. . . : . _ . ) t i f . . . : . . n u m n u r . . . . 0 n a « . 6 . . ) fi . fi n a ; x m s " u t 2 V . h . i n . m i f . fi . . : a . . f m . ., “ w m w w r D ' . » : . 1 z . fl E . I ' . g - a r . fi . . v a w h w . r } y . m 2 . ! . . ; . E w : . : 3 . y . } z 1 3 a a ” 2 ” I H . . . . . . e s a w " e t a y Y t t R i S A s n r R a e B g v I i i h n L U c i M \ . " - ‘ . ’ a n 3 I o n V . ) T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d M A S S S P E C T R O M E T R Y S T U D I E S O F F I S C H E R C A R B E N E S A N D T R A C E L E S S S T E R E O I N D U C T I O N F O R T H E F O R M A T I O N O F H E X A H Y D R O D I B E N Z O P Y R A N S : T H E U S E O F T H E C H R O M I U M T R I C A R B O N Y L G R O U P A S A S T E R E O C O N T R O L E L E M E N T p r e s e n t e d b y K e i t h A . K o r t h a l s h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e D o c t o r a l d e g r e e i n C h e m i s t r y M X ; { M M a j o r P r o f e s s o r ’ s S i g n a t u r e U 3 / 2 7 / 6 , 7 D a t e M S U i s a n A f fi r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y I n s t i t u t i o n P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E - - ” u ‘ » 6 / 0 7 p : l C l R C / D a t e D u e . i n d d - p . 1 M A S S S P E C T R O M E T R Y S T U D I E S O F F I S C H E R C A R B E N E S A N D T R A C E L E S S S T E R E O I N D U C T I O N F O R T H E F O R M A T I O N O F H E X A H Y D R O D I B E N Z O P Y R A N S : T H E U S E O F T H E C H R O M I U M T R I C A R B O N Y L G R O U P A S A S T E R E O C O N T R O L E L E M E N T V O L U M E 1 B Y K e i t h A . K o r t h a l s A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 7 W 1 1 ( q d w: X C E S S A B S T R A C T M A S S S P E C T R O M E T R Y S T U D I E S O F F I S C H E R C A R B E N E S A N D T R A C E L E S S S T E R E O I N D U C T I O N F O R T H E F O R M A T I O N O F H E X A H Y D R O D I B E N Z O P Y R A N S : T H E U S E O F T H E C H R O M I U M T R I C A R B O N Y L G R O U P A S A S T E R E O C O N T R O L E L E M E N T B y K e i t h A . K o r t h a l s T h e a x i a l - p l a n a r i n t e r a c t i o n s o f t h e W u l f f - D o t z r e a c t i o n w i t h p r o p a r g y l a m i n e s h a s b e e n e x p l o r e d . T h e s e i n i t i a l r e s u l t s s h o w e d g o o d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( 2 9 4 : 6 ) f o r t h e r e s u l t i n g c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s . T h e i n i t i a l o p t i m i z a t i o n h a s b e e n d o n e t o w a r d i m p r o v e y i e l d s . T h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n i n t a n d e m w i t h t h e W u l f l - D o t z r e a c t i o n h a s b e e n d o n e i n a " t r a c e l e s s m a n n e r " w h e r e " n o t r a c e " o f t h e i n i t i a l s t e r e o c h e m i c a l e l e m e n t i s p r e s e n t i n t h e f i n a l p r o d u c t f o r t h e f o r m a t i o n o f h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s . T h e y i e l d s w e r e u p t o 5 8 % , a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f u p t o 9 4 ° / o w e r e o b t a i n a b l e . A l s o t h e i n i t i a l s t u d i e s o f t h e W u l f t - D o t z r e a c t i o n w i t h a t a n d e m e l e c t r o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n h a v e b e e n e x p l o r e d . T h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f i o n i z a t i o n w e r e e x p l o r e d f o r F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s u n d e r c o n d i t i o n s o f e l e c t r o s p r a y i o n i z a t i o n ( E S I ) . F o r a l k e n y l F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s , t h e m a j o r p a t h w a y o f i o n i z a t i o n p r o c e e d e d t h r o u g h t h e a l l e n e o r g a n o m e t a l l i c 5 - 2 6 . F o r a l k y n y l c a r b e n e c o m p l e x e s , t h e m a j o r p a t h w a y p r o c e e d e d t h r o u g h t h e M c L a f f e r t y t y p e r e a r r a n g e m e n t t o a l s o f o r m a n a l l e n e o r g a n o m e t a l l i c c o m p l e x . T h e I C c y n e t h y é s u f f a a m ‘ i e w e r e U T h e f o r m a t i o n o f a l l y l a m i n e s f r o m a z i r i d i n e s w a s i n v e s t i g a t e d u s i n g d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e . T h e y i e l d s f o r o p e n i n g a n a z i r i d i n e t o g i v e a n a l l y l a m i n e w e r e u p t o 9 2 % a n d t h e s u b s t r a t e s c o p e w a s i n v e s t i g a t e d . C o p y r i g h t b y K e i t h A . K o r t h a l s 2 0 0 7 T o m y f a m i l y . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 % x 3 0 . £ 8 6 . 0 3 3 8 8 2 3 3 8 S M . . . @ 5 8 2 c m . 2 8 5 . : 5 . 3 . . . . ” 3 8 $ H S e g a fi ; m fl o a n a m m m a n 3 % w e : : 2 . 3 u m m w p n m # A C K N O W L E D G M E N T I w o u l d l i k e t o t h a n k m y a d v i s e r D r . W i l l i a m D . W u l f f f o r h i s a s s i s t a n c e a n d p a t i e n c e d u r i n g t h e c o u r s e o f m y s t u d i e s . D r . W u l f f a l l o w e d m e t o g o i n m y o w n d i r e c t i o n d e s p i t e s o m e o f t h e s i l l y e x p e r i m e n t s t h a t I c o n d u c t e d a n d i n s a n e l a b o r a t o r y b e h a v i o r . D r . W u l f f a l s o p r o v i d e d a m u l t i t u d e o f g o o d s t o r i e s a n d e x c e l l e n t w i n e . I w o u l d l i k e t o t h a n k D r . B a b a k B o r h a n f o r t h e l a r g e n u m b e r s o f c h e m i c a l s t h a t I t o o k f r o m h i s l a b o r a t o r y a n d f o r b e i n g a t e c h n i c a l r e s o u r c e . I w o u l d l i k e t o t h a n k D r . B a k e r f o r h i s p a t i e n c e s i t t i n g t h r o u g h l o n g c o m m i t t e e m e e t i n g s a n d p r o v i d i n g i n t e r e s t i n g c o m m e n t s . I w o u l d l i k e t o t h a n k D r . S m i t h f o r l i k e w i s e s i t t i n g t h r o u g h e x t e n d e d c o m m i t t e e m e e t i n g s a n d b e i n g a s o u r c e o f i n o r g a n i c k n o w l e d g e t o m y s e l f a n d m a n y s t u d e n t s t h r o u g h o u t t h e d e p a r t m e n t . I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e N M R s a n u b i s , h a t h o r , i m s e t i , k h u f u , m a a t , m u t , r a , a n d i s i s f o r p r o v i d i n g s u p p o r t f o r t w o a n d h a l f y e a r s o f m y g r a d u a t e e x p e r i e n c e . I w o u l d l i k e t o e s p e c i a l l y t h a n k K e r m i t J o h n s o n a n d D a n H o l m e s f o r t h e p a t i e n c e t o a n s w e r m y q u e s t i o n s , a s s i s t a n c e f o r N M R , a n d n o t b e c o m i n g u p s e t w h e n y e t a n o t h e r i n s t r u m e n t w e n t d o w n . I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e d e p a r t m e n t f o r s u p p o r t i n g m e t h r o u g h m y g r a d u a t e c a r e e r a n d a l s o t o l e r a t i n g m y e c c e n t r i c b e h a v i o r . I t w a s m y p r i v i l e g e t o b e l a b m a t e s w i t h C o r y N e w m a n , V i j a y G o p a l s a m u t h i r a m , Y i q i a n L i a n , A m a n D e s a i , a n d Z h e n s h e n g D i n g . I t h a n k t h e m f o r a l l t h e i r h e l p a n d d i s c u s s i o n s . I w o u l d l i k e t o e s p e c i a l l y t h a n k m y v e r y g o o d v i U . )j . . 1 C 3 h ) . . . 0 . 4 . 7 9 . . . 1 L L m e J m » . 5 4 , o : $ . 3 8 ” E a . . . 9 9 3 9 3 ‘ . U . m g 5 ? . _ , . m g 3 3 . . . . . . a x $ 9 3 ” s o : . “ m w m c m m fi y ” 2 8 2 $ . 2 2 . 2 n a . . . m m m 8 9 . 2 e m u E S E . 3 8 : m m : 8 . ) : : 3 3 m m : . 6 3 9 2 a n . e . . . E 2 2 9 m . . . f r i e n d J e n n i f e r S c h o m a k e r w h o p r o v i d e d i n t e r e s t i n g d i s c u s s i o n s a n d w h o m w i t h o u t h e r h e l p a n d m o r a l s u p p o r t I w o u l d n o t h a v e m a d e i t t h r o u g h g r a d u a t e s c h o o l . I t w a s m y p r i v i l e g e t o w o r k w i t h h e r o n a c o l l a b o r a t i v e p r o j e c t w i t h B a b a k B o r h a n . I w o u l d l i k e t o t h a n k R i c h a r d H s u n g f o r p r o v i d i n g a t o m e f o r a t h e s i s t h a t w a s a t r e a s u r e t r o v e o f e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e j a n i t o r i a l s t a f f f o r p r o v i d i n g s e r v i c e s a n d c l e a n u p f o r m y l a b o r a t o r y a n d f o r a l s o p r o v i d i n g a s e n s e o f s e c u r i t y f o r t h o s e l a t e n i g h t s i n t h e l a b . M a n y o f t h e p e o p l e t h a t l h a v e r u n a c r o s s a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y a r e s i m p l y b r i l l i a n t , a n d l h a v e b e e n h u m b l e d m e e t i n g t h e m . B e s t o f l u c k t o a l l o f t h o s e t h a t l h a v e e n c o u n t e r a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y o v e r t h e y e a r s ! I w o u l d l i k e t o t h a n k m y p a r e n t s W i l l i a m K o r t h a l s a n d D o r o t h y K o r t h a l s f o r f i n a n c i a l s u p p o r t w h i l e a n u n d e r g r a d u a t e . M y f a t h e r W i l l i a m r e m a i n s m o r a l l y a n d e t h i c a l l y t h e m o s t o u t s t a n d i n g p e r s o n a m o n g a l l t h e p e o p l e I h a v e e v e r m e t . M y m o t h e r h a s p r o v i d e d m o r a l s u p p o r t a n d k i n d n e s s b e y o n d w h a t I d i s s e r v e . I w o u l d l i k e t o t h a n k H e l e n E f f r i m f o r c o n t r i b u t i o n s t o m y e d u c a t i o n a l f u n d t h o u g h m y p a r e n t s . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k m y b r o t h e r S c o t t K o r t h a l s w h o s u p p l i e d a c o m p u t e r t o m e w h i l e I w a s a n u n d e r g r a d u a t e s t u d e n t ( m y d e b t t h a t s t i l l r e m a i n s u n p a i d ) . S c o t t i s t r u l y a n A m e r i c a n h e r o ; v e r y d e s e r v i n g o f t h e h o n o r s b e s t o w e d u p o n h i m b y t h e J o i n t C h i e f s o f S t a f f o f t h e U n i t e d S t a t e s . I w o u l d l i k e t o t h a n k L o r i ( s i s t e r - i n - I a w ) w h o h a s p r o v i d e d m u c h c o m i c r e l i e f a n d w h o k e e p s m y b r o t h e r u n d e r c o n t r o l . v i i : 3 0 v m 9 E 3 n 3 8 g c 9 : m : a _ g m q 0 . ” g m : 2 2 : 0 . x 3 8 > m m 5 2 a 5 C 5 5 : o a : T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F S C H E M E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i i i L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v i i K E Y T O A B B R E V I A T I O N S A N D S Y M B O L S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N T O C H R O M I U M A N D M E T A L A R E N E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 M e t h o d s o f P r e p a r i n g C h r o m i u m T r i c a r b o n y l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 . 2 M e t h o d s f o r R e m o v i n g M e t a l C o o r d i n a t e d t o A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 . 3 G e n e r a l P r o p e r t i e s o f C h r o m i u m a n d M e t a l T r i c a r b o n y l s . . . . . . . . . . . . . . 2 0 1 . 4 S t a b i l i z a t i o n o f C a r b o c a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 . 5 R a t e E n h a n c e m e n t o f E l i m i n a t e d R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 . 6 M e t a l a t i o n R e a c t i o n s ( o r t h o - L i t h i a t i o n ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 1 . 7 C o n f o r m a t i o n o f t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l T r i p o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 1 . 8 C o n f o r m a t i o n o f S u b s t i t u e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 1 . 9 N u c l e o p h i l i c R e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 1 . 1 0 E l e c t r o p h i c R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 1 . 1 1 C o m p l e x a t i o n S i t e a n d H e p t o t r o p i c M e t a l M i g r a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 v i i i 2 3 $ 4 . . s a .0 s i _ _ _ . . . . . . m . o o n 5 J J _ N u m 8 E . N m J m m 3 N a o m p g m m fl . m m 2 : ? m . O fi u m p r m n S . _ w J J _ m e J . 5 w : w : _ w ; w : C H A P T E R T W O A X I A L A N D P L A N A R I N T E R A C T I O N S I N R E L A T I O N T O T H E W U L F F - D O T Z B E N Z A N N U L A T I O N R E A C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 2 . 1 G e n e r a l M e c h a n i s t i c C o n s i d e r a t i o n s o f W u l f f - D o z B e n z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 2 . 2 O v e r v i e w o f P r e v i o u s M e t h o d s f o r P l a n a r C h i r a l C o n s t r u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 2 . 3 S i m u l t a n e o u s C o n s t r u c t i o n o f A x i a l a n d P l a n a r C h i r a l i t y v i a a B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 2 . 4 A r y l C a r b e n e C o m p l e x A s t h e O r i g i n o f t h e A x i a l M o t i f . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 2 . 5 A t t e m p t s a t B i s - A x i a l C h i r a l C o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 2 . 6 B e n z a n n u l a t i o n A t t e m p t s w i t h E t h y n y l p h o p h i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 2 . 7 F u t u r e W o r k f o r A x i a l - P l a n a r C h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 2 . 8 B e n z a n n u l a t i o n f o r t h e S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s e s o f A r e n e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l C o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 C H A P T E R T H R E E T H E I N I T I A L S T U D I E S O F T H E B E N Z A N N U L A T I O N O F P R O P A R G Y L A M I N E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 3 . 1 M i n i - R e v i e w o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 3 . 1 . 1 N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n R e a c t i o n s f o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 3 . 1 . 2 M i t s u n o b u - T y p e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 3 . 1 . 3 G i l b e r t S e y f e r t h R e a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 3 . 1 . 4 R e s o l u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 3 . 1 . 5 A d d i t i o n t o l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 3 . 1 . 6 C o p p e r C a t a l y s i s f o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . 1 0 4 3 . 1 . 7 M i s c e l l a n e o u s M e t a l s F o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 4 . 7 . 1 4 . 7 . 2 4 . 7 . 3 4 7 4 4 . 7 . 6 3 . 2 3 . 3 3 . 4 C H A P T E R F l C I E L S - A L D E R E A C T I O N S 4 . 1 4 . 2 4 . 3 4 . 4 4 . 5 4 . 6 4 . 7 4 . 7 5 4 . 7 . 7 3 . 2 3 . 3 3 . 4 R e l a t e d R e a c t i o n s t o t h e B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 O u r E x p l o r a t i o n s i n t o t h e B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 F u t u r e W o r k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 C H A P T E R F O U R D I E L S - A L D E R A N D E L E C T R O C Y C L I C A T I O N R E A C T I O N S I N T A N D E M W I T H B E N Z A N N U L A T I O N R E A C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 4 . 1 A n t i m a l a r i a l A s p e c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 4 . 2 A n t i b i o t i c s D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 4 . 3 H i s t o r i c a l B a c k g r o u n d o f M a l a r i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 4 . 4 I n i t i a l S t u d i e s o f O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 4 . 5 M i n i - R e v i e w o f O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 4 . 6 D i e l s - A l d e r A p p r o a c h T o w a r d C a n n a b i n o i d a n d D e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 4 . 7 T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 4 . 7 . 1 T h e F o r m a t i o n o f S t a r t i n g M a t e r i a l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 4 . 7 . 2 I n i t i a l O p t i m i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 4 . 7 . 3 N o m e n c l a t u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 4 . 7 . 4 E x p e r i m e n t a l R e s u l t s o f t h e T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n M e t h o d o l o g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 4 . 7 . 5 A M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d C a s e S t u d y o f t h e T a n d e m W u l f f - D o t z l D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 1 4 . 7 . 6 P r o p o s e d S t e r e o c h e m i c a l O r i g i n s o f t h e M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d S t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 4 4 . 7 . 7 D i s c u s s i o n s o f C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r S t r u c t u r a l D e t e r m i n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 2 L JO e _3 Jomam _$ 5 $5.45 mm...“ m S 3 mm 3 2 m 2 3 2 m 2 3 E J . . . . m _ . . . _ § % m m $ 5 5 4 2 2 m o 3 $ 5 5 . 5 2 5 w $ 5 4 . 1 0 3 . . 4 ! 3 3 . 4 . 8 A B r i e f D i s c u s s i o n o f t h e B i o l o g i c a l A c t i v i t y o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s T o w a r d t h e T r e a t m e n t o f M a l a r i a . . . . . . . 2 1 6 4 . 9 R e a c t i o n s T o w a r d t h e T o t a l S y n t h e s i s o f V i t a m i n E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 C H A P T E R F I V E M A S S S P E C T R O M E T R Y I O N I Z A T I O N M E C H A N I S M S O F F I S C H E R C A R B E N E C O M P L E X E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 5 . 1 B a c k g r o u n d i n E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 5 . 2 P r e v i o u s R e s u l t s o f E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 5 . 3 E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n o f G r o u p 6 ( F i s c h e r ) C a r b e n e s w i t h M e c h a n i s t i c C o n s i d e r a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 9 5 . 4 F u t u r e W o r k w i t h F i s c h e r C a r b e n e s a n d E S l - M S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 C H A P T E R S I X F O R M A T I O N O F A L L Y L A M I N E S F R O M A Z I R I D I N E S A N D A Z I R I D I N E S I N B R I E F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 6 . 1 M e t h o d s f o r F o r m i n g A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 6 . 2 M e t h o d s o f A z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 6 . 3 O p e n i n g A z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 3 6 . 4 F u t u r e W o r k w i t h A z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 C H A P T E R S E V E N E X P E R I M E N T A L P R O C E D U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 7 . 1 G e n e r a l P r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 7 . 2 C h a p t e r T w o E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 5 7 . 3 C h a p t e r T h r e e E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 8 7 . 4 C h a p t e r F o u r E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 8 7 . 5 C h a p t e r F i v e E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 2 7 . 6 C h a p t e r S i x E x p e r i m e n t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 5 x i R E F E R E N C E m ; R E F E R E N C E S A N D N O T E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 4 x i i . 3 m e m n m . 3 E g g . 3 2 5 a m . 3 2 3 . 8 N — m E m fi m . : e fi S c h e m e 1 . 1 5 . S c h e m e 1 . 1 . S c h e m e 1 . 2 . S c h e m e 1 . 3 . S c h e m e 1 . 4 . S c h e m e 1 . 5 . S c h e m e 1 . 6 . S c h e m e 1 . 7 . S c h e m e 1 . 8 . S c h e m e 1 . 9 . S c h e m e 1 . 1 0 . S c h e m e 1 . 1 1 . S c h e m e 1 . 1 2 . S c h e m e 1 . 1 3 . S c h e m e 1 . 1 4 . L I S T O F S C H E M E S A r e n e a n d C h r o m i u m H e x a c a r b o n y l R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 L i g a n d M e t h o d s o f P r e p a r i n g C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 L i g h t I n d u c e d F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 C h i r a l c h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s f r o m C h i r a l A r o m a t i c s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s C o n t a i n i n g A l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 A P r o t e c t i o n S c h e m e t o I n c r e a s e Y i e l d s f o r A l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 D i a s t e r e o c o n t r o l o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 B a k e r ' s Y e a s t t o M a k e C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 L i p a s e P f o r C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l F o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 A H y d r o z o n e f o r c h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 C a t a l y t i c A s y m m e t r i c I n d u c t i o n o f P l a n n a r C h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 H y d r o g e n o l y s i s o f [ C r ( C O ) 3 ( 5 , 8 - d i b r o m o n a p h t h a l e n e ) ] . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 F o r m a t i o n o f I r o n a n d M a g a n e s e A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 M e t h o d s F o r R e m o v i n g C h r o m i u m T r i c a r b o n y l f r o m A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 C A N O x i d a n t s f o r t h e R e m o v a l o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 x i i i m a d a m J J m s e a m J J - 9 3 3 m J J . m 3 % . . . J J . o m m . . . . 2 3 J m m " ( . ( _ ‘ m — . N _ w . 1 . . s w a m A N . m m o . . . _ m 3 m . _ m ) w . . . 9 m . _ . m ” S c h e m e 1 . 1 6 . S c h e m e 1 . 1 7 . S c h e m e 1 . 1 8 . S c h e m e 1 . 1 9 . S c h e m e 1 . 2 0 . S c h e m e 1 . 2 1 . S c h e m e 1 . 2 2 . S c h e m e 1 . 2 3 . S c h e m e 1 . 2 4 . S c h e m e 1 . 2 5 . S c h e m e 1 . 2 6 . S c h e m e 1 . 2 7 . S c h e m e 1 . 2 8 . S c h e m e 1 . 2 9 . S c h e m e 1 . 3 0 . S c h e m e 1 . 3 1 . S c h e m e 1 . 3 2 . S c h e m e 1 . 3 3 . L e a d O x i d e , N i t r i c A c i d , a n d S i l v e r O x i d e O x i d a n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 P y r i d i n e N - O x i d e a s a n O x i d a n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 C a r b o n M o n o x i d e f o r C r ( C O ) 3 R e m o v a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 T h e r m a l a n d O x i d a t i v e R e m o v a l o f F e C p a n d M n ( C O ) 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 C a r b o c a t i o n S t a b i l i z a t i o n o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 S o l v o l y s i s o f B e n z y l C h l o r i d e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 S u b s t i t u t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 A C h i r a l F r i e d a l - C r a f t s R e a c t i o n U s i n g a N o n - C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 S t a b i l i z a t i o n o f a C a r b o c a t i o n a t a B - C a r b o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 A C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p U s e d t o S t a b i l i z e a n A n i o n i c C h a r g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 L i t h i a t i o n a t t h e L e s s H i n d e r e d O r t h o - P o s i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 P o s s i b i l i t i e s i n N u c l e o p h i l i c A d d i t i o n s t o C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 I p s o a n d T e I e - M e t a N u c l e o p h i l i c A r o m a t i c S u b s t i t u t i o n . . . . . . . . . . . . . . 4 6 T h e A r y l a t i o n o f a n A m i n o A c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 S N A r C y c l i z a t i o n o f a V a n c o m y c i n R e l a t e d C o m p o u n d . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 S u b s t i t u t i o n o f C h l o r o b e n z e n e M a n g a n e s i u m T r i c a r b o n y l C a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 C a t a l y t i c R h o d i u m ( l l l ) A r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 B e n z a n n u l a t i o n t o G e n e r a t e S e l e c t i v e M e t a l a t e d A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6 x i v 8 3 5 % 2 . 1 ? S c h e m e 2 5 . l I s t e n e 2 6 . S s t s e m e 2 . 7 . S C t l e m e 2 . 8 . S c h e m e 2 9 3 3 3 7 6 - 0 9 2 . 1 0 3 3 5 — 9 2 1 9 2 . 1 1 M m e 2 1 2 m i l e 2 1 3 S m fi m “ 9 2 . 1 5 Q . . . “ H “ F b " . 1 ) : ” \ I I l i e 2 - 1 E ‘ S c h e m e 2 . 1 . S c h e m e 2 . 2 . S c h e m e 2 . 3 . S c h e m e 2 . 4 . S c h e m e 2 . 5 . S c h e m e 2 . 6 . S c h e m e 2 . 7 . S c h e m e 2 . 8 . S c h e m e 2 . 9 . S c h e m e 2 . 1 0 . S c h e m e 2 . 1 1 . S c h e m e 2 . 1 2 . S c h e m e 2 . 1 3 . S c h e m e 2 . 1 4 . S c h e m e 2 . 1 5 . S c h e m e 2 . 1 6 . S c h e m e 2 . 1 7 . S c h e m e 2 . 1 8 . S c h e m e 2 . 1 9 . M e c h a n i s m o f t h e W u l f f - D o t z B e n z z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 T e t h e r - C o n t r o l l e d A t r o p o s e l e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 M e y e r ' s C h i r a l O x a z o l i n e t o F o r m B i a r y l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 C o p p e r C a t a l y z e d U l l m a n n C o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 R e d u c t i v e a n d N u c l e o p l i l i c A t t a c k o f a n E s t e r t o P r o d u c e a n A x i a l C h i r a l B i a r y l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 S u z u k i - M i y a u r a C o u p l i n g M e t h o d o f F o r m i n g B i a r y l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 S y n t h e s i s o f S l l o c o l c h i c i n o i d s v i a C e n t r a l - t o - A x i a l C h i r a l i t y T r a n s f e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 A x i a l - P l a n a r C h i r a l i t y F o r m a t i o n v i a B e n z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 M e c h a n i s t i c M o d e l f o r t h e O r i g i n o f D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 F o r m a t i o n o f a C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 S i n g l e E l e c t r o n T r a n s f e r R e a c t i o n s o f M e t a l H a l o g e n E x c h a n g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 F o r m a t i o n o f a n " A t e - C o m p l e x " D e p i c t e d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f B e n z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 T h e M o d e l f o r D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f A x i a l - P l a n a r S y s t e m s f o r t h e W u l f f - D b t z R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 F o r m a t i o n o f a B i a r y l A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 B i - a x i a l C h i r a l i t y A t t e m p t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 P r o p o s e d P h o s p h i n e C o n t a i n i n g L i g a n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 A t t e m p t e d B e n z a n n u l a t i o n w i t h E t h y n y l P h o s p h i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 H y d r o s i l y l a t i o n w i t h a P r o p o s e d L i g a n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 3 . . @ 5 2 5 . m . m m g m fi m . 3 ” $ 2 3 . 3 3 2 3 . 3 3 2 m 2 2 . 3 . 3 V N N m E m c u m m m m m E m fi m m u m 8 2 2 E N m E m fi m R N 2 % S c h e m e 2 . 2 0 . S c h e m e 2 . 2 1 . S c h e m e 2 . 2 2 . S c h e m e 2 . 2 3 . S c h e m e 2 . 2 4 . S c h e m e 3 . 1 . S c h e m e 3 . 2 . S c h e m e 3 . 3 . S c h e m e 3 . 4 . S c h e m e 3 . 5 . S c h e m e 3 . 6 . S c h e m e 3 . 7 . S c h e m e 3 . 8 . S c h e m e 3 . 9 . S c h e m e 3 . 1 0 . S c h e m e 3 . 1 1 . S c h e m e 3 . 1 2 . S c h e m e 3 . 1 3 . S c h e m e 3 . 1 4 . F u r y l Z i n c A d d i t i o n t o A l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 P r o p o s e d S y n t h e s i s o f a B i - A x i a l P l a n a r L i g a n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 F o r m a t i o n o f a F r e e L i g a n d a n d M e t h y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 M e c h a n i s m o f C e n t r a l - t o - P l a n a r C h i r a l i t y T r a n s f e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 T h e P r o p o s e d A n t i - o r i e n t a t i o n o f C h r o m i u m a n d O x y g e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 T h e S y n t h e s i s o f 1 - ( 1 - D i a l k y l a m i n o a l k y l ) b e n z o t r i a z o l e s . . . . . . . . . . . . . 9 1 T h e U s e o f T r i a z o l e L e a v i n g G r o u p s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 P r o p a r g y l A m i n e s b y P a l l a d i u m M e d i a t e d S u b s t i t u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 A M i t s u n o b u R e a c t i o n t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 T h e F o r m a t i o n o f ( R ) - ( — ) - 2 , 2 - d i m e t h y l - 3 - t - b u t o x y c a r b o n y l - 4 - e t h y n y l o x a z o l i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 R e s o l u t i o n o f 1 - M e t h y l - 2 - P r o p y n y l a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5 T h e R e s o l u t i o n o f P r o p a r g y l A l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 T h e F o r m a t i o n o f a B i s - A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 7 T h e R e s o l u t i o n o f a B i s - A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 D e p r o t e c t i o n o f M a n d e l y l o x y c a r b o n y l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 A l k y n y l A n i o n A d d i t i o n t o A l d i m i n e s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 0 O r g a n o c e r i u m R e a g e n t A d d i t i o n t o A l d i m i n e s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 A d d i t i o n o f Z i n c A c e t y l i d e t o S c h i f f B a s e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 t e r t - B u t a n e s u l f i n y l A l d i m i n e s f o r S e l e c t i v e A d d i t i o n o f A c e t y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 x v i 8 3 m m. r. m e m a m 9 5 % m. a .. m. L f m m 9 9 $ m 9 9 9 m a g m s m m . g . 6 3 m m . g A 3 3 % 8 u m a m . . . . Q O 3 8 % % u m s m w 9 w Q m m m . m 3 fi B y g g $ m e m a w a g w m. w a s . . . 9 , : n ) . n . 2 , . ( S . 9 1 3 0 w d . . ( m . S c h e m e 3 . 3 2 . S c h e m e 3 . 1 5 . S c h e m e 3 . 1 6 . S c h e m e 3 . 1 7 . S c h e m e 3 . 1 8 . S c h e m e 3 . 1 9 . S c h e m e 3 . 2 0 . S c h e m e 3 . 2 1 . S c h e m e 3 . 2 2 . S c h e m e 3 . 2 3 . S c h e m e 3 . 2 4 . S c h e m e 3 . 2 5 . S c h e m e 3 . 2 6 . S c h e m e 3 . 2 7 . S c h e m e 3 . 2 8 . S c h e m e 3 . 2 9 . S c h e m e 3 . 3 0 . S c h e m e 3 . 3 1 . S y n t h e s i s o f P r o p a r g y l A m i n e s f r o m T e t r a h y d r o - 1 , 3 - O x a z i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 C o p p e r M e d i a t e d A m i n a t i o n o f P r o p a r g y l E s t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 P h e n y l A c e t y l e n e A d d i t i o n t o l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 T h e P e r o x i d e I n d u c e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 E n a n t i o s e l e c t i v e , C o p p e r ( I ) - C a t a l y z e d T h r e e C o m p o n e n t R e a c t i o n f o r t h e P r e p a r a t i o n o f P r o p a r g y l a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 C o p p e r - C a t a l y z e d A d d i t i o n o f A l k y n e s t o E n a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 V a r i o u s M e c h a n i s m s o f C o p p e r C a t a l y z e d A l k y n e A d d i t i o n t o l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 T h r e e - C o m p o n e n t C o u p l i n g o f A l d e h y d e s , A l k y n e s , a n d A m i n e s v i a C - H A c t i v a t i o n C a t a l y z e d b y G o l d i n W a t e r . . . . . . . . . . . . 1 1 2 G o l d ( l l l ) S a l e n C o m p l e x e s F o r t h e S y n t h e s i s o f C h i r a l P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 T e n t a t i v e M e c h a n i s m f o r t h e G o l d - C a t a l y z e d R e a c t i o n i n W a t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 T h e U s e o f I r i d i u m F o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l g l y c i n a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 R e p o r t e d B e n z a n n u l a t i o n w i t h P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 T o s y l a t i o n o f a P r o p a r g y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 B o c P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 S y n t h e s i s o f a R a c e m i c P r o p a r g y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e f r o m D i p h e n y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 A n S N 2 R e a c t i o n w i t h 4 - F l u o r o a n i l i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 x v i i m m j m a m m m . . . m g m s m m E m a m a m 3 m m o g a m w fi m a m a m m m . m g w a m Q B — w u w m fl m m m “ m a m a m w k . m a m a m w . » . . m o j m j m Q : . l w fi m a m u p “ w a m s m S 3 3 m 3 S c h e m e 3 . 3 3 . S c h e m e 3 . 3 4 . S c h e m e 3 . 3 5 . S c h e m e 3 . 3 6 . S c h e m e 3 . 3 7 . S c h e m e 3 . 3 8 . S c h e m e 3 . 3 9 . S c h e m e 3 . 4 0 . S c h e m e 3 . 4 1 . S c h e m e 3 . 4 2 . S c h e m e 3 . 4 3 . S c h e m e 4 . 1 . S c h e m e 4 . 2 . S c h e m e 4 . 3 . S c h e m e 4 . 4 . S c h e m e 4 . 5 . S c h e m e 4 . 6 . S c h e m e 4 . 7 . S C h e m e 4 . 8 . B e n z y l P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P e n t a - F l u o r o b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 A l l e n e F o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e F r o m D i p h e n y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 D e p r o t e c t i o n o f S i l y l P r o t e c t e d A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 A t t e m p t e d T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 O t h e r F a i l e d T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 T r i t y l P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 P r o p o s e d S y n t h e s i s o f a L i g a n d R e s u l t i n g f r o m a B e n z a n n u l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 3 L i g a n d F o r m a t i o n D e r i v e d f r o m D i a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 4 P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e F o r m a t i o n o f C h l o r i n a t e d S i l y l P r o t e c t e d P h e n o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 2 F o r m a t i o n o f o - Q u i n o n e M e t h i d e s F r o m a B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 3 F o r m a t i o n a n d R e a r r a n g e m e n t o f P a r a - Q u i n o n e M e t h i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 F o r m a t i o n a n d R e d u c t i o n o f O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 5 T r a p p i n g o f a n O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e w i t h E t h y l V i n y l E t h e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 I n t e r m e d i a t e o - Q M T r a p p i n g E x p e r i m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 G e n e r a l M e t h o d s f o r t h e F o r m a t i o n o f o - Q u i n o n e M e t h i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 8 R e a c t i o n a n d F o r m a t i o n o f a n o - Q u i n o n e M e t h i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 x v i i i 3 2 % . 0 “ . % . m . g g x m x n m m n p 3 9 “ . . . r g e m 5 E 3 E 8 e m w 3 m @ ; ; " 3 i 3 3 N m w . . e v . ” N . m N . U U . w U m ; S i . 3 E g g . 3 @ 6 0 8 H ; m r w r u m 3 m g . ” S c h e m e 4 . 2 8 . S c h e m e 4 . 9 . S c h e m e 4 . 1 0 . S c h e m e 4 . 1 1 . S c h e m e 4 . 1 2 . S c h e m e 4 . 1 3 . S c h e m e 4 . 1 4 . S c h e m e 4 . 1 5 . S c h e m e 4 . 1 6 . S c h e m e 4 . 1 7 . S c h e m e 4 . 1 8 . S c h e m e 4 . 1 9 . S c h e m e 4 . 2 0 . S c h e m e 4 . 2 1 . S c h e m e 4 . 2 2 . S c h e m e 4 . 2 3 . S c h e m e 4 . 2 4 . S c h e m e 4 . 2 5 . S c h e m e 4 . 2 6 . S c h e m e 4 . 2 7 . I r i d i u m a n d R h o d i u m S t a b i l i z e d o - Q M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 M e c h a n i s t i c I n s i g h t i n t o t h e G e n e r a t i o n o f 6 - 6 - 5 - M e m b e r R i n g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 A D i e l s - A l d e r o r a M i c h a e l R o u t e i n N a t u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 2 l n t r a m o l e c u l a r C y c l o a d d i t i o n s t o F o r m o - Q u i n o d i m e t h a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 3 P y r o l y s i s a t 7 0 0 ° C t o F o r m 6 - 6 - 5 - M e m b e r R i n g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 4 E q u i l i b r i u m t o a S t y r y l C o m p o u n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 4 D i e l s - A l d e r R e a c t i o n s o f c i s - o - Q M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 E n d o a n d E x o A p p r o a c h f o r a D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 H e x a h y d r o c a n n a b i n o i d s w i t h P h e n y l b o r i c A c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 H e a t I n d u c e d Q u i n o n e E n o l i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 8 T h e F o r m a t i o n o f a B i s - A m i n e b y a n Q u i n o n e M e t h i d e . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 S i l v e r O x i d e O x i d a t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f o - Q M s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 T h e r m a l E l i m i n a t i o n w i t h S u b s t i t u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 H e t e r o c y c l i c C o m p o u n d F o r m a t i o n w i t h a n o — Q M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 A s y m m e t r i c A z a - D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 A T r a p p e d o - Q u i n o d i m e t h a n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 C a t i o n i c P r o m o t i o n o f o - Q u i n o d i m e t h a n e F o r m a t i o n w i t h t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S y n t h e s i s o f H e x a h y d r o c a n n a b i n o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 P r e v i o u s S y n t h e s i s o f M a c h a e r i o l s A a n d B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 P r o p o s e d M e c h a n i s m o f T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 x i x l ‘ H ' I ‘ I . p _ . ' l * S c S S S ” c c e c P S S S S c c c e s a m e h h h t h h n h e e e e e e e e m m m m m m m n i n e e e e e e e e e 4 . 4 4 4 4 4 4 4 4 4 . . 2 3 : ? 3 ' % 3 3 3 3 ; . % % . . 3 3 1 4 1 S 3 " ” 3 ‘ l 7 i e 4 4 . S c h e m e 4 4 8 3 5 9 7 1 9 4 . 4 : Q ” m e m e 4 4 ' S c h e m e 4 . 2 9 . S y n t h e s i s o f a T H P P r o t e c t e d A l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 S c h e m e 4 . 3 0 . A W i t t i g R e a c t i o n a n d T H P D e p r o t e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 S c h e m e 4 . 3 1 . O x i d a t i o n a n d C a r r e i r a C h e m i s t r y t o F o r m A l k y n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 S c h e m e 4 . 3 2 . Z i n c C a t a l y s i s o f C y c l i z a t i o n o f U n s a t u r a t e d A l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . 1 7 5 S c h e m e 4 . 3 3 . D e p r o t e c t i o n t o F o r m T e r m i n a l A c e t y l e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 S c h e m e 4 . 3 4 . F o r m a t i o n o f a T I P S P r o t e c t e d A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 S c h e m e 4 . 3 5 . U n e x p e c t e d F o r m a t i o n o f a n A l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 S c h e m e 4 . 3 6 . P r o t e c t i o n o f t h e P r o p a r g y l A l c o h o l w i t h T r C I a n d t h e F o r m a t i o n o f O t h e r S t a r t i n g M a t e r i a l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 S c h e m e 4 . 3 7 . F o r m a t i o n o f T r i i s o p r o p y l ( n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - y l o x y ) s i l a n e . . . . . . . . . . . . 1 7 9 S c h e m e 4 . 3 8 . O x i d a t i o n o f C i t r o n e l l a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 S c h e m e 4 . 3 9 . A m i d e F o r m a t i o n o f C i t r o n e l l a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1 S c h e m e 4 . 4 0 . C a r r e i r a ' s C h e m i s t r y U s i n g C i t r o n e l l a l a n d P r o t e c t i o n o f t h e R e s u l t i n g A l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 S c h e m e 4 . 4 1 . D e p r o t e c t i o n t o a T e r m i n a l A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 S c h e m e 4 . 4 2 . F o r m a t i o n o f a n A l k y n e f o r T e s t i n g t h e M i s m a t c h e d S y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 S c h e m e 4 . 4 3 . T h e A l k y l a t i o n o f S a l i c y l a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 S c h e m e 4 . 4 4 . I m p r o v e d A l k y l a t i o n o f S a l i c y l a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 S c h e m e 4 . 4 5 . L i t h i u m A l u m i n u m R e d u c t i o n w i t h O x i d a t i v e t o t h e A l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 S c h e m e 4 . 4 6 . F o r m a t i o n o f a B e n z o x y m e t h y l C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 S c h e m e 4 . 4 7 . A l d o l C o n d e n s a t i o n F o r m i n g a C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 S c h e m e 4 . 4 8 . F o r m a t i o n o f a n A l k y l C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 X X 3 a w e . 3 s e e S c h e m e 4 . 4 9 . S c h e m e 4 . 5 0 . S c h e m e 4 . 5 1 . S c h e m e 4 . 5 2 . S c h e m e 4 . 5 3 . S c h e m e 4 . 5 4 . S c h e m e 4 . 5 5 . S c h e m e 4 . 5 6 . S c h e m e 4 . 5 7 . S c h e m e 4 . 5 8 . S c h e m e 4 . 5 9 . S c h e m e 4 . 6 0 . S c h e m e 4 . 6 1 . S c h e m e 4 . 6 2 . S c h e m e 4 . 6 3 . S c h e m e 4 . 6 4 . S c h e m e 5 . 1 . O p t i m i z a t i o n o f t h e T a n d e m W u l f f - D o t z R e a c t i o n / D i e I s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 E l i m i n a t i o n w i t h a C o n c o m i t a n t D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 7 D i e l s - A l d e r R e a c t i o n W i t h o u t C h r o m i u m T r i c a r b o n y l . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 A t t e m p t e d D e b e n z y l a t i o n o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 4 P r o p o s e d C h a i r C o n f o r m a t i o n P r e c e d i n g t h e D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 5 P r o p o s e d C o n f o r m a t i o n f o r t h e M i s m a t c h e d D i a s t e r e o m e r S y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 7 D i e n e o p h i l e A p p r o a c h i n g S y n t o t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 D i e n e o p h i l e A p p r o a c h i n g S y n t o t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p ( R e v i s i t e d ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 C y c l i z a t i o n T o w a r d V i t a m i n E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 0 T h e K e y S t e p o f a B i o m i m i c S y n t h e s i s o f V i t a m i n E . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 F o r m a t i o n o f t h e S t a r t i n g M a t e r i a l F o r T e s t s o f E l e c t r o c y c l i z a t i o n T o w a r d V i t a m i n E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 2 l s o m e r i z a t i o n A t t e m p t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 4 T h e S y n t h e s i s o f M o s t l y Z - A l k y n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 F o r m a t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 O x i d a t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 6 C B S - B o r a n e R e d u c t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f a C h i r a l P r o p a r g y l A l c o h o l w i t h T B S P r o t e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 H O a n d T T F M e c h a n i s m o f E l e c t r o n T r a n s f e r i n t h e I o n i z a t i o n o f C a r b e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 x x i j m g m a m m m m e m a m m m . m $ e m a m 3 3 a m 3 w o j m a m m a m a m m o u m a m m m j m a m m m m g m m m m m a r g m a m m y . . 8 , . . m e w e m a m a m m . a m n e m a m w e m e m a m w e $ 3 » . a ; m n j m fl m a . w £ 3 3 m a s . n c e m a m m m 0 . » . S c h e m e 5 . 2 . S c h e m e 5 . 3 . S c h e m e 5 . 4 . S c h e m e 5 . 5 . S c h e m e 5 . 6 . S c h e m e 5 . 7 . S c h e m e 5 . 8 . S c h e m e 5 . 9 . S c h e m e 5 . 1 0 . S c h e m e 5 . 1 1 . S c h e m e 5 . 1 2 . S c h e m e 5 . 1 3 . S c h e m e 5 . 1 4 . S c h e m e 6 . 1 . S c h e m e 6 . 2 . S c h e m e 6 . 3 . S c h e m e 6 . 4 . S c h e m e 6 . 5 . F o r m a t i o n a n d E l e c t r o n T r a n s f e r D u r i n g E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 P o s s i b l e M e c h a n i s m s o f I o n i z a t i o n o f F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1 T h e F o r m a t i o n o f t h e D e u t e r a t e d A l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 F o r m a t i o n o f D e u t e r a t e d C a r b e n e C o m p l e x a t t h e B e t a - P o s i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 F o r m a t i o n o f C a r b e n e 5 - 5 U n d e r L e w i s A c i d C o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . 2 4 3 F o r m a t i o n o f r a t - D e u t e r a t e d C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 5 F o r m a t i o n o f ( ( 4 - B r o m o p h e n y l ) e t h y n y l ) t r i m e t h y l s i l a n e . . . . . . . . . . . . . . 2 4 8 F o r m a t i o n o f p - D e u t e r o - e t h y n y l b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 9 F o r m a t i o n o f D e u t e r a t e d A l k y n y l F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x v i a a O n e P o t P r o c e d u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 F o r m a t i o n o f A l k y n y l F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 S y n t h e s i s o f D e u t e r o c a r b e n e C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 F o r m a t i o n o f A l k y n y l C a r b e n e C o m p l e x P s e u d o m o l e c u l a r l o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 5 P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e F o r m a t i o n o f a Q u a s i m o l e c u l a r i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 8 T h e r m a l F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 0 A C o p p e r M e d i a t e d 8 N 2 R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 0 T h e U s e o f S N 2 R e a c t i o n s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 T h e U s e o f 8 N 2 R e a c t i o n s I n v o l v i n g M e s y l a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 D i e t h y l N - [ t r i m e t h y l s i l y l ] p h o s p h o r a m i d a t e A l k y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 x x i i e m a m 3 % m 8 m m m . . . m e m a m o . m m e m a m m m 9 . 3 % 3 9 . 3 3 a . . . fl a g 3 $ 3 . 3 0 3 . m g m a m m . . _ w e m a m m . . . 8 3 % m . . . 9 8 % a . . . m o n g m m m 0 . 0 . . . . m e m m . r . S c h e m e 6 . 6 . S c h e m e 6 . 7 . S c h e m e 6 . 8 . S c h e m e 6 . 9 . S c h e m e 6 . 1 0 . S c h e m e 6 . 1 1 . S c h e m e 6 . 1 2 . S c h e m e 6 . 1 3 . S c h e m e 6 . 1 4 . S c h e m e 6 . 1 5 . S c h e m e 6 . 1 6 . S c h e m e 6 . 1 7 . S c h e m e 6 . 1 8 . S c h e m e 6 . 1 9 . S c h e m e 6 . 2 0 . S c h e m e 6 . 2 1 . S c h e m e 6 . 2 2 . D i e t h y l N - s o d i o - N - [ t — b u t o x y c a r b o n y l ] p h o s p h o r a m i d a t e . . . . . . . . . . . . . 2 6 3 T h e F o r m a t i o n o f P h o s p h o n i u m S a l t s a n d t h e W i t t i g R e a c t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . 2 6 4 A l l y l i c T h i o c y a n a t e s w i t h T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t t o F o r m A l l y l i c A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 4 A c i d R e a r r a n g e m e n t t o F o r m A l l y l i c A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 T h e R i t t e r R e a c t i o n U s e d f o r t h e C o n s t r u c t i o n o f A l l y l i c A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 M i t s u n o b u R e a c t i o n U s e d f o r A l l y l i c A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 6 S y n t h e t i c M a n i p u l a t i o n o f A z i r i d i n e P r o t e c t i n g G r o u p s . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 T h e D e p r o t e c t i o n o f T o s y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 8 A M i t s u n o b u R e a c t i o n f o r t h e S u b s t i t u t i o n W i t h a n A z i d e . . . . . . . . . 2 6 8 D E A D U s e d f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 T h e U s e o f r c - A l l y l C o m p l e x e s t o G e n e r a t e A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . 2 6 9 T h e U s e o f n - A l l y l C o m p l e x e s f o r t h e F o r m a t i o n o f C h i r a l A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 0 S e q u e n t i a l C a t a l y t i c l s o m e r i z a t i o n a n d A l l y l i c S u b s t i t u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 1 C a t a l y t i c F o u r - C o m p o n e n t A s s e m b l y B a s e d o n A l l e n y l b o r o n a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 C a t a l y t i c C o u p l i n g o f O r g a n o b o r a n e s , A l k y n e s , a n d l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 3 P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e T h r e e - C o m p o n e n t C o u p l i n g R e a c t i o n B e t w e e n O r g a n o b o r a n e s , A l k y n e s , a n d l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 4 R e s u l t s o f T i t a n i u m - M e d i a t e d T r a n s f e r o f A l k e n y l G r o u p s f r o m A l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 5 x x i i i - ' . - _ - _ - ' - z m o r m E m m N . m o r m E m © m v m E u u 3 m 2 m fi m fi 8 3 m $ m 3 mamfim % 3 5 3 % 9 $ 8 e e o m m o 0 W m N m m n 0 8 ) . S c h e m e 6 . 2 3 . S c h e m e 6 . 2 4 . S c h e m e 6 . 2 5 . S c h e m e 6 . 2 6 . S c h e m e 6 . 2 7 . S c h e m e 6 . 2 8 . S c h e m e 6 . 2 9 . S c h e m e 6 . 3 0 . S c h e m e 6 . 3 1 . S c h e m e 6 . 3 2 . S c h e m e 6 . 3 3 . S c h e m e 6 . 3 4 . S c h e m e 6 . 3 5 . S c h e m e 6 . 3 6 . S c h e m e 6 . 3 7 . S c h e m e 6 . 3 8 . S c h e m e 6 . 3 9 . S c h e m e 6 . 4 0 . S c h e m e 6 . 4 1 . M e c h a n i s m o f T i t a n i u m - M e d i a t e d T r a n s f e r o f A l k e n y l G r o u p s f r o m A l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 M a n g a n e s e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 T h e U s e o f a - C h l o r o N i t r o s o C o m p o u n d s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l i c A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 9 T h e U s e o f N N B f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 T h e U s e o f M o l y b d e n a o x a z i r i d i n e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 1 T h e U s e o f N i t r o s o S u g a r f r o m M a n n o s e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 3 A l k y l L i t h i u m t o D e p r o t o n a t e a n d O p e n A z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 R e d u c t i o n o f A z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 L e a d A c e t a t e w i t h N - A m i n o - P h t h a l i m i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 6 E v a n ' s a n d J a c o b s e n ' s A z i r i d i n a t i o n R e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 F a s t a n d G e n e r a l N o n - C h i r a l A z i r d i n a t i o n b y V e d e r n i k o v . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 8 T h e M e c h a n i s m o f C o p p e r C a t a l y z e d F o r m a t i o n o f A z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 9 W u l f f ' s A z i r d i n a t i o n R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 0 M e c h a n i s m o f C h l o r a m i n e T A z i r d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 S y n t h e s i s o f t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e a n d I t s C h l o r a m i n e S a l t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 F a i l e d C h l o r a m i n e T R e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 3 O p e n i n g o f E p o x i d e s w i t h D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e . . . . . . . . . . . 2 9 4 A l l y l A m i n e s V i a D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 4 1 , 2 - A m i n o A l c o h o l s v i a A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 x x i v S c h e m e 6 4 . S c h e m e 6 4 S c h e m e 6 . 4 . S c t e m e 6 . 4 S c h e m e 6 . 4 2 . B u s P r o t e c t e d A z i r i d i n e R i n g O p e n i n g a n d D e p r o t e c t i o n . . . . . . . . . . 2 9 5 S c h e m e 6 . 4 3 . U n s u c c e s s f u l E x a m p l e s o f A l l y l A m i n e F o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 S c h e m e 6 . 4 4 . P r o p o s e d M e r g i n g o f A l l y l A m i n e F o r m a t i o n w i t h W u l f f - A z i r d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 S c h e m e 6 . 4 5 . P r o p o s e d M e t h o d f o r t h e F o r m a t i o n o f C h i r a l P r o p a r g y l A l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 0 X X V 4 Q O I . 3 % S . E m 5 . S a m 2 . g m 3 5 m e m . 3 % 8 . g m I o . g m 3 4 . 5 m 2 m H m a m M ‘ . m n m m m m T . “ e m 5 . . 7 ; E m w e T a b l e 1 . 1 . T a b l e 1 . 2 . T a b l e 1 . 3 . T a b l e 1 . 4 . T a b l e 1 . 5 . T a b l e 1 . 6 . T a b l e 1 . 7 . T a b l e 1 . 8 . T a b l e 1 . 9 . T a b l e 1 . 1 0 . T a b l e 1 . 1 1 . T a b l e 1 . 1 2 . T a b l e 2 . 1 . T a b l e 2 . 2 . T a b l e 2 . 3 . T a b l e 3 . 1 . T a b l e 3 . 2 . T a b l e 3 . 3 . L I S T O F T A B L E S v 0 0 o f R C S H s - C r ( C O ) 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 D i p o l e M o m e n t s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 T h e p K a V a l u e s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 S o l v o l y s i s R a t e s f o r C u m y l C h l o r i d e D e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 E 2 E l i m i n a t i o n o f S u b s t i t u t e d E t h y l b e n z e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 L i t h i a t i o n o f S u b s t i t u t e d C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 A d d i t i o n a n d O x i d a t i o n o f S u b s t i t u t e d B e n z e n e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l C o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 L i s t o f M e t a a n d O r t h o / P a r a D i r e c t i n g S u b s t i t u e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 E x p e r i m e n t a l R e s u l t s o f E l e c t r o p h i l i c A c e t y l a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 D i a r o m a t i c I m i n e C o m p l e x a t i o n S i t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 S i t e o f C o m p l e x a t i o n o f B i p h e n y l C o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 M i g r a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p s a t E l e v a t e d T e m p e r a t u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f B e n z a n n u l a t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 F o r m a t i o n o f a V i n y l I o d i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 A s y m m e t r i c I n d u c t i o n i n t h e B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7 O p t i m i z a t i o n o f B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 C h i r a l ( 1 1 6 - A r e n e ) c h r o m i u m C o m p l e x e s F o r D i e t h y l Z i n c A d d i t i o n t o B e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 x x v i g m 2 . 3 % e m . T a b l e 4 . 1 . T a b l e 4 . 2 . T a b l e 4 . 3 . T a b l e 4 . 4 . T a b l e 4 . 5 . T a b l e 4 . 6 . T a b l e 4 . 7 . T a b l e 4 . 8 . T a b l e 4 . 9 . T a b l e 4 . 1 0 . T a b l e 5 . 1 . T a b l e 5 . 2 . T a b l e 6 . 1 . T a b l e 6 . 2 . T a b l e 6 . 3 . T a b l e 7 . 1 . T a b l e 7 . 2 . T a b l e 7 . 3 . T a b l e 7 . 4 . B a s i c C o n d i t i o n s F o r F o r m a t i o n o f o - Q M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 C y c l o a d d i t i o n W i t h D i e n o p h i l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 R e s u l t s o f t h e O p t i m i z a t i o n o f t h e T a n d e m W u l f f - D o t z R e a c t i o n / D i e I s - A l d e r R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 9 R e s u l t s f r o m T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n M e t h o d o l o g y . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 A d d i t i o n a l R e s u l t s o f T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 D e m e t h y l a t i o n o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 9 M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d C a s e S t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 2 M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d C a s e S t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 3 E l e c t r o c y c l i z a t i o n R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 E n a n t i o s e l e c t i v e E l e c t r o c y c l i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 8 R e d o x P o t e n t i a l s ( V o l t s ) o f F i s c h e r C a r b e n e s a n d A d d i t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 C y c l i c V o l t a m m o g r a m s o f C a r b e n e C o m p l e x e s w i t h C 0 2 ( C O ) 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 E n e R e a c t i o n s a n d R e a g e n t s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 8 S e l e c t i v i t y w i t h I r o n a n d M o l y b d e n u m f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 2 F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s f r o m A z i r i d i n e s v i a D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 7 C h e m i c a l S h i f t s o f M e t h o x y s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 0 C h e m i c a l S h i f t s o f M e t h y l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 Y i e l d s o f 4 - 2 1 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 3 A d d i t i o n a l R e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 8 x x v i i t h u r e 1 . 1 . F n g e 1 . 2 . F i g u r e 1 . 3 . F e g u r e 1 . 4 . n g e I . 5 . F i g u r e 1 . 6 . F i g u r e 1 . 7 . F i g u r e 1 . 8 . F i - S J r e 1 . 9 . F 3 9 4 9 1 . 1 0 F n - ‘ l : 1 ' ~ I T E ? 1 . 1 1 F ‘ Q u r e 1 . 1 2 H 3 3 7 9 1 . 1 4 R m . 1 ' 5 ‘ J ' e 2 1 ‘ E 5 . " B i - ’ 8 2 . 2 fi g u r e 3 . 1 . F i g u r e 1 . 1 . F i g u r e 1 . 2 . F i g u r e 1 . 3 . F i g u r e 1 . 4 . F i g u r e 1 . 5 . F i g u r e 1 . 6 . F i g u r e 1 . 7 . F i g u r e 1 . 8 . F i g u r e 1 . 9 . F i g u r e 1 . 1 0 . F i g u r e 1 . 1 1 . F i g u r e 1 . 1 2 . F i g u r e 1 . 1 3 . F i g u r e 1 . 1 4 . F i g u r e 2 . 1 . F i g u r e 2 . 2 . F i g u r e 3 . 1 . L I S T O F F I G U R E S I n t e r p r e t a t i o n o f P l a n a r C h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 P e r s p e c t i v e a n d D r a w i n g D e f i n i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 G e n e r a l R e a c t i v i t y o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 R i n g C u r r e n t R e l a t i o n s h i p s t o C h e m i c a l S h i f t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 C o n f o r m a t i o n s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l T r i p o d ( M o n o - S u b s t i t u t e ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 D i s u b s t i t u t e d C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e C o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . 3 7 R e s t r i c t e d R o t a t i o n o f a C h r o m i u m T r i p o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 T r a n s a n d C i s B o n d i n g / T r i p o d R o t a t i o n E n e r g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 B o n d L e n g t h a n d C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r N a p h t h a l e n e a n d B i p h e n y l e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 B o n d L e n g t h a n d C o u p l i n g C o n s t a n t E v i d e n c e i n A n n u l e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 H e x a e t h y l b e n z e n e M e t a l T r i c a r b o n y l C o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 C o m p l e x e s U s e d i n A r o m a t i c N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 E l e c t r o p h i l i c A d d i t i o n t o M e t h y l a n d t - B u t y l B e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 C o m p l e x a t i o n i n D i a r o m a t i c l m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 C a l c u l a t e d a n d E x p e r i m e n t a l I n t e r m e d i a t e s o f t h e W u l f f - D é t z R e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 T h e C a r b e n e U n d e r S t u d y f o r P o t e n t i a l A x i a l C h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 P r o p o s e d T r a n s i t i o n S t a t e f o r E t h y l Z i n c A d d i n g t o B e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 x x v i i i F i g u r e 4 . 1 . F i g u r e 4 . 2 . F i g u ' e 4 . 3 . F i g L I f e 4 . 4 . F i g u r e 4 . 5 . F i g u r e 4 . 6 . F i g u r e 4 . 7 . F i g u r e 4 . 8 , F i g u r e 4 . 9 . F i g u r e 4 . 1 c F I g L J r e 4 . 1 1 fi g u r e 5 . 1 . F i g u r e 5 . 2 . fi g u r e 5 . 3 . p . ” 8 . . U F a t e 5 . 5 . E m i r u m e 5 - 6 F i g u r e 4 . 1 . F i g u r e 4 . 2 . F i g u r e 4 . 3 . F i g u r e 4 . 4 . F i g u r e 4 . 5 . F i g u r e 4 . 6 . F i g u r e 4 . 7 . F i g u r e 4 . 8 . F i g u r e 4 . 9 . F i g u r e 4 . 1 0 . F i g u r e 4 . 1 1 . F i g u r e 5 . 1 . F i g u r e 5 . 2 . F i g u r e 5 . 3 . F i g u r e 5 . 4 . F i g u r e 5 . 5 . F i g u r e 5 . 6 . A r t e m i s i a a n n u a o r S w e e t W o r m w o o d G r o w n i n D r . W u l f f ' s L a b o r a t o r i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 T h e N u m b e r i n g S y s t e m o f 6 - 6 - 6 a n d 6 - 6 - 5 R i n g S y s t e m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 N u m b e r i n g S y s t e m o f C h r o m a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 E n e r g y D i f f e r e n c e s B e t w e e n C i s a n d T r a n s P r o d u c t s . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 1 C o u p l i n g C o n s t a n t s o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s ( 6 - 6 - 6 R i n g S y s t e m s ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 2 C o u p l i n g C o n s t a n t s o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 C o u p l i n g C o n s t a n t s o f 6 - 6 - 5 M e m b e r R i n g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 5 C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r t h e D i m e r D e r i v e d f r o m T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 A n t i m a l a r i a l A c t i v i t y A g a i n s t W - 2 M a l a r i a P a r a s i t e C l o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 7 B i o l o g i c a l T e s t i n g R e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 8 B i o l o g i c a l l y A c t i v e C o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 E l e c t r o n - D o n o r a n d E l e c t r o n - A c c e p t o r C o m p o u n d s F o r E S I / M S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 C h r o m i u m C o n t a i n i n g F i s c h e r ‘ C a r b e n e C o m p l e x e s f o r E S I / M S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 M o r e C a r b e n e C o m p l e x e s E x p l o r e d w i t h E S I - M S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 7 E S I M a s s S p e c t r u m o f C o m p o u n d 5 - 3 7 i n N e g a t i v e M o d e S h o w i n g t h e P s e u d o m o l e c u l a r I o n [ M — H ] ’ a t m / z 3 5 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 4 E S I S p e c t r u m o f C o m p l e x 5 - 3 9 S h o w i n g t h e P s e u d o m o l e c u l a r I o n [ M - D ] — a t m / z 3 5 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 D e u t e r i u m C r o s s o v e r E x p e r i m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 7 x x i x F i g u r e 7 . F i g u r e 7 . 2 F i g u r e 5 . 7 . F i g u r e 5 . 8 . F i g u r e 5 . 9 . F i g u r e 7 . 1 . F i g u r e 7 . 2 . a ) E S I M a s s S p e c t r u m o f A l k y n y l C a r b e n e C o m p l e x 5 - 7 W i t h T T F a n d M e O H . b ) E S I M a s s S p e c t r u m o f C o m p l e x 5 - 7 w i t h T T F a n d C D 3 0 D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 P s e u d o m o l e c u l a r P e a k s f o r t h e E S I - M S o f C o m p o u n d 5 - 7 w i t h H Q - d 6 a n d C D 3 O D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 T h e O p t i m i z e d S O G e o m e t r i e s ( B S L Y P / L A N L 2 D Z & 6 - 3 1 + G ( d ) ) o f R a d i c a l A n i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 T h e r m a l C o n t r o l l e r S e t a t 8 0 . 0 ° C ( T y p i c a l P e r f o r m a n c e / M e a s u r e m e n t o f t h e O i l B a t h T e m p e r a t u r e ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 3 T e m p e r a t u r e C o n t r o l l e r S e t a t 1 0 0 ° C ( T y p i c a l P e r f o r m a n c e / M e a s u r e m e n t o f t h e O i l B a t h T e m p e r a t u r e ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 4 X X X A C N 8 2 C A N m C P B A D B U M E A L D M F D M S O E N H ¥ P A h v H 0 L D A L s e l c t r é d 6 M S . . \ I 5 5 8 ! i n t o A c A r B n B z C A N m C P B A D B U D I B A L D M F D M S O E S I H M P A h v H Q L D A I D L - S e l c t r i d e M O M M S M s C l N M O K E Y T O A B B R E V I A T I O N S A N D S Y M B O L S A c e t y l A r y l B e n z y l B e n z o y l C e r i c A m m o n i u m N i t r a t e m e t a - C h l o r o p e r o y b e n z o i c A c i d 1 , 8 - D i a z a b i c y c | o [ 5 . 4 . 0 ] u n d e c - 7 - e n e D i i s o b u t y l a l u m i n u m H y d r i d e D i m e t h y l f o r m a m i d e D i m e t h y l S u l f o x i d e E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n H e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e I r r a d i a t i o n w i t h L i g h t H y d r o q u i n o n e L i t h i u m D i i s o p r o p y l a m i d e L o n e P a i r L i t h i u m T r i - s e c - b u t y l b o r o h y d r i d e M e t h o x y m e t h y l M a s s S p e c t r a M e t h a n e s u l f o n y l C h l o r i d e N - M e t h y l m o r p h o l i n N - O x i d e x x x i f ? e O N I P F B P M S 9 0 M R e d - A I T B A F T C N Q U P S T H F T M E D A T M S h T s Q M o - Q M P F B P M B p - O M R e d - A I T B A F T B S T C N Q T I P S T H F T M E D A T M S T r T r o c T s T T F Q M o r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e p - F l u o r o b e n z e n e p - M e t h o x y b e n z e n e p a r a - Q u i n o n e M e t h i d e S o d i u m D i h d r o b i s ( 2 - m e t h o x y e t h o x y ) - a l u m i n a t e T e t r a - n - b u t y l a m m o n i u m F l u o r o b o r a t e T e r t - b u t y l d i m e t h y l s i n I ( T B D M S ) T e t r a c y a n o - p - B e n z o q u i n o n e T r i i s o p r o p y l s i n l T e t r a h y d r o f u r a n T e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e T r i m e t h y l s i l y l T r i p h e n y l m e t h a n e 8 , 6 , B - T r i c h l o r o e t h o x y c a r b o n y l ( T c e c ) p - T o l u e n e s u l f o n y l T e t r a t h i f u v a l e n e Q u i n o n e M e t h i d e x x x i i I N ' T h e r p e r i o d i c t a I i n c l u d i n g s t i n d u s t r y a n c w o w 1 5 ; 2 p e r c e n t r m o n o x i d e L b r e r r i i d e = i t C a n b e D u ? h e x a c a f b o n W y b d e n u m e : * a n d C a n d c ; C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N T O C H R O M I U M A N D M E T A L A R E N E S T h e m e t a l c h r o m i u m i s a d 6 m e t a l o c c u p y i n g g r o u p s i x , p e r i o d f o u r o f t h e p e r i o d i c t a b l e . T h e m e t a l c h r o m i u m h a s i m p o r t a n t i n d u s t r i a l a p p l i c a t i o n s i n c l u d i n g s t a i n l e s s s t e e l , w h i c h i s u s e d f o r c o r r o s i o n r e s i s t a n t a p p l i c a t i o n s i n i n d u s t r y a n d i n t h e h o m e . H i g h l y c o r r o s i o n - r e s i s t a n t s t a i n l e s s s t e e l i s c o m p o s e d o f 1 0 t o 1 5 p e r c e n t c h r o m i u m , 2 - 1 0 p e r c e n t n i c k e l , 1 - 2 p e r c e n t c a r b o n , a n d 1 - 2 p e r c e n t m o l y b d e n u m . W h e n c h r o m i u m t r i c h l o r i d e i s e x p o s e d t o c a r b o n m o n o x i d e u n d e r 7 0 a t m o s p h e r e s o f p r e s s u r e i n e t h e r w i t h p h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e , i t f o r m s t h e s i x c o o r d i n a t e c o m p o u n d c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l w h i c h c a n b e p u r i f i e d b y s u b l i m a t i o n u n d e r v a c u u m a t 8 0 t o 1 0 0 ° C . 1 C h r o m i u m h e x a c a r b o n y l m a y a l s o b e c r y s t a l l i z e d f r o m e t h e r o r d i c h l o r o e t h a n e . 2 T h e m e t a l s m o l y b d e n u m a n d t u n g s t e n a l s o f o r m s i x c o o r d i n a t e m e t a l h e x a c a r b o n y l s . T h e m e t a l c a r b o n y l s c a n b e s o m e w h a t h a z a r d o u s d u e t o t h e f a c t t h a t t h e y s u b l i m e a n d c a n d e p o s i t i n l u n g t i s s u e , b u t a s l o n g a s t h e m e t a l c a r b o n y l s a r e s t o r e d i n s e a l e d c o n t a i n e r s i n w e l l v e n t i l a t e d r o o m s t h e s e h a z a r d s a r e m i n i m a l . M e t a l h e x a c a r b o n y l c o m p o u n d s a r e r e q u i r e d t o m a k e m e t a l a r e n e c o m p l e x e s . C h r o m i u m a n d m e t a l a r e n e s a r e a v e r s a t i l e c h e m i c a l m o t i f p o s s e s s i n g i n t e r e s t i n g s y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s . T h e f i r s t r e p o r t o f c h r o m i u m a n d m o l y b d e n u m c o m p l e x e d w i t h a n a r o m a t i c r i n g s y s t e m c a m e i n 1 9 5 6 b y F i s c h e r a n d t h e s e w e r e d i b e r l a y e a r l a t e c o m p l e x e s a n d u s e d a n c t i f a b o u t I n g o l d . P r e ; c h i r a l c e n t j w m p o u n d i I n c g i n c l » u u d e s t h e 3 ’ “ C W h i c r w e r e d i b e n z e n e m e t a l c o m p o u n d s . 3 T h e f i r s t t r u e m e t a l c a r b o n y l s w e r e r e p o r t e d a y e a r l a t e r i n 1 9 5 7 a l s o b y F i s c h e r , a n d d u b b e d " a t - b o n d e d t o a m e t a l " " 4 c o m p l e x e s o r " h a l f s a n d w i c h c o m p l e x e s . C h r o m i u m t r i c a r b o n y l s c a n b e c h i r a l a n d u s e d a s c h i r a l c o n t r o l e l e m e n t s . C h i r a l i t y o r i g i n a t e s f r o m a p s e u d o p l a n a r m o t i f a b o u t t h e a r e n e o f a m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e . 5 T h e a b s o l u t e C I P ( C a h n , l n g o l d , P r e l o g ) d e s i g n a t i o n ( R o r 8 ) s h o w n i n F i g u r e 1 . 1 c a n b e a p p l i e d t o t h e c h i r a l c e n t e r i n c o m p o u n d 1 - 1 . 6 T h e a l t e r n a t e r e p r e s e n t a t i o n i s s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 2 . I n c o m p o u n d 1 - 3 a t o a s s i g n c h i r a l i t y , a p l a n e m u s t b e c h o s e n w h i c h i n c l u d e s t h e " l o c u s o f c h i r a l i t y . " I n c o m p o u n d 1 - 3 a , t h i s m u s t i n c l u d e a t o m s a , b , a n d c w h i c h h a v e h i g h e r p r i o r i t i e s t h a n a n y o t h e r c h o i c e s . C o m p o u n d s o f f i c i a l l y d e s i g n a t e d a s h a v i n g p l a n a r c h i r a l i t y a r e a s s i g n e d v i a d e s i g n a t i n g a " p i l o t a t o m " a s m a r k e d w i t h a n a r r o w i n c o m p o u n d 1 - 3 a . T h e " p i l o t a t o m " m u s t b e o u t s i d e t h e p l a n e o f c h i r a l i t y a n d t h e a t o m " n e a r e s t " t o t h e " l o c u s o f c h i r a l i t y . " T h e a t o m s a , b , c a r e c h o s e n s e q u e n t i a l l y b y p r i o r i t y . T h e a t o m s a a n d b a r e d e t e r m i n e d b y c o n n e c t i v i t y f r o m t h e p i l o t a t o m i n t h i s c a s e , a n d a t o m c i s d e t e r m i n e d b y t h e u s u a l C I P s y s t e m o f p r i o r i t y . 6 T h e t e r m s p 8 r e f e r t o " p l a n a r S " a n d t h e t e r m M r e f e r s t o t h e h e l i x n o m e n c l a t u r e i n t h i s c a s e b e i n g a c o u n t e r c l o c k w i s e r o t a t i o n o b s e r v i n g a b o v e t h e " p i l o t a t o m . " T h e c o n c o m i t a n t t e r m P r e f e r s t o c l o c k w i s e h e l i c a l r o t a t i o n . 7 F o r c o n t a i n s a s " p i l o t a t o r r a ‘ r e c t l y a s r ; a t o m s a . t m fi w e e n t h e i n a c l o c k w F o r c x $ fi e w r p i l o t a t o m i s C h i r a l i t y . " F F o r c o m p o u n d 1 - 3 b , t h e p l a n e o f c h i r a l i t y i s f i r s t d e t e r m i n e d w h i c h c o n t a i n s a s m a n y a t o m s a s p o s s i b l e w h i c h c o n t a i n s a t o m s a , b , a n d c . N e x t t h e " p i l o t a t o m " i s d e t e r m i n e d w h i c h r e s i d e s o u t s i d e t h e p l a n e a n d w h i c h i s a s d i r e c t l y a s p o s s i b l e c o n n e c t e d t o t h e " l o c u s o f c h i r a l i t y . " T h e " l o c u s o f c h i r a l i t y " i s a t o m s a , b , a n d c . T h e a s s i g n m e n t i s m a d e b y o b s e r v i n g d o w n t h e b o n d b e t w e e n t h e " p i l o t a t o m " a n d a t o m a . P s e u d o - r o t a t i o n f r o m a t o b t o c p r o c e e d s i n a c l o c k w i s e m a n n e r a n d i s a s s i g n e d R o r P ( h e l i x n o m e n c l a t u r e ) . F o r c o m p o u n d 1 - 3 c , a g a i n a p l a n e i s c h o s e n t o i n c l u d e a s m a n y a t o m s a s p o s s i b l e w h i c h i n c l u d e s t h e " l o c u s o f c h i r a l i t y " w h i c h i s a t o m s a , b , a n d 0 . N e x t a p i l o t a t o m i s c h o s e n o u t s i d e t h e p l a n e w h i c h i s d i r e c t l y c o n n e c t e d t o t h e " l o c u s o f c h i r a l i t y . " F i n a l l y , p s e u d o - r o t a t i o n f r o m a t o b t o c i s i n a c l o c k w i s e m a n n e r w h i c h i s a s s i g n e d R b y t h e C I P r u l e s . T h i s w o u l d b e P b y t h e h e l i x n o m e n c l a t u r e . d i S ‘ C U S S I O n S F fi g u H I M ‘ 1 - 3 I n F i s r i C a f b o n y l C a m p o u n d t r ” i c i l i b o r t y l T h e s e r e p . F i g u r e 1 . 1 . I n t e r p r e t a t i o n o f P l a n a r C h i r a l i t y R 2 R 2 / : 1 _ — — — I b / ’ r x C f C C I C 0 o c ’ l ‘ c o ~ a C 0 . c o c c h i r a l c e n t e r p n U n “ 1 2 1 - 1 1 - 2 1 - 3 8 , p S ( M ) T h i s i s t h e p l a n e / a / 0 H 0 2 C b ( C H 2 ) 6 ( C H 2 ) 1 0 O J l - 3 b , p R ( P ) l - 3 C , p R ( P ) I n F i g u r e 1 . 2 , t h e r e l a t i v e p e r s p e c t i v e s a r e s h o w n f o r a p a i r o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s . O n e c a n v i e w t h e a r e n e f r o m o v e r h e a d r e p r e s e n t e d b y c o m p o u n d 1 - 5 . T h e m e t a l t r i c a r b o n y l c a n a l s o b e o b s e r v e d v i e w i n g t h e t r i c a r b o n y l m o i e t y t o w a r d s t h e o b s e r v e r a s r e p r e s e n t e d b y c o m p o u n d 1 - 6 . T h e s e r e p r e s e n t a t i o n s s h o w n i n F i g u r e 1 . 2 w i l l b e u s e d t h r o u g h o u t t h e s e d i s c u s s i o n s o f m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e s f o r d e p i c t i n g c h i r a l c o m p o u n d s . F i g u r e 1 . 2 . P e r s p e c t i v e a n d D r a w i n g D e f i n i t i o n O C \ ‘ 4 - - - - - - - - - - * o c - p r - * - - - - - - - - - - y C C W 1 - 4 I “ 1 - 6 1 - 5 1 . 1 M e t h o c | T h e h e x a c a r b o . r b e n z e n e C ' l ' e p o r t e d b ; a r e m a t i c ( 1 1 0 0 t o 2 1 C b e n z e n e a r S c h é \ L : \ / : K . 1 - 1 1 . 1 M e t h o d s o f P r e p a r i n g C h r o m i u m T r l c a r b o n y l s T h e f i r s t p r e p a r a t i o n d o n e b y F i s c h e r i n v o l v e s t h e h e a t i n g o f c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d d i b e n z e n e - c h r o m i u m ( 1 - 7 ) i n b e n z e n e t o g i v e a 2 7 % y i e l d o f 3 , 4 b e n z e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l ( 1 - 4 ) . A s i m p l e r a n d m o r e d i r e c t r o u t e w a s r e p o r t e d b y N i c h o l l s a n d W h i t i n g , w h i c h s i m p l y i n v o l v e s r e f l u x i n g o f t h e o r g a n i c a r o m a t i c ( 1 - 8 ) w i t h c h r o m i u m o r m o l y b d e n u m h e x a c a r b o n y l a t t e m p e r a t u r e s o f 1 0 0 t o 2 1 0 ° C ( S c h e m e 1 . 1 ) . T h e y i e l d s o f c o m p o u n d 1 - 9 w e r e 1 9 % f o r b e n z e n e a n d u p t o 9 1 % y i e l d w i t h t h e m o r e e l e c t r o n r i c h a n i l i n e . 8 S c h e m e 1 . 1 . A r e n e a n d C h r o m i u m H e x a c a r b o n y l R e a c t i o n Q + . 1 + . @ 1 - 7 1 - 4 R A R + M ( C O ) 6 + 3 C O ( O C ) 3 C r ’ 1 - 8 M = C r , M o 1 - 9 R = H , 1 9 % R = N H 2 , 9 1 % A n a l t e r n a t e m e t h o d i n v o l v e s t h e u s e o f l a b i l e l i g a n d s o n c h r o m i u m t o f a c i l i t a t e e x c h a n g e w i t h t h e a r e n e a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 2 . T h e s e m e t h o d s i n v o l v e t h e u s e o f a c e t o n i t r i l e o r a m m o n i a l i g a n d ( 1 - 1 0 ) . 9 ' ‘ 0 P y r i d i n e h a s b e e n u s e d a s a l i g a n d o n c h r o m i u m ( 1 - 1 1 ) a n d i n t h e p r e s e n c e o f B F 3 - O E t 2 , t h e c h r o m i u m a r e n e ( 1 - 9 ) i s f o r m e d . 9 ’ 1 1 N a p h t h a l e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x ( 1 . 1 2 ) “ 8 a r o m a t i c r i S c h T h e 5 i ’ i i l ‘ e t i c a ; “ U s e d U [ e . ( 1 - 1 2 ) h a s a l s o b e e n u s e d t o t r a n s f e r c h r o m i u m t r i c a r b o n y l t o a n a l t e r n a t e a r o m a t i c r i n g ( 1 - 8 ) m a k i n g a n e w c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e ( 1 - 9 ) . 9 S c h e m e 1 . 2 . L i g a n d M e t h o d s o f P r e p a r i n g C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s R A R + L 3 C r ( C O ) 3 e L = C H 3 C N , N H 3 I ( O C ) 3 C I ' 1 . 8 1 . 1 0 1 . 9 R B F 3 * E t 2 0 + ( p y r i d i n e ) 3 C r ( C O ) 3 7 ' 5 C ( 0 C ) 3 C r ’ 1 . 8 1 . 1 1 R + | \ / / ( O C ) 3 C r ( O C ) 3 C I ‘ 1 1 8 1 . 1 2 T h e f o r m a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l f l u o r o b e n z e n e c a n b e d i f f i c u l t d u e t o t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g n a t u r e o f f l u o r i n e , h o w e v e r i t i s o n e o f t h e m o s t s y n t h e t i c a l l y u s e f u l m e t a l c o m p l e x e d a r e n e s . A s p e c i a l a n d w e l l - d e v e l o p e d p r o c e d u r e h a s b e e n d e v e l o p e d b y W i d d o w s o n i n w h i c h a S t r o h m e i e r a p p a r a t u s w a s u s e d w i t h o u t c o o l i n g w a t e r i n d i - n - b u t y l e t h e r a n d T H F . 1 2 T h i s p r o c e d u r e h a s g e n e r a l a p p l i c a t i o n f o r o t h e r s u b s t r a t e s . 1 3 L i g h t h a s b e e n u s e d t o g e n e r a t e c h r o m i u m a n d m e t a l a r e n e s ( 1 - 9 ) f r o m c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d a r e n e 1 - 8 . T h e a d v a n t a g e o f t h i s m e t h o d i s t h a t t h e r e a c t i o n c a n b e d o n e a t r o o m t e m p e r a t u r e a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 3 . 1 4 T : m a n n e r S c h e m e U i C a b e I ' 9 8 ° - ¢ . ' l S c h e m e 1 . 3 . L i g h t I n d u c e d F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s R h v R + C r ( C O ) 6 + 3 C O 2 5 ° C ( o c h c f 1 - 8 1 - 9 T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f c a n b e a d d e d i n a d i a s t e r e o s e l e c t i v e m a n n e r f r o m a d i a s t e r i c a l l y p u r e a r y l a m i n o l c o m p l e x ( c o m p o u n d 1 - 1 4 ) s h o w n i n S c h e m e 1 . 4 . 1 5 T h e t r e a t m e n t o f t h e a m i n o l ( 1 - 1 3 ) w i t h n a p h t h a l e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g i v e s t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e ( 1 - 1 4 ) i n 7 8 % y i e l d w i t h a d r o f 9 8 % . T h e d i s a d v a n t a g e o f t h i s m e t h o d i s t h a t t h e r e m u s t b e a n e x i s t i n g s t e r e o c e n t e r i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ( 1 - 1 3 ) . 1 6 S c h e m e 1 . 4 . C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s f r o m C h i r a l A r o m a t i c s v * O N M e 2 ( n a p h t h a l e n e ) C r ( C O ) 3 : N M 6 2 0 H 7 0 ° C , 4 h r s O H E t E t 1 - 1 3 1 - 1 4 7 8 % y i e l d 9 8 % d e S o m e a r y l s u b s t r a t e s g i v e l o w y i e l d s s u c h a s t h e o n e s h o w n i n S c h e m e 1 . 5 . U p o n h e a t i n g t h e a l d e h y d e 1 - 1 5 i n t h e p r e s e n c e o f c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l i n n - b u t y l e t h e r a n d t e t r a h y d r o f u r a n a t r e f l u x f o r f i v e h o u r s o n l y 5 % y i e l d o f c o m p o u n d 1 - 1 6 w a s o b t a i n e d . 1 7 S o m e c h r o m i u m a r e n e s s u c h a s s u b s t i t u t e d n i t r o o r n i t r i l e a r e n e s a r e u n k n o w n b e c a u s e t h e y c a n n o t b e f o r m e d . P r e s u m a b l y t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g n a t u r e o f t h e n i t r o o r n i t r i l e r e t a r d s t h e i r f o r m a t i o n . 1 7 m o 3 . . ( > 3 3 8 5 . : _ m m m : m o m ” o r g m 3 ? 2 . 5 5 8 3 . . . . . 3 8 8 3 8 5 a m o : 0 ) / \ . : 4 , S c h e m e 1 . 5 . F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s C o n t a i n i n g A l d e h y d e s ( ) ( ) n J h t O / T H F L / / / O M e 2 O M e r e fl u x , 5 h r s ( 0 0 3 0 1 - 1 5 1 - 1 6 5 % y i e l d A n a l t e r n a t i v e i n d i r e c t r o u t e t o a r e n e c o m p l e x e s b e a r i n g a l d e h y d e g r o u p s i s s h o w n i n S c h e m e 1 . 6 i n w h i c h t h e s u b s t r a t e a l d e h y d e ( 1 - 1 5 ) i s f i r s t p r o t e c t e d a s a n a c e t a l g i v i n g c o m p o u n d 1 - 1 7 . 1 7 T h i s a c e t a l i s t h e n t r e a t e d i n r e f l u x i n g n - b u t y l e t h e r a n d t e t r a h y d r o f u r a n t o g i v e t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x ( 1 - 1 8 ) i n t h e p r e s e n c e o f c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l . T h e a c e t a l c o u l d b e c o n v e r t e d t o t h e a l d e h y d e w i t h a c i d i n 4 4 p e r c e n t y i e l d o v e r t w o s t e p s g i v i n g c o m p o u n d 1 - 1 6 . 1 7 ( ' 3 0 / > o a i O K ) 6 = l \ O 0 M 6 T S O H n - B U Z O / T H F / / O M 1 - 1 5 S c h e m e 1 . 6 . A P r o t e c t i o n S c h e m e t o I n c r e a s e Y i e l d s f o r A l d e h y d e s O M e e r e f l u x , 5 h r s ( O C ) 3 C r 1 - 1 7 1 - 1 8 H 3 O + ‘ \ I / ( 0 0 3 0 / 0 M 6 1 - 1 6 4 4 % y i e l d o v e r 2 s t e p s A n a c e t a l a n b r o m i n a t l r w i n n - b u i j I n fl a t e d C g i v e a b r o a c e t a l c o u f a t t e r f u n H a r f w ' i g . a r S c h i n ” 3 ‘ 3 b a l l . l 8 l O r C O P . ” K “ 9 9 0 a m . . l N ‘ i . n e ‘ e m a . ’ 1 2 ) ) n B - r B u L C H i Z C H z B r O l 0 ' \ / 1 . 1 9 C r ( C O ) 3 0 I 0 ' \ / 2 0 % % 1 6 8 . 8 8 ) , B e r c e l d e y d x i e A n o t h e r a p p r o a c h t o p r o d u c e a c h i r a l m e t a l a r e n e i s t o m a k e a c h i r a l a c e t a l a n d s u b s e q u e n t l y p e r f o r m s e l e c t i v e o r t h o - l i t h i a t i o n a n d q u e n c h w i t h a b r o m i n a t i n g a g e n t . 1 8 S h o w n i n S c h e m e 1 . 7 , t h e c h r o m i u m a r e n e w a s t r e a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m w h i c h s e l e c t i v e l y d e p r o t o n a t e d o r t h o t o t h e a c e t a l . T h e o r t h o - I i t h i a t e d c h r o m i u m t r i c a r b o n y l w a s t h e n b r o m i n a t e d w i t h 1 , 2 - d i b r o m o e t h a n e t o g i v e a b r o m o c h r o m i u m a r e n e i n 6 8 ° / o y i e l d ( c o m p o u n d 1 - 2 0 ) a n d 8 8 % d e . T h e a c e t a l c o u l d b e d e p r o t e c t e d w i t h a d i l u t e s o l u t i o n o f a c i d a n d t h e a r e n e c o u l d b e f u r t h e r f u n c t i o n a l i z e d w i t h c o u p l i n g r e a c t i o n s s u c h a s S t i l l e , S u z u k i , B u c h w a l d - H a r t w i g , a n d S o n o g a s h i r a . 1 8 S c h e m e 1 . 7 . D i a s t e r e o c o n t r o l o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e N E C K — fl 0 M 6 M e O X — K K M e K i n e t i c r e s o l u t i o n o f m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e s i s p o s s i b l e . O n e a p p r o a c h i s t o u s e b a k e r s y e a s t t o r e s o l v e c h r o m i u m a r e n e a l d e h y d e s a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 8 f o r c o m p o u n d 1 - 2 1 . 1 9 U p t o 9 6 % e e w a s o b t a i n e d o f t h e r e s u l t i n g a l c o h o l o f t h e e n a n t i o m e r s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 2 2 f r o m t h e r e d u c t i o n o f a l d e h y d e 1 - 2 1 . T h e r e m a i n i n g a l d e h y d e 1 - 2 3 w a s 1 0 0 ° / o e e . A l i m i t a t i o n o f t h e a p p r o a c h s h o w n h e r e i s 1 0 r e q u i r e d 0 } S c h . 7 t ' . l T ' - - , ( _ r m s o f a n O x l m h e O x l m e O X Z m e 8 5 1 9 S c h h e r e i s t h e p o o r s o l u b i l i t y o f t h e a r e n e c o m p l e x i n t h e a q u e o u s c o n d i t i o n s r e q u i r e d b y t h e y e a s t - m e d i a t e d r e s o l u t i o n . 1 9 S c h e m e 1 . 8 . B a k e r ' s Y e a s t t o M a k e C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s O M e B a k e r s Y e a s t O M e . . O M e \ l T @ + 0 / / / 0 O H / ( O C ) 3 C r 2 0 - 2 9 ° C 2 5 m i n . - 1 4 h r s 1 - 2 1 1 - 2 2 1 - 2 3 4 8 % y i e l d 4 6 % y i e l d 9 6 % e e 1 0 0 % e e I n S c h e m e 1 . 9 , t h e e n z y m e L i p a s e P w a s u s e d t o r e s o l v e t h e e n a n t i o m e r s o f a n o x i m e e s t e r ( c o m p o u n d 1 - 2 4 ) ? 0 T h e a c e t a t e o f o n e o f t h e e n a n t i o m e r s f o r t h e o x i m e e s t e r w a s r e m o v e d g i v i n g c o m p o u n d 1 - 2 6 . T h e e e ' s o f t h e p r o t e c t e d o x i m e e s t e r ( 1 - 2 5 ) w a s 9 2 % e e a n d t h e e e o f t h e o x i m e ( 1 - 2 6 ) w a s 5 9 % . 2 0 S c h e m e 1 . 9 . L i p a s e P f o r C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l F o r m a t i o n . C H 1 C H 3 C H L i p a s e P - ‘ l \ 3 = i Q / / I - B u t a n o l | I ( D C — > 3 0 I I V O A N O A c N O H e 1 - 2 4 1 - 2 5 1 - 2 6 9 2 % e e 5 9 % e e I n S c h e m e 1 . 1 0 , a c h i r a l h y d r a z o n e ( 1 - 2 7 ) w a s t r e a t e d w i t h a l i t h i u m 2 1 T h e c o m p o u n d w a s t h e n n u c l e o p h i l e f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h P h 3 C P F 6 . t r e a t e d w i t h d i l u t e s u l f u r i c a c i d t o g i v e t h e d e s i r e d c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e ( 1 - 2 8 ) i n 5 5 % y i e l d a n d > 9 7 % e e . 2 1 1 0 T h e r e a c t ; S c l I n i t i C h i r a l C h r c E x c e s s o f E i i i i e t d a m S c h e m e 1 . 1 0 . A H y d r a z o n e f o r C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s o I ) M e L i | \ \ N , N 2 ) P h 3 C P F 6 = 3 A . H s o l / / C H Z O M e ) q 2 4 / M e ( O C ) 3 C r 1 - 2 7 1 - 2 8 5 5 % y i e l d e e > 9 7 % I n i t i a l r e p o r t s o f a n a s y m m e t r i c d e s y m m e t r i z a t i o n f o r t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l c h r o m i u m t r i c a r b o n y l h a v e b e e n r e p o r t e d b y U e m u r a a n d c o w o r k e r s . 2 2 T h e r e a c t i o n s t a r t s f r o m c o m p o u n d 1 - 2 9 u s i n g P d 2 ( d b a ) 3 a n d l i g a n d 1 - 3 0 p r o c e e d i n g v i a a M i z o r o k i - H e c k r e a c t i o n f o l l o w e d b y a S u z u k i - M i y a u r a c r o s s c o u p l i n g . 2 2 T h e y i e l d o f c o m p o u n d 1 - 3 1 w a s 5 4 % w i t h a m o d e s t e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 6 8 ° / o . T h e r e a c t i o n a l s o p r o v i d e d c o m p o u n d 1 - 3 2 a s a b y p r o d u c t i n 1 3 % y i e l d a n d t h e e e w a s n o t r e p o r t e d ? 2 1 1 I I n . . - J : 9 5 , / \ l E m S c h e m e 1 . 1 1 . C a t a l y t i c A s y m m e t r i c I n d u c t i o n o f P l a n a r C h i r a l i t y / O M e s z d b a 3 ( ' 2 0 m o l % P d ) \ C 1 > ‘ l / / / L * ( 4 0 m o l % ) o ( 0 0 3 0 4 - M e O C 6 H 4 B ( O H ) 2 ( 0 C ) . ; C r 1 - 2 9 K 2 C 0 3 , ( C H 2 C 1 ) 2 1 - 3 1 6 0 ° C 5 4 % y i e l d 6 8 % e e + / \ , P — N M e O 2 I \ s o w e 1 . 3 0 ( " ) 3 ’ 1 - 3 2 1 3 % y i e l d T h e c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e h y d r o g e n o l y s i s o f r a c e m i c [ C r ( C O ) 3 ( 5 , 8 - d i b r o m o n a p h t h a l e n e ) ] s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 3 3 h a s b e e n c a r r i e d o u t t o g i v e [ C r ( C O ) 3 ( 5 - b r o m o n a p h t h a l e n e ) ] s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 3 4 i n y i e l d s u p t o 8 0 % a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s u p t o 9 7 % . 2 3 A l s o f o u n d w a s 8 - 1 5 % o f c o m p o u n d 1 - 3 5 . T h e c h i r a l l i g a n d f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s c o m p o u n d 1 - 3 6 . T h i s p r o v i d e s a m e t h o d t o p r e p a r e a c h i r a l a r y l b r o m i d e c o m p l e x b y a n a s y m m e t r i c d e s y m m e t r i z a t i o n f o r f u r t h e r f u n c t i o n a l i z a t i o n v i a w e l l e s t a b l i s h e d c o u p l i n g r e a c t i o n s o f a r y l b r o m i d e s . 1 2 C a t i o n i c C i S c ‘ 1 » . h e p l E S e r S c h e m e 1 . 1 2 . H y d r o g e n o l y s i s o f [ C r ( C O ) 3 ( 5 , 8 - d i b r o m o n a p h t h a l e n e ) ] B r B r \ L i B H 4 , [ P d ( d b a ) z l ( 5 m o i % ) 0 C ) C r — ' — — : @ ( 3 ' / . 0 L * ( 2 O ‘ 7 0 ) , D M E , 5 ° C B r 1 - 3 4 1 - 3 3 6 5 - 8 0 % y i e l d 9 2 - 9 7 % e e 0 \ : \ _ l O / P N > M m ( O C ) 3 C F @ C O P h P h 1 - 3 5 8 — 1 5 % W e l l - d e v e l o p e d m e t h o d s f o r p r e p a r i n g o t h e r m e t a l a r e n e s c o m p l e x e s h a v e b e e n r e p o r t e d a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 3 . T h e s y n t h e s i s o f [ ( a r e n e ) F e C p ] + s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 3 7 c a n b e a c c o m p l i s h e d w i t h f e r r o c e n e c o m p o u n d 1 - 3 6 , A I C I 3 a n d a l u m i n u m m e t a l a s s h o w n i s S c h e m e 1 . 1 3 . 2 4 T h e r e s u l t i n g i r o n a r e n e c a t i o n i c c o m p l e x i s e x t r e m e l y s t a b l e t o a i r a n d h e a t . 2 5 A l s o , c o m p o u n d 1 - 3 8 i n t h e p r e s e n c e o f a r e n e 1 - 8 f o r m s a m a n g a n e s e t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x ( 1 - 3 9 ) . 1 3 1 . 2 ” h 5 3 ’ O W M s E h i e t T s a V E r 3 E . 5 ‘. “ 0 ’ 9 8 9 , : p r C ‘ v ’ l d e S ‘ S c h e m e 1 . 1 3 . F o r m a t i o n o f I r o n a n d M a n g a n e s e A r e n e s + A l C l 3 + A l s I 1 - 8 1 - 3 6 — 1 - 3 7 — ‘ G ) R M n ( C O ) 3 ( a c e t o n e ) 3 ® + — — — > | O C ' N l n ‘ C O 1 - 8 " 1 . 3 9 ‘ 1 . 2 M e t h o d s f o r R e m o v l n g M e t a l C o o r d i n a t e d t o A r e n e s T h e r e m o v a l o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c a n b e a c c o m p l i s h e d i n s e v e r a l w a y s a s s h o w n i n S c h e m e 1 4 . 2 6 O n e s u c h m e t h o d i s o x i d a t i o n w i t h a i r a n d l i g h t , h o w e v e r s o m e t i m e s c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s c a n b e r o b u s t a n d m o r e a g g r e s s i v e m e t h o d s a r e r e q u i r e d . E x c e s s i o d i n e i n d i c h l o r o m e t h a n e p r o v i d e s a c o n v e n i e n t m e t h o d f o r t h e r e m o v a l o f C r ( C O ) 3 . W i t h i o d i n e , t h e r e a c t i o n i s g e n e r a l l y d o n e i n 1 5 t o 3 0 m i n u t e s a n d t h e y i e l d s a r e g e n e r a l l y 8 0 t o 1 0 0 p e r c e n t ? 7 A n o t h e r c o n v e n i e n t r e a g e n t f o r t h e r e m o v a l o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l i s F e C I 3 - D M F c o m p l e x s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 4 a n d S c h e m e 1 . 1 5 . A l t h o u g h t h e e x a c t s t r u c t u r e o f F e C l 3 - D M F r e m a i n s c o n t r o v e r s i a l , i t c a n b e p r e p a r e d 2 8 b y s t i r r i n g i r o n t r i c h l o r i d e i n n e a t D M F a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n c a n b e u s e d d i r e c t l y f o r o x i d a t i o n s o f m e t a l t r i c a r b o n y l s f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f 1 4 w r e C a e t h t e r ? 9 a g e n t l h e r r o m i s u u r l r S c m . D ' O S e ; : 9 ' » . / — l - \ * w c w a t e r ? 9 T h e y i e l d s a r e g e n e r a l l y h i g h r a n g i n g f r o m 6 0 t o 1 0 0 p e r c e n t . T h e r e a g e n t F e C l 3 - D M F h a s a n a d d i t i o n a l a d v a n t a g e i n t h a t i t w i l l n o t o x i d i z e p a r a e t h e r s u b s t i t u t e d p h e n o l s . I n c o n t r a s t , t h e m e t a l i s r e m o v e d f r o m n a p h t h o l c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s a n d t h e a r e n e i s o x i d i z e d t o n a p h t h o q u i n o n e ? 9 S c h e m e 1 . 1 4 . M e t h o d s f o r R e m o v i n g C h r o m i u m T r i c a r b o n y l f r o m A r e n e s R R \ a i r , h v ( O C ) 3 C r - : — - = / 1 - 9 1 - 8 R ( O C ) 3 C r - - ' = C H Z C I Z + C 1 1 3 l - 1 8 R \ F e C l 3 - D M F ( 0 C ) , C , r — ' a d - a t ? ” 1 . 9 O t h e r m e t h o d s e x i s t f o r t h e o x i d a t i o n o f p a r a s u b s t i t u t e d e t h e r p h e n o l s s u c h a s c o m p o u n d 1 - 4 0 t o q u i n o n e s ( S c h e m e 1 . 1 5 ) . 2 9 T h e u s u a l o x i d a n t f o r t h i s p u r p o s e i s c e r i u m a m m o n i u m n i t r a t e ( C A N ) w h i c h g i v e s c o m p o u n d 1 - 4 2 . W h e n t h e r e a c t i o n i s d o n e i n m e t h a n o l t h e p r o d u c t i s t h e q u i n o n e m o n o - a c e t a l ( 1 - 4 3 ) . 2 9 1 5 S c h e m e 1 . 1 5 . C A N O x i d a n t s f o r t h e R e m o v a l o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l " O H " E t . 0 i n t e r m e d i a t e ( 0 0 3 0 / 5 ‘ O M e _ 1 - 4 0 J F e C l 3 ° D M F C A N / M e O H c o m p l e x C A N v O H O . 0 . 0 . 0 3 E t E t E t O M e 0 M 6 0 O M e 1 - 4 1 1 - 4 2 1 - 4 3 6 4 % 6 5 % 5 9 % O t h e r o x i d a n t s t h a t h a v e b e e n u s e d i n c l u d e l e a d o x i d e , 3 0 n i t r i c a c i d , 3 1 a n d s i l v e r o x i d e . 3 2 L e a d o x i d e w a s u s e d o n a f e r r o c e n e c o n t a i n i n g c o m p o u n d r e s u l t i n g f r o m a W u l f f - D é t z b e n z a n n u l a t i o n w h i c h g a v e a 7 1 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d 1 - 4 5 o v e r t w o s t e p s . N i t r i c a c i d w a s u s e d t o o x i d i z e a p h e n o l t o t h e q u i n o n e 1 - 4 7 a f t e r t h e r e m o v a l o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l w i t h c a r b o n m o n o x i d e . S i l v e r o x i d e h a s s u c c e s s f u l l y b e e n u s e d f o r t h e o x i d a t i o n o f a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e i n e t h e r w h i c h g a v e a y i e l d o f 7 0 % o f t h e q u i n o n e 1 - 4 7 . 1 6 3 ‘ 9 " 1 - v i S c S c h e m e 1 . 1 6 . L e a d O x i d e , N i t r i c A c i d , a n d S i l v e r O x i d e O x i d a n t s © \ § F e d ) 0 O M e Q ( 0 0 5 0 n T H F , 6 5 0 c , 2 d a y s © > F e z i p a m a d ; 0 1 - 4 4 1 - 4 5 7 1 % y i e l d O H 0 I \ P h l ) 5 0 a t m C O 0 ‘ P “ i / P h 2 ) H N O 3 / C H 3 C O O H P “ ( 0 C ) 3 C r O ‘ O C H 3 1 - 4 6 1 - 4 7 6 5 % O H 0 \ P h A g z O . e t h e r P h C l / a I O . I / P h R T P h ( ( _ ) C ) 3 C T C H 3 0 1 - 4 6 1 - 4 7 7 0 % P y r i d i n e N - o x i d e h a s a l s o b e e n u s e d f o r t h e p u r p o s e o f o x i d a t i v e r e m o v a l o f a C r ( C O ) 3 g r o u p w i t h 1 . 6 e q u i v a l e n t s i n d i c h l o r o m e t h a n e a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 7 . 3 3 I n t h i s r e a c t i o n , a b e n z a n n u l a t i o n f r o m c a r b e n e c o m p l e x 1 - 4 8 a n d a l k y n e 1 - 4 9 f o l l o w e d b y o x i d a t i o n w i t h p y r i d i n e N - o x i d e t h e n c y c l i z a t i o n w i t h 0 5 2 0 0 3 g a v e c o m p o u n d 1 - 5 0 i n 2 6 % y i e l d . 3 3 1 7 S c C i a n a r e n e m m b W ' p h e n o l ' h e x a c a r t T h e s i m ; i n m i g r a f S c h e m e 1 . 1 7 . P y r i d i n e N - O x i d e a s a n O x i d a n t I ) T S O \ / \ / / / O 5 0 2 ' ) " S i O z , 8 0 ° C 1 4 9 0 \ 0 5 ‘ ; O 2 ) p y r i d i n e N - o x i d e ( 1 . 6 e q ) , D C M O C r ( C 0 ) s 3 ) C 5 2 C 0 3 , 1 e q , D M F , ( 2 0 ° C ) 0 5 , 1 - 4 8 1 - 5 0 2 6 % C a r b o n m o n o x i d e c a n a l s o b e u s e d t o r e m o v e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l f r o m a n a r e n e r i n g a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 8 . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , i n a P a a r b o m b w i t h 5 0 a t m o s p h e r e s o f c a r b o n m o n o x i d e , g o o d y i e l d s o f t h e d e m e t a l a t e d p h e n o l 1 - 5 3 a r e o b t a i n e d . 3 4 I n a n e t h e r s o l u t i o n , t h e r e s u l t i n g c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l i s a l m o s t i n s o l u b l e a n d s i m p l e f i l t r a t i o n p r o v i d e s t h e f r e e a r e n e . T h e s i m p l e h e a t i n g o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p o u n d 1 - 5 1 a t 7 0 ° C r e s u l t s i n m i g r a t i o n o f C r ( C O ) 3 t o f o r m c o m p o u n d 1 - 5 2 . 1 8 C P 1 “ ’ “ 5 E 0 t a 0 2 t , m 7 C 0 O ° C ; 0 0 P P h h O O ' 1 8 B M H 5 0 3 % + C r ( C ( ) ) 6 B U Z O , 7 0 ° C e P P h h O O 0 0 ( 0 ’ C ) 3 C r 1 ' 5 1 l l O I O 2 1 . 5 0 ’ ( 0 0 3 0 M H M H S c h e m e 1 . 1 8 . C a r b o n M o n o x i d e f o r C r ( C O ) 3 R e m o v a l S o m e m e t a l a r e n e s c a n b e d i f f i c u l t t o d e m e t a l a t e . F o r e x a m p l e , F e C p c o m p l e x e s a r e n o t o r i o u s l y s t a b l e t o a i r a n d h i g h t e m p e r a t u r e s a r e r e q u i r e d f o r d e m e t a l a t i o n s u c h a s c o m p o u n d 1 - 5 4 s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 9 . 3 5 T h e h i g h t e m p e r a t u r e s c a n b e d e t r i m e n t a l t o m a n y f u n c t i o n a l g r o u p s . A l s o m a n g a n e s e c o m p l e x e s a r e s t a b l e a n d r e q u i r e J o n e s r e a g e n t t o l i b e r a t e t h e a r e n e f r o m t h e m a g n e s i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x , w h i c h o f c o u r s e c a n d e s t r o y a n y a c i d s e n s i t i v e f u n c t i o n a l i t y s u c h a s a c e t a l s o r o x i d i z e a l c o h o l - c o n t a i n i n g s u b s t i t u e n t s . 1 9 I n 1 . 3 G e S c h e m e 1 . 1 9 . T h e r m a l a n d O x i d a t i v e R e m o v a l o f F e C p a n d M n ( C O ) 3 ' “ 6 9 9 x C R A © 4 R I F l e 2 0 0 0 C . C p 1 - 9 L 1 - 5 4 _ E D x 9 ‘ @ R C r O 3 / H Z S O 4 A © ‘ R l M n ( C O ) 3 1 9 1 . 5 5 1 . 3 G e n e r a l P r o p e r t i e s o f C h r o m i u m a n d M e t a l T r l c a r b o n y l s C h r o m i u m a n d m e t a l a r e n e s s h o w n i n F i g u r e 1 . 3 h a v e f a s c i n a t i n g p r o p e r t i e s r e g a r d i n g t h e i r r e a c t i v i t y . 9 T h e a r e n e h a s e n h a n c e d a c i d i t y . T h e y c a n b e c h i r a l . M e t a l a r e n e s h a v e b e e n u s e d a s s u b s t r a t e s f o r n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s , a n d t h e a r e n e p r o v i d e s s t a b i l i t y b o t h f o r b e n z y l i c c a r b o c a t i o n s a s w e l l a s a n i o n s . T h e m e t a l c a r b o n y l c a n p r o v i d e s t e r i c h i n d r a n c e f o r s t e r e o s e l e c t i v e r e a c t i o n s . 9 2 0 E U . . . 9 . . 9 . . . . 3 . . 2 8 m m , 4 3 a n F i g u r e 1 . 3 . G e n e r a l R e a c t i v i t y o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n i n c r e a s e d J ] a c i d i t y \ H e n h a n c e d a n i o n s t a b i l i t y / , \ / t h ‘ d ’ C \ e n h a n c e d c a r b o c a t i o n s t a b i l i t y 0 4 C \ ‘ 0 I I I 0 l l s t e r i c h i n d r a n c e T h e i n f r a r e d b a n d s o f t h e 0 - H a n d 0 - 0 s t r e t c h i n g v i b r a t i o n s s h o w a l t e r e d p r o p e r t i e s a s w o u l d b e e x p e c t e d . T h e s p e c t r a o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s s h o w l o w e r i n t e n s i t i e s f o r t h e 0 - H s t r e t c h i n g b a n d . F o r t o l u e n e , t h e a p p a r e n t m o l a r a b s o r p t i v i t y a t 3 1 0 0 c m ' 1 i s 2 2 a n d f o r t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e t h e m o l a r a b s o r p t i v i t y i s 9 w h i c h i s a d e c r e a s e o f 6 0 % . 3 6 I n t h e c a r b o n - c a r b o n s t r e t c h i n g r e g i o n ( 1 6 5 0 - 1 4 5 0 c m ' 1 ) t h e i n t e n s i t y o f t h e b a n d i s v i r t u a l l y u n a f f e c t e d h o w e v e r t h e b a n d i s s h i f t e d t o l o w e r w a v e n u m b e r s a n d s u b s e q u e n t l y l o w e r e n e r g y s h o w i n g w e a k e r b o n d i n g b e t w e e n t h e c a r b o n s . T h e s h i f t s f o r t o l u e n e b e t w e e n t h e f r e e a r e n e a n d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l n - b o n d e d c o m p l e x i s 1 6 1 0 t o 1 5 4 0 c m ‘ 1 w h i c h i s a s h i f t o f 7 0 w a v e n u m b e r s . 3 6 T h e o u t - o f - p l a n e v i b r a t i o n s ( 8 5 0 t o 6 7 0 c m ' 1 ) f o r c h r o m i u m t r i c a r b o n y l s i n g e n e r a l s h o w a n i n c r e a s e i n w a v e n u m b e r s . 3 6 F o r e x a m p l e , t o l u e n e h a s a n o u t - o f - p l a n e v i b r a t i o n a t 7 2 5 c m ' 1 , b u t f o r t o l u e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x , t h e 2 1 g “ b a n d 0 0 z y d e r o f T l c o m p l e x 2 0 0 0 t o t e r m i n a l m e a l s y n L ' t c a r b o r s t r e t c h i n { e n t r y 1 , n o i o n g e t h e C 5 W i t h d r a v b a n d o c c u r s a t 8 0 5 c m " . T h e i n t e n s i t y o f t h e s e b a n d s a r e w e a k e n e d b y a n o r d e r o f m a g n i t u d e c o m p a r i n g f r e e a r y l s w i t h m e t a l c o o r d i n a t e d a r e n e s . T h e m o s t a p p a r e n t i n f r a r e d s p e c t r a l f e a t u r e o f m e t a l t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s a r e t h e i n t e n s e t e r m i n a l c a r b o n y l s t r e t c h e s o c c u r r i n g i n t h e r e g i o n 2 0 0 0 t o 1 8 0 0 c m ' 1 a s s h o w n i n T a b l e 1 . 1 . T h e v i b r a t i o n a l s t r e t c h e s o f t h e t e r m i n a l c a r b o n y l g r o u p s i n t h e I R o c c u r i n t h e a c t i v e b a n d s a c c o r d i n g t o C W 3 7 , 3 8 l o c a l s y m m e t r y . T h e e l e c t r o n d e n s i t y o f t h e a r e n e i s d e p l e t e d b y t h e m e t a l t r i c a r b o n y l m o t i f . T h i s e f f e c t i s o b s e r v a b l e i n t h e I R t h r o u g h t h e C O a c t i v e s t r e t c h i n g b a n d . W h e n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s a r e a t t a c h e d t o t h e a r e n e ( e n t r y 1 , T a b l e 1 ) , e l e c t r o n d e n s i t y i s r e m o v e d f r o m t h e m e t a l c e n t e r . T h e m e t a l n o l o n g e r h a s a s m u c h e l e c t r o n d e n s i t y t o d o n a t e i n t o t h e a n t i - b o n d i n g o r b i t a l o f t h e C E O b o n d . T h e r e f o r e w h e n t h e a r e n e i s s u b s t i t u t e d w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s , t h e e n e r g y o f t h e C E O b o n d i n c r e a s e s ( i . e . l a r g e r w a v e n u m b e r s ) . T h e r e v e r s e i s a l s o t r u e . W h e n e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s s u c h a s O M e a r e a t t a c h e d t o t h e a r e n e , t h e b o n d s t r e n g t h o f t h e C E O . b o n d i s d e c e a s e d s o t h e w a v e n u m b e r s d e c r e a s e . 3 9 2 2 i i r a n g e i t d o n a t t n E l l ' Z ‘ C t r o s u b s e q T a b l e 1 . 1 . v 0 0 o f R C 6 H 5 - C r ( C O ) 3 3 9 e n t r y R A 1 ( c m ' 1 ) E ( c m ' 1 ) S o l v e n t 1 C O Z M e 1 9 9 2 1 9 3 0 l s o o c t a n e 2 C I 1 9 9 2 1 9 3 1 C y c l o h e x a n e 3 H 1 9 8 7 1 9 1 8 C y c l o h e x a n e 4 C H 3 1 9 8 3 1 9 1 4 C y c l o h e x a n e 5 O M e 1 9 7 5 1 9 0 3 0 0 . 4 6 O M e 1 9 8 3 1 9 1 4 C y c l o h e x a n e T h e d i p o l e m o m e n t s f o r m e t a l t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s a r e l a r g e . T h e y r a n g e f r o m 3 . 5 t o 6 . 3 D m e a s u r e d i n b e n z e n e a s s h o w n i n T a b l e 1 . 2 . 3 9 E l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s s u c h a s i n e n t r y 2 a n d 3 i n c r e a s e t h e d i p o l e m o m e n t . E l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s d e p l e t e t h e e l e c t r o n d e n s i t y i n t h e r i n g a n d s u b s e q u e n t l y a f f e c t t h e d i p o l e m o m e n t . 2 3 S h O W fl W i t ' i d ' a W 2 7 0 h e 9 m 6 . 1 T a b l e 1 . 2 . D i p o l e M o m e n t s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s 3 9 E n t r y L i g a n d D i p o l e M o m e n t ( D ) 1 C e H e 4 . 8 1 4 . 9 2 5 . 0 8 5 . 0 3 P ' M e 2 C S H 4 5 . 3 9 5 . 5 2 5 . 4 1 P - ( N H 2 ) 2 C 6 H 4 5 . 5 2 P ' ( C 0 2 M e ) 2 C 6 H 4 3 . 5 2 T h e p K a v a l u e s f o r c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s o f b e n z o i c a c i d s a r e s h o w n i n T a b l e 1 . 3 . w i t h d r a w i n g e f f e c t a s a n i t r o s u b s t i t u e n t c o m p a r i n g e n t r i e s 2 a n d 3 , h o w e v e r t h e n i t r o h a s a n e x t r a c a p a c i t y t o s t a b i l i z e n e g a t i v e c h a r g e s . C o m p a r i n g e n t r i e s 5 A c h r o m i u m t r i c a r b o n y l e x e r t s a b o u t t h e s a m e e l e c t r o n a n d 6 , t h e p K a v a l u e s a r e a b o u t t h e s a m e b e t w e e n a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e a n d a p a r a - s u b s t i t u t e d n i t r o c o m p o u n d . 3 9 2 4 u m u n c o r r - E N V Y 1 2 3 4 5 6 C [ p C [ 6 C N 6 C C O - C 5 - C O - - 0 C 6 H Z o g H 2 H H C 4 6 H 0 H H 5 2 5 e H 5 - C H Z C m p o ] C r - 0 O 0 2 Z 0 H H u ( n d ) 3 C 2 O H ] C r ( C O ) 3 p 5 4 4 5 5 5 K a 6 7 4 6 0 8 7 8 4 2 0 1 . . . . . . T a b l e 1 . 3 . T h e p K a V a l u e s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s 3 9 p - N O 2 ' C G H 4 ' C H 2 0 0 2 H I n t h e 1 H N M R , c h r o m i u m a r e n e s a r e s h i e l d e d c o m p a r e d t o t h e i r u n c o m p l e x e d c o u n t e r p a r t s . 3 9 I t h a s b e e n p r o p o s e d t h a t t h e a n i s o t r o p y o f t h e C O l i g a n d s i n t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a l t e r s t h e e n v i r o n m e n t a r o u n d t h e a r o m a t i c p r o t o n s . 4 0 r e f u t e d b y t e s t i n g t h i s w i t h c o m p o u n d s 1 - 5 6 a n d 1 - 5 7 . T h e c h e m i c a l s h i f t s o f H a a r e a l m o s t i d e n t i c a l b e t w e e n t h e f r e e a r o m a t i c a n d t h e a r e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e 1 - 5 7 . T h e r e f o r e , a l t e r a t i o n s i n t h e r i n g c u r r e n t o f t h e a r o m a t i c c a n n o t b e r e s p o n s i b l e f o r t h e a l t e r e d c h e m i c a l s h i f t s o f t h e a r e n e h y d r o g e n s i n a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x . 3 9 2 5 T h e p r o p o s a l t h a t t h e r i n g c u r r e n t i s d i s r u p t e d h a s b e e n k . 1 . 1 . 4 S t ; a b M y a t a c n m e c h F i g u r e 1 . 4 . R i n g C u r r e n t R e l a t i o n s h i p t o C h e m i c a l S h i f t s I H a E x e c ) , 1 - 5 7 1 . 4 S t a b i l i z a t i o n o f C a r b o c a t i o n s A r e m a r k a b l e a n d i m p o r t a n t p r o p e r t y o f m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e s a r e t h e i r a b i l i t y t o s t a b i l i z e c a r b o c a t i o n s ( s h o w n a s c o m p o u n d 1 - 5 9 ) o n s u b s t i t u e n t s 1 a t t a c h e d t o t h e a r e n e . 4 W h e n a c a r b o c a t i o n i s f o r m e d , i t c a n b e s t a b i l i z e d b y t h e c h r o m i u m o r m e t a l t r i c a r b o n y l m o t i f s h o w n a s s t r u c t u r e s 1 - 6 0 a n d 1 - 6 1 . S c h e m e 1 . 2 0 . C a r b o c a t i o n S t a b i l i z a t i o n o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e R 1 R 6 ) 0 + ’ 0 “ C i “ 2 R C f ( C O ) 3 2 1 - 5 8 1 - 5 9 \ ? ® g a z e I l l / g o ‘ 2 ° C C l ’ ( 6 ‘ 0 ) 3 G ) ( C O ) : 1 - 6 1 1 - 6 0 T h e s o l v o l y s i s r e a c t i o n o f b e n z y l c h l o r i d e h a s b e e n o b s e r v e d t o b e 1 0 5 t i m e s f a s t e r f o r a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e i n w a t e r a n d a c e t o n e a s s h o w n i n 4 1 S c h e m e 1 . 2 1 . T h i s s u g g e s t s t h e c h r o m i u m i s s t a b i l i z i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e c a r b o c a t i o n p r o d u c i n g a f a s t e r r a t e . 2 6 ( " i t n T a b l e 1 . 1 ) a n d v o f 2 8 d e b o n e n y d e m o n s : B l W a c i C h a ' g e c S c h e m e 1 . 2 1 . S o l v o l y s i s o f B e n z y l C h l o r i d e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l C o m p l e x _ C I H _ O H H O . a c e t o n e H H H 1 - 6 2 1 - 6 3 1 - 6 4 T h e r a t e s o f s o l v o l y s i s h a v e b e e n s t u d i e d o n c u m y l c h l o r i d e a s s h o w n i n T a b l e 1 . 4 . T h e r a t e f o r t h e C r C O 3 c o n t a i n i n g c o m p o u n d w a s 3 6 0 x 1 0 5 3 ' 1 ( e n t r y 1 ) a n d w a s 1 3 s ' 1 ( e n t r y 2 ) f o r t h e f r e e a r e n e . 4 1 T h i s g i v e s a r a t i o o f k c o m p . , . , x / k , r e e o f 2 8 d e m o n s t r a t i n g t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e c a r b o c a t i o n i n t e r m e d i a t e . F o r t h e b i p h e n y l d e r i v a t i v e s h o w n i n e n t r i e s 3 . a n d 4 , t h e k c o m p l e x / k f r e e r a t i o w a s 0 . 4 d e m o n s t r a t i n g t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g n a t u r e o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l u n i t . B y p l a c i n g t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l o n a n a d j a c e n t r i n g , t h e e l e c t r o n d e n s i t y o f t h e p a r e n t r i n g i s r e d u c e d , d e c r e a s i n g i t s a b i l i t y t o s t a b i l i z e a p a r t i a l p o s i t i v e c h a r g e d u r i n g a s o l v o l y s i s r e a c t i o n . 2 7 ; T a b l e 1 . 4 . S o l v o l y s i s R a t e s f o r C u m y l C h l o r i d e D e r i v a t i v e s E n t r y C o m p o u n d 1 0 5 k T e m p e r a t u r e R e l a t i v e ( s ' 1 ) ( ° C ) r a t e 1 3 6 0 2 5 1 / \ C , c m c o b 2 C I 1 3 2 5 2 8 C l 3 — 3 3 . 4 2 5 1 \ I / C i c m c o b 4 8 3 . 3 2 5 0 . 4 C l T h e s t a b i l i z a t i o n o f c a r b o c a t i o n s b y t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p e n a b l e s d i a s t e r e o s e l e c t i v e r e a c t i o n s w i t h t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l u n i t a s a p l a c e h o l d e r f o r t h e a l c o h o l . T r e a t m e n t o f t h e c h r o m i u m a r e n e 1 - 6 5 i n S c h e m e 1 . 2 2 w i t h t r i m e t h y l a l u m i n u m g a v e t h e m e t h y l s u b s t i t u t e d p r o d u c t 1 - 6 7 i n 8 0 % y i e l d . 4 1 T h e d i a s t e r e o m e r i c e x c e s s w a s 9 9 % . T h i s r e a c t i o n i s p r o p o s e d t o p r o c e e d t h r o u g h a c h r o m i u m - s t a b i l i z e d c a r b o c a t i o n t o g i v e c o m p o u n d 1 - 6 7 . 2 8 F r i e d T h e ) a o 4 2 O . T C m o r - C a t t s S C A “ W e e S c h e m e 1 . 2 2 . S u b s t i t u t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s C H 3 C H 3 C H 3 _ _ O M e A M M , — — — H _ _ M e O M e O M e O M e 1 - 6 5 1 - 6 6 1 - 6 7 8 0 % y i e l d 9 9 % d e A c h r o m i u m t r i c a r b o n y l w a s u s e d a s a p l a c e h o l d e r f o r t h e a l c o h o l d u r i n g a F r i e d e l - C r a f t s r e a c t i o n i n v o l v i n g t h e e l i m i n a t i o n o f w a t e r f r o m c o m p o u n d 1 - 6 8 . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 1 - 6 9 w a s 6 7 % a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s > 9 8 ° / o . 4 2 T h i s w a s a n i n t e r e s t i n g e x a m p l e b e c a u s e t h e c o m p o u n d w a s n o t c h i r a l a t c h r o m i u m b u t u s e d t h e e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e a l c o h o l t o p r o d u c e a c h i r a l c a t i o n t h a t w a s s t a b i l i z e d b y c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . 4 3 S c h e m e 1 . 2 3 . A C h i r a l F r i e d e l - C r a f t s R e a c t i o n U s i n g a N o n - C h i r a l C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e H O 5 H N — H B F 4 M e O M e 0 [ - 6 8 6 7 % y i e l d > 9 8 % e e A m i g r a t i o n e v e n t i s o b s e r v e d i n S c h e m e 1 . 2 4 w h e n c o m p o u n d 1 - 7 0 u n d e r g o e s a c e t o l y s i s . 3 9 T h i s i n v o l v e s t h e s t a b i l i z a t i o n o f a c a t i o n a t a 8 - p o s i t i o n 2 9 w i t h C h ! c o m p o u i n t e r m e t i n v o l v e d w i t h c h r o m i u m t r i c a r b o n y l p o s s i b l y t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 1 - 7 1 o r 1 - 7 2 . W h e n c o m p o u n d 1 - 7 4 i s s u b j e c t e d t o a c e t o l y s i s , c o m p o u n d 1 - 7 7 i s f o r m e d s u g g e s t i n g i n t e r m e d i a t e 1 - 7 6 i n i n v o l v e d . T h i s i n t u r n s u g g e s t s t h a t i n t e r m e d i a t e 1 - 7 2 i s i n v o l v e d i n t h e f o r m a t i o n o f 1 - 7 3 . S c h e m e 1 . 2 4 . S t a b i l i z a t i o n o f a C a r b o c a t i o n a t a 8 - C a r b o n C r ( C O ) 3 M C 3 0 L 7 1 5 9 4 % r e t e n t i o n o f c o n fi g u r a t i o n C T ( C O ) 3 1 . 5 8 1 ~ a t t r i b l 3 d u r i n g : a r e n e . T i t e r ; i i i i i é f 1 - 7 8 a m d i ‘ i f e r t 0 0 8 C ‘ T h e 5 l i t e u E 2 r e 1 . 5 R a t e E n h a n c e m e n t o f E l l m l n a t l o n R e a c t i o n s . T h e r a t e e n h a n c e m e n t o f e l i m i n a t i o n i n a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l h a s b e e n a t t r i b u t e d t o t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e d e v e l o p i n g n e g a t i v e c h a r g e a t t h e a - c a r b o n d u r i n g e l i m i n a t i o n . T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l r e m o v e s e l e c t r o n d e n s i t y f r o m t h e a r e n e w h i c h c a n s u b s e q u e n t l y s t a b i l i z e a n e g a t i v e c h a r g e a t a b e n z y l p o s i t i o n . T h e r e l a t i v e r a t e s a r e k C , ( C O ) 3 / k H = 1 4 8 f o r O T s a n d 3 7 f o r B r ( d a t a n o t s h o w n ) . 4 4 I f t h e s e r e l a t i v e r a t e s o f f o r m a t i o n a r e c o n s i d e r e d f o r t h e e l i m i n a t i o n o f c o m p o u n d 1 - 7 8 s h o w n i n T a b l e 1 . 5 , i t i s o b s e r v e d t h a t t h e e f f e c t o f C r ( C O ) 3 i s c o n s i d e r a b l e . " ’ 4 T h e r e l a t i v e d i f f e r e n c e b e t w e e n O T s a n d B r m o s t l i k e l y i s d u e t o d i f f e r e n c e s i n n e g a t i v e c h a r g e d e n s i t y i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e o n t h e c i t - c a r b o n . I f o n e c o n s i d e r s N 0 2 , t h e e f f e c t s a r e k N 0 2 / k H = 4 0 2 0 f o r O T s a n d 1 9 7 5 f o r B r . 4 4 T h e s t a b i l i z a t i o n e f f e c t s o f N 0 2 a r e d u e t o t h e d i r e c t r e s o n a n c e e f f e c t s t h r o u g h t h e o - f r a m e w o r k r a t h e r t h a n t h e J t - C I O U d . T h e r a t e s a r e s h o w n i n T a b l e 1 . 5 f o r E 2 r e a c t i o n s o f c o m p o u n d 1 - 7 8 . 4 4 3 1 T a b l e 1 . 5 . E 2 E l i m i n a t i o n o f S u b s t i t u t e d E t h y l b e n z e n e s / \ Y X / — 1 - 7 3 X Y T e m p . ( ° C ) 1 0 3 k e l . H B r 4 0 1 . 2 0 R N 0 2 B r 4 0 2 3 7 0 n - C r ( C O ) 3 B r 9 6 2 9 0 H O T s 4 0 0 . 1 6 p N O 2 O T s 4 0 6 4 3 I t - C F ( C O ) 3 O T s 4 2 2 9 . 1 T h e a b i l i t y o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p o u n d s t o s t a b i l i z e n e g a t i v e l y c h a r g e d s u b s t i t u e n t s a t t h e a - c a r b o n h a s b e e n a p p l i e d t o 4 - a r y l h y d r o i s o q u i n o l i n e s s u c h a s c o m p o u n d 1 - 7 9 . 4 1 I n t h e f i r s t s t e p , o r t h o - l i t h i a t i o n p r o d u c e s c o m p o u n d 1 - 8 0 , a n d i n s t e p t w o w i t h t h e p o s s i b i l i t y o f o r t h o - m e t h y l a t i o n e l i m i n a t e d , s u b s e q u e n t t r e a t m e n t w i t h n - b u t y l l i t h i u m g a v e c o m p o u n d 1 - 8 1 . T h e m e t h y l s u b s t i t u e n t w a s a d d e d o n t h e o p p o s i t e f a c e t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . I t i s i m p o r t a n t t o n o t i c e t h a t t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t ' s r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e m e t h y l g r o u p i s a r e s u l t o f t h e c h r o m i u m 3 2 t r i e a r b c m e c h n t n t r i c a r b o n y l . T h e s i l y l g r o u p w a s r e m o v e d w i t h t e t r a b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e a n d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l w a s r e m o v e d w i t h o x i d a t i o n t o g i v e c o m p o u n d 1 - 8 1 b . 4 1 S c h e m e 1 . 2 5 . A C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p U s e d t o S t a b i l i z e a n O l ) B u L i < O 0 . H ‘ 2 ) T M S C I A n i o n i c C h a r g e 1 ' 8 0 O M e 8 8 % S i M e 3 l ) B u L l 2 ) M e l o l ) B u 4 N F O o \ _ H 2 ) 0 2 1 - 8 1 4 2 % 1 . 6 M e t a l a t i o n R e a c t i o n s ( o r t h o - L i t h i a t i o n ) U n d e r m i l d c o n d i t i o n s , a l k y l l i t h i u m s c a n d e p r o t o n a t e a r o m a t i c p r o t o n s o n c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p o u n d s . T h e s e l e c t i v i t y i s h i g h i n t h e c a s e o f m e t a l a t i o n o r t h o t o O M e , F , C I , a n d " l a r g e " n i t r o g e n s u b s t i t u e n t s . F o r s u b s t i t u e n t a t t a c h e d t o t h e a r e n e s u c h a s M e , E t , t - B u , a n d " s m a l l " s u b s t i t u t e d a m i n e s , t h e r e i s l i t t l e s e l e c t i v i t y . T h e l i t h i a t i o n g e n e r a l l y o c c u r s a t t h e l e s s h i n d e r e d o f t w o 3 3 A o r t h o - l d e p r o t c ( 1 ' 9 ) f t S h o w n . O l ' i h o - p m e t fi o x a n d i n e n i f i e s “ ” , M e I O ” ( O C ; C ) ‘ ' r ‘ 1 - — 8 O \ / M 2 e “ ( M e ’ O H ( e O C ) O 7 M C r 3 O 1 - 8 3 O M e o r t h o - p o s i t i o n s a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 2 6 w h e r e c o m p o u n d 1 - 8 2 w a s d e p r o t o n a t e d w i t h b u t y l l i t h i u m a n d a c y l a t e d i n 6 5 ° / o t o g i v e c o m p o u n d $ 8 3 . 4 5 S c h e m e 1 . 2 6 . L i t h i a t i o n a t t h e L e s s H i n d e r e d O r t h o - P o s i t i o n 6 5 % I n T a b l e 1 . 6 , t h e l i t h i a t i o n o f t h e s u b s t i t u t e d c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s ( 1 - 9 ) f o l l o w e d b y q u e n c h i n g w i t h a n e l e c t r o p h i l e t o g i v e c o m p o u n d 1 - 8 4 i s s h o w n . 9 I n e n t r i e s 1 - 3 , w i t h O M e t h e l i t h i a t i o n p r o c e e d s e x c l u s i v e l y t o t h e o r t h o - p o s i t i o n . l n e n t r i e s 4 a n d 5 w i t h F , t h e y i e l d s a r e h i g h e r c o m p a r e d t o m e t h o x y . I n e n t r y 7 , a " l a r g e " a m i n o s u b s t i t u e n t g i v e s m o s t l y m e t a - s u b s t i t u t i o n a n d i n e n t r y 8 w i t h a " s m a l l " a m i n o s u b s t i t u e n t p o o r s e l e c t i v i t y i s o b s e r v e d . I n e n t r i e s 9 - 1 1 , p o o r s e l e c t i v i t y i s o b s e r v e d f o r a l k y l s u b s t i t u e n t s . 4 6 3 4 T a b l e 1 . 6 . L i t h i a t i o n o f S u b s t i t u t e d C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s R l ) n - B u L i / T H F R I \ T M E D A , — 7 8 ° C _ \ ( O C ) 3 C r l — / 2 ) E + 7 ( O C h C r - Q 1 - 9 E 1 - 8 4 E n t r y R 5 + O r f h o M e t a P a r a Y l e l d Y i e l d Y i e l d 1 O M e 0 0 2 8 6 - - 2 O M e M e l 1 4 - - 3 O M e T M S C I 7 o - - 4 F C 0 2 9 9 - - 5 F M e l 7 1 - - 6 C l 0 0 2 9 8 - - 7 N ( M e ) S i ( M e ) 2 t - B u M e ' ' 6 3 1 0 8 N M e 2 M e l 1 9 3 2 1 1 9 M e M e l 6 4 1 2 2 1 0 E t M e l 5 4 9 2 6 1 1 t - B u M e l - 3 2 2 2 1 . 7 C o n f o r m a t i o n o f t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l T r i p o d T h e c o n f o r m a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l t r i p o d h a s b e e n d e t e r m i n e d f r o m a n a l y s i s o f a n u m b e r o f x - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e s . 4 7 T h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c 3 5 e f f e c t s o f t h e a r e n e s u b s t i t u e n t s c o n t r o l t h e o r i e n t a t i o n o f t h e t r i p o d a s s h o w n i n F i g u r e 1 . 5 . I n t h e c a s e w e r e t h e s u b s t i t u e n t R i s M e , O M e , o r N E t 2 s u c h a s s t r u c t u r e 1 - 8 5 , t h e e c l i p s e d c o n f o r m a t i o n p r e d o m i n a t e s f o r m o n o - s u b s t i t u t e d a r e n e s . 4 8 T h i s i s d u e t o t h e e l e c t r o n d o n a t i n g e f f e c t o f t h e s u b s t i t u e n t s . T h e 1 1 : - b a c k b o n d i n g o f t h e m e t a l o r i e n t s t h e c a r b o n m o n o x i d e e c l i p s e d t o t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p d u e t o d - o r b i t a l i n t e r a c t i o n s t o m a x i m i z e o r b i t a l o v e r l a p . W h e n R i s C O Z M e o r C H ( t - B u ) 2 i n s t r u c t u r e 1 - 8 6 , t h e a n t i - e c l i p s e d c o n f o r m a t i o n i s o b s e r v e d . T h i s i s d u e t o t h e s t e r i c s o f t h e b u l k i e r g r o u p s a n d b e c a u s e o f d i s f a v o r e d d - o r b i t a l o v e r l a p ( C O o r i e n t s e c l i p s i n g t o t h e m o s t e l e c t r o n d e n s e c a r b o n o n t h e a r e n e ) . I n t h e c a s e w h e r e t h e r e a r e n o s u b s t i t u e n t s t h e t r i p o d r e s i d e s i n a s t a g g e r e d c o n f o r m a t i o n a s i n s t r u c t u r e 1 - 8 7 . 4 8 F l g u r e 1 . 5 . C o n f o r m a t i o n s o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l T r i p o d ( M o n o - S u b s t i t u t e d ) E e l i p s e d A n t i - e c l i p s e d S t a g g e r e d R R ? ) E C 1 - 8 5 1 - 8 6 1 - 8 7 R = M e , O M e , N i i t z R = C O z M e , C H ( ’ B u ) 2 B e n z e n e O C \ , C O Y E C i r C O T h e t r i p o d i n d i s u b s t i t u t e d a s w e l l a s m o n o - s u b s t i t u t e d c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s c a n b e r e l a t e d t o t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g n a t u r e o f t h e 3 6 b s n u v 8 o 9 r , h M d y e 1 n : a - fi u o n a n t s I 1 w b d S h o w n c c n f t g t > > I fi e o t S E r , { i e X a e a l e 0 ‘ » L . s u b s t i t u e n t s a s s h o w n i n F i g u r e 1 . 6 . 4 9 T h e e c l i p s e d t r i p o d c o n f o r m a t i o n i s f a v o r e d f o r a s t r o n g e l e c t r o n — d o n a t i n g s u b s t i t u e n t f o r s t r u c t u r e 1 - 8 8 . I n s t r u c t u r e 1 - 8 9 , t h e o r i e n t a t i o n f o r a s t r o n g e l e c t r o n r e l e a s i n g g r o u p a n d a s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p i s s h o w n . I n s t r u c t u r e 1 - 9 0 , a n e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p w i t h a b u l k y s u b s t i t u e n t i s s h o w n w i t h t h e C O o f t h e t r i p o d a l i g n i n g w i t h t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p . T w o b u l k y s u b s t i t u e n t s t w i s t t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l t r i p o d a s s h o w n i n s t r u c t u r e 1 - 9 1 . T h e o r d e r o f s u b s t i t u e n t s t o f a v o r t h e e c l i p s e d t r i p o d c o n f i g u r a t i o n s h o w n i n s t r u c t u r e 1 - 8 8 i s a s f o l l o w s : N ( M e ) 2 , N H R , N H 2 > O M e > > M e > > t - B u ~ C O Z M e > C H O . 3 9 F i g u r e 1 . 6 . D i s u b s t i t u t e d C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e C o m p l e x e s e a t s — > s t r o n g e l e c t r o n - r e l e a s i n g o r e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s - - - 4 w e a k e l e c t r o n - r e l e a s i n g o r e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s 0 s t e r i c a l i y h i n d e r e d s u b s t i t u e n t s T h e m e t a l t r i p o d r o t a t i o n c a n b e s l o w e d o n t h e N M R t i m e s c a l e a t l o w 5 0 t e m p e r a t u r e . I n t h e c a s e o f h e x a e t h y l b e n z e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l , t w o o b s e r v a b l e a r o m a t i c c a r b o n s a r e o b s e r v e d ( s e e s e c t i o n 1 . 8 ) . I n t h e c a s e o f ( h e x a e t h y l b e n z e n e ) C r ( C O ) 2 C S ( 1 - 9 2 ) , f o u r n o n e e q u i v a l e n t a r o m a t i c c a r b o n s a r e o b s e r v e d . F o r [ ( h e x a e t h y l b e n z e n e ) C r ( C O ) 2 N O ] + ( 1 - 9 3 ) , f o u r a r o m a t i c 3 7 a r o m a t n p o d U n e x a a r o m a ( < ( 1 3 1 - 9 5 s k C a l / m 5 0 0 0 5 I n c — ‘ ( D n ) a . U F ' “ ’ - . ‘ b t c C i t r o n , c a r b o n s a r e o b s e r v e d , a n d f o r [ ( h e x a e t h y l b e n z e n e ) C r ( C O ) ( N O ) ( C S ) ] + ( 1 - 9 4 ) , s i x a r o m a t i c c a r b o n s a r e o b s e r v e d . 5 0 T h e 1 3 0 N M R r e s u l t s s h o w t h a t t h e c h r o m i u m t r i p o d r o t a t i o n c a n b e s l o w e d o n t h e N M R t i m e s c a l e r e s u l t i n g i n t h e c a s e o f [ ( h e x a e t h y l b e n e n e ) C r ( C O ) ( N O ) ( C S ) ] + ( 1 - 9 4 ) s h o w i n g n o n - e q u i v a l e n c y o f t h e a r o m a t i c c a r b o n s . 5 0 F i g u r e 1 . 7 . R e s t r i c t e d R o t a t i o n o f a C h r o m i u m T r i p o d | \ I 6 9 \ , C r . , C . , 6 9 0 C { : 8 C O O C ’ l G r O C O O C ’ C i r i ’ N O C S 1 - 9 2 1 - 9 3 1 - 9 4 M e t a l c o m p l e x e s o f b e n z e n e t e n d t o h a v e l o w b a r r i e r s t o t r i p o d a l r o t a t i o n ( < 0 . 3 k c a l / m o l ) . 5 1 T h e r o t a t i o n a l b a r r i e r f o r t h e m e t a l c o m p l e x e s o f c o m p o u n d 1 - 9 5 s h o w n b e l o w i s c a l c u l a t e d t o b e 1 1 k c a l / m o l f o r c h r o m i u m a n d u p t o 1 5 k c a l / m o l f o r m o l y b d e n u m . 5 1 T h e a v e r a g e b o n d l e n g t h f o r t h e c a r b o n - c a r b o n b o n d s d i r e c t l y a t t a c h e d t o t h e m e t a l o f t h e a r e n e d e f i n e d i n s t r u c t u r e 1 - 9 5 i n c r e a s e s . 5 2 T h e b o n d l e n g t h o f s p e c i f i c b o n d s h a s b e e n d e t e r m i n e d b y x - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f c o m p o u n d 1 - 9 6 . 5 3 F o r " c i s " d o u b l e b o n d s i n b e n z e n e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l s h o w n a s s t r u c t u r e 1 - 9 6 , t h e l e n g t h i s 1 . 4 2 3 A , a n d f o r " t r a n s " d o u b l e b o n d s , t h e b o n d l e n g t h i s 1 . 4 0 6 A . T h e a r o m a t i c C = C b o n d 3 8 l e n g t h s c a n v a r y b e t w e e n a C - C b o n d o f 1 . 5 A a n d a n u n c o n j u g a t e d C = C o f 1 . 3 A 5 1 F i g u r e 1 . 8 . T r a n s a n d C i s B o n d i n g / T r i p o d R o t a t i o n E n e r g y S t a g g e r e d / ‘ \ t r a n s @ K , c i s B e n z e n e 1 - 9 6 T h e q u e s t i o n a r i s e s f r o m t h e d i s t o r t i o n o f t h e b o n d l e n g t h s , " I s t h e a r e n e p o r t i o n m o r e a r o m a t i c o r l e s s a r o m a t i c ? " T h i s h a s b e e n d e b a t e d i n t h e l i t e r a t u r e 5 4 , 5 5 f o r s o m e t i m e . S i m i o n a n d S o r e n s e n s t a t e t h a t c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s s h o u l d b e r e g a r d e d a s a n t i - a r o m a t i c b a s e d o n d i a m a g n e t i c s u s c e p t i b i l i t y . 5 6 E x p e r i m e n t a l e v i d e n c e f o r a r o m a t i c i t y o f a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m e s f r o m e v i d e n c e f r o m b o n d l e n g t h s a n d c o u p l i n g c o n s t a n t s a n a l y s i s . I t i s e s t a b l i s h e d t h a t w h e n t w o [ 4 n + 2 n ] - a n n u l e n e s a r e f u s e d a s i n n a p h t h a l e n e t h e n t h e 0 2 - C S b o n d o f 1 - 9 7 i s s h o r t e r a n d h a s a l a r g e r c o u p l i n g c o n s t a n t t h a n t h a t o f t h e 0 3 - C 4 b o n d . 5 7 I n b i p h e n y l e n e s h o w n a s s t r u c t u r e 1 - 9 8 , t h e b o n d 0 2 - 0 3 o f t h i s a n t i - a r o m a t i c s y s t e m i s l o n g e r t h a n C 3 - 0 4 . 5 7 A l s o e s t a b l i s h e d i s t h a t f o r a n [ 4 n t t ] - a n n u l e n e s u c h a s b i p h e n y l e n e t h e C 2 - C 3 b o n d i s l o n g e r a n d h a s a s m a l l e r c o u p l i n g c o n s t a n t t h a n t h a t o f t h e 0 3 - C 4 b o n d . 5 7 T h e s e c o n c e p t s 3 9 o f D o n l N i - a r l S i ’ S i e r l a i e l l ‘ ) ‘ W i l l b e o f b o n d l e n g t h a n d c o u p l i n g c o n s t a n t s c a n b e u s e d t o d e t e r m i n e a r o m a t i c i t y i n [ N ] - a n n u l e n e s u c h a s s t r u c t u r e 1 - 9 9 . 5 4 F i g u r e 1 . 9 . B o n d L e n g t h a n d C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r N a p h t h a l e n e a n d B i p h e n y l e n e J = 8 . 2 8 H z H 1 . 3 7 5 A f ‘ / 2 H 3 J = 6 . 8 5 H z C ” # 1 4 1 5 2 3 . H 4 9 7 1 . N a p h t h a l e n e J = 6 . 8 6 H z 1 . 4 2 8 A K ‘ H 2 / H 3 J : 8 . 2 4 H z C o n e . — 1 . 3 7 0 A H 4 1 - 9 8 B i p h e n y l e n e 1 - 9 9 [ N I - a n n u l e n e T h e s e a n n u l e n e a r g u m e n t s c o n c e r n i n g a r o m a t i c a n d a n t i - a r o m a t i c s y s t e m s c a n b e e x t e n d e d t o c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s . S h o w n i n F i g u r e 1 . 1 0 a r e t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s a n d b o n d l e n g t h s o f l a r g e a n n u l e n e s y s t e m s w h i c h w i l l b e u s e d t o d e t e r m i n e i f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o n t r i b u t e s t o t h e a r o m a t i c 4 O n a t u r e s y s i e n b o n d . b o n d l c o n t a h y d r o g c a r b C ' c o m p : 1 0 0 t i n t h e c i i a r o m a a i O m a n a t u r e o f a n a n n u l e n e . T h e b o n d l e n g t h f o r t h e C 9 - C 1 0 u n c o m p l e x e d a r o m a t i c s y s t e m ( 1 - 1 0 0 ) i s 1 . 3 6 2 A w i t h a h y d r o g e n c o u p l i n g c o n s t a n t o f 6 . 9 5 . 5 4 T h i s b o n d l e n g t h i s l o n g e r a n d t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s m a l l e r f o r t h e 0 1 0 a n d C 1 1 b o n d ( 1 . 3 9 7 A a n d 5 . 8 5 H z ) f o r t h e u n c o m p l e x e d c o m p o u n d . F o r t h e a n n u l e n e c o n t a i n i n g a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f ( 1 - 1 0 1 ) , t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s f o r h y d r o g e n 9 a n d 1 0 i s l a r g e r t h a n f o r h y d r o g e n s 1 0 a n d 1 1 . 5 4 T h e b o n d l e n g t h f o r c a r b o n s 9 a n d 1 0 i s s h o r t e r t h a n c a r b o n s 1 0 a n d 1 1 . T h e t r e n d b e t w e e n c o m p o u n d s 1 - 1 0 0 a n d 1 - 1 0 1 a r e i d e n t i c a l . F o r t h e u n c o m p l e x e d c o m p o u n d 1 - 1 0 0 t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e h y d r o g e n s 9 t o 1 0 a n d 1 0 t o 1 1 i s 1 . 1 H z b u t f o r t h e c h r o m i u m c o m p l e x i s 1 . 4 2 H z . T h i s s u g g e s t s t h a t b o t h c o m p o u n d s a r e a r o m a t i c w i t h t h e c o m p o u n d w i t h t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l ( 1 - 1 0 1 ) h a v i n g g r e a t e r a r o m a t i c c h a r a c t e r d u e t o t h e l a r g e r d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e h y d r o g e n c o u p l i n g c o n s t a n t s . “ 5 8 F i g u r e 1 . 1 0 . B o n d L e n g t h a n d C o u p l i n g C o n s t a n t E v i d e n c e i n A n n u l e n e s J = 6 9 5 H z 9 ’ W l a a z A . 1 : 5 8 5 1 1 2 l l 1 . 3 9 7 A 4 1 . I “ 1 . 8 C o n f o r m a t i o n o f S u b s t i t u e n t s I n t h e c a s e o f a n i s o l e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s , t h e m e t h o x y g r o u p ( C - 0 b o n d ) s t a y s i n t h e p l a n e o f t h e a r e n e r i n g . T h e C - O b o n d l e n g t h i s 1 . 3 3 A , h a v i n g s o m e d o u b l e b o n d c h a r a c t e r ( t h e t y p i c a l b o n d l e n g t h o f a C - O b o n d i s 1 . 4 2 A , a n d t h e t y p i c a l b o n d l e n g t h o f a 0 : 0 b o n d i s 1 . 2 2 A ) . 5 9 W h e n s u b s t i t u t e d w i t h e t h y l s u b s t i t u e n t s s u c h a s i n t h e c a s e o f h e x a e t h y l b e n z e n e m e t a l t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s ( 1 - 1 0 2 ) , t h e a l k y l s u b s t i t u e n t s a r e o r i e n t e d a l t e r n a t e l y u p a n d d o w n a r o u n d t h e r i n g p e r i m e t e r a s s h o w n b y x - r a y c r y s t a l d a t a . T h e c a l c u l a t e d e n e r g y c o s t t o f l i p o n e e t h y l t o t h e o t h e r s i d e i s 3 . 5 k c a l / m o l f o r e i t h e r m o l y b d e n u m o r c h r o m i u m . T o h a v e a l l t h e e t h y l s u b s t i t u e n t s o n o n e s i d e t h e e n e r g y w o u l d b e 1 1 . 5 k c a l l m o l h i g h e r i n e n e r g y . 5 ° ’ 6 ° T h e e n e r g y f o r t r i p o d a l r o t a t i o n i s e s t i m a t e d t o b e 9 k c a l / m o l i n t h i s s y s t e m s h o w n i n F i g u r e 1 . 1 1 . T h e c o n f o r m a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s t e n d t o a l t e r n a t e w h e n a t t a c h e d t o a m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e . T h e m e t a l t r i p o d i s p r e f e r e n t i a l l y i n a s t a g g e r e d f o r m i n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f 1 - 1 0 2 . T h i s c o n f o r m e r u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s i n s o l u t i o n i s > 9 9 % o f t h e m i x t u r e a t e q u i l i b r i u m a s s h o w n i n F i g u r e 1 . 1 1 . 4 2 m e t h y l a t e v . a r e n e . t - e o r a C r a t e i n o n e i y c q ' s fl 1 5 - ! F i g u 1 . 9 N u c l e o l N i c h t c h r o m i u m t g i v e a n i s o l e l 0 m a n y o r » l e a c t i o n s C p e n l a d i e n y ‘ F i g m F i g u r e 1 . 1 1 . H e x a e t h y l b e n z e n e M e t a l T r i c a r b o n y l C o m p l e x S t a g g e r e d 1 - 1 0 2 1 . 1 0 2 1 . 9 N u c l e o p h i l i c R e a c t i o n s N i c h o l l s a n d W h i t i n g i n 1 9 5 8 r e p o r t e d t h e f i r s t n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n s o n c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s . 6 1 T h i s w a s t h e r e a c t i o n o f s o d i u m m e t h y l a t e w i t h c h l o r o b e n z e n e t r i c a r b o n y l c h r o m i u m r e a c t i n g a t t h e i p s o c a r b o n t o g i v e a n i s o l e t r i c a r b o n y l c h r o m i u m . 6 2 S i n c e t h e n t h e r e a c t i o n h a s b e e n e x p a n d e d t o m a n y o t h e r n u c l e o p h i l e s , l e a v i n g g r o u p s , a n d m e t a l s . T h e r e a r e f i v e t y p e s o f a r e n e n - c o m p l e x e s t h a t h a v e b e e n u s e d i n a r o m a t i c n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s o r S N A r . 6 3 T h e s e a r e n e u t r a l t i i s - a r e n e - C N C O ) ? ” 6 3 c a t i o n i c ( n 6 - 5 . 6 4 6 5 . 6 5 a r e n e ) ( n - c y c l o p e n t a d l e n y l ) F e ( l l ) a n d ( n - a r e n e ) ( n - c y c l o p e n t a d l e n y l ) R u ( l l ) , c a t i o n i c 1 1 6 - a r e n e - M n ( C O ) 3 , 6 6 a n d d i c a t i o n i c ( 1 1 6 - a r e n e ) ( n 5 — e t h y l t e t r a m e t h y l c y c l o - p e n t a d i e n y I ) R h ( l l l ) 6 7 c o m p l e x e s s h o w n i n F i g u r e 1 . 1 2 . F i g u r e 1 . 1 2 . C o m p l e x e s U s e d i n A r o m a t i c N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n t - C r \ F ' e x 9 R u x 9 . 1 6 9 3 X 9 l 2 ® 2 x ® 0 C , c o l 0 C . C O R h 0 C © 0 C C d ; 1 - 1 0 3 1 - 1 0 4 1 - 1 0 5 1 - 1 0 6 1 - 1 0 7 4 3 . e m o v e s t h G e n t n u c l e o p h i l l C L I C H Z C N , 2 N u d e o t h e U C H Z C O t - E T h e 1 - 1 0 8 a r e s o f c a r b a n i o w i t h p K a ( t e m p e r a t u r e r e a r r a n g e t h e C h r o m i t . p o s i t i o n i n D i o c l u c t i s t r i c a r b O n y i C h r o m i U m i O N h o ( 1 . 1 1 r e a c n o n i s C a l b a n l o n . E l i m i n a t i o n G e n e r a l l y o r t h o - l i t h i a t i o n r e a c t i o n s u s e n - B u L i , M e L i , o r s - B u L i . F o r n u c l e o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s , a l k y l l i t h i u m s s u c h a s L i C H 2 C 0 2 t - B u , L i C H Z C N , 2 - L i - 1 , 3 - d i t h i a n e , L l C H = C H 2 , o r L i P h h a v e b e e n u s e d s u c c e s s f u l l y . N u c l e o p h i l e s t h a t f a i l f o r n u c l e o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n a r e L i C H ( C O z M e ) 2 , L i C H Z C O t - B u , M e M g B r , t - B u M g B r , M e Z C u L i , a n d L i C ( C N ) ( P h ) ( O R ) . T h e e q u i l i b r a t i o n p o s s i b i l i t i e s i n n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n o f c o m p o u n d 1 - 1 0 8 a r e s h o w n i n S c h e m e 1 . 2 7 w h e n X = a h a l o g e n . T h e r e a r e s e v e r a l t y p e s o f c a r b a n i o n s : ( t y p e A ) t h e s e a r e t h e s t a b i l i z e d c a r b a n i o n s f r o m c a r b o n a c i d s w i t h p K a < c a . 1 8 w h i c h e a s i l y r e a r r a n g e , ( t y p e B ) p K a > 2 0 w h i c h a t l o w t e m p e r a t u r e ( — 7 8 ° C ) d o n o t r e a r r a n g e , a n d ( t y p e C ) w i t h p K a > 3 0 t h a t d o n o t r e a r r a n g e . I n t y p e A c a r b a n i o n s , t h e a n i o n a d d s r e v e r s i b l y a n d u n f a v o r a b l y t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e . E v e n t u a l l y t h e c a r b a n i o n f i n d s i t s e l f a t t h e i p s o - p o s i t i o n i n i n t e r m e d i a t e 1 - 1 0 9 t h e n w i t h i r r e v e r s i b l e l o s s o f X t h e s u b s t i t u t e d p r o d u c t i s f o r m e d ( 1 - 1 1 0 ) . Q u e n c h i n g w i t h i o d i n e r e m o v e s t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . I n t y p e B , t h e i n i t i a l r e a c t i o n i s o v e r q u i c k l y w i t h a d d i t i o n t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x . I f t h e r e a c t i o n i s q u e n c h e d , m i x t u r e s o f o r t h o ( 1 - 1 1 2 ) a n d m e t a ( 1 - 1 1 4 ) s u b s t i t u t e d p r o d u c t s w o u l d b e o b t a i n e d . I f t h e r e a c t i o n i s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r s e v e r a l h o u r s , t h e c a r b a n i o n c a n r e a r r a n g e t o t h e i p s o p o s i t i o n ( 1 - 1 0 9 ) a n d w i t h s u b s e q u e n t e l i m i n a t i o n o f X g i v e t h e s u b s t i t u t e d p r o d u c t ( 1 - 1 1 0 ) . Q u e n c h i n g w i t h i o d i n e r e m o v e s t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . F o r t y p e C , t h e s e c a r b a n i o n s a d d t o t h e 4 4 m e n e a n d s u b s t i t u t i o r t i m e a t r o r h y d r o g e n a 1 1 4 w h e n ) 1 S c f u T n c a i i x " ; ( . a r e n e a n d d o n o t r e a r r a n g e g i v i n g m i x t u r e s m o s t l y h a v i n g o r t h o a n d m e t a s u b s t i t u t i o n . W h e n q u e n c h e d w i t h i o d i n e e v e n a f t e r s t i r r i n g f o r l o n g p e r i o d s o f t i m e a t r o o m t e m p e r a t u r e , t h e m a j o r p r o d u c t i s t h e f o r m a l s u b s t i t u t i o n o f h y d r o g e n a t t h e o r t h o a n d m e t a p o s i t i o n s g i v i n g c o m p o u n d s m a i n l y 1 - 1 1 2 a n d 1 - 1 1 4 w h e n X = C l . S c h e m e 1 . 2 7 . P o s s i b i l i t i e s i n N u c l e o p h i l i c A d d i t i o n s t o C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s R X — X R \ | c a c o g ( 0 0 3 C I / / 9 1 . 1 1 0 1 . 1 0 9 x x R x R E ) + R 9 — = ‘ 4 ” ; ( O C ) 3 C r ' ( 0 C ) 3 C r ’ 1 1 0 8 9 1 . 1 1 2 " 1 . 1 1 1 R H R X 1 2 x X = h a l o g e n a ( 0 0 3 0 ’ 6 1 - 1 1 4 1 - 1 1 3 A n o t h e r m e c h a n i s m i s p o s s i b l e f o r n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n o n a r e n e 4 8 c o m p l e x e s , a n d t h i s m e c h a n i s m i n v o l v e s t e l e - s u b s t i t u t i o n . T h i s m e c h a n i s m i n v o l v e s t h e h y d r i d e m i g r a t i o n t o a m e t a - p o s i t i o n . I f a n u c l e o p h i l e i s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e t o c o m p o u n d 1 - 1 1 5 , c o m p o u n d 1 - 1 1 6 i s o b t a i n e d , h o w e v e r a t - 7 8 ° C a f o r m a l d e u t e r i d e / h y d r i d e m i g r a t i o n o c c u r s g i v i n g i n t e r m e d i a t e 1 - 1 1 8 . 4 5 l n t e r m e d l i 1 - 1 1 9 w h i t i n t e r m e d i e p r o t o n a t e c s u b s t i t u t i o r S c h i R ” ( ) \ “ K i m W h e O d e a n O n v I n t e r m e d i a t e 1 - 1 1 8 c a n u n d e r g o B - h y d r i d e e l i m i n a t i o n t o g i v e m e t a l h y d r i d e 1 - 1 1 9 w h i c h c a n u n d e r g o a d d i t i o n o f t h e h y d r i d e i p s o t o t h e e t h e r l i n k a g e t o g i v e i n t e r m e d i a t e 1 - 1 2 0 , a n d w i t h e l i m i n a t i o n , c o m p o u n d 1 - 1 2 2 i s f o r m e d t h r o u g h p r o t o n a t e d s p e c i e s 1 - 1 2 1 . T h e s e y i e l d s a r e u p t o 9 8 % f o r t h e t e I e - m e t a s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n w h i c h h a s b e e n u s e d f o r t h e s y n t h e s i s o f d o p a m i n e . 6 8 S c h e m e 1 . 2 8 . I p s o a n d T e I e - m e t a N u c l e o p h i l i c A r o m a t i c S u b s t i t u t i o n | N “ \ R ' N U L L — 7 8 ° C R O R ' | / / e ( O C ) 3 C r ' 1 ( O C ) 3 C r W , — 7 8 ° C 6 9 i D H 1 - 1 1 6 “ ( 9 K D R " 1 R " O R 0 \ R ( O C ) 3 C f I ) “ ; ~ u O 1 - 1 2 0 1 - 1 1 8 H R R m 6 D R ' D R ' ( B \ l \ R = R ' = O M e , R " = M e , H / / / / N u = C M e z C N , y i e l d = 9 8 % ( O C ) 3 C F ( O ( : ) 3 C l ’ N u N u 1 . 1 2 1 1 . 1 2 2 W h e n a d d i n g n u c l e o p h i l e s s u c h a s t h o s e i n T a b l e 1 . 7 f o l l o w e d b y o x i d a t i o n w i t h I 2 , t h e a d d i t i o n i s m o s t l y m e t a - o r i e n t e d ( 1 - 1 1 2 ) t o t h e s u b s t i t u e n t a s s h o w n i n e n t r i e s 1 a n d 2 . T h e s e l e c t i v i t y w a s p o o r ( 1 0 : 9 0 : 0 ) w i t h 2 - l i t h i o - 1 , 3 - 4 6 d i t h i a n e ( 8 o b s e r v e d : i n c r e a s e o f p r o d u c t ( 1 - ‘ T a b l T r i b a l / / \ ‘ . ' 1 ‘ . i 2 ‘ . ( ‘ n ( i f ) t , d i t h i a n e ( e n t r y 3 , 8 , a n d 9 ) . I n e n t r i e s 1 1 - 1 4 , t h e e f f e c t o f s t e r i c s c a n b e o b s e r v e d ; a s t h e s u b s t i t u e n t X i s c h a n g e d f r o m M e t o t - B u , a c o n c o m i t a n t i n c r e a s e o f t h e p a r a - p r o d u c t ( 1 - 1 2 2 ) a n d a d e c r e a s e i n t h e a m o u n t o f t h e m e t a - p r o d u c t ( 1 - 1 1 4 ) i s o b s e r v e d . 6 3 T a b l e 1 . 7 . A d d i t i o n a n d O x i d a t i o n o f S u b s t i t u t e d B e n z e n e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l C o m p l e x e s Y Y < > I ) L i - Y . — 7 8 ° C Q Q X _ 7 X + X 1 ' Y Q X é K C O b 2 ) e x c e s s [ 2 1 - 1 0 8 1 - 1 1 4 1 - 1 1 2 1 - 1 2 2 E n t r y X L i Y R a t i o Y i e l d % ( o : m : p ) 1 O M e L i C H z C N 3 . 9 7 . 0 3 8 2 O M e L i C ( M e ) 2 C N 3 2 9 7 2 0 9 3 3 O M e 2 - L i - 1 , 3 - d i t h i a n e 1 0 : 9 0 : 0 3 5 4 N M e 2 L i C ( M e ) Z C N 1 3 9 9 3 0 9 2 5 F L i C ( M e ) 2 C N 2 2 9 8 2 0 8 4 6 M e L l C H Z C N 3 5 2 6 3 2 2 8 8 7 M e L i ( M e ) 2 C N ( — 7 8 ° C ) 1 2 9 7 2 2 8 6 8 M e 2 - L i - 1 , 3 - d i t h i a n e 5 2 2 4 6 2 2 9 4 9 C l 2 - L i - 1 , 3 - d i t h i a n e 4 6 2 5 3 2 1 5 6 1 0 S i M e 3 L i C ( M e ) Z C N 0 2 : 9 8 6 5 1 1 M e L i C ( O R ) M e C N a 0 2 9 6 2 4 7 5 1 2 E 1 L i C ( O R ) M e C N a 0 2 9 6 2 4 8 9 1 3 i - P r L i C ( O R ) M e C N a 0 2 8 0 2 2 0 8 8 1 4 t - B U L i C ( O R ) M e C N a 0 2 3 5 2 6 5 8 6 a . R = C ( M e ) O E t T h e g e n e r a l r u l e s f o r n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n o n c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s a r e b a s e d o n t h e e l e c t r o n d o n a t i n g o r r e l e a s i n g n a t u r e o f s u b s t i t u e n t s . I n 4 7 t s h u e b s e n u s e q u e c r l ‘ e : o r t h o / p a r a d i r e c t o r s i s T a b l 0 t h . : S t l l i l C i e n t r E ( L 1 2 4 ) h e a l l l l l n e ( 1 . 1 t h e s e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n s , e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s a r e d e a c t i v a t i n g a n d s u b s e q u e n t l y a r e m e t a d i r e c t i n g . E l e c t r o n - w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t s a r e o r t h o / p a r a d i r e c t i n g a n d a l s o a c t i v a t i n g . A l i s t o f m e t a d i r e c t o r s a n d o r t h o / p a r a d i r e c t o r s i s l i s t e d i n T a b l e 1 8 3 9 ' 4 8 ' 6 3 T a b l e 1 . 8 . L i s t o f M e t a a n d O r t h o / P a r a D i r e c t i n g S u b s t i t u e n t s l l M e t a d i r e c t o r s 0 r t h o / P a r a ( D e a c t i v a t i n g ) D i r e c t o r s ( A c t i v a t i n g ) N H 2 C ( O ) R 0 “ 0 0 2 R O R S O 3 H N H C O Z R 0 ( 0 ) “ A l C O Z H M e C N H a l i d e N O 2 + i t N R 3 O t h e r m e t a l s f o r n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o n h a v e b e e n u s e d s u c h a s ( P h F ) F e C p + s h o w n i n S c h e m e 1 . 2 9 . 6 4 S i l y l a t e d a m i n o a c i d s s u c h a s 1 - 1 2 3 h a v e s u f f i c i e n t r e a c t i v i t y w i t h t r i e t h y l a m i n e t o g i v e g o o d y i e l d s o f t h e a r y l a t e d p r o d u c t ( 1 - 1 2 4 ) h o w e v e r r e m o v i n g t h e F e C p g r o u p g a v e l o w y i e l d s o f t h e s u b s t i t u t e d a n i l i n e ( 1 - 1 2 5 ) . 4 8 c i o m n t e x p h l a t e t s h l e s y n t h e s i s i 3 C € i o n i t r l l e S c h 9 G N H 3 9 O C 2 X . 1 “ 1 2 3 . l G F C ) e 1 2 ) ) M ( e 3 S P h F ) I C / p M / e O H E t 3 N H ’ 4 5 N 1 " - - / 8 1 2 7 = ( F 8 4 e C P l . _ M O C e z M e % h n v a 1 , 8 - p h e n t r o l i n e _ E 1 " N 1 3 - 2 E < M O C C z M e 5 2 % S c h e m e 1 . 2 9 . T h e A r y l a t i o n o f a n A m i n o A c i d H a l o b e n z e n e r h o d i u m c o m p l e x e s s u c h a s 1 - 1 2 6 h a v e b e e n u s e d i n t h e s y n t h e s i s o f v a n c o m y c i n r e l a t e d c o m p o u n d s s u c h a s 1 - 1 2 8 . 6 9 T h e R u C p + c o m p l e x e s a r e l e s s e l e c t r o p h i l i c t h a n F e C p + a n d R u C p + a n d h a v e t h e a d v a n t a g e i n t h a t t h e d e c o m p l e x a t i o n c a n b e a c c o m p l i s h e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s i n a c e t o n i t r i l e . 6 5 S c h e m e 1 . 3 0 . S N A r C y c l i z a t i o n o f a V a n c o m y c i n R e l a t e d C o m p o u n d C l ( 9 O K O M e R u C p O M C H O O H / 1 ) H O O \ / 1 - 1 2 7 0 O H l 8 - c r o w n — 6 O O H H H a H H / N N J K I / N N H B o c / N N H 2 ) h v , C H 3 C N a N H B ° ° 0 P h 0 0 P h 0 1 - 1 2 6 1 - 1 2 8 I n S c h e m e 1 . 3 1 , t h e u s e o f c h l o r o b e n z e n e M n ( C O ) 3 + ( c o m p o u n d 1 - 1 2 9 ) f o r s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s i s d e p i c t e d w i t h a m i n e 1 - 1 3 0 . 6 3 C o m p o u n d 1 - 1 3 1 w o u l d t h e n b e t r e a t e d w i t h a n u c l e o p h i l e t o g i v e c o m p o u n d 1 - 1 3 2 . T h e d i r e c t 4 9 s u b s t i t u t i c n u c l e o p h i ' t h a t i t s o l r m e t a p o s i t S c i C a t i R h o ‘ E l e a C i l O n s . S U b S i l l U t e S S c h c o h ® M 1 - n 1 t 2 9 ® M n < C ‘ O 1 - ) 1 3 3 = 1 O K M n P , : t - 1 c 1 o 3 t 2 s u b s t i t u t i o n o f t h e h a l o g e n w i t h a l k o x y , p h e n o x y , t h i o l a t e , a m i n e , a n d a z i d e 7 0 n u c l e o p h i l e s o c c u r s . T h e ( f l u o r o b e n z e n e ) M n ( C O ) 3 + c o m p l e x i s s o r e a c t i v e t h a t i t s o l v o l y z e s r a p i d l y d u r i n g p u r i f i c a t i o n . 6 6 T h e s e l e c t i o n f o r d i a s t e r e o t o p i c m e t a p o s i t i o n s i s p o s s i b l e u s i n g a c h i r a l a m i n e s u b s t i t u e n t . 7 1 S c h e m e 1 . 3 1 . S u b s t i t u t i o n o f C h l o r o b e n z e n e M a n g a n e s i u m T r i c a r b o n y l C a t i o n Z - I l , , ' \ T / C ' “ 3 0 0 ’ ” m e e " O E : R h o d i u m ( l l I ) c o m p l e x e s s u c h a s 1 - 1 3 4 c a n b e u s e d c a t a l y t i c a l l y f o r S N A r r e a c t i o n s . 6 7 T h e r h o d i u m c o m p l e x e s a r e s o r e a c t i v e t h a t a n a l c o h o l n u c l e o p h i l e s u b s t i t u t e s w i t h o u t b a s e a s s h o w n i n F i g u r e 1 . 3 2 f r o m c o m p o u n d 1 - 1 3 3 . P r o d u c t 1 - 1 3 5 i s f o r m e d i n 5 7 t o 8 8 % y i e l d . S c h e m e 1 . 3 2 . C a t a l y t i c R h o d i u m ( I l l ) A r e n e R 2 l C H 3 N 0 2 R 2 0 . , . H o ' F 8 0 ° C 0 R 1 1 - 1 3 3 R , = H , M e 1 - 1 3 5 R 2 = H , C H 2 0 H , o - F C 6 H 4 C H 2 “ 3 4 5 7 - 8 8 % y i e l d c a t . 5 0 1 . 1 0 5 8 6 T h l i n v e s t i g a t i t h e a d d i t i p r e d i c t e d t h e c h r o m b u l k y s u b : i n d i c a t e d . F i g i 1 . 1 0 E l e c t r o p h i l i c R e a c t i o n s T h e e l e c t r o p h i l i c s u b s t i t u t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s h a s b e e n i n v e s t i g a t e d i n t h e l i t e r a t u r e . T h e c o n f o r m a t i o n o f t h e c h r o m i u m t r i p o d i n f l u e n c e s t h e a d d i t i o n o f t h e e l e c t r o p h i l e a s s h o w n i n F i g u r e 1 . 1 3 . T h e s e r e s u l t s a r e p r e d i c t e d b y A l b r i g h t a n d C a r p e n t e r . ” A n e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t o r i e n t s t h e c h r o m i u m t r i p o d a s i n s t r u c t u r e 1 - 1 3 6 f o r e l e c t r o p h i l i c a d d i t i o n a s s h o w n . A b u l k y s u b s t i t u e n t i s o r i e n t e d a s i n s t r u c t u r e 1 - 1 3 7 f o r e l e c t r o p h i l i c a d d i t i o n a s i n d i c a t e d . F i g u r e 1 . 1 3 . E l e c t r o p h i l i c A d d i t i o n t o M e t h y l a n d t - B u t y l B e n z e n e 6 9 / E G ) i E 1 - 1 3 6 E x p e r i m e n t a l r e s u l t s b y J a c k s o n a n d J e n n i n g s d e m o n s t r a t e d t h e e f f e c t s o f t h e c h r o m i u m t r i p o d a s s h o w n i n T a b l e 1 . 9 . 7 3 J a c k s o n a n d J e n n i n g s n o t e d t h a t t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s r e a c t e d m o r e s l o w l y t h a n t h e f r e e a r e n e s t o w a r d F r i e d e l - C r a f t s a c e t y l a t i o n u n d e r c o n d i t i o n s o f t h e P e r r i e r p r o c e d u r e . 7 4 i n e n t r i e s 1 a n d 2 , t o l u e n e i s i n v e s t i g a t e d f o r a c e t y l a t i o n r e a c t i v i t y . W i t h t o l u e n e t h e p r e f e r e n c e i s s t r o n g l y f o r p a r a p r o d u c t f o r m a t i o n h o w e v e r w i t h t r i c a r b o n y l ( t o l u e n e ) c h r o m i u m t h e o u t c o m e c h a n g e s t o a n e a r l y 1 : 1 m i x t u r e o f o r t h o a n d p a r a p r o d u c t s . T h i s p r e f e r e n c e h a s b e e n a t t r i b u t e d t o t h e 5 1 c o n f o r n S i m i l a r d r a m a t i b u t y l b e b u t y l b e r p o s i t i o n t h e c h r O i T : x E n t r y c o n f o r m a t i o n o f t h e c h r o m i u m t r i p o d a s p r e v i o u s l y e x p l a i n e d i n F i g u r e 1 . 1 3 . S i m i l a r r e s u l t s a r e s h o w n i n e n t r i e s 3 a n d 4 i n v o l v i n g e t h y l b e n z e n e . T h e m o s t d r a m a t i c c h a n g e w a s f o r t - b u t y l b e n z e n e ( e n t r y 5 a n d 6 ) . T h e s e l e c t i v i t y f o r t - b u t y l b e n z e n e w a s f o r t h e p a r a - p o s i t i o n 2 2 t o 1 ( p : m ) , b u t w i t h t h e t r i c a r b o n y l - ( t - b u t y l b e n z e n e ) c h r o m i u m , t h e s e l e c t i v i t y w a s 7 t o 1 ( m : p ) i n f a v o r o f t h e m e t a - p o s i t i o n ( r e v e r s a l i n s e l e c t i v i t y ) . T h i s s u g g e s t s a c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f t h e c h r o m i u m t r i p o d i n t - b u t y l b e n z e n e a s s h o w n i n s t r u c t u r e 1 - 1 3 7 . T a b l e 1 . 9 . E x p e r i m e n t a l R e s u l t s o f E l e c t r o p h i l i c A c e t y l a t i o n s E n t r y C o m p o u n d o r t h o m e t a p a r a 1 T o l u e n e 1 . 2 2 9 6 . 8 2 T r i c a r b o n y l ( t o l u e n e ) c h r o m i u m 4 3 1 7 4 O 3 E t h y l b e n z e n e 0 . 4 2 . 9 9 6 . 7 4 T r i c a r b o n y l ( e t h y l b e n z e n e ) c h r o m i u m 2 4 3 3 4 3 5 t - B u t y l b e n z e n e O 4 . 3 9 5 . 7 6 T r i c a r b o n y l - ( t - b u t y l b e n z e n e ) O 8 7 1 3 c h r o m i u m 1 . 1 1 C o m p l e x a t i o n S i t e a n d H a p t o t r o p l c M e t a l M i g r a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l T h e c o m p l e x a t i o n s i t e i n d i a r o m a t i c l m i n e s h a s b e e n s t u d i e d v i a 3 9 p r o c e d u r e s s i m i l a r t o t h a t s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 . I t i s k n o w t h a t t h e f o r m a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s i s f a v o r e d f o r e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s . 6 1 T h e a r o m a t i c r i n g A i n s t r u c t u r e 1 - 1 3 8 i s e l e c t r o n - r i c h f r o m t h e n - 5 2 , 1 i n t e r a a b s e n c e s e l e c t i v e a c c o m p a n o t a s i r e f f e c t o n F i g T a t : 1 : i n t e r a c t i o n a n d r i n g 8 w i t h t h e J ' c - J t i n t e r a c t i o n i s e l e c t r o n d e f i c i e n t . I n t h e a b s e n c e o f s u b s t i t u e n t s o n t h e a r o m a t i c r i n g s , a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p w i l l s e l e c t i v e l y c o m p l e x t o r i n g 8 g i v i n g a s i n g l e m o n o - c o m p l e x w h i c h i s a c c o m p a n i e d w i t h s o m e b i s - c o m p l e x e d m a t e r i a l . 7 5 T h e r e f o r e , e l e e t r o n d e n s i t y i e n e t e e i n g u l a r d e t e r m i n i n g f a c t e r . T h e s u b s t i t u e n t s a n d s t e r i c s h a v e a l a r g e e f f e c t o n t h e s i t e o f c o m p l e x a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . F i g u r e 1 . 1 4 . C o m p l e x a t i o n i n D i a r o m a t i c l m i n e s R i n g B R 1 = H R 2 = R 3 = H R R 2 = H , R 3 = M C N 2 / R 2 = R 3 = M e R 1 R 3 é R i n g A 1 - 1 3 8 R 1 = M e R 2 = R 3 = H R 2 = H , R 3 = M C R 2 = R 3 = M C T a b l e 1 . 1 0 . D i a r o m a t i c l m i n e C o m p l e x a t i o n S i t e s R 1 = H R 1 = M e R 2 = H H M e R 2 = H H M e R 3 : H M e M e R 3 = H M e M e G l o b a l Y i e l d 2 8 5 8 4 5 6 8 4 3 8 3 U n r e a c t e d 7 O — 5 5 3 2 5 7 - i m i n e C o m p l e x O n R i n g A O 8 1 1 0 0 8 3 8 1 0 0 O n R i n g B 0 * 1 O 0 8 1 O 0 1 0 0 9 0 1 1 6 2 O D i c o m p l e x e d * P r e f e r r e d s i t e w h e n n o t a d i c o m p l e x 5 3 s u b s t i t u e n T h ? - i t h e e l e c l r t r i c a r b o n y c o m p l e x a t O M e a c t s p r o m o t e s c h r o m i u m p r o d u c t s n c o m p l e x a t a n d t h e c t t i l e y i e l d s C O l l l p l e x a : m i g r a t e t o T a b l e 1 . 1 : C h r o m i u m T h e b i a r y l s s h o w n i n T a b l e 1 . 1 1 p r o v i d e m o d e l s f o r t h e e f f e c t s o f 3 9 s u b s t i t u e n t s . T h e e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s p r o m o t e c o m p l e x a t i o n a n d t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t s d i s f a v o r c o m p l e x a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . T h e s u b s t i t u e n t O M e i s n o t s u f f i c i e n t l y e l e c t r o n d o n a t i n g t o f a v o r c o m p l e x a t i o n . A r y l c o m p o u n d s c o n t a i n i n g O M e d i s f a v o r c o m p l e x a t i o n s u c h t h a t O M e a c t s l i k e a w e a k e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p . A n a m i n e s u b s t i t u e n t p r o m o t e s c o m p l e x a t i o n a n d s o d o e s O H . H o w e v e r i n t h e c a s e w h e n R = O H , t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e s a r e u n s t a b l e t o a i r o x i d a t i o n , a n d t h e r a t i o o f p r o d u c t s m a y n o t b e a m e a s u r e o f t h e e q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e r i n g A a n d r i n g B c o m p l e x a t i o n s i t e s . T h e c o m p l e x a t i o n t o r i n g A w h e n R = O H m a y b e u n s t a b l e a n d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p m i g r a t e s t o r i n g B d u e t o t h i s i n s t a b i l i t y . A l s o t h e y i e l d s a r e l o w e r f o r R = O H a s s h o w n i n T a b l e 1 . 1 1 . A k e t o n e d i s f a v o r s c o m p l e x a t i o n o f a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p ; t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l t e n d s t o m i g r a t e t o t h e a r o m a t i c r i n g w i t h t h e m o s t e l e c t r o n d e n s i t y . T h e r e s u l t s s h o w n i n T a b l e 1 . 1 9 a r e i n a g r e e m e n t w i t h a o - b o n d c o n t r i b u t i o n t o t h e c o m p l e x a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m e a n i n g o x y g e n i s m o r e e l e c t r o n e g a t i v e t h a n n i t r o g e n t h e r e f o r e t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p g o e s t o t h e m o s t e l e c t r o n r i c h r i n g . 5 4 T : T h i n v e s t i g a : 0 ' " h a p t o t t h a t t h e n e Q U l V a i e n S h c M 4 1 a n S e l e c t i v e r T a b l e 1 . 1 1 . S i t e o f C o m p l e x a t i o n o n B i p h e n y l C o m p o u n d s - - - - - - - - - - - C o m p l e x o n R i n g ( % ) - - - - - - - R A B A B Y l e l d ( % ) Q 9 N H 2 8 4 1 O 6 6 9 O M e 1 5 8 1 4 7 8 R O H O 1 0 0 0 5 8 C O M e 8 9 2 0 6 3 H R N H 2 9 3 7 0 4 7 O M e 3 5 5 6 9 5 2 O H 6 1 3 9 O 3 8 C O M e 3 7 6 3 0 4 5 T h e m i g r a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l s o n a r o m a t i c r i n g s h a v e b e e n i n v e s t i g a t e d . T h i s p r o c e s s h a s b e e n r e f e r r e d t o a s " h a p t o t r o p i c r e a r r a n g e m e n t " o r " h a p t o t r o p i c m i g r a t i o n . " I t d i f f e r s i n r e g a r d t o t h e c o m p l e x a t i o n s i t e i n t h e f a c t t h a t t h e m e t a l t r i c a r b o n y l m o t i f m i g r a t e s f r o m o n e 1 1 6 s i t e t o a n e w a n d n o n e e q u i v a l e n t 1 1 6 s i t e , a l s o c a l l e d u s - n 6 m e t a l s h i f t s . 7 6 S h o w n i n S c h e m e 1 . 3 3 i s t h e D o t z b e n z a n n u l a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s 1 - 1 4 1 a n d 1 - 1 4 3 t o g i v e n e w p o l y a r o m a t i c s y s t e m s 1 - 1 4 2 a n d 1 - 1 4 4 w i t h s e l e c t i v e m e t a l a t i o n t o t h e i n d i c a t e d a r e n e s . 7 7 5 5 c o m p o u r P e r c d i S t O e r n t t r e i o n h e x a f l u o r m U C h I 0 “ ' e D o n e d , t h e S U b e ‘ a d d l l ‘ l O n C S c h e m e 1 . 3 3 . B e n z a n n u l a t i o n t o G e n e r a t e S e l e c t i v e M e t a l a t e d A r e n e s E t ( T r ( C O ) - _ D 1 ) E l _ _ E l T B S O / E l O M e T B M E , A _ I R 2 ) T B S C I , N E t 3 R C r ( C 0 ) 3 C H 2 C 1 2 , R T 1 - 1 4 1 1 - 1 4 2 , 7 5 - 7 7 % M e O C r ( C 0 ) 5 5 ‘ l ) E l : E t M 6 0 / E l T B M E , A _ I 2 ) T B S C I , N E t 3 C r ( C 0 ) 3 R C H 2 C 1 2 , R T R 1 - 1 4 3 1 - 1 4 4 , 8 3 - 9 4 % I n T a b l e 1 . 1 2 , t h e m i g r a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l f r o m r i n g A i n c o m p o u n d 1 - 1 4 5 t o r i n g C i n c o m p o u n d 1 - 1 4 6 i s i n d u c e d w i t h n - b u t y l e t h e r o r h e x a f l u o r o b e n z e n e . 7 7 I n e n t r y 1 w i t h R 1 = M e a n d R 2 = T B S t h e y i e l d s w e r e m u c h l o w e r t h a n i n e n t r y 5 w h e r e R 1 = T B S a n d R 2 = M e g i v i n g 1 9 a n d 9 0 p e r c e n t r e s p e c t i v e l y . T h e x - r a y c r y s t a l d a t a s u g g e s t s t h a t t h e i n c r e a s e d h e l i c a l d i s t o r t i o n c a u s e d b y t h e s u b s t i t u e n t s o n r i n g A h a m p e r s t h e r e a r r a n g e m e n t i n t h e c a s e o f e n t r y 1 . D e c o m p l e x a t i o n w a s t h e m a j o r b y p r o d u c t i n e n t r y 1 ( y i e l d n o t r e p o r t e d ) . 7 8 T h e s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a n d t h e s u b s t i t u e n t s o n r i n g A p r o m o t e t h e m i g r a t i o n t o r i n g C . E l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s f a v o r e d t h e l e s s s u b s t i t u t e d ( r i n g C ) a s s h o w n i n e n t r y 2 . T h e a d d i t i o n o f h a l o g e n s d e c r e a s e d t h e y i e l d a s s h o w n i n e n t r i e s 4 , 8 , 9 , a n d 1 0 . T h e 5 6 r e d u H a v i H m a r e n v y w a s ‘ w h e n h n e n n r e d u c t i o n i n y i e l d w a s m u c h p r o n o u n c e d i n t h e c a s e o f e n t r y 1 0 f o r f l u o r i n e . H a v i n g t h e h a l o g e n o n t h e t a r g e t a r e n e ( r i n g C ) f o r t h e m i g r a t i o n o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p c r e a t e d t h e g r e a t e s t h i n d r a n c e f o r m i g r a t i o n a s d e m o n s t r a t e d i n e n t r y 4 v e r s u s 9 . T h e y i e l d w a s 1 9 p e r c e n t w h e n R 3 w a s b r o m i n e ( e n t r y 4 ) b u t w a s 4 0 p e r c e n t w h e n R 4 ( e n t r y 9 ) w a s b r o m i n e . T h e r e f o r e , t h e y i e l d w a s l o w e r w h e n t h e h a l o g e n w a s o n r i n g C a s c o m p a r e d t o h a v i n g t h e b r o m i n e a t t h e i n t e r m e d i a t e a r e n e ( r i n g B ) . 7 7 5 7 O C V ( R C , O ) 3 C 6 F 6 0 r ( 7 6 1 : 6 , 7 5 a n d / o r 9 0 ° C ( O C ) 3 C r , T a b l e 1 . 1 2 . M i g r a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p s a t E l e v a t e d T e m p e r a t u r e n — B u z O , 9 0 a n d / o r 1 2 0 ° C R 3 R 3 R 4 1 . 1 4 s e n t r y R 1 3 2 R 3 R 4 t e c n é p . ( t h 5 y l e l d 1 M e T B S H H 9 0 7 1 9 2 M e T B S O M e H 9 0 6 7 0 3 " " " " 1 2 0 1 . 5 7 5 4 M e T B S B r H 1 2 O 1 1 9 5 T B S M e H H 9 0 1 3 9 0 6 " " " " 1 2 0 4 7 0 7 T B S M e H M e 1 2 0 1 8 0 8 T B S M e H B r 9 0 3 . 5 7 9 " " " " 1 2 0 1 . 7 5 4 O 1 0 T B S M e H F 9 0 5 5 5 8 m e c h a n u l a t e l i m i t ; E i t h e r b e A X I A I W l s u c h a s t c o m p l e x e t h s t o p k ; r e a c t i o n . 2 ~ 1 l l ‘ l e c h . T h m o n O d e e a l k Y n e 2 . : C H A P T E R T W O A X I A L A N D P L A N A R I N T E R A C T I O N S I N R E L A T I O N T O T H E W U L F F - D O T Z B E N Z A N N U L A T I O N R E A C T I O N W e a r e i n t e r e s t e d i n t h e c o n s t r u c t i o n o f a x i a l a n d p l a n a r d i a s t e r e o m e r s s u c h a s t h o s e s h o w n i n S c h e m e 2 . 8 . I n t h i s e f f o r t , t h e u s e o f F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s a n d a l k y n e s w e r e u n d e r e x a m i n a t i o n f o r t h i s p u r p o s e . T o u n d e r s t a n d t h i s t o p i c , i t i s n e c e s s a r y t o u n d e r s t a n d t h e g e n e r a l m e c h a n i s m o f t h e W u l f f — D o t z r e a c t i o n . 2 . 1 M e c h a n i s m o f t h e W u l f f - D é t z B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n T h e e x a c t d e t a i l s o f t h e W u l f f - D o t z r e a c t i o n a r e s t i l l d e b a t e d . T h e m e c h a n i s m o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 1 s h o w s t h e g e n e r a l l y a c c e p t e d i n t e r m e d i a t e s . 7 9 T h e f i r s t s t e p o f t h e r e a c t i o n i n v o l v e s t h e l o s s o f c a r b o n m o n o x i d e f r o m c a r b e n e c o m p l e x 2 - 1 t o g i v e i n t e r m e d i a t e 2 - 2 . T h e l o s s o f C O i s r a t e l i m i t i n g m a k i n g t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h i s r e a c t i o n m e c h a n i s m d i f f i c u l t . T h e a l k y n e 2 - 3 t h e n c o o r d i n a t e s t o t h e m e t a l c e n t e r w h i c h h a s b e e n c a l c u l a t e d t o b e e i t h e r b a r r i e r l e s s o r a l o w - e n e r g y b a r r i e r p r o c e s s w i t h a A E t o f 3 . 5 o r 5 k c a l / m o l . 8 0 T h i s m e a n s t h a t t h e a l k y n e m e t a l c o o r d i n a t e d c o m p l e x i m m e d i a t e l y r e a r r a n g e s t o i n t e r m e d i a t e 2 - 4 . T h e 7 1 1 , n 3 - c o m p l e x s h o w n a s 2 - 4 s u b s e q u e n t l y 5 9 u n d e r g o e e l e c t r o c y : B i s s h o r t S c I I K ‘ k . “ : 1 " ! R l R 2 ( R L " C O ( 0 0 4 M M e 1 R R , 2 R 2 = H R R ( L C S M \ e O ) 3 / R 0 L R 2 t 3 \ r - 9 R / 3 O 2 C , O M e ’ 4 R S M e R S 1 l M f R O ( R R 2 _ - 2 R \ R R 2 s 2 - 6 3 C M . 4 . e O ) 3 ( O C ) 5 M R R 1 3 O 2 R 3 O O 2 - - _ H M 7 — _ 2 - 3 R L T C 2 R _ § ' R R 1 2 / R L R R > I 2 R L 2 R 0 1 2 2 / C R L O C M e R S 0 ) 4 \ C M / ( 3 - \ ’ 8 O ‘ " O c ) M 4 ’ 3 / \ C 3 ‘ v i C ’ / ( C C O O e R C R 3 — _ M ) 5 5 R C < C \ 4 2 : \ - C 5 f \ M ( R M u n d e r g o e s C O i n s e r t i o n t o g i v e t h e n 4 - v i n y l k e t e n e c o m p l e x 2 - 5 w h i c h u n d e r g o e s e l e c t r o c y c l i z a t i o n t o g i v e i n t e r m e d i a t e 2 - 6 . W h e n R 2 i s h y d r o g e n , i n t e r m e d i a t e 2 - 6 i s s h o r t l i v e d a n d p r o c e e d s t o m e t a l t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x 2 - 7 . 8 1 S c h e m e 2 . 1 . M e c h a n i s m o f t h e W u l f f - D o t z B e n z a n n u l a t i o n C a l c u l a t i o n s d o n e b y S o l a a n d c o w o r k e r s s u g g e s t t h e i n t e r m e d i a t e s h o w n i n F i g u r e 2 . 1 ( s t r u c t u r e 2 - 1 0 ) a s a l o w e n e r g y i n t e r m e d i a t e . 7 9 T h i s s u g g e s t i o n h a s b e e n s u p p o r t e d b y e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e f r o m B a r l u e n g a e t a l . w h e r e a 6 0 c h r o m a h fl N M R . T i “ f o r c o m p : 1 0 2 . 1 ( C } N o s i n g l t h r o u g h t m a y b e h F i g : R e 2 ' 2 O v e n 8 6 O r g a n i c 5 a d V a n C e ( w e a x l a l l i n k e r i s 9 % C O m c h r o m a h e x a t r i e n e c o m p l e x 2 - 1 1 w a s i s o l a t e d a n d c h a r a c t e r i z e d b y 1 H a n d 1 3 0 N M R . T h e 1 3 C N M R c l e a r l y s h o w s f o u r s i g n a l s f o r t h e c a r b o n m o n o x i d e l i g a n d s f o r c o m p o u n d 2 - 1 1 a n d c a r b o n s f o r t h e c o m p l e x e d o l e f i n a t 6 = 9 3 . 8 ( C H ) a n d 1 0 2 . 1 ( C ) p p m v e r s u s 6 = 1 3 0 . 7 ( C ) a n d 1 5 7 . 9 ( C ) f o r t h e u n c o m p l e x e d o l e f i n . 8 2 N o s i n g l e r e a c t i o n h a s b e e n s u c c e s s f u l l y f o l l o w e d e x p e r i m e n t a l l y c o m p l e t e l y t h r o u g h t h e i n t e r m e d i a t e s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 a n d t h e r e f o r e t h e m e c h a n i s m m a y b e h i g h l y s u b s t r a t e d e p e n d a n t ( t h e i n t e r m e d i a t e s c h a n g e ) . F i g u r e 2 . 1 . C a l c u l a t e d a n d E x p e r i m e n t a l I n t e r m e d i a t e s o f t h e W u l f f - D o t z R e a c t i o n R 3 I O M e I C “ C I - ( C O M R I I I ‘ R \ \ C R I _ S \ o r : C _ _ 2 N c o n e ( ) 4 r ~ C \ ( \ C O Z M e R L 0 2 . 1 0 2 - 1 1 2 . 2 O v e r v i e w o f P r e v i o u s M e t h o d s f o r P l a n a r C h i r a l C o n s t r u c t i o n S e v e r a l a p p r o a c h e s a r e k n o w n f o r t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l a x i a l u n i t s i n o r g a n i c s y n t h e s i s b e s i d e s t h e u s e o f F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s . 8 3 ’ 8 4 A n a d v a n c e d a p p r o a c h i s t h e c o n s t r u c t i o n o f a c h i r a l l i n k e r b e t w e e n t w o a r o m a t i c u n i t s s u c h a s c o m p o u n d 2 - 1 2 w h i c h c a n t h e n b e i n t r a m o l e c u l a r l y c o u p l e d t o g i v e t h e a x i a l c h i r a l c o m p o u n d 2 - 1 3 . 8 5 W h e n X i s i o d i n e i n c o m p o u n d 2 - 1 2 a n d t h e l i n k e r i s d e r i v e d f r o m 1 , 4 - d i - O — b e n z y l - D — t h r e i t o l , n i c k e l b a s e d c o u p l i n g r e a c t i o n s g i v e c o m p o u n d s l i k e 2 - 1 3 . 8 6 A l s o u s e d a r e c o m p o u n d s w h e r e X = O T f a n d t h e 6 1 l i n k e r i s g e n e r a l , “ t e t h e r - c o . - S c 8 7 l i n k e r i s a c h i r a l a m i n e u s i n g a v a r i a n t o f t h e S t i l l e c o u p l i n g r e a c t i o n . I n g e n e r a l , a v a r i e t y o f c o u p l i n g a p p r o a c h e s h a v e b e e n u s e d s u c c e s s f u l l y w i t h t h e " t e t h e r - c o n t r o l l e d a t r o p o s e l e c t i o n . " 8 8 S c h e m e 2 . 2 . T e t h e r - C o n t r o l l e d A t r o p o s e l e c t i o n ' r ’ A S L ‘ r ” x X \ — ’ \ V ” Y \ l i n k e r _ _ _ _ . * [ l i n k e r X / . r / A “ y I A \ Y I r ’ ‘ “ w L \ 2 - 1 2 2 - 1 3 I t h a s b e e n d e t e r m i n e d b y M e y e r s t h a t u n d e r t h e i r g i v e n r e a c t i o n c o n d i t i o n s a m e t h o x y g r o u p o f a 2 - ( 2 - m e t h o x y a r y l ) o x a z o l i n e 2 - 1 4 c o u l d b e d i s p l a c e d b y n u c l e o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n w i t h G r i g n a r d r e a g e n t s u c h a s c o m p o u n d 2 - 1 5 . T h e c h i r a l i t y o f t h e a x i a l e l e m e n t i s d e t e r m i n e d b y t h e c h i r a l i t y o f o x a z o l i n e . T h e a r y l m a g n e s i u m b r o m i d e a t t a c k s f r o m t h e a d j a c e n t s i d e o f t h e i s o p r o p y l o n t h e o x a z o l i n e . I n t h e c a s e s h o w n i n S c h e m e 2 . 3 , t h e r e a c t i o n o f 2 - 1 4 a n d 2 - 1 5 g a v e t h e b i a r y l 2 - 1 6 i n 9 0 % y i e l d a n d 9 6 % d e . 6 2 M r ) ‘ \ K i r i ) " ‘ x M d ) b y M i y a n C o m p 0 u r c o w o r k e r : c o m D o u n C o m p o L m S c S c h e m e 2 . 3 . M e y e r ' s C h i r a l O x a z o l i n e t o F o r m B i a r y l s M e O O O T B S M g B r M e O \ ] O M e — M g ( O M e ) B r N r + T H F n 4 r e u x M c O O M e ' 0 M 9 5 — 2 4 h r s 2 - 1 4 ( ) M e 2 - 1 5 9 0 % y i e l d 9 6 % d e A t r o p o s e l e c t i o n i n t h e c o p p e r c a t a l y z e d U l l m a n n c o u p l i n g w a s f i r s t d o n e b y M i y a n o a n d c o w o r k e r s u s i n g m e n t h o l d e r i v a t i v e s a s c h i r a l a u x i l i a r i e s s u c h a s c o m p o u n d 2 - 1 7 w h i c h g a v e 1 3 % d e f o r c o m p o u n d 2 4 9 . 8 9 M e y e r s a n d c o w o r k e r s m o d i f i e d t h e o r i g i n a l a p p r o a c h b y u s i n g o x a z o l i n e a u x i l i a r i e s s u c h a s c o m p o u n d 2 - 1 8 d e r i v e d f r o m c h i r a l a m i n o a l c o h o l s w h i c h g a v e 9 4 ° / o d e o f c o m p o u n d 2 - 1 9 . 9 0 S c h e m e 2 . 4 . C o p p e r C a t a l y z e d U l l m a n n C O U p l i n g " C u " O R * 2 . 1 7 O W : B r O ’ > . , , , r \ N B u R = M e n t h o l o r O x a z o l i n e A u x i l i a r i e s 6 3 T h m a n n e r S c h e m e c o m p o u r a m m o a s a s i n g e x c e s s e s T h f r o m c o n : 2 2 ) w h i c r S c E s T h e r e d u c t i o n o f c o m p o u n d s l i k e 2 - 2 0 c a n b e d o n e i n a n e n a n t i o s e l e c t i v e m a n n e r u s i n g C o r e y ' s o x a z a b o r o l i d i n e - b o r a n e r e a g e n t ( C B S , 2 - 2 3 ) s h o w n i n S c h e m e 2 . 5 . T h e b i a r y l l a c t o n e 2 - 2 0 i s n o t c o n f i g u r a t i o n a l l y s t a b l e ; t h e c o m p o u n d 2 - 2 0 e x i s t s a s r a p i d l y i n t e r c o n v e r t i n g a x i a l s t e r e o i s o m e r s . T h e c a t a l y t i c r e d u c t i o n r e d u c e s o n l y o n e a x i a l s t e r e o i s o m e r t o g i v e c o m p o u n d 2 - 2 1 . . . 1 a s a s m g l e a x r a l i s o m e r . 9 T h e y i e l d s a r e t y p i c a l l y > 8 0 % a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s o f u p t o 9 7 % a r e a c h i e v a b l e . T h e o t h e r a p p r o a c h u s e d f o r t h e s e l e c t i o n o f o n e e n a n t i o m e r o v e r a n o t h e r f r o m c o m p o u n d 2 - 2 0 9 2 i s t o u s e a c h i r a l n u c l e o p h i l e s u c h a s ( + ) - m e n t h o l a t e ( 2 - 2 2 ) w h i c h g i v e s a n a t r o p o i s o m e r r a t i o o f u p t o 8 1 : 1 9 f o r c o m p o u n d 2 - 2 1 . 9 3 S c h e m e 2 . 5 . R e d u c t i v e a n d N u c l e o p h i l i c A t t a c k o f a n E s t e r t o P r o d u c e a n A x i a l C h i r a l B i a r y l 8 H 3 , C B S ( c a t . ) o r R l . i H [ I O — l N \ B / ~ B \ / / H H 2 - 2 2 2 - 2 3 Y = C O R Y = C H Z O H 6 4 a n a l c h t n c a r b o m w m p t o n n e d d n o n n u l g a n d s < f o r m t h e f r o m t h e l i g a n d s . h o w e v e r f O N T ] C O F T t e m p e r a ; T h e m e t h o d b y U e m u r a u s e s a S u z u k i - M i y a u r a c o u p l i n g t o p r o d u c e a n 9 4 a x i a l c h i r a l c o m p o u n d s h o w n i n S c h e m e 2 . 6 . I n t h i s a p p r o a c h , t h e i c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x 2 - 2 4 w a s c o u p l e d w i t h t h e b o r o n i c a c i d 2 - 2 5 r e s u l t i n g i n c o m p o u n d 2 - 2 6 a n d / o r c o m p o u n d 2 - 2 7 . W h e n R 2 = M e , t h e m a j o r p r o d u c t f o r m e d w a s c o m p o u n d 2 - 2 6 w i t h t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t o r i e n t e d t o w a r d s t h e c h r o m i u m ( s y n ) . T h e i n t e r m e d i a t e 2 - 2 8 w i t h t h e c i s d i s p o s i t i o n o f t w o a r y l l i g a n d s o n p a l l a d i u m h a s b e e n p r o p o s e d . W h e n r e d u c t i v e e l i m i n a t i o n o c c u r s t o f o r m t h e p r o d u c t , t h e s u b s t i t u e n t R 2 t u r n s t o w a r d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p f r o m t h e s i d e o f t h e s m a l l s u b s t i t u e n t ( S ) t o a v o i d t h e t r i p h e n y l p h o s p h i n e l i g a n d s . W h e n R 2 i s a n a l d e h y d e , t h e s a m e i n t e r m e d i a t e h a s b e e n p r o p o s e d h o w e v e r t h e a r y l a l d e h y d e r o t a t e s a f t e r t h e i n i t i a l f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 2 - 2 6 t o f o r m c o m p o u n d 2 - 2 7 . T h e a r y l a l d e h y d e h a s a l o w b a r r i e r t o r o t a t i o n a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s c o n v e r t i n g f r o m c o m p o u n d 2 - 2 6 t o c o m p o u n d 2 - 2 7 . 6 5 J . ‘ v i H i t 8 ‘ ; c h i r a l i t y t " 1 S c h e p E x c l u s i v e S J T r ( S c h e m e 2 . 6 . S u z u k i - M i y a u r a C o u p l i n g M e t h o d o f F o r m i n g B i a r y l s B ( O H ) 2 2 - 2 5 s x H P P h 3 R 2 2 - 2 8 c i s - d i a r y l p a l l a d i u m ( I I ) i n t e r m e d i a t e s ( 0 C ) 3 C r ” ( 0 C ) 3 C r " 2 - 2 7 S y n t h e s e s o f a l l o c o l c h i c i n o i d s h a v e b e e n a c h i e v e d v i a a c e n t r a l - t o - a x i a l c h i r a l i t y t r a n s f e r b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n b y V o r o g u s h i n i n t h i s r e s e a r c h g r o u p . 9 5 i n S c h e m e 2 . 7 , t h e b e n z a n n u l a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 2 - 2 9 w i t h p e n t y n e g a v e e x c l u s i v e l y t h e p a i r o f e n a n t i o m e r s 2 - 3 0 a n d 2 - 3 1 . S c h e m e 2 . 7 . S y n t h e s i s o f A l l o c o l c h i c i n o i d s v i a C e n t r a l - t o - A x i a l C h i r a l i t y T r a n s f e r O M e O B u t M e O M e O M e O ( 0 0 5 0 2 - 2 9 l - p e n t y n e , b e n z e n e 5 5 — 5 8 ° C , 3 6 h r s t h e n a i r o v e r a l l 5 0 ‘ 7 0 6 6 . 3 e n z S a i n r r r ' T ' e n t c h u b s r a e e t w r s m i t e u e a y 2 B c S s o d e v e l O p j p e r f o r m s : S e q , o f l k i n e t i c p l i n S c h e l r m e t h o d . h o u r s , 3 1 2 4 h O U r m e r m o d J 2 . 3 S i m u l t a n e o u s C o n s t r u c t i o n o f A x i a l a n d P l a n a r C h i r a l i t y v i a a B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n T h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n c a n b e u s e d t o c o n s t r u c t a x i a l a n d p l a n a r c e n t e r s i n o n e s t e p f r o m c a r b e n e c o m p l e x 2 - 3 2 a n d a l k y n e 2 - 3 3 a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 8 . 9 6 T h i s w o r k w a s d e v e l o p e d b y t h e W u l f f r e s e a r c h g r o u p . 9 7 T h e s u b s t i t u e n t R 4 m a y p o i n t t o w a r d s t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l ( s y n , c o m p l e x 2 - 3 5 ) o r a w a y f r o m t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l ( a n t i , c o m p l e x 2 - 3 7 ) . T w o m e t h o d s w e r e 9 7 d e v e l o p e d f o r c o n t r o l l i n g t h e s y n a n d a n t i r a t i o s . I n m e t h o d A , t h e r e a c t i o n i s p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f 3 e q . o f T B S C I ( o r a n a p p r o p r i a t e e l e c t r o p h i l e ) a n d 5 e q . o f H u n i g ' s b a s e f o r 2 4 h o u r s . T h i s t r a p s t h e p h e n o l c o m p l e x 2 - 3 4 a s t h e k i n e t i c p r o d u c t a n d g i v e s c o m p o u n d 2 - 3 5 . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 8 . T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y c o u l d n o t b e c o n t r o l l e d b y t h i s m e t h o d . I n m e t h o d B , t h e r e a c t i o n i s p e r f o r m e d d e v o i d o f T B S C I f o r t h e f i r s t 2 4 h o u r s , a n d t h e n T B S C I a n d H u n i g ' s b a s e i s a d d e d a n d h e a t e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 4 h o u r s . T h i s t r a p s t h e p h e n o l 2 - 3 6 a s c o m p o u n d 2 - 3 7 w h i c h i s t h e t h e r m o d y n a m i c p r o d u c t . 9 8 6 7 4 1 . “ X 7 " ; “ K i n - T “ K T 2 . 9 . T h C o n t a C t s S c h e m e 2 . 8 . A x i a l - P l a n a r C h i r a l i t y v i a B e n z a n n u l a t i o n 0 — R 4 R 5 ( O C ) 5 C r R 1 R 2 2 - 3 2 2 - 3 3 1 3 5 R 2 A T B S C I R 2 R I \ ; R 1 3 i ( 0 0 3 0 “ ( ) C H 3 ( 0 C ) 3 C r ‘ O C H 3 2 - 3 5 2 . 3 4 r o t a t i o n R R 2 R 5 T B S C I 2 R 1 “ 3 ‘ : - - . ” I , R 1 “ ‘ L ( 0 0 3 0 ‘ e c u 3 ( 0 0 3 0 “ C C H 3 2 - 3 7 2 - 3 6 A m o d e l t o a c c o u n t f o r t h e s e l e c t i v i t y i n t h i s r e a c t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 9 . T h e b e n z a n n u l a t i o n o c c u r s g i v i n g t h e 1 1 1 , n 3 - c o m p l e x e s 2 - 3 9 o r 2 - 4 1 . I t i s t h o u g h t t h a t t h e r e a c t i o n i n i t i a l l y g i v e s t h e k i n e t i c p r o d u c t 2 - 4 2 v i a i n t e r m e d i a t e 2 - 4 1 . I n i n t e r m e d i a t e 2 - 3 9 , t h e R 4 s u b s t i t u e n t o n t h e p h e n y l r i n g w i l l h a v e c l o s e c o n t a c t s w i t h n 1 , n 3 - l i g a n d s i n c e t h e a n g l e a i s m u c h l a r g e r t h a n ( 3 . T h u s 2 - 3 9 6 8 s h o u l d c o m p o l l l l j ‘ l ' . 4 7 ? W o r k b y 8 9 3 1 1 2 - 4 0 i v s h o u l d h a v e a h i g h e r e n e r g y t h a n 2 - 4 1 , a n d t h i s w o u l d d i s f a v o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 2 - 4 0 . 9 9 S c h e m e 2 . 9 . M e c h a n i s t i c M o d e l f o r t h e O r i g i n o f D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y N — : _ . . 0 — M e A \ ’ J R ] S : ; I ” 2 3 8 C ’ a ( Q C ) C r s ( S C H ' ( C 0 ) 4 1 3 3 2 - 3 9 2 - 4 0 O — ( O C ) 5 C r R I R 2 2 - 3 2 ‘ R 1 R 4 ” . M L O \ R 2 R 4 / — * R 2 “ 6 j , 0 : C r 1 5 . 4 R ‘ a ( C o n ( 0 0 3 0 ‘ e c u 3 2 - 3 8 2 - 4 1 2 - 4 2 I n T a b l e 2 . 1 , s e l e c t e d e x p e r i m e n t a l d a t a i s p r e s e n t e d f r o m t h e p u b l i s h e d 9 7 , 9 8 w o r k b y F o g e l i n o u r g r o u p . T h e k i n e t i c c o n d i t i o n s f o r e n t r y 1 g a v e a r a t i o o f 8 9 : 1 1 f o r c o m p o u n d 2 - 4 2 a s t h e m a j o r p r o d u c t . U n d e r t h e t h e r m o d y n a m i c c o n d i t i o n i n e n t r y 2 , t h e r a t i o w a s 3 : 9 7 w i t h t h e m a j o r p r o d u c t b e i n g c o m p o u n d 2 - 4 0 . W h e n a m e t h y l s u b s t i t u e n t w a s i n t h e R 1 p o s i t i o n s u c h a s i n e n t r i e s 3 a n d 4 , t h e s e l e c t i v i t y w a s 2 2 : 7 8 a n d 2 : 9 8 r e s p e c t i v i l y . 9 9 6 9 T a b l e 2 . 1 . D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i n B e n z a n n u l a t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e s e n t r y R 1 3 2 R 4 m e t h o d t i m e t e m p y i e l d r a t i o ( h r s ) ( ° C ) 2 4 0 2 - 4 2 : 2 - 4 0 + 2 - 4 2 1 H M e M e A 2 4 5 0 6 3 8 9 : 1 1 2 H M e M e B 2 4 , 2 4 s o 6 2 3 : 9 7 L 3 M e H M e A 3 5 0 6 1 2 2 : 7 8 4 M e H M e B 2 4 , 2 4 1 2 0 6 3 2 : 9 8 ' 5 - ( C H 2 ) 4 - M e A 2 4 5 0 7 7 2 1 I 7 9 6 - ( C H 2 ) 4 - M e B 2 4 , 2 4 5 0 7 5 1 4 2 8 6 M e t h o d A : T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n t h e p r e s e n c e o f 3 e q . o f T B S C I a n d 5 e q . o f H u n i g ' s b a s e . M e t h o d B : T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d f o r t h e i n d i c a t e d t i m e t h e n 3 e q . o f T B S C I a n d 5 e q . o f H u n i g ' s b a s e w e r e a d d e d . 2 . 4 A r y l C a r b e n e C o m p l e x A s t h e O r i g i n o f t h e A x i a l M o t i f A n a p p r o a c h t o t h e s i m u l t a n e o u s g e n e r a t i o n o f a x i a l a n d p l a n a r c e n t e r s o f c h i r a l i t y t h a t h a s n o t b e e n p r e v i o u s l y i n v e s t i g a t e d i n v o l v e s c o m p l e x 2 - 4 3 w h i c h h a s a n o r t h o - s u b s t i t u t e d p h e n y l g r o u p o n t h e c a r b e n e c o m p l e x . 7 0 l O ' d l d e 2 f l i t l i i i w a s p r e a n d t h e t h e r e s . W h i c h g t o 4 . 8 t a n d 4 g ' F i g u r e 2 . 2 . T h e C a r b e n e U n d e r S t u d y f o r P o t e n t i a l A x i a l C h i r a l i t y R \ . ' 3 ‘ a M e O ( O C ) 3 C F O C H 3 C r ( C ‘ O ) ' 5 2 - 4 0 w h e n R = M e _ _ 4 : > \ H + R I — R 2 O C : o r i g i n o f a x i a l c h i r a l c e n t e r R 2 2 4 3 R l S c ; ( 0 0 3 0 “ e c u , 2 - 4 2 w h e n R 4 = M e A s a p r e l u d e t o t h e p r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 3 , v i n y l i o d i d e 2 - 4 6 w a s p r e p a r e d a s s h o w n i n T a b l e 2 . 2 v i a a W i t t i g r e a c t i o n 1 0 0 w i t h a l d e h y d e 2 - 4 5 1 0 1 a n d t h e s a l t 2 - 4 4 a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e s h o w n i n T a b l e 2 . 2 . I n e n t r y 1 , t h e r e s u l t i s s h o w n f o r t h e a d d i t i o n o f t h e a l d e h y d e 2 - 4 5 a t r o o m t e m p e r a t u r e w h i c h g a v e a s e l e c t i v i t y r a t i o o f 2 . 1 t o 1 ( Z : E ) i n f a v o r o f 2 . 1 0 2 W h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s l o w e r e d t o - 1 8 ° C a s s h o w n i n e n t r y 2 , t h e s e l e c t i v i t y i n c r e a s e d t o 4 . 8 t o 1 . D e c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e e v e n f u r t h e r a s i n d i c a t e d i n e n t r i e s 3 a n d 4 g a v e i n c r e a s e d s e l e c t i v i t i e s o f 2 0 : 1 a n d 2 4 : 1 , r e s p e c t i v e l y , f o r t h e v i n y l i o d i d e 2 4 6 . 1 0 3 7 1 T a b l e 2 . 2 . F o r m a t i o n o f a V i n y l I o d i d e [ G D / — 1 ) n — B u L i , I ' I P h ‘ F fl a h 7 ' P h 2 ) 1 2 , - 7 8 ° C 2 4 4 3 ) N a H M D S , - 2 0 ° C 2 4 6 4 ) A l d e h y d e , t e m p . o “ 2 4 5 e n t r y T e m p . o f A l d e h y d e 2 : E S e l e c t i v i t y Y l e l d ( ° / o ) A d d i t i o n 1 2 2 o C 2 . 1 2 1 ( G C / M S ) 1 4 2 . 9 : 1 ( G C / F I D ) 2 — 1 8 ° C 4 . 8 : 1 ( G C / F I D ) 5 4 4 . 4 : 1 ( N M R ) 3 — 7 8 0 C 2 0 : 1 ( G C / M S ) n / d 1 8 : 1 ( G C / F I D ) 4 - 1 3 1 ° C 2 4 : 1 ( G C / F I D ) 7 2 T h e c o n v e r s i o n o f v i n y l i o d i d e 2 - 4 6 t o c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 7 p r o v e d t o b e p r o b l e m a t i c a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 0 . L i t h i u m h a l o g e n e x c h a n g e w i t h t - b u t y l l i t h i u m f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d t h e n m e t h y l a t i o n w i t h m e t h y l t r i f l a t e g a v e o n l y 4 ° / o y i e l d o f t h e c a r b e n e c o m p l e x w h e n s t a r t i n g f r o m a 2 4 t o 1 m i x t u r e o f t h e Z a n d E v i n y l i o d i d e 2 - 4 6 . W h e n t h e r e a c t i o n w a s d o n e w i t h a 5 : 1 m i x t u r e o f Z a n d E v i n y l i o d i d e 2 - 4 6 , t h e y i e l d w a s 1 0 % . I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t t h e y i e l d i n c r e a s e d f o r t h e 5 : 1 m i x t u r e o f i s o m e r s t o 1 0 % 7 2 f r o m 4 p r o d u c g e o m e ‘ . a t t h e ( ! f r o m 4 % f o r t h e 2 4 : 1 m i x t u r e o f i s o m e r s . T h e n O e e v i d e n c e o b t a i n e d f r o m t h e p r o d u c t o f t h i s r e a c t i o n ( 2 - 4 7 ) s u g g e s t s t h a t t h e c a r b e n e c o m p l e x h a s E g e o m e t r y a n d i t i s o n e c o m p o u n d . T h e r e w a s a s t r o n g n O e b e t w e e n t h e m e t h y l a t t h e a c a r b o n i n c o m p o u n d 2 - 4 7 a n d t h e a r o m a t i c r i n g . S c h e m e 2 . 1 0 . F o r m a t i o n o f a C a r b e n e C o m p l e x M e O C r ( C O ) 5 l ) t — B u L i , — 7 8 ° C t o ~ 6 0 ° C \ E H 2 ) C r ( C O ) 6 , 0 ° C 0 3 ) 2 e . M e O T f , C H C l 2 - 4 6 q 2 2 2 - 4 7 E i s o m e r m a j o r b y N O E 4 % y i e l d f r o m 2 4 : 1 ( Z : E ) v i n y l i o d i d e 1 0 % y i e l d f r o m 5 : 1 ( Z : E ) T h e r e a s o n f o r t h e f a i l u r e o f t h e c o n v e r s i o n o f v i n y l i o d i d e 2 - 4 6 t o c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 7 i s n o t u n d e r s t o o d . T h i s m a y b e r e l a t e d t o p r o b l e m s i n t h e m e t a l / h a l o g e n e x c h a n g e s t e p . T h e m e c h a n i s m o f l i t h i u m h a l o g e n e x c h a n g e h a s b e e n i n v e s t i g a t e d a n d p r e s e n t s i n t e r e s t i n g c o n s i d e r a t i o n s f o r s y n t h e t i c o r m e t h o d o l o g y a p p l i c a t i o n s . T h e g e n e r a l r e a c t i o n m e c h a n i s m i n v o l v e s S E T ( s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r ) r e a c t i o n s . 1 0 4 T h i s i s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 2 . 1 1 . T h i s m e c h a n i s m p r o b a b l y i s o p e r a t i v e f o r a l k y l h a l i d e s s u c h a s a l k y l b r o m i d e s a n d p e r h a p s t o s o m e e x t e n t f o r a l k y l i o d i d e s . T h e r e a c t i o n p r o c e e d s f r o m t h e r e a c t i n g l i t h i u m s p e c i e s 2 - 4 8 a n d h a l o g e n a t e d s p e c i e s 2 - 4 9 . T h e s e u n d e r g o S E T t o f o r m i n t e r m e d i a t e s 2 - 5 0 a n d 2 - 5 1 w h i c h c a n f o r m t h e s o l v e n t c a g e s p e c i e s 2 - 5 2 . F r o m t h e s o l v e n t c a g e 2 - 5 2 , 7 3 I r e e r o e d i s p r o p l r e c o m c 5 3 a n d r a d i c a l ) T h e s e l 2 - 6 1 . w h i c h ( t r a n s f e l U p o n V I D l O d u c t i f l V o l v e f r e e r a d i c a l s c a n b e f o r m e d s u c h a s 2 - 5 3 a n d 2 - 5 4 w h i c h c a n u n d e r g o d i s p r o p o r t i o n a t i o n a n d r e c o m b i n a t i o n r e a c t i o n s . A l s o d i s p r o p o r t i o n a t i o n a n d r e c o m b i n a t i o n c a n o c c u r d i r e c t l y f r o m t h e s o l v e n t c a g e d s p e c i e s . T h e r a d i c a l s 2 - 5 3 a n d 2 - 5 4 c a n a l s o a b s t r a c t h y d r o g e n r a d i c a l s t o f o r m 2 - 5 6 a n d 2 - 5 7 . T h e s e r a d i c a l s c a n u n d e r g o s k e l e t a l r e a r r a n g e m e n t t o g i v e r a d i c a l s 2 - 5 8 a n d 2 - 5 9 . T h e s e c a n f u r t h e r e x t r a c t p r o t o n s f r o m t h e s o l v e n t t o g i v e c o m p o u n d s 2 - 6 0 a n d 2 - 6 1 . A l s o , f u r t h e r e l e c t r o n t r a n s f e r r e a c t i o n s c a n g i v e a n i o n s 2 - 6 4 a n d 2 - 6 5 w h i c h u p o n w o r k - u p w o u l d g i v e c o m p o u n d s 2 - 6 0 a n d 2 - 6 1 . S i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r r e a c t i o n s o f r a d i c a l s 2 - 5 3 a n d 2 - 5 4 c a n g i v e a n i o n s 2 - 6 2 a n d 2 - 6 3 w h i c h u p o n w o r k u p w o u l d g i v e 2 - 5 6 a n d 2 - 5 7 . T h e s e s i d e r e a c t i o n s g i v e c o m p l e x p r o d u c t d i s t r i b u t i o n s a n d a r e n o t g e n e r a l l y u s e f u l . T h e s e p r o b l e m s g e n e r a l l y i n v o l v e a l k y l b r o m i d e s a n d c h l o r i d e s . 1 0 4 7 4 R L i + 2 4 8 R H + I 9 a I R H ’ , S c h e m e 2 . 1 1 . S i n g l e E l e c t r o n T r a n s f e r R e a c t i o n s o f M e t a l H a l o g e n E x c h a n g e . S E T f - - - - - - - - - - - - - ; R L I + W = R L i ‘ + + R ' X " ] — — — — e : R ' . L i + . R ' . X ‘ : 2 - 4 8 2 - 4 9 2 - 5 0 2 - 5 1 2 . 5 2 r a d i c a l i o n s / 0 2 1 n g s p e c i e s S o l v e n t R H + R ' H < — - — — — R ' + R " + L i X — — — > d i s p r o p o r t i o n a t i o n a n d c o m b i n a t i o n 2 - 5 6 2 - 5 7 2 - 5 3 2 - 5 4 2 - 5 5 " f r e e " r a d i c a l s S E T m S o l v e n t R l i m R H R H = R ' + R " — — — S - t h — . R - + R ' - + R - + R ' - 2 4 5 0 2 - 6 1 2 - 5 8 2 - 5 9 2 - 6 2 2 - 6 3 2 - 6 4 2 - 6 5 r e a r r a n g e d p r o d u c t s R H + R ' H + " R ' H + " R ‘ H 2 - 5 6 2 - 5 7 2 - 6 0 2 - 6 1 A n o t h e r m e c h a n i s t i c c o n s i d e r a t i o n i s o f t h e f o r m a t i o n o f " a t e - c o m p l e x e s " s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 2 . W h e n p h e n y l l i t h i u m 2 - 6 6 a n d p h e n y l i o d i d e 2 - 6 7 a r e m i x e d , a n i n t e r m e d i a t e " a t e - c o m p l e x " ( 2 - 6 8 ) h a s b e e n s u g g e s t e d v i a k i n e t i c a n d s p e c t r o s c o p i c e v i d e n c e . h a s b e e n o b t a i n e d . 1 0 4 A l s o a n x - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e f o r c o m p o u n d 2 - 6 9 1 0 4 T h i s m e c h a n i s m m a y b e o p e r a t i n g f o r l i t h i u m h a l o g e n 7 5 e x c h a q k x fi d e S c h e n e x c h a r a n " a t i b e c a u s W e k l r e O r g a n c h e X a C a f r 0 m t r . b e n z a r C o m m V e x c h a n g e o f a r y l i o d i d e s , v i n y l i o d i d e s , v i n y l b r o m i d e s , a n d p o s s i b l y a l k y l i o d i d e s . 1 ° 4 S c h e m e 2 . 1 2 . F o r m a t i o n o f a n " A t e - C o m p l e x " D e p i c t e d ‘ 5 g l 0 @ l “ 6 9 2 - 6 8 " a t e - c o m p l e x " _ F F F F _ 9 £ 9 F I F L i 2 T M E D A F F F F 2 - 6 9 , X - r a y T h e c o n c l u d i n g r e m a r k s f o r t h e m e c h a n i s m o f t h e l i t h i u m h a l o g e n e x c h a n g e s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 0 a r e t h a t t h e r e a c t i o n p o s s i b l y p r o c e e d s t h o u g h a n " a t e " t y p e i n t e r m e d i a t e . T h e f o r m a t i o n o f r a d i c a l s s h o u l d b e s u p p r e s s e d b e c a u s e i o d i n e i s i n v o l v e d r a t h e r t h a n a b r o m i n e o r c h l o r i n e . R a t h e r t h a n a l o w y i e l d r e s u l t i n g f r o m f r e e r a d i c a l i n t e r a c t i o n s , t h e Z g e o m e t r y o f t h e i n t e r m e d i a t e o r g a n o l i t h i u m s p e c i e s o r i g i n a t i n g f r o m 2 - 4 6 p o s s i b l e h i n d e r s a t t a c k o n c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l . T h e E g e o m e t r y o f t h e r e s u l t i n g c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 7 o r i g i n a t e s f r o m t h e m i n o r E - v i n y l i o d i d e . T h e b e n z a n n u l a t i o n s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 3 i s o f t h e E - i s o m e r f r o m c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 7 a n d a l k y n e 2 - 4 8 u n d e r k i n e t i c c o n d i t i o n s . T h e y i e l d o f t h e b e n z a n n u l a t e d p r o d u c t i s 3 9 % w i t h a n 8 3 : 1 7 r a t i o o f t h e d i a s t e r e o m e r i c c o m p l e x e s 2 - 4 9 a n d 2 - 5 0 . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o s w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H 7 6 N M R ' w h o s c i r e s u l t s u b s h 2 - 4 9 a T h e s e a d d h k ( 7 ) 4 4 S c h e n “ G a e l i c p r o d U r II e M I M e O O T B S N M R c o r r e l a t i n g w i t h k n o w n c o m p o u n d s o f t h e t y p e s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 3 w h o s e s t e r e o c h e m i s t r y h a s b e e n d e t e r m i n e d b y x - r a y c r y s t a l l o g r a p h y . T h e r e s u l t p r e s e n t e d i n S c h e m e 2 . 1 3 g i v e t h e a n t i - p r o d u c t i n c o n t r a s t t o t h e s u b s t r a t e s p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 1 . T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s 2 - 4 9 a n d 2 - 5 0 c a n b e d e m e t a l a t e d t o g i v e c o m p o u n d 2 - 5 1 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e s e r e s u l t s a r e i n t r i g u i n g a n d s u g g e s t a d d i t i o n a l i n v e s t i g a t i o n a n d m a y s u p p l y a d d i t i o n a l i n s i g h t s i n t o t h e m e c h a n i s m o f t h e W u l f f - D o t z r e a c t i o n . S c h e m e 2 . 1 3 . D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f B e n z a n n u l a t i o n \ C r ( C O ) 5 o H \ \ — C H 3 + 3 . 3 e q . T B S C I , 5 0 - 6 0 ° C 6 e q . E t N ( i - P r ) 2 C H C I 2 4 7 2 - 4 8 2 2 K i n e t i c C o n d i t i o n s C H 3 2 - 4 9 3 9 % y i e l d . 8 3 : l 7 r a t i o [ 2 , C H Z C I Z . n 2 - 5 1 Q u a n t i t a t i v e T h e m o d e l t o e x p l a i n t h e s e l e c t i v i t y f r o m t h e r e a c t i o n o f 2 - 4 7 i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 3 . T h e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 4 7 u n d e r g o e s t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w i t h t h e a l k y n e 2 - 4 8 g i v i n g i n t e r m e d i a t e s 2 - 5 2 a n d 2 - 5 3 . T h e m a j o r P I O d u c t p r o c e e d s t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 2 - 5 2 b e c a u s e o f s t e r i c i n t e r a c t i o n s 7 7 b e t w e c h r o r r p r o d u l 2 - 5 A t S y S l e n ' f i r s ) S ‘ l o d o t c . a C e t y j ‘ , b e t w e e n t h e a r y l m e t h y l a n d t h e b o t t o m f a c e o f t h e m o l e c u l e c o n t a i n i n g t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l u n i t a n d t h u s c o m p o u n d 2 - 4 9 i s o b t a i n e d a s t h e m a j o r p r o d u c t . S c h e m e 2 . 1 4 . T h e M o d e l f o r D i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f A x i a l - P l a n a r S y s t e m s f o r t h e W u l f f - D o t z R e a c t i o n . r 2 - 4 8 ( C O ) 4 O — — 2 - 5 2 2 - 4 9 2 - 4 7 ( O C ) 5 C r ( O C ) 3 C F “ 6 C H 3 2 - 5 3 2 - 5 0 2 . 5 A t t e m p t s a t B i s - A x i a l C h i r a l C o m p o u n d s l n S c h e m e 2 . 1 5 , t h e f o r m a t i o n o f a n a l k y n e f o r g e n e r a t i n g a b i s - a x i a l s y s t e m s u c h a s c o m p o u n d 2 - 5 4 f r o m a b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n i s s h o w n . I n t h e f i r s t s t e p , a S o n o g a s h i r a c o u p l i n g g i v e s c o m p o u n d 2 - 5 7 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d f r o m i o d o t o l u e n e ( 2 - 5 5 ) a n d T M S a c e t y l e n e ( 2 - 5 6 ) . 1 0 5 T h e d e p r o t e c t i o n o f t h e T M S a c e t y l e n e w i t h s o d i u m h y d r o x i d e a n d m e t h a n o l g a v e 6 7 % y i e l d o f a l k y n e 2 - 5 8 . 7 8 y l i G e C 0 T H F / m a t 3 ( 2 : I ) 2 . 5 9 A n o t h e r S o n o g a s h i r a c o u p l i n g y i e l d e d t h e a l k y n e i n t e r r u p t e d b i a r y l 2 - 5 9 i n 5 6 ° / o y i e l d . S c h e m e 2 . 1 5 . F o r m a t i o n o f a B i a r y l A l k y n e T M S I P d C l 2 ( P P h 3 ) 2 / / ( I + E — T M S = C u l , T H F / N E t 3 q u a n t i t a t i v e y i e l d 2 - 5 5 2 - 5 6 2 - 5 7 T M S H l l M e O H , N a O H ‘ l l 0 0 1 1 3 3 P h 0 ” H I C r ( C O ) 3 C " O M e 2 - 5 7 2 - 5 8 6 7 % y i e l d 2 _ 5 4 H I l l 2 m o l % C l d e ( P P h 3 ) 2 7 m o l % C u l 2 - 5 8 5 6 % y i e l d T h i s a p p r o a c h o f a b i - a x i a l c h i r a l c h r o m i u m a r e n e c o m p l e x f a i l e d t o g i v e d e s i r a b l e r e s u l t s f r o m c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 a n d a l k y n e 2 - 5 9 . I t y i e l d e d a c o m p l e x m i x t u r e o f i n s e p a r a b l e c o m p o u n d s t h a t c o n t a i n e d a m i x t u r e o f a x i a l c h i r a l c o m p o u n d s . 7 9 ( O C ) ’ C r 5 3 e q . T B S C I . 5 e q . ( i — P r ) 2 N E t S c h e m e 2 . 1 6 . B i - a x i a l C h i r a l i t y A t t e m p t O — O + l l e r C o m p l e x M i x t u r e O T H F . 8 0 ° C , 2 4 h r s 2 - 5 9 2 - 6 0 2 . 6 B e n z a n n u l a t i o n A t t e m p t s w i t h E t h y n y l p h o s p h i n e s I t w o u l d b e d e s i r a b l e t o u s e e t h y n y l p h o s p h i n e s f o r b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n s t o c o n s t r u c t l i g a n d s . S h o w n i n S c h e m e 2 . 1 7 i s t h e p r o p o s e d f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 2 - 6 3 f r o m a b e n z a n n u l a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 1 a n d a l k y n e 2 - 6 2 . F u r t h e r e l a b o r a t i o n c o u l d b e p o s s i b l e a t t h e t r i f l a t e a n d e s t e r f u n c t i o n a l i t i e s t o f o r m m o r e c o m p l e x l i g a n d s . A S u z u k i c o u p l i n g f o r e x a m p l e c o u l d f o r m c o m p o u n d 2 - 6 5 a n d f u r t h e r t r e a t m e n t w i t h N a O H c o u l d g i v e c o m p o u n d 2 - 6 6 . T r e a t m e n t w i t h o x a l y l c h l o r i d e a n d t h e n 2 - a m i n o e t h a n o l c o u l d g i v e t h e 4 , 5 - d i h y d r o - o x a z o l e c o n t a i n i n g c o m p o u n d 2 - 6 7 . C o m p o u n d 2 - 6 7 m a y h a v e u t i l i t y a s a l i g a n d h o w e v e r a n a d d i t i o n a l r e s o l u t i o n s t e p w o u l d b e r e q u i r e d f o r c h i r a l a p p l i c a t i o n s . 8 0 — — - - — - - - < S c h e m e 2 . 1 7 . P r o p o s e d P h o s p h i n e C o n t a i n i n g L i g a n d M C O Z C I ) t h P : O O M e R ( O C ) 5 ( . ‘ r 2 ' 6 2 — " i f " : " " " " " " " " 7 ‘ c o n e R 2 ) I s z , l ' P r 2 E l N ( ( ) C ) 3 C f P p h z 2 - 6 1 O M e 2 - 6 3 B < O H ) 2 E : P d ( P P h 3 ) 4 , K 2 C O 3 i 2 - 6 4 N a O H ‘ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ R O C O z M C ( O C ) 3 C r ‘ P P h 2 O M e 2 - 6 6 2 - 6 5 I ) ( C O C I ) 2 2 ) N H Z C H Z C H Z O H O M e 2 - 6 7 A p h o s p h i n e d o e s n o t w o r k f o r b e n z a n n u l a t i o n u n d e r t h e c o n d i t i o n s e m p l o y e d b e t w e e n c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 8 a n d e t h y l e n e p h o s p h i n e 2 - 6 9 . 1 0 6 T h e 8 1 \ I ) H S i C I 3 . 0 . 2 5 e q . P d B r ( r ] 3 - C 3 H 5 ) O H o n l y r e p o r t i n t h e l i t e r a t u r e o f b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f t h i s t y p e w a s i n v o l v i n g a n e t h y n y l b i s [ d i p h e n y l p h o s p h i n e ] . 1 0 7 S c h e m e 2 . 1 8 . A t t e m p t e d B e n z a n n u l a t i o n w i t h E t h y n y l P h o s p h i n e s O M e / P h — — H _ P + e C o m p l e x M i x t u r e \ P h 0 b e n z e n e , 5 0 ° C 2 - 6 8 2 - 6 9 2 . 7 F u t u r e W o r k f o r A x i a l - P l a n a r C h l r a l l t y A n a p p l i c a t i o n f o r t h e l i g a n d d e v e l o p m e n t c o u l d b e t h e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n . C a t a l y s t 2 - 7 2 c o n t a i n i n g a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f h a s b e e n u s e d 1 0 8 f o r t h i s p u r p o s e . A n i n t e r e s t i n g n e w l i g a n d t o c o n s i d e r i s c o m p o u n d 2 - 7 3 . T h i s l i g a n d p o s s e s s e s a b i s - o x y g e n f u n c t i o n a l i t y t o c o o r d i n a t e a m e t a l c e n t e r s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 9 . I t a l s o p o s s e s s e s a n i n t e r e s t i n g a r o m a t i c p o c k e t f o r e i t h e r n - s t a c k i n g o r T - t y p e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s . 1 0 9 S c h e m e 2 . 1 9 . H y d r o s i l y l a t i o n w i t h a P r o p o s e d L i g a n d — 5 0 ° C , C H Z C I Z 2 ) K F / M C O H t h e " H 2 0 2 2 - 7 0 2 - 7 1 a r o m a t i c r e g i o n / p o c k e t b i s - o x y g e n f u n c t i o n a l i t y 8 2 A n o t h e r a p p l i c a t i o n f o r z i n c i n a d d i t i o n t o t h e m u l t i t u d e o f t h o s e a l r e a d y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e 1 1 0 i s t h e a d d i t i o n o f f u r y l g r o u p s t o a l d e h y d e s a n d s p e c i f i c a l l y t h e f u r y l a t i o n r e a c t i o n b e t w e e n c o m p o u n d s 2 - 7 4 a n d 2 - 7 5 i n S c h e m e 2 . 2 0 . A s e a r c h o f t h e l i t e r a t u r e r e v e a l e d l i m i t e d a t t e m p t s a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s t h e r e i n a r e i n t h e m i d 7 0 ' s . 1 1 1 L i g a n d s 2 - 7 3 a n d 2 - 8 6 c o u l d b e a p p l i e d t o w a r d t h e a d d i t i o n o f f u r y l z i n c s ( 2 - 7 5 ) t o a l d e h y d e s ( 2 - 7 4 ) . 1 1 2 S c h e m e 2 . 2 0 . F u r y l Z i n c A d d i t i o n t o A l d e h y d e s / l O L I O l i g a n d 2 - 7 3 O H + Z n > 0 R H / R 2 l / 2 - 7 4 2 - 7 5 2 - 7 6 R = a l k y l o r a r y l T h e p r o p o s e d s y n t h e s i s o f t h e a x i a l c h i r a l l i g a n d 2 - 7 3 i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 2 1 . T h e s y n t h e s i s o f t h e l i g a n d w o u l d b e g i n f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c a r b o x y l i c a c i d 2 - 7 8 a n d t h r o u g h s t a n d a r d r e d u c t i o n , o x i d a t i o n , a n d W i t t i g c h e m i s t r y a l r e a d y d i s c u s s e d , c o m p o u n d 2 - 7 7 w o u l d b e f o r m e d . W i t h l i t h i u m h a l o g e n e x c h a n g e , t r e a t m e n t w i t h c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d m e t h y l t r i f l a t e , c o m p o u n d 2 - 7 9 c o u l d b e f o r m e d . W i t h t h e D o t z r e a c t i o n c o m p o u n d 2 - 8 1 c o u l d b e f o r m e d . T h e a x i a l p l a n a r s e l e c t i v i t y i s c u r r e n t l y u n k n o w n f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d s l i k e 2 - 8 1 a n d m o s t l i k e l y w o u l d b e a m i x t u r e . S u z u k i c o u p l i n g w i t h a s i l y l p r o t e c t e d b o r o n i c a c i d s u c h a s 2 - 8 2 s h o u l d g i v e c o m p o u n d 2 - 8 3 . T h e f o r m a t i o n o f t h e p h o s p h o r i c a c i d s h o w n a s c o m p o u n d 2 - 8 4 c o u l d b e p e r f o r m e d . T h e t r e a t m e n t w i t h a c h i r a l b a s e s u c h a s ( — ) - c i n c h o n i d i n e s h o u l d p r o v i d e s e p a r a b l e s a l t s b y f o r m i n g A a n d B s a l t s o f c o m p o u n d 2 - 8 4 . 8 3 l — 7 8 " C , t h o / 2 ' 3 0 S c h e m e 2 . 2 1 . P r o p o s e d S y n t h e s i s o f a B i - A x i a l P l a n a r L i g a n d C T ( C O ) 5 l _ _ l ) t — b u U , M 6 0 2 e q . _ I O M O M 2 ) C r ( C 0 ) o O O M O M 3 ) M e O T f , 2 e q . 2 - 7 7 2 - 7 9 0 . I O P G 0 H P d ( P P h 3 ) 4 , N 3 2 C O 3 : a q . M e C N I O H : : 2 - 8 2 2 - 7 8 1 O M e l ) 1 2 , C H Z C I Z 2 ) T B A F R < - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 ) 6 M H C l , T H F 4 ) P O C I 3 5 ) H 2 0 2 - 8 4 2 ' 3 3 H a v i n g r e s o l v e d S a l t A a n d S a l t B , t h e c o m p l e x c a n b e b r o k e n u p a n d t h e p h o s p h o r i c a c i d r e d u c e d w i t h R e d - A l a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 2 2 t o g i v e c o m p o u n d 2 - 8 6 . T r e a t m e n t w i t h m e t h y l t r i f l a t e w o u l d g i v e l i g a n d 2 - 8 7 . 8 4 0 0 . m O S c h e m e 2 . 2 2 . F o r m a t i o n o f a F r e e L i g a n d a n d M e t h y l a t i o n 5 M e O T f E D C M , B a s e i O M e O M e 2 - 8 7 2 . 8 B e n z a n n u l a t i o n f o r t h e S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s e s o f A r e n e C h r o m i u m T r l c a r b o n y l C o m p l e x e s S e l e c t e d r e s u l t s o f t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f p r o p a r g y l a l c o h o l s s u c h a s c o m p o u n d 2 - 8 9 w i t h c a r b e n e c o m p l e x e s s u c h a s c o m p o u n d 2 - 8 8 i s s h o w n i n T a b l e 2 . 3 . T h i s d a t a i s t a k e n f r o m t h e w o r k o f R i c h a r d H s u n g w h i l e i n t h e W u l f f g r o u p 9 9 w i t h t h e e x c e p t i o n o f e n t r y 9 w h i c h c o m e s f r o m t h e p r e s e n t w o r k . I t c a n b e o b s e r v e d i n e n t r y 1 w i t h R 3 = M e t h a t t h e s e l e c t i v i t y w a s 8 5 : 1 5 f o r c o m p o u n d s 2 - 9 0 a n d 2 - 9 1 r e s p e c t i v e l y . A s t h e s u b s t i t u e n t o n R 3 i s c h a n g e d f r o m m e t h y l t o T B S i n e n t r y 3 t h e s e l e c t i v i t y i m p r o v e d t o 9 1 : 9 , a n d w i t h T I P S i n 8 5 e n t r y 4 t h e s e l e c t i v i t y i s 9 5 : 5 . F i n a l l y w i t h t r i t y l t h e r e a c t i o n g a v e g r e a t e r t h a n 9 6 : 4 s e l e c t i v i t y i n e n t r y 5 . W h e n t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t w a s m o v e d f r o m R 2 t o R 1 , t h e s e l e c t i v i t y w a s 5 5 : 4 5 a s s h o w n i n e n t r y 6 . I n e n t r i e s 7 a n d 8 a n e l e c t r o n i c e f f e c t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d . I n e n t r y 7 t h e s e l e c t i v i t y w a s 8 5 : 1 5 f o r a r e l a t i v e l y e l e c t r o n r i c h p r o t e c t i n g g r o u p f o r R 3 h o w e v e r f o r e n t r y 8 t h e s e l e c t i v i t y w a s 6 2 : 3 8 w i t h a n e l e c t r o n d e f i c i e n t p r o t e c t i n g g r o u p f o r R 3 . I n e n t r y 9 , t h e s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x w a s i n v e s t i g a t e d w h i c h g a v e 9 3 % y i e l d a n d z 9 6 : 4 d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . 8 6 1 ‘ ; i n t T a b l e 2 . 3 . A s y m m e t r i c I n d u c t i o n i n t h e B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n 0 R 3 E — < O M e O M e M e R s o m e ) , ( 0 0 5 0 2 ' 3 9 _ I ‘ + R R C H Z C I Z , 0 . 0 5 M , 6 0 ° C R 2 M e I 2 B a s e , R X , 1 2 - 2 4 h r s O R 0 R 3 2 - 8 8 2 _ 9 0 m a j o r e n t r y R 1 R 2 R 3 y l e l d ( ° / o ) d r 1 H M e M e 8 2 8 5 : 1 5 2 H M e T M S 7 5 9 0 : 1 0 3 H M e T B S 7 0 9 1 : 9 4 H M e T I P S 8 7 9 5 : 5 5 H M e T r 6 8 2 9 6 : 4 6 M e H T r 8 9 5 5 : 4 5 7 H M e S i M e 2 P h 4 0 8 5 2 1 5 8 H M e S i M e Z C B F 5 3 2 6 2 : 3 8 9 H P h T r 9 3 2 9 6 : 4 l n S c h e m e 2 . 2 3 , t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m t o a c c o u n t f o r t h e s e l e c t i v i t i e s s h o w n i n T a b l e 2 . 3 i s p r e s e n t e d . F r o m c a r b e n e c o m p l e x 2 - 9 2 a n d a l k y n e 2 - 8 9 , t h e i n i t i a l s t e p s o f b e n z a n n u l a t i o n g i v e i n t e r m e d i a t e 2 - 9 3 o r i n t e r m e d i a t e 2 - 9 4 . I n i n t e r m e d i a t e 2 - 9 3 t h e r e i s a l a r g e s t e r i c i n t e r a c t i o n , w h e r e a s i n d r a w i n g 2 - 9 4 8 7 t h e r e a r e l i m i t e d s t e r i c i n t e r a c t i o n s . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e r e a c t i o n p r o c e e d s t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 2 - 9 4 i n v o l v i n g k e t e n e 2 9 5 t h e n t o p r o d u c t 2 - 9 0 d u e t o t h e l o w e r s t e r i c i n t e r a c t i o n s i n v o l v e d i n 2 - 9 4 . S c h e m e 2 . 2 3 . M e c h a n i s m o f C e n t r a l - t o - P l a n a r C h i r a l i t y T r a n s f e r O M e s t e r i c i n t e r a c t i o n \ M e r o t a t i o n O R — . . . t O M e _ r 3 H 0 R 3 _ M C " ' . H O R 0 R 3 M e H ' 1 2 ' 3 9 o c — p - c o O M e ( 0 0 5 0 2 ' 9 3 2 9 2 M e \ M 6 0 ” M e 0 R 3 " H : — — < H M e 2 - 8 9 ‘ . M e o c — c i — C o o c ‘ c o 2 - 9 4 2 - 9 5 I n c o m p o u n d 2 - 9 6 , o x y g e n a n d t h e c h r o m i u m a r e o r i e n t e d a n t i t o e a c h o t h e r a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 2 4 . W e h a v e n o t p r e f o r m e d c a l c u l a t i o n s t o a c c o u n t f o r t h i s e f f e c t . P o s s i b l e e x p l a n a t i o n s i n c l u d e t h e a r g u m e n t s a t t r i b u t e d t o t h e 8 8 a n o m e r i c e f f e c t . T w o e x p l a n a t i o n s h a v e b e e n m a d e f o r t h e a n o m e r i c e f f e c t ; e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n s a n d m o l e c u l a r o r b i t a l i n t e r a c t i o n s . W e w o u l d l i k e t o i n v o k e t h e d i p o l e a r g u m e n t / e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n s c o n c e r n i n g t h e a n o m e r i c e f f e c t . 1 1 3 I n c o m p o u n d 2 - 9 7 , 2 - 9 8 , a n d 2 - 9 9 , X a n d Y a r e h e t e r o a t o m s . I n c o n f o r m e r 2 - 9 7 , t h e d i p o l e m o m e n t s a r e o r i e n t e d i n t h e s a m e d i r e c t i o n . T h i s i s c o n s i d e r e d a d e s t a b i l i z i n g e f f e c t . I n 2 - 9 8 , t h e d i p o l e m o m e n t s a r e o r i e n t e d o p p o s i n g e a c h o t h e r o r a s n e a r a s p o s s i b l e a n d t h i s e f f e c t i s c o n s i d e r e d m o r e 1 1 4 s t a b i l i z i n g . T h e s t a b i l i z i n g e f f e c t f o r a C - O - C s y s t e m i s 5 - 1 0 k J / m o l . S t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n C r ( C O ) 4 a n d O R » , a l s o o c c u r . I n s u m m a r y , t h e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m i u m a n d 0 R 3 m a y o r i g i n a t e f r o m t h e s t e r e o e l e c t r o n i c e f f e c t o f w h i c h b o t h a r e i m p o r t a n t . 1 1 5 S c h e m e 2 . 2 4 . T h e P r o p o s e d A n t i - o r i e n t a t i o n o f C h r o m i u m a n d O x y g e n 0 R 3 ” , M e n “ . I H H I C C “ { C r - C O P o s s a b l e 0 C C O E l I I t . E f f ‘ e c r o s 3 I C c c t 2 - 9 6 / “ 0 X ” e x x @ w e E h , » _ . _ _ . . _ _ m o / ” C K O u \ \ Y 2 - 9 7 2 - 9 8 2 - 9 9 T h i s b a c k g r o u n d o n t h e s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h e b e n z a n n u l a t i o n s s e t s t h e s t a g e f o r t h e s t u d i e s o f p r o p a r g y l a m i n e s i n t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n a s a m e a n s t o g e n e r a t e c e n t r a l - p l a n a r c h i r a l c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s . 8 9 C H A P T E R T H R E E T H E I N I T I A L S T U D I E S O F T H E B E N Z A N N U L A T I O N O F P R O P A R G Y L A M I N E S 3 . 1 M i n i - R e v i e w o f P r o p a r g y l A m i n e s P r o p a r g y l a m i n e s a r e u s e f u l a n d d y n a m i c b u i l d i n g b l o c k s f o r s y n t h e s i s , a n d m a n y e x a m p l e s a r e k n o w n i n t h e l i t e r a t u r e . 1 1 6 A l s o p r o p a r g y l a m i n e s h a v e b e e n u s e d d i r e c t l y w i t h o u t f u r t h e r e l a b o r a t i o n a s d r u g s . S p e c i f i c a l l y p r o p a r g y l a m i n e s h a v e b i o l o g i c a l a c t i v i t y t o w a r d t h e t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . 1 1 7 A k e y g o a l o f t h e p r e s e n t w o r k i s a n e x p l o r a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s a s s t a r t i n g m a t e r i a l s i n t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n a l o n g t h e l i n e s o f t h e r e a c t i o n s w i t h p r o p a r g y l e t h e r s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d i n c h a p t e r t w o o f t h i s t h e s i s . 1 1 8 3 . 1 . 1 . N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n R e a c t i o n s f o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s I n S c h e m e 3 . 1 , t h e s y n t h e s i s o f b e n z o t r i a z o l e c o n t a i n i n g a m i n e s i s 1 1 9 p r e s e n t e d . I n t h i s s y n t h e s i s , a f l a s k i s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d s 3 - 1 , 3 - 2 , a n d 3 - 3 i n r e f l u x i n g b e n z e n e t o g i v e c o m p o u n d 3 - 4 . T r i a z o l e s s u c h a s c o m p o u n d ( H c a n b e u s e d a s l e a v i n g g r o u p s f o r t h e s y n t h e s i s o f p r o p a r g y l a m i n e s . 1 1 9 9 0 S c h e m e 3 . 1 . T h e S y n t h e s i s o f 1 - ( 1 - D i a l k y l a m i n o a l k y l ) b e n z o t r i a z o l e s R H R / 1 N I R R C - H Y R \ + R - C H O + " N ’ 2 " ’ 6 + — N R 2 / , N [ I ] r e fl u x \ N N — H 2 0 h i ’ 3 - 1 3 - 2 3 - 3 3 . 4 T h e u s e o f t r i a z o l e l e a v i n g g r o u p s i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 . I n t h i s e x a m p l e a b e n z o t r i a z o l e ( B t ) d e r i v a t i v e i s u s e d i n t o l u e n e a t 5 0 ° C . 1 2 0 T h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 6 c o u l d b e f o r m e d f r o m a m i n e 3 - 4 w i t h a c e t y l i d e 3 - 5 i n g o o d 1 2 1 y i e l d s . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 7 w a s 9 0 % u s i n g t h i s m e t h o d , a n d t h e y i e l d 1 2 0 f o r c o m p o u n d 3 - 8 w a s 8 8 % . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 9 w a s 9 0 % . C h a n g e s i n e l e c t r o n i c s w e r e w e l l t o l e r a t e d . 1 2 0 S c h e m e 3 . 2 . T h e U s e o f T r i a z o l e L e a v i n g G r o u p s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s R : M B r B i 3 g R 3 . 5 — — X R 1 = > T R 3 R h i t o l u e n e , 5 0 ° C . I - 3 h r s R 2 _ N \ R 2 R ' 3 4 3 ' 6 N \ P h B t = O \ N : M e h i , B n — N \ # 7 B n 3 - 7 N N < > 3 - 8 3 - 9 0 8 8 c 7 9 0 0 % 9 1 d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . 1 2 5 S h o w n i n S c h e m e 3 . 3 i s t h e s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n w i t h p a l l a d i u m 1 2 2 t e t r a k i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) . T h e r e a c t i o n g i v e s r e t e n t i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y w i t h s o m e l o s s i n t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s a s d e m o n s t r a t e d f o r t h e c o n v e r s i o n o f 1 2 3 c o m p o u n d 3 - 1 0 t o t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 1 . F o r e l e c t r o n i c a l l y n e u t r a l o r e l e c t r o n i c a l l y d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s , t h e e e l o s s w a s a b o u t 5 p e r c e n t . F o r e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s s u c h a s e s t e r s t h e e e l o s s w a s g r e a t e r ( a b o u t 1 1 p e r c e n t ) f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 3 - 1 1 b . 1 2 3 S c h e m e 3 . 3 . P r o p a r g y l A m i n e s b y P a l l a d i u m M e d i a t e d S u b s t i t u t i o n A r \ _ O M S A r N H 2 _ _ N H C 7 H ‘ 5 _ — _ < P d ( P P h 3 ) 4 7 C 7 H ‘ 5 — : _ < 3 - 1 0 T H F 9 5 % 6 6 3 - 1 1 8 , A r = P h , 7 8 % , 9 0 % e e 3 - l l b , A r = p - M e O z C C 6 H 4 , 7 5 % , 8 4 % e e 3 . 1 . 2 M i t s u n o b u - T y p e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m l n e s T h e M i t s u n o b u r e a c t i o n h a s b e e n d o n e o n 2 - b u t - 3 - y n o l ( 3 - 1 2 ) w i t h M r - b u t o x y c a r b o n y l - p — t o l u e n e s u l f o n a m i d e ( 3 - 1 3 ) t o g i v e t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 4 i n 1 2 4 9 1 ° / o a f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 4 . E l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s a r e i m p o r t a n t o n t h e n i t r o g e n t o p r o m o t e d e p r o t o n a t i o n o f t h e n i t r o g e n 9 2 S c h e m e 3 . 4 . A M i t s u n o b u R e a c t i o n t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s ( M 1 R O a E + 0 2 8 2 0 = s i T H F , 0 ° C / / \ N H N T O X o / ‘ \ 0 3 - 1 2 0 \ \ 3 - 1 3 3 - 1 4 9 1 6 7 » : y i e l d 3 . 1 . 3 G i l b e r t S e y f e r t h R e a g e n t T h e G i l b e r t / S e y f e r t h 1 2 6 r e a g e n t d e r i v a t i v e 5 3 - 1 6 w h i c h h a s b e e n c a l l e d O h i r a - B e s t m a n n r e a g e n t 1 2 7 c a n b e u s e d t o m a k e p r o p a r g y l a m i n e s a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 5 . 1 2 8 T h i s r e a g e n t c a n b e u s e d w i t h m i l d b a s e s s u c h a s p o t a s s i u m c a r b o n a t e i n m e t h a n o l . I n t h e e x a m p l e s h o w n i n S c h e m e 3 . 5 , c o m p o u n d 3 - 1 5 w a s c o n v e r t e d w i t h 3 - 1 6 t o c o m p o u n d 3 - 1 7 i n 7 9 % y i e l d . A m i l d b a s e s u c h a s p o t a s s i u m c a r b o n a t e w a s u s e d . T h i s c a n b e u s e f u l w h e n b a s e s e n s i t i v e 1 2 6 , 1 2 8 f u n c t i o n a l i t y i s p r e s e n t . M e t h o d s s u c h a s t h e C o r e y - F u c h s r e q u i r e s t r o n g b a s e s s u c h a s n - b u t y l l i t h i u m o r s o d i u m h e x a m e t h y l d i s i l i z i d e . 1 2 9 9 3 S c h e m e 3 . 5 . T h e F o r m a t i o n o f ( R ) - ( — ) - 2 , 2 - d i m e t h y I - 3 - t - b u t o x y c a r b o n y l - 4 - e t h y n y l o x a z o l i d i n e 0 i i P ) K l l / I \ O M e O M e 0 N 2 0 7 4 / O 3 ' 1 6 > 7 4 N N Q I K 2 C 0 3 / M e O H / r t | 3 - 1 5 3 - 1 7 7 9 % y i e l d 3 . 1 . 4 R e s o l u t i o n A l t h o u g h r e s o l u t i o n i s n o t a s d e s i r a b l e a s h a v i n g a n e a s y c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a p p r o a c h , i t c a n b e e f f i c i e n t o n a l a r g e s c a l e a n d i s s o m e t i m e s r e q u i r e d . 1 3 0 S h o w n i n S c h e m e 3 . 6 i s t h e r e s o l u t i o n o f 1 - m e t h y I - 2 - p r o p y n y l a m i n e 3 - 1 9 . T h e a c i d c h l o r i d e o f o - m e t h y l m a n d e l i c a c i d 3 - 1 8 i s u s e d t o g e n e r a t e a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a f t e r c h a r g i n g c o m p o u n d 3 - 1 8 a n d c o m p o u n d 3 - 1 9 i n a 1 3 0 f l a s k a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . D i a s t e r e o m e r s 3 - 2 0 a n d 3 - 2 1 c o u l d b e s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h e t h e r a n d l i g h t p e t r o l e u m ( 1 : 1 ) . T h e u n p r o t e c t e d o p t i c a l l y a c t i v e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 2 2 c o u l d b e o b t a i n e d f r o m c o m p o u n d 3 - 2 1 a f t e r p r o t e c t i o n / d e p r o t e c t i o n w i t h d i - t e r t - b u t y l d i c a r b o n a t e f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h t r i f l u o r o a c e t i c a c i d . T h e y i e l d f o r t h e f i n a l t w o s t e p s 1 3 0 w a s n o t r e p o r t e d . T h e y i e l d s i n S c h e m e 3 . 6 w e r e b a s e d o n o n e d i a s t e r e o m e r r e s u l t i n g f r o m t h e r e a c t i o n t h e r e f o r e t h e y i e l d s e x c e e d 1 0 0 % . T h i s r e a c t i o n w a s n o t d i a s t e r e o s e l e c t i v e . 9 4 S c h e m e 3 . 6 . R e s o l u t i o n o f 1 - M e t h y I - 2 - P r o p y n y l a m i n e 0 M 6 0 C I N H 3 C | O ' 1 ' : — — ‘ < 3 - 1 9 3 - 1 8 C I H 3 N ( S ) - 3 - 2 2 y i e l d n o t r e p o r t e d O O M e C H Z C I Z , 2 4 h r s , r t 3 - 2 0 6 3 % y i e l d 9 9 . 7 % d c + O w e H N I H O r — — _ 3 - 2 1 6 0 % 9 9 . 5 % d e + — _ _ _ H . — T h e r e s o l u t i o n o f p r o p a r g y l a l c o h o l s i s d e p i c t e d i n S c h e m e 3 . 7 . P r o p a r g y l a l c o h o l s c a n b e c o n v e r t e d t o p r o p a r g y l a m i n e s v i a a M i t s u n o b u r e a c t i o n . 1 3 1 T h e t o s y l a t i o n o f ( L ) - p h e n y l a l a n i n e 3 - 2 3 g i v e s c o m p o u n d 3 - 2 4 . 1 3 1 T h e 0 0 0 ( N , N - d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ) c o u p l i n g g i v e s t h e e s t e r 3 - 2 5 f o l l o w e d b y r e c r y s t a l l i z a t i o n a t l e a s t t h r e e t i m e s t o o b t a i n o n e d i a s t e r e o m e r . T h e y i e l d s w e r e m o d e s t i n t h e u p p e r 2 0 ' s t o l o w 3 0 ' s . T h e e s t e r f u n c t i o n a l i t y c o u l d b e c l e a v e d w i t h p o t a s s i u m h y d r o x i d e i n m e t h a n o l t o g i v e c o m p o u n d 3 - 2 6 f o r w h i c h t h e y i e l d s w e r e n o t r e p o r t e d . T h i s m e t h o d i s s u i t a b l e t o l a r g e - s c a l e a p p l i c a t i o n s d e s p i t e t h e l o w y i e l d s . 1 3 1 9 5 H 3 N : H : ( 0 ? O 3 - 2 3 T e S t C ' » h e r , a r q t . , N 3 4 h r “ 0 s = “ ’ 3 ’ ' - . H 3 ( 0 2 ” I ) 2 ) a t D r r E C l , e t C r k 2 O c , n y 4 y H o h t s D l r a / M C i l e H z A x , s l h P Z a a t n C i e Z n I o s s ( ¥ 7 3 0 : 7 0 ) 3 - 2 4 S c h e m e 3 . 7 . T h e R e s o l u t i o n o f P r o p a r g y l A l c o h o l s R R 4 0 % K O H , M e O H A H O 5 _ _ 3 _ _ 4 0 ° C , 2 h r s H l — H 3 - 2 6 3 - 2 5 8 , R = M e , 2 8 % y i e l d ( 5 ) y i e l d s n o t r e p o r t e d 3 - 2 5 b , R = E l , 2 8 % , ( S ) 3 - 2 5 c , R = O c t y l , 3 1 % , ( S ) 3 - 2 5 d , R = i - P r , 2 9 % , ( 5 ) 3 - 2 5 e , R = t - B u t y l , 3 0 % , ( R ) 3 - 2 5 f , R = P h , 2 9 % , ( R ) T h e s y n t h e s i s o f b i s - p r o p a r g y l a m i n e s i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 8 . T h e m e s y l a t i o n p r o c e e d e d b y l i t e r a t u r e m e t h o d s t o g i v e c o m p o u n d 3 - 2 8 i n 8 2 ° / o f r o m 1 3 2 T h e d i o l 3 - 2 7 w a s r i c h i n t h e d I - i s o m e r d u e t o t h e f a c t t h a t c o m p o u n d 3 - 2 7 . t h e m e s a C o m p o u n d p r e c i p i t a t e d o u t o f t h e o i l a n d w a s r e m o v e d b y f i l t r a t i o n . T h e d l : m e s o r a t i o w a s 9 : 1 f o r c o m p o u n d 3 - 2 7 . T h e r e a c t i o n w i t h 4 - m e t h o x y b e n z y l a m i n e g a v e c o m p o u n d 3 - 2 9 i n 7 7 % y i e l d w i t h t h e t r a n s 1 3 2 c o m p o u n d p r e d o m i n a t i n g b e c a u s e o f t h e e n h a n c e d d l : m e s o r a t i o . T h e S o n o g a s h i r a c o u p l i n g 1 3 3 g a v e a 9 1 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 3 0 a n d a 7 1 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 3 1 . D e p r o t e c t i o n v i a O l o f s o n ' s p r o t o c o l 1 3 4 g a v e 8 1 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 3 2 a n d a 9 6 ° / » y i e l d o f c o m p o u n d 3 3 3 . 1 3 2 9 6 S c h e m e 3 . 8 . T h e F o r m a t i o n o f B i s - A l k y n e M M s C l E t 3 N p - M e O B C n N H z 0 ° C , r t 7 2 8 O M s 8 2 % 3 y i e l d A r — B r , P d C l ( P P h ) N N 2 3 2 p t / / A r 0 C u l , E t 3 N , 5 0 ° C 0 0 \ 3 - 2 9 3 - 3 0 , A r = 2 - n a p h t h y l , 9 1 % y i e l d 7 7 % y i e l d 3 - 3 1 , A r = 4 — b i p h e n y l y 1 , 7 1 % y i e l d c i s - a l k y n e w a s 0 \ s e p e r a t e d o u t 0 C I I ) / l l \ * C I 0 2 ) M e O H , r e fl u x / " " " \ X 3 \ \ A r / [ 1 1 A r 3 - 3 2 , A r = 2 - n a p h t h y l , 8 1 % y i e l d 3 - 3 3 , A r = 4 - b i p h e n y l y l , 9 6 % y i e l d T h e r e s o l u t i o n o f c o m p o u n d s 3 - 3 2 a n d 3 - 3 3 i s p r e s e n t e d i n S c h e m e 3 . 9 . T h e u s e o f c h i r a l c h l o r o f o r m a t e 3 - 3 3 a g a v e c o m p o u n d 3 - 3 4 i n 9 7 ° / o y i e l d a n d c o m p o u n d 3 - 3 5 i n 9 6 % y i e l d a s m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s ( r a c e m i c a t t h e a l k y n e s t e r e o c e n t e r s ) . R e c r y s t a l l i z a t i o n w i t h h e x a n e , e t h e r , a n d d i c h l o r o m e t h a n e g a v e 3 0 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 3 6 w i t h > 9 9 % e n a n t i o m e r i c e x c e s s . C o m p o u n d 3 - 3 7 w a s r e p o r t e d t o g i v e o n e e n a n t i o m e r a f t e r d e p r o t e c t i o n a n d t h e y i e l d w a s n o t r e p o r t e d . 1 3 2 9 7 f h r e a c x t a i n n o e a / l e r t e h c e r r y s / t C a l H l Z i C z a I t Z i o n , A / r [ N _ O A > ” 7 \ \ \ A r 0 S c h e m e 3 . 9 . T h e R e s o l u t i o n o f a B i s - A l k y n e O C O C I / . . . . . \ P h C O Z P r ' g N " " " Q \ / N \ A l ’ A r A r A r I 3 - 3 3 a H A , 0 o p y r i d i n e , T H F . 3 - 3 2 , A r = 2 - n a p h t h y l P h C O z P r l 3 - 3 3 , A r = 4 — b i p h e n y l y 1 3 - 3 4 , A r = 2 - n a p h t h y l , 9 7 % y i e l d r a c e m i c 3 - 3 5 , A r = 4 — b i p h e n y 1 y 1 , 9 6 % y i e l d r a c e m i c A P h C O Z P r i 3 - 3 6 , A r = 2 — n a p h t h y 1 , 3 O % y i e l d , > 9 9 % e e ( R , R ) 3 - 3 7 , A r = 4 - b i p h e n y l y l , y i e l d n o t r e p o r t e d , o n e e n a n t i o m e r T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f m a n d e l y l o x y c a r b o n y l 3 - 3 8 i s p r e s e n t e d i n S c h e m e 3 . 1 0 . 1 3 2 S a m a r i u m i o d i d e i s u s e d f i r s t t o c o o r d i n a t e t h e n t o t r a n s f e r e l e c t r o n s t o t h e c a r b o n y l a s s h o w n i n i n t e r m e d i a t e 3 . 3 9 . T h e r e a c t i o n p r o c e e d s t o a n i o n 3 - 4 0 w h i c h c a n c o l l a p s e t o c o m p o u n d s 3 - 4 1 a n d 3 - 4 2 . W i t h l o s s o f 0 0 2 c o m p o u n d s 3 - 4 3 a n d 3 - 4 4 a r e f o r m e d . T h e y i e l d o f 3 - 4 3 w a s 9 2 % w h e n R w a s a l k y n y l 2 - n a p h t h y l a n d w h e n R w a s a l k y n y l 4 - b i p h e n y l y l , t h e y i e l d w a s 9 6 ° / » . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s > 9 9 % f o r b o t h 1 2 c o m p o u n d s . 3 9 8 S c h e m e 3 . 1 0 . D e p r o t e c t i o n o f M a n d e l y l o x y c a r b o n y l P h 3 . 1 . 5 A d d i t i o n t o l m i n e s S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 1 i s t h e a d d i t i o n o f a l k y n y l b o r a n e s t o i m i n e s . t h i s a p p r o a c h , a n a l k y n e 3 - 4 5 i s d e p r o t o n a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h B F 3 - 0 E t 2 w h i c h g i v e s c o m p o u n d 3 - 4 6 o r 3 - 4 7 . e q u i v a l e n t s o f t h e a l k y n y l b o r a n e i n t e r m e d i a t e 3 - 4 6 o r 3 - 4 7 1 3 6 i s u s u a l l y u s e d . T h e i m i n e i s t h e n a d d e d . T h e r e a c t i o n i s u s u a l l y d o n e a t - 7 8 ° C . T h e y i e l d o f 9 9 2 — n a p h t h y l 4 - b i p h e n y l y 1 l ) H + = k 2 ) S m l 2 ( 0 O P h é V / O O i P r 3 . 4 0 O i P r 1 3 5 1 3 5 c o m p o u n d 3 - 5 0 w a s 5 7 % . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 5 1 w a s 7 9 ° / o , a n d t h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 5 2 w a s 6 2 7 0 . 1 3 5 S c h e m e 3 . 1 1 . A l k y n y l A n i o n A d d i t i o n t o A l d i m i n e s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s - — R ' N H R _ _ H I ) n - B u l . i R : B F z 3 ' 4 8 R I ' _ 2 ) B i g - O l a f ; 3 ' 4 6 7 l l R R : B F 3 l _ . i 3 - 4 9 P h i n \ r M . Y N H N H P h P h 3 - 5 0 3 - 5 1 3 - 5 2 5 7 ‘ 7 0 y i e l d 7 9 % y i e l d 6 2 % y i e l d S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 2 i s t h e a d d i t i o n o f o r g a n o c e r i u m r e a g e n t s t o 1 3 7 a l d i m i n e s . T h e i m i n e 3 - 5 5 c a n b e m a d e f r o m a l d e h y d e 3 - 5 3 w i t h a m i n e 3 - 5 4 . W h e n t h e i m i n e 3 - 5 5 i s t r e a t e d w i t h a n o r g a n o l i t h i u m n u c l e o p h i l e i n t h e p r e s e n c e 1 3 7 o f c e r i u m t r i c h l o r i d e , c o m p o u n d 3 - 5 6 i s o b t a i n e d . C o m p o u n d 3 - 5 6 c a n b e d e p r o t e c t e d u n d e r t h e c o n d i t i o n s s h o w n t o g i v e c o m p o u n d 3 - 5 7 . W h e n R 1 = 1 0 0 C a C P h a n d R 2 = M e , t h e o v e r a l l y i e l d w a s 3 7 % o v e r a l l s t e p s , a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 2 9 8 ° / o ( 8 ) . 1 3 7 S c h e m e 3 . 1 2 . O r g a n o c e r i u m R e a g e n t A d d i t i o n t o A l d i m i n e s t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s 0 + o H Z N C 6 H 5 0 % 0 3 ' 5 4 o R Z L i / C e C l 3 ( 4 e q ) R / l L H ’ N I T H E — 1 0 0 ° C t o r t ’ l A R l H 3 - 5 3 3 - 5 5 0 l ) H C l , E t 2 0 o 2 ) N a O H , E t Z O N H 2 “ N 3 N I O 8 0 ; / L 3 . , C 6 H 5 ) 4 I 2 R 1 R 2 R 1 R 2 H 2 0 , E t 2 0 4 K O H , E t O H 3 - 5 6 ) 3 - 5 7 T h e a d d i t i o n o f z i n c a c e t y l i d e 3 - 5 9 t o i m i n e s s u c h a s 3 - 5 8 i s s h o w n i n 1 3 8 S c h e m e 3 . 1 3 . T h e y i e l d w a s 8 1 % f o r c o m p o u n d 3 - 6 0 a n d t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y w a s > 9 9 : 1 . T h e z i n c a c e t y l i d e 3 - 5 9 w a s m a d e b y f i r s t d e p r o t o n a t i o n w i t h n - b u t y l l i t h i u m a n d t h e n t r a n s m e t a l l a t i o n ( m e t a l - m e t a l 1 3 8 e x c h a n g e ) w i t h Z n B r 2 . T h e y i e l d s a r e g e n e r a l l y l o w e r f o r t h e a d d i t i o n o f l i t h i u m a c e t y l i d e h o w e v e r , w i t h a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n n i t r o g e n s u c h a s t o s y l t h e y i e l d s a r e i n t h e 7 0 ' s . 1 3 9 1 0 1 S c h e m e 3 . 1 3 . A d d i t i o n Z i n c A c e t y l i d e t o S c h i f f B a s e s \ / \ / a n " / B o c — — ‘ L N : N B n 3 ' 5 9 H T H F 8 ] % y i e l d > 9 9 : 1 s y n : a n t i S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 4 i s c h e m i s t r y d e v e l o p e d b y E l l m a n a n d 1 4 0 c o w o r k e r s . I n t h e e x a m p l e s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 4 , t h e r e a c t i o n f r o m t h e a l d i m i n e 3 - 6 1 w i t h a c e t y l i d e 3 - 6 2 g i v e s c o m p o u n d 3 - 6 3 . T h e p r o d u c t f o l l o w s t h e C r a m r u l e a s s h o w n i n t h e p r o p o s e d p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n 3 6 4 . 1 4 0 S c h e m e 3 . 1 4 . t e r t - B u t a n e s u l f i n y l A l d i m i n e s f o r S e l e c t i v e A d d i t i o n o f A c e t y l i d e B n g : P h i i i 9 H 3 - 6 2 B s . = s \ ‘ O T B S s \ N / ) \ / 0 T B S X N / \ / H 3 - 6 1 3 - 6 3 C r a m P r o d u c t _ T B S O fl W [ V I — O i : + — R M — 3 - 6 4 S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 5 , t h e i n d i r e c t f o r m a t i o n o f c h i r a l p r o p a r g y l a m i n e s i s 1 4 1 d e p i c t e d . W h e n c o m p o u n d 3 - 6 5 w a s t r e a t e d w i t h a n a c e t a l , c o m p o u n d 3 - 6 6 1 0 2 w a s f o r m e d , a n d t r e a t m e n t o f c o m p o u n d 3 - 6 6 w i t h m a g n e s i u m b r o m i d e a c e t y l i d e 1 4 1 3 - 6 7 g a v e c o m p o u n d 3 - 6 8 . W h e n R = c y c l o h e x y l , t h e y i e l d f o r t h i s s e q u e n c e w a s 7 3 % o f c o m p o u n d 3 - 6 8 a . W h e n R = 0 - ( T I P S ) - p e n t y l , t h e y i e l d w a s 6 0 % f o r t h i s s e q u e n c e g i v i n g c o m p o u n d 3 - 6 8 b . 1 4 1 O x i d a t i o n w i t h p y r i d i n e - $ 0 3 1 4 2 f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h a c i d a t 1 0 0 ° C g a v e c o m p o u n d 3 - 6 9 . P r o t e c t i o n o f t h e a m i n e w i t h a 8 0 0 g r o u p g a v e c o m p o u n d 3 - 7 0 . T h e y i e l d w h e n R = c y c l o h e x y l w a s 7 O % a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 4 0 % f o r t h i s s e q u e n c e f o r c o m p o u n d 3 - 7 0 a . T h e y i e l d w h e n R = 0 - ( T l P S ) - p e n t y l w a s 3 5 % a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s > 9 8 % f o r t h i s s e q u e n c e f o r c o m p o u n d 3 - 7 0 b . 1 4 1 T h e p r o p o s e d k e y m e c h a n i s t i c i n t e r m e d i a t e i s s h o w n a s c o m p o u n d 3 - 7 1 . T h i s k e y i n t e r m e d i a t e 3 - 7 1 i s a n i m i n i u m c a t i o n w i t h m a g n e s i u m c o o r d i n a t i o n t o o x y g e n ; t h e a c e t y l i d e i s d e l i v e r e d t o t h e e l e c t r o p h i l i c c a r b o n . 1 4 1 1 0 3 S c h e m e 3 . 1 5 . S y n t h e s i s o f P r o p a r g y l A m i n e s f r o m T e t r a h y d r o - 1 , 3 - O x a z i n e s 4 e q . T M S : : M g B r R B o c W R C H ( O E t ) 2 _ E l fl 3 - 6 7 ‘ N H B o c P P T S , C 6 H 6 , r e f l u x , 2 h r s 0 3 - 6 5 3 - 6 6 H O H \ ' N B O C 1 ) p y r i d i n e * S O 3 , D M S O , T H F , E t 3 N , n 3 N - R — 3 o : T M S : ' T M S — — 1 _ _ _ ‘ 2 ) 2 M H C l , T H F , 1 0 0 C , 3 h r s \ R R 3 ' 6 3 3 - 6 9 , R ' = H * H C | ' D B O C 2 0 a , R = c y c l o h e x y l , 7 3 % 3 - 7 0 , R = B o c — _ - " ( 7 ' b ~ R - 0 m p 5 ) P e n ! ) ' » 6 ° / " a , R = c y c l o h e x y l , 7 o % , 4 0 % e e b , R = 0 - ( T l P S ) - p e n t y l , 3 5 % , > 9 8 % e e 3 . 7 1 3 . 1 . 6 C o p p e r C a t a l y s i s f o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m l n e s S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 6 i s a s u b s t i t u t i o n i n v o l v i n g t h e p r o p a r g y l a l c o h o l 3 - 7 2 w i t h 2 e q u i v a l e n t s o f a m i n e 3 - 7 3 i n t h e p r e s e n c e o f c o p p e r c h l o r i d e t o g i v e t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 7 4 . 1 4 3 T h e p r e s e n c e o f a t e r m i n a l a c e t y l e n i c p r o t o n i s r e q u i r e d . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 7 7 f r o m p r o p a r g y l p h o s p h a t e 3 - 7 5 a n d a m i n e 3 - 7 6 w a s 9 1 % . W i t h a m i n e 3 - 7 8 , t h e y i e l d w a s 8 4 % t o c o m p o u n d 3 - 7 9 . W i t h p r o p a r g y l a c e t a t e 3 - 8 0 a n d a m i n e 3 - 8 1 , t h e y i e l d w a s 7 2 % o f c o m p o u n d 3 - 1 0 4 8 2 . 1 4 4 T h e r a c e m i z a t i o n o f c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l w a s n o t e d . T h i s r a c e m i z a t i o n w a s e x p l a i n e d b y p r 0 p o s e d i n t e r m e d i a t e s 3 - 8 3 o r 3 - 8 4 f o l l o w e d b y t h e a t t a c k o f t h e a m i n e . S c h e m e 3 . 1 6 . C o p p e r M e d i a t e d A m i n a t i o n o f P r o p a r g y l E s t e r s R 1 R l _ _ l | 6 7 , C C ] _ — _ — + R 2 + 2 e q . H N R 3 R 4 ” : 0 0 U > £ 1 1 2 O R 5 0 C , T H F , 2 h r S N R 3 R 4 3 - 7 2 3 - 7 3 3 - 7 4 C a n R C S H l l P + H N E I Z 4 o ’ 1 ‘ 0 5 : / / ‘ \ N E t 2 / O E t / 3 - 7 5 3 - 7 6 3 — 7 7 9 1 % y i e l d C 5 1 1 1 : _ N H / | \ / 3 ' 7 5 ' 1 ' \ _ _ _ \ = N / / o n R 3 - 7 8 3 . 7 9 0 “ 8 4 % y i e l d C H 5 H + ( l r e fl u x C S H I I / O A c N 4 N / I é H 3 - 8 0 3 - 8 1 3 - 8 2 7 2 % y i e l d i " ' 1 R 1 — C u ( O R ) R 1 C u — _ _ — _ — - < < ® — C = < 3 - 8 3 6 R 2 3 - 8 4 R 2 O R S h o w n i n S c h e m e 3 . 1 7 i s t h e u s e o f l i g a n d 3 - 8 5 w i t h C u O T f f o r t h e a s y m m e t r i c f o r m a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s . 1 4 5 F r o m i m i n e 3 - 8 6 a n d a l k y n e 3 - 8 7 , t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 8 8 i s g e n e r a t e d . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 8 9 w a s 7 8 % 1 0 5 | N - ) 3 A r ’ A f 8 6 O ’ I ” 3 h P : - 3 8 7 \ N O J ’ P h + P h \ / I N 3 ' 3 5 1 0 m o l % C u ( t O o T l l P 3 - : 8 B 5 r p h f e ) n ‘ u m e N h 3 % 6 7 8 9 / l i H - 9 8 % y g i a e e \ d d n l e N H 3 - A r P N 3 % 1 h 3 9 9 8 H / % . % 8 P h P h i \ 9 y 0 i e l d e e w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 9 6 % e e . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 9 0 w a s 9 3 % w i t h a n e e o f 9 1 % . E n a n t i o m e r i c e x c e s s o f > 9 0 ° / o r e q u i r e d t h e u s e o f p h e n y l 1 a c e t y l e n e . 4 5 S c h e m e 3 . 1 7 . P h e n y l A c e t y l e n e A d d i t i o n t o l m i n e s A r ' \ U s i n g t h e s a m e l i g a n d 3 - 8 5 a s i n S c h e m e 3 . 1 7 a b o v e , a p e r o x i d e i n d u c e d f o r m a t i o n o f a p r 0 p a r g y l a m i n e 3 - 9 3 f r o m c o m p o u n d 3 - 9 1 a n d 3 - 9 2 h a s b e e n 1 4 6 a c c o m p l i s h e d . W i t h 1 - o c t y n e s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 8 , t h e y i e l d o f c o m p o u n d 1 4 6 , 1 4 7 3 - 9 4 w a s 4 8 ° / o a n d 5 % e e . W i t h 4 - b r o m o p h e n y l a c e t y l e n e , t h e y i e l d o f 1 4 6 , 1 4 7 c o m p o u n d 3 - 9 5 w a s 6 1 % a n d 7 4 % e e . P h e n y l a c e t y l e n e s g a v e h i g h e r e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s i n g e n e r a l f o r t h i s r e a c t i o n . 1 4 7 1 0 6 S c h e m e 3 . 1 8 . T h e P e r o x i d e I n d u c e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l a m i n e s C a t . | C u | / L * O R _ _ R N \ l + T R Z r N \ I | / \ 3 9 2 t - B u O O H \ @ / 5 0 ° C . 2 d l I / 3 - 9 1 3 - 9 3 R 2 O M e N ‘ N i H W e l l ( 7 d e 3 - 9 4 3 - 9 5 4 8 % y i e l d 6 1 % y i e l d 5 % e e B r 7 4 % e e A c o p p e r ( l ) - c a t a l y z e d t h r e e - c o m p o n e n t r e a c t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 9 . 1 4 8 T h e r e a c t i o n i n v o l v e s t h e u s e o f a n a l k y n e 3 - 9 6 , a l d e h y d e 3 - 9 7 , a n d a n a m i n e 3 - 9 8 . 1 4 8 W i t h c o p p e r b r o m i d e a n d l i g a n d 3 - 9 9 , c o m p o u n d 3 - 1 0 0 w a s f o r m e d . F o r c o m p o u n d 3 - 1 0 1 t h e y i e l d w a s 7 2 % w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 9 6 % . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 0 2 w a s 8 4 % w i t h a n e e o f 3 2 % . ‘ 4 " A m i c r o w a v e - p r o m o t e d t h r e e - c o m p o n e n t c o u p l i n g i s k n o w n h o w e v e r i t h a s n o t b e e n a p p l i e d i n a n a s y m m e t r i c f a s h i o n . 1 4 9 1 0 7 S c h e m e 3 . 1 9 . E n a n t i o s e l e c t i v e , C o p p e r ( I ) - C a t a l y z e d T h r e e C o m p o n e n t R e a c t i o n f o r t h e P r e p a r a t i o n o f P r o p a r g y l a m i n e s : — R l C u B r ( 5 m o l % ) R l 3 ' 9 6 5 . 5 m o l % l i g a n d . R 2 / + t o l u e n e , r t N x O I - 6 d a y s R 3 / R 4 R 2 H 3 . 3 ' 3 7 / S i M e 3 / / R ; I ‘ N I H \ N ~ a n R 4 P p h z 3 . 1 0 1 3 - 9 8 0 0 7 2 % y i e l d 3 . 9 9 9 6 % e e P h é N ( a l l y l ) 2 3 - 1 0 2 8 4 % y i e l d 3 2 % e e S h o w n i n S c h e m e 3 . 2 0 i s t h e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d p r o p a r g y l a m i n e s . T h e e n a m i n e 3 - 1 0 3 1 5 0 w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 3 - 8 7 g i v e s c o m p o u n d 3 - 1 0 5 w i t h 5 m o l ° / o c o p p e r b r o m i d e a n d 5 . 5 m o l % ( H ) — q u i n a p ( 3 - 1 0 4 ) 5 1 a t r o o m t e m p e r a t u r e . 1 T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 0 6 w a s 9 9 ° / o w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 7 7 % . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 0 7 w a s 9 1 % w i t h a n 1 5 1 e e o f 8 2 % . F o r c o m p o u n d 3 - 1 0 8 , t h e y i e l d w a s 7 8 % w i t h a n e e o f 8 3 % . L a s t l y , t h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 0 9 w a s 3 0 % w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 5 0 % . I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t c o m p o u n d 3 - 1 0 9 w a s t h e o n l y e x a m p l e w i t h a 1 0 8 P M B ( p a r a - m e t h o x y b e n z y l ) g r o u p , a n d t h e y i e l d a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s w e r e t h e l o w e s t o f t h e e x a m p l e s s h o w n . 1 5 1 S c h e m e 3 . 2 0 . C o p p e r - C a t a l y z e d A d d i t i o n o f A l k y n e s t o E n a m i n e s P h 1 , 2 3 P h _ _ C u B r ( 5 m o l % ) / + _ _ > 1 ) , / V N ‘ R 4 ( R ) - Q u i n a p ( 5 . 5 m o l % ) p r t o l u e n e , r t / 4 3 - 1 0 3 R 3 3 - 1 0 5 P h P h P h P r N A l l P r N P r / \ N / 2 \ A l l \ B B n / B n / n 3 - 1 0 6 3 - 1 0 7 3 - 1 0 8 9 9 % y i e l d 9 1 % y i e l d 7 8 % y i e l d 7 7 % e e 8 2 % e e 8 3 % e e P h \ / / / N P r P P h / N ‘ P M B 2 A l l 3 - 1 0 9 5 0 % e e ( R ) - Q u i n a p T h e h y b r i d m e c h a n i s m f o r t h e s e c o p p e r m e d i a t e d c o u p l i n g r e a c t i o n s w e r e t a k e n f r o m s e v e r a l s o u r c e s a n d a r e p r e s e n t e d i n S c h e m e 3 . 2 1 . 1 , 1 , 1 4 , 1 1 4 6 4 8 9 5 ' n t h e f i r s t r e a c t i o n , t h e c o n v e r s i o n o f t h e e n a m i n e 3 - 1 1 1 t o t h e i m i n e 3 - 1 1 2 i s d e p i c t e d i n t h e p r e s e n c e o f a c h i r a l c o p p e r c a t a l y s t c o m p l e x 3 - 1 1 0 . T h i s s h o w s t h e f o r m a t i o n o f t h e a c e t y l i d e w h i c h p r o c e e d s v i a t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e c o p p e r 1 0 9 c a t a l y s t t o t h e a l k y n e s h o w n a s c o m p o u n d 3 - 1 1 2 . 1 4 3 I n t h e s e c o n d r e a c t i o n , t h e f o r m a t i o n o f a n i m i n i u m 3 - 1 1 5 i s s h o w n o r i g i n a t i n g f r o m a n a m i n e 3 - 1 1 3 a n d 1 4 5 p e r o x i d e 3 - 1 1 4 i n t h e p r e s e n c e o f a c o p p e r c a t a l y s t . T h e a d d i t i o n o f t h e c o p p e r a c e t y l i d e i s s h o w n f r o m c o m p o u n d 3 - 1 1 6 t o c o m p o u n d 3 4 1 9 . 1 4 6 A l t e r n a t i v e l y , t h e a d d i t i o n c o u l d o c c u r v i a c o m p o u n d 3 - 1 1 7 t h e n f o r m c o m p o u n d 3 4 1 9 . 1 4 8 1 1 0 S c h e m e 3 . 2 1 . V a r i o u s M e c h a n i s m s o f C o p p e r C a t a l y z e d A l k y n e A d d i t i o n t o l m i n e s R / I / N R 2 p B r R F l ’ C - ‘ c ’ . 4 3 - 1 1 1 I G ) N - C u B r 2 H — — ‘ _ | : — R 1 3 - 1 1 0 H R 3 - 1 1 2 H 2 R \ / C \ - 2 N R 3 : @ l N z / l C u ] O R I R l / N \ R , l 3 . 1 1 3 R 3 + 3 - 1 1 5 R O O H 3 - 1 1 4 / [ C I U I ) / N _ _ R R / = \ I R 3 [ C u ] / / 3 - 1 1 6 R r i o r V I N R 1 R 3 [ C u : R 3 - 1 1 9 3 - 1 1 8 N = \ R , / ® 3 - 1 1 7 3 . 1 . 7 M i s c e l l a n e o u s M e t a l s F o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m l n e s T h e t h r e e - c o m p o n e n t c o u p l i n g o f a l d e h y d e s , a l k y n e s , a n d a m i n e s i s 1 5 2 s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 2 . T h e r e a c t i o n p r o c e e d s w i t h a l d e h y d e 3 - 2 a n d a l k y n e 3 - 1 2 0 a n d a m i n e 3 - 1 2 1 i n t h e p r e s e n c e o f a g o l d c a t a l y s t . S e v e r a l g o l d r e a g e n t s 1 5 2 w e r e e v a l u a t e d , a n d t h e b e s t w a s g o l d t r i b r o m i d e . T h e b e s t s o l v e n t i n t e r m s 1 1 1 o f y i e l d w a s w a t e r w h i c h w a s b e t t e r t h a n t o l u e n e a n d T H F . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 — 1 2 3 w a s > 9 9 % . A m o r e e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t r a t e g a v e a n 8 7 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 2 4 , a n d a p — m e t h o x y c o n t a i n i n g s u b s t r a t e g a v e 9 1 % y i e l d 1 5 2 o f c o m p o u n d 3 - 1 2 5 . A p — c h l o r o c o n t a i n i n g s u b s t r a t e g a v e > 9 9 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 2 6 , a n d t h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 2 7 w a s 7 5 % . A p - t r i f l u o r o m e t h a n e c o n t a i n i n g s u b s t r a t e g a v e a y i e l d o f > 9 9 % f o r c o m p o u n d 3 - 1 2 8 . T h e r e a c t i o n t i m e w a s g e n e r a l l y 5 h o u r s . 1 5 2 S c h e m e 3 . 2 2 . T h r e e - C o m p o n e n t C o u p l i n g o f A l d e h y d e s , A l k y n e s , a n d A m i n e s v i a C - H A c t i v a t i o n C a t a l y z e d b y G o l d i n W a t e r N 1 2 " 2 c a t H I A U I R C H O + : — . + R " N H 7 “ R 2 R ) \ 3 . 2 3 . 1 2 0 3 . 1 2 1 3 1 2 2 R ' P h / \ p - M e C 6 H 4 \ \ p - M e O C 6 H 4 x P h P h P h 3 - 1 2 3 3 . 1 2 4 3 . 1 2 5 > 9 9 % y i e l d 8 7 % y i e l d 9 1 % y i e l d Q N N p - C F C H 4 P C I C 6 H 3 . 1 2 2 / \ P h P h / V \ P h p 3 6 3 - 1 2 7 3 - 1 2 8 \ . > 9 9 % 1 y i e l d 7 5 % y i e l d > 9 9 y i e l d 1 1 2 T h e g o l d c a t a l y z e d r e a c t i o n h a s b e e n d o n e w i t h c h i r a l l i g a n d s . G o l d ( l l l ) s a l e n c o m p l e x e s h a v e b e e n u s e d f o r t h i s p u r p o s e . 1 5 3 I n S c h e m e 3 . 2 3 , t h i s r e a c t i o n i s p r e s e n t e d w i t h p r o l i n e d e r i v a t i v e s u s i n g s a l e n 3 - 1 2 9 a s a c a t a l y s t . 1 5 4 T h e r e a c t i o n i n v o l v e s a l d e h y d e 3 - 5 3 , a m i n e 3 - 1 3 0 , a n d a l k y n e 3 - 1 3 1 . T h e c o n d i t i o n s o f t h e r e a c t i o n i n v o l v e d w a t e r a s s o l v e n t a t 4 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 3 3 w a s 6 7 % a n d t h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 8 4 : 1 6 . A n i m p r o v e m e n t i n t h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o t o 9 5 : 5 ( 7 5 ° / o y i e l d ) c a n b e o b s e r v e d f o r c o m p o u n d 3 - 1 3 4 . 1 5 4 A f u r t h e r i m p r o v e m e n t w a s m a d e w i t h c o m p o u n d 3 - 1 3 5 h a v i n g a y i e l d o f 8 2 ° / o w i t h a d r o f 9 9 t o 1 . C o m p o u n d 3 - 1 3 6 h a d a y i e l d o f 8 3 ° / o a n d a d r o f a l s o 9 9 : 1 . 1 5 4 1 1 3 f i 0I S c h e m e 3 . 2 3 . G o l d ( l l l ) S a l e n C o m p l e x e s F o r t h e S y n t h e s i s o f C h i r a l P r o p a r g y l A m i n e s [ L R a 0 ” N P h P h O G o l d ( l l l ) S a l e n N 2 C o m p l e x ) L + Q + H . R R , H 1 7 1 R 2 H 2 0 , N 2 , 4 0 ° C 1 \ R H 2 4 h r s 3 3 - 5 3 3 - 1 3 0 3 - 1 3 1 3 - 1 3 2 a ( L O M C C O O E t N _ N < _ \ / N _ , > A “ \ C l e P h ‘ “ H Q P h 3 - 1 3 3 3 - 1 3 4 3 - 1 2 9 6 7 % y i e l d 7 4 % 8 4 : ] 6 d r 9 5 : 5 d r P h 3 - 1 3 5 3 - 1 3 6 8 2 % 8 3 % 9 9 : 1 d r 9 9 : 1 d r T h e m e c h a n i s m o f t h i s c a t a l y t i c r e a c t i o n c a n b e s e e n i n S c h e m e 3 . 2 4 . 1 5 2 F r o m a l k y n e 3 - 1 2 0 , g o l d ( | ) 3 - 1 3 7 g o e s t o t h e p r o p o s e d m e t a l a l k y n y l c o m p l e x 3 - 1 3 8 . 1 5 4 F r o m t h e r e , t h e o r g a n o m e t a l i c i n t e r m e d i a t e 3 - 1 3 8 a d d s t o t h e i n s i t u g e n e r a t e d i m i n i u m c o m p o u n d 3 - 1 3 9 t o g i v e t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 4 1 . 1 5 5 T h e m e c h a n i s m f o r t h e r e m o v a l o f t h e h y d r o g e n f r o m t h e g o l d c o m p l e x 3 - 1 3 8 w a s n o t d e s c r i b e d i n t h e r e f e r e n c e 1 5 4 h o w e v e r A u ( l ) r e g e n e r a t i o n p r e s u m a b l e i n v o l v e s 1 1 4 y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 4 7 w a s 8 5 7 0 . 1 5 6 t h e r e m o v a l o f t h e h y d r o g e n b y a b a s e w h i c h m a y s i m p l y b e w a t e r o r t h e g e n e r a t e d p r o p a r g y l a m i n e . S c h e m e 3 . 2 4 . T e n t a t i v e M e c h a n i s m f o r t h e G o l d - C a t a l y z e d R e a c t i o n i n W a t e r R ' : H 3 - 1 2 0 l A u ( l ) l R ' : A u - H 3 - 1 3 7 3 - 1 3 8 Q 0 . — $ 3 + R C H O R Q J N 3 - 2 3 . 1 4 1 R ' R H + 3 - 1 3 9 3 - 1 4 0 H 2 0 T h e u s e o f i r i d i u m f o r t h e f o r m a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s h a s b e e n r e p o r t e d b y C a r r e i r a . 1 5 6 I n t h i s r e a c t i o n a n i m i n e 3 - 1 4 2 a n d T M S a c e t y l e n e 3 - 1 4 3 w i t h 4 - 1 5 6 5 m o l % o f [ e r l ( C O D ) ] 2 g a v e t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 4 4 . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 4 5 w a s 7 6 % , a n d t h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 4 6 w a s 8 4 ° / o . T h e 1 1 5 S c h e m e 3 . 2 5 . T h e U s e o f I r i d i u m F o r t h e F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s 4 - 5 m o l % H R , R I \ \ N / i t | e r l ( C O D ) ] 2 + _ _ — — - S i M e g * ~ T H F , 2 3 ° C 8 H R / \ 3 - 1 4 3 S i M C 3 3 - 1 4 2 3 - 1 4 4 O M e H \ H x N A P h N A P h H O ‘ N P h \ \ \ \ P h S i M e , S i M e 3 \ \ S i M e 3 3 - 1 4 5 3 - 1 4 6 3 - 1 4 7 7 6 % y i e l d 8 4 % y i e l d 8 5 % y i e l d 3 . 2 R e l a t e d R e a c t i o n s t o t h e B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s A r e a c t i o n r e l a t e d t o p r o p a r g y l a m i n e s i s t h e r e a c t i o n o f p r o p a r g y l g l y c i n a t e 1 5 7 3 - 1 4 9 w i t h c a r b e n e c o m p l e x 3 - 1 4 8 r e p o r t e d b y P u l l e y a n d c o w o r k e r s i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 6 . T h i s r e a c t i o n h a s b e e n i n v e s t i g a t e d w i t h s e v e r a l s u b s t i t u e n t s . T h e y i e l d s w e r e b e t w e e n 2 6 t o 4 3 7 0 . 1 5 8 1 1 6 S c h e m e 3 . 2 6 . B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l g l y c i n a t e c o E t R \ / N H B o c \ o 0 3 . 1 4 9 ( 0 0 5 0 e O N H B o c o \ / C O z E t / O H 3 - 1 4 8 3 - 1 5 0 , R = o - C l , 3 4 % 3 - 1 5 1 , R = o - O M e , 2 6 % 3 - 1 5 2 , R = m - C F 3 , 3 5 % 3 - 1 5 3 , R = p - l , 4 3 % I n S c h e m e 3 . 2 7 , t h e b e n z a n n u l a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 3 - 1 5 4 w i t h 1 5 8 a l k y n e 3 - 1 5 5 h a s b e e n i n v e s t i g a t e d . T h e e f f e c t s o f u l t r a s o u n d w e r e e v a l u a t e d . W i t h 2 1 h o u r s o f h e a t i n g a t 5 5 ° C t h e y i e l d w a s 5 3 % o f c o m p o u n d 3 - 1 5 6 . W i t h u l t r a s o u n d t h e r e a c t i o n w a s d o n e i n t w o h o u r s w i t h a y i e l d o f 5 9 7 0 . 1 5 8 S c h e m e 3 . 2 7 . R e p o r t e d B e n z a n n u l a t i o n w i t h P r o p a r g y l A m i n e s 0 1 ” . ” , 0 0 o 3 . 1 5 5 ( O C ) 5 C r : \ O B O G N 3 - 1 5 4 3 - 1 5 6 2 1 h r s , 5 5 ° C , 5 3 % 2 h r s , u l t r a s o u n d , 5 9 % O 1 1 7 3 . 3 O u r E x p l o r a t i o n s i n t o t h e B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m l n e s . I n o r d e r t o s t u d y t h e i n i t i a l r e q u i r e m e n t s o f t h e r e a c t i o n b e t w e e n a p r o p a r g y l a m i n e a n d a c a r b e n e c o m p l e x , w e d e c i d e d t o c o n s t r u c t s o m e n o n - c h i r a l p r o p a r g y l a m i n e s . T h e t o s y l p r o t e c t e d p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 5 8 w a s m a d e f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e N - m e t h y l - 2 - p r o p y n e 3 - 1 5 7 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d a s a w h i t e s o l i d . T h i s c o m p o u n d h a s p r e v i o u s l y b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 1 5 9 S c h e m e 3 . 2 8 . T o s y l a t i o n o f a P r o p a r g y l A m i n e + 4 O ” \ N / C H Z C I Z / é O S ” / / \ C l 3 - 1 5 8 0 q u a n t i t a t i v e y i e l d T s C l T h e E c o p r o t e c t e d p r o p a r g y l a m i n e c o u l d a l s o b e c o n s t r u c t e d e a s i l y f r o m t h e N - m e t h y l - 2 - p r o p y n e 3 - 1 5 7 . T h i s a l s o p r o c e e d e d i n g o o d y i e l d s t o c o m p o u n d 3 - 1 5 9 . T h i s c o m p o u n d h a s p r e v i o u s l y b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 1 6 0 S c h e m e 3 . 2 9 . B o c P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l A m i n e H B O C 2 O \ B o c \ i 2 ' \ / I \ / N \ N \ 3 - 1 5 7 3 - 1 5 9 9 9 % y i e l d A t t e n t i o n w a s t h e n t u r n e d t o m a k i n g p r o p a r g y l a m i n e s w i t h c h i r a l c e n t e r s . O n e o f t h e s e c o u l d b e m a d e b y t h e t r e a t m e n t o f a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 1 1 8 p r o p a r g y l a l c o h o l w i t h m e s y l c h l o r i d e . T h e m e s y l a t e 3 - 1 6 0 c o u l d t h e n b e t r e a t e d w i t h a n i s i d i n e t o m a k e t h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 6 1 . T h e 8 N 2 i s k n o w n t o p r o c e e d w i t h i n v e r s i o n . T h e p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 6 1 c o u l d i n t u r n b e t r e a t e d w i t h t o s y l c h l o r i d e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 6 2 . 1 6 1 S c h e m e 3 . 3 0 . S y n t h e s i s o f a R a c e m i c P r o p a r g y l A m i n e O M e O M S H / . / 0 M e “ N + \ A v / / K N / / K / A 6 : l b e n z e n e / N 8 3 / 3 - 1 6 0 r e fl u x 2 h o u r s 3 - 1 6 1 2 - l 6 4 7 9 % y i e l d O M e O C H 2 C 1 2 , 2 2 e q . N F t 3 S / / H N ( ) 4 \ / N O I ; r t o v e r n i g h t a 3 - 1 6 1 3 - 1 6 2 T s C l 7 3 % y i e l d A t t e m p t s t o f o r m N , N - d i p h e n y l - 2 - a m i n o - 3 - b u t y n e 3 - 1 6 5 f a i l e d v i a a s i m p l e 8 N 2 r e a c t i o n b e t w e e n c o m p o u n d 3 - 1 6 3 a n d c o m p o u n d 3 - 1 6 4 . I n a s i m i l a r f a s h i o n , t h e m e s y l a t e 3 - 1 6 0 f a i l e d t o g i v e t h e d e s i r e d c o m p o u n d 3 - 1 6 5 . T h i s w a s m o s t l i k e l y d u e t o s t e r i c i n t e r a c t i o n s d u r i n g t h e 3 N 2 r e a c t i o n f r o m t h e b u l k y b e n z e n e r i n g s w h i c h m a d e d i p h e n y l a m i n e 3 - 1 6 4 l e s s n u c l e o p h i l i c . 1 1 9 3 - 1 6 3 2 “ q “ 2 r 0 e 3 x . u fl 5 . b 1 2 e h n o z u e r n s / e N F . t 3 O M S — — — < : + N H > 2 e q . 0 2 0 I 3 a n Z 4 7 < C fl C / N E t 3 < 3 - 1 6 O Q _ _ _ < 5 N N : — S c h e m e 3 . 3 1 . A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e f r o m D i p h e n y l A m i n e V 9 0 / \ T ‘ 4 . 3 - 1 6 0 r e fl u x 2 4 h o u r s 3 - 1 6 4 3 - 1 6 5 D e r i v a t i v e s o f t h e p r o p a r g y l a m i n e s c a n b e m a d e w i t h m o n o - a r y l a n i l i n e s . I n t h i s c a s e , 4 - f l u o r o a n i l i n e 3 - 1 6 6 w a s t r e a t e d w i t h t h e m e s y l a t e 5 3 - 1 6 0 . T h e y i e l d w a s 5 8 % f o r t h e 3 N 2 r e a c t i o n g i v i n g c o m p o u n d 3 - 1 6 7 , a n d t h e t o s y l a t i o n p r o c e e d e d i n 4 6 % y i e l d g i v i n g c o m p o u n d 3 4 6 8 . 1 3 1 1 2 0 H a n S c h e m e 3 . 3 2 . A n 8 N 2 R e a c t i o n w i t h 4 - F l u o r o a n i l i n e ‘ N H Z O M S b e n z e n e , N E t 3 2 % + 0 3 : 1 t o 5 : ] ; H N ‘ F r e f l u x , 6 h o u r s J F 3 - 1 6 0 3 - 1 6 6 3 - 1 6 7 5 8 % y i e l d ¢ Q T S C ] , C H 2 C 1 2 , N E t 3 H N F > o — r t , o v e r n i g h t 3 - 1 6 7 3 - 1 6 8 4 6 % y i e l d T h e b e n z y l a t i o n o f c o m p o u n d 3 - 1 6 7 p r o c e e d e d i n a y i e l d o f 7 6 % f o r c o m p o u n d 3 - 1 6 9 s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 3 . H o w e v e r , t h e b e n z a n n u l a t i o n o n l y g a v e a 2 3 ° / o y i e l d a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f 7 0 : 3 0 s h o w n i n T a b l e 3 . 1 . T h e b e n z a n n u l a t i o n w i l l b e d i s c u s s e d i n g r e a t e r d e t a i l i n r e l a t i o n t o S c h e m e 3 . 1 . A b e t t e r y i e l d w a s a n t i c i p a t e d b e c a u s e t h e e l i m i n a t e d p r o d u c t s h o u l d h a v e b e e n d i s f a v o r e d d u e t o t h e e l i m i n a t e d a n i o n n o t b e i n g s t a b i l i z e d . S c h e m e 3 . 3 3 . B e n z y l P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l a m i n e E t O H 3 - 1 6 9 3 ' 1 ‘ 7 7 6 % y i e l d 1 2 1 A s u b s t r a t e t h a t d i d n o t g i v e a p r o p a r g y l a m i n e i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 4 . T h e a n i l i n e 3 - 1 7 0 w a s s i m p l y t o o e l e c t r o n w i t h d r a w i n g t o u n d e r g o a n 8 N 2 r e a c t i o n t o g i v e c o m p o u n d 3 - 1 7 1 . S c h e m e 3 . 3 4 . A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P e n t a - F l u o r o b e n z e n e C o n t a i n i n g P r o p a r g y l A m i n e N H 2 F F F F b e n z e n e , N E t 3 _ O M S + O \ / ‘ H N O F - — < A r — : - _ — — - < F F r e fl u x F F F 3 - 1 6 0 3 - 1 7 0 3 - 1 7 1 A n o t h e r s u b s t r a t e t h a t f a i l e d t o g i v e p r o p a r g y l a m i n e v i a a m e s y l a t i o n p r o c e d u r e w a s t h e a l c o h o l 3 - 1 7 2 . A t t e m p t e d f o r m a t i o n o f t h e m e s y l a t e r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f a l l e n e 3 - 1 7 3 . 1 6 2 S c h e m e 3 . 3 5 . A l l e n e F o r m a t i o n O H M s C l , 1 i n 3 H H H C I , w o r k u p 3 - 1 7 2 3 4 7 3 3 6 % y i e l d G o l d c a t a l y z e d f o r m a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s a l s o w a s t r i e d f o r t h e f o r m a t i o n o f N , N - d i p h e n y l p r o p a r g y l a m i n e s s u c h a s c o m p o u n d 3 - 1 7 6 . 1 5 2 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d s 3 - 1 7 4 , 3 - 1 6 4 , a n d 3 - 1 6 5 w i t h A u B r 3 a n d p i p e r i d i n e 1 5 2 a n d h e a t e d o v e r n i g h t a t 1 0 0 ° C . T h i s d i d n o t w o r k f o r t h e s e s u b s t r a t e s e v e n 1 2 2 w h e n c a t a l y t i c a m o u n t s o f p i p e r i d i n e 3 - 1 7 5 w e r e a d d e d a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 6 . i t h a s b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e t h a t t h i s t y p e o f r e a c t i o n f a i l s w i t h d i p h e n y l a m i n e . 1 5 2 S c h e m e 3 . 3 6 . A t t e m p t e d F o r m a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e F r o m D i p h e n y l A m i n e _ ( k 1 . 5 m o l % A u B r 3 S i N _ / / \ / t H N + / \ O 0 S R . l 1 . 6 e q . w a t e r A 1 0 0 ° C o v e r n i g h t 3 - 1 6 4 + 1 ' 1 3 - 1 7 6 l ' l e q . 0 5 m o l e ‘ 7 c N H 0 3 - 1 7 5 3 - 1 7 4 W h e n p i p e r i d i n e w a s u s e d a s a s u b s t r a t e , t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d i n g o o d y i e l d t o g i v e c o m p o u n d 3 - 1 7 7 . T h i s r e a c t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 7 i n v o l v i n g 3 - 1 5 7 , 3 - 1 4 3 , a n d 3 - 1 7 4 . 1 2 3 H ‘ N S + \ / / 3 1 - 1 . 2 7 e 5 q . S 3 1 / i \ - 1 . 5 4 e 3 q . 1 . 7 1 0 m 0 A u B r 3 o l w a % t e r 0 C , 1 9 h r s . O N 0 0 + 1 7 4 0 3 - H [ ? l — § % 3 7 l . 1 7 y 7 i e l d S c h e m e 3 . 3 7 . T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g t o F o r m P r o p a r g y l A m i n e s T h e T M S a c e t y l e n e 3 - 1 7 7 c o u l d b e e a s i l y d e p r o t e c t e d w i t h s o d i u m h y d r o x i d e i n m e t h a n o l . T h e y i e l d o f t h e y e l l o w o i l s h o w n a s c o m p o u n d 3 - 1 7 8 w a s 9 7 ° / o . S c h e m e 3 . 3 8 . D e p r o t e c t i o n o f S i l y l P r o t e c t e d A l k y n e N 1 . 2 e q . N a O H , M e O H N O N S l — | 3 . 1 7 s 3 ‘ 1 " 9 7 % y i e l d U n f o r t u n a t e l y t h e r e a c t i o n w i t h g o l d t r i b r o m i d e a p p e a r s t o h a v e l i m i t e d s c o p e . T h e a p p l i c a t i o n t o m o r e s t e r i c a l l y h i n d e r e d s u b s t r a t e s s u c h a s t e t r a h y d r o q u i n o l i n e , b e n z a l d e h y d e , a n d T M S a c e t y l e n e i n S c h e m e 3 . 3 9 g a v e l o w y i e l d s o f t h e d e s i r e d p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 7 9 . 1 2 4 S c h e m e 3 . 3 9 . A t t e m p t e d T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g O \ s / “ O l / \ 1 . 7 m o l % A u B r 3 N ( j + / A 7 P I ! 3 - 1 4 3 w a t e r 0 \ \ ' / [ . 5 e q . I O O ° C , 2 4 h r s . / S l \ 1 . 2 e q . + O 3 - 1 7 9 t r a c e a m o u n t b y G C / M S 3 - 1 7 4 T h e c o p p e r b r o m i d e c a t a l y s i s w a s p u r s u e d a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 4 0 . H o w e v e r f o r t h e a m i n e s a n i s i d i n e a n d 3 - 1 8 2 w i t h a l k y n e 3 - 1 4 3 a n d a l d e h y d e 3 - 1 7 4 , n o p r o d u c t f o r m a t i o n w a s d e t e c t e d b y G C / M S o r N M R . O n l y a c o m p o u n d t h a t c o r r e s p o n d e d t o 3 - 1 8 1 w a s f o u n d b y G C / M S . S c h e m e 3 . 4 0 . O t h e r F a i l e d T h r e e C o m p o n e n t C o u p l i n g s l 0 0 \ S i / 0 H 1 0 m o l e % C u B r / / \ + O 0 - ~ N | H t o l u e n e l 3 - 1 4 3 3 - 1 7 4 0 3 . 1 3 1 o b s e r v e d b y G C / M S O a s t h e o n l y p r o d u c t \ S ’ / \ 1 i 1 0 m o l e % C u B r I + H _ u n i d e n t i fi e d p r o d u c t é / \ + ’ l O ’ H n o t t h e d e s i r e d a l k y n e t o l u e n e 3 - 1 4 3 3 - 1 8 2 3 - 1 7 4 1 2 5 T h e t r i t y l e t h e r 3 - 1 8 0 w a s p r e p a r e d f o r p u r p o s e s o f p r o v i d i n g a c o n t r o l e x p e r i m e n t f o r t h e b e n z a n n u l a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s . T h e a l k y n e 3 - 1 2 w a s t r e a t e d w i t h t r i t y l c h l o r i d e a n d b a s e t o g i v e c o m p o u n d 3 - 1 8 0 i n 2 8 ° / o y i e l d . S c h e m e 3 . 4 1 . T r i t y l P r o t e c t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l O H O T r T r C l , D M A P 3 - 1 2 2 8 % 3 - 1 8 0 S h o w n i n T a b l e 3 . 1 a r e t h e r e s u l t s o f t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n s b e t w e e n c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 a n d p r o p a r g y l a l c o h o l s a n d a m i n e s . T h e s e r e a c t i o n s p r o d u c e d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s 3 - 1 8 4 . C o m p o u n d s 3 - 1 8 4 a t h r o u g h 3 — 1 8 4 g w e r e m o d e r a t e l y u n s t a b l e a n d d i d n o t l e n d t h e m s e l v e s w e l l t o c h a r a c t e r i z a t i o n . 1 6 3 T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 — 1 8 4 a i n e n t r y 1 w a s 9 3 ° / o f r o m t h e p r o p a r g y l a l c o h o l 3 - 1 8 0 . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 4 b s h o w n i n e n t r y 2 w a s 8 7 % f r o m c o m p o u n d 3 - 1 5 8 . I n e n t r y 3 , t h e y i e l d w a s 6 0 % f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 4 c . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 4 d w a s 3 1 ° / o w i t h a d r o f 7 4 : 2 6 i n t o l u e n e . T h e y i e l d a n d d r c o u l d b e i m p r o v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e f o r e n t r i e s 5 - 7 f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 4 d . l n e n t r y 8 a n d 9 , t h e a l k y n e 3 - 1 6 8 w a s e x p l o r e d f o r t h e b e n z a n n u l a t i o n g i v i n g 3 - 1 8 4 e w i t h y i e l d s o f 1 7 % . W h e n t h e l e s s e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t b e n z y l r e p l a c e d t o s y l a t e , t h e a p p a r e n t d i a s t e r e o m e r i c r a t i o d r o p p e d t o 7 0 : 3 0 b y N M R ( e n t r i e s 9 a n d l o ) . 1 6 4 1 2 6 T a b l e 3 . 1 . B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s O M e O M e O C C , O M “ E X , B a s e ( ) 3 r Y y ( O C ) 5 C I ' ; l + I _ T e m p . S o l v e n t X \ x P h Z p h ‘ z 2 4 5 0 P h R 1 R O E H O E H l + Y 3 - 1 8 4 a , x = o , z = T r 3 " “ \ _ _ x — z 3 - 1 8 4 b , X — N , R , — H + : R ] Y = M e , Z = T s H 3 - 1 8 4 c , X = N , R ] : H , O M e 3 - 1 8 0 , 3 - 1 5 8 , 3 - 1 5 9 Y = M e . Z = B O G ( 0 0 3 0 , 3 - 1 6 2 , 3 - 1 6 8 3 - 1 8 4 d . X = N , R 2 = M e Y = P M B , z = T S p h / 3 - 1 8 4 6 , X = N , R 2 = M e O E Y = P F B , Z = T S 3 - 1 8 6 3 - 1 8 4 f , x = N , R 2 = M e Y = P F B , Z = B n e n t a R , X Y Z C o m p . T e m p . T i m e . S o l v . Y l e l d d r T Y 3 - 1 8 4 ° / o b 1 M e O l p T r i t y l 3 - 1 8 0 6 0 1 2 D C M 9 3 9 4 : 6 2 H N M e T s 3 - 1 5 8 8 0 3 t o l u e n e 8 7 n / a 3 H N M e B o o 3 - 1 5 9 8 0 - 1 0 5 0 . 7 5 t o l u e n e 6 0 n / a 4 M e N P M B T s 3 - 1 6 2 6 0 2 4 t o l u e n e 3 1 7 4 : 2 6 5 M e N P M B T s 3 - 1 6 2 6 0 2 4 D C M 2 4 2 9 6 : 4 1 2 7 T a b l e 3 . 1 ( c o n t ' d ) 6 C M e N P M B T s 3 - 1 6 2 6 0 1 6 D C M 1 3 2 9 6 : 4 7 d M e N P M B T s 3 - 1 6 2 6 0 1 4 D C M 3 5 e 9 3 : 7 8 M e N P F B T s 3 - 1 6 8 5 0 1 2 D C M 1 7 f 2 9 6 : 4 9 M e N P F B T s 3 - 1 6 8 5 0 2 6 D C M 1 7 g 2 9 6 : 4 1 0 M e N P F B B n 3 - 1 6 9 6 0 1 3 D C M 2 3 h 7 0 : 3 0 I p = l o n e p a i r . P M B = p - m e t h o x y b e n z e n e . P F B = p - f l u o r o b e n z e n e a . T y p i c a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s w e r e 3 e q . T B S C I , 5 e q . , H u n i g ' s b a s e , a n d 0 . 0 3 M i n c a r b e n e c o m p l e x . b . D e m e t a l a t e d m a t e r i a l 3 - 1 8 5 w a s f o u n d i n 1 t o 1 0 % y i e l d . c . T B S C I ( 3 e q . ) a n d H u n i g ' s B a s e 1 . 1 e q . d . U s e d 1 . 5 e q . T B S O T f a n d 1 . 5 e q . l u t i d i n e . e . I n a d d i t i o n , a 1 4 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 w a s f o u n d . f . I n a d d i t i o n , a 2 1 ° / o o f y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 w a s f o u n d . 9 . I n a d d i t i o n , a 4 8 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 w a s f o u n d . h . A 3 8 % y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 w a s f o u n d . I n T a b l e 3 . 2 , t h e r e s u l t s o f t h e o p t i m i z a t i o n e x p e r i m e n t s a r e s h o w n f o r t h e r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 a n d p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 7 8 g i v i n g t h e p r o d u c t 3 - 1 8 7 . I n e n t r y 1 , t h e b e s t y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 7 w a s o b t a i n e d a n d w a s 6 2 ° / ° . 1 6 5 I n e n t r i e s 2 a n d 3 , t h e y i e l d s w e r e 5 1 % f o r 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e a n d 6 0 ° / o y i e l d i n t o l u e n e . T h e y i e l d s d r o p o f f a t 8 0 ° C i n e n t r i e s 4 a n d 5 i n t o t h e l o w 3 0 ' s . A t 6 0 ° C i n e n t r i e s 6 a n d 7 , t h e y i e l d s a r e 2 9 a n d 2 2 f o r 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e a n d t o l u e n e r e s p e c t i v e l y . I n e n t r i e s 8 a n d 9 , t h e y i e l d f o r d i c h l o r o m e t h a n e w a s 2 2 ° / o , a n d u n d e r a c a r b o n m o n o x i d e a t m o s p h e r e , t h e y i e l d w a s 1 7 % o f c o m p o u n d 3 - 1 8 7 . 1 2 8 T a b l e 3 . 2 . O p t i m i z a t i o n o f B e n z a n n u l a t i o n o f P r o p a r g y l A m i n e s \ O I ) s o l v e n t t e m p ( O C ) 5 C r 2 e q ' N _ ’ ’ _ _ t l m e , 0 . 0 5 M _ + _ _ O O 2 - 6 0 3 - 1 7 8 3 - 1 8 7 e n t r y S o l v e n t T e m p e r a t u r e , ° C T l m e y i e l d , % a 1 t o l u e n e 1 0 0 1 3 m i n . 6 2 2 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 9 0 2 0 m i n . 5 1 3 t o l u e n e 9 0 2 0 m i n . 6 0 4 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 8 0 1 h r 3 4 5 t o l u e n e 8 0 1 h r 3 2 6 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 6 0 1 2 h r s 2 9 7 t o l u e n e 6 0 1 2 h r s 2 2 8 C H 2 C l 2 6 0 1 2 h r s 2 2 9 C H 2 C l 2 6 0 1 2 h r s 1 7 ( 1 a t m C O ) a . T r a c e a m o u n t s o f p h e n o l w e r e d e t e c t e d . I n c o n c l u s i o n , g o o d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s ( u p t o 9 6 : 4 ) c o u l d b e o b t a i n e d f r o m p r o p a r g y l a m i n e s t o f o r m c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x e s . E l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n n i t r o g e n r e s u l t i n g i n l o w e r y i e l d s o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x a n d l o w e r d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . E l i m i n a t i o n o f t h e a m i n e m o t i f t o f o r m o l e f i n 3 - 1 8 6 w a s p r o b l e m a t i c . T h i s e l i m i n a t i o n p r o c e s s w i l l b e d i s c u s s e d f u r t h e r i n c h a p t e r f o u r . F u r t h e r w o r k i s r e q u i r e d t o O p t i m i z e t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 1 2 9 3 . 4 F u t u r e W o r k I t i s k n o w n f r o m t h e w o r k o f U e m u r a a n d c o w o r k e r s 1 6 6 t h a t t h e u s e o f c h i r a l c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s a s l i g a n d s f o r t h e a d d i t i o n o f d i e t h y l z i n c t o b e n z a l d e h y d e p r o c e e d s i n h i g h y i e l d a n d g o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t y a s s h o w n i n T a b l e 3 . 3 . W h e n R 1 a n d R 2 w e r e h y d r o g e n f o r t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x 3 - 1 8 8 , t h e y i e l d w a s 7 0 ° / o a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 1 5 % . 1 6 6 T h e y i e l d s s h o w n i n e n t r i e s 1 - 7 w e r e 8 3 t o 9 9 p e r c e n t a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s w e r e 9 3 t o 9 7 % . T h e c o n f i g u r a t i o n w a s 8 f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 7 . 1 6 6 1 3 0 T a b l e 3 . 3 . C h i r a l ( n S - A r e n e ) c h r o m i u m C o m p l e x e s F o r D i e t h y l Z i n c A d d i t i o n t o B e n z a l d e h y d e O H 5 m o l C 7 6 l i g a n d ‘ k > 0 E t t o l u e n e . 0 ° C , 1 8 h r s ( S ) - 3 - 1 8 7 3 . 1 8 8 8 : R ] = R 2 = E t 3 ' 1 8 9 8 : R ] = R 2 = E t , X = P P h 3 3 ' 1 8 8 b . R 1 : R 2 = P h 3 ' 1 8 9 ' ) : R 1 = R 2 = P h 3 - 1 8 8 c : R , = E t , R 2 = H 3 — 1 8 9 c : R , = E t , R 2 = H 3 - 1 8 9 d : R , = E t , R 2 = H , x = P ( O P h ) 3 e n t r y c a t a l y s t y i e l d ( ° / e ) e e ( % ) 1 3 - 1 8 8 a 8 9 9 5 2 3 - 1 8 8 b 8 3 9 3 3 3 - 1 8 8 0 8 7 9 3 4 3 — 1 8 9 3 9 9 9 7 5 3 - 1 8 9 b 9 9 9 4 6 3 - 1 8 9 c 9 6 9 7 7 3 - 1 8 9 d 9 7 9 6 I n F i g u r e 3 . 1 , t h e p r o p o s e d t r a n s i t i o n s t a t e f o r t h e a d d i t i o n o f d i e t h y l z i n c 1 6 6 t o b e n z a l d e h y d e i s s h o w n a s c o m p o u n d 3 - 1 9 0 . T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m i s 1 3 1 b i m o l e c u l a r i n z i n c , a n d t h e n i t r o g e n a n d o x y g e n a r e o r i e n t e d e x o t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l . T h e a d d i t i o n o f t h e e t h y l g r o u p p r o c e e d s t h r o u g h a c h a i r l i k e t r a n s i t i o n s t a t e . 1 6 6 F i g u r e 3 . 1 . P r o p o s e d T r a n s i t i o n S t a t e f o r E t h y l Z i n c A d d i n g t o B e n z a l d e h y d e W i t h t h e r e a c t i o n s s h o w n i n T a b l e 3 . 1 , t h e c o n s t r u c t i o n o f s i m i l a r l i g a n d s f r o m c o m p o u n d 3 - 1 9 4 o r c o m p o u n d 3 - 1 9 1 c o u l d b e i m a g i n e d d i r e c t l y a s s h o w n 1 6 7 i n S c h e m e 3 . 4 2 . W i t h t r i f l a t i o n , c o m p o u n d 3 - 1 9 2 c o u l d b e o b t a i n e d . P a l l a d i u m c a r b o n y l a t i o n w o u l d g i v e c o m p o u n d 3 - 1 9 3 . 1 6 8 A d d i t i o n o f a n u c l e o p h i l e s u c h a s p h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e o r p h e n y l l i t h i u m w o u l d g i v e 1 6 6 c o m p o u n d 3 - 1 9 4 . T h e s e l i g a n d s c o u l d t h e n b e a p p l i e d t o f u r y l z i n c a d d i t i o n o r t e s t e d w i t h d i e t h y l z i n c . T h i s w o u l d b e a c o n v e n i e n t t e s t c a s e b e c a u s e w e h a v e t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s i n h a n d t o t e s t t h e c o u p l i n g r e a c t i o n s a n d t h e G r i g n a r d 1 6 9 a d d i t i o n . O n e p r o b l e m w i t h t h e p r o p o s e d l i g a n d 3 - 1 9 4 i s t h a t c u r r e n t l y f o r t h e s h o w n s u b s t i t u e n t s t h e r e d o e s n o t e x i s t g o o d m e t h o d o l o g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c o n c o m i t a n t c h i r a l p r o p a r g y l a m i n e s . 1 7 o 1 3 2 S c h e m e 3 . 4 2 . P r o p o s e d S y n t h e s i s o f a L i g a n d R e s u l t i n g f r o m a B e n z a n n u l a t i o n C C C I ( ) 3 [ w k / O h s z O ( O C ) 3 C T / + \ ' / P h O T f N 3 1 9 1 3 1 9 2 0 E [ P d l / C O i ( 0 0 3 0 . 0 N 2 . . . . . . . M e O O 3 . 1 9 3 O n e a l s o c o u l d c o n s t r u c t l i g a n d s o f t h e t y p e s h o w n i n S c h e m e 3 . 4 3 . 1 7 1 T h e s e w o u l d b e m i m i c s o f t h e s a l e n t y p e l i g a n d s w h i c h h a v e b e e n u s e d f o r t h e 1 7 2 a d d i t i o n o f o r g a n o z i n c s t o a l d e h y d e s . C o m p o u n d 3 - 1 9 5 c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e b i s - p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 9 6 a n d c a r b e n e c o m p l e x 3 - 1 9 7 . T h e b i s - p r o p a r g y l a m i n e 3 - 1 9 6 c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d i a m i n e 3 - 1 9 8 a n d p r o p a r g y l b r o m i d e , 1 7 3 a n d t h e c a r b e n e c o m p l e x 3 - 1 9 7 c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e v i n y l b r o m i d e 3 - 1 9 9 . 1 7 4 A d r a w b a c k t o p r o p o s e d l i g a n d 3 - 1 9 5 w o u l d b e t h e p o t e n t i a l B - h y d r i d e e l i m i n a t i o n a t o t h e n i t r o g e n h o w e v e r w i t h a l k y l z i n c s t h i s h a s n o t b e e n r e p o r t e d a s a p r o b l e m . 1 3 3 S c h e m e 3 . 4 3 . L i g a n d F o r m a t i o n D e r i v e d f r o m D i a m i n e s 1 3 4 C H A P T E R F O U R D I E L S - A L D E R A N D E L E C T R O C Y C L I Z A T I O N R E A C T I O N S I N T A N D E M W I T H T H E B E N Z A N N U L A T I O N R E A C T I O N 4 . 1 . A n t l m a l a r l a l A s p e c t s I n t h e w o r l d , 2 . 7 m i l l i o n w i l l d i e t h i s y e a r ( 2 0 0 7 ) a l o n e f r o m m a l a r i a . 1 7 5 M a l a r i a i s a n i n f e c t i o u s d i s e a s e w i t h 4 0 0 t o 9 0 0 m i l l i o n n e w c a s e s a y e a r w o r l d w i d e , a n d m o s t o f t h e s e c a s e s a r e i n t h e d e v e l o p i n g w o r l d . A n a v e r a g e o f o n e t h o u s a n d c a s e s a n n u a l l y a r e r e p o r t e d i n t h e U n i t e d S t a t e s . A f e m a l e 1 7 6 m o s q u i t o o f t h e g e n u s A n o p h e l e s t r a n s m i t s t h e d i s e a s e . T h e d i s e a s e i s c a u s e d b y t h e o n e - c e l l e d p a r a s i t e o f t h e g e n u s P l a s m o d i u m w h i c h h a s h u n d r e d s o f s p e c i e s i n f e c t i n g m a n y h o s t o r g a n i s m s . 1 7 7 F o u r s p e c i e s o f P l a s m o d i u m i n f e c t h u m a n s : P l a s m o d i u m v i v a x , P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m , P l a s m o d i u m m a l a r i a e , a n d P l a s m o d i u m o v a / e . T h e s y m p t o m s i n c l u d e s w e a t i n g , f e v e r , c h i l l s a c c o m p a n i e d b y h e a d a c h e , a n d n a u s e a . T h e a t t a c k s m a y r e o c c u r o n a r e g u l a r b a s i s . 1 7 7 T h e m o s t p r e v a l e n t f o r m ( P l a s m o d i u m v i v a x ) c a u s e s t h e m i l d e s t f o r m c a l l e d t e r t i a n m a l a r i a . E v e r y s e c o n d d a y a f e v e r r e o c c u r s . T h e i n c u b a t i o n p e r i o d 1 7 7 i s t w o w e e k s . P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i s r e s p o n s i b l e f o r " j u n g l e f e v e r " ( m a l i g n a n t t e r t i a n m a l a r i a ) a n d i t i s r e s p o n s i b l e f o r t h e m a j o r i t y o f d e a t h s . 1 7 7 T h e 1 3 5 m o r t a l i t y r a t e i s 2 5 t o 5 0 % i f u n t r e a t e d a n d d e a t h u s u a l l y r e s u l t s i n 2 4 t o 7 2 h o u r s . T h e u s u a l v i c t i m s a r e c h i l d r e n u n d e r t h e a g e o f t e n . 1 7 7 T h e m e c h a n i s m o f t h e i n d u c t i o n o f f e v e r , c o n v u l s i o n s , a n d " d r u n k l i k e s t a t e “ i s n o t e n t i r e l y 1 7 7 u n d e r s t o o d . T w o h y p o t h e s i z e s h a v e b e e n p r o p o s e d . T h e f i r s t b e i n g t h e m e c h a n i c a l h y p o t h e s i s w h i c h s t a t e s t h e i n t e r a c t i o n s o f P . f a l c i p a r u m ( o r i n f e c t e d r e d b l o o d c e l l s ) a n d e n d o t h e r i a l c e l l s r e d u c e s m a c r o v a s c u l a r b l o o d f l o w i n t h e b r a i n . T h i s h y p o t h e s i s h a s b e e n s u b s t a n t i a t e d b y o b s e r v a t i o n o f r e s t r i c t e d b l o o d f l o w a n d c o n g e s t i o n o f r e d b l o o d c e l l s i n t h e m a c r o v a s c u l a r r e g i o n s o f t h e b r a i n . T h i s t h e o r y i s f u r t h e r s u b s t a n t i a t e d b y t h e r e c e n t d i s c o v e r y t h a t W e s t A f r i c a n s 7 8 w i t h t h e v a r i a n t h e m o g l o b i n C a r e p r o t e c t e d f r o m s e v e r e m a l a r i a . 1 I t i s b e l i e v e d t h a t h e m o g l o b i n C p r e v e n t s t h e e x p r e s s i o n o f t h e p r o t e i n P f E M P - 1 o n t h e c e l l s u r f a c e o f t h e h o s t b l o o d c e l l s . T h e r e f o r e , h e m o g l o b i n C c a n s u p p r e s s t h e d e v e l o p m e n t o f s e v e r e m a l a r i a b y a s m u c h a s 8 0 % . 1 7 8 H o w e v e r , t h i s h y p o t h e s i s d o e s n o t e x p l a i n w h y d a m a g e t o t h e b r a i n i n n o t 1 7 7 p e r m a n e n t . H y p o x i a r e s u l t i n g f r o m t h i s h y p o t h e s i s s h o u l d c a u s e l o n g l a s t i n g d a m a g e t o t h e b r a i n , h o w e v e r p a t i e n t s f u l l y r e c o v e r e v e n f r o m d e e p c o m a 1 7 8 r e s u l t i n g f r o m m a l a r i a . A s e c o n d h y p o t h e s i s s t a t e s t h e " m a l a r i a l t o x i n s " p r o m o t e s t h e r e l e a s e o f c y t o k i n e s w h i c h i n d u c e t h e u n c o n t r o l l e d p r o d u c t i o n o f n i t r i c o x i d e t h a t h a s t h e s a m e e f f e c t s a s a n e s t h e s i a o r e t h a n o l . 1 7 9 1 3 6 P l a s m o d i u m m a l a r i a e c a u s e s q u a r t a n m a l a r i a w i t h a t t a c k s r e o c c u r r i n g e v e r y t h i r d d a y . T h e i n c u b a t i o n p e r i o d i s 1 8 t o 4 0 d a y s . T h e r a r e s t f o r m o f m a l a r i a , s i m i l a r t o t h e b e n i g n t e r t i a n m a l a r i a f o r m , i s c a u s e d b y P l a s m o d i u m o v a l e . 1 7 7 T h e r e a r e m a n y p h a s e s t o t h e l i f e c y c l e o f t h e m a l a r i a p a r a s i t e . W h e n a f o r m o f t h e p a r a s i t e e n t e r s a f e m a l e m o s q u i t o , t h e f i r s t c y c l e o f t h e l i f e o f t h e p a r a s i t e b e g i n s . T h e p a r a s i t e m a t u r e s i n t h e m i d g u t o f t h e m o s q u i t o . A n a d a p t e d f o r m o f t h e p a r a s i t e e n t e r s t h e b o d y c a v i t y o f t h e m o s q u i t o . T h e s e f o r m s o f t h e p a r a s i t e w o r k t h e i r w a y t o t h e s a l i v a r y g l a n d s a n d u l t i m a t e l y i n t o t h e s a l i v a o f t h e m o s q u i t o m a k i n g i t i n f e c t i o u s t o h u m a n s . A v e r t e b r a t e o r g a n i s m i s b i t t e n b y a m o s q u i t o . T h r o u g h t h i s b i t t h e s p o r o z o i t e s o f m a l a r i a e n t e r t h e c i r c u l a t o r y s y s t e m . T h e o r g a n i s m t a k e s u p h a b i t a t i o n i n a h o s t ’ s t i s s u e , w h e r e i t d e v e l o p s w i t h i n a s i n g l e h o s t c e l l . 1 7 9 T h e t y p e o f c e l l s i n w h i c h t h i s o c c u r s d e p e n d s o n t h e t y p e o f m a l a r i a . T h e p a r a s i t e t r a n s f o r m s f r o m o n e t h a t l i v e s i n a p o i k i l o t h e m i c ( c o l d - b l o o d e d ) i n s e c t i n t o o n e t h a t l i v e s i n a w a r m - b l o o d e d v e r t e b r a t e d u r i n g i t s l i f e c y c l e . 1 7 9 T h e p a r a s i t e P l a s m o d i u m t a k e s u p h a b i t a t i o n i n t h e l y m p h o i d m a c r o p h a g e s y s t e m . I t i s i r o n i c t h a t t h i s i s t h e s a m e s y s t e m r e s p o n s i b l e f o r t h e r e m o v a l o f p a r a s i t e s . T h e h o s t i s u n a b l e t o d e t e c t t h e i n f e c t i o n a n d t h e r e f o r e n o t a b l e t o d e f e n d a g a i n s t i t . 1 7 9 1 3 7 A p a t i e n t ' s t r a v e l h i s t o r y i s u s e d t o d i a g n o s e t h e d i s e a s e . T h e i d e n t i f i c a t i o n o f t h e p a r a s i t e i s c o n f i r m e d b y b l o o d s m e a r s . 1 7 7 C h l o r o q u i n e h a s b e e n t h e s t a p l e t r e a t m e n t o f m a l a r i a . T h e p a r a s i t e h a s b e c o m e r e s i s t a n t t o c h l o r o q u i n e , w h i c h h a s p r e s e n t e d s e r i o u s p r o b l e m s . I n T h a i l a n d , t h e r e s i s t a n t s t r a i n s w e r e f i r s t d e t e c t e d i n 1 9 5 7 a n d t h e n m o v e d _ 1 7 5 t h r o u g h I n d i a i n t h e 7 0 ' s . T h e y w e r e f o u n d t o h a v e m o v e d n o r t h i n t o t h e M e d i t e r r a n e a n i n t h e 8 0 ’ s a n d f r o m T h a i l a n d t h r o u g h S o u t h e a s t A s i a . T h e r e s i s t a n t s t r a i n m o v e d f r o m I n d i a t o e a s t A f r i c a i n 1 9 7 8 a n d t h e n o n t o N o r t h A f r i c a i n t h e 8 0 ' s . R e s i s t a n t s t r a i n s o f P l a s m o d i u m h a v e b e e n f o u n d i n L a t i n A m e r i c a a n d S o u t h A m e r i c a . G e n e t i c m a p p i n g h a s c o n f i r m e d t h e o r i g i n s o f t h e r e s i s t a n t P l a s m o d i u m . 1 8 0 T h e c u r r e n t r e c o m m e n d e d m e t h o d o f t r e a t m e n t i s w i t h a r t e m i s i n i n - b a s e d c o m b i n a t i o n t h e r a p y ( A C T ) . 1 8 1 U s u a l l y t h i s i s a m i x t u r e o f a n a r t e m i s i n i n d e r i v a t i v e a n d l u m e f a n t r i n e . T h e c o n c e n t r a t i o n o f a r t e m i s i n i n b a s e d c o m p o u n d s d e c r e a s e t o a l m o s t z e r o a f t e r o n e h o u r i n t h e b o d y t h e r e f o r e a s e c o n d d r u g i s 1 8 2 T h e s o u r c e o f a r t e m i s i n i n c a n c o m b i n e d w i t h t h e s e a r t e m i s i n i n c o m p o u n d s . b e g r o w n i n t h e U n i t e d S t a t e s a n d t h e p l a n t i s A r t e m i s i a a n n u a w h i c h i s s h o w n i n F i g u r e 4 . 1 . 1 3 8 F i g u r e 4 . 1 . A r t e m i s i a a n n u a o r S w e e t W o r m w o o d G r o w n i n D r . W u l f f ' s L a b o r a t o r i e s 4 . 2 . A n t i b i o t i c s D i s c u s s i o n W i t h t h e g r o w i n g t h r e a t o f d r u g r e s i s t a n t o r g a n i s m s , n e w a n t i b i o t i c s w o u l d b e d e s i r a b l e . 1 8 3 I t i s a b a l a n c i n g a c t c r e a t i n g n e w a n t i b i o t i c s . 1 8 4 O n e m u s t t a r g e t s p e c i f i c c h e m o r e c e p t o r s i n p a r a s i t e s w h e r e t h e c h e m i c a l a g e n t m u s t b o n d . S e v e r a l c o m p o u n d s h a v e t h i s b i n d i n g e f f e c t b u t t h e s u b s t a n c e m u s t a l s o p o s s e s s a g r o u p t h a t d e s t r o y s t h e b a c t e r i a o r p a r a s i t e . 1 8 3 O b v i o u s l y t h e c o m p o u n d m u s t n o t d e s t r o y t h e i n f e c t e d h o s t . T h i s d e p e n d s o n w h e t h e r t h e c o m p o u n d i s m o r e t o x i c t o t h e p a r a s i t e o r t h e h o s t . I f t h e c h e m i c a l i s t o o t o x i c t o t h e h o s t , t h e h o s t p e r i s h e s . T h e i n f e c t i o n i s n o t c u r e d i f t h e c h e m i c a l i s n o t p o t e n t e n o u g h t o t h e p a r a s i t e s . 1 8 3 A n o t h e r c r i t e r i a f o r a g o o d d r u g a r e b o t h w a t e r a n d f a t s o l u b i l i t y b e c a u s e t h e d r u g n e e d s t o p a s s t h r o u g h c e l l m e m b r a n e s a n d i n t e s t i n a l l i n i n g s . A d r u g c a n d i d a t e n e e d s t o b e w a t e r - s o l u b l e b e c a u s e b l o o d a n d i n t r a c e l l u l a r f l u i d t r a n s p o r t s i t t o t h e t a r g e t s i t e o r t a r g e t o r g a n i s m . A p a r a m e t e r c a l l e d p a r t i t i o n 1 3 9 c o e f f i c i e n t ( l o g P ) b e t w e e n o c t a n o l a n d w a t e r c a n b e e s t i m a t e d f o r m o l e c u l e s b y c a l c u l a t i o n . 1 8 5 T h e L i p i n s k i ' s r u l e m ’ < 3 o f f i v e f o r d r u g l i k e n e s s s t a t e ( 1 ) a d r u g s h o u l d n o t h a v e m o r e t h a n f i v e h y d r o g e n b o n d d o n o r s , ( 2 ) a d r u g s h o u l d n o t h a v e m o r e t h a n t e n h y d r o g e n b o n d a c c e p t o r s , ( 3 ) t h e m o l e c u l a r w e i g h t s h o u l d n o t b e g r e a t e r t h a n 5 0 0 , a n d ( 4 ) t h e L o g P o m / m m . r s h o u l d n o t b e g r e a t e r t h a n 5 . 1 7 8 O f c o u r s e t h e T h e s u b s t r u c t u r e s u s u a l l y h a v e k n o w n p h a r m a c e u t i c a l a c t i v i t y . d r u g s h o u l d b e a s t a b l e c o m p o u n d w i t h g o o d s h e l f l i f e p r e f e r a b l e i n p e r p e t u i t y a t r o o m t e m p e r a t u r e . F i v e a c t i o n s o f a n t i b i o t i c s a r e k n o w n . T h e s e d i s i n f e c t a n t s e f f e c t ( 1 ) m e t a b o l i s m , ( 2 ) p r o t e i n s y n t h e s i s , ( 3 ) b a c t e r i a l m e m b r a n e s o r m e m b r a n e s y n t h e s i s , ( 4 ) n u c l e i c a c i d m e t a b o l i s m , a n d ( 5 ) p e p t i d o g l y c a n s y n t h e s i s . I f a n y p r o c e s s e s n e e d e d f o r t h e f u n c t i o n i n g o f t h e p a r a s i t e i s d i s r u p t e d , t h e p a r a s i t e w i l l e x p u e . 4 . 3 . H i s t o r i c a l B a c k g r o u n d o f M a l a r i a T h e d i s e a s e m a l a r i a h a s b e e n w i t h m a n k i n d s i n c e a t l e a s t t h e t i m e o f t h e R o m a n E m p i r e . T h e a r m i e s o f R o m e w e r e d e v a s t a t e d b y m a l a r i a . T h e I t a l i a n s a s s o c i a t e d t h e s y m p t o m s o f t h i s c o n d i t i o n w i t h " m a l a r i a " o r b a d a i r c o m m o n l y f o u n d a r o u n d a r e a s s u c h a s m a r s h e s a n d s w a m p s . I n 1 8 8 0 , t h e P l a s m o d i u m p a r a s i t e w a s d i s c o v e r e d w h i c h i n t u r n w a s l i n k e d w i t h m a l a r i a . I t t o o k 1 8 m o r e y e a r s t o i d e n t i f y t h e A n o p h e l e s m o s q u i t o a s t h e t r a n s m i t t e r o f t h e d i s e a s e . T h e U n i t e d S t a t e s h a s h a d n o e s c a p e f r o m m a l a r i a . A s l a t e a s 1 9 1 4 , i t i s e s t i m a t e d t h a t 6 0 0 , 0 0 0 c a s e s o f m a l a r i a s t i l l o c c u r r e d w i t h i n t h e U S . b o a r d e r s . 1 7 9 I n e v e r y 1 4 0 g r e a t w a r t h e U n i t e d S t a t e s w a s i n v o l v e d , m a l a r i a p l a y e d a n i m p o r t a n t f a c t o r . I t h a s b e e n s t a t e d t h a t d u r i n g W o r l d W a r I I a n d t h e V i e t n a m w a r m o r e t i m e w a s l o s t t o m a l a r i a t h a n t o b u l l e t s . F r o m t h e y e a r 1 9 7 0 t o 1 9 9 7 t h e i n f e c t i o n r a t e s i n s u b - S a h a r a n A f r i c a h a v e i n c r e a s e d b y 4 0 p e r c e n t . 1 8 8 I n s o u t h - e a s t A s i a t h e c a s e s o f m a l a r i a h a v e a l s o i n c r e a s e d i n t h e l a s t d e c a d e . 1 8 9 W i t h g l o b a l w a r m i n g , t h i s i s l i k e l y t o c o n t i n u e t o i n c r e a s e u n l e s s s i g n i f i c a n t r e s o u r c e s b e c o m e a v a i l a b l e t o d i s a f f e c t t h i s i n c r e a s e . T h i s h a s b e e n d u e t o t h e r e s i s t a n c e o f t h e m o s q u i t o p o p u l a t i o n t o i n s e c t i c i d e s a n d t h e r e s i s t a n c e o f t h e P l a s m o d i u m p a r a s i t e t o c h l o r o q u i n e , w h i c h h a s b e e n t h e m a i n s t a y d r u g f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l a r i a . 1 7 9 W e r e c e n t l y d i s c o v e r e d a u n i q u e r e a c t i o n i n v o l v i n g t h e f o r m a t i o n o f a n o - q u i n o n e m e t h i d e . W e w e r e l o o k i n g f o r w a y s t o u t i l i z e t h i s r e a c t i o n , a n d w e d i s c o v e r e d c o m p o u n d s , w h i c h w e r e s c r e e n e d a g a i n s t a m a l a r i a p a r a s i t e , c o n t a i n i n g a 6 - 6 - 6 - m e m b e r r i n g s y s t e m t h a t w e c o u l d a c c e s s w i t h o u r m e t h o d o l o g y . I n t h i s c o n t e x t , s y n t h e t i c a p p r o a c h e s o f c o m p o u n d s t o w a r d t h e t r e a t m e n t o f m a l a r i a w a s b e g u n . 4 . 4 I n i t i a l S t u d i e s o f O r t h o - Q u l n o n e M e t h i d e s A n u n e x p e c t e d r e s u l t f r o m t h e s t u d i e s o f t h e b e n z a n n u l a t i o n o f t h e p r o p a r g y l a m i n e s w a s t h e f o r m a t i o n o f t h e c h l o r i n a t e d p h e n o l 4 - 6 o b t a i n e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e s t u d y o f t h e r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 . T h e f o r m a t i o n o f 4 . 6 i s p r o p o s e d t o p r o c e e d b y t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n t o g i v e c o m p o u n d 4 - 2 , w h i c h i n t h e p r e s e n c e o f b a s e f o r m s t h e o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 4 t h r o u g h 1 4 1 i n t e r m e d i a t e 4 3 1 9 0 C h l o r i d e t h e n n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k s t h e v i n y l c a r b o n w i t h c o n c o m i t a n t r e a r o m a t i z a t i o n v i a p h e n o x i d e f o r m a t i o n t o g i v e 4 - 5 . T h e r e s u l t i n g p h e n o l i s t h e n p r o t e c t e d b y t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e t o f o r m t h e i n d i c a t e d s i l y l e t h e r i n 3 9 % y i e l d ( 4 - 6 ) . 1 9 1 T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f i s l o s t d u r i n g t h e r e a c t i o n h o w e v e r i t r e m a i n s u n c l e a r a t w h a t s t e p i n t h e m e c h a n i s m t h i s o c c u r s . S c h e m e 4 . 1 . P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e F o r m a t i o n o f C h l o r i n a t e d S i l y l P r o t e c t e d P h e n o l O M e N M e 2 5 e q . E t N ( I P r ) 2 _ ( O C ) 5 C r + E _ / 7 _ _ 3 e q . T B S C I 2 - 6 0 P “ 4 ' 1 O M e 4 ' 2 . . o . . O T B S ( 3 9 % ) , 4 - 6 I I O M e H < — O « — C l i v e , 0 P h P h . ( + 3 I P h C o “ 9 8 . ) O H C l _ _ _ B _ 4 - 5 4 - 4 4 - 3 T h e o n l y r e p o r t o f t h e f o r m a t i o n o f a n o r t h o — q u i n o n e m e t h i d e f r o m t h e r e a c t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x a n d a n a l k y n e w a s b y Y a m a s h i t a . 1 9 2 S h o w n i n 1 4 2 S c h e m e 4 . 2 i s t h e b e n z a n n u l a t i o n b e t w e e n c o m p o u n d 4 - 7 a n d c o m p o u n d 4 - 8 . T h i s f o r m s t h e p h e n o l 4 - 9 w h i c h u n d e r g o e s e l i m i n a t i o n t o f o r m i n t e r m e d i a t e s 4 - 1 0 a n d 4 - 1 1 . 1 9 2 I n t e r m e d i a t e s 4 - 1 0 a n d 4 - 1 1 t h e n u n d e r g o a D i e l s - A l d e r r e a c t i o n t o f o r m c o m p o u n d 1 1 — 1 2 . 1 9 2 S c h e m e 4 . 2 . F o r m a t i o n o f o - Q u i n o n e M e t h i d e s F r o m a B e n z a n n u l a t i o n R e a c t i o n I - O H O S i M e t - B u T O S i M e z t - B u ‘ 2 / \ C r ( C O ) 5 / N + I I T H F 6 5 ° C 5 h : N O E I O M e , ’ ’ r s / t O H 0 . 0 3 M i n c a r b e n e O M e 4 - 7 4 - 8 _ 4 - 9 _ 1 . 8 e q . I 4 . 1 2 6 8 % y i e l d O t h e r u n e x p e c t e d f o r m a t i o n s o f q u i n o n e m e t h i d e s h a v e b e e n r e p o r t e d 1 9 0 f r o m t h e l o s s o f a n a m i n e g r o u p . S h o w n i n S c h e m e 4 . 3 , t h e t r e a t m e n t o f c o m p o u n d 4 - 1 3 w i t h p o t a s s i u m c a r b o n a t e g i v e s t h e i n t e r m e d i a t e 4 - 1 4 w i t h 1 4 3 e x p u l s i o n o f R N H 2 a n d w i t h r e a r r a n g e m e n t , c o m p o u n d 4 - 1 5 i s o b t a i n e d i n 5 8 % y i e l d . 1 9 0 S c h e m e 4 . 3 . F o r m a t i o n a n d R e a r r a n g e m e n t o f P a r a - Q u i n o n e M e t h i d e , 0 H V K 2 C O 3 O — — > + R N H 2 ( N H R R = H I ” i t . 4 - 1 5 5 8 % y i e l d 4 - 1 4 T h e f o r m a t i o n o f o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e s b y a m i n e l o s s h a v e a l s o b e e n o b s e r v e d . 1 9 0 F r o m c o m p o u n d 4 - 1 6 ( 7 - h y d o x y - 1 - a m i n o i n d a n s ) , t h e i n t e r m e d i a t e 4 - 1 7 c o u l d b e r e d u c e d w i t h N a C N B H 3 t o c o m p o u n d 4 - 1 8 a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 . T h e y i e l d w a s n o t r e p o r t e d . 1 4 4 S c h e m e 4 . 4 . F o r m a t i o n a n d R e d u c t i o n o f O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e . . t - w — > N H R O 4 - 1 6 4 - 1 7 O H 4 - 1 8 y i e l d n o t r e p o r t e d S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 , c o m p o u n d 4 - 1 6 c o u l d b e h e a t e d a t 1 2 0 ° C t o g i v e i n t e r m e d i a t e 4 - 1 7 w h i c h c o u l d b e t r a p p e d b y e t h y l v i n y l e t h e r ( E V E ) i n 7 ° / o y i e l d t o g i v e c o m p o u n d s 4 - 1 9 , 4 - 2 0 , 4 - 2 1 , a n d 4 - 2 2 w h i c h w e r e i s o l a t e d a s a m i x t u r e . C o m p o u n d s 4 - 1 9 a n d 4 - 2 0 a r e f r o m t h e e x o a p p r o a c h o f e t h y l v i n y l e t h e r , w h e r e a s c o m p o u n d s 4 - 2 1 a n d 4 - 2 2 a r e f r o m t h e e n d o a p p r o a c h . C o m p o u n d s 4 - 1 9 a n d 4 - 2 0 a r e e n a n t i o m e r s a s a r e c o m p o u n d s 4 - 2 1 a n d 4 - 2 2 . 1 4 5 S c h e m e 4 . 5 . T r a p p i n g o f a n O r t h o - Q u i n o n e M e t h i d e w i t h E t h y l V i n y l E t h e r 7 % y i e l d t o t a l A s a f o l l o w u p t o t h e r e a c t i o n S h o w n i n S c h e m e 4 . 1 a n a t t e m p t w a s m a d e t o t r a p t h e o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 4 f r o m t h e r e a c t i o n o f c a r b e n e 2 - 6 0 , p r o p a r g y l a m i n e 4 - 1 , a n d t h e d i e n o p h i l e e t h y l v i n y l e t h e r i n a D i e l s - A l d e r r e a c t i o n b u t t h i s w a s n o t s u c c e s s f u l a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 6 . T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t w i t h 2 e q u i v a l e n t s o f t h e a l k y n e 4 - 1 a n d e t h y l v i n y l e t h e r a t 6 1 ° C . T h e o n l y p r o d u c t r e s o l v e d f r o m t h e c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s w a s 4 6 1 9 3 1 4 6 S c h e m e 4 . 6 . I n t e r m e d i a t e o - Q M T r a p p i n g E x p e r i m e n t O / O — \ I e q . T B S C I ( O C ) 5 C r N / O 5 e q . E t N ( i P r ) 2 — + : — _ " + l : C l C H Z C I Z , 6 | ° C O T B S 2 e q . 2 e q . 2 - 6 0 4 - 1 9 % y i e l d 4 - 6 M e O I 0 O F 3 1 0 E x p e c t e d p r o d u c t 4 - 2 3 4 . 5 M i n i - R e v i e w o f O r t h o - Q u l n o n e M e t h i d e s O r t h o - Q u i n o n e m e t h i d e s ( o r o - Q M ) h a v e b e e n g e n e r a t e d i n s i t u a n d c o n s u m e d i n s u b s e q u e n t r e a c t i o n s . 1 9 4 T h e y h a v e b e e n e m p l o y e d f o r s o p h i s t i c a t e d c h e m i c a l s y n t h e s i s . T h e y a r e u s e d f o r d e f e n s e a n d r e g u l a t i o n b y s o m e p l a n t s a n d i n s e c t s b y a l k y l a t i n g e s s e n t i a l e n z y m e s a n d D N A . 1 9 4 T h e b a r k a n d l e a v e s o f t h e w i l l o w t r e e c o n t a i n s s a l i c o r t i n w h i c h i n a c t i v a t e s B - g l u c o s i d a s e 1 9 5 e n z y m e s o f i n f e s t i n g o r g a n i s m v i a a q u i n o n e m e t h i d e . O r t h o - q u i n o n e m e t h i d e 1 9 6 g e n e r a t i o n i s u s u a l l y t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p i n t h e r e a c t i o n . E l e c t r o n - r i c h d i e n o p h i l e s a r e r e q u i r e d s i n c e o - Q M m o s t r e a d i l y p a r t i c i p a t e s i n i n v e r s e e l e c t r o n 1 9 7 d e m a n d D i e I s - A l d e r r e a c t i o n . I n 1 9 0 7 , t h e f i r s t r e p o r t o f t h e g e n e r a t i o n o f a n o - Q M w a s m a d e t o e x p l a i n t h e f o r m a t i o n o f d i m e r s a n d t r i m e r s o f o - Q M . 1 9 8 V a r i o u s s t r a t e g i e s f o r o - Q M g e n e r a t i o n a r e s h o w n i n S c h e m e 4 . 7 . F r o m 1 4 7 b e n z o d i o x o b o r i n s 4 - 2 4 , t h e o - Q M 4 - 2 5 c o u l d b e f o r m e d w i t h a L e w i s a c i d a n d 1 9 9 h e a t . I n t h e n e x t s t r a t e g y . a l e a v i n g g r o u p s u c h a s X = O H , N R 2 , C I , o r B r i s u s e d t o g e n e r a t e t h e o - Q M 4 - 2 5 f r o m c o m p o u n d 4 - 2 6 e i t h e r i n t h e p r e s e n c e o f a 2 0 0 , 2 0 1 L e w i s a c i d o r b y p h o t o l y s i s . F r o m o - B o c - s a l i c y l a l d e h y d e s 4 - 2 7 , a n o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 2 5 w a s g e n e r a t e d b y r e a c t i o n w i t h a n o r g a n o m e t a l l i c s u c h a s a G r i g n a r d r e a g e n t z o z T h e e n o l i z a t i o n o f b e n z o q u i n o n e 4 - 2 8 c a n a l s o f o r m a n o - Q M 4 - 2 5 . 2 0 3 T h e o x i d a t i o n o - a l k y l p h e n o l s 4 - 2 9 w i t h s i l v e r o x i d e c a n a l s o f o r m a n o - Q M 4 2 5 . 2 0 4 S c h e m e 4 . 7 . G e n e r a l M e t h o d s f o r t h e F o r m a t i o n o f o - Q u i n o n e M e t h i d e s R 1 % I a H O / / l I / X R B o c O 4 - 2 6 H 0 L A 4 - 2 7 L A , I - l + o r h v , B ' P h B = O I I R M O B O C L l / / I , . 0 O I e n o l l z a t l o n s = O 4 — O H O A g z o I h v , 8 ' R R I = 4 ' 0 ” R R _ _ 4 - 2 5 4 _ 2 9 4 - 2 8 O n e o f t h e f i r s t c o n t r o l l e d a c c o u n t s o f o - Q M f o r m a t i o n i n v o l v e s p y r o l y s i s o f c o m p o u n d 4 - 3 0 t o g i v e t h e o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 3 1 a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 8 . 2 0 5 1 4 8 o r M e M g I / O H O O H O M e p y r o 5 l y s i s 0 0 - 6 m m I 5 - 0 5 ° C A L i A I H 4 F 4 - 3 2 W i t h c o m p o u n d 4 - 3 0 a n d l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e , n o r e a c t i o n o c c u r r e d . O n l y w h e n t h e i n t e r m e d i a t e 4 - 3 1 w a s e x p o s e d t o l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e w a s c o m p o u n d 4 - 3 2 i s o l a t e d . W h e n t h e i n t e r m e d i a t e o - Q M 4 - 3 1 w a s w a r m e d t o 0 ° C , t h e t r i m e r 4 - 3 3 w a s i s o l a t e d i n 7 0 % y i e l d . T r e a t m e n t o f i n t e r m e d i a t e 4 - 3 1 w i t h M e M g I g a v e c o m p o u n d 4 - 3 4 . 1 9 4 S c h e m e 4 . 8 . R e a c t i o n a n d F o r m a t i o n o f a n o - Q u i n o n e M e t h i d e n o r e a c t i o n 4 - 3 3 ( t r i m e r ) L ' A I H I 4 w a r m i n g t o 0 ° 4 - 3 0 M e O H e x t r u s i o n 4 - 3 1 M e M g l c o l l e c t e d G B a t — 5 0 0 C 4 3 4 R e c e n t l y t h e i s o l a t i o n o f o - Q M h a s b e e n a c c o m p l i s h e d v i a c o m p l e x e s w i t h i r i d i u m a n d r h o d i u m . 1 9 4 ’ 2 0 6 T h e s e o r g a n o m e t a l l i c s p e c i e s c a n b e f o r m e d f r o m c o m p o u n d 4 - 3 5 w i t h t r i e t h y l a m i n e f o l l o w e d b y t - B u O K t o g i v e c o m p o u n d 4 - 3 7 v i a i n t e r m e d i a t e 4 4 3 6 . 2 0 7 T h e x - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f b o t h c o m p o u n d s i n v o l v i n g i r i d i u m 4 - 3 7 a a n d r h o d i u m 4 - 3 7 b d e r i v a t i v e s h a v e b e e n r e p o r t e d . 2 0 8 W h e n c o m p o u n d 4 - 3 7 a w a s t r e a t e d w i t h 4 — 3 8 , c o m p o u n d 4 - 3 9 w a s f o r m e d . T h i s 1 4 9 r e p r e s e n t s a r e v e r s a l o f r e a c t i v i t y o f a n o - Q M s p e c i e s t o o n e t h a t h a s a n u c l e O p h i l i c c a r b o n s u c h a s t h a t i n d i c a t e d i n i n t e r m e d i a t e 4 - 4 0 ( S c h e m e 4 . 9 ) . 2 0 8 S c h e m e 4 . 9 . I r i d i u m a n d R h o d i u m S t a b i l i z e d o - Q M 2 B F 4 O H _ I 2 6 ) O | \ E t 3 N I / * C p M / / * C p M ’ * C P M / 4 - 3 5 a , M = I r 4 - 3 6 a , M = I r 4 - 3 7 a , M = I r b , M = R I ‘ l b , M = R h b , M = R I ’ l N O G ) 0 v 0 4 - 3 8 I \ e = / / * C p M 4 - 4 0 r e v e r s a l o f r e a c t i v i t y f o r m e t a l c o m p l e x S h o w n i n S c h e m e 4 . 1 0 i s t h e f o r m a t i o n o f a 6 - 6 - 5 - t r i c y c l i c s y s t e m . T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m f r o m c o m p o u n d 4 - 4 1 i n v o l v e s t h e i n t e r m e d i a t e c a r b o c a t i o n 4 - 4 2 a n d n o t a n o - Q M b e c a u s e t h e r e s u l t i n g s t e r e o c h e m i s t r y w a s c i s f o r t h e 2 0 9 b r i d g e h e a d h y d r o g e n s . A l s o t h e i s o p r o p y l c o n t a i n i n g 6 - 5 - 5 - t r i c y c l i c s y s t e m 4 - 4 7 w a s i s o l a t e d a n d t h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n s h o u l d g i v e t r a n s a t t h e 1 9 4 b r i d g e h e a d . A r e a r r a n g e m e n t o f t h e c a r b o c a t i o n 4 - 4 2 c a n g i v e c a r b o c a t i o n 4 - 4 3 . T h e c h a r g e c o u l d b e q u e n c h e d g i v i n g d i r e c t l y c o m p o u n d 4 - 4 4 o r 4 - 4 5 . 1 5 0 F u r t h e r r e a r r a n g e m e n t c o u l d g i v e c a t i o n 4 - 4 6 f o l l o w e d b y p h e n o l q u e n c h i n g o f 2 1 0 t h e c a r b o c a t i o n t o g i v e c o m p o u n d 4 - 4 7 . T h e e n e r g y b a r r i e r i s s t a t e d t o b e < 5 k c a l / m o l f o r t h i s h y d r i d e m i g r a t i o n 2 1 1 a n d " c a t i o n i c r e a r r a n g e m e n t s i n c l u d e 1 , 2 - h y d r i d e s h i f t s , 1 , 2 - a l k y l s h i f t s , a n d 1 , 2 - a r y l s h i f t s , a l l o c c u r w i t h g r e a t f a c i l i t y . " 2 1 2 S c h e m e 4 . 1 0 . M e c h a n i s t i c I n s i g h t I n t o t h e G e n e r a t i o n o f 6 - 6 - 5 - M e m b e r R i n g s c o n c . H C I M e O H , r e fl u x , I h r 4 4 4 4 - 4 5 5 8 % \ / 1 0 % O M e O H O M e 0 . I 0 H O 6 ) 4 - 4 7 _ 4 - 4 6 _ 3 2 % 1 5 1 T h e m e c h a n i s t i c p r o p o s a l g i v e n a b o v e p r o m p t s t h e d i s c u s s i o n o f D i e l s - A l d e r a s e s i n n a t u r e . D o e s t h e 7 9 - y e a r o l d D i e I s - A l d e r r e a c t i o n w h i c h i s o n e o f t h e m o s t p o w e r f u l s y n t h e t i c r e a c t i o n s o c c u r i n n a t u r e ? T h e s e q u e s t i o n s a r e 2 1 3 d e b a t e d i n t h e l i t e r a t u r e . T h e D i e l s — A l d e r r e a c t i o n h a s b e e n p r o p o s e d t o . 1 . . . o c c u r i n n a t u r e . 2 4 H o w e v e r r e c e n t c a l c u l a t i o n s s u g g e s t a s t e p W I s e m e c h a n l s m . ‘ . 2 1 V l a a M l c h a e I - a l d o l r o u t e . 5 T h e D i e l s - A l d e r a p p r o a c h i s s h o w n f o r t h e c o n v e r s i o n o f c o m p o u n d 4 - 4 8 a n d 4 - 4 9 t o c o m p o u n d 4 - 5 0 . T h e i n t e r m e d i a t e 4 - 5 1 i n t h e M i c h a e l - a l d o l r o u t e i s s h o w n f o r t h e c o n v e r s i o n o f c o m p o u n d 4 - 4 9 . S c h e m e 4 . 1 1 . A D i e l s - A l d e r o r a M i c h a e l R o u t e i n N a t u r e M \ g 2 + ‘ O X 0 G ) O O C H 0 3 V D i e I s - A l d e r 4 ' 4 8 / R o u t e O 0 4 - 4 9 4 - 5 0 ‘ M i c h a e l - a l d o l R o u t e M n g ~ 9 4 - 5 1 S h o w n i n S c h e m e 4 . 1 2 i s t h e f o r m a t i o n o f a 6 - 6 - 5 - m e m b e r r i n g . 2 1 6 A l t h o u g h t h i s i s n o t a n o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e ( i t i s a n o r t h o - q u i n o d i m e t h a n e ) , i t 1 5 2 s h o w s t h e c i s g e o m e t r y o b t a i n e d f r o m c o m p o u n d 4 - 5 2 w h i c h w a s o b t a i n e d b y 2 1 6 h e a t e d a t 1 9 0 ° C i n a n a u t o c l a v e g i v i n g c o m p o u n d 4 - 5 3 . T h e a u t h o r s d i d n o t s p e c i f y w h e t h e r t h e a u t o c l a v e w a s a w e t ( s t e a m ) o r a d r y a u t o c l a v e ? 1 7 S c h e m e 4 . 1 2 . l n t r a m o l e c u l a r C y c l o a d d i t i o n s t o F o r m o - Q u i n o d i m e t h a n e s O M t o l u e n e N H * 7 / a u t o c l a v e , 1 9 0 ° C 4 - 5 2 4 - 5 3 8 5 % \ C o m p o u n d 4 - 5 4 c o u l d b e t r e a t e d w i t h 4 - p e n t e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o 2 1 8 g i v e c o m p o u n d 4 - 5 5 i n 4 7 ° / o y i e l d a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 3 . C o m p o u n d 4 - 5 5 c o u l d t h e n b e s u b j e c t e d t o p y r o l y s i s a t 7 0 0 ° C u n d e r 0 . 0 1 m m o f H g p r e s s u r e 2 1 8 t o g i v e c o m p o u n d 4 - 5 7 i n 1 2 ° / o y i e l d . T h e c o n v e r s i o n o f c o m p o u n d 4 - 5 4 t o c o m p o u n d 4 - 5 7 p r e s u m a b l e g o e s t h r o u g h o - Q M 4 - 5 6 . T h e r e s u l t i n g s t e r e o c h e m i s t r y o f c o m p o u n d 4 - 5 6 w a s c i s a t t h e b r i d g e h e a d . 2 1 8 1 5 3 0 O H , S I M C 3 4 - 5 4 I 2 ) ) C H H 2 2 0 = , C H H + ( C H 2 ) 2 C H 2 M S B F ' 2 ) 3 C H = C H 2 O O - 5 4 % 4 7 H S y 5 i I e H 3 ( M l C 3 d S c h e m e 4 . 1 3 . P y r o l y s i s a t 7 0 0 ° C t o F o r m 6 - 6 - 5 - M e m b e r R i n g s 4 - 5 7 — 4 - 5 6 ‘ S h o w n i n S c h e m e 4 . 1 4 i s t h e 1 , 5 h y d r i d e s h i f t f r o m c o m p o u n d 4 - 5 8 g i v i n g t h e o - Q M 4 - 5 9 . 2 1 9 T h e o - Q M 4 - 5 9 h a s b e e n p r o p o s e d t o b e i n e q u i l i b r i u m w i t h i n t e r m e d i a t e 4 - 6 0 a n d 4 - 6 1 . 2 1 9 S c h e m e 4 . 1 4 . E q u i l i b r i u m o f a S t y r y l C o m p o u n d [ 1 , 5 ] h y d r i d e s h i f t C / \ O H N , N - d i e t h y l a n i l i n e 0 4 - 5 8 2 7 0 ° C 4 - 5 9 \ / - — . ~ — 3 \ o 4 - 6 0 4 - 6 1 T h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n o f t h e Z - o - Q M 4 - 5 9 i s p r e s e n t e d i n S c h e m e 4 . 1 5 , 2 1 9 w h i c h i s a c o n t i n u a t i o n o f t h e d i s c u s s i o n f o r S c h e m e 4 . 1 4 . T h e r e a c t i o n 1 5 4 ( F c o n d i t i o n s a r e t h o s e i n S c h e m e 4 . 1 4 . I n t h e f i r s t a p p r o a c h s h o w n a s s t r u c t u r e 4 - 2 1 9 6 2 , t h e u n e x p e c t e d p r o d u c t 4 - 6 3 w a s f o r m e d w h i c h i s a 6 - 6 - 6 - r i n g s y s t e m . I n s t r u c t u r e 4 - 6 4 , t h e a p p r o a c h o f t h e d i e n o p h i l e i s s h o w n g i v i n g c o m p o u n d 4 - 6 5 a s 2 2 0 a 6 - 6 - 5 - r i n g s y s t e m , w h i c h h a s a c i s b r i d g e h e a d . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 6 5 f o r t h i s r e a c t i o n w a s 1 0 % w h i l e t h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 6 3 w a s 2 9 % . 2 1 9 S c h e m e 4 . 1 5 . D i e I s - A l d e r R e a c t i o n s o f c i s - o - Q M 1 4 - 6 2 4 - 6 4 , H . 0 o 4 ' 6 3 4 - 6 5 2 9 % M d 1 0 % y i e l d ( b o t h 4 - 6 5 a n d 4 - 6 7 ) I n S c h e m e 4 . 1 6 , t h e r e a c t i o n o f t h e ( E ) - o - Q M 4 - 6 1 i s d e p i c t e d . 2 1 9 T h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s a r e t h o s e i n S c h e m e 4 . 1 4 . I n s t r u c t u r e 4 - 6 6 , t h e e n d o a p p r o a c h i s s h o w n g i v i n g t h e c i s - b r i d g e h e a d c o m p o u n d 4 - 6 7 . T h e y i e l d f o r t h e e n a n t i o m e r s 4 - 6 5 a n d 4 - 6 7 w a s 1 0 % . 2 1 9 I n s t r u c t u r e 4 - 6 8 , t h e e x o a p p r o a c h 1 5 5 i s s h o w n g i v i n g c o m p o u n d 4 - 6 9 , w h i c h h a s t h e t r a n s b r i d g e h e a d . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 6 9 w a s 3 0 7 0 . 2 1 9 S c h e m e 4 . 1 6 . E n d o a n d E x o A p p r o a c h f o r a D i e l s — A l d e r R e a c t i o n 4 - 6 7 4 - 6 9 m % q u M % d e ( b o t h 4 - 6 5 a n d 4 - 6 7 ) S h o w n i n S c h e m e 4 . 1 7 i s t h e p h e n y l b o r o n i c a c i d c a t a l y z e d f o r m a t i o n o f 1 9 4 , 1 9 9 h e x a h y d r o c a n n a b i n o i d s . T h e r e a c t i o n b e g i n s w i t h c i t r o n e l l a l 4 - 7 0 a n d p h e n o l 4 - 7 1 a n d p r o c e e d s t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 4 - 7 2 f o l l o w e d b y a [ 3 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t t o g i v e i n t e r m e d i a t e 4 - 7 3 , w h i c h f o r m s t h e o - Q M 4 . 7 4 . 1 9 4 ’ 1 9 9 A n l n t r a m o l e c u l a r D i e l s - A l d e r r e a c t i o n w i t h t h e t e t h e r e d o l e f i n g i v e s 1 5 6 c o m p o u n d 4 - 7 5 . T h e o v e r a l l y i e l d o f t h i s s t r a t e g y f o r c o m p o u n d 4 7 6 w a s 5 2 % , 1 9 4 , 1 9 9 a n d t h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 7 7 w a s 9 0 % . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 7 8 1 9 4 , 1 9 9 w a s 8 6 % . T h e e q u a t o r i a l a n d a x i a l ( e q u : a x ) r a t i o s o f t h e p r o d u c t s a r e r e p o r t e d i n S c h e m e 4 . 1 7 . U s u a l l y t h e e q u a t o r i a l t o a x i a l r a t i o s o f a r e > 9 5 : 5 , a n d a d e t a i l e d e x p l a n a t i o n w i l l f o l l o w . 1 9 9 S c h e m e 4 . 1 7 . H e x a h y d r o c a n n a b i n o i d s w i t h P h e n y l b o r o n i c A c i d _ — - R 4 R 4 C H 0 R O T H P h R 3 0 0 “ P h B ( O H ) 2 3 O ‘ B é + : I 0 R 2 t o l u e n e , r e f l u x R 2 ( / ( 9 R I 2 0 - 4 0 h r s R , R " 4 - 7 0 4 - 7 1 4 - 7 2 R " : \ / \ | / \ / Y R _ R , R 4 _ . R 4 0 R 3 0 \ , P h R 2 0 3 O ” r ? C R 2 W 0 R 2 \ R 2 R R I R n R 1 R " I 4 - 7 3 4 - 7 4 4 - 7 5 H H O O M e O O 0 H H O M e 4 - 7 6 4 - 7 7 4 - 7 8 5 2 % , 9 5 : 5 ( c q u : a x ) 9 0 % , 1 0 0 : 0 ( e q u : a x ) 8 6 % , 9 0 : 1 0 ( e q u : a x ) 1 5 7 M 6 0 0 O \ P h r e f l u x M 6 0 H O O \ \ P h 4 - 7 9 4 - 8 0 O H M e O \ P / h O 8 1 4 - P : . L M e O O I O 4 H - | h P 2 8 T h e t h e r m a l e n o l i z a t i o n t o f o r m a n o - Q M i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 8 . E n o l i z a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 7 9 g e n e r a t e s c o m p o u n d 4 - 8 0 , w h i c h i s i n e q u i l i b r i u m w i t h c o m p o u n d 4 - 8 1 . T h e e q u i l i b r i u m l i e s o n t h e s i d e o f c o m p o u n d 4 - 8 0 . E l e c t r o c y c l i z a t i o n g i v e s c o m p o u n d 4 - 8 2 . S c h e m e 4 . 1 8 . H e a t I n d u c e d Q u i n o n e E n o l i z a t i o n A n i n t e r e s t i n g e x a m p l e o f t h e f o r m a t i o n o f b i s - a m i n e s 4 - 8 4 f r o m t h e q u i n o n e 4 - 8 3 i s r e l a t e d t o t h e c h e m i s t r y p r e s e n t e d i n c h a p t e r t h r e e o f t h i s 2 2 1 d i s s e r t a t i o n ( S c h e m e 4 . 1 9 ) . T h e b i s - h y d r o g e n b o n d s e x i s t b e t w e e n t h e n i t r o g e n a n d t h e o x y g e n s h o w n a s c o m p o u n d 4 - 8 4 . 1 9 4 1 5 8 4 - 8 5 , R = p - O M e C 6 H 4 4 - 8 8 8 b . , R R = = p p — - O O M M e e C C 6 6 H H 4 4 , , R R 1 , = = H M e S c h e m e 4 . 1 9 . T h e F o r m a t i o n o f a B i s - A m i n e b y a n Q u i n o n e M e t h i d e . l ‘ ~ 0 . o 0 ’ ‘ ~ 0 A i r 7 O o o \ H ’ U 4 - 8 3 I n S c h e m e 4 . 2 0 , t h e t r e a t m e n t o f c o m p o u n d 4 - 8 5 w i t h s i l v e r o x i d e g i v e s t h e i n t e r m e d i a t e o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 8 6 . 2 2 2 I n t h e p r e s e n c e o f a v i n y l e t h e r 4 - 8 7 , c o m p o u n d 4 - 8 8 i s f o r m e d . 2 2 3 S c h e m e 4 . 2 0 . S i l v e r O x i d e O x i d a t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f o - Q M s ' - fl 0 0 H 0 0 D B 0 0 O B I < < J — — - < O O O \ R , 0 ” R I L R 4 - 8 6 4 - 8 7 ‘ R T h e t h e r m a l e l i m i n a t i o n o f a n a m i n e i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 1 . H e a t i n g c o m p o u n d 4 - 8 9 a t 1 8 0 ° C i n t h e p r e s e n c e o f c o m p o u n d 4 - 9 0 , l e d t o t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 9 1 i n 9 0 % y i e l d . 1 9 4 S c h e m e 4 . 2 1 . T h e r m a l E l i m i n a t i o n w i t h S u b s t i t u t i o n S . O H " 9 0 l g N M e z 1 8 0 ° C 3 4 - 8 9 4 - 9 1 9 0 % y i e l d 1 5 9 T h e f o r m a t i o n o f h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d 4 - 9 3 c a n b e a c c o m p l i s h e d b y h e a t i n g c o m p o u n d 4 - 9 2 w i t h d i s t i l l e d a n i l i n e a t 1 9 8 ° C f o r 4 h o u r s . 1 9 4 T h e e x p u l s i o n o f w a t e r a n d o x i d a t i o n w i t h K z C r 2 0 7 g i v e s c o m p o u n d 4 - 9 4 i n 2 5 % y i e l d . 1 9 4 S c h e m e 4 . 2 2 . H e t e r o c y c l i c F o r m a t i o n w i t h a n o - Q M 4 - 9 3 4 - 9 4 2 5 % S h o w n i n T a b l e 4 . 1 i s t h e r e s u l t o f t h e s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n o f c o m p o u n d 1 9 4 4 - 9 5 w i t h G r i g n a r d r e a g e n t s a n d a l u m i n u m h y d r i d e t o g i v e c o m p o u n d 4 - 9 6 . I n e n t r y 1 , t h e y i e l d w a s 4 5 % , a n d f o r e n t r y 2 , t h e y i e l d w a s 2 9 % . T h e y i e l d w a s l o w e r f o r a l k y l G r i g n a r d s t h a n f o r a r y l G r i g n a r d s . F o r e n t r y 3 , t h e y i e l d w a s 8 0 ° / o , a n d f o r e n t r y 4 , t h e y i e l d w a s 6 6 % . F o r l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e , t h e y i e l d w a s 5 9 % f o r e n t r y 5 a n d 6 2 % f o r e n t r y 6 . 1 9 4 1 6 0 T a b l e 4 . 1 . B a s i c C o n d i t i o n s F o r F o r m a t i o n o f o - Q M N fi N R Z M g B r fi l l o r L i A l H 4 R 2 H 3 C O ; H 3 C O H R , O H R 1 4 . 9 5 4 - 9 6 E n t r y R 1 R 2 R e a g e n t T l m e , Y l e l d h r s ( ° / o ) 1 H P h P h M g B r 7 2 4 5 2 H B u n - B u M g B r 2 4 2 9 3 M e P h P h M g B r 1 7 8 0 4 M e P h C H 2 P h C H z M g B r 1 2 6 6 5 M e H U A I H 4 4 8 5 9 6 B u H L i A | H 4 4 8 6 2 T h e t h e r m a l r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 g e n e r a t e s o - Q M s o f 1 - [ a - ( b e n z o t r i a z o l - 1 - y l ) a I k y | ] - 2 - n a p h t h o l s 4 - 9 7 s u c h a s i n t e r m e d i a t e 4 - 9 8 a n d 4 - 9 9 . 2 2 4 T h e o - Q M e x i s t s m a i n l y a s t h e Z - c o n f i g u r a t i o n # 9 9 2 2 5 I n t h e E - c o n f i g u r a t i o n t h e s t r o n g H - H b u m p i n g p r e v e n t s c o p l a n a r i t y o f t h e n a p h t h o l a n d p h e n y l r i n g s . L e s s e l e c t r o n - r i c h o l e f i n s l i k e s t y r e n e d o n ' t r e a c t u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s . ” 4 1 6 1 T a b l e 4 . 2 . C y c l o a d d i t i o n W i t h D i e n o p h i l e s e n t r y R 1 R 2 T l m e ( h r s ) d r Y l e l d ( t r a n s : c i s ) % 1 H C B 5 2 . 7 5 : 1 9 2 2 H D y n a 3 n / a 8 2 3 N M e 2 C B 5 2 : 1 4 9 ( 9 2 ) b 4 N M e 2 p y r r a l 3 n / a 2 7 ( 8 7 ) b a . p y r r o l i d i n - 2 - o n e b . t o t a l y i e l d o f p r o d u c t s i n c l u d i n g m i x t u r e s A n a s y m m e t r i c a z a - D i e l s - A l d e r r e a c t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 3 . 2 2 6 T h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n b e g i n s w i t h 4 - 1 0 1 a n d t h e f o r m a t i o n o f i m i n e 4 — 1 0 2 i n 6 0 t o 9 0 ° / o y i e l d . T h e D i e l s - A l d e r s t e p i n v o l v e s i m i n e 4 - 1 0 2 a n d t h e d i e n e 4 - 1 0 3 . T h e y i e l d o f 4 - 1 0 4 w h e n R = O M e a n d F l ' = C H 2 P h w a s 8 2 % , a n d t h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o o f 8 6 : 1 4 . 2 2 7 T h e y i e l d w a s 9 8 ° / o w h e n R = C l a n d R ' = C H 2 P h , a n d t h e 1 6 2 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s > 9 8 : 2 . T h e l o w d i a s t e r e o m e r i c r a t i o f o r c o m p o u n d 4 - 1 0 4 w a s p r o p o s e d t o b e d u e t o c h e l a t i o n a s s h o w n i n i n t e r m e d i a t e 4 - 1 0 5 , w h i c h i n t e r f e r e s w i t h t h e a p p r o a c h o f t h e d i e n e 4 — 1 0 3 . 2 2 7 S c h e m e 4 . 2 3 . A s y m m e t r i c A z a - D i e I s - A l d e r R e a c t i o n O T M S / 4 - 1 0 3 R R O M e l \ \ o H Z N R ' , M g S O 4 I \ \ N R . L e w i s a c i d , T H F / / E 1 2 0 , n , l d a y ' / — 7 8 ° C t o r t , 1 5 h r s r ( 0 0 3 0 ( 0 0 3 0 / 4 - 1 0 1 4 - 1 0 2 6 0 - 9 0 % y i e l d R = O M e , R ' = C H 2 P h , 8 2 % y i e l d , d r : 8 6 : 1 4 R = C l , R ' = C H 2 P h , 9 8 % y i e l d , d r : > 9 8 : 2 4 - 1 0 4 , m a j o r d i a s t e r e o m e r _ - M e O ’ ‘ N R ' ' / / ( O C ) 3 C I ‘ 4 - 1 0 5 _ . . J S h o w n i n S c h e m e 4 . 2 4 i s t h e t r a p p i n g o f t h e i n t e r m e d i a t e 0 - q u i n o d i m e t h a n e 4 - 1 0 7 a t 1 6 0 ° C f r o m c o m p o u n d 4 - 1 0 6 . 2 2 8 T h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 1 1 1 w a s 5 3 ° / o a s t h e m a j o r s t e r e o i s o m e r . T h e y i e l d o f t h e m i n o r s t e r e o i s o m e r 4 - 1 1 2 w a s 3 % . A n e q u i l i b r i u m i s b e l i e v e d t o e x i s t b e t w e e n c o m p o u n d 4 - 1 0 6 a n d c o m p o u n d 4 - 1 0 8 . 2 2 8 T h e r e c o v e r y o f c o m p o u n d 4 - 1 1 0 1 6 3 w a s 3 5 % a s a m i x t u r e o f s y n a n d a n t i w i t h r e s p e c t t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a n d t h e e t h y l e t h e r . S c h e m e 4 . 2 4 . A T r a p p e d o - Q u i n o d i m e t h a n e * O E t - @ _ ‘ , \ 0 F . t . / O E t 4 - 1 0 6 - 4 . 1 0 7 _ 4 - 1 0 8 S i M e 3 I 6 0 ° C f 6 “ ” M e s s i 4 . 1 0 9 V O E t S i M e 3 l S l M C 3 4 - 1 1 0 4 - 1 1 1 3 5 % 5 3 % y i e l d X - r a y T h e a n i o n i c a c c e l e r a t i o n o f t h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n s o f t h e t y p e s h o w i n S c h e m e 4 . 2 4 h a s p r e v i o u s l y b e e n r e p o r t e d b y C h o y a n d Y a n g . 2 2 9 T h i s a n i o n i c r a t e a c c e l e r a t i o n e x p e r i m e n t w a s a t t e m p t e d o n c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e s s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 5 t o p r o m o t e s e l e c t i v i t y b y a v o i d i n g h i g h t e m p e r a t u r e s . 2 2 8 C o m p o u n d s 4 - 1 1 3 a n d 4 - 1 1 4 c a n b e t r e a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m t o g i v e i n t e r m e d i a t e 4 - 1 1 5 , w h i c h w i l l r e a c t w i t h d i e n o p h i l e 4 - 1 1 6 t o g i v e c o m p o u n d 4 - 1 1 7 . A i r a n d l i g h t c a n b e u s e d t o r e m o v e t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p ( s e e 2 2 8 c h a p t e r o n e ) t o g i v e c o m p o u n d 4 — 1 1 8 . F o r c o m p o u n d 4 - 1 1 9 , t h e y i e l d w a s 6 8 % y i e l d w i t h s e l e c t i v i t i e s o f 7 5 : 2 5 f a v o r i n g t h e s y n . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 1 6 4 1 2 0 w a s 6 7 % a n d t h e s e l e c t i v i t y w a s a l s o 7 5 : 2 5 f r o m c o m p o u n d 4 - 1 1 3 ( m i x t u r e 2 2 8 o f s y n a n d a n t i r e s p e c t i v e l y ) . C o m p o u n d 4 - 1 1 9 w a s o n e d i a s t e r e o m e r a n d c o m p o u n d 4 - 1 1 3 w a s a 5 0 : 5 0 m i x t u r e ; b o t h c o m p o u n d 4 - 1 1 9 a n d 4 - 1 1 3 g a v e t h e s a m e r a t i o o f d i a s t e r e o m e r s f o r t h e p r o d u c t 4 - 1 2 0 . F r o m a l c o h o l 4 - 1 1 4 , t h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 1 2 0 w a s 5 5 % a n d t h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 8 3 : 1 7 . 2 2 8 1 6 5 S c h e m e 4 . 2 5 . C a t i o n i c P r o m o t i o n o f o - Q u i n o d i m e t h a n e F o r m a t i o n w i t h t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p R 1 R 2 1 0 e q . I O L i R 3 R 4 O R @ l - 2 e q . n - B u L i 4 1 1 6 _ ’ 7 8 C — 7 8 ° C t o 0 ° C 4 - 1 1 3 , R = A c 4 - 1 1 4 , R = H O H C O z M e 4 - 1 1 9 4 - 1 2 0 , 6 8 % y i e l d d r : 7 5 : 2 5 M e O z C O H ” J O A C m C O z M e 4 - 1 1 3 4 - 1 2 0 , 6 7 % y i e l d d r : 7 5 : 2 5 M e O z C O H ” “ 0 “ W I C O z M C 4 - 1 1 4 4 - 1 2 0 , 5 5 % y i e l d d r : 8 3 : I 7 1 6 6 4 . 6 D l e l s - A l d e r A p p r o a c h T o w a r d C a n n a b i n o i d a n d D e r i v a t l v e s S h o w n i n S c h e m e 4 . 2 6 i s t h e f o r m a t i o n o f ( — ) - h e x a h y d r o c a n n a b i n o l . 2 2 0 ' 2 3 0 T h e f i r s t s t e p i s t h e s i l y l a t i o n o f t h e p h e n o l f r o m c o m p o u n d + 1 2 1 f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h C s F . C o m p o u n d 4 - 1 2 2 w a s f o r m e d i n 8 0 t o 9 0 % y i e l d f r o m 4 - 1 2 1 . 2 0 6 T h e d e m e t h y l a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 2 2 c o u l d b e d o n e w i t h s o d i u m e t h y l 2 3 0 t h i o l a t e b u t t h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 1 2 3 w a s n o t r e p o r t e d . S c h e m e 4 . 2 6 . S y n t h e s i s o f H e x a h y d r o c a n n a b i n o l l ) p y r . C 6 H 6 ’ M e 3 S i C l 2 ) C H 3 C N , C s F H O C S H I I C S H ” 4 - 1 2 1 4 - 1 2 2 8 0 - 9 0 % y i e l d N a S E t , D M F 4 - 1 2 3 y i e l d n o t r e p o r t e d 2 3 1 T h e s y n t h e s i s o f t h e m a c h a e r i o l s A a n d B a r e p r e s e n t e d i n S c h e m e 2 3 0 , 2 3 2 4 . 2 7 T r e a t m e n t o f c o m p o u n d 4 - 1 2 4 w i t h n - b u t y l l i t h i u m a n d T M E D A f o l l o w e d b y c i t r o n e l l a l g a v e c o m p o u n d 4 - 1 2 5 i n 8 5 ° / o y i e l d . T h e d e p r o t e c t i o n o f t h e M O M g r o u p s a n d c y c l i z a t i o n w a s a c c o m p l i s h e d i n 4 % a q u e o u s H C I t o g i v e c o m p o u n d 4 - 1 2 6 . T h i s s t e p t o f o r m c o m p o u n d 4 - 1 2 6 p r e s u m a b l y i n v o l v e s t h e e l i m i n a t i o n o f t h e u n p r o t e c t e d a l c o h o l t o g i v e t h e o - Q M f o l l o w e d b y a n 1 6 7 2 0 6 i n t r a m o l e c u l a r D i e l s - A l d e r r e a c t i o n . T h e t r i f l a t i o n o f t h e m o s t s t e r i c a l l y a c c e s s i b l e h y d r o x y l g r o u p g a v e c o m p o u n d 4 - 1 2 7 i n 7 4 ° / o y i e l d . T h e p r o t e c t i o n o f t h e r e m a i n i n g h y d r o x y l g r o u p g a v e c o m p o u n d 4 - 1 2 8 i n 9 7 ° / o y i e l d . T h e S u z u k i c o u p l i n g w i t h e i t h e r t r a n s - p h e n y l v i n y l b o r o n i c a c i d o r 2 - b e n z y l f u r y l b o r o n i c a c i d g a v e c o m p o u n d s 4 - 1 2 9 a n d 4 - 1 3 0 w i t h y i e l d s o f 9 0 a n d 8 6 % , r e s p e c t i v e l y . T h e d e p r o t e c t i o n o f t h e M O M g r o u p w i t h 1 % H C I a q u e o u s s o l u t i o n g a v e m a c h a e r i o l A a n d B w i t h y i e l d s o f 9 5 a n d 9 7 % . 2 3 3 1 6 8 M O M O 0 O M O M 1 ) n - B u L i , T M E D A - O O H S c h e m e 4 . 2 7 . P r e v i o u s S y n t h e s i s o f M a c h a e r i o l s A a n d B O M O M 2 ) ( 3 ) - c i t r o n e l l a l O M O M O M O M 4 - 1 2 4 4 - 1 2 5 8 5 % y i e l d 4 6 7 , H C I ( a q u e o u s P h N s z , E t 3 N , C H Z C I Z , 3 h r s , 7 4 % 1 i n M e O H 4 - 1 2 6 6 5 % y i e l d I l ’ o N a H , M O M C I , T H F , 3 0 m i n . , 4 - 1 2 7 7 4 % b o r o n i c a c i d ( t r a n - p h e n y l v i n y l ) o r 2 - b e n z o f u r y l ( 1 . 5 e q u . ) , P d ( P P h 3 ) 4 , N a z C O 3 ( 1 . 5 e q u . ) / M e O H / t o l u e n e , r e fl u x , 2 h r s 1 % H C I a q u e o u s I I " R = p h e n y l v i n y l , 4 - 1 2 9 , 9 0 % R = 2 - b e n z o f u r y l , 4 - 1 3 0 , 8 6 % 1 ” , 1 ” , m a c h a e r i o l A , 9 5 % m a c h a e r i o l B , 9 7 % 1 6 9 4 . 7 T r a c e l e s s S t e r e o l n d u c t l o n f o r t h e F o r m a t i o n o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s O u r r e t r o s y n t h e t i c a p p r o a c h f o r t h e f o r m a t i o n o f h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s s u c h a s c o m p o u n d 4 - 1 3 1 i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 8 . T a r g e t m o l e c u l e 4 - 1 3 1 c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e 4 - 1 3 2 . 2 3 4 W i t h r o t a t i o n o n e c a n s e e t h a t c o m p o u n d 4 - 1 3 2 c o u l d o r i g i n a t e f r o m a D i e l s - A l d e r r e a c t i o n f r o m i n t e r m e d i a t e 4 - 1 3 3 . T h e b a c k f a c e o f c o m p o u n d 4 - 1 3 3 i s b l o c k e d b y t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a n d t h u s s h o u l d f o r c e t h e i n t r a m o l e c u l a r D i e I s - A l d e r 2 2 7 r e a c t i o n t o o c c u r f r o m t h e t o p f a c e . T h e o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e 4 - 1 3 3 c o u l d o r i g i n a t e f r o m a n i o n 4 - 1 3 4 b y t h e e l i m i n a t i o n o f a p r o t e c t e d e t h e r . 2 3 5 T o g e n e r a t e a n i o n 4 - 1 3 4 f r o m t h e p h e n o l 4 - 1 3 5 , b a s e w o u l d b e r e q u i r e d . A W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n o f c o m p o u n d s 4 - 1 3 6 a n d 4 - 1 3 7 s h o u l d s t e r e o s e l e c t i v e l y g i v e c o m p o u n d 4 - 1 3 5 . 2 3 6 A s c a n b e o b s e r v e d i n S c h e m e 4 . 2 8 , c o m p o u n d s s u c h a s 4 - 1 3 1 c a n b e q u i c k l y a s s e m b l e d u s i n g t h e t r a c e l e s s s t e r e o i n d u c t i o n a p p r o a c h w h i c h w a s c a l l e d " t r a c e l e s s " b e c a u s e n o " t r a c e " o f t h e s t e r e o c o n t r o l e l e m e n t i n a l k y n e 4 - 1 3 7 i s p r e s e n t i n t h e f i n a l p r o d u c t . T h e s u b s t i t u e n t s a t p o s i t i o n s R 1 a n d R 2 c a n e a s i l y b e v a r i e d b y c h a n g i n g t h e F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x a n d t h e f u n c t i o n a l i t y o f t h e a l k y n e c o u l d a l s o b e q u i c k l y c h a n g e d . T h i s m e t h o d s h o u l d p r o v i d e f o r q u i c k a s s e m b l y o f m o l e c u l e s o f t h i s t y p e a n d p o s s i b l y m a k e n e w 1 7 0 h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s w i t h g r e a t e r b i o l o g i c a l a c t i v i t y t h a n t h e m a c h a e r i o l s ( S c h e m e 4 . 2 7 ) . S c h e m e 4 . 2 8 . P r o p o s e d M e c h a n i s m o f T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n O M e 4 - 1 3 1 4 - 1 3 2 4 - 1 3 2 b a c k f a c e o f t h e o r t h o - q u i n o n e m e t h i d e b l o c k e d b y c h r o m i u m t r i c a r b o n y l < 2 a p p r o a c h f r o m t h e t o p f a c e O M e ( O C ) 5 C r m a j o r i s o m e r s h o w n R 1 R 2 O M e 4 - 1 3 6 O C C ( ) 3 r R I : , P G = T B S , T I P S , t r i t y l R ] , R 2 = a l k y l o r a r y l R 2 O P G 0 " + O P G k ; B ? 4 1 3 5 \ \ u \ 4 - 1 3 7 a , P G = T B S b , P G = T I P S c , P G = T r 1 7 1 g i v e H O s / c o \ m / p o u n \ 1 / 3 8 4 - d \ 4 / 1 4 1 i n 0 H 9 D 4 H P % , y 0 i i e l d . 2 3 7 m o l e O T H P S w e m [ \ / H O / \ / 4 \ 4 - 1 1 % / 3 y 9 i e l d 4 - 1 9 4 % 4 y 1 i e l % O , H O T s , C H 2 C l 2 ~ ' ] 3 O W O H T P T H O T H P \ / e l d e l d 4 \ - % + 1 4 % 1 0 / 9 i i 3 y y O / \ / 4 4 3 8 - 3 H P O d 4 . 7 . 1 T h e F o r m a t i o n o f S t a r t i n g M a t e r i a l s T h e s y n t h e s i s o f a l k y n e 4 - 1 3 7 b e g i n s w i t h t h e m o n o - T H P p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 3 8 t o g i v e t h e p r o t e c t e d a l c o h o l 4 - 1 3 9 i n 4 8 % y i e l d a l o n g w i t h t h e b i s - T H P c o m p o u n d 4 - 1 4 0 a s a b y p r o d u c t . S w e r n o x i d a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 3 9 S c h e m e 4 . 2 9 . S y n t h e s i s o f a T H P P r o t e c t e d A l d e h y d e T h e s y n t h e s i s o f a l k y n e 4 - 1 3 7 c o n t i n u e s w i t h t h e W i t t i g o l e f i n a t i o n t o g i v e c o m p o u n d 4 - 1 4 2 i n 8 9 ° / o y i e l d ? 3 8 T h e d e p r o t e c t i o n o f t h e T H P p r o t e c t i n g g r o u p w i t h t o s i c a c i d g i v e s c o m p o u n d 4 - 1 4 3 i n 4 0 t o 8 0 ° / o y i e l d } ? 3 9 1 7 2 S c h e m e 4 . 3 0 . A W i t t i g R e a c t i o n a n d T H P D e p r o t e c t i o n > P p h 3 O T H P W O T H P W O > 4 4 4 1 — 7 8 ° C 1 0 f t , 2 h r s 4 4 4 2 8 9 % y i e l d M e O H , H O T S l l W 0 “ 4 . 1 4 3 4 0 - 8 0 % y i e l d S h o w n i n S c h e m e 4 . 3 1 i s t h e o x i d a t i o n o f a l c o h o l 4 - 1 4 3 t o g i v e a l d e h y d e 2 4 0 , 2 4 1 4 - 1 4 4 w i t h a 9 0 % y i e l d . U s i n g C a r r e i r a ' s c h e m i s t r y , a n a s y m m e t r i c a d d i t i o n o f 3 - m e t h y l - 3 - b u t y n o l t o 4 - 1 4 4 w a s a c h i e v e d t o g i v e ( 5 ) - 4 - 1 4 5 i n 8 2 % 2 4 2 y i e l d a n d 9 8 % e n a n t i o m e r i c e x c e s s . T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y w a s 2 4 2 d e t e r m i n e d b y a n a l o g y / c o m p a r i s o n w i t h t h e p u b l i s h e d m e t h o d s . T h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s p r e f o r m e d b y c h i r a l C C o n a l c o h o l ( S H — 1 5 0 s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 6 . T h e a l c o h o l ( S ) - 4 - 1 5 0 w a s f o r m e d f r o m T B A F d e p r o t e c t i o n o f s i l y l e t h e r ( S ) - 4 - 1 3 7 a . T h e a p p l i c a t i o n o f C a r r e i r a c h e m i s t r y w i t h T M S a c e t y l e n e f a i l e d ‘ ? 4 3 t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s 2 4 2 d e s p i t e t h e r e p o r t o f i t s s u c c e s s i n t h e l i t e r a t u r e . T h e h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o b s e r v e d h e r e i s c o n s i s t e n t w i t h t h e r e p o r t t h a t a l k y l a l d e h y d e s s u c h a s 1 7 3 S w e r n O 4 - 1 4 3 2 2 . . | 0 e e 2 - m q q e ( Z — n ) ( - O N T - f m ) . . % t h y l b u t - 3 h H e t O 2 - , y y 2 l . 1 e e p e q h . d N r 5 i 1 e n 3 H O 3 : l n - 2 - o l 8 ( 5 2 9 - 4 ) % - y 8 % 4 e 1 i C \ 5 l d \ C 4 . 1 0 % 4 y 4 i e l i 9 . o l e d l O H T i D C a I z B m S i M d F 0 9 T ( 5 7 9 - ) % 4 y 4 i O H 3 4 e 3 \ \ 6 l d c o m p o u n d 4 - 1 4 4 g i v e g o o d e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s . 2 4 2 P r o t e c t i o n w i t h T B S g a v e a 7 9 % y i e l d o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 4 6 . S c h e m e 4 . 3 1 . O x i d a t i o n a n d C a r r e i r a C h e m i s t r y t o F o r m A l k y n e s A p o t e n t i a l s i d e p r o d u c t o f t h e z i n c p r o m o t e d a d d i t i o n o f a l k y n e i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 2 . 2 4 4 F r o m a l d e h y d e 4 - 1 4 4 w i t h t h e z i n c c a t a l y s t 4 - 1 4 7 , c o m p o u n d 4 - 1 4 8 h a d b e e n o b t a i n e d . T h e z i n c B I N O L c a t a l y s t 4 - 1 4 7 w a s m a d e f r o m d i e t h y l z i n c a n d B I N O L . T h e p r o d u c t 4 - 1 4 8 f r o m t h i s r e a c t i o n w a s c o m p l e t e l y r a c e m i c . 2 4 4 T h i s z i n c c y c l i z a t i o n m a y e x p l a i n r e d u c e d y i e l d s ( 3 0 t o 5 0 % ) w h e n t h e a d d i t i o n o f t h e a l d e h y d e t o Z n ( O T f ) 2 a n d N - m e t h y l e p h e d r i n e w a s n o t c a r r i e d o u t s l o w l y w i t h s y r i n g e p u m p a d d i t i o n . I t m a y b e i n t e r e s t i n g t o l o o k a t V A P O L a n d V A N O L f o r t h i s z i n c c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 2 . 1 7 4 S c h e m e 4 . 3 2 . Z i n c C a t a l y s i s o f C y c l i z a t i o n o f U n s a t u r a t e d A l d e h y d e s ( . ‘ H O : O H 4 - 1 4 4 4 - 1 4 8 r a c e m i c S h o w n i n S c h e m e 4 . 3 3 , t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e a c e t y l e n e ( S H - 1 4 6 w i t h p o t a s s i u m c a r b o n a t e a n d 1 8 - c r o w n - 6 g i v e s t h e d e s i r e d t e r m i n a l a c e t y l e n e ( 3 ) - 4 - 1 3 7 a i n 9 2 % y i e l d ( 9 8 % e e ) . 2 4 2 T h e a n a l y s i s o f t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s c o n d u c t e d o n c o m p o u n d ( S H - 1 5 0 b y c h i r a l G C . T h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s n o t d e t e c t a b l e b y t h e c o n d i t i o n s u s e d f o r c h i r a l G C . I t w a s f o u n d t o b e c r i t i c a l f o r t h i s d e p r o t e c t i o n t h a t a " g o o d l y f l o w " 2 4 5 o f n i t r o g e n t h r o u g h t h e c o n d e n s e r b e s u s t a i n e d t o r e m o v e t h e r e s u l t i n g a c e t o n e t o d r i v e t h e e q u i l i b r i u m t o w a r d t h e t e r m i n a l a c e t y l e n e ( S ) - 4 - 1 3 7 a . C a r r e i r a h a s d e m o n s t r a t e d t h a t 2 9 9 % e n a n t i o m e r i c e x c e s s c a n b e a c h i e v e d f o r s t r a i g h t a l k y l c h a i n e d a l i p h a t i c a l d e h y d e s . 2 4 2 1 7 5 S c h e m e 4 . 3 3 . D e p r o t e c t i o n t o F o r m T e r m i n a l A c e t y l e n e O T B S Q T B S T l S — c r o w n - 6 ' \ s 0 H 2 . \ l K Z C O 3 I ( 5 ) - 4 - 1 4 6 ( S ) - 4 - l 3 7 a 9 2 % y i e l d 9 8 % e e L i k e w i s e t h e f o r m a t i o n o f t h e T I P S p r o t e c t e d a l k y n e ( S ) - 4 - 1 3 7 b w a s d o n e i n t h e s a m e m a n n e r a s i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 4 . T h e p r o t e c t i o n o f d i o l ( S ) - 4 - 1 4 5 g a v e a n 7 3 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 4 9 . T r e a t m e n t o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 4 9 w i t h 1 8 - c r o w n - 6 a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e g a v e c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 3 7 b i n 9 1 ° / o y l e l d . S c h e m e 4 . 3 4 . F o r m a t i o n o f a T I P S P r o t e c t e d A l k y n e 9 H Q T I P S Q O H T I P S O T f ’ ~ 3 3 \ \ O H 1 8 - c r o w n - 6 ' K 2 C 0 3 | C H Z C I Z l ( 5 ) — 4 - 1 4 5 ( 5 ) 4 1 4 9 7 3 % y i e l d O T I P S % ( 5 ) - 4 4 3 7 1 ) 9 i % y i e l d 1 7 6 T h e t r e a t m e n t o f t h e d i o l ( 3 ) - 4 - 1 4 5 w i t h t r i p h e n y l m e t h y l c h l o r i d e i n t h e p r e s e n c e o f D M A P a n d t r i e t h y l a m i n e g a v e t h e a l d e h y d e 4 - 1 4 4 . A l s o t h e t r e a t m e n t o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 4 5 w i t h 1 8 - c r o w n - 6 a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e g a v e a 5 8 % y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 1 4 4 . T h i s w a s t h e r e t r o a d d i t i o n o f a l k y n e s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 5 . S c h e m e 4 . 3 5 . U n e x p e c t e d F o r m a t i o n o f a n A l d e h y d e Q H p Q 0 “ T r C l , D M A P A l N E t 3 ( 5 ) 4 1 4 5 4 . 1 4 4 3 0 % y i e l d 9 H 9 \ \ O H l S - c r o w n - 6 ‘ l K 2 C 0 3 7 ( 5 ) - 4 . 1 4 5 4 4 “ 5 8 % y i e l d T h e r e m o v a l o f t h e s i l y l p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e s i l y l p r o p a r g y l e t h e r 4 - 1 3 7 a c o u l d b e d o n e w i t h T B A F t o g i v e c o m p o u n d 4 - 1 5 0 . T h e u s e o f a l c o h o l 4 - 1 5 0 w a s r e q u i r e d f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 3 7 c b e c a u s e t h e p r o t e c t i o n o f d i o l 4 - 1 4 5 f a i l e d a s s h o w n a b o v e i n S c h e m e 4 . 3 5 . T h e y i e l d w a s 2 9 % o f c o m p o u n d 4 - 1 3 7 c w i t h a r e c o v e r y 5 8 % o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 4 - 1 5 0 . T h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 2 w a s d o n e i n 4 4 % o v e r a l l y i e l d o v e r t h r e e s t e p s 1 7 7 2 3 ) ) T l B 8 S - c r 0 w n - 6 . K 2 C 0 3 e r a l l 4 9 4 8 % % o e v e f r o m a l d e h y d e 4 - 1 5 1 . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 8 % b y T B A F d e p r o t e c t i o n o f t h e s i l y l e t h e r ( S ) - 4 - 1 5 2 b y t h e a p p l i c a t i o n o f c h i r a l H P L C . S c h e m e 4 . 3 6 . P r o t e c t i o n o f t h e P r o p a r g y l A l c o h o l w i t h T r C l a n d t h e F o r m a t i o n o f O t h e r S t a r t i n g M a t e r i a l s O T r ( 3 H 1 . 5 e q . C l C P h 3 ; \ ' e \ \ \ \ \ H 3 4 m o l e % D M A P , H ( 5 ) - 4 - 1 5 0 1 . 7 e q N E t 3 , r e fl u x 2 4 h r s ( S ) - 4 - l 3 7 c 2 9 % y i e l d 5 8 % r e c o v e r y o f s t a r t i n g m a t e r i a l 1 ) ( — ) - N - m e t h y l e p h e d r i n e z m o r n z , N E t 3 9 1 1 3 5 / \ O — = 4 - 1 5 1 : < ( 5 ) - 4 - 1 5 2 W e a l s o w i s h e d t o e x p l o r e c h e m i s t r y w i t h c o m p o u n d 4 - 1 5 6 i n t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w h i c h n e e d e d t o b e m a d e . T h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 5 5 w a s d o n e i n 6 1 % y i e l d o v e r t w o s t e p s . C o m p o u n d 4 - 1 5 4 i s a k n o w n c o m p o u n d ? 4 6 T h e T I P S p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 5 5 g a v e c o m p o u n d 4 - 1 5 6 i n 6 4 % y i e l d . 1 7 8 4 - 1 5 4 0 5 4 6 . 1 1 5 % O H o v e r t w o s t e p s H O ‘ a / 4 t - T i 5 3 1 f d i n e T 2 l P , 6 — S l O u / P / S O T l 6 4 6 - 4 1 5 % y i e l d S c h e m e 4 . 3 7 . F o r m a t i o n o f T r i i s o p r o p y l ( n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - y l o x y ) s i l a n e N a l O 4 , H 2 0 : — — M g B r é / 0 H : / I = W W e w i s h e d t o u s e c i t r o n e l l a l a s a s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h e s t u d y o f t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n w i t h a t a n d e m D i e I s - A l d e r r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 8 . D u r i n g t h e c o u r s e o f u s i n g c i t r o n e l l a l , t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s n e e d e d t o b e d e t e r m i n e d . T h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e ( S ) - 4 - 1 5 7 w a s p e r f o r m e d w i t h o x o n e 2 4 7 g i v i n g s i x s p o t s o n t h e T L C . N o t i n g t h i s r e s u l t , t h e l i t e r a t u r e p r o c e d u r e f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 8 w a s f o l l o w e d w i t h s i l v e r o x i d e } ? 4 8 T h e y i e l d f o r t h i s r e a c t i o n w a s b e t w e e n 6 1 - 7 2 % f o r t h e o x i d a t i o n o f R a n d S - c i t r o n e l l a l ( F D - 4 - 1 5 7 a n d ( S ) - 4 - 1 5 9 , r e s p e c t i v e l y . 1 7 9 S c h e m e 4 . 3 8 . O x i d a t i o n o f C i t r o n e l l a l O X O H C \ O > 6 s p o t s o n T L C ( 5 ) - 4 - 1 5 7 W A g O A g M \ ' A , i \ O \ O ( 5 ) 4 1 5 7 N 8 0 “ , ” 2 0 ( 5 ) 4 1 5 8 7 2 % W A g O A g W \ L \ O r \ O ( R ) - 4 - 1 5 9 N a O H , H 2 0 ( R ) - 4 - 1 6 0 6 1 % W A g O A g W \ ; \ O \ 0 N 8 0 “ , H 2 0 ( 1 ) - 4 - 1 6 1 ( 1 ) - 4 - 1 6 2 6 8 % y i e l d T h e f o r m a t i o n o f t h e a m i d e s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 9 t h a t w a s r e q u i r e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s . T h e c a r b o x y l i c a c i d ( S ) - 4 - 1 5 8 w a s t r e a t e d w i t h t h i o n y l c h l o r i d e f o l l o w e d b y t h e a m i n e ( R ) - 4 - 1 6 3 . T h e y i e l d s w e r e 5 0 t o 6 2 ° / o o f c o m p o u n d 4 - 1 6 4 . T h e r e a c t i o n w a s c a r e f u l l y f o l l o w e d b y T L C t o i n s u r e t h e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e ( S ) - c i t r o n e l l a l s h o w n a s c o m p o u n d ( S ) — 4 - 1 5 7 g a v e a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 9 6 . 4 ° / o . T h e ( F D - c i t r o n e l l a l s h o w n a s c o m p o u n d ( F i ) - 4 - 1 5 9 g a v e a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f o n l y 8 6 . 5 % . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s m e a s u r e d b y H P L C w i t h a s i l i c a c o l u m n . 2 4 9 W e c h o o s e t o w o r k w i t h t h e ( S ) - c i t r o n e l l a l s h o w n a s c o m p o u n d ( 3 ) - 4 - 1 5 7 f o r t h e r e m a i n d e r o f t h e e x p e r i m e n t s d u e t o i t s h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s a v a i l a b l e d i r e c t l y o u t o f t h e b o t t l e f r o m A l d r i c h c h e m i c a l c o m p a n y ? 5 0 1 8 0 S c h e m e 4 . 3 9 . A m i d e F o r m a t i o n I n i t i a l l y f r o m C i t r o n e l l a l 5 O l S O C I , b e n z e n e W M ) 2 \ N H \ O 2 ) e t h e r , N H ( 5 ) - 4 - 1 5 8 V a . . . O 6 2 % y i e l d , 9 6 . 4 % e e 2 4 - 1 6 5 4 - 1 6 6 5 0 C 7 ( y i e l d , 8 6 . 5 % e e 5 6 % y i e l d , 6 % e e l n S c h e m e 4 . 4 0 i s d e p i c t e d C a r r e i r a ' s c h e m i s t r y f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 7 f r o m c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 7 . T h e y i e l d w a s 9 5 % f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 7 . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s > 2 0 : 1 a s d e t e r m i n e d b y N M R . T h e T B S p r o t e c t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l g a v e c o m p o u n d ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 8 i n 7 2 ° / o y i e l d u s i n g T B S O T f a n d 2 , 6 - l u t i d i n e . 1 8 1 , 2 W _ 7 S _ ) ( 5 R , l - 4 - 1 6 7 T > — _ L ’ ¢ / ( 5 R B , S — O \ / : 7 S ) - 4 - 1 6 8 O I I H T 2 B , 6 S e O l u T t f i d i n e : M _ I — s ( 5 R , 7 5 ) - 4 . 1 o V n - 6 , K 2 C O 3 > — L ¢ O H 1 8 - t o l C u r e 0 n \ e ( 3 R , / S 9 5 % T B — S ) S ) - y 4 i - e O l _ E : 1 6 9 d S c h e m e 4 . 4 0 . C a r r e i r a ' s C h e m i s t r y U s i n g C i t r o n e l l a l a n d P r o t e c t i o n o f t h e R e s u l t i n g A l c o h o l H O W , ¥ — I O H 0 2 e q . Z n ( O T f ) 2 , — I ( 5 ) - 4 4 5 7 ( + ) - N - m e t h y l 7 ‘ _ 9 6 - 4 % e e e p h e d r i n e ( 5 R , 7 S ) - 4 - l 6 7 + O H 9 5 % y i e l d _ < d r 2 2 0 : l H 0 I T B S O _ I \ — O H 7 2 % y i e l d T h e d e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d ( 5 F i , 7 S ) - 4 - 1 6 8 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s g a v e a 9 5 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d ( 3 R , 5 8 ) - 4 - 1 6 9 w h i c h i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 1 . D u r i n g t h i s r e a c t i o n a s t e a d y f l o w o f n i t r o g e n w a s m a i n t a i n e d t o e x p e d i t e t h e r e m o v a l o f a c e t o n e t o m o v e t h e e q u i l i b r i u m f o r w a r d . S c h e m e 4 . 4 1 . D e p r o t e c t i o n t o a T e r m i n a l A l k y n e T h e f o r m a t i o n o f t h e a l k y n e t o s t u d y t h e m i s m a t c h e d D i e l s - A l d e r r e a c t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 2 . F r o m ( S ) - c i t r o n e l l a l ( S ) - 4 - 1 5 7 , u s i n g C a r r e i r a c h e m i s t r y , 2 4 2 c o m p o u n d ( 5 8 , 7 S ) — 4 - 1 7 0 w a s f o r m e d w i t h a y i e l d o f 7 0 ° / o a n d a 1 8 2 1 8 — c r o w n - 6 , K 2 C 0 3 T 3 5 0 , d i a s t e r e o m e r i c r a t i o o f > 2 0 : 1 t h a t w a s d e t e r m i n e d b y N M R . W i t h T B S O T f a n d l u t i d i n e , c o m p o u n d ( 5 8 , 7 S ) - 4 - 1 7 1 c o u l d b e f o r m e d i n 8 2 % y i e l d . T h e d e p r o t e c t i o n o f a l k y n e ( 5 3 , 7 S ) - 4 - 1 7 1 c o u l d b e d o n e w i t h 1 8 - c r o w n - 6 a n d K 2 C O 3 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d t o c o m p o u n d ( 3 8 , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 . S c h e m e 4 . 4 2 . F o r m a t i o n o f a n A l k y n e f o r T e s t i n g t h e M i s m a t c h e d S y s t e m 2 e q . Z n ( O T f ) 2 , P . . . W ( ) N m e t h fl \ \ O e p h e d r i n e > _ _ \ — / _ / ( 5 ) - 4 - 1 5 7 : — — + ( 5 3 , 7 S ) - 4 - l 7 0 i t s . . — i — — 9 6 . 4 % e e 2 2 0 : 1 d r 7 0 % y i e l d H O , ’ I l e q , T B S O F f , I u i i d i n e T B S O > — \ _ / _ / : | O H > _ \ _ / — / : ( 5 5 , 7 S ) - 4 - l 7 0 ( 5 5 , 7 5 3 - 4 - 1 7 1 8 2 % y i e l d 3 i ( 5 5 . 7 5 ) - 4 - 1 7 1 ( 3 5 , 5 5 ) - 4 - 1 7 2 9 4 % y i e l d N e x t , t h e s y n t h e s i s o f t h e n o n - r o u t i n e c a r b e n e c o m p l e x e s w e r e p u r s u e d . F o r t h e s y n t h e s i s o f c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 ( S c h e m e 4 . 4 7 ) , t h e e s t e r 4 — 1 7 6 w a s r e q u i r e d . T h e a l k y l a t i o n a n d c y c l i z a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 7 3 w i t h c o m p o u n d 4 - 1 8 3 2 5 1 1 7 4 i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 3 . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 1 7 5 w a s 2 0 % a n d t h e y i e l d o f t h e d e s i r e d c o m p o u n d 4 - 1 7 6 w a s 1 1 % . 2 5 1 S c h e m e 4 . 4 3 . T h e A l k y l a t i o n o f S a l i c y l a l d e h y d e O O I 2 . 5 e q . K 2 C O 3 \ O + ‘ = O \ / l k B r C H z C O O b t 0 / \ O H r t . 5 d a y . D M F O 4 . 1 7 4 4 _ 1 7 5 2 0 % y i e l d 4 - 1 7 3 + O O O / § 4 - 1 7 6 1 1 % y i e l d H o w e v e r , w h e n t h e s o l v e n t w a s s w i t c h e d t o a c e t o n i t r i l e , t h e y i e l d o f 2 5 1 c o m p o u n d 4 - 1 7 6 w a s 7 1 % a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 4 . T h i s w a s a s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t i n y i e l d . S c h e m e 4 . 4 4 . I m p r o v e d A l k y l a t i o n o f S a l i c y l a l d e h y d e 0 o I 2 . 5 e q . K 2 C O 3 / O O + B r C H z C O O E t = O H 4 . 1 7 4 r e fl u x , 4 8 h r s , C H 3 C N K 4 - 1 7 3 4 - 1 7 6 7 1 % y i e l d T h e l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e r e d u c t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 7 6 i s p r e s e n t e d 2 5 1 i n S c h e m e 4 . 4 5 . T h e y i e l d f r o m c o m p o u n d 4 - 1 7 6 t o c o m p o u n d 4 - 1 7 7 w a s 8 7 1 8 4 % . T h e o x i d a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 1 7 7 g a v e a q u a n t i t a t i v e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 1 7 8 . 2 5 1 S c h e m e 4 . 4 5 . L i t h i u m A l u m i n u m R e d u c t i o n w i t h O x i d a t i o n t o t h e A l d e h y d e 0 E 1 L A H 7 o o 0 O H 4 - 1 7 6 4 - 1 7 7 8 7 % y i e l d S W ‘ m ‘ = O \ 0 O H 0 \ 0 4 - 1 7 7 4 - 1 7 8 q u a n t i t a t i v e y i e l d I n p r e p a r a t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 b y a n a l d o l r e a c t i o n , t h e c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 7 9 w a s r e q u i r e d . T h e a c t i o n o f m e t h y l l i t h i u m o n c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 2 f o l l o w e d b y b e n z y l p r o t e c t i o n g a v e c o m p l e x 4 - 1 7 9 . 2 5 2 T h e l i t e r a t u r e p r o c e d u r e w i t h t e t r a b u t y l a m m o n i u m b r o m i d e w a s f o l l o w e d g i v i n g a y i e l d o f 1 7 % c o m p o u n d 4 - 2 5 2 1 7 9 A m o d i f i e d p r o c e d u r e w i t h t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e g a v e a y i e l d o f 5 7 % o f c o m p o u n d 4 - 1 7 9 . 2 5 2 1 8 5 S c h e m e 4 . 4 6 . F o r m a t i o n o f a B e n z o x y m e t h y l C a r b e n e C o m p l e x 1 ) e t h e r C r ( C O ) 5 M e L i + C r ( C O ) 6 4 , M e O B n 2 ) B n B r , H 2 0 a d d i t i v e 4 - 1 7 9 1 I . . v ( n - B u ) 4 N B r l 7 % y i e l d ( n - B u ) 4 N 1 5 7 % y i e l d T h e a l d o l c o n d e n s a t i o n o f a l d e h y d e 4 - 1 7 8 a n d c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 7 9 g a v e a y i e l d o f 2 0 ° / o f o r t h e c a r b e n e c o m p l e x 4 — 1 8 0 . T h e s i l y l a g e n t T M S C I a n d t h e b a s e t r i e t h y l a m i n e i n e t h e r a r e u s e d t o p r o m o t e t h e r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 7 . 2 5 3 T h i s g a v e a s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w i t h a t a n d e m D i e l s - A l d e r r e a c t i o n . S c h e m e 4 . 4 7 . A l d o l C o n d e n s a t i o n F o r m i n g a C a r b e n e C o m p l e x B " _ O T M S C I , N E i , “ C D ’ S C T ( C O ) 5 . - = E t z O , o v e m l g h t O 4 - 1 7 9 1 ' 3 “ + 4 - 1 8 0 2 0 % y i e l d 0 \ O \ 0 4 - 1 7 8 l n S c h e m e 4 . 4 4 , t h e b r o m o b o r y l a t i o n o f a l k y n e 4 - 1 8 1 i s s h o w n . 2 5 4 T h i s p r e l i m i n a r y s t u d y g a v e a y i e l d o f 3 6 % f o r c o m p o u n d 4 - 1 8 2 w i t h t h e s e l e c t i v i t y o f 9 4 t o 6 . C o m p o u n d 4 - 1 8 2 w a s t r e a t e d w i t h t - b u t y l l i t h i u m , c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l , a n d f i n a l l y m e t h y l t r i f l a t e . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 4 - 1 8 3 w a s 2 4 ° / o . 1 8 6 A — S c h e m e 4 . 4 8 . F o r m a t i o n o f a n A l k y l C a r b e n e C o m p l e x N - b r 0 m 0 - 9 - B B N V \ / \ ; W Y 4 - 1 8 1 4 - 1 8 2 B r 3 6 % y i e l d > 9 4 : 6 s e l e c t i v i t y b y N M R 1 ) 2 e q . t - b u L i , - 7 8 ° C V \ / : : W M e O C r ( C O ) 5 B r 2 ) C r ( C O ) 6 , 0 ° C , 3 h r s “ 8 2 3 ) M e O T f , 0 ° C 1 h r , n 3 0 m i n 4 - 1 8 3 2 4 % y i e l d 4 . 7 . 2 I n i t i a l O p t i m i z a t i o n S h o w n i n S c h e m e 4 . 4 9 i s t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e c y c l i z e d p r o d u c t s ( : ) - 4 - 1 8 4 a n d ( : ) - 4 - 1 8 5 . D e m e t a l a t i o n o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x w a s n o t e d d u r i n g t h e o p t i m i z a t i o n e x p e r i m e n t s g i v i n g c o m p o u n d ( 1 ) - 4 - 1 8 4 . T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x ( 1 ) - 4 - 1 8 5 w a s i s o l a t e d d u r i n g t h e s e e x p e r i m e n t s . A l s o o b s e r v e d d u r i n g t h e s e e x p e r i m e n t s w a s t h e f o r m a t i o n o f p h e n o l ( 1 ) - 4 - 1 8 6 . T h e e l i m i n a t i o n o f t h e s i l y l e t h e r h a s a l s o b e e n o b s e r v e d t o g i v e t h e o l e f i n 4 1 8 7 . T h e e l i m i n a t i o n h a s b e e n p r e v i o u s l y o b s e r v e d i n c h a p t e r t h r e e w i t h t h e p r o p a r g y l a m i n e s o f t h i s w o r k a n d i t h a s b e e n o b s e r v e d b y H s u n g . 2 5 5 1 8 7 S c h e m e 4 . 4 9 . O p t i m i z a t i o n o f t h e T a n d e m W u l f f - D o t z R e a c t i o n / D i e l s - A l d e r R e a c t i o n O M e ( O C ) 5 C r t i m e , t e m p , b a s e s o l v e n t 0 3 - 4 d a y s 1 e q . 2 - 6 0 + O T B S ( 1 ) - 4 - 1 3 7 8 1 . 0 5 - 1 . ] e q . 4 - 1 8 7 D T h e r e s u l t s o f t h e p r e l i m i n a r y ’ o p t i m i z a t i o n a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 3 f o r t h e r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 4 9 . W e v a r i e d t h e b a s e f r o m o r g a n i c t o i n o r g a n i c . T h e s o l v e n t w a s c h a n g e d i n c l u d i n g d i c h l o r o m e t h a n e a n d t o l u e n e . T h e g e n e r a l c o n c l u s i o n s f r o m t h e s e e x p e r i m e n t s a r e t h a t d i c h l o r o m e t h a n e d i d n o t w o r k w e l l f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e D i e l s - A l d e r p r o d u c t s ( : l : ) - 4 - 1 8 4 ( A ) a n d ( 1 ) - 4 - 1 8 5 ( B ) a s s h o w n i n e n t r i e s 1 a n d 2 . T h e m a j o r p r o d u c t w a s c o m p o u n d ( 1 ) - 4 - 1 8 6 ( C ) i n e n t r y 1 a n d t h i s y i e l d w a s n o t r e p r o d u c i b l e . T h e h i g h e s t y i e l d w a s o b t a i n e d i n 1 8 8 e n t r y 3 g i v i n g a 6 0 % y i e l d o f ( : ) - 4 - 1 8 4 a n d 1 8 ° / o y i e l d o f ( 1 ) - 4 - 1 8 5 . T h e i r r e v e r s i b l e b a s e s o d i u m h y d r i d e w a s u s e d i n e n t r y 1 0 w i t h o n l y a l o w y i e l d o f c y c l i z e d p r o d u c t s . T h e i n o r g a n i c b a s e p o t a s s i u m c a r b o n a t e d i d n o t p r o d u c e h i g h y i e l d s o f t h e c y c l i z e d p r o d u c t s i n e n t r y 1 1 . T h e b a s e s g i v i n g g o o d y i e l d s o f c y c l i z e d p r o d u c t s w e r e H u n i g ' s b a s e ( E t N I P r Q ) i n e n t r y 3 o r p r o t o n s p o n g e ( p . s . ) i n e n t r y 7 . W e c h o s e e n t r y 3 w i t h t h e T B S a s a p r o t e c t i n g g r o u p f o r c o m p o u n d ( : ) - 4 - 1 3 7 a n d H u n i g ' s b a s e a s a s t a r t i n g p o i n t f o r t h e o p t i m i z a t i o n s o f t h e t r a c e l e s s s t e r e o i n d u c t i o n m e t h o d o l o g y . T a b l e 4 . 3 . R e s u l t s o f t h e O p t i m i z a t i o n o f t h e T a n d e m W u l f f - D o t z R e a c t i o n I D i e l s - A l d e r R e a c t i o n I e n t r y a R 1 B a s e s o l v e n t t e m p A b B C b D b T o t a l . 1 T B S l N o n e D C M 6 0 - - 6 6 2 c ‘ T B S E t N U P r l z D C M 8 0 1 O 1 7 4 9 t r a c e 7 6 3 T B S a m p , » t o l u e n e I 8 0 6 0 1 8 8 3 8 9 I I 4 c ! T B S E t N ( I P l ‘ ) 2 t o l u e n e 9 0 2 0 3 6 1 1 1 2 7 9 5 T B S D A B C O t o l u e n e 9 0 n d n d 3 6 n d 3 6 . 6 d T B S p . s . 2 e q . t o l u e n e 9 0 3 5 4 2 1 0 8 9 5 7 T B S p s . 5 e q . t o l u e n e 9 0 4 6 2 4 2 0 4 9 4 1 8 9 T a b l e 4 . 3 . ( c o n t ' d ) e n t r y a R 1 B a s e s o l v e n t t e m p A b B C b D b T o t a l 8 T B S T M P i t o l u e n e 9 o < 2 1 8 3 2 2 7 7 9 ' 9 " — . T B S s p a r t e i n e t o l u e n e 9 0 1 0 9 2 7 1 5 6 1 I 1 0 T B S N a H t o l u e n e 9 0 1 1 t r a c e 4 0 7 5 8 l 1 1 T B S K 2 C O 3 t o l u e n e 9 0 - - 4 6 n d 4 6 1 2 T B S E t N ( i P r ) 2 t o l u e n e 1 0 0 4 9 1 8 2 1 t r a c e 8 8 ‘ 1 3 T B S E t N ( i P r ) 2 t o l u e n e 1 2 0 5 8 2 0 < 2 1 0 9 o 1 4 T B S q u i n o l i n e t o l u e n e 1 2 0 5 7 1 1 1 3 t r a c e 8 1 a . T y p i c a l c o n d i t i o n s : 0 . 0 3 M i n c a r b e n e , 5 e q . b a s e , t e m p e r a t u r e c o n t r o l : 1 : 0 . 5 ° C . A i r o x i d a t i o n f o r 3 - 4 d a y s i n D C M / t o l u e n e . b . C o m p o u n d s A , C , D w e r e i s o l a t e d a s a m i x t u r e a n d y i e l d s w e r e c a l c u l a t e d v i a N M R . 0 . T w o d a y o x i d a t i o n . d . a c e t o n i t r i l e a s s o l v e n t f o r o x i d a t i o n . 4 . 7 . 3 N o m e n c l a t u r e B e f o r e t h e d i s c u s s i o n s o f o u r r e s u l t s c o n t i n u e s , s o m e n o m e n c l a t u r e r e g a r d i n g t h e 6 - 6 - 6 a n d t h e 6 - 6 - 5 r i n g s y s t e m s g e n e r a t e d d u r i n g t h e s e s t u d i e s o f t r a c e l e s s s t e r e o i n d u c t i o n n e e d t o b e p r e s e n t e d . S h o w n i n F i g u r e 4 . 2 i s t h e 2 5 6 n u m b e r i n g s y s t e m o f t w o r i n g s y s t e m s . T h e n u m b e r i n g s y s t e m s d i f f e r s u b s t a n t i a l l y b e t w e e n t h e 6 - 6 - 6 - r i n g s y s t e m s h o w n a s i l l u s t r a t i o n 4 - 1 8 8 o r h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n a n d t h e 6 - 6 - 5 - r i n g s y s t e m 2 5 7 s h o w n a s i l l u s t r a t i o n 4 - 1 8 9 w h i c h i s s e l f e v i d e n t a s s h o w n i n F i g u r e 4 . 2 . W e h a v e c h o s e n t o a s s i g n t h e c h i r a l i t y o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a t t h e e t h e r l i n k a g e a t c a r b o n 4 a i n 1 9 0 T h e n u m b e r i n g s y s t e m o f c h r o m a n s i s s h o w n i n F i g u r e 4 . 3 . T h e s e 1 3 ] i l l u s t r a t i o n 4 - 1 8 8 , w h i c h h a p p e n s t o h a v e t h e h i g h e s t p r i o r i t y a t o m ( o x y g e n ) a t t a c h e d t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e . 2 5 8 F i g u r e 4 . 2 . T h e N u m b e r i n g S y s t e m o f 6 - 6 - 6 a n d 6 - 6 - 5 R i n g S y s t e m s 4 - 1 8 8 4 - 1 8 9 n u m b e r s a g a i n s u b s t a n t i a l l y d i f f e r f r o m t h o s e p r e v i o u s l y s h o w n . 2 5 9 T h e n u m b e r i n g s e q u e n c e b e g i n s a t o x y g e n 1 a n d p r o c e e d s a r o u n d t h e r i n g s h o w n a s i l l u s t r a t i o n 4 - 1 9 0 . A s i d e c h a i n a t t a c h e d a t c a r b o n 2 i n n u m b e r e d b e g i n n i n g w i t h 1 2 2 6 0 F i g u r e 4 . 3 . N u m b e r i n g S y s t e m o f C h r o m a n s 4 1 9 0 4 . 7 . 4 E x p e r i m e n t a l R e s u l t s o f t h e T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n M e t h o d o l o g y W i t h t h e p r e l i m i n a r y b a c k g r o u n d d i s c u s s i o n s c o m p l e t e d , t h e s e r i o u s d i s c u s s i o n s o f t r a c e l e s s s t e r e o c h e m i s t r y c a n b e g i n . S h o w n i n T a b l e 4 . 3 a r e t h e r e s u l t s o f t h e t r a c e l e s s s t e r e o i n d u c t i o n f o r t h e f o r m a t i o n o f 1 9 1 h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s . T h e b e n z a n n u l a t i o n w i t h a t a n d e m D i e l s - A l d e r r e a c t i o n i s s h o w n b e t w e e n c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 9 1 a n d 4 - 1 9 2 t o g i v e c o m p o u n d 4 - 1 9 3 . F o r c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 9 1 , w h e n R i s T I P S , t h e y i e l d o f c o m p o u n d ( 6 a F l , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 4 i s 4 2 ° / o a n d 9 4 ° / o e e . T h e y i e l d w a s 6 0 ° / o a t 1 0 0 ° C a n d t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s d r o p p e d s l i g h t l y t o 9 0 ° / o o f c o m p o u n d ( 6 a F i , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 4 . T h e y i e l d o f ( 6 a R , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 4 a t 1 1 0 ° C w a s 4 8 ° / o w i t h 9 2 % e e . T h e T B S e t h e r o f ( 3 ) - 4 - 1 9 1 r e a c t e d a t 9 0 ° C t o g i v e a 3 9 ° / o y i e l d o f ( 6 a R , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 4 w i t h 9 4 % e e a n d t h e s a m e r e s u l t s w e r e o b s e r v e d a t 1 0 0 ° C . W h e n t h e r e a c t i o n t i m e i n c r e a s e d t o 4 8 h o u r s , t h e y i e l d i n c r e a s e d t o 5 1 % w i t h o u t s i g n i f i c a n t l o s s o f e e . A t 1 1 0 ° C , t h e y i e l d o f c o m p o u n d ( 6 a F i , 1 0 a F ? ) - 4 - 1 9 4 w a s 5 8 % a n d t h e e e w a s 8 8 % . W i t h a b u l k i e r p r o t e c t i n g g r o u p s u c h a s c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 1 c , t h e y i e l d w a s 4 5 % a n d t h e e e w a s 8 6 % . R e p l a c i n g t h e m e t h o x y g r o u p o n t h e c a r b e n e c o m p l e x w i t h a b e n z y l o x y g r o u p g a v e c o m p o u n d ( 6 a R , 1 0 a F i ) - 4 » 1 9 5 i n 4 8 % y i e l d a n d 9 3 ° / o e e . F o r t h e 6 - 6 - 5 - m e m b e r ( 3 a F i , 9 b F i ) - 4 - 1 9 6 , t h e y i e l d w a s 5 0 % a n d t h e e e c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d d u e t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e c o m p o u n d d u r i n g d e p r o t e c t i o n o f t h e m e t h y l e t h e r . C o m p o u n d ( 3 a F i , 9 b R ) - 4 - 1 9 7 w a s m a d e w i t h a b e n z y l - p r o t e c t i n g g r o u p , a n d t h e y i e l d w a s 4 3 ° / o a n d e e w a s 9 4 % . N o t e t h a t t h e c o m p o u n d s i n T a b l e 4 . 3 c o n t a i n e d a b o u t 5 % o f t h e c i s - c o m p o u n d . T h i s w a s a c c u r a t e l y d e t e r m i n e d f o r c o m p o u n d 4 - 1 9 4 b y G C / F I D , a n d f o r t h e r e m a i n d e r o f t h e c o m p o u n d s , t h e r a t i o w a s d e t e r m i n e d b y N M R . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s f o r t h e c o m p o u n d s i n T a b l e 4 . 3 w e r e d e t e r m i n e d b y r e m o v a l o f t h e e i t h e r t h e b e n z y l - p r o t e c t i n g g r o u p o r t h e m e t h y l p r o t e c t i n g g r o u p . T h e d e m e t h y l a t i o n w i l l b e 1 9 2 d i s c u s s e d l a t e r i n t h i s c h a p t e r . T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l l a t e r b u t w a s a s s i g n b y s t e r e o c h e m i c a l a r g u m e n t s f r o m t h e w o r k o f 2 6 1 H s u n g . T a b l e 4 . 4 . R e s u l t s f r o m T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n M e t h o d o l o g y 2 9 R O R 1 ) 5 e q . E t N ( i P r ) 2 , t o l u e n e 7 ( O C ) 5 C r / _ ; 1 1 Q + R 3 R 3 2 ) F e C | 3 * D M F o | > ) n ( S ) - 4 - l 9 l 4 - 1 9 2 4 - 1 9 3 P r o d u c t R T e m p e r a t u r e T i m e ( h r s ) Y i e l d % e e % T I P S 9 0 2 4 4 2 9 4 T I P S 1 0 0 4 8 6 0 ( 2 r u n s ) 9 0 T I P S l 1 0 2 4 4 8 9 2 T B S 9 0 2 4 3 9 9 4 T B S I O O 2 4 3 9 9 4 T B S I O O 4 8 5 1 9 2 4 - 1 9 4 T B S l I O 2 4 5 8 8 8 ( 6 a R i l o a R ) T r 1 0 0 4 8 4 5 ( 2 r u n s ) 8 6 O B n T I P S 1 0 0 4 8 4 8 9 3 4 - 1 9 5 ( 6 a R , l O a R ) 1 9 3 T a b l e 4 . 4 . ( c o n t ' d ) P r o d u c t R T e m p e r a t u r e T i m e ( h r s ) Y i e l d % e e % T B S l 1 0 2 4 5 0 n / a 4 - 1 9 6 ( 3 a R , 9 b R ) O B n T B S 1 0 0 4 8 4 3 9 4 4 - 1 9 7 ( 3 a R , 9 b R ) F o r c o m p o u n d ( 6 a R , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 8 s h o w n i n T a b l e 4 . 5 , t h e y i e l d w a s 4 0 ° / o a n d t h e e e w a s 9 1 % . F o r c o m p o u n d r e l - ( 2 R , 3 F ? , 4 S ) - 4 - 1 9 9 t h e y i e l d w a s 2 3 ° / o a n d e e w a s n o t d e t e r m i n e d . C o m p o u n d r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) - 4 - 1 9 9 w a s a d i m e r f r o m t h i s r e a c t i o n s u g g e s t i n g t h a t t h e e l e c t r o n d e n s i t y o f t h e o l e f i n i s c r i t i c a l t o o b t a i n t h e i n t r a m o l e c u l a r D i e l s - A l d e r p r o d u c t . F o r c o m p o u n d ( 6 a F i , 1 0 a F i ) - 4 - 2 0 0 , t h e c o m p o u n d w a s u n s t a b l e t o s i l i c a g e l r e s u l t i n g i n a l o w e r y i e l d o f 1 8 % w i t h a d r o f 9 : 1 ( t r a n s : c i s ) . F o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 2 0 1 , i t w a s f o u n d t h a t t h e r e s u l t i n g p r o d u c t w a s a c o m p l e x m i x t u r e t h a t c o u l d n o t b e c h a r a c t e r i z e d b y t h e m e t h o d s e m p l o y e d . N o t e t h a t t h e c o m p o u n d s i n T a b l e 4 . 5 g e n e r a l l y c o n t a i n e d 5 % o f t h e c i s - c o m p o u n d u n l e s s o t h e n l v i s e n o t e d . 1 9 4 T a b l e 4 . 5 . A d d i t i o n a l R e s u l t s o f T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n R T e m p e r a t u r e T i m e ( h r s ) Y i e l d % e e % T I P S 1 0 0 4 8 4 0 9 1 4 - 1 9 8 ( 6 a R , l O a R ) T I P S I O O 4 8 2 3 n / a 4 - 1 9 9 r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) 1 9 5 T a b l e 4 . 5 . ( c o n t ' d ) P r o d u c t R T e m p e r a t u r e T i m e ( h r s ) Y i e l d % e e % O M e 1 8 T I P S 1 0 0 4 8 n / a d r : 9 : ] 4 - 2 0 0 ( 6 a R , l O a R ) c o m l e x T I P S 1 0 0 4 8 _ p n / a m i x t u r e 4 - 2 0 1 ( 6 a R , l O a R ) T h e f o r m a t i o n o f d i m e r a s c o m p o u n d r e l - ( 2 3 , 3 R , 4 S ) - 4 - 1 9 9 n e e d s t o b e d i s c u s s e d . T h e m e c h a n i s m o f t h i s f o r m a t i o n i s s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 0 . C o m p o u n d 4 - 2 0 2 w o u l d b e f o r m e d f r o m a b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . I n t h e p r e s e n c e o f b a s e , t h e a n i o n 4 - 2 0 3 w o u l d b e f o r m e d . A n o - Q M m a y t h e n b e f o r m e d s h o w n a s i n t e r m e d i a t e 4 - 2 0 4 . T h e r e m a y b e a n e q u i l i b r i u m b e t w e e n 4 - 2 0 4 a n d 4 - 2 0 5 . I n t e r m e d i a t e 4 - 2 0 4 m a y u n d e r g o e l i m i n a t i o n w i t h b a s e t o f o r m o l e f i n 4 - 2 0 6 . A l t e r n a t i v e l y i n t e r m e d i a t e 4 - 2 0 5 m a y u n d e r g o a 1 , 5 - h y d r i d e m i g r a t i o n t o g i v e o l e f i n 4 - 2 0 6 . A D i e l s - A l d e r r e a c t i o n b e t w e e n o - Q M 4 - 2 0 4 a n d o l e f i n 4 - 2 0 6 f o l l o w e d b y o x i d a t i o n w i t h F e C l 3 - D M F p e r t h e r e a c t i o n p r o c e d u r e 1 9 6 g i v e s c o m p o u n d r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) - 4 - 1 9 9 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s o b t a i n e d b y 1 H N M R o f t h e p r o d u c t r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) - 4 — 1 9 9 w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r . S c h e m e 4 . 5 0 . E l i m i n a t i o n w i t h a C o n c o m i t a n t D i e l s - A l d e r R e a c t i o n ( 0 0 3 0 , , — O T B S P h P h > 3 1 0 O T I P S 9 4 - 2 0 2 K 2 B 4 - 2 0 3 O M e ( 0 C ) 3 C r , , _ O H H 4 - 2 0 6 1 , 5 - h y d r i d e s h i f t 1 ) D i e l s - A l d e r R e a c t i o n 2 ) F e C l 3 - D M F 4 - 1 9 9 ( r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) ) 1 9 7 M e O O M e T h e i n t r a m o l e c u l a r D i e l s - A l d e r r e a c t i o n w a s a l s o c a r r i e d o u t w i t h o u t c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x e d t o t h e p h e n o l a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 1 . C o m p o u n d ( : l : ) - 4 - 1 8 6 w a s m a d e u s i n g t h e c o n d i t i o n s s h o w n i n T a b l e 4 . 3 e n t r y 1 . R a c e m i c ( 1 ) - 4 - 1 8 6 i s c o n v e r t e d t o t h e D i e l s - A l d e r p r o d u c t ( : l : ) - 4 - 1 8 4 w i t h c o m p o u n d 4 - 2 0 7 a s a b y p r o d u c t . T h e s e r e s u l t s w e r e d e t e r m i n e d b y N M R a n d G C / F I D . T h e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e b r i d g e h e a d o f c o m p o u n d ( : l : ) - 4 - 1 8 4 w a s t r a n s f o r t h e m a j o r p r o d u c t w i t h t h e m i n o r ( < 6 % ) b e i n g t h e c i s . S c h e m e 4 . 5 1 . D i e l s - A l d e r R e a c t i o n W i t h o u t C h r o m i u m T r i c a r b o n y l 5 e q . N E t ( i P r ) 2 , 1 2 0 ° C t o l u e n e , 0 . 0 3 M ( : ) - 4 - 1 8 6 ( 1 ) - 4 - 1 8 4 6 5 % N M R y i e l d 4 - 2 0 7 2 3 % N M R y i e l d S h o w n i n T a b l e 4 . 6 a r e t h e r e s u l t s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f a p r o c e d u r e f o r t h e d e m e t h y l a t i o n o f c o m p o u n d ( 1 ) — 4 - 1 8 4 t o g i v e t h e p h e n o l ( 1 ) - 4 - 2 0 8 . I n e n t r y 2 6 2 1 , L i P P h 2 w a s e m p l o y e d w i t h o u t s u c c e s s . I n e n t r y 2 , s o d i u m c y a n i d e i n D M S O f a i l e d t o g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t a s w e l l . 2 6 3 T h e u s e o f C A N r e s u l t e d i n 1 9 8 c o m p l e t e d e c o m p o s i t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ( e n t r y 3 ) . 2 6 4 I n e n t r y 4 , t h e u s e 2 6 5 o f s u p e r h y d r i d e a l s o f a i l e d . I n e n t r y 5 , t h e f i r s t s u c c e s s w a s o b t a i n e d w i t h 2 6 6 A l C l 3 a n d p r o p a n e t h i o l w i t h a 3 5 % c o n v e r s i o n . T h e u s e o f A l B r 3 a n d 2 6 7 p r o p a n e t h i o l g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n b y T L C i n e n t r y 6 . T h e 6 - 6 - 5 - m e m b e r r i n g ( 3 a R , 9 b R ) - 4 - 1 9 6 d e c o m p o s e d u s i n g A l B r 3 a n d p r o p a n e t h i o l . T h e r e f o r e c o m p o u n d ( 3 a R , 9 b R ) - 4 - 1 9 7 w a s p r e p a r e d a n d d e p r o t e c t e d w i t h P d / C a n d h y d r o g e n g a s . T a b l e 4 . 6 . D e m e t h y l a t i o n o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s c o n d i t i o n ‘ ( 3 ) - 4 - 1 8 4 ( 1 ) — 4 . 2 0 8 e n t r y C o n d i t i o n R e s u l t 1 “ p p m , T H F 5 7 % r e c o v e r y , n o p r o d u c t 6 5 ° C , 2 4 h r s 2 N a C N , D M S O 8 2 % r e c o v e r y , n o p r o d u c t 3 C A N s o l u t i o n , C H 2 0 ' 2 c o m p l e t e d e c o m p o s i t i o n 4 S u p e r h y d r i d e n o p r o d u c t b y T L C 5 n _ p r S H / A I C l 3 , 1 8 h r s 3 5 ° / o c o n v e r s i o n b y N M R 6 n - P r S H / A l B r 3 , 5 - 1 0 m i n u t e s 7 ° % y i e l d 1 9 9 S h o w n i n F i g u r e 4 . 4 a r e t h e e n e r g y c a l c u l a t i o n s o f t h e c i s a n d t r a n s i s o m e r s o f t h e 6 - 6 - 5 - r i n g s y s t e m . T h e e n e r g y f o r c o m p o u n d ( 3 a R , 9 b R ) - 4 4 9 6 w a s — 4 3 . 3 5 k c a l / m o l a n d t h e e n e r g y f o r c o m p o u n d ( 3 a R * , 9 b S * ) - 4 - 2 1 0 w a s — 4 6 . 2 2 k c a l / m o l f o r P M 3 s p a r t a n e n e r g y c a l c u l a t i o n s . T h e e n e r g y d i f f e r e n c e w a s 2 . 8 7 k c a l / m o l . T h e e n e r g y d i f f e r e n c e b e t w e e n c o m p o u n d ( 3 a R , 9 b R ) - 4 1 9 6 a n d c o m p o u n d ( 3 a R * , 9 b S * ) - 4 - 2 1 0 f o r t h e a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s w a s 4 . 4 5 k c a l / m o l . T h e a b i n i t i o c a l c u l a t i o n w e r e d o n e a t t h e S T O - 3 G l e v e l o f t h e o r y . T h i s e x p l a i n s w h y t h e c i s p r e d o m i n a t e s u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 0 w i t h o u t o t h e r c o n t r o l l i n g f a c t o r s h o w e v e r t h e c a l c u l a t e d e n e r g i e s s e e m h i g h f o r t h e a b i n i t i o c a l c u l a t i o n . T o e x p l a i n t h e m e a n i n g o f t h e t e r m h i g h , t h e v a l u e o f 4 . 5 k c a l / m o l f o r a c y c l o h e x a n e r i n g s y s t e m g i v e s e q u a t o r i a l / a x i a l r a t i o s o f > 9 9 : 1 . F o r t h e s y s t e m d e p i c t e d i n S c h e m e 4 . 1 0 , t h e r a t i o i s 8 5 t o 1 5 f o r t h e c i s v e r s u s t h e t r a n s w i t h t h e c a l c u l a t e d e n e r g y b e i n g 4 . 5 k c a l / m o l , t h e r a t i o s h o u l d b e > 9 9 t o 1 . 2 6 8 2 0 0 F i g u r e 4 . 4 . E n e r g y D i f f e r e n c e s B e t w e e n C i s a n d T r a n s P r o d u c t s S p a r t a n P M 3 — 4 3 . 3 5 k c a l / m o l A b i n i t i o — 5 9 4 , 4 1 1 . 9 7 k c a l / m o l 4 - 1 9 6 ( 3 a R , 9 b R ) O M e S p a r t a n P M 3 - 4 6 . 2 2 k c a l / m o l A b i n i t i o — 5 9 4 , 4 l 6 . 4 2 k c a l / m o l 4 - 2 1 0 ( 3 a R * , 9 b S * ) 4 . 7 . 5 A M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d C a s e S t u d y o f t h e T a n d e m W u l f f - D d t z I D l e l s — A l d e r R e a c t i o n I n T a b l e 4 . 7 , t h e b e n z a n n u l a t i o n w i t h a t a n d e m D i e l s - A l d e r r e a c t i o n m a t c h e d - m i s m a t c h e d c a s e s t u d y i s p r e s e n t e d . I n t h i s s t u d y c o m p o u n d ( 3 1 3 , 5 8 ) - 4 - 1 6 9 a n d c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 a r e c h a r g e d i n t o a f l a s k a n d h e a t e d f o r t h e s p e c i f i e d t i m e . I n e n t r y 1 , t h e m a t c h e d c a s e i s p r e s e n t e d . E s s e n t i a l l y o n e d i a s t e r e o m e r w a s p r e s e n t i n e n t r y 1 . T h e r a t i o s p r e s e n t e d i n T a b l e 4 . 7 w e r e d e t e r m i n e d b y N M R i n t e g r a t i o n o f p e a k s a t a n d a r o u n d 3 . 8 p p m . T h e s e i n t e g r a t i o n s w e r e s u b s t a n t i a t e d b y t h e G C / F I D i n t e g r a t i o n s a f t e r d e m e t a l a t i o n o f t h e c o m p l e x . L i k e w i s e c o m p o u n d ( 3 S , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 a n d c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 w a s a d d e d t o a f l a s k f o r e n t r y 2 , t h e y i e l d o f 4 - 2 1 4 f o r t h e r e a c t i o n w a s 3 4 % a t 8 0 ° C . 2 0 1 A t 9 0 ° C , t h e y i e l d w a s 6 5 % . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 1 0 0 : 6 5 a t 8 0 ° C a n d 1 0 0 : 3 6 a t 9 0 ° C . T h e d i a s t e r e o m e r s o b t a i n e d i n e n t r y 2 w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r . T a b l e 4 . 7 . M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d C a s e S t u d y . _ _ O T B S % 4 - 1 6 9 o r 4 - 1 7 2 ( 3 R , 5 . S ' ) ( 3 5 , 5 5 ) 2 4 h r s , t e m p . t o l u e n e , 0 . 0 3 M ( O C ) 3 C I ‘ , ’ A r + 5 e q . E t N ( i P r ) 3 , , O R 4 - 2 1 2 ( 0 ( ) 5 ( , r 4 - 2 1 1 A r E n t r y A k y n e C a r b e n e C o m p l e x C h r o m i u m a r e n e O M e ( O C ) 5 ( ‘ r ' 0 4 - 2 1 3 ( 3 R , S S ) - 4 - l 6 9 2 - 6 0 ( 4 a S , 6 a S , 9 S , l O a S ) 5 6 % y i e l d , d r : $ 5 : s 2 : 1 0 0 , 8 0 ° C O M e - O T B S 7 ( O C ) 5 C r % 2 l ( 3 5 , 5 3 4 . 1 7 2 2 - 6 0 4 - 2 1 4 a , 4 - 2 1 4 b , a n d 4 - 2 1 4 c 3 4 % , d r : 1 0 0 : 6 5 : 5 , 8 0 ° C 6 5 % , d r : I O O : 3 6 : 1 5 , 9 0 ° C 2 0 2 I n e n t r y 1 o f T a b l e 4 . 7 , f o r t h e b e n z o f u r y l c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 , t h e y i e l d o f 4 - 2 1 5 w a s 4 7 % w i t h e s s e n t i a l l y o n e d i a s t e r e o m e r . l n e n t r y 2 , t h e m i s m a t c h e d s y s t e m g i v e s a d i a s t e r e o m e r i c r a t i o o f 1 0 0 : 4 4 f o r c o m p o u n d 4 - 2 1 6 . I n e n t r y 3 , t h e e v a l u a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 3 r e s u l t e d i n a c o m p l e x m i x t u r e . T h e d i a s t e r e o m e r s o b t a i n e d i n e n t r y 2 w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r . T a b l e 4 . 8 . M a t c h e d a n d M i s m a t c h C a s e S t u d y E n t r y A l k y n e C a r b e n e c o m p l e x C h o m i u m a r e n e O B n ( O C ) 5 C r 4 - 2 1 5 ( 3 R , 5 $ ) - 4 - 1 6 9 ( 4 a S , 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) 4 7 % y i e l d , d r : $ 5 : $ 5 : 1 0 0 , 8 0 ° C O B n - O T B S % 2 l ( 3 5 5 5 3 4 . 1 7 2 4 - 2 1 6 a , 4 - 2 1 6 b . a n d 4 - 2 1 6 c 3 9 % y i e l d , d r : 1 0 0 : 4 4 : 1 0 , 8 0 ° C \ A / f C o m p l e x M i x t u r e M e O C r ( C O ) 5 ( 3 R , S S ) - 4 - 1 6 9 4 - 1 8 3 2 0 3 l ) P d h y d r o x 1 d e / H 2 ‘ A l m o s t n o r e a c t i o n a t a l l E v e n m o r e i n t e r e s t i n g , t h e p r e s e n c e o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l p r e v e n t e d t h e b e n z y l d e p r o t e c t i o n e v e n a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s . S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 2 , t h e d e p r o t e c t i o n w a s a t t e m p t e d w i t h c o m p o u n d 4 - 2 1 5 . S c h e m e 4 . 5 2 . A t t e m p t e d D e b e n z y l a t i o n o f a C h r o m i u m T r i c a r b o n y l A r e n e O B n E t O A c , i - P r O H ' 2 ) S t i r r e d i n a i r 2 d a y s S o m e d e m e t a l a t i o n 4 - 2 1 5 ( 4 8 5 , 6 8 5 , 9 5 , l 0 8 5 ) O B n l ) P d o n C / H 2 ; A l m o s t n o r e a c t i o n a t a l l E I O A Q ” ’ 7 0 “ , 5 0 ° C S o m e d e m e t a l a t i o n 4 - 2 1 5 ( 4 8 5 , 6 8 5 , 9 5 , l O a S ) 4 . 7 . 6 P r o p o s e d S t e r e o c h e m i c a l O r i g i n s o f t h e M a t c h e d a n d M i s m a t c h e d S t u d i e s F r o m c o m p o u n d 2 - 6 0 a n d 4 - 1 6 9 , i n t e r m e d i a t e 4 - 2 1 7 c o u l d f o r m w h i c h c a n u n d e r g o t h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n t o g i v e c o m p o u n d 4 - 2 1 3 a n d 4 - 2 1 5 . T h i s h a s b e e n e v a l u a t e d i n T a b l e s 4 . 7 a n d 4 . 8 . T h i s s y s t e m i s t h e m a t c h e d c a s e b e c a u s e t h e e q u a t o r i a l m e t h y l a n d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p c o o p e r a t e d t o g i v e o n e c o m p o u n d . T h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f b l o c k s t h e b a c k f a c e o f t h e h e t e r o d i e n e i n 4 - 2 1 7 a n d 4 - 2 1 8 . C o m p o u n d s 4 - 2 1 3 a n d 4 - 2 1 5 s h o w a t r a n s - c o u p l i n g c o n s t a n t a n d t h e n O e e x p e r i m e n t s a l s o s u g g e s t c o m p o u n d s 4 - 2 1 3 a n d 2 0 4 2 3 0 4 - 2 1 5 a l o n g w i t h t h e l i t e r a t u r e p r e c e d e n t f o r t h e c h a i r t r a n s i t i o n s t a t e ( e x o a p p r o a c h ) s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 3 g i v i n g t h e 4 a S , 6 a S , 9 $ , 1 0 a S s t e r e o c h e m i s t r y . S c h e m e 4 . 5 3 . P r o p o s e d C h a i r C o n f o r m a t i o n P r e c e d i n g t h e D i e l s - A l d e r R e a c t i o n O M e ( O C ) 5 C T _ < : O e x o 2 - 6 0 4 - 2 1 7 , R = M e , A r = P h + 4 . 2 1 8 , R = B n , A r = b e n z o f u r y l 4 - 1 9 2 4 - 2 1 3 , R = M e , A r = P h 4 - 2 1 5 , R = B n , A r = b e n z o f u r y l ( 4 a S , 6 a S , 9 S , l O a S ) S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 4 i s t h e m i s m a t c h e d c a s e . I t i s m i s m a t c h e d b e c a u s e t h e s u b s t i t u e n t m e t h y l a n d t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p d o n o t c o o p e r a t e t o g i v e o n e c o m p o u n d . I n t e r m e d i a t e 4 - 2 1 9 c o u l d o r i g i n a t e f r o m c o m p o u n d s 2 - 6 0 a n d 4 - 1 7 2 w i t h a x i a l m e t h y l g i v i n g c o m p o u n d s 4 - 2 1 4 a o r 4 - 2 1 6 a a s t h e m a j o r p r o d u c t . A l t e r n a t e l y , c o n f o r m a t i o n 4 - 2 2 0 c o u l d b e f o r m e d 2 0 5 g i v i n g c o m p o u n d s 4 - 2 1 4 b o r 4 - 2 1 6 b w i t h t h e c i s - b r i d g e h e a d . C o n f o r m a t i o n s 4 . 2 1 9 a n d 4 - 2 2 0 c o u l d i n t e r c o n v e r t . 2 0 6 S c h e m e 4 . 5 4 . P r o p o s e d C o n f o r m a t i o n f o r t h e M i s m a t c h e d D i a s t e r e o m e r S y s t e m 4 ' 2 1 4 8 9 R = M C , A r = P h ( 4 a R , 6 a R , 9 S , 1 0 a R ) + 2 1 6 8 ’ R = B n , A r = b e n z o f u r y l m a j o r O M e R 0 \ , C r ( C O ) 3 ( O C ) 5 C r . A r - — - — ( Z 2 - 6 0 H + : O T B S % e n d o 4 - 1 7 2 4 - 2 1 4 b , R = M e , A r = P h 4 - 2 1 6 b , R = B n , A r = b e n z o f u r y l ( 4 a R , 6 a S , 9 S , 1 0 a R ) m i n o r 2 0 7 A n o t h e r a l t e r n a t i v e t h a t w e h a v e i g n o r e d u p t o t h i s p o i n t i s t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e o l e f i n m a y a p p r o a c h t h e o - O M f r o m t h e s a m e f a c e a s t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p . S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 5 i s w h a t w e h a v e p r e v i o u s l y c a l l e d t h e " m i s m a t c h e d " c a s e . S h o w n i s t h e a p p r o a c h o f t h e d i e n e o p h i l e s y n t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p . T h i s w o u l d r e s u l t i n t h e s a m e c a r b o n s k e l e t a l d i a s t e r e o m e r ( 6 a S , 9 8 , 1 0 a S ) a s i s f o r m e d i n t h e " m a t c h e d c a s e " s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 1 o n l y d i f f e r i n g b y t h e c o n f i g u r a t i o n o f t h e c h r o m i u m a t c a r b o n 4 a . I f c o m p o u n d 4 - 2 1 4 c o r 4 - 2 1 6 c w e r e t h e m a j o r p r o d u c t s , t h i s w o u l d c o n t r a d i c t t h e e x a m p l e s s h o w n b y K i J n d i g w h i c h h a v e p r e v i o u s l y b e e n p u b l i s h e d t h a t d e m o n s t r a t e t h e a n t i a p p r o a c h o f t h e d i e n e o p h i l e t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p . 2 2 8 T h i s s y s t e m s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 5 s h o u l d a l s o o n l y g i v e o n e i s o m e r i f t h e s y n a p p r o a c h t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l w a s p r e f e r r e d a n d t h a t i s n o t t h e c a s e . T h r e e d i a s t e r e o m e r s a r e a c t u a l l y o b s e r v e d f o r t h i s s y s t e m . T h e d o m i n a n t a p p r o a c h o f t h e d i e n e o p h i l e i n t h e c a s e s d i s c u s s e d s o f a r i s a n t i t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a s i n i t i a l l y p r o p o s e d . T h e a p p r o a c h s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 5 d o e s a c c o u n t f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e m i n o r d i a s t e r e o m e r s s h o w n a s c o m p o u n d 4 - 2 1 4 c a n d 4 - 2 1 6 c w i t h t h e t r a n s o r i e n t a t i o n . 2 0 8 S c h e m e 4 . 5 5 . D i e n e o p h i l e A p p r o a c h i n g S y n t o t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p O M e ( 0 0 5 0 _ < 2 2 - 6 0 + - O T B S \ \ ( 3 S . 5 $ ) - 4 - 1 9 5 4 - 2 1 4 c , R = M e , A r = P h 4 - 2 1 6 c , R = B n , A r = b e n z o f u r y l ( 4 a R , 6 a S , 9 S , 1 0 8 5 ) T o p r o v i d e a c o m p l e t e d i s c u s s i o n s h o w n i n S c h e m e 4 . 5 6 i s t h e s y n a p p r o a c h o f t h e d i e n e o p h i l e t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l f o r t h e p r e v i o u s l y t e r m e d " m a t c h e d c a s e . " A g a i n t h i s v i o l a t e s c h e m i c a l c o m m o n s e n s e b y h a v i n g t h e a p p r o a c h o f a d i e n e o p h i l e f r o m t h e m o s t s t e r i c a l l y c o n g e s t e d p a t h w a y s h o w n a s c o n f o r m a t i o n s 4 - 2 2 3 a n d 4 - 2 2 5 . T h e e x o a p p r o a c h i s s h o w n a s c o n f o r m a t i o n 4 - 2 2 3 . T h e e n d o a p p r o a c h i s s h o w n a s c o n f o r m a t i o n 4 - 2 2 5 . T h i s a p p r o a c h i n g p a t h w a y s y n t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a l s o w o u l d c o n t r a d i c t t h e l i t e r a t u r e c o n c e r n i n g D i e l s - A l d e r r e a c t i o n s i n v o l v i n g t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l 2 2 8 g r o u p b y K l ' J n d i g . A l s o w i t h c o m p o u n d ( 3 R , 5 8 ) - 4 - 1 6 9 , t h i s r e a c t i o n d o e s n o t 2 0 9 g i v e t h e t w o c o m p o u n d s p r o p o s e d ( 4 - 2 2 4 o r 4 - 2 2 6 ) . O n e c o m p o u n d i s e s s e n t i a l l y f o r m e d w h e n ( 3 H , 5 S ) - 4 - 1 6 9 i s u s e d f o r t h i s r e a c t i o n . I t w a s f o u n d t h a t t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s a s s o c i a t e d w i t h ( 6 a S , 9 S , 1 0 a F i ) — 4 - 2 2 6 r e s u l t s f r o m t h e u s e o f a l k y n e ( 3 S , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 ( n o t ( 3 R , 5 S ) - 4 - 1 6 9 ) w h i c h c o n t r a d i c t s t h e p r o p o s a l s h o w n b e l o w i n S c h e m e 4 . 5 6 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s o f c o m p o u n d ( 4 a F i , 6 a S , 9 8 , 1 0 a F i ) - + 2 1 6 b a r e 7 . 4 a n d 3 . 8 H z f o r t h e h y d r o g e n o n c a r b o n 1 0 a c o r r e s p o n d i n g t o t h e c i s c o m p o u n d w h i c h o r i g i n a t e s f r o m ( 3 S , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s w i l l b e d i s c u s s e d i n m o r e d e t a i l i n s e c t i o n 4 . 7 . 7 . 2 1 0 S c h e m e 4 . 5 6 . D i e n e o p h i l e A p p r o a c h i n g S y n t o t h e C h r o m i u m T r i c a r b o n y l G r o u p ( R e v i s i t e d ) O R ( O C ) 3 C r , , ’ A r 4 - 2 2 4 ( 4 a S , 6 a R , 9 S , 1 0 3 R ) m a j o r O M e ( O ( ‘ ) 5 C r O 2 - 6 0 + e n d o ( 3 R , 5 $ ) — 4 - l 6 9 ( 0 0 3 0 , , A r 4 - 2 2 6 ( 4 a S , 6 a S , 9 S , l O a R ) m i n o r 2 1 1 4 . 7 . 7 D i s c u s s i o n s o f C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r S t r u c t u r a l D e t e r m i n a t i o n s 2 3 1 F i g u r e 4 . 5 s h o w s t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s f r o m m a c h a e r i o l B c o m p a r e d t o c o m p o u n d 4 - 2 2 7 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s i n m a c h a e r i o l B a r e J = 1 3 . 4 , 1 1 . 1 , a n d 2 . 4 H z . l n c o m p o u n d 4 - 2 2 7 , a s i m i l a r c o u p l i n g c o n s t a n t s a r e o b s e r v e d o f J : 1 1 . 5 , 1 1 . 5 , a n d 2 . 5 H z f o r t h e p r o t o n o n c a r b o n 1 0 a . T h e s e c o u p l i n g c o n s t a n t p a t t e r n s a r e c o n s i s t e n t w i t h t w o a x i a l - a x i a l i n t e r a c t i o n s a n d o n e a x i a l - e q u a t o r i a l i n t e r a c t i o n a s s h o w n i n i l l u s t r a t i o n 4 - 2 2 8 . T h e t y p i c a l c o u p l i n g c o n s t a n t s o f 2 6 9 c y c l o h e x a n e s a n d c y c l o h e x e n e s a r e a l s o p r e s e n t e d i n F i g u r e 4 . 5 , a n d t h e y a r e c o n s i s t e n t w i t h p r o p o s e d s t r u c t u r e 4 - 2 2 7 . F i g u r e 4 . 5 . C o u p l i n g C o n s t a n t s o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s ( 6 - 6 - 6 R i n g S y s t e m s ) K n o w n J = 1 3 . 4 , 1 1 . 1 , 2 . 4 H z F o u n d J = 1 1 . 5 , 1 1 . 5 , 2 . 5 H z O M e m a c h a e r i o l B 4 - 2 2 7 ( 6 a S , 9 S , l O a S ) t w o a x i a l - a x i a l i n t e r a c t i o n s C y c l o h e x a n e J a x - a x = 1 3 — 8 H z J e q - a x = 2 - 6 H z J e q - e q = 2 - 5 H z C y c l o h e x e n e J a x - a x = 1 3 - 8 . 5 J e q - a x = 2 - 4 J e q - e q = 2 - 6 2 1 2 T h e m i n o r i s o m e r c a n b e d e t e r m i n e d i n t h e m i s m a t c h e d c a s e a s s h o w n i n F i g u r e 4 . 6 . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f c i s a n d t r a n s 2 7 0 I n h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s h a s b e e n d e t e r m i n e d f r o m t h e c a n n a b i n o l f a m i l y . c o m p o u n d 4 - 2 2 9 a , t h e h y d r o g e n s o n c a r b o n 1 0 a a n d 6 a a r e c i s w i t h t h e m e t h y l o n c a r b o n 9 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s f o r t h e a l l c i s c o m p o u n d i s J = 5 . 0 a n d 3 . 0 H z . T h i s c a n b e r a t i o n a l i z e d b y t w o e q u a t o r i a l - a x i a l c o u p l i n g s a n d o n e e q u a t o r i a l - e q u a t o r i a l c o u p l i n g b o t h < 8 H z a s s h o w n i n i l l u s t r a t i o n 4 - 2 2 9 b . I n c o m p o u n d 4 - 2 3 0 , t h e h y d r o g e n s o n c a r b o n s 1 0 a a n d 6 a a r e c i s t o e a c h o t h e r b u t t r a n s t o t h e m e t h y l o n c a r b o n 9 . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s f o r c o m p o u n d 4 - 2 3 0 a r e J = 1 1 . 6 , 6 , a n d 4 . 5 H z . T h i s c a n b e r a t i o n a l i z e d b y o n e a x i a l - a x i a l c o u p l i n g b e t w e e n h y d r o g e n 1 0 a a n d h y d r o g e n 1 0 a n d t w o a x i a l - e q u a t o r i a l c o u p l i n g s a s s h o w n i n i l l u s t r a t i o n 4 - 2 3 1 . F o r t h e c o m p o u n d s i n o u r w o r k w h e r e t h e c o u p l i n g c o n s t a n t c o u l d b e d e t e r m i n e d s u c h a s c o m p o u n d 4 - 2 1 6 b , t h e c o u p l i n g s w e r e < 8 H z w i t h t h e a l l c i s c o m p o u n d 4 - 2 1 6 b b e i n g c o n s i s t e n t w i t h t h e c o u p l i n g r e p o r t e d f o r c o m p o u n d 4 - 2 2 9 a . 2 7 0 2 1 3 a n d 7 . 2 6 H z . F i g u r e 4 . 6 . C o u p l i n g C o n s t a n t s o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s J = 5 ' 0 , 3 ‘ 0 “ Z J = 1 1 . 5 , 6 , 4 . 5 H z 4 - 2 2 9 a 1 0 a H I H a x a fi e q 1 0 H e q M e q 0 9 O H 0 4 - 2 3 1 C 5 “ 1 l 4 - 2 2 9 b F o u n d J = 7 . 4 , 3 . 8 H z 4 - 2 1 6 b F o r t h e 6 - 6 - 5 r i n g s y s t e m , t h e c i s c o m p o u n d 4 - 2 3 2 s h o w s a t r i p l e t w i t h J = 7 . 2 6 H z c o u p l i n g c o n s t a n t a t 3 . 2 6 p p m . F o r t h e t r a n s c o m p o u n d 4 - 2 3 3 , a d o u b l e o f d o u b l e t s o f d o u b l e t s i s o b s e r v e d w i t h c o u p l i n g c o n s t a n t s o f J = 1 2 . 2 1 , 1 1 . 5 5 , 2 0 9 c o m p o u n d ( 3 a R , 9 b R ) - 4 4 9 7 a n d a r e J = 1 1 . 8 , 1 1 . 8 , a n d 7 . 2 H z . 2 1 4 T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s f o u n d i n t h e c u r r e n t w o r k a r e s h o w n f o r F i g u r e 4 . 7 . C o u p l i n g C o n s t a n t s o f t h e 6 6 5 M e m b e r R i n g s J = 7 . 2 6 H z ( t r i p l e t ) . I = 1 2 . 2 1 , I 1 . 5 5 , 7 . 2 6 H z 4 - 2 3 3 J : 1 1 . 8 , l l . 8 , 7 . 2 H z 4 - 1 9 7 ( 3 a R , 9 b R ) T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f c o m p o u n d 4 - 1 9 9 w a s d e t e r m i n e d b y t h e u s e o f c o u p l i n g c o n s t a n t s . A n a p p a r e n t a x i a l - a x i a l c o u p l i n g w a s o b s e r v e d f o r t h e p r o t o n o n c a r b o n 2 o f 8 . 7 H z a s s h o w n i n i l l u s t r a t i o n 4 - 2 3 4 . T h e c o u p l i n g c o u l d b e d e t e r m i n e d f o r t h e p r o t o n o n c a r b o n 3 v i a a g C O S Y N M R e x p e r i m e n t a n d a c o n c o m i t a n t c o u p l i n g c o n s t a n t o f 8 . 7 H z t h a t w a s o b s e r v e d f o r t h i s p r o t o n , w h i c h i s a l s o a n a p p a r e n t a x i a l - a x i a l c o u p l i n g . T h e p r o t o n o n c a r b o n 4 h a s a s m a l l c o u p l i n g c o n s t a n t o f 5 . 8 s u g g e s t i n g a n a x i a l - e q u a t o r i a l o r a n e q u a t o r i a l - e q u a t o r i a l r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e h y d r o g e n a t o m s . 2 1 5 I F i g u r e 4 . 8 . C o u p l i n g C o n s t a n t s f o r t h e D i m e r D e r i v e d f r o m T r a c e l e s s S t e r e o i n d u c t i o n J = 8 . 7 H z , 5 . 8 , 5 . 8 , 5 . 8 H z 4 - 1 9 9 r e l - ( 2 R , 3 R , 4 S ) 4 - 2 3 4 4 . 8 A B r i e f D i s c u s s i o n o f B i o l o g i c a l A c t i v i t y o f H e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n s T o w a r d t h e T r e a t m e n t o f M a l a r i a . B i o l o g i c a l t e s t i n g w a s p e r f o r m e d o n s o m e o f t h e c o m p o u n d s m a d e i n o u r l a b o r a t o r y . T h e b i o l o g i c a l t e s t i n g w a s p r e f o r m e d i n t h e l a b o r a t o r i e s o f D r . l l i a s M u h a m m a d a t t h e U n i v e r s i t y o f M i s s i s s i p p i . T h e W - 2 c l o n e s c a m e f r o m A f r i c a 2 7 1 a n d t h e D - 6 c l o n e s c a m e f r o m E a s t A s i a . F o r t h e m a c h a e r i o l s , t h e 1 0 5 0 w a s 1 2 0 n g l m L f o r m a c h a e r i o l B a n d m a c h a e r i o l A t h e l C 5 o w a s 6 0 0 n g / m L w h i c h c o m p a r e s t o t h e s t a t e o f a r t c o m p o u n d a r t e m i s i n i n w i t h a m u c h l o w e r 1 0 5 0 v a l u e 2 7 1 o f 4 . 4 n g / m L ( l o w e r i s b e t t e r ) . C h l o r o q u i n e h a s a n l e o o f 1 4 0 n g l m L w h i c h m a l a r i a h a s b e c o m e r e s i s t a n t t o , a n d t h e W - 2 i s a r e s i s t a n t s t r a i n . 2 7 1 2 1 6 F i g u r e 4 . 9 . A n t i m a l a r i a l A c t i v i t y A g a i n s t W - 2 M a l a r i a P a r a s i t e C l o n e s m a c h a e r i o l A m a c h a e r i o l B l C 5 0 6 0 0 n g / m L I C 5 0 1 2 0 n g / m L W N \ / H N \ / C l N a r t e m i s i n i n c h l o r o q u i n e 1 C 5 0 l e o 4 . 4 n g / m L 1 4 0 n g / m L S h o w n i n F i g u r e 4 . 1 0 i s t h e b i o l o g i c a l t e s t i n g o f s o m e o f o u r c o m p o u n d s . T e s t i n g w a s p r e f o r m e d w i t h t h e D - 6 c l o n e s , W - 2 c l o n e s , a n d a v e r o s t r a i n . F o r c o m p o u n d 4 - 2 3 5 t h e I C 5 O w a s 3 7 0 0 n g / m L . T h e r e m a i n d e r o f t h e c o m p o u n d s w e r e u n f o r t u n a t e l y a b o v e t h e t e s t i n g t h r e s h o l d . 2 1 7 I F i g u r e 4 . 1 0 . B i o l o g i c a l T e s t i n g R e s u l t s ( 6 a S * , 6 a S * ) - 4 - 2 3 5 [ € 5 0 D 6 4 7 0 0 n g / m L W 2 3 7 0 0 n g / m l . V e r o 1 5 0 0 0 n g / m L 4 - 2 3 6 m i s m a t c h e d m i x t u r e [ € 5 0 D 6 > 4 7 6 0 n g / m L W 2 > 4 7 6 0 n g / m L V e r o > 2 3 8 0 0 n g / m L 4 - 2 3 7 ( 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) 1 C 5 0 o n e e n a n t i o m e r D 6 > 4 7 6 0 n g / m l . W 2 > 4 7 6 0 n g / m L V e r o > 2 3 8 0 0 n g / m L O M e 4 - 2 2 7 ( 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) [ ( 7 5 0 D 6 > 4 7 6 0 n g / m L W 2 > 4 7 6 0 n g / m L V e r o > 2 3 8 0 0 n g / m L 2 1 8 4 - 2 3 8 ( 6 a S , 9 S , I O a S ) l e o D 6 > 4 7 6 0 n g / m L W 2 > 4 7 6 0 n g / m L V e r o > 2 3 8 0 0 n g / m L O M e P h H 4 - 2 3 9 m i x t u r e [ € 5 0 D 6 > 4 7 6 0 n g / m L W 2 > 4 7 6 0 n g / m L V e r o > 2 3 8 0 0 n g / m L T h e C - 1 f r e e h y d r o x y l g r o u p a p p e a r s t o b e e s s e n t i a l f o r b i o l o g i c a l a c t i v i t y a g a i n s t m a l a r i a a s d e m o n s t r a t e d b y t h e t e s t r e s u l t s s h o w n i n F i g u r e 4 . 1 0 t h a t p o s s e s s e d a C - 2 h y d r o x y l g r o u p h a d a l m o s t n o a c t i v i t y . 2 7 1 I t i s a l s o p r o p o s e d 2 7 2 t h e t r a n s - h e x a h y d r o d i b e n z o p y r a n i s a l s o i n d i s p e n s a b l e . T h e I i p o p h i l i c n a t u r e o f t h e c o m p o u n d s h a s b e e n s u g g e s t e d a s i m p o r t a n t a n d f u r t h e r h y d r o x y l a t i o n m a y d e c r e a s e t h e i r a c t i v i t y ? 7 2 T h e s u b s t i t u t i o n w i t h a n a d d i t i o n a l h y d r o x y l g r o u p a t t h e C - 4 ' f o r m a c h a e r i o l A o r a t t h e C - 8 f o r m a c h a e r i o l B d i m i n i s h e d t h e a n t i m a l a r i a l a c t i v i t y . 2 7 1 ’ 2 7 2 F i g u r e 4 . 1 1 . B i o l o g i c a l l y A c t i v e C o m p o u n d s m a c h a e r i o l A m a c h a e r i o l B 4 . 9 R e a c t i o n s T o w a r d t h e T o t a l S y n t h e s i s o f V i t a m i n E 2 7 3 , 2 7 4 , 2 7 5 S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 7 i s t h e e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f a c h r o m a n r i n g d o n e b y l a b o r a t o r i e s o f D r . T i e t z e . T h e y i e l d f r o m c o m p o u n d s 4 - 2 4 0 a n d 4 - 2 4 1 w a s 8 4 % t o c o m p o u n d 4 - 2 4 2 w i t h 9 6 % e e a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c a t a l y s t t h a t w a s u s e d w a s c o m p o u n d 4 2 4 3 . 2 7 3 2 1 9 , 2 2 0 ' S c h e m e 4 . 5 7 . C y c l i z a t i o n T o w a r d V i t a m i n E M e O M e O 1 0 m o l % P d ( T F A ) 2 . ( T H Z C I 2 2 O 3 . 5 d a y s , 4 0 m o l % O H 4 - 2 4 2 8 4 % y i e l d , 9 6 % e e ( r t ) S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 8 t h e b i o m i m i c s y n t h e s i s i s p r e s e n t e d . 2 7 6 ’ 2 7 7 ’ 2 7 8 ' 2 7 9 I n t h e l a t e r s t e p o f t h i s s y n t h e s i s t h e t r e a t m e n t w i t h s t O H c o n v e r t s c o m p o u n d 4 - 2 4 4 t o 4 - 2 4 5 . T h i s c y c l i z a t i o n o f c o m p o u n d 4 - 2 4 4 g i v e s 8 5 ° / o y i e l d . . 7 a n d a n 8 0 % d i a s t e r e o m e r i c e x c e s s . 2 6 S c h e m e 4 . 5 8 . T h e K e y S t e p o f a B i o m i m i c S y n t h e s i s o f V i t a m i n E ( - ) - c a m p h o r / s t O H ( 2 e q . ) , C H Z C I Z , r t , 2 d a y s ( — ) - e a m p h o r / 4 . 2 4 5 8 5 % y i e l d , 8 0 % d e W e b e g a n o u r s t u d i e s w i t h t h e f o r m a t i o n o f a t e s t s u b s t r a t e f o r t h e W u l f f - D o t z r e a c t i o n w i t h t a n d e m e l e c t r o c y c l i z a t i o n . W e t r e a t e d c o m p o u n d 4 - 2 4 6 w i t h e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e t o g i v e c o m p o u n d 4 - 2 4 7 i n 6 3 % y i e l d . T h e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 4 - 2 4 7 w i t h T B S C I a n d i m i d a z o l e p r o c e e d e d w i t h 8 7 % y i e l d t o g i v e c o m p o u n d + 2 4 8 . 2 2 1 4 4 - - 2 2 4 4 6 7 T D \ \ B S C 1 , i m i d a M F , r t o v e r z n o i l e g h t 4 4 6 8 3 7 4 4 % 7 i y O e T % y i e l l d S \ \ B d S c h e m e 4 . 5 9 . F o r m a t i o n o f S t a r t i n g M a t e r i a l F o r T e s t s o f E l e c t r o c y c l i z a t i o n T o w a r d V i t a m i n E O B n g — Z 0 ” M $ \ H T H F , — 7 8 t o 0 ° C Q W i t h t h e s t a r t i n g m a t e r i a l i n h a n d , w e t r i e d t h e t a n d e m D i e l s - A l d e r e l e c t r o c y c l i z a t i o n a s s h o w n i n T a b l e 4 . 9 . I n e n t r y 1 , i n d i c h l o r o m e t h a n e w i t h n o a d d i t i v e s t h e y i e l d w a s 4 6 % f o r c o m p o u n d 4 - 2 4 9 a n d 2 9 % f o r c o m p o u n d 4 - 2 5 0 . I n e n t r y 2 w i t h H u n i g ' s b a s e , t h e y i e l d w a s 1 0 % f o r c o m p o u n d 4 2 5 0 . I n e n t r y 3 , i n t o l u e n e a n d 5 e q . o f H u n i g ' s b a s e , t h e y i e l d w a s 1 6 ° / o o f c o m p o u n d 4 - 2 5 0 a t 8 0 ° C . I n e n t r y 4 , i n t o l u e n e a n d 5 e q . o f H u n i g ‘ s b a s e a t 1 0 0 ° C , t h e y i e l d w a s 1 6 % o f c o m p o u n d 4 - 2 5 0 . A l s o f o u n d f o r e n t r i e s 2 , 3 , a n d 4 w e r e f r a c t i o n s t h a t w e r e c o m p l e x m i x t u r e s b y N M R . 2 2 2 ' T a b l e 4 . 9 . E l e c t r o c y c l i z a t i o n R e a c t i o n M e O ( 0 0 C O M e O T B S S o l v e n t , A d d i t i v e O \ , 5 - r — — — < : _ : L — \ + — _ r 0 P h T i m e , T e m p . P h 2 - 6 0 4 - 2 4 8 M e O \ ( 0 C ) _ , C r “ ° I 0 P h 4 - 2 5 0 e n t r y S o l v e n t A d d i t i v e T e m p . T l m e Y i e l d Y i e l d ( ° C ) ( h r s ) 4 - 2 4 9 4 - 2 5 0 ( % ) W e ) 1 C H 2 C ' 2 N o n e 6 0 2 4 4 6 2 9 2 C H 2 C 1 2 2 e q . 6 0 1 2 C o m p l e x 1 0 N E t ( I P r ) 2 m i x t u r e 3 t o l u e n e 5 e q . 8 0 2 4 C o m p l e x 1 6 N E t ( l P r ) 2 m i x t u r e 4 t o l u e n e 5 e q . 1 0 0 2 4 C o m p l e x 1 6 N E t ( I P r ) 2 m i x t u r e W e w e r e i n t e r e s t e d i n e x t e n d i n g o u r m e t h o d o l o g y t o f o r m c h i r a l s u b s t r a t e s . W e c h o s e c o m p o u n d 4 - 2 5 1 a s a c o n v e n i e n t s t a r t i n g m a t e r i a l f o r o u r m o d e l s t u d i e s t o w a r d V i t a m i n E . S h o w n i n S c h e m e 4 . 5 5 i s t h e i s o m e r i z a t i o n a t t e m p t o f c o m p o u n d 4 - 2 5 1 w i t h H C I a n d i s o p r o p a n o l . 2 8 0 W i t h n o s i g n i f i c a n t I c h a n g e i n t h e i s o m e r r a t i o , t h e p u r s u i t o f t h i s a p p r o a c h w a s t u r n e d t o w a r d g e r a n o l . S c h e m e 4 . 6 0 . l s o m e r i z a t i o n A t t e m p t H C I , I P A A V s t i r r e d o v e m i g h t 4 - 2 5 1 4 - 2 5 1 d r : 3 2 3 6 8 d r : 3 8 : 6 2 T h e a l t e r n a t e a p p r o a c h s t a r t s f r o m g e r a n o l s h o w n a s c o m p o u n d 4 - 2 5 2 . A S w e r n o x i d a t i o n g a v e a l d e h y d e 4 - 2 5 1 w i t h 3 d r o f 9 8 t o 2 . T h i s c o m p o u n d c o u l d b e c o n v e r t e d t o a l k y n e ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 w i t h a n o v e r a l l y i e l d o f 7 8 % . P r o t e c t i o n o f t h e p r o p a r g y l a l c o h o l w i t h T B S C I I i m i d a z o l e g a v e c o m p o u n d 4 - 2 5 4 i n 7 9 % y i e l d . 2 2 4 S c h e m e 4 . 6 1 . T h e S y n t h e s i s o f M o s t l y Z - A l k y n e O H O O H \ S \ I B n g — \ w e m 2 e q . ' ’ — _ . - R I I T H F I ( E ) - 4 - 2 5 2 ( E ) — 4 - 2 5 1 ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 d r : 9 8 : 2 7 8 % y i e l d o v e r 2 s t e p s O H O T B S . \ \ T B S C I \ t % I i m i d a z o l e I ( E . R S ) — 4 - 2 5 3 ( E , R 5 3 — 4 - 2 5 4 7 9 % y i e l d I n a n e f f o r t t o p r e p a r e t h e o p t i c a l l y a c t i v e e n y n e ( E , 3 S ) - 4 - 2 3 1 ( S c h e m e 4 . 6 0 ) , a S w e r n o x i d a t i o n g a v e t h e o u t s - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e ( E ) - 4 - 2 5 1 a n d s u b s e q u e n t a d d i t i o n o f l i t h i u m T M S a c e t y l i d e , t h e p r o p a r g y l a l c o h o l ( E , R S ) - 4 ~ 2 5 5 w a s f o r m e d i n 8 3 % y i e l d . S c h e m e 4 . 6 2 . F o r m a t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l O H L i : T M S \ 2 e q . R T T M S T H F I ( E ) - 4 - 2 5 2 ( E ) - 4 - 2 5 1 ( E , R S ) - 4 - 2 5 5 8 3 % y i e l d o v e r t w o s t e p s T h e o x i d a t i o n o f p r o p a r g y l a l c o h o l ( E , R S ) - 4 - 2 5 5 g a v e a 6 5 ° / o y i e l d o f c o m p o u n d ( E ) - 4 - 2 5 6 . C o m p o u n d ( E ) - 4 - 2 5 6 h a d a n E t o 2 r a t i o o f 1 0 t o 1 2 2 5 m e a s u r e d b y N M R . T h e u s e o f 1 0 e q u i v a l e n t s o f m a n g a n e s e d i o x i d e w a s r e q u i r e d . 2 8 1 S c h e m e 4 . 6 3 . O x i d a t i o n o f a P r o p a r g y l A l c o h o l O H O \ I O e q . M H O Z , D C M \ R e \ \ I T M S o v e r n i g h t I T M S ( E , R S ) - 4 - 2 5 5 ( 5 ) - 4 - 2 5 6 1 0 : l ( E : Z ) 6 5 % y i e l d T h e u s e o f 2 e q . o f C B S w i t h b o r a n e a c t i n g o n c o m p o u n d ( E ) - 4 - 2 5 6 g a v e t h e c h i r a l a l c o h o l ( E , S ) - 4 - 2 5 7 i n 6 7 % y i e l d a n d 9 8 % e e . 2 8 2 T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l G C o n c o m p o u n d ( E , S ) - 4 - 2 5 7 . T h e E t o 2 r a t i o w a s g r e a t e r t h a n 2 9 6 : 4 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f c o m p o u n d ( E , S ) - 4 - 2 5 7 . T h e T M S p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d d u r i n g w o r k - u p . T h e p r o t e c t i o n o f t h e a l c o h o l w i t h T B S C I a n d i m i d a z o l e g a v e 8 0 t o 9 0 % y i e l d o f c o m p o u n d ( E , S ) - 4 - 2 5 8 . 2 2 6 S c h e m e 4 . 6 4 . C B S - B o r a n e R e d u c t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f a C h i r a l P r o p a r g y l A l c o h o l w i t h T B S p r o t e c t i o n O H O 2 e q . C o r e y ' s C a t ( C B S ) 7 \ ‘ \ \ \ a \ T M S 1 e q . B H 3 ° S M e 2 I — 4 5 w a r m e d t o — 3 0 ° C , 3 0 m i n . ( E , S ) - 4 - 2 5 7 6 7 % y i e l d , 9 8 % e e ( E ) - 4 - 2 5 6 2 9 6 : 4 ( E : Z ) 1 0 : I ( E : Z ) T B S C I . i m i d a z o l e ( E , S ) ~ 4 - 2 5 8 8 0 — 9 0 % y i e l d T h e r e s u l t s o f t h e b e n z a n n u l a t i o n b e t w e e n c o m p o u n d ( E , S ) - 4 - 2 3 2 a n d c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 9 . I n e n t r y 1 , t h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 2 5 9 w a s 3 7 % a n d c o m p o u n d 4 - 2 6 0 w a s 2 1 % . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 4 - 2 5 9 w a s 3 8 % a n d c o m p o u n d 4 2 6 0 w a s 2 2 ° / o f o r e n t r y 2 . T h e y i e l d i n e n t r y 3 w a s 5 3 ° / o f o r c o m p o u n d 4 - 2 5 9 a n d 3 ° / o f o r c o m p o u n d 4 - 2 6 0 i n D C E ( 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ) . I n e n t r y 4 t h e u s e o f H u n i g ' s b a s e g a v e a y i e l d o f 9 ° / o f o r c o m p o u n d 4 - 2 5 9 a n d 2 5 ° / o f o r c o m p o u n d 4 - 2 6 0 . E n t r i e s 1 - 3 s h o w e d < 1 % e n a n t i o m e r i c e x c e s s . T h e o v e r a l l e n a n t i o m e r i c e x c e s s f o r e n t r y 4 w a s 7 4 % ( b o t h c o m p o u n d s 4 - 2 5 9 a n d 4 - 2 6 0 ) . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s m e a s u r e d b y c h i r a l H P L C f o l l o w i n g t h e r e m o v a l o f t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a n d t h e b e n z y l g r o u p . A l t h o u g h 7 4 % e e d o e s n o t s e e m i m p r e s s i v e , h o w e v e r t h i s w a s f o r t h e d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n a m e t h y l a n d a n a l k y l c h a i n w h i c h c a n b e d i f f i c u l t . 2 2 7 T a b l e 4 . 1 0 . E n a n t i o s e l e c t i v e E l e c t r o c y c l i z a t i o n O M e _ S o l v e n t , A d d i t i v e 2 - 6 0 p h T i m e , T e m p . + o r e s W R 4 - 2 5 9 ( E , S ) — 4 - 2 5 8 9 8 % e e 4 - 2 6 0 e n t r y S o l v e n t A d d i t i v e T e m p . T i m e Y i e l d 4 - 2 5 9 Y i e l d 4 - 2 6 0 ( h r s ) ( % ) ( % I 1 t o l u e n e n o n e 8 0 ° C 2 4 3 7 2 1 2 t o l u e n e n o n e 9 0 0 C 2 4 3 8 2 2 3 D C E n o n e 8 0 ° C 2 4 5 3 3 4 D C E 5 e q ' N E t ( I P r ) 2 8 0 ° C 2 4 9 ( 7 4 ° / o e e ) 2 5 ( 7 4 ° / o e e ) 2 2 8 l I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I l 4 4 . ‘ d . : . 5 3 ‘ J t l . ? m . u . . 1 . : . ? ” ; . . 1 . : . . ” ‘ t 5 . . a 2 . ? : . ; ‘ ‘ ! 5 . . N ! . 1 J 5 . 3 I ! } I 3 5 J I s H . i 2 . v . . $ . . “ . . . 9 3 . r a w . 9 5 5 5 ” , 5 : I . ’ ( L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 6 / 0 7 p : / C I R C / D a t e D u e . i n d d o p . 1 M A S S S P E C T R O S C O P Y S T U D I E S O F F I S C H E R C A R B E N E S A N D T R A C E L E S S S T E R E O I N D U C T I O N F O R T H E F O R M A T I O N O F H E X A H Y D R O D I B E N Z O P Y R A N S : T H E U S E O F T H E C H R O M I U M T R I C A R B O N Y L G R O U P A S A S T E R E O C O N T R O L E L E M E N T V O L U M E 2 B y K e i t h A . K o r t h a l s A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 7 E m m g w a s : 3 fl { 7 : 3 1 0 7 ” V ! ( r ( . t C a u D j + n ) D ‘ I r 1 3 . . C . . C b y _ . . a ) . w a r r . i n 5 " 5 . ? I _ . . _ . q ) . ( . r Q L Q : I t . 1 ) . J ) ! ( . D a m c > , ( n . 0 H 1 . ) _ I ? L U C H A P T E R F I V E M A S S S P E C T R O M E T R Y I O N I Z A T I O N M E C H A N I S M S O F F I S C H E R C A R B E N E C O M P L E X E S 5 . 1 B a c k g r o u n d I n E l e c t r o s p r a y l o n i z a t l o n T h e m e t h o d o f e l e c t r o s p r a y i o n i z a t i o n ( E S I ) i s a s o f t i o n i z a t i o n m e t h o d f o r s o l u t i o n s o f o r g a n i c , i n o r g a n i c , a n d b i o o r g a n i c m o l e c u l e s . 2 8 3 H i g h m o l e c u l a r w e i g h t s c a n b e a n a l y z e d b y t h i s m e t h o d . T h e m e t h o d o f E S I i n v o l v e s e l e c t r o n t r a n s f e r p r o c e s s e s . E l e c t r o n t r a n s f e r r e a c t i o n s a r e e s s e n t i a l p r o c e s s e s f o r l i f e t h a t i n c l u d e p h o t o s y n t h e s i s a n d r e s p i r a t i o n ? 8 4 T h e b a s i c c o n c e p t s o f s o f t i o n i z a t i o n t e c h n i q u e s s u c h a s E S I i n c l u d e a s o l u t i o n , u s u a l l y a q u e o u s , i n c l u d i n g n o n v o l a t i l e , t h e r m a l l y l a b i l e c o m p o u n d s . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s t h e r m a l , p n e u m a t i c , o r e l e c t r i c a l f o r c e s a r e u s e d t o 2 8 5 n e b u l i z e a n d i o n i z e t h e s a m p l e f o r a n a l y s i s . I d e a l l y t h e m a t r i x i s t h e s o l v e n t , a n d i n t h e c a s e o f E S I , f i e l d e v a p o r a t i o n a n d c o u l o m b e x p l o s i o n s g i v e r i s e t o i o n i z a t i o n . T h e m o l e c u l a r i o n s a r e u s u a l l y m u l t i p l e s o f ( M + H n ) n + o r ( M — H n ) " " . T h e m a s s r a n g e i s u p t o 1 0 5 D a . T h e s e n s i t i v i t y i s i n t h e r a n g e o f p g / p L . A c a p i l l a r y n e b u l i z e s t h e s o l u t i o n t o f o r m d r o p l e t s . T h e d r o p l e t s a r e e x p o s e d t o v a c u u m , a n d t h e s e d r o p l e t s y i e l d m i c r o d r o p l e t s . T h e s u r f a c e t e n d s t o a c c u m u l a t e t h e c h a r g e . A t s o m e p o i n t t h e c h a r g e d e n s i t y c a u s e s t h e d r o p l e t t o b e c o m e u n s t a b l e a n d e x p l o d e ( c o u l o m b i c e x p l o s i o n ) . T h e c h a r g e / d r o p l e t 2 2 9 _ L ( [ N ‘ Q H ‘ C ‘ . - a t ) » ) 3 . I _ . F r 9 : 2 2 3 h . U 3 3 . ) T i l ( r t ; O ) . r ) . ) 5 ( . s ( ( « ( U , 3 3 % ; a ) J ’ . ‘ ) ‘ I . - . l , ‘ . _ _ 7 ( ( Q l - ( f fl . 3 ) , ) . c l m m u 1 : . r . ‘ . ’ J 3 5 ] . . . 3 w 1 _ _ f _ . a s i z e i s l i m i t e d b y w h a t i s c a l l e d t h e R a y l e i g h l i m i t w h i c h d e p e n d s o n t h e e l e c t r i c f i e l d , v a c u u m , s o l v e n t , n a t u r e o f t h e m o l e c u l e , a n d n u m b e r o f c h a r g e s o n t h e m o l e c u l e a n d / o r d r o p l e t . T h e p r o c e s s e s o f i o n i z a t i o n i n E S I a r e n o t w e l l u n d e r s t o o d . 2 8 5 5 . 2 P r e v i o u s R e s u l t s o f E l e c t r o s p r a y l o n i z a t l o n P r e v i o u s l y r e p o r t e d w a s t h e u s e o f e l e c t r o n t r a n s f e r r e a g e n t s f o r t h e E S I - M S o f c a r b e n e c o m p o u n d s . 2 8 6 T h e e l e c t r o n - d o n a t o r s t h a t h a v e b e e n s t u d i e d i n c l u d e h y d r o q u i n o n e ( H Q ) a n d t e t r a t h i a f u v a l e n e ( T T F ) . T h e s e c o m p o u n d s a r e e l e c t r o n - d o n a t o r s i n t h e s e n s e t h a t t h e y c a n t r a n s f e r e l e c t r o n s t o t h e m o l e c u l e o f i n t e r e s t . T h e e l e c t r o n - a c c e p t o r s w e r e a l s o e v a l u a t e d , w h i c h i n c l u d e t e t r a c y a n o - p - b e n z o q u i n o n e ( T C N Q ) a n d t o l u i d i n e B l u e 0 s h o w n i n F i g u r e 5 . 1 . F i g u r e 5 . 1 . E l e c t r o n - D o n o r a n d E l e c t r o n - A c c e p t o r C o m p o u n d s F o r E S I / M S O H O [ 8 H 8 ] S S O H H Q T T F N C C N l N 0 ‘ 0 \ fi C \ 6 9 H 2 N s N / C I | I 9 N C C N T C N Q T o l u i d i n e B l u e 0 2 3 0 # m " t . 3 m u p I f ! - . . . R u m . s u n k ( 1 t . . . 4 . ( c m . , z I ’ D v b ) ‘ . C r . l o l l ( w k I D \ “ . ‘ - , _ ) ) ‘ S ‘ ( . . ( . t ( 1 | C O W G S P O N G I H Q t 0 [ M - H — C O ] ' w a s o b s e r v e d i n o u r w o r k . 2 8 6 T h e c a r b e n e c o m p l e x e s s h o w n i n F i g u r e 5 . 2 w e r e s u b j e c t e d t o E S I / M S , 2 8 6 a n d t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n s w e r e n o t o b s e r v e d w i t h o u t a d d i t i v e s . I n f a c t , n o u s e f u l p e a k s w e r e o b s e r v e d i n t h e E S I / M S e i t h e r i n p o s i t i v e m o d e o r i n n e g a t i v e 2 8 6 m o d e . T h e r e s u l t i n g s p e c t r u m o n l y r e p r e s e n t e d n o i s e . W h e n t h e e l e c t r o n - d o n a t o r s s u c h a s h y d r o q u i n o n e a n d t e t r a t h i a f u v a l e n e w h e r e u s e d a s a d d i t i v e s t o s o l u t i o n s c o n t a i n i n g c a r b e n e c o m p l e x e s , s o m e q u a s i m o l e c u l a r i o n s w e r e n o t e d r e s u l t i n g f r o m t h e i o n i z a t i o n o f t h e c a r b e n e c o m p l e x e s . F o r F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s 5 - 1 a n d 5 - 2 , n o q u a s i m o l e c u l a r i o n s , w i t h o r w i t h o u t a n y a d d i t i v e , c o u l d b e d e t e c t e d ( c o m p o u n d 5 - 2 ) . 2 8 6 F o r F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x 5 - 3 , t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n 4 8 3 m / z c o r r e s p o n d i n g t o [ M — H ] ‘ w a s o b s e r v e d . F o r c o m p l e x 5 - 4 , t h e i o n 3 5 1 m / z c o r r e s p o n d i n g t o [ M — H ] ' w a s o b s e r v e d . F o r c a r b e n e c o m p l e x 5 - 5 , t h e i o n 3 4 1 m / z c o r r e s p o n d i n g t o [ M — H ] ' w a s o b s e r v e d , a n d f o r c o m p o u n d 5 - 6 , t h e i o n 3 5 7 m / z c o r r e s p o n d i n g t o [ M - H ] - w a s o b s e r v e d . F o r t h e a l k y n y l c a r b e n e c o m p l e x 5 - 7 , t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n 3 2 1 m / z 2 3 1 F i g u r e 5 . 2 . C h r o m i u m C o n t a i n i n g F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x e s f o r E S I / M S 5 - 5 I n T a b l e 5 . 1 , t h e r e d o x p o t e n t i a l s o f F i s c h e r c a r b e n e s a n d a d d i t i v e s a r e p r e s e n t e d . I n c y c l i c v o l t a m m e t r y , a p o t e n t i a l i s a p p l i e d t o t h e s y s t e m , a n d t h e f a r a d a i c c u r r e n t r e s p o n s e i s m e a s u r e d s t a r t i n g a t t h e i n i t i a l v a l u e a n d c o n t i n u i n g 2 3 2 : . i n « L : x 1 7 fi ( ( ‘ 5 I : a d s n o . ” ‘ ” M r ; V ' U U ‘ ‘ ( D ( 1 ) ( I ) . r 1 1 n o “ I } , I n “ ' 2 ? f H l c u u n t i l a p r e d e f i n e d u p p e r l i m i t . A t t h i s p o i n t t h e p o t e n t i a l i s r e v e r s e d t h u s t h e t e r m " c y c l i c . " T h e c o m p o u n d s t h a t w e r e f i r s t o x i d i z e d i n t h e f i r s t ( f o n l v a r d ) s c a n c a n n o w b e r e d u c e d i n t h e s e c o n d ( r e v e r s e ) s c a n i f t h e r e a c t i o n i s r e v e r s i b l e . T h e v a l u e E p a ( e l e c t r i c a l p o t e n t i a l a t t h e a n o d e ) i s f o r t h e f o r w a r d o x i d a t i v e p r o c e s s . T h e v a l u e E . D C ( e l e c t r i c a l p o t e n t i a l a t t h e c a t h o d e ) i s f o r t h e r e d u c t i v e p r o c e s s . 2 8 7 T h e v a l u e s i n p a r e n t h e s e s a r e f o r t h e r e d o x p r o c e s s e s b a c k t o t h e n e u t r a l f o r m s . T h e o x i d a t i v e p r o c e s s i n t e r m s o f a c h e m i c a l r e a c t i o n h a s n o t b e e n i d e n t i f i e d b y t h e a u t h o r s o f t h e p a p e r . T h e E p a a n d E p c a r e n o t n e c e s s a r i l y t h e r e v e r s a l o f e a c h o t h e r ( r e v e r s a l o f t h e s a m e r e d o x r e a c t i o n ) i n t h e e x a m p l e s s h o w n i n T a b l e 5 . 1 . 2 8 8 2 3 3 “ E 6 1 . . 3 7 1 . 1 ) ) m , ( C : r u i n " I . I I s ! 2 . m 3 . 5 3 5 . 3 3 2 . T a b l e 5 . 1 . R e d o x P o t e n t i a l s ( V o l t s ) o f F i s c h e r C a r b e n e s a n d A d d i t i v e s a C o m p o u n d E p : E p c 1 E p a z E m 2 o x l d a t l o n r e d u c t i o n o x l d a t l o n r e d u c t i o n 5 - 1 0 . 9 0 — 1 . 7 8 - - 5 - 2 1 . 0 7 — 1 . 4 5 - - 5 - 3 1 . 1 6 — 1 . 2 5 - - 5 - 7 1 . 1 7 — 1 . 1 8 - - H y d r o q u i n o n e 1 . 1 7 ( 0 . 3 2 ) — 1 . 1 8 - - ( H Q ) T T F 0 . 5 1 ( 0 . 2 8 ) - 0 . 9 7 ( 0 . 6 5 ) - T C N Q - 0 . 2 8 ( 0 . 3 6 ) - — 0 . 4 4 ( - 0 . 2 3 ) T o l u i d i g e B l u e - — o . 9 4 ( — o . 1 9 ) - — 0 . 7 8 ( - 0 . 9 1 ) a . B A S M F - 2 0 6 3 A g / A g C l r e f e r e n c e e l e c t r o d e a n d P t w i r e a n d a M e t r o h m 6 . 0 8 0 5 0 1 0 c o n v e n t i o n a l g l a s s y c a r b o n e l e c t r o d e ( 3 m m o . d . ) a s t h e w o r k i n g e l e c t r o d e . U n d e r E S I c o n d i t i o n s i t h a s b e e n p r o p o s e d t h a t h y d r o q u i n o n e g o e s t o t h e r a d i c a l a n i o n 5 8 . 2 8 6 A l s o u n d e r E S I c o n d i t i o n s , t e t r a t h i a f u l v a l e n e ( T T F ) g o e s t o t h e r a d i c a l a n i o n 5 - 9 . T h e r a d i c a l s w e r e a n i o n s s u c h a s 5 - 8 o r 5 9 . 2 8 6 I n t h e p r e s e n c e o f a m e t a l c o m p l e x M , a n e l e c t r o n i s t r a n s f e r r e d v i a a s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r r e a c t i o n g i v i n g t h e m e t a l r a d i c a l a n i o n 5 - 1 0 . A l s o d e t e c t e d d u r i n g E S I / M S a r e m / z 1 0 9 s h o w n a s a n i o n 5 - 1 1 o r m / z 2 0 4 c o r r e s p o n d i n g t o t h e r a d i c a l a n i o n 5 - 1 2 . 2 8 6 2 3 4 ' A m 3 S c h e m e 5 . 1 . H Q a n d ' I ‘ I ' F M e c h a n i s m o f E l e c t r o n T r a n s f e r i n t h e I o n i z a t i o n o f C a r b e n e s O H O H 1 e e 9 O H O H M . — H Q 5 - 8 a M S E T 5 - 1 0 I e 9 [ fi x — < 2 ] - [ H i e — 9 O H 0 E S I S S E S I S S ' — C : - — — — » E : c a — ] — — - t > — < — : s s s s O H 0 “ H Q T T F 5 . 1 2 S - l l m / z = 2 0 4 m / z = I 0 9 W h e n t h e f e r r o c e n y l c a r b e n e c o m p l e x e s 5 - 1 3 a n d 5 - 1 4 w e r e s u b j e c t e d t o E S I c o n d i t i o n s , w i t h o u t a n y a d d i t i v e s , t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n s [ M — H ] — w e r e 4 5 9 a n d 4 2 9 m / z r e s p e c t i v e l y . I t w a s p r o p o s e d t h a t f e r r o c e n e w a s a g o o d e l e c t r o n - d o n o r r e p r e s e n t i n g a n i n t e r n a l e l e c t r o n c a r r i e r t h a t m a k e s t h e d i r e c t f o r m a t i o n o f t h e c a r b e n e r a d i c a l a n i o n p o s s i b l e i n t h e E S I s o u r c e . T h e i o n i z a t i o n o f c o m p o u n d s 5 - 1 5 a a n d 5 - 1 5 b w i t h h y d r o q u i n o n e w a s o b s e r v e d g i v i n g [ M — H ] ' a s 4 0 5 a n d 5 3 7 m / z r e s p e c t i v e l y a n d h y d r o q u i n o n e w a s r e q u i r e d . T h i s i s a d r a m a t i c c h a n g e i n t h e i o n i z a t i o n b e c a u s e ( p e n t a c a r b o n y l ) [ e t h o x y ) ( p h e n y l ) ] c a r b e n e c h r o m i u m ( 0 ) c a n n o t b e o b s e r v e d i n t h e 2 3 5 . ‘ ( 1 5 ‘ ‘ . 3 3 ) . ) 1 . ) ( . T ( s _ ( , a t ! m . . . _ . F ) . . ‘ T . ’ ‘ — ~ . ( I : ( ( L r . c £ 3 J 1 , . 3 ) 5 1 . 0 I f “ r . I . _ ' 0 ) . 3 T . ) 3 . . ( t ( F I T L E S I / M S e v e n w i t h h y d r o q u i n o n e . F o r t h e b i s - c a r b e n e c o m p l e x e s 5 - 1 6 a n d 5 - 1 7 , t h e r e w e r e n o s p e c i a l i o n i z a t i o n p r o p e r t i e s . T h e y b o t h r e q u i r e d t h e p r e s e n c e o f h y d r o q u i n o n e f o r t h e o b s e r v a t i o n o f t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n o f [ ( M — H ) — C O ] ' a s 2 8 6 8 5 7 a n d 5 9 3 m / z r e s p e c t i v i l y . F o r t u n g s t e n - c h r o m i u m c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 8 , t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n o f [ ( M + M e O H — H ) — 2 C O ] - w a s r e g i s t e r e d w i t h h y d r o q u i n o n e a s 7 2 9 m / z . T h e c o m p o u n d s 5 - 1 9 a n d 5 - 2 0 p o s s e s s i n g a n a l k y n y l c o b a l t c o m p l e x d i d n o t p r o d u c e a d e t e c t a b l e q u a s i m o l e c u l a r i o n . T h e q u a s i m o l e c u l a r i o n c o u l d n o t 2 8 6 b e d e t e c t e d w i t h o r w i t h o u t a d d i t i v e s ( E S I s o u r c e o n l y ) . I t h a s b e e n p r o p o s e d t h a t t h i s i s b e c a u s e t h e C 0 2 ( C O ) 5 m o i e t y a c t s a s a n e l e c t r o n - s i n k t h a t i n h i b i t s t h e e l e c t r o n t r a n s f e r t o t h e c h r o m i u m f r a g m e n t . 2 8 6 I t i s l i k e l y t h a t 0 0 2 ( C O ) 6 i s i n i t i a l l y r e d u c e d b y t h e E S I s o u r c e o r a n i n t e r a c t i o n w i t h H Q " , a n d t h e n i t i s o x i d i z e d w i t h o u t i n t e r a c t i n g w i t h t h e C r - C b o n d . E v i d e n c e f o r t h i s e f f e c t h a s b e e n o b s e r v e d i n t h e E S I / M S c o r r e s p o n d i n g t o C o ( C O ) 4 ° _ a s 1 7 1 m / z . 2 8 6 2 3 6 ) ? a ) E F i g u r e 5 . 3 5 - 1 3 V i L I I I ; E f f / \ R T h e C y c l i c E ' E S E T I I E G [ n T a t W M 5 . 7 f e q t W P i e W Q 5 W H O . 1 3 ( w ( H O C c ) 0 § o \ ) \ F ; e 5 4 0 O 5 ) H ) 5 o E t Q c O W < C C r ( 4 P C 5 5 O 5 5 O - B E I - 1 6 1 8 é / / C . ) 5 Q ( 0 E 1 C O ) 5 ( C 0 \ O 5 ) \ R f r C 5 ( ‘ © € 5 . 1 7 { \ / 0 C / ( 2 C [ C O F = = c r K O r C t w a O C m 0 O H B ) E 1 , - B ( ; e 1 1 F 2 - - 7 5 5 a b é W , , O \ O / ) 6 5 . 2 5 5 C M M \ 0 C 6 “ 0 h — E l C : 0 < ) 2 5 ( - C 1 O 9 F i g u r e 5 . 3 . M o r e C a r b e n e C o m p l e x e s E x p l o r e d w i t h E S I - M S T h e c y c l i c v o l t a m m o g r a m s o f c a r b e n e c o m p l e x e s 5 - 7 a n d 5 - 1 9 a r e 2 8 9 p r e s e n t e d i n T a b l e 5 . 2 . I t c a n b e o b s e r v e d t h a t t h e " r e d u c t i o n " o f c a r b e n e c o m p l e x 5 - 7 r e q u i r e s a n e g a t i v e p o t e n t i a l o f — 1 . 1 5 v o l t s r e l a t i v e t o t h e s t a n d a r d e l e c t r o d e , b u t C 0 2 ( C O ) 8 r e q u i r e s o n l y — 0 . 4 7 v o l t s . T h e r e f o r e 0 0 2 ( 0 0 ) 8 h a s i n s u f f i c i e n t p o t e n t i a l t o " r e d u c e " c a r b e n e c o m p l e x 5 - 7 a n d 0 0 2 ( C O ) 8 d o e s n o t m a k e a g o o d e l e c t r o n c a r r i e r . 2 3 7 T a b l e 5 . 2 . C o m p o u n d 5 - 7 C fi m O h 5 1 9 5 - 7 W i t h W C O I e \ F O I C o m p t a t d l r l n g E S I . e r r ? W O M O M G V . T a b l e 5 . 2 . C y c l i c V o l t a m m o g r a m s o f C a r b e n e C o m p l e x e s w i t h 0 0 2 ( C O ) 8 [ C o m p o u n d E 1 E 2 E 1 E 2 p c p c 9 8 9 8 r e d u c t i o n r e d u c t i o n o x l d a t l o n o x l d a t l o n I 5 . 7 - 1 . 1 5 - - - 0 0 2 ( C O ) 8 — 0 . 4 7 ' 0 . 1 4 1 . 2 6 5 - 1 9 — 0 . 7 9 ‘ 0 . 1 1 1 . 1 6 1 . 5 ' 7 W ' t h — o . 5 1 — 1 . 1 7 0 . 1 2 1 . 2 4 C ° 2 ( C O ) 8 F o r c o m p o u n d s 5 - 1 3 a n d 5 - 1 4 i n S c h e m e 5 . 2 , i t h a s b e e n p r o p o s e d 2 8 6 t h a t d u r i n g E S I , a n e l e c t r o n i s i n i t i a l l y t r a n s f e r r e d t o t h e f e r r o c e n y l m o t i f t o g i v e r e a c t i v e s p e c i e s 5 - 2 1 . T h e n , a n e l e c t r o n t r a n s f e r e v e n t o c c u r s t h a t t r a n s f e r s t h e e l e c t r o n t o t h e m e t a l c a r b e n e c o m p l e x g i v i n g t h e a n i o n 5 - 2 2 . 2 8 6 S c h e m e 5 . 2 . F o r m a t i o n a n d E l e c t r o n T r a n s f e r D u r i n g E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n . \ E S I ~ ? \ ( m m ) s F e . \ C r ( ( , O ) 5 Q O E t I c e Q 0 5 ‘ 5 - 1 3 , 5 - 1 4 5 - 2 1 E l e c t r o n T r a n s f e r ¢ R O W E Q 0 5 1 5 - 2 2 2 3 8 J u ' 4 " 4 : I I I a n - f l y q . r e a r r a 5 . 3 E l e c t r o s P r 2 C o n s i d e r a t i o n s A r e c e n t m a s s s p e c t r u m r e c fi a m s m w a s e s s e n c e o f h y t 2 5 3 0 1 3 9 5 f o r ‘ m e m o s u c r E e i l fi é t a f e d l e a . m a ) " B . t h e l 3 : 0 3 : 9 5 5 . 2 7 a s m u g - e n r a I ” O l d e r I 5 . 3 E l e c t r o s p r a y I o n i z a t i o n o f G r o u p 6 ( F i s c h e r ) C a r b e n e s w i t h M e c h a n i s t i c c o n s i d e r a t i o n s A r e c e n t p u b l i c a t i o n b y S i e r r a a n d c o w o r k e r s d e s c r i b e d t h e e l e c t r o s p r a y 2 8 6 m a s s s p e c t r u m o f s o m e c a r b e n e c o m p o u n d s . I n t h i s p u b l i c a t i o n , a m e c h a n i s m w a s p r o p o s e d t h a t d e s c r i b e d t h e f o r m a t i o n o f a c a r b e n e a n i o n i n t h e p r e s e n c e o f h y d r o q u i n o n e . A s s h o w n i n S c h e m e 5 . 3 , t h e r e a r e a n u m b e r o f p o s s i b i l i t i e s f o r t h e f o r m a t i o n o f i o n 3 5 7 m / z i n t h e c a s e w h e r e A r = t h i o p h e n e a n d M = C r s u c h a s c o m p o u n d 5 - 2 3 . I n p a t h w a y A , t h e ( l - h Y d I ' O Q e n t o t h e m e t a l i s e l i m i n a t e d l e a d i n g t o t h e a l l e n e s p e c i e s 5 - 2 6 i n t h e p r e s e n c e o f 5 - 2 4 o r 5 - 8 . I n p a t h w a y B , t h e B - h y d r o g e n t o t h e m e t a l i s e l i m i n a t e d g i v i n g t h e c a r b e n e - a n i o n 2 8 6 s p e c i e s 5 - 2 7 a s t h e l i t e r a t u r e s u g g e s t s . T h e r e a l s o e x i s t s a p o s s i b i l i t y o f a M c L a f f e r t y r e a r r a n g e m e n t p r o c e s s a s s h o w n i n p a t h w a y C v i a i n t e r m e d i a t e 5 - 2 9 w i t h h y d r o g e n r a d i c a l l o s s t o g i v e 5 3 0 . 2 9 0 I n o r d e r t o d i s c r i m i n a t e b e t w e e n p r o c e s s e s A , B , o r C , w e d e c i d e d t o c o n s t r u c t a n u m b e r o f c a r b e n e c o m p l e x e s t h e f i r s t b e i n g o n e w i t h t h e B - h y d r o g e n 2 9 1 t o c h r o m i u m d e u t e r a t e d . I f t h e p a t h w a y i s t h r o u g h p r o c e s s B , t h e n t h e m a s s O f t h e r e s u l t i n g s p e c i e s s h o u l d a l w a y s h a v e m a s s 3 5 7 m / z d u e t o t h e l o s s o f t h e B " B l d r o g e n o r B - d e u t e r i u m . I f t h e p a t h w a y i s t h r o u g h p r o c e s s A o r C , t h e n t h e m a s s o f t h e r e s u l t i n g s p e c i e s s h o u l d b e 3 5 8 m / z w i t h t h e d e u t e r a t e d s p e c i e s a n d 3 5 7 m / z w i t h t h e n o n - d e u t e r a t e d s p e c i e s . 2 9 1 2 3 9 W h e n t h e r 3 3 5 o f a n i o n 5 ‘ 5 m i n S c h e m e r a s s o f 5 - 2 7 s h o m o u n d 5 - 2 3 . 1 P 1 1 . 5 a n " k c : { J r ' s - W h e n t h e a - h y d r o g e n i s d e u t e r i u m f o r t h e E S I o f c o m p o u n d 5 - 2 3 , t h e m a s s o f a n i o n 5 - 2 6 s h o u l d b e 3 5 7 m / z i f t h e m e c h a n i s m i s b y p a t h w a y A a s s h o w n i n S c h e m e 5 . 3 . I f p a t h w a y B p r e d o m i n a t e s f o r t h e i o n i z a t i o n o f 5 - 2 3 , t h e m a s s o f 5 - 2 7 s h o u l d b e 3 5 8 m / z . l f p a t h w a y C p r e d o m i n a t e s f o r t h e i o n i z a t i o n o f c o m p o u n d 5 - 2 3 , t h e m a s s s h o u l d b e i n d e p e n d e n t o f d e u t e r a t i o n a t t h e a o r 8 p o s i t i o n s . 2 9 1 2 4 0 s c h e m e C o m p l e x : H g . \ 1 I I I ( M . 4 " * H r : s 1 3 S c h e m e 5 . 3 . P o s s i b l e M e c h a n i s m s o f I o n i z a t i o n o f F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x e s O , H O / H ( ) I ' O H o n O H G ) e / g . ' A r \ O E I A r O E I _ H a ( O C ) M H a ” 0 ‘ 5 - 2 5 5 9 5 - 2 3 5 - 2 8 p a t h A - H . p a t h C p a t h B H 9 I ) H p M ( C 0 ) 5 ' N H 0 H 0 > : C : < G ) M ( C O > 5 A r O E I . . — / . ( O C ) - M H a 5 - 2 6 A r O B I 3 e “ a 5 - 2 9 5 - 2 7 5 3 5 7 / " = o m 2 w h e n A r 1 \ / 7 t - H I n o r d e r t o c o n s t r u c t a d e u t e r a t e d c a r b e n e f o r t h i s s t u d y , w e r e q u i r e d t h e d e u t e r a t e d a l d e h y d e 5 - 3 5 . W e s t a r t e d o u r s y n t h e s i s f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a V a i l a b l e 2 - t h i o p h e n e c a r b o n y l c h l o r i d e 5 - 3 1 . T h e c o m p o u n d 2 - t h i o p h e n e c a r b o n y l c h l o r i d e w a s r e d u c e d w i t h S u p e r - d e u t e r i d e t o g i v e t h e a l c o h o l 2 4 1 1 3 2 . D e p e n d $ 3 2 a n d t h e E w h e fi o h e S c h e m e I ) ‘ , ' S \ / \ ( I / 5 - 3 I H a a n t C a r i f l e x 5 . 3 7 { 1 ‘ 3 ' 3 1 V I E ! r « 1 8 m e . “ L ! “ J : 5 — 3 2 . D e p e n d i n g o n t h e c o n d i t i o n s , o n l y t h e a l c o h o l 5 - 3 2 o r b o t h t h e a l c o h o l 5 — 3 2 a n d t h e a l d e h y d e 5 - 3 3 c o u l d b e m a d e . T h e r e s u l t i n g a l c o h o l c o u l d b e o x i d i z e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e 5 - 3 3 v i a a S w e r n o x i d a t i o n i n 6 8 ° / o y i e l d . S c h e m e 5 . 4 . T h e F o r m a t i o n o f t h e D e u t e r a t e d A l d e h y d e 0 2 . 8 5 e q . S u p e r - D e u t e r i d e , 0 ° C S t o r t C I : \ I 3 h r s 5 - 3 1 2 . 8 s q . S u p e r - D c u t e r i d e , 0 ° C \ I D 5 . 3 2 8 4 % y i e l d 0 H O t o r t D D + D 2 h r s \ I \ I H O D S w e r n , — 7 8 ° C 5 - 3 2 5 - 3 3 5 - 3 2 1 8 % y i e l d 6 8 % y i e l d 0 S D \ I 5 - 3 3 6 8 % y i e l d l H a v i n g t h e d e u t e r a t e d a l d e h y d e 5 - 3 5 i n h a n d , t h e d e s i r e d c a r b e n e C o m p l e x 5 - 3 7 w a s p r e p a r e d i n a 4 9 % y i e l d u s i n g l i t e r a t u r e m e t h o d s a s S l " l o w n . 2 9 1 T h e i n i t i a l m e t h y l e t h o x y c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 w a s p r e p a r e d b y l i t e r a t u r e m e t h o d s . 2 9 1 2 4 2 S c h e m e I I ' I a u d e s t h e d e S c h e m e P a y t o n Q ’ , i \ / \ h $ 3 5 W e d e c i d m e e t . e r a t e d M O I e l i m i n a t e e a s t o r c o n v e 5 5 m 3 5 ° . . 2 9 “ X ‘ I J ‘ T h e E S : — I n c l u d e s t h e d e u t e r i u m . T h e E S I - M S o f c o m p o u n d 5 - 5 w a s i d e n t i c a l i n a l l r e g a r d S c h e m e 5 . 5 . F o r m a t i o n o f D e u t e r a t e d C a r b e n e C o m p l e x a t t h e B e t a - P o s i t i o n 0 O — / 3 e q . T M S C I , 4 e q . N E t 3 ( O C ) 5 C r S D + ( O C ) 5 C r : < = \ I 2 3 h r s 5 - 3 5 5 - 1 5 . 3 7 4 9 % y i e l d W e d e c i d e d t o t r y t h e a l d o l c o n d e n s a t i o n a p p r o a c h f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e n o n - d e u t e r a t e d c a r b e n e c o m p l e x 5 - 5 f r o m c o m p o u n d 5 - 1 . 2 9 2 T h e i n t e r m e d i a t e a l c o h o l e l i m i n a t e d u n d e r t h e c o n d i t i o n s e m p l o y e d w i t h o u t t h e u s e o f t h e B u r g e s s 2 9 2 r e a g e n t o r c o n v e r s i o n t o a m o r e l a b i l e l e a v i n g g r o u p . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 5 - 5 w a s 3 5 7 0 . 2 9 1 S c h e m e 5 . 6 . F o r m a t i o n o f C a r b e n e 5 - 5 U n d e r L e w i s A c i d C o n d i t i o n s O — - / I ) n - B u L i ( 0 C ) 5 C r = . \ / T 2 ) 2 e q . S n C I 4 5 - 1 0 S \ I 3 5 % y i e l d 5 - 3 6 T h e E S I - M S o f c o m p o u n d 5 - 3 7 i s p r e s e n t e d i n F i g u r e 5 . 4 . T h e m a s s 2 4 3 u I - m m p i e x 5 - 3 7 r e s t s w i l l b e 0 . 5 F i g u r e 5 . S h o w r h g I I ’ I n t c n x . : 1 ; 1 1 1 . 1 1 1 “ 1 ‘ 3 t h 3 : 4 5 0 t h i o p h e n e c a r b o x a l d e h y d e 5 - 3 6 , f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h d e u t e r a t e d a c e t i c a c i d 2 9 1 t o c o m p l e x 5 - 3 7 e x c e p t t h a t t h e i o n w a s 3 5 7 m / z . T h e e x p l a n a t i o n o f t h e r e s u l t s w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r i n t h e c h a p t e r . F i g u r e 5 . 4 . E S I M a s s S p e c t r u m o f C o m p o u n d 5 - 3 7 i n N e g a t i v e m o d e S h o w i n g t h e P s e u d o m o l e c u l a r I o n [ M - H ] ‘ a t m / z 3 5 8 3 5 7 . 8 l n t e n s . | I n t e n x l 0 0 0 ‘ 9 3 0 ° : \ 3 0 0 3 5 7 . 8 ‘ D C f ( C O ) 5 / 2 5 0 5 s . 2 5 0 . — E t \ j 3 2 9 . 6 I 3 1 1 . 0 3 2 5 0 I 3 3 7 - 1 2 I 3 2 5 0 3 2 9 . 8 1 . 0 2 5 3 . 1 3 1 1 . 0 3 3 7 . 1 - / , V Y r fi ’ v a 1 v v v v ' v r v v y 1 v v v 1 v V ’ fi v — f v v v v v v v v v v v v v v v v / / / / / / I I I 2 8 0 2 9 0 3 0 0 3 1 0 3 2 0 3 3 0 3 4 0 3 5 0 3 6 0 m / z O t h e r c a r b e n e s t h a t w e r e u s e f u l f o r t h i s p r o j e c t w e r e p r e p a r e d b y t h e 1 S t a n d a r d r o u t e s h o w n i n S c h e m e 5 . 7 . 2 9 T h e c a r b e n e c o m p l e x 5 - 3 8 w a s p r e p a r e d i n a s e v e n s t e p p r o c e s s t o g i v e a 4 9 % y i e l d o v e r a l l . ” 3 C o m p o u n d 5 - 3 8 w a s s u b s e q u e n t l y t r e a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m a n d t w o e q u i v a l e n t s o f 2 - 2 4 4 s e w n 5 . 2 m a g m a a n . . . . 7 1 1 m m 0 0 3 8 2 a . a s 8 2 . . . , . . . ( S m n 1 ) 2 ) r [ t 3 t 3 o r e fl u x 0 3 1 2 4 = ( C ( _ ) ) 5 C r I ) ) ) 2 3 1 H 2 C e e [ q q ) w i t h m a s s s p e c t r o m e t r y . T h e i o 5 % u t y 7 n — 7 b \ O D ' 3 3 C 6 O d e t e - l S / c . . O 5 n . d , i n 4 N D a t O O i l 2 r ) e ) D H O C p e a E I t t e . t ‘ c ( l z a t ) fi l t e r E m t e , s _ / 0 1 y i e l d l i t h i u m = 9 5 t e d w a s [ M t - 1 ] a t 3 5 6 % 5 d - e 9 u 3 m 1 % 7 . = y ( C O ) fl 5 6 9 6 % S y 0 3 u < D e e i 8 t D C 4 r 5 % d : - e 9 i e l d t e r a t e d / z . T h e i o n l r D 3 d i u m 5 8 t o g i v e c o m p o u n d 5 - 3 9 . T h e A u m a n p r o c e d u r e f o r t h e f o r m a t i o n o f c a r b e n e 5 - 3 9 r e s u l t e d i n t h e l o s s o f d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n . 2 9 4 S c h e m e 5 . 7 . F o r m a t i o n o f t i t - D e u t e r a t e d C a r b e n e C o m p l e x M e L i 5 — 3 7 + C r ( C O ) 6 O _ / ( C O ) 5 C I : ' $ < D D D 5 - 3 8 9 6 % d e u t e r i u m C o m p o u n d 5 - 3 9 w a s s u b j e c t e d t o n e g a t i v e m o d e e l e c t r o s p r a y i o n i z a t i o n w a s n o t d e t e c t e d a s a m a j o r p e a k t h e r e f o r e t h e d e u t e r i u m w a s l o s t . 2 4 5 F i g u r e 5 . 5 . E S I S p e c t r u m o f C o m p l e x 5 - 3 9 S h o w i n g t h e P s e u d o m o l e c u l a r I o n [ M — D ] ‘ a t m / z 3 5 7 I t 3 5 6 5 9 I n t e n s / n e n s . l “ 0 4 “ - X 1 0 4 1 j 9 3 5 6 . 9 I H C r < c 0 ) 5 / 1 , 5 . . _ 1 . 5 . — E t . \ 1 0 “ ' L 0 0 5 ‘ - 0 . 5 ‘ 2 1 9 1 3 3 0 ( ) O 0 I 4 4 9 1 \ 3 ‘ 3 0 0 / 1 2 1 9 1 1 4 4 9 I 1 | 0 . 3 L L — 1 L 1 e e e e e A * “ 5 0 " v ' 1 D O V ' V Y 1 S O " v ' 2 0 0 " " Z S O V T Y W S D O " W V 3 5 0 " ‘ f m / z l i I I / / / I 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 m / z A d e u t e r i u m c r o s s o v e r e x p e r i m e n t w a s c o n d u c t e d t o d e t e r m i n e i f i n t e r m o l e c u l a r e x c h a n g e o f d e u t e r i u m w a s p o s s i b l e . T h e F i s c h e r c a r b e n e C o m p l e x e s 5 - 4 a n d 5 - 3 9 w e r e c o - i n j e c t e d s h o w i n g m a s s e s o f 3 5 1 a n d 3 5 7 m l : r e s p e c t i v e l y . T h i s s p e c t r u m i s s h o w n i n F i g u r e 5 . 6 . T h e i s o t o p i c r a t i o s d i d n o t C h a n g e c o m p a r e d t o t h e i n d i v i d u a l l y i n j e c t e d c o m p o u n d s . 2 4 6 P r o c e e d t h r o u g h a n a l t e r n a t e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 5 . 3 . 1 m F i g u r e 5 . 6 . D e u t e r i u m C r o s s o v e r E x p e r i m e n t I n t e n s . / X 1 0 0 0 3 5 1 . 0 1 1 : 1 1 : 1 3 . 1 I x 1 M ‘ ‘ 3 5 . 0 c o o - < - 6 0 0 ‘ 3 5 6 . 6 s o w — 5 0 0 . 0 0 . . . . ( 0 0 3 0 0 7 — 3 0 0 2 0 0 % . . 2 0 0 ‘ ° ° : “ ‘ 0 0 3 4 9 . 3 / 0 3 4 9 ( 3 3 3 1 0 3 5 0 ' 3 5 2 ' 3 5 4 ' 3 5 6 ' 3 5 8 ' a é o ' m I I I i I I I 3 4 8 3 5 0 3 5 2 3 5 4 3 5 6 3 5 8 3 6 0 m / z I n t h i s e x p e r i m e n t , w e o b s e r v e d 3 5 7 . 2 2 m l : f o r t h e n o n - d e u t e r a t e d S p e c i e s ( 5 - 6 ) a n d 3 5 8 . 3 6 m / z f o r t h e d e u t e r a t e d s p e c i e s ( 5 - 3 7 ) . W i t h t h i s r e s u l t , W e c a n e x c l u d e p a t h w a y B a s t h e p r e d o m i n a n t m e c h a n i s t i c p a t h . P a t h w a y C m a y a l s o b e e x c l u d e d b e c a u s e c o m p o u n d 5 - 3 9 c l e a r l y s h o w e d t h e l o s s o f d e u t e r i u m . A l s o , t h e I i i - d e u t e r a t e d c a r b e n e 5 - 3 7 w a s s u b j e c t e d t o t h e E S I C o n d i t i o n s w i t h d e u t e r a t e d m e t h a n o l a n d h y d r o q u i n o n e a n d n o d e t e c t a b l e a d d i t i o n a l d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s n o t e d . T h i s e x c l u d e s t h e p o s s i b i l i t y o f h y d r o g e n e x c h a n g e a t t h e a - p o s i t i o n s o t h e a - d e u t e r a t e d c a r b e n e c o m p l e x d i d n o t s i m p l y l o s e d e u t e r i u m v i a s o l v e n t e x c h a n g e u n d e r t h e E S I c o n d i t i o n s t h e n 2 4 7 E C H O . 3 2 _ . 8 3 3 8 . : 8 . 3 8 : 8 m : m a s s a g e n . . . . . m 9 8 8 2 . . . e a m 3 9 3 2 m a g m a . 0 0 3 8 . . . 1 9 . 2 9 m u 0 . 0 w . 3 3 3 . m L _ m e c h a n i s m o f f o r m a t i o n o f t h e o b s e r v e d m o l e c u l a r i o n m o s t l i k e l y i s t h r o u g h p a t h w a y A f o r c a r b e n e c o m p l e x e s o f t h e t y p e s h o w n i n S c h e m e 5 . 3 . I t i s o f i n t e r e s t t o s t u d y c o m p o u n d s l i k e 5 - 7 t o d i s c o v e r t h e i r f r a g m e n t a t i o n p r o c e s s e s . I n t h i s e f f o r t , w e t r e a t e d c o m p o u n d 5 - 4 0 w i t h a c e t y l e n e 5 - 4 1 t o g i v e c o m p o u n d 5 - 4 2 a s s h o w n i n S c h e m e 5 . 8 . T h i s p r o c e e d e d i n 9 5 % y i e l d v i a a S o n o g a s h i r a c o u p l i n g w i t h P d C l 2 ( P P h 3 ) 2 , t r i e t h y l a m i n e , a n d c o p p e r i o d i d e . B y t h i s p r o c e d u r e , c o m p o u n d 5 - 4 3 w a s n o t d e t e c t e d b y G C / M S w i t h c a r e f u l c o n t r o l o f t h e s t o i c h i o m e t r y o f r e a g e n t s . S c h e m e 5 . 8 . F o r m a t i o n o f ( ( 4 - B r o m o p h e n y l ) e t h y n y l ) t r i m e t h y l s i l a n e | P d C I z ( P P h 3 ) 2 , T H F / I B r + E — S i — = B r : : S i \ - — E I 3 N , C u l , n 5 - 4 1 5 . 4 2 9 5 ‘ 7 0 y i e l d ( i s o l a t e d ) 5 - 4 3 n o t d e t e c t e d b y M S C o m p o u n d 5 - 4 3 a c o u l d b e p r e p a r e d b y l i t h i u m h a l o g e n e x c h a n g e g i v i n g a y i e l d o f 8 7 % f r o m c o m p o u n d 5 - 4 2 s h o w n i n S c h e m e 5 . 9 . 2 9 1 T h e s i l y l p r o t e c t i n g 9 r O U p c o u l d b e r e m o v e d w i t h s o d i u m h y d r o x i d e t o g i v e c o m p o u n d 5 - 4 4 i n a l o w y . e ' d o f 2 - 5 % . W i t h e f f o r t t o l i m i t t e m p e r a t u r e d u r i n g t h e r e m o v a l o f t h e s o l v e n t , 2 4 8 c o 8 2 e . “ . 3 a m m w m fi m fi m w g . C E S E O S q 3 0 . 3 % s 3 2 < c o m p o u n d 5 4 4 c o u l d b e i s o l a t e d w i t h t r a c e a m o u n t s o f s o l v e n t i n 3 8 ° / o y i e l d . 2 9 1 C o m p o u n d 5 - 4 4 w a s s o m e w h a t v o l a t i l e . S c h e m e 5 . 9 . F o r m a t i o n o f p - D e u t e r o - e t h y n y l b e n z e n e / I ) 2 e q . t - B u L i , - 7 8 0 C / 3 1 ‘ 1 : S i — = D O : S i — \ \ 2 ) C D 3 O D 5 - 4 3 a 5 ' 4 2 8 7 % y i e l d / N a O H _ _ D f — S i — 2 D _ \ r t , M e O H 5 . 4 3 : . 5 — 4 4 3 8 % A l o w y i e l d o f t h e c a r b e n e c o m p l e x 5 - 4 6 c o u l d b e a c h i e v e d i n t h e t w o s t e p - o n e p o t p r o c e d u r e s h o w n i n S c h e m e 5 . 1 0 . T h e r e a c t i o n r e q u i r e s O p t i m i z a t i o n . F r o m c o m p o u n d 5 - 4 3 a , t h e f o r m a t i o n o f t h e a l k y n y l l i t h i u m i n t e r m e d i a t e 5 - 4 5 c o u l d b e f o r m e d . 2 9 5 S u b s e q u e n t t r e a t m e n t o f i n t e r m e d i a t e 5 - 4 5 w i t h c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d E t 3 O B F 4 g a v e c a r b e n e c o m p l e x 5 - 4 6 i n a ' O w y i e l d o f 0 . 1 9 0 . 2 9 6 2 4 9 S c h e m e s c h e m e C o m p l e x T o o p t i c w a s e m p l o y e d : e ' b e n e c o m p . I I I - e n u c l e o p h i l i ; S g t s e q u e n t a l l S c h e m e 5 . 1 0 . F o r m a t i o n o f D e u t e r a t e d A l k y n y l F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x v i a a O n e P o t P r o c e d u r e / 1 e q . M e L i * L i B r D : S i — o r _ ‘ < : > \ r t , 2 h r s D < > " “ L l 5 - 4 3 a 5 - 4 5 1 ) 1 e q . C r ( C O ) 6 C r ( C O ) 5 : D — < : : > - — — — — 4 : 2 ) 1 e q . E t 3 O B F 4 O E t 5 — 4 6 0 . l % y i e l d T o o p t i m i z e t h e f o r m a t i o n o f t h e c a r b e n e c o m p l e x , p h e n y l a c e t y l e n e 5 - 4 7 w a s e m p l o y e d a s s h o w n i n S c h e m e 5 . 1 1 . F r o m t h e e x p e r i m e n t s t o g e n e r a t e c a r b e n e c o m p l e x 5 - 7 , i t i s c l e a r t h a t t h e p r o b l e m l i e s w i t h t h e l a s t s t e p w h i c h i s t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f t h e l i t h i u m a n i o n t o c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l a n d t h e S u b s e q u e n t a l k y l a t i o n w i t h t r i e t h y l o x o n i u m t e t r a f l u o r o b o r a t e . 2 9 7 S c h e m e 5 . 1 1 . F o r m a t i o n o f A l k y n y l F i s c h e r C a r b e n e C o m p l e x 3 l ) n - b u L l , 0 0 C , T H F / E I Z O C C H C T ( C O ) 5 2 ) C r ( C O ) 6 , 0 ° C t o r t , T H F / E t Z O 5 - 4 7 5 - 7 3 ) E t 3 O B F 4 , T H F / E t z O b r o w n s o l u t i o n 1 . 2 % y i e l d C l ) n - b u L i , l o w t e m p , T H F / E I Z O S O H C r ( C O ) 5 2 ) C r ( C O ) 6 , l o w t e m p . t o r t , T H F / E I Z O 5 ‘ 4 7 3 ) r o t o v a p E t 3 O B F 4 , C H Z C I Z 5 ' 7 D o n e a t - 7 8 ° C 6 . 8 % y i e l d D o t z p r o c e e d u r e D o n e a t - 5 0 ° C 3 . 8 % y i e l d 2 5 0 h e d e u t e r o C o r I 5 ‘ . 1 b o l t . I n S c h e ‘ . s h o w n . T h e d “ l i h a d m I O I I O W E ‘ C « a s C I I O S G I I I O I I t . “ 9 8 % d e u t e S c h e m e A s s h o w . u s i n g T n : a n 0 ' l l E S I . ' I . I S _ I l ‘ . a n d ” I F i g u r e 5 fi e ’ e n c e s i n I I n S c h e m e 5 . 1 2 , t h e s y n t h e s i s o f t h e d e u t e r o c a r b e n e c o m p l e x 5 - 4 6 i s s h o w n . T h e d e p r o t o n a t i o n o f t h e a c e t y l e n e 5 - 4 4 w a s p e r f o r m e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l . T h e a l k y l a t i n g a g e n t w a s c h o s e n t o b e e t h y l t r i f l a t e i n s t e a d o f E t 3 O B F 4 . T h e o v e r a l l y i e l d w a s 5 5 ° / o w i t h 9 8 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n . 2 9 8 S c h e m e 5 . 1 2 . S y n t h e s i s o f D e u t e r o c a r b e n e C o m p l e x I ) n - b u l . i , — 7 8 0 C , T H F O E t C r ( C O ) 5 2 ) C r ( C O ) 6 . 0 " C t o n 5 ' 4 4 3 ) E t O T f 5 ' 4 6 5 5 % y i e l d 9 8 % D A s s h o w n i n F i g u r e 5 . 7 , w e c h e c k e d f o r t h e p o s s i b l e p r o t o n i n t e r c h a n g e u s i n g T T F a n d M e O H ( D ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , n o e x c h a n g e w a s o b s e r v e d b y E S I / M S . I n F i g u r e 5 . 6 a , t h e s p e c t r u m i s p r e s e n t e d f o r T T F w i t h m e t h a n o l , a n d i n F i g u r e 5 . 6 b , t h e s p e c t r u m i s p r e s e n t e d f o r T I ' F w i t h 0 0 3 0 0 . T h e r e a r e n o d i f f e r e n c e s i n t h e p s e u d o m o l e c u l a r p e a k . T h i s e x p e r i m e n t w a s d o n e a l s o w i t h t h e d e u t e r o c o m p l e x 5 - 4 6 a n d n o d e u t e r i u m l o s s w a s n o t e d . 2 5 1 F i g u r e 5 . T T F a n d c o p e E / I n t e n s . 3 4 0 : 1 ) o n e — S t i l l e l f - I I I I I I 1 I I w e 3 0 : 0 I 1 M I N I . ) a g e — 6 0 0 0 0 0 5 0 m w n a < ‘ — — o n : m 3 2 0 . 8 M - H - C O ] — [ / 3 0 0 0 2 6 6 0 F i g u r e 5 . 7 . a ) E S I M a s s S p e c t r u m o f A l k y n y l C a r b e n e C o m p l e x 5 - 7 W i t h T T F a n d M e O H . b ) E S I M a s s S p e c t r u m o f C o m p l e x 5 7 w i t h T T F a n d C D 3 0 D 8 ) / I n t e n s . m 2 0 4 . 0 « m l - ~ 4 0 0 0 / ‘ 2 0 4 . 0 [ M - H - 3 C O ] ‘ — 2 6 5 . 0 2 6 0 3 ; . . . 2 0 0 0 “ n o w — 1 0 0 0 I o . / 1 7 ‘ ' ' 1 i s ' i i f z fi o f r " z z r s 1 5 0 1 7 5 2 0 0 2 2 5 " ' — V 7 * v v T v f v v 1 r ' 7 v f 1 Y i W " _ fi r i V y y I 2 5 7 : / / / / I 2 7 5 3 0 0 3 2 5 3 5 0 m / z 2 5 2 3 9 . 8 n J I L i . . . v _ B e l 1 : 2 : 2 E l l i : g l e e : F i g u r e 5 . 7 ( c o n t ' d ) b ) ' " ' ° " ‘ ~ ‘ — I n t e n s . a . . . + — 3 2 0 . 8 m « ~ — — — — 8 0 0 0 [ M - H - C O I T c o m m — 6 0 0 0 s s E H — 1 s s 4 0 0 0 1 < — 4 0 0 0 T T F 2 0 0 0 < < — 2 0 0 0 [ M ' H ' c h h T T F ” 2 6 5 1 , 0 2 0 4 . 0 - / . . . / . . . / I 0 4 L . L 2 L e g o - 1 . . . . . . , 1 5 0 Y . 1 7 5 0 ? ' 3 ‘ » . 0 ‘ 7 2 2 5 ' r r v 2 5 0 ' fi ‘ 1 2 7 5 T w Y ' 3 0 0 f w ' f 3 2 5 ' W W W : I l I / / / / / / I 1 5 0 1 7 5 2 0 0 2 2 5 2 5 0 2 7 5 3 0 0 3 2 5 3 5 0 m / z I n F i g u r e 5 . 8 , t h e p e a k r e g i o n o f t h e E S I - M S o f c o m p o u n d 5 - 7 i s p r e s e n t e d u s i n g h y d r o q u i n o n e - d 6 a n d C D 3 O D . T h e i s o t o p i c c l u s t e r o f t h e p s e u d o m o l e c u l a r i o n p r e s e n t e d i n F i g u r e 5 . 7 c a n o n l y b e e x p l a i n e d b y t h e ' n t e r c h a n g e o f h y d r o g e n s o f t h e a r o m a t i c r i n g s h o w n a s 3 5 1 , 3 5 2 , a n d 3 5 3 m / z . W e d i d n o t c o n t i n u e w o r k w i t h c a r b e n e c o m p l e x 5 - 7 , H Q , a n d m e t h a n o l . 2 5 3 F i g u r l F i g u r e 5 . 8 . P s e u d o m o l e c u l a r P e a k s f o r t h e E S I - M S o f C o m p o u n d 5 - 7 w i t h H Q - d 6 a n d c 0 3 0 0 T I n t e n s . 3 5 1 1 ‘ \ x 1 0 0 / ' 4 ( ” H — 4 0 0 3 5 1 . 1 I I s o w — 3 0 0 J 3 5 2 . 1 2 . . . ; . — 2 0 0 3 5 2 - I 3 5 3 . 2 1 3 4 9 . 3 3 3 3 5 / w o w — 1 0 0 ” " 3 1 ‘ ° 5 e a i o ' a i o ' e a o ' a e ' a e ' a a ' a e ' a a m " I / / / / / / I 3 4 4 3 4 6 3 4 8 3 5 0 3 5 2 3 5 4 3 5 6 3 5 8 3 6 0 m / z T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m o f t h e f o r m a t i o n o f t h e p s e u d o m o l e c u l a r i o n i s p r e s e n t e d i n S c h e m e 5 . 1 3 . F r o m c o m p o u n d 5 - 7 , a n e l e c t r o n i s t r a n s f e r r e d 9 i V i n g t h e i n t e r m e d i a t e 5 - 4 8 . 2 8 6 F o l l o w i n g p a t h w a y A , t h e e l i m i n a t i o n o f h Y d r o g e n 0 : g i v e s c a r b e n e a n i o n 5 - 4 9 . I n p a t h w a y B a M c L a f f e r t y t y p e r e a l ’ l ' a n g e m e n t g i v e s c o m p o u n d 5 - 5 0 . 2 9 0 W i t h l o s s o f a h y d r o g e n r a d i c a l , t h e F ) " § e l . . 1 d o m o l e c u l a r i o n 5 - 5 1 w o u l d b e f o r m e d ( l o s s o f C O w a s a l s o o b s e r v e d i n t h e 2 5 4 fi ‘ fi E S I - M S ) . W I ' I E d e f i e r i u m s c r a ' r o o ‘ e e u l e w i t h r 1 1 1 1 . 4 ! E S I - M S ) . W h e n E S I - M S w a s p e r f o r m e d w i t h 0 0 3 0 0 u n d e r c o n d i t i o n s t o p r e v e n t d e u t e r i u m s c r a m b l i n g 2 9 1 w i t h H e r = d e u t e r i u m , t h e d e u t e r i u m r e m a i n e d w i t h i n t h e m o l e c u l e w i t h m / z o f 3 2 2 f o r C 1 5 H 8 D C r 0 5 [ M — H — C O ] . ’ S c h e m e 5 . 1 3 . F o r m a t i o n o f A l k y n y l C a r b e n e C o m p l e x P s e u d o m o l e c u l a r I o n O ( C O ) C r 0 1 3 1 O C H z C H 3 l e 9 o — — < W M 5 Y ( C O ) 5 C r _ ( C O ) 5 C r — - < H B C \ C - H A ° l l \ \ \ . C 5 - 7 5 - 4 8 Q fi H O O A 5 - 4 9 p a t h B H B m i g r a t i o n A H ( c 0 ) 5 C r — < ( C O ) 5 C r — < ° C c : W H B H 3 “ A 5 5 1 H A 5 - 5 0 I n F i g u r e 5 . 9 , t h e H 6 1 b r e a k a g e i n t h e i o n i z a t i o n p r o c e s s h a s b e e n r a t i o n a l i z e d b y p e r f o r m i n g D F T c a l c u l a t i o n s o n a m o d e l s y s t e m [ ( Q O ) 5 C r ( O M e ) C H = C H 2 ] s h o w n a s c o m p o u n d 5 - 5 2 . 2 9 9 T h e s t a b i l i t y o f t h e a n 5 O n s f r o m t h e b r e a k a g e o f t h e H a a n d H 8 s h o w n a s c o m p o u n d s 5 - 5 3 a n d 5 - 5 4 2 5 5 a r e 6 0 0 1 9 5 1 “ ? d B 3 L Y P / L A N L 2 a f i e h y l a n i o n 5 - a r i o n 5 - 5 4 - a r o m a t i c s u b s t - t h e m o m S t a T h e d i f f e r e n c e h a l f m o l I s a 0 0 ” t i e r e d t o a 8 1 0 5 - 5 4 a r e a l S t a b i l i t y O f t h e l a r e c o m p a r e d . I n t e r m e d i a t e s 5 - 5 2 , 5 - 5 3 , a n d 5 - 5 4 w e r e o p t i m i z e d a t t h e B 3 L Y P / L A N L Z D Z & 6 - 3 1 G ( d ) l e v e l o f t h e o r y . T h e s e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e a l l e n y l a n i o n 5 - 5 3 w a s c o n s i d e r a b l y m o r e s t a b l e b y 4 2 . 0 2 k c a l l m o l t h a n c a r b e n e a n i o n 5 - 5 4 . A d d i t i o n a l c a l c u l a t i o n s w e r e d o n e w i t h c o m p l e x 5 - 5 5 w i t h a n a r o m a t i c s u b s t i t u e n t [ ( C O ) 5 C r ( O M e ) C H = C H P h ] . T h e a l l e n y l a n i o n 5 - 5 7 r e s u l t e d i n t h e m o r e s t a b l e i n t e r m e d i a t e t h a n t h e c a r b e n e a n i o n 5 - 5 6 b y 3 4 . 0 5 k c a l l m o l . T h e d i f f e r e n c e i n e n e r g y b e t w e e n t h e t w o s p e c i e s i s h i g h . T h e v a l u e 3 4 . 0 5 k c a l l m o l i s a n e s t i m a t e o f t h e a l l e n y l - m e t a l s p e c i e s s t a b i l i z a t i o n e n e r g y c o m p a r e d t o a v i n y l - m e t a l s p e c i e s . T h e c h a r g e s o n t h e m e t a l i n s p e c i e s 5 - 5 3 a n d 5 - 5 4 a r e a l m o s t i d e n t i c a l w h i c h p o i n t s t o t h e s m a l l e f f e c t o f t h e m e t a l i n t h e s t a b i l i t y o f t h e r a d i c a l a n i o n f o r m e d a f t e r t h e i n i t i a l e l e c t r o n t r a n s f e r r e a c t i o n . 2 5 6 89“"3 5 O I R a d l C I ‘j ‘1 ' l f 5.4 F u t u r e W It w o u l u n s a t u r a t e d f e 0 M ’ w n In S " t e e t h i o l e c u ’ *1 C : 3Ctlltl f o r t h i n t " 5 ' - 7 F i g u r e 5 . 9 . T h e O p t i m i z e d S O G e o m e t r i e s ( B 3 L Y P / L A N L 2 D Z & 6 - 3 1 + G ( d ) ) o f R a d i c a l A n i o n s 5 - 5 2 5 - 5 3 5 - 5 4 A B = 4 2 . 0 2 k c a l m o l " O l ' 5 - 5 5 5 - 5 6 5 - 5 7 A B = 3 4 . 0 5 k c a l m o l ' l 5 . 4 F u t u r e W o r k w i t h F i s c h e r C a r b e n e s a n d E S I - M S I t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o i n v e s t i g a t e t h e m e c h a n i s m o f t h e ( 1 , 8 - u n s a t u r a t e d f e r r o c e n y l F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x a n d d e t e r m i n e t h e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 5 . 1 4 . 2 8 6 T h e m e c h a n i s m o f t h e f o r m a t i o n o f t h e q u a s i m o l e c u l a r i o n m a y p r o c e e d f r o m c o m p o u n d 5 - 1 4 t o i n t e r m e d i a t e 5 - 5 8 w h i c h c o u l d f o r m i n t e r m e d i a t e 5 - 5 9 w i t h a n e l e c t r o n t r a n s f e r f r o m t h e f e r r o c e n e t o t h e 2 5 7 a s a s . s o . . . m a g n u m E w e s . 0 3 0 3 : : 3 . . — _ . _ _ _ 5 , 6 2 1 . , 0 . 7 x / / \ \ . J E g o 5 2 8 . g s ; e w e . . . 9 8 9 5 9 $ 2 . . , 5 8 $ 2 . . . . 8 5 E a g e r . . . c h r o m i u m t r i c a r b o n y l m o t i f . 2 9 1 T h e r a d i c a l a n i o n 5 - 6 0 m a y b e f o r m e d . T h e g a s p h a s e r e a c t i o n m a y g i v e c o m p o u n d 5 - 1 4 a s t h e f i n a l p r o d u c t f r o m a M c L a f f e r t y t y p e r e a r r a n g e m e n t . 2 9 0 I t w o u l d b e d e s i r a b l e t o d e m o n s t r a t e t h e e l e c t r o n t r a n s f e r w i t h i n a c a r b e n e c o m p l e x s u c h a s 5 - 1 4 . S c h e m e 5 . 1 4 . P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e F o r m a t i o n o f a O u a s i m o l e c u l a r I o n R C K C O B E S ] F e Q C r ( C O ) 5 € 2 7 e O E t 1 c Q 0 1 5 1 5 - 1 4 5 - 5 8 F 9 E l e c t r o n T r a n s f e r ; F e § C f ( C ( ‘ ) ) — 5 — I _ _ _ _ _ - _ _ _ * Q § C e 0 r . F e C Y r ( C ) 5 O E t Q O E t 5 - 5 9 5 . 6 0 © \ « H _ _ _ _ _ _ _ , F l " C Q ) L G 0 C f ( C O ) 5 5 - . . g I t w o u l d b e d e s i r a b l e t o a p p l y e l e c t r o s p r a y i o n i z a t i o n / m a s s s p e c t r o m e t r y t o w a r d a p p l i c a t i o n s o f h i g h r e s o l u t i o n E S I - M S . T h e m e t h o d o f E S I m a y p r o v i d e h i g h - r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r o s c o p y v i a Q - T o f a t a l o w p r i c e , w h i c h i s a n a d d i t i o n a l m o t i v a t i o n f o r o u r g r o u p . 2 5 8 J # : ‘ 3 1 D i o ' Q a l o n e a l k a l o i d s , a n c 5 ' 1 M E U I O d s — ~ _ - . _ _ i C a z i ? c “ 1 r d i h e T h n n e u r r i O a F O R M I n c o l l a S c h o m a k e r , t i “ : w e r e i n t e r e s t e I n d u c e t h e p o P f e p a r g y l a m d i r e t h y l s u l f o r C H A P T E R S I X F O R M A T I O N O F A L L Y L A M I N E S F R O M A Z I R I D I N E S A N D A Z I R I D I N E S I N B R I E F I n c o l l a b o r a t i o n w i t h t h e B o r h a n l a b o r a t o r y e s p e c i a l l y w i t h J e n n i f e r S c h o m a k e r , t h e f o r m a t i o n o f a l l y l a m i n e s f r o m a z i r i d i n e s w a s i n v e s t i g a t e d . W e w e r e i n t e r e s t e d i n t h e o p e n i n g o f a z i r i d i n e s f o r a v a r i e t y o f r e a s o n s , w h i c h i n c l u d e t h e p o s s i b l e u s e o f a z i r i d i n e s a s s t a r t i n g m a t e r i a l s f o r t h e f o r m a t i o n o f p r o p a r g y l a m i n e s a n d a l s o t o u s e s u l f u r - c o n t a i n i n g n u c l e o p h i l e s s u c h a s d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e t o o p e n a z i r i d i n e s g e n e r a t e d i n t h e W u l f f l a b o r a t o r y 3 0 0 b y o u r a z i r d i n a t i o n c h e m i s t r y . A l l y l a m i n e s a r e a n i m p o r t a n t b u i l d i n g b l o c k i n o r g a n i c c h e m i s t r y a n d s e v e r a l r e v i e w s h a v e b e e n p u b l i s h e d o n t h i s t o p i c 3 0 1 a l o n e . T h e y h a v e b e e n u s e d f o r t h e f o r m a t i o n o f 0 1 - 3 0 2 a n d B - a m i n o a c i d s , 3 0 3 a l k a l o i d s , a n d c a r b o h y d r a t e d e r i v a t i v e s . 3 0 4 6 . 1 M e t h o d s f o r F o r m i n g A l l y l A m i n e s T h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s i s a b r o a d t o p i c a n d i t e n c o m p a s s e s t o m e s o f l i t e r a t u r e . I t i s d i f f i c u l t t o d o t h e t o p i c j u s t i c e i n o n e c h a p t e r o f a d i s s e r t a t i o n h o w e v e r a n o v e r v i e w o f t h e v a r i o u s m e t h o d s f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s w i l l b e a t t e m p t e d . T h e f o r m a t i o n o f a l l y l a m i n e s h a s b e e n a c c o m p l i s h e d f r o m a z i r i d i n e s v i a t h e t h e r m a l m e t h o d s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 . T h e a z i r i d i n e ( 6 - 1 ) w a s r e f l u x e d n e a t g i v i n g c o m p o u n d 6 - 2 i n 9 3 ° / o y i e l d . 3 0 5 2 5 9 S c h e m e E I I I I C b r o m i d e °= yield in e t h a i u - ; . . h m I J ‘ D W J s c h e m e S h o w n : s u b s t i t u t i o n I r s o o s t t u e n t R 1 ‘ . 1 ‘ 3 5 o n l y 9 0 . 0 5 ' p I i i h a l a I o r m a t i o n o f a S c h e m e 6 . 1 . T h e r m a l F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s C Y 9 L E V n e a t H 6 - 1 6 - 2 9 3 % S h o w n i n S c h e m e 6 . 2 , t h e d i r e c t f o r m a t i o n o f a l l y l a m i n e s a r e d e p i c t e d v i a s u b s t i t u t i o n f r o m t h e a l l y l i c c h l o r i d e 6 - 3 m e d i a t e d b y c o p p e r . W h e n t h e s u b s t i t u e n t R w a s h y d r o g e n , t h e y i e l d w a s 3 7 ° / o f o r c o m p o u n d 6 - 4 a , b u t t h e y i e l d w a s o n l y 9 % w h e n R = M e g i v i n g c o m p o u n d 6 4 0 3 0 6 S c h e m e 6 . 2 . A C o p p e r M e d i a t e d 8 N 2 R e a c t i o n N H 4 O H R R : < i n ( # 0 t h C H 2 N H 2 6 - 3 r t 6 - 4 R = H 3 7 % , a R = C H 3 9 % , b P h t h a l a t i d e ( 6 - 6 ) h a s t r a d i t i o n a l l y ( G a b r i e l s y n t h e s i s 3 0 7 ) b e e n u s e d f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 3 . I n t h e e x a m p l e s h o w n , a l l y l i c b r o m i d e ( 6 - 5 ) w a s u s e d a s a n a l k y l a t i n g a g e n t t o f o r m c o m p o u n d 6 - 7 i n 8 7 % y i e l d i n e t h a n o l . 3 0 8 2 6 0 / 1 9i ‘ a J L 1 ( IW S c h e m e A l s o 0 8 1 5 - 8 ) s h o w n I t c a t a l y t i c l l i h i u r ‘ 9 5 2 1 0 0 w a s 0 3 0 m 6 - 8 W h e n n . ‘ I ‘ 1 4 l l B i l i a r - , A e C o m p o c r l T h e t w O ‘ S l s e p W O I 7 7 9 ° S c h e m e 6 . 3 . T h e U s e o f 8 N 2 R e a c t i o n s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s o E I O H M m + K N O V N P h t h l 8 h r s 0 n . 6 - 5 6 - 6 r e ” x 6 - 7 8 7 % A l s o u s e d f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s s u c h a s 6 - 1 0 a r e m e s y l a t e s ( 6 - 8 ) s h o w n i n S c h e m e 6 . 4 . I n t h e e x a m p l e s h o w n , t h e y i e l d w a s 9 4 ° / o u s i n g 3 0 6 , 3 0 9 T h c a t a l y t i c l i t h i u m i o d i d e a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e f r o m t h e a m i n e 6 - 9 . e r e a c t i o n w a s d o n e i n b u t a n o n e a t 8 0 ° C f o r 1 6 h o u r s . S c h e m e 6 . 4 . T h e U s e o f S N 2 R e a c t i o n s I n v o l v i n g M e s y l a t e s “ - 5 m o l % L i l — + ( B o c ) 2 N H 2 fl O M S 2 e q . c h o 3 / — / — \ ‘ N H B O C b u t a n o n e 6 - 8 6 - 9 6 - 1 0 8 0 ° C , 1 6 h r s 9 4 % W h e n N - t r i m e t h y l s i l y l p h o s p h o r a m i d a t e 6 - 1 1 w a s t r e a t e d w i t h s o d i u m h y d r i d e a n d t h e n a l k y l a t e d w i t h a l l y l b r o m i d e ( 6 - 5 ) , c o m p o u n d 6 - 1 2 w a s f o r m e d a f t e r a n e t h a n o l q u e n c h i n 9 5 % y i e l d . D e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 6 - 1 2 w i t h H C I g a v e c o m p o u n d 6 - 1 3 i n 8 9 ° / o y i e l d . T h e h y d r o g e n c h l o r i d e s a l t w a s n o t v o l a t i l e . T h e t w o - s t e p s e q u e n c e f r o m c o m p o u n d 6 - 1 1 t o c o m p o u n d 6 - 1 3 g a v e a n o v e r a l l Y I G l C l O f 7 7 C 7 0 . 2 6 1 2 9 ” 3 3 . 8 8 8 8 6 3 a m % . 3 3 2 2.. 4 3 m 0 0 3 8 . . . 1 . a ) 6 3 8 3 0 3 . . a . d . S c h e m e 6 . 5 . D i e t h y l N - [ t r i m e t h y l s i l y l ] p h o s p h o r a m i d a t e A l k y l a t i o n R [ S i ( C H 3 ) 3 l ) N a H / b e n z e n e , r t — \ 9 O — P - N H e O - l r — N H O 2 ) B r 0 \ V = / _ / " - ( C 4 H 9 I 4 N B r 8 0 ° C \ / \ 6 - 1 1 6 - 5 6 - 1 2 3 ) C Z H S O H , 8 0 ° C H C I , r t ( 9 9 C l H 3 N 6 - 1 3 C o m p o u n d 6 - 1 4 d i s p l a y s a s u p e r i o r r e a c t i v i t y f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s c o m p a r e d t o c o m p o u n d 6 - 1 1 s h o w n i n S c h e m e 6 . 6 . 3 1 0 T h e a l k y l a t i o n p r o c e e d s i n t h e p r e s e n c e o f a n a m m o n i u m s a l t i n b e n z e n e f r o m a n a l l y l i c b r o m i d e . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 a w a s 4 8 % f r o m t h e d i e t h y l N - s o d i o - N - [ t - b u t o x y c a r b o n y l ] p h o s p h o r a m i d a t e ( 6 - 1 4 ) . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 b w a s 6 8 ° / o . 2 6 2 I ' E i d s O I 8 3 t o S c h e m _ I W h o I N ) I # 1 T h e r e S h a d e ( h c ' a t t i c i m i d e 6 9 % a m g e : I t a C C O I I ' t h I S S c h e m e 6 . 6 . D i e t h y l N - s o d i o - N - [ t - b u t o x y c a r b o n y l ] p h o s p h o r a m i d a t e 0 C H 4 0 C H - 1 0 4 9 E t 0 \ / , 0 1 ‘ 4 9 R - B r / n - ( C 4 H 9 ) N B r / C b e a m p ” ' \ P \ , C \ \ e I \ N ’ \ o I N 0 B O I [ 3 1 0 | R N a 6 - 1 4 6 ' 1 5 H C I , C 6 H 6 ( 9 G ) H 3 N — R C l 6 - 1 6 R = i _ \ — _ — ( 4 8 % y i e l d ) , a I _ \ = \ ( 6 8 % y i e l d ) , b P h T h e r e a c t i o n o f v i n y l — t r i - ( n - b u t y l ) p h o s p h o n i u m s a l t 6 - 1 8 w i t h s o d i u m p h t h a l i d e ( f r o m 6 - 1 7 ) f o r m s i n t e r m e d i a t e 6 - 1 9 , a n d w i t h a n a l d e h y d e g a v e t h e a l l y l i c i m i d e 6 - 2 0 i n 8 3 t o 9 5 % y i e l d a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 7 . 3 " T h e E / 2 r a t i o s a r e g e n e r a l l y g r e a t e r t h a n 4 t o 1 . C l e a v a g e t o t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 2 0 c a n b e a c c o m p l i s h e d w i t h h y d r a z i n e o r s o d i u m s u l f i d e t o g i v e c o m p o u n d 6 - 2 1 i n y i e l d s o f 8 3 t o 9 2 8 0 . 3 0 “ 2 6 3 S C h e m r R e a c n c i l 1 - . , \ : . ~ \ l e n H 7 l n S c i I n w fi H a ' : i - . : I " ” C h U p o n - A u ‘ W : l ‘ v I l , ) I . S c h e m e 6 . 7 . T h e F o r m a t i o n o f P h o s p h o n i u m S a l t s a n d t h e W i t t i g R e a c t i o n f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s o _ o - N H + _ N a H / T H F H a n g — ” ) 3 T N 6 9 g 0 C 9 9 P ( C 4 H 9 — n ) 6 - 1 7 6 - 1 8 _ 6 - 1 9 0 _ l R — C H O N H I 2 0 N H 2 H Z N ‘ \ : E N R ’ \ — _ — 1 o R 6 - 2 1 6 - 2 0 R = C 6 H 5 8 3 % , a 1 0 0 : 0 ( E : Z ) 8 3 % P h R = I — / / — 9 2 % , b 8 3 : I 7 ( E : Z ) 9 5 % I n S c h e m e 6 . 8 , t h e u s e o f t h i o c y a n a t e s i s d e p i c t e d . 3 0 6 T h e t h i o c y a n a t e 6 - 2 2 w i t h r e f l u x i n t o l u e n e u n d e r g o e s r e a r r a n g e m e n t t o g i v e c o m p o u n d 6 - 2 3 , a n d w h i c h u p o n t r e a t m e n t w i t h a c i d , c o m p o u n d 6 - 2 4 i s f o r m e d . S c h e m e 6 . 8 . A l l y l i c T h i o c y a n a t e s w i t h T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t t o F o r m A l l y l i c A m i n e s S H 6 3 \ R ] 5 \ t o l u e n e , A \ C 0 ) 2 ? C s R 4 R 2 N H 2 \ \ \ 2 N H 2 0 R 1 R 2 N R 1 6 - 2 2 6 - 2 3 6 - 2 4 I n S c h e m e 6 . 9 , t h e a c i d i n d u c e d f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s i s s h o w n . T h e r e a c t i o n y i e l d e d E - c o m p o u n d 6 - 2 6 i n H 2 8 0 4 i n 8 5 ° / o y i e l d . 3 0 1 2 6 4 c a s e w e d . t h e — — _ - _ S c h e m T h e R . a c e t a m i d e ( 5 é r t e r m e d i a t e E 2 9 i s f o r m e d . S c h e m e 6 . 9 . A c i d R e a r r a n g e m e n t t o F o r m A l l y l i c A m i n e s C H 3 s t o 4 _ _ P h P h C H a O H N H 3 H N C H 3 2 2 C H 3 6 - 2 5 6 - 2 6 8 5 % ( E o n l y ) T h e R i t t e r r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 0 c a n p r o d u c e a n a l l y l i c a c e t a m i d e ( 6 - 2 7 ) . 3 1 2 I n t h i s r e a c t i o n , t h e u s e o f p e r c h l o r i c a c i d g i v e s i n t e r m e d i a t e 6 - 2 8 , a n d i n t h e p r e s e n c e o f a c e t o n i t r i l e , t h e i n t e r m e d i a t e c a t i o n 6 - 2 9 i s f o r m e d . W h e n w a t e r i s a d d e d , p r o d u c t 6 - 3 0 c a n b e f u r n i s h e d . A s c a n b e o b s e r v e d , t h e R i t t e r r e a c t i o n e m p l o y s h a r s h c o n d i t i o n s a n d t h i s s i g n i f i c a n t l y l i m i t s i t s p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n s . 3 0 4 S c h e m e 6 . 1 0 . T h e R i t t e r R e a c t i o n U s e d f o r t h e C o n s t r u c t i o n o f A l l y l i c A m i n e s r — G ) - “ D H N : H C l O 4 / H 2 0 C H 3 C N A / / ’ - \ _ 6 - 2 7 6 - 2 9 J H 2 0 H N ? o / \ 6 - 3 0 2 6 5 o f e n a m @ 3 3 3 0 p ’ C t E C a U ' n m m e 3 f R g g T 1 T h e M t a i ‘ y l i c a m i n e s . a l c o h o l i u n c t 3 2 . 3 “ T h e p " i r . t h e p r e s e n t : S c h e m 6 - 3 ! T h e s y C o m p o u n d 5 . | t r e a t m e n t U r a h m o m a ! t h e w a s o n l y 1 8 T h e M i t s u n o b u r e a c t i o n 3 1 3 i s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 1 f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s i n w h i c h D I A D a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e a r e u s e d t o s u b s t i t u t e t h e a l c o h o l f u n c t i o n a l i t y o f c o m p o u n d 6 - 3 1 w i t h p h t h a l i m i d e g i v i n g c o m p o u n d 6 - 3 2 . 3 0 4 T h e p h t h a l i m i d e 6 - 3 2 c a n b e c o n v e r t e d t o t h e p r i m a r y a l l y l i c a m i n e 6 - 3 3 i n t h e p r e s e n c e o f m e t h y l a m i n e i n 7 6 t o 8 8 % y i e l d . 3 1 4 S c h e m e 6 . 1 1 . M i t s u n o b u R e a c t i o n U s e d f o r A l l y l i c A m i n e s D I A D R H — O H ” ‘ 3 " R l ) _ < — N P h t h M C N H Z [ h f — ( N W R 2 R 3 1 1 . , 4 h r s R 2 R 3 M C O H R 2 R 3 7 6 — 9 8 ( 7 , 6 - 3 1 0 6 - 3 2 6 - 3 3 7 6 - 8 8 % T h e s y n t h e t i c m a n i p u l a t i o n o f p r o t e c t i o n g r o u p s i s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 2 . C o m p o u n d 6 - 3 4 c o u l d b e p r o t e c t e d b y B o c g i v i n g a m i n e 6 - 3 5 w i t h s u b s e q u e n t t r e a t m e n t u n d e r t h e d i s s o l v e d m e t a l r e d u c i n g c o n d i t i o n w i t h s o d i u m a n d a m m o n i a , t h e t o s y l p r o t e c t i n g g r o u p c o u l d b e r e m o v e d i n 5 1 % y i e l d w i t h n o l o s s 3 0 4 o f e n a n t i o m e r i c e x c e s s g i v i n g c o m p o u n d 6 - 3 6 . C o m p o u n d 6 - 3 8 c o u l d b e f o r m e d f r o m t h e e p o x i d e 6 - 3 7 i n 3 7 % y i e l d w i t h 8 1 ° / o e e . A M i t s u n o b u 3 1 3 r e a c t i o n f o r m e d c o m p o u n d 6 - 3 5 i n 9 5 % y i e l d h o w e v e r w h e n t h e B o o p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d f o r m i n g c o m p o u n d 6 - 3 9 , t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s o n l y 1 8 % . T h i s l o s s o f e e h a s b e e n a t t r i b u t e d t o t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n 2 6 6 n g g e e d i n g I 3 5 . 3 “ S c h e l N u n . \ 7 R 4 3 4 N H T s l . l 0 . ] e e q q . . B D O C M O Z A , P . 1 C . ] e q H z C . l z E t 3 N - ( ( 3 ” 8 6 % J ' 3 e 4 e g 6 8 3 ' 7 5 % i s 1 T 0 H c F q . . N a , N H 3 — 7 8 ° C ( J 6 5 3 - 1 8 3 6 % % 1 ; e e p r o c e e d i n g b y a n S N 2 ' m e c h a n i s m f r o m a l l y l i c a l c o h o l 6 - 4 0 t o t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 3 5 . 3 0 1 S c h e m e 6 . 1 2 . S y n t h e t i c M a n i p u l a t i o n o f A z i r i d i n e P r o t e c t i n g G r o u p s 2 e q . ( 1 R , Z S ) - N - m e t h y l — l - p h e n y l — 2 - ( l - p y r r o l i d i n y l ) — l - p r o p a n a m i n e 2 e q . s - B u L i O H 1 . 5 e q . T s N H B o c . _ N P “ , 2 . 5 e q . D E A D , ' \ T s 6 - 3 7 6 ' 3 8 6 . 3 5 3 7 % y i e l d 9 5 y i e l d 0 » 8 ] / ( C C T F A . C H 2 C | 2 , 0 ° C t o r t M i t s u n o b u Q I ' ' ' O L G C o n d i t i o n s : [ H / < ; > — ~ \ S N Z ' 6 ' 4 0 \ T s T s 6 ' 3 5 6 - 3 9 5 0 % y i e l d 1 8 % e e T h e d e p r o t e c t i o n o f a t o s y l p r o t e c t i n g g r o u p c a n b e h i g h e r i n y i e l d . I n S c h e m e 6 . 1 3 , t h e u s e o f s o d i u m / n a p h t h a l e n e t o d e p r o t e c t t h e t o s y l p r o t e c t i n g g r o u p i s s h o w n . T h e y i e l d w a s a n e x c e l l e n t 9 8 % f r o m c o m p o u n d 6 - 4 1 g i v i n g c o m p o u n d 6 - 4 2 . 2 6 7 ) ‘ S c h e n 9 “ ] I V ' I n S e t ( , A : s u d e p i c t e d . g i v i n g a 6 3 ' e p o r l e d h o w s f e r e o c e n t e r . I i ‘ l r f r l d e l o g l v S c h e m e 6 . 1 3 . T h e D e p r o t e c t i o n o f T o s y l A m i n e s , , N a / N a p h t h a l e n e / > < \ N H T o s D M E j > N H 2 6 4 ] 6 - 4 2 9 8 % y i e l d I n S c h e m e 6 . 1 4 , a n o t h e r a p p l i c a t i o n o f t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n h a s b e e n 3 1 5 d e p i c t e d . I n t h i s e x a m p l e , a l c o h o l 6 - 4 3 w a s t r e a t e d w i t h h y d r o g e n a z i d e 3 1 6 g i v i n g a 6 3 % y i e l d o f c o m p o u n d 6 - 4 5 . T h e e n a n t i o m e r i c p u r i t y w a s n o t r e p o r t e d h o w e v e r M i t s u n o b u r e a c t i o n s u s u a l o c c u r w i t h c o m p l e t e i n v e r s i o n o f t h e 3 1 3 s t e r e o c e n t e r . T h i s c o m p o u n d c o u l d e a s i l y b e r e d u c e d w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e t o g i v e t h e c o r r e s p o n d i n g p r i m a r y a l l y l i c a m i n e i f n e e d e d . 3 1 7 S c h e m e 6 . 1 4 . A M i t s u n o b u R e a c t i o n f o r t h e S u b s t i t u t i o n W i t h a n A z i d e C 8 H l 7 H N 3 C H 6 - 4 5 6 3 % y i e l d I n S c h e m e 6 . 1 5 , t h e u s e o f D E A D i s s h o w n f o r t h e f o r m a t i o n a l l y l a m i n e s f r o m o l e f i n s . C o m p o u n d 6 - 4 6 w a s c o n v e r t e d t o c o m p o u n d 6 - 4 7 f o l l o w e d b y l i t h i u m a m m o n i a r e d u c t i o n g a v e c o m p o u n d 6 - 4 8 . O t h e r s u b s t r a t e s l i k e c o m p o u n d 6 - 4 9 f o r m i n g c o m p o u n d 6 - 5 0 , t h e y i e l d w a s 8 6 % w i t h a r a t i o o f E : Z 2 6 8 d o n l l l y t z h l F c e t r a n s ) . . _ D . S c h e r . — u . — i i I n S c C h i r a l a I I Y I A p a l l a d i u m “ ! S C h e ( l C I C \ 3 N , H B " O * 0 .-' 9 5 3 6 - 5 m N ) 2 o T l % H I ~ - , P 2 d 0 C o l C 2 . ( P 3 h h C r s C C l ) \ 3 I ? , H B u O * 6 ‘ 0 5 \ 4 % 6 8 - 5 o f 1 1 : 1 . F o r c o m p o u n d 6 - 5 1 f o r m i n g c o m p o u n d 6 - 5 2 , t h e y i e l d w a s 7 6 ° / o w i t h o n l y t h e t r a n s ( E ) p r o d u c t f o u n d . S c h e m e 6 . 1 5 . D E A D U s e d f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s $ 0 2 5 : 0 6 - 4 6 i 6 - 4 7 6 - 4 8 I I E t O C N \ H 2 N H 1 ) D E A D l I ) D E A D ‘ _ - — " / N 0 W - — — + \ 2 ) L i / N H 3 Y / 2 ) L i / N H 3 6 - 4 9 6 - 5 0 0 6 - 5 1 6 . 5 2 E / Z z l l z l r t r a n s o n l y 8 6 % 7 6 % I n S c h e m e 6 . 1 6 , t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d r e a r r a n g e m e n t i s s h o w n f o r t h e 3 0 1 c h i r a l a l l y l N - p h e n y l i m i d a t e ( 6 - 5 3 ) . T h i s r e a c t i o n p r o c e e d s i n t h e p r e s e n c e o f p a l l a d i u m ( l l ) i n T H F y i e l d i n g p r o t e c t e d a m i d e 6 - 5 4 i n 8 5 % y i e l d . 3 1 8 S c h e m e 6 . 1 6 . T h e U s e o f n — A l l y l C o m p l e x e s t o G e n e r a t e A l l y l A m i n e s I n S c h e m e 6 . 1 7 , t h e u s e o f a l l y l i c c a r b o n a t e s a n d p a l l a d i u m ( 0 ) f o s t e r s t h e f o r m a t i o n o f a n n - a l l y l p a l l a d i u m i n t e r m e d i a t e . T h e u s e o f t r a n s - a l k e n e s r e s u l t s i n 2 6 9 t h e p r e s e r v a ' . o i c l e a l k e n e : ° e p a l l a d i u m l $ 5 6 . T h e y l : 8 6 9 7 9 6 e e l i g a n d 6 6 0 . 3 ‘ S c h e n A l l y l A I t h e p r e s e r v a t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i s t r y a b o u t t h e d o u b l e b o n d h o w e v e r t h e u s e 3 0 1 o f c i s - a l k e n e s h a s b e e n l i m i t e d . T h e r e a c t i o n h a s b e e n p e r f o r m e d w i t h 3 m o l % p a l l a d i u m ( 0 ) a n d 4 . 5 m o l % o f l i g a n d ( 6 - 5 8 ) f r o m c o m p o u n d 6 - 5 5 t o a l l y l a m i n e 6 - 5 6 . T h e y i e l d f o r p r o d u c t 6 - 5 7 f r o m t h e c o n c o m i t a n t s t a r t i n g m a t e r i a l w a s 9 0 ° / o a n d 9 7 ° / o e e . F o r p r o d u c t 6 - 5 9 , t h e y i e l d w a s 8 7 % a n d t h e e e w a s 5 7 ° / o u s i n g l i g a n d 6 - 6 0 . 3 1 9 S c h e m e 6 . 1 7 . T h e U s e o f J t - A I I Y I C o m p l e x e s f o r t h e F o r m a t i o n o f C h i r a l A l l y l A m i n e s E t O C O 2 3 m o l % P d ° / 4 . 5 m o l % L B n H N R R R 4 0 ° C . T H F R 6 - 5 5 6 - 5 6 B n H N \ P h N \ / N 0 2 — N P “ L = , 1 ) t h 6 ' 5 7 F e 9 0 % © 6 - 5 8 9 7 % e e B n H N M e ‘ _ o M l \ > e L = p p h 2 N . 6 - 5 9 . 3 8 7 % 6 . 6 0 N 5 7 % e e S h o w n i n S c h e m e 6 . 1 8 i s t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l a l l y l i c a m i n e s u s i n g a s e q u e n t i a l p a l l a d i u m c a t a l y z e d r e a r r a n g e m e n t f r o m c o m p o u n d 6 - 6 1 t o 6 - 6 2 2 7 0 f o l l o w e d b y t F o r t h e r e a d 6 - 6 4 a n d 6 4 E t t a l n g o o d I S c h e r ( K l / \ / \ v 6 - 6 1 I n S c S h O W n . 3 2 I s z I d b a ) 3 i 0 ‘ 8 6 ' 7 2 W a s 7 I c O I I I D O U I I d 5 O C O M e Z / 6 ' 6 1 0 0 r . . t 2 4 t % % o 5 0 D d 3 b , a ) T 2 H 7 * F P P d P ° ( h C , C 1 — P N h > . . 2 . H 2 . . O O 6 \ ’ - 6 P 3 , O O C z M e l ) 2 2 l 4 ) ( m m C ' 6 2 \ 6 3 fi P l o o O t D h l l e C ) r % % H I z r C l N I i H ] g 2 2 a n P : d h h P k / / \ \ / / \ N H + 6 6 N H 6 4 / - 6 5 P h f o l l o w e d b y t h e u s e o f l i g a n d 6 — 6 3 ( 4 m o l % ) w i t h i r i d i u m t o g i v e c o m p o u n d 6 - 6 4 . F o r t h e r e a c t i o n s h o w n , t h e y i e l d w a s 7 6 % w i t h 9 3 ° / o e e , a n d t h e r a t i o b e t w e e n 6 - 6 4 a n d 6 - 6 5 w a s 9 8 t o 2 . T h e r e a c t i o n w a s l i m i t e d t o a r o m a t i c s u b s t r a t e s t o . . . 3 2 o b t a l n g o o d e n a n t l o m e r l c e x c e s s e s . 0 S c h e m e 6 . 1 8 . S e q u e n t i a l C a t a l y t i c I s o m e r i z a t i o n a n d A l l y l i c S u b s t i t u t i o n I n S c h e m e 6 . 1 9 , t h e f o u r - c o m p o n e n t f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s i s 3 2 1 s h o w n . T h e a l l e n y l b o r o n a t e 6 - 6 6 a n d a r y l i o d i d e 6 - 6 7 w e r e t r e a t e d w i t h P d 2 ( d b a ) 3 t o g i v e t h e p r o p o s e d c o m p l e x 6 - 6 8 . I n t h e p r e s e n c e o f a s e c o n d a r y a m i n e , c o m p o u n d 6 - 7 0 w a s f o r m e d . O n o t h e r s u b s t r a t e s , t h e y i e l d f o r c o m p o u n d 6 - 7 2 w a s 7 3 ° / o , a n d f o r c o m p o u n d 6 - 7 3 t h e y i e l d w a s 8 0 % . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 6 - 7 4 w a s 5 2 7 6 . 3 2 2 2 7 1 > / < S c h e A i l e n y l I I I I C O d ) 2 C E T W e ? 6 - 7 S c h e m e 6 . 1 9 . C a t a l y t i c F o u r - C o m p o n e n t A s s e m b l y B a s e d o n A l l e n y l b o r o n a t e s u fl u e n e 1 \ 8 0 ° C H P ' d - A r H l . 2 e . / C ¢ \ + 1 . A I = q / B r p i n l e q r H C B ( ‘ ) - I n “ 6 M 7 2 . 3 m o l % P d 2 ( d b a ) 3 “ 8 P 1 0 m o l % P ( 2 - f u r y | ) 3 I R ] i P e r E t H — N \ t o l u e n e R 2 8 0 ° C 6 - 6 9 l l A r A r ' - l A r R ! J : \ R 1 V ) : N A r ' 7 ' N B ' R / C 8 2 C O 3 R / ( p m ) 2 6 - 7 1 H 2 0 2 6 - 7 0 ( o n e p o t ) [ N ] 0 6 - 7 2 6 - 7 3 6 - 7 4 7 3 % y i e l d 8 0 % y i e l d 5 2 % y i e l d I n S c h e m e 6 . 2 0 , t h e c a t a l y t i c c o u p l i n g o f o r g a n o b o r a n e s , a l k y n e s , a n d i m i n e s i s d e p i c t e d b e t w e e n i m i n e 6 - 7 5 , a l k y n e 6 - 7 6 , a n d t r i e t h y l b o r a n e w i t h N i ( c o d ) 2 c a t a l y s t . T h i s r e a c t i o n g i v e s c o m p o u n d 6 - 7 7 w i t h l i g a n d 6 - 7 8 . F o r p r o d u c t 6 - 7 9 , t h e y i e l d w a s 8 5 % w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s o f 8 9 % . F o r 2 7 2 p r o d u c t 6 8 0 r e a c t i o n w e r e S c h e 5 % [ e M N i ( c o d 3 O e A . q c ) / E / B 2 ] t M 3 e l i g a n d O H O E t \ T B S 7 R 1 N H R 3 R - 6 2 7 7 \ L + H N ' \ 7 J 6 _ — 6 2 - 7 e q 6 . R 3 5 R 2 R 1 p r o d u c t 6 - 8 0 , t h e y i e l d w a s 5 3 % w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s o f 5 1 % . 3 2 3 T h e r e a c t i o n w o r k s b e s t w h e n R 3 i s a n a r o m a t i c s u b s t i t u e n t . ” 4 S c h e m e 6 . 2 0 . C a t a l y t i c C o u p l i n g o f O r g a n o b o r a n e s , A l k y n e s , a n d l m i n e s T B S O T B S O T B S O © t h 1 1 $ 7 E l N H E l N H \ n - P r / S A P h E t / K K k C - C O H I I n - P r E t 6 - 7 8 6 - 7 9 6 - 8 0 8 5 % y i e l d 5 3 % y i e l d 8 9 % e e 5 1 % e e T h e t h r e e c o m p o n e n t c o u p l i n g r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 1 h a s a n i n t e r e s t i n g r e a c t i o n m e c h a n i s m . T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m i s s h o w n . 3 2 3 T h e n i c k e l c a t a l y s t c o m p l e x e s t o t h e o l e f i n g i v i n g c o m p o u n d 6 - 8 1 . I n t h e p r e s e n c e o f t r i e t h y l b o r a n e c o m p o u n d 6 - 8 3 i s f o r m e d . A I k y I t r a n s f e r t o t h e n i c k e l m e t a l c e n t e r g i v e s c o m p o u n d 6 - 8 4 , a n d i n t h e p r e s e n c e o f m e t h a n o l , i n t e r m e d i a t e 6 - 8 5 i s f o r m e d . C o m p o u n d 6 - 8 5 i s t h e m e t h a n o l - n i c k e l b o u n d c o m p l e x , a n d w i t h r e d u c t i v e e l i m i n a t i o n w i t h t h e a s s o c i a t e d t r a n s f e r o f t h e e t h y l g r o u p f r o m n i c k e l t o 2 7 3 i m m a h o n a . F o r a i ' l I I I n e f I I t f o r i h . m i n e 6 ‘ 9 4 h e 5 9 2 0 8 “ ) w e n s h o w n S c h e r R e a c t O d o r a i d a n a l l y ! . T h e T e a c t l o r w g d w a s e P \ R 4 3 ‘ R ] : R H R 2 A r . I L _ 8 1 l I — + ' N - 8 2 N _ 6 \ x 6 / B E I 3 R 4 3 P \ 9 \ ( W R I A . A r E t _ I R B N \ 6 - 8 6 K 1 B 1 / 1 \ 6 , ] . — > 3 1 R \ 4 _ ) N ' A r 8 / R 2 r l e . i d m e u i . c n t a i t v . i e o n M e % R \ B _ _ / N O , H < R B N , \ / _ I 1 P I R i R \ H / \ 1 r 6 ' 8 4 2 R M 4 3 A e r @ _ 6 - 8 5 t h e s p 2 c a r b o n , c o m p o u n d 6 - 8 6 i s f o r m e d . A f t e r h y d r o l y s i s , p r o d u c t s t h a t h a v e b e e n s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 0 a r e f o r m e d w i t h h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s . 3 2 5 S c h e m e 6 . 2 1 . P r o p o s e d M e c h a n i s m o f t h e T h r e e - C o m p o n e n t C o u p l i n g R e a c t i o n B e t w e e n O r g a n o b o r a n e s , A l k y n e s , a n d l m i n e s O d o m a n d c o w o r k e r s h a v e d e v e l o p e d a t i t a n i u m - b a s e d s y s t e m f o r t h e 3 2 6 f o r m a t i o n a l l y l i c a m i n e s . T h e r e a c t i o n i n v o l v e s t h e u s e o f T i ( N M e 2 ) 4 ( 6 - 8 7 ) a n d a n a l l y l i c a l c o h o l ( 6 - 8 8 ) w i t h 3 e q . o f a n a m i n e t o g i v e a n a l l y l i c a m i n e ( 6 - 8 9 ) . T h e r e a c t i o n i s h e a t e d a t 1 6 0 ° C f o r 8 t o 2 4 h o u r s a n d t h e n q u e n c h e d w i t h w a t e r . F o r a n i l i n e 6 — 9 0 w i t h a l l y l i c a l c o h o l 6 - 9 1 t h e y i e l d w a s 7 8 % f o r t h e G C y i e l d a n d 5 1 % f o r t h e i s o l a t e d y i e l d t o a l l y l i c a m i n e 6 - 9 2 . F o r c y c l o h e x y l a m i n e 6 - 9 2 , t h e y i e l d w a s 6 3 % f o r t h e G C y i e l d a n d 3 0 % f o r t h e i s o l a t e d y i e l d t o t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 9 4 . 3 2 6 2 7 4 S c h e r fl a n ; S c h e m e 6 . 2 2 . R e s u l t s o f T i t a n i u m - M e d i a t e d T r a n s f e r o f A l k e n y l G r o u p s f r o m A l c o h o l s 3 e q . a m i n e t o l u e n e H 2 0 T i ( N M e 2 ) 4 + a l c o h o l = 1 6 0 ° C t ; p r o d u c t 6 - 8 7 6 - 8 8 8 _ 2 4 h r s 6 - 8 9 _ l ) a m i n e , 1 6 0 ° C _ P h N H z + _ \ — O H 2 ) H 2 0 , — \ _ N H \ 6 - 9 0 6 - 9 1 \ P h 6 - 9 2 7 8 % G C Y i e l d 5 | % I s o l a t e d Y i e l d — l ) a m i n e , 1 6 0 ° C — C ’ N H = C y 6 - 9 2 6 - 9 1 6 - 9 4 6 3 % G C Y i e l d 3 0 % I s o l a t e d Y i e l d T h e p r o p o s e d m e c h a n i s m o f t h e r e a c t i o n p r o c e e d s f r o m t h e t i t a n i u m s p e c i e s 6 - 9 5 a n d a l l y l i c a l c o h o l 6 - 9 1 t o f o r m t h e t i t a n i u m a l l y l i c a l c o h o l a d d u c t 6 - 9 6 . I n t h e p r e s e n c e o f a p r i m a r y a m i n e 6 - 9 7 , t h e i n t e r m e d i a t e i m i d o a l k o x i d e c o m p o u n d 6 - 9 8 i s f o r m e d . A [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n g i v e s c o m p o u n d 6 - 1 0 0 a n d a r e t r o - [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n g i v e s c o m p o u n d 6 - 9 9 . T h e m o s t d i r e c t a c c e s s t o c o m p o u n d 6 - 9 9 i s t h r o u g h a [ 3 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t f r o m c o m p o u n d 6 - 9 8 . H y d r o l y s i s g i v e s t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 1 0 1 . 3 2 7 2 7 5 a c m a m a e y s m ( 3 s c S c h e G r o u p l i X H o 6 - 9 5 S h 0 % 8 9 a m v n y i , i i o m 6 . 4 6 S c h é C Z ) ‘ T K N 6 - 9 M 5 + W ” 0 6 - 9 1 0 T [ l i ] M . 6 9 6 [ 2 + 2 ] - c y c l o a d d i t i o n 6 - 9 7 R . T 1 l , “ 6 ” - 0 j 8 ‘ 9 S c h e m e 6 . 2 3 . M e c h a n i s m o f T i t a n i u m - M e d i a t e d T r a n s f e r o f A l k e n y l G r o u p s f r o m A l c o h o l s ‘ a ’ , - - — ' [ 3 , 3 l - s i g m a t r o p i c R ’ ’ ’ , - ‘ 1 ? * r e a r r a n g e m e n t [ T i l R \ h y d r o l y s i s | . . . . . . . . . . . . . . . . . N — — — — . N H R O r e t r o - | 2 + 2 | l T l i l I W 6 - 1 0 0 \ ‘ 0 6 - 9 9 6 - 1 0 1 S h o w n i n S c h e m e 6 . 2 4 , t h e u s e o f m a n g a n e s e f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s . G e n e r a l l y m a n g a n e s e c a t a l y s t s g i v e a l l y l i c a m i n e s w h e r e a s c o p p e r c a t a l y s t s g i v e t h e a z i r i d i n e p r o d u c t s . F o r M n ( T D C P P ) C I O 4 ( 6 - 1 0 2 ) , t h e s e l e c t i v i t y f o r s t r a i g h t c h a i n a l k y l s u b s t r a t e s i s p o o r . C o m p o u n d 6 - 1 0 3 i s f o r m e d f r o m 6 - 4 6 . S c h e m e 6 . 2 4 . M a n g a n e s e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s N H T s O 5 m o l ( 7 . : M n ( T D C P P ) C l O 4 ( 6 - 1 0 2 ) 6 4 6 P h l = N T s . C H Z C I Z 2 0 ° C . 3 0 m i n . 6 - 1 0 3 I n T a b l e 6 . 1 , t h e e n e r e a c t i o n i s s h o w n f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s . F r o m t h e o l e f i n 6 - 1 0 4 , c o m p o u n d 6 - 1 0 5 c a n b e f o r m e d . 3 0 4 T h e a l l y l i c a m i n e 6 - 1 0 6 c a n b e f o r m e d w i t h p o t a s s i u m h y d r o x i d e . I n e n t r y 1 , t h e y i e l d f o r t h e e n e 2 7 6 r e a f o r c r p o s i e o t w m h 7 0 ° e t i o e i a o y v t h e n g n l c e ( y e f r o r i r o n n a t t ) ( I c c l c h r i e s : r e a g e n t 6 — 1 6 r e a c t i o n f r o m r e a g e n t 6 - 1 0 7 w a s 4 5 % a n d 5 4 ° / o f r o m r e a g e n t 6 - 1 0 9 . T h e y i e l d f o r r e a g e n t 6 - 1 1 0 w a s 5 1 % . I n e n t r y 2 , t h e s e l e c t i v i t y w a s f o r t h e i n t e r n a l p o s i t i o n ( a ) o f c o m p o u n d 6 - 1 1 2 f o r a l l r e a g e n t s s h o w n i n T a b l e 6 . 1 . I n e n t r y 3 f o r m e t h y l c y c l o h e x e n e 6 - 1 1 3 , t h e s e l e c t i v i t y w a s i n f a v o r o f t h e i n t e r n a l p o s i t i o n , h o w e v e r t h i s s e l e c t i v i t y w a s o n l y s l i g h t . I n e n t r y 4 , c o m p o u n d 6 - 4 6 , t h e y i e l d w a s 7 0 % f o r r e a g e n t 6 - 1 0 7 a n d 5 1 % f o r r e a g e n t 6 - 1 0 8 . T h e y i e l d w a s 4 5 % f o r r e a g e n t 6 - 1 0 9 . 2 7 7 T a T a b l e 6 . 1 . E n e R e a c t i o n s a n d R e a g e n t s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s N H R l i n s i t u _ . \ v H v N , X K O H m 1 ? “ 6 - 1 0 4 1 ' 2 . 1 R 6 - 1 0 5 6 4 0 6 T S \ T s \ M e O z C \ N s \ 0 N N N N / / l / / / , , [ S e I S ’ S e E n t r y S u b s t r a t e N \ N , N , N , \ \ \ T S T s C O z M e N s 6 - 1 0 7 6 - 1 0 8 6 - 1 0 9 6 - 1 1 0 W 1 6 - 1 1 1 4 5 ‘ 5 4 5 1 K a a / b a a / b 2 H i m / W 5 6 / 3 5 3 5 1 / 1 1 _ j . 6 - 1 1 2 b ( a 3 O \ a / b a / b ‘ 3 8 / 3 3 3 5 / 2 0 6 4 1 3 / b 4 O 7 0 5 1 4 5 - 6 - 4 6 I n S c h e m e 6 . 2 5 , t h e u s e o f a - c h l o r o n i t r o s o c o m p o u n d 6 - 1 1 5 f o r f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s i s d e p i c t e d . 3 2 8 I n t h e e x a m p l e s h o w n b e t w e e n c o m p o u n d 6 - 1 1 5 a n d p e n t e n e 6 - 1 1 6 f o r t h r e e d a y s g i v e s t h e p r o p o s e d i n t e r m e d i a t e 6 - 1 1 7 w h i c h 2 7 8 w e e l i m i n a t e s h y d r o x y a m S c h O f A l T h e 1 T l e a t r n e m , O l e f i n 5 . 1 2 : D F O C e E d t r e l i m i n a t e s c h l o r i n e t o g i v e i n t e r m e d i a t e 6 - 1 1 8 . T h e y i e l d w a s 3 5 ° / o o f t h e a l l y l i c h y d r o x y a m i n e 6 - 1 1 9 a f t e r h y d r o l y s i s . S c h e m e 6 . 2 5 . T h e U s e o f a - C h l o r o N i t r o s o C o m p o u n d s f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l i c A m i n e s P C C I - C l h e x a n c s , r t fl / O H / i \ ® O H 9 2 _ , \ ’ \ 7 f L r h K ) + [ : : : > > . , h i ( H 3 d a y s 6 - 1 1 5 6 - 1 1 6 6 - 1 1 7 6 - 1 1 8 H 2 0 N H O H 6 - 1 1 9 3 5 % T h e u s e o f N N B ( 6 - 1 2 0 , n i t r o n i t r o s o b e n z e n e ) i s s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 6 . T r e a t m e n t o f o l e f i n 6 - 1 2 1 w i t h N N B ( 6 - 1 2 0 ) g a v e t h e p r o d u c t 6 - 1 2 2 . 3 2 9 F o r o l e f i n 6 - 1 2 3 , t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 1 2 4 w a s f o r m e d . T h e r e a c t i o n i s b e l i e v e d t o p r o c e e d t h r o u g h t h e f o r m a t i o n o f t h e a z i r i d i n e N - o x i d e 6 - 1 2 5 w h i c h i n d u c e s . . . . . 2 I n t r a m o l e c u l a r d e p r o t o n a t i o n t o g l v e a l l y l i c a m i n e s . 3 9 2 7 9 a Z l T l d l n a t h r a . “ 1 S c h e i T h e C o m p O U n d S c h e m e 6 . 2 6 . T h e U s e o f N N B f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s 2 5 ° C 6 1 2 1 2 4 h r s _ _ 6 - 1 2 2 6 - 1 2 5 O H O H O H , 0 / ( 2 1 1 2 0 2 2 5 ° C 0 2 ” N N B 6 - 1 2 3 2 4 h i s 6 - 1 2 4 6 - 1 2 0 T h e r e a c t i o n o f o r g a n o m e t a l l i c 6 - 1 2 6 w i t h c o m p o u n d 6 - 1 2 7 g a v e c o m p o u n d 6 - 1 2 8 3 3 0 w h i c h w a s m a d e i n t h e h o p e o f d e v e l o p i n g a n e w a z i r i d i n a t i o n c a t a l y s t . T h i s d i d n o t g i v e t h e a z i r i d i n e w h e n t r e a t i n g o l e f i n 6 - 1 2 9 , h o w e v e r t h e a l l y l a m i n e 6 - 1 3 0 w a s i s o l a t e d i n i t s s t e a d w i t h a y i e l d o f 5 7 7 0 . 3 3 0 2 8 0 S c h e r A m i n e I n T a f o r m a l l y l a l l D o r p h y fi n 5 S c h e m e 6 . 2 7 . T h e U s e o f M o l y b d e n a o x a z i r i d i n e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s C H 2 C I 2 P h N H O H 6 - 1 2 7 r t , 3 0 m i n . — H 2 0 N H P h 6 - 1 2 9 6 - 1 3 0 5 7 % I n T a b l e 6 . 2 , t h e r e a c t i o n i n v o l v i n g i r o n a n d m o l y b d e n u m c o m p l e x e s t o f o r m a l l y l a m i n e s i s d e p i c t e d . T h e o v e r a l l r e a c t i o n i n v o l v e s t h e a l k e n e 6 - 1 3 1 w i t h t h e h y d r o x y a m i n e 6 - 1 2 7 t o g i v e t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 1 3 2 . I n e n t r y 1 , t h e i r o n p o r p h y r i n 6 - 1 3 3 g a v e a y i e l d o f 7 6 ° / o a n d t h e m i x t u r e o f F e C l 2 a n d F e C l 3 y i e l d e d 3 0 4 , 3 3 1 4 1 % . T h e m o l y b d e n u m c o m p l e x 6 - 1 2 8 y i e l d e d 4 2 % f o r e n t r y 1 . I n e n t r y 2 , t h e i r o n m i x t u r e g a v e a y i e l d o f 7 2 % a n d t h e i r o n c o m p l e x 6 - 1 3 4 g a v e a y i e l d 3 0 4 , 3 3 1 . . . . . o f 8 8 % . T h e y i e l d i n e n t r y 3 w a s 2 2 % W i t h t h e I r o n p o r p h y n n 6 - 1 3 3 a n d 3 0 4 , 3 3 1 1 3 ° / o f o r t h e i r o n m i x t u r e . I n t h e f i n a l e n t r y , t h e y i e l d w a s 3 0 % f o r t h e i r o n 3 0 4 , 3 3 1 p o r p h y r i n 6 - 1 3 3 a n d 2 2 % f o r t h e i r o n c h l o r i d e m i x t u r e . T h e y i e l d i n e n t r y 3 0 4 , 3 3 1 4 w a s 1 1 ° / o f o r t h e m o l y b d e n u m c o m p l e x 6 - 1 2 8 . T h e s e r e a c t i o n s w e r e d o n e i n d i o x a n e o r t o l u e n e a t 1 0 1 t o 1 1 0 ° C f o r 5 t o 8 h o u r s . A l l t h e r e a c t i o n s o f 2 8 1 — t h e r e a g e n t ? t h e d o u b l e t T a b l e A m i n m y ) S u i : t h e r e a g e n t s s h o w n i n T a b l e 6 . 2 p r o c e e d e d t h r o u g h a n " e n e l i k e " t r a n s p o s i t i o n o f t h e d o u b l e b o n d . 3 0 4 ’ 3 3 1 T a b l e 6 . 2 . S e l e c t i v i t y w i t h I r o n a n d M o l y b d e n u m f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s 1 0 m o l % c a t . d i o x a n e o r H R 2 ’ t o l u e n e P h — N R 2 / — _ — < i + P h N H O H 1 0 1 1 1 0 ° C # — > _ _ < \ ‘ R 1 R 3 6 - 1 2 7 - 5 - 8 h r s R 1 R 3 6 - 1 3 1 6 - 1 3 2 P h — i 2 6 9 e ( p 0 r p y r m ) P h \ N / ( \ O \ , P h _ o . 0 : e n t r y S u b s t r a t e F e C I 3 / F e \ D I / o ’ 9 - 1 0 O ’ N x ( - ) / p h H M P A 6 1 3 3 P “ ‘ N ’ 9 ' 1 2 F e C l 4 6 4 2 3 P h 6 - 1 3 4 1 p h J \ 7 6 4 1 - 4 2 6 - 1 3 5 2 fl - 7 2 8 8 5 2 6 - 1 3 6 3 2 2 1 3 - - 6 - 1 3 7 4 R 3 0 2 2 - 1 1 P h 6 - 1 3 8 2 8 2 I n S : f o r m a t i o n ( 3 ' w r t h c o m p o _ i n 7 6 ° a y i : d i s p l a c e m e t o f o r m C C w o r k u p g a t S c h i o f A C w o r k u p g a v e c o m p o u n d 6 - 1 4 1 i n 7 7 % y i e l d w i t h 9 4 % e e . 3 0 4 I n S c h e m e 6 . 2 8 , t h e u s e o f a n i t r o s o s u g a r c o m p o u n d 6 - 1 3 9 f o r t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l a l l y l i c a m i n e s i s s h o w n . W h e n c y c l o p e n t e n e 6 - 1 1 6 w a s u s e d w i t h c o m p o u n d 6 - 1 3 9 f o l l o w e d b y a c i d h y d r o l y s i s , c o m p o u n d 6 - 1 4 0 w a s f o r m e d i n 7 6 % y i e l d . T h e r e a c t i o n i n v o l v e s a n e n e t y p e r e a c t i o n w i t h s u b s e q u e n t d i s p l a c e m e n t o f t h e c h l o r i d e t o f o r m a n i m i n i u m c a t i o n t h a t u n d e r g o e s h y d r o l y s i s t o f o r m c o m p o u n d 6 - 1 4 0 . R e d u c t i o n o f c o m p o u n d 6 - 1 4 0 f o l l o w e d b y a c i d S c h e m e 6 . 2 8 . T h e U s e o f N i t r o s o S u g a r f r o m M a n n o s e f o r t h e F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s G ) 6 6 - 1 3 9 H 3 0 E > _ , “ > ; N h c x a n e s \ O H 6 - 1 1 6 2 5 ° C 6 - 1 4 0 2 d a y s 7 6 % y i e l d I ) L A H 2 ) H C I E > — N H 3 C I 6 - 1 3 9 6 - 1 4 1 f r o m m a n n o s e 7 7 % y i e l d 9 4 % e e I n S c h e m e 6 . 2 9 , a n a z i r i d i n e i s o p e n e d v i a d e p r o t o n a t i o n a t a - p o s i t i o n t o f o r m a n a l l y l i c a m i n e . W i t h s — b u t y l l i t h i u m a n d ( - ) - s p a r t e i n e , t h e y i e l d f r o m a f i v e - m e m b e r r i n g 6 - 1 4 2 w a s 3 9 % w i t h a n d 6 5 % e e s h o w n a s c o m p o u n d 6 - 1 4 4 . F o r a s i x m e m b e r , r i n g s u c h a s c o m p o u n d 6 - 1 4 6 , t h e y i e l d w a s 6 7 % w i t h 3 8 % e e t o a l l y l i c a m i n e 6 - 1 4 9 . T h e m e c h a n i s m i s p r o p o s e d a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 9 w i t h 2 8 3 i ‘ T 1 ~ ' . 1 . I - , \ / r b r y a e d U C b I a s h l O n O l e t ' m . ‘ g l ' v i r t h e f i r s t s t e - 6 - 1 4 7 t h e n " S c h ? C 6 - 1 C o o ’ d l n a t e t h e f i r s t s t e p b e i n g a d e p r o t o n a t i o n s h o w n a s c o m p o u n d 6 - 1 4 7 . C o m p o u n d 6 - 1 4 7 t h e n f o r m s a c a r b e n o i d 6 - 1 4 8 w h i c h p r o c e e d s t o p r o d u c t 6 - 1 4 9 . 3 3 2 S c h e m e 6 . 2 9 . A l k y l L i t h i u m t o D e p r o t o n a t e a n d O p e n A z i r i d i n e s 2 . 9 e q . s - B u L i N H T S O : N T s = g 2 . 9 e q . ( — — ) - s p a r t e i n e ( 6 - 1 4 3 ) + T S N H z 6 - 1 4 2 E 1 2 0 . - — 7 8 ° C t o r t ( R ) - 6 - 1 4 4 6 . 1 4 5 3 9 % 4 7 % 6 5 % e e 2 . 9 e q . s - B u L i N H T S N T S : + T s N H 2 6 - 1 4 6 2 . 9 e q . ( - ) - s p a r t c i n e ( 6 - 1 4 3 ) 6 - 1 4 9 6 - 1 4 5 6 7 % 1 0 % 3 8 % e e , — / _ ' H H 6 - 1 4 7 — 6 - 1 4 8 d C a r b e n o i d I n S c h e m e 6 . 3 0 , t h e r e d u c t i o n s o f c o m p o u n d 6 - 1 5 0 w i t h b o r a n e f o l l o w e d b y a b a s i c w o r k u p g i v e s c o m p o u n d 6 - 1 5 1 i n 5 1 % y i e l d ( 2 i s o m e r ) . T h e r e d u c t i o n i s p r o p o s e d t o g o t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 6 - 1 5 2 w i t h t h e b o r a n e c o o r d i n a t e d t o t h e n i t r o g e n p r o c e e d e d b y t h e h y d r i d e d e l i v e r y t o t h e t e r m i n a l o l e f i n g i v i n g c o m p o u n d 6 - 1 5 1 . F o r c o m p o u n d 6 - 1 5 4 a , t h e y i e l d w a s 7 5 ° / o a n d f o r c o m p o u n d 6 - 1 5 4 b t h e y i e l d w a s 7 9 % . 3 0 6 2 8 4 5 . 2 M e t h o c a n d s e v e r ; m e m o d s , t h e f o r m 0 a 1 h Y C l 157, r a z m e W e , h c e o y i e l d v. m p o u n c a 6 4 6 3 , l e I . n I “ W e “ S c h i D u r i 9 ’ 0 a n d S c h e m e 6 . 3 0 . R e d u c t i o n o f A z i r i d i n e s 1 1 1 3 4 1 6 / N — H 4 ' N H 2 ) O H @ 1 6 - 1 5 0 H “ a t ? 5 1 % ( Z o n l y ) p [ ' 3 H 1 1 ’ 2 H N 6 - 1 5 2 P h C H \ ‘ , 3 I ) B 2 H 6 2 C H 3 \ v ‘ " " H R > _ [ i i 2 ) O H H R 6 - 1 5 4 6 - 1 5 3 R = C H 3 , 7 5 % ( Z o n l y ) , a R = H , 7 9 % ( Z o n l y ) , b 6 . 2 M e t h o d s o f A z l r l d i n a t i o n D u r i n g t h e c o u r s e o f t h i s w o r k , t h e f o r m a t i o n o f a z i r i d i n e s w e r e r e q u i r e d 3 3 3 a n d s e v e r a l m e t h o d s f o r f o r m i n g a z i r i d i n e s a r e k n o w n . T h e s e i n c l u d e t h e m e t h o d s o f E v a n s , J a c o b s e n , W u l f f , a n d S h a r p l e s s . S h o w n i n S c h e m e 6 . 3 1 i s t h e f o r m a t i o n a z i r i d i n e s w i t h I e a d ( l V ) a c e t a t e v i a a m i n o n i t r e n e s . 3 3 4 F r o m h y d r a z i n e 6 - 1 5 5 , t h e i n t e r m e d i a t e n i t r e n e 6 - 1 5 6 c o u l d b e f o r m e d w i t h o l e f i n 6 - 1 5 7 , w h i c h c o u l d b e t r a n s f o r m e d t o t h e a z i r i d i n e 6 - 1 5 8 . F o r c o m p o u n d 6 - 1 5 9 , t h e y i e l d w a s 4 2 ° / o , a n d f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 0 , t h e y i e l d w a s 7 3 % . T h e y i e l d f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 1 w a s 1 0 0 % . F o r c o m p o u n d 6 - 1 6 2 , t h e u s e o f 1 . 6 e q . o f l i g a n d 6 - 1 6 3 , l e a d a c e t a t e ( 1 . 6 e q . ) , a n d N — a m i n o p h t h a l i m i d e ( 1 . 5 e q . ) g a v e a y i e l d o f 9 5 % a n d a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 9 0 % . 2 8 5 S c h i n i t r e n e W S c h e m e 6 . 3 1 . L e a d A c e t a t e w i t h N - A m i n o - P h t h a l i m i d e R R R 2 R 4 R ‘ \ N ’ R 2 . ' P b ( ( ) A c ) 4 ! . . i " 1 5 7 1 / N _ N H 2 * 7 / - r R ] N R 3 R 2 R 2 J 6 1 5 5 6 - 1 5 6 R 2 R 4 ' 6 - 1 5 8 o [ T ] o o I } , o o H “ o N N P h \ 1 : , H M 6 0 2 0 . 4 5 , H M e o z c . A , H H H H H M e H 4 2 % 7 3 % 1 0 0 % 6 - 1 5 9 6 - 1 6 0 6 - 1 6 1 0 . . . o N o ” O o 0 ' \ N — N o ) \ N 0 \ > K N “ " H ' H H O H O H n - P r M e \ / ‘ 6 - 1 6 3 M e 6 - 1 6 2 9 5 % 9 0 % e e E v a n s r e p o r t e d t h a t t h e o l e f i n 6 - 1 6 4 a n d P h l = N T s w h e n t r e a t e d w i t h t h e c a t a l y s t C u ( l ) O T f ( 5 m o l % ) w i t h 6 m o l % o f t h e c h i r a l l i g a n d 6 - 1 6 6 g a v e c o m p o u n d 6 - 1 6 7 . 3 3 5 T h e r e a c t i o n p r o c e e d s t h r o u g h a n i n t e r m e d i a t e c o p p e r n i t r e n e . T h i s m e t h o d w o r k e d b e s t o n a r o m a t i c s u b s t i t u e n t s w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g e s t e r s a s r e p r e s e n t e d b y c o m p o u n d 6 — 1 6 4 . T h e y i e l d w a s 6 4 % w i t h a n e e o f 9 7 % f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 7 . 3 3 5 2 8 6 T l a s c o m p l o f l i g a n d ; 1 6 9 i n ' 1 c o m p o u n S c / N \ ‘ c / \ / / K 6 - 1 6 1 T h e n e x t s h o w n i s J a c o b s e n ' s w o r k . I n t h i s a p p r o a c h s a l e n l i g a n d s s u c h a s c o m p o u n d 6 - 1 7 0 w e r e u s e d . T h e s u b s t r a t e s c o p e i s l i m i t e d f r o m t h e s e t y p e s o f l i g a n d s w i t h t h e b e s t r e s u l t s s h o w n f o r c o m p o u n d 6 - 1 6 8 g i v i n g c o m p o u n d 6 - 1 6 9 i n 7 5 ° / o y i e l d a n d > 9 8 % e e . W h e n s m a l l c h a n g e s i n e l e c t r o n i c o f c o m p o u n d 6 - 1 6 8 a r e m a d e , t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s d r o p s t o 1 0 % t o 5 0 % . S c h e m e 6 . 3 2 . E v a n ' s a n d J a c o b s e n ' s A z i r i d i n a t i o n R e a c t i o n s C u ( l ) O T f ( 5 m o l 9 % ) . T c h i r a l l i g a n d ( 6 m o l ‘ 7 0 ) N S P h N / C O Z P h + P h l = N T s = P h ’ h / A A ‘ H 6 I 6 4 6 - 1 6 5 b e n z e n e , 2 1 ° C H C O z P h 6 - 1 6 7 6 4 % y i e l d c h i r a l 1 1 g a n d = 0 % 0 9 7 ‘ 7 " 3 " N N J P h i ’ h 6 - 1 6 6 C u ( l ) O T f , O c h i r a l l i g a n d ( I O m o l C 7 0 ) 0 + P h l = N T s : N C / 6 - 1 6 5 N C N T s 6 - 1 6 8 6 - 1 6 9 7 5 % y i e l d . > 9 8 % e e H " - - H c h i r a l l i g a n d = C l — N N _ C l 6 - 1 7 0 I n S c h e m e 6 . 3 3 , t h e c o p p e r ( l l ) c a t a l y z e d r a c e m i c s y n t h e s i s o f a z i r i d i n e s 3 3 6 d o n e b y V e d e r n i k o v i s s h o w n . T h i s m e t h o d a g a i n i n v o l v e s t h e u s e o f P h I N T s 2 8 7 6 5t ‘ 1 7 6 i s f 0 o m b o u n d _ r \ . . u . r " . fl t " I A J w i t h a n o l e ‘ r e a c t i o n i n . S c h e n I n 8 r e a c t i o n i s 1 7 2 W i t h U s w i t h a n o l e f i n 6 - 1 7 1 . T h e t y p i c a l y i e l d s a r e 6 8 t o 9 4 % t o a n a z i r i d i n e 6 - 1 7 2 . T h e r e a c t i o n i n v o l v e s t h e u s e o f c o m p o u n d 6 - 1 7 3 a n d t h e c o p p e r s o u r c e 6 - 1 7 4 . 3 3 6 S c h e m e 6 . 3 3 . F a s t a n d G e n e r a l N o n - C h i r a l A z i r i d i n a t i o n b y V e d e r n i k o v T s : : l e q . P t h T s ( 6 — 1 6 5 ) : , N , : I - 5 7 1 C ” L 1 5 - 1 7 1 ‘ " c a 6 4 7 2 l - 2 e q . C F 3 C F 3 4 6 - 1 7 3 C l C u ” c a t . = H u n l C l 6 - 1 7 4 I n S c h e m e 6 . 3 4 , t h e m e c h a n i s m o f t h e c o p p e r ( | l ) c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n 3 3 7 r e a c t i o n i s s h o w n . I n t h e f i r s t s t e p , c o p p e r ( l l ) c o m p l e x e s ( 6 - 1 7 3 ) w i t h P h I N T S ( 6 - 1 6 5 ) t o f o r m i n t e r m e d i a t e 6 - 1 7 4 . W i t h l o s s o f P h l ( 6 - 1 7 5 ) , t h e c o p p e r n i t r e n e 6 - 1 7 6 i s f o r m e d . 3 3 7 T h e n i t r e n e 6 - 1 7 6 m a y b e i n r e s o n a n c e w i t h t h e c o p p e r ( l l l ) c o m p o u n d 6 - 1 7 7 . T h e a d d i t i o n o f t h e n i t r e n e t o o l e f i n 6 - 1 7 2 g i v e s a z i r i d i n e 6 - 1 7 2 w i t h r e g e n e r a t i o n o f t h e c o p p e r c a t a l y s t 6 - 1 7 3 . 3 3 7 2 8 8 b l h e a h n g ( I ) I n v e r s i o n o ‘ . t h e c a t a i y y i e l d a n d o n e h o u r l ’ a n S i e r r e c S c h e m e 6 . 3 4 . T h e M e c h a n i s m o f C o p p e r C a t a l y z e d F o r m a t i o n o f A z i r i d i n e s : N : T S P h I N T 6 - 1 7 2 8 L C U ” 6 - 1 6 5 > _ _ < 6 - 1 7 3 . 6 - 1 7 1 L C u " ( P h I N T s ) L C U m ( N T S ) < — — — — > L C u " ( N T s ) 6 . 1 7 4 P h l 6 - 1 7 5 3 0 0 I n S c h e m e 6 . 3 5 , t h e W u l f f a z i r i d i n a t i o n i s s h o w n . I n t h e p u b l i s h e d v e r s i o n o f t h e r e a c t i o n , i m i n e 6 - 1 7 8 a n d d i a z o e t h y l a c e t a t e 6 - 1 7 9 a r e t r e a t e d w i t h t h e c a t a l y s t o v e r n i g h t f o l l o w e d b y c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e a z i r i d i n e 6 - 1 8 0 i n 8 5 % y i e l d a n d u p t o 9 2 ° / o e e . 3 3 8 T h e c a t a l y s t i n t h e p u b l i s h e d p r o c e d u r e i s p r e p a r e d b y h e a t i n g V A P O L ( 6 - 1 8 1 ) a n d t r i p h e n y l b o r a t e i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 5 5 ° C f o r o n e h o u r a n d t h e n v a c u u m a t 5 5 ° C f o r 3 0 m i n u t e s . T h e c a t a l y s t i s t h e n t r a n s f e r r e d t o t h e r e a c t i o n f l a s k w i t h s o l v e n t . 3 3 9 2 8 9 S C h i { ' 5 ’ , P h l / B ( O P h ) 3 A P l 0 O m L o l e % ) " C 2 C 1 2 , 2 2 P h Z ( S ) 3 - C V ( H R V N ( [ ‘ 5 6 2 6 ‘ “ - 0 C 1 7 ‘ H 8 0 - 1 7 9 : t h 2 ( I l l 0 2 3 C l d R - % 6 2 1 % 8 y 0 e i e e 8 5 9 S c h e m e 6 . 3 5 . W u l f f ' s A z i r i d i n a t i o n R e a c t i o n 1 ) C H 2 C 1 2 , 5 5 ° C , 1 h r 3 e q . B ( O P h ) 3 7 * c a t a l y S ‘ 2 ) v a c u u m , 5 5 0 C , 3 0 m i n . I n S c h e m e 6 . 3 6 i s s h o w n t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m o f C h l o r o a m i n e T ( 6 - 1 8 2 ) f o r m a t i o n o f a z i r i d i n e s . 3 4 0 I n t h e f i r s t s t e p , C h l o r o a m i n e T ( 6 - 1 8 2 ) a b s t r a c t s a b r o m i n e a t o m f r o m N B S t o f o r m i n t e r m e d i a t e 6 - 1 8 4 . T h e b r o m i n a t i o n o f t h e o l e f i n 6 - 1 8 5 g i v e s t h e b r o m o n i u m 6 - 1 8 6 r e l e a s i n g c o m p o u n d 6 - 1 8 7 . 9 " ” 0 T h e b r o m o n i u m i s t h e n o p e n e d w i t h t h e n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n 6 - 1 8 7 t o f r o m c o m p o u n d 6 - 1 8 8 , a n d t h e c h l o r i n e i s t h e n a b s t r a c t e d b y s u c c i n a t e o r b r o m i n e t o f o r m t h e a z i r i d i n e 6 - 1 8 9 w i t h n u c l e o p h i l i c r i n g c l o s u r e w i t h d i s p l a c e m e n t o f b r o m i n e . C h l o r o a m i n e T ( 6 - 1 8 2 ) c a n a b s t r a c t t h e b r o m i n e f r o m c o m p o u n d 6 - 1 8 8 t o r e s t a r t t h e c a t a l y t i c c y c l e . 3 4 0 2 9 0 S c h I n 5 s a l t a r e 8 * U s e d t o r e O l e f i n 5 _ 1 9 i b u b / H e m t o , . ’ ° Y i e l d 3 4 T s N C I N a T s N B r C I + N a X ( + 3 s a l t a r e s h o w n . S c h e m e 6 . 3 6 . M e c h a n i s m o f C h l o r a m i n e T A z i r i d i n a t i o n T s N C I N a + N B S 6 - 1 8 2 6 - 1 8 3 3 ' + T — N C I - B r S A ' \ C l 6 - 1 8 6 “ 8 7 R B r / T s H I ' H H H N T s — N \ R ' R A R ' ( : 1 6 - 1 8 8 6 - 1 8 9 0 X = C l o r N O I n S c h e m e 6 . 2 7 , t h e s y n t h e s i s o f t - b u t y l s u l f o n a m i d e a n d i t s C h l o r a m i n e 3 4 1 u s e d t o f o r m a z i r i d i n e s b y a s i m i l a r m e c h a n i s m a s p r e v i o u s l y s h o w n 3 4 0 f r o m o l e f i n 6 - 1 9 0 t o g i v e t h e a z i r i d i n e 6 - 1 9 2 . F r o m t h e b i s - t e r t - b u t y l d i s u l f i d e 6 - 1 9 3 , t - b u t y l - t o r t - b u t a n e t h i o s u l f i n a t e 6 - 1 9 4 w a s f o r m e d w i t h p e r o x i d e o r V O ( a c a c ) 2 i n 9 5 % y i e l d . 3 4 1 T r e a t m e n t o f t h e r e s u l t i n g c o m p o u n d 6 - 1 9 4 w i t h s u l f u r y l c h l o r i d e g a v e t - b u t y l s u l f i n y l c h l o r i d e 6 - 1 9 5 i n 7 0 % y i e l d a f t e r d i s t i l l a t i o n w h i c h c o n t a i n e d m i n o r i m p u r i t i e s . T h e s t a n d a r d p r e p a r a t i o n t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 6 - 1 9 6 o f t - b u t y l 2 9 1 T h e t - b u t y l s u l f o n a m i d e C h l o r a m i n e s a l t 6 - 1 9 1 c a n a l s o b e I s u l f o n a m i d e 1 9 7 . 3 4 1 A r r 9 o o f t h e d e s p r e p a r e d i n e q u i v a l e n t 0 ‘ b u t y l a l c o h o l S c h e r l - B u / 5 \ _ , r - 5 — 1 9 3 X a \ - C H ; ( ‘ \ ~ . \ ¥ : f ) U Q ’ 5 \ £ 1 9 8 s u l f o n a m i d e 6 - 1 9 7 a t - 4 0 ° C g a v e a l o w y i e l d o f 2 0 ° / o o f c o m p o u n d 6 - 1 9 7 . 3 4 1 A m o d i f i e d p r o c e d u r e w i t h t h e r e a c t i o n b e i n g j u s t b e l o w r e f l u x g a v e 7 5 % o f t h e d e s i r e d t - b u t y l s u l f o n a m i d e 6 - 1 9 7 . T h e C h l o r a m i n e s a l t 6 - 1 9 1 c o u l d b e p r e p a r e d i n 9 5 % y i e l d b y t h e r e a c t i o n o f t - b u t y l s u l f o n a m i d e ( 6 - 1 9 7 ) w i t h o n e e q u i v a l e n t o f s o d i u m h y d r o x i d e a n d t - b u t y l h y p o c h l o r i t e m a d e f r o m b l e a c h a n d t - b u t y l a l c o h o l . 3 4 1 S c h e m e 6 . 3 7 . S y n t h e s i s o f t e r t - B u t y l s u l f o n a m i d e a n d I t s C h l o r a m i n e S a l t R I f N N a 6 - 1 9 0 0 H 2 ( ) 2 / A C O H 0 r 8 $ 0 2 C l z I I / S \ / t - B u > r - B u S 4 " S r - B u S \ S / \ t - B u C H 2 C 1 2 , 0 ° C C l / \ r - B u T B H P , V O ( a c a C ) 2 c a t . 6 - 1 9 3 6 - 1 9 4 — " B U S C I 6 - 1 9 5 0 9 5 ( 7 c 7 0 ‘ 7 0 N a N 3 l l H 2 0 0 a / \ _ H N é N t - B u ' I S \ C H 3 C N , — 4 0 ° C N ” — N 2 H Z N t - B u 6 - 1 9 6 6 - 1 9 7 2 0 % O N a N 0 9 3 _ I I 1 e q . r - B u O C l C I \ ’ 3 / 5 \ ' / S \ _ T N \ t — B u C l t - B u . H z N t B u 1 e q . N a C l C H 3 C N , J u s t b e l o w 9 6 ' 1 ” r e fl u x 6 4 9 7 N 3 6 9 7 4 ‘ 7 " 6 - 1 9 1 9 5 ‘ 7 0 I n S c h e m e 6 . 3 8 , a t t e m p t s w e r e m a d e t o p r e p a r e t h e a s s o c i a t e d a z i r i d i n e 3 4 0 f r o m t h e o l e f i n s h o w n u s i n g a l i t e r a t u r e m e t h o d . T h e s e a t t e m p t s w e r e n o t s u c c e s s f u l a n d r e s u l t e d i n c o m p l e x m i x t u r e s o f p r o d u c t s . I n c o m p o u n d 6 - 1 9 9 ( 3 - 2 9 2 c a r e n e ) , w e I “ w a s f o u n d . l r S c h e d 6 ' 3 O p e n i n g I n S c r a l l y l i c a l C O h J r e a c t 3 4 2 F c e p O d e e 6 ‘ 2 6 W a s 7 1 9 ' 6 3 4 . c a r e n e ) , w e h o p e d t o o b t a i n d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y h o w e v e r o n l y a c o m p l e x m i x t u r e w a s f o u n d . I n c o m p o u n d 6 - 2 0 0 , t h e a t t e m p t t o f o r m a n a z i r i d i n e a l s o f a i l e d . S c h e m e 6 . 3 8 . F a i l e d C h l o r a m i n e T R e a c t i o n s r t : c o m p l e x m i x t u r e C h l o r a m i n e T N B S 6 - 1 9 9 O r t @ — 4 c o m p l e x m i x t u r e C h l o r a m i n e T 6 - 2 0 0 N B S 6 . 3 O p e n i n g A z i r i d i n e s I n S c h e m e 6 . 3 9 , t h e o p e n i n g o f e p o x i d e s s u c h a s c o m p o u n d 6 - 2 0 1 g a v e a l l y l i c a l c o h o l s s u c h a s 6 - 2 0 3 , w h i c h p r o v i d e s i n s p i r a t i o n f o r t h e o p e n i n g o f a z i r i d i n e r i n g s . 3 4 2 I t i s k n o w n t h a t u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s t h a t o n l y c i s - e p o x i d e s 3 4 2 r e a c t . F o r c o m p o u n d 6 - 2 0 4 , t h e y i e l d w a s 9 1 % , a n d f o r t h e f i v e - m e m b e r e p o x i d e 6 - 2 0 5 r i n g t h e y i e l d w a s a l s o 9 1 % . F o r a c o m p o u n d 6 - 2 0 6 , t h e y i e l d w a s 7 1 7 0 . 3 4 2 2 9 3 i _ _ _ _ . _ _ , ~ / ~ \ : k S c h e n W e o r l m e t h y l i d e ( 6 - S C h e n 7 3 ' a t 1 R [ s 7 T 0 N 2 G ) 6 ( M - 6 - 2 9 | 0 2 9 B . l - 2 0 8 6 9 4 ' H g R , N H T s 2 1 5 - 2 0 9 > e r H < u / U 6 s — — 2 l 0 6 - 2 S c h e m e 6 . 3 9 . O p e n i n g o f E p o x i d e s w i t h D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e / : S R , \ R 6 - 2 0 2 1 O — — > R 2 O H R 2 6 - 2 0 1 6 - 2 0 3 ; O T B S O 9 1 % 9 1 % 7 1 % 6 - 2 0 4 6 - 2 0 5 6 - 2 0 6 3 4 2 W e o p e n e d a z i r i d i n e s i n t h e s a m e m a n o r a s e p o x i d e s . l n S c h e m e 6 . 4 0 , t h e o p e n i n g o f a n a z i r i d i n e ( 6 - 2 0 7 ) i s s h o w n w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e ( 6 - 2 0 2 ) t o g i v e i n t e r m e d i a t e 6 - 2 0 8 . W i t h e l i m i n a t i o n , c o m p o u n d 6 - 2 0 9 i s f o r m e d . S c h e m e 6 . 4 0 . A l l y l A m i n e s V i a D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e E x p l o r e d i n t h e B o r h a n l a b o r a t o r y w a s t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s h o w n i n S c h e m e 6 . 4 1 . 3 4 3 F r o m c o m p o u n d 6 - 2 1 0 w i t h b a s e , c o m p o u n d 6 - 2 1 1 i s f o r m e d . C o m p o u n d 6 - 2 1 1 t h e n u n d e r g o e s a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w i t h e x c e s s b a s e t o f o r m t h e e p o x i d e 6 - 2 1 2 . W i t h t h e n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f t h e 2 9 4 e e p o x m n i m d e a fi w o i t h n , a S c h e n T s — N ( , l H 6 - 2 1 0 O t h e r N ‘ p i p e l l d i n e a m i n e 6 — 2 1 7 S C h E r e p o x i d e w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e , i n t e r m e d i a t e 2 - 2 1 3 i s f o r m e d , a n d w i t h e l i m i n a t i o n , a l l y l i c a l c o h o l 6 - 2 1 4 i s f o r m e d . 3 4 3 S c h e m e 6 . 4 1 . 1 , 2 - A m i n o A l c o h o l s v i a A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t R . n B a s e \ R a 7 a - P a y n e T s _ 1 C : l ) T ‘ s — N . ” # > T S — N . ‘ = I . ’ " u r e a r r a n g e m e n t ‘ R H H M O H ( ) 6 ) j H 6 - 2 1 0 6 - 2 1 1 6 9 6 - 2 1 2 _ _ ® ' i _ _ S _ _ G ) 9 6 - 2 0 2 6 - 2 0 2 ) e I H N I s N H T S G 9 ( ‘ 5 — — > S _ — _ . / v R M R 0 O H 6 6 - 2 1 3 6 - 2 1 4 O t h e r e x a m p l e s o f t h e o p e n i n g o f a z i r i d i n e s w i t h n u c l e o p h i l e s a r e s h o w n i n S c h e m e 6 . 4 2 . 3 4 1 A z i r i d i n e 6 - 2 1 5 ( B u s = t - b u t y l s u l f o n y l ) c o u l d b e o p e n e d w i t h N - p i p e r i d i n e o r P h S H t o g i v e c o m p o u n d 6 - 2 1 6 . W i t h t r e a t m e n t w i t h t r i f l i c a c i d , a m i n e 6 - 2 1 7 w a s o b t a i n e d i n m o d e r a t e y i e l d s . 3 3 9 S c h e m e 6 . 4 2 . B u s P r o t e c t e d A z i r i d i n e R i n g O p e n i n g a n d D e p r o t e c t i o n H \ N B u s N H z O N E “ N u T f O H / C H Z C I Z " " x 2 0 e q . a n i s o l e ” ” x 6 - 2 1 5 6 - 2 1 6 0 ° C ‘ 0 r t 6 - 2 1 7 X = N - p i p e r i d y l 8 4 % , a x = P h S — 8 2 % b 2 9 5 B a s e c e p o x i d e s w i t a z i r i d i n e r i n g - o u r f i r s t a t t e r l m e l o n n a n o r 6 - 2 2 0 g a v e a } O f 5 - 2 2 3 , a n d 6 2 2 5 . F o r t ? 6 t h e y i e l d s ’ e S P e C t i v e l y - O p e n i n g a t I f - B a s e d o n p r e v i o u s r e p o r t s b y A l c a r a z a n d c o w o r k e r s 3 4 2 o f o p e n i n g e p o x i d e s w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e , w e d e c i d e d t o a t t e m p t o p e n i n g a z i r i d i n e r i n g s u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s a s s h o w n i n T a b l e 6 . 3 . S h o w n i n e n t r y 1 , o u r f i r s t a t t e m p t y i e l d e d s u c c e s s f r o m c o m p o u n d 6 - 2 1 8 w i t h a y i e l d o f 9 2 % f o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p o u n d 6 - 2 1 9 . I n e n t r y 2 , a n i s o p r o p y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 6 - 2 2 0 g a v e a y i e l d o f 7 6 % . l n e n t r y 3 f o r c o m p o u n d 6 - 2 2 2 , t h e y i e l d w a s 7 8 % o f 6 - 2 2 3 , a n d f o r e n t r y 4 f r o m c o m p o u n d 6 - 2 2 4 t h e y i e l d w a s 8 7 % o f c o m p o u n d 6 - 2 2 5 . F o r t h e c y c l i c a z i r i d i n e s f r o m c o m p o u n d s 6 - 1 4 6 a n d 6 - 1 4 2 , e n t r i e s 5 a n d 6 t h e y i e l d s w e r e 7 4 ° / o t o c o m p o u n d 6 - 2 2 6 a n d 7 9 % t o c o m p o u n d 6 - 2 2 7 , r e s p e c t i v e l y . I n e n t r y 7 , t h e y i e l d w a s 7 9 ° / o f r o m c o m p o u n d 6 - 2 2 8 t o 6 - 2 2 9 o p e n i n g a t t h e p h e n y l s u b s t i t u e n t . F o r t h e c y c l i c a z i r i d i n e 6 - 2 3 0 i n e n t r y 8 , t h e y i e l d w a s 5 8 % t o t h e a l l y l i c a m i n e 6 - 2 3 1 . 3 4 4 2 9 6 T a b l e D i m e t . T a b l e 6 . 3 . F o r m a t i o n o f A l l y l A m i n e s f r o m A z i r i d i n e s v i a D i m e t h y l s u l f o n i u m M e t h y l i d e e n t r y a z i r i d i n e a l l y l i c a m i n e y i e l d L s N H T s I Z 5 M 9 2 % 6 - 2 1 8 6 - 2 1 9 . . . N H T s N l s 2 _ 7 6 % a 6 - 2 2 0 6 - 2 2 1 5 3 L ‘ Q P h N 7 8 % a 6 - 2 2 2 6 - 2 2 3 N T s N H T s 4 C 7 H I S \ J M 8 7 % C 7 " { 1 5 6 - 2 2 4 6 - 2 2 5 N H T S 5 8 4 % 6 - 1 4 6 6 - 2 2 6 N H T s ‘ 7 9 % b 6 - 1 4 2 6 - 2 2 7 i 1 9 5 N E T S M a 7 P h H O T B S P h O T B S 7 9 % 6 - 2 2 8 6 - 2 2 9 O T B S O T B S N H T s 8 . N T s . 5 8 % 3 6 ' 2 ” 6 - 2 3 1 a . R e s u l t s t a k e n f r o m J . S c h o m a k e r ’ s D i s s e r t a t i o n b . U s i n g M e 3 S O T f 2 9 7 l . . . I n S c i s h o w n . T h e h o w e v e r a p s u c h a s 6 - Z l a d d e d t o t h e d e p r o t o n a t i o : S c h e r I n S c h e m e 6 . 4 3 , t h e u n s u c c e s s f u l a t t e m p t s t o o p e n s o m e a z i r i d i n e s a r e s h o w n . T h e e x a c t r e a s o n w h y c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b t a i n e d r e m a i n s u n c l e a r h o w e v e r a p o s s i b l e r e a s o n i n c l u d e s p o t e n t i a l o l i g o m e r i z a t i o n f o r c o m p o u n d s s u c h a s 6 - 2 3 2 . 3 4 2 F o r c o m p o u n d s s u c h a s 6 - 2 3 3 , t h e s u l f u r y l i d e m a y h a v e a d d e d t o t h e e s t e r o r o p e n e d t h e a z i r i d i n e c r e a t i n g a c o m p l e x m i x t u r e . A l s o d e p r o t o n a t i o n a t t h e a - c a r b o n o f t h e e s t e r m a y h a v e i n i t i a t e d o l i g o m e r i z a t i o n . S c h e m e 6 . 4 3 . U n s u c c e s s f u l E x a m p l e s o f A l l y l A m i n e F o r m a t i o n N 1 N J : c o m p l e x m i x t u r e 6 - 2 3 2 c i s / t r a n s I : 1 L 8 0 = S < M O M e ; c o m p l e x m i x t u r e 6 - 2 3 3 c i s / t r a n s l : l P h 6 . 4 F u t u r e W o r k w i t h A z i r i d i n e s I n S c h e m e 6 . 4 4 , t h e p r o p o s e d m e r g e r o f a l l y l i c a m i n e f o r m a t i o n u s i n g s u l f u r y l i d e s w i t h t h e W u l f f - a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y i s p r o p o s e d . T h e f o r m a t i o n o f a z i r i d i n e 6 - 2 3 4 h a s b e e n d o n e w i t h t h e W u l f f - a z i r i d i n a t i o n m e t h o d o l o g y . 3 0 0 A z i r i d i n e 6 - 2 3 4 c o u l d b e d e p r o t e c t e d u s i n g s t r o n g a c i d s s u c h a s t r i f l i c o r t r i f l u o r o a c e t i c a c i d a l s o o z o n e h a s b e e n u s e d t o d e p r o t e c t a z i r i d i n e s s u c h a s t h o s e g e n e r a t e d i n t h e W u l f f g r o u p . 3 4 5 R e d u c t i o n o f c o m p o u n d 6 - 2 3 5 w o u l d g i v e t h e a l c o h o l 6 - 2 3 6 , 3 4 6 a n d p r o t e c t i o n o f t h e a l c o h o l w i t h T B S C I / i m i d a z o l e c o u l d 2 9 8 g i v e c o m p o u 2 3 8 . 3 ” 1 8 T r e a g i v e c o m p o u . “ S c h e n A z i r i d l ' R N / " P h fi g i v e c o m p o u n d 6 4 3 7 . 3 4 7 T o s y l a t i o n o f t h e n i t r o g e n w o u l d g i v e c o m p o u n d 6 - 2 3 8 . 3 4 8 T r e a t m e n t o f c o m p o u n d 6 - 2 3 8 w i t h d i m e t h y l s u l f o n i u m m e t h y l i d e w o u l d g i v e c o m p o u n d 6 - 2 3 9 . 3 4 4 S c h e m e 6 . 4 4 . P r o p o s e d M e r g i n g o f A l l y l A m i n e F o r m a t i o n w i t h W u l f f - A z i r i d i n a t i o n R H I G ) } l 1 9 l N H N H : N O E t - " " " " T 0 1 ‘ 0 0 6 - 2 3 5 0 6 - 2 3 6 0 " 6 - 2 3 4 3 : T B S C I : i m i d a z o l e E D M F t T s ‘ " " " " " P h P h P h O T B S B a s e O T B S O T B S 6 - 2 3 9 6 - 2 3 8 6 2 3 7 S h o w n i n S c h e m e 6 . 2 5 i s t h e p r o p o s e d s y n t h e s i s o f p r o p a r g y l a m i n e s u s i n g t h i s m e t h o d o l o g y f o r t h e f o r m a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s . T h i s m e t h o d w o u l d b e c h i r a l u s i n g t h e c h i r a l t - b u t a n e s u l f i n a m i d e 6 4 9 7 . 3 4 9 W i t h a l d e h y d e 6 - 2 4 0 , c o m p o u n d 6 - 2 4 1 h a s b e e n f o r m e d u s i n g t i t a n i u m e t h o x i d e i n 6 0 ° / o y i e l d . T h e t r e a t m e n t o f c o m p o u n d 2 - 2 4 1 w i t h t h e r e s u l t i n g s u l f u r y l i d e 2 - 2 4 2 g i v e s t h e a z i r i d i n e 6 - 2 4 3 i n 4 7 ° / o w i t h > 9 5 ° / o d e . 3 4 9 U s i n g t h e c h e m i s t r y d e v e l o p e d i n t h e B o r h a n l a b o r a t o r y c o m p o u n d 6 - 2 4 4 c o u l d b e f o r m e d . P r o t e c t i o n o f t h e a m i n e w i t h f o r e x a m p l e a b e n z y l g r o u p o r p o s s i b l y a n i n s i t u f o r m e d t r i m e t h y l s i l y l a m i n e 2 9 9 ’ V . L ‘ v - ‘ I ‘ i i w o u l d g i v e l p r o p a r g y l a r S c h e A l c o h l - ) S ‘ w : V . 6 - 1 9 7 0 0 R 4 2 0 6 - 2 R ' \ / S I 1 9 7 L 0 , / S w o u l d g i v e c o m p o u n d 6 - 2 4 5 . T r e a t m e n t w i t h b r o m i n e a n d b a s e w o u l d g i v e t h e p r o p a r g y l a m i n e 6 - 2 4 6 . 3 4 9 S c h e m e 6 . 4 5 . P r o p o s e d M e t h o d f o r t h e F o r m a t i o n o f C h i r a l P r o p a r g y l A l c o h o l s R I 0 I I I I 6 - 2 4 2 l 2 > r 2 T i ( O E t ) 4 . T H F N a H I l l — “ A ‘ s - 6 - 1 9 7 6 - 2 4 1 D M S O R 2 6 - 2 4 3 R , = E t , R 2 = C y 6 0 % > l 0 : I ( 1 5 / 2 ) 4 7 % , > 9 5 % d e : / I — — — S : \ i 6 - 2 0 2 0 P G H \ g ‘ N / P G / I ) B r z O \ \ 1 ‘ ; p r o t e c t i o n O \ \ S ’ N S / . / < > - - - - - - - - - . . . . . . . . . . . . - , X ) / R m % R 1 > ; \ R I ’ R 2 2 ) B a s e 1 R 2 2 6 - 2 4 6 6 - 2 4 5 6 - 2 4 4 3 0 0 T e c h n O I O g y ; b l e e d / M S c a t m o s p h e r e F l e E Z e t h a t : 7 . 1 G e n e r a l D i e t h b e n z o p h e n c w i t h C a H 2 a o v e r 4 A m l S p e c t r o s c o p N M R - l n f r a n S p e c t r o s c o p C h r o m p a c k : 0 ’ 2 5 “ M f i l n d i g i t a I " O I / w K C H A P T E R S E V E N E X P E R I M E N T A L P R O C E D U R E S 7 . 1 G e n e r a l P r o c e d u r e s D i e t h y l e t h e r a n d t e t r a h y d r o f u r a n w e r e d i s t i l l e d f r o m s o d i u m a n d b e n z o p h e n o n e . D i m e t h y l s u l p h o x i d e ( D M S O ) w a s p u r i f i e d b y s t a n d i n g o v e r n i g h t w i t h C a H 2 a n d d i s t i l l a t i o n o v e r f r e s h C a H 2 a t ~ 1 0 m m o f H g . D M S O w a s s t o r e d o v e r 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . T h e s i l i c a g e l u s e d w a s p u r c h a s e d f r o m S o r b e n t T e c h n o l o g y ; 4 0 - 6 3 p m ( 2 3 0 x 4 0 0 m e s h ) ; 5 0 0 - c o o m 2 / g ; p H 6 . 5 - 7 . 5 . S p e c t r o s c o p i c d a t a w e r e a c q u i r e d o n V a r i a n e q u i p m e n t f o r 3 0 0 a n d 5 0 0 M H z N M R . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e a c q u i r e d o n a N i c o l e t l R / 4 2 s p e c t r o m e t e r . E l - M a s s s p e c t r o s c o p y o f t h e v o l a t i l e o r g a n i c c o m p o u n d s w e r e c o n d u c t e d o n a V a r i a n C h r o m p a c k S a t u r n 2 0 0 0 R 3 8 0 0 G a s C h r o m a t o g r a p h / M S w i t h a C P S i l 8 C B l o w b l e e d / M S c o l u m n . G a s c h r o m a t o g r a m s w e r e c o n d u c t e d o n V a r i a n 3 8 0 0 i n s t r u m e n t u s i n g E c o n o - C a p c a p i l l a r y c o l u m n ( S E - 5 4 , 3 0 m e t e r s , 0 . 3 2 m m I D , 0 . 2 5 p M f i l m t h i c k n e s s ) u s i n g s p l i t l e s s c o n d i t i o n s w i t h a n F I D d e t e c t o r . G a s c h r o m a t o g r a p h y f l o w r a t e s w e r e d e t e r m i n e d d i r e c t l y w i t h a V a r i a n i n t e l l i g e n t d i g i t a l f l o w m e t e r . R e a c t i o n s w e r e c o n d u c t e d u n d e r a n i t r o g e n o r a r g o n a t m o s p h e r e u n l e s s o t h e n N i s e s t a t e d . A l l g l a s s w a r e w a s e i t h e r d r i e d i n a n o v e n f o r a t l e a s t 3 0 t o 6 0 m i n u t e s o r f l a m e d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m ( < 3 m m H g ) . F r e e z e t h a w d e g a s s i n g w a s d o n e w h e n n o t e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r : ( 1 ) t h e 3 0 1 S O ‘ i d ‘ S t a i e H P ‘ F ‘ . . . - . i I . ” J c o n t e n t s o f t w e r e e x p o s e t h e f l a s k w a s c l o s e d a n d l w a s p l a c e d i o n t h e o u t s i p i e s s u r i z e d t h r e e t i m e u r e m o v a l o f l o t o v a p o r R C O n t a i n i n g t i “ w a s r a m o v e u n d e r h i g h V T e m p W a s p U l C h a g U s e s 3 L O V E i n t e g r a l - d e n . C O D t r o l i n E l l / l s ) _ T h e I i e m P E F a t U r e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s o l i d i f i e d i n l i q u i d n i t r o g e n ; ( 2 ) t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x p o s e d t o h i g h v a c u u m ( < 3 m m H g ) f o r 3 0 s e c o n d s t o o n e m i n u t e w h i l e t h e f l a s k w a s i n t h e l i q u i d n i t r o g e n b a t h ; ( 3 ) t h e v a l v e t o t h e h i g h v a c u u m l i n e w a s c l o s e d a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m u p f o r 1 - 2 m i n u t e s ; ( 4 ) t h e f l a s k w a s p l a c e d i n t o a w a r m w a t e r b a t h u n t i l t h e s o l i d i f i e d s o l v e n t m e l t e d a n d t h e f r o s t o n t h e o u t s i d e o f t h e f l a s k d i s s i p a t e d ; ( 5 ) t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e a g a i n p r e s s u r i z e d t o o n e a t m o s p h e r e o f a r g o n ; ( 6 ) t h i s c y c l e w a s g e n e r a l l y r e p e a t e d t h r e e t i m e u n l e s s o t h e r w i s e n o t e d . T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e w a s u s e d f o r t h e r e m o v a l o f s o l v e n t u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e : ( 1 ) a w a t e r b a t h o n a B i i c h i r o t o v a p o r R - 1 1 4 w a s h e a t e d s u f f i c i e n t l y t o r e m o v e t h e s o l v e n t o f t h e f l a s k c o n t a i n i n g t h e s o l v e n t ; ( 2 ) t h e c o m p o u n d w a s r e - d i s s o l v e d i n h e x a n e a n d s o l v e n t w a s r e m o v e d o n t h e r o t o v a p o r R - 1 1 4 ; ( 3 ) t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p u t u n d e r h i g h v a c u u m ( < 3 m m H g ) t o r e m o v e t h e l a s t t r a c e s o f s o l v e n t . T e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r c a l i b r a t i o n w a s d o n e . A t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r w a s p u r c h a s e d f r o m A C E G l a s s m o d e l J f T C E c o n o T e m p C o n t r o l l e r . T h e d e v i c e u s e s a L o v e 3 2 A s e r i e s 1 / 3 2 D I N m i c r o p r o c e s s o r b a s e d P I D ( p r o p o r t i o n a l - i n t e g r a I - d e r i v a t i v e ) c o n t r o l l e r . T h i s d e v i c e w a s e v a l u a t e d a n d u s e d f o r t h e r m a l c o n t r o l i n a l l r e a c t i o n . A s e c o n d t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r w a s c o n s t r u c t e d u s i n g a s o l i d - s t a t e r e l a y D C t o A C ( 2 5 0 V @ 5 0 A ) u s i n g B a r b e r - C o l m a n 7 S D P I D ( D I N 1 / 1 6 ) . T h e c o n t r o l l e r w a s s e t t o 8 0 ° C a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s e v a l u a t e d . T h e t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r w a s s e t t o 1 0 0 ° C a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s e v a l u a t e d a s s h o w n b e l o w o f t h e o i l b a t h . B o t h t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r s g a v e s i m i l a r 3 0 2 5 ' 3 ‘ . - w ! . w - t ‘ p e r f o r m a n c F i g u r e 7 . ‘ M e a s u r e m e p e r f o r m a n c e a s s h o w n b e l o w . F i g u r e 7 . 1 . T h e r m a l C o n t r o l l e r S e t a t 8 0 . 0 ° C ( T y p i c a l P e r f o r m a n c e / M e a s u r e m e n t o f t h e O i l B a t h T e m p e r a t u r e ) 7 9 . 8 ° C 3 0 3 u - L - r ‘ . < F i g u r e 7 . 1 M e a s u r e m l F i g u r e 7 . 2 . T e m p e r a t u r e C o n t r o l l e r S e t a t 1 0 0 ° C ( T y p i c a l P e r f o r m a n c e / M e a s u r e m e n t o f t h e O i l B a t h T e m p e r a t u r e ) 1 0 0 . 6 ° C 3 0 4 7 . 2 C h a p t C o m p o u n l / — + T r i p a n d T H F ( s e a l e d W i t l T h e s o l u t l o 4 6 9 m m o l ) C ° m P O U n t 7 . 2 C h a p t e r T w o E x p e r l m e n t a l C o m p o u n d 2 - 4 4 , E t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n l u m i o d i d e 1 6 ) f — + P P h 3 — — — — > P h — P @ P h l T H F / P h 2 4 4 T r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 2 0 . 2 g , 7 6 . 9 m m o l ) , i o d o e t h a n e ( 1 6 . 0 g , 1 0 3 m m o l ) , a n d T H F ( 2 0 . 0 m L ) w e r e c h a r g e d i n t o a f l a s k . T h i s w a s s p a r g e d w i t h a r g o n , s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t a w h i c h w a s w i r e d o n , a n d a l l o w e d t o s t i r f o r 2 d a y s . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d a n d w a s h e d w i t h e t h y l e t h e r y i e l d i n g 1 9 . 7 g ( 6 1 % y i e l d , 4 6 . 9 m m o l ) . m p . 1 5 3 - 1 5 5 ° c ( l i t . 1 5 6 ° C ) . 3 5 0 C o m p o u n d 2 - 4 6 0 l G ) / — \ + P h — } ) \ P h m P h 2 4 5 2 - 4 4 2 - 4 6 T o a s o l u t i o n o f ( e t h y l ) t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m i o d i d e 2 - 4 4 ( 8 . 3 3 9 , 1 9 . 9 m m o l ) i n 1 0 0 m L o f T H F , w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 2 . 4 m L , 1 . 6 M i n h e x a n e s , 1 9 . 8 m m o l ) d r o p w i s e a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h i s s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o a s o l u t i o n o f i o d i n e ( 5 . 1 0 g , 2 0 . 0 m m o l ) i n 1 5 0 m L o f T H F a t - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o - 2 0 ° C a n d N a H M D S ( 1 M s o l u t i o n i n T H F , 1 9 . 5 m L , 1 9 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 1 3 0 ° C a n d o - 3 0 5 m i n u t e s t o a 4 m n a ~ m l 3 o y s i s . 4 m l m o l s c a s l m e t h y l b e l i i w a s a l l o w e i I f i l t e r e d t i l l ; ( 2 8 c m x m m o l ) . 6 6 t o 2 3 0 ° C ; m e t h y l b e n z a l d e h y d e ( 2 . 3 0 m L , 1 9 . 9 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r s e v e r a l h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e - 5 0 3 a n d r e d u c e d u n d e r v a c u u m . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h ( 2 8 c m x 3 . 5 c m , s i l i c a ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e s g a v e 3 . 6 3 g ( 7 2 % y i e l d , 1 4 . 3 m m o l ) . G C a n a l y s i s s h o w e d r e t e n t i o n t i m e s o f 1 1 . 6 7 m i n u t e s f o r t h e Z a n d 1 1 . 9 4 m i n u t e s f o r t h e E w i t h a r a t i o o f 2 4 . 3 t o 1 . T h e G C o v e n w a s r a m p e d f r o m 8 0 ° C t o 2 3 0 ° C a t 1 0 ° C / m i n u t e u n d e r t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d i s c u s s e d a b o v e f o r G C a n a l y s i s . A t 2 2 ° C , t h e r a t i o w a s 2 . 9 t o 1 ( Z : E , G C / F I D ) w i t h 1 4 % y i e l d o n a 4 . 3 m m o l s c a l e . A t — 1 8 ° C , t h e r a t i o w a s 4 . 4 t o 1 ( 2 : E ) w i t h 5 4 ° / o y i e l d o n a 4 . 3 m m o l s c a l e . A t - - 7 8 ° C , t h e r a t i o w a s 1 8 : 1 ( 2 : E ) o n a 1 9 . 9 m m o l s c a l e . N O E H W \ J < I W e N O E 1 H N M R ( C D C I 3 ) : 6 : 2 . 2 1 ( s , 3 H ) , 2 . 7 1 ( d , 3 H , J : 1 . 7 H z ) , 6 . 5 9 ( s , 1 H ) , 7 . 1 - 7 . 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 0 N M R ( c o m a ) 6 : 1 9 . 8 6 , 3 4 . 4 2 , 1 0 2 . 7 5 , 1 2 5 . 4 4 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 9 . 1 0 , 1 2 9 . 6 4 , 1 3 4 . 6 8 , 1 3 5 . 7 9 , 1 3 9 . 1 4 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 0 6 5 w , 3 0 1 9 w , 2 9 5 9 S , 2 9 1 3 S , 1 4 8 3 m , 1 4 5 6 m , 1 4 2 6 m , 1 0 7 8 s , 7 4 4 s c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m ( E l ) , m / z ( r e l i n t e n s i t y ) : 2 5 9 [ M + 1 ] + ( 7 ) , 2 5 8 M ” ( 1 0 0 ) , 2 5 7 [ M - 1 ] + ( 2 8 ) , 1 3 1 ( 7 8 ) , 1 1 5 ( 4 8 ) , 1 0 3 ( 6 ) , 9 1 ( 5 9 ) . Y e l l o w o i l , R , = 0 . 6 0 ( h e x a n e ) . 3 0 6 a n a l y s i s 5 T o , t o 1 ( 4 . 5 1 I ( 1 . 0 6 1 9 9 , C o m p o u n d c i s - 2 - 4 6 m ‘ 2 - 4 6 l l c i s - 2 - 4 6 T o a s o l u t i o n o f 1 - ( 2 - i o d o p r o p — 1 - e n y l ) - 2 - m e t h y l b e n z e n e w i t h a r a t i o o f 4 . 4 t o 1 ( 4 . 5 1 g , 1 7 . 5 m m o l ) i n 5 0 m L o f m e t h a n o l , w a s a d d e d s o d i u m h y d r o x i d e ( 1 . 0 6 1 9 g , 2 6 . 5 m m o l ) . T h e i n i t i a l 2 t o E r a t i o w a s 4 . 8 : 1 d e t e r m i n e d b y G C . G C a n a l y s i s s h o w e d r e t e n t i o n t i m e s o f 1 1 . 7 m i n u t e s f o r t h e Z a n d 1 1 . 9 m i n u t e s f o r t h e E . T h e o v e n w a s r a m p e d f r o m 8 0 ° C ( 1 m i n u t e h o l d a t 8 0 ° C ) t o 2 3 0 ° C a t 1 0 ° C / m i n u t e u n d e r t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d i s c u s s e d a b o v e . A f t e r 9 5 h o u r s t h e r a t i o w a s 1 t o 4 0 . 1 ( 2 : E ) a n a l y z e d b y G C ( F I D ) . A p a r t i a l K u g e l r o h r d i s t i l l a t i o n w a s d o n e t o r e m o v e t h e a l k y n e t h a t w a s f o r m e d f o l l o w e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 3 c m x 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e . T h i s g a v e 0 . 4 0 g o f p r o d u c t ( 4 3 ° / o r e c o v e r y , 7 . 5 3 m m o l ) . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 0 : 2 . 2 1 ( s , 3 H ) , 2 . 4 3 ( d , 3 H , J = 1 . 6 H z ) , 7 . 0 0 - 7 . 2 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 6 9 , 2 8 . 9 4 , 9 8 . 1 5 , 1 2 5 . 5 0 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 6 . 5 3 , 1 2 9 . 9 0 , 1 3 5 . 6 8 , 1 3 6 . 6 3 , 1 4 0 . 0 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 0 6 1 s , 3 0 1 9 S , 2 9 4 8 S , 1 9 1 3 s , 1 6 2 4 m , 1 4 8 0 m , 1 4 3 1 m , 7 4 4 s c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 8 M + ( 1 0 0 ) , 2 4 4 ( 1 0 ) , 1 4 1 ( 1 2 ) , 1 3 1 ( 6 6 ) , 1 2 7 ( 1 8 ) , 1 1 5 ( 5 4 ) , 9 1 ( 4 6 ) . Y e l l o w o i l , R , = 0 . 5 5 ( h e x a n e ) 3 0 7 a C l l o w a n i ' l e U d t o l a 0 C o m p o u n g m e t l l y l b e r l I i T O ( 1 . 1 1 g , 4 , M s o l u t i o n m m o l ) i n C i o r 6 h o u r : d i c m O m e l 1 0 0 ° C a r i a l l O W e d i C t e m p e r a t b h e x a n e g m e t h y l b e , C O l L H - n n V i . 0 4 6 9 0 : : C o m p o u n d 2 - 4 7 , C a r b e n e c o m p l e x o f 1 - [ ( 1 Z a n d 1 E ) - 2 - l o d o p r o p - 1 - e n y l ] - 2 - m e t h y l b e n z e n e O M e \ l ) t — b u L i 1 : ( O C ) 5 C r / 2 ) C r ( C O ) 6 . 0 ° C . 2 4 6 3 ) M 6 0 " 2 4 7 T o a s o l u t i o n o f 1 - [ ( 1 Z a n d 1 E ) - 2 - i o d o p r o p - 1 - e n y I ] - 2 - m e t h y l b e n z e n e 4 - 4 6 ( 1 . 1 1 g , 4 . 3 0 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 5 0 m L ) a t — 7 8 ° C , t - b u t y l l i t h i u m ( 5 . 1 m L , 1 . 7 M s o l u t i o n , 8 . 6 7 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t h e n a l l o w e d t o w a r m t o — 6 0 ° C o v e r 4 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a o v e r 1 0 m i n u t e s t o a s u s p e n s i o n o f s u b l i m e d C r ( C O ) 6 ( 0 . 9 6 g , 4 . 3 7 0 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 9 0 m L ) a t 0 ° C . T h e c o m b i n e d s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 6 h o u r s a t 0 ° C . T h e d i e t h y l e t h e r w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 6 0 m L ) w a s a d d e d . T h e d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d m e t h y l t r i f l a t e w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e a l l o w e d t o s t i r f o r 2 0 m i n u t e s a t 0 ° C a n d t h e f l a s k w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . A g r a d i e n t s i l i c a c o l u m n f r o m 1 0 0 % h e x a n e t o 5 % e t h y l a c e t a t e : h e x a n e g a v e n o s e p a r a t i o n o f t w o r e d s p o t s b u t 1 - [ 2 - m e t h y l p r o p - 1 - e n y l ] - 2 - m e t h y l b e n z e n e w a s i s o l a t e d g i v i n g 0 . 0 3 3 g ( 6 ° / o y i e l d , 0 . 2 6 m m o l ) . A s e c o n d c o l u m n w i t h 1 0 0 ° / o h e x a n e g a v e g o o d s e p a r a t i o n s o f t h e r e d p r o d u c t s y i e l d i n g 0 . 1 6 g ( 1 0 % y i e l d , 0 . 4 3 m m o l ) o f t h e d e s i r e d c a r b e n e c o m p l e x o n a 4 . 3 0 m m o l s c a l e . A 4 % y i e l d w a s o b t a i n e d f r o m a 2 4 t o 1 ( 2 : E ) m i x t u r e o f v i n y l i o d i d e o n a 4 . 3 0 m m o l s c a l e . T h e c a r b e n e c o m p l e x w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n a n d 3 0 8 7 . 4 0 ( m , w a s m o l C a r b e n e 6 . 3 + ” . 3 1 . 2 , 6 8 0 . 1 5 ( 1 0 l 1 ' l 2 - m e t l a n d 1 . 8 9 5 - 0 9 ( o c t e c ° m P o u r « { r } - ( . r ¢ \ 3 w a s m o d e r a t e l y u n s t a b l e t o a i r . C a r b e n e c o m p l e x : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) : 8 : 1 . 8 8 ( d , 3 H , J : 1 . 5 H z ) , 2 . 3 2 ( s , 3 H ) , 4 . 6 4 ( s , 3 H ) , 6 . 6 1 ( 1 H ) , 7 . 2 2 ( 4 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 : 2 0 . 0 , 3 1 . 2 , 6 8 . 5 , 1 2 6 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 1 , 1 3 0 . 3 , 1 3 5 . 1 , 1 3 7 . 7 , 2 1 7 . 0 , 2 2 3 . 4 ; R , = 0 . 1 5 ( 1 0 0 ° / o h e x a n e ) . 1 - [ 2 - m e t h y l p r o p - 1 - e n y I ] - 2 - m e t h y l b e n z e n e : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) : 0 : 1 . 7 3 a n d 1 . 8 9 ( Q . J : 1 . 7 H z , J : 6 . 6 H z , 3 H ) , 2 . 0 7 ( a c e t o n e ) , 2 . 3 1 a n d 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 6 . 0 9 ( o c t e t , J : 6 . 6 H z , J : 1 5 . 6 H z , 1 H ) , 6 . 6 0 ( q , J : 1 . 7 , J : 1 5 . 6 H z , 1 H ) , 7 . 0 0 - 7 . 4 0 ( m , 4 H ) ; R , = 0 . 6 1 a n d 0 . 5 1 ( 1 0 0 ° / o h e x a n e ) . C o m p o u n d 2 - 4 9 a n d 2 - 5 0 O M e \ O ( 0 0 9 % ( 0 0 3 0 , + + \ o O T B S 0 T o a s i n g l e n e c k e d f l a s k w h i c h h a d t h e s t a n d a r d t a p e r e d - j o i n t r e p l a c e d w i t h a h i g h v a c u u m T e f l o n t h r e a d e d v a l v e , c a r b e n e c o m p l e x o f 1 - [ ( 1 Z a n d 1 E ) - 2 - 3 0 9 7 O 9 6 h e T a b l e 7 . 1 . — . I . 1 ' 1 6 . . " k a i o d o p r o p 0 . 4 0 m o l 9 . 1 . 1 5 r d o n e r e p w e r e h e ; f r e e z e r . ( u n s t a b l e 1 H N M R ( 0 0 8 ( S ) . l ( S ) . 2 . 0 5 ( ( S ) , 5 . 4 4 ( ( 3 0 9 ’ 0 d i c t M s i o d o p r o p — 1 - e n y l ] - 2 - m e t h y l b e n z e n e 2 - 4 7 ( 0 . 0 7 3 2 g , 0 . 2 m m o l ) , 1 - p e n t y n e ( 4 0 t t L , 0 . 4 0 m o l e s ) , T B S C I ( 0 . 1 0 0 g , 0 . 6 6 5 m m o l ) , N — e t h y l - N , N - d i i s o p r o p y l a m i n e ( 0 . 1 4 8 g , 1 . 1 5 m m o l ) , a n d 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e r e p l a c i n g t h e a t m o s p h e r e w i t h a r g o n e a c h t i m e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d 2 4 h o u r s a t 5 0 t o 6 0 ° C . T h e f l a s k w a s s t o r e d o v e r n i g h t i n a f r e e z e r . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d w i t h 3 0 % d i c h l o r o m e t h a n e a n d 7 0 % h e x a n e g i v i n g 0 . 0 4 0 g ( 3 9 ° / o y i e l d , 0 . 0 7 8 m m o l ) . T h e c o m p o u n d w a s u n s t a b l e a n d o n l y t h e 1 H N M R w a s o b t a i n e d . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 : — 0 . 4 9 ( s ) , — 0 . 4 3 ( s ) , — 0 . 3 9 ( s ) , — 0 . 2 3 ( s ) , - 0 . 1 7 ( s ) , 0 . 0 8 ( S ) , 0 . 1 5 ( S ) , 0 . 7 7 ( S ) , 0 . 8 4 ( S ) , 1 . 0 3 2 ( m ) , 1 . 2 6 ( S ) , 1 . 6 6 ( d ) , 1 . 8 2 ( S ) , 1 . 9 2 ( s ) , 2 . 0 5 ( s ) , 2 . 1 0 ( s ) , 2 . 2 6 ( m ) , 2 . 6 5 ( m ) , 2 . 7 2 ( s ) , 3 . 7 5 ( s ) , 3 . 8 4 ( s ) , 4 . 1 8 ( s ) , 5 . 2 3 ( s ) , 5 . 4 4 ( s ) , 6 . 6 7 ( s ) , 6 . 7 0 ( s ) , 7 . 0 0 - 7 . 6 5 ( m ) . Y e l l o w p a s t e ( h e x a n e ) , R , = 0 . 3 5 ( 3 0 ° / o d i c h l o r o m e t h a n e : 7 0 % h e x a n e ) . T a b l e 7 . 1 . C h e m i c a l S h i f t s o f M e t h o x y s R 1 S y n O M e A n t i , O M e p p m p p m F o g e l 3 5 ‘ M e 3 . 6 0 3 . 7 5 T h i s T v o r k ( C H 2 ) Z C H 3 3 . 6 4 3 . 7 5 3 1 0 T a b l e 7 . 2 . F o g e l 3 5 1 T h i s w o r k F r o c h e m i c a l é c o m p o u r ‘ ’ / C h i 0 i d i c h l o r c f O r 1 5 m i r S u l f l t e ( 2 ) w i t h S O d i ; C h r o m a t o ; 9 4 ’ y i e l d ! 0 T a b l e 7 . 2 . C h e m i c a l S h i f t s o f M e t h y l s R 1 S y n , M e A n t l , M e P P m P M “ T h i s w o r k ( C H 9 2 0 . . . 3 2 . 7 2 2 . 1 0 F r o m t h e i n t e g r a t i o n f o r t h e 1 H N M R a s s i g n m e n t s f o r t h e m e t h o x y c h e m i c a l s h i f t s , t h e d i s t r i b u t i o n i s 7 2 ° / o a n t i a n d 2 8 % s y n . C o m p o u n d 2 - 5 1 ( ) M e I M e O T B S 0 2 - 4 9 2 - 5 1 C h r o m i u m a r e n e c o m p l e x 2 - 4 9 ( 0 . 0 4 0 1 g , 0 . 0 7 7 m m o l ) w a s a d d e d t o 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . O n e c r y s t a l o f i o d i n e w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e d i c h l o r o m e t h a n e l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m s u l f i t e ( 2 x 3 m L ) a n d t h e n b r i n e ( 1 0 m L ) . T h e d i c h l o r o m e t h a n e l a y e r w a s d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 3 0 % d i c h l o r o m e t h a n e a n d h e x a n e g a v e 0 . 0 3 0 g o f o i l ( 1 0 0 % y i e l d , 0 . 0 7 7 m m o l ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) : — 0 . 4 4 ( s , 3 H ) , — 0 . 2 4 ( 3 H ) , 0 . 7 8 ( s , 9 H ) , 0 . 9 5 ( t , 3 H ) , 1 . 6 0 ( s e x t , 2 H ) , 1 . 8 2 ( s , 3 H ) , 2 . 0 4 ( s , 3 H ) , 2 . 4 6 ( p e n t , 1 H ) , 2 . 7 2 ( p e n t , 1 H ) , 3 . 8 3 ( 3 H ) , 6 . 6 6 ( 1 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 : — 4 . 0 , 3 1 1 J " ‘ . ‘ j ' C o m p o u n 3i f l a S k W B r e - 3 . 9 5 , 1 3 . 1 2 9 . 8 , 1 3 l ( E l ) , m / z ( ( 5 ) , 2 7 0 ( E ( 1 ) . C o l o r S h h T o W i t h a h i g m m ” ) , i n a m i n e ( 7 ' m r I i o l ) a S e a l e d a n H N M R — 3 . 9 5 , 1 3 . 5 , 1 3 . 9 , 1 8 . 5 , 1 9 . 7 , 2 3 . 9 , 2 6 . 0 , 3 3 . 1 , 5 5 . 7 , 1 1 0 . 7 , 1 2 3 . 2 , 1 2 5 . 0 , 1 2 7 . 0 , 1 2 9 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 3 1 . 7 , 1 3 3 . 9 , 1 3 7 . 6 , 1 3 8 . 2 , 1 4 4 . 3 , 1 5 2 . 1 , 1 6 2 . 9 ; m a s s s p e c t r u m ( E l ) , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 3 6 5 ( W , 1 5 ) , 3 6 4 ( 5 0 , M + — 1 ) , 3 6 9 ( 3 ) , 3 2 6 ( 1 0 0 ) , 2 8 6 ( 5 ) , 2 7 0 ( 6 ) , 2 5 4 ( 2 ) , 2 2 8 ( 1 ) , 1 9 3 ( 1 ) , 1 8 0 ( 1 ) , 1 6 5 ( 1 ) , 1 1 5 ( 1 ) , 9 1 ( 1 ) , 7 3 ( 2 ) , 5 7 ( 1 ) . C o l o r l e s s o i l , R , = 0 . 5 9 ( 3 0 ° / o C H 2 C I 2 / h e x a n e ) . C o m p o u n d 2 - 5 7 T M S l l l E — T M S + O 4 2 . . . 4 2 - 5 7 T o a s i n g l e n e c k e d f l a s k w h i c h h a d t h e s t a n d a r d t a p e r e d - j o i n t r e p l a c e d w i t h a h i g h v a c u u m T e f l o n t h r e a d e d v a l v e , 2 - i o d o t o l u e n e 2 - 5 5 ( 3 . 7 5 g , 1 7 . 3 m m o l ) , t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e ( 4 . 8 m L , 3 3 . 9 m m o l ) , T H F ( 1 9 . 5 m L ) , t r i e t h y l a m i n e ( 7 . 0 m L ) , b i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( l l ) c h l o r i d e ( 0 . 2 6 g , 0 . 3 8 m m o l ) , a n d c o p p e r i o d i d e ( 0 . 2 5 g , 1 . 3 0 m m o l ) w e r e a d d e d . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e r e p l a c i n g t h e a t m o s p h e r e w i t h a r g o n e a c h t i m e . T h e f l a s k w a s s e a l e d a n d a l l o w e d t o s t i r f o r 3 d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e - 5 0 3 . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 7 c m x 5 . 5 c m ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e g a v e 3 . 2 5 g o r a q u a n t i t a t i v e p e r c e n t y i e l d ( 1 7 . 3 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d ) ? 5 2 1 H N M R ( c o m a ) : 6 : 0 . 2 5 ( s , 9 H ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 7 0 7 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 c N M R 3 1 2 ( C D C I 3 ) 1 4 0 . 5 9 ; I 1 2 5 0 s . l 1 7 3 ( 1 0 0 h e x a n e ) . C o m p o u T , \ I \ T h e 8 0 a n w e r e t a k ( " G a m e ) T h i s C O m y i e l d , 1 1 p r e v i o u s ) , ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 0 6 , 2 0 . 6 1 , 9 8 . 1 8 , 1 0 4 . 0 1 , 1 2 2 . 9 0 , 1 2 5 . 3 9 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 9 . 3 2 , 1 3 2 . 0 9 , 1 4 0 . 5 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 0 6 3 m , 3 0 2 3 m , 2 9 6 1 S , 2 9 2 3 m , 2 8 9 9 m , 2 1 5 7 S , 1 4 8 3 S , 1 2 5 0 s , 8 7 2 s , 7 5 5 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 8 7 M + — 1 ( 1 0 ) , 1 7 3 ( 1 0 0 ) , 1 2 6 ( 8 ) , 1 1 5 ( 2 0 ) , 1 0 5 ( 7 ) , 6 1 ( 2 2 ) ; L i g h t - y e l l o w o i l , R , = 0 . 4 5 ( 1 0 0 % h e x a n e ) C o m p o u n d 2 - 5 8 T M S H l l 1 ( M e O H , N a O H A O ’ 0 2 - 5 7 2 - 5 8 T o a r o u n d b o t t o m f l a s k , t r i m e t h y l ( 2 - o - t o l y l e t h y n y l ) s i l a n e 2 - 5 7 ( 3 . 2 6 g , 1 7 . 3 m m o l ) , s o d i u m h y d r o x i d e ( 0 . 8 8 3 3 g , 2 2 . 1 m m o l ) , a n d m e t h a n o l w e r e a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d u n d e r n i t r o g e n f o r 2 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p i n 1 0 0 m L o f h e x a n e a n d e x t r a c t e d w i t h 7 0 m L o f w a t e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h N a z s o 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s c o m p o u n d w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h i s y i e l d e d 1 . 4 0 g ( 6 7 % y i e l d , 1 1 . 6 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c 0 p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 5 3 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 . 4 5 ( s , 3 H ) , 3 . 2 6 ( s , 1 H ) , 7 . 1 - 7 . 2 3 ( m , 3 H ) , 7 . 4 6 ( d , 1 H , J = 7 . 6 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 0 . 5 4 , 6 0 . 9 0 , 6 2 . 5 0 , 1 2 1 . 9 1 , 1 2 5 . 4 6 , 1 2 6 . 7 0 , 3 1 3 — g M 1 2 9 . 4 1 , 1 C o m p O U l V a W e , ‘ T H ( 0 2 8 6 9 d i c h l o r o b o ( b l a n c h l f r e e Z e 1 h T h e c o n t W e r e t a C h r o m a “ W fl d ‘ . ‘ r e D o ” G d 1 H N M R 1 2 9 . 4 1 , 1 3 2 . 4 9 , 1 4 0 . 7 2 . Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 6 ( h e x a n e ) . C o m p o u n d 2 - 5 9 2 - 5 8 2 - 5 5 0 2 . 5 9 I n a r o u n d b o t t o m f l a s k w h e r e t h e g l a s s j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a T e f l o n v a l v e , T H F ( 1 0 m L ) , t r i e t h y l a m i n e ( 6 m L ) , 1 - e t h y n y l - 2 - m e t h y l b e n z e n e 2 - 5 8 ( 0 . 2 8 6 9 g , 2 . 5 m m o l ) , o - i o d o t o l u e n e 2 - 5 5 ( 0 . 4 9 1 g , 2 . 3 m m o l ) , t r a n s - d i c h l o r o b i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( I I ) ( 0 . 0 3 3 2 g , 0 . 0 5 m m o l , 2 . 1 m o l e % ) , a n d c o p p e r i o d i d e ( 0 . 0 3 0 5 g , 0 . 1 6 m m o l , 7 . 1 m o l e ° / o ) w e r e a d d e d . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e r e p l a c i n g t h e a t m o s p h e r e w i t h a r g o n e a c h t i m e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r t h r e e d a y s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p i n h e x a n e s a n d f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e - 5 0 3 . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 c m x 3 c m , s i l i c a ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e s g a v e 0 . 2 6 g ( 5 7 ° / o y i e l d , 1 . 3 1 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h o s e r e p o r t e d . 3 5 4 1 H N M R ( C D C | 3 ) 6 : 2 . 3 6 ( s , 6 H ) , 7 . 0 0 - 7 . 4 2 ( m , 6 H ) ; 1 3 c N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 2 0 . 8 0 , 9 2 . 4 8 , 1 2 3 . 4 4 , 1 2 5 . 2 6 , 1 2 8 . 0 0 , 1 2 9 . 4 7 , 1 3 1 . 4 9 , 1 4 0 . 1 3 ; A n a l c a l c d f o r C 1 6 H 1 4 : C , 9 3 . 2 0 ; H , 6 . 8 0 . F o u n d ; C , 9 2 . 7 7 ; H , 7 . 2 6 . O r a n g e o i l , R , = 0 . 3 3 3 1 4 ( h e x a n e [ M e t h y ( 7 0 1 7 1 ) “ T q u p p e s o l u t i o n h o u r s a t a d d e d a c o n t e n t s W i t h C O l l c o l l e c t e d 7 8 6 m " r e p o r t e d . 1 H N M R M H Z ) 0 : c o m D O L i s ” : ( l . ( h e x a n e ) [ M e t h y l m e t h o x y c a r b e n e p e n t a c a r b o n y l ] c h r o m i u m ( 0 ) l ) M e L i O M e C C O — — — > ‘ . , T o a s l u r r y o f c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 2 . 2 6 g , 1 0 . 3 m m o l ) i n a f l a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r i n g b a r a n d g a s i n l e t f o r a r g o n , m e t h y l l i t h i u m ( 6 . 8 m L , 1 . 6 M s o l u t i o n ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d f o r 2 . 5 h o u r s a t 3 0 t o 3 5 ° C i n a w a r m w a t e r b a t h . W a t e r ( 1 0 m L , n i t r o g e n s p a r g e d ) w a s a d d e d a l o n g w i t h t r i m e t h y l o x o n i u m t e t r a f l u o r o b o r a t e ( 1 . 6 0 g , 1 0 . 8 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h c o l d n i t r o g e n s p a r g e d p e n t a n e ( 3 x 5 0 m L ) . T h e p e n t a n e l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e p e n t a n e w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m y i e l d i n g 1 . 9 6 g ( 7 6 % , 7 . 8 6 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 5 5 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 : 2 . 9 5 ( s , 3 H ) , 4 . 7 1 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( c o o n , 7 5 M H Z ) 6 : 4 9 . 1 , 6 8 . 0 , 2 1 6 . 4 , 2 2 3 . 3 , 3 6 0 . 5 . C o m p o u n d 2 - 6 0 O M e 0 ( 0 0 5 0 O M e l ( O C ) 5 C r : = < + d _ _ 2 - 6 0 [ M e t h y l m e t h o x y c a r b e n e p e n t a c a r b o n y l ] c h r o m i u m ( 0 ) ( 0 . 4 9 6 g , 2 . 5 0 m m o l ) 3 1 5 I , . I . . ‘ . 1 a z u r - J w a s a c r e p l a C l e t h e r 1 m m o l ) , d o n e r t f o r W e c o l u m n E [ m e t h y l l e Q u i v a l e a s o l u t l ' c m m o l ) l m E t h y l n C o n t a i n ) , W a t e r a , r e d u c e d d e g a S s e A n o ( h e r o . » 3 ‘ 0 8 l T i r J r e p o r t e d 1 H N M R w a s a d d e d t o a s i n g l e n e c k e d 2 5 m L f l a s k w h i c h h a d t h e s t a n d a r d t a p e r e d - j o i n t r e p l a c e d w i t h a h i g h v a c u u m T e f l o n t h r e a d e d v a l v e . A l s o a d d e d w e r e d i e t h y l e t h e r 1 5 m L , b e n z a l d e h y d e ( 0 . 2 7 1 g , 2 . 5 5 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 6 0 m L , 1 1 . 4 m m o l ) , a n d T M S c h l o r i d e ( 1 . 0 m L , 7 . 8 m m o l ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e r e p l a c i n g t h e a t m o s p h e r e o f t h e f l a s k w i t h a r g o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r t h r e e d a y s g i v i n g a n i s o l a t e d y i e l d o f 0 . 3 6 4 g ( 4 3 % , 1 . 0 8 m m o l ) a f t e r g r a d i e n t c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h h e x a n e t o 1 0 : 1 0 0 ( e t h y l a c e t a t e : h e x a n e ) . B u r g e s s R e a g e n t w a s u s e d t o p r e p a r e t h i s c o m p o u n d . 3 5 6 T o [ m e t h y l m e t h o x y p e t a c a r b o n y l ] c h r o m i u m ( 0 ) ( 1 . 1 3 g , 4 . 6 m m o l ) w a s a d d e d o n e e q u i v a l e n t o f n - b u L i i n 1 0 0 m L o f e t h e r a t — 7 8 ° C . I n a n o t h e r f l a s k w a s p r e p a r e d a s o l u t i o n o f b e n z a l d e h y d e ( 0 . 9 2 m L , 9 . 1 m m o l ) a n d t i n t e t r a c h l o r i d e ( 9 . 1 m L , 9 . 1 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e . T h e s o l u t i o n c o n t a i n i n g d e p r o t o n a t e d [ m e t h y l m e t h o x y p e t a c a r b o n y l ] c h r o m i u m w a s a d d e d v i a c a n n u l a t o t h e s o l u t i o n c o n t a i n i n g t h e b e n z a l d e h y d e a t — - 7 8 ° C . T o t h e s o l u t i o n w a s a d d e d 5 0 m L o f w a t e r a n d t h e l a y e r s s e p a r a t e d . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s u l t i n g c o m p o u n d w a s p u t i n t o a f l a s k a n d f r e e z e t h a w d e g a s s e d o n c e t h e n 1 . 1 5 g ( 4 . 8 m m o l ) o f t h e B u r g e s s r e a g e n t w a s a d d e d . A n o t h e r c y c l e o f f r e e z e t h a w d e g a s w a s d o n e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 0 0 ° / o h e x a n e t o 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e r e s u l t e d i n 0 . 8 6 g o f p r o d u c t ( 6 7 % y i e l d , 3 . 0 8 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 5 7 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 : 4 . 6 3 ( s , 3 H ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H ) , 7 . 4 0 ( m , 3 H ) , 7 . 6 0 ( m , 3 1 6 2 H ) , 7 . 1 2 9 . 4 , 1 ( 1 0 0 9 2 . l 2 H ) , 7 . 9 7 ( d , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 : 6 6 . 4 , 1 2 6 . 3 , 1 2 6 . 9 , 1 2 9 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 3 0 . 8 , 1 3 4 . 5 , 1 3 9 . 6 , 2 1 6 . 7 , 2 2 4 . 3 , 3 3 3 . 8 . D a r k s o l i d , R , = 0 . 2 3 ( 1 0 0 ° / o h e x a n e ) . 3 1 7 “ N M R 7 . 3 C i C o m p - M H W O X ) “ - 7 3 9 . o v e r 5 n t e m p e r a - T h e r e n , p n fl j p h a D a S s e d . 2 0 0 m , 9 9 ’ ) W i t h 9 1 9 7 1 3 , C 7 . 3 C h a p t e r T h r e e E x p e r i m e n t a l C o m p o u n d 3 - 1 4 T o a r a c e m i c m i x t u r e o f 3 - b u t y n - 2 - o l ( 0 . 5 m L , 6 . 4 m m o l ) , t - b u t y l o x y c a r b o n y l p h e n y l s u l p h o n a t e ( 1 . 6 6 g , 6 . 5 m m o l ) , a n d t r i p h e n y l p h o s i n e ( 1 . 7 3 g , 6 . 6 m m o l ) i n T H F ( 1 5 m L ) w a s a d d e d D I A D ( 1 . 5 m L , 7 . 7 m m o l ) a t 0 ° C o v e r 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h o u r a t 0 ° C a n d 1 h o u r a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n i n g s o l v e n t r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m f o r 2 h o u r s . T o t h e r e s u l t i n g o i l w a s a d d e d 1 0 0 m L o f e t h e r a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d u n t i l s o l i d p r e c i p i t a t e d . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d h e x a n e ( 1 0 0 m L ) , a n d t h e s o l u t i o n w a s p a s s e d t h r o u g h C e l i t e - 5 0 3 t o r e m o v e t h e s o l i d . T h e C e l i t e - 5 0 3 w a s w a s h e d w i t h 2 0 0 m L o f e t h e r / h e x a n e ( 1 : 1 ) . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 4 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 9 0 g ( 9 7 % y i e l d , 6 . 2 m m o l ) . 1 H N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 1 . 3 0 ( s , 9 H ) , 1 . 7 2 ( d , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( d , 1 H , J = 2 . 7 3 1 8 r 0 I ’ m , " H z ) , 5 . 1 ( C 0 0 3 1 4 0 1 5 . m a s s 3 5 ( 4 ) 1 3 0 C o m p o H N / / T l 0 f d i c h l c ( 3 3 0 4 7 r o o m f o r s t i r O v e d i C t h r o i w i t h m a : U n d e , r e 2 0 C m ) C H Q C I 2 p r O C i U c i H z ) , 5 . 4 4 - 5 . 4 7 ( m , 1 H ) , 7 . 4 5 — 7 . 6 0 ( m , 3 H ) , 7 . 9 2 — 7 . 9 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 8 4 , 2 7 . 7 5 , 4 5 . 1 0 , 7 1 . 4 6 , 8 2 . 1 3 , 8 4 . 9 5 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 8 . 6 4 , 1 3 3 . 1 8 , 1 4 0 . 1 5 , 1 4 9 . 7 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 2 8 3 S , 2 9 8 4 S , 2 9 4 0 w , 1 4 7 8 W , 1 4 4 9 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 6 ( 3 2 ) , 2 3 4 ( 1 1 ) , 2 1 0 ( 1 0 0 ) , 1 5 8 ( 2 ) , 1 4 5 ( 4 ) , 1 3 0 ( 5 ) , 1 1 8 ( 3 ) ; Y e l l o w o i l , R , = 0 . 5 3 ( 5 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 3 - 1 5 8 H N / T s C l . N E t 3 i \ © \ / / O / / 5 \ N / / / 0 / é 3 - 1 5 8 T o a s o l u t i o n o f N - m e t h y l p r o p a r g y i a m i n e ( 0 . 9 7 3 g , 1 4 . 1 m m o l ) i n 1 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d 4 . 0 m L o f t r i e t h y l a m i n e , p - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 3 . 3 0 4 7 g , 1 7 . 3 m m o l ) w a s a d d e d p r o p o r t i o n - w i s e . T h e a d d i t i o n w a s d o n e a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e r e a c t i o n w a s e x o t h e r m i c . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e o r g a n i c l a y e r w a s t a k e n u p i n 4 0 m L o f a d d i t i o n a l d i c h l o r o m e t h a n e a n d e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L o f w a t e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h m a g n e s i u m s u l f a t e a n d g r a v i t y f i l t e r e d . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( s i l i c a g e l c o l u m n , 2 . 5 c m X 2 0 c m ) w a s p e r f o r m e d o n t h e s a m p l e e l u d i n g f r o m 1 0 0 % h e x a n e t o 5 0 % C H 2 C 1 2 : h e x a n e . T h i s p r o c e d u r e y i e l d e d 3 . 1 3 g ( 9 9 % y i e l d , 1 3 . 9 m m o l ) o f p r o d u c t . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y 3 1 9 \ \ r e p o r t e d ‘ H N M H H . J = 2 2 1 . 4 9 , 1 s p e c t r u n ( 1 0 0 ) , 6 C H Z C l 2 C o m e i H N / W a t e r , v a d d e d 0 1 0 0 m 1 d i c t h r c m L i - C c e l u d i n g 1 5 9 ( 9 c . r e p o r t e d . 3 5 8 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 . 0 6 ( t , 1 H , . 1 : 2 . 5 H z ) , 2 . 4 3 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 ( s , 3 H ) , 4 . 0 2 ( d , 2 H , J = 2 . 5 H z ) , 7 . 3 0 — 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 7 0 - 7 . 7 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 4 9 , 3 4 . 2 5 , 3 9 . 7 2 , 7 3 . 9 3 , 7 6 . 3 5 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 9 . 5 0 , 1 3 4 . 2 1 , 1 4 3 . 6 6 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 3 M + ( 1 0 ) , 1 5 5 ( 1 2 ) , 1 3 9 ( 9 ) , 1 1 6 ( 5 ) , 9 2 ( 2 6 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 8 ( 7 8 ) , 6 5 ( 2 5 ) . C o l o r l e s s n e e d l e s , m p 9 0 - 9 1 ° C , R , = 0 . 0 8 ( 3 0 % C H 2 C l 2 / h e x a n e ) . C o m p o u n d 3 - 1 5 9 / \ B o c ” N B o c C l , N a O H \ h j e \ é 3 - 1 5 9 T o a s o l u t i o n o f N - m e t h y l p r o p y n e a m i n e ( 1 . 0 1 g , 1 4 . 7 m m o l ) i n 2 5 m l o f w a t e r , w a s a d d e d s o d i u m h y d r o x i d e ( 0 . 6 1 g , 1 5 . 2 m m o l ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d d i - t e r t - b u t y l d i c a r b o n a t e ( 3 . 8 9 g , 1 7 . 8 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 . 5 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L x 2 ) , a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 2 0 m L ) . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 5 x 2 0 c m , s i l i c a ) w a s p e r f o r m e d o n t h e s a m p l e e l u d i n g w i t h 3 8 % e t h y l a c e t a t e : h e x a n e . T h i s y i e l d e d 2 . 4 6 g o f c o m p o u n d 3 - 1 5 9 ( 9 9 ° / o y i e l d , 1 4 . 5 5 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 5 9 3 2 0 f I “ n ' “ ~ . - ' “ ' H L Y ‘ - ' ' " ‘ H N M R 2 H ) : ‘ 5 ‘ m a s s s r Q 1 ) 5 7 C o m p 0 ( l ( i / ; > / * . / H O K ’ é / M s C l , N E t 3 M S A j 7 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 4 6 ( s , 9 H ) , 2 . 2 1 ( t , 1 H , J : 2 . 5 H z ) , 2 . 9 1 ( s , 3 H ) , 4 . 0 3 ( b s , 2 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 6 . 1 4 , 3 3 . 2 0 , 3 7 . 7 6 , 7 1 . 4 6 , 7 6 . 9 9 , 7 9 . 6 6 , 1 5 4 . 9 9 . ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 6 M + ( 1 ) , 1 6 4 ( 4 ) , 1 2 6 ( 1 4 ) , 1 1 4 ( 9 0 ) , 9 6 ( 2 1 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) . Y e l l o w o i l , R , = 0 . 5 9 ( 4 0 % C H 2 0 1 2 / h e x a n e ) C o m p o u n d 3 - 1 6 0 3 - 1 6 0 T o a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k 3 - b u t y n - 2 - o l ( 1 . 0 8 g , 1 5 . 4 m m o l ) , D C M ( 2 0 m L ) , m e s y l c h l o r i d e ( 1 . 3 m L , 1 7 . 0 m m o l ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 3 . 0 m L , 1 7 . 0 m m o l ) w e r e a d d e d . T h e t r i e t h y l a m i n e w a s a d d e d l a s t a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r t h r e e h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f 1 M H C I , s a t u r a t e d b r i n e ( 5 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M g S O 4 . E a c h e x t r a c t w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 0 x 2 m L o f D C M . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 c m x 4 c m , s i l i c a g e l ) ‘ w i t h 5 0 ° / o e t h y l a c e t a t e g a v e 2 . 0 8 g ( 9 1 % y i e l d , 1 4 . 0 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 0 1 H N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 1 . 6 1 ( d , 3 H , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 6 6 ( d , 1 H , J = 2 . 0 H z ) , 3 . 0 6 ( s , 3 H ) , 5 . 2 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 2 2 . 3 4 , 3 9 . 0 4 , 6 7 . 4 0 , 7 6 . 2 4 , 8 0 . 0 9 ; y e l l o w o i l , R , = 0 . 4 8 ( h e x a n e ) . 3 2 1 \ \ \ C o r C o m p o u n d 3 - 1 6 1 O M e O M e X S N H Z H N / > / ’ fi / K N E t 3 3 - 1 6 0 3 - 1 6 1 T o a s o l u t i o n o f 3 - 1 6 0 ( 1 . 5 3 g , 1 0 . 3 m m o l ) i n 3 0 m L o f b e n z e n e a n d 5 m L o f t r i e t h y l a m i n e , w a s a d d e d a n i s i d i n e ( 2 . 6 1 g , 2 1 . 2 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s r e f l u x e d f o r t h r e e h o u r s a n d c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L o f 3 M N a O H a n d w a t e r . B a c k e x t r a c t i n g e a c h a q u e o u s l a y e r w i t h 3 x 2 0 m L o f b e n z e n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s g r a v i t y f i l t e r e d a n d t h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 3 c m x 4 c m , s i l i c a ) w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e g a v e 1 . 4 3 g ( 7 9 ° / o y i e l d , 8 . 1 4 m m o l ) o f 3 - 1 6 1 w h i c h w a s o n e o f t h r e e s p o t s b y T L C . T h e s p e c t r o s c 0 p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 1 1 H N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 1 . 5 1 ( d , 3 H , J : 6 . 9 ) , 2 . 2 0 ( d , 1 H , J : 2 . 0 H z ) , 3 . 7 5 ( s , 3 H ) , 4 . 1 2 ( q , 1 H , J : 1 . 5 ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , . 1 : 9 . 1 ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J : 9 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 2 . 4 2 , 4 1 . 9 2 , 5 5 . 7 0 , 7 0 . 0 0 , 6 5 . 9 1 , 1 1 4 . 7 6 , 1 1 5 . 6 6 , 1 4 0 . 5 6 , 1 5 3 . 0 2 ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 3 ( 3 : 7 e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 2 2 l 4 _ _ _ _ - C o m p o H . \ ' ' / ; / \ 3 - 1 6 1 l r c h l o r i d e D C M . C o m p o u n d 3 - 1 6 2 / / . / O M C H N . . : \ / T s ( , i , t h 3 N O O / / K 1 7 : fi 3 - 1 6 1 3 - 1 6 2 I n a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 3 - 1 6 1 ( 0 . 2 8 g , 1 . 6 m m o l ) , t o s y l c h l o r i d e ( 0 . 3 6 g , 1 . 9 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 5 m L , 3 . 6 m m o l ) , a n d 1 0 m L o f D C M . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 2 5 m L w a t e r , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 x 2 0 m L D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w a s d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 1 c m x 2 . 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e l e a d t o 0 . 3 9 g ( 7 3 % y i e l d , 1 . 1 7 m m o l ) w h i c h w a s o n e o f t w o s p o t s b y T L C . O n e p e a k b y H P L C s i l i c a c o l u m n ( 9 0 : 1 0 h e x a n e / i s o p r o p a n o l 2 m U m i n r e t e n t i o n t i m e 1 . 8 5 m i n ) . 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 8 ( d , 3 H , . 1 : 7 . 0 ) , 2 . 2 0 ( d , 1 H , J : 2 . 5 H z ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 5 . 3 0 ( d q , 1 H , . 1 = 2 . 3 H z , J = 7 . 0 H z ) , 6 . 6 2 ( d , 2 H , J = 9 . 1 H z ) , 7 . 1 0 ( d , 2 H , J = 9 . 2 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 2 7 ( m , 2 H ) , 7 . 5 9 - 7 . 6 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 5 3 , 2 1 . 6 8 , 4 6 . 3 5 , 5 5 . 3 3 , 7 3 . 2 8 , 8 2 . 8 7 , 1 1 3 . 8 9 , 1 2 7 . 8 3 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 9 . 1 0 , 1 3 2 . 7 8 , 1 3 6 . 6 6 , 1 4 3 . 2 5 , 1 5 9 . 7 2 ; B e i g e p o w d e r ( 1 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) , R , = 0 . 6 3 ( 1 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . 3 2 3 C o m p o H T h e s o l m m o l ) a w a r m e r ; C m X 4 i 2 . 3 2 g ( t h a t D r e ) 1 H N M R 5 . 1 7 ( d q H 2 ) ; 1 3 1 1 3 3 . 8 2 , a C E I a t e C o m p o u n d 3 - 1 6 3 O H T s C l , N H 3 5 _ / / \ _ _ < : O 0 3 - 1 6 3 T h e c o m p o u n d 3 - b u t y n - 2 - o l w a s a d d e d t o a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T h e s o l v e n t D C M ( 3 0 m L ) w a s a d d e d a l o n g w i t h t o s y l c h l o r i d e ( 2 . 8 2 g , 1 4 . 8 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 4 . 0 0 m L , 2 8 . 7 m m o l ) a t 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 c m x 4 c m , s i l i c a ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e t o 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 . 3 2 g ( 7 2 % y i e l d , 1 0 . 7 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 2 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 5 6 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 6 H z ) , 2 . 4 2 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 2 ) , 2 . 4 5 ( s , 3 H ) , 5 . 1 7 ( d q , 1 H , . 1 : 2 . 0 H z , . 1 : 6 . 6 H z ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , . 1 : 8 . 5 ) , 7 . 8 1 ( d , 2 H , . 1 : 6 . 3 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 6 1 , 2 2 . 5 3 , 6 7 . 3 5 , 7 5 . 5 1 , 7 9 . 6 5 , 1 2 7 . 9 6 , 1 2 9 . 6 6 , 1 3 3 . 8 2 , 1 4 4 . 8 3 ; W h i t e s o l i d ( 4 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) , R , = 0 . 6 8 ( 1 : 1 e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 2 4 C 0 m p 0 1 g , 3 5 . 4 i r e fl u x e d N a O H , 5 T h e o r g t h e 5 0 1 1 1 1 C m , S i l i c ( 5 8 “ i s y s o l i d i f i e ; 1 H N M F . H 1 4 1 2 ( a U C N i t - l I R ( t h i n 1 2 2 ‘ s . ” ( 1 + 1 1 + C o m p o u n d 3 - 1 6 7 F 3 - 1 6 0 3 - 1 6 7 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 3 - 1 6 0 ( 2 . 6 2 g , 1 7 . 7 m m o l ) , 4 - f l u o r o a n i l i n e ( 4 . 0 5 g , 3 5 . 4 m m o l ) , b e n z e n e ( 5 0 m L ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s r e f l u x e d f o r 7 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h 4 0 m L o f 3 N N a O H , 5 0 m L w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 5 m L x 3 . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , f i l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d a t r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e t o 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 6 7 g ( 5 8 % y i e l d , 2 . 3 5 m m o l ) . I s o l a t e d o n e o f t h r e e s p o t s o n T L C . T h i s c o m p o u n d s o l i d i f i e d i n a — 2 0 ° C f r e e z e r . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 5 2 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 9 H z ) , 2 . 2 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 2 H z ) , 3 . 7 ( b r s , 1 H ) , 4 . 1 2 ( d q , 1 H , J : 2 . 2 H z , J : 6 . 9 H z ) , 6 . 6 2 - 6 . 7 ( m , 2 H ) , 6 . 6 5 - 6 . 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C l a ) 6 : 2 2 . 2 3 , 4 1 . 4 4 , 7 0 . 0 6 , 6 5 . 3 5 , 1 1 5 . 1 5 , 1 1 5 . 2 1 , 1 1 5 . 5 3 , 1 1 5 . 7 0 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 4 0 1 m , 3 2 9 9 S , 3 0 4 0 w , 2 9 8 2 m , 2 9 3 4 m , 1 6 1 5 w , 1 5 1 0 S , 1 3 0 8 m , 1 2 2 1 s , 1 1 6 7 s , 8 2 2 s , 6 5 0 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 6 4 [ M + 1 ] * ( 3 ) , 1 6 3 M + ( 2 8 ) , 1 4 6 ( 1 0 0 , 1 2 2 ( 3 ) , 1 1 1 ( 7 ) , 1 0 1 ( 8 ) , 6 3 ( 1 0 ) ; m p 3 3 - 3 5 3 2 5 h e x C 0 1 ( ( 1 C h i I n n T h e 9 X 1 8 0 1 ' C h r / h , 3 0 1 ; ) ° C . C l e a r o i l w h i c h s o l i d i f i e d t o a b e i g e s o l i d , R , = 0 . 6 2 ( 5 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) C o m p o u n d 3 - 1 6 8 , S 0 / \ _ _ " 3 0 F N — Q F 3 - 1 6 7 3 - 1 6 8 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 3 - 1 6 7 ( 0 . 3 0 g , 1 . 9 m m o l ) , t o s y l c h l o r i d e ( 0 . 4 9 g , 2 . 6 m m o l ) , C H 2 C | 2 ( 1 0 m L ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 5 m L , 3 . 6 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h w a t e r a n d t h e w a t e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 4 x 3 0 m L t h e D C M . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , f i l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d a t r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 8 c m x 3 0 c m , s i l i c a ) w a s d o n e w i t h 3 0 % D C M t o 6 7 % D C M / h e x a n e . I s o l a t e d 0 . 2 8 g o f p r o d u c t g i v i n g a y i e l d o f 4 6 % ( 0 . 8 7 m m o l ) . T w o a d d i t i o n a l s p o t s w e r e o b s e r v e d o n t h e T L C p l a t e w h i c h w e r e n o t i s o l a t e d . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 2 2 ( d , 3 H , . 1 : 7 . 2 ) , 2 . 1 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 0 H z ) , 2 . 3 6 ( s , 3 H ) , 5 . 2 1 ( d q , 1 H , J : 2 . 4 H z , . 1 : 7 . 3 ) , 6 . 9 0 - 6 . 9 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 0 - 7 . 2 0 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , . 1 : 6 . 3 ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 5 6 , 2 1 . 6 7 , 4 6 . 3 6 , 7 3 . 6 4 , 6 2 . 5 7 , 1 1 5 . 5 6 , 1 1 5 . 8 6 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 9 . 1 9 , 1 3 1 . 3 6 , 1 3 1 . 4 1 , 1 3 3 . 3 6 , 1 3 3 . 4 8 , 1 3 6 . 2 7 , 1 4 3 . 5 7 , 1 6 0 . 9 9 , 1 6 4 . 3 0 ; 1 R ( t h i n f i l m ) 3 2 7 8 S , 2 9 2 8 w , 1 7 3 0 w , 1 5 9 7 w , 1 5 0 5 m , 1 3 5 4 m , 1 3 3 7 m , 3 2 6 ( t i 1 1 6 5 s , 1 1 0 2 s , 1 0 4 0 s c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 1 7 M + ( 1 3 ) , 3 0 2 ( 1 7 ) , 2 6 5 ( 6 ) , 2 0 0 ( 1 1 ) , 1 8 5 ( 6 ) , 1 6 2 ( 3 3 ) , 1 6 1 ( 2 5 ) , 1 5 5 ( 4 1 ) , 1 1 0 ( 2 5 ) , 9 5 ( 3 4 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 7 5 ( 1 2 ) , 6 5 ( 1 9 ) ; W h i t e s o l i d ( 5 0 % D C M / h e x a n e ) , m p 1 1 1 — 1 1 3 . 5 ° C , R , = 0 . 1 1 ( 7 : 1 h e x a n e / D C M ) . C o m p o u n d 3 - 1 6 9 3 - 1 6 7 3 - 1 6 9 T o a s o l u t i o n o f 3 - 1 6 7 ( 0 . 4 9 g , 3 . 0 m m o l ) i n 2 0 m L o f e t h a n o l w a s a d d e d b e n z y l b r o m i d e ( 0 . 4 0 m L , 3 . 4 m m o l ) a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 7 d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r , 2 0 m L b r i n e , a n d a l l a q u e o u s p o r t i o n s w e r e b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L w i t h e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e , f i l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 7 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e t o 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 5 8 g ( 7 6 % y i e l d , 2 . 2 8 m m o l ) . A s e c o n d s p o t w a s o b s e r v e d o n T L C w i t h a m a s s o f 0 . 1 g w h i c h w a s n o t i d e n t i f i e d . 1 H N M R ( C D C l a ) 6 : 1 . 4 1 ( d , 3 H , . 1 : 7 . 0 H z ) , 2 . 3 0 ( d , 1 H , J : 2 H ) , 4 . 4 2 - 4 . 5 1 ( m , 3 H ) , 6 . 6 6 - 6 . 9 2 ( m , 4 H ) 7 . 2 0 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I S ) 6 : 2 0 . 4 6 , 4 7 . 6 8 , 5 3 . 2 9 , 7 1 . 8 5 , 8 3 . 7 0 , 1 1 5 . 1 9 , 1 1 8 . 8 1 , 1 2 6 . 7 7 , 1 2 6 . 9 4 , 1 2 8 . 4 2 , 1 3 9 . 8 7 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 2 9 9 m , 3 0 3 1 w , 2 9 8 4 w , 2 9 3 4 w , 1 6 0 4 w , 1 5 0 9 s , 1 2 3 1 s , 1 1 6 7 s c m ' 3 2 7 2 0 ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 3 M + ( 4 5 ) , 2 3 8 ( 5 3 ) , 1 9 8 ( 3 5 ) , 1 6 1 ( 2 1 ) , 1 2 2 ( 1 6 ) , 9 5 ( 2 5 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 7 7 ( 1 5 ) , 7 5 ( 1 2 ) , 6 5 ( 1 4 ) , 5 7 ( 3 ) , 5 1 ( 1 0 ) ; Y e l l o w o i l , R , = 0 . 5 9 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . C o m p o u n d 3 - 1 7 3 C H 1 M S C l , N E I 3 _ _ _ _ 1 E > Z z z : : : < l l ( H P h 3 - 1 7 3 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 1 - p h e n y l - 2 - p r o p y n - 1 - o l ( 1 . 0 1 g , 7 . 7 0 m m o l ) , m e s y l c h l o r i d e ( 0 . 6 0 m L , 7 . 8 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 1 0 m L , 7 . 9 0 m m o l ) , a n d D C M ( 2 0 m L ) . T h e t r i e t h y l a m i n e w a s a d d e d l a s t . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 . 5 d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f 1 M H C I , a n d 5 0 m L s a t . s o d i u m b i c a r b o n a t e . E a c h w a t e r l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 x 5 0 m L . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 6 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e t o 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 4 2 g ( 3 6 % y i e l d , 2 . 7 7 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e i n t h e l i t e r a t u r e . 3 6 3 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 6 . 4 2 ( d , 1 H , . 1 : 5 . 9 H z ) , 6 . 5 5 ( d , 1 H , . 1 : 5 . 9 H z ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 9 1 . 3 3 , 1 0 3 . 7 9 , 1 2 7 . 9 0 , 1 2 8 . 6 3 , 1 2 6 . 6 1 , 1 3 2 . 1 1 , 2 0 3 . 4 1 ; C l e a r o i l , R , = 0 . 6 1 ( 9 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . 3 2 8 D r l h e m r C o m p o u n d 3 - 1 7 7 0 / A u B r 3 Q : _ — ; — S i — - \ A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h i s f l a s k w a s c h a r g e d w i t h b e n z a l d e h y d e ( 1 . 5 0 m L , 1 4 . 8 m m o l ) , p i p e r i d i n e ( 1 . 6 0 m L , 1 6 . 2 m m o l ) , g o l d t r i b r o m i d e ( 0 . 0 6 7 g , 1 . 0 m o l e % ) , w a t e r ( 1 2 m L ) , a n d T M S a c e t y l e n e ( 3 . 5 0 m L , 2 4 . 8 m m o l ) . T h e f l a s k w a s h e a t e d a t 1 0 2 ° C f o r 2 0 h o u r s . A f t e r h e a t i n g , 5 0 m L w a s w a t e r w a s a d d e d t o t h e f l a s k . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 3 D C M . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 9 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e a n d t h e n 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 . 8 6 g ( 7 1 % y i e l d , 1 0 . 5 m m o l ) . 1 H N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 0 . 3 0 ( s , 9 H ) , 1 . 4 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 1 ( m , 4 H ) , 2 . 5 1 ( t , 4 H , . 1 : 5 . 3 H z ) , 4 . 6 4 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 2 ( m , 3 H ) , 7 . 6 0 - 7 . 6 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 2 3 , 2 4 . 4 6 , 2 6 . 1 5 , 5 0 . 4 2 , 6 2 . 4 7 , 9 2 . 1 0 , 1 0 2 . 0 9 , 1 2 7 . 3 0 , 1 2 7 . 9 2 , 1 2 6 . 4 0 , 1 3 6 . 3 5 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 7 1 M + ( 6 ) , 2 7 0 ( 2 1 ) , 1 9 4 3 2 9 w S t h e C C ( 1 0 0 ) , 1 7 4 ( 8 ) , 1 5 9 ( 1 9 ) , 8 4 ( 3 0 ) . Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 0 ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 3 - 1 7 8 0 N a O H , M e O H ‘ Q ( 3 & 1 s 5 1 — — | 3 - 1 7 7 3 - 1 7 8 T o a s o l u t i o n o f c o m p o u n d 3 - 1 7 7 ( 2 . 0 8 g , 7 . 7 m m o l ) i n m e t h a n o l w a s a d d e d s o d i u m h y d r o x i d e ( 0 . 3 8 g , 9 . 4 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 . 5 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . W a t e r ( 5 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 1 0 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 x 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 0 0 % h e x a n e t h e n 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ( 2 3 c m x 3 . 4 c m , s i l i c a g e l ) g a v e 1 . 4 8 g ( 9 7 % y i e l d , 7 . 5 m m o l ) . T h i s c o m p o u n d w a s p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 6 4 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 4 3 ( m , 2 H ) , 1 . 5 6 ( m , 4 H ) , 2 . 4 7 ( m , 4 H , 5 . 4 H z ) , 2 . 5 2 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 3 H z ) , 4 . 5 9 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( m , 3 H ) , 7 . 4 - 7 . 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 4 . 3 7 , 2 6 . 1 1 , 5 0 . 4 1 , 6 1 . 6 7 , 7 5 . 3 2 , 7 9 . 9 9 , 1 2 7 . 4 5 , 1 2 8 . 0 1 , 1 2 8 . 3 0 , 1 3 8 . 0 8 ; l R ( t h i n f i l m ) : 3 3 0 3 S , 3 0 6 0 w , 3 0 3 0 W , 2 9 3 6 S , 2 8 5 5 m , 2 8 0 9 m , 3 3 0 2 7 ( 8 8 C C c l l l V a l m L m i ; o f t ( e d . 0 8 E l i l O s 2 7 5 1 , 1 4 9 3 , 1 4 5 1 , 1 3 1 7 , 1 2 6 9 , 1 1 5 6 , 9 9 3 , 7 3 3 , 6 4 2 c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 9 M + ( 9 ) , 1 9 8 M ” - 1 ( 3 5 ) , 1 2 2 ( 1 0 0 ) , 1 1 5 ( 7 4 ) , 6 4 ( 2 5 ) . Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) a t r o o m t e m p e r a t u r e , y e l l o w s o l i d a t - 2 0 ° C , R , = 0 . 3 7 ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 3 - 1 8 0 O H T r C l , N E 1 3 = — < c o o 3 - 1 8 0 A r o u n d b o t t o m f l a s k w h e r e t h e g l a s s j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a T e f l o n v a l v e w a s c h a r g e d w i t h 3 - b u t y n - 2 - o l ( 0 . 7 0 0 g , 1 0 . 0 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 2 . 6 m L ) , D M A P ( 0 . 0 8 g , 0 . 7 0 m m o l ) , t r i t y l c h l o r i d e ( 2 . 8 1 g , 1 0 . 0 m m o l ) , a n d D C M ( 1 4 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 5 0 ° C f o r 4 8 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o v e r 1 0 m L o f s i l i c a a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 4 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) g a v e 0 . 8 6 g ( 2 8 ° / o y i e l d , 2 . 8 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 5 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 1 9 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 3 H z ) , 2 . 0 9 ( d , 1 H , . 1 : 1 . 9 H z ) , 4 . 2 0 ( m , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 5 5 ( m , 1 5 H ) ; O f f w h i t e p o w d e r , R , = 0 . 8 1 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) 3 3 1 h e T e 6 . 2 l H 2 5 . ! C o m p o u n d 3 - 1 8 4 a O > — — _ O O T B S C I ‘ O H u n i g ' s B a s e 0 3 - 1 8 0 + O M e ( 0 0 5 0 i P h 2 - 6 0 A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 3 g , 0 . 3 0 m m o l ) , D C M ( 6 m L ) , c o m p o u n d 3 - 1 8 0 ( 0 . 1 8 3 g , 0 . 5 9 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 1 3 9 g , 0 . 9 2 m m o l ) , a n d N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 0 . 2 6 m L ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o d e g a s t h e s o l v e n t . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 6 0 : 1 : 1 ° C f o r 1 2 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t h e n p o u r e d o n t o s i l i c a ( a b o u t 3 m L ) a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 2 . 2 c m , s i l i c a ) f r o m 1 0 0 % h e x a n e t o 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e h e x a n e g a v e 0 . 2 0 6 g o f 3 - 1 8 4 a ( 9 3 % y i e l d , 0 . 2 6 m m o l ) . 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : — o . 6 7 ( s , 3 H ) , — 0 . 1 9 ( s , 3 H ) , 0 . 6 1 ( s , 9 H ) , 1 . 5 2 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 2 H z ) , 3 . 5 6 ( s , 3 H ) , 4 . 9 0 ( q , 1 H , . 1 : 6 . 3 H z ) , 5 . 3 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 5 . 9 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 7 . 1 6 - 7 . 6 3 ( m , 2 0 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D 2 0 1 2 ) 6 : — 4 . 1 6 , — 3 . 4 4 , 1 8 . 8 2 , 2 5 . 9 6 , 2 6 . 5 4 , 5 6 . 6 7 , 6 6 . 5 7 , 6 3 . 7 6 , 6 6 . 4 3 , 1 0 3 . 2 2 , 1 1 1 . 0 4 , 1 2 7 . 7 2 , 1 2 6 . 3 4 , 3 3 2 i o n , T B i l O r 1 2 8 . 6 7 , 1 2 9 . 1 6 , 1 3 1 . 7 4 , 1 3 2 . 4 2 , 1 3 5 . 8 5 , 1 4 4 . 7 7 , 2 3 4 . 9 2 ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 3 4 . 1 0 m , 1 9 5 4 . 1 4 v s , 1 8 6 9 . 2 6 v s , 1 4 1 9 . 7 9 m , 1 3 6 9 . 6 3 m , 1 2 5 7 . 7 5 m , 1 2 1 7 . 2 4 m , 1 0 2 6 . 2 6 m , 7 0 2 . 1 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , F A B + ) 7 3 6 . 2 M + ( 6 ) , 6 5 2 . 3 ( 6 4 ) , 2 4 3 . 2 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 . 1 ( 3 5 ) , 7 3 . 1 ( 3 4 ) ; H R M S c a l c d f o r C 4 3 H 4 4 C r 0 6 8 i m / z 7 3 6 . 2 3 1 2 , m e a s 7 3 6 . 2 3 0 9 . Y e l l o w s o l i d ( h e x a n e ) . C o m p o u n d 3 - 1 8 4 b \ Z 3 - 1 8 5 b A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d s t y r e n e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 6 g , 0 . 3 1 m m o l ) , t o l u e n e ( 1 2 m L ) , c o m p o u n d 3 - 1 5 8 ( 0 . 0 8 6 g , 0 . 3 9 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 1 5 1 7 g , 1 . 0 0 m m o l ) , a n d N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 0 . 3 0 m L ) . T h r e e f r e e z e 3 3 3 l ' 3 i n . " J w r w t h a w c y c l h e a t e d a t s i l i c a g e l 1 s i l i c a g e l c m , s i l i c a p r o d u c t . i n l e g r a t l n e t h e y i e l d 9 Y i e l d o f t h C ( i m p o u n d M l e u r e o C h r o m m n . ‘ r e p o r t e c l d C h r o m i u n l 2 . 9 0 ( S , 3 5 ' 2 8 ( d , 1 t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o d e g a s t h e s o l v e n t . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 8 0 z 1 ° C f o r 3 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t h e n p o u r e d o n t o s i l i c a g e l ( a b o u t 3 m L ) a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e s i l i c a g e l w a s d r y l o a d e d o n t o a c o l u m n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 2 . 2 c m , s i l i c a ) f r o m 1 0 0 % h e x a n e t o 2 0 % e t h y l a c e t a t e h e x a n e g a v e 0 . 2 0 5 g o f p r o d u c t . T h i s g a v e a m i x t u r e o f c o m p o u n d s . A f t e r a n a l y s i s b y 1 H N M R i n t e g r a t i n g t h e h y d r o g e n s o n t h e n e w l y f o r m e d a r o m a t i c r i n g a n d t h e N - m e t h y l , t h e y i e l d o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l p r o d u c t ( 3 - 1 8 4 b ) w a s 8 7 % ( 0 . 2 7 m m o l ) . T h e y i e l d o f t h e b i a r y l p r o d u c t w a s 4 . 4 % ( 3 - 1 8 5 b , 0 . 0 1 2 m m o l ) , a n d t h e r e c o v e r y o f c o m p o u n d 3 - 1 5 8 w a s 2 5 % ( 0 . 1 1 m m o l ) . M i x t u r e o f s t a r t i n g a l k y n e a n d p r o d u c t w a s o b t a i n e d a n d t h e p e a k s f o r t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e w e r e e x t r a c t e d f r o m t h e m i x e d N M R w h i c h a r e r e p o r t e d b e l o w . C h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p o u n d : 1 H N M R ( C D C I a ) 6 : — 0 . 4 9 ( s , 3 H ) , - 0 . 3 6 ( s , 3 H ) , 0 . 6 9 ( s , 9 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 2 . 9 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 3 . 9 4 ( d , 1 H , J : 1 5 . 7 H z ) , 4 . 3 4 ( d , 1 H , . 1 : 1 5 . 8 H z ) , 5 . 2 6 ( C I , 1 H , . 1 : 2 . 7 H z ) , 5 . 6 7 ( d , 1 H , . 1 : 5 . 6 7 ) , 7 . 2 1 - 7 . 7 5 ( m , 9 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 4 . 6 3 , — 4 . 0 8 , 1 6 . 3 0 , 2 1 . 6 5 , 2 5 . 7 6 , 3 5 . 9 4 , 4 6 . 6 7 , 5 6 . 2 0 , 7 9 . 0 1 , 6 2 . 1 5 , 9 8 . 1 4 , 1 0 5 . 5 4 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 9 4 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 9 . 5 4 , 1 2 9 . 8 9 , 1 3 0 . 9 2 , 1 3 3 . 8 7 , 1 3 4 . 7 7 , 1 3 7 . 0 1 , 1 4 4 . 1 3 , 2 3 3 . 5 4 . Y e l l o w s o l i d , R , = 0 . 5 4 ( 4 5 % e t h y l a c e t a t e : h e x a n e ) . 3 3 4 l _ _ _ - . _ . . . . ‘ L C o m p 0 t \ \ 3 - 1 l ( W I S H : l ‘ J I h a d b e e T e f l o n \ 0 . 3 1 m l 1 0 4 4 6 2 T h r e e ( h e a t e d O V e r n i S i l i c a ‘ S e l i g W t Y l t r i c a r C o m p o u n d 3 - 1 8 4 c \ B o c \ N \ 3 - 1 5 9 T B S C I H u n i g ' s B a s e 0 M 6 O M e 2 - 6 0 0 O T B S 3 - 1 8 5 c ( O C ) 5 C T A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d s t y r e n e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 1 g , 0 . 3 1 m m o l ) , t o l u e n e ( 1 0 m L ) , c o m p o u n d 3 - 1 5 9 ( 0 . 0 7 2 g , 0 . 4 3 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 1 4 8 9 g , 1 . 0 0 m m o l ) , a n d N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 0 . 3 0 m L , 1 . 7 3 m m o l ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o r e m o v e t h e o x y g e n . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d f o r 4 5 m i n u t e s a t 8 0 t o 1 0 5 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o s i l i c a , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e a y e l l o w s o l i d . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 2 . 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t o 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e : h e x a n e g a v e 0 . 1 4 0 g . T h i s p r o c e d u r e g a v e a y i e l d o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p o u n d 3 - 1 8 4 c o f 6 0 . 0 % ( 0 . 1 9 m m o l , N M R c a l c u l a t e d ) a n d a y i e l d o f b i a r y l c o m p o u n d 3 - 1 8 5 c o f 2 0 % ( 0 . 0 6 1 m m o l ) . 3 3 5 1 2 8 . 8 4 C h r o m 1 H N M 9 H ) , 1 . ( s , 1 H , ‘ M i x t u r e 1 3 0 N i . ( b r ) , 7 9 s o l i d , R C h r o m i u m t r i c a r b o n y l s p e c i e s : 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : — - 0 . 4 8 a n d — 0 . 3 9 ( s , 3 H ) , - 0 . 2 3 a n d — 0 . 1 4 ( s , 3 H ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 1 . 5 1 a n d 1 . 4 5 ( s , 9 H ) , 3 . 1 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 4 . 0 0 - 4 . 9 5 ( m , 2 H ) , 5 . 3 2 ( s , 1 H ) , 5 . 3 6 ( s , 1 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 7 ( m , 3 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 6 5 ( m , 2 H ) . M i x t u r e o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a n d b i a r y l : 1 3 0 N M R ( C D C I s ) o : - 5 . 2 0 , - 4 . 5 9 , 1 8 . 5 3 , 2 5 . 9 0 , 2 8 . 3 8 , 4 7 . 7 4 ( b r ) , 5 6 . 1 3 , 7 8 . 8 2 ( b r ) , 7 9 . 9 0 ( b r ) , 6 0 . 4 2 ( b r ) , 6 1 . 1 6 ( b r ) , 6 1 . 6 6 ( b r ) , 9 9 . 4 6 , 1 0 4 . 7 4 , 1 2 6 . 0 9 , 1 2 6 . 2 9 , 1 2 6 . 6 4 ( b r ) , 1 2 9 . 4 2 ( b r ) , 1 3 0 . 9 0 , 1 3 1 . 1 1 , 1 3 5 . 1 1 , 2 3 3 . 5 3 , 2 3 3 . 9 0 . Y e l l o w o i l y s o l i d , R , = 0 . 5 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 3 6 i 4 L : g " " p u r r - C o m p o ‘ ( X ‘ l e f ‘ t C o m p o u n d 3 - 1 8 4 d O T B S C I o ’ / S \ / / / 4 ' N ‘ . - O — — < H u n i g ' s B a s e 3 - 1 6 2 + O N E ( 0 C ) 5 C l ' P h 2 - 6 0 O M e O M e ( O C ) 3 C 1 ' , I P h / O T B S 3 - 1 8 6 T y p i c a l p r o c e d u r e 3 A : A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d , s t y r e n e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 7 g , 0 . 3 2 m m o l ) , c o m p o u n d 3 - 1 6 2 ( 0 . 1 2 6 g , 0 . 3 8 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 1 8 g , 1 . 2 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 2 7 m L , 1 . 5 m m o l ) , a n d 6 m L o f t o l u e n e ( o r D C M ) . T h r e e f r e e z e 3 3 7 t h a w c o t h e r 1 s i l i c a g t w o i n c o m p o a l o n g 1 w i t h 1 . ‘ t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e r e a c t i o n f l a s k w a s h e a t e d f o r 2 4 h o u r s a t 6 0 ° C o r o t h e r t e m p e r a t u r e s p e c i f i e d i n a t a b l e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 8 c m x 2 0 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o D C M t o 3 0 % D C M / h e x a n e . T h i s g a v e 0 . 0 6 4 g o f p r o d u c t i n t w o f r a c t i o n s ( 3 1 % y i e l d , 7 4 : 2 6 d r ) w i t h a t r a c e a m o u n t o f d e m e t a l a t e d c o m p o u n d . A t 6 0 ° C f o r 2 4 h o u r s i n d i c h l o r o m e t h a n e , t h e y i e l d w a s 2 4 % ( 2 9 6 : 4 ) a l o n g w i t h 5 % o f d e m e t a l a t e d c o m p o u n d 3 - 1 8 5 d . W h e n t h e r e a c t i o n w a s d o n e w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f H u n i g ' s b a s e t h e y i e l d d r o p p e d t o 1 3 % . A t 6 0 ° C f o r 2 4 h o u r s i n d i c h l o r o m e t h a n e w i t h T B S O T f ( 3 e q . ) a n d l u t i d i n e ( 1 . 5 e q . ) , t h e y i e l d w a s 3 5 % w i t h 4 % d e m e t a l a t e d c o m p o u n d 3 - 1 8 5 d . A l s o f o u n d u n d e r t h i s c o n d i t i o n w a s a 1 4 ° / o y i e l d o f t h e e l i m i n a t e d c o m p o u n d 3 - 1 8 6 . I s o l a t e d o n e s p o t o f f i v e s p o t s b y T L C w h e n d o n e i n t o l u e n e . I n D C M , t h e r e a r e o n l y t w o s p o t s b y T L C . l n s e p a r a b l e m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s : D i a s t e r e o m e r A ( m i n o r ) : 1 H N M R ( c 0 2 0 2 ) 6 : - 0 . 5 4 ( s , 3 H ) , 0 . 1 0 ( s , 3 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 1 . 6 4 ( d , 3 H , 7 . 0 H z ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 4 5 ( s , 3 H ) , 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 5 . 1 0 ( d , 1 H , J : 2 . 8 H z ) , 5 . 3 0 ( d , 1 1 H , J : 2 . 6 H z ) , 5 . 6 3 ( q , 1 H , J : 7 . 2 ) , 6 . 6 6 - 6 . 9 0 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 6 3 ( m , 9 H ) . D i a s t e r e o m e r B ( m a j o r ) : 1 H N M R ( C D Z C I Z ) 6 : - 0 . 2 4 ( s , 3 H ) , 0 . 1 4 ( s , 3 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 1 . 6 4 ( d , 3 H , 7 . 0 H z ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 4 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 ( s , 3 H ) , 5 . 1 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 5 . 3 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 5 . 8 1 ( q , 1 H , . 1 : 7 . 0 ) , 6 . 6 6 - 6 . 9 0 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 6 3 ( m , 9 H ) . 3 3 8 M i x t u r m a n y . ‘ 3 0 N 3 1 9 6 1 2 8 1 9 1 3 4 . 1 0 1 6 0 . 3 7 [ M + K ] + , H R M S S O l l d ( h e M i x t u r e , t h e i n d i v i d u a l c o n t r i b u t i o n s c o u l d n o t b e d i s t i n g u i s h e d t h e r e f o r e t o o m a n y c a r b o n s : 1 3 0 N M R ( 0 0 2 0 1 2 ) 6 : - 4 . 1 0 , — 3 . 9 0 , - 3 . 6 1 , — 3 . 1 9 , 2 1 . 3 6 , 2 1 . 6 4 , 2 6 . 2 5 , 2 6 . 6 0 , 3 1 . 9 6 , 5 6 . 3 0 , 5 6 . 4 2 , 7 8 . 0 0 , 8 1 . 7 7 , 8 3 . 6 4 , 8 4 . 7 8 , 1 0 5 . 9 8 , 1 0 6 . 7 7 , 1 1 0 . 0 3 , 1 1 4 . 3 9 , 1 2 8 . 1 9 , 1 2 8 . 4 8 , 1 2 8 . 7 7 , 1 2 8 . 8 6 , 1 2 9 . 1 0 , 1 2 9 . 1 5 , 1 2 9 . 6 3 , 1 2 9 . 7 0 , 1 3 1 . 2 5 , 1 3 1 . 3 1 , 1 3 4 . 1 0 , 1 3 4 . 5 1 , 1 3 5 . 0 7 , 1 3 5 . 9 4 , 1 3 6 . 0 0 , 1 3 6 . 6 5 , 1 3 7 . 9 8 , 1 4 4 . 0 5 , 1 4 4 . 1 8 , 1 6 0 . 2 5 , 1 6 0 . 3 7 , 2 3 4 . 1 8 , 2 3 4 . 3 4 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , M A L D I ) 7 9 2 . 7 [ M + K ] + , 7 7 6 . 6 9 [ M + N a ] + , 7 3 4 . 8 6 [ M — t — B u l “ , 6 6 9 . 9 9 [ M — 3 C O ] + , 6 4 1 . 5 8 , 6 4 0 . 7 6 ; H R M S c a l c d f o r C 3 8 H 4 3 C r N O B S S i m / z 7 5 3 . 1 8 8 4 , m e a s 7 5 3 . 1 8 8 7 . Y e l l o w - o i l y s o l i d ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 a n d 0 . 4 ( 5 0 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) . 3 3 9 m r - ‘ . 1 4 - 1 I . ‘ 2 . . l ' l t ' J i - I c o r n D O L l r C o m p t ( ( i l C o m b o ? O f 1 7 9 ’ 6 C o m p O U r C o m p o u n d 3 - 1 8 4 e T B S C I 3 - 1 6 8 4 H u n i g ' s B a s e 4 , . O M e ( O C ) 5 ( ‘ r P h 2 - 6 0 O M e C o m p o u n d 3 - 1 8 4 e w a s p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e t y p i c a l p r o c e d u r e f o r c o m p o u n d 3 - 1 8 4 d ( p r o c e d u r e 3 A ) o n a 0 . 3 1 m m o l s c a l e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . U n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s a t 5 0 ° C f o r 1 2 h o u r s , a y i e l d o f 1 7 % ( 3 - 1 8 4 e ) w a s o b t a i n e d a l o n g w i t h 4 % y i e l d o f t h e d e m e t a l a t e d c o m p o u n d 3 - 1 8 5 e . A l s o f o u n d w a s a 2 1 % ( 0 . 0 7 m m o ) o f t h e e l i m i n a t e d c o m p o u n d 3 - 1 8 6 . 3 4 0 1 1 2 3 9 5 . . 0 1 5 4 , , C O I T I p O l 1 H l l e i 6 . 5 H z ) 6 . 5 H z ) 3 . 2 9 , 1 4 8 3 . 7 1 , 1 y 9 l l O W S ( A t 5 0 ° C f o r 2 6 h o u r s a y i e l d o f 1 7 ° / o w a s o b t a i n e d w i t h 4 % d e m e t a l a t e d c o m p o u n d m i x e d i n . A l s o f o u n d w a s a y i e l d o f 4 8 ° / o o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 . T h i s c o m p o u n d d e c o m p o s e d u p o n s t o r a g e u n d e r a r g o n i n t h e f r e e z e r . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : - 0 . 2 5 ( s , 3 H ) , 0 . 1 7 ( s , 3 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 1 . 6 7 ( d , 3 H , J : 6 . 5 H z ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 3 . 4 9 ( s , 3 H ) , 5 . 0 4 ( s , 1 H ) , 5 . 2 2 ( s , 1 H ) , 5 . 8 2 ( q , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 6 . 8 0 - 8 . 6 0 ( m , 1 3 H ) ; 1 3 C N M R ( t o o m a n y c a r b o n s , C D C I 3 ) o : - 3 . 8 1 , - 3 . 2 9 , 1 4 . 1 1 , 1 8 . 7 8 , 2 0 . 9 9 , 2 1 . 5 5 , 2 2 . 6 4 , 3 5 . 4 , 2 6 . 6 3 , 3 1 . 5 8 , 5 3 . 8 8 , 5 6 . 0 0 , 8 0 . 8 9 , 8 3 . 7 1 , 1 0 5 . 2 2 , 1 0 5 . 4 8 , 1 1 5 . 7 7 , 1 1 6 . 0 7 , 1 2 7 . 9 0 , 1 2 8 . 1 9 , 1 2 8 . 2 6 , 1 2 8 . 5 5 , 1 2 8 . 7 6 , 1 2 9 . 0 5 , 1 2 9 . 3 8 , 1 3 0 . 0 5 , 1 3 0 . 7 8 , 1 3 2 . 2 1 , 1 3 2 . 2 6 , 1 3 4 . 4 8 , 1 3 4 . 6 5 , 1 3 4 . 7 6 , 1 3 5 . 0 1 , 1 3 5 . 1 4 , 1 3 5 . 2 5 , 1 3 5 . 4 8 , 1 3 7 . 2 7 , 1 4 3 . 6 6 , 1 5 3 . 0 9 , 1 6 0 . 9 5 , 1 6 4 . 2 8 , 2 3 3 . 5 9 ; b r i g h t y e l l o w s o l i d , R , = 0 . 1 6 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . 3 4 1 n . , . " l . C o m p o ( 1 ) 0 1 4 h a d b e e T e f l o n V a 9 , 0 . 2 9 n H u m e ' s I d o n e . T e x n a c n e c D C M T r U H d e , r e < 9 3 6 e t h Y l ( C o m p o u n d 3 - 1 8 4 f ( 2 - 2 7 8 ) T B S C I 3 - 1 6 9 H u n i g ' s B a s e + O M e ( O C ) 5 C r 3 - 1 8 4 f P h 2 - 6 0 1 ‘ A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h e f l a s k w a s c h a r g e d w i t h s t y r e n e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 0 9 8 g , 0 . 2 9 m m o l ) , c o m p o u n d 3 - 1 6 9 ( 0 . 1 1 g , 0 . 4 4 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 1 4 g , 0 . 9 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 2 5 m L , 1 . 4 m m o l ) , a n d D C M . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e f l a s k w a s h e a t e d a t 6 0 ° C f o r 1 3 h o u r s . T h e f l a s k w a s c o o l e d a n d e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L w a t e r , a n d t h e w a t e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 8 m L o f D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e t o 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e . I s o l a t e d t h r e e s p o t s o f t h r e e s p o t s o n T L C . T h e f i r s t s p o t w a s n o t i d e n t i f i e d ( 0 . 0 3 3 g ) . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 4 2 . I ‘ : n ' n l : 1 2 6 . 7 5 , 3 - 1 1 m m G o o M i x t D i a s ( 5 7 . 1 6 . 3 - 1 8 4 f w a s 2 3 % ( 0 . 0 6 7 m m o l ) . T h e y i e l d o f c o m p o u n d 3 - 1 8 6 w a s 3 8 % ( 0 . 1 1 m m o l ) . C o m p o u n d 3 - 1 8 4 f d e c o m p o s e d o n s t o r a g e u n d e r a r g o n i n t h e f r e e z e r . G o o d N M R w a s n o t p o s s i b l e . M i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s : D i a s t e r e o m e r A ( m a j o r ) : 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : - 0 . 4 1 ( s , 3 H ) , 0 . 0 0 ( s , 3 H ) , 0 . 7 2 ( s , 9 H ) , 1 . 7 0 ( d , 9 H , . 1 : 6 . 4 H z ) , 3 . 5 9 ( s , 3 H ) , 4 . 6 0 ( m , 2 H ) , 5 . 1 8 ( m , 2 H ) , 5 . 4 ( s , 1 H ) , 6 . 7 0 - 6 . 9 3 ( m , 5 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 5 2 ( m , 9 H ) . Y e l l o w s o l i d , R , = 0 . 4 7 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . D i a s t e r e o m e r B ( m i n o r ) : 1 H N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : - 0 . 3 5 ( s , 3 H ) , - 0 . 3 1 ( s , 3 H ) , 0 . 6 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 6 H z ) , 3 . 7 2 ( s , 3 H ) , 4 . 6 0 ( m , 2 H ) , 5 . 1 6 ( m , 2 H ) , 5 . 4 ( s , 1 H ) , 6 . 7 0 - 6 . 9 3 ( m , 5 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 5 2 ( m , 9 H ) . Y e l l o w s o l i d , R , = 0 . 4 7 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . M i x t u r e o f D i a s t e r e o m e r s : 1 3 0 N M R ( C D C 1 3 ) 6 : - 3 . 6 2 , - 3 . 2 9 , 1 7 . 1 0 , 1 6 . 6 2 , 2 6 . 1 2 , 5 1 . 9 3 , 5 6 . 1 9 , 6 1 . 2 6 , 8 2 . 9 5 , 1 0 5 . 4 0 , 1 0 6 . 2 3 , 1 1 5 . 4 6 , 1 1 5 . 4 6 , 1 1 5 . 6 4 , 1 1 5 . 8 8 , 1 1 5 . 9 3 , 1 1 7 . 6 4 , 1 2 6 . 2 8 , 1 2 6 . 7 5 , 1 2 8 . 3 4 , 1 2 9 . 0 7 , 1 3 0 . 8 1 , 1 3 5 . 4 4 , 1 3 5 . 5 0 , 1 3 9 . 9 5 , 1 4 5 . 5 7 , 1 5 3 . 8 4 , 1 5 5 . 2 8 , 1 5 7 . 1 6 , 2 3 4 . 0 2 . 3 4 3 l . . . . . _ . . . . . . . C o m p a b o v e . l i K ‘ l ‘ J ' 1 H i l M i ( d . 1 H , 1 7 . 3 ) . 6 1 3 C v a 1 0 4 . 6 4 , fi h n l c n - S D Q C f l ' L u H R M S s o l i d , m C o m p o u n d 3 - 1 8 6 T h i s c o m p o u n d w a s f o r m e d f r o m p r o c e d u r e s d e s c r i b e d a b o v e . ( O C ) 3 C F , 3 - 1 8 6 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 0 . 5 4 ( s , 3 H ) , - 0 . 1 9 ( s , 3 H ) , 0 . 6 6 ( s , 9 H ) , 3 . 7 2 ( s , 3 H ) , 5 . 3 7 ( d , 1 H , . 1 : 1 1 . 0 ) , 5 . 4 4 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 8 ) , 5 . 5 9 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 4 ) , 5 . 6 5 ( d , 1 H , . 1 : 1 7 . 3 ) , 6 . 8 9 ( d d , 1 H , . 1 : 1 0 . 9 , . 1 : 1 7 . 6 ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 6 ( m , 3 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 6 6 ( m , 2 H ) ; ” ’ 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : — 4 . 7 5 , — 3 . 6 6 , 1 6 . 3 7 , 2 5 . 7 5 , 5 6 . 2 9 , 7 6 . 2 1 , 6 0 . 6 2 , 9 7 . 7 2 , 1 0 4 . 6 4 , 1 1 5 . 6 7 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 8 . 8 2 , 1 3 1 . 0 0 , 1 3 1 . 5 2 , 1 3 5 . 1 5 , 1 3 7 . 0 2 , 2 3 3 . 9 0 ; I R ( t h i n f i l m ) c m ' 1 2 9 3 1 s , 2 6 5 6 m , 1 9 5 6 v s , 1 6 7 9 v s , 1 6 5 3 m , 1 5 4 1 m , 1 4 0 6 m ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 7 6 M + ( 3 7 ) , 3 9 2 ( 1 0 0 ) , 2 8 3 ( 1 7 ) , 1 2 6 ( 6 ) , 7 3 ( 1 2 ) ; H R M S c a l d f o r C 2 4 H 2 8 C r O 5 S i m / z 4 7 6 . 1 1 1 1 , m e a s 4 7 6 . 1 1 1 0 . Y e l l o w - o r a n g e s o l i d , m p 1 5 0 - 1 5 2 ° C , R , = 0 . 2 7 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . 3 4 4 J - A I K n ' b V - . : I ) 7 ( I n k - " ' 1 1 ! ” C o r r i ( _ ) ( ‘ l ; ( C o m p o u n d 3 - 1 8 7 N \ \ l ) s o l v e n t 4 2 ) C A N 3 - 1 7 8 3 - 1 8 7 O M e ( O C ) 5 ( : r P h 2 - 6 0 T y p i c a l p r o c e d u r e : T h e a l k y n e 3 - 1 7 8 ( 0 . 1 3 g , 0 . 6 5 m m o l ) , 6 . 8 m L o f s o l v e n t , a n d c a r b e n e 2 - 6 0 ( 0 . 1 1 g , 0 . 3 3 m m o l ) w e r e a d d e d t o a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w h e r e t h e 1 4 / 2 0 g l a s s j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h - v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h e f l a s k w a s a d d e d 6 . 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o r e m o v e o x y g e n a n d t h e r e a c t i o n w a s h e a t e d f o r t h e i n d i c a t e d t i m e w h i c h i n t h i s e x a m p l e w a s 1 2 h o u r s a t 6 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e r e a c t i o n w e r e c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d 1 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d 1 0 m L e t h e r w e r e a d d e d . T o t h i s s o l u t i o n i n a i r w a s a d d e d 6 m L o f 0 . 5 M C A N a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 t o 1 . 5 h o u r s . T h e o x i d a t i o n w a s c o m p l e t e a t 1 . 5 h o u r s . A f t e r 1 h o u r , s o m e u n o x i d i z e d p h e n o l r e m a i n e d . T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p b y s e p a r a t i n g t h e a q u e o u s l a y e r f r o m t h e o r g a n i c . T h e a q u e o u s l a y e r w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 m L o f 3 M N a O H a n d t h e n 2 0 m L o f s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L e t h e r . T h i s o r g a n i c l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e s o l u t i o n , 5 0 m L 3 4 5 o f b r w n h w h h l 9 . 0 1 h a d r 0 . 0 5 1 w h e n C h r o m 0 3 3 r n 0 1 g a s 5 0 ° f o r f o r 1 2 h 1 = 2 ‘ d i c r Y i e l d W E o f b r i n e , a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . E a c h a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L o f e t h e r . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e t o 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e a y i e l d o f 2 2 % ( 0 . 0 2 6 g , 0 . 0 7 3 m m o l ) . T h e y e l l o w - o r a n g e b a n d w a s i s o l a t e d . T h e c r u d e p r o d u c t a l s o h a d m i n o r s p o t s o n t h e T L C a t R , = 0 . 3 2 a n d t w o m i n o r s p o t s a t R , = 0 . 1 4 a n d 0 . 0 5 ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . T h i s c o m p o u n d 3 - 1 8 7 d e c o m p o s e s e v e n w h e n s t o r e d a t — 2 0 ° C . U n i d e n t i f i e d b l u e a n d r e d b a n d s a p p e a r d u r i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a f t e r s t o r a g e f o r o n e d a y . F o l l o w i n g t h e e x a c t p r o c e d u r e f r o m a b o v e w i t h 0 . 6 5 m m o l o f 3 - 1 7 8 a n d 0 . 3 3 m m o l o f 2 - 6 0 a t 6 0 0 C f o r 1 2 h o u r s i n d i c h l o r o m e t h a n e r e p l a c i n g t h e v o l u m e o f g a s i n t h e f l a s k w i t h C O o n t h e l a s t f r e e z e t h a w c y c l e , t h e y i e l d w a s 1 7 % . A t 6 0 ° f o r 1 2 h o u r s i n 1 , 2 - d l c h l o r o e t h a n e u n d e r a r g o n t h e y i e l d w a s 2 9 % . A t 6 0 ° C f o r 1 2 h o u r s i n t o l u e n e u n d e r a r g o n t h e y i e l d w a s 2 2 % . A t 8 0 ° C f o r o n e h o u r i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e , t h e y i e l d w a s 3 4 ° / o . A t 8 0 ° C f o r o n e h o u r i n t o l u e n e , t h e y i e l d w a s 3 2 ° / o . A t 9 0 ° C f o r 2 0 m i n u t e s i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e , t h e y i e l d w a s 5 1 % . A t 9 0 ° C f o r 2 0 m i n u t e s i n t o l u e n e , t h e y i e l d w a s 6 0 % . A t 1 0 0 ° C f o r 1 3 m i n u t e s i n t o l u e n e , t h e y i e l d w a s 6 2 % . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 4 - 1 . 5 ( m , 6 H ) , 2 . 2 - 2 . 6 ( m , 4 H ) , 4 . 5 6 ( s , 1 H ) , 6 . 7 6 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 7 . 1 - 7 . 6 ( m , 1 1 H ) ; “ ’ 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 4 . 5 4 , 2 6 . 1 7 , 5 3 . 0 9 , 6 7 . 5 7 , 1 2 7 . 6 1 , 1 2 8 . 3 2 , 1 2 8 . 5 5 , 1 2 8 . 8 5 , 1 2 9 . 2 3 , 1 2 9 . 8 4 , 1 3 1 . 7 1 , 1 3 2 . 3 4 , 1 3 2 . 9 4 , 1 3 9 . 0 0 , 1 4 6 . 1 7 , 1 4 9 . 6 9 , 1 8 6 . 2 4 , 1 8 8 . 3 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 3 4 m , 2 8 5 1 w , 2 8 0 1 w , 3 4 6 1 6 5 1 s , 1 5 9 7 w , 1 2 9 6 m , 6 9 6 m ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 5 7 M + ( 1 3 ) , 2 9 0 ( 6 ) , 2 7 4 ( 2 8 ) , 2 7 3 ( 4 2 ) , 2 1 5 ( 8 ) , 1 7 4 ( 1 7 ) , 1 1 5 ( 3 2 ) , 6 6 ( 6 2 ) , 6 4 ( 1 0 0 ) , 7 7 ( 1 9 Y e l l o w o i l y s o l i d ( h e x a n e ) , R , = 0 . 2 5 ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) . 3 4 7 h a d t w e 7 L 4 P r e 1 0 0 ) T e fl o r 7 . 4 C h a p t e r F o u r E x p e r i m e n t a l P r e p a r a t i o n o f C o m p o u n d 4 - 6 \ \ 1 \ 4 . 1 + T B S C I H u n i g ' s B a s e O M e ( 0 0 5 0 i _ 4 4 5 P h 2 - 6 0 A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d s t y r e n e c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 2 0 4 2 g , 0 . 6 0 4 m m o l ) , d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) , T B S C I ( 0 . 3 0 g , 2 . 0 0 m m o l ) , N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 0 . 5 0 m L , 2 . 8 7 m m o l ) , a n d N , N - d i m e t h y l p r o p a r g y l a m i n e ( 0 . 0 5 4 6 g , 0 . 6 6 m m o l ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o r e m o v e o x y g e n f r o m t h e s o l v e n t . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 2 . 5 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o a b o u t 3 c c o f s i l i c a g e l . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h ( 2 1 . 5 c m x 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % d i c h l o r o m e t h a n e : h e x a n e t o 2 0 ° / o d i c h l o r o m e t h a n e : h e x a n e g a v e 0 . 0 4 9 g ( 0 . 1 3 m m o l , 2 2 % y i e l d ) o f 4 - 6 . R e a c t i o n u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s a t 6 1 : 1 : 1 ° C f o r 2 5 . 5 h o u r s g a v e a y i e l d o f 3 9 % y i e l d ( 0 . 2 4 m m o l ) o f 4 - 6 . 3 4 8 1 H W ( d , 1 h 2 H i ; 1 2 7 . 2 2 c m ' 1 2 ! 8 3 9 r n : 1 4 ) 3 2 ] ( 5 ) . 9 3 1 h e x a n e . C O M p o H 0 / \ 1 ’ s ‘ h e x , W a s C O r W i t h 2 0 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : — 0 . 3 9 ( s , 6 H ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 4 . 6 5 ( s , 2 H ) , 6 . 8 1 ( d , 1 H , . 1 : 3 . 4 H z ) , 6 . 9 6 ( d , 1 H , . 1 : 3 . 3 H z ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 6 ( m , 3 H ) , 7 . 4 7 - 7 . 5 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( c o c 1 3 ) 6 : - 4 . 6 4 , 1 6 . 3 6 , 2 5 . 9 0 , 4 1 . 9 6 , 5 5 . 6 6 , 1 1 4 . 5 6 , 1 1 7 . 0 6 , 1 2 7 . 2 2 , 1 2 6 . 1 3 , 1 2 9 . 9 6 , 1 2 9 . 9 9 , 1 3 4 . 7 6 , 1 3 9 . 4 4 , 1 4 3 . 7 9 , 1 5 4 . 1 0 ; I R ( t h i n f i l m ) C 1 1 1 1 2 9 2 8 S , 2 8 5 5 S , 1 6 0 7 w , 1 4 6 6 S , 1 4 3 7 m , 1 2 5 8 m , 1 2 0 4 m , 1 0 5 5 m , 8 9 3 m , 6 3 9 m ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 4 M + ( 1 , 3 7 C l ) , 3 6 2 ( 1 , 3 5 0 1 ) , 3 2 6 ( 4 ) , 3 2 7 ( 4 ) , 2 6 9 ( 5 9 ) , 2 5 5 ( 1 5 ) , 2 4 1 ( 1 3 ) , 2 9 1 ( 7 ) , 1 8 1 ( 4 ) , 1 6 9 ( 4 ) , 1 6 5 ( 4 ) , 1 1 5 ( 6 ) , 9 3 ( 1 0 ) . Y e l l o w s o l i d ( h e x a n e ) , m p 5 5 - 5 7 ° C , R , = 0 . 6 4 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e : h e x a n e ) C o m p o u n d s 4 - 1 3 9 a n d 4 - 1 4 0 D H P , 1 0 m o l e % , H O T S , C H 2 C l 2 O T H P / \ / \ / \ / O H A H O W H O ' 4 - 1 3 8 4 - 1 3 9 4 8 % y i e l d + / \ / \ / \ / O T H P T H P O 4 - 1 4 0 3 3 % y i e l d I n a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d 2 4 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , 1 , 6 - h e x a n e d l o l 4 - 1 3 8 ( 4 . 1 4 g , 3 5 m m o l ) , T H P ( 3 . 1 7 m L , 3 4 m m o l ) , a n d t o s y l i c a c i d ( 0 . 7 0 g , 3 . 7 m o l e s ) . T h e r e a c t i o n w a s m o n i t o r e d b y T L C , a n d t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e i n 1 . 5 h o u r s . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 4 c m x 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / 2 % t r i e t h y l a m i n e / h e x a n e g a v e 3 . 2 8 g ( 3 3 % , 1 1 . 6 3 4 9 m h t K ‘ L ' ' J I : i - 4 | 4 n . . J W ' M J l - m m o i n f o r r C o n n / T H I ’ H 1 H N i . 4 . 5 2 ( . 6 2 0 0 C o m p H K ~ 7 H N M 1 3 C N i H o / \ m m o l ) o f 4 - 1 4 0 a n d 3 . 3 7 g ( 4 8 % , 1 6 . 8 m m o l ) o f 4 - 1 3 9 . T h e s p e c t r o s c o p i c i n f o r m a t i o n w a s i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 6 6 C o m p o u n d 4 - 1 4 0 T H P O m O T H P 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 - 1 . 9 ( m , 2 0 H ) , 3 . 3 - 3 . 6 ( m , 4 H ) , 3 . 1 5 - 3 . 9 ( m , 4 H ) , 4 . 5 2 ( t , 2 H , . 1 : 4 . 0 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 4 3 , 2 5 . 3 1 , 2 5 . 9 1 , 2 9 . 4 9 , 3 0 . 5 6 , 6 2 . 0 0 , 6 7 . 2 8 , 9 8 . 5 5 ; Y e l l o w o i l , R , = 0 . 6 5 ( 5 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 3 9 H O / — \ — / _ \ O T H P 1 H N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 1 . 2 - 1 . 9 ( m , 1 5 H ) , 3 . 2 - 3 . 6 ( m , 6 H ) , 4 . 5 4 ( t , 1 H , 2 . 7 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 9 . 4 1 , 2 5 . 2 4 , 2 5 . 3 9 , 2 5 . 6 1 , 2 9 . 4 4 , 3 0 . 5 0 , 3 2 . 4 1 , 6 2 . 0 6 , 6 2 . 2 8 , 6 7 . 3 1 , 9 8 . 6 2 ; Y e l l o w o i l , R , = 0 . 2 9 ( 5 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 4 1 4 - 1 3 9 4 - 1 4 1 A 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 6 4 m L o f C H 2 0 1 2 a n d D M S O ( 1 . 0 5 m L , 1 4 . 7 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o - 7 8 ° C . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d o x a l y l c h l o r i d e ( 0 . 4 5 m L , 5 . 2 m m o l ) d r o p w i s e . B u b b l i n g w a s n o t e d . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s t h e n 3 5 0 / h e x a w a s l d l a h : T h e s t i r l a d d T h e w o r k E a c h l a y e h o r g a n ( 2 1 x ; s e w e r C O m p c 0 A : a l c o h o l 4 - 1 3 9 ( 1 . 0 3 g , 5 . 1 m m o l ) w a s a d d e d i n a d r 0 p w i s e m a n n e r a t - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s c l o u d y w h e n t h e a d d i t i o n w a s c o m p l e t e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n u t e s a t - 7 8 ° C t h e n 5 m L ( 3 6 m m o l ) o f t r i e t h y l a m i n e w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r o n e h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f w a t e r ( n o a c i d w a s u s e d i n w o r k u p ) . T h e o r g a n i c p h a s e w a s w a s h e d w i t h 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e . E a c h a q u e o u s p h a s e w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 5 m L o f C H Z C I Z . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 1 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 9 5 g ( 4 . 7 9 m m o l ) o f 4 - 1 4 1 ( 9 4 % y i e l d ) . O n a 9 . 8 g ( 4 9 m m o l ) s c a l e t h e y i e l d w a s 8 7 % . T h e s p e c t r o s c 0 p i c c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h i s c o m p o u n d w a s i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 6 C o m p o u n d + 1 4 2 > P p h " O T H P 4 _ 1 4 1 — 7 8 ° C t o r t , 2 h r s 4 . 1 4 2 A 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h i s o p r o p y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u r n i o d i d e ( 1 2 . 5 g , 2 8 . 8 m m o l ) a n d 2 5 0 m L o f T H F . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 6 M ) i n h e x a n e s ( 1 6 . 1 m L , 2 5 . 8 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r t h r e e h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e 3 5 1 3 0 . 6 9 , . 5 0 0 l g , 2 5 p o u n C e l i t e 6 0 6 1 5 w e r e 1 H N i E t h y l 8 C o m p , 4 t _ . . _ _ 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w e r e c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d t h e a l d e h y d e 4 - 1 4 1 ( 4 . 7 3 g , 2 3 . 6 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e q u i c k l y . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o a n e q u a l v o l u m e o f h e x a n e a n d t h e o r g a n i c p o r t i o n f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e - 5 0 3 . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 4 . 7 8 g ( 8 9 ° / o y i e l d , 2 3 . 0 m m o l ) . S p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 6 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 7 ( q t , 5 H , . 1 : 3 . 6 H z ) , 1 . 3 9 - 1 . 5 4 ( m , 6 H ) , 1 . 5 1 ( s , 3 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 6 3 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 ( d , 3 H , . 1 : 0 . 9 H z ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 9 ( m , 2 H ) , 1 . 6 9 ( d d , 2 H , . 1 : 1 3 . 6 , 6 . 6 H z ) , 3 . 2 4 - 3 . 3 4 ( m , 1 H ) , 3 . 4 1 ( d t , 1 H , . 1 : 1 1 . 0 , 5 . 1 H z ) , 3 . 6 0 - 3 . 7 0 ( m , 1 H ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 4 ( m , 1 H ) , 4 . 4 9 ( t , 1 H , J : 3 . 0 H Z ) , 5 . 0 3 ( t t , 1 H , J : 7 . 2 , 1 . 4 H z ) ; 1 3 c N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 5 4 , 1 9 . 5 8 , 2 5 . 4 5 , 2 5 . 6 1 , 2 5 . 6 3 , 2 7 . 6 9 , 2 9 . 6 0 , 2 9 . 6 4 , 3 0 . 6 9 , 6 2 . 1 4 , 6 7 . 5 1 , 9 8 . 6 9 , 1 2 4 . 6 3 , 1 3 1 . 1 1 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 2 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 4 3 1 e q . T s O H , M e O H — < / — \ — — / _ \ O T H P T N O H 4 - 1 4 2 4 - 1 4 3 A 5 0 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h m e t h a n o l ( 2 0 0 m L ) , c o m p o u n d 4 - 1 4 2 ( 4 . 7 8 g , 2 1 . 1 m m o l ) , a n d T s O H ( 2 . 0 5 g , 1 0 . 8 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 6 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 0 m L x 3 e t h y l a c e t a t e a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e 3 5 2 1 ‘ L ‘ I r e s u l w a s i w a s p r o p e H N l 1 2 4 . 5 . r e s u l t i n g a l c o h o l 4 - 1 4 3 w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h e y i e l d o f 4 - 1 4 3 w a s 8 0 % ( 2 . 4 0 g , 1 6 . 9 m m o l ) . T h e y i e l d v a r i e d f r o m 4 0 - 8 0 ° / o . H i g h v a c u u m w a s a v o i d e d b e c a u s e t h e c o m p o u n d w a s s l i g h t l y v o l a t i l e . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 6 1 H N M R ( 0 0 0 , . ) 6 : 1 . 2 5 - 1 . 3 6 ( m , 4 H ) , 1 . 4 4 - 1 . 5 3 ( m , 1 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 3 ( d , 3 H , J : 1 . 0 H z ) , 1 . 8 1 - 2 . 0 4 ( m , 3 H ) , 3 . 5 7 ( t , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 5 . 0 6 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 2 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 5 6 , 2 5 . 3 5 , 2 5 . 6 4 , 2 7 . 9 1 , 2 9 . 6 1 , 3 2 . 6 3 , 6 2 . 7 4 , 1 2 4 . 5 3 , 1 3 1 . 3 1 ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 2 8 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 4 4 / i \ / W \ S ‘ v e m W \ O H > \ \ 0 4 - 1 4 3 4 - 1 4 4 9 0 % y i e l d A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 0 m L ) a n d D M S O ( 1 1 . 6 g , 1 0 . 5 m L , 1 4 7 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o — 7 8 ° C . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d o x a l y l c h l o r i d e ( 6 . 7 g , 4 . 6 m L , 5 3 m m o l ) i n a d r o p w i s e m a n n e r . T h e r e l e a s e o f b u b b l e s w a s n o t e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e a l c o h o l 4 - 1 4 3 ( 6 . 8 3 g , 4 8 m m o l ) w a s a d d e d i n a d r o p w i s e m a n n e r . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a n d i t w a s n o t e d t h a t t h e s o l u t i o n t u r n e d c l o u d y u p o n c o m p l e t i o n o f t h e a d d i t i o n o f t h e a l c o h o l . T r i e t h y l a m i n e ( 4 7 m L , 3 3 6 m m o l ) w a s a d d e d q u i c k l y . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r a n h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o a n e x t r a c t i o n 3 5 3 — " l m I l l i - ‘ I . I f u n n e c w g a r w n h l b n n e I a y e n s u h a t e x p o s C o u n t 4 - 1 4 4 w e n h c P r o p a f u n n e l a n d w a s h e d w i t h 2 5 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h D C M ( 5 0 m L x 2 ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d w a s h e d w i t h b r i n e a n d t h e b r i n e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 0 m L x 2 ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e e x p o s u r e o f 4 - 1 4 4 t o h i g h v a c u u m w a s l i m i t e d d u e t o t h e f a c t t h a t i t w a s v o l a t i l e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e g a v e 6 g ( 4 3 . 2 m m o l ) o f 4 - 1 4 4 ( 9 0 % y i e l d , ) a s a n o i l . T h i s c o m p o u n d h a d s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 6 P r e p a r a t i o n o f ( 5 ) - 4 - 1 4 5 2 . ] e q . ( — ) - N - m e t h y l e p h e d r i n e 2 . 0 e q . Z n ( O T f ) 2 , 2 . 1 e q . N E t 3 % O H W 0 > O H I 4 - 1 4 4 ( 5 ) - 4 - 1 4 5 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h Z n ( O T f ) 2 ( 4 . 5 4 g , 1 2 . 5 m m o l ) , ( — ) - N - m e t h y l e p h e d r i n e ( 2 . 3 5 g , 1 3 . 1 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 8 m L , 1 2 . 9 m m o l ) , a n d 1 3 m L o f t o l u e n e . T h i s p r o d u c e d a c l o u d y s u s p e n s i o n . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d r a p i d l y f o r t w o h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o m p o u n d 2 - m e t h y l b u t - 3 - y n - 2 - o l ( 1 . 2 6 m L , 1 3 . 0 m m o l ) w a s a d d e d b y r a p i d d r o p w i s e a d d i t i o n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s t h e n a 0 . 4 M s o l u t i o n o f t h e a l d e h y d e 4 - 1 4 4 ( 0 . 8 6 g , 6 . 2 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e p u m p o v e r 4 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s 3 5 4 1 7 . 6 6 , s t i r r r m i x t 5 0 r r w i t h m L 1 m a g i c m , 5 g a v e y i e l d 9 8 9 4 . H N i . 1 . 5 7 ( . S , 2 H 1 2 4 . 4 5 " 1 . 1 2 : 2 2 4 M ‘ 4 5 ( 3 o i l ( h s t i r r e d 3 0 t o 6 0 m i n u t e s a f t e r t h e a d d i t i o n o f t h e a l d e h y d e 4 - 1 4 4 . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 5 0 m L o f s a t u r a t e d N H 4 C I . T h i s w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L , 2 x 2 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L o f b r i n e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 5 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 1 5 g ( 8 2 % y i e l d , 5 . 0 8 m m o l ) o f ( S ) - 4 - 1 4 5 . O n a 1 2 . 5 m m o l e s c a l e t h e y i e l d w a s 7 4 % f o l l o w i n g a n i d e n t i c a l p r o c e d u r e . T h e e e w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 8 % a f t e r c o n v e r s i o n t o a l c o h o l ( S H — 1 5 0 o v e r t h e f o l l o w i n g s t e p s . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 3 4 ( q , 2 H , . 1 : 7 . 3 H z ) , 1 . 3 7 - 1 . 4 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 9 ( s , 6 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 6 ( q , 2 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( b r s , 2 H ) , 4 . 3 5 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 6 4 H z ) , 5 . 0 8 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; ‘ 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 6 6 , 2 4 . 8 2 , 2 5 . 6 7 , 2 7 . 8 6 , 2 9 . 4 4 , 3 1 . 3 5 , 3 7 . 6 9 , 6 2 . 3 6 , 6 5 . 1 0 , 8 3 . 1 6 , 8 9 . 5 5 , 1 2 4 . 4 5 , 1 3 1 . 4 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 4 1 b r S , 2 9 3 1 S , 2 9 3 2 S , 2 8 5 9 S , 1 4 5 6 m , 1 3 7 7 m , 1 2 3 7 m , 1 1 6 7 m , 1 0 2 6 w , 9 5 3 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 4 M + ( 1 0 ) , 2 0 7 ( 3 6 ) , 1 9 3 ( 1 4 ) , 1 9 1 ( 1 9 ) , 1 8 9 ( 2 1 ) , 1 7 3 ( 3 5 ) , 1 6 3 ( 1 7 ) , 1 4 9 ( 1 7 ) , 1 4 5 ( 3 9 ) , 1 3 1 ( 3 2 ) , 1 2 1 ( 2 2 ) , 1 1 7 ( 2 5 ) , 1 0 5 ( 7 8 ) , 9 5 ( 1 0 0 ) , 8 1 ( 9 6 ) , 6 5 ( 4 1 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 1 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 0 4 0 2 2 + 3 . 5 ° ( c 1 . 3 3 , C H Z C I Z ) . 3 5 5 P r e p n n n o l l n L o l e m p e N H 4 C c o m b i fi h e r e r C h r o m h e x a n ( 7 9 a s _ . H Q : T B S C I . i m i d a z o l e W U : i . P r e p a r a t i o n o f ( 5 ) - 4 - 1 4 6 ( 5 ) - 4 - 1 4 5 ( 5 ) - 4 - 1 4 6 A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h d i o l ( S ) - 4 - 1 4 5 ( 0 . 8 7 g , 3 . 9 m m o l , 9 8 % e e ) , i m i d a z o l e ( 0 . 3 1 g , 4 . 5 m m o l ) , T B S C I ( 0 . 5 9 g , 3 . 9 m m o l ) , a n d 5 0 m L o f D M F . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 2 t o 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 3 0 m L o f s a t u r a t e d N H 4 C I a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 3 0 m L o f C H Z C I Z . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 3 . 0 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t h e n 5 ° / o e t h y l a c e t a t e I h e x a n e t h e n 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 0 3 g ( 3 . 0 8 m m o l ) o f ( S ) - 4 - 1 4 6 ( 7 9 ° / o y i e l d , 3 . 0 8 m m o l ) . C o m p o u n d ( 3 ) - 4 - 1 4 5 ( 0 . 1 4 g , 0 . 6 3 m m o l , 9 8 % e e ) w a s a d d e d t o a 2 5 m L f l a s k a l o n g w i t h 1 0 m L o f C H Z C I Z . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C , a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 1 5 m L , 1 . 3 m m o l ) w a s a d d e d ; l u t i d i n e m u s t b e a d d e d b e f o r e t h e t r i f l a t e o r d e c o m p o s i t i o n o c c u r r e d . T o t h i s f l a s k a t 0 ° C w a s a d d e d T B S O T f ( 0 . 1 5 m L , 0 . 6 5 m m o l ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s a t 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 4 5 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y p o u r i n g i t i n t o 1 0 m L o f s a t u r a t e d N H 4 C I . T h e 3 5 6 a q u e r c o m b w a s f ( M e s s - O s h e a t h 4 9 9 , 3 6 . 4 9 , 3 , 2 8 5 W h i n m 1 6 7 ( 7 ( 1 0 0 ) , h e X a n C Q m p > E : \ a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 m L o f C H Z C I Z . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e l i q u i d w a s f i l t e r e d t h r o u g h f i l t e r p a p e r , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 6 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t h e n 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 1 6 g ( 6 7 % , 0 . 4 2 m m o l ) o f ( S ) - 4 - 1 4 6 . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 1 0 ( s , 3 H ) , 0 . 6 7 ( s , 9 H ) , 1 . 2 4 - 1 . 4 3 ( m , 5 H ) , 1 . 4 7 ( s , 6 H ) , 1 . 5 2 - 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 9 1 - 2 . 0 4 ( m , 3 H ) , 4 . 3 1 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 2 5 H z ) , 5 . 0 7 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 1 2 H z ) ; 1 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : — 4 . 9 9 , — 4 . 4 8 , 1 7 . 6 4 , 1 8 . 2 2 , 2 4 . 9 3 , 2 5 . 6 9 , 2 5 . 7 7 , 2 7 . 8 8 , 2 9 . 8 8 , 3 1 . 2 9 , 3 1 . 3 6 , 3 8 . 4 9 , 6 2 . 8 1 , 6 5 . 0 6 , 8 3 . 9 4 , 8 8 . 4 4 , 1 2 4 . 5 7 , 1 3 1 . 3 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 7 2 b r 8 , 2 9 3 2 s , 2 8 5 9 m , 1 4 7 4 w , 1 3 6 4 w , 1 2 5 4 w , 1 1 6 5 w , 8 3 9 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) M + ( N o t f o u n d ) , 2 8 1 M + - 5 8 ( 1 , l o s s o f a c e t o n e ) , 2 2 3 ( 4 ) , 1 8 1 ( 1 0 ) , 1 6 7 ( 7 ) , 1 4 9 ( 2 1 ) , 1 4 7 ( 3 1 ) , 1 3 9 ( 2 0 ) , 1 3 3 ( 4 6 ) , 1 2 0 ( 1 3 ) , 1 0 5 ( 2 9 ) , 9 5 ( 4 5 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 6 7 ( 3 1 ) , 5 5 ( 1 5 ) ; C l e a r t h i c k o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 ] , , 2 2 - 3 5 . 5 ° ( c 1 . 1 7 , C H Z C I Z ) a t 9 6 % e e . C o m p o u n d 4 - 1 4 9 _ _ H Q — T l P S O i f . 2 . 6 - l u t i d i n e ; _ T I P S Q _ O H " : 0 H 0 0 C ( 5 ) - 4 . 1 4 5 ( 5 ) - 4 - 1 4 9 3 5 7 9 8 9 6 1 h M a h a n n n o l t e m p e s a t u r d a q u e c O r g a p m a g h l S O l v e , r A 1 0 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( S H — 1 4 5 ( 1 . 6 8 g , 7 . 5 m m o l , 9 8 % e e ) , D C M , a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 . 3 m L , 1 1 . 2 m m o l , m u s t b e a d d e d b e f o r e t h e t r i f l a t e ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . T h e T l P S O T f ( 2 . 0 m L , 7 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 1 h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 5 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e o r g a n i c l a y e r s s e p a r a t e d f r o m t h e a q u e o u s . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L o f D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e a n d t h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f i l t e r p a p e r . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 . 0 8 g ( 7 3 % , 5 . 4 8 m m o l ) o f ( S ) - 4 - 1 4 9 . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 0 0 - 1 . 1 0 ( m , 2 1 H ) , 1 . 3 2 ( p , 2 H , . 1 : 7 . 2 H z ) , 1 . 4 2 ( p , 2 H , . 1 : 7 . 4 H z ) , 1 . 4 7 ( s , 6 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 7 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 6 ( q , 2 H , . 1 : 7 . 2 H z ) , 4 . 4 5 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 4 H z ) , 5 . 0 9 ( t , 1 H , . 1 = 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 2 . 2 7 , 1 7 . 6 7 , 1 6 . 0 4 , 2 4 . 7 4 , 2 5 . 6 9 , 2 7 . 9 3 , 2 9 . 5 5 , 3 1 . 3 0 , 3 6 . 7 9 , 6 2 . 9 5 , 6 5 . 1 6 , 8 4 . 1 2 , 8 8 . 4 1 , 1 2 4 . 6 6 , 1 3 1 . 3 3 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 6 0 b r m , 2 9 4 4 S , 2 8 6 7 S , 1 4 6 4 m , 1 3 7 7 w , 1 1 0 0 w , 8 8 4 w , 6 7 9 w c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 7 M * - 4 3 ( 1 ) , 3 2 1 ( 1 ) , 2 7 9 ( 3 ) , 2 6 7 ( 1 ) , 2 5 3 ( 6 ) , 2 1 5 ( 1 ) , 1 8 9 ( 7 ) , 1 6 9 ( 5 ) , 1 4 7 ( 1 6 ) , 1 3 1 ( 5 6 ) , 1 2 3 ( 1 1 ) , 1 1 9 ( 1 4 ) , 1 1 1 ( 1 1 ) , 1 0 3 ( 8 4 ) , 9 5 ( 7 1 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 6 9 ( 5 5 ) , 6 1 ( 4 5 ) ; C l e a r t h i c k o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 6 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 5 8 l l [ 6 , 1 0 2 2 — 1 5 . 3 ° ( c 0 . 9 3 5 , C H 2 C l 2 ) a t 9 6 % e e . P r e p a r a t i o n o f R a c e m l c C o m p o u n d 4 - 1 3 7 a \ \ \ \ T B S C I i m ' d a z o l “ 0 \ I e T B S O \ 4 - 1 5 0 4 - 1 3 7 a T h e a l c o h o l 4 - 1 5 0 ( 2 . 3 2 g , 1 3 . 9 m m o l ) w a s t r e a t e d w i t h T B S C I ( 2 . 4 g , 1 5 . 9 m m o l ) a n d i m i d a z o l e ( 1 . 0 8 g , 1 5 . 9 m m o l ) i n D M F ( 1 5 0 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 8 t o 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o 4 0 0 m L o f w a t e r a n d t h e w a t e r l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h e r 4 x 2 0 0 m L . T h e e t h e r l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h m a g n e s i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e , 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , a n d 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 3 . 1 1 g ( 8 0 ° / o y i e l d , 1 1 . 1 m m o l ) o f r a c e m i c 4 - 1 3 7 a a f t e r t h e r e m o v a l o f t h e s o l v e n t u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e s p e c t r a l d a t a c a n b e f o u n d b e l o w f o r t h e p r e p a r a t i o n o f ( S ) - 4 - 1 3 7 a . P r e p a r a t i o n o f ( 5 ) - 4 - 1 3 7 a O T B S O T B S : l 8 - c r o w n - 6 \ \ 0 ” e \ \ i K 2 C 0 3 l ( 3 ) - 4 - 1 4 6 ( S ) - 4 - 1 3 7 a A 5 0 m l r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h a l k y n e ( S ) - 4 - 1 4 6 ( 0 . 4 8 g , 1 . 4 m m o l , 9 8 ° / o e e ) , 1 8 - c r o w n - 6 ( 0 . 4 5 g , 1 . 7 m m o l ) , K 2 0 0 3 ( 0 . 2 0 g , 1 . 4 m m o l ) , a n d 3 5 9 2 0 m L o f t o l u e n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e b r o u g h t t o r e f l u x u n d e r a r a p i d l y f l o w i n g s t r e a m o f n i t r o g e n . A s t r a i g h t c o n d e n s e r w a s u s e d ( a c o i l e d c o n d e n s e r d o e s n o t w o r k ) . A d d i t i o n a l K 2 0 0 3 ( 0 . 1 1 g , 0 . 8 m m o l ) w a s a d d e d a f t e r o n e d a y o f r e f l u x . T h e r e a c t i o n w a s r e f l u x e d a n a d d i t i o n a l d a y . T h e t o l u e n e w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e s t h e n w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e a n d f i n a l l y w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 3 7 g o f ( S ) - 4 - 1 3 7 a ( 9 2 % y i e l d , 1 . 2 9 m m o l ) . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 1 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 5 1 ( m , 4 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 1 - 1 . 7 0 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 5 ( q , 2 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 2 . 3 4 ( d , 1 H , J : 2 . 2 H z ) , 4 . 3 0 ( d t , 1 H , J = 2 . 0 H z , J = 6 . 5 H z ) , 5 . 0 9 ( b t , 1 H , J : 7 . 3 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 5 . 2 3 , - 4 . 7 0 , 1 7 . 5 6 , 1 6 . 1 7 , 2 4 . 7 4 , 2 5 . 7 1 , 2 5 . 7 7 , 2 7 . 7 9 , 2 9 . 3 2 , 3 8 . 5 1 , 6 2 . 5 6 , 7 1 . 8 4 , 8 5 . 6 5 , 1 2 4 . 5 7 , 1 3 1 . 3 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 m , 2 9 3 0 S , 2 0 5 4 s , 1 4 7 2 w , 1 4 0 4 w , 1 2 5 2 m , 1 0 9 8 m , 8 3 7 s , 7 7 7 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 0 M + ( 1 ) , 2 2 4 ( 1 ) , 2 0 3 ( 1 ) , 1 6 1 ( 3 ) , 1 6 9 ( 3 ) , 1 6 7 ( 3 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 7 H 3 Z O S I : C , 7 2 . 7 9 ; H , 1 1 . 5 0 . F o u n d ; C , 7 2 . 6 1 ; H , 1 1 . 6 8 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 9 ( 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . F o r o p t i c a l l y a c t i v e m a t e r i a l , [ 0 , 1 0 2 0 - 3 4 . 6 ° ( c 0 . 4 9 , C H 2 C 1 2 ) a t 9 6 % e e . 3 6 0 P r e p a r a t i o n o f R a c e m l c 4 - 1 3 7 b O H _ T I P S O T f , 2 . 6 - l u t i d i n e O T I P S _ ( : l : ) - 4 - 1 5 0 ( . 1 : ) 4 - 1 3 7 b A 5 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( : l : ) - 4 - 1 5 0 ( 0 . 3 6 g , 2 . 2 m m o l ) , d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) , a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 2 8 m L , 2 . 4 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d T l P S O T f ( 0 . 6 5 m L , 2 . 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e l a y e r s s e p a r a t e d . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e ( 1 5 m L ) w a s a d d e d t o t h e s t i r r i n g s o l u t i o n . T h e o r g a n i c l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L x 3 ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e w a s a d d e d u n t i l n o b u b b l e s w e r e n o t e d a n d t h e s o l u t i o n d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n g r a v i t y f i l t e r e d . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 3 . 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e I h e x a n e g a v e 0 . 5 9 g ( 8 4 % , 1 . 8 4 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s a r e s h o w n b e l o w f o r ( S ) - 4 - 1 3 7 b . P r e p a r a t i o n o f ( S ) - 4 - 1 3 7 b Q T I P S n g P s \ \ O H 1 8 - c r o w n - 6 = \ \ K Z C O 3 4 - 1 4 9 ( 5 ) - 4 - 1 3 7 b A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h a l k y n e ( S ) - 4 - 1 4 9 ( 2 . 0 8 g , 3 6 1 5 . 5 m m o l , 9 8 ° / o e e ) , K 2 C 0 3 ( 0 . 7 6 g , 5 . 5 m m o l ) , 1 8 - c r o w n - 6 ( 1 . 4 7 g , 5 . 5 m m o l ) , a n d 5 5 m L o f t o l u e n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e b r o u g h t t o r e f l u x w i t h a r a p i d n i t r o g e n f l o w a c r o s s t h e t o p o f t h e s t r a i g h t c o n d e n s e r ( a c o i l e d c o n d e n s e r d o e s n o t w o r k ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e r e f l u x e d f o r 4 8 h o u r s . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t h e n 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 6 0 g ( 9 1 % y i e l d , 5 . 0 m m o l ) o f ( 5 ) - 4 - 1 3 7 b . 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 0 4 - 1 . 1 2 ( m , 3 H ) , 1 . 0 6 ( d , 1 6 H ) , 1 . 2 6 - 1 . 4 0 ( m , 2 H ) , 1 . 4 1 - 1 . 5 3 ( m , 2 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 2 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 7 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 0 H z ) , 4 . 4 4 ( d t , 1 H , . 1 : 2 . 1 , 6 . 3 H z ) , 5 . 0 9 ( b t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 2 . 2 4 , 1 7 . 6 6 , 1 6 . 0 1 , 2 4 . 5 7 , 2 5 . 7 0 , 2 7 . 9 5 , 2 9 . 5 6 , 3 8 . 7 4 , 6 2 . 8 9 , 7 1 . 9 1 , 8 5 . 7 8 , 1 2 4 . 6 1 , 1 3 1 . 3 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 m , 2 9 4 4 m , 2 8 6 7 s , 1 4 6 2 w , 1 1 0 1 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 3 M + + 1 ( 6 ) , 3 2 2 M + ( 8 ) , 3 2 1 ( 1 2 ) , 2 7 9 ( 1 0 0 ) , 2 3 7 ( 1 9 ) , 2 0 9 ( 1 0 ) , 1 9 5 ( 2 5 ) , 1 6 9 ( 3 0 ) , 1 5 7 ( 1 0 ) , 1 4 7 ( 3 8 ) , 1 3 1 ( 6 1 ) , 1 0 3 ( 5 4 ) , 9 5 ( 8 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C Q O H 3 B O S i : C , 7 4 . 4 6 ; H , 1 1 . 8 7 . F o u n d ; C , 7 4 . 1 4 ; H , 1 1 . 8 1 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 7 5 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . F o r o p t i c a l l y a c t i v e m a t e r i a l [ 0 4 0 2 2 — 1 7 . 8 ° ( c 1 . 6 2 , C H 2 C 1 2 ) a t 9 8 ° / o e e . 3 6 2 4 - 1 4 4 ( i ) - 4 ' 1 5 0 P r e p a r a t i o n o f R a c e m l c ( : ) - 4 - 1 5 0 0 O H / / I n a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k c h a r g e d w i t h a l d e h y d e 4 - 1 4 4 ( 3 . 3 2 g , 2 3 . 7 m m o l ) a t 0 ° C w a s a d d e d e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 0 . 5 M ) i n T H F ( 9 5 m L , 4 7 . 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 3 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 2 0 0 m L o f w a t e r . T h e w a t e r l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e 2 0 m L a n d t h e b r i n e l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 2 e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , a n d 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e w h i c h r e s u l t e d i n 2 . 4 1 g ( 6 1 % y i e l d , 1 4 . 5 m m o l ) . F o r m a t i o n o f ( $ 4 1 5 0 o r e s O H \ \ T B A F \ \ ( 5 ) - 4 - 1 3 7 a ( 5 ) - 4 - 1 5 0 C o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 3 7 a ( 0 . 0 4 5 g , 0 . 1 6 m m o l , 9 8 % e e ) a n d T H F ( 2 m L ) 3 6 3 w a s p l a c e d i n t o a 1 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d T B A F ( 0 . 1 7 m L , 0 . 1 7 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n t i l i t w a s c o m p l e t e b y T L C , w h i c h w a s a b o u t 3 0 m i n u t e s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 5 m L o f w a t e r , w h i c h w a s e x t r a c t e d , w i t h 3 x 2 0 m L o f C H 2 C 1 2 . T h e s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s g a v e 0 . 0 2 5 g ( 9 3 ° / o y i e l d , 0 . 1 5 m m o l ) . T h i s c o m p o u n d w a s a n a l y z e d b y c h i r a l G C w i t h a C h i r a l d e x B - M B , 3 0 m x 0 . 2 5 m c o l u m n . T h e c o l u m n w a s a t 1 1 0 ° C w i t h n o s p l i t a n d 1 m L / m i n f l o w r a t e . T h e c h i r a l c o m p o u n d w a s c o m p a r e d t o t h e r a c e m a t e ( 9 8 % e e ) . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 4 3 . 6 4 m i n u t e s ( m a j o r ) a n d 4 5 . 3 0 m i n u t e s ( m i n o r ) . 1 H N M R ( C D 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 6 - 1 . 5 1 ( m , 4 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 1 . 8 1 ( b r S , 1 H ) , 1 . 9 7 ( q , 2 H , J : 7 . 2 H z ) , 2 . 4 4 ( d , 1 H , J : 2 . 1 H z ) , 4 . 3 4 ( q d , 1 H , . 1 : 6 . 1 H z , 2 . 0 H z ) , 5 . 0 9 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 2 H z ) ; ‘ 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 6 0 , 2 4 . 6 6 , 2 5 . 6 3 , 2 7 . 6 2 , 2 9 . 4 0 , 3 7 . 4 6 , 6 2 . 1 4 , 7 2 . 7 3 , 6 5 . 0 0 , 1 2 4 . 3 6 , 1 3 1 . 4 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 5 3 b r n , 3 3 0 6 s , 2 9 3 0 s , 2 6 5 9 s , 1 4 5 5 w , 1 3 7 7 w , 1 0 7 6 w , 1 0 1 9 w c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 6 6 M + ( 4 ) , 1 6 5 ( 2 4 ) , 1 5 1 ( 1 5 ) , 1 4 7 ( 1 7 ) , 1 3 7 ( 2 2 ) , 1 3 3 ( 1 9 ) , 1 2 3 ( 3 1 ) , 1 1 1 ( 1 0 0 ) , 9 7 ( 5 2 ) , 9 5 ( 5 8 ) , 6 1 ( 3 7 ) , 6 7 ( 3 4 ) , 5 5 ( 2 6 ) ; A n a l c a l c d f o r C , , H , 8 0 : C , 7 9 . 4 6 ; H , 1 0 . 9 1 . F o u n d ; C , 7 9 . 5 1 ; H , 1 0 . 9 6 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 3 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 0 4 0 2 2 — 2 . 0 ° ( c 1 . 2 7 , 3 6 4 C H 2 0 1 2 ) a t 9 6 % e e . ( « 1 0 2 2 — 1 . 0 ° ( c 0 . 6 1 , C H 2 C 1 2 ) a t 9 6 % e e . C o m p o u n d 4 - 1 3 7 c O T r 9 H . 1 . 5 e q . C l C P h 3 e \ ' A , \ \ \ \ H 3 4 m o l e % D M A P , \ H A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 0 ( 0 . 3 5 g , 2 . 1 m m o l , 9 8 ° / o e e ) , t r i t y l c h l o r i d e ( 0 . 8 9 g , 3 . 2 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 3 m L , 2 . 2 m m o l ) , D M A P ( 0 . 0 9 g , 0 . 7 m m o l ) , a n d D C M ( 2 5 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e r e f l u x e d f o r 7 2 h o u r s a n d t h e r e a c t i o n w a s f o l l o w e d b y T L C ( K M n O 4 s t a i n ) . W h e n t h e T L C d i d n o t i n d i c a t e f u r t h e r c o n v e r s i o n t h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e r e s i d u e w a s s u b j e c t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e a n d t h e n w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e o n 2 5 x 3 . 1 c m o f s i l i c a g e l ) . T h i s g a v e 0 . 2 5 g ( 0 . 6 1 m m o l ) o f p r o d u c t o f ( S ) - 4 - 1 3 7 c ( 2 9 % y i e l d ) a n d 0 . 2 1 g o f s t a r t i n g m a t e r i a l ( 5 8 % r e c o v e r y ) . 1 H N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 1 . 1 0 - 1 . 2 3 ( m , 2 H ) , 1 . 2 4 - 1 . 3 6 ( m , 2 H ) , 1 . 3 6 - 1 . 5 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 6 ( S , 3 H ) , 1 . 6 7 ( d , 3 H , J : 1 . 0 H z ) , 1 . 8 8 ( q , 2 H , J : 7 . 2 H z ) , 2 . 1 1 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 1 H z ) , 3 . 9 9 ( m , 1 H ) , 5 . 0 5 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 3 2 ( m , 9 H ) , 7 . 5 1 - 7 . 5 5 ( m , 6 H ) ; “ ’ 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 6 6 , 2 4 . 4 4 , 2 5 . 6 8 , 2 7 . 8 5 , 2 9 . 4 8 , 3 6 . 2 4 , 6 4 . 4 6 , 7 2 . 8 6 , 8 4 . 2 2 , 8 7 . 8 2 , 1 2 4 . 6 3 , 1 2 7 . 0 4 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 9 . 0 5 , 1 3 1 . 2 4 , 1 4 4 . 4 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 0 3 m , 3 0 5 9 w , 2 9 6 1 S , 2 9 2 6 S , 2 8 5 3 m , 1 4 4 9 m , 1 2 6 2 s , 1 1 2 7 S , 1 0 2 6 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 0 6 M + ( < 1 ) , 2 4 3 ( 1 0 0 , C P h 3 ) , 3 6 5 1 8 4 ( 5 ) , 1 6 5 ( 1 2 ) , 9 1 ( 1 ) , 7 7 ( 6 ) ; C l e a r t h i c k o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 9 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 ] , , 2 2 — 4 5 . 8 ° ( c 0 . 8 5 , C H 2 C H 2 ) a t 9 6 % e e . F o r m a t i o n o f 6 - M e t h y l h e p t - 5 - e n - 1 - o l P h 3 P : < H C I ( l M ) l = e \ 0 H l H F O O H O 7 4 % y i e l d 4 8 % y i e l d F o l l o w i n g a k n o w n l i t e r a t u r e p r e p a r a t i o n , 3 6 7 a 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 3 , 4 - d i h y d r o - 2 H - p y r a n ( 2 0 m L , 2 1 . 9 m m o l ) , T H F ( 2 0 0 m L ) , a n d 1 M H C I ( 4 0 m L ) a t 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 4 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s n e u t r a l i z e d t o p H ~ 7 w i t h 3 M N a O H a n d e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L x 3 o f e t h e r . T h e e t h e r l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h 1 5 0 m L o f b r i n e , a n d t h e b r i n e w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d . T h e s o l v e n t w a s d r i e d w i t h m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . K u g e l r o h r d i s t i l l a t i o n a t 1 0 m m H g a n d 1 2 0 - 1 6 0 ° C g a v e 1 6 . 7 g ( 1 6 . 3 m m o l , 7 4 % y i e l d ) o f t e t r a h y d r o - 2 - h y d r o x y - 2 H - p y r a n a s a c l e a r o i l . T h i s c o m p o u n d w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h e s p e c t r o s c o p i c 3 6 7 p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . T h i s p r o c e d u r e w a s d o n e t w i c e t o o b t a i n e n o u g h t e t r a h y d r o - 2 - h y d r o x y - 2 1 - I - p y r a n f o r t h e n e x t s t e p . A 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m w a s c h a r g e d w i t h i s o p r o p y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m i o d i d e ( 9 5 g , 2 2 . 0 m m o l ) , T H F ( 1 L ) , p o t a s s i u m 3 6 6 h y d r i d e ( 3 0 g , 2 2 . 4 m m o l ) , a n d l a s t l y t e t r a h y d r o - 2 - h y d r o x y - 2 H - p y r a n ( 2 2 . 3 g , 2 1 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e f l a s k w a s e q u i p p e d w i t h a w a t e r - c o o l e d r e f l u x c o n d e n s e r . T h e u n u s e d n e c k s o f t h e f l a s k w e r e s e a l e d w i t h r u b b e r s e p t a . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e b r o u g h t t o r e f l u x f o r t h r e e h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 5 0 m L x 3 ) . T h e e t h e r l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h b r i n e . T h e b r i n e w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L x 2 o f e t h e r . T h e e t h e r l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 2 6 g ( 0 . 9 8 m m o l , 4 8 % y i e l d ) o f 6 - m e t h y l h e p t - S - e n - t - o l . T h i s c o m p o u n d w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n a n d t h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 7 C o m p o u n d 4 - 1 5 1 M I O ] \ O H \ / 0 6 — m e t h y l h e p t - 5 - e n - I - o I 4 . 1 5 1 5 2 % y i e l d A 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h D M S O ( 3 . 5 m L , 4 9 . 3 m m o l ) a n d d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d o x a l y l c h l o r i d e ( 1 . 6 m L , 1 8 . 2 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s w h i l e a g a s w a s o b s e r v e d t o e v o l v e . T h e c o m p o u n d 6 - m e t h y l h e p t - S - e n - 1 - o l ( 2 . 1 g , 1 6 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e f l a s k . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e a l l o w e d t o s t i r a t - 7 8 ° C f o r 2 0 m i n u t e s . T r i e t h y l a m i n e 3 6 7 4 - 1 5 1 E t 3 N , t o l u e n e . 2 3 ° C ( 1 1 . 6 g , 1 1 5 m m o l ) w a s t h e n a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a n d w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r a n h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e r e a c t i o n w e r e p o u r e d i n t o 3 0 0 m L o f 1 M H C I a n d e x t r a c t e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L x 3 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h b r i n e . T h e b r i n e l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L x 2 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 3 x 4 . 3 c m , s i l i c a g e l ) o f t h e r e s i d u e w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e g a v e 1 . 0 9 g ( 5 2 % y i e l d , 8 . 7 m m o l ) a s a y e l l o w o i l . T h e s p e c t r o s c 0 p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 7 P r e p a r a t i o n o f ( S ) - 5 - ( t e r t - b u t y l d l m e t h y l s i l y i o x y ) - 2 , 1 0 - d l m e t h y l u n d e c - 9 - e n - 3 - y n - 2 - o l I ) _ _ \ O T B S / W 0 : § Z n ( O T f ) 2 , ( — ) - N - m e t h y l e p h e d r i n e O H 2 ) T B S C L i m i d a z o l e ( S ) - 5 - ( t e r t — b u t y l d i m e t h y l s i I o n x y ) - 2 , I O - d i m e t h y l u n d e c - 9 - e n - 3 - y n - 2 - o l A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h z i n c t r i f l a t e ( 5 . 4 5 g , 1 5 . 0 m m o l ) , ( — ) - N - m e t h y l e p h e d r i n e ( 2 . 8 4 6 g , 1 5 . 8 m m o l ) , t o l u e n e ( 4 1 m L ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 2 . 2 m L , 1 5 . 8 m m o l ) . T h i s s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d 3 - m e t h y l - 1 - b u t y n - 3 - o l ( 1 . 5 m L , 1 5 . 5 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e c o m p o u n d 2 - m e t h y l - 2 - h e p t e n - 7 - a l 4 - 1 5 1 ( 0 . 9 5 g , 7 . 5 m m o l ) w a s a d d e d a s a 0 . 4 M s o l u t i o n i n t o l u e n e o v e r 4 h o u r s v i a a s y r i n g e p u m p . 3 6 8 A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a n a d d i t i o n 3 0 t o 4 5 m i n u t e s . T h e T L C w a s c h e c k e d f o r c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e o r g a n i c l a y e r c o l l e c t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 1 0 0 m L o f D C M ( e t h y l a c e t a t e g a v e h i g h e r y i e l d s ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s f i l t e r e d a n d r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 5 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 0 4 g ( 6 6 ° / o y i e l d , 4 . 9 5 m m o l ) . T h i s w a s n o t e l e m e n t a l l y p u r e a n d s i g n i f i c a n t i m p u r i t i e s w e r e n o t e d i n t h e N M R . T h e c o m p o u n d w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n t o b e c l e a n e d - u p i n t h e n e x t s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n . A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h t h e d i o l , D M F ( 5 0 m L ) , i m i d a z o l e ( 0 . 4 3 g , 6 . 2 m m o l ) , a n d T B S C I ( 0 . 7 6 g , 5 . 0 3 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 4 . 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 0 5 5 g ( 4 5 % y i e l d o v e r t w o s t e p s , 3 . 3 8 m m o l ) . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 9 8 % d e t e r m i n e d o n n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - o l . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 1 0 ( s , 3 H ) , 0 . 6 6 ( s , 9 H ) , 1 . 3 2 - 1 . 4 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 7 ( S , 6 H ) , 1 . 5 5 - 1 . 6 8 ( m , 2 H ) , 1 . 5 7 ( S , 3 H ) , 1 . 6 6 ( d , 3 H , J = 1 . 0 H z ) , 1 . 8 6 ( b r 3 6 9 s , 1 H ) , 1 . 9 6 ( q . 2 H , . 1 : 7 . 2 H z ) , 4 . 3 2 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 3 H z ) , 5 . 0 8 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; ‘ 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : — 4 . 9 5 , — 4 . 4 5 , 1 7 . 6 7 , 1 6 . 2 3 , 2 5 . 5 2 , 2 5 . 6 6 , 2 5 . 6 0 , 2 7 . 5 7 , 3 1 . 3 3 , 3 1 . 3 9 , 3 8 . 2 2 , 6 2 . 8 3 , 6 5 . 1 0 , 8 3 . 9 7 , 8 8 . 5 0 , 1 2 4 . 4 2 , 1 3 1 . 5 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 5 5 m , 2 9 3 0 s , 2 8 5 9 s , 1 4 7 3 m , 1 3 6 2 m , 1 2 5 6 m , 1 1 6 7 m , 1 0 9 6 m , 8 3 7 m , 7 7 7 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 7 M + — 9 7 ( 5 ) , 2 2 4 ( 7 ) , 2 1 0 ( 4 ) , 2 0 7 ( 6 ) , 1 6 5 ( 8 6 ) , 1 6 7 ( 3 0 ) , 1 5 7 ( 1 0 ) , 1 4 9 ( 8 ) , 1 4 3 ( 3 ) , 1 2 3 ( 4 2 ) , 9 9 ( 7 4 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 6 7 ( 1 2 ) , 5 9 ( 1 5 ) ; H R M S ( Q - T o f ) c a l c d f o r C 1 9 H 4 O N O Z S I ( + N H 4 ) m / z 3 4 2 . 2 8 2 8 , m e a s 3 4 2 . 2 8 1 8 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 1 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . ( « 1 0 2 ° — 2 . 0 ° ( c 0 . 5 0 5 , C H Z C I 2 ) P r e p a r a t i o n o f r a c e m i c ( 1 ) - 4 - 1 5 2 — — _ _ — M g B r O T B S I ) / \ O > W 2 ) T B S C I , i m i d a Z O I C M 4 - 1 5 1 ( 3 ) - 4 - 1 5 2 F o r r a c e m i c m a t e r i a l , a l d e h y d e 4 - 1 5 1 ( 0 . 4 5 g , 3 . 6 m m o l ) i n T H F ( 2 5 m L ) w a s t r e a t e d w i t h e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 1 4 m L , 7 . 0 m m o l ) a t — 7 8 ° C a n d a l l o w e d t o w a r m t o 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 5 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 2 x 5 0 m L ) , b r i n e ( 1 0 0 m L ) , e t h e r ( 3 x 5 0 m L ) , a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d . T h e s o l v e n t w a s d r i e d o v e r s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d P r e s s u r e a n d t h e r e s u l t i n g p r o p a r g y l a l c o h o l w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . 3 7 0 T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s o f 8 - m e t h y l n o n - 7 - e n - 1 - y n - 3 - o l w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 8 8 A 1 0 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h t h e r e s i d u e f r o m t h e a b o v e r e a c t i o n ( 3 . 6 m m o l ) a l o n g w i t h D M F ( 4 0 m L ) , i m i d a z o l e ( 0 . 2 7 g , 4 . 0 m m o l ) , a n d T B S C I ( 0 . 5 5 g , 3 . 6 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 2 0 m L o f w a t e r a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 1 0 m L x 3 ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s t h e n f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e r e m a i n i n g s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 6 9 g ( 7 2 % , 2 . 6 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s a r e r e p o r t e d b e l o w . P r e p a r a t i o n o f ( 5 ) - 4 - 1 5 2 O T B S O T B S ? I 8 - c r o w n - 6 ? / A ? / Q M K 2 C 0 3 O H t o l u e n e , 2 2 h r s ( S ) - 4 - 1 5 2 ( 5 ) - 5 - ( t e r t — b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) - r e fl u x 2 , I O - d i m e t h y l u n d e c - 9 - e n - 3 - y n - 2 — o l F o r t h e o p t i c a l l y a c t i v e m a t e r i a l , a f l a s k w a s c h a r g e d w i t h ( S ) - 5 - ( t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) - 2 , 1 0 - d i m e t h y l u n d e c - 9 - e n - 3 - y n - 2 - o l ( 0 . 8 5 g , 2 . 6 m m o l ) , t o l u e n e ( 3 0 m L ) , 1 8 - c r o w n - 6 ( 0 . 8 1 g , 3 . 1 m m o l ) , a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 0 . 4 1 g , 2 . 9 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e f l u x e d f o r 2 d a y s u n d e r a c o n s t a n t a n d h e a l t h s t r e a m o f n i t r o g e n g a s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d f i l t e r e d 3 7 1 t h r o u g h C e l i t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 4 . 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e s t h e n 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 6 8 g ( 9 7 % , 2 . 5 2 m m o l ) . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d o n n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - o l w h i c h w a s 9 8 ° / o e e . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 1 1 ( s , 3 H ) , 0 . 6 6 ( s , 9 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 4 9 ( m , 2 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) , 1 . 9 8 ( q , 2 H , J : 7 . 2 H z ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 1 H z ) , 4 . 3 1 ( t d , 1 H , . 1 : 6 . 5 , 2 . 1 H z ) , 5 . 0 9 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : — 5 . 0 7 , — 4 . 5 8 , 1 7 . 6 9 , 1 8 . 2 2 , 2 5 . 3 6 , 2 5 . 7 0 , 2 5 . 7 8 , 2 7 . 5 8 , 3 8 . 1 7 , 6 2 . 7 1 , 7 1 . 8 8 , 8 5 . 7 4 , 1 2 4 . 3 7 , 1 3 1 . 6 6 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 m , 2 9 3 2 s , 2 8 5 9 s , 1 4 7 4 m , 1 2 5 2 m , 1 0 9 8 s , 8 3 9 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 6 M + ( 5 ) , 2 6 5 M * — 1 ( 1 2 ) , 2 5 1 ( 1 5 ) , 2 0 9 ( 4 6 ) , 1 7 3 ( 2 2 ) , 1 6 7 ( 1 7 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 1 5 ) , 9 3 ( 1 5 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 2 5 ( 1 0 0 ° / o h e x a n e ) , R , = 0 . 7 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . ( « 1 , 3 2 2 — 3 4 . 7 ° ( c 0 . 6 2 5 , C H 2 C l 2 ) a t 9 6 % e e . F o r m a t i o n o f ( S ) - 8 - m e t h y i n o n - 7 - e n - 1 - y n - 3 - o l O T B S O H ? T B A F = / > / M M T H F ( 5 ) - 4 - 1 5 2 ( S ) - 8 - m e t h y l n o n - 7 - e n - I - y n - 3 - o l A 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( S ) - 4 - 1 5 2 ( 0 . 1 5 7 g , 0 . 5 8 7 m m o l ) a n d T H F ( 5 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d T B A F ( 1 M , 0 . 6 5 m L , 0 . 6 5 m m o l ) . T h e f l a s k w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r . T o t h e f l a s k w a s 3 7 2 a d d e d 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , a n d t h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o 3 0 m L o f w a t e r . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 2 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L o f b r i n e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 2 o f d i c h l o r o m e t h a n e . A l l t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , a n d t h e y w e r e d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 7 x 2 . 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 8 0 4 g ( 9 0 % , 0 . 5 2 8 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s o f 8 - m e t h y l n o n - 7 - e n - 1 - y n - 3 - o l w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 6 8 T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C w i t h a C h i r a l c e l O J - H c o l u m n w i t h 9 9 . 5 t o 0 . 5 r a t i o o f n - h e p t a n e a n d i s o p r o p a n o l r e s p e c t i v e l y . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 3 4 . 4 m i n u t e s ( m a j o r ) a n d 3 9 . 0 m i n u t e s ( m i n o r ) . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 9 8 % . T h e m i n o r e n a n t i o m e r w a s n o t d e t e c t e d . 1 H N M R ( 0 0 0 1 , ) 6 : 1 . 4 0 - 1 . 9 2 ( m , 5 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 9 ( q . 2 H ) , . 1 : 7 . 4 H z ) , 2 . 4 4 ( d d , 1 H , . 1 : 2 . 1 , 0 . 5 H z ) , 4 . 3 4 ( b r s , 1 H ) , 5 . 0 9 ( t , 1 H , J : 6 . 6 H z ) , R , = 0 . 3 8 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) ; [ 0 4 0 2 2 - 1 . 7 0 ° ( c 5 . 5 5 , C H Z C l z ) a t 9 8 % e e ; [ 0 c h — 3 2 . 2 ° ( c 2 . 0 , C H C I 3 ) , 3 6 8 t h e e e w a s n o t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 7 3 a l c o h o l ( n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - o l ) i s k n o w n i n t h e l i t e r a t u r e . 3 6 9 C o m p o u n d 4 - 1 5 6 0 — M g B r _ O T I P S 1 ) l _ \ M Q 2 ) T I P S O T I ‘ , 2 , 6 - I u t a d i n e 4 - 1 5 4 4 - 1 5 6 T o a s o l u t i o n o f a l d e h y d e 4 - 1 5 4 ( 1 . 6 6 g , 1 4 . 8 m m o l ) , p r e p a r e d b y 3 6 9 i n 1 0 0 m L o f T H F w a s a d d e d e t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e l i t e r a t u r e m e t h o d s , ( 5 0 m L , 1 . 8 e q . , 0 . 5 M i n T H F ) a t 0 ° C i n a 2 5 0 m L f l a s k . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 3 h o u r s a t 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n a n d e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 3 o f e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h b r i n e ( 2 0 0 m L ) . T h e b r i n e l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d / n e u t r a l i z e d w i t h s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 2 4 g o f n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - o l ( R , = 0 . 1 3 w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . T h e c l e a r o i l w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h e A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h n o n - 8 - e n - 1 - y n - 3 - o l ( 1 . 2 4 9 . 9 m m o l ) , d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) , a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 . 6 m L , 1 3 . 7 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d T l P S O T f ( 2 . 4 m L , 9 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e 3 7 4 c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e ( 2 5 m L ) a n d b r i n e . E a c h l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d / n e u t r a l i z e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 ° / o h e x a n e s g a v e 1 . 7 0 g ( 3 9 % y i e l d o v e r t w o s t e p s , 5 . 8 5 m m o l ) . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 0 0 - 1 . 1 7 ( m , 2 1 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 5 7 ( m , 4 H ) , 1 . 6 3 - 1 . 7 6 ( m , 2 H ) , 2 . 0 5 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , J : 2 . 1 H z ) , 4 . 4 5 ( t d , 1 H , J = 6 . 2 H z , 2 . 1 H z ) , 4 . 6 6 - 5 . 0 6 ( m , 2 H ) , 5 . 6 0 ( d d d d , 3 7 ° 1 H , . 1 : 1 7 . 0 , 1 0 . 2 , 6 . 7 , 6 . 7 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 2 . 2 5 , 1 8 . 0 0 , 2 4 . 3 7 , 2 8 . 6 7 , 3 3 . 6 8 , 3 8 . 6 2 , 6 2 . 8 8 , 7 1 . 9 7 , 8 5 . 7 3 , 1 1 4 . 3 3 , 1 3 8 . 8 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 m , 2 9 4 4 s , 2 8 6 9 s , 1 4 6 4 w , 1 1 0 1 m , 8 8 4 w c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 3 M + - 1 ( 1 ) , 2 5 1 ( 6 3 ) , 2 0 9 ( 6 4 ) , 1 6 9 ( 1 4 ) , 1 3 1 ( 3 7 ) , 1 0 3 ( 4 6 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 1 6 ( 1 0 0 % h e x a n e ) . 3 7 5 C o m p o u n d 4 : 1 5 4 9 P 6 % l ) A _ I 2 ) D M F o F c C l , ( 5 ) - 4 - 1 3 7 8 , P G = T B S ( 5 3 4 - 1 3 7 1 ) . P G = T I P S ( 6 a R , l O a R ) - 4 - 1 5 4 ( 5 ) - 4 - 1 3 7 c , P G = T r + O M e ( O C ) 5 C T 2 - 6 0 P r o c e d u r e 4 A : T o a 5 0 m L f l a s k , w h e r e t h e s t a n d a r d 1 4 / 2 0 t a p e r e d j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e , t o l u e n e ( 8 m L ) , s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 8 2 m g , 0 . 2 4 m m o l ) , a l k y n e ( 0 . 2 8 m m o l ) , a n d H u n i g ' s b a s e ( 0 . 2 1 m L , 5 e q . ) w e r e a d d e d . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d f o r 2 4 h o u r s a t 1 1 0 ° C . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p i n 2 t o 3 a l i q u o t s o f 2 - 3 m L o f D M F a n d t r a n s f e r r e d t o a 2 0 m L v i a l . T o t h i s v i a l w a s a d d e d a s o l u t i o n o f D M F - F e C l 3 c o m p l e x ( f r e s h l y m a d e b y a d d i n g 2 5 0 m g o f F e C l 3 - 6 H 2 0 t o 4 m L o f D M F a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s ) a n d t h e s o l u t i o n s t i r r e d u n t i l t h e T L C i n d i c a t e d t h a t t h e y e l l o w c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x w a s g o n e ; n o t e t h a t t h e T L C s t r e a k e d f r o m t h e F e C l 3 w h i c h c o u l d b e s u b s t a n t i a l l y r e d u c e d b y q u e n c h i n g t h e a l i q u o t w i t h w a t e r p r i o r t o } r u n n i n g t h e T L C . T h e 3 7 6 o x i d a t i o n w i t h D M F - F e C l 3 g e n e r a l t o o k a b o u t 3 0 m i n u t e s . T o t h i s s o l u t i o n w a s t h e n a d d e d 1 0 t o 1 5 m L o f w a t e r a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d 3 0 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h C H Z C I Z . F i l t r a t i o n t h r o u g h a 1 2 x 4 . 5 c m c o l u m n o f s i l i c a g e l w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e w a s f o l l o w e d b y t h e s o l v e n t r e m o v a l u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P r e p a r a t i v e T L C o n 1 0 0 0 u m s i l i c a g e l w i t h f l u o r e s c e n t i n d i c a t o r w a s d o n e w i t h 2 0 % c h l o r o f o r m / h e x a n e . T h e T L C p l a t e w a s d e v e l o p e d t h r e e t i m e s . T h e b a n d t h a t c o n t a i n e d t h e p r o d u c t w a s s c r a p p e d f r o m t h e T L C p l a t e a n d s t i r r e d w i t h 1 5 m L o f m e t h a n o l . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a g l a s s - f r i t t e d f u n n e l w i t h C e l i t e e l u t i n g w i t h m e t h a n o l a n d t h e n C H Z C I Z . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n i n g r e s i d u a l w a s t a k e n u p i n C H Z C I Z a n d f i l t e r e d t h r o u g h a g l a s s - f r i t t e d f u n n e l w i t h C e l i t e a n d t h e r e s u l t i n g s o l v e n t w a s a g a i n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s g a v e 0 . 0 4 5 g ( 5 8 % , 0 . 1 4 m m o l ) o f p r o d u c t . A l s o f o u n d b y s c r a p i n g t h e r e m a i n d e r o f t h e T L C p l a t e a n d w a s h i n g t h e s i l i c a w i t h m e t h a n o l a s a b o v e w a s 0 . 0 4 5 g o f a c o m p l e x m i x t u r e . T o m a k e t h e s y s t e m " o n e - p o t " t h e D M F - F e C l 3 s o l u t i o n c o u l d b e a d d e d d i r e c t l y t o t h e r e a c t i o n f l a s k e i t h e r w i t h t h e t o l u e n e p r e s e n t o r a f t e r i t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . W i t h t h e t o l u e n e p r e s e n t , t h e r e a c t i o n t o o k 3 t o 4 h o u r s . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s m e a s u r e d b y d e m e t h y l a t i o n o r d e b e n z y l a t i o n a n d r u n n i n g H P L C a s d e s c r i b e d f o r c o m p o u n d 4 - 2 0 8 . T h e 3 7 7 a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y w a s a s s i g n e d b y a m e c h a n i s t i c a r g u m e n t b a s e d o n t h e s t e r e o c h e m i s t r y p r e v i o u s l y o b t a i n e d f o r s i m i l a r s y s t e m s i n t h e l i t e r a t u r e . 3 7 1 O t h e r r e s u l t s o f P G = T B S w e r e p r e f o r m e d . A t 9 0 ° C w i t h P G = T B S f o r 2 4 h o u r s , t h e y i e l d w a s 3 9 % w i t h a n e e o f 9 4 % . A t 1 0 0 ° C w i t h P G = T B S f o r 2 4 h o u r s , t h e y i e l d w a s 3 9 % w i t h a n e e o f 9 4 % . A t 1 0 0 ° C f o r 4 8 h o u r s , t h e y i e l d w a s 5 1 % w i t h 9 2 % e e . A t 1 1 0 ° C w i t h P G = T B S f o r 2 4 h o u r s , t h e y i e l d w a s 5 8 ° / o w i t h 8 8 ° / o e e . A s i m i l a r p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d f o r t h e T I P S a n d T r v e r s i o n s u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s . A t 9 0 ° C w i t h P G = T I P S f o r 2 4 h o u r s , t h e y i e l d w a s 4 2 % w i t h a n e e o f 9 4 % . A t 1 0 0 ° C w i t h P G = T I P S f o r 4 8 h o u r s , t h e y i e l d w a s 6 0 ( a v e r a g e o f t w o r u n s ) w i t h a n e e o f 9 0 % . A t 1 1 0 ° C w i t h P G = T I P S f o r 2 4 h o u r s , t h e y i e l d w a s 4 8 ° / o w i t h a n e e o f 9 2 % . A t 1 0 0 ° C w i t h P G = T r f o r 4 8 h o u r s , t h e y i e l d w a s 4 5 % ( a v e r a g e o f t w o r u n s ) w i t h 8 6 % e e ( a v e r a g e o f t w o r u n s ) . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o c o u l d b e d e t e r m i n e d u s i n g G C / F I D . W i t h a r e a c t i o n t e m p e r a t u r e o f 1 1 0 ° C o r b e l o w t h e a m o u n t o f t h e c i s d i a s t e r e o m e r w a s < 5 % . T h e r e t e n t i o n t i m e w a s 7 . 0 m i n u t e s f o r t h e m i n o r a n d 8 . 8 m i n u t e s f o r t h e m a j o r . T h e t e m p e r a t u r e p r o g r a m w a s 8 0 ° C f o r 1 m i n u t e t h e n r a m p e d t o 2 3 0 ° C a t 1 0 ° C / m i n u t e u s i n g a n A l l t e c h E c o n o - C a p S E 5 4 c o l u m n ( 3 0 m x 0 . 3 2 m m x 1 . 2 u r n ) w i t h a 5 m L / m i n f l o w r a t e ( n o s p l i t ) . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r G C / M S w a s 2 1 . 6 m i n u t e s ( m i n o r ) a n d 2 2 . 7 m i n u t e s . T h e t e m p e r a t u r e p r o g r a m w a s 6 0 ° C f o r 2 m i n u t e s t h e n r a m p e d t o 2 6 0 ° C a t 1 0 3 7 8 ° C / m i n u t e u s i n g a C P - S I L 8 l o w b l e e d c o l u m n ( 3 0 m x 0 . 2 5 m m ) w i t h a 5 m L . / m i n f l o w r a t e ( 1 / 2 0 s p l i t r a t i o ) . T h e i n t e g r a t i o n b e t w e e n t h e M S a n d F I D w e r e i d e n fi c a L 1 H N M R ( 0 0 0 1 , ) 6 : 1 . 0 0 — 1 . 1 1 ( m , 1 H ) , 1 . 1 5 ( s , 3 H ) , 1 . 2 0 — 1 . 7 2 ( m , 4 H ) , 1 . 3 0 ( s , 3 H ) , 1 . 8 7 ( m , 3 H ) , 2 . 3 7 — 2 . 4 7 ( m , 2 H ) , 3 . 8 2 ( s , 3 H ) , 6 . 7 5 ( d , 1 H , J : 3 H z ) , 6 . 8 0 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 7 . 2 0 — 7 . 6 0 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 , ) 6 : 2 0 . 0 6 , 2 6 . 1 9 , 2 6 . 3 6 , 2 7 . 6 9 , 2 7 . 7 6 , 3 1 . 4 4 , 3 6 . 7 9 , 4 7 . 2 7 , 5 5 . 7 9 , 7 6 . 8 1 , 1 1 1 . 0 0 , 1 1 4 . 2 5 , 1 2 6 . 4 3 , 1 2 6 . 8 7 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 9 . 7 8 , 1 3 0 . 3 3 , 1 3 9 . 0 , 1 4 4 . 2 5 , 1 5 2 . 6 0 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 6 S , 2 6 5 3 m , 1 4 6 4 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 3 [ M + 1 ] + ( 2 6 ) , 3 2 2 M + ( 1 0 0 ) , 2 8 0 ( 4 7 ) , 2 3 8 ( 4 ) , 2 1 5 ( s ) ; A n a l c a l c d f o r C 2 2 H 2 6 0 2 : C , 8 1 . 9 5 ; H , 8 . 1 3 . F o u n d ; C , 8 1 . 6 1 ; H , 8 . 3 4 . Y e l l o w s o l i d ( h e x a n e ) , m p 9 2 - 9 5 ° C , F l , = 0 . 6 6 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . F o r o p t i c a l l y a c t i v e m a t e r i a l , [ 0 4 0 2 2 + 1 2 . 0 ° ( c 0 . 1 1 , C H 2 C | 2 ) a t 9 4 0 / 0 6 6 . 3 7 9 C o m p o u n d 7 - 1 O T B S I n a 5 0 m L r o u n d b o t t o m w e r e t h e s t a n d a r d t a p e r e d j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e w a s a d d e d s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 9 7 m g , 0 . 3 4 m m o l ) , D C M ( 5 m L ) , r a c e m i c a l k y n e ( 1 ) - 4 - 1 3 7 a ( 9 7 m g , 0 . 3 4 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 3 m L ) , a n d T B S C I ( 1 5 4 m g , 1 . 0 m m o l ) . T h e f l a s k w a s f r e e z e t h a w d e g a s s e d t h r e e t i m e s . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d a t 6 0 ° C f o r 1 7 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o s i l i c a ( 2 c c ) a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 6 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 8 7 m g o f c o m p o u n d 7 - 1 a s a n y e l l o w - o r a n g e o i l ( 8 2 % y i e l d , 0 . 2 8 m m o l ) . T h e o t h e r d i a s t e r e o m e r w a s n o t o b s e r v a b l e f o r t h e p r o t o n a t 5 . 1 3 p p m t h e r e f o r e 2 9 6 : 4 d r . T w o o t h e r c o m p o u n d s w e r e o b s e r v e d b y T L C b u t t h e y w e r e n o t i s o l a t e d . 3 8 0 H o m o n u c l e a r n O e 1 H - ‘ H l % " \ N u c l e i I r r a d i a t e d E n h a n c e d N u c l e i 5 . 7 7 5 . 4 9 ( 0 . 1 % ) 4 . 7 6 ( 4 ° / o ) 0 . 9 0 o r 0 . 9 1 ( 1 ° / o ) 5 . 4 9 4 ( 3 % ) 5 . 7 7 ( 0 . 2 % ) 4 . 7 6 5 . 7 7 ( 0 . 1 % ) 1 . 8 - 2 . 1 ( 9 % ) 0 . 9 0 o r 0 . 9 1 ( 2 % ) 1 . 6 1 a n d 1 . 6 9 5 . 1 3 ( 1 % ) 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 0 : — 0 . 4 1 ( s , 3 H ) , — 0 . 1 4 ( s , 3 H ) , — 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 0 7 ( s , 3 H ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 1 . 2 — 1 . 4 4 ( m , 4 H ) , 1 . 6 1 ( s , 3 H ) , 1 . 6 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 2 . 1 ( m , 4 H ) , 3 . 6 5 ( S , 3 H ) , 4 . 7 6 ( d , 1 H , J : 9 . 8 H z ) , 5 . 1 3 ( m , 1 H ) , 5 . 4 9 ( d , 1 H , J = 2 . 4 H z ) , 5 . 7 7 ( d , 1 H , J = 2 . 4 H z ) , 7 . 2 4 - 7 . 5 4 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 3 8 1 — 4 . 6 5 , — 4 . 3 5 , - 4 . 2 3 , - 4 . 0 1 , 1 7 . 6 4 , 1 8 . 0 1 , 1 8 . 6 4 , 2 5 . 6 8 , 2 6 . 0 0 , 2 6 . 7 6 , 2 7 . 8 7 , 2 9 . 5 2 , 4 1 . 3 0 , 5 6 . 3 3 , 6 8 . 0 7 , 8 1 . 4 1 , 8 6 . 9 6 , 1 0 3 . 7 5 , 1 1 0 . 2 1 , 1 2 4 . 6 0 , 1 2 8 . 2 5 , 1 2 8 . 5 3 , 1 2 8 . 6 0 , 1 2 8 . 7 8 , 1 3 0 . 1 3 , 1 3 0 . 9 8 , 1 3 1 . 3 8 , 1 3 2 . 6 6 , 1 3 2 . 8 1 , 1 3 3 . 3 9 , 1 3 5 . 4 0 , 2 3 3 . 9 9 ; Y e l l o w - o r a n g e o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 9 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 7 - 2 O B n O I O B n O + ( O C ) 5 C r : < _ _ _ _ _ , ( 0 0 5 0 _ P h b e n z a l d e h y d e 4 - 1 7 9 7 - 2 C o m p o u n d 4 - 1 7 9 ( 2 . 5 3 g , 7 . 7 6 m m o l ) , e t h e r ( 3 0 m L ) , b e n z a l d e h y d e ( 0 . 8 0 m L , 7 . 8 7 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 4 . 3 m L , 3 0 . 8 m m o l ) , a n d t h e n T M S C I ( 3 m L , 2 3 . 7 m m o l ) w e r e c h a r g e d i n t o a s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m v a l v e . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 9 6 g ( 4 . 7 3 m m o l ) o f a d a r k o i l y s o l i d o f c o m p o u n d 7 - 2 . T h i s s o l i d w a s f u r t h e r p u r i f i e d b y t r i t u r a t i o n w i t h p e n t a n e t h r e e t i m e s . T h i s g a v e 0 . 8 0 g ( 2 5 % y i e l d , 1 . 9 4 m m o l ) o f a d a r k s o l i d . T h i s c o m p o u n d h a d s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s i d e n t i c a l w i t h t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 7 2 3 8 2 C o m p o u n d 4 - 1 9 5 g T B s O B n % 1 ) A _ i 2 ) D M F o I - ‘ e C I 3 P “ ( 5 ) — 4 - 1 3 7 1 1 + ( 6 a R , l O a R ) - 4 - l 9 5 O B n ( O C ) 5 C r P h 7 2 F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 A d e s c r i b e d a b o v e f o r c o m p o u n d 4 - 1 9 4 a t 1 0 0 ° C a n d 4 8 h o u r s u s i n g c a r b e n e 7 - 2 ( 0 . 0 7 5 g , 0 . 1 8 m m o l ) a n d a l k y n e 4 - 1 3 7 b ( 0 . 0 6 6 g , 0 . 2 0 6 m m o l ) , a y i e l d o f 4 8 ° / o ( 0 . 0 3 4 9 , 0 . 0 8 5 m m o l ) a n d 9 3 % e e w a s o b t a i n e d . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s o b t a i n e d a s d e s c r i b e d f o r c o m p o u n d 4 - 2 0 8 a f t e r d e b e n z y l a t i o n o n t h e p h e n o l . T h e t r a n s t o c i s r a t i o w a s g r e a t e r 2 9 6 : 4 a s d e t e r m i n e d b y N M R . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 0 0 - 1 . 1 0 ( m , 2 H ) , 1 . 1 1 ( s , 3 H ) , 1 . 1 8 - 1 . 5 1 ( m , 3 H ) , 1 . 2 7 ( S , 3 H ) , 1 . 7 5 - 1 . 9 7 ( m , 3 H ) , 2 . 3 4 - 2 . 5 0 m , 2 H ) , 4 . 9 8 ( S , 2 H ) , 6 . 7 8 ( d , 1 H , J : 2 . 9 H z ) , 6 . 3 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 7 . 1 6 - 7 . 4 9 ( m , 6 H ) , 7 . 5 4 ( d , 2 H , J : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 0 . 0 3 , 2 6 . 1 3 , 2 6 . 2 6 , 2 7 . 7 0 , 2 7 . 7 6 , 3 1 . 3 3 , 3 6 . 6 6 , 4 7 . 1 3 , 7 0 . 7 4 , 7 6 . 8 2 , 1 1 2 . 1 2 8 , 1 1 5 . 2 8 , 1 2 6 . 5 0 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 7 . 8 1 , 1 2 8 . 5 0 , 1 2 9 . 6 4 , 1 3 0 . 3 3 , 1 3 7 . 4 9 , 1 3 8 . 9 6 , 1 4 4 . 4 8 , 1 5 1 . 8 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 0 3 0 w , 2 9 2 8 S , 2 8 5 7 s , 1 5 7 6 w , 1 4 5 8 m , 1 1 4 4 m c m ' i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 8 3 8 3 M + ( 3 5 ) , 3 0 7 ( 8 1 ) , 2 8 9 ( 1 5 ) , 2 7 9 ( 1 ) , 2 7 4 ( 1 ) , 2 6 5 ( 6 ) , 2 5 1 ( 1 1 ) , 2 3 9 ( 1 1 ) , 2 2 1 ( 3 ) , 1 9 8 ( 3 3 ) , 1 8 7 ( 5 ) , 1 6 5 ( 1 0 ) , 1 5 2 ( 5 ) , 1 0 3 ( 1 6 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 7 9 ( 1 1 ; B e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 6 4 - 6 6 ° C , R , = 0 . 5 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . ( o c h ) 2 2 - 3 2 . 5 ° ( c 2 . 4 4 , C H Z C I Z ) a t 9 3 ° / o e e . C o m p o u n d 4 - 1 9 6 9 1 6 5 / . M ( 5 ) — 4 . 1 5 2 I ) A + 2 ) D M F - F 6 0 3 O M e ( 0 0 5 0 P h 2 - 6 0 ( 3 a R , 9 b R ) - 4 - 1 9 6 C o m p o u n d ( 3 ) - 4 - 1 5 2 ( 0 . 0 7 8 g , 0 . 2 9 m m o l , 9 8 ° / o e e ) , s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 0 8 9 g , 0 . 2 6 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 2 2 m L , 1 . 3 m m o l ) , a n d t o l u e n e ( 9 m L ) w e r e c h a r g e d i n t o a s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d T e f l o n h i g h v a c u u m v a l v e . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e f l a s k w a s s t i r r e d a n d h e a t e d a t 1 0 0 ° C f o r 2 4 h r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t r a n s f e r r e d t o a 2 5 0 m L s i n g l e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f F e C l 3 ( 0 . 1 t o 0 . 2 g ) i n D M F t h a t w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s t o 6 0 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s m o n i t o r e d u n t i l t h e y e l l o w s p o t w a s g o n e ( n o t e : t h e r e w a s s o m e y e l l o w s t r e a k i n g f r o m t h e F e C | 3 w h i c h c o u l d b e r e d u c e d b y q u e n c h i n g a n a l i q u o t w i t h w a t e r p r i o r t o T L C ) . P r e p a r a t i v e T L C o n S i l i c a G e l G F 1 0 0 0 m i c r o n s p l a t e s d e v e l o p i n g t h r e e t i m e s w i t h 2 0 ° / o c h l o r o f o r m / h e x a n e g a v e 6 4 m g ( 5 0 % y i e l d , 0 . 1 3 m m o l ) . T h e r i n g g e n e r a t i o n w a s a s s i g n e d a s t r a n s o n t h e b a s e s o f t h e r e s u l t s o b t a i n e d f o r c o m p o u n d 4 - 1 9 7 b e l o w w h e r e t h e c o u p l i n g c o n s t a n t f o r h y d r o g e n o n c a r b o n 9 b w a s c l e a r l y o b s e r v a b l e . T h e % e e w a s n o t d e t e r m i n e d o f 4 - 1 9 6 s i n c e t h e m o l e c u l e d e c o m p o s e d u p o n a t t e m p t e d d e m e t h y l a t i o n w i t h A l B r 3 a n d p r o p a n e t h i o l . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 2 ( s , 3 H ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 7 ( m , 2 H ) , 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 4 6 - 1 . 6 0 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 3 ( m , 1 H ) , 1 . 8 5 - 1 . 9 4 ( m , 2 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 6 . 6 4 ( d d , 1 H , . 1 : 3 . 1 , 1 . 1 H z ) , 6 . 7 5 ( d d , 1 H , J : 3 . 2 , 0 . 6 7 H z ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 1 ( m , 1 H ) , 7 . 3 6 - 7 . 4 0 ( m , 2 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 5 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 0 . 7 7 , 2 2 . 9 2 , 2 5 . 7 1 , 2 5 . 8 9 , 2 8 . 6 7 , 2 9 . 1 4 , 3 9 . 6 0 , 5 1 . 3 3 , 5 5 . 7 9 , 7 8 . 8 2 , 1 1 1 . 7 6 , 1 1 4 . 0 4 , 1 2 6 . 5 1 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 7 . 7 1 , 1 2 6 . 1 0 , 1 2 9 . 5 9 , 1 3 9 . 1 9 , 1 4 4 . 7 9 , 1 5 2 . 3 3 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 6 1 m , 2 8 7 3 m , 1 4 8 0 m , 1 4 2 0 m , 1 2 0 0 m , 1 0 5 1 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 1 0 [ M + 2 ] + ( 1 4 ) , 3 0 8 M “ ( 1 0 0 ) , 2 9 3 ( 1 5 ) , 2 6 5 ( 4 0 ) , 2 3 9 ( 2 0 ) , 2 2 3 ( 1 6 ) , 2 1 3 ( 2 4 ) , 1 7 8 ( 1 5 ) , 1 6 4 ( 1 1 ) , 1 5 2 ( 1 0 ) ; H R M S ( Q - T o f ) c a l c d f o r C 2 1 H 2 5 0 2 ( + H ) m / z 3 0 9 . 1 8 5 5 , m e a s 3 0 9 . 1 8 6 4 . A n a l c a l c d f o r C 2 1 H 2 4 0 2 : C , 8 1 . 7 8 ; H , 7 . 8 4 . F o u n d ; C , 8 1 . 5 0 ; H , 7 . 9 4 . C o l o r l e s s s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 1 5 - 1 1 7 ° C , R , = 0 . 6 0 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 8 5 C o m p o u n d 4 1 5 7 Q T B S / . \ I / W \ \ \ ( 5 ) - 4 - 1 5 2 1 ) A A + 2 ) D M F ‘ F C C I 3 O B n ( 0 ( ‘ ) 5 C r : < _ \ ( 3 a R , 9 b R ) - 4 - l 9 7 P h 7 - 2 F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 A , t h e r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 7 - 2 ( 0 . 0 7 9 g , 0 . 1 9 2 m m o l ) w i t h a l k y n e ( 3 ) - 4 - 1 5 2 ( 0 . 0 6 0 g , 0 . 2 2 5 m m o l ) a t 1 0 0 ° C a n d 4 8 h o u r s , t h e y i e l d w a s 4 3 ° / o ( 0 . 0 3 1 5 9 , 0 . 0 8 1 9 m m o l ) a n d t h e e e w a s 9 4 % . T h e t r a n s r a t i o w a s 9 3 : 7 . T h e % e e a n d t r a n s r a t i o w e r e d e t e r m i n e d a f t e r d e b e n z y l a t i o n a s d e s c r i b e d f o r c o m p o u n d 7 - 3 b e l o w . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 2 ( s , 3 H ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 1 ( m , 1 H ) , 1 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 4 8 - 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 8 4 ( m , 1 H ) , 1 . 8 5 - 1 . 9 6 ( m , 1 H ) , 2 . 3 2 ( d d d d , 1 H , J = 1 1 . 3 , 7 . 3 , 7 . 3 , 3 . 5 H z ) , 2 . 6 3 ( d d d , 1 H , J = 1 1 . 6 , 1 1 . 8 , 7 . 2 ) , 5 . 0 2 ( s , 3 H ) , 6 . 7 3 ( d , 1 H , J : 3 . 6 H z ) , 6 . 8 5 ( d , 1 H , J : 3 . 1 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 4 ( m , 2 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 1 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 4 7 ( m , 2 H ) , 7 . 5 4 - 7 . 6 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 0 . 8 1 , 2 2 . 9 5 , 2 5 . 9 1 , 2 6 . 6 7 , 2 9 . 1 6 , 3 9 . 6 2 , 5 1 . 3 5 , 7 0 . 6 0 , 7 6 . 6 9 , 1 1 2 . 9 0 , 1 1 5 . 1 6 , 1 2 6 . 4 7 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 7 . 8 0 , 1 2 8 . 1 1 , 1 2 8 . 4 9 , 1 2 9 . 5 8 , 1 3 7 . 5 1 , 1 3 9 . 1 7 , 1 4 5 . 0 5 , 1 5 1 . 6 5 ( o n e c a r b o n m i s s i n g ) ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 0 3 2 w , 2 9 6 5 s , 2 8 7 2 s , 1 6 0 1 m , 1 4 5 6 s , 1 4 2 2 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 5 [ M + 1 ] + ( 4 0 ) , 2 9 3 3 8 6 ( 8 1 ) , 2 7 5 ( 5 ) , 2 5 1 ( 9 ) , 2 3 7 ( 1 3 ) , 1 9 9 ( 2 3 ) , 1 8 1 ( 4 ) , 1 5 2 ( 5 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ; B e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 0 8 - 1 1 2 ° C , R , = 0 . 6 0 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 0 : 1 0 2 2 — 2 1 . 5 ° ( c 1 . 3 9 , C H Z C I Z ) a t 9 4 ° / o e e . C o m p o u n d 7 - 3 O B n P d / C ( 3 a R , 9 b R ) ( 3 a R , 9 b R ) 4 - 1 9 6 7 3 A 1 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 2 9 m g o f c o m p o u n d 4 - 1 5 6 ( 0 . 0 8 m m o l ) , 5 0 m g o f 1 0 % P d o n c a r b o n , 2 m L o f i s o p r o p a n o l , a n d 2 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e a t m o s p h e r e w a s r e p l a c e d w i t h h y d r o g e n a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c a r b o n w a s r e m o v e d b y f i l t e r i n g t h r o u g h a C e l i t e . T h i s g a v e 0 . 0 1 6 g ( 0 . 0 5 3 m m o l , 7 0 % y i e l d ) o f c o m p o u n d 7 - 3 . T h i s c o n t a i n e d 7 % o f t h e c i s c o m p o u n d ( 9 3 : 7 d r ) d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i n g t h e p e a k a t 6 . 7 p p m a n d 6 . 6 p p m i n t h e 1 H N M R . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 9 4 % . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d u s i n g H P L C w i t h a C h i r a l p a k A D c o l u m n w i t h r e t e n t i o n t i m e s o f 4 3 ( m a j o r ) a n d 5 1 m i n u t e s ( m i n o r ) w i t h a 9 8 : 2 h e x a n e / i s o p r o p a n o l s o l v e n t m i x t u r e . W i t h 9 9 : 1 h e x a n e / i s o p r o p a n o l s o l v e n t m i x t u r e , t h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 1 0 0 m i n u t e s f o r t h e m a j o r p e a k a n d 1 2 2 3 8 7 m i n u t e s f o r m i n o r p e a k . 1 H N M R ( C D C l 3 ) 6 : 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 3 - 1 . 3 0 ( m , 1 H , o v e r l a p p i n g ) , 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 ( s e x , 1 H , J = 1 0 . 7 H z ) , 1 . 6 9 ( s e x , 1 H , J = 5 . 9 H z ) , 1 . 8 3 - 1 . 9 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 3 ( m , 2 H ) , 2 . 5 9 ( d d d , 1 H , J : 1 1 . 8 , 1 1 . 8 , 7 . 1 H z ) , 4 . 3 5 ( s , 1 H ) , 6 . 5 6 ( d , 1 H , J = 3 . 1 H z , s o m e t i m e s a p p e a r e d a s a b r o a d s i n g l e t ) , 6 . 6 6 ( d , 1 H , J = 3 . 1 H z , s o m e t i m e s a p p e a r e d a s a b r o a d s i n g l e t ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 0 ( m , 1 H ) , 7 . 3 2 - 7 . 3 8 ( m , 2 H ) , 7 . 5 1 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 0 . 7 9 , 2 2 . 9 4 , 2 5 . 9 0 , 2 6 . 6 4 , 2 9 . 1 5 , 3 9 . 5 2 , 5 1 . 3 1 , 7 8 . 8 7 , 1 1 2 . 6 8 , 1 1 5 . 5 8 , 1 2 6 . 5 7 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 3 2 , 1 2 9 . 5 6 , 1 2 9 . 8 2 , 1 3 8 . 8 7 , 1 4 4 . 7 9 , 1 4 7 . 9 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 4 3 m , 2 9 5 9 S , 2 9 2 6 s , 2 8 7 2 S , 1 6 0 3 w , 1 4 5 4 m , 1 4 1 7 m c m ‘ i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 4 M ” ( 9 8 ) , 2 7 9 ( 1 8 ) , 2 5 1 ( 4 0 ) , 2 2 5 ( 2 1 ) , 2 1 2 ( 1 3 ) , 2 0 9 ( 1 1 ) , 1 9 9 ( 2 7 ) , 1 8 1 ( 1 1 ) , 1 7 7 ( 2 6 ) , 1 6 5 ( 1 8 ) ; B e i g e o i l y s o l i d ( h e x a n e ) , F l , = 0 . 1 ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) , R , = 0 . 3 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 3 1 0 2 2 — 1 5 ° ( c 0 . 0 9 5 , C H Q C I Z ) a t 9 4 % e e . 3 8 8 s , 9 0 a t R N E t ( i P r ) 2 c T c , . 4 ' s n i e d 2 2 t n 4 o o d l h a u o r y e x 9 T B S Q l - + O 1 B ( 5 ) - 4 3 7 6 n a t i o n 7 ( - 4 4 a R , 6 a R . l O a R ) C o m p o u n d 7 - 4 4 - 1 8 0 A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h e f l a s k w a s c h a r g e d w i t h a l k y n e ( S ) - 4 - 1 3 7 a ( 0 . 0 7 0 g , 0 . 2 5 m m o l , 9 8 ° / o e e ) , c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 ( 0 . 1 0 5 g , 0 . 2 3 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 2 m L , 1 . 1 m m o l ) , a n d t o l u e n e ( 6 m L ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d 2 4 h o u r s a t 9 0 ° C a n d s t i r r e d t w o d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p o n t o s i l i c a g e l a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 4 6 g ( 3 5 ° / o y i e l d , 0 . 0 8 8 m m o l ) o f c o m p o u n d 7 - 4 w h i c h w a s a b r i g h t y e l l o w s o l i d . 1 H N M F 1 ( C D C I 3 ) 8 : 1 . 0 1 - 1 . 1 3 ( m , 1 H ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 2 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 8 - 1 . 3 2 ( m , 2 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 8 4 - 1 . 9 0 ( m , 3 H ) , 2 . 3 5 - 2 . 4 8 ( m , 2 H ) , 5 . 0 9 ( s , 2 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H , J = 2 . 4 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 6 ( m , 2 H ) , 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 3 8 9 7 ( 4 4 a R . 6 a R , 1 0 a R ) 4 ( - 6 1 a 9 R 8 , l O a R ) 7 . 5 0 ( m , 3 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 0 ( m , 2 H ) ; " ’ 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 6 5 , 2 5 . 5 9 , 2 5 . 6 4 , 2 7 . 3 4 , 2 8 . 3 8 , 3 0 . 7 6 , 3 4 . 8 7 , 4 6 . 7 1 , 7 1 . 5 4 , 7 6 . 2 2 , 7 9 . 2 1 , 8 1 . 1 7 , 8 8 . 6 6 , 9 4 . 9 5 , 1 0 8 . 7 0 , 1 1 1 . 0 7 , 1 2 1 . 5 4 , 1 2 3 . 0 7 , 1 2 5 . 1 2 , 1 2 6 . 7 8 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 6 2 , 1 2 8 . 7 3 , 1 2 9 . 0 0 , 1 3 4 . 9 5 , 1 3 5 . 2 3 , 1 4 9 . 0 9 , 1 5 4 . 0 1 , 2 3 4 . 5 6 ; l R ( t h i n f i l m ) : 2 9 7 3 m , 2 9 3 0 S , 2 8 5 7 m , 1 4 5 8 s , 1 1 4 4 m , 7 3 9 w c m ' i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , + F A B ) 5 7 4 M ” ( 2 3 ) , 4 3 6 M + — C r ( C O ) 3 ( 9 ) , 3 9 9 ( 1 1 ) , 3 4 7 ( 3 ) , 3 2 9 ( 3 ) , 3 0 3 ( 2 ) ; H R M S c a l c d f o r C 3 3 H 3 O C r 0 6 m / z 5 7 4 . 1 4 4 5 , m e a s 5 7 4 . 1 4 4 4 . O r a n g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 5 5 - 6 0 ( d e c . ) ° C , R , = 0 . 6 2 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 6 : 1 9 2 2 — 4 7 7 ° ( c 0 . 0 5 5 , C H Z C I Z ) a t 9 1 % e e . C o m p o u n d 4 - 1 9 8 F e C l 3 * D M F P r o c e d u r e Q n e . A v i a l w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 7 - 4 ( 0 . 0 1 9 g , 0 . 0 3 3 m m o l ) a n d 2 m L o f D M F . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d 0 . 2 g o f F e C l 3 i n 3 m L o f D M F ; t h i s D M F - F e C l 3 s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s b e f o r e t h e a d d i t i o n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 . 8 x 1 5 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 1 1 6 g ( 8 0 % y i e l d , 0 . 0 2 6 m m o l ) o f 4 - 1 9 8 . 3 9 0 Q T B S % l ) A 2 ) D M F ‘ F C C I 3 ( 5 ) — 4 . 1 3 7 ; : + 4 . 1 9 6 4 - 1 8 0 P r o c e d u r e T w o . F o l l o w i n g t h e g e n e r a l p r o c e d u r e 4 A w i t h a l k y n e ( S ) - 4 - 1 3 7 b ( 0 . 0 6 6 g , 0 . 2 0 5 m m o l , 9 8 % e e ) a t 1 0 0 ° C f o r 4 8 h o u r s , a y i e l d o f 4 8 % ( 0 . 0 3 7 5 g , 0 . 0 9 8 m m o l , 4 8 ° / o y i e l d ) w a s o b t a i n e d w i t h 9 3 % e e . T h e % e e w a s o b t a i n e d a f t e r d e b e n z y l a t i o n o n t h e p h e n o l 7 - 5 . 1 H N M R ( 0 0 0 , ) 6 : 0 . 9 6 - 1 . 1 6 ( m , 1 H ) , 1 . 1 5 - 1 . 3 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 4 ( m , 3 H ) , 1 . 5 5 ( s , 3 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 9 4 ( m , 2 H ) , 2 . 3 5 - 2 . 5 2 ( m , 2 H ) , 5 . 0 9 ( s , 2 H ) , 6 . 8 9 ( d , 1 H ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 0 ( m , 2 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 4 ( m , 4 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 5 ( m , 3 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 7 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 , ) 6 : 2 0 . 4 8 , 2 6 . 0 9 , 2 6 . 2 1 , 2 7 . 6 7 , 2 6 . 0 1 , 3 1 . 2 2 , 3 6 . 4 3 , 4 6 . 9 2 , 7 0 . 8 3 , 7 7 . 8 9 , 1 0 6 . 2 8 , 1 1 0 . 5 4 , 1 1 0 . 7 4 , 1 1 3 . 7 7 , 1 1 9 . 0 0 , 1 2 0 . 9 9 , 1 2 2 . 5 4 , 1 2 3 . 9 2 , 1 2 7 . 0 1 , 1 2 7 . 7 1 , 1 2 7 . 8 8 , 1 2 8 . 5 2 , 1 2 9 . 9 3 , 1 3 7 . 4 3 , 1 4 5 . 1 4 , 1 5 1 . 8 9 , 1 5 2 . 6 5 , 1 5 3 . 7 4 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 7 3 w , 2 9 3 0 S , 2 8 5 7 m , 1 6 8 4 w , 1 6 5 3 w , 1 5 6 6 w , 1 4 5 8 s , 1 2 6 2 m , 1 1 4 4 m , 1 0 4 2 m , 7 3 9 m c m ' i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , E s r ) 4 3 6 M + ( 6 2 ) , 2 9 3 ( 7 2 ) , 2 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 9 4 ( 5 4 ) ; Y e l l o w s o l i d 3 9 1 ( h e x a n e ) , m p 6 2 - 6 4 ° C , R , = 0 . 6 2 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . F o r c h i r a l m a t e r i a l , ( « 1 0 2 2 - 3 3 . 8 ° ( c 1 . 4 0 5 , C H 2 C | 2 ) , [ 6 : 1 0 2 2 - 2 8 . 5 ° ( c 1 . 2 4 , 0 H 2 0 1 2 ) . C o m p o u n d 7 - 5 O B n P d / C H 2 , E t O A c , I P A 7 - 5 ( 6 a R , 1 0 a R ) 4 - 1 9 8 ( 6 a R , l 0 a R ) A 1 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h ( 6 a R , 1 0 a R ) - 4 - 1 9 8 ( 1 2 . 3 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) , 2 m L o f e t h y l a c e t a t e , 2 m L o f i s o p r o p a n o l , a n d 4 0 m g o f 1 0 % P d o n c a r b o n . T h e a t m o s p h e r e w a s r e m o v e d a n d r e p l a c e d w i t h h y d r o g e n b y f i r s t p u l l i n g a v a c u u m f o r l e s s t h a n a s e c o n d a n d t h e n i n t r o d u c i n g a h y d r o g e n f i l l e d b a l l o o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r t w o h o u r s u n t i l t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o m p l e t e b y T L C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e a n d t h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P r e p a r a t i v e T L C w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e d e v e l o p e d t h r e e t i m e s g a v e 9 . 7 m g o f c o m p o u n d 7 - 5 ( 9 9 % y i e l d , 1 2 . 2 m m o l , 9 1 % 9 6 ) a s a b e i g e s o l i d . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d w i t h 9 7 : 3 ( h e x a n e / i s o p r o p a n o l ) w i t h a C h i r a l p a k A D . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 5 9 m i n u t e s ( m i n o r ) a n d 7 0 m i n u t e s ( m a j o r ) . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 0 0 - 1 . 5 9 ( m , 5 H ) , 1 . 1 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 1 - 1 . 9 5 ( m , 3 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 4 6 ( m , 2 H ) , 4 . 4 6 ( b r s , 1 H ) , 6 . 7 4 ( d , 1 H , J = 2 . 6 H z ) , 7 . 1 3 - 3 9 2 7 . 2 8 ( m , 2 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 2 ( m , 2 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 9 ( m , 1 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 6 1 ( m , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I S ) 6 : 2 0 . 4 2 , 2 6 . 0 7 , 2 6 . 1 9 , 2 7 . 6 5 , 2 7 . 9 9 , 3 1 . 2 1 , 3 6 . 3 7 , 4 6 . 8 9 , 7 7 . 8 5 , 1 0 6 . 3 8 , 1 1 0 . 6 9 , 1 1 1 . 3 4 , 1 1 3 . 1 0 , 1 1 9 . 1 8 , 1 2 1 . 0 2 , 1 2 2 . 5 5 , 1 2 3 . 9 8 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 9 . 8 6 , 1 4 4 . 8 5 , 1 4 8 . 2 2 , 1 5 2 . 3 8 , 1 5 3 . 7 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 6 4 b r m , 2 9 2 8 S , 2 8 5 7 m , 1 4 5 6 s , 1 2 6 2 m , 1 1 4 2 m , 9 3 9 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 6 M + ( 1 1 ) , 3 0 5 ( 7 ) , 2 6 3 ( 2 ) , 2 5 2 ( 1 ) , 2 3 9 ( 4 ) , 2 2 3 ( 2 ) , 2 1 1 ( 1 ) , 2 0 5 ( 2 ) , 1 9 3 ( 2 ) , 1 8 1 ( 2 ) , 1 7 0 ( 6 ) , 1 6 4 ( 2 ) , 1 5 3 ( 2 ) , 1 4 9 ( 5 ) , 1 4 1 ( 8 ) , 1 3 1 ( 6 ) , 9 7 ( 1 0 ) , 8 4 ( 1 2 ) , 7 1 ( 1 7 ) , 5 6 ( 5 2 ) , 4 4 ( 1 0 0 ) . I e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 5 8 - 6 2 ° C , R , = 0 . 4 1 ( h e x a n e ) . [ 6 1 0 2 2 - 5 7 . 1 ° ( c 0 . 4 0 , C H 2 C l 2 ) a t 9 1 % 6 6 . C o m p o u n d 4 - 1 9 9 é O T B S 4 - 1 5 6 O M e ( O C ) 5 C r P h 4 - 1 9 9 2 - 6 0 F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 A w i t h c a r b e n e 2 - 6 0 ( 0 . 0 9 3 1 g , 0 . 2 7 5 m m o l ) a n d a l k y n e 4 - 1 5 6 ( 0 . 0 9 1 5 g , 0 . 3 1 1 m m o l ) a t 1 0 0 ° C f o r 4 8 h o u r s , a y i e l d o f 2 3 % ( 0 . 0 3 7 2 g , 2 3 % y i e l d ) w a s o b t a i n e d . A b r o w n s p o t o n t h e b a s e l i n e o f t h e p r e p . T L C p l a t e w a s a l s o f o u n d w h i c h h a d a m a s s o f 0 . 2 5 g w h i c h w a s p r e s u m a b l e 3 9 3 ( O C ) m e 5 t C h I ' < + l — — > ’ r ’ / o 5 w M e y l m e t h o x y r e s i d u a l i r o n c o m p l e x f r o m t h e o x i d a t i o n s t e p . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s n o t d e t e r m i n e d . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 1 0 - 1 . 5 7 ( m , 6 H ) , 1 . 5 7 - 1 . 7 9 ( m , 3 H ) , 1 . 8 7 - 2 . 1 0 ( m , 4 H ) , 2 . 3 8 ( d d d d , 1 H , J = 8 . 7 3 7 3 ' 3 7 4 , 5 . 6 , 5 . 6 , 5 . 8 H z ) , 2 . 7 9 ( q , 1 H , J = 5 . 6 H z ) , 3 . 7 1 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 4 . 7 9 ( d , 1 H , J : 8 . 7 H z ) , 4 . 7 4 - 5 . 1 0 ( m , 4 H ) , 5 . 6 0 - 5 . 6 5 ( m , 2 H ) , 6 . 1 4 ( s , 1 H ) , 6 . 6 6 ( d , 1 H , J : 3 H z ) , 6 . 7 1 ( d , 1 H , J : 2 . 9 H z ) , 6 . 7 5 ( d , 1 H , J = 3 . 1 H z ) , 6 . 7 7 ( d , 1 H , J = 3 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 6 0 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 5 . 2 8 , 2 5 . 8 9 , 2 9 . 1 2 , 3 1 . 9 3 , 3 3 . 5 8 , 3 3 . 9 1 , 3 5 . 7 4 , 4 0 . 7 5 , 4 0 . 8 9 , 5 5 . 6 7 , 5 5 . 7 2 , 8 2 . 0 8 , 1 1 3 . 4 5 , 1 1 3 . 4 9 , 1 1 3 . 6 7 , 1 1 4 . 3 0 , 1 1 4 . 5 6 , 1 1 4 . 7 7 , 1 2 6 . 9 9 , 1 2 7 . 2 1 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 8 . 0 2 , 1 2 8 . 6 3 , 1 2 9 . 2 7 , 1 2 9 . 3 5 , 1 2 9 . 7 5 , 1 2 9 . 8 9 , 1 3 0 . 9 9 , 1 3 7 . 6 8 , 1 3 7 . 9 2 , 1 3 6 . 5 4 , 1 3 6 . 6 7 , 1 4 4 . 9 3 , 1 4 5 . 8 7 , 1 5 2 . 7 1 , 1 5 4 . 0 1 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 4 2 6 m , 2 9 2 6 s , 2 8 6 1 m , 1 4 8 8 m , 1 4 3 7 m , 1 2 0 2 m c m ’ i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 8 8 M ” ( 2 8 ) , 5 1 7 ( 4 ) , 5 0 3 ( 3 ) , 3 1 9 ( 2 ) , 3 0 5 ( 1 2 ) , 2 9 4 ( 7 0 ) , 2 8 5 ( 4 ) , 2 8 2 ( 8 ) , 2 6 3 ( 1 1 ) , 2 5 1 ( 1 5 ) , 2 3 7 ( 4 2 ) , 2 2 6 ( 4 8 ) , 2 1 3 ( 1 0 0 ) , 1 9 7 ( 4 7 ) , 1 8 1 ( 2 6 ) , 1 6 4 ( 1 8 ) , 1 5 2 ( 1 4 ) , 1 1 6 ( 1 2 ) , 1 0 6 ( 1 0 ) , 9 2 ( 1 2 ) , 8 1 ( 1 2 ) , 5 5 ( 2 7 ) ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 3 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e I h e x a n e ) . C o m p o u n d 7 - 6 p i v a l a l d e h y d e 7 - 6 c a r b e n e c o m p l e x 3 9 4 T h i s c o m p o u n d w a s m a d e b y l i t e r a t u r e m e t h o d s . 3 7 5 M e t h y l m e t h o x y c a r b e n e c o m p l e x ( 0 . 5 0 2 g , 2 . 0 0 m m o l ) i n e t h e r ( 6 0 m L ) w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C i n 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 3 m L , 1 . 6 M i n h e x a n e , 2 . 0 8 m m o l ) d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a n d p i v a l a l d e h y d e ( 0 . 2 2 m L , 2 . 0 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r t w o h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o w a t e r ( 2 0 m L ) a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L o f e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a f l u t e d p a p e r f u n n e l a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e g a v e a 4 0 % y i e l d ( 0 . 2 5 g , 0 . 8 m m o l ) o f c o m p o u n d 7 - 6 . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 7 5 1 H N M R ( 0 0 0 1 , ) 6 : 1 . 1 0 ( s , 9 H ) , 4 . 7 3 ( 6 , 3 H ) , 6 . 2 9 ( d , 1 H , J : 9 . 0 H z ) , 7 . 2 0 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 6 . 7 2 , 3 3 . 6 4 , 6 6 . 3 1 , 1 3 9 . 7 4 , 1 4 6 . 7 0 , 2 1 6 . 8 3 , 2 2 4 . 0 2 , 3 3 7 . 4 8 ; D a r k s o l i d ( h e x a n e ) . 3 9 5 C o m p o u n d 4 - 2 0 0 O M e Q T I P S \ \ l ) A = 2 ) D M F - F 0 0 3 ( 5 ) - 4 - 1 3 7 b 4 ' 2 0 0 ( 6 a R , 1 0 6 R ) . 4 . C r ( C O ) 5 M e O / 7 - 6 F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 A w i t h a l k y n e 4 - 1 3 7 b ( 0 . 0 7 9 7 g , 0 . 2 5 0 m m o l ) a n d c a r b e n e 7 - 6 ( 0 . 0 8 6 3 g , 0 . 2 6 7 m m o l ) a t 1 0 0 ° C a n d 4 8 h o u r s , a y i e l d o f 1 8 % ( 0 . 0 1 4 g , 0 . 0 4 5 m m o l ) w a s o b t a i n e d o f c o m p o u n d 4 - 2 0 0 . T h i s c o m p o u n d d e c o m p o s e d o n s i l i c a g e l t o m u l t i p l e p r o d u c t s a n d t h e N M R a l w a y s h a d s m a l l a m o u n t o f d e c o m p o s i t i o n p r o d u c t s . 3 7 6 A s e c o n d p r e p a r a t o r y T L C o n l y g a v e 2 5 % r e c o v e r y o f s t a r t i n g m a t e r i a l . S a t i s f a c t o r y p r o o f o f p u r i t y c o u l d n o t b e o b t a i n e d . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 9 : 1 m e a s u r i n g t h e i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h o x y g r o u p a t 3 . 7 4 ( m a j o r ) a n d 3 . 7 6 ( m i n o r ) . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 9 5 - 1 . 0 7 ( m , 1 H ) , 1 . 1 0 ( s , 3 H ) , 1 . 1 7 - 1 . 4 8 ( m , 4 H ) , 1 . 3 5 ( s , 9 H ) , 1 . 4 0 ( s , 3 H ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 9 2 ( m , 3 H ) , 2 . 3 6 ( q , 1 H , J : 2 . 4 H z ) , 3 . 7 4 ( s , 3 H ) , 6 . 6 3 ( d , 1 H , J = 2 . 6 H z ) , 6 . 7 3 ( d , 1 H , J = 2 . 7 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 6 1 , 1 9 . 6 7 , 2 6 . 2 0 , 2 6 . 4 2 , 2 7 . 6 6 , 2 6 . 0 3 , 2 9 . 6 5 , 3 1 . 5 7 , 3 4 . 9 6 , 3 6 . 9 9 , 4 7 . 2 1 , 5 5 . 5 8 , 1 0 7 . 9 4 , 1 1 1 . 8 7 , 1 2 5 . 8 0 , 1 3 8 . 8 7 , 1 4 5 . 8 8 , 1 5 2 . 0 1 ; I R ( t h i n 3 9 6 4 - 1 3 7 a ( : ) - + ( 1 ) - 4 - 1 8 6 f i l m ) : 2 9 3 9 s , 2 6 5 5 s , 1 6 0 5 w , 1 4 6 4 m , 1 4 2 9 m , 1 2 1 3 m , 1 1 4 6 m , 1 0 6 9 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 2 M 4 ’ ( 1 0 0 ) , 2 8 7 ( 1 4 ) , 2 5 9 ( 3 2 ) , 2 0 3 ( 4 0 ) , 1 6 4 ( 3 ) , 1 4 9 ( 3 ) , 1 3 5 ( 2 ) , 1 2 8 ( 2 ) , 9 1 ( 4 ) , 6 7 ( 3 ) ; B e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 0 0 - 1 0 7 ° C , F l , = 0 . 7 5 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 3 1 0 2 2 + 1 ° ( 0 0 . 2 3 5 , C H Z C I Z ) a t 9 t o 1 d r . C o m p o u n d 4 — 1 6 2 O T B S % O M e ( O C ) 5 C r P h 2 - 6 0 T o a 5 0 m L f l a s k , w h e r e t h e s t a n d a r d 1 4 / 2 0 t a p e r e d j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e , s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 1 0 4 . 3 m g , 0 . 3 1 m m o l ) , a l k y n e ( 8 4 . 2 m g , 0 . 3 0 m m o l ) , a n d D C M ( 5 m L ) w e r e a d d e d . T h r e e s t a n d a r d f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 6 0 ° C f o r 1 8 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e r e a c t i o n f l a s k w e r e s t i r r e d o p e n t o t h e a i r f o r 2 4 h o u r s . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 8 7 . 1 m g o f c o m p o u n d ( 2 ) - 4 - 1 8 6 ( 6 2 ° / o y i e l d , 0 . 1 8 6 m m o l ) . A l t e r n a t i v e l y , t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x c o u l d 3 9 7 f i r s t b e i s o l a t e d i n 4 8 % y i e l d w i t h o u t d o i n g t h e a i r o x i d a t i o n ( c h r o m i u m a r e n e w a s t o o u n s t a b l e t o f u l l y c h a r a c t e r i z e ) a n d t h e n t h e c h r o m i u m a r e n e c o m p l e x c o u l d b e a i r o x i d i z e d t o t h e f r e e p h e n o l i n 1 4 % y i e l d b y s t i r r i n g i n a i r f o r 2 d a y s i n a c e t o n i t r i l e . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 1 ( s , 3 H ) , 0 . 1 2 ( s , 3 H ) , 0 . 6 6 ( s , 9 H ) , 1 . 1 0 - 1 . 4 6 ( m , 4 H ) , 1 . 5 6 ( S , 3 H ) , 1 . 6 5 ( S , 3 H ) , 1 . 6 6 - 2 . 0 0 ( m , 4 H ) , 3 . 7 6 ( S , 3 H ) , 4 . 6 8 ( t , 1 H , J : 6 . 0 H z ) , 5 . 0 6 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 6 . 4 6 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 6 . 7 5 ( d , 1 H , J = 3 . 0 H z ) , 7 . 2 7 — 7 . 2 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 0 ( m , 2 H ) , 7 . 5 4 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) , 7 . 6 6 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 5 . 0 6 , 1 7 . 6 5 , 1 8 . 1 5 , 2 5 . 5 2 , 2 5 . 7 1 , 2 7 . 8 7 , 2 9 . 5 8 , 3 8 . 1 7 , 5 5 . 7 4 , 7 7 . 7 1 , 1 1 2 . 3 5 , 1 1 4 . 2 2 , 1 2 4 . 5 1 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 8 . 0 9 , 1 2 9 . 3 7 , 1 2 9 . 4 4 , 1 3 0 . 1 0 , 1 3 1 . 4 3 , 1 3 8 . 4 6 , 1 4 6 . 4 1 , 1 5 2 . 3 1 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 5 9 m , 2 9 3 2 S , 2 8 5 7 S , 1 6 0 1 w , 1 4 6 6 m , 1 4 2 4 m , 1 2 5 6 w , 1 0 4 9 w , 8 3 7 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 5 5 [ M a - 1 ] + ( 0 . 0 8 ) , 4 5 4 M ” ( 0 . 3 ) , 3 7 9 ( 0 . 6 ) , 3 2 2 ( 2 0 ) , 3 1 4 ( 2 ) , 2 7 9 ( 2 1 ) , 2 5 1 ( 5 ) , 2 3 7 ( 9 ) , 2 2 6 ( 1 0 ) , 2 1 3 ( 3 0 ) , 1 0 9 ( 1 5 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R f = 0 . 6 3 ( 3 0 ° / c e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 3 9 8 C o m p o u n d 7 - 7 ( 4 - 1 4 4 O T B S % | C H Z C l 2 ( : ) - 4 - 1 3 7 a A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 7 g , 0 . 3 2 m m o l ) , a l k y n e ( 1 ) - 4 - 1 3 7 a ( 0 . 0 9 5 g , 0 . 3 3 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 3 m L , 1 . 8 m m o l ) , a n d 1 0 m L o f t o l u e n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w a s d o n e w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e . T h i s g a v e 0 . 0 7 5 g ( 4 0 % y i e l d , 0 . 1 2 8 m m o l ) o f a y e l l o w u n s t a b l e c o m p o u n d t e n t a t i v e l y i d e n t i f i e d a s 7 - 7 . O n l y o n e d i a s t e r e o m e r w a s o b s e r v e d . A l s o f o u n d w a s 0 . 0 2 7 g o f a n o t h e r c h r o m i u m t r i c a r b o n y l a r e n e c o m p l e x ( 1 8 % y i e l d ) w h i c h u p o n a i r o x i d a t i o n f o r 5 d a y s i n C H Z C I Q g a v e a c o m p o u n d t h a t h a d i d e n t i c a l s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s t o c o m p o u n d 4 - 1 5 4 . T h e c o m p o u n d 7 - 7 w a s u n s t a b l e a n d o n l y 1 H N M R a n d I R c o u l d b e 3 9 9 o b t a i n e d . 1 H N M R ( 0 0 0 ; ) 6 : 0 . 2 3 ( b r s , 3 H ) , 0 . 3 3 ( b r s , 3 H ) , 0 . 9 3 ( b r s , 9 H ) , 1 . 2 4 ( b r m , 4 H ) , 1 . 5 6 ( b r 8 , 3 H ) , 1 . 6 5 ( b r S , 3 H ) , 1 . 9 4 ( b r m , 4 H ) , 3 . 6 2 ( b r S , 3 H ) , 4 . 7 0 ( b r 8 , 1 H ) , 5 . 0 8 ( b r S , 2 H ) , 5 . 6 9 ( b r S , 1 H ) , 7 . 3 8 ( b r S , 3 H ) , 7 . 6 3 ( b r S , 2 H ) , 8 . 8 1 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : c o u l d n o t b e o b t a i n e d d u e t o t h e i n s t a b i l i t y o f t h e c o m p o u n d ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 7 9 m , 2 9 2 3 m , 2 8 5 3 m , 1 9 5 8 v s , 1 8 7 7 v s c m ' i ; Y e l l o w o i l y s o l i d ( h e x a n e ) , R , = 0 . 4 0 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 6 3 M 6 0 5 e q . N E t ( i P r ) 2 , 1 2 0 ° C t o l u e n e , 0 . 0 3 M ( 1 ) - 4 - 1 8 6 ( ¢ ) - 4 - 1 8 4 6 5 % N M R y i e l d 4 . 2 0 7 2 3 % N M R y i e l d A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d p h e n o l ( : 1 : ) - 4 - 1 8 6 ( 0 . 0 5 2 g , 0 . 1 1 m m o l ) , 4 0 0 H u n i g ' s b a s e ( 0 . 1 1 m L , 0 . 6 3 m m o l ) , a n d 5 m L o f t o l u e n e . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d a t 1 2 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e N M R s h o w e d 8 2 % c o n v e r s i o n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e a m i x e d f r a c t i o n ( 0 . 0 4 5 9 ) c o n t a i n i n g c o m p o u n d s ( : l : ) - 4 - 1 8 4 , 4 - 2 0 7 , a n d ( 1 ) - 4 - 1 8 6 i n a r a t i o o f 1 0 0 : 3 5 : 1 8 . T h e N M R y i e l d o f c o m p o u n d ( 1 ) - 4 - 1 8 4 w a s 6 5 % ( 0 . 0 9 3 m m o l ) a n d t h e y i e l d o f 4 - 2 0 7 w a s 2 3 ° / o ( 0 . 0 2 6 m m o l ) a n d t h e r e m a i n e d a m o u n t w a s c o m p o u n d ( 1 ) - 4 - 1 8 6 . C o m p o u n d 4 - 2 0 7 w a s d e t e c t e d a s a m i x e d N M R s a m p l e . T h e y i e l d w a s d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i n g t h e v i n y l p r o t o n s . S a t i s f a c t o r y p r o o f o f p u r i t y c o u l d n o t b e o b t a i n e d a n d o n l y a 1 H N M R c o u l d b e e x t r a c t e d f r o m t h e m i x e d N M R . 1 H N M R ( 0 0 0 , ) 6 : 0 . 7 7 - 0 . 9 4 ( m , 2 H , ) , 1 . 6 0 ( s , 3 H ) , 1 . 6 8 ( d , 3 H , J : 1 . 1 H z ) , 2 . 0 3 ( q . 2 H , J : 7 . 5 H z ) , 2 . 2 9 ( d d d , 2 H , J : 7 . 0 , 7 . 0 , 1 . 5 H z ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 4 . 9 7 ( s , 1 H ) , 5 . 1 3 ( b r t , 1 H , . 1 = 7 . 2 H z ) , 6 . 2 4 ( d t , 1 H , . 1 = 1 5 . 9 , 6 . 9 H z ) , 6 . 6 0 - 6 . 7 0 ( m , 1 H ) , 6 . 6 6 ( d , 1 H , . / = 3 . 1 H z ) , 6 . 9 3 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 5 4 ( m , 5 H ) . C o m p o u n d 4 - 2 0 8 4 - 1 9 5 4 - 2 0 8 ( 6 a R , l O a R ) ( 6 a R , l 0 a R ) 4 0 1 P r o c e d u r e O n e . A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 4 - 1 9 5 ( 0 . 0 2 6 g , 0 . 0 7 m m o l ) , 1 0 % P d o n c a r b o n ( 0 . 0 2 3 g ) , i s o p r o p a n o l ( 1 m L ) , a n d e t h y l a c e t a t e ( 1 m L ) . T h e a t m o s p h e r e o v e r t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e p l a c e d w i t h h y d r o g e n g a s b y f i r s t e x p o s i n g t h e f l a s k t o v a c u u m f o r a s h o r t p e r i o d o f t i m e a n d t h e n i n s e r t i n g a n e e d l e a t t a c h e d t o a h y d r o g e n b a l l o o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e a s s t i r r e d f o r 4 t o 6 h o u r s u n d e r t h e h y d r o g e n a t m o s p h e r e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e a n d r i n s i n g t h e C e l i t e w i t h D C M a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s g a v e 0 . 0 1 9 g ( 9 4 ° / o y i e l d , 0 . 0 6 5 m m o l ) a s a b e i g e s o l i d . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s 9 3 ° / o d e t e r m i n e d o n c o m p o u n d ( 6 a R , 1 0 a H ) - 4 - 2 0 8 . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d b y u s i n g a C h i r a l p a c A D c o l u m n w i t h a f l o w r a t e o f 0 . 7 m L / m i n u t e a n d 9 7 : 3 h e x a n e / i s o p r o p a n o l . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 2 6 . 5 m i n u t e s a n d 2 9 . 5 w i t h t h e m a j o r p e a k a t 2 9 . 5 m i n u t e s ( 9 7 : 3 h e x a n e / i 5 0 p r o p a n o l ) . 4 - 1 9 4 4 - 2 0 8 ( 6 3 R . 1 0 a R ) ( 6 a R , ] 0 a R ) P r o c e d u r e T w e . A 2 0 m L v i a l w a s c h a r g e d w i t h 0 . 0 5 6 g ( 0 . 1 7 m m o l ) o f c o m p o u n d ( 6 a R , 1 0 a F i ) - 4 - 1 9 4 a n d 4 m L o f p r o p a n e t h i o l . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d A I B r 3 u n t i l t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s g o n e b y T L C ; a s p a t u l a a t a t i m e w a s a d d e d a n d r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s i n b e t w e e n . C o l u m n 4 0 2 c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 2 2 g ( 7 0 % , 0 . 1 1 9 m m o l ) o f ( 6 a R , 1 0 a R ) - 4 - 2 0 8 . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 4 ° / o e e f o r c o m p o u n d ( 6 a R , 1 0 a R ) - 4 - 2 0 8 . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s c o u l d b e d e t e r m i n e d b y H P L C w i t h C h i r a l p a c A D c o l u m n w i t h 9 8 : 2 ( h e x a n e t o i s o p r o p a n o l ) w i t h r e t e n t i o n t i m e s o f 4 2 . 3 m i n u t e s f o r t h e m i n o r a n d 4 8 . 0 1 m i n u t e s f o r t h e m a j o r . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 9 4 - 1 . 1 1 ( m , 1 H ) , 1 . 1 1 ( s , 3 H ) , 1 . 1 4 - 1 . 2 0 ( m , 1 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 4 7 ( m , 3 H ) , 1 . 2 6 ( s , 3 H ) , 1 . 7 3 - 1 . 9 3 ( m , 3 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 4 4 ( m , 2 H ) , 4 . 7 0 ( b r s , 1 H ) , 5 . 2 6 ( s , 2 H ) , 6 . 6 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 6 H z ) , 6 . 6 9 ( d , 1 H , J : 2 . 6 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 8 ( m , 2 H ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 9 . 9 7 , 2 6 . 1 2 , 2 6 . 2 8 , 2 7 . 6 7 , 2 7 . 7 6 , 3 1 . 3 0 , 3 6 . 5 9 , 4 7 . 0 8 , 7 6 . 8 0 , 1 1 1 . 9 2 , 1 1 5 . 7 0 , 1 2 6 . 5 6 , 1 2 7 . 0 6 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 9 . 6 0 , 1 3 0 . 5 5 , 1 3 8 . 6 6 , 1 4 4 . 1 9 , 1 4 8 . 1 8 ; l R ( t h i n f i l m ) : 3 3 6 2 m , 1 2 9 3 0 s , 2 8 5 7 m , 1 4 5 6 m , 1 4 2 9 m , 1 2 6 2 m , 1 1 4 4 m c m ' ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 8 [ M + 1 ] + ( 8 4 ) , 2 6 5 ( 1 0 0 ) , 2 3 7 ( 2 1 ) , 2 2 3 ( 2 4 ) , 2 1 2 ( 1 4 ) , 1 9 9 ( 6 0 ) , 1 8 3 ( 2 4 ) , 1 6 5 ( 1 3 ) , 1 5 3 ( 1 4 ) , 1 0 9 ( 6 7 ) , 7 7 ( 6 0 ) , 4 2 ( 9 5 ) ; B e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 4 6 - 4 8 ° C , R , = 0 . 4 8 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 3 1 2 0 0 - 2 8 . 5 ° ( c 0 . 7 4 5 , C H Z C I Q ) a t 8 8 % e e . 4 0 3 C o m p o u n d 4 - 1 7 6 0 | . O B I 3 e . K 0 0 + B r C H z C O O E t q 2 3 g - 0 O H 4 1 7 4 o 7 2 h r s , C H 3 C N , r e fl u x 4 . 1 7 3 4 4 7 6 P r o c e d u r e O n e . T h e f o l l o w i n g i s a m o d i f i e d p r o c e d u r e s f r o m t h e l i t e r a t u r e . 3 7 7 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h s a l i c y l a l d e h y d e 4 - 1 7 3 ( 3 . 6 7 g , 3 0 m m o l ) , e t h y l b r o m o a c e t a t e 4 - 1 7 4 ( 4 . 0 m L , 3 6 . 2 m m o l ) , p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 1 2 . 3 g , 8 9 . 0 m m o l ) , a n d a c e t o n i t r i l e ( 2 5 0 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e r e f l u x e d f o r 7 2 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 2 0 0 m L o f w a t e r a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 3 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 5 . 2 7 g ( 9 2 % y i e l d , 2 7 . 6 m m o l ) o f c o m p o u n d 4 - 1 7 6 a s a y e l l o w o i l . T h i s s o l i d i f i e d u p o n s t a n d i n g i n t o a b e i g e s o l i d . P r o c e d u r e T w o . A 1 L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h s a l i c y l a l d e h y d e 4 - 1 7 3 ( 1 0 . 3 4 g , 8 4 . 7 m m o l ) , e t h y l b r o m o a c e t a t e 4 — 1 7 4 ( 1 0 m L , 9 0 . 4 m m o l ) , p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 2 9 . 2 9 , 2 1 1 . 3 m m o l ) , a n d 5 0 0 m L o f D M F . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 5 d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o a m i x t u r e o f 2 0 0 m L o f w a t e r a n d 1 0 0 m L o f 1 M H C l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c f r a c t i o n s w e r e c o m b i n e d a n d w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) , a n d t h e b r i n e w a s e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . T h i s r e s u l t e d i n 2 8 . 2 3 g o f a y e l l o w o i l . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 6 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 7 % o f t h e m a t e r i a l f r o m e x t r a c t i o n w i t h 1 0 % 4 0 4 e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , a n d 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 0 2 4 g ( 1 1 % y i e l d ) o f t h e d e s i r e d c o m p o u n d 4 - 1 7 6 a n d a l s o 2 . 0 4 8 8 g ( 2 0 % ) o f 4 - 1 7 5 . T h e y i e l d s t o o k i n t o a c c o u n t t h a t o n l y 5 7 ° / o o f t h e m a s s o f t h e p r o d u c t w a s s e p a r a t e d . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 7 7 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 4 6 ( t , 3 H , . 1 = 7 . 1 H z ) , 4 . 4 8 ( q , 2 H , . 1 = 7 . 1 H z ) , 7 . 3 2 ( t , 1 H , 7 . 3 H z ) , 7 . 4 7 ( t , 1 H , 7 . 2 H z ) , 7 . 5 5 ( s , 1 H ) , 7 . 6 2 ( d , 1 H , 8 . 2 H z ) , 7 . 7 0 ( d , 1 H , 7 . 8 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 4 . 1 2 , 6 1 . 2 8 , 1 1 2 . 1 1 , 1 1 3 . 5 5 , 1 2 2 . 5 8 , 1 2 3 . 5 4 , 1 2 6 . 6 2 , 1 2 7 . 3 4 , 1 4 5 . 5 0 , 1 5 5 . 4 7 , 1 5 9 . 3 5 ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , b e i g e c r y s t a l l i n e s o l i d a f t e r s t a n d i n g o v e r n i g h t , R , = 0 . 4 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 7 5 0 \ 0 w t 0 0 A 3 7 7 T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 2 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 4 . 1 9 ( q , 2 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 4 . 6 6 ( s , 2 H ) , 6 . 8 0 ( d , 1 H , . 1 : 8 . 4 H z ) , 7 . 0 0 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 5 H z ) , 7 . 4 6 ( t d , 1 H , . 1 : 6 . 3 H z , . 1 = 1 . 8 H z ) , 7 . 7 6 ( d d , 1 H , . 1 = 7 . 7 H z , 1 . 6 H z ) , 1 0 . 4 9 ( ( 1 , 1 H , . 1 = 0 . 7 5 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 3 . 9 2 , 6 1 . 3 6 , 6 5 . 4 1 , 1 1 2 . 4 6 , 1 2 1 . 5 9 , 1 2 5 . 1 6 , 1 2 6 . 2 6 , 1 3 5 . 5 7 , 1 5 9 . 9 4 , 1 6 7 . 9 7 , 1 8 9 . 3 3 . Y e l l o w s o l i d ( h e x a n e ) , R , = 0 . 3 0 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / 4 0 5 h e x a n e ) C o m p o u n d 4 - 1 7 7 0 1 3 o o 0 O H 4 - 1 7 6 4 4 7 7 C o m p o u n d 4 - 1 7 7 w a s p r e p a r e d b y a m o d i f i e d p r o c e d u r e f r o m t h e l i t e r a t u r e . 3 7 7 ' 3 7 8 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h L A H ( 0 . 7 8 g , 2 0 . 6 m m o l ) a n d T H F ( 1 7 5 m L ) . T h e e s t e r c o m p o u n d 4 - 1 7 6 ( 3 . 8 4 g , 2 0 . 2 m m o l ) w a s a d d e d i n 5 0 m L o f T H F d r o p w i s e a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e b r o u g h t t o r e f l u x a n d h e a t e d f o r 3 h o u r s . T o t h i s f l a s k w a s a d d e d 3 0 0 m L o f s a t u r a t e d p o t a s s i u m c a r b o n a t e a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 2 0 0 m L o f e t h y l a c e t a t e a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e a q u e o u s l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d i t w a s e x t r a c t e d w i t h 2 0 0 m L , 1 0 0 m L , a n d 5 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 3 . 5 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 . 6 0 g ( 8 7 ° / o y i e l d , 1 7 . 6 m m o l ) o f c o m p o u n d 4 - 1 7 7 . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e . 7 p r e V l o u s l y r e p o r t e d . 3 7 7 ' 3 8 C o m p o u n d 4 - 1 7 8 S W ‘ O \ 0 O H 0 \ o 4 . 1 7 7 4 - 1 7 8 A 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h D M S O ( 4 . 5 m L , 6 3 . 4 4 0 6 m m o l ) a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 2 5 m L ) a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o — 7 8 ° C . O x a l y l c h l o r i d e ( 6 . 1 m L , 7 0 . 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s t h e n c o m p o u n d 4 - 1 7 8 ( 3 . 0 0 g , 2 0 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T r i e t h y l a m i n e ( 2 0 m L ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 h o u r . E x t r a c t i o n w i t h 1 0 0 m L o f 1 M H C I , s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e s o l u t i o n , a n d b r i n e w a s d o n e . E a c h a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L o f e t h y l a c e t a t e x 3 . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 4 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e w a s d o n e g i v i n g 2 . 4 4 g ( 8 1 ° / o , 1 6 . 6 1 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 7 9 C o m p o u n d 4 - 1 7 9 C ( C O ) M L ' l ) e t h e r B i l — O I ” . + ‘ | t 4 6 c 2 ) w a t e r , B n B r “ ( C O B 4 1 7 9 T h i s e x p e r i m e n t w a s d o n e f o l l o w i n g a n a d a p t e d l i t e r a t u r e p r o c e d u r e b y H o y e a n d c o w o r k e r s . 3 8 0 C h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 3 . 0 7 g , 1 3 . 9 m m o l ) , m e t h y l l i t h i u m ( 1 0 m L , 1 . 4 m o l / L i n h e x a n e s , 1 4 m m o l ) , a n d e t h e r ( 1 5 0 m L ) w e r e a d d e d t o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T h i s w a s s t i r r e d a t r e f l u x f o r 1 . 5 h o u r s . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h t h i s r e s i d u e a l o n g w i t h 1 5 0 m L o f w a t e r , ( n - B u ) 4 N B r ( 1 g , 3 . 1 m m o l ) , a n d b e n z y l b r o m i d e ( 3 . 3 m L , 2 7 . 8 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t 7 0 ° C f o r t h r e e h o u r s . T h e f l a s k w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . I t w a s e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 0 m L o f 4 0 7 p e n t a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 7 6 g ( 1 7 % y i e l d , 2 . 3 6 m m o l ) o f c a r b e n e c o m p l e x 4 1 7 9 . A r e a c t i o n t h a t w a s s e t u p s i d e b y s i d e w i t h t h e a b o v e r e a c t i o n e x c e p t u s i n g ( n - B u ) ‘ 4 N l w h i c h g a v e a 5 7 % y i e l d . T h e s p e c t r o s 0 0 p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 8 0 C o m p o u n d 4 - 1 8 0 B n — O T M S C I , N E t 3 C r ( C O ) 5 O \ \ + ) 1 : C r ( C O ) 5 * 7 / o O 0 0 E l 0 , ' h t l 2 o v e r m g B n l 4 - 1 7 8 4 - 1 7 9 4 - 1 8 0 A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k f l a s k ( 5 0 m L ) t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h e f l a s k w a s c h a r g e d w i t h a l d e h y d e 4 - 1 7 8 ( 0 . 1 1 g , 0 . 8 m m o l ) , c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 7 9 ( 0 . 2 3 g , 0 . 7 m m o l ) , e t h e r ( 1 0 m L ) , T M S C I ( 0 . 4 m L , 3 . 2 m m o l ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 3 m L , 2 . 2 m m o l ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e s o l u t i o n t u r n e d r e d i n c o l o r i n 1 0 m i n u t e s a f t e r t h e t r i e t h y l a m i n e w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a n d w a s b l o o d r e d t h e n e x t d a y . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o 5 c c o f s i l i c a g e l a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e a r e d o i l . A s e c o n d c o l u m n ( 1 0 c m x 4 0 8 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w a s d o n e w i t h h e x a n e u n t i l t h e y e l l o w b a n d c a m e o f f t h e c o l u m n t h e n 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e w a s u s e d t o i s o l a t e t h e r e d b a n d b y e l u t i o n . T h i s g a v e 0 . 1 1 g o f a r e d o i l w h i c h s o l i d i f i e d u p o n s t a n d i n g . T h e r e s u l t i n g s o l i d w a s t r i t u r a t e d w i t h h e x a n e s a n d t h e h e x a n e s w e r e d e c a n t e d . T h e r e m a i n i n g s o l i d w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h e y i e l d w a s 2 0 % ( 0 . 0 6 4 g , 0 . 1 4 m m o l ) a f t e r t h e t r i t u r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 . 1 H N M R ( 0 0 2 0 2 ) 6 : 6 . 1 1 ( s , 2 H ) , 6 . 8 3 ( d , 1 H , . 1 : 1 5 . 1 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 6 4 ( m , 1 0 H ) , 8 . 1 1 ( d , 1 H , . 1 = 1 5 . 0 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 6 2 . 3 0 , 1 1 1 . 6 7 , 1 1 5 . 9 6 , 1 1 6 . 5 6 , 1 2 2 . 1 3 , 1 2 3 . 9 0 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 8 1 , 1 2 9 . 0 6 , 1 2 9 . 2 8 , 1 2 9 . 3 7 , 1 3 5 . 3 7 , 1 3 8 . 8 0 , 1 5 2 . 9 4 , 1 5 6 . 5 0 , 2 1 7 . 1 0 , 2 2 5 . 1 6 , 3 3 0 . 3 4 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 1 w , 2 8 5 8 w , 2 0 5 6 m , 1 9 3 1 s c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 5 4 M + ( 5 ) , 3 7 0 ( 2 0 ) , 3 0 7 ( 5 1 ) , 2 8 9 ( 2 2 ) , 1 3 6 ( 7 4 ) ; H R M S c a l c d f o r C Z 3 H 1 4 C r O 7 m / z 4 5 4 . 0 1 4 5 , m e a s 4 5 4 . 0 1 4 2 . D a r k s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 1 4 - 1 2 0 ° C , R , = 0 . 5 5 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 1 7 8 N - b r o m o - 9 - B B N W \ \ \ 4 ’ \ W 4 - 1 8 1 4 - 1 8 2 B r A 5 0 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 1 - h e p t y n e ( 2 . 8 m L , 2 1 . 4 m m o l ) a n d 2 0 0 m L o f C H Z C I 2 . T h e f l a s k w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d a 1 M s o l u t i o n o f B r - B B N ( 2 5 m L , 2 5 . 0 m m o l ) i n C H Q C I Z w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 3 h o u r s . A c e t i c a c i d ( 1 1 . 4 m L , 2 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a t 0 ° C . 4 0 9 T h e r e a c t i o n w a s w o r k e d u p w i t h 3 N N a O H ( 1 5 0 m L ) a n d 2 5 m L o f h y d r o g e n p e r o x i d e w h i c h w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 4 0 0 m L o f h e x a n e a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e e x t r a c t e d . T h e o r g a n i c l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e , w a t e r , a n d e a c h a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 x 5 0 m L o f h e x a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d f i l t e r e d . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 x 4 . 1 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e g a v e 1 . 3 7 g ( 3 6 % , 7 . 7 0 m m o l ) o f v i n y l b r o m i d e 4 - 1 8 2 w i t h a r e g i o s e l e c t i v i t y o f 2 9 6 : 4 d e t e r m i n e d b y 1 H N M R . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 8 1 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 6 6 ( t , 3 H , . 1 : 6 . 8 H z ) , 1 . 2 9 ( m , 4 H ) , 1 . 5 4 ( s e x , 2 H , . 1 : 7 . 2 H z ) , 2 . 3 9 ( t , 2 H , . 1 : 7 . 3 H z ) , 5 . 3 6 ( d , 1 H , . 1 : 1 . 6 H z ) , 5 . 5 3 ( d d , 1 H , . 1 : 2 . 6 , 1 . 2 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 3 . 9 6 , 2 2 . 3 6 , 2 7 . 5 7 , 3 0 . 5 8 , 4 1 . 3 9 , 1 1 6 . 1 6 , 1 3 4 . 9 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 6 3 m , 2 9 3 2 s , 2 6 6 1 m , 1 6 5 3 w , 1 6 3 0 m , 1 4 5 8 w , 1 1 5 9 w , 6 6 4 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 7 7 M + — 1 ( 1 5 , 8 1 B r ) , 1 7 5 M + — 1 ( 1 4 , 7 9 B r ) , 1 2 0 ( 2 7 ) , 9 5 ( 5 0 ) , 6 9 ( 1 0 0 ) , 6 1 ( 4 9 ) , 5 5 ( 6 1 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 4 ( 1 0 0 % h e x a n e ) C o m p o u n d 4 - 1 7 9 W l ) t - b u L i ‘ O M e B r 2 ) C r ( 0 0 ) 6 ' 4 - 1 8 2 3 ) M e O T f 4 - 1 8 3 C r ( C O ) 5 A 1 0 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h b r o m o a l k e n e 4 - 1 7 8 ( 0 . 6 5 g , 3 . 7 m m o l ) 4 1 0 a n d 3 5 m L o f e t h e r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t - b u t y l l i t h i u m ( 4 . 5 m L , 7 . 7 m m o l ) w a s a d d e d . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T o t h e f l a s k w a s a d d e d c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 0 . 8 5 g , 3 . 9 m m o l ) u n d e r a s t r e a m o f a r g o n g a s , a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e w a r m e d t o 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h o u r s a t 0 ° C . T h e e t h e r w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T o t h e f l a s k w a s a d d e d 3 0 m L o f C H Z C I Z a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e c o o l e d t o 0 ° C . T h e n , M e O T f ( 0 . 8 4 m L , 7 . 4 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e f l a s k a n d t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r 1 . 5 h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 5 0 m L o f w a t e r ( e m u l s i f i e d , n o t t h e b e s t w a y ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d ( t h i s w a s s l o w ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 x 2 0 m L C H Q C I Z . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 2 9 g ( 2 4 % y i e l d , 0 . 8 9 m m o l ) o f 4 - 1 8 3 a s a r e d o i l . C o m p l e t e d e c o m p o s i t i o n o f t h i s c o m p o u n d o c c u r r e d w h e n s t o r e d a t - 2 0 ° C u n d e r a r g o n f o r f o u r d a y s . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 6 9 ( b r t , 3 H , . 1 : 6 . 7 H z ) , 1 . 2 0 - 1 . 3 5 ( b r m , 4 H ) , 1 . 3 6 - 1 . 5 1 ( b r m , 2 H ) , 2 . 1 7 ( b r t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 5 6 ( b r s , 3 H ) , 4 . 9 2 ( b r s , 1 H ) , 5 . 0 4 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 3 . 8 0 , 2 2 . 3 8 , 2 7 . 1 6 , 3 1 . 5 7 , 3 2 . 7 0 , 6 6 . 0 3 , 1 1 0 . 6 4 , 1 6 3 . 1 2 , 2 1 6 . 3 2 , 2 2 3 . 8 5 , 3 5 7 . 3 7 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 5 8 S , 2 9 3 2 s , 2 8 6 3 S , 2 0 8 4 S , 1 9 4 3 v s , 1 4 5 4 m , 1 2 3 5 m , 1 1 4 8 m , 9 9 0 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l 4 1 1 i n t e n s i t y , F A B + ) 3 3 2 1 1 1 + ( 5 5 ) , 3 0 4 M + — C O ( 8 6 ) , 2 7 6 M + — 2 0 0 ( 1 4 ) ; R e d o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 4 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . F o r m a t i o n o f ( : ) - 4 - 1 6 1 H W ” [ O ] W \ o ( 1 ) - 4 - 1 6 1 ( 1 ) - 3 , 7 - d i m e t h y l o c t - 6 - e n - l - o l T o a s o l u t i o n o f D M S O ( 1 . 4 m L , 1 9 . 7 m m o l ) a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a t — 7 8 ° C w a s a d d e d o x a l y l c h l o r i d e ( 0 . 6 m L , 6 . 8 7 m m o l ) i n a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T h i s w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s t h e n 3 , 7 - d i m e t h y l o c t - 6 - e n - 1 - o l ( [ 0 1 1 0 2 2 = 0 . 0 0 ( n e a t ) , 1 . 0 0 g , 6 . 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n u t e s a t — 7 8 ° C . T r i e t h y l a m i n e ( 6 . 2 4 m L , 4 4 . 8 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 h o u r . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 8 2 g ( 8 3 ° / o y i e l d , 5 . 3 3 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h m a t e r i a l f r o m A l d r i c h . 4 1 2 C o m p o u n d s 4 1 6 4 t h r o u g h 4 - 1 6 6 W O H \ W O \ O ( 5 ) — 4 - 1 5 7 ( 5 ) - 4 - 1 5 8 ” 0 ‘ 4 " ” ( R ) - 4 - 1 6 0 W ‘ \ N 4 - 1 6 4 4 - 1 6 5 4 - 1 6 6 T h e a n a l y s i s o f c i t r o n e l l a l w a s c o n d u c t e d u s i n g k n o w n l i t e r a t u r e m e t h o d s . 3 8 2 A 2 5 m L r o u n d b o t t o m f l a s k o p e n t o t h e a i r w a s c h a r g e d w i t h ( S ) - 4 - 1 5 7 ( c i t r o n e l l a l , 0 . 1 m L , 0 . 5 5 m m o l ) o b t a i n e d f r o m A l d r i c h , w a t e r ( 6 m L ) , A 9 2 0 ( 0 . 1 3 g , 0 . 5 5 6 m m o l ) , a n d N a O H ( 0 . 1 0 g , 2 . 5 1 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d a t 7 0 ° C f o r 3 0 t o 4 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d a c i d i f i e d w i t h c o n c e n t r a t e d H C I t h e s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e w a s a d d e d u n t i l n o f u r t h e r g a s g e n e r a t i o n w a s n o t e d . N o f u r t h e r p u r i f i c a t i o n w a s d o n e . T h i s y i e l d e d 0 . 0 6 8 g ( 7 2 % y i e l d , 0 . 4 0 m m o l ) o f ( S ) - 3 , 7 - d i m e t h y l o c t - 6 - e n o i c a c i d . T h e c o m p o u n d ( S ) - 3 , 7 - d i m e t h y l o c t - 6 - e n o i c a c i d ( 0 . 0 6 8 g , 0 . 4 0 m m o l ) i n 5 m L o f b e n z e n e w a s t r e a t e d w i t h 0 . 0 8 8 m L ( 0 . 1 4 4 g , 1 . 2 m m o l ) o f t h i o n y l c h l o r i d e i n a 1 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s 4 1 3 t h e n t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e n 5 m L o f e t h e r w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e a n d c o o l e d t o 0 ° C . T h e n ( R ) - n a p h t h y l e t h y l a m i n e ( 4 - 1 6 3 , 9 9 . 9 % e e , 0 . 1 3 m L , 0 . 8 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r a t 0 ° C . T h e m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f e t h e r a n d w a s h e d s u c c e s s i v e l y w i t h 1 M H C I ( 5 0 m L ) , s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 2 0 m L ) , w a t e r ( 1 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s u l t i n g p r o d u c t w a s a n a l y z e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n a c c o r d i n g t o a l i t e r a t u r e p r o c e d u r e . “ 3 T h i s g a v e a y i e l d o f 6 2 % ( 0 . 2 4 g , 0 . 7 4 m m o l ) f o r c o m p o u n d 4 - 1 6 4 . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 6 . 4 % u s i n g H P L C w i t h a M i c r o s o r b - M V 1 0 0 A c o l u m n . T h e s o l v e n t s y s t e m w a s 9 7 % h e x a n e a n d 3 % i s o p r o p a n o l . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 1 4 . 0 2 m i n u t e f o r t h e m i n o r c o m p o u n d a n d 1 5 . 3 6 m i n u t e s f o r t h e m a j o r c o m p o u n d . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e c o m p a r e d t o r a c e m i c ( 1 ) - 4 - 1 6 6 a n d w e r e i d e n fi c a L A n i d e n t i c a l p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d f o r ( R ) - 4 - 1 5 9 o b t a i n e d f r o m A l d r i c h w h i c h g a v e a n e e o f 8 6 . 5 ° / o m e a s u r e d o n c o m p o u n d 4 - 1 6 5 . T h e y i e l d o f ( R ) - 4 - 1 6 0 w a s 6 1 % a n d t h e y i e l d o f 4 - 1 6 5 w a s 5 0 % . T h e y i e l d o f r a c e m i c ( 1 ) - 4 - 1 6 1 w a s 6 8 % a n d t h e y i e l d o f 4 - 1 6 6 w a s 5 6 % . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e c o m p a r e d t o 4 - 1 6 6 f r o m r a c e m i c c o m p o u n d ( : ) - 4 — 1 6 1 a n d w e r e i d e n t i c a l . 4 1 4 C o m p o u n d ( 5 R , 7 $ ) - 4 - 1 6 7 W H O \ l \ o 2 e q . Z n ( O T f ) 2 . : ‘ 0 H ( S ) — 4 _ 1 5 7 ( + ) - N - m e t h y l > = \ — / — / e p h e d r i n e + O H ( 5 R , 7 $ - 4 - 1 6 7 : — s A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h Z n ( O T f ) 2 ( 6 . 5 7 g , 1 8 . 1 m m o l ) , N - m e t h y l e p h e d r i n e ( 3 . 5 8 g , 2 0 . 0 m m o l ) , t o l u e n e ( 5 0 m L ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 2 . 5 1 m L , 1 8 . 0 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d 2 - m e t h y l - 3 - b u t y n - 2 - o l ( 1 . 8 m L , 1 8 . 6 m m o l ) t h a t h a d b e e n p r e v i o u s l y d i s t i l l e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n u t e s . C i t r o n e l l a l ( S ) - 4 - 1 5 7 ( 1 . 6 m L , 8 . 8 m m o l , 9 6 . 4 ° / o 6 9 ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p o v e r 4 h o u r s i n 5 m L o f t o l u e n e a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 x 3 . 5 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t o 5 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 9 9 g ( 9 5 % y i e l d , 8 . 3 6 m m o l ) o f c o m p o u n d ( 5 R , 7 S ) - 4 — 1 6 7 . T h e r a t i o o f d i a s t e r e o m e r s w a s 2 2 0 : 1 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 9 0 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 7 H z ) , 1 . 1 0 - 1 . 1 8 ( m , 1 H ) , 1 . 2 7 - 1 . 3 7 ( m , 1 H ) , 1 . 4 0 - 1 . 4 8 ( m , 1 H ) , 1 . 4 6 ( s , 6 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 3 - 1 . 7 6 ( m , 2 H ) , 1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 8 - 2 . 0 1 ( m , 2 H ) , 2 . 9 7 ( b r s , 2 H ) , 4 . 4 1 ( d d , 1 H , . 1 : 5 . 6 H z , 7 . 8 H z ) , 5 . 0 6 ( b r t , 1 H , . 1 = 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 7 . 5 9 , 1 9 . 2 2 , 2 5 . 3 0 , 2 6 . 6 4 , 2 8 . 9 1 , 3 1 . 2 9 , 3 7 . 0 0 , 4 5 . 0 4 , 6 0 . 3 3 , 6 4 . 9 3 , 8 3 . 5 8 , 8 9 . 3 2 , 1 2 4 . 5 5 , 1 3 1 . 1 8 ; I R ( t h i n 4 1 5 f i l m ) : 3 3 3 0 b r s , 2 9 6 9 s , 2 9 2 6 s , 1 4 5 6 m , 1 3 7 7 m , 1 2 3 7 w , 1 1 6 5 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 3 ( 0 . 1 ) , 2 2 0 M + — 1 8 ( 1 ) , 2 0 5 ( 9 ) , 1 8 7 ( 9 ) , 1 7 7 ( 1 2 ) , 1 6 3 ( 9 ) , 1 4 5 ( 1 5 ) , 1 3 5 ( 3 4 ) , 1 2 1 ( 2 5 ) , 1 0 7 ( 5 9 ) , 9 5 ( 7 3 ) , 8 2 ( 2 7 ) , 6 7 ( 5 7 ) , 5 6 ( 3 6 ) , 4 2 ( 1 0 0 ) ; T h i c k c l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 1 3 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 1 0 2 2 + 1 0 . 3 ° ( c 1 . 1 3 , C H 2 C I 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r . C o m p o u n d 4 - 1 6 8 T B S O H O \ _ I T B S O T f , 2 , \ : l 0 H s , _ O H 2 - . | M I 2 . 6 - L U T I D I N E > = \ _ _ / _ f ( 5 R , 7 S ) - 4 - l 6 7 ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 8 A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m w a s c h a r g e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 0 m L ) , c o m p o u n d 4 - 1 6 7 ( 1 . 0 g , 4 . 2 m m o l ) , a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 5 8 m L , 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d T B S O T f ( 0 . 9 5 m L , 4 . 1 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h o u r s a t 0 ° C a n d 2 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e , 1 0 m L o f s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e w i t h b a c k e x t r a c t i o n o f 1 0 m L x 3 , a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 2 x 4 . 1 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t h e n 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e a n d t h e n 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 0 5 g ( 7 2 % y i e l d , 3 . 0 0 m m o l ) . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 2 9 6 : 4 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 6 ( s , 3 H ) , 0 . 1 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 4 ( d , 3 H , p e a k o v e r l a p ) , 0 . 6 7 4 1 6 > — _ \ — , ¢ / — > : I ( ) H l 8 — c r o w n - 6 , K 2 C O 3 > _ L } — > — — ' — : ( S , 9 H ) , 1 . 0 6 - 1 . 3 9 ( m , 4 H ) , 1 . 4 7 ( s , 6 H ) , 1 . 5 6 ( S , 3 H ) , 1 . 6 5 ( S , 3 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 7 7 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( q , 2 H , . 1 = 5 . 2 H z ) , 2 . 1 6 ( b r s , 1 H ) , 4 . 4 0 ( d d , 1 H , . 1 = 8 . 4 , 5 . 0 H z ) , 5 . 0 6 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 0 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 5 . 0 7 , - 4 . 3 1 , 1 7 . 6 4 , 1 8 . 1 7 , 1 9 . 1 1 , 2 5 . 3 4 , 2 5 . 6 9 , 2 5 . 7 6 , 2 8 . 4 7 , 3 1 . 2 9 , 3 1 . 3 5 , 3 7 . 2 7 , 4 5 . 8 3 , 6 0 . 8 5 , 6 5 . 0 7 , 8 4 . 3 0 , 8 8 . 3 3 , 1 2 4 . 6 9 , 1 3 1 . 1 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 5 3 b m , 2 9 5 7 S , 2 9 3 0 m , 2 8 5 7 S , 1 4 7 2 w , 1 4 6 4 w , 1 3 7 7 w , 1 3 6 2 w , 1 2 5 2 m , 1 1 6 7 s , 1 0 6 6 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 7 ( 1 ) , 2 9 3 ( 1 ) , 2 6 7 ( 5 ) , 2 2 7 ( 5 ) , 1 7 7 ( 8 ) , 1 4 7 ( 1 2 ) , 1 1 9 ( 1 6 ) , 1 0 9 ( 3 0 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 7 3 ( 4 2 ) , 6 8 ( 3 6 ) ; A n a l c a l c d f o r 0 2 1 H 4 O O Z S i : C , 7 1 . 5 3 ; H , 1 1 . 4 3 . F o u n d ; C , 7 1 . 3 5 ; H , 1 1 . 5 1 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 5 2 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 1 0 2 2 + 4 8 . 3 ° ( c 0 . 5 5 3 , 0 H 2 0 l 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r . C o m p o u n d ( 3 R , 5 $ ) - 4 - 1 6 9 T 3 5 0 T B S O t o l u e n e ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 8 ( 3 R , 5 . S ' ) - 4 - 1 6 9 A 5 0 m L f l a s k w a s c h a r g e d w i t h a l k y n e ( 5 R , 7 S ) - 4 - 1 6 8 ( 0 . 9 9 g , 2 . 8 m m o l ) , 1 8 - c r o w n - 6 ( 0 . 7 7 g , 2 . 9 m m o l ) , p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 0 . 4 0 g , 2 . 9 m m o l ) , a n d t o l u e n e ( 3 0 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e r e f l u x e d f o r 1 8 t o 2 4 h o u r s u n d e r a s t r e a m o f n i t r o g e n g a s . T h e n i t r o g e n g a s w a s a l l o w e d t o p a s s o u t o f t h e f l a s k t o r e m o v e a n y v o l a t i l e s f o r m e d d u r i n g t h e r e a c t i o n . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d d i r e c t l y t a k e n o n t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e I h e x a n e 4 1 7 g a v e 0 . 7 8 g ( 9 5 ° / o , 2 . 6 6 m m o l ) o f ( 3 R , 5 S ) - 4 - 1 6 9 . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s 2 9 6 : 4 a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 1 3 ( s , 3 H ) , 0 . 6 6 ( m , 1 2 H ) , 1 . 0 5 - 1 . 8 0 ( m , 4 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 8 0 ( m , 1 H ) , 1 . 9 6 ( q , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 0 H z ) , 4 . 3 6 ( d d d , 1 H , . 1 : 1 3 . 5 , 4 . 8 , 2 . 0 H z ) , 5 . 0 7 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : - 5 . 1 8 , - 4 . 4 5 , 1 7 . 6 4 , 1 6 . 1 6 , 1 9 . 1 4 , 2 5 . 3 3 , 2 5 . 6 9 , 2 5 . 7 4 , 2 8 . 4 6 , 3 7 . 1 8 , 4 5 . 7 8 , 6 0 . 7 8 , 7 1 . 7 8 , 8 6 . 1 2 , 1 2 4 . 6 8 , 1 3 1 . 1 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 m , 2 9 5 7 s , 2 9 3 0 s , 2 8 5 9 s , 1 4 6 4 m , 1 3 7 9 w , 1 2 5 2 m , 1 0 9 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 3 M + - 1 ( 2 ) , 1 9 4 ( 3 5 ) , 1 9 3 ( 4 2 ) , 1 6 9 ( 8 ) , 1 4 9 ( 1 2 ) , 1 2 7 ( 2 5 ) , 1 0 9 ( 1 0 0 ) , 8 3 ( 9 5 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 7 4 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e 1 h e x a n e ) . [ 4 1 0 2 2 + 2 7 . 0 ° ( c 0 . 4 1 4 , 0 H 2 0 1 2 ) . C o m p o u n d 4 - 1 7 0 2 e q . Z n ( O T f ) 2 . ( — ) - N - m e t h y l / I \ / \ / : \ / \ e p h e d r i n e \ \ O = O H ( 3 ) - 4 - 1 5 7 : _ € ( 5 5 . 7 3 4 1 7 0 A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h z i n c t r i f l a t e ( 4 . 2 0 g , 1 1 . 6 m m o l ) , ( - ) - m e t h y l e p h e d r i n e ( 2 . 2 1 g , 1 2 . 3 m m o l ) , t o l u e n e ( 3 1 m L ) , a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 6 m L , 1 1 . 5 m m o l ) . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r t w o h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d 2 - m e t h y l b u t - 3 - y l - 2 - o l ( 1 . 1 m L , 1 1 . 4 4 1 8 m m o l ) a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . O v e r f o u r h o u r s , ( — ) - c i t r o n e l l a l ( S ) - 4 - 1 5 6 ( 1 m L , 5 . 5 m m o l , 9 6 . 4 % 6 6 ) w a s a d d e d b y s y r i n g e p u m p . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 4 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m h y d r o x i d e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d n e u t r a l i z e d w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d m a g n e s i u m s u l f a t e a s a d r y i n g a g e n t . T h e o r g a n i c f r a c t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 x 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 9 2 g ( 7 0 % y i e l d , 3 . 8 5 m m o l ) o f ( 5 8 , 7 S ) - 1 7 0 . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 9 0 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 5 H z ) , 1 . 1 4 - 1 . 2 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 4 0 ( m , 1 H ) , 1 . 4 9 ( s , 6 H ) , 1 . 5 1 - 1 . 5 6 ( m , 1 H ) , 1 . 5 9 ( s , 3 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 6 7 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 3 - 2 . 0 3 ( m , 4 H ) , 4 . 4 3 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 7 H z ) , 5 . 0 6 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C l 3 ) 6 : 1 7 . 6 5 , 1 9 . 6 7 , 2 5 . 2 6 , 2 5 . 6 9 , 2 9 . 3 5 , 3 1 . 3 4 , 3 6 . 6 6 , 4 5 . 0 5 , 6 0 . 9 9 , 6 5 . 0 8 , 8 3 . 2 1 , 8 9 . 6 3 , 1 2 4 . 5 6 , 1 3 1 . 3 6 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 3 9 S , 2 9 6 7 S , 2 9 2 6 S , 1 4 5 6 w , 1 3 7 7 m , 1 1 6 5 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 0 M + - 1 8 ( 1 ) , 2 0 5 ( 4 ) , 1 8 7 ( 9 ) , 1 7 7 ( 1 2 ) , 1 6 3 ( 9 ) , 1 4 5 ( 1 6 ) , 1 3 5 ( 2 9 ) , 1 2 1 ( 2 5 ) , 1 0 7 ( 5 4 ) , 9 3 ( 2 5 ) , 8 1 ( 3 3 ) , 6 9 ( 9 1 ) , 4 1 ( 1 0 0 ) ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 1 1 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 1 0 2 2 - 1 5 ° ( c 0 . 0 2 5 , 0 H 2 0 1 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r 4 1 9 C o m p o u n d ( 5 8 , 7 S ) - 4 - 1 7 1 H O T B S Q I > — \ — c / — j : I O H T B S O T f > — — \ — ¢ , / . / : I O H 2 , 6 - l u t i d i n e ( 5 5 . 7 S ) — 4 - l 7 0 ( S S , 7 S ) — 4 - l 7 l A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( 5 5 , 7 S ) - 4 - 1 7 0 ( 0 . 9 2 g , 3 . 9 m m o l ) , d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) , 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 4 5 m L , 8 . 9 m m o l ) , a n d t h e f l a s k w a s c o o l e d t o 0 ° C . T o t h e p r e - c o o l e d f l a s k w a s a d d e d T B S O T f ( 0 . 9 m L , 3 . 9 m m o l ) i n a d r o p w i s e m a n o r . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a t 0 ° C . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 x 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 1 2 g ( 8 2 ° / o y i e l d , 3 . 2 0 m m o l ) o f ( 5 8 , 7 S ) - 4 - 1 7 1 . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 6 7 ( s , 3 H ) , 0 . 1 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 3 - 0 . 9 1 ( m , 1 2 H , o v e r l a p p e d s a n d d ) , 1 . 0 5 - 1 . 1 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 3 8 ( m , 1 H ) , 1 . 4 7 ( s , 6 H ) , 1 . 4 7 4 - 1 . 5 4 ( m , 1 H ) , 1 . 5 7 - 1 . 6 6 ( m , 2 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 1 . 8 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 9 0 - 2 . 0 2 ( m , 2 H ) , 4 . 4 1 ( t , 1 H , . 1 : 6 . 9 H z ) , 5 . 0 7 ( b r t , 1 H , . 1 = 6 . 6 H z ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : — 4 . 9 2 , - 4 . 4 3 , 1 7 . 6 3 , 1 8 . 1 9 , 1 9 . 9 3 , 2 5 . 2 9 , 2 5 . 7 1 , 2 5 . 8 0 , 2 8 . 9 1 , 3 1 . 2 9 , 3 1 . 3 4 , 3 6 . 6 3 , 4 5 . 8 4 , 6 1 . 3 0 , 6 5 . 1 2 , 8 3 . 9 8 , 8 8 . 5 8 , 1 2 4 . 6 8 , 1 3 1 . 1 4 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 4 1 8 b r 1 m , 2 9 5 9 s , 2 9 3 6 m , 2 1 9 0 w , 1 6 5 3 m c m ' ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 5 M + - 1 7 ( 3 ) , 2 9 5 ( 5 ) , 2 6 6 ( 6 ) , 2 3 9 ( 6 ) , 2 1 1 ( 8 ) , 1 9 7 ( 4 ) , 1 8 7 ( 2 3 ) , 1 7 7 ( 1 9 ) , 1 6 9 ( 9 ) , 1 6 1 ( 2 6 ) , 1 5 9 ( 2 2 ) , 1 3 5 ( 1 4 ) , 1 3 3 ( 2 6 ) , 1 1 9 ( 3 5 ) , 1 0 9 ( 5 8 ) , 1 0 5 ( 3 8 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 6 9 ( 4 0 ) ; C l e a r o i l , R , = 0 . 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 ] , , 2 2 - 6 . 0 ° ( c 0 . 1 7 , 4 2 0 C H 2 C l 2 ) . C o m p o u n d ( 3 S , 5 $ ) - 4 - 1 7 2 T 6 5 0 2 l ( 5 5 , 7 S ) - 4 - l 7 l ( 3 S , S S ) - 4 - l 7 2 A 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( 5 8 , 7 S ) - 4 - 1 7 1 ( 1 . 1 0 g , 3 . 1 m m o l ) , 1 8 - c r o w n - 6 ( 0 . 9 6 , 3 . 6 m m o l ) , p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 0 . 4 8 g , 3 . 5 m m o l ) , a n d t o l u e n e ( 3 0 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d a t 1 2 0 ° C o v e r n i g h t u n d e r a m o d e r a t e s t r e a m o f n i t r o g e n . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e I h e x a n e ( 3 0 c m x 4 c m , s i l i c a g e l ) g a v e 0 . 9 2 g ( 9 4 % y i e l d , 2 . 9 1 m m o l ) o f ( 5 3 , 7 S ) - 4 - 1 7 2 . T h i s c o m p o u n d i s k n o w n i n t h e l i t e r a t u r e . 3 8 5 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 1 0 ( S , 3 H ) , 0 . 1 2 ( s , 3 H ) , 0 . 8 9 ( S , 9 H ) , 0 . 8 8 - 0 . 9 0 ( d , 3 H , d o u b l e t o b s c u r e d ) , 1 . 0 9 - 1 . 3 0 ( m , 1 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 4 0 ( m , 1 H ) , 1 . 4 8 - 1 . 5 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 8 ( S , 3 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 7 1 ( m , 2 H ) , 1 . 6 6 ( S , 3 H ) , 1 . 8 8 - 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 2 . 3 5 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 2 ) , 4 . 3 9 ( t d , 1 H , . 1 : 7 . 1 , 2 . 0 2 H z ) , 5 . 0 8 ( b r t , 1 H , . 1 : 7 . 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 5 . 0 1 , - 4 . 5 1 , 1 7 . 6 2 , 1 8 . 1 9 , 1 9 . 7 9 , 2 5 . 3 4 , 2 5 . 6 9 , 2 5 . 7 9 , 2 8 . 9 7 , 3 6 . 8 3 , 4 5 . 8 4 , 6 1 . 3 5 , 7 2 . 0 0 , 8 5 . 7 9 , 1 2 4 . 7 4 , 1 3 1 . 1 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 2 S , 2 9 3 0 S , 2 8 5 7 s , 1 4 7 4 w , 1 2 5 8 w , 1 0 8 2 w c m ' l ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 3 M + - 1 ( 0 . 2 5 ) , 1 8 5 ( 1 ) , 1 6 9 ( 5 ) , 1 0 9 ( 3 2 ) , 1 0 5 ( 1 5 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 7 4 4 2 1 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 3 1 9 2 2 — 2 3 . 3 ° ( c 0 . 4 3 4 , 0 H 2 0 l 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r . C o m p o u n d 4 - 2 1 3 ( 3 R , 5 $ ) - 4 - l 6 9 2 - 6 0 4 - 2 1 3 ( 4 a S , 6 a S , 9 S , l O a S ) P r o c e d u r e 4 B . I n a 5 0 m L r o u n d b o t t o m w e r e t h e s t a n d a r d t a p e r e d j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e w a s a d d e d s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 8 g , 0 . 3 2 m m o l ) , a l k y n e ( 3 R , 5 8 ) - 4 - 1 6 9 ( 0 . 1 0 8 g , 0 . 3 2 m m o l ) , H u n i g ' s b a s e ( 0 . 3 0 m L , 1 . 7 m m o l ) , a n d t o l u e n e 1 0 m L . T h e o r d e r o f a d d i t i o n w a s c a r b e n e c o m p l e x , t o l u e n e ( 5 m L ) , a l k y n e i n t o l u e n e ( 5 m L ) , a n d H u n i g ' s b a s e . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d o n t o a b o u t 2 - 5 c c o f s i l i c a g e l a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e s i l i c a l o a d e d o n t o t h e t o p o f t h e c o l u m n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t h e n 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 8 4 6 g ( 5 6 % y i e l d , 0 . 1 7 9 m m o l ) o f 4 - 2 1 3 . T h e t r a n s : c i s r a t i o w a s f o u n d t o b e 2 9 5 : 5 i n a l l c a s e s a n a l y z e d o n c o m p o u n d 4 - 2 2 7 . 4 2 2 T a b l e 7 . 3 . Y i e l d s o f 4 - 2 1 3 e n t r y s o l v e n t b a s e t i m e t e m p y l e l d ( M , 4 - 1 9 9 c a r b e n e ) 1 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 h r s 8 0 3 9 ( 0 . 0 1 5 ) 5 e q . 2 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 h r s 8 0 5 6 ( 0 . 0 3 2 ) 5 e q . 3 t o l u e n e n o n e 2 4 h r s 8 0 3 4 4 0 . 0 4 2 ) 4 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 1 3 h r s 6 0 2 7 ( 0 . 0 4 6 ) 5 e q . 1 1 h r s 8 0 5 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 1 3 h r s 6 0 2 6 ( 0 . 0 7 3 ) 5 e q . 1 1 h r s 8 0 C o m p o u n d 4 - 2 1 3 H o m o n u c l e a r n O e 1 H - 1 H O M e ( O C ) 3 C I ' - , 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 8 4 - 1 . 0 0 ( m , 2 H ) , 1 . 0 2 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 6 H z ) , 1 . 0 6 - 1 . 1 4 ( m , 1 H ) , 1 . 2 5 ( s , 3 H ) , 1 . 2 7 - 1 . 3 0 ( m , 1 H ) , 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 6 9 ( m , 1 H ) , 1 . 7 8 ( d d d , 1 H , . 1 : 1 2 . 6 , 6 . 3 , 3 . 1 H z ) , 1 . 8 4 ( b r d , 1 H , . 1 : 1 3 . 0 H z ) , 2 . 3 1 ( b r d , 1 H , . 1 : 1 2 . 5 H z ) , 2 . 6 3 ( t d , 1 H , . 1 : 1 1 . 7 , 3 . 8 H z ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 5 . 3 2 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 5 H z ) , 5 . 4 5 ( d , 1 H , . 1 = 2 . 5 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 4 2 ( m , 3 H ) , 7 . 6 0 - 7 . 6 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 2 4 , 2 2 . 3 6 , 2 7 . 2 5 , 2 6 . 1 6 , 3 2 . 1 5 , 3 4 . 1 7 , 3 4 . 7 4 , 3 9 . 2 0 , 4 6 . 6 2 , 5 6 . 0 8 , 7 5 . 6 3 , 8 0 . 3 3 , 8 4 . 4 9 , 9 4 . 4 9 , 1 0 2 . 1 9 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 8 . 3 1 , 1 3 0 . 3 1 , 1 3 4 . 4 7 , 1 3 5 . 6 6 , 2 3 4 . 6 6 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 4 w , 2 6 5 3 w , 1 9 5 2 s , 1 6 6 7 s , 1 5 4 1 w , 1 4 5 9 w , 4 2 3 1 4 2 0 m c m ' l ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , F A D + ) 4 7 2 M ” ( 5 2 ) , 3 8 8 ( 1 0 0 ) , 3 3 6 . 2 ( 2 4 ) ; H R M S c a l c d f o r C Z S H Z B C r O 5 m / z 4 7 2 . 1 3 4 2 , m e a s 4 7 2 . 1 3 4 3 . Y e l l o w n e e d l e ( h e x a n e ) , m p 1 7 8 - 1 8 0 ° C ( d e c . ) , R , = 0 . 5 6 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ @ 0 2 2 + 2 1 . 5 ° ( c 0 . 2 7 , 0 H 2 0 l 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r . 4 2 4 C o m p o u n d 4 - 2 1 4 a , 4 - 2 1 4 b , a n d + 2 1 4 c O M e ( 0 C ) 5 C ! “ 2 ' 6 0 4 - 2 1 4 a + ( 4 a R , 6 a R , 9 S , l O a R ) _ O T B S m a j o r % ( 3 S , S S ) - 4 - 1 7 2 4 o 2 1 4 b ( 4 a R , 6 a S , 9 S , l 0 a R ) m i n o r 4 - 2 1 4 c ( 4 a R , 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) m i n o r T h i s c o m p o u n d w a s m a d e b y f o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 8 w i t h c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 3 9 g , 0 . 3 1 m m o l ) a n d a l k y n e ( 3 8 , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 ( 0 . 1 0 7 g , 0 . 3 7 m m o l ) i n 1 0 m L o f t o l u e n e a t 8 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h i s g a v e a t o t a l y i e l d o f 3 4 ° / o ( 0 . 0 4 9 8 g , 0 . 1 0 5 m m o l ) a s a m i x t u r e . T h i s m a t e r i a l w a s i s o l a t e d a s a m i x t u r e 4 2 5 g i v i n g a r a t i o o f 1 0 0 : 6 5 : 5 ( 4 - 2 1 4 a : 4 - 2 1 4 b : 4 - 2 1 4 c ) w h i c h c o u l d n o t b e s e p a r a t e d . F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 B w i t h c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 1 0 1 1 g , 0 . 3 0 m m o l ) , a l k y n e ( 3 S , 5 $ ) - 4 - 1 7 2 ( 0 . 0 9 3 g , 0 . 3 2 m m o l ) , a n d 1 0 m L o f t o l u e n e a t 9 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h i s g a v e a y i e l d o f 6 5 % ( 0 . 0 9 2 g , 0 . 1 9 3 m m o l ) . T h i s m a t e r i a l w a s i s o l a t e d a s a m i x t u r e i n a r a t i o o f 1 0 0 : 3 6 : 1 5 ( 4 - 2 1 4 a : 4 - 2 1 4 b : 4 2 1 4 c ) . T h e N M R d a t a w a s o b t a i n e d o n t h e m i x t u r e a n d i t w a s r e p o r t e d s e p a r a t e l y f o r c l a r i t y . T h e t w o d i f f e r e n t r a t i o s c o n t a i n i n g 1 0 0 : 6 5 : 5 ( 4 - 2 1 4 6 : 4 - 2 1 4 b : 4 - 2 1 4 c ) a n d 1 0 0 : 3 6 : 1 5 ( 4 - 2 1 4 a : 4 - 2 1 4 b : 4 - 2 1 4 c ) c o u l d b e u s e d t o e l u c i d a t e t h e d i f f e r e n t c h e m i c a l s h i f t s o f p r o t o n s . D i a s t e r e o m e r A C o r r e s p o n d i n g t o 4 ~ 2 1 4 a ( m a j o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R ) : 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 8 1 - 0 . 9 6 ( m , 2 H ) , 1 . 1 3 ( d , 3 H , . 1 : 7 . 2 H z ) , 1 . 2 4 ( s , 3 H ) , 1 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 0 0 - 1 . 7 7 ( m , 3 H ) , 2 . 0 9 - 2 . 3 1 ( m , 3 H ) , 2 . 8 5 ( t d , 1 H , J : 1 1 . 5 , J = 3 . 1 H z ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 5 . 2 6 ( d , 1 H , J : 1 . 8 H z ) , 5 . 4 4 ( d , 1 H , J : 1 . 8 H z ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 5 ( m , 3 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 9 ( m , 2 H ) . D i a s t e r e o m e r B C o r r e s p o n d i n g t o 4 - 2 1 4 b ( m i n o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R ) : 1 H N M R ( 0 0 0 l 3 ) 6 : 0 . 8 1 - 0 . 9 6 ( m , 2 H ) , 0 . 9 3 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 0 H z ) , 1 . 2 3 ( s , 3 H ) , 1 . 0 0 - 1 . 7 7 ( m , 3 H ) , 1 . 4 8 ( s , 3 H ) , 2 . 0 9 - 2 . 3 1 ( m , 2 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 4 7 ( b r s , 1 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 5 . 3 4 ( d , 1 H , J : 1 . 7 H z ) , 5 . 4 6 ( d , 1 H , J : 1 . 9 H z ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 5 ( m , 3 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 9 ( m , 2 H ) . D i a s t e r e o m e r C C o r r e s p o n d i n g t o 4 - 2 1 4 c ( m i n o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R , p a r t i a l i d e n t i f i c a t i o n ) : 4 2 6 T h e i d e n t i f i c a t i o n o f a l l p e a k s w a s n o t p o s s i b l e d u e t o o v e r l a p s . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 . 6 4 ( b r 1 , 1 H , . 1 = 1 2 . 2 H z ) , 5 . 1 5 ( b r s , 1 H ) , 5 . 2 3 ( b r s , 1 H ) . I R o n t h e m i x t u r e ( t h i n f i l m ) : 2 9 3 6 s , 2 8 5 5 m , 1 9 5 0 v s , 1 8 6 7 v s , 1 5 4 3 m , 1 4 5 8 m , 1 4 2 0 s , 1 1 9 9 m , 1 1 4 4 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , F A B + ) 4 7 2 1 1 1 + ( 5 6 ) , 3 8 8 M + — 3 C O ( 1 0 0 ) , 3 3 6 ( 3 6 ) ; H R M S c a l c d f o r C 2 6 H 2 8 C r 0 5 m / z 4 7 2 . 1 3 4 2 , m e a s 4 7 2 . 1 3 4 0 . M i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s : 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 4 . 1 0 , 1 6 . 0 1 , 1 9 . 2 9 , 2 1 . 6 6 , 2 2 . 6 3 , 2 4 . 9 3 , 2 6 . 2 3 , 2 6 . 4 6 , 2 7 . 4 2 , 2 8 . 0 1 , 2 9 . 1 0 , 3 0 . 9 2 , 3 1 . 2 6 , 3 1 . 5 7 , 3 4 . 2 7 , 3 4 . 6 4 , 3 6 . 4 7 , 3 7 . 0 4 , 4 0 . 2 6 , 4 7 . 2 8 , 5 6 . 0 6 , 5 6 . 0 9 , 7 5 . 5 0 , 7 6 . 8 6 , 7 9 . 1 6 , 8 0 . 2 0 , 8 4 . 3 2 , 8 4 . 3 4 , 9 1 . 8 4 , 9 2 . 0 8 , 9 4 . 6 4 , 1 0 2 . 0 2 , 1 0 2 . 2 7 , 1 2 7 . 7 7 , 1 2 7 . 7 9 , 1 2 8 . 3 1 , 1 2 8 . 3 3 , 1 3 0 . 2 6 , 1 3 0 . 3 3 , 1 3 4 . 4 8 , 1 3 4 . 5 0 , 1 3 5 . 7 5 , 2 3 4 . 7 2 , 2 3 4 . 6 1 . C o m p o u n d 4 - 2 1 5 O B n O T B S ( O C ) ; C r . ‘ t i m e , t e m p , b a s e / s o l v e n t n o o x i d a t i o n ( 3 R . S S ) 4 - 1 6 9 4 - 1 8 0 4 - 2 1 5 ( 4 a S , 6 a S , 9 S . l O a S ) F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 3 , t h e f o l l o w i n g r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w i t h c a r b e n e c o m p l e x 4 1 8 0 ( 0 . 1 0 4 g , 0 . 2 3 m m o l ) , a l k y n e ( 3 R , 5 8 ) - 4 - 1 6 9 ( 0 . 0 7 8 g , 0 . 2 7 m m o l ) , a n d 5 m L o f t o l u e n e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d 2 4 h o u r s a t 8 0 ° C . T h e y i e l d w a s 4 7 % o f ( 4 a S , 6 a S , 9 8 , 1 0 a S ) - 4 - 2 1 5 . T h e t r a n s t o c i s r a t i o w a s 2 9 6 : 4 4 2 7 i n t e g r a t i n g 6 . 2 3 ( m i n o r ) a n d 6 . 1 9 p p m ( m a j o r ) . T y p i c a l l y a l s o r e c o v e r e d 4 9 % o f t h e m a s s a s a m i x t u r e o f u n i d e n t i f i e d a n d i n s e p a r a b l e p r o d u c t s ( R , = 0 . 6 4 , 3 0 % e t h y l a c e t a t e I h e x a n e ) u n d e r t h e c o n d i t i o n s e m p l o y e d . T a b l e 7 . 4 . A d d i t i o n a l R e s u l t s e n t r y s o l v e n t b a s e t l m e t e m p y i e l d ( M , ( M ) 4 - 2 2 2 c a r b e n e ) 1 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 8 0 3 8 ( 1 . 0 1 ) ( 0 . 4 3 ) h r s 2 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 8 0 4 4 ( 0 . 0 2 8 ) ( 0 . 1 4 ) h r s 3 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 8 0 4 7 ( 0 . 0 4 ) ( 0 . 2 2 ) h r s 4 t o l u e n e N ( i P r ) 2 E t 2 4 8 0 4 3 ( 0 . 1 1 L ( 0 . 5 2 ) h r s C o m p o u n d 4 - 2 1 5 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 7 7 - 0 . 8 6 ( m , 2 H ) , 0 . 9 3 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 5 H z ) , 1 . 0 2 - 1 . 1 2 ( m , 1 H ) , 1 . 2 3 - 1 . 3 2 ( t d , 1 H , . 1 = 1 1 . 7 , 2 . 3 H z ) , 1 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 3 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 - 1 . 6 2 ( m , 1 H ) , 1 . 7 7 ( t , 2 H , . 1 : 1 2 . 3 ) , 2 . 1 6 ( d , 1 H , . 1 : 1 2 . 9 ) , 2 . 5 9 ( t d , 1 H , . 1 : 1 1 . 6 , 3 . 6 H z ) , 4 . 8 6 ( d , 1 H , . 1 : 1 0 . 6 H z ) , 4 . 9 0 ( d , 1 H , . 1 = 1 0 . 5 H z ) , 5 . 3 2 ( d , 1 H , . 1 = 2 . 3 H z ) , 6 . 1 9 ( d , 1 H , . 1 = 2 . 3 H z ) , 7 . 1 3 - 7 . 1 9 ( m , 1 H ) , 7 . 2 3 ( t , 1 H , . 1 : 7 . 8 H z ) , 7 . 2 7 - 7 . 3 5 ( m , 4 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 4 ( m , 3 H ) , 7 . 5 3 ( d , 1 H , . 1 : 7 . 7 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 6 2 , 2 2 . 3 9 , 2 7 . 2 2 , 2 8 . 5 1 , 3 2 . 0 5 , 3 4 . 1 3 , 3 4 . 5 8 , 3 9 . 1 8 , 4 6 . 4 5 , 7 1 . 5 8 , 7 6 . 2 8 , 7 9 . 1 7 , 8 1 . 2 5 , 8 8 . 5 9 , 9 5 . 0 2 , 1 0 8 . 6 9 , 1 1 1 . 0 3 , 1 2 1 . 5 2 , 1 2 3 . 0 7 , 1 2 5 . 1 0 , 1 2 6 . 8 3 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 6 0 , 1 2 8 . 7 2 , 1 2 8 . 9 9 , 1 3 4 . 9 2 , 1 3 5 . 2 4 , 1 4 9 . 0 6 , 1 5 3 . 9 8 , 2 3 4 . 5 4 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 2 w , 2 8 5 1 w , 1 9 5 0 S , 1 8 6 9 S , 1 5 3 5 w , 1 4 5 5 w , 1 1 5 7 w , 1 1 4 5 w 4 2 8 c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y , F A B + ) 5 8 8 . 4 M + ( 2 4 ) , 5 0 4 . 4 ( 1 0 0 ) , 4 5 2 . 4 ( 6 ) , 4 1 3 . 2 ( 9 ) , 9 1 ( 5 4 ) ; H R M S c a l c d f o r C 3 4 H 3 2 0 r 0 6 m / z 5 8 8 . 1 6 0 4 , m e a s 5 8 8 . 1 6 1 0 . Y e l l o w - o r a n g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 7 2 - 7 5 ° C ( d e c . ) , R , = 0 . 5 6 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e 1 h e x a n e ) . [ 2 1 0 2 2 — 2 3 7 . 3 ° ( c 0 . 5 6 6 , 0 H 2 0 1 2 ) . C o m p o u n d 4 - 2 1 6 a , 4 - 2 1 6 b , 4 - 2 1 6 c O B n - O T B S \ \ ( 3 S , S S ) - 4 - 1 7 2 4 - 1 8 0 4 - 2 1 6 a ( 4 a R , 6 a R , 9 S , 1 0 6 R ) O B n 4 2 1 6 b ( 4 a R , 6 a S , 9 S , l O a R ) 4 - 2 1 6 c ( 4 a R , 6 a S , 9 S , l 0 2 1 5 ) F o l l o w i n g p r o c e d u r e 4 3 , a l k y n e ( 3 S , 5 8 ) - 4 - 1 7 2 ( 0 . 0 7 0 g , 0 . 2 4 m m o l ) , 4 2 9 c a r b e n e c o m p l e x 4 - 1 8 0 ( 0 . 0 9 7 g , 0 . 2 1 m m o l ) , a n d 4 . 5 m L o f t o l u e n e w e r e h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 3 0 h o u r s . T h e y i e l d w a s 3 9 % ( 0 . 0 4 9 g , 0 . 0 8 3 m m o l ) o f a 1 0 0 : 4 0 : 1 0 m i x t u r e o f 4 - 2 1 6 a , 4 - 2 1 6 b , a n d 4 - 2 1 6 c r e s p e c t i v e l y . T h e r a t i o w a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n t e g r a t i n g t h e m u l t i p l e t s a t 2 . 3 5 , 2 . 9 0 , a n d 3 . 4 9 p p m . D i a s t e r e o m e r A C o r r e s p o n d i n g t o 4 - 2 1 6 6 ( m a j o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R ) : 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 9 2 - 1 . 0 6 ( m , 1 H ) , 1 . 1 4 ( d , 3 H , J = 7 . 2 6 H z ) , 1 . 2 2 - 1 . 4 1 ( m , 2 H ) , 1 . 4 8 4 ( s , 3 H ) , 1 . 5 1 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 - 1 . 7 6 ( m , 3 H ) , 2 . 0 6 - 2 . 2 9 ( m , 2 H ) , 2 . 9 0 ( t d , 1 H , J : 1 1 . 8 , 3 . 7 H z ) , 4 . 9 2 ( d , 1 H , J : 1 2 . 0 H z ) , 4 . 9 7 ( d , 1 H , J : 1 2 . 0 H z ) , 5 . 3 5 ( d , 1 H , J : 2 . 5 4 H z ) , 6 . 2 6 ( d , 1 H , J : 2 . 5 7 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 3 ( m , 1 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 5 2 ( m , 3 H ) , 7 . 6 0 ( d , 1 H , J : 7 . 8 H z ) D i a s t e r e o m e r B C o r r e s p o n d i n g t o 4 - 2 1 6 b ( m i n o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R ) : 1 H N M R ( C D C l 3 ) 6 : 0 . 8 4 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 0 H z ) , 0 . 9 2 - 1 . 0 8 ( m , 1 H ) , 1 . 2 2 - 1 . 4 1 ( m , 2 H ) , 1 . 4 7 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 4 - 1 . 7 6 ( m , 3 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 2 . 0 6 - 2 . 2 9 ( m , 1 H ) , 2 . 6 1 - 2 . 7 3 ( m , 1 H ) , 3 . 4 9 ( b r d d , 1 H , J : 7 . 4 , 3 . 8 H z ) , 4 . 9 7 ( d , 1 H , J : 1 1 . 0 H z ) , 5 . 0 1 ( d , 1 H , . 1 : 1 1 . 0 H z ) , 5 . 3 6 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 5 4 H z ) , 6 . 3 1 ( d , 1 H , . 1 = 2 . 5 7 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 3 ( m , 1 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 5 2 ( m , 3 H ) , 7 . 6 0 ( d , 1 H , . 1 : 7 . 8 H z ) . D i a s t e r e o m e r C C o r r e s p o n d i n g t o 4 - 2 1 6 c ( m i n o r , e x t r a c t e d f r o m m i x e d N M R , p a r t i a l l y r e p o r t e d ) : 4 3 0 T h e i d e n t i f i c a t i o n o f a l l p e a k s w a s n o t p o s s i b l e d u e t o o v e r l a p s . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 . 3 5 ( b r t , 1 H , . 1 = 1 3 . 0 H z ) , 5 . 0 9 ( d , 1 H , . 1 = 1 0 . 0 H z , d i s t o r t e d ) , 5 . 1 2 ( d , 1 H , J = 1 0 . 0 H z , d i s t o r t e d ) , 5 . 3 9 ( d , 1 H , J = 2 . 5 5 H z ) , 6 . 2 7 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 5 7 H z ) . M i x t u r e o f D i a s t e r e o m e r s : 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 4 . 1 0 , 1 7 . 9 6 , 1 9 . 7 2 , 2 1 . 6 4 , 2 2 . 2 2 , 2 2 . 2 9 , 2 2 . 6 3 , 2 5 . 2 7 , 2 6 . 1 0 , 2 6 . 6 0 , 2 7 . 3 5 , 2 6 . 3 5 , 2 9 . 1 0 , 2 9 . 6 6 , 3 0 . 6 5 , 3 1 . 2 5 , 3 1 . 5 7 , 3 4 . 1 9 , 3 6 . 3 6 , 3 6 . 9 4 , 4 0 . 3 6 , 4 7 . 1 2 , 7 1 . 5 5 , 7 1 . 6 4 , 7 6 . 0 6 , 7 7 . 3 2 , 7 9 . 0 0 , 7 9 . 4 7 , 6 0 . 0 2 , 6 1 . 1 5 , 6 6 . 5 4 , 6 6 . 7 5 , 9 2 . 3 5 , 9 5 . 1 6 , 1 0 8 . 7 4 , 1 0 6 . 6 7 , 1 1 1 . 0 7 , 1 2 1 . 5 4 , 1 2 3 . 0 6 , 1 2 5 . 1 2 , 1 2 5 . 1 5 , 1 2 6 . 9 8 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 7 . 7 1 , 1 2 7 . 8 9 , 1 2 8 . 2 5 , 1 2 8 . 5 1 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 8 . 7 2 , 1 2 8 . 8 2 , 1 2 9 . 0 2 , 1 3 5 . 0 6 , 1 3 5 . 1 7 , 1 3 5 . 2 4 , 1 3 5 . 4 6 , 1 4 9 . 0 4 , 1 4 9 . 1 4 , 1 5 4 . 0 4 , 2 3 4 . 5 2 , 2 3 4 . 6 3 ; R , = 0 . 3 5 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 - 2 3 7 O B n P d / C E t O A C , i P r O H 4 - 2 3 8 4 - 2 3 7 ( 6 3 5 , 9 5 , 1 0 6 5 ) ( 6 3 5 , 9 5 , 1 0 8 5 ) A 1 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) - 4 - 2 3 8 ( 0 . 0 0 8 0 g , 0 . 0 1 8 m m o l ) , 1 0 % P d o n c a r b o n ( 0 . 0 0 2 5 g ) . e t h y l a c e t a t e ( 1 m L ) , i S O p r o p a n o l ( 1 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e b r i e f l y e x p o s e d t o 4 3 1 v a c u u m a n d t h e a t m o s p h e r e w a s r e p l a c e d w i t h h y d r o g e n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e g i v i n g a y i e l d o f 6 m g ( 0 . 0 1 7 m m o l ) o r 9 2 % o f ( 6 a S , 9 8 , 1 0 a S ) - 4 - 2 3 7 . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 6 2 - 0 . 9 9 ( m , 2 H ) , 1 . 0 0 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 6 H z ) , 1 . 0 5 - 1 . 1 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 3 6 ( m , 1 H ) , 1 . 4 8 ( t d , 2 H , J : 1 1 . 5 , 2 . 7 H z ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 8 1 - 1 . 9 5 ( m , 2 H ) , 2 . 2 7 ( b r d , 1 H , . 1 : 1 2 . 5 H z ) , 2 . 4 6 ( t d , 1 H , . 1 = 1 1 . 5 , 3 . 5 H z ) , 4 . 4 5 ( b r s , 1 H ) , 6 . 7 6 ( d d , 1 H , . 1 : 3 . 0 , 1 . 0 H z ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 1 ( m , 1 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 6 6 ( m , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 2 0 . 7 2 , 2 2 . 6 3 , 2 7 . 7 2 , 2 6 . 3 7 , 3 2 . 6 1 , 3 4 . 6 6 , 3 6 . 2 1 , 3 9 . 9 6 , 4 6 . 6 1 , 7 8 . 2 2 , 1 0 6 . 5 6 , 1 1 0 . 9 3 , 1 1 1 . 5 6 , 1 1 3 . 2 7 , 1 1 9 . 4 0 , 1 2 1 . 3 3 , 1 2 2 . 8 1 , 1 2 4 . 2 4 , 1 2 7 . 4 0 , 1 3 0 . 1 1 , 1 4 5 . 0 8 , 1 4 8 . 4 8 , 1 5 2 . 7 2 , 1 5 4 . 0 1 . C o m p o u n d 4 - 2 1 2 O B n 4 - 2 1 5 4 . 2 3 8 ( 4 8 5 , 6 a 5 , 9 5 , l 0 2 1 5 ) ( 6 a 5 , 9 5 , 1 0 a 5 ) A 1 0 m L r o u n d b o t t o m w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 4 - 2 1 5 ( 0 . 0 4 9 g , 0 . 0 8 1 m m o l ) , d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) , a n d o n e p i e c e o f i o d i n e . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d i n a i r f o r 3 0 m i n u t e s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t r e a t e d w i t h 8 m L o f s a t u r a t e d s o d i u m s u l f a t e f o r 1 5 m i n u t e s . E x t r a c t e d w i t h b r i n e . E a c h a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 m L x 3 o f d i c h l o r o m e t h a n e . C o l u m n 4 3 2 c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 c m x 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e I h e x a n e g a v e a n o i l y s o l i d ( 0 . 0 2 6 g , 0 . 0 5 7 m m o l , 7 0 % ) o f ( 6 a S , 9 S , 1 0 a S ) - 4 - 2 3 8 . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 8 4 - 0 . 9 7 ( m , 2 H ) , 0 . 9 9 ( d , 3 H , . 1 : 6 . 6 H z ) , 1 . 0 4 - 1 . 1 6 ( m , 2 H ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 5 - 1 . 6 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 8 ( t d , 1 H , J : 1 1 . 6 , 2 . 7 H z ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 8 6 ( b r t , 2 H , J : 1 0 . 5 H z ) , 2 . 3 6 ( b r ( 1 , 1 H , J : 1 2 . 7 H z ) , 2 . 4 8 ( t d , 1 H , J : 1 1 . 3 , 3 . 3 H z ) , 5 . 1 0 ( s , 2 H ) , 6 . 9 1 ( d , 1 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 9 ( m , 2 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 6 ( m , 1 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 2 ( m , 2 H ) , 7 . 4 7 - 7 . 5 3 ( m , 2 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 0 . 4 9 , 2 2 . 5 6 , 2 7 . 5 0 , 2 8 . 0 9 , 3 2 . 4 9 , 3 4 . 6 6 , 3 6 . 0 4 , 3 9 . 7 5 , 4 6 . 5 0 , 7 0 . 8 0 , 7 7 . 9 9 , 1 0 6 . 2 5 , 1 1 0 . 4 4 , 1 1 0 . 7 4 , 1 1 3 . 7 3 , 1 1 8 . 9 2 , 1 2 0 . 9 6 , 1 2 2 . 5 1 , 1 2 3 . 9 0 , 1 2 6 . 9 5 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 7 . 8 4 , 1 2 8 . 4 8 , 1 2 9 . 9 0 , 1 3 7 . 3 8 , 1 4 5 . 1 3 , 1 5 1 . 8 6 , 1 5 2 . 6 3 , 1 5 3 . 7 0 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 4 m , 2 8 6 7 m , 1 5 6 6 m , 1 4 5 6 m , 1 2 6 2 w , 1 1 5 7 W , 1 1 4 4 m , 1 0 4 4 w , 9 3 8 w , 7 3 9 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 5 2 . 3 M + ( 1 ) , 3 6 1 ( 3 5 ) , 3 4 3 ( 1 2 ) , 3 1 9 ( 3 ) , 3 1 5 ( 5 ) , 3 0 5 ( 9 ) , 2 8 7 ( 3 ) , 2 6 3 ( 7 ) , 2 3 9 ( 2 5 ) , 1 2 9 ( 1 1 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 9 ( 3 9 ) ; H R M S ( Q - T o F ) c a l c d f o r C 3 1 H 3 3 O 3 [ M + 1 ] + m / z 4 5 3 . 2 4 2 4 , m e a s 4 5 3 . 2 4 3 0 . B e i g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 3 4 - 1 3 7 ° C ( o n e i s o m e r ) , R , = 0 . 6 1 ( 3 0 % e t h y l 4 3 3 a c e t a t e 1 h e x a n e ) . ( « 1 0 2 ° + 1 8 ° ( c 0 . 1 6 , 0 H 2 0 1 2 ) . C o m p o u n d 4 - 2 2 7 ' 2 , a i r , C H 2 C I 2 4 - 2 1 3 4 - 2 2 7 ( 4 6 5 , 6 2 5 . 9 3 , l 0 2 1 5 ) ( 6 2 1 5 , 9 5 , 1 0 3 5 ) C o m p o u n d 4 - 2 1 3 ( 0 . 0 2 3 g , 0 . 0 5 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 m L ) a n d o n e p i e c e o f i o d i n e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m s u l f i t e a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e o r g a n i c a n d a q u e o u s l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 5 m L x 3 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h s a t u r a t e d b r i n e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 5 m L x 3 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 1 g ( 5 4 % y i e l d , 0 . 0 2 7 m m o l ) . T h e i s o m e r r a t i o w a s 9 8 : 2 ( t r a n s : c i s ) d e t e r m i n e d b y G C / F I D o n a A l l t e c h E c o n o - C a p S E - 5 4 ( 3 0 m x 0 . 3 2 m m x 1 . 2 p m ) w i t h a t e m p e r a t u r e p r o g r a m o f 8 0 ° C h o l d f o r 1 m i n u t e a n d 1 0 ° C / m i n u t e u n t i l 2 3 0 ° C . T h e f l o w r a t e w a s 5 c c / m i n u t e d i r e c t l y d e t e r m i n e d w i t h a f l o w m e t e r w i t h a s p l i t l e s s i n j e c t o r . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 1 2 . 1 m i n u t e s f o r t h e m i n o r a n d 1 6 . 7 m i n u t e s f o r t h e 4 3 4 m a j o r . T h e r e t e n t i o n t i m e f o r G C / M S w a s 2 1 . 6 m i n u t e s ( m i n o r ) a n d 2 2 . 7 m i n u t e s ( m a j o r ) . T h e t e m p e r a t u r e p r o g r a m w a s 6 0 ° C f o r 2 m i n u t e s t h e n r a m p e d t o 2 6 0 ° C a t 1 0 ° C / m i n u t e u s i n g a C P - S I L 8 l o w b l e e d c o l u m n ( 3 0 m x 0 . 2 5 m m ) w i t h a 5 m L / m i n f l o w r a t e ( 1 / 2 0 s p l i t r a t i o ) . T h e i n t e g r a t i o n b e t w e e n t h e M S a n d F I D w e r e i d e n t i c a l . M a j o r l s o m e r : 1 H N M R ( c o m a ) 6 : 0 . 7 7 - 0 . 9 2 ( m , 1 H ) , 0 . 9 4 - 1 . 1 1 ( m , 2 H ) , 1 . 0 0 ( d , 3 H , J : 6 . 5 H z ) , 1 . 1 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 0 - 1 . 2 8 ( m , 1 H ) , 1 . 3 1 ( s , 3 H ) , 1 . 5 3 - 1 . 7 0 ( m , 1 H ) , 1 . 7 7 - 1 . 8 9 ( m , 2 H ) , 2 . 4 0 ( d , 1 H , J : 1 2 . 6 H z ) , 2 . 4 7 ( t d , 1 H , J : 1 1 . 5 , 2 . 5 H z ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 6 . 7 5 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 6 . 8 1 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 7 . 2 7 - 7 . 3 2 ( m , 1 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 1 ( m , 2 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 5 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 2 0 . 0 2 , 2 2 . 6 2 , 2 7 . 5 4 , 2 7 . 9 2 , 3 2 . 6 2 , 3 4 . 7 5 , 3 6 . 3 4 , 3 9 . 8 9 , 4 6 . 8 1 , 5 5 . 7 5 , 7 6 . 8 7 , 1 1 0 . 8 9 , 1 1 4 . 1 7 , 1 2 6 . 5 0 , 1 2 6 . 7 7 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 9 . 6 4 , 1 3 0 . 3 2 , 1 3 9 . 0 0 , 1 4 4 . 1 8 , 1 5 2 . 5 2 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 7 s , 2 8 6 0 m , 1 4 6 4 s , 1 2 0 0 m , 1 0 5 5 m , 6 9 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 6 M “ ( 1 0 0 ) , 2 9 3 ( 6 1 ) , 2 5 1 ( 1 1 ) , 2 1 3 ( 1 3 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , F l , = 0 . 5 8 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 4 1 0 2 2 + 1 4 . 9 ° ( c 1 . 1 7 , C H 2 C l 2 ) w i t h > 2 0 : 1 d r . M i n o r l s o m e r : M a s s s p e c t r u m m / z ( t / o r e l i n t e n s i t y ) 3 3 6 M + ( 1 0 0 ) , 2 9 3 ( 2 3 ) , 2 5 4 ( 6 ) , 2 5 1 ( 3 ) , 2 1 3 4 3 5 ( 1 1 ) . C o m p o u n d ( : ) - 4 - 2 4 7 0 B n g — E 0 “ M = \ H T H F , - 7 8 1 6 0 ° C Q 4 - 2 4 6 ( i ) - 4 - 2 4 7 T h e c o m p o u n d w a s p r e p a r e d f o l l o w i n g k n o w n l i t e r a t u r e m e t h o d s a n d s p e c t r o s c 0 p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 8 6 T o a s o l u t i o n o f 3 - m e t h y l b u t - 2 - e n a l ( 2 . 0 m L , 2 0 . 7 m m o l ) i n 5 0 m L o f T H F a t — 7 8 ° C w a s a d d e d e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 0 . 5 M i n T H F , 5 0 m L , 2 5 . 0 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h o u r s a t — 7 8 ° C a n d w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s m o n i t o r e d b y T L C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p o u r e d i n t o 2 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d e x t r a c t e d w i t h 3 x 2 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 x 4 . 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 . 4 3 g ( 6 3 % y i e l d , 1 3 . 0 m m o l , ( 2 ) - 4 - 2 4 7 ) a s a c l e a r o i l . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 8 6 1 H N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 1 . 7 0 ( d , 3 H , J : 1 . 3 H z ) , 1 . 7 3 ( s , 3 H , J : 1 . 3 H z ) , 1 . 9 5 - 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 7 ( d , 1 H , J : 2 . 2 H z ) , 4 . 9 6 - 5 . 1 0 ( m , 1 H ) , 5 . 3 5 ( d p e n t e t , 1 H , J : 8 . 6 , 1 . 4 H z ) ; 1 3 0 N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 1 7 . 9 9 , 2 5 . 3 3 , 5 8 . 9 9 , 7 2 . 3 2 , 8 4 . 6 2 , 1 2 4 . 5 8 , 4 3 6 0 “ T B S C I , i m i d a z o l e \ \ \ e \ 0 T S \ B \ 1 3 7 . 3 1 ; l F l ( t h i n f i l m ) : 3 2 9 3 b r s ( o v e r l a p o f t w o p e a k s ) , 2 9 7 7 m , 2 9 1 7 s , 1 4 4 7 w , 1 3 7 7 w , 1 0 1 3 m , 9 2 4 w c m ’ 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 1 1 [ M + 1 ] + ( 1 7 ) , 1 1 0 M + ( 1 3 ) , 9 6 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 3 4 ) , 7 7 ( 4 3 ) , 6 5 ( 1 4 ) , 5 5 ( 1 0 ) , 5 3 ( 2 1 ) ; C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R = 0 . 3 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d ( : ) - 4 - 2 4 8 D M F , R T o v e r n i g h t ( 1 ) - 4 - 2 4 7 ( i ) - 4 - 2 4 8 A 1 0 0 m L s i n g l e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( 1 ) - 4 - 2 4 7 ( 1 . 2 8 g , 1 1 . 6 m m o l ) , i m i d a z o l e ( 1 . 2 5 g , 1 8 . 4 m m o l ) , T B S C I ( 1 . 9 1 g , 1 2 . 7 m m o l ) , a n d D M F ( 5 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 5 0 m L x 2 ) , a m m o n i u m c h l o r i d e s a t u r a t e d s o l u t i o n ( 5 0 m L ) , w a t e r ( 1 0 0 m L ) , a n d b a c k e x t r a c t i n g e a c h a q u e o u s l a y e r w i t h e t h e r ( 3 0 m L x 3 ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e a n d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( n e u t r a l i z e a n y r e m a i n i n g a c i d ) . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 7 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e , 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e , a n d t h e n 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 . 2 6 g ( 8 7 % y i e l d , 1 0 . 0 9 m m o l ) o f c o m p o u n d ( : ) - 4 - 2 4 8 . T h i s w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . W i t h f u r t h e r p u r i f i c a t i o n b y d i s t i l l a t i o n a t 0 . 2 m m H g a n d 4 5 ° C , a 5 0 % y i e l d w a s o b t a i n e d t h a t w a s e l e m e n t a l l y p u r e . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 0 9 ( S , 3 H ) , 0 . 1 1 ( s , 3 H ) , 0 . 8 8 ( S , 9 H ) , 1 . 6 6 ( d , 3 H , J : 1 . 3 4 3 7 H z ) , 1 . 7 1 ( d , 3 H , J : 1 . 3 H z ) , 2 . 4 1 ( d , 1 H , J : 2 . 2 H z ) , 5 . 0 3 ( d d , 1 H , J : 3 . 4 , 2 . 1 H z ) , 5 . 3 1 ( d q t , 1 H , J : 3 . 4 , 1 . 4 H z ) ; 1 3 0 N M R ( c o c 1 3 ) 6 : - 4 . 6 8 , - 4 . 5 3 , 1 3 . 0 9 , 1 8 . 2 2 , 2 5 . 5 4 , 2 5 . 7 7 , 5 9 . 8 5 , 7 1 . 6 0 , 8 5 . 1 1 , 1 2 5 . 6 5 , 1 3 4 . 2 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 4 m , 2 9 5 9 s , 2 9 3 2 s , 2 8 5 9 s , 1 4 7 4 w , 1 2 5 2 w , 1 0 6 9 w , 8 3 7 m c m ’ 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 5 [ M + 1 ] + ( 0 . 0 3 ) , 2 2 4 M + ( 0 . 1 ) , 2 0 9 ( 2 ) , 1 6 7 ( 4 7 ) , 9 1 ( 2 3 ) , 8 3 ( 1 7 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 6 1 ( 1 5 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 2 4 O S i : C , 6 9 . 5 8 ; H , 1 0 . 7 8 . F o u n d ; C , 6 9 . 3 8 ; H , 1 0 . 9 2 . C l e a r o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 8 2 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 4 — 2 5 0 0 P h 4 - 2 4 9 O M e O T B S S o l v e n t , A d d i t i v e ( O C ) 5 C I ' _ k _ _ + — _ 7 P h T i m e , T e m p . + 2 - 6 0 4 2 4 8 M 6 0 \ P h 4 . 2 5 0 T y p i c a l p r o c e d u r e : S t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 0 8 9 g , 0 . 2 6 m m o l ) , c o m p o u n d 4 - 2 4 8 ( 0 . 0 7 1 g , 0 . 3 2 m m o l ) , a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 8 . 0 m L ) w e r e a d d e d t o a s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a n d h e a t e d a t 6 0 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t a k e n u p o n 2 - 3 c c o f s i l i c a g e l . 4 3 8 T h e s i l i c a g e l w a s l o a d e d o n t o a c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) g a v e t w o f r a c t i o n s . T h e f i r s t f r a c t i o n w a s 0 . 0 3 2 g ( 4 6 % y i e l d , 0 . 1 2 m m o l ) o f c o m p o u n d 4 - 2 4 9 . T h e s e c o n d f r a c t i o n g a v e a y i e l d o f 2 9 % ( 0 . 0 3 0 g , 0 . 0 7 5 m m o l ) f o r t h e m e t a l a t e d c o m p o u n d 4 - 2 5 0 . C o m p o u n d 4 - 2 4 9 : A d e q u a t e c h a r a c t e r i z a t i o n i s n o t a v a i l a b l e . R , = 0 . 4 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) C o m p o u n d + 2 5 0 : 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 ( s , 3 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 5 . 2 1 ( d , 1 H , J : 2 . 5 H z ) , 5 . 4 1 ( d , 1 H , J : 2 . 5 H z ) , 5 . 7 3 ( d , 1 H , J : 1 0 H z ) , 6 . 1 2 ( d , 1 H , J : 1 0 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 4 4 ( m , 3 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 2 6 . 5 9 , 2 9 . 3 0 , 5 6 . 7 3 , 7 8 . 4 7 , 7 9 . 2 6 , 8 2 . 1 2 , 8 8 . 9 5 , 1 0 0 . 6 1 , 1 2 0 . 4 8 , 1 2 8 . 3 5 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 9 3 , 1 3 0 . 5 9 , 1 3 3 . 5 1 , 1 3 4 . 3 0 , 1 3 6 . 4 8 , 2 3 5 . 0 7 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 1 9 S , 2 8 5 0 m , 1 9 5 4 v s , 1 8 7 1 v s , 1 4 2 6 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( F A B + , ° / o r e l i n t e n s i t y ) 4 0 2 M + ( 5 9 ) , 3 1 8 ( 1 0 0 ) , 2 6 7 ( 2 3 ) , 2 5 1 ( 2 1 ) ; H R M S c a l c d f o r 0 2 1 H 1 8 0 r 0 5 m / z 4 0 2 . 0 5 5 9 , m e a s 4 0 2 . 0 5 6 1 . Y e l l o w - o r a n g e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 4 4 - 1 4 8 ° C , R , = 0 . 3 5 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 4 3 9 O H O H C o m p o u n d ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 \ S w e r n — - — _ — — _ ’ . _ \ 2 6 9 - L I _ T M S \ \ ' T M S T H F l ( E ) - 4 - 2 5 2 ( E ) - 4 - 2 5 1 ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 I n d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 5 0 m L ) , D M S O ( 5 . 5 m L , 7 7 . 5 m m o l ) w a s t r e a t e d w i t h o x a l y l c h l o r i d e ( 2 . 5 m L , 2 8 . 5 m m o l , 1 . 1 e q . ) a t — 7 8 ° C f o r 5 m i n u t e s t h e n g e r a n i o l ( E ) - 4 - 2 5 2 ( 4 . 5 m L , 2 5 . 9 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T r i e t h y l a m i n e ( 2 5 . 3 m L , 1 8 1 . 0 m m o l , 7 e q . ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r a n h o u r . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o 2 0 0 m L o f 1 M H C I . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 x 2 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) . T h e b r i n e l a y e r w a s ' b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r a n d n e u t r a l i z e d o v e r s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e a l d e h y d e ( E ) - 4 - 2 5 1 u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . T h e r a t i o o f E / Z w a s 9 8 : 2 a s d e t e r m i n e d b y G C / F I D . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 8 7 I n d i e t h y l e t h e r ( 2 5 0 m L ) , T M S a c e t y l e n e ( 3 . 0 6 g , 3 1 . 1 m m o l ) w a s d e p r o t o n a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m ( 1 2 . 5 m L , 2 0 . 0 m m o l ) a t - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r o n e h o u r . T h e s o l u t i o n w a s r e c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d t h e a l d e h y d e ( E ) - 4 - 2 5 1 p r e p a r e d a b o v e w a s a d d e d 4 4 0 d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d 4 0 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 2 x 5 . 9 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 5 . 3 9 g ( 8 3 % y i e l d o v e r t w o s t e p s , 2 1 . 5 m m o l ) . 1 H N M R ( c o m a ) 6 : 0 . 1 2 ( s , 9 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 7 ( d , 3 H , . 1 : 1 . 3 H z ) , 1 . 9 5 - 2 . 1 5 ( m , 5 H ) , 4 . 9 9 - 5 . 0 9 ( m , 2 H ) , 5 . 2 7 - 5 . 3 5 ( d d d , 1 H , J : 3 . 5 , 2 . 5 , 1 . 2 H z ) ; 1 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : — 0 . 2 7 , 1 6 . 5 3 , 1 7 . 5 3 , 2 5 . 5 2 , 2 6 . 1 3 , 3 9 . 1 6 , 5 9 . 3 4 , 8 8 . 8 2 , 1 0 6 . 1 6 , 1 2 3 . 5 7 , 1 2 4 . 3 6 , 1 3 1 . 7 7 , 1 4 0 . 4 3 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 3 1 b r s , 2 9 6 5 S , 2 9 2 1 s , 2 8 5 4 m , 2 1 7 2 m , 1 4 4 7 m , 1 3 7 7 m , 1 2 5 0 s , 1 0 3 0 s , 8 4 0 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( ° / o r e l i n t e n s i t y ) 2 4 9 M + — 1 ( 0 . 1 ) , 2 3 5 ( 3 ) , 2 1 9 ( 2 ) , 2 0 7 ( 6 ) , 1 9 2 ( 1 6 ) , 1 7 7 ( 1 0 ) , 1 6 3 ( 1 4 ) , 1 4 9 ( 4 6 ) , 1 2 3 ( 6 7 ) , 1 0 9 ( 1 0 ) , 9 6 ( 1 5 ) , 8 1 ( 1 5 ) , 7 3 ( 9 0 ) , 6 9 ( 1 0 0 ) , 5 9 ( 1 2 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 5 H 2 6 0 S i 2 0 , 7 1 . 9 3 ; H , 1 0 . 4 6 . F o u n d ; C , 7 1 . 5 2 ; H , 1 0 . 7 6 . Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , F l , = 0 . 4 1 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e l h e x a n e . 4 4 1 C o m p o u n d ( E ) - 4 - 2 5 6 O H O \ I O e q . M n O Z , D C M \ § — \ \ T M S . T M S o v e r n i g h t ( E , R S ) - 4 - 2 2 5 ( 5 ) - 4 - 2 5 6 A 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d ( E , R S ) - 4 - 2 2 5 ( 5 . 1 6 g , 2 0 . 6 m m o l ) , D C M ( 2 5 0 m L ) , a n d M n O 2 ( 1 7 . 4 3 9 , 2 0 0 . 4 m m o l ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d o v e r n i g h t a n d f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e w a s h i n g w i t h D C M t o r e m o v e t h e M n O z . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ( 2 0 x 5 . 8 c m , s i l i c a g e l ) g a v e 3 . 8 9 g ( 7 6 % y i e l d , 1 5 . 7 m m o l ) o f ( 5 ) - 4 » 2 5 6 . T h e E t o 2 r a t i o w a s 9 0 t o 1 0 a s m e a s u r e b y 1 H N M R o f t h e p e a k s a t 6 . 1 1 ( m a j o r ) a n d 6 . 1 3 ( m i n o r ) . 1 H N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 0 . 2 0 ( s , 9 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( s , 3 H ) , 2 . 1 5 ( m , 4 H ) , 2 . 1 7 ( d , 3 H , J = 2 . 2 H z ) , 5 . 0 3 ( b r s , 1 H ) , 6 . 1 1 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : — 0 . 7 9 , 1 7 . 6 3 , 2 0 . 0 3 , 2 5 . 5 8 , 4 1 . 3 5 , 7 6 . 5 5 , 9 5 . 7 4 , 1 0 4 . 6 3 , 1 2 2 . 6 8 , 1 2 5 . 2 6 , 1 3 2 . 6 7 , 1 6 1 . 7 1 , 1 7 6 . 2 8 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 6 7 S , 2 9 2 0 S , 2 8 6 0 w , 1 0 5 0 S , 1 0 0 9 S , 1 4 4 9 w , 1 2 5 4 m , 1 2 1 0 w , 1 1 2 3 m , 8 5 1 s c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 8 M + ( 6 8 ) , 2 3 3 ( 1 0 0 ) , 2 1 7 ( 9 ) , 2 0 5 ( 3 8 ) , 1 9 1 ( 1 0 ) , 1 7 7 ( 2 0 ) , 1 6 5 ( 7 4 ) , 1 4 9 ( 1 8 ) , 1 2 3 ( 5 6 ) , 1 0 5 ( 2 7 ) , 9 1 ( 8 ) , 6 8 ( 3 5 ) ; H R M S ( Q - T o F ) c a l c d f o r C 1 5 H 2 5 0 8 i m / z 2 4 9 . 1 6 7 5 [ M + 1 ] + , m e a s 2 4 9 . 1 6 8 2 . Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 6 8 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e I 4 4 2 h e x a n e ) C o m p o u n d ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 O H O H \ l ) c h m \ 2 ) 4 ’ \ \ : — M g B r l l ( 5 ' 4 ' 2 5 2 ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 T o a s o l u t i o n o f D M S O ( 5 . 5 m L , 7 7 . 5 m m o l ) i n 2 0 0 m L o f D C M w a s a d d e d o x a l y l c h l o r i d e ( 2 . 6 2 m L , 3 0 . 0 m m o l ) a t — 7 8 ° C w h i c h w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s . G e r a n i o l ( E ) - 4 - 2 5 2 ( 4 . 5 m L , 2 5 . 9 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e q u i c k l y t o t h e s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d f o r 2 0 m i n u t e s a n d t r i e t h y l a m i n e ( 2 5 m L ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o a n e x t r a c t i o n f u n n e l a n d e x t r a c t e d w i t h 2 0 0 m L o f 1 M H C I a n d 2 0 0 m L b r i n e w i t h b a c k e x t r a c t i o n w i t h 3 0 m L x 3 o f D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r a m i x t u r e o f p o t a s s i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e a l d e h y d e w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n f o r t h e n e x t s t e p . T h e i s o m e r r a t i o w a s 9 8 : 2 d e t e r m i n e d b y G C / F I D o n a A l l t e c h E c o n o - C a p S E - 5 4 ( 3 0 m x 0 . 3 2 m m x 1 . 2 p m ) w i t h a t e m p e r a t u r e p r o g r a m o f 8 0 ° C h o l d f o r 1 m i n u t e a n d 1 0 ° C / m i n u t e u n t i l 2 3 0 ° C . T h e f l o w r a t e w a s 5 c c / m i n u t e d i r e c t l y d e t e r m i n e d w i t h a f l o w m e t e r w i t h a s p l i t l e s s i n j e c t o r . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e 6 . 5 3 m i n u t e s ( m i n o r ) a n d 6 . 9 7 m i n u t e s ( m a j o r ) a n d t h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e c o n f i r m e d u s i n g a 6 8 : 3 2 r a t i o o f 4 4 3 c i t r a l p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h c h e m i c a l c o m p a n y . T o t h e a l d e h y d e w a s a d d e d e t h y n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 9 0 m L , 0 . 5 M i n T H F ) o v e r 1 0 m i n u t e s i n 2 5 0 m L o f T H F a t - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 2 0 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L o f D C M . T h e r e s u l t i n g o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 8 x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 3 . 6 2 g ( 7 8 ° / o y i e l d o v e r t w o s t e p s , 2 0 . 2 m m o l ) o f r a c e m i c ( E , R S ) - 4 - 2 5 3 a s a y e l l o w o i l . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h o s e p r e v i o u s l y r e p o r t e d 3 8 8 a n d w e r e i d e n t i c a l t o t h o s e r e p o r t e d f o r ( E , S ) - 4 - 2 5 7 . F o r m a t i o n o f C h i r a l ( E , S ) - 4 - 2 5 7 O 2 e q . C o r e y ' s C a t ( C B S ) \ \ 4 , \ T M S l e q . B H 3 ° S M 6 2 l « 4 5 w a r m e d t o — 3 0 ° C , 3 0 m i n . ( E M - 2 5 6 ( E . S ) - 4 - 2 5 7 T o a s o l u t i o n o f ( S ) - ( - ) - 2 - m e t h y I - C B S - o x a z a b o r o l i d i n e ( 2 . 2 1 g , 7 . 9 m m o l ) a n d c o m p o u n d ( E ) - 4 - 2 5 6 ( 0 . 9 7 g , 3 . 9 m m o l ) a t — 4 5 ° C i n 4 0 m L o f T H F w a s a d d e d d r o p w i s e s l o w l y B H a - S M e z ( 2 m L o f a 2 M s o l u t i o n i n T H F , 4 . 0 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o — 3 0 ° C o v e r 3 0 m i n u t e s . T h e T L C w a s c h e c k e d t o i n s u r e t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e . T o t h e s t i r r i n g s o l u t i o n w a s a d d e d m e t h a n o l 4 4 4 ( 2 0 m L ) v i a s y r i n g e . T h e s o l u t i o n w a s a d d e d t o a 1 : 1 m i x t u r e o f 3 M N a O H a n d s a t u r a t e d b i c a r b o n a t e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 5 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T o t h e r e s u l t i n g o i l w a s a d d e d 2 0 m L o f e t h e r a n d s a t u r a t e d H C I / M e O H s o l u t i o n w a s a d d e d d r o p w i s e w i t h s t i r r i n g u n t i l t h e s o l u t i o n w a s a c i d i c t o p H p a p e r . T h e p H p a p e r w a s w e t t e d w i t h w a t e r t o i n s u r e t h e c o r r e c t m e a s u r e o f p H i . e . t h e m e a s u r e m e n t o f p H m u s t b e i n a n a q u e o u s m e d i a . A s o l i d f o r m e d a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r s o d i u m b i c a r b o n a t e a n d m a g n e s i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 % e t h y l a c e t a t e I h e x a n e g a v e 0 . 4 7 g ( 6 7 % y i e l d w i t h l o s s o f T M S , 2 . 6 1 m m o l , 9 8 % e e ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h o s e 3 8 8 p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h e r a c e m a t e . T h e e e w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l G 0 w i t h a n A s t e c C h i r a l d e x B - M B c o l u m n ( 3 0 m x 0 . 2 5 m m ) w i t h r e t e n t i o n t i m e s o f 2 3 . 5 5 m i n u t e s ( m i n o r ) a n d 2 5 . 8 0 m i n u t e s ( m a j o r ) . T h e t e m p e r a t u r e p r o g r a m w a s 5 0 ° C h o l d f o r 1 m i n u t e t h e n 5 ° C / m i n t o 1 5 0 ° C . T h e f l o w r a t e w a s 5 c c / m i n u t e d i r e c t l y d e t e r m i n e d w i t h a f l o w m e t e r . T h e s p l i t r a t i o w a s 1 t o 2 . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 5 6 ( s , 3 H ) , 1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 1 . 6 8 ( d , 3 H , J : 1 . 3 H z ) , 1 . 9 3 - 2 . 1 3 ( m , 4 H ) , 2 . 4 4 ( d , 1 H , J = 2 . 2 H z ) , 5 . 0 1 - 5 . 0 8 ( m , 2 H ) , 5 . 3 4 ( d q , 1 H , J : 8 . 4 , 1 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 6 . 4 3 , 1 7 . 5 6 , 2 5 . 4 6 , 2 6 . 0 8 , 3 9 . 1 6 , 5 8 . 8 5 , 7 2 . 1 9 , 8 4 . 3 9 , 1 2 3 . 5 3 , 1 2 3 . 9 8 , 1 3 1 . 8 0 , 1 4 0 . 5 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 5 9 b r S , 3 3 0 6 s , 2 9 6 3 m , 2 9 2 1 s , 2 3 5 1 m , 1 6 6 7 w , 1 4 4 5 w , 1 3 7 7 w c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % 4 4 5 r e l i n t e n s i t y ) 1 7 7 M + — 1 ( 0 . 2 ) , 1 6 3 ( 3 ) , 1 4 5 ( 1 6 ) , 1 3 5 ( 1 0 ) , 1 2 3 ( 4 8 ) , 1 0 7 ( 1 5 ) , 9 1 ( 7 8 ) , 7 9 ( 2 7 ) , 6 9 ( 1 0 0 ) , 5 3 ( 5 0 ) ; Y e l l o w o i l ( h e x a n e ) , R , = 0 . 3 7 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ 0 : 1 9 2 2 + 6 6 . 0 ° ( c 0 . 3 7 , C H 2 0 l 2 ) a t 9 3 % e e . C o m p o u n d ( E , S ) - 4 — 2 5 8 T B S C I i m i d a z o l e ( 5 . 5 9 - 4 . 2 5 7 ( E , S ) — 4 - 2 5 8 T o a s o l u t i o n o f c o m p o u n d ( E , S ) - 4 - 2 5 7 ( 0 . 4 7 g , 2 . 6 m m o l , 9 8 ° / o e e ) i n D M F ( 3 0 m L ) w a s a d d e d i m i d a z o l e ( 0 . 2 7 g , 4 . 0 m m o l ) a n d T B S C I ( 0 . 4 4 g , 2 . 9 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 3 0 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 2 x 3 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r a n d t h e n t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 3 x 3 . 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 6 8 g ( 3 9 % , 2 . 3 1 m m o l ) o f ( E , S ) - 4 - 2 5 8 . 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 0 . 0 9 ( s , 3 H ) , 0 . 1 ( s , 3 H ) , 0 . 3 7 ( s . 9 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 ( s , 6 H ) , 1 . 9 4 - 2 . 5 ( m , 4 H ) , 2 . 4 0 ( d , 1 H , . 1 : 2 . 1 H z ) , 5 . 0 0 - 5 . 1 2 ( m , 2 H ) , 5 . 3 1 ( d d , 1 H , J = 8 . 2 , 1 . 2 H z ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 4 . 6 9 , — 4 . 5 4 , 1 6 . 4 5 , 1 7 . 6 3 , 1 3 . 1 3 , 2 5 . 6 3 , 2 5 . 7 5 , 2 6 . 0 7 , 3 9 . 2 0 , 5 9 . 8 7 , 7 1 . 5 6 , 8 5 . 0 3 , 1 2 3 . 7 7 , 1 2 5 . 7 1 , 1 3 1 . 6 0 , 1 3 7 . 4 2 ; 4 4 6 7 0 ( 1 0 0 ) ; C l e a r 0 " ( h e x a n e ) , R 1 = 0 - 7 3 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . [ @ 0 2 2 I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 4 m , 2 9 5 5 m , 2 9 2 8 s , 2 8 5 9 m , 1 4 6 2 w , 1 2 5 2 w , 1 0 6 5 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 3 [ M + 1 ] + ( 0 . 2 ) , 2 9 2 M ” ( 1 ) , 2 7 7 ( 3 ) , 2 3 5 ( 1 3 ) , 1 7 3 ( 1 4 ) , 1 5 9 ( 2 6 ) , 1 4 5 ( 4 9 ) , 1 4 1 ( 3 4 ) , 1 3 5 ( 1 1 ) , 1 2 3 ( 6 7 ) , 1 0 5 ( 1 8 ) , 9 1 ( 5 1 ) , + 2 4 . 4 o ( C 0 . 4 9 9 , C H 2 C l 2 ) . C o m p o u n d 4 - 2 5 9 a n d 4 - 2 6 0 Q T B S 0 3 " C r ( C 0 ) , ; ( O C ) 5 C r ‘ Q — — — — > i O ( E , S ) - 4 - 2 5 8 2 - 6 0 4 - 2 5 9 T o a 2 5 m L s i n g l e n e c k f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e w a s a d d e d s t y r y l c a r b e n e c o m p l e x 2 - 6 0 ( 0 . 0 8 6 g , 0 . 2 1 m m o l ) , a l k y n e ( E , S ) - 4 - 2 5 8 ( 0 . 0 6 9 g , 0 . 2 4 m m o l , 9 8 % e e ) , a n d 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( 8 m L ) . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e h e a t e d f o r 2 4 h o u r s a t 8 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p o n t o s i l i c a g e l ( ~ 2 c c ) . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 4 5 g ( 5 3 ° / o y i e l d , 0 . 1 1 m m o l , N M R c a l c u l a t e d ) o f 4 - 2 5 9 w h i c h w a s m i x e d w i t h 0 . 0 2 9 g ( 0 . 1 0 m m o l ) o f a l k y n e ( E , S ) - 4 - 2 5 8 a n d 0 . 0 0 3 g ( 3 ° / o 4 4 7 y i e l d , 0 . 0 4 8 m m o l , i s o l a t e d ) o f 4 - 2 6 0 . C o m p o u n d 4 - 2 6 0 : 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 2 5 ( s , 3 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 7 ( m , . 2 H ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H ) , 1 . 9 2 - 2 . 2 6 ( m , 2 H ) , 4 . 8 4 ( b r s , 2 H ) , 5 . 0 8 ( b r s , 1 H ) , 5 . 3 5 ( b r s , 1 H ) , 5 . 5 1 ( b r s , 1 H ) , 5 . 7 2 ( d , 1 H , J : 9 . 8 H z ) , 6 . 1 9 ( d , 1 H , J : 9 . 3 H z ) , 7 . 3 9 ( b r s , 8 H ) , 7 . 6 1 ( b r d , 2 H , J : 6 . 2 H z ) ; 1 3 c N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 7 . 5 5 , 2 2 . 7 4 , 2 5 . 6 3 , 2 6 . 7 8 , 4 0 . 3 1 , 7 1 . 7 5 , 7 8 . 9 8 , 8 0 . 8 9 , 8 1 . 8 5 , 8 9 . 2 0 , 9 9 . 4 2 , 1 2 1 . 4 0 , 1 2 3 . 5 5 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 8 . 0 5 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 8 . 6 0 , 1 2 8 . 7 3 , 1 2 8 . 8 0 , 1 3 0 . 1 8 , 1 3 1 . 4 8 , 1 3 2 . 2 3 , 1 3 3 . 7 9 , 1 3 4 . 6 0 , 1 3 5 . 1 5 , 2 3 4 . 7 1 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 6 5 w , 2 9 1 9 W , 2 8 5 4 w , 1 9 5 2 S , 1 8 7 5 S , 1 5 4 1 W , 1 4 5 9 w , 1 4 2 8 w c m ' l ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 4 7 [ M + 1 ] + ( 4 3 ) , 5 4 6 M + ( 7 2 ) , 4 6 2 ( 1 0 0 ) , 4 6 0 ( 1 7 ) , 3 9 4 ( 3 2 ) , 3 2 7 ( 2 9 ) , 3 0 2 ( 1 6 ) , 2 8 8 ( 1 6 ) , 9 1 ( 3 3 ) , 6 9 ( 1 7 ) , 5 2 ( 1 9 ) , H R M S c a l C d f o r 0 3 2 H 3 o c r 0 5 m / Z 5 4 6 . 1 4 9 8 , m e a s 5 4 6 H 1 5 0 1 Y e l l o w s o l i d ( h e x a n e ) , m p 1 1 2 - 1 1 6 ° C , R , = 0 . 5 0 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . T h e r e a c t i o n i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e w i t h o u t b a s e o r o t h e r a d d i t i v e s d o n e i d e n t i c a l l y a s a b o v e g a v e 4 - 2 6 0 w h i c h h a d 6 % e e d e t e r m i n e d f r o m t h e d e m e t a l a t i o n / d e b e n z y l a t e d p h e n o l s h o w n b e l o w , [ 0 : 1 0 2 2 + 3 0 . 0 ° ( c 0 . 0 3 1 , C H 2 C | 2 ) 0 n 4 ' 2 6 0 . 4 4 3 4 - 2 A v i a l w 0 6 a s c h a r g e d w i t h 0 . 0 0 6 9 9 ( 0 . 0 1 2 6 m m o l ) o 4 . 2 5 9 f c o m p o u n d 4 — 2 6 0 a n d C o m p o u n d 4 - 2 5 9 C d C O h a i r 2 d a y s , C H Z C l z 2 0 m L o f C H Z C I Z . T h i s w a s s t i r r e d f o r f o u r d a y s o p e n t o a i r a n d t h e C H Z C I Z w a s r e p l e n i s h e d d u r i n g t h e p r o c e s s . T h e y e l l o w s o l u t i o n t u r n e d g r e e n o v e r f o u r d a y s . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 x 1 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 0 5 1 g ( 9 8 % , 0 . 0 1 2 m m o l ) . T h e a p p l i c a t i o n H P L C w i t h C h r i a l c e l 0 0 c o l u m n u s i n g 9 9 : 1 h e x a n e / i s o p r o p a n o l g a v e r e t e n t i o n t i m e s o f 1 2 . 8 a n d 1 5 . 6 m i n u t e s f o r t h e t w o e n a n t i o m e r s . T h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e c o m p a r e d t o r a c e m i c m a t e r i a l a n d t h e r e t e n t i o n t i m e s w e r e i d e n t i c a l . T h i s w a s o n l y a p a r t i a l s e p a r a t i o n h o w e v e r i t w a s g o o d e n o u g h t o d e t e r m i n e t h a t m a t e r i a l w a s r a c e m i c . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 3 3 ( s , 3 H ) , 1 . 4 9 ( s , 3 H ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 4 ( m , 2 H ) , 1 . 6 3 ( s , 3 H ) , 1 . 9 3 - 2 . 1 2 ( m , 2 H ) , 5 . 0 2 ( S , 3 H ) , 5 . 6 2 ( d , 1 H , J : 9 . 8 H z ) , 6 . 3 4 ( d , 1 H , J : 9 . 8 H z ) , 6 . 6 2 ( d , 1 H , J = 3 . 0 H z ) , 6 . 8 5 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 7 ( m , 3 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 6 3 ( m , 2 H ) ; 1 1 : 1 ( t h i n f i l m ) : 2 9 6 6 m , 2 9 2 3 s , 2 3 5 5 m , 1 4 3 0 s , 1 1 7 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 1 [ M + 1 ] + ( 1 ) , 4 1 0 M + ( 4 ) , 3 2 8 ( 1 8 ) , 3 2 7 ( 8 3 ) , 2 6 3 ( 2 ) , 2 3 7 ( 5 ) , 2 0 8 ( 4 1 ) , 1 6 5 ( 8 ) , 9 1 ( 2 ) , 6 9 ( 8 5 ) ; Y e l l o w t h i c k o i l ( h e x a n e ) , 4 4 9 R , = 0 . 5 9 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . C o m p o u n d 7 - 8 4 - 2 5 9 7 ' 8 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 4 - 2 5 9 ( 0 . 0 6 0 g , 0 . 1 5 m m o l ) , e t h y l a c e t a t e ( 2 m L ) , i s o p r o p a n o l ( 2 m L ) , a n d 1 0 % P d o n c a r b o n ( 3 1 . 9 m g ) . T h e a t m o s p h e r e o f t h e f l a s k w a s r e m o v e d a n d f i l l e d w i t h h y d r o g e n g a s w i t h a b a l l o o n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 c m x 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 0 3 4 g ( 0 . 1 0 5 m m o l , 7 0 - 9 0 % y i e l d t y p i c a l l y , 7 5 % e e ) o f c o m p o u n d 7 - 8 . C h i r a l H P L C w i t h 9 8 : 2 ( h e x a n e l I P A ) a n d w i t h a C h i r a l c e l O D c o l u m n w h i c h h a d r e t e n t i o n t i m e s o f 4 9 . 1 m i n u t e s f o r t h e m i n o r a n d 5 5 . 0 5 m i n u t e s f o r t h e m a j o r . 1 H N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 0 . 8 1 ( d , 6 H , J : 6 . 5 H z ) , 1 . 1 1 ( t , 2 H , . 1 : 7 . 1 H z ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 6 - 1 . 3 8 ( m , 3 H ) , 1 . 4 4 - 1 . 5 7 ( m , 2 H ) , 1 . 5 5 ( s , w a t e r ) , 1 . 6 6 - 1 . 8 4 ( m , 2 H ) , 2 . 6 5 - 2 . 8 7 ( m , 2 H ) , 4 . 3 6 ( S , 1 H ) , 6 . 5 3 ( d , 1 H , J : 3 . 0 H Z ) , 6 . 6 5 ( d , 1 H , J : 3 . 2 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 9 ( m , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 3 ( m , 2 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 5 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 ) 6 : 2 1 . 2 5 , 2 2 . 4 3 , 2 2 . 6 0 , 2 2 . 8 1 , 2 3 . 2 0 , 2 7 . 8 4 , 3 1 . 1 7 , 3 9 . 3 3 , 4 0 . 5 3 , 7 6 . 0 1 , 1 1 4 . 7 5 , 1 1 5 . 6 4 , 1 2 2 . 6 6 , 1 2 6 . 5 7 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 9 . 5 6 , 1 3 0 . 8 6 , 1 3 8 . 4 0 , 1 4 4 . 8 9 , 1 4 8 . 0 3 ; 4 5 0 I R ( t h i n f i l m ) : 3 3 1 6 b r m , 2 9 5 1 s , 2 3 6 3 m , 1 4 5 0 , 1 4 2 9 c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 4 M + ( 2 7 ) , 2 3 9 ( 2 7 ) , 1 9 9 ( 1 0 0 ) , 1 8 4 ( 2 1 ) , 1 0 0 ( 1 3 ) , 1 1 5 ( 1 2 ) , 7 7 ( 1 0 ) , 6 9 ( 2 2 ) , 5 5 ( 2 4 ) , 4 3 ( 3 4 ) ; R , = 0 . 4 5 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) . 4 5 1 C r ( C O ) 6 I ) M e L l , E 1 2 0 ’ ( O C ) 5 C r : O < 7 . 5 C h a p t e r F i v e E x p e r i m e n t a l C o m p o u n d 5 - 1 2 ) E t 3 O B F 4 5 1 C o m p o u n d 5 - 5 w a s p r e p a r e d b y w e l l k n o w n l i t e r a t u r e m e t h o d s i n 8 1 ° / o y i e l d . T h e o n l y d e v i a t i o n f r o m t h e l i t e r a t u r e w a s p u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 1 0 % d i c h l o r o m e t h a n e / h e x a n e ) . T h e s p e c t r a l d a t a w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h e k n o w n l i t e r a t u r e c o m p o u n d . 3 8 9 T h e c h a r a c t e r i z i n g d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 8 9 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 6 2 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 2 . 9 2 ( s , 3 H ) , 4 . 9 9 ( b s , 2 H ) , o r a n g e - o i l a t r o o m t e m p e r a t u r e , y e l l o w s o l i d a t - 2 0 ° C , R , = 0 . 4 0 ( 9 : 1 h e x a n e / E t O A c ) . C o m p o u n d 5 - 5 6 _ / < 1 ( 0 C ) 5 ( : r : / \ S T M S C I _ l / N H 3 5 1 5 - 3 6 T h e l i t e r a t u r e c o m p o u n d 5 - 5 w a s m a d e i n t h e f o l l o w i n g w a y . M e t h y l e t h o x y c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 ( 0 . 5 5 5 g , 2 . 1 0 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r a t — 7 8 ° C w a s t r e a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 3 m L , 2 . 0 8 m m o l , 1 . 6 M s o l u t i o n i n h e x a n e ) . T h i s 4 5 2 s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o a s o l u t i o n o f 2 - t h i o p h e n e c a r b o x a l d e h y d e 5 - 3 6 ( 0 . 3 8 m L , 4 . 1 4 m m o l ) a n d S n C l 4 ( 4 . 2 m L , 4 . 2 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e , w h i c h w a s a l s o a t - 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h o u r s a t - 7 8 ° C . A f t e r w h i c h , 5 0 m L o f w a t e r w a s a d d e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h ( 2 2 c m x 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h h e x a n e t o 1 0 % d i c h l o r o m e t h a n e : h e x a n e g a v e 0 . 4 7 7 g ( 3 5 ° / o y i e l d , 0 . 7 4 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 9 0 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 6 6 ( t , 3 H , J : 7 . 1 ) , 5 . 0 7 ( q , 2 H , J : 7 . 1 H z ) , 7 . 1 0 - 7 . 4 7 ( m , 4 H ) , 7 . 7 2 ( d , 1 H , J = 1 5 . 1 H z ) ; 1 3 c N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 5 . 1 2 , 7 5 . 3 4 , 1 2 3 . 3 5 , 1 2 8 . 7 2 , 1 3 0 . 4 6 , 1 3 3 . 6 4 , 1 3 8 . 3 9 , 1 3 9 . 9 6 , 2 1 6 . 7 8 , 2 2 4 . 3 9 , 3 2 8 . 4 1 . C o m p o u n d 5 - 7 ( 3 - 4 0 ) 1 ) n - b u t y l l i t h i u m _ O _ O H 2 ) C r ( C O ) 6 C r ( C 0 ) 5 3 ) E t O T f 5 7 P r o c e d u r e 1 : P h e n y l a c e t y l e n e ( 1 . 1 m L , 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 5 0 m L o f d i e t h y l e t h e r a n d 2 0 m L o f T H F a t 0 ° C T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d 6 . 3 m L ( 1 0 m m o l ) o f n - b u t y l l i t h i u m . T h e r e a c t i o n m i x t u r e a s s t i r r e d 1 0 m i n u t e s a n d c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 2 . 2 3 g , 1 0 . 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r t w o h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d t r i e t h y l o x o n i u m t e t r a f l u o r o b o r a t e ( 1 . 9 0 g , 1 0 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p o n s i l i c a b y r e m o v i n g t h e s o l v e n t w i t h a 4 5 3 r o t a v a p . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 8 c m x 3 0 c m , s i l i c a ) w i t h h e x a n e t o 5 ° / o D C M / h e x a n e g a v e 0 . 0 4 1 g ( 1 . 2 % y i e l d , 0 . 1 2 m m o l ) . P r o c e d u r e 2 : P h e n y l a c e t y l e n e ( 1 . 1 m L , 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f d i e t h y l e t h e r a n d 1 0 m L o f T H F a n d t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 6 . 4 m L , 1 0 m m o l ) i n a d r o p w i s e m a n n e r . A f t e r 1 5 t o 2 0 m i n u t e s c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 2 . 2 4 g , 1 0 . 1 m m o l ) w a s a d d e d a t — 7 8 ° C a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r t w o h o u r s t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d w i t h a r o t o v a p . a n d r e p l a c e d w i t h D C M . T r i e t h y l o x o n i u m t e t r a f l u o r o b o r a t e ( 1 . 9 0 g , 1 0 m m o l ) w a s a d d e d a t - 7 8 ° C t o t h e s o l u t i o n . T h i s r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r a n h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t a k e n u p o n s i l i c a b y r e m o v i n g t h e s o l v e n t w i t h a r o t a v a p . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 8 c m x 3 0 c m , s i l i c a ) w i t h h e x a n e t o 1 0 ° / o D C M / h e x a n e g a v e 0 . 2 3 7 9 g ( 6 . 8 % y i e l d , 0 . 6 8 m m o l ) . P r o c e d u r e 3 : T h i s w a s i d e n t i c a l t o p r o c e d u r e 2 e x c e p t t h a t t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t — 5 0 ° C i n s t e a d o f ~ 7 8 ° C . T h i s r e s u l t e d i n 0 . 1 3 4 0 g ( 3 . 8 % y i e l d , 0 . 3 8 m m o l ) . T h e s p e c t r O S C O p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 9 1 C o m p o u n d 5 - 3 2 0 H O D S S u p e r - D c u t e r i d e , 0 ° C S C I = \ l \ l D 5 - 3 1 5 - 3 2 T o a s o l u t i o n o f 2 - t h i o p h e n e c a r b o n y l c h l o r i d e 5 - 3 1 ( 1 . 0 3 g , 7 . 0 0 m m o l ) i n 4 5 4 5 m L o f d i e t h y l e t h e r , S u p e r d e u t e r i d e ( 2 0 m L , 2 0 . 0 m o l e s , 1 M s o l u t i o n ) w a s a d d e d d r o p w i s e a t 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 3 h o u r s . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 6 c m x 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 6 8 g ( 8 4 % y i e l d , 9 8 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n , 5 . 8 8 m m o l ) o f a l c o h o l 5 - 3 2 . I f t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d o v e r 2 h o u r s , t h i s g a v e a y i e l d o f 6 8 ° / o o f a l c o h o l 5 - 3 2 a n d 1 8 % y i e l d o f a l d e h y d e 5 - 3 3 . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y c o m p a r i n g t h e a r e a o f t h e p e a k a t 4 . 7 8 t o 6 . 9 0 - 7 . 0 5 ( m ) . T h e p r o d u c t 5 - 3 2 h a d s p e c t r a l d a t a i d e n t i c a l w i t h t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . 3 9 2 1 H N M R ( C D C I S ) 6 : 2 . 6 6 ( s , 1 H ) , 6 . 9 0 - 7 . 0 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 0 ( m , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 2 4 . 9 9 , 1 2 5 . 3 9 , 1 2 6 . 4 9 , 1 2 6 . 7 3 ( o n e c a r b o n , m i s s i n g d u e t o t h e r e l a x a t i o n o f C - D b o n d ) ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) : 1 1 6 M + ( 5 3 ) , 1 1 5 ( 1 9 ) , 9 9 ( 1 0 0 ) , 8 6 ( 1 3 ) , 8 3 ( 1 8 ) 5 5 ( 5 ) , y e l l o w o i l , R , = 0 . 3 1 ( 3 0 % E t O A c / h e x a n e ) . C o m p o u n d 5 - 3 3 D S w e r n O x i d a t i o n 5 - 3 2 5 3 3 T o a s o l u t i o n o f D M S O ( 2 . 2 0 , 4 1 . 7 m m o l ) i n 1 7 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e , o x a l y l c h l o r i d e ( 1 . 3 0 m L , 1 4 . 6 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d 1 0 m i n u t e s , a n d 5 - 3 2 ( 1 . 7 0 g , 1 4 . 6 0 m m o l ) i n 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s a d d e d d r o p w i s e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 1 c m x 3 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 6 0 4 5 5 ° / o d i c h l o r o m e t h a n e / h e x a n e g a v e 1 . 1 2 g ( 6 8 % y i e l d , 9 9 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n , 9 . 9 2 m m o l ) o f a l d e h y d e 5 - 3 3 . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y c o m p a r i n g a s m a l l p e a k a t 9 . 8 4 ( s ) t o t h e 7 . 7 3 - 7 . 8 4 ( m ) . T h e s p e c t r a l d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . 3 9 2 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 7 . 2 1 ( t , 1 H , J = 4 . 3 H z ) , 7 . 7 3 - 7 . 3 4 ( m , 2 H ) ; " ’ 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 2 8 . 0 8 , 1 3 4 . 8 2 , 1 3 6 . 1 6 , 1 4 3 . 5 4 ( t , d u e t o C - C - D c o u p l i n g , 2 J = 5 . 1 H z ) , 1 8 2 . 4 5 ( t , d u e t o C - D c o u p l i n g , ‘ J = 2 6 . 8 H z ) ; y e l l o w o i l , R , = 0 . 3 6 ( 6 0 % C H Z C l 2 / h e x a n e ) . 5 - 3 7 V s T M S C I , N E t 3 D + ( O C ) 5 C T : < 5 . 3 3 5 - 1 I n a 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w h e r e t h e 1 4 / 2 0 g l a s s j o i n t w a s r e p l a c e d w i t h a t h r e a d e d h i g h - v a c u u m T e f l o n v a l v e , 3 0 m L o f d i e t h y l e t h e r , c o m p o u n d 5 - 3 3 ( 0 . 5 9 g , 5 . 2 2 m m o l ) , m e t h y l e t h o x y c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 ( 1 . 3 5 g , 5 . 1 1 m m o l ) , t r i e t h y l a m i n e ( 3 . 0 m L , 2 1 . 5 m m o l ) , T M S C I ( 2 . 0 m L , 1 5 . 8 m m o l ) w e r e a d d e d . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e d o n e t o r e m o v e o x y g e n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d 2 3 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n s t o r e d 2 4 h o u r s a t - 2 0 ° C . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o s i l i c a g e l ( ~ 2 m L ) a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 4 . 5 c m x 4 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 3 0 4 5 6 ° / o d i c h l o r o m e t h a n e / h e x a n e g a v e 0 . 8 9 g ( 4 9 % y i e l d , 2 . 5 0 m m o l , 9 7 ° / o d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) o f 5 - 3 7 a l o n g w i t h 0 . 4 4 g ( 3 3 % r e c o v e r y ) o f r e c o v e r e d c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 . T h e y i e l d o f 5 - 3 7 w a s 7 2 ° / o b a s e d o n u n r e c o v e r e d 5 - 1 . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e i n t e g r a t i o n o f a s m a l l p e a k a t 7 . 1 6 ( d ) c o m p a r e d t o 7 . 0 8 ( d d ) . 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 6 7 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 5 . 0 7 ( q , 2 H , J : 7 . 1 H z ) , 7 . 0 3 ( d d , 1 H , J : 3 . 7 , . 1 : 5 . 1 H z ) , 7 . 3 8 ( d d , 1 H , J : 1 . 0 , J : 3 . 7 H z ) , 7 . 4 7 ( d d , J : 1 , J : 4 . 9 H z ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 5 . 1 5 , 7 5 . 3 5 , 1 2 3 . 4 9 ( 1 , ‘ J = 2 2 . 5 H z , v e r y w e a k ) 1 2 8 . 7 3 , 1 3 0 . 4 5 , 1 3 3 . 5 4 , 1 3 8 . 3 5 , 1 3 9 . 9 3 , 2 1 6 . 8 0 , 2 2 4 . 3 8 , 3 2 8 . 6 0 ; l R ( t h i n f i l m ) 3 0 3 0 w , 3 0 2 6 w , 2 9 6 3 m , 2 9 0 1 w , 2 1 0 3 s , 1 4 3 0 m c m " ; A n a l c a l c d f o r C 1 4 H 9 D C r O G S : C , 4 6 . 8 0 ; H , 3 . 0 9 . F o u n d ; C , 4 6 . 7 2 ; H , 2 . 8 1 . B l a c k s o l i d ( 3 0 % C H Q C I Z : h e x a n e ) , m p 8 6 - 8 7 ° C , R , = 0 . 5 1 ( 3 0 % C H 2 C l 2 / h e x a n e ) . C o m p o u n d 5 - 3 8 O / l ) D O E t , N a O E t ( c a t ) O — / > ( C O ) 5 C r D ( C O ) 5 C F _ - 2 ) H C I l n D O E t , fi l t e r . D D r e p e a t e d 4 t i m e s 5 - 1 5 - 3 8 T o m e t h y l e t h o x y c a r b e n e c o m p l e x 5 - 1 ( 4 . 5 7 g , 1 7 . 3 m m o l ) w a s a d d e d 1 0 m L o f e t h a n o l - d 1 w i t h p r e - d i s s o l v e d s o d i u m m e t a l < 4 m g . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s a n d a c i d i f i e d w i t h 1 : 3 b y v o l u m e o f c o n c . H C I l e t h a n o l - d 1 t o a p H < 7 . T h e s o l u t i o n w a s t h e n t a k e n u p i n e t h e r a n d f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e - 4 5 7 5 0 3 . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s p r o c e d u r e w a s r e p e a t e d f o u r t i m e s . T h i s r e s u l t e d i n 2 . 9 4 g ( 6 4 % y i e l d , 1 1 . 1 m m o l , 9 6 ° / o d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) . T h e s p e c t r a l d a t a w a s c o n s i s t e n t w i t h t h e k n o w n 3 9 3 l i t e r a t u r e c o m p o u n d . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y t h e i n t e g r a t i o n o f t h e p e a k a t 2 . 8 8 a n d 1 . 6 5 p p m . 1 H N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 1 . 6 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 3 ( b r s , 0 . 1 5 H , f r o m u n d e u t e r a t e d c o m p o u n d ) , 5 . 0 1 ( b s , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 4 . 9 3 , 4 9 . 2 7 ( b r o a d a n d w e a k ) , 2 1 6 . 4 9 , 2 2 3 . 4 0 , 3 5 7 . 8 1 ( d e u t e r a t e d c a r b o n m i s s i n g d u e t o t h e r e l a x a t i o n t i m e o f C - D ) ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 9 2 m , 2 9 4 6 m , 2 9 0 6 w , 2 0 6 4 v s , 1 9 1 8 v s , 1 4 7 0 m , 1 3 6 8 s , 1 2 5 0 v s , 1 1 2 9 s , 1 0 3 0 s , 9 7 8 s 8 1 2 m , 6 4 0 v s c m " ; o r a n g e o i l a t r o o m t e m p e r a t u r e , y e l l o w s o l i d a t — 2 0 ° C , R , = 0 . 4 2 ( 9 : 1 h e x a n e / E t O A c ) . C o m p o u n d 5 - 3 9 l ) n — b u L i O _ / ( C O ) 5 ( ‘ r : § < D c 2 D D 2 ) H \ S 5 - 3 8 5 - 3 3 / 3 ) C D 3 C O O D T o a s o l u t i o n o f 5 - 3 8 ( 1 . 0 g , 3 . 8 m m o l ) i n e t h e r ( 2 5 m L ) a t - 7 8 ° C w a s a d d e d 2 . 4 m L ( 1 . 6 M i n h e x a n e s , 3 . 8 m m o l ) o f n - b u t y l l i t h i u m . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n u t e s a n d t h e n 2 - t h i o p h e n e c a r b o x a l d e h y d e 5 - 3 3 ( 0 . 7 m L , 7 . 7 4 5 8 m m o l ) w a s a d d e d a t — 7 8 ° C T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 4 5 m i n u t e s a t — 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r f o u r h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 1 0 m L o f D 2 0 a n d t h e D 2 0 l a y e r w a s a d j u s t e d t o a n a p p a r e n t p H o f < 7 w i t h a c e t i c a c i d - d 4 . T h e D 2 0 l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 x 5 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 . 8 c m x 2 6 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 5 ° / o D C M t o 1 0 % D C M / h e x a n e g a v e 0 . 2 4 g ( 1 7 ° / o y i e l d , 0 . 6 5 m m o l , 9 5 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i n g t h e p e a k a t 7 . 7 0 ( d ) a n d 7 . 3 6 ( d ) a n d c o m p a r i n g t h e a r e a . 1 H N M R ( c o c 1 3 ) 6 : 1 . 6 6 ( t , 3 H , J : 7 . 0 H z ) , 5 . 0 4 ( q , 1 H , J : 7 . 2 H z ) , 7 . 0 3 ( d d , 1 H , J : 3 . 8 , J : 5 . 0 H z ) , 7 . 1 1 ( s , 1 H ) , 7 . 3 6 ( d , 1 H , J : 3 . 8 H z ) , 7 . 4 7 ( d , 1 H , J : 5 . 0 H z ) , 7 . 7 0 ( d , 0 . 0 5 H , J = 1 5 . 0 H z , f r o m u n d e u t e r a t e d c o m p o u n d ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 5 . 1 9 , 7 5 . 8 6 , 1 2 3 . 0 3 , 1 2 8 . 7 4 , 1 3 0 . 4 9 , 1 3 3 . 6 4 , 1 3 7 . 9 0 ( t , 1 J : 2 3 . 7 H z , w e a k ) , 1 3 9 . 9 4 , 2 1 6 . 7 8 , 2 2 4 . 3 9 , 3 2 8 . 3 3 ; l R ( t h i n f i l m ) 3 1 1 2 w , 2 9 9 4 m , 2 0 5 6 S , 1 9 1 6 s 1 5 6 1 s c m ' l ; A n a l c a l c d f o r C 1 4 H Q D C r O G S : C , 4 6 . 8 0 ; H , 3 . 0 9 . F o u n d ; C , 4 6 . 8 6 ; H , 2 . 8 2 . R e d s o l i d , m p 8 6 - 8 8 ° C , R , = 0 . 3 0 ( h e x a n e ) . 4 5 9 C o m p o u n d 5 - 4 2 | 5 m o l e % C u l T H F / N e t , / [ ‘ 3 ’ + — S " 2 m o l e % ( P P h 3 ) 2 P d C l 2 r \ T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e i s a d a p t e d f r o m o n e t h a t h a s b e e n r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . A m a g n e t i c s t i r r i n g b a r w a s p l a c e d i n t o a f l a m e - d r i e d s i n g l e n e c k 5 0 m L f l a s k t h a t h a d b e e n m o d i f i e d b y r e p l a c e m e n t o f t h e 1 4 / 2 0 j o i n t w i t h a t h r e a d e d h i g h v a c u u m T e f l o n v a l v e . T h e f l a s k w a s c h a r g e d w i t h 1 - b r o m o - 4 — i o d o b e n z e n e 5 - 4 0 ( 4 . 0 5 g , 1 4 . 3 m m o l ) , T M S a c e t y l e n e 1 1 ( 2 . 0 m L , 1 4 . 2 m m o l ) , T H F ( 2 5 m L ) , t r i e t h y l a m i n e ( 8 m L ) , d i c h l o r o p a l l a d i u m ( l l ) b i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) ( 0 . 2 0 g , 2 . 0 m o l e % ) , a n d c o p p e r ( I ) i o d i d e ( 0 . 1 4 g , 5 m o l e % ) . T h r e e f r e e z e t h a w c y c l e s w e r e p e r f o r m e d t o r e m o v e o x y g e n . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e s t i r r e d f o r t h r e e d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r A r g o n . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e f i l t e r e d t h r o u g h s i l i c a g e l w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 x 1 7 0 m L ) . T h e e t h y l a c e t a t e w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e f i l t r a t i o n p r o c e d u r e t h r o u g h s i l i c a g e l w a s r e p e a t e d o n c e a f t e r t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e g a v e 3 . 4 4 g ( 9 5 % y i e l d , 1 3 . 8 m m o l ) a s a w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 9 4 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 2 5 ( s , 9 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , . 1 = 8 . 6 H z ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J : 8 . 6 H z ) ; ‘ 3 0 N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : - 0 . 1 5 , 9 5 . 5 3 , 1 0 3 . 3 1 , 1 2 2 . 0 0 , 1 2 2 . 7 2 , 1 3 1 . 4 2 , 1 3 3 . 3 5 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 4 M + ( 9 6 , 8 ‘ B r ) , 2 5 2 M ” ( 1 0 0 , 7 9 8 r ) , 2 4 0 4 6 0 ( 2 1 ) , 2 3 9 ( 1 9 , 8 1 3 r ) , 2 3 3 ( 1 3 ) , 2 3 7 ( 1 7 , 7 9 l - 3 r ) , 1 4 4 ( 2 5 ) , 1 2 9 ( 1 6 ) , 1 1 5 ( 3 5 ) , 7 5 ( 2 5 ) ; A n a l c a l c d f o r C , , H , 3 B r S i : C , 5 2 . 1 8 ; H , 5 . 1 7 . F o u n d ; C , 5 2 . 1 8 ; H , 5 . 3 4 . W h i t e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 6 0 - 6 1 ° C , R , = 0 . 5 0 ( h e x a n e ) . C o m p o u n d 5 - 4 3 a / l ) I - b U L l / B r ‘ — S i — = D O : S i \ - — \ 2 ) D 3 C O D 5 . 4 2 5 - 4 3 a T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e i s a d a p t e d f r o m o n e t h a t h a s b e e n r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . T o a s o l u t i o n o f 5 - 4 2 ( 3 . 4 4 g , 1 3 . 5 m m o l ) i n 1 0 0 m L e t h e r a t — 7 8 ° C w a s a d d e d t - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 7 M i n p e n t a n e , 1 6 . 4 m L , 2 7 . 9 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 5 m i n u t e s a f t e r a d d i n g t - b u t y l l i t h i u m a t - 7 8 ° C . T h e n , m e t h a n o l - d 4 ( 1 . 2 m L , 2 9 . 6 m m o l ) w a s a d d e d a t — 7 8 ° C . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m o v e r f o u r h o u r s t o r o o m t e m p e r a t u r e . A c l o u d y w h i t e s o l u t i o n r e s u l t e d . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d t h e w a t e r l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h i s g a v e a q u a n t i t a t i v e y i e l d o f 5 - 4 3 3 , 2 . 3 6 g ( > 9 9 % , 1 3 . 5 m m o l , 9 8 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y c o m p a r i n g t h e i n t e g r a t i o n o f 0 . 2 5 ( s e t t o 9 ) t o 7 . 2 8 a n d 7 . 2 8 p p m . S p e c t r a l d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 9 5 1 H N M R ( c 1 3 0 3 ) 6 : 0 . 2 5 ( s , 9 H ) , 7 . 2 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 4 7 ( d , 2 H , J = 3 . 0 4 6 1 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 ) 6 : - 0 . 0 3 , 9 4 . 0 4 , 1 0 5 . 1 2 , 1 2 3 . 1 3 , 1 2 8 . 0 6 , 1 2 8 . 1 7 ( t , ‘ J = 2 5 . 6 H z ) , 1 3 1 . 9 4 ; l R ( t h i n f i l m ) 3 0 7 9 S , 3 0 2 9 S , 2 9 6 1 v s , 2 8 9 9 S , 2 1 0 1 v s , 1 5 9 5 m , 1 4 8 0 m , 1 4 0 6 m , 1 2 5 0 m , 1 2 1 9 m , 8 4 1 s c m ' i ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 7 5 M + ( 3 ) , 1 7 4 ( 1 1 ) , 1 6 1 ( 2 0 ) , 1 6 0 ( 1 0 0 ) , 1 4 4 ( 5 ) , 1 0 3 ( 4 ) , 3 9 ( 8 ) , 6 1 ( 2 1 ) ; A n a l c a l c d f o r C , , H , 3 D S i : C , 7 5 . 3 6 ; H , 8 . 6 2 . F o u n d ; C , 7 5 . 3 2 ; H , 8 . 5 4 . C l e a r o i l , R , = 0 . 3 8 ( h e x a n e ) . C o m p o u n d 5 - 4 4 / M e O H , N a O H [ D O — — : s . _ . D O — : \ 5 4 3 5 - 4 4 T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e i s a d a p t e d f r o m o n e t h a t h a s b e e n r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . C o m p o u n d 5 - 4 3 ( 6 . 0 7 g , 3 4 . 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m e t h a n o l ( 2 0 m l _ ) . S o d i u m h y d r o x i d e ( 1 . 5 1 g , 3 7 . 8 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r t h r e e h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h w a t e r a n d t h e w a t e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L o f h e x a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . T h e v o l u m e o f s o l v e n t w a s r e d u c e d t o 3 5 m L u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e i n a r o t o v a p a n d t h e r e m a i n i n g s o l v e n t w a s r e m o v e d b y d i s t i l l a t i o n l e a v i n g 1 . 3 5 g ( 3 8 ° / o y i e l d , 1 3 . 1 m m o l , 2 9 8 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) . T h e r e r e m a i n e d r e s i d u a l s o l v e n t t h a t c o u l d n o t b e r e m o v e d w i t h o u t s i g n i f i c a n t l o s s o f p r o d u c t , a n d t h u s , t h i s w a s t a k e n d i r e c t l y t o t h e n e x t s t e p . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y s e t t i n g t h e r e g i o n o f 4 6 2 r . . i n t e g r a t i o n o f 7 . 5 0 ( d ) t o 2 a n d n o t i n g t h e d i f f e r e n c e o f t h e i n t e g r a t i o n o f t h e r e g i o n o f 7 . 3 1 ( d ) . T h i s d i f f e r e n c e w a s c a l i b r a t e d t o t h e u n d e u t e r a t e d c o m p o u n d . S p e c t r a l d a t a w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 9 6 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 3 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J : 7 . 6 H z ) , 7 . 5 0 ( d , 2 H , . 1 : 3 . 0 H z ) ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 0 3 M + ( 1 0 0 ) , 8 8 ( 5 ) , 7 7 ( 1 6 ) , 6 1 ( 1 1 ) , 5 0 ( 1 4 ) . C o m p o u n d 5 - 4 6 I ) n — b u l j , - 7 8 ° C , T H F O E t : O : ' — C r ( C 0 ) 5 2 ) C r ( C O ) 6 , 0 ° C t o r t 5 - 4 4 3 ) E t O T f 5 - 4 6 T o a s o l u t i o n o f 5 - 4 4 ( 0 . 3 7 g , 3 . 6 m m o l ) a t - - 7 8 ° C i n 2 0 m L T H F w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 6 M i n p e n t a n e , 2 . 2 5 m L , 3 . 6 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 4 5 m i n u t e s w h i c h g a v e a y e l l o w - b r o w n s o l u t i o n . A t t h i s p o i n t , c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 0 . 8 0 g , 3 . 6 m m o l ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d t h e o r a n g e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 4 5 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d e t h y l t r i f l a t e ( 0 . 9 4 m L , 7 . 3 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 5 m i n u t e s w h i c h r e s u l t e d i n a b l o o d - r e d s o l u t i o n . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d o n t o b r i n e ( 5 0 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h t h r e e p o r t i o n s o f e t h e r ( 2 0 m L , 2 x 7 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e w i t h c a r e t a k e n t o m a i n t a i n a t e m p e r a t u r e o f 0 t o 1 0 ° C f o r t h e w a t e r b a t h . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 3 . 8 c m , s i l i c a g e l ) f i r s t w i t h 4 6 3 h e x a n e a n d t h e n w i t h 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e r e s u l t e d i n 0 . 6 9 g ( 5 5 % y i e l d , 1 . 9 8 m m o l , 2 9 8 % d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n ) . A g a i n , c a r e w a s t a k e t o m a i n t a i n a t e m p e r a t u r e o f 0 t o 1 0 ° C o f t h e w a t e r b a t h w h e n t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d . T h e d e u t e r i u m i n c o r p o r a t i o n w a s m e a s u r e d b y s e t t i n g t h e r e g i o n o f i n t e g r a t i o n o f 7 . 5 8 ( d ) t o 2 a n d n o t i n g t h e d i f f e r e n c e o f t h e i n t e g r a t i o n o f t h e r e g i o n o f 7 . 4 5 ( d ) . T h i s d i f f e r e n c e w a s c a l i b r a t e d t o t h e u n d e u t e r a t e d c o m p o u n d . 1 H N M R ( 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 5 3 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 4 . 7 4 ( q . 2 H , J : 6 . 9 H z ) , 7 . 4 5 ( d , 2 H , J : 7 . 8 H z ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , . 1 : 7 . 3 H z ) ; 1 3 c N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 4 . 9 7 , 7 5 . 3 3 , 9 1 . 7 3 , 1 2 1 . 0 2 , 1 2 8 . 8 0 , 1 3 1 . 3 2 ( t , 1 . 1 : 2 2 . 8 H z , w e a k ) , 1 3 2 . 6 7 , 1 3 5 . 6 7 ( w e a k ) , 2 1 6 . 3 0 , 2 2 5 . 7 1 , 3 1 3 . 3 4 ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 9 9 w b , 2 1 5 5 m , 2 0 6 0 s , 1 9 3 5 s , 1 2 9 4 m , 1 1 9 6 m , 1 1 4 6 w , 1 1 0 9 w , 1 0 3 6 m , 8 6 2 m , 6 8 1 m , 6 5 0 m , 6 0 3 m , 5 9 4 m c m " ; A n a l c a l c d f o r C 1 6 H 9 D C r 0 6 : C , 5 4 . 7 1 ; H , 3 . 1 6 . F o u n d ; C , 5 4 . 4 0 ; H , 3 . 0 0 , B l a c k s o l i d ( h e x a n e ) , m p 6 1 - 6 3 ° C , R , = 0 . 1 8 ( h e x a n e ) , R , = 0 . 3 4 ( 5 ° / o E t O A c / h e x a n e ) . A t t e m p t s t o m a k e c o m p o u n d 1 5 f r o m c o m p o u n d 1 3 t h r o u g h t h e a n i o n v i a t r e a t m e n t o f c o m p o u n d 1 3 w i t h M e L i - L i B r c o m p l e x f a i l e d t o g i v e y i e l d s g r e a t e r t h a n 0 . 1 % f o r c o m p o u n d 1 5 . 4 6 4 ! ‘ v ‘ , 7 . 6 C h a p t e r S i x E x p e r l m e n t a l C o m p o u n d 6 - 1 4 2 0 C h l o r a m i n e T * N ' I ‘ s N B S 6 - 1 4 2 3 9 7 T h i s c o m p o u n d w a s p r e p a r e d b y l i t e r a t u r e m e t h o d s . T h e f o l l o w i n g ' 3 p r o c e d u r e c a m e f r o m J e n i f e r S c h o m a k e r : " C y c l o p e n t e n e ( 2 . 5 g , 3 6 . 7 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 8 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a t r t . C h l o r a m i n e T ( 8 . 8 g , 3 8 . 5 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d N B S ( 1 . 3 g , 7 . 3 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e f l a s k w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l . T h e l i g h t y e l l o w s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . E x t r a c t i v e w o r k u p f o l l o w e d b y p u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 6 7 % y i e l d ( 2 4 . 6 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c d a t a m a t c h e d t h o s e r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . " 3 9 7 ' 3 9 8 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 6 7 . 7 8 ( d , 2 H , J : 8 . 1 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J : 7 . 8 H z ) , 3 . 2 3 ( s , 2 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 2 ( m , 4 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 9 . 3 , 2 1 . 4 , 2 6 . 7 , 4 6 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 9 . 4 , 1 3 5 . 8 , 1 4 3 . 9 . " C o m p o u n d 6 - 1 4 6 C h l o r a m i n e T N T S N B S 6 - 1 4 6 3 9 8 T h i s c o m p o u n d w a s p r e p a r e d b y l i t e r a t u r e m e t h o d s . T h e f o l l o w i n g 4 6 5 p r o c e d u r e w a s t a k e n d i r e c t l y f r o m t h e w o r k o f J e n n i f e r S c h o m a k e r : " C y c l o h e x e n e ( 2 . 0 g , 2 4 . 3 m m o l , 1 . 0 e q ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 2 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a t r t . C h l o r a m i n e T ( 5 . 8 g , 2 5 . 6 m m o l , 1 . 0 5 e q ) a n d N B S ( 1 . 0 g , 4 . 9 m m o l , 0 . 2 e q ) w e r e a d d e d a n d t h e f l a s k c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l . T h e l i g h t y e l l o w s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t r t . E x t r a c t i v e w o r k u p f o l l o w e d b y p u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e d e s i r e d a z i r i d i n e i n 7 7 % y i e l d ( 1 8 . 7 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . " 3 9 8 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c 0 0 1 3 ) 6 7 . 7 8 ( d , 2 H , J : 3 . 1 H z ) , 7 . 2 4 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 2 . 9 1 ( s , 2 H ) , 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 1 . 8 - 1 . 6 9 ( m , 4 H ) , 1 . 4 - 1 . 2 3 ( m , 2 H ) , 1 . 2 1 - 1 . 1 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , 0 0 0 1 3 ) 6 : 1 9 . 3 , 2 1 . 5 , 2 2 . 6 , 3 9 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 3 5 . 7 , 1 4 3 . 9 . C o m p o u n d 6 - 2 1 8 : ( T S C l l l ) : ( ” N ” 5 ‘ 3 O fi — N 0 6 - 2 1 8 A s o l u t i o n o f 2 - m e t h y l a z i r i d i n e ( 0 . 4 0 g , 7 . 1 0 m m o l ) a n d T s C l ( 1 . 6 2 g , 8 . 5 m m o l ) i n 2 0 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e w a s c o o l e d t o 0 ° C . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 3 m L , 9 . 3 m m o l ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s n o t e d t o b e w a r m t o t h e t o u c h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o 3 0 m L o f w a t e r . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 2 0 m L x 2 o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e . T h e s o l u t i o n 4 6 6 w a s f i l t e r e d t h r o u g h f l u t e d f i l t e r p a p e r . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 2 x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 0 % h e x a n e t h e n 2 5 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e a 9 2 ° / o y i e l d ( 1 . 3 8 g , 6 . 5 m m o l ) . T h i s c o m p o u n d w a s p r e p a r e d b y l i t e r a t u r e m e t h o d s a n d t h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 3 9 9 C o m p o u n d 6 - 2 1 9 . 1 1 { = s / O fi — N \ 4 0 — 3 — 0 0 ' 1 ‘ “ 6 - 2 1 8 H ’ N K 6 - 2 1 9 T o a s u s p e n s i o n o f t r i m e t h y l s u l f u r i o d i d e ( 1 . 9 5 g , 9 . 5 m m o l ) i n 3 5 m L o f T H F w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m i n h e x a n e ( 5 . 5 m L , 8 . 8 m m o l ) a t - 1 0 ° C . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e a z i r i d i n e ( 0 . 5 2 g , 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d i n 6 m L o f T H F i n a d r o p w i s e m a n n e r . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C o v e r o n e h o u r . T h e s o l u t i o n w a s o b s e r v e d t o t u r n c l o u d y a s i t w a s w a r m e d t o 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r a t r o o m t e m p e r a t u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 3 c m x 1 . 8 c m , s i l i c a ) w i t h 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 4 4 g ( 8 0 % y i e l d , 2 . 0 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 4 0 0 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 3 4 ( d , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 3 . 9 1 ( m , 1 H ) , 4 . 3 4 4 6 7 ( m , 2 H ) , 5 . 6 2 ( m , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 4 1 ( m , 3 H ) , 7 . 6 4 - 7 . 3 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 2 1 . 4 9 , 5 1 . 5 5 , 1 1 5 . 1 1 , 1 2 7 . 1 4 , 1 2 9 . 5 9 , 1 3 3 . 0 , 1 3 3 . 9 5 , 1 4 3 . 2 8 . C l e a r O H , R , = 0 . 2 9 ( 3 : 1 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . C o m p o u n d 7 - 9 ( 2 - 2 4 4 ) B r z 7 - 9 6 - 2 1 9 T o a s o l u t i o n s o f 6 - 2 1 9 ( 0 . 1 7 g , 0 . 7 m m o l ) i n 1 0 m L D C M a t - 4 0 ° C , b r o m i n e ( 0 . 0 4 m L , 0 . 7 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h o u r t h e n N a H M D S ( 1 . 6 m L , 1 . 6 m m o l ) w a s a d d e d a t — 4 0 ° C . T h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L o f w a t e r . T h e w a t e r l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 x 5 0 m L o f D C M . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 1 5 g ( 6 7 % y i e l d , 0 . 4 6 m m o l ) . T h e c i s t o t r a n s r a t i o w a s 2 t o 1 d e t e r m i n e d b y 1 H N M R i n t e r g r a t i n g t h e p e a k s a t 1 . 2 2 a n d 1 . 4 6 p p m . 4 0 1 T h i s c o m p o u n d h a s b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e . 4 0 2 M i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s : 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 . 2 2 ( c i s ) a n d 1 . 4 6 ( t r a n s ) 4 0 1 ( d , 3 H ) , 2 . 1 3 ( s , 3 H ) , 2 . 6 5 - 4 6 8 3 . 2 0 ( m , 2 H ) , 3 . 3 8 ( m , 1 H ) , 7 . 2 0 - 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 6 5 - 7 . 3 2 ( m , 2 H ) ; ” C N M R ( C D C I 3 ) 6 : 1 1 . 5 0 , 1 4 . 4 3 , 1 6 . 6 7 , 2 1 . 5 4 , 2 6 . 9 3 , 3 0 . 2 5 , 3 4 . 6 3 , 3 5 . 7 6 , 4 0 . 8 8 , 4 3 . 9 1 , 4 6 . 5 1 , 4 8 . 2 7 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 7 . 9 2 , 1 2 9 . 4 4 , 1 2 9 . 6 3 , 1 2 9 . 8 1 , 1 3 4 . 6 4 , 1 3 7 . 1 8 , 1 4 4 . 2 0 , 1 4 4 . 3 2 , 1 4 4 . 6 4 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 5 ( M + , 8 1 3 r ) , 3 0 3 ( M + , 7 9 3 r ) , 2 2 4 ( 9 7 ) , 1 5 5 ( 1 9 ) , 1 5 0 ( 9 7 , 8 ‘ B r ) , 1 4 8 ( 1 0 0 , 7 9 B r ) , 9 1 ( 4 4 ) , 6 9 ( 5 6 ) , 6 5 ( 2 4 ) , 5 4 ( 1 7 ) ; Y e l l o w o i l , R , = 0 . 4 0 a n d 0 . 3 3 ( 7 : 3 h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ) . C o m p o u n d 6 - 2 2 4 T s C h l o r a m i n e T N / \ / \ / \ / \ ¢ W \ N B S 6 - 2 2 4 A f l a s k w a s c h a r g e d w i t h n o n e n e ( 3 6 5 m g , 2 . 9 0 m m o l ) , c h l o r a m i n e T ( 6 6 5 . 6 m g , 2 . 9 2 m m o l ) , N B S ( 1 0 3 . 6 m g , 0 . 5 8 m m o l ) , a n d a c e t o n i t r i l e ( 2 0 m L ) . T h e a t m o s p h e r e w i t h i n t h e f l a s k w a s r e p l a c e d w i t h a r g o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 2 d a y s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e p o u r e d i n t o 1 0 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 5 0 m L x 3 ) . T h e o r g a n i c p h a s e s w e r e c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 2 8 6 m g o r 3 4 % y i e l d ( 0 . 9 9 m m o l ) . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 4 0 3 1 H N M R ( C D C I 3 ) 6 : 0 . 8 3 ( t , 3 H , J = 6 . 7 H z ) , 1 . 0 7 — 1 . 3 6 ( m , 1 2 H ) , 1 . 4 1 — 1 . 5 8 4 6 9 ( m , 1 H ) , 2 . 0 2 ( d , 1 H , J : 4 . 6 H z ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 2 . 5 6 — 2 . 7 2 ( m , 2 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 3 . 1 H z ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 c N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 1 3 . 3 7 , 2 1 . 5 1 , 2 2 . 5 1 , 2 6 . 6 7 , 2 8 . 9 7 , 3 1 . 2 0 , 3 1 . 5 2 , 3 3 . 6 7 , 4 0 . 4 0 , 1 2 7 . 8 8 , 1 2 9 . 5 0 , 1 3 5 . 0 0 , 1 4 4 . 3 0 ; l R ( t h i n f i l m ) : 1 9 5 5 s , 2 9 2 6 s , 2 8 5 7 s , 1 5 9 7 w , 1 4 5 8 w , 1 3 2 5 m , 1 1 6 1 s , 1 0 9 4 m c m ' l ; C l e a r o i l . C o m p o u n d 6 - 2 2 5 i t s = s / T S \ N H W \ 2 , M 6 - 2 2 4 6 - 2 2 5 I P r o c e d u r e A . T o a s o l u t i o n o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i n e ( 0 . 3 8 g , 1 . 9 m m o l ) i n T H F w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 1 m L , 1 . 8 m m o l ) a t — 1 8 ° C . C o m p o u n d 3 - 2 4 5 ( 0 . 1 4 g , 0 . 4 7 m m o l ) w a s a d d e d i n 5 m L o f T H F ( t h e s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w - g r e e n ) a f t e r 3 0 m i n u t e s a t - 1 8 ° C a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h o u r a n d 1 . 5 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o 2 5 m L o f w a t e r , b a c k e x t r a c t e d w i t h 3 0 x 3 m L o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L o f s a t u r a t e d b r i n e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s b a c k e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 2 x 5 0 m L ) , a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 c m x 2 . 8 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 0 . 1 2 5 g ( 8 7 % y i e l d , 0 . 4 1 m m o l ) . O n e o f t w o s p o t s i s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e l i t e r a t u r e . 4 0 4 1 H N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 0 . 7 9 ( t , 3 H , J : 6 . 9 H z ) , 1 . 0 0 - 1 . 2 5 ( m , 1 0 H ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 4 7 0 3 . 6 5 ( q t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 4 9 ( b s , 1 H ) , 4 . 8 6 — 4 . 9 4 ( m , 2 H ) , 5 . 4 2 — 5 . 5 3 ( m , 1 H ) , 7 . 2 0 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 2 7 7 m , 2 9 2 8 s , 2 3 5 7 m , 1 4 9 7 w , 1 3 2 9 m , 1 1 6 1 s , 1 0 9 6 m , 9 2 2 w , 3 1 4 w c m “ ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 4 ( 1 5 ) , 3 1 0 M + ( 1 2 ) , 3 0 9 ( 3 8 ) , 2 9 6 ( 3 5 ) , 2 8 2 ( 5 3 ) , 2 6 6 ( 3 5 ) , 2 5 3 ( 5 4 ) ; A n a l c a l c d f o r C 1 7 H 2 7 N O Z S : c , 6 5 . 9 8 ; H , 3 . 7 9 ; N , 4 . 5 3 . F o u n d ; C , 6 5 . 7 2 ; H , 8 . 7 0 ; N , 4 . 3 6 . C l e a r o i l , R , = 0 . 3 8 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) C o m p o u n d 6 - 2 2 6 / = 5 \ N H T s — ~ 6 - 1 4 6 6 - 2 2 6 P r o c e d u r e B : T o a s u s p e n s i o n o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e ( 9 2 2 . 3 m g , 4 . 5 2 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d n - b u t y l l i t h i u m ( 2 . 7 m L , 4 . 3 m m o l ) a t — 1 8 ° C . A f t e r 3 0 m i n u t e s , c o m p o u n d 6 - 1 4 6 ( 0 . 1 4 2 g , 0 . 5 6 7 m m o l ) w a s a d d e d i n 3 m L o f T H F w i t h 1 m L x 2 r i n s e s . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t — 1 8 t o — 1 0 ° C f o r 2 h o u r s . T h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e t h e n w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h o u r . T h e c o n t e n t s o f t h e r e a c t i o n w e r e a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r o n e h o u r . T o t h e c o n t e n t s o f t h e f l a s k w e r e a d d e d 5 0 m L o f w a t e r a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L , 3 0 m L x 3 o f e t h y l a c e t a t e . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s f i l t e r e d a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n 4 7 1 c h r o m a t o g r a p h y ( 2 2 c m x 2 . 2 c m , s i l i c a g e l ) w i t h 1 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e t h e n e l u d i n g w i t h 2 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e g a v e 1 2 6 m g ( 8 4 % y i e l d , 0 . 4 8 m m o l ) o f a w h i t e s o l i d . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 4 0 5 1 H N M R ( c 0 0 1 3 ) 6 : 1 . 1 8 — 1 . 3 3 ( m , 3 H ) , 1 . 4 7 - 1 . 7 2 ( m , 3 H ) , 1 . 8 4 — 1 . 9 3 ( m , 1 H ) , 2 . 1 6 - 2 . 2 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 — 3 . 7 0 ( m , 1 H ) , 4 . 5 9 ( s , 1 H ) , 4 . 6 6 ( s , 1 H ) , 4 . 3 3 ( b s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J : 8 . 0 H z ) , 7 . 7 0 ( d , 2 H , J = 3 . 2 H z ) ; 1 3 c N M R ( C D C l 3 ) 6 : 2 1 . 4 7 , 2 4 . 1 4 , 2 7 . 2 2 , 3 3 . 8 3 , 3 5 . 5 5 , 5 6 . 1 3 , 1 0 7 . 6 4 , 1 2 6 . 9 3 , 1 2 9 . 4 3 , 1 3 3 . 0 6 , 1 4 3 . 0 8 , 1 4 7 . 4 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 2 8 1 s , 2 9 3 6 s , 2 3 5 9 m , 1 6 5 3 w , 1 5 9 9 w , 1 4 4 7 m , 1 3 2 7 m , 1 1 6 3 s , 1 0 9 4 m , 9 0 3 w , 3 1 4 m , 6 6 6 m c m " ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 5 M + ( 2 3 ) , 2 2 7 ( 4 ) , 1 8 4 ( 7 ) , 1 3 4 ( 6 ) , 1 5 6 ( 1 2 ) , 1 5 5 ( 2 6 ) , 1 3 9 ( 1 8 ) , 1 0 4 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 5 0 ) ; A n a l c a l c d f o r C , 4 H , 9 N O Z S : C , 6 3 . 3 6 ; H , 7 . 2 2 ; N , 5 . 2 8 . F o u n d ; C , 6 3 . 3 3 ; H , 7 . 2 1 ; N , 5 . 1 4 . W h i t e s o l i d ( h e x a n e ) , m p 7 9 - 8 1 ° C , R , = 0 . 3 2 ( 3 0 % e t h y l a c e t a t e l h e x a n e ) . C o m p o u n d 6 - 2 2 7 _ ‘ / _ 5 \ N H T S < : I : N T S C K 6 - 1 4 2 6 - 2 2 6 P r o c e d u r e B w a s f o l l o w e d f o r c o m p o u n d 6 - 1 4 2 ( 0 . 1 3 8 g , 0 . 5 8 m m o l ) w h i c h g a v e a y i e l d o f 7 0 % ( 0 . 1 0 3 g , 0 . 4 1 m m o l ) . 4 7 2 W h e n M e 3 S O T f ( 1 . 1 7 g , 5 . 4 m m o l ) w a s u s e d i n s t e a d o f t r i m e t h y l s u l f o n i u m i o d i d e w i t h c o m p o u n d 6 - 1 4 2 ( 0 . 1 5 4 g , 0 . 6 5 m m o l ) u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s a s p r o c e d u r e B , t h e y i e l d w a s 7 9 ° / o ( 0 . 1 2 8 g , 0 . 5 1 m m o l ) o f 6 - 2 2 6 . T h e s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s w e r e i d e n t i c a l w i t h t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d . 4 0 5 1 H N M R ( c 0 0 3 ) 6 : 1 . 2 3 — 1 . 5 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 0 — 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 3 1 — 1 . 8 8 ( m , 1 H ) , 2 . 2 6 ( t , 2 H , J : 6 . 3 H z ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 3 . 9 3 ( q , 1 H , J : 3 . 2 H z ) , 4 . 6 3 ( b s , 1 H ) , 4 . 8 6 ( d , 1 H , J : 2 . 2 H z ) , 4 . 9 0 ( d , 1 H , J : 2 . 2 H z ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J : 8 . 2 H z ) , 7 . 7 6 ( d , 2 H , . 1 = 3 . 2 H z ) ; 1 3 c N M R ( C D C l 3 ) 6 : 2 1 . 4 3 , 2 1 . 9 2 , 3 0 . 2 5 , 3 4 . 3 8 , 5 7 . 3 5 , 1 0 0 . 4 9 , 1 0 8 . 0 0 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 9 . 6 2 , 1 3 7 . 9 5 , 1 4 3 . 2 5 , 1 5 1 . 3 5 ; I R ( t h i n f i l m ) : 3 2 7 7 S , 2 9 6 3 m , 2 8 7 0 w , 1 6 5 9 w , 1 5 9 9 w , 1 4 9 5 w , 1 4 3 5 m , 1 3 2 1 m , 1 1 6 1 s , 1 0 9 4 m , 8 9 9 , 8 1 6 , 6 6 6 c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 1 M + ( 8 ) , 1 8 6 ( 9 ) , 1 5 5 ( 1 8 ) , 9 6 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 8 0 ) , 7 9 ( 2 5 ) , 6 5 ( 2 3 ) , 4 1 ( 1 7 ) ; A n a l c a l c d f o r C , 3 H , 7 N O Z S : C , 6 2 . 1 2 ; H , 6 . 8 2 ; N , 5 . 5 7 . F o u n d ; C , 6 2 . 4 3 ; H , 6 . 8 9 ; N , 5 . 4 1 . C l e a r o i l t h a t s o l i d i f i e d o n s t a n d i n g f o r 4 8 h o u r s i n t o a w h i t e s o l i d , m p 6 9 - 7 0 ° C , R , = 0 . 3 7 ( 3 0 ° / o e t h y l a c e t a t e / h e x a n e ) . 4 7 3 R E F E R E N C E S A N D N O T E S 1 ( a ) C u m m i n g , W . M . ; H o r n , J . A . ; R i t c h i e , P . D . J o u r n a l o f A p p l i e d C h e m i s t r y 1 9 5 2 , 2 , 6 2 4 - 6 3 2 . ( b ) O w e n , B . B . ; E n g l i s h , J . , J r . ; C a s s i d y , H . G . ; D u n d o n , C . V . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 4 7 , 6 9 , 1 7 2 3 - 1 7 2 5 . ( c ) W i n d s o r , M . M . ; B l a n c h a r d , A . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 3 4 , 5 6 , 8 2 3 - 8 2 5 . ( d ) R a y , P . ; B h a r , H . J . I n d i a n C h e m . S o c . 1 9 2 8 , 5 , 4 9 7 - 5 1 1 . ( e ) J o b , A . ; C a s s a l , A . B u l l . S o c . C h i m . 1 9 2 7 , 4 1 , 1 0 4 1 - 1 0 4 6 . ( f ) J o b , A . ; C a s s a l , A . B u l l . S o c . C h i m . 1 9 2 7 , 4 1 , 8 1 4 - 8 2 4 . ( 9 ) J o b , A . ; C a s s a l , A . C o m p t . F i e n d . 1 9 2 6 , 1 8 3 , 3 9 2 - 3 9 4 . 2 D i n g , 2 . p e r s o n a l c o r r e s p o n d e n c e . 3 F i s c h e r , E . 0 . ; H a f n e r , W . A r o m a t i c c o m p l e x e s o f m e t a l s . l l l . P r e p a r a t i o n o f d i b e n z e n e c h r o m i u m . Z . a n o r g . u . a l l g e m . C h e m . 1 9 5 6 , 2 8 6 , 1 4 6 - 1 4 8 . 4 F i s c h e r , E . 0 . ; O f e l e , K . C h e m . B e r . 1 9 5 7 , 9 0 , 2 5 3 2 - 2 5 3 5 . 5 M a r q u a r d i n g , D . ; K l u s a c e k , H . ; G o k e l , G . ; H o f f m a n n , P . ; U g i , l . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 0 , 9 8 ( 1 8 ) , 5 3 8 9 - 5 3 9 3 . 6 P r e l o g , V . ; H e l m c h e n , G . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 8 2 , 2 1 , 5 6 7 - 5 8 3 . 7 E l i e l , E . L . ; W i l e n , S . H . S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s ; J o h n W i l e y a n d S o n s , I n c : N e w Y o r k , N Y , 1 9 9 4 , p p 1 1 1 9 - 1 1 9 0 . 8 H a m i l t o n , J . ; H a r v e y , L . ; M a h a f f y , C . ; R a d z y k e w y c z , D . ; R a w l i n g s , J . S y n t h . R e a c t . I n o r g . M e t - O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 2 3 , 6 2 9 - 6 3 1 . 9 F o r a d d i t i o n a l r e v i e w s s e e : ( a ) S e m m e l h a c k , P u r e A p p l . C h e m . 1 9 8 1 , 5 3 , 2 3 7 9 - 2 3 8 8 . ( b ) S e m m e l h a c k , M . ; C l a r k , 6 . ; G a r c i a , J . L . ; H a r r i s o n , J . J . ; T h e b t a r a n o n t h , Y . ; W u l f f , W . ; Y a m a s h i t a , A . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 1 , 3 7 , 3 9 5 7 - 3 9 6 5 . . 1 " M o r l e y , J . ; W o o l s e y , N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 6 4 3 7 - 6 4 9 5 . ‘ 1 H o l z a p f e l , C . ; K r u g e r , F . A u s t . J . C h e m . 1 9 9 2 , 4 5 , 9 9 - 1 0 7 . 4 7 4 1 2 G h a v s h o u , M . ; W i d d o w s o n , D . A . J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . ” 9 8 3 , 3 0 6 5 - 3 0 7 0 . ‘ 3 S t r o h m e i e r , w . C h e m . B e r . 1 9 6 1 , 9 4 , 2 4 9 0 - 2 4 9 3 . 1 4 H a r r i n t o n , P . I n T r a n s i t i o n m e t a l s i n T o t a l S y n t h e s i s ; W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 9 0 ; p p . 3 1 7 - 3 4 5 . ‘ 5 U e m u r a , M . ; M i y a k e , R . ; N a k a y a m a , K . ; S h i r o , M ; H a y a s h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 1 2 3 8 - 1 2 4 4 . 1 6 D a v i s , 8 . ; G o o d f e l l o w , C . J . O r g a n o m e t a l i c C h e m . 1 9 8 8 , 3 4 0 , 1 9 5 - 2 0 1 . 1 7 B r o m l e y , L . ; D a v i e s , S . ; G o o d f e l l o w , C . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 1 , 2 , 1 3 9 - 1 5 6 . ‘ 8 K o n d o , Y . ; G r e e n , J . H o , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 6 1 8 2 - 6 1 8 9 . 1 9 T o p , 8 . ; J a o u e n , G . ; B a l d o l i , C . ; d e l B u t t e r o , P . ; M a i o r a n a , S . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 9 1 , 4 1 3 , 1 2 5 - 1 3 0 . 2 0 B a l d o l i , C . ; M a i o r a n a , S . ; C a r r e a , G . ; R i v a , S . T e t r h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 3 , 4 , 7 6 7 - 7 7 2 . 2 ‘ K u d i g , E . ; L i u , R . ; R i p a , A . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 9 2 , 7 5 , 2 6 5 7 - 2 6 6 0 . 2 ‘ 2 K a m i k a w a , K . ; H a r a d a , K . ; U e m u r a , M . T e t r a h e d r o n : A s y m e t r y 2 0 0 5 , 1 6 , 1 4 1 9 - 1 4 2 3 . 2 " K i l n d i g , E . ; C h a u d h u r i , P . ; H o u s e , 0 . ; B e r n a r d i n e l l i , G . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 1 - 5 . 2 4 B i l l i g , W . ; W e n d t , J . ; P a t t , D . ; G r e s c h , E . ; S i n g e r , H . J . o f O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 8 8 , 3 3 8 ( 2 ) , 2 2 7 - 2 3 5 . 4 7 5 2 5 F o r t h e u s e o f f e r r o c e n e d e r i v a t i v e s a p p l i e d t o w a r d a s y m e t r i c s y n t h e s i s s e e : F u , G . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 4 2 - 5 4 7 . 2 6 W a t e r s , M . ; W u l f f , W . O r g a n i c R e a c t i o n s ; i n p r e s s . 2 7 W u l f f , W . ; T a n g , P . - C . ; M c C a l l u m , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 1 , 1 0 3 , 7 6 7 7 - 7 6 7 8 . 2 8 K i m , Y o u n g J e o n ; P a r k , C h o n g R a e . I n o r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 ( 2 4 ) , 6 2 1 1 - 6 2 1 6 . 2 9 W u l f f , w . ; C h a n , K . - S . ; T a n g , P . - C . J . O r g . C h e m . 1 9 3 4 , 4 9 , 2 2 9 3 - 2 2 9 5 . 3 0 C h a n , K . S . ; Z h a n g , H . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 5 , 2 5 ( 5 ) , 6 3 5 - 6 3 9 . 3 1 D o e t z , K . H . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 7 , 1 4 0 ( 2 ) , 1 7 7 - 1 8 6 . 3 2 D o e t z , K . H . ; P r u s k i l , I . C h e m . B e r . 1 9 8 0 , 1 1 3 ( 9 ) , 2 3 7 6 - 2 8 3 3 . 3 3 P a i n t e r , J . E . ; Q u a y l e , R ; P a t e l , P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 4 4 ) , 8 0 8 9 - 8 0 9 2 . 3 4 D é t z , K . ; J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 7 , 1 4 0 , 1 7 7 - 1 8 6 . 3 5 K u e n d i g , P . T o p i c s i n O r g a n o m e t a l l i c C h e m i s t r y 2 0 0 4 , 7 , 3 - 2 0 . 3 6 H u m p h r e y , R . E . S p e c t r o c h i m . A c t a 1 9 6 1 , 1 7 , 9 3 - 1 0 0 . 3 7 F i s c h e r , R . D . C h e m . B e r . 1 9 6 0 , 9 3 , 1 6 5 - 1 7 5 . 3 8 D a v i d s o n , G . ; R i l e y , E . M . S p e c t r o c h i m . A c t a A 1 9 7 1 , 2 7 , 1 6 4 9 - 1 6 5 8 . 3 9 S o l l a d i é - C a v a l l o , A . P o l y h e d r o n 1 9 3 5 , 4 ( 6 ) , 9 0 1 - 9 2 7 . 4 " W a n n e r e , C . ; S c h l e y e r , P . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 5 ) , 6 0 5 - 6 0 3 . 4 7 6 4 ‘ D a v i e s , 3 ; D o n o h o e , T . J . S y n / e u 1 9 9 3 , 3 2 3 - 3 3 2 . 4 2 D a v i e s , s . J . O r g a n m e t . C h e m . 1 9 9 0 , 4 0 0 , 2 2 3 - 2 3 4 . 4 3 F o r c o n f o r m a t i o n a l c o n s i d e r a t i o n s o f c h r o m i u m t r i c a r b o n y l b o r a b e n z e n e s s e e : F u , G . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 3 2 4 5 - 3 2 4 9 . 4 4 C e c c o n , A . ; B i s e r n i , G . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 2 , 3 9 , 3 1 3 - 3 2 0 . 4 5 ( a ) U e m u r a , M . ; N i s h i k a w a , N . ; H a y a s h i , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 0 , 2 0 6 9 - 2 0 7 2 . ( b ) U e m u r a , M . ; N i s h i k a w a , N . ; T a k e , K . ; O h n i s h i , M . ; H i r o t s u , K . ; H i g u c h i , T . ; H a y a s h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 2 3 4 9 - 2 3 5 6 . 4 6 F u k u i , M . ; l k e d a , 1 . ; O i s h l , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 2 , 1 6 0 5 - 1 6 0 8 . 4 7 A l b r i g h t , T . ; H o f m a n n , P . ; H o f f m a n n , n . J . A m . C h e m . 3 0 0 . 1 9 7 7 , 9 9 , 7 5 4 6 - 7 5 5 6 . 4 8 R o s e - M u n c h , F . ; R o s e , E . C u r r . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 3 , 4 4 5 - 4 6 7 . 4 9 ( a ) R o q u e s , 3 . ; S e g a r d , C . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 4 , 7 3 , 3 2 7 - 3 3 0 . ( b ) J a c k s o n , W . ; P i n c o m b e , C . ; R a e , | . ; T h a p e b i n k a r n , S . A u s t . J . C h e m . 1 9 7 5 , 2 8 , 1 5 3 5 - 1 5 3 9 . 5 0 M a i l v a g a n a m , B . ; F r a m p t o n , C . 8 . ; T o p , 8 . ; S a y e r , B . G . ; M c G l i n c h e y , M . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 1 , 1 1 3 , 1 1 7 7 - 1 1 8 5 . 5 ‘ B a l d r i d g e , K . K . ; N a m b u , M . ; S i e g e l , J . 5 . H e l v . C h i m . A c t a 2 0 0 3 , 8 6 , 1 5 3 7 - 1 5 9 5 . 5 2 T h e s e r e s u l t s w e r e c a l c u l a t e d b y A b i n i t i o R H F / 6 - 3 1 G ( d , p ) m e t h o d s f o r t h e b e f o r e m e n t i o n e d r e f e r e n c e . T h e r e f o r e o n l y g e n e r a l s t a t e m e n t s c a n b e m a d e . 5 3 ( a ) R e e s , B . ; C o p p e n s , P . A c t a C r y s t a l l o g r . , S e c t . B 1 9 7 3 , 2 9 , 2 5 1 6 - 2 5 2 8 . ( b ) W a n g , Y . ; A n g e r m u n d , K . ; G o d d a r d , R . ; K r l ' J g e r , C . J . A m . C h e m . S o c . 4 7 7 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 8 7 - 5 8 9 . ( c ) B t ' J r g i , H . - B . ; R e s e l l i , A . ; B r a g a , D . ; G r e p i o n i , F . A c t a C r y s t a l l o g r . , S e c t . 8 1 9 9 2 , 4 8 , 4 2 8 - 4 3 7 . ( d ) O h , J . ; G e i b , 8 . ; C o o p e r , N . A c t a C r y s t a l l o g r . , S e c t . C 1 9 9 8 , 5 4 , 5 8 1 - 5 8 3 . 5 4 M i t c h e l l , R . H . ; B r k i c , 2 . ; B e r g , D . J . ; B a r c l a y , T . M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 1 9 8 3 - 1 1 9 8 8 . 5 5 v o n R a g u é S c h l e y e r , P . C h e m . R e v . 2 0 0 1 , 1 0 1 , 1 1 1 5 - 1 5 6 6 . 5 6 S i m i o n , D . ; S o r e n s e n , T . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 7 3 4 5 - 7 3 5 2 . 5 7 ( a ) M i t c h e l , R . C h e m . R e v . 2 0 0 1 , 1 0 1 , 1 3 0 1 - 1 3 1 5 . ( b ) G u n t h e r , H . ; S h y o u k h , A . ; C r e m e r , D . ; F r i s c h , K . L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 7 8 , 7 8 , 1 5 0 - 1 6 4 . ( c ) C r e m e r , D . ; G i J n t h e r , H . L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 7 2 , 7 6 3 , 8 7 - 1 0 8 . 5 8 T h e s i g n i f i c a n c e f o r t h e b o n d l e n g t h w a s n o t d i s c u s s e d f o r t h i s c o m p o u n d b y t h e s e a u t h o r s . B o n d l e n g t h a n a l y s i s s t i l l i n d i c a t e s t h a t i t i s a r o m a t i c . 5 9 C a r t e r , 0 . ; M c P h a i l , A . ; S i m , G . J . C h e m . S o c . A 1 9 6 6 , 3 2 2 - 8 3 3 . 6 ° l v e r s o n , D . J . ; H u n t e r , 6 . ; B l o u n t , J . F . ; D a m e w o o d , J . R . ; M i s l o w , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 1 , 1 0 3 , 6 0 7 3 - 6 0 8 3 . 6 ‘ N i c h o l l s , 3 . ; W h i t i n g , M . J . C h e m . S o c . 1 9 5 9 , 5 5 1 - 5 5 6 . 6 2 F o r t a n d o m W u l f f - D O t z b e n z a n n u l a t i o n w i t h n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n s e e : C h a m b e r l i n , S . P h . D . t h e s i s , U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , C h i c a g o , I L , 1 9 9 3 . 6 3 S e m m e l h a c k , M . S . ; C h l e n o v , A . T o p i c s O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 4 , 7 , 4 3 - 6 9 . 6 4 A b d - E l - A z i z , A . ; L e i , Y . ; d e D e n u s c . P o l y h e d r o n 1 9 9 5 , 1 4 , 1 5 8 5 - 1 5 9 1 . 6 5 M o r i a r t y , R . ; K u , Y . - Y . ; G i l l , 0 . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 8 8 , 7 , 6 6 0 - 6 6 5 . 6 6 B h a s i n , K . ; B a l k e e n , W . ; P a u s o n , P . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 8 1 , 2 0 4 , C 2 5 - C 2 6 . 4 7 8 6 7 H o u g h t o n , R . ; V o y l e , M . ; P r i c e R J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s 1 9 8 4 , 9 2 5 - 9 3 1 . 6 8 G a g l i a r d i n i , V . ; O n n i k i a n , V . ; R o s e - M u n c h , F . ; R o s e , E . I n o r g a n i c a C h i m . A c t a 1 9 9 7 , 2 5 9 , 2 6 5 - 2 7 1 . 6 9 W e s t , c . ; R i c h , D . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 1 3 1 9 - 1 3 2 2 . 7 0 S e m m e l h e c k , M . T r a n s i t i o n m e t a l a r e n e c o m p l e x e s : n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n . I n C o m p r e h e n s i v e o r g a n o m e t a l l i c c h e m i s t r y l l ; A b e l , E . ; S t o n e , F ; W i l k i n s o n , G . , E d s . ; P e r g a m o n : O x f o r d , N e w Y o r k , 1 9 9 5 . 7 1 P e a r s o n , A . ; Z h u , P . ; Y o u n g s , W . ; B r a d s h a w , J . ; M c C o n v i l l e , D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 1 0 3 7 6 - 1 0 3 7 7 . 7 2 A l b r i g h t , T . A . ; C a r p e n t e r , 3 . K . I n o r g . C h e m . 1 9 3 0 , 1 9 , 3 0 9 2 - 3 0 9 7 . 7 3 J a c k s o n , w . R . ; J e n n i n g s , w . 3 . J . C h e m . S o c . B 1 9 6 9 , 1 2 2 1 - 1 2 2 3 . 7 4 P e r r i e r , G . B e r . 1 9 0 0 , 3 3 , 8 1 5 . 7 5 T h e b i s - c o m p l e x i s s h o w n i n t h e T a b l e . T h e f o r m a t i o n o f a c h r o m i u m t r i c a r b o n y l c o m p l e x o n r i n g B i s p r e f e r r e d w h e n n o t a b i s - c o m p l e x . 7 6 D O t z , K . ; W e n z e l , B . ; J a h r , H . T o p . C u r r . C h e m . 2 0 0 4 , 2 4 8 , 6 3 - 1 0 3 . 7 7 m m , K . ; S t e n d e l , J . ; M i l l e r , 3 . ; N i e g e r , M . ; K e t r a t , s . ; D o l g , M . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 5 , 2 4 , 3 2 1 9 - 3 2 2 9 . 7 8 P r e s u m a b l e d e c o m p l e x a t i o n g i v e s t h e m a j o r b i - p r o d u c t i n a l l o f t h e s e c a s e s . 7 9 ( a ) T o r r e n t , M . ; D u r a n , M . ; S o l a , M . J . A m . C h e m . 8 0 0 . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 1 3 0 9 - 1 3 1 6 . ( b ) T o r r e n t , M . ; D u r a n , M . ; S o l a , M . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 8 , 9 9 9 - 1 0 0 0 . ( c ) S o l a , M . ; D u r a n , M . ; T o r r e n t , M . C a t a l y s i s b y M e t a l C o m p l e x e s 2 0 0 2 , 2 5 , 2 6 9 - 2 8 7 . ( d ) W u l f f , W . D . A d v . M e t . O r g . C h e m 1 9 8 9 , 1 , 2 0 9 — 3 9 3 . ( e ) W u l f f , W . D . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 8 , 1 7 ( 1 5 ) , 3 1 1 6 - 3 1 3 4 . 4 7 9 8 0 ( a ) G l e i c h m a n n , M . M . ; D 6 t z , K . H . ; H e s s , B . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 3 , 1 0 5 5 1 . ( b ) H o f m a n n , P . ; H é m m e r l e , M . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 8 9 , 2 8 , 9 0 8 . 8 1 W a t e r s , M . ; W u l f f , W . O r g . R e a c t ( N . Y . ) , I n p r e s s . 8 2 ( a ) B a r l u e n g a , J ; A z n a r , F . ; M a r t i n , A . ; G a r c i a - G r a n d a , A . ; P é r e z - C a r r e ‘ r ‘ i o , E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 1 1 1 9 1 . ( b ) B a r l u e n g a , J . P u r e A p p l . C h e m . 1 9 9 6 , 6 8 , 5 4 3 . ‘ 3 3 W a l l a c e , T . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 6 , 4 , 3 1 9 7 - 3 2 1 0 . 8 “ B a o , J . M . ; W u l f f , w . D . ; D o m i n y , J . 3 . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . 3 . ; R o b , A . C . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , S . M . ; O s t r a n d e r , R . L . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 ( 1 4 ) , 3 3 9 2 — 3 4 0 5 . 8 5 ( a ) E v a n s , 0 . ; D i n s m o r e , C . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 6 0 2 9 - 6 0 3 2 . ( b ) E v a n s , D . ; D i n s m o r e , C . ; E v r a r d , D . ; D e V r i e s , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 6 4 2 6 - 6 4 2 7 . 8 6 L i p s h u t z , B . ; M u l l e r , P . ; L e i n w e b e r , D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 3 6 7 7 - 3 6 8 0 . 8 7 S a u d a n , L . ; B e r n a r d i n e l l i , G . ; K i J n d i g , E . S y n l e l t , 2 0 0 0 . 4 3 3 - 4 8 6 . 8 8 F o r t h e " l a c t o n e c o n c e p t " s e e : B r i n g m a n n , G . ; B r e u n i n g , M . ; T a s l e r , S . S y n t h e s i s 1 9 9 9 , 5 2 5 - 5 5 8 . 8 9 M i y a n o , S . ; T o b i t a , M . ; S u z u k i , 8 . ; N i s h i k a w a , Y . ; H a s h i m o t o , H . C h e m . L e t t . 1 9 8 0 , 1 0 2 7 - 1 0 3 0 . 9 ° ( a ) Z h a n g , Y . P h . D . t h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , M I , 2 0 0 6 . ( b ) N e l s o n , T . ; M e y e r s , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 , 2 6 5 5 - 2 6 5 8 . 4 8 0 9 1 ( a ) B r i n g m a n n , G . ; H a r t u n g , T . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 3 , 4 9 , 7 8 9 1 - 7 9 0 2 . ( b ) F l e t c h e r , S . P . ; D u m u r , F . ; P o l l a r d , M . M . ; F e r i n g a , B . L . S c i e n c e 2 0 0 5 , 3 1 0 , 8 0 - 8 2 . ( C ) B r i n g m a n n , G . ; B r e u n i n g , M . ; H e n s c h e l , P . ; H i n r i c h s , J . O r g a n i c S y n t h e s e s 2 0 0 2 , 7 9 , 7 2 - 8 3 . ( d ) A b e , H . ; T a k e d a , S . ; F u j i t a , T . ; N i s h i o k a , K . ; T a k e u c h i , Y . ; H a r a y a m a , T . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 4 , 4 5 ( 1 1 ) , 2 3 2 7 - 2 3 2 9 . 9 2 B r i n g m a n n , G . ; M e n c h e , D . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 1 , 3 4 ( 8 ) , 6 1 5 - 6 2 4 . 9 3 ( a ) O i , S . ; K a w a g c e , K . ; M i y a n o , 3 . C h e m . L e t t . 1 9 9 3 , 7 9 8 0 . ( b ) L i n , Y . ; D a h l , B . J . ; B r a n c h a u d , B . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 ( 4 8 ) , 8 3 5 9 - 8 3 6 2 . ( c ) B r i n g m a n n , G . ; T a s l e r , S . ; E n d r e s s , H . ; M u h l b a c h e r , J . C h e m . C o m m . 2 0 0 1 , 7 6 1 - 7 6 2 . ( ( 1 ) B r i n g m a n n , G . ; B r e u n i n g , M . ; W a l t e r , R . ; W u z i k , A . ; P e t e r s , K . ; P e t e r s , E . - M . E u r . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , ( 1 1 ) , 3 0 4 7 - 3 0 5 5 . ( e ) B r i n g m a n n , G . ; W u z i k , A . ; B r e u n i n g , M . ; H e n s c h e l , P . ; P e t e r s , K . ; P e t e r s , E . - M . T e t r a h e d r o n A s y m m e t r y 1 9 9 9 , 1 0 ( 1 5 ) , 3 0 2 5 - 3 0 3 1 . ( f ) B r i n g m a n n , G . ; R e u s c h e r , H . A n g e w . C h e m . 1 9 8 9 , 1 0 1 ( 1 2 ) , 1 7 2 5 - 6 . 9 4 ( a ) K a m i k a w a , K . ; W a t a n a b e , T . ; U e m u r a , M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 1 3 7 5 - 1 3 8 4 . ( b ) R e v i e w : K a m i k a w a , K . ; U e m u r a , M . S y n / e f f 2 0 0 0 , 9 3 8 - 9 4 9 . ( c ) K a m i k a w , K . ; W a t a n a b e , T . ; D a i m o n , A . ; U e m u r a , M . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 0 , 5 6 , 2 3 2 5 - 2 3 3 7 . ( d ) W a t a n a b e , Y . ; T a n a k a , Y . ; S h o d a , R . ; S a k a m o t o , R . ; K a m i k a w a , K . ; U e m u r a , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 4 1 5 2 - 4 1 5 8 . 9 5 ( a ) V o r o g u s h i n , A . ; W u l f f , w . ; H a n s e n , H . - J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 3 , 9 6 1 8 - 9 6 2 3 . ( b ) V o r o g u s h i n , A . ; W u l f f , W . ; H a n s e n , H . - J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 6 5 1 2 - 6 5 1 3 . 9 6 F o r p o t e n t i a l t a r g e t s s e e : ( a ) C r o w l e y , B . ; M o r i , Y . ; M c C o m a s , C . ; T a n g , 0 . ; B o g e r , D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 4 3 1 0 - 4 3 1 7 . ( b ) L l o y d - W i l l i a m s , P . ; G i r a l t , E . C h e m . S o c . R e v . 2 0 0 1 , 3 0 , 1 4 5 - 1 5 7 . ( c ) K a m i k a w a , K . ; T a c h l b a n a , A . ; S u g i m o t o , S . ; U e m u r a , M . O r g . L e f t . 2 0 0 1 , 3 ( 1 3 ) , 2 0 3 3 - 2 0 3 6 . ( d ) W i l h e l m , R . ; W i d d o w s o n , D . O r g . L e f t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 0 ) , 3 0 7 9 - 3 0 8 2 . ( e ) N i c o l a o u , K . ; L i , H . ; B o d d y , C . ; R a m a n j u l u , J . ; Y u e , T . - Y . ; N a t a r a j a n , S . ; C h u , X . - J . ; B r a s e ; R l ' i b s a m , F . C h e m . E u r . J . 1 9 9 9 , 5 ( 9 ) , 2 5 8 4 - 2 6 0 1 . ( f ) N i c o l a o u , K . ; B o d d y , C . ; B r é s e , S . ; W i n s s i n g e r , N . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 9 , 3 8 , 2 0 9 6 - 2 1 5 2 . ( g ) N i c o l a o u , K . ; N a t a r a j a n , S . ; L i , H . ; J a i n , N . ; H u g h e s , R . ; S o l o m o n s , M . ; R a m a n j u l u , J . ; B o d d y , C . ; T a k a y a n a g i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 ( 1 9 ) , 2 7 0 8 - 2 7 1 4 . ( h ) E v a n s , 0 . ; W o o d , M . ; 4 8 1 ‘ 0 3 ( a ) R o b i e t t e , R . ; R i c h a r d s o n , J . ; A g g a n l v a l , V . ; H a r v e y , J . J . A m . C h e m . S o c . T r o t t e r , 3 . ; R i c h a r d s o n , T . ; B a r r o w , J . ; K a t z , J . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 ( 1 9 ) , 2 7 0 0 - 2 7 0 4 . 9 7 F o g e l , L . ; H s u n g , R . P . ; W u l f f , w . D . ; S o m m e r , R . D . ; R e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 ( 2 3 ) , 5 5 8 0 - 5 5 8 1 . 9 8 F o g e l , L . P h . D . t h e s i s , U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , C h i c a g o , I L , 2 0 0 0 . 9 9 H s u n g , R . P h . D . t h e s i s , U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , C h i c a g o , I L , 1 9 9 3 . 1 0 0 T h e o r i g i n o f t h e p r e d o m i n a t e 2 p r o d u c t s h o u l d l i e i n t h e " p u c k e d " t r a n s i t i o n s t a t e a s s h o w n : C H 3 P h \ E 0 l P h \ A r M 0 H 1 0 ‘ ( a ) C h e n , J . ; W a n g , T . ; Z h a o , K . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 9 4 , 3 5 ( 1 8 ) , 2 3 2 7 - 2 3 2 3 . ( b ) S h e n , Y . ; G a o , S . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 5 , 1 3 3 1 - 1 3 3 2 . ( c ) F o r t h e f o r m a t i o n o f e t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m i o d i d e : A r m s t e a d , D . E . F . E d u c . i n C h e m . 1 9 8 6 , 1 1 9 - 1 2 1 . ( d ) F o r t h e f o r m a t i o n o f o t h e r p h o s p h o n i m i o d i d e s : E s c o u l a , B . ; H a j j a j i , N . ; R i c o , l . ; L a t t e s , A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 4 , 1 2 3 3 - 1 2 3 4 . ( 3 ) L i , X . - Y . ; H u , J . - S . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 5 0 ) , 6 3 1 7 - 6 3 2 0 . 1 0 2 T h e t e r m 2 c o m e s f r o m G e r m a n f o r z u s a m m e n m e a n i n g t o g e t h e r . T h e t e r m E c o m e s f r o m e n t g e g e n f o r " o p p o s i t e . " 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 3 4 6 8 - 1 3 4 6 9 . ( b ) S m i t h e r s , R . H . J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 ( 1 4 ) , 2 8 3 3 - 2 8 3 8 . ( c ) R e v i e w : K o l o d i a z h n y i , O . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 ( 6 ) , 1 8 5 5 - 1 9 2 9 . ( d ) R e v i e w : M u r p h y , R ; L e e , S . E . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 3 0 4 9 - 3 0 6 6 . ( e ) R e v i e w : M a r y a n o f f , B . ; R e i t z , A . C h e m . R e v . 1 9 8 9 , 8 9 , 8 6 3 - 9 2 7 . ( f ) R e v i e w : R e i n , T . ; P e d e r s e n , T . S y n t h e s i s , 2 0 0 2 , 5 , 5 7 9 - 5 9 4 . 4 8 2 ‘ 0 4 ( a ) B a i l e y , w . F . ; P a t r i c i a , J . J . O r g a n o . C h e m . 1 9 3 3 , 3 5 2 , 1 - 4 6 . ( b ) M a l l e t , 1 0 5 1 0 6 1 0 7 M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 9 1 , 4 0 6 , 4 9 . ( c ) S h i n o k u b o , H . ; M i k i , H . ; Y o k o o , T . ; O s h i m a , K . ; U t i m o t o , K . T e t r a h e d r o n 1 9 9 5 , 5 1 ( 4 3 ) , 1 1 6 8 1 - 1 1 6 9 2 . ( d ) N e u m a n n , H . ; S e e b a c h , D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 5 2 , 4 8 3 9 - 4 8 4 2 . ( e ) C a h i e z , G . ; B e r n a r d , D . ; N o r m a n t , J . S y n t h e s i s 1 9 7 6 , 2 4 5 - 2 4 8 . ( f ) E i s c h , J . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 ( 2 5 ) , 5 4 3 9 - 5 4 6 3 . ( a ) S o n o g a s h i r a , K . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 3 , 4 6 - 4 9 . ( b ) H u n d e r t m a r k , T . ; L i t t k e , A . ; B u c h w a l d , S . ; F u , G . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 ( 1 2 ) , 1 7 2 9 - 1 7 3 1 . ( c ) T h o r a n d , S . ; K r a u s e , N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 8 5 5 1 - 8 5 5 3 . ( d ) F o r r e a c t i o n s d o n e i n w a t e r s e e : B u m a g i n , N ; S u k h o m l i n o v a , L . ; L u z i k o v a , E . ; T o l s t a y a , T . ; B e l e t s k a y a , l . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 ( 6 ) , 8 9 7 - 9 0 0 . ( e ) T r a n m e r , G . ; T a m , W . S y n t h e s i s 2 0 0 2 , 1 2 , 1 6 7 5 - 1 6 8 2 . ( f ) F o r a r e v i e w o f a l k y n y l a t i o n r e a c t i o n s s e e : N e g i s h i , E . ; A n a s t a s i a , L . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 1 9 7 9 - 2 0 1 7 . ( g ) G e l m a n , D . ; T s v e l i k h o v s k y , D . ; M o l a n d e r , G . ; B l u m , J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 6 2 8 7 - 6 2 9 0 . ( h ) M o l a n d e r , G . ; B e r n a r d i , C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 4 2 4 - 8 4 2 9 . ( i ) M o l a n d e r , G . ; K a t o n a , B . ; M a c h r o u h i , F . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 4 1 6 - 8 4 2 3 . R e a c t i o n i n v e s t i g a t e d b y t h e u n d e r g r a d u a t e s t u d e n t S h e e n a L . O l d s . ( b ) C a m b i e , R . C . ; R u t l e d g e , P . S . ; T e r c e l , M . ; W o o d g a t e , P . D . J . o f O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 8 6 , 3 1 5 ( 2 ) , 1 7 1 - 8 5 . ‘ 0 8 ( a ) G i b s o n . 3 . ; R e n d e l l , J . ; R u d d , M . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 2 1 , 3 6 3 1 - 3 6 3 8 . ( b ) W e b e r , l . ; J o n e s , G . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 1 , 4 2 ( 4 0 ) , 6 9 8 3 - 6 9 8 6 . 1 0 9 T s u z u k i , 8 . ; H o n d a , K . ; U c h i m a r u , T . ; M i k a m i , M . ; T a n a b e , K . J . A m . C h e m . 1 1 0 S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 ( 1 ) , 1 0 4 - 1 1 2 . ( a ) L u , G . ; K w o n g , F . ; R u a n , J . - W . ; L i , Y . - M . ; C h a n , A . C h e m i s t r y - - A E u r o p e a n J o u r n a l 2 0 0 6 , 1 2 ( 1 5 ) , 4 1 1 5 - 4 1 2 0 . ( b ) M a r t i n - M a t u t e , B . ; N e v a d o , C . ; C a r d e n a s , D . ; E c h a v a r r e n , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 ( 1 9 ) , 5 7 5 7 - 5 7 6 6 . ( c ) S o a i , K . ; K a w a s e , Y . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s 1 1 9 9 0 , 3 2 1 4 - 3 2 1 5 . ( d ) E i n h o r n , J . ; L u c h e , J . J . O r g . C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 ( 1 8 ) , 4 1 2 4 - 4 1 2 6 . 4 8 3 ” 9 F o r t h e u s e o f l i t h i u m a c e t y l i d e s o n t r i a z o l e s s e e : K a t r i t z k y , A . ; G a l l o s , J - ; 1 1 1 ( a ) S o a i , K . ; K a w a s e , Y . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 0 , 1 1 , 3 2 1 4 - 1 5 . ( b ) X u e , 8 . ; H a n , K . - Z . ; H e , L . ; G u o , Q . - X . S y n / e t t 2 0 0 3 , 6 , 8 7 0 - 8 7 2 . “ 2 ( a ) S o l a , L . ; R e d d y , K . S . ; V i d a l - F e r r a n , A . ; M o y a n o , A . ; P e r i c a s , M . A . ; R i e r a , A . ; A l v a r e z - L a r e n a , A . ; P i n i e l l a , J . F . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 ( 2 0 ) , 7 0 7 8 - 7 0 8 2 . ( b ) H u a n g , W . - S . ; H u , Q . - S . ; P u , L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 1 3 6 4 - 1 3 6 5 . “ 3 P e r r i n , 0 . ; A r m s t r o n g , K . ; F a b i n , M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 7 1 5 - 7 2 2 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . “ 4 E d w a r d , J . C h e m . I n d . 1 9 5 5 , 1 1 0 2 . 1 1 5 I t i s u n c l e a r h o w t o b e t t e r a d d r e s s t h i s . B o t h s t e r i c s a n d e l e c t r o n i c s a r e m o s t l i k e l y i n v o l v e d t h e r e f o r e w e m u s t i n v o k e t h e a l l i n c l u s i v e t e r m " s t e r e o e l e c t r o n i c e f f e c . " F o r r e c e n t e x a m p l e s s e e : ( a ) T r o s t , B . ; C h u n g , C . ; P i n k e r t o n , A . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 4 3 2 7 - 4 3 2 9 . ( b ) D a v i d s o n , M . ; M c D o n a l d , F . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 1 6 0 1 - 1 6 0 3 . ( c ) B r e n n a n , C . ; P a t t e n d e n , G . ; R e s c o u r i o , G . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 8 7 5 7 - 8 7 6 0 . 1 1 6 “ 7 C h e n , J . ; S w o p e , D . J . C l i n . P h a r m a c o l . 2 0 0 5 , 4 5 , 3 7 3 - 3 9 4 . 1 1 . . . 8 S e e r e f e r e n c e s a n d d i s c u s 5 l o n s i n C h a p t e r T w o . Y a n n a k o p o u l o u , K . S y n t h e s i s 1 9 8 9 , 3 1 - 3 3 . 1 2 ° K a t r i t z k y , A . ; N a i r , 8 . ; Q i u , N . S y n t h e s i s 2 0 0 2 , 1 9 9 - 2 0 2 . 1 2 1 T h i s m a y n o t b e a n 8 , 2 . I t m a y g o t h r o u g h a n i m i n e . 1 2 2 F o r t h e f o r m a t i o n o f c t - c h l o r o a l k y l i d e n e - B - l a c t a m s f r o m p r o p a r g y l a m i n e s u s i n g p a l l a d i u m a n d c o p p e r s e e : M a , 8 . ; W u , B . ; J i a n g , X . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 2 5 8 8 - 2 5 9 3 . 4 8 4 ‘ 1 1 2 2 2 5 6 7 P ( F B . . ; ; B e V e e x a l m D t e n y F o , u r e D d r i - , s t n J . L e i ; r v , i n g h B r i s b o o u i s s e , A . ; D e , S T ' S y n t R . ; o u z H a y o , e 0 h . B S T . . ; T I u S 2 J - r e t 0 0 , 0 ’ 0 9 L ’ - ; m s m e r f e e : 1 3 3 T a 6 k 2 a 7 , S . ; K u r o y a m a , Y . ; S o n o g a s h i r a , K - ; H a g i h a r a , N - S y n t h e s i s 1 9 8 0 1 f , a g a ) e B n r k o o w p n O ' M a h o n l t a h n u g i e s r e , n , D . E ; . ; C o o r p l e o f i t s u s e , . a h r e s a - s 6 h 3 i 0 ‘ 2 3 ( a ) M a r s h a l l , J . ; W o l f , M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 3 2 3 8 - 3 2 3 9 . ( b ) F o r t h e u s e o f d i r u t h e n i u m c o m p l e x e s f o r t h i s s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s e e : A m m a l , S . ; Y o s h i k a i , N . ; l n a d a , Y . ; N i s h i b a y a s h i , Y . ; N a k a m u r a , E . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 9 4 2 8 - 9 4 3 8 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . ( c ) N i s h i b a y a s h i , Y . ; W a k i j i , l . ; H i d a i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 1 1 0 1 9 - 1 1 0 2 0 . ‘ 2 4 R e s u l t s o b t a i n e d i n t h e l a b o r a t o r i e s o f W i l l i a m W u l f f . 1 0 0 9 - 1 0 1 9 . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 2 5 4 0 - 2 5 4 1 . ( b ) M i l l e r , S . ; L i e p o l d , B . ; R o t h , G . ; B e s t m a n n , J . S y n / e t t 1 9 9 6 , 5 2 1 - 5 2 2 . ( c ) S e y f e r t h , D . ; M a r m o r , R . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 7 0 , 2 4 9 3 - 2 4 9 6 . F e n s t e r , M . ; P a r r a - R a p a d o , L . ; W i r t z , C . ; M y o t t , R . ; L e h m a n n , W . C h e m - E u r . J . 2 0 0 6 , 1 3 ( 1 ) , 1 1 5 - 1 3 4 . 1 2 8 S e r r a t , X . ; C a b a r r o c a s , G . ; R a f e l , 8 . ; V e n t u r a , M . ; L i n d e n , A . ; V i l l a l g o r d o , J . T e t r a h e d r o n A s y m m e t r y 1 9 9 9 , 1 0 , 3 4 1 7 - 3 4 3 0 . 1 2 9 F o r a C o r e y - F u c h s a p p r o a c h s e e : C h u n g , J . ; W a s i c a k , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 3 9 5 7 - 3 9 6 0 . ‘ 3 0 N i l s s o n , 3 . M . ; H a c k s e l l , 0 . A c t a . C h e m . S c a n d . B 1 9 3 8 , 4 2 ( 1 ) , 5 5 - 5 8 . 1 3 1 M i t s u n o b u o f p r o p a r g y l a l c o h o l s t o g i v e p r o p a r g y l a m i n e s s e e : P a g e n k o p f , B . ; I B e l a n g e r , D . ; O ' M a h o n y , D . ; L i v i n g h o u s e , T . S y n t h e s i s 2 0 0 0 , 1 0 0 9 - 1 0 1 9 . 1 3 2 H a n a m o t o , T . ; S h i m o m o t o , N . ; K i k u k a w a , T . ; l n a n a g a , J . T e t r a h e d r o n A s y m m e t r y 1 9 9 9 , 1 0 , 2 9 5 1 - 2 9 5 9 . 4 8 5 1 1 1 3 3 4 5 8 0 d 8 8 W 1 F ( u - a a 0 ) 5 j M a 4 , . a , i s 6 a 7 w . R e a c t . i ; T o S ; . n a i k u r a i , Y . ; A k i b a , K . T e t r a d r o n L e t . 1 9 3 4 h u e , M T . a t r . m 2 5 ( 1 . 1 9 9 4 m a n , 3 . ; 0 . ) E . 5 l 9 l 1 0 8 3 - . 5 8 6 5 m a n , J - C o h l e k N a g a n v o l i v , i M . ; n g a l K k o y l n k e e , a Y . ; S h i m i z g . O . J . d d i t i o n s s e e : n g . T . ; V 1 3 4 O l o f s o n , R . ; M a r t z , J . ; S e n e t , J . - P . ; P i t e a u , M . ; M a l f r o o t , T . J . O r g . C h e m . 1 9 8 4 , 4 9 , 2 0 8 1 - 2 0 8 2 . 1 3 6 R e f e r e n c e 1 3 5 d i d n o t s p e c i f y w h i c h d o m i n a t e d o r w h i c h c o m p o u n d w a s m o r e l i k e l y t o f o r m . ‘ 3 7 E n d e r s , D . ; S c h a n k a t , J . H e l v . C h i m . A c f a 1 9 9 5 , 7 3 , 9 7 0 - 9 9 2 . ‘ 3 9 S i s k o , J . ; W e i n r e b , s . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 3 9 3 - 3 9 5 . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 8 7 7 2 - 8 7 7 8 . ( b ) L i u , G . ; C o g a n , D . ; E l l m a n , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 9 9 1 3 - 9 9 1 4 . ( c ) C o g a n , D . ; L i u , G . E l l m a n , J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 8 8 8 3 - 8 9 0 4 . ( d ) T a n g , T . ; E l l m a n , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 1 2 - 1 3 . ( e ) L i u , G . ; C o g a n , D . ; O w e n s , T . ; T a n g , T . ; E l l m a n , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 1 2 7 8 - 1 2 8 4 . ( f ) E l l m a n , J . ; O w e n s , T . ; T a n g , T . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 2 , 3 5 , 9 8 4 - 9 9 5 . 1 ‘ " R a e , A . ; K e r , J . ; T a b o r , A . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 9 8 , 3 9 , 6 5 6 1 - 6 5 6 4 . ‘ 4 2 P a r i k h , J . ; D o e r i n g , w . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 7 , 8 9 ( 2 1 ) , 5 5 0 5 - 5 5 0 7 . ‘ 4 3 l m a d a , Y . ; Y u a s a , M . ; N a k a m u r a , l . ; M u r a h a s h i , S . - l . J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 , 2 2 8 2 - 2 2 8 4 . 1 4 4 ( a ) K n 6 p f e l , T . ; Z a r o t t i , P . ; l c h i k a w a , T . ; C a r r e i r a , E . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 9 6 8 2 - 9 6 8 3 . ( b ) B e r g d a h l , M . ; E r i k s s o n , M . ; N i l s s o n , M . ; O l s s o n , T . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 7 2 3 8 - 7 2 4 4 . ( c ) H o u s e , H . ; U m e n , M . J . O r g . C h e m . 1 9 7 3 , 3 8 ( 2 2 ) , 3 8 9 3 - 3 9 0 1 . 4 8 6 ‘ ‘ 1 ‘ 1 4 4 4 5 5 6 7 9 2 5 L L S W i i 1 h e , , i 0 2 2 , 0 . . ; ; L . 1 L L ; - i i , , C C . . - - T 1 u 0 , 0 3 J J Y . . . J O . r A g m . C . L e t t h . e 2 m 0 . 0 o S . 4 . _ Q . ; W a n g , M . ; Z c 6 h . a i , C . ; L i , C . - J . J . A m . C h e m . S o F o r t h e u s e o f g o l d ( l ) f o r t h e h y d 2 0 ( 2 4 ) 0 . 4 , 4 9 1 9 2 7 n r g , F . - M . c . a t 2 i 0 0 3 , o n o f . - 6 ; 1 a 2 l 1 1 8 1 0 - 1 1 8 1 1 - 4 9 9 9 - F a n , C . - A . O r g . L e f t . 2 0 0 4 , 6 ( 6 ) . 5 . 9 5 8 4 - 9 5 8 5 - k y n e s s e e : M i z u s h i m a . E . ; S a t o , ‘ 4 5 ( a ) W e i , C . ; L i , C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 5 6 3 3 - 5 6 3 9 . ( b ) W e i , C . ; M a g u e , J . ; L i , C . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . 2 0 0 4 , 1 0 1 ( 4 1 ) , 1 4 8 9 5 - 1 4 9 0 0 . ( c ) W e i , C . ; L i , 2 . ; L i , C . - J . S y n / e f f 2 0 0 4 , 1 4 7 2 - 1 4 3 3 . ( d ) B i s a i , A . ; S i n g h , v . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 3 ( 1 1 ) , 2 4 0 5 - 2 4 0 3 . 1 4 8 ( a ) G o m m e r m a n n , N . ; K o r a d i n , C . ; P o l b o r n , K . ; K n o c h e l , P . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 5 7 6 3 - 5 7 6 6 . ( b ) A s c h w a n d e n , P . ; S t e p h e n s o n , C . ; C a r r e i r a , E . O r g . L e f t . 2 0 0 6 , 8 ( 1 1 ) , 2 4 3 7 - 2 4 4 0 . 1 5 0 F o r t h e s y n t h e s i s o f e n a m i n e s s e e : T a g u c h i , K . ; W e s t h e i m e r , F . J . O r g . C h e m . 1 9 7 1 , 3 6 ( 1 1 ) , 1 5 7 0 - 1 5 7 2 . 1 5 1 K o r a d i n , C . ; G o m m e r m a n n , N . ; P o l b o r n , K . ; K n o c h e l , P . C h e m . E u r . J . 2 0 0 3 . 9 , 2 7 9 7 - 2 8 1 1 . 1 5 3 F o r g o l d / p l a t i n u m c a r b e n o i d s s e e : F l i s t n e r , A . ; D a v i e s , P . ; G r e s s , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 8 2 4 4 - 8 2 4 5 . 1 5 4 L 0 , V . ; L i u , Y . ; W o n g , M . - K . ; C h e , C . - M . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 ( 8 ) , 1 5 2 9 - 1 5 3 2 . K . ; H a y a s h i , T . ; T a n a k a , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 ( 2 3 ) , 4 5 6 3 - 4 5 6 5 . 1 5 6 F i s c h e r , 0 . ; C a r r e i r a , E . O r g . L e f t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 6 ) , 4 3 1 9 - 4 3 2 1 . 4 8 7 1 1 5 5 7 9 L ( e a u ) k Z a r t , O . ; C a r v i e z e l , M h o u , Y . ; P o r c o , J . , J r . . ; E b e r l ; S n y d e e r , , A J . . ; E s c h e r , E . ; T u n - K y i . A . ; S c h w y z e r O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 7 , 9 ( 3 ) . 3 9 3 ' . 3 F i - 9 5 - H e l v . C h i m . A c t a . 1 9 7 6 , 6 , 2 1 8 1 - 2 1 8 3 . 1 5 8 P u l l e y , S . ; S e n , S . ; V o r o g u s h i n , A . ; S w a n s o n , E . O r g . L e f t . 1 9 9 9 , 1 ( 1 1 ) , 1 7 2 1 - 1 7 2 3 . ( b ) W h i t i n g , M . ; T r i p p , J . ; L i n , Y . - C . ; L i n d s t r o m , W . ; O l s o n , A . ; E l d e r , J . ; S h a r p l e s s , B . ; F o k i n , V . J . M e d . C h e m . 2 0 0 6 , 4 9 ( 2 6 ) , 7 6 9 7 - 7 7 1 0 . ( c ) M a t s u d a , T . ; K a d o w a k i , S . ; M u r a k a m i , M . H e l v . C h i m . A c t a 2 0 0 6 , 8 9 ( 8 ) , 1 6 7 2 - 1 6 8 0 . K i n o s h i t a , A . ; S a k a k i b a r a , N . ; M o r i , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 ( 2 7 ) , 8 1 5 5 - 8 1 6 7 . 1 5 ° ( a ) P a r s o n s , P . ; B o a r d , J . ; W a t e r s , A . ; H i t c h c o c k , P . ; W a k e n h u t , F . ; W a l t e r , D . S y n / e f f 2 0 0 6 , 3 2 4 3 - 3 2 4 6 . ( b ) P a r s o n s , P . ; W a t e r s , A . ; W a l t e r , 0 . ; B o a r d , J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 7 2 ( 4 ) , 1 3 9 5 - 1 3 9 8 . ( c ) B r a d b u r y , B . ; B a u m g o l d , J . ; J a c o b s o n , K . J . M e d . C h e m . 1 9 9 0 , 3 3 ( 2 ) , 7 4 1 - 7 4 8 . 1 6 1 C a r e y , F . ; S u n d b e r g , R . N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n . I n A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y , P a r t A , 4 t h E d K l u w e r A c a d e m i c / P l e n u m P u b l i s h e r s : N e w Y o r k , N Y , 2 0 0 0 , p p 2 6 4 - 3 5 0 a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . 1 6 2 M o n t u r y , M . ; G o r é , J . S y n . C o m m . 1 9 8 0 , 1 0 ( 1 1 ) , 8 7 3 - 8 7 9 . 1 6 3 T h i s a r e a o f r e s e a r c h r e m a i n s a " w o r k i n p r o g r e s s . " T h i s w o r k w a s s t a r t e d " e a r l y o n " a n d t i m e d i d n o t r e m a i n t o c o m e b a c k a n d f i n i s h . 1 6 4 I t r e m a i n s u n c l e a r w h i c h i s o m e r p r e d o m i n a t e s ( s y n o r a n t i i n r e l a t i o n t o t h e c h r o m i u m t r i c a r b o n y l g r o u p a n d t h e n i t r o g e n ) . 1 6 5 V i j a y a g o p a l G o p a l s a m u t h i r a m a l s o n o t e d t h a t a t h i g h e r t e m p e r a t u r e s t h e y i e l d s w e r e b e t t e r f o r t h e b e n z a n n u l a t i o n ( p e r s o n a l c o r r e s p o n d e n c e ) . ‘ 6 6 U e m u r a , M . ; M i y a k e , R . ; N a k a y a m a , K . ; S h i r o , M . ; H a y a s h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 1 2 3 8 - 1 2 4 4 . 4 8 8 1 6 7 F o r a r e s o l u t i o n s t r a t e g y s e e : P a n c h a l , 3 ; E i n h o r n , C - J E i n h o r n , J - T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 2 , 4 3 , 9 2 4 5 - 9 2 4 8 . 1 6 8 B a u m e i s t e r , P . S o v i a s P r o s p e c t s 2 / 0 4 . 1 6 9 F o r t h e a p p l i c a t i o n o f l i g a n d w i h t p l a n a r c h i r a l i t y s e e : D a i , L . - X . ; H o u , X . - L . ; D e n g , W . - P . ; Y o u , S . - L . ; Z h o u , Y . - G . P u r e A p p l . C h e m . 1 9 9 9 , 7 1 ( 8 ) , 1 4 0 1 - 1 4 0 5 . F o r t h e u s e o f H O A r - N H 2 s u b s t r a t e s f o r s t u d i e s o f p r o t o n - c o u p l e d e l e c t r o n t r a n s f e r s e e : R h i l e , l . ; M a y e r , J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 ( 4 0 ) , 1 2 7 1 8 - 1 2 7 1 9 . 1 7 0 1 7 1 S p a r t e i n e r e s o l u t i o n o f B I N O L t y p e l i g a n d s a n d d i s c u s s i o n s r e l a t e d t o c h r i a l d i a m i n e s s e e : L i , X . ; H e w g l e y , J . ; M u l r o o n e y , C . ; Y a n g , J . ; K o z l o w s k i , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 5 5 0 0 - 5 5 1 1 . 1 7 2 ( a ) D i M a u r o , E . ; K o z l o w s k i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 2 6 6 3 - 1 2 6 6 9 . ( b ) V e r b o o m , R . ; P l i e t k e r , B . ; B a c k v a l l , J . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 7 ( 2 ) , 5 0 8 - 5 1 7 . ( c ) K u h n e r t , N . ; S t r a s s n i g , C . ; L o p e z - P e r i a g o , A . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 2 , 1 3 ( 2 ) , 1 2 3 - 1 2 8 . ( d ) F o r p o l y m e r i z a t i o n c a t a l y s t s b a s e d o n s t r u c t u r e s l i k e t h o s e g e n e r a t e d f r o m t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a p r o p a r g y l a m i n e s e e : X u , T . ; M u , Y . ; G a o , W . ; N i , J . ; Y e , L . ; T a o , Y . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 ( 8 ) , 2 2 3 6 - 2 2 3 7 . 1 7 3 M o r e t o , J . ; R i c a r t , S . ; D o e t z , K . ; M o l i n s , E . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 1 , 2 0 ( 1 ) , 6 2 - 7 0 . 1 7 4 S e e d i s c u s s i o n s i n C h a p t e r 2 . 1 7 5 F o r m a l a r i a d i s c u s s i o n s s e e : K o r t h a l s , K . H e t e r o c y c l i c A n t i b i o t i c s : C o n v e r s i o n o f C a r b o x y l i c A c i d s t o N i t r i l e s . M . S . , C e n t r a l M i c h i g a n U n i v e r s i t y , 2 0 0 0 . 1 7 6 T h e G r e e k o r i g i n o f t h e w o r d " a n o p h e l e s " m e a n s " u s e l e s s " o r " h u r t f u l . " 4 8 9 1 7 8 F a i r h u r s t , R . ; B a r u c h , 0 . ; B r i t t a i n , N J O s t e r a , G " ; W a l l a c h , J ' ; H o a n g , H ' ; 1 7 7 N a t i o n a l I n s t i t u t e o f A l l e r g y a n d I n f e c t i o u s D i s e a s e . h t t p : / / w w w . n i a i d . n i h . g o v / p u b l i c a t l o n s / m a l a r i a / f a c t s . h t m ( A c c e s s e d S e p t e m b e r 3 , 2 0 0 0 a n d J u l y 1 8 , 2 0 0 5 ) . H a y t o n , K . ; G u i n d o , A . ; M a k o b o n g o , M . ; S c h w a r t z , 0 . ; T o u n k a r a , A . ; D o u m b o , O . ; D i a l l o , D . ; F u j i o k a , H . ; H o , M . ; W e l l e m s , T . N a t u r e 2 0 0 5 , 4 3 5 , 1 1 1 7 - 1 1 2 1 . 1 7 9 P e t e r s , W . C h e m o t h e r a p y a n d D r u g R e s i s t a n c e i n M a l a r i a ; A c a d e m i c P r e s s : L o n d o n a n d N e w Y o r k , 1 9 7 0 , p p 2 3 - 4 3 . 1 8 0 N C B I M a l a r i a G e n e t i c s a n d G e n o m i c s . h t t p : / / w w w . n c b i . n l m . n i h . g o v / m a l a r i a / e p i d / m a l d a t a . h t m l ? 2 0 1 , 1 2 6 ( A c c e s s e d S e p t e m b e r 3 , 2 0 0 0 ) . 1 8 1 F o r y e a s t s y n t h e s i s o f a r t e m i s i n i c a c i d w h i c h c a n b e u s e d t o m a k e a r t e m i s i n i n s e e : R o , D . - K ; P a r a d i s e , E . ; O u e l l e t , M . ; F i s h e r , K . ; N e w m a n , K . ; N d u n g u , J . ; H o , K . ; E a c h u s , R . ; H a m , T . ; K i r b y , J . ; C h a n g , M . ; W i t h e r s , S . ; S h i b a , Y . ; S a r p o n g , R . ; K e a s l i n g , J . N a t u r e 2 0 0 6 , 4 4 0 , 9 4 0 - 9 4 3 . 1 8 2 T h e s o u r c e o f a r t e m i s i n i n i s c o m m o n l y c a l l e d S w e e t W o r m w o o d ( A r t e m i s i a a n n u a L ) . T h i s s e e d c a n b e p u r c h a s e d a n d g r o w n . ‘ 8 3 C u n d l i f f e , E . ; G a l e , E . F . ; R e y n o l d s , P . E . ; R i c h m o n d , M . H . ; W a r i n g , M . J . T h e M o l e c u l a r B a s i s o f A n t i b i o t i c A c t i o n ; J o h n W i l e y a n d S o n s : N e w Y o r k , 1 9 7 2 , p p 1 - 2 3 . 1 8 4 A r a t i o n a l d r u g d e s i g n m a y n o t f i n d a l l g o o d d r u g c a n i d a t e s . T h e b i n d i n g o f L i p i t o r T M w o u l d n o t h a v e b e e n f o u n d b y c o m p u t e r m o d e l i n g f o r e x a m p l e . S e e l s t v a n , E . ; D e i s e n h o f e r , J . S c i e n c e 2 0 0 1 , 2 9 2 , 1 1 6 0 - 1 1 6 4 . 1 8 5 O p r e a , T . ; D a v i s , 8 . ; T e a g u e , S . L e e s o n , P . J . C h e m . I n f . C o m p u t . S c i . 2 0 0 1 , 4 1 , 1 3 0 8 - 1 3 1 5 . 1 8 6 L i p i n s k i , C . ; L o m b a r d o , F . ; D o m i n y , B . ; F e e n e y , P . A d v . D r u g D e l . R e v . 2 0 0 1 , 4 6 , 3 - 2 6 . 4 9 0 ‘ 8 7 G h o s e , A . ; V i s w a n a d h a n , V . ; W e n d o l o s k i , J . J . C o m b i n . C h e m . 1 9 9 9 , 1 , 5 5 - 6 3 . 1 8 8 T h e r e h a s a l s o b e e n a c o n c o m i t a n t i n c r e a s e i n l a r g e p o p u l a t i o n s c e n t e r s . P r e v i o u s t o t h e i n t r o d u c t i o n o f W e s t e r n e r s , t h e p e o p l e o f A f r i c a l i v e d i n s m a l l t r i b e s a n d v i l l a g e s t h a t w e r e m i l e s f r o m e a c h o t h e r t h a t p r e v e n t e d t h e s p r e a d o f m a l a r i a . E u r o p e a n i n t r u s i o n i n t o c e n t r a l a n d N o r t h e r n A f r i c a w e r e h a l t e d b y M a l a r i a . F o r r e f e r e n c e o n t h e s e t h e o r i e s s e e : D i a m o n d , J . G u n s , G e r m s , a n d S t e e l : t h e F a t e s o f H u m a n S o c i e t i e s ; W W . N o r t o n : N e w Y o r k , 1 9 9 7 . ‘ 8 9 W o r l d M a l a i a R e p o r t 2 0 0 5 . h t t p : / / r b m . w h o . i n t / w m r 2 0 0 5 / h t m l / e x s u m m a r y e n h t m ( a c c e s s e d J u l y 1 8 , 2 0 0 5 ) . 1 9 0 F o r u n e x p e c t e d p r o b l e m s o f s t a b i l i t y i n r e l a t i o n t o t h e f o r m a t i o n o f p a r a - q u i n o n e m e t h i d e s s e e : H e r z i g , Y . ; L e r m a n , L . ; G o l d e n b e r g , W . ; L e r n e r , D . ; G o t t l i e b , H . ; N u d e l m a n , A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 4 1 3 0 - 4 1 4 0 . 1 9 1 F o r e x a m p l e s o f t a m i n g t r a n s i t i o n m e t a l s i n r e l a t i o n t o o - q u i n o n e m e t h i d e s s e e : A m o u r i , H . ; L e B r a s , J . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 2 , 3 5 , 5 0 1 - 5 1 0 . 1 9 2 ( a ) Y a m a s h i t a , A . ; T i m k o , J . M . ; W a t t , W . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 8 8 , 2 9 ( 2 1 ) , 2 5 1 3 - 2 5 1 6 . ( b ) Y a m a s h i t a , A . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 8 5 , 2 6 ( 9 ) , 1 1 5 9 - 1 1 6 2 . 1 9 3 I t i s i m p o r t a n t i n s c i e n c e t o n o t o n l y r e p o r t i m p o r t a n t a n d n e w r e s u l t s , b u t a l s o t o r e p o r t t h e " n e g a t i v e r e s u l t . " T h i s o f c o u r s e s h o u l d n o t b e d o n e t o t h e e x t r e m e , b u t i t c a n b e v e r y u s e f u l f o r i n v e s t i g a t i n g r e a c t i o n s t o k n o w w h a t w a s d o n e b y o t h e r s t h a t d i d n o t w o r k . 1 9 4 F o r a r e v i e w s e e : P e t f u s , T . ; S e l e n s k i , C . u n p u b l i s h e d r e v i e w . ‘ 9 5 C l a u s e n , T . ; K e l l e r , J . ; R e i c h a r d t , P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 4 5 3 7 - 4 5 3 8 . 1 9 6 C i g a n e k , E . O r g . R e a c t . 1 9 8 4 , 3 2 , 1 - 3 7 4 . ‘ 9 7 H u g , R . ; H a n s e n , H . ; S c h m i d , H . H e l v . C h i m . A c t a . 1 9 7 2 , 1 6 7 5 - 1 6 9 1 . 4 9 1 1 1 9 9 8 9 2 0 2 F J r i F o s e r , p K . ; h e n y K l a b n o n r , i c K . a c L i i d e b d i e g r o n e s , R . ; V a n D e W a t e r i s , A a v n t n i . v e C s h s e e m e . : M R . ; L i n d s e y , 1 9 u C 0 r 7 p , h 3 . y 5 3 . 3 3 W - ; T 5 u ' l a 3 d 5 h 6 a - r , S . ; H o a r a u , C . ; U n g , T . - ; J D U f f Y . P e t t u s , B T . - J - J - C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 2 , 6 0 5 - 6 0 9 . 2 0 0 F o r a r e v i e w o f p h o t o i n d u c e d f o r m a t i o n o f o - q u i n o n e m e t h i d e s s e e : W a n , P . ; B a r k e r , 8 . ; D i a o , L . ; F i s c h e r , M . ; S h i , Y . ; Y a n g , C . C a n . J . C h e m . 1 9 9 6 , 7 4 , 4 6 5 - 4 7 5 . 2 0 ‘ M i g a n i , A . ; G e n t i l i , P . ; N e g r i , F . ; O l i v u c c i , M . ; R o m a n i , A . ; F a v a r o , G . ; B e c k e r , R . J . P h y s . C h e m . 2 0 0 5 , 1 0 9 , 8 6 8 4 - 8 6 9 2 . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 3 4 3 5 - 3 4 4 1 . 2 0 3 J u r d , L . ; R o i t m a n , J . T e f r a h e d r o n 1 9 7 8 , 3 4 , 5 7 - 6 2 . 2 0 4 B o l o n , D . J . O r g . C h e m . 1 9 7 0 , 3 5 , 7 1 5 - 7 1 9 . ( b ) B o l o n , D . J . O r g . C h e m . 1 9 7 0 , 3 5 , 3 6 6 6 - 3 6 7 0 . 2 0 5 G a r d n e r , P . ; R a f s a n j a n i , H . ; R a n d , L . J . A m . C h e m . 8 0 0 . 1 9 5 9 , 8 1 , 3 3 6 4 - 3 3 6 7 . 2 0 6 F o r v e r s i o n s i n v o l v i n g o s m i u m ( | l ) s e e : S t o k e s , S . ; D i n g , F . ; S m i t h , P . ; K e a n e , J . ; K o p a c h , M . ; J e r v i s , R . ; S a b a t , M . ; H a r m a n , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 3 , 2 2 , 4 1 7 0 - 4 1 7 1 . 2 0 7 F o r r e g i o c o n t r o l l e d [ 4 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n s i n v o l v i n g m e t a l c o m p l e x e s s e e : A r r a y a s , R . ; Y i n , J . ; L i e b e s k i n d , L . J . A m . C h e m . S O C . 2 0 0 7 , 1 2 9 ( 6 ) , 1 8 1 6 - 1 8 2 5 . 2 0 8 ( a ) A m o u r i , H . ; B e s a c e , Y . ; L e B r a s , J . ; Y a i s s e r m a n n , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 6 1 7 1 - 6 1 7 2 . ( b ) A m o u r i , H . ; V a i s s e r m a n n , J . ; R a g e r , M . ; G r o t j a h n , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 0 , 1 9 , 1 7 4 0 - 1 7 6 5 . ( c ) A m o u r i , H . ; V a i s s e r m a n n , J . ; R a g e r , M . ; G r o t j a h n , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 0 , 1 9 , 5 1 4 3 - 5 1 4 8 . 4 9 2 2 2 ‘ ‘ 2 4 S ( m i t a B ) i P o h c , h o M . O h n e e m r . t , 2 r 0 g G 0 a . 1 n , i C c h 2 e , S 3 y n t h e s i s ; m . 3 7 e B - i 3 o 7 c 5 h . M m c . G r a w - H i l l H i g h e r E d u c a t i 2 0 0 3 , 4 . 7 1 3 - 7 1 5 . ( b ) o P n o : h n N e e r t w , r Y G o - k C , N Y h e m , - 2 0 9 S h r e s t h a , K . ; H o n d a , K . ; A s a m i , M . ; l n o u e , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 9 , 7 2 , 7 3 - 8 3 . 2 1 0 ( a ) F o r h i g h e n e r g y h y d r i d e m i g r a t i o n s u n d e r c h e m i c a l i o n i z a t i o n s e e : A r i , J . ; K a r n i , M . ; A p e l o i g , Y . ; M a n d e l b a u m , A . I n t . J . M a s s S p e c t r o m . 2 0 0 3 , 2 2 8 , 2 9 7 - 3 0 6 . ( b ) F o r r e a r r a n g e m e n t s i n v o l v i n g e n z y m e s a c t i n g o n s t e r o i d s s e e : V r c e k , V . ; V r c e k , V . ; K r o n j a , O . C C A C A A 2 0 0 1 , 7 4 ( 4 ) , 8 0 1 - 8 1 3 . 2 “ O l a h , G . ; L u k a s . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 7 , 8 9 , 4 7 3 9 - 4 7 4 4 . 2 0 0 2 , p p 1 1 8 - 1 2 1 . 2 1 3 O s e , T . ; W a t a n a b e , K . ; M i e , T . ; H o n m a , M . ; W a t a n a b e , H . ; Y a o , M . ; O i k a w a , H . ; T a n a k a , l . N a t u r e 2 0 0 3 , 4 2 2 , 1 8 5 - 1 8 9 . 2 1 5 G u i m a r a e s , C . ; U d i e r - B l a g o v i c , M . ; J o r g e n s e n , W . J . A m . C h e m . S O C . 2 0 0 5 . 1 2 7 , 3 5 7 7 - 3 5 8 8 . 2 ‘ 6 O p p o i z e r , w . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 1 , 9 3 ( 1 5 ) , 3 3 3 3 - 3 3 3 4 . 2 1 7 ( a ) A n a u t o c l a v e i s u s u a l l y p r e s s u r i z e d a n d h e a t e d w i t h s t e a m i n l a r g e i n d u s t r i a l a p p l i c a t i o n s s u c h a s c u r i n g r u b b e r r o l l e r s . H o w e v e r , a n a u t o c l a v e m a y a l s o b e p r e s s u r i z e d w i t h c o m p r e s s e d a i r o r n i t r o g e n a n d h e a t e d e l e c t r i c a l l y . ( b ) A n c h o r A u t o c l a v e s . h t t p z l l w w w . a n c h o r a u t o c l a v e . c o m / a n c h o r a u t o c l a v e . c o m / ( a c c e s s e d M a y 1 1 , 2 0 0 7 ) . 2 ‘ 8 M a o , Y . - L . ; B o e k e l h e i d e , v . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A 1 9 8 0 , 7 7 ( 4 ) , 1 7 3 2 - 1 7 3 5 . 2 ‘ 9 H u g , R . ; H a n s e n , H . - J . ; S c h m i d , H . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 7 2 , 5 5 ( 5 ) , 1 6 7 5 - 1 6 9 1 . 4 9 3 2 2 2 2 0 3 S e e a l s o : T a l l e y M o o r e , R . ; W a t e , r J . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 . 1 5 9 5 ' 1 5 9 9 - s , W . J . C h e m . S o c . 1 9 5 4 , 2 4 3 - 2 4 6 - 2 2 1 F o r t h e u s e o f i n t e r m e d i a t e q u i n o n e m e t h i d e s f o r t h e s y n t h e s i s o f B I N O L l i g a n d s s e e : C o l l o r e d o - M e l s , S . ; D o r i a , F . ; V e r g a , D . ; F r e c c e r o , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 3 8 8 9 - 3 8 9 5 . 2 2 2 F o r c a l c u l a t i o n s r e g a r d i n g r e g i o s e l e c t i v e a p p r o a c h o f t h e d i e n o p h i l e s e e : W a n g , H . ; W a n g , Y . ; H a n , K . - L . ; P e n g , X . - J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 4 9 1 0 - 4 9 1 7 . 2 2 4 K a t r i t z k y , A . ; L a n , x . S y n t h e s i s 1 9 9 2 , 7 6 1 - 7 6 4 . 2 2 5 T h e t e r m Z c o m e s f r o m G e r m a n f o r z u s a m m e n m e a n i n g t o g e t h e r . T h e t e r m E c o m e s f r o m e n t g e g e n f o r " o p p o s i t e . " 2 ‘ 2 6 F o r a n a s y m m e t r i c c a t a l y t i c h e t e r o a t o m D i e l s - A l d e r s e e : ( a ) N e w m a n , C . ; A n t i l l a , J . ; C h e n , P . ; P r e d e u s , A . ; F i e l d i n g , L . ; W u l f f , W . J . A m . C h e m . S o c . ( i n p r e s s ) a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . ( b ) M a r t e l , A . ; L e c o n t e , S . ; D u j a r d i n , G . ; B r o w n , E . ; M a i s o n n e u v e , V . ; R e t o u x , R . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 5 1 4 - 5 2 5 . 2 2 7 K u n d i g , E . ; X u , L . ; R o m a n e n s , P . ; B e r n a r d i n e l l i , G . S y n / e d 1 9 9 6 , 2 7 0 - 2 7 2 . 2 2 8 ( a ) K u n d i g , E . ; L e r e s c h e , J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 ( 2 5 ) , 5 5 9 9 - 5 6 1 5 . ( b ) K i ' l n d i g , E . ; B e r n a r d i n e l l i , G . ; L e r e s c h e , J . ; R o m a n e n s , R . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 9 0 , 2 9 ( 4 ) , 4 0 7 - 4 0 9 . 2 2 9 T h e s e r e a c t i o n s h a v e b e e n r e p o r t e d b e l o w 0 ° C a n d t h i s r e a c t i o n w a s b e i n g d o n e a t 1 6 0 ° C s e e : ( a ) C h o y , W . ; Y a n g , H . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 5 7 9 6 - 5 7 9 8 . ( b ) C h o y , W . T e f r a h e d r o n 1 9 9 0 , 4 6 , 2 2 8 1 - 2 2 8 6 . 2 3 0 ( a ) M a r l n o , J . ; D a x , s . J . O r g . C h e m . 1 9 3 4 , 4 9 , 3 6 7 2 - 3 6 7 3 . ( b ) F o r D i e l s - A l d e r a p p r o a c h s t o w a r d c a n n a b i n o i d s s e e : L e s c h , B . ; T o r é n g , J . ; N i e g e r , M . ; B r a s e , S . S y n t h e s i s 2 0 0 5 , 1 8 8 8 - 1 9 0 0 . ( c ) F o r t h e s y n t h e s i s o f 4 9 4 2 2 2 2 3 3 ‘ 2 N M T u a h h t e a . m P m r o s y n a d t d . h e , 2 s 0 i l . ; 3 0 s L i , 6 s , i 6 p , X r . e - 8 s C . ; 0 e 4 n J - t e a 8 d c 0 o 9 b . h e , r e . M : ; C T i h e t k t w a n i i b o y i B . ; , n a , 3 3 7 8 A 4 A l 1 d t a 3 e m 2 r n a t i v e r e a W . ; D e L u , . g c e c n h t i , t O o . S w ; S c e h r e n u o x i d a t i o n s e e : t z o w , D . J . O r g . u D ; . n R b e a d r d , y D . ; F e r , 0 . ; W r a e t i r a k i n L h u e c a , m . 1 L 9 . ; G i a c o 8 1 . 4 6 ( m 2 e 1 l ) l . , i D . J - s , , ( 4 1 3 5 0 : 3 . ; - A C t e t r a h y d r o c a n n a b i n o l w h i c h i s t h e a c t i v e c o n s t i t u e n t o f h a s h i s h s e e : M e c h o u l a m , R . ; G a o n i , Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 5 , 8 7 ( 1 4 ) , 3 2 7 3 - 3 2 7 5 . A v e r y , M . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 4 , 4 5 , 1 6 8 9 - 1 6 9 1 . 2 3 3 F o r t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - m a c h a e r i o l D w h i c h w a s n o t d o n e w i t h a D i e l s - A l d e r s e e : W a n g , 0 . ; H u a n g , 0 . ; C h e n , B . ; L u , J . ; W a n g , H . , S h e , X . ; P a n , X . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 3 6 5 1 - 3 6 5 3 . 2 3 4 S e e d i s c u s s i o n s i n c h a p t e r o n e a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . 2 3 5 E n e r g y c a l c u l a t i o n s a t H F S T O - 3 G l e v e l w e r e d o n e f o r t h e s e c o m p o u n d s . T h e E - c o m p o u n d s h o u l d p r e d o m i n a t e . — 5 7 0 0 9 5 . 9 3 k c a l / m o l - 5 7 0 0 8 0 . 6 9 k c a l / m o l 2 3 6 S e e d i s c u s s i o n s i n c h a p t e r t w o a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . P o r c h e d d u , A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 7 9 0 7 - 7 9 0 9 . 2 3 9 F o r t h e d e p r o t e c t i o n T H P i n t h e p r e s e n c e o f T B S s e e : K i m , S . ; P a r k , J . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 4 ) , 4 3 9 - 4 4 0 . 4 9 5 2 2 4 4 0 1 T F a o k r i g s a w i m i a l , a T . r s ; u M s b o r i , K . t r a t e ; s M a t s u i , M . A g r . B i o l . C y n t e s i s s e e : M i n a t t i , A h . e ; m D . O 1 z 9 , t 7 5 K , . 3 9 J . O ( r 1 g ) . . 2 C 4 h 9 e ' 2 5 8 - m . 2 0 0 5 . h w 2 4 9 F 4 j u 8 i 2 s 3 a w 4 , 3 2 T 6 ; . . S a t o , T . ; K a a r a , T . ; O h a s h i . K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 1 . 2 2 . 7 0 , 3 7 4 5 - 3 7 4 8 . 2 4 2 ( a ) D i e z , R . S . ; A d g e r , 3 . ; C a r r e i r a , E . M . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 ( 4 1 ) , 8 3 4 1 - 8 3 4 4 . ( b ) B o y a l l , D . ; F r a n t z , D . E . ; C a r r e i r a , E . M . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 ( 1 5 ) , 2 6 0 5 - 2 6 0 6 . ( c ) A n a n d , N . K . ; C a r r e i r a , E . M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 ( 3 9 ) , 9 6 8 7 - 9 6 8 8 . ( d ) B o y a l l , D . ; F r a n t z , D . E . ; C a r r e i r a , E . M . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 ( 1 5 ) , 2 6 0 5 - 2 6 0 6 . ( e ) A n a n d , N . K . ; C a r r e i r a , E . M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 ( 3 9 ) , 9 6 8 7 - 9 6 8 8 . 2 4 3 ( a ) V i j a y a g o p a l G o p a l s a m u t h i r a m a l s o r e p o r t e d t h i s ( p e r s o n a l c o r r e s p o n d e n c e ) . ( b ) T h i s h a s a l s o b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e : M a r s h a l l , J . ; B o u r b e a u , M . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 1 8 ) , 3 1 9 7 - 3 1 9 9 . 2 4 4 S a k a n e , S . ; M a r u o k a , K . ; Y a m a m o t o , H . T e t r a h e d r o n 1 9 8 6 , 4 2 ( 8 ) , 2 2 0 3 - 2 2 0 9 . 2 4 5 T h i s m e a n s a l a r g e f l o w r a t e , b u t n o t s o m u c h a s t o c o m p l e t e l y e v a p o r a t e t h e t o l u e n e i n 2 4 h o u r s o r t o d a m a g e t h e c o n d e n s e r o r f l a s k . S o m e c o m m o n s e n s e n e e d s t o b e a p p l i e d . 2 4 6 F a u c h e r , A . - M . ; B a i l e y , M . ; B e a u l i e u , P . ; B r o c h u , C . ; D u c e p p e , J . - S . ; F e r l a n d , J . - M . ; G h i r o , E . ; G o r y s , V . ; H a l m o s , T . ; K a w a i , S . ; P o i r i e r , M . ; S i m o n e a u , B . ; T s a n t r i z o s , Y . ; L I i n a s - B r u n e t , M . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 1 7 ) , 2 9 0 1 - 2 9 0 4 . 2 4 7 F r i e d , B . ; S h e r m a , J . P r a c t i c a l T h i n - L a y e r C h r o m a t o g r a p h y : A M u l t i d i s c i p l i n a r y A p p r o a c h ; C R C P r e s s : N e w Y o r k , N Y , 1 9 9 6 . 2 4 8 P e p p e r m a n , A . J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 , 5 0 3 9 - 5 0 4 1 . 2 5 0 I t r e m a i n s u n c l e a r w h y t h e e e w a s 6 % f o r t h e r a c e m a t e . I t c o u l d o r i g i n a t e f r o m a n i m p u r i t y u n d e r t h e p e a k d u r i n g t h e H P L C a n a l y s i s . I t c o u l d b e t h a t 4 9 6 t h e s t a r t i n g m a t e r i a l i s r e a l l y 6 ° / o e e . I n a n y c a s e , t h e p r o c e d u r e i s b a s e d o n k n o w n p u b l i s h e d m e t h o d s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f e n a n t i o m e r i c e x c e s s . 2 5 1 K e n n i s , L . ; B i s c h o f f , F . ; M e r t e n s , G ; L o v e , C . ; V a n d e n K e y b u s , F . ; P i e t e r s , S . ; B r a e k e n , M . ; M e g e n s , A . ; L e y s e n , J . B i o o r g . M e d . C h e m . L e f t . 2 0 0 0 , 1 0 , 7 1 - 7 4 . 2 5 2 H o y e , T . ; C h e n , K . ; V y v y a n , J . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 3 , 1 2 , 2 3 0 6 - 2 3 0 9 . 2 5 3 A u m a n p r o c e d u r e 2 5 4 W h i t e , J . ; K u n t i y o n g , F . ; L e e , T . O r g . L e f t . 2 0 0 6 , 3 ( 2 6 ) , 6 0 3 9 - 6 0 4 2 . ( b ) F o r h y d r o b o r a t i o n s e e : B r o w n , R ; H a m a o k a , T . ; R a v i n d r a n , N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 6 4 5 6 - 6 4 5 7 . ( c ) S a t o , M . ; Y a m a m o t o , Y . ; H a r a , 3 ; S u z u k i , A . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 9 3 , 3 4 ( 4 4 ) , 7 0 7 1 - 7 0 7 4 . 2 5 5 S e e C h a p t e r T w o a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n 2 5 6 C a n n a b i n o i d R e c e p t o r r e v i e w : H o w l e t t , A . ; B o n n e r , F . ; C a b r a l , G . ; C a s e l l a s , P . ; D e v a n e , W . ; F e l d e r , C . ; H e r k e n h a m , M . ; M a c k i e , K . ; M a r t i n , B . ; M e c h o u l a m , R . ; P e r t w e e , R . P h a r m a c o l . R e v . 2 0 0 2 , 5 4 , 1 6 1 - 2 0 2 . 2 5 7 A C D l a b s t h e o f f i c i a l m a i n t a i n e r o f t h e I U P A C n o m e n c l a t u r e w e b s i t e . h t t p : / / w w w . a c d l a b s . c o m / l u p a c / n o m e n c l a t u r e / ( a c c e s s e d J u n e 2 0 0 7 ) . 2 5 8 F o r t h e a s s i g n m e n t o f " p l a n a r " c h i r a l i t y s e e C h a p t e r O n e a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . 2 5 9 F o r a r e v i e w o n t o c o p h e r o l s s e e : J i a n g , ( J . ; C h r i s t e n , S . ; S h i g e n a g a , M . ; A m e s , B . A m J . C l i n . N u t r . 2 0 0 1 , 7 4 , 7 1 4 - 7 2 2 . 2 6 0 Q u e e n M a r y U n i v e r s i t y o f L o n d o n . h t t p : / / w w w . c h e m . q m u l . a c . u k / i u p a c / m i s c / t o c . h t m l ( a c c e s s e d J u n e 2 0 0 7 ) . 2 6 1 S e e C h a p t e r T w o a n d t h e r e f e r e n c e s t h e r e i n . 4 9 7 T . ; K o b a s h i , T . ; a m u r , Y , I . ; T 2 2 2 2 6 6 7 7 9 0 7 ‘ H o A ( M y a c ) u 4 6 , r h i e a A d r r a 1 , n m 3 a d o y o M e r i , L . 5 , o m 2 J a n 2 . e , - - d P . , 1 ; A 3 B ; ; . L 2 . S M r e t l X , i H i . , n O L . . - C . ; ; r D g u K v a a g i w . , , R . . S C a t e s T . e 1 9 7 r a h i 7 d 5 2 a 6 , . . , ; Y d r 7 M ( n o . ; o 5 s h ) . 2 1 K 9 h e 5 h o t m i n 3 . - 3 P r a o g a , H . ; 0 9 6 d . - 2 ( b ) 0 0 1 , ' 3 1 2 3 5 - . J 3 0 9 . N a n b a r ; E l S o t a n , l . 2 6 2 I r e l a n d , R . ; W a l b a , D . O r g . S y n t h . C o l l e c t . V o l . v r 1 9 3 8 , 5 6 7 - 5 7 0 . 2 6 3 M c C a r t h y , J . ; M o o r e , J . ; C r e g e , R . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 7 8 , 5 1 8 3 - 5 1 8 6 . 2 6 4 K a w a s k i , M . ; M a t s u d a , F . ; T e r a s h i m a , S . T e f r a h e d r o n 1 9 8 8 , 4 4 , 5 7 1 3 - 5 7 2 5 . 2 5 5 M a j e t i c h , G . ; Z h a n g , Y . ; W h e l e s s , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 3 7 2 7 - 3 7 3 0 . 2 6 6 I n a b a , T . ; U m e z a w a , l . ; Y u a s a , M . ; l n o u e , T . ; M i h a s h i , S . ; l t o k a w a , H . ; O g u r a , K . J . O r g . C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 , 2 9 5 7 - 2 9 5 8 . Y a m a s h i t a , K . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 5 , 6 8 , 2 0 3 3 - 2 0 4 1 . 2 6 8 S o l o m o n s , T . F u n d a m e n t a l s o f O r g a n i c C h e m i s t r y , 3 r d E d i t i o n ; J o h n W i l e y 8 1 S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 0 ; p p 1 2 1 - 1 3 1 . U l i s s , D . ; H a n d r i c k , G . ; D a l z e l l , H . ; R a z d a n , R . T e t r a h e d r o n 1 9 7 8 , 3 4 , 1 8 8 5 - 1 8 8 8 . 2 7 2 l l i a s , M . R e s e a r c h A s s i s t a n t P r o f e s s o r , S c h o o l o f P h a r m a c y , U n i v e r s i t y o f M i s s i s s i p p i , p e r s o n a l c o r r e s p o n d a n c e , 2 0 0 5 . 2 7 3 T i e t z e , L . ; S o m m e r , K . ; Z i n n g r e b e , J . ; S t e c k e r , F . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 2 5 7 - 2 5 9 . 2 7 4 F o r t h e m e c h a n i s m o f t h e a n t i o x i d a n t e f f e c t ( f o r m a t i o n o f q u i n o n e v i a s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r ) o f v i t a m i n E s e e : J i a n g , 0 . ; C h r i s t e n , S . ; S h i g e n a g a , M . ; A m e s , B . A m . J . C l i n . N u t r . 2 0 0 1 , 7 4 , 7 1 4 - 7 2 2 . 4 9 8 2 2 2 7 7 8 5 8 2 G r t ' l t t e r , 0 , ; A l o n s o , E . ; F o r d i s c u s s i o n s o f i s o p C r h e o u g n n o i d Y u n , H . ; D a n i s h e f s k y , S . J . O r g e . t , A . ; W c h a i n e l o C h e m . o 2 g g n g a e t n , W . - D . i o n s e e : ( A a n g ) O e g w u . C h e r a , K - m 3 . I K o n y t . E d . a m a , 0 0 3 . 6 8 . 4 5 1 9 ' 4 5 2 2 - 2 7 5 F o r a s y n t h e s i s o f v i t a m i n E ( a - t O C O p h e r o l ) s e e : ( a ) C o h e n , N . ; L o p r e s t i , R . ; S a u c y , G . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 9 , 1 0 1 ( 2 2 ) , 6 7 1 0 - 6 7 1 6 . ( b ) C h a n , K . - K . ; S p e c i a n , A . ; S a u c y , G . J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 ( 1 8 ) , 3 4 3 5 - 3 4 4 0 . 2 0 0 6 , 4 5 , 1 1 2 6 - 1 1 3 0 . 2 7 7 F o r t h e f o r m a t i o n o f i s o p h y t o l f r o m c h l o r o p h y l l s e e : O d i n o k o v , V . ; S p i v a k , A . ; E m e l y a n o v e , G . ; m a l l y a b a e v a , M . ; N a z a r o v a , O . ; D z h e m i l e v , U . A R K I V O C 2 0 0 3 , 1 0 1 - 1 1 8 . T . C h e m . R e v . 1 9 9 8 , 9 8 ( 4 ) , 1 2 6 3 - 1 2 7 6 . ( b ) C h a n , K . - K . ; C o h a n , N . ; N o b l e , J . ; S p e c i a n , A . ; S a u c y , G . J . O r g . C h e m . 1 9 7 6 , 4 1 ( 2 2 ) , 3 4 9 7 - 3 5 0 5 . ( c ) C o h e n , N . ; L o p r e s t i , R . ; N e u k o m , C . ; S a u c y , G . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 ( 4 ) , 5 8 2 - 5 8 8 . 2 7 9 F o r s i d e c h a i n c o n s t r u c t i o n s e e : T r o s t , B . ; K l u n , T . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 1 , 1 0 3 , 1 8 6 5 - 1 8 6 7 . 2 8 0 l c h i k a w a , Y . ; Y a m a m o t o , M . ; Y a m a j i , T . J a p a n e s e P a t e n t J P 5 1 1 3 3 2 1 6 , S e p t e m b e r 1 8 , 1 9 7 6 . 2 8 1 S m i t h , M . C h a p t e r 3 : O x i d a t i o n . O r g a n i c S y n t h e s i s , 2 n d E d . ; M C G r a w H i l l : N e w Y o r k , N Y , 2 0 0 2 ; p p 1 8 6 - 3 0 5 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . 2 8 3 ( a ) S h i m i z u , A . ; N a k a n i s h i , T . ; M i y a z a k i , A . M a s s S p e c t r o m . R e v . 2 0 0 6 , 2 5 , 6 8 6 - 7 1 2 . ( b ) G a s k e l l , S . M a s s S p e c t r o m . 1 9 9 7 , 3 2 , 6 7 7 - 6 8 8 . 2 8 4 M a r c u s , R . E l e c t r o n T r a n s f e r R e a c t i o n s i n C h e m i s t r y : T h e o r y a n d E x p e r i m e n t , N o b e l L e c t u r e , D e c e m b e r 8 , 1 9 9 2 . 2 8 5 L a m b e r t , J . ; S h u r v e l l , H . ; L i g h t n e r , D . ; C o o k s , R . G . O r g a n i c S t r u c t u r a l S p e c t r o s c o p y , P r e n t i c H a l l , u p p e r S a d d l e R i v e r , N e w J e r s e y , 1 9 9 8 ; C h a p t e r 1 3 . 4 9 9 2 8 9 S e g a l , B . E l e c t r o c h e m i s t r y . C h e m i s t r y : E x p e r i m e n t a n d T h e o r y . 2 " d E d i t i o n : 2 8 6 ( a ) S i e r r a , M . ; G O m e z - G a l l e g o , M . ; M a n c h e fi o , M . ; M a r t i n e z - A l a r e z , R . ; R a m i r e z - L O p e z , P . ; K a y a l i , N . ; G o n z a l e z , A . J . M a s s S p e c t r o m . 2 0 0 3 , 3 8 , 1 5 1 - 1 5 6 . ( b ) M a r t i n e z - A l a r e z , R . ; G O m e z - G a l l e g o , M . ; F e r n a n d e z , I . ; M a n c h e fi o , M . ; S i e r r a , M . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 4 , 2 3 , 4 6 4 7 - 4 6 5 4 . 2 8 7 S k o o g , D . ; L e a r y , J . V o l t a m m e t r y . P r i n c i p l e s o f I n s t r u m e n t a l A n a l y s i s , 4 t h E d i t i o n ; S a u n d e r s C o l l e g e P u b l i s h i n g : O r l a n d o , F l o r i d a , 1 9 9 2 ; p p 5 3 5 - 5 6 7 2 8 8 ( a ) F o r h i s t o r i c a l r e a s o n s , c u r r e n t i s t a k e n t o f l o w f r o m t h e p o s i t i v e t e r m i n a l o f a b a t t e r y t o t h e n e g a t i v e t e r m i n a l . I n r e a l i t y , t h e e l e c t r o n s " f l o w " i n t h e o t h e r d i r e c t i o n s e e : H a l l i d a y , D . ; R e s n i c k , R . C u r r e n t a n d R e s i s t a n c e . F u n d a m e n t a l s o f P h y s i c s , 3 r d E d i t o n ; J o h n W i l e y 8 1 S o n s : N e w Y o r k , N e w Y o r k , 1 9 8 8 ; p p 6 4 0 - 6 6 1 . ( b ) T h i s c a n b e v e r y c o n f u s i n g f o r c h e m i s t s t h a t s t u d y p h y s i c s o r p h y s i c i s t t h a t s t u d y C h e m i s t r y . T h i s c o n v e n t i o n i s r e q u i r e d f o r a p p l i c a t i o n s o f t h e " r i g h t h a n d " r u l e f o r d i r e c t i o n o f t h e m a g n e t i c f i e l d l i n e s s e e : ( b ) H a l l i d a y , D . ; R e s n i c k , R . A m p e r e ' s L a w . F u n d a m e n t a l s o f P h y s i c s , 3 r d E d i t o n ; J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , N e w Y o r k , 1 9 8 8 ; p p 7 1 4 - 7 3 8 . ( b ) F e y n m a n , R . ; L e i g h t o n , R . ; S a n d s , M . T h e V e c t o r P o t e n t i a l , T h e F e y n m a n : L e c t u r e s o n P h y s i c s ; V o l u m e I I , A d d i s o n - W e s l e y P u b l i s h i n g C o m p a n y : R e a d i n g , M a s s a c h u s e t t s , 1 9 6 4 ( S i x t h P r i n t i n g ) ; p p 1 5 - 1 t o 1 5 - 1 6 . J o h n W i l e y & S o n s , I n c . : N e w Y o r k ; p p 6 6 1 - 7 1 1 . 2 9 0 M c L a f f e r t y , F . ; T u r e c e k , F . D e t a i l e d M e c h a n i s m s o f I o n F r a g m e n t a t i o n . I n t e r p r e t a t i o n o f M a s s S p e c t r a , 4 t h E d i t i o n ; U n i v e r s i t y S c i e n c e B o o k s : S a u s a l i t o , C a l i f o r n i a , 1 9 9 3 ; 1 3 5 - 2 2 3 . 2 9 1 W u l f f , W . ; K o r t h a l s , K . ; M a r t i n e z - A l v a r e z , R . ; G 0 m e z - G a l l e g o , M . ; F e r n a n d e z , I . ; S i e r r a , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 5 2 6 9 - 5 2 7 7 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . 2 9 2 ( a ) B u r g e s s , E . ; P e n t o n , H . ; T a y l o r , E . J . O r g . C h e m . 1 9 7 3 , 3 3 , 2 6 - 3 1 . ( b ) W a n g , H . ; H s u n g , R . ; W u l f f , W . T e t . L e f t . 1 9 9 8 , 3 9 , 1 8 4 9 - 1 8 5 2 . ( c ) W u l f f , W . ; G i l b e r t s o n , S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 5 , 1 0 7 , 5 0 3 - 5 0 5 . 2 9 3 B e r n a s c o n i , C . ; S u n , w . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 1 2 5 2 6 - 1 2 5 3 2 . 5 0 0 2 9 7 ( a ) F i s c h e r , E . ; K r e i s s l , F . J . O r g a n o m e t a l . C h e m . 1 9 7 2 , 3 5 . C 4 7 - 0 5 - ( b ) 2 9 4 A u m a n n , R . ; H e i n e n , H . C h e m B e r . 1 9 8 7 , 1 2 0 , 5 3 7 - 5 4 0 . 2 9 5 T h i s w a s o f c o u r s e n o t i s o l a t e d . 2 9 6 ( 3 ) H o l m e s , A . ; J o n e s , G . T e t . L e f t . 1 9 8 0 , 2 1 , 3 1 1 1 - 3 1 1 2 . ( b ) H o l m e s , A . ; J e n n i n g s - W h i t e C . ; S c h u l t h e s s , A . C h e m . C o m m . 1 9 7 9 , 8 4 0 - 8 4 2 . F i s c h e r , E . ; S c h u b e r t , U . ; K l e i n e , W . ; F i s c h e r , H . I n o r g . S y n t h . 1 9 7 9 , 1 9 , 1 6 4 - 1 6 9 . ( c ) D u e t s c h , M . ; S t e i n , F . ; L a c k m a n n , R . ; P o h l , E . ; H e r b s t - I r m e r , R . ; M e i j e r e , A . C h e m . B e r . 1 9 9 2 , 1 2 5 , 2 0 5 1 - 2 0 6 5 . 2 9 8 ( a ) C h a n , K . ; W u l f f , w . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 ( 1 7 ) , 5 2 2 9 - 5 2 3 6 . ( b ) M e r l i c , C . ; X u , D . J . A m . C h e m . 8 0 0 . 1 9 9 1 , 1 1 3 ( 1 9 ) , 7 4 1 8 - 7 4 2 0 . ( c ) C h r i s t o f f e r s , J . ; D 6 t z , K . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 4 , 1 3 , 4 1 8 9 - 4 1 9 3 . 2 9 9 8 0 i s t h e l o w e s t s i n g l e t s t a t e . 3 0 ° ( a ) A n t i l l a , J o n C . ; W u l f f , W i l l i a m D . . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 2 0 0 0 , 3 9 ( 2 4 ) , 4 5 1 3 - 4 5 2 1 . ( b ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , w . D . . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 ( 2 1 ) , 5 0 9 9 - 5 1 0 0 . 3 0 1 ( a ) C h e i k h , R . B . ; C h a a b o u n i , R . ; L a u r e n t , A . ; M i s o n , P . ; N a f t l , A . S y n t h e s i s 1 9 8 3 , 6 8 5 - 7 0 0 . ( b ) J o h a n n s e n , M . ; J o r g e n s e n , K . A . C h e m . R e v . 1 9 9 8 , 9 8 , 1 6 8 9 - 1 7 0 8 . 3 0 2 ( a ) T h e m o s t f a m o u s a l p h a i n a s t r o n o m y i s t h e s t a r P o l a r i s o r " S t e l l a P o l a r i s " i n t h e c o n s t i l l a t i o n o f U r s a M i n o r . T h i s o f c o u r s e i s t h e n o r t h s t a r . T h e s t a r i s p o s i t i o n e d r i g h t a s c e n s i o n 1 h 4 8 . 8 m i n a n d d e c l i n a t i o n n o r t h 8 9 ° 2 ' w h i c h i s n o t e x a c t l y n o r t h . I n t h e y e a r 2 1 0 2 A D , P o l a r i s w i l l b e a s n o r t h a s P o l a r i s w i l l e v e r b e t o t h e e x a c t p o l e b e i n g j u s t 2 7 ' 3 1 " o f f o f " t r u e " n o r t h . T h e s t a r T h u b a n ( A l p h a D r a c o n l s ) w a s t h e P o l e s t a r s o m e 4 6 0 0 y e a r s a g o d u r i n g t h e P y r a m i d b u i l d e r s o f a n c i e n t E g y p t . T h e s t a r P o l a r i s i s a d o u b l e s t a r a n d t h e c o m p a n i o n w a s f i r s t d i s c o v e r e d b y S i r W i l l i a m H e r s c h e l i n 1 7 8 0 . T h e s t a r w a s k n o w n a s C y n o s u r a t o t h e L a t i n s . P o l a r i s h a s a l s o b e e n c a l l e d L o d e s t a r o r S t e e r i n g S t a r o f n a v i g a t o r s . A n g l o - S a x o n t r i b e s c a l l e d t h e s t a r S c i p - S t e o e r r a o r " S h i p - S t a r . " T h e G r e e k n a m e w a s P h o e n i c e a n d i t h a s b e e n 5 0 1 3 0 8 ( a ) F o r a c h i r a l v e r s i o n s e e : W e i h o f e n , R . ; T v e r s k o y , 0 . ; H e l m c h e n , G - s a i d t o o r i g i n a t e f r o m t h e P h o e n i c i a n s w h i c h w a s l e a r n e d b y T h a l e s . T h e a r a b i a n a s t r o n o m e r s c a l l e d t h e s t a r A I K a u k a b a l S h a m a l i y y o r t h e " S t a r o f t h e N o r t h . " T h e s t a r h a s b e e n r e f e r e n c e d i n g r e a t l i t e r a t u r e s u c h a s B r y a n t , W o r d s w o r t h , a n d S h a k e s p e a r e . A n c i e n t C h i n a d e s c r i b e d a c o n c e p t o f " c o s m i c m o u n t a i n " r e f e r i n g t o P o l a r i s u n d e r t h e n a m e T ' a i C h i w h i c h l i t e r a l l y m e a n s " T h e A x i s o f t h e U n i v e r s e . " O f c o u s e P o l a r i s i s o n l y t h e a x i s o f t h e u n i v e r s e f o r a s h o r t t i m e . A l l t h i n g s m u s t c h a n g e . ( b ) F o r a d e t a i l e d a c c o u n t s e e : B u r n h a m , R . B u r n h a m ' s C e l e s t i a l H a n d b o o k ; D o v e r P u b l i c a t i o n , I n c . : N e w Y o r k , 1 9 7 8 . 3 0 3 I n t e r e s t i n g t r i v i a l : T h e m o s t f a m o u s " B e t a " c o m e s f r o m t h e s t a r A l g o l i n t h e c o n s t a l l a t i o n P e r s e u s . T h e n a m e A l g o l m e a n s " D e m o n S t a r . " T h e l o c a t i o n o f t h i s s t a r i s r i g h t a s c e n s i o n 3 h 4 . 9 m i n a n d d e c l i n a t i o n n o r t h 4 0 ° 4 6 ' . T h e n a m e i s f r o m t h e A r a b i c A I R a ' s a l G h u l , " T h e D e m o n ' s H e a d . " T h e s t a r r e p r e s e n t e d t h e h e a d o f M e d u s a i n c l a s s i c a l t i m e s . I n t h e d a y s o f A u g u s t u s t h e s t a r w a s c a l l e d G o r g o n i s O r a . T h e H e b r e w s c a l l e d t h e s t a r R a s h h a S a t a n . I n m o s t t r a d i t i o n s t h e s t a r i s i d e n t i f i e d w i t h t h e s i n i s t e r L i l i t h w h o w a s t h e l e g e n d a r y f i r s t w i f e o f A d a m . A l g o l i s t h e m o s t f a m o u s v a r i a b l e s t a r s k n o w t o A r a b s p r o v e n b y G e m i n i a n o M o n t a n a r i i n 1 6 6 7 w i t h a p e r i o d o f 2 . 8 6 7 3 9 d a y s . T h i s w a s t h e f i r s t a c c o u t o f a n " e c l i p s i n g b i n a r y . " 3 0 4 J o h a n n s e n , M . ; J o r g e n s e n , K . C h e m . R e v . 1 9 9 8 , 9 8 , 1 6 8 9 - 1 7 0 8 . 3 ° 5 F a n t a , P . ; D e u t s c h , A . J . O r g . C h e m . 1 9 5 3 , 2 3 , 7 2 - 7 4 . 3 0 ° C h e i k h , R . ; C h a a b o u n i , R . S y n t h e s i s 1 9 8 3 , 6 8 5 - 7 0 0 . 3 ° 7 K h a n , M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 0 6 3 - 8 0 6 3 . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 2 0 0 6 , 4 5 ( 3 3 ) , 5 5 4 6 - 5 5 4 9 . 3 0 9 F o r a n e x a m p l e o f a z i r c o n i u m m e d i a t e d S N 2 ' r e a c t i o n s e e : L a l i c , G . ; B l u m , S . ; B e r g m a n , R . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 4 8 ) , 1 6 7 9 0 - 1 6 7 9 1 . 3 1 0 Z w i e r z a k , A . ; P i l i c h o w s k a , S . S y n t h e s i s 1 9 8 2 , 9 2 2 - 9 2 4 . 5 0 2 3 ‘ 3 C a r e y , F . ; S u n d b e r g , R . A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y ; 4 ‘ " E d i t i o n : S p r i n g e r : 3 “ M e y e r s , A . ; L a w s o n , J . ; C a r v e r , D . J . O r g . C h e m . 1 9 3 1 , 4 6 , 3 1 1 9 - 3 1 2 3 . 3 1 2 ( a ) K a b o r e , l . ; K h u o n g - H u u , Q . ; P a n c r a z i , A . T e t r a h e d r o n 1 9 7 8 , 3 4 , 2 8 0 7 - 2 8 1 7 . ( b ) R e v i e w : K r i m e n , L . ; C o t a , D . R i t t e r r e a c t i o n . O r g a n i c R e a c t i o n s , 1 7 , J o h n W i l e y a n d S o n s : N e w Y o r k , 1 9 6 9 , 2 1 3 - 3 2 5 . N e w Y o r k , N Y , 2 0 0 1 ; P a r t B , p p 1 5 3 - 1 5 5 . 3 1 4 ( a ) F o r a r e v i e w o n t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n s e e : D e m b i n s k i , R . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 2 7 6 3 - 2 7 7 2 . ( b ) M i t s u n o b u , 0 . S y n t h e s i s 1 9 8 1 , 1 - 2 8 . 3 ‘ 5 R e v i e w : D e m b i n s k i , R . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 2 7 6 3 - 2 7 7 2 . 3 1 ° L o i b n e r , H . ; Z b i r a l , E . H e l v . C h i m . A c t a . 1 9 7 6 , 5 9 , 2 1 0 0 - 2 1 1 3 . 3 1 7 F o r s e v e r a l m e t h o d s o f t h e r e d u c t i o n o f a z i d e s s e e : C l a y d e n , J . ; G r e e v e s , N . ; W a r r e n , S . ; W o t h e r s , P . O r g a n i c C h e m i s t r y , O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s : O x f o r d , N Y , 2 0 0 1 ; p p 4 3 7 - 4 3 9 . 3 1 8 ( a ) M e t z , P . ; M u e s , C . ; S c h o o p , A . T e f r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 3 , 1 0 7 1 - 1 0 8 0 . ( b ) F o r i m i n o d i a z a p h o s p h o l i d i n e e x a m p l e s o b t a i n i n g e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s s e e : L e e , E . ; B a t e y , R . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 ( 4 2 ) , 1 4 8 8 7 - 1 4 8 9 3 . ( c ) F o r t h e [ 3 , 3 ] - r e a r r a n g e m e n t o f a l l y l i c p h o s p h o r i m i d a t e s t o f o r m a l l y l i c a m i n e s s e e : C h e n , B . ; M a p p , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 ( 1 7 ) , 5 3 6 4 - 5 3 6 5 . ( d ) F o r c h i r a l a l l y l i c N - a r y l t r i f l u o r o a c e t i m i d a t e r e a r r a n g e m e n t s e e : O v e r m a n , L . ; O w e n , C . ; P a v a n , M . ; R i c h a r d s , C . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 ( 1 1 ) , 1 8 0 9 - 1 8 1 2 . ( e ) F o r a p p l i c a t i o n s o f O v e r m a n ' s [ 3 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t o f i m i d a t e s t o f o r m a m i n o a c i d e s s e e : C h e n , Y . ; L u r a i n , A . ; W a l s h , P . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 ( 4 1 ) , 1 2 2 2 5 - 1 2 2 3 1 . 3 1 9 ( a ) I n i t i a l r e s u l t s : C o n n e l l , R . ; R e i n , T . ; A k e r m a r k , B . ; H e l q u i s t , P . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 3 8 4 5 - 3 8 4 9 . ( b ) S p r i n z , J . ; K i e f e r , M . ; H e l m c h e n , G . ; R e g g e l i n , M . ; H u t t n e r , 6 . ; W a l t e r , G ; Z s o l n a i , L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 1 5 2 3 - 1 5 2 6 . ( c ) F o r t h e f e r r o c e n e l i g a n d : B u r c k h a r d t , U . ; B a u m a n n , M . ; T r a b e s i n g e r , G . ; G r a m l i c h , V . ; T o g n i , A . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 7 , 1 6 , 5 2 5 2 - 5 2 5 9 . ( d ) F o r t h e p h o s p h i n e l i g a n d : S t e i n h a g e n , H . ; R e g g e l i n , M . ; 5 0 3 3 2 6 R a m a n a t h a n , B . ; O d o m , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 . 1 2 8 ( 2 9 ) , 9 3 4 4 - 9 3 4 5 - H e l m c h e n , G . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 9 7 , 3 6 , 2 1 0 8 - 2 1 1 0 . ( e ) K u d i s , S . ; H e l m c h e n , G . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 9 8 , 3 7 ( 2 1 ) , 3 0 4 7 - 3 0 5 0 . ( f ) F o r t h e u s e o f D I A P H O X f o r P d - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a l l y l i c a m i n a t i o n s e e : N e m o t o , T . ; M a s u d a , T . ; A k i m o t o , Y . ; F u k u y a m a , T . ; H a m a d a , Y . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 2 0 ) , 4 4 4 7 - 4 4 5 0 . 3 2 0 ( a ) F o r a r e c e n t m e t h o d w i t h h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s s e e : S h e k h a r , S . ; T r a n t o w , B . ; L e i t n e r , A . ; H a r t w i g , J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 3 6 ) , 1 1 7 7 0 - 1 1 7 7 1 . ( b ) F o r e n a n t i o s e l e c t i v e i r i d i u m c a t a l y z e d a l l y l a t i o n s e e : S h u , C . ; L e i t n e r , A . ; H a r t w i g , J . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 2 0 0 4 , 4 3 ( 3 0 ) , 4 7 9 7 - 4 8 0 0 . 3 2 ‘ T o n o g a k i , K . ; l t a m i , K . ; Y o s h i d a , J . - l . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 3 ( 5 ) , 1 4 6 4 - 1 4 6 5 . 3 2 2 F o r d i s c u s s i o n s o f g o l d - c a t a l y z e d h y d r o a m i n a t i o n m e c h a n i s m s o f a m i n o a l l e n e s : ( a ) M o r i t a , N . ; K r a u s e , N . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 4 6 3 4 - 4 6 4 1 . ( b ) N i s h i n a , N . ; Y a m a m o t o , Y . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 3 3 1 4 - 3 3 1 7 . I A U I [ A M / C ? ' ’ R ' N \ - ' \ ’ . ( \ , . \ e r s u s \ C \ R 2 n u l l 3 2 3 ( a ) P a t e l , 3 . ; J a m i s o n , T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 ( 3 0 ) , 3 9 4 1 - 3 9 4 4 . ( b ) P a t e l , 8 . ; J a m i s o n , T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 ( 1 2 ) , 1 3 6 4 - 1 3 6 7 . 3 2 4 F o r a z a - B a y l i s - H i l l m a n r e a c t i o n s t o m a k e a l l y l a m i n e s s e e : ( a ) B a l a n , D . ; A d o l f s s o n , H . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 3 , 4 4 , 2 5 2 1 - 2 5 2 4 . ( b ) S h i , M . ; X u , Y . - M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 ( 2 3 ) , 4 5 0 7 - 4 5 1 0 . 3 2 5 F o r d i m e t h y l z i n c - m e d i a t e d a d d i t i o n s o f a l k e n y l z i r c o n o c e n e s t o a l d i m i n e s s e e : W i p f , P . ; K e n d a l l , C . ; S t e p h e n s o n , C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 ( 3 ) , 7 6 1 - 7 6 8 . 5 0 4 3 2 7 F o r t h e u s e o f g o l d o n d i e n e s s e e : B r o u w e r , C . ; H e , C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 2 0 0 6 , 1 2 3 ( 2 9 ) , 9 3 4 4 - 9 3 4 5 . 3 2 8 S c h e n k , C . ; d e B o e r , T . T e t r a h e d r o n 1 9 7 9 , 3 5 , 1 4 7 - 1 5 3 . 3 2 9 ( a ) K n i g h t , T . ; P e p p e r , B . T e t r a h e d r o n 1 9 7 1 , 2 7 , 6 2 0 1 - 6 2 0 3 . ( b ) M o t h e r w e l l , B . ; R o b e r t s , J . J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m u n . 1 9 7 2 , 3 2 8 - 3 2 9 . ( C ) F o r r e g i o s e l e c t i v i t y s e e : A d a m , W . ; B o t t k e , N . ; E n g e l s , B . ; K r e b s , O . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 5 5 4 2 - 5 5 4 8 . ( d ) M o r e o n r e g i o s e l e c t i v i t y s e e : A d a m , W . ; B o t t k e , N . ; K r e b s , O . O r g . L e f t . 2 0 0 0 , 2 ( 2 1 ) , 3 2 9 3 - 3 2 9 6 . 3 3 0 L i e b e s k i n d , L . ; S h a r p l e s s , K . B . ; W i l s o n , R . ; l b e r s , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 8 , 1 0 0 , 7 0 6 1 - 7 0 6 3 . 3 3 1 ( a ) S h a r p l e s s , K . B . ; H o r i , T . J . O r g . C h e m . 1 9 7 6 , 4 1 , 1 7 6 - 1 7 7 . ( b ) S C h O n b e r g e r , N . ; K r e s z e , B . L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 7 5 , 1 7 2 5 - 1 7 3 1 . ( c ) S h a r p l e s s , K . B . ; H o r i , T . ; T r u e s d a l e , L . ; D i e t r i c h , C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 6 , 9 8 , 2 6 9 - 2 7 1 . ( d ) B r u n c k o , M . ; K h u o n g , T . - A . ; S h a r p l e s s , K . B . ; A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 9 6 , 3 5 , 4 5 4 - 4 5 6 . ( e ) K r e s z e , G . ; M C l n s t e r e r , H . J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 3 5 6 1 - 3 5 6 4 . ( f ) K a t z , T . ; S h i , S . J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 , 8 2 9 7 - 8 2 9 8 . 3 3 2 ( a ) O ' B r i e n , P . ; R o s s e r , C . ; C a i n e , D . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 9 7 7 9 - 9 7 9 1 . ( b ) R o s s e r , C . ; C o o t e , 8 . ; K i r b y , J . ; O ' B r i e n , P . ; C a i n e , D . O r g . L e f t . 2 0 0 4 , 6 ( 2 6 ) , 4 8 1 7 - 4 8 1 9 . 3 3 3 ( a ) F o k i n , V . ; P e n g , W . I n A z i r i d i n e s a n d E p o x i d e s i n O r g a n i c S y n t h e s i s . A n d r e i K . Y u d i n ; E d . ; W i l e y - V C H V e r l a g G m b H & C o . K G a A , W e i n h e i m , p p 4 4 3 - 4 7 7 . ( b ) W u , P . ; F o k i n , V . A l d r i c h i m i c a A c t a 2 0 0 7 , 4 0 ( 1 ) , 7 - 1 7 . ( c ) G o n t c h a r o v , A . V . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 ( 5 ) , 7 8 3 - 7 8 6 . ( ( 1 ) R e v i e w : H a l f e n , J . A . C u r r . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 9 ( 7 ) , 6 5 7 - 6 6 9 . ( e ) F o r m e t h o d s o f s u b s t i t u t i o n o f a z i r i d i n e s : H o d g s o n , D . ; H u m p h r e y s , P . ; W a r d , J . O r g . L e f t . 2 0 0 5 , 7 , 1 1 5 3 - 1 1 5 6 . 3 3 4 ( a ) A n d e r s o n , 0 . ; G i l c h r i s t , T . ; H o r w e l l , D . ; R e e s , C . J . C h e m . S o c . ( 0 ) 1 9 7 0 , 5 7 6 - 5 8 2 . ( b ) M i l c e n t , R . ; G u e v r e k i a n - S o g h o m o n i a n t z , M . ; B a r b i e r , G . J . H e t e r o c y c l i c C h e m . 1 9 8 6 , 2 3 , 1 8 4 5 - 1 8 4 8 . ( c ) K o o h a n g , A . ; S t a n c h i n a , C . ; C o a t e s , R . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 9 6 6 9 - 9 6 8 6 . 5 0 5 3 ' 4 1 G o n t c h a r o v , A . ; L i u , H . ; S h a r p l e s s , K . B . O r g . L e f t . 1 9 9 9 . 1 ( 5 ) . 7 3 3 ' 7 3 6 - 3 3 5 E v a n s , D . ; F a u l , M . M . ; B i l o d e a u , M . T . ; A n d e r s o n , B . A . ; B a r n e s , D . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 8 - 5 3 2 9 . 3 3 ° M o h r , F . ; B l n f i e l d , S . ; F e t t i n g e r , J . ; V e d e r n i k o v , A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 4 3 3 3 - 4 3 3 9 . 3 3 7 M o h r , F . ; B l n f i e l d , S . ; F e t t i n g e r , J . ; V e d e r n i k o v , A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 . 4 8 3 3 - 4 8 3 9 . 3 3 8 H i g h e r e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s h a v e b e e n r e c e n t l y a c h i e v e d s e e : Y u Z h a n g . P h . D . , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , M I , 2 0 0 6 . 3 3 9 F o r t h e C o r e y - C h a y k o v s k y r e a c t i o n w i t h c h i r a l s u l f i n y l i m i n e s g i v i n g > 9 5 % d e s e e : M o r t o n , D . ; P e a r s o n , 0 . ; F i e l d , R . ; S t o c k m a n , R . S y n / e f f 2 0 0 3 , 1 9 8 5 - 1 9 8 8 . 3 4 ° T h a k u r , V . ; S u d a l a i , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 9 8 9 - 9 9 2 . 3 4 2 A l c a r a z , L . ; C r i d l a n d , A . ; K i n c h i n , E . O r g . L e f t . 2 0 0 1 , 3 ( 2 5 ) , 4 0 5 1 - 4 0 5 3 . 3 4 3 ( a ) S c h o m a k e r , J . ; B h a t t a c h a r j e e , 8 . ; Y a n , J . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 ( 7 ) , 1 9 9 6 - 2 0 0 3 . ( b ) S c h o m a k e r , J . ; G e i s e r , A . ; H u a n g , R ; B o r h a n B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 ( 1 3 ) , 3 7 9 4 - 3 7 9 5 . 3 4 4 G o t s c o o p e d s e e : H o d g e n , D . ; F l e m i n g , M . ; S t a n w y , S . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 2 9 5 - 3 2 9 8 . 3 4 5 P a t w a r d h a n , A . ; L u , 2 . ; P u l g a m , R . ; W u l f f , W . m a n u s c r i p t s u b m i t t e d . 3 4 ° B r o w n , H . ; T s u k a m o t o , A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 4 , 8 6 , 1 0 3 9 - 1 0 9 5 . 3 4 7 C u n i c o , R . ; B e d e l l , J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 4 7 9 7 - 4 7 9 8 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . 5 0 6 3 4 3 5 9 5 ( a ) C o g e n , D . ; L i u , G . ; E l l ( a ) F i s c h e r , E . ; A u m a n n , m R a n , J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 . A n g . C h e m , I n t . E d - 1 9 6 , 7 8 8 8 3 - 8 9 0 4 . ( b ) . 6 ( 2 ) . 1 3 1 - ( b ) 3 4 8 S u r e s h k u m a r , D . ; G u n a s u n d a r i , T . ; G a n e s h , V . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 7 2 ( 6 ) , 2 1 0 6 - 2 1 1 7 . T a n g , T . ; V o l k m a n , S . ; E l l m a n , J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 8 7 7 2 - 8 7 7 8 . ( c ) L i u , G . ; C o g a n , D . ; E l l m a n , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 9 9 1 3 - 9 9 1 4 . ( d ) T a n g , T . ; E l l m a n , J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 7 8 1 9 - 7 8 3 2 . ( e ) T a n g , T ; E l l m a n , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 1 2 - 1 3 . ( f ) E l l m a n , J . ; O w e n s , T . ; T a n g , T . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 2 , 3 5 , 9 8 4 - 9 9 5 . 3 5 0 ( a ) T r i p p e t t , S . ; W a l k e r , D . M . J . C h e m . S o c . 1 9 6 1 , 1 2 6 6 - 7 2 . L a y t o n , M . ; M o r a l e s , C . ; S h a i r , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 ( 5 ) , 7 7 3 - 7 7 5 . 3 5 ‘ ( a ) F o g e l , L . ; H s u n g , R . ; W u l f f , W . ; S o m m e r , R . ; R h e i n g o l d , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 5 5 8 0 - 5 5 8 1 . ( b ) S e e a l s o c h a p t e r t w o o f t h i s t h e s i s . 3 5 2 ( a ) F u k u y a m a , T . ; H i g a s h i b e p p u , Y . ; Y a m a u r a , R ; R Y U . I - 0 ’ 9 - L e f t . 2 0 0 7 : 9 ( 4 ) , 5 8 7 - 5 8 9 . ( b ) E a b o r n , C . ; W a l t o n , D . R . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 6 4 , 2 ( 1 ) , 9 5 - 7 . 3 5 3 ( a ) G h o s h , R . ; Z h a n g , X . ; A c h o r d , P . ; E m g e , T . ; K r o g h - J e s p e r s e n , K . ; G o l d m a n , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 ( 4 ) , 8 5 3 - 8 6 6 . ( b ) T i r p a k , M . ; H o l l i n g s w o r t h , C . ; W o t i z , J . J . O r g . C h e m . 1 9 6 0 , 2 5 , 6 8 7 - 6 9 0 . 3 5 4 ( a ) K o w a l i k , J . ; T o l b e r t , L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 ( 9 ) , 3 2 2 9 - 3 2 3 1 . ( b ) S e y f e r t h , D . ; N e s t l e , M . ; W e h m a n , A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 5 , 9 7 ( 2 6 ) , 7 4 1 7 - 7 4 2 6 . G h o r a i , B . ; D u a n , S . ; J i a n g , D . ; H e r n d o n , J . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 3 6 6 1 - 3 6 6 9 . ( c ) B e r n a s c o n i , C . ; Z h e n g , H . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 ( 2 1 ) , 8 2 0 3 - 8 2 1 1 . 3 5 6 B u r g e s s , E . ; P e n t o n , H . ; T a y l o r , E . J . O r g . C h e m . 1 9 7 3 , 3 8 ( 1 ) , 2 6 - 3 1 . 3 5 7 ( a ) C a s e y , C h a r l e s P . ; B r u n s v o l d , W i l l i a m R . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 4 , 7 7 ( 3 ) , 3 4 5 - 5 2 . ( b ) B a r l u e n g a , J o s e ; V i c e n t e , R u b e n ; L o p e z , L u i s A . ; T o m a s , 5 0 7 M i g u e l . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 6 , 6 9 1 ( 2 6 ) , 5 6 4 2 - 5 6 4 7 . ( c ) A u m a n n , R . ; H e i n e n , H . C h e m . B e r . 1 9 8 7 , 1 2 0 , 5 3 7 - 5 4 0 . 3 5 8 ( a ) Z h o u , Y . ; P o r c o , J . ; S n y d e r , J . O r g . L e f t . 2 0 0 7 , 9 ( 3 ) , 3 9 3 - 3 9 6 . ( b ) M a t s u d a , T . ; K a d o w a k i , S . ; M u r a k a m i , M . H e l v . C h i m . A c t a 2 0 0 6 , 8 9 ( 8 ) , 1 6 7 2 - 1 6 8 0 . ( c ) W h i t i n g , M . ; T r i p p , J . ; L i n , Y . - C . ; L i n d s t r o m , W . ; O l s o n , A . ; E l d e r , J . ; S h a r p l e s s , K . ; F o k i n , V . J . M e d . C h e m . 2 0 0 6 , 4 9 ( 2 6 ) , 7 6 9 7 - 7 7 1 0 . ( d ) K i n o s h i t a , A . ; S a k a k i b a r a , N . ; M o r i , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 ( 2 7 ) , 8 1 5 5 - 8 1 6 7 . 3 5 9 ( a ) P a r s o n s , P h i l i p J . ; W a t e r s , A l e x a n d e r J . ; W a l t e r , D a r y l S . ; B o a r d , J o h n a t h a n . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 7 2 ( 4 ) , 1 3 9 5 - 1 3 9 8 . ( b ) B r a d b u r y , B a r t o n J . ; B a u m g o l d , J e s s e ; J a c o b s o n , K e n n e t h A . J . M e d . C h e m . 1 9 9 0 , 3 3 ( 2 ) , 7 4 1 - 7 4 8 . 3 6 0 ( a ) M a s u y a m a , Y . ; Y a m a z u k i , R . ; O h t s u k a , M . ; K u r u s u , Y . S y n / e f f 2 0 0 6 , 1 7 5 0 - 1 7 5 2 . ( b ) R u i t e n b e r g , K . ; W e s t m i j z e , H . ; M e i j e r , J . ; E l s e v i e r , C . ; V e r m e e r , P . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 8 3 , 2 4 1 ( 3 ) , 4 1 7 - 2 2 . 3 6 1 ( a ) T h i s c o m p o u n d i s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m C h e m s t e p . ( b ) J a y a p r a k a s h , K . ; V e n k a t a c h a l a m , C . ; B a l a s u b r a m a n i a n , K . T e t . L e f t . 1 9 9 9 , 4 0 ( 3 5 ) , 6 4 9 3 - 6 4 9 6 . 3 6 2 ( a ) K o c i o l e k , M . ; S t r a u b , N . ; S c h u s t e r , J . S y n / e f f 2 0 0 5 , 2 5 9 - 2 6 2 . ( b ) K o c h - P o m e r a n z , U . ; H a n s e n , H . ; S c h m i d , H . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 7 3 , 5 6 ( 8 ) , 2 9 8 1 - 3 0 0 4 . 3 6 3 ( a ) J a y a n t h , T . ; J e g a n m o h a n , M . ; C h e n g , M . - J . ; C h u , S . - Y . ; C h e n g , C . - H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 7 ) , 2 2 3 2 - 2 2 3 3 . ( b ) E l s e v i e r , C . ; M e i j e r , J . ; T a d e m a , G . ; S t e h o u w e r , F e ; 8 0 5 , H . . ; V e r m e e r , P . ; R u n g e , W . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 ( 1 1 ) , 2 1 9 4 - 2 1 9 6 . ( c ) R u n g e , W . ; K o s b a h n , W . ; K r o n e r , J . B e r i c h f e d e r B u n s e n - G e s e l l s c h a f t 1 9 7 7 , 8 1 ( 9 ) , 8 4 1 - 8 4 9 . 3 6 4 T h i e s , H . ; S c h o e n e n b e r g e r , H . ; B e u t e l , R . A r c h i v d e r P h a r m a z i e u n d B e r i c h f e d e r D e u t s c h e n P h a r m a z e u t i s c h e n G e s e l l s c h a f t 1 9 7 2 , 3 0 5 ( 1 ) , 1 8 - 2 6 . 5 0 8 3 3 6 7 B a n w e l l , M . ; H o c k l e s s , D . ; M c L e o d , M . N e w J . C h e m . 2 0 0 3 . 2 7 . 7 2 K a g o s h i m a , H . ; A k i y a m a , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 . 1 2 2 5 ( 0 - 5 9 - 4 7 ) . 1 1 7 4 1 ' 3 6 5 H s u n g , R . ; Q u i n n , J . ; W e i s e n b e r g , B . ; W u l f f , W . ; Y a p , G . ; R h e i n g o l d , A . C h e m . C o m m . 1 9 9 7 , 6 1 5 - 6 1 6 . 3 6 6 S a k a n e , S . ; M a r u o k a , K . ; Y a m a m o t o , H . T e t r a h e d r o n 1 9 8 6 , 4 2 ( 8 ) , 2 2 0 3 - 2 2 0 9 . 3 6 8 ( a ) Y a d a v , J . ; D e s h p a n d e , P . ; S h a r m a , G . T e f r a h e d r o n 1 9 9 0 , 4 6 ( 2 0 ) , 7 0 3 3 - 4 6 . ( b ) I f t h i s i s r e p e a t e d i n t h e W u l f f l a b o r a t o r y t h i s m a y b e a f a s t e r m e t h o d e t h a n t h e o n e u s e d i n t h i s t h e s i s . I t i n v o l v e s a n a s y m e t r i c e p o x i d a t i o n f o l l o w e d b y c h l o r i n a t i o n a n d t h e n t r e a t m e n t w i t h b a s e t o f o r m t h e c h i r a l a l k y n e . 3 6 9 ( a ) W i t u l s k i , B . ; A l a y r a c , C . S c i e n c e o f S y n t h e s i s 2 0 0 6 , V o l u m e D a t e 2 0 0 5 , 2 4 , 9 0 5 - 9 3 2 . ( b ) B r u n e l , Y . ; R o u s s e a u , G . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 ( 1 5 ) , 2 6 1 9 - 2 2 . 3 7 0 C a l c u l a t e d a c c o r d i n g t o H o y e , T . ; Z h a o , H . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 4 0 1 6 - 4 0 1 6 . 3 7 1 S e e d i s c u s s i o n s a n d r e f e r e n c e s i n C h a p t e r F o u r . 1 1 7 4 2 . 3 7 3 T h e c o u p l i n g c o n s t a n t s o f t e t r a h y d r o p y r a n s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e 1 2 . 4 H z f o r a n a x i a l - a x i a l i n t e r a c t i o n . A x i a l - a x i a l c o u p l i n g s a r e r e p o r t e d a n d a c c e p t e d t o b e f r o m 8 t o 1 3 H z f o r c y c l o h e x a n e s s e e : C a n u e l , L . ; S t - J a c q u e s , M . J . O r g . C h e m . 1 9 7 6 , 4 1 ( 8 ) , 1 3 8 0 - 1 3 8 4 . T h e g e m i n a l c o u p l i n g s a r e r e p o r t e d t o b e — 1 1 t o — 1 4 H z f o r c y c l o h e x a n e . T h e e q u i t o r i a l - a x i a l c o u p l i n g i s r e p o r t e d t o b e 2 t o 6 H z f o r c y c l o h e x a n e . T h e e q u i t o r i a I - e q u i t o r i a l c o u p l i n g i s r e p o r t e d t o b e 2 t o 5 H z f o r c y c l o h e x a n e . 3 7 4 T h e " a x i a l - a x i a l t y p e " o f i n t e r a c t i o n f o r c y c l o h e x e n e s h a v e b e e n r e p o r t e d f r o m 1 0 . 8 t o 1 3 . 2 s e e A y c a r d , J . - P . ; B o d o t , H . O r g . M a g . R e s . 1 9 7 5 , 7 ( 5 ) , 2 2 6 - 2 3 6 . 5 0 9 , 4 3 C p . , 3 3 3 3 7 7 8 8 ° 9 2 1 Y ( ( o o 3 8 4 7 M a a s 3 r 2 r ) ) h 1 i 5 K T i l d l . r - , o a n a i p . 3 9 M ; ; . B M o r i s u t n e . J h r i , t a , Y . G . ; G C r a w f o ; r r d a t a , T . ; ; g F u u b j i b t s , A S c k u t a , o , a e Y u a P ; l a ; I h a M . T e M R . . r O a r . g J . J . O r g . K . u C m t t g a . D w t m . r . a 2 h 1 0 e 9 0 d 9 6 r 4 . o . n 7 5 0 2 1 0 ( 5 2 0 9 ( 1 h e m C h e : 1 e 5 o ) . ) . t 7 3 1 m ( ‘ 1 0 3 1 3 3 2 ) : ' ' i , T . ; , K . m a a , S . ; o b a y a s h i , H . ; T a k 3 7 5 ( a ) W a n g , H . ; H s u n g , R . ; W u l f f , w . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 1 3 4 9 - 1 8 5 2 . ( b ) B a r l u e n g a , J . ; V i c e n t e , R . ; L o p e z , L . ; T o m a s , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 2 1 ) , 7 0 5 0 - 7 0 5 4 . ( c ) D e t t y , M . ; M c G a r r y , L . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 ( 6 ) , 1 2 0 3 - 1 2 0 7 . 3 7 6 T h i s w a s t r i e d t w i c e w i t h t h e s a m e d e c o m p o s i t i o n n o t e d d u r i n g p r e p a r a t i v e T L C . 3 7 7 ( a ) J a o u h a r i , R . ; D i x n e u f , P . H . ; L e c o l i e r , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 ( 5 2 ) , 6 3 1 5 - 6 3 1 8 . ( b ) B o g d a l , D . ; B e d n a r z , S . ; L u k a s i e w i c z , M . T e t r a h e d r o n 2 0 0 6 , 6 2 ( 4 0 ) , 9 4 4 0 - 9 4 4 5 . 3 8 ° H o y e , T . ; C h e n , K . ; V y v y a n , J . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 3 , 1 2 ( 7 ) , 2 8 0 6 - 2 3 0 9 . 3 1 1 2 . ( b ) R e g i n a t o , G i a n n a ; G a g g i n i , F r a n c e s c a ; M o r d i n i , A l e s s a n d r o ; V a l a c c h i , M i c h e l a . T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 ( 2 8 ) , 6 7 9 1 - 6 8 0 0 . T a k a y a , H . ; M i y a s h i t a , A . ; N o y o r i , R . ; O t s u k a , S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 4 , 1 0 6 ( 1 8 ) , 5 2 0 8 - 5 2 1 7 . ( b ) l n o u e , S . ; T a k a y a , H . ; T a n i , K . ; O t s u k a , S . ; S a t o , T . ; N o y o r i , R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 0 , 1 1 2 ( 1 2 ) , 4 8 9 7 - 4 9 0 5 . ( c ) H o y e , T . ; K o l t u n , D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 ( 1 9 ) , 4 6 3 8 - 4 6 4 3 . ( ( 1 ) M o r i , K . ; K u w a h a r a , S . ; L e v i n s o n , H . 2 . ; L e v i n s o n , A . R . T e t r a h e d r o n 1 9 8 2 , 3 8 ( 1 5 ) , 2 2 9 1 - 2 2 9 7 . ( e ) M o r i , K . ; M a s u d a , S . ; S u g u r o , T . T e t r a h e d r o n 1 9 8 1 , 3 7 ( 7 ) , 1 3 2 9 - 1 3 4 0 . 3 8 3 V a l e n t i n e , 0 . ; C h a n , K . ; S c o t t , C . ; J o h n s o n , K . ; T o t h , K . ; S a u c y , G . J . O r g . C h e m . 1 9 7 6 , 4 1 ( 1 ) , 6 2 - 6 5 . 5 1 0 n d r a , K . ; K 3 3 3 8 8 9 7 9 0 ( F ( a i a ) S u s ) c h A e u r r e , m a r s i s h n a v e n i , t n l e , n , A . H J . . C O h N r e . ; R e d d y . M ; N a g e s w g m a n o m . B e e r t . a l 1 . 9 8 C 7 h e m . , 1 2 0 1 ( 9 4 r 8 a 6 ) . , Y . ; , 5 1 7 3 2 ( 2 - K 5 F 5 1 3 0 . 1 ) . 4 0 P - - J - 0 ’ 9 - 4 9 ( 3 ) 1 S 7 i - e r r a , E n . n O . , ; R M ; . a a H e i 3 8 4 F o r a l k y n e s b a s e d o n ( R ) - c i t r o n e l l a l s e e : ( a ) K a t s u h i r a , T . ; H a r a d a , T . ; O k u , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 ( 1 4 ) , 4 0 1 0 - 1 4 . ( b ) T a k a n o , S . ; O g a s a w a r a , K . J p n . K o k a i T o k k y o K o h o 1 9 9 2 , 2 0 . ( c ) T a k a n o , S . ; S u g i h a r a , T . ; O g a s a w a r a , K . S y n / e f f 1 9 9 1 , 2 7 9 - 8 2 . ( d ) T a k a n o , S . ; S a m i z u , K . ; S u g i h a r a , T . ; O g a s a w a r a , K . C h e m . C o m m . 1 9 8 9 , 1 3 4 4 - 1 3 4 5 . 3 8 5 O n o d e r a , A . ; K o b a s h i , Y . ; K i m u r a , Y . ; O h t a , K . ; Y o k o o , C . P C T l n t . A p p l . 2 0 0 4 . S a t o , F . ; A m a n o , T . ; K a m e o , K . ; T a n a m i , T . ; M u t o h , M . ; O n o , N . ; G o t o , J . P C T I n f . A p p l . 1 9 9 2 . 3 8 6 ( a ) J o n e s , E . ; M c C o m b i e , J . J . C h e m . S o c . 1 9 4 2 , 7 3 3 - 7 3 5 . ( b ) C o s s e t , 0 . ; D e l R i o , l . ; L e B o z e c , H . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 5 , 1 4 ( 4 ) , 1 9 3 8 - 1 9 4 4 . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 ( 5 ) , 2 0 5 8 - 2 0 5 9 . ( b ) B a r l o w , L . ; P a t t e n d e n , G . J . C h e m . S o c . , P e r k i n 1 1 9 7 6 , 1 0 2 9 - 1 0 3 4 . ( c ) V e n u t o , P . ; D a y , A . J . O r g . C h e m . 1 9 6 4 , 2 9 ( 9 ) , 2 7 3 5 - 2 7 3 8 . ( d ) K a p p e l e r , H . ; G r u t t e r , H . ; S c h i n z , H . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 5 3 , 3 6 , 1 8 6 2 - 1 8 7 6 . 3 8 8 ( a ) L e N o t r e , J . ; M a r t i n e z , A . ; D i x n e u f , P . ; B r u n e a u , C . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 ( 4 7 ) , 9 4 2 5 - 9 4 3 2 . ( b ) S u g a , K . ; W a t a n a b e , S . ; S u z u k i , T . C a n . J . C h e m . 1 9 6 8 , 4 6 ( 1 9 ) , 3 0 4 1 - 3 0 4 5 . M . ; R a m i r e z - L o p e z , P . ; G o m e z - G a l l e g o , M . ; L e j o n , T . ; M a n c h e n o , M . A n g . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 ( 1 8 ) , 3 4 4 2 - 3 4 4 5 . 3 9 1 ( a ) F i s c h e r , E . ; K r e i s s l , F . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 7 2 , 3 5 ( 1 ) , C 4 7 - 0 5 1 . ( b ) F o r a p r o c e d u r e t o m a k e a l k y n y l c a r b e n e c o m p l e x e s s e e : W a n g , S . ; W u l f f , W . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 0 , 1 1 2 ( 1 1 ) , 4 5 5 0 - 4 5 5 2 . 3 9 2 ( a ) M a c c o , A . ; D e B r o u w e r , R . ; N o s s i n , P . M . ; G o d e f r o i , E . ; B u c k , H . J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 ( 8 ) , 1 5 9 1 - 1 5 9 3 . ( b ) F e t i z o n , M . ; H e n r y , Y . ; M o r e a u , N . ; M o r e a u , G . ; G o l f i e r , M . ; P r a n g e , T . T e f r a h e d r o n 1 9 7 3 , 2 9 ( 7 ) , 1 0 1 1 - 1 0 1 4 . 5 1 1 3 3 9 3 9 7 C V h e l a i n , E R . ; y 1 a 9 s 1 , 0 . . G ; P a r l i e r , a o , G . - Y . A ; . ; A u d o u i n , M . ; H a r d e n , J . ; Z h a R n u d l e r . H . ; D a r a n , J . ; V a i s s e r g , P . O r g a n i c L e f t . 2 0 0 4 . 6 ( m 1 a n n 2 ) . , 1 J - J - 9 0 7 - A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 ( 2 3 ) , 1 0 5 6 8 - 1 0 5 8 0 . 3 9 4 S h i r a i , Y . ; C h e n g , L . ; C h e n , 3 . ; T o u r , J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 ( 4 1 ) , 1 3 4 7 9 - 1 3 4 8 9 . ( b ) L i e b e s k i n d , L a n n y S . ; F e n g l , R i c h a r d W . ; W i r t z , K e v i n R . ; S h a w e , T h o m a s T . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 ( 1 1 ) , 2 4 8 2 - 2 4 8 8 . 3 9 5 E v a n s , A . ; E v a n s , J . ; P h e l a n , T . J . C h e m . S o c , P e r k i n 2 1 9 7 4 , 1 2 1 6 - 1 2 1 9 . 3 9 ° ( a ) S u y d a m , 1 . ; B o x e r , s . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 3 , 4 2 ( 4 1 ) , 1 2 0 5 0 - 1 2 0 5 5 . ( b ) B e r g e r , 8 . ; D i e h l , B . T e t r a h e d r o n L e f t . 1 9 8 7 , 2 8 ( 1 2 ) , 1 2 4 3 - 1 2 4 6 . 3 9 8 ( a ) S c h o m a k e r , J . P h . D . T h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , M I , 2 0 0 6 . ( b ) 3 9 9 ( a ) T h i s c o m p o u n d i s c o m m e r t i c a l l y a v a i l a b l e f r o m A u r o r a S c r e e n i n g L i b r a r y o r M D P I P r o d u c t L i s t . ( b ) W e r r y , J . ; S t a m m , H . ; L i n , P . ; F a l k e n s t e i n , R . ; G r i e s , S . ; I r n g a r t i n g e r , H . T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 ( 1 6 ) , 5 0 1 5 - 5 0 2 8 . 4 0 0 ( a ) D o n o h o e , T . ; O r r , A . ; G o s b y , K . ; B i n g h a m , M . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 1 9 6 9 - 1 9 7 1 . ( b ) V e d e r n i k o v , A . ; C a u l t o n , K . O r g . L e f t . 2 0 0 3 , 5 ( 1 5 ) , 2 5 9 1 - 2 5 9 4 . ( c ) L e e , H e e - Y o o n ; L e e , Y o n g - H a n . S y n / e f f 2 0 0 1 , 1 6 5 6 - 1 6 5 8 . 4 0 1 T h e i d e n t i t i f i c a t i o n o f t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h e c i s a n d t r a n s i s o m e r w a s a i d e d b y a s o f t w a r e p a c k a g e f r o m A C D / H N M R D B w h i c h c a l c u l a t e d t h e c h e m i c a l s h i f t s . 4 0 2 K a r i k o m i , M . ; T a k a y a m a , T . ; H a g a , K . ; H i r a t a n i , K . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 5 , 4 6 ( 3 8 ) , 6 5 4 1 - 6 5 4 4 . ‘ 0 3 V y a s , R . ; G a o , G . - Y . ; H a r d e n , J . ; Z h a n g , x . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 ( 1 2 ) , 1 9 0 7 - 1 9 1 0 . 5 1 2 4 0 4 ( a ) M u r a k a m i , M . ; U c h i d a , T . ; S a i t o , B . ; K a t s u k i , T . C h i r a l i f y 2 0 0 3 , 1 5 ( 2 ) , 1 1 6 - 1 2 3 . ( b ) M u r a k a m i , M . ; K a t s u k i , T . T e t r a h e d r o n L e f t . 2 0 0 2 , 4 3 ( 2 1 ) , 3 9 4 7 - 3 9 4 9 . 4 0 5 H o d g s o n , D a v i d M . ; F l e m i n g , M a t t h e w J . ; S t a n w a y , S t e v e n J . O r g . L e f t . 2 0 0 5 , 7 ( 1 5 ) , 3 2 9 5 - 3 2 9 8 . 5 1 3 l l j l l i j l j l j l l j j j l j j l l j i j j l i l l