t o 0 ° C . D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 0 . 1 4 g , 0 . 3 3 m m o l , 1 . 4 e q ) a n d s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 2 9 m g , 0 . 3 5 m m o l , 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d V - 6 2 a s t h e h e r n i a r n i n a l i n 6 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 6 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 6 . 3 4 ( s , 1 H ) , 3 . 6 8 - 3 . 5 0 ( m , 4 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 7 , 1 4 4 . 1 , 1 3 5 . 4 , 1 2 6 . 7 , 1 2 7 . 3 , 8 3 . 0 , 5 5 . 6 , 5 3 . 2 , 4 8 . 2 , 2 1 . 5 , 2 0 . 9 . 0 O a s T \ N C H ' W L N H T T s s V - 6 2 V - 5 5 M e t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 0 . 2 7 g , 0 . 7 6 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 1 0 ° C . S o d i u m h e x a m e t h y l d i s i l a z i d e ( 0 . 8 2 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 8 2 m m o l , 1 . 3 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n b e f o r e c o o l i n g t o - 7 8 ° C . T h e a l d e h y d e ( 0 . 1 6 g , 0 . 6 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f T H F a n d a d d e d d r o p w i s e t o t h e y l i d e s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n 3 6 4 w a s w a r m e d s l o w l y t o i t a n d s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 5 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 5 6 ( m , 1 H ) , 5 . 4 - 5 . 2 6 ( m , 2 H ) , 5 . 0 6 ( b r s , 1 H ) , 3 . 4 0 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 4 . 2 H z ) , 3 . 2 0 - 3 . 1 1 ( m , 2 H ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) . 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 6 , 1 3 6 . 7 , 1 3 0 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 1 , 1 2 1 . 3 , 5 6 . 8 , 5 6 . 3 , 4 1 . 7 , 2 1 . 5 . “ ‘ 3 g — N H T s N H T s V - 5 5 . V - 6 3 l l D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s f o r m e d i n T H F a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d ( 2 . 4 m m o l , ’ 8 . 0 e q ) . T h e v i n y l e p o x i d e V - S S ( 7 5 . 0 m g , 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e o x e t a n e i n 6 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 5 . 8 8 ( m , 1 H ) , 5 . 2 4 ( m , 1 H ) , 5 . 1 4 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 6 6 ( m , 1 H ) , 4 . 5 9 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 6 . 3 H z ) , 4 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 6 . 8 H z ) , 3 . 5 6 ( m , 1 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 0 6 ( m , 2 H ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 6 . 3 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 1 7 . 0 , 8 5 . 1 , 7 3 . 3 , 4 6 . 6 , 4 0 . 6 , 2 1 . 5 . 3 6 5 N T s N H T s B n O A L B n o \ / < N L T S B n o v k i — — - > — — — > O H \ v - 2 o 3 ' v - s s C a r b o n t e t r a b r o m i d e ( 0 . 3 8 g , 1 . 1 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 2 8 g , 1 . 0 8 m m o l , 1 . 5 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 2 0 m i n . T h e a l c o h o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a n d t h e n w a r m e d s l o w l y t o r t . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 2 1 % y i e l d . R i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e b y t h e y l i d e w a s a m a j o r b y - p r o d u c t . l 7 T h e a z i r i d i n e w a s t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( 8 . 0 e q ) i n T H F a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d t o g i v e t h e d i e n e V - 6 5 i n 6 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 4 - 7 . 1 6 ( m , 7 H ) , 6 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 9 , 1 1 . 3 H z ) , 5 . 1 8 - 5 . 1 3 ( m , 3 H ) , 5 . 0 6 ( d , 1 H , J = 5 . 7 H z ) , 5 . 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 4 . 3 5 ( s , 2 H ) , 3 . 5 1 - 3 . 3 2 ( m , 3 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 ’ C N M R ( 7 5 . M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 4 2 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 7 . 3 , 1 3 6 . 0 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 1 7 . 6 , 1 1 4 . 2 , 7 2 . 9 , 7 0 . 9 , 5 3 . 9 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 4 5 1 ( m ) 3 0 3 0 ( w ) 2 9 2 8 ( s ) 2 8 5 8 ( m ) 1 6 5 3 , 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 2 6 2 ( s ) 1 1 6 1 , 1 0 9 2 ( s ) . 3 6 6 H . R e f e r e n c e s 1 . F o r s e l e c t e d r e f e r e n c e s o n t h e p r e p a r a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s , s e e : a ) F o u c a u d , A . ; E l G u e m m o u t , F . “ P r e p a r a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s f r o m m e t h y l 3 - a l k o x y - 2 - m e t h y l e n e p r o p i o n a t e s s u b s t i t u t e d i n t h e 3 - p o s i t i o n b y a n a r o m a t i c o r h e t e r o a r o m a t i c g r o u p ” B u l l . S o c . C h i m . F r . 1 9 8 9 , 3 , 4 0 3 - 8 . b ) B r u e i l l e s , P . ; K a s p a r , K . ; U g u e n , D . “ A c o n v e n i e n t p r e p a r a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 4 4 ) , 8 0 1 1 - 1 4 . c ) C h e n , B . ; M a p p , A K . “ A P h o s p h o r i m i d a t e R e a r r a n g e m e n t f o r t h e F a c i l e a n d S e l e c t i v e P r e p a r a t i o n o f A l l y l i c A m i n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 ( 1 7 ) , 5 3 6 4 - 5 3 6 5 . - F o r a l e a d i n g r e f e r e n c e , s e e : A l c a r a z , L . ; C r i d l a n d , A . ; K i n c h i n , E . “ N o v e l C o n v e r s i o n o f 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d c i s - E p o x i d e s t o O n e - C a r b o n H o m o l o g a t e d A l l y l i c A l c o h o l s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e ” O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 5 ) , 4 0 5 1 - 4 0 5 3 . H o d g s o n , D . M . ; F l e m i n g , M . J . ; S t a n w a y , S . J . “ O n e - C a r b o n H o m o l o g a t i o n o f N - S u l f o n y l a z i r i d i n e s t o A l l y l i c A m i n e s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 2 9 5 — 3 2 9 8 . T h a k u r , V . V . ; S u d a l a i , A . “ N — B r o m o a m i d e s a s v e r s a t i l e c a t a l y s t s f o r a z i r i d i n a t i o n o f o l e fi n s u s i n g C h l o r a m i n e - T ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 9 8 9 - 9 9 2 . B o d e , J . B . ; C a r r e i r a , E . M . “ S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s e s o f E p o t h i l o n e s A a n d B v i a N i t r i l e O x i d e C y c l o a d d i t i o n s a n d R e l a t e d S t u d i e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 6 4 1 0 - 6 4 2 4 . a ) I b u k a , T . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a s y n t h e t i c a l l y v a l u a b l e e q u i l i b r a t i o n ” C h e m . S o c . R e v . 1 9 9 8 , 2 7 ( 2 ) , 1 4 5 - 1 5 4 . b ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; A k a j i , M . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A n a Z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - e p o x i d e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s i n a o n e - p o t m a n n e r : a r e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e t i c r o u t e t o d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e N - p r o t e c t e d 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 ( 3 6 ) , 1 1 7 3 9 - 1 1 7 5 2 . c ) N a k a i , K . ; I b u k a , T . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ‘ ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A O n e - p o t A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t - E p o x i d e R i n g O p e n i n g R e a c t i o n o f 2 - A z i r i d i n e m e t h a n o l s : A R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e t i c R o u t e t o D i a s t e r e o m e r i c a l l y P u r e 1 , 2 - A m i n o A l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 3 5 ) , 6 2 4 7 - 6 2 5 0 . d ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; . H o t t a , Y . ; O t a k a , A ; , T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; M i m u r a , N . ; Y o s h i h i s a , M . “ A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t o f A c t i v a t e d 2 - A z i r i d i n e m e t h a n o l s a n d 2 , 3 - E p o x y A m i n e s u n d e r B a s i c C o n d i t i o n s ” J . O r g . C h e m , 1 9 9 5 , 6 0 ( 7 ) , 2 0 4 4 - 2 0 5 8 . e ) N a j i m e , R . ; P i l a r d , S . , V a u l t i e r , M . “ R e a r r a n g e m e n t o f p r i m a r y 2 , 3 - e p o x y a m i n e s i n t o 1 , 2 - a z i r i d i n y l 3 - o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 9 2 , 3 3 ( 3 7 ) , 5 3 5 1 - 5 3 5 4 . 1 ) B o u y a c o u b , A . ; V o l a t r o n , F . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a t h e o r e t i c a l D F I ‘ s t u d y o f t h e c o u n t e r - i o n a n d s o l v e n t e f f e c t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 2 4 , 4 1 4 3 - 4 1 5 0 . g ) R o s s e r , C . M . ; C o o t e , S . C . ; K i r b y , J . P . ; O ' B r i e n , P . ; C a i n e , D . “ R e d u c t i v e A l k y l a t i o n o f B - A l k o x y A z i r i d i n e s : N e w R o u t e t o S u b s t i t u t e d A l l y l i c A m i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 4 8 1 7 - 4 8 1 9 . h ) D o l l t , H . ; Z a b e l , V . “ O p t i c a l l y p u r e a r n i n o p o l y o l s a n d p o l y o x a m i c a c i d 3 6 7 d e r i v a t i v e s f r o m a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s ” A u s t . J . C h e m . 1 9 9 9 , 5 2 ( 4 ) , 2 5 9 - 2 7 0 . 1 ) M o u l i n e s , 1 . ; C h a r p e n t i e r , P . ; B a t s , J . - P . ; N u h r i c h , A . ; L a m i d e y , A . - M . “ P a y n e - l i k e r e a r r a n g e m e n t o f N — t o s y l o x i r a n e m e t h y l a m i n e s : a n e w r o u t e t o f u n c t i o n a l i z e d a z i r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 8 7 . j ) A t k i n s o n , R . S . ; F a w c e t t , J . ; R u s s e l l , D . R . ; W i l l i a m s , R ] . “ A z i r i d i n a t i o n o f e l e c t r o n - r i c h a c y c l i c a l l y l i c a l c o h o l s u s i n g 3 - ( a c e t o x y a m i n o ) q u i n a z o l i n o n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 3 2 4 1 a n d r e f e r e n c e s c i t e d t h e r e i n . ' . a ) L u , X . ; B i t t r n a n , R . “ E f fi c i e n t a n d v e r s a t i l e s y n t h e s i s o f ( 2 S , 3 R ) - s p h i n g o s i n e a n d i t s 2 - a z i d o - 3 - O - b e n z y l s p h i n g o s i n e a n a l o g u e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 ( 1 1 ) , 1 8 7 3 - 1 8 7 5 . b ) L u o , S . ; T h o p a t e , S h a n k a r R . ; H s u , C . ; H u n g , S . C . “ S y n t h e s i s o f D - r i b o - C 1 8 - p h y t o s p h i n g o s i n e f r o m D - g l u c o s a r n i n e v i a t h e D - a l l o s a r n i n e d e r i v a t i v e s a s k e y i n t e r m e d i a t e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 2 7 ) , 4 8 8 9 - 4 8 9 2 . c ) C h u n , J . ; L i , G . ; B y u n , H . ; B i t t r n a n , R . “ S y n t h e s i s o f N e w T r a n s D o u b l e - B o n d S p h i n g o l i p i d A n a l o g u e s : A - 4 , 6 a n d A - 6 C e r a r n i d e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 ( 8 ) , 2 6 0 0 - 2 6 0 5 . ( 1 ) Y o k o m a t s u , T . ; T a k e c h i , H . ; A k i y a m a , T . ; S h i b u y a , S . ; K o m i n a t o , T . ; S o e d a , S . ; S h i m e n o , H . “ S y n t h e s i s a n d e v a l u a t i o n o f a d i fl u o r o m e t h y l e n e a n a l o g u e o f s p h i n g o m y e l i n a s a n i n h i b i t o r o f s p h i n g o m y e l i n a s e ” B i o o r g . & M e d C h e m . L e t t e r s 2 0 0 1 , 1 1 ( 1 0 ) , 1 2 7 7 - 1 2 8 0 . c ) H e , L . ; B y u n , H . S . ; B i t t r n a n , R . “ A S t e r e o c o n t r o l l e d , E f fi c i e n t S y n t h e t i c R o u t e t o B i o a c t i v e S p h i n g o l i p i d s : S y n t h e s i s o f P h y t o s p h i n g o s i n e a n d P h y t o c e r a r n i d e s f r o m U n s a t u r a t e d E s t e r P r e c u r s o r s v i a C y c l i c S u l f a t e I n t e r m e d i a t e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 ( 2 2 ) , 7 6 1 8 - 7 6 2 6 . f ) O s k o l k o v a , O . V . ; S h v e t s , V . I . ; H e r r n e t t e r , A . ; P a l t a u f , F . “ S y n t h e s i s a n d i n t e r - m e m b r a n e t r a n s f e r o f p y r e n e - l a b e l l e d l i p o - n u c l e o t i d e s : c e r a m i d e p h o s p h o t h y m i d i n e s ” C h e m i s t r y a n d P h y s i c s o f L i p i d s 1 9 9 9 , 9 9 ( 1 ) , 7 3 - 8 6 . g ) B e a u h a i r e , J . ; D u c r o t , P . H . “ A n e p o x i d e d e r i v e d f r o m D - g l u c o s e a s t h e k e y i n t e r m e d i a t e f o r p e n a r e s i d i n e a n d S p h i n g o l i p i d s s y n t h e s i s ” S y n . C o m m . 1 9 9 8 , 2 8 ( 1 3 ) , 2 4 4 3 - 2 4 5 6 . h ) S h a p i r o , D . ; R a c h a m a n , E . S . ; R a b i n s o h n , Y . ; D i v e r - H a b e r , A . “ S y n t h e t i c s t u d i e s o n s p h i n g o l i p i d s . X I . S y n t h e s i s o f c y t o l i p i n H a n d a n a l o g o u s l a c t o s i d e s ” C h e m i s t r y a n d P h y s i c s o f L i p i d s 1 9 6 6 , 1 ( 1 ) , 5 4 - 6 2 . _ \ . G o n t c h a r o v , A . V . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e . A N e w N i t r o g e n S o u r c e f o r C a t a l y t i c A m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d A z i r i d i n a t i o n o f O l e fi n s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 ( 5 ) , 7 8 3 - 7 8 6 . . a ) R e i s e r , O . “ T h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n o f o l e fi n s ” A n g e w . C h e m . 1 9 9 6 , 3 5 ( 1 2 ) , 1 3 0 8 - 1 3 0 9 . b ) O ' B r i e n , P . “ S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n : s c o p e , l i m i t a t i o n s , a n d u s e i n s y n t h e s i s ” A n g e w . C h e m . 1 9 9 9 , 3 8 ( 3 ) , 3 2 6 - 3 2 9 . c ) M o r g a n , A . J . ; M a s s e , C . E . ; P a n e k , J . S . “ R e v e r s a l o f r e g i o s e l e c t i o n i n t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n o f a r y l e s t e r s u b s t r a t e s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , [ ( 1 2 ) , 1 9 4 9 - 1 9 5 2 . ( 1 ) K o l b , H . C . ; S h a r p l e s s , K . B . “ A s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n ” I r _ a n s i t i o n M e g l s f o r O r g a n i c S y n t h e s i s ( 2 n d E d i t i o n ) , 2 0 0 4 , 2 , 3 0 9 - 3 2 6 . e ) G o o s s e n , L . J . ; L i u , H . ; D r e s s , R . ; S h a r p l e s s , K . B . “ C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n w i t h a m i n o - s u b s t i t u t e d h e t e r o c y c l e s a s n i t r o g e n s o u r c e s ” A n g e w . C h e m . 1 9 9 9 , 3 8 ( 8 ) , 1 0 8 0 - 1 0 8 3 . 3 6 8 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . a ) G r i f fi t h , W . P . ; S h o a i r , A . G . ; S u r i a a t m a j a , M . “ R u t h e n i u m - c a t a l y z e d c l e a v a g e o f a l k e n e s a n d a l k y n e s t o c a r b o x y l i c a c i d s ” S y n . C o m m . 2 0 0 0 , 3 0 ( 1 7 ) , 3 0 9 1 - 3 0 9 5 . b ) O e , Y . ; O h t a , T . ; I t o , Y . “ R u t h e n i u m - c a t a l y z e d a d d i t i o n r e a c t i o n o f c a r b o x y l i c a c i d a c r o s s o l e fi n s w i t h o u t B - h y d r i d e e l i m i n a t i o n ” C h e m . C o m m . 2 0 0 4 , 1 4 , 1 6 2 0 - 1 6 2 1 . c ) S h o a i r , A . G . ; M o h a m e d , R . “ I m p r o v e d p r o c e d u r e f o r r u t h e n i u m - c a t a l y z e d o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a l k e n e s w i t h I O ( O H ) 5 ” S y n . C o m m . 2 0 0 6 , 3 6 ( 1 ) , 5 9 - 6 4 . ( 1 ) C a r l s e n , P . H . ; K a t s u k i , T . ; M a r t i n , V . S . ; S h a r p l e s s , K B . “ A g r e a t l y i m p r o v e d p r o c e d u r e f o r r u t h e n i u m t e t r o x i d e c a t a l y z e d o x i d a t i o n s o f o r g a n i c c o m p o u n d s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 ( 1 9 ) , 3 9 3 6 - 3 9 3 8 . a ) P i o v a n o , M . ; G a n i d o , M . I . ; F i e d l e r , P . ; G a r b a r i n o , J . A . “ S t u d i e s o n h y d r o x y a r o m a t i c a m i n o a c i d s . P a r t 1 1 . ” R e v . L a t i n o a m e r i c a d e Q u i m i c a 1 9 8 7 , 1 8 ( 2 ) , 6 6 - 7 . b ) U n o , H . ; K a s a h a r a , K . ; O n o , N . “ A n e w a p p r o a c h f o r c o n s t r u c t i o n o f q u a t e r n a r y c h i r a l c e n t e r s : p r e p a r a t i o n o f ( i t - b r a n c h e d s e r i n e d e r i v a t i v e s ” H e t e r o c y c l e s 2 0 0 0 , 5 3 ( 5 ) , 1 0 1 1 - 1 0 1 6 . c ) P r a k a s h , G . K . ; M a n d a l , M . ; S c h w e i z e r , S . ; P e t a s i s , N . A . ; O l a h , G . A . “ S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f a n t i - 0 t - ( D i fl u o r o m e t h y l ) - B - a m i n o A l c o h o l s b y B o r o n i c A c i d B a s e d T h r e e - C o m p o n e n t C o n d e n s a t i o n . S t e r e o s e l e c t i v e P r e p a r a t i o n o f ( 2 S , 3 R ) - D i fl u o r o t h r e o n i n e ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 ( 1 1 ) , 3 7 1 8 - 3 7 2 3 . d ) A m a d o r , M . ; A r i z a , X . ; G a r c i a , J . ; S e v i l l a , S . “ S t e r e o d i v e r g e n t A p p r o a c h t o B - H y d r o x y 0 t - A m i n o A c i d s f r o m C 2 - S y m m e t r i c a l A l k - 2 - y n e - l , 4 - d i o l s ” O r g . L e t t . . 2 0 0 2 , 4 ( 2 5 ) , 4 5 1 1 - 4 5 1 4 . e ) A c h e r k i , H . ; A l v a r e z - I b a r r a , C . ; G a r c i a - N a v a z o , G . ; G o m e z - S a n c h e z , E . ; Q u i r o g a - F e i j o o , M . L . “ A n e w a p p r o a c h t o v i n y l g l y c i n e d e r i v a t i v e s f r o m ( + ) - ( R , S ) - 3 - [ ( p - t o l u e n e s u l fi n y l ) m e t h y l ] - 1 - o x a - 4 - a z a s p i r o [ 4 , 5 ] d e c e n - 3 - e n e ” T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 4 , 1 5 ( 2 1 ) , 3 4 1 9 - 3 4 2 6 . L e e , J . H . ; L e e , B . W . ; J a n g , K . C . ; J e o n g , I . Y . ; Y a n g , M . S . ; L e e , S . G . ; P a r k , K . H . “ C h i r o s p e c i fi c s y n t h e s i s o f t h e ( 2 S , 3 R ) - a n d ( 2 S , 3 S ) - 3 - a m i n o - 2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y l b u t a n o i c a c i d s f r o m s u g a r : A p p l i c a t i o n t o ( - ) - b e s t a t i n ” S y n t h e s i s 2 0 0 3 , 6 , 8 2 9 — 8 3 6 . a ) D e n i s , J . N . ; C o r r e a , A . ; G r e e n , A . E . “ D i r e c t , h i g h l y e f fi c i e n t s y n t h e s i s f r o m ( S ) - ( + ) - p h e n y l g l y c i n e o f t h e t a x o l a n d t a x o t e r e s i d e c h a i n s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 ( 2 4 ) , 6 9 3 9 - 6 9 4 2 . b ) K a n a z a w a , A . M . ; C o r r e a , A . ; D e n i s , J . N . ; L u c h e , M . J . ; G r e e n e , A B . “ A s h o r t s y n t h e s i s o f t h e t a x o t e r e s i d e c h a i n t h r o u g h d i l i t h i a t i o n o f B o c - b e n z y l a m i n e ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 ( 1 ) , 2 5 5 - 2 5 7 . c ) V e r r e s h a , G . ; D a t t a , A . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( - ) - N - B o c - s t a t i n e a n d ( - ) - N - B o c - n o r s t a t i n e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 ( 2 9 ) , 5 2 2 3 - 5 2 2 4 . ( 1 ) O s h i t a r i , T . ; M a n d a i , T . “ L i p a s e - c a t a l y z e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f 4 - ( N - b o c - a m i n o ) - 1 - a l k e n - 3 - o l s ” S y n l e t t 2 0 0 3 , 1 5 , 2 3 7 4 - 2 3 7 6 . a ) M a , X . ; G a n g , D . R . “ T h e l y c o p o d i u m a l k a l o i d s ” N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 4 , 2 1 ( 6 ) , 7 5 2 - 7 7 2 . b ) B l u m e n k o p f , T . A . ; H e a t h c o c k , C . H . “ S y n t h e s i s o f L y c 0 p o d i u m a l k a l o i d s ” A l k a l o i d s : C h e m i c a l a n d B i o l o g i c a l P e r s p e c t i v e s 1 9 8 5 , 3 , 1 8 5 - 2 4 0 . a ) W y b r o w , R . A ; E d w a r d s , A . S . ; S t e v e n s o n , N . G . ; A d a m s , H . ; J o h n s t o n e , C . ; H a r r i t y , J . P . “ A d i a s t e r e o s e l e c t i v e t a n d e m R C M a p p r o a c h t o s p i r o p i p e r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 ( 4 0 ) , 8 8 6 9 - 8 8 8 0 . b ) B r o u w e r , A . J . ; L i s k a m p , R M . 3 6 9 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . “ S y n t h e s i s o f C y c l i c P e p t i d o s u l f o n a m i d e s b y R i n g - C l o s i n g M e t a t h e s i s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 ( 1 1 ) , 3 6 6 2 - 3 6 6 8 . c ) B u f f a t , M . G . “ S y n t h e s i s o f p i p e r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 ( 8 ) , 1 7 0 1 - 1 7 2 9 . ( 1 ) W y b r o w , R . A . . ; S t e v e n s o n , N . G . ; H a r r i t y , J . P . “ I n v e s t i g a t i o n o f d i a s t e r e o s e l e c t i v e t a n d e m r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s r e a c t i o n s t o w a r d t h e s y n t h e s i s o f f u n c t i o n a l i z e d s p i r o c y c l i c p i p e r i d i n e s ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 , 1 4 0 - 1 4 2 . e ) N e i p p , C . E . ; M a r t i n , S . F . “ S y n t h e s i s o f B r i d g e d A z a b i c y c l i c S t r u c t u r e s v i a R i n g - C l o s i n g O l e fi n M e t a t h e s i s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 ( 2 3 ) , 8 8 6 7 - 8 8 7 8 . N a d i r , U . K . ; S h a r m a , R . L . ; K o u l , V . K . “ R e a c t i o n o f d i m e t h y l o x o s u l f o n i u m m e t h y l i d e w i t h N - a r y l s u l f o n y l a z i r i d i n e s . S t e r e o s p e c i fi c c o n v e r s i o n o f N - a r y l s u l f o n y l a z i r i d i n e s t o N - a r y l s u l f o n y l a z e t i d i n e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 ( 6 ) , 1 8 5 1 - 1 8 5 8 . A l c a r a z , L . ; C o x , K . ; C r i d l a n d , A . P . ; K i n c h i n , E . ; M o n i s , J . ; T h o m p s o n , S . P . “ N o v e l E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f 1 , 3 - B u t a d i e n - 2 - y l m e t h a n o l s v i a T a n d e m A l k y l b r o r n i d e - e p o x i d e V i n y l a t i o n s U s i n g D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 7 ) , 1 3 9 9 - 1 4 0 1 . ' A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s , 4 ' “ e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e e n a n t i o m e r r e g e n t s . C o n fi g u r a t i o n a l c o r r e l a t i o n s v i a n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e c h e m i c a l s h i f t s o f d i a s t e r e o m e r i c m a n d e l a t e , O - m e t h y l m a n d e l a t e , a n d o r - m e t h o x y - o r - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M T P A ) e s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 1 2 2 . C o a t e s , G . W . ; G e t z l e r , Y . L . ; W o l c z a n s k i , P . ; M a h a d e v a n , V . “ C a t a l y t i c c a r b o n y l a t i o n o f t h r e e a n d f o u r m e m b e r e d h e t e r o c y c l e s ” C o r n e l l R e s e a r c h F o u n d a t i O n , I n c . , U S A P C T I n t . A p p l . 2 0 0 3 , W O 2 0 0 3 0 5 0 1 5 4 . a ) M u r a k a m i , M . ; K a t s u k i , T . C h i r a l ( O C ) R u ( s a l e n ) - c a t a l y z e d t a n d e m s u l f i m i d a t i o n a n d [ 2 , 3 ] s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t : a s y m m e t r i c C - N b o n d f o r m a t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 2 1 ) , 3 9 4 7 - 3 9 4 9 . b ) M i y a k e , Y . ; O d a , M . ; O y a m a d a , A . ; T a k a d a , H . ; O h e , K . ; U e m u r a , S . “ A s y m m e t r i c i m i d a t i o n o f o r g a n i c s e l e n i d e s i n t o s e l e n i m i d e s ” J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 0 , 6 1 1 ( 1 - 2 ) , 4 7 5 - 4 8 7 . a ) S a r t o r , D . ; S a f f r i c h , J . ; H e l m c h e n , G . “ E n a n t i o s e l e c t i v e D i e l s - A l d e r a d d i t i o n s w i t h n e w c h i r a l L e w i s a c i d s d e r i v e d f r o m a m i n o a c i d s ” S y n l e t t 1 9 9 0 , 4 , 1 9 7 - 8 . b ) B e r r y , M . B . ; C r a i g , D . “ A c o n v e n i e n t m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 - s u b s t i t u t e d N - t o s y l a z i r i d i n e s ” S y n l e t t 1 9 9 2 , I , 4 1 - 4 . B i e b e r , L . W . ; d e A r a u j o , M . C . “ S h o r t a n d e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e N - t o s y l a z i r i d i n e s f r o m 2 - a r n i n o a l c o h o l s ” M o l e c u l e s 2 0 0 2 , 7 ( 1 2 ) , 9 0 2 - 9 0 6 . a ) S i s k o , J . ; W e i n r e b , S . M . “ A d d i t i o n o f G r i g n a r d a n d o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t s t o N - s u l f o n y l a l d i m i n e s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m a l d e h y d e s a n d N - s u l fi n y l s u l f o n a m i d e s ” J . 3 7 0 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 ( 1 ) , 3 9 3 - 5 . b ) K u r o s e , N . ; T a k a h a s h i , T . ; K o i z u m i , T . “ A s y m m e t r i c [ 2 , 3 ] S i g m a t r o p i c R e a r r a n g e m e n t o f C h i r a l A l l y l i c S e l e n i m i d e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 ( 9 ) , 2 9 3 2 - 3 . B i e b e r , L . W . ; d e A r a u j o , M . C . F . “ S h o r t a n d e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e N - t o s y l a z i r i d i n e s f r o m 2 - a m i n o a l c o h o l s ” M o l e c u l e s 2 0 0 2 , 7 ( 1 2 ) , 9 0 2 - 9 0 6 . L e e , H . Y . ; L e e , Y . H . “ A s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f l - a c e t y l - 2 - a m i n o m e t h y l c y c l o p r o p a n e s f r o m a l l y l s u l f o n a m i d e s a n d p h e n y l ( a l k y n y l ) i o d o n i u m s a l t s ” S y n l e t t 2 0 0 1 , 1 0 , 1 6 5 6 - 1 6 5 8 . G a o , G . Y . ; H a r d e n , J . D . ; Z h a n g , X . P . “ C o b a l t - c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n o f a l k e n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 1 9 1 - 3 1 9 3 . a ) M u r a k a m i , M . ; K a t s u k i , T . “ C h i r a l ( O C ) R u ( s a l e n ) - c a t a l y z e d t a n d e m s u l fi m i d a t i o n a n d [ 2 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t : a s y m m e t r i c C - N b o n d f o r m a t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 2 1 ) , 3 9 4 7 - 3 9 4 9 . b ) M u r a k a m i , M . ; U c h i d a , T . ; S a i t o , B . ; K a t s u k i , T . “ R u ( s a l e n ) - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c s u l fi m i d a t i o n a n d s u b s e q u e n t [ 2 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t ” C h i r a l i t y 2 0 0 3 , 1 5 ( 2 ) , 1 1 6 - 1 2 3 . V y a s , R . ; G a o , G . Y . ; H a r d e n , J . D . ; Z h a n g , X . P . “ I r o n ( I I I ) p o r p h y l i n c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n o f a l k e n e s w i t h B r o m a m i n e - T a s t h e n i t r e n e s o u r c e ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 1 2 ) , 1 9 0 7 - 1 9 1 0 . A n d o , T . ; K a n o , D . ; M i n a k a t a , S . ; R y u , I . ; K o m a t s u , M . “ I o d i n e - c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n o f a l k e n e s u s i n g C h l o r a m i n e - T a s a n i t r o g e n s o u r c e ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 ( 4 4 ) , 1 3 4 8 5 - 1 3 4 9 4 . ‘ R o s s e r , C . M . ; C o o t e , S . C . ; K i r b y , J . P . ; O ’ B r i e n , P . ; C a i n e , D . “ R e d u c t i v e a l k y l a t i o n o f B - a l k o x y a z i r i d i n e s : N e w r o u t e t o s u b s t i t u t e d a l l y l i c a m i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 4 8 1 7 - 4 8 1 9 . a ) J o h n s o n , R . A . ; S h a r p l e s s , K . B . I n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; O j i m a , 1 . , E d . ; W i l e y - V C H , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 9 3 , p p 1 0 1 - 1 5 8 . b ) G a o , Y . ; H a n s o n , R . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ C a t a l y t i c a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n : m o d i fi e d p r o c e d u r e s i n c l u d i n g i n s i t u d e r i v a t i z a t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . D a v i s , G B ; B a i l e y , J . L . ; L o c k n e r , J . W . ; C o a t e s , R . M . “ R e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v i t y o f d i e t h y l a l u m i n u m a z i d e o p e n i n g o f t r i s u b s t i t u t e d e p o x i d e s a n d c o n v e r s i o n o f t h e 3 ° a z i d o h y d l i n a d d u c t s t o i s o p r e n o i d a z i r i d i n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 ( 1 ) , 7 5 - 8 2 . U m b r e i t , M . A . ; S h a r p l e s s , K . B . “ A l l y l i c o x i d a t i o n o f o l e fi n s b y c a t a l y t i c a n d s t o i c h i o m e t r i c s e l e n i u m d i o x i d e w i t h t e r t - b u t y l h y d r o p e r o x i d e ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 7 , 9 9 ( 1 6 ) , 5 5 2 6 - 5 5 2 8 . 3 7 1 3 5 . D e n g , K . ; C h a l k e r , J . ; Y a n g , A . ; C o h e n , T . “ A l l y l s u l f o n e s a s p r e c u r s o r s t o a l l y l z i n c s i n t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d z i n c - e n e c y c l i z a t i o n : H i g h l y e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f e n a n t i o p u r e ( - ) - e r y t h r o d i e n e ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 7 ) , 3 6 3 7 - 3 6 4 0 . 3 7 2 ; \ . 2 . . . \ . ~ \ ? . ¢ \ r I ' l l I I I I I I - t ' l l ‘ l 1 . l ! 1 . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a N H T s V 4 0 , 5 . . _ . . , , — — _ _ - - - - - " - " ' “ _ - _ « ‘ _ . . - . . . . . . . . . . . « - , u . - L ' ‘ " _ " . . ‘ r “ - . e J a . . . V v . 1 6 1 I ‘ l l § . t l . i t _ . l b V | I . : 0 1 ? I I I a t 1 ‘ I t t l l ‘ ! ) \ ‘ i t 1 . 9 ! : . n . a . a F l 3 7 3 ' H o “ 1 a M a r d W ; r M e . W l ' l i ) 0 , w t 1 ' h h t t i l t a 0 t ‘ 8 a h u t l t w a 1 : ; 1 1 1 r 1 0 t ' 7 n i - _ « , t h . L . e _ w r L = _ i 0 ‘ t ' 9 1 L E ” I I 1 N 1 H 1 N 4 1 1 ( J 4 l g 1 4 m m ; _ 1 w _ 1 a s » . ” 4 4 0 8 0 0 1 4 1 1 4 0 4 8 d 1 1 1 1 e 4 N 3 . L s I E I T 9 i a t r 3 1 l r ' _ ‘ , i ' ‘ l r . l I l i‘ l i I l i l l I . 3 , i I ' ‘ ’ . , ' l l . . i , g ‘ l 2 Q E I . . “ , I l . ‘ ‘ e e L l I l l 0 . 9 w 1 8 . 1 . . 3 4 . : 0 L 9 i 1 : - . . . . 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I I n v ‘ n . . 1 0 . o . l . v ‘ r . u ‘ 0 . 2 . 3 . . I . c . v ‘ « : t h o r n o . . . I t t l . . . . 1 v , . . Q i i i : . . . . . : . u n i s N t h . . . » , L u i F . . . “ “ E J J I L ‘ H M fi l t h . 4 r . J h . . § ¢ i £ l u § § i § j » 1 3 3 . . . . _ ‘ _ — . 2 2 : . N H T s P h 3 7 8 . . 1 . 0 1 . 1 » s . n - 0 . _ I I . . . 2 ‘ — . . 1 1 . 0 . 1 2 ? . . . I ‘ O l ' p t . . I l ~ . ’ l l _ _ ‘ 1 } { _ . J - . fl . a g \ ‘ r ¢ 9 0 . l t ’ i . ¢ u l ’ 1 . 0 . 1 l — \ t . i z ‘ l ‘ l m w h _ a P h T B S O ‘ “ V - 4 8 3 7 9 ; _ . é » a . g n fi z q u L é » , H . m ” A i a p _ c g g fi i n o g L . . g . w , r . . . c , — , m . . a . F L U n m m h u ; _ o n : E x r m . . n . . . , . L . . . _ . . . _ L . n e . . m r p . k o _ m L F % L 2 . . : . . h p b c a n s c h f r g ; r o w n . " “ i n . . r . r o - n . u . " . r L . ; : . . H . o : x r 7 i w . | l e l r l s V - 4 8 P h T B S O ‘ “ 3 8 0 I I ’ — N H T s V - 6 3 3 8 1 B 3 , . . u n o . w . . . 3 _ , . q . r . h , . . . _ y y c y 7 . I n » 1 0 " ‘ £ ! ' D O V - 6 3 3 8 2 C H A P T E R V ] T H E D E V E L O P M E N T O F A N A Z A - A Z A P A Y N E R E A R R A N G E M E N T R E A C T I O N A . I n t r o d u c t i o n 1 . B a c k g r o u n d o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a b a s e - c a t a l y z e d i s o m e r i z a t i o n o f 2 , 3 - e p o x y - l - o l s t o 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s ( S c h e m e V I - l ) . T h e r e a c t i o n w a s fi r s t s t u d i e d i n s o m e d e t a i l b y P a y n e , b u t , e R 0 a q u e o u s b a s e R O R O _ G R 1 > < f / \ O H r [ : 3 1 t h F N M R 2 R 2 R 2 ’ 0 A B C S c h e m e V I - l : T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n h a d b e e n o b s e r v e d p r e v i o u s l y b y o t h e r r e s e a r c h e r s i n c a r b o h y d r a t e c h e m i s t r y , w h e r e i t w a s t e r m e d t h e “ e p o x i d e m i g r a t i o n ” r e a c t i o n . l A n i m p o r t a n t i n i t i a l o b s e r v a t i o n m a d e b y P a y n e i s t h a t t h e n a t u r e o f t h e b a s e a n d t h e s o l v e n t s y s t e m h a s a p r o f o u n d i m p a c t o n t h e e q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T r e a t m e n t o f t h e 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l A s h o w n i n S c h e m e V I - l w i t h N a H i n T H F d i d n o t l e a d t o a n y i s o m e r i z a t i o n o f t h e s t a r t i n g 2 , 3 - e p o x y - l - o l t o t h e i s o m e r i c 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l C . P r e s u m a b l y , i n T H F t h e a l k o x i d e a n i o n i s b o u n d t o t h e s o d i u m c a t i o n a s a t i g h t - i o n p a i r , p r e v e n t i n g i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k o n t h e e p o x i d e i s n o t f a v o r e d . H o w e v e r , i n a q u e o u s s o l u t i o n , n o s u c h l i m i t a t i o n e x i s t s a n d t h e e p o x y a l c o h o l s t a r t i n g m a t e r i a l c a n i s o m e r i z e t o a m i x t u r e o f e p o x y a l c o h o l s B a n d C ( S c h e m e V I - l ) . A s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d i n C h a p t e r I I I , 3 8 3 P a y n e p e r f o r m e d a b r i e f s c r e e n o f e p o x y a l c o h o l s o f v a r y i n g s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s t o d e t e r m i n e t h e i m p a c t o f s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e e p o x y a l c o h o l o n t h e c o m p o s i t i o n o f t h e e q u i l i b r i u m m i x t u r e ( F i g u r e V I - l ) . I e I m i x / 0 9 M e w 0 0 e 5 M e M e e — ‘ I M e / < | / \ O M e / I \ / l I 9 2 8 , 0 , 9 3 7 I “ ' 3 " ' 3 " I 0 6 e O l M e / < l / ’ < M e M e ) \ l > < M e 0 D e i 4 4 5 6 M e A L _ ‘ M g v r - 4 V l - 4 a G e 1 , , 0 E o e O I o _ . M e * — M e “ ' 2 “ - 2 3 5 M e C e M e O I M e ; 5 9 5 I “ - 5 v r - s a F i g u r e V I - l : P a y n e ’ s s t u d y o f t h e e f f e c t o f t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e e p o x y a l c o h o l o n t h e e x t e n t o f e q u i l i b r i u m i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t T h e r e s u l t s o u t l i n e d i n F i g u r e V I - l i l l u s t r a t e t h a t , i n g e n e r a l , a m o r e s u b s t i t u t e d e p o x i d e i s f a v o r e d o v e r a l e s s s u b s t i t u t e d o n e . A c o r r e l a t i o n w i t h t h e a c i d i c s t r e n g t h s o f t h e a l c o h o l s c a n a l s o b e m a d e , i n t h a t a l c o h o l h a v i n g t h e l o w e s t p K a w i l l p r e f e r e n t i a l l y e x i s t a s t h e a l k o x i d e . T h u s , t h e p r o d u c t i o n o f a p r i m a r y a l k o x i d e a n i o n m a y b e f a v o r e d o v e r a m o r e s u b s t i t u t e d a l k o x i d e a n i o n , a s t h e p K a o f a p r i m a r y a l c o h o l i s l o w e r t h a n t h a t o f a s e c o n d a r y o r t e r t i a r y a l c o h o l . S t e r i c e f f e c t s c a n a l s o p l a y a r o l e , a s c a n b e s e e n b y c o m p a r i n g t h e a m o u n t s o f i s o m e r i c e p o x y a l c o h o l s p r e s e n t a t e q u i l i b r i u m i n t h e t r a n s v s . c i s c a s e s ( V I - l v s . V I - 2 ) . T h e r e l a t i v e l y l a r g e a m o u n t o f V I - 4 a c a n b e r a t i o n a l i z e d o n e i t h e r s t e r i c g r o u n d s ( t h e h y d r o g e n s o n t h e g e m d i m e t h y l g r o u p s i m p e d e r o t a t i o n a b o u t 3 8 4 t h e C C b o n d c o n n e c t i n g t h e t w o o x y g e n f u n c t i o n a l i t i e s i n t h e d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e , b u t n o t t h e t r i s u b s t i t u t e d ) o r t h e r m o d y n a m i c g r o u n d s ( t h e t r i s u b s t i t u t e d e p o x i d e a n d t h e s e c o n d a r y a l k o x i d e a r e m o r e s t a b l e i n V I - 4 a ) . W h a t i s c l e a r f r o m t h e s e r e s u l t s i s t h a t t h e n a t u r e o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s s t r o n g l y d e p e n d e n t o n t h e n a t u r e o f t h e b a s e a n d s o l v e n t u s e d i n t h e r e a c t i o n , a s w e l l a s t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e i s o m e r i c e p o x y a l c o h o l s . U n t i l t h e e a r l y 1 9 8 0 ’ s , t h e ‘ P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e m a i n e d m o r e o f a s y n t h e t i c c u r i o s i t y t h a n a u s e f u l r e a c t i o n , b e c a u s e m i x t u r e s o f e p o x y a l c o h o l s w e r e o b t a i n e d . T h i s v i e w b e g a n t o c h a n g e w i t h S h a r p l e s s ’ a n d G a n e m ’ s i n d e p e n d e n t o b s e r v a t i o n s t h a t t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l c o u l d b e “ t r a p p e d ” w i t h a n e x t e r n a l n u c l e o p h i l e . 2 T h e m o s t n o t a b l e a n d u s e f u l a p p l i c a t i o n o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n w a s d e s c r i b e d b y S h a r p l e s s a n d c o - w o r k e r s i n t h e i r s y n t h e s i s o f a l l e i g h t d i a s t e r e o m e r s o f L - h e x o s e s u s i n g a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e . 3 H o w e v e r , o n l y c e r t a i n t y p e s o f s u b s t r a t e s g i v e u s e f u l e q u i l i b r i u m m i x t u r e s o f e p o x y a l c o h o l s . C o n t r o l o f t h e e q u i l i b r i u m , a n d t h u s t h e u s e f u l n e s s , o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s f o u n d t o d e p e n d m a i n l y o n t h e n a t u r e o f t h e s u b s t r a t e . T h u s , c e r t a i n a l k y l - s u b s t i t u t e d a n d t r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s d o n o t y i e l d s a t i s f a c t o r y r e s u l t s i n a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e d u e t o t h e s m a l l a m o u n t o f t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l p r e s e n t a t e q u i l i b r i u m . R e s u l t s o b t a i n e d i n t h e s o - t e r m e d “ a z a - P a y n e ” r e a r r a n g e m e n t b y I b u k a a n d ' c o - w o r k e r s ( S c h e r n e V I - 2 ) s u g g e s t t h a t t h e a b i l i t y o f a n a t o m t o s t a b i l i z e t h e r e s u l t i n g n e g a t i v e c h a r g e m a y p l a y a r o l e i n t h e e q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n o f i s o m e r i c 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - 0 1 a n d t h e 1 , 2 - e p o x y - 3 - a r n i n e . 4 3 8 5 t h ~ ' V ‘ N _ I ' ¢ - \ 6 — O H b a e s ’ — r " a ~ V N l ’ m " - — 7 0 9 a a z r a r - a P n r e a y e n m e e n t g > T S N . / . ’ R I I O " 8 V I - T 5 T 3 6 S c h e m e V I - 2 : T h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e ' T r e a t m e n t o f V I - 6 w i t h a b a s e s u c h a s N a H l e a d s i n i t i a l l y t o t h e a l k o x i d e V I - 7 , w h i c h u n d e r g o e s i n t r a m o l e c u l a r r i n g O p e n i n g t o g i v e e x c l u s i v e l y t h e e p o x y a m i n e V I - 8 . N o t r a c e o f t h e a z i r i d i n o l w a s s e e n u p o n w o r k u p . T w o p o s s i b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h e l a c k o f a n y r e m a i n i n g 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l V I - 6 a f t e r t h e a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t a r e 1 ) t h e n i t r o g e n a n i o n i s m u c h b e t t e r s t a b i l i z e d t h a n t h e o x y g e n a n i o n d u e t o t h e p r e s e n c e o f t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t o s y l g r o u p a n d t h u s t h e o n l y p r o d u c t i s t h e e p o x y a m i n e V I - 8 o r 2 ) t h e t h e r m o d y n a m i c s t a b i l i t y o f t h e e p o x i d e i s g r e a t e r t h a n t h a t o f t h e s t a r t i n g a z i r i d i n e . T h e r e i s a l i t e r a t u r e r e p o r t d e t a i l i n g c a l c u l a t i o n s d e s i g n e d t o d e t e r m i n e t h e r e l a t i v e s t a b i l i t y o f a d e p r o t o n a t e d a z i r i d i n o l v s . a d e p r o t o n a t e d e p o x y a m i n e . T h e s e c a l c u l a t i o n s i n d i c a t e d t h a t t h e e p o x y a m i n e w a s m o r e s t a b l e b y a p p r o x i m a t e l y 4 . 1 k c a l / m o l a s c o m p a r e d t o t h e a z i r i d i n o l . 5 . I f i t i s t r u e t h a t t h e a b i l i t y t o s t a b i l i z e a n e g a t i v e c h a r g e p l a y s a r o l e i n c o n t r o l l i n g t h e e x t e n t o f t h e P a y n e a n d a z a - P a y ' n e r e a r r a n g e m e n t s o f e p o x y a l c o h o l s a n d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s , r e s p e c t i v e l y , t h e n t h e u s e o f a p p r o p r i a t e l y d e s i g n e d a z i r i d i n e a m i n e s i n a n “ a z a - a z a ” . P a y n e r e a r r a n g e m e n t s h o u l d a l l o w f o r c o n t r o l o f t h e e x t e n t a n d d i r e c t i o n o f t h e e q u i l i b r i u m o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n e - 1 - a r n i n e v s . t h e 1 , 2 - a z i r i d i n e — 3 - a m i n e ( S c h e m e V I - 3 ) . T h e u s e o f a n i t r o g e n i n p l a c e o f a n o x y g e n o f f e r s a n o p p o r t u n i t y t o e a s i l y m a n i p u l a t e t h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c e n v i r o n m e n t o f b o t h t h e a z i r i d i n e a n d a m i n e p o r t i o n o f t h e 3 8 6 s u b s t r a t e V I - 9 b e c a u s e o f t h e a b i l i t y t o p l a c e a n a d d i t i o n a l s u b s t i t u e n t o n n i t r o g e n , a s R ‘ R 1 . r 1 . n 1 9 q 9 4 . a z a , a z a - P a y n e c . R / ~ \ — N H R 2 b a s e . R ( 3 n ? ! r e a r r a n g e m e n t ‘ R / " N ‘ 2 r R v | - 9 V l - 1 0 V l - 1 1 S c h e m e V I - 3 : A p r o p o s e d “ a z a - a z a ” P a y n e r e a r r a n g e m e n t c o m p a r e d t o o x y g e n . I f t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g c a p a b i l i t y o f t h e R 1 a n d R 2 g r o u p s a r e p r o p e r l y c h o s e n , i t s h o u l d b e p o s s i b l e t o m a n i p u l a t e t h e e x t e n t a n d d i r e c t i o n o f t h e a z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . T h i s e l e c t r o n i c c o n t r o l o f t h e r e a c t i o n m i g h t h o p e f u l l y e l i m i n a t e t h e e f f e c t o f s t e r i c s o n t h e e q u i l i b r i u m o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i m p l i e d f o r t h e e p o x y a l c o h o l s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I - l . T h e r e i s o n e e x a m p l e i n t h e l i t e r a t u r e t h a t s u g g e s t s e l e c t r o n i c c o n t r o l c a n b e u s e d t o 0 H N a H H M P A ( 5 e q ) T H F ~ 0 1 9 ¥ - F a e / < 1 ) » , ' F s c M H E l , 8 m L i e u P h C H 2 C H 2 ' 9 2 : 8 9 6 P h C H 2 C H 2 ' 1 0 : 9 0 9 1 n C e H 1 3 8 8 : 1 2 9 4 n C e H 1 3 1 1 : 8 9 9 6 P h 9 9 : 1 8 8 P h 1 4 : 8 6 ' 9 1 P h C H Z C ( C H 3 ) 2 1 7 : 8 3 2 9 P h C H 2 0 ( C H 3 ) 2 5 : 9 5 ' 8 1 F i g u r e V I - 2 : T h e u s e o f e l e c t r o n i c s t o c o n t r o l t h e e q u i l i b r i u m i n t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t g o v e r n t h e d i r e c t i o n o f e q u i l i b r i u m o f t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t . 6 A s s h o w n i n F i g u r e V I - 3 8 7 0 H N H N ' b , , “ . S i o t i n ( V i ~ t “ \ / \ / C O Z H a m i n H ) R 1 , , H z R b f o r 3 u p i e l p N t d i i R N n H ' d R g o 4 b m l i o m c e k t s i c s ' B r / / ( H O O Z H M o . , 0 H N H N 0 \ N . , e H H N ’ H o g - ) - a e | a s t a t i n C H 0 0 A U 0 H b a l a n o l H Z N 0 G 5 , ’ H ” P . i t p , \ 0 0 l a N H 2 . t m 0 o x a l 0 H A 2 , t h e p r e s e n c e o f a s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t r i f l u o r o m e t h y l g r o u p d r i v e s t h e e q u i l i b r i u m c o m p l e t e l y t o t h e i s o m e r i c e p o x y a l c o h o l . P r e s u m a b l y , t h e t r i fl u o r o m e t h y l g r o u p c a n s t a b i l i z e a n e g a t i v e c h a r g e o n t h e p r o x i m a l a l c o h o l b e t t e r t h a n i t c a n t h e d i s t a l o n e . 2 . I m p o r t a n c e o f 1 , 2 - a n d 1 , 3 - d i a m i n e s i n o r g a n i c . s y n t h e s i s T h e r e a r e n u m e r o u s e x a m p l e s o f d i a m i n e s i n n a t u r e a s w e l l a s t h o s e d e s i g n e d b y s y n t h e t i c c h e m i s t s f o r s p e c i a l i z e d p u r p o s e s , p a r t i c u l a r l y a s l i g a n d s f o r m e t a l - m e d i a t e d o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . E s p e c i a l l y p r e v a l e n t a r e 1 , 2 - d i a m i n e s , w h i c h a r e c o m p o n e n t s o f b i o l o g i c a l l y i m p o r t a n t m o l e c u l e s s u c h a s b i o t i n , b a l a n o l ( a p o t e n t i n h i b i t o r o f p r o t e i n k i n a s e C ) a n d ( - ) - a g e l a s t a t i n A ( F i g u r e V I - 3 ) . 7 ’ 8 S y n t h e t i c a l l y p r e p a r e d d i a m i n e s h a v e F i g u r e V I - 3 : S o m e i m p o r t a n t 1 , 2 - d i a m i n e c o m p o u n d s b e e n s u b s t i t u t e d f o r a m i n o a c i d s t o g e n e r a t e b u i l d i n g b l o c k s f o r p e p t i d o m i m e t i c s t h a t h a v e i n c r e a s e d s t a b i l i t y o v e r t h e n a t i v e p r o t e i n s . T h e s e c o m p o u n d s h a v e b e e n u s e d a s p r o b e s t o s t u d y i m p o r t a n t p r o t e i n - p r o t e i n i n t e r a c t i o n s . 9 D i a m i n e s a r e a l s o c o m p o n e n t s o f m e d i c i n a l l y i m p o r t a n t d r u g s s u c h a s o x a l i p l a t i n , a n a n t i - t u m o r a n a l o g u e o f c i s - p l a t i n t h a t 3 8 8 e x h i b i t s e v e n b e t t e r a c t i v i t y t h a n t h e p a r e n t c o m p o u n d . 1 0 F i n a l l y , 1 , 2 - d i a m i n e s a r e c o m m o n m o t i f s i n t h e c o n s t r u c t i o n o f n u m e r o u s l i g a n d s f o r c a t a l y s t s u s e d i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . 1 1 3 . S t a n d a r d m e t h o d s f o r g e n e r a t i n g 1 , 2 - d i a m i n e s A n e x c e l l e n t r e v i e w a r t i c l e b y L u c e t a n d M i o s k o w s k i d e t a i l s m a n y o f t h e a p p r o a c h e s d e s i g n e d t o a c c e s s 1 , 2 - d i a m i n e s . 1 2 R a t h e r t h a n a t t e m p t i n g t o g i v e a c o m p r e h e n s i v e r e v i e w o f m e t h o d s a v a i l a b l e t o a c c e s s 1 , 2 — d i a m i n e s , t h e r e a d e r i s d i r e c t e d t o t h i s r e v i e w a r t i c l e ; h o w e v e r , a f e w o f t h e m a j o r a s y m m e t r i c a p p r o a c h e s w i l l b e o u t l i n e d h e r e . N H R 2 N H R 2 ( 2 ) T s ‘ 1 ) N a N 3 R 2 " ” 2 N : \ / \ 1 + r e g i o i s o m e r R \ I > \ R 1 2 ) r e d u c t i o n t o N H 2 5 R N H T s O H ' N H R Z ( 3 ) R W W S A A : R R 1 M i t s u n o b u > R . R 1 N H R 2 A N H F I 2 N H N a n o 1 ) n B u L i . T H F _ 2 ( 4 ) R R 1 t h e n C s z = N C b z R R 1 2 ) r e d u c t i o n N H 2 0 1 ) r e d u c t i v e a m i n a t i o n N R 2 R t R . ( 5 ) H 2 ) R M R N 8 2 N R 2 F i g u r e V I - 4 : S e l e c t e d m e t h o d s f o r t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f 1 , 2 - d i a m i n e s A l t h o u g h t h e r e a r e i s o l a t e d e x a m p l e s o f a s y m m e t r i c 1 , 2 - d i a m i n a t i o n r e a c t i o n s w i t h s p e c i fi c s u b s t r a t e s , t h e r e c u r r e n t l y e x i s t s n o g e n e r a l m e t h o d f o r t h e a s y m m e t r i c a d d i t i o n o f t w o n i t r o g e n s a c r o s s a d o u b l e b o n d ( e q u a t i o n 1 , F i g u r e V I - 4 ) . 1 2 M u n i z h a s d e s c r i b e d 3 8 9 t h e u s e o f s t o i c h i o m e t r i c o s m i u m t o p r e p a r e e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d d i a m i n e s u s i n g T A D D O L a s a c h i r a l l i g a n d . l 3 A c o m m o n m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 1 , 2 - d i a m i n e s i n v o l v e s t h e i n i t i a l p r e p a r a t i o n o f a n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e a z i r i d i n e , w h i c h i s t h e n n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k e d b y s o d i u m a z i d e t o g i v e a n i n t e r m e d i a t e a z i d o a m i n e . T h e a z i d e i s t h e n r e d u c e d t o t h e a m i n e ( e q u a t i o n 2 , F i g u r e V I - 3 ) t o g i v e t h e d e s i r e d 1 , 2 — d i a m i n e . T h i s a p p r o a c h a l s o h a s i t s l i m i t a t i o n s ; n a m e l y , e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e a z i r i d i n e s o f p a r t i c u l a r s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s c a n b e d i f fi c u l t t o p r e p a r e , t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f a z i d e a t t a c k c a n n o t a l w a y s b e c o n t r o l l e d a n d t h e a t t a c k o f t h e n u c l e o p h i l i c o n s t e r i c a l l y h i n d e r e d s u b s t r a t e s c a n b e d i f fi c u l t o r i m p o s s i b l e . A t h i r d m e t h o d i n v o l v e s t h e u s e o f t h e S h a r p l e s s . a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n t o g e n e r a t e a n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l . I f t h e r e s u l t i n g n i t r o g e n i s s u i t a b l y p r o t e c t e d , a M i t s u n o b u r e a c t i o n o n t h e a l c o h o l u s i n g a n i t r o g e n n u c l e o p h i l e c a n e v e n t u a l l y l e a d t o t h e d e s i r e d a s y m m e t r i c 1 , 2 - d i a m i n e ( e q u a t i o n 3 , F i g u r e V I - 3 ) . H o w e v e r , t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e a m i n o h y d r o x y l a t i o n c a n o f t e n b e u n p r e d i c t a b l e a n d t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n m a y n o t b e p o s s i b l e o n t e r t i a r y a l c o h o l c e n t e r s . E l e c t r o p h i l i c a m i n a t i o n o f B - a m i n o k e t o n e s h a s a l s o b e e n u s e d t o g e n e r a t e e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 1 , 2 - d i a m i n e s , a l t h o u g h t h e s u b s t r a t e s c o p e i s l i m i t e d . R e d u c t i v e a m i n a t i o n o f a c h i r a l 0 t - a r r r i n a t e d a l d e h y d e , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f a n o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t , y i e l d s e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 1 , 2 - d i a m i n e s . O b v i o u s l y , t h e b e s t m e t h o d f o r t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f 1 , 2 - d i a m i n e s w o u l d b e t h e d i r e c t a d d i t i o n o f t w o a m i n e g r o u p s a c r o s s a n a l k e n e . B a r r i n g t h i s , a l l o t h e r p r e p a r a t i o n s o f 1 , 2 - d i a m i n e s r e l y o n a n o t h e r m e t h o d t o i n s t a l l t h e n i t r o g e n i n a n a s y m m e t r i c f a s h i o n . M a n y o f t h e s e m e t h o d s , a s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d , c a n b e p a r t i c u l a r l y d i f fi c u l t t o a p p l y t o 3 9 0 s t e r i c a l l y h i n d e r e d s u b s t r a t e s . T h u s , a w a y t o a c c e s s s t e r i c a l l y h i n d e r e d l ' , 2 - d i a m i n e s i n a s t e r e o s e l e c t i v e a n d r e g i o s e l e c t i v e f a s h i o n f r o m s i m p l e i n t e r m e d i a t e s w o u l d b e a v a l u a b l e a d d i t i o n t o t h e s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y . A s s h o w n i n S c h e m e V I - 4 , t h e d e v e l o p m e n t a n d a p p l i c a t i o n o f a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t , f o l l o w e d b y r i n g - o p e n i n g w i t h v a r i o u s n u c l e o p h i l e s , w o u l d o f f e r a w a y t o a c c e s s t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d 1 , 2 - d i a m i n e s t h a t m a y n o t b e a v a i l a b l e u s i n g c u r r e n t m e t h o d o l o g i e s . E W G ‘ E W G ‘ R ’ R I N b a s e N e _ _ R 1 > < ' / \ N H E W G 2 — — > R ‘ > < f / \ N E W G 2 ' R 2 R 2 G N E W G ' N H E W G ‘ R 1 M N U R 1 ? N U R \ E W G Z R N H E W G 2 S c h e m e V I - 4 : U s e o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o s y n t h e s i z e 1 , 2 — d i a m i n e s A d v a n t a g e s o f t h i s s c h e m e i n c l u d e t h e e a s y t r a n s f e r o f a , p r i m a r y , s t e r i c a l l y u n c o n g e s t e d a m i n e t o a s t e r i c a l l y h i n d e r e d t e r t i a r y c e n t e r v i a t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t , t h e a b i l i t y t o a t t a c k t h e u n h i n d e r e d a z i r i d i n e r e s u l t i n g f r o m t h e a z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w i t h a v a r i e t y o f n u c l e o p h i l e s a n d t h e a b i l i t y t o d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t t h e t w o a m i n e s f o r f u r t h e r m a n i p u l a t i o n l a t e r o n i n a s y n t h e t i c s e q u e n c e . B . T h e s y n t h e s i s o f d i f f e n t i a l l y p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s I n o r d e r t o s t u d y t h e f e a s i b i l i t y o f a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t , a p r o c e d u r e n e e d e d t o b e d e v e l o p e d t o a c c e s s 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s i n a s t r a i g h t f o r w a r d , r e l i a b l e f a s h i o n . 1 . S y n t h e s i s o f C h l o r a m i n e d e r i v a t i v e s a n d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s 3 9 1 U n t i l a c o n v e n i e n t , g e n e r a l a s y m m e t r i c m e t h o d i s d e v e l o p e d f o r t h e s y n t h e s i s o f t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , t h e e a s i e s t m e t h o d t o s y n t h e s i z e t h e s e m o l e c u l e s i n r a c e m i c f o r m i s t h e d i r e c t a d d i t i o n o f n i t r o g e n t o a n a l k e n e . A p o p u l a r m e t h o d i n v o l v e s t r e a t m e n t o f t h e a l k e n e w i t h a C h l o r a m i n e s a l t i n t h e p r e s e n c e o f a b r o m i n e s o u r c e s u c h a s N - b r o m o s u c c i n i m i d e , N — b r o m o a c e t a m i d e o r p h e n y l t r i m e t h y l a r n m o n i u m t r i b r o m i d e ( S c h e m e V I - S ) . 1 4 T h e m e t h o d w o r k s w e l l f o r c i s a n d t r a n s d i s u b s t i t u t e d a n d t r i s u b s t i t u t e d a l k e n e s . T h e y i e l d s a r e s u b s t a n t i a l l y l o w e r f o r t e t r a s u b s t i t u t e d o l e fi n s , b u t t h e d e s i r e d a z i r i d i n e c a n b e o b t a i n e d f o r f u r t h e r e x p e r i m e n t a t i o n . 1 R R C h l o r a m i n e R R 1 N ’ 2 = R V 0 “ c a t N B S , C H 3 C N “ 2 W 0 “ R 3 R S S c h e m e V I - S : G e n e r a l s c h e m e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l s A s e r i e s o f c h l o r a r n i n e s a l t s w e r e p r e p a r e d v i a a d a p t a t i o n s o f t h e r e p o r t e d l i t e r a t u r e 5 T h i s i n v o l v e d t r e a t m e n t o f t h e a p p r o p r i a t e s u l f o n a m i d e w i t h f r e s h l y p r o c e d u r e s . 1 p r e p a r e d ’ b u t y l h y p o c h l o r i t e t o g e n e r a t e t h e N - c h l o r i n a t e d i n t e r m e d i a t e , f o l l o w e d b y d e p r o t o n a t i o n w i t h N a O H t o y i e l d t h e C h l o r a m i n e s a l t ( T a b l e V I - l ) . T h e C h l o r a m i n e s a l t s i n T a b l e V I - l w e r e u s e d t o p r e p a r e a s e r i e s o f p r o t e c t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s . T r e a t m e n t o f a s o l u t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l i n a c e t o n i t r i l e ( 5 m L s o l v e n t / m m o l o f a l k e n e ) w i t h 1 . 0 e q o f t h e C h l o r a m i n e s a l t a n d 0 . 2 e q o f t h e b r o m i n e s o u r c e , f o l l o w e d b y s t i r r i n g a t r t o v e r n i g h t y i e l d e d t h e d e s i r e d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s ( T a b l e V I - 2 ) . A s e r i e s o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s p r o t e c t e d w i t h t o s y l , p - m e t h o x y p h e n y l s u l f o n y l a n d p - n i t r o p h e n y l s u l f o n y l g r o u p s w e r e p r e p a r e d f r o m t h e a l l y l i c a l c o h o l V I - l 7 u s i n g t h e 3 9 2 a p p r o p r i a t e C h l o r a m i n e s a l t i n m o d e r a t e y i e l d s ( T a b l e V I - 2 ) . T h e c h o i c e o f t h e c i s d i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l w a s d i c t a t e d b y t h e f a c t t h a t P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t h e 1 ) l ’ B u O C l R S O z N H Z : R S O z N N a C I ' 2 ) N a O H , w a t e r e n t r y s u l f o n a m i d e C h l o r a m i n e s a l t y i e l d 1 H a c ‘ Q ' S ' O z N N a C ' C h l o r a m i n e T , V l - 1 2 , p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h 2 H S C O Q — S O Z N H Z H a c o — Q — s o z m q a c r C h l o r a m i n e P M B , V I - 1 3 8 0 % 3 O Z N ‘ Q ’ S O Z N H Z O z N - Q — S O Z N N a C I C h l o r a m i n e N , V H 4 9 9 % 4 C H a s O Z N H z C H 3 8 0 2 N N a C I C h l o r a m i n e M , V H S 8 3 % + S O Z N H 2 . + S O Z N N a C l C h l o r a m i n e B u s , V H S 7 9 % T a b l e V I - l : S y n t h e s i s o f C h l o r a m i n e s a l t s U ' I a n a l o g o u s e p o x y a l c o h o l i s m o r e f a v o r a b l e f o r t h e c i s s u b s t r a t e t h a n f o r t h e c o r r e s p o n d i n g t r a n s o n e , t h u s , a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t m i g h t b e m o r e f a v o r a b l e w i t h a c i s 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s u b s t r a t e . T h e r e m a i n i n g 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s i n T a b l e V I - 2 w e r e p r e p a r e d u s i n g t h e a l l y l i c a l c o h o l V I - 2 1 a s t h e s u b s t r a t e . T r i s u b s t i t u t e d e p o x y a l c o h o l s d o n o t t e n d t o g i v e m u c h o f t h e l e s s s u b s t i t u t e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l i n t h e P a y n e e q u i l i b r i u m u n d e r n o n - a q u e o u s c o n d i t i o n s , t h u s t h e u s e o f a t r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - a z i r i d i n — 1 - a m i n e s u b s t r a t e p r o v i d e s a g o o d t e s t o f w h e t h e r a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t c a n b e c o n t r o l l e d e l e c t r o n i c a l l y . A s e r i e s o f c o m p o u n d s V I - 2 2 t h r o u g h V I - 2 6 w e r e p r e p a r e d i n m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s c o n t a i n i n g e l e c t r o n i c a l l y d i v e r s e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s s u c h 3 9 3 a s t o s y l , m e s y l , p - m e t h o x y p h e n y l s u l f o n y l , p - n i t r o p h e n y l s u l f o n y l a n d ' b u t y l s u l f o n y l . e n t r y a l l y l i c a l c o h o l a z i r i d i n o l y i e l d 3 1 — V l - 1 8 5 2 % B n o — / _ \ — 0 H V H 7 / \ B n O H . 0 2 r o . . . 2 B a n — L O H v r - 1 7 N w a s 7 m B n O - J L - O H m M » _ - - 8 0 % 3 B n O O H V I 1 7 N V ! 2 0 B n O - J L - 0 H 4 0 ” I t s O H B n O M e B n O M e O H $ 0 2 0 3 ; 5 H v r - 2 1 O — N V I - 2 3 6 3 % B n O M e ' B n M e O H § o z © — O C H 3 6 H V l - 2 1 N V l - 2 4 7 8 % B n O M e fl O H B n O M e 0 H § 0 2 © — N 0 2 7 H V l - 2 1 N V I - 2 5 8 1 % B n O M e fl O H B n O M e $ 0 2 3 " V l - 2 1 V l - 2 6 8 4 % o n i Z 0 O I B n O B n O M e T a b l e V I - 2 : P r e p a r a t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s 3 9 4 O n c e t h e s u c c e s s f u l p r e p a r a t i o n o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s h a d b e e n a c c o m p l i s h e d , t h e n e x t s t e p w a s t o d e t e r m i n e h o w t o c o n v e r t t h e a l c o h o l t o a n a m i n e f u n c t i o n a l i t y t o a c c e s s t h e t a r g e t 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s f o r t h e d e v e l o p m e n t o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . 2 . M i t s u n o b u r e a c t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s t o 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s I n i t i a l a t t e m p t s t o c o n v e r t t h e p r i m a r y a l c o h o l o f a n 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l t o a n a m i n e b y c o n v e r t i n g t h e a l c o h o l t o a m e s y l a t e , f o l l o w e d b y n u c l e o p h i l i c d i s p l a c e m e n t o f t h e m e s y l a t e b y a p r i m a r y a m i n e , w e r e u n s u c c e s s f u l . T h u s , a M i t s u n o b u p r o t o c o l w a s a d o p t e d t o s u c c e s s f u l l y p e r f o r m t h e t r a n s f o r m a t i o n o f t h e a z i r i d i n o l V I - 2 2 t o t h e N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e V I - 2 7 ( S c h e m e V I - 6 ) . A n u m b e r o f a m i n e s w e r e a t t e m p t e d i n T s \ T s \ B o N T N H B o c P P h D I A D B n O N " N O H s ’ 3 ' > W N B O C T S M e T H F , 3 7 % M e v r - 2 2 ' w - 2 7 S c h e m e V I - 6 : M i t s u n o b u p r o t o c o l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N — p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n t o p r e v e n t t h e n e e d f o r s u b s e q u e n t n i t r o g e n d e p r o t e c t i o n , b u t i t , w a s n e c e s s a r y t h a t t h e a m i n e b e d o u b l y a c t i v a t e d . P r e s u m a b l y , t h e p K a o f t h e a m i n e p r o t o n m u s t e i t h e r b e l o w e n o u g h t o b e d e p r o t o n a t e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s o r t h e n u c l e o p h i l i c i t y o f t h e a m i n e m u s t b e a t t e n u a t e d i n o r d e r t o p r e v e n t u n w a n t e d s i d e r e a c t i o n s . A n a m i n e d i p r o t e c t e d w i t h t h e n e c e s s a r y s u l f o n a m i d e a n d a n a d d i t i o n a l B o c g r o u p w o r k e d t h e b e s t f o r c o n v e r s i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l s i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g t e r t i a r y s u l f o n a m i d e s . A t t e m p t s t o u s e a n a m i d e i n p l a c e o f t h e c a r b a m a t e w e r e n o t s u c c e s s f u l . A s e r i e s o f N - B o c p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e s w e r e p r e p a r e d c o n t a i n i n g t w o 3 9 5 d i f f e r e n t s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s , a 2 , 3 - c i s - d i s u b s t i t u t e d a n d a 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a m i n e s ( T a b l e V I - 3 ) . e n t r y a z i r i d i n o l N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e y i e l d T s T s N N 1 A V l - 1 8 fl — V l - 2 8 9 5 % B n O O H B n O N B o c T s v u - 1 9 t i l v r - 2 9 5 4 % B n O — fl — O H B n O — fl — N B o c T s T s T 3 N 3 N V l - 1 8 fl m o 9 5 % H B n O u S O Z Q — o c w , B n O O H B O O T s T S ‘ N 4 N ' v r - 1 a H v r - 3 1 6 3 % H B n O h l S O z - Q — N O Z I f O H L s N B o c T s . o 5 fl V l - 2 2 ‘ H ' v u - 2 7 8 9 A : B n O M e B n O M e T a b l e V I - 3 : P r e p a r a t i o n o f N — p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e s U n f o r t u n a t e l y , w e e x p e c t e d t h e r e m o v a l o f t h e B o c g r o u p t o b e u n e v e n t f u l , b u t t h i s w a s n o t t h e c a s e . T r e a t m e n t o f V I - 2 8 u n d e r a v a r i e t y o f c o n d i t i o n s t h a t t y p i c a l l y r e m o v e , T S T S H N N B n O \ / < L T f O H , p - a n i s o l e , C H Z C I Z B n o x / k l : 0 > = 0 - . ' N N B o c T s 7 8 ° C , 8 5 A . T s v r - z e ' V l — 3 2 S c h e m e V I - 7 : A t t e m p t e d r e m o v a l o f t h e B o c p r o t e c t i n g g r o u p 3 9 6 B o c g r o u p s w e r e n o t s u c c e s s f u l a n d g a v e a n u n e x p e c t e d o x a z o l i d i n o n e a s t h e m a j o r p r o d u c t ( S c h e m e V I - 7 ) . R e d u c t i v e c o n d i t i o n s w e r e a v o i d e d i n l i g h t o f t h e l i k e l y r i n g - o p e n i n g o f t h e a c t i v a t e d a z i r i d i n e . A n u m b e r o f L e w i s a c i d s w e r e u t i l i z e d i n o r d e r t o r e m o v e t h e B o c g r o u p , i n c l u d i n g T M S C l , T f O H a n d T F A , b u t t h e o n l y p r o d u c t t h a t w a s o b t a i n e d w a s t h e o x a z o l i d i n o n e V I - 3 2 . T h e u s e o f C A N i n r e fl u x i n g a c e t o n i t r i l e h a s a l s o b e e n r e p o r t e d t o r e m o v e B o c g r o u p s , b u t t h i s c o n d i t i o n a l s o g a v e t h e o x a z o l i d i n o n e V I - 3 2 i n 8 7 % y i e l d . 1 6 T h e o p e n i n g o f a z i r i d i n e s w i t h a v a r i e t y o f n u c l e o p h i l e s u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s v i a a n ' 7 I n t r a m o l e c u l a r r i n g - o p e n i n g o f N - a z i r i d i n i u m i o n h a s b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e s u n d e r L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s h a s p r e v i o u s l y b e e n r e p o r t e d t o y i e l d 4 , 5 - o x a z o l i d i n o n e s , b u t t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f a z i r i d i n e r i n g o p e n i n g d e p e n d s o n t h e R g r o u p s p r e s e n t o n t h e a z i r i d i n e r i n g c a r b o n s . 1 8 T h e u s e o f a n N - B o c p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e t e r m i n a l a m i n e o f a n a z i r i d i n e a m i n e r a t h e r t h a n o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n a l l o w s f o r s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g o n l y a t C 2 o f t h e a z i r i d i n e u n d e r L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s t o a c c e s s 4 , 5 - o x a z o l i d i n o n e s . T h u s , t h e N — p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e s p r e p a r e d i n T a b l e V I - 3 w e r e t r e a t e d w i t h T f O H a t - 7 8 ° C i n t h e p r e s e n c e o f p - a n i s o l e a s a c a t i o n s c a v e n g e r t o g e n e r a t e t h e o x a z o l i d i n o n e p r o d u c t s ( T a b l e V I - 4 ) . 1 9 P l a c i n g a n e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n ( V I - 2 9 , T a b l e V I - 4 ) l o w e r e d t h e y i e l d o f t h e o x a z o l i d i n o n e V I - 3 3 s l i g h t l y . S w i t c h i n g t h e t o s y l g r o u p w i t h t h e p - m e t h o x y p h e n y l s u l f o n y l g r o u p i n V I - 3 0 i m p r o v e d t h e y i e l d o f t h e p r o d u c t V I - 3 4 t o 9 4 % . P l a c i n g a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g p — n i t r o p h e n y l s u l f o n y l g r o u p o n t h e a m i n e n i t r o g e n a l s o g a v e a d e c r e a s e d y i e l d o f 5 6 % o f V I - 3 5 . P l a c i n g a d d i t i o n a l s t e r i c h i n d r a n c e a t C 2 a s i n V I - 2 7 y i e l d e d o n l y 6 2 % o f t h e d e s i r e d V I - 3 5 , b u t a l s o 3 1 % o f t h e 3 9 7 d e s i r e d a m i n o a z i r i d i n e . I t i s n o t c l e a r w h e t h e r t h e r e i s a n e l e c t r o n i c c o m p o n e n t d i c t a t i n g t h e s u c c e s s o f t h i s c y c l i z a t i o n , o r w h e t h e r s o m e o f t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p s a r e s i m p l y m o r e r o b u s t u n d e r t h e a c i d i c c o n d i t i o n s . P r e s u m a b l y , a d d i t i o n o f a n o t h e r R g r o u p a t C 1 e n t r y N - p r o t e c t e d 2 . 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e o x a z o l i d i n o n e y i e l d T s T s H N N B n O “ O 1 fl V I - 2 8 ‘ ) = o V I - 3 2 8 5 % B n O N B o c T s N , T s § O Z Q m H 3 N H S O z ‘ Q — O C H a 2 N w a s B n O m 0 ) : V l - 3 3 7 5 % O B n O f L - N B o c T s N S T s T s H N N B n O “ , 0 3 fl — v r - 3 0 > = 0 v r - a 4 9 4 % B n O u s o f < 3 ~ o c + + 3 I } ! B o c S O z ‘ Q ‘ O C H a T s H N B n O “ , 0 4 H V l - 3 1 > = 0 w a s 5 6 % B n O N S O z Q N O Q ' l l - S O Z Q — N O Z B o c T s T s H N N N B O C T S V I 2 7 S h e “ ‘ 0 v r - a e 6 2 ° / 5 H H 3 0 > = 0 ° B n O C H 3 ' N T s T a b l e V I - 4 : S y n t h e s i s o f o x a z o l i d i n o n e s f r o m N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s o f t h e a z i r i d i n e a m i n e w o u l d l e a d t o d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e 4 , 5 . d i s u b s t i t u t e d o x a z o l i d i n o n e s . D e s p i t e t h e l a c k o f s u c c e s s o f o b t a i n i n g t h e d e s i r e d 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s , t h i s p r o v i d e s a n e x c e l l e n t m e t h o d f o r t h e c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t C - 2 o f t h e a z i r i d i n e . F u r t h e r w o r k c o u l d f o c u s o n d e t e n n i n i n g w h e t h e r t h e e e i s c o n s e r v e d d u r i n g 3 9 8 t h e o x a z o l i d i n o n e f o r m a t i o n a n d o n e x p a n d i n g t h e s u b s t r a t e s c o p e b y t e t h e r i n g o t h e r n u c l e o p h i l e s t o t h e t e r m i n a l a m i n e . A s t h e d e s i r e d u n p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s c o u l d n o t b e e a s i l y o b t a i n e d u s i n g t h e M i t s u n o b u p r o t o c o l , a r e d u c t i v e a m i n a t i o n a p p r o a c h w a s a d o p t e d i n s t e a d . 3 . R e d u c t i v e a m i n a t i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a c c e s s 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s T h e r e d u c t i v e a m i n a t i o n o f a l d e h y d e s i s a c o m m o n w a y t o a c c e s s a m i n e s . 2 0 T h e i m i n e i s f o r m e d b y t r e a t i n g t h e a l d e h y d e w i t h a p r i m a r y o r s e c o n d a r y a m i n e , t y p i c a l l y i n t h e p r e s e n c e o f a d e h y d r a t i n g a g e n t . T h e i m i n e i s t h e n r e d u c e d t o t h e d e s i r e d a m i n e , u s u a l l y w i t h s o d i u m b o r o h y d r i d e o r s o d i u m c y a n o b o r o h y d r i d e . N u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f o r g a n o l i t h i u m o r G r i g n a r d r e a g e n t s t o t h e i n t e r m e d i a t e i m i n e c a n a l s o b e u s e d t o g e n e r a t e 7 s e c o n d a r y a m i n e s . T h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s p r e p a r e d i n T a b l e V I - 2 w e r e c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e a l d e h y d e s i n g o o d y i e l d s u s i n g e i t h e r D M P / N a H C 0 3 o r S O g l p y r i d i n e a s t h e r e a g e n t . 1 9 N e x t , t h e a l d e h y d e s w e r e c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g ‘ i m i n e s . T h e u s e o f a ' O T s O " R N 0 M e - Q — S ’ : V I - 3 8 n 1 ' 5 , N , s W K ‘ J L H N H 2 N | 2 > F t ‘ H M e R “ ( 0 E 0 4 ’ C H 2 0 ' 2 R 2 V I - 3 7 V l - 3 9 S c h e m e V I - 8 : S y n t h e s i s o f a l d i m i n e s f r o m a z i r i d i n e a l d e h y d e s u s i n g t i t a n i u m e t h o x i d e a s a d e h y d r a t i n g a g e n t s u l f o n a m i d e a s t h e n u c l e o p h i l e t o a t t a c k t h e a l d e h y d e w a s n o t s u c c e s s f u l , p r e s u m a b l y d u e t o t h e l o w n u c l e o p h i l i c i t y o f t h e n i t r o g e n ( S c h e m e V I - 8 ) . H o w e v e r , t h e c o r r e s p o n d i n g s u l fi n i r n i n e w a s a d e q u a t e l y n u c l e o p h i l i c a n d a f t e r s o m e e x p e r i m e n t a t i o n , g o o d c o n d i t i o n s w e r e f o u n d f o r t h e c o n v e r s i o n o f t h e a l d e h y d e s i n T a b l e V I - S t o t h e c o r r e s p o n d i n g 3 9 9 a l d i m i n e s . 1 8 3 1 A 0 . 1 M s o l u t i o n o f t h e a l d e h y d e i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s t r e a t e d w i t h 5 . 0 e q o f t i t a n i u m e t h o x i d e ( u s e d a s a d e h y d r a t i n g a g e n t ) a n d r e fl u x e d u n t i l t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . W a t e r w a s a d d e d t o p r e c i p i t a t e t h e t i t a n i u m s a l t s a n d t h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . A t y p i c a l e x t r a C t i v e w o r k u p w a s f o l l o w e d e i t h e r e n t r y a z i r i d i n e a l d e h y d e a l d i m i n e y i e l d ( c r u d e ) 1 { , 3 C H 0 ' T s N S C — Q — C H a fi e v r - 4 o N H w a s 7 8 % B n O B n O M e S O Z C H C ‘ M 3 N S O — Q — C H s 2 B n O — H O W v r - 4 1 N ' H V I - 4 7 5 1 % M e B n O M e s O Z Q — O C H a ’ H 3 0 0 0 2 s N S O — Q C H a 3 v r - 4 2 N I w a s 8 9 % fl C H O H B n O M e B n O M e 0 0 0 0 0 w o o — 0 . 2 2 0 2 v r - 4 3 N I ' 3 m m 4 9 % B n O B n O M e 0 2 ~ Q 0 0 § 0 2 N Q ° 2 § > M 0 0 7 L 5 V I - M N I V I - 5 0 4 6 % N C H O H B n O — m e B n O M e T 3 T 3 N s o — } — — 6 J L N Y C H O v r - 4 5 N H V I - 5 1 6 1 % B n O M e B n O M e T a b l e V I - S : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a l d i m i n e s b y r a p i d c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o r b y i m m e d i a t e u s e o f t h e c r u d e i m i n e i n t h e n e x t r e a c t i o n . S o m e o f t h e i m i n e s , p a r t i c u l a r l y t h o s e c o n t a i n i n g p - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l 4 0 0 g r o u p s o n t h e i m i n e , w e r e e x t r e m e l y m o i s t u r e s e n s i t i v e a n d r a p i d l y u n d e r w e n t h y d r o l y s i s t o r e g e n e r a t e t h e s t a r t i n g a l d e h y d e a n d s u l fi n i m i n e . I n i t i a l l y , t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e s o f s u l fi n i m i n e s w e r e s u b j e c t e d t o o x i d a t i o n w i t h m C P B A i n a t t e m p t s t o o b t a i n t h e s u l f o n a m i d e . T h i s s t e p w a s p e r f o r m e d fi r s t t o s i m p l i f y t h e N M R s p e c t r a t o e n s u r e t h a t t h e d e s i r e d a l d i m i n e f o r m a t i o n h a d t a k e n p l a c e . T h e u s e o f 1 . 0 e q o f t h e o x i d i z i n g a g e n t g a v e a m i x t u r e o f p r o d u c t s , w h i c h a t fi r s t w a s a t t r i b u t e d t o i n c o m p l e t e o x i d a t i o n o f t h e s u l f u r . H o w e v e r , t h e a d d i t i o n o f 2 . 0 e q o f m C P B A g a v e o n e p r o d u c t t h a t w a s n o t t h e d e s i r e d s u l f o n e , b u t r a t h e r t h e c o m p o u n d w h e r e b o t h t h e s u l f u r a n d t h e i m i n e d o u b l e b o n d h a d b e e n o x i d i z e d t o g i v e t h e o x a z i r i d i n e a s o n l y o n e d i a s t e r o m e r ( S c h e m e V I - - 9 ) . 2 1 1 . 0 e q m C P B A n > m i x t u r e s o f p r o d u c t s T S \ N I C L C H 2 C I 2 , r t N I B n O \ / < * / ‘ \ H M e O \ \ ’ 0 M e 2 . 0 e q m C P B A T s , N " ‘ 0 B n O V l ' 4 6 C H 2 0 | 2 , r t H M e M e V l - 5 2 6 8 % a s o n e d i a s t e r e o m e r S c h e m e V I - 9 : A t t e m p t e d o x i d a t i o n o f a s u l fi n i m i n e t o t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o n a m i d e u s i n g v a r y i n g a m o u n t s o f m C P B A a s t h e o x i d a n t T h e s u l f o n a m i d e c o u l d n o t b e o b t a i n e d c l e a n l y e v e n a f t e r s e v e r a l a t t e m p t s t h a t v a r i e d t h e t e m p e r a t u r e , a m o u n t o f m C P B A , r a t e o f a d d i t i o n o f t h e o x i d a n t a n d t h e s o l v e n t . T h u s , t h e r e d u c t i o n o f t h e a l d i m i n e w a s p e r f o r m e d p r i o r t o t h e o x i d a t i o n . T h i s w a s b e s t a c c o m p l i s h e d b y s i m p l y t r e a t i n g t h e c r u d e a l d i m i n e w i t h N a B H 4 a t l o w t e m p e r a t u r e . C h l o r o f o r m , T H F a n d m e t h a n o l w e r e a l l a t t e m p t e d a s s o l v e n t s f o r t h e r e a c t i o n , b u t m e t h a n o l p e r f o r m e d b e s t , p r o v i d e d t h e t e m p e r a t u r e w a s k e p t a t - 4 0 ° C . S i m p l e e x t r a c t i v e 4 0 1 w o r k - u p o f t h e p r o d u c t w a s t h e n f o l l o w e d b y o x i d a t i o n o f t h e c r u d e a m i n e w i t h m C P B A t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e s . T h e o v e r a l l y i e l d s o v e r t h e t h r e e s t e p s o f i m i n e f o r m a t i o n , r e d u c t i o n a n d s u l f u r o x i d a t i o n a r e s h o w n i n T a b l e V I - 6 . T h e s e r i e s r e q u i r e s o n l y o n e p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a t t h e e n d o f t h e t h r e e - s t e p s e q u e n c e a n d g i v e s m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s o f t h e d e s i r e d a m i n e p r o d u c t s . T h e m a j o r l o s s e s i n y i e l d o c c u r d u e t o h y d r o l y s i s o f p a r t i c u l a r l y s e n s i t i v e i m i n e i n t e r m e d i a t e s , a s t h e o n l y b y - e n t r y a z i r i d i n e a l d e h y d e a m i n o a z i r i d i n e y i e l d T s T s 1 N C H O N V I - 4 0 V I - 5 3 o K N H T S 6 7 / ° B n O M e B n O M e § O Q C H 3 M s 2 N C H 0 V I - 4 1 N V l - 5 4 4 3 % fl N H T s B n O M e B n O M e S O f Q - O C H 3 H a w — © 7 0 2 5 : 3 N V I - 4 2 N V I - 5 5 7 6 % fl C H O N H T s B n O M e ' B n O M e § O g ‘ © ‘ N 0 2 0 2 N _ © _ 0 2 § 4 N V l o 4 3 N v r - s s 4 0 % fl C H O _ N H T s B n O M e B n O M e 5 N C H 0 V I - 4 4 N m m 4 3 % J l — Y N H S O Z + — B n O M e B n O M e ' T s e N C H O v r - 4 5 w e r e 5 3 % B n O — m e T a b l e V I - 6 : C o n v e r s i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s t o a z i r i d i n e a m i n e s v i a i m i n e f o r m a t i o n , - r e d u c t i o n o f i m i n e a n d s u l f u r o x i d a t i o n 4 0 2 p r o d u c t s w e r e t h e a l c o h o l s r e s u l t i n g f r o m r e d u c t i o n o f t h e a l d e h y d e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e s u l f o n a m i d e s , r e s u l t i n g f r o m o x i d a t i o n o f t h e s t a r t i n g s u l fi n i m i n e s u b s t r a t e . F u r t h e r r e a c t i o n o p t i m i z a t i o n w a s n o t p e r f o r m e d a t t h i s t i m e , b u t w o u l d b e e x p e c t e d t o i n c r e a s e t h e y i e l d s s i g n i fi c a n t l y . W i t h t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e s u b s t r a t e s i n h a n d , t h e f e a s i b i l i t y o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s e x p l o r e d . C . T h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t W h i l e t h e r e a r e l i t e r a t u r e r e p o r t s c o n c e r n i n g t h e m a n i p u l a t i o n o f a z i r i d i n e a m i n e s u n d e r L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s v i a a n a z i r i d i n i u m i o n , t h e c o r r e s p o n d i n g u s e o f t h e s e s u b s t r a t e s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , t o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e , h a s n o t b e e n s y s t e m a t i c a l l y s t u d i e d . 2 2 A s m a n y f u n c t i o n a l g r o u p s a r e n o t c o m p a t i b l e w i t h L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s , t h e d e v e 1 0 p m e n t o f a m e t h o d t o a c c e s s e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 1 , 2 - d i a m i n e s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s w o u l d b e a v a l u a b l e a d d i t i o n t o t h e s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y . A s e r i e s o f t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a m i n e s w e r e t r e a t e d w i t h N a H i n T H F t o d e t e r m i n e t h e e x t e n t o f a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h i s p a r t i c u l a r s u b s t i t u t i o n p a t t e r n w a s c h o s e n a s i t w o u l d n o t b e e x p e c t e d t o g i v e m o r e o f t h e l e s s h i n d e r e d a z i r i d i n e a t e q u i l i b r i u m d u e t o r e l i e f o f s t e r i c i n t e r a c t i o n s . T h u s , i f r e a r r a n g e m e n t o c c u r s , i t c a n b e a s s u m e d t o b e a r e s u l t o f e l e c t r o n i c c o n t r o l . T o t e s t t h i s h y p o t h e s i s , t h e 2 , 3 - a z i r i d i n e - 1 - a m i n e V I - 5 2 , p r o t e c t e d w i t h a t o s y l g r o u p o n b o t h t h e a m i n e a n d t h e a z i r i d i n e , w a s t r e a t e d w i t h 4 . 0 s q i n T H F o v e r n i g h t ( S c h e m e V I - 1 0 ) . W a t e r w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e , f o l l o w e d b y t y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p . A s m a l l a m o u n t o f t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - a z i r i d i n y l - l - a m i n e w a s s e e n i n t h e c r u d e N M R , b u t t h e m a j o r i t y o f t h e i s o l a t e d m a t e r i a l 4 0 3 w a s t h e r e c o v e r e d s u b s t r a t e V I - 5 2 . ’ T s T S e N T s I N B n O N e B n O ~ B n O N H T s N a H , T H F N T s _ _ — _ — — — > * — H c " 0 C H 3 C H 3 3 T S “ ' 5 2 v u - s z v r - s e S c h e m e V I - 1 0 : A z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a n a z i r i d i n e a l d e h y d e T h e e l e c t r o n i c a l l y d i f f e r e n t i a t e d a z i r i d i n e a m i n e s p r e p a r e d i n T a b l e V I - 6 w e r e t r e a t e d w i t h N a H i n T H F a n d s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n s w e r e s u b j e c t e d t o t y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o e l i m i n a t e h i g h l y n o n - p o l a r a n d h i g h p o l a r i m p u r i t i e s . P r o t o n N M R w a s u s e d t o d e t e r m i n e t h e e x t e n t o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t , m a i n l y b y t h e c h e m i c a l s h i f t a n d t h e s p l i t t i n g p a t t e r n s o f t h e a m i n e p r o t o n s . T h e N H o f t h e s t a r t i n g 2 , 3 — a z i r i d i n e - l - a m i n e u s u a l l y a p p e a r s a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s o r a t r i p l e t , w h i l e t h e N H s p l i t t i n g p a t t e r n f o r t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - a z i r i d i n e - 3 - a m i n e i s a l w a y s a d o u b l e t . T h e a z i r i d i n e p r o t o n s a r e a l s o s h i f t e d u p fi e l d i n t h e r e a r r a n g e d 1 , 2 - a z i r i d i n e - 3 - a m i n e s , a s c o m p a r e d t o t h e s u b s t r a t e 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s . T h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V I - 7 . _ A s e x p e c t e d , p l a c i n g a n e l e c t r o n e u t r a l o r m o r e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e d i d n o t l e a d t o e f f e c t i v e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( T a b l e V I - 7 , e n t r i e s 1 - 3 ) . G r a t i f y i n g l y , p l a c i n g a m o r e h i g h l y e l e c t r o n e g a t i v e g r o u p o n t h e a z i r i d i n e , s u c h a s a p - n i t r o p h e n y l s u l f o n y l g r o u p ( e n t r y 4 ) , g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - a z i r i d i n e a m i n e a f t e r t r e a t m e n t w i t h N a H i n T H F o v e r n i g h t . N o n e o f t h e s t a r t i n g 2 , 3 - a z i r i d i n e a m i n e w a s s e e n . P l a c i n g a B u s g r o u p o n t h e a m i n e n i t r o g e n w a s a l s o e f f e c t i v e i n c o n j u n c t i o n w i t h a p — n i t r o p h e n y l s u l f o n y l g r o u p o n t h e a z i r i d i n e ( e n t r y 5 ) . E v e n t h e 4 0 4 e l e c t r o n i c d i f f e r e n c e s b e t w e e n a t o s y l a n d a B u s g r o u p w e r e s u f fi c i e n t f o r a d e q u a t e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( e n t r y 6 ) , a l t h o u g h c o n d i t i o n s w i l l n e e d t o b e o p t i m i z e d f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n . A s t h e p r o d u c t s i n T a b l e V I - 7 w e r e i s o l a t e d p r i o r t o o b t a i n i n g t h e N M R s p e c t r a , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e r a t i o s s h o w n w e r e n o t c o m p l e t e l y a c c u r a t e . T h e a q u e o u s w o r k - u p m a y R N N a H , T H F fl N H R ‘ B n O M e l l R H N N H R ‘ + M B o o m B " ° ” 9 ‘ n ‘ A B e n t r y 2 . 3 - a z i r i d i n e a m i n e 1 . 2 - a z i r i d i n e a m i n e r a t i o o f A z B 1 { , 5 T s H N v r - s a . V I - 5 9 9 5 : 5 N H T S ’ I N ' r s B n O — f A ‘ M / r : 3 M e m s M s H N V l - 5 4 . , v | . 5 9 5 : 5 2 fi r m ” B n O — ) M — fl T s 0 B n O M e H 3 C 0 0 0 2 8 3 N V I - 5 5 H 3 0 0 < : > 3 0 % V l - 6 1 9 5 : 5 N H T s " N T s B n M B n O M e 0 o z N — Q — o z s M O I 4 N V l - 5 6 0 ’ - S O Z ’ H N , V l - 6 2 0 : 1 0 0 N H T s " N T s B n O — m B n O M e 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 5 N v 1 - 5 7 M v r - s s 0 : 1 0 0 N H S O Z + — B n O M e ‘ s o z B n O M e T s H N w a s w e : 2 1 : 7 9 0 ) C D 3 O 2 3 C D 2 I m 0 J . " — T a b l e V I - 7 : A z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e s u s i n g 4 . 0 e q o f N a H i n T H F a t r t 4 0 5 c h a n g e t h e c o m p o s i t i o n o f t h e a z a - a z a P a y n e e q u i l i b r i u m o r t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - a z i r i d i n e - 3 - a m i n e m a y b e l e s s s t a b l e t o w a r d s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h u s , t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t s w e r e r e p e a t e d i n N M R t u b e s a n d t h e e q u i l i b r i u m c o m p o s i t i o n a n a l y z e d p r i o r t o i s o l a t i o n . D i f f e r e n t b a s e s a n d s o l v e n t s w e r e e x a m i n e d f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e s u b s t r a t e s w e r e d i s s o l v e d i n t h e a p p r o p r i a t e d e u t e r a t e d s o l v e n t s , t r e a t e d w i t h e i t h e r R R N R H N N 1 N a H , T H F j — ‘ ( \ N H R ' + " ' 1 0 W N W > B n O M e B n O ” 9 ‘ H ‘ B n O M e A 3 e n t r y 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e c o n d i t i o n s . 1 0 : 2 - a z i r i d i n y l - 3 - a m i n e r a t i o o f A : B { , 8 . T s H N / 1 N H T A : 4 . 0 e q N a H I n T H F M 7 3 : 2 7 8 O — / — \ M / \ s B : 4 : 0 e q o f y l i d e i n D M S O B n O M e N T S 7 4 : 2 6 ” e c : 4 . 0 e q o f N a H i n t o l u e n e 6 7 : 3 3 “ . 5 3 V I - 5 9 $ 3 A T s H N - 0 0 0 2 K N H S O + _ M : 1 2 B n O M e 8 B n O M 8 N 8 0 2 0 : 1 0 0 C 0 : 1 0 0 V l - 5 8 “ ' 5 4 O Z N O O Z S ‘ , N H T s 0 " m s l r r p u r i t i e s B n O — / L \ M / e \ C B n O M 6 2 6 : 7 4 V I - 5 6 “ . 6 2 O Z N Q - O Z S Q N N A 0 2 3 0 2 ” " ' 0 : 1 0 0 4 I ‘ l l - 1 8 0 2 + — B " N i m p u r i t i e s B B n O M e c n O M e 3 0 2 + . 0 : 1 0 0 V l - 5 7 V H 3 T a b l e V I - 8 : S c r e e n o f s o l v e n t s / b a s e s f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t 4 0 6 N a H , K H o r d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a n d s t i r r e d a t r t f o r 4 h . T h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V I - 8 . T h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w o r k e d e q u a l l y w e l l u s i n g K H o r N a H i n T H F o r t o l u e n e . T h e u s e o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a l s o g a v e t h e d e s i r e d a z a - a z a P a y n e - r e a r r a n g e d p r o d u c t , b u t t h e p — n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l g r o u p d i d n o t a p p e a r t o s u r v i v e t h e s e c o n d i t i o n s a n d a n u m b e r o f u n i d e n t i fi e d p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d . U n l i k e t h e i n i t i a l r e s u l t s r e p o r t e d i n T a b l e V I - 7 , t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f V I - 5 3 g a v e a p p r o x i m a t e l y a 2 : 1 t o 3 : 1 r a t i o o f V I - 5 3 t o V I - 5 9 , b u t w o u l d n o t u n d e r g o c o m p l e t e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e t o t h e l e s s h i n d e r e d a z i r i d i n e e v e n a f t e r s t i r r i n g o v e r n i g h t . P l a c i n g a m o r e e l e c t r o n - r i c h , a l b e i t m o r e s t e r i c a l l y h i n d e r e d , B u s g r o u p o n t h e a m i n e o f V I - 5 8 g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o V I - 6 4 . T h e u s e o f a s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g p - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l g r o u p g a v e m i x e d r e s u l t s a n d w a s n o t e s p e c i a l l y s u c c e s s f u l u s i n g d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a s t h e b a s e . D . F u t u r e w o r k a n d p r e l i m i n a r y r e s u l t s 1 . C o n t i n u e d s t u d i e s o f c o n d i t i o n s a n d s u b s t r a t e s f o r t h e a z a - a Z a P a y n e ' r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n F u r t h e r s t u d i e s t o w a r d s t h e d e v e l o p m e n t o f a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r o t o c o l s h o u l d f o c u s o n d e t e r m i n i n g t h e b e s t c o n d i t i o n s f o r t h e r e a r r a n g e m e n t , e x p a n d i n g t h e s u b s t r a t e s c o p e , s c r e e n i n g n u c l e o p h i l e s t o d e v e l o p a o n e - p o t a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e t o m a k e v a l u a b l e 1 , 2 - d i a m i n e s a n d d e v e l o p i n g c o n d i t i o n s f o r t h e s e l e c t i v e r e m o v a l o f n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p s . T h e s u b s t r a t e s c o p e c o u l d b e e x p a n d e d t o i n c l u d e 2 , 3 - a z i r i d i n e - l - a m i n e s s u b s t i t u t e d a t t h e C l p o s i t i o n . L i t e r a t u r e p r e c e d e n t s u g g e s t s t h a t t h e a d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o i r n i n e s f o r m e d f r o m a z i r i d i n e a l d e h y d e s s h o u l d b e h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e . 2 3 4 0 7 N R 1 H R R i d 2 : a s t e a r d e d o i s t e i r i v e g c B t M l o e n N R ‘ \ R 2 P G l ‘ N P 6 2 P G “ N H P 6 2 S c h e m e V I - l l : A d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o i m i n e s d e r i v e d f r o m a z i r i d i n e a l d e h y d e s A s i n g l e r e s u l t i n v o l v i n g t h e a d d i t i o n o f e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e V I - 4 0 g a v e o n l y o n e d i a s t e r e o m e r o f V I - 6 5 ( a f t e r o x i d a t i o n ) i n 6 0 % y i e l d ( S c h e m e V I - 1 2 ) . T h e a d d i t i o n o f t h e G r i g n a r d t o t h e i m i n e w a s m u c h m o r e d i f fi c u l t t h a n a d d i t i o n t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e , a s e x p e c t e d . H o w e v e r , w a r m i n g t h e r e a c t i o n t o 0 ° C a l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n t o p r o c e e d . T h e e l e v a t e d t e m p e r a t u r e m i g h t p r e s e n t a p r o b l e m f o r l e s s s t e r i c a l l y e n c u m b e r e d a z i r i d i n e i m i n e s d u e t o c o m p e t i t i v e r i n g o p e n i n g b y t h e n u c l e o p h i l e . T h i s i s s u e m i g h t b e a d d r e s s e d b y p l a c i n g a m o r e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g p - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n o f t h e i m i n e s o t h a t t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o t h e i m i n e c a n p r o c e e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . S ? T S . N , s N N H S ' — © - N N H T s n O N I N H M e — > M e V I - 4 6 S c h e m e V I - 1 2 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f a G r i g n a r d r e a g e n t t o a n a z i r i d i n e i m i n e 2 . U s e o f t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n h e t e r o c y c l e f o r m a t i o n S i m i l a r t o w o r k d e s c r i b e d i n C h a p t e r s I I I a n d I V , t h e u n h i n d e r e d 1 , 2 - a z i r i d i n e - 3 - a m i n e p r o d u c e d a f t e r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t c a n b e a t t a c k e d w i t h a v a r i e t y o f 4 0 8 l P G “ N H P G Z < 3 R . N = s — I R \ l . ~ I 1 \ R 1 1 “ I F l H ' — — — * l P 6 2 : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ l , l P G : 1 N H P G ‘ ; N = 3 . I = I ’ < j / \ N H H 2 I . , R 1 , \ I R 1 R N H P 6 2 g I S c h e m e V I - l 3 : O t h e r m o t i f s t h a t c o u l d p o t e n t i a l l y b e a c c e s s e d v i a a n a z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t n u c l e o p h i l e s t o p r o d u c e e i t h e r a c y c l i c o r n e w h e t e r o c y c l i c p r o d u c t s ( S c h e m e V I - 1 3 ) . P r e l i m i n a r y r e s u l t s s u g g e s t t h a t t h i s i s a v i a b l e a p p r o a c h . A s s h o w n i n S c h e m e V I - 1 4 , t r e a t m e n t o f V I - 6 6 w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e fi i n D M S O r e s u l t e d i n a n 8 6 % T s B n O \ / < T \ T s ( C H 3 ) 3 S O I , N a H : B n O / 1 N ) ' D M S O , 8 5 0 0 N H S t h 3 6 % B s M e N v r - s s V l - 6 7 C H S O I N H N 5 e n o \ / § " ‘ : T S ( 3 N ’ a > B n O / : 7 D M S O , 8 5 ° c , N B o c T s 7 0 % ‘ T s M e N V l - 6 8 v r - s e S c h e m e V I - 1 4 : P r e p a r a t i o n o f a m i n a t e d p y r r o l i d i n e s v i a y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f 2 , 3 - a z i r i d i n e — l - a m i n e s y i e l d o f t h e N — m e t h y l a t e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t V I - 6 7 . T h e s u b s t r a t e V I - 6 6 u n d e r g o e s m u c h m o r e f a c i l e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w i t h o u t e l e c t r o n i c m a n i p u l a t i o n o f t h e a z i r i d i n e p r o t e c t i n g g r o u p , a n a l o g o u s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a l c o h o l . 4 0 9 S o m e w h a t s u r p r i s i n g l y , t r e a t m e n t o f t h e N — B o c p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e V I - 6 8 w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a l s o g a v e t h e N - m e t h y l a t e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t V I - 6 9 i n 7 0 % y i e l d . P r e s u m a b l y , t h e n u c l e o p h i l i c n a t u r e o f t h e y l i d e c a n r e m o v e t h e B o c g r o u p a n d g e n e r a t e t h e a m i n o a z i r i d i n e i n s i t u . F u r t h e r e x p e r i m e n t a t i o n c o u l d T s N H T s - T s B N O \ / < T / ' \ ( C H ) S O I N a H N 3 3 ’ % x : B n O M e H . D M S O ' 2 , s , M e N w a s T S S c h e m e V I - l S : A t t e m p t t o f o r m t h e t e t r a s u b s t i t u t e d ' p y r r o l i d i n e v i a h y d r o a m i n a t i o n f o c u s o n i m p r o v i n g t h e y i e l d o f t h e p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n a n d p r e v e n t i n g N — m e t h y l a t i o n o f t h e p r o d u c t , a s w e l l a s d e t e r m i n i n g a p p r o p r i a t e a z i r i d i n e a n d a m i n e p r o t e c t i n g g r o u p s f o r t h e u t i l i z a t i o n o f t r i - a n d t e t r a s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g 3 - a m i n o p y r r o l i d i n e s . U n f o r t u n a t e l y , o n e a t t e m p t t o p e r f o r m t h e ~ a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n o n t h i s s u b s t r a t e w a s u n s u c c e s s f u l ( S c h e m e V I - 1 5 ) . H o w e v e r , n o w t h a t a p p r o p r i a t e p r o t e c t i n g g r o u p s h a v e b e e n i d e n t i fi e d a n d c o n d i t i o n s f o u n d f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t , i m p l e m e n t a t i o n o f t h e h y d r o a m i n a t i o n s h o u l d p r o v e s u c c e s s f u l i n t h e f u t u r e . E . E x p e r i m e n t a l G e n e r a l P r o c e d u r e s : A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e 4 1 0 . d r i e d o v e r C a l - 1 2 a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 2 4 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p “ t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i fi e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 2 4 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - S O O N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 6 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) Z S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 8 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 4 9 . 0 p p m . f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) z S O , C 6 D 6 a n d C D g O D r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h a c a p i l l a r y A l t e c h S E - 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F T - [ R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 4 1 1 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . _ V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , K M n O 4 a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 t u n ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 2 5 7 2 ) N a O H , w a t e r H 3 C O ‘ © ‘ 8 0 2 N H 2 ~ ‘ C h l o r a m i n e P M B , V l - 1 3 T h e p — m e t h o x y p h e n y l s u l f o n a m i d e ( 2 . 5 g , 1 3 . 3 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a s o l u t i o n o f 1 M a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e ( 0 . 5 4 g , 1 3 . 3 5 m m o l , 1 . 0 e q i n 1 0 m L o f w a t e r ) . F r e s h l y p r e p a r e d ‘ B u O C l ( 1 . 1 g , 9 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 h . T h e m i x t u r e w a s c a r e f u l l y c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d r i e d u n d e r v a c u u m a t 8 0 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a n 8 0 % y i e l d o f t h e C h l o r a m i n e P M B a s a w h i t e s o l i d . 7 2 ) N a O H , w a t e r 1 ) ' B U O C ' 0 2 N _ © " 3 0 2 N N 8 C | O g N ‘ Q — 8 0 2 N H 2 ‘ C h l o r a m i n e N , V l - 1 4 T h e p - n i t r o p h e n y l s u l f o n a m i d e ( 2 . 0 g , 9 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a s o l u t i o n o f a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e ( 0 . 4 g , 9 . 9 m m o l , 1 . 0 s q i n 1 0 m L o f w a t e r ) . F r e s h l y p r e p a r e d , ' B u O C l ( 1 . 1 g , 9 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s 4 1 2 s t i r r e d a t r t f o r l h . T h e m i x t u r e w a s c a r e f u l l y c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d r i e d u n d e r v a c u u m a t 8 0 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a q u a n t i t a t i v e y i e l d o f t h e C h l o r a m i n e 8 N . ” 1 ) ' B u O C l C H 3 3 0 2 N H 2 > C H 3 8 0 2 N N a C I 2 ) N a O H , w a t e r C h l o r a m i n e M , V l - 1 5 M e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 5 . 0 g , 5 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a s o l u t i o n o f a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e ( 2 . 1 1 g , 5 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q i n 1 0 m L o f w a t e r ) . F r e s h l y p r e p a r e d ' B u O C l ( 5 . 1 7 g , 5 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d - t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 h . T h e m i x t u r e w a s c a r e f u l l y c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d r i e d u n d e r v a c u u m a t 8 0 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a 8 3 % y i e l d o f t h e C h l o r a m i n e , M a s a w h i t e s o l i d . 2 7 1 ) ' 8 q u + 8 0 2 N N a C I S O z N H z > . 2 ) N a O H , w a t e r . C h l o r a m i n e B u s , V I - 1 6 T h e s a m e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e w a s u s e d t o p r e p a r e C h l o r a m i n e B u s i n 7 9 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 2 8 L s J ‘ L — — * f t B n O O H B n O O H V l - 1 7 _ V l - 1 8 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 7 8 g , 1 0 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 5 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 1 . 0 5 e q ) a n d r e c r y s t a l l i z e d N B S ( 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , 4 1 3 d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l V I - 1 8 i n 5 2 % y i e l d a s a w h i t e s o l i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 4 ( d d , 2 H , J = 1 7 . 6 , 1 1 . 8 H z ) , 3 . 6 ( b r m , 4 H ) , 3 . 1 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 1 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 1 , 6 6 . 4 , 5 9 . 3 , 4 3 . 1 , 4 2 . 1 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 5 1 1 ( O H ) , 1 5 9 7 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 5 , 1 0 9 2 ( 8 0 2 ) . H R M S [ M + H ] ’ ( c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 5 9 . l 4 S o g — Q - O C H s N J : \ _ — » _ / L \ _ B n O O H B n O O H V I - 1 7 ' V l - 1 9 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 0 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e P M B ( 1 . 6 g , 6 . 7 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f p h e n y l t r i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 2 1 g , 0 . 5 6 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t t h e n d i l u t e d w i t h 6 0 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 7 7 % y i e l d a t 9 0 % c o n v e r s i o n ( 8 5 % y i e l d b a s e d o n r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 3 ( d d , 2 H , J = 9 , 0 . 9 H z ) , 7 . 1 7 — 7 . 3 2 ( m , 5 H ) , 6 . 9 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 9 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 3 5 7 - 3 . 7 ( m , 3 H ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 5 . 1 H z ) , 3 . 0 3 - 3 . 0 8 ( m , 2 H ) , 2 . 3 2 ( t , 1 H , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 3 . 7 , 1 3 7 . 1 , 1 3 0 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 7 , 4 1 4 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 1 4 . 2 , 7 3 . 1 , 6 6 . 5 , 5 9 . 3 , 5 5 . 6 , 4 3 . 1 , 4 2 . 1 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 4 7 6 ( 3 ) 3 0 6 4 ( w ) 2 9 8 2 ( m ) 1 5 9 7 ( s ) 1 4 9 0 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 2 9 ( s ) 1 2 8 3 ( s ) 1 1 5 6 ( s ) . 0 0 6 0 — — — — — - > N B n O — [ 1 0 H fl — B n O O H V I - 2 0 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 5 g , 2 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e V I - 1 7 a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e N ( 0 . 7 5 g , 2 . 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d p h e n y l t r i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 2 1 g , 0 . 5 6 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s . p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 0 % y i e l d , b u t a l l t h e i m p u r i t i e s c o u l d n o t b e r e m o v e d . T h e m a t e r i a l w a s p u r i fi e d f u r t h e r f o l l o w i n g t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n . _ 7 H O H . { , 8 O H B n O _ M e B n O A / J N I : ' v r - 2 1 v r - 2 2 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 1 8 4 g , 6 . 2 m m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l ) a n d N - b r o m o s u c c i n i m i d e o r t r i p h e n y l m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 2 2 g , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d 4 1 5 o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 6 0 — 8 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 9 H z ) , 3 . 4 5 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 3 5 ( t , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 3 . 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 9 , 6 7 . 0 , 6 5 . 2 , 5 6 . 2 , 4 8 . 4 , 2 1 . 4 , 1 6 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 . S O Z C H 3 H O H N C H _ — — - — > H B n O M e B n O M e V l - 2 1 V l - 2 3 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 8 g , 9 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e M ( 1 . 5 g , 9 . 8 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 3 3 g , 1 . 8 8 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 2 7 - 7 . 3 5 ( m , 5 H ) , 4 . 5 4 ( s , 1 H ) , 4 . 5 3 ( s , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 1 0 . 2 H z ) , 3 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 4 . 5 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 5 . 1 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 7 . 2 H z ) , 3 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 5 . 1 H z ) , 3 . 0 9 ( s , 3 H ) , 2 . 9 ( b r s , 1 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 7 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 4 1 6 1 2 7 . 6 , 7 3 . 2 , 6 7 . 0 , 6 5 . 0 , 5 5 . 9 , 4 7 . 9 , 4 2 . 3 , 1 6 . 1 . I R ( t h i n f i l m , c m ' ] ) 3 5 1 1 ( s ) 3 0 6 3 ( m ) 2 9 3 4 ( m ) 2 8 7 2 ( m ) 1 4 5 2 ( m ) 1 3 0 8 ( s ) 1 1 4 9 ( s ) . S O z ‘ Q - O C H 3 O H , l . H — — » W O H B n O M e B n O M e V l - 2 1 V l - 2 4 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 7 5 g , 3 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e P M B ( 1 . 0 g , 4 . 1 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 1 4 g , 0 . 7 8 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d , a z i r i d i n e i n 7 8 % y i e l d , c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f p - m e t h o x y p h e n y l s u l f o n a m i d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 3 ( d , 2 H , J : 8 . 7 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 2 ( m , 5 H ) , 6 . 8 6 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 4 . 3 9 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 5 . 1 H z ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 1 H z ) , 3 . 0 8 ( t , 1 H , J : 7 . 5 H z ) , 1 . 3 8 ( s , ~ 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 3 . 3 , 1 3 7 . 6 , 1 3 1 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 1 4 . 0 , 7 3 . 0 , 6 7 . 2 , 6 5 . 2 , 5 6 . 2 , 5 5 . 6 , 4 8 . 3 , 2 1 . 0 , 1 6 . 3 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 4 3 0 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 9 9 ( m ) 1 3 2 5 ( s ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 5 5 ( s ) . 4 1 7 9 0 2 C ) — N o 2 O H N H fi O H — - — — — — > B n O M e B n O M e V I - 2 1 V - l - 2 5 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 2 7 g , 1 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e N ( 0 . 3 8 g , 1 . 4 7 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 4 9 . 8 m g , 0 . 2 8 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h 2 0 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 8 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 2 - 8 . 0 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 4 H ) , 7 . 4 - 7 . 1 ( m , 5 H ) , 4 . 4 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 0 7 - 3 . 9 2 ( m , 2 H ) , 3 . 6 5 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 3 1 ( m , 2 H ) , 3 . 0 4 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 5 0 . 0 , 1 4 5 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 5 , 1 2 3 . 8 , 7 3 . 2 , 6 7 . 0 , 6 5 . 2 , 5 7 . 5 , 4 9 . 3 , 1 6 . 1 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 5 0 7 ( s ) 3 1 0 8 ( m ) 2 9 7 0 ( w ) 2 8 7 4 ( m ) 1 6 0 7 ( w ) 1 5 3 0 ( s ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 5 0 ( s ) 1 3 1 2 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 9 0 ( s ) . § 0 2 B U O H N O H H — — - + H B n O M e B n O M e V l - 2 1 V l - 2 6 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 5 g , 2 . 6 m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s B u s N N a C l ( 0 . 6 g , 3 . 1 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d p h e n y l t r i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 6 m m o l , 0 . 1 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y 4 1 8 w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 3 . 8 H z ) , 3 . 4 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 3 . 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 4 . 1 H z ) , 3 . 1 ( t , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 1 . 4 ( s , 9 H ) , 1 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 7 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 0 , 6 7 . 2 , 6 5 . 4 , 6 0 . 0 , 5 4 . 4 , 4 6 . 9 , 2 3 . 7 , 1 5 . 5 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 5 0 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 3 5 0 . 1 4 1 2 . T s T s N N B n O — fl — O H B n O — fl — N B o c T s V l - 1 8 V l - 2 8 T h e N — B o c p r o t e c t e d s u l f o n a m i d e w a s p r e p a r e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r . A s o l u t i o n o f p - t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 1 0 . 0 g , 5 8 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 3 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d B o c 2 0 ( 1 4 . 7 g , 6 7 . 2 m m o l , 1 . 1 5 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s . T r i e t h y l a m i n e ( 6 . 5 g , 6 4 . 2 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P ( 0 . 7 g , 5 . 8 4 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d w a s h e d w i t h 1 0 % s o d i u m b i c a r b o n a t e , t w o p o r t i o n s o f w a t e r a n d b r i n e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k - e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 5 % y i e l d . T o p r e p a r e t h e p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e , t h e a l l y l i c a l c o h o l ( 2 . 5 g , 7 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . 4 1 9 T h e N - p r o t e c t e d s u l f o n a m i d e ( 1 . 9 5 g , 7 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 . 9 g , 7 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e a d d e d , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f D I A D ( 1 . 5 g , 7 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s g r a d u a l l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d u n t i l t h e T L C i n d i c a t e d t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . A f e w d i f f e r e n t w o r k - u p s w e r e a t t e m p t e d . I n t h e fi r s t a t t e m p t , I t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e g u m m y r e s i d u e w a s t a k e n u p i n d i e t h y l e t h e r . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n t i l t h e g u m m y r e s i d u e g a v e a w h i t e p r e c i p i t a t e . A n e q u a l v o l u m e o f h e x a n e s w a s a d d e d t o f u r t h e r p r e c i p i t a t e t h e t r i p h e n y l p h o s p h i n e o x i d e a n d t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) . H o w e v e r , s o m e p r o d u c t r e m a i n e d i n t h e ( w h i t e s o l i d i n i t i a l l y fi l t e r e d f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e a n d t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h D I A D - d e r i v e d b y - p r o d u c t s . D i s s o l v i n g t h e p r o d u c t i n d i e t h y l e t h e r a n d w a s h i n g w i t h e i t h e r c o l d d i l u t e H C l o r d i l u t e N a O H d i d n o t e l i m i n a t e t h e b y - p r o d u c t . E v e n t u a l l y , t h e e n t i r e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c a r e f u l l y a d s o r b e d u n t o s i l i c a g e l a n d e l u t e d fi r s t w i t h 1 0 0 % h e x a n e , f o l l o w e d b y 9 : 1 , 3 : 1 a n d 2 : 1 m i x t u r e s o f h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e . T h e p r o d u c t t h u s o b t a i n e d w a s f u r t h e r s u b j e c t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 0 0 % C H C l 3 a s t h e e l u a n t t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 3 ( m , 9 H ) , 4 . 4 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 2 , 5 . 9 H z ) , 3 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 2 , 6 . 2 H z ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 5 . 1 H z ) , 3 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 9 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 1 , 6 . 2 H z ) , 3 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 2 , 6 . 8 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 3 4 a n d 1 . 2 8 ( 2 s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 0 . 4 , 1 4 4 . 5 , 1 4 4 . 4 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 7 , 1 3 4 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 6 , 8 4 . 9 , 7 2 . 9 , 6 6 . 7 , 4 3 . 5 , 4 3 . 2 , 4 1 . 3 , 2 7 . 8 . 2 7 . 7 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 2 8 4 ( w ) 2 9 8 2 ( m ) 2 8 7 8 ( m ) 1 7 3 4 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 4 2 0 1 3 5 6 ( s ) 1 2 9 0 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 8 9 ( s ) . s 0 2 < _ ) ~ 0 0 H 3 . ' l = . o z , - © — o c + + 3 N _ N B n O fl — O H B n O A N B o c T s V l - 1 9 V I - 2 9 T h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l ( 0 . 5 g , 1 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f T H F a n d t r e a t e d w i t h N — B o c p r o t e c t e d t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 3 7 g , 1 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 3 6 g , 1 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d D I A D ( 0 . 2 8 g , 1 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d u n t i l r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 3 0 m i n , t h e n a n h e q u a ] v o l u m e o f h e x a n e w a s a d d e d s l o w l y . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e fi l t e r e d a n d t h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % c h l o r o f o r m ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 5 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 5 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 9 ( m , 7 H ) , 6 . 9 1 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 4 . 4 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 6 H z ) , 3 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 6 . 3 H z ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 1 , 5 . 1 H z ) , 3 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 1 3 , 6 . 3 H z ) , 3 . 0 5 - 3 . 1 1 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , ' 1 . 2 8 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 3 . 6 , 1 5 0 . 4 , 1 4 4 . 3 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 7 , 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 5 , 1 1 4 . 2 , 8 4 . 8 , 7 2 . 8 , 6 6 . 7 , 5 5 . 5 , 4 3 . 5 , 4 3 . 1 , I 4 1 . 2 , 2 7 . 7 , 2 7 . 6 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 8 3 ( m ) 2 8 8 7 ( w ) 1 7 3 0 ( s ) 1 5 9 7 ( s ) 1 4 9 9 ( m ) 1 3 5 9 ( s ) 1 1 5 6 ( s ) . 4 2 1 V T s N B n O - fl — O H V l - 1 8 T s N B n O — fl — N S O Z - Q — O C H a V l - 3 0 B ° ° T h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 — o l ( 0 . 5 g , 1 . 4 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f T H F a n d t r e a t e d w i t h N — B o c p r o t e c t e d p - m e t h o x y p h e n y l s u l f o n a m i d e ( 0 . 4 1 g , 1 . 4 4 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 3 8 g , 1 . 5 5 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d D I A D ( 0 . 2 9 g , 1 . 4 4 m m o l , 1 . 0 e q ) a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d u n t i l r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % c h l o r o f o r m ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 8 - 7 . 8 4 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 7 . 1 6 - 7 . 2 8 ( m , 7 H ) , 6 . 9 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 4 . 4 2 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 6 H z ) , 3 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 6 H z ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 - 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 5 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 9 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 9 , 6 H z ) , 3 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 1 2 , 6 . 9 H z ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) , 1 . 2 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 3 . 3 , 1 5 0 . 4 , 1 4 4 . 4 , 1 3 7 . 5 , 1 3 4 . 3 , 1 3 0 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 1 1 3 . 6 , 8 4 . 6 , 7 2 . 8 , 6 6 . 6 , 5 5 . 5 , 4 3 . 4 , 4 3 . 1 , 4 1 . 2 , 2 7 . 6 , 2 1 . 4 . I R ( t h i n f i l m , . c m ' l ) 3 0 6 5 ( m ) 2 9 8 3 ( s ) 2 9 3 6 ( m ) 1 7 2 8 ( s ) 1 5 9 7 ( s ) 1 4 9 0 ( s ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 6 2 ( s ) 1 2 6 3 ( s ) ‘ 1 1 6 1 ( s ) . N M R f o r ‘ N - B o c p r o t e c t e d p - m e t h o x y b e n z e n e s u l f o n a m i d e : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 9 2 ( d , 2 H ) , 6 . 9 5 ( d , 2 H ) , 3 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) . 5 1 6 3 . 6 , 1 4 9 . 4 , 1 3 0 . 5 , 1 1 4 . 0 , 8 3 . 8 , 5 5 . 7 , 2 7 . 9 . T s T s N N B n O f L O H B n O — fl — N S O r Q — N O Z V I - 1 8 V I - 3 1 B ° ° 4 2 2 A s o l u t i o n o f p - n i t r o p h e n y l s u l f o n a m i d e ( 1 . 0 g , 4 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 5 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s t r e a t e d w i t h B o c z O ( 1 . 2 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 1 5 e q ) , t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 6 g , 5 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d c a t a l y t i c D M A P ( 0 . 0 6 g , 0 . 4 9 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 2 d a y s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r a n d t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 2 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 . 1 - 8 . 3 ( 2 m , 4 H ) , 7 . 7 5 ( d d , 2 H , J = 8 . 4 , 1 . 5 ’ H z ) , 7 . 1 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 4 1 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d , 2 H , J = 6 H z ) , 3 . 6 4 ( m , 2 H ) , 3 . 3 1 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 6 . 6 , 0 . 9 H z ) , 3 . 0 8 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 2 , 6 . 6 , 1 . 2 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 2 - 1 . 3 4 ( 2 s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 5 0 . 1 , 1 4 9 . 8 , 1 4 4 . 9 , 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 3 4 . 0 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 3 . 9 , 1 2 3 . 7 , 8 5 . 9 , 7 3 . 0 , 6 6 . 3 , 4 3 . 4 , 4 0 . 4 , 2 7 . 6 , 2 1 . 8 , 2 1 . 5 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 6 3 2 . 1 7 3 6 ; o b s e r v e d : 6 3 2 . 1 7 7 1 . T h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l ( 0 . 4 9 g , 1 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e N - B o c p r o t e c t e d p - n i t r o p h e n y l s u l f o n a m i d e ( 0 . 4 3 g , 1 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 3 7 g , 1 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d D I A D ( 0 . 2 9 g , 1 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , f o l l o w e d b y a s e c o n d c o l u m n e l u t e d w i t h 1 0 0 % c h l o r o f o r m ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 . 1 3 - 8 . 2 5 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 4 H ) , 7 . 7 5 ( d , 4 2 3 V V 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( s , 1 H ) , 3 . 9 7 ( s , 1 H ) , 3 . 5 7 - 3 . 7 1 ( m , 2 H ) , 3 . 3 1 ( d d , 1 H , J : 1 2 . 8 , 6 . 2 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 3 , 6 . 3 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 3 ( s , 9 H ) . T s fl o r a fi r N e o c T s B n O M e B n O M e V l - 2 2 V l - 2 7 T h e 2 , 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 m L o f T H F a n d t r e a t e d w i t h N - B o c p r o t e c t e d t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 1 9 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 1 8 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d D I A D ( 0 . 1 4 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 ( m , 9 H ) , 4 . 8 4 ( d , 1 H , J = 1 4 . 4 H z ) , 4 . 4 0 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 2 7 ( d , 1 H , J = 1 4 . 7 H z ) , 3 . 6 - 3 . 6 6 ( m , 2 H ) , 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 1 2 , 8 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 1 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 5 0 . 7 , 1 4 4 . 4 , 1 4 3 . 8 , 1 3 7 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 6 . 7 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 9 , 7 2 . 7 , 6 7 . 2 , 5 2 . 3 , 5 2 . 2 , 4 9 . 9 , 2 7 . 7 , 2 1 . 5 , 1 6 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 0 6 1 ( w ) 2 9 2 8 ( w ) 1 7 8 2 ( s ) 1 7 3 4 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 9 5 , 1 4 5 4 ( m ) 1 3 6 8 ( s ) 1 1 6 3 ( 3 ) . B S 8 3 A N O H “ fi g — N B o c T s B n O M e B n O M e 4 2 4 A b e n z e n e s u l f o n y l - p r o t e c t e d a z i r i d i n e v e r s i o n o f t h e r e a c t i o n d e s c r i b e d a b o v e w a s a l s o p e r f o r m e d . T h e 2 , 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l ( 0 . 3 3 g , 0 . 9 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f T H F a n d w a s t r e a t e d w i t h N - B o c p r o t e c t e d t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( ( 0 . 2 7 g , 1 . 0 3 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 2 7 g , 1 . 0 3 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d D I A D ( 0 . 2 1 g , 1 . 0 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 9 5 ( d d , 2 H , J = 8 . 4 , 1 . 5 H z ) , 7 . 8 9 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 1 . 2 H z ) , 7 . 1 0 - 7 . 6 ( m , 1 0 H ) , 4 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 1 . 2 H z ) , 4 . 3 9 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 3 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 2 7 ( d , 1 H , J = 1 5 H z ) , 3 . 5 9 - 3 . 6 7 ( m , 2 H ) , 3 . 3 - 3 . 3 3 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 5 0 . 6 , 1 4 0 . 4 , 1 3 9 . 8 , 1 3 7 . 7 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 0 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 6 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 8 5 . 1 , 7 2 . 7 , 6 7 . 1 , 5 2 . 4 , 5 0 . 0 , 2 7 . 6 , 2 1 . 8 , 2 1 . 5 , 1 6 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 2 9 8 4 ( w ) 1 7 2 2 ( s ) 1 4 4 9 ( w ) 1 3 5 3 ( s ) 1 2 4 0 ( s ) 1 1 5 4 ( 8 ) . T S T s H N N B n O “ , 0 - — — — — > . fl . > = o B n O N B o c T s N V l - 2 8 v u - 3 2 T 5 T h e N - B o c p r o t e c t e d 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e ( 0 . 2 g , 0 . 3 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A n i s o l e ( 0 . 8 2 g , 6 . 6 m m o l , 2 0 e q ) w a s a d d e d a n d t r i f l i c a c i d ( 0 . 5 g , 3 . 3 4 m m o l , 1 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s o d i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n a n d m o r e d i c h l o r o m e t h a n e u n t i l t h e s o l u t i o n w a s j u s t s l i g h t l y b a s i c . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f 4 2 5 d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 8 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 9 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 8 H z ) , 7 . 3 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , ” 1 . 1 3 - 7 . 3 3 ( m , 7 H ) , 4 . 9 5 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 8 2 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( s , 2 H ) , 4 . 0 8 ( m , 2 H ) , 3 . 5 1 ( m , 1 H ) , 3 . 2 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 9 . 5 H z ) , 3 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 4 . 5 H z ) , 2 . 4 6 ( s , 3 H ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , c o c k ) 8 1 5 1 . 5 , 1 4 5 . 6 , 1 4 3 . 8 , 1 3 6 . 9 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 1 , 7 2 . 3 , 6 7 . 2 , . 5 4 . 1 , 4 5 . 9 , 2 1 . 8 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 2 8 5 ( s ) 3 0 6 3 ( m ) 2 9 2 5 ( m ) 2 8 6 8 ( m ) 1 7 7 2 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 6 9 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) 1 0 9 2 ( 8 ) . T s ‘ T s H N N B n O “ , 0 — — — - > A > = o B n O N B O C B S N . B e T h e u s e o f n o p - a n i s o l e a s t h e a c i d s c a v e n g e r g a v e a 6 3 % y i e l d o f t h e o x a z o l i d i n o n e . , T h e u s e o f m a g n e s i u m b r o m i d e a s t h e L e w i s a c i d d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t , w h i l e t h e u s e o f b o r o n t r i fl u o r o e t h e r a t e g a v e a m i x t u r e o f s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e o x a z o l i d i n o n e p r o d u c t . T h e u s e o f T M S C l a s t h e L e w i s a c i d g a v e t h e o x a z o l i d i n o n e i n 5 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 0 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 6 6 - 7 . 0 6 ( m , 1 2 H ) , 5 . 0 4 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 2 4 ( d , 2 H ) , 4 . 1 4 - 4 . 0 4 ( m , 2 H ) , 3 . 4 7 ( m , 1 H ) , 3 . 2 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 8 . 1 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 5 . 0 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 9 1 ( s ) 3 0 6 5 ( w ) 2 9 7 8 ( w ) 1 7 8 0 ( s ) 1 6 5 3 ( m ) 1 4 4 8 ( m ) 1 3 6 7 ( s ) 1 1 7 0 ( s ) . 4 2 6 § O z ' © _ O C H 3 N H S O Z ‘ Q — ‘ O C H g N B n O “ , 0 A — " V K L > = ° B n O N B o c T s . N T s V l - 2 9 V . I - 3 3 T h e N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f ' d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o ~ 7 8 ° C . A f t e r a d d i t i o n o f a n i s o l e ( 0 . 4 g , 3 . 2 m m o l , 2 0 e q ) , t r i fl i c a c i d ( 0 . 2 4 g , 1 . 6 m m o l , 1 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h V S a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 7 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 6 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 2 8 ( m , 3 H ) , 7 . 1 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 0 7 - 7 . 0 9 ( m , 2 H ) , 5 . 3 9 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , ( 4 . 7 7 ( t o f d , 1 H , J = 7 . 8 , 2 . 1 H z ) , 4 . 2 2 ( s , 1 H ) , 4 . 2 1 ( s , 1 H ) , 3 . 9 9 - 4 . 0 8 ( m , 2 H ) , 3 . 4 8 ( b r m , 1 H ) , 3 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 9 , 8 . 4 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 8 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 2 . 3 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 3 . 1 , 1 5 1 . 5 , 1 4 5 . 8 , 1 3 6 . 9 , 1 3 3 . 9 , 1 3 1 . 3 , 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 1 4 . 4 , 7 3 . 3 , 7 2 . 3 , 6 7 . 3 , 5 5 . 6 , 5 4 . 1 , 4 6 . 0 , 2 1 . 7 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 6 ( s ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 8 2 ( m ) 1 7 6 7 ( s ) 1 5 9 7 ( s ) 1 4 9 9 ( m ) 1 3 6 7 , 1 3 3 4 ( m ) 1 2 6 5 ( m ) 1 1 5 9 ( s ) . 4 2 7 T s H N B n O H , 0 T s N — — — > B n O — fl — N S O r G - O C H a h ) ' = 0 B o c N I V I - 3 0 v u - 3 4 S O z Q O C H s T h e N - B o c p r o t e c t e d 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A f t e r a d d i t i o n o f a n i s o l e ( 0 . 4 g , 3 . 2 m m o l , 2 0 e q ) , t r i fl i c a c i d ( 0 . 2 4 g , 1 . 6 m m o l , 1 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 9 5 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 6 1 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 0 8 — 7 . 2 9 ( m , 7 H ) , 6 . 9 8 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 5 . 1 3 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 7 7 ( t o f d , 1 H , J = 7 . 8 , 2 . 1 H z ) , 4 . 2 3 ( s , 2 H ) , 4 . 0 2 - 4 . 0 9 ( m , 2 H ) , 3 . 8 3 ( s , 3 H ) , 3 . 4 6 ( b r m , 1 H ) , 3 . 2 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 8 . 4 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 5 . 1 H z ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 4 . 4 , 1 5 1 . 6 , 1 4 3 . 9 , 1 3 6 . 9 , 1 3 0 . 6 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 9 , 1 1 4 . 5 , 7 3 . 2 , 7 2 . 2 , 6 7 . 2 , 5 5 . 7 , 5 4 . 1 , 4 5 . 9 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 3 6 0 ( s ) 3 0 5 9 ( w ) 2 9 3 0 ( m ) 2 8 6 1 ( w ) 1 7 8 1 ( s ) 1 5 9 7 ( s ) 1 4 9 8 ( m ) 1 3 6 9 ( m ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 7 ( s ) . 4 2 8 T s B n O C H 3 V l - 2 7 l _ T s H ” V I 3 I N - 0 3 6 \ \ ‘ O : N T ) s T h e N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e ( 0 . 1 5 g , 0 . 2 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A f t e r a d d i t i o n o f a n i s o l e ( 0 . 6 g , 4 . 8 m m o l , 2 0 e q ) , t r i fl i c a c i d ( 0 . 3 6 g , 2 . 4 m m o l , 1 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 5 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 8 . 3 2 ( 2 d , 2 H , J = 9 . 3 H z ) , 8 . 2 1 ( 2 d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 5 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 0 - 7 . 3 2 ( m , 7 H ) , 5 . 5 ( b r s , 1 H ) , 5 . 2 8 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 4 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 9 ( t , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 2 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 8 H z ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) ; I 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 5 1 . 4 , 1 5 1 . 1 , 1 4 4 . 1 , 1 4 2 . 0 , 1 3 6 . 8 , 1 3 6 . 6 , 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 8 , 1 2 4 . 6 , 1 2 4 . 3 , 7 3 . 2 , 7 2 . 6 , 6 7 . 0 , 5 4 . 6 , 4 6 . 1 , 2 1 . 8 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 4 ( m ) 3 0 5 6 ( m ) 2 9 8 8 ( w ) 1 7 8 2 ( m ) 1 5 2 3 ( m ) 1 3 5 0 ( m ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 3 3 ( m ) . T h e N — B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o — 7 8 ° C . A f t e r a d d i t i o n o f a n i s o l e ( 0 . 4 g , 3 . 2 m m o l , 2 0 e q ) , t r i f l i c a c i d ( 0 . 2 4 g , 1 . 6 m m o l , 1 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n d r o p w i s e o v e r 5 m i n . 4 2 9 T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m o r e d i c h l o r o m e t h a n e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 6 2 % y i e l d a s w e l l a s 3 1 % o f t h e N - B o c d e p r o t e c t e d a z i r i d i n e a m i n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 7 . 9 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 5 5 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 0 9 - 7 . 3 6 ( m , 9 H ) , 5 . 3 3 ( d , 1 H , J = 9 . 6 H z ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 ( 2 d , 2 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 4 - 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 3 . 4 2 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 2 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 4 . 5 H z ) , ' 2 . 4 3 ( s , 3 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , l . 3 2 9 - 1 . 3 7 1 ( 2 s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 5 0 . 6 , 1 4 6 . 7 , 1 4 4 . 0 , 1 3 6 . 7 , 1 3 6 . 5 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 9 , 1 2 6 . 9 , 8 1 . 1 , 7 3 . 5 , 6 6 . 1 , 5 7 . 0 , 5 3 . 5 , 2 2 . 0 , 2 1 . 7 , 2 1 . 5 . B s H N B s fi N B o c T s 3 , 1 0 % 0 — - — — — > O B n O C H ” 3 0 N > : T s 3 l T h e 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 1 7 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C A N ( 1 8 . 7 m g , 0 . 0 3 4 m m o l , 0 . 2 e q ) i n a s e a l e d fl a s k . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 5 ° C f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d o x a z o l i d i n o n e i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 0 8 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ’ 4 3 0 H z ) , 7 . 1 1 - 7 . 6 6 ( m , 9 H ) , 5 . 4 6 ( d , 1 H , J = 9 . 6 H z ) , 4 . 3 3 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 4 . 2 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 1 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 7 1 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 3 . 4 6 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 3 . 3 H z ) , 2 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 4 . 5 H z ) , 1 . 9 1 ( s , 3 H ) , 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 3 5 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 0 . 5 , 1 3 9 . 7 , 1 3 7 . 0 , 1 3 6 . 4 , 1 3 4 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 9 , 1 2 6 . 8 , 8 1 . 2 , 7 3 . 6 , 6 6 . 1 , 5 7 . 0 , 5 3 . 4 , 5 1 . 1 , 2 8 . 7 , 2 4 . 5 , 2 2 . 0 . o H 3 C — Q S O Z C H 3 # - H ; , c — < 3 — ' L § N H 2 T h e s u b s t r a t e ( 6 . 3 g , 3 7 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 9 0 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . L i t h i u m h e x a m e t h y l d i s i l a z i d e ( 4 8 . 2 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 4 8 . 2 m m o l , 1 . 3 5 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h . T h e s o l u t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h 3 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . A n a d d i t i o n a l 1 0 m L o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 0 % y i e l d . T h e s p e c t r a l d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 9 l l 0 O T s N ’ S T s 3 8 ” ~ 1 0 " ‘ 0 0 B O > n \ A t / K H M e B n O A / k H M e M e M e V l - 4 6 V l - 5 2 6 8 % a s o n e d i a s t e r e o m e r 4 3 1 T h e i m i n e , a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ( 0 . 1 9 g , 0 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . S o l i d m C P B A ( 8 5 . 2 m g , 0 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a t r t a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h . S t a r t i n g m a t e r i a l w a s s t i l l p r e s e n t , s o a n a d d i t i o n a l e q u i v a l e n t o f t h e o x i d i z i n g a g e n t w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l h o u r t o g i v e o n l y o n e s p o t b y T L C . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e o x a z i r i d i n e i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 2 - 8 . 0 6 ( o v e r l a p p i n g d , 4 H ) , 7 . 1 3 - 7 . 4 2 ( m , 9 H ) , 4 . 9 ( s , 1 H ) , 4 . 3 8 ( s , 2 H ) , 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 4 . 8 H z ) , 3 . 3 3 - 3 . 4 3 ( m , 2 H ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 1 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 9 . 8 , 1 4 6 . 5 , 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 2 , 1 3 4 . 5 , 1 3 3 . 5 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 6 , 1 2 6 . 3 , 7 2 . 9 , 6 6 . 3 , 4 9 . 5 , 4 7 . 0 , 2 1 . 7 , 2 1 . 5 , 1 2 . 4 . T s N C H O I t s fl = — / L \ / \ N H T S B n O M e B n O M e V H O V I - 5 3 P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e : T h e a l c o h o l ( 0 . 5 g , 1 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 5 g , 1 . 8 1 m m o l , 1 . 3 e q ) a n d D M P ( 0 . 7 g , 1 . 6 6 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d q u i c k l y s e v e r a l t i m e s w i t h 1 0 % 4 3 2 s o d i u m c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 9 . 5 ( s , 1 H ) , 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 5 . 1 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 5 . 1 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 9 4 . 3 , 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 3 6 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 5 7 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 6 . 4 3 , 7 3 . 2 , 6 6 . 5 , 5 6 . 6 , 4 8 . 9 , 2 1 . 6 , 1 1 . 9 . T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 g , 0 . 5 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 8 6 . 8 m g , 0 . 5 6 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 2 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 6 4 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 2 . 8 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o 5 0 ° C o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e c o u l d b e e i t h e r u s e d c r u d e o r c o u l d b e p u r i fi e d b y c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e d e s i r e d i m i n e a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 3 6 ( d , 0 . 5 H , J = 0 . 9 H z ) , 8 . 3 0 ( d , 0 . 5 H , J = 0 . 9 H z ) , 7 . 7 7 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 6 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 5 5 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 7 . 5 3 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 7 . 0 4 - 7 . 2 3 ( m , 9 H ) , 4 . 4 ( s , 1 H ) , 4 . 3 3 ( s , 1 H ) , 3 . 3 8 - 3 . 7 1 ( m , 3 H ) , 2 . 3 ( 3 , 1 . 5 1 1 ) , 2 . 3 1 ( s , 1 . 5 H ) , 2 . 2 9 ( 8 , 1 . 5 1 1 ) , 2 . 2 7 ( 3 , 1 . 5 1 1 ) , 1 . 4 3 ( s , 1 . 5 H ) , 1 . 4 2 5 ( s , 1 . 5 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , 4 3 3 C D C 1 3 ) 8 1 6 2 . 9 , 1 6 2 . 8 , 1 4 4 . 4 , 1 4 4 . 2 , 1 4 1 . 8 , 1 4 1 . 5 , 1 4 1 . 0 , 1 3 7 . 3 , 1 3 7 . 2 , 1 3 5 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 1 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 1 , 1 2 5 . 2 , 1 2 4 . 9 , 1 2 4 . 5 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 6 6 . 6 , 6 6 . 5 , 6 0 . 1 , 5 3 . 1 , 5 2 . 5 , 5 0 . 2 , 2 1 . 3 , 2 1 . 2 , 2 0 . 8 , 1 4 . 3 , 1 3 . 8 . I R ( t h i n fi l m , c m ! ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 2 4 ( w ) 2 8 6 8 ( w ) 1 6 1 2 ( m ) 1 4 9 5 ( w ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 2 7 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) 1 0 9 4 ( s ) . T h e i m i n e ( 5 0 . 0 m g a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , 0 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d e u t e r a t e d m e t h a n o l . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 5 . 2 m g , 0 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a t - 6 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n s l o w l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s a n a l y z e d b y p r o t o n N M R w h i c h i n d i c a t e d t h a t t h e d e s i r e d r e d u c t i o n h a d o c c u r r e d t o g i v e t h e i p r o d u c t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d i n n o n - d e u t e r a t e d m e t h a n o l o n a 0 . 1 5 g s c a l e . T h e c r u d e N M R w a s c l e a n , s o t h e m i x t u r e w a s c a r r i e d i n t o t h e o x i d a t i o n w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n ( 9 9 % c r u d e y i e l d ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 3 - 7 . 7 7 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 7 . 5 1 - 7 . 6 0 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 7 . 0 7 - 7 . 3 2 ( m , 9 H ) , 5 . 3 8 ( d d , 0 . 5 H , J = 9 . 9 , 3 . 9 H z ) , 5 . 1 7 ( d d , 0 . 5 H , J = 9 . 3 , 4 . 2 H z ) , 4 . 3 3 a n d 4 . 3 0 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 0 8 - 3 . 5 6 ( s e v e r a l m , 3 H ) , 2 . 3 7 a n d 2 . 3 5 ( 2 3 , 3 H ) , 1 . 3 5 ( 5 , 1 . 7 1 1 ) , 1 . 0 9 ( 5 , 1 . 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 2 , 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 7 3 . 1 , 6 7 . 1 , 5 3 . 4 , 4 8 . 9 , 4 7 . 8 , 2 1 . 6 , 2 1 . 5 , 1 6 . 8 . T h e c r u d e s u l fi n i m e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 9 8 m m o l , 1 . 0 e q . ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 2 3 . 1 m g o f a 7 7 % b y w e i g h t p o w d e r , 0 . 1 0 3 m m o l , 1 . 0 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t ( a l t h o u g h l a t e r r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e w i t h i n 3 h ) , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m 4 3 4 b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 9 1 % y i e l d . O d d l y , t h e p r o d u c t a p p e a r e d t o t h e a z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 8 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 6 1 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 3 - 7 . 3 1 ( m , 9 H ) , 5 . 1 3 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 2 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 8 H z ) , 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 8 H z ) , 2 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 5 . 1 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 2 , 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 7 3 . 1 , 6 9 . 2 , 5 8 . 7 , 5 0 . 2 , 4 2 . 4 , 2 5 . 8 , 2 1 . 5 , 1 3 . 8 . T h e s a m e s e r i e s o f r e a c t i o n s w a s r e p e a t e d a s d e s c r i b e d a b o v e , e x c e p t t h e p r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e i n v o l v e d h e a t i n g t h e r e a c t i o n t o 5 5 ° C f o r 4 h . T h e y i e l d o v e r t h e 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e i n c r e a s e d t o 7 4 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 - 7 . 7 4 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 4 H ) , 7 . 1 - 7 . 2 8 ( m , 9 H ) , 5 . 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 3 H z ) , 4 . 3 4 ( s , 2 H ) , 3 . 6 6 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 1 0 . 2 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 8 H z ) , 3 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 6 . 9 H z ) , 3 . 1 1 - 3 . 2 1 ( m , 2 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l : , ) 8 1 4 4 . 1 , 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 8 , 7 3 1 . 0 , 6 7 . 0 , 5 3 . 3 , 4 9 . 0 , 4 7 . 8 , 2 1 . 4 , 1 6 . 7 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 5 1 5 . 1 6 7 4 ; o b s e r v e d : 5 1 5 . 1 6 8 1 . 4 3 5 $ 0 2 0 1 4 3 M S N C H O N _ / ‘ - ‘ ( = fi N H T s B n O M e B n O M e V l - 4 1 V I - 5 4 P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e : T h e a l c o h o l ( 1 . 6 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 6 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . S o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 7 1 g , 8 . 4 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d B e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 3 . 3 g , 7 . 8 m m o l , 1 . 4 e q ) w e r e a d d e d t o t h e r e a c t i o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h . A m i x t u r e o f 2 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m t h i o s u l f a t e , 2 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d 2 5 m L o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d w a s v i g o r o u s l y a t r t f o r 1 h . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d “ p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s t r e a t e d w i t h d i e t h y l e t h e r a n d a n y r e s u l t i n g s o l i d s w e r e r e m o v e d b y fi l t r a t i o n . T h e p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l n o m o r e s o l i d s p r e c i p i t a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 9 . 2 3 ( s , 1 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 6 ( s , 1 H ) , 4 . 5 5 ( s , 1 H ) , 3 . 5 8 — 3 . 6 4 ( m , 3 H ) , 3 . 1 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 9 3 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 5 , 6 6 . 5 , 5 6 . 4 , 4 8 . 7 , 4 2 . 0 , 1 1 . 9 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 2 8 4 . 0 9 5 7 ; o b s e r v e d : 2 8 4 . 0 9 6 3 . 4 } P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e : T h e a l d e h y d e ( 1 0 0 . 0 m g , 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 5 2 . 7 m g , 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 3 9 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 1 . 7 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o 4 0 ° C 4 3 6 o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 2 a n d 8 . 1 4 ( 2 3 , 1 H t o t a l ) , 7 . 5 5 ( d , 0 . 9 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 5 4 ( d , 1 . 1 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 3 ( m , 7 H ) , 4 . 5 6 a n d 4 . 5 5 ( 2 3 , 1 . 1 1 1 ) , 4 . 5 2 a n d 4 . 5 1 ( 2 s , 0 . 9 1 1 ) , 3 . 5 - 3 . 6 8 ( m , 3 H ) , 3 . 1 ( 3 , 1 . 3 1 1 ) , 3 . 0 ( 3 , 1 . 7 1 1 ) , 2 . 3 6 a n d 2 . 3 4 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) , 1 . 4 9 a n d 1 . 4 8 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 2 . 6 , 1 6 2 . 3 , 1 4 2 . 1 , 1 4 1 . 6 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 4 . 9 , 1 2 4 . 6 , 7 3 . 3 , 7 3 . 2 7 , 6 6 . 6 , 6 6 . 5 9 , 5 3 . 0 , 5 2 . 4 , 5 0 . 4 , 5 0 . 1 , 4 1 . 7 , 2 1 . 3 , 2 1 . 2 9 , 1 4 . 7 . T h e i m i n e ( t h e c r u d e m a t e r i a l f r o m a b o v e , a s s u m i n g 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t o v e r n i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n i n t h e s u b s e q u e n t s t e p . l H N l V I R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 5 1 - 7 6 ( m , 2 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 5 . 2 1 ( d d , 0 . 4 4 H , J = 9 . 6 , 4 . 5 H z ) , 5 . 0 5 ( d d , 0 . 5 6 H , J 4 3 7 = 9 , 3 . 9 H z ) , 4 . 5 0 a n d 4 . 4 8 ( 2 3 , 2 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 6 2 ( s e v e r a l s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 3 0 a n d 3 . 0 2 ( 2 3 , 3 H ) , 2 . 3 6 a n d 2 . 3 5 ( 2 3 , 3 H ) , 1 . 3 6 ( s , 1 . 7 H ) , 1 . 0 9 ( s , 1 . 3 H ) . T h e c r u d e s u l fi n i m i n e ( a s s u m i n g 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 7 6 . 2 m g o f a 7 7 % b y w e i g h t p o w d e r , 0 . 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t ( a l t h o u g h l a t e r r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e w i t h i n 3 h ) , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e i n 7 6 % y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 3 . 6 H z ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 3 . 5 3 - 3 . 6 1 ( m , 2 H ) , 3 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 7 . 5 H z ) , 3 . 0 3 ( s , 3 H ) , 2 . 9 9 - 3 . 0 4 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 4 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 3 , , 6 7 . 0 , 5 3 . 1 , 4 8 . 6 , 4 7 . 7 , 4 2 . 3 , 2 1 . 4 , 1 6 . 7 . S o z - Q — O C H 3 H a c o — O — o z s . N N fl C H O 4 ' — / L ' \ / \ N H T S B n O M e B n O M e w e w a s P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e : T h e a l c o h o l ( 1 . 0 g , 2 . 6 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . S o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 3 3 g , 3 . 9 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 1 . 6 g , 3 . 7 m m o l , 1 . 4 e q ) w e r e a d d e d t o t h e r e a c t i o n 4 3 8 a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h . A m i x t u r e o f 1 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m t h i o s u l f a t e , 1 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d 1 5 m L o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r t f o r 1 h . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s t r e a t e d w i t h d i e t h y l e t h e r a n d a n y r e s u l t i n g s o l i d s w e r e r e m o v e d b y f i l t r a t i o n . T h e p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l n o m o r e s o l i d s p r e c i p i t a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 9 . 5 6 ( 3 , 1 H ) , 7 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) , 6 . 9 4 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 4 . 4 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 2 ( s a n d m , 4 H t o t a l ) , 3 . 6 4 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 8 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , . 6 . 9 H z ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 9 4 . 2 , 1 6 3 . 4 , 1 3 7 . 1 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 1 4 . 0 , 7 2 . 8 , 6 6 . 3 , 5 6 . 2 , 5 5 . 4 , 4 8 . 8 , 1 1 . 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e : T h e a l d e h y d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 4 1 . 9 m g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) i n . 6 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 3 1 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 1 . 3 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e 4 3 9 r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 3 6 a n d 8 . 2 7 ( 2 3 , 1 1 1 ) , 7 . 8 3 ( d , 0 . 4 5 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 7 3 ( d , 0 . 5 5 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 7 . 1 1 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 6 . 8 9 ( d , 0 . 4 5 H , J = 8 . 7 H z ) , 6 . 7 6 ( d , 0 . 5 5 H , J = 9 H z ) , 4 . 3 8 - 4 . 4 3 ( m , 2 H ) , 3 . 8 1 a n d 3 . 7 6 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 3 . 4 2 - 3 . 7 1 ( m , 3 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 3 . 4 , 1 6 3 . 1 , 1 6 3 . 0 , 1 4 3 . 5 , 1 4 1 . 9 , 1 4 1 . 7 , 1 4 1 . 4 , 1 3 7 . 4 , 1 3 0 . 4 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 8 3 , 1 2 9 . 8 0 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , ‘ 1 2 7 . 5 4 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 5 . 3 , 1 2 5 . 0 , 1 2 4 . 7 , 1 1 4 . 1 , 1 1 4 . 0 , 7 3 . 1 , 7 3 . 0 , 6 6 . 7 , 5 5 . 6 , 5 5 . 5 , 5 3 . 1 , 5 2 . 5 , 5 0 . 2 , 2 1 . 4 , 2 1 . 2 , 1 4 . 7 . T h e i m i n e ( t h e c r u d e m a t e r i a l f r o m a b o v e , a s s u m i n g 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n s l o w l y w a r m e d t o r t o v e r n i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n i n t h e s u b s e q u e n t s t e p . T h e c r u d e s u l fi n i m e ( a s s u m i n g 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 6 0 . 5 m g o f a 7 7 % b y w e i g h t p o w d e r , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t i t ( a l t h o u g h l a t e r r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e w i t h i n 3 h ) , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s 4 4 0 w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 4 0 % y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 1 - 7 . 2 8 ( m , 7 H ) , 6 . 8 4 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 5 . 6 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 3 . 3 H z ) , 4 . 3 5 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 1 0 . 5 H z ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 5 . 1 H z ) , 3 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 7 . 2 H z ) , 3 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 3 . 3 H z ) , 3 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 1 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 3 . 4 , 1 4 3 . 4 , 1 4 3 . 4 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 6 . 4 , 1 1 4 . 0 , 7 3 . 0 , 6 7 . 1 , 5 5 . 6 , 5 3 . 2 , 4 8 . 9 , 4 7 . 7 , 2 1 . 4 , 1 6 . 8 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 5 3 1 . 1 6 2 4 ; o b s e r v e d : 5 3 1 . 1 6 1 4 . s o z < : > — N o 2 0 2 N ~ < > " ° 2 § N 7 C H 0 _ / L . — \ / \ N H T 3 B n O M e B n O M e V I - 4 3 V I - 5 6 P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e : T h e a l c o h o l ( 0 . 4 g , 1 . 0 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . S o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 3 g , 1 . 5 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 0 . 6 g , 1 . 4 m m o l , 1 . 4 e q ) w e r e a d d e d t o t h e r e a c t i o n a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h . A m i x t u r e o f 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m t h i o s u l f a t e , 5 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d 5 m L o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r t f o r 1 h . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d . t h e ‘ a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s t r e a t e d w i t h d i e t h y l e t h e r a n d a n y r e s u l t i n g s o l i d s w e r e 4 4 1 r e m o v e d b y fi l t r a t i o n . T h e p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l n o m o r e s o l i d s p r e c i p i t a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 9 . 4 9 ( s , 1 H ) , 8 . 2 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 8 . 1 5 ( d , 2 H , J = 9 . H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 8 ( m , 5 H ) , 4 . 5 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 8 9 ( d d , 1 H , J = 8 , 4 . 4 H z ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 4 . 5 H z ) , 3 . 4 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 7 . 8 H z ) , 1 . 4 8 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 9 3 . 0 , 1 5 0 . 5 , 1 4 4 . 6 , . 1 3 6 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 4 . 2 , 7 3 . 6 , 6 6 . 5 , 5 7 . 6 , 4 9 . 6 , 1 2 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 4 8 ( s ) 2 8 7 2 ( m ) 1 7 3 2 ( s ) 1 5 3 5 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 7 3 , 1 3 4 6 , 1 3 1 1 ( s ) 1 2 4 2 ( s ) 1 1 8 7 ( s ) 1 1 0 1 , 1 0 7 0 ( 3 ) . H R M S [ M + _ H ] + c a l c u l a t e d : 3 9 1 . 0 9 6 4 ; o b s e r v e d : 3 9 1 . 0 9 6 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e : T h e a l d e h y d e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 1 9 . 8 m g , 0 . 1 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 3 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 1 5 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 0 . 6 4 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o ' 4 0 ° C o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 8 . 3 a n d 8 . 2 3 ( 2 3 , 1 H t o t a l ) , 7 . 9 5 - 8 . 1 8 ( s e v e r a l ( 1 , 4 H t o t a l ) , 7 . 5 6 - 7 . 6 1 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H t o t a l ) , 7 . 2 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 4 . 3 2 - 4 . 5 ( m , 2 H ) , 3 . 8 1 ( d d , 4 4 2 0 . 5 H , J = 7 . 2 , 4 . 5 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 7 3 ( m , 1 . 5 H ) , 3 . 5 1 ( d d , 0 . 5 H , J = 1 0 . 5 , 7 . 2 H z ) , 3 . 3 8 ( d d , 0 . 5 H z , J = 9 . 9 , 7 . 2 H z ) , 2 . 4 a n d 2 . 3 9 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) , 1 . 5 1 a n d 1 . 4 7 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) . T h e i m i n e ( t h e c r u d e m i x t u r e f r o m a b o v e , 0 . 1 2 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o — 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 8 . 9 m g , 0 . 5 1 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t o v e r n i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t r e a c t i o n . T h e c r u d e s u l fi n i m e f o l l o w i n g r e d u c t i o n w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h m C P B A ( 2 8 . 7 m g o f a 7 7 % b y w e i g h t p o w d e r ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t ( a l t h o u g h l a t e r r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e w i t h i n 3 h ) , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r ' w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 4 3 % y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 1 2 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 8 . 0 ( d , 1 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 7 1 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 4 ( m , 7 H ) , 5 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 3 . 6 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 4 . 3 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 3 . 7 0 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 1 0 . 2 H z ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J : 9 . 9 , 3 . 6 4 4 3 H z ) , 3 . 2 3 - 3 . 3 4 ( m , 2 H ) , 3 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 4 , 3 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 5 0 . 3 , 1 4 5 . 3 , 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 4 . 0 , 7 3 . 5 , 6 7 . 1 , 5 4 . 9 , 5 0 . 1 , 4 8 . 0 , 2 1 . 5 , 1 6 . 8 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 5 4 6 . 1 3 6 9 ; o b s e r v e d : 5 4 6 . 1 3 7 0 . T h e s a m e s e r i e s o f r e a c t i o n s w a s r e p e a t e d , e x c e p t t h a t i n t h e f o r m a t i o n o f t h e i m i n e , t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 5 5 ° C f o r 4 h . T h e y i e l d o f t h e 3 r e a c t i o n s f r o m t h e a l d e h y d e i n c r e a s e d t o 6 8 % . 0 2 5 1 0 0 2 ? O z N ‘ Q — O z s l N C H O > N fl N H 8 0 2 B n O M e B n O M e v 1 . 4 4 v 1 - 5 7 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e : T h e a l d e h y d e ( 1 0 0 . 0 m g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 3 1 . 5 - m g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 6 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 3 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 1 . 3 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . T h e i m i n e ( t h e c r u d e m i x t u r e f r o m a b o v e , 0 . 2 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o I t . o v e m i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o V e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t r e a c t i o n . T h e c r u d e s u l fi n i m e f o l l o w i n g r e d u c t i o n w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r t , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 4 3 % y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 1 4 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 8 . 0 5 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 2 ( m , 5 H ) , 5 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 2 . 7 , H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 3 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 4 , 9 . 9 H z ) , 3 . 6 8 - 3 . 7 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 2 . 7 H z ) , 3 . 3 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 0 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 ( M H z , C D C 1 3 ) 8 1 5 0 . 3 , 1 4 5 . 3 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 7 , 1 2 4 . 0 , 7 3 . 5 , 6 7 . 2 , 6 0 . 3 , 5 6 . 0 , 5 0 . 1 , 4 9 . 5 , 2 4 . 4 , 2 4 . 1 , 1 6 . 7 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 3 7 8 ( s ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 8 2 ( w ) 1 6 0 7 ( w ) 1 5 3 5 ( 3 ) 1 3 1 5 ( s ) 1 2 9 4 ( 3 ) 1 1 5 7 ( s ) 1 1 3 4 ( 3 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 5 1 2 . 1 5 2 5 ; o b s e r v e d : 5 1 2 . 1 5 1 4 . 4 4 5 l l T h e s a m e s e r i e s o f r e a c t i o n s w a s r e p e a t e d , w i t h t h e e x c e p t i o n t h a t t h e r e a c t i o n f o r i m i n e f o r m a t i o n w a s h e a t e d a t 5 5 ° C o v e r n i g h t . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 6 3 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e a l d e h y d e . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 1 4 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 8 . 0 5 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 2 ( m , 5 H ) , 5 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 2 . 7 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 3 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 4 , 9 . 9 H z ) , 3 . 6 9 ( d d , 1 H ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 2 . 7 H z ) , 3 . 3 5 ( 3 , 2 H ) , 1 . 4 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 5 0 . 3 , 1 4 5 . 3 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 7 , 1 2 4 . 0 , 7 3 . 5 , 6 7 . 2 , 6 0 . 3 , 5 6 . 0 , 5 0 . 1 , 4 9 . 5 , 2 4 . 4 , 2 4 . 1 , 1 6 . 7 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 5 1 2 . 1 5 2 5 ; o b s e r v e d : 5 1 2 . 1 5 1 4 . T s N C H O T s N fl fl e e t B n O M e B n O M e V l - 4 5 V l - 5 8 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e : T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 8 4 . 4 m g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e i n a s e a l e d t u b e . T i t a n i u m e t h o x i d e ( 0 . 7 9 g o f t e c h n i c a l g r a d e i n e t h a n o l , 3 . 8 4 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d c a r e f u l l y u n d e r n i t r o g e n , t h e t u b e w a s s e a l e d a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n w h i c h c a u s e d a n i m m e d i a t e p r e c i p i t a t i o n o f a w a x y w h i t e s o l i d . T h e m i x t u r e w a s q u i c k l y fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e q u i c k l y w a s h e d w i t h c o l d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d b r i n e , t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . 4 4 6 T h e i m i n e ( t h e c r u d e m i x t u r e f r o m a b o v e , 0 . 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t o v e r n i g h t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t r e a c t i o n . 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 2 , 7 3 . 1 , 6 7 . 1 , 6 0 . 2 , 5 4 . 4 , 4 9 . 3 , 4 9 . 0 , 2 4 . 4 , 2 1 . 5 , 1 6 . 6 . T h e c r u d e s u l fi n i m e f o l l o w i n g r e d u c t i o n w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h m C P B A ( 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r t , d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 5 3 % y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e . T h e s a m e s e r i e s o f r e a c t i o n s w a s r e p e a t e d e x c e p t t h a t t h e f o r m a t i o n o f t h e i m i n e i n v o l v e d h e a t i n g a t 5 5 ° C f o r 4 h . T h e y i e l d o v e r 3 s t e p s f r o m t h e a l d e h y d e i n c r e a s e d t o 6 2 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 1 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 5 . 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 2 . 1 H z ) , 4 . 3 8 ( s , 2 H ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 1 0 . 2 H z ) , 3 . 5 1 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) , 3 . 3 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 4 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 4 4 7 1 2 7 . 2 , 7 3 . 1 , 6 7 . 1 , 6 0 . 2 , 5 4 . 4 , 4 9 . 3 , 4 9 . 0 , 2 4 . 4 , 2 1 . 5 , 1 6 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) 3 3 1 9 ( s ) 3 0 6 7 ( m ) 2 9 8 2 ( s ) 2 9 3 7 ( s ) 2 8 7 0 ( m ) 1 7 8 0 ( m ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 2 9 ( s ) 1 3 1 5 ( s ) 1 1 5 5 , 1 1 3 0 ( s ) . I - I R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 8 1 . 1 8 3 1 ; o b s e r v e d : 4 8 1 . 1 8 2 8 . fi s T s H N N H T s > M B B n O - m B n O M e w a r w e r e S o d i u m h y d r i d e ( 7 . 8 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l O i l , 0 . 1 9 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 4 9 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e b a c k m a i n l y t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w i t h < 1 0 % a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l . M s N M s H N N H T s ¥ " 1 7 N T B n o m B n O M e s w a s v 1 . 5 6 S o d i u m h y d r i d e ( 9 . 2 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 2 2 8 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 5 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d 4 4 8 a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e o n l y t h e s t a r t i n g m a t e r i a l b a c k . 7 7 3 0 0 0 0 2 ? N H a c O O S O Z H N - _ / ’ — ‘ ( \ N H T s > j — f l B n O _ M e B n O M e N T S V l - 5 5 V I - 6 1 S o d i u m h y d r i d e ( 7 . 6 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 1 8 8 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 4 7 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e m a i n l y s t a r t i n g m a t e r i a l b a c k w i t h o n l y a t r a c e o f a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t . " ’ N T s e O Z N Q O Z S ‘ = O z N - O — S O Z H N V l - 5 6 V l - 6 2 S o d i u m h y d r i d e ( 5 . 6 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 1 4 r r n n o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 0 . 5 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 1 9 . 0 m g , 4 4 9 0 . 0 3 5 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z a — a z a P a y n e r e a r r a n g e d 1 , 2 - a z i r i d i n - 3 - a m i n e i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 1 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 8 5 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 0 7 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 5 . 1 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 2 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 6 H z ) , 3 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 5 H z ) , 2 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 1 2 , 6 H z ) , 2 . 6 3 ( s , 1 H ) , 2 . 5 0 ( s , 1 H ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 1 . 6 8 ( s , 3 H ) . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 8 5 ( 3 ) 3 1 0 6 ( w ) 3 0 6 3 ( w ) 2 9 2 8 ( w ) 2 8 7 0 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 5 3 1 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 5 0 ( 3 ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) 1 0 9 1 ( s ) . O Z N ‘ O — O Z S , 1 , 0 2 N S O Z H N N H S O 4 — > M B o o — m . B " ° M 9 3 0 2 + — v 1 - 5 7 _ “ ' 5 3 S o d i u m h y d r i d e ( 7 . 9 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 1 9 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 4 9 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u 3 p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e S i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n 4 5 0 c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e o n l y t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t i n 8 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 8 . 1 4 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 9 1 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 0 9 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 5 . 2 4 ( d , 1 H , J : 7 . 2 H z ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J I : 1 1 . 1 ‘ H z ) , 4 . 2 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 3 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 6 . 3 H z ) , 3 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 5 H z ) , 3 . 0 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 6 H z ) , 2 . 5 4 ( s , 1 H ) , 2 . 5 3 ( s , 1 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 1 ( s , 9 H ) . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 0 ( s ) , 3 0 5 0 ( w ) 2 9 3 0 ( w ) 1 6 1 0 ( w ) 1 5 3 2 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 5 0 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 5 1 2 . 1 5 2 5 ; o b s e r v e d : 5 1 2 . 1 5 1 4 . T N 3 T s H N N H s 0 2 + — j — l / l l . B n o m ’ B n O M e N 3 0 2 ' v 1 . 5 3 V l - 6 4 S o d i u m h y d r i d e ( 1 6 . 7 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 4 1 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f a 1 2 : 1 m i x t u r e o f T H F / H M P A . T h e a z i r i d i n e a m i n e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 0 4 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 2 7 : 1 0 0 m i x t u r e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t i n 7 6 % y i e l d . M a j o r p r o d u c t : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 6 ( m , 7 H ) , 5 . 1 9 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 2 8 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 3 H z ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 1 H z ) , 2 . 9 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 5 . 3 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( 3 , 3 H ) , 1 . 3 8 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 4 5 1 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 , 7 3 . 2 , 6 9 . 1 , 6 0 . 8 , 5 8 . 9 , 4 7 . 3 , 4 3 . 8 , 2 4 . 4 , 2 4 . 0 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 2 9 3 ( s ) 3 0 6 5 ( w ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 8 4 ( m ) 2 9 3 0 ( m ) 2 8 7 2 ( m ) 1 6 7 6 ( m ) 1 5 9 9 ( s ) . 1 4 5 8 ( s ) 1 3 0 5 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) . O 0 I I I I T s , N / S T 3 N H S ~ © ~ M e T 3 1 N H T s N I N N B n O B n O \ B n O \ H M e " ” \ \ — _ * ’ \ \ M e M e H M e H V l — 4 6 v 1 - 6 4 V l - 6 5 T h e i m i n e ( a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , 0 . 1 g , 0 . 1 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 7 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 . 9 5 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 9 7 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 . 5 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . A f t e r s t a n d a r d w o r k - u p , p r o t o n N M R i n d i c a t e d t h a t n o r e a c t i o n h a d o c c u r r e d . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a t 0 ° C a n d t h i s t i m e t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 8 6 % y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 9 - 7 . 6 ( s e v e r a l s i g n a l s , 4 H t o t a l ) , 7 . 1 - 7 . 4 2 ( m , 9 H ) , 5 . 1 7 - 5 . 1 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 1 H ) , 4 . 9 a n d 4 . 8 ( 1 H t o t a l ) , 4 . 6 2 ( m , 0 . 5 H ) , 4 . 4 2 - 4 . 3 ( m , 2 . 5 H ) , 3 . 2 - 3 . 7 ( m a n y s i g n a l s , 3 H t o t a l ) , 2 . 4 ( 7 H ) , 1 . 5 3 a n d 1 . 4 9 ( 2 s , 3 H t o t a l ) . T h e a m i n e ( 9 0 . 0 m g , 0 . 1 6 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 0 C . S o l i d m C P B A ( 4 1 . 2 m g o f a 7 7 % b y w e i g h t s o l i d , 0 . 1 8 4 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e 4 5 2 a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e a m i n e i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 7 3 - 7 . 8 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 4 H ) , 7 . 1 3 - 7 . 2 8 ( m , 9 H ) , 5 . 6 6 ( d , 1 H , J = 5 . 7 H z ) , 4 . 3 8 5 ( s , 1 H ) , 4 . 3 8 1 ( s , 1 H ) , 4 . 2 1 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 2 . 4 H z ) , 3 . 6 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 4 . 8 H z ) , 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 9 H z ) , 3 . 2 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 1 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H a n d s , 1 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 4 . 4 , 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 8 , 1 3 6 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , ' 1 2 9 . 4 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 6 . 4 , 7 7 . 6 , 7 5 . 6 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 5 5 . 1 , 4 9 . 7 , 4 8 . 1 , 2 1 . 6 , 1 4 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 2 7 4 ( s ) 3 0 6 3 ( w ) 2 9 2 4 ( w ) 1 6 5 3 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 3 2 ( s ) 1 1 5 9 ( s ) . T h e 2 , 3 - a z i r i d i n y l - 1 - a m i n e ( 4 5 . 0 m g , 0 . 0 8 1 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , p r e p a r e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 8 9 . 7 m g , 0 . 4 0 6 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d N a H ( 1 6 . 3 m g , 0 . 4 0 6 m m o l , 5 . 0 e q ) i n 0 . 8 m L o f d r y D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 5 ° C o v e r n i g h t . U n f o r t u n a t e l y , t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s n o t o b t a i n e d , p r e s u m a b l y b e c a u s e s u f fi c i e n t a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t d i d n o t o c c u r . 7 R H N N 1 ~ M K N H R B n O M e N ‘ R ‘ B n O M e A s e r i e s o f e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d u s i n g d i f f e r e n t b a s e s / s o l v e n t s f o r t h e a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t . F o u r d i f f e r e n t a z i r i d i n e a m i n e s w e r e s c r e e n e d ( 2 5 . 0 m g o f e a c h ) 4 5 3 l l B n 0 \ / \ L B n O \ / § | \ u s i n g 4 . 0 e q o f N a H i n T H F , 4 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a n d 4 . 0 e q o f N a H i n t o l u e n e . T h e r e a c t i o n s w e r e a l l o w e d t o s t i r a t r t o v e r n i g h t a n d w o r k e d u p a s u s u a l . C r u d e p r o t o n N M R s w e r e t a k e n t o d e t e r m i n e t h e c o m p o s i t i o n o f t h e e q u i l i b r i u m m i x t u r e o f a z i r i d i n e a m i n e s . O H N H S O g P h T h e a l k e n e ( 1 . 8 g , ' 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h t r i fl u o r o a c e t i c a c i d ( 1 . 7 m L , 2 1 . 6 m m o l , 5 . 0 e q ) . t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 h a n d a d d i t i o n a l T F A w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h ~ a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e / w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d ’ b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a m i n e i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 ( d d , 2 H , J = 5 . 4 , 1 . 8 H z ) , 7 . 2 3 - 7 . 5 7 ( m , 8 H ) , 5 . 6 1 - 5 . 6 9 ( m , 1 H ) , 5 . 4 3 - 5 . 4 9 ( m , 1 H ) , 4 . 9 6 ( b r s , 1 H ) , 4 . 4 1 ( s , 2 H ) , 3 . 9 3 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 9 2 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 5 8 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 9 . 7 , 1 3 7 . 6 , 1 3 2 . 5 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 6 . 2 , 7 2 . 3 , 6 5 . 3 , 4 0 . 2 . N T s N H S O z p h N H S O Z P h V I - 6 5 4 5 4 » T h e a l k e n e ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 0 . 3 6 g , 1 . 5 8 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d N B S ( 0 . 1 4 g , 0 . 7 9 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 4 5 % y i e l d . S o m e p - t o l u e n e s u l f o n a r n i d e c o n t a m i n a t e d t h e fi n a l p r o d u c t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , ' C D C 1 3 ) 6 7 . 8 - 7 . 6 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 0 6 ( m , 1 0 H ) , 4 . 9 8 ( t , 1 H ) , 4 . 3 7 ( d ; 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = I 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 - 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 0 H z ) , 3 . 4 - 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 9 , 5 . 9 H z ) , 3 . 2 - 2 . 8 2 ( m , 4 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 1 1 ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 5 , 1 3 9 . 6 , 1 3 9 . 1 , 1 3 6 . 9 , 1 3 2 . 8 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 6 . 4 , 7 3 . 2 , 6 6 . 1 , 4 1 . 8 , 4 1 . 0 , 4 0 . 9 , 2 1 . 5 . T s B n 0 \ / < N L T S ( C H 3 ) 3 S O | , N a H > B n O / \ K N J _ D M S O , 3 5 ° C N H S O z p h 8 6 % B S M G N V I - 6 7 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d b y s l o w a d d i t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 3 7 g , 1 . 6 8 m m o l , 8 . 0 e q ) t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 . 6 8 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 8 m L o f D M S O . T h e m i l k y w h i t e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n b e f o r e t h e 2 , 3 - a z i r i d i n y l - l - a m i n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 5 ° C f o r a n a d d i t i o n a l 2 4 h . W a t e r ( 2 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s a e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r 4 5 5 r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e a n 8 6 % y i e l d o f t h e N — m e t h y l a t e d p y r r o l i d i n e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 5 5 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 4 4 ( m , 1 0 H ) , 4 . 4 4 ( s , 2 H ) , 3 . 8 8 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 7 1 - 3 . 7 8 ( m , 1 H ) , 3 . 4 7 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) , 3 . 0 5 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 1 , 9 . 6 H z ) , 2 . 7 8 ( s , 3 H ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H , J = 5 . 7 H z ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H ) , 2 . 1 7 - 2 . 3 2 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 5 , 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 3 4 . 8 , 1 3 2 . 7 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 7 3 . 7 , 7 0 . 0 , 6 1 . 1 , 5 7 . 6 , 4 5 . 5 , 3 1 . 7 , 2 6 . 3 , 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) 3 4 4 9 ( s ) 2 9 2 4 ( s ) 1 6 5 3 ( w ) 1 4 4 5 ( m ) . 1 3 4 1 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) 1 0 9 0 ( m ) . T s N B n O \ / § T : S ( C H 3 ) S S O I ' N a H : B n O / \ S — j D M S O , 8 5 ° C N B o c T s 7 0 % T s M e N V I - 6 8 V I - 6 9 T h e N — B o c p r o t e c t e d a m i n o a z i r i d i n e ( 0 . 2 5 g , 0 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 8 . 0 e q ) i n 4 . 2 m L o f d r y D M S O a t r t f o r 4 h a n d 8 5 ° C f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 1 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e N - m e t h y l a t e d p y r r o l i d i n e i n 7 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 7 1 ( d d , 2 H , J = 8 . 7 , 2 . 7 H z ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 8 - 7 . 3 3 ( m , 9 H ) , 4 . 4 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J : 1 2 H z ) , 3 . 8 7 ( b r d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 7 1 - 3 . 7 8 ( m , 1 H ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 6 ( m , 2 H ) , 2 . 9 9 - 3 . 0 8 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( s , 3 H ) , 2 . 5 9 ( d , 1 H , J = 5 . 4 H z ) , 2 . 4 7 - 2 . 4 3 ( 2 s , 6 H t o t a l ) , 2 . 1 8 - 2 . 2 1 ( m , I H ) , 4 5 6 B n O \ / \ k N H T s B n O \ / < ' [ r s 1 . 3 6 - 1 . 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 5 , 1 3 8 . 0 , 1 3 4 . 8 , 1 3 4 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 6 . 9 , 7 3 . 6 , 7 0 . 0 , 6 1 . 1 , 5 7 . 5 , 4 5 . 5 , 3 1 . 7 , 2 6 . 3 , ' 2 1 . 5 . I R ( t h i n fi l m , c m " ) 3 0 6 1 ( m ) 2 9 8 2 ( m ) 2 9 2 8 ( m ) 2 8 7 8 ( m ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 6 ( I n ) 1 3 4 2 ( s ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) . N H T s T h e a l k e n e ( 0 . 4 8 g , 1 . 5 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 0 m L o f a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h C h l o r a m i n e T ( 0 . 8 6 g , 3 . 7 9 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d N B S ( 0 . 2 7 g , 1 . 5 1 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r t h e w e e k e n d , d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) a n d s u b j e c t e d t o a n a d d i t i o n a l t r e a t m e n t w i t h t o l u e n e ( t h e t o l u e n e s u l f o n a m i d e i m p u r i t y w a s n o t s o l u b l e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 6 3 % y i e l d w i t h m i n o r a m o u n t s o f i m p u r i t i e s p r e s e n t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 7 8 - 7 . 6 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 0 6 ( m , 9 H ) , 5 . 3 8 ( s , 1 H ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 0 H z ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 5 . 9 H z ) , 3 . 1 - 2 . 8 4 ( m , 4 1 1 ) , 2 . 3 5 8 a n d 2 . 3 4 ( 2 s , 6 H ) . 4 5 7 . R e f e r e n c e s . P a y n e , G . " E p o x i d e M i g r a t i o n s w i t h a l l - E p o x y A l c o h o l s " J . O r g . C h e m . 1 9 6 2 , 2 7 , 3 8 1 9 - 3 8 2 2 . . a ) B e h r e n s , C . H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . “ S e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n s o f 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s a n d r e l a t e d d e r i v a t i v e s . S t r a t e g i e s f o r n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t c a r b o n - 3 o r c a r b o n - 2 " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 ( 2 6 ) , 5 6 8 7 - 5 6 9 6 . b ) B e h r e n s , C . H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . ; W a l k e r , F . J . " S e l e c t i v e T r a n s f o r m a t i o n o f 2 , 3 - E p o x y A l c o h o l s a n d R e l a t e d D e r i v a t i v e s . S t r a t e g i e s f o r N u c l e o p h i l i c A t t a c k a t C a r b o n - 1 " J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 5 6 8 7 - 5 6 9 6 . c ) W r o b e l , J . E . ; G a n e m , B . J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 3 7 6 1 - 3 7 6 4 . . N i c o l a o u , K . C . ; S o r e n s o n , E ] . i n C l a s s i c s i n T o t a l S y n t h e s i s ; V C H : N e w Y o r k , 1 9 9 6 , p p . 2 9 2 - 3 1 5 . . I b u k a , T . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a s y n t h e t i c a l l y v a l u a b l e e q u i l i b r a t i o n ” C h e m . S o c . R e v . 1 9 9 8 , 2 7 ( 2 ) , 1 4 5 - 1 5 4 . b ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; A k a j i , M . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A n a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - e p o x i d e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l s i n a o n e - p o t m a n n e r : a r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e t i c r o u t e t o d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e N - p r o t e c t e d 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 ( 3 6 ) , 1 1 7 3 9 — 1 1 7 5 2 . c ) N a k a i , K . ; I b u k a , T . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . “ A O n e - p o t A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t - E p o x i d e R i n g O p e n i n g R e a c t i o n o f 2 - A z i r i d i n e m e t h a n o l s : A R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e t i c R o u t e t o D i a s t e r e o m e r i c a l l y P u r e 1 , 2 - A m i n o A l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 3 5 ) , 6 2 4 7 - 6 2 5 0 . ( 1 ) I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; O t a k a , A ; , T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; M i m u r a , N . ; Y o s h i h i s a , M . J . O r g . C h e m , 1 9 9 5 , 6 0 ( 7 ) , 2 0 4 4 - 2 0 5 8 . e ) N a j i m e , R . ; P i l a r d , S . , V a u l t i e r , M . “ R e a r r a n g e m e n t o f p r i m a r y 2 , 3 - e p o x y a m i n e s i n t o 1 , 2 - a z i r i d i n y l - 3 - o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 9 2 , 3 3 ( 3 7 ) , 5 3 5 1 - 5 3 5 4 . f ) B o u y a c o u b , A . ; V o l a t r o n , F . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a t h e o r e t i c a l D F T s t u d y o f t h e c o u n t e r - i o n a n d s o l v e n t e f f e c t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 2 4 , 4 1 4 3 - 4 1 5 0 . g ) R o s s e r , C . M . ; C o o t e , S . C . ; K i r b y , J . P . ; O ' B r i e n , P . ; C a i n e , D . “ R e d u c t i v e a l k y l a t i o n o f B - a l k o x y a z i r i d i n e s : N e w r o u t e t o s u b s t i t u t e d a l l y l i c a m i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 4 8 1 7 - 4 8 1 9 . h ) D o l l t , H . ; Z a b e l , ’ V . “ O p t i c a l l y p u r e a m i n o p o l y o l s a n d p o l y o x a r r r i c a c i d d e r i v a t i v e s f r o m a z i r i d i n e 2 - c a r b o x y l a t e s ” A u s t . J . C h e m . 1 9 9 9 , 5 2 ( 4 ) , 2 5 9 - 2 7 0 . i ) M o u l i n e s , J . ; C h a r p e n t i e r , P . ; B a t s , J . - P . ; N u h r i c h , A . ; L a r n i d e y , A . - M . “ P a y n e - l i k e r e a r r a n g e m e n t o f N - t o s y l - o x i r a n e m e t h y l a r n i n e s : a n e w r o u t e t o f u n c t i o n a l i z e d a z i r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 8 7 . j ) A t k i n s o n , R . S . ; F a w c e t t , J . ; R u s s e l l , D . R . ; W i l l i a m s , R ] . “ A z i r i d i n a t i o n o f e l e c t r o n - r i c h a l l y l i c a l c o h o l s u s i n g 3 - a c e t o x y a m i n o q u i n a z o l i n o n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 3 2 4 1 a n d r e f e r e n c e s c i t e d t h e r e i n . . B o u y a c o u b , A . ; V o l a t r o n , F . “ T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t : a t h e o r e t i c a l D F T s t u d y o f t h e c o u n t e r - i o n a n d s o l v e n t e f f e c t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 2 4 , 4 1 4 3 - 4 1 5 0 . 4 5 8 6 . Y a m a z a k i , T . ; I c h i g e , T . ; K i t a z u m e , T . “ E l e c t r o n i c a l l y p r o m o t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 3 - C F 3 - 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 2 ) , 4 0 7 3 . 7 . K u l a n t h a i v e l , P . ; H a l l o c k , Y . F . ; B o r o s , C . ; H a m i l t o n , S . M . ; J a n z e n , W . P . ; B a l l a s , L . M . ; L o o m i s , C . R . ; J i a n g , J . B . ; K a t z , B . “ B a l a n o l : a n o v e l a n d p o t e n t i n h i b i t o r o f p r o t e i n k i n a s e C f r o m t h e f u n g u s V e r t i c i l l i u m b a l a n o i d e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 ( 1 4 ) , 6 4 5 2 - 3 . 8 . D ' A m b r o s i o , M . ; G u e r r i e r o , A . ; D e b i t u s , C . ; R i b e s , 0 . ; P u s s e t , J . ; L e r o y , S . ; P i e t r a , F . “ A g e l a s t a t i n A , a n e w s k e l e t o n c y t o t o x i c a l k a l o i d o f t h e o r o i d i n f a m i l y . I s o l a t i o n f r o m t h e a x i n e l l i d s p o n g e A g e l a s d e n d r o m o r p h a o f t h e C o r a l S e a ” C h e m . C o m m . ' 1 9 9 3 , 1 6 , 1 3 0 5 - 6 . 9 . a ) P o r t e r , E . A . ; W a n g , X . ; S c h m i t t , M . A . ; G e l l m a n , S . H . “ S y n t h e s i s a n d 1 2 - h e l i c a l s e c o n d a r y s t r u c t u r e o f B - p e p t i d e s c o n t a i n i n g ( 2 R , 3 R ) - a m i n o p r o l i n e ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 1 9 ) , 3 3 1 7 - 3 3 1 9 . b ) P o r t e r , E . A . ; W e i s b l u m , B . ; G e l l m a n , S . H . “ M i m i c r y o f h o s t - d e f e n s e p e p t i d e s b y u n n a t u r a l o l i g o m e r s : a n t i m i c r o b i a l B - p e p t i d e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 ( 2 5 ) , 7 3 2 4 - 7 3 3 0 . 1 0 . G a l a n s k i M . ; J a k u p e c M . A ; K e p p l e r B . K . “ U p d a t e o f t h e p r e c l i n i c a l s i t u a t i o n o f a n t i c a n c e r p l a t i n u m c o m p l e x e s : n o v e l d e s i g n s t r a t e g i e s a n d i n n o v a t i v e a n a l y t i c a l a p p r o a c h e s ” C u r r e n t M e d . C h e m . 2 0 0 5 , 1 2 ( I 8 ) , 2 0 7 5 - 9 4 . 1 1 . L u c e t , D . ; L e G a l l , T . ; M i o s k o w s k i , C . “ T h e c h e m i s t r y o f v i c i n a l d i a m i n e s ” A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 , 2 5 8 0 - 2 6 2 7 . 1 2 . a ) L u c e t , D . ; L e G a l l , T . ; M i o s k o w s k i , C . “ T h e c h e m i s t r y o f v i c i n a l d i a m i n e s ” A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 , 2 5 8 0 - 2 6 2 7 . b ) V i s o , A . ; d e l a P r a d i l l a , R . F . ; G a r c i a , A . ; F l o r e s , A . “ a , B - D i a n r i n o a c i d s : B i o l o g i c a l s i g n i fi c a n c e a n d s y n t h e t i c . a p p r o a c h e s ” C h e m . R e v . 2 0 0 5 , 1 0 5 , 3 1 6 7 - 3 1 9 6 . 1 3 . A l m o d o v a r , I . ; H o e v e l m a n n , C . H . ; S t r e u f f , J . ; N i e g e r , M . ; M u n i z , K . “ E n a n t i o s e l e c t i v e d i a m i n a t i o n o f a l k e n e s b y u s e o f a b i s i r r r i d o o s r n i u m r e a g e n t w i t h t h e a i d o f c h i r a l c a t a l y s t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 3 , 7 0 4 - 7 1 2 . 1 4 . T h a k u r , “ V . V . ; S u d a l a i , A . “ N - B r o m o a m i d e s a s v e r s a t i l e c a t a l y s t s f o r a z i r i d i n a t i o n o f o l e fi n s u s i n g C h l o r a m i n e - T ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 9 8 9 - 9 9 2 . 1 5 . K i t a g a w a , H . ; M u k a i y a m a , T . “ S u l f e n a m i d e c a t a l y z e d o x i d a t i o n o f a l c o h o l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o n y l c o m p o u n d s w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ” C h e m . P h a r m . B u l l . 2 0 0 2 , 5 0 ( 9 ) , 1 2 7 6 - 1 2 7 9 . 1 6 . a ) T o m a s i n i , C . ; V e c c h i o n e , A . “ N o v e l S y n t h e s i s o f 4 - C a r b o x y m e t h y l 5 - A l k y l / A r y l O x a z o l i d i n - 2 - o n e s b y R e a r r a n g e m e n t o f 2 - C a r b o x y m e t h y l 3 - A l k y l / A r y l N - t e r t - B u t o x y c a r b o n y l A z i r i d i n e s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , [ ( 1 3 ) , 2 1 5 3 - 2 1 5 6 . b ) C a r d i l l o , G . ; G e n t i l u c c i , L . ; G i a n o t t i , M . ; T o l o m e l l i , A . “ I n fl u e n c e o f L e w i s a c i d s o n t h e 4 5 9 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . r e g i o s e l e c t i v i t y o f N — B o c - a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e m i c r o w a v e - a s s i s t e d r e a r r a n g e m e n t ” S y n l e t t 2 0 0 0 , 9 , 1 3 0 9 - 1 3 1 1 . c ) R i g h i , G . ; P o t i n i , C . ; B o v i c e l l i , P . “ S t e r e o - a n d r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g o f a l k e n y l a z i r i d i n e s w i t h m e t a l h a l i d e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 3 3 ) , 5 8 6 7 - 5 8 6 9 . a ) G r e e n e , T . W . ; W u t s , P . G . M . P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s 2 n d E d . ; J o h n W i l e y a n d S o n s , I n c . : N e w Y o r k , N Y . 1 9 9 1 . b ) K u t t a n , A . ; N o w s h u d i n , S . ; R a o , M . N . A . “ C e r i c a m m o n i u m n i t r a t e ( C A N ) m e d i a t e d e s t e r i fi c a t i o n o f N - B o c a m i n o a c i d s a l l o w s e i t h e r r e t e n t i o n o r r e m o v a l o f t h e N - B o c g r o u p ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 ( 1 2 ) , 2 6 6 3 - 2 6 6 5 . T a r a r o v , V . I . ; B o e m e r , A . “ A p p r o a c h i n g h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e r e d u c t i v e a m i n a t i o n ” S y n l e t t 2 0 0 5 , 2 , 2 0 3 - 2 1 1 . R i g h i , G . ; P i e t r a n t o n i o , 8 . ; B o n i n i , C . “ S t e r e o c o n t r o l l e d ‘ o n e p o t ’ o r g a n o m e t a l l i c a d d i t i o n - r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f 0 t , B - a z i r i d i n e a l d e h y d e s . A n e w e n t r y t o s y n 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 1 0 0 3 9 - 1 0 0 4 6 . a ) R u a n o , J . L . ; A l e m a n , J . ; C i d , , M . B . ; P a r r a , A . “ A g e n e r a l m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - s u l f o n y l a l d i m i n e s a n d k e t i r n i n e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 2 ) , 1 7 9 - 1 8 2 . b ) C h e m l a , F . ; H e b b e , V . ; N o r r n a n t , J . F . “ A n e a s y s y n t h e s i s o f a l i p h a t i c a n d a r o m a t i c N - s u l f o n y l a l d i m i n e s ” S y n t h e s i s 2 0 0 0 , I , 7 5 - 7 7 . D a v i s , F . A . ; S h e p p a r d , A . C . “ A p p l i c a t i o n s o f o x a z i r i d i n e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s ” T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 ( 1 8 ) , 5 7 0 3 - 4 2 . C o n c e l l o n , J . M . ; R i e g o , E . ; R i v e r o , I . A . ; O c h o a , A . “ S y n t h e s i s o f C h i r a l A m i n o E p o x y a z i r i d i n e s : U s e f u l I n t e r m e d i a t e s f o r t h e P r e p a r a t i o n o f C h i r a l T r i s u b s t i t u t e d P i p e r i d i n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 ( 1 9 ) , 6 2 4 4 - 6 2 4 8 . S u h , M . J . ; K i m , S . W . ; B e a k , S . I . ; H a , H . J . ; L e e , W . K . “ H i g h l y s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f o r g a n o m a g n e s i u m r e a g e n t s t o a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x a l d i m i n e : P r e p a r a t i o n o f e n a n t i o p u r e 2 - a m i n o m e t h y l a z i r i d i n e s a n d 4 , 5 - d i s u b s t i t u t e d i m i d a z o l i d i n - Z - o n e s ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 3 , 4 8 9 - 4 9 2 . A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y c h e m i c a m , 4 ‘ h e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e e n a n t i o m e r r e g e n t s . C o n fi g u r a t i o n a l c o r r e l a t i o n s v i a n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e c h e m i c a l s h i f t s o f d i a s t e r e o m e r i c m a n d e l a t e , O - m e t h y l m a n d e l a t e , a n d o r - m e t h o x y - a - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M T P A ) e s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 1 2 2 . H e i n t z e l m a n , R . W . ; S w e m , D . “ S u l f o x i m i n e s . 1 1 1 . I m p r o v e d p r e p a r a t i o n o f S , S - d i m e t h y l - N - a r y l s u l f o n y l s u l f o x i m i n e s ” S y n t h e s i s 1 9 7 6 , 1 ] , 7 3 1 - 3 . 4 6 0 2 7 . K o v a l , I . V . ; T a r a s e n k o , A . I . ; K r e m l e v , M . M . “ M e t h a n e - a n d c h l o r o m e t h a n e i m i n o s u l fi n i c a c i d a m i d e s ” Z h u r . O r g . K h i m i i 1 9 7 8 , 1 4 ( 1 ) , 1 1 1 - 1 1 3 . 2 8 . G o n t c h a r o v , A . V . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . “ t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e . A n e w n i t r o g e n s o u r c e f o r c a t a l y t i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d a z i r i d i n a t i o n o f o l e fi n s ” O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 ( 5 ) , 7 8 3 - 7 8 6 . 2 9 . D a h n , H . ; V a n T o a n , V . ; T r u o n g , M . N . “ N M R o f t e r m i n a l o x y g e n . N M R o f t h e s u l f u r - o x y g e n ‘ d o u b l e b o n d ’ : d e r i v a t i v e s o f a r y l s u l fi n i c a n d a r y l s u l f o n i c a c i d s ” M a g n . R e s . C h e m . 1 9 9 1 , 2 9 ( 9 ) , 8 9 7 . 4 6 1 S T H N e M S I N 2 O O n B N 2 O G . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a V l - 5 6 4 6 2 S O Z H N O Z N B n O M e N T S V I - 6 2 4 6 3 a n 1 1 ‘ 1 4 . 3 J . z 2 J 1 J _ . : . 4 I } J J . . J . J . ” 3 3 m J . . . ‘ 1 ‘ } . . . J . . . J . . . . . 1 “ ! 0 2 3 m m N B n O M e O Z N 4 6 4 S O Z H N O Z N I I ' N 8 0 2 B n O M e V I - 6 3 a n l l t l r l l t h l l l h i . . _ . . 4 6 5 C H A P T E R V I I A T A N D E M A Z A - P A Y N E R E A R R A N G E M E N T / H Y D R O A M I N A T I O N R E A C T I O N T O Y I E L D T E T R A S U B S T I T U T E D P Y R R O L I D I N E S A . I n t r o d u c t i o n T h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s a n d a l k y n e s h a s r e c e i v e d m u c h a t t e n t i o n i n r e c e n t y e a r s . 1 H y d r o a m i n a t i o n i s a h i g h l y a t o m - e c o n o m i c a l p r o c e s s a n d c o n s t i t u t e s a f o r m a l a d d i t i o n o f a m m o n i a o r a p r i m a r y o r s e c o n d a r y a m i n e a c r o s s a d o u b l e o r t r i p l e b o n d t o g i v e a n a m i n e o r e n a m i n e , r e s p e c t i v e l y . H y d r o a m i n a t i o n i s a v e r y a t t r a c t i v e m e t h o d f o r o b t a i n i n g i m p o r t a n t n i t r o g e n - c o n t a i n i n g c o m p o u n d s f o r t h e fi n e c h e m i c a l s a n d p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r i e s ( F i g u r e V I I - 1 ) , b u t f u r t h e r d e v e l o p m e n t s i n c a t a l y s t d e s i g n a r e n e c e s s a r y t o i m p r o v e t h e s u b s t r a t e s c o p e a n d d e v e l o p m i l d , v e r s a t i l e c o n d i t i o n s f o r t h i s r e a c t i o n . H / R ' o r H N R ' z R / l \ / N R ' Z < a “ > R / ‘ \ / H + a n t i - M a r k o v n i k o v M a r k o v n i k o v H N R ' 2 ' F i g u r e V I I - 1 : H y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s a n d a l k y n e s T h e d i f fi c u l t y o f h y d r o a m i n a t i O n c a n b e a t t r i b u t e d i n p a r t t o t h e e l e c t r o s t a t i c r e p u l s i o n o f t h e e l e c t r o n - r i c h 1 ! : b o n d s o f t h e u n s a t u r a t e d c o m p o u n d w i t h t h e l o n e p a i r o f t h e n i t r o g e n . T h e r m o d y n a m i c s a l s o p l a y s a r o l e . A l k e n e s a r e m u c h m o r e d i f fi c u l t t o 4 6 6 h y d r o a m i n a t e t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g a l k y n e s , a n d i t i s e s t i m a t e d t h a t t h e a d d i t i o n o f a m m o n i a t o a c e t y l e n e i s a p p r o x i m a t e l y 6 3 k J / m o l m o r e e x o t h e r m i c t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g a d d i t i o n t o e t h y l e n e . T h e o v e r a l l r e a c t i o n e n t r o p y f o r h y d r o a m i n a t i o n h a s b e e n c a l c u l a t e d t o b e n e g a t i v e , m e a n i n g t h a t i n c r e a s e d t e m p e r a t u r e s w i l l n o t a l l o w f o r f a c i l e h y d r o a m i n a t i o n o f u n r e a c t i v e s u b s t r a t e s ( A G = A H - T A S ) a s t h e e q u i l i b r i u m w i l l b e s h i f t e d t o w a r d s s t a r t i n g m a t e r i a l s . 2 T h u s , i t i s i m p o r t a n t t o fi n d c a t a l y s t s o r c o n d i t i o n s t h a t a l l o w f o r h y d r o a m i n a t i o n u n d e r m i l d c o n d i t i o n s . T h e r e h a v e b e e n s e v e r a l a p p r o a c h e s d e v e l o p e d t o w a r d s t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s , w i t h t h e h o p e s t h a t r e s e a r c h d e v e l o p e d i n t h i s a r e a m i g h t l a t e r b e a p p l i c a b l e t o t h e d e v e l o p m e n t o f e f f e c t i v e c a t a l y s t s y s t e m s f o r t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s . T h e r e a r e s e v e r a l e x c e l l e n t r e v i e w s o n t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s a n d a l k y n e s a n d o n l y a v e r y b r i e f d e s c r i p t i o n o f t h e m a j o r a p p r o a c h e s t o w a r d s h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s a n d a l k y n e s w i l l b e p r e s e n t e d h e r e . 3 E a r l y e f f o r t s d e v o t e d t o w a r d s t h e d e v e l o p m e n t o f h y d r o a m i n a t i o n c h e m i s t r y f o c u s e d o n t h e u s e o f m e r c u r y a n d t h a l l i u m c o m p o u n d s a s c a t a l y s t s , b u t t o x i c i t y i s s u e s p r e v e n t e d t h e i r w i d e s p r e a d u s e . 4 L a n t h a n i d e m e t a l c a t a l y s t s h a v e a l s o b e e n u t i l i z e d i n t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s . 5 O r g a n o l a n t h a n i d e s ( S m , . L u a n d N d - b a s e d c a t a l y s t s ) a r e e x c e l l e n t c a t a l y s t s f o r b o t h i n t r a - a n d i n t e r m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f n o t o n l y a l k y n e s , b u t a l k e n e s , a l l e n e s a n d a m i n o d i e n e s . A p a r t i c u l a r l y r e m a r k a b l e a n d e l e g a n t e x a m p l e o f t h e u s e o f a s a m a r i u m - b a s e d c a t a l y s t i n h y d r o a m i n a t i o n i s t h e f o r m a t i o n o f a n i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e v i a f o u r C - N a n d C - C b o n d f o r m a t i o n s u s i n g a s i n g l e a s y m m e t r i c c a t a l y s t ( F i g u r e V I I - 2 ) . 6 U n f o r t u n a t e l y , t h e n e c e s s i t y o f u s i n g t h e s e c o m p l e x e s u n d e r s t r i c t l y a n h y d r o u s a n d a i r - f r e e c o n d i t i o n s , a s w e l l a s t h e i r l i m i t e d f u n c t i o n a l g r o u p 4 6 7 t o l e r a n c e , w i l l m o s t l i k e l y l i m i t t h e w i d e s p r e a d u s e o f t h e s e c a t a l y s t s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . N o n e t h e l e s s , w o r k i s c u r r e n t l y u n d e r w a y t o d e t e r m i n e t h e s c o p e o f o r g a n o l a n t h a n i d e c a t a l y s i s i n t h e n o n — a m i n e h y d r o e l e m e n t a t i o n o f a l k e n e s , i n c l u d i n g P , S i , B a n d H . l — H — / \ N / \ / C p ' Z S m C H U M S ) 2 C S > p ' m - - — — > H / H C 6 0 6 2 : 1 - I m — H N / / J N V / N / \ / \ N — " C p ' Z S m A — ’ A / / H ' N ‘ I _ _ , fi g s - S W 2 _ . W 5 1 “ ? — - / ” “ 1 3 ” “ A / N A / N ” H F i g u r e V I I - 2 : F o r m a t i o n o f h e t e r o c y c l e s b y l a n t h a n i d e - c a t a l y z e d h y d r o a n r i n a t i o n A n o t h e r g r o u p o f m e t a l s t h a t h a v e s h o w n g r e a t p r o m i s e i n h y d r o a m i n a t i o n a r e t h e g r o u p I V a n d a c t i n i d e m e t a l c o m p l e x e s ( F i g u r e V I I - 3 ) . 7 T h e b o d y o f l i t e r a t u r e a v a i l a b l e o n t h i s s u b j e c t c a n n o t b e a d e q u a t e l y a d d r e s s e d h e r e , b u t t h e m a j o r m e t a l s u t i l i z e d i n t h i s f a s h i o n i n c l u d e z i r c o n i u m a n d t i t a n i u m . T h e h y d r o a r r r i n a t i o n o f a l k y n e s i s o f t e n p l a g u e d b y t h e f o r m a t i o n o f m i x t u r e s o f i m i n e s a n d e n a m i n e s , b u t j u d i c i o u s c h o i c e o f s u b s t r a t e a n d c a t a l y s t s y s t e m c a n l e a d t o u s e f u l p r o d u c t s . R e s e a r c h h a s b e e n e s p e c i a l l y a c t i v e a n d c o m p e t i t i v e i n t h e r a c e t o d e v e l o p n e w t i t a n i u m c a t a l y s t s t h a t f a c i l i t a t e t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s . I n p a r t i c u l a r , t i t a n i u m m e t a l c e n t e r s b e a r i n g t w o l a b i l e l i g a n d s a r e e x p e c t e d t o y i e l d n e w h y d r o a m i n a t i o n c a t a l y s t s w i t h i n c r e a s e d r e a c t i v i t y a n d 4 6 8 s e l e c t i v i t y . A g e n e r a l m e c h a n i s m f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a n a m i n o a l k e n e u s i n g a t i t a n i u m c a t a l y s t i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - 3 . 8 D e s p i t e e n c o u r a g i n g r e s u l t s , g r o u p ( I V ) m e t a l c a t a l y s t s a r e a i r - a n d m o i s t u r e s e n s i t i v e a n d o f t e n e x h i b i t p o o r f u n c t i o n a l g r o u p t o l e r a n c e . + L n M R ' 2 > H _ H n + H z N R / \ H Z N R - 2 R H L n M = N R — - _ . — — > \ V L n M Q - L n M = N R N ” M = U , Z r , T i ~ T I ( N M € 2 ) 4 / H 2 N W H N M 8 2 H N P h [ T i ] : N ? H z m / P h P h W W W : m l w p h F i g u r e V I I - 3 : C a t a l y t i c h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s v i a m e t a l i m i d e s p e c i e s L a t e t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y s t s , e s p e c i a l l y R u , R h , a n d P d , a r e v a l u a b l e f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s a n d m o r e r e c e n t l y , t h e h y d r o a m i n a t i o n a n d c a r b o a m i n a t i o n o f a l k e n e s . 9 T h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a m i n e s o n t h e u n s a t u r a t e d C - C 4 6 9 P h : H + R / / N H 2 P P h h \ [ K N o H 2 0 m o 8 2 % , c i s e s o t 3 ' B u N , M I P H < , , n l “ u % . t r C a s O n s 7 H 5 > : 2 5 P h — = m a u ( 1 ) N p h 2 ( 2 ) v 1 . . 3 i [ Q x _ _ _ , ” N R 2 + [ L M M - H l e 6 ) + L n M + H N R z o x i d a t i v e a m i n a t i o n = — - — - > L n _ 1 M " - ” L n . 1 M _ \ — N R _ L _ H + 2 — > / \ N R 2 + M L n H “ . L . . h y d r o a m i n a t i o n F i g u r e V I I - 4 : A m i n a t i o n v i a l a t e - t r a n s i t i o n m e t a l - c a t a l y z e d a m i n a t i o n o f a l k e n e s b o n d i s f a c i l i t a t e d b y c o o r d i n a t i o n o f t h e a l k e n e ( o r a l k y n e ) t o a n e l e c t r o p h i l i c t r a n s i t i o n m e t a l c e n t e r ( F i g u r e V I I - 4 ) . T h e f u n c t i o n a l g r o u p c o m p a t i b i l i t y o f t h e s e c a t a l y s t s i s h i g h , b u t t h e e x p e n s i v e c o s t o f t h e m e t a l c a t a l y s t i s a n i s s u e o f c o n c e r n . I n c o n t r a s t t o t h e m e t a l - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n s d e s c r i b e d b r i e fl y a b o v e , b a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n s a r e m u c h l e s s s t u d i e d . 1 0 T h e r e a s o n f o r t h i s i s t h e p u r p o r t e d h a r s h c o n d i t i o n s n e c e s s a r y t o p r o m o t e t h e h y d r o a m i n a t i o n , a s w e l l a s s i d e r e a c t i o n s t h a t m a y o c c u r f o l l o w i n g t h e d e s i r e d r e a c t i o n . A n e a r l y e x a m p l e o f a n i n t e r m o l e c u l a r b a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n o f a n a l k y n e w a s r e p o r t e d b y K n o c h e l i n 1 9 9 9 a n d i n v o l v e d H D M F , o 0 0 s t S O Z N H E t o ” 0 F i g u r e V I I - 5 : B a s e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s o f a l k y n e s 4 7 0 o N H H 2 ¢ 1 A g O T f ( O . 1 5 9 q ) , L H M D S ( 0 . 3 e q ) A ” 8 ‘ > O + N R . 2 3 % N 9 ' 2 ( 3 ) 0 t h e u s e o f c e s i u m h y d r o x i d e t o f a c i l i t a t e t h e a d d i t i o n o f d i p h e n y l a m i n e t o p h e n y l a c e t y l e n e t o g i v e a 3 : 1 m i x t u r e o f c i s : t r a n s i s o m e r s ( F i g u r e V I I - 5 , e q u a t i o n 1 ) . ” I n t r a m o l e c u l a r i e x a m p l e s h a v e a l s o b e e n d e s c r i b e d a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - 5 , e q u a t i o n s 2 a n d 3 . 1 2 ’ ' 3 T r a d i t i o n a l l y , b a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n s h a v e n o t p r o v e n t o b e v e r y u s e f u l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d h e t e r o c y c l i c m o l e c u l e s d u e t o r e a c t i o n s o f t h e s u b s t r a t e s a n d / o r p r o d u c t s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . A l t h o u g h b a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n s a r e n o t o f t e n u s e d t o g e n e r a t e f u n c t i o n a l i z e d h e t e r o c y c l e s , o t h e r h y d r o a m i n a t i o n m e t h o d s h a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y i n t h e s y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . S e l e c t e d e x a m p l e s a r e i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - 6 . P d ( O A c ) 2 . N a l X R 4 R 1 2 0 % \ A l l X R O T s R 3 = N ' + 3 8 ‘ “ C s H s , 8 0 O C A — R a g e n t R H R H R R . , 9 I 7 n B u 3 S n H . A l B N fl i t “ ) t r a p p i n g E / C Q R R ( 2 ) " B r N ‘ Y “ R R t o l u e n e , 6 5 - 7 0 ° C m a j o r p r o d u c t F i g u r e V I I - 6 : G e n e r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n M a n y d i f f e r e n t p a l l a d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n s h a v e b e e n d e s c r i b e d f o r t h e s y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . I n t h e s e t y p e s o f h y d r o a m i n a t i o n s , t h e p a l l a d i u m c o m p l e x e s t o t h e a l k y n e , a c t i v a t i n g i t t o w a r d s n u c l e o p h i l e a t t a c k b y t h e 4 7 1 a m i n e . l 4 O t h e r e l e c t r o p h i l e s c a n b e a d d e d t o t h e r e a c t i o n t o t r a p t h e i n t e r m e d i a t e v i n y l p a l l a d i u m s p e c i e s , a s s h o w n i n F i g u r e V I I - 6 , e q u a t i o n ( 1 ) , w h i c h i n c o r p o r a t e s a t a n d e m i n t r a m o l e c u l a r a m i n o p a l l a d a t i o n o f a n a l k y n e , a l k e n e i n s e r t i o n a n d p r o t o n o l y s i s o f t h e C - P d b o n d . I n t h i s f a s h i o n , a s e r i e s o f o x a z o l i d i n o n e s , i m i d a z o l i d i n o n e s a n d l a c t a m s w e r e s y n t h e s i z e d i n g o o d y i e l d s . 1 5 E q u a t i o n ( 2 ) , w h i l e n o t s t r i c t l y a h y d r o a m i n a t i o n , d e s c r i b e s a f r e e r a d i c a l - m e d i a t e d v i n y l a m i n a t i o n t o g e n e r a t e s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . 1 6 F i n a l l y , e q u a t i o n ( 3 ' ) d e s c r i b e s a b a s e - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n t o g e n e r a t e l a c t a m s . A d d i t i v e s s u c h a s 1 8 - c r o w n - 6 o r A g O T f w e r e n e c e s s a r y f o r t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n a n d h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d s u b s t r a t e s w e r e n o t a t t e m p t e d u s i n g t h e s e c o n d i t i o n s . 1 7 T h i s c h a p t e r w i l l d i s c u s s o u r e f f o r t s t o f u r t h e r e x p a n d t h e u s e f u l n e s s o f t h e b a s e — m e d i a t e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s o f a m i n o a l k y n e s t o g e n e r a t e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s t h a t m a y s e r v e a s v a l u a b l e s y n t h o n s f o r n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s i s . B . A t t e m p t s t o S y n t h e s i z e 2 , 3 , 4 - T r i s u b s t i t u t e d P y r r o l i d i n e s T h e w o r k d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r o n t h e b a s e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s w a s t h e r e s u l t o f a s e r e n d i p i t o u s d i s c o v e r y m a d e w h i l e a t t e m p t i n g a n e x t e n s i o n o f t h e T 3 T 3 a z a - P a y n e e ‘ N ’ b a s e 1 1 r e a r r a n g e m e n t T S N , ' 0 ) . ‘ ’ . _ _ _ _ _ _ > , \ I , = . < R K O H R / _ _ \ — O e R ) 9 9 9 T S e N T s O I F l N : \ n G ’ v . 5 - e x o - t e t - _ Q m R W \ H o “ 6 9 S c h e m e V I I - 1 : U s e o f a y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g - o p e n i n g / r i n g — c l o s i n g o f 2 , 3 — a z i r i d i n - 1 - o l s t o a c c e s s 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s 4 7 2 w o r k d e s c r i b e d i n C h a p t e r I V t o s y n t h e s i z e 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m s ( S c h e m e V I I - l ) . I t w a s r e a s o n e d t h a t t h e a d d i t i o n o f a s u b s t i t u e n t t o C - 1 o f t h e a z i r i d i n o l w o u l d l e a d t o a 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s y s t e m u s i n g t h e s a m e t a n d e m a z a - P a y n e / r i n g - o p e n i n g / r i n g - c l o s i n g s e q u e n c e a s d e s c r i b e d f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ( S c h e m e V I I - 2 ) . 1 8 T s - = " _ a t N O “ y l i d e , D M S O e F f 2 1 > R 1 N T S — — > R 3 2 R 4 h e a t M R 4 R 3 R 2 ' I , R 3 0 ) T s 9 R 1 I 9 % ? - D M S O 2 . . N H 2 . { $ 5 > R X — Z R 3 b e H O P 3 R 4 S c h e m e V I I - 2 : P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s v i a a n y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / r i n g — o p e n i n g / r i n g - c l o s i n g o f a z i r i d i n o l s T w o i s s u e s w e r e o f p a r a m o u n t c o n c e r n i f t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s w a s t o b e a c c o m p l i s h e d s u c c e s s f u l l y . F i r s t , a m e t h o d t o g e n e r a t e t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - l - o l s u b s t r a t e s i n a d i a s t e r e o m e r i c a l l y ( a n d p r e f e r a b l y , e n a n t i o m e r i c a l l y ) p u r e f o r m f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e a l d e h y d e s n e e d e d t o b e d e v e l o p e d . S e c o n d , t h e n a t u r e o f t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n o f t h e e p o x i d e g e n e r a t e d f r o m t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t h e a z i r i d i n o l r e n d e r s t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e y l i d e a t t a c k q u e s t i o n a b l e ( S c h e m e V I I - 2 ) . T h u s , R 4 m u s t b e c h o s e n c a r e f u l l y t o c o n t r o l t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e e p o x i d e r i n g - o p e n i n g b y d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n o r d e r t o b e a b l e t o a c c e s s t h e d e s i r e d 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e . 4 7 3 T h e s e c o n d i s s u e w a s a d d r e s s e d b y c h o o s i n g a n R 4 g r o u p b a s e d o n r e s u l t s p r e v i o u s l y n o t e d i n t h e m e t h o d o l o g y t o g e n e r a t e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n r i n g s ( C h a p t e r 1 1 1 ) . I t h a d b e e n p r e v i o u s l y f o u n d t h a t a r y l a n d v i n y l . g r o u p s a t C 3 o f t h e e p o x y a l c o h o l a c t i v a t e d t h e C 3 c a r b o n t o w a r d s n u c l e o p h i l i c a t t a c k b y t h e y l i d e ( S c h e m e V I I - 3 ) , g i v i n g t h e 3 , 4 — d i s u b s t i t u t e d T H F i n s t e a d o f t h e d e s i r e d 2 , 3 - s u b s t i t u t e d T H F . 1 9 I t w a s p o s t u l a t e d t h a t t h e p l a c e m e n t o f a p h e n y l , v i n y l o r a l k y n y l g r o u p a t C 1 o f t h e a z i r i d i n o l m i g h t f u n c t i o n i n t h e s a m e f a s h i o n t o c o n t r o l t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f e p o x i d e r i n g - o p e n i n g . T h e g e n e r a t i o n o f t h e n e w s t e r e o c e n t e r a t C 1 o f t h e a z i r i d i n o l w i t h h i g h 3 0 ‘ ' < 3 7 P h y O H , . 5 0 % = ' é ( C H 3 ) 2 o , r W O H m D M S O o r T H F n i ’ 7 C H 3 \ — j — ~ “ o n 3 3 % C H 3 9 9 — S ( C H 3 ) 2 ( C H 3 ) 2 § > _ - D M S O 0 ( r — — + 5 e — — * H 0 ~ , P h / < ( l ) / \ O e ” ( E g o + 2 P H ‘ ’ O H 0 C - 3 a t t a c k S c h e m e V I I - 3 : A t t a c k o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a t C 3 o f a n e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e t o g e n e r a t e 3 , 4 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y w a s a d d r e s s e d b y u t i l i z i n g a l i t e r a t u r e r e p o r t d e s c r i b i n g t h e a d d i t i o n o f a s e r i e s o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o t r a n s N - B o c - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( S c h e m e V I I - 4 , e q u a t i o n A ) . 2 0 T h e . a d d i t i o n w a s f o u n d t o p r o c e e d w i t h h i g h s y n d i a S t e r e o s e l e c t i v i t y , p r o v i d e d t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e s u b s t r a t e w a s t r a n s . T h e c o r r e s p o n d i n g c i s d i a s t e r e o m e r s g a v e a 1 : 1 m i x t u r e o f s y n z a n t i p r o d u c t s . H o w e v e r , t h e 4 7 4 d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e a d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s o f o t h e r s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s h a s n o t b e e n w e l l a d d r e s s e d i n t h e l i t e r a t u r e . 2 1 I n t h e s u b s t r a t e s u t i l i z e d f o r t h i s s t u d y , i t w a s n e c e s s a r y t o h a v e a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e t o a c t i v a t e t h e h e t e r o c y c l e t o w a r d s r i n g o p e n i n g . T h i s w a s n a t u r a l l y o f c o n c e r n , a s t h e G r i g n a r d r e a c t i o n m i g h t o p e n t h e a z i r i d i n e i n a d d i t i o n t o r e a c t i n g w i t h t h e c a r b o n y l o f t h e a l d e h y d e . T h e fi r s t s e r i e s o f e x p e r i m e n t s i n v o l v e d t h e a d d i t i o n o f p h e n y l , v i n y l a n d e t h y n y l G r i g n a r d r e a g e n t s t o a s e r i e s o f N - T s p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( S c h e m e V I I - 4 , e q u a t i o n B ) a t l o w t e m p e r a t u r e t o m i n i m i z e r i n g - o p e n i n g s i d e r e a c t i o n s . § ° ° G r i g n a r d r e a g e n t . ' 0 . . . N _ N C H O ' A R V Q / C H Q C I Q , - 7 8 ° c F t " < ‘ / I \ R 2 T s . T s 1 - 1 R r ' r 1 A 1 ) o x i d a n t R M 3 2 > 2 R > fl g fl w 2 ) R 4 M , R 3 R 4 R R S c h e m e V I I - 4 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s t o N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s T h e a z i r i d i n e a l d e h y d e s w e r e p r e p a r e d f r o m a v a r i e t y o f 2 , 3 - a z i r i d i n - 1 - o l s u t i l i z e d i n C h a p t e r I V f o r t h e f o r m a t i o n o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . T h e p r i m a r y a l c o h o l s w e r e o x i d i z e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e a l d e h y d e s i n g o o d y i e l d s , fi r s t u s i n g D M P / s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d l a t e r C o l l i n ’ s r e a g e n t . 2 0 T h e a d d i t i o n o f 5 . 0 e q o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t ( p h e n y l , v i n y l a n d e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ) t o a s o l u t i o n o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e i n d i c h l o r o m e t h a n e a s t h e s o l v e n t a t - 7 8 ° C f o r 2 — 4 h g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l s a s m i x t u r e s o f s y n a n d a n t i d i a s t e r e o m e r s ( T a b l e V I I - l ) , d e p e n d i n g o n t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e s u b s t r a t e . S u r p r i s i n g l y , t h e u s e o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d 4 7 5 a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( R 3 = C H 3 ) g a v e o n l y o n e d i a s t e r e o m e r a s d e t e r m i n e d b y p r o t o n N M R s p e c t r o s c o p y ( s u b s t r a t e s V I I - 1 , 2 , 5 a n d 7 ) . B o t h G r i g n a r d a n d o r g a n o l i t h i u m n u c l e o p h i l e s g a v e o n l y o n e d i a s t e r e o m e r a n d t h e i d e n t i t y o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t ( p h e n y l , v i n y l o r e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ) d i d n o t a p p e a r t o i m p a c t t h e d r t o a n y g r e a t e x t e n t . T h i s o b s e r v a t i o n h a s n o t b e e n p r e v i o u s l y n o t e d i n t h e l i t e r a t u r e a n d p o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y w i l l b e a d d r e s s e d l a t e r i n t h e c h a p t e r . T h e u s e o f c i s d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s g a v e a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n p o o r y i e l d , m i m i c k i n g r e s u l t s r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s T s R 1 N 0 & 4 1 T s n 2 R S A R Z K H L R “ > T s R 3 F “ “ 9 ' 1 ! “ R 2 R 5 B R 3 a l d e h y d e M R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 I y i e l d A : B V I I - 1 L i H C H Z O B I ‘ I C H 3 H P h V I I - 8 6 1 % > 9 5 1 5 V I I - 2 M g B r H C H Z O B n C H 3 H P h V I I - 9 8 1 % > 9 5 : 5 V I I - 3 M g B r C H z o e n H H H 0 2 H 3 V I I - 1 0 1 7 % 1 : 1 V I I - 4 M g B r H ( C H 2 ) 2 0 8 n H H 0 2 H 3 V I I - 1 1 7 1 % c a . 2 : 1 V I I - 5 M g B r H C H Z O B n C H 3 H 0 2 H 3 V I I - 1 2 9 7 % > 9 5 : 5 V I I - 6 M g B r H C 5 H 1 1 H H 0 2 H V I I - 1 3 6 4 % 2 . 4 : 1 V I I - 7 M g B r H C H Z O B n C H 3 H 0 2 H V I I - 1 4 9 3 % > 9 5 : 5 T a b l e V I I - 1 : R e a c t i o n o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s w i t h a s e r i e s o f o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s t o g e n e r a t e a z i r i d i n o l s ( s u b s t r a t e V I I - 3 t o g i v e V I I - 1 0 ) . 2 0 I n a d d i t i o n , t h e r e a c t i o n w a s p l a g u e d b y t h e p r o d u c t i o n o f u n i d e n t i fi e d b y - p r o d u c t s t h a t c o u l d r e s u l t f r o m r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e , w i t h o r w i t h o u t c o n c o m i t a n t a d d i t i o n o f G r i g n a r d t o t h e a l d e h y d e . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e h i g h l y b a s i c n a t u r e o f t h e r e a c t i o n c o u l d h a v e c a u s e d a z a — P a y n e 4 7 6 r e a r r a n g e m e n t t o g i v e t h e e p o x y a m i n e , b u t t h i s d i d n o t a p p e a r t o b e t h e c a s e . T h e u s e o f a d d i t i o n a l G r i g n a r d r e a g e n t o r h i g h e r t e m p e r a t u r e s d i d n o t i n c r e a s e t h e y i e l d o f t h e r e a c t i o n , a n d t h e e f f e c t o f s o l v e n t , a d d i t i v e s o r d i f f e r e n t n u c l e o p h i l e s o n t h e r e a c t i o n w e r e n o t e x a m i n e d i n d e p t h a t t h e t i m e . F u r t h e r r e a c t i o n o p t i m i z a t i o n s h o u l d e v e n t u a l l y y i e l d b e t t e r r e s u l t s f o r G r i g n a r d a d d i t i o n t o t h e c i s a z i r i d i n e a l d e h y d e s , a l t h o u g h t h e d r m i g h t s t i l l b e p o o r . T h e s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n 0 f h y d r i d e r e d u c i n g a g e n t s t o a n a z i r i d i n e k e t o n e m i g h t p r o v i d e a n a l t e r a t i v e m e t h o d t o o b t a i n a b e t t e r d r i n f a v o r o f t h e d e s i r e d s y n i s o m e r . T h e u s e o f t r a n s d i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s g a v e b e t t e r r e s u l t s ( s u b s t r a t e s V I I - 4 a n d V I I - 6 t o g i v e V I I - 1 1 a n d V I I - 1 3 , r e s p e c t i v e l y ) , a l t h o u g h w i t h v a r y i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s d e p e n d i n g o n t h e e a s e o f s e p a r a t i n g t h e d e s i r e d p r o d u c t ( s ) f r o m i m p u r i t i e s . T h e ‘ s y n d i a s t e r e o m e r w a s t h e m a j o r p r o d u c t , b u t s i g n i fi c a n t q u a n t i t i e s o f t h e a n t i d i a s t e r e o m e r w e r e a l s o o b s e r v e d R i g h i a n d c o — w o r k e r s p r 0 p o s e d a c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d m o d e l f o r t h e h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o b s e r v e d i n t h e r e a c t i o n o f N — B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s w i t h G r i g n a r d r e a g e n t s ( F i g u r e V I I - 7 ) . 2 0 P r e s u m a b l y , c h e l a t i o n o f t h e m a g n e s i u m w i t h t h e a l d e h y d e c a r b o n y l a n d t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n a l l o w s f o r a p p r o a c h o f t h e n u c l e o p h i l e f r o m M 9 ’ \ I , T s \ ’ \ ‘ o N 0 “ T N \ | \ R 2 5 ‘ O H _ _ . = . < T / k W N u _ R “ i N " H R 2 R 2 e . . H N " F l “ F i g u r e V I I - 7 : C h e l a t i o n - c o n t r o l m o d e l p r o p o s e d b y R i g h i f o r t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o N - B o c a z i r i d i n e a l d e h y d e s T s \ T s \ N O R “ ‘ < ! / U \ H E fi e R i 4 7 7 t h e s i d e o p p o s i t e t h e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g a z i r i d i n e . 2 0 W h e n t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e i s t r a n s , p r e s u m a b l y t h e c h e l a t i o n i s e f f e c t i v e , w h i l e t h e a u t h o r s s t a t e t h a t c h e l a t i o n i s d i s t u r b e d i n t h e c i s a z i r i d i n e a l d e h y d e . H o w e v e r , t h e v a l i d i t y o f t h i s a s s u m p t i o n a s a p p l i e d t o o u r r e s u l t s w a s q u e s t i o n a b l e . F i r s t , t h e u s e o f t r a n s d i s u b s t i t u t e d N — t o s y l a t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s d i d n o t g i v e o n e d i a s t e r e o m e r , a s r e p o r t e d b y R i g h i f o r N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s . T h e s a m e s y n d i a s t e r e o m e r p r e d o m i n a t e d , . b u t t h e d r w a s m o d e r a t e a t b e s t . T h i s i m p l i e s t h a t t h e n a t u r e o f t h e p r o t e c t i n g g r o u p p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e d e t e r m i n i n g t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . T h e m o r e s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t o s y l g r o u p m a y l e s s e n t h e c h e l a t i n g a b i l i t y o f t h e n i t r o g e n a s c o m p a r e d t o t h e l e s s e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g B o c g r o u p . T h i s m i g h t p o t e n t i a l l y e x p l a i n t h e p o o r e r d r o b s e r v e d f o r t r a n s a z i r i d i n e a l d e h y d e s . A s e c o n d p i e c e o f e v i d e n c e a g a i n s t c h e l a t i o n c o n t r o l i n o u r c h e m i s t r y i s t h e h i g h d r o b t a i n e d i n t h e r e a c t i o n o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s w i t h G r i g n a r d r e a g e n t s . T h e p r e s e n c e o f a n a d d i t i o n a l s u b s t i t u e n t o n C 2 o f t h e a z i r i d i n e s h o u l d h i n d e r a p p r o a c h o f t h e n u c l e o p h i l e a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - 7 . P o s s i b l e m o d e l s t o e x p l a i n t h e o b s e r v e d d r w i l l b e p r e s e n t e d l a t e r i n t h i s c h a p t e r . T h e a z i r i d i n o l s i n T a b l e V I I - 1 w e r e t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d N a H i n D M S O . H o w e v e r , e v e n e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s o r m i c r o w a v e h e a t i n g w a s n o t a d e q u a t e t o y i e l d t h e d e s i r e d 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t s ( T a b l e V I I - 2 ) . T h e u s e o f a n a r o m a t i c r i n g a s t h e d i r e c t i n g g r o u p y i e l d e d o n l y a z a - P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t V I I - 1 5 . T h e u s e o f a v i n y l d i r e c t i n g g r o u p g a v e t w o m a j o r i d e n t i fi a b l e p r o d u c t s V I I - 1 6 a n d V I I - l 7 . T h e u n s a t u r a t e d p y r a n V I I - 1 6 p r e s u m a b l y a r i s e s f r o m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , f o l l o w e d b y 4 7 8 a n a p p a r e n t S N Z ’ a t t a c k o f t h e y l i d e o n t h e a l k e n e , o p e n i n g t h e e p o x i d e r i n g i n t h e s u b s t r a t e p r o d u c t s y i e l d T s \ N O H B n O 9 3 % M e V I I - 2 T s 2 7 % \ . H W B n O 4 8 % B n O V I I - 4 T s \ N O H B 0 L s B n O \ / < ‘ / | \ n v 7 6 % \ M e " v 3 M e H O , V I I - 5 V I I - 1 8 T a b l e V I I - 2 : R e a c t i o n o f s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n ' a t t e m p t s t o p r e p a r e 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s p r o c e s s . N u c l e o p h i l i c a t t a c k a n d e l i m i n a t i o n o f D M S O y i e l d s t h e p y r a n . I f t h i s m e c h a n i s m i s o p e r a b l e , o n l y t h e i n t e r m e d i a t e t h a t c o n t a i n s a c i s a l k e n e s h o u l d b e a b l e t o c y c l i z e . T h e o t h e r m a j o r p r o d u c t V I I - l 7 p r e s u m a b l y a r i s e s f r o m a t t a c k o f t h e y l i d e o n t h e l e s s s u b s t i t u t e d c a r b o n o f t h e e p o x i d e f o l l o w i n g a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e i n t e r m e d i a t e t h e n u n d e r g o e s e l i m i n a t i o n r a t h e r t h a n c y c l i z a t i o n . I t m a y b e t h a t t h e e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s ( 9 0 - 9 5 ° C ) n e c e s s a r y t o p r o m o t e r i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x i d e a l s o ) C a u s e m e t h y l a t i o n o f t h e n i t r o g e n , r e n d e r i n g i t u n a b l e t o f u n c t i o n a s a n u c l e o p h i l e f o r r i n g c l o s u r e t o t h e 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e . F u r t h e r e x p e r i m e n t a t i o n , h o w e v e r , m a y e n a b l e t h e c y c l i z a t i o n o f d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s , o r e v e n t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s i f a s u f f i c i e n t l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p i s p l a c e d a t C 1 o f t h e 2 , 3 - a z i r i d i n - 4 7 9 1 - 0 1 . T h i s i n d e e d w a s l a t e r s h o w n t o b e t h e c a s e b y H o d g s o n a n d c o - w o r k e r s . 1 8 H o w e v e r , i t s e e m e d u n l i k e l y t h a t t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s w o u l d e n j o y a w i d e s u b s t r a t e s c o p e , a s s t e r i c h i n d r a n c e p r e v e n t s f a c i l e a t t a c k o f t h e y l i d e o n t h e e p o x i d e . H o w e v e r , t h e v i n y l g r o u p w a s s u b s t i t u t e d w i t h a n a l k y n e g r o u p w i t h t h e t h o u g h t t h a t t h e a l k y n e s h o u l d b e l e s s s t e r i c a l l y d e m a n d i n g a n d a l l o w f o r a t t a c k o f t h e e p o x i d e b y t h e y l i d e ( s u b s t r a t e V I I - 5 , T a b l e V I I - 2 ) . H o w e v e r , t r e a t m e n t o f t h i s a z i r i d i n o l w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e g a v e a n u n e x p e c t e d p r o d u c t , t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e V I I - 1 8 , i n 7 6 % y i e l d . A s t h e i n i t i a l g o a l h a d b e e n t o s y n t h e s i z e o n l y a t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e , t h e s y n t h e s i s o f a f u l l y t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w a s p a r t i c u l a r l y g r a t i f y i n g . H o w e v e r , b e f o r e e x p l o r i n g t h i s t r a n s f o r m a t i o n f u r t h e r , a f e w m o r e a t t e m p t s w e r e m a d e t o p r e p a r e “ t h e t a r g e t 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a c y c l i c a z i r i d i n o l s c o n t a i n i n g a s e c o n d a r y a l c o h o l h a d n o t b e e n d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e p r i o r t o t h i s w o r k . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t W a s s t u d i e d i n m o r e d e t a i l t o e n s u r e t h a t t h e f a i l u r e o f t h e r e a r r a n g e m e n t w a s n o t t h e r e a s o n f o r t h e i n a b i l i t y t o o b t a i n 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . S e l e c t e d a z i r i d i n o l s w e r e s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h v a r i o u s b a s e s t o d e t e r m i n e t h e f a c i l i t y . o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( T a b l e V I I - 3 ) . B o t h N a H i n T H F a n d t h e y l i d e i n D M S O w e r e e f f e c t i v e b a s e s f o r t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d g a v e t h e d e s i r e d e p o x y a m i n e s i n m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s . I n t h e c a s e o f u s i n g t h e y l i d e a s t h e b a s e i n D M S O , c a r e h a d t o b e t a k e n n o t t o r u n t h e r e a c t i o n f o r e x t e n d e d p e r i o d s o f t i m e , o r t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w o u l d b e o b t a i n e d v i a a l k y n e h y d r o a m i n a t i o n . T h e e p o x y a m i n e s i o b t a i n e d i n T a b l e V I I - 3 w e r e t h e n s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s , a s w e l l a s m i c r o w a v e h e a t i n g . S t i l l , t h e d e s i r e d 2 , 3 , 4 - s u b s t i t u t e d p r o d u c t s 4 8 0 1 N H T s 5 R N 0 : 1 2 4 R 1 R A R 2 R 5 R 2 " , 5 R 4 R 3 b a s e R 3 O T s : 1 R b l ( : 3 R 1 N H T s R 4 8 R 2 R 5 R 2 R S R 3 R 3 0 a z i r i d i n o l b a s e R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 y i e l d ( A : B ) V I I - 7 N a H H C H Z O B n C H 3 H 0 2 H V I I - 1 9 4 2 % V I I - 7 Y i l d e H C H 2 O B n C H 3 H 0 2 H v ' l ' 1 9 6 5 % V I I - 8 N a H H C H Z O B n C H 3 H P h V I I - 1 5 5 0 % V I I ' 8 y l i d e H C H Z O B n C H 3 H P h V I I - 1 5 7 2 % V I I - 1 2 N a H H C H z a n C H 3 _ H 0 s z V I I - 2 0 7 3 % , T a b l e V I I - 3 : A z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l s t o e p o x y a m i n e s w e r e n o t o b t a i n e d . T h e s e r e s u l t s l e d u s t o b e l i e v e t h a t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s n o t r e s p o n s i b l e f o r t h e f a i l u r e t o g e n e r a t e 2 , 3 , 4 - t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ; r a t h e r t h e s u b s t r a t e s w e r e t o o h i n d e r e d t o u n d e r g o n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t t e m p e r a t u r e s l o w e n o u g h t o p r e v e n t c o m p e t i n g d e l e t e r i o u s s i d e r e a c t i o n s . A s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d , i n t h e c o u r s e o f s t u d y i n g t h e u s e o f e p o x y a m i n e s u b s t r a t e s i n t h e a t t e m p t e d y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n , i t w a s n o t e d t h a t V I I - 1 9 g a v e t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e V I I - 1 8 i n 9 5 % y i e l d u p o n t r e a t m e n t w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( S c h e m e V I I - S ) . T h e y i e l d w a s e s s e n t i a l l y q u a n t i t a t i v e a n d i n d i c a t e s t h e d i f f e r e n c e i n y i e l d b e t w e e n t h e c o n v e r s i o n o f V I I - 5 t o V I I - 1 8 ( T a b l e V I I - 2 ) c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e s u c c e s s o f t h e l a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , r a t h e r t h a n t h e c y c l i z a t i o n . A l t h o u g h d i f f e r e n t b a s e s , s o l v e n t s a n d c o n d i t i o n s f o r t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f s e c o n d a r y a z i r i d i n o l s w e r e n o t s c r e e n e d a t t h i s t i m e , i t i s a n t i c i p a t e d t h a t e v e n b e t t e r y i e l d s o f V I I - 1 8 w i l l b e r e a l i z e d w i t h o p t i m i z a t i o n o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . 4 8 1 T s 9 N = s — - B u o y D M S O , 8 0 ° C M e " ' 0 ‘ “ 9 5 % l V I I - 1 8 V I I - 1 9 . S c h e m e V I I - 5 : S y n t h e s i s o f t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s u s i n g a n y l i d e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n C . D e v e l o p m e n t o f a n y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n t o a c c e s s t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s 1 . S y n t h e s i s o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s f o r h y d r o a m i n a t i o n T h e s c o p e o f t h e ‘ y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a — P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n w a s e x a m i n e d i n g r e a t e r d e t a i l . A s e r i e s o f p r o p a r g y l a l c o h o l s w e r e s y n t h e s i z e d b y r e a c t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e a l d e h y d e s a n d k e t o n e s w i t h v a r i o u s o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y f o r T a b l e . V I I - l ( T a b l e V I I - 4 ) . A s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d , t h e p r e s e n c e o f a g r o u p s y n t o t h e c a r b o n y l y i e l d e d m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s a t t h e a l c o h o l c e n t e r ( s u b s t r a t e s V I I - 2 1 , 3 5 a n d 3 6 ) . T r a n s s u b s t r a t e s ( V I I - 2 2 , 2 3 ) g a v e a b e t t e r s e l e c t i v i t y f o r t h e s y n p r o d u c t o v e r t h e a n t i o n e , b u t t h e d r w a s m o d e r a t e a t b e s t . A l l s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g a 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d p a t t e r n ( s u b s t r a t e s V I I - 2 4 - 3 4 ) g a v e e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . T h e i d e n t i t y o f t h e m a j o r d i a s t e r e o m e r w a s d e t e r m i n e d t o b e s y n b y o b t a i n i n g X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e s o f t h e p r o d u c t s V I I - 4 0 a n d V I I - 4 4 ( F i g u r e V I I - 8 ) . I t w a s a l s o g r a t i f y i n g t o n o t e t h a t n o t o n l y d i d 2 , 2 , 3 - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( R 3 = C H 3 ) g i v e e x c e l l e n t d r ’ s , b u t t h e c o r r e s p o n d i n g k e t o n e s a l s o g a v e o n e m a j o r d i a s t e r e o m e r i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o t h e a z i r i d i n e k e t o n e s ( s u b s t r a t e s V I I - 3 0 , 3 1 a n d 3 4 ) . T h e u s e o f s u b s t i t u t e d a l k y n y l G r i g n a r d o r o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t s ( s u b s t r a t e s V I I - 2 8 , 2 9 , 3 1 - 3 3 ) a l s o g a v e e x c e l l e n t d r ’ s w h e n t h e a p p r o p r i a t e a z i r i d i n e _ 4 8 2 1 R h 0 : 1 9 4 A T S R 2 \ R 1 i t ; 0 R 5 : M g B r R 3 \ R 5 s z w > T 8 R 3 R 1 i n 9 4 2 4 R 2 \ B R 3 \ H 5 a l d e h y d e R ‘ R 2 R 3 R 4 R 5 y i e l d A : B V I I - 2 1 C H 3 C H 2 a n H H H V I I - 3 7 5 6 % 1 : 1 V I I - 2 2 H C 7 H 1 5 H H H V I I - 3 8 6 7 % 2 . 8 : 1 V I I - 2 3 H C H Z O B n H H H V I I - 3 9 7 1 % - - v u - 2 4 H C H g a n C H 3 H H W H O 9 6 % > 9 5 5 V I I - 2 5 H P h C H 3 H H V I I - 4 1 9 0 % > 9 5 : 5 V I I - 2 6 H @ 0 9 4 3 C H 3 H H V I I - 4 2 6 7 % > 9 5 : 5 w t ” ‘ 1 ; V I I - 2 7 H H H V I I - 4 3 9 3 % > 9 5 : 5 V I I - 2 8 H C H Z O B n C H 3 H C H 3 V I I - 4 4 9 2 % > 9 5 : 5 V I I - 2 9 H C H Z O B n C H 3 H P h v u . 4 5 9 1 % > 9 5 : 5 V I I - 3 0 H C H Z O B n C H 3 C H 3 H V I I - 4 6 8 9 % > 9 5 : 5 V I I - 3 1 H C H Z O B n C H 3 C H 3 P h V I I - 4 7 8 4 % > 9 5 : 5 V I I - 3 2 H C H Z O B n C H 3 H T M S V I I - 4 8 9 1 % > 9 5 : 5 a V I I - 3 3 H C H z a n C H 3 H T I P S V I I - 4 9 9 3 % > 9 5 : 5 a V I I - 3 4 H C H Z O B n C H 3 0 2 H V I I - 5 0 8 0 % > 9 5 : 5 V I I - 3 5 C H 3 C H Z O B n ‘ H 0 2 H H V I I - 5 1 5 1 % 1 : 1 V I I - 3 6 n B u C H 3 C H 3 H H V I I - 5 2 7 3 % 1 2 : 1 “ T h e l i t h i u m a c e t y l i d e w a s u s e d t o p r e p a r e t h e a l c o h o l . T a b l e V I I - 4 : P r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s f o r h y d r o a m i n a t i o n a l d e h y d e s u b s t r a t e w a s u s e d . 4 8 3 * 3 ( ' 9 ( 1 6 ) ’ { 5 9 ’ " ' 2 " 1 ‘ ( 1 2 ) C - I } . , , . ' ' ' n . " c m » C l l 3 l ' o n o ‘ } ; F i g u r e V I I - 8 : X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e f o r t h e s y n p r o d u c t V I I - 4 0 2 . P o s s i b l e m o d e l s f o r t h e s t e r e o c o n t r o l o b s e r v e d i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a s e r i e s o f a z i r i d i n e a l d e h y d e s A s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d i n F i g u r e V I I - 7 , i t w a s s u g g e s t e d b y R i g h i a n d c o - w o r k e r s t h a t t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s m a y b e c o n t r o l l e d b y c h e l a t i o n o f t h e m a g n e s i u m c a t i o n w i t h t h e n i t r o g e n a n d c a r b o n y l o x y g e n y i e l d i n g t h e s y n p r o d u c t a s t h e m a j o r d i a s t e r e o m e r f o r t r a n s s u b s t r a t e s . 2 0 T h e c o r r e s p o n d i n g c i s s u b s t r a t e s g a v e 1 2 1 ' m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s , p r e s u m a b l y d u e t o d i f fi c u l t i e s i n f o r m i n g t h e c h e l a t e d i n t e r m e d i a t e . H o w e v e r , i t s e e m e d u n l i k e l y i n o u r c a s e t h a t t h e e l e c t r o n - p o o r t o s y l - p r o t e c t e d n i t r o g e n c o u l d c h e l a t e s u f fi c i e n t l y t o t h e m a g n e s i u m t o g i v e t h e h i g h d r o b s e r v e d f o r o u r 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( T a b l e V I I - 4 ) . T h e t w o p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n s f o r c h e l a t i o n c o n t r o l a r e s h o w n i n F i g u r e V I I - 9 . I n d e e d , t h e f a v o r e d c o n f o r m a t i o n r e s u l t i n g f r o m c h e l a t i o n o f t h e a z i r i d i n e K . 4 3 4 n i t r o g e n w i t h t h e a l d e h y d e s h o u l d g i v e t h e o b s e r v e d s y n p r o d u c t . H o w e v e r , t h e r e a s o n i . M g i I ‘ T \ H 0 i n H S N O H 3 M 9 0 R H T S ‘ 9 “ / S ‘ \ ' T S N - ‘ _ K T / K . R ‘ : N u ; F l “ : N u N U H ; N U H H R s y n : H H a n t i ; . c h e l a t i o n c o n t r o l I f a v o r e d c o n f o r m a t i o n ; i c h e l a t i o n c o n t r o l : d i s f a v o r e d c o n f o r m a t i o n F i g u r e V I I - 9 : C h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e a d d i t i o n o f a n u c l e o p h i l e t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e w h y a c i s , a z i r i d i n e a l d e h y d e g i v e s p o o r d r , b u t r e p l a c e m e n t o f a p r o t o n w i t h a m e t h y l g r o u p i m p r o v e s t h e d r s o d r a s t i c a l l y c a n n o t b e r a t i o n a l i z e d w i t h t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l m o d e l . A d d i t i o n o f b o r o n e n o l a t e s t o N - B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s h a v e b e e n r e p o r t e d t o g i v e m a i n l y a n t i d i a s t e r e o m e r s . ” T h i s i s u n d e r s t o o d t o o c c u r v i a a F e l k i n - A h n m o d e l , w h e r e t h e a z i r i d i n e i s t a k e n t o b e t h e l a r g e s t g r o u p . 2 2 A n o t h e r i n t e r e s t i n g r e p o r t i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f d i a l k y l z i n c s a n d G r i g n a r d r e a g e n t s t o a s e r i e s o f N - b e n z y l p r o t e c t e d c i s a z i r i d i n e a l d e h y d e s . 2 3 I n t h i s c a s e , g o o d s y n s e l e c t i v i t y c o u l d b e o b t a i n e d f o r d i a l k y l z i n c r e a g e n t s ( 9 0 : 1 0 t o 1 0 0 : 0 ) , b u t t h e d r w a s g r e a t l y d e c r e a s e d w h e n u s i n g G r i g n a r d r e a g e n t s ( 8 6 : 1 4 t o 5 8 : 4 2 ) . T h e s o l v e n t s i n t h i s s t u d y w e r e a l s o d i f f e r e n t t h a n t h e d i c h l o r o m e t h a n e u s e d f o r t h e R i g h i w o r k , e n c o m p a s s i n g d i e t h y l e t h e r , t o l u e n e / h e x a n e a n d T H F . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e d r u s i n g o u r s u b s t r a t e s m a y b e i n c r e a s e d b y a j u d i c i o u s c h o i c e o f o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t , s o l v e n t o r n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p . 4 8 5 P h M e ’ k O H M a r k O H A d i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f a s e r i e s o f p r o p a r g y l k e t o n e s w i t h d i f f e r e n t r e d u c i n g a g e n t s h a s a l s o b e e n r e p o r t e d ( F i g u r e V I I - 1 0 ) . 2 4 T h e d r o f t h e r e a c t i o n , p o s t u l a t e d t o g o t h r o u g h a F e l k i n t r a n s i t i o n s t a t e , w a s s t r o n g l y d e p e n d e n t o n t h e h y d r i d e s o u r c e , a s w e l l a s t h e s o l v e n t . T h e r e a r e a l s o s e v e r a l o t h e r r e p o r t e d e x a m p l e s o f d i a s t e r e o s e l e c t i v e O - N N M e M h y d n d e s o u r c e : M p h + M m : P h g H 3 H a n t i s y n " H N a B H 4 , E t O H 2 1 L - S e l e c t r i d e / T H F > 9 9 < 1 0 D I B A L , t o l u e n e D I B A L , d i c h l o r o m e t h a n e L A H , T H F L A H , e t h e r N a [ E t 2 A l H 2 ] , N R ‘ H e H P h F e l k i n J A N — L N d h — L - A — L F i g u r e V I I - 1 0 : D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e r e d u c t i o n o f a p r o p a r g y l k e t o n e w i t h v a r i o u s r e d u c i n g a g e n t s p r o p a r g y l k e t o n e r e d u c t i o n s t o g i v e e i t h e r s y n o r a n t i p r o d u c t s , d e p e n d i n g o n t h e c o n d i t i o n s . 2 5 H o w e v e r , n o n e o f t h e s e s t u d i e s a r e c o m p r e h e n s i v e f o r a z i r i d i n e a l d e h y d e s o f a l l p o s s i b l e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s a n d d o n o t c l a r i f y t h e r o l e o f t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n . I n a t t e m p t s t o fi n d a g o o d m o d e l t o e x p l a i n o u r e x p e r i m e n t a l r e s u l t s , w e l o o k e d a t s e v e r a l d i f f e r e n t m o d e l s f o r n u c l e o p h i l e a d d i t i o n t o c a r b o n y l c o m p o u n d s , s o m e o f w h i c h h a v e b e e n t o u c h e d o n i n t h e p r e c e d i n g s e c t i o n . T h e F e l k i n - A h n m o d e l i s p r o b a b l y m o s t w i d e l y u s e d t o e x p l a i n h o w d i f f e r e n t s t e r i c , e l e c t r o n i c a n d t o r s i o n a l f a c t o r s a r i s i n g f r o m l a n a s y m m e t r i c c e n t e r o r t o a c a r b o n y l f u n c t i o n a l i t y a f f e c t t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f a 4 8 6 r e a c t i o n . 2 2 F e l k i n t h e o r i z e d t h a t t o r s i o n a l , o r P i t z e r , s t r a i n i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e i s s i m i l a r t o t h e t o r s i o n a l s t r a i n i n t h e f u l l y f o r m e d p r o d u c t . I n t h i s m o d e l , n o n - b o n d e d i n t e r a c t i o n s 3 R l O T I H 0 T 8 5 I \ O H T S N \ Z ' N T S ‘ 0 N . K w ~ : N . / H K W H H F l 3 R H H - ' s n F e ' k ' " a n " : a n t i - F e l k i n y 3 F i g u r e V I I - l l : F e l k i n m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e ' b e t w e e n t h e n u c l e o p h i l e s a n d t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e o r c a r b o n a r e m i n i m i z e d v i a a s t a g g e r e d t r a n s i t i o n s t a t e . T h e l a r g e s t g r o u p i s p l a c e d p e r p e n d i c u l a r t o t h e p l a n e o f t h e c a r b o n y l , o r a n t i t o t h e n e w b o n d f o r m i n g ( F i g u r e V I I - 1 1 ) . A c c o r d i n g t o c a l c u l a t i o n , t h e t w o f o r m s a r e e x p e c t e d t o b e e n e r g e t i c a l l y s i m i l a r ; t h e d i f f e r e n c e a r i s e s b e c a u s e o f n o n - b o n d e d i n t e r a c t i o n s w i t h t h e t w o s m a l l e r s u b s t i t u e n t s a s t h e n u c l e o p h i l e a p p r o a c h e s t h e c a r b o n y l f r o m t h e B u r g i - D u n i t z a n g l e . O t h e r s t a b i l i z i n g f a c t o r s s u p p o r t i n g t h i s m o d e l a r e t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e n * o r b i t a l ( L U M O ) o f t h e c a r b o n y l b y o v e r l a p p i n g w i t h t h e a n t i b o n d i n g o r b i t a l ( 0 * ) o f t h e o r s u b s t i t u e n t l o c a t e d a n t i p e r i p l a n a r t o t h e c a r b o n y l . A d d i t i o n a l s t a b i l i z a t i o n r e s u l t s f r o m t h e n - o * i n t e r a c t i o n w i t h t h e e l e c t r o n p a i r f r o m t h e i n c o m i n g n u c l e o p h i l e . T h e f a v o r e d c o n f o r m a t i o n h a s t h e i n c o m i n g n u c l e o p h i l e e n c o u n t e r i n g l e s s s t e r i c h i n d r a n c e a s i t f o l l o w s a B u r g i - D u n i t z t r a j e c t o r y o v e r t h e p r o t o n o n t h e o r c a r b o n . D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i s r e p o r t e d t o i n c r e a s e a s t h e R g r o u p b e c o m e s b u l k i e r , a t l e a s t u n t i l t h e R g r o u p b e g i n s t o o t h e r w i s e d e s t a b i l i z e t h e p r e f e r r e d ' 4 8 7 c o n f o r m a t i o n i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e . F o r o u r s u b s t r a t e s , t h e p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n o f t h e F e l k i n - A h n m o d e l w o u l d g i v e t h e u n d e s i r e d a n t i p r o d u c t , p r o v i d e d t h e a z i r i d i n e i s t a k e n t o b e t h e l a r g e s t g r o u p . T h i s a p p e a r s l i k e l y w h e n t h e n i t r o g e n i s p r o t e c t e d w i t h a l a r g e t o s y l g r o u p . H o w e v e r , i t m u s t b e b o r n e i n m i n d t h a t i f t h e o t h e r c a r b o n o f t h e a z i r i d i n e i s n o w t a k e n t o b e t h e l a r g e s u b s t i t u e n t , t h e p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n w o u l d l e a d t o t h e d e s i r e d s y n p r o d u c t ( t h a t i s , t h e p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n w i l l b e t h e s a m e a s t h a t f o r c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d a d d i t i o n ) . I n f a c t , i t m a y b e t h a t a d d i t i o n o f a m e t h y l g r o u p t o t h e a z i r i d i n e c a r b o n f o r c e s t h e c a r b o n , r a t h e r t h a n t h e n i t r o g e n , t o b e h a v e a s t h e l a r g e r g r o u p . T h e a d d i t i o n a l m e t h y l g r o u p c o u l d f o r c e t h e t o s y l g r o u p a n t i t o t h e m e t h y l a n d c a u s e t h e n i t r o g e n t o b e h a v e a s t h e m e d i u m - s i z e d g r o u p i n t h e F e l k i n - A h n m o d e l . T w o o t h e r p o p u l a r m o d e l s f o r p r e d i c t i n g s t e r e o s e l e c t i v i t y a r e t h e p o l a r F e l k i n - A h n a n d t h e C o m f o r t h m o d e l s ( F i g u r e V I I - 1 2 ) . 2 6 T h e p o l a r F e l k i n - A h n m o d e l i s b a s e d o n t h e r S / F l T S ‘ N 9 H 5 R i t 9 H T s N H i m / K N i R N u H “ ‘ : N u N U : U I . _ - I H N T S H H “ H l . I a n ” . a n t i l f a v o r e d C o m f o r t h f a v o r e d p o l a r F e l k i n : H 0 5 R o \ N T F l T s “ 0 H 5 R T s O H 3 : H ‘ N u / H “ K ! / k N u : H \ ‘ K ! / k N u : : N u - F l 8 n r s s y n y ; d i s f a v o r e d C o m f o r t h d i s f a v o r e d p o l a r F e l k i n F i g u r e V I I - 1 2 : T h e p o l a r F e l k i n - A h n a n d C o m f o r t h m o d e l s f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o ( I t - s u b s t i t u t e d c a r b o n y l s 4 8 8 p r e m i s e t h a t h y p e r c o n j u g a t i v e i n t e r a c t i o n s w i l l b e g r e a t e s t w h e n t h e f o r m i n g b o n d a n d t h e C - h e t e r o a t o m b o n d a r e a n t i p e r i p l a n a r . T h e f a v o r e d p o l a r , F e l k i n - A h n m o d e l i s e x a c t l y t h e s a m e a s t h e F e l k i n — A h n m o d e l i n F i g u r e V I I - l l , a s t h e p o l a r n i t r o g e n i s t a k e n t o b e t h e l a r g e s t s u b s t i t u e n t . T h i s g i v e s t h e a n t i p r o d u c t , r a t h e r t h a n t h e o b s e r v e d s y n p r o d u c t . I n t h e C o m f o r t h m o d e l , e l e c t r o s t a t i c o r d i p o l e e f f e c t s a r e r e s p o n s i b l e f o r a n a n t i p a r a l l e l d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e c a r b o n y l a n d t h e h e t e r o a t o m s u b s t i t u e n t o n t h e o n c a r b o n . T h e f a v o r e d c o n f o r m a t i o n i n t h i s m o d e l a l s o g i v e s t h e a n t i p r o d u c t . E v i d e n c e t h a t s u p p o r t s t h e s u p p o s i t i o n t h a t c h e l a t i o n m i g h t p o s s i b l y b e d i s t u r b e d i n c i s a z i r i d i n e a l d e h y d e s u b s t r a t e s i s f o u n d i n a s t u d y b y B a r e t a n d c o - w o r k e r s c o m p a r i n g t h e s t a b i l i t y o f s - c i s a n d s - t r a n s a z i r i d i n e a l d e h y d e s ( F i g u r e V I I - l 3 ) . 2 7 T h e a u t h o r s s t a t e t h a t t h e s - t r a n s c o n fi g u r a t i o n i s m o r e s t a b l e b e c a u s e o f t h e c a n c e l i n g o u t o f d i p o l e m o m e n t s . H o w e v e r , t h i s w o u l d n o t e x p l a i n w h y R i g h i a n d c o - w o r k e r s b e l i e v e t h a t c h e l a t i o n i s m o r e e f f e c t i v e i n t h e c a s e o f t r a n s a z i r i d i n e a l d e h y d e s . l H X 5 ? H fi r m / i s - c l s H O ( B u H — N R / : X I Z S H ‘ O fl P / s - t r a n s 0 H 1 ’ F i g u r e V I I - 1 3 : C o n f o r m a t i o n s o f t h e t w o p o s s i b l e r o t a m e r s o f a n a z i r i d i n e a l d e h y d e O n e l a s t p o i n t t o k e e p i n m i n d i s t h a t t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n a d d s a n o t h e r s t e r e o c e n t e r t o t h e m o l e c u l e . E a c h a z i r i d i n e a l d e h y d e c o u l d e x i s t i n t w o p o s s i b l e f o r m s , a s i l l u s t r a t e d 4 8 9 i n F i g u r e V I I - l 4 . 2 8 R a p i d p y r a m i d a l i z a t i o n o f t h e n i t r o g e n c o u l d n e g a t e t h e e f f e c t o f t h e a d d i t i o n a l s t e r e o c e n t e r , b u t s e v e r a l f a c t o r s m a y p l a y a r o l e i n l o w e r i n g t h e r a t e o f i n v e r s i o n s u c h t h a t o n l y o n e c o n f o r m a t i o n i s p r e f e r r e d . F i r s t , t h e G r i g n a r d r e a c t i o n i s r u n a t - 7 8 ° C , w e l l b e l o w t h e c o a l e s c e n c e t e m p e r a t u r e r e p o r t e d f o r l N - s u l f o n y l p r o t e c t e d a z i r i d i n e s . 2 8 S e c o n d , t h e p r e s e n c e o f t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n n i t r o g e n d e c r e a s e s t h e r a t e o f i n v e r s i o n , s i n c e t h e s e t y p e s o f s u b s t i t u e n t s i n c r e a s e t h e s c h a r a c t e r H N T C H O C H 0 8 . B n O T s \ \ ‘ K n g Q N J H N J H C H 0 T s ’ H 0 H A A ' H N T C H 0 C H 0 5 B n O T s \ \ . c h m Q , N z ? \ " ' N 4 ‘ H B B ' H N T s . C H 0 C H 0 8 . 1 0 \ \ ‘ T s \ C H 3 T s R 0 a C C ' H 3 C C H 0 C H 0 N B n O \ \ , . ~ T : Q / T s ‘ / 5 I N H N H C H 0 T s C H 3 0 C H 3 D i D ’ B n o w C H 0 C H 0 3 ‘ , 3 T 5 \ 3 H 3 C ‘ E H Q / N fl H N 4 ? k H C H 0 T s a 0 F l E E ’ H N T C H 0 . C H 0 8 . 3 ' 1 0 ‘ 0 T s \ \ ‘ K i ’ C H " Q / N — F J E / 0 ‘ H 3 N — — ? ( / ‘ C H 3 C H 0 T s H 0 H F F ' F i g u r e V I I - 1 4 : P o s s i b l e c o n fi g u r a t i o n s f o r a s e r i e s o f N - T s p r o t e c t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s 4 9 0 o f t h e u n s h a r e d e l e c t r o n p a i r . T h i s m a y d i s f a v o r t h e f o r m a t i o n o f a p l a n a r t r a n s i t i o n s t a t e , a s t h e l o n e p a i r w o u l d n e e d t o r e s i d e i n a p o r b i t a l . T h i r d , n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e n i t r o g e n s u b s t i t u e n t a n d t h e g r o u p s o n t h e r i n g c a r b o n s m a y p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n d e t e r m i n i n g t h e r a t e o f p y r a m i d a l i n v e r s i o n . L i t e r a t u r e p r e c e d e n t e x i s t s s u g g e s t i n g i n v e r t o m e r r a t i o s i n a z i r i d i n e s c a n v a r y d e p e n d i n g o n t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t s o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e r i n g c a r b o n s a n d t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p . 2 8 c ‘ I n F i g u r e V I I - 1 4 , t h e c o n f i g u r a t i o n s t h a t f a v o r c h e l a t i o n c o n t r o l v i a t h e n i t r o g e n l o n e p a i r w o u l d b e e x p e c t e d t o h a v e t h e c a r b o n y l a n d t h e l o n e p a i r p o s i t i o n e d o n t h e s a m e f a c e o f t h e a z i r i d i n e ( s t r u c t u r e s A , B , C , D , E a n d F i n F i g u r e V I I - 1 4 ) . W h i l e w e d o n o t h a v e X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e s f o r a l l o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e s a n d t h e r e s u l t a n t a z i r i d i n o l p r o d u c t s , t h e X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f V I I - 2 4 i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - 8 s h o w s t h a t t h e t o s y l g r o u p i s o r i e n t a t e d a n t i t o t h e m e t h y l g r o u p a t C 2 . I n a d d i t i o n , t h e d i s t a n c e b e t w e e n t h e h y d r o x y l i c p r o t o n a n d o n e o f t h e o x y g e n s o f t h e s u l f o n y l g r o u p ( 1 . 8 A ) i m p l i e s a p o s s i b l e h y d r o g e n b o n d . T h i s i n d i c a t e s t h a t t h e p r e f e r r e d c o n fi g u r a t i o n o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e m i g h t b e C ’ ( F i g u r e V I I - l 4 ) a n d c o n fi g u r a t i o n C t h a t p l a c e s t h e n i t r o g e n l o n e p a i r a n d t h e a l d e h y d e o n t h e s a m e f a c e o f t h e a z i r i d i n e r i n g ( p r e s u m a b l y t h e o r i e n t a t i o n n e e d e d f o r c h e l a t i o n c o n t r o l ) s h o u l d b e d i s f a v o r e d o n s t e r i c g r o u n d s . T h i s w o u l d i m p l y t h a t a n y c h e l a t i o n c o n t r o l t h a t i s o c c u r r i n g m u s t b e o c c u r r i n g t h r o u g h c h e l a t i o n . w i t h t h e s u l f u r o x y g e n , a s u p p o s i t i o n a g a i n b o r n e o u t b y t h e X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f V I I - 2 4 . T h e 7 - m e m b e r e d c h e l a t e m a y b e m o r e f a v o r a b l e t h a n a S - m e m b e r e d c h e l a t e i n s u c h a s t e r i c a l l y c o n g e s t e d e n v i r o n m e n t . C h e l a t i o n - c o n t r o l t h r o u g h a s u l f o x i d e o x y g e n i s p r e c e d e n t e d i n t h e a d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o E l l m a n - t y p e t e r t - b u t y l s u l fi n i m e s , a l b e i t t h r o u g h a c l o s e d t r a n s i t i o n s t a t e . 2 8 1 4 9 1 T h e u s e o f F i g u r e V I I - 1 4 c a n a l s o b e u s e d t o r a t i o n a l i z e t h e r e m a i n i n g r e s u l t s s e e n i n o u r r e a c t i o n s o f N - t o s y l a t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s w i t h G r i g n a r d r e a g e n t s . F o r c i s d i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s , t h e p r e f e r r e d c o n fi g u r a t i o n i s d e e m e d t o b e A b a s e d o n s t e r i c c o n s i d e r a t i o n s . T h e h i g h l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g n a t u r e o f t h e s u l f o n y l g r o u p w o u l d p r e c l u d e c h e l a t i o n o f t h e c a r b o n y l w i t h t h e n i t r o g e n , a n d t h e t r a n s o r i e n t a t i o n o f t h e s u l f o n y l o x y g e n s a n d t h e c a r b o n y l g r o u p w o u l d p r e v e n t c h e l a t i o n i n t h i s f a s h i o n . T h e e x c e l l e n t s y n d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s o b s e r v e d b y o t h e r w o r k e r s w i t h c i s d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s c o n t a i n i n g a n e l e c t r o n - r i c h b e n z y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n c o u l d b e a c c o u n t e d f o r b y e f f e c t i v e c h e l a t i o n b e t w e e n t h e n i t r o g e n a n d t h e a l d e h y d e . 2 9 F o r t r a n s d i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s , t h e p r e f e r r e d c o n f i g u r a t i o n s h o u l d b e B ’ b a s e d o n s t e r i c s . C h e l a t i o n c o n t r o l w o u l d o c c u r a g a i n v i a t h e s u l f u r o x y g e n , b u t t h e h y d r o g e n a t C 2 m a y n o t s u f f i c i e n t l y b l o c k t h e c a r b o n y l a n d s o m e a n t i a d d i t i o n c o u l d o c c u r . T h i s m i g h t a l s o b e e x p e c t e d f r o m a 7 - m e m b e r e d , l o o s e r t r a n s i t i o n s t a t e . A g o o d e x p e r i m e n t w o u l d b e t o r e p l a c e t h e t o s y l g r o u p w i t h a n o t h e r b u l k y p r o t e c t i n g g r o u p , s u c h a s t r i t y l , t h a t s h o u l d s t i l l g i v e c o n fi g u r a t i o n B ’ , b u t w o u l d n o t a l l o w f o r c h e l a t i o n c o n t r o l . I f m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s o c c u r s , t h i s m i g h t b e g o o d e v i d e n c e s u g g e s t i n g t h a t t h e s u l f o n y l o x y g e n i s t h e c h e l a t i n g m o i e t y i n t h e r e a c t i o n . I n a d d i t i o n , m o d e l i n g a n d / o r c a l c u l a t i o n s m i g h t b e u s e d t o s t u d y w h e t h e r t h e r e p l a c e m e n t o f a p r o t o n C W i t h a m e t h y l g r o u p a t C 2 o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e d o e s i n d e e d b l o c k o n e f a c e o f t h e c a r b o n y l f r o m n u c l e o p h i l i c a t t a c k m o r e e f f e c t i v e l y i n a 7 - m e m b e r e d c h e l a t e . R e s u l t s o b s e r v e d b y o t h e r w o r k e r s r e p o r t i n g e x c e l l e n t d r f o r t r a n s a z i r i d i n e a l d e h y d e s p r o t e c t e d w i t h B o c g r o u p s m a y e i t h e r r e s u l t f r o m t h e b e t t e r a b i l i t y o f t h e n i t r o g e n t o p a r t i c i p a t e i n c h e l a t i o n d u e t o t h e n a t u r e o f t h e p r o t e c t i n g g r o u p , o r a m o r e s t e r i c a l l y h i n d e r e d c h e l a t e d t r a n s i t i o n s t a t e i f c h e l a t i o n o c c u r s 4 9 2 v i a t h e c a r b o n y l o f t h e B o c g r o u p ( s h o r t e r N - C b o n d d i s t a n c e a s c o m p a r e d t o N - S f o r t h e t o s y l p r o t e c t i n g g r o u p ) . 3 0 I n t h e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d t r a n s a z i r i d i n e a l d e h y d e s , a d d i t i o n o f t h e e x t r a m e t h y l n o t o n l y s t r o n g l y f a v o r s c o n fi g u r a t i o n C ’ , b u t m i g h t a l s o h e l p t o m i n i m i z e a n y n u c l e o p h i l i c a t t a c k f r o m t h e o p p o s i t e f a c e o f t h e c a r b o n y l . A g a i n , a s e r i e s o f c a l c u l a t i o n s t o d e t e r m i n e t h e m o s t s t a b l e c o n f o r m e r ( s ) w o u l d s h e d m u c h l i g h t o n t h e n a t u r e o f t h e h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o b s e r v e d w i t h t h e s e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s . S i t u a t i o n s w h e r e a n R g r o u p i s p l a c e d s y n t o t h e c a r b o n y l a r e m o r e d i f fi c u l t t o a n a l y z e . T h e p a i r o f c o m p o u n d s y i e l d i n g p o s s i b l e c o n fi g u r a t i o n s D , D ’ a n d E , E ’ s h o u l d b e p r e p a r e d a n d t h e d r o f a d d i t i o n s t u d i e d . E v e n b e t t e r w o u l d b e t o s t r o n g l y d i f f e r e n t i a t e t h e s i z e ’ o f t h e t w o g r o u p s . I f t h e R g r o u p w e r e s i g n i fi c a n t l y l a r g e r t h a n t h e m e t h y l g r o u p , D m i g h t b e e x p e c t e d t o b e t h e f a v o r e d c o n fi g u r a t i o n a n d m i x t u r e s s h o u l d ‘ r e s u l t . T h i s h a s b e e n s h o w n t o b e t h e c a s e w h e n R = C H z O B n . O n t h e o t h e r h a n d , u s e o f a l a r g e R g r o u p s h o u l d f a v o r E ’ o v e r E i n t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e a l d e h y d e s u b s t r a t e . A s l o n g a s t h e m e t h y l g r o u p i s n o t s u f fi c i e n t l y l a r g e t o d i s r u p t c h e l a t i o n b e t w e e n t h e s u l f o n y l o x y g e n a n d t h e a l d e h y d e , a b e t t e r d r s h o u l d b e o b t a i n e d . C o n f i g u r a t i o n F s h o u l d b e f a v o r e d f o r a l a r g e R a n d p o o r d r s h o u l d b e t h e r e s u l t . R e s u l t s f o r t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s m i g h t a l s o b e u n p r e d i c t a b l e , b a s e d o n t h e r e l a t i v e s i z e s o f t h e R g r o u p s . T h e C o m f o r t h m o d e l ( s e e F i g u r e V I I - 1 2 ) m i g h t a l s o b e u s e d t o e x p l a i n o u r r e s u l t s o b s e r v e d i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e p r e s e n c e o f a b u l k y R g r o u p p r e v e n t s t h e n o r m a l l y f a v o r e d a p p r o a c h o f t h e _ n u c l e o p h i l e l e a d i n g t o t h e a n t i p r o d u c t . I n c r e a s i n g t h e s t e r i c s i z e o f R c o u l d l e a d t o 4 9 3 a d d i t i o n o f t h e n u c l e o p h i l e f r o m a c r o s s t h e a z i r i d i n e , t h u s g i v i n g t h e o b s e r v e d s y n p r o d u c t . I t i s o b v i o u s t h a t a m o r e t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n o f t h e f a c t o r s d e t e r m i n i n g s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f n u c l e o p h i l e s t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s n e e d s t o b e p u r s u e d , i n c l u d i n g t h e i n f l u e n c e o f t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n o f t h e a z i r i d i n e , s t e r i c s a n d e l e c t r o n i c s o f t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p , s o l v e n t , n a t u r e o f t h e n u c l e o p h i l e a n d e f f e c t s o f L e w i s a c i d a n d o t h e r a d d i t i v e s . H o w e v e r , s o m e p r e l i m i n a r y o b s e r v a t i o n s c a n b e d e s c r i b e d h e r e , w i t h t h e u n d e r s t a n d i n g t h a t f u r t h e r w o r k i s n e c e s s a r y t o c o m p l e t e l y e x p l a i n t h e o b s e r v e d r e s u l t s . I n r e l a t i o n t o t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l m o d e l , i f t h i s i s i n d e e d o p e r a b l e , t h e a d d i t i o n o f T M E D A o r a n o t h e r s t r o n g l y c o o r d i n a t i n g c o m p o u n d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e m i g h t b e e x p e c t e d t o c h a n g e t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . H o w e v e r , t h e a d d i t i o n o f T M E D A t o t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e V I I - 2 4 t o p r o d u c e t h e a z i r i d i n o l V I I - 4 0 ( T a b l e V I I - 4 ) d i d n o t c h a n g e t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . H o w e v e r , w i t h t h e l a r g e e x c e s s o f G r i g n a r d r e a g e n t e m p l o y e d i n t h e s e r e a c t i o n s ( 5 e q ) , t h e T M E D A m a y s i m p l y n o t h a v e b e e n a b l e t o c o m p e t e f o r c h e l a t i o n e f f e c t i v e l y . A n o t h e r e x p e r i m e n t t h a t c o u l d b e t r i e d w o u l d b e t o a d d t h e v e r y b u l k y m e t h y l a l u m i n u m b i s ( 2 , 6 - d i - t e r t 9 b u t y l — 4 - m e t h y l p h e n o x i d e ) o r t h e 2 , 4 , 6 - t r i - t e r t — b u t y l a n a l o g u e t o t h e r e a c t i o n p r i o r t o G r i g n a r d a d d i t i o n , a s t h e s e L e w i s a c i d s a r e k n o w n t o r e v e r s e t h e n o r m a l s t e r e o c h e m i c a l o u t c o m e . 3 1 T h e u s e o f a l i t h i u m a c e t y l i d e i n s t e a d o f a G r i g n a r d a s t h e n u c l e o p h i l e m i g h t b e e x p e c t e d t o i n fl u e n c e t h e d r o f t h e r e a c t i o n , b u t t h i s w a s n o t t h e c a s e ( T a b l e V I I - 4 , c o n v e r s i o n o f V I I - 3 2 a n d V I I - 3 3 _ t o V I I - 4 8 a n d V I I - 4 9 , r e s p e c t i v e l y ) . N u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o t h e a l d e h y d e V I I - 2 4 u n d e r L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s w a s a t t e m p t e d , 4 9 4 . . B o n \ A O ‘ H T f s \ / N M u e V I I - 2 4 a l l y l M g B r , C 3 3 % , H d Z r C 1 l z , - 7 8 ° C . . _ 3 0 n W . 7 : 1 T s . V N M I 0 6 I - 5 H 3 w i t h t h e r e a s o n i n g t h a t t h e u s e o f b o r o n t r i fl u o r o e t h e r a t e a s t h e L e w i s a c i d w o u l d n o t a l l o w f o r c h e l a t i o n ; t h u s , i f o n l y o n e d i a s t e r e o m e r w e r e o b t a i n e d i n t h e r e a c t i o n , c h e l a t i o n c o u l d n o t b e r e s p o n s i b l e . W h i l e t h i s w o u l d n o t n e c e s s a r i l y r u l e o u t c h e l a t i o n i n t h e c a s e o f G r i g n a r d a d d i t i o n , i t w o u l d a t l e a s t s h o w t h a t t h e r e a c t i o n i s p o t e n t i a l l y c o n t r o l l e d b y s o m e o t h e r f a c t o r t h a n c h e l a t i o n . T r e a t m e n t o f t h e a z i r i d i n e a l d e h y d e V I I - 2 4 w i t h 4 . 0 e q u i v o f t r i a l l y l m e t h y l s i l a n e i n t h e p r e s e n c e o f 1 . 0 e q o f B F 3 O E t 2 g a v e o n l y a s l i g h t c o n v e r s i o n o f t h e a l d e h y d e t o p r o d u c t s . T h e a d d i t i o n o f 2 . 0 m o r e e q u i v s t i l l d i d n o t g i v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f t h e a l d e h y d e , b u t 1 3 C N M R a n a l y s i s o f t h e c r u d e m i x t u r e s u g g e s t e d t h a t t w o d i a s t e r e o m e r s w e r e f o r m e d . H o w e v e r , d u e t o t h e l a r g e a m o u n t s o f i m p u r i t i e s p r e s e n t , t h i s r e s u l t i s n o t c o n c l u s i v e , b u t d o e s a p p e a r t o a r g u e i n f a v o r o f s o m e t y p e o f c h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l . F u t u r e w o r k s h o u l d i n c l u d e i d e n t i f y i n g a n a p p r o p r i a t e m o n o d e n t a t e L e w i s a c i d f o r a c t i v a t i n g t h e a l d e h y d e , o r p e r h a p s u s i n g a n o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e ( f o r e x a m p l e , a v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s ) t h a t i s n e t e x p e c t e d t o p a r t i c i p a t e i n a n y c h e l a t i o n p r o c e s s . H o w e v e r , a s o m e w h a t s u r p r i s i n g r e s u l t w a s o b s e r v e d i n t h e a d d i t i o n o f a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o t h e a l d e h y d e V I I - 2 4 . A m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s o f V I I - 5 3 w a s o b t a i n e d f o r r e a s o n s t h a t a r e n o t c l e a r a t t h i s t i m e ( S c h e m e V I I - 6 ) . S c h e m e V I I - 6 : A d d i t i o n o f a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o a n a z i r i d i n e a l d e h y d e A fi n a l s e t o f e x p e r i m e n t s t o t e s t t h e p o s s i b i l i t y o f c h e l a t i o n c o n t r o l a l s o g a v e i n t e r e s t i n g r e s u l t s . I t w a s r e a s o n e d t h a t i f c h e l a t i o n c o n t r o l a l o n e w e r e r e s p o n s i b l e f o r c o n t r o l l i n g t h e s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e G r i g n a r d a d d i t i o n , t w o d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r i c 4 9 5 a z i r i d i n o l s c o n t a i n i n g a q u a t e r n a r y a l c o h o l c e n t e r s h o u l d b e a b l e t o b e g e n e r a t e d b y v a r y i n g t h e o r d e r o f a d d i t i o n o f t h e n u c l e o p h i l e s t o t h e c a r b o n y l ( S c h e m e V I I - 7 ) . T h u s , t h e a d d i t i o n o f e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o t h e m e t h y l k e t o n e w o u l d b e e x p e c t e d t o g i v e a t e r t i a r y a l c o h o l o f o p p o s i t e s t e r e o c h e m i s t r y t h a n t h a t o b t a i n e d f r o m a d d i t i o n o f m e t h y l m a g n e s i u m i o d i d e t o t h e p r o p a r g y l k e t o n e . O d d l y e n o u g h , h o w e v e r , t h e t w o p r o d u c t s h a d t h e s a m e p r o t o n a n d c a r b o n N M R s p e c t r a . T h e s y n z a n t i r a t i o s w e r e n o t d e t e r m i n e d f o r e a c h r e a c t i o n , b u t t h e i s o l a t e d y i e l d c l e a r l y s h o w s t h a t e a c h r e a c t i o n g a v e o n e m a j o r d i a s t e r e o m e r . T h e p o s s i b i l i t y t h a t b o t h d i a s t e r e o m e r s h a v e n e a r l y i d e n t i c a l N M R s p e c t r a c a n n o t b e r u l e d o u t , e s p e c i a l l y g i v e n t h e f a c t t h a t a l c o h o l c e n t e r i s T s T s N 0 M e M g B r N C H D M P , N a H C O a n O \ / < ’ ) L S n o w ‘ 7 ‘ H C H Z C I Z , - 7 8 0 0 M e C H Z C I Q , o 0 0 M e 7 7 % M e 7 3 % . V I I - 2 4 - A T s T s ‘ N O H : M g B r N C H a n o W L > B n O " M e M e C H Z C I Z , - 7 8 0 0 § M e 8 9 % M e H V I I - 3 0 V i i - 4 6 T s ’ M g B r ‘ N C H D M P , N a H 0 0 3 B n O > B M Q E H H C H 2 C l 2 , - 7 a 0 0 M C H Z C l z , o 0 0 9 0 % M e H 8 0 0 / 0 V I I - 2 4 V I I - 4 0 T s “ O M e M g l ~ T s “ O H B n O > B n O " M a Q C H Z C I Z , - 7 8 0 0 Q M e H 8 7 % M e H B V I I - 4 6 S c h e m e V I I - 7 : P o s s i b l e r e v e r s a l o f s t e r e o c o n t r o l i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a z i r i d i n e k e t o n e s 4 9 6 q u a t e r n a r y . H o w e v e r , a s t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n w o r k e d f o r b o t h s u b s t r a t e s , t h e p r o d u c t s c a n b e a s s u m e d t o b e t h e s a m e . T h e i d e n t i t y o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t a n d t h e R g r o u p a t t a c h e d t o t h e a l k y n e a r e o b v i o u s l y i m p a c t i n g t h e r e a c t i o n d r a s t i c a l l y . W h e n t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d c o n f o r m e r s a r e d r a w n f o r t h e t w o k e t o n e s u b s t r a t e s A a n d B ( F i g u r e V I I - 1 5 ) , i t c a n b e s e e n t h a t t h e f a v o r e d c o n f o r m e r f o r A ( 1 ) l e a d s t o t h e d e s i r e d s y n p r o d u c t . I n o r d e r f o r B t o g i v e t h e s a m e p r o d u c t , t h e f a v o r e d c o n f o r m e r m u s t b e t h e n o r m a l l y d i s f a v o r e d c o n f o r m e r ( 2 ’ ) i n a c h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l . T h e r e i s n o a p p a r e n t r e a s o n w h y t h i s s h o u l d b e t h e c a s e . T h e o n l y o t h e r f a c t o r t h a t i s d i f f e r e n t i s t h e u s e o f m e t h y l m a g n e s i u m i o d i d e , r a t h e r t h a n e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e , a s t h e n u c l e o p h i l e . I f i , M g i 0 ' ‘ . T S ; ' M . O H I 9 ‘ . F t H 3 0 N T s H N , . . 5 T s A R N I T s N — H ‘ r 9 % ” : 3 z \ ' R \ “ - \ N U C H 3 H I : \ y g H a C C H a a n t i 1 I 1 ' c h e l a t i o n c o n t r o l : c h e l a t i o n c o n t r o l f a v o r e d c o n f o r m a t i o n ; d i s f a v o r e d c o n f o r m a t i o n i i , M g ! M r g ‘ ‘ 0 R x ' T s N 5 T s N T s ' B H T s “ 9 H 5 H \ H O t h 3 R \ \ W ! N u R \ K ' \ I H 3 C C H 3 H C H 3 H , | I s y n t . I a ’ ” I H I . ' 2 ‘ c h e l a t i o n c o n t r o l I c h e | a t i o n c o n t r o l f a v o r e d c o n f o r m a t I o n I d i s f a v o r e d c o n f o r m a t i o n F i g u r e V I I - 1 5 : C h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l s f o r t h e a d d i t i o n o f G n ' g n a r d s t o p r o p a r y l k e t o n e s 4 9 7 c h e l a t i o n i s n o t e f f e c t i v e u s i n g t h i s p a r t i c u l a r n u c l e o p h i l e ( p e r h a p s r e l a t e d t o s o l u b i l i t y i s s u e s o f t h e G r i g n a r d i n d i c h l o r o m e t h a n e ) , t h e n p e r h a p s a n o r m a l F e l k i n - A h n a d d i t i o n w o u l d p r o c e e d ( a s d e s c r i b e d f o r n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n s t o o t h e r a z i r i d i n e a l d e h y d e s ) t o g i v e t h e s y n d i a s t e r e o m e r . T h e s e r e s u l t s w i l l h a v e t o b e s t u d i e d i n m o r e d e t a i l , b u t , i f c o r r o b o r a t e d , c o u l d p r o v e u s e f u l i n t h e s y n t h e s i s o f s y n a z i r i d i n o l s f r o m p r e v i o u s l y t r o u b l e s o m e s u b s t r a t e s . T o s u m m a r i z e , t h e c h e l a t i o n c o n t r o l m o d e l p r e d i c t s t h e s y n s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e a z i r i d i n o l p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s . H o w e v e r , t h e r e a s o n s f o r t h e i n c r e a s e d s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n w h e n a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n i s p l a c e d a t C 2 o f t h e a z i r i d i n o l a n d t h e p o o r d r o b s e r v e d w h e n e v e r a g r o u p i s p l a c e d s y n t o t h e c a r b o n y l , a r e n o t w e l l - u n d e r s t o o d . F u t u r e w b r k i n t h i s l a b o r a t o r y w i l l f o c u s o n u n d e r s t a n d i n g f a c t o r s t h a t c o n t r O l t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s a n d . k e t o n e s , i d e n t i f y i n g c o n d i t i o n s t h a t a l l o w f o r p r e p a r a t i o n o f s y n a z i r i d i n o l s o f a l l s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s a n d f u r t h e r e x a m i n i n g t h e s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f p r o p a r g y l k e t o n e s w i t h v a r i o u s o r g a n o m e t a l l i c s t o p r e p a r e s u b s t r a t e s f o r h y d r o a m i n a t i o n . 3 . S t e r e o c h e m i c a l i m p l i c a t i o n s o f t h e a z i r i d i n o l s u b s t r a t e o n t h e s u c c e s s o f t h e t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n T h e s t e r e o c h e m i s t r y s e t b y t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . A s s h o w n i n S c h e m e V I I - 8 , t h e s y n s t e r e o c h e m i s t r y b e t w e e n t h e a z i r i d i n e a n d t h e a l c o h o l l e a d s t o t h e p o s i t i o n i n g o f t h e n i t r o g e n o n t h e s a m e s i d e o f t h e e p o x i d e a s t h e a l k y n e f o l l o w i n g t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , a l l o w i n g f o r f a c i l e h y d r o a m i n a t i o n . T h e a n t i d i a s t e r e o m e r p o s i t i o n s t h e t w o r e a c t i n g g r o u p s o n o p p o s i t e s i d e s o f t h e e p o x i d e . A s a t r a n s e p o x i d e c o u l d n o t b e i n c o r p o r a t e d i n t o t h e 4 9 8 B a N 0 H B n O % M e H 4 0 a B S “ Q H B n O ‘ — > % M e H 4 0 c " T a s ? o , H B n O s " % M e H l . _ S c h e m e V I I - 8 : E f f e c t o f t h e s y n v s . a n t i a z i r i d i n o l s o n t h e s u c c e s s o f t h e p y r r o l i d i n e r i n g , n o h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s h o u l d o c c u r . h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n T h u s , i f a d i r e c t h y d r o a m i n a t i o n i s O p e r a b l e , o n e d i a s t e r e o m e r s h o u l d y i e l d p y r r o l i d i n e , w h i l e t h e o t h e r s h o u l d n o t . T h i s i n d e e d t u r n s o u t t o b e t h e c a s e , a s t h e s y n a z i r i d i n o l g a v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e , w h i l e t h e a n t i d i a s t e r e o m e r g a v e o n l y N - m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e . A s a f u r t h e r i l l u s t r a t i o n , t h e d i a s t e r e o m e r s f o r m e d f r o m t h e r e a c t i O n o f a 2 , 3 , 3 — t 1 i s u b s t i t u t e d V I I - 3 7 V I I - 3 7 a e T s N “ 3 ' 9 0 , H . B n O % H H M e T s N “ 4 9 9 , , H - % B n O H H V I I - 5 7 a S c h e m e V I I - 9 : S u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g s y n a n d a n t i 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s 4 9 9 w e r e s e p a r a t e d b y c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a n d s u b j e c t e d t o h y d r o a m i n a t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e V I I - 9 ) . A g a i n , t h e s y n d i a s t e r e o m e r g a v e h y d r o a m i n a t i o n p r o d u c t , w h i l e t h e a n t i i s o m e r g a v e o n l y N — m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e . B a s e d o n t h e s e r e s u l t s , i t i s e v e n m o r e c r u c i a l t o u n d e r s t a n d t h e f a c t o r s g o v e r n i n g s e l e c t i v i t y i n t h e a d d i t i o n o f n i l c l e o p h i l e s t o a z i r i d i n e a l d e h y d e s a n d t h o s e c o n t r o l l i n g t h e r e d u c t i o n o f p r o p a r g y l k e t o n e s t o g i v e t h e s y n a z i r i d i n o l n e c e s s a r y f o r s u c c e s s f u l h y d r o a m i n a t i o n . 4 . F u r t h e r d e v e l o p m e n t o f t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t ] h y d r o a m i n a t i o n m e t h o d o l o g y P r e l i m i n a r y r e a c t i o n o p t i m i z a t i o n w a s p e r f o r m e d u s i n g V I I - 4 0 a s a s u b s t r a t e f o r t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n . A l t h o u g h i n i t i a l s t u d i e s u t i l i z e d a r e a c t i o n t e m p e r a t u r e o f 8 0 ° C , t h e h y d r o a m i n a t i o n w a s e q u a l l y f a c i l e a t r t . A t l e a s t t w o e q u i v a l e n t s o f y l i d e w e r e n e c e s s a r y t o f a c i l i t a t e s u c c e s s f u l r e a c t i o n , a l t h o u g h a d d i t i o n a l y l i d e w a s n o t e s p e c i a l l y d e t r i m e n t a l t o t h e r e a c t i o n . C o n c e n t r a t i o n w a s o n e f a c t o r n o t l o o k e d a t i n d e t a i l , b u t s l i g h t l y m o r e c o n c e n t r a t e d r e a c t i o n m i x t u r e s ( 0 . 1 2 - 0 . 1 5 M v s . 0 . 1 M ) a p p e a r e d t o g i v e b e t t e r y i e l d s ( 6 8 % v s . 7 . 5 - 7 8 % ) . H i g h e r c o n c e n t r a t i o n s c o u l d b e a t t e m p t e d i n t h e f u t u r e t o f u r t h e r i m p r o v e t h e y i e l d . D i f f e r e n t b a s e s w e r e n o t s c r e e n e d ( e . g . K H , N a I - I M D S , K H M D S , N a O t B u , K O t B u ) f o r t h e r e a c t i o n , b u t a n y . i m p r o v e m e n t t h a t c a n b e i m p l e m e n t e d i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s h o u l d t r a n s l a t e i n t o i n c r e a s e d y i e l d s i n t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n , a s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d . I t s h o u l d b e m e n t i o n e d t h a t t h e u s e o f N a H i n T H F w a s n o t s u f fi c i e n t f o r h y d r o a m i n a t i o n , b u t t h e a d d i t i o n o f a s m a l l a m o u n t o f H M P A d i d i n d u c e h y d r o a m i n a t i o n i n y i e l d s c o m p a r a b l e t o t h o s e u s i n g y l i d e i n D M S O . N a H a s a b a s e i n D M S O w a s n o t s u f fi c i e n t f o r h y d r o a m i n a t i o n . I t m i g h t b e p o s s i b l e t h a t a s m a l l a m o u n t o f w a t e r i n t h e H M P A w a s 5 0 0 r e s p o n s i b l e f o r p r o v i d i n g a p r o t o n s o u r c e t o d r i v e t h e h y d r o a m i n a t i o n f o r w a r d . F u r t h e r r e s e a r c h c o u l d e x p l o r e o t h e r m i l d c o n d i t i o n s f o r t h e h y d r o a m i n a t i o n t h a t u s e a p r o t o n T 8 5 . H 9 1 7 % o ' h ‘ y l i d e , o m s o R I , : 1 . / R 2 \ 3 . ~ R 3 \ R 5 7 R 3 6 R 4 a z i r i d i n o l R 1 3 2 R 3 R 4 R 5 . y i e l d V I I - 3 7 C H 3 C H z o a n H H H V I I - 5 7 7 2 % “ V I I - 3 8 H 0 7 H 1 5 H H H V I I - 5 8 8 2 % V I I - 3 9 H C H Z O B n H H H V I I - 5 9 7 3 % 3 W H O H C H Z O B n C H 3 H H V I I - 1 8 7 6 % V I I - 4 1 H P h C H 3 H H V I I - 6 0 7 1 % V I I - 4 2 H @ 0 0 4 3 C H 3 H H V I I - 6 1 6 7 % d w ‘ 1 ; V I I - 4 3 H H H V I I - 6 2 6 5 % V " ' “ H C H 2 0 8 n C H 3 H C H 3 V I I - 6 3 0 7 0 a V I I - 4 5 C H Z O B n C H a H P h V I I - 6 4 6 3 % 2 5 1 4 . 5 : 1 V I I - 4 6 H c H z a n C H 3 C H 3 H V I I - 6 5 6 4 % V I I - 4 7 H C H Z O B n C H 3 C H 3 P h V I I - 6 6 6 9 % 2 5 1 4 : 1 V I I - 4 8 H C H z o a n C H 3 H S i M e 3 V I I - 1 8 6 8 % V I I - 4 9 H C H 2 0 8 n C H 3 H S i i P r a V I I - 6 7 0 % V I I - 5 0 H C H Z O B n C H 3 0 2 H H V I I - 6 8 2 8 % V I I - 5 1 C H 3 C H z o a n H 0 2 H H V I I - 6 9 2 9 % V I I - 5 2 n B u C H 3 C H 3 H H m m : 5 7 % a Y i e l d s t a r t i n g f r o m t h e e p o x y a m i n e T a b l e V I I - 5 : R e s u l t s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e 5 0 1 r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n o l s t o t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s s o u r c e o t h e r t h a n t h e p r o t o n a t e d y l i d e . I n a n y c a s e , f o r t h e r e s u l t s r e p o r t e d i n T a b l e V I I - 5 , s t a n d a r d c o n d i t i o n s w e r e c h o s e n a s a 0 . 1 M s o l u t i o n o f t h e a z i r i d i n o l i n D M S O , 4 . 0 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a t r t f o r 6 - 1 2 h . U s i n g t h e s e c o n d i t i o n s , t h e a z i r i d i n o l s p r e p a r e d i n T a b l e V I I - 4 w e r e s u b j e c t e d t o t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n t o g i v e t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s ( T a b l e V I I - 5 ) . D e s p i t e t h e p o o r d r o b t a i n e d i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o c i s , t r a n s a n d 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a l d e h y d e s , o n c e t h e s y n d i a s t e r e o m e r s w e r e o b t a i n e d , t h e y u n d e r w e n t t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a n fi n a t i o n t o g i v e g o o d y i e l d s o f p y r r o l i d i n e p r o d u c t s ( T a b l e V I I - 5 , s u b s t r a t e s V I I - 3 7 t h r o u g h V I I - 3 9 ) . O n e c a v e a t o f g e n e r a t i n g p y r r o l i d i n e s w h e r e R 3 a n d R 4 = H i s t h a t t h e e p o x i d e m a y p o t e n t i a l l y u n d e r g o f u r t h e r r e a c t i o n w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h u s , i t i s b e s t t o r u n t h e s e r e a c t i o n s a t r t . A s e r i e s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s w h e r e R 3 = M e w e r e s t u d i e d , v a r y i n g t h e R 2 g r O u p ( s u b s t r a t e s V I I - 4 0 t h r o u g h V I I - 4 3 ) . A l l g a v e g o o d y i e l d s o f p r o d u c t , e v e n V I I - 4 3 , w h i c h g a v e a n i n t e r e s t i n g - t r i c y c l i c c o m p o u n d u p o n h y d r o a m i n a t i o n . P l a c i n g a n a d d i t i o n a l g r o u p o n t h e a l k y n e w a s s u c c e s s f u l w h e n R 5 = P h ( V I I - 4 5 t o V I I - 6 4 ) , b u t w a s n o t s u c c e s s f u l w h e n R 5 = M e ( s u b s t r a t e V I I - 4 6 ) . E v e n p l a c i n g a T M S o r T I P S g r o u p o n t h e a l k y n e , w h i c h w o u l d b e e x p e c t e d t o s t a b i l i z e a d e v e l o p i n g n e g a t i v e c h a r g e a t t h e ( I t - c a r b o n , w a s n o t s u c c e s s f u l ( s u b s t r a t e s V I I - 4 8 a n d 4 9 ) . T h e T M S g r o u p o n t h e a l k y n e f e l l o f f u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s t o g i v e t h e u n s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e V I I - 1 8 , w h i l e t h e T I P S — s u b s t i t u t e d a c e t y l e n e y i e l d e d o n l y t h e e p o x y a m i n e r e s u l t i n g f r o m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e f a i l u r e o f a l k y n e s b e a r i n g s i m p l e a l k y l g r o u p s t o u n d e r g o h y d r o a m i n a t i o n u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s i s p r e c e d e n t e d i n 5 0 2 t h e l i t e r a t u r e a n d h a s b e e n c i r c u m v e n t e d b y t h e a d d i t i o n o f A g O T f t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e , a l t h o u g h t h i s w a s n o t s u c c e s s f u l i n o u r r e a c t i o n m e t h o d o l o g y ? ” T h e r e a s o n f o r t h e f a i l u r e o f t h e s e s u b s t r a t e s t o u n d e r g o h y d r o a m i n a t i o n i s n o t c l e a r , b u t c o u l d p o t e n t i a l l y b e a r e s u l t o f t h e i n a b i l i t y o f t h e a l k y l g r o u p t o e f f e c t i v e l y s t a b i l i z e a d e v e l o p i n g p a r t i a l n e g a t i v e c h a r g e o n t h e a l k e n e c a r b o n i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e . I n t h e c a s e o f t h e p h e n y l - s u b s t i t u t e d a l k y n e ( s u b s t r a t e s V I I - 4 5 a n d V I I - 4 7 ) , t h e Z - i s o m e r w a s o b t a i n e d a s t h e m a j o r p r o d u c t a s d e t e r m i n e d b y a n n O e e n h a n c e m e n t b e t w e e n t h e l o n e e p o x i d e p r o t o n a n d t h e v i n y l p r o t o n . T h i s a s s i g n m e n t i s a l s o p r e c e d e n t e d i n t h e l i t e r a t u r e a n d i s n o t s u r p r i s i n g i f t h e m e c h a n i s m o f t h e h y d r o a m i n a t i o n i s c o n s i d e r e d t o b e c o n c e r t e d , a s n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e n i t r o g e n f r o m o n e s i d e o f t h e a l k y n e s h o u l d g i v e p r o t o n a t i o n o n t h e o p p o s i t e f a c e o f t h e a l k y n e d u e t o s t e r e o e l e c t r o n i c f a c t o r s . 3 3 H o w e v e r , i f t h e r e a c t i o n i s n o t c o n c e r t e d , a d i p o l e a r g u m e n t m i g h t b e i n v o k e d t o e x p l a i n t h e s t e r e o s e l e c t i v i t y o b t a i n e d i n t h e r e a c t i o n . T h e o r b i t a l c o n t a i n i n g t h e l o n e p a i r o f e l e c t r o n s m a y p r e f e r a n o r i e n t a t i o n t h a t y i e l d s a d i p o l e i n t h e d i r e c t i o n o p p o s i t e t o t h a t i n d u c e d b y t h e s t r o n g l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g t o s y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n . T h i s w o u l d l e a d t o t h e o b s e r v e d Z — i s o m e r u p o n p r o t o n a t i o n . A n o t h e r p o s s i b i l i t y i s t h a t p r o t o n a t e d y l i d e m a y M e R , N c % § 0 — S = O W 8 1 S / 5 ® R M e o F i g u r e V I I - 1 6 : P o s s i b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h e o b s e r v e d Z - s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n 5 0 3 c o o r d i n a t e t o t h e a l k y n e f r o m t h e f a c e o p p o s i t e t h a t b e i n g a t t a c k e d b y t h e n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n . T h e a l k y n e c o u l d b e p r o t o n a t e d v i a d e p r o t o n a t i o n o f t h e c o o r d i n a t e d y l i d e p r e c u r s o r ( F i g u r e V I I - l 6 ) . P r e s u m a b l y , n o f r e e v i n y l a n i o n e X i s t s , o t h e r w i s e a m o r e e q u a l m i x t u r e o f i s o m e r s m i g h t b e e x p e c t e d , e s p e c i a l l y a s t h e E i s o m e r s h o u l d b e m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e . T h e u s e o f a z i r i d i n o l s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g a q u a t e r n a r y h y d r o x y l g r o u p w a s a l s o s u c c e s s f u l i n t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n ( V I I - 4 6 , 4 7 , 5 0 a n d 5 1 ) , g i v i n g p r o d u c t s c o n t a i n i n g a t e t r a s u b s t i t u t e d e p o x i d e i n t h e r i n g . E v e n a 2 , 2 3 , 3 - t e t r a s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l ( s u b s t r a t e V I I - 5 2 ) g a v e a m o d e r a t e y i e l d o f p y r r o l i d i n e p r o d u c t , d e s p i t e t h e s t e r i c e n c u m b r a n c e e x p e c t e d i n t h e c y c l i z a t i o n o f s u c h a s u b s t r a t e . O f s p e c i a l n o t e a r e t h e c o n v e r s i o n o f s u b s t r a t e s V I I - 5 0 a n d V I I - 5 1 t o p y r r o l i d i n e s V I I - 6 8 a n d V I I - 6 9 i n T a b l e V I I - 5 . T h e s e s u b s t r a t e s w e r e p r e p a r e d t o p o s s i b l y e l i m i n a t e t h e p r o b l e m s a s s o c i a t e d w i t h o b t a i n i n g m i x t u r e s o f s y n a n d a n t i d i a s t e r e o m e r s i n t h e a d d i t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t s t o c i s , t r a n s a n d 2 , 3 , 3 - t r i ‘ s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s . A s s h o w n T s T s T s R 1 ' 5 0 1 ) H — Z — M g B r R ‘ , { l o H _ M g B r R 1 fi O H é R 3 ) R 3 \ H H 3 \ y l i d e , D M S O l S c h e m e V I I - 1 0 : D e s y r i r m e t r i z a t i o n o f b i s - p r o p a r g y l i c a z i r i d i n o l s u s i n g a n y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n i n S c h e m e V I I - 1 0 , t h e a d d i t i o n o f t w o a l k y n y l g r o u p s t o t h e a l d e h y d e c o u l d b e u s e d t o i n d u c e a t y p e o f d e s y m m e t r i z a t i o n q f o l l o w i n g t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . O n l y t h e a l k y n e t h a t i s o n t h e s a m e s i d e a s t h e n i t r o g e n n u c l e o p h i l e c a n r e a c t , y i e l d i n g 5 0 4 o n l y o n e d i a s t e r e o m e r o f t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t . H o w e v e r , i n t h e e v e n t , t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g e f f e c t o f h a v i n g t w o a l k y n y l g r o u p s a t t h e a l c o h o l c e n t e r m a d e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t m o r e d i f fi c u l t a n d t h e y i e l d s o f t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s w e r e s i g n i fi c a n t l y l o w e r ( T a b l e V I I - 5 ) . - 5 . E f f o r t s t o p e r f o r m t h e y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g c a t a l y t i c a m o u n t s o f b a s e A t t e m p t s t o p e r f o r m t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n i n a c a t a l y t i c m a n n e r w e r e u n d e r t a k e n . I f a d i r e c t h y d r o a m i n a t i o n m e c h a n i s m i s a s s u m e d a s s h o w n i n S c h e m e V I I - 1 1 , t h e y l i d e a n d i t s p r o t o n a t e d f o r m s h o u l d b e a b l e t o s e r v e a s a s h u t t l e t o t r a n s f e r t h e p r o t o n f r o m t h e a l c o h o l t o t h e a l k y n e . I n d e e d , w h e n t h e e p o x y a m i n e w a s u s e d a s t h e s u b s t r a t e w i t h 0 . 2 e q o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t ( x i s ? = — T s T A H I N ( ) 9 H ¥ _ ” 9 t o ’ — > B n O + 5 — ’ N \ I a s n o w M e \ H x \ M e H H K ‘ H ¥ u E s T S N k ‘ ? @ e — — > B n O + = " _ B n O : H X z : " ’ 6 M e 6 M e S c h e m e V I I - l l : S u g g e s t e d m e c h a n i s m f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n w a s o b t a i n e d i n 6 4 % y i e l d . I n t h i s c a s e , t h e y l i d e d e p r o t o n a t e s t h e s u l f o n a m i d e r a t h e r t h a n t h e a l c o h o l , b u t t h e c o n c e p t r e m a i n s t h e s a m e . H o w e v e r , a t t e m p t s t o p e r f o r m t h e r e a c t i o n u s i n g t h e a z i r i d i n o l a s a s u b s t r a t e w e r e n o t s u c c e s s f u l d u e t o t h e l a c k o f f a c i l e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . I f a w a y c o u l d b e f o u n d t o i n c r e a s e t h e r a t e o f t h e a z a — P a y n e 5 0 5 I r e a r r a n g e m e n t u s i n g c a t a l y t i c a m o u n t s o f b a s e ( d i f f e r e n t s o l v e n t s , c o n c e n t r a t i o n s , c o u n t e r i o n s f o r t h e y l i d e , v a r i o u s b a s e s , m i c r o w a v e c o n d i t i o n s , e t c . ) , i t i s l i k e l y t h a t t h e t a n d e m a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t / h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n c o u l d b e r u n u s i n g o n l y c a t a l y t i c a m o u n t s o f b a s e . i 6 . T h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t i n t h e s u c c e s s o f t h e h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n T h e u n u s u a l l y m i l d c o n d i t i o n s t o f a c i l i t a t e t h e h y d r o a m i n a t i o n w e r e p o s t u l a t e d t o p e r h a p s b e a r e s u l t o f a T h o r p e - I n g o l d — l i k e e f f e c t i m p a r t e d b y t h e p r e s e n c e o f t h e e p o x i d e i n t h e a l k y l c h a i n o f t h e a m i n o a l k y n e . 3 4 A n a n a l o g u e o f a t y p i c a l h y d r o a m i n a t i o n s u b s t r a t e n o t c o n t a i n i n g a n e p o x i d e w a s s y n t h e s i z e d a n d s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e . E v e n o n p r o l o n g e d h e a t i n g , t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t w a s n o t o b t a i n e d , s u g g e s t i n g t h e p r e - o r i e n t a t i o n o f t h e n i t r o g e n n u c l e o p h i l e a n d t h e a l k y n e w a s n e c e s s a r y f o r f a c i l e r e a c t i o n ( S c h e m e V I I - 1 2 ) . H H — § T 3 I / — — N / N \ / \ / ' — — X — — ' T 5 D M S O , 9 0 ° c ( f V I I - 7 1 S c h e m e V I I - 1 2 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t o n t h e s u c c e s s o f t h e - h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n F u t u r e w o r k s h o u l d l o o k a t d e t e r m i n i n g t h e s c o p e o f t h e h y d r o a m i n a t i o n b y v a r y i n g t h e s t e r i c p r o p e r t i e s o f t h e a m i n o a l k y n e . S o m e p o s s i b l e s u b s t r a t e s a r e i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I - l 7 . U t i l i z a t i o n o f a n a m i n o a z i r i d i n e s h o u l d l e a d t o a p r o d u c t c o n t a i n i n g a n a z i r i d i n e r i n g f u s e d t o t h e p y r r o l i d i n e . E f f o r t s d i r e c t e d t o w a r d s t h e d e v e l o p m e n t o f a n a z a - a z a P a y n e r e a r r a n g e m e n t w e r e d i s c u s s e d i n C h a p t e r V I . T h e e x t e n t o f t h e s t e r i c b u l k i n t h e a l k y l c h a i n n e c e s s a r y f o r h y d r o a m i n a t i o n i s n o t k n o w n a n d a s e r i e s o f 5 0 6 a m i n o a l k y n e s c o n t a i n i n g s u b s t i t u t i o n a t v a r i o u s c a r b o n s c o u l d b e s t u d i e d . A 1 , 1 - d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e o r a z i r i d i n e i n t h e a l k y l c h a i n c o u l d l e a d t o s o m e i n t e r e s t i n g p r o d u c t s , e s p e c i a l l y i f t h e s t r a i n e d r i n g s r e a c t f u r t h e r w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e a f t e r h y d r o a m i n a t i o n . A s i x - m e m b e r e d r i n g w i l l b e d i f fi c u l t t o m a k e v i a h y d r o a m i n a t i o n , d u e t o t h e i n c r e a s e d c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y , b u t m i g h t b e p o s s i b l e w i t h j u d i c i o u s u s e o f t h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t . H T s ‘ N H R 1 \ \ O “ N T s H N \ T s H N / m B o n M m n x \ H T s H N 0 M e H ‘ 0 - L o f ” 7 ! . H T s H N Q % o g T s H N x H H O H T s H N F i g u r e V I I - 1 7 : P o s s i b l e s u b s t r a t e s f o r t h e y l i d e - m e d i a t e d h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n 7 . F u r t h e r F u n c t i o n a l i z a t i o n o f t h e P y r r o l i d i n e P r o d u c t s o b t a i n e d v i a h y d r o a m i n a t i o n T h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e h a s t h e p o t e n t i a l t o b e a n i n t e r e s t i n g s c a f f o l d f o r a n u m b e r o f t r a n s f o r m a t i o n s l e a d i n g t o - m o r e h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d p y r r o l i d i n e s , p a r t i c u l a r l y t h o s e p r e s e n t i n v a r i o u s n a t u r a l p r o d u c t s . T h e p y r r o l i d i n e r e s u l t i n g f r o m h y d r o a m i n a t i o n c o n t a i n s a n u m b e r o f l a t e n t f u n c t i o n a l i t i e s t h a t c o u l d b e e x p l o i t e d f o r f u r t h e r t r a n s f o r m a t i o n s . F o r e x a m p l e , a p o t e n t i a l n u c l e o p h i l e i s t h e s t a b l e e n a m i n e p r e s e n t i n t h e p y r r o l i d i n e , w h i l e p o s s i b l e e l e c r o p h i l e s i n c l u d e a n i m i n i u m i o n f o r m e d f r o m i s o m e r i z a t i o n o f t h e e n a m i n e , t h e e p o x i d e a n d t h e t e r m i n a l c a r b o n o f t h e v i n y l e p o x i d e s y s t e m ( S N Z ’ r e a c t i o n ) . T h i s i s i n a d d i t i o n t o m a n y o t h e r f u n c t i o n a l i t i e s t h a t c o u l d b e i n t r o d u c e d i n t o t h e p y r r o l i d i n e v i a t h e a z i r i d i n o l s u b s t r a t e . 5 0 7 R w i . _ L e _ _ 2 s R 1 c i a _ d . R A O n 1 u m i o a H n O fi / 2 g R a c y l i m ” i n i C R 1 R 2 R 1 _ N u . O u R 2 B D O H N R U ‘ O t h e r r e s e a r c h e r s h a v e r e c o g n i z e d t h e s y n t h e t i c p o t e n t i a l o f t h e s e s t r a i n e d e n a m i n e s , p a r t i c u l a r l y t h e N a g a s a k a , Y u d i n a n d J o h n s t o n g r o u p s . F o r e x a m p l e , N a g a s a k a a n d c o - w o r k e r s h a v e r e p o r t e d t h e g e n e r a t i o n o f a n a c y l i m i n i u m i o n f r o m a s t r a i n e d e n a m i n e p r e c u r s o r . 3 3 b T h e i m i m i u m i o n C u n d e r g o e s a h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n w i t h a h y d r i d e r e d u c i n g a g e n t t o i n s t a l l a n a d d i t i o n a l s t e r e o c e n t e r i n t h e p y r r o l i d i n e D ( S c h e m e V I I - 1 3 ) . O R ‘ 0 ' t i ' ° O H l t l H \ \ c y c l n z a o n 0 ” I \ o n d a t l o n 0 % S c h e m e V I I - 1 3 : I n t r o d u c t i o n o f a n u c l e o p h i l e i n t o t h e s t r a i n e d e n a m i n e v i a a n a c y l i m i n i u m i o n i n t e r m e d i a t e T h e s a m e a p p r o a c h a s o u t l i n e d i n S c h e m e V I I - 1 3 w a s a t t e m p t e d o n t h e p y r r o l i d i n e s u b s t r a t e V I I - 1 8 . A f t e r a f e w f a i l e d a t t e m p t s t o p e r f o r m t h e o x i d a t i o n a s d e s c r i b e d i n N a g a s a k a ’ s p a p e r , t h e t e r m i n a l d o u b l e b o n d w a s d i h y d r o x y l a t e d t o g i v e a 1 : 1 . m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ( S c h e m e V I I - 1 4 ) . T h e u s e o f c i t r i c a c i d w a s c r u c i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n . W i t h V I I - 7 2 i n h a n d , a t t e m p t s w e r e m a d e t o g e n e r a t e t h e i m i n i u m i o n f r o m t h e h e r n i a m i n a l d i r e c t l y , u s i n g b o t h t i n t e t r a b r o m i d e a n d b o r o n t r i fl u o r o e t h e r a t e a s L e w i s a c i d s a n d a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e a s t h e n u c l e o p h i l e . A m e s s y m i x t u r e o f p r o d u c t s w a s o b t a i n e d . B e t t e r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d b y a c e t y l a t i n g t h e t e r m i n a l a l c o h o l a n d t r e a t i n g t h e 5 0 8 h e m i a m i n a l w i t h a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e a n d S a n . A m a j o r p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 2 5 % y i e l d , w h i c h s h o u l d e n c o u r a g e f u r t h e r s c r e e n i n g o f L e w i s a c i d s / n u c l e o p h i l e s t o d e v e l o p a T s ‘ T s N N M O , c i t r i c a c i d N 0 ” B > B " O i — . 7 ? 0 3 0 4 . > 9 0 % c r u d e " O i j H M e ’ 0 ‘ M e ' 0 ‘ V I I - 1 8 V I I - 7 2 S c h e m e V I I - l 4 : D i h y d r o x y l a t i o n o f t h e s t r a i n e d e n a m i n e u s i n g c i t r i c a c i d a s a n a d d i t i v e d i a s t e r e o s e l e c t i v e f u n c t i o n a l i z a t i o n a t C 5 o f t h e p y r r o l i d i n e . A t t e m p t s t o f u r t h e r a c t i v a t e t h e h e r n i a m i n a l b y c o n v e r t i n g t h e t e r t i a r y a l c o h o l t o e i t h e r a d i a c e t a t e o r a d i m e t h o x y e t h e r w e r e u n s u c c e s s f u l , a s t h e t e r t i a r y a l c o h o l w a s t o o h i n d e r e d t o r e a c t . T h e f o r m a t i o n o f a n o r t h o e s t e r m i g h t b e f a c i l e e n o u g h t o a l l o w f o r f u r t h e r g e n e r a t i o n o f a n a c y l i m i n i u m i o n a n d s h o u l d b e a t t e m p t e d i n t h e f u t u r e . T h e u s e o f N a g a s a k a ’ s c o n d i t i o n s s h o u l d a l s o b e r e v i s i t e d - g r a n t e d , t h e e n a m i n e d o u b l e b o n d i n V I I - 1 8 i s m o r e e l e c t r o n - p o o r t h a n p r e v i o u s s u b s t r a t e s u t i l i z e d f o r t h e o x i d a t i o n . I f s u i t a b l e c o n d i t i o n s c a n b e f o u n d , a s e r i e s o f d i f f e r e n t . n u c l e o p h i l e s c o u l d b e i n t r o d u c e d a t C 5 o f t h e p y r r o l i d i n e r i n g , h o p e f u l l y w i t h g o o d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . T h e d r c o u l d p e r h a p s b e i m p r o v e d f u r t h e r b y r e d u c t i v e l y o p e n i n g t h e e p o x i d e r i n g . T h e d o c u m e n t e d p r e f e r e n c e f o r a s e c o n d a r y h y d r o x y l g r o u p a t C 3 t o e x i s t i n t h e p s e u d o a x i a l c o n f o r m a t i o n i n a n i n t e r m e d i a t e i m i n i u m i o n m i g h t l e a d t o i n c r e a s e d d r i n n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n s t o t h e e l e c t r o p h i l i c c e n t e r . 3 5 Y u d i n a n d c o - w o r k e r s h a v e a l s o r e p o r t e d t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f a s t r a i n e d e n a m i n e ( S c h e m e V I I - 1 5 ) . 3 6 T h e f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e i m i n e r e s u l t e d f r o m r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e u s i n g h y d r a z i n e . O n c e t h e r i n g s t r a i n i n t h e 5 0 9 H o . N E N H H 2 N H 2 , O ( C H 2 ) : K 2 O 0 H H / \ / O \ N \ / P h D I B A L , t o l u e n & e 7 u / p r . b i c y c l i c r i n g s y s t e m i s r e l a x e d b y o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e r i n g , t h e e n a m i n e u n d e r g o e s t a u t o m e r i z a t i o n t o t h e i m i n e . O t h e r r e a g e n t s w e r e a l s o e f f e c t i v e a t g e n e r a t i n g t h e i m i n e , i n c l u d i n g T M S N 3 / H Z O , P d / C i n t h e p r e s e n c e o f H 2 , M e O H / H B F 4 , T F A / H 2 0 a n d P h S H . H P h 1 0 0 ° C , 6 5 % q u a n t i t a t i v e S c h e m e V I I - 1 5 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f a s t r a i n e d e n a m i n e T h e s t r a i n i n o u r e n a m i n e s y s t e m r e s u l t s f r o m a n e p o x i d e f u s e d t o t h e p y r r o l i d i n e r i n g , r a t h e r t h a n a n a z i r i d i n e , b u t i t w a s t h o u g h t t h a t r e d u c t i v e r i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x i d e m i g h t l e a d t o t a u t o m e r i z a t i o n o f t h e e n a m i n e t o t h e i m i n e , w h i c h c o u l d b e f o l l o w e d b y a d i a s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n t o t h e f u l l y s a t u r a t e d p y r r o l i d i n e . A t t e m p t s t o o p e n t h e e p o x i d e r i n g w i t h e i t h e r n u c l e o p h i l e s o r v i a r e d u c t i o n d i d i n d e e d l e a d t o i s o m e r i z a t i o n o f t h e e n a m i n e , b u t p y r r o l e p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d i n s t e a d o f t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e s . i s I f i s N A / M g B r N M B n o / j f / = 3 , 1 0 % — _ > B n o m . . T H F r e fl u x - . , M . . M e M e 0 O H \ M e \ V I I - 1 8 “ ‘ V I I - 7 3 T 5 T 8 N P d / C H N M e B n O ’ 2 _ B n O \ / + d e b e n z y l a t e d a n d o t h e r I . . ~ 7 p r o d u c t s M e ’ 0 ‘ M e H V I I - 1 8 V I I - 7 4 S c h e m e V I I - l 6 : A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e i m i n e s l e a d t o p r o d u c t i o n o f p y r r o l e s P r e s u m a b l y , t h e p y r r o l e p r o d u c t V I I - 7 3 i n S c h e m e V I I - 1 6 a r i s e s f r o m i n i t i a l n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t o n t h e e p o x i d e , f o l l o w e d b y r e a d y 5 1 0 i c a c i d c r u d = e B 0 n v s T N 0 M e ’ I 0 - 7 2 V I T N f : I s y 5 - , p M I e V I B A A P H L , c i 9 t r 0 B N 3 e 7 M O , , > 0 n 7 4 % 0 1 8 - , 7 A 8 c 0 2 0 0 t , h 3 B 0 n fi D D M % r “ y , O r r c M i S r H . c a 3 : S . n 4 B 6 - u . 1 7 N d a i 7 l o 0 x 9 4 a % = 0 n e M 2 B M e M : 1 o s 0 - ‘ 7 5 T N ’ f I / 3 V o n j M e V I I T N a I s “ - " I W 7 7 T N s 5 I 0 - ] 7 6 i / o M e ‘ ' V I I A c O p a l 9 3 l % i n t e r n a l i z a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d o n c e t h e s t r a i n i n t h e e p o x i d e i s r e l e a s e d . E l i m i n a t i o n o f a h y d r o x y l g r o u p i s d r i v e n b y a r o m a t i z a t i o n t o t h e p y r r o l e r i n g . H o w e v e r , a t t e m p t s t o e x t e n d t h i s r e a c t i o n t o a g e n e r a l s y n t h e s i s o f t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l e s b y s c r e e n i n g a s e r i e s o f n u c l e o p h i l e s , i n c l u d i n g p h e n y l M g B r , v i n y l M g B r , e t h y n y l M g B r d i d n o t m e e t w i t h m u c h s u c c e s s . F u t u r e w o r k c o u l d i n c l u d e s c r e e n i n g o f o t h e r S p 3 - h y b r i d i z e d n u c l e o p h i l e s , u t i l i z a t i o n o f a L e w i s a c i d t o f a c i l i t a t e r i n g - o p e n i n g , r a d i c a l a d d i t i o n s t o t h e p y r r o l i d i n e o r t h e u s e o f a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n o n t h e e x o c y c l i c a l k e n e t o p r e v e n t i n t e r n a l i z a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d a n d s u b s e q u e n t f o r m a t i o n o f t h e p y r r o l i d i n e . A n o t h e r p o t e n t i a l u s e f o r t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s f r o m h y d r o a m i n a t i o n i s t o p r e p a r e a n i n t e r m e d i a t e p r o t e c t e d a m i n a l t h a t c a n g e n e r a t e a n i m i n i u m i o n u n d e r L e w i s a c i d i c c o n d i t i o n s . A t t e m p t s t o f o r m t h e i m i n i u m i o n f r o m a t e r t i a r y a l c o h o l w e r e d i s c u s s e d a b o v e i n S c h e m e V I I - 1 4 . H o w e v e r , i t m i g h t b e p o s s i b l e t o a c h i e v e g r e a t e r s u c c e s s b y g e n e r a t i n g t h e i m i n i u m i o n f r o m a s e c o n d a r y a l c o h o l ( S c h e m e V I I - 1 7 ) . D i h y d r o x y l a t i o n ' o f t h e e n a m i n e d o u b l e b o n d o f V I I - 1 8 w a s e a s i l y a c h i e v e d u s i n g c a t a l y t i c o s m i u m t e t r o x i d e i n t h e p r e s e n c e o f N M O a n d c i t r i c a c i d t o g i v e V I I - 7 2 . 3 7 T h e d i o l c o u l d e i t h e r S c h e m e V I I - l 7 : D i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o a p r o t e c t e d h e m i a m i n a l g e n e r a t e d f r o m V I I - 1 8 5 1 1 B n O M e ? / V I j “ 1 " I 6 - 8 C u l , M e L i , T H 0 F , ° C t o r e fl u B x o o m M e / 0 \ H M e — » B n O V M e b e c l e a v e d w i t h s o d i u m p e r i o d a t e o r o z o n o l y s i s t o g i v e t h e l a c t a m V I I - 7 5 , w h i c h w a s r e d u c e d a n d p r o t e c t e d a s t h e a c e t o x y a m i n a l V I I - 7 6 . 3 8 G e n e r a t i o n o f t h e i m i n i u m i o n w a s f a c i l i t a t e d u s i n g t i n t e t r a b r o m i d e , w h i l e a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e s e r v e d a s t h e n u c l e o p h i l e t o g e n e r a t e t h e p r o d u c t V I I - 7 7 a s a 4 - 6 . 7 : l m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . T h e m a j o r d i a s t e r e o m e r i s b e l i e v e d t o c o n t a i n t h e a l l y l g r o u p i n a c i s o r i e n t a t i o n t o t h e m e t h y l g r o u p a t C 3 o f t h e p y r r o l i d i n e , p r e s u m a b l y d u e t o s t e r i c s . T h e n u c l e o p h i l e s h o u l d a p p r o a c h t h e i m i n i u m i o n f r o m t h e t o p f a c e , a w a y f r o m t h e e p o x i d e g r o u p . T h i s a s s i g n m e n t w i l l h a v e t o b e v e r i fi e d i n a n y ' f u r t h e r s t u d i e s o n d i a s t e r e o s e l e c t i v e a d d i t i o n s t o s e c o n d a r y i m i n i u m i o n s . A f e w a t t e m p t s w e r e m a d e t o i n d u c e a n S N Z ’ a d d i t i o n t o t h e t e r m i n a l c a r b o n o f t h e v i n y l e p o x i d e ( S c h e m e V I I - 1 8 ) . H o w e v e r , t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d a n d n o T s \ I ; i ; k — d i h e d r a l a n g l e = 4 0 7 ° S c h e m e V I I - 1 8 : A t t e m p t t o i n d u c e S n 2 ’ a d d i t i o n o f a c u p r a t e t o t h e t e r m i n a l c a r b o n o f v i n y l e p o x i d e V I I - 1 8 e v i d e n c e o f r e a c t i o n w a s s e e n . A n e n e r g y m i n i m i z a t i o n p e r f o r m e d o n V I I - 1 8 u s i n g a s i m p l e M M Z c a l c u l a t i o n s h o w s t h a t t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e v i n y l g r o u p a n d t h e 5 1 2 B n O T N l b - s ~ “ 1 ' I M 9 V I “ > T N 3 0 o S : i - f — n / O M e 8 B — _ M G W H 1 l 3 T N ’ 0 T . 1 z c , : \ : m a M t C E 9 3 H S z i c 5 4 % , 1 . _ A F r i A x t > t u r e - — — — B - n e — O » “ B i d e M s ‘ T N ) ' ’ 6 ‘ “ T N O 3 V I I - s . 7 ~ 8 e p o x i d e i s - 1 0 7 ° . M o s t l i k e l y , t h e s t r a i n i n h e r e n t i n t h e s y s t e m d o e s n o t p e r m i t f o r e f f e c t i v e o r b i t a l o v e r l a p f o r S N 2 ’ r e a c t i o n . W h i l e t h e S N Z ’ a d d i t i o n t o V I I - 1 8 p r o v e d u n s u c c e s s f u l , t h i s r e n e w e d o u r h o p e s t h a t t h e e n a m i n e d o u b l e b o n d c o u l d b e r e d u c e d w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e e p o x i d e r i n g a n d l e a d i n g t o t h e p r o d u c t i o n o f t h e u n d e s i r e d p y r r o l e . A f t e r s o m e s c r e e n i n g , a s u c c e s s f u l r e d u c t i o n o f t h e e n a m i n e d o u b l e b o n d o f V I I - 1 8 w a s r e a l i z e d ( S c h e m e V I I - 1 9 ) . K e y t o t h e s u c c e s s f u l t r a n s f o r m a t i o n w a s t h e a c i d - m e d i a t e d f o r m a t i o n o f t h e i m i n i u m i o n v i a i s o m e r i z a t i o n o f t h e e n a m i n e . T h e a d d i t i o n o f t r i e t h y l s i l a n e e f f e c t e d t h e r e d u c t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e i m i n i u m i o n t o a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s o f V I I - 7 8 . 3 9 T h e e p o x i d e r e m a i n e d u n t o u c h e d , e v e n u n d e r t h e h i g h l y a c i d i c c o n d i t i o n s . S c h e m e V I I - l 9 : R e d u c t i o n o f t h e e n a m i n e d o u b l e b o n d o f V I I - 1 8 w i t h t r i e t h y l s i l a n e u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s T h e l o w d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y w a s e x p e c t e d , e s p e c i a l l y g i v e n t h e s m a l l s i z e o f t h e h y d r i d e n u c l e o p h i l e . T h e u s e o f l a r g e r n u c l e o p h i l e s w i l l l i k e l y l e a d t o b e t t e r d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . T h e u s e o f c h i r a l r e d u c i n g a g e n t s , e s p e c i a l l y b o r a n e s , o r t h e d e v e l o p m e n t o f a n a s y m m e t r i c c a t a l y s t c a p a b l e o f i s o m e r i z i n g e n a m i n e s t o i m i n e s , 5 1 3 s h o u l d a l l o w f o r t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f f u l l y s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s a n d s h o u l d b e t h e f o c u s o f f u t u r e w o r k . D . E x p e r i m e n t a l P r o c e d u r e s G e n e r a l P r o c e d u r e s A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e C u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 4 0 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n T a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i f i e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 4 0 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r ' a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - S O O N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C l 3 , ( C D 3 ) ; S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 3 . 3 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) Z S O , C 6 D 6 a n d C D 3 0 D r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h 5 1 4 a c a p i l l a r y A l t e c h S E - 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F T - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y l a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d ‘ o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , K M n O 4 a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 — 7 5 p m ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 4 1 T s \ O H N M e T s M N o / \ 0 M 8 V I I - 4 V I I - 1 6 “ ' 4 7 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d b y t r e a t i n g a s u s p e n s i o n o f N a H ( 6 7 . 5 m g , 1 . 6 8 m m o l , 8 . 0 e q ) i n 2 m L o f d r y D M S O w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 3 7 g , 1 . 6 8 m m o l , 8 . 0 e q ) . T h e m i l k y - w h i t e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n , t h e n t h e a z i r i d i n o l V I I - 4 ( 8 0 . 4 m g , 0 . 2 1 m m o l , 1 . 0 e q ) a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n h e a t e d t o 9 0 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h t w i c e 5 1 5 V t h e v o l u m e o f w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t w o m a j o r p r o d u c t s , n e i t h e r o f w h i c h w a s t h e d e s i r e d 2 , 3 , 4 ; t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e . S p e c t r a l d a t a f o r t h e m o r e p o l a r p r o d u c t V I I - l 6 , o b t a i n e d i n 4 8 % y i e l d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 1 2 ( m , 7 H ) , 5 . 8 7 - 5 . 8 5 ( m , 1 H ) , 5 . 6 4 - 5 . 6 2 ( m , 1 H ) , 4 . 6 3 ( m , 1 H ) , 4 . 5 2 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 4 . 1 1 ( m , 1 H ) , 3 . 4 4 - 3 . 2 6 ( m , 2 H ) , 2 . 8 2 ( s , 3 H ) , 2 . 3 8 ( s a n d m , 5 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 ‘ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 1 4 3 . 0 , 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 8 , 1 2 7 . 1 , 1 1 4 . 7 , 8 8 . 7 , 7 6 . 4 , 7 3 . 1 , 6 7 . 3 , 5 7 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 5 . 6 , 2 1 . 5 . T h e l e s s p o l a r p r o d u c t , t e n t a t i v e l y a s s i g n e d a s V I I - l 7 w a s o b t a i n e d i n 2 7 % y i e l d . P r e p a r a t i o n o f V I I - 2 1 . T s o E M O T E > < $ J L H V I I - 2 1 / l \ / \ O H / / L § / ” \ 0 T B S T h e a l c o h o l ( 8 . 6 g , 1 0 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 0 0 o f d r y D M F a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 1 5 . 9 g , 1 0 0 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 1 7 . 0 g , 2 5 0 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d q u e n c h e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r 5 1 6 r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 1 % y i e l d . M e H O N O T B S S e l e n i u m d i o x i d e ( 4 . 1 g , 3 6 . 5 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d t B u O O H ( 4 2 . 0 m L o f a 3 . 8 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 4 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 4 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - 1 5 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e a l k e n e ( 1 4 . 6 g , 7 3 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 8 h a n d d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i s u l fi t e a n d b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 6 9 % y i e l d o f t h e a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 4 ( s , 1 H ) , 6 . 5 0 ( t o f d , 1 H , J = 5 . 3 , 1 . 2 H z ) , 4 . 4 8 ( d d , 2 H , J = 5 . 7 , 0 . 6 H z ) , 1 . 7 0 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 4 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 9 4 . 6 , 1 5 3 . 1 , 6 0 . 5 , 2 6 . 3 ; 2 5 . 8 , 1 9 . 1 , - 5 . 3 . T h e a l d e h y d e ( 9 . 3 g , 4 3 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 5 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L H ( 1 8 . 3 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 4 5 . 3 m m o l , 1 . 0 5 e q ) w a s a d d e d p o r t i o n w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l T L C s h o w e d t h e d i s a p p e a r a n c e o f s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e s u s p e n s i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o r t a n d t h e m e t h a n o l w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s a e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . 5 1 7 T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 8 1 % y i e l d o f t h e a l l y l i c a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 6 , 5 . 1 H z ) , 4 . 2 ( d , 2 H , J = 6 . 3 ' H z ) , 3 . 9 6 ( d , 2 H , J = 3 . 9 H z ) , 1 . 8 4 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 6 . 1 , 1 2 5 . 0 , 6 8 . 1 , 5 9 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , 1 3 . 7 , - 5 . 2 . M e B n O N O T B S S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 8 2 g , 2 0 . 4 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 8 0 m L o f 3 : 1 T H F / D M S O a t r t . T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 4 . 0 g , 1 8 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f 3 : 1 T H F / D M S O a n d a d d e d d r o p w i s e t o t h e s u s p e n s i o n o f N a H o v e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a n d b e n z y l b r o m i d e ( 3 . 7 g , 2 0 . 4 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e s l u r r y w a s h e a t e d a t 6 0 ° C u n t i l T L C i n d i c a t e d t h e d i s a p p e a r a n c e o f s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d W i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . ' T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 9 5 % y i e l d o f t h e p r o t e c t e d a l l y l i c a l c o h o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 — 7 . 2 3 ( m , 5 H ) , 5 . 5 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 3 ( s , 2 H ) , 4 . 2 1 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 9 5 ( s , 2 H ) , 2 . 0 4 ( b r s , 1 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 , 0 . 0 5 6 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 0 . 9 , 1 3 6 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 1 2 4 . 9 , 6 8 . 0 , 6 5 . 0 , 5 8 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , 1 3 . 7 , - 5 . 2 . M e B H O N O H 5 1 8 T h e a l k e n e ( 5 . 4 g , 1 7 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 7 5 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h T B A F ( 3 5 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 3 5 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d d i s a p p e a r a n c e o f s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e a 9 7 % y i e l d o f t h e a l l y l i c a l c o h o l . 4 2 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 5 . 6 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 8 ( s , 1 H ) , 4 . 1 6 ( s , 1 H ) , 3 . 9 ( s , 2 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 2 , 7 5 . 3 , 7 1 . 9 , 5 8 . 9 , 1 4 . 0 . I R ( t h i n fi l m , c m ’ l ) 3 3 7 8 ( s ) 3 0 3 0 ( m ) 2 9 7 2 ( m ) 2 8 5 7 ( s ) 1 6 0 4 ( w ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 5 6 ( s ) 1 0 7 3 ( s ) . B n O O H T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 1 8 4 g , 6 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N - b r o m o s u c c i n i m i d e ( 0 . 2 2 g , 1 . 2 ' m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d ' d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 4 . 5 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 8 4 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 7 1 - 3 . 6 4 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 - 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 3 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 5 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 5 1 9 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 0 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 4 , 7 3 . 2 , 7 1 . 7 , 5 9 . 9 , 5 3 . 7 , 5 0 . 2 , 2 1 . 5 , 1 6 . 7 . I R ( n e a t , c m " ) 3 5 0 7 ( s ) 3 0 6 5 ( w ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 3 0 ( w ) 2 8 7 2 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 2 1 ( s ) 1 1 5 7 ( s ) . H R M S [ M + N a r c a l c u l a t e d : 3 8 4 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 3 8 4 . 1 2 3 3 . T s ‘ O s n o w , V I I - 2 1 T h e a l c o h o l ( 0 . 5 g , 1 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 4 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . S o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 8 g , 2 . 0 9 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d f r e s h l y p r e p a r e d D M P ( 0 . 8 3 g , 1 . 9 5 m m o l , 1 . 4 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 . h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 8 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 2 ( 1 H ) , 7 . 8 0 ( d d , 2 H , J = 8 . 3 , 1 . 7 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 2 ( m , 7 H ) , 4 . 5 6 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 8 7 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 4 2 ( d , 1 H , J = 4 . 2 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 1 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 5 . 6 , 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 3 , 1 3 6 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 2 , 7 3 . 1 , 7 0 . 7 , 5 5 . 2 , 5 1 . 6 , 2 1 . 4 , 1 7 . 4 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 3 6 0 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 6 0 . 1 2 5 4 . T s ‘ T s M e ‘ 0 M e t 0 H s n o w _ M k ) “ H 7 Q H V I I - 2 1 V i i - 3 7 5 2 0 T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 7 . 0 ' m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 3 . 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h , q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d , o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 5 6 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s c o n t a m i n a t e d w i t h a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 6 - 7 . 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 4 . 5 - 4 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 4 1 4 - 3 . 8 ( s e v e r a l o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 2 . 3 9 a n d 2 . 3 7 ( t w o 5 , 3 H ) , 1 . 4 4 a n d 1 . 4 2 ( 2 s , 3 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 5 . 7 , 1 4 4 . 6 , 1 4 4 . 1 , 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 8 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 4 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 3 , 8 1 . 9 , 8 0 . 6 , 7 5 . 2 , 7 4 . 3 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 7 1 . 4 , 7 1 . 2 , 7 0 . 8 , 6 0 . 7 , 6 0 . 3 , 5 5 . 3 , 5 3 . 5 , 5 2 . 5 , 5 1 . 8 , 2 0 . 9 , 1 7 . 5 , 1 6 . 9 , 1 6 . 7 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 4 5 8 , 3 2 9 3 ( s ) 3 0 6 3 ( w ) 2 9 2 4 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( w ) 1 3 2 5 ( m ) 1 1 5 9 ( s ) 1 0 9 4 ( m ) . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 3 8 6 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 8 6 . 1 4 3 2 . O B n S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 1 9 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 6 8 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 2 m L o f T H F . T h e a z i r i d i n o l , a s a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ( 0 . 4 5 g , 1 . 1 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d r y ‘ T H F a n d a d d e d d r o p w i s e t o t h e N a H s u s p e n s i o n . T h e r e a c t i o n w a s ' s t i r r e d a t r t f o r 4 h , c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y 5 2 1 w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d e p o x y ' a m i n e i n 3 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 2 ( b r s , 1 H ) , 4 . 1 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 4 . 0 ( d , 1 H , J = 1 0 . 7 H z ) , 3 . 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 6 H z ) , 3 . 2 ( d , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 ( s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 1 , 1 3 7 . 8 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 0 . 6 , 7 5 . 2 , 7 2 . 8 , 7 1 . 2 , 6 0 . 7 , 5 3 . 6 , 5 3 . 4 , 1 6 . 9 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 2 8 7 ( 5 , N H ) 3 1 4 0 ( w ) 2 8 6 7 ( w ) 2 0 9 8 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 3 2 9 ( m ) 1 1 5 1 ( m ) 1 0 9 3 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 0 8 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 0 8 . 1 2 4 0 . T h e o t h e r , l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r h a d t h e f o l l o w i n g s p e c t r a l d a t a : I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 5 . 2 ( s , 1 H ) , 4 . 4 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( s , 1 H ) , 1 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 9 . 8 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 7 9 . 5 , 7 4 . 1 , 7 3 . 4 , 7 2 . 4 , 6 2 . 0 , 5 7 . 4 , 4 3 . 4 , 2 1 . 4 , 1 6 . 3 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C 6 D 6 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 1 ( m , 5 H ) , 6 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 4 . 0 ( s , 2 H ) , 3 . 3 ( s , 2 H ) , 3 . 1 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 3 . 0 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( s , 1 H ) , 0 . 9 ( s , 3 H ) . I R ( n e a t , c m " ) 3 2 8 1 ( 8 , N H ) 3 0 3 0 ( w ) 2 9 2 4 ( w ) 2 0 9 8 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 3 3 3 ( m ) 1 1 6 1 ( m ) 1 0 9 1 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 0 8 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 0 8 . 1 2 4 3 . W h e n t h e u n d e s i r e d a n t i d i a s t e r e o m e r w a s s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h y l i d e a n d h e a t e d , o n l y t h e N - m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e w a s i s o l a t e d . H R M S ( M + N a ) c a l c u l a t e d : 4 2 2 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 4 2 2 . 1 4 0 0 . 5 2 2 l l T s M e ' z N 3 . 1 o n O O B n V I I - 5 7 T h e e p o x y a m i n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h 4 . 0 e q o f _ d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( g e n e r a t e d f r o m t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e a n d N a H i n D M S O ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e i n 7 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 ( m , 5 H ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 3 ( s , 1 H ) , 4 . 7 ( d , 1 H , J = 1 . 4 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 3 . 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 7 8 ( d , 1 H , J = 1 0 . 2 H z ) , 3 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 4 3 . 1 , 1 3 7 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 9 6 . 1 , 7 4 . 2 , 7 3 . 8 , 7 0 . 0 , 6 0 . 5 , 5 6 . 9 , 2 1 . 5 , 1 7 . 1 . I R ( n e a t , c m " ) 2 9 2 6 ( w ) 2 8 6 3 ( w ) 1 6 4 9 ( m ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 4 2 ( m ) 1 1 6 7 ( s ) 1 0 9 2 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 6 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 8 6 . 1 4 2 4 . P r e p a r a t i o n o f V I I - 2 2 . T s W M W o p . > H V I I - 2 2 T s \ / W \ / < l ' / \ O H 5 2 3 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 3 . 0 g , 1 9 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 0 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 4 . 4 g , 1 9 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d N - b r o m o s u c c i n i m i d e ( 0 . 7 g , 3 . 8 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 4 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 1 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 2 9 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 4 . 0 — 4 . 0 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 9 0 ( m , 1 H ) , 2 . 7 1 - 2 . 9 1 ( m , 2 H ) , 2 . 7 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 7 ( m , 1 H ) , 1 . 4 0 - 1 . 5 2 ( m , 1 H ) , 1 . 1 - 1 . 3 ( b r m , 1 0 1 1 ) , 0 . 8 3 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 3 , 6 0 . 9 , 5 1 . 7 , 4 6 . 5 , 3 1 . 5 , 3 0 . 1 , 2 9 . 0 , 2 8 . 8 , 2 7 . 1 , 2 2 . 5 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 6 0 9 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 6 0 9 . / \ / \ / \ / < \ T / u \ H V I I - 2 2 T h e a l c o h o l ( 2 . 0 g , 6 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 6 . 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i e t h y l a m i n e ( 2 . 5 g , 2 4 . 8 m m o l , 4 . 0 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y C o l l i n ’ s r e a g e n t ( 3 . 0 g , 1 8 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 1 8 . 6 m L o f d r y D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d d i l u t e d w i t h a 2 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s / d i e t h y l e t h e r . T h e o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s a t u a r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k - e x t r a c t e d w i t h m o r e h e x a n e s / d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n w a s h e d w i t h a 1 M s o l u t i o n o f s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c t h e n b r i n e a n d t h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n 5 2 4 V g c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 6 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 0 . 9 H z ) , 7 . 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 3 . 3 ( m , 1 H ) , 2 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 3 . 6 H z ) , 2 . 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 - 1 . 2 , b r m , 1 0 H ) , 0 . 7 5 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 3 . 9 , 1 4 4 . 6 . 1 3 5 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 3 , 5 2 . 2 , 4 6 . 7 , 3 1 . 2 , 2 9 . 6 , 2 8 . 6 , 2 8 . 4 , 2 6 . 7 , 2 2 . 2 , 2 1 . 2 , 1 3 . 7 . I R ( n e a t , c m " ) 3 0 6 8 ( w ) 2 9 2 6 ( s ) 2 8 5 7 ( s ) 1 7 1 9 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 5 8 ( m ) 1 3 2 9 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 6 . 1 4 5 3 ; o b s e r v e d : 3 4 6 . 1 4 5 0 . V I I - 2 2 V I I - 3 8 T h e a l d e h y d e ( 1 . 3 g , 4 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 4 0 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 2 0 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 . 5 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 6 7 % y i e l d a s a 2 . 8 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 8 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( d d , 1 H , J = 2 . 1 , 1 . 2 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 1 — 1 . 4 ( m , 1 0 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 6 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 5 , 8 0 . 6 , 7 4 . 4 , 6 1 . 1 , 5 2 . 6 , 4 6 . 9 , 3 1 . 5 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 8 . 8 , 2 7 . 2 , 2 2 . 4 , 2 1 . 5 , 1 3 . 9 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 4 8 0 ( s ) 3 2 8 5 ( s ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 2 6 5 2 5 ( s ) 2 8 5 7 ( s ) 2 2 0 0 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 6 ( s ) 1 3 2 1 ( s ) 1 1 5 9 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 7 2 . 1 6 0 9 ; o b s e r v e d : 3 7 2 . 1 6 0 0 . T s T s ; l l V I I - 3 8 V I I - 5 8 2 0 $ S o d i u m h y d r i d e ( 2 3 . 1 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 5 7 4 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 2 . 9 m L o f D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 2 6 . 9 m g , 0 . 5 7 4 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 r r r i n a n d t h e e p o x y a m i n e a d d e d ( 0 . 1 0 0 g , 0 . 2 8 7 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h 5 p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C 6 D 6 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 5 . 4 ( d , 1 H , J = 7 - 1 . 2 H z ) , 4 . 8 ( s , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 1 2 H ) , 0 . 8 5 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 8 , 1 4 1 . 5 , 1 3 4 . 7 , 1 2 9 . 2 , 1 2 7 . 8 , 1 0 0 . 2 , 6 3 . 3 , 5 6 . 6 , 5 6 . 1 , 3 3 . 2 , 3 1 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 1 , 2 4 . 8 , 2 2 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 0 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 0 5 6 ( w ) 2 9 2 6 ( m ) 2 8 5 7 ( m ) 1 6 5 5 ( w ) 1 3 4 5 ( m ) 1 1 6 5 ( m ) . I R ( n e a t , c m " ) 2 9 2 6 ( s ) 2 8 5 7 ( s ) 1 6 5 5 ( w ) 1 4 5 0 ( w ) 1 3 3 4 ( m ) 1 1 6 5 ( m ) 1 0 9 3 , 1 0 2 8 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 7 2 . 1 6 0 9 ; o b s e r v e d : 3 7 2 . 1 6 1 4 . P r e p a r a t i o n o f V I I - 2 3 . 5 2 6 l l 9O 5 r : : * H O / \ / O H T h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l o f e t h y l e n e ‘ g l y c o l w a s p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r t h e b e n z y l a t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - l , 4 - d i o l i n 7 4 % y i e l d . 0 B n O \ / \ / u ‘ 0 i s t T h e a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 3 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . P y r i d i n e ( 3 . 0 m L ) a n d D M P ( 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 1 5 ° C f o r a n o t h e r 2 h . T r i p h e n y l p h o s p h i n o c a r b o x y e t h y l y l i d e ( 1 . 6 e q ) a n d 2 5 m L o f a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 3 6 h . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e s t e r i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . B n O N O H T h e e s t e r ( 1 . 9 g , 8 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 1 . 9 m L , 1 7 . 8 m m o l a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m I / m m o l 5 2 7 D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 3 . 8 5 ( d , 2 H ) , 1 . 9 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 2 , 7 0 . 0 , 6 2 . 7 . T s _ _ B " O \ / < T / \ O H T h e p r o t e c t e d a z i r i d i n o l ( 2 . 0 g , 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T B A F ( 4 . 8 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 4 . 8 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l . a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e . t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = ‘ 1 1 . 0 , 4 . 1 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 6 . 6 H z ) , 3 . 2 ( d o f t , 1 H , J = 6 . 6 , 4 . 4 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 0 , 6 8 . 4 , 6 0 . 6 , 4 8 . 9 , 4 4 . 6 , 2 1 . 6 . I R ( t h i n fi l m , c m ' l ) 3 4 4 7 ( b r , O H ) , 1 5 9 7 5 2 8 ( a r o m a t i c ) , 1 3 2 5 , 1 1 6 1 ( $ 0 2 ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 2 8 0 . T s N B n O \ / < T / \ > B n O \ / < l / I L H O H V I I - 2 3 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e u t i l i z i n g C o l l i n ’ s r e a g e n t a s t h e o x i d a n t g a v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 3 . 5 , 1 4 4 . 9 , 1 3 7 . 1 , 1 3 5 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 7 , . 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 0 , 6 7 . 3 , 4 9 . 4 , 4 4 . 9 , 2 1 . 5 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 6 . 1 1 1 3 ; o b s e r v e d : 3 4 6 . 1 1 2 4 . T s t N 0 T S “ O H B " O \ / < l / U \ H > B " 0 \ / < I / \ \ ' H V I I - 2 3 V I I - 3 9 T h e a l d e h y d e ( 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 6 m L / m m o l o f a l d e h y d e ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 5 . 0 e q o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d o v e r 5 m i n a n d s t i r r e d f o r 2 . 5 ' h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d . T h e a m o u n t o f t h e o t h e r d i a s t e r o m e r c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d , h e n c e , a d r w a s n o t c a l c u l a t e d f o r t h e r e a c t i o n . A z a - P a y n e r e a r r a n g e d m a t e r i a l : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( 2 m , 7 H ) , 5 . 6 ( d , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 4 ( d , 2 H , J = 1 6 . 4 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 1 , 3 . 3 H z ) , 3 . 2 5 ( d d , 1 H , J : 9 . 1 , 3 . 3 H z ) , 3 . 0 ( b r m , 2 H ) , 5 2 9 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 2 . 5 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 8 , 7 3 . 0 , 6 8 . 9 , 5 5 . 1 , 5 1 . 2 , 4 7 . 0 , 2 9 . 5 , 2 1 . 3 . I R ( n e a t , c m “ ) 3 2 9 7 ( m s ) 2 9 2 4 ( w ) 2 8 5 5 ( w ) 1 6 5 3 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 3 3 ( m ) 1 1 6 3 ( s ) 1 0 9 2 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 9 4 . 1 0 8 9 ; o b s e r v e d : 3 9 4 . 1 0 9 2 . T s T s “ O H N B n O V < l / \ > B n o v \ H 0 V I I - 3 9 V I I - 5 9 S o d i u m h y d r i d e ( 6 5 . 1 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 6 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 4 m L o f D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 3 5 8 . 0 m g , 1 . 6 2 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e e p o x y a m i n e a d d e d ( 0 . 1 5 g , 0 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C 6 D 6 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 1 ( m , 5 H ) , 6 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 5 . 6 ( s , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 1 H ) , 4 . 2 ( d d , 1 H , J ; 7 . 1 , 2 . 7 H z ) , 4 . 1 5 ( s , 2 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 3 . 6 H z ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 7 . 1 H z ) , 3 . 3 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 3 . 0 ( d d , 1 H , J = 3 , 0 . 9 H z ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C 6 1 1 6 ) 5 1 4 3 . 8 , 1 4 2 . 6 , 1 3 8 . 4 , 1 3 5 . 3 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 0 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 5 , 9 8 . 9 , 7 3 . 5 , 7 0 . 7 , 6 2 . 9 , 5 6 . 6 , 5 5 . 4 , 2 1 . 1 . I R ( n e a t , c m ' l ) 2 9 5 9 ( w ) 1 6 5 3 ( m ) 1 2 4 8 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 9 4 . 1 0 8 9 ; o b s e r v e d : 3 9 4 . 1 0 8 5 . 5 3 0 l l P r e p a r a t i o n o f V I I - 2 4 . T s o N / l § / \ B n O \ / < f / I L H O H M e V I I - 2 4 W 0 8 ” T h e p r o d u c t w a s p r e p a r e d b y b e n z y l a t i o n o f 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n o l a c c o r d i n g t o s t a n d a r d p r o c e d u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 1 ( d , 2 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 1 . 0 , 7 2 . 0 , 6 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 . 0 H J K T A / o e n M e S e l e n i u m d i o x i d e ( 3 . 2 g , 2 8 . 4 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d t B u O O H ( 2 9 . 6 m L o f a 3 . 8 4 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 1 3 . 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 4 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - ' 1 5 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e a l k e n e ( 1 0 . 0 g , 5 6 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s ' s t i r r e d f o r 3 6 h , w o r k e d u p a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 7 1 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l l y l i c a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 6 9 . 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 — 7 . 3 ( m , 5 H ) , 6 . 5 ( b r d d , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) . 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 3 . 9 , 1 4 9 . 1 , 1 3 9 . 0 , 1 3 7 . 2 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 4 , 2 6 . 0 . H O / Y V O B n M e 5 3 1 T h e a l l y l i c a l d e h y d e ( 2 . 0 g , 1 0 . 5 m r n o l ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L m e t h a n o l . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d p o r t i o n s o f s o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 . 6 g , 4 2 . 2 m m o l ) w a s a d d e d o v e r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a t 0 ° C a n d t h e n a t r t o v e r n i g h t . A n e q u a l a m o u n t o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e p r o d u c t i n 5 9 % y i e l d a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . A m u c h b e t t e r y i e l d ( 9 8 % ) w a s o b t a i n e d b y r e m o v i n g t h e m e t h a n o l u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e n p r o c e e d i n g w i t h t l f e e x t r a c t i v e w o r k u p a s d e s e r i b e d a b o v e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 ( m , 5 H ) , 5 . 6 ( t , 1 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 0 5 ( d , 2 H ) , 3 . 9 5 ( d , 2 H ) , 3 . 0 5 ( t , 1 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 9 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 0 . 6 , 7 2 . 0 , 6 7 . 3 , 6 6 . 0 , 1 3 . 6 . T s » I N B n O \ / < | / \ O H M e T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 1 . 1 8 4 g , 6 . 2 m o l , 1 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f a c e t o n i t r i l e . A n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 . 4 g , 6 . 2 m m o l ) a n d H — b r o m o s u c c i n i m i d e ( 0 . 2 2 g , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d s u c c e s s i v e l y a n d t h e l i g h t y e l l o w s l u r r y w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 9 H z ) , 3 . 4 5 5 3 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 3 5 ( t , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 3 . 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 9 , 6 7 . 0 , 6 5 . 2 , 5 6 . 2 , 4 8 . 4 , 2 1 . 4 , 1 6 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 6 2 . 1 4 2 6 . T s ‘ 0 B n O \ / < ? / I L H M e V I I - 2 4 T h e a l c o h o l ( 0 . 5 g , 1 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 5 g , 1 . 8 1 m m o l , 1 . 3 e q ) a n d D M P ( 0 . 7 g , 1 . 6 6 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h a m i x t u r e o f 1 : 1 : 1 s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e / s o d i u m m - b i s u l fi t e / w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d q u i c k l y s e v e r a l t i m e s w i t h 1 0 % s o d i u m c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 5 ( s , 1 H ) , 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 5 . 1 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 5 . 1 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 4 . 3 , 1 4 4 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 3 6 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 5 7 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 6 . 4 3 , 7 3 . 2 , 6 6 . 5 , 5 6 . 6 , 4 8 . 9 , 2 1 . 6 , 1 1 . 9 . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 3 0 ( s ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 8 2 , 2 8 4 2 ( w ) 1 7 2 4 ( s ) 1 5 9 7 ( w ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 2 9 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 0 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 6 0 . 1 2 7 5 . 5 3 3 A s e c o n d m e t h o d i n v o l v e d d i s s o l v i n g t h e a l c o h o l ( 1 0 . 3 g , 2 8 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l i n g t o 0 o C . T r i e t h y l a m i n e ( 1 1 . 5 g , 1 1 4 . 0 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y a s o l u t i o n o f S O 3 / p y r i d i n e ( 1 3 . 6 g , 8 5 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 9 0 m l . o f d r y D M S O . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h 3 0 0 m L o f d i e t h y l e t h e r a n d 6 0 0 m L o f h e x a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n 1 M s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c . T h e w a t e r i l a y e r s w e r e b a c k - e x t r a c t e d w i t h h e x a n e / d i e t h y l e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 8 5 % y i e l d . T s k l O T s “ O H B n O \ / < T / “ \ H B n O = Q M e M e H V I I - 2 4 V I I - 4 0 T h e a l d e h y d e ( 1 . 0 g , 2 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 2 8 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 1 4 . 0 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n ( a b o u t 2 h ) . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e w a s a d d e d a t - 7 8 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a r m e d t o r t . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 8 : 2 t o 3 : . 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 9 ( d d , 1 H , J = 2 . 5 , 2 . 5 5 3 4 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 3 . 6 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 5 5 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 8 0 . 2 , 7 4 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 7 , 6 4 . 9 , 5 7 . 8 , 4 8 . 8 , 2 1 . 5 , 1 2 . 9 . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 8 4 ( s ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 8 0 ( w ) 2 8 7 9 ( w ) 2 2 0 0 ( v e r y w ) 1 6 5 3 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 6 ( m ) 1 3 0 5 ( w ) 1 1 5 6 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 6 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 3 8 6 . 1 4 2 7 . T s H N B n O : [ , 0 M e S o d i u m h y d r i d e ( 1 0 . 4 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 2 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f d r y T H F a n d t h e a z i r i d i n o l ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 5 m m o l , 1 . 0 e q ) a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f I e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 3 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 3 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 5 H z ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 5 H z ) , 3 . 2 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 3 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 8 . 4 , 7 5 . 8 , 7 3 . 2 , 6 9 . 0 , 6 2 . 9 , 5 3 . 1 , 5 2 . 8 , 2 1 . 5 , 1 8 . 5 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 2 5 ( w ) 1 9 9 7 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 4 1 ( s ) 1 1 5 4 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 0 8 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 . 0 8 . 1 2 5 6 . 5 3 5 V T s T S O H | ‘ N N B n O \ / < ’ / ‘ \ B n O % M e H M e ‘ 0 “ “ H " . V i i - 1 8 D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d b y t r e a t i n g N a H ; ( 0 . 4 2 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 0 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) i n 2 6 m L o f d r y D M S O w i t h p o r t i o n s o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 2 . 3 g , 1 0 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) . O n c e t h e a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e m i l k y - w h i t e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n . T h e a z i r i d i n o l ( 1 . 0 g , 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 1 m L o f D M S O w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 6 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 4 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 4 . 8 ( d , 2 H , J = 0 . 9 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 0 ( b r m , 1 H ) , 3 . 8 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 3 . 4 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 4 2 . 4 , 1 3 7 . 8 , 1 3 4 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 9 9 . 0 , 7 3 . 8 , 7 0 . 7 , 6 5 . 4 , 6 2 . 7 , 6 2 . 4 , 2 1 . 6 , 1 4 . 2 . I R ( n e a t , c m " ) 3 0 7 3 ( m ) 3 0 6 7 ( m ) 2 9 7 6 ( s ) 2 8 7 0 ( s ) 1 6 5 9 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 4 5 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 9 0 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 0 8 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 0 8 . 1 2 5 2 . T s [ T s i t 0 N = ” ( fl / U m P h / fl A O H M e M e V I I - 2 5 5 3 6 T h e a l c o h o l ( 1 1 3 . 4 m g , 0 . 3 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 0 . 6 1 g , 1 . 4 4 m m o l , 4 . 0 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 2 g , 1 . 4 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 3 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 6 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 7 ( s , 1 H ) , 7 . 8 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 ( m , 3 H ) , 7 . 0 ( m , 2 H ) , 4 . 7 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 1 ( s , 3 H ) . T s T s N 0 5 1 O H P h A l / I L H : P h / < T / \ M e M e H V I I - 2 5 V I I - 4 1 T h e a l d e h y d e ( 7 8 . 3 m g , 0 . 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 9 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 2 . 5 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i O n i n T H F , 1 . 2 5 . m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 3 ( m , 3 H ) , 7 . 0 5 ( m , 2 H ) , 5 . 1 ( b r d d , 1 H ) , 4 . 3 ( s , 1 H ) , 3 . 6 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 2 . 6 5 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 2 . 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 6 , 1 3 7 . 0 , 1 3 2 . 5 , 5 3 7 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 2 , 1 2 6 . 8 , 8 0 . 4 , 7 4 . 6 , 6 5 . 3 , 6 0 . 5 , 5 1 . 7 , 2 1 . 6 , 1 2 . 7 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 4 9 9 ( s ) 3 2 9 7 ( s ) 3 0 4 8 ( w ) 2 9 8 2 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 3 1 7 ( m ) 1 2 6 7 ( m ) 1 1 5 6 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 6 4 . 0 9 8 3 ; o b s e r v e d : 3 6 4 . 0 9 8 2 . T s T 3 N C H P h N P h W : 3 1 ¢ M e H M e 0 V i i - 4 1 V I I - 6 0 S o d i u m h y d r i d e ( 1 8 . 8 m g . a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 4 7 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 2 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 0 3 . 2 m g , 0 . 4 7 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 3 0 m i n a n d t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 4 0 . 0 m g , 0 . 1 1 7 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h , t h e n h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J : 8 . 4 - H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 5 . 4 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 4 . 9 3 ( s , 1 H ) , 4 . 8 7 ( s , 1 H ) , 3 . 6 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 1 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 4 2 . 5 , 1 3 8 . 9 , 1 3 5 . 0 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 6 . 9 , 9 8 . 3 , 6 9 . 2 , 6 4 . 2 , 6 2 . 8 , 2 1 . 6 , 1 4 . 7 . I R ( n e a t , c m " ) 3 0 5 6 ( w ) 2 9 8 2 ( w ) 1 6 5 7 ( m ) 1 4 5 6 ( w ) 1 3 5 2 ( m ) 1 2 6 5 ( s ) 1 1 6 7 ( s ) 1 0 9 2 ( s ) 1 0 9 2 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 6 4 . 0 9 8 3 ; o b s e r v e d : 3 6 4 . 0 9 9 9 . 5 3 8 [ T s N N W “ O H > 0 ‘ 1 . ” M . . . M : M e O V I I - 2 6 T h e a l c o h o l ( 0 . 1 7 g , 0 . 4 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 0 . 8 3 g , 1 . 9 6 m m o l , 4 . 0 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 6 g , 1 . 9 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 3 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c a r r i e d i n t o t h e n e x t r e a c t i o n . T s T s N O H O H M e O M e O H V I I - 2 6 V I I - 4 2 T h e a l d e h y d e ( 9 2 . 1 m g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L . o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 2 . 7 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 1 . 3 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 1 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 5 1 % y i e l d b y N M R ( 1 : 1 m i x t u r e ) . A n i n s e p a r a b l e i m p u r i t y a p p e a r e d t o c o r r e s p o n d t o t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t . T h i s c o m p o u n d w a s n o t t h e a n t i d i a s t e r e o m e r a n d t h u s t h e d r o f t h e r e a c t i o n w a s s t i l l > 9 5 : 5 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 9 0 ( d , 2 H , J 5 3 9 = 8 . 1 H z ) , 7 . 5 2 ( d d , 2 H , J = 8 . 3 , 0 . 8 H z ) , 7 . 3 8 ( d d , 2 H , J = 8 . 0 , 0 . 8 H z ) , 6 . 9 8 ( d d , 2 H , J = 9 . 0 , 0 . 6 H z ) , 6 . 9 5 ( d d , 2 H , J = 9 . 2 , 0 . 8 H z ) , 6 . 8 2 ( d , 2 H , J : 8 . 1 H z ) , 5 . 4 6 ( b r d , 1 H , J = 5 . 4 H z ) , 5 . 0 9 ( d d , 1 H , J = 2 . 9 , 2 . 9 H z ) , 4 . 2 1 ( s , 1 H ) , 3 . 8 5 ( d , 3 H , J = 0 . 6 H z ) , 3 . 7 9 ( d , 3 H , J = 0 . 9 H z ) , 3 . 6 4 ( d d , 1 H , J = 3 . 6 , 0 . 6 H z ) , 2 . 7 0 ( m , 1 H ) , 2 . 6 3 ( m , 1 H ) , 2 . 5 ( s , 6 H ) , 2 . 3 3 ( d , 1 H , J = 6 H z ) , 1 . 3 0 ( s , 6 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 6 1 5 9 . 4 , 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 3 2 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 2 , 1 2 4 . 4 , 1 1 4 . 0 , 1 1 3 . 8 , 8 0 . 5 , 7 4 . 6 , 6 5 . 4 , 6 4 . 0 , 6 0 . 7 , 5 5 3 , 5 5 2 , 5 1 . 5 , 2 1 . 6 , 1 2 . 6 . I R ( n e a t , c m “ ) 3 4 5 2 ( s ) 3 2 8 1 ( s ) 2 9 3 0 ( w ) 2 8 4 0 ( w ) 1 6 1 1 ( m ) ’ 1 5 1 2 ( m ) 1 2 5 0 ( s ) 1 1 5 7 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 7 2 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 7 2 . 1 2 7 5 . / / l l M e O V I I - 4 2 S o d i u m h y d r i d e ( 1 7 . 4 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l ? o i l , 0 . 4 3 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 . 1 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 9 5 . 5 = m g , 0 . 4 3 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e a z i r i d i n o l ( 4 0 . 0 m g , 0 . 1 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 6 7 % y i e l d b a s e d o n t h e p u r i t y o f t h e s t a r t i n g a z i r i d i n o l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 6 . 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 5 . 4 ( s , 1 H ) , 4 . 9 ( s , 1 m , 4 . 8 4 ( s , 1 H ) , 3 . 8 ( s , 3 H ) , 3 . 5 7 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R 5 4 0 l l ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 9 . 4 , 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 3 1 . 1 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 2 , 1 1 4 . 3 , 9 8 . 1 , 6 8 . 8 , 6 4 . 2 , 6 2 . 8 , 5 5 . 3 , 2 1 . 6 , 1 4 . 7 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 0 2 8 ( w ) 2 9 3 5 ( w ) 2 8 4 0 ( w ) 1 6 5 5 ( I n ) 1 6 1 3 ( m ) 1 5 1 4 ( s ) 1 3 4 6 ( m ) 1 2 4 8 ( m ) 1 1 6 5 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 7 2 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 7 2 . 1 2 6 8 . P r e p a r a t i o n o f V I I - 2 7 . 0 “ N T s V I I - 2 7 O H T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 m L o f m e t h a n o l a n d t r e a t e d w i t h c a t a l y t i c P t O z ( 3 . 0 m g , 0 . 0 1 3 m m o l , 0 . 0 0 2 e q ) a n d a b a l l o o n o f h y d r o g e n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 1 h a n d t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f s i l i c a g e l . T h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d t o g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a l c o h o l i n e s s e n t i a l l y q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e N M R s p e c t r a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e d e s i r e d p r o d u c t a s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I V . H 0 5 4 1 T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e T ( 1 . 5 g , 6 . 8 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 0 . 2 3 g , 1 . 3 m m o l , 0 . 2 e q ) a t r t . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o a b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 3 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( 2 o v e r l a p p i n g d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 8 - 4 . 0 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 0 . 5 H ) , 3 . 2 ( d , 0 . 5 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( d d , 0 . 5 H , J = 6 . 0 , 3 . 0 H z ) , 2 . 1 5 ( d d , 0 . 5 H , J = 5 . 9 , 3 . 0 H z ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( s e v e r a l m , 3 1 1 ) , 0 . 8 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 4 H ) , 0 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 1 4 3 . 4 , 1 4 3 . 3 5 , 1 3 7 . 9 , 1 2 9 . 2 , 1 2 6 . 4 , 1 2 6 . 3 7 , 6 5 . 1 , 6 4 . 7 , 5 6 . 4 , 5 5 . 5 , 4 6 . 8 , 4 5 . 4 , 3 8 . 8 , 3 5 . 3 , 3 1 . 7 , 3 1 . 1 , 2 7 . 7 , 2 7 . 1 , 2 6 . 7 , 2 5 . 7 , 2 4 . 0 , 2 1 . 5 , 2 1 . 1 , 1 9 . 2 , 1 8 . 9 , 1 8 . 8 . I R 3 5 2 2 ( s ) , 2 9 5 7 ( s ) 2 8 7 2 ( s ) 1 5 9 9 ( m ) , 1 4 4 8 ( s ) 1 3 7 3 ( s ) 1 2 4 4 ( s ) 1 1 5 5 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 4 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 2 4 . 1 6 2 4 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 6 . 1 4 5 3 ; o b s e r v e d : 3 4 6 . 1 4 4 5 . V I I - 2 7 5 4 2 T h e a l c o h o l ( 1 . 0 g , 3 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 1 . 6 g , 3 . 7 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 3 4 g , 4 . 0 e q , 1 . 3 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 8 7 % y i e l d a s a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 5 ( s , 0 . 5 H ) , 9 . 4 ( 8 , 0 . 5 1 1 ) , 7 . 7 5 ( 2 d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 7 ( o v e r l a p p i n g d d , 0 . 5 H ) , 3 . 6 5 ( d , 0 . 5 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 8 ( m , 0 . 5 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 0 . 8 - 2 . 1 ( s e v e r a l m , 8 . 5 H ) , 0 . 7 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 5 . 0 , 1 9 3 . 8 , 1 4 4 . 3 , 1 3 6 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 6 . 8 7 , 5 7 . 1 , 5 6 . 6 , 4 8 . 1 , 4 5 . 7 , 3 8 . 3 , 3 5 . 6 , 3 1 . 6 , 3 1 . 2 , 2 6 . 9 , 2 5 . 8 , 2 3 . 5 , 2 2 . 5 , 2 1 . 3 , 2 0 . 8 , 2 0 . 5 , 1 9 . 2 , 1 8 . 9 5 , 1 8 . 9 . I R ( n e a t , c m ! ) 2 9 5 9 ( s ) 2 8 7 2 ( m ) 1 7 1 9 ( s ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 2 7 ( s ) 1 1 5 7 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 4 . 1 2 9 6 ; o b s e r v e d : 3 4 4 . 1 2 9 7 . O H - O H N T 3 N T s H + V I I - 2 7 V I I - 4 3 T h e a l d e h y d e ( 0 . 3 8 g , 1 . 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 2 . 5 m m o l o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 1 . 8 m L a s a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 5 . 9 2 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 2 h . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e w a s a d d e d a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s 5 4 3 e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 V h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 5 ( 2 d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J : 7 . 5 H z ) , 4 . 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 0 . 5 H ) , 4 . 8 ( o v e r l a p p i n g d d , 0 . 5 H ) , 3 . 4 5 ( t , 1 H , J = 4 . 2 H z ) , - 3 . 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 0 . 5 H ) , 3 . 2 ( d , 0 . 5 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 5 6 ( d d , 0 . 5 H , J = 5 . 7 , 2 . 4 H z ) , 2 . 5 ( d d , 0 . 5 H , J = 7 . 5 , 2 . 4 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 0 . 6 5 - 2 . 0 ( s e v e r a l m , 1 4 H ) ; l i l c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 7 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 8 , 1 2 6 . 7 , 8 0 . 8 , 8 0 . 5 , 7 4 . 5 , 7 4 . 1 , 6 4 . 9 , 6 4 . 7 , 5 8 . 6 , 5 7 . 4 , 4 7 . 1 , 4 5 . 6 , 3 8 . 8 , . 3 5 . 7 , 3 1 . 8 , 3 1 . 4 , 2 6 . 9 , 2 5 . 9 , 2 4 . 1 , 2 3 . 9 , 2 1 . 5 , 2 1 . 4 , 1 9 . 4 , 1 9 . 3 6 . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 9 4 ( s ) 3 3 0 1 ( s ) 3 0 6 0 ( m ) 2 9 5 9 ( s ) 2 8 7 2 ( m ) 2 1 9 2 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 4 1 ( m ) 1 3 0 2 ( s ) 1 1 5 1 ( s ) 1 0 9 0 ( s ) . H R M S [ M + N a r c a l c u l a t e d : 3 7 0 . 1 4 5 3 ; o b s e r v e d : 3 7 0 . 1 4 5 4 . S o d i u m h y d r i d e ( 4 6 . 3 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 . 1 5 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 3 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n a 5 3 % o v e r a l l y i e l d . T h e l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r w a s o b t a i n e d 5 4 4 l l i n 2 6 % y i e l d , b u t t h e N M R w a s n o t c o m p l e t e l y f r e e o f t h e o t h e r d i a s t e r e o m e r . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 6 4 9 . T h e m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r w a s o b t a i n e d i n 2 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 6 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 4 . 7 1 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 3 . 2 7 ( d , 1 H , J = 3 . 3 H z ) , 3 . 1 8 ( d , 1 H , J = 1 . 5 , H z ) , 2 . 4 0 ( d , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 0 . 6 - 1 . 6 ( m , 1 2 H ) . I R ( n e a t , c m ! ) 3 2 8 1 ( b r ) 2 9 5 9 ( m ) 2 8 7 2 ( ' m ) 1 6 5 3 ( w ) 1 4 5 6 ( w ) 1 3 2 7 , 1 1 5 9 , 1 0 9 2 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 8 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 4 8 . 1 6 3 2 . O H N T s \ \ V I I - 4 3 V I I - 6 2 S o d i u m h y d r i d e ( 9 2 . 5 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 2 . 3 m m o l , 8 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 3 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 5 0 9 . 2 m g , 2 . 3 m m o l , 8 . 0 e q ) . T h e m i l k y s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 4 h , t h e n h e a t e d t o 9 0 ° C f o r 3 6 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e i n 6 5 % y i e l d . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 5 . 4 ( s , 0 . 5 H ) , 5 . 3 ( s , 0 . 5 H ) , 4 . 8 ( s , 0 . 5 H ) , 4 . 7 8 ( s , 0 . 5 1 1 ) , 4 . 0 ( d d , 0 . 5 H , J = 1 1 . 1 , 5 . 7 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 0 . 5 H z , J = 1 0 . 8 , 6 . 0 H z ) , 3 . 4 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 0 . 8 - 2 . 4 ( s e v e r a l m , 1 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 4 1 . 7 , 1 3 5 . 0 , 1 3 4 . 9 9 , 1 2 9 . 2 , 1 2 7 . 6 , 9 9 . 6 , 9 9 . 2 , 6 4 . 5 , 6 4 . 3 , 6 3 . 0 , 6 2 . 8 , 5 4 5 6 2 . 7 , 5 9 . 9 , 4 0 . 9 , 3 9 . 8 , 3 6 . 9 , 3 5 . 6 , 3 2 . 0 , 2 7 . 5 , 2 7 . 2 , 2 6 . 4 , 2 5 . 6 , 2 2 . 9 , 2 1 . 6 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 6 , 1 9 . 6 , 1 9 . 5 . _ I R ( n e a t , c m ' ] ) 3 0 6 3 ( w ) 2 9 5 9 ( s ) 2 8 7 0 ( m ) 1 6 5 5 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 4 8 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 9 4 ( 3 ) . L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 5 . 4 ( d , 1 H , J = 0 . 6 H z ) , 4 . 8 ( s , 1 H ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 0 H z ) , 3 . 4 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 ( t o f d , 1 H , J = 1 3 . 5 , 4 . 8 H z ) , 0 . 8 - 1 . 8 ( s e v e r a l m , 1 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 4 1 . 7 , 1 3 5 . 0 , 1 2 9 . 2 , 1 2 7 . 6 , 9 9 . 6 , 6 4 . 5 , 6 2 . 8 , 6 2 . 7 , 4 0 . 9 , 3 6 . 9 , 3 2 . 0 , 2 7 . 5 , 2 7 . 2 , 2 1 . 6 , 1 9 . 6 , 1 9 . 5 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 7 0 . 1 4 5 3 ; o b s e r v e d : 3 7 0 . 1 4 5 2 . M o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 7 0 . 1 4 5 3 ; o b s e r v e d : 3 7 0 . 1 4 5 8 . T s T 8 1 4 O H N 0 B n O ’ B n O > \ \ H M 6 C H 3 M e V I I - 4 4 T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 5 g , 0 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . P r 0 p y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 7 . 0 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n 3 : 1 t o l u e n e / T H F , 3 . 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 8 ( b r m , 1 H ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 4 ( d , 5 4 6 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 4 . 5 H z ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 3 . 4 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 3 . 3 - 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 1 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 8 2 . 7 , 7 5 . 9 , 7 2 . 6 , 6 6 . 9 , 6 5 . 4 , 5 8 . 6 , 4 9 . 0 , 2 1 . 5 , 1 3 . 1 , 3 . 6 . I R ( n e a t , c m ’ l ) 3 4 8 6 ( s ) 3 0 5 9 ( m ) 2 9 2 2 ( m ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 0 5 ( m ) 1 1 5 9 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 2 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 4 2 2 . 1 4 0 4 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 0 0 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 4 0 0 . 1 5 7 5 . S o d i u m h y d r i d e ( 2 0 . 1 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 5 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 2 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t h e a z i r i d i n o l ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e i n 7 9 % y i e l d . l H N l V I R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 3 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 3 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 3 . 9 H z ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 3 . 9 H z ) , 3 . 2 ( d , 1 H , J = 1 . 8 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( d , 3 H , J : 1 . 8 H z ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 3 , 8 0 . 2 , 7 4 . 0 , 7 3 . 3 , 6 9 . 2 , 6 2 . 8 , 5 3 . 7 , 5 3 . 3 , 2 1 . 5 , 1 8 . 6 . I R ( n e a t , c m " ) 3 1 9 1 ( s ) 1 3 3 1 ( w ) 1 1 6 3 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 2 2 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 4 2 2 . 1 4 0 0 . 5 4 7 T 3 T s M e N H O H B n O \ / < T / ‘ \ B n O / \ \ — — x — — > . ~ M e C H 3 M e ’ 3 ‘ W 4 4 . ‘ V I I - 6 3 T h e r e a c t i o n t o p r e p a r e V I I - 6 3 w a s n o t s u c c e s s f u l , e v e n w h e n t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e . T h e a d d i t i o n o f A g O T f , d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e s u c c e s s f u l a d d i t i o n o f n i t r o g e n a n i o n s t o a l k y l - s u b s t i t u t e d a l k y n e s , a l s o d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d h y d r o a m i n a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f y l i d e . T s T s ‘ 0 H 1 ; ; 0 B n O N B n O \ / < T ) L > . % M H M e P h e V I H > 5 T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . P h e n y l e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 3 . 5 m L o f 1 M s o l u t i o n i n T H F , 3 . 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 . 5 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x . w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 1 2 H ) , 5 . 1 ( d , 1 H , J = 3 3 . 6 H z ) , 4 . 4 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 7 ( d , 1 H , J = 3 . 3 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 3 . 6 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 0 , 1 3 1 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 2 2 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 2 . 0 , 8 6 . 2 , 8 5 . 5 , 7 2 . 7 , 6 6 . 8 , 6 5 . 7 , 5 8 . 4 , 4 8 . 8 , 2 1 . 5 , 1 3 . 2 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 4 9 4 ( s ) 3 0 2 8 5 4 8 ( I n ) 2 9 8 2 ( s ) 2 8 7 3 ( s ) 1 6 1 4 ( I n ) 1 4 9 1 ( s ) 1 3 1 6 ( s ) 1 1 5 6 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 8 4 . 1 5 5 9 ; o b s e r v e d : 4 8 4 . 1 5 7 6 . T s T S T O H ' 1 ‘ / P h Q > 2 : . M e P h M e 0 “ ' 4 5 V I I - 6 4 S o d i u m h y d r i d e ( 3 4 . 9 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 8 7 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 2 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x i u m i o d i d e ( 1 9 0 . 0 m g , 0 . 8 7 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 2 m m o l , 1 . 0 e q ) a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e i n 6 3 % y i e l d a s a 1 4 . 5 : 1 m i x t u r e o f Z z E i s o m e r s . M a j o r i s o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , ’ 1 0 H ) , 6 . 4 ( s , 1 H ) , 4 . 7 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 1 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 5 ‘ H z ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 2 . 9 H z ) , 3 . 6 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 7 . 6 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 1 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 0 . 6 , 7 3 . 8 , 7 0 . 7 , 6 4 . 9 , 6 3 . 6 , 6 1 . 9 , 2 1 . 6 , 1 4 . 1 . I R ( n e a t , c m " ) 3 0 6 2 ( m ) 3 0 3 0 ( m ) 2 9 4 0 ( m ) 2 8 7 6 ( m ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 9 5 ( m ) 1 4 5 1 ( m ) 1 3 5 8 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 8 8 ( m ) . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 4 6 2 . 1 7 3 9 ; o b s e r v e d : 4 6 2 . 1 7 3 8 . 5 4 9 P r e p a r a t i o n o f V I I - 3 0 . ' T s T s O 1 \ l O N ' B T 1 0 B n O \ / < T ) L > C H 3 H M e M e V I I - 3 0 T 5 O H N B n O \ / < T / I \ C H 3 M e T h e a l d e h y d e ( 0 . 5 g , 1 . 3 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o ~ 7 8 ° C . M e t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 5 . 0 m L o f a 1 . 4 M s o l u t i o n i n 3 : 1 t o l u e n e / T H F , 6 . 9 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r 0 p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 7 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 2 9 ( m , 7 H ) , 4 . 4 0 ( s , Z I - D , 4 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 9 , 6 . 6 H z ) , 3 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 5 . 3 H z ) , 3 . 4 5 ( b r s , 1 H ) , 3 . 3 7 . ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 7 . 2 H z ) , 3 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 7 . 1 , 5 . 0 H z ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 1 . 2 8 ( d , - 3 H , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 7 2 . 9 , 6 9 . 7 , 6 7 . 1 , 5 9 . 8 , 4 8 . 9 , 2 1 . 5 , 1 9 . 5 , 1 2 . 0 . I R ( n e a t , c m " ) 3 5 1 9 ( s ) 3 0 3 1 ( w ) 2 9 8 0 ( m ) 2 9 2 8 ( m ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 0 4 ( s ) 1 1 5 3 ( s ) 1 0 9 6 ( s ) . H R M S [ M + N a ] ’ r c a l c u l a t e d : 3 9 8 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 3 9 8 . 1 4 0 3 . 5 5 0 T s o \ N B n O \ / < T / U \ C H 3 M e V I I - 3 0 T h e a l c o h o l ( 0 . 3 g , 0 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 0 . 6 8 g , 1 . 6 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 1 5 g , 1 . 7 6 m m o l , 2 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h S a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e k e t o n e i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 5 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 0 , 1 4 4 . 4 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 7 3 . 0 , 6 6 . 3 , 5 6 . 6 , 4 7 . 0 , 2 7 . 5 , 2 1 . 6 , 1 4 . 6 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 0 3 0 ( w ) 2 9 8 1 ( w ) 2 8 6 5 ( w ) 1 7 1 9 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 2 9 ( s ) 1 1 6 1 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 9 6 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 3 9 6 . 1 2 4 8 . T s k l O T s E u O H B n O B n O “ M e C H 3 > % M e M e H V I I - 3 0 V I I - 4 6 T h e k e t o n e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 3 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 6 0 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 . 3 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 6 7 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h 5 5 1 S s m a a a o p e 9 t o u g n o m z r u d , s d r m i g r p i i o n a i u m e 0 d h n . e i n i c fi e d 4 a i s n d h v d e w l u y m i m ( d e d a i 4 m r r n i o . o h 9 t c e c e . d 1 l 0 l w o l 2 m a , o 4 . 8 ( 1 m 4 9 L . 0 0 g s i r u , d h ° e e m n 0 C d c V I I m o ) 2 1 f w q n o e . a g - d . 3 v e d i t 4 6 r m r e h h r o m s D a T m i t b t y a n x h g r o r o a M e l h a i g 6 m S . t e , t c n 0 O i 1 e d a r a p % 0 T l . n h k y 3 d d n i d a y e h x q d e ( e r s e e p a a d t s w : p t u r w i i e 1 s ) r 9 r s a e s c i n t t o s e a i n i d d o h h o e p v x o e a n m d i n e i i s s i i m h w e n d a x s t t n s T t r h o u u h y . i t o o / e r e i f s e r m l m a t e r e i l u s a o r a h f a e c y a t r e w t h l c e t w o t d n r r n e . i y l l d l t t s a i , e t 0 t u n c ) s e a q o a . 4 f r w t V 9 a o t n a h o I x c e t I - m o o h . i f s e g 6 m r s e v n c . l u e e T t 5 t i r o d e l r 3 i u u , 4 . m d r w T 0 t e i i h e h m d o t e p d i h a r e p i t 0 n o y d e r s c o d r e t a u r a m ( n f q t c o ) u b l o t 1 d r r i i w a 0 8 . 4 t t i e a h e n a d n w s 7 h d s e d e p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 ( m , 5 H ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 2 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 3 H z ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 6 . 6 H z ) , 3 . 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 6 . 3 H z ) , 3 . 2 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 3 ( s , 1 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( d , 3 H , J = 0 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 6 , 7 3 . 3 , 7 2 . 6 , 6 8 . 3 , 6 5 . 1 , 5 8 . 5 , 4 5 . 3 , 2 5 . 6 , 2 1 . 5 , 1 2 . 5 . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 2 0 ( s a n d b r o a d ) , 2 3 6 3 ( w ) , 1 6 5 3 ( w ) 1 3 1 9 ( m ) 1 1 5 7 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 0 0 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 4 0 0 . 1 5 9 2 . T s T s “ O H N B n O " M e B n O % = , . ~ M e H M e ’ 0 ‘ M e p r o d u c t i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 7 7 4 5 5 2 ( m , 7 H ) , 5 . 5 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 4 . 7 5 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 4 . 6 8 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 7 ( d , 1 H , J I : 1 2 H z ) , 4 . 1 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 9 ( o v e r l a p p i n g d , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 1 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 1 4 5 . 3 , 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 0 , 1 3 4 . 6 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 7 . 4 , 9 6 . 5 , 7 3 . 7 , 7 0 . 8 , 6 5 . 6 , 6 5 . 5 , 6 5 . 4 8 , 2 1 . 6 , 1 2 . 1 , 1 1 . 1 . I R ( n e a t , c m “ ) 3 0 3 1 ( w ) 2 9 2 4 ( w ) 2 8 3 6 ( w ) 1 6 5 3 ( m ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 4 5 ( m ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 9 1 , 1 0 2 4 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 0 0 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 4 0 0 . 1 5 8 4 . T s T s , \ O H B O N o s n o w n > \ . e . v u - 4 7 T h e k e t o n e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 6 0 ° C . P h e n y l e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 0 . 6 7 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 6 7 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 — 7 . 4 ( m , 1 0 1 1 ) , 7 . 1 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 3 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 0 H z ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 9 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 3 . 3 ( s , 1 H ) , 2 . 2 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , ( 2 1 3 0 1 3 ) 6 1 4 4 . 0 , 1 3 9 . 0 , 1 3 7 . 9 , 1 3 7 . 8 , 1 3 1 . 8 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 9 0 . 1 , 8 4 . 3 , 7 3 . 3 , 6 8 . 8 , 6 5 . 2 , 5 9 . 0 , 4 5 . 2 , 2 5 . 6 , 2 1 . 4 , 1 2 . 6 . H R M S ( M + N a ) c a l c u l a t e d : 4 9 8 . 1 7 1 5 ; o b s e r v e d : 4 9 8 . 1 7 3 2 . 5 5 3 T s H N B n O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 1 0 H ) , 7 . 1 ( d , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 7 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 2 ( b r ( 1 , 1 H , J = 3 H z ) , 3 . 9 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 3 H ) . T s B n O “ M e B n O / § > c : M e P h M e 6 M e V I I - 4 7 _ V I I - 6 6 S o d i u m h y d r i d e ( 1 5 . 9 m g , 0 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 1 m L o f d r y D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 8 7 . 1 m g , 0 . 4 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e a z i r i d i n o l ( 4 7 . 0 m g , 0 . 0 9 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . , S t i r r i n g w a s c o n t i n u e d a t r t f o r 4 h a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h ~ p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t i n 6 9 % y i e l d a s a 1 4 : 1 m i x t u r e o f Z : E i s o m e r s . M a j o r i s o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 5 . ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 1 0 H ) , 6 . 2 ( s , 1 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 0 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J : 1 0 . 0 , 3 . 8 H z ) , 3 . 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 0 , 3 . 8 H z ) 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 1 4 3 . 4 , 1 3 8 . 1 , 1 3 7 . 7 , 1 3 6 . 1 , 1 3 5 . 3 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 1 9 . 0 , 7 3 . 7 , 7 0 . 6 , 6 5 . 6 , 5 5 4 6 5 . 0 , 6 4 . 7 , 2 1 . 6 , 1 1 . 9 , 1 1 . 7 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 7 6 . 1 8 9 6 ; o b s e r v e d : 4 7 6 . 1 9 0 3 . T s T 8 \ 0 N O H N B n O B n O \ / < f / 1 L > § H M e S i M e a M e V I I - 4 8 A s o l u t i o n o f t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e ( 3 . 0 e q ) i n T H F w a s c o o l e d t o ~ 7 8 o C a n d n B u L i ( 2 . 8 e q o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o ~ 6 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h b e f o r e c o o l i n g b a c k t o ~ 7 8 ° C . T h e a l d e h y d e d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o f l i t h i u m a c e t y l i d e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h a s o l u t i o n o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . S t a n d a r d w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l i n 9 8 % y i e l d a s o n e d i a s t e r e o m e r b y N M R . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 9 ( d , 1 H , J = 3 . 3 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 4 . 2 H z ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 3 . 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) , 0 . 1 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 7 . 6 , 1 3 7 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 0 1 . 5 , 9 1 . 6 , 7 2 . 7 , 6 6 . 8 , 6 5 . 7 , 5 8 . 3 , 4 9 . 0 , 2 1 . 6 , 1 3 . 1 , 0 3 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 4 9 2 ( s ) 3 0 2 1 ( w ) 2 9 5 9 ( m ) 1 3 1 6 ( m ) 1 2 5 2 ( m ) 1 1 5 6 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 8 0 . 1 6 4 1 ; o b s e r v e d : 4 8 0 . 1 6 4 0 . T r e a t m e n t o f t h e a z i r i d i n o l V I I - 4 8 u n d e r t y p i c a l h y d r o a m i n a t i o n c o n d i t i o n s g a v e t h e p y r r o l i d i n e V I I - 1 8 . T h e T M S g r o u p i s l a b i l e u n d e r t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 5 5 5 T s \ O H T S N o B n O N B n O = § H M e T I P S M e V I I - 4 9 T r i i s o p r o p y l a c e t y l e n e ( 0 . 6 4 g , 3 . 4 8 m m o l , 5 . 0 e d ) w a s d i s s o l v e d i n 7 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . n B u L i ( 1 . 3 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 3 . 3 1 m m o l , 4 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h . T h e a l d e h y d e ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e w a s r e a c t i o n s t i r r e d a t ~ 7 8 ° C f o r l h b e f o r e w a r m i n g s l o w l y t o r t a n d s t i r r i n g a n a d d i t i o n a l h o u r . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 9 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 4 . 9 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 9 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 3 . 3 5 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 2 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 1 , 1 3 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 2 , 1 0 3 . 7 , 1 0 0 . 4 , 8 7 . 6 , 7 2 8 , 6 6 9 , 6 5 . 7 , 5 8 . 4 , 4 9 . 0 , 2 1 . 5 , 1 8 . 5 , 1 3 . 0 , 1 1 . 0 . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 9 9 ( 3 ) 2 9 4 3 ( s ) 2 8 6 9 ( s ) 2 2 0 0 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 6 4 ( s ) 1 3 1 5 , 1 2 9 0 ( s ) 1 1 5 5 ( s ) 1 0 5 3 ( s ) . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 5 4 2 . 2 7 6 0 ; o b s e r v e d : 5 4 2 . 2 7 5 3 . 5 5 6 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 4 . 9 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 3 7 m m o l , 2 . 0 e q ) i n 2 . 0 m L o f D M S O w a s t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 8 1 . 8 m g , 0 . 3 7 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 1 8 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) . N o h y d r o a m i n a t i o n p r o d u c t w a s o b t a i n e d b u t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e d p r o d u c t V I I - 6 7 w a s i s o l a t e d i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 5 . 3 ( d , 1 H , J : 8 . 4 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 3 . 9 H z ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 2 H z ) , 3 . 2 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 2 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 3 . 1 , 1 3 8 . 1 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 1 , 1 0 1 . 3 , 9 1 . 0 , 7 3 . 3 , 6 9 . 8 , 6 3 . 0 , 5 3 . 3 , 5 2 . 5 , 2 1 . 5 , 1 9 . 9 , 7 1 8 . 5 , 1 4 . 2 , 1 1 . 1 . I R ( n e a t , c m ' 1 ) 3 2 7 9 ( s ) 3 0 4 4 ( w ) 2 9 4 4 ( s ) 2 8 6 7 ( s ) 2 2 0 0 ( w ) 1 5 9 9 ( m ) 1 4 5 4 ( s ) 1 3 4 1 ( s ) 1 1 6 5 ( s ) 1 0 9 6 ( m ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 5 4 2 . 2 7 6 0 ; o b s e r v e d : 5 4 2 . 2 7 7 8 . T s T s ‘ 0 N O B n O N B n O > Q H M e H M e V I I - 3 4 T h e a l c o h o l ( 1 . 0 g , 2 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 6 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 1 . 3 g , 3 . 1 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 2 8 g , 3 . 4 m m o l , 1 . 3 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s 5 5 7 q u e n c h e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d k e t o n e i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 — 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 9 ( t , 1 H , J = 6 H z ) , 3 . 6 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 5 ( s , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 8 0 . 7 , 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 2 , 1 3 6 . 5 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , . 1 2 7 . 2 , 8 3 . 2 , 7 9 . 1 , 7 2 . 8 , 6 5 . 9 , 5 5 . 5 , 4 7 . 6 , 2 1 . 3 , 1 3 . 7 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 3 8 4 . 1 2 7 0 ; o b s e r v e d : 3 8 4 . 1 2 6 7 . T s T s N O N C H / H s n o w B n O \ / < f / ‘ < \ ‘ 7 ‘ \ M e H ’ M e H V I I - 3 4 V I I - 5 0 T h e k e t o n e ( 0 . 2 g , 0 . 5 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 5 . 2 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 2 . 6 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 . 5 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 8 ( d , 2 H , J : 8 1 H z ) , 7 . 3 ( m , 5 H ) , 7 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 5 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 6 . 8 H z ) , 3 . 9 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 0 , 5 . 9 H z ) , 3 . 5 ( s , 1 H ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 6 . 0 5 5 8 H z ) , 2 . 5 ( s , 1 H ) , 2 . 5 ( d , 1 H , J = 0 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 4 4 . 1 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 0 . 5 , 7 9 . 8 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 7 3 . 0 , 6 5 . 4 , 6 4 . 7 , 5 6 . 4 , 4 6 . 3 , 2 1 . 4 , 1 1 . 8 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 4 4 0 ( s ) 3 2 8 7 ( s ) 3 0 3 2 ( w ) 2 9 2 6 ( w ) 2 8 6 7 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 3 1 9 ( m ) 1 1 5 7 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 3 2 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 3 2 . 1 2 4 5 . T s O H \ H B n O \ / < T / < M e H V I I - 5 0 \ / / \ l l D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d b y a d d i t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 1 0 6 . 1 m g , 0 . 4 8 m m o l , 2 . 0 e q ) t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 9 . 3 m g , 0 . 4 8 m m o l , 2 . 0 e q ) i n 2 . 4 m L o f d r y D M S O . T h e m i l k y s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t r t a n d t h e a z i r i d i n o l ( 6 3 . 0 m g , 0 . 2 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , q u e n c h e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 3 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 3 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 2 7 - 7 . 3 9 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 7 H ) . 5 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 . 3 H z ) , 5 . 1 3 ( d , 1 H , J = 1 . 0 H z ) , 4 . 6 7 ( d , 1 H , J : 1 2 . 5 H z ) , 4 . 5 6 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 0 6 ( t , 1 H , J = 3 . 3 H z ) , 3 . 8 6 ( d , 1 H , J = 2 . 5 H z ) , 2 . 6 2 ( d , 3 H , J = 1 . 0 H z ) , 2 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 4 1 . 7 , 1 3 7 . 8 , 1 3 4 . 2 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 9 9 . 7 , 7 7 . 1 , 7 4 . 1 , 7 3 . 7 , 7 0 . 4 , 6 8 . 3 , 6 4 . 9 , 4 1 . 0 , 2 1 . 6 , 1 2 . 9 . I R ( n e a t , c m " ) 3 2 9 1 ( m ) 3 0 6 1 ( w ) 2 9 2 8 ( m ) 2 8 6 8 ( m ) 1 7 2 4 5 5 9 ( w ) 1 6 5 7 ( w ) 1 5 9 9 ( w ) 1 3 4 6 ( s ) . H R M S [ M + H ] ? c a l c u l a t e d : 4 1 0 . 1 4 2 6 ; o b s e r v e d : 4 1 0 . 1 4 2 3 . T s , T s , 5 | 0 N > M e H M e O H M e M e V I I - 3 6 T h e a l c o h o l ( 0 . 1 g , 0 . 3 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s o x i d i z e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e V I I - 3 6 i n 5 4 % y i e l d u s i n g C o l l i n ’ s r e a g e n t . T h e a l d e h y d e w a s u s e d c r u d e i n t h e n e x t s t e p . T S N O T S N O H M e H = M e % M e M e H V I I - 3 6 V I I - 5 2 T h e a l d e h y d e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 1 6 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s t r e a t e d w i t h e t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e a c c o r d i n g t o s t a n d a r d c o n d i t i o n s t o g i v e t h e a l c o h o l a s a 1 . 2 2 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 3 4 - 7 . 2 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H t o t a l ) , 4 . 5 1 ( m a j o r , d d , J = 3 . 6 , 2 . 4 H z ) a n d 4 . 3 0 ( d d , J = 4 . 1 , 2 . 3 H z ) 1 H t o t a l , 2 . 5 4 ( d , J = 2 . 1 H z ) a n d 2 . 3 4 ( d , J = 3 . 9 H z ) 1 H t o t a l , 2 . 4 4 a n d 2 . 4 5 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) , 2 . 2 4 ( b r o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 1 H ) , 1 . 8 2 6 a n d 1 . 8 0 1 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) , 1 . 7 2 3 a n d 1 . 6 1 6 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 7 4 - 1 . 1 7 ( m , 6 H ) , 0 . 8 6 ( 2 o v e r l a p p i n g t , 3 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 8 , 1 4 3 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 8 1 . 7 , 8 0 . 6 , 7 5 . 1 , 7 4 . 1 , 6 5 . 0 , 6 4 . 9 , 5 9 . 3 , 5 7 . 3 , 5 7 . 0 , 5 6 . 6 , 3 4 . 6 , 3 4 . 4 , 2 8 . 1 , 2 7 . 9 , 2 2 . 8 , 2 1 . 5 , 1 6 . 2 , 1 6 . 1 , 1 4 . 2 , 1 3 . 9 , 1 3 . 8 , 1 0 . 6 , 1 0 . 4 . 5 6 0 M e Q = — M e H V I I - 5 2 T h e a z i r i d i n o l ( 7 4 . 5 m g , 0 . 2 2 2 m m o l , 1 . 0 e q ) , a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , w a s a d d e d t o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 4 e q ) i n T H F ( 0 . 1 M i n a z i r i d i n o l ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T y p i c a l w o r k u p a n d c a r e f u l p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y y i e l d e d t w o d i s t i n c t d i a s t e r e o m e r s i n a 1 : 1 r a t i o ( 4 2 % t o t a l y i e l d ) . S p e c t r a l d a t a f o r t h e l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d d , 2 H , J = 8 . 1 , 1 . 5 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 4 . 7 6 ( s , 1 H ) , 3 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 3 7 ( s , 1 H ) , 1 . 1 3 - 1 . 6 2 ( s e v e r a l m , 6 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) , I 1 . 2 4 ( s , 3 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) . S p e c t r a l d a t a f o r t h e m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 4 . 4 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 3 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 1 . 7 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 1 - 1 . 6 ( s e v e r a l m , 6 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 6 . 8 H z ) . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 2 7 0 ( b r ) 2 9 4 2 ( m ) 1 4 5 6 , 1 4 1 0 ( w ) 1 3 2 3 ( m ) 1 1 6 5 ( m ) . ' T s T i O H M i i i N N ' " M e § > t : M e H M e 6 S t a n d a r d h y d r o a m i n a t i o n p r o c e d u r e g a v e a 5 7 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e V I I - 7 0 , a c c o u n t i n g f o r t h e f a c t t h a t o n l y t h e s y n d i a s t e r e o m e r u n d e r g o e s h y d r o a m i n a t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 1 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 2 ( d d , 2 H , J = 7 . 8 , 1 . 2 H z ) , 5 . 0 3 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 4 . 5 8 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 3 . 4 6 ( s , 1 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 2 . 1 3 ( t o f d , 1 H , J 5 6 1 = 1 1 . 5 , 5 H z ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 6 ( 5 H ) , 0 . 8 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 4 1 . 9 , 1 3 8 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 0 , 9 5 . 1 , 7 3 . 4 , 6 6 . 2 , 6 2 . 4 , 3 5 . 5 , 2 7 . 6 , 2 3 . 7 , 2 3 . 5 , 2 1 . 5 , 1 5 . 3 , 1 3 . 9 . I R ( n e a t , c m " ) 2 9 5 9 ( m ) 2 9 3 2 ( m ) 2 3 7 2 ( w ) 1 6 4 5 ( m ) 1 3 4 2 ( m ) 1 1 6 1 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 3 6 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 3 3 6 . 1 6 2 1 . P r e p a r a t i o n o f V I I - 4 0 c . B s - \ O H B n O W O H = B n O N 5 M e W M e H V I I - 4 0 c B n O \ / < ' / \ O H M e T h e a l k e n e ( 9 . 6 g , 5 0 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e . C h l o r a m i n e B ( 1 1 . 1 g , 5 2 . 5 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d N B S ( 1 . 8 g , 1 0 . 0 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e - w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 9 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 5 5 ( m , 8 H ) , 4 . 3 9 ( s , 2 H ) , 3 . 9 6 - 4 . 0 1 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 5 7 ( d d , 1 H , J , = 5 . 7 , 4 . 8 H z ) , 3 . 3 2 - 3 . 4 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 6 . 0 H z ) , 1 . 3 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 0 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 3 . 0 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 7 3 . 0 , 6 7 . 1 , 6 5 . 3 , 5 6 . 6 , 4 8 . 5 , 1 6 . 2 . I R ( n e a t , c m ! ) 3 5 1 7 ( s ) 3 2 8 1 ( s ) 3 0 6 5 ( m ) 3 0 3 3 ( m ) 2 9 8 0 ( s ) 2 9 3 4 5 6 2 ( s ) 1 5 8 5 ( w ) 1 4 4 9 ( m ) 1 3 7 3 ( m ) 1 3 0 9 ( s ) 1 1 5 9 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 7 0 . 1 0 8 9 ; o b s e r v e d : 3 7 0 . 1 1 0 5 . B i o B n O W H L H M e T h e a l c o h o l ( 1 0 . 0 g , 2 8 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 9 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e \ a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 1 4 . 7 g , 3 4 . 6 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 3 . 1 g , 3 7 . 2 m m o l , 1 . 3 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 1 5 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h . s e v e r a l p o r t i o n s o f 1 0 % s o d i u m c a r b o n a t e , t h e n w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 8 0 % y i e l d . 8 3 O H \ B n O \ / < ; I / | \ Q M e H T h e a l d e h y d e ( 1 . 8 g , 5 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 9 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . E t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 3 1 . 2 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n T H F , 1 5 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e 5 6 3 a z i r i d i n o l i n 9 6 % y i e l d a s o n e d i a s t e r e o m e r b y N M R . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 9 ( d d , 2 H , J = 7 . 8 , 0 . 9 H z ) , 7 . 6 ( m , 1 H ) , 7 . 4 ( m , 2 H ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 9 ( b r m , 1 H ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 5 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 6 0 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 3 . 5 ( d d , 1 H , J = 3 . 8 , 1 . 7 H z ) , 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 0 . 0 , 1 3 7 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 8 0 . 3 , 7 4 . 6 , 7 2 . 9 , 6 6 . 8 , 6 5 . 2 , 5 8 . 2 , 4 9 . 0 , 1 3 . 0 . H R M S [ M + N a ] ; c a l c u l a t e d : 3 9 4 . 1 0 8 9 ; o b s e r v e d : 3 9 4 . 1 0 8 1 . 0 B i $ 0 B n O ‘ W N 0 2 M e H T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 0 . 1 8 g , 1 . 0 8 m m o l , 4 . 0 e q ) a n d D I A D ( 0 . 2 2 g , 1 . 0 8 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t f o r 6 h a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t h e n a s e c o n d c o l u m n u s i n g c h l o r o f o r m a s t h e e l u a n t ) t o g i v e t h e e s t e r c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f D I A D . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 . 1 ( m , 4 H ) , 7 . 9 ( m , 2 H ) , 7 . 0 - 7 . 6 ( m , 8 H ) , 6 . 2 ( d d , 1 H , . J = 4 . 5 , 1 . 2 H z ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 3 . 6 3 - 3 . 5 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 7 - 3 . 4 1 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 7 . 2 , 1 6 2 . 7 , 1 5 0 . 8 , 1 3 9 . 8 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 3 0 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 3 . 5 , 7 7 . 2 , 7 6 . 8 , 7 3 . 1 , 6 6 . 6 , 6 6 . 5 , 5 3 . 1 , 4 7 . 9 , 2 1 . 3 , 1 4 . 0 . H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 5 2 1 . 1 3 8 2 ; o b s e r v e d : 5 2 1 . 1 3 8 3 . 5 6 4 . ' o . \ O J U B 0 M e H T h e s y n a z i r i d i n o l w a s a l s o t r e a t e d w i t h p - n i t r o b e n z o i c a c i d u n d e r D C C - m e d i a t e d c o n d i t i o n s t o e n s u r e t h a t t h e a n t i d i a s t e r e o m e r h a d t r u l y b e e n . p r e p a r e d a b o v e . T h e a l c o h o l ( 0 . 1 g , 0 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( 6 1 . 8 m g , 0 . 3 m m o l , 1 . 1 e q ) a n d p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 5 0 . 1 m g , 0 . 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w e r e a d d e d , f o l l o w e d b y a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P ( 3 . 3 m g , 0 . 0 2 7 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t w i t h s l o w w a r m i n g t o r t . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s t r e a t e d w i t h h e x a n e . T h e s o l i d s w e r e r e m o v e d b y fi l t r a t i o n a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d f r o m t h e fi l t r a t e u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d e s t e r i n 8 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 . 3 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 8 . 2 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 - 7 . 6 ( m , 8 H ) , 6 . 1 ( s , 1 H ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 4 0 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , - 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 5 . 4 H z ) , 3 . 4 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 6 H z ) , 3 . 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 2 . 6 - ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 2 . 9 , 1 5 0 . 7 , 1 3 9 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 9 , 1 3 3 . 3 , 1 3 1 . 1 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 4 , 1 2 3 . 5 , 7 7 . 7 , 7 6 . 2 , 7 3 . 0 , 6 6 . 6 , 6 6 . 2 , 5 3 . 9 , 4 7 . 8 , 1 4 . 2 . 3 3 N H % M e H n o 5 6 5 T h e e s t e r ( 0 . 1 5 g , 0 . 2 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 0 m L o f a 4 : 1 m i x t u r e o f ’ B u O I - I / H Z O a n d s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d ' c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a n c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 0 5 ) 5 7 . 7 9 ( d d , 2 H , J = 8 . 4 , 1 . 2 H z ) , 7 . 1 6 - 7 . 5 6 ( m , 8 H ) , 5 . 1 2 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 3 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 2 H z ) , 3 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 4 . 5 H z ) , 3 . 3 0 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 3 . 0 2 ( d d , 1 H , J = ' 1 1 . 3 , 4 . 7 H z ) , 2 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 . 8 H z ) , 1 . 3 3 ( s , 3 H ) . I R ( n e a t , c m " ) 3 4 2 4 ( s ) 3 3 0 1 ( s ) 3 0 6 1 ( w ) 2 9 2 6 ( m ) 1 6 5 3 ( w ) 1 4 4 6 ( m ) 1 3 3 9 ( m ) 1 2 6 7 ( m ) 1 1 7 0 ( m ) 1 0 9 0 ( I n ) . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h e p r o t o n o r t o t h e a l c o h o l a n d t h e a l k y n e i s a l w a y s s h i f t e d f u r t h e r d o w n f i e l d i n t h e a n t i d i a s t e r e o m e r a s c o m p a r e d t o t h e s y n d i a s t e r e o m e r . S o d i u m h y d r i d e ( 8 . 2 m g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n ' i n m i n e r a l o i l , 0 . 0 2 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 4 m L o f D M S O a n d t r e a t e d w i t h t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 4 5 . 3 m g , 0 . 2 0 5 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 0 m i n a n d t h e a z i r i d i n o l ( 1 5 . 1 m g , 0 . 0 4 1 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 0 . 1 m L o f D M S O w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s t h e n s t i r r e d a t r t f o r 4 h a n d h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s 5 6 6 p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e m e t h y l a t e d e p o x y a m i n e i n 8 1 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 0 - 7 . 5 ( s e v e r a l m , 8 H ) , 4 . 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 4 . 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 5 ( d , 1 H , J = 1 . 2 H z ) , 3 . 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 0 , 6 . 8 H z ) , 3 . 1 ( d d , 1 H , J : 9 . 8 , 6 . 8 H z ) , 2 . 7 ( 2 s , 3 H ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 . 2 H z ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 0 8 . 1 2 4 5 ; o b s e r v e d : 4 0 8 . 1 2 4 9 . T s O N T i O H T i O H B n O N N = H > 3 W + B " O \ / < ' / \ / \ M e M e M e V I I - 2 4 V I I - 5 3 T h e a l d e h y d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 . 4 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r , 1 . 4 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 2 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T y p i c a l w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e a n 8 3 % o f p r o d u c t s a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . M a j o r d i a s t e r e o m e r : l H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 5 ( d , 2 H , J = 8 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 3 7 ( m , 7 H ) , 5 . 8 2 - 5 . 9 ( m , 1 H ) , 5 . 1 0 - 5 . 1 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 2 ( s , 1 H ) , 4 . 4 1 8 ( s , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 1 6 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 - 3 . 6 2 ( m , 2 H ) , 3 . 3 4 - 3 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 2 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 4 . 3 H z ) , 2 . 5 2 - 2 . 5 7 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 9 - 2 . 3 4 ( m , 1 H ) , 1 . 6 8 ( b r s , 1 H ) , 1 . 3 6 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 6 , 1 3 7 . 5 8 , 1 3 3 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 1 1 7 . 6 , 7 3 . 4 , 7 3 . 0 , 6 7 . 1 , 5 8 . 6 , 4 9 . 5 , 3 8 . 6 , 2 1 . 5 , 1 2 . 6 . I R ( n e a t , c m " ) 3 5 0 9 ( s ) 3 0 3 1 ( w ) 2 9 7 8 ( w ) 2 8 6 7 ( m ) 1 5 9 9 5 6 7 V ( m ) 1 4 9 6 ( w ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 1 8 ( s ) 1 1 5 7 ( s ) 1 0 9 2 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 0 2 . 1 7 3 9 ; o b s e r v e d : 4 0 2 . 1 7 3 2 . P r e p a r a t i o n o f t h e a m i n o a l k y n e t o t e s t t h e T h o r p e - I n g o l d e f f e c t . T s B o c N / \ / \ H A s o l u t i o n o f 4 - p e n t y n - 1 - o l ( 0 . 1 4 g , 1 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 7 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h N - B o c - p r o t e c t e d t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 4 6 g , 1 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 4 5 g , 1 . 7 e q , 1 . 0 e q ) . D I A D ( 0 . 3 5 g , 1 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l k y n e i n 7 3 % y i e l d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 3 . 8 6 ( d d , 2 H , J = 7 . 5 , 7 . 2 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 3 H ) , 1 . 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 5 0 . 7 , 1 4 4 . 0 , 1 2 9 . 1 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 1 , 8 2 . 9 , 6 8 . 9 , 4 6 . 1 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 1 . 4 , 1 5 . 9 . T s H N / \ / \ H V I I - 7 1 T s B o c N / \ / \ H T h e p r o t e c t e d a m i n e ( 0 . 3 g , 0 . 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e . T r i fl u o r o a c e t i c a c i d ( 0 . 5 4 g , 4 . 7 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e , r e a c t i o n s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e c a r e f u l l y t r e a t e d w i t h a s o l u t i o n o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s 5 6 8 w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e s e c o n d a r y a m i n e i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 1 ( b r s , 1 H ) , 3 . 0 ( t , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 0 , 8 2 . 8 , 6 9 . 3 , 4 2 . 0 , 2 8 . 1 , 2 1 . 4 , 1 5 . 6 . A t t e m p t s a t e p o x i d e r i n g o p e n i n g s o f V I I - 1 8 . T S T s I t ! N M e B n O / V B n O \ / M e " 6 “ M e \ V I I - 1 8 _ V I I - 7 3 T h e e p o x i d e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 4 9 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 0 . 3 2 m L o f a 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 3 2 5 m m o l , 5 . 0 e q u i v ) a n d w a r m e d t o r t . N o r e a c t i o n o c c u r r e d , s o a n a d d i t i o n a l 5 . 0 e q u i v o f a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 4 5 ° C f o r 3 h . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t w o m a j o r f r a c t i o n s . T h e m o r e p o l a r f r a c t i o n ( t h e e p o x i d e o p e n e d p r o d u c t ) w a s c o m p l e t e l y c o n v e r t e d i n t o t h e l e s s p o l a r p r o d u c t a f t e r s i t t i n g o v e r n i g h t . T h e t o t a l y i e l d o f t h e t e t r a s u b s t i t u t e d p y r r o l e w a s 9 9 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 2 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 7 . 0 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 5 . 6 4 - 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 4 . 7 6 - 4 . 9 2 ( m , 2 H ) , 4 . 7 2 ( s , 2 H ) , 4 . 5 1 ( s , 2 H ) , 2 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 4 . 2 , 1 . 5 H z ) , 2 . 3 1 ( s , 3 H ) , 2 . 2 1 5 6 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 5 , 1 3 5 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 8 , 1 2 4 . 8 , 1 2 1 . 9 , 1 1 4 . 7 , 7 2 . 1 , 6 1 . 8 , 2 8 . 4 , 2 1 . 5 , 1 2 . 3 , 9 . 5 . 3 : t s B n O / \ S j é ' B n O / \ S J Z / M e M e ' 2 3 M e H V I I - 1 8 “ ” 4 T h e a l k e n e ( 3 8 . 0 m g , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f e t h y l a c e t a t e c o n t a i n i n g 3 d r o p s o f c h l o r o f o r m . P a l l a d i u m o n c a r b o n ( 1 0 % , 7 . 6 m g ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n p l a c e d u n d e r a h y d r o g e n b a l l o o n . T h e b l a c k s l u r r y w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d t h e c a t a l y s t w a s r e m o v e d b y fi l t r a t i o n t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e 4 d i f f e r e n t p r o d u c t s . T h e p r o d u c t e l u t i n g fi r s t w a s a m e s s y m i x t u r e o f u n i d e n t i fi e d c o m p o u n d s . T h e s e c o n d p r o d u c t ( y i e l d c a . 2 0 % ) w a s t h e p y r r o l e V I I - 7 4 . T h e t h i r d f r a c t i o n c o n s i s t e d o f a m i x t u r e o f d e b e n z y l a t e d c o m p o u n d s a n d t h e f o u r f r a c t i o n a p p e a r e d t o h a v e a n N H a n d m e t h y l k e t o n e p r e s e n t , b u t w a s n o t c o n c l u s i v e l y i d e n t i fi e d a t t h e t i m e . T r e a t m e n t o f t h e N — b e n z e n e s u l f o n y l p r o t e c t e d v e r s i o n o f e p o x i d e V I I - 1 8 w i t h 5 . 0 e q o f p h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e a n d r e fl u x i n g i n T H F a l s o g a v e t h e p r o d u c t a n a l o g o u s t o f r a c t i o n 3 d e s c r i b e d a b o v e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 - 7 . 6 ( m , 8 H ) , 5 . 8 ( s , 1 H ) , 4 . 8 ( s , 2 H ) , 4 . 5 7 ( s , 2 H ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 3 . 1 , 1 3 2 . 9 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 8 , 1 2 4 . 2 , 1 1 4 . 9 , 7 2 . 0 , 6 1 . 6 , 1 5 . 2 , 1 1 . 2 . 5 7 0 B n O M e N 0 I i I ‘ - / ’ I V f 1 8 ~ n B O M e T N V 4 6 / W s 0 0 H . 4 2 B s B n O / W W 9 M e O N T h e e p o x i d e o f V I I - 1 8 w a s a l s o t r e a t e d w i t h N a C N i n D M F a t 8 0 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a 1 7 % y i e l d o f t h e p y r r o l e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 3 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) , 4 . 4 1 ( s , 2 H ) , 4 . 3 6 ( s , 2 H ) , 2 . 3 2 ( s , 3 H ) , 2 . 0 4 ( s , 3 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 0 , 1 2 3 . 9 , 1 1 9 . 7 , 1 1 6 . 6 , 9 3 . 2 , 7 2 . 0 , 6 2 . 2 , 1 2 . 3 , 9 . 5 . H R M S [ M + H 1 “ c a l c u l a t e d : 3 9 5 . 1 4 2 9 ; o b s e r v e d : 3 9 5 . 1 4 4 1 . T s T h e a l k e n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 5 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 3 m L o f 9 : 1 a c e t o n e z w a t e r a n d t r e a t e d w i t h N M O ( 8 . 4 m g , 0 . 0 7 2 m m o l , 1 . 1 e q u i v ) a n d o s m i u m t e t r o x i d e ( 6 . 5 1 1 L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 0 0 1 3 m m o l , 0 . 0 2 e q u i v ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t ” r t o v e r n i g h t , b u t t h e r e a c t i o n w a s e x t r e m e l y s l o w . M o r e O s 0 4 w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 4 h , b u t t h e r e a c t i o n w a s s t i l l n o t c o m p l e t e d . B e t t e r r e s u l t s w e r e a c h i e v e d w i t h t h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e . T h e a l k e n e ( 2 5 . 0 m g , 0 . 0 6 5 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f C H 3 C N / w a t e r ( 0 . 0 5 M ) a n d t r e a t e d w i t h N M O ( 8 . 0 m g , 0 . 0 6 8 m o l , 1 . 0 5 e q u i v ) , c i t r i c a c i d ( 1 0 . 3 m g , 0 . 0 4 4 m m o l , 0 . 7 5 e q u i v ) a n d 0 3 0 4 ( 6 . 5 “ L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 0 0 1 3 m m o l , 0 . 0 2 e q u i v ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h 5 7 1 b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d a s a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a n d d i d n o t r e q u i r e a d d i t i o n a l p u r i fi c a t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 2 ( m , 1 4 H ) , 3 . 4 - 4 . 8 ( s e v e r a l s i g n a l s , b o t h d i a s t e r e o m e r s , 2 0 H ) , 2 . 4 5 ( s , 3 H ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 ( s , 3 H ) , 1 . 4 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 4 3 . 6 , 1 3 8 . 9 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 4 , 1 3 5 . 7 , 1 2 9 . 5 5 , 1 2 9 . 5 2 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 9 3 . 9 , 9 1 . 0 , 7 4 . 1 , 7 4 . 0 , 6 9 . 7 , 6 8 . 5 , 6 6 . 6 , 6 5 . 8 , 6 4 . 9 , 6 4 . 5 , 6 3 . 8 , 6 3 . 2 , 6 3 . 1 , 5 9 . 5 , 2 5 . 7 , 2 1 . 5 , 1 4 . 5 , 1 4 . 0 . 1 ' s O H “ ' 5 5 i n t o / j — f / x o H B n O / X f o M e ’ 0 ‘ 7 M e ’ 0 ‘ V I I - 7 2 V I I - 7 5 T h e d i o l ( 1 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a 3 : 1 m i x t u r e o f d i o x a n e / w a t e r a n d t r e a t e d w i t h s o d i u m p e r i o d a t e ( 5 . 0 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 2 1 2 0 . 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e t h e l a c t a m i n 7 9 % y i e l d . T h e l a c t a m c o u l d a l s o b e o b t a i n e d d i r e c t l y f r o m V I I - 1 8 v i a o z o n o l y s i s i n 9 6 % c r u d e y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 6 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 3 - 7 . 3 1 ( m , 7 H ) , 4 . 4 2 ( d , 1 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 4 , 7 . 2 H z ) , 3 . 7 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 1 . 5 H z ) , 3 . 3 7 ( s , 1 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 0 , 1 4 4 . 9 , 1 3 6 . 8 , 1 3 5 . 1 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 5 7 2 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 2 , 7 3 . 1 , 6 7 . 1 , 6 2 . 7 , 5 9 . 4 , 5 7 . 0 , 2 1 . 3 , 1 3 . 2 . I R ( n e a t , c m " ) 3 0 6 5 ( m ) 2 9 3 1 a n d 2 8 0 4 ( w ) 1 7 5 4 ( s ) 1 5 9 7 ( m ) 1 4 5 4 ( m ) 1 3 6 1 ( s ) 1 1 7 1 ( s ) . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 8 . 1 2 1 9 ; o b s e r v e d : 3 8 8 . 1 2 2 3 . L s T s M e ’ 0 7 M e ’ 0 V I I - 7 5 V I I - 7 6 T h e l a c t a m ( 0 . 2 g , 0 . 5 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 . 2 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . D I B A L H ( 0 . 2 5 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 6 2 4 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h a t - 7 8 ° C . D M A P ( 7 6 . 2 m g , 0 . 6 2 4 m m o l , 1 . 2 e q ) , p y r i d i n e ( 0 . 3 9 g , 4 . 9 9 m m o l , 8 . 0 e q ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( 0 . 6 4 g , 6 . 2 4 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 4 h a n d p o u r e d i n t o a 1 M s o l u t i o n o f N a H S O 4 . T h e a q u e o u s l a y e r w a s f u r t h e r e x t r a c t e d 5 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e / t r i e t h y l a m i n e ) t o g i v e t h e p r o t e c t e d a m i n a l i n 8 7 % y i e l d a s a 1 . 0 : 0 . 1 7 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . M a j o r d i a s t e r e o m e r : l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 5 ( m , 7 H ) , 6 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 1 . 5 , 0 . 6 H z ) , 4 . 5 1 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 4 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 2 . 3 H z ) , 4 . 0 - 4 . 1 2 ( m , 2 H ) , 3 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 . 2 H z ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 2 ( s , 3 H ) , 1 . 4 1 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 5 , 1 4 3 . 1 , 1 3 9 . 0 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 8 3 . 3 , 7 3 . 6 , 6 9 . 2 , 6 4 . 5 , 6 1 . 5 , 6 1 . 1 , 2 1 . 4 , 2 0 . 7 , 1 4 . 3 . I R ( n e a t , c m ’ l ) 3 1 0 0 ( w ) 3 0 6 7 ( w ) 2 9 7 2 ( m ) 2 8 7 9 ( m ) 1 7 4 6 ( s ) 1 4 5 4 ( m ) 5 7 3 M e 0 - 7 6 V I I M e O I V I - 7 7 - 1 3 5 4 ( s ) 1 2 1 9 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) 1 1 0 5 ( s ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 5 4 . 1 3 0 0 ; o b s e r v e d : 4 5 4 . 1 2 9 9 . T s . T s N N B n O / p , - O A C B n o w V T h e c o m p o u n d w a s e s t i m a t e d t o b e a 4 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s p r i o r t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . P u r i fi c a t i o n y i e l d e d a 6 . 7 2 1 m i x t u r e o f t w o d i a s t e r e o m e r s : M a j o r d i a s t e r e o m e r 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 3 ( d d , 2 H , J = 6 . 6 , 1 . 8 H z ) , 7 . 0 2 - 7 . 2 8 ( m , 7 H ) , 5 . 6 3 - 5 . 7 7 ( m , 1 H ) , 4 . 8 7 - 4 . 9 7 ( m , 2 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 2 ‘ H z ) , 3 . 5 7 - 3 . 7 1 ( m , 3 H ) , 3 . 0 5 ( s , 1 H ) , 2 . 4 9 - 2 . 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 3 1 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 9 ( s , 3 H ) , 1 . 2 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 3 7 . 7 , 1 3 4 . 9 , 1 3 4 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 5 , 1 2 7 . 6 , 1 1 7 . 8 , 7 3 . 8 , 7 1 . 2 , 6 4 . 7 , 6 3 . 7 , 6 3 . 2 , 6 0 . 9 , 3 7 . 6 , 2 1 . 5 , 1 4 . 7 . I R ( n e a t , c m ' l ) 3 0 3 2 ( w ) 3 0 1 9 ( w ) 2 9 2 8 ( w ) 2 8 6 4 ( w ) 1 7 5 5 ( 3 , p o s s i b l y e t h y l a c e t a t e ) 1 5 9 9 ( w ) 1 4 5 4 ( w ) 1 3 4 4 ( s ) 1 1 6 3 ( s ) 1 0 9 3 ( m ) . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 3 6 . 1 5 5 9 ; o b s e r v e d : 4 3 6 . 1 5 6 6 . E s L s B n O / v B n O / X J ‘ M e M e 0 ‘ , M e ' 0 ‘ . V I I - 1 8 V I I - 7 8 T h e s t r a i n e d e n a m i n e V I I - 1 8 ( 0 . 1 g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i e t h y l s i l a n e ( 5 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y T F A ( 1 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e r e w a s n o a p p a r e n t r e a c t i o n , s o a n o t h e r 1 . 0 e q o f T F A w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 h . 5 7 4 T h e m i x t u r e w a s q U e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d V I I - 7 8 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 5 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 1 ( d , 1 . 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 5 4 ( d , 0 . 9 H , J = 8 H z ) , 7 . 1 1 - 7 . 2 6 ( m , 7 H ) , 4 . 5 3 ( d , 0 . 4 5 H , J = 1 2 H z ) , 4 . 4 4 ( o v e r l a p p i n g d , 1 . 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 0 . 4 5 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 4 . 0 5 ( d d , 0 . 5 5 H , J = 1 0 . 5 , 3 . 5 H z ) , 4 . 0 ( b r m , 0 . 5 5 1 1 ) , 3 . 9 3 ( d d , 0 . 9 H ) , 3 . 6 - 3 . 7 2 ( m , 2 H ) , 3 . 2 1 ( 5 , 0 . 5 5 1 1 ) , 2 . 9 5 ( s , 0 . 4 5 H ) , 2 . 3 ( s , 1 . 3 5 H ) , 2 . 2 7 ( s , 1 . 6 5 H ) , 0 1 . 3 7 ( s , 1 . 6 5 H ) , 1 . 2 9 ( s , 1 . 3 5 H ) , 1 . 2 6 ( d , 1 . 3 5 H , J = 7 H z ) , 1 . 1 7 ( d , 1 . 6 5 H , J = 6 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 3 , 1 4 2 . 6 , 1 4 0 . 4 , 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 6 1 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 5 , 7 3 . 7 , 7 3 . 6 , 7 1 . 1 3 , 7 1 . 1 , 6 5 . 8 , 6 5 . 6 , 6 5 . 3 , 6 4 . 7 , 6 3 . 3 , 6 1 . 9 , 5 7 . 2 , 5 7 . 1 , 2 1 . 5 , 2 1 . 4 , 1 8 . 5 , 1 4 . 7 , 1 4 . 6 6 , 1 4 . 6 . I R ( n e a t , c m " ) H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 4 1 0 . 1 4 0 2 ; o b s e r v e d : 4 1 0 . 1 3 9 1 . A l t e r n a t e p r e p a r a t i o n o f V I I - 4 6 i n S c h e m e V I I - 7 . T h e p r o p a r g y l k e t o n e ( 0 . 1 g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . M e M g I ( 0 . 4 4 m L o f a 3 . 0 M s o l u t i o n i n d i e t h y l e t h e r , 1 . 3 1 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 . 5 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d t h e 5 7 5 a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 8 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 7 H ) , 4 . 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 3 H z ) , 3 . 8 . ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 6 H z ) , 3 . 3 ( t , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 2 ( d , 1 H , J = 0 . 6 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 2 . 3 ( s , 1 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 0 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 6 , 7 3 . 3 , 7 2 . 6 , 6 8 . 3 , 6 5 . 1 , 5 8 . 4 , 4 5 . 3 , 2 5 . 6 , 2 1 . 5 , 1 2 . 5 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 0 0 . 1 5 8 3 ; o b s e r v e d : 4 0 0 . 1 5 8 3 . T h e p r o p a r g y l k e t o n e w a s a l s o r e d u c e d w i t h s o d i u m b o r o h y d r i d e t o s e e i f t h e a n t i i s o m e r o f V I I - 4 0 w o u l d b e o b t a i n e d . H 0 w e v e r , V I I - 4 0 w a s t h e o n l y p r o d u c t i s o l a t e d . T T i O H 8 N N 0 B n O Q 7 M e H M e H V I I - 4 0 T h e p r o p a r g y l k e t o n e ( 1 1 6 . 0 m g , 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 4 5 . 5 m g , 1 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d o v e r n i g h t a t - 4 0 ° C . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e 5 7 6 w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 9 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 7 H ) , 4 . 9 ( d d , 1 H , J = 3 . 6 , 2 . 4 H z ) , 4 . 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 4 . 3 7 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 3 . 6 H z ) , 3 . 6 ( d , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 3 . 4 - 3 . 5 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 5 ( d , 1 H , J = 2 . 4 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 3 , 1 3 7 . 6 , 1 3 6 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 8 0 4 , 9 4 5 , 7 2 . 8 , 6 6 . 8 , 6 5 . 1 , 5 8 . 0 , 4 8 . 9 , 2 1 . 6 , 1 3 . 0 . P r e p a r a t i o n o f a h e m i a m i n a l f o r i m i n i u m i o n “ f o r m a t i o n . { , 6 O H B n O . O A c ' M e ’ 0 T h e d i o l ( 2 7 . 2 m g , 0 . 0 6 5 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 6 6 . 4 m g , 0 . 6 5 m m o l , 1 0 . 0 e q u i v ) , p y r i d i n e ( 5 1 . 4 m g , 0 . 6 5 m m o l , 1 0 . 0 e q u i v ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e o n l y t h e m o n o a c e t a t e i n 7 5 % y i e l d . T w o d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 4 - 7 . 8 1 ( m , 2 H ) , 7 . 1 6 - 7 . 3 6 ( m , 7 H ) , 3 . 3 9 - 4 . 9 2 ( s e v e r a l m , 8 H ) , 2 . 3 7 - 2 . 3 8 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 9 8 - 2 . 0 6 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 1 , 1 4 3 . 5 , 1 3 8 . 7 , 1 3 7 . 3 , 1 3 7 . 0 , 1 3 5 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 5 7 7 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 5 , 1 2 7 . 1 , 9 1 . 9 , 8 9 . 8 , 7 4 . 2 , 7 3 . 8 , 7 0 . 1 , 6 8 . 3 , 6 6 . 1 , 6 4 . 5 , 6 4 . 3 , 6 4 . 2 , 6 3 . 3 , 6 0 . 3 , 2 1 . 5 , 2 0 . 8 , 2 0 . 7 , 1 4 . 5 , 1 4 . 0 . M e 3 ’ 0 5 T h e a m i n a l f r o m a b o v e ( 2 0 . 0 m g , 0 . 0 4 3 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A l l y ] t r i m e t h y l s i l a n e ( 1 9 . 9 m g , 0 . 1 7 4 m m o l , 4 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f a s o l u t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 8 . 9 m g , 0 . 0 4 3 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r l h a n d g r a d u a l l y w a r m e d t o r t . T h e T L C s h o w e d s e v e r a l s p o t s a f t e r 1 h a t r t s o t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e o n l y m i n i m a l ( < 2 0 % y i e l d ) y i e l d o f p r o d u c t . 5 7 8 E . R e f e r e n c e s 1 . a ) P o h l k i , F . ; D o y e , S . “ T h e c a t a l y t i c h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s ” C h e m . S o c . R e v . 2 0 0 3 , 3 2 ( 2 ) , 1 0 4 - 1 1 4 . b ) R o e s k y , P . W . ; M u e l l e r , T . E . “ E n a n t i o s e l e c t i v e C a t a l y t i c H y d r o a m i n a t i o n o f A l k e n e s ” A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 2 7 0 8 - 2 7 1 0 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . c ) H i i , K . K . “ D e v e l o p m e n t o f p a l l a d i u m c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s ” P u r e A p p l . C h e m . 2 0 0 6 , 7 8 ( 2 ) , 3 4 1 - 3 4 9 . d ) N a z a r i , N . ; M o u n t f o r d , P . “ R e a c t i o n s a n d a p p l i c a t i o n s o f t i t a n i u m i m i d o c o m p l e x e s ” A c c t s . C h e m . R e s . 2 0 0 5 , 3 8 ( 1 1 ) , 8 3 9 - 8 4 9 . e ) B e l l e r , M . T i l l a c k , A . ; S e a y a d , J . “ C a t a l y t i c a m i n a t i o n r e a c t i o n s o f o l e fi n s a n d a l k y n e s ” T r a n s i t i o n M e t a l s f o r O r g a n i c S y n t h e s i s ( 2 “ e d . ) , 2 0 0 4 , 4 0 3 - 4 1 4 . f ) M u e l l e r , T . “ H y d r o a m i n a t i o n — t h e d i r e c t a d d i t i o n o f a m i n e s t o a l k e n e s a n d a l k y n e s ” R e c e n t R e s e a r c h D e v e l o p m e n t s i n O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 2 , 6 2 5 - 6 4 7 . g ) O d o m , A . L . - “ N e w C - N a n d C O b o n d f o r m i n g r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y t i t a n i u m c o m p l e x e s ” D a l t o n T r a n s . 2 0 0 5 , 2 , 2 2 5 - 2 3 3 . h ) D o y e , S . “ D e v e l o p m e n t o f t h e T i - c a t a l y z e d i n t e r m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s ” S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 0 , 1 6 5 3 - 1 6 7 2 . i ) H o n g , S . ; M a r k s , T . J . “ O r g a n o l a n t h a n i d e — c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n ” A c c t s . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 ( 9 ) , 6 7 3 - 6 8 6 . j ) S e a y a d , J . ; T i l l a c k , A . ; H a r t u n g , C . G . ; B e l l e r , M . “ B a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n o f o l e fi n s : a n e n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y r o u t e s t o a m i n e s ” A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 8 ) , 7 9 5 - 8 1 3 . k ) N o b i s , M . ; D r i e s s e n - H o l s c h ‘ e r , B . “ R e c e n t d e v e l o p m e n t s i n t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y z e d i n t e r m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n r e a c t i o n s - a b r e a k t h r o u g h ? ” A n g e w . C h e m . 2 0 0 1 , 4 0 ( 2 1 ) , 3 9 8 3 - 3 9 8 5 . 1 ) W a t s o n , D . A . ; C h i u , M . ; B e r g m a n , R . G . “ Z i r c o n i u m b i s ( a m i d o ) c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c i n t r a m o l e c u l a r a l k e n e h y d r o a m i n a t i o n ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 6 , 2 5 ( 2 0 ) , 4 7 3 1 . m ) R o n s e n f e l d , D . C . ; S h e k h a r , S . ; T a k e m i y a , A . ; U t s u n o m i y a , M . ; H a r t w i g , . J . F . “ H y d r o a m i n a t i o n a n d h y d r o a l k o x y l a t i o n c a t a l y z e d b y t r i fl i c a c i d ” O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 9 ) , 4 1 7 9 . n ) S h i , M . ; L i u , L . ; T a n g , J . “ G o l d ( I ) - c a t a l y z e d d o m i n o r i n g - o p e n i n g / r i n g - c l o s i n g h y d r o a m i n a t i o n o f m e t h y l e n e c y c l o p r o p a n e s ( M C P s ) w i t h s u l f o n a m i d e s : f a c i l e p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e d e r i v a t i v e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 8 ) , 4 0 4 3 - 4 0 4 6 . 0 ) W a s e r , J . ; G a s p a r , B . ; N a m b u , H . ; C a r r e i r a , E . M . “ H y d r a z i n e s a n d a z i d e s v i a t h e m e t a l - c a t a l y z e d h y d r o h y d r a z i n a t i o n a n d h y d r o a z i d a t i o n o f o l e fi n s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 3 5 ) , 1 1 6 9 3 . p ) D o c h n a h l , M . ; P i s s a r e k , J . W . ; B l e c h e r t , S . ; L o e h n w i t z , K . ; R o e s k y , P . W . “ A n e w h o m o g e n e o u s z i n c c o m p l e x w i t h i n c r e a s e d r e a c t i v i t y f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s ” C h e m . C o m m . 2 0 0 6 , 3 2 , 3 4 0 5 - 3 4 0 7 . q ) T h o m s o n , R . K . ; B e x r u d , J . A . ; S c h a f e r , L . L . “ A p e n t a g o n a l 7 p y r a m i d a l z i r c o n i u m i m i d o c o m p l e x f o r c a t a l y t i c h y d r o a m i n a t i o n o f u n a c t i v a t e d A a l k e n e s ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 6 , 2 5 ( 1 7 ) 4 0 6 9 - 4 0 7 1 . r ) K a n g , J . K i m , H . ; L e e , J . ; S h i n , S . “ G o l d ( I ) - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e w i t h t r i c h l o r o a c e t i d a t e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 6 ) , 3 5 3 7 - 3 5 4 0 . s ) M e y e r , N . ; Z u l y s , A . ; R o e s k y , P . W . “ A c h i r a l - b r i d g e d a m i n o t r o p o n i m i n a t e c o m p l e x o f l u t e t i u m a s c a t a l y s t f o r t h e a s y m m e t r i c h y d r o a m i n a t i o n ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 6 , 2 5 ( 1 7 ) , 4 1 7 9 - 4 1 8 2 . _ t ) J o h n s , A . M . ; S a k a i , N . ; R i d d e r , A . ; H a r t w i g , J . F . “ D i r e c t m e a s u r e m e n t o f t h e t h e r m o d y n a m i c s o f v i n y l a r e n e h y d r o a m i n a t i o n ” J . A m C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 2 9 ) , 9 0 6 6 - 9 0 7 3 . u ) M u e l l e r , C . ; L o o s , C h . ; S c h u l e n b e r t , N . ; D o y e , S . “ N e u t r a l T i c a t a l y s t s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k e n e s ” 5 7 9 E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , I I , 2 4 9 9 - 2 5 0 3 . v ) A n d e r s o n , L . L . ; S c h m i d t , J . A . ; A r n o l d , J . ; B e r g m a n , R . G . “ N e u t r a l a n d c a t i o n i c a l k y l t a n t a l u m i m i d o c o m p l e x e s : s y n t h e s i s a n d m i g r a t o r y i n s e r t i o n r e a c t i o n s ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 6 , 2 5 ( 1 4 ) , 3 3 9 4 - 3 4 0 6 . w ) A y i n l a , R . G . ; S c h a f e r , L . L . “ B i s ( a m i d a t e ) t i t a n i u m p r e - c a t a l y s t f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l l e n e s ” I n o r g . C h i m . A c t a 2 0 0 6 , 3 5 9 ( 9 ) , 3 0 9 7 - 3 1 0 2 . x ) K o m e y a m a , K . ; M o r i m o t o , T . ; T a k a k i , K . “ A s i m p l e a n d e f fi c i e n t i r o n - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f u n - a c t i v a t e d o l e fi n s ” A n g e w . C h e m 2 0 0 6 , 4 5 ( 1 8 ) , 2 9 3 8 - 2 9 4 1 . y ) M a r t i n e z , P . H . ; H u l t z s c h , K . C . ; H a m p e l , F . “ B a s e - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c h y d r o a m i n a t i o n / c y c l i z a t i o n o f a m i n o a l k e n e s u t i l i z i n g a d i m e r i c c h i r a l d i a m i d o b i n a p h t h y l d i l i t h i u m s a l t ” C h e m . C o m m . 2 0 0 6 , 2 1 , 2 2 2 1 - 2 2 2 3 . 2 ) P a t i l , N . T . ; L u t e t e , L . M . ; W u , H . ; P a h a d i , N . K . ; G r i d n e v , I . D ; Y a m a m o t o , Y . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r a s y m m e t r i c h y d r o a m i n a t i o n , h y d r o a l k o x y l a t i o n a n d h y d r o c a r b o n a t i o n o f a l k y n e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 1 1 ) , 4 2 7 0 - 4 2 7 9 . a a ) T a k e m i y a , A . ; H a r t w i g , J . F . “ R h o d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r , a n t i - M a r k o v n i k o v h y d r o a m i n a t i o n . S y n t h e s i s o f 3 - a r y l p i p e 1 i d i n e s ” J . A m C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 1 8 ) , 6 0 4 2 - 6 0 4 3 . b b ) M i c h a e l , F . E . ; C o c h r a n , B . M . “ R o o m t e m p e r a t u r e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f u n a c t i v a t e d a l k e n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 1 3 ) , 4 2 4 6 - 4 2 4 7 . c c ) R i e g e r t , D . ; C o l l i n , J . ; M e d d o u r , A . ; S c h u l z , E . ; T r i f o n o v , A . “ E n a n t i o s e l e c t i v e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n c a t a l y z e d b y l a n t h a n i d e a t e C o m p l e x e s c o o r d i n a t e d b y N - s u b s t i t u t e d ( R ) - l , 1 ’ - b i n a p h t h a y l - 2 , 2 ’ - d i a m i d o l i g a n d s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 6 ) , 2 5 1 4 - 2 5 1 7 . d d ) B a m b i r r a , S . ; T s u r u g i , H . ; v a n L e u s e n , D . ; H e s s e n , B . “ N e u t r a l v e r s u s c a t i o n i c g r o u p 3 m e t a l a l k y l c a t a l y s t s : p e r f o r m a n c e i n i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n / c y c l i z a t i o n ” D a l t o n T r a n s . 2 0 0 6 , 9 , 1 1 5 7 - 1 1 6 1 . e e ) J o h n s , A . M . ; U t s u n o m i y a , M . ; I n c a r i t o , C . D . ; H a r w i g , J . F . “ A h i g h l y a c t i v e p a l l a d i u m c a t a l y s t f o r i n t e r m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n . F a c t o r s t h a t c o n t r o l r e a c t i v i t y a n d a d d i t i o n s o f f u n c t i o n a l i z e d a n i l i n e s t o d i e n e s a n d v i n y l a r e n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 6 ) , 1 8 2 8 - 1 8 3 9 . f f ) B a n e r j e e , S . ; S h i , Y . ; C a o , C . ; O d o m , A . L . “ T i t a n i u m - c a t a l y z e d i m i n o h y d r a z i n a t i o n o f a l k y n e s ” J . O r g a n o m e t a l l i c C h e m . 2 0 0 5 , 6 9 0 ( 2 3 ) , 5 0 6 6 - 5 0 7 7 . g g ) L i , X . ; C h i z n e s e , A . r . ; V o g e l , T . ; C r a b t r e e , R . H . “ I n t r a m o l e c u l a r a l k y n e h y d r o a l k o x y l a t i n o a n d h y d r o a m i n a t i o n c a t a l y z e d b y i r i d i u m h y d r i d e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 2 4 ) , 5 4 3 7 - 5 4 4 0 . . S t r a u b , T . ; H a s k e l , A . ; N e y r o u d , T . G . ; K a p o n , M . ; B o t o s h a n s k y , M . ; E i s e n , M . S . “ I n t e r m o l e c u l a r H y d r o a m i n a t i o n o f T e r m i n a l A l k y n e s C a t a l y z e d b y O r g a n o a c t i n i d e C o m p l e x e s . S c o p e a n d M e c h a n i s t i c S t u d i e s ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 1 , 2 0 ( 2 4 ) , 5 0 1 7 - 5 0 3 5 . . B a r l u e n g a , J . ; A z n a r , F . ; L i z , R . ; R o d e s , R . “ C a t a l y t i c a n d n o n c a t a l y t i c a d d i t i o n o f a r o m a t i c a m i n e s t o t e r m i n a l a c e t y l e n e s i n t h e p r e s e n c e o f m e r c u r y C I I ) c h l o r i d e a n d a c e t a t e ” P e r k i n T r a n s . 1 1 9 8 0 , 1 2 , 2 7 3 2 - 7 . . L i , Y . ; M a r k s , T . J . “ D i v e r s e M e c h a n i s t i c P a t h w a y s a n d S e l e c t i v i t i e s i n O r g a n o - f - E l e m e n t - C a t a l y z e d H y d r o a m i n a t i o n . I n t e r m o l e c u l a r O r g a n o l a n t h a n i d e - C a t a l y z e d A l k y n e a n d A l k e n e H y d r o a m i n a t i o n ” O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 6 , 1 5 ( 1 8 ) , 3 7 7 0 - 3 7 7 2 . 5 8 0 5 . a ) L i , Y . ; M a r k s , T . J . “ O r g a n o l a n t h a n i d e - C a t a l y z e d I n t r a m o l e c u l a r H y d r o a r n i n a t i o n / C y c l i z a t i o n o f A r n i n o a l k y n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 9 2 9 5 - 9 3 0 6 . b ) H o n g , S . ; M a r k s , T . J . “ O r g a n o l a n t h a n i d e - C a t a l y z e d H y d r o a m i n a t i o n ” A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 6 7 3 - 6 8 6 . 6 . F o r s e l e c t e d r e f e r e n c e s s e e : a ) B y t s c h k o v , I . ; D o y e , S . “ G r o u p - I V m e t a l , c o m p l e x e s a s h y d r o a m i n a t i o n c a t a l y s t s ” E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 , 9 3 5 - 9 4 6 . b ) L o r b e r , C . ; C h o u k r o u n , R . ; V e n d i e r , L . “ H y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s c a t a l y z e d b y i m i d o c o m p l e x e s o f t i t a n i u m a n d v a n a d i u m ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 4 , 2 3 ( 8 ) , 1 8 4 5 - 1 8 5 0 . c ) L i , C . ; T h o m s o n , R . ; G i l l o n , B . ; P a t r i c k , B . O . ; S c h a f e r , L . L . “ A m i d a t e c o m p l e x e s o f t i t a n i u m a n d z i r c o n i u m : a n e w c l a s s o f t u n a b l e p r e c a t a l y s t s f o r t h e h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s ” C h e m . C o m m . 2 0 0 3 , 1 9 , 2 4 6 2 - 2 4 6 3 . d ) A c k e r m a n n , L . ; B e r g m a n , R . G . ; L o y , R . N . ; “ U s e o f g r o u p 4 b i s ( s u l f o n a m i d o ) c o m p l e x e s i n t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s a n d a l l e n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 ( 3 9 ) , 1 1 9 5 6 - 1 1 9 6 3 . 7 . B e x r u d , J . A . ; B e a r d , J . D . ; L e i t c h , D . C . ; S c h a f e r , L . L . “ I n t r a m o l e c u l a r H y d r o a m i n a t i o n o f U n a c t i v a t e d O l e fi n s w i t h T i ( N M e 2 ) 4 a s a P r e c a t a l y s t ” O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 0 ) , 1 9 5 9 - 1 9 6 2 . 8 . a ) K h a n , M . W . ; K u n d u , N . G . “ A h i g h l y r e g i o — a n d s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( Z ) - 3 - a r y l ( a l k y l ) i d e n e i s o i n d o l i n - l - o n e s v i a p a l l a d i u m c a t a l y z e d a n n u l a t i o n o f t e r m i n a l a l k y n e s ” S y n l e t t 1 9 9 7 , 1 4 5 3 - 1 4 3 7 . b ) f o r a n e x a m p l e o f a c a r b o a m i n a t i o n r e a c t i o n , s e e B e r t r a n d , M . B . ; W o l f e , J . P . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f N - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s v i a P d - c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f y - ( N - a c y l a m i n o ) a l k e n e s a n d y - ( N — B o c - a m i n o ) a l k e n e s w i t h a r y l b r o m i d e s ” . T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 6 4 4 7 - 6 4 5 9 . c ) K o t o r a , M . ; N e g i s h i , E . “ H i g h l y E f f i c i e n t a n d S e l e c t i v e P r o c e d u r e s f o r t h e S y n t h e s i s o f y — A l k y l i d e n e b u t e n o l i d e s v i a P a l l a d i u m - C a t a l y z e d E n e - Y n e C o u p l i n g a n d P a l l a d i u m - o r S i l v e r - C a t a l y z e d L a c t o n i z a t i o n o f ( Z ) - 2 - E n - 4 - y n o i c A c i d s . S y n t h e s i s o f R u b r o l i d e s A , C , D a n d E ” S y n t h e s i s 1 9 9 7 , 1 2 1 - 1 2 8 . 9 . a ) J a c o b i , P . A . ; B r i e l m a n n , H . L . ; H a u c k , 8 . 1 . “ S y n t h e s i s o f C y c l i c E n a m i d e s b y I n t r a m o l e c u l a r C y c ' l i z a t i o n o f A c e t y l e n i c A m i d e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 8 ) , 1 1 9 3 - 1 1 9 6 . b ) S e a y a d , J . ; T i l l a c k , A . ; H a r t u n g , C . G . ; B e l l e r , M . “ B a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n o f o l e fi n s : a n e n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y r o u t e s t o a m i n e s ” A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 8 ) , 7 9 5 - 8 1 3 . 1 0 . K h e d k a r , v . ; T i l l a c k , A . ; B e n i s c h , C . ; M e l d e r , J . ; B e l l e r , M . “ B a s e - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n o f e t h y l e n e w i t h d i e t h y l a m i n e ” J . M o l e c . C a t a l . 2 0 0 5 , 2 4 1 ( 1 - 2 ) , 1 7 5 - 1 8 3 . 1 1 . T z a l i s , D . ; K o r a d i n , C . ; K n o c h e l , P . “ C e s i u m h y d r o x i d e c a t a l y z e d a d d i t i o n o f a l c o h o l s a n d a m i n e d e r i v a t i v e s t o a l k y n e s a n d s t y r e n e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 6 1 9 3 - 6 1 9 5 . 5 8 1 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . K o r a d i n , C . ; D o h l e , W . ; R o d r i g u e z , A . L . ; S c h m i d , B . ; K n o c h e l , P . “ S y n t h e s i s o f p o l y f u n c t i o n a l i n d o l e s a n d r e l a t e d h e t e r o c y c l e s m e d i a t e d b y c e s i u m a n d p o t a s s i u m b a s e s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 ( 9 ) , 1 5 7 1 - 1 5 8 7 . L a n e , C . ; S n i e c k u s , V . “ C o m b i n e d d i r e c t e d o r t h o m e t a l a t i o n - G r u b b s m e t a t h e s i s t a c t i c s . S y n t h e s i s o f b e n z a z e p i n e , b e n z a z o c i n e , a n d b e n z a n n u l a t e d 7 - , 8 — , 9 - , a n d l S - m e m b e r e d r i n g s u l f o n a m i d e h e t e r o c y c l e s ” S y n l e t t 2 0 0 0 , 9 , 1 2 9 4 - 1 2 9 6 . a ) ’ C h e r r y , K . ; T h i b o n n e t , J . ; D u c h e n e , A . ; P a r r a i n , J . ; A b a r b r i , ‘ M . “ R e g i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f 5 - a l k y l i d e n e a n d 5 - ( i o d o a l k y l i d e n e ) - p y r r o l - 2 ( S H ) - o n e s b y h a l o l a c t a m i s a t i o n o f ( 2 Z , 4 E ) - d i e n a m i d e s a n d ( Z ) - a l k - 2 - e n - 4 - y n a m i d e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 2 0 6 3 - 2 0 6 6 . b ) S a s h i d a , H . ; K a w a m u k a i , A . “ P a l l a d i u m - C a t a l y z e d I n t r a m o l e c u l a r C y c l i z a t i o n o f o - E t h y n y l b e n z o i c A c i d s a n d o - E t h y n y l b e n z a m i d e s : P r e p a r a t i o n o f I s o c o u m a r i n s a n d I s o q u i n o l i n - l - o n e s ” S y n t h e s i s 1 9 9 9 , 7 , 1 1 4 5 - 1 1 4 8 . L e i , A . ; L u , X . “ P a l l a d i u m ( I [ ) - C a t a l y z e d T a n d e m I n t r a m o l e c u l a r A r n i n o p a l l a d a t i o n o f A l k y n e s a n d C o n j u g a t e A d d i t i o n . S y n t h e s i s o f O x a z o l i d i n o n e s , I r n i d a z o l i d i n o n e s , a n d L a c t a m s ” O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 ( 1 7 ) , 2 6 9 9 - 2 7 0 2 . a ) N u g e n t , B . M . ; W i l l i a m s , A . L . ; P r a b h a k a r a n , E . N . ; J o h n s t o n , J . N . “ F r e e r a d i c a l - m e d i a t e d v i n y l a m i n a t i o n : a m i l d , g e n e r a l p y r r o d i d i n y l e n a m i n e s y n t h e s i s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 8 8 7 7 - 8 8 8 8 . b ) P r a b h a k a r a n , E . N . ; N u g e n t , B . M . ; W i l l i a m s , A . L . ; N a i l o r , K . E . ; J o h n s t o n , J . N . “ F r e e R a d i c a l - M e d i a t e d V i n y l A m i n a t i o n : A c c e s s t o N , N - D i a l k y l E n a m i n e s a n d T h e i r , B - S t a n n y l a n d , B - T h i o D e r i v a t i v e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 2 4 ) , 4 1 9 7 - 4 2 0 0 . a ) W o l f , L . B . ; T j e n , K . C . ; t e n B r i n k , H . T . ; B l a a u w , R . H . ; H i e m s t r a , H . ; S c h o e m a k e r , H . E . ; R u t j e s , F . P . “ P a l l a d i u m - C a t a l y z e d C y c l i z a t i o n R e a c t i o n s o f A c e t y l e n e - C o n t a i n i n g A m i n o A c i d s ” A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 1 ) , 7 0 — 8 3 . b ) H a y a s h i , Y . ; S h o j i , M . ; Y a m a g u c h i , S . ; M u k a i y a m a , T . ; Y a m a g u c h i , J . ; K a k e y a , H . ; O s a d a , H . “ A s y m m e t r i c T o t a l S y n t h e s i s o f P s e u r o t i n A ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 1 3 ) , 2 2 8 7 - 2 2 9 0 . c ) J a c o b i , P . A . ; B r i e l m a n n , H . L . ; H a u c k , S . I . “ T o w a r d t h e S y n t h e s i s o f B i o l o g i c a l l y I m p o r t a n t C h l o r i n s , I s o b a c t e r i o c h l o r i n s , a n d C o r r i n s . C y c l i c E n a m i d e s f r o m A c e t y l e n i c A m i d e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 5 0 1 3 - 5 0 2 3 . d ) W o l f , L . A . ; T j e n , K . ; R u t j e s , F . ; H i e m s t r a , H . ; S c h o e m a k e r , H . E . “ P d - C a t a l y z e d C y c l i z a t i o n R e a c t i o n s o f A c e t y l e n e - C o n t a i n i n g o r - A m i n o A c i d s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 5 0 8 1 - 5 0 8 4 . H o d g s o n , D . M . ; F l e m i n g , M . J . ; X u , 2 . ; C h a n g x u e , L . ; S t a n w a y , S J . “ 3 - H y d r o x y p y r r o l i d i n e s f r o m e p o x y s u l f o n a m i d e s a n d d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ” C h e m . C o m m . 2 0 0 6 , 3 0 , 3 2 2 6 - 3 2 2 8 . 5 8 2 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . S c h o m a k e r , J . M . ; P u l g a m , V . R . ; B o r h a n , B . “ S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a s u l f o x o n i u m y l i d e ” J . A m . C h e m S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 6 0 0 - 1 3 6 0 1 . a ) R i g h i , G . ; P i e t r a n t o n i o , S . ; B o n i n i , C . “ S t e r e o c o n t r o l l e d ‘ o n e p o t ’ o r g a n o m e t a l l i c a d d i t i o n - r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f G a i l - a z i r i d i n e a l d e h y d e s . A n e w e n t r y t o s y n 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 1 0 0 3 9 - 1 0 0 4 6 . b ) C a r d i l l o , G . ; G e n t i l u c c i , L . ; T o l o m e l l i , A . “ A z i r i d i n e s a n d O x a z o l i n e s : V a l u a b l e I n t e r m e d i a t e s i n t h e S y n t h e s i s o f U n u s u a l A m i n o A c i d s ” A l d r i c h i m i c a A c t a 2 0 0 3 , 3 6 ( 2 ) , 3 9 - 5 0 . c ) D o n o h o e , T . J . ; S i n t i m , H . O . “ A C o n c i s e T o t a l S y n t h e s i s o f ( — _ l - ) - l - E p i a u s t r a l i n e ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 1 2 ) , 2 0 0 3 - 2 0 0 6 . d ) K o s k i n e n , A . M . P . ; K a l l a t s a , O . A . “ P o l y h y d r o x y l a t e d i n d o l i z i d i n e a l k a l o i d s - a n e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f 1 - d e o x y - 8 , 8 a - d i - e p i - c a s t a n o s p e r m i n e ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 6 9 4 7 - 6 9 5 4 . e ) B e j j a n i , J . ; C h e m l a , F . ; A u d o u i n , M . “ N - T r i t y l p r o l i n a l : A n E f fi c i e n t B u i l d i n g B l o c k f o r t h e S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f P r o l i n e - D e r i v e d A m i n o A l c o h o l s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 9 7 4 7 - 9 7 5 2 . R i g h i , G . ; C i a m b r o n e , S . “ S t e r e o c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f b o r o n e n o l a t e s t o t r a n s 0 t , B - a z i r i d i n e a l d e h y d e s . A n e w r o u t e t o a n t i - 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 2 0 1 3 - 2 1 0 6 . . E l i e ] , E . L . ; W i l e n , S . H . “ S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s ” W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 4 . ’ A n d r e s , J . M . ; d e E l e n a , N . ; P e d r o s a , R . ; P e r e z - E n c a b o , A . “ E f fi c i e n t s y n t h e s i s o f s y n - a z i r i d i n o a l c o h o l s b y c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f d i a l k y l z i n c s a n d G r i g n a r d r e a g e n t s t o N - b e n z y l a z i r i d i n o a l d e h y d e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 ( 4 9 ) , 1 4 1 3 7 - 1 4 1 4 4 . a ) K i m , B . C . ; , I e e , W . K . “ H i g h l y D i a s t e r e o s e l e c t i v e R e d u c t i o n o f E n a n t i o m e r i c a l l y P u r e A z i r i d i n o K e t o n e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 ( 3 7 ) , 1 2 1 1 7 - 1 2 1 2 4 . b ) L e e , W . K . ; H a , H . “ H i g h l i g h t s o f t h e C h e m i s t r y o f E n a n t i o m e r i c a l l y P u r e A z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s ” A l d r i c h i m i c a A c t a 2 0 0 3 , 3 6 ( 2 ) , 5 7 - 6 3 . P a r k , C . S . ; C h o i , H . G . ; L e e , W . K . ; H a , H . J . “ S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f p r o t e c t e d t h r e o - B - h y d r o x y - L - g l u t a r n i c a c i d u s i n g a c h i r a l a z i r i d i n e ” T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 0 , 1 1 ( 1 6 ) , 3 2 8 3 - 3 2 9 2 . C e e , V . J . ; C r a m e r , C . J . ; E v a n s , D . A . “ T h e o r e t i c a l I n v e s t i g a t i o n o f E n o l b o r a n e A d d i t i o n t o a - H e t e r o a t o m - S u b s t i t u t e d A l d e h y d e s . R e l e v a n c e o f t h e C o m f o r t h a n d P o l a r F e l k i n - A h n M o d e l s f o r A s y m m e t r i c I n d u c t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 2 9 2 0 - 2 9 3 0 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . b ) E v a n s , D . A . ; D a r t , M . J . ; D u f f y , J . L . ; Y a n g , M . G . “ A S t e r e o c h e r n i c a l M o d e l f o r M e r g e d 1 , 2 - a n d 1 , 3 - A s y m m e t r i c I n d u c t i o n i n D i a s t e r e o s e l e c t i v e M u k a i y a m a A l d o l A d d i t i o n R e a c t i o n s a n d R e l a t e d P r o c e s s e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 4 3 2 2 - 4 3 4 3 . 5 8 3 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . P i e r r e , J . L . ; H a n d e l , H . ; B a r e t , P . “ S t e r e o c h e m i s t r y o f a z i r i d i n e s . I I I . R o t a t i o n a l i s o m e r s o f a n a z i r i d i n e a l d e h y d e ” O r g . M a g n . . R e s o n a n c e 1 9 7 2 , 4 , 7 0 3 - 7 0 7 . F o r a f e w r e f e r e n c e s d i s c u s s i n g t h e p y r a m i d a l i n v e r s i o n o f N - p r o t e c t e d a z i r i d i n e s , s e e a ) K o s t , D . ; S t a c e r , W . A . ; R a b a n , M . “ S t e r e o c h e m i s t r y i n T r i v a l e n t N i t r o g e n C o m p o u n d s . X I X . A b s e n c e o f a R a t e A c c e l e r a t i o n t o N i t r o g e n I n v e r s i o n i n S u l f e n y l a z i r i d i n e s d u e t o d - O r b i t a l C o n j u g a t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 2 , 9 4 ( 9 ) , 3 2 3 3 - 3 2 3 4 a n d t h e f o l l o w i n g r e f e r e n c e . b ) A n e t , F . A . L . ; T r e p k a , R . D . ; C r a m , D . J . “ E l e c t r o p h i l i c S u b s t i t u t i o n a t S a t u r a t e d C a r b o n . X X X I . E f f e c t s o f A t t a c h e d S e c o n d - R o w E l e m e n t s o n t h e R a t e s o f N i t r o g e n I n v e r s i o n i n A z i r i d i n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 7 , 8 9 ( 2 ) , 3 5 7 - 3 6 2 . c ) A n d e r s o n , D . J . ; H o r w e l l , D . C . “ S u b s t i t u e n t I n t e r a c t i o n s i n S l o w - i n v e r t i n g A z i r i d i n e s ” J . C h e m . S o c . ( C ) 1 9 7 1 , 6 2 4 - 6 2 8 a n d r e f e r e n c e s c o n t a i n e d t h e r e i n . d ) A l c a m i , M . ; d e P a z , J . G . ; Y a n e z , M . “ N i t r o g e n I n v e r s i o n B a r r i e r s i n T h r e e - M e m b e r e d R i n g s . A n A b I n i t i o M o l e c u l a r O r b i t a l S t u d y ” J . C o m p u t a t i o n C h e m . 1 9 8 9 , 1 0 ( 4 ) , 4 6 8 - 4 7 8 . e ) P i e r r e , J . ; H a n d e l , H . ; B a r e t , P . “ S t e r e o c h i r n i e e n S e r i e A z i r i d i n e - I I I ” O r g . M a g n . R e s . 1 9 7 2 , 4 , 7 0 3 - 7 0 7 . f ) K o s t y a n o v s k y , R . G . ; T c h e r v i n , I . I . ; F o m i c h o v , A . A . ; S a m o j l o v a , Z . E . “ N i t r o g e n I n v e r s i o n i n N - S u b s t i t u t e d 2 , 2 - B i s ( t r i fl u o r o m e t h y l ) a z i r i d i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 6 9 , 4 6 , 4 0 2 1 - 4 0 2 4 . g ) S p l i t t e r , J . S . ; C a l v i n , M . “ R e a c t i o n a n d S u b s t i t u e n t C o n s t a n t s f o r P y r a m i d a l I n v e r s i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 3 , 4 2 , 4 1 1 1 - 4 1 1 4 . h ) E b r a h i m i , A . ; D e y h i m i , F . ; R o o h i , H . “ N i t r o g e n - i n v e r s i o n i n s o m e a z i r i d i n e t y p e c o m p o u n d s : s t r u c t u r a l a n d k i n e t i c i n v e s t i g a t i o n s b y a b i n i t i o m e t h o d s ” J . M o l e c u l a r S t r u c t u r e 2 0 0 1 , 5 3 5 , 2 4 7 - 2 5 6 . i ) N i e l s e n , I . M . B . “ A b i n i t i o s t u d y o f A z i r i d i n e s a n d D i a z i r i d i n e s : N i t r o g e n I n v e r s i o n , R i n g O p e n i n g , a n d T h e r m o c h e m i s t r y ” J . P h y s . C h e m 1 9 9 8 , 1 0 2 , 3 1 9 8 - 3 2 0 1 . j ) B o r c h a r d t , D . B . ; B a u e r , S . H . “ I n t r a m o l e c u l a r c o n v e r s i o n s o v e r l o w b a r r i e r s . V I I . T h e a z i r i d i n e i n v e r s i o n - i n t r i n s i c a l l y n o n - R R K M ” J . C h e m P h y s . 1 9 8 6 , 8 5 ( 9 ) , 4 9 8 0 - 4 9 8 8 . k ) K o s t , D . ; R a b a n , M . “ S t e r e o c h e m i s t r y i n T r i v a l e n t N i t r o g e n C o m p o u n d s . 3 0 . T o r s i o n a l a n d I n v e r s i o n a l B a r r i e r s i n S u l f e n y l a z i r i d i n e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 6 , 9 8 ( 2 6 ) , 8 3 3 3 - 8 3 3 8 . 1 ) C o g a n , D . A . ; L i u , G . ; E l l m a n , J . A . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 8 8 8 3 - 8 9 0 4 . ' A n d r e s , J . M . ; E l e n a , N . ; P e d r o s a , R . ; P e r e z - E n c a b o , A . “ E f fi c i e n t S y n t h e s i s o f s y n - A z i r i d i n o A l c o h o l s b y C h e l a t i o n - C o n t r o l l e d A d d i t i o n o f D i a l k y l z i n c s a n d G r i g n a r d R e a g e n t s t o N - B e n z y l a z i r i d i n o A l d e h y d e s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 4 1 3 7 - 1 4 1 4 4 . ' L o w r y , T . H . ; R i c h a r d s o n , K . S . “ M e c h a n i s m a n d T h e o r y i n O r g a n i c C h e m i s t r y ” H a r p e r & R o w : N e w Y o r k , 1 9 8 1 . P o h n e r t , G . “ M e t h y l a l u m i n u m b i s ( 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h y l p h e n o x i d e ) ( M A D ) ” J . P r a k t . C h e m . 1 9 9 9 , 3 4 1 ( 4 ) , 4 0 6 — 4 0 9 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . a ) K o s e k i , Y . ; K u s a n o , S . ; I c h i , D . ; Y o s h i d a , K ; N a g a s a k a , T . “ S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f 5 - ( 1 - H y d r o x y a l k y l ) - 2 - p y r r o l i d i n o n e s U t i l i z i n g O x i d a t i o n o f 5 - . A l k y l i d i n e - Z - p y r r o l i d i n o n e s t o A c y l i m i n i u m I o n P r e c u r s o r s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 8 4 3 3 . 3 4 . 5 6 , 8 8 5 5 - 8 8 6 5 . b ) L u o , F . T . ; W a n g , R . T . “ I n t r a m o l e c u l a r a m i n o p a l l a d a t i o n a n d c r o s s c o u p l i n g o f a c e t y l e n i c a m i n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 ( 4 5 ) , 6 8 3 5 - 8 . c ) S c h i l d k n e g t , K . ; B o h n s t e d t , A . C . ; F e l d m a n , K . S . ; S a m b a n d a m , A . “ I n t r a m o l e c u l a r B i c y c l i z a t i o n s o f T o s y l a m i d e - C o n t a i n i n g A l k y n y l i o d o n i u m S a l t s a s a n E f fi c i e n t E n t r y i n t o P o l y c y c l i c A l k a l o i d S k e l e t a ” J . A m . C h e m S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 ( 2 8 ) , 7 5 4 4 - 5 . ( 1 ) C h o s h i , T . ; S a d a , T . ; F u j i m o t o , H . ; N a g a y a r n a , C . ; S u g i n o , E . ; H i b i n o , S . “ T o t a l s y n t h e s e s o f c a r a z o s t a t i n a n d h y e l l a z o l e b y a l l e n e - m e d i a t e d e l e c t r o c y c l i c r e a c t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 ( 1 5 ) , 2 5 9 3 - 6 . e ) F e l d m a n , K . S . ; B r u e n d l , M . M . ; S c h i l d k n e g t , K . ; B o h n s t e d t , A . C . “ I n t e r - a n d I n t r a m o l e c u l a r A d d i t i o n / C y c l i z a t i o n s o f S u l f o n a m i d e A n i o n s w i t h A l k y n y l i o d o n i u m T r i fl a t e s . S y n t h e s i s o f D i h y d r o p y r r o l e , P y r r o l e , I n d o l e , a n d T o s y l e n a r n i d e H e t e r o c y c l e s ” J . O r g . C h e m 1 9 9 6 , 6 1 ( 1 6 ) , 5 4 4 0 - 5 4 5 2 . f ) W o l f , L . B . ; T j e n , K . C . ; R u t j e s , F . P . ; H i e m s t r a , H . ; S c h o e m a k e r , H . E . “ P d - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s o f a c e t y l e n e - c o n t a i n i n g O L - a m i n o a c i d s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 ( 2 8 ) , 5 0 8 1 - 5 0 8 4 . g ) S a k a m o t o , T . ; N u m a t a , A . ; S a i t o h , H . ; K o n d o , Y . “ S y n t h e s i s o f B - a n d y - c a r b o l i n e s a n d t h e i r N - o x i d e s f r o m 2 ( o r 3 ) - e t h y n y l i n d o l e - 3 ( o r 2 ) - c a r b a l d e h y d e s ” C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 9 9 , 4 7 ( 1 2 ) , 1 7 4 0 - 1 7 4 3 . h ) L e i , A . ; L u , X . “ P a l l a d i u m ( I I ) - C a t a l y z e d T a n d e m I n t r a m o l e c u l a r A m i n o p a l l a d a t i o n o f A l k y n e s a n d C o n j u g a t e A d d i t i o n . S y n t h e s i s o f O x a z o l i d i n o n e s , I r n i d a z o l i d i n o n e s , a n d L a c t a m s ” O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 ( 1 7 ) , 2 6 9 9 - 2 7 0 2 . 1 ) H i r o y a , K . ; J o u k a , R . ; K a m e d a , M . ; Y a s u h a r a , A . ; S a k a m o t o , T . “ C y c l i z a t i o n r e a c t i o n s o f 2 - a l k y n y l b e n z y l a l c o h o l a n d 2 - a l k y n y l b e n z y l a m i n e d e r i v a t i v e s p r o m o t e d b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 ( 4 8 ) , 9 6 9 7 - 9 7 1 0 . j ) A b b i a t i , G . ; B e c c a l l i , B . M . ; M a r c h e s i n i , A . ; R o s s i , E . “ S y n t h e s i s o f ' y - c a r b o l i n e s f r o m 2 - a c y l - 1 - b e n z e n e s u l f o n y l - 3 - i o d o - l H — i n d o l e s ” S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 1 6 , 2 4 7 7 - 2 4 8 3 . k ) K o z a w a , Y . ; M o r i , M . “ S y n t h e s i s o f d i f f e r e n t r i n g - s i z e h e t e r o c y c l e s f r o m t h e s a m e p r o p a r g y l a l c o h o l d e r i v a t i v e b y l i g a n d e f f e c t o n P d ( O ) ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 8 ) , 1 4 9 9 - 1 5 0 2 . 1 ) W o l f , L . B . ; T j e n , K . C . ; t e n B r i n k , H . T . ; B l a a u w , R . H . ; H i e m s t r a , H . ; S c h o e m a k e r , H . E . ; R u t j e s , F . P . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s o f a c e t y l e n e - c o n t a i n i n g a m i n o a c i d s ” A d v . S y n . C a t a l y s i s 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 1 ) , 7 0 - 8 3 . m ) W i t u l s k i , B . ; A l a y r a c , C . “ A h i g h l y e f fi c i e n t a n d fl e x i b l e s y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d c a r b a z o l e s b y r h o d i u m - c a t a l y z e d i n t e r - a n d i n t r a m o l e c u l a r a l k y n e c y c l o t r i m e r i z a t i o n s ” A n g e w . C h e m 2 0 0 2 , 4 1 ( 1 7 ) , 3 2 8 1 - 3 2 8 4 . T s u b a k i y a m a , M . ; S a t o , Y . ; M o r i , M . “ S y n t h e s i s o f b i c y c l i c h e t e r o c y c l e s f r o m p r o p a r g y l e s t e r s u s i n g a p a l l a d i u m c a t a l y s t b e a r i n g a b i d e n t a t e l i g a n d ” H e t e r o c y c l e s 2 0 0 4 , 6 4 , 2 7 - 3 1 . a ) M u e l l e r , T . E . ; G r o s c h e , M . ; H e r d t w e c k , E . ; P l e i e r , A . ; W a l t e r , e . ; Y a n , T . “ D e v e l o p i n g t r a n s i t i o n - m e t a l c a t a l y s t s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o a m i n a t i o n o f a l k y n e s ” O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 0 , 1 9 ( 2 ) , 1 7 0 - 1 8 3 . b ) K o s e k i , Y . ; K u s a n o , S . ; I c h i , D . ; Y o s h i d a , K ; N a g a s a k a , T . “ S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f 5 - ( 1 - H y d r o x y a l k y l ) — 2 - p y r r o l i d i n o n e s U t i l i z i n g O x i d a t i o n o f 5 - A l k y 1 i d i n e - 2 - p y r r o l i d i n o n e s t o A c y l i m i n i u m I o n P r e c u r s o r s ” T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 6 , 8 8 5 5 - 8 8 6 5 . D o s t r o v s k y , 1 . ; H u g h e s , E . D . ; I n g o l d , C . K . “ M e c h a n i s m o f s u b s t i t u t i o n a t a s a t u r a t e d c a r b o n a t o m . X X X I I . T h e r o l e o f s t e r i c h i n d r a n c e . G . M a g n i t u d e o f s t e r i c e f f e c t s , r a n g e o f o c c u r r e n c e o f s t e r i c a n d p o l a r e f f e c t s , a n d p l a c e o f t h e 5 8 5 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . W a g n e r r e a r r a n g e m e n t i n n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n a n d e l i m i n a t i o n ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 4 6 , 1 7 3 - 1 9 4 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . a ) H a r t , B . P . ; R a p o p o r t , H . “ C o n f o r r n a t i o n a l l y c o n s t r a i n e d 7 - a z a b i c y c l o [ 2 . 2 . l ] h e p t a n e a m i n o a c i d s . S y n t h e s i s o f a g l u t a r n i c a c i d a n a l o g ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 ( 6 ) , 2 0 5 0 - 2 0 5 6 . b ) P a n d a y , S . K . ; L a n g l o i s , N . “ A n e f fi c i e n t s t r a i g h t f o r w a r d s y n t h e s i s o f ( - ) - b u l g e c i n i n e ” S y n . C o m m . 1 9 9 7 , 2 7 ( 8 ) , 1 3 7 3 - 1 3 8 4 . a ) C h e n , G . ; S a s a k i , M . ; L i , X . ; Y u d i n , A . K . “ S t r a i n e d E n a m i n e s a s V e r s a t i l e I n t e r m e d i a t e s f o r S t e r e o c o n t r o l l e d C o n s t r u c t i o n o f N i t r o g e n H e t e r o c y c l e s ” J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 1 6 ) , 6 0 6 7 . b ) S a s a k i , M . ; Y u d i n , A . K . “ O x i d a t i v e C y c l o a m i n a t i o n o f O l e fi n s w i t h A z i r i d i n e s a s a V e r s a t i l e R o u t e t o S a t u r a t e d N i t r o g e n - C o n t a i n i n g H e t e r o c y c l e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 4 2 4 2 - 1 4 2 4 3 . D u p a u , P . ; E p p l e , R . ; T h o m a s , A . A . ; F o k i n , V . V . ; S h a r p l e s s , K . B . “ O s m i u m - c a t a l y z e d d i h y d r o x y l a t i o n o f o l e fi n s i n a c i d i c m e d i a : o l d p r o c e s s , n e w t r i c k s ” A d v . S y n . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 3 - 4 ) , 4 2 1 - 4 3 3 . P o w e l l , N . A . ; R y c h n o v s k y , S . D . “ A n t i - 1 , 3 - d i o l s b y a d d i t i o n o f d i a l k y l z i n c r e a g e n t s t o 4 - a c e t o x y - 1 , 3 - d i o x a n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 ( 6 ) , 2 0 2 6 - 2 0 3 7 . a ) M o s t o w i c z , D . ; W o j c i k , R . ; D o l e g a , G . ; K a l u z a , Z . “ D i a s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f l O b - s u b s t i t u t e d h e x a h y d r o p y r r o l o i s o q u i n o l i n e s f r o m L - t a r t a r i c a c i d . C r e a t i o n o f a q u a t e r n a r y s t e r e o c e n t r e v i a N - a c y l i m i n i u m i o n c y c l i z a t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 6 0 1 1 - 6 0 1 5 . b ) W o l f , L . B . ; T j e n , K . C . ; t e n B r i n k , H . T . ; B l a a u w , R . H . ; H i e m s t r a , H . ; S c h o e m a k e r , H . E . ; R u t j e s , F . P . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s o f a c e t y l e n e - c o n t a i n i n g a m i n o a c i d s ” A d v . S y n . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 ( 1 ) , 7 0 - 8 3 . A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s , 4 ‘ “ e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e n o n e q u i v a l e n c e o f d i a s t e r e o m e r i c e s t e r s o f O t - s u b s t i t u t e d p h e n y l a c e t i c a c i d s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f s t e r e o c h e m i c a l p u r i t y ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 8 , 9 0 ( 1 4 ) , 3 7 3 2 - 3 7 3 8 . M a r s h a l l , J . A . ; T r o m e t e r , J . D . ; B l o u g h , B . E . ; C r u t e , T . D . “ S t e r e o c h e m i s t r y o f S N 2 ’ a d d i t i o n s t o a c y c l i c v i n y l o x i r a n e s ” J . O r g . C h e m 1 9 8 8 , 5 3 ( 1 8 ) , 4 2 7 4 - 4 2 8 2 . 5 8 6 i 9 ‘ 1 1 . 1 1 l e t - “ 1 . 5 . 1 0 . . I I I { 1 F . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a ’ 6 V I I - 5 7 3 ~ , n . w a , _ _ , . . o _ . . . _ . . . . . - . . . _ _ _ _ _ 0 5 8 7 5 8 8 ~ 3 0 ’ 3 V I I - 5 8 5 8 9 a “ + - n 1 1 r 1 a d “ d v L . i l 1 ‘ w - L A I “ . ‘ 1 L 1 4 . h 0 . . ' 1 . w ! : “ 1 1 1 - . . 4 " r 1 L 1 , “ 1 1 v ‘ A 1 0 - _ ] I . ‘ _ . 1 A ' 8 1 1 1 4 1 0 5 4 0 ’ 0 9 L L L t ' 1 1 ’ 1 . 1 1 1 ‘ . . 0 9 1 4 L ' 1 1 . ; 1 0 ! 4 . 1 L ‘ - L 0 . — 8 - A . . . - J 1 L . . r 1 . . . . i . 0 - 6 . . . 3 _ . . . L v J . . 1 0 0 L ' . ! . 1 r 1 E 1 ~ O 1 T ! ' 1 1 ; L . 0 8 ' L ! . L ' - » J _ ‘ . J . _ J I ‘ . 0 ‘ . 5 . - ; . ' _ L ! . . . ' M . J . r ; . ] L L . L . " L Y - . “ J ” 0 . ‘ 4 1 . Y ’ 1 . ; . . r . 9 ! . . ‘ L i ' . . 7 . ' n . L “ " . g W . . - ' “ _ _ . - ' : t l i 1 l l i i t l 1 ’ i l . ‘ l l g i i : 2 V I I - 5 8 i l l ; u . - - . - . . . A _ . . . . . . . . . 5 9 0 M e 0 M e V I I - 6 5 \ ¥ \ 1 L . T “ l 1 _ _ _ _ t . i . . . ) \ . 2 5 : A t “ " r - r ; 1 — — — — - - - : ' : : l l t J . 1 fl 5 9 1 p p m _ . a . L F r e l r L . L l e l l L t . T l . - l . l [ L E V 1 1 . . - . r L L . L L l L L t : V I I - 6 5 e a o n o n c . o n o n O m 5 9 2 T u x 5 9 3 H w . z . m a w h a n a a . 3 W h , . . _ . m _ — L w _ . . . M . _ - a l c l , . . . r . . r . u , . _ . . l m . . t . . : r . p L » . . a a . . F . r t e w u a n 3 o n o n 3 : e 1 r a o _ n p l e u r a . . . . . r r . p . . F . . 1 F 3 S . . _ L o . n t h . f , » 1 . . . , » . P b . H . . . . . . . , _ L . _ n c m c a n e r . » c _ a » n e r a . . w 9 . 3 » . . t n c . . . a 7 — . a . . a ~ n . h e r e — 3 a a r e s ! “ a . : T N e d V I I - 6 8 - " ~ " 1 i . 3 ; 5 9 4 a n H 5 9 5 v w ' w ' l ' 1 m r p v r ' r 1 — v w ‘ w I — I v r ‘ , 0 7 1 1 w j v l _ u q r a t w l T r “ 0 r 2 W ‘ r r " " 7 7 r " r W I V w ' r r w i T t 0 ‘ I r r — p ‘ r — [ I ‘ " V I V ' V ‘ w y w 1 — — ‘ — w ' W 1 1 1 ' — r 0 r 6 r r " j " z " t r ' r I 0 8 f 1 T ] T — T W 7 ' V v v v v v — — v — i 1 w — v j 7 0 v 0 , I 1 — v — w q v — v y — — w Y r T T r Y T j ‘ I 0 ’ 2 1 T T ' T I ' T — w w V I T Y I 0 4 1 X T ' I Y 5 9 6 T s N ’ o V I I - 7 0 I f I i l - A . ; A — - 1 - 1 A . — ~ ‘ — 1 ‘ . “ . . . “ A A A A l fi L L A _ A . J | ‘ . L L . . . - . 4 _ . _ _ _ 1 , _ . _ - - _ . . . A _ - L ‘ - e - n - L L u 1 - A - A J I A L L — 4 A A . A 1 ‘ - ‘ w L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 6 / 0 7 p : / C I R C I D a t e D u e . i n d d - p . 1 O X I D A T I V E L A C T O N I Z A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N T O T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( + ) - T A N I K O L I D E , T H E Y L I D E - M E D I A T E D H O M O L O G A T I V E R I N G E X P A N S I O N O F E P O X I D E S A N D A Z I R I D I N E S I N T H E S Y N T H E S I S O F I - [ E T E R O C Y C L E S A N D T H E T O T A L S Y N T H E S E S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D H A T E R U M A L I D E N C V I A A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G R E A C T I O N V O L U M E 1 1 1 B y J e n n i f e r M a r i e S c h o m a k e r A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o _ M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y - i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 6 a n t i f u n g a l , a n t i h y p e r l i p i d e m i c a c t i v i t i e s d r a g m a c i d i n F C H A P T E R V I I I T H E H A T E R U M A L I D E S : S T R U C T U R E , B I O L O G I C A L A C T I V I T Y A N D P R E V I O U S T O T A L S Y N T H E S E S A . I n t r o d u c t i o n H a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s a r e a n i n t r i g u i n g s u b s e t o f n a t u r a l p r o d u c t s . 1 S e v e r a l o f t h e s e c o m p o u n d s , i n c l u d i n g t h e e x a m p l e s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I I - 1 , e x h i b i t a w i d e 0 G A O H p H i _ r i g . " ’ 0 . " ’ K \ B r 0 “ o r M e c r 7 - a c e t o x y - 7 , 8 - d i h y d r o i o d o v u l o n e ' c y t o t o x i c a c t i v i t y a g a i n s t M O L T - 4 ( l e u k e m i a ) , D L D - 1 . I e m b y n e A ( o o l o r e c t a l c a r c i n o m a ) a n d l M R - Q O ( l u n g fi b r o b l a s t ) c e l l s f u r o p l o c a m i o r d C a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y N H / B r h a t e r u m a l i d e N A a c t i v i t y a g a i n s t H S V - 1 a n d H I V - 1 0 m o r e 9 ’ 3 . C H 3 D I N \ O C H S N , s o c c : 3 \ g J C H 3 s a l i n o s p o r a m i d e A b a r b a m i d e c y t o t o x i c a c t i v i t y m o l l u s c i c r d a l a g e n t c a l l i p e l t o s i d e A 0 ' c y t o t o x i c a g a i n s t N S C L C - N 6 a n d P 3 8 8 c e l l l i n e s F i g u r e V I I I - l : E x a m p l e s o f n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g v a r i o u s t y p e s o f h a l o g e n s 5 9 7 r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , i n c l u d i n g c y t o t o x i c , a n t i f u n g a l , a n t i b a c t e r i a l a n d a n t i - H I V a c t i v i t i e s . H a l o g e n a t e d c o m p o u n d s a r e w i d e s p r e a d i n n a t u r e , w i t h o v e r 4 , 5 0 0 h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s i s o l a t e d a n d i d e n t i fi e d i n t h e l i t e r a t u r e . M a n y o f t h e s e c o m p o u n d s h a v e ’ u s e f u l b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s , a s a l r e a d y i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I I - l . T h e p r e s e n c e o f t h e h a l o g e n c a n o f t e n d r a s t i c a l l y c h a n g e t h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e h a l o g e n a t e d v s . t h e n o n - h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t . T h u s , t h e p r e s e n c e o f a h a l o g e n i n a m o l e c u l e c a n i m p a c t b o t h t h e s e l e c t i v i t y a n d a f fi n i t y o f t h e c o m p o u n d t o w a r d s i t s c e l l u l a r t a r g e t . F o r e x a m p l e , t h e a n t i b i o t i c v a n c o m y c i n u s e s e a c h o f i t s t w o c h l o r i n e a t o m s t o h e l p i n c r e a s e t h e p o t e n c y o f i t s a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y . O n e o f t h e c h l o r i n e s h e l p s t h e n a t u r a l p r o d u c t b i n d m o r e t i g h t l y w i t h t h e c e l l - w a l l t a r g e t , a n d t h e o t h e r c h l o r i n e a t o m a s s i s t s i n t h e b i n d i n g s e l e c t i v i t y o f t h e m o l e c u l e w i t h t h e a p p r o p r i a t e c e l l - w a l l t a r g e t . 2 F o r m a n y y e a r s , i t w a s b e l i e v e d t h a t t h e r e w a s o n l y o n e c l a s s o f e n z y m e s r e s p o n s i b l e f o r t h e i n c o r p o r a t i o n o f h a l o g e n s i n t o n a t u r a l p r o d u c t s . T h e s e e n z y m e s w e r e t e r m e d t h e “ h a l o p e r o x i d a s e s ” a n d c o n s i s t o f e i t h e r a h e m e i r o n o r v a n a d i u m c e n t e r a s t h e m e t a l c o - f a c t o r . 3 T h e h a l o p e r o x i d a s e c l a s s o f e n z y m e s o p e r a t e s b y g e n e r a t i n g a m e t a l - b o u n d h y p o h a l i t e i o n v i a t h e r e a c t i o n o f h y d r o g e n p e r o x i d e w i t h t h e m e t a l c e n t e r . I n t h i s . f a s h i o n , a n e l e c t r o p h i l i c s o u r c e o f h a l i d e i o n c a n b e g e n e r a t e d t h a t w i l l r e a c t s t e r e o s p e c i fi c a l l y w i t h a s u b s t r a t e b o u n d i n t h e p r o p e r o r i e n t a t i o n t o t h e m e t a l c a t a l y s t . H o W e v e r , i n r e c e n t y e a r s , s c i e n t i s t s h a v e f o u n d o t h e r t y p e s o f e n z y m e s t h a t a l s o i n c o r p o r a t e h a l o g e n s i n t o n a t u r a l p r o d u c t s . E l e c t r o n - r i c h s u b s t r a t e s u s e t h e a f o r e - m e n t i o n e d v a n a d i u m o r h e m e - i r o n h a l o p e r o x i d a s e s , a s w e l l a s fl a v i n - d e p e n d e n t 5 9 8 h a l o g e n a s e s . 4 E l e c t r o n - p o o r s u b s t r a t e s h a v e b e e n f o u n d t o u s e m o n o n u c l e a r i r o n h a l o g e n a s e s t o i n c o r p o r a t e h a l o g e n s v i a r a d i c a l c h e m i s t r y , a r e l a t i v e l y n e w a n d i n t r i g u i n g m o d e o f h a l O g e n i n c o r p o r a t i o n i n t o n a t u r a l p r o d u c t s . 5 A s h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s c o n t i n u e t o b e i s o l a t e d a n d c h a r a c t e r i z e d , e v e n m o r e e n z y m e s r e s p o n s i b l e f o r g e n e r a t i n g t h e s e m o l e c u l e s m a y b e i d e n t i fi e d . B . T h e b i s e l i d e a n d t h e h a t e r u m a l i d e c l a s s o f n a t u r a l p r o d u c t s M a n y b a c t e r i a l m e t a b o l i t e s o f t h e p o l y k e t i d e c l a s s h a v e b e e n i d e n t i fi e d i n r e c e n t y e a r s a n d e x h i b i t a r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s a n d f u n c t i o n a s a n t i - t u m o r , a n t i - p a r a s i t i c , a n t i f u n g a l , a n t i b i o t i c a n d i m m u n o s u p p r e s s a n t a g e n t s . 6 T w o s u c h c l a s s e s o f n e w p o l y k e t i d e h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s a r e t h e b i s e l i d e s ( F i g u r e V I I I - 2 ) a n d t h e h a t e r u m a l i d e s ( F i g u r e V I I I - 3 ) . 7 ' 8 T h e m o d e b y w h i c h c h l o r i n e i s i n c o r p o r a t e d i n t o t h e u n u s u a l Z - c h l o r o o l e fi n p r e s e n t i n t h e m a c r o c y c l i c p o r t i o n o f t h e s e m o l e c u l e s c u r r e n t l y r e m a i n s u n k n o w n , b u t i t i s b e l i e v e d t h a t a t y p e I p o l y k e t i d e s y n t h a s e c l u s t e r m a y b e i n v o l v e d i n t h e b i o s y n t h e s i s o f t h e c a r b o n s k e l e t o n o f t h e n a t u r a l p r o d u c t s . I n a n y c a s e , t h e b i s e l i d e s a n d t h e h a t e r u m a l i d e s e x h i b i t a r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s a n d h a t e r u m a l i d e N A i n p a r t i c u l a r h a s b e e n t h e s u b j e c t o f m u c h e f f o r t d i r e c t e d t o w a r d s i t s t o t a l s y n t h e s i s , w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d i n m o r e d e t a i l l a t e r i n t h i s c h a p t e r . 9 ' l l T h e b i s e l i d e s w e r e i s o l a t e d f r o m a n O k i n a w a n a s c i d i a n D i d e m n i d a e s p . ( F i g u r e V I I I - 2 ) . 7 T h e s e c o m p o u n d s e x h i b i t a b r o a d r a n g e o f a n t i - t u m o r a c t i v i t y , p a r t i c u l a r l y a g a i n s t h u m a n c o l o n c a n c e r D L D - l . T h e c l a s s o f c o m p o u n d s c o n s i s t s o f a 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e a n d a t r a n s - b r i d g e d 1 4 - m e m b e r e d m a c r o c y c l i c r i n g , w i t h t h e e x c e p t i o n o f b i s e l i d e E . T h e r e a r e t h r e e s t e r e o d e fi n e d a l k e n e s i n b i s e l i d e s A — D , w i t h t h e 5 9 9 h a l o g e n p r e s e n t i n t h e f o r m o f a n u n u s u a l Z — c h l o r o o l e fi n i m b e d d e d i n t h e m a c r o c y c l i c r i n g . B i s e l i d e C . B i s e l i d e D 0 0 2 H B i s e l i d e E F i g u r e V I I I - 2 : S t r u c t u r e s o f t h e b i s e l i d e s A - E . T h e h a t e r u m a l i d e s a r e a s e r i e s o f s i m i l a r c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e s i n i t i a l l y i s o l a t e d f r o m a n O k i n a w a n s e a s p o n g e o f t h e s p e c i e s I r c i n i a ( F i g u r e V I I I - 3 ) . ? A s c a n b e s e e n f r o m t h e i r s t r u c t u r e s , t h e y a r e c l o s e l y r e l a t e d t o t h e b i s e l i d e s , b u t a p p e a r t o h a v e m o r e p o t e n t b i o l o g i c a l a c t i v i t y a s j u d g e d f r o m t e s t i n g r e s u l t s a v a i l a b l e t o d a t e . T h e i s o l a t i o n a n d s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n o f t h e h a t e r u m a l i d e s w a s fi r s t r e p o r t e d b y K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s i n 1 9 9 9 , b u t h a t e r u m a l i d e N A h a s a l s o b e e n i s o l a t e d b y o t h e r w o r k e r s f r o m s o u r c e s a s d i v e r s e a s a s o i l b a c t e r i u m i n S w e d e n , a V e n e z u e l a n e p i p h y t e ( d e s i g n a t e d a s “ o o c y d i n ” ) a n d a s a m i c r o b i a l p r o d u c t o f S e r r a t i a l i q u e f a c i e n s N o . 1 8 2 1 ( d e s i g n a t e d a s 6 0 0 H a t e r u m a l i d e N D , V I I I - 5 H a t e r u m a l i d e N E . V I I I - 6 F R 1 7 7 3 9 1 ) . ' 2 ‘ 1 4 T h i s i m p l i e s t h a t t h e n a t u r a l p r o d u c t i s n o t n e c e s s a r i l y a m e t a b o l i t e o f t h e s e a s p o n g e i t s e l f , b u t r a t h e r a p r o d u c t o f a b a c t e r i u m t h a t l i v e s s y n e r g i s t i c a l l y w i t h t h e o r g a n i s m . T h e p u r p o s e o f t h i s s y n e r g i s t i c r e l a t i o n s h i p b e c a m e c l e a r e r w h e n i t w a s d e m o n s t r a t e d t h a t h a t e r u m a l i d e N A e x h i b i t s p o t e n t a e t i v i t y a g a i n s t p h y t o p a t h o g e n i c C o r r e c t e d s t r u c t u r e o f h a t e r u m a l i d e N A , V I I I - 2 H Q . F i g u r e V I I I - 3 : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E o o m y c e t e s ( w a t e r m o u l d s ) . 1 2 T h e m o s t - s t u d i e d r e p r e s e n t a t i v e m e m b e r o f t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s , h a t e r u m a l i d e N A , c o n s i s t s o f a l 4 - m e m b e r e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e c o n t a i n i n g a n u n u s u a l Z - c h l o r o a l k e n e , t w o a d d i t i o n a l s t e r e o d e fi n e d a l k e n e s a n d fi v e a s y m m e t r i c c e n t e r s , o n e o f t h e m a r e m o t e a l c o h o l a t C 3 . T h e o r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e 6 0 1 f o r h a t e r u m a l i d e N A , V I I I - 1 , w a s l a t e r s h o w n b y t o t a l s y n t h e s i s t o b e i n c o r r e c t . 9 T h e c o r r e c t e d s t r u c t u r e f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t i s V I I I - 2 , w h e r e C 1 5 m a i n t a i n s i t s o r i g i n a l s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t , w h i l e t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 3 , C 1 1 a n d C 1 3 i s i n v e r t e d . H a t e r u m a l i d e N B d i f f e r s f r o m h a t e r u m a l i d e N A i n t h a t i t c o n t a i n s a n n — b u t y l e s t e r i n t h e s i d e c h a i n i n l i e u o f t h e c a r b o x y l i c a c i d f u n c t i o n a l i t y , w h i l e h a t e r u m a l i d e N E l a c k s t h e a c e t a t e a t C 3 . T h e m a j o r d i f f e r e n c e o c c u r s i n h a t e r u m a l i d e s N C a n d N D , w h i c h c o n t a i n a n a d d i t i o n a l h y d r o x y l g r o u p a t C 9 o f t h e m a c r o c y c l i c l a c t o n e . I n s t a l l a t i o n o f t h i s r e m o t e s t e r e o c e n t e r w i l l h a v e a g r e a t i m p a c t o n t h e d e s i g n o f a s y n t h e t i c r o u t e t o a c c e s s t h e s e h a t e r u m a l i d e s t h a t m a y d i f f e r f r o m a r o u t e u s e d t o g e n e r a t e h a t e r u m a l i d e s N A , N B a n d N E . ’ C . T h e - p r o p o s e d b i o s y n t h e s i s o f t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s T h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s a r e p r o p o s e d t o b e n e w h a l o g e n a t e d p o l y k e t i d e n a t u r a l p r o d u c t s . P o l y k e t i d e s a r e a g r o u p o f s e c o n d a r y m e t a b o l i t e s p r o d u c e d b y m i c r o o r g a n i s m s t h a t e x h i b i t a w i d e r a n g e o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , i n c l u d i n g a n t i m i c r o b i a l , a n t i f u n g a l , a n t i t u m o r a n d a n t i p a r a s i t i c a c t i v i t i e s . l s E x a m p l e s o f w e l l - k n o w n p o l y k e t i d e s a r e r a p a m y c i n ( i m m u n o s u p p r e s s a n t a c t i v i t y ) , e p o t h i l o n e B ( a n t i c a n c e r a c t i v i t y ) a n d e r y t h r o m y c i n A ( a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y ) , b u t t h e d i v e r s i t y o f t h e s e 0 c o m p o u n d s i s e x t r a o r d i n a r y a n d e n c o m p a s s e s m a n y i n t e r e s t i n g s t r u c t u r a l m o t i f s . P o l y k e t i d e s A a r e s y n t h e s i z e d u s i n g s e v e r a l d i f f e r e n t b u i l d i n g b l o c k s , s u c h a s a c e t y l C o A , m a l o n y l C o A , m e t h y l m a l o n y l C o A , a c e t o a c e t y l C o A , a n d o t h e r s . C o m p l e x e s c o m p o s e d o f m u l t i p l e e n z y m e s k n o w n a s “ p o l y k e t i d e s y n t h e s e s ” ( P K S s ) a r e r e s p o n s i b l e f o r p r o m o t i n g a s e r i e s o f d e c a r b o x y l a t i v e c o n d e n s a t i o n s s i m i l a r t o t h a t o b s e r v e d i n f a t t y a c i d b i o s y n t h e s i s . T h e m a j o r d i f f e r e n c e i s t h a t i n p o l y k e t i d e b i o s y n t h e s i s , t h e 6 0 2 i n t e r m e d i a t e s f o r m e d f r o m c h a i n e l o n g a t i o n d o n o t u n d e r g o t h e t y p i c a l k e t o r e d u c t i o n , d e h y d r a t i o n a n d e n o y l r e d u c t i o n s o f f a t t y a c i d b i o s y n t h e s i s , b u t r a t h e r a r e s u b j e c t t o n u m e r o u s a n d d i v e r s e f u n c t i o n a l g r o u p m o d i fi c a t i o n s . T h e r e a r e t h r e e m a j o r t y p e s o f P K S s . T y p e I P K S S y s t e m s a r e u s u a l l y u s e d i n t h e s y n t h e s i s o f l a r g e m a c r o l i d e s s u c h a s r a p a m y c i n , t y p e I I s y s t e m s g e n e r a l l y c a t a l y z e t h e f o r m a t i o n o f a r o m a t i c c o m p o u n d s a n d t y p e I I I s y s t e m s a r e r e s p o n s i b l e f o r t h e p r o d u c t i o n o f c h a l c o n e s a n d s t i l b e n e s i n p l a n t s a n d p o l y h y d r o x y l a t e d p h e n o l s i n b a c t e r i a . 1 6 D u e t o t h e m a c r o l i d e s t r u c t u r e s o f t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s , t h e b i o s y n t h e s i s o f t h e s e c o m p o u n d s i s b e l i e v e d t o i n v o l v e a t y p e I p o l y k e t i d e s y n t h a s e c l u s t e r . T h i s e n z y m e c l u s t e r h a s o n l y b e e n i d e n t i fi e d i n a f e w G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a . 1 7 S t u d i e s t o d e t e r m i n e t h e g e n e t i c o r i g i n a n d b i o s y n t h e t i c p a t h w a y h a v e n o t y e t b e e n p e r f o r m e d , t h u s f u r t h e r r e s e a r c h w i l l b e n e c e s s a r y t o d e t e m t i n e i f a t y p e I p o l y k e t i d e s y n t h a s e c l u s t e r i s r e s p o n s i b l e f o r t h e b i o s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . T h e m e c h a n i s m b y w h i c h t h e c h l o r i n e a t o m i s i n c o r p o r a t e d i n t o t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s i s n o t k n o w n . V a n a d i u m h a l o p e r o x i d a s e s a r e k n o w n t o t a k e p a r t i n t h e b i o s y n t h e s i s o f h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s , a n d t h i s m a y b e t h e c a s e w i t h t h e h a t e r u m a l i d e s . I t i s n o t k n o w n w h e t h e r t h e h a l o g e n i s i n s t a l l e d a t a n s p 2 c a r b o n o r w h e t h e r i t i s i n s t a l l e d a t a n s p 3 c a r b o n i n i t i a l l y a n d a l a t e r e l i m i n a t i o n g e n e r a t e s t h e Z - c h l o r o a l k e n e . D . B i o l o g i c a l a c t i v i t i e s o f t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s M e m b e r s o f t h e h a t e r u m a l i d e s , a s w e l l a s s t r u c t u r a l l y r e l a t e d n a t u r a l p r o d u c t s , h a v e s h o w n m o d e r a t e a c t i v i t y a g a i n s t P - 3 8 8 l e u k e m i a a n d b r e a s t c a n c e r c e l l l i n e s a n d e x h i b i t s i g n i fi c a n t a n t i - o o m y c e t e a c t i v i t y . 7 ' ' 2 M o r e r e c e n t r e s u l t s s u g g e s t t h a t h a t e r u m a l i d e N A 6 0 3 ( F R 1 7 7 3 9 1 ) m a y h a v e p o t e n t i a l f o r t h e m a n a g e m e n t o f h y p e r t r i g l y c e r i d e r r r i a . ' 8 3 T h e c o m p o u n d w a s s h o w n t o d e c r e a s e t r i g l y c e r i d e l e v e l s a n d i n c r e a s e h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l i n r a t m o d e l s , p o i n t i n g t o i t s r o l e a s a p o s s i b l e L P L a c t i v a t o r m a ’ d l . C y t o t o x i c i t y a g a i n s t h u m a n s o l i d - t u m o r c e l l l i n e s H a t e r u m a l i d e N A , a s w e l l a s i t s m e t h y l e s t e r , h a s b e e n t e s t e d a g a i n s t a v a r i e t y o f c a n c e r c e l l l i n e s a n d b e e n s h o w n t o e x h i b i t a c t i v i t y a g a i n s t P - 3 8 8 l e u k e m i a c e l l s a t a m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 3 2 u g / m L . S t r o e b e l a n d c o - w o r k e r s a l s o p e r f o r m e d p r e l i m i n a r y s t u d i e s o n t h e c y t o x i c i t y o f h a t e r u m a l i d e N A a n d f o u n d I C s o v a l u e s o f 0 . 2 u g / m L t o w a r d s B T - 2 0 ( b r e a s t c a n c e r c e l l l i n e ) , 0 . 4 2 u g / m L t o w a r d s M C F - 7 ( b r e a s t c a n c e r c e l l l i n e ) a n d 0 . 6 u g / m L a g a i n s t a n o r m a l m a r m n a r y c e l l l i n e . 1 3 U n f o r t u n a t e l y , t h e s m a l l t h e r a p e u t i c w i n d o w m a y r e q u i r e m o d i fi c a t i o n o f h a t e r u m a l i d e N A t o s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y b e f o r e i t c a n b e c o n s i d e r e d a v i a b l e p h a r m a c e u t i c a l t a r g e t . K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s h a v e t e s t e d t h e n a t u r a l p r o d u c t i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e b i s e l i d e s a g a i n s t s e v e r a l c a n c e r c e l l l i n e s ( T a b l e V I I I - l a n d T a b l e V I I I - 2 ) . 7 H a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r s h o w e d c o m p a r a b l e a c t i v i t y a g a i n s t a h u m a n b r e a s t c a n c e r c e l l l i n e M D A - N fl 3 - 2 3 l a s c o m p a r e d t o a d r i a m y c i n . A c t i v i t y s i m i l a r t o a d r i a m y c i n w a s a l s o n o t e d f o r a h u m a n n o n - s m a l l c e l l l u n g c a n c e r H O P 1 8 , h u m a n r e n a l c a n c e r A 4 9 8 a n d h u m a n p r o s t a t e c a n c e r P C - 3 . H o w e v e r , t h e a c t i v i t y o f h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a g a i n s t a n o t h e r h u m a n n o n - s m a l l c e l l l u n g c a n c e r l i n e N C I - H 4 6 0 , w a s t w o o r d e r s o f m a g n i t u d e l o w e r t h a n t h a t o f a d r i a m y c i n ( T a b l e V I I I - l ) . T h e t o x i c i t y o f h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , c o m p a r e d t o t h e o t h e r c o m p o u n d s l i s t e d i n T a b l e V I I I - l w a s n o t r e p o r t e d , a l t h o u g h t h e a c u t e t o x i c i t y o f h a t e r u m a l i d e i t s e l f w a s r e p o r t e d t o b e 1 m g / k g i n m i c e . 1 8 6 0 4 C o m p o u n d M D A - H O P 1 8 N C I - H 4 6 0 A 4 9 8 P C - 3 N I B - 2 3 1 B i s e l i d e A 3 . 7 2 9 . 3 5 3 . 5 3 1 . 7 9 2 . 0 7 B i s e l i d e C 2 5 . 5 8 2 . 7 1 8 . 0 1 6 . 3 1 8 . 2 H a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r 0 . 4 0 6 0 . 7 3 9 . 0 . 1 3 5 0 . 3 3 5 0 . 5 3 9 C i s p l a t i n 4 . 8 3 4 . 0 8 0 . 6 0 0 4 . 0 1 4 . 0 1 A d r i a m y c i n 0 . 1 8 6 0 . 1 5 9 0 . 0 0 8 2 3 0 . 1 6 6 0 . 3 5 7 T a b l e V I I I - 1 : A c t i v i t y o f b i s e l i d e A , b i s e l i d e C a n d h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a g a i n s t v a r i o u s c a n c e r c e l l l i n e s ( I C s o v a l u e s i n u M ) c o m p a r e d t o C i s p l a t i n a n d a d r i m y c i n F u r t h e r t e s t i n g a g a i n s t a n o t h e r s e t o f c a n c e r c e l l l i n e s y i e l d e d t h e r e s u l t s i l l u s t r a t e d i n T a b l e V I I I - 2 . T h e m e a n v a l u e i s a m e a s u r e o f t h e c o m p o u n d ’ s a c t i v i t y a g a i n s t a l l t h e c a n c e r c e l l l i n e s l i s t e d i n T a b l e V I I I - 1 a n d T a b l e V I I I - 2 . C o m p o u n d D L D - l H C T 1 1 6 P 3 8 8 P 3 8 8 / A D R M e a n B i s e l i d e A 0 . 5 1 3 3 . 0 1 3 . 7 2 7 . 7 8 3 . 9 4 B i s e l i d e C 1 7 . 1 1 8 . 0 2 1 . 2 3 4 . 6 2 7 . 9 H a t e r u m a l i d e N A , 0 . 1 4 1 0 . 2 9 2 0 . 4 0 8 0 . 6 2 1 0 . 4 0 2 m e t h y l e s t e r C i s p l a t i n 2 . 1 1 2 . 2 3 0 . 0 7 5 4 0 . 2 7 1 2 . 4 7 A d r i a m y c i n 0 . 1 9 0 0 . 0 6 2 9 0 . 0 2 5 2 5 . 7 9 0 . 7 7 2 T a b l e V I I I - 2 : A c t i v i t y o f b i s e l i d e A , b i s e l i d e C a n d h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a g a i n s t v a r i o u s c a n c e r c e l l l i n e s ( I C s o v a l u e s i n M ) c o m p a r e d t o C i s p l a t i n a n d a d r i a m y c i n H a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r e x h i b i t e d t h e b e s t a c t i v i t y t o w a r d s a h u m a n c o l o n c a n c e r c e l l l i n e , D L D - l , c o m p a r e d t o t h e o t h e r c o m p o u n d s t e s t e d . I t w a s l e s s a c t i v e t h a n a d r i m y c i n a g a i n s t a n o t h e r h u m a n c o l o n c a n c e r c e l l l i n e , H C T 1 1 6 , a s w e l l a s m u r i n e l y m p h o m a P 3 8 8 . B e t t e r a c t i v i t y a s c o m p a r e d t o a d r i a m y c i n w a s o b s e r v e d f o r a d i f f e r e n t 6 0 5 m u r i n e l y m p h o m a c a n c e r c e l l l i n e , P 3 8 8 / A D R . F u r t h e r w o r k i s n e c e s s a r y t o d e l i n e a t e t h e m o d e o f a c t i o n , u n d e r s t a n d t h e s t r u c t u r e / a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s a n d d e v e l o p a n a l o g u e s t h a t m a y b e m o r e s e l e c t i v e a n d / o r p o t e n t t h a n h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . A fl e x i b l e s y n t h e t i c r o u t e a l l o w i n g a c c e s s t o s e v e r a l a n a l o g u e s o f t h e s e c o m p o u n d s w o u l d b e v e r y u s e f u l i n c o n t i n u i n g b i o l o g i c a l s t u d i e s o n t h e b i s e l i d e s a n d h a t e r u m a l i d e s . 2 . T h e a c t i v i t y o f t h e h a t e r u m a l i d e s a g a i n s t p h y t o p a t h o g e n i c o o m y c e t e s a n d t h e i r p o t e n t i a l a s b r o a d - s p e c t r u m a n t i - f u n g a l a g e n t s P l a n t s , p a r t i c u l a r l y o n e s l i v i n g i n a q u a t i c e n v i r o n m e n t s , a r e o f t e n s u s c e p t i b l e t o a w i d e r a n g e o f f u n g a l d i s e a s e s . P l a n t p a t h o g e n s c a l l e d O o m y c e t e s ( w a t e r m o u l d s ) a c t t o e s s e n t i a l l y r o t f r e s h w a t e r a q u a t i c p l a n t s , a n d c a n e v e n a f f e c t t e r r e s t r i a l p l a n t s i f c e r t a i n I m o i s t u r e l e v e l s a r e p r e s e n t . T h e r e h a s b e e n m u c h r e c e n t c o n c e r n a b o u t t h e i n c r e a s i n g e m e r g e n c e o f m i c r o b i a l a n d f u n g a l r e s i s t a n c e t o s t a n d a r d a n t i b i o t i c s a n d f u n g i c i d a l a g e n t s . N e w e r m e t h o d s t o c o n t r o l t h e s p r e a d o f f u n g a l d i s e a s e a r e o f g r e a t i n t e r e s t a n d o n e p o s s i b i l i t y i n v o l v e s t h e u s e o f m i c r o b i a l m e t a b o l i t e s a s l e a d c o m p o u n d s t o d e v e l o p a n t i - f u n g a l a g e n t s t h a t m a y f u n c t i o n v i a n o v e l m e c h a n i s m s o f a c t i o n . L e a d c o m p o u n d s a r e o f t e n i s o l a t e d f r o m e p i p h y t i c o r e n d o p h y t i c m i c r o o r g a n i s m s t h a t l i v e s y n e r g i s t i c a l l y w i t h a q u a t i c p l a n t s a n d p r o d u c e a n t i - o o m y c e t o u s c o m p o u n d s t h a t h e l p t h e p l a n t b y e i t h e r d e s t r o y i n g o r i n h i b i t i n g f u n g a l s p o r e g r o w t h . H a t e r u m a l i d e N A h a s b e e n i s o l a t e d a s a m e t a b o l i t e o f t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a ( a m o n g o t h e r s o u r c e s ) a n d t h e n a t u r a l p r o d u c t d e m o n s t r a t e d t o e x h i b i t s i g n i fi c a n t a c t i v i t y a g a i n s t p h y t o p a t h o g e n i c o o m y c e t e s a s o r i g i n a l l y r e p o r t e d b y T h a n i n g a n d c o - w o r k e r s . ” . P h y t o p a t h o g e n i c , o o m y c e t e s a r e r a p i d l y d e v e l o p i n g r e s i s t a n c e t o t h e c u r r e n t a n t i - 1 1 9 f u n g a l t r e a t m e n t , m e t a l a x y . M e t a l a x y l i s a p h e n y l a m i d e f u n g i c i d e t h a t c a n a c t u a l l y p e n e t r a t e e i t h e r t h e p l a n t s u r f a c e o r t h e s e e d c o a t p r i o r t o g e r m i n a t i o n . T h e c o m p o u n d i s 6 0 6 t r a n s l o c a t e d i n t o t h e x y l e m t i s s u e o f t h e p l a n t , w h e r e i t e x h i b i t s b o t h p r o t e c t i v e a n d c u r a t i v e p r o p e r t i e s t o w a r d s p h y t o p a t h o g e n i c o o m y c e t e s . I t s m o d e o f a c t i o n i n v o l v e s i n t e r f e r e n c e w i t h a n R N A t e m p l a t e c o m p l e x i n s u s c e p t i b l e f u n g i , p r e s u m a b l y v i a s u b s t i t u t i o n o f t h e f u n g i c i d e f o r a n a t u r a l p u r i n e o r . p y r i m i d i n e b a s e d u r i n g R N A s y n t h e s i s . T h i s i n h i b i t s r i b o s o m a l R N A s y n t h e s i s a n d e i t h e r k i l l s t h e p a t h o g e n o r p r e v e n t s i t f r o m s p r e a d i n g . H o w e v e r , t h e r e a r e s e v e r a l l i m i t a t i o n s t o t h e u s e o f m e t a l a x y l . I n c o m p l e t e t r a n s l o c a t i o n o f t h e f u n g i c i d e i n t o t h e p l a n t m a y l e a v e s o m e p a r t s o f t h e p l a n t u n p r o t e c t e d , w h i l e i n s o m e c a s e s , t h e p a t h o g e n i s o n l y i n h i b i t e d , r a t h e r t h a n e l i m i n a t e d . T h i s n e c e s s i t a t e s a p p l i c a t i o n o f m e t a l a x y l s e v e r a l t i m e s t h r o u g h o u t t h e l i f e o f t h e p l a n t t o p r e v e n t d i s e a s e . I t i s a l s o d i f fi c u l t t o k i l l t h e f u n g u s o n c e i t h a s b e e n t a k e n u p i n t o p l a n t t i s s u e s ; m e t a l a x y l t e n d s t o b e m o r e e f f e c t i v e a t p r e v e n t i n g s p o r e g e r m i n a t i o n . R e s i s t a n c e t o t h e f u n g i c i d e i s o c c u r r i n g a n d i s e x p e c t e d t o b e a n e v e n b i g g e r p r o b l e m i n t h e f u t u r e . T h e h a t e r u m a l i d e s h a v e b e e n s h o w n t o i n h i b i t s p o r e g e r m i n a t i o n a n d o o m y c e t e g r o w t h v i a a n o v e l m e c h a n i s m o f a c t i o n a s c o m p a r e d t o m e t a l a x y l . 1 2 T h u s , t h e r e i s a g r e a t d e a l o f i n t e r e s t i n e x a m i n i n g t h e h a t e r u m a l i d e s a s l e a d c o m p o u n d s f o r t h e d e v e l o p m e n t o f n e w , m o r e e f f e c t i v e f u n g i c i d e s . - M a n y f u n g i c i d e s c u r r e n t l y i n u s e a g a i n s t p h y t o p a t h o g e n i c o o m y c e t e s a r e e f f e c t i v e o n l y a g a i n s t o n e o r t w o s t r a i n s o f p a t h o g e n s . I n o r d e r t o t e s t t h e p o t e n t i a l o f h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , a s a b r o a d s p e c t r u m f u n g i c i d e , t h e c o m p o u n d w a s t e s t e d a g a i n s t a p a n e l o f d i f f e r e n t f u n g i t o d e t e r m i n e h o w w e l l f u n g a l s p o r e g e r m i n a t i o n w a s i n h i b i t e d . T w o o t h e r m e m b e r s o f t h e c l a s s , h a t e r u m a l i d e N B a n d h a t e r u m a l i d e N E , w e r e a l s o t e s t e d , a n d a n o t h e r a n t i - f u n g a l b a c t e r i a l m e t a b o l i t e , p y r r o l n i t r i n ( T a b l e V I I I - 3 ) . 6 0 7 F u n g u s H a t e r u m a l i d e N A H a t e r u m a l i d e B H a t e r u m a l i d e N E P y r r o l n i t r i n A . f u m i g a t u s 5 1 3 1 5 3 A . e u t e i c h e s 3 1 1 0 5 F . c u l m o r u m 2 l 5 0 . 0 6 F . o x y s p o r u m 0 . 8 0 . 8 2 5 2 0 H . a n n o s u m 3 5 2 0 > 5 0 5 0 M . c a n i s 1 5 4 0 > 7 5 1 P . u l t i m u m 0 . 4 1 8 > 5 0 S . s c l e r o t i o r u m 0 . 8 3 3 1 0 T a b l e V I I I - 3 : M I C o f h a t e r u m a l i d e s a n d p y r r o l n i t r i n ( u g l m L ) n e e d e d t o i n h i b i t s p o r e g e r m i n a t i o n o f a p a n e l o f f u n g i s t r a i n s T h e h a t e r u m a l i d e s w e r e e f f e c t i v e a t i n h i b i t i n g s p o r e g e r m i n a t i o n o f A . fi m i i g a t u s , A . e u t e i c h e s , F . o x y s p o r u m , H . a n n o s u m , P . u l t i m u m a n d S . s c l e r o t i o r u m a t M I C c o m p a r a b l e o r l o w e r t h a n t h a t o f p y r r o l n i t r i n . C o n v e r s e l y , t h e h a t e r u m a l i d e s e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t l y l o w e r a c t i v i t y a g a i n s t F . c u l m o r u m a n d M . c a n i s t h a n p y r r o l n i t r i n . T h e ‘ i m p o r t a n c e o f t h i s d a t a w a s t o d i s p e l t h e e a r l i e r n o t i o n t h a t t h e h a t e r u m a l i d e s h a d s p e c i fi c a c t i v i t y o n l y a g a i n s t O o m y c e t e s , w h i l e i n f a c t , t h e c o m p o u n d s m a y f u n c t i o n a s b r o a d - s p e c t r u m a n t i - f u n g a l a g e n t s . 3 . A c t i v i t y a g a i n s t o t h e r p l a n t p a t h o g e n s a f f e c t i n g e c o n o m i c a l l y i m p o r t a n t c r o p s T h e h a t e r u m a l i d e s , a n d i n p a r t i c u l a r , h a t e r u m a l i d e N A , h a v e a l s o e x h i b i t e d a n t i - f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t t h e p l a n t p a t h o g e n S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m . 1 2 T h i s s o i l b o r n e p a t h o g e n i s r e s p o n s i b l e f o r c a u s i n g S c l e r o t i n i a r o t a n d a f f e c t s a n u m b e r o f e c o n o m i c a l l y i m p o r t a n t c r o p s s u c h a s s o y b e a n s , l e t t u c e , c a r r o t s , b r a s s i c a s , s u n fl o w e r s a n d o i l s e e d r a p e . T h e f u n g u s i t s e l f a r i s e s f r o m a r e s t i n g s t a t e c a l l e d a “ s c l e r o t i a ” . T h e s c l e r o t i a i s a h i g h l y d u r a b l e s t r u c t u r e t h a t h e l p s t h e p a t h o g e n s u r v i v e h a r s h c o n d i t i o n s a n d o v e r w i n t e r s o t h a t i t c a n r e p r o d u c e a g a i n u n d e r f a v o r a b l e c o n d i t i o n s . T h i s a b i l i t y t o s u r v i v e f r o m y e a r t o 6 0 8 y e a r a l l o w s f o r t h e b u i l d u p o f l a r g e p o p u l a t i o n s o f s c l e r o t i a i n t h e s o i l . I f t h e p a t h o g e n i s n o t c o n t r o l l e d e f f e c t i v e l y , t h e s c l e r o t i a w i l l g e r m i n a t e i n t h e s p r i n g t o f o r m s m a l l , m u s h r o o m — l i k e s t r u c t u r e s k n o w n a s a p o t h e c i a . T h e a p o t h e c i a c a n t h e n r e l e a s e a i r b o r n e a s c o s p o r e s , w h i c h i n f e c t t h e c r o p a n d c a u s e i t t o r o t . ‘ W i t h o u t p r o p e r t r e a t m e n t , t h e d i s e a s e c a n fl o u r i s h t o t h e p o i n t t h a t t h e l a n d i s n o l o n g e r f a r m a b l e . T h e r e a r e m e t h o d s a v a i l a b l e t o e l i m i n a t e t h e s c l e r o t i a , s u c h a s f u n g i c i d e s , s o i l s t e r i l a n t s a n d c r o p r o t a t i o n , b u t t h e s c l e r o t i a i s t o u g h a n d d u r a b l e a n d m a y b e b u r i e d d e e p i n t h e s o i l , t h u s t h e s e t r e a t m e n t s a r e o f l i m i t e d e f f e c t i v e n e s s . T h e a i r b o r n e a p o t h e c i a c a n a l s o b e t a r g e t e d u s i n g a f u n g i c i d a l s p r a y , b u t i t i s n e c e s s a r y t o a c h i e v e e x a c t t i m i n g i n o r d e r t o p r e v e n t u n n e c e s s a r y a n d c o s t l y s p r a y i n g . T r u l y d i s e a s e - r e s i s t a n t p l a n t s a r e n o t y e t a v a i l a b l e , t h u s i t i s o f i n t e r e s t t o fi n d e f f e c t i v e t r e a t m e n t s f o r S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m . T h e u s e o f b i o l o g i c a l c o n t r o l a g e n t s , s p e c i fi c a l l y t h e u s e o f m i c r o b e s t h a t s e c r e t e c o m p o u n d s t h a t c a n d e s t r o y s c l e r o t i a , h a s p o t e n t i a l f o r t h e t r e a t m e n t o f f u n g a l p l a n t p a t h o g e n s . C o n i o t h y r i u m m i n i t a n s i s o n e s u c h e x a m p l e c o n s i s t i n g o f a m y c o p a r a s i t e o f S . s c l e r o t i o r u m t h a t h a s b e e n r e g i s t e r e d i n b o t h E u r o p e a n d t h e U n i t e d S t a t e s f o r c o n t r o l o f S . s c l e r o t i o r u m o n o i l s e e d r a p e . 2 0 H o w e v e r , d u e t o t h e e c o n o m i c i m p o r t a n c e o f t h i s p r o b l e m , t h e r e i s s t i l l a n e e d f o r n e w t r e a t m e n t s e f f e c t i v e a g a i n s t s c l e r o t i a . T h e a b i l i t y o f t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a t o s u p p r e s s t h e f o r m a t i o n o f a p o t h e c i a w a s fi r s t r e p o r t e d b y T h a n i n g a n d \ c o - w o r k e r s i n 2 0 0 1 . 1 2 T h e c o m p o u n d r e s p o n s i b l e f o r t h i s a c t i v i t y w a s s o o n i d e n t i fi e d a s h a t e r u m a l i d e N A . N o t o n l y w a s t h e f o r m a t i o n o f t h e a p o t h e c i a s u p p r e s s e d , b u t t h e n a t u r a l p r o d u c t a l s o p r e v e n t e d a s c o s p o r e g e r m i n a t i o n a n d i n h i b i t e d m y c e l i a l g r o w t h o f t h e S . s c l e r o t i o r u m . R e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V I I I - 4 . 6 0 9 E f f e c t t e s t e d H a t e r u m a l i d e N A H a t e r u m a l i d e B H a t e r u m a l i d e N E P y r r o l n i t r i n S p o r e g e r m i n a t i o n 0 . 8 3 3 1 0 A p o t h e c i a l f o r m a t i o n 0 . 5 0 . 5 ‘ 0 . 5 > 1 0 0 T a b l e V I I I - 4 : M I C o f h a t e r u m a l i d e s a n d p y r r o l n i t r i n ( u g l m L ) n e e d e d t o i n h i b i t s p o r e g e r m i n a t i o n a n d a p o t h e c i a ] f o r m a t i o n o f S . s c l e r o t i o r u m S i m i l a r t o c u r r e n t l y u s e d t r e a t m e n t s f o r S . s c l e r o t i o r u m , a l l t h r e e h a t e r u m a l i d e s i n h i b i t e d m y c e l i a l g r o w t h o f t h e f u n g u s . P h y s i c a l e f f e c t s o f t h e h a t e r u m a l i d e s o n t h e s c l e r o t i a i n c l u d e d i n h i b i t i o n o f s t i p e d e v e l o p m e n t a n d e f f e c t s o n c e l l d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e s t i p e s . E l o n g a t i o n o f t h e s t i p e w a s s t o p p e d a n d t h e t i p s b e c a m e b r o w n a n d m a l f o r m e d . H o w e v e r , u n l i k e c u r r e n t t r e a t m e n t s , t h e h a t e r u m a l i d e s p r e v e n t e d b o t h s p o r e g e r m i n a t i o n a n d a p o t h e c i a ] f o r m a t i o n o f S . s c l e r o t i o r u m a t l o w e r c o n c e n t r a t i o n s t h a n p y r r o l n i t r i n . T h u s , t h e s e m o l e c u l e s m a y h a v e p o t e n t i a l f o r d e v e l o p m e n t i n t o e f f e c t i v e a n t i - f u n g a l t r e a t m e n t s f o r v a r i o u s e c o n o m i c a l l y i m p o r t a n t c r o p s t h a t h a v e a b r o a d e r r a n g e o f a c t i v i t y t h a n c u r r e n t l y u t i l i z e d f u n g i c i d e s . 4 . H a t e r u m a l i d e N A a s a p o t e n t i a l c h o l e s t e r o l - l o w e r i n g a g e n t R e c e n t l y , a c o m p o u n d h a v i n g t h e s a m e c h e m i c a l c o n n e c t i v i t y a s h a t e r u m a l i d e N A w a s i s o l a t e d f r o m a f e r m e n t a t i o n b r o t h o f a m i c r o o r g a n i s m S e r r a t i a l i q u e f a c i e n s N o . 1 8 2 1 . 1 8 ” T h e c o m p o u n d w a s c a l l e d F R 1 7 7 3 9 1 a n d e x h i b i t e d s i m i l a r s p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s a s b o t h o o c y d i n A a n d h a t e r u m a l i d e N A . H o w e v e r , i n l i e u o f t h e d i f f e r e n t o p t i c a l r o t a t i o n s o b t a i n e d f o r t h i s c o m p o u n d ( + 3 2 , c = 0 . 8 5 , M e O H ) v s . h a t e r u m a l i d e N A ( - 3 . 0 , c = 0 . 0 5 3 , M e O H ) a n d o o c y d i n A ( + 1 8 . 2 , c = 0 . 2 2 , M e O H ) , t h e r e s e a r c h e r s w e r e h e s i t a n t t o a s s u m e a l l t h r e e c o m p o u n d s w e r e t h e s a m e . H o w e v e r , a n X - r a y c r y s t a l 6 1 0 s t r u c t u r e o f t h e p r o p y l a m i d e o f F R 1 7 7 3 9 1 c o n t i n u e d i t h a d t h e s a m e s t r u c t u r e a s t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e s f o r b o t h h a t e r u m a l i d e N A a n d o o c y d i n . F R 1 7 7 3 9 1 w a s u n c o v e r e d i n a s e a r c h f o r n e w a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a g e n t s f r o m m i c r o o r g a n i s m s . I n c r e a s e d p l a s m a l i p i d l e v e l s , p a r t i c u l a r l y i n c r e a s e d t r i g l y c e r i d e s ( T O ) , h a v e b e e n i d e n t i fi e d a s l e a d i n g t o a g r e a t e r r i s k o f c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e . I n a d d i t i o n , o t h e r d i s e a s e s s u c h a s h y p e r t e n s i o n , o b e s i t y a n d d i a b e t e s , a r e b e l i e v e d t o b e i m p a c t e d b y e l e v a t e d p l a s m a l i p i d l e v e l s . O n e o f t h e k e y c o n t r o l m e c h a n i s m s i n h y p e r t r i g l y c e r i d e m i a a n d d i a b e t e s i s t h o u g h t t o b e t h e u p - r e g u l a t i o n o f t u m o r n e c r o s i s f a c t o r - o r ( T N F - O L ) . T h i s . T N F - o r f a c t o r i s k n o w n t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h e i n h i b i t i o n o f a d i p o g e n e s i s ( e s s e n t i a l l y , . t h e p r o d u c t i o n o f f a t ) i n 3 T 3 - L 1 fi b r o b l a s t s . F R 1 7 7 3 9 1 w a s f o u n d t o l e s s e n t h e d e c r e a s e s i n a d i p o g e n e s i s i n d u c e d b y T N F - O L . S e v e r a l o t h e r e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n t h e n a t u r a l p r o d u c t t o d e t e r m i n e i f i t m i g h t p o t e n t i a l l y b e a n e w l e a d f o r t h e d e v e l o p m e n t o f n o v e l t r e a t m e n t s f o r h y p e r g l y c e r i d e m i a . a . E f f e c t s o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - 1 8 8 6 o n s e r u m a n d e p i d i d y m a l f a t t i s s u e L P L a e t i v i t y i n n o r m a l m i c e ' I n t h e fi r s t s e t o f e x p e r i m e n t s , b o t h F R 1 7 7 3 9 1 a n d a n o t h e r c o m p o u n d k n o w n t o b e a p o t e n t l i p o p r o t e i n l i p a s e ( L P L ) a c t i v a t o r ( N O - 1 8 8 6 ) w e r e s c r e e n e d t o d e t e r m i n e t h e i r e f f e c t o n s e r u m a n d e p i d i d y m a l f a t t i s s u e L P L a c t i v i t y i n n o r m a l m i c e . T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t F R 1 7 7 3 9 1 e x h i b i t s a d o s e - d e p e n d e n t i n c r e a s e i n s e r u m L P L a c t i v i t y , e v e n a t c o n c e n t r a t i o n s a s l o w a s 0 . 0 3 2 m g / k g i n m i c e . T h e e f f e c t o f N O - 1 8 8 6 w a s e q u a l l y p o t e n t , b u t r e q u i r e d a l O O - f o l d d o s e t o a c h i e v e t h e s a m e e f f e c t a s c o m p a r e d t o F R 1 7 7 3 9 1 . T h e e f f e c t o f b o t h c o m p o u n d s o n t h e i n c r e a s e i n e p i d i d y m a l f a t t i s s u e L P L a c t i v i t y w e r e s i m i l a r , b u t n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i fi c a n t . b . E f f e c t s o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - 1 8 8 6 i n n o r m a l r a t s o n b l o o d p a r a m e t e r s 6 1 1 B o t h c o m p o u n d s i n d u c e d a d e c r e a s e i n T O l e v e l s i n t h e b l o o d , a s w e l l a s i n c r e a s e d h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n ( H D L ) c h o l e s t e r o l l e v e l s . T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t F R 1 7 7 3 9 1 m a y o p e r a t e s i m i l a r l y t o N O - 1 8 8 6 a n d a t l e v e l s a p p r o x i m a t e l y 1 0 - f o l d l e s s . N e i t h e r c o m p o u n d s h o w e d a n i n c r e a s e i n b l o o d g l u c o s e l e v e l s . c . E f f e c t s o n b l o o d T G l e v e l s i n T r i t o n W R 1 3 3 9 - t r e a t e d r a t s T r i t o n W R 1 3 3 9 i s a n o n i o n i c d e t e r g e n t t h a t i n c r e a s e s t h e c o n c e n t r a t i o n o f T G i n t h e b l o o d . W h e n F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - l 8 8 6 w e r e a d m i n i s t e r e d t o r a t s t r e a t e d w i t h T r i t o n W R 1 3 3 9 , b o t h c o m p o u n d s a t t e n u a t e d T G l e v e l s , a l t h o u g h i n t h i s c a s e , F R 1 7 7 3 9 1 w a s l e s s p o t e n t t h a n N O - 1 8 8 6 . ( I . E f f e c t s o n b l o o d T G l e v e l s i n f r u c t o s e - f e d r a t s R a t s w e r e f e d f r u c t o s e f o r 3 w e e k s t o i n d u c e i n c r e a s e d b l o o d l e v e l s o f T G . B o t h F R 1 7 7 3 9 1 a n d N O - 1 8 8 6 w e r e s h o w n t o r e t u r n b l o o d T G l e v e l s b a c k t o n o r m a l , w i t h F R 1 7 7 3 9 1 r e q u i r i n g a 1 0 - f o l d l e s s d o s a g e . e . E f f e c t o f F R 1 7 7 3 9 1 o n b l o o d T G a n d g l u c o s e l e v e l s i n d b / d b m i c e T r e a t m e n t o f d b / d b m i c e ( a n i n s u l i n - r e s i s t a n t d i a b e t i c a n i m a l m o d e l ) w i t h F R 1 7 7 3 9 1 s h o w e d a d r a m a t i c d e c r e a s e i n b l o o d T G l e v e l s , b u t n o t m u c h e f f e c t o n b l o o d g l u c o s e l e v e l s . T h i s i n d i c a t e d t h e T G - l o w e r i n g a b i l i t y o f F R 1 7 7 3 9 1 m i g h t b e d u e t o a c t u a l L P L a c t i v a t i o n r a t h e r t h a n a n y b e n e fi c i a l c h a n g e i n i n s u l i n r e s i s t a n c e . f . E f f e c t o f F R 1 7 7 3 9 1 o n b l o o d T G a n d N N E F A l e v e l s i n m i c e w i t h E L - 4 l y m p h o m a M i c e i n o c u l a t e d w i t h E L - 4 s h o w a n i m p a i r e d L P L a c t i v i t y i n t h e b l o o d a n d i n c r e a s e d l e v e l s o f T G l e v e l s i n t h e b l o o d . T r e a t m e n t w i t h F R 1 7 7 3 9 1 w a s a b l e t o a l l e v i a t e t h e i n c r e a s e d l e v e l s o f T G , b u t t h e d o s a g e . n e c e s s a r y t o o b s e r v e t h i s e f f e c t a l s o i n c r e a s e d g r e a t l y . 6 1 2 w m a s k ; : . . . . - — . _ _ _ . I n c o n c l u s i o n , t h e s e r e s u l t s w a r r a n t f u r t h e r s t u d y o f F R 1 7 7 3 9 1 a s a n e w c o m p o u n d w i t h p o t e n t L P L a c t i v a t i n g a b i l i t y t h a t m a y b e u s e f u l f o r t h e c l i n i c a l t r e a t m e n t o f h y p e r t r i g l y c e r i d e n r i a . F u r t h e r s t u d i e s a r e c u r r e n t l y u n d e r w a y . E . M e c h a n i s m o f a c t i o n o f t h e h a t e r u m a l i d e s ' T h e m e c h a n i s m o f a c t i o n b y w h i c h h a t e r u m a l i d e N A e x h i b i t s i t s a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a c t i v i t y h a s b e e n s t u d i e d . 1 8 I t w a s d e t e r m i n e d t h a t t h e n a t u r a l p r o d u c t t a r g e t s p r o t e i n p h o s p h a t a s e 2 A ( P P 2 A ) a t n a n o m o l a r c o n c e n t r a t i o n s . P P 2 A i s a g r o u p o f s e r i n e / t h r e o n i n e p h o s p h a t a s e s t h a t h e l p r e g u l a t e c e r t a i n s i g n a l t r a n s d u c t i o n c a s c a d e s , i n c l u d i n g c e l l c y c l e t r a n s i t i o n a n d c e l l d e v e l o p m e n t . T h e i r f u n c t i o n i s t o r e m o v e p h o s p h a t e r e s i d u e s f r o m t h e a m i n o a c i d s s e r i n e a n d t h r e o n i n e a n d i n d o i n g s o , c o n t r o l t h e f u n c t i o n s o f o t h e r p r o t e i n i n v o l v e d i n v a r i o u s c a s c a d e s . \ A n o t h e r e f f e c t o f t h e n a t u r a l p r o d u c t w a s t h e e n h a n c e m e n t o f t h e p h o s p h o r y l a t i o n o f e x t r a c e l l u l a r s i g n a l - r e l a t e d k i n a s e ( E R K ) p r o t e i n . T h e r o l e o f P P 2 A i s t o d e p h o s p h o r y l a t e E R K ; t h u s , b y i n h i b i t i n g P P 2 A , h a t e r u m a l i d e N A m a y p r o l o n g t h e a c t i v i t y o f t h e E R K p r o t e i n . A s t h e n a t u r a l p r o d u c t i n c r e a s e s t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f m o u s e 3 T 3 - L 1 fi b r o b l a s t s t o a d i p o c y t e s a n d r e d u c e s l e v e l s o f t r i g l y c e r i d e i n t h e b l o o d , t h e s e r e s u l t s s u g g e s t - t h a t i n c r e a s e d a c t i v i t y o f t h e E R K p r o t e i n m a y p l a y a r o l e i n a d i p o c y t e m a t u r a t i o n a n d t h e r e g u l a t i o n o f l i p i d s l e v e l s i n t h e b l o o d . I t i s b e l i e v e d t h a t h a t e r u m a l i d e N A b e h a v e s s i m i l a r l y t o a n o t h e r p h o s p h a t a s e i n h i b i t o r , o k a d a i c a c i d ( C A ) , f o r b i n d i n g t o P P 2 A . H o w e v e r , d u e t o t h e p o t e n t c y t o t o x i c i t y o f O A , i t c a n n o t b e u s e d t o s t u d y t h e e f f e c t s o f P P 2 A i n h i b i t i o n o n a d i p o g e n e s i s . F u r t h e r s t u d i e s w i t h h a t e r u m a l i d e N A m a y a l l o w r e s e a r c h e r s t o o b t a i n t h e d i r e c t b i o l o g i c a l e v i d e n c e n e e d e d t o s e c u r e a c o n n e c t i o n b e t w e e n P P 2 A i n h i b i t i o n a n d t h e a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a c t i v i t y o f t h e n a t u r a l p r o d u c t . 6 1 3 T h e m e c h a n i s m o f a c t i o n f o r t h e b o t h t h e a n t i - t u m o r a n d a n t i - f u n g a l a c t i v i t y o f t h e - h a t e r u m a l i d e s i s c u r r e n t l y u n k n o w n . A s P P 2 A i s i n v o l v e d i n D N A r e p l i c a t i o n a n d i t i s h a s b e e n s h o w n t h a t l o s s o f P P 2 A f u n c t i o n l e a d s t o i n h i b i t i o n o f r e p l i c a t i o n , t h i s i s a p o s s i b l e m e c h a n i s m b y w h i c h h a t e r u m a l i d e e x h i b i t s i t s a n t i - t u m o r a n d a n t i - f u n g a l a c t i v i t y . ” M o r e w o r k w i l l h a v e t o b e d o n e t o b e t t e r u n d e r s t a n d t h e m o d e o f a c t i o n o f t h i s u n u s u a l n a t u r a l p r o d u c t . F . P r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s o f a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a n d h a t e r u m a l i d e N A 1 . K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f c u t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r A t t h e t i m e w e b e g a n o u r s t u d i e s d i r e c t e d t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A , t h e r e w e r e n o r e p o r t e d t o t a l s y n t h e s e s o f t h e n a t u r a l p r o d u c t . D u r i n g t h e c o u r s e o f o u r s t u d i e s , t h e fi r s t t o t a l s y n t h e s i s o f t h e e n a n t i o m e r o f t h e m e t h y l e s t e r o f h a t e r u m a l i d e N A w a s a c c o m p l i s h e d . 9 T h e c o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s a l l o w e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f h a t e r m a l i d e N A , c o r r e c t i n g t h e p r e v i o u s 9 o H o w fi s ‘ o m p m é “ 0 o O M P M a - c / @ , . ~ “ ‘ O M P M d , e f 0 x 0 — — — > S — - ’ - — > / ° 7 < ° 0 H ' v m - 7 V I I I - 8 v m - s O H H 0 . . . 0 0 M P M B r . . . 0 O M P M — — > — - — > 0 0 “ o r e s o r e s V I I I - 1 0 v m - 1 1 V I I I - 1 2 ( a ) p - T s C l , p y r i d i n e ( b ) N a l , C a C O a , a c e t o n e ( 9 3 % , 2 s t e p s ) ( 0 ) F A M S O , n B u L i , T H F / h e x a n e s , 8 7 % ( d ) c o n c e n t r a t e d H C I , M e O H ( 8 : 9 2 ) , 5 8 % ( e ) 1 M a q u e o u s H C I / T H F ( 1 : 1 ) , 9 9 % ( f ) P h 3 P = C H C 0 2 M e , M e C N ( g ) N a O M e , M e O H ( h ) T B S C I , i m i d a z o l e , 7 0 % o v e r 3 s t e p s ( i ) L i A l H 4 , T H F , 1 0 0 % ( j ) p - T s C l , p y r i d i n e ( k ) L i B r , D M F , 1 0 0 % o v e r 2 s t e p s F i g u r e V I I I - 4 : S y n t h e s i s o f t h e c o r e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n r i n g i n K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e n t — h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r 6 1 4 m i s a s s i g n m e n t s a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 . K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s i s s h o w n i n F i g u r e s V I I I - 4 t h r o u g h V I I I - 7 . T h e s y n t h e s i s u t i l i z e d V I I I - 7 a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , w h i c h i t s e l f w a s a c c e s s e d i n s e v e r a l s t e p s f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e ( + ) - ' 2 , 3 - 0 - i s o p r o p y l i d e n e - L - t h r e i t o l . C o n v e r s i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l o f V I I I - 7 t o a n t o s y l a t e l e a v i n g g r o u p w a s f o l l o w e d b y c o n v e r s i o n i n t o a n i o d i d e a n d d i s p l a c e m e n t w i t h a F A M S O a n i o n t o y i e l d V I I I - 8 . A c i d - m e d i a t e d c y c l i z a t i o n t o t h e m e t h y l a c e t a l - p r o t e c t e d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F w a s f o l l o w e d b y a c i d i c h y d r o l y s i s o f t h e m e t h y l a c e t a l t o g i v e V I I I - 9 . W i t t i g r e a c t i o n y i e l d e d V I I I - 1 0 , a n d s u b s e q u e n t M i c h a e l a d d i t i o n , p r o t e c t i o n o f t h e r e s u l t i n g s e c o n d a r y a l c o h o l a n d r e d u c t i o n o f t h e e s t e r t o a p r i m a r y a l c o h o l g a v e V I I I - l l , c o n t a i n i n g t h e n e c e s s a r y / a b T M S / \ / ’ / / C , d T M S — - > / H O T H P O — ’ T H P O / \ / ; < B r V I I I - 1 3 V I I I - 1 4 V I I I - 1 5 C I O M P M V I I I - 1 2 , e f , g _ _ _ _ > — > O T B S . O H V I I I - 1 6 V I I I - 1 7 h - j O O — > F 3 C H 2 C O ~ B F 3 C H 2 C O ’ O M e l M e V I I I - 1 9 V I I I - 1 8 ( a ) D H P , p - T s O H , 9 3 % ( b ) T M S C I , n B u L i , e t h e r / h e x a n e s , 7 4 % ( c ) ( i ) D I B A L , e t h e r / h e x a n e s ( i i ) p y r i d i n e , e t h e r ( i i i ) B r z , C H Z C l z , 9 1 % o v e r 3 s t e p s ( d ) h v , B r 2 , p y r i d i n e , C H 2 0 I 2 , 9 9 % ( e ) ( i ) V I I I - 1 5 , s B u L i , T H F / h e x a n e s ( i i ) V I I I - 1 2 , H M P A , T H F , 6 8 % ( f ) N C S , H 2 0 , D M F , 4 5 % ( g ) A c O H , T H F / H Z O , 8 0 % ( h ) D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e , C H Q C I Q ( i ) V I I I - 1 9 , K H M D S , 1 8 - c r o w n - 6 , T H F / t o l u e n e , 7 5 % o v e r 2 s t e p s ( j ) D I B A L , t o l u e n e , 1 0 0 % F i g u r e V I I I - 5 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n i n K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r 6 1 5 s t e r e o c e n t e r s t h a t w i l l b e c o m e C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 o f h a t e r u m a l i d e N A . F i n a l l y , t h e p r i m a r y a l c o h o l o f V I I I - l l w a s c o n v e r t e d t o t h e a l k y l b r o r r r i d e V I I I - 1 2 i n p r e p a r a t i o n f o r t h e n e x t s e q u e n c e o f r e a c t i o n s . T h e c o u p l i n g p a r t n e r f o r f r a g m e n t V I I I - 1 2 w a s v i n y l b r o m i d e V I I I - 1 5 , p r e p a r e d i n f o u r s t e p s f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 3 - b u t y n - 1 - o l V I I I - l 3 ( F i g u r e V I I I - 5 ) . L i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e o f t h e v i n y l b r o m i d e V I I I - 1 5 w a s a c c o m p l i s h e d u s i n g s e c - b u t y l l i t h i u m , f o l l o w e d b y c o u p l i n g w i t h t h e a l k y l b r o m i d e V I I I - 1 2 t o g e n e r a t e V I I I - 1 6 . T h e v i n y l c h l o r i d e a t C 7 / C 8 w a s g e n e r a t e d b y t r e a t m e n t o f V I I I - 1 6 w i t h N C S . T h e Z a l k e n e b e t w e e n C 4 / C 5 w a s g e n e r a t e d b y t r e a t m e n t o f t h e a l d e h y d e g e n e r a t e d f r o m V I I I - 1 7 w i t h t h e p h o s p h o n a t e e s t e r V I I I - l 9 . E l a b o r a t i o n o f V I I I - 1 8 t o ‘ t h e s u b s t r a t e f o r a t t e m p t e d m a c r o l a c t o n i z a t i o n i n v o l v e d a n k — m V I I I - 1 8 — — > — ) ( — > n o l a c t o n i z a t i o n M e C 0 2 H . 9 9 ° p - T o l ‘ } S \ / l k o r 3 u V I I I - 2 2 “ I I - 2 3 v m . 2 4 . - ( k ) D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e , C H Z C I Z ( I ) V I I I - 2 4 , t B u M g C i , T H F , 5 7 % , 3 9 . 3 } ? = 1 9 : 1 o v e r 2 s t e p s ( m ) A l - H g , T H F / H Z O , 8 6 % ( n ) A c 2 0 , p y r i d i n e , 9 9 % ( o ) H F / p y , p y r i d i n e , T H F , 9 3 % ( p ) T M S O T f , 2 , 6 — l u t i d i n e , C H 2 C 1 2 , 9 0 % ( q ) B P S C I , D M A P , E t a N , C H 2 C | 2 ( r ) A c O H , T H F / l - 1 2 0 , 4 7 % o v e r 2 s t e p s F i g u r e V I I I - 6 : A t t e m p t t o f o r m t h e m a c r o c y c l e o f a r t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u s i n g a Y a m a g u c h i m a c r o l a c t o n i z a t i o n 6 1 6 _ _ 4 _ . _ _ a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n o f t h e u n s t a b l e d e f y — u n s a t u r a t e d a l d e h y d e w i t h V I I I - 2 4 t o g e n e r a t e t h e B - h y d r o x y e s t e r V I I I - 2 0 ( F i g u r e V I I I - 6 ) . S t a n d a r d p r o t e c t i n g g r o u p m a n i p u l a t i o n s g a v e t h e h y d r o x y a c i d V I I I - 2 3 w h i c h u n f o r t u n a t e l y c o u l d n o t b e i n d u c e d t o u n d e r g o m a c r o l a c t o n i z a t i o n u n d e r Y a m a g u c h i , K e c k o r M u k a i y a m a - C o r e y c o n d i t i o n s . T h e i n a b i l i t y t o a c h i e v e s u c c e s s f u l m a c r o l a c t o n i z a t i o n p r o m p t e d t h e K i g o s h i g r o u p t o a d o p t a n i n t r a m o l e c u l a r R e f o r m a t s k y a p p r o a c h t o w a r d s c l o s i n g t h e m a c r o c y c l i c r i n g . T h e r e m a i n d e r o f t h e s y n t h e s i s i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I I - 7 . T h e p r i m a r y a l c o h o l o f s u b s t r a t e V I I I - 1 8 w a s p r o t e c t e d w i t h a n M M T r g r o u p , t h e T B S - p r o t e c t e d s e c o n d a r y a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r M e 0 V I I I - 2 9 ( a ) M M T r C l , p y r i d i n e , 1 0 0 % ( b ) T B A F , T H F , 9 9 % ( c ) B r C H Z C O B r , p y r i d i n e , C H 2 C I 2 ( d ) A c O H , T H F / H 2 0 , 8 2 % o v e r 2 s t e p s ( a ) D o s s - M a r t i n p e r i o d a n e , C H 2 C l 2 , 9 3 % ( 1 ) E t Z Z n , R h C l ( P P h 3 ) 3 , T H F / h e x a n e ( g ) A 0 4 0 , 9 % o v e r 2 s t e p s ( h ) D D Q , C H Z C l z / p h o s p h a t e b u f f e r ( p H 5 . 9 ) , 8 8 % ( i ) D o s s - M a r t i n p e r i o d a n e , C H 2 C I 2 ( j ) V I I I - 2 8 , C r C I z , N i C l z , D M S O , 5 7 % o v e r 2 s t e p s , 1 5 8 : 1 5 R = 1 1 : 1 F i g u r e V I I I - 7 : E n d g a m e f o r K i g o s h i ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f c u t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u t i l i z i n g a n i n t r a m o l e c u l a r R e f o r m a t s k y r e a c t i o n 6 1 7 a l c o h o l w a s u n m a s k e d a n d r e a c t e d w i t h a b r o m i n a t e d a c y l b r o m i d e t o g e n e r a t e t h e o r - b r o m o e s t e r s u b s t r a t e n e c e s s a r y f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r R e f o r m a t s k y r e a c t i o n . D e s p i t e s c r e e n i n g n u m e r o u s c o n d i t i o n s , t h e d e s i r e d m a c r o c y c l e V I I I - 2 7 c o u l d o n l y b e o b t a i n e d i n a 9 % y i e l d . O x i d a t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l o f V I I I - 2 7 g a v e t h e u n s t a b l e a l d e h y d e w h i c h w a s i m m e d i a t e l y s u b j e c t e d t o a n N H K r e a c t i o n w i t h v i n y l i o d i d e V I I I - 2 8 t o g i v e t h e t a r g e t V I I I - 2 9 . C o m p a r i s o n o f t h e ( R ) - M T P A e s t e r o f t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l w i t h t h e ( R ) - M T P A e s t e r o f t h e n a t u r a l p r o d u c t i n d i c a t e d t h a t t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l w a s t h e e n a n t i o m e r o f t h e n a t u r a l p r o d u c t . T h u s , t h e c o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s a l l o w e d t h e a u t h o r s t o c o r r e c t t h e m i s a s s i g n m e n t o f t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 . T h e o v e r a l l s y n t h e s i s o f c u t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r w a s a c h i e v e d i n 2 6 l i n e a r s t e p s f r o m t h e t h r e i t o l d e r i v a t i v e V I I I - 7 w i t h a n o v e r a l l y i e l d o f 0 . 2 % . 2 . G u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r S o o n a f t e r K i g o s h i a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e fi r s t t o t a l s y n t h e s i s o f e n r - h a t e r u m a l i d e N A m e t h y l e s t e r , G u a n d S n i d e r r e p o r t e d a s e c o n d t o t a l s y n t h e s i s o f V I I I - 2 9 . 1 0 T h e s y n t h e s i s o f t h e f u n c t i o n a l i z e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e i s o u t l i n e d i n F i g u r e V I I I - 8 . T h e s u b s t r a t e V I I I - 3 0 c o u l d b e o b t a i n e d i n t w o s t e p s i n o p t i c a l l y p u r e f o r m b y C a r r e i r a ’ s a l d o l p r o c e d u r e o r b y k i n e t i c r e s o l u t i o n o f t h e r a c e m i c a l c o h o l . A l i t e r a t u r e - p r e c e d e n t e d i o d o e t h e r i fi c a t i o n w a s u s e d t o c o n v e r t t h e 1 , 3 - d i o l V I I I - 3 3 t o t h e t e t r a h y d r o f u r a n V I I I - 3 4 . T h e v i n y l c h l o r i d e w a s i n s t a l l e d b y t r e a t m e n t o f t h e u n p r o t e c t e d p r o p a r g y l a l c o h o l V I I I - 3 5 w i t h R e d - A l , f o l l o w e d b y q u e n c h i n g w i t h N C S . C o n v e r s i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l t o t h e a l l y l i c c h l o r i d e g a v e o n e o f t h e s u b s t r a t e s n e c e s s a r y f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r _ S t i l l e c o u p l i n g , V I I I - 3 6 . 6 1 8 / O H / . / O H O a , — b > — O H C ' e > — O O x . c o z u e V I I I - 3 0 V I I I - 3 1 - V I I I - 3 2 / O H T B S 0 H \ \ r , g h . . . o l i - k _ _ > — > — — — > V I I I - 3 3 O H O T B S V I I I - 3 5 V I I I - 3 6 ( a ) M e O H , t o l u e n e , r e f l u x , 8 5 % ( b ) E t h O M e , N a B H 4 , T H F / M e O H , - 7 8 ° C , 9 3 % ( c ) M e 2 C ( O M e ) 2 . T s O H , C H 2 0 I 2 , 9 5 % ( d ) L A H , 9 5 % ( e ) M s C I , E t a N , t h e n N a l , a c e t o n e , 8 3 % ( r ) L i C C C H 2 0 T B S , T H F / H M P A , - 7 8 ° C t o r t , 9 2 % ( g ) H S ( C H 2 ) 3 $ H , B F 3 0 E t 2 , C H 2 C I 2 , 7 9 % ( h ) I 2 , N a H C O 3 , E t h , 8 1 % , > 9 0 ° / . d o ( i ) A c C l , p y , D M A P , 9 5 % ( j ) m C P B A ( k ) K 2 0 0 3 , M e O H , 6 5 % o v e r 2 s t e p s ( I ) M 9 2 0 ( O M 6 ) 2 . P P T S ( m ) T B A F , T H F , 8 5 % o v e r 2 s t e p s ( n ) R e d - A l , T H F t h e n N C S q u e n c h , 7 0 % ( o ) M s C l , E t 3 N t h e n L i C I , a c e t o n e , 9 0 % F i g u r e V I I I - 8 : S y n t h e s i s o f t h e f u n c t i o n a l i z e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e i n O n a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f c u t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r T h e r e m a i n d e r o f t h e s y n t h e s i s i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e V I I I - 9 . T h e S t i l l e c o u p l i n g w a s a c c o m p l i s h e d b y c o m b i n i n g t h e v i n y l t i n V I I I - 3 9 w i t h t h e a l l y l i c c h l o r i d e V I I I - 3 6 u n d e r F a r i n a c o n d i t i o n s . T h e d e s i r e d m e t h y l e n e - i n t e r r u p t e d d i e n e V I I I - 4 0 w a s o b t a i n e d i n 6 5 % y i e l d , w h i l e t h e c o r r e s p o n d i n g ( E ) - i s o m e r w a s o b t a i n e d i n 1 0 % y i e l d . F o l l o w i n g t h e S t i l l e c o u p l i n g , t h e a c e t o n i d e p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d , t h e p r i m a r y h y d r o x y l g r o u p p r o t e c t e d w i t h a t r i t y l g r o u p a n d t h e b e n z o a t e h y d r o l y z e d u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s t o g i v e V I I I - 4 1 . C o n t r a r y t o r e s u l t s o b t a i n e d b y t h e K i g o s h i g r o u p , t h e Y a m a g u c h i 6 1 9 « 4 m a c r o l a c t o n i z a t i o n o f t h e h y d r o x y a c i d V I I I - 4 1 w a s s u c c e s s f u l f o r G u a n d S n i d e r , g i v i n g , ‘ . i Q ‘ E . I l I O H \ a , b C , d M 3 3 8 " O T B S K K ‘ O H _ _ > . K K K / 0 0 2 % _ _ _ > \ 0 0 2 P h M e M e M e V I I I - 3 7 V I I I - 3 8 V I I I - 3 9 ( a ) M n O z , C H 2 C l 2 , r t ( b ) C H 2 C ( O T M S ) O P h , N - T s - v a l i n e , B H 3 T H F , C H 2 C l 2 , - 7 8 ° C , 6 5 % o v e r 2 s t e p s , 8 0 % e a ( c ) T B S O T f , l u t i d i n e , 9 2 % ( d ) P d ( P P h 3 ) 4 , M 9 3 8 n S n M e a , i - P r z E t N , t o l u e n e , 8 0 ° C , 9 1 % p V I I I - 3 6 — — > V I I I - 4 2 V I I I - 2 7 0 0 2 m Y - Z V I I I - 2 9 ( p ) V I I I - 3 9 , s z d b a a , A s P h 3 , T H F , 6 0 ° C , 6 5 % ( q ) C S A , M e O H , H O ( C H 2 ) 2 0 H , 8 5 % ( r ) T r C I , p y , D M A P , 9 1 % ( s ) K O H , ' e u O H / H z o , 9 3 % ( t ) C I 3 C B H Z C O C I , E t 3 N t h e n ( u ) s l o w a d d i t i o n o f t h e a n h y d r i d e t o D M A P , t o l u e n e , 6 5 % ( v ) T B A F , T H F , 8 5 % ( w ) A c C I , p y , D M A P ( x ) 4 : 1 A c O H / H z O , 4 0 ° C , 7 8 % o v e r 2 s t e p s ( y ) D o s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( z ) V I I I - 2 8 , C r C l z , N i C | 2 , D M S O , 3 0 - 4 0 % F i g u r e V I I I - 9 : C o m p l e t i o n o f C u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( m t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r Y a m a g u c h i m a c r o l a c t o n i z a t i o n 6 2 0 t h e d e s i r e d m a c r o c y c l e V I I I - 4 2 i n 6 5 % y i e l d , w i t h a n a d d i t i o n a l 1 5 % o f t h e d i m e r p r o d u c e d e v e n u n d e r d i l u t e c o n d i t i o n s . R e m o v a l o f t h e T B S g r o u p u s i n g T B A F w a s f o l l o w e d b y a c e t y l a t i o n o f t h e r e s u l t i n g s e c o n d a r y a l c o h o l a n d a c i d - m e d i a t e d r e m o v a l o f t h e t r i t y l g r o u p t o g i v e V I I I - 2 7 , t h e s a m e p r e c u r s o r f o r t h e N H K r e a c t i o n u t i l i z e d b y t h e K i g o s h i g r o u p . T h e t o t a l s y n t h e s i s o f a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r w a s a c c o m p l i s h e d i n 2 8 l i n e a r s t e p s a n d 0 . 7 % o v e r a l l y i e l d . O n e k e y s t e p w a s t h e S t i l l e c o u p l i n g o f a v i n y l t i n m o i e t y w i t h a n a l l y l i c c h l o r i d e w i t h m i n i m a l s c r a m b l i n g o f t h e a l k e n e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 5 / C 6 . A s e c o n d k e y s t e p w a s t h e Y a m a g u c h i m a c r o l a c t o n i z a t i o n o f t h e h y d r o x y a c i d t o g i v e t h e k e y m a c r o c y c l i c r i n g . 3 . W a n g a n d H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A A fi n a l t o t a l s y n t h e s i s o f t h e c o r r e c t e n a n t i o m e r o f h a t e r u m a l i d e N A w a s r e c e n t l y r e p o r t e d b y W a n g a n d H o y e ( F i g u r e V I I I - 1 0 ) . l l D u e t o l a c k o f p u b l i s h e d e x p e r i m e n t a l d a t a f o r m a n y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n , y i e l d s f o r a n u m b e r o f t h e s t e p s t h e y i e l d s c a n n o t b e d e t e r m i n e d . T h e s y n t h e s i s b e g i n s w i t h a r e p o r t e d 3 + 2 a n n u l a t i o n o f a l d e h y d e V I I I - 4 3 w i t h a l l y l s i l a n e V I I I - 4 4 , w h i c h r e q u i r e s s e v e r a l s t e p s t o p r e p a r e . F o l l o w i n g p r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n , a s e q u e n c e o f s t e p s d e s i g n e d t o c o n v e r t t h e s i l a n e t o a h y d r o x y l g r o u p o f t h e c o r r e c t s t e r e o c h e m i s t r y a t C 1 3 o f t h e n a t u r a l p r o d u c t , a n d t o c o n v e r t t h e s i d e c h a i n a t C 1 1 t o a n a l k y n e e n s u e s . I n s t a l l a t i o n o f t h e s i d e c h a i n V I I I - 4 7 i s p r e s u m e d t o o c c u r v i a a D C C - m e d i a t e d c o u p l i n g t o y i e l d V I I I - 4 8 , t h e s u b s t r a t e f o r t h e k e y P d - c a t a l y z e d a l k y n e h a l o a l l y l a t i o n . I n t h e e v e n t , t r e a t m e n t o f V I I I - 4 8 w i t h 2 0 - 3 0 m o l % o f P d C 1 2 ( P h C N ) 2 u s i n g s l o w a d d i t i o n o f t h e s u b s t r a t e t o t h e c a t a l y s t g a v e a 9 1 % o f t w o i s o m e r s a t t h e m a c r o c y c l e C 4 / C 5 . T h e Z i s o m e r w a s f a v o r e d o v e r t h e d e s i r e d E i s o m e r 6 2 1 0 P M : \ S l M e z P h o , o r e s + , o r e s _ , H O r e s O T B S S i M e z P h V I I I - 4 3 “ " 4 4 V I I I - 4 5 b - e - — > 9 - — — — > _ l ’ _ m _ , I M C O Z M e M e h a t e r u m a l i d e N A V I I I - 5 1 M e 0 . V I I I - 2 ( a ) S n C I 4 , C H Z C I Z , 9 0 % ( b ) O T B S t o O A c ( c ) T a m a o - W o e r p e l ( d ) M i t s u n o b u ( e ) O P M B t o a l k y n e ( f ) D C C c o u p l i n g ( 9 ) P d C l 2 ( P h C N ) 2 ( 2 0 - 3 0 m o | % ) , T H F , r t , 9 1 % , Z / E = 1 . 4 : 1 ( h ) N a B H 4 , C e C l 3 * 7 H 2 0 , E t O H , - 3 0 ° C , 9 0 % ( i ) A c 2 0 , E t 3 N , D M A P , C H 2 C | 2 , 9 9 % ( j ) D D Q , C H Z C I Z I H Q O , 9 4 % ( k ) D M P , C H Z C l z , 0 ° C ( I ) V I I I - 5 1 , C r C l z , N i C l z , D M S O , 5 0 % o v e r 2 s t e p s ( m ) T F A , E t a s i H , C H 2 0 | 2 , 0 ° C F i g u r e V I I I - 1 0 : W a n g a n d H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u t i l i z i n g a n i n t r a m o l e c u l a r P d - c a t a l y z e d h a l o a l l y l a t i o n r e a c t i o n b y a r a t i o o f 1 . 4 : 1 , r e s u l t i n g i n a n a c t u a l y i e l d o f o n l y 3 8 % f o r t h e k e y c o u p l i n g s t e p . M a c r o c y c l e V I I I - 4 9 w a s c o n v e r t e d t o t h e p r e c u r s o r f o r N H K c o u p l i n g V I I I - 5 0 v i a s t a n d a r d m a n i p u l a t i o n s . N H K c o u p l i n g u t i l i z e d t h e e s t e r V I I I - 5 1 , w h i c h a l l o w e d f o r e a s y r e m o v a l o f t h e P M B p r o t e c t i n g g r o u p a n d t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e c o r r e c t e n a n t i o m e r o f h a t e r u m a l i d e N A . T h e n u m b e r o f s t e p s a n d t h e t o t a l o v e r a l l y i e l d f o r 6 2 2 W a n g a n d H o y e ’ s s y n t h e s i s c a n n o t b e d e t e r m i n e d b a s e d o n t h e s k e t c h y i n f o r m a t i o n a v a i l a b l e i n t h e l i t e r a t u r e ; h o w e v e r , t h e l o w y i e l d o b s e r v e d i n t h e k e y P d - c a t a l y z e d a l k y n e h a l l o a l l y l a t i o n r e a c t i o n l e a v e s p l e n t y o f r o o m f o r a m o r e e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f t h e n a t u r a l p r o d u c t . 6 2 3 G . R e f e r e n c e s 1 . F o r s e l e c t e d e x a m p l e s o f h a l o g e n a t e d n a t u r a l p r o d u c t s , s e e : a ) V a i r a p p a n , C . S . ; S u z u k i , M . ; A b e , T . ; M a s u d a , M . “ H a l o g e n a t e d m e t a b o l i t e s w i t h a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y f r o m t h e O k i n a w a n L a u r e n c i a s p e c i e s ” P h y t o c h e m i s t r y 2 0 0 1 , 5 8 , 5 1 7 - 5 2 3 . b ) W a t a n a b e , K . ; S e k i n e , M . ; I g u c h i , K . “ I s o l a t i o n a n d S t r u c t u r e o f N e w H a l o g e n a t e d P r o s t a n o i d s f r o m t h e O k i n a w a n S o f t C o r a l C l a v u l a r i a v i r i d i s ” J . N a t . P r o d . 2 0 0 3 , 6 6 , 1 4 3 4 - 1 4 4 0 . c ) R e d d y , L . R . ; S a r a v a n a n , P . ; C o r e y , E ] . “ A S i m p l e S t e r e o c o n t r o l l e d S y n t h e s i s o f S a l i n o s p o r a m i d e A ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 6 2 3 0 - 6 2 3 1 . ( 1 ) G a r g , N . K . ; C a s p i , D . D . ; S t o l t z , B . M . “ T h e T o t a l S y n t h e s i s o f D r a g m a c i d i n F ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 9 5 5 2 - 9 5 5 3 . a ) W i l l i a m s , D . H . ; W a l t h o , J . P . “ M o l e c u l a r b a s i s o f t h e a c t i v i t y o f a n t i b i o t i c s o f t h e v a n c o m y c i n g r o u p ” B i o c h e m i c a l P h a r m a c o l o g y 1 9 8 8 , 3 7 ( 1 ) , 1 3 3 - 4 1 . b ) K a n n a n , R . ; H a r r i s , C . M . ; H a r r i s , T . M . ; W a l t h o , J . P . ; S k e l t o n , N . J . ; W i l l i a m s , D . H . “ F u n c t i o n o f t h e a m i n o s u g a r a n d N - t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e a n t i b i o t i c v a n c o m y c i n i n i t s c o m p l e x a t i o n w i t h c e l l w a l l p e p t i d e s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 8 , 1 1 0 ( 9 ) , 2 9 4 6 - 5 3 . a ) M u r p h y , C D . “ N e w f r o n t i e r s i n b i o l o g i c a l h a l o g e n a t i o n ” J . A p p l . M i c r o b i o l o g y 2 0 0 3 , 9 4 , 5 3 9 - 5 4 8 . b ) C a r t e r - F r a n k l i n , J . N . ; B u t l e r , A . “ V a n a d i u m B r o m o p e r o x i d a s e - C a t a l y z e d B i o s y n t h e s i s o f H a l o g e n a t e d M a r i n e N a t u r a l P r o d u c t s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 5 0 6 0 - 1 5 0 6 6 . c ) Y a r n e l l , A . “ N a t u r e ’ s X - F a c t o r s ” C h e m . & E n g . N e w s 2 0 0 6 , M a y 2 2 , 1 2 - 1 8 . a ) Y e h E . ; G a m e a u S . ; W a l s h C . T . “ R o b u s t i n v i t r o a c t i v i t y o f R e b F a n d R e b H , a t w o - c o m p o n e n t r e d u c t a s e / h a l o g e n a s e , g e n e r a t i n g 7 - c h l o r o t r y p t o p h a n d u r i n g ‘ r e b e c c a m y c i n b i o s y n t h e s i s ” P r o c . N a t l . A c a d . S c i e n c e 2 0 0 5 , 1 0 2 ( 1 1 ) , 3 9 6 0 - 5 . b ) D o n g , C . ; F l e c k s , S . ; U n v e r s u c h t , S . ; H a u p t , C . ; v a n P e e , K . ; N a i s r r r i t h , J . H . “ T r y p t o p h a n 7 - h a l o g e n a s e ( P m A ) s t r u c t u r e s u g g e s t s a m e c h a n i s m f o r r e g i o s e l e c t i v e c h l o r i n a t i o n ” S c i e n c e 2 0 0 5 , 3 0 9 ( 5 7 4 4 ) , 2 2 1 6 - 9 . G a l o n i c , D . P . ; V a i l l a n c o u r t , F . H - . ; W a l s h , C . T . ” H a l o g e n a t i o n o f U n a c t i v a t e d - C a r b o n C e n t e r s i n N a t u r a l P r o d u c t B i o s y n t h e s i s : T r i c h l o r i n a t i o n o f L e u c i n e d u r i n g B a r b a m i d e B i o s y n t h e s i s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 3 9 0 0 - 3 9 0 1 . a ) W i l k i n s o n , B . “ T h e b i o s y n t h e s i s o f a l i p h a t i c p o l y k e t i d e s ” T o p i c s i n C u r r e n t C h e m i s t r y 1 9 9 8 , 1 9 5 , 4 9 - 9 2 . h ) S h e n , B . “ B i o s y n t h e s i s o f a r o m a t i c p o l y k e t i d e s ” T o p i c s i n C u r r e n t C h e m i s t r y 2 0 0 0 , 2 0 9 , 1 - 5 1 . 0 ) T a y l o r , R . E . ; C h e n , Y . ; B e a t t y , ‘ A . ; M y l e s , D . C . ; Z h o u , Y . “ C o n f o r r n a t i o n - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p s i n P o l y k e t i d e N a t u r a l P r o d u c t s : A N e w P e r s p e c t i v e o n t h e R a t i o n a l D e s i g n o f E p o t h i l o n e A n a l o g u e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 ( 1 ) , 2 6 - 2 7 . T e r u y a , T . S u e n a g a , K , M a r u y a m a , S . ; K u r o t a k i , M , K i g o s h i , H . “ B i s e l i d e s A - E : n o v e l p o l y k e t i d e s f r o m t h e O k i n a w a n a s c i d i a n D i d e m n i d a e s p . ’ ’ T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 6 5 6 1 - 6 5 6 7 . 6 2 4 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . T a k a d a , N . ; S a t o , H . ; S u e n a g a , K . ; A r i m o t o , H . ; Y a m a d a , K . ; U e d a , K . ; U e m u r a , D . “ I s o l a t i o n a n d s t r u c t u r e s o f h a t e r u m a l i d e s N A , N B , N C , N D , a n d N E , n o v e l m a c r o l i d e s f r o m a n O k i n a w a n s p o n g e I r c i n i a s p . ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 ( 3 4 ) , 6 3 0 9 - 6 3 1 2 . K i g o s h i , H . ; K i t a , M . ; O g a w a , S . ; I t o h , M . ; U e m u r a , D . “ E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f 1 5 - e p i - H a t e r u m a l i d e N A M e t h y l E s t e r a n d R e v i s e d S t r u c t u r e o f H a t e r u m a l i d e N A ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 6 ) , 9 5 7 - 9 6 0 . G u , Y . ; S n i d e r , B . B . “ S y n t h e s i s o f e n t - H a t e r u m a l i d e N A ( O o c y d i n A ) M e t h y l E s t e r ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 3 8 5 - 4 3 8 8 . H o y e , T . R . ; W a n g , J . “ A l k y n e H a l o a l l y l a t i o n w i t h P d ( 1 1 ) a s a C o r e S t r a t e g y f o r M a c r o c y c l e S y n t h e s i s : A T o t a l S y n t h e s i s o f ( - ) - H a t e r u m a l i d e N A / ( - ) - O o c y d i n A ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 9 5 0 - 6 9 5 1 . a ) T h a n i n g , C . ; W e l c h , C . J . ; B o r o w i c z , J . J . ; H e d m a n , R . ; G e r h a r d s o n , B . “ S u p p r e s s i o n o f S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m a p o t h e c i a ] f o r m a t i o n b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a : I d e n t i fi c a t i o n o f a c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e a s o n e . o f t h e c a u s a l a g e n t s ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 1 , 3 3 , 1 8 1 7 - 1 8 2 6 . b ) L e v e n f o r s , J . J . ; H e d m a n , R . ; T h a n i n g , C . ; G e r h a r d s o n , B . ; W e l c h , C . J . “ B r o a d - s p e c t r u m a n t i f u n g a l m e t a b o l i t e s p r o d u c e d b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a A 1 5 3 ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 3 6 , 6 7 7 - 6 8 5 . S t r o b e ] , G . ; L i , J . Y . ; S u g a w a r a , F . ; K o s h i n o , H . ; H a r p e r , J ; H e s s , W . M . “ O o c y d i n A , a c h l o r i n a t e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e w i t h p o t e n t a n t i - o o m y c e t e a c t i v i t y f r o m S e r r a t i a m a r c e s c e n s ” M i c r o b i o l o g y 1 9 9 9 , 1 4 5 , 3 5 5 7 - 3 5 6 4 . S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o H . ” F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) 6 3 4 - 6 3 9 . a ) H u t c h i n s o n , C . R . “ M i c r o b i a l p o l y k e t i d e s y n t h a s e s : m o r e a n d m o r e p r o l i fi c ” P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 1 9 9 9 , 9 6 , 3 3 3 6 - 3 3 3 8 . b ) J a c o b i , M . ; W i n k e l m a n n , G . ; K a i s e r , D . ; K e m p l e r , C . ; J u n g , 6 . ; B e r g , ( 3 . ; B a h l , H . “ M a l t o p h i l i n : a n e w a n t i f u n g a l c o m p o u n d p r o d u c e d b y S t e n o t r b p h o m o n a s m a l t o p h i l i a R 3 0 8 9 ” J . A n t i b i o t i c s 1 9 9 6 , 4 9 , 1 1 0 1 - 1 1 0 4 . c ) N a k a y a m a , T . ; H o m m a , Y . ; H a s i d o k o , Y . ; M i z u t a n i , J . ; T a h a r a , S . “ P o s s i b l e r o l e o f x a n t a o b a c c i n s p r o d u c e d b y S t e n o t r o p o m o n a s s p . S t r a i n S B - K 8 8 i n s u p p r e s s i o n o f s u g a r b e e t d a m p i n g - o f f d i s e a s e ” A p p l . E n v i r o n . M i c r o b . 1 9 9 9 , 6 5 , 4 3 3 4 - 4 3 3 9 . ( I ) R e y n o l d s , K . A . “ C o m b i n a t o r i a l b i o s y n t h e s i s : l e s s o n l e a r n e d f r o m n a t u r e ” P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 1 9 9 8 , 9 5 , 1 2 7 4 4 - 1 2 7 4 6 . e ) X u e , Q . ; A s h l e y , G . ; H u t c h i n s o n , C . R . ; S a n t i , D . V . “ A m u l t i p l a s m i d a p p r o a c h t o p r e p a r i n g l a r g e l i b r a r i e s o f p o l y k e t i d e s ” B i o c h e m i s t r y 1 9 9 9 , 9 6 , 1 1 7 4 0 - 1 1 7 4 5 . S e e s e v e r a l a r t i c l e s i n C h e m . R e v . 1 9 9 7 , 9 7 ( 7 ) , 2 4 6 3 - 2 6 7 4 . 6 2 5 1 7 . 1 8 . a ) N o w a k - T h o m p s o n , B . ; G o u l d , S . J . ; L o p e r , J . E . ” I d e n t i fi c a t i o n a n d s y s t e m a n a l y s i s o f t h e g e n e s e n c o d i n g a p o l y k e t i d e s y n t h a s e r e q u i r e d f o r p y o l u t e o r i n b i o s y n t h e s i s i n P s e u d o m o n a s fl u o r e s c e n s P f - 5 ” G e n e 1 9 9 7 , 2 0 4 , 1 7 - 2 4 . b ) N o w a k - T h o m p s o n , B . ; C h a n e y , N . ; W i n g , J . S . ; G o u l d , S . J . ; L o p e r , J . E . “ C h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e p y o l u t e o r i n b i o s y n t h e t i c g e n e c l u s t e r o f P s e u d o m o n a s fl u o r e s c e n s P f - 5 ” J . B a c t e r i o l o g y 1 9 9 9 , 1 8 1 , 2 1 6 6 - 2 1 7 4 . c ) R a n g a s w a m y , V . ; J i r a l e r s p o n i g , S . ; P a r r y , R . ; B e n d e r , C . L . “ B i o s y n t h e s i s o f t h e P s e u d o m o n a s p o l y k e t i d e c o r o n a f a c i c a c i d r e q u i r e s m o n o f u n c t i o n a l a n d m u l t i f u n c t i o n a l s y n t h a s e p r o t e i n s ” P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 1 9 9 8 , 9 5 , 1 5 4 6 9 - 1 5 4 7 4 . a ) S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o , H . ” F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e r r r i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 3 4 - 6 3 9 . b ) I n a r n i , M . ; K a w a m u r a , I . ; S t u j i m o t o , S . ; ' Y a s u n o , T . ; L a c e y , E . ; H i r o s u r n i , J . ; T a k a k u r a , S . ; N i s h i g a k i , F . ; N a o e , Y . ; 1 9 . 2 0 . 2 1 . M a n d a , T . ; M u t o h , S . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I I . P h a r m a c o l o g i c a l A c t i v i t y o f F R 1 7 7 3 9 1 ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 0 - 6 4 7 . c ) K o b a y a s h i , M . ; S a t o , K . ; Y o s h i m u r a , S . ; Y a m a o k a , M . ; T a k a s e , S . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I I I . M i c r o b i a l C o n v e r s i o n o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d S y n t h e s i s o f F R 1 7 7 3 9 1 D e r i v a t i v e s f o r i t s T a r g e t P r o t e i n S c r e e n i n g b y C h e m i c a l G e n e t i c A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 8 - 6 5 3 . ( I ) Y a m a o k a , M . ; S a t o , K . ; K o b a y a s h i , M . ; N i s h i o , N . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I V . T a r g e t I d e n t i fi c a t i o n a n d V a l i d a t i o n b y C h e m i c a l G e n e t i c s A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 5 4 - 6 6 2 . a ) L y r , H . “ M o d e r n S e l e c t i v e F u n g i c i d e s , 2 “ d R e v i s e d a n d E n l a r g e d E d i t i o n ” S t u t t g a r t , G e r m a n y , 1 9 9 4 . b ) P s c h e i d t , J . W . “ F u n g i c i d e T h e o r y o f U s e a n d M o d e o f A c t i o n ” h t t p : / / p l a n t - d i s e a s e . i p p c . o r s t . e d u / a r t i c l e s f r o m O r e g o n S t a t e U n i v e r s i t y . H u a n g , H . ; E r i c k s o n , R . S . ; C h a n g , C . ; M o y e r , J . R . ; L a m e y , F . J . ; H u a n g , J . “ C o n t r o l o f w h i t e m o l d o f b e a n c a u s e d b y S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m u s i n g o r g a n i c ' s o i l a m e n d m e n t s a n d b i o c o n t r o l a g e n t s ” P l a n t P a t h o l o g y B u l l e t i n 2 0 0 5 , 1 4 ( 3 ) , 1 8 3 - 1 9 0 . F o r o n e e x a m p l e d e s c r i b i n g t h e n e e d f o r P P 2 A i n t h e r e p l i c a t i o n o f D N A , s e e : L i n , X . H . ; W a l t e r , J . ; S c h e i d t m a n n , K . ; O h s t , K . ; N e w p o r t , J . ; W a l t e r , G . “ P r o t e i n p h o s p h a t a s e 2 A i s r e q u i r e d f o r t h e i n i t i a t i o n o f c h r o m o s o m a l D N A r e p l i c a t i o n ” P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 1 9 9 8 , 9 5 ( 2 5 ) , 1 4 6 9 3 - 1 4 6 9 8 . 6 2 6 C H A P T E R [ X A T I N - M E D I A T E D A P P R O A C H T O W A R D S A F O R M A L T O T A L S Y N T H E S I S O F H A T E R U M A L I D E N A A . I n t r o d u c t i o n A s d i s c u s s e d i n d e t a i l i n C h a p t e r V I I I , t h e h a t e r u m a l i d e s a r e a s e r i e s o f c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e s i s o l a t e d f r o m a n O k i n a w a n s e a s p o n g e o f t h e s p e c i e s I r c i n i a ( F i g u r e I X - l ) . l T h e i s o l a t i o n a n d s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n o f t h e h a t e r u m a l i d e s w a s f i r s t r e p o r t e d b y K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s i n 1 9 9 9 , b u t h a t e r u m a l i d e N A h a s b e e n i s o l a t e d b y o t h e r w o r k e r s f r o m s o u r c e s a s d i v e r s e a s a s o i l b a c t e r i u m i n S w e d e n , a V e n e z u e l a n e p i p h y t e a n d a s a m i c r o b i a l p r o d u c t o f S e r r a t i a l i q u e f a c i e n s N o . 1 8 2 1 ( F R 1 7 7 3 9 1 ) . 2 ' 5 T h i s i m p l i e s t h a t t h e n a t u r a l p r o d u c t i s n o t n e c e s s a r i l y a m e t a b o l i t e o f t h e s e a s p o n g e , b u t r a t h e r a p r o d u c t o f a b a c t e r i u m t h a t l i v e s s y n e r g i s t i c a l l y w i t h t h e o r g a n i s m , a s d i s c u s s e d i n C h a p t e r V I I I . T h e m o s t - s t u d i e d r e p r e s e n t a t i v e m e m b e r o f t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s , h a t e r u m a l i d e N A ( I X - 2 i n F i g u r e I X - l ) , c o n s i s t s o f a l 4 - m e m b e r e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e c o n t a i n i n g a n u n u s u a l Z - c h l o r o a l k e n e a t C 7 / C 8 , t w o a d d i t i o n a l s t e r e o d e fi n e d a l k e n e s a t C 4 / C 5 a n d C 1 6 / C 1 7 a n d f i v e a s y m m e t r i c c e n t e r s , o n e o f t h e m a r e m o t e a l c o h o l a t C 3 . 2 T h e o r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e f o r h a t e r u m a l i d e N A ( I X - 1 i n F i g u r e I X - l ) , w a s l a t e r s h o w n b y t o t a l s y n t h e s i s t o b e i n c o r r e c t . 6 T h e c o r r e c t e d s t r u c t u r e f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t i s I X - 2 , w h e r e C 1 5 m a i n t a i n s i t s o r i g i n a l s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t , w h i l e t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 h a s b e e n i n v e r t e d . H a t e r u m a l i d e N B d i f f e r s f r o m h a t e r u m a l i d e N A i n t h a t i t c o n t a i n s a n n - b u t y l e s t e r i n t h e s i d e c h a i n i n l i e u o f t h e c a r b o x y l i c a c i d f u n c t i o n a l i t y , w h i l e h a t e r u m a l i d e N E l a c k s t h e a c e t a t e a t C 3 . A l t h o u g h t h e i n i t i a l a s s i g n e d s t r u c t u r e s 6 2 7 h a t e r u m a l i d e N D , l x - 5 h a t e r u m a l i d e N E . I x - 6 f o r I X - 3 a n d I X - 6 a r e i l l u s t r a t e d i n F i g u r e I X - l , t h e a c t u a l s t r u c t u r e s o f t h e s e c o m p o u n d s m o s t l i k e l y h a v e t h e s a m e s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e T H F r i n g a s h a t e r u m a l i d e N A , b u t t h i s w i l l n e e d t o b e p r o v e n b y t o t a l s y n t h e s i s . U n l i k e h a t e r u m a l i d e s N A , N B a n d N B , t h e h a t e r u m a l i d e s N C a n d N D c o n t a i n a n a d d i t i o n a l h y d r o x y l g r o u p a t C 9 o f t h e m a c r o c y c l i c i n i t i a l r e p o r t e d s t r u c t u r e o f C o r r e c t e d s t r u c t u r e o f h a t e r u m a l i d e N A , I X - 2 h a t e r u m a l i d e N A , l X - 1 H Q . C H 3 0 F i g u r e I X - l : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E l a c t o n e . I n s t a l l a t i o n o f t h i s r e m o t e s t e r e o c e n t e r a t C 9 h a s a g r e a t i m p a c t o n t h e d e s i g n o f a s y n t h e t i c r o u t e t o a c c e s s t h e s e h a t e r u m a l i d e s t h a t d i f f e r s f r o m r o u t e s u s e d t o g e n e r a t e h a t e r u m a l i d e s N A , N B a n d N E . T h e d e v e l o p m e n t o f a c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s h a t e r u m a l i d e N C w i l l b e t h e f o c u s o f C h a p t e r X . 6 2 8 A s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d i n C h a p t e r V I I I , t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s a r e b r o a d a n d e n c o m p a s s a n t i - t u m o r a c t i v i t i e s , a n t i - f u n g a l p r o p e r t i e s a n d c h o l e s t e r o l - l o w e r i n g a b i l i t y . “ 5 H a t e r u m a l i d e N A i n p a r t i c u l a r i s c u r r e n t l y b e i n g s t u d i e d a s a p o s s i b l e n e w a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a g e n t f o r t h e t r e a t m e n t o f h i g h c h o l e s t e r o l . 7 T h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e o f h a t e r u m a l i d e N A p i q u e d o u r i n t e r e s t i n t h i s m o l e c u l e a s a p o s s i b l e s y n t h e t i c t a r g e t . O u r l a b o r a t o r y h a s h a d a n i n t e r e s t i n t h i s p a r t i c u l a r s t r u c t u r a l m o t i f f o r s o m e t i m e , s p e c i fi c a l l y i n t h e p o t e n t i a l b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f s u c h c o m p o u n d s . 8 A s a r e s u l t o f t h i s i n t e r e s t , w e h a v e d e v e l o p e d s e v e r a l m e t h o d o l o g i e s t o a c c e s s 2 , 3 , 5 - t l i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s i n a s t e r e o d e f i n e d m a n n e r u s i n g s o u r c e s o f r e a d i l y a v a i l a b l e c h i r a l i t y o r r e l i a b l e a s y m m e t r i c r e a c t i o n s t o i n s t a l l t h e i n i t i a l s t e r e o c h e m i s t r y . 9 ' 1 3 O n e o f t h e s e m e t h o d s , t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n , w a s d i s c u s s e d i n d e t a i l i n C h a p t e r I I I a n d w a s u t i l i z e d i n a n e a r l y a p p r o a c h t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . B . R e t r o s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a s a k e y b o n d - f o r m i n g s t e p 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s S t u d i e s d i r e c t e d t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A w e r e c o m m e n c e d p r i o r t o t h e c o r r e c t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y b y K i g o s h i a n d c o w o r k e r s . 6 T h e s t e r e o c h e m i s t r i e s o f C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e a n d C 3 o f t h e m a c r o c y c l i c p o r t i o n o f t h e m o l e c u l e w e r e a l l i n i t i a l l y r e p o r t e d t o b e t h e R c o n f i g u r a t i o n . T h i s 1 1 R , 1 3 R a n d 1 4 R s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n d i d n o t l e n d i t s e l f r e a d i l y t o t h e u s e o f a n i n e x p e n s i v e s t a r t i n g m a t e r i a l f r o m t h e c h i r a l p o o l . T h u s , w e o p t e d t o u s e t h e y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f e p o x y a l c o h o l s 6 2 9 ‘ - 1 ‘ - I . : _ t o 2 , 3 — d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s t o i n s t a l l t h e c o r r e c t s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e T H F r i n g ( s e e C h a p t e r I I I ) . 1 1 T h e fi r s t r e t r o s y n t h e s i s i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e I X - 2 . A N o z a k i - K i s h i - H i y a m a ( N H K ) c o u p l i n g w a s p l a n n e d t o g e n e r a t e t h e l a s t s t e r e o c e n t e r a t C 1 5 v i a a n o n - c h e l a t i o n c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f a v i n y l c h r o m i u m r e a g e n t t o t h e n e c e s s a r y a l d e h y d e . 6 T h e i n t e r m e d i a t e I X - 7 w a s p r o p o s e d t o a r i s e v i a a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g o f t h e v i n y l t i n p o r t i o n o f I X - 8 w i t h t h e a l l y l i c c h l o r i d e m o i e t y i n t h e m o l e c u l e . F u n c t i o n a l g r o u p i n t e r c o n v e r s i o n s o f I X - 9 w o u l d g e n e r a t e t h e n e c e s s a r y p r e c u r s o r I X - 8 f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g . A M i t s u n o b u c o u p l i n g o f t h e a l c o h o l I X - 1 0 w i t h t h e a p p r o p r i a t e c a r b o x y l i c a c i d f r a g m e n t w o u l d i n s t a l l t h e v i n y l i o d i d e s i d e c h a i n a s w e l l a s i n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 1 3 . T h e a l k e n e s i d e c h a i n i n O P G C l I . n O O P G 0 | O T B S : 9 H 3 0 0 l o s n M e a I X - 8 0 ' | . t o O P G C l . . o o p e H O o r e s | ‘ : 9 H 3 0 0 ( : 2 1 ) T H P O ' 1 : 9 | 0 O H I I X - 1 0 l X - 9 m o p s O \ \ 1 . \ . o > _ / 0 P G $ 0 “ ; a 1 : 2 9 2 ‘ E : ' 3 o p e 1 O P G ‘ O H I X - 1 1 l x - 1 2 I X - 1 3 F i g u r e I X - 2 : I n i t i a l r e t r o s y n t h e s i s o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n a s t h e k e y s t e p 6 3 0 I X - l l w o u l d b e u s e d a s a s y n t h e t i c h a n d l e t o i n s t a l l t h e r e q u i s i t e Z - c h l o r o a l k e n e p r e s e n t i n I X - 1 0 . T h e s u b s t r a t e I X - l l w o u l d b e p r e p a r e d v i a a d i a s t e r e o s e l e c t i v e S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o a n ( x - a c e t o x y e s t e r p r e p a r e d f r o m I X - 1 2 . F i n a l l y , t h e t e t r a h y d r o f u r a n s t a r t i n g m a t e r i a l I X - 1 3 w o u l d b e p r e p a r e d v i a a n y l i d e - m e d i a t e d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f a n e p o x y a l c o h o l t o a T H F u s i n g m e t h o d o l o g y p r e v i o u s l y d e v e l o p e d i n o u r l a b o r a t o r i e s . 2 . S y n t h e s i s o f t h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n c o r e E f f o r t s f i r s t f o c u s e d o n t h e s y n t h e s i s o f t h e c o r e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g I X - 2 4 a s s h o w n i n S c h e m e I X - l . E t h y l e n e g l y c o l w a s m o n o b e n z y l a t e d a n d t h e f r e e a l c o h o l o x i d i z e d t o t h e a l d e h y d e I X - 1 6 u s i n g D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e . A W i t t i g r e a c t i o n w a s f o l l o w e d b y D I B A L H r e d u c t i o n o f t h e 0 L , B - u n s a t u r a t e d e s t e r t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l I X - 1 8 i n g o o d y i e l d . A l t e r n a t i v e l y , t h e D M P o x i d a t i o n a n d t h e s u b s e q u e n t W i t t i g o l e fi n a t i o n c o u l d b e p e r f o r m e d i n o n e p o t i n d i c h l o r o m e t h a n e a s t h e s o l v e n t . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n g a v e t h e p r e c u r s o r e p o x y a l c o h o l I X - 1 7 i n 9 3 % y i e l d a n d 9 4 % e e . ‘ 4 A n y l i d e - m e d i a t e d t a n d e m P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n o f t h e e p o x y a l c o h o l g a v e t h e t e t r a h y d r o f u r a n I X - 2 0 i n 7 8 % y i e l d w i t h t h e d e s i r e d t r a n s o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u t e n t s . l l T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y p r e s e n t i n t h e e p o x y a l c o h o l w a s s u c c e s s f u l l y t r a n s f e r r e d t o t h e t e t r a h y d r o f u r a n b a s e d o n f o r m a t i o n a n d a n a l y s i s o f t h e M P A e s t e r s o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d p r o d u c t T H F . 1 5 P r o t e c t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f I X - 2 0 a s 3 T B S e t h e r w a s f o l l o w e d b y o x i d a t i o n o f t h e m e t h y l e n e o z t o t h e T H F o x y g e n t o y i e l d t h e l a c t o n e i n 5 0 % y i e l d . ” R e d u c t i o n o f t h e l a c t o n e t o a h e m i a c e t a l a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f R y c h n o v s k y a n d c o — w o r k e r s w a s f o l l o w e d b y a c e t y l a t i o n t o y i e l d t h e O L - a c e t o x y e s t e r i n g o o d y i e l d . 1 7 T h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n / a c e t y l a t i o n s e q u e n c e 6 3 1 — — > 0 — — — > l X - 1 4 l X - 1 6 l X - 1 8 o o . o m o a n g . A C O R { — 7 / \ 0 A c , W O N ; — r > ' . — — > . ’ ’ O H ’ o r e s ’ o r e s I X - 2 0 l X - 2 3 l X - 2 4 a ) N a H , B n B r , T H F , 6 4 % b ) D M P , N a H C O 3 , 0 ° C , 8 6 % c ) P h 3 P C H 0 0 2 E t B r , C H 2 0 | 2 , r t , 8 4 % d ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° C , 9 3 % e ) ( - ) - D E T , T i ( O ’ P r ) 4 , 4 A M S , ' B u O O H , C H 2 0 I 2 , - 2 3 ° C , 9 3 % , 9 4 % 9 9 f ) M 9 3 $ O l , N a H , D M S O , 8 0 ° C , 7 8 % g ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % h ) R u C l 3 , N a I O 4 , H Z O / C C l 4 / C H 3 C N , r t , 5 0 % i ) D I B A L H , C H 2 0 | 2 , - 7 3 0 0 t h e n A c 2 0 , p y , D M A P , 9 1 % j ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H 2 C | 2 , - 7 8 ° C t o r t , 9 4 % , d r > 9 5 : 5 S c h e m e I X - l . S y n t h e s i s o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A a l s o c o n v e r t e d t h e b e n z y l p r o t e c t i n g g r o u p t o a n a c e t a t e . F i n a l l y , a d i a s t e r e o s e l e c t i v e S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o I X - 2 3 u s i n g t i n t e t r a b r o m i d e a s t h e L e w i s a c i d g a v e t h e d e s i r e d I X - 2 4 w i t h a d r o f g r e a t e r t h a n 9 5 : 5 . W o e r p e l a n d c o - w o r k e r s h a v e p r o p o s e d t h e r e a s o n f o r t h e u n e x p e c t e d l y h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i s a r e s u l t o f t h e c o n f O r m a t i o n a d o p t e d b y t h e i n t e r m e d i a t e o x o n i u m i o n w h e n a n a l k o x y g r o u p i s p r e s e n t a t C 3 i n t h e T H F r i n g ( F i g u r e I X - 3 ) . 1 8 W h e n t h e t e t r a h y d r o f u r a n a c e t a l c o n t a i n s a n o x y g e n a t C 3 , t h e p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e o x o n i u m i o n p l a c e s t h e C 3 s u b s t i t u e n t i n t h e p s e u d o a x i a l p o s i t i o n o f t h e h a l f e n v e l o p e t o h e l p s t a b i l i z e t h e p o s i t i v e c h a r g e o f t h e o x o n i u m i o n v i a e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n . I n t h i s c o n f o r m a t i o n , t h e n u c l e o p h i l e c a n a p p r o a c h f r o m e i t h e r t h e t o p f a c e o f t h e m o l e c u l e , s o - t e r r n e d t h e “ o u t s i d e t h e e n v e l o p e a p p r o a c h ” , o r f r o m t h e b o t t o m f a c e , t e r m e d a p p r o a c h f r o m “ i n s i d e t h e e n v e l o p e ” . A l t h o u g h 1 , 3 - d i a x i a l i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s i t u e n t o n C 3 w i t h t h e i n c o m i n g n u c l e o p h i l e a r e e x p e c t e d t o b e u n f a v o r a b l e w h e n t h e n u c l e o p h i l e a t t a c k s f r o m i n s i d e t h e e n v e l o p e , t h e d e v e l o p i n g p r o d u c t f o r m a t i o n p a s s e s t h r o u g h a n i n t e r m e d i a t e 6 3 2 - - 1 A 0 0 2 0 9 " i n s i d e " a t t a c k f a v o r e d O A C 3 5 > b i a s H M 9 3 8 1 \ O T B S U W _ 3 , 5 c i s p r o d u c t _ N u J F i g u r e I X - 3 : W o e r p e l ’ s m o d e l f o r p r e d i c t i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o a T H F a c e t a l b e a r i n g a n e l e c t r o n e g a t i v e a t o m a t C 3 c o n f o r m a t i o n t h a t h a s a l l o f t h e s u b s t i t u e n t s s t a g g e r e d . T h i s s t a n d s i n c o n t r a s t t o n u c l e o p h i l i c a t t a c k f r o m “ o u t s i d e t h e e n v e l o p e ” , w h e r e t h e d e v e l o p i n g p r o d u c t p a s s e s t h r o u g h a n e c l i p s e d c o n f o r m a t i o n t h a t i s h i g h e r i n e n e r g y t h a n t h e s t a g g e r e d c o n f o r m a t i o n . I n a n y c a s e , p l a c e m e n t o f a n a l k o x y g r o u p a t C 3 o f a t e t r a h y d r o f u r a n a c e t a l r e s u l t s i n t h e i n c o m i n g n u c l e o p h i l e b e i n g p o s i t i o n e d c i s t o t h e C 3 g r o u p , r a t h e r t h a n t r a n s a s m i g h t b e e x p e c t e d o n t h e b a s i s o f s t e r i c s . A t t h i s p o i n t i n o u r s y n t h e s i s , K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s p u b l i s h e d t h e fi r s t t o t a l s y n t h e s i s o f e n t - h a t e r u m a l i d e , m e t h y l e s t e r . 6 T h i s s y n t h e s i s a l l o w e d f o r t h e c o r r e c t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 a n d i t b e c a m e a p p a r e n t t h a t a c h e a p s t a r t i n g m a t e r i a l , 2 - d e o x y - D - r i b o s e , c o u l d b e u t i l i z e d t o p r e p a r e t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n e x t r e m e l y e f fi c i e n t l y . T h u s , t h e s y n t h e s i s o f t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n r i n g w a s q u i c k l y r e v i s e d a s s h o w n i n S c h e m e I X - 2 . P r o t e c t i o n o f 2 - d e o x y - D - r i b o s e I X - 2 5 a s t h e m e t h y l a c e t a l w a s a c c o m p l i s h e d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d b y t r e a t m e n t o f t h e s u g a r w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f a n h y d r o u s H C l i n m e t h a n o l . T h e p r i m a r y h y d r o x y l w a s p r o t e c t e d a s a B P S g r o u p t o g i v e I X - 2 6 , w h i c h w a s f o l l o w e d b y p r o t e c t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l a s a T B S e t h e r t o y i e l d I X - 2 7 . B o t h h y d r o x y l s c o u l d b e p r o t e c t e d a s T B S e t h e r s , b u t s o m e o f t h e p r i m a r y p r o t e c t i n g g r o u p w a s o c c a s i o n a l l y l o s t i n t h e s u b s e q u e n t S a k u r i r e a c t i o n d u e t o t h e p r e s e n c e o f a s t r o n g 6 3 3 L e w i s a c i d , t i n t e t r a b r o m i d e . T h e u s e o f t h e m o r e r o b u s t B P S g r o u p g r e a t l y m i n i m i z e d t h i s p r o t e c t i n g g r o u p l o s s . T h e d i p r o t e c t e d m e t h y l a c e t a l I X - 2 7 w a s t h e n t r e a t e d w i t h a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e i n t h e p r e s e n c e o f a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f t i n t e t r a b r o r r r i d e t o H 0 0 ’ , M O l , 0 1 ’ ' O H 3 ' b ' c a p s c , d \ ' O B P S — > — — - > O H O H O T B S l X - 2 5 l X - 2 7 I X - 2 9 a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % c ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % d ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H 2 C l 2 , - 7 8 ° C t o r t , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 S c h e m e I X - 2 : S y n t h e s i s o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e o f h a t e r u m a l i d e N A u t i l i z i n g 2 - d e o x y - D - r i b o s e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l y i e l d t h e d e s i r e d T H F I X - 2 9 i n 9 3 % y i e l d w i t h a d r > 9 5 : 5 . N o n e o f t h e o t h e r u n d e s i r e d a n t i d i a s t e r e o m e r w a s v i s i b l e b y 1 H N M R s p e c t r o s c o p y . T h e r e a c t i o n c o u l d a l s o b e r u n u s i n g o n l y 0 . 2 5 e q o f t i n t e t r a b r o m i d e a s t h e L e w i s a c i d , b u t t h e l o n g e r r e a c t i o n t i m e o c c a s i o n a l l y r e m o v e d o n e o f t h e a c i d - s e n s i t i v e s i l y l p r o t e c t i n g g r o u p s ; t h u s , a f u l l e q u i v a l e n t o f t h e L e w i s a c i d g a v e m o r e r e p r o d u c i b l e r e s u l t s . 3 . F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e s u b s t r a t e f o r i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g O n c e t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n I X - 2 9 h a d b e e n s u c c e s s f u l l y p r e p a r e d , i t w a s f u r t h e r e l a b o r a t e d t o p r e p a r e f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g ( S c h e m e I X - 3 ) . T h e t e r m i n a l a l k e n e o f I X - 2 9 w a s h y d r o b o r a t e d i n 9 2 % y i e l d t o g i v e t h e a l c o h o l I X - 3 0 . T h e h y d r o b o r a t i o n w a s b e s t p e r f o r m e d u s i n g f r e s h b o r a n e - d i m e t h y l S u l fi d e c o m p l e x ; o t h e r w i s e l a r g e a m o u n t s o f a l k a n e r e s u l t i n g f r o m r e d u c t i o n r a t h e r t h a n h y d r o b o r a t i o n w e r e s e e n . T h e u s e o f f r e s h l y p r e p a r e d c a t e c h o l b o r a n e u s i n g e i t h e r W i l k i n s o n ’ s c a t a l y s t o r a s m a l l a m o u n t o f a d d e d N , N - d i m e t h y l a c e t a m i d e a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f F u w a s a l s o e f f e c t i v e . 1 9 I t w a s a l s o e s s e n t i a l t o u s e f r e s h l y p r e p a r e d c a t e c h o l b o r a n e , a s t h e u s e o f 6 3 4 c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c a t e c h o l b o r a n e o f t e n g a v e b y - p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m a s i m p l e r e d u c t i o n o f t h e a l k e n e t o t h e a l k a n e . T h e p r i m a r y a l c o h o l o f I X - 3 0 w a s u n e v e n t f u l l y o x i d i z e d t o t h e a l d e h y d e I X - 3 l i n 9 8 % y i e l d u s i n g t h e S w e m p r o t o c o l . 2 0 A t w o - s t e p O B P S o o p s H \ \ 0 , , O T B S — * l X - 2 9 0 l X - 3 1 ‘ I X - 3 2 O B P S o r d \ o r e s 9 ' f 5 1 0 2 0 I X - 3 3 C l 9 . h \ O H — - > O T H P I X - 3 7 a ) 2 - m e t h y l - 2 - b u t e n e , B H 3 S M e 2 , T H F , t h e n N a B O 3 , 9 2 % b ) ( C 0 0 0 2 , D M S O , T E A 9 8 % c ) C B r 4 , P P h 3 , T H F , - 2 0 ° C t h e n a d d a l d e h y d e a n d T E A , w a r m t o r t ; N a H M D S , T H F , - 7 8 ° C t h e n n B u L i , 8 6 % d ) E t O Z C C I , ( P P h 3 ) 2 F i h ( C O ) C I , t o l u e n e , 1 1 0 ° C , 8 6 % e ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° C , 9 3 % f ) D H P , c a t . T s O H , C H Z C I Z , 0 ° C , 8 8 % g ) T B A F , T H F , 0 ° C , 9 0 % h ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % S c h e m e I X - 3 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e t o p r e p a r e t h e s u b s t r a t e I X - 3 7 f o r M i t s u n o b u r e a c t i o n C o r e y - F u c h s r e a c t i o n o f I X - 3 l g a v e t h e a l k y n e I X - 3 2 i n 8 6 % y i e l d . 2 1 T h e p r e p a r a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e 1 , 1 — d i b r o m o a l k e n e w a s f o u n d t o g i v e m u c h h i g h e r y i e l d s w h e n a m i x t u r e o f t r i e t h y l a r n i n e a n d t h e a l d e h y d e w e r e a d d e d t o t h e y l i d e , r a t h e r t h a n s i m p l y t h e a l d e h y d e I X - 3 1 a l o n e . T h e r o l e o f t h e t r i e t h y l a m i n e i s n o t k n o w n , b u t i t m i g h t p e r h a p s h e l p t o s c a v e n g e b r o m i n e s p e c i e s p r e s e n t i n t h e r e a c t i o n t h a t m i g h t c a u s e d e c o m p o s i t i o n 6 3 5 o f t h e p r o d u c t . I n t h e s u b s e q u e n t e l i m i n a t i o n s t e p t o f o r m t h e a l k y n e , t h e u s e o f 1 . 0 e q o f N a H M D S t o e f f e c t t h e e l i m i n a t i o n o f t h e fi r s t b r o m i n e , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f n B u L i t o e f f e c t t h e s e c o n d e l i m i n a t i o n w a s f o u n d t o b e m o r e e f f e c t i v e t h a n t h e u s e o f o n l y n B u L i a s t h e b a s e . A d d i t i o n a l l y , q u e n c h i n g t h e r e a c t i o n a t - 7 8 “ C w i t h a s m a l l a m o u n t o f w a t e r p r i o r t o w a r m i n g t h e r e a c t i o n t o r t a l s o i n c r e a s e d t h e y i e l d o f t h e a l k y n e I X - 3 2 . T h e n e x t k e y s t e p w a s t h e f o r m a t i o n o f t h e Z - c h l o r o a l k e n e a t C 7 / C 8 o f h a t e r u m a l i d e N A . T h i s r e a c t i o n w a s a c c o m p l i s h e d q u i t e s u c c e s s f u l l y b y u s i n g a r e g i o s e l e c t i v e R h - c a t a l y z e d a d d i t i o n o f e t h y l c h l o r o f o r m a t e a c r o s s t h e t r i p l e b o n d o f I X - 3 2 t o g e n e r a t e t h e u n s a t u r a t e d e s t e r I X - 3 4 . 2 2 T h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f a d d i t i o n w a s c o m p l e t e l y c o n t r o l l e d a n d n o n e o f t h e u n d e s i r e d E a l k e n e c o u l d b e d e t e c t e d b y N M R . T h e r e a s o n s f o r t h i s h i g h ' s e l e c t i v i t y c a n b e g l e a n e d f r o m a s t u d y o f T a n a k a ’ s p r o p o s e d m e c h a n i s m a s s h o w n i n F i g u r e I X - 4 . O x i d a t i v e a d d i t i o n o f e t h y l c h l o r o f o r m a t e t o t h e a c t i v e R h s p e c i e s i s f o l l o w e d b y c o o r d i n a t i o n o f t h e a l k y n e t o t h e m e t a l c e n t e r a n d 1 , 2 — i n s e r t i o n . I n s e r t i o n o f C l a n h , P P h 3 P h a P ' R h ‘ c o F I X — k o a l a ( N Y c r — b o a > _ ’ C O z E t C I > — \ ‘ P p h 3 P h 3 P ' I R h ‘ c o C 0 2 5 1 0 ' C l n ' n t h P h a P h a P o r C O H : H F i g u r e I X - 4 : M e c h a n i s m o f t h e R h - c a t a l y z e d a d d i t i o n o f e t h y l c h l o r o f o r m a t e t o a n a l k y n e t o p r e p a r e a Z - c h l o r o a c r y l a t e e s t e r 6 3 6 t h e a l k y n e i n t o t h e R h - C l b o n d o c c u r s r e g i o s e l e c t i v e l y t o p l a c e t h e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g R g r o u p a w a y f r o m t h e m e t a l c e n t e r . R e d u c t i v e e l i m i n a t i o n o f t h e d e s i r e d p r o d u c t a l s o o c c u r s s t e r e o s e l e c t i v e l y t o g i v e o n l y t h e Z - a l k e n e . T h e b e s t r e s u l t s w e r e o b t a i n e d u s i n g 5 m o l % o f t h e d e s i r e d c a t a l y s t , a s t h e p r o l o n g e d h e a t i n g n e c e s s a r y t o c o m p l e t e t h e r e a c t i o n u s i n g d e c r e a s e d c a t a l y s t l o a d i n g s a l s o c a u s e d d e s i l y l a t i o n t o o c c u r . S o m e o f t h e p r o d u c t c o u l d b e r e c o v e r e d b y r e s i l y l a t i n g t h e a l c o h o l , b u t i n r e d u c e d y i e l d s . T h e b e s t c o n d i t i o n s g a v e t h e d e s i r e d I X - 3 3 i n 8 6 % y i e l d . T h e fi n a l s t e p s d e s c r i b e d i n S c h e m e I X - 3 i n v o l v e r e d u c t i o n o f t h e a c r y l a t e I X - 3 3 t o t h e a l l y l i c a l c o h o l a n d p r o t e c t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l w i t h a T H P g r o u p t o g e n e r a t e I X - 3 5 . B o t h o f t h e s i l y l p r o t e c t i n g g r o u p s w e r e t h e n r e m o v e d u s i n g T B A F i n T H F a n d t h e p r i m a r y a l c o h o l r e s i l y l a t e d t o g i v e t h e a l c o h o l I X - 3 7 p o i s e d f o r a s u b s e q u e n t M i t s u n o b u c o u p l i n g . T h e T B S e t h e r c o u l d a l s o b e s e l e c t i v e l y d e p r o t e c t e d i n t h e p r e s e n c e o f t h e B P S e t h e r u s i n g T ‘ M S O T f i n 5 0 % y i e l d , b u t s o m e c l e a v a g e o f t h e T H P a n d B P S g r o u p s w a s a l s o s e e n , t h u s , t h e t w o - s t e p p r o t o c o l p r e v i o u s l y d e s c r i b e d w a s p r e f e r r e d . O n c e t h e n e c e s s a r y a l c o h o l I X - 3 7 f o r t h e M i t s u n o b u c o u p l i n g h a d b e e n p r e p a r e d , a r o u t e t o t h e p r e r e q u i s i t e c a r b o x y l i c a c i d I X - 4 1 n e e d e d t o b e d e v e l o p e d . S e v e r a l a p p r o a c h e s w e r e a t t e m p t e d t o - s y n t h e s i z e t h e a c i d f r a g m e n t I X - 4 l a s o u t l i n e d i n S c h e m e I X - 4 . I n t h e fi r s t a p p r o a c h t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f I X - 4 1 , W i t t i g c o u p l i n g o f a s e r i e s o f m e t h y l k e t o n e s o f t h e g e n e r a l s t r u c t u r e I X - 4 0 w a s a t t e m p t e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d d e s c r i b e d b y S t o r k . ” I n t h e c a s e o f a l d e h y d e s , S t o r k a n d c o - w o r k e r s r e p o r t e d t h a t t h e u s e o f i o d i n a t e d W i t t i g r e a g e n t s c o u l d y i e l d Z - i o d o a l k e n e s a s t h e m a j o r p r o d u c t s . I f t h e s a m e r e a c t i o n c o u l d b e e x t e n d e d t o a n o r - h y d r o x y k e t o n e , a c o n v e n i e n t p r e p a r a t i o n o f I X - 6 3 7 : 1 ) M e M g B r , C u l , T H F ? 4 1 w o u l d b e r e a l i z e d . U n f o r t u n a t e l y , n o n e o f t h e d e s i r e d p r o d u c t c o u l d b e o b t a i n e d u s i n g a n u m b e r o f d i f f e r e n t p r o t e c t i n g g r o u p s o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l . P r e s u m a b l y , t h e s t e r i c 0 0 H 1 ) M e O H , c a t H C l , 1 0 0 % o O C H 3 H O W 2 ) T s C l , E t 3 N , D M A P , 4 0 % I S O / v H 6 3 ) n o r . i m i d , D M A P , D M F , 9 4 % V R d I X - 3 8 1 ) L A H , 3 2 0 . 9 0 % 0 “ . 1 ) T B S C I , i m i d , D M F , 6 9 % 0 e H 0 O H = H C J K / V o r e s 2 ) O x o n e , t h e n D I B A L 3 i 2 ) S w e m , 9 0 % 3 i o n . o n l X - 3 9 I X - 4 0 I - o o r e s I I A P p h a l L V O T B S _ > W X H 3 0 H O N a H M D S , H M P A / T H F V 5 C H . o n 3 l X - 4 1 R = T B S , B P S , T M S , A c , B n O H 1 ) C p Z Z r C l g , A l M e 3 O H T M S B P S O / V | \ X > B P S O W \ 2 H o T M S ) 2 C H 3 ' I / \ / ? H \ 1 ) C p Z n g l z , A I M e 3 , r e fl u x O H / B P S O \ > B P S O W \ 2 l C I o r l T M S ) 2 C H 3 O H 9 H 0 Q T I P S O = \ 1 8 — c r o w n - 6 H > T I P S O / \ / ‘ L H i \ 0 ” t o l u e n e , 7 2 % Z n ( 0 T 0 2 . ( - ) - N M E I X - 4 2 t o l u e n e , E t 3 N l X - 4 3 O H O H I V / T I P S O / V \ H 2 ) ' 2 ’ 7 6 % T l r > s o / \ / \ ( \ C H 3 I l X - 4 4 l X - 4 5 S c h e m e I X - 4 : A t t e m p t s t o f o r m t h e v i n y l i o d i d e I X - 4 1 f o r c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l I X - 3 7 v i a M i t s u n o b u r e a c t i o n c o n g e s t i o n a r o u n d t h e k e t o n e p r e v e n t s e f f e c t i v e W i t t i g r e a c t i o n . A s e c o n d a p p r o a c h 6 3 8 i n v o l v e d a t t e m p t e d a d d i t i o n a c r o s s t h e t r i p l e b o n d o f a s e c o n d a r y p r o p a r g y l a l c o h o l s y s t e m a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d d e s c r i b e d b y N e g i s h i . 2 4 A g a i n , s t e r i c e f f e c t s a p p e a r e d t o p r e v e n t t h e d e s i r e d r e a c t i o n . E v e n a t t e m p t e d a d d i t i o n o f M e M g B r a c r o s s t h e a l k y n e o f I X - 4 4 i n t h e p r e s e n c e o f s t o i c h i o m e t r i c C u I , w h i c h w o r k s q u i t e n i c e l y f o r u n s u b s t i t u t e d p r o p a r g y l a l c o h o l s , g a v e a n u n d e s i r e d v i n y l i o d i d e I X - 4 5 i n 7 6 % y i e l d . 2 5 C o n t i n u e d a t t e m p t s t o f o r m f r a g m e n t I X - 4 1 i n a n a s y m m e t r i c f a s h i o n a r e s h o w n i n S c h e m e I X - S . I I H 1 ) M e M g B r , c a t C u l , E 1 2 0 H O V 1 ) M n 0 2 , c r - I Z C I 2 t h e n 1 5 1 0 s z H O \ / : ; / 2 ) 1 2 , 8 3 % C H 3 2 ) P h 3 P C H C O Z E t , 4 7 % C H 3 l X - 4 6 ” ( 4 7 l O A c I 1 ) D I B A L H , T H F . 8 9 % H O W " ” M ' T H F _ A 0 W > V c 2 ) S A E u s i n g ( + ) - D E T , 7 6 % C H 2 ) A 0 2 0 . D y . Q M A P . C H 3 C H Z C I Z , 2 1 / . 3 I X - 4 9 l X - 5 0 O / ' e t c ' 3 O H 0 O O I H O W 3 , p y , u , A o z : ' B U O W C H 3 4 : 1 C H Z C I Z I D M F , 6 7 % C H 3 I X — 4 9 l X - 5 1 H I P 1 1 2 8 6 2 , N a B H 4 , E I O H O O O O H I > t B u O / i n s t e a d o f ' B u O / 7 4 ” P h S e C H 3 C H 3 ' 0 O H I t i c / fl ) 1 ) M n 0 2 , C H 2 0 l 2 t h e n _ E t O / C H 3 2 ) E t O z c c H z B r , Z n , g l y m e , 7 8 % C H 3 l X - 4 6 I X - 5 2 ‘ o o r e s l 1 ) T B S C I , i m i d , D M F , 1 3 6 / . > H O / 2 ) N a O H , E t O H / H Z O , 7 9 % C H 3 ” ( 4 1 S c h e m e I X - S : F u r t h e r a t t e m p t s t o f o r m t h e v i n y l i o d i d e I X - 4 l f o r M i t s u n o b u c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l f r a g m e n t I X - 3 7 6 3 9 I n t h e fi r s t a p p r o a c h d e s c r i b e d i n S c h e m e I X - S , a d d i t i o n o f M e M g B r a c r o s s t h e t r i p l e b o n d o f 3 - b u t y n - 1 - o l f o l l o w e d b y q u e n c h i n g w i t h i o d i n e g a v e t h e Z a l k e n e i n 8 3 % y i e l d . 2 6 M a n g a n e s e d i o x i d e o x i d a t i o n y i e l d e d t h e u n s t a b l e u n s a t u r a t e d a l d e h y d e , w h i c h w a s i m m e d i a t e l y s u b j e c t e d t o W i t t i g o l e fi n a t i o n t o g i v e I X - 4 7 . D I B A L H r e d u c t i o n g a v e t h e a l l y l i c a l c o h o l , w h i c h ' w a s s u b j e c t e d t o S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l i n 7 6 % y i e l d a n d 9 5 % e e . R e d A l o p e n i n g a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d d e s c r i b e d b y S h a r p l e s s g a v e a m e s s y m i x t u r e o f p r o d u c t s w h i c h c o u l d n o t b e s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 2 7 A c e t y l a t i o n o f t h e m i x t u r e a l l o w e d f o r t h e i s o l a t i o n o f t h e d i a c e t a t e I X - 5 0 , a l b e i t i n a p o o r y i e l d o f 2 1 % . P r e s u m a b l y , t h e r e a c t i o n o f R e d A l w i t h t h e h i g h l y r e a c t i v e v i n y l e p o x i d e c o m p e t e s w i t h t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e a l u m i n u m w i t h t h e a l c o h o l n e c e s s a r y f o r i n t r a m o l e c u l a r d e l i v e r y o f t h e h y d r i d e . P r e p a r a t i o n o f a m o r e ' - L e w i s a c i d i c a l u m i n u m - b a s e d r e d u c i n g a g e n t m i g h t a t t e n u a t e t h i s p r o b l e m b y f a v o r i n g c o m p l e x a t i o n o f t h e a l u m i n u m w i t h t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p . A s e c o n d a p p r o a c h i n v o l v e d t h e a t t e m p t e d r i n g - o p e n i n g o f a o a B - e p o x y e s t e r w i t h a m i x t u r e o f p h e n y l s e l e n i d e a n d s o d i u m b o r o h y d r i d e ( S c h e m e I X - S ) . 2 8 T h e s e c o n d i t i o n s h a v e b e e n r e p o r t e d t o g i v e B - h y d r o x y e s t e r s v i a a s e q u e n c e o f e p o x i d e r i n g o p e n i n g a n d s e l e n i d e r e d u c t i o n . T h e s y n t h e s i s o f t h e t e r t - b u t y l e s t e r I X - 5 1 w a s a c c o m p l i s h e d v i a t r e a t m e n t o f t h e e p o x y a l c o h o l I X - 4 9 w i t h c h r o m i u m t r i o x i d e a n d p y r i d i n e i n t h e p r e s e n c e o f t e r t - b u t a n o l a n d a c e t i c a n h y d r i d e t o g i v e t h e d e s i r e d e p o x y e s t e r . 2 9 T r e a t m e n t o f I X - 5 1 w i t h a m i x t u r e o f p h e n y l s e l e n i d e a n d s o d i u m b o r o h y d r i d e y i e l d e d o n l y t h e r i n g - o p e n e d p r o d u c t . E l i m i n a t i o n o f t h e p h e n y l s e l e n i d e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t c o u l d n o t b e p r o m o t e d u n d e r t h e r e p o r t e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s , p r e s u m a b l y b e c a u s e o f t h e b u l k y t e r t - b u t y l g r o u p a s c o m p a r e d t o t h e e t h y l e s t e r u t i l i z e d i n t h e 6 4 0 l i t e r a t u r e r e p o r t . E v e n a n a t t e m p t a t u s i n g d e a c t i v a t e d R a n e y n i c k e l t o r e d u c t i v e l y r e m o v e t h e p h e n y l s e l e n i d e g r o u p w a s u n s u c c e s s f u l . F i n a l l y , a R e f o r m a t s k y r e a c t i o n w a s s u c c e s s f u l a t g i v i n g a r a c e m i c m i x t u r e o f t h e d e s i r e d v i n y l i o d i d e I X - 4 l ( S c h e m e I X - S ) . 3 0 T r e a t m e n t o f t h e a l d e h y d e g e n e r a t e d b y m a n g a n e s e d i o x i d e o x i d a t i o n o f I X - 4 6 w i t h e t h y l b r o m o a c e t a t e i n t h e p r e s e n c e o f z i n c m e t a l g a v e t h e d e s i r e d B - h y d r o x y e s t e r [ X i - 5 2 i n 7 8 % y i e l d . P r o t e c t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l a s a T B S s i l y l e t h e r a n d d e e s t e r i fi c a t i o n o f t h e e t h y l e s t e r g a v e t h e d e s i r e d I X - 4 l a s a r a c e r r r i c m i x t u r e . I n l i e u o f t h e s c a r c i t y o f m e t h o d s f o r r e l i a b l e e n a n t i o s e l e c t i v e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n a n d t h e p u b l i c a t i o n o f G u a n d S n i d e r ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f a n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , a n a s y m m e t r i c a l d o l a p p r o a c h w a s a d o p t e d a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e I X - 6 . 3 1 1 ) M n 0 2 , C H Z C I Z t h e n l 2 H 1 ) M e M g B r , c a t C u l , E t z o / 2 ) ‘ B H S T H F i N ' T s ‘ v a ' m " = ” 0 O P h / H O / 2 ) 1 2 , 8 3 % C H 3 = < l X - 4 6 O T M S C H Z C l z , 6 4 % , 8 0 % e e 0 O H I o O T B S I 1 r e s o r t , 2 , 6 - l u t i d i n e , C H C I , 9 1 % P 1 1 0 / ) 2 2 > H O / C H 3 2 ) K O H , l r a d o n / H 2 0 , 9 3 % C H 3 l X - 5 3 l X - 4 1 S c h e m e I X - 6 : A s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n t o g e n e r a t e t h e v i n y l i o d i d e I X - 4 l f o r M i t s u n o b u c o u p l i n g t o t h e a l c o h o l I X - 3 7 A d d i t i o n o f m e t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e a c r o s s t h e t r i p l e b o n d o f p r o p a r g y l a l c o h o l i n t h e p r e s e n c e o f c a t a l y t i c c o p p e r i o d i d e , f o l l o w e d b y q u e n c h i n g w i t h 1 2 , y i e l d e d t h e a l k e n e I X - 4 6 o f t h e d e s i r e d Z s t e r e o c h e m i s t r y . O x i d a t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l t o t h e u n s t a b l e a l d e h y d e u s i n g M n O z w a s f o l l o w e d i m m e d i a t e l y b y a M u k a i y a r n a a l d o l r e a c t i o n 6 4 1 m e d i a t e d b y a c h i r a l a u x i l i a r y g e n e r a t e d f r o m N - T s - D - v a l i n e a n d B H 3 . T H F t o g e n e r a t e t h e a l d o l p r o d u c t I X - 5 3 i n 6 4 % y i e l d a n d a p p r o x i m a t e l y 8 0 % e e . T h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f I X - 5 3 w a s p r o t e c t e d a s a T B S e t h e r a n d t h e b e n z o a t e e s t e r h y d r o l y z e d u s i n g K O H i n » t B u O H / w a t e r t o g i v e t h e d e s i r e d a c i d f r a g m e n t I X - 4 l . W i t h b o t h t h e a l c o h o l I X - 3 7 a n d t h e c a r b o x y l i c a c i d I X - 4 1 i n h a n d , t h e M i t s u n o b u w a s e a s i l y a c c o m p l i s h e d u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s ( S c h e m e I X - 7 ) . T h e s e c o n d a r y a l c o h o l I X - 3 7 w a s t r e a t e d w i t h t h e a c i d I X - 4 l i n t h e p r e s e n c e o f P P h 3 a n d D I A D t o g i v e t h e e s t e r I X - 5 5 i n 8 4 % y i e l d . 3 2 T h e T H P g r o u p I w a s r e m o v e d s e l e c t i v e l y u s i n g m a g n e s i u m b r o m i d e e t h e r a t e i n e t h e r i n 9 3 % y i e l d , w h i c h p r e v e n t e d a n y h y d r o l y s i s o f o e p s o r \ O H a — — > O T H P I X - 3 7 0 , , - o a p s 0 ' o o o r a s r d M 9 3 3 " H O / / I X - 4 1 M ° M 9 3 S n O T B S I X - 5 8 a ) l X - 4 1 , P P h 3 , D I A D , b e n z e n e , 8 4 % b ) M g B r z O E t z , E t 2 0 , r t , 9 3 % c ) M s C l , T E A , t h e n L i C l , a c e t o n e , 9 1 % d ) 3 . 0 e q M e 3 S n S n M e a , P d ( P P h 3 ) 4 , D I P E A , t o l u e n e , 8 0 ° C , 6 0 % . S c h e m e l X - 7 : A t t e m p t a t t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A t h e B P S o r T B S g r o u p s t h a t o c c u r r e d w h e n r e m o v i n g t h e T H P u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . 3 3 A o n e - p o t c o n v e r s i o n o f I X - 5 6 t o t h e a l l y l i c c h l o r i d e I X - 5 7 i n 9 1 % y i e l d w a s a c c o m p l i s h e d b y t r e a t m e n t o f t h e a l l y l i c a l c o h o l w i t h m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e , f o l l o w e d 6 4 2 b y t h e a d d i t i o n o f f i n e l y g r o u n d , d r y L i C l i n a c e t o n e . U n f o r t u n a t e l y , t r e a t m e n t o f s u b s t r a t e I X - 5 7 w i t h e x c e s s h e x a m e t h y l d i t i n i n t h e p r e s e n c e o f t e t r a k i s ( t 1 i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m a s t h e c a t a l y s t d i d n o t y i e l d a n y s e l e c t i v i t y b e t w e e n s t a n n y l a t i o n o f t h e v i n y l i o d i d e v s . t h e a l l y l i c c h l o r i d e . B o t h h a l o g e n s u n d e r w e n t e x c h a n g e w i t h t i n t o g i v e t h e b i s - t i n c o m p o u n d I X - 5 8 i n 6 0 % y i e l d ( S c h e m e I X - 7 ) . . D e c r e a s i n g t h e a m o u n t o f h e x a m e t h y l d i t i n i n t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d h a l o g e n - t i n e x c h a n g e r e a c t i o n d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d s t a n n y l a t i o n r e a c t i o n s e l e c t i v e l y a t t h e v i n y l i o d i d e . I n f a c t , t h e a l l y l i c c h l o r i d e w a s m o r e r e a c t i v e a n d t h e u s e o f 1 . 0 e q o f t h e M e 3 S n S n M e 3 g a v e I X - 5 9 c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f t h e b i s - t i n c o m p o u n d I X - I X - 5 7 I O T B S l X - 5 6 l O T B S I X - 6 0 H O T B S a ) M e 3 S n S n M e 3 , P d ( P P h 3 ) 4 , D I P E A , t o l u e n e , 8 0 ° C , 9 0 % b ) M s C l , T E A , t h e n L i C l , a c e t o n e S c h e m e I X - 8 : A t t e m p t s a t s e l e c t i v e h a l o g e n - t i n e x c h a n g e t o p r e p a r e t h e s u b s t r a t e f o r i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g 6 4 3 5 8 ( S c h e m e I X - 8 ) . A l t h o u g h i t w a s n o t e x p e c t e d t o b e s u c c e s s f u l , a n a t t e m p t w a s m a d e t o i n s t a l l t h e a l l y l i c c h l o r i d e s u b s e q u e n t t o f o r m a t i o n o f t h e v i n y l t i n f u n c t i o n a l i t y ( S c h e m e I X - 8 ) . U n f o r t u n a t e l y , a l t h o u g h t h e v i n y l t i n c o u l d b e i n s t a l l e d i n t h e p r e s e n c e o f t h e a l l y l i c a l c o h o l o f I X - 5 6 , a t t e m p t s t o c o n v e r t t h e a l l y l i c a l c o h o l t o t h e a l l y l i c c h l o r i d e f a i l e d a n d g a v e o n l y t h e p r o t o d e s t a n n y l a t e d p r o d u c t I X - 6 0 . 4 . A t t e m p t s t o p e r f o r m t h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g I n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g s h a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y i n t o t a l s y n t h e s i s t o c l o s e l a r g e m a c r o c y c l i c r i n g s . 3 4 S e v e r a l e x c e l l e n t e x a m p l e s c a n b e f o u n d i n P a t t e n d e n ’ s t o t a l s y n t h e s e s o f l o p h o t o x i n a n d p u k a l i d e , N i c o l a o u ’ s s y n t h e s i s o f r a p a m y c i n a n d S m i t h ’ s 5 T h e S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n g e n e r a l l y i n v o l v e s t h e s y n t h e s e s o f t h e m a c r o l a c t i n s . 3 c o u p l i n g o f a n a r y l o r v i n y l h a l i d e w i t h a n a r y l o r v i n y l s t a n n a n e i n t h e p r e s e n c e o f a p a l l a d i u m c a t a l y s t t o g e n e r a t e a n e w C - C b o n d . A r y l a n d v i n y l h a l i d e s a r e t y p i c a l c o u p l i n g p a r t n e r s , b u t t r i fl a t e s a n d c o m p o u n d s c o n t a i n i n g w e a k b o n d s t h a t f a c i l i t a t e e a s y L n P d ( 0 ) H — H H — X i H — l i ’ d — L L R . I L - ‘ l i ’ d - X R X - S n M e 3 R ' — 3 " M 9 3 F i g u r e I X - S : M e c h a n i s m f o r t h e S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n o x i d a t i v e a d d i t i o n o f p a l l a d i u m h a v e b e e n u t i l i z e d . 3 6 A l l y l i c a c e t a t e s o r h a l i d e s a r e l e s s c o m m o n l y u s e d s u b s t r a t e s , s i n c e s c r a m b l i n g o f t h e d o u b l e b o n d s t e r e o c h e m i s t r y c a n o c c u r v i a a p a l l a d i u m t t - a l l y l c o m p l e x o n c e o x i d a t i v e a d d i t i o n o f p a l l a d i u m t o t h e C - X b o n d o c c u r s . T h e m e c h a n i s m o f t h e S t i l l e c o u p l i n g i n v o l v e s t h e o x i d a t i v e a d d i t i o n o f p a l l a d i u m ( 0 ) i n t o a C - X b o n d , f o l l o w e d b y t r a n s m e t a l a t i o n o f t h e R ’ g r o u p o f M e 3 S n R ’ f r o m t i n t o p a l l a d i u m . R e d u c t i v e e l i m i n a t i o n y i e l d s t h e c o u p l e d p r o d u c t a n d r e g e n e r a t e s t h e a c t i v e p a l l a d i u m s p e c i e s ( F i g u r e I X - S ) . 3 6 A s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d , S t i l l e c o u p l i n g s h a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y f o r m a c r o c y c l e f o r m a t i o n . H o w e v e r , t h e m a j o r i t y o f S t i l l e c o u p l i n g p r o t o c o l s i n t o t a l s y n t h e s i s i n v o l v e t h e j o i n i n g o f a v i n y l t i n m o i e t y w i t h a v i n y l h a l i d e f u n c t i o n a l i t y t o f o r m a n s p z - s p 2 b o n d . T h e r e a c t i o n o f a n a l l y l h a l i d e w i t h a v i n y l t i n t o f o r m a n e w s p 3 - s p 2 b o n d i s m u c h r a r e r , p r e s u m a b l y d u e t o i s o m e r i z a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d u p o n f o r m a t i o n o f a p a l l a d i u m T I - a l l y l s y s t e m a f t e r o x i d a t i v e a d d i t i o n o f t h e p a l l a d i u m o c c u r s . W h i l e t h e r e a r e n o g o o d e x a m p l e s o f s p Z - s p 3 o f c o u p l i n g i n t h e l i t e r a t u r e t o c l o s e m a c r o c y c l i c r i n g s , i n t e r m o l e c u l a r e x a m p l e s o f s p 3 - s p 2 c o u p l i n g h a v e b e e n d e s c r i b e d . 3 7 U n f o r t u n a t e l y , a s t h e d e s i r e d s u b s t r a t e I X - 8 c o n t a i n i n g t h e a l l y l i c h a l i d e a n d v i n y l t i n m o i e t i e s w a s n o t a c c e s s i b l e , t h e m a c r o c y c l e f o r m a t i o n w a s i n s t e a d a t t e m p t e d u s i n g I X - 5 9 , c o n t a i n i n g a n a l l y l i c t i n a n d a v i n y l h a l i d e g r o u p . N o g o o d l i t e r a t u r e p r e c e d e n t e x i s t s f o r a n i n t r a m o l e c u l a r c o u p l i n g o f t h i s t y p e ; b u t i t w a s h o p e d t h a t s u i t a b l e c o n d i t i o n s c o u l d b e f o u n d . O n t h e p o s i t i v e s i d e , i f c o n d i t i o n s c o u l d b e f o u n d t o f o r m t h e m a c r o c y c l e u s i n g I X - 5 9 a s t h e s u b s t r a t e , i s o m e r i z a t i o n o f t h e C 7 / C 8 a l k e n e s h o u l d b e l e s s l i k e l y t o o c c u r , a s a n - a l l y l p a l l a d i u m s p e c i e s s h o u l d n o t b e f o r m e d d u r i n g t h e r e a c t i o n . S e v e r a l a t t e m p t s w e r e m a d e t o c l o s e t h e m a c r o c y c l i c r i n g o f I X - 5 9 u s i n g t h e F a r i n a 6 4 5 c o n d i t i o n s o f s z d b a g l A s P h 3 i n T H F a t 6 0 ° C a n d o t h e r c o m b i n a t i o n s o f P d c a t a l y s t s a n d s o l v e n t s ( S c h e m e I X - 9 ) . N o d e s i r e d p r o d u c t w a s s e e n ; r a t h e r s t a r t i n g m a t e r i a l , M e a s n l X - 5 9 l O T B S a ) c o n d i t i o n 1 : s z d b a a , A s P h 3 , T H F c e n d i t i o n 2 : P d ( P P h 3 ) 4 , H u n i g ' s b a s e , t o l u e n e c o n d i t i o n 3 : P d C l 2 ( C H 3 C N ) 2 i n D M F , 6 0 - 1 2 0 ° C c o n d i t i o n 4 : P d ( O A c ) 2 , P P h 3 , b e n z e n e o r T H F , 6 0 - 8 0 ° C S c h e m e I X - 9 : A t t e m p t s a t P d - c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g p r o t o d e s t a n n y l a t e d m a t e r i a l a n d o t h e r u n i d e n t i fi e d b y - p r o d u c t s w e r e r e c o v e r e d . T h i s w a s n o t p a r t i c u l a r l y u n e x p e c t e d g i v e n t h e h a r s h c o n d i t i o n s / h i g h t e m p e r a t u r e s r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r c o u p l i n g o f a l l y l t i n c o m p o u n d s w i t h a r y l a n d v i n y l h a l i d e s . I t w a s l a t e r f o u n d t h a t t h e m a c r o c y c l i c l a c t o n e r i n g i s t h e r m a l l y u n s t a b l e ; i t m a y b e t h a t e v e n i f t h e d e s i r e d i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g o c c u r s , t h e p r o d u c t m a y s i m p l y d e c o m p o s e u n d e r t h e h i g h r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s n e c e s s a r y t o p r o m o t e t h e r e a c t i o n . W i t h t h e p o s s i b l e t h e r m a l i n s t a b i l i t y o f t h e m a c r o c y c l e i n m i n d , a t t e m p t s w e r e u n d e r t a k e n t o p e r f o r m t h e S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n a t r t , p e r h a p s u n d e r p a l l a d i u m - f r e e c o n d i t i o n s t o p r e v e n t a n y i s o m e r i z a t i o n o f t h e a l l y l i c d o u b l e b o n d a t C 7 / C 8 . L i e b e s k i n d a n d c o - w o r k e r s h a v e r e p o r t e d a m i l d , p a l l a d i u m - f r e e S t i l l e c o u p l i n g t h a t p r o c e e d s i n t h e p r e s e n c e o f a C u c a r b o x y l a t e ( S c h e m e I X - 1 0 ) . 3 8 T h e s o - t e r r n e d “ c o p p e r e f f e c t ” o b s e r v e d i n S t i l l e c o u p l i n g s u g g e s t s t r a n s m e t a l l a t i o n o f t h e R g r o u p f r o m R S n B u 3 t o C u I i n c r e a s e s t h e r a t e o f c o u p l i n g a n d i m p l i e s a p o s s i b i l i t y o f a C u - o n l y m e d i a t e d c o u p l i n g w i t h o u t t h e n e e d f o r p a l l a d i u m . L i e b e s k i n d f o u n d t h a t t h i s w a s i n d e e d t h e c a s e . A s r e v e r s i b l e 6 4 6 t r a n s m e t a l l a t i o n o f t i n t o c o p p e r i s r e t a r d e d b y f o r m a t i o n o f i n c r e a s i n g c o n c e n t r a t i o n s o f n B u 3 S n X , a n e x c e s s o f t h e C u s p e c i e s w a s u s e d t o d r i v e t h e u n f a v o r a b l e t r a n s m e t a l l a t i o n f o r w a r d . U n f o r t u n a t e l y , a p p l i c a t i o n o f L i e b e s k i n d ’ s s y s t e m t o s u b s t r a t e I X - 5 9 r e s u l t e d o n l y i n r e c o v e r y o f s t a r t i n g m a t e r i a l , a l t h o u g h n o p r o t o d e s t a n n y l a t i o n p r o d u c t w a s s e e n . © / \ / S n 8 0 3 = \ \ I \ l C u T C , N M P , 0 ° c , 5 m i n , 8 9 % O l X - 5 9 I O T B S S c h e m e I X - 1 0 : A t t e m p t a t a p a l l a d i u m - f r e e S t i l l e c o u p l i n g a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f L i e b e s k i n d F u a n d c o — w o r k e r s h a v e a l s o d e s c r i b e d a r o o m t e m p e r a t u r e S t i l l e c o u p l i n g p r o t o c o l . T h e i r m e t h o d o l o g y r e s t s o n t h e o b s e r v a t i o n t h a t a l t h o u g h o x i d a t i v e a d d i t i o n o f p a l l a d i u m i n t o t h e C — X b o n d i s u s u a l l y q u i t e f a c i l e , t h e t r a n s m e t a l a t i o n o f t i n t o p a l l a d i u m i s b e l i e v e d t o b e t h e s l u g g i s h s t e p . 3 9 T h u s , t h e r a t e o f t r a n s m e t a l a t i o n o f t i n t o t h e p a l l a d i u m c a n p r e s u m a b l y b e f a c i l i t a t e d b y t h e u s e o f a n e x t e r n a l n u c l e o p h i l i c s o u r c e t o r e n d e r t h e t i n h y p e r v a l e n t a n d t h u s m o r e l i k e l y t o u n d e r g o t r a n s m e t a l a t i o n . F l u o r i d e s o u r c e s s u c h a s C s F , K F a n d T B A F h a v e b e e n e s p e c i a l l y p o p u l a r a s n u c l e o p h i l e s t o g e n e r a t e h y p e r v a l e n t t i n c o m p l e x e s w h i c h i n c r e a s e t h e r a t e o f t r a n s m e t a l a t i o n f r o m S n t o P d . U n f o r t u n a t e l y , t h e u s e o f F u ’ s c o n d i t i o n s o f C s F a s a n e x t e r n a l n u c l e o p h i l e i n t h e p r e s e n c e o f t e r t - t r i b u t y l p h o s p h i n e a s a l i g a n d f o r t h e s z d b a g c a t a l y s t d i d n o t r e s u l t i n a n y 6 4 7 d e s i r e d S t i l l e c o u p l i n g i n e i t h e r a n i n t r a m o l e c u l a r o r a n i n t e r m o l e c u l a r f a s h i o n ( S c h e m e I X - l l ) . T h e l a c k o f s u c c e s s i n f o r m i n g t h e m a c r o c y c l i c c o r e o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g p r o m p t e d u s t o t u r n o u r a t t e n t i o n t o t h e u s e o f a n i n t e r m o l e c u l a r v e r s i o n i n s t e a d . s z d b 8 3 , ; B U 3 P , C S F N M I P , r t 7 s z d b a 3 , £ U 3 P , C S F O T B S N M ' E r t C l \ o r e s O O T B / S ' M e a s n P h O l X - 5 4 S c h e m e I X - l l : A t t e m p t s a t r o o m t e m p e r a t u r e S t i l l e c o u p l i n g u s i n g F u ’ s c o n d i t i o n s C . R e v i s e d r e t r o s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g T h e s y n t h e s i s w a s e a s i l y r e v i s e d t o i n c l u d e a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a s s h o w n i n S c h e m e I X - 1 2 . G u a n d S n i d e r r e c e n t l y h a d r e p o r t e d s u c c e s s f u l r e s u l t s i n a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g b e t w e e n a n a l l y l i c c h l o r i d e a n d a v i n y l t i n s p e c i e s t o f o r m a n e w s p 3 - s p 2 b o n d b e t w e e n C 5 / C 6 o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r . 3 0 I n c o r p o r a t i o n o f t h i s i n t e r m o l e c u l a r s p 3 - s p 2 S t i l l e c o u p l i n g u n d e r F a r i n a c o n d i t i o n s i n t o o u r t o t a l s y n t h e s i s a l l o w e d f o r t h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A t o b e c o m p l e t e d e a s i l y ( S c h e m e I X - 1 2 ) . 6 4 8 T h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f I X - 3 7 w a s t e m p o r a r i l y p r o t e c t e d a s a n a c e t a t e i n 9 8 % y i e l d a n d t h e T H P p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e a l l y l i c a l c o h o l o f X - 6 2 r e m o v e d i n 9 3 % y i e l d u s i n g m a g n e s i u m b r o m i d e e t h e r a t e . T h i s m i l d r e a g e n t w a s v e r y u s e f u l i n r e m o v i n g t h e T H P 0 , , 0 , ' O B P S " O B P S I C \ O H a - c C l \ O A c — - — - > O T H P C l l X - 3 7 l X - 6 4 o o r e s S n M e 3 / M e I X - 6 6 P h O I X - 7 O a ) A 0 2 0 , p y , D M A P , 9 8 % b ) M g B r Z O E t z , E t 2 0 , r t , 9 3 % c ) M s C I , T E A t h e n L i C I , a c e t o n e , 9 1 % d ) l X - 6 6 , P d 2 d b a 3 , A s P h 3 , T H F , 6 0 ° C , 5 6 % e ) K O H , ' B u O H / H Z O , 9 3 % f ) P P h 3 , D I A D , b e n z e n e , 8 0 % g ) T B A F , T H F , 0 ° C , 8 5 % h ) A c 2 0 , p y , D M A P , 9 5 % i ) H F / p y , T H F , r t , 9 1 % S c h e m e I X - 1 2 : C o m p l e t i o n o f t h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g p r o t e c t i n g g r o u p w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e B P S g r o u p t h a t m i g h t p o t e n t i a l l y b e r e m o v e d u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . T h e a l l y l i c a l c o h o l I X - 6 3 w a s c o n v e r t e d t o t h e a l l y l i c c h l o r i d e 6 4 9 I X - 6 4 i n 9 1 % y i e l d b y t r e a t m e n t w i t h m e s y l c h l o r i d e , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f p o w d e r e d , d r y l i t h i u m c h l o r i d e a n d a c e t o n e . I n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g o f a l l y l i c c h l o r i d e I X - 6 4 w i t h t h e v i n y l t i n c o m p o u n d _ I X - 6 6 ( p r e p a r e d a s d e s c r i b e d i n S c h e m e I X - 6 ) u n d e r F a r i n a c o n d i t i o n s a s d e s c r i b e d b y G u a n d S n i d e r p r o c e e d e d u n e v e n t f u l l y t o g i v e t h e d e s i r e d c o u p l e d p r o d u c t I X - 6 5 i n 5 6 % y i e l d . A n o t h e r 8 % o f p r o d u c t c o n t a i n e d t h e E a l k e n e a t C 7 / C 8 , b u t t h e u n d e s i r e d i s o m e r c o u l d b e e a s i l y s e p a r a t e d f r o m t h e d e s i r e d Z i s o m e r I X - 6 5 b y c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T r e a t m e n t o f t h e S t i l l e c o u p l i n g p r o d u c t I X - 6 5 w i t h K O H i n a m i x t u r e o f ' B u O H / H Z O a t r t f a c i l i t a t e d r e m o v a l o f t h e a c e t a t e a t C 1 3 , a s w e l l a s d e p r o t e c t i o n o f t h e c a r b o x y l i c a c i d a t C 1 t o g i v e t h e h y d r o x y a c i d I X - 6 7 i n 9 3 % y i e l d . C a r e f u l c o n t r o l o f t h e c o n c e n t r a t i o n i n t h e d e e s t e r i fi c a t i o n w a s n e c e s s a r y f o r s u c c e s s f u l r e a c t i o n ( 5 0 m L o f a 4 : 1 m i x t u e o f t B u O H / H Z O p e r m o l o f s u b s t r a t e ) , a s m o r e c o n c e n t r a t e d r e a c t i o n m i x t u r e s l e d t o b y - p r o d u c t f o r m a t i o n a n d r e d u c e d y i e l d s . T h e k e y i n t r a m o l e c u l a r M i t s u n o b u r e a c t i o n o f I X - 6 7 t o g e n e r a t e t h e m a c r o c y c l e I X - 6 8 h a d n o t b e e n p r e v i o u s l y p r e c e d e n t e d i n t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . G r a t i f y i n g l y , t h e i n t r a m o l e c u l a r M i t s u n o b u r e a c t i o n w a s s u c c e s s f u l a n d s e r v e d t h e d u a l p u r p o s e o f i n v e r t i n g t h e a l c o h o l s t e r e o c h e m i s t r y a t C 1 3 , a s w e l l a s c l o s i n g t h e m a c r o c y c l i c r i n g . T h e b e s t c o n d i t i o n s f o r t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n i n v o l v e d c o m b i n i n g a n e q u i m o l a r e x c e s s o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d D I A D i n e i t h e r T H F o r b e n z e n e a t 0 ° C a n d a d d i n g a s o l u t i o n o f t h e h y d r o x y a c i d I X - 6 7 i n T H F t o t h e m i x t u r e o v e r 1 - 2 h v i a s y r i n g e p u m p . 4 1 T h e r e a c t i o n c o n c e n t r a t i o n w a s a l s o a n i m p o r t a n t f a c t o r a s t h e y i e l d a t a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 1 M w a s o n l y 6 2 % , b u t i n c r e a s e d t o 8 4 % u s i n g h i g h d i l u t i o n ( 0 . 0 0 1 M ) w i t h s l o w a d d i t i o n o f t h e h y d r o x y a c i d t o a m i x t u r e o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d D I A D i n T H F . H o w e v e r , t h e y i e l d w a s a l s o v a r i a b l e 6 5 0 d e p e n d i n g o n t h e p u r i t y a n d q u a l i t y o f b o t h t h e t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d t h e D I A D . R e c r y s t a l l i z a t i o n a n d c a r e f u l d r y i n g o f t h e P P h 3 i m m e d i a t e l y p r i o r t o t h e M i t s u n o b u i s r e c o m m e n d e d . O n c e t h e m a c r o c y c l e I X - 6 8 h a d b e e n s u c c e s s f u l l y p r e p a r e d , s e l e c t i v e r e m o v a l o f t h e T B S p r o t e c t i n g g r o u p o v e r t h e B P S g r o u p c o u l d b e a c h i e v e d b y c a r e f u l t r e a t m e n t w i t h T B A F i n T H F a t l o w t e m p e r a t u r e i n 8 5 % y i e l d t o g i v e I X - 6 9 . A c e t y l a t i o n o f t h e r e s u l t i n g s e c o n d a r y a l c o h o l I X - 6 9 w a s a c h i e v e d i n 9 6 % y i e l d u n d e r s t a n d a r d a c e t y l a t i o n c o n d i t i o n s o f a c e t i c a n h y d r i d e , p y r i d i n e a n d D M A P i n d i c h l o r o m e t h a n e . F i n a l l y , t h e B P S g r o u p w a s r e m o v e d u s i n g H F / p y r i d i n e a t r t t o g i v e t h e p r i m a r y a l c o h o l I X - 7 l . T h e s y n t h e s i s o f I X - 7 1 r e p r e s e n t s a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A , a s t h e K i g o s h i , S n i d e r a n d H o y e g r o u p s h a v e a l l r e p o r t e d t h e s y n t h e s i s o f t h i s c o m m o n i n t e r m e d i a t e . “ 3 0 ‘ 4 ‘ A c o m p a r i s o n o f t h e r e p o r t e d p r o t o n a n d c a r b o n N M R s p e c t r a o f I X - 7 1 w i t h o u r s y n t h e t i c m a t e r i a l i s d e s c r i b e d i n T a b l e I X - l . T h e c h e m i c a l s h i f t s , m u l t i p l i c i t y a n d c o u p l i n g c o n s t a n t s r e p o r t e d b y t h e g r o u p s o f S n i d e r a n d H o y e a r e r e p o r t e d i n t h e l e f t - h a n d p o r t i o n o f T a b l e I X - l , w h i l e t h e v a l u e s o b t a i n e d f o r o u r s y n t h e t i c m a t e r i a l a r e r e p o r t e d i n t h e r i g h t - h a n d s i d e o f t h e t a b l e . T h e c h e m i c a l s h i f t - v a l u e s a r e v i r t u a l l y i d e n t i c a l , a s w e l l a s t h e m a j o r i t y o f t h e a s s i g n e d m u l t i p l i c i t i e s . T h e c o u p l i n g s c o n s t a n t s v a r y s l i g h t l y a m o n g s t a l l t h r e e r e p o r t e d s a m p l e s , b u t i t i s r e a s o n a b l y C e r t a i n t h a t a l l t h r e e c o m p o u n d s h a v e t h e s a m e c a r b o n c o n n e c t i v i t y a n d r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r i e s . T h e o p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e d f o r o u r s y n t h e t i c s a m p l e o f I X - 7 1 w a s [ C L ] 2 5 = - 1 5 . 2 ° ( c = 0 . 2 1 , C H C l 3 ) c o m p a r e d t o t h e v a l u e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e b y H o y e a n d W a n g ( [ o n ] 2 5 = - 1 6 . 0 ° ( c = 0 . 2 , C H C 1 3 ) , i n d i c a t i n g t h e c o r r e c t a n t i p o d e w a s s y n t h e s i z e d . 4 1 6 5 1 R e p o r t e d L i t e r a t u r e I n t e r m e d i a t e ( 5 0 0 M H z ) S y n t h e t i c M a t e r i a l ( 5 0 0 M H z ) S n i d e r ( H o y e ) c h e m i c a l s h i f t ( p p m ) J ( H z ) c h e m i c a l s h i f t ( p p m ) J ( H z ) 5 . 7 6 ( 5 . 7 7 ) 1 H d d ( m ) 9 . 3 . 6 . 7 ( n o t r e p o r t e d ) i 5 . 7 7 . 1 H d d 9 . 5 . 6 . 5 5 . 6 9 ( 5 . 7 0 ) 1 H b r d d ( d d q ) 8 . 2 , 8 . 2 ( 9 . 9 , 6 . 7 , 1 . 5 ) § 5 . 7 0 , . 1 H d d d 1 0 . 9 , 7 . 1 . 1 . 1 5 . 3 3 ( 5 . 3 2 ) 1 H b r d ( b r d ) 6 . 7 ( 7 . 5 ) 5 . 3 1 , 1 H d d 8 . 0 . 1 . 5 5 . 2 6 ( 5 . 2 7 ) 1 H d d ( d d ) 3 . 7 , 3 . 7 ( 3 . 8 . 3 . 8 ) 5 . 2 6 . 1 H d d 3 . 8 . 3 . 8 6 . 7 . 6 . 7 , 3 . 7 : 4 . 1 5 ( 4 . 1 6 ) 1 H d d d ( d d d ) ( 6 4 3 7 3 . 7 ) 5 4 . 1 5 , 1 H d d 6 . 8 . 3 . 8 3 . 9 1 ( 3 . 9 2 ) 1 H d d d d ( d d d d ) 1 1 - 6 t 1 1 ' 6 t 3 - 1 ’ 3 - 1 5 3 . 9 2 1 H d d d d 1 1 . 5 , 1 1 . 5 , 3 . 5 , 3 . 5 ( 1 2 0 . 1 2 0 . 3 5 . 3 5 ) 5 ’ 3 . 6 9 ( 3 . 7 0 ) 1 H d d ( d d ) 1 1 . 6 , 6 . 7 ( 1 1 . 5 , 6 . 7 ) 5 3 . 6 6 - 3 . 6 8 , 2 H m 3 . 6 8 a n d 3 . 6 6 l n o t w e l l - r e s o l v e d 3 . 6 6 ( 3 . 6 8 ) , 1 H d d ( d d ) 1 1 . 6 , 6 . 7 ( l l . 5 , 6 . 7 ) 5 3 . 4 8 . 1 H m 3 . 5 2 - 3 . 4 3 ( 3 . 4 9 ) 1 H m ( b r d d d ) 1 6 . 9 , 1 0 . 9 , 8 . 4 2 . 7 7 , 1 H m 2 . 7 7 a n d 2 . 7 5 : n o t w e l l - r e s o l v e d 2 . 7 7 - 2 . 7 4 ( 2 . 7 8 ) 2 H m ( m ) 5 2 . 7 5 , 1 H 2 . 4 7 ( 2 . 5 2 — 2 . 4 4 ) 2 H m ( m ) E 2 . 4 8 , 2 H 2 . 3 2 - 2 . 2 8 ( 2 . 3 4 - 2 . 3 0 ) 2 H m ( m ) i 2 . 3 1 , 2 H m 2 . 0 9 ( 2 . 1 ) 1 H d d ( d d ) 1 2 . 8 , 3 . 1 ( 1 2 . 9 , 3 . 5 ) 5 2 0 9 , 1 1 1 d d 1 3 . 0 . 3 . 5 2 . 0 1 ( 2 . 0 3 ) , 3 H s ( s ) 2 . 0 2 , 3 H s 1 . 8 7 ( 1 . 8 8 ) 3 H s ( s ) 1 . 8 7 , 3 H s 1 2 . 8 , 3 . 7 , 3 . 7 : 1 . 5 2 ( 1 . 5 4 ) 1 H d d d ( d d d ) ( 1 2 4 , 1 1 4 , 3 6 ) 5 1 . 5 3 , 1 H d d d 1 3 . 8 , 1 1 . 3 , 1 . 7 l . 4 3 ( 1 . 4 4 ) 1 H m ( m ) E 1 . 4 3 . 1 H m T a b l e I X - l : C o m p a r i s o n o f t h e r e p o r t e d p r o t o n N M R s p e c t r a f o r t h e i n t e r m e d i a t e I X - 7 1 w i t h t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l p r e p a r e d f o r a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A D . S u m m a r y o f t h e S n - m e d i a t e d f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A T h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f t h e c o r r e c t e n a n t i o m e r o f h a t e r u m a l i d e N A w a s a c h i e v e d u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a n d a n i n t r a m o l e c u l a r M i t s u n o b u r e a c t i o n a s k e y C - C b o n d f o r m a t i o n s t e p s . T h e c o m p l e t e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s i s s h o w n i n S c h e m e I X - 1 3 . U s e o f t h e r e p o r t e d y i e l d f o r t h e fi n a l o x i d a t i o n / N H K c o u p l i n g t o g e n e r a t e h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r g a v e a 3 . 5 % o v e r a l l y i e l d i n 2 2 l i n e a r s t e p s f o r o u r s y n t h e s i s s t a r t i n g f r o m i n e x p e n s i v e , r e a d i l y a v a i l a b l e 2 - d e o x y - D - r i b o s e . T h i s c o m p a r e s 6 5 2 l X - 2 5 I X - 2 7 I X - 2 9 0 O T B S S n M e a / M e I X - 6 6 I X - 6 8 I X - 7 1 f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % c ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % d ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H z c l z , - 7 8 ° C t o r t , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 e ) 2 - m e t h y I - 2 - b u t e n e , B H 3 S M 9 2 , T H F , t h e n N a B O a , 9 2 % f ) ( C O C I ) 2 , D M S O , T E A 9 8 % g ) C B r 4 , P P h 3 , T H F , - 2 0 ° C t h e n a d d a l d e h y d e a n d T E A , w a r m t o r t ; N a H M D S , T H F , - 7 8 ° C t h e n n B u L i , 8 6 % h ) E t 0 2 0 0 1 , ( P P h 3 ) 2 R h ( C O ) C I , t o l u e n e , 1 1 0 ° C , 8 6 % i ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° C , 9 3 % j ) D H P , c a t . T s O H , C H Z C l z , 0 ° C , 8 8 % k ) T B A F , T H F , 0 ° C , 9 0 % I ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % m ) A c 2 0 , p y , D M A P , 9 5 % n ) M g B r Z O E t Z , a g o , i t 9 3 % . 0 ) M s C I , T E A t h e n L i C I , a c e t o n e , 9 1 % p ) l X - 6 6 , P d g d b a 3 , A s P h g , T H F , 6 0 ° C , 5 6 % q ) K O H , ' B u O H l i - 1 2 0 , 9 3 % r ) P P h 3 , D I A D , b e n z e n e , 8 0 % s ) T B A F , T H F , 0 ° C , 8 5 % t ) A c 2 0 , p y . D M A P , 9 5 % u ) H F / p y , T H F , r t , 9 1 % S c h e m e I X - 1 3 : A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A v i a a S n - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h 6 5 3 t o 2 8 l i n e a r s t e p s a n d 0 . 7 % o v e r a l l y i e l d a s d e s c r i b e d b y G u a n d S n i d e r a n d 2 6 l i n e a r s t e p s i n 0 . 2 % o v e r a l l y i e l d a s d e s c r i b e d b y K i g o s h i a n d c o — w o r k e r s . U n f o r t u n a t e l y , t h e S t i l l e c o u p l i n g t h a t w a s p r o p o s e d a s t h e k e y s t e p i n o u r f e r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A w a s p u b l i s h e d fi r s t b y G u a n d S n i d e r ' a n d t h u s a n e w , m o r e e f fi c i e n t s y n t h e s i s t h a t c o u l d b e u s e d f o r b o t h t h e c o n s t r u c t i o n o f h a t e r u m a l i d e N A a n d N C w a s s o u g h t . 3 1 E f f o r t s d i r e c t e d t o w a r d s t h e u s e o f c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g c h e m i s t r y t o a c c e s s t h e h a t e r u m a l i d e s v i a a n e w b o n d d i s c o n n e c t i o n i s d e s c r i b e d i n C h a p t e r X . E . E x p e r i m e n t a l s e c t i o n G e n e r a l P r o c e d u r e s : A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a r n e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 4 2 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i fi e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 4 2 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - 5 0 0 N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) Z S O , C 6 D 6 a n d 6 5 4 C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . ' 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 5 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 4 9 . 0 p p m f o r C D C l 3 , ( C D 3 ) 2 S O , C 6 D 6 , a n d C D 3 0 1 ) , r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h a c a p i l l a r y A l t e c h S E — 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n N i c o l e t I R / 4 2 F T - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l . 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , K M n 0 4 a n d p h o s p h o m o l y b b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 u m ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 1 5 P r e p a r a t i o n o f I X - 1 8 . 6 5 5 l l T h e fi r s t s t e p i n t h e s y n t h e s i s o f I X - 1 8 w a s t o p r e p a r e t h e m o n o b e n z y l a t e d a l c o h o l o f e t h y l e n e g l y c o l a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r t h e b e n z y l a t i o n o f c i s - 2 - b u t e n - 1 , 4 - d i o l i n 6 4 % y i e l d . B n O M C O Z E t l X — 1 7 T h e a l c o h o l ( 2 . 0 g , 1 3 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d _ c o o l e d t o 0 ° C . P y r i d i n e ( 3 . 0 m L ) a n d D M P ( 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 1 5 ° C f o r a n o t h e r 2 h . T r i p h e n y l p h o s p h i n o c a r b o x y e t h y l y l i d e ( 1 . 6 e q ) a n d 2 5 m L o f a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 3 6 h . T h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g s o l i d s w e r e fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d w a s h e d w e l l w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e - e s t e r i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . 4 3 B n O / \ / \ / O H l X - 1 8 T h e e s t e r ( 1 . 9 g , 8 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i i s o b u t y l a l u r n i n u m h y d r i d e ( 1 1 . 9 m L , 1 7 . 8 m e ] a s a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m U m m o l 6 5 6 l t . ( X - 1 8 r d ( i 1 d 7 c H , 5 e N 1 M p H H S y m t h i , , e a 1 l r H 1 d p ) H a ) l ; e s n , s 3 3 d 1 a 3 7 9 . ( % y 3 4 s - N m M . m e 7 e e 5 R a ( t 3 D 5 i 0 C v H , e ) n m o 0 ( 1 g a M 3 , H ) z 1 5 t C , 3 1 7 h 3 D . e . C 6 p 1 4 5 , r e r e q u i s i t e 3 1 ( ) 2 8 . d d 8 7 . , 1 H 4 , 3 1 ) 2 ( , m 3 7 . e , 7 p o x y 5 2 . , H 1 ( ) 2 m , 7 , a 4 l . 1 c 5 H o ) . 6 9 , I . , - 2 I X 9 X 1 1 ( 2 , 6 9 - 1 1 ) , m 9 , . h ( , 7 d o 3 3 d l . 9 5 i . H n 8 6 ) 3 1 , 9 3 - , . 4 2 % 9 . ( 9 d ( h 1 . 1 , 5 5 . o 7 r f , o x i d M ) , z R , 3 . 5 C D I B A L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t t o b r e a k u p t h e a l u m i n u m c o m p l e x . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 ( m , 5 H ) , 5 . 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( s , 2 H ) , 4 . 0 ( d , 2 H ) , 3 . 8 5 ( d , 2 H ) , 1 . 9 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 2 . 2 , 7 0 . 0 , 6 2 . 7 . 4 4 O 3 0 0 % O H . B n O / \ l > \ / O H 5 4 . 2 . 1 6 . A O O m O B n B n O / \ l > \ / O H : . 9 O H I X - ‘ l 9 l X - 2 0 D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d b y s t i r r i n g o v e r n i g h t o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m i n t o a fl a m e - d r i e d fl a s k c o n t a i n i n g m o l e c u l a r s i e v e s . T r i m e t h y l s u l f o x O n i u m i o d i d e w a s d r i e d o v e r n i g h t a t r t u n d e r h i g h v a c u u m . D i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e 6 5 7 V w a s p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h r e a c t i o n . S o d i u m h y d r i d e ( 4 . 0 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 1 0 0 m m o l , 1 0 . 0 e q , w a s h e d t w i c e w i t h p e n t a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 2 2 . 0 g , 1 0 0 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e e p o x y a l c o h o l ( 1 . 9 4 g , 1 0 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 — 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o g i v e c o m p o u n d I X - 2 0 i n 7 8 % y i e l d a s a t h i c k o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 6 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( d d , 1 H ) , 3 . 8 - 4 . 0 ( o v e r l a p p i n g m , 3 H ) , 3 . 5 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H ) , 2 . 6 ( b r s , 1 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 6 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 7 0 . 8 , 6 7 . 0 , 3 4 . 8 . “ 0 " ’ O H " ’ O T B S I X - 2 0 I X - 2 1 T h e t e t r a h y d r o f u r a n I X - 2 0 ( 5 . 0 g , 2 4 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 0 0 m L o f d r y D M F a n d i m i d a z o l e ( 4 . 1 g , 6 0 m m o l , 2 . 5 e q ) , T B S C l ( 4 . 3 g , 2 8 . 8 m m o l , 1 . 2 e q ) , a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P w e r e a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 4 0 ° C o v e r n i g h t . T w i c e t h e 6 5 8 l l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d t h e p r o d u c t a s a t h i c k s y r u p . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e a 9 8 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) , 4 . 4 5 a n d 4 . 4 3 ( 2 s , 2 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 8 - 2 . 9 ( m , 2 H ) , 3 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 4 . 4 H z ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 0 ( 2 s , 2 H ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 9 ( m , 1 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 3 ( m , 1 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 a n d 0 . 0 1 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 5 . 2 , 7 3 . 7 , 7 3 . 4 , 7 0 . 4 , 6 7 . 1 , 3 5 . 5 , 2 5 . 7 , 2 2 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 9 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 2 3 . 2 0 4 3 ; o b s e r v e d : 3 2 3 . 2 0 4 4 . 0 . I ’ O T B S ” ’ O T B S I X - 2 1 I X - 2 2 C o m p o u n d I X - 2 1 ( 5 . 0 g , 1 5 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 6 0 m L o f a 1 . 5 : 1 : 1 m i x t u r e o f 0 . 4 m M p H 7 . 0 p h o s p h a t e b u f f e r / C H g C N / C C 1 4 . S o d i u m p e r i o d a t e ( 4 0 g , 1 8 7 m m o l , 1 2 e q ) w a s a d d e d a t r t , f o l l o w e d b y 5 m o l % R U C 1 3 . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r 4 - 6 h o u r s , a f t e r w h i c h i t w a s d i l u t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d w a t e r a n d s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s . T h e d a r k m i x t u r e w a s t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d t h r e e t i m e s w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r c o n c e n t r a t i o n b y r o t a r y e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - 2 2 i n 5 0 % y i e l d . I H N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) 5 8 . 0 6 ( d d , 2 H , J = 7 . 2 , 1 . 2 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 2 9 ( m , 6 5 9 3 H ) , 4 . 9 1 - 4 . 6 6 ( m , 3 H ) , 4 . 5 9 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 2 , 6 . 8 H z ) , 2 . 9 - 2 . 5 ( m , 2 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 0 . 1 3 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 4 . 9 , 1 6 6 . 9 , 1 3 3 . 6 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 8 1 . 5 , 6 8 . 7 , 6 2 . 8 , 3 9 . 1 , 2 5 . 5 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 5 3 . H R M S [ M + H ] * c a l c u l a t e d : 3 5 1 . 1 6 2 8 ; o b s e r v e d : 3 5 1 . 1 6 2 9 . 0 " ’ O T B s " ' o ' r B s I x - 2 2 I X - 2 3 T h e a - a c e t o x y e s t e r I X - 2 3 w a s p r e p a r e d v i a t h e m e t h o d o f R y c h n o v s k y . l 7 T h e l a c t o n e I X - 2 2 ( 1 . 2 g , 3 . 4 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o . - 7 8 ° C . D I B A L H ( 7 . 5 m L o f a 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 1 . 3 m m o l , 3 . 3 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 5 m i n u t e s . A t t h i s p o i n t , p y r i d i n e ( 1 . 7 m L , 2 0 . 6 m m o l , 6 . 0 e q ) , D M A P ( 0 . 9 2 g , 7 . 5 5 m m o l , 2 . 2 e q d i s s o l v e d i n a m i n i m u m a m o u n t o f d i c h l o r o m e t h a n e ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( 2 . 6 m L , 2 7 . 4 m m o l , 8 . 0 e q ) w e r e a d d e d d r o p w i s e i n t h a t o r d e r . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 0 - 1 2 h o u r s a t - 7 8 ° C , t h e n g r a d u a l l y w a r m e d t o 0 ° C o v e r 1 h o u r . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h R o c h e l l e ’ s s a l t a n d s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s t h e n w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e m i x t u r e w a s p h a s e - s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d . C o l u m n ' c h r o m a t o g r a p h y o f t h e r e s i d u e ( 9 8 : 2 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e ) g a v e t h e a c e t o x y e s t e r s a s a p p r o x i m a t e l y a 2 : 1 m i x t u r e o f a n o m e r s i n 8 1 % y i e l d . T h e d r o f t h e a - a c e t o x y e s t e r s w a s c a . 2 : 1 w h e n t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d a t 0 ° C , b u t o n a f e w o c c a s i o n s , w a r m i n g t h e r e a c t i o n t o r t f o r 2 - 4 h l e d t o a 1 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . H o w e v e r , t h e c o m p o s i t i o n 6 6 0 ’ O T B S " 3 l X - 2 V I O T B S ’ 4 l X - 2 o f t h e d i a s t e r e o m e r s m a d e n o d i f f e r e n c e i n t h e s u b s e q u e n t s t e p , a s t h e r e a c t i o n p r o c e e d s v i a a n o x o n i u m i o n i n t e r m e d i a t e . T h e y i e l d c o u l d a l s o b e i n c r e a s e d t o 9 0 - 9 5 % b y d o u b l i n g t h e a m o u n t s o f D M A P , p y r i d i n e a n d a c e t i c a n h y d r i d e u s e d i n t h e r e a c t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 3 2 ( d d , 1 H , J = 5 . 1 , 1 . 5 H z ) , 4 . 3 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 6 . 8 H z ) , 4 . 2 2 - 4 . 0 3 ( m , 4 H ) , 2 3 - 2 1 2 ( m , 2 H ) , 2 . 1 , 2 . 0 9 , 2 . 0 8 4 a n d 2 . 0 8 2 ( 4 s , 6 H t o t a l ) , 0 . 8 9 ( 2 s , 9 H ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 6 ( s e v e r a l s , 6 H ) . ‘ 0 A C O ~ \ . ( C : 7 / \ O A c W O A C A s o l u t i o n o f t h e a c e t o x y e s t e r I X - 2 3 ( 0 . 6 g , 1 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s p r e p a r e d a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . A l l y l t r i m e t h y l s i l a n e ( 1 . 2 m L , 7 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . A s o l u t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e ( 0 . 7 9 g , 1 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h a n d c h e c k e d b y T L C , w h i c h i n d i c a t e d t h a t n o r e a c t i o n h a d o c c u r r e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C o v e r a p p r o x i m a t e l y 2 h o u r s . W h e n T L C i n d i c a t e d t h e c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , i t w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n ( c a u t i o n : v i g o r o u s e v o l u t i o n o f C 0 2 ) . A f t e r q u e n c h i n g w a s c o m p l e t e , a d d i t i o n a l w a t e r w a s a d d e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e fi n a l p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d a s o n e d i a s t e r e o m e r b y 1 H N M R 6 6 1 V s p e c t r o s c o p y . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 8 3 - 5 . 7 0 ( m , 1 H ) , 5 . 1 1 - 5 . 0 2 ( m , 2 H ) , 4 . 1 7 - 3 . 9 0 ( m , 5 H ) , 2 . 5 0 - 2 . 4 1 ( m , 1 H ) , 2 . 3 5 - 2 . 2 8 ( m , 1 H ) , 2 . 2 2 - 2 . 1 4 ( m , 1 H ) , 2 . 0 6 ( s , 3 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 6 2 ( m , 1 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 5 , 1 3 4 . 5 , 1 1 7 . 2 , 8 2 . 6 , 7 7 . 9 , 7 3 . 5 , 6 4 . 4 , 4 0 . 5 , 4 0 . 0 , 2 5 . 7 , 2 0 . 9 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 5 . 0 . H 0 , , 0 , , O H O H l X - 2 5 I X - 2 6 A s o l u t i o n o f D - 2 - d e o x y r i b o s e ( 2 5 g , 1 8 6 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 5 0 0 m L o f m e t h a n o l w a s p r e p a r e d a n d a n h y d r o u s H C l a d d e d ( 1 . 0 m L o f a 1 M s o l u t i o n o f H C l i n d i e t h y l e t h e r ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 2 h , t h e n q u e n c h e d w i t h s o l i d b a r i u m c a r b o n a t e a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s . T h e s o l i d s w e r e fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a s y r u p o f t h e d e s i r e d m e t h y l a c e t a l s a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e s p e c t r a l d a t a m a t c h e d t h a t r e p o r t e d i n t h e . 4 l i t e r a t u r e . 5 O , 0 , M B V O H M G V O B P S O H O H l X - 2 6 l X - 2 7 T h e c r u d e m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s w a s d i s s o l v e d i n 7 5 0 m L o f d r y D M F . I m i d a z o l e ( 3 1 . 8 g , 4 6 6 . 4 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d B P S C l ( 4 8 . 7 g , 1 7 7 . 2 m m o l , 0 . 9 5 e q ) w e r e a d d e d a t r t a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 8 h . W a t e r ( 1 . 5 L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d t h e p r o d u c t a s a t h i c k s y r u p . 6 6 2 V T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o r e m o v e t h e s m a l l a m o u n t o f d i s i l y a t e d m a t e r i a l . T h e d e s i r e d m o n o s i l y l a t e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 8 % y i e l d . I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 0 8 ( d , J = 4 . 5 H z ) a n d 5 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 3 . 3 , 2 . 1 ) . 1 H t o t a l , 4 . 4 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 3 H z , 0 . 4 7 H ) , 4 . 2 8 ( b r m , 0 . 5 4 H ) , 4 . 0 5 — 4 . 1 6 ( m , 1 H ) , 3 . 9 3 ( m , 0 . 4 7 H ) , 3 . 5 6 - 3 . 8 2 ( m , c a . 3 H ) , 3 . 3 6 a n d 3 . 2 4 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 2 . 8 ( b r s , 0 . 4 7 H ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 0 5 a n d 1 . 0 2 ( 2 s , t o t a l 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) o f t h e l e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r 5 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 0 8 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 8 , 1 0 5 . 6 , 8 7 . 8 , 7 3 . 2 , 6 4 . 3 , 5 4 . 8 , 4 1 . 1 , 2 6 . 8 , 1 9 . 2 ; m o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r 5 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 0 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 8 , 1 0 5 . 6 , 8 7 . 8 , 7 3 . 2 , 6 4 . 3 , 5 4 . 8 , 4 1 . 1 , 2 6 . 8 , 1 9 . 2 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 8 5 . 1 8 3 5 ; o b s e r v e d : 3 8 5 . 1 8 3 6 . 0 , , 0 , , O H O T B S l X - 2 7 l X - 2 8 T h e p r o c e d u r e w a s t h e s a m e a s d e s c r i b e d a b o v e , e x c e p t T B S C l w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n , a n d ' i t w a s h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 9 4 % y i e l d . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 4 9 9 . 2 7 0 0 ; o b s e r v e d : 4 9 9 . 2 7 0 3 . 0 , O , M B V O P B S W O B P S O T B S O T B S l X - 2 8 , | x . 2 9 6 6 3 T h e d i s i l y a t e d s u b s t r a t e ( 8 . 5 g , 1 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 7 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e ( 7 . 5 g , 6 5 . 9 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . A s o l u t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e ( 7 . 2 g , 1 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h a n d w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C o v e r a p p r o x i m a t e l y 2 h o u r s . W h e n T L C i n d i c a t e d t h e c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , i t w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n ( c a u t i o n : v i g o r o u s e v o l u t i o n o f C 0 2 ) . A f t e r t h e q u e n c h i n g w a s c o m p l e t e , a d d i t i o n a l w a t e r w a s a d d e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e fi n a l p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d a s e s s e n t i a l l y o n e d i a s t e r e o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 4 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 6 . 3 H z ) , 4 . 1 3 ( m , 1 H ) , 3 . 9 1 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 3 . 9 H z ) , 3 . 6 5 ( d , 2 H , J = 4 . 2 H z ) , 2 . 4 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 3 ( m , 1 H ) , 2 . 1 9 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 5 ( s , 9 H ) , 0 . 8 8 a n d 0 . 8 7 ( 2 s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 3 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 8 , 1 2 7 . 6 , 1 1 6 . 7 , 8 6 . 2 , 7 8 . 3 , 7 3 . 3 , 6 4 . 1 , 4 0 . 9 , 4 0 . 2 , 2 6 . 8 , 2 5 . 8 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , 4 8 . A n o t h e r s a m p l e g a v e H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 5 0 9 . 2 9 0 7 ; o b s e r v e d : 5 0 9 . 2 9 0 6 . \ 0 ’ , O I O T B S O T B S l X - 2 9 l X - 3 0 V 6 6 4 T h e s u b s t r a t e ( 1 . 0 g , 2 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . N e a t N , N - d i m e t h y l a c e t a m i d e ( 1 8 . 7 “ L , 0 . 2 m m o l , 0 . 1 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f f r e s h l y p r e p a r e d c a t e c h o l b o r a n e ( 4 2 6 . 4 M L o f a 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 4 . 0 m m o l , 2 . 0 e q ) . A l o t o f b u b b l i n g w a s o b s e r v e d . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t f o r 3 h , a n d o t h e n a d d i t i o n a l D M A a n d c a t e c h o l b o r a n e a d d e d t o c o m p l e t e t h e r e a c t i o n . T h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h a 1 : 1 m i x t u r e o f T H F / e t h a n o l , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f 2 M s o d i u m h y d r o x i d e a n d 3 0 % h y d r o g e n p e r o x i d e ( o r a l t e r n a t i v e l y , a s o l u t i o n o f s o d i u m p e r b o r a t e ) . C a r e h a d t o b e t a k e n t o a d d t h e p e r o x i d e s l o w l y , o t h e r w i s e a d e l a y e d e x o t h e r r n w o u l d o c c u r , r e s u l t i n g i n d e c o m p o s i t i o n o f t h e p r o d u c t . T h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n a y i e l d o f 9 2 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 - 7 . 6 4 ( m , 4 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 3 5 ( m , 6 H ) , 4 . 4 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 5 . 9 H z ) , 3 . 9 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 4 . 1 H z ) , 3 . 7 6 - 3 . 6 0 ( m , 5 H ) , 2 . 2 6 ( m , 1 H ) , 1 . 8 - 1 . 5 0 ( m , 5 H ) , l . 4 l - 1 . 3 ( m , 1 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 a n d 0 . 0 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 4 4 . 2 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 0 . 6 , 1 1 5 . 2 , 8 6 . 1 , 7 9 . 1 , 7 2 . 9 , 6 3 . 9 , 6 2 . 9 , 4 1 . 2 , 3 3 . 5 , 2 9 . 8 , 2 6 . 8 4 , 2 6 . 7 5 , 2 6 . 6 , 2 5 . 7 , 1 9 . 1 , - 4 . 7 , - 4 . 9 . H R M S [ M + I - I ] + c a l c u l a t e d : 5 2 9 . 3 1 6 9 ; o b s e r v e d : 5 2 9 . 3 1 6 2 . o 0 , , o , H O W O B P S H " o s p s o r e s T o r e s I X - 3 0 l X - 3 1 6 6 5 A s o l u t i o n o f o x a l y l c h l o r i d e ( 5 3 7 1 1 L , 6 . 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 6 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s c o o l e d t o - 7 8 o C a n d d r y D M S O ( 1 . 2 4 m L , 1 7 . 5 m m o l , 2 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 5 m i n , t h e n a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l ( 3 . 3 g , 6 . 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 5 m i n a n d t r i e t h y l a m i n e ( 6 . 2 5 m L , 1 m U m m o l a l c o h o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e c l e a r s o l u t i o n i m m e d i a t e l y b e c a m e c l o u d y . T h e r e a c t i o n w a s g r a d u a l l y w a r m e d t o r t o v e r 1 h a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 h a t r t . A n e q u a l v o l u m e o f w a t e r w a s a d d e d a n d t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d q u i c k l y w i t h c o l d 1 M H C l . T h e H C ] w a s b a c k - e x t r a c t e d w i t h a s m a l l p o r t i o n o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w a s h e d q u i c k l y w i t h c o l d 1 M N a O H . A g a i n , t h e a q u e o u s p o r t i o n w a s b a c k - e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e o i l y r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n . c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( s , 1 H ) , 7 . 7 8 - 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 5 8 - 7 . 2 5 ( m , 6 H ) , 4 . 7 1 ( m , 1 H ) , 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d d ) , 3 . 6 4 “ ( s , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 4 9 ( m , 2 H ) , 2 . 3 7 - 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 - 1 . 8 3 ( m , 2 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 0 9 ( s , 9 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 4 , 1 3 5 . 8 , 1 3 3 . 8 , 1 3 3 . 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 8 6 . 5 , 7 8 . 1 , 7 4 . 6 , 6 3 7 , 4 0 7 , 2 8 . 7 , 2 6 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 1 , - 5 . 4 , - 5 . 9 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 5 4 9 . 2 8 3 2 ; o b s e r v e d : 5 4 9 . 2 8 3 1 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 5 2 5 . 2 8 5 7 ; o b s e r v e d : 5 2 5 . 2 8 5 7 . 6 6 6 V O H 0 , , § 0 1 , H ' O B P S ' O B P S O T B S O T B S l X - 3 1 l X - 3 2 D r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 4 5 m L ) w a s c o o l e d t o - 2 0 ° C a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 . 4 g , 1 2 . 9 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d c a r b o n t e t r a b r o m i d e ( 4 . 3 g , 1 2 . 9 m m o l , 3 . 0 e q ) w e r e a d d e d . T h e s o l u t i o n t u r n e d a d e e p y e l l o w , t h e n e v e n t u a l l y a d a r k r e d o r o r a n g e c o l o r . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 3 0 m i n a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T h e a l d e h y d e ( 2 . 2 g , 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 2 m L , 8 . 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d a d d e d d r o p w i s e t o t h e y l i d e s o l u t i o n o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n , t h e n w a r m e d s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 2 h . A w h i t e s o l i d p r e c i p i t a t e d a s t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d . A f t e r T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , i t w a s d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f p e n t a n e a n d fi l t e r e d . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d t o g i v e a m u s h y s o l i d w h i c h w a s p u r i fi e d b y c o l u m n p c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d v i n y l b r o m i d e i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 6 . 4 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 5 . 9 H z ) , 4 . 0 9 - 3 . 9 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 1 , 4 . 2 H z ) , 3 . 6 4 ( d o r 2 s , 2 H , J = 3 . 6 H z ) , 2 . 3 - 2 . 1 ( m , 3 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 7 ( m , 1 H ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 2 ( m , 2 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 a n d 0 . 0 2 6 ( 2 s , 6 H ) ; 1 ~ 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 4 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 8 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 5 , 8 8 . 8 , 8 6 . 0 , 7 7 . 9 , 7 3 . 1 , 6 4 . 1 , 4 0 . 8 , 3 4 . 3 , 3 0 . 0 , 2 6 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 5 . 8 , 1 9 . 2 . 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 5 4 5 . 2 8 8 3 ; o b s e r v e d : 5 4 5 . 2 8 7 2 . T h e d i v i n y l b r o m i d e ( 2 . 5 g , 3 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 0 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . S o d i u m h e x a m e t h y l d i s i l a z i d e ( 3 . 9 m L o f a 1 . 0 M 6 6 7 i n T H F , 3 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 2 0 m i n . B u t y l l i t h i u m ( 3 . 1 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 7 . 8 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a t - 7 8 ° C . A s m a l l a m o u n t o f w a t e r w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e m i x t u r e w a r m e d s l o w l y t o r t . A d d i t i o n a l w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e e x t r a c t e d 3 x w i t h . p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l k y n e I X - 3 2 i n 8 6 % y i e l d o v e r t h e t w o s t e p s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 - 7 . 6 1 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 4 . 4 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 ( d d ) , 3 . 6 3 ( s , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 1 H ) , 2 . 4 - 2 . 1 9 ( m , 4 H ) , 1 . 9 1 ( m , 1 H ) , 1 . 8 0 - 1 . 5 8 ( m , 2 H ) , 1 . 0 7 ( s , 9 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 8 , 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 8 5 . 9 , 8 4 . 2 , 7 7 . 4 , 7 3 . 1 , 6 8 . 3 , 6 4 . 1 , 4 0 . 6 , 3 5 . 1 , 2 6 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 5 . 8 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , 1 5 . 4 , — 4 . 7 , - 4 . 8 . H R M S [ M — H T c a l c u l a t e d : 5 2 1 . 2 9 0 7 ; o b s e r v e d : 5 2 1 . 2 9 0 6 . H ‘ 0 ’ " O B P S % 0 ” : O B P S c . > \ 0 1 1 3 3 5 1 0 2 0 O T B S l X - 3 2 . l X - 3 3 T h e a l k y n e ( 3 . 2 g , 6 . 1 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y t o l u e n e i n a s e a l e d t u b e a n d d e g a s s e d w i t h n i t r o g e n . E t h y l c h l o r o f o r m a t e ( 2 . 9 m L , 3 0 . 6 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y ( P P h 3 ) 2 R h ( C O ) C l ( 0 . 4 2 g , 0 . 6 1 m m o l . 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s i m m e r s e d i n a n o i l b a t h a t 1 1 0 ° C f o r 6 h . A f t e r c o o l i n g , a 1 : 1 m i x t u r e o f w a t e r / e t h y l a c e t a t e w a s a d d e d a n d t h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d t h r e e 6 6 8 m o r e t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e o i l w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a c r y l a t e i n 8 5 % y i e l d . O n p r o l o n g e d h e a t i n g , t h e s e c o n d a r y T B S g r o u p w a s l o s t , b u t c o u l d b e e a s i l y r e i n s t a l l e d t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t . A t t e m p t s t o r e d u c e t h e a m o u n t o f c a t a l y s t i n t h e r e a c t i o n a l s o r e s u l t e d i n p r o d u c t d e g r a d a t i o n a n d s i g n i fi c a n t l y r e d u c e d y i e l d s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 9 - 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 8 ( m , 6 H ) , 6 . 0 4 ( s , 1 H ) , 4 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 5 . 1 H z ) , 4 . 1 7 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 1 - 3 . 9 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 3 . 9 H z ) , 3 . 6 4 a n d 3 . 6 3 ( 2 s , 2 H ) , 2 . 6 8 - 2 . 5 6 ( m , 1 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 1 8 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 - 1 . 7 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 4 ( m , 1 H ) , 1 . 2 5 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 a n d 0 . 0 3 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 4 . 0 , 1 5 0 . 3 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 4 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 1 6 . 3 , 8 6 . 1 , 7 3 . 1 , 6 4 . 0 , 6 0 . 3 , 4 0 . 7 , 3 8 . 1 , 3 4 . 0 , 3 1 . 5 , 2 6 . 8 , 2 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 9 . 2 , 1 9 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 6 2 9 . 2 8 8 5 ; o b s e r v e d : 6 2 9 . 2 8 8 8 . [ 0 t ] D = + 3 7 . 7 ( c = 1 . 1 8 , C H C 1 3 ) . o , " O B P S C I \ o r e s > E t O z c 1 x - 3 3 I X - 3 4 T h e e s t e r ( 3 . 0 g , 4 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L H ( 4 . 8 m L o f a 2 . 5 M i n t o l u e n e , 1 2 . 0 m m o l , 2 . 5 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n u t e s a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h R o c h e l l e ’ s s a l t a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m I / m m o l D I B A L H ) w a s a d d e d a n d t h e b i p h a s i c s y s t e m w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y f o r a t l e a s t 6 h o u r s o r u n t i l p h a s e 6 6 9 s e p a r a t i o n w a s c l e a n . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d t o g i v e t h e c r u d e a l c o h o l . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) g a v e t h e p u r e p r o d u c t i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 5 - 7 . 6 9 ( m , 4 H ) , 7 . 4 6 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 7 1 ( t , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 5 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 8 H z ) , 4 . 2 4 ( d , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 1 6 - 4 . 0 ( m , 2 H ) , 3 . 8 9 ( d d , 1 H , J = 3 . 9 , 1 . 8 H z ) , 3 . 7 ( b r s , 1 H ) , 3 . 6 7 ( d d o r 2 d , 2 H , J = 3 . 9 , 1 . 5 H z ) , 2 . 5 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 - 2 . 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 6 - 1 . 9 0 ( m , 1 H ) , 1 . 8 8 - 1 . 7 2 ( m , 1 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 5 8 ( m , 1 H ) , 1 . 0 8 ( s , 9 H ) , 0 . 9 ( 2 s , 9 H t o t a l ) , 0 . 0 8 , 0 . 0 7 8 , 0 . 0 6 7 a n d 0 . 0 6 1 ( 4 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 6 , 1 3 5 . 8 , 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 6 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 4 . 7 , 8 5 . 9 , 7 7 . 5 , 7 3 . 1 , 6 4 . 0 , 5 9 . 7 , 4 0 . 8 , 3 6 . 2 , 3 4 . 0 , 2 6 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 5 . 7 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 5 8 7 . 2 7 8 0 ; o b s e r v e d : 5 8 7 . 2 7 8 5 . [ o r b = + 1 7 9 ( 0 = 1 . 0 4 , C H C 1 3 ) . I 0 1 , O B P S - O B P S C I c u \ o r e s : \ o r e s O H O T H P 1 x - 3 4 l X - 3 5 T h e a l c o h o l ( 2 . 6 g , 4 . 4 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D i h y d r o p y r a n ( 0 . 5 6 g , 6 . 6 3 m m o l , 1 . 5 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y T s O H ( 4 1 . 8 m g , 0 . 2 2 m m o l , 0 . 0 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h , t h e n q u e n c h e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e . W a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o f t h e r e s i d u e ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) g a v e t h e 6 7 0 T H P - p r o t e c t e d a l c o h o l i n 9 6 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 - 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 7 1 ( t , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 6 1 ( b r m , 1 H ) , 4 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 5 . 6 H z ) , 4 . 3 8 - 4 . 2 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 3 . 9 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 - 3 . 7 8 ( m , 2 H ) , 3 . 6 4 a n d 3 . 6 2 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 4 8 ( b r m , 1 H ) , 2 . 5 2 - 2 . 4 7 ( m , 1 H ) , 2 . 4 3 - 2 . 3 3 ( m , 1 H ) , 2 . 2 6 - 2 . 0 9 ( m , 2 H ) , 1 . 9 3 - 1 . 5 2 ( m , 8 H ) , 1 . 0 5 ( s , 9 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 6 , 1 2 2 . 6 , 9 8 . 1 4 , 9 8 . 1 1 , 8 5 . 8 , 7 6 . 6 , 7 3 . 0 , 6 4 . 2 , 6 4 . 1 6 , 6 4 . 0 , 6 2 . 0 , 4 0 . 8 , 3 6 . 2 , 3 4 . 1 , 3 1 . 5 , 3 0 . 5 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 6 . 6 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 6 , 1 9 . 3 , 1 9 . 1 , 1 7 . 8 , 1 4 . 0 , - 4 . 8 , - 4 . 9 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 1 5 . 2 7 2 9 ; o b s e r v e d : 6 1 5 . 2 7 2 8 . [ a b = + 1 6 . 4 ( c = 1 . 0 6 5 , C H C 1 3 ) . O , , 0 , , ' O B P S ' O H C l C l \ O T B S : - \ O H O T H P O T H P l X - 3 5 _ I X - 3 6 T h e T H P - p r o t e c t e d a l c o h o l ( 2 . 7 g , 4 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 m L o f d r y t e t r a h y d r o f u r a n a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . A 1 M s o l u t i o n o f T B A F i n T H F ( 2 0 m L , 2 0 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e i r w a t e r w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h e d ( h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o 9 5 : 5 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e t h e d i o l i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 6 9 ( t , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 3 . 6 , 2 . 8 H z ) , 4 . 3 1 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 8 , 5 . 9 H z ) , 4 . 2 4 ( d d , 1 H , J : 1 2 . 3 , 6 . 6 H z ) , 4 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 9 , 6 . 3 H z ) , 4 . 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 8 - 3 . 7 4 ( m , 2 H ) , 3 . 6 6 - 3 . 5 4 ( m , 2 H ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 4 6 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 0 - 2 . 6 ( b r s , 2 H ) , 2 . 5 1 - 2 . 2 6 ( m , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 4 ( s e v e r a l m , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 3 , 1 2 2 . 9 , 9 8 . 5 , 8 4 . 3 , 7 2 . 6 , 6 4 . 3 , 6 2 . 4 , 4 0 . 6 , 3 6 . 0 , 3 3 . 7 , 3 0 . 5 , 2 5 . 0 , 1 9 . 4 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 3 4 3 . 1 2 8 8 ; o b s e r v e d : 3 4 3 . 1 2 9 1 . O I , 0 ” ' O H ' O B P S C I C I \ O H > \ O H O T H P O T H p I X - 3 6 l X - 3 7 T h e d i o l ( 0 . 7 g , 2 . 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 9 m L o f D M P a n d t r e a t e d w i t h B P S C l ( 0 . 6 g , 2 . 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 3 7 g , 5 . 4 5 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y [ c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 8 % y i e l d . ] H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 9 - 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 3 7 ( m , 6 H ) , 5 . 7 2 ( t , 1 H , J = 6 H z ) , 4 . 6 2 ( b r m , 1 H ) , 4 . 4 2 ( m , 1 H ) , 4 . 3 4 ( m , 1 H ) , 4 . 1 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 4 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 - 3 . 7 4 ( m , 3 H ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 6 . 5 H z ) , 3 . 5 2 ( m , 1 H ) , 2 . 5 2 - 2 . 3 ( m , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 4 2 ( s e v e r a l m , 1 0 H ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 3 6 . 5 , 1 3 5 . 5 5 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 2 . 7 , 9 8 . 3 , 8 4 . 3 , 7 4 . 5 , 6 4 . 9 , 6 4 . 3 , 6 2 . 2 , 4 0 . 4 , 3 6 . 2 , 3 4 . 2 , 3 0 . 5 , 2 6 . 8 , 2 5 . 3 , 1 9 . 4 , 1 9 . 2 . H R M S [ M - O H ] + c a l c u l a t e d : 5 4 1 . 2 5 4 1 ; o b s e r v e d : 5 4 1 . 2 5 3 9 . 6 7 2 O , ‘ C l \ H O / O H 1 x - 4 1 M e O T H P > D I A D P P h ' ' O T B S 1 x - 3 7 ' 3 I X - 5 5 T h e a l c o h o l I X - 3 7 ( 7 0 . 0 m g , 0 . 1 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d r y b e n z e n e a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d I X - 4 1 ( 1 8 5 . 0 m g , 0 . 5 0 m m o l , 4 . 0 e q , 8 0 % e e ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 1 6 g , 0 . 6 2 5 m m o l , 5 . 0 e q ) . D I A D ( 0 . 1 2 1 g , 0 . 6 2 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y t w o s u c c e s s i v e c o l u m n s u s i n g a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ( a c o l u m n e l u t e d w i t h 1 0 0 % c h l o r o f o r m w a s a l s o u s e f u l f o r r e m o v i n g i m p u r i t i e s a s s o c i a t e d w i t h D I A D ) . A m i n o r d i a s t e r e o m e r w a s o b t a i n e d i n 7 . 3 % y i e l d a n d t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - S S i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 6 - 7 . 2 8 ( m , 6 H ) , 5 . 9 ( b r s , 1 H ) , 5 . 7 5 ( t , 1 H , J = 5 . 7 H z ) 5 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 4 . 1 , 4 . 1 H z ) , 5 . 0 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 3 . 9 H z ) , 4 . 6 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 2 6 - 4 . 1 ( m , 3 H ) , 3 . 9 4 - 3 . 7 8 ( m , 3 H ) , 3 . 6 - 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 - 2 . 1 ( s e v e r a l m , 4 o r 5 H ) , 1 . 8 1 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 4 ( b r m u l t i p l e t s , 9 o r 1 0 H ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) , 0 . 8 7 ( 2 s , 9 H t o t a l ) , 0 . 0 1 1 a n d 0 . 0 5 ( 2 s , 6 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 4 7 . 5 , 1 3 6 . 3 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 6 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 2 . 8 , 9 8 . 3 , 8 0 . 5 , 7 4 . 7 , 7 4 . 1 , 7 3 . 8 , 6 4 . 2 , 6 2 . 1 , 6 2 . 0 , 4 0 . 4 , 3 9 . 2 , 3 6 . 2 , 3 3 . 7 , 3 0 . 5 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 2 5 . 3 , 1 9 . 4 , 1 9 . 1 , 1 8 . 6 . H R M S [ M + K T c a l c u l a t e d : 9 4 9 . 2 5 6 1 ; o b s e r v e d : 9 4 9 . 2 5 9 2 . 6 7 3 V I O T B S I X - 5 5 ’ I X - 5 6 T h e T H P - p r o t e c t e d s u b s t r a t e I X - S S ( 1 9 . 5 m g , 0 . 0 2 1 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d ( d i d n o t d i s s o l v e ) i n m e t h a n o l a n d c o o l e d t o 0 ° C . A s m a l l a m o u n t o f d i e t h y l e t h e r c o u l d b e a d d e d t o s o l u b i l i z e t h e s u b s t r a t e . T h e r e a c t i o n w a s t r e a t e d w i t h p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d ( 2 . 0 m g , 0 . 0 1 0 4 m m o l , 0 . 5 e q ) a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l I X - 5 6 i n 6 6 % y i e l d . I t w a s l a t e r f o u n d t h a t t h e u s e o f m a g n e s i u m b r o m i d e e t h e r a t e i n d i e t h y l e t h e r g a v e m u c h b e t t e r y i e l d s o f t h e d e p r o t e c t e d p r o d u c t w i t h o u t r e m o v i n g t h e a c i d - s e n s i t i v e T B S g r o u p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 7 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 2 5 ( m , 6 H ) , 5 . 8 4 ( b r s , 1 H ) , 5 . 7 4 ( d d , 1 H , J = 3 . 8 , 3 . 8 H z ) , 5 . 4 1 ( m , 1 H ) , 4 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 2 . 4 H z ) , 4 . 1 6 ( m , 2 H ) , 4 . 1 2 ( m , 2 H ) , 3 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 3 2 ( m , 3 H ) , 2 . 1 6 ( m , 1 o r 2 H ) , 1 . 8 8 - 1 . 7 2 ( m , 2 o r 3 H ) , 1 . 7 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 ( b r m , 1 H ) , 1 . 0 2 ( s , 9 H ) , 0 . 8 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 a n d 0 . 0 1 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 7 , 1 4 7 . 6 , 1 3 6 . 7 , 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 4 . 9 , 8 0 . 6 , 7 6 . 6 , 7 4 . 8 , 7 4 . 1 , 7 3 . 9 , 6 2 . 2 , 5 9 . 8 , 4 0 . 6 , 3 9 . 2 , 3 6 . 2 , 3 3 . 7 , 2 6 . 8 , 2 5 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 5 . 1 . H R M S [ M + K ] + c a l c u l a t e d : 8 8 3 . 1 6 4 7 ; o b s e r v e d : 8 8 3 . 1 6 4 2 . 6 7 4 V l O T B S ' l O T B S l X - 5 6 l X - 5 7 T h e a l c o h o l I X - 5 6 ( 9 . 0 m g , 0 . 0 1 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h f r e s h l y d i s t i l l e d m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 . 2 u L , 0 . 0 2 2 m m o l , 2 . 0 e q ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 3 . 1 1 1 L , 0 . 0 2 2 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a t r t a n d a c e t o n e ( 1 . 5 m L ) w a s a d d e d t o g i v e a c l o u d y s o l u t i o n . L i t h i u m c h l o r i d e ( d r i e d a t 6 0 ° C u n d e r v a c u u m , fi n e l y c r u s h e d , 4 . 7 m g , 0 . 1 1 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e s u s p e n s i o n W a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t b e f o r e d i l u t i n g w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l l y l i c c h l o r i d e I X - 5 7 i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 6 1 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 2 6 ( m , 6 H ) , 5 . 8 6 ( s , 1 H ) , 5 . 7 5 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 5 . 4 3 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 4 . 0 H z ) , 4 . 2 2 - 4 . 0 6 ( m , 4 H ) , 3 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 1 . 8 H z ) , 2 . 5 8 - 2 . 3 6 ( m , 3 H ) , 2 . 2 - 2 . 1 4 ( m , 2 H ) , 1 . 9 - 1 . 7 2 ( m , 2 H ) , 1 . 7 9 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 a n d 0 . 0 3 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 4 7 . 6 , 1 3 9 . 4 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 6 , 1 3 3 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 6 . 6 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 1 . 7 , 8 0 . 6 , 7 6 . 4 , 7 4 . 7 , 7 4 . 1 , 7 3 . 9 , 6 2 . 1 , 4 0 . 5 , 4 0 . 1 , 3 9 . 2 , 3 6 . 2 , 3 3 . 5 , 2 6 . 8 , 2 5 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 _ , - 5 . 1 . 6 7 5 O B P S C l 0 : M 6 3 8 0 / 1 O T B S - M e a s n O T B S l X - 5 7 I X - 5 8 T h e v i n y l i o d i d e I X - 5 7 ( 1 0 . 0 m g , 0 . 0 1 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 5 m L o f t o l u e n e a n d t r e a t e d w i t h H u n i g ’ s b a s e ( 0 . 4 1 1 L , 0 . 0 0 2 4 m m o l , 0 . 2 e q ) a n d P d ( P P h 3 ) 4 ( 1 . 4 m g , 0 . 0 0 1 2 m m o l , 0 . 1 e q ) . H e x a m e t h y l d i t i n ( 7 . 3 1 1 L , 0 . 0 3 5 4 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 0 0 C f o r 3 0 m i n . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p a s s e d t h r o u g h a F l u o r i s i l c o l u m n t h a t h a d b e e n p r e - t r e a t e d w i t h 9 7 : 3 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e , t h e n f l u s h e d w i t h a d d i t i o n a l h e x a n e s . E l u t i o n ’ w i t h 1 0 0 % h e x a n e s g a v e t i n b y - p r o d u c t s , f o l l o w e d b y t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - 5 8 i n 8 7 % y i e l d . E x c e s s h e x a m e t h y l d i t i n t h a t c o u l d n o t b e s e p a r a t e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y c o u l d b e r e m o v e d b y h e a t i n g t h e p r o d u c t t o 3 5 9 C u n d e r h i g h v a c u u m o v e r n i g h t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 2 - 7 . 6 0 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 2 2 ( m , 6 H ) , 5 . 6 7 ( t , 1 H , J = 5 . 1 H z ) , 5 . 5 3 ( d , 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 5 . 2 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 6 2 ( d d , 1 H , J = 6 . 2 , 1 . 7 H z ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 1 ( b r m , 2 H ) , 3 . 8 3 - 3 . 7 6 ( m , 2 H ) , 2 . 6 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 6 . 0 H z ) , 2 . 5 1 - 2 . 0 4 ( m , 4 H ) , 1 . 8 1 ( s , 3 H ) , 1 . 9 1 - 1 . 6 4 ( m , 5 H ) , 1 . 0 2 ( s , 9 H ) , 0 . 8 4 ( s , 9 H ) , 0 . 3 - 0 . 4 ( s e v e r a l s i g n a l s , 2 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 7 , 1 5 6 . 0 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 0 , 1 2 7 . 6 , 1 2 4 . 9 , 1 2 4 . 6 , 8 0 . 3 , 7 4 . 9 , 7 4 . 6 , 6 1 . 9 , 4 8 . 6 , 4 6 . 2 , 4 2 . 6 , 3 9 . 2 , 3 5 . 9 , 3 4 . 4 , 3 1 . 6 , 2 9 . 7 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , 2 0 . 4 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , 1 3 . 3 , 1 1 . 6 , - 4 . 8 , - 5 . 2 , - 9 . 3 , - 1 0 . 2 . A m i x t u r e o f t h e m o n o - a n d d i s t a n n y l a t e d m a t e r i a l g a v e t h e f o l l o w i n g N M R : 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 4 7 . 6 , 1 3 9 . 4 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 6 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 6 7 6 V 1 2 7 . 6 , 1 2 4 . 6 , 1 2 1 . 7 , 8 0 . 5 , 7 6 . 8 , 7 6 . 4 , 7 4 . 8 , 7 4 . 7 , 7 4 . 0 , 7 3 . 8 , 6 2 . 1 , 4 6 . 3 , 4 0 . 5 , 4 0 . 1 , 3 9 . 3 , 3 6 . 2 , 3 5 . 9 , 3 4 . 4 , 3 3 . 5 , 3 1 . 6 , 2 6 . 8 , 2 5 . 6 , 1 9 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 9 , 1 3 . 3 , 1 1 . 7 , - 4 . 8 , - 5 . 1 , - 9 . 3 , - 1 0 . 2 . o O T B S I i o O T B S I P h O / > . H 0 / C H 3 C H 3 l X - 5 4 I X - 4 1 T h e e s t e r ( 1 . 0 g , 2 . 2 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f ' B u O H a n d t r e a t e d w i t h a 0 . 5 M s o l u t i o n o f K O H ( 0 . 6 4 g , 1 1 . 2 m m o l , 5 . 0 e q i n 2 5 m L o f w a t e r ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h , q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 9 3 ( s , 1 H ) , 5 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 5 . 9 , 2 . 0 H z ) , 2 . 6 ( d d , 1 H , J : 8 . 9 , 5 . 7 H z ) , 2 . 4 2 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 2 . 1 H z ) , 1 . 8 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) , 0 . 0 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 7 . 3 , 1 4 7 . 5 , 1 1 5 . 7 , 7 4 . 1 , 7 3 . 9 , 4 0 . 5 , 2 5 . 6 1 , 1 8 . 7 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 5 . 3 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 3 6 9 . 0 3 8 3 ; o b s e r v e d : 3 6 9 . 0 3 8 5 . 6 7 7 T h e s u b s t r a t e I X - 5 7 ( 0 . 1 g , 0 . 1 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L o f d r y t o l u e n e a n d d e o x y g e n a t e d b y b u b b l i n g a s t r e a m o f a r g o n t h r o u g h t h e s o l u t i o n f o r 1 0 m i n . H u n i g ’ s b a s e ( 4 . 1 1 1 L , 0 . 0 2 3 6 m m o l , 0 . 2 e q ) a n d P d ( P P h 3 ) 4 ( 1 3 . 6 m g , 0 . 0 1 1 8 m m o l , 0 . 1 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e y e l l o w s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 0 m i n . N e a t h e x a m e t h y l d i t i n ( 2 4 . 5 1 1 L , 0 . 1 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 - 8 0 ° C f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e b l a c k r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n a s i l i c a g e l c o l u m n p r e - t r e a t e d w i t h 9 5 : 5 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e , f o l l o w e d b y r i n s i n g w i t h 1 0 0 % h e x a n e s . T h e e l u a n t w a s 9 9 : 1 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e a n d t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 6 0 % y i e l d c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f s t a r t i n g m a t e r i a l . O n l y t h e a l l y l i c c h l o r i d e w a s c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c t i n c o m p o u n d . T h e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d p r o d u c t I X - 5 9 c o u l d n o t b e c l e a n l y s e p a r a t e d . 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 6 1 6 9 . 6 , 1 4 7 . 6 , 1 3 9 . 4 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 3 0 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 4 . 6 , 1 2 1 . 7 , 8 0 . 6 , 8 0 . 5 , 7 6 . 4 , 7 4 . 8 , 7 4 . 7 , 7 4 . 0 , 7 3 . 8 , 6 8 . 1 , 6 2 . 1 , 4 0 . 5 , 4 0 . 1 , 3 9 . 2 , 3 8 . 7 , 3 6 . 2 , 3 5 . 9 , 3 4 . 4 , 3 3 . 5 , 3 0 . 3 , 2 6 . 8 , 2 5 . 6 , 2 3 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 9 , 1 3 . 3 , 1 0 . 9 , - 4 . 8 , - 5 . 1 , - 9 . 3 . A n o t h e r e x a m p l e w a s c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f d i t i n c o m p o u n d . 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 4 7 . 6 , 1 3 9 . 4 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 6 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 4 . 6 , 1 2 1 . 7 , 8 0 . 5 . 7 6 . 8 , 7 6 . 4 , 7 4 . 8 , 7 4 . 7 , 7 4 . 0 , 7 3 . 8 , 6 2 . 1 , 4 6 . 3 , 4 0 . 5 , 4 0 . 1 , 3 9 . 3 , 3 6 . 2 , 3 5 . 9 , 3 4 . 4 , 3 3 . 5 , 3 1 . 6 , 2 6 . 8 , 2 5 . 6 , 2 2 . 6 , 1 9 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 9 , 1 3 . 3 , 1 1 . 7 , - 4 . 8 , - 5 . 1 , - 9 . 3 , - 1 0 . 2 . 6 7 8 V l O T B S ' - H O T B S l X - 5 6 I X - S O T h e a l c o h o l I X - 5 6 ( 8 0 . 0 m g , 0 . 0 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d r y t o l u e n e a n d t r e a t e d w i t h a m i x t u r e o f H u n i g ’ s b a s e ( 3 . 3 1 1 L , 0 . 0 1 9 m m o l , 0 . 2 e q ) a n d P d ( P P h 3 ) 4 ( 1 1 . 0 m g , 0 . 0 0 9 5 m m o l , 0 . 1 e q ) . H e x a m e t h y l d i t i n ( 5 9 1 1 1 1 . , 0 . 2 8 5 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n h e a t e d t o 8 0 ° C f o r 3 0 m i n . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e b l a c k r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( F l u o r i s i l e l u t e d w i t h 9 7 : 3 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e ) t o g i v e a 9 3 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t . T h e m a t e r i a l w a s a l s o h e a t e d a t 3 0 ° C u n d e r h i g h v a c u u m f o r 6 h t o r e m o v e a n y u n r e a c t e d h e x a m e t h y l d i t i n . T h e p r o d u c t f r o m a b o v e ( 7 8 . 1 m g , 0 . 0 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 2 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d fi r s t w i t h t r i e t h y l a m i n e ( 3 0 . 7 1 1 L , 0 . 2 2 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d t h e n m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 3 . 9 1 . 1 1 . , 0 . 1 7 6 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 a t r t , d i l u t e d w i t h 1 m L o f a c e t o n e a n d d r i e d a n d p o w d e r e d L i C l ( 1 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 7 : 3 h e x a n e s / t r i e t h y l a m i n e ) . A f t e r s u b j e c t i n g t h e p r o d u c t t o S t i l l e 6 7 9 c o u p l i n g u s i n g A s P h 3 i n t h e p r e s e n c e o f s z d b a g a s t h e c a t a l y s t , o n l y t h e p r o t o d e s t a n n y l a t e d m a t e r i a l I X - 6 0 w a s i s o l a t e d . O B P S C l \ O H O T H P l X - 3 ' 7 T h e a l c o h o l I X - 3 7 ( 0 . 7 7 g , 1 . 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s d l v e d i n 1 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 0 . 4 2 g , 4 . 1 4 m m o l , 3 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 0 . 3 3 g , 4 . 1 4 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d D M A P ( 1 7 . 0 A m g , 0 . 1 4 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d I X - 6 2 i n 9 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 7 ( t , 1 H , J = 6 . 2 H z ) , 5 . 3 2 ( m , 1 H ) , 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 8 - 4 . 2 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 - 4 . 0 1 ( m , 3 H ) , 3 . 8 4 ( m , 1 H ) , 3 . 7 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 0 , 3 . 8 H z ) , 3 . 6 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 2 H z ) , 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 8 - 2 . 3 ( m , 3 H ) , 2 . 0 3 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 9 - 1 . 4 1 ( s e v e r a l m , 9 H ) , 1 . 0 2 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 5 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 2 . 8 , 9 8 . 3 , 8 3 . 6 , 7 8 . 0 , 7 6 . 3 , 6 4 . 6 , 6 4 . 2 , 6 2 . 1 , 3 8 . 0 , 3 6 . 1 , 3 3 . 8 , 3 0 . 4 , 2 6 . 7 , 2 5 . 3 , 2 1 . 0 , 1 9 . 3 , 1 9 . 0 ; H R M S ( M + N a ” ) c a l c u l a t e d : 6 2 3 . 2 5 7 2 ; o b s e r v e d : 6 2 3 . 2 5 8 1 . H R M S [ M - t B u ] + c a l c u l a t e d : 5 4 3 . 1 9 7 0 ; o b s e r v e d : 5 4 3 . 1 9 7 9 . [ a b = + 2 2 . 2 ( c = 1 . 0 3 , C H C l 3 ) . 6 8 0 O B P S - 0 ’ “ o a p s C l \ O A C 0 | \ O A c V O T H P O H I X - 6 2 ~ I X - 6 3 T h e s u b s t r a t e I X - 6 2 ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 8 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i e t h y l e t h e r a n d t r e a t e d w i t h M g B r z O E t z ( 4 6 . 0 m g , 0 . 2 5 m m o l , 3 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 8 h , q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - 6 3 i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 7 2 - 7 . 6 2 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 3 . 7 6 ( d d , 1 H , J = 3 . 9 , 3 . 0 H z ) , 5 . 3 5 ( m , 1 H ) , 4 . 2 4 ( b r s , 2 H ) , 4 . 1 6 ( m , 1 H ) , 4 . 0 6 ( m , 1 H ) , 3 . 7 6 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 1 H z ) , 3 . 7 1 ( d d , 1 H , J = 6 . 5 , 2 . 9 H z ) , 3 . 5 3 2 ( s , 2 H ) , 2 . 5 2 ( m , 2 H ) , 2 . 4 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 5 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 1 . 7 4 ( m , 2 H ) , 1 . 6 8 ( m , 1 H ) , 1 . 0 4 ( s e v e r a l s , 9 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 7 , 1 3 6 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 2 , 1 3 2 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 4 . 8 , 8 3 . 8 , 7 8 . 1 , 7 6 . 4 , 6 4 . 8 , 5 9 . 8 , 3 8 . 1 , 3 6 . 2 , 3 3 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 1 . 2 , 1 9 . 2 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 5 3 9 . 1 9 9 7 ; o b s e r v e d : 5 3 9 . 1 9 9 3 . [ a b = + 2 7 . 3 ( c = 0 . 4 7 , C H C l 3 ) . 0 ’ " O B P S 0 ’ 2 o s p s C l \ O A c > C I \ O A c O H C l l X - 6 3 l X - 6 4 T h e a l l y l i c a l c o h o l I X - 6 3 ( 0 . 2 5 g , 0 . 4 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . F r e s h l y d i s t i l l e d m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 1 0 9 . 9 6 8 1 V m g , 0 . 9 6 m m o l , 2 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y T E A ( 9 7 . 2 m g , 0 . 9 6 m m o l , 2 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t , s t i r r e d f o r 2 0 m i n a n d d i l u t e d w i t h 1 3 m L o f a c e t o n e . D r y l i t h i u m c h l o r i d e ( 1 8 5 . 0 m g , 4 . 8 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s g r o u n d t o a f i n e p o w d e r a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l l y l i c c h l o r i d e I X - 6 4 i n 9 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 9 - 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 7 5 ( t , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 5 . 3 5 ( m , 1 H ) , 4 . 8 1 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 4 . 1 2 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 4 . 0 6 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 3 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 3 . 9 H z ) , 3 . 7 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 2 H z ) , 2 . 6 - 2 . 3 6 ( m , 3 H ) , 2 . 0 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 - 1 . 7 6 ( m , 2 H ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 2 ( m , 1 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 7 , 1 3 9 . 5 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 3 3 . 1 5 , 1 2 9 . 7 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 1 . 7 , 8 3 . 8 , 7 7 . 9 , 7 6 . 4 , 6 4 . 8 , 4 0 . 1 , 3 8 . 1 , 3 6 . 2 , 3 3 . 7 , 2 9 . 7 , 2 6 . 8 , 2 1 . 1 , 1 9 . 2 . H R M S [ M + N a ] + r c a l c u l a t e d : 5 5 7 . 1 6 5 8 ; o b s e r v e d : 5 5 7 . 1 6 7 7 . l X - 6 5 T h e a l l y l i c c h l o r i d e I X - 6 4 ( 1 3 3 . 8 m g , 0 . 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 . 2 m L o f d r y T H F a n d s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s . s z d b a 3 ( 2 2 . 9 m g , 0 . 0 2 5 m m o l , 0 . 1 e q ) a n d t r i p h e n y l a r s e n i c ( 3 0 . 6 m g , 0 . 1 m m o l , 0 . 4 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s 6 8 2 V s t i r r e d f o r 1 0 m i n b e f o r e a d e g a s s e d s o l u t i o n o f t h e v i n y l t i n ( 1 3 2 . 0 m g , 0 . 2 7 5 m m o l , 1 . 1 e q ) i n 1 m L o f T H F w a s a d d e d v i a c a n n u l a . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 ° C o v e r n i g h t a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - 6 5 i n 6 4 % y i e l d , a f t e r a c c o u n t i n g f o r a s m a l l a m o u n t o f d b a t h a t c o u l d n o t b e r e m o v e d ( i t w a s e a s i l y r e m o v e d i n t h e s u b s e q u e n t h y d r o l y s i s s t e p ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 ( 2 d , 4 H ) , 7 . 4 ( b r m , 8 H ) , 7 . 2 ( m , 1 H ) , 7 . 1 ( m , 2 H ) , 5 . 4 ( t , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 5 . 3 5 ( m , 1 H ) , 5 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 5 . 1 , 3 H z ) , 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 7 ( d d , 1 H , J = 4 . 2 , 2 . 4 H z ) , 3 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 2 . 4 H z ) , 3 . 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 2 . 4 H z ) , 3 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 9 4 ( m , 1 H ) , 2 . 8 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 5 . 6 H z ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 2 . 7 H z ) , 2 . 4 5 — 2 . 5 5 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 2 . 3 5 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( s , 3 H ) , 1 . 7 — 1 . 8 5 ( 3 m , 3 H ) , 1 . 7 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 1 ( s , 9 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 8 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 6 , 1 6 9 . 3 , 1 4 3 . 2 , 1 3 4 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 3 0 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 5 . 6 , 1 2 5 . 4 , 1 2 3 . 5 , 1 2 3 . 1 , 1 2 1 . 5 , 8 3 . 7 , 8 3 . 6 , 7 8 . 1 , 7 6 . 3 , 6 7 . 1 , 6 4 . 7 , 4 1 . 9 , 3 8 . 0 , 3 6 . 1 , 3 4 . 1 , 2 7 . 2 , 2 6 . 8 , 2 5 . 7 , 2 1 . 1 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 5 , - 5 . 0 , - 5 . 1 . H R M S [ M - 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 7 6 1 . 3 0 9 7 ; o b s e r v e d : 7 6 1 . 3 0 9 3 . I X - 6 5 I X - 6 6 T h e s u b s t r a t e ( 8 0 . 0 m g , 0 . 0 9 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 . 1 m L o f ' B u O H a n d t r e a t e d w i t h 1 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n o f K O H . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 6 8 3 V 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 6 6 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 — 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 1 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 1 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 . 7 , 7 . 7 H z ) , 5 . 0 2 ( d d , 1 H , J = 8 . 6 , 5 . 0 H z ) , 4 . 4 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 6 . 0 H z ) , 4 . 0 4 ( m , 1 H ) , 3 . 8 7 ( d d , 1 H , J : 9 . 8 , 5 . 0 H z ) , 3 . 7 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 1 H z ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 5 . 9 H z ) , 2 . 9 1 ( m , 2 H ) , 2 . 6 1 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 6 , 9 . 2 H z ) , 2 . 4 8 - 2 . 2 6 ( m , 4 H ) , 1 . 9 - 1 . 7 2 ( m , 2 H ) , 1 . 7 - 1 . 5 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 4 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 a n d 0 . 0 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 4 . 0 , 1 3 7 . 4 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 5 , 1 3 4 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 3 3 . 2 5 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 3 . 6 , 1 2 3 . 3 , 8 4 . 5 , 7 7 . 4 , 7 4 . 6 , 6 7 . 3 , 6 4 . 9 , 4 1 . 3 , 4 0 . 3 , 3 6 . 0 , 3 4 . 2 , 2 7 . 1 , 2 6 . 9 , 2 5 . 6 , 1 9 . 2 , 1 8 . 0 , 1 7 . 3 ; - 4 . 9 , ~ 5 . 2 . C H 3 0 l X - 6 6 l X - 6 8 T h e h y d r o x y a c i d I X - 6 6 ( 4 5 . 0 m g , 0 . 0 6 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 3 m L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 8 4 . 1 m g , 0 . 3 2 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y D I A D ( 6 4 . 6 m g , 0 . 3 2 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h a t r t a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 2 % y i e l d . A b e t t e r y i e l d c o u l d b e o b t a i n e d b y c o m b i n i n g 1 0 . 0 e q e a c h o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e 6 8 4 V a n d D I A D a s a 0 . 0 0 1 M s o l u t i o n i n T H F a t 0 ° C a n d a d d i n g t h e h y d r o x y a c i d v i a s y r i n g e p u m p o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h a n d w o r k e d u p a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d t o g i v e t h e m a c r o c y c l e I X - 6 8 i n 8 0 % y i e l d . ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 5 ( 2 d , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 4 . 2 H z ) , 5 . 3 ( b r m , 1 H ) , 5 . 2 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 4 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 2 . 4 H z ) , 4 . 2 ( b r m , 1 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 3 5 ( m , 1 H ) , 2 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 3 . 2 H z ) , 2 . 1 ( d d , 1 H , J : 7 . 5 , 0 . 9 H z ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 5 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 9 , 1 3 8 . 1 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 8 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 3 1 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 6 , 1 2 7 . 6 8 , 1 2 5 . 9 , 1 2 4 . 9 6 , 8 0 . 4 , 7 6 . 1 , 7 4 . 8 , 6 6 . 2 , 6 1 . 6 , 4 1 . 6 , 3 7 . 7 , 3 4 . 7 , 2 7 . 9 , 2 6 . 8 , 2 5 . 6 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 6 , - 4 . 7 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 6 8 1 . 3 1 9 8 ; o b s e r v e d : 6 8 1 . 3 2 0 0 . l X - 6 8 I X - 6 9 T h e m a c r o c y c l e I X - 6 8 ( 1 8 . 0 m g , 0 . 0 2 6 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 0 [ L L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . T B A F ( 2 6 4 1 1 L , 0 . 2 6 4 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 1 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l h o u r . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 6 8 5 ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I X - 6 9 i n 8 7 % y i e l d . R e t r o - a l d o l r e a c t i o n c o u l d b e a p r o b l e m i f t h e T B A F w a s n o t p u r e , o r t h e t e m p e r a t u r e w a s a l l o w e d t o g e t t o o h i g h . T h e m a t e r i a l w a s i m m e d i a t e l y c o n v e r t e d t o I X - 7 0 . V l X - 7 0 T h e s e c o n d a r y a l c o h o l I X - 6 9 ( 1 3 . 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 1 1 . 7 m g , 0 . 1 1 5 m m o l , 5 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 9 . 1 m g , 0 . 1 1 5 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d D M A P ( 0 . 2 4 m g ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a c e t a t e I X - 7 0 i n 9 5 % y i e l d . I H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 2 - 7 . 5 9 ( m , 4 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 6 9 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 4 . 8 H z ) , 5 . 6 4 ( d d , 1 H , J : 9 . 8 , 7 . 3 H z ) , 5 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 3 . 5 , 3 . 5 H z ) , 5 . 1 8 ( d , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 8 - 3 . 8 1 ( m , 3 H ) , 3 . 5 3 ( m , 1 H ) , 2 . 6 9 ( t , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 4 2 ( m , 3 H ) , 2 . 3 6 - 2 . 2 9 ( m , 1 H ) , 2 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 3 , 5 . 8 H z ) , 2 . 1 - 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 ( s , 3 H ) , 1 . 8 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 5 ( t o f d , 1 H , J = 1 2 . 5 , 3 . 5 H z ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) ; l 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 2 , 1 6 8 . 1 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 9 , 1 3 4 . 8 , 1 3 3 . 6 , 1 3 3 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 5 . 4 , 8 0 . 3 , 7 6 . 3 , 7 5 . 3 , 6 7 . 4 , 6 1 . 4 , 3 7 . 8 , 3 7 . 7 , 3 4 . 9 , 2 7 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 6 , 6 8 6 2 1 . 1 , 1 9 . 2 , 1 8 . 2 . H R M S [ M - 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 5 5 3 . 1 8 1 3 ; o b s e r v e d : 5 5 3 . 1 8 1 0 . [ O L ] D Z S = - 1 7 . 4 ( c = 0 . 0 9 , C H C l 3 ) . I X - 7 ‘ l T h e m a c r o c y c l e I X - 7 0 ( 7 . 0 m g , 0 . 0 1 1 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 0 1 . 1 L o f T H F i n a p l a s t i c v i a l . H F / p y ( 5 0 1 . 1 L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h m o r e T H F a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l I X - 7 1 i n 9 1 % y i e l d . T h i s c o n s t i t u t e s a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 5 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 6 . 5 ) , 5 . 7 0 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 9 , 7 . 1 , 1 . 1 ) , 5 . 3 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 0 , 1 . 5 ) , 5 . 2 6 ( t o r d d , 1 H , J = 4 , 3 . 5 H z ) , 4 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 3 . 8 H z ) , 3 . 9 2 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 5 , 3 . 5 H z ) , 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 7 7 ( d , 1 H , J = 3 . 0 H z ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 2 . 4 8 ( m , 2 H ) , 2 . 3 1 ( m , 2 H ) , 2 . 0 9 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 0 , 3 . 5 H z ) , 2 . 1 2 ( s , 3 H ) , 1 . 8 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 1 1 . 3 , 1 . 7 H z ) , 1 . 4 3 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D 3 O D ) 5 1 7 1 . 2 , 1 6 9 . 4 , 1 3 4 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 3 0 . 9 , 1 2 7 . 0 , 8 2 . 1 , 7 7 . 5 , 7 6 . 8 , 6 8 . 7 , 6 1 . 3 , 3 8 . 7 , 3 5 . 5 , 2 9 . 0 , 2 7 . 7 , 2 0 . 9 , 1 8 . 5 . H R M S [ M + H r c a l c u l a t e d : 3 7 3 . 1 4 1 8 ; o b s e r v e d : 3 7 3 . 1 4 1 6 . [ 6 0 . ) 2 5 = - 1 5 2 ( c = 0 . 2 1 , C H C 1 3 ) . 6 8 7 F . R e f e r e n c e s 1 . T a k a d a , N . ; S a t o , H . ; S u e n a g a , K . ; A r i m o t o , H . ; Y a m a d a , K . ; U e d a , K . ; U e m u r a , D . “ I s o l a t i o n a n d s t r u c t u r e s o f h a t e r u m a l i d e s N A , N B , N C , N D , a n d N E , n o v e l m a c r o l i d e s f r o m a n O k i n a w a n s p o n g e I r c i n i a s p . ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 ( 3 4 ) , 6 3 0 9 - 6 3 1 2 . 2 . a ) T h a n i n g , C . ; W e l c h , C . J . ; B o r o w i c z , J . J . ; H e d m a n , R . ; G e r h a r d s o n , B . “ S u p p r e s s i o n o f S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m a p o t h e c i a ] f o r m a t i o n b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a : I d e n t i fi c a t i o n o f a c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e a s o n e o f t h e c a u s a l a g e n t s ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 1 , 3 3 , 1 8 1 7 - 1 8 2 6 . b ) L e v e n f o r s , J . J . ; H e d m a n , R . ; T h a n i n g , C . ; G e r h a r d s o n , B . ; W e l c h , C J . “ B r o a d - s p e c t r u m a n t i f u n g a l m e t a b o l i t e s p r o d u c e d b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a A 1 5 3 ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 3 6 , 6 7 7 - 6 8 5 . 3 . S t r o b e ] , G . ; L i , J . Y . ; S u g a w a r a , F . ; K o s h i n o , H . ; H a r p e r , J ; H e s s , W . M . “ O o c y d i n A , a c h l o r i n a t e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e w i t h p o t e n t a n t i - o o m y c e t e a c t i v i t y f r o m S e r r a t i a m a r c e s c e n s ” M i c r o b i o l o g y 1 9 9 9 , 1 4 5 , 3 5 5 7 - 3 5 6 4 . 4 . S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o , H . ” F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e r r r i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 3 4 - 6 3 9 . 5 . K i g o s h i , H . ; K i t a , M . ; O g a w a , s . ; I t o h , M . ; U e m u r a , D . “ E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f l S - e p i - H a t e r u m a l i d e N A M e t h y l E s t e r a n d R e v i s e d S t r u c t u r e o f H a t e r u m a l i d e N A ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 6 ) , 9 5 7 - 9 6 0 . 6 . a ) S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o , H . ” F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 3 4 - 6 3 9 . b ) I n a r n i , M . ; K a w a m u r a , 1 . ; S t u j i m o t o , S . ; Y a s u n o , T . ; L a c e y , E . ; H i r o s u r n i , J . ; T a k a k u r a , S . ; N i s h i g a k i , F . ; N a o e , Y . ; M a n d a , T . ; M u t o h , S . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e r r r i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . H . P h a r m a c o l o g i c a l A c t i v i t y o f F R 1 7 7 3 9 1 ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 0 - 6 4 7 . c ) K o b a y a s h i , M . ; S a t o , K . ; Y o s h i m u r a , S . ; Y a m a o k a , M . ; T a k a s e , S . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I I I . M i c r o b i a l C o n v e r s i o n o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d S y n t h e s i s o f F R 1 7 7 3 9 1 D e r i v a t i v e s f o r i t s T a r g e t P r o t e i n S c r e e n i n g b y C h e m i c a l G e n e t i c A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 8 - 6 5 3 . ( 1 ) Y a m a o k a , M . ; S a t o , K . ; K o b a y a s h i , M . ; N i s h i o , N . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I V . T a r g e t I d e n t i fi c a t i o n a n d V a l i d a t i o n b y C h e m i c a l G e n e t i c s A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 5 4 - 6 6 2 . 7 . M o g h a d d a m , M . F . ; M o t o b a , K . ; B o r h a n , B . ; P i n o t , F . ; H a m m o c k , B . D . " N o v e l m e t a b o l i c p a t h w a y s f o r l i n o l e i c a n d a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m " B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a 1 9 9 6 , 1 2 9 0 , 3 2 7 - 3 3 9 . 6 8 8 1 0 . l l . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . “ O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s t o y i e l d 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n - d i o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 ( 4 4 ) , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . N a r a y a n , R . . S ; S i v a k u m a r , M . ; B o u h l e l , E . , B o r h a n , B . “ R e g i o c h e m i c a l C o n t r o l i n I n t r a m o l e c u l a r C y c l i z a t i o n o f M e t h y l e n e - - I n t e r r u p t e d E p o x y d i o l s ” O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 ( 1 6 ) , 2 4 8 9 - 2 4 9 2 . S i v a k u m a r , M . ; B o r h a n , B . “ R e g i o c h e m i c a l C o n t r o l i n I n t r a m o l e c u l a r C y c l i z a t i o n o f 2 , 3 - E p o x y s u l f i d e s M e d i a t e d b y S o l v e n t E f f e c t s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 ( 2 9 ) , 5 5 4 7 - 5 5 5 1 . S c h o m a k e r , J . M . ; R e d d y , P . V . ; B o r h a n , B . “ S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s u s i n g a s u l f o x o n i u m y l i d e ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 6 0 0 - 1 3 6 0 1 . Z h e n g , T . ; N a r a y a n , R . ; S c h o m a k e r , J . M . ; B o r h a n , B . “ O n e - p o t R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e C y c l i z a t i o n o f 1 , 2 , n - T r i o l s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 1 9 ) , 6 9 4 6 - 6 9 4 9 . J o h n s o n , R . A . ; S h a r p l e s s , K . B . I n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; O j i m a , 1 . , E d . ; W i l e y - V C H , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 9 3 , p p 1 0 1 - 1 5 8 . b ) K a t s u k i , T . ; L e e , A . W . M . ; M a , P . ; M a r t i n , V . S . ; M a s a m u n e , S . ; S h a r p l e s s , K . B . ; T u d d e n h a m , D . ; W a l k e r , F . J . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 1 3 7 3 - 1 3 7 8 . c ) G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c , 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r M a g n e t i c R e s o n a n c e E n a n t i o m e r R e a g e n t s . C o n f i g u r a t i o n a l C o r r e l a t i o n s v i a N u c l e a r M a g n e t i c R e s o n a n c e C h e m i c a l S h i f t s o f D i a s t e r e o m e r i c M a n d e l a t e , O - M e t h y l m a n d e l a t e a n d a - M e t h o x y - O L - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M T P A ) E s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 ( 2 ) , 5 1 2 - 5 1 9 . a ) S m i t h , A . B . ; S c a r b o r o u g h , R . M . “ R u t h e n i u m T e t r o x i d e O x i d a t i o n o f S i m p l e E t h e r s : a S y s t e m a t i c S t u d y ” S y n . C o m m . 1 9 8 0 , 1 0 ( 3 ) , 2 0 5 - 2 1 1 . b ) C a r l s e n , P . H . ; K a t s u k i , T . ; M a r t i n , V . S . ; S h a r p l e s s , K B . “ A G r e a t l y I m p r o v e d P r o c e d u r e f o r R u t h e n i u m T e t r a o x i d e C a t a l y z e d O x i d a t i o n s o f O r g a n i c C o m p o u n d s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 1 , 4 6 , 3 9 3 6 - 3 9 3 8 . a ) R y c h n o v s k y , S . D . ; B a x , B . M . “ E n a n t i o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f e s t e r s : s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e O L - a c e t o x y e s t e r s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 3 5 9 3 - 3 5 9 6 . b ) D a h a n u k a r , V . H . ; R y c h n o v s k y , S . D . “ G e n e r a l S y n t h e s i s o f a - A c e t o x y E t h e r s f r o m E s t e r s b y D I B A L H R e d u c t i o n a n d A c e t y l a t i o n ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 1 7 - 8 3 2 0 . 6 8 9 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . a ) L a r s e n , C . H . ; R i d g w a y , B . H . ; S h a w , J . T . ; W o e r p e l , K . A . “ A S t e r e o e l e c t r o n i c M o d e l t o E x p l a i n t h e H i g h l y S t e r e o s e l e c t i v e R e a c t i o n s o f N u c l e o p h i l e s w i t h F i v e - M e m b e r e d - R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 1 2 2 0 8 - 1 2 2 0 9 . b ) L a r s e n , C . H . ; R i d g w a y , B . H . ; S h a w , J . T . ; S m i t h , D . M . ; W o e r p e l , K . A . “ S t e r e o s e l e c t i v e C - G l y c o s y l a t i o n R e a c t i o n s o f R i b o s e D e r i v a t i v e s : E l e c t r o n i c E f f e c t s o f F i v e - M e m b e r e d R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 0 8 7 9 - 1 0 8 8 4 . c ) S m i t h , D . M . ; T r a n , M . B . ; W o e r p e l , K . A . “ N u c l e o p h i l i c A d d i t i o n s t o F u s e d B i c y c l i c F i v e - M e m b e r e d R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s : E v i d e n c e f o r P r e f e r e n t i a l A t t a c k o n t h e I n s i d e F a c e ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 4 1 4 9 - 1 4 1 5 2 . d ) A y a l a , L . ; L u c e r o , C . G . ; R o m e r o , J . C . ; T a b a c c o , S . A . ; W o e r p e l , K . A . “ S t e r e o c h e m i s t r y o f N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n R e a c t i o n s D e p e n d i n g u p o n S u b s t i t u e n t : E v i d e n c e f o r E l e c t r o s t a t i c S t a b i l i z a t i o n o f P s e u d o a x i a l C o n f o r r n e r s o f O x o c a r b e n i u m I o n s b y H e t e r o a t o m S u b s t i t u e n t s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 5 5 2 1 - 1 5 5 2 8 . G a r r e t t , C . E . ; F u , G . C . “ H y d r o b o r a t i o n o f O l e f i n s w i t h C a t e c h o l b o r a n e a t R o o m T e m p e r a t u r e i n t h e P r e s e n c e o f N , N - D i m e t h y l a c e t a m i d e ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 ( 1 0 ) , 3 2 2 4 - 5 . M a n c u s o , A . J . ; H u a n g , S . L . ; S w e m , D . “ O x i d a t i o n o f l o n g - c h a i n a n d r e l a t e d a l c o h o l s t o c a r b o n y l s b y d i m e t h y l s u l f o x i d e “ a c t i v a t e d ” b y o x a l y l c h l o r i d e ” J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 ( 1 2 ) , 2 4 8 0 - 2 . C o r e y , E . J . ; F u c h s , P . L . “ S y n t h e t i c m e t h o d f o r c o n v e r s i o n o f f o r m y l g r o u p s i n t o e t h y n y l g r o u p s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 2 , 3 6 , 3 7 6 9 - 7 2 . H u a , R . ; S h i m a d a , S . ; T a n a k a , M . “ T h e F i r s t E x a m p l e o f R h o d i u m ( I ) — C a t a l y z e d R e g i o - a n d S t e r e o s e l e c t i v e C h l o r o e s t e r i fi c a t i o n o f A l k y n e s w i t h C h l o r o f o r r n a t e E s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 2 3 6 5 - 1 2 3 6 6 . S t o r k , G . ; Z h a o , K . “ A S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( Z ) - 1 - i o d o - 1 - a l k e n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 9 , 3 0 ( 1 7 ) , 2 1 7 3 - 4 . R a n d , C . L . ; V a n H o r n , D . E . ; M o o r e , M . W . ; N e g i s h i , E . “ A v e r s a t i l e a n d s e l e c t i v e r o u t e t o d i f u n c t i o n a l t r i s u b s t i t u t e d ( E ) - a l k e n e s y n t h o n s v i a z i r c o n i u m - c a t a l y z e d c a r b o a l u m i n a t i o n o f a l k y n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 ( 2 0 ) , 4 0 9 3 — 4 0 9 6 . D u b o u d i n , J . G . ; J o u s s e a u m e , B . ; B o n a k d a r , A . “ R e a c t i f s d e G r i g n a r d V i n y l i q u e s y F o n c t i o n n e l s I I " I o d o l y s e , A l k y a t i o n e t A r y l a t i o n d e s I o d o - A l c o h o l s ” J . O r g a n o m . C h e m . 1 9 7 9 , 1 6 8 , 2 2 7 - 2 3 2 . N o r r n a n t , J . F . ; A l e x a k i s , A . “ C a r b o m e t a l l a t i o n ( C — M e t a l l a t i o n ) o f A l k y n e s : S t e r e o s p e c i f i c S y n t h e s i s o f A l k e n y l D e r i v a t i v e s ” S y n t h e s i s 1 9 8 1 , 8 4 1 - 8 7 0 . G a o , Y . ; S h a r p l e s s , K . B . “ A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f b o t h e n a n t i o m e r s o f t o m o x e t i n e a n d fl u o x e t i n e . S e l e c t i v e r e d u c t i o n o f 2 , 3 - e p o x y c i n n a m y l a l c o h o l w i t h R e d A l ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 ( 1 7 ) , 4 0 8 1 - 4 0 8 4 . 6 9 0 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . M i y a s h i t a , M . ; S u z u k i , T . ; H o s h i n o , M . ; Y o s h i k o s h i , A . “ T h e o r g a n o s e l e n i u m - m e d i a t e d r e d u c t i o n o f a , B - e p o x y k e t o n e s , 0 t , B - e p o x y e s t e r s , a n d t h e i r c o n g e n e r s t o B - h y d r o x y c a r b o n y l c o m p o u n d s : n o v e l m e t h o d o l o g i e s f o r t h e s y n t h e s i s o f a l d o l s a n d t h e i r a n a l o g s ” T e t r a h e d r o n 1 9 9 7 , 5 3 ( 3 7 ) , 1 2 4 6 9 - 1 2 4 8 6 . B e s s o d e s , M . ; E g r o n , M . J . ; A n t o n a k i s , K . “ U n e x p e c t e d o u t c o m e i n t h e t i t a n i u m - c a t a l y z e d e p o x i d a t i o n o f b r a n c h e d h y d r o x y - p r o p e n e n u c l e o s i d e s ” J . C h e m . S o c . , P e r k . T r a n s . I 1 9 8 9 , 1 1 , 2 0 9 9 - 1 0 3 . R i e k e , R . D . ; L i , P . T . ; B u r n s , T . P . ; U h m , S . T . “ P r e p a r a t i o n o f h i g h l y r e a c t i v e m e t a l p o w d e r s . N e w p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f h i g h l y r e a c t i v e z i n c a n d m a g n e s i u m m e t a l p o w d e r s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 ( 2 1 ) , 4 3 2 3 - 4 . G u , Y . ; S n i d e r , B . B . “ S y n t h e s i s o f e n t - H a t e r u m a l i d e N A ( O o c y d i n A ) M e t h y l E s t e r ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 3 8 5 - 4 3 8 8 . S h e n , R . ; L i n , C . T . ; B o w m a n , E . J . ; B o w m a n , B . J . ; P o r c o , J . A . “ S y n t h e s i s a n d V - A T P a s e I n h i b i t i o n o f S i m p l i fi e d L o b a t a m i d e A n a l o g u e s ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 1 8 ) , 3 1 0 3 - 3 1 0 6 . - K i m , S . ; P a r k , J . H . “ S e l e c t i v e R e m o v a l o f T e t r a h y d r o p y r a n y l E t h e r s i n t h e P r e s e n c e o f t e r t - B u t y l d i m e t h y l s i l y l E t h e r s w i t h M a g n e s i u m B r o m i d e i n E t h e r ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 4 ) , 4 3 9 - 4 4 0 . P a t t e n d e n , G . ; S i n c l a i r , D J . “ T h e i n t r a m o l e c u l a r S t i l l e r e a c t i o n i n s o m e t a r g e t n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s e s ” J . O r g a n o m e t a l l i c C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 3 ( 1 - 2 ) , 2 6 1 - 2 6 8 . a ) P a t e r s o n , I . ; B r o w n , R . E . ; U r c h , C . J . “ S t u d i e s T o w a r d s t h e S y n t h e s i s o f L o p h o t o x i n a n d P u k a l i d e : S y n t h e s i s o f t h e 1 4 - M e m b e r e d M a c r o c y c l i c C o r e a n d S o m e A c y c l i c S t r u c t u r a l A n a l o g u e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 5 8 0 7 - 5 8 1 0 . b ) S m i t h , A . B . ; O t t , G . R . “ T o t a l S y n t h e s e s o f ( - ) - M a c r o l a c t i n A , ( + ) - M a c r o l a c t i n E , a n d ( - ) - M a c r o l a c t i n i c A c i d : A n E x e r c i s e i n S t i l l e C r o s s - C o u p l i n g C h e m i s t r y ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 3 9 3 5 - 3 9 4 8 . c ) N i c o l a o u , K . C . ; P i s c o p i o , A . D . ; B e r t i n a t o , P . ; C h a k r a b o r t y , T . K . ; M i n o w a , N . ; K o i d e , K . “ T o t a l s y n t h e s i s o f r a p a m y c i n ” C h e m . E u r . J . 1 9 9 5 , 1 ( 5 ) , 3 1 8 - 3 3 . P i n e t , P . ; E c h a v a r r e n , A . M . “ C - C c o u p l i n g : T h e m e c h a n i s m s o f t h e S t i l l e r e a c t i o n ” A n g e w a n d t e C h e m i e , I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n 2 0 0 4 , 4 3 ( 3 6 ) , 4 7 0 4 - 4 7 3 4 . a ) G u , Y . ; S n i d e r , B . B . “ S y n t h e s i s o f e n t - H a t e r u m a l i d e N A ( O o c y d i n A ) M e t h y l E s t e r ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 3 8 5 - 4 3 8 8 . b ) S c h n e r m a n n , M . J . ; B o g e r , D . L . “ T o t a l S y n t h e s i s o f P i e r i c i d i n A 1 a n d B 1 ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 4 5 ) , 1 5 7 0 4 - 1 5 7 0 5 . c ) K o s u g i , M . ; S a k a y a , T . ; O g a w a , S . ; M i g i t a , T . “ P a l l a d i u m - c a t a l y z e d c o n s e c u t i v e o n e - p o t r e a c t i o n o f a c e t y l e n e s w i t h a l l y l b r o m i d e a n d o r g a n o t i n c o m p o u n d s ” B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 3 , 6 6 ( 1 0 ) , 3 0 5 8 - 6 1 . ( 1 ) K a t s u m u r a , S . ; F u j i w a r a , S . ; I s o e , S . ” T o t a l s y n t h e s i s o f E - n e o m a n o a l i d e v i a p a l l a d i u m ( 0 ) - 6 9 1 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . c a t a l y z e d c o u p l i n g o f a l l y l h a l i d e a n d O L - s t a n n y l f u r a n f o l l o w e d b y c h e m o s e l e c t i v e o x y g e n a t i o n o f O t - s i l y l f u r a n ” T e t . L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 1 1 ) , 1 1 9 1 - 4 . A l l r e d , G . D . ; L i e b e s k i n d , L . S . “ C o p p e r - m e d i a t e d c r o s s - c o u p l i n g o f o r g a n o s t a n n a n e s w i t h o r g a n i c i o d i d e s a t o r b e l o w r o o m t e m p e r a t u r e ” J . A m . C h e m . S o c , 1 9 9 6 , 1 1 8 , 2 7 4 8 - 2 7 4 9 . L i t t k e , A . F . ; S c h w a r z , L . ; F u , G . C . “ P d / P ( ' B u ) 3 : A m i l d a n d g e n e r a l c a t a l y s t f o r S t i l l e r e a c t i o n s o f a r y l c h l o r i d e s a n d a r y l b r o m i d e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 6 3 4 3 - 6 3 4 8 . P a r e n t y , A . ; M o r e a u , X . ; C a m p a g n e , J . M . “ M a c r o l a c t o n i z a t i o n s i n t h e T o t a l S y n t h e s i s o f N a t u r a l P r o d u c t s ” C h e m . R e v . 2 0 0 6 , 1 0 6 , 9 1 1 - 9 3 9 . H o y e , T . R . ; W a n g , J . “ A l k y n e H a l o a l l y l a t i o n w i t h P d ( I I ) a s a C o r e S t r a t e g y f o r M a c r o c y c l e S y n t h e s i s : A T o t a l S y n t h e s i s o f ( - ) - H a t e r u m a l i d e N A / ( - ) - O o c y d i n A ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 9 5 0 - 6 9 5 1 . A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s , 4 ’ “ e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . H a n , H . S . ; C h o , C . W . ; J a n d a , K . D . “ A s u b s t r a t e - b a s e d m e t h o d o l o g y t h a t a l l o w s t h e r e g i o s e l e c t i v e c o n t r o l o f t h e c a t a l y t i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n ” C h e m . - E u r . J . 1 9 9 9 , 5 , 1 5 6 5 - 1 5 6 9 . S c h u r i c h t , U . ; E n d l e r , K . ; H e n n i g , L . ; F i n d e i s e n , M . ; W e l z e l , P . “ S t u d i e s o n t h e b i o s y n t h e s i s o f t h e a n t i b i o t i c m o e n o m y c i n A ” J P r a k t . C h e m . 2 0 0 0 , 3 4 2 , 7 6 1 - 7 7 2 . G a s p a r i n i , F . ; V o g e l , P . “ H i g h l y S t e r e o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h e s e s o f 2 , 5 - a n h y d r o - 3 - d e o x y - a n d 4 - d e o x y - D - h e x o n i c a c i d s a n d o f t h e r e l a t e d d e o x y a d e n o s i n e s - C ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 ( 8 ) , 2 4 5 1 - 7 . 6 9 2 “ l l r l l O . . . J . . . G . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a l X - 2 9 I l i a . . ‘ v l n l l r i l ’ l - t l } W V . - . ” T H ' W ‘ " 1 . 1 7 - t . r : 1 - ' - : I - . . a - . . t _ u ; ; . , , ‘ . . : 1 - » ~ _ _ _ . _ . . - u - 1 . ; u < . . " l ” ‘ 6 9 3 O B P S 0 , , H O O T B S l X - 3 O t . . . — — r — _ - . w . — — ~ a — I - a — " u . 7 - ” 1 - . ‘ _ _ — — . - V - 6 9 4 M d 0 O Z 0 ? 0 9 0 8 D O T 0 8 1 O N O B P S O T B S o , " I X - 3 0 H O 1 1 1 t l r l t t l L H l l l t l r l j l d l l i - L 1 1 1 1 1 : ( “ L [ 1 4 4 “ . 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I } . a n L r . l . s u n E 0 r fi ‘ fi g k n F . fi o { n l . 3 % _ } s a o w r é c x r I w I r I a l r ‘ l o g . « . _ a l i 1 w i f £ M ” l l n l l l l P L l — s 5 w c m i r l » . r . l k v i r l w o l l a l l » b l l r ‘ a l a l l . | o a o a a } i i i i i s i é [ L . ‘ . - L . i . a . _ i - r . L L é a _ l L g F r i . . , . T . w L L . o w n 5 w o k m N % fi . . p . I - v h . a n ' — “ . . . g . . . . h - _ 2 7 : - l X - 6 8 _ _ . m _ } I . _ 7 0 9 A l l } ; E m a ; a “w » . 9 3 : “ 1 _ 3 , ; _ ( . . . i . . 1 . a l a 1 ) - ! J i l l : d l \ i I " l l l l \ / a l m a } - I . . I ! ’ l l ) ! ‘ 1 } ) } . fi ‘ J l 4 l X - 7 0 « ’ n ‘ 0 ' g . v 7 1 0 , V _ _ _ . “ W . V m _ w V W u a “ a . w _ _ , _ _ “ " H . H . r , . . M . ” F . . . . _ , . . , . . . , . _ “ W . . . . , X a . I . _ . . . . . , fi n n o w c m o n c o . " c u fl o v a o w fi m . N . . . w . m m . 3 ; L ‘ r a . - . . r r a . . - - . . - a : r r L t r i l . . . L i r - » _ L a . _ a a _ w _ _ l r . r . ” L b _ . ‘ r L . f . . h L i r - . . f i r L i . ! . . r . i 2 - r l l l r l ” 7 1 1 l X - 7 0 M w m < a . “ . . . “ w . “ m . M . . . . * . n r . w » 1 , . . . S . ” w : m . - . . . . . » — ‘ ~ - ' m E a . L I l c l r a l c o a l l l r m . ” l i l - v . . . r . . - i . . . T . . . 2 . 2 : . . . 5 . . . . . x . . . ' . _ _ fl . . . . . . . _ . u 5 i _ T . T . . . . . . . ; . \ . \ \ \ . I I ‘ a ‘ - T I . T W T . ” . 1 1 . a 5 . . . ; j , . I _ — . - _ . T _ u . . — _ N a T \ ; . . . . a o n “ l . . \ . . A m T T . w . u ‘ 5 ‘ . . I J . N l ' l l l é l e . . . . _ T . . . I X - 7 1 . . . . . 4 - a . . . . J . _ . _ . ‘ ' L ‘ s - L ‘ w . _ . _ 1 t ‘ t . _ . ~ ‘ _ . . _ . . ‘ - v . a — - - . . _ . - . . — ‘ 4 . . . . . - . . . . ” T . . ~ ¢ - - ' - ' Q “ W m - . 0 9 0 ‘ fi - ' . o " . " l u n . . ‘ W I I T Z T ' N — 7 7 1 ' . 7 - \ \ l l — C s \ . ‘ F ‘ I - v r . . . — T - v M M ’ . - . — - . . . . . . ~ - . . . - . . . . C ‘ s - v 7 1 2 . . 4 : 4 . 3 . a . . 4 . . . ; . . . w . . a . . ; m 4 . T . . I . . . 4 . 2 . . : » . 3 . : . . . M ‘ 3 ‘ : ! 4 u — fi T J - 5 . » L i . fi ; r “ a . * m : T v i , u . T T 1 % . ~ . » . . 1 . . I X - 7 1 7 1 3 E r a C H A P T E R X A P P L I C A T I O N O F A C H R O M I U M - M E D I A T E D C O U P L I N G A P P R O A C H T O W A R D S T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F H A T E R U M A L I D E N A A N D N C A . I n t r o d u c t i o n A s d i s c u s s e d i n d e t a i l i n C h a p t e r V I I I , t h e h a t e r u m a l i d e s a r e a s e r i e s o f c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e s i s o l a t e d f r o m a n O k i n a w a n s e a s p o n g e o f t h e s p e c i e s I r c i n i a ( F i g u r e X - l ) . I T h e i s o l a t i o n a n d s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n o f t h e h a t e r u m a l i d e s w a s f i r s t r e p o r t e d b y K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s i n 1 9 9 9 , b u t h a t e r u m a l i d e N A h a s b e e n i s o l a t e d b y o t h e r w o r k e r s f r o m s o u r c e s a s d i v e r s e a s a s o i l b a c t e r i u m i n S w e d e n , a V e n e z u e l a n e p i p h y t e a n d a s a m i c r o b i a l p r o d u c t o f S e r r a t i a l i q u e f a c i e n s N o . 1 8 2 1 ( F R 1 7 7 3 9 1 ) . ' “ ‘ T h i s i m p l i e s t h a t t h e n a t u r a l p r o d u c t i s n o t n e c e s s a r i l y a m e t a b o l i t e o f t h e s e a s p o n g e , b u t r a t h e r a p r o d u c t o f a b a c t e r i u m t h a t l i v e s s y n e r g i s t i c a l l y w i t h t h e o r g a n i s m . T h e m o s t - s t u d i e d r e p r e s e n t a t i v e m e m b e r o f t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s , h a t e r u m a l i d e N A , c o n s i s t s o f a 1 4 - m e m b e r e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e c o n t a i n i n g a n u n u s u a l Z - c h l o r o a l k e n e a t C 7 / C 8 , a l o n g w i t h t w o a d d i t i o n a l s t e r e o d e fi n e d a l k e n e s a t C 4 / C 4 a n d C l 6 / C 1 7 a n d f i v e a s y m m e t r i c c e n t e r s , o n e o f t h e m a r e m o t e a l c o h o l a t C 3 ( F i g u r e X - l ) . T h e o r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e f o r h a t e r u m a l i d e N A , X - l , a s s i g n e d t h e s t e r e o c h e m i c a l c o n f i g u r a t i o n s a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 a s R . T h i s s t r u c t u r e w a s l a t e r s h o w n v i a t o t a l s y n t h e s i s t o b e i n c o r r e c t . 5 T h e c o r r e c t e d s t r u c t u r e f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t i s X - 2 , w h e r e C 1 5 m a i n t a i n s i t s o r i g i n a l s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t , w h i l e t h e s t e r e o c h e m i s t r i e s a t C 3 , C 1 1 , C 1 3 a n d C 1 4 a r e i n v e r t e d . T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e r e m a i n i n g h a t e r u m a l i d e s i s a s s u m e d t o m i m i c t h a t 7 1 4 h a t e r u m a l i d e N D , l X - 5 h a t e r u m a l i d e N E . l X - 6 o f h a t e r u m a l i d e N A , a n d t h e s t e r e o c h e m i s t r i e s i n F i g u r e X - l h a v e b e e n c h a n g e d t o r e fl e c t t h e c o r r e c t i o n s m a d e t o t h e i n i t i a l s t r u c t u r e o f h a t e r u m a l i d e N A . H a t e r u m a l i d e N B d i f f e r s f r o m h a t e r u m a l i d e N A i n t h a t i t c o n t a i n s a n n - b u t y l e s t e r i n t h e s i d e c h a i n i n s t e a d o f t h e c a r b o x y l i c a c i d f u n c t i o n a l i t y , w h i l e h a t e r u m a l i d e N E l a c k s t h e a c e t a t e a t C 3 . T h e m a i n d i f f e r e n c e b e t w e e n h a t e r u m a l i d e s N A , N B , a n d N E a n d h a t e r u m a l i d e s N C a n d N D i s t h a t t h e l a t t e r c o n t a i n a n a d d i t i o n a l s t e r e o d e f i n e d h y d r o x y l i n i t i a l r e p o r t e d s t r u c t u r e o f C o r r e c t e d s t r u c t u r e o f h a t e r u m a l i d e N A , l X - 2 h a t e r u m a l i d e N A , I X - 1 H Q , F i g u r e X - l : S t r u c t u r e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E g r o u p a t C 9 ( X - 4 a n d X - S i n F i g u r e X - l ) . l I n s t a l l a t i o n o f t h i s r e m o t e s t e r e o c e n t e r w i l l h a v e a g r e a t i m p a c t o n t h e d e s i g n o f a s y n t h e t i c r o u t e t o a c c e s s h a t e r u m a l i d e s N C a n d 7 1 5 N D . T h i s r o u t e w i l l d i f f e r g r e a t l y f r o m r o u t e s d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e t o a c c e s s h a t e r u m a l i d e s N A , N B a n d N E , a s w e l l a s o u r t i n - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h d e s c r i b e d i n C h a p t e r I X . T h e b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s o f t h e h a t e r u m a l i d e s a r e b r o a d a n d e n c o m p a s s a n t i - t u m o r a c t i v i t i e s , a n t i - f u n g a l p r o p e r t i e s a n d c h o l e s t e r o l - l o w e r i n g a b i l i t y . M H a t e r u m a l i d e N A i s c u r r e n t l y u n d e r g o i n g i n t e n s e s t u d y a s a p o s s i b l e n e w a n t i - h y p e r l i p i d e m i c a g e n t . 6 I n a d d i t i o n , t h e h a t e r u m a l i d e s , a n d i n p a r t i c u l a r , h a t e r u m a l i d e N A , h a v e a l s o e x h i b i t e d a n t i - f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t t h e p l a n t p a t h o g e n S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m } 3 T h i s s o i l b o m e p a t h o g e n i s r e s p o n s i b l e f o r c a u s i n g S c l e r o t i n i a r o t a n d a f f e c t s a n u m b e r o f e c o n o m i c a l l y i m p o r t a n t c r o p s s u c h a s s o y b e a n s , l e t t u c e , c a r r o t s , b r a s s i c a s , s u n f l o w e r s a n d o i l s e e d r a p e . H o w e v e r , u n l i k e c u r r e n t t r e a t m e n t s , t h e h a t e r u m a l i d e s p r e v e n t e d b o t h s p o r e g e r m i n a t i o n a n d a p o t h e c i a l f o r m a t i o n o f S . s c l e r o t i o r u m a t l o w e r c o n c e n t r a t i o n s t h a n p y r r o l n i t r i n , a c u r r e n t l y u s e d t r e a t m e n t . ‘ C h a p t e r I X d e s c r i b e d t h e u s e o f a n i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a p p r o a c h i n a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A . H o w e v e r , n e i t h e r t h i s r o u t e n o r a n y o f t h e r o u t e s t o _ t h e n a t u r a l p r o d u c t d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e c a n e a s i l y b e a d a p t e d t o a s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . T h u s , t h e g o a l s o f t h e r e s e a r c h d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r a r e t h r e e - f o l d : 1 ) d e v e l o p a r o u t e t h a t i s fl e x i b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f a l l m e m b e r s o f t h e h a t e r u m a l i d e s N A - N E 2 ) d e m o n s t r a t e t h e u s e f u l n e s s o f a n e w c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n i n t o t a l s y n t h e s i s 3 ) d e t e r m i n e t h e u s e f u l n e s s o f a n i n t r a m o l e c u l a r v e r s i o n o f t h i s c h r o m i u m - m e d i a t e d r e a c t i o n i n g e n e r a t i n g m a c r o c y c l i c r i n g s w i t h g o o d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . B . I n i t i a l s t u d i e s u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g 7 1 6 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f h a t e r u m a l i d e N C S t u d i e s d i r e c t e d t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C w e r e c o m m e n c e d a s s u m i n g t h a t t h e s t e r e o c h e m i c a l c o r r e c t i o n s t h a t a p p l i e d t o h a t e r u m a l i d e N A , a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e X - l , a l s o a p p l i e d t o h a t e r u m a l i d e N C . T h u s , t h e t a r g e t e d s t r u c t u r e f o r h a t e r u m a l i d e N C i s X - 7 a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e X - 2 . T h e a c t u a l s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e h y d r o x y l a t C 9 h a s n o t b e e n v e r i f i e d b y t o t a l s y n t h e s i s , b u t w a s a s s i g n e d b y K i g o s h i a s R b a s e d o n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e M T P A e s t e r s . 1 E f f o r t s t o f u r t h e r d e t e r m i n e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 9 w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r i n t h i s c h a p t e r . : 9 = 9 t a r g e t e d s t r u c t u r e f o r h a t e r u m a l i d e N C , X - 7 X - B P G Q C | 3 C Q P G Z \ 0 0 2 P h 4 . C H 3 X - 1 1 X - 9 \ Q H O Q m O P G 1 : 5 { ( W O H O H O H X - 1 2 X - 1 3 F i g u r e X - 2 : R e t r o s y n t h e s i s f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C T h e f i r s t r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f h a t e r u m a l i d e N C ( t e r m e d t h e “ i n t e r m o l e c u l a r 7 1 7 c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h ” , F i g u r e X - 2 ) i n v o l v e s t h e u s e o f a N o z a k i — K i s h i - H i y a m a ( N H K ) c o u p l i n g t o g e n e r a t e t h e l a s t s t e r e o c e n t e r a t C 1 5 v i a a n o n - c h e l a t i o n c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f a v i n y l c h r o m i u m r e a g e n t t o t h e p r e r e q u i s i t e a l d e h y d e . 7 T h i s s t e p h a s b e e n p r e c e d e n t e d i n a l l t h r e e p r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s o f h a t e r u m a l i d e N A a n d w a s e x p e c t e d t o y i e l d t h e s a m e r e s u l t s i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . 2 ‘ 8 ' 9 T h e i n t e r m e d i a t e I X - 8 w a s p r o p o s e d t o a r i s e v i a a n i n t r a m o l e c u l a r M i t s u n o b u c o u p l i n g o f t h e a c i d f u n c t i o n a l i t y o f X - 9 w i t h t h e a l c o h o l f u n c t i o n a l i t y a t C 1 3 . T h e n e c e s s a r y p r e c u r s o r f o r t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n w a s p r o p o s e d t o a r i s e f r o m a C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g o f t h e a l d e h y d e X - 1 0 w i t h t h e 1 , 1 , l — t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t X - l l ( t o b e d i s c u s s e d i n m o r e d e t a i l l a t e r i n t h i s c h a p t e r ) . T h i s s t e p c o n s t i t u t e s t h e m a j o r b o n d d i s c o n n e c t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C , a n d i f s u c c e s s f u l , w o u l d i n s t a l l t h e Z — v i n y l c h l o r i d e s t e r e o s e l e c t i v e l y w h i l e f o r m i n g a n e w C — C b o n d b e t w e e n C 8 a n d C 9 . T h e s u b s t r a t e X - l Z w o u l d b e p r e p a r e d v i a a d i a s t e r e o s e l e c t i v e S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o t h e m e t h y l a c e t a l p r e p a r e d f r o m 2 - d e o x y - D - r i b o s e X - 1 3 . 2 . S y n t h e s i s o f t h e a l d e h y d e X - 1 0 T h e i n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C i n v o l v e s t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s o n a n a l d e h y d e ( t h e t r a n s f o r m a t i o n o f X - 1 0 t o X - 9 , F i g u r e X - 2 ) t o f o r m a n e w C — C b o n d b e t w e e n C 8 a n d C 9 . A s e r i e s o f s e v e r a l d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d a l d e h y d e s c o n t a i n i n g t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n X - 1 0 f o r t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n w e r e p r e p a r e d t o a l l o w fl e x i b i l i t y i n t h e m a n i p u l a t i o n o f p r o t e c t i n g g r o u p s l a t e r i n t h e s y n t h e s i s . T h e s y n t h e s e s o f t h e a l d e h y d e s a r e o u t l i n e d i n S c h e m e X - l . T h e a l d e h y d e X - 1 8 b e a r i n g t w o d i f f e r e n t i a t e d s i l y l p r o t e c t i n g g r o u p s w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o s t a n d a r d m e t h o d o l o g y . 7 1 8 T r e a t m e n t o f 2 - d e o x y - D - r i b o s e w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f a n h y d r o u s H C l i n d r y m e t h a n o l g a v e t h e m e t h y l a c e t a l X - 1 4 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . l o M o n o p r o t e c t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l w i t h a B P S g r o u p o c c u r r e d i n 7 8 % y i e l d t o g i v e X - 1 5 . S i l y l a t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l w a s a c c o m p l i s h e d b y t r e a t m e n t w i t h T B S C l i n 9 8 % y i e l d . A k e y s t e p t o c o n s t r u c t t h e s t e r e o c e n t e r a t C 1 1 w a s a c c o m p l i s h e d b y t r e a t m e n t o f t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s X - 1 6 w i t h a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e i n t h e p r e s e n c e o f t i n t e t r a b r o m i d e a s t h e L e w i s a c i d t o g i v e X - l 7 i n 9 3 % y i e l d w i t h a d r > 9 5 : 5 . 1 1 T h e n e w s t e r e o c e n t e r a t C 1 1 i s i n s t a l l e d c i s t o t h e s t e r e o c h e r r r i s t r y a t t h e c a r b o n t h a t w i l l b e c o m e C 1 3 o f h a t e r u m a l i d e N C . T h e h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v t y o f t h i s r e a c t i o n i s d u e . t o t h e p r e s e n c e o f a n a l k o x y s u b s t i t u e n t b e a r i n g l o n e p a i r s a t t h e C 1 3 c a r b o n a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d i n C h a p t e r I X . l l F i n a l l y , o z o n o l y s i s f o l l o w e d b y a r e d u c t i v e w o r k u p g a v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e X - 1 8 i n 9 4 % y i e l d . A l d e h y d e X - 2 1 c o n t a i n i n g a B P S e t h e r a n d a n a c e t a t e p r o t e c t i n g g r o u p w a s p r e p a r e d ( S c h e m e X - 2 ) i n a s t r a i g h t f o r w a r d m a n n e r b y fi r s t p r o t e c t i n g t h e p r i m a r y h y d r o x y l g r o u p o f t h e m e t h y l a c e t a l o f 2 - d e o x y - D - r i b o s e X - 1 3 a s a B P S e t h e r . T h e s e c o n d a r y a l c o h o l w a s p r o t e c t e d a s a n a c e t a t e i n 9 6 % y i e l d u s i n g t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s o f a c e t i c a n h y d r i d e , p y r i d i n e a n d D M A P i n d i c h l o r o m e t h a n e . S a k u r a i a d d i t i o n o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s X - 1 9 u s i n g t i n t e t r a b r o m i d e a s t h e L e w i s a c i d g a v e e s s e n t i a l l y o n l y o n e d i a s t e r e o m e r o f t h e p r o d u c t X - 2 0 . T h e t e r m i n a l a l k e n e X - 2 0 w a s e a s i l y c l e a v e d v i a o z o n o l y s i s , f o l l o w e d b y a r e d u c t i v e w o r k u p t o y i e l d t h e a l d e h y d e X - 2 1 . A n a l d e h y d e s i m i l a r t o X - 2 1 w a s p r e p a r e d t h a t c o n t a i n e d a t r i t y l p r o t e c t i n g g r o u p a t t h e p r i m a r y h y d r o x y l p o s i t i o n i n s t e a d o f a B P S g r o u p . S a k u r a i a d d i t i o n o f 7 1 9 a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e t o t h e d i - T B S p r o t e c t e d m e t h y l a c e t a l X - 2 2 g a v e t h e a l k e n e X - 2 3 i n 9 3 % y i e l d w i t h a d r o f a p p r o x i m a t e l y 9 5 : 5 . R e m o v a l o f b o t h s i l y l g r o u p s w a s f o l l o w e d H O O , " M O ” . H 0 1 , . O H 3 , b O B P S 6 , 9 O B P S _ _ _ . . > — - > O ‘ O H O T B S O H . ‘ X - 1 3 X - 1 5 X - 1 8 a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % c ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % d ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C t o r t , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 9 ) 0 3 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C , t h e n P P h 3 , 9 4 % 0 ’ , o l O I H O - O H a M O B P S b c H O B P S — — > — - > O O H 0 A c 0 A c X - 1 5 X - 1 9 . X - 2 1 a ) A c 2 0 . p y , D M A P , C H 2 0 | 2 , 9 6 % b ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C t o r t , 9 4 % , d r > 9 5 : 5 0 ) O 3 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C , t h e n P P h 3 , 9 4 % O z , 0 , , 0 , , H O - O H a , b M - o r e s c , d \ ' O H — — — — > — — > O H o r e s . O H x - 1 3 x - 2 2 x - 2 4 o , , 0 . , 9 , , \ - O T r g H - O T r — — > . — > o 0 A c . 0 A c x - 2 e _ x - 2 7 a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % c ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S h B r 4 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 d ) T B A F , T H F , 9 0 % e ) T r C l , p y , D M A P , C H 2 C 1 2 , r t , 8 7 % f ) A c 2 0 , p y , D M A P , C H Z C I Z , r t , 9 6 % g ) 0 3 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C t h e n P P h a , 9 4 % . - — — - — - - — - - - - - — - — — _ - - - - Q - - - - - - — - - - - - — - — - - — - - — - - — - - — - - - — - - - - - — - — - — - — - - O ] O ] 0 ’ \ " O H 3 \ " 0 A c b H " 0 A c — > — * O O H 0 A c 0 A c X - 2 4 X - 2 8 X - 2 9 a ) A 0 2 0 , p y , D M A P , C H Z C l g , 9 8 % b ) 0 3 , C H Z C l z , - 7 8 ° c , t h e n P P h g , 9 2 % S c h e m e X - l : P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e f r a g m e n t s f o r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g 7 2 0 b y s e l e c t i v e t r i t y l a t i o n o f t h e p r i m a r y h y d r o x y l i n 8 7 % y i e l d . A c e t y l a t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l g a v e X - 2 6 i n 9 6 % y i e l d a n d w a s f o l l o w e d b y o z o n o l y s i s t o y i e l d t h e t a r g e t e d a l d e h y d e X - 2 7 . \ T h e f i n a l a l d e h y d e s u b s t r a t e X - 2 9 w a s p r e p a r e d b y d i a c e t y l a t i o n o f t h e d i o l X - 2 4 i n 9 8 % y i e l d f o l l o w e d b y o z o n o l y s i s u n d e r r e d u c t i v e c o n d i t i o n s t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 2 % y i e l d . I 3 . S y n t h e s i s o f t h e 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t f o r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g T h e k e y b o n d f o r m a t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C r e q u i r e s a t t a c k o f a v i n y l c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e o n a n a l d e h y d e . ( S c h e m e . X - Z ) . 1 2 O n c e t h e r e q u i s i t e t e t r a h y d r o f u r a n a l d e h y d e s h a d b e e n p r e p a r e d , a p p r o a c h e s t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e a n d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l c o u p l i n g p a r t n e r s n e e d e d t o b e d e v e l o p e d . A _ , 4 W 2 H C r C l R ‘ C H O ‘ H O H R C C I / l \ ’ / 2 \ 1 a _ 2 C r C l a F i _ , F t R C l 7 C l S c h e m e X - 2 : C h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n v i a t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s o n a n a l d e h y d e t o g e n e r a t e c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - l - o l s 3 . P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s a s s u b s t r a t e s f o r c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C A b o n d f o r m a t i o n ' T h e i n i t i a l t a r g e t s f o r t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m i n g r e a c t i o n w e r e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s . 1 2 T h e m a j o r r e a s o n f o r t h i s w a s t h a t t h e s e s u b s t r a t e s c o u l d b e c o n v e n i e n t l y a c c e s s e d f r o m a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m a t e r i a l , ( R ) - ( - ) - 3 - h y d r o x y - 4 , 4 , 4 - t r i c h l o r o b u t y r i c B - l a c t o n e X - 3 0 ( S c h e m e X - 3 ) . I t w a s p a r t i c u l a r l y c o n v e n i e n t t o h a v e t h e a d d i t i o n a l c h i r a l i t y p r e s e n t i n t h e m o l e c u l e , a s d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e s o c c u r r i n g l a t e r i n t h e s y n t h e s i s c o u l d b e e a s i l y s e p a r a t e d f o r p u r i fi c a t i o n p u r p o s e s . 7 2 1 A n u m b e r o f d i f f e r e n t i a l l y p r o t e c t e d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s w e r e p r e p a r e d , w i t h o n l y t w o r e p r e s e n t a t i v e e x a m p l e s s h o w n i n S c h e m e X - 3 . T h e ( R ) - ( - ) — 3 - h y d r o x y — 4 , 4 , 4 - t r i c h l o r o b u t y r i c B — l a c t o n e , X - 3 0 , w a s r e fl u x e d w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f p - T s O H i n e t h a n o l t o g e n e r a t e t h e B - h y d r o x y e s t e r X - 3 1 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . l 3 P r o t e c t i o n o f “ t h e f r o 0 O H 0 o r e s O T E S 0 ' 3 0 , _ a > E t O C C l a _ b _ > E t O c c r 3 _ ° > H O c c r 3 X - 3 0 x - 3 1 x - 3 2 X - 3 3 o r e s O H _ " _ > T H P O / \ / ‘ \ C C I 3 _ _ 9 _ > T H P o / \ / ' \ C C I 3 x - 3 4 x - a s a ) c a t . T s O H , E t O H , r e f l u x , q u a n t i t a t i v e b ) T E S C I , T E A , D M A P , 9 9 % c ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° C , 9 3 % d ) D H P , c a t . T s O H , C H Z C I Z , 0 ° C , 8 3 % e ) T B A F , T H F , r t , 7 2 % O T E S O T E S o O T E S M e H O C C I 3 H C C I 3 — > C 0 2 E t ” 3 3 ” 3 5 x - 3 7 O H M e " _ > 0 0 2 5 1 X - 3 8 a ) D M P , N a H 0 0 3 , C H 2 C | 2 , 0 ° C , 8 6 ° / o b ) ( C F 3 C H 2 0 ) 2 P ( O ) C H ( C H 3 ) C O Q E I , K H M D S , 1 8 - c r o w n - 6 , T H F , - 7 8 ° C , 9 0 % c ) H F / p y , T H F , 7 3 % S c h e m e X - 3 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n o l s a s s u b s t r a t e s f o r t h e c h r o m i u m - m e ‘ d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n s e c o n d a r y a l c o h o l X - 3 1 a s a T E S e t h e r w a s f o l l o w e d b y D I B A L H r e d u c t i o n o f t h e e s t e r X - 3 2 t o t h e a l l y l i c a l c o h o l X - 3 3 i n 9 3 % y i e l d . P r o t e c t i o n o f t h e r e s u l t a n t p r i m a r y h y d r o x y l g r o u p a s a T H P e s t e r g a v e X - 3 4 i n 8 3 % y i e l d . F i n a l l y , r e m o v a l o f t h e T E S g r o u p w i t h H F / p y r i d i n e g a v e t h e d e s i r e d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e X - 3 5 . 7 2 2 A m o r e s t r u c t u r a l l y c o m p l e x 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n o l c o u l d b e p r e p a r e d b y i n t e r c e p t i n g i n t e r m e d i a t e X - 3 3 a n d o x i d i z i n g t h e p r i m a r y a l c o h o l t o t h e a l d e h y d e X - 3 6 u s i n g D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e . T h e a l d e h y d e X - 3 6 w a s t h e n s u b j e c t e d t o a W i t t i g o l e f i n a t i o n u s i n g c o n d i t i o n s d e v e l o p e d b y S t i l l a n d G e n n a r i . l 4 T h u s , t r e a t m e n t o f t h e a l d e h y d e w i t h t h e y l i d e p r e p a r e d f r o m t r e a t m e n t o f ( C F 3 C H 2 0 ) 2 P ( O ) C H ( C H 3 ) C O z E t w i t h K H M D S i n t h e p r e s e n c e o f l 8 - c r o w n - 6 y i e l d e d o n l y t h e Z o l e f i n X - 3 7 i n 9 0 % y i e l d . R e m o v a l o f t h e T E S p r o t e c t i n g g r o u p , a g a i n u s i n g H F / p y r i d i n e , g a v e t h e d e s i r e d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l X - 3 8 . b . P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s a s s u b s t r a t e s f o r c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n A 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e w a s a l s o p r e p a r e d f o r r e a s o n s t h a t w i l l b e e l a b o r a t e d o n l a t e r i n t h i s c h a p t e r . T h e s y n t h e s i s o f t h e n e c e s s a r y 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t i s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - 4 . T r e a t m e n t o f t r i m e t h y l e n e o x i d e X - 3 9 w i t h t h e a n i o n o f c h l o r o f o r m ( g e n e r a t e d v i a d e p r o t o n a t i o n o f c h l o r o f o r m w i t h n B u L i ) p r o c e e d e d a t - 9 4 ° C i n t h e p r e s e n c e o f b o r o n t r i fl u o r o e t h e r a t e a s t h e L e w i s a c i d t o g i v e t h e r i n g - o p e n e d a l c o h o l X - 4 0 . 1 5 T h e r e a c t i o n w a s e x t r e m e l y s e n s i t i v e t o w a r d s s e v e r a l f a c t o r s , i n c l u d i n g r e a c t i o n t e m p e r a t u r e , t h e p u r i t y o f t h e c h l o r o f o r m , t h e r a t e o f a d d i t i o n o f n B u L i t o t h e s o l u t i o n o f c h l o r o f o r m i n T H F a n d t h e l e n g t h o f t i m e a l l o w e d f o r c o m p l e t e a n i o n f o r m a t i o n . T h e o r d e r a n d r a t e o f a d d i t i o n o f t h e L e w i s a c i d a n d t h e t r i m e t h y l e n e o x i d e t o t h e t r i c h l o r o m e t h y l i d e d i d n o t a p p e a r t o g r e a t l y i m p a c t t h e r e a c t i o n . T h e c h l o r o f o r m u s e d f o r t h e r e a c t i o n w a s f i r s t w a s h e d w i t h p o r t i o n s o f s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d w a t e r ( t o r e m o v e e t h a n o l a n d r e s i d u a l a c i d ) , d r i e d o v e r c a l c i u m c h l o r i d e a n d d i s t i l l e d i m m e d i a t e l y p r i o r t o u s e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s r i g o r o u s l y m a i n t a i n e d a t - 9 4 ° C u s i n g e i t h e r a c h i l l e r o r b y c a r e f u l 7 2 3 o [ J a H O / \ / \ C C | 3 b H / u \ / \ C C I C — > — - — > 3 — — > x - 3 9 x - 4 o x - 4 1 H 3 C H c p / C C I 3 / C C I W 3 d 3 e 0 0 2 E t H O x - 4 2 X - 4 3 0 O H C C I 3 o O T B S C C I 3 P h O / r P h O / C H 3 — — ’ C H 3 X - 4 4 X - 4 5 a ) n B u L i , C H C I 3 , B F 3 O E t 2 , T H F , - 9 4 ° C , 9 6 % b ) D M P , N a H C 0 3 , 0 ° C , 9 0 % c r u d e c ) ( C F 3 C H 2 0 ) 2 P ( O ) C H ( C H 3 ) C O z E t , K H M D S , 1 8 - c r o w n - 6 , T H F , - 7 8 0 0 . 9 1 % d ) D I B A L H , T H F , - 2 0 ° C , 9 3 % e ) M n 0 2 , C H 2 0 | 2 t h e n a d d t o D - N - T s - v a l i n e , B H 3 T H F , C H Z C ( O P h ) O T M S , 6 2 % , 8 0 % 9 9 f ) r e s o r t , 2 , 6 - l u t i d i n e , C H Z C I Z , 0 ° C , 3 9 % S c h e m e X - 4 : S y n t h e s i s o f a 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e f o r t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n a d d i t i o n o f l i q u i d n i t r o g e n t o a h e x a n e b a t h j u s t u n t i l t h e h e x a n e b e c a m e s l u s h y i n c o n s i s t e n c y . T h e s l u s h h a d t o b e c a r e f u l l y m a i n t a i n e d a t t h e n e c e s s a r y t e m p e r a t u r e ( - 9 4 ° C ) t h r o u g h o u t t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n f o r s u c c e s s f u l r e s u l t s . T h e n B u L i w a s a d d e d s l o w l y v i a s y r i n g e p u m p o v e r 4 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a n a d d i t i o n a l 4 5 m i n t o e n s u r e c o m p l e t i o n o f t h e a n i o n f o r m a t i o n . A d d i t i o n o f t h e n B u L i t o o q u i c k l y o r w a i t i n g a n i n s u f fi c i e n t a m o u n t o f t i m e f o r t h e c o m p l e t i o n o f t h e a n i o n f o r m a t i o n r e s u l t e d i n a g r e a t l y r e d u c e d y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 4 0 . T h e t r i m e t h y l e n e o x i d e w a s a d d e d o v e r 5 m i n , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f t h e b o r o n t r i fl u o r o e t h e r a t e o v e r 5 r r r i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 6 0 ° C o v e r 1 h a n d t h e n q u e n c h e d w i t h 1 M H C l . A n y d e v i a t i o n f r o m t h e s e c o n d i t i o n s r e s u l t e d i n p o o r y i e l d s , w i t h t h e m a j o r p r o d u c t r e s u l t i n g f r o m a t t a c k o f c h l o r i d e o n t h e t r i m e t h y l e n e o x i d e . H o w e v e r , a r e p r o d u c i b l e y i e l d o f 9 6 % o f X - 7 2 4 4 3 c o u l d b e o b t a i n e d w i t h c a r e f u l a p p l i c a t i o n o f t h e a b o v e - d e s c r i b e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s . O x i d a t i o n o f t h e a l c o h o l X - 4 0 t o t h e a l d e h y d e X - 4 1 u s i n g D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e a l s o h a d t o b e p e r f o r m e d q u i c k l y a n d c a r e f u l l y , a s X - 4 1 w a s u n s t a b l e a s w e l l a s v o l a t i l e . T h e D M P o x i d a t i o n w a s b u f f e r e d w i t h a l a r g e e x c e s s o f s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d f o l l o w i n g c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , a m i x t u r e o f s o d i u m t h i o s u l f a t e / s o d i u m b i c a r b o n a t e / w a t e r w a s u s e d t o q u e n c h t h e r e m a i n i n g o x i d a n t a n d r e m o v e t h e a c i d b y - p r o d u c t . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d i m m e d i a t e l y i n t h e n e x t s t e p . A W i t t i g r e a c t i o n u s i n g S t i l l - G e n n a r i c o n d i t i o n s g a v e t h e d e s i r e d Z a l k e n e X - 4 2 i n 9 1 % y i e l d , w i t h n o t r a c e o f t h e u n d e s i r e d E i s o m e r v i s i b l e b y 1 H N M R s p e c t r o s c o p y . ' 4 R e d u c t i o n o f t h e e s t e r t o t h e a l l y l i c a l c o h o l X - 4 3 w a s f o l l o w e d b y a M n O z - m e d i a t e d o x i d a t i o n t o t h e a l d e h y d e . T h e u n s t a b l e 0 L , B - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e w a s i m m e d i a t e l y s u b j e c t e d t o a M u k a i y a m a a l d o l r e a c t i o n u s i n g a c h i r a l a u x i l i a r y g e n e r a t e d f r o m N - T s - D - v a l i n e a n d B H 3 . T H F . 1 6 T h e d e s i r e d a l d o l p r o d u c t X - 4 4 w a s o b t a i n e d i n 6 2 % y i e l d w i t h a n a r e o f 8 0 % . T h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f X - 4 4 w a s p r o t e c t e d a s a T B S e t h e r i n 8 9 % y i e l d t o g i v e t h e d e s i r e d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e X - 4 5 . 4 . I n t e r m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n a . A b r i e f b a c k g r o u n d o f c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n s C h r o m i u m r e a g e n t s h a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y i n t h e f o r m a t i o n o f C - C b o n d s , t y p i c a l l y v i a t h e a t t a c k o f a n o r g a n o c h r o m i u m n u c l e o p h i l e o n a n a l d e h y d e a s t h e e l e c t r o p h i l e . T h e c h r o m i u m - m e d i a t e d r e a c t i o n s m o s t o f t e n u t i l i z e d b y o r g a n i c c h e m i s t s a r e t h e T a k a i o l e f i n a t i o n a n d t h e N o z a k i - H i y a m a - K i s h i ( N H K ) c o u p l i n g , b o t h o f w h i c h h a v e b e e n u s e d i n t h e s y n t h e s e s o f n u m e r o u s n a t u r a l p r o d u c t s ( F i g u r e X - 3 ) . 7 T h e s e r e a c t i o n s t y p i c a l l y u s e a n o r g a n o h a l i d e a s a p r e c u r s o r f o r t h e f o r m a t i o n o f a n u n s t a b l e 7 2 5 o r g a n o c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e , w h i c h a t t a c k s a n e l e c t r o p h i l e t o g e n e r a t e a n e w C - C b o n d . T h e v a s t m a j o r i t y o f t h e s e c h r o m i u m — m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n s u t i l i z e a l d e h y d e s a s e l e c t r o p h i l e s t o g e n e r a t e e i t h e r s t e r e o d e fi n e d v i n y l h a l i d e s , a s i n t h e c a s e o f t h e T a k a i o l e f i n a t i o n , o r a l l y l i c a l c o h o l s i n t h e N H K c o u p l i n g r e a c t i o n ( F i g u r e X - 3 ) . C r C l 2 , T H F H C H I 3 > / R 1 t h e n i r R ‘ H C r C l 2 , c a t N i C l 2 R W X O V / \ / C J ) \ H J L R \ R 1 R 1 H F i g u r e X - 3 : T h e T a k a i o l e f i n a t i o n a n d N H K c o u p l i n g r e a c t i o n s F a l c k , M i o s k o w s k i a n d c o - w o r k e r s h a v e r e c e n t l y r e p o r t e d a n i n t e r e s t i n g v a r i a t i o n o n c h r o m i u m - m e d i a t e d c h e m i s t r y t h a t c a n i n v o l v e t h e i n c o r p o r a t i o n o f a h a l o g e n i n t o a fi n a l a l l y l i c a l c o h o l p r o d u c t . 1 2 T h e i n t e r m e d i a t e v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s t h a t i s i n v o l v e d i n t h e C - C b o n d f o r m a t i o n c a n l e a d t o a n u m b e r o f u s e f u l s t r u c t u r a l m o t i f s ( F i g u r e X - 4 ) . T h e u n s t a b l e o r g a n o c h r o m i u m s p e c i e s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e X - 4 c a n n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k a n a l d e h y d e t o y i e l d a 2 - c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - 1 - o l o r u n d e r g o e l i m i n a t i o n t o t h e a l k y n e w h e n h e a t e d . T h e o r g a n o c h r o m i u m s p e c i e s c a n a l s o u n d e r g o a c o u p l i n g r e a c t i o n w i t h a n a r y l i o d i d e u n d e r p a l l a d i u m c a t a l y s i s t o g i v e t h e c r o s s - c o u p l e d p r o d u c t . F i n a l l y , q u e n c h i n g o f a n o r g a n o c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e w i t h w a t e r c o u l d b e u s e d t o g e n e r a t e t h e c h l o r i n a t e d a l k e n e . D e u t e r i u m c a n a l s o b e s e l e c t i v e l y i n c o r p o r a t e d i n t o t h e a l k e n e b y q u e n c h i n g w i t h d e u t e r a t e d m e t h a n o l . 7 2 6 V H 2 0 o r M e O D R A C C I 3 o ‘ A r l , P d ( 0 ) , C u l 1 R / \ l / A r 4 1 ( 3 e r R H “ N e w s C l - C l C l h e a t V R : H F i g u r e X - 4 : S o m e u s e f u l t r a n s f o r m a t i o n s o f c h r o m i u m v i n y l i d e n e c o m p l e x e s T h e t r a n s f o r m a t i o n a p p l i c a b l e t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f a v i n y l i d e n e c h r o m i u m s p e c i e s ( g e n e r a t e d b y . t r e a t m e n t o f a 1 , 1 , ] - t r i c h l o r o a l k a n e o r a 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n o l w i t h e x c e s s C r C l z ) t o a n a l d e h y d e t o y i e l d a 2 - c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - l — o l p r o d u c t . T h e m e c h a n i s m o f t h i s t r a n s f o r m a t i o n . i s b e l i e v e d t o i n V o l v e t w o s u c c e s s i v e s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r s i n t o t w o o f t h e C - X b o n d s o f a 1 , 1 , 1 - t r i h a l o g e n a t e d c o m p o u n d , h e n c e t h e n e e d f o r 4 e q u i v a l e n t s o f C r C l z . E l i m i n a t i o n ‘ o f a c h r o m i u m ( I [ I ) h y d r i d e s p e c i e s g e n e r a t e s a n i n t e r m e d i a t e v i n y l i d e n e c h r o m i u m s p e c i e s , w h i c h n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k s a n a l d e h y d e t o g i v e t h e 2 - c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n — 1 - o l p r o d u c t ( F i g u r e X - 5 ) . T h e h i g h d e g r e e o f Z - s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h e r e a c t i o n i s b e l i e v e d t o o c c u r a s a r e s u l t o f a f a v o r a b l e c o n f o r m a t i o n t h a t p r e v e n t s e c l i p s i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e a l k y l g r o u p o n C 2 a n d t h e b u l k y g e m d i c h r o m i u m g r o u p s o n C 1 . A s y n e l i m i n a t i o n o f 7 2 7 t h e c h r o m i u m ( I I I ) h y d r i d e g i v e s r i s e t o o n l y t h e Z v i n y l i d e n e c h r o m i u m c a r b e n o i d 2 s p e c i e s . l _ r j 4 H e r e : 4 C r C I 2 A , C r C I 2 C | 2 0 r 2 ' , , R A C C I 3 - — > R ‘ 9 ‘ c h 2 = H ' H c r ' 0 ' 2 - 2 C r C l 3 o r n — — - > , o r H H O H I R 1 H R / y C n g c o n \ n ‘ C l o n F i g u r e X - S : P r o p o s e d m e c h a n i s m o f c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g o f 1 _ , l , l - t r i c h l o r o a l k a n e s w i t h a l d e h y d e s W h i l e s i g n i fi c a n t m e t h o d o l o g y d e v e l o p m e n t h a s b e e n p e r f o r m e d o n t h i s a n d r e l a t e d r e a c t i o n s , t h i s n e w c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n h a s n o t b e e n u s e d t o c o n s t r u c t s y n t h e t i c a l l y a d v a n c e d i n t e r m e d i a t e s . T h e r e a c t i o n h a s a l s o n o t b e e n u s e d i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n , h e n c e w e d e t e r m i n e d t o f u r t h e r e x p l o r e t h e g e n e r a l a p p l i c a b i l i t y o f t h i s n e w C r C l z - m e d i a t e d b o n d f o r m a t i o n . b . I n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s I n i t i a l s t u d i e s o n t h e C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g f o c u s e d o n a n i n t e r m o l e c u l a r v e r s i o n o f t h i s c h e m i s t r y , s i n c e e l a b o r a t i o n o f t h e p r o d u c t t o t h e m a c r o c y c l i c c o r e h a d b e e n s u c c e s s f u l i n o u r i n t e r m o l e c u l a r S t i l l e c o u p l i n g a p p r o a c h d e s c r i b e d i n C h a p t e r I X . A n i n t r a m o l e c u l a r v e r s i o n o f t h e C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g w a s p l a n n e d o n c e c o n d i t i o n s h a d b e e n w o r k e d o u t f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r v e r s i o n . 7 2 8 I n t h e fi r s t s e r i e s o f e x p e r i m e n t s , w e e x p l o r e d t h e u s e o f 1 , 1 , l - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s ( S c h e m e X - S ) . A t t e m p t s t o u s e t h e [ i i - h y d r o x y e s t e r X - 3 1 w e r e u n s u c c e s s f u l , p e r h a p s d u e t o f o r m a t i o n o f a n i n t e r m e d i a t e c h r o m i u m a l k o x i d e s p e c i e s t h a t c a n u n d e r g o f a c i l e r e t r o a l d o l r e a c t i o n . B e t t e r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d b y r e d u c i n g t h e e s t e r t o a n a l c o h o l a n d p r o t e c t i n g t h e r e s u l t i n g p r i m a r y h y d r o x y l a s i l l u s t r a t e d b y t h e c o n v e r s i o n o f X - 3 5 t o X - 2 9 ( S c h e m e X - S ) . A m i x t u r e o f X - 3 5 a n d t h e a l d e h y d e X - 2 9 w a s t r e a t e d w i t h 4 . 0 e q o f C r C l z i n d e g a s s e d T H F . T h e l i g h t g r e e n s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d t h e r e s u l t i n g r e d d i s h - p i n k s o l u t i o n w a s w o r k e d u p t o y i e l d t h e d e s i r e d p r o d u c t X 4 6 a s a H o ‘ E t 0 2 C C l . O O H I " C r C l T H F r t / 0 2 ! r ’ l ‘ E t O J k / k C C l a + O O B P S x : O H . O T B S O B P S x - 3 1 x - 1 o o r e s O H H g M O M C C Q + W O T B S O T B S 0 A c ’ 0 ” 0 A c x - a a x - 1 a x - 4 7 0 A c S c h e m e X - S : P r e p a r a t i o n o f 2 - c h l o r o a l k - 2 ( Z ) - e n - l - o l s U s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r C r C l z i - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 5 2 % y i e l d . T h e m o r e c o m p l e x 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l X - 3 8 w a s a l s o s u c c e s s f u l i n r e a c t i n g w i t h t h e a l d e h y d e X - 1 8 t o g i v e t h e a l c o h o l X - 4 7 a s a 1 . 1 : ] m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 7 2 9 U n f o r t u n a t e l y , t h e r e s u l t s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - S w e r e n o t r e p r o d u c i b l e f r o m o n e b a t c h o f c h r o m i u m ( I I ) c h l o r i d e t o t h e n e x t . T w o m a j o r b y - p r o d u c t s w e r e u s u a l l y p r e s e n t i n t h e f o r m o f 0 t , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e s a n d o r - c h l o r o k e t o n e s . F o r e x a m p l e , i n t h e r e a c t i o n o f X - 4 8 w i t h X - 2 1 u s i n g a d i f f e r e n t l o t o f C r C l z , t w o m a j o r b y - p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d C l O H H 0 , / O " C r C , T H F , r t , 1 7 % , , T B S O / \ / L C C I 3 + o ' 2 4 ' O B P S o r e s 0 H O B P S 0 A c X - 4 8 x - 2 1 x - 4 9 0 “ " T B S O ' 0 i 0 . O B P S g 0 O A c I S c h e m e X - 6 : B y - p r o d u c t f o r m a t i o n i n t h e C r C l g - m e d i a t e d c o u p l i n g o f X - 4 8 w i t h t h e a l d e h y d e X - 2 1 ( S c h e m e X - 6 ) . A 4 8 % y i e l d o f t h e ( L B - u n s a t u r a t e d k e t o n e X - 5 0 a n d a 3 9 % y i e l d o f t h e O t - c h l o r o k e t o n e X - S l w e r e o b t a i n e d i n a d d i t i o n t o a 1 7 % y i e l d o f t h e d e s i r e d 2 - c h l o r o a l k - ~ 2 ( Z ) - e n - 1 - o l X - 4 9 . I n c r e a s i n g t h e M o u n t o f C r C l z a l s o i n c r e a s e d t h e a m o u n t o f t h e u n s a t u r a t e d k e t o n e b y - p r o d u c t . S e v e r a l a t t e m p t s w e r e m a d e t o e l i m i n a t e t h e f o r m a t i o n o f t h e ( L B - u n s a t u r a t e d k e t o n e a n d t h e ( x - c h l o r o k e t o n e b y - p r o d u c t s . I n s o m e c a s e s , d r y i n g t h e C e r a t 1 5 0 ° C u n d e r v a c u u m f o r s e v e r a l h o u r s h e l p e d t h e r e a c t i o n , b u t a g a i n n o t r e p r o d u c i b l y . T a n a k a a n d c o - w o r k e r s r e p o r t e d t h a t c o n v e r s i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i h a l o c a r b i n o l t o a g o o d l e a v i n g g r o u p s u c h a s a n a c e t a t e o r a n c a r b o n a t e h e l p e d f a c i l i t a t e t h e f o r m a t i o n o f t h e v i n y l i d e n e c h r o m i u m s p e c i e s . 1 7 I n d e e d , c o n v e r s i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f X - 4 8 t o a m e t h y l c a r b o n a t e i n c r e a s e d t h e y i e l d o f t h e C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g t o a r o u n d 3 0 % 7 3 0 r e p r o d u c i b l y , b u t s t i l l d i d n o t c o m p l e t e l y e l i m i n a t e t h e u n s a t u r a t e d k e t o n e a n d 0 L - c h l o r o k e t o n e b y - p r o d u c t f o r m a t i o n o r i n c r e a s e t h e y i e l d t o s y n t h e t i c a l l y u s e f u l l e v e l s . A p o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e 0 t , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e a n d 0 t - c h l o r o k e t o n e b y - p r o d u c t s i s s h o w n i n F i g u r e X - 6 . T w o s u c c e s s i v e s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r s i n t o t w o o f t h e C - C l b o n d s o f X - 5 2 w o u l d g e n e r a t e a g e m d i c h r o m i u m s p e c i e s X - 5 3 a n d 2 e q u i v a l e n t s o f C r C l 3 . I n t h e d e s i r e d p a t h w a y , e l i m i n a t i o n o f a c h r o m i u m o x i d e y i e l d s t h e v i n y l c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e X - 5 4 . H o w e v e r , X - 5 4 a c o u l d a l s o u n d e r g o a d e s i r e d p a t h w a y , , I , | i ” H 0 1 1 : H o C ' C 2 o 0 ' 0 2 n c : 0 ' 4 C ' C ' 2 C r ( I I I ) C | 2 0 , 0 , C r ( l l l ) C l 2 \ C r ( | l l ) C I 2 0 ' R C r ( l | l ) C | — 3 — > R C r ( l | l ) C l R C l ' Z C I C I S C l 2 H C I ? C l 2 C l x - 5 2 x - 5 3 X - 5 4 a x - 5 5 C l 2 0 r \ 0 O H C I Z C I \ O O H O “ C H 0 \ _ _ _ , \ _ H i o _ _ . . — — — » R R ‘ R R 1 _ H o n / R I C I C r ( l l l ) C l 2 2 H x - s e x - 5 7 x - s s O , C r C | 2 O , C r C | 2 o 0 H 2 0 H 2 0 n \ C r ( l l l ) I 2 n \ H , R / “ \ / C l C l C l x - 5 5 x - 5 9 x - e o F i g u r e X - 6 : P o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f 0 L , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e s a n d 0 t - c h l o r o k e t o n e s f r o m 1 , 1 , l - t r i c h l o r o c a r b i n o l s e l i m i n a t i o n o f a c h r o m i u m h y d r i d e t o g i v e a c h r o m i u m e n o l a t e X - S S . T w o p o s s i b l e r e a c t i o n s o f t h e i n t e r m e d i a t e e n o l a t e X - 5 5 c a n b e e n v i s i o n e d t o e x p l a i n t h e f o r m a t i o n o f 7 3 1 ( L B - u n s a t u r a t e d k e t o n e a n d a — c h l o r o k e t o n e i m p u r i t i e s . T h e fi r s t p o s s i b i l i t y i n v o l v e s n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f X - S S o n a n a l d e h y d e t o g i v e t h e a l d o l p r o d u c t X - 5 6 . I f t h i s i n t e r m e d i a t e u n d e r g o e s a f u r t h e r o x i d a t i v e a d d i t i o n o f c h r o m i u m t o f o r m X - 5 7 , p r o t o n a t i o n b y w a t e r a n d d e h y d r a t i o n c o u l d g e n e r a t e t h e u n s a t u r a t e d k e t o n e X - 5 8 . T h e t r a n s f o r m a t i o n o f X - 5 6 t o X 4 5 8 h a s b e e n p r e c e d e n t e d i n t h e l i t e r a t u r e t o y i e l d u n s a t u r a t e d k e t o n e s . 1 8 V A s e c o n d p o s s i b i l i t y o c c u r s i f t h e v i n y l i d e n e c h r o m i u m s p e c i e s X - S S d o e s n o t , r e a c t w i t h t h e a l d e h y d e , b u t u n d e r g o e s p r o t o n a t i o n t o g i v e X - 5 9 . T h e r e s u l t a n t e n o l a t e c a n t h e n t a u t o m e r i z e t o t h e a - c h l o r o k e t o n e X - 6 0 . A c c o r d i n g t o t h e m e c h a n i s m p r o p o s e d i n F i g u r e X - 6 , i t m a y n o t b e p o s s i b l e t o c o m p l e t e l y p r e v e n t i m p u r i t y f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s . I f H C l i s g e n e r a t e d d u r i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e c h r o m i u m a l k o x i d e X - 5 4 , t h i s a c i d c o u l d p o t e n t i a l l y s e r v e a s a p r o t o n s o u r c e f o r q u e n c h i n g t h e v i n y l i d e n e c h r o m i u m s p e c i e s . U n f o r t u n a t e l y , a d d i t i o n o f a n e q u i v a l e n t o f t r i e t h y l a m i n e d i d n o t s u p p r e s s b y - p r o d u c t f o r m a t i o n . B a s e m i g h t a l s o b e p r o b l e m a t i c i n t h a t i t c o u l d e x a c e r b a t e f o r m a t i o n o f t h e c h r o m i u m e n o l a t e X - 5 4 . H o w e v e r , b y s w i t c h i n g t o 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s a s s u b s t r a t e s , t h e f o r m a t i o n o f a c h r o m i u m e n o l a t e s p e c i e s w o u l d b e p r e - e m p t e d a n d i m p u r i t y f o r m a t i o n s h o u l d n o t b e a n i s s u e . c . I n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e s a s s u b s t r a t e s A s t h e u s e o f 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n o l s f o r t h e C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n p r o v e d p r o b l e m a t i c , t h e u s e o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s w a s e x p l o r e d i n s t e a d . T r e a t m e n t o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e X - 4 5 w i t h t h e a l d e h y d e X - 2 7 i n t h e p r e s e n c e o f 4 . 0 e q o f C r C l z g a v e t h e d e s i r e d c o u p l i n g p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d a t 7 3 % c o n v e r s i o n . o f t h e a l d e h y d e . T h e r e m a i n i n g a l d e h y d e w a s r e c o v e r e d u n c h a n g e d . T h e o n l y i m p u r i t y r e s u l t e d f r o m 7 3 2 p r o t o n a t i o n o f t h e v i n y l i d e n e c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e t o g i v e t h e d i s u b s t i t u t e d a l k e n e X - 6 2 . T h i s t r a n s l a t e s t o a 9 7 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 6 l b a s e d o n r e c o v e r e d a l d e h y d e X - 2 7 . X - 6 2 0 C l ; - C l 0 o r e s C C I 3 H ; / 0 “ - o o r e s P h D 4 . o r . a i / C H 3 0 A c ' : P h O x - 4 5 X 4 7 C H 3 C O Q P h ! C H 3 I l X - 6 1 a ) C r C I 2 , T H F , r t , 7 1 % y i e l d a t 7 3 % c o n v e r s i o n o f 2 7 , d r 1 . 2 : 1 S c h e m e X - 7 : I n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g a 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e X - 4 5 a s t h e s u b s t r a t e ' T h e p r o d u c t X - 6 1 w a s o b t a i n e d ‘ a s a 1 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , a s c h e l a t i o n c o n t r o l i s n o t t y p i c a l l y o b s e r v e d u s i n g o r g a n o c h r o m i u m S p e c i e s a s n u c l e o p h i l e s . T h i s i s o b v i o u s l y n o t t h e b e s t w a y t o g e n e r a t e t h e s t e r e o c e n t e r a t C 9 o f h a t e r u m a l i d e N C , b u t t h e s e i n i t i a l s t u d i e s y i e l d e d t w o v a l u a b l e p i e c e s o f i n f o r m a t i o n . F i r s t , t h e k e y C — C b o n d f o r m a t i o n w a s v e r y s u c c e s s f u l a n d t h i s p o s i t i v e r e s u l t p a v e d t h e . w a y f o r s t u d i e s d e s i g n e d t o p e r f o r m t h e C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n i n t h e h o p e s o f i m p r o v i n g t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . S e c o n d , t h e s u c c e s s f u l ' c o u p l i n g p r o v e d t h e c o n d i t i o n s f o r t h e C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g s t e p w e r e s u f fi c i e n t l y . m i l d t o t o l e r a t e a w i d e v a r i e t y o f s e n s i t i v e f u n c t i o n a l g r o u p s , i n c l u d i n g a s i l y l e t h e r , a t r i t y l e t h e r , a n a c e t a t e a n d t w o s t e r e o d e fi n e d d o u b l e b o n d s . T h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e X - 6 1 f o r m e d i n t h e C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n w a s f u r t h e r e l a b o r a t e d e n r o u t e t o a t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C ( S c h e m e X - 8 ) . P r o t e c t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l o f X - 6 1 a s a T I P S e t h e r w a s f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h K O H i n a q u e o u s t e r t - b u t a n o l t o g i v e t h e h y d r o x y a c i d X - 6 4 i n 8 9 % y i e l d . A n 7 3 3 i n t r a m o l e c u l a r M i t s u n o b u r e a c t i o n u n d e r h i g h d i l u t i o n c o n d i t i o n s g a v e t h e d e s i r e d m a c r o c y c l e X - 6 5 . 1 9 T h e b e s t c o n d i t i o n s i n v o l v e d t h e a d d i t i o n o f t h e h y d r o x y a c i d X - 6 4 t o a m i x t u r e o f 1 0 e q o f P P h 3 / D I A D i n T H F ( o v e r a l l 0 . 0 1 M s o l u t i o n o f X - 6 4 ) o v e r a p e r i o d o f 2 h . T h e m a c r o c y c l e w a s o b t a i n e d i n 8 3 % c r u d e y i e l d u s i n g t h e s e h i g h - d i l u t i o n c o n d i t i o n s . D u e t o t h e l o w p o l a r i t y o f t h e p r o d u c t , s m a l l a m o u n t s o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d D I A D - b a s e d i m p u r i t i e s c o u l d n o t b e r e m o v e d , b u t c o u l d b e r e m o v e d i n s u b s e q u e n t s t e p s . X - 6 1 X - 4 H a t e r u m a l i d e N C a ) T I P S O T f , 2 . 6 - l u t i d i n e , C H Z C I Z , 0 ° C , 9 1 % b ) K O H , ‘ B u O H / H Z O , r t , 8 9 % c ) D I A D , P P h 3 , T H F , 0 ° C , h i g h d i l u t i o n c o n d i t i o n s , 8 3 % c r u d e d ) H F / p y , T H F t h e n 9 ) A c 2 0 , p y , D M A P , C H Z C I Z , 5 1 % o v e r 2 s t e p s ; r e t r i t y l a t i o n i n c r e a s e d t h e y i e l d t o 6 7 % f ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C , 6 8 % g ) D M P , N a H C O a , C H Z C I Z , 0 ° C h ) B u O Z C C H 2 C ( C H 3 ) C H I , C r C I 2 , c a t . N i C I 2 , D M S O , r t i ) H F / p y . T H F j ) H P L C s e p a r a t i o n S c h e m e X - 8 : F u r t h e r e l a b o r a t i o n e n r o u t e t o h a t e r u m a l i d e N C T r e a t m e n t o f X - 6 5 w i t h H F / p y r i d i n e i n T H F g a v e a m i x t u r e o f p r o d u c t s , i n c l u d i n g t h e d e s i r e d X - 6 6 w h e r e t h e T B S e t h e r h a d b e e n p r e f e r e n t i a l l y r e m o v e d w h i l e l e a v i n g t h e T I P S g r o u p i n t a c t . H o w e v e r , a m a j o r b y - p r o d u c t X - 6 6 a ( s e e E x p e r i m e n t a l s e c t i o n ) w a s 7 3 4 i s o l a t e d t h a t h a d b o t h t h e T B S a n d t h e t r i t y l g r o u p r e m o v e d ( c a . 2 0 % ) . R e t r i t y l a t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l g a v e a n o v e r a l l y i e l d o f 6 7 % f o r t h e d e p r o t e c t i o n / a c e t y l a t i o n s e q u e n c e . O t h e r r e a g e n t s e x p l o r e d f o r t h e s e l e c t i v e r e m o v a l o f t h e T B S g r o u p i n c l u d e d T B A F ( p r e f e r e n t i a l l y r e m o v e d t h e T I P S g r o u p i n s t e a d o f t h e T B S ) a n d fl u o r o s i l i c i c a c i d ( 2 0 - 2 5 % s o l u t i o n b y w e i g h t i n w a t e r ) i n a c e t o n i t r i l e ( s u c c e s s f u l , b u t s l o w e r t h a n H F / p y r i d i n e a n d a l s o f a c i l i t a t e d s o m e r e m o v a l o f t h e t r i t y l g r o u p ) . 2 0 F i n a l l y , p o r t i o n w i s e a d d i t i o n o f t h e H F / p y r i d i n e s o l u t i o n t o t h e s u b s t r a t e X - 6 5 a n d v i g i l a n t m o n i t o r i n g b y T L C a l l o w e d f o r i s o l a t i o n o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( a f t e r a c e t y l a t i o n ) i n 7 4 % y i e l d . R e m o v a l o f t h e t r i t y l g r o u p u n d e r m i l d a c i d i c c o n d i t i o n s ( 8 0 % A c O H a t 4 0 ° C ) g a v e t h e i n t e r m e d i a t e X - 6 8 i n 6 8 % y i e l d , a l b e i t s t i l l a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . T h e r e m a i n d e r o f t h e s y n t h e s i s i n v o l v e d o x i d a t i o n o f X - 6 8 t o t h e a l d e h y d e , i m m e d i a t e N H K c o u p l i n g w i t h t h e a p p r o p r i a t e v i n y l i o d i d e , d e p r o t e c t i o n o f t h e T I P S g r o u p a n d a n a t t e m p t e d fi n a l H P L C s e p a r a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r s . T h e p u r e h a t e r u m a l i d e N C c o u l d n o t b e s u c c e s s f u l l y o b t a i n e d , p a r t i a l l y d u e t o t h e s m a l l s c a l e o f t h e r e a c t i o n a n d t h e i n a b i l i t y t o s e p a r a t e t h e d i a s t e r e o m e r s b y H P L C . H o w e v e r , i n t e r e s t i n i n c r e a s i n g t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e c h r o m i u m - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n p r o m p t e d t h e i n v e s t i g a t i o n o f a n i n t r a m o l e c u l a r v e r s i o n o f t h i s r e a c t i o n i n t h e h o p e s t h a t s e p a r a t i o n o f d i a s t e r e o m e r s w o u l d n o t b e n e c e s s a r y t o a c h i e v e t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C . S t u d i e s d i r e c t e d t o w a r d s t h e a p p l i c a t i o n o f a n i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C a r e d e s c r i b e d i n t h e f o l l o w i n g s e c t i o n . C . I n i t i a l s t u d i e s u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s h a t e r u m a l i d e N C 7 3 5 T h e r e t r o s y n t h e s i s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e X - 7 . T h e m a j o r r e a s o n f o r t h e d e v e l o p m e n t o f a n i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n a s t h e k e y s t e p w a s t h e h o p e t h a t t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y a t C 9 w o u l d b e i m p r o v e d a s c o m p a r e d t o t h e i n t e r m o l e c u l a r v e r s i o n p r e v i o u s l y d i s c u s s e d . t a r g e t e d s t r u c t u r e f o r h a t e r u m a l i d e N C , X - 7 C H O 1 \ 0 H + O H x - 7 o X - 7 1 C C I 3 Q . 1 1 C H 3 0 X - 6 9 F i g u r e X - 7 : R e t r o s y n t h e s i s f o r h a t e r u m a l i d e N C u s i n g a n i n t r a m o l e c u l a r c h r o m i u m - m e d i a t e d c o u p l i n g T h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 1 5 w a s p r o p o s e d t o b e s e t b y a n o n - c h e l a t i o n c o n t r o l l e d N H K c o u p l i n g a s d i s c u s s e d p r e v i o u s l y i n t h i s c h a p t e r . T h e i n t e r m e d i a t e a l d e h y d e X - 8 w o u l d b e a c c e s s e d v i a a C r C l z - m e d i a t e d C - C c o u p l i n g t h a t f o r m s a n e w C - C b o n d b e t w e e n C 8 / C 9 a n d a l s o s e r v e s t h e f u n c t i o n o f i n s t a l l i n g t h e d e s i r e d Z s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e v i n y l c h l o r i d e a t C 7 / C 8 . W h i l e t h e r e w a s n o p r e c e d e n t f o r t h e u s e o f t h i s t y p e o f C r C l z c o u p l i n g r e a c t i o n i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n , a n u m b e r o f i n t r a m o l e c u l a r N H K c o u p l i n g s p r o c e e d i n g w i t h v a r y i n g d e g r e e s o f d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y h a v e b e e n 7 3 6 r e c o r d e d i n t h e l i t e r a t u r e ? T h r e e s e l e c t e d e x a m p l e s a r e s h o w n i n F i g u r e X - 8 . C r C l z - N i C I Z ( 1 0 0 : 1 ) . D M S O - M e g s ( 1 0 0 : 1 ) 4 7 9 % C r C l g , c a t . N i ( a e a c ) 2 7 3 % , d r > 9 : 1 7 i n t e r m e d a t e i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f n i g e l l a m i n e A 2 C r a n d N i c a t a l y s t s 2 0 m M , 6 0 % d r 3 : 2 i n t e n n e d i a t e r e l a t e d t o t h e s y n t h e s i s o f h a l i c h o n d r i n F i g u r e X - 8 : S e l e c t e d e x a m p l e s o f t h e u s e o f t h e i n t r a m o l e c u l a r N o z a k i - H i y a m a - K i s h i c o u p l i n g r e a c t i o n i n n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s i s w i t h v a r y i n g d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s O v e r r n a n a n d c o - w o r k e r s h a v e d e m o n s t r a t e d a n i n t r a m o l e c u l a r N H K r e a c t i o n i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f b r i a r e l l i n E , w i t h o n l y o n e d i a s t e r e o m e r o f t h e a l l y l i c a l c o h o l o b t a i n e d i n t h e r e a c t i o n . 2 1 a R e a d y a n d c o - w o r k e r s d e m o n s t r a t e d t h e f o r m a t i o n o f a l Z - m e m b e r e d m a c r o l a c t o n e i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f n i g e l l a r n i n e A 2 u s i n g t h e N H K r e a c t i o n . 2 1 b O n e m a j o r d i a s t e r e o m e r w a s a l s o o b s e r v e d i n t h i s k e y C — C b o n d - f o r m i n g s t e p . A l o w e r d r o f 7 3 7 3 : 2 w a s o b s e r v e d i n K i s h i a n d c o — w o r k e r s i n t r a m o l e c u l a r N H K c o u p l i n g o f a n 2 1 ° T h i s p a r t i c u l a r e x a m p l e w a s i n t e r m e d i a t e i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a l i c h o n d r i n . c a t a l y t i c i n b o t h C r a n d N i , a s c o m p a r e d t o t h e o t h e r r e a c t i o n s t h a t u t i l i z e d s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t s o f c h r o m i u m c h l o r i d e . T h e s u c c e s s o f t h e r e a c t i o n s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e X - 8 g a v e u s h o p e t h a t o u r p r o p o s e d i n t r a m o l e c u l a r c o u p l i n g w o u l d p r o v e s u c c e s s f u l . C o n t i n u i n g w i t h t h e r e t r o s y n t h e s i s o u t l i n e d i n F i g u r e X - 7 , t h e s u b s t r a t e X - 6 9 w a s e x p e c t e d t o b e r e a d i l y p r e p a r e d b y a M i t s u n o b u u n i o n o f t h e a c i d f r a g m e n t X - 7 0 w i t h t h e a l c o h o l f r a g m e n t X - 7 1 . T h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e c o n t a i n i n g t h e a p p r o p r i a t e p r o t e c t i n g g r o u p w o u l d b e p r e p a r e d f r o m 2 - d e o x y - D - r i b o s e a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r a p p r o a c h ( C h a p t e r X , S e c t i o n B ) . i 2 . P r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e f r a g m e n t T h e u s e o f a n i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e q u i r e d s o m e m i n o r m o d i fi c a t i o n s t o t h e s y n t h e s e s o f t h e c o r e T H F r i n g s y s t e m d e s c r i b e d i n S c h e m e X - l . T h e s e m o d i fi e d T H F s w e r e p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e c h e m i s t r y o u t l i n e d i n S c h e m e X - 9 . T h e p r i m a r y a l c o h o l o f i n t e r m e d i a t e X - 2 4 c o u l d b e p r o t e c t e d w i t h e i t h e r a t r i t y l o r a B P S g r o u p t o g i v e t h e a l k e n e s X - 7 2 a n d X - 7 3 . T h i s t e r m i n a l a l k e n e w o u l d b e c o n v e r t e d t o a n a l d e h y d e l a t e r i n t h e s y n t h e s i s . H o w e v e r , a n t i c i p a t i n g p o s s i b l e ‘ p i t f a l l s a s s o c i a t e d w i t h t h e s e l e c t i v e c l e a v a g e o f a t e r m i n a l d o u b l e b o n d i n t h e p r e s e n c e o f a t r i s u b s t i t u t e d a l k e n e i n a m o r e a d v a n c e d i n t e r m e d i a t e , a n a l t e r n a t e s e t o f T H F s u b s t r a t e s w e r e p r e p a r e d . T h u s , t h e t e r m i n a l a l k e n e s X - 7 2 a n d X - 7 3 w e r e s u b j e c t e d t o o z o n o l y s i s a n d r e d u c t i o n t o t h e d i o l s X - 7 5 a n d X - 7 8 . T h e p r i m a r y a l c o h o l o f e a c h d i o l w a s s e l e c t i v e l y p r o t e c t e d a s a B P S o r t r i t y l e t h e r , r e s p e c t i v e l y , t o g i v e t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s X - 7 6 a n d X - 7 9 p o i s e d f o r i n s t a l l a t i o n o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s i d e c h a i n u s i n g a M i t s u n o b u r e a c t i o n . 7 3 8 H O 0 , , M o 0 . , 0 , , ' O H 8 , b e ' o r e s C , d \ ' O H _ — > — _ > O H o r e s O H x - 1 3 x - 2 2 x - 2 4 O ” 0 ! , e o r , \ ' O T r \ - O B P S — _ > o r O H O H x - 7 2 m e a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % c ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H Q C I 2 , - 7 8 ° C , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 d ) T B A F , T H F , 9 0 % e ) T r C I , p y , D M A P , C H Z C I 2 , r t , 8 7 % o r f ) B P S C I , i m i d , D M F , 7 8 % O ] 0 ] O I \ " O T r H " O T r H O " O T r a 0 b O H — > O H — — * O H X - 7 2 X - 7 4 X - 7 5 0 , , B P S O , O T r C — ’ O H X - 7 6 O ] 0 ’ , \ " o e p s H . c a p s d 0 e O H — ‘ > O H — > X - 7 3 X - 7 7 0 ] o l f O H — > O H X - 7 8 X - 7 9 a ) 0 3 . C H 2 C I 2 , - 7 8 ° C , t h e n P P h 3 b ) N a B H 4 , M e O H , - 4 0 ° C , 6 6 % o v e r 2 s t e p s 0 ) B P S C I , i m i d , D M F , 8 5 % d ) 0 3 , C H 2 C l 2 , - 7 8 ° C , t h e n P P h 3 e ) N a B H 4 , M e O H , - 4 0 ° C , 6 2 % o v e r 2 s t e p s f ) T r C I , p y , D M A P , C H z c l z , 9 1 % S c h e m e X - 9 : P r e p a r a t i o n o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n c o r e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o w a r d s h a t e r u m a l i d e N C W i t h t h e s y n t h e s i s o f t h e c o r e t e t r a h y d r o f u r a n s c o m p l e t e d , a t t e n t i o n w a s t u r n e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l a n d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t s . 7 3 9 3 . P r e p a r a t i o n o f t h e 1 , 1 , l - t r i c h l o r o c a r b i n o l a n d 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n a p p r o a c h t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C T h e c h e m i s t r y t o p r e p a r e t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l a n d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e f r a g m e n t s w a s v e r y s i m i l a r t o t h e c h e m i s t r y o u t l i n e d f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n ( C h a p t e r X , S e c t i o n s 4 a a n d 4 b ) . A l t h o u g h t h e u s e o f 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e s w a s n o t p a r t i c u l a r l y s u c c e s s f u l i n t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n , i t w a s h o p e d t h a t t h e a d d i t i o n a l d r i v i n g f o r c e p r o v i d e d b y p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n i n a n i n t r a m o l e c u l a r s e n s e m i g h t s h o w i m p r o v e m e n t o v e r p r e v i o u s r e s u l t s . T h e s y n t h e s e s o f t w o 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s , X - 8 4 a n d X - 8 6 , a n d a 1 , 1 , 1 - t n ' c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e X - 8 7 a r e s h o w n i n S c h e m e X - l O . R e d u c t i o n o f t h e e s t e r X - 3 7 g a v e t h e a l l y l i c a l c o h o l X - 8 0 , w h i c h ‘ W a s s u b j e c t e d t o a n M n O z o x i d a t i o n a n d i m m e d i a t e M u k a i y a m a a l d o l r e a c t i o n t o g i v e t h e B - h y d r o x y e s t e r X - 8 2 i n 8 0 % e e ( t h e p r e s e n c e o f t h e a d d i t i o n a l a l c o h o l a s y m m e t r i c c e n t e r a l l o w e d f o r e a s y s e p a r a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r s r e s u l t i n g f r o m t h e a l d o l r e a c t i o n ) . 1 6 T h e s e c o n d a r y a l c o h o l w a s p r o t e c t e d a s a T B S e t h e r a n d t h e b e n z o a t e e s t e r w a s h y d r o l y z e d u s i n g K O H i n a 1 : 1 m i x t u r e o f t e r t - b u t a n o l a n d w a t e r t o g i v e X - 8 4 i n 4 0 % y i e l d , a s w e l l a s a p r o d u c t X - 8 5 i n 4 2 % y i e l d t h a t h a d t h e T E S e t h e r r e m o v e d i n a d d i t i o n t o h y d r o l y s i s o f t h e b e n z o a t e e s t e r . A p o r t i o n o f X - 8 4 w a s t r e a t e d w i t h T M S C l t o r e p r o t e c t t h e s e c o n d a r y a l c o h o l , g i v i n g t h e c a r b o x y l i c a c i d X - 8 6 . I t w a s h o p e d t h a t t h e l a b i l i t y o f t h e T M S g r o u p w o u l d a l l o w f o r i t s e a s y r e m o v a l p r i o r t o t h e C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f t h e s e c o n d a r y T B S g r o u p . I n t h i s f a s h i o n , t h e t w o s u b s t r a t e s X - 8 4 a n d X - 8 6 w e r e p r e p a r e d f o r t h e s u b s e q u e n t M i t s u n o b u r e a c t i o n . 7 4 0 T h e p r e p a r a t i o n o f t h e a n a l o g o u s 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e X - 8 7 i s a l S o i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - 1 0 . T h i s c o m p o u n d w a s p r e p a r e d i n 9 1 % y i e l d b y b a s i c h y d r o l y s i s o f t h e e s t e r X - 4 5 , i t s e l f p r e p a r e d a s o u t l i n e d i n S c h e m e X - 3 . O T E S O T E S / 0 0 ' s ” 3 0 / 0 0 ' s b . c 0 0 2 3 _ > ‘ _ . P h O H 3 0 x - 3 7 X 4 3 0 X 4 3 2 O T E S O H O T M S o O T B S _ C C I 3 o O T B S C C I 3 o O T B S 0 0 1 3 1 : . H O / + H 0 / — — ' — > H O / C H 3 C H 3 C H 3 X - 8 4 x - s s x - a s a ) D I B A L , T H F , - 2 0 ° C , 8 9 % b ) M n 0 2 , C H Z C I Z t h e n c ) B H 3 T H F , N - T s - D - v a l i n e , C H 2 0 ( O T M S ) O P h , C H Z C I Z , - 7 8 ° C , 6 3 % , 8 0 % a s d ) r e s o r t , 2 , 6 - l u t i d i n e , C H Z C I Z , 0 ° C , 9 7 % e ) K O H , ' B u O H / H z o , 4 0 % x - a 4 a n d 4 2 % x - a s f ) T M S C I , i m i d , D M F o o r e s c o l 3 o O T B S C C I 3 / , / P h O K O H , ’ B u O H / H Z O . 9 1 % H O C H 3 C H 3 x - 4 5 x - s 7 S c h e m e X - 1 0 : S y n t h e s i s o f 1 , 1 , l - t n ' c h l o r o c a r b i n o l s u b s t r a t e s f o r i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n O n c e b o t h t h e a l c o h o l a n d c a r b o x y l i c a c i d f r a g m e n t s h a d b e e n s u c c e s s f u l l y p r e p a r e d , t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n s w e r e a t t e m p t e d . A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - l l , M i t s u n o b u r e a c t i o n s o f t h e a c i d f r a g m e n t s X - 8 4 a n d X - 8 6 w i t h t h e a l c o h o l f r a g m e n t X - 7 3 g a v e t h e d e s i r e d c o u p l i n g p r o d u c t s X - 8 8 a n d X - 8 9 i n 7 3 % a n d 6 4 % y i e l d s , r e s p e c t i v e l y . T h e a l d e h y d e w a s t h u s c o n v e n i e n t l y m a s k e d a s a n a l k e n e a n d t h e n e x t s e q u e n c e o f s t e p s w a s d e s i g n e d t o s e l e c t i v e l y c l e a v e t h e t e r m i n a l d o u b l e b o n d o v e r t h e i n t e r n a l t r i s u b s t i t u t e d a l k e n e . T h e a c i d - l a b i l e T M S a n d T E S p r o t e c t i n g g r o u p s o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l m i g h t 7 4 1 t h e n b e r e m o v e d u n d e r e i t h e r t h e o l e f i n c l e a v a g e c o n d i t i o n s o r i n t h e s u b s e q u e n t C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g . O T E S o o r e s C C I 3 ' H O / C H 3 X - 8 4 P P h 3 , D I A D , T H F , 7 3 % O , W O B P S O H x - 7 3 P P h 3 , D I A D , T H F , 6 4 % O T M S o o r e s 0 0 1 3 H 0 / C H 3 x - a e S c h e m e X - l l : M i t s u n o b u c o u p l i n g o f t h e a c i d a n d a l c o h o l f r a g m e n t s f o r t h e s y n t h e s i s o f k e y i n t e r m e d i a t e s i n t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a p p r o a c h t o h a t e r u m a l i d e N C T h e r e i s p r e c e d e n t i n t h e l i t e r a t u r e f o r t h e s e l e c t i v e d i h y d r o x y l a t i o n o f t e r m i n a l o l e f i n s o v e r t r i s u b s t i t u t e d o l e f i n s , p r o v i d e d t h a t s u f fi c i e n t s t e r i c h i n d r a n c e e x i s t s a r o u n d t h e m o r e e l e c t r o n — r i c h o l e f i n . 2 2 T h e u s e o f b u l k y l i g a n d s f o r t h e o s m i u m c a t a l y s t u t i l i z e d i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n h a v e b e e n r e p o r t e d t o f u r t h e r e n h a n c e t h i s s e l e c t i v i t y . T h i s t u r n e d o u t t o w o r k q u i t e n i c e l y i n o u r s y s t e m a s t r e a t m e n t o f b o t h X - 8 8 a n d X - 8 9 w i t h A D - m i x — o c u n d e r c o n d i t i o n s r e p o r t e d b y S h a r p l e s s g a v e t h e i n t e r m e d i a t e d i o l s X - 9 0 a n d X - 9 1 a s m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s , w h i l e t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d r e m a i n e d u n t o u c h e d ( S c h e m e X - 1 2 ) . T h e 1 , 2 - d i o l s w e r e t h e n e a s i l y c l e a v e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e s u s i n g N a I O 4 a s t h e o x i d a n t . A s m e n t i o n e d a b o v e , t h e u s e o f b u l k y l i g a n d s f o r 7 4 2 0 % \ r e s \ o - O 6 . O B P S . C l a c H O H O O B P S C C I O 3 H C T E S O O B P S « Q - a . 0 3 0 4 , s u c h a s t h e C i n c h o n a a l k a l o i d s , h a v e b e e n p r e v i o u s l y r e p o r t e d t o r e s u l t i n t h e s e l e c t i v e d i h y d r o x y l a t i o n o f a l e s s h i n d e r e d t e r m i n a l o l e fi n a s c o m p a r e d t o a m o r e e l e c t r o n - r i c h t r i s u b s t i t u t e d o l e f i n . P r e s u m w l y , t h e s t e r i c b u l k o f t h e c a t a l y s t h i n d e r s a p p r o a c h t o t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d a s t h e u s e o f U p j o h n c o n d i t i o n s d o e s n o t r e s u l t i n t h e s a m e s e l e c t i v e d i h y d r o x y l a t i o n . T h i s s e l e c t i v i t y h a s b e e n r e p o r t e d t o b e e n h a n c e d e v e n f u r t h e r w h e n a b u l k y s i l y l - p r o t e c t e d a l l y l i c a l c o h o l i s u s e d a s t h e s u b s t r a t e , f u r t h e r s u p p o r t i n g t h e t h e o r y t h a t s t e r i c e f f e c t s a r e r e s p o n s i b l e f o r t h e s u r p r i s i n g s e l e c t i v i t y i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n . 2 2 T E S O T E S O \ O T B S - C H 3 0 C H 3 0 X - 9 1 X - 8 8 X - 9 0 a ) A D - m i x ( 1 , 0 3 0 4 , ' B u O H / H z o , i t , 9 3 % b ) N a l 0 4 , 2 . 6 - l u t i d i n e , 3 : 1 d i o x a n e / H g o , r t , 8 3 % a ) A D - m i x a , 0 5 0 4 , ' B u O H / H Z O , r t , 9 5 % b ) N a l 0 4 , 2 . 6 - l u t i d i n e , 3 : 1 d i o x a n e / H z o , r t , 7 6 % S c h e m e X - 1 2 : P r e p a r a t i o n o f s u b s t r a t e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n a p p r o a c h t o w a r d s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C T h e fi n a l s t e p i n v o l v e d c l e a v a g e o f t h e 1 , 2 - d i o l s t o t h e a l d e h y d e s u s i n g s o d i u m p e r i o d a t e i n a m i x t u r e o f d i o x a n e a n d w a t e r . I n t h e c a s e o f X - 9 0 , t h e T E S p r o t e c t i n g g r o u p w a s n o t r e m o v e d u n d e r t h e s l i g h t l y a c i d i c c o n d i t i o n s o f t h e d i o l c l e a v a g e , b u t i n 7 4 3 t h e c a s e o f s u b s t r a t e X - 9 2 , t h e d e s i r e d f r e e 1 , 1 , l - t r i c h l o r o c a r b i n o l X - 9 3 w a s o b t a i n e d i n 7 6 % y i e l d . 4 . 1 n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s u b s t r a t e s ' U n f o r t u n a t e l y , a l l a t t e m p t s t o p e r f o r m t h e i n t r a m o l e c u l a r c o u p l i n g u s i n g t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s X - 9 1 o r X - 9 3 w e r e u n s u c c e s s f u l . A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - 1 3 , t h e m a j o r p r o d u c t u s i n g X - 9 l a s t h e s u b s t r a t e c o n t a i n e d a T E S s i l y l e n o l e t h e r t h a t c o u l d h a v e a r i s e n f r o m a n e l i m i n a t i o n o f H C e r f r o m t h e i n i t i a l l y f o r m e d g e m d i c h r o m i u m c o m p l e x , f o l l o w e d b y p r o t o n a t i o n o f t h e r e s u l t a n t v i n y l i d e n e c h r o m i u m c a r b e n o i d ( p e r h a p s u p o n w o r k - u p ) . I n t h e c a s e o f t h e f r e e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l X - 9 3 , t h e m a j o r 0 . 6 m M 4 e q C r C l 2 , T H F , n r 0 . 6 m M X - 9 3 X - 9 5 S c h e m e X - 1 3 : P r o d u c t s o b t a i n e d f r o m i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o c a r b i n o l s a s s u b s t r a t e s p r o d u c t w a s t h e O L - c h l o r o k e t o n e X - 9 5 . A m i n o r p r o d u c t a p p e a r e d t o b e a m a c r o c y c l e c o n t a i n i n g a n 0 t , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e , a l t h o u g h t h e 1 H N M R s p e c t r u m w a s n o t s u f f i c i e n t l y c l e a n t o f a c i l i t a t e p o s i t i v e i d e n t i fi c a t i o n . D e s p i t e t h e s e p o o r i n i t i a l r e s u l t s ' 7 4 4 u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s a s s u b s t r a t e s , t h e s u c c e s s o f t h e a n a l o g o u s 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e s i n t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C — C b o n d f o r m a t i o n p r o m p t e d a n e x a m i n a t i o n o f t h e i r u s e i n t h e i n t r a m o l e c u l a r m a c r o c y c l i z a t i o n . 5 . I n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n u s i n g 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s T h e u s e o f 1 , 1 , 1 - t n ' c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n a g a i n r e q u i r e d m i n o r m o d i fi c a t i o n s o f t h e T H F c o r e . I t w a s i n i t i a l l y t h o u g h t b e s t n o t t o c a r r y t h e t e r m i n a l d o u b l e b o n d t h r o u g h t h e s y n t h e s i s , a s t h e l o s s o f t h e s t e r i c a l l y h i n d e r e d s e c o n d a r y a l c o h o l p r e s e n t i n t h e 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e i n ' S c h e m e X - 1 2 m i g h t d r a s t i c a l l y c h a n g e t h e s e l e c t i v i t y o f d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e t e r m i n a l d o u b l e b o n d o v e r t h e t r i s u b s t i t u t e d a l k e n e a t C 4 / C 5 . T h u s , w e f o c u s e d o n a t e t r a h y d r o f u r a n c o r e X - 7 6 a s s h o w n i n S c h e m e X - l 4 . M i t s u n o b u c o u p l i n g o f t h e a c i d f r a g m e n t X - 8 7 w i t h t h e a l c o h o l f r a g m e n t g a v e t h e d e s i r e d e s t e r X - 9 6 i n 7 7 % y i e l d . ( S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f t h e p r i m a r y B P S e t h e r o v e r t h e s e c o n d a r y T B S e t h e r w a s . a c c o m p l i s h e d b y c a r e f u l t r e a t m e n t o f X - 9 6 w i t h H F / p y r i d i n e i n T H F ( s o m e o f t h e t r i t y l g r o u p w a s l o s t ) o r w i t h 1 . 0 e q o f T B A F i n T H F i n 8 4 % y i e l d . F i n a l l y , D M P o x i d a t i o n g a v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e s u b s t r a t e X — 9 8 i n 7 8 % y i e l d . A s e c o n d s u b s t r a t e c o n t a i n i n g a p r i m a r y B P S e t h e r p r o t e c t i n g g r o u p i n s t e a d o f t h e t r i t y l g r o u p w a s a l s o p r e p a r e d i n a s i m i l a r m a n n e r . T h e s u b s t r a t e X - 1 0 1 w a s o b t a i n e d i n 3 s t e p s f r o m t h e a l c o h o l X - 7 9 . T h e p r e p a r a t i o n o f t h e d e s i r e d a l d e h y d e s f o r i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n w a s a l s o a t t e m p t e d u s i n g s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g t e r m i n a l a l k e n e s a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y f o r 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e s i n S c h e m e X - l l . T h e a l c o h o l f r a g m e n t X - 7 2 b e a r i n g t h e t e r m i n a l a l k e n e w a s t r e a t e d w i t h t h e a c i d f r a g m e n t X - 8 7 u n d e r 7 4 5 M i t s u n o b u c o n d i t i o n s t o g i v e t h e d e s i r e d e s t e r p r o d u c t X - 1 0 2 i n 7 4 % y i e l d ( S c h e m e X - 1 5 ) . T h e t e r m i n a l d o u b l e b o n d c o u l d b e s e l e c t i v e l y d i h y d r o x y l a t e d o v e r t h e t r i s u b s t i t u t e d B P S O , 0 c c : Q . 0 “ O I ~ 3 1 1 ' B P S O , , O T r w a O T B S 5 O H — > I O X - 7 6 C H 3 0 o o r e s c c : 3 H O / x - s 7 C H 3 X - 9 9 X - 1 0 1 a ) X - 8 7 , D I A D , P P h 3 , T H F , 7 7 % b ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C , 6 8 % c ) D M P , C H Z C I Z , 0 ° C , 7 8 % S c h e m e X - l 4 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s f o r t h e a t t e m p t e d . i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C a l k e n e i n 9 0 % y i e l d t o g i v e t h e d i o l X - 1 0 3 . 2 2 P r e s u m a b l y , t h e T B S e t h e r p r o t e c t i n g g r o u p p r o v i d e s e n o u g h s t e r i c h i n d r a n c e t o p r e v e n t a n y u n d e s i r e d o x i d a t i o n w h e n t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n p r o t o c o l i s u s e d . T h e u s e o f t h e U p j o h n p r o c e d u r e w a s n o t s u c c e s s f u l a n d g a v e m i x t u r e s o f p r o d u c t s c o n t a i n i n g u n d e s i r e d d i o l a n d t e t r o l i m p u r i t i e s . F i n a l l y , c l e a v a g e o f t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f 1 , 2 - d i o l s t o t h e d e s i r e d a l d e h y d e X - 1 0 4 w a s a c c o m p l i s h e d i n 7 8 % y i e l d u s i n g s o d i u m p e r i o d a t e i n a m i x t u r e o f 7 4 6 d i o x a n e a n d w a t e r ( S c h e m e X - l S ) . T h e a l d e h y d e s t h u s p r e p a r e d w e r e s t a b l e a n d c o u l d b e s t o r e d i n a - 2 0 ° C f r e e z e r f o r s e v e r a l w e e k s w i t h o u t n o t i c e a b l e d e c o m p o s i t i o n . \ 1 0 ~ 0 O T r 0 ’ C C I 3 1 1 6 . W O W a O T B S 5 b O H - — - > \ 0 — - > X - 7 2 C H 3 0 C H 3 0 C H 3 0 X - 1 0 7 x 4 0 3 a ) T B A F , T H F , 0 ° C , 8 8 % o r H F / p y ( 6 8 % y i e l d f r o m X - 7 2 ) b ) A 0 2 0 , p y , D M A P , C H z c l g , 9 9 % c ) A D - m i x B , t B U O H / H Q O , r t , 8 8 % d ) N a l O 4 , d i o x a n e / H 2 0 , r t , 8 7 % S c h e m e X - 1 5 : P r e p a r a t i o n o f 1 , 1 , l - t r i c h l o r o a l k a n e s u b s t r a t e s f o r t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C P r o t e c t i n g g r o u p m a n i p u l a t i o n s l a t e r i n t h e s y n t h e s i s c o u l d b e s i m p l i f i e d b y i n s t a l l i n g t h e a c e t a t e a t C 3 p r i o r t o t h e m a c r o c y c l i c r i n g c l o s u r e . T h e T B S g r o u p o f 7 4 7 X - 1 0 2 w a s r e m o v e d u s i n g T B A F i n 8 8 % y i e l d a n d t h e r e s u l t i n g s e c o n d a r y a l c o h o l w a s c o n v e r t e d i n t o t h e a c e t a t e i n 9 9 % y i e l d ( S c h e m e X - 1 5 ) . A p o t e n t i a l p r o b l e m w i t h e x c h a n g i n g t h e T B S e t h e r g r o u p f o r a n a c e t a t e g r o u p c o u l d b e t h e d e c r e a s e d s e l e c t i v i t y i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e t e r m i n a l d o u b l e o v e r t h e t r i s u b s t i t u t e d o n e , a s t h e a c e t a t e g r o u p i s m u c h l e s s s t e r i c a l l y d e m a n d i n g t h a n a T B S e t h e r . I n d e e d , t h e l i t e r a t u r e r e p o r t s p o o r s e l e c t i v i t y i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a t e r m i n a l d o u b l e b o n d o v e r a t r i s u b s t i t u t e d a l k e n e w h e n a n a l l y l i c a l c o h o l i s p r o t e c t e d a s a n a c e t a t e . 2 2 F o r t u n a t e l y i n o u r c a s e , r e a s o n a b l e s e l e c t i v i t y c o u l d b e a c h i e v e d u s i n g A D - m i x B u n d e r c o n d i t i o n s d e s c r i b e d b y S h a r p l e s s e x c e p t t h a t t h e r e a c t i o n w a s r u n a t 1 1 . I n i t i a l l y , a t w o - s t e p d i h y d r o x y l a t i o n / c l e a v a g e w a s i m p l e m e n t e d t o g e n e r a t e t h e a l d e h y d e i n 6 1 % y i e l d o v e r b o t h s t e p s , b u t o n s c a l e - u p , y i e l d s a s h i g h a s 7 7 % w e r e a c h i e v e d f o r t h e t w o - s t e p p r e p a r a t i o n o f t h e d e s i r e d X - 1 0 8 . W i t h t h e s u b s t r a t e s X - 1 0 1 , X - 1 0 4 a n d X - 1 0 8 i n h a n d , s t u d i e s d i r e c t e d t o w a r d s t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g w e r e u n d e r t a k e n . S e v e r a l d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s w e r e s c r e e n e d , a s s t u d i e s i n t h e i n t e r m o l e c u l a r c a s e s p r o v e d t h a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s g a v e m u c h b e t t e r y i e l d s , p r e s u m a b l y d u e t o a n i n c r e a s e d r a t e i n t h e d e s i r e d r e a c t i o n c o m p a r e d t o t h e c o m p e t i n g s i d e r e a c t i o n c a u s e d b y q u e n c h i n g o f t h e v i n y l i d e n e c h r o m i u m c a r b e n o i d w i t h w a t e r o r o t h e r p r o t o n s o u r c e p r e s e n t i n t h e r e a c t i o n ( d e s p i t e p r e c a u t i o n s t a k e n t o d r y a l l r e a g e n t s a n d s o l v e n t s c a r e f u l l y ) . O b v i o u S l y , i t w a s e x p e c t e d t h a t h i g h c o n c e n t r a t i o n s i n t h e i n t r a m o l e c u l a r m a c r o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n m i g h t p r o v e p r o b l e m a t i c d u e t o c o m p e t i t i v e d i m e r f o r m a t i o n , a l t h o u g h a s e r i e s o f s u c c e s s f u l i n t r a m o l e c u l a r N H K c o u p l i n g s n o t d e p e n d e n t o n h i g h - d i l u t i o n t e c h n i q u e s h a v e b e e n r e p o r t e d . 2 3 7 4 8 G r a t i f y i n g l y , t r e a t m e n t o f t h e s u b s t r a t e s s h o w n i n S c h e m e X - l 6 w i t h 4 . 0 e q o f C e r a t t h e i n d i c a t e d c o n c e n t r a t i o n s g a v e t h e d e s i r e d C - C b o n d f o r m a t i o n w i t h v a r y i n g d e g r e e s o f s u c c e s s . S u b s t r a t e X - 1 0 1 c o n t a i n i n g t h e T B S — p r o t e c t e d h y d r o x y l g r o u p a t C 3 g a v e a p o o r 2 9 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t a t a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 0 2 3 M w i t h t h e m a j o r b y - p r o d u c t X - l l l r e s u l t i n g f r o m q u e n c h i n g o f t h e v i n y l c h r o m i u m b y a p r o t o n s o u r c e b e f o r e i t c o u l d n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k t h e a l d e h y d e . I n c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n t o 0 . 0 1 M u s i n g s u b s t r a t e X - 1 0 4 i m p r o v e d t h e y i e l d o f X - 1 0 9 t o 4 6 % w i t h o u t a n y i n d i c a t i o n o f s i g n i fi c a n t i n t e r m o l e c u l a r c o u p l i n g p r o d u c t s . T h e m a j o r i m p u r i t y w a s a g a i n X - l l l , r e s u l t i n g f r o m q u e n c h i n g o f t h e v i n y l c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e . C o n t i n u i n g t o i n c r e a s e t h e c o n c e n t r a t i o n t o 0 . 0 2 5 M g a v e c o m p a r a b l e y i e l d s o f 6 1 % a n d 5 9 % f o r t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 0 9 . T h e u s e o f 4 A m o l e c u l a r s i e v e s w a s a t t e m p t e d t o r e m o v e a n y t r a c e s o f a d v e n t i t i o u s w a t e r ; h o w e v e r , t h e y i e l d . o f t h e r e a c t i o n w a s n o t a p p r e c i a b l y i n c r e a s e d . T h e i n c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 2 5 M d i d l e a d t o t h e p r o d u c t i o n o f 1 0 - 1 5 % o f m a t e r i a l p r e s u m e d t o b e m i x t u r e s o f d i m e r s . T h e a b s o l u t e i d e n t i fi c a t i o n o f t h e s e p r o d u c t s w a s c o m p l i c a t e d b y p o s s i b i l i t y o f f o u r d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s , r e s u l t i n g f r o m t h e l a c k o f s t e r e o c o n t r o l a t t h e n e w l y f o r m e d a s y m m e t r i c c e n t e r i n t h e c a s e o f i n t e r m o l e c u l a r r e a c t i o n . T h e s e p r e s u m e d d i a s t e r e o m e r s c o u l d n o t b e c l e a n l y s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , b u t r a t h e r e l u t e d a s a m i x t u r e . A s e x p e c t e d , a f u r t h e r i n c r e a s e i n t h e c o n c e n t r a t i o n t o 0 . 0 5 M d e c r e a s e d t h e y i e l d t o 5 0 % , w i t h s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f t h e p r e s u m e d d i m e r f r o m i n t e r m o l e c u l a r c o u p l i n g . T h u s , a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 2 5 M w a s c h o s e n f o r f u t u r e e x p e r i m e n t s , a s t h i s c o n c e n t r a t i o n g a v e g o o d y i e l d s a n d r e p r o d u c i b l e r e s u l t s . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w i t h t h e a n a l o g o u s s u b s t r a t e X - 1 0 8 c o n t a i n i n g a n a c e t a t e - p r o t e c t e d h y d r o x y l g r o u p a t C 3 . A g a i n , a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 2 5 M g a v e a 7 4 9 m a x i m u m y i e l d o f 6 8 % o f t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 1 0 , w h i l e d o u b l i n g t h e c o n c e n t r a t i o n t o 0 . 0 5 M g a v e i n c r e a s e d b y - p r o d u c t f o r m a t i o n a n d a l o w e r y i e l d o f 6 0 % . M o s t v x - 1 o 1 R = B P S , R 1 = T B S X - 1 0 1 a F l = B P S , R 1 = T B S m m H = T r , F t ‘ = T B S x - 1 0 9 R = T r , n ‘ = T B S x - 1 o s R = T r , R 1 = A c x - 1 1 o R = T r , R 1 = A c R R ‘ m o l a r i t y y i e l d B P S T B S 0 . 0 0 2 3 2 9 % T r T B S 0 . 0 1 0 4 6 % B P S T B S 0 . 0 2 3 0 5 7 % T r T B S 0 . 0 2 5 6 1 % T r T B S 0 . 0 2 5 5 9 % T r T B S 0 . 0 5 5 0 % T r A c 0 . 0 2 5 6 8 % x - 1 1 1 R = T B S T r A c 0 . 0 5 6 0 % “ 1 2 R = A c S c h e m e X - l 6 : I n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g a t v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s o f t h e 1 , 1 , 1 — t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e i m p o r t a n t l y , t h e m a c r o c y c l i z a t i o n p r o d u c t s X - 1 0 9 a n d X - 1 1 0 w e r e o b t a i n e d a s o n e m a j o r d i a s t e r e o m e r . A n a l y s i s o f t h e c r u d e N M R o f X - 1 0 9 s h o w e d a n a p p r o x i m a t e l y 9 : 1 m i x t u r e o f t w o d i a s t e r e o m e r s w h i c h c o u l d e a s i l y b e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d a s i n g l e d i a s t e r e o m e r , w h i l e t h e c r u d e N M R o f X - 1 1 0 i n d i c a t e d a l o w e r d i a s t e r e o m e r r a t i o ( c a . 4 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ) . T h e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e n e w l y g e n e r a t e d C 9 a s y m m e t r i c c e n t e r a p p e a r e d t o m a t c h t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e n a t u r a l p r o d u c t , h a t e r u m a l i d e N C , a c c o r d i n g t o t h e c h e m i c a l s h i f t d a t a o b t a i n e d v i a 1 H N M R . 1 T h e c l o s e c h e m i c a l s h i f t o f t h e C 9 p r o t o n i n X - 1 0 9 ( 4 . 1 8 p p m i n C D 3 O D ) a s c o m p a r e d t o t h e r e p o r t e d c h e m i c a l s h i f t f o r t h e s a m e p r o t o n i n 7 5 0 h a t e r u m a l i d e N C ( 4 . 1 4 p p m i n C D 3 O D ) a s w e l l a s t h e s i m i l a r c o u p l i n g c o n s t a n t s o f H 9 w i t h t h e p r o t o n s o n C 1 0 f o r X - 1 0 9 ( J = 1 0 . 8 , 5 . 8 H z ) a s c o m p a r e d t o t h e r e p o r t e d v a l u e s f o r h a t e r u m a l i d e N C ( J = 1 1 , 5 . 5 H z ) s t r o n g l y i m p l i e d t h a t t h e c o r r e c t d i a s t e r e o m e r h a d b e e n o b t a i n e d i n t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C o u p l i n g . A l t h o u g h t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d a p p e a r e d t o m a t c h t h e s t e r e o c h e m i s t r y p r e s e n t i n t h e n a t u r a l h a t e r u m a l i d e N C , t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y w a s n o t k n o w n f o r c e r t a i n . N 0 m o d e l w a s a v a i l a b l e t o p r e d i c t w h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n s h o u l d b e . K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s d i d ( F ! ) o r ( S ) - M P A a c i d V 0 0 0 , D M A P , C H 2 C | 2 H 0 . L z ‘ r ' L O : O M e x - 1 1 3 ‘ x - 1 1 4 s h i e l d e d J L P h ’ H s p c o n f o r m a t i o n i s f a v o r e d ( F D - M P A e s t e r ( S h - M P A e s t e r p r o t o n 6 ( p p m ) p r o t o n 6 ( p p m ) H 9 5 . 1 6 7 H 9 5 . 1 4 0 H 7 5 . 5 5 H 7 5 . 6 1 H 6 3 . 1 5 H 6 3 . 2 3 H 6 ' 2 . 4 8 H 6 ‘ 2 . 5 5 - 2 . 5 8 H 2 0 1 . 7 9 5 H 2 0 1 . 8 0 8 H 1 0 2 . 4 2 H 1 0 2 . 2 9 9 H 1 0 ' 1 . 7 3 6 H 1 0 ‘ 1 . 5 7 3 F i g u r e X - 9 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f t h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g p r o d u c t 7 5 1 p r e p a r e t h e M T P A e s t e r s o f t h e t w o f r e e a l c o h o l s o f h a t e r u m a l i d e N C a n d a s s i g n e d a s t e r e o c h e m i s t r y o f R t o C 9 . I n o r d e r t o f u r t h e r s u b s t a n t i a t e t h i s a s s i g n m e n t , a n a l y s i s o f t h e ( R ) a n d ( S ) - M P A e s t e r s o f X - 1 0 9 w a s p e r f o r m e d a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d o f R i g u e r a . 2 4 A t a b l e o f c h e m i c a l s h i f t s f o r t h e r w s d i a s t e r e o m e r s x - 1 1 3 a n d x - 1 1 4 i s s h o w n i n F i g u r e X - 9 . A c c o r d i n g t o t h e m o d e l p r o p o s e d b y R i g u e r a , i f X - 1 0 9 i s d r a w n i n t h e f a v o r e d s p c o n f o r m a t i o n ( F i g u r e X - 9 ) , t h e L 1 s u b s t i t u e n t s h o u l d b e s h i e l d e d m o r e i n t h e S - M P A . e s t e r t h a n i n t h e c o r r e s p o n d i n g R - M P A e s t e r . P r o t o n s H 9 , H 1 0 a n d H 1 0 ’ i n t h e ( S ) - M P A e s t e r a r e s h i e l d e d r e l a t i v e t o t h e s a m e p r o t o n s o n t h e ( R ) - M P A e s t e r o f X - l 0 9 . T h i s i m p l i e s t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 9 i s R . A d d i t i o n a l c o r r o b o r a t i o n f o r t h i s a s s i g n m e n t i s s e e n i n t h e d o w n fi e l d s h i f t s o f p r o t o n s H 7 , H 6 , H 6 ’ a n d H 2 0 i n t h e ( S ) - M P A e s t e r v s . t h e ( R ) - M P A e s t e r . T h u s , t h i s a n a l y s i s p r o v i d e s f u r t h e r c o r r o b o r a t i o n o f K i g o s h i ’ s i n i t i a l s t e r e o c h e m i c a l a S s i g n m e n t o f R f o r t h e C 9 a s y m m e t r i c c e n t e r o f h a t e r u m a l i d e N C . T o d e t e r m i n e t h e r e l a t i v e e n e r g i e s o f X - 1 1 0 a n d e p i — X - 1 1 0 , a s i m p l e s e t o f c a l c u l a t i o n s w a s p e r f o r m e d o n t h e s t r u c t u r e s s h o w n i n F i g u r e X - 1 0 . T h e fi r s t s e t o f c a l c u l a t i o n s w a s a s e m i - e m p i r i c a l g e o m e t r y o p t i m i z a t i o n o f b o t h s t r u c t u r e s u s i n g a P M 3 X 4 1 0 e p i - X - 1 1 O a t 0 9 F i g u r e X - 1 0 : T w o d i a s t e r e o m e r s u s e d f o r s e m i - e m p i r i c a l a n d a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s 7 5 2 b a s i s s e t . T h e r e l a t i v e e n e r g i e s w e r e - 2 4 l . 3 5 0 k c a l / m o l f o r X - 1 1 0 a n d - 2 3 7 . 6 5 4 k c a l / m o l f o r e p i - X - 1 1 0 . T h e o p t i m i z e d g e o m e t r i e s f r o m t h e s e c a l c u l a t i o n s w e r e u s e d a s a s t a r t i n g p o i n t f o r a n a b i n i t i o s i n g l e p o i n t e n e r g y c a l c u l a t i o n u s i n g a H a r t r e e - F o c k 3 - 2 1 0 ‘ b a s i s s e t . A g a i n , t h e r e l a t i v e e n e r g i e s o f X - 1 1 0 a n d e p i - X - l l O a t C 9 ( - 1 8 9 9 . 0 2 3 3 3 5 7 a . u . v s . - 1 8 9 9 . 0 1 7 5 6 6 3 a . u . ) i n d i c a t e d t h a t t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 1 0 i s m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e t h a n i t s C 9 e p i m e r e p i - X - 1 1 0 . A s s u m i n g t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 9 i s i n d e e d R , t h e d e s i r e d s t e r e o c h e m i s t r y a t C 9 o f h a t e r u m a l i d e N C a r i s e s f r o m a t t a c k o f t h e i n t e r m e d i a t e v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s o n t h e r e f a c e o f t h e a l d e h y d e . S e v e r a l f a c t o r s m a y p l a y a r o l e i n c a u s i n g t h e m o l e c u l e t o a d o p t t h e d e s i r e d c o n f o r m a t i o n . F o r e x a m p l e , m i n i m i z a t i o n o f t o r s i o n a l a n d t r a n s a n n u l a r i n t e r a c t i o n s i n f o r m i n g t h e l 4 - m e m b e r e d l a c t o n e r i n g m a y p l a y a n i m p o r t a n t r o l e . T h e i d e n t i t y o f t h e p r o t e c t i n g g r o u p a t t h e C 3 h y d r o x y l m a y a l s o b e i m p o r t a n t i n t h a t i t m a y i m p o s e a c o n f o r m a t i o n a l b i a s o n t h e m o l e c u l e d u e t o s t e r i c b u l k , a l t h o u g h n o e x p e r i m e n t s w e r e d o n e s p e c i f i c a l l y t o a s c e r t a i n w h e t h e r t h i s i s i n d e e d t h e c a s e . C o m p u t a t i o n a l c h e m i s t r y c o u l d b e u s e d t o c a l c u l a t e t h e r e l a t i v e e n e r g i e s o f t h e t w o t r a n s i t i o n s t a t e s c o r r e s p o n d i n g t o a p p r o a c h o f t h e v i n y l c h r o m i u m s p e c i e s t o t h e r e v s . s i f a c e s o f t h e a l d e h y d e . 6 . C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C T h e fi n a l p i e c e f o r i n s t a l l a t i o n o f t h e s i d e c h a i n o f h a t e r u m a l i d e N C w a s p r e p a r e d a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e X - 1 7 . T r e a t m e n t o f 3 - b u t y n - 1 - o l u n d e r N e g i s h i ’ s c o n d i t i o n s g a v e t h e d e s i r e d E — i o d o a l k e n e X - 1 1 6 i n 8 4 % y i e l d . 2 5 I n i t i a l l y , t h e a l c o h o l w a s o x i d i z e d t o t h e c a r b o x y l i c a c i d u s i n g J o n e s r e a g e n t . S e v e r a l a t t e m p t s w e r e m a d e t o e s t e r i f y t h e c a r b o x y l i c a c i d t o t h e d e s i r e d n - b u t y l e s t e r X - 1 1 8 . T y p i c a l m e t h o d s s u c h a s D C C 7 5 3 c o u p l i n g , r e fl u x i n g t h e a c i d w i t h b u t a n o l a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f a c i d o r p r e p a r a t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e a n d a t t e m p t e d r e a c t i o n w i t h b u t a n o l , w e r e a l l u n s u c c e s s f u l . F i n a l l y , a s u c c e s s f u l r e a c t i o n s e q u e n c e w a s d e v e l o p e d t h a t i n v o l v e d o x i d a t i o n o f t h e p r i m a r y H C H 3 0 C H 3 / A I M e 3 , C D Q Z I ' C I Q ( c a t ) 1 D M P , N a H C O 3 I H O / \ / A ? H O W I : H J W t h e n ' 2 , 8 4 % ) C H z c i z , I 1 X - 1 1 5 X - 1 1 6 X - 1 1 7 n B O H C r O 0 C H 3 U , 3 : B U O \ l A c c r a / H 2 3 0 4 , 0 ° C , 5 1 % x - 1 1 s S c h e m e X - 1 7 : P r e p a r a t i o n o f t h e v i n y l i o d i d e f o r i n s t a l l a t i o n o f t h e s i d e c h a i n o f h a t e r u m a l i d e N C a l c o h o l fi r s t t o t h e a l d e h y d e . T h e b e s t c o n d i t i o n s u t i l i z e d D M P i n t h e p r e s e n c e o f a l a r g e e x c e s s o f s o d i u m b i c a r b o n a t e t o b u f f e r t h e r e a c t i o n . T h e a l d e h y d e X - 1 1 7 w a s v e r y u n s t a b l e a n d c o u l d n o t b e p u r i fi e d e a s i l y b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e m o s t e f f e c t i v e m e t h o d t o d e a l w i t h t h e u n s t a b l e a l d e h y d e i n v o l v e d t r e a t m e n t o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e w i t h s a t u r a t e d s o ‘ d i u m _ t h i o s u l f a t e / s o d i u m b i c a r b o n a t e , f o l l o w e d b y t y p i c a l e x t r a c t i v e w o r k u p . T h e v o l a t i l e s “ w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e . T h e r e s u l t i n g w h i t e p r e c i p i t a t e w a s r e m o v e d b y fi l t r a t i o n a n d t h e c y c l e w a s r e p e a t e d u n t i l n o m o r e w h i t e p r e c i p i t a t e w a s o b s e r v e d . I n t h i s f a s h i o n , t h e c r u d e a l d e h y d e w a s s u f fi c i e n t l y p u r e t o u s e i n t h e s u b s e q u e n t s t e p . I m m e d i a t e t r e a t m e n t o f X - 1 1 7 w i t h 1 . 0 e q o f n - b u t a n o l i n a c e t i c a c i d a t 0 ° C w a s f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f J o n e s r e a g e n t . 2 6 T h e r e a c t i o n d i d n o t g o t o c o m p l e t i o n , b u t t h e a d d i t i o n o f e x t r a n - b u t a n o l c a u s e d t h e f o r m a t i o n o f n - b u t y l b u t y r a t e a s a b y - p r o d u c t t h a t c o u l d n o t b e 7 5 4 t h e d e s i r e d X - 1 1 8 . H o w e v e r , t h e a l d e h y d e c o u l d b e i m m e d i a t e l y r e - u s e d i n a s e c o n d c y c l e t o g i v e t h e d e s i r e d b u t y l e s t e r i n 5 1 % y i e l d o v e r t w o c y c l e s . P r e s u m a b l y f o r m a t i o n a n d o x i d a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e h e m i a c e t a l i s f a s t e r t h a n t h e o x i d a t i o n o f e i t h e r t h e a l d e h y d e o r t h e b u t a n o l t o t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d s u n d e r t h e c o n d i t i o n s o f J o n e s o x i d a t i o n . W i t h t h e n e c e s s a r y v i n y l i o d i d e i n h a n d , X - 1 1 0 w a s c o n v e r t e d t o t h e n e c e s s a r y T B s q X - 1 2 2 X - ‘ I H a t e r u m a l i d e N C a ) T B S O T f , 2 , 6 - l u t i d i n e , C H Z C I Z , 0 ° C , 9 4 % b ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C , 6 3 % c ) D M P , N a H C O 3 , C H Z C | 2 d ) X - 1 1 8 , C r C I 2 , c a t . N i C I 2 , D M S O , r t , 4 7 % , d r 1 0 : 1 e ) H F / p y , T H F , 9 1 % S c h e m e X - 1 8 : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C p r e c u r s o r f o r t h e f i n a l N H K c o u p l i n g ( S c h e m e X - 1 8 ) . F i r s t , t h e C 9 s e c o n d a r y a l c o h o l o f X - 1 1 0 w a s p r o t e c t e d w i t h e i t h e r a T B S ( e a s i e r t o f o r m ) o r T I P S e t h e r ( m o r e r o b u s t d u r i n g t h e r e m o v a l o f t h e t r i t y l g r o u p ) a n d t h e t r i t y l g r o u p r e m o v e d u n d e r m i l d l y a c i d i c c o n d i t i o n s t o g i v e X - 1 2 0 . O x i d a t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l t o t h e a l d e h y d e w a s a c h i e v e d u s i n g D M P a n d t h e c r u d e a l d e h y d e w a s i m m e d i a t e l y s u b j e c t e d t o N H K c o u p l i n g w i t h t h e v i n y l i o d i d e X - 1 1 8 t o g i v e t h e a l c o h o l X - 1 2 2 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a t C 1 5 . 2 ‘ 8 ‘ 9 7 5 5 T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n a y i e l d o f 4 7 % , w i t h i s o l a t i o n o f 5 % o f t h e u n d e s i r e d d i a s t e r e o m e r . T h e l a s t s t e p i n v o l v e d t r e a t m e n t o f X - 1 2 2 w i t h H F / p y i n T H F a t r t t o g i v e h a t e r u m a l i d e N C i n 9 1 % y i e l d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . T h e N M R o f t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l m a t c h e d t h e N M R r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t a s s h o w n i n T a b l e X - l . T h e p r o t o n c h e m i c a l s h i f t s f o r b o t h c o m p o u n d s w e r e v i r t u a l l y i d e n t i c a l . 1 T h e m u l t i p l i c i t y o f t h e s i g n a l s r e c o r d e d f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t ( s p e c t r u m o b t a i n e d a t 4 0 0 M H z ) d i f f e r e d s l i g h t l y f r o m t h e m u l t i p l i c i t i e s o b t a i n e d f o r t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l ( s p e c t r u m o b t a i n e d a t b o t h 3 0 0 M H z a n d 5 0 0 M H z ) . T h e p r o t o n a t 3 . 5 6 p p m w a s r e p o r t e d t o b e a m u l t i p l e t , b u t t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l a p p e a r e d t o g i v e a t r i p l e t o f t r i p l e t s a t t h e s a m e c h e m i c a l s h i f t . T h e p r o t o n a t 2 . 5 3 p p m i n t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l w a s a b r o a d d d , w i t h m u c h f i n e s p l i t t i n g t h a t d i d n o t a l l o w f o r a n a c c u r a t e c a l c u l a t i o n o f J v a l u e s . T h e fi n a l d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e r e p o r t e d N M R f o r t h e n a t u r a l m a t e r i a l a n d t h e s y n t h e t i c h a t e r u m a l i d e N C o c c u r r e d a t 2 . 2 2 p p m , w h e r e t h e n a t u r a l p r o d u c t w a s r e p o r t e d t o c o n t a i n a d d d , w h i l e t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l a p p e a r e d t o g i v e a t r i p l e t o f d o u b l e t s . H o w e v e r , t h e h e i g h t o f t h e c e n t r a l d o u b l e t w a s n o t c o r r e c t f o r a t r i p l e t o f d o u b l e t s , s o p r e s u m a b l y t h e s i g n a l i s a c t u a l l y a d d d , b u t n o t q u i t e w e l l r e s o l v e d e n o u g h t o o b t a i n t h r e e d i s t i n c t c o u p l i n g c o n s t a n t s . O v e r a l l , t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s d i f f e r e d s l i g h t l y b e t w e e n t h e n a t u r a l p r o d u c t a n d t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l , b u t n o r m a l l y b y l e s s t h a n 0 . 5 H z , e x c e p t i n t h e c a s e o f t h e p r o t o n a t 5 . 7 1 p p m , w h e r e o n e o f t h e J v a l u e s d i f f e r e d b y 1 . 2 H z . I n s u m m a r y , t h e f i r s t t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C w a s a c c o m p l i s h e d i n 1 6 l i n e a r s t e p s ( 2 6 t o t a l s t e p s f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s 2 - d e o x y - D - r i b o s e , t r i m e t h y l e n e o x i d e a n d 3 - b u t y n - 1 - o l ) w i t h a n o v e r a l l y i e l d o f 5 . 0 % . 7 5 6 X - 7 H a t e r u m a l i d e N C N a t u r a l P r o d u c t ( 4 0 0 M H z ) S y n t h e t i c M a t e r i a l ( 3 0 0 , 5 0 0 M H z ) c h e m i c a l s h i f t ( p p m ) J ( H z ) c h e m i c a l s h i f t ( p p m ) J ( H z ) 5 . 7 8 . 1 H d d 4 . 4 . 1 1 . 4 : 5 . 7 8 . 1 H d d 5 . 0 . 1 1 . 3 ( 4 . 6 . 1 1 . 4 ) 5 . 7 1 . 1 H d d 7 . 0 . 1 1 . 0 5 . 7 1 , 1 H d d 7 . 1 . 9 . 8 5 . 5 4 . 1 H d d 2 . 6 . 8 . 4 5 5 5 4 , 1 1 1 d d 2 . 6 . 8 . 3 5 . 3 7 . 1 H d 8 . 4 i 5 . 3 7 . 1 1 1 d d 1 . 4 , 8 . 6 ( 1 . 3 . 8 . 5 ) 5 . 3 0 . 1 H d d 3 . 3 . 3 . 7 5 . 3 0 . 1 H d d 3 . 3 . 3 . 6 4 . 5 2 . 1 H r 8 . 8 5 4 . 5 2 . 1 H r 8 . 7 4 . 1 4 , 1 H d d 5 . 5 . 1 1 . 0 E 4 . 1 4 . 1 H d d 5 . 7 , 1 0 . 5 ( 5 . 7 . 1 0 . 7 ) 4 . 0 9 . 2 H r 6 . 6 4 . 0 9 . 2 1 1 r 6 . 5 3 . 8 8 . 1 H d d 3 . 7 . 8 . 8 5 3 . 8 8 . 1 H d d 3 . 8 , 8 . 9 3 . 7 1 , 1 H m 5 3 . 7 1 . 1 H t o f t 3 . 8 . 1 1 . 6 3 . 5 6 . 1 H m i 3 . 5 6 , 1 H m 3 . 0 7 . 2 H s 3 . 0 7 . 2 H s 2 . 8 3 . 1 H d d 4 . 8 . 1 1 . 4 i 2 . 8 4 . 1 1 1 d d 5 . 0 , 1 1 . 6 ( 4 . 6 . 1 1 . 6 ) 2 . 7 6 , 1 H r 1 1 . 4 2 . 7 6 , 1 H r 1 1 . 4 2 . 5 3 . 1 H d d 7 . 0 , 1 6 . 1 E 2 . 5 3 . 1 H d d fi n e s p l i t t i n g i n e a c h d 2 . 2 2 . 1 H d d d 4 . 0 , 1 1 . 4 . 1 1 . 7 2 . 2 2 . 1 H d d d 4 . 3 . 1 1 . 5 ( 3 9 , 1 1 4 , 1 1 4 ) 2 . 0 2 . 3 H s 2 . 0 2 , 3 H s 1 . 9 7 . 1 H ‘ d d 3 . 3 . 1 2 . 8 5 1 . 9 7 . 1 H d d 3 3 . 1 3 . 2 0 3 . 1 2 9 ) 1 . 8 8 , 3 H s E 1 . 8 8 . 3 1 1 s 1 . 8 1 . 3 H s 1 . 8 1 . 3 H s 1 . 7 0 . 1 H d d 5 . 9 . 1 1 . 7 E 1 . 7 0 . 1 H d d 5 . 9 . 1 1 . 7 ( 5 . 8 . 1 1 . 8 ) 1 . 6 2 , 2 H m 1 . 6 2 . 2 1 1 m 1 . 5 5 . 1 H d d 3 . 3 . 1 2 . 8 5 1 . 5 4 . 1 H d d 3 . 3 . 1 2 . 6 1 . 4 0 . 2 H m E 1 . 4 0 . 2 H m 0 . 9 5 . 3 H r 7 . 3 0 . 9 5 , 3 H r 7 . 4 T a b l e X - l : C o m p a r i s o n o f t h e 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s a n d J v a l u e s f o r t h e n a t u r a l h a t e r u m a l i d e N C v s . t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l D . A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n 7 5 7 A l t h o u g h t h e r e h a v e b e e n t w o r e p o r t e d t o t a l s y n t h e s e s o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r a n d o n e r e p o r t e d s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A i t s e l f , t h e a b i l i t y t o r a p i d l y c o n s t r u c t t h e l 4 - m e m b e r e d l a c t o n e r i n g u s i n g t h e C r C l z - m e d i a t e d m a c r o c y c l i z a t i o n r a i s e d t h e q u e s t i o n o f w h e t h e r d e o x y g e n a t i o n o f t h e r e s u l t a n t a l c o h o l X - 1 0 9 c o u l d y i e l d a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A ( S c h e m e X - 1 9 ) . 2 ’ 8 ' 9 X - 1 2 3 i n t e r m e d i a t e r e p o r t e d b y G u a n d S n i d e r S c h e m e X - 1 9 : D e o x y g e n a t i o n o f t h e a l c o h o l a t C 9 e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A I n i t i a l l y , s t u d i e s w e r e p e r f O r m e d o n a n a c y c l i c v e r s i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l t o d e t e r m i n e w h a t c o n d i t i o n s w o u l d b e b e s t f o r t h e d e o x y g e n a t i O n . A n o b v i o u s c o n c e r n i s t h e p o s s i b l e i s o m e r i z a t i o n o f t h e C 7 / C 8 d o u b l e b o n d i f r a d i c a l c o n d i t i o n s a r e u s e d t o d e o x y g e n a t e C 9 d u e t o t h e d e l o c a l i z a t i o n a v a i l a b l e t o t h e i n i t i a l a l l y l i c r a d i c a l . H o w e v e r , a t t e m p t s t o u s e n o n - r a d i c a l c o n d i t i o n s , s u c h a s c o n v e r s i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l t o a g o o d l e a v i n g g r o u p , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h S u p e r - H y d r i d e , w e r e u n s u c c e s s f u l . 2 7 C o n v e r s i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l t o a n a c e t a t e , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h v a r i o u s p a l l a d i u m c a t a l y s t s t o f o r m a n - a l l y l p a l l a d i u m i n t e r m e d i a t e , a n d q u e n c h i n g w i t h a h y d r i d e s o u r c e , a l s o m e t w i t h f a i l u r e . 2 8 T h e t y p i c a l p r o b l e m w a s r e d u c t i o n o f t h e a c e t a t e t o t h e f r e e a l c o h o l , r a t h e r t h a n t h e d e s i r e d r e d u c t i o n . T r e a t m e n t o f a n a l l y l i c a l c o h o l w i t h t h e L e w i s a c i d l i t h i u m p e r c h l o r a t e , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f t r i e t h y l s i l a n e , h a s b e e n 7 5 8 r e p o r t e d t o d e o x y g e n a t e a l l y l i c a l c o h o l s i n s t e r o i d - l i k e s y s t e m s , b u t a g a i n i t f a i l e d i n o u r h a n d s . 2 9 S t a n d a r d B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s w e r e t h e b e s t f o r t h e d e o x y g e n a t i o n . 3 0 A s s h o w n i n S c h e m e 2 0 , t r e a t m e n t o f t h e m i x t u r e o f a l l y l i c a l c o h o l d i a s t e r e o m e r s X - 1 2 4 t o g e n e r a t e t h e x a n t h a t e s X - 1 2 5 o c c u r r e d i n 9 8 % y i e l d . T r e a t m e n t o f t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f x a n t h a t e s w i t h t r i b u t y l t i n h y d r i d e a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f A I B N i n r e fl u x i n g t o l u e n e g a v e a 1 : 1 m i x t u r e o f t h e a l k e n e s X - 1 2 6 a n d X - 1 2 7 i n 9 2 % c o m b i n e d y i e l d . N o t u n e x p e c t e d l y , t h e f o r m a t i o n a n a l l y l i c r a d i c a l u n d e r t h e d e o x y g e n a t i o n r e a c t i o n C l C l T B S O / o o r e s T 8 3 0 / 9 . O T B S 1 ) N a H , t h e n 0 3 2 " O H ' , 5 M O S T O O T B S 2 ) M e t , 9 8 / . s O T B S x - 1 2 4 x 1 2 5 C I o r T B s o / Q o r e s T B s o \ o , o r e s B u 3 S n H , A I B N , t o l u e n e + ' 9 2 % x - 1 2 5 O T B S ~ “ 2 . , o r e s S c h e m e X - 2 0 : D e o x y g e n a t i o n o f a n a c y c l i c a l l y l i c x a n t h a t e u s i n g B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s c o n d i t i o n s l e d t o t r a n s p o s i t i o n o f t h e d o u b l e b o n d . H o w e v e r , i t w a s h o p e d t h a t t h e s t r a i n i n d u c e d i n t h e m a c r o c y c l i c r i n g o f h a t e r u m a l i d e N A b y t h e p r e s e n c e o f t h e t r a n s - b r i d g e d r i n g m i g h t p r e v e n t e f f e c t i v e d e l o c a l i z a t i o n o f t h e a l l y l i c r a d i c a l a n d g e n e r a t e o n l y t h e d e s i r e d p r o d u c t . I n t h e fi r s t s e r i e s o f a t t e m p t s , t h e x a n t h a t e w a s p r e p a r e d f r o m t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f s e c o n d a r y a l l y l i c a l c o h o l s X - 1 2 8 o b t a i n e d f r o m t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n r e a c t i o n . T h i s m i x t u r e w a s s u b j e c t e d t o t r e a t m e n t w i t h t r i b u t y l t i n h y d r i d e a n d A I B N i n r e fl u x i n g t o l u e n e f o r 1 . 5 h . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s 7 5 9 o b t a i n e d i n a l o w y i e l d o f 3 5 % , a l o n g w i t h s e v e r a l u n i d e n t i fi a b l e b y - p r o d u c t s . I t w a s t h o u g h t t h a t t h e m a c r o c y c l e m i g h t b e m u c h m o r e t h e r m a l l y u n s t a b l e t h a n t h e a c y c l i c s y s t e m s t u d i e d i n S c h e m e X - 2 0 , t h u s t h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a t 8 0 ° C a n d t h e y i e l d d i d i n d e e d i m p r o v e t o 5 5 % . T h e t e m p e r a t u r e w a s f u r t h e r d e c r e a s e d t o 6 0 ° C b u t t h e y i e l d d i d n o t i m p r o v e . T h e p u r e d i a s t e r e o m e r X - l 0 9 o b t a i n e d v i a i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n w a s a l s o t e s t e d u s i n g t h e o p t i m u m d e o x y g e n a t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e X - 2 1 ) , b u t t h e y i e l d w a s o n l y 4 7 % . ‘ 1 ) N a H , t h e n C 8 2 2 ) M e l , 9 8 % r X 4 2 9 d r o f s u b s t r a t e i n i t i a t o r t e m e r a t u r e y i e l d 1 . 2 : 1 A I B N r e fl u x 3 5 % 1 2 : 1 A I B N 8 0 ° C 5 5 % 1 2 : 1 A I B N 6 0 ° C 5 3 % > 9 : 1 A I B N 6 0 ° C 4 7 % . S c h e m e X - 2 1 : D e o x y g e n a t i o n . e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A A s a fi n a l t e s t o f t h e d e o x y g e n a t i o n p r o t o c o l , t h e m o r e a d v a n c e d i n t e r m e d i a t e X - 1 1 0 w a s c o n v e r t e d t o t h e x a n t h a t e X - 1 3 0 a n d s u b j e c t e d t o B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s . R a t h e r t h a n i s o l a t i n g t h e d e s i r e d X - 1 3 1 , a q u i c k p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o e l i m i n a t e a n y p o l a r b y — p r o d u c t s w a s d o n e a n d t h e m i x t u r e o f c o m p o u n d s a n a l y z e d b y p r o t o n N M R . T h r e e c o m p o u n d s w e r e p r e s e n t , o n e m i n o r a n d t w o m a j o r o f a p p r o x i m a t e l y e q u a l a m o u n t s . O n e o f t h e m a j o r p e a k s c o u l d b e i d e n t i fi e d a s t h e d e s i r e d X - l 3 l , b u t i t c o u l d n o t b e c o n c l u s i v e l y p r o v e n w h i c h o f t h e o t h e r t w o i m p u r i t i e s w a s t h e 7 6 0 p r o d u c t r e s u l t i n g f r o m t r a n s p o s i t i o n o f t h e d o u b l e b o n d . T h u s , a t t h i s p o i n t , i t i s n o t c l e a r t h a t s t r a i n i n t h e m a c r o c y c l i c r i n g i s p r e v e n t i n g e f f e c t i v e d e l o c a l i z a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e a l l y l i c r a d i c a l . T h e y i e l d o f t h e d e s i r e d X - l 3 1 w a s e s t i m a t e d t o b e 4 1 % b y N M R . X - 1 1 O x . 1 3 o X - 1 3 1 a ) N a H , T H F , 0 ° C , 3 0 m i n , a d d C 8 2 , 2 h , t h e n M e l , 9 5 % b ) B u 3 $ n H , A I B N , t o l u e n e , 7 5 ° C , m i x t u r e S c h e m e X - 2 2 : D e o x y g e n a t i o n u s i n g B a r t o n - M c C o m b i e c o n d i t i o n s e n r o u t e t o a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A I t i s p o s s i b l e t h a t a h i g h e r y i e l d m i g h t b e a c h i e v e d u s i n g i n i t i a t o r s t h a t g e n e r a t e r a d i c a l s a t e v e n l o w e r t e m p e r a t u r e s ; h o w e v e r , d u e t o t h e c o s t o f o b t a i n i n g s u c h i n i t i a t o r s , t h e y w e r e n o t t e s t e d i n t h i s s y s t e m . E . S u m m a r y 1 . T o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C T h e b e s t t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C t h a t w a s d e v e l o p e d i s s h o w n i n S c h e m e X - 2 3 . T h e o v e r a l l y i e l d o f h a t e r u m a l i d e N C w a s 5 . 0 % o v e r 1 6 l i n e a r s t e p s s t a r t i n g f r o m 2 - d e o x y - D - r i b o s e . T h e k e y s t e p i s t h e C r C l z - m e d i a t e d i n t r a m o l e c u l a r m a c r o c y c l i z a t i o n o f X - 1 0 8 t o X - 1 1 0 , w h i c h f o r m s b o t h a n e w C - C b o n d a n d i n s t a l l s t h e d e s i r e d c h l o r o a l k e n e w i t h t h e c o r r e c t Z s t e r e o c h e m i s t r y . E v e n m o r e i m p o r t a n t l y , t h e r i n g c l o s u r e i s h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e t h a n t h e i n t e r m o l e c u l a r c o u p l i n g , g i v i n g a 9 : 1 - 4 : 1 m i x t u r e ( d e p e n d i n g o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l p r o t e c t i n g g r o u p ) w i t h t h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r a s 7 6 1 X 4 2 0 X - 7 H a t e r u m a l i d e N C t h e m a j o r p r o d u c t . T h i s i s t h e fi r s t r e p o r t e d e x a m p l e o f t h e u s e o f t h i s C r C l z - m e d i a t e d r e a c t i o n i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n a n d t h e fi r s t t i m e t h i s r e a c t i o n h a s b e e n u s e d 0 , 0 , ~ 0 , H ' - O H M e " O T B S \ " O H a , b C . d O H — — " ’ O T B S — — " O H X - 1 3 X - 2 2 X - 2 4 \ O O T r O ] C C ' 3 6 . \ " O T r e 1 9 T 3 3 3 g , h — — > O H — — > \ ' O — — - > X - 7 2 a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) T B S C I , i m i d , D M F . 9 8 % c ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C . 9 3 % , d r > 9 5 : 5 ( 1 ) T B A F , T H F , 9 0 % e ) T r C I , p y , D M A P , C H 2 C l 2 , r t , 8 7 % f ) X - 8 7 , D I A D , P P h 3 , T H F , 7 6 % g ) T B A F , T H F , 0 ° C . 8 8 % o r H F / p y ( 6 8 % y i e l d f r o m X - 7 2 ) h ) A 0 2 0 . p y , D M A P , C H Z C I Z , 9 9 % i ) A D - m i x B , t B u O H / i - 1 2 0 , r t , 8 8 % j ) N a l 0 4 , d i o x a n e / H 2 0 , r t , 8 7 % k ) C r C I z , T H F , 6 8 % , d r 4 : 1 ( 5 4 % ) I ) T B S O T f , 2 , 6 — I u t i d i n e , C H Z C I Z , 0 ° C , 9 4 % m ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C , 6 3 % n ) D M P , N a H C 0 3 , C H 2 C I 2 o ) x - 1 1 8 , C r C l 2 , c a t . N i C I z . D M S O , r t , 4 7 % p ) H F / p y , T H F , 9 1 % S c h e m e X - 2 3 : T o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N C u t i l i z i n g 2 - d e o x y - D - r i b o s e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 7 6 2 s u c c e s s f u l l y i n t h e c o n s t r u c t i o n o f a h i g h l y c o m p l e x n a t u r a l p r o d u c t . 2 . F o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A T w o f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A w e r e a c c o m p l i s h e d : o n e u s i n g t h e C r C l z - m e d i a t e d C - C b o n d f o r m a t i o n i n a n i n t e r m o l e c u l a r f a s h i o n ( S c h e m e X - 2 4 ) a n d o n e i n a n i n t r a m o l e c u l a r f a s h i o n ( S c h e m e X - 2 5 ) . T h e s t e r e o c h e m i s t r y a t C 9 d o e s n o t m a t t e r f o r t h e s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A , a n d t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g ( S c h e m e X - 2 4 ) g a v e o n l y s l i g h t l y h i g h e r y i e l d s i n t h e k e y b o n d - f o r m i n g s t e p t h a n i n t h e i n t r a m o l e c u l a r c a s e ( S c h e m e X - 2 5 ) . T o c o m p a r e t h e o v e r a l l y i e l d o f o u r s y n t h e s e s w i t h t h a t o f r e p o r t e d s y n t h e s e s o f e n t - h a t e r u m a l i d e N A m e t h y l e s t e r a n d h a t e r u m a l i d e N A , y i e l d s f r o m G u a n d S n i d e r ’ s s y n t h e s i s w e r e u s e d f o r s t e p s o - q i n S c h e m e X - 2 4 a n d y i e l d s f o r s t e p s H f r o m H o y e a n d W a n g ’ s s y n t h e s i s . I n S c h e m e X - 2 5 , i t w a s o n l y n e c e s s a r y t o u s e H o y e a n d W a n g ’ s r e p o r t e d y i e l d f o r t h e c o n v e r s i o n o f X - l 3 2 t o h a t e r u m a l i d e N A ( 5 0 % o v e r 3 s t e p s ) . D u e t o i n c o m p l e t e s y n t h e t i c d e t a i l s p r o v i d e d f o r W a n g a n d - H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A , a d i r e c t c o m p a r i s o n c a n n o t b e m a d e w i t h o u r s y n t h e s i s , b u t G u a n d S n i d e r p r o v i d e d e r a - h a t e r u m a l i d e N A , m e t h y l e s t e r , i n 0 . 7 % y i e l d o v e r 2 8 l i n e a r s t e p s , w h i l e K i g o s h i a n d c o - w o r k e r s p r o v i d e d t h e s a m e m a t e r i a l i n 0 . 2 % y i e l d i n 2 6 l i n e a r s t e p s ( n o t i n c l u d i n g s t e p s n e c e s s a r y t o p r e p a r e t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d s t a r t i n g m a t e r i a l ) . 5 ‘ 8 ’ 9 T h e r o u t e d e s c r i b e d i n S c h e m e X - 2 5 i s o f s i m i l a r y i e l d ( 2 . 6 % o v e r 1 7 l i n e a r s t e p s f r o m 2 — d e o x y - D - r i b o s e ) a s c o m p a r e d t o t h e r o u t e o u t l i n e d i n S c h e m e X - 2 4 ( 2 . 8 % y i e l d o v e r 2 0 l i n e a r s t e p s f r o m 2 - d e o x y - D - r i b o s e ) . T h u s , t h e s y n t h e s e s o u t l i n e d i n t h i s c h a p t e r r e p r e s e n t a c o n s i d e r a b l e i m p r o v e m e n t i n t e r m s o f o v e r a l l r e a c t i o n y i e l d a n d a r e d u c t i o n i n t h e n u m b e r o f s t e p s i n t h e s y n t h e s i s . 7 6 3 H e f 0 - , 1 x 3 , \ — > O H M O - x . . . 2 2 O T B S O T r g H ' o - X " 2 ' 6 O A C ' " ' 7 2 0 . x O A c , \ > o P h D — O T — r H 0 2 - B C / , . 2 H S O 4 3 x T O h C C l 3 V C H 3 C O z P h X - 6 1 X - 1 2 8 X - 2 , h a t e r u m a l i d e N A a ) M e O H , c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % c ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H Z C I Z , - 7 8 ° C , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 ( 1 ) T B A F , T H F , 9 0 % e ) T r C I , p y , D M A P , C H Z C I Q , r t , 8 7 % f ) A 0 2 0 , p y , D M A P , C H Z C I Z , r t , 9 6 % g ) 0 3 , C H 2 0 1 2 , - 7 8 ° C t h e n P P h 3 , 9 4 % h ) C r C I 2 , T H F , r t , 7 1 % y i e l d a t 7 3 % c o n v e r s i o n o f 2 7 , d r 1 . 2 : 1 i ) T l P S O T f , 2 . 6 - l u t i d i n e , C c h l z , 0 ° C , 9 1 % j ) K O H , ‘ B u O H / H z o , r t , 8 9 % k ) D I A D , P P h 3 , T H F , 0 ° C , h i g h d i l u t i o n c o n d i t i o n s , 6 3 % l ) T B A F , T H F , 8 4 % m ) N a H , t h e n 0 8 2 , 1 h , t h e n M e l , 9 8 % n ) B u 3 S n H , A I B N , t o l u e n e , 6 0 ° C , 5 3 % o ) T B A F , T H F , 8 4 % r e p o r t e d p ) A 0 2 0 , p y , D M A P , 9 5 % r e p o r t e d q ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C , 6 8 % r e p o r t e d r ) D M P , C H 2 C I 2 s ) v i n y l i o d i d e , C r C l z , c a t . N i C I Z , D M S O , 5 0 % r e p o r t e d o v e r 2 s t e p s I ) E I 3 S i H S c h e m e X - 2 4 : F o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a n i n t e r m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n 7 6 4 C H , 0 f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f 3 h a t e r u m a l i d e N A X - 1 3 2 a ) M e O H . c a t . H C I , q u a n t i t a t i v e b ) T B S C I , i m i d , D M F , 9 8 % c ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e , S n B r 4 , C H 2 0 l 2 , - 7 8 ° C , 9 3 % , d r > 9 5 : 5 d ) T B A F , T H F . 9 0 % e ) T r C I , p y , D M A P , C H Z C I 2 , r t , 8 7 % f ) X - 8 7 , D I A D , P P h 3 , T H F , 7 6 % g ) T B A F , T H F , 0 ° C , 8 8 % o r H F / p y ( 6 8 % y i e l d f r o m X - 7 2 ) h ) A c z O , p y , D M A P , C H Z C I Z . 9 9 % i ) A D - m i x B . ' B u O H / H Q O , r t , 8 8 % j ) N a l O 4 , d i o x a n e / H 2 0 , r t , 8 7 % k ) C r C l 2 . T H F , 6 8 % ( d r 4 z 1 , 5 4 % ) I ) N a H , t h e n C S z t h e n M e l , 9 5 % m ) B u 3 S n H , A | B N , t o l u e n e . 6 0 ° C , 4 1 % n ) 8 0 % A c O H , 4 0 ° C S c h e m e X - 2 5 : A f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f h a t e r u m a l i d e N A u s i n g a C r C l z - m e d i a t e d i n t r a m o l e c u l a r m a c r o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n F . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s G e n e r a l P r o c e d u r e s : 7 6 5 A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n o v e n - d r i e d o r fl a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n o r a r g o n . U n l e s s o t h e r i n s t r u c t i o n s a r e g i v e n , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s i n d i c a t e d i n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e s . T e t r a h y d r o f u r a n a n d d i e t h y l e t h e r w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m N a / b e n z o p h e n o n e k e t y l . M e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t o l u e n e w e r e d r i e d o v e r C a H z a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . D i m e t h y l s u l f o x i d e w a s d r i e d o v e r C a H z o v e r n i g h t a n d d i s t i l l e d u n d e r h i g h v a c u u m a t t e m p e r a t u r e s < 6 0 ° C a n d s t o r e d o v e r p r o p e r l y a c t i v a t e d m o l e c u l a r s i e v e s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 3 1 T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m a t 3 0 ° C o v e r n i g h t p r i o r t o u s e a n d s t o r e d i n a d e s s i c a t o r f o r u p t o o n e m o n t h b e f o r e r e d r y i n g . A l l o t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e u s e d i n i t i a l l y a s i s a n d p u r i fi e d i f n e c e s s a r y i n a c c o r d a n c e w i t h “ P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c a l s ” . 3 1 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d u s i n g e i t h e r a 3 0 0 M H z V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a 5 0 0 M H z V a r i a n V X R - S O O N M R s p e c t r o m e t e r . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 8 7 . 2 4 , 2 . 4 9 , 7 . 1 5 a n d 4 . 8 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) 2 S O , C 6 D 5 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r 7 5 M H z o r 1 2 5 M H z o n t h e s a m e i n s t r u m e n t s n o t e d a b o v e f o r r e c o r d i n g 1 H N M R s p e c t r a . C h e m i c a l s h i f t s w e r e a g a i n r e p o r t e d i n a c c o r d a n c e t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s ( 6 7 7 . 0 , 3 9 . 5 , 1 2 8 . 0 a n d 3 . 3 0 p p m f o r C D C 1 3 , ( C D 3 ) ; S O , C 6 D 6 a n d C D 3 O D r e s p e c t i v e l y ) . G a s c h r o m a t o g r a p h i c a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d u s i n g a H e w l e t t P a c k a r d g a s c h r o m a t o g r a p h ( 6 8 9 0 s e r i e s ) e q u i p p e d w i t h a c a p i l l a r y A l t e c h S E — 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 3 2 0 m m x 0 . 2 5 m m ) . A n a l y t i c a l a n d s e m i - p r e p a r a t i v e H P L C a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r b o t h n o r m a l a n d r e v e r s e p h a s e c o n d i t i o n s u s i n g a n H P 1 1 0 0 s e r i e s H P L C s y s t e m w i t h e i t h e r a h e x a n e / e t h y l a c e t a t e , a c e t o n i t r i l e / w a t e r o r m e t h a n o l / w a t e r m o b i l e p h a s e . I n f r a r e d ( I R ) s p e c t r a w e r e r e c o r d e d 7 6 6 o n a N i c o l e t I R / 4 2 F T - I R s p e c t r o m e t e r u s i n g e i t h e r a t h i n fi l m o r N a C l c e l l s . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t e i t h e r t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h C a r o l i n a . M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y o r b y P r o f e s s o r D a n J o n e s o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . O p t i c a l r o t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n - E h n e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a p a t h l e n g t h o f 1 0 0 m m . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u t i l i z i n g p r e — c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s c o n t a i n i n g a fl u o r e s c e n t i n d i c a t o r . V a r i o u s s t a i n s w e r e a l s o u s e d t o v i s u a l i z e r e a c t i o n p r o d u c t s , i n c l u d i n g p - a n i s a l d e h y d e , M O : a n d p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n e t h a n o l s t a i n . S i l i c a g e l fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 6 0 A ( 3 5 - 7 5 p m ) s i l i c a g e l . P r e p a r a t i o n o f M P A e s t e r s f o r d e t e r m i n a t i o n o f e e w a s d o n e a c c o r d i n g t o t h e M o s h e r ’ s e s t e r p r o c e d u r e . 3 2 0 , . O , H O " O H M " O B P S — — — > O H O H X - 1 3 X - 1 5 A s o l u t i o n o f D - 2 - d e o x y r i b o s e ( 2 5 g , 1 8 6 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 5 0 0 m L o f m e t h a n o l w a s p r e p a r e d a n d a n h y d r o u s H C l a d d e d ( 1 . 0 m L o f a 1 ‘ M s o l u t i o n o f H C l i n d i e t h y l e t h e r ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 2 h , t h e n q u e n c h e d w i t h s o l i d b a r i u m c a r b o n a t e a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s . T h e s o l i d s w e r e fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e fi l t r a t e c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a S y r u p o f t h e d e s i r e d m e t h y l a c e t a l s a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e N M R d a t a m a t c h e d t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 3 T h e c r u d e m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s w a s d i s s o l v e d i n 7 5 0 m L o f d r y D M F . I r n i d a z o l e ( 3 1 . 8 g , 4 6 6 . 4 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d B P S C l ( 4 8 . 7 g , 1 7 7 . 2 m m o l , 0 . 9 5 e q ) w e r e a d d e d a t r t 7 6 7 a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d a t r t f o r 1 8 h . W a t e r ( 1 . 5 L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d t h e p r o d u c t a s a t h i c k s y r u p . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o r e m o v e t h e s m a l l a m o u n t o f d i s i l y a t e d m a t e r i a l . T h e d e s i r e d m o n o s i l y l a t e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 0 8 ( d , J = 4 . 5 H z ) a n d 5 . 0 3 ( d d . 1 H , J = 3 . 3 , 2 . 1 ) 1 H t o t a l , 4 . 4 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 3 H z , 0 . 4 7 H ) , 4 . 2 8 ( b r m , 0 . 5 4 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 6 ( m , 1 H ) , 3 . 9 3 ( m , 0 . 4 7 H ) , 3 . 5 6 - 3 . 8 2 ( m , c a . 3 H ) , 3 . 3 6 a n d 3 . 2 4 ( 2 s . 3 H t o t a l ) , 2 . 8 ( b r s , 0 . 4 7 H ) , 1 . 8 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 0 5 a n d 1 . 0 2 ( 2 s , t o t a l 9 H ) ; L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 3 C N M R ( 7 5 1 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 0 8 . 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 8 , 1 0 5 . 6 , 8 7 . 8 , 7 3 . 2 , 6 4 . 3 , 5 4 . 8 , 4 1 . 1 , 2 6 . 8 , 1 9 . 2 ; M o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 0 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 8 . 1 0 5 . 6 . 8 7 . 8 , 7 3 . 2 , 6 4 . 3 , 5 4 . 8 , 4 1 . 1 , 2 6 . 8 , 1 9 . 2 . H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 5 . 1 8 3 5 ; o b s e r v e d : 3 8 5 . 1 8 3 6 . 0 , 0 . M 9 0 " o e p s M e ' - O B P S — ’ O H O T B S X - 1 5 X - 1 6 T h e a l c o h o l ( 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n D M F ( 0 . 2 5 M s o l u t i o n ) a n d T B S C l ( 1 . 0 5 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 2 . 5 e q ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . A f t e r p u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) , t h e d e s i r e d ‘ 7 6 8 p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 9 8 % y i e l d . O n e d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 3 - 7 . 6 4 ( m , 4 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 5 . 7 , 2 . 7 H z ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 9 6 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 3 . 0 H z ) , 3 . 7 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 4 . 2 H z ) , 3 . 4 0 ( s , 3 H ) . 2 . 3 8 ( m . 1 H ) , 1 . 8 5 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 7 , 4 . 5 , 2 . 6 H z ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 0 . 5 8 a n d 0 . 5 5 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 5 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 7 . 1 3 3 . 4 . 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 0 4 . 7 , 8 5 . 0 , 7 1 . 2 , 6 3 . 6 , 5 4 . 9 , 4 2 . 1 , 2 6 . 8 , 1 9 . 3 , 6 . 7 , 4 . 7 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 5 2 3 . 2 6 7 6 ; o b s e r v e d : 5 2 3 . 2 6 6 5 . 0 , 0 , M e O B P S \ ' - O B P S — — > O T B S O T B S X - 1 6 X - 1 7 T h e d i s i l y a t e d s u b s t r a t e ( 8 . 5 g , 1 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 7 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e ( 7 . 5 g , 6 5 . 9 m m o l , 4 . 0 e q ) a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . A s o l u t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e ( 7 . 2 g , 1 6 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r l h a n d w a r m e d s l o w l y t o 0 ° C o v e r a p p r o x i m a t e l y 2 h o u r s . W h e n T L C i n d i c a t e d t h e c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , i t w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n ( c a u t i o n : v i g o r o u s e v o l u t i o n o f C 0 2 ) . A f t e r t h e q u e n c h i n g w a s c o m p l e t e , a d d i t i o n a l w a t e r w a s a d d e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e / p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e fi n a l p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d a s e s s e n t i a l l y o n e d i a s t e r e o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 0 - 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 4 8 ( d d , 7 6 9 1 H , J = 1 0 . 2 . 6 . 3 H z ) , 4 . 1 3 ( m , 1 H ) . 3 . 9 1 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 . 3 . 9 H z ) , 3 . 6 5 ( d , 2 H , J = 4 . 2 H z ) , 2 . 4 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 3 ( m , 1 H ) , 2 . 1 9 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 5 ( s , 9 H ) , 0 . 8 8 a n d 0 . 8 7 ( 2 s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) . 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 7 . 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 3 , 1 3 3 . 5 . 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 8 , 1 2 7 . 6 , 1 1 6 . 7 , 8 6 . 2 , 7 8 . 3 , 7 3 . 3 , 6 4 . 1 . 4 0 . 9 . 4 0 . 2 . 2 6 . 8 , 2 5 . 8 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . H R M S [ M + N a ] + c a l c u l a t e d : 5 3 3 . 2 8 8 3 ; o b s e r v e d : 5 3 3 . 2 8 6 9 . V A n o t h e r s a m p l e g a v e a H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 5 0 9 . 2 9 0 7 ; o b s e r v e d : 5 0 9 . 2 9 0 6 . 0 , 0 . \ " O B P S H " 0 3 1 3 5 — — — — > O O T B S O T B S X - 1 7 X - 1 8 T h e a l k e n e ( 1 . 0 g , 1 . 9 6 m i n o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 8 m L o f a 2 . 8 2 1 m i x t u r e o f d i o x a n e / w a t e r a n d t r e a t e d w i t h . s o d i u m p e r i o d a t e ( 2 . 1 g . 9 . 8 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 8 h , d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d V w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 8 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 7 9 ( t , 1 H , J = 2 H z ) , 7 . 6 - 7 . 7 ( m , 4 H ) , 7 . 3 - 7 . 4 ( m , 6 H ) , 4 . 5 2 — 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 4 5 ( m , 1 H ) , 3 . 9 4 ( d d . 1 H , J = 7 . 5 , 3 . 9 H z ) , 3 . 6 3 ( d d . 1 H , J : 1 1 , 3 . 8 H z ) , 3 . 5 7 ( d d , 1 H , J : 1 1 , 5 . 1 H z ) , 2 . 8 8 ( d d d . 1 H , J = 1 6 . 7 , 7 . 6 , 2 . 3 H z ) , 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 7 , 5 . 5 1 . 7 H z ) , 2 . 2 6 - 2 . 3 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 ( m . 1 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 5 , 1 3 4 . 8 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 8 6 . 8 , 7 3 . 9 , 7 3 . 5 , 6 4 . 1 , 5 0 . 5 , 4 0 . 5 , 2 6 . 8 , 2 6 . 5 , 2 5 . 7 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 4 . 8 3 . 7 7 0 O I , ‘ O I , ' M e - o e p s M e - O B P S — — - > O H 0 A c X - 1 5 X - 1 9 T h e s e c o n d a r y a l c o h o l X - 1 5 ( 2 . 0 g , 5 . 2 m m o l , ‘ 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h p y r i d i n e ( 1 . 2 g , 1 5 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) , a c e t i c a n h y d r i d e ( 1 . 6 g , 1 5 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 5 - 7 . 7 ( m , 4 H ) , 7 . 5 - 7 . 2 9 ( m , 6 H ) , 5 . 4 0 ( m , 0 . 5 H ) . 5 . 3 1 ( d d d , 0 . 5 H , J = 8 . 1 , 3 . 1 , 1 . 7 H z ) , 5 . 1 7 - 5 . 1 4 ( m , 1 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 3 . 9 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 . 3 . 0 H z ) , 3 . 4 4 ( s , 1 . 5 H ) , 3 . 3 3 ( s , 1 . 5 H ) , 2 . 4 8 ( m , 0 . 5 H ) . 2 . 3 6 ( d d d , 0 . 5 H , J : 1 4 . 2 , 6 . 8 , 3 . 2 H z ) , 2 . 0 - 2 . 1 8 ( 2 m , 1 H ) , 2 . 1 1 ( s , 1 . 5 H ) , 2 . 0 9 ( s , 1 . 5 H ) , 1 . 1 a n d 1 . 0 9 ( 2 s , 9 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 9 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 0 5 . 5 . 1 0 5 . 3 , 8 4 . 0 , 8 3 . 9 , 7 5 . 4 , 7 4 . 6 , 6 4 . 7 , 6 4 . 2 , 5 5 . 3 , 5 5 . 0 , 3 9 . 4 , 3 9 . 0 , 2 6 . 8 , 2 6 . 7 , 2 1 . 2 , 2 1 . 0 , 1 9 . 2 , 1 9 . 1 8 . H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 4 2 7 . 1 9 4 1 ; _ o b s e r v e d : 4 2 7 . 1 9 3 7 . 0 , , 0 , , M e - O B P S \ ' O B P S — ’ O A c 0 A c X - 1 9 X - 2 0 T h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s ( 1 . 8 g , 4 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e 7 7 1 ( 1 . 9 g , 1 6 . 8 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . A s o l u t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e ( 0 . 4 6 g , 1 . 0 5 m m o l , 0 . 2 5 e q ) i n C H 2 C 1 2 w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n [ w a s s t i r r e d f o r 1 h b e f o r e w a r m i n g g r a d u a l l y t o r t . A n a d d i t i o n a l 2 e q o f a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 h b e f o r e i t W a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . I f a n e m u l s i o n o c c u r r e d , t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e p r i o r t o e x t r a c t i o n . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d a s o n l y o n e d i a s t e r e o m e r b y p r o t o n N M R . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 1 - 7 . 6 4 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 5 . 3 4 ( m , 1 H ) , 5 . 1 1 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 7 2 ( m , 2 H ) , 2 . 5 - 2 . 3 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 2 — 2 . 2 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 3 ( s , ' 3 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 6 ( m , 1 H ) , 1 . 0 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 3 , 1 3 5 . 6 , 1 3 4 . 7 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 1 7 . 0 , 8 3 . 8 , 7 8 . 6 , 7 6 . 5 , 6 4 . 7 , 4 0 . 4 , 3 7 . 5 . 2 6 . 9 , 2 6 . 7 , 2 1 . 1 , 1 9 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 3 9 . 2 3 0 5 ; o b s e r v e d : 4 3 9 . 2 3 0 4 . 0 , ‘ o . \ " O B P S H ' - o e p s — — - > - O 0 A c 0 A c x 2 0 ' x 2 1 T h e a l k e n e w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . O z o n e w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n u n t i l a b l u e c o l o r p e r s i s t e d . T h e e x c e s s o z o n e w a s r e m o v e d b y b u b b l i n g n i t r o g e n t h r o u g h t h e s o l u t i o n a n d P P h 3 ( 5 . 0 e q ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 2 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 7 7 2 ( 1 0 0 % h e x a n e s t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 9 4 % . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( t , 1 H , J = 1 . 4 H z ) , 7 . 6 5 ( m . 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) . 5 . 3 7 ( m , 1 H ) , 4 . 7 ( m , 1 H ) , 4 . 1 ( b r m , 1 H ) . 3 . 6 7 - 3 . 7 8 ( 2 d d d , 2 H ) , 2 . 8 ( d d d d , 1 H ) , 2 . 5 - 2 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 0 4 ( s , 3 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 3 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 9 . 1 7 0 . 5 . 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 0 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 . 8 4 . 5 , 7 6 . 4 , 7 4 . 2 , 6 4 . 7 , 5 0 . 0 , 3 8 . 0 , 2 6 . 8 , 2 1 . 1 , 1 9 . 1 . H R M S [ M - — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 3 8 3 . 1 3 1 5 ; o b s e r v e d : 3 8 3 . 1 3 1 7 . A n o t h e r s a m p l e g a v e H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 4 3 9 . 1 9 4 1 ; o b s e r v e d : 4 3 9 . 1 9 4 3 . [ 0 t ] D = + 1 7 9 ( 0 = 0 . 9 4 5 , C H C l 3 ) . o , 0 , H O " 0 H M e " o r e s O H O T B S X - 1 3 X - 2 2 T h e m e t h y l a c e t a l w a s p r e p a r e d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d . T h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f m e t h y l a c e t a l s w a s d i s s o l v e d i n D M F ( 0 . 2 5 M s o l u t i o n ) a n d t r e a t e d w i t h T B S C l ( 2 . 1 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d d i l u t e d w i t h t w i c e t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 9 % y i e l d a s a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 0 5 ( d d , 0 . 5 H , J = 5 . 3 , 2 . 8 H z ) , 4 . 9 4 ( d d , 0 . 5 H , J = 6 . 0 , 2 . 5 H z ) , 4 . 3 5 ( m , 0 . 5 H ) , 4 . 1 4 ( m , 0 . 5 H ) , 3 . 8 4 ( m , 1 H ) , 3 . 7 3 ( d d , 0 . 5 H , J = 1 1 . 0 , 3 . 0 H z ) , 3 . 6 6 - 3 . 5 4 ( m , 1 . 5 H ) , 3 . 3 5 ( s , 1 . 5 H ) , 3 . 3 1 ( s , 1 . 5 H ) , 2 . 3 ( m , 0 . 5 H ) , 2 . 0 6 ( d d d , 0 . 5 H , J = 1 3 . 1 , 6 . 4 , 2 . 6 H z ) . 1 . 9 6 ( m , 0 . 5 H ) , 1 . 7 4 ( d d d , 0 . 5 H , J = 1 3 . 4 , 5 . 1 , 2 . 9 H z ) , 0 . 8 8 , 0 . 8 7 , 0 . 8 5 ( s , 1 8 H t o t a l ) , 0 . 0 4 , 0 . 0 3 9 , 7 7 3 0 . 0 3 3 , 0 . 0 2 2 ( 4 s , 1 2 H t o t a l ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 0 5 . 2 , 1 0 4 . 5 , 8 7 . 0 , 8 4 . 5 , 7 2 . 3 , 7 1 . 2 , 6 4 . 1 , 6 2 . 7 , 5 5 . 1 , 5 4 . 9 , 4 1 . 8 , 4 1 . 7 7 , 2 5 . 9 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 6 , 2 5 . 7 6 , 1 8 . 4 , 1 8 . 3 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 8 , - 4 . 9 , - 5 . 2 , — 5 . 4 ( 2 ) , - 5 . 4 . o . 0 . ‘ M 6 0 ' - O T B S \ ' - O H - — > O T B S O H X - 2 2 X - 2 4 T h e m e t h y l a c e t a l X - 2 2 ( 9 . 0 g , 2 3 . 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 2 5 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . T r i m e t h y l a l l y l s i l a n e ( 4 . 0 e q ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f t i n t e t r a b r o m i d e ( 1 . 0 e q i n 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e ) o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t o v e r 2 h a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h . T h e m i x t u r e w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h 1 0 % s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e ( i f “ a n e m u l s i o n r e s u l t e d , t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t ( 9 3 % y i e l d ) c o n s i s t e d o f a m i x t u r e o f m o n o - a n d d i - T B S p r o t e c t e d c o m p o u n d , b u t a s b o t h T B S g r o u p s w e r e t o b e r e m o v e d i n t h e s u b s e q u e n t s t e p , c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s n o t n e c e s s a r y . S p e c t r a l d a t a f o r t h e i n t e r m e d i a t e a l k e n e : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 7 5 ( m , 1 H ) , 5 . 1 - 4 . 9 ( m , 2 H ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 4 . 0 4 ( m , 1 H ) , 3 . 6 - 3 . 4 7 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 - 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) , 0 . 9 - 0 . 8 ( 2 s , 1 8 H ) , 0 . 1 - 0 . 0 ( 4 s . 1 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 1 , 1 1 6 . 6 , 8 6 . 2 , 7 8 . 2 , 7 3 . 2 , 6 3 . 4 , 4 0 . 8 , 3 9 . 9 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 4 . 9 , - 5 . 4 , - 5 . 5 ; H R M S [ M + H T c a l c u l a t e d : 1 5 9 . 1 0 2 1 ; o b s e r v e d : 1 5 9 . 1 0 2 2 . 7 7 4 T t a w c w c r h n a h o e e e a t d m r t r e b e o e i d a r m o c a n i d a l w a e t n a d i d r t e o o o d l i e ( m g 4 l t . 0 g , y t h o o r t h r v a t i g p e e r i d c a h t a y n 2 l y a q i 5 u u m c ( l n m o e u e . e n c o s 9 3 o d w 1 h u : r r t t s r m o X , 1 ( e D a d l e f a r 3 y e w : - 2 9 r s M u h 1 . 4 . 2 A w h c e 0 e e x g P a d d a . , e s n q ) 3 2 w . T a h 9 a e w i p s t e r / h x e e t t s m b s e r s h a r y u d c r i l m r i o e t n e . s a l e e a , s c d , c o t e l v e 1 . 3 i 3 d t n o x r a T i t e h e d w e i w d e ) i q a t o t n ) 2 , h v s o e r 5 r p s p t y o e g s i L i o d r m o i t d i u r r s 0 i i v r d e e t d e X - 2 o 5 f n n i e a s u h e t w m d d f t s s s ( 5 r o a e . r u i 2 o d l y r d c e a , d r t u v f i g p e i h c l 6 n h o 5 i e r , i l o . g fi r a 8 h e t o n p r o d m , r d m d u o m e c o i h h m d t t t b e t h a l l a e y i , u n t e v n 6 n l 4 d o e 2 . o c e . 6 w T i u 8 a t l - a e i n q t e h m l 7 d h ) s e n % T h e m i x t u r e o f T B S - p r o t e c t e d a l c o h o l s w e r e p l a c e d i n 2 5 0 r n L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 o C . T B A F ( 3 . 0 e q a s a l M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . A n a d d i t i o n a l 2 e q o f T B A F w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 h . T h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n , a n d t h e a q u e o u s l a y e r e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , 2 : 1 , 1 : 1 , 1 0 0 % e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d d i o l X - 2 4 i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 5 . 1 5 - 5 . 0 7 ( m , 2 H ) , 4 . 2 4 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 5 , 7 . 1 H z ) , 4 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 ( b r s , 2 H ) , 3 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 1 H z ) , 3 . 6 8 - 3 . 5 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 - 2 . 2 4 ( m , 3 H ) , 1 . 6 8 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 4 . 2 , 1 1 7 . 4 , 8 4 . 6 , 7 7 . 5 , 7 2 . 3 , V 6 2 . 1 , 4 0 . 3 , 3 9 . 7 . 0 , \ 0 , “ 0 H \ . , O T r - — — > 0 H 0 H y i e l d . l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 1 5 H ) , 5 . 7 5 - 5 . 8 9 ( m , 1 H ) , 5 . 0 6 - 5 . 1 4 ( m , 7 7 5 2 H ) , 4 . 2 4 . 3 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 4 0 ( m , 1 H ) , 3 . 2 9 ( d d , 1 H . J = 9 . 6 , 4 . 5 H z ) , 3 . 0 8 ( d d d . 1 H , J = 9 . 6 , 6 . 5 , 1 . 2 H z ) , 2 . 2 4 - 2 . 5 ( m , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , c 0 0 1 3 ) 5 1 4 6 . 9 . 1 4 3 . 8 . 1 3 4 . 6 , 1 2 8 . 6 . 1 2 7 . 8 9 . 1 2 7 . 8 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 . 1 1 7 . 2 . 8 6 . 9 , 8 3 . 7 . 7 7 . 7 , 7 4 . 9 , 6 4 . 8 , 4 0 . 6 , 3 9 . 7 ; H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 3 9 9 . 1 9 6 0 ; o b s e r v e d : 3 9 9 . 1 9 5 8 . 0 , , \ 0 ’ O T r \ ' 0 T r — — — > O H 0 A c x - 2 5 X - 2 6 T h e a l c o h o l ( 1 . 1 g , 2 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 0 . 8 7 g , 8 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 0 . 6 7 g , 8 . 5 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h a m i x t u r e o f w a t e r a n d d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d c o m p o u n d i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 7 - 7 . 4 9 ( m , 4 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 3 ( m , 6 H ) , 5 . 8 2 - 5 . 9 4 ( m , 1 H ) , 5 . 2 4 - 5 . 2 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 9 - 5 . 1 6 ( m , 2 H ) , 4 . 2 9 - 4 . 3 4 ( m , 1 H ) , 4 . 2 3 ( d d , 1 H , J = 7 . 2 , 4 . 5 H z ) , 3 . 2 3 ( d , 2 H , J = 4 . 8 H z ) , 2 . 4 2 - 2 . 5 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 - 2 . 4 ( m , 1 H ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 5 , 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 . 1 2 7 . 6 5 , 1 2 6 . 9 . 8 6 . 7 , 8 3 . 0 , 7 6 . 4 , 7 3 . 7 , 6 4 . 2 , 4 9 . 8 , 3 7 . 7 , 2 0 . 8 ; H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 4 4 2 . 2 1 4 4 ; o b s e r v e d : 4 4 2 . 2 1 4 1 . 7 7 6 O , 0 , \ " O T r H " O T r — > 0 O A c 0 A c X - 2 6 X - 2 7 T h e a l k e n e ( 1 . 0 g . 2 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . O z o n e w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e r e a c t i o n u n t i l a b l u e c o l o r p e r s i s t e d . T h e e x c e s s o z o n e w a s r e m o v e d b y b u b b l i n g n i t r o g e n t h r o u g h t h e s o l v e n t a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 5 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h , g r a d u a l l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l h o u r . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 - t o 1 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( d d , 1 H , J = 2 . 3 , 1 . 4 H z ) , 7 . 4 - 7 . 5 ( m , 5 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 5 ( m , 1 0 H ) , 5 . 2 1 - 5 . 2 5 ( m , 1 H ) , 4 . 7 - 4 . 7 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 1 ( m , 1 H ) , 3 . 1 - 3 . 2 ( m , 2 H ) , 2 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 . 2 . 4 H z ) , 2 . 5 6 - 2 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) , 1 . 7 3 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 9 , 5 . 5 , 3 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 6 , 1 4 3 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 1 , 8 6 . 9 . 8 3 . 3 , 7 3 9 , 6 4 4 , 6 0 . 3 , 5 0 . 0 , 3 7 . 9 , 2 1 . 0 ; H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 4 4 4 . 1 9 3 7 ; o b s e r v e d : 4 4 4 . 1 9 3 6 . S o l , \ ‘ O ’ I \ “ ' 0 A c H ' ' 0 A c _ _ _ > O 0 A c 0 A c X - 2 8 X - 2 9 T h e t y p i c a l o z o n o l y s i s p r o c e d u r e u s i n g a r e d u c t i v e w o r k u p g a v e t h e d e s i r e d X - 2 9 i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z . C D C l 3 ) 5 9 . 7 8 ( s , 1 H ) , 5 . 4 ( b r m , 1 H ) , 4 . 8 3 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 - 3 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 2 . 6 ( d d , 1 H ) , 2 . 4 ( d d , 1 H ) , 2 . 1 ( s , 3 H ) , 1 . 9 8 ( s , 3 H ) , 2 . 0 - 1 . 9 3 ( m , 1 H ) , 1 . 9 - 1 . 8 ( m , I I I ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 0 . 0 , 1 6 9 . 9 , 1 6 9 . 7 , 7 7 7 6 7 . 2 , 6 6 . 5 , 6 3 . 6 , 6 0 . 2 , 4 8 . 4 , 3 5 . 0 , 2 0 . 8 , 2 0 . 6 ; H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 2 4 5 . 1 0 2 5 ; o b s e r v e d : 2 4 5 . 1 0 2 6 . 0 ' 0 0 H 0 . l j 5 1 0 M 0 0 3 . e l s e — > x - 3 o ' X - 3 1 T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a c c o r d i n g t o l i t e r a t u r e p r o c e d u r e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t , , i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . 3 4 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 7 ( 2 H ) , 4 . 0 3 ( b r s , 1 H ) , 3 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 4 , 2 . 6 H z ) , 2 . 7 5 - 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 4 ( 3 H ) ; 1 3 r : N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 7 0 . 7 , 1 0 2 . 2 , 7 9 . 3 , 6 1 . 4 , 3 7 . 1 , 1 4 . 0 . 0 0 H 0 o r e s E t 0 0 0 1 3 E t 0 C C l 3 — _ _ > X - 3 1 , X - 3 2 T h e a l c o h o l ( 9 . 0 g , 3 8 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e T E S C ] ( 6 . 9 g . 4 5 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y t r i e t h y l a m i n e ( 6 . 4 m L , 4 5 . 9 m m o l , 1 . 2 e q ) o v e r 5 m i n a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P ( 0 . 3 g , 2 . 3 m m o l , 0 . 0 6 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 3 h . V T h e e x c e s s T E S C l w a s q u e n c h e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f e t h a n o l a n d t h e r e a c t i o n w a s w a s h e d w i t h w a t e r , t h e n b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d , o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 7 5 ( d d , 1 H . J = 8 . 4 , 2 . 4 H z ) , 4 . 1 5 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 3 . 1 4 ( d d . 1 H , J = 1 6 . 2 , 2 . 4 H z ) , 2 . 7 2 ( d d , 1 H . J = 1 6 . 2 , 8 . 1 H z ) , 1 . 3 2 ( t , 3 H , J = 7 . 4 H z ) . 0 . 9 5 ( m , 9 H ) , 0 . 7 7 7 8 ( m , 6 H ) ; ' 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 4 , 1 0 2 . 8 , 8 0 . 5 , 6 1 . 0 , 3 9 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 7 , 5 . 0 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 4 9 . 0 5 6 1 ; o b s e r v e d : 3 4 9 . 0 5 6 2 . 0 O T E S ’ O T E S E t O 0 0 1 3 H 0 0 0 1 3 — — > X - 3 2 X - 3 3 T h e e s t e r ( 6 . 0 g , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n T H F a s a 0 . 1 M s o l u t i o n a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L ( 2 . 2 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h r . T h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h a s o l u t i o n o f s a t u r a t e d s o d i u m p o t a s s i u m t a r t r a t e a n d t h e n g l y c e r o l ( 0 . 2 m L / m m o l o f D I B A L ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r a n a d d i t i o n a l 6 . h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h 3 p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d . 1 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 2 . 3 H z ) . 3 . 8 - 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( m , 1 H ) , 2 . 2 4 - 2 . 3 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 - 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( b r s , 1 H ) , 9 1 . 0 ( t , 9 1 1 ) , 0 . 6 4 0 8 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 0 3 . 9 , 8 0 . 9 , 5 9 . 0 , 3 6 . 1 , 6 . 8 , 5 . 3 . o r e s O T E S H 0 0 0 ; ; T H P c o r , x - s a ’ x - 3 4 . T h e a l c o h o l ( 3 . 0 g , 9 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 o C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h d i h y d r o p y r a n ( 2 . 1 g , 2 4 . 5 m m o l , 2 . 5 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d ( 0 . 1 9 g , 0 . 9 8 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d S o d i u m b i c a r b o n a t e a n d 7 7 9 e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 9 2 ( m , 1 H ) , 4 . 5 8 ( b r m , 1 H ) , 4 . 3 4 a n d 4 . 2 6 ( 2 d d , 1 H t o t a l , J = 9 , 2 . 1 H z a n d 8 . 3 , 2 . 6 H z ) , 3 . 7 6 - 3 . 9 4 ( m , 2 H ) , 3 . 4 - 3 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 9 ( m , 7 H ) , 1 . 0 ( m , 9 H ) . 0 . 7 ( m , 6 H ) . O T E S 0 H T H P o / \ / ' \ C C I 3 T H P o / \ / ' \ C C I : , x - 3 4 x - s s T h e p r o t e c t e d a l c o h o l ( 3 . 8 g , 9 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d r y T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . A 1 . 0 M s o l u t i o n o f T B A F i n T H F ( 1 1 . 6 m L , 1 1 . 6 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h , t h e n w a r m e d t o 0 ° C f o r a n a d d i t i o n a l h o u r . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 1 0 % a m m o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r S o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 7 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( d , 1 H , J = 9 . 3 H z ) , 4 . 4 5 ( m , 2 H ) , 3 . 6 - 3 . 9 ( m , 4 H ) , 3 . 5 ( m , 2 H ) , 3 . 3 ( m , 2 H ) , 2 . 9 ( b r s , 2 H ) , 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 4 H ) , 1 . 3 - 1 . 5 ( b r m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 0 3 . 7 , 1 0 3 . 6 , 9 8 . 7 , 9 8 . 6 7 , 7 9 . 9 , 7 9 . 6 , 6 3 . 7 , 6 3 . 5 , 6 2 . 6 , 6 1 . 9 , 3 1 . 7 , 3 1 . 4 , 3 0 . 3 , 3 0 . 1 , 2 4 . 9 , 1 9 . 4 , 1 8 . 9 . o r e s o o r e s H 0 C C I 3 H c o r 3 x - a a x - a s 7 8 0 T h e a l c o h o l ( 1 0 . 0 g , 3 2 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . F r e s h l y p r e p a r e d D M P ( 1 6 . 5 g , 3 9 . 0 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 3 . 6 g , 4 2 . 3 m m o l , 1 . 3 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h a d d i t i o n a l s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 2 ( d . 1 H , J = 0 . 9 H z ) , 4 . 7 5 ( d d d , 1 H . J = 7 , 3 , 0 . 9 H z ) , 3 . 1 5 ( d d d , 1 H , J = 1 8 . 4 , 3 , 0 . 9 H z ) , 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 0 . 9 - 1 . 0 ( m , 9 H ) , 0 . 6 - 0 . 8 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 9 8 . 0 , 9 9 . 3 , 7 8 . 3 , 4 8 . 5 , 6 . 8 , 6 . 7 , 5 . 0 . O T E S / _ ’ 0 0 : » , H C 0 1 3 — — - > C O z E t O O T E S M e X - 3 6 X - 3 7 A s o l u t i o n o f ( T F E 0 ) 2 P 0 C H ( M e ) C 0 2 E t ( 5 . 0 g , 1 6 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 3 2 0 m L o f T H F w a s t r e a t e d w i t h 1 8 - c r o w n - 6 ( 2 1 . 6 g , 8 1 . 8 m m o l , 5 . 0 e q ) . W h e n a l l o f t h e 1 8 - c r o w n - 6 h a d d i s s o l v e d , t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d K H M D S ( 3 2 . 8 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 6 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e a l d e h y d e ( 5 . 0 g , 1 6 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h , q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 7 8 1 E ? H o M c c l a ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l k e n e a s t h e Z i s o m e r i n 9 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 0 ( t , 1 H . J = 7 . 4 H z ) . 4 . 2 - 4 . 2 5 ( m , 1 1 1 ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 3 . 2 - 3 . 3 2 ( m , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 0 . 9 5 ( t , 9 H , J = 7 . 8 H z ) , 0 . 6 - 0 . 7 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 7 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 0 3 . 4 , 8 3 . 6 , 6 0 . 4 , 5 3 . 8 , 3 3 . 5 , 2 0 . 7 , 1 4 . 3 , 6 . 8 , 5 . 2 . H R M S [ M + H ] : + c a l c u l a t e d : 3 8 9 . 9 8 7 4 ; o b s e r v e d : 3 8 9 . 0 8 7 2 . O T E S 0 H M e W C C I S M e \ ' / \ / L C C I 3 0 0 2 5 1 — ' — > C 0 2 5 1 X - 3 7 ' X - 3 8 T h e e s t e r ( 3 . 0 g , 7 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l V e d i n 7 0 m L o f T H F i n a p l a s t i c v i a l a n d c o o l e d t o 0 ° C . H F / p y ( 2 . 0 m L , 2 3 . 1 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . S m a l l p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e w e r e a d d e d c a r e f u l l y t o q u e n c h t h e e x c e s s H F , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 8 2 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 1 4 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) . 3 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 6 , 6 . 9 H z ) , 2 . 4 6 - 2 . 5 7 ( m . 1 H ) . 1 . 8 ( s . 3 1 1 ) . 1 . 3 - 1 . 4 ( b r s , 1 H ) . 1 . 2 4 ( t , 3 H . J = 7 . 2 H z ) ; l 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 7 . 9 , 1 3 6 . 5 , 1 3 0 . 5 , 1 0 3 . 3 , 8 1 . 9 , 6 0 . 7 , 3 1 . 2 , 2 1 . 3 , 1 2 . 6 . x . 3 9 X - 4 0 7 8 2 C h l o r o f o r m ( 1 0 0 m L ) w a s w a s h e d w i t h s e v e r a l p o r t i o n s o f d i l u t e s o d i u m b i c a r b o n a t e , s t i r r e d o v e r n i g h t o v e r c a l c i u m - h y d r i d e a n d d i s t i l l e d a t a t m o s p h e r i c p r e s s u r e . T h e p u r i fi e d c h l o r o f o r m ( 5 . 6 g , 4 3 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 3 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 9 4 0 C u s i n g a h e x a n e / l i q u i d N 2 b a t h . A s o l u t i o n o f n B u L i ( 1 8 . 9 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 4 3 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p o v e r 4 5 m i n a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l - 4 5 m i n t o e n s u r e a n i o n f o r m a t i o n w a s c o m p l e t e . O x e t a n e ( 2 . 5 g , 4 3 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f B F 3 0 E t 2 ( 6 . 1 g , 4 3 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 6 0 ° C o v e r 1 h , t h e n q u e n c h e d w i t h 1 M H C l . T h e a q u e o u s l a y e r w a s q u i c k l y e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 9 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 0 5 ) 5 3 . 7 5 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) . 2 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 9 . 9 . 6 1 . 1 , 5 1 . 9 , 2 9 . 6 . o H o / \ / \ C C I a . H ’ U \ / \ C C I 3 — — > X 4 0 X 4 1 T h e a l c o h o l ( 4 . 9 g , 2 7 . 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 1 5 . 2 g , 3 5 . 9 m m o l , 1 . 3 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 3 . 5 g , 4 1 . 4 m m o l , 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . A m i x t u r e o f 1 : 1 : 1 s a t u r a t e d s o d i u m m e t a b i s u l fi t e : s o d i u m b i c a r b o n a t e : w a t e r w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d f o r 1 5 m i n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e 7 8 3 o r g a n i c s w e r e r e m o v e d c a r e f u l l y u n d e r v a c u u m a t l o w t e m p e r a t u r e ( t h e p r o d u c t a p p e a r e d t o b e v e r y v o l a t i l e ) . T h e r e s i d u e c o u l d b e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y u s i n g p e n t a n e s a n d t h e s o l v e n t a g a i n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a t l o w t e m p e r a t u r e . I n s o m e i n s t a n c e s , p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y l e a d t o a l o s s o f p r o d u c t , s o a n a l t e r n a t i v e p u r i fi c a t i o n w a s a d o p t e d . D i e t h y l e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e o b t a i n e d f r o m t h e e x t r a c t i v e w o r k u p a n d t h e fi l t r a t e d e c a n t e d f r o m t h e r e s u l t i n g w h i t e s o l i d . T h e d i e t h y l e t h e r w a s r e m o v e d a n d t h e r e s i d u e w a s a g a i n t r e a t e d w i t h d i e t h y l e t h e r . T h i s p r o c e d u r e w a s r e p e a t e d u n t i l n o m o r e w h i t e p r e c i p i t a t e w a s o b s e r v e d . I n t h i s f a s h i o n , t h e a l d e h y d e c o u l d b e o b t a i n e d s u f fi c i e n t l y p u r e i n 8 6 % y i e l d . I t w a s n e c e s s a r y t o u s e t h e a l d e h y d e i m m e d i a t e l y i n t h e n e x t r e a c t i o n . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z . C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( s , 1 H ) , 3 . 0 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 8 . 2 , 9 8 . 7 , 4 7 . 3 , 4 0 . 9 . N I H / ‘ 0 0 3 _ » c 0 2 5 1 X 4 1 X 4 2 T h e y l i d e p r e c u r s o r , ( T F E O ) 2 P ( O ) C H ( C H 3 ) C O 2 E t ( 0 . 9 1 g , 3 . 8 2 m m o l , 1 . 0 e q ) , w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f T H F a n d 1 8 - c r o W n - 6 ( 5 . 0 g , 1 9 . 1 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d K H M D S ( 3 . 8 2 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 3 . 8 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n b e f o r e t h e a l d e h y d e ( 0 . 6 7 g . 3 . 8 2 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a n d t h e n q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s 7 8 4 p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 1 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 9 ( t w i t h a l l y l i c c o u p l i n g , 1 H , J = 7 . 6 , 1 . 4 H z ) , 4 . 2 ( q . 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 9 ( m , 2 H ) , 2 . 7 5 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 2 8 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 7 . 5 , 1 3 7 . 7 , 1 2 9 . 7 , 9 9 . 3 , 6 0 . 4 , 5 4 . 1 , 2 6 . 8 , 2 0 . 6 , 1 4 . 2 . H 3 C W C C | 3 H 3 C / C C I 3 C O i n — > ' H O X - 4 2 - X - 4 3 T h e e s t e r ( 3 . 7 g , 1 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 5 0 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L H ( 1 6 m L o f a 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 4 0 m m o l , 2 . 8 e q ) w a s a d d e d d r 0 p w i s e o v e r 1 0 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . A n e q u a l v o l u m e o f s a t u r a t e d R o c h e l l e ’ s s a l t w a s a d d e d c a u t i o u s l y u n t i l t h e e x c e s s D I B A L H w a s q u e n c h e d a n d t h e r e s t w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . E t h y l a c e t a t e w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e , f o l l o w e d b y g l y c e r o l ( 0 . 2 m I J m m o l D I B A L H ) a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d u n t i l p h a s e s e p a r a t i o n w a s c l e a n . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 9 3 % y i e l d . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 7 . 2 H z ) , 4 . 1 5 ( s . 2 H ) , 2 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 ( m . 2 H ) , 1 . 8 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 8 , 1 2 4 . 0 , 9 9 . 3 , 6 1 . 2 , 5 4 . 9 , 5 3 . 8 , 2 4 . 8 , 2 1 . 2 . 7 8 5 H 3 C j / \ A C % — — > P h O / H O X - 4 3 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 0 . 6 g , 2 . 7 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s - d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h f r e s h l y p r e p a r e d m a n g a n e s e d i o x i d e ( 6 . 0 g , 6 9 m m o l , 2 5 . 0 e q ) . - T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t , m o n i t o r i n g b y T L C . A d d i t i o n a l M n O 2 a n d d i c h l o r o m e t h a n e w e r e a d d e d a s n e e d e d u n t i l c o n v e r s i o n o f t h e a l c o h o l w a s c o m p l e t e . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e m a j o r i t y o f t h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . W h i l e t h e o x i d a t i o n w a s p r o g r e s s i n g , D - N — T s - v a l i n e ( 0 . 7 5 g , 2 . 7 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 5 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f B H 3 0 T H F ‘ ( 2 . 7 6 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 2 . 7 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e n w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o - 7 8 o C a n d t h e a l d e h y d e i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d t h e T B S s i l y l e n o l e t h e r ( 0 . 6 3 g , 3 . 0 4 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r a n a d d i t i o n a l 4 h a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d g r a d u a l l y t o r t a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d o l p r o d u c t i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 6 ( m , 2 H ) , 7 . 2 ( m , 1 H ) , 7 . 0 5 ( d , 2 H ) , 5 . 2 7 7 8 6 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 4 . 2 H z ) , 2 . 9 - 3 . 0 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 - 2 . 8 ( o v e r l a p p i n g m , 4 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 5 , 1 5 0 . 3 , 1 3 7 . 3 , 1 2 9 . 3 , 1 2 5 . 9 , 1 2 4 . 2 , 1 2 1 . 3 , 9 9 . 2 , 1 6 5 . 8 , 5 4 . 6 , 3 9 . 9 , 2 4 . 6 , 1 7 . 6 . H R M S [ M — O H ] + c a l c u l a t e d : 3 3 3 . 0 2 1 6 ; o b s e r v e d : 3 3 3 . 0 2 1 5 . [ a b = + 7 . 8 ( c = 0 . 6 0 5 , C H C l 3 ) . 0 0 H C C I 3 o O T B S C C l 3 P h 0 / , P h 0 / C H 3 C H 3 X 4 4 X 4 5 T h e a l c o h o l ( 1 . 8 g , 5 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h 2 , 6 - l u t i d i n e ( 2 . 1 g , 1 9 . 4 m m o l , 3 . 8 e q ) a n d T B S O T f ( 2 . 4 g , 9 . 2 m m o l , 1 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r 0 m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 ( m , 1 H ) , 7 . 0 - 7 . 1 ( m , 2 H ) , 5 . 1 3 - 5 . 2 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 9 0 ( d d d , 1 H , J = 1 4 . 9 , 8 . 7 , 1 . 2 H z ) . 2 . 4 - 2 . 8 ( m , 5 H ) , 1 . 7 6 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) . 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 4 , 1 5 0 . 6 , 1 3 8 . 8 , 1 2 9 . 4 , 1 2 5 . 8 , 1 2 2 . 7 , 1 2 1 . 5 , 9 9 . 2 , 6 7 . 0 . 5 4 . 8 , 4 1 . 9 , 2 5 . 7 , 2 4 . 8 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 4 . 9 , - 5 . 0 . A C O O H H O , . A c O / \ / ‘ \ C C I 3 + O O T B S C f C l z , T H F , r t , 2 2 ° / o > O T B S 7 8 7 C h r o m i u m G I ) c h l o r i d e ( 0 . 5 9 g , 4 . 8 2 m m o l , 4 . 5 e q ) w a s d r i e d o v e r n i g h t a t 8 0 ° C u n d e r v a c u u m i n a S c h l e n k fl a s k . T h e fl a s k w a s c o o l e d a n d p l a c e d u n d e r a s t r e a m o f a r g o n . T H F ( 7 . 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e s u s p e n s i o n w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s . I n a s e p a r a t e S c h l e n k fl a s k , a m i x t u r e o f t h e f r e s h l y p u r i fi e d a l d e h y d e ( 0 . 4 2 g . 1 . 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e ( 0 . 2 5 g , 1 1 . 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 . 5 m L o f T H F w a s a l s o s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e m i x t u r e o f t h e a l d e h y d e a n d t r i c h l o r o a l k a n o l w a s a d d e d t o t h e s l u r r y o f C r C l 2 v i a ‘ c a n n u l a a n d t h e m i x t u r e w a s s u b j e c t e d t o t w o a d d i t i o n a l f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s . T h e g r e e n s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r t o v e r n i g h t , a f t e r w h i c h i t b e c a m e a d e e p p i n k c o l o r . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r ( c o l o r c h a n g e d b a c k t o g r e e n ) a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % h e x a n e s t o 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h r e e m a j o r p r o d u c t s . T h e fi r s t f r a c t i o n w a s t h e r e c o v e r e d a l d e h y d e , o b t a i n e d i n 2 4 % y i e l d . T h e s e c o n d f r a c t i o n w a s a 2 2 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 4 6 ( m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ) c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f a n u n s a t u r a t e d k e t o n e ( a n a l o g o u s t o X - 5 0 ) . . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 9 6 - 5 8 ( 2 o v e r l a p p i n g t , 1 H t o t a l , J = 6 . 9 H z , 6 . 9 H z ) , 4 . 3 8 - 4 . 2 0 ( b r m , 3 H ) , 4 . 1 3 - 4 . 0 5 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 8 7 - 3 . 8 0 ( b r m , 1 H ) , 3 . 6 1 - 3 . 4 8 ( b r m , 2 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 4 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 1 7 ( m , 1 H ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 1 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 2 . 0 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 7 - 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 9 ( 2 s , 1 8 H ) , 0 . 0 ( s e v e r a l s , 1 2 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 1 . 0 , 1 7 0 . 9 , 1 3 8 . 1 , 1 3 8 . 0 , 1 2 1 . 2 . 1 2 0 . 7 , 8 6 . 7 , 8 6 . 2 . 7 5 . 9 , 7 3 . 3 . 7 3 . 1 , 7 2 . 8 , 7 2 . 6 , 6 3 . 4 , 6 3 . 1 , 6 3 . 0 , 6 2 . 7 , 4 1 . 1 , 4 0 . 6 , 4 0 . 2 , 3 9 . 5 . 3 8 . 8 , 3 8 . 3 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 0 . 9 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 8 , - 4 . 9 , - 5 . 4 , - 5 . 5 . T h e fi n a l f r a c t i o n c o n s i s t e d o f a 5 1 % y i e l d o f a n o r - 7 8 8 E 1 0 2 C 0 W M e H 3 O 8 0 3 X - H + W ‘ e Q 0 1 x - 2 ; I . “ A c C r C l 2 , T H F , r t , 5 2 % 3 0 > M a \ 0 2 , C l / 4 x 7 O H 0 0 " . A c 0 A c c h l o r o k e t o n e d e r i v e d f r o m t h e L I A - t r i c h l o r o a l k a n o l ( a n a l o g o u s t o X - 5 1 ) . A m i x t u r e o f t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l ( 0 . 5 g , 1 . 8 1 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e a l d e h y d e ( 0 . 8 g , 1 . 8 1 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 2 0 m L o f T H F w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d i n t o a g l o v e b o x a n d C r C l 2 ( 0 . 8 9 g , 7 . 2 6 m m o l , 4 . 0 e q ) a d d e d . T h e l i g h t g r e e n s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t t o y i e l d a r e d d i s h - p i n k m i x t u r e t h a t w a s d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e d a r k g r e e n s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l i a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d ' o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c a r e f u l c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e a 5 2 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 6 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 1 , 6 . 9 H z ) , 5 . 8 4 ( m , 1 H ) , 5 . 3 7 - 5 . 3 5 ( m , 2 H ) . 4 . 8 7 - 4 . 8 1 ( m , 2 H ) , 4 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 3 . 5 H ) , 4 . 1 6 ( q , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 3 . 9 - 3 . 6 ( m , 3 H ) , 3 . 5 ( b r s , 1 H ) , 3 . 0 4 ( d d , 2 H , J = 7 . 5 , 7 . 2 H z ) , 2 . 5 8 ( d d d , 1 H , J = _ 1 6 . 6 , 8 . 2 , 2 . 0 H z ) , 2 . 4 1 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 6 , 4 . 4 H z ) , 2 0 8 3 a n d 2 . 0 8 1 ( 2 3 , 3 H t o t a l ) , 2 . 0 7 2 a n d 2 . 0 7 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 9 5 a n d 1 . 9 4 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 2 1 ( 2 t , 3 H t o t a l , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 1 , 1 7 0 . 0 , 1 6 9 . 8 , 1 6 9 . 7 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 6 , 1 2 2 . 4 , 1 2 2 . 1 , 7 4 . 4 , 7 2 . 0 , 7 1 . 8 , 6 7 . 3 , 6 6 . 6 , 6 3 . 7 , 6 3 . 5 , 6 0 . 5 , 4 8 . 4 , 4 0 . 0 , 3 5 . 6 , 3 5 . 1 , 2 7 . 6 , 2 0 . 9 , 2 0 . 7 , 1 4 . 2 , 1 2 . 4 . 7 8 9 O H H 0 I . T 3 5 0 / / \ / k ' C r C 1 2 , T H F , r t 0 ’ . T B S O C C I 3 + O _ O B P S 7 0 ” O B P S 0 A c x - 4 8 x - 4 9 0 A c x - 2 1 T 3 8 0 0 i l \ 4 , . : T B S O \ / \ n / \ C I O o e p s g o 0 A c I x - s o : x - 5 1 T h e a l c o h o l ( 0 . 4 2 g , 1 . 3 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e a l d e h y d e ( 0 . 6 g . 1 . 3 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 1 4 m L o f T H F a n d s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e s o l u t i o n w a s t a k e n i n t o a g l o v e b o x a n d 0 0 2 ( 2 . 0 g , 1 6 . 4 4 m m o l , 1 2 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e g r e e n s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t t o g i v e a r e d d i s h s l u r r y t h a t w a s d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e . d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e m a j o r p r o d u c t s w e r e t h e a fi - u n s a t u r a t e d k e t o n e X - 5 0 a n d t h e ( i t - c h l o r o k e t o n e X - S l . N M R d a t a f o r X - 5 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 9 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 6 . 8 2 ( m , 1 H ) , 6 . 1 6 ( d , 1 H , J = 1 5 . 9 H z ) , 5 . 3 5 ( m , 1 H ) , 4 . 3 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 0 ( t , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 0 - 3 . 6 6 ( m , 3 H ) , 2 . 7 6 ( t , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 6 - 2 . 4 0 ( m , 3 H ) , 2 . 0 3 ( s , 3 H ) , 1 . 7 1 ( m , 1 H ) , 1 . 0 3 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s ' , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 9 8 . 9 , 1 7 0 . 5 . 1 4 3 . 3 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 0 , 1 3 2 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 6 , 1 2 7 . 7 , 8 4 . 2 , 7 7 . 7 , 7 6 . 3 , 6 4 . 6 , 5 9 . 0 , 4 2 . 8 , 3 9 . 0 . 3 7 . 6 , 2 6 . 7 , 2 5 . 8 , 2 1 . 0 , 1 9 . 1 , 1 8 . 2 , - 5 . 5 . N M R d a t a f o r X - 5 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 2 3 ( s , 2 H ) , 3 . 8 2 ( t , ‘ 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 7 1 ( t , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 4 , 5 8 . 8 , 4 9 . 3 , 4 2 . 8 , 2 5 . 7 , 1 8 . 1 , - 5 . 6 . 7 9 0 . 0 A 6 C r C l 2 , T H F > , . A c d 0 H o H 0 H 0 ' B P S O 0 , . \ O T B S A fi n a l e x a m p l e f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r C r C l 2 - m e d i a t e d c o u p l i n g u s i n g a 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n o l s u b s t r a t e w a s n o t d e s c r i b e d i n t h e t e x t . T h e a l d e h y d e ( 0 . 5 1 g , 1 . 1 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e 1 , 1 , 1 — t 1 i c h l o r o a l k a n o l ( 0 . 3 4 g , 1 . 1 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 1 0 m L o f T H F a n d s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e s o l u t i o n w a s t a k e n - i n t o a g l o v e b o x a n d C r C l 2 ( 0 . 5 8 g , 4 . 6 8 m m o l , 4 . 0 e q ) a d d e d . T h e g r e e n s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t t o g i v e a r e d d i s h - p i n k m i x t u r e t h a t w a s d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e d a r k g r e e n a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 2 8 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , b u t i n 8 4 % y i e l d b a s e d o n r e c o v e r e d a l d e h y d e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 - 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 4 7 - 7 . 3 ( m , 6 H ) , 5 . 8 5 ( 2 d d , 1 H t o t a l ) , 5 . 3 2 ( m , ' 1 H ) , 4 . 5 - 4 . 3 ( b r m , 2 H ) , 4 . 0 2 ( d d , 2 H ) , 3 . 8 - 3 . 5 8 ( b r m . 4 H ) , 2 . 6 - 2 . 3 ( m , 2 H ) , 2 . 0 6 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 9 2 ( m , 1 1 1 ) , 1 . 8 - 1 . 6 ( m , 2 H ) , 1 . 3 9 ( m , 1 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) . 0 . 8 6 ( s , 9 H ) . 0 . 0 4 . 0 . 0 1 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 5 . 1 7 0 . 4 6 . 1 3 7 . 1 . 1 3 6 . 7 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 9 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 0 , 1 3 2 . 9 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 3 . 1 , 1 2 2 . 5 , 8 4 . 2 , 8 3 . 9 . 7 8 . 9 , 7 6 . 2 , 7 6 . 1 , 7 5 . 8 , 7 5 . 0 , 7 2 . 8 , 6 4 . 5 , 6 1 . 6 , 6 1 . 5 , 4 1 . 2 , 3 9 . 6 , 3 8 . 5 , 3 8 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 8 , 2 6 . 7 , 2 5 . 8 , 2 1 . 0 , 1 9 . 1 , 1 8 . 2 , - 5 . 4 . T h e p r o d u c t w a s a c e t y l a t e d u s i n g s t a n d a r d c o n d i t i o n s . l H N i t / I R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 - 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 3 ( m , 6 H ) , 5 . 9 2 ( t , 1 H ) , 5 . 5 5 ( m , 1 H ) , 5 . 3 7 ( m , 1 H ) . 4 . 3 - 4 . 0 ( m , 7 9 1 C H 3 X - 4 5 0 A c * 2 " C H 3 C O z P h 2 H ) , 3 . 8 - 3 . 6 ( m , 5 H ) , 2 . 6 - 2 . 2 8 ( m , 3 H ) , 2 . 2 - 1 . 9 ( 2 s a n d m , 8 H t o t a l ) , 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 1 . 0 5 ( s , 9 H ) , 0 . 8 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 , 0 . 0 ( s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 6 , 1 6 9 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 0 , 1 3 2 . 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 6 , 8 3 . 9 , 7 5 . 7 , 7 5 . 4 , 7 4 . 2 , 7 3 . 7 , 6 4 . 7 , 6 1 . 3 , 3 9 . 5 , 3 8 . 5 , 3 8 . 3 , 3 8 . 0 , 3 2 . 0 , 2 6 . 7 , 2 5 . 9 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 9 1 , 1 8 3 , - 5 . 3 . O O T B S C C I O I , / 3 H ' O T r P h O + O — > X - 6 1 T h e a l d e h y d e ( 0 . 1 g , 0 . 2 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 . 0 m L o f T H F i n _ a S c h l e n k t u b e a n d t h e 1 . 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e ( 0 . 1 0 5 g , 0 . 0 2 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d . “ T h e s o l u t i o n w a s f r e e z e - t h a w - d e g a s s e d t h r e e t i m e s u n d e r a r g o n a n d t a k e n i n t o a g l o v e b o x . C h r o m i u m ( I I ) c h l o r i d e ( 0 . 1 1 g , 0 . 9 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e r e d d i s h - c o l o r e d r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r ( t h e s o l u t i o n t u r n e d d a r k g r e e n a g a i n ) a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 2 3 % y i e l d a t 2 5 % c o n v e r s i o n . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a s d e s c r i b e d a b o v e , e x c e p t 2 5 0 m g o f 4 A M S w e r e a d d e d t o t h e s o l u t i o n p r i o r t o f r e e z e - t h a w - d e g a s s i n g . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 3 2 % y i e l d a t 3 3 % c o n v e r s i o n o f t h e a l d e h y d e . A n o t h e r a t t e m p t g a v e a 3 2 % y i e l d o f p r o d u c t a t 3 4 % c o n v e r s i o n o f t h e a l d e h y d e . C o n c e n t r a t i o n w a s t h e n e x t f a c t o r t o b e e x a m i n e d . 7 9 2 T h e a l d e h y d e ( 0 . 4 7 g , 1 . 0 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 . 0 m L o f T H F i n a S c h l e n k t u b e a n d t h e 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o a l k a n e ( 0 . 5 4 g , 1 . 1 7 m m o l , . 1 . 1 e q ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s f r e e z e - t h a w - d e g a s s e d t h r e e t i m e s u n d e r a r g o n a n d t a k e n i n t o a g l o v e b o x . C h r o m i u m ( I I ) c h l o r i d e ( 0 . 5 3 g , 4 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e r e d d i s h - c o l o r e d r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r ( s o l u t i o n t u r n e d d a r k g r e e n a g a i n ) a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o y i e l d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 1 % y i e l d a t 7 3 % c o n v e r s i o n a s a 1 . 2 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 0 9 - 7 . 4 7 ( m , 2 0 H ) , 5 . 9 2 ( t , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 1 7 - 5 . 2 4 ( m , 3 H ) , 4 . 5 - 4 . 5 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 3 - 4 . 4 5 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( d d , 1 H , J = 7 , 4 . 5 H z ) , 3 . 1 9 - 3 . 2 2 ( m , 3 H ) , 3 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 7 . 3 H z ) , 2 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 9 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 0 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 7 - 2 . 0 7 ( m , 2 H ) , 1 . 7 4 ( s . 3 H ) , 1 . 7 - 1 . 8 ( m , 1 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 5 , 1 6 9 . 5 , 1 5 0 . 7 , 1 4 3 . 8 , 1 4 3 . 7 3 , 1 3 8 . 0 , 1 3 6 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 6 7 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 1 , 1 2 5 . 7 , 1 2 3 . 9 , 1 2 2 . 7 , 1 2 1 . 5 , 8 6 8 , 8 2 8 , 7 6 . 4 , 7 6 . 1 , 7 2 . 8 , 6 7 . 2 , 6 4 . 3 . 4 1 . 9 , 3 9 . 6 , 3 8 . 0 , 2 6 . 8 , 2 5 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 5 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . T h e d i a s t e r e o m e r s c o u l d b e s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , a l t h o u g h n o t c o m p l e t e l y c l e a n l y . T h e l e s s p o l a r . d i a s t e r e o m e r g a v e a n [ o r b = + 1 8 . 4 ( c = 2 . 0 6 , C H C 1 3 ) , w h i l e t h e m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s g a v e a n [ 0 t ] D = + 8 . 7 ( c = 0 . 5 3 5 , C H C l 3 ) . 7 9 3 C H 3 C 0 2 P h X — 6 1 A X - 6 3 ' T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 7 7 . 0 m g , 0 . 0 9 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . A n e x c e s s o f 2 . 6 - l u t i d i n e ( 3 7 . 5 m g , 0 . 3 5 0 m m o l , 3 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , f o l l o w e d b y T I P S O T f ( 5 0 . 9 m g , 0 . 1 6 6 m m o l , 1 . 8 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . ‘ T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 9 3 % y i e l d a f t e r s u b s t r a c t i n g o u t t h e e x c e s s T I P S O H , w h i c h c o u l d n o t b e s e p a r a t e d f r o m t h e h i g h l y n o n - p o l a r p r o d u c t . l H N W ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 8 - 7 . 2 1 ( m , 2 0 H ) , 5 . 7 4 ( m , 1 H ) , 5 . 1 8 - 5 . 1 ( m , 3 H ) , 4 . 5 5 a n d 4 . 5 0 ( 2 d d , 1 H t o t a l , J = 8 . 5 , 4 . 0 H z a n d J = 7 . 5 . 4 . 0 H z ) , 4 . 3 4 ( m , 0 . 5 H ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 6 ( m , 1 . 5 1 1 ) , 3 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 5 , 5 . 0 H z ) , 3 . 0 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 4 - 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 4 6 ( m , 2 H ) , 2 . 1 4 — 1 . 9 ( m , 2 H ) , 2 . 0 6 a n d 2 . 0 4 ( 2 s , ‘ 3 H t o t a l ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 8 ( m , 2 H ) , 1 . 7 6 a n d 1 . 7 0 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 0 8 7 a n d 1 . 0 8 ( s . 2 1 H a n d r e m a i n i n g T I P S O H ) , 0 . 9 1 a n d 0 . 8 9 ( 2 s , 9 H t o t a l ) , 0 . 1 1 , 0 . 0 7 , 0 . 0 6 a n d 0 . 0 1 ( 4 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C ] ; ) 5 1 7 0 . 5 , 1 7 0 . 4 8 , 1 6 9 . 4 , 1 5 0 . 7 , 1 4 3 . 9 . 1 4 3 . 8 7 , 1 3 8 . 2 , 1 3 7 . 8 , 1 3 7 . 5 , 1 3 6 . 9 , - 1 2 9 . 4 , 1 3 9 . 3 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 9 2 , 1 2 7 . 9 1 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 9 7 , 1 2 5 . 7 , 1 2 5 . 7 , 1 2 5 . 2 , 1 2 4 . 0 , 1 2 2 . 7 , 1 2 2 . 6 , 1 2 1 . 5 3 , 1 2 1 . 5 , 8 6 . 7 . 8 2 . 4 , 8 2 . 1 , 7 5 . 6 , 7 5 . 0 , 7 3 . 8 , 7 3 . 4 , 6 7 . 1 , 6 4 . 5 , 6 4 . 1 , 4 3 . 3 , 4 2 . 3 , 4 1 . 9 , 3 8 . 1 , 3 7 . 9 , 2 6 . 8 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 1 . 2 5 . 7 , 2 1 . 1 , 2 1 . 1 , 7 9 4 C H 3 0 0 2 P h C H 3 c 0 2 1 1 1 8 . 1 , 1 8 . 0 5 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 8 , 1 7 . 9 7 , 1 7 . 6 , 1 7 . 5 7 , 1 2 . 5 , 1 2 . 3 , - 4 . 9 , - 4 . 9 5 , - 5 . 1 , - 5 . 2 . H R M S [ M — 4 3 ] + c a l c u l a t e d : 9 5 1 . 4 4 5 4 ; o b s e r v e d : 9 5 1 . 4 4 5 8 . [ o r ] D = + 1 9 . 7 ( c = 0 . 7 7 , C H C 1 3 ) . X - 6 3 X - 6 4 T h e s u b s t r a t e ( 0 . 5 g , 0 . 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 1 m L o f ‘ B u O H a n d t r e a t e d w i t h 5 m L o f 0 . 5 M K O H . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t I t f o r 6 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c u n t i l t h e p H w a s n e u t r a l . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d h y d r o x y a c i d i n 8 9 % y i e l d . L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 3 - 7 . 6 8 ( m , 1 5 H ) , 5 . 7 4 ( t , 1 H , J = 7 . 3 H z ) , 5 . 1 5 - 5 . 1 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 5 . 8 H z ) , 4 . 4 9 - 4 . 5 2 ( m , 1 H ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 9 6 - 4 . 0 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d d , 1 H , J = 1 1 , 5 . 5 H z ) , 3 . 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 5 H z ) , 3 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 3 . 5 H z ) , 2 . 9 1 ( t , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 4 , 8 H z ) , 2 . 3 7 ( d d , 2 H . J : 1 4 , 6 H z ) , 1 . 9 - 2 . 1 ( m , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 1 . 1 ( s , 9 H ) , 0 . 8 - 1 . 1 ( m , 2 1 1 1 ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s . 3 H ) ; M o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 5 ( m , 1 5 H ) , 5 . 6 6 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 1 9 ( t , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 0 1 ( d d , 1 H , J = 8 , 5 H z ) , 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 4 . 3 H z ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( m , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 8 H z ) , 3 . 2 6 ( d d , 1 H , - J = 9 . 3 , 4 . 8 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 . 5 H z ) , 3 . 0 - 3 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 8 - 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 6 1 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 8 H z ) , 2 . 3 9 ( d d , 7 9 5 2 H , J = 1 4 5 , 5 . 8 H z ) , 1 . 6 - 2 . 0 ( m , 3 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 0 . 8 - 1 . 2 ( m , 3 0 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H Z , C D C 1 3 ) 5 1 7 4 . 6 , 1 7 4 . 0 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 2 , 1 3 7 . 9 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 6 , 1 3 5 . 5 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 2 , 1 2 5 . 3 , 1 2 4 . 3 . 1 2 2 . 7 , 1 2 2 . 6 , 8 6 . 9 , 8 3 . 3 , 8 2 . 7 , 7 5 . 1 , 7 4 . 8 , 7 4 . 7 , 7 4 . 6 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 6 7 . 1 , 6 4 . 6 , 6 0 . 4 , 4 3 . 4 , 4 2 . 3 , 4 1 . 5 , 4 1 . 4 , 4 0 . 5 , 4 0 . 4 , 2 9 . 7 , 2 6 . 8 , 2 6 . 5 , 2 6 . 4 , 2 5 . 6 , 2 1 . 0 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 6 , 1 7 . 6 7 , 1 7 . 5 , 1 7 . 3 , 1 2 . 4 , 1 1 2 . 2 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . B o t h d i a s t e r e o m e r s : l a t h ) ” = + 4 . 5 ( c = 1 . 1 0 , C H C 1 3 ) . C H 3 0 0 2 H X - 6 4 T h e h y d r o x y a c i d ( 2 0 . 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 . 3 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 0 . 2 m g , 0 . 1 1 5 e q , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d t o 0 0 C a n d D I A D ( 2 3 . 7 m g , 0 . 1 1 5 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 5 m i n . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s w a r m e d t o r t , s t i r r e d f o r 6 h a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e f o l l o w e d b y a n a d d i t i o n a l c o l u m n u s i n g c h l o r o f o r m a s t h e e l u a n t , i f n e c e s s a r y ) . T h e d e s i r e d m a c r o c y c l e w a s o b t a i n e d i n 8 3 % c r u d e y i e l d , b u t i t w a s s t i l l c o n t a m i n a t e d w i t h t r i p h e n y l p h o s p h i n e . I t w a s a l w a y s d i f fi c u l t t o p u r i f y t h e p r o d u c t c o m p l e t e l y ( a l t h o u g h p u r i f i c a t i o n c o u l d e a s i l y b e e f f e c t e d l a t e r i n t h e s y n t h e s i s ) , b u t t h e u s e o f l e s s t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d D I A D g a v e i n f e r i o r r e s u l t s i n t h e l a c t o n i z a t i o n . 7 9 6 T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d o n a 0 . 3 g s c a l e u s i n g 2 0 e q o f D I A D a n d 2 0 e q P P h 3 w i t h s i m i l a r r e s u l t s ( 6 3 % y i e l d u n d e r h i g h d i l u t i o n c o n d i t i o n s , a c c o u n t i n g f o r i m p u r i t i e s ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 6 5 - 7 . 1 6 ( m , 1 5 H ) , 5 . 6 6 - 5 . 6 4 ( m , 1 H ) , 5 . 5 - 5 . 2 2 ( 3 m , 2 H t o t a l ) , 4 . 5 2 - 4 . 4 4 ( m , 1 H ) , 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 - 3 . 6 . ( 2 m , 1 H ) , 3 . 4 4 — 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 3 . 3 - 3 . 1 2 ( m , 1 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 0 2 ( m . 1 H ) , 2 . 6 - 2 . 4 2 ( m , 3 H ) , 2 . 2 4 - 2 . 0 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 ( m , 1 H ) . 1 . 7 8 ( s , 3 H ) , l . 7 2 - 1 . 5 ( m , 3 H ) , 1 . 1 - 0 . 9 2 ( m , 2 1 H ) , 0 . 8 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 a n d - 0 . 0 4 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 8 . 7 , 1 6 8 . 4 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 2 , 1 3 7 . 8 , 1 3 5 . 5 . 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 2 , 1 2 5 . 0 , 1 2 4 . 6 , 1 2 3 . 3 , 8 6 . 5 , 7 9 . 0 , 7 8 . 5 , 7 5 . 2 , 7 5 . 0 , 7 4 . 8 , 7 4 . 3 , 7 3 . 3 , 7 1 . 6 , 6 7 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 3 , 4 1 . 6 , 4 1 . 5 . 3 9 . 3 , 3 8 . 4 , 3 8 . 0 , 3 7 . 2 , 2 9 . 7 , 2 6 . 4 , 2 6 . 2 , 2 5 . 6 , 2 1 . 5 , 1 8 . 0 , 1 7 . 8 , 1 7 . 7 6 , 1 7 . 5 , 1 2 . 2 , 1 2 . 9 , - 4 . 7 , - 5 . 0 . P r e f e r e n t i a l d e p r o t e c t i o n o f t h e T B S g r o u p o v e r t h e T I P S g r o u p f a i l e d , g i v i n g o n l y t h e p r o d u c t h a v i n g t h e T I P S g r o u p r e m o v e d . T h e s u b s t r a t e ( 0 . 1 g , 0 . 1 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 1 0 ° C . T B A F ( 0 . 4 1 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 4 1 m m o l , 3 . 5 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s p l a c e d i n a n i c e b a t h a n d s t i r r e d f o r 3 h . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h 7 9 7 b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l s i n 8 1 % o v e r a l l y i e l d . T h e d i a s t e r e o m e r s w e r e o b t a i n e d s e p a r a t e l y i n a r a t i o o f 1 . 2 8 : 1 . L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 5 ( m , 1 0 H ) , 5 . 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 5 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 3 7 ( b r m , 1 H ) , 4 . 5 - 4 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 4 . 2 8 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 4 2 - 3 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 2 — 3 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 8 ( t , 1 H , J = 8 . 1 H z ) , 2 . 5 - 2 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 4 . 4 H z ) , 2 . 1 2 ( d d , 1 H ) , 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 6 . 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 1 . 1 3 5 . 5 , 1 3 2 . 3 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 9 , 1 2 3 . 0 , 8 6 . 6 , 8 4 . 1 , 7 8 . 6 , 7 5 . 4 , 7 4 . 5 , 7 0 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 3 , 4 1 . 6 , 3 9 . 4 , 3 6 . 0 , 2 6 . 8 , 2 6 . 2 , 2 5 . 6 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 3 . [ 0 L ] D = - 1 1 . 6 ( c = 1 . 7 6 5 , C H C 1 3 ) . M o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 2 - 7 . 4 6 ( 3 s i g n a l s , 1 5 H ) , 5 . 4 6 - 5 . 4 9 ( 2 o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 3 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 7 H z ) , 4 . 3 5 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 1 3 ( m , . 1 H ) , 3 . 5 6 ( t o f t , 1 H . J = 6 . 9 , 2 . 4 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 3 . 6 H z ) , 3 . 2 - 3 . 3 ( m , 1 H ) . 3 . 1 7 ( t , 1 H , J = 5 . 1 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 2 9 ( t o f d , J = 6 . 9 , 2 . 5 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 1 9 ( s , 1 H ) , 1 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 2 . 0 H z ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 7 , 1 4 3 . 8 . 1 3 8 . 6 , 1 3 4 . 0 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 4 . 9 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 2 , 4 1 . 5 , 3 7 . 9 , 3 7 . 4 , 2 6 . 5 , 2 5 . 6 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , — 4 . 6 7 , - 4 . 7 2 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 4 5 . 2 4 3 9 ; o b s e r v e d : 6 4 5 . 2 4 4 6 . [ o r b = - 1 0 . 2 ( c = 1 . 2 2 , C H C 1 3 ) ; [ a b = - 9 . 3 ( c = 0 . 5 3 , C H C 1 3 ) . T h e u s e o f H F / p y d i d r e m o v e t h e T B S g r o u p p r e f e r e n t i a l l y o v e r t h e T I P S g r o u p , b u t 7 9 8 s t i r r i n g t h e m i x t u r e o v e r n i g h t w a s d e t r i m e n t a l t o t h e r e a c t i o n . T h e s u b s t r a t e X - 6 5 ( 2 0 . 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 2 m L o f T H F i n a p l a s t i c v i a l e q u i p p e d w i t h a T e fl o n - c o a t e d s t i r b a r . H F / p y ( 2 0 M L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 2 h . I t d i d n o t a p p e a r t h a t a n y r e a c t i o n w a s o c c u r r i n g , s o t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . U n f o r t u n a t e l y , o n e o f t h e t w o m a j o r p r o d u c t s h a d b o t h t h e T B S g r o u p a n d t h e t r i t y l g r o u p r e m o v e d ( 3 1 % , N M R d a t a f o r X - 6 6 a s h o w n b e l o w ) . T h e o t h e r p r o d u c t h a d b O t h s i l y l g r o u p s a n d t h e t r i t y l g r o u p r e m o v e d a n d w a s u s e l e s s f o r f u r t h e r t r a n s f o r m a t i o n s ( 4 8 % y i e l d ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z . . C D C 1 3 ) 5 5 . 6 1 - 5 . 6 8 ( m , 2 H ) , 5 . 2 8 ( t , 1 H , J = 3 . 6 H z ) , 4 . 7 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 5 . 3 H z ) , 4 . 5 ( b r m , 1 H ) , 4 . 0 6 - 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 7 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 4 , 3 . 9 H z ) , 3 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 7 , 7 . 5 H z ) , 3 . 6 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 7 , 4 . 5 H z ) , 3 . 2 2 - 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 - 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 5 - 2 . 7 ( m , 3 H ) , 2 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 3 . 3 H z ) , 1 . 8 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 - 1 . 7 2 ( b r m , 4 H ) , 1 . 0 ( m , 2 1 H ) . 7 9 9 A s e c o n d a t t e m p t r e m o v e d t h e T B S g r o u p i n p r e f e r e n c e t o t h e T I P S g r o u p , b u t a s i g n i fi c a n t p o r t i o n o f t h e p r o d u c t a l s o h a d t h e t r i t y l g r o u p r e m o v e d . T h e s u b s t r a t e ( 0 . 1 g , 0 . 1 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f T I E i n a p l a s t i c v i a l e q u i p p e d w i t h a T e fl o n - c o a t e d s t i r b a r . H F / p y ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h a t r t . T h e o v e r a l l y i e l d o f d e s i r e d p r o d u c t X - 6 6 ( 5 1 % ) a n d t h e d i o l X - 6 6 a ( w i t h t h e T B S a n d T r r e m o v e d ) w a s 9 6 % . T h e d i o l w a s r e t r i t y l a t e d t o g i v e t h e d e s i r e d X - 6 6 i n a n o v e r a l l y i e l d o f 6 7 % o v e r t h e t w o s t e p s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 4 - 7 . 1 3 ( m , 1 5 H ) , 5 . 7 8 - 5 . 6 ( b r m , 1 H ) , 5 . 4 3 - 5 . 4 7 ( 2 m , 1 H ) , 5 . 1 2 - 4 . 9 8 ( m , 1 H ) , 4 . 6 4 4 5 ( 2 s i g n a l s , 1 H t o t a l ) , 4 . 4 - 4 . 2 4 ( m , 1 H ) , 3 . 8 a n d 3 . 6 ( 2 m , 1 H t o t a l ) , 3 . 4 2 - 3 . 1 8 ( m , 3 H t o t a l ) , 2 . 6 3 - 2 . 3 8 ( m , 3 H ) , 2 . 1 - 1 . 5 ( m , 5 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 - 1 . 0 ( m , 2 1 H ) . X — 6 6 3 X - 6 6 T h e d i o l X - 6 6 a f r o m a b o v e - ( 3 . 6 m g , 0 . 0 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h t r i t y l c h l o r i d e ( 5 . 8 m g , 0 . 0 2 1 m m o l , 3 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 3 . 4 m g , 0 . 0 4 2 m m o l , 6 . 0 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d u s e d c r u d e i n t h e n e x t r e a c t i o n . T h e N M R c o n t a i n e d e x c e s s T r C l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 6 - 7 . 1 7 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 5 . 1 H z ) , S . 5 6 — 5 . 4 ( m , 2 H ) , 5 . 1 1 ( m , 1 H ) , 4 . 6 - 4 . 5 ( m , 1 H ) , 4 . 3 4 - 4 . 1 8 ( m , 2 H ) , 3 . 9 2 - 3 . 7 2 ( 2 m , 1 H t o t a l ) , 3 . 4 - 3 . 2 8 ( m , 1 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 8 - 2 . 1 8 ( s e v e r a l m , 9 H ) , 2 . 0 - 1 . 2 ( s e v e r a l s i g n a l s , 2 4 1 - 1 ) . 8 0 0 T h e c r u d e s u b s t r a t e X - 6 6 w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 7 . 1 m g , 0 . 0 7 m m o l , 1 0 . 0 e q ) a n d p y r i d i n e ( 5 . 5 m g , 0 . 0 7 m m o l , 1 0 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h a m i X t u r e o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 9 ‘ ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 6 % y i e l d a s t w o f r a c t i o n s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 3 - 7 . 2 1 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 8 . 8 , 5 . 3 H z ) , 5 . 5 0 ( m , 1 H ) , 5 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 3 , 7 . 3 H z ) , 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 6 . 3 H z ) , 3 . 3 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 . 3 H z ) , 3 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 7 . 0 H z ) , 2 . 8 3 - 2 . 4 7 ( m , 4 H ) , 2 . 2 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 9 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 0 . 6 . 0 H z ) , 1 . 9 6 ( s . 3 H ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 3 ( m , 1 H ) , 1 . 5 5 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 3 ( b r 8 , w a t e r ) , 1 . 1 — 0 . 8 0 ( b r s i g n a l , 2 1 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z . C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 8 , 1 6 8 . 4 , 1 4 4 . 0 , 1 3 5 . 8 , 1 3 5 . 5 . 1 3 5 . 0 , 1 3 4 . 0 , 1 3 3 . 7 , 1 3 0 . 3 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 8 , 8 6 . 9 , 7 9 . 3 , 7 5 . 3 , 6 8 . 6 , 6 2 . 0 , 6 1 . 3 , 5 4 . 5 , 3 9 . 6 , 3 8 . 9 , 3 7 . 6 , 3 1 . 8 , 2 7 . 1 , 2 6 . 8 , 2 5 . 2 , 2 2 . 9 , 1 9 . 4 , 1 8 . 2 . A fi n a l a t t e m p t t o r e m o v e t h e T B S g r o u p s e l e c t i v e l y o v e r t h e T B S g r o u p t o p r e p a r e X - 6 6 w a s m a d e . T h e s u b s t r a t e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 5 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 6 m L o f ' B u O H a n d c o o l e d t o 0 ° C . H 2 S i F 6 w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n s t i r r e d . f o r 4 h b e f o r e 8 0 1 s a m p l i n g b y T L C . 3 5 U n f o r t u n a t e l y , b a r e l y a n y r e a c t i o n h a d o c c u r r e d , s o t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . U n f o r t u n a t e l y , t h e t r i t y l g r o u p w a s a l s o r e m o v e d , a s w e l l a s t h e T B S g r o u p . T h i s m e t h o d o f f e r e d n o a d v a n t a g e o v e r H F / p y r i d i n e . T h e s u b s t r a t e ( 3 . 8 m g . 0 . 0 0 4 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f 8 0 % A c O H a n d h e a t e d t o 4 0 ° C f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e S i r e d p r i m a r y a l c o h o l i n 7 2 % y i e l d . 1 H N M R . ( 5 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 5 . 6 6 - 5 . 8 4 ( m , 3 H ) , 5 . 2 7 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 5 7 ( b r m , 1 H ) , 4 . 0 6 - 4 . 1 4 ( m , 1 H ) , 3 . 9 ( m , 1 H , J = 3 . 8 H z ) , 3 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 3 . 3 H z ) , 3 . 4 8 - 3 . 6 ( m , 1 H ) , 2 7 4 - 2 8 ( 2 s , 2 H ) , 2 . 4 6 - 2 . 6 4 ( m , 2 H ) , 2 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 5 , 3 . 3 H z ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) , 1 . 8 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 - 1 . 4 . ( m , 4 1 1 ) , 0 . 9 - 1 . 1 ( m , 1 8 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 9 . 5 , 1 6 9 . 4 , 1 6 8 . 0 , 1 1 6 7 . 9 , 1 3 5 . 8 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 7 , 1 3 2 . 7 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 4 , 1 2 7 . 7 3 , 1 2 5 . 7 , 1 2 2 . 9 , 8 4 . 1 , 8 0 . 4 , 7 9 . 9 , 7 9 . 4 , 7 6 . 2 , 7 6 . 1 , 7 5 . 8 . 7 4 . 7 5 , 7 4 . 7 , 7 3 . 4 , 7 1 . 7 , 6 4 . 7 , 6 1 . 6 , 6 1 . 5 9 , 6 1 . 5 , 3 9 . 7 , 3 8 . 5 , 3 8 . 4 , 3 8 . 3 , 3 7 . 9 . 3 7 . 8 5 , 3 7 . 1 , 2 6 . 8 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 1 . 1 3 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 9 , 1 9 . 2 , 1 8 . 3 , 1 8 . 0 2 , 1 7 . 9 9 , 1 7 . 9 , 1 7 . 8 6 , 1 2 . 2 , 1 2 . 1 . [ a b = - 2 5 . 5 ( c = 0 . 1 0 0 , C H C 1 3 ) . 8 0 2 O I O I _ _ > O H O H X - 2 4 X - 7 2 T h e d i o l ( 4 . 0 g , 2 5 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h t r i t y l c h l o r i d e ( 9 . 2 g , 3 2 . 9 m m o l , 1 . 3 e q ) , p y r i d i n e ( 5 . 2 g , 6 5 . 8 m m o l , 2 . 6 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 9 - 7 . 5 1 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 6 - 5 . 1 4 ( m , 2 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 ( m , 1 H ) , 4 . 0 6 - 4 . 1 4 ( m , 2 H ) , 3 . 9 7 ( d d , 1 H . J = 9 . 3 , 6 H z ) , 1 3 . 2 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 5 H z ) , 3 . 0 8 ( d d d , 1 H , J = 9 . 6 , 6 . 5 , 0 . 9 H z ) , 2 . 2 4 - 2 . 4 6 ( m , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 2 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z . C D C 1 3 ) 5 1 4 6 . 9 . 1 4 3 . 8 , 1 3 4 . 6 , 1 2 8 . 6 , . 1 2 7 8 9 , 1 2 7 . 8 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 , 1 1 7 . 2 , 8 6 . 9 , 8 3 . 7 , 7 7 . 7 , 7 4 . 9 , 6 4 . 8 , 4 0 . 6 , 3 9 . 7 . 0 . 0 , W O B P S W O B P S — > I 0 A c 0 H X - 2 0 X - 7 3 T h e s u b s t r a t e X - 2 0 ( 5 . 0 g , 1 1 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 4 2 m L o f a 1 : 1 m i x t u r e o f ' B u O H / H 2 O . A s o l u t i o n o f 0 . 5 M K O H ( 3 . 2 g , 5 7 . 1 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r t f o r 6 h . T h e b a s i c m i x t u r e w a s n e u t r a l i z e d u s i n g a . s a t u r a t e d s o l u t i o n o f s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d 8 0 3 o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l X - 7 3 i n 9 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 - 5 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 4 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 9 ( m . 1 H ) , 3 . 7 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 4 . 2 H z ) , 3 . 6 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 6 . 3 H z ) , 2 . 4 3 - 2 . 2 7 ( m , 3 H ) , 1 . 9 7 ( d , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 1 . 7 ( m , 1 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 5 , 1 3 4 . 6 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 9 . 7 6 , 1 2 7 . 7 , 1 1 7 . 2 , 8 4 . 6 , 7 7 . 9 , 7 4 . 6 , 6 4 . 9 , 4 0 . 6 , 3 9 . 8 , 2 6 . 8 , 1 9 . 1 . I 0 ’ , — _ _ . > O H O H X 7 2 4 X - 7 3 T h e d i o l ( 0 . 2 g , 1 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 3 m L o f D M F a n d t r e a t e d w i t h B P S C l ( 0 . 3 5 g , 1 . 2 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 2 2 g , 3 . 1 8 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , w a s h e d . w i t h w a t e r , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 6 % y i e l d . . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 4 — 5 . 1 2 ( m , 2 H ) , 4 . 4 ( d d d , 1 H , J = 1 2 . 3 , 5 . 7 . 1 . 5 H z ) , 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 8 5 ( m . 1 H ) , 3 . 7 8 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 1 , 1 . 4 H z ) , 3 . 6 2 ( d d d , 1 H , J = 1 0 . 2 , 6 . 5 , 1 . 4 H z ) , 2 . 2 7 - 2 . 4 4 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( h r m , 1 H ) , 1 . 6 7 ( m , 1 H ) , 1 . 0 5 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 1 . 3 , 1 3 5 . 4 . 1 3 3 . 2 , 1 3 2 . 8 , 1 3 2 . 0 , 1 3 1 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 8 5 . 9 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 6 4 . 6 , 5 0 . 1 , 4 0 . 4 , 2 6 . 7 , 1 9 . 1 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 3 9 5 . 2 0 4 3 ; o b s e r v e d : 3 9 5 . 2 0 4 0 . [ O t ] D = + 2 7 . 8 ( c 8 0 4 = 1 . 0 0 5 , C H C l 3 ) . _ 0 , ‘ O , \ " O T r H " O T r ~ 0 O H _ > O H X - 7 2 X - 7 4 T h e a l k e n e ( 2 . 7 g , 6 . 7 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 7 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . O z o n e w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n u n t i l a b l u e c o l o r p e r s i s t e d . T h e e x c e s s O z o n e w a s r e m o v e d b y b u b b l i n g n i t r o g e n t h r o u g h t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r a n o t h e r 3 0 m i n . T r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 5 . 3 g , 2 0 . 3 m m o l , 3 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h b e f o r e w a r m i n g s l o w l y t o r t a n d s t i r r i n g a n a d d i t i o n a l h o u r . T h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 1 . 1 . 1 4 3 . 7 , 1 3 2 . 1 , 1 3 1 . 9 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 8 6 . 8 , 8 4 . 6 , 7 4 . 3 , 7 3 . 4 , 6 4 . 5 , 5 0 . 0 , 4 0 . 2 . H R M S [ M ] + c a l c u l a t e d : 4 0 2 . 1 8 3 1 ; o b s e r v e d : 4 0 2 . 1 8 3 2 . [ O t ] D = - 3 . 1 ( c = 1 . 4 5 , C H C 1 3 ) . 0 ’ o l , H . _ 0 T r H 0 , O T r O _ _ > O H O H X - 7 4 X - 7 5 T h e a l d e h y d e ( 2 . 7 g , 6 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 1 . 0 g , 2 6 . 8 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e m a i n i n g N a B H 4 w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h w a t e r a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . W a t e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d 8 0 5 o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e a g a i n r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e c o u l d e i t h e r b e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 0 0 % e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d d i o l i n 8 6 % y i e l d o r t h e m a t e r i a l u s e d c r u d e i n t h e s u b s e q u e n t s t e p . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 - 7 . 5 ( m , 1 5 H ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( m , 2 H ) , 3 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 5 . 7 H z ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( b r m . 2 H ) , 3 . 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 8 H z ) , 3 . 0 8 ( d d d , 1 H , J = 9 . 6 , 5 . 7 , 0 . 9 H z ) , 2 . 7 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 5 6 ( b r s , 1 H ) , 2 2 8 - 2 4 ( m , 1 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 9 4 ( m , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 1 . 8 , 1 3 1 . 7 . 1 3 1 . 5 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 7 , 8 6 . 5 , 8 3 . 7 , 7 7 . 9 , 7 3 . 9 , 6 4 . 3 , 6 0 . 9 , 4 0 . 2 , 3 7 . 5 . A 0 , O , _ — > O H O H X - 7 5 X - 7 6 T h e d i o l ( 2 . 0 g , 4 . 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f D M F a n d t r e a t e d w i t h B P S C I ( 1 . 4 g , 4 . 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 8 4 g , 1 2 . 4 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 5 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 9 - 7 . 7 6 ( s e v e r a l m , 2 5 1 1 ) , 4 . 2 9 ( d d , 2 H , J = 1 2 . 6 , 6 . 3 H z ) , 3 . 9 7 ( d d . 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 8 H z ) , 3 . 8 2 ( t , 2 H , J = 6 . 2 H z ) , 3 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 4 . 7 H z ) , 3 . 1 2 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 5 . 6 H z ) , 2 . 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 - 2 . 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 2 - 2 . 1 4 ( i n . 1 H ) . 1 . 8 0 - 1 . 8 9 ( m , 1 H ) . 1 . 6 4 - 1 . 7 2 ( m , 1 H ) , 1 . 0 9 ( s , 9 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 8 , 1 3 5 . 6 , 1 3 3 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 1 , 8 6 . 9 , 8 0 6 8 3 . 3 , 7 5 . 6 , 7 5 . 1 , 6 4 . 9 , 6 1 . 1 , 4 0 . 4 , 3 9 . 2 , 2 6 . 9 , 1 9 . 2 ; H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 6 4 1 . 3 0 8 7 ; o b s e r v e d : 6 4 1 . 3 0 8 4 . [ ( 1 ) ] ; = + 2 . 6 ( c = 1 . 7 5 , C H C 1 3 ) . o , ' ' 0 , , \ " O B P S H - O B P S — — — > O O H O H X - 7 3 X - 7 7 T h e a l k e n e ( 0 . 8 g , 2 . 0 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o - 7 8 o C . O z o n e w a s b u b b l e d t h r o u g h t h e r e a c t i o n m i x t u r e u n t i l a b l u e c o l o r p e r s i s t e d . T h e e x c e s s o z o n e w a s r e m o v e d b y b u b b l i n g n i t r o g e n t h r o u g h t h e r e a c t i o n a t - 7 8 ° C a n d t h e n t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h b e f o r e w a r m i n g t o r t a n d s t i r r i n g a n a d d i t i o n a l 2 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 9 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 ( s , 1 H ) , 7 . 6 - 7 . 7 ( m , 4 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 5 4 ( m , 6 H ) , 4 . 4 - 4 . 6 ( m , 2 H ) , 3 . 9 - 4 . 0 ( b r m , 1 1 1 ) , 3 . 5 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 9 ( m , 1 H ) . 2 . 6 - 2 . 7 ( m . 1 H ) , 2 . 3 6 - 2 . 5 ( m , 1 1 1 ) , 1 . 6 - 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 1 . 3 , 1 3 5 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 3 1 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 8 5 . 9 , 7 3 . 6 , 7 3 . 4 , 6 4 . 6 , 5 0 . 1 , 4 0 . 3 , 2 6 . 7 , 1 9 . 1 . 0 ] ‘ O I H " O B P S H 0 " O B P S O — — > O H O H X - 7 7 X - 7 8 T h e a l d e h y d e ( 0 . 8 2 g , 2 . 0 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 5 m L o f m e t h a n o l a n d c o o l e d t o - 4 0 ° C . S o d i u m b o r o h y d r i d e ( 0 . 3 g , 8 . 2 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e m a i n d e r o f t h e N a B H 4 w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y 8 0 7 w i t h w a t e r a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . W a t e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 9 9 5 2 0 . 5 E t O A c / M e O H ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 8 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 6 H ) , 4 . 3 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 5 . 7 H z ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 2 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 4 . 5 H z ) , 3 . 6 0 - 3 . 7 5 ( m , 5 H ) , 3 . 0 - 3 . 3 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 ( m , 1 H ) , 1 . 8 5 ( m , 1 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 8 ( m , 2 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 8 , 1 2 7 . 8 . 8 5 . 1 , 7 8 . 5 , 7 3 . 9 . 6 4 . 7 , 6 1 . 2 , 4 0 . 5 , 3 7 . 8 , 2 6 . 8 , 1 9 . 1 . 0 , 0 , , H O H O H X - 7 8 X - 7 9 T h e d i o l ( 0 . 8 2 g , 2 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h t r i t y l c h l o r i d e ( 0 . 7 5 g , 2 . 7 m m o l , 1 . 3 e q ) , p y r i d i n e ( 0 . 4 4 g , 5 . 5 m m o l , 2 . 6 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P ( 2 5 . 6 m g , 0 . 2 1 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t o v e r n i g h t a n d t h e n d i l u t e d w i t h w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h a 5 % s o l u t i o n o f c o p p e r s u l f a t e , t h e n o n c e w i t h w a t e r a n d o n c e w i t h b r i n e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 1 8 - 7 . 6 9 ( m , 2 5 H ) , 4 . 4 ( b r m , 1 H ) , 4 . 2 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 6 ( m , 2 H ) , 3 . 6 3 ( d d d , 8 0 8 / 0 0 2 5 : 0 0 3 _ > H 3 0 / C C l a 1 H , J = 1 0 . 3 , 6 . 2 , 1 . 3 H z ) , 3 . 1 2 - 3 . 2 2 ( m , 2 H ) , 2 . 3 2 ( m , 1 H ) , 1 . 9 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 6 ( b r s , 1 H ) , 1 . 8 4 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 ( m , 1 H ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 8 , 8 6 . 5 , 8 4 . 4 , 7 6 . 1 , 7 4 . 4 , 6 4 . 9 , 6 0 . 8 , 4 0 . 6 , 3 6 . 8 , 2 6 . 8 , 1 9 . 1 . O T E S O T E S ' H 3 O H O x 4 7 X - 8 0 T h e e s t e r ( 5 . 2 g , 1 3 . 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 3 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C . D I B A L H ( 2 0 . 5 m L o f 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 3 0 . 7 m m o l , 2 . 3 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . A s a t u r a t e d s o l u t i o n o f R o c h e l l e ’ s s a l t w a s a d d e d c a r e f u l l y , f o l l o w e d b y g l y c e r o l ( 0 . 2 m L / m m o l D I B A L H ) . T h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s s t i r r e d u n t i l p h a s e s e p a r a t i o n w a s c l e a n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 8 9 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 2 7 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 0 6 ( s , 2 H ) , 4 . 0 1 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 4 , 6 . 6 H z ) , 2 . 3 - 2 . 5 ( m a n d b r s , 2 H ) , 1 . 7 6 ( s , 3 H ) , 0 . 8 4 - 0 . 9 5 ( m , 9 H ) , 0 . 5 - 0 . 7 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 2 . 8 , 1 0 3 . 4 , 6 1 . 2 , 3 1 . 7 , 2 1 . 4 , 6 . 7 , 6 . 6 6 , 5 . 2 , 5 . 1 . 8 0 9 O T E S ( 3 O H C C b H 3 0 / * C C I 3 P h O / — _ — > . H O C H 3 X 8 0 X 6 2 T h e a l l y l i c a l c o h o l ( 3 . 4 g , 9 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h f r e s h l y p r e p a r e d M n O z ( 1 7 . 0 g , 1 9 6 m m o l , 2 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t u n t i l i t w a s c o m p l e t e . C o n c u r r e n t l y w i t h t h e o x i d a t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l , N — T s - D - v a l i n e ( 2 . 9 g , 1 0 . 8 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . B H 3 - T H F ( 9 . 8 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 9 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , w a r m e d t o r t , s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . W h e n t h e o x i d a t i o n w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e m a j o r i t y o f t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e a l d e h y d e X - 8 l . T h e a l d e h y d e X - 8 1 w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e c h i r a l a u x i l i a r y o v e r 5 m i n a n d s t i r r e d f o r 5 m i n . F i n a l l y , t h e T B S - ‘ p r o t e c t e d s i l y l e n o l e t h e r ( 2 . 2 g , 1 0 . 8 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d o v e r 5 m i n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 1 - 7 . 1 ( a r o m a t i c , 5 H ) , 5 . 4 2 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 5 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 3 . 3 H z ) , 4 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 3 . 0 H z ) , 2 . 9 4 ( d d , 2 H , J = 1 6 . 3 , 9 . 8 H z ) , 2 . 7 2 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 0 , 3 . 5 H z ) , 2 . 7 2 ( b r s , 1 H ) , 2 . 5 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( m , 9 H ) , 0 . 7 4 ( m , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 0 , 1 5 0 . 4 , 1 3 7 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 1 , 8 1 0 1 2 3 . 3 , 1 2 1 . 5 , 1 0 3 . 6 , 8 3 . 9 , 6 6 . 5 , 3 9 . 9 , 3 1 . 7 , 1 8 . 3 , 7 6 . 9 , 5 . 4 , 5 . 3 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 4 8 1 . 1 1 3 6 ; o b s e r v e d : 4 8 1 . 1 1 3 9 . O T E S 4 O T E S 0 O H c c : 3 o o r e s 0 0 1 3 P h D / A — — ’ p h o / C H 3 C H 3 X - 8 2 X - 8 3 T h e a l c o h o l ( 1 . 9 g , 3 . 9 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 8 C . T h e s o l u t i o n . w a s t r e a t e d w i t h 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 . 7 m L , 1 5 . 0 m m o l , 1 3 . 8 e q ) , f o l l o w e d b y T B S O T f ( 1 . 9 g , 7 . 1 1 m m o l , 1 . 8 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 r r r i n , q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r a p r o d u c t i n 9 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 7 - 7 . 0 3 ( a r o m a t i c H , 5 H ) , 5 . 3 0 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 5 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 4 . 4 H z ) , 4 . 0 9 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 1 . 5 H z ) , 2 . 9 8 ( v e r y b r o a d d d , 1 H ) , 2 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 0 , 9 . 0 H z ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 4 . 2 H z ) , 2 . 3 7 ( m , 1 H ) , 1 . 7 7 ( s , 3 H ) , 0 . 9 8 ( t , 9 H , J = 7 . 8 H z ) , 0 . 8 6 ( 2 s , 9 H t o t a l ) , 0 . 6 8 ( m , 6 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 4 , 1 5 0 . 6 , 1 3 9 . 2 , 1 2 9 . 4 , 1 2 5 . 8 , 1 2 1 . 5 , 1 2 1 . 4 , 1 0 3 . 4 , 8 4 . 0 , 6 7 . 4 , 4 1 . 9 , 3 1 . 5 , 2 5 . 7 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 6 . 9 , 5 . 3 , 4 . 8 , — 5 . 0 . [ 0 L ] D = + 2 4 . 7 ( c = 1 . 9 8 , C H C 1 3 ) . 8 1 1 O T E S O T E S O H 0 O T B S c c : 3 o o r e s 0 0 1 3 o o r e s 0 0 1 3 P h D / — > H O / + H 0 / C H 3 C H 3 C H 3 X - 8 3 X 4 1 4 X 4 1 5 T h e e s t e r ( 1 . 0 g , 1 . 6 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f t B u O H z H Z O a n d t r e a t e d w i t h K O H ( 0 . 4 7 g , 8 . 4 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h a n d q u e n c h e d w i t h a s a t u r a t e d s o l u t i o n o f s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t w o m a j o r p r o d u c t s . T h e fi r s t p r o d u c t w a s t h e d e s i r e d X - 8 4 ( 3 0 % y i e l d ) , c o n t a m i n a t e d w i t h s m a l l a m o u n t s o f i m p u r i t i e s , w h i l e t h e s e c o n d p r o d u c t h a d t h e T E S g r o u p r e m o v e d i n a d d i t i o n t o e s t e r h y d r o l y s i s . N M R f o r X - 8 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 2 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 7 . 5 H z ) , 4 . 9 7 ( t , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 2 . 0 H z ) , 2 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 3 , 6 . 6 H z ) , 2 . 6 7 - 2 . 3 9 ( m , 3 H ) , 1 . 7 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 6 . 6 , 1 3 9 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 2 1 . 2 , 1 0 3 . 5 , 8 2 . 6 , 6 6 . 9 , 4 1 . 0 , 3 0 . 1 , 2 5 6 , 1 8 0 , 1 7 . 5 , — 4 . 9 , - 5 . 2 . O H O T M S o o r e s 0 0 1 3 o o r e s 0 0 1 3 . H 0 / _ _ . > H O / C H 3 C H 3 X 4 1 5 X 4 1 6 T h e a l c o h o l ( 0 . 2 g , 0 . 4 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h 2 , 6 — l u t i d i n e ( 0 . 1 5 g , 1 . 3 7 m m o l , 2 . 8 e q ) a n d T M S O T f ( 0 . 2 4 g , 1 . 1 m m o l , 2 . 2 e q ) , s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d 8 1 2 a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 7 6 % y i e l d a n d r e c o v e r e d a l c o h o l i n 2 2 % y i e l d ( s m a l l a m o u n t o f t h e o t h e r d i a s t e r e o m e r f r o m a l d o l ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 2 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 3 . 9 H z ) , 4 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 2 . 1 H z ) , 2 . 9 1 ( m , 1 H ) , 2 . 6 2 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 9 . 0 H z ) , 2 . 4 2 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 7 2 ( s , 3 H ) , 0 . 8 4 ( s , 9 H ) , 0 . 1 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 6 . 9 , 1 3 9 . 4 , 1 2 1 . 3 , 1 0 3 . 3 , 8 4 . 0 , 6 7 . 4 , 4 1 . 5 , 3 1 . 0 , 2 5 . 8 / 2 5 . 6 , , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 0 . 6 3 , - 4 . 9 , - 5 . 2 . o O T B S 0 0 1 3 o O T B S 0 0 1 3 P h D / _ _ . H 0 / C H 3 C H 3 x - 4 5 . x - a 7 T h e s u b s t r a t e ( 0 . 5 g , 1 . 0 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 5 m L o f ‘ B u O H a n d t r e a t e d w i t h 1 0 . 7 m L o f a 0 . 5 M s o l u t i o n o f K O H . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t _ f o r 6 h a n d q u e n c h e d w i t h a s a t u r a t e d s o l u t i o n o f s o d i u m p h o s p h a t e , m o n O b a s i c u n t i l a n e u t r a l p H w a s o b t a i n e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a c i d i n 9 0 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 1 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 5 . 1 H z ) , 2 . 4 4 - 2 . 7 4 ( 2 m , 2 H ) , 2 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 7 , 5 . 1 H z ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) , 0 . 8 4 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 6 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 2 2 . 7 , 9 9 . 2 , 6 7 . 0 , 5 4 . 8 , 8 1 3 5 3 . 8 , 4 1 . 5 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 7 . 6 , — 4 . 9 , - 5 . 2 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 9 . 0 8 7 4 ; o b s e r v e d : 3 8 9 . 0 8 7 6 . [ O d o = - S . 5 ( c = 1 . 2 3 5 , C H C l 3 ) . O T E S o o r e s 0 0 1 3 , 2 \ H O \ 0 , C H 3 C C I 3 k i c k / J O B P S " O B P S w . X - 8 4 T E S O o r e s 5 O H 7 \ ' O x - 7 3 C H 3 0 X - 8 8 T h e a l c o h o l ( 0 . 2 4 5 g , 0 . 4 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 . 5 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d ( 0 . 1 8 7 g , 0 . 4 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 1 2 9 g , 0 . 4 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h D I A D ( 0 . 0 9 9 g , 0 . 4 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) , w h i c h w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 r r r i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t , f o l l o w e d b y a s e c o n d c o l u m n e l u t e d w i t h 1 0 0 % C H C l 3 i f n e c e s s a r y ) . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 3 % y i e l d , a f t e r a c c o u n t i n g f o r D I A D - r e l a t e d i m p u r i t i e s t h a t c o u l d n o t b e c o m p l e t e l y r e m o v e d . T h e m a t e r i a l w a s p u r i fi e d s u f fi c i e n t l y a f t e r d i h y d r o x y l a t i o n / d o u b l e b o n d c l e a v a g e t o t h e a l d e h y d e X - 9 1 . O T M S o o r e s c o n s / \ o “ O C H 0 0 3 0 , . O B P S \ O B P S 3 X 4 1 6 m s o o r e s 5 > t O O H \ X - 7 3 C H 3 0 X - 8 9 8 1 4 T h e a l c o h o l ( 0 . 1 4 8 g , 0 . 3 7 . m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 . 5 m L d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d ( 0 . 1 7 8 g , 0 . 3 7 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 1 0 2 g , 0 . 3 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h D I A D ( 0 . 0 7 9 g , 0 . 3 9 m m o l , 1 . 0 5 e q ) , w h i c h w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 m i n . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t , f o l l o w e d b y a s e c o n d c o l u m n e l u t e d w i t h 1 0 0 % C H C 1 3 i f n e c e s s a r y ) . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 6 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 1 - 7 . 6 0 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 3 ( m , 6 H ) , 5 . 7 6 ( m , 1 H ) , 5 . 4 3 ( t , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 5 . 2 2 ( t , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 5 . 1 8 - 4 ' 9 8 ( m , 2 H ) , 4 . 2 1 - 4 . 0 7 ( m , 2 H ) , 4 . 0 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 2 . 3 H z ) , 3 . 7 7 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 9 4 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 8 . 4 H z ) , 2 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 0 , 9 . 3 H z ) , 2 . 4 1 - 2 . 0 6 ( m , 5 H ) , 1 . 8 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 9 ( s , 3 H ) , 0 . 9 6 ( s , 9 H ) , 0 . 8 2 ( s , 9 H ) , 0 . 2 ( s , 9 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 3 , 1 3 9 . 5 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 6 , 1 3 4 . 1 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 1 . 0 , 1 1 7 . 4 , 1 0 3 . 3 , 8 4 . 1 , 8 0 . 6 , 7 7 . 1 , 7 4 . 5 , 6 7 . 3 , 6 1 . 9 , 4 1 . 4 , 4 0 . 0 , 3 8 . 5 , 3 0 . 9 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 0 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . A D — m i x 0 t ( 6 8 m g , o n l y h a l f t h e n e c e s s a r y a m o u n t , a s m i n i m i z i n g d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d w a s o f u t m o s t c o n c e r n ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f w a t e r a n d 1 m L o f ' B u O H a n d ‘ t h e y e l l o w - o r a n g e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C u n t i l t h e s a l t s 8 1 5 p r e c i p i t a t e d . T h e a l k e n e X - 8 8 ( 9 0 . 0 m g , 0 . 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h . N o t m u c h r e a c t i o n w a s o c c u r r i n g , s o a n a d d i t i o n a l 1 0 m o l % o f 0 8 0 4 w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h a n e q u a l v o l u m e o f a 1 0 % s o l u t i o n o f s o d i u m m e t a b i s u l fi t e a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 0 0 % e t h y l a c e t a t e t o 9 5 : 5 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e t h e d e s i r e d d i o l X - 9 0 i n 4 7 % y i e l d , o r a 9 4 % y i e l d b a s e d o n t h e f a c t o n l y 0 . 5 e q o f A D - r n i x o r w a s u s e d . T h e c o m p o u n d w a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s , s o t h e N M R d a t a i s r e p o r t e d a f t e r t h e 1 , 2 - d i o l c l e a v a g e t o t h e a l d e h y d e X - 9 l . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 8 7 3 . 2 9 7 5 ; o b s e r v e d : 8 7 3 . 2 9 8 0 . X - 9 1 T h e d i o l ( 4 6 . 0 m g , 0 . 0 4 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f 3 : 1 d i o x a n e / w a t e r . S o d i u m p e r i o d a t e ( 5 3 . 0 m g , 0 . 2 4 7 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y 8 1 6 c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 8 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 6 ( s , 1 H ) , 7 . 5 9 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 4 ( b r d d , 1 H , J = 4 . 5 , 4 . 5 H z ) , 5 . 3 4 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 3 . 6 H z ) , 4 . 5 4 - 4 . 5 0 ( m , 1 H ) , 4 . 1 7 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 6 H z ) , 4 . 0 6 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 2 . 7 H z ) , 3 . 7 6 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 9 3 ( b r d d , 1 H ) , 2 . 5 1 - 2 . 7 1 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 3 1 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 3 H ) , 1 . 8 3 - 1 . 9 3 ( m , 1 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 6 - 0 . 9 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 1 5 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 0 . 4 , 1 7 0 . 3 , 1 3 9 . 0 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 9 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 1 . 1 , 1 0 3 . 4 , 8 4 . 0 , 8 0 . 9 , 7 4 . 0 , 7 2 . 7 , 6 7 . 3 , 6 1 . 9 , 4 9 . 4 , 4 1 . 3 , 3 9 . 2 , 3 1 . 5 , 2 6 . 9 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 6 . 8 , 5 . 3 , — 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M - C H 2 C H O ] + c a l c u l a t e d : 8 5 5 . 3 2 3 3 ; o b s e r v e d : 8 5 5 . 3 2 4 0 . \ ' “ 0 C C | 3 W o w s C l a C , H W O B P S m s o o r e s 5 m s o o r e s a \ : O — > \ t 0 C H 3 0 C H 3 0 X 4 3 9 X - 9 2 A D - m i x o r ( 0 . 2 9 g , 1 . 4 g / m m o l o f X - 8 9 ) w a s d i s s o l v e d i n 2 . 2 m L o f a 1 : 1 m i x t u r e o f w a t e r z ‘ B u O H . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t u n t i l t h e s o l u t i o n w a s c l e a r a n d t h e n c o o l e d t o 0 ° C u n t i l t h e s a l t s p r e c i p i t a t e d . T h e a l k e n e X - 8 9 ( 0 . 1 8 g , 0 . 2 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s a d d e d , a l o n g w i t h e x t r a O s O 4 ( 0 . 1 e q o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 1 1 a n d s t i r r e d o v e r n i g h t , a t w h i c h p o i n t T L C i n d i c a t e d c o m p l e t e d i s a p p e a r a n c e o f t h e a l k e n e . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h N a 2 S 0 3 ( 1 g / m m o l X - 8 9 ) a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t r t . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s 8 1 7 e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e t o 1 0 0 % e t h y l a c e t a t e t o 9 5 : 5 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e t h e d e s i r e d X - 9 2 a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s i n 9 5 % y i e l d . B o t h d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 9 - 7 . 8 1 ( m , 4 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 7 ( m , 6 H ) , 5 . 3 6 - 5 . 4 ( m , 1 H ) , 5 . 1 7 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 8 . 4 , 3 . 3 H z ) , 4 . 3 2 - 4 . 3 7 ( m , 1 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 4 . 0 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 2 . 3 H z ) , 3 . 8 8 - 3 . 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 4 ( d , 2 H , J = 6 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 7 ( b r m , 4 H ) , 2 . 8 7 - 2 . 9 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 6 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 2 0 - 2 . 3 2 ( m , 1 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 2 0 ( m , 2 H ) , 1 . 8 0 - 1 . 9 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 7 8 ( b r m , 2 H ) , 0 . 9 9 ( s , 9 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 1 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 2 , 1 7 0 . 2 , 1 3 9 . 3 5 , 1 3 9 . 3 2 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 3 3 . 2 , 1 3 3 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 9 , 1 2 1 . 1 , 1 1 4 . 3 , 1 0 3 . 2 , 8 4 . 0 , 8 1 . 1 , 8 0 . 8 , 7 5 . 1 , 7 4 . 1 , 7 3 . 8 , 7 1 . 5 , 6 9 . 8 , 6 7 . 2 , 6 6 . 6 , 6 6 . 3 , 6 1 . 9 , 6 0 . 4 , 4 8 . 0 , 4 1 . 3 , 4 0 . 0 , 3 9 . 4 , 3 8 . 6 , 3 8 . 1 , 3 0 . 9 , 2 7 . 6 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 2 1 . 0 , 1 9 . 1 , 1 7 . 9 , 1 7 . 8 9 , 1 4 . 1 , 0 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 8 8 7 . 3 1 3 1 ; o b s e r v e d : 8 8 7 . 3 1 3 8 . [ a b = + 5 . 0 ( c = 1 . 0 9 , I C H C l 3 ) . T h e d i o l ( 9 7 . 0 m g , 0 . 1 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 2 m L o f 3 : 1 d i o x a n e / w a t e r . S o d i u m p e r i o d a t e ( 0 . 2 4 m g , 1 . 1 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 8 1 8 r t f o r 6 h . T h e w h i t e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e X - 9 3 i n 7 1 % y i e l d , w h e r e t h e T M S g r o u p h a d f a l l e n o f f u n d e r t h e s l i g h t l y a c i d i c c o n d i t i o n s . A n a d d i t i o n a l 2 1 % y i e l d o f p r o d u c t w a s i s o l a t e d w h e r e t h e T M S g r o u p w a s s t i l l i n t a c t ( H R M S [ M - 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 7 9 9 . 2 2 4 3 ; o b s e r v e d : 7 9 9 . 2 2 4 8 ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 8 ( s , 1 H ) , 7 . 7 2 - 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 8 ( m , 6 H ) , 5 . 4 1 ( d d , 1 H , J = 4 . 2 , 3 . 6 H z ) , 5 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 1 , 7 . 2 H z ) , 4 . 9 3 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 4 . 5 6 ( I n , 1 H ) , 4 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 5 . 9 H z ) , 3 . 9 5 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( d , 2 H , J = 5 . 7 H z ) , 3 . 4 6 ( b r s , 1 H ) , 2 . 7 6 ( m , 1 H ) , 2 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 2 . 1 H z ) , 2 . 6 2 - 2 . 3 8 ( m , 4 H ) , 2 . 2 3 ( d d , 1 H , J = 1 4 . 1 , 6 . 3 H z ) , 2 . 1 4 ( s , 3 H ) , 1 . 9 1 - 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 2 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 2 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 4 , 1 7 1 . 2 , 1 3 9 . 5 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 1 . 5 , 1 0 3 . 7 , 8 2 . 5 , 8 0 . 9 , 7 4 . 5 , 7 2 . 6 , 6 6 . 5 , 6 2 . 0 , 4 9 . 3 , 4 0 . 9 , 3 9 . 2 , 3 0 . 4 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 4 , - 4 . 9 , - 5 . 1 ; H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 7 8 5 . 2 6 3 1 ; o b s e r v e d : 7 8 5 . 2 6 2 5 . X - 7 6 T h e a l c o h o l X - 7 6 ( 0 . 5 1 g , 0 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 1 m L o f d r y T H F a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d X - 8 7 ( 0 . 3 1 g , 0 . 8 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 2 2 g , 8 1 9 0 . 8 4 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . D i i s o p r o p y l a z - o d i c a r b o x y l a t e ( D I A D , 0 . 1 7 g , 0 . 8 4 m m o l , 1 . 0 5 e q ) w a s a d d e d d r 0 p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r t a n d s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , t h e n a n o t h e r c o l u m n w i t h 1 0 0 % c h l o r o f o r m ) t o g i v e t h e d e s i r e d e s t e r i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 1 - 7 . 7 2 ( m , 4 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 4 6 ( m , 2 1 1 - 1 ) , 5 . 4 5 ( t , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 5 . 1 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 4 . 5 H z ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 8 ( m , 2 H ) , 3 . 7 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 3 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 9 , 5 . 7 H z ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 1 , 6 . 6 H z ) , 2 . 3 4 - 2 . 7 ( m , 5 H ) , 2 . 1 ( m , 1 H ) , 2 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 3 , 4 . 5 H z ) , 1 . 7 - 1 . 9 ( m , 3 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , , 9 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 3 , 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 9 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 8 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 9 , 1 2 2 . 2 , . 9 9 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 4 . 9 , 7 4 . 6 , 6 6 . 9 , 6 1 . 9 , 6 1 . 1 , 5 4 . 8 , 4 1 . 3 , 3 9 . 4 , 3 8 . 6 , 2 6 . 8 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 5 . 0 , - 5 . 1 . H R M S [ M - 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 9 5 5 . 3 1 5 1 ; o b s e r v e d : 9 5 5 . 3 1 6 0 . [ 0 1 ] ] ; = - 1 4 . 8 ( c = 0 . 9 9 , C H C 1 3 ) . B P S O C C ' 3 1 1 0 3 - C C ' a : O w O - r r ‘ k v 9 T B S o r e s C H 3 0 C H 3 0 C H 3 0 x . 9 5 X - 9 7 x - 9 7 a T h e e s t e r X - 9 6 ( 0 . 5 5 g , 0 . 5 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T B A F ( 0 . 6 5 m L a s a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 6 5 m m o l , 1 . 2 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h . T h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . 8 2 0 T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r S o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 6 4 % y i e l d , a l o n g w i t h 3 7 % y i e l d o f t h e d i o l . T h e y i e l d o f t h e d e s i r e d X - 9 7 c o u l d b e i m p r o v e d t o 8 0 % u s i n g o n l y 1 . 0 e q o f T B A F o r u s i n g H F / p y i n T H F ( a l t h o u g h t h e t r i t y l g r o u p c o u l d b e r e m o v e d i f t h e r e a c t i o n w a s r u n f o r t o o l o n g ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 7 - 7 . 3 4 ( m , 1 5 1 1 ) , 5 . 4 2 ( t , 1 H , J = 4 . 2 H z ) , 5 . 0 6 ( u n r e s o l v e d d d , 1 H ) , 4 . 9 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 4 . 5 H z ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 4 ( m , 2 H ) , 3 . 7 6 - 3 . 8 ( m , 2 H ) , 3 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 H z ) , 3 . 0 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 1 , 6 H z ) , 2 3 4 - 2 7 ( m , 5 H ) , 2 . 1 2 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 6 H z ) , 2 . 0 ( d d , 1 H , J = 1 5 , 4 . 5 H z ) , 1 . 9 - ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 5 . 1 H z ) , 1 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 7 , 5 . 1 H z ) , 1 . 7 6 ( d d , 2 H , J = 1 1 . 6 , 5 . 6 H z ) , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 6 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 9 , 1 2 2 . 3 , 9 9 . 3 , 8 6 . 7 , 7 9 . 7 , 7 7 . 8 , 7 4 . 2 , 6 6 . 9 , 6 1 . 9 , 6 1 . 5 , 5 4 . 8 , 4 1 . 3 , 3 9 . 7 , 3 7 . 5 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . [ 0 L ] D = - l 7 . 7 ( c = 1 . 2 8 , C H C l 3 ) . T h e d i o l X - 9 7 a w a s o b t a i n e d w h e r e b o t h t h e B P S a n d T B S g r o u p s h a d b e e n r e m o v e d . T h e p r o d u c t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f T B A F . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 1 7 - 7 . 3 4 ( m , 1 5 H ) , 5 . 4 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 4 . 5 , 3 . 9 H z ) , 5 . 1 8 ( t , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 4 . 7 9 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 3 . 3 H z ) , 4 . 3 2 - 4 . 3 0 ( m , 2 H ) , 3 . 8 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 3 8 - 3 . 2 4 ( m , 1 H ) , 3 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 6 . 3 H z ) , 2 . 8 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 3 ( m , 6 H ) , 2 . 1 8 - 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 2 - 1 . 7 ( m , 2 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) . H R M S [ M - O H ] + c a l c u l a t e d : 3 9 7 . 0 7 4 1 ; o b s e r v e d : 3 9 7 . 0 7 4 1 . T h e p r i m a r y a l c o h o l c o u l d b e r e s i l y l a t e d , a n d t h e s e c o n d a r y a l c o h o l a c e t y l a t e d a s w i l l b e d e s c r i b e d l a t e r i n t h e e x p e r i m e n t a l . 8 2 1 X - 9 7 T h e a l c o h o l X - 9 7 ( 0 . 2 3 g , 0 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 0 . 1 8 g , 0 . 4 2 m m o l , 1 . 4 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 4 0 . 4 m g , 0 . 4 8 m m o l , 1 . 6 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h a m i x t u r e o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e X - 9 8 i n 8 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 2 ( s , 1 H ) , 7 . 4 - 7 . 5 ( m , 5 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 1 0 H ) , 5 . 5 1 ( t , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 , 4 . 5 H z ) , 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 5 . 8 H z ) , 3 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 9 , 6 . 5 H z ) , 2 . 6 - 2 . 9 ( m , 5 H ) , 2 . 4 8 - 2 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 2 6 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 5 . 8 H z ) , 2 . 0 5 ( d d , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 2 , 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 7 , 1 3 8 . 8 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 1 2 2 . 3 , 9 9 . 2 , 8 6 . 7 , 7 9 . 8 , 7 4 . 1 , 7 2 . 5 , 6 6 . 8 , 6 1 . 8 , 5 4 . 8 , 4 9 . 2 , 4 1 . 2 , 3 9 . 2 , 3 4 . 6 , 3 1 . 5 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 4 . 7 , 2 2 . 6 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 7 1 5 . 1 8 1 7 ; o b s e r v e d : 7 1 5 . 1 8 2 1 . 8 2 2 T r O ’ . — > O H X - 7 9 T h e a l c o h o l ( 1 3 5 . 2 m g , 0 . 2 1 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t h e a c i d ( 8 2 . 0 m g , 0 . 2 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w e r e c o m b i n e d i n 2 . 1 m L o f T H F a n d t r e a t e d w i t h t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 6 0 . 5 m g , 0 . 2 3 m m o l , 1 . 1 e q ) . D I A D ( 4 7 . 4 m g , 0 . 2 3 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e f o l l o w e d b y a c o l u m n u s i n g c h l o r o f o r m a s t h e e l u a n t i f n e c e s s a r y ) . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 7 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 7 ( s e v e r a l m , 2 5 H ) , 5 . 4 7 ( t , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 5 . 0 - 5 . 1 4 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 4 . 2 6 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 7 6 - 3 . 8 4 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 2 3 ( t , - 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 4 - 2 . 8 ( b r m , 5 1 1 ) , 2 . 1 - 2 . 3 ( 2 d d , 2 H ) , 1 . 5 - 1 . 9 4 ( b r m , 3 H ) , 1 . 6 8 ( s , 3 H ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , 1 C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 3 , 1 4 4 . 2 , 1 3 8 . 8 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 8 , 1 3 3 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 9 , 9 9 . 3 , 8 6 . 6 , 8 0 . 4 , 7 5 . 4 , 7 4 . 6 , 6 6 . 9 , 6 2 . 0 , 6 . 9 , 5 4 . 8 . 4 1 . 4 , 3 9 . 4 , 3 6 . 3 , 3 4 . 7 , 3 1 . 6 , 2 6 . 7 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 2 2 . 6 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 8 8 3 . 2 3 9 2 ; o b s e r v e d : 8 8 3 . 2 3 8 8 . [ 0 t ] D = - 5 . 7 ( c = 0 . 5 9 5 , C H C 1 3 ) . T r O H Q — - > Q T B S ; Q T B S 5 X 4 0 0 8 2 3 T h e s u b s t r a t e ( 0 . 1 2 g , 0 . 1 1 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 0 % A c O H a n d h e a t e d t o 4 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 0 0 i n 5 1 % y i e l d . A n o t h e r 1 1 % h a d t h e B P S r e m o v e d , w h i l e 1 3 % h a d b o t h t h e T B S a n d t h e T r g r o u p r e m o v e d ( H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 5 9 9 . 1 1 9 1 ; o b s e r v e d : 5 9 9 . 1 1 9 5 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( m , 4 H ) , 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 5 ( t , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 5 . 0 5 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 6 H z ) , 3 . 7 - 3 . 9 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 4 H ) , 2 . 4 - 2 . 8 ( m , 6 H ) , 2 . 1 - 2 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 H z ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( m , 1 H ) , 1 . 0 6 ( s , 9 H ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 8 ( s , 3 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 2 , 1 3 8 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 2 . 5 , 9 9 . 2 , 8 0 . 9 , 7 8 . 0 , 7 4 . 1 , 6 6 . 9 , 6 2 . 0 , 6 1 . 5 , 5 4 . 7 , 4 1 . 4 , 3 9 . 7 , 3 7 . 5 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . 1 0 H 0 0 1 3 1 1 0 3 1 3 3 Q T B S - C H 3 0 X - 1 0 0 X - 1 0 1 T h e a l c o h o l ( 7 0 . 0 m g , 0 . 0 9 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D M P ( 5 3 . 8 m g , 0 . 1 2 7 m m o l , 1 . 4 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 1 1 . 5 m g , 0 . 1 3 7 m m o l , 1 . 5 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e s u s p e n s i o n w a s d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e a n d w a s h e d w i t h s e v e r a l p o r t i o n s o f 8 2 4 s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k - e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m ‘ s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( t , 1 H , J = 1 . 0 H z ) , 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 6 ( m , 6 H ) , 5 . 4 8 ( t , 1 H , J = 3 . 8 H z ) , 5 . 0 8 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 5 H z ) , 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( d , 2 H , J = 6 . 0 _ H z ) , 2 . 5 6 - 2 . 7 4 ( m , 6 H ) , 2 . 4 6 ( m , 1 H ) , 2 . 2 7 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 5 . 8 , 1 . 5 H z ) , 2 . 2 1 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 5 , 5 H z ) , 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 6 2 0 0 . 5 . 1 7 0 . 3 , 1 3 8 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 6 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 2 . 4 , 9 9 . 2 , 8 0 . 9 , 7 4 . 0 , 7 2 . 7 , 6 6 . 8 , 6 1 . 9 , 5 4 . 7 , 4 9 . 4 , 4 1 . 3 , 3 9 . 2 , 2 6 . 7 , 2 6 . 6 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 7 6 9 . 2 6 8 2 ; o b s e r v e d : 7 6 9 . 2 6 7 7 . [ a b = - 9 . 0 ( c = 0 . 4 0 , C H C l 3 ) . \ O \ i 1 0 W o n C C I " 1 1 0 " - O T r O H 9 T B S 5 X - 7 2 C H 3 0 X - 1 0 2 T h e a l c o h o l ( 0 . 2 5 g , 0 . 6 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 6 . 3 m L o f T H F , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d X - 8 7 ( 0 . 2 4 g , 0 . 6 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 6 6 g , 2 . 5 m m o l , 4 . 0 e q ) . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( D M D , 0 . 5 2 g , 2 . 5 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e , r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , t h e n a n a d d i t i o n a l c o l u m n w i t h c h l o r o f o r m i f n e c e s s a r y t o 8 2 5 r e m o v e D I A D b y — p r o d u c t s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 8 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 5 - 7 . 5 4 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 1 - 5 . 9 ( m , 1 H ) , 5 . 5 ( t , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 5 . 0 8 - 5 . 1 5 ( m , 3 H ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 4 . 2 H z ) , 4 . 2 9 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 6 . 2 H z ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 5 . 6 H z ) , 3 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 7 . l H z ) , 1 . 7 - 2 . 8 ( s e v e r a l m , 1 0 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 9 , 1 3 4 . 1 , 1 3 3 . 8 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 6 . 8 , 1 2 2 . 2 , 1 1 7 . 4 , 9 9 . 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 5 , 7 4 . 5 , 6 6 . 9 , 6 1 . 8 , 5 4 . 8 , 4 1 . 3 , 3 9 . 8 , 3 8 . 6 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 5 . 0 , - 5 . 2 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 7 7 3 . 2 5 9 9 ; o b s e r v e d : 7 7 3 . 2 5 9 5 . [ 0 t ] D = - 2 0 . 8 ( c = 0 . 9 8 , C H C 1 3 ) . \ 1 0 1 I 7 H C C | 3 Q O T r 0 1 0 O T 1 1 " C l 3 0 H 0 1 1 Q r Q T B S 5 - _ + o r e s : O 2 \ : - C H 3 C H 3 0 X - 1 0 2 X - 1 0 3 T h e a l k e n e X - 1 0 2 ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 6 4 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 6 m L o f a 1 : 1 m i x t u r e o f ‘ B u O H / H z O a n d t r e a t e d w i t h A D - m i x a ( 9 0 . 7 m g , 1 . 4 g / m m o l X - 1 0 2 ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 6 h , b u t t h e r e a c t i o n w o u l d n o t g o t o c o m p l e t i o n . A n o t h e r 0 . 5 e q o f A D - m i x o r w a s a d d e d p l u s a n a d d i t i o n a l 0 . 1 e q o f 0 3 0 4 ( a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 4 h . A 1 M s o l u t i o n o f s o d i u m b i s u l fi t e w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o 8 2 6 9 5 : 5 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e a 2 3 % y i e l d o f s t a r t i n g m a t e r i a l ; a 4 5 % y i e l d o f t h e d e s i r e d d i o l a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a n d a 1 7 % o f t e t r a o l w i t h t h e T B S g r o u p r e m o v e d . T h e l o n g r e a c t i o n t i m e a n d e x c e s s A D - m i x o r w a s p r o b a b l y r e s p o n s i b l e f o r t h e d e s i l y l a t i o n . W i t h t h e b u l k y s i l y l g r o u p r e m o v e d , t h e t r i s u b s t i t u t e d o l e fi n u n d e r w e n t d i h y d r o x y l a t i o n . I n a s e c o n d a t t e m p t , a n e x t r a 0 . 1 e q o f O s 0 4 w a s a d d e d i m m e d i a t e l y a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o I t a n d s t i r r e d f o r 8 h . T h e y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t i n c r e a s e d t o 9 0 % o f a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . B o t h d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 5 - 7 . 4 5 ( m , 1 5 1 1 ) , 5 . 4 8 ( m , 1 H ) , 5 . 1 1 ( u n r e s o l v e d d d , 1 H ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 8 . 6 , 5 H z ) , 4 . 3 6 - 4 . 4 5 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 6 . 2 H z ) , 3 . 9 8 ( b r m , 1 H ) , 3 . 5 2 - 3 . 7 6 ( m , 2 H ) , 3 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 6 . 5 H z ) , 3 . 1 - 3 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 7 4 ( m , 2 1 1 ) , 2 . 4 - 2 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 - 2 . 2 4 ( m , 2 H ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 2 3 , 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 8 , 1 4 3 . 7 , 1 3 8 . 8 , 1 3 8 . 7 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 6 5 , 1 2 8 . 6 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 0 7 , 1 2 2 . 3 , 9 9 . 2 , 8 6 . 7 , 7 9 . 9 , 7 9 . 7 , 7 5 . 1 , 7 4 . 3 , 7 3 . 9 , 7 1 . 6 , 7 0 . 0 , 6 6 . 9 , 6 6 . 7 , 6 6 . 4 , 6 2 . 0 , 6 1 . 9 , 5 4 . 8 , 4 1 . 3 , 4 0 . 0 , 3 9 . 5 , 3 8 . 6 , 3 8 . 1 , 2 9 . 7 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . X - 7 3 X - 1 0 2 3 T h e a l c o h o l ( 5 0 . 8 m g , 0 . 1 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 3 m L o f T H F , c o o l e d t o 0 o C a n d t r e a t e d w i t h t h e a c i d X - 8 7 ( 5 0 . 0 m g , 0 . 6 2 5 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 7 . 1 m g , 0 . 1 4 1 m m o l , 1 . 1 e q ) . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( D I A D , 2 9 . 0 m g , 0 . 1 4 1 8 2 7 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , t h e n a n a d d i t i o n a l c o l u m n w i t h c h l o r o f o r m i f n e c e s s a r y t o r e m o v e D I A D b y - p r o d u c t s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 9 % c r u d e y i e l d , b u t c o n t a m i n a t e d w i t h s o m e D I A D - d e r i v e d i m p u r i t i e s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 7 - 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 7 6 ( m , 1 H ) , 5 . 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 1 2 - 4 . 9 4 ( m , 4 H ) , 4 . 2 — 4 . 1 0 ( m , 2 H ) , 3 . 7 7 ( d , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 6 2 - 1 . 2 1 ( s e v e r a l m , 1 0 H ) , , 1 . 6 ( s , 3 H ) , 1 . 0 1 ( s , 9 H ) , 0 . 8 3 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 , - 0 . 0 2 ( 2 s , 6 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 3 , 1 3 8 . 8 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 2 . 4 , 1 1 7 . 4 , 9 9 . 3 , 8 0 . 7 , 7 7 . 1 , 7 4 . 5 , 6 7 . 0 , 6 2 . 0 , 5 4 . 8 , 4 1 . 5 , 4 0 . 0 , 3 8 . 6 , 2 6 . 7 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M — 5 7 1 + c a l c u l a t e d ; 7 0 9 . 2 1 0 6 ; o b s e r v e d : 7 0 9 . 2 1 0 2 . H O O B P S B P S 0 1 3 0 H 0 1 1 0 , 1 0 — > Q T B S 5 \ t 0 C H 3 0 x - 1 0 2 a m o s t : T h e a l k e n e X - 1 0 2 a ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 6 5 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n ‘ 0 . 6 6 m L o f a 1 : 1 m i x t u r e o f ' B u O H / H Z O a n d t r e a t e d w i t h A D - m i x o r ( 9 1 . 1 m g , 1 . 4 g / m L X - l O Z a ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t i t f o r 3 6 h , b u t t h e r e a c t i o n w o u l d n o t g o t o c o m p l e t i o n . A n o t h e r 0 . 5 e q o f A D - m i x o r w a s a d d e d p l u s a n a d d i t i o n a l 0 . 1 e q o f O s 0 4 ( a s a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 4 b . A n e q u a l v o l u m e o f a 1 M s o l u t i o n o f s o d i u m b i s u l fi t e w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d 8 2 8 o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t t o 9 5 : 5 e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e a 6 8 % y i e l d o f X - 1 0 3 3 . B e t t e r c o n d i t i o n s f o r t h i s r e a c t i o n w e r e e v e n t u a l l y f o u n d , a s d e s c r i b e d i n t h e c o n v e r s i o n o f X - 1 0 2 t o X - 1 0 3 , b u t w e r e n o t t e s t e d o n t h i s p a r t i c u l a r s u b s t r a t e . B o t h d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 5 - 7 . 6 0 ( m , 4 H ) , 7 4 1 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 2 - 5 . 3 6 ( m , 1 H ) , 5 . 0 - 4 . 9 5 ( m , 2 H ) , 4 . 4 1 - 4 . 3 3 ( m , ' 1 H ) , 4 . 2 1 - 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 a n d 3 . 7 3 ( 2 s , 2 H ) , 3 . 6 6 - 3 . 4 7 ( m , 2 H ) , 2 . 6 6 - 2 . 3 6 ( m , 5 H ) , 2 . 2 2 - 2 . 0 8 ( m , 2 H ) , 1 . 9 4 - 1 . 6 2 ( m , 2 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 1 ( s , 9 H ) , 0 . 0 1 a n d - 0 . 0 2 ( 2 s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 2 , 1 3 8 . 7 , 1 3 8 . 6 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 8 , 1 2 7 . 7 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 2 . 5 , 9 9 . 2 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 7 . 6 , 7 5 . 2 , 7 4 . 2 , 7 3 . 8 , 7 1 . 5 , 7 0 . 0 , 6 6 . 9 , 6 6 . 7 , 6 6 . 4 , 6 2 . 0 , 5 4 . 7 , 4 1 . 4 , 4 0 . 1 , 3 9 . 5 , 3 8 . 8 , 3 8 . 1 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H 0 1 0 H O O T r 1 0 C l C H a . . 3 0 1 1 0 0 1 3 O 1 1 Q O T r Q T B S i - — > O T B S ? O , 2 \ : - o _ \ . 0 C H 3 . C H 3 0 X - 1 0 3 x 4 0 4 T h e a l d e h y d e X - 1 0 4 c o u l d a l s o b e o b t a i n e d f r o m c l e a v a g e o f t h e 1 , 2 - d i o l X - 1 0 3 . T h e d i o l ( 2 3 . 2 m g , 0 . 0 2 8 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f 3 : 1 d i o x a n e / 1 1 2 0 a n d t r e a t e d w i t h s o d i u m p e r i o d a t e ( 3 0 . 8 m g , 0 . 1 4 4 m m o l , 5 . 0 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t u n t i l T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r 8 2 9 T d t r a w r h i r t h n a e e l a e s u d o e d x t h n u a d 5 d a ( e l 3 d t n e c i l x t e e e d s e . T w r h 0 i w a / e y d e m h C t r t h g h e e y t i p L c t X b n s a u 0 d r - d e c . i i v e i r , o i s s s d l 1 0 0 u c e m 4 a r 4 a 3 t n e , e . t a t e - e d 7 X a p e l d ) 1 c m r o i 0 c t r i i T t o 3 u m o o o m e h d e e d m a g l d a p s l i , t l o v a e e w v r e l s 1 t ( t r s i e e o 0 4 . i h i 6 o s d t h e e q 7 o e b e . n p u o a ) m o f t i d o r d l b w i u w g e t , a m a t o h a i s n d h e 0 s . 2 r o n y s u s d e d l c a o t . X t T l l e x o i v q 1 ) x o H - u a h u 1 r t f u N a h e f o e w o s c e 0 t e T r i e m 4 h e l n M R g i e c m . l i e n , c d T e b e y i a y a . a e h d v t a m 0 . e e 5 h t t l 1 r a m c e , b s 3 w h ( 1 i : e 2 a r 5 - c r d n o 0 d t i m e 0 i d i e o i o d l l o n u r a t M X - 1 0 3 x o o t e H w e a m r g z n a d g o r , s w e a v a / n i 1 s i t e p C d h D t a c 1 h . 2 s i C y T ( a e t d d 9 ) e a w n 3 r r 0 w u l h e a n r e e : t d e r r 1 5 i e e l d 1 s a f f p i a u n 9 c s e f t t r r l h , m i i v m o y o fi 3 o t 7 e m e o n . l e % a n d r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 6 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 2 ( s , 1 1 1 ) , 7 . 4 - 7 . 5 ( m , 5 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 1 0 H ) , 5 . 5 1 ( t , 1 H , J = 4 . 5 H z ) , 5 . 1 ( t , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 , 4 . 5 H z ) , 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 5 . 8 H z ) , 3 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 9 , 6 . 5 H z ) , 2 . 6 - 2 . 9 ( m , 5 H ) , 2 . 4 8 - 2 . 5 ( m , 2 H ) , 2 . 2 6 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 5 . 8 H z ) , 2 . 0 5 ( d d , 1 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 2 , 1 7 0 . 2 , 1 4 3 . 7 , 1 3 8 . 8 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 1 2 2 . 3 , 9 9 . 2 , 8 6 . 7 , 7 9 . 8 , 7 4 . 1 , 7 2 . 5 , 6 6 . 8 , 6 1 . 8 , 5 4 . 8 , 4 9 . 2 , 4 1 . 2 , 3 9 . 2 , 3 4 . 6 , 3 1 . 5 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 4 . 7 , 2 2 . 6 , 1 8 . 0 , 1 7 . 7 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M - 5 7 1 + c a l c u l a t e d : 7 1 5 . 1 8 1 7 ; o b s e r v e d : 7 1 5 . 1 8 2 1 . H 0 1 0 O B P S C l e o m \ M * r o r e s \ ‘ 0 C H 3 0 9 . 8 ( t , 1 H , J = 1 . 0 H z ) , 7 . 6 6 ( m , 4 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 6 ( m , 6 H ) , 5 . 4 8 ( t , 1 H , J = 3 . 8 H z ) , 5 . 0 8 ( t , 8 3 0 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 5 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 5 H z ) , 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( d , 2 H , J : 6 . 0 H z ) , 2 . 5 6 - 2 . 7 4 ( m , 6 H ) , 2 . 4 6 ( m , 1 H ) , 2 . 2 7 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 5 . 8 , 1 . 5 H z ) , 2 . 2 1 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 5 , 5 H z ) , 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) , 0 . 8 7 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 5 , 1 7 0 . 3 , 1 3 8 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 6 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 2 . 4 , 9 9 . 2 , 8 0 . 9 , 7 4 . 0 , 7 2 . 7 , 6 6 . 8 , 6 1 . 9 , 5 4 . 7 , 4 9 . 4 , 4 1 . 3 , 3 9 . 2 , 2 6 . 7 , 2 6 . 6 9 , 2 5 . 6 , 2 4 . 7 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 6 , - 4 . 9 , - 5 . 1 . H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 7 6 9 . 2 6 8 2 ; o b s e r v e d : 7 6 9 . 2 6 7 7 . [ 0 L ] D = - 9 . 0 ( c = 0 . 4 0 , C H C 1 3 ) . \ C C I 3 Q , 0 “ Q T B S g C H 3 0 x - 1 o 2 x - 1 o s T h e s u b s t r a t e ( 0 . 2 7 g , 0 . 3 5 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 5 3 . 5 m L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h T B A F ( 1 . 1 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F , 1 . 1 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d s t i r r e d u n t i l T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n w a s a d d e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 7 . 2 - 7 . 6 ( 2 m , 1 5 H ) , 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 6 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 2 6 ( t , 1 H , J = 4 . 4 H z ) , 5 . 1 ( m , 2 H ) , 4 . 8 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 9 , 1 . 7 H z ) , 4 . 3 3 ( m , 1 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 4 ( d d , 1 H , J = 5 . 6 , 3 . 5 H z ) , 3 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 7 , 4 . 2 H z ) , 2 . 6 - 2 . 8 ( m , 3 H ) , 2 . 2 — 2 . 6 ( s e v e r a l m , 5 H ) , 2 . 1 - 2 . 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( m , 1 H ) , 1 . 7 ( s , 3 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 8 3 1 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 3 , 1 4 3 . 8 , 1 4 3 . 5 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 0 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 1 , 1 1 7 . 5 , 9 9 . 2 , 8 6 . 7 , 7 9 . 5 , 7 7 . 1 , 7 4 . 9 , 6 5 . 8 , 6 1 . 9 , 5 4 . 8 , 3 9 . 8 , 3 9 . 6 , 3 8 . 6 , 2 4 . 6 , 1 7 . 9 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 6 5 5 . 1 7 8 5 ; o b s e r v e d : 6 5 5 . 1 7 9 0 . [ 0 L ] D = - 1 4 . 3 ( c = 1 . 6 6 , C H C 1 3 ) . x - 1 0 5 ’ X 4 0 5 T h e a l c o h o l ( 0 . 1 3 g , 0 . 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 6 1 . 3 m g , 0 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 4 7 . 5 m g , 0 . 6 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d D M A P ( 2 . 4 m g , 0 . 0 2 m m o l , 0 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a c e t a t e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 2 - 7 . 4 7 ( m , 1 5 H ) , 5 . 9 ( d d , 1 H , J = 8 . 8 , 5 . 3 H z ) , 5 . 8 - 5 . 9 ( m , 1 H ) , 5 . 5 5 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 4 H z ) , 5 . 3 ( t , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 0 8 - 5 . 1 8 ( m , 2 H ) , 4 . 2 6 - 4 . 3 ( m , 1 H ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 2 ( d d , 1 H , J = 9 , 5 . 5 H z ) , 3 . 1 2 - 3 . 1 8 ( m , 1 H ) , 2 . 8 - 2 . 8 8 ( m , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 6 - 2 . 7 ( m , 1 H ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 6 , 8 . 5 H z ) , 2 . 4 6 - 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 6 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 4 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 1 6 , 5 . 5 H z ) , 2 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( s , 3 H ) , 1 . 8 8 - 1 . 9 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 6 9 . 1 , 1 4 3 . 8 , 1 3 4 . 1 , 1 3 4 . 0 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 9 7 , 8 3 2 1 2 6 . 6 , 1 1 7 . 5 , 9 9 . 4 , 8 6 . 7 , 7 9 . 5 , 7 4 . 9 , 7 4 . 3 , 6 8 . 4 , 6 1 . 7 , 5 4 . 3 , 3 9 . 9 , 3 8 . 6 , 3 7 . 4 , 2 9 . 7 , 2 5 . 0 , 2 0 . 8 , 1 8 . 0 . H R M S [ M - H T c a l c u l a t e d : 6 9 7 . 1 8 9 1 ; o b s e r v e d : 6 9 7 . 1 8 8 7 . X 4 0 6 X - 1 0 7 T h e t e r m i n a l a l k e n e ( 0 . 1 g , 0 . 1 4 2 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L o f 1 : 1 ‘ B u O H / H Z O a n d t r e a t e d w i t h A D - m i x B ( 0 . 2 g ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . T h e r e a c t i o n h a d n o t p r o g r e s s e d f a r , s o a d d i t i o n a l 0 3 0 4 ( 0 . 0 1 m m o l o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l i t w a s c o m p l e t e ( 3 h ) . A l M s o l u t i o n o f s o d i u m b i s u l fi t e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , d i l u t e d w i t h a d d i t i o n a l w a t e r a n d e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e m a t e r i a l w a s u s e d i n t h e n e x t s t e p w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T w o d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 6 ( m , 1 5 1 1 ) , 6 . 2 a n d 5 . 9 ( d a n d d d , 1 H , J = 8 . 9 , 5 . 6 H z ) , 5 . 4 6 - 6 . 6 4 ( m , 2 H ) , 5 . 2 8 - 5 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 0 - 4 . 6 ( s e v e r a l m , 1 1 H ) , 1 . 6 - 2 . 8 ( s e v e r a l m , 1 0 H ) , 2 . 0 - 2 . 1 ( 2 s , 3 H t o t a l ) . A s e c o n d a t t e m p t a t t h e d i h y d r o x y l a t i o n , u s i n g a n a d d i t i o n a l 0 . 1 e q o f O s 0 4 a t t h e b e g i n n i n g o f t h e r e a c t i o n , g a v e t h e d e s i r e d X - 1 0 7 i n 8 8 % y i e l d a s m a i n l y o n e d i a s t e r e o m e r . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 5 - 7 . 2 0 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 5 . 3 H z ) , 5 . 4 8 ( m , 1 H ) , 5 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 5 , 6 . 5 H z ) , 4 . 4 - 4 . 2 2 ( 2 m , 2 H ) , 3 . 9 0 ( m , 1 H ) , 8 3 3 3 . 6 4 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 3 , 4 . 1 H z ) , 3 . 5 1 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 6 H z ) , 3 . 3 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 6 . 0 H z ) , 3 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 8 4 - 2 . 4 0 ( s e v e r a l s i g n a l s , 6 H ) , 2 . 2 6 ( d d , 1 H , J = 5 . 6 , 5 . 6 H z ) , 2 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 6 , 5 . 6 H z ) , 2 . 1 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 3 a n d 1 . 9 6 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 8 8 - ( m , 1 H ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 1 ( m , 2 H ) , 1 . 5 9 ( s , 3 H ) ; 1 1 3 C N W ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 1 , 1 6 9 . 6 , 1 6 8 . 9 4 , 1 6 8 . 9 1 , 1 4 3 . 7 , 1 4 3 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 5 , 9 9 . 3 , 8 6 . 7 , 7 9 . 7 , 7 9 . 5 , 7 5 . 0 , 7 4 . 7 , 7 4 . 3 , 7 1 . 4 , 6 9 . 8 , 6 8 . 2 , 6 6 . 6 , 6 6 . 3 , 6 1 . 8 , 5 4 . 2 , 3 9 . 8 , 3 9 . 5 , 3 8 . 6 , 3 8 . 4 , 3 7 . 4 , 2 4 . 9 , 2 0 . 7 , 1 7 . 8 . H R M S [ M — 7 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 5 5 . 1 6 3 3 ; o b s e r v e d : 6 5 5 . 1 6 2 8 . T h e c r u d e d i o l X - 1 0 7 ( 0 . 1 g ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L o f a 3 : 1 m i x t u r e o f d i o x a n e / H 2 0 . S o d i u m p e r i o d a t e ( 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 4 h . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 4 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y ' c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l d e h y d e i n 6 1 % y i e l d f r o m t h e a l k e n e X - 1 0 6 . A s e c o n d a t t e m p t g a v e t h e a l d e h y d e X - 1 0 8 i n 8 7 % y i e l d f r o m t h e d i o l X - 1 0 7 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 7 7 ( s , 1 H ) , 7 . 1 - 7 . 4 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 5 . 1 H z ) , 5 . 5 1 ( m , 1 H ) , 5 . 2 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 4 9 - 4 . 5 9 ( m , 1 H ) , 4 . 2 3 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 6 . 3 H z ) , 3 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 9 , 5 . 7 H z ) , 3 . 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 6 . 8 H z ) , 2 . 4 - 2 . 8 ( m , 6 H ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 4 ( m , 2 H ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 0 . 2 , 1 6 9 . 6 , 1 6 9 . 0 , 1 4 3 . 7 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 6 , 9 9 . 4 , 8 6 . 8 , 7 9 . 7 , 7 4 . 5 , 7 2 . 6 , 6 8 . 3 , 6 1 . 7 , 5 4 . 3 , 4 9 . 3 , 3 9 . 3 , 3 7 . 4 , 2 5 . 0 , 2 0 . 8 , 1 7 . 9 . H R M S [ M — 7 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 2 3 . 1 3 7 1 ; o b s e r v e d : 6 2 3 . 1 3 7 2 . 8 3 4 A n a l t e r n a t e p r e p a r a t i o n o f X - 1 0 8 . C H 3 0 T h e d i o l b y - p r o d u c t X - 9 7 a f r o m t h e p r e p a r a t i o n o f X - 9 7 ( 0 . 1 2 6 g c o n t a m i n a t e d w i t h a s m a l l a m o u n t o f T B A F , 0 . 1 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f D M F a n d t r e a t e d ‘ w i t h B P S C l ( 5 2 . 2 m g , 0 . 1 9 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d i m i d a z o l e ( 3 2 . 4 m g , 0 . 4 7 6 m m o l , 2 . 5 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 5 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l X - 9 7 b i n 7 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 1 - 7 . 7 3 ( s e v e r a l m , 2 5 H ) , 5 . 5 5 ( t , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 5 . 2 2 ( t , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 4 . 8 3 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( m , 2 H ) , 3 . 7 7 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 5 . 9 H z ) , 3 . 1 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 7 . 1 H z ) , 2 . 4 - 2 . 7 ( m , 6 H ) , 2 . 0 6 - 2 . 1 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 - 1 . 9 6 ( m , 2 1 1 ) , 1 . 7 - 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 4 , 1 4 3 . 8 , 1 3 7 . 4 , 1 1 3 5 . 5 , 1 3 4 . 8 , 1 3 3 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 1 , 9 9 . 2 , 8 6 . 7 , 7 9 . 0 , 8 3 5 ( 1 0 1 3 w o r t 7 5 . 1 , 6 5 . 8 , 6 1 . 9 , 6 1 . 1 , 5 4 . 8 , 3 8 . 5 , 3 9 . 4 , 3 8 . 5 , 2 6 . 8 , 2 6 . 5 , 2 4 . 6 . [ a b = - 9 . 8 ( c = 0 . 8 6 , C H C l 3 ) . B P S O Q A c C H 3 0 T h e a l c o h o l ( 0 . 1 g , 0 . 1 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e ( 3 3 . 7 m g , 0 . 3 3 m m o l , 3 . 0 e q ) , p y r i d i n e ( 2 6 . 1 m g , 0 . 3 3 m m o l , 3 . 0 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , d i l u t e d w i t h d i C h l o r o m e t h a n e a n d w a t e r a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 9 7 c i n 9 6 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 6 3 - 7 . ? ( m , 4 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 4 4 ( m , 2 1 H ) , 5 . 8 6 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 5 H z ) , 5 . 5 ( u n r e s o l v e d d d , 1 H ) , 5 . 2 6 ( t , 1 H , J = - 7 . 8 H z ) , 4 . 1 4 - 4 . 3 ( m , 2 H ) , 3 . 7 6 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 3 6 ( d d , 1 H , J = 9 . 2 , 5 . 9 H z ) , 3 . 1 ( d d , 1 H _ , J = 8 . 6 , 7 . 4 H z ) , 2 . 4 - 3 . 0 ( m , 4 H ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 4 ( m , 2 H ) , 2 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 1 3 . 8 , 5 . 7 H z ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 6 8 - 1 . 9 4 ( m , 3 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 0 3 ( s , 9 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 6 , 1 6 9 . 1 , 1 4 3 . 8 , 1 3 5 . 5 , 1 3 3 . 7 , 1 3 3 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 5 , 9 9 . 1 , 8 6 . 7 , 7 9 . 0 , 7 5 . 0 , 6 8 . 4 , 6 1 . 8 , 6 1 . 1 , 5 4 . 3 , 3 9 . 4 , 3 8 . 6 , 3 7 . 4 , 2 9 . 7 , 2 6 . 8 , 2 5 . 6 , 2 4 . 9 , 2 0 . 8 , 1 9 . 2 , 1 8 . 0 . H R M S [ M — I - I ] ’ r c a l c u l a t e d : 9 3 9 . 3 0 1 8 ; o b s e r v e d : 9 3 9 . 3 0 1 6 . [ a b = - l 3 . 8 ( c = 1 . 8 2 , C H C l 3 ) . 8 3 6 e " l a w c o H O C H 3 0 T h e s u b s t r a t e ( 9 0 . 0 m g , 0 . 0 9 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f T H F i n a p l a s t i c v i a l e q u i p p e d w i t h a T e fl o n - c o a t e d s t i r b a r . H F / p y ( 1 0 0 M L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 h . A n a d d i t i o n a l a l i q u o t o f H F / p y w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a n o t h e r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d d i l u t e d w i t h e t h y l a c e t a t e / w a t e r . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s ! e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l c o h o l X - 9 7 d i n 6 3 % y i e l d . T h e b y - p r o d u c t r e s u l t e d f r o m r e m o v a l o f s o m e o f t h e t r i t y l g r o u p u n d e r t h e a c i d i c c o n d i t i o n s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 8 - 7 . 4 2 ( m , 1 5 H ) , 5 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 4 , 5 . 4 H z ) , 5 . 4 7 ( t , 1 H , J = 4 . 2 H z ) , 5 . 2 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 2 - 4 . 3 2 ( m , 2 H ) , 3 . 7 - 3 . 8 4 ( b r m , 2 H ) , 3 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 . 9 H z ) , 3 . 1 ( d d d , 1 H , J = 9 . 2 , 6 . 5 , 1 . 0 ) , 2 . 4 - 2 . 8 ( m , 5 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 2 4 ( 2 o v e r l a p p i n g d d , 2 H ) , 1 . 9 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 9 4 ( m , 1 H ) , 1 . 7 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) . 8 3 7 F i n a l l y , c o m p o u n d X - 1 0 8 w a s p r e p a r e d . T h e a l c o h o l s u b s t r a t e ( 3 0 . 0 m g , 0 . 0 4 2 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d c o o l e d t o 0 ° C . D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e ( 2 7 . 1 m g , 0 . 0 6 3 9 m m o l , 1 . 5 e q ) a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 6 . 1 m g , 0 . 0 7 2 4 m m o l , 1 . 7 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 5 h . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h m o r e d i c h l o r o m e t h a n e a n d s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n a n d t h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d 2 x w i t h p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d 1 x w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e i n 7 3 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 2 . 0 , 1 . 4 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 4 ( m , 1 5 1 1 ) , 5 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 7 , 5 . 1 H z ) , 5 . 5 ( t , 1 H , J = 4 . 1 H z ) , 5 . 2 6 ( m , 1 H ) , . 1 4 . 4 8 - 4 . 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 - 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 5 ( d d , 1 H , J = 9 , 5 . 7 H z ) , 3 . 1 ( d d , 1 H , J = 9 , 6 . 8 H z ) , 2 . 4 - 2 . 8 2 ( m , 6 H ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 6 ( m , 2 H ) , 1 . 9 6 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 1 1 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 0 . 2 , 1 6 9 . 6 , 1 6 9 . 0 , 1 4 3 . 7 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 6 , 9 9 . 4 , 8 6 . 8 , 7 9 . 7 , 7 4 . 5 , 7 2 . 6 , 6 8 . 3 , 6 1 . 7 , 5 4 . 3 , 4 9 . 3 , 3 9 . 3 , 3 7 . 4 , 2 5 . 0 , 2 0 . 8 , 1 7 . 9 . H R M S [ M - 7 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 2 3 . 1 3 7 1 ; o b s e r v e d : 6 2 3 . 1 3 7 2 . X - 1 0 4 X - 1 0 9 T h e s u b s t r a t e ( 3 0 . 0 m g , 0 . 0 3 8 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 0 . 8 m L o f T H F i n a S c h l e n c k t u b e a n d t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s w e r e u s e d t o c o m p l e t e l y d e o x y g e n a t e 8 3 8 t h e s o l v e n t . T h e r e a c t i o n w a s t a k e n i n t o a g l o v e b o x a n d C r C l z ( 1 9 . 0 m g , 0 . 1 5 6 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t , t h e r e d d i s h - c o l o r e d r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 5 6 % y i e l d a s a n a p p r o x i m a t e l y 9 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s b y N M R . 1 H N M R o f m a j o r d i a s t e r e o m e r ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 2 4 7 4 6 ( 3 s i g n a l s , 1 5 H ) , 5 . 4 6 - 5 . 4 9 ( 2 o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 3 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 5 2 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 7 H z ) , 4 . 3 5 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 1 3 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 ( t o f t , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 4 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 3 . 6 H z ) , 3 . 2 - 3 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( t , 1 H , J = 5 . 1 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 2 9 ( t o f d , J = 6 . 9 , 2 . 5 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 1 9 ( s , 1 H ) , 1 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 2 . 0 H z ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 7 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 3 4 . 0 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 4 . 9 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 2 , 4 1 . 5 , 3 7 . 9 , 3 7 . 4 , 2 6 . 5 , 2 5 . 6 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 6 7 , - 4 . 7 2 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 4 5 . 2 4 3 9 ; o b s e r v e d : 6 4 5 . 2 4 4 6 . [ 0 L ] D = - 1 1 . 3 ( c = 1 . 1 9 , C H C 1 3 ) . T w o S c h l e n k fl a s k s w e r e c h a r g e d w i t h t h e a l d e h y d e ( 5 0 . 0 m g , 0 . 0 6 4 6 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d 2 . 6 m L ( 0 . 0 2 5 M ) o r 1 . 3 m L ( 0 . 0 5 M ) o f T H F a d d e d t o e a c h f l a s k . D r y p o w d e r e d 4 A M S ( 1 0 0 m g ) w e r e a d d e d t o e a c h s o l u t i o n a n d e a c h r e a c t i o n v e s s e l w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e s u s p e n s i o n s w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t t o e l i m i n a t e a n y a d v e n t i t i o u s w a t e r a n d t h e n t a k e n i n t o a g l o v e b o x , w h e r e C r C l z ( 3 1 . 8 m g , 0 . 2 5 8 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o e a c h fl a s k . T h e g r e e n - c o l o r e d r e a c t i o n s w e r e s t i r r e d 8 3 9 o v e r n i g h t a t r t , w h e r e u p o n t h e y t o o k o n a r e d d i s h - p u r p l e h u e . T h e o r g a n i c s w e r e d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r / e t h y l a c e t a t e a n d fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e t o r e m o v e t h e m o l e c u l a r s i e v e s . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e f r o m e a c h r e a c t i o n w a s , c a r e f u l l y p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 5 9 % y i e l d . T h e r e m a i n i n g m a t e r i a l r e s u l t e d f r o m q u e n c h i n g o f t h e v i n y l c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e w i t h a p r o t o n s o u r c e [ 1 6 % , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 - 7 . 2 3 ( m , 1 5 1 1 ) , 6 . 0 2 ( d , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 5 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 5 . 5 1 ( m , 1 H ) , 5 . 1 1 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 . 3 , 7 . 3 H z ) , 4 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 9 . 0 , 4 . 0 H z ) , 4 . 6 0 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 6 . 0 H z ) , 3 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 . 3 H z ) , 3 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 9 ( m , 1 H ) , 2 . 7 4 ( m , 1 H ) , 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 5 , 5 . 0 H z ) , 2 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 3 , 8 . 8 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 1 4 , 6 H z ) , 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 1 0 , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 — 0 . 0 ( s e v e r a l s , 6 H ) ] a n d a m e s s y m i x t u r e p r e s u m e d t o b e m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r i c d i m e r s ( 1 7 % ) . A c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 2 5 M g a v e a b e t t e r y i e l d ( 5 9 % ) t h a n t h e 0 . 0 5 M c o n c e n t r a t i o n ( 5 0 % ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 2 - 7 . 4 6 ( 3 s i g n a l s , 1 5 H ) , 5 . 4 6 - 5 . 4 9 ( 2 o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 3 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 7 - H z ) , 4 . 3 5 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 1 3 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 ( t o f t , 1 H , J : 6 . 9 , 2 . 4 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 3 . 6 H z ) , 3 . 2 - 3 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( t , 1 H , J = 5 . 1 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 2 . 2 9 ( t o f d , J = 6 . 9 , 2 . 5 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 1 9 ( s , 1 H ) , 1 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 2 . 0 H z ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 7 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 3 4 . 0 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 4 . 9 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 8 4 0 6 1 . 2 , 4 1 . 5 , 3 7 . 9 , 3 7 . 4 , 2 6 . 5 , 2 5 . 6 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 6 , - 4 . 7 . H R M S [ M — 5 7 ] + c a l c u l a t e d : 6 4 5 . 2 4 3 9 ; o b s e r v e d : 6 4 5 . 2 4 4 1 . X - 1 1 1 T h e c o m p o u n d X - 1 1 1 w a s a n i m p u r i t y f r o m [ t h e p r e p a r a t i o n o f X - 1 0 9 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 8 ( s , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 7 ( m , 1 5 H ) , 6 . 0 2 ( d , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 7 H z ) , 5 . 5 1 ( t , 1 H , J = 4 H z ) , 5 . 1 ( m , 1 H ) , 4 . 9 9 ( d d , ' 1 H , J = 9 , 4 H z ) , 4 . 5 8 ( m , 1 H ) , 4 . 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 6 H z ) , 3 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 9 . 5 , 6 H z ) , ' 3 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 9 . 3 , 6 . 3 H z ) , 3 . 0 - 3 . 0 8 ( m , 1 H ) , 2 . 8 4 - 2 . 9 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 , 5 H z ) , 2 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 1 5 . 5 , 8 . 8 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 1 4 , 6 H z ) , 2 . 0 - 2 . 0 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 - 1 . 9 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 1 1 ( s , 3 H ) . o C C | 3 H W O H \ t 0 — ‘ — ’ C H 3 0 x - 1 o s X 4 1 0 T w o S c h l e n k fl a s k s w e r e c h a r g e d w i t h t h e a l d e h y d e ( 2 0 . 0 m g , 0 . 0 2 8 5 m m o l , 1 . 0 e q ) a n d 1 . 1 m L ( 0 . 0 2 5 M ) o r 0 . 5 7 m L ( 0 . 0 5 M ) o f T H F a d d e d t o e a c h fl a s k . D r y p o w d e r e d 4 A M S ( 5 0 m g ) w e r e a d d e d t o e a c h s o l u t i o n a n d e a c h r e a c t i o n v e s s e l w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e s u s p e n s i o n s w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t t o 8 4 1 e l i m i n a t e a n y a d v e n t i t i o u s w a t e r a n d t h e n t a k e n i n t o a g l o v e b o x , w h e r e C e r ( 1 4 . 0 m g , 0 . 1 1 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d t o e a c h fl a s k . T h e g r e e n - c o l o r e d r e a c t i o n s w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a t 1 1 , ‘ w h e r e u p o n t h e y t o o k o n a r e d d i s h - p u r p l e h u e . T h e o r g a n i c s w e r e d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r / e t h y l a c e t a t e a n d fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e t o r e m o v e t h e m o l e c u l a r s i e v e s . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e f r o m e a c h r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 0 % y i e l d . T h e r e m a i n i n g m a t e r i a l r e s u l t e d f r o m q u e n c h i n g o f t h e v i n y l c h r o m i u m i n t e r m e d i a t e ( 2 8 % ) w i t h a p r o t o n s o u r c e . T h e r e w a s ‘ n o d i s c e m a b l e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s . ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 7 4 5 ( m , 1 5 1 1 ) , 5 . 6 5 ( m , 1 H ) , 5 . 6 2 ( d d , 1 H , J = 1 2 , 4 . 5 H z ) , 5 . 4 6 ( d d , 1 H , J : 8 , 2 . 5 H z ) , 5 . 3 9 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 2 ( m , 1 H ) , 3 . 4 2 ( d d , 1 H , J = 9 , 5 . 5 H z ) , 3 . 2 ( t , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 3 . 0 5 ( b r s , 1 H ) , 2 . 6 7 ( t , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 2 . 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 5 H z ) , 2 . 2 7 ( t o f d , J = 1 1 . 4 , 4 . 2 H z ) , 1 . 8 - 2 . 0 ( s a n d o v e r l a p p i n g m , 4 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z ; C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 2 , 1 6 7 . 9 , 1 4 3 . 8 , 1 3 4 . 2 , 1 3 3 . 6 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 5 . 3 , 7 4 . 9 , 7 2 . 9 , 6 7 . 2 , 6 1 . 0 , 3 7 . 9 , 3 7 . 7 , 3 7 . 4 , 2 6 . 4 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 6 2 9 . 2 3 0 6 ; o b s e r v e d : 6 2 9 . 2 3 0 9 . U s i n g t h e s a m e p r o c e d u r e o u t l i n e d a b o v e , t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 1 0 w a s o b t a i n e d i n 5 4 % y i e l d a t a 0 . 0 2 5 M c o n c e n t r a t i o n . 1 H N l V f R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 2 - 7 . 4 6 ( m , 1 5 H ) , 5 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 , 7 H z ) , 5 . 6 1 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 5 , 4 . 3 H z ) , 5 . 4 5 ( d d , 1 H , J : 8 , 2 . 5 8 4 2 H z ) , 5 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 3 . 5 , 3 H z ) , 4 . 3 0 ( m , 1 H ) , 4 . 1 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 - 3 . 6 6 ( m , 2 H ) , 3 . 4 2 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 5 . 5 H z ) , 3 . 2 4 ( t , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 2 . 6 7 ( t , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 5 , 6 . 5 H z ) , 2 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 5 H z ) , 2 . 2 7 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 4 . 3 H z ) , 2 . 0 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 3 , 1 . 8 H z ) , 1 . 8 8 ( s , 3 H ) , 1 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 8 H z ) , 1 . 6 2 ( b r s , 1 H ) , 1 . 5 4 ( t o f d , 1 H , J = 1 2 . 4 , 3 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 1 , 1 6 7 . 8 , 1 4 3 . 8 , 1 3 4 . 2 , 1 3 3 . 6 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 5 . 2 , 7 4 . 8 , 7 2 . 9 , 6 7 . 2 , ' 6 1 . 0 , 3 7 . 9 , 3 7 . 7 , 3 7 . 4 , 2 6 . 4 , 2 1 . 0 , 1 8 . 1 . H R M S [ M - I - I ] + c a l c u l a t e d : 6 2 9 . 2 3 0 6 ; o b s e r v e d : 6 2 9 . 2 3 0 9 . X 4 0 1 X - 1 ‘ 0 1 a T h e i n t r a m o l e c u l a r C r C l z - m e d i a t e d c o u p l i n g w a s r u n a t t w o d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o n r e a c t i o n y i e l d . T h e a l d e h y d e ( 1 8 . 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 0 m L ( 0 . 0 2 3 M ) o f T H F i n a S c h l e n k fl a s k a n d 1 0 m g o f 4 A M S a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e fl a s k w a s t a k e n i n t o a g l o v e b o x a n d C r C l z ( 1 2 . 7 m g , 0 . 1 0 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d t h e r e d d i s h m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h 2 x t h e v o l u m e o f w a t e r . T h e g r e e n a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 5 7 % 8 4 3 y i e l d a t 6 1 % c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e i n 3 d r o f a p p r o x i m a t e l y 9 : 1 . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 . 6 4 - 7 . 7 ( m , 4 H ) , 7 . 3 6 - 7 . 4 6 ( m , 6 H ) , 5 . 5 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 0 , 2 . 5 H z ) , 5 . 5 2 ( m , 1 H ) , 5 . 2 8 ( t , 1 H , J = 3 . 8 H z o r c o u l d b e o v e r l a p p i n g d d ) , 4 . 5 9 ( d d , 1 H , J = 1 1 , 4 . 5 H z ) , 4 . 2 8 ( t o f d , 1 H , J = 6 . 9 , 4 . 2 H z ) , 4 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 5 . 5 H z ) , 3 . 7 2 - 3 . 8 2 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 5 4 - 3 . 6 2 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 5 , 3 . 8 H z ) , 2 . 5 3 - 2 . 5 7 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 2 H z ) , 2 . 2 5 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 2 H z ) , 1 . 9 3 ( d d , 1 H , J = 1 3 , 3 . 5 H z ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 - 1 . 7 6 ( m , 1 H ) , 1 . 5 - 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 0 2 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 5 ' ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 0 , 1 3 8 . 9 , 1 3 5 . 8 , 1 3 5 . 7 , 1 3 4 . 3 , 1 3 3 . 7 , 1 3 3 . 6 , 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 9 7 , 1 2 7 . 9 , 1 2 4 . 5 , 8 0 . 6 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 7 3 . 2 , 6 6 . 4 , 6 1 . 7 , 4 1 . 9 , 3 8 . 3 , 3 7 . 7 , 3 0 . 0 , 1 2 7 . 0 , 2 6 . 7 , 2 5 . 9 , 2 2 . 9 , 1 9 . 5 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 3 6 , - 4 . 4 2 . H R M S [ M - H ] + c a l c u l a t e d : 6 9 7 . 3 1 4 8 ; o b s e r v e d : 6 9 7 . 3 1 4 4 . [ a b = - 5 . 5 ° ( c = 0 . 1 4 , C H C 1 3 ) . T h e s a m e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a s a b o v e , e x c e p t 1 0 m L o f T H F ( 0 . 0 0 2 3 M ) a n d 5 0 m g o f 4 A M S w e r e u s e d . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 2 9 % y i e l d . I n c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n t o 0 . 0 2 5 M i n c r e a s e d t h e y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 0 1 a t o 6 1 % . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 3 - 7 . 6 0 ( m , 4 H ) , 7 4 3 - 7 2 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 9 - 5 . 4 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 3 . 3 , 3 . 3 H z ) , 4 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 4 . 8 H z ) , 4 . 2 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 1 ( s , 1 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H , J = 2 . 1 H z ) , 3 . 5 7 ( m , 1 H ) , 3 . 3 - 3 . 1 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 4 - 2 . 5 2 ( m , 2 H ) , 2 . 3 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 7 , 4 . 5 H z ) , 2 . 2 4 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 8 , 3 . 2 H z ) , 1 . 8 2 ( s , 3 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 4 6 ( m , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 7 , 1 3 4 . 0 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 3 , 1 2 9 . 7 3 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 4 . 2 , 8 0 . 3 , 7 4 . 8 , 7 4 . 7 7 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 4 , 4 1 . 6 , 3 8 . 0 , 3 7 . 4 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 6 , - 4 . 7 . [ ( 1 1 0 = - 1 2 . 4 ( c = 0 . 9 6 , C H C I 3 ) . 8 4 4 T h i s c o m p o u n d w a s a n i m p u r i t y o b t a i n e d i n t h e c o n v e r s i o n o f X - 1 0 1 t o X - l O l a . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 6 ( t , 1 H , J = 1 . 2 H z ) , 7 . 6 0 - 7 . 6 4 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 4 0 ( m , 1 6 H ) , 5 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 4 . 2 , 4 . 2 H z ) , 5 . 2 8 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 5 . 3 H z ) , 4 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 1 , 6 . 2 H z ) , 4 . 0 4 ( s , 2 H ) , 3 . 7 6 ( d , 2 H , J = 4 . 8 H z ) , 3 . 3 5 ( b r m , 2 H ) , 2 . 4 9 - 2 . 7 3 ( m , 3 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 2 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 2 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) , - 0 . 0 4 ( s , 3 1 1 ) ; 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 9 . 7 6 ( s , 1 H ) , 7 . 6 0 - 7 . 6 4 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 4 0 ( m , 6 H ) , 5 . 3 9 ( d d , 1 H , J = 4 . 5 , 4 . 5 H z ) , 5 . 2 8 ( t o r o v e r l a p p i n g d d , 1 H , J = 7 H z ) , 4 . 8 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 , 5 . 0 H z ) , 4 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 3 , 5 . 8 H z ) , 4 . 0 6 ( s , 2 H ) , 3 . 7 6 ( d , 2 H , J = 4 . 8 H z ) , 3 . 3 5 ( d d , 2 H , J = 8 . 3 , 7 . 3 H z ) , 2 . 4 9 - 2 . 7 3 ( m , 3 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 2 5 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 2 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) , . 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 0 0 . 5 , 2 0 0 . 1 , 1 7 0 . 4 , 1 4 0 . 7 , 1 3 5 . 6 , 1 3 5 . 4 8 , 1 3 3 . 4 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 1 6 . 5 , 8 0 . 9 , 7 4 . 2 , 7 2 . 6 , 6 7 . 3 , 6 2 . 0 , 4 9 . 4 , 4 8 . 0 , 4 1 . 2 , 3 9 . 2 , 3 8 . 1 , 2 6 . 7 , 2 5 . 6 , 1 9 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 8 , - 5 . 0 , - 5 . 2 . T h e a l c o h o l ( 1 0 . 0 m g , 0 . 0 1 4 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 1 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 7 . 4 m g , 0 . 1 6 3 m m o l , 1 1 . 4 e q ) a n d T I P S O T f ( 2 3 . 7 m g , 0 . 0 7 7 m m o l , 5 . 4 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h , 8 4 5 q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d M o n i u m c h l o r i d e a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h [ p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d . p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t c o n t a m i n a t e d w i t h T I P S O H . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( m , 4 H ) , 7 . 3 - 7 . 4 ( m , 6 H ) , 5 . 4 6 ( m , 1 H ) , 5 . 3 4 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 2 . 6 H z ) , 5 . 2 6 ( t , 1 H , J = 3 . 2 H z ) , 4 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 4 . 4 H z ) , 4 . 0 6 - 4 . 2 4 ( m , 2 H ) , 3 . 8 ( m , 2 H ) , 3 . 5 4 ( m , 1 H ) , 3 . 2 4 ( m , 1 H ) , 2 . 5 - 2 . 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 - . 2 4 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 9 , 2 . 7 H z ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 5 . 6 H z ) , 1 . 0 ( s e v e r a l s i g n a l s , 2 1 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 9 , 1 3 8 . 3 , 1 3 5 . 5 , 1 3 5 . 4 7 , 1 3 3 . 5 , 1 3 3 . 2 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 6 . 2 , 1 2 4 . 7 , 8 0 . 3 , 7 5 . 0 , 7 4 . 9 , 7 3 . 3 , 6 6 . 1 , 6 1 . 5 , 4 1 . 6 , 3 8 . 4 , 3 8 . 1 , 2 9 . 7 , 2 6 . 8 , 2 6 . 4 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 1 9 . 2 , 1 7 . 9 , 1 7 . 8 5 , 1 7 . 6 . X - 1 0 9 X - 1 1 3 A s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l ( 6 . 0 m g , 0 . 0 0 8 5 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 0 . 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s t r e a t e d w i t h R - ( - ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ( 1 . 6 m g , 0 . 0 0 9 4 m m o l , 1 . 1 e q ) , d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( 1 . 9 m g , 0 . 0 0 9 4 m m o l , 1 . 1 ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d t h e v o l a t i l e s w e r e c a r e f u l l y r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f d r y n i t r o g e n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o 8 4 6 g i v e t h e d e s i r e d e s t e r i n 5 3 % y i e l d . ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( 2 d , 4 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 ( m , 1 1 H ) , 5 . 5 5 ( d d , 1 H , J = 8 , 2 . 5 H z ) , 5 . 4 ( m , 1 H ) , 5 . 2 7 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 1 6 5 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 6 . 3 H z ) , 4 . 7 6 ( s , 1 H ) , 4 . 5 0 ( d d , 1 H , J = 1 1 , 4 . 5 H z ) , 4 . 2 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 8 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 5 9 ( m , 1 H ) , 3 . 4 ( s , 3 H ) , 3 . 1 5 ( m , 1 H ) , 2 . 5 7 5 ( t , 1 H , J = 1 1 H z ) , 2 4 4 5 - 2 4 8 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 3 6 ( m , 1 H ) , 1 . 9 ( d d , 1 H ) , 1 . 7 9 5 ( s , 3 H ) , 1 . 7 3 6 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 6 ( m , 1 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 0 . 0 ( 2 s , 6 H ) . X - 1 0 9 X - 1 1 4 A s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l ( 4 . 1 m g , 0 . 0 0 5 9 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 0 . 1 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e w a s t r e a t e d w i t h S - ( - ) - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ( 1 . 1 m g , 0 . 0 0 6 5 m m o l , 1 . 1 e q ) , d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( 1 . 3 m g , 0 . 0 0 6 5 m m o l , 1 . 1 ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f D M A P . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t a n d t h e v o l a t i l e s w e r e c a r e f u l l y r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f d r y n i t r o g e n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ' t o g i v e t h e d e s i r e d e s t e r i n 6 7 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 ( 2 d , 4 H ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 1 1 H ) , 5 . 6 1 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 . 8 H z ) , 5 . 2 5 ( t , 1 H ) , 5 . 1 4 I ( d d , 1 H , J = 1 1 , 6 H z ) , 4 . 7 5 ( s , 1 H ) , 4 . 5 1 ( d d , 1 H , J : 1 0 . 5 , 4 . 5 H z ) , 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 ( 2 1 o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 3 . 5 7 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 ( s , 3 H ) , 3 . 2 3 ( m , 1 H ) , 2 . 5 5 - 2 . 5 8 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 3 6 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 5 ) , 2 . 3 0 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 4 . 3 H z ) , 1 . 9 2 ( d d , 1 H , J : 1 2 . 8 , 3 . 5 H z ) , 1 . 8 0 8 ( s , 3 H ) , 1 . 5 7 3 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 5 ( m , 1 H ) , 1 . 0 ( s , 9 H ) , 0 . 8 ( s , 9 H ) , 8 4 7 0 . 0 3 ( 2 s , 6 H ) . C H 3 0 m m x - 1 1 9 T h e s u b s t r a t e ( 1 5 . 0 m g , 0 . 0 2 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s O l v e d i n 0 . 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 1 . 1 1 1 L , 0 . 0 9 5 2 m m o l , 3 . 8 e q ) . T B S O T f ( 9 . 8 1 1 1 . , 0 . 0 4 2 8 m m o l , 1 . 8 e q ) w a s a d d e d d r o p w i s e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d - 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % h e x a n e ) t o g i v e 1 t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 9 4 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C 6 D 5 ) 5 7 . 5 1 - 7 . 5 3 ( m , 5 H ) , 6 . 9 8 - 7 . 1 4 ( m , 1 0 H ) , 5 . 7 6 ( d d , 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 5 . 3 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 2 8 ( d d , 1 H , J = 6 3 , 4 . 2 H z ) , 5 . 0 6 ( d , 1 H , J = 3 . 3 H z ) , 4 . 1 8 - 4 . 2 6 ( m , 1 H ) , 3 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 2 , 3 . 5 H z ) , 3 . 7 6 - 3 . 8 4 ( m , 2 H ) , 3 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 6 , 3 . 5 H z ) 3 . 4 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 2 . 7 1 ( t o f d , 1 H , J = 6 . 8 , 2 . 1 H z ) , 2 . 5 8 ( t , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z , m , 1 H ) , 1 . 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 1 . 7 H z ) , 1 . 7 2 ( m , 1 H ) , 1 . 5 ( s , 3 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M 2 , C o D o ) 5 1 6 8 . 2 , 1 6 7 . 7 , 1 4 4 . 6 , 1 3 6 . 1 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 2 6 . 2 , 8 7 . 1 , 7 9 . 3 , 7 5 . 7 , 7 5 . 0 , 7 4 . 1 , 6 2 . 0 , 3 9 . 0 , 3 8 . 7 , 3 8 . 1 , 3 0 . 2 , 2 6 . 8 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 0 . 4 , 1 8 . 3 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . 8 4 8 X - 1 1 9 X - 1 2 0 T h e s u b s t r a t e ( 1 2 . 0 m g , 0 . 0 1 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n ’ 0 . 2 m L o f 8 0 % A c O H a n d h e a t e d t o 4 0 ° C f o r 1 h . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e a n d q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p o r t i o n w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e p r o d u c t i n 6 3 % y i e l d . A n a d d i t i o n a l 1 1 % o f t h e p r o d u c t h a d b o t h t h e T r a n d t h e T B S g r o u p r e m o v e d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C n g ) 5 5 . 9 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 8 , 4 . 8 H z ) , 5 . 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 6 . 8 H z ) , 5 . 0 6 ( d d , 1 H , J = 7 . 8 , 2 . 4 H z ) , 5 . 0 ( t , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 3 . 9 9 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 3 . 6 H z ) , 3 . 9 4 ( m , 1 H ) , 3 . 7 6 - 3 . 9 ( m , 2 H ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 4 . 7 H z ) , 3 . 4 6 ( d d , 6 . 8 , 3 . 2 H z ) , 2 . 7 4 ( t o f d , 1 H , J = 6 . 7 , 2 . 2 H z ) , 2 . 5 9 6 ( t , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 8 9 ( s , 3 H ) , 1 . 7 2 - 1 . 8 2 ( m , 2 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 - 1 . 6 ( b r m , 2 H ) , 0 . 9 6 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 4 ( s , 3 H ) , 0 . 0 6 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 5 0 0 M z , C s D a ) 8 1 6 8 . 5 , 1 6 7 . 7 , 1 3 6 . 1 , 1 3 3 . 5 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 3 , 8 0 . 8 , 7 5 . 8 , 7 4 . 6 , 7 4 . 1 , 6 7 . 2 , 6 1 . 3 , 3 8 . 9 3 , 3 8 . 8 8 , 3 7 . 9 6 , 2 6 . 7 , 2 5 . 8 8 , 2 0 . 5 , 2 0 . 4 , 1 8 . 5 , 1 8 . 3 , - 4 . 5 , - 4 . 9 . H R M S [ M + H ] c a l c u l a t e d : 5 0 3 . 2 2 3 2 ; o b s e r v e d : 5 0 3 . 2 2 3 0 . A n o t h e r a t t e m p t g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t X - 1 2 0 i n 7 2 % y i e l d , a l o n g w i t h 2 7 % y i e l d o f t h e d i o l . T h e N M R w a s r u n i n d e u t e r a t e d c h l o r o f o r m , r a t h e r t h a n d e u t e r a t e d b e n z e n e a s 8 4 9 d e s c r i b e d a b o v e . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 7 1 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 5 H z ) , 5 . 6 5 ( d d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 6 5 , 1 1 5 H z ) , 5 . 3 3 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 2 . 5 H z ) , 5 . 2 4 ( t , 1 H , J = 3 . 9 H z ) , 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 4 . 0 6 ( d d , 1 H , J : 1 0 , 5 . 8 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , _ l H , J : 1 1 . 5 , 7 . 8 H z ) , 3 . 6 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 5 H z ) , 3 . 5 4 ( m , 1 H ) , 2 . 7 - 2 . 7 6 ( m , 1 H ) , 2 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 5 H z ) , 2 . 5 6 ( d d , 1 H , J = 1 7 . 5 , 6 . 5 H z ) , 2 . 3 8 ( d d d , 1 H , J = 1 3 . 3 , 9 . 2 , 3 H z ) , 2 . 0 2 ( s , 3 H ) , 1 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 8 , 3 . 3 H z ) , 1 . 8 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 - 1 . 7 6 ( m , 2 H ) , 1 . 4 8 ( t o f d , 1 H , J : 1 2 . 4 , 3 . 7 H z ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 2 ( s , 3 H ) , 0 . 0 ( s , 3 H ) . D i o l : H R M S [ M + H ] + c a l c u l a t e d : 3 8 9 . 1 3 6 7 ; o b s e r v e d : 3 8 9 . 1 3 6 5 . C H 3 0 x - 1 z o x - 1 2 2 T h e s u b s t r a t e ( 8 . 5 m g , 0 . 0 1 6 9 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 3 m L o f d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h D M P ( 3 8 . 7 m g , 0 . 0 9 1 3 m m o l , 5 . 4 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 . 5 h a n d d i l u t e d w i t h a 1 : 1 : 1 m i x t u r e o f w a t e r / s a t u r a t e d N a H C O 3 / s a t u r a t e d N a 2 S 2 0 3 . T h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s u s e d d i r e c t l y i n t h e n e x t s t e p . A m i x t u r e o f c h r o m i u m c h l o r i d e ( 1 8 2 . 0 m g , 1 . 4 8 2 m m o l , 8 7 . 7 e q ) a n d n i c k e l c h l o r i d e ( 1 . 8 2 m g , 1 % b y w e i g h t o f c h r o m i u m c h l o r i d e ) w a s w e i g h e d i n a g l o v e b o x i n t o a 8 5 0 S c h l e n k fl a s k . T h e c r u d e a l d e h y d e f r o m a b o v e w a s c o m b i n e d w i t h t h e v i n y l i o d i d e ( 0 . 1 5 g , 0 . 5 3 4 m m o l , 3 1 . 6 e q ) i n 1 . 5 m L o f f r e s h l y d i s t i l l e d D M S O . T h e D M S O s o l u t i o n w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n a n d t h e l i g h t y e l l o w s o l u t i o n w a s c a r e f u l l y t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a i n t o t h e m i x t u r e o f Q C ] ; a n d N i C l z . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 0 h a t r t , d i l u t e d w i t h w a t e r a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 t o 2 : 1 t o 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e s e v e r a l f r a c t i o n s , i n c l u d i n g r e c o v e r e d v i n y l i o d i d e ( 4 5 % ) . T h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r w a s o b t a i n e d i n 4 7 % y i e l d , w h i l e t h e d i a s t e r e o m e r a t C 1 5 w a s o b t a i n e d i n 5 % y i e l d . 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C n g ) 5 5 . 9 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 H z ) , 5 . 5 4 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 5 . 4 3 ( b r s , 1 H ) , 5 . 3 0 ( d d , 1 H , J ; 1 1 . 5 , 7 H z ) , 5 . 0 8 ( b r d , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 4 . 7 4 ( t , 1 H , J = 8 . 3 H z ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 9 ( o v e r l a p p i n g m , 2 H ) , 3 . 9 5 ( t , 2 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 8 9 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 2 . 5 H z ) , 3 . 8 2 ( m , 1 H ) , 2 . 9 0 ( s , 2 H ) , 2 . 8 0 ( d d , 1 H , J = 1 1 , 4 H z ) , 2 . 6 7 - 2 . 7 3 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 2 . 4 2 ( d d , 1 H , J : 1 6 . 5 , 5 . 5 H z ) , 1 . 9 3 ( s , 3 H ) , 1 . 8 6 ( d d , 1 H , J : 1 2 . 5 , 2 . 5 H z ) , 1 . 8 0 ( s , 3 H ) , 1 . 7 4 ( m , 1 H ) , 1 . 6 4 ( m , 1 H ) , 1 . 5 3 ( s , 3 H ) , 1 . 3 6 ( m , 2 H ) , 1 . 1 6 ( m , 2 H ) , 1 . 0 6 ( d o f t , 1 H , J = 1 2 . 3 , 2 . 8 H z ) , 0 . 9 5 ( s , 9 H ) , 0 . 7 6 ( t , 3 H , J = 7 . 5 H z ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 5 0 0 M z , C 6 D 6 ) 5 1 7 1 . 0 , 1 6 8 . 5 , 1 6 7 . 9 , 1 5 5 . 8 , 1 3 6 . 1 , 1 3 3 . 9 , 1 3 3 . 7 , 1 3 0 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 6 . 2 , 8 3 . 3 , 7 5 . 8 , 7 5 . 6 , 7 4 . 0 , 6 7 . 4 , 6 6 . 4 , 6 4 . 3 , 4 5 . 1 , 3 9 . 1 , 3 8 , 9 , 3 8 . 3 , 3 0 . 9 , 2 6 . 8 , 2 5 . 9 , 2 0 . 5 , 1 9 . 3 , 1 8 . 6 , 1 8 . 3 , 1 7 . 4 , 1 3 . 8 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . 8 5 1 C H 3 0 X 4 2 2 - x - 7 h a t e r u m a l i d e N C T h e p r o t e c t e d h a t e r u m a l i d e N C ( 2 . 5 m g , 0 . 0 0 3 8 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 0 . 2 m L o f d r y T H F i n a p l a s t i c v i a l . A s o l u t i o n o f H F / p y r i d i n e ( 3 d r o p s ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n W a s s t i r r e d a t r t f o r 2 h . A n o t h e r 3 d r o p s o f H F / p y l i d i n e w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 6 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m o r e T H F . T h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d - t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 2 : 1 t o 1 : 1 : 0 . 0 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l ) t o g i v e 1 . 8 8 m g o f t h e d e s i r e d h a t e r u m a l i d e N C a s a w h i t e p o w d e r ( 9 1 % y i e l d ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 D ) 5 5 . 7 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 5 H z ) , 5 . 7 1 ( d d , 1 H , J = 9 . 8 , 7 . 1 H z ) , 5 . 5 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 2 . 6 H z ) , 5 . 3 7 ( d d , 1 H , J = 8 . 6 , 1 . 4 H z ) , 5 . 3 0 ( d d , 1 H , J = 3 . 6 , 3 . 3 H z ) , 4 . 5 2 ( t , 1 H , J = 8 . 7 H z ) , 4 . 1 4 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 5 , 5 . 7 H z ) , 4 . 0 9 ( t , 2 H , J : 6 . 5 H z ) , 3 . 8 8 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 3 . 8 H z ) , 3 . 7 1 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 6 , 3 . 8 H z ) , 3 . 5 0 - 3 . 6 3 ( m , 1 H ) , 3 . 0 7 ( s , 2 H ) , 2 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 5 . 0 H z ) , 2 . 7 6 ( t , 1 H , J = 1 1 . 4 H z ) , 2 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 1 6 . 1 , 7 H z ) , 2 . 2 2 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 5 , 4 . 3 H z ) , 2 . 0 2 ( s , 3 H ) , 1 . 9 7 ( d d , 1 H , J : 1 3 . 2 , 3 . 3 H z ) , 1 . 8 8 ( s , 3 H ) , 1 . 8 1 ( s , 3 H ) , 1 . 7 0 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 7 , 5 . 9 H z ) , 1 . 6 2 ( m , . 2 H ) , 1 . 5 4 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 6 , 3 . 3 H z ) , 1 . 4 0 ( m , 2 H ) , 0 . 9 5 ( t , 3 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 5 0 0 M z , C D 3 0 D ) 5 1 7 3 . 5 , 1 7 1 . 3 1 6 9 . 4 , 1 3 6 . 1 , 1 3 4 . 8 , 1 3 4 . 6 , 1 3 0 . 9 , 1 2 8 . 0 , 8 4 . 4 , 7 7 . 0 , 7 6 . 6 , 7 3 . 3 , 6 8 . 7 , 6 6 . 4 , 6 5 . 6 , 4 5 . 8 , 3 9 . 2 , 3 8 . 8 , 8 5 2 3 7 . 9 , 3 1 . 8 , 3 0 . 8 , 2 7 . 5 , 2 1 . 0 , 2 0 . 2 , 1 8 . 6 , 1 7 . 4 , 1 4 . 0 . 1 H R M S [ M - O H ] + c a l c u l a t e d : 5 2 5 . 2 2 5 5 ; o b s e r v e d : 5 2 5 . 2 2 5 2 . / H C H 3 1 H O A / _ H O W . V X - 1 1 5 X 4 1 0 T h e p r o c e d u r e w a s a d a p t e d f r o m a N e g i s h i p r o c e d u r e . 3 6 T h e N M R s p e c t r a l d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d f o r X - l l 6 . C H 3 0 C H 3 ' H D W I : H J W I X - 1 1 6 X - 1 1 7 T h e a l c o h o l X - 1 1 6 ( 0 . 5 g , 2 . 3 6 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t r e a t e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 0 . 9 9 g , 1 1 . 8 m m o l , 5 . 0 e q ) a n d D M P ( 1 . 1 g , 2 . 5 9 m m o l , 1 . 1 e q ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 1 5 m i n a n d q u e n c h e d w i t h 1 5 m L o f a 1 : 1 : 1 m i x t u r e o f w a t e r , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d s a t u r a t e d s o d i u m t h i o s u l f a t e . T h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r t f o r 2 0 m i n a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s w a s e x t r a c t e d 2 x w i t h p o r t i o n s o f d i c h l o r o m e t h a n e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n d i e t h y l e t h e r a n d t h e s o l i d s w e r e fi l t e r e d . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l n o s o l i d p r e c i p i t a t e d . T h e a l d e h y d e X - 1 1 7 w a s u s e d i m m e d i a t e l y i n t h e n e x t s t e p w i t h o u t a n y f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T h e p r o d u c t d a r k e n e d v i s i b l y w i t h i n m i n u t e s u p o n e x p o s u r e t o a i r o r l i g h t . 8 5 3 0 C H 3 0 C H 3 H J W ' = B u O J W ' X - 1 1 7 X - 1 1 8 T h e c r u d e a l d e h y d e w a s d i s s o l v e d i n 2 . 5 m L o f a c e t i c a c i d , q u i c k l y c o o l e d t o 5 ° C a n d 1 . 0 e q o f n - b u ‘ t a n o l a d d e d . A s o l u t i o n o f J o n e s ’ r e a g e n t ( 1 . 1 8 m L o f a s o l u t i o n p r e p a r e d f r o m d i s s o l v i n g 2 . 0 g G O ; i n a m i x t u r e o f 1 5 m L o f w a t e r a n d 3 . 5 m L o f s u l f u r i c a c i d ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 5 m i n , e n s u r i n g t h a t t h e i n t e r n a l t e m p e r a t u r e d i d n o t r i s e a b o v e 1 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 5 m i n a n d d i l u t e d w i t h w a t e r a n d d i e t h y l e t h e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s f u r t h e r e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d c a r e f u l l y w i t h t w o p o r t i o n s o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e g r a d i e n t ) t o g i v e t h e d e s i r e d e s t e r i n 5 1 % y i e l d . A n o t h e r 2 0 % o f t h e a l d e h y d e w a s r e c o v e r e d a n d c o u l d b e r e - u s e d i m m e d i a t e l y , o t h e r w i s e d e c o m p o s i t i o n o c c u r r e d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C n g ) 5 5 . 8 ( b r s , 1 H ) , 3 . 9 ( t , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 2 . 8 ( s , 2 H ) , 1 . 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 ( m , 2 H ) , 1 . 1 ( m , 2 H ) , 0 . 7 ( t , 1 H , J = 7 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C 6 D 6 ) 5 1 6 9 . 2 , 1 4 0 . 8 , 7 9 . 6 , 6 4 . 5 , 4 3 . 9 , 3 0 . 8 , 2 3 . 9 , 1 9 . 3 , 1 3 . 7 . 1 H N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 0 8 ( s , 1 H ) , 4 . 0 6 ( t , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 0 4 ( s , 2 H ) , 1 . 7 9 ( s , 3 H ) , 1 . 6 1 ( m , 2 H ) , 1 . 3 7 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( t , 3 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C a D a ) 5 5 . 8 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 9 ( t w i t h h y p e r fi n e c o u p l i n g , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 7 ( s , 2 H ) , 1 . 7 9 ( s w i t h h y p e r fi n e c o u p l i n g , 3 H ) , 1 . 3 3 ( m , 2 H ) , 1 . 1 2 ( m , 2 H ) , 0 . 7 4 ( t w i t h h y p e r fi n e c o u p l i n g , 3 H , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 0 , 1 4 0 . 5 , 7 9 . 5 , 6 4 . 8 , 4 4 . 2 , 3 0 . 6 , 2 4 . 0 , 1 9 . 1 , 1 3 . 6 ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C 6 D 6 ) 5 1 6 9 . 2 , 1 4 0 . 8 , 7 9 . 6 , 6 4 . 5 , 4 3 . 9 , 3 0 . 8 , 2 3 . 9 , 1 9 . 3 , 1 3 . 7 . 8 5 4 C l C l T B S O / " , M S 0 0 H . 1 r o r e s o r e s S X - 1 2 4 X - 1 2 5 T h e a l c o h o l X - 1 2 4 ( 0 . 1 g , 0 . 1 6 4 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 8 m L o f T H F , c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h N a H ( 2 5 . 8 m g o f a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 6 4 m m o l , 4 . 0 e q ) . T h e s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 3 0 m i n a n d t h e n c a r b o n d i s u l fi d e ( 2 8 . 2 m g , 0 . 6 4 m m o l , 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a f u r t h e r 3 0 m i n a n d m e t h y l i o d i d e ( 3 2 6 . 6 m g , 2 . 3 0 m m o l , 1 4 . 0 e q ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f d i e t h y l e t h e r . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d x a n t h a t e i n 8 2 % y i e l d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 9 - 5 . 8 ( 2 d d , 1 H t o t a l ) , 4 . 7 ( t o r d d , 1 H ) , 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 0 - 3 . 9 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 2 - 3 . 4 ( m , 5 H ) , 2 . 6 - 2 . 3 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 2 . 1 2 - 1 . 8 ( m , 2 1 1 ) , 1 . 7 - 1 . 5 ( b r m , 2 H ) , 0 . 9 ( b r s , 2 7 H ) , 0 . 0 ( b r s , 1 8 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 8 8 . 4 , 1 8 6 . 4 , 1 3 4 . 4 , 1 3 4 . 3 5 , 1 2 5 . 7 , 1 2 5 . 6 , 8 6 . 3 , 7 3 . 2 , 6 3 . 4 , 5 9 . 6 , 4 9 . 4 , 4 9 . 3 , 4 0 . 1 , 4 0 . 0 8 , 3 5 . 6 , 3 5 . 5 , 3 5 . 4 , 3 0 . 9 , 2 9 . 7 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 5 , 2 5 . 7 6 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 3 . 0 , - 4 . 7 , - 4 . 9 , - 5 . 3 , - 5 . 5 . 8 5 5 T 3 3 0 / l C S X - 1 2 5 o 6 1 o r e s O T B S T B S O / T B S O C l \ - X 1 2 7 Q o 0 " r 1 1 O O T B S s B O T B S T B S C l T h e m i x t u r e o f x a n t h a t e s X - 1 2 5 ( 5 0 . 0 ' m g , 0 . 0 7 2 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 4 m L o f d r y t o l u e n e i n a S c h l e n k t u b e a n d t r e a t e d w i t h A I B N ( 1 . 1 m g , 0 . 0 0 7 m m o l , 0 . 1 e q ) a n d t r i b u t y l t i n h y d r i d e ( 3 3 . 5 m g , 0 . 1 1 5 m m o l , 1 . 6 e q ) . T h e s o l u t i o n w a s s u b j e c t e d t o t h r e e f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 8 5 ° C o v e r n i g h t ( i t w a s l a t e r f o u n d t h a t 3 0 - 6 0 m i n w a s u s u a l l y s u f fi c i e n t t o c o m p l e t e t h e d e o x y g e n a t i o n ) . T h e o r g a n i c s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e v i n y l c h l o r i d e s X - 1 2 6 a n d X - 1 2 7 i n a c o m b i n e d y i e l d o f 9 2 % . B o t h r e g i o i s o m e r s : 1 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 5 8 ( 2 d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 3 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 - 3 . 9 8 ( 2 m , 1 H ) , 3 . 9 - 3 . 7 6 ( m , 1 H ) , 3 . 7 - 3 . 5 4 ( m , 4 H ) , 2 . 6 2 - 2 . 4 0 ( m , 4 H ) , 2 . 2 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 ( m , 1 H ) , 0 . 9 2 ( 2 s , 2 7 H t o t a l ) , 0 . 0 9 , 0 . 0 8 6 , 0 . 0 8 , 0 . 0 7 ( 4 s , 1 8 H t o t a l ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 5 . 8 , 1 2 2 . 0 , 1 2 1 . 9 5 , 8 6 . 3 , 8 6 . 0 , 7 7 . 8 , 7 7 . 6 , 7 3 . 3 , 7 3 . 2 , 6 3 . 5 , 6 1 . 8 6 , 6 1 . 8 , 4 0 . 7 , 4 0 . 3 , 3 6 . 3 , 3 6 . 0 , 3 5 . 5 , 3 4 . 3 , 3 2 . 4 , 3 0 . 6 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , - 4 . 7 , - 4 . 8 , - 5 . 3 , - 5 . 4 . 8 5 6 C H 3 0 X - 1 2 8 T h e s u b s t r a t e ( 2 0 . 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 2 3 m L o f T H F a n d c o o l e d t o - 1 0 ° C . T B A F ( 0 . 0 2 6 m L o f a 1 M s o l u t i o n i n T H F ) , 0 . 0 2 6 m m o l , 1 . 1 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e . w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 : 1 t o 3 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e a l c o h o l i n 9 2 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . T h e d i a s t e r e o m e r s c o u l d a l s o b e s e p a r a t e d b y c a r e f u l c h r o m a t o g r a p h y . L e s s p o l a r d i a s t e r e o m e r ( e p i m e r o f t h e n a t u r a l p r o d u c t a t C 9 ) : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 - 7 . 5 ( m , 1 0 1 1 ) , 5 . 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 5 . 5 5 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 3 7 ( b r m , 1 H ) , 4 . 5 - 4 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 4 . 2 8 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 ( t o f t , 1 H , J = 1 1 . 7 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 5 ( d d , 1 H ) , 3 . 2 2 - 3 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 8 ( t , 1 H , J = 8 . 1 H z ) , 2 . 5 - 2 . 7 ( m , 2 H ) , 2 . 2 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 4 . 4 H z ) , 2 . 1 2 ( d d , 1 H ) , 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) ; M o r e p o l a r d i a s t e r e o m e r : ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 2 - 7 . 4 6 ( 3 s i g n a l s , 1 5 H ) , 5 . 4 6 - 5 . 4 9 ( 2 o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 3 3 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 3 , 2 . 7 H z ) , 4 . 3 5 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 1 - 4 . 1 3 ( m , 1 H ) , 3 . 5 6 ( t o f t , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 4 H z ) , 3 . 4 5 ( d d , 1 H , J = 5 . 4 , 3 . 6 H z ) , 3 . 2 - 3 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( t , 1 H , J = 5 . 1 H z ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 8 5 7 2 . 2 9 ( t o f d , J = 6 . 9 , 2 . 5 H z ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z ) , 2 . 1 9 ( s , 1 H ) , 1 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 2 . 0 H z ) , 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 1 1 ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 0 . 9 ( s , 9 H ) , 0 . 0 5 ( s , 3 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 7 , 1 4 3 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 3 4 . 0 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 2 , 8 6 . 6 , 7 9 . 1 , 7 4 . 9 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 6 6 . 1 , 6 1 . 2 , 4 1 . 5 , 3 7 . 9 , 3 7 . 4 , 2 6 . 5 , 2 5 . 6 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 6 7 , - 4 . 7 2 . X - 1 2 8 X - 1 2 9 S o d i u m h y d r i d e ( 2 . 9 m g , 0 . 0 7 1 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s s u s p e n d e d i n 5 0 [ A L o f T H F a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e a l c o h o l ( 1 0 . 0 m g , 0 . 0 1 4 m m o l , 1 . 0 e q ) d i s s o l v e d i n 5 0 p l . o f T H F w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . C a r b o n d i s u l fi d e ( 5 . 4 m g , 0 . 0 7 1 m m o l , 5 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r t a n d s t i r r e d f o r 2 h . F i n a l l y , M e l ( 2 0 . 0 m g , 0 . 1 4 m m o l , 1 0 . 0 e q ) w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r t f o r 5 h a n d d i l u t e d w i t h a m i x t u r e o f w a t e r a n d E t O A c . T h e o r g a n i c s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d x a n t h a t e i n 9 9 % y i e l d a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 1 7 - 7 . 4 3 ( m , 1 5 H ) , 6 . 1 5 a n d 5 . 9 8 ( b r s a n d d d , 1 H t o t a l , J = 1 1 , 5 . 9 H z ) , 5 . 6 7 ( d d , 0 . 5 H , J = 8 . 7 , 2 . 4 H z ) , 5 . 2 6 - 5 . 5 ( m , 3 . 5 H ) , 8 5 8 4 . 4 8 ( d d , 0 . 5 H , J = 1 0 . 4 , 4 . 4 H z ) , 4 . 2 4 - 4 . 4 4 ( m , 1 . 5 H ) , 3 . 7 8 - 3 . 9 a n d 3 . 5 8 - 3 . 6 8 ( 2 t o f t , 1 H t o t a l ) , 3 . 3 6 - 3 . 4 4 ( m , 1 H ) , 3 . 0 8 - 3 . 3 ( m , 2 H ) , 2 . 6 7 - 2 . 7 6 ( 2 m , 1 H ) , 2 . 5 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 2 . 3 - 2 . 5 ( m , 1 H ) , 2 . 1 5 - 2 . 2 5 ( 2 m , 1 H ) , 1 . 9 - 2 . 1 ( m , 2 H ) , 1 . 8 ( 2 s , 3 H t o t a l ) , 1 . 5 - 1 . 8 ( m , 3 H ) , 0 . 8 3 ( 2 s , 9 H t o t a l ) , 0 . 0 - 0 . 0 4 ( 4 s , 6 H t o t a l ) . H R M S [ M — H ] + c a l c u l a t e d : 7 9 1 . 2 6 6 3 ; o b s e r v e d : 7 9 1 . 2 6 6 3 . C H 3 0 x - 1 2 9 T h e x a n t h a t e ( 5 . 6 m g , 0 . 0 0 7 1 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 5 m L o f t o l u e n e a n d d e g a s s e d b y b u b b l i n g n i t r o g e n t h r o u g h t h e s o l u t i o n f o r 5 m i n . T r i b u t y l t i n h y d r i d e ( 2 . 3 1 1 L , 0 . 0 0 8 5 m m o l , 1 . 2 e q ) a n d c a t a l y t i c A I B N ( 0 . 1 m g ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 1 1 0 ° C f o r 2 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 9 5 : 5 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 3 5 % y i e l d . D e c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e t o 8 0 ° C a n d i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f t r i b u t y l t i n h y d r i d e t o 1 0 e q i n c r e a s e d t h e y i e l d t o 5 5 % . A s i m i l a r y i e l d w a s o b t a i n e d b y r u n n i n g t h e r e a c t i o n a t 6 0 ° C t o g i v e a 5 4 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 0 7 - 7 . 4 4 ( m , 1 5 H ) , 5 . 4 3 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 7 . 4 H z ) , 5 . 3 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 5 . 1 7 ( b r d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 4 6 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 4 . 3 H z ) , 4 . 3 1 - 4 . 3 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d d d d , 1 H ) , 3 . 4 4 ( d d , 1 H , J = 8 . 6 , 5 . 5 H z ) , 3 . 1 5 ( m , 1 H ) , 2 . 5 4 ( d d , 1 H ) , 2 . 4 4 - 2 . 5 4 ( m , 2 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 4 3 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( d d , 1 H ) , 2 . 1 5 - 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 1 ( d d , 1 H ) , 8 5 9 1 . 7 8 ( s , 3 H ) , 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 4 - 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H ) , 0 . 0 3 ( s , 3 H ) , 0 . 0 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 8 . 8 , 1 4 3 . 9 , 1 3 8 . 1 , 1 3 1 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 0 , 1 1 9 . 1 , 8 6 . 6 , 7 9 . 2 , 7 6 . 0 , 7 5 . 0 , 6 6 . 2 , 6 1 . 3 , 4 1 . 6 , 3 7 . 6 , 3 4 . 7 , 2 9 . 7 , 2 7 . 9 , 2 6 . 8 , 2 5 . 2 , 1 7 . 9 , 1 7 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 9 . C H 3 0 x - 1 0 9 X - 1 2 9 T h e s a m e p r o c e d u r e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d c o n v e r s i o n o f . X - 1 2 8 t o X - 1 2 9 w a s u s e d t o s y n t h e s i z e a s i n g l e d i a s t e r e o m e r o f t h e x a n t h a t e . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C 6 D 6 ) 5 7 . 7 - 7 . 8 ( m , 5 H ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 1 0 H ) , 6 . 2 8 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 8 , 6 H z ) , 5 . 5 9 ( d d , 1 H , J = 8 . 1 , 2 . 4 H z ) , 5 . 4 ( t , 1 H , J = 3 . 5 H z ) , 5 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 4 , 6 . 5 H z ) , 4 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 1 0 . 7 , 4 . 7 H z ) , 4 . 4 ( m , 1 H ) , 3 . 9 4 - 4 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 6 . 5 H z ) , 3 . 3 6 - 3 . 5 2 ( m , 2 H ) , 3 . 0 1 ( t o f d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 4 . 3 H z ) , 2 . 7 8 ( t , 1 H , J = 1 1 . 1 H z ) , 2 . 5 ( d d , 1 H , J : 1 1 . 3 , 4 . 4 H z ) , 2 . 3 6 - 2 . 4 6 ( b r d d , 1 H ) , 2 . 2 6 ( s , 3 H ) , 2 . 1 ( s , 3 H ) , 2 . 1 - 2 . 2 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 ( d d , 1 H , J = 1 2 . 6 , 3 . 3 H z ) , 1 . 2 4 - 1 . 3 6 ( t o f d , 1 H ) , 1 . 1 ( s , 9 H ) , 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 0 4 ( s , 3 H ) ; ” c N M R ( 7 5 M H z , C 6 D 6 ) 5 1 8 6 . 4 , 1 6 7 . 9 , 1 4 4 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 3 2 . 8 , 1 2 4 . 5 , 8 7 . 0 , 8 2 . 0 , 7 9 . 4 , 7 5 . 1 , 7 4 . 3 , 6 6 . 6 , 6 2 . 1 , 4 1 . 8 , 3 8 . 4 , 2 6 . 9 , 2 5 . 8 , 1 8 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , - 4 . 5 , - 4 . 6 . 8 6 0 X - 1 1 0 X - 1 3 0 A s u s p e n s i o n o f N a H ( 3 . 8 m g o f a 6 0 % b y w e i g h t d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 0 . 0 9 5 4 m m o l , 6 . 0 e q ) i n 0 . 1 m L o f d r y T H F w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t r e a t e d w i t h X - 1 1 0 ( 1 0 . 0 m g , 0 . 0 1 5 9 m m o l , 1 . 0 e q ) i n 0 . 1 5 m L o f T H F u n d e r n i t r o g e n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , t h e n c a r b o n d i s u l fi d e ( 7 . 2 5 m g , 0 . 0 9 5 4 m m o l , 6 . 0 e q ) w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r t a n d s t i r r e d f o r 4 h . I o d o m e t h a n e ( 2 7 . 1 m g , 0 . 1 9 0 8 m m o l , 1 2 . 0 e q ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e p a l e o r a n g e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % h e x a n e s t o 9 8 : 2 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e ) t o g i v e t h e x a n t h a t e i n 9 5 % y i e l d , c o n t a m i n a t e d w i t h t r a c e a m o u n t s o f m i n e r a l o i l . I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 4 - 7 . 1 8 ( m , 1 5 H ) , 5 . 9 8 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 1 , 6 . 0 H z ) , 5 . 6 7 - 5 . 6 ( o v e r l a p p i n g s i g n a l s , 2 H ) , 5 . 5 7 ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 5 . 1 H z ) , 5 . 3 8 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 4 ( m , 1 H ) , 3 . 4 0 ( d d , 1 H , J = 8 . 9 , 5 . 6 H z ) , 3 . 2 2 ( o v e r l a p p i n g d d , 1 H ) , 2 . 7 2 - 2 . 4 8 ( m , 2 H ) , 2 . 5 2 ( s , 3 H ) , 2 . 4 2 ( d , 1 H , J = 4 . 8 H z ) , 2 . 3 0 . ( d d , 1 H , J = 1 1 . 4 , 4 . 5 H z ) , 2 . 0 2 ( s , 3 H ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 6 ( m , 2 H ) , 1 . 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 5 4 ( m , 2 H ) . 8 6 1 X - 1 3 0 . X — 1 3 1 T h e x a n t h a t e X - 1 3 0 ( 7 . 0 m g , 0 . 0 0 9 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s p l a c e d i n 1 m L o f d r y t o l u e n e a n d t r e a t e d w i t h t r i b u t y l t i n h y d r i d e ( 2 8 . 2 m g , 0 . 0 9 7 m m o l , 1 0 . 0 e q ) a n d A I B N ( 0 . 3 2 m g , 0 . 0 0 1 9 4 m m o l , 0 . 2 e q ) . T h e l i g h t o r a n g e s o l u t i o n w a s s u b j e c t e d t o 3 f r e e z e - t h a w - d e g a s c y c l e s u n d e r a r g o n a n d t h e n h e a t e d t o 7 5 ° C f o r 3 0 m i n . T h e l i g h t y e l l o w s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h a m i x t u r e o f w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e a n d t h e a q u e o u s l a y e r e x t r a c t e d 3 x w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , a n d t h e v o l a t i l e s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d t w i c e b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 0 % h e x a n e s t o 9 5 : 5 t o 9 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e a t e ) , b u t c o u l d o n l y b e o b t a i n e d a s a m i x t u r e o f c o m p o u n d s . T h e y i e l d o f t h e d e s i r e d X - l 3 l w a s e s t i m a t e d t o b e 4 1 % b a s e d o n N M R . 8 6 2 G . R e f e r e n c e s 1 . T a k a d a , N . ; S a t o , H . ; S u e n a g a , K . ; A r i m o t o , H . ; Y a m a d a , K . ; U e d a , K . ; U e m u r a , D . “ I s o l a t i o n a n d s t r u c t u r e s o f h a t e r u m a l i d e s N A , N B , N C , N D , a n d N E , n o v e l m a c r o l i d e s f r o m a n O k i n a w a n s p o n g e I r c i n i a s p . ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 ( 3 4 ) , 6 3 0 9 - 6 3 1 2 . a ) T h a n i n g , C . ; W e l c h , C . J . ; B o r o w i c z , J . J . ; H e d m a n , R . ; G e r h a r d s o n , B . “ S u p p r e S s i o n o f S c l e r o t i n i a s c l e r o t i o r u m a p o t h e c i a l f o r m a t i o n b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a : I d e n t i fi c a t i o n o f a c h l o r i n a t e d m a c r o l i d e a s o n e o f t h e c a u s a l a g e n t s ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 1 , 3 3 , 1 8 1 7 - 1 8 2 6 . b ) L e v e n f o r s , J . J . ; H e d m a n , R . ; T h a n i n g , C . ; G e r h a r d s o n , B . ; w e l c h , C . J . “ B r o a d - s p e c t r u m a n t i f u n g a l m e t a b o l i t e s p r o d u c e d b y t h e s o i l b a c t e r i u m S e r r a t i a p l y m u t h i c a A 1 5 3 ” S o i l B i o l o g y & B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 3 6 , 6 7 7 - 6 8 5 . S t r o b e ] , G . L i , J . Y . ; S u g a w a r a , F . ; K o s h i n o , H . H a r p e r , J ; H e s s , W M . “ O o c y d i n A , a c h l o r i n a t e d m a c r o c y c l i c l a c t o n e w i t h p o t e n t a n t i - o o m y c e t e a c t i v i t y f r o m S e r r a t i a m a r c e s c e n s ” M i c r o b i o l o g y 1 9 9 9 , 1 4 5 , 3 5 5 7 - 3 5 6 4 . S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 3 4 - 6 3 9 . K i g o s h i , H . ; K i t a , M . ; O g a w a , S . ; I t o h , M . ; U e m u r a , D . “ E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f l S - e p i - H a t e r u m a l i d e N A M e t h y l E s t e r a n d R e v i s e d S t r u c t u r e o f H a t e r u m a l i d e N A ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 6 ) , 9 5 7 - 9 6 0 . a ) S a t o , B . ; N a k a j i m a , H . ; F u j i t a , T . ; T a k a s e , S . ; Y o s h i m u r a , S . ; K i n o s h i t a , T . ; T e r a n o , H . ” F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 3 4 - 6 3 9 . b ) I n a r n i , M . ; K a w a m u r a , I . ; S t u j i m o t o , S . ; Y a s u n o , T . ; I L a c e y , _ E . ; H i r o s u r n i , J . ; T a k a k u r a , S . ; N i s h i g a k i , F . ; N a o e , Y . ; M a n d a , T . ; M u t o h , S . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I I . P h a r m a c o l o g i c a l A c t i v i t y o f F R 1 7 7 3 9 1 ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 0 - 6 4 7 . c ) K o b a y a s h i , M . ; S a t o , K . ; Y o s h i m u r a , S . ; Y a m a o k a , M . ; T a k a s e , S . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I I I . M i c r o b i a l C o n v e r s i o n o f F R 1 7 7 3 9 1 a n d S y n t h e s i s o f F R 1 7 7 3 9 1 D e r i v a t i v e s f o r i t s T a r g e t P r o t e i n S c r e e n i n g b y C h e m i c a l G e n e t i c A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 4 8 - 6 5 3 . d ) Y a m a o k a , M . ; S a t o , K . ; K o b a y a s h i , V M . ; N i s h i o , N . ; O h k u b o , M . ; F u j i i , T . ; N a k a j i m a , H . “ F R 1 7 7 3 9 1 , A N e w A n t i - h y p e r l i p i d e m i c A g e n t f r o m S e r r a t i a . I V . T a r g e t I d e n t i fi c a t i o n a n d V a l i d a t i o n b y C h e m i c a l G e n e t i c s A p p r o a c h e s ” J . A n t i b i o t i c s 2 0 0 5 , 5 8 ( 1 0 ) , 6 5 4 - 6 6 2 . F u r s t n e r , A . “ C a r b o n — C a r b o n B o n d F o r m a t i o n s I n v o l v i n g O r g a n o c h r o m i u m ( I I I ) R e a g e n t s ” C h e m . R e v . 1 9 9 9 , 9 9 , 9 9 1 - 1 0 4 5 . 8 6 3 8 . 9 . G u , Y . ; S n i d e r , B . B . “ S y n t h e s i s o f c u t - H a t e r u m a l i d e N A ( O o c y d i n A ) M e t h y l E s t e r ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 3 8 5 - 4 3 8 8 . H o y e , T . R . ; W a n g , J . “ A l k y n e H a l o a l l y l a t i o n w i t h P d ( I l ) a s a C o r e S t r a t e g y f o r M a c r o c y c l e S y n t h e s i s : A T o t a l S y n t h e s i s o f ( - ) - H a t e r u m a l i d e N A / ( - ) - O o c y d i n A ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 9 5 0 - 6 9 5 1 . 1 0 . G a s p a r i n i , F . ; V o g e l , P . “ H i g h l y s t e r e o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h e s e s o f 2 , 5 - a n h y d r o - 3 - 1 1 . 1 2 . 1 3 . d e o x y - a n d - 4 - d e o x y - D - h e x o n i c a c i d s a n d o f t h e r e l a t e d d e o x y a d e n o s i n e s - C ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 ( 8 ) , 2 4 5 1 - 7 . a ) L a r s e n , C . H . ; R i d g w a y , B . H . ; S h a w , . J . T . ; W o e r p e l , K . A . “ A S t e r e o e l e c t r o n i c M o d e l t o E x p l a i n t h e H i g h l y S t e r e o s e l e c t i v e R e a c t i o n s o f N u c l e o p h i l e s w i t h F i v e - M e m b e r e d - R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 1 2 2 0 8 - 1 2 2 0 9 . b ) L a r s e n , C . H . ; R i d g w a y , B . H . ; S h a w , J . T . ; S m i t h , D . M . ; W o e r p e l , K . A . “ S t e r e o s e l e c t i v e C - G l y c o s y l a t i o n R e a c t i o n s o f R i b o s e D e r i v a t i v e s : E l e c t r o n i c E f f e c t s o f F i v e - M e m b e r e d R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s ” J . A m . C h e m S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 0 8 7 9 - 1 0 8 8 4 . c ) S m i t h , D . M . ; T r a n , M . B . ; W o e r p e l , K . A . “ N u c l e o p h i l i c A d d i t i o n s t o F u s e d B i c y c l i c F i v e - M e m b e r e d R i n g O x o c a r b e n i u m I o n s : E v i d e n c e f o r P r e f e r e n t i a l A t t a c k o n t h e I n s i d e F a c e ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 4 1 4 9 - 1 4 1 5 2 . d ) A y a l a , L . ; L u c e r o , C . G . ; R o m e r o , J . C . ; T a b a c c o , S . A . ; W o e r p e l , K . A . “ S t e r e o c h e m i s t r y o f N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n R e a c t i o n s D e p e n d i n g u p o n S u b s t i t u e n t : E v i d e n c e f o r E l e c t r o s t a t i c S t a b i l i z a t i o n o f P s e u d o a x i a l C o n f o r m e r s o f O x o c a r b e n i u m I o n s b y H e t e r o a t o m S u b s t i t u e n t s ” J . A m . C h e m S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 1 5 5 2 1 - 1 5 5 2 8 . . a ) B a a t i , R . ; B a r m a , D . K . ; K r i s h n a , U . M . ; M i o s k o w s k i , C . ; F a l c k , I R . “ A c o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f ( Z ) - 1 - c h l o r o - l - a l k e n e s a n d ( Z ) - 1 - c h l o r o - 2 - a l k o x y - 1 - a l k e n e s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 9 5 9 - 9 6 1 . b ) B a a t i , R . ; B a r m a , D . K . ; F a l c k , J . R . ; M i o s k o w s k i , C . “ A v e r s a t i l e s y n t h e s i s o f 2 - h a l o a l k - 2 - ( Z ) - e n - 1 - o l s a n d 1 - c h l o r o - l - ( Z ) - a l k e n e s f r o m t r i c h l o r o m e t h y l c a r b i n o l s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 2 1 8 3 - 2 1 8 5 . c ) B a a t i , R . ; B a r m a , D . K . ; F a l c k , J . R . ; M i o s k o w s k i , C . “ C h r o m i u m V i n y l i d e n e C a r b e n o i d s : G e n e r a t i o n , C h a r a c t e r i z a t i o n , a n d R e a c t i v i t y . F i r s t E v i d e n c e f o r a n I n t e r n a l P r o t o n R e t u r n P h n e o m e n o n w i t h V i n y l i d e n e C a r b e n o i d s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 9 1 9 6 - 9 1 9 7 . ( 1 ) B a r m a , D . K . ; B a a t i , R . ; V a l l e i x , A . ; M i o s k o w s k i , C . ; F a l c k , J . R . “ C h r o m i u m V i n y l i d e n e C a r b e n o i d s : S t e r e o s p e c i fi c S y n t h e s i s o f ( Z ) - 2 - C h l o r o a l k - 2 - e n - 1 - o l s ” O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 6 ) , 4 2 3 7 - 4 2 3 8 . e ) F a l c k , J . R . ; B a n d y o p a d h y a y , A . ; B a r m a , D . K . ; S h i n , D . S . ; K u n d u , A . ; K i s h o r e , R . V . “ S t e r e o s e l e c t i v e C r C l z - m e d i a t e d c o n d e n s a t i o n o f a l d e h y d e s w i t h f u n c t i o n a l i z e d 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r i d e s : s y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d ( Z ) - c h l o r o o l e fi n s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 3 0 3 9 - 3 0 4 2 . f ) C o n c e l l o n , J . M . ; R o d r i g u e z - 8 0 1 1 a , H . ; M e j i c a , C . “ S y n t h e s i s o f ( E ) - 0 t , B - u n s a t u r a t e d e s t e r s w i t h t o t a l d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y b y u s i n g c h r o m i u m d i c h l o r i d e ” T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 2 9 7 7 - 2 9 7 9 . T e n n y s o n , R . L . ; C o r t e z , G . S . ; G a l i c i a , H . J . ; K r e i m a n , C . R . ; T h o m p s o n , C . M . , R o m o , D . “ A B - l a c t o n e r o u t e t o c h i r a l y - s u b s t i t u t e d a — a m i n o a c i d s : A p p l i c a t i o n 8 6 4 1 4 . 1 5 . l 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . t o t h e c o n c i s e s y n t h e s i s o f ( S ) - 0 t - a z i d o b u t y r o l a c t o n e a n d a n a t u r a l a m i n o a c i d ” O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 ( 4 ) , 5 3 3 - 5 3 6 . S t i l l , W . C . ; G e n n a r i , C . “ D i r e c t s y n t h e s i s o f Z — u n s a t u r a t e d e s t e r s . A u s e f u l m o d i fi c a t i o n o f t h e H o m e r - E m m o n s - o l e fi n a t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 3 , 2 4 , 4 4 0 5 . l m a i , T . ; N i s h i d a , S . ; T s u j i , T . “ R i n g O p e n i n g A l k y l a t i o n o f C y c l i c E t h e r s w i t h o r - H a l o g e n o a l k y l l i t h i u m s i n t h e P r e s e n c e o f B o r o n T r i fl u o r i d e - D i e t h y l E t h e r ” J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m . 1 9 9 4 , 2 0 , 2 3 5 3 - 2 3 5 4 . a ) K i y o o k a , S . ; K a n e k o , Y . ; K o m u r a , M . ; M a t s u o , H . ; N a k a n o , M . “ E n a n t i o s e l e c t i v e c h i r a l b o r a n e - m e d i a t e d a l d o l r e a c t i o n s o f s i l y l k e t e n e a c e t a l s w i t h a l d e h y d e s . T h e n o v e l e f f e c t o f t h e t r i a l k y l s i l y l g r o u p o f t h e s i l y l k e t e n e a c e t a l o n t h e r e a c t i o n c o u r s e ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 2 2 7 6 . b ) K i y o o k a , S . ; K a n e k o , Y . ; K u m e , K . “ T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n o f s i l y l k e t e n e a c e t a l s w i t h a l d e h y d e s i n t h e p r e s e n c e o f a c h i r a l b o r a n e o m p l e x . N i t r o e t h a n e a s a h i g h l y e f f e c t i v e s o l v e n t f o r c a t a l y t i c c o n d i t i o n s ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 9 2 7 . c ) H e n a , M . A . ; K i m , C . S . ; H o r i i k e , M . ; K i y o o k a , S . “ E n a n t i o s e l e c t i v e a c y c l i c s t e r e o s e l e c t i o n u n d e r c a t a l y s t ( p r o m o t e r ) c o n t r o l . 5 . T o w a r d a p r a c t i c a l s y n t h e s i s o f a c u t i p h y c i n ” ' T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 1 1 6 1 . T a k a i , K . ; K o k u m a i , R . ; N o b u n a k a , T . “ R e a c t i o n s o f c o o r d i n a t e d g e m i n a l d i c h r o m i u m r e a g e n t s w i t h a l d e h y d e s : s t e r e o s e l e c t i v e f o r m a t i o n o f ( Z ) - 2 - c h l o r o a l k - Z - e n - l - o l s ” C h e m . C o m m . 2 0 0 1 , 1 1 2 8 - 1 1 - 2 9 . C o n c e l l o n , J . M . ; R o d r i g u e z - 8 0 1 1 a , H . ; M e j i c a , C . “ A n e f fi c i e n t o f ( E ) - 0 t , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e s a n d e s t e r s w i t h t o t a l s t e r e o s e l e c t i v i t y b y u s i n g c h r o m i u m d i c h l o r i d e ” T e t r a h e d r o n , 2 0 0 6 , 6 2 , 3 2 9 2 - 3 3 0 0 . P a r e n t y , A . ; M o r e a u , X . ; C a m p a g n e , J . M . “ M a c r o l a c t o n i z a t i o n s i n t h e T o t a l S y n t h e s i s o f N a t u r a l P r o d u c t s ” C h e m . R e v . 2 0 0 6 , 1 0 6 , 9 1 1 - 9 3 9 . P i l c h e r , A . S . ; D e S h o n g , P . “ I m p r o v e d P r o t o c o l s f o r t h e S e l e c t i v e D e p r o t e c t i o n o f T r i a l k y l s i l y l E t h e r s U s i n g F l u o r o s i l i c i c A c i d ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 5 1 3 0 - 5 1 3 4 . . a ) M a c M i l l a n , D . W . C . ; O v e r r n a n , L . E . ; P e n n i n g t o n , L . D . “ A G e n e r a l S t r a t e g y f o r t h e S y n t h e s i s o f C l a d i e l l i n D i t e r p e n e s : E n a n t i o s e l e c t i v e T o t a l S y n t h e s e s o f 6 - A c e t o x y c l a d i e l l - 7 ( 1 6 ) , 1 1 - d i e n - 3 - o l ( D e a c e t o x y a l c y o n i n A c e t a t e ) , C l a d i e l l - l l - e n e - 3 , 6 , 7 - t r i o l , S c l e r o p h y t i n A , a n d t h e I n i t i a l l y P u r p o r t e d S t r u c t u r e o f S c l e r o p h y t i n A ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 9 0 3 3 - 9 0 4 4 . b ) B i a n , J . ; V a n W i n g e r d e n , M . ; R e a d y , J . M . “ E n a n t i o s e l e c t i v e T o t a l S y n t h e s i s o f ( + ) - a n d ( - ) - N i g e l l a m i n e A 2 ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 7 4 2 8 - 7 4 2 9 . c ) S t a m o s , D . P . ; C h e n , S . S . ; K i s h i , Y . “ N e w s y n t h e t i c r o u t e t o t h e C 1 4 - C 3 8 s e g m e n t o f h a l i c h o n d r i n s ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 ( 2 2 ) , 7 5 5 2 . 8 6 5 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . A n d r u s , M . B . ; L e p o r e , S . D . ; S c l a f a n i , J . A . “ S e l e c t i v e D i h y d r o x y l a t i o n o f N o n - C o n j u g a t e d D i e n e s i n F a v o r o f t h e T e r m i n a l O l e fi n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 ( 2 3 ) , 4 0 4 3 - 4 0 4 6 . a ) N a m b a , K . ; K i s h i , Y . “ N e w C a t a l y t i c C y c l e f o r C o u p l i n g s o f A l d e h y d e s w i t h O r g a n o c h r o m i u m R e a g e n t s ” O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 5 0 3 1 - 5 0 3 3 . b ) N a m b a , K . ; K i s h i , Y . “ C a t a l y t i c N i / C r - M e d i a t e d M a c r o c y c l i z a t i o n w i t h o u t U s e o f H i g h - D i l u t i o n T e c h n i q u e s ” J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 3 8 2 - 1 5 3 8 3 . L a t y p o v , S . K . ; S e c o , J . M . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . “ M T P A v s . M P A i n t h e D e t e r m i n a t i o n o f t h e A b s o l u t e C o n fi g u r a t i o n o f C h i r a l A l c o h o l s b y 1 H N M R ” J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 5 6 9 - 8 5 7 7 . R a n d , C . L . ; V a n H o r n , D . E . ; M o o r e , M . W . ; N e g i s h i , E . “ A v e r s a t i l e a n d s e l e c t i v e r o u t e t o d i f u n c t i o n a l t r i s u b s t i t u t e d ( E ) - a l k e n e s y n t h o n s v i a z i r c o n i u m - c a t a l y z e d c a r b o a l u m i n a t i o n o f a l k y n e s ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 ( 2 0 ) , 4 0 9 3 . a ) K o l a c z k o w s k i , L . ; R e u S c h , W . “ T o t a l s y n t h e s i s o f t e t r a c y c l i c t r i t e r p e n e s . 1 . T h e ( fl - S - e p i - e u p h a n e r i n g s y s t e m ” J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 ( 2 4 ) , 4 7 6 6 . b ) N a k a m u r a , R . ; T a n i n o , K . ; M i y a s h i t a , M . “ T o t a l s y n t h e s i s o f s c h y t o p h y c i n C . 1 . S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s e s o f t h e C ( 1 ) - C ( 1 8 ) s e g m e n t a n d t h e C ( 1 9 ) - C ( 3 l ) s e g m e n t ” O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 2 0 ) , 3 5 7 9 . c ) L o n g b o t t o m , D . A . ; M o r r i s o n , A . J . ; D i x o n , D . J . ; L e y , S . V . “ T o t a l s y n t h e s i s o f t h e p o l y e n o y l t e t r a m i c a c i d p o l y c e p h a l i n C ” T e t r a h e d r o n , 2 0 0 3 , 5 9 ( 3 5 ) , 6 9 5 5 . d ) K i t c h i n g , W . ; P e n m a n , K . G . ; L a y c o c k , B . ; M a y n a r d , 1 . “ S y n t h e s i s a n d s t e r e o c h e m i s t r y o f a c i d o l y s i s o f - s o m e c y c l o h e p t - 2 - e n y l s t a n n a n e s a n d — s i l a n e s ” T e t r a h e d r o n , 1 9 8 8 , 4 4 ( 1 3 ) , 3 8 1 9 . e ) R a h m a n , M . A . ; F r a s e r - R e i d , B . “ A c t i n o b o l i n v i a t h e a n o m e r i c e f f e c t ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 5 , 1 0 7 ( 1 9 ) , 5 5 7 6 . M a t s u d a , A . ; O k a j i m a , H . ; M a s u d a , A . ; K a k e f u d a , A . ; Y o s h i m u r a , Y . ; U e d a , T . “ N u c l e o s i d e s a n d n u c l e o t i d e s . 1 0 4 . R a d i c a l a n d p a l l a d i u m - c a t a l y z e d d e o x y g e n a t i o n o f t h e a l l y l i c a l c o h o l s y s t e m s i n t h e s u g a r m o i e t y o f p y r i m i d i n e n u c l e o s i d e s ” N u c l e o s i d e s & N u c l e o t i d e s 1 9 9 2 , 1 1 ( 2 - 4 ) , 1 9 7 - 2 2 6 . W u s t r o w , D . J . ; S m i t h , W . J . ; W i s e , L . D . “ S e l e c t i v e d e o x y g e n a t i o n . o f a l l y l i c a l c o h o l s a n d a c e t a t e s b y l i t h i u m p e r c h l o r a t e p r o m o t e d t r i e t h y l s i l a n e r e d u c t i o n ” T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 1 ) , 6 1 - 6 4 . 2 9 . B a r t o n , D . H . R . ; M c C o m b i e , S . W . “ N e w m e t h o d f o r t h e d e o x y g e n a t i o n o f 3 0 . s e c o n d a r y a l c o h o l s ” J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . I 1 9 7 5 , 1 5 7 4 . A r m a r e g o , W . L . F . ; P e r r i n , D . D . P u r i fi c a t i o n o f L a b o r a t o r y C h e m i c g l é , 4 ‘ “ e d . 1 9 9 6 , B u t t e r w o r t h - H e i n e m a n n : W o b u m , M A . 3 1 . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . “ N u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e e n a n t i o m e r r e g e n t s . C o n fi g u r a t i o n a l c o r r e l a t i o n s v i a n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e c h e m i c a l s h i f t s o f 8 6 6 d i a s t e r e o m e r i c m a n d e l a t e , O - m e t h y l m a n d e l a t e , a n d a — m e t h o x y - o r - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M T P A ) e s t e r s ” J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 1 2 2 . 3 2 . M a t s u d a , F . ; T o m i y o s h i , N . ; Y a n a g i y a , M . ; M a t s u m o t o , T . “ A f o r m a l s y n t h e s i s o f a p l a s m o m y c i n . A s s e m b l y o f t h e C 1 3 - C 1 7 s e g m e n t b a s e d o n 1 , 3 - a n d 1 , 5 - a s y m m e t r i c r e d u c t i o n s ” T e t r a h e d r o n , 1 9 9 0 , 4 6 ( 1 0 ) , 3 4 6 9 . 8 6 7 d - U J 5 5 5 1 1 1 1 H . R e p r e s e n t a t i v e N M R s p e c t r a i t : y 1 1 . L . . . ) . 1 / I “ — 4 8 6 8 a n o o n o v o n 0 0 0 0 . " o n . " o v a o n . " . . . . e — p b . ~ p _ _ » . — . P r . - _ . c “ _ e r m ~ _ » - _ c _ L l f . l w l p h b _ . . . P . F L I F 5 L _ . _ r _ . L L l _ — b . r > P . . t r » ~ _ _ . ~ _ p b p . » p _ c p p m p . . . - _ — X - 1 0 9 8 6 9 X - 1 1 3 ~ W T _ . x . ‘ _ ~ ‘ 5 5 " _ I c . - . _ . 8 7 0 X - 1 1 4 8 7 1 . 5 5 5 . 5 5 r . F . L , : P . - 5 » l b 5 N 5 n v ) — _ a I < h L _ J fi L p P L g r F . . . — « 1 1 . 1 1 8 7 2 \ \ \ \ \ . 5 , . . . . . \ \ . x 5 5 5 . 5 . . . “ . 5 . . 5 . \ . \ \ \ . \ \ k \ \ . . - 1 . 1 . . . . - . . . . l k \ . . \ I L y n 5 L L . 5 5 . 5 5 . . . . _ . 5 5 m 5 5 . . . \ \ L - . - L l a y u r u l t n r n . a n . n n n v n u h o 8 7 3 m p , I 0 2 < ‘ w " I ! w - . ‘ . ‘ I ‘ 1 . 2 . ‘ ‘ . . O 4 0 6 ! ‘ 8 - - 8 , 0 . 8 I - . ‘ " 1 . 0 ‘ ' - . . M . . - " . ‘ 0 1 0 3 1 0 4 1 ! . “ ? E 1 f ' 1 , ‘ I “ . . . ' h ‘ 0 6 . 1 ‘ . r 8 7 4 . . . - ~ — _ . . . _ . . . _ — - . . . _ — _ _ . . - _ - 1 r r r Y I I I I V l ‘ i T T W ‘ V I V I T T ‘ I ' Y I I V T " I U ! ' T I ' 1 7 T T ¥ T 1 T ) V I W Y — Y ' T 1 1 l I l l ’ T ' r ' r T I Y I p r t r — I Y I l i j ‘ I K T I r T V V Y T Y j 8 7 5 h m a r “ 5 . » L » . ~ . . . , _ w o 5 n . . . _ p . . . p p . . . . . , . . . . , . p 1 . 5 . . _ . 5 r _ \ . 5 _ _ 5 0 . . 5 . 5 0 4 . . . . r . 5 . g . . . r . . . . . . . b . 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J . 5 . 5 . . . . 5 . . . . . . . . _ . . . . 5 v . n 5 . . 5 5 5 . 5 . . . . . . 5 . 5 . 1 - 5 . . . 5 5 3 . ; 1 5 . . . . . 5 : 5 . 3 5 5 _ , y . . . . 5 . . 5 3 5 5 . . . 5 5 . 5 2 . . . . . . 5 . 5 3 5 . . . . 3 5 . . . 5 . . . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . 5 . . 5 . . 5 . . . . . . . . . _ 5 5 . . _ a 5 . u 5 5 5 5 . 5 5 . 5 5 5 5 5 . 5 5 5 5 5 5 _ 5 . X - 1 2 2 8 8 2 X - 7 H a t e r u m a l i d e N C M d 5 ’ 0 0 " ! 5 ’ 1 0 ' 8 9 ' : O ' E S “ O " S ” 5 r s 0 ’ 9 0 . 5 5 1 5 ' L i l l l l l l l l _ l _ 5 l 1 _ j L 5 d l 5 l _ l l 5 _ l _ L _ J 5 5 l L L l J l l i l J J 5 L l I 1 - L L M 5 L I I L 5 1 — i fi L l l l J J L > L J L W W . 8 8 3 0 0 ‘ ! 0 8 ' ! O " ! X - 7 H a t e r u m a l i d e N C 0 9 1 - l A 1 , 5 5 1 5 1 . 5 . 1 . “ ; J . - L . L J . . - ' 5 - L _ . L . J 5 L 5 J 5 L 5 L 5 - - L _ L ; - - - , ! t 5 . 1 . . . 5 . : ‘ . , ~ . ‘ , . _ . . ' " - ' . $ 1 ! i H , . ' f ‘ 8 ‘ I 8 " I H | ‘ | ' g ' . _ 1 ’ . 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