7 ) , A x a \ t : : " \ ’ N v ; 1 s 2 1 ’ \ » - . A T - 5 : i . ) u m a n . t » - 1 . z w fi m k n f h 1 1 < z t n ‘ n c fi 5 . h ‘ a a fl 6 B W F . u . fi n . l k . l . . n A . l 2 a s 3 . . E . . fl a i 1 5 3 “ : I n f . F I J I ; f i n . ‘ z ) , a ' 1 ' I t . . . r ‘ . A y . y . « 1 . . . : . 4 1 . . , : . . i n . i . I n a . - t * 4 I . 2 . . . . . . ) . r V . . . < . . I 3 1 . m a m H O , H J l . 1 f . _ L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d M E T H O D O L O G Y A N D K I N E T I C S T U D I E S O F O X O N E P R O M O T E D O X I D A T I O N R E A C T I O N S A N D S T R U C T U R E R E A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S p r e s e n t e d b y J U N Y A N h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e P h . D . d e g r e e i n C h e m i s t r y , 7 D M a j o r P r o f e s s o r ’ s S i g n a t u r e W a t / o g - D a t e M S U i s a n a f f i r m a t i v e - a c t i o n , e q u a l - o p p o r t u n i t y e m p l o y e r o I - . - n - - - o - n - - - u - I - o - o - a - - - - o - I - I - I - v - I - I - u - c - 0 - n - a - u — n — I — o - n - - - o - n - I - a - n - I - o - u - I - n - . - u - - I - o - - - - - o - - - — - - - u - o . P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T o A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 6 / 0 7 p : / C I R C / D a t e D u e . i n d d - p . 1 M E T H O D O L O G Y A N D K I N E T I C S T U D I E S O F O X O N E P R O M O T E D O X I D A T I O N R E A C T I O N S A N D S T R U C T U R E R E A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S V o l u m e I B y J u n Y a n A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 7 A B S T R A C T M E T H O D O L O G Y A N D K I N E T I C S T U D I E S O F O X O N E P R O M O T E D O X I D A T I O N R E A C T I O N S A N D S T R U C T U R E R E A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S B y J u n Y a n T h i s d i s s e r t a t i o n f i r s t d e s c r i b e s t h e O x o n e ( 2 K H 8 0 5 0 K H S O 4 ° K 2 3 0 4 ) p r o m o t e d o x i d a t i o n r e a c t i o n . I t i s b e l i e v e d t h a t O x o n e o r i t s p u r e a c t i v e c o m p o n e n t p o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( K H S O S ) i s t h e e f f i c i e n t o x i d a n t w h i c h c a n b e u s e d i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s , d - d i o n e s , a n d B - d i o n e s , a s w e l l a s i n t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s . T h e c o r r e s p o n d i n g k i n e t i c a n d m e c h a n i s t i c s t u d i e s l e d t O p o s t u l a t e t h e r e a s o n a b l e m e c h a n i s m O f t h e s e r e a c t i o n s . M o r e o v e r , t h i s d i s s e r t a t i o n d i s c u s s e d t h e t o t a l s y n t h e s i s a n d t h e r e l a t e d s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( S A R ) s t u d i e s o f n a t u r a l p r o d u c t A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s . W e h a v e s y n t h e s i z e d t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n , t h e f i r s t h y d r o x y l a t e d n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n a n d f o u n d t h e m i s m a t c h i n t h e N M R s p e c t r a . T h e l a t t e r l i b r a r y s y n t h e s i s o f a s e r i e s o f d i a s t e r e o m e r s o f t r u n c a t e d m u c o x i n a n d t h e N M R a n a l y s e s l e d t o t h e s u m m a r y o f f o u r t r e n d s , w h i c h c a n b e u s e d t o p r e d i c t t h e r e l a t i v e c o n f i g u r a t i o n s i n t h e n a t u r a l p r o d u c t . F i n a l l y , t h e r e a l s t r u c t u r e o f m u c o x i n w a s s y n t h e s i z e d a n d t h e r e l a t e d S A R s t u d i e s o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s w e r e e x a m i n e d . B e c a u s e o f t h e i n e f f i c i e n c y i n t h e s y n t h e s i s o f a n a l o g s o f m u c o x i n , o u r f u r t h e r S A R i n v e s t i g a t i o n s f o c u s o n t h e e t h e r l i n k e d a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s . U t i l i z a t i o n o f e t h e r l i n k a g e s w i l l e n a b l e r a p i d s y n t h e s i s o f a l i b r a r y o f a c e t o g e n i n s w i t h a v a r i e t y o f g r o u p s fl a n k i n g t h e r i g h t a n d l e f t s i d e o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e . A n e f f i c i e n t m e t h o d f o r a r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e d o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F r i n g s w i t h e t h e r l i n k a g e s w a s d e v e l o p e d . T o M y P a r e n t s i v A C K N O W L E D G E M E N T S T h i s d i s s e r t a t i o n w o u l d b e i n c o m p l e t e w i t h o u t a l l t h o s e p e o p l e w h o h a v e e n c o u r a g e d a n d h e l p e d m e d u r i n g m y P h . D c a r e e r . T h e s e f i v e y e a r s i n M S U a r e i n d e e d t h e m o s t m e m o r a b l e t i m e o f m y l i f e . B a b a k B o r h a n h a s b e e n a n e n t h u s i a s t i c a n d g r e a t a d v i s o r t o w o r k w i t h . I f e e l v e r y l u c k y t o b e o n e o f h i s s t u d e n t s a n d p u r s u e m y P h . D i n h i s g r o u p . H e a l w a y s e n c o u r a g e s , s u p p o r t s , h e l p s , a n d g i v e s w o n d e r f u l s u g g e s t i o n s n o t o n l y i n m y c a r e e r b u t a l s o i n m y l i f e . H e h a s l e t m e b e i n d e p e n d e n t a n d b e l i e v e d m y a b i l i t i e s . H i s e n c o u r a g e m e n t a n d c o n fi d e n c e i n m e h a s m a d e m e w o r k h a p p i l y a n d h e l p e d m e a c h i e v e g o a l s . I a l w a y s t h i n k h e i s t h e p e r f e c t a d v i s o r a s w e l l a s o n e O f m y b e s t f r i e n d s . I w o u l d l i k e t o t h a n k P r o f s . W u l f f a n d M a l e c z k a f o r t h e i r u s e f u l c o u r s e s a n d t h e i r k i n d h e l p i n m y j o b - h u n t i n g . I a l s o n e e d t o t h a n k P r o f s . W u l f f , W a g n e r , a n d S m i t h f o r s e r v i n g o n m y c o m m i t t e e a l o n g w i t h t h e a d v i c e t h e y h a v e p r o v i d e d o v e r t h e y e a r s . A l l t h e p a s t a n d p r e s e n t g r o u p m e m b e r s a r e v e r y f r i e n d l y a n d h e l p f u l . I w o u l d l i k e t o e s p e c i a l l y t h a n k T a o , C h r y s o u l a , B e n , a n d D a n , a l s o m y b e s t f r i e n d s , f o r t h e i r l o t s o f u n c o n d i t i o n a l s u p p o r t a n d c o o p e r a t i o n t h e s e y e a r s . J e n n i f e r a n d R a d h a a r e n i c e c o l l e a g u e s a n d n e i g h b o r s t o w o r k w i t h a n d w e s h a r e d v a r i o u s i n t e r e s t i n g d i s c u s s i o n s . I a l s o e n j o y e d t h e h a p p y t i m e I s p e n t w i t h S t e w a r t , M a r i n a , T o y i n , A m a n , X i a o y o n g , a n d Q i f e i w h o a l l w o r k e d i n c l o s e . D r . D a n J o n e s a n d D r . D a n i e l H o l m e s h a v e b e e n e x t r e m e l y h e l p f u l w i t h t h e H R M S a n d N M R S p e c t r o s c o p y . I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e m f o r t h e i r k i n d h e l p . A l l m y f r i e n d s i n t h e d e p a r t m e n t , L e i , Z h e n j i e , Y u , Y a n a , Y i n g , L i n g l i n g a n d X i a o f e i , h a v e s h a r e d t h e g r e a t f r i e n d s h i p w i t h m e . I r e a l l y e n j o y e d t h e t i m e w e s p e n t t o g e t h e r . F i n a l l y , I a m g r a t e f u l f o r t h e s u p p o r t o f m y p a r e n t s a n d t h e r e s t o f m y f a m i l y , w h i c h h a s b e e n c r u c i a l t o m y s u c c e s s . I h a v e a l w a y s g o t v e r y n i c e s u g g e s t i o n s , a d v i c e , a n d s u p p o r t f r o m m y p a r e n t s . T h e y h a s e n c o u r a g e d m e t o k e e p m y c o n fi d e n c e a s m u c h a s p o s s i b l e . T h e i r l o v e h a s h e l p e d m e o v e r c o m e a l l h u r d l e s a n d p u r s u e m y g o a l s t i r e l e s s l y . v i T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v L I S T O F S C H E M E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i i i K E Y T O S Y M B O L S A N D A B B R E V I A T I O N S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v i i i C h a p t e r I D I R E C T O X I D A T I V E C L E A V A G E O F 1 , 2 - A N D 1 , 3 - D I C A R B O N Y L S T O E S T E R S W I T H P O T A S S I U M P E R O X Y M O N O S U L F A T E ( K H S O s ) 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 1 . H i s t o r y o f O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 . 1 . 2 . P u r i fi c a t i o n o f O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 . 1 . 3 . O t h e r p e r o x y m o n o s u l f a t e o x i d i z i n g r e a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 . 1 . 4 . O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 . 1 . 4 . 1 . O x i d a t i o n o f a l c o h o l s , a l d e h y d e s , a n d k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 . 1 . 4 . 2 . H e t e r o a t o m o x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 . 1 . 4 . 3 . E p o x i d a t i o n o f o l e fi n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 . 1 . 4 . 4 . O x i d a t i v e c l e a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 . 1 . 4 . 5 . O t h e r o x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 . 2 . P r e v i o u s W o r k f o r O x i d a t i v e C l e a v a g e o f 1 , 2 - a n d 1 , 3 - D i c a r b o n y l C o m p o u n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 . 3 . D i r e c t O x i d a t i v e C l e a v a g e o f a - H y d r o x y k e t o n e s , a - D i o n e s , a n d B - D i o n e s t o D i m e t h y l E s t e r s w i t h K H S O s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 . 4 . O x i d a t i v e C l e a v a g e o f a - H y d r o x y k e t o n e s , d - D i o n e s , a n d B - D i o n e s w i t h K H 8 0 5 U s i n g E t h a n o l a n d I s o p r o p y l A l c o h o l a s S o l v e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 . 5 . T h e C o r r e s p o n d i n g M e c h a n i s t i c S t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 1 . 6 . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 . 7 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 . 8 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 C h a p t e r 1 1 M E C H A N I S T I C S T U D I E S O F A L D E H Y D E S O X I D A T I O N T O C A R B O X Y L I C A C I D S W I T H O X O N E 1 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 v i i 1 1 . 1 . 1 . P r e v i o u s w o r k o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . 4 6 1 1 . 1 . 2 . P r e v i o u s m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 1 1 . 1 . 2 . 1 . H i s t o r y O f d i o x i r a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 1 1 . 1 . 2 . 2 . P h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f d i o x i r a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 1 1 . 1 . 2 . 3 . C h e m i c a l r e a c t i v i t y o f d i o x i r a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 1 1 . 1 . 2 . 4 . P r e v i o u s m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 H 2 . I n i t i a l E m p i r i c a l O b s e r v a t i o n s f o r t h e M e c h a n i s t i c I n v e s t i g a t i o n o f O x o n e M e d i a t e d A l d e h y d e O x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 1 1 . 3 . I s o t o p e L a b e l i n g a n d N M R A n a l y s i s f o r M e c h a n i s t i c S t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 1 1 . 4 . K i n e t i c S t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 1 1 . 4 . 1 . R a t e l a w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 1 1 . 4 . 1 . 1 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e p s e u d o - o r d e r o f K H S O S . . . . . . . . . 6 8 1 1 . 4 . 1 . 2 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . 7 0 1 1 . 4 . 1 . 3 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e o r d e r o f a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 1 1 . 4 . 1 . 4 . D i s c u s s i o n : r a t e l a w d e t e r m i n e s t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p i n t h e s e q u e n c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 1 1 . 4 . 2 . T e m p e r a t u r e e f f e c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 1 1 . 4 . 2 . 1 . E f f e c t s o f t e m p e r a t u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 1 1 . 4 . 2 . 2 . D i s c u s s i o n : t e m p e r a t u r e e f f e c t s r e v e a l i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g e n t h a l p y a n d e n t r o p y o f a c t i v a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 1 1 . 4 . 3 . S u b s t i t u e n t e f f e c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 1 1 . 4 . 3 . 1 . T h e H a m m e t t p l o t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 1 1 . 4 . 3 . 2 . D i s c u s s i o n : t h e H a m m e t t p l o t s h o w s t h e s u b s t i t u e n t e f f e c t . . . . . . . . . . . . 8 5 1 1 . 5 . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 1 1 . 6 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 1 1 . 7 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 C h a p t e r 1 1 1 T R I - A N D T E T R A - S U B S T I T U T E D A Z I R I D I N E S I N A Z A - P A Y N E R E A R R A N G E M E N T S 1 1 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 1 1 1 . 1 . ] . A l a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f e p o x y a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 [ 1 1 . 1 . 2 . A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f N - a c t i v a t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 1 1 1 . 1 . 3 . A p p l i c a t i o n s O f a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 1 1 1 . 2 . S y n t h e s i s o f T r i - a n d T e t r a - S u b s t i t u t e d A z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 1 1 1 . 2 . 1 S y n t h e s i s o f 2 , 2 , 3 - t n ' s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 1 1 1 . 2 . 2 . S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2 1 1 1 . 2 . 3 . S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 1 1 1 . 3 . A l a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t o f T r i - a n d T e t r a - s u b s t i t u t e d A z i r i d i n o l s . . . . . . 1 1 6 v i i i 1 1 1 . 4 . A O n e - c a r b o n H o m o l o g a t i v e R e l a y R i n g E x p a n s i o n t o F o r m D i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d E n a n t i o m e r i c a l l y P u r e 2 , 3 - D i s u b s t i t u t e d P y r r o l i d i n e s . . . . 1 1 9 1 1 1 . 5 . S u m m a i y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 1 1 1 . 6 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 1 1 1 . 7 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 3 C h a p t e r I V A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S : A B R I E F R E V I E W 1 V . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 I V . 2 . S t r u c t u r e a n d C l a s s i fi c a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 1 V . 3 . B i o g e n e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 1 V . 4 . B i o l o g i c a l A c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 1 V . 4 . ] . I n v i t r o a n d i n v i v a c y t o t o x i c i t y r e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 1 V . 4 . 2 . R e s i s t a n c e i n m u l t i d r u g r e s i s t a n t ( M D R ) t u m o r c e l l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 1 V . 4 . 3 . R e s i s t a n t a n d s u s c e p t i b l e i n s e c t s a n d p e s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 I V . 5 . C y t o t o x i c a n d A n t i t u m o r M e c h a n i s m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 1 V . 6 . S t r u c t u r e - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p S t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 1 V . 7 . S y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 9 1 V . 7 . l . E p o x i d e r i n g - O p e n i n g s t r a t e g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 1 V . 7 . 2 . M u l t i p l e i n t r a m o l e c u l a r W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 1 V . 7 . 3 . I o d o e t h e r i f i c a t i o n s t r a t e g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 1 V . 7 . 4 . O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 1 V . 7 . 5 . R i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s ( R C M ) s t r a t e g y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 1 V . 7 . 6 . O t h e r s t r a t e g i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 1 V . 7 . 7 . S y n t h e s i s o f t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g ( b u t e n o l i d e g r o u p ) . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 1 V . 8 . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 I V . 9 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 C h a p t e r V M U C O X I N : S T R U C T U R E R E - A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S , A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S V . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 2 V 2 . P r e v i o u s T o t a l S y n t h e s i s o f t h e P r o p o s e d S t r u c t u r e o f M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 V 2 ] . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 V . 2 . 2 . T w o m e t h o d o l o g i e s f o r c o n s t r u c t i n g d i - a n d t r i - s u b s t i t u t e d T H F r i n g s . 2 1 5 V . 2 . 3 . T o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 8 V 3 . C o m p a r i s o n o f S p e c t r a l D a t a o f t h e S y n t h e t i c a n d N a t u r a l M u c o x i n . . . . . . . . 2 2 3 V 4 . T h e S t r a t e g y t o w a r d s S t r u c t u r e E l u c i d a t i o n o f M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 V 5 . N e w S y n t h e t i c P a t h w a y a n d L i b r a r y S y n t h e s i s o f R e p r e s e n t a t i v e T r u n c a t e d S t r u c t u r e s o f M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 3 i x V . 5 . 1 . S t u d i e s o n t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n / p r o t e c t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 3 V . 5 . 2 . S t u d i e s o n t h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 V . 5 . 3 . S t u d i e s u s i n g t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1 V . 5 . 4 . L i b r a r y s y n t h e s i s o f r e p r e s e n t a t i v e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s o f m u c o x i n . . . . 2 4 5 V . 6 . N M R D a t a b a s e f o r C o m p a r i n g S p e c t r a l D a t a o f t h e S y n t h e s i z e d D i a s t e r e o m e r s a n d t h e N a t u r a l M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 3 V 7 . S u m m a r y o f t h e N M R T r e n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 V 8 . R e v i s i o n o f t h e S t r u c t u r e o f N a t u r a l M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 V 9 . T o t a l S y n t h e s i s o f N a t u r a l M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 V . 1 0 . S y n t h e s i s o f p s e u d o - E n a n t i o m e r o f M u c o x i n a n d C o m p a r i s o n o f B i o a c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 V . 1 1 . S t r u c t u r e - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p ( S A R ) S t u d i e s o f M u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 V . 1 1 . 1 . E f f e c t o f s t e r e o c h e m i s t r y o n t h e b i o a c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 V . 1 1 . 2 . E f f e c t o f t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e m o i e t y o n t h e b i o a c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 V . 1 1 . 3 . E f f e c t o f t h e s i d e - c h a i n f r e e h y d r o x y l g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 6 V . 1 1 . 4 . E f f e c t O f t h e a l k y l c h a i n s p a c e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 V . 1 1 . 5 . P h o t o a f fi n i t y a n a l o g s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 V . 1 1 . 6 . C o m p l e x 1 i n h i b i t i o n s t u d y o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 0 V . 1 2 . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 V . 1 3 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 4 V . 1 4 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 C h a p t e r V I H I G H L Y E F F I C I E N T S Y N T H E S I S O F B I S - T E T R A H Y D R O F U R A N S Y S T E M S : S Y N T H E S I S O F E T H E R L I N K E D A N A L O G S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S V 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 0 V 1 . 2 . S y n t h e s i s o f D i e n e P r e c u r s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 4 V 1 . 2 . l . R i n g O p e n i n g / c r o s s m e t a t h e s i s p a t h w a y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 6 V 1 . 2 . 2 . B i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g p a t h w a y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 7 V 1 . 2 . 3 . C h a i n - e l o n g a t i o n p a t h w a y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 5 V 1 . 3 . D o u b l e C y c l i z a t i o n R e a c t i o n o f t h e P o l y h y d r o x y l a t e d S y s t e m s t o F o r m b i s - A d j a c e n t T H F M o i e t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 1 V 1 . 4 . D i f f e r e n t i a t i o n o f t h e C 2 - S y m m e t r i c b i s - A d j a c e n t T H F M o i e t y . . . . . . . . . . . . 4 5 4 V 1 . 5 . E t h e r i fi c a t i o n o f b i s - A d j a c e n t T H F C o r e : S y n t h e s i s o f E t h e r L i n k e d A n a l o g s o f A c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 9 V 1 . 6 . S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 6 V 1 . 7 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 7 V 1 . 8 . R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 7 L I S T O F T A B L E S T a b l e 1 - 1 : O x i d a t i v e C l e a v a g e o f d - h y d r o x y k e t o n e s , a - o r B - d i o n e s i n M e O H . . . . . . 1 9 T a b l e 1 - 2 : O x i d a t i v e C l e a v a g e o f d — h y d r o x y k e t o n e s , d - o r B - d i o n e s i n E t O H a n d ‘ P r O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 T a b l e 1 — 3 : A c i d a d d i t i v e i n o x i d a t i v e c l e a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 T a b l e 1 - 4 : E q u i v a l e n t s o f o x i d a n t n e c e s s a r y f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 T a b l e 1 1 - 1 : E f f e c t o f a d d e d a c i d o n t h e r a t e c o n s t a n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 T a b l e H - 2 : I n i t i a l - r a t e m e t h o d f o r d e t e r m i n i n g t h e o r d e r o f K H 8 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 T a b l e 1 1 - 3 : O b s e r v e d r a t e c o n s t a n t w i t h d i f f e r e n t i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n s o f K 1 1 8 0 5 . . . 7 0 T a b l e 1 1 - 4 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 T a b l e 1 1 - 5 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f s u l f u r i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 T a b l e 1 1 - 6 : R a t e c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 T a b l e 1 1 - 7 : R a t e c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 T a b l e H — 8 : R a t e c o n s t a n t s a n d s u b s t i t u e n t c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . 8 6 T a b l e 1 1 1 - 1 : S y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d a l k e n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 0 T a b l e 1 1 1 - 2 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 T a b l e 1 1 1 - 3 : V a r i o u s c o n d i t i o n s f o r t h e W i t t i g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 T a b l e 1 1 1 - 4 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t n ' - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s t o e p o x y a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 T a b l e I H - S : C o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 T a b l e 1 1 1 - 6 : O n e - p o t c o n v e r s i o n o f a z i r i d i n o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . . . . . . . . 1 2 3 T a b l e I V - l : L T 5 0 v a l u e s f o r G e r m a n c o c k r o a c h fi f t h i n s t a r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 x i T a b l e 1 V - 2 : C y t o t o x i c i t y a g a i n s t t w o h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s o f a c e t o g e n i n s a n d t h e i r p o l y e t h e r m i m i c s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 T a b l e 1 V - 3 : I n h i b i t i o n o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x 1 b y n a t u r a l a c e t o g e n i n s a n d s y n t h e t i c a n a l o g s w i t h v a r i o u s t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 T a b l e 1 V - 4 : C y t o t o x i c a c t i v i t y o f s q u a m o c i n a n d i t s d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 T a b l e I V - S : I n h i b i t o r y p o t e n c y o f s q u a m o c i n a n d i t s d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 T a b l e V — l : C o m p a r i s o n o f N M R r e s o n a n c e s b e t w e e n n a t u r a l a n d s y n t h e t i c m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 T a b l e V - 2 : 1 H N M R c o m p a r i s o n o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 4 7 a n d s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 1 T a b l e V - 3 : O p t i m i z a t i o n o f t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 T a b l e V - 4 : P r o t e c t i o n r e a c t i o n i n m o d e l s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 T a b l e V - S : O p t i m i z a t i o n o f t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n f o r c i s - T H F V - 6 0 . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 T a b l e V - 6 : M o d e l s t u d y o f c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 9 T a b l e V - 7 : O p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s o f M i t s u n o b u r e a c t i o n f o r i n t e r m e d i a t e V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 T a b l e V - 8 : O p t i m i z a t i o n o f M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g p - n i t r o b e n z o i c a c i d . . . . . . . . . . . . 2 4 4 T a b l e V - 9 : 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s O f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 5 T a b l e V - 9 : 1 3 C N M R c h e m i c a l s h i f t s O f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 6 T a b l e V - 1 0 : D e v i a t i o n o f 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s o f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s r e l a t i v e t o t h e v a l u e s r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 T a b l e V - l O : D e v i a t i o n o f 1 3 C N M R c h e m i c a l s h i f t s o f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s r e l a t i v e t o t h e v a l u e s r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 8 T a b l e V - l l : C h e m i c a l s h i f t o f p o s i t i o n 8 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 T a b l e V - 1 2 : C h e m i c a l s h i f t o f p o s i t i o n 1 7 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . . . . . . . . . . . 2 6 0 x i i T a b l e V - 1 3 : C h e m i c a l s h i f t o f H 1 5 0 a n d H 1 5 1 3 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . . . . . 2 6 1 T a b l e V - l 4 : T h e s p l i t t i n g p a t t e r n a n d t h e c o u p l i n g c o n s t a n t o f H 1 3 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 T a b l e V - 1 5 : P a r t i a l l H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a d a t a o f n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 T a b l e V - 1 6 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n V - 1 1 2 a n d n a t u r a l m u c o x i n . . 2 6 5 T a b l e V - 1 7 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n V - 1 1 3 a n d n a t u r a l m u c o x i n . . 2 6 6 T a b l e V — 1 8 : C o m p a r i s o n o f 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a b e t w e e n n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a n d t h e n a t u r a l m u c o x i n r e p o r t e d b y M c L a u g h l i n a n d c o w o r k e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 3 T a b l e V - 1 9 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n c o m p o u n d s V - 1 3 2 a n d V - 1 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 7 T a b l e V - 2 0 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f V - 1 3 4 a n d V - 1 3 5 a g a i n s t a p a n e l o f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 9 T a b l e V — 2 1 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s a g a i n s t a p a n e l O f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s . . . . . . 2 8 3 T a b l e V - 2 2 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f c o m p o u n d V - 2 a n d V - 3 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 T a b l e V — 2 3 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 T a b l e V - 2 4 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f a c e t y l a t e d d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 T a b l e V — 2 5 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f 1 3 C - s p a c e r a n a l o g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 T a b l e V - 2 6 : E x p e r i m e n t s r e g a r d i n g t h e s t a b i l i t y o f c o m p o u n d V - 1 7 2 u n d e r d i f f e r e n t T B S d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 T a b l e V - 2 7 : E x p e r i m e n t s o f t h e T B S d e p r o t e c t i o n f o r c o m p o u n d V - l 7 7 . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 T a b l e V — 2 8 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f p h o t o a f fi n i t y a n a l o g s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 0 T a b l e V - 2 9 : I n h i b i t i o n o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I b y m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s . . . . . . 3 0 1 T a b l e V 1 - 1 : D i f f e r e n t c o n d i t i o n s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n b y u s i n g G r i g n a r d r e a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 2 T a b l e V 1 - 2 : D i f f e r e n t c o n d i t i o n s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n b y u s i n g x i i i o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 3 T a b l e V 1 - 3 : M o d i fi c a t i o n o f t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 3 T a b l e V I - 4 : E x p e r i m e n t s f o r e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 1 T a b l e V 1 - 5 : E t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n s o f i n t e r m e d i a t e V I - l l 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 4 T a b l e V I - 6 : I n h i b i t i o n O f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x 1 b y A l a c - a c e t o g e n i n a n a l o g s . . . . . . 4 6 6 x i v L I S T O F F I G U R E S F i g u r e 1 - 1 : X - r a y s t r u c t u r e o f K H S O S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 F i g u r e 1 - 2 : E x t r a c t i o n o f T B A - O X f r o m O x o n e i n t o C H z C l z w i t h v a r i o u s e q u i v o f ” B u 4 N H S O 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 F i g u r e 1 1 - 1 : T h e fi r s t r e p o r t e d d i o i r a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 F i g u r e 1 1 - 2 : T h r e e p o s s i b l e f a t e s o f d i o x i r a n e t h e r m O - b o n d b r e a k i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 F i g u r e 1 1 - 3 : E n e r g y d i a g r a m o f t h r e e p o s s i b l e f a t e s o f d i o x i r a n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 F i g u r e 1 1 - 4 : S u m m a r y o f d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) m e d i a t e d r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . 5 1 F i g u r e 1 1 - 5 : N M R s t u d y o f h e x a n a l o x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 F i g u r e 1 1 - 6 : I n i t i a l - r a t e m e t h o d f o r d e t e r m i n i n g t h e o r d e r o f K H 8 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 F i g u r e 1 1 - 7 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 F i g u r e 1 1 - 8 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f s u l f u r i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 F i g u r e 1 1 - 9 : T e m p e r a t u r e e f f e c t o n t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 F i g u r e 1 1 - 1 0 : T h e H a m m e t t p l o t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 F i g u r e 1 1 - 1 1 : T h e H a m m e t t p l o t o f 0 . , v a l u e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 F i g u r e 1 1 - 1 2 : T h e H a m m e t t p l o t o f a . v a l u e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 F i g u r e 1 1 1 - 1 : T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n o f e n e r g y d i f f e r e n c e o f a z a a n d o x a a n i o n s . . . . 1 0 5 F i g u r e 1 1 1 - 2 : X — r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f c o m p o u n d 1 1 1 - 4 3 c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 F i g u r e I V - l : T h e fi r s t i s o l a t e d a c e t o g e n i n , u v a r i c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 F i g u r e 1 V - 2 : G e n e r a l s t r u c t u r e o f a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 F i g u r e 1 V - 3 : C o r e u n i t s f o r c l a s s i fi c a t i o n o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 F i g u r e 1 V - 4 : E x a m p l e s o f b o t h c l a s s i c a l a n d n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 X V F i g u r e I V - 5 : P r o p o s e d b i o g e n e t i c s c h e m e s f o r a s m i c i n t y p e a n d c y c l o g o n i o d e n i n T t y p e a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 F i g u r e 1 V - 6 : M o d e l f o r t h e a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f a c e t o g e n i n s i n t e r a c t i n g w i t h c o m p l e x 1 i n t h e m i t o c h o n d r i a l m e m b r a n e p r o p o s e d b y M c L a u g h l i n , S h i m a d a , a n d c o w o r k e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 F i g u r e 1 V - 7 : T w o o r d i n a r y c o m p l e x 1 i n h i b i t o r s : p i e r i c i d i n A a n d r o t e n o n e . . . . . . . . . . 1 7 0 F i g u r e 1 V - 8 : S t r u c t u r e o f b u l l a t a c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 F i g u r e 1 V - 9 : M i t o c h o n d r i a l C o m p l e x 1 I n h i b i t o r y a c t i v i t y o f v a r i o u s a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 F i g u r e 1 V - 1 0 : E x a m p l e s o f n a t u r a l a n d A l a c — a c e t o g e n i n s a n d t h e i r I C 5 0 v a l u e s . . . . . . 1 7 5 F i g u r e 1 V - 1 1 : V a r i a t i o n o f t h e l e n g t h o f s p a c e r a n d t a i l o f a c e t o g e n i n a n a l o g s . . . . . . . 1 7 6 F i g u r e 1 V - 1 2 : V a r i a t i o n o f t h e l e n g t h o f a l k y l c h a i n s i n A l a c - a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . 1 7 6 F i g u r e 1 V - l 3 : C o m p a r i s o n o f i n h i b i t i o n b e t w e e n a c e t o g e n i n a n a l o g s a n d t h e i r O H - r e m o v e d d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 F i g u r e 1 V - 1 4 : I n t e r m e d i a t e c o n f o r m a t i o n o f i o d o e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 F i g u r e I V - 1 5 : S t r u c t u r e s o f r o l l i n i a s t a t i n 1 , r o l l i m e m b r i n , a n d m e m b r a n a c i n . . . . . . . . . 1 9 3 F i g u r e V - 1 : P r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 F i g u r e V — 2 : S y n t h e t i c t a r g e t ( m u c o x i n ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 F i g u r e V — 3 : R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s f o r p r e p a r a t i o n o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 F i g u r e V - 4 : C 3 6 E p i m e r o f s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 4 F i g u r e V — 5 : E C C D o f t h e C 1 6 , C 1 7 d i o l V - 4 0 c o n f i r m s t h e d e s i r e d S , S s t e r e o c h e m i s t r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 F i g u r e V - 6 : S t r u c t u r e o f s y n t h e t i c m u c o x i n a n d p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n . . . . . 2 2 8 F i g u r e V - 7 : 6 4 p o s s i b l e d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 F i g u r e V - 8 : t t c E T T D i a s t e r e o m e r O f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 x v i F i g u r e V - 9 : N e w s y n t h e t i c s t r a t e g y t o c o n s t r u c t d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 F i g u r e V — l O : E l i m i n a t i o n b y p r o d u c t i n M i t s u n o b u r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 4 F i g u r e V - 1 1 : L i b r a r y o f s y n t h e t i c t a r g e t s o f m u c o x i n d i a s t e r e o m e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 F i g u r e V - 1 2 : T r u n c a t e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 0 F i g u r e V — 1 3 : P r e d i c t i o n o f t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . 2 6 3 F i g u r e V - 1 4 : F o u r p o s s i b l e s t r u c t u r e s f o r n a t u r a l m u c o x i n b a s e d o n t h e t r e n d s . . . . . . 2 6 3 F i g u r e V - 1 5 : 1 H N M R s p e c t r a o f b o t h n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n a n d r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 5 F i g u r e V - 1 6 : T w o p o s s i b l e s t r u c t u r e s o f t h e n a t u r a l m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 F i g u r e V - l 7 : 1 H N M R s p e c t r a o f b o t h n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a n d i t s p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 8 F i g u r e V - 1 8 : B u l l a t a c i n a n d m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 8 F i g u r e V — 1 9 : R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f l 3 C - s p a c e r a n a l o g V - 1 5 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 8 F i g u r e V - 2 0 : C o m m o n l y u s e d p h o t o a f fi n i t y g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 3 F i g u r e V - 2 1 : M u c o x i n a n a l o g c o n t a i n i n g a p h o t o a f fi n i t y g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 4 F i g u r e V I - l : S t r u c t u r e o f b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s b u l l a t a c i n a n d b u l l a n i n . . . . . 4 3 0 F i g u r e V I - 2 : E t h e r l i n k e d a n a l o g s o f b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 1 F i g u r e V I - 3 : M o d u l a r s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n a n a l o g s w i t h b i s - a d j a c e n t T H F c o r e . 4 3 l F i g u r e V 1 — 4 : D i e n e p r e c u r s o r f o r t h e m e t h o d o l o g y s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 6 F i g u r e V 1 - 5 : E m p e r i c a l m n e m o n i c d e v i c e f o r t h e S A D r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 6 F i g u r e V 1 - 6 : S i l y l m i g r a t i o n p r o d u c t u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 1 F i g u r e V 1 - 7 : N e w s y n t h e t i c t a r g e t o f b i s - a d j a c e n t T H F c o r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 5 x v i i L I S T O F S C H E M E S S c h e m e 1 — 1 : O x i d a t i o n o f s u l f i d e s t o s u l f o n e s w i t h T B A - O X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 S c h e m e 1 - 2 : O x i d a t i o n d e p r o t e c t i o n o f T M S a n d T H P e t h e r s w i t h P h C H z P P h 3 H 8 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 - 3 : O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s m e d i a t e d b y O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 4 : O x i d a t i o n o f s - a l c o h o l s w i t h O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 S c h e m e 1 - 5 : D M D O g e n e r a t i o n f r o m a c e t o n e a n d O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 S c h e m e 1 - 6 : F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s , e s t e r s , a n d n i t r i l e s w i t h O x o n e . . . 9 S c h e m e 1 - 7 : S y n t h e s i s o f l a c t o n e s b y t h e o x i d a t i o n o f k e t o n e s w i t h O x o n e . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 - 8 : O x i d a t i o n o f a c e t a l s t o e s t e r s w i t h O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 - 9 : O x i d a t i o n o f s u l fi d e i n a f u n c t i o n a l i z e d m o l e c u l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e 1 - 1 0 : R e g i o s e l e c t i v i t y o f a l k e n e e p o x i d a t i o n s w i t h O x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e 1 - 1 1 : G e n e r a l c a t a l y t i c c y c l e o f a l k e n e e p o x i d a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e 1 - 1 2 : E x a m p l e o f a S h i e p o x i d a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e 1 - 1 3 : D i r e c t l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o l s v i a o x i d a t i v e c l e a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 S c h e m e 1 — 1 4 : S e l e c t i v e O x i d a t i o n o f 8 O H B o n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 S c h e m e 1 - 1 5 : S e l e c t i v e h a l o g e n a t i o n o f f l a v a n o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e 1 - 1 6 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 2 - s u b s t i t u t e d c y c l o a l k a n e - 1 , 3 - d i o n e s . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e 1 - 1 7 : A p l a u s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 3 - d i k e t o n e s . . . . 1 5 S c h e m e 1 - 1 8 : E x a m p l e o f a n o x y v a n a d i u m - c a t a l y z e d c l e a v a g e o f a — h y d r o x y k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 S c h e m e 1 - 1 9 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 3 - d i c a r b o n y l s w i t h O x o n e b y A s h f o r d a n d G r e g a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 x v i i i S c h e m e 1 - 2 0 : P r e v i o u s r e s u l t s o f O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 S c h e m e 1 - 2 1 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 - 7 a a t 5 0 ° C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 S c h e m e 1 - 2 2 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 - 1 i n ’ B u O H t o f o r m d i c a r b o x y l i c a c i d 1 - 1 f . . . . 2 2 S c h e m e 1 — 2 3 : F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n e x p e r i m e n t s f o r a d i p i c a c i d d e t e c t e d b y G C . . . . . . 2 3 S c h e m e 1 - 2 4 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - d i o n e s . . . . 2 7 S c h e m e 1 - 2 5 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 S c h e m e 1 - 2 6 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f B - d i o n e s . . . . 2 8 S c h e m e I I - l : O x i d a t i o n o f c o n j u g a t e d a l d e h y d e s t o e s t e r s w i t h M n O z . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 S c h e m e 1 1 - 2 : O v e r - o x i d a t i o n t o g i v e c a r b o x y l i c a c i d s a s m a j o r b y p r o d u c t i n o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 S c h e m e 1 1 - 3 : F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s a n d e s t e r s w i t h O x o n e . . . . . . . . . . . . 4 7 S c h e m e 1 1 - 4 : T h e f i r s t r e p o r t o f a d i o x i r a n e b y B a e y e r a n d V i l l i g e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 S c h e m e 1 1 - 5 : O z o n o l y s i s o f e t h y l e n e t o p r e p a r e d i o x i r a n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 S c h e m e H - 6 : B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m o f b e n z a l d e h y d e o x i d a t i o n w i t h p e r b e n z o i c a c i d r e p o r t e d b y O g a t a a n d S a w a k i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 S c h e m e 1 1 - 7 : D M D O o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s r e p o r t e d b y B a u m s t a r k a n d c o w o r k e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 S c h e m e 1 1 - 8 : F r e e - r a d i c a l m e c h a n i s m o f D M D O m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 S c h e m e 1 1 - 9 : W e b b ’ s o x i d a t i v e p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4 S c h e m e 1 1 - 1 0 : M e c h a n i s t i c s t u d y o f o x i d a t i o n o f t r a n s - c i n n a m a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 S c h e m e 1 1 - 1 1 : O x o n e o x i d a t i o n o f e l e c t r o n r i c h a r o m a t i c a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 S c h e m e 1 1 - 1 2 : I n t e r m e d i a t e a c e t a l m i x t u r e s 1 1 - 1 0 i n t h e o x i d a t i o n o f 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6 x i x S c h e m e 1 1 - 1 3 : I n t r a m o l e c u l a r e p o x i d a t i o n o f c i s - 4 - d e c e n a l t o p r o v i d e y - l a c t o n e . . . . . . 5 8 S c h e m e I I - 1 4 : O x o n e d o e s n o t e p o x i d i z e o l e fi n s u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . . . . . . . 5 8 S c h e m e 1 1 4 5 : O x i d a t i o n s o f 1 8 0 l a b e l e d b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 S c h e m e 1 1 - 1 6 : P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s . . 6 3 S c h e m e 1 1 - 1 7 : P r o p o s e d m e c h a n i s m o f a l d e h y d e o x i d a t i o n w i t h K H S O S . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 S c h e m e 1 1 1 - 1 : P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o l l o w e d b y n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g . . . . . . . . . . . 9 8 S c h e m e I I I - 2 : S y n t h e t i c a p p l i c a t i o n o f t h e P a y n e - r e a r r a n g e m e n t n u c l e o p h i l i c t r a p p i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 S c h e m e I I I - 3 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s u s i n g P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 S c h e m e 1 1 1 - 4 : A o n e - c a r b o n r e l a y r i n g e x p a n s i o n t o f o r m p y r r o l i d i n e s v i a a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 S c h e m e 1 1 1 - 5 : T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 S c h e m e I I I - 6 : T 1 ( O ' P r ) . t m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n o l s . 1 0 3 S c h e m e I I I - 7 : " B u L i - M e g A l m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 S c h e m e I I I - 8 : T M S O T f m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n i u m s a l t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 S c h e m e I I I - 9 : S u p e r b a s e m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n e a l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 S c h e m e I I I - 1 0 : O r g a n o c u p r a t e m e d i a t e d r i n g - o p e n i n g o f a z i r i d i n e a l c o h o l . . . . . . . . . . . 1 0 4 S c h e m e I I I - 1 1 : B a s e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e e p o x y a m i n e s . 1 0 5 S c h e m e 1 1 1 - 1 2 : H u ’ s m e t h o d o f a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o f o r m e p o x y a m i n e s . . . 1 0 6 S c h e m e 1 1 1 - 1 3 : M o u l i n e s ’ a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a c t i v a t e d e p o x y a m i n e s . . 1 0 6 S c h e m e 1 1 1 - 1 4 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - n u c l e o p h i l i c a t t a c k r e a c t i o n t o p r e p a r e c h i r a l a m i n o a l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 X X S c h e m e 1 1 1 - 1 5 : T o t a l s y n t h e s i s e x a m p l e w i t h u s i n g t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . . . 1 0 8 S c h e m e I I I - 1 6 : A z i r i d i n a t i o n o f p r o t e c t e d a l l y l i c a l c o h o l 1 1 1 - 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 S c h e m e 1 1 1 - 1 7 : S y n t h e s i s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l 1 1 1 - 1 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2 S c h e m e 1 1 1 - 1 8 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l 1 1 1 - l 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 S c h e m e I H - 1 9 : S y n t h e s i s o f c y c l i c 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l 1 1 1 - 2 4 . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 S c h e m e I I I - 2 0 : S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l 1 1 1 - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 S c h e m e 1 1 1 - 2 1 : S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l 1 1 1 - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 S c h e m e 1 1 1 - 2 2 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l I I I - 4 0 t o a f f o r d e p o x y a m i n e 1 1 1 - 4 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 S c h e m e I I I - 2 3 : Y l i d e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l 1 1 1 - 4 4 . . . . . . . 1 2 2 S c h e m e 1 1 1 - 2 4 : D e p r o t e c t i o n o f p y r r o l i d i n e p r o d u c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 S c h e m e I V - l : H o y e ’ s p o l y e p o x i d e c a s c a d e r e a c t i o n s t o c o n s t r u c t a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1 S c h e m e 1 V - 2 : H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - ( 1 5 , 1 6 , 1 9 , 2 0 , 2 3 , 2 4 ) - h e x e p i - u v a r i c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 S c h e m e 1 V - 3 : E p o x i d e - o p e n i n g r e a c t i o n f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e T H P r i n g d u r i n g t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - m u c o n i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 S c h e m e 1 V - 4 : K o e r t ’ s m u l t i p l e W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n p a t h w a y t o c o n s t r u c t o l i g o - T H F s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 S c h e m e 1 V - 5 : M a r s h a l l ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( 3 0 5 ) - b u l l a n i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 S c h e m e 1 V - 6 : M o o t o o ’ s i o d o e t h e r i f i c a t i o n m e t h o d t o p r e p a r e c i s - a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 S c h e m e I V - 7 : M o o t o o ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f s q u a m o s t a t i c C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 S c h e m e I V - 8 : S t a r k ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f c i s - s o l a m i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 9 S c h e m e 1 V - 9 : K e i n a n ’ s l i b r a r y s y n t h e s i s o f b i s - T H F c o r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 x x i S c h e m e 1 V - 1 0 : P r o p o s e d m e c h a n i s m s f o r R e 2 0 7 a n d V O ( a c a c ) 2 m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f h y d r o x y l o l e f i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 S c h e m e I V - l l : H e c k ’ s R C M s t r a t e g y t o g e n e r a t e t h e c e n t r a l T H F c o r e i n s o l a m i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 S c h e m e 1 V - 1 2 : R y c h n o v s k y ’ s c a s c a d e c y c l i z a t i o n o f c y c l i c s u l f a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 S c h e m e 1 V - 1 3 : L e e ’ s r a d i c a l c y c l i z a t i o n o f B - a l k o x y v i n y l s u l f o x i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 S c h e m e I V - 1 4 : T r o s t ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - s o l a m i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 S c h e m e 1 V - 1 5 : B u t e n o l i d e s y n t h e s i s f r o m a l k y n y l a l c o h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 S c h e m e I V - 1 6 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e f r o m c h i r a l p r o p y l e n e o x i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 S c h e m e 1 V - 1 7 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e v i a a l d o l r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 S c h e m e 1 V - 1 8 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e v i a R u ( 1 1 ) - c a t a l y z e d a l d e r - e n e r e a c t i o n . . . . . 1 9 6 S c h e m e V - l : I n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n s a s s i s t e d b y t h e n e i g h b o r i n g o l e fi n i c g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 5 S c h e m e V - 2 : I n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n s a s s i s t e d b y t h e s u l f i d e n e i g h b o r i n g g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 S c h e m e V - 3 : O n e - p o t c y c l i z a t i o n O f 1 , 2 , n - t r i o l s w i t h L e w i s a c i d p r o m o t e r . . . . . . . . . . . 2 1 7 S c h e m e V - 4 : E x a m p l e o f a 1 , 2 , n - t n ' o l c y c l i z a t i o n m e d i a t e d b y L e w i s a c i d . . . . . . . . . . . 2 1 8 S c h e m e V - 5 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 S c h e m e V - 6 : S y n t h e s i s o f t r i o l i n t e r m e d i a t e V - 4 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 0 S c h e m e V - 7 : S y n t h e s i s o f b i s - T H F i o d i d e V - 4 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 S c h e m e V - 8 : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 2 S c h e m e V - 9 : A s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f C 1 3 a n d C 1 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 6 S c h e m e V - l O : S t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f C 1 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 S c h e m e V - l 1 : S t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f C 8 a n d C 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 x x i i S c h e m e V — 1 2 : S y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d T H F m o d e l c o m p o u n d V - 5 2 . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 S c h e m e V - 1 3 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f d i f f e r e n t i n t e r m e d i a t e s i n t o t a l s y n t h e s i s . . . 2 3 6 S c h e m e V - 1 4 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 6 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 7 S c h e m e V - 1 5 : S e l e c t i v e p r o t e c t i o n o f d i o l V - 6 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 S c h e m e V - 1 6 : 1 , 3 - C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f T H F s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 9 S c h e m e V — 1 7 : 1 , 2 - C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f k e t o n e V - 7 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 0 S c h e m e V - l 8 : S t u d i e s o f 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f V - 7 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1 S c h e m e V - 1 9 : M i t s u n o b u r e a c t i o n i n t h e m o d e l s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1 S c h e m e V - 2 0 : M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g p - n i t r o b e n z o i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 S c h e m e V - 2 1 : M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g t n ' f l u r o a c e t i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 S c h e m e V - 2 2 : M i t s u n o b u r e a c t i o n t o c o n v e r t s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 4 i n V - 6 2 . . . . . . 2 4 5 S c h e m e V - 2 3 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 3 , V - 8 7 , a n d V - 8 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 7 S c h e m e V - 2 4 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 4 , V - 8 5 , a n d V - 8 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 8 S c h e m e V — 2 5 : P r e p a r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 1 0 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 S c h e m e V - 2 6 : C y c l i z a t i o n o f t w o d i a s t e r e o m e r s o f c o m p o u n d s V - 1 0 3 a n d V - 9 . . . . . . 2 5 0 S c h e m e V - 2 7 : C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 S c h e m e V - 2 8 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 9 , V - 9 1 , V - 9 2 , a n d V - 9 3 . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 S c h e m e V - 2 9 : S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r V - 9 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 3 S c h e m e V — 3 0 : S y n t h e s i s O f d i a s t e r e o m e r V - 1 1 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 4 S c h e m e V - 3 1 : S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r V - 1 1 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 S c h e m e V - 3 2 : S y n t h e s i s o f i o d i d e V - 1 1 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 S c h e m e V — 3 3 : A t t e m p t o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n t o f o r m i n t e r m e d i a t e V - 1 2 0 . . . . . . . . . . . . 2 6 7 x x i i i S c h e m e V - 3 4 : M o d e l s t u d y o f t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 8 S c h e m e V — 3 5 : D z O - q u e n c h e d e x p e r i m e n t t o p r o v e t h e f o r m a t i o n o f t h e e n o l a t e . . . . . 2 6 9 S c h e m e V - 3 6 : A n o t h e r s u b s t r a t e m o d e l s t u d y i n a l k y l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 S c h e m e V - 3 7 : M o d e l s t u d y u s i n g t o s y l a t e V - 1 2 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 S c h e m e V — 3 8 : M o d e l s t u d y u s i n g i o d i d e V - 1 3 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 1 S c h e m e V - 3 9 : S u c c e s s f u l a l k y l a t i o n r e a c t i o n s i n t h e r e a l s y s t e m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 1 S c h e m e V - 4 0 : F i n a l w o r k t o a f f o r d r e a l s t r u c t u r e o f m u c o x i n V - 1 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 S c h e m e V — 4 1 : T o t a l s y n t h e s i s o f p s e u d o - e n a n t i o m e r V - l 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 7 S c h e m e V - 4 2 : S y n t h e s i s o f f o u r f u l l - l e n g t h d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 1 S c h e m e V — 4 3 : A c y l a t i o n o f f u l l - l i n k e d m o l e c u l e s a n d t r u n c a t e d s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . 2 8 6 S c h e m e V - 4 4 : S y n t h e s i s o f i o d i d e V - 1 5 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 9 S c h e m e V — 4 5 : 1 , 2 - C h e l a u ' o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o f o r m V - l 6 5 . . . . . . . . 2 9 0 S c h e m e V - 4 6 : S y n t h e s i s o f b o t h t r u n c a t e d a n d f u l l - l e n g t h 1 3 C - s p a c e r a n a l o g s o f m u c o x i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 0 S c h e m e V - 4 7 : G e n e r a l s e q u e n c e o f p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g e x p e r i m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 S c h e m e V - 4 8 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a fl u o r o p h e n y l a z i d e V - 1 7 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 S c h e m e V - 4 9 : N a k a n i s h i ’ s c o u p l i n g o f p h o t o a f fi n i t y g r o u p V - l 7 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 S c h e m e V - 5 0 : L e i a n d A t k i n s o n ’ s m e t h o d t o c o u p l e w i t h p h o t o a f f i n i t y g r o u p . . . . . . . 2 9 6 S c h e m e V - 5 1 : C o u p l i n g o f t c t T l T t r u n c a t e d s t r u c t u r e a n d p h o t o a f f i n i t y g r o u p . . . . . . 2 9 6 S c h e m e V - 5 2 : T h e i n i t i a l d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n o f T B S g r o u p s i n c o m p o u n d V - 1 7 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 7 S c h e m e V - 5 3 : T B S d e p r o t e c t i o n o f V - 1 7 9 m e d i a t e d b y B F 3 - O E t 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 S c h e m e V — 5 4 : T B S d e p r o t e c t i o n o f V - 1 7 7 m e d i a t e d b y B F 3 ° O E t 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 x x i v S c h e m e V I - 1 : E x a m p l e s o f 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 3 S c h e m e V 1 - 2 : P r o p o s e d s y n t h e t i c p l a n t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t s . . . . . . . . . . 4 3 3 S c h e m e V I - 3 : T h e fi r s t s y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 4 S c h e m e V 1 - 4 : T h e fi r s t a t t e m p t o f d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 5 S c h e m e V I - 5 : B u r k e ’ s m e t h o d t o p r e p a r e d i e n e p r e c u r s o r s V 1 - 2 3 a n d V 1 - 2 4 . . . . . . . . 4 3 6 S c h e m e V I - 6 : R o b b i n s ’ s y n t h e s i s o f n o n - r a c e m i c a d j a c e n t d i o l V 1 - 2 6 . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 7 S c h e m e V 1 - 7 : O t h e r a r o m a t i c G r i g n a r d r e a g e n t s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 8 S c h e m e V 1 — 8 : A l i p h a t i c G r i g n a r d r e a g e n t i n b i s - e p o x i d e r i n g - O p e n i n g r e a c t i o n s . . . . 4 3 8 S c h e m e V 1 - 9 : O r g a n o l i t h i u m r e a g e n t i n b i s - e p o x i d e r i n g - O p e n i n g r e a c t i o n s . . . . . . . . . 4 3 8 S c h e m e V I - I O : S y n t h e s i s o f n o n - C 2 - s y m m e t i r c a d j a c e n t d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 9 S c h e m e V I - l l : P r e p a r a t i o n o f d i f f e r e n t c l a s s e s o f a c e t o g e n i n s w i t h n o n - C 2 - s y m m e t n ' c d i o l p r e c u r s o r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 9 S c h e m e V 1 - 1 2 : B o e c k m a n a n d L i u ’ s s y n t h e s i s o f n o n - C 2 — s y m m e t r i c a l a d j a c e n t d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 0 S c h e m e V 1 - 1 3 : S y n t h e s i s o f c h i r a l b i s - e p o x i d e V 1 - 2 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 1 S c h e m e V 1 — 1 4 : S y n t h e s i s o f a l l y l i c a l k y l b r o m i d e V I - S O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 1 S c h e m e V I - 1 5 : I n s i t u g e n e r a t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 3 S c h e m e V I - 1 6 : R i n g - o p e n i n g o f d i e p o x i d e V 1 - 2 5 w i t h c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e P h M g B r a n d v e r i f y i n g m e t a l - h a l o g e n e x c h a n g e o f V 1 - 5 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 4 S c h e m e V 1 — 1 7 : I o d i d e V I - S S i n n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f b e n z a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 4 S c h e m e V 1 - 1 8 : S y n t h e s i s o f v i n y l b r o m i d e V 1 - 5 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 5 S c h e m e V 1 - 1 9 : V i n y l b r o m i d e V 1 - 5 9 i n d i e p o x i d e r i n g - O p e n i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . 4 4 5 S c h e m e V 1 — 2 0 : N e l s o n ’ s m e t h o d t o p r e p a r e c h i r a l d i o l V I - 6 l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 6 X X V S c h e m e V I - 2 1 : S y n t h e s i s o f c h i r a l a d j a c e n t d i o l V I - 6 1 a n d V 1 - 6 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 6 S c h e m e V 1 - 2 2 : T w o d i f f e r e n t p r o t e c t i o n r e a c t i o n s o f f r e e d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 7 S c h e m e V I - 2 3 : S y n t h e s i s o f d i a l d e h y d e s V 1 - 6 9 a n d V 1 - 7 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 7 S c h e m e V I - 2 4 : L o w t e m p e r a t u r e r e d u c t i o n t o f o r m d i a l d e h y d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 8 S c h e m e V 1 - 2 5 : S y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r s V I - 7 6 a n d V 1 - 7 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 9 S c h e m e V 1 - 2 6 : A l t e r n a t i v e s t r a t e g y t o f o r m d i e n e p r e c u r s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 0 S c h e m e V 1 - 2 7 : E l o n g a t i o n r e a c t i o n o f e t h y l c r o t o n a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 0 S c h e m e V 1 - 2 8 : P r e p a r a t i o n o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V 1 - 8 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 0 S c h e m e V 1 - 2 9 : E l o n g a t i o n r e a c t i o n o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 1 S c h e m e V I - 3 0 : P r e p a r a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 1 S c h e m e V I - 3 1 : S t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c y c l i z a t i o n p r o d u c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 2 S c h e m e V I - 3 2 : D o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 2 S c h e m e V I - 3 3 : M o n o - b e n z y l a t i o n o f d i o l V 1 - 7 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 5 S c h e m e V 1 - 3 4 : P M B p r o t e c t i o n t o a c c o m p l i s h t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f t w o t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 6 S c h e m e V 1 - 3 5 : P r o t e c t i n g g r o u p s i n t e r c o n v e r s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 7 S c h e m e V 1 - 3 6 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f b i s - T B S e t h e r V 1 - 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 7 S c h e m e V 1 - 3 7 : M o n o - d e p r o t e c t i o n o f o n e T B S g r o u p i n V I - 9 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 7 S c h e m e V 1 — 3 8 : M o n o - T B S p r o t e c t i o n o f d i o l V 1 - 9 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 8 S c h e m e V 1 - 3 9 : O n e p r o p o s a l o f t h e u t i l i z a t i o n o f d e s y m m e t r i z e d b i s - T H F c o r e V 1 - 9 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 8 S c h e m e V 1 — 4 0 : C o n v e r s i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s t o i o d i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 0 S c h e m e V 1 - 4 1 : C o n v e r s i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s t o m e s y l a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 0 x x v i S c h e m e V I - 4 2 : S y n t h e s i s o f d i o l V 1 - 1 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 0 S c h e m e V 1 - 4 3 : A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e i o d i d e o r m e s y l a t e f r o m d i e n e i n t e r m e d i a t e V 1 - 9 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 2 S c h e m e V 1 - 4 4 : E t h e r i fi c a t i o n o f d i e n e i n t e r m e d i a t e V 1 - 9 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 2 S c h e m e V 1 - 4 5 : S y n t h e s i s o f e t h e r l i n k e d a n a l o g V I - l l l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 3 S c h e m e V 1 - 4 6 : S y n t h e s i s o f M O M - p r o t e c t e d b i s - a d j a c e n t T H F c o r e V 1 - 1 1 3 . . . . . . . . . 4 6 4 x x v i i > 3 » A c A c O H a c a c 0 - D A r a q . B n C D C 1 3 C H 2 C 1 2 C S A C y D D Q d e D E A D D E T D I D I A D D I B A L - H D I P T D M A P D M D O D M S O D M P D M P D M S O d r E C C D 5 1 3 5 0 e e E 1 e q u i v E t 3 N E 1 2 0 E t O A c E t O H K E Y T O S Y M B O L S A N D A B B R E V I A T I O N S a n g s t r o m p r e - e x p o n e n t i a l f a c t o r a c e t y l a c e t i c a c i d a c e t o a c e t a t e o p t i c a l r o t a t i o n a r y l a q u e o u s b e n z y l c o n c e n t r a t i o n d e u t e r a t e d c h l o r o f o r m d i c h l o r o m e t h a n e c a m p h o r s u l f o n i c a c i d c y c l o h e x y l c h e m i c a l s h i f t ( p a r t s p e r m i l l i o n ) d e x t r o ( d e n o t e s c o n fi g u r a t i o n a l ( R ) - ( + ) - g l y c e r a l d e h y d e ) 2 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 6 - d i c y a n o - 1 , 4 - b e n z o q u i n o n e d i a s t e r e o m e r i c e x c e s s d i e t h y l a z o d i c a r b o x y l a t e d i e t h y l t a r t r a t e d e i o n i z e d d i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e d i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e d i i s o p r o p y l t a r t r a t e 4 - ( d i m e t h y l a m i n o ) p y r i d i n e d i m e t h y l d i o x i r a n e d i m e t h y l s u l f o x i d e N , N - d i m e t h y l f o r m a m i d e D e s s - M a r t i n p e r i o d i n a n e d i m e t h y l s u l f o x i d e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o A r r h e n i u s a c t i v a t i o n e n e r g y e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i m E f f e c t i v e D o s e t o 5 0 p e r c e n t e n a n t i o m e r i c e x c e s s e l e c t r i c i o n i z a t i o n e q u i v a l e n t ( s ) t r i m e t h y l a m i n e d i e t h y l e t h e r e t h y l a c e t a t e e t h a n o l r e l a t i o n s h i p x x v i i i w i t h F A B A G * g G C A H ¢ h H M P A H R M S H u n i g ’ s b a s e H W E H z I C S O ' P r O H N a I - I M D S N M R n O e O A c O T f f a s t a t o m b o m b a r d m e n t f r e e - e n e r g y o f a c t i v a t i o n g r a m ( 8 ) g a s c h r o m a t o g r a p h y e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n h o u r ( s ) h e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r o m e t r y N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e H o m e r s - W a d s w o r t h - E m m o n s r e a c t i o n H e r t z h a l f m a x i m a l i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n i s o p r o p y l a l c o h o l i n f r a r e d s p e c t r u m c o u p l i n g c o n s t a n t t r a n s m i s s i o n c o e f fi c i e n t r a t e c o n s t a n t o b s e r v e d r a t e c o n s t a n t p o t a s s i u m b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e p o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e l e v o ( d e n o t e s c o n f i g u r a t i o n a l ( S ) - ( - ) - g l y c e r a l d e h y d e ) l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e l i t h i u m d i i s o p r o p y l a m i n e l i t h i u m b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e m o l a r ( c o n c e n t r a t i o n ) 4 - c h l o r o p e r b e n z o i c a c i d m u l t i d r u g r e s i s t a n t a c e t o n i t r i l e m e t h a n o l m i l l i l i t e r m i l l i m o l e m e t h o x y m e t h y l m e t h a n e s u l f o n a t e m a s s s p e c t r o m e t r y n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e s o d i u m b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e N - b r o m o s u c c i n i m i d e N - m e t h y l m o r p h o l i n e n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e n u c l e a r O v e r h a u s e r e f f e c t a c e t a t e t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e r e l a t i o n s h i p w i t h x x i x 0 8 0 4 P C C P h P M B P P T S p T S A R C M R T A S i ‘ S A D T M S C I T M S O T f T M E D A T s T . S . * T s O H o s m i u m t e t r o x i d e s u b s t i t u e n t c o n s t a n t r e a c t i o n c o n s t a n t p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e p h e n y l p - m e t h o x y b e n z y l p y r i d i n i u m p - t o l u e n e s u l f o n a t e p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d r e c t u s ( C a h n - I n g o l d - P r e l o g s y s t e m ) r i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s r o o m t e m p e r a t u r e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n s i n i s t e r ( C a h n - I n g o l d - P r e l o g s y s t e m ) S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p r e a c t i o n t i m e t e m p e r a t u r e t e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e t e t r a - n - b u t y l a m m o n i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e t — b u t y l d i p h e n y l s i l y l t - b u t y l h y d r o p e r o x i d e t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e t - b u t y l a l c o h o l t r i e t h y l a m i n e 2 , 2 , 6 , 6 - t e t r a m e t h y l p i p e r i d i n e - 1 - O x y l t r i e t h y l s i l y l t r i f l u o r o a c e t i c a c i d t r i f l u o r o a c e t i c a n h y d r i d e t e t r a h y d r o f u r a n t e t r a h y d r o p y r a n t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y t r i m e t h y l s i l y l t r i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e t r i m e t h y l s i l y l t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e t e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e t o l u e n e s u l f o n a t e t r a n s i t i o n s t a t e p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d r e a c t i o n r a t e X X X C h a p t e r 1 D I R E C T O X I D A T I V E C L E A V A G E O F 1 , 2 - A N D 1 , 3 - D I C A R B O N Y L S T O E S T E R S W I T H P O T A S S I U M P E R O X Y M O N O S U L F A T E ( K H S O s ) 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n O x i d a t i o n r e a c t i o n s c o m p r i s e a n i m p o r t a n t g r o u p o f o r g a n i c r e a c t i o n s . T h e y a r e w i d e l y u s e d t o s y n t h e s i z e a l a r g e v a r i e t y o f c o m p o u n d s a n d a r e a l s o i m p o r t a n t i n b i o l o g i c a l s y s t e m s , s i n c e m a n y o f t h e e n e r g y g e n e r a t i n g r e l a t e d r e a c t i o n s a r e o x i d a t i o n s . T h e r e a r e a l a r g e n u m b e r o f o x i d a t i o n m e t h o d s i n u s e w h i c h u t i l i z e a v a r i e t y o f r e a g e n t s . F o r e x a m p l e , t r a n s i t i o n m e t a l d e r i v a t i v e s i n h i g h o x i d a t i o n s t a t e s s u c h a s t h e c h r o m i u m ( V I ) , p e r m a n g a n a t e i o n , a n d o s m i u m ( V H 1 ) a r e e f f e c t i v e r e a g e n t s f o r t h e o x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n o f a v a r i e t y o f f u n c t i o n a l g r o u p s . " 2 T h e y c a n e a s i l y o x i d i z e a l c o h o l s , a l d e h y d e s , k e t o n e s , o l e fi n s , o r e v e n u n f u n c t i o n a l i z e d 3 ' 1 2 I n a d d i t i o n , c a t a l y t i c p r o c e s s e s u s i n g t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y s t s c a r b o n a t o m s . a l o n g w i t h o t h e r o x i d a n t s s u c h a s m o l e c u l a r o x y g e n a n d p e r o x i d e s h a v e a l s o b e e n d e v e l o p e d . 1 3 E v e n t h o u g h t h e o x i d a t i o n o f t r a n s i t i o n m e t a l s i s v e r y e f f i c i e n t , t h e l i m i t a t i o n o f t h e s e r e a g e n t s i s t h e i r t o x i c c h a r a c t e r a n d t h e h i g h c o s t . G r e e n c h e m i s t r y i s d e fi n e d s u c h t h a t t h e c h e m i c a l d e s i g n , m a n u f a c t u r e , u s e , a n d d i s p o s a l d o n o t u s e a n d g e n e r a t e t h e h a z a r d o u s c h e m i c a l s i n t h e s e q u e n c e . 1 4 T h e g o a l o f g r e e n c h e m i s t r y i s t o r e d u c e o r e l i m i n a t e t h e h a z a r d s a s s o c i a t e d w i t h p r o c e s s e s a n d p r o d u c t s . I n r e c e n t y e a r s , g r e e n c h e m i s t r y h a s d r a w n m o r e a n d m o r e a t t e n t i o n b e c a u s e i t i s t h e b a s e f o r e n v i r o n m e n t a l l y b e n i g n c h e m i c a l s y n t h e s i s . T h e s y n t h e t i c p r o c e s s e s a r e d e s i g n e d i n s u c h a w a y t h a t t h e w a s t e p r o d u c t s a r e k e p t a t a m i n i m u m ; s u c h t h e y h a v e a m i n i m u m e f f e c t o n t h e e n v i r o n m e n t a n d t h e i r d i s p o s a l i s c o n v e n i e n t . 1 5 1 n o x i d a t i o n r e a c t i o n s , O x o n e ( 2 K H S O S ° K H S O 4 ° K 2 8 0 4 ) h a s b e c o m e a n i n c r e a s i n g l y p o p u l a r o x i d a n t b e c a u s e i t i s a n o n t o x i c , s t a b l e , a n d l o w c o s t “ g r e e n r e a g e n t ” ; t h e b y p r o d u c t s o f w h i c h a r e a l s o n o n t o x i c i n o r g a n i c s a l t s . 1 . 1 . 1 . H i s t o r y o f O x o n e I n 1 8 9 8 , C a r o l 6 ‘ ’ 7 w a s t h e fi r s t t o f i n d t h a t n i t r o s o b e n z e n e c o u l d b e f o r m e d d u r i n g t h e o x i d a t i o n o f a n i l i n e w i t h a m m o n i u m p e r s u l f a t e [ ( N I ' I 4 ) 2 3 2 0 3 ] ( p e r s u l f a t e s t a n d s f o r t h e s y m m e t r i c a l p e r o x o d i s u l f a t e S z n g ' ) . D u r i n g f u r t h e r s t u d i e s h e n o t i c e d t h a t t h e a d d i t i o n o f a m m o n i u m o r p o t a s s i u m p e r s u l f a t e t o c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c i d c o u l d p r o d u c e a n e w o x i d a n t w h i c h w a s l a t e r c a l l e d b y B a e y e r a n d V i l l i g e r a s C a r o ’ s a c i d ( t h e f o r m u l a w a s a c c e p t e d a s H 2 8 0 5 ) . B a e y e r a n d V i l l i g e r t h e n r e p o r t e d t h e fi r s t p r e p a r a t i o n o f t h i s n e w o x i d a n t a n d e x p l o r e d i t s c o m p o s i t i o n r i g h t a f t e r C a r o . 1 8 T h e s t a b l e s o l i d o x i d a n t h a d a c o m p o s i t i o n o f K I - I S O y 7 K H S O 4 - 2 K Z S O 4 . I t w a s p r e p a r e d b y a d d i n g 1 1 g ( 0 . 1 1 m o l ) o f c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c i d t o 1 0 g ( 0 . 0 3 7 m o l ) o f a p o t a s s i u m p e r s u l f a t e p o w d e r i n a m o r t a r . A f t e r 1 0 m i n , 3 0 g ( 0 . 1 7 m o l ) o f p o t a s s i u m s u l f a t e w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s g r a t e d u n t i l a v e r y d r y p o w d e r w a s o b t a i n e d . 1 6 T h e t r i p l e s a l t i s n o w ‘ 6 ’ ” ’ 2 0 w i t h a h i g h e r c o n t e n t o f a c t i v e o x y g e n c o n t a i n i n g t w o c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p a r t s K 1 1 8 0 5 , o n e p a r t K H S O 4 , a n d o n e p a r t K 2 3 0 4 , a n d i s s o l d u n d e r t h e n a m e o f O x o n e . T h i s w h i t e p o w d e r ( 5 . 2 % a c t i v e - o x y g e n c o n t e n t ) i s a c o n v e n i e n t a n d v e r y p o w e r f u l o x i d i z i n g r e a g e n t , a n d m o r e o v e r i t s i n e x p e n s i v e p r i c e ( $ 1 0 / k g ) h a s f u r t h e r l e n d i t s e l f t o i t s g r o w i n g p o p u l a r i t y . T h e a c t i v e c o m p o n e n t o f O x o n e i s p o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( K H S O s ) . I t h a s b e e n s t u d i e d i n v a r i o u s fi e l d s s u c h a s p h y s i c a l c h e m i s t r y a n d c o m p u t a t i o n a l c h e m i s t r y . T h e X - r a y s t r u c t u r e o f K 1 1 8 0 5 c o n fi r m s t h e e x i s t e n c e o f a s h o r t o x y g e n - o x y g e n b o n d 2 0 ( 1 . 4 6 0 A i n s t e a d o f 1 . 4 9 7 A i n H 2 0 2 ) w i t h a h y d r o g e n a t o m o n o n e s i d e a n d 8 0 3 ’ g r o u p o n t h e o t h e r s i d e , w h i c h i s c a p a b l e o f p r o v i d i n g a s u l f a t e a s g o o d l e a v i n g g r o u p i n t h e c a s e o f a n 0 - 0 b o n d h e t e r o l y t i c c l e a v a g e ( F i g u r e 1 - 1 ) . H / p K . = 9 . 4 O O \ / / ( 7 3 . 1 3 9 1 ? d = 1 . 4 6 A ° F i g u r e l - 1 : S c h e m a t i c r e p r e s e n t a t i o n o f t h e X - r a y s t r u c t u r e o f K H 8 0 5 P o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e i s k n o w n t o b e a m o n g t h e s t r o n g e s t o x i d a n t s l g ' 2 2 ( 1 5 0 = 1 . 8 2 V f o r t h e r e d o x c o u p l e I - I S O S ' I H S O 4 ' ) . I t i s s t a b l e u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s ( p H = 2 - 7 ) a n d i s d e c o m p o s e d u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s ( p H > 9 ) . 2 3 T h e w a t e r s o l u t i o n o f K H 8 0 5 i s r e l a t i v e l y s t a b l e w i t h a l o s s o f a c t i v e o x y g e n o f o n l y 5 % i n t h r e e d a y s w i t h a n u n m o d i fi e d p H a n d 2 5 ° C . O t h e r p h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f H S O S ' h a v e a l s o . - 7 b e e n d i s c u s s e d . 2 3 “ 8 F o r e x a m p l e , m o l e c u l a r v i b r a t i o n a l s p e c t r a 2 9 i n c l u d i n g I R a n d R a m a n s p e c t r a o f b o t h t h e s o l i d a n d t h e a q u e o u s s o l u t i o n w e r e m e a s u r e d a n d i t w a s f o u n d t h a t t h e i n t r a m o l e c u l a r f o r c e fi e l d s o f H S O 5 ' a r e v e r y s i m i l a r t o t h o s e o f t h e i s o e l e c t r o n i c i o n S O 4 F , i n w h i c h a n F a t o m r e p l a c e s t h e O H g r o u p . 1 . 1 . 2 . P u r i f i c a t i o n o f O x o n e C o n s i d e r i n g t h e r e i s o n l y 5 . 2 % a c t i v e - o x y g e n c o n t e n t i n O x o n e , s e v e r a l m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o p r e p a r e t h e p u r e s a l t , 1 ( 1 1 8 0 5 . 2 9 ' 3 2 O n e e x a m p l e w a s r e p o r t e d b y A p p e l e m a n a n d c o w o r k e r s i n 1 9 8 5 . 2 9 T h e y c o n v e r t a c o n c e n t r a t e d s o l u t i o n o f r e a g e n t g r a d e s o d i u m p e r o x y d i f u l f a t e ( N a g s z o g ) t o t h e a c i d b y p a s s a g e t h r o u g h a c a t i o n e x c h a n g e r e s i n f o l l o w e d b y h y d r o l y s i s a t 5 0 ° C u n t i l n o p e r o x y d i s u l f a t e r e m a i n e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n r a i s e d t o p H 3 . 5 b y a d d i t i o n o f s o l i d K H C 0 3 i n a n i c e b a t h t o y i e l d s o l i d K H S O S O H Z O . A m o d i fi c a t i o n o f t h i s m e t h o d h a s b e e n r e p o r t e d b y C o n n i c k ’ s g r o u p i n 1 9 9 3 , 3 2 d u r i n g t h e i r k i n e t i c a n d m e c h a n i s t i c s t u d y o f t h e o x i d a t i o n o f H S O 3 ' b y H S O S ' . T h e i r m e t h o d w a s b a s e d o n a s t r a i g h t f o r w a r d f i l t r a t i o n p r o t o c o l s t a r t i n g f r o m O x o n e s o l u t i o n , f o l l o w e d b y e v a p o r a t i o n a n d r e c r y s t a l l i z a t i o n t o y i e l d a p u r e p r o d u c t o f K H S O s ° H 2 0 ( 9 9 . 8 % b y i o d o m e t r i c o x i d a t i o n ) . H o w e v e r , t h i s p u r e o x i d a n t h a s n o t b e e n w i d e l y u s e d i n o r g a n i c s y n t h e s i s , m o s t p r o b a b l y d u e t o t h e l e s s c o n v e n i e n t p r o c e d u r e s o f p u r i f i c a t i o n a n d s c a l e - u p . O u r g r o u p h a s d e v e l o p e d a m o d i f i e d , s t r a i g h t f o r w a r d a n d s t e p w i s e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p u r e K H S O s ° H 2 0 ( > 9 9 % a c t i v i t y ) f r o m O x o n e i n 2 0 0 2 . 3 3 S i n c e K 1 1 8 0 5 i s m o r e s o l u b l e i n w a t e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f a t e s a l t a n d i s d i s s o l v e d p r e f e r e n t i a l l y , c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e O x o n e i s d i s s o l v e d i n d e i o n i z e d w a t e r a n d s w i r l e d f o r 5 m i n . A f t e r fi l t r a t i o n , t h e i n i t i a l p H 1 . 0 i s a d j u s t e d t o 3 . 5 b y a d d i n g s o l i d K H C O 3 . T h e p i n k s l u r r y i s fi l t e r e d , w a s h e d w i t h m e t h a n o l a n d c o m b i n e d w i t h t h e o r i g i n a l w a t e r f i l t r a t e . T h e S l i g h t l y c l o u d y s o l u t i o n c o n t a i n i n g w a t e r a n d m e t h a n o l ( 1 : 3 v / v ) w a s p u t i n a f r e e z e r o v e r n i g h t t o c r y s t a l l i z e t h e p u r i f i e d 1 ( 1 - I S O s ° H z O . M o r e o v e r , K H S O S ° H 2 0 c a n b e d r i e d u n d e r v a c u u m a t r o o m t e m p e r a t u r e t o y i e l d a n h y d r o u s K H S O S . T h i s m e t h o d i s a f a c i l e p r o c e d u r e a n d c a n b e a p p l i e d t o a l a r g e s c a l e p r o d u c t i o n ( 0 . 5 m o l s c a l e , 3 0 0 g w a s t r i e d ) . T h e o x i d a t i o n e x p e r i m e n t s u s i n g v a r i o u s s u b s t r a t e s s u c h a s a l d e h y d e a n d o l e f i n s h o w t h a t t h e p u r i fi e d K H S O s ° H Z O i s a s e f f e c t i v e a s O x o n e , b u t r e q u i r e s o n l y h a l f t h e m a s s o f o x i d a n t , t h u s m a k i n g t h e r e a c t i o n s e a s i e r t o w o r k u p , a n d r e q u i r e s l e s s m a s s i n l a r g e s c a l e r e a c t i o n s . 3 3 1 . 1 . 3 . O t h e r p e r o x y m o n o s u l f a t e o x i d i z i n g r e a g e n t s G e n e r a l l y , o x i d a t i o n r e a c t i o n s u s i n g O x o n e a r e p e r f o r m e d i n s o l u t i o n o f w a t e r , a l c o h o l , a c e t o n e o r D M F , d u e t o i t s h i g h s o l u b i l i t y . T h i s s o l v e n t p r o f i l e a n d / o r t h e p H - c o n t r o l l e d c o n d i t i o n s a s s o c i a t e d w i t h t h e u s e o f O x o n e h a v e l i m i t e d i t s a p p l i c a t i o n a s a n o x i d a n t . T h u s , s e v e r a l o t h e r p e r o x y m o n o s u l f a t e o x i d i z i n g r e a g e n t s h a v e b e e n r e p o r t e d . T e t r a a l k y l a m m o n i u m s a l t s o f O x o n e , w h i c h i n c l u d e a m m o n i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e , t e t r a - n - b u t y l a m m o n i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( T B A - O X ) , t e t r a - n - p e n t y l a m m o n i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e a n d t e t r a - n - h e x y l a m m o n i u m 3 4 ' ” T h e fi r s t r e p o r t w a s i n 1 9 8 5 b y p e r o x y m o n o s u l f a t e h a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y . D e h m l o w 3 4 a n d c o w o r k e r s . T h e y d e v e l o p e d a m e t h o d t o p r e p a r e t h e s e a m m o n i u m s a l t s b y c a t i o n i c e x c h a n g e f r o m O x o n e . T h r e e y e a r s l a t e r , i n 1 9 8 8 , T r o s t ’ s g r o u p 3 5 p r e p a r e d T B A - O X a n d u s e d i t f o r o x i d a t i o n s u n d e r c o m p l e t e l y a n h y d r o u s c o n d i t i o n s . T B A - O X w a s f o r m e d v i a s t i r r i n g a s o l u t i o n o f O x o n e a n d t e t r a b u t y l a m m o n i u m b i s u l f a t e ( n B u 4 N H S O 4 ) f o l l o w e d b y m e t h y l e n e c h l o r i d e e x t r a c t i o n . T h e a c t i v e o x i d i z i n g r e a g e n t a n N H S O s i s o b t a i n e d a t 3 7 . 5 % a c t i v e b y w e i g h t . H o w e v e r , i t c a n b e d i s s o l v e d i n m e t h y l e n e c h l o r i d e , c h l o r o f o r m , a c e t o n e , a c e t o n i t r i l e a n d w a t e r . O n l y p a r t i a l s o l u b i l i t y c a n b e a c h i e v e d i n b e n z e n e , a n h y d r o u s T H F , o r a n h y d r o u s d i o x a n e . I t p r o v i d e s t h e p o s s i b i l i t y o f a n h y d r o u s o x i d a t i o n c o n d i t i o n s . I n t h e i r p a p e r , t h e y r e p o r t e d t h e s u c c e s s f u l o x i d a t i o n r e a c t i o n s o f s u l fi d e s t o s u l f o n e s w i t h T B A - O X i n C H 2 C 1 2 ( S c h e m e 1 - 1 ) . O u r g r o u p h a s a l s o r e p o r t e d t h e p r e p a r a t i o n o f P h S T B A - O X ( 3 e q . ) P h O z s \ 0 C H 2 C I 2 . R T > \ 0 S c h e m e I - 1 : O x i d a t i o n o f s u l f i d e s t o s u l f o n e s w i t h T B A - O X a n a l y t i c a l l y p u r e T B A - O X f r o m K H S 0 5 ° H z O . 3 3 B e c a u s e t h e s o l u b i l i t y o f n B u 4 N H S O S ( 3 5 2 m g / m L ) i n C H 2 C 1 2 i s h i g h e r t h a n t h a t o f n B u 4 N H S O 4 ( 1 6 8 m g / m L ) , i t i s e a s y t o i m a g i n e t h a t e x t r a c t i n g m o r e n B u 4 N H S O s o v e r n B u 4 N H S O 4 s h o u l d b e p o s s i b l e . B a s e d o n t h i s f a c t , v a r y i n g a m o u n t s o f n B u 4 N H S O 4 w e r e u s e d t o e x t r a c t T B A - O X i n C H z C l z . F i g u r e 1 - 2 s h o w s t h a t t h e p r e p a r a t i o n o f a n a l y t i c a l l y p u r e T B A - O X ( > 9 8 % ) i s s i m p l y a c c o m p l i s h e d b y e x t r a c t i n g p u r e K H S O s ° H z O ( 1 e q u i v . ) w i t h n B u 4 N H S O 4 ( 1 . 2 e q u i v . ) . ) . / ° ( y t i v i t c A n B u 4 N H S O 4 + O x o n e n B u 4 N H S O 5 + ( n B u 4 N ) Q S O 4 1 0 0 - 9 0 - 8 0 - 7 0 ‘ 6 0 * 5 0 * 4 0 * 3 0 f 1 1 T f l 0 1 2 3 4 5 6 E q u l v o f n B u 4 N H S O 4 F i g u r e I - 2 : E x t r a c t i o n o f T B A - O X f r o m O x o n e i n t o C H Z C I Z w i t h v a r i o u s e q u i v . o f n B u 4 N H S O 4 T h e o t h e r s o l u b l e p e r o x y m o n o s u l f a t e o x i d i z i n g r e a g e n t w a s d e v e l o p e d b y H a j i p o u r ’ s g r o u p i n 2 0 0 1 . 3 5 T h e y r e p o r t e d u s i n g b e n z y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( P h C H z P P h 3 H 8 0 5 ) a s a r e a g e n t f o r o x i d a t i v e d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n s . T h i s r e a g e n t h a s b e e n p r e p a r e d b y t h e d r o p w i s e a d d i t i o n o f a n a q u e o u s s o l u t i o n o f b e n z y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m c h l o r i d e ( P h C H z P P t h l ) t o a n a q u e o u s s o l u t i o n o f O x o n e a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r fi l t r a t i o n a n d d r y i n g t h e p r e c i p i t a t e , i o d o m e t r i c t i t r a t i o n s h o w s t h a t t h e r e i s a l m o s t 9 9 % a c t i v e o x i d i z i n g a g e n t b y w e i g h t . T h i s r e a g e n t c a n b e u s e d t o d e p r o t e c t t r i m e t h y l s i l y l ( T M S ) e t h e r s , t e t r a h y d r o p y r a n y l ( T H P ) e t h e r s a n d e t h y l e n e a c e t a l s t o a f f o r d c a r b o n y l c o m p o u n d s i n t h e p r e s e n c e o f a c a t a l y t i c a m o u n t o f b i s m u t h c h l o r i d e ( S c h e m e 1 - 2 ) . T h e r e a c t i o n s g i v e g o o d t o h i g h y i e l d s u n d e r m i c r o w a v e i r r a d i a t i o n . 3 5 O X R ‘ R 2 E i c i 3 ( 0 . 4 e q . ) i , 1 M i c r o w a v e C H 2 0 I 2 E R 1 R 2 ' O O X = T M S , T H P R 1 . R 2 = H , a r y l a n d a l k y l R , R 2 y i e l d s = 8 0 - 9 9 % S c h e m e l - 2 : O x i d a t i v e d e p r o t e c t i o n o f T M S a n d T H P e t h e r s w i t h P h C H z P P h a H s o s 1 . 1 . 4 . O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s O x o n e i s a p o w e r f u l g r e e n o x i d i z i n g r e a g e n t t h a t h a s b e e n p r o v e n t o b e v a l u a b l e f o r v a r i o u s o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s , i n c l u d i n g t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s o r e s t e r s , a l k e n e s t o e p o x i d e s , a m i n e s t o N - o x i d e s , s u l fi d e s t o s u l f o n e s a n d s o o n . S c h e m e 1 - 3 i l l u s t r a t e s a s u m m a r y o f t h e s e t r a n s f o r m a t i o n s ? " 3 6 4 6 ® e R a N » O H “ C O O “ R C O O M e = \ & . _ R _ R / ( R O ) a B n a p = o R C O O H S c h e m e l - 3 : O x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s m e d i a t e d b y O x o n e 1 . 1 . 4 . 1 . O x i d a t i o n o f a l c o h o l s , a l d e h y d e s a n d k e t o n e s O x o n e i s a n e f fi c i e n t o x i d a n t f o r a l c o h o l s , a l d e h y d e s a n d k e t o n e s . I t w a s f i r s t d i s c o v e r e d b y B a e y e r a n d V i l l i g e r , w h o p o i n t e d o u t t h a t p e r s u l f u r i c r e a g e n t c o u l d c o n v e r t c y c l i c k e t o n e s t o l a c t o n e s . 4 7 I n t h e e a r l y 1 9 6 0 ’ s , K e n n e d y a n d S t o c k 4 8 r e p o r t e d t h a t t h e m i x t u r e o f K H S O 5 ° K H S O 4 ° K g S O 4 ( 1 : 1 : 1 ) c a n b e u s e d t o o x i d i z e a v a r i e t y o f o r g a n i c s u b s t a n c e s i n c l u d i n g h y d r o x y l a n d c a r b o n y l c o m p o u n d s . I n t h e i r p a p e r , s e c o n d a r y a l c o h o l s c o u l d b e o x i d i z e d t o k e t o n e s i n q u a n t i t a t i v e y i e l d s . L a t e r o n , i n 1 9 9 1 , M o r i m o t o a n d c o w o r k e r s d i s c o v e r e d t h a t t h e o x i d a t i o n o f s e c o n d a r y a l i p h a t i c , a l i c y c l i c , a n d b e n z y l i c a l c o h o l s w i t h O x o n e - w e t a l u m i n a r e a g e n t a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g k e t o n e s i n g o o d y i e l d s u n d e r m i l d c o n d i t i o n s ( S c h e m e 1 - 4 ) . 4 9 O x o n e i s a g r e a t o x i d a n t f o r t h e c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s a n d 2 . 5 e q u i v . O H O x o n e / w e t - a l u m i n a i R , R 2 R 1 R 2 C H Q C I Z o r C H 3 0 N 7 y i e l d = 7 0 t o 9 6 % S c h e m e I - 4 : O x i d a t i o n o f s - a l c o h o l s w i t h O x o n e 1 9 ’ 5 0 ' 5 2 B o t h B a u m s t a r k ’ s 5 0 a n d W e b b ’ s 5 1 w o r k s h o w e d t h a t t h e o x i d a t i o n o f e s t e r s . a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s w a s p r o m o t e d b y d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) , w h i c h w a s g e n e r a t e d d i r e c t l y o r i n s i t u f r o m O x o n e ( S c h e m e 1 - 5 ) . O u r g r o u p p u r s u e d t h e 0 S O 9 I S O 9 _ , 3 O H ' _ r a , 2 - 3 — 8 D M D O S c h e m e l - 5 : D M D O g e n e r a t i o n f r o m a c e t o n e a n d O x o n e o p t i m i z a t i o n o f t h i s a l d e h y d e o x i d a t i o n . W i t h D M F a s s o l v e n t , a n e f fi c i e n t o n e - p o t p r o c e d u r e p r o v i d e d a l d e h y d e o x i d a t i o n t o c a r b o x y l i c a c i d s . M o r e o v e r , d i r e c t c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s i n a l c o h o l i c s o l v e n t s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e s t e r s w a s a l s o d e m o n s t r a t e d , w h i c h w a s a v a l u a b l e a l t e r n a t i v e t o t h e t r a d i t i o n a l m e t a l - m e d i a t e d o x i d a t i o n s . 5 2 A l d e h y d e s a l s o c a n b e o x i d i z e d t o n i t r i l e s i n a o n e - p o t r e a c t i o n u n d e r m i c r o w a v e i r r a d i a t i o n o n a l u m i n a i n s o l i d s t a t e ( S c h e m e 1 - 6 ) . 5 3 O x o n e 0 A O H D M F R 1 0 O x o n e R 1 0 9 2 R Z O H O N H 2 0 H - H C I , O x o n e - a l u m i n a M i c r o w a v e R — C a N S c h e m e l - 6 : F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s , e s t e r s a n d n i t r i l e s w i t h O x o n e K e t o n e f u n c t i o n a l g r o u p s c a n b e c o n v e r t e d t o e s t e r s v i a t h e k n o w n B a e y e r - V i l l i g e r 5 6 F o r e x a m p l e , t h e r e a c t i o n o f O x o n e i n t h e p r e s e n c e o f w e t o x i d a t i o n r e a c t i o n . ” a l u m i n a w i t h s o l u t i o n s o f c y c l i c k e t o n e s i n m e t h y l e n e c h l o r i d e p r o v i d e s B a e y e r - V i l l i g e r o x i d a t i o n p r o d u c t s a f f o r d i n g t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e s ( S c h e m e 1 . 7 ) . 5 5 o 2 . 5 e q u i v . O O x o n e / w e t - a l u m i n a O C H 2 C I 2 , r e f l u x 7 7 9 % S c h e m e I - 7 : S y n t h e s i s o f l a c t o n e s b y t h e o x i d a t i o n o f k e t o n e s w i t h O x o n e M o r e o v e r , s y m m e t r i c a l c y c l i c a n d a c y c l i c a c e t a l s c o u l d b e d i r e c t l y o x i d i z e d t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g e s t e r s w i t h O x o n e i n g o o d y i e l d s . 4 6 T h i s m e t h o d h e l p s t o r e m o v e a c e t a l p r o t e c t i n g g r o u p s a n d g e n e r a t e s e s t e r s i n a s i m p l e a n d r a p i d w a y ( S c h e m e 1 - 8 ) . T h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s a l s o b e e n d e m o n s t r a t e d i n 2 0 0 1 b y W a n g ’ 8 4 ) ) ” O x o n e o n w e t A 1 2 0 3 i > O H R o C H C l a , s o ° c R O ’ H F / y i e l d = 6 0 t o 9 8 % S c h e m e I - 8 : O x i d a t i o n o f a c e t a l s t o e s t e r s w i t h O x o n e a n d Z h u , w h o u s e d C a r o ’ s a c i d t o o x i d i z e f l u o r o h a l o a l k y l d i e t h y l a c e t a l s t o t h e c o r r e s p o n d i n g e s t e r s . 5 7 1 . 1 . 4 . 2 . H e t e r o a t o m o x i d a t i o n O x o n e h a s a l s o b e e n u s e d f o r t h e o x i d a t i o n o f h e t e r o a t o m s , i n c l u d i n g n i t r o g e n , s u l f u r , p h o s p h o r o u s , a n d b o r o n c o n t a i n i n g s u b s t r a t e s . G e n e r a l l y , a m i n e s a r e o x i d i z e d t o e i t h e r n i t r o c o m p o u n d s , n i t r o x i d e s , o r h y d r o x y l a m i n e s d e p e n d i n g o n t h e 5 8 - 6 1 r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d t h e s u b s t r a t e s . S u l fi d e s c a n b e s e l e c t i v e l y o x i d i z e d t o s u l f o n e s i n a q u e o u s s o l u t i o n w i t h O x o n e e v e n i n h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d m o l e c u l e s 1 0 ( S c h e m e 1 - 9 ) . “ ' 4 2 ’ 6 2 P h o s p h o r o u s c o n t a i n i n g c o m p o u n d s , i n c l u d i n g v a r i o u s O H O H O x o n e ( 3 e q u i v . ) H 2 0 , M e O H V S P h 9 8 % S O z P h S c h e m e l - 9 : O x i d a t i o n o f s u l f i d e i n a f u n c t i o n a l i z e d m o l e c u l e p h o s p h o r o u s , p h o s p h o t h i o - a n d p h o s p h o s e l e n o d e r i v a t i v e s , a r e o x i d i z e d t o t h e 9 c o r r e s p o n d i n g o x r d e s . F i n a l l y , b o r o n i c a c r d s a n d b o r o n r c e s t e r s c a n b e c o n v e r t e d t o t h e a l c o h o l s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s . “ 6 3 1 . 1 . 4 . 3 . E p o x i d a t i o n o f o l e fi n s G e n e r a l l y , O x o n e c a n e p o x i d i z e a l k e n e s v i a t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f a d i o x i r a n e i n t e r m e d i a t e s f r o m O x o n e a n d k e t o n e s . T h i s p r o v i d e s a c o m p l e m e n t a r y a p p r o a c h t o 3 8 ’ 6 ’ 6 6 C u r c i a n d c o w o r k e r s t h e t r a d i t i o n a l m e t h o d s f o r s y n t h e s i z i n g e p o x i d e s . r e p o r t e d t h i s e p o x i d a t i o n i n 1 9 8 0 a n d d e v e l o p e d t h e s t e r e o s e l e c t i v e a n d r e g i o s e l e c t i v e v e r s i o n i n 1 9 8 2 . 6 4 U n d e r t h e n o r m a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s , e l e c t r o n - r i c h d o u b l e b o n d s r e a c t f a s t e r t h a n e l e c t r o n - d e fi c i e n t d o u b l e b o n d s ( S c h e m e 1 - 1 0 ) . 6 6 T h e g e n e r a l O x o n e ( 2 e q u i v . ) O W C O Z H t W C O Z H S c h e m e I - 1 0 : R e g i o s e l e c t i v i t y o f a l k e n e e p o x i d a t i o n w i t h O x o n e c a t a l y t i c c y c l e a s s h o w n i n S c h e m e 1 - 1 1 , i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n o f a d i o x i r a n e b y n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f O x o n e a t t h e c a r b o n y l c a r b o n w i t h l o s s o f p o t a s s i u m h y d r o g e n s u l f a t e f o l l o w e d b y t h e t r a n s f e r o f o x y g e n t o t h e a l k e n e s u b s t r a t e t o f o r m t h e e p o x i d e a n d r e g e n e r a t e t h e i n i t i a l k e t o n e . F r o m t h i s c y c l e , o n e c a n p r e s u m e t h a t i f c h i r a l k e t o n e s a r e u s e d i n t h e e p o x i d a t i o n i n s t e a d o f t h e s i m p l e a c e t o n e t o f o r m c h i r a l d i o x i r a n e s , s t e r e o s e l e c t i v e e p o x i d a t i o n s c o u l d o c c u r . “ 8 0 T h e f a m o u s e x a m p l e i s S h i 1 1 R 1 R 2 H 8 0 5 ' \ 7 / O H S O 4 ’ R 3 R 4 O \ - < O \ ‘ = / m “ . R 2 S c h e m e I - 1 1 : G e n e r a l c a t a l y t i c c y c l e o f a l k e n e e p o x i d a t i o n e p o x i d a t i o n , 6 7 w h i c h u s e s f r u c t o s e - d e r i v e d k e t o n e s a s c a t a l y s t ( S c h e m e 1 - 1 2 ) . T h i s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n h a s p r o v e n t o b e a p o w e r f u l m e t h o d i n o r g a n i c s y n t h e s i s a n d h a s b e e n w i d e l y u s e d i n b o t h t o t a l s y n t h e s i s a n d m e t h o d o l o g i c a l s t u d i e s . “ 8 ‘ O x o n e ( 1 . 3 e q u i v . ) o 0 ’ 5 k e t o n e ( 0 . 3 e q u i v . ) O - o , , / K 2 0 0 3 ( 5 . 8 S Q U I V . ) ‘ . a c e t o n i t r i l e - D M M K 0 b u fl e r . 9 8 9 % 9 9 ' 7 8 % W e ” C h l r a l K e t o n e C a t a l y s t S c h e m e l - 1 2 : E x a m p l e o f a S h i e p o x i d a t i o n 1 . 1 . 4 . 4 . O x i d a t i v e c l e a v a g e O x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n c a n b e a p p l i e d t o a v a r i e t y o f s u b s t r a t e s i n c l u d i n g a l k e n e s , a l k y n e s a n d d i c a r b o n y l c o m p o u n d s . T h e t w o m a j o r m e t h o d o l o g i e s o f o x i d a t i v e c l e a v a g e f o r a l k e n e s a r e o z o n o l y s i s a n d c l e a v a g e o f 1 , 2 - d i o l s o b t a i n e d f r o m o l e f i n d i h y d r o x y l a t i o n . I n 2 0 0 2 , o u r g r o u p d e v e l o p e d a m i l d a l t e r n a t i v e p a t h w a y t o o z o n o l y s i s u s i n g O x o n e a s t h e c o - o x i d a n t f o r o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e f i n s u s i n g o s m i u m t e t r o x i d e ( 0 8 0 4 ) . 8 2 T h i s m e t h o d c a n b e u s e d t o c o n v e r t o l e fi n s t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s o r k e t o n e s b y u s i n g a c a t a l y t i c a m o u n t o f 0 5 0 4 ( 0 . 0 1 e q u i v . ) a n d O x o n e ( 4 e q u i v . ) i n D M F . A v a r i e t y o f m o n o s u b s t i t u t e d , 1 2 1 , 1 - d i s u b s t i t u t e d , 1 , 2 - d i s u b s t i t u t e d , t r i s u b s t i t u t e d , a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e f i n s c o n t a i n i n g v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s r e a c t s u c c e s s f u l l y t o f o r m t h e d e s i r e d p r o d u c t s i n g o o d t o h i g h y i e l d s . S i m i l a r l y , i f t h e c l e a v a g e i s c o u p l e d w i t h i n t r a m o l e c u l a r t r a p p i n g b y a n a l c o h o l m o i e t y , l a c t o n e s c a n b e f o r m e d e f fi c i e n t l y ( S c h e m e 1 - 1 3 ) . 8 3 O 0 3 0 c a t . M O I - I 4 ( ) A 6 5 / 0 I ” O x o n e / D M F 7 S c h e m e l - 1 3 : D i r e c t l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o l s v i a o x i d a t i v e c l e a v a g e A l s o a l k y n e s c o u l d b e t r a n s f o r m e d t o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h O x o n e o x i d a t i v e c l e a v a g e c a t a l y z e d b y r u t h e n i u m ( R q u ) . 8 4 U s i n g a R q u ( 3 m o l % ) l e o n e ( 3 . 3 e q u i v . ) / N a H C O 3 ( 9 . 9 e q u i v . ) s y s t e m i n a m i x e d a c e t o n i t r i l e , w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e s o l v e n t s , b o t h i n t e r n a l a n d t e r m i n a l a l k y n e s c a n b e o x i d i z e d t o c a r b o x y l i c a c i d s i n e x c e l l e n t y i e l d . M o r e o v e r , o x i d a t i o n o f d - o r B - d i c a r b o n y l c o m p o u n d s w i t h O x o n e t e n d s t o g o t h r o u g h t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e p a t h w a y , w h i c h p r o v i d e s t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s . 1 . 1 . 4 . 5 . O t h e r o x i d a t i v e t r a n s f o r m a t i o n s B e s i d e s t h e r e a c t i o n s d i s c u s s e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n , O x o n e c a n a l s o b e u s e d f o r t h e o x i d a t i o n o f u n a c t i v a t e d C - H b o n d s a n d s e l e c t i v e h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s . Y a n g ’ s g r o u p 8 5 h a s d e m o n s t r a t e d t h a t d i o x i r a n e s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m k e t o n e s a n d O x o n e c a n u n d e r g o i n t r a m o l e c u l a r o x i d a t i o n o f u n a c t i v a t e d C - H b o n d s a t 5 s i t e s o f k e t o n e s t o y i e l d t e t r a h y d r o p y r a n s ( S c h e m e 1 - 1 4 ) . I n 2 0 0 2 , B o v i c e l l i a n d c o w o r k e r s R O O x o n e H O O H N a H C O a R F 1 = C F 3 , y i e l d = 7 4 % R = 0 0 2 M B , y i e l d = 6 7 % M e C N - H Z O H S c h e m e I - 1 4 : S e l e c t i v e o x i d a t i o n o f 5 C - H b o n d 1 3 f o u n d t h a t w h e n u s i n g N a X c o m b i n e d w i t h O x o n e , s e l e c t i v e h a l o g e n a t i o n c o u l d o c c u r r i n f l a v o n o i d s , w h i c h i s i m p o r t a n t f o r t h e s y n t h e s i s o f b o t h b i o l o g i c a l l y a c t i v e s u b s t a n c e s a n d i n t e r m e d i a t e s ( S c h e m e 1 - 1 5 ) . 8 6 R F 1 0 o O O x o n e O O O N a X X 0 R = H , O M e ; X = C I , B r 0 S c h e m e I - 1 5 : S e l e c t i v e h a l o g e n a t i o n o f f l a v a n o n e s 1 . 2 . P r e v i o u s W o r k f o r O x i d a t i v e C l e a v a g e o f 1 , 2 - a n d 1 , 3 - D i c a r b o n y l C o m p o u n d s O x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s , a - d i o n e s , a n d B - d i o n e s t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g d i c a r b o x y l i c a c i d s i s w e l l p r e c e d e n t e d w i t h r e a g e n t s s u c h a s o x y g e n w i t h b i s m u t h ( 0 ) a s a c a t a l y s t , s o d i u m p e r c a r b o n a t e , c a l c i u m h y p o c h l o r i t e , a l k a l i n e 3 8 ' 5 4 ' 8 7 ' 9 3 F o r e x a m p l e , i n p e r o x i d e , c o p p e r p e r c h l o r a t e , a n d m e t h y l r h e n i u m t r i o x i d e . 1 9 9 4 , B r o c c a a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 2 - s u b s t i t u t e d c y c l o a l k a n e - 1 , 3 - d i o n e s b y c o p p e r p e r c h l o r a t e i n a c e t o n i t r i l e i n a n o x y g e n a t m o s p h e r e ( S c h e m e 1 - 1 6 ) . 9 3 A p l a u s i b l e m e c h a n i s m o f t h i s t r a n s f o r m a t i o n i n c l u d e s t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e e n o l w i t h C u ( 1 1 ) , f o l l o w e d b y t h e r e a c t i o n w i t h o x y g e n g e n e r a t i n g O O fi , R C u ( C I O 4 ) 2 ' 6 H 2 0 ( 0 . 5 e q u i v . ) R M O H I n 0 2 , C H 3 0 N , R T , 1 0 - 1 5 h fi o n O O H y i e l d = 4 5 - 9 6 % n = ' I , 2 S c h e m e l - 1 6 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 2 - s u b s t i t u t e d c y c l o a l k a n e - 1 , 3 - d i o n e s a p e r o x i d e w h i c h u n d e r g o e s c y c l i z a t i o n t o a d i o x e t a n e . T h i s i n t e r m e d i a t e f a v o r s a 4 - m e m b e r e d r i n g - o p e n i n g s e q u e n c e l e a d i n g t o t h e f o r m a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g 1 4 d i o x o c a r b o x y l i c a c i d ( S c h e m e 1 - 1 7 ) . O R O R O R O O R i i — ’ { I 0 2 fi t I " — ’ C " _ i i \ - - i \ , [ C u ] " O 0 [ C u ] 0 [ C u ] o O - [ C u ] " O O O O H M O — [ C u r l O 0 S c h e m e l - 1 7 : A p l a u s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 3 — d i k e t o n e s I n a d d i t i o n , v a n a d i u m - b a s e d s y s t e m s h a v e b e e n r e p o r t e d t o c o n v e r t a - h y d r o x y k e t o n e s o r a - d i o n e s i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g m e t h y l o r e t h y l e s t e r s i n t h e 9 4 , 9 5 p r e s e n c e o f t h e a p p r o p r i a t e a l c o h o l s . O n e n i c e e x a m p l e i s t h e c h e m o s e l e c t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f d i c h l o r o e t h o x y v a n a d i u m u n d e r a n o x y g e n a t m o s p h e r e r e p o r t e d b y M o m o s e a n d c o w o r k e r s . 9 5 D u r i n g t h i s s e q u e n c e , d i e t h y l e s t e r s a r e f o r m e d d i r e c t l y w i t h e t h a n o l a s s o l v e n t ( S c h e m e 1 - 1 8 ) . 0 E t O Z C 0 ” V O ( O E t ) C i 2 ( 1 m o l % ) 0 0 2 5 ‘ r 0 2 , E t O H , R T , 1 h 8 1 % S c h e m e I - 1 8 : E x a m p l e o f a n o x y v a n a d i u m - c a t a l y z e d c l e a v a g e o f o r - h y d r o x y k e t o n e s A l l o f t h e s e e x a m p l e s u s e e i t h e r s t o i c h i o m e t r i c o r c a t a l y t i c a m o u n t s o f m e t a l s c o m b i n e d w i t h o x y g e n o r p e r o x i d e a s c o - o x i d a n t . I t w a s d i s c o v e r e d t h a t u s i n g O x o n e a s a r e a g e n t , t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e c o u l d o c c u r d i r e c t l y w i t h o u t m e t a l m e d i a t i o n . I n 1 9 8 8 , P a n d a d i s c u s s e d a k i n e t i c a n d m e c h a n i s t i c s t u d y f o r t h e 8 7 o x i d a t i o n o f d - d i k e t o n e s w i t h O x o n e . T h e k i n e t i c d a t a p r o v i d e t h e p l a u s i b l e B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m . I n a d d i t i o n , a s r e p o r t e d b y A s h f o r d a n d G r e g a , t h e 1 5 a c ' r d s a n d e s t e r . 3 3 ' 5 2 ' 8 7 e 3 3 - 9 7 o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 3 - d i c a r b o n y l s w i t h O x o n e g i v e s o n e c a r b o n s h o r t e n e d c a r b o x y l i c a c i d s w h e n u s i n g O x o n e - N a H C O 3 i n a c e t o n e a n d w a t e r m i x t u r e ( S c h e m e 1 - 1 9 ) . 9 6 T h e y s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t h e i r m e t h o d o l o g y t o d e v e l o p a c o m m e r c i a l p r o c e s s t o p r e p a r e a n d r o s t - 4 - e n e - 1 7 - B - c a r b o x y l i c a c i d f r o m p r o g e s t e r o n e . 0 0 O x o n e , N a H C O a R M = R 1 C 0 2 H + c h o z H 1 F 1 2 a c e t o n e / w a t e r S c h e m e l - 1 9 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 3 - d i c a r b o n y l s w i t h O x o n e b y A s h f o r d a n d G r e g a 1 . 3 . D i r e c t O x i d a t i v e C l e a v a g e o f a - H y d r o x y k e t o n e s , a - D i o n e s , a n d B - D i o n e s t o D i m e t h y l E s t e r s w i t h K H S O s W o r k i n o u r l a b o r a t o r y h a s p r e v i o u s l y f o c u s e d o n t h e u s e o f O x o n e a s a c o - o x i d a n t f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s a n d t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o T h e c o n t i n u i n g s t u d i e s w i t h t h e O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e f i n s w i t h a v a r i e t y o f r e a c t a n t s s h o w e d t h a t n e i t h e r a , B - u n s a t u r a t e d c a r b o n y l s n o r d - h y d r o x y o l e fi n s p r o v i d e d t h e e x p e c t e d a — k e t o a c i d s o r d - h y d r o x y a c i d s , b u t i n s t e a d t h e o n e c a r b o n s h o r t e n e d c a r b o x y l i c a c i d p r o d u c t s w e r e i s o l a t e d . T h i s a l s o l e d t o t h e i n v e s t i g a t i o n o f d - d i o n e s , w h i c h a r e c l e a v e d u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s t o p r o v i d e t h e d e s i r e d d i a c i d ( S c h e m e 1 - 2 0 ) . T h e s e o b s e r v a t i o n s o 0 8 0 4 ( 0 8 1 . ) a . H O s z C O Z H O x o n e / D M F 0 “ 0 3 0 4 ( c a t ) W . H 0 2 0 1 1 O x o n e / D M F \ H t / 1 O O x o n e D M F S c h e m e l - 2 0 : P r e v i o u s r e s u l t s f o r O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e 1 6 a r e s i m i l a r t o t h o s e b y A s h f o r d a n d G r e g a 9 6 r e g a r d i n g t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f B - d i o n e s s h o w n i n S c h e m e 1 - 1 9 . A l l t h e s e r e s u l t s e n c o u r a g e d u s t o f u r t h e r s t u d y t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - a n d B - d i o n e s a n d a — h y d r o x y k e t o n e s u s i n g O x o n e a s o x i d a n t . T h e p r e v i o u s w o r k h a s p r o v i d e d t h e w e l l - d e v e l o p e d m e t h o d s t o p r e p a r e c a r b o x y l i c a c i d s b a s e d o n o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s a n d d — o r B - d i o n e s . H o w e v e r , o n l y a f e w p a t h w a y s h a v e b e e n r e p o r t e d f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f k e t o n e s t o e s t e r s . D u r i n g o u r s t u d i e s o n t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s , t h e d i r e c t c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s i n a l c o h o l i c s o l v e n t s t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g e s t e r s w a s d i s c o v e r e d . 5 2 T h i s r e s u l t l e d u s t o p o s t u l a t e t h a t d u r i n g t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f d - h y d r o x y k e t o n e s a n d d — o r B - d i o n e s , i t w a s p o s s i b l e t o f o r m t h e d i e s t e r s u s i n g a l c o h o l i c s o l v e n t s i n s t e a d o f D M F . W e h a v e s u c c e s s f u l l y d e v e l o p e d a m i l d a n d e f fi c i e n t m e t h o d t h a t u t i l i z e s p o t a s s i u m p e r o x y m o n o s u l f a t e ( K H S O s ) a s t h e s o l e o x i d a n t f o r t h e d i r e c t t r a n s f o r m a t i o n o f t h e a f o r e m e n t i o n e d f u n c t i o n a l g r o u p s t o y i e l d e s t e r s i n g o o d t o h i g h y i e l d . 9 8 I n o r d e r t o p r o v e t h e h y p o t h e s i s , v a r i o u s a - h y d r o x y k e t o n e s , d — o r B - d i o n e s w e r e s u b j e c t e d t o t h e o x i d a t i o n s e q u e n c e w i t h m e t h a n o l a s t h e s o l v e n t . T h e d e s i r e d d i m e t h y l e s t e r p r o d u c t s c o u l d b e f o r m e d w i t h t h e p u r i f i e d ( > 9 5 % ) d r y O x o n e , K H 5 0 5 ( 4 e q u i v . ) , a f t e r s t i r r i n g t h e r e a c t i o n a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 8 h o u r s . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t e v e n t h o u g h K H 8 0 5 w a s u s e d i n a l l t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n s , t h e s a m e p r o d u c t s a n d c o m p a r a b l e y i e l d s c o u l d b e o b t a i n e d w h e n u s i n g c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e O x o n e . 1 7 A s c a n b e s e e n f r o m T a b l e 1 - 1 , o x i d a t i o n o f d - h y d r o x y k e t o n e s a n d d — o r B - d i o n e s i n m e t h a n o l p r o v i d e d g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s o f t h e d e s i r e d d i m e t h y l e s t e r s . F o r i n s t a n c e , a — h y d r o x y k e t o n e s 1 - 1 a n d [ - 2 ( e n t r i e s 1 a n d 2 ) p r o v i d e d p r o d u c t s [ - 1 3 a n d I - Z a i n 9 8 % a n d 6 9 % y i e l d , r e s p e c t i v e l y . C y c l i c d - d i o n e s 1 - 3 a n d 1 - 4 ( e n t r i e s 3 a n d 4 ) w e r e c o n v e r t e d e f fi c i e n t l y t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g d i m e t h y l e s t e r s I - l a a n d I - 2 a , w i t h n o e f f e c t o n t h e r i n g S i z e o f t h e s u b s t r a t e s . C y c l i c B - d i o n e s 1 - 5 a n d 1 - 9 ( e n t r i e s 5 a n d 9 ) a f f o r d e d d i e s t e r s I - S a a n d 1 - 8 a i n 8 5 % a n d 9 9 % y i e l d . T h e s a m e s i t u a t i o n c o u l d b e o b s e r v e d f o r t h e a c y c l i c B - d i o n e s 1 - 8 a n d 1 - 1 1 ( e n t r i e s 8 a n d 1 1 ) , w h i c h a l s o p r o v i d e d d i m e t h y l e s t e r s i n g o o d y i e l d . M o n o s u b s t i t u t i o n o f B - d i o n e s a t C 2 d i d n o t a f f e c t t h e r e a c t i o n ( e n t r i e s 6 a n d 1 0 ) . H o w e v e r , t h e b i s - 2 - s u b s t i t u t i o n o f B - d i o n e [ - 7 d i d e f f e c t t h e r e a c t i o n s i g n i fi c a n t l y p r o v i d i n g t h e t e r t i a r y h y d r o x y k e t o n e 1 - 7 a i n 6 5 % y i e l d . I n t e r e s t i n g l y , 1 - 7 a d i d n o t u n d e r g o f u r t h e r o x i d a t i o n r e a c t i o n w i t h o u t h e a t i n g , p r e s u m a b l y d u e t o t h e s t e r i c c o n s t r a i n t s t h a t h i n d e r t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e o x i d a n t a t t h e c a r b o n y l c a r b o n . H e a t i n g t h e r e a c t i o n t o 5 0 ° C h e l p e d t o i n i t i a t e t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e b u t w i t h p o o r c o n v e r s i o n l e a d i n g t o o n l y 5 4 % o f t h e d e s i r e d d i e s t e r a n d 2 2 % o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l b e i n g r e c o v e r e d ( S c h e m e 1 - 2 1 ) . T h e s t r u c t u r a l l y O K H 3 0 5 ( 4 e q . ) W c o z m — — — > M e O Z C V \ c 0 2 M e H O M e O H . 5 0 ° C l - 7 a I - 5 a 5 4 % y i e l d w i t h 2 2 % r e c o v e r e d S . M . S c h e m e l - 2 1 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f W e a t 5 0 ° C r e l a t e d c y c l i c t e r t i a r y h y d r o x y k e t o n e 1 - 1 6 r e a c t e d a t r o o m t e m p e r a t u r e a f f o r d i n g a 4 : 1 m i x t u r e o f t h e d i m e t h y l e s t e r [ - 1 3 a n d t h e k e t o e s t e r 1 - 1 6 a i n a m o d e s t 5 0 % y i e l d . 1 8 T h e s e t w o p r o d u c t s c o u l d n o t b e s e p a r a t e d v i a c h r o m a t o g r a p h y ; t h e r a t i o w a s d e t e r m i n e d f r o m t h e N M R i n t e g r a t i o n . B e n z i l 1 - 1 2 a n d b e n z o i n 1 - 1 3 w e r e a l s o s u b j e c t e d t o t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . S i n c e a t r o o m t e m p e r a t u r e t h e r e w e r e n o r e a c t i o n s , i n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e w a s r e q u i r e d . H e a t i n g t h e r e a c t i o n s t o 5 0 ° C g a v e a f a c i l e c o n v e r s i o n t o m e t h y l b e n z o a t e ( e n t r i e s 1 2 a n d 1 3 ) i n g o o d y i e l d . A d d i t i o n a l l y , t h e a - d i o n e 1 - 1 4 d i d n o t y i e l d t h e e x p e c t e d d i e s t e r b u t p r o v i d e d a n h y d r i d e 1 - 1 4 a i n 9 8 % y i e l d . T h i s t r a n s f o r m a t i o n m a y b e d u e t o t h e h i g h s t a b i l i t y o f t h e 6 - m e m b e r e d c y c l i c a n h y d r i d e . T h e a — d i o n e 1 - 1 5 T a b l e l - 1 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f o r - h y d r o x y k e t o n e s , o r - o r B - d i o n e s i n M e O H 8 O K H S O , ’ n 5 > M e o z c ” ‘ i v i ’ \ c 0 2 M e m ” 0 M e O H , R T , 1 8 h m _ _ . E . r i i r f v § f i f f f f 7 f i f : L I E E E E Q E ? " i f " f T 7 T " f f f P m d u c t m i d i / i f 0 M 9 0 C 0 0 M e 1 ( I M 2 ‘ e r 2 M a 9 8 O H 4 ( d i m e r ) 0 M e O Z C 0 0 2 M e 2 I - 2 V 6 l - 2 a 6 9 O H O M e O C C O M e 3 ( I l - 3 2 V 4 2 M a 9 0 O O M 6 0 2 C C O 2 M e 4 l - 4 V 6 l - 2 a 7 9 O O 5 fi I - 5 M e O Z C m C O Z M e I - S a 8 5 O O 6 fi / ' - 6 M e O s z C O Z M e I - S a 8 0 1 9 T a b l e I - 1 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f o r - h y d r o x y k e t o n e s , a — o r B - d i o n e s i n M e O H ( c o n t i n u e d ) 4 : - 1 . . _ 1 . ‘ V . . _ . . . . _ . « - . - - - ‘ - , — . : . . . v - - . - - . . . A » . . — , - , - I I . . - — . ‘ a S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , K H S O s ( 4 e q u i v ) , R T , 1 8 h . b I s o l a t e d y i e l ° R e a c t i o n s p e r f o r m e d a t 5 0 ° C . 2 0 r i i r s i z - r i i a u r - c v . n s ‘ w - w m w i t ; t e m p u r a E n t r y ‘ S u b S t r a t e “ P r O d u c t - m " " “ “ “ " ‘ “ ‘ " " “ " " * v i ‘ . ‘ i a " ( o / . i b “ O o 7 % \ I - 7 v > < U \ / \ C O 2 M 8 l - 7 a 6 5 H O 0 O 0 M o o c o M 8 M l - 8 e 2 ‘ M ; 2 e l - 8 a 8 6 O 9 d ' - 9 M 9 0 2 C Y ’ 3 C 0 2 M 9 I - B a 9 9 O O 1 0 6 : : H O M e o z c ‘ r g c o z m l - 8 a 8 6 O O O 1 1 6 2 K I - 1 1 M G O Z C M C O Z M " M a 7 8 0 1 2 ° P h k r P h I - 1 2 P h c o n e l - 1 2 a 7 3 o n 0 1 3 ° p h / “ x l r p h l - 1 3 P h 0 0 2 M e l - 1 2 a 7 7 O O 0 O O O 0 0 0 2 M e I - 1 5 a O O R — M e 1 9 1 O . . - 1 ' 5 5 O I - 1 5 b 6 4 0 R 0 2 0 R = H O O M 9 0 2 0 F 1 6 3 1 0 O H W 1 6 I - 1 6 M G O Z C W C O Z M B 1 ' 1 8 4 0 S t a i r fi r é i a fi fi m m ; a d a l s o d i d n o t g i v e t h e d i e s t e r e x c l u s i v e l y , a f f o r d i n g b o t h t h e d i m e t h y l a n d m o n o m e t h y l e s t e r s i n 1 9 % a n d 6 4 % y i e l d , r e s p e c t i v e l y . 1 . 4 . O x i d a t i v e C l e a v a g e o f a - H y d r o x y k e t o n e s , a - D i o n e s , a n d B - D i o n e s w i t h K H S O s U s i n g E t h a n o l a n d I s o p r o p y l A l c o h o l a s S o l v e n t U s i n g m e t h a n o l a s s o l v e n t , d i m e t h y l e s t e r s c o u l d b e f o r m e d e f f i c i e n t l y i n o n e s i m p l e s t e p w i t h h i g h y i e l d . T h e s e r e a c t i o n s p r o v i d e a v a l u a b l e a l t e r n a t e t o f o r m e s t e r s s t a r t i n g f r o m a - h y d r o x y k e t o n e s , a - o r B - d i o n e s a s c o m p a r e d t o o t h e r r e l a t e d m e t a l - m e d i a t e d p r o c e s s e s . E n c o u r a g e d b y t h e p r e v i o u s r e s u l t s , o t h e r a l c o h o l s w e r e u s e d i n t h e s a m e s e q u e n c e i n o r d e r t o m a k e d i f f e r e n t e s t e r s . R e a c t i o n s i n e t h a n o l a n d i s o p r o p a n o l p r o v e d t o b e q u i t e r e l u c t a n t t o y i e l d d i e s t e r s e x c l u s i v e l y , a n d i n s t e a d , a r e p r o d u c i b l e m i x t u r e o f m o n o - a n d d i e s t e r s w e r e o b t a i n e d . T h e o v e r a l l y i e l d o f t h e s e p r o d u c t s r e m a i n e d h i g h a s c a n b e s e e n f r o m T a b l e 1 - 2 . O x i d a t i v e c l e a v a g e o f a — h y d r o x y k e t o n e s 1 - 1 , a — d i o n e s 1 - 3 , c y c l i c a n d a c y c l i c B - d i o n e s 1 - 5 , 1 - 6 , 1 - 1 0 , a n d 1 - 1 1 i n b o t h E t O H a n d i P r O H g a v e a m i x t u r e o f m o n o - a n d d i e s t e r s w i t h t h e o v e r a l l y i e l d o f 5 1 - 8 6 % . B e n z i l 1 - 1 2 a n d b e n z o i n 1 - 1 3 a g a i n p r o v e d t o b e m o r e d i f fi c u l t s u b s t r a t e s r e q u i r i n g h e a t i n g o f t h e r e a c t i o n s t o 5 0 ° C . G e n e r a l l y , y i e l d s o f d i e t h y l e s t e r s w e r e h i g h e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g d i i s o p r o p y l e s t e r s ; h o w e v e r , s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f m o n o e s t e r s w e r e i s o l a t e d i n a l l r e a c t i o n s . O x i d a t i o n o f a - d i o n e [ - 1 4 s t i l l a f f o r d e d a n h y d r i d e p r o d u c t 1 - 1 4 a i n b o t h a l c o h o l i c s o l v e n t s i n e x c e l l e n t y i e l d ( 9 8 % a n d 9 0 % ) . T h i s r e a c t i o n w a s n o t a f f e c t e d b y s o l v e n t s . M o r e o v e r , r e a c t i o n o f a — h y d r o x y k e t o n e s 1 - 1 w i t h ’ B u O H p r o v i d e d t h e d i a c i d e x c l u s i v e l y ( S c h e m e 1 - 2 2 ) . 2 1 0 K H 8 0 5 ( 4 e q . ) @ > H O c h C O fl ' I 0 H t 8 0 0 1 1 , R T 4 ( d i m e r ) 7 2 % H t I - 1 S c h e m e l - 2 2 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f H i n ' B u O H t o f o r m d i c a r b o x y l i c a c i d I - 1 f T a b l e l - 2 : O x i d a t i v e c l e a v a g e o f o r - h y d r o x y k e t o n e s , o r - o r B - d i o n e s i n E t O H a n d ’ P r O H a O 2 5 L ) " K H S O S fi r F i , o z c ” ‘ t ~ i " \ c o z i = i 2 m ( L L 0 R O H , 1 8 h m R = E t o r ’ P r b o r d z R 1 = R 2 = R c o r e : R 1 = R , R 2 = H _ _ _ _ E n t r y . . H . . . S y b s t r a t s “ . - § 9 ' v . 9 9 ! _ _ - , _ _ E r e s u g t - _ _ , _ < , . Y 1 9 | 9 . < f / 2 2 ‘ . ’ . . " “ 1 ” ' ' ” i - 1 E t O H ' I - 1 b l I - 1 c 4 9 : 2 5 ‘ " 2 i - 3 E t O H l - 1 b / I - 1 c 4 4 : 2 8 3 1 - 5 E t O H I - 5 b l I - 5 c 6 1 : 2 5 4 i - 6 E t O H I - 5 b l I - 5 c 4 2 : 3 8 5 H O E t O H I - 1 0 b l l - 1 0 c 6 2 : 1 4 6 H 1 E t O H I - 1 b I I - 1 c 3 5 : 4 8 7 ° i - 1 2 E t O H l - 1 2 b I l - 1 2 c 2 5 : 3 7 8 ° 1 - 1 3 E t O H I - 1 2 b l I - 1 2 c 4 4 : 3 7 9 M 4 E t O H H 4 8 9 8 1 0 H " P r O H l - 1 d / l - 1 e 3 4 : 4 5 1 1 l - 3 ’ P r O H I - 1 d I M e 3 3 : 1 8 1 2 1 - 5 ’ P r O H I - 5 d I I - 5 e 3 1 : 3 1 1 3 i - 6 ' ’ P r O H I - 5 d l l - 5 e 3 0 : 3 8 1 4 I - 1 0 ’ P r O H l - 1 0 d / H D e 2 4 : 4 5 1 5 I - 1 1 ’ P r O H I - 1 d I M e 4 0 : 4 3 1 6 c I - 1 2 ’ P r O H I - 1 2 d I I - 1 2 e 1 5 : 5 1 1 7 ° I - 1 3 ’ P r O H l - 1 2 d I l - 1 2 e 3 8 : 4 3 1 8 H 4 ’ P r O H H 4 8 9 0 . _ - . . . , - . . . — ( - - n w w - _ _ i . . ~ ~ h - . ” . . 4 . - . . _ . . . . « e . . - w . . . . . . . . . . _ . _ . . - i . . - - . . . E M - - . . _ . - . - . . . . - - H - A . ¢ “ 5 % - . - . “ 5 h e e fl » - m W V H . . . - . . . m - _ . . , . a S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , K H 8 0 5 ( 4 e q u i v ) , R T , 1 8 h . b I s o l a t e d y i e l d s . ° R e a c t i o n s p e r f o r m e d a t 5 0 ° C . d S e e T a b l e H f o r s t r u c t u r e s . A l l o f t h e s e e x p e r i m e n t s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e d i e s t e r s w e r e m o r e d i f f i c u l t t o f o r m w h e n l a r g e r a l c o h o l s w e r e u s e d . S t e r i c a l l y h i n d e r e d t e r t - b u t y l a l c o h o l d i d n o t p r o v i d e a n y e s t e r s a s p r o d u c t s . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h o u r p r e v i o u s o b s e r v a t i o n s , w h i c h 2 2 s h o w e d t h a t o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s i n ’ B u O H w i t h O x o n e p r o v i d e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h o u t a n y t r a c e o f t h e d e s i r e d e s t e r . 5 2 1 . 5 . T h e C o r r e s p o n d i n g M e c h a n i s t i c S t u d y T h e m i x e d p r o d u c t s o b s e r v e d d u r i n g t h e o x i d a t i o n i n e t h a n o l a n d i s o p r o p y l a l c o h o l p r o m p t e d a c o r r e s p o n d i n g m e c h a n i s t i c s t u d y f o r t h e i r o r i g i n s . I n i t i a l l y i t w a s o f i n t e r e s t t o d i s c e r n w h e t h e r a l l t h e r e a c t i o n s p r o c e e d e d t h r o u g h m o n o e s t e r s , a n d t h e n t h e r e m a i n i n g c a r b o x y l i c a c i d s r e a c t e d w i t h a l c o h o l t o f o r m d i e s t e r s v i a F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n , i . e . , m o n o e s t e r s o r d i c a r b o x y l i c a c i d s a r e t h e p r o d u c t s o f t h e o x i d a t i o n , o r w h e t h e r t h e r e a r e d i f f e r e n t a n d c o m p e t i n g p a t h w a y s t h a t c o u l d a c c o u n t f o r t h e i s o l a t i o n o f b o t h m o n o - a n d d i e s t e r s . T o a d d r e s s t h e s e t w o d i f f e r e n t m e c h a n i s t i c i n t e r p r e t a t i o n s , a d i p i c a c i d w a s t r e a t e d w i t h K H 8 0 5 o r K H S O 4 i n b o t h M e O H a n d i P r O H ( S c h e m e 1 - 2 3 ) . 1 0 1 8 0 : , t h e M e O Z C V C O Z M e K H S O ‘ . 4 M g c h K H S O , S M M a 0 ' ‘ - 1 0 0 % c o n v e r s i o n ’ P r O H 0 / ° c o n v e r s i o n K H S M . 3 0 5 _ H O Z C V C O Z H + 1 8 h 0 % c o n v e r s i o n M e O H 4 5 h ' 4 ' K H S O s S M M e O Z C m c o n e K H 8 0 5 ’ P r O H 0 % c o n v e r s i o n l - 1 a M e O H 1 8 h 1 0 0 % c o n v e r s i o n 1 0 h S c h e m e l - 2 3 : F i s c h e r e s t e r i f i c a t i o n e x p e r i m e n t s f o r a d i p i c a c i d a n a l y z e d b y G C p r e s u m e d b y p r o d u c t o f t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n , h a s b e e n i m p l i c a t e d i n F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n s . B e c a u s e o f i t s a c i d i t y , i t h a s b e e n u s e d i n g e n e r a l a c i d i c F i s c h e r 9 9 - 1 0 1 e s t e r i fi c a t i o n s u n d e r h e a t o r m i c r o w a v e - a s s i s t e d c o n d i t i o n s . W h e n a d i p i c a c i d w a s m i x e d w i t h e i t h e r K H 8 0 5 o r K H S O 4 i n ' P r O H f o r 1 8 h , t h e o n l y p r o d u c t d e t e c t e d b y G C w a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ; n o e s t e r i fi e d p r o d u c t s w a s f o r m e d . A l t e r n a t i v e l y , 2 3 a d i p i c a c i d i n M e O H a n d K H S O 4 l e d t o t h e g e n e r a t i o n O f d i m e t h y l a d i p a t e o n l y i n 1 h , a n d a f t e r 3 h , a l l t h e s t a r t i n g m a t e r i a l h a d b e e n c o n v e r t e d t o t h e d i e s t e r . H o w e v e r , t h e s a m e r e a c t i o n w i t h K H S O S d i d n o t y i e l d a n y e s t e r i fi e d p r o d u c t a f t e r 5 h . C o n v e r s i o n t o t h e d i e s t e r w a s O b s e r v e d a f t e r 9 h , p r e s u m a b l y d u e t o t h e a u t o - d e c o m p o s i t i o n o f K H 8 0 5 t o K H S O 4 i n t h e w e t a l c o h o l i c s o l v e n t . T h r e e a d d i t i o n a l e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d t o b e t t e r u n d e r s t a n d t h e p r o c e s s . F i r s t l y , t h e m i x t u r e o f K H S 0 5 a n d M e O H w a s s t i r r e d f o r 9 h . I o d o m e t r i c t i t r a t i o n 3 3 o f t h e l a t t e r s o l u t i o n i n d i c a t e d a b o u t 1 % l o s s i n o x i d a t i v e a c t i v i t y . T h i s r e s u l t d e m o n s t r a t e d t h a t t h e a u t o - d e c o m p o s i t i o n o f K H S O S t o K H S O 4 i n w e t M e O H c o u l d o c c u r s l o w l y . S e c o n d l y , t h e m i x t u r e o f K H S O S , a d i p i c a c i d ( 0 . 2 5 e q u i v ) a n d M e O H w a s s t i r r e d f o r 9 h . I o d o m e t r i c t i t r a t i o n o f t h i s s o l u t i o n i n d i c a t e d a b o u t 4 % l o s s i n o x i d a t i v e a c t i v i t y . T h i s p r o v e d t h a t a d d i t i o n o f a d i p i c a c i d l e d t o i n c r e a s e d d e c o m p o s i t i o n o f K H S O 5 d u r i n g t h e 9 h s p a n . F i n a l l y , t h e m i x t u r e o f 4 % K H S O 4 , a d i p i c a c i d a n d M e O H w a s s t i r r e d . O n l y a f t e r 1 h , t h e d i m e t h y l e s t e r p r o d u c t w a s d e t e c t e d b y G C ( > 8 0 % c o n v e r s i o n ) , w h i c h i n d i c a t e d t h a t e v e n t r a c e a m o u n t o f K H S O 4 c o u l d c a t a l y z e t h e f o r m a t i o n o f d i e s t e r v i a F i s c h e r e s t e r i f i c a t i o n . A l t h o u g h t h e d i e s t e r c o u l d h a v e f o r m e d d i r e c t l y , t h e l a t t e r r e s u l t s s u g g e s t t h a t a F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n p r o c e s s i s a l s o a v i a b l e m e c h a n i s t i c p a t h . A l l o f t h e s e r e s u l t s a r e i n d i r e c t c o n t r a s t t o t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 1 , 2 - c y c l o h e x a n e d i o n e 1 - 3 , w h i c h s h o w s a n e a r l y c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o d i m e t h y l a d i p a t e a f t e r 3 h . S i n c e t h e r e i s n o F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n p r o d u c t o f a d i p i c a c i d w i t h 1 0 1 8 0 5 i n m e t h a n o l e v e n a f t e r 5 h , w h i c h i n d i c a t e s t h a t t h e r a t e o f F i s c h e r 2 4 e s t e r i fi c a t i o n i s m u c h s l o w e r t h a n o x i d a t i v e c l e a v a g e , i t s e e m s u n l i k e l y t h a t 1 - 3 i s c o n v e r t e d t o a d i p i c a c i d , w h i c h i n t u r n i s e s t e r i fi e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . M o r e e v i d e n c e o f t h e l a t t e r i s r e a l i z e d w i t h e x p e r i m e n t s t h a t d e m o n s t r a t e t h a t n e i t h e r K I - I S O S n o r K H S O 4 c a n c o n v e r t s i m p l e c a r b o x y l i c a c i d s t o i s o p r o p y l e s t e r s , b u t y e t m o n o - a n d d i i s o p r o p y l e s t e r s a r e i s o l a t e d u p o n o x i d a t i o n o f a - h y d r o x y k e t o n e s , a - o r B - d i o n e s . A l t h o u g h i t i s n o t p o s s i b l e t o p r e s e n t a d e t a i l e d m e c h a n i s t i c p i c t u r e f r o m t h e s e e x p e r i m e n t s , i t s e e m s l i k e l y t h a t t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f t h e f u n c t i o n a l g r o u p s p r e s e n t e d h e r e i s f a s t e r t h a n F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n o f t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s , a n d t h a t t h e f o r m a t i o n o f t h e i s o l a t e d m o n o - a n d d i e s t e r s m o s t p r o b a b l y o c c u r s v i a d i f f e r e n t m e c h a n i s m s . I n o t h e r w o r d s , o n e c a n i m a g i n e t h a t d i e s t e r s c a n o r i g i n a t e w i t h o u t t h e i n t e r m e d i a c y o f m o n o e s t e r s , a l t h o u g h i t c a n n o t b e r u l e d o u t ( a t l e a s t f o r g e n e r a t i o n o f d i m e t h y l e s t e r s ) t h a t s o m e s u p p l e m e n t a r y F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n o f m o n o e s t e r s t o d i e s t e r s i s o c c u r r i n g . S i n c e a c i d i c K H S O 4 c o u l d c a t a l y z e F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n a s s h o w n a b o v e , w e n e e d e d t o c l a r i f y w h e t h e r t h e a c i d c o u l d h e l p t o p r o m o t e F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n d u r i n g o x i d a t i v e c l e a v a g e a n d c o n v e r t a l l t h e m o n o e s t e r s t o d i e s t e r s a s t h e fi n a l p r o d u c t s o r n o t . F o r t h i s p u r p o s e s u l f u r i c a c i d a n d t o l u e n e s u l f o n i c a c i d ( T 8 0 1 1 ) w e r e u s e d i n t h e r e a c t i o n s w i t h E t O H a s t h e s o l v e n t ( T a b l e 1 - 3 ) . T h e r e s u l t s s h o w t h a t t h e r a t i o o f d i e t h y l e s t e r s a n d m o n o e s t e r s d o e s n o t c h a n g e s i g n i fi c a n t l y w i t h a d d i t i o n o f a c i d . A l t h o u g h f o r s o m e r e a c t i o n s , t h e y i e l d o f d i e t h y l e s t e r s i s s l i g h t l y h i g h e r i n t h e p r e s e n c e o f a c i d t h a n u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s , t h e a c i d a d d i t i v e d i d n o t c o n v e r t a l l t h e m o n o e s t e r s t o d i e s t e r s . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e a c i d a d d i t i v e h a s n o s i g n i fi c a n t 2 5 e n h a n c e m e n t o f t h e F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n w h e n l a r g e r a l c o h o l s a r e u s e d . T a b l e I - 3 : A c i d a d d i t i v e i n o x i d a t i v e c l e a v a g e O K H 8 0 5 ( 4 e q u i v ) : E t O z c h O z E t + E t o c h C O Z H E t O H , R T , 1 8 h 3 3 0 A d d i t i v e l - 1 0 l - 1 0 b l - 1 0 c O O 6 * K H S O s ( 4 e q u i v ) ; E t O Z C m c o z E t + E t O c h C O Z H E t O H , n r . 1 8 h 4 M 1 A d d ' t ' V e I - 1 b l - 1 c A C F A t e P d c t I s o l a t e E V e I d i / i N o n e 5 4 : 1 4 H 2 8 0 4 ( 1 e q u i v ) l - 1 0 b / l - 1 0 c 6 2 : 2 1 T s O H ( 1 e q u i v ) W W _ W . . - 5 4 : 2 1 N o n e 3 5 : 4 8 H 2 8 0 4 ( 1 e q u i v ) l - 1 b / H e 4 4 : 3 6 T S Q H I I G Q U ' Y I . . . . . _ , . 6 ° 2 2 _ _ _ , , . O n e p o s s i b i l i t y t h a t c a n l e a d t o b o t h m o n o - a n d d i e s t e r s f o r m a t i o n i n a l c o h o l i c s o l v e n t s i s t h a t t h e c o n j u g a t e d e n o l t a u t o m e r p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e . T h i s h y p o t h e s i s h a s b e e n s u p p o r t e d b y o x i d a t i o n o f c o m p o u n d [ - 7 , w h i c h h a s t w o s u b s t i t u t e d g r o u p s b e t w e e n t w o c a r b o n y l f u n c t i o n a l i t i e s a n d n o c o n j u g a t e d e n o l t a u t o m e r c o u l d b e f o r m e d d u r i n g t h e s e q u e n c e . A s s e e n f r o m T a b l e 1 - 1 , o x i d a t i o n o f t h i s s u b s t r a t e o n l y a f f o r d e d r i n g - o p e n i n g p r o d u c t 1 - 7 a w i t h o u t a n y f u r t h e r c l e a v a g e o c c u r r i n g . N o t a b l y , o x i d a t i v e c l e a v a g e o f d — h y d r o x y k e t o n e s a n d d — o r B - d i o n e s n e e d n o t n e c e s s a r i l y a n d p r o b a b l y d o n o t p r o c e e d v i a t h e s a m e m e c h a n i s t i c p a t h w a y . S c h e m e s 1 - 2 4 , 1 - 2 5 , a n d 1 - 2 6 d e p i c t p o s s i b l e r o u t e s t o b o t h m o n o e s t e r s a n d d i e s t e r s f r o m d - d i o n e s , a - h y d r o x y k e t o n e s , a n d B - d i o n e s . T h e r o u t e t o m o n o e s t e r s w o u l d 2 6 m o s t p r o b a b l y i n v o l v e t h e i n t e r m e d i a c y o f a p e r o x y h e m i a c e t a l , w h i c h u p o n B a e y e r - V i l l i g e r t y p e r e a r r a n g e m e n t w o u l d l e a d t o t h e c a r b o x y l i c a c i d f u n c t i o n a l i t y o f t h e m o n o e s t e r s . T h i s i s s h o w n f o r d - d i o n e s a n d d — h y d r o x y k e t o n e s ( i n t e r m e d i a t e s 1 - 1 8 a n d 1 - 2 7 ) , w h i c h u p o n o x i d a t i v e r e a r r a n g e m e n t l e a d t o t h e m o n o e s t e r 1 - 2 0 o r t h e a l d e h y d e [ - 2 9 , r e s p e c t i v e l y . F u r t h e r o x i d a t i o n o f t h e a l d e h y d e w i t h K H S 0 5 i n t h e a l c o h o l i c s o l v e n t w o u l d l e a d t o t h e m o n o e s t e r 1 - 2 0 . C o n v e r s e l y , t h e i n t e r m e d i a t e o f o o K H 8 0 5 O H B - V O 0 O R O H 0 A H O C C O R 8 e s . - — U 2 W 2 l - 1 7 I - 1 8 I - 1 9 l - 2 O I l R O H O O é < O H K H 8 0 5 @ o n r m _ V O U O R R 0 . . . 0 o 0 “ o n — " " ‘ o - 0 8 0 3 K I - 2 1 I — 2 2 l - 2 3 | . 2 4 J R O H R o a c h o z n I - 2 5 S c h e m e I - 2 4 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o r - d i o n e s O H O H o K H S O s O H B - V H O o a m _ _ _ , — - — _ _ I - 2 6 I - 2 7 I - 2 8 I - 2 9 [ 0 ] R O C C O H 2 2 R O H R O H \ / \ / l - 2 0 G 0 H K H 8 0 5 V H O O / O \ R o - o s o , r < — ’ _ “ * — O H C \ / \ / 0 0 2 R l - 3 1 I - 3 2 I - 3 3 [ 0 ] R O H | 2 5 S c h e m e I - 2 5 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o t - h y d r o x y k e t o n e s 2 7 i - s 3 I - I - 1 I l o o R O H 0 3 K — ‘ O / 0 5 a 8 K ( 4 B H O - 0 S H - O V 3 5 R O H S n - O r 0 . ‘ 8 0 3 K l I 3 3 I - - I 1 6 K ( 7 B H o - 0 O V l - 3 8 o o a p e r o x y a c e t a l , s u c h a s 1 - 2 2 o r [ - 3 1 , c o u l d l e a d t o t h e i s o l a t i o n o f t h e d i e s t e r [ - 2 5 w i t h o u t t h e n e e d f o r e s t e r i fi c a t i o n o f m o n o e s t e r s t o t h e d i e s t e r s . I n a s i m i l a r m a n n e r , B - d i o n e s c o u l d a l s o l e a d t o e i t h e r m o n o - o r d i e s t e r s . P r e s u m a b l y , f o r t h i s k i n d o f s u b s t r a t e s , t h e f i r s t B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t g i v e s t h e o x i d a t i v e r i n g - o p e n i n g p r o d u c t a - h y d r o x y k e t o n e 1 - 3 9 . A l t h o u g h w e h a v e n o t o b s e r v e d t h i s v i a N M R s p e c t r o s c o p y , t h e m o r e h i n d e r e d s u b s t r a t e 1 - 7 w a s r e a c t e d t o g i v e t h e s a m e k i n d o f p r o d u c t w i t h o u t f u r t h e r c l e a v a g e . T h e n t h e i n t e r m e d i a t e p e r o x y h e m i a c e t a l 1 - 4 0 o r p e r o x y a c e t a l 1 - 4 2 i s f o r m e d , w h i c h l e a d s t o t h e s e c o n d B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t t o a f f o r d e i t h e r m o n o - o r d i e s t e r s a s t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e p r o d u c t s . 0 0 R O H 0 O ” E A o n i < H s o 5 1 . 3 9 K H 8 0 5 H O 0 0 3 0 3 K n o o o s o a k 1 - 4 0 1 - 4 2 I B - v 1 1 3 - v [ 0 ] H O Z C / V C O Z R H C H O H C O Z R B o z o / V C O Z R 1 - 4 1 1 - 4 3 S c h e m e I - 2 6 : P r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f B - d i o n e s 2 8 B a s e d o n t h e p r e v i o u s p r o b a b l e m e c h a n i s t i c r o u t e s , i t i s e a s y t o p r e d i c t t h a t t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s r e q u i r e s d i f f e r e n t a m o u n t o f o x i d a n t . T h e n u m b e r o f e q u i v a l e n t s o f o x i d a n t r e q u i r e d f o r d i f f e r e n t s u b s t r a t e s h a s b e e n e x a m i n e d i n a l l t h r e e c a s e s . T a b l e 1 — 4 s h o w s t h e r e s u l t s o f t h e s e e x p e r i m e n t s . I t i s c l e a r t h a t a T a b l e l - 4 : E q u i v a l e n t s o f o x i d a n t n e c e s s a r y f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s ’ 1 . . 5 t h i f f l , _ § i i b § 1 e r é : : E q U i v o f O x i d a n t n w P r o d u c t I m - Y l e l d ( 0 / 0 ) 1 0 . 5 O 5 ( I 1 . 0 O H - - ( d i m e r ) 6 M 2 . 0 O 8 6 : : 2 . 0 O 9 M D 3 . 0 i m a m - v i a “ M E G M M “ m . fi t . “ m a n u a l - . 5 1 1 a S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , o x i d a n t : K H S O s , E t O H , R T , 1 8 h . b I s o l a t e d y i e l d c r u d e N M R s h o w e d E t o g c v c o z E t 4 H b E t 0 2 C V C O Z H 4 H e E t O Z C V C O Z E t 4 l - 1 b E t O z C V C O Z H 4 H e _ t h e r e w a s S . M . l e f t 4 2 3 3 4 4 2 8 ' c r u d e N M R s h o w e d t h e r e w a s S . M . l e f t t h e r e w a s S . M E t O Z C V C O Z E t 4 M b E t o c h C O Z H 4 H e ’ c r u d e N M R s h o w e d t h e r e w a s 8 . M . l e f t C I U d e N M R s h o w e d — W t h e r e “ w a s S . M . l e f t E t O Z C V S C O z E t I 1 0 b V C O Z H 3 1 4 0 c E t O Z C * “ e t u d e N M R s h o w e d ' m i n i m u m o f 1 e q u i v o f K H S 0 5 f o r a - d i o n e 1 - 3 a n d 2 e q u i v o f K I 1 8 0 5 f o r a — h y d r o x y k e t o n e 1 - 1 i n E t O H a r e n e c e s s a r y f o r t h e i r o x i d a t i o n t o y i e l d t h e r a t i o o f 2 9 p r o d u c t s l i s t e d i n T a b l e I — 2 ( e n t r i e s 1 a n d 2 ) . I n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f o x i d a n t d i d n o t c h a n g e t h e r a t i o o f t h e m o n o - a n d d i e s t e r p r o d u c t s i s o l a t e d . I n a d d i t i o n , B - d i o n e [ - 1 0 r e q u i r e d a m i n i m u m o f 3 e q u i v o f K H S O S t o y i e l d c o n s i s t e n t p r o d u c t r a t i o l i s t e d i n T a b l e [ - 2 ( e n t r y 5 ) d u e t o t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f t h e i n t e r m e d i a t e ( i i — h y d r o x y k e t o n e . A l l t h e s e o b s e r v a t i o n s a r e i n l i n e w i t h t h e p o s t u l a t e d m e c h a n i s m d e p i c t e d i n S c h e m e s [ - 2 4 , I - 2 5 a n d I - 2 6 . 1 . 6 . S u m m a r y I n c o n c l u s i o n , t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a — h y d r o x y k e t o n e s a n d a - o r B - d i o n e s t o e s t e r s w i t h K H 8 0 5 i s a v a l u a b l e a d d i t i o n t o t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n s o f O x o n e c h e m i s t r y . T h e s e r e s u l t s d e m o n s t r a t e a n e w m e t h o d o l o g y t o o x i d a t i v e l y c l e a v e t h e a f o r e m e n t i o n e d f u n c t i o n a l g r o u p s . I t c a n b e a p p l i e d t o t h e d i r e c t s y n t h e s i s o f e s t e r s u s i n g t h e e n v i r o n m e n t a l l y b e n i g n r e a g e n t K H 8 0 5 w i t h o u t t h e n e e d f o r t h e u s e o f t r a n s i t i o n m e t a l o x i d e s . T h e s e q u e n c e m a y p r o v e t o b e a u s e f u l a l t e r n a t i v e t o o t h e r m e t a l - m e d i a t e d p r o c e s s e s . I n a d d i t i o n , a r e l a t e d m e c h a n i s t i c s t u d y o f t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e p r o v i d e s a p l a u s i b l e m e c h a n i s t i c i n t e r p r e t a t i o n o f t h e r e a c t i o n s . I t s u g g e s t s t h a t t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a - h y d r o x y k e t o n e s a n d a - o r B - d i o n e s p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t r o u t e s t o p r o v i d e t h e d e s i r e d m o n o - a n d d i e s t e r p r o d u c t s . 3 0 1 . 7 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n G e n e r a l I n f o r m a t i o n : A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s a n d s o l v e n t s w e r e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h . S o m e c o m p o u n d s w e r e p r e p a r e d a s p r e v i o u s r e p o r t e d . A l l o f t h e s p e c t r a l d a t a f o r k n o w n c o m p o u n d s e i t h e r m a t c h t h o s e r e p o r t e d b y A l d r i c h o r b y c o m p a r i s o n t o t h e l i t e r a t u r e r e p o r t . 1 H N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 3 0 0 o r 5 0 0 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t r e s p e c t i v e l y . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t ( 5 7 . 2 4 p p m f o r C D C l 3 ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 7 5 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a t 1 2 5 M H z o n a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o t h e c e n t r a l l i n e o f C D C l 3 ( 5 7 7 . 0 p p m ) . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e r e c o r d e d u s i n g a N i c o l e t I R / 4 2 s p e c t r o m e t e r F T — I R ( t h i n fi l m , N a C l c e l l s ) . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s . C o m p o u n d s w e r e v i s u a l i z e d w i t h U V l i g h t , p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n o r p - a n i s a l d e h y d e s t a i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 A , 3 0 - 7 5 u m s i l i c a g e l . A l l c o m p o u n d s p u r i fi e d b y c h r o m a t o g r a p h y w e r e s u f fi c i e n t l y p u r e f o r u s e i n f u r t h e r e x p e r i m e n t s . G C a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g H P ( 6 8 9 0 s e r i e s ) G C s y s t e m c o n t a i n i n g A l t e c h S E - 5 4 , 3 0 m x 3 2 0 u m x 0 . 2 5 u m c o l u m n . 3 1 G e n e r a l P r o c e d u r e f o r O x i d a t i o n o f a - H y d r o x y k e t o n s , a - o r fl - D i o n e s w i t h O x o n e : T h e s u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t ( m e t h a n o l , e t h a n o l , i s o p r o p a n o l o r t e r t - b u t a n o l ( 0 . 2 M ) ) . D r y K H 8 0 5 ( 4 e q u i v , 9 5 % p u r e , p r e p a r a t i o n w a s b a s e d o n t h e p r o c e d u r e p u b l i s h e d b y o u r g r o u p ” ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n i n o n e p o r t i o n a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 8 h . T h e r e a c t i o n s w e r e m o n i t o r e d b y T L C , G C , o r N M R a n a l y s i s . A f t e r t h e s u b s t r a t e h a d b e e n c o n s u m e d t h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h 3 2 0 a n d fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi t r a t e w a s c o l l e c t e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d t h e c r u d e p r o d u c t . P r o d u c t s w e r e p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . C o m p o u n d s t h a t w e r e C o m p a r e d w i t h t h e A l d r i c h D a t a b a s e : D i m e t h y l e s t e r s I - l a , I - 2 a , I - S a , I - 8 a ; m e t h y l b e n z o a t e I - 1 2 a ; 1 , 8 - n a p h t h a l i c a n h y d r i d e I - l 4 a , d i e t h y l e s t e r s I - l b , I - 5 b , I - l O b ; e t h y l b e n z o a t e I - 1 2 b ; d i i s o p r o p y l e s t e r I - l c a n d b e n z o i c a c i d I - 1 2 c ; a d i p i c a c i d I - l f . C o m p o u n d s t h a t w e r e C o m p a r e d t o t h e L i t e r a t u r e R e p o r t s : D i m e t h y l e s t e r I - l S a ; 1 0 2 m o n o m e t h y l e s t e r I - l e ; 1 0 3 m o n o e t h y l e s t e r s l - S c , 1 0 4 I - 1 0 c ; ' 0 5 d i i s o p r o p y l e s t e r s I - l d , 1 0 6 I - S d ; 1 0 7 d i i s o p r o p y l b e n z o a t e [ - 1 2 d ; 5 2 m o n o i s o p r o p y l e s t e r s I - S e , w 8 I - 1 0 e . “ ’ 9 D a t a f o r N e w l y S y n t h e s i z e d C o m p o u n d s : / 0 % ? H 2 ( 1 a t m ) . P d - C > 0 % : E t O A c . R T 0 M 4 9 6 / o H 2 - M e t h y l - 2 - p r o p y l c y c l o p e n t a n e - I , 3 - d i 0 n e ( I - 7 ) ” 0 : T o a r o o m t e m p e r a t u r e s o l u t i o n o f 2 - a l l y l - 2 - m e t h y 1 - 1 , 3 - c y c l o p e n t a d i o n e [ - 4 4 ( 1 4 8 u L , 1 . 0 m m o l ) i n E t O A c ( 1 0 m L ) 3 2 1 0 % P d - C ( 9 2 m g , 5 % b y w t ) w a s a d d e d i n . A h y d r o g e n fi l l e d b a l l o o n w a s a t t a c h e d a n d t h e s y s t e m w a s p u r g e d u n d e r v a c u u m a n d r e p l a c e d w i t h h y d r o g e n g a s . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 5 h . T h e P d - C w a s t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a C e l i t e p a d a n d w a s h e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e p r o v i d i n g [ - 7 a s a c o l o r l e s s o i l ( 1 4 8 m g , 9 6 % y i e l d ) a n d d i d n o t r e q u i r e a d d i t i o n a l p u r i fi c a t i o n . P a r t i a l d a t a f o r 1 - 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 6 2 . 6 8 ( 4 H , s ) , 1 . 5 4 - 1 . 4 9 ( 2 H , m ) , 1 . 1 2 - 1 . 0 4 ( 2 H , m ) , 1 . 0 2 ( 3 H , s ) , 0 . 7 6 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) . 0 0 % ; K H S O s ( 4 e q u i v ) : W O N / l 6 H O M e O H . R T O H 5 5 4 l - 7 a M e t h y l 5 - h y d r o x y - 5 - m e t h y l - 4 - o x 0 0 c t a n o a t e ( I - 7 a ) : K H S O 5 ( 5 4 7 m g , 3 . 6 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o a s o l u t i o n o f d i k e t o n e 1 - 7 ( 1 4 5 m g , 0 . 9 m m o l ) i n m e t h a n o l ( 8 m L ) a t R T ( t h e s a l t i s n o t c o m p l e t e l y s o l u a b l e ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 8 h , a f t e r w h i c h i t w a s d i l u t e d w i t h E t Z O ( 8 m L ) a n d t h e p r e c i p i t a t e ( p r e s u m a b l y u n r e a c t e d K H S O s a n d b y p r o d u c t K H S O 4 g e n e r a t e d d u r i n g t h e r e a c t i o n ) w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t s w e r e p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u r n i s h e s t e r I - 7 a a s a c o l o r l e s s o i l ( 5 8 m g , 6 5 % y i e l d ) . D a t a f o r [ - 7 3 1 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 3 . 6 3 ( 3 H , s ) , 2 . 8 7 - 2 . 7 2 ( 2 H , m ) , 2 . 6 1 - 2 . 5 6 ( 2 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 6 0 ( 2 H , m ) , 1 . 3 2 ( 3 H , s ) , 1 . 0 9 - 0 . 9 7 ( 2 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) : 8 2 1 2 . 8 , 1 7 2 . 9 , 7 8 . 7 , 5 1 . 8 , 4 1 . 8 , 3 0 . 8 , 2 7 . 6 , 2 5 . 5 , 1 6 . 5 , 1 4 . 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 0 0 , 2 9 6 1 , 1 7 4 1 , 1 7 1 3 , 1 4 4 1 , 1 3 7 3 , 1 2 4 2 , 1 1 7 3 , 1 0 4 7 3 3 c m ' l ; L R M S ( 7 0 e v , E I ) m / z 2 0 2 [ M ] + , 1 8 4 [ M - H z O ] , 1 7 1 [ M - C H 3 0 ] ; H R M S ( C I ) c a l c d f o r 0 0 1 - 1 1 9 0 4 , 2 0 3 . 1 2 8 3 m / z [ M + H ] + , o b s e r v e d , 2 0 3 . 1 2 8 3 m / z . O K H s o 5 ( 4 e q u i v ) o o o o = / L M A . » A M ( I ' o 4 o o 4 O H O ’ P r O H , R T I - 3 I - 1 d , 3 3 % H e , 1 8 % 6 - I s o p r o p o x y - 6 - 0 x 0 h e x a n 0 i c a c i d ( I - l e ) : I G I S O S ( 6 0 8 m g , 4 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o a s o l u t i o n o f 1 , 2 - d i o n e I - 3 ( 1 1 2 m g , 1 m m o l ) i n i s o p r o p a n o l ( 1 0 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 8 h , a f t e r w h i c h i t w a s d i l u t e d w i t h E t 2 0 ( 8 m L ) a n d t h e p r e c i p i t a t e ( p r e s u m a b l y u n r e a c t e d K H S O s a n d b y p r o d u c t K H S O 4 g e n e r a t e d d u r i n g t h e r e a c t i o n ) w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . A l l t h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u r n i s h d i e s t e r I - l d ( 7 0 m g , 3 3 % ) a n d m o n o e s t e r M e ( 3 2 m g , 1 8 % ) a s c o l o r l e s s o i l s . D a t a f o r I - l e : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 1 1 . 0 5 ( 1 H , b r ) , 4 . 9 5 ( 1 H , s e p t , J = 6 . 3 2 H z ) , 2 . 3 2 ( 2 H , t , J = 6 . 8 7 H z ) , 2 . 2 5 ( 2 H , t , J = 7 . 1 4 H z ) , 1 . 6 7 - 1 . 5 7 ( 4 H , m ) , 1 . 1 7 ( 6 H , d , J = 6 . 0 4 H z ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) : 5 1 7 9 . 6 , 1 7 2 . 9 , 6 7 . 6 , 3 4 . 2 , 3 3 . 6 , 2 4 . 3 , 2 3 . 9 , 2 1 . 7 ; 1 R ( t h i n fi l m ) 3 2 1 0 , 2 9 8 2 , 2 9 3 9 , 1 7 3 0 , 1 7 2 9 , 1 3 7 5 , 1 2 4 2 , 1 1 8 2 , 1 1 0 9 , 1 0 4 7 , 9 3 9 , 8 2 2 c m ] ; L R M S ( 7 0 e v , E 1 ) m / z 1 7 0 [ M - H 2 0 ] + , 1 2 9 [ M - O C H ( C H 3 ) 2 ] + ; H R M S ( C I ) c a l c d f o r C 9 H 1 7 O 4 , 1 8 9 . 1 1 2 7 m / z [ M + H ] + , o b s e r v e d , 1 8 9 . 1 1 2 8 m / z . 0 i i K H S O s ( 4 e q u i v ) A D M : k o A O M o ’ P r O H , R T 3 O H H O M M , 2 4 % 1 - 1 0 6 . 4 5 % D i i s o p r o p y l g l u t a r a t e ( I - l O d ) : K H 8 0 5 ( 6 0 8 m g , 4 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o a s o l u t i o n o f 1 , 3 — d i o n e M O ( 1 2 6 m g , 1 m m o l ) i n i s o p r o p a n o l ( 1 0 m L ) a t r o o m 3 4 t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 8 h a f t e r w h i c h i t w a s d i l u t e d w i t h E t 2 0 ( 8 m L ) a n d t h e p r e c i p i t a t e ( p r e s u m a b l y u n r e a c t e d K H S 0 5 a n d b y p r o d u c t K H S O 4 g e n e r a t e d d u r i n g t h e r e a c t i o n ) w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e c r u d e p r o d u c t s w e r e p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u m i s h d i e s t e r s M M ( 5 1 m g , 2 4 % ) a n d I - 1 0 e ( 7 7 m g , 4 5 % ) a s c o l o r l e s s o i l s . D a t a f o r I - 1 0 e : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 4 . 9 6 ( 2 H , s e p t , J = 6 . 3 2 H z ) , 2 . 2 7 ( 4 H , t , J = 7 . 1 4 H z ) , 1 . 8 8 ( 2 H , p , J = 7 . 1 4 H z ) , 1 . 1 8 ( 1 2 H , d , J = 6 . 3 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) : 8 1 7 2 . 5 , 6 7 . 6 , 3 3 . 6 , 2 1 . 8 , 2 0 . 2 ; [ R ( t h i n f i l m ) 2 9 8 2 , 2 9 3 4 , 1 7 3 2 , 1 3 7 5 , 1 2 5 6 , 1 2 0 2 , 1 1 8 1 , 1 1 0 9 , 1 0 5 7 , 1 0 1 1 , 9 7 0 , 9 3 3 c m " ; L R M S ( 7 0 e v , E I ) m / z 2 1 6 [ M ] + , 1 5 7 [ M - O C H ( C H 3 ) 2 ] + ; H R M S ( C I ) c a l c d f o r C 1 1 H 2 1 0 4 , 2 1 7 . 1 4 4 0 m / z [ M + H ] + , o b s e r v e d , 2 1 7 . 1 4 4 0 W 2 . 0 o l o I o H O fl O H ( 1 e q u i v ) _ o p T S A , C H 2 C I 2 5 5 % l — 3 l - 4 5 2 - 0 x o c y c l o h e x a n e - I - s p i r o - 2 ’ - ( 1 ’ , 3 ’ - d i 0 x o l a n e ) ( I - 4 5 ) 1 ” ’ 1 1 2 : 1 , 2 - C y c l o h e x a n e d i o n e I - 3 ( 1 3 4 m g , 1 . 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m e t h y l e n e c h l o r i d e ( 8 m L ) . p - T o l u e n e s u l f u r i c a c i d m o n o h y d r i d e ( 1 9 0 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d e t h y l e n e g l y c o l ( 5 6 u L , 1 . 0 m m o l ) w e r e a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 5 h . T h e s o l u t i o n w a s p o u r e d i n t o w a t e r ( 1 0 m L ) t o w o r k u p t h e r e a c t i o n a n d e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S 0 4 . F i l t r a t i o n f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e g a v e t h e c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o 3 5 f u r n i s h m o n o - p r o t e c t e d d i o n e I - 4 5 ( 8 5 m g , 5 5 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . P a r t i a l d a t a f o r 1 . 4 5 ; ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 6 3 . 9 8 - 3 . 6 2 ( 4 H , m ) , 2 . 3 8 - 2 . 4 8 ( 2 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 9 8 ( 6 H , m ) . P { — ( l ) H C I ( 1 0 % ) : A c e t o n e 0 O O o E t M g B r , E t z o O H ( 1 : 1 ) , 1 0 % p T S A O H 0 ° C t o R T R T 5 4 % o v e r a l l M S M S M S 2 - E t h y l - 2 - h y d r o x y c y c l o h e x a n o n e ( I - l 6 ) ” 3 : A s o l u t i o n o f p r o t e c t e d k e t o n e I - 4 5 ( 2 0 0 m g , 1 . 2 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 1 0 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . E t h y l m a g n e s i u m b r o m i d e s o l u t i o n ( 3 . 0 M i n d i e t h y l e t h e r , 0 . 5 m L , 1 . 5 m m o l ) w a s d r o p w i s e a d d e d t o t h e c o l d s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s i n c r e a s e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 2 h . A f t e r t h e r e a c t i o n w a s fi n i s h e d ( m o n i t o r e d b y T L C ) , 1 0 % ( v / v ) H C l s o l u t i o n ( 5 m L ) , A c e t o n e ( 5 m L ) a n d p - t o l u e n e s u l f u r i c a c i d ( 1 9 m g , 1 0 % ) w e r e a d d e d t o i t a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d b y s u c c e s s i v e a d d i t i o n o f a q u e o u s N a H C O 3 ( s a t ) u n t i l t h e s o l u t i o n s t o p p e d b u b b l i n g . T h e m i x t u r e w a s s e p a r a t e d a n d e x t r a c t e d b y E t O A c ( 5 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l e v e l w a s d r i e d o v e r M g S O 4 . F i l t r a t i o n f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e g a v e t h e c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u r n i s h d e s i r e d p r o d u c t I - 1 6 ( 7 6 m g , 5 4 % i n t w o s t e p s ) a s a c o l o r l e s s o i l . P a r t i a l d a t a f o r 1 - 4 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 3 . 9 2 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 6 - 2 . 3 7 ( 2 H , m ) , 2 . 1 9 - 2 . 0 0 ( 2 H , m ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 1 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 4 9 ( 4 H , m ) , 0 . 7 3 ( 3 H , t , J = 8 . 9 H z ) ; ” C N M R ( 7 5 M H Z , C D C 1 3 ) : 8 2 1 4 . 8 , 7 9 . 5 , 4 0 . 2 , 3 8 . 0 , 3 0 . 0 , 2 8 . 9 , 2 2 . 4 , 7 . 3 . 3 6 O O H K H s o 5 ( 4 e q u i v ) 0 0 0 0 < 5 9 M e O H . R T : \ O M O / + \ O M L 1 6 H e , 4 0 % I - 1 6 a , 1 0 % T h e m i x t u r e o f o x i d a t i v e c l e a v a g e o f 2 - e t h y l - 2 - h y d r o x y c y c l o h e x a n o n e ( I - l a + I - 1 6 a ) : K H 8 0 5 ( 3 0 4 m g , 2 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o a s o l u t i o n o f 2 - e t h y l - 2 - h y d r o x y c y c l o h e x a n o n I - l 6 ( 7 5 m g , 0 . 5 m m o l ) i n m e t h a n o l ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 8 h a f t e r w h i c h i t w a s d i l u t e d w i t h E t Z O ( 5 m L ) a n d t h e p r e c i p i t a t e ( p r e s u m a b l y u n r e a c t e d K H 8 0 5 a n d b y p r o d u c t K H S O 4 g e n e r a t e d d u r i n g t h e r e a c t i o n ) w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e c r u d e p r o d u c t s w e r e p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u r n i s h t h e m i x t u r e o f d i e s t e r M a a n d k e t o e s t e r I - l 6 a ( 4 8 m g , 5 0 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . P a r t i a l d a t a f o r t h e m i x t u r e o f M a a n d I - 1 6 a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 3 . 6 1 ( 6 H , s ) , 2 . 4 0 - 2 . 2 2 ( 4 H + 1 . 4 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 2 ( 4 H + 1 . 1 H , m ) , 1 . 0 0 ( 0 . 8 6 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) : 5 2 0 4 . 0 , 1 7 1 . 9 , 5 1 . 8 , 4 1 . 9 , 3 5 . 9 , 3 4 . 0 , 2 2 . 1 , 2 1 . 7 , 2 0 . 8 , 1 4 . 3 , 8 . 2 . 3 7 1 . 8 . R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . C a r r y , F . A . ; S u n d b e r g , R . J . , I n A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y 4 e d . ; S p r i n g e r : N e w Y o r k , 2 0 0 1 ; p p 7 4 7 - 8 0 9 . W i b e r g , K . B . , I n O x i d a t i o n i n O r g a n i c C h e m i s t r y , P a r t A , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 6 5 ; p p 6 9 - 7 2 . K u h n , F . E . ; S c h e r b a u m , A . ; H e r r m a n n , W . A . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 4 , 6 8 9 , 4 1 4 9 - 4 1 6 4 . K u h n , F . E . ; S a n t o s , A . M . M i n i - R e v i e w s i n O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 4 , I , 5 5 - 6 4 . K o c o v s k y , P . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 7 , 2 5 6 - 2 6 8 . R o s e n t h a l , U . ; A m d t , P . ; B a u m a n n , W . ; B u r l a k o v , V . V . ; S p a n n e n b e r g , A . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 3 , 6 7 0 , 8 4 - 9 6 . H a r t u n g , J . ; G r e b , M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 6 1 , 6 7 - 8 4 . B r u n k e r , T . J . ; C o w l e y , A . R . ; O ' H a r e , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 , 3 1 2 3 - 3 1 3 8 . H a y a s h i , M . ; K a w a b a t a , H . J . S y n t h . O r g . C h e m J p n . 2 0 0 2 , 6 0 , 1 3 7 - 1 4 4 . T a y e b a n i , M . ; F e g h a l i , K . ; G a m b a r o t t a , S . ; Y a p , G O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 8 , 1 7 , 4 2 8 2 - 4 2 9 0 . U n g v a r y , F . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 9 4 , 4 7 7 , 3 6 3 - 4 3 0 . U n g v a r y , F . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 9 3 , 4 5 7 , 2 7 3 - 3 4 4 . S h e l d o n , R . A . ; K o c h i , J . K . , I n M e t a l - C a t a l y z e d O x i d a t i o n s o f O r g a n i c C o m p o u n d s , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 8 1 ; p p 1 - 1 3 . A n a s t a s , P . T . ; W i l l i a m s o n , T . C . , I n G r e e n C h e m i s t r y : F r o n t i e r s i n B e n i g n C h e m i c a l S y n t h e s e s a n d P r o c e s s e s , O x f o r d U n i v e r s i t y : N e w Y o r k , 1 9 9 8 ; p p 6 - 2 5 . A h l u w a l i a , V . K . ; K i d w a i , M . , I n N e w T r e n d s i n G r e e n C h e m i s t r y , K l u w e r A c a d e m i c : B o s t o n , 2 0 0 4 ; p p 2 - 1 4 . R e n z , M . ; M e u n i e r , B . E u r . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 7 3 7 - 7 5 0 . C a r o , H . A n g e w . C h e m . 1 8 9 8 , 8 4 5 — 8 4 6 . 3 8 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . B a e y e r , A . ; V i l l i g e r , V . B e r : D t s c h . C h e m . G e s . 1 9 0 0 , 3 3 , 1 2 4 - 1 2 6 . G a n d h a r i , R . ; M a d d u k u r i , P . P . ; V i n o d , T . K . J . C h e m . E d u . 2 0 0 7 , 8 4 , 8 5 2 - 8 5 4 . M e u n i e r , B . N e w . J . C h e m . 1 9 9 2 , 1 6 , 2 0 3 - 2 1 1 . H e , W . S y n l e t t 2 0 0 6 , 3 5 4 8 - 3 5 4 9 . B a l e j , J . J . E l e c t r o a n a l . C h i m . 1 9 8 6 , 2 1 4 , 4 8 1 - 4 8 4 . B a l l , D . L . ; E d w a r d s , J . O . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 6 , 7 8 , 1 1 2 5 - 1 1 2 9 . T h o m p s o n , R . C . I n o r g . C h e m . 1 9 8 1 , 2 0 , 1 0 0 5 - 1 0 1 0 . O ' H a r e , P . A . G ; B a s i l e , L . ; A p p e l m a n , E . H . J . C h e m . T h e r m o d y n . 1 9 8 5 , 1 7 , 4 7 3 - 4 8 0 . P r i c e , J . S . ; T a s k e r , I . R . ; A p p e l m a n , E . H . ; O ' H a r e , P . A . G J . C h e m . T h e r m o d y n . 1 9 8 6 , 1 8 , 9 2 3 - 9 3 0 . S t e e l e , W . V . ; A p p e h n a n , E . H . J . C h e m . T h e r m o d y n . 1 9 8 2 , 1 4 , 3 3 7 - 3 4 4 . H o m e r , D . A . ; C o n n i c k , R . E . I n o r g . C h e m . 1 9 8 6 , 2 5 , 2 4 1 4 - 2 4 1 7 . A p p e l m a n , E . H . ; B a s i l e , L . J . ; K i m , H . ; F e r r a r o , J . R . S p e c t r o c . A c t a P t . A - M o l e c . B i o m o l e c . S p e c t r : 1 9 8 5 , 4 1 , 1 2 9 5 . S t e p h a n o u , S . U S . 2 , 8 0 2 , 7 2 2 , A u g u s t 1 3 , 1 9 5 7 . D ’ A d d i c c o , A . A . U S . 2 , 9 0 1 , 3 1 8 a n d 2 , 9 0 1 , 3 1 9 , A u g u s t 2 5 , 1 9 5 9 . C o n n i c k , R . E . ; L e e , S . ; A d a m i c , R . I n o r g . C h e m . 1 9 9 3 , 3 2 , 5 6 5 - 5 7 1 . T r a v i s , B . R . ; C i a r a m i t a r o , B . P . ; B o r h a n , B . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 3 4 2 9 - 3 4 3 4 . D e h m l o w , E . V . ; V e h r e , B . ; M a k r a n d i , J . K . Z . N a t u r f o r s c h . , B : A n o r g . C h e m , O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 4 0 3 , 1 5 8 3 . H a j i p o u r , A . R . ; M a l l a k p o u r , S . E . ; B a l t o r k , I . M . ; A d i b i , H . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 1 , 3 1 , 1 6 2 5 - 1 6 3 1 . N a r s a i a h , A . V . S y n l e t t 2 0 0 2 , 1 1 7 8 - 1 1 7 9 . 3 9 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . C l a r k , J . H . ; C o r k , D . G . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 2 , 6 3 5 - 6 3 6 . A b u - O m a r , M . M . ; E s p e n s o n , J . H . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 6 , 1 5 , 3 5 4 3 - 3 5 4 9 . D e n m a r k , S . E . ; F o r b e s , D . C . ; H a y s , D . S . ; D e P u e , J . S . ; W i l d e , R . G J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 1 3 9 1 - 1 4 0 7 . W o z n i a k , L . A . ; S t e c , W . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 2 6 3 7 - 2 6 4 0 . W e b b , K . S . ; L e v y , D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 5 1 1 7 - 5 1 1 8 . W e b b , K . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 3 4 5 7 - 3 4 6 0 . T r o s t , B . M . ; C u r r a n , D . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 1 , 2 2 , 1 2 8 7 - 1 2 9 0 . D a v i s , F . A . ; L a l , S . G ; D u r s t , H . D . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 5 0 0 4 - 5 0 0 7 . D a v i s , F . A . ; C h a t t o p a d h y a y , S . ; T o w s o n , J . C . ; L a l , S . ; R e d d y , T . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 2 0 8 7 - 2 0 8 9 . C u r i n i , M . ; E p i f a n o , F . ; M a r c o t u l l i o , M . C . ; R o s a t i , O . S y n l e t t 1 9 9 9 , 7 7 7 - 7 7 9 . B a e y e r , A . ; V i l l i g e r , V . B e r : 1 8 9 9 , 3 2 , 3 6 2 5 . K e n n e d y , R . J . ; S t o c k , A . M . J . O r g . C h e m . 1 9 6 0 , 2 5 , 1 9 0 1 - 1 9 0 6 . H i r a n o , M . ; O o s e , M . ; M o r i m o t o , T . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 1 , 6 4 , 1 0 4 6 - 1 0 4 7 . B a u m s t a r k , A . L . ; B e e s o n , M . ; V a s q u e z , P . C . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 9 , 3 0 , 5 5 6 7 - 5 5 7 0 . W e b b , K . S . ; R u s z k a y , S . J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 4 0 1 - 4 1 0 . T r a v i s , B . R . ; S i v a k u m a r , M . ; H o l l i s t , G 0 . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 0 3 1 - 1 0 3 4 . B o s e , D . S . ; N a r s a i a h , A . V . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 6 5 3 3 - 6 5 3 4 . H a s s a l l , C . H . O r g . R e a c t . 1 9 5 7 , 9 , 7 3 - 7 6 . H i r a n o , M . ; O o s e , M . ; M o r i m o t o , T . C h e m . L e t t . 1 9 9 1 , 3 3 1 . A d a m , W . ; R o d r i g u e z , A . J . O r g . C h e m . 1 9 7 9 , 4 4 , 4 9 6 9 - 4 9 7 0 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . T a l b o t t , R . 1 . ; T h o m p s o n , P . G U S . 3 , 6 3 2 , 6 0 6 , 1 9 7 2 . M i a s k i e w i c z , K . ; T e i c h , N . A . ; S m i t h , D . A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 6 4 9 3 - 6 4 9 7 . F i e l d s , J . D . ; K r o p p , P . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 5 9 3 7 - 5 9 4 1 . M u r r a y , R . W . ; J e y a r a m a n , R . ; M o h a n , L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 2 3 3 5 - 2 3 3 6 . B r i k , M . E . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 5 5 1 9 - 5 5 2 2 . T r o s t , B . M . ; B r a s l a u , R . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 5 3 2 - 5 3 7 . R i p i n , D . H . B . ; C a i , W . ; B r e n e k , S . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 5 8 1 7 - 5 8 1 9 . C u r c i , R . ; F i o r e n t i n o , M . ; T r o i s i , L . ; E d w a r d s , J . 0 . ; P a t e r , R . H . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 4 7 5 8 - 4 7 6 0 . C i c a l a , G ; C u r c i , R . ; F i o r e n t i n o , M . ; L a r i c c h i u t a , O . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 2 6 7 0 - 2 6 7 3 . B l o c h , R . ; A b e c a s s i s , J . ; H a s s a n , D . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 1 5 4 4 - 1 5 4 5 . S h i , Y . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 4 8 8 - 4 9 6 . A r m s t r o n g , A . ; H a y t e r , B . R . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 8 , 6 2 1 - 6 2 2 . Y a n g , D . ; J i a o , G S . ; Y i p , Y . C . ; W o n g , M . K . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 1 6 3 5 - 1 6 3 9 . A r m s t r o n g , A . ; M o s s , W . 0 . ; R e e v e s , J . R . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 1 , 1 2 , 2 7 7 9 - 2 7 8 1 . A r m s t r o n g , A . ; H a y t e r , B . R . ; M o s s , W . 0 . ; R e e v e s , J . R . ; W a i l e s , J . S . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 0 , 1 1 , 2 0 5 7 - 2 0 6 1 . A r m s t r o n g , A . ; H a y t e r , B . R . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 1 1 1 9 - 1 1 1 2 6 . W a r r e n , J . D . ; S h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 7 6 7 5 - 7 6 7 7 . W a n g , Z . X . ; C a o , G A . ; S h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 7 6 4 6 - 7 6 5 0 . W a n g , Z . X . ; S h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 8 6 2 2 - 8 6 2 3 . 4 1 7 6 . 7 7 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . W a n g , Z . X . ; T u , Y . ; F r o h n , M . ; S h i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 2 3 2 8 - 2 3 2 9 . . W a n g , Z . X . ; T u , Y . ; F r o h n , M . ; Z h a n g , J . R . ; S h i , Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 1 2 2 4 - 1 1 2 3 5 . Y a n g , D . ; Y 1 p , Y . C . ; T a n g , M . W . ; W o n g , M . K . ; C h e u n g , K . K . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 9 8 8 8 - 9 8 9 4 . Y a n g , D . ; Y i p , Y . C . ; J i a o , G S . ; W o n g , M . K . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 8 9 5 2 - 8 9 5 6 . Y a n g , W . — Q . ; K i t a h a r a , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 6 , 1 4 5 1 - 1 4 6 1 . F r o h n , M . ; S h i , Y . S y n t h e s i s 2 0 0 0 , 1 9 7 9 - 2 0 0 0 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 - 3 8 2 5 . S c h o m a k e r , J . M . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 0 8 9 — 3 0 9 2 . Y a n g , D . ; C h e n , R ; D o n g , Z . M . ; Z h a n g , D . W . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 2 2 2 1 - 2 2 2 3 . W o n g , M . K . ; C h u n g , N . W . ; H e , L . ; W a n g , X . C . ; Y a m , 2 . ; T a n g , Y . C . ; Y a n g , D . J . O r g . C h e m 2 0 0 3 , 6 8 , 6 3 2 1 - 6 3 2 8 . B o v i c e l l i , P . ; B e m i n i , R . ; A n t o n i o l e t t i , R . ; M i n c i o n e , E . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 5 5 6 3 - 5 5 6 7 . P a n d a , R . ; P a n i g r a h i , A . K . ; P a t n a i k , C . ; S a h u , S . K . ; M a h a p a t r a , S . K . B u l l . C h e m S o c . J p n . 1 9 8 8 , 6 1 , 1 3 6 3 . C o i n , C . ; L e B o i s s e l i e r , V . ; F a v i e r , I . ; P o s t e l , M . ; D u n a c h , E . E u r J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 2 0 0 1 , 7 3 5 - 7 4 0 . Y a n g , D . T . G ; E v a n s , T . T . ; Y a m a z a k i , F . ; N a r a y a n n a , C . ; K a b a l k a , G W . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 3 , 2 3 , 1 1 8 3 - 1 1 8 7 . N w a u k w a , S . 0 . ; K e e h n , P . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 2 , 2 3 , 3 1 3 5 - 3 1 3 8 . S a n F i l i p p o , J . ; C h e m , C . - I . ; V a l e n t i n e , J . S . J . O r g . C h e m . 1 9 7 6 , 4 1 , 1 0 7 7 - 1 0 7 8 . O g a t a , Y . ; S a w a k i , Y . ; S h i r o y a m a , M . J . O r g . C h e m . 1 9 7 7 , 4 2 , 4 0 6 1 - 4 0 6 6 . 4 2 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . 1 0 4 . 1 0 5 . 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 1 . C o s s y , J . ; B e l o t t i , D . ; B e l l o s t a , V . ; B r o c c a , D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 6 0 8 9 - 6 0 9 2 . E l A a k e l , L . ; L a u n a y , F . ; A t l a m s a n i , A . ; B r e g e a u l t , J . M . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 1 , 2 2 1 8 - 2 2 1 9 . K i r i h a r a , M . ; T a k i z a w a , S . ; M o m o s e , T . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 8 , 7 - 8 . A s h f o r d , S . W . ; G r e g a , K . C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 1 5 2 3 — 1 5 2 4 . T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . Y a n , J . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 9 2 9 9 - 9 3 0 2 . N e w m a n , M . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 4 1 , 6 3 , 2 4 3 1 - 2 4 3 5 . L i , Y . - Q . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 9 , 2 9 , 3 9 0 1 - 3 9 0 3 . L i n g , S . ; L u , D . G u a n g d o n g C h e m i c a l I n d u s t r y 2 0 0 3 , 3 0 , 1 2 - 1 4 . L i g t e n b a r g , A . G J . ; B e u k e n , E . K . ; M e e t s m a , A . ; V e l d m a n , N . ; S m e e t s , W . J . J . ; S p e k , A . L . ; F e r i n g a , B . L . J . C h e m . S o c . , D a l t o n T r a n s . 1 9 9 8 , 2 , 2 6 3 . S a w a k i , Y . ; F o o t e , C . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 3 , 1 0 5 , 5 0 3 5 - 5 0 4 0 . E i s e n f u h r , A . ; A r o r a , P . S . ; S e n g l e , G ; T a k a o k a , L . R . ; N o w i c k , J . S . ; F a m u l o k , M . B i o o r g . M e d . C h e m . 2 0 0 3 , 1 1 , 2 3 5 - 2 4 9 . S u g i y a m a , T . ; Y a m a k o s h i , H . ; N o j i m a , M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 4 2 1 2 - 4 2 1 8 . B a l l i n i , R . ; B o s i c a , G T e t r a h e d r o n 1 9 9 7 , 5 3 , 1 6 1 3 1 - 1 6 1 3 8 . B o w m a n , N . S . ; R i c e , D . E . ; S w i t z e r , B . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 5 , 8 7 , 4 4 7 7 - 4 4 8 1 . R a p o s o , M . M . M . ; K i r s c h , G H e t e r o c y c l e s 2 0 0 1 , 5 5 , 1 4 8 7 - 1 4 9 8 . D e J e s o , B . ; D r o i l l a r d , S . ; D e g u e i l - c a s t a i n g , M . ; S a u x , A . ; M a i l l a r d , B . S y n t h . C o m m u n . 1 9 8 8 , 1 8 , 1 6 9 1 - 1 6 9 8 . C r i s p i n , D . J . ; V a n s t o n e , A . E . ; W h i t e h u r s t , J . S . J . C h e m . S o c . 1 9 7 0 , 1 0 . V a n k a r , Y . D . ; R e d d y , M . V . ; C h a u d h u r i , N . C . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 4 3 1 1 0 5 7 - 1 1 0 7 8 . 1 1 2 . G r e g o i r e , B . ; C a r r e , M . C . ; C a u b e r e , P . J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 1 4 1 9 - 1 4 2 7 . 1 1 3 . J e f f e r i e s , P . R . ; M i l l i g a n , B . J . C h e m . S o c . 1 9 5 6 , 4 3 8 6 . C H A P T E R I I M E C H A N I S T I C S T U D I E S O F A L D E H Y D E S O X I D A T I O N T O C A R B O X Y L I C A C I D S W I T H O X O N E 1 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n C a r b o x y l i c a c i d s a n d e s t e r s c o m p r i s e a n i m p o r t a n t g r o u p o f s y n t h e t i c t a r g e t s i n o r g a n i c c h e m i s t r y . T h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s a n d e s t e r s i s a v e r y i m p o r t a n t t r a n s f o r m a t i o n a n d , t h e r e f o r e , n u m e r o u s m e t h o d s h a v e b e e n w e l l - d e v e l o p e d . F o r e x a m p l e , t r a n s i t i o n m e t a l s s u c h a s M n ( V I I ) , C r ( V I ) a n d A g ( I ) a r e g o o d r e a g e n t s t o o x i d i z e a l d e h y d e s t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s . " 3 B u f f e r e d s o d i u m c h l o r i t e i s a l s o a c o n v e n i e n t o x i d a n t . 4 ' 5 T h e r e a c t i o n o f c o n j u g a t e d a l d e h y d e s w i t h M n O z i n t h e p r e s e n c e o f c y a n i d e i o n i n a n a l c o h o l i c s o l v e n t i s a c o n v e n i e n t m e t h o d o f 6 S e v e r a l a l d e h y d e s w e r e c o n v e r t e d t o t h e c o n v e r t i n g a l d e h y d e s d i r e c t l y t o e s t e r s . c o r r e s p o n d i n g m e t h y l e s t e r s i n h i g h y i e l d ( > 8 5 % ) a n d i t w a s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e a c t i o n s e q u e n c e i n c l u d e d t h e c o n v e r s i o n o f t h e c o n j u g a t e d a l d e h y d e t o t h e a c y l c y a n i d e , w h i c h i s s o l v o l y z e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e I I - l ) . > _ < H C N > _ \ / M n O Z R O H C H O C N ' C ' d - C N O N O R o 9 O 0 S c h e m e " - 1 : O x i d a t i o n o f c o n j u g a t e d a l d e h y d e s t o e s t e r s w i t h M n O z A s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I , w i t h i n t e r e s t i n g r e e n c h e m i s t r y , O x o n e i s a n e f f e c t i v e a n d r a p i d l y g r o w i n g “ g r e e n r e a g e n t ” . T h i s i s b e c a u s e o f O x o n e ’ s s t a b i l i t y , e a s e o f u s e , n o n - t o x i c n a t u r e , n o n — p o l l u t i n g b y p r o d u c t s , a n d c o s t e f f e c t i v e n e s s . O x o n e i s w i d e l y 4 5 u s e d i n v a r i o u s o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . O n e u s e f u l t r a n s f o r m a t i o n i s t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s . O x o n e p r o v i d e s a n e f fi c i e n t m e t a l - f r e e a l t e r n a t i v e f o r t h i s p r o c e s s . 1 1 . 1 . 1 . P r e v i o u s w o r k o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s P r e v i o u s l y , i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t O x o n e o r d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) , w h i c h i s g e n e r a t e d f r o m a c e t o n e a n d O x o n e , c a n a f f e c t t h e o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s u s i n g a q u e o u s a c e t o n e o r a q u e o u s 7 ‘ 9 B a u m s t a r k a n d c o w o r k e r s h a v e r e p o r t e d t h e i r D M D O a c e t o n i t r i l e b a s e d s y s t e m s . o x i d a t i o n a n d h a v e d i s c l o s e d t h e i r m e c h a n i s t i c s t u d y . l o W e b b a n d R u s z k a y h a v e a t t r i b u t e d t h e o x i d a t i v e a c t i v i t y t o O x o n e i t s e l f . 8 I n a d d i t i o n , V i n o d a n d c o w o r k e r s h a v e d i s c u s s e d t h e g r e e n o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s w i t h O x o n e i n 2 0 0 7 . 9 H o w e v e r , O x o n e h a s n o t b e e n s t u d i e d a n d u t i l i z e d e x t e n s i v e l y a s a p o t e n t i a l l y r o u t i n e r e a g e n t f o r t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s o r t h e i r d e r i v a t i v e s . O u r i n i t i a l i n t e r e s t i n t h i s a r e a i n v o l v e d t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s . “ D u r i n g t h i s s t u d y i t w a s o b s e r v e d t h a t o v e r - o x i d a t i o n g a v e s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f c a r b o x y l i c a c i d s a s t h e m a j o r b y p r o d u c t ( S c h e m e I I - 2 ) . T h i s O H O 0 8 0 R \ “ F i - V — F t 4 W “ + R C O 2 H O x o n e , D M F R T , 3 h H 0 3 0 % 7 0 % S c h e m e " - 2 : O v e r - o x i d a t i o n t o g i v e c a r b o x y l i c a c i d s a s m a j o r b y p r o d u c t i n o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s p r o v i d e d t h e p o s s i b i l i t i e s f o r f u r t h e r s t u d i e s o n o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s , w h i c h c o u l d a f f o r d c a r b o x y l i c a c i d s d i r e c t l y f r o m v a r i o u s k i n d s o f o l e fi n s i n h i g h y i e l d . 1 2 D u r i n g t h i s s e q u e n c e , a l d e h y d e s w e r e o b s e r v e d a s t h e i m m e d i a t e o x i d a t i o n p r o d u c t s , 4 6 w h i c h w e r e c o n v e r t e d t o t h e f i n a l i s o l a b l e c a r b o x y l i c a c i d s . T h i s l e d t o a n e x p l o r a t i o n o f t h e d i r e c t o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s . I n 2 0 0 3 , o u r g r o u p p u b l i s h e d a n o p t i m i z e d p r o t o c o l f o r t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s . D u r i n g t h e p r o c e s s a n e w r o u t e f o r t h e d i r e c t c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s t o e s t e r s w a s a l s o e x p l o r e d ( S c h e m e I I - 3 ) . l 3 T h i s m e t h o d i s 0 O x o n e O O x o n e 0 ) k ‘ — ) L - — — > ) L R 1 0 9 2 R Z O H R , H D M F H , O H O C H O a c i d : 9 7 % C H O a c i d : 9 7 % U C H O a c i d : 9 7 % m e t h y l e s t e r : 9 6 % m e t h y l e s t e r : 9 3 % ' . o e t h y l e s t e r : 9 0 % \ H / ‘ i e t h y l e s t e r : 9 5 % m e t h y l e s t e r . 8 3 / ‘ S c h e m e " - 3 : F a c i l e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o a c i d s a n d e s t e r s w i t h O x o n e n o t o n l y e f f e c t i v e a t c o n v e r t i n g a r o m a t i c a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s , b u t a l s o u s e f u l f o r a l i p h a t i c s u b s t r a t e s ( s e e e x a m p l e s i n S c h e m e I I - 3 ) . T h e r e a c t i o n s a r e f a c i l e , h i g h y i e l d i n g , a n d e a s y t o w o r k u p , p r o v i d i n g a m i l d o x i d a t i v e a l t e r n a t i v e f o r o r g a n i c s y n t h e s i s . [ 1 . 1 . 2 . P r e v i o u s m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s I n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e d e t a i l s o f t h e r e a c t i o n , r e l a t e d m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s w e r e i n i t i a t e d . M o s t o f t h e r e s u l t s o b t a i n e d w e r e c e n t e r e d o n t h e u s e o f d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D N H D O ) m e d i a t e d o x i d a t i o n . 1 1 . 1 . 2 . 1 . H i s t o r y o f d i o x i r a n e s T h e fi r s t l i t e r a t u r e r e f e r e n c e t o a d i o x i r a n e w a s p u b l i s h e d b y B a e y e r a n d V i l l i g e r i n a p u b l i c a t i o n d e s c r i b i n g t h e B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t o f a k e t o n e . l 4 I n t h i s p a p e r t h e y s u g g e s t e d t h a t i n t h e c o n v e r s i o n o f t h e c y c l i c k e t o n e t o i t s c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e b y m o n o p e r o x y s u l f u r i c a c i d , a n i n t e r m e d i a t e d i o x i r a n e w a s g e n e r a t e d ( S c h e m e I I - 4 ) . 4 7 H O O S O a H O O O 0 ’ O S c h e m e " - 4 : T h e f i r s t r e p o r t o f a d i o x i r a n e b y B a e y e r a n d V i l l i g e r D u r i n g l a t e r s t u d y t h e c o m p e t i n g m e c h a n i s m s w e r e a l s o c o n s i d e r e d , 1 5 b u t t h e o r i g i n a l d i o x i r a n e p a t h w a y s t i l l c o u l d n o t b e r u l e d o u t . T h e fi r s t r e p o r t o f t h e p r e p a r a t i o n o f d i o x i r a n e s w a s p u b l i s h e d i n 1 9 7 2 . 1 6 I n t h i s p a t e n t , p e r fl u o r o d i e t h y l d i o x i r a n e I I - l a n d c h l o r o ( d i fl u o r o m e t h y l ) ( t r i fl u o r o m e t h y l ) d i o 3 ‘ 8 3 ' 8 x i r a n e I I - 2 ( F i g u r e I I - l ) w e r e p r e p a r e d b y F 3 C C F a F 3 C C F Z C I " - 1 “ - 2 fl u o r i n e o x i d a t i o n . L a t e r o n , o z o n o l y s i s a t F i g u r e " - 1 : T h e f i r s t r e p o r t e d d i o i r a n e s l o w t e m p e r a t u r e p r o v i d e d a n e w e x a m p l e o f d i o x i r a n e p r e p a r a t i o n . ” 2 0 I n 1 9 7 7 L o v a s a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h a t d i o x i r a n e w a s p r e p a r e d v i a o z o n o l y s i s o f e t h y l e n e a t - 1 3 0 t o - 7 5 ° C ( S c h e m e I I - 5 ) . 2 1 ' 2 2 M o r e o v e r , p h o t o - o x i d a t i o n u s i n g o x y g e n c o u l d a l s o . . 2 - 2 7 p r o d u c e s o m e d i o x 1 r a n e s . 3 H H H O H H H 0 S c h e m e " - 5 : O z o n o l y s i s o f e t h y l e n e t o p r e p a r e d i o x i r a n e N o w a d a y s , t h e m o s t c o m m o n l y u s e d m e t h o d f o r p r e p a r i n g d i o x i r a n e s i s t h e o x i d a t i o n o f k e t o n e s b y p e r a c i d s , i n c l u d i n g O x o n e z g ‘ 3 0 T h i s m e t h o d o l o g y o r i g i n a t e d f r o m a m e c h a n i s t i c s t u d y b y M o n t g o m e r y i n 1 9 7 4 . 3 1 I n h i s p a p e r , h e i n t r o d u c e d t h e i d e a t h a t c e r t a i n k e t o n e s e n h a n c e d t h e r a t e o f d e c o m p o s i t i o n o f m o n o p e r o x y s u l f u r i c a c i d . F u r t h e r m o r e h e f o u n d t h a t s o m e o x i d a t i o n r e a c t i o n s a r e c a t a l y z e d b y t h e 4 8 3 2 : 3 5 M u r r a y ’ s g r o u p d e v e l o p e d t h e p r o c e d u r e f o r p r e s e n c e o f k e t o n e s . I t w a s o b v i o u s t h a t t h e m o n o p e r o x y s u l f a t e a n i o n w a s a d d e d t o t h e k e t o n e t o g e n e r a t e a n a d d u c t , w h i c h a c t e d a s t h e o x i d a n t i n t h e r e a c t i o n s . L a t e r o n , E d w a r d s , C u r c i a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h a t t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f d i o x i r a n e s w a s r e s p o n s i b l e f o r t h e r e a c t i v i t y . i s o l a t i o n o f t h e d i o x i r a n e s i n 1 9 8 5 . 2 8 T h e y h a v e m o d i f i e d t h e i n s i t u p r o c e d u r e s o a s t o p e r m i t d i s t i l l a t i o n o f m e t h y l d i o x i r a n e s f r o m t h e g e n e r a t i o n v e s s e l c o n t a i n i n g O x o n e a n d a c e t o n e . T h e d i o x i r a n e w a s o b t a i n e d a s a s o l u t i o n i n t h e p r e c u r s o r k e t o n e . T h e s o l u t i o n o f d i o x i r a n e o b t a i n e d i n t h i s w a y c o u l d b e s t o r e d f o r s e v e r a l d a y s i n t h e f r e e z e r w i t h l i t t l e o r n o d e c o m p o s i t i o n . T h e h i g h e s t y i e l d w a s o b t a i n e d i n t h e c o n c e n t r a t i o n r a n g i n g f r o m 0 . 0 4 t o 0 . 1 8 M . M o r e S t e r i c a l l y h i n d e r e d k e t o n e s l e a d t o d e c r e a s i n g y i e l d o f d i o x i r a n e . 1 1 . 1 . 2 . 2 . P h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f d i o x i r a n e s D u r i n g p r e v i o u s s t u d i e s , p e o p l e u s e d b o t h p h y s i c a l a n d c h e m i c a l m e t h o d s t o c h a r a c t e r i z e t h e n e w l y - d e v e l o p e d o x i d a n t d i o x i r a n e s . L o v a s a n d S u e n r a m p r e p a r e d d i o x i r a n e b y t h e o z o n e - e t h y l e n e s y s t e m a n d c h a r a c t e r i z e d i t b y b o t h m a s s s p e c t r o m e t r y a n d m i c r o w a v e m e t h o d s . 2 2 T h e y a n a l y z e d t h e d a t a a n d f o u n d t h a t t h e d i o x i r a n e h a s C - 0 a n d 0 - 0 b o n d l e n g t h s o f 1 . 3 8 7 8 a n d 1 . 5 1 5 5 A , r e s p e c t i v e l y . K u c z k o w s k i h a d e a r l i e r s h o w n t h a t e t h y l e n e o z o n i d e h a s C - 0 a n d 0 - 0 b o n d l e n g t h s o f 1 . 4 1 6 a n d 1 . 4 6 1 3 6 , 3 7 A , r e s p e c t i v e l y . T h u s t h e d i o x i r a n e h a s a s h o r t e r C - O b o n d a n d a l o n g e r O - O b o n d t h a n t h e o z o n i d e . T h e s e d i f f e r e n c e s w e r e a t t r i b u t e d t o t h e r i n g s t r a i n o f t h e 3 8 . 3 9 t h r e e - m e m b e r e d r i n g o f d i o x i r a n e . T h e p e r o x i d e b o n d i s t h e l o n g e s t s o f a r k n o w n , w h i c h i m p l i e s a r a t h e r u n s t a b l e e n t i t y , e a s i l y u n d e r g o i n g h o m o l y s i s o f t h e 0 - 0 b o n d t o 4 9 a f f o r d b i s o x y m e t h y l e n e d i r a d i c a l ( ° O - C R 2 - O 0 ) . A w e a k n - r r ’ a b s o r p t i o n o f d i f f e r e n t d i o x i r a n e s i s e x h i b i t e d i n t h e U V r e g i o n o f 3 0 0 - 3 5 0 n m . T h i s a b s o r p t i o n e x t e n d s i n t o t h e v i s i b l e r e g i o n ; h e n c e g e n e r a l l y t h e d i o x i r a n e s a r e p a l e y e l l o w i n c o l o r . ” 3 0 ' 4 0 A b o u t t h e t h e r m o c h e m i s t r y o f d i o x i r a n e s , a n u m b e r o f t h e o r e t i c a l a n a l y s e s o f t h e “ ' 5 2 T h e p o s s i b l e f a t e s o f t h e d i o x i r a n e a f t e r b o n d H 2 C 0 2 e n t i t y h a v e b e e n p e r f o r m e d . b r e a k i n g i n c l u d e c a r b o n y l o x i d e ( I I - 4 ) , p e r o x y m e t h y l e n e d i r a d i c a l ( I I - 5 ) , a n d b i s o x y m e t h y l e n e d i r a d i c a l ( I I - 6 ) ( F i g u r e I I - 2 ) . C o m p a r i n g t h e s t a b i l i t y o f t h e s e H o H 6 0 ‘ H O , . H X 5 Y ’ C e Y 0 X 3 H H H H " - 3 " - 4 " - 5 " - 6 F i g u r e " - 2 : T h r e e p o s s i b l e f a t e s o f d i o x i r a n e t h e r r n o - b o n d b r e a k i n g f o r m a t i o n s , t h e e n e r g y d i a g r a m s h o w n i n F i g u r e I I - 3 c a n b e d e r i v e d . 2 9 T h e m o s t s t a b l e i n t e r m e d i a t e i s t h e b i s o x y m e t h y l e n e d i r a d i c a l ( I I - 6 ) , w h i c h i n d i c a t e s t h a t t h e 0 - 0 b o n d i s t h e w e a k e s t b o n d i n t h e m o l e c u l e . e H 0 ‘ ' 7 / g e e - n — Y o e 6 0 . _ l H £ 3 - - 4 o 5 3 8 L L ] 2 0 3 % 2 Q ) m o o F i g u r e " - 3 : E n e r g y d i a g r a m o f t h r e e p o s s i b l e f a t e s o f d i o x i r a n e 5 0 ) : 4 . 6 1 1 . 1 . 2 . 3 . C h e m i c a l r e a c t i v i t y o f d i o x i r a n e s B o t h t h e i n s i t u g e n e r a t e d a n d t h e i s o l a t e d d i o x i r a n e s a r e u s e d i n o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . E p o x i d a t i o n s , h e t e r o a t o m o x i d a t i o n s , a n d C - H i n s e r t i o n r e a c t i o n s a r e t h e b e s t i n v e s t i g a t e d o x i d a t i o n s u s i n g d i o x i r a n e s . 2 8 ' 3 6 ’ 3 8 " ” D i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) , o b t a i n e d f r o m a c e t o n e , d i s p l a y s i m p r e s s i v e r e a c t i v i t y . I t h a s b e e n w e l l - e s t a b l i s h e d a s a n e x t r a o r d i n a r y o x i d i z i n g r e a g e n t d u r i n g t h e l a s t d e c a d e . F i g u r e I I - 4 s u m m a r i z e s t h e c h e m i c a l r e a c t i v i t y o f D M D O . 2 9 I t i s o b v i o u s t o s e e t h a t D M D O 0 t s " M - - . “ a R 2 0 = O C I O ' 1 3 1 1 3 1 3 . . . 0 F i g u r e " - 4 : S u m m a r y o f d i m e t h y l d i o x i r a n e ( D M D O ) m e d i a t e d r e a c t i o n s c o u l d r e a r r a n g e t o m e t h y l a c e t a t e . 2 8 I t i s e f fi c i e n t l y u s e d t o p e r f o r m e p o x i d a t i o n s o f a l k e n e s v i a o x y g e n a t o m t r a n s f e r . ” 3 3 ' 3 5 ’ 5 4 ' 5 5 ’ 6 ' D M D O i s a l s o k n o w n f o r i t s o x i d a t i o n o f a l c o h o l s , 5 9 n i t r o g e n ( a m i n e s , a z o c o m p o u n d s , a n d p y r i d i n e ) , 2 8 ' 3 0 ‘ 3 4 ' 4 0 ’ 5 6 ’ 5 8 ’ 6 2 s u l f u r ( s u l fi d e s ) , 2 8 ‘ 3 0 ’ 3 8 ' 6 0 c h l o r i d e , 3 " 3 3 ’ 3 5 a n d p h o s p h i n e . 2 8 I n a d d i t i o n , e f f e c t i v e i n s e r t i o n s i n t o C - H b o n d s o f a l k a n e s s ‘ ? ‘ 5 4 ' 5 7 ’ 5 9 a n d a l d e h y d e s 2 8 h a v e b e e n r e p o r t e d t o g i v e t h e c o r r e s p o n d i n g a l c o h o l s a n d c a r b o x y l i c a c i d s a s t h e p r o d u c t s . 5 1 1 1 . 1 . 2 . 4 . P r e v i o u s m e c h a n i s t i c s t u d i e s o f O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s E a r l y i n 1 9 6 9 , O g a t a a n d S a w a k i r e p o r t e d k i n e t i c s t u d i e s o n t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e w i t h p e r b e n z o i c a c i d i n H 2 0 - a l c o h o l o r H z O - d i o x a n e m i x e d s o l v e n t s . 6 3 L a t e r i n 1 9 7 2 , t h e y p u b l i s h e d a f u l l p a p e r a n d s u m m a r i z e d a l l t h e i r r e s u l t s , s u g g e s t i n g a B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m f o r t h i s r e a c t i o n ( S c h e m e I I - 6 ) . 6 4 T h i s s t u d y 1 1 O H 1 1 0 " “ : ( 2 % “ C W — » O 0 \ @ ‘ 9 @ 0 S c h e m e " - 6 : B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m o f b e n z a l d e h y d e o x i d a t i o n w i t h p e r b e n z o i c a c i d r e p o r t e d b y O g a t a a n d S a w a k i s u g g e s t e d t h a t t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p o f t h e r e a c t i o n c a n c h a n g e d e p e n d i n g u p o n t h e n a t u r e o f t h e a l d e h y d e s u b s t i t u e n t s . I n s o m e c a s e s , t h e c a r b o n y l a d d i t i o n s t e p w a s r a t e - d e t e r m i n i n g , w h i l e i n o t h e r s , t h e h y d r i d e m i g r a t i o n p r o v e d t o b e t h e s l o w e s t s t e p . W o r k b y B a u m s t a r k a n d c o w o r k e r s d e m o n s t r a t e d t h a t a r o m a t i c a l d e h y d e o x i d a t i o n s p r o m o t e d b y D M D O ( S c h e m e I I - 7 ) p r o c e e d t h r o u g h a r a d i c a l m e c h a n i s m . 1 0 H e r e _ R T , d a r k S c h e m e " - 7 : D M D O o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s r e p o r t e d b y B a u m s t a r k a n d c o w o r k e r s D M D O c o u l d e i t h e r b e d i s t i l l e d a w a y f r o m a c e t o n e a n d O x o n e o r m a d e i n s i t u . D u r i n g t h e i r s t u d i e s , t h e e f f e c t o f m o l e c u l a r o x y g e n o n t h e r e a c t i o n w a s e x a m i n e d . T h e y f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n s r u n u n d e r p u r e 0 2 w e r e f a s t e r t h a n t h o s e o p e n t o t h e a t m o s p h e r e . I n t h e p r e s e n c e o f O z , a l d e h y d e s w i t h e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s a p p e a r e d t o b e m o r e r e a c t i v e t h a n t h o s e w i t h e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s . H o w e v e r , u n d e r 5 2 a r g o n , w h e r e D M D O w a s t h e s o l e o x y g e n - a t o m s o u r c e , t h e y i e l d o f c a r b o x y l i c a c i d s e e m e d t o d e p e n d o n t h e s t a b i l i t y o f D M D O r a t h e r t h a n t h e e l e c t r o n i c n a t u r e o f t h e a l d e h y d e . F u r t h e r m o r e , t h e r e l a t i v e r e a c t i v i t y s e r i e s s u g g e s t s t h a t t h e r e a c t i o n w o u l d h a v e a s m a l l , n e g a t i v e p v a l u e . T h i s r e s u l t i s o p p o s i t e f r o m t h a t o b t a i n e d f o r t h e o x i d a t i o n o f s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s b y p e r b e n z o i c a c i d ( p : + 1 - 2 ) . 6 3 ’ 6 4 T h u s , m e c h a n i s t i c a l l y , t h e r e a c t i o n a p p e a r s t o b e u n r e l a t e d t o t h e B a e y e r - V i l l i g e r r e a c t i o n . M o r e o v e r , f o r t h e B a e y e r - V i l l i g e r o x i d a t i o n o f p - a n i s a l d e h y d e b y p e r b e n z o i c a c i d , t h e a r y l m i g r a t i o n p r o d u c t p - m e t h o x y p h e n o l ( o b t a i n e d f r o m h y d r o l y s i s o f p - a n i s y l f o n n a t e ) i s t h e m a j o r p r o d u c t u n d e r n e u t r a l o r a c i d i c c o n d i t i o n s . H o w e v e r , n o a r y l m i g r a t i o n i s o b s e r v e d f o r t h e o x i d a t i o n o f t h e s a m e s u b s t r a t e u n d e r i n e r t a t m o s p h e r e i n t h e a b s e n c e o f l i g h t . T h e r e s u l t s c l e a r l y i n d i c a t e t h a t t h e D M D O - m e d i a t e d o x i d a t i o n s d o n o t o c c u r v i a a r o u t i n e B a e y e r - V i l l i g e r m e c h a n i s m . A f r e e - r a d i c a l p r o c e s s h a s b e e n s u g g e s t e d b y B a u m s t a r k , a s s h o w n i n S c h e m e I I - 8 . 1 0 U n d e r i n e r t a t m o s p h e r e , t h e a l d e h y d i c h y d r o g e n a t o m i s a b s t r a c t e d b y D M D O , O | ' 0 H 0 A r ) ' + H O > < H / u \ 0 . 0 H 0 A r O H A r / I L H T . o X H . 0 A r i o 0 H _ ' + x H X ) 1 A r 0 0 ° X S c h e m e " - 8 : F r e e - r a d i c a l m e c h a n i s m o f D M D O m e d i a t e d o x i d a t i o n o f a r o m a t i c a l d e h y d e s * y i e l d i n g a c a g e d r a d i c a l p a i r . T h e u n s t a b l e “ h e m i - k e t a l ” c o u l d t h e n p r o d u c e t h e c a r b o x y l i c a c i d a n d a c e t o n e a s t h e f i n a l p r o d u c t s . L i k e w i s e , a d d i t i o n o f D M D O t o t h e c a r b o n y l g r o u p f o l l o w e d b y i n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n a t o m a b s t r a c t i o n c o u l d g i v e t h e s a m e “ h e m i - k e t a l ” i n t e r m e d i a t e o f t h e o b s e r v e d p r o d u c t s . T h e i n t e r m o l e c u l a r 5 3 h y d r o g e n a b s t r a c t i o n r o u t e w a s c o n s i s t e n t w i t h t h e o b s e r v a t i o n b y M u r r a y t h a t o z o n i d e w a s n o t p r o d u c e d d u r i n g t h e o x i d a t i o n o f a c e t a l d e h y d e . 2 8 D i r e c t i n s e r t i o n o f t h e o x y g e n - a t o m f r o m D M D O o r o p e n i n g o f t h e d i o x i r a n e t o t h e c a r b o n y l o x i d e 2 9 c o u l d n o t b e r u l e d o u t , b u t s e e m e d l e s s l i k e l y . W e b b ’ s o x i d a t i v e p r o t o c o l o f a l d e h y d e s w i t h O x o n e i n a q u e o u s a c e t o n e o r a c e t o n i t r i l e w a s s a i d n o t b e a b l e t o g e n e r a t e D M D O i n s i t u . 8 D u r i n g t h e i r s t u d i e s , t h e y o b s e r v e d n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e o x i d a t i o n r a t e s i n t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o f a c e t o n e , w h i c h p r o v e d t h a t D M D O w a s n o t g e n e r a t e d d u r i n g t h e s e q u e n c e . M o r e s u r p r i s i n g l y , t h e o x i d a t i o n o f t r a n s - c i n n a m a l d e h y d e d i d n o t p r o d u c e e i t h e r t r a n s - c i n n a m i c a c i d o r t r a n s - B - p h e n y l g l y c i d i c a c i d . T h e o n l y p r o d u c t s i s o l a t e d w i t h o r w i t h o u t a c e t o n e w e r e b e n z o i c a c i d a n d p h e n y l a c e t i c a c i d ( S c h e m e I I - 9 ) . I n o r d e r 0 a c e t o n e / w a t e r N a H C O a , R T 2 4 % 4 0 % S c h e m e " - 9 : W e b b ’ s o x i d a t i v e p r o t o c o l t o e l u c i d a t e t h e p o s s i b l e m e c h a n i s m , t h e y p r e p a r e d a n a u t h e n t i c s a m p l e o f t r a n s - B - p h e n y l g l y c i d i c a c i d a n d s u b j e c t e d t h i s m a t e r i a l t o t h e i r r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e y d i d n o t o b s e r v e t h e f o r m a t i o n o f a n y b e n z o i c a c i d o r p h e n y l a c e t i c a c i d ( S c h e m e I I - 1 0 ) . 8 I t w a s k n o w n t h a t t h e e p o x i d a t i o n o f t h e a l k e n e t o t r a n s - c i n n a m a l d e h y d e d i d n o t o c c u r , w h i c h a l s o p r o v e d n o D M D O g e n e r a t i o n . B u t t h e d e t a i l s o f t h e m e c h a n i s m a r e s t i l l n o t c l e a r a n d n o f u r t h e r m e c h a n i s t i c i n t e r p r e t a t i o n h a s b e e n p r o v i d e d i n t h e i r p a p e r . A d d i t i o n a l l y , C u r i n i d e m o n s t r a t e d t h a t a c e t a l s c o u l d u n d e r g o o x i d a t i o n t o 6 5 e s t e r s w i t h O x o n e . H o w e v e r , f u r t h e r m e c h a n i s t i c s t u d i e s w e r e n o t p u r s u e d . 5 4 0 O O t r a n s - c i n n a m a l d e h y d e t r a n s - B - p h e n y l g l y c i d i c a c i d R e t r o - a l d o l 5 1 ( C H - C o z * C H O O x o n e C O Z H O x o n e b e n z o i c a c i d p h e n y l a c e t i c a c i d S c h e m e " - 1 0 : M e c h a n i s t i c s t u d y o f o x i d a t i o n o f t r a n s - c i n n a m a l d e h y d e 1 1 . 2 . I n i t i a l E m p i r i c a l O b s e r v a t i o n s f o r t h e M e c h a n i s t i c I n v e s t i g a t i o n o f O x o n e M e d i a t e d A l d e h y d e O x i d a t i o n A s d i s c u s s e d b e f o r e , o u r m e t h o d o l o g y u s i n g O x o n e i n D M F o r a l c o h o l i c s o l v e n t s c o u l d p r e p a r e c a r b o x y l i c a c i d s o r e s t e r s b y d i r e c t l y o x i d i z i n g a l d e h y d e s . 1 3 H o w e v e r , s o f a r w e h a v e g a i n e d l i t t l e m e c h a n i s t i c i n s i g h t i n t o t h e r o l e o f O x o n e a s t h e o x i d a n t . T h e r e f o r e , w e h a v e u n d e r t a k e n a m e c h a n i s t i c i n v e s t i g a t i o n f o r t h e c o n v e r s i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s a n d e s t e r s u s i n g v a r i o u s a n a l y t i c a l t e c h n i q u e s a n d k i n e t i c e x p e r i m e n t s . S e v e r a l e m p i r i c a l o b s e r v a t i o n s s t i m u l a t e d u s t o p u r s u e a m e c h a n i s t i c s t u d y o f t h e O x o n e m e d i a t e d a l d e h y d e o x i d a t i o n p r o c e s s . F i r s t l y , i n t h e o x i d a t i o n o f e l e c t r o n r i c h a r o m a t i c a l d e h y d e s , i . e . 4 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e I I - 7 a n d p - a n i s a l d e h y d e “ - 8 , t h e f o r m a t e e s t e r s I I - 7 b a n d I I - 8 b w e r e i s o l a t e d a s t h e m a j o r p r o d u c t s i n 6 2 % a n d 5 8 % y i e l d , r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e I I - l l ) . l 3 B a u m s t a r k d e m o n s t r a t e d t h a t i f t h e o x i d a t i o n p r o c e e d s t h r o u g h a f r e e - r a d i c a l m e c h a n i s m , t h e p h e n o l i c p r o d u c t s ( o b t a i n e d f r o m 0 “ ” 0 ” “ 0 2 ° + R D M F , R T R R " - 7 , R = O H " - 7 3 , 1 9 % l l - 7 b , 6 2 % " - 8 , F l = O M e " - 8 8 , 3 1 % I I - 8 b , 5 8 % S c h e m e " - 1 1 : O x o n e o x i d a t i o n o f e l e c t r o n r i c h a r o m a t i c a l d e h y d e 5 5 h y d r o l y s i s o f f o r m a t e e s t e r s ) c o u l d n o t b e f o r m e d u n d e r i n e r t a t m o s p h e r e i n t h e a b s e n c e o f l i g h t . 1 0 I n o u r o x i d a t i o n s o f p - a n i s a l d e h y d e w i t h O x o n e i n D M F , t h e p r o d u c t r a t i o d i d n o t c h a n g e i n t h e a b s e n c e o f l i g h t a n d o x y g e n , w h i c h s u g g e s t s t h a t r a d i c a l s a r e n o t g e n e r a t e d i n t h e s e r e a c t i o n s . I n a d d i t i o n , t h i s r e s u l t i s c o n s i s t e n t w i t h p r e v i o u s o b s e r v a t i o n s f o r t h e o x i d a t i o n o f e l e c t r o n r i c h a r o m a t i c a l d e h y d e s t h a t a r e p r e s u m e d t o u n d e r g o a B a e y e r - V i l l i g e r r e a c t i o n w h e r e t h e p h e n o l i c p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d . 8 S e c o n d l y , o x i d a t i o n o f e l e c t r o n d e fi c i e n t a r o m a t i c a l d e h y d e s s u c h a s 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e I I - 9 , i n t h e p r e s e n c e o f m e t h a n o l a t r o o m t e m p e r a t u r e p r o v i d e d a m i x t u r e o f t w o p r o d u c t s , p r e s u m a b l y t h e a c e t a l s “ - 1 0 ( S c h e m e I I - 1 2 ) . ( ’ 6 T h e s e a c e t a l s C H O M e O 0 0 8 0 3 H M e O o o s o a x O O x o n e / © ) < H / © ) < H o N o + . 2 M 9 0 ” 0 5 ° C 0 2 N 0 2 N " - 9 9 8 / 2 " — 1 0 3 l I - 1 0 b \ # Y " - 1 0 ; M e O o s o , H O Z N 5 0 2 N I I - 9 a i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I I - _ 1 9 _ c _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 S c h e m e " - 1 2 : I n t e r m e d i a t e a c e t a l m i x t u r e s " - 1 0 i n t h e o x i d a t i o n o f 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e w e r e n o t t h e m o n o m e t h y l o r d i m e t h y l a c e t a l a s c o n fi r m e d b y N M R e x p e r i m e n t s a n d w e r e s u s p e c t e d t o b e p e r o x y s u l f a t e a c e t a l s . I n c r e a s i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e f r o m R T t o 5 0 ° C c l e a n l y p r o v i d e d t h e d e s i r e d m e t h y l e s t e r I I - 9 a . I n a d d i t i o n , s u b j e c t i n g t h e m i x t u r e o f I I - 1 0 t o m e t h a n o l a t 5 0 ° C d i d p r o d u c e t h e d e s i r e d e s t e r I I - 9 a a l o n g w i t h s o m e s t a r t i n g m a t e r i a l I I - 9 . T h e 1 H N M R o f I I - 1 0 s u g g e s t e d t h e p r e s e n c e o f t w o d i f f e r e n t a c e t a l s ( a t t e m p t s t o s e p a r a t e t h e m b y c r y s t a l l i z a t i o n w e r e n o t s u c c e s s f u l ) . ( ’ 6 5 6 W e f o u n d t h a t c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y c o u l d p r o v i d e t w o d i s t i n c t a c e t a l s I I - l O a a n d I I - 1 0 b i n s m a l l q u a n t i t i e s a l o n g w i t h a l d e h y d e I I - 9 d u e t o h y d r o l y s i s o f I I - 1 0 o n t h e s i l i c a g e l c o l u m n . T r e a t m e n t o f t h o s e t w o c o m p o u n d s a t 5 0 ° C i n M e O H s h o w e d t h a t I I - 1 0 a w a s c o n v e r t e d t o e s t e r I I - 9 a c o m p l e t e l y , w h i l e I I - 1 0 b g a v e a 1 : 1 m i x t u r e o f e s t e r I I - 9 a a n d a l d e h y d e I I - 9 . I R a n d 1 H N M R a n a l y s i s a l s o r e v e a l e d t h a t I I - 1 0 a c o n t a i n e d a n O H g r o u p w h i l e I I - 1 0 b d i d n o t . T h e I R s p e c t r a o f t h e s e c o m p o u n d s a l s o s h o w e d c h a r a c t e r i s t i c s i g n a l s f o r n i t r o a n d s u l f a t e . R a m a n s p e c t r o s c o p y d i d n o t g i v e a n y u s e f u l i n f o r m a t i o n a n d a l l a t t e m p t s t o o b t a i n s i n g l e c r y s t a l s w e r e u n s u c c e s s f u l . T h e 1 H N M R s h i f t o f t h e b e n z y l i c m e t h i n e p r o t o n i n t h e p r o p o s e d p e r o x y s u l f a t e a c e t a l i s i n a g r e e m e n t w i t h t h a t o f k n o w n p e r o x y a c e t a l s . “ 6 8 T h e r e f o r e w e p r o p o s e t h a t I I - 1 0 a i s t h e f r e e a c i d w h i l e I I - 1 0 b i s t h e p o t a s s i u m s a l t . A n a l t e r n a t i v e s t r u c t u r e t o I I - l 0 a c o u l d b e t h e i n v e r t e d p e r o x y s u l f a t e a c e t a l I I - 1 0 c , h o w e v e r , w e b e l i e v e t h a t c o m p o u n d I I - 1 0 c s h o u l d n o t u n d e r g o c l e a n c o n v e r s i o n t o I I - 9 a . W e s u s p e c t t h a t t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g n i t r o g r o u p p r e v e n t s t h e p e r o x y s u l f a t e a c e t a l f r o m u n d e r g o i n g a f a c i l e B a e y e r - V i l l i g e r c o n v e r s i o n . T h e t h i r d o b s e r v a t i o n w a s t h a t t h e c o n v e r s i o n o f c i s - 4 — d e c e n a l I I - l l y i e l d e d s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f t h e ' y - l a c t o n e b y - p r o d u c t I I - 1 5 ( S c h e m e I I - 1 3 ) . 6 6 I t w a s s u r p r i s i n g t o fi n d t h i s b y - p r o d u c t a n d w e s u b s e q u e n t l y i n v e s t i g a t e d i t s o r i g i n s . I t w a s w e l l k n o w n t h a t O x o n e i s n o t a n e p o x i d i z i n g r e a g e n t u n d e r t h e u t i l i z e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s . S c h e m e I I - 1 4 s h o w s s e v e r a l e x a m p l e s c o n fi r m i n g t h a t o l e fi n s a r e i n e r t t o O x o n e - m e d i a t e d o x i d a t i o n c o n d i t i o n s . F o r e x a m p l e , o x i d a t i o n o f 1 , 2 , 3 , 6 - t e t r a h y d r o b e n z a l d e h y d e I I - l 6 a f f o r d e d 1 , 2 , 3 , 6 - t e t r a h y d r o b e n z o i c a c i d “ - 1 7 a s 5 7 O H O ’ 0 4 M C H O _ _ O x _ o n e I H 0 3 i k o j H O 4 D M F , R T — — 4 4 " - 1 1 " - 1 2 " - 1 3 , 5 3 % . M 0 0 2 ” 4 O " - 1 4 " - 1 5 , 3 2 % S c h e m e " - 1 3 : I n t r a m o l e c u l a r e p o x i d a t i o n o f c i s - 4 - d e c e n a l t o p r o v i d e y - l a c t o n e t h e p u r e p r o d u c t . S u b j e c t i n g 2 - n o n e n e I I - 1 8 t o O x o n e u n d e r i d e n t i c a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s d i d n o t y i e l d a n y e p o x i d e , a n d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d q u a n t i t a t i v e l y . F u r t h e r m o r e , e p o x i d e s w e r e n o t o b s e r v e d i n t h e o x i d a t i o n o f h e x a n a l I I - 1 9 w i t h t h e p r e s e n c e o f t r a n s - s t i l b e n e I I - 2 0 . 6 6 B a s e d o n t h e a f o r e m e n t i o n e d r e s u l t s , t h e l a c t o n e I I - l S i s c e r t a i n l y n o t d e r i v e d f r o m O O O H x ° " ° O H D M F , R T “ - 1 6 " - 1 7 O x o n e M M 5 D M F , R T 5 " - 1 8 " - 1 8 O x o n e C H O C O H M + P h / w P h D M F R T M 2 + P h A / P h " - 1 9 " - 2 0 " - 2 1 " - 2 0 S c h e m e " - 1 4 : O x o n e d o e s n o t e p o x i d i z e o l e f i n s u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n i n t e r m o l e c u l a r e p o x i d a t i o n e v e n t ( S c h e m e I I - 1 3 ) . H o w e v e r , b a s e d o n t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e p r o d u c t , t h e l a c t o n e i s m o s t p r o b a b l y p r o d u c e d f r o m t h e i n t r a m o l e c u l a r r i n g o p e n i n g o f a n i n t e r m e d i a t e e p o x i d e . I t i s h y p o t h e s i z e d t h a t a n i n t e r m e d i a t e p e r o x y s p e c i e s I I - 1 2 c o u l d i n t r a m o l e c u l a r l y e p o x i d i z e t h e o l e fi n , w h i c h 5 8 p r o c e e d s t h r o u g h a c y c l i z a t i o n t o f o r m t h e l a c t o n e I I - l S ( S c h e m e I I - l 3 ) . S i m i l a r i n t r a m o l e c u l a r e p o x i d a t i o n s h a v e b e e n o b s e r v e d b y C o r e y a n d c o w o r k e r s i n u n s a t u r a t e d f a t t y p e r o x y a c i d s . 6 9 1 1 . 3 . I s o t o p e L a b e l i n g a n d N M R A n a l y s i s f o r M e c h a n i s t i c S t u d i e s I n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e m e c h a n i s m o f t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s a n d e s t e r s , t h e o x i d a t i o n o f 1 8 O - l a b e l e d b e n z a l d e h y d e t o b e n z o i c a c i d a n d m e t h y l b e n z o a t e w a s s t u d i e d a n d t h e p r o d u c t s w e r e a n a l y z e d b y m a s s s p e c t r o m e t r y . 1 8 O - l a b e l e d a l d e h y d e I I - 2 1 w a s p r e p a r e d d i r e c t l y f r o m 1 8 O - l a b e l e d w a t e r a n d b e n z a l d e h y d e , 7 0 a n d w a s u s e d i n o x i d a t i o n w i t h 1 e q u i v o f a n h y d r o u s K H S O s . 7 1 S c h e m e I I - 1 5 s h o w s t h e p o s s i b l e r o u t e s f o r t h e o x i d a t i o n o f a n a l d e h y d e t o c a r b o x y l i c a c i d ( r o u t e a , b , a n d c ) a n d e s t e r ( r o u t e d a n d e ) . I f t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e t o b e n z o i c a c i d i n v o l v e s e i t h e r t h e f o r m a t i o n o f t h e h y d r a t e I I - 2 5 o f t h e a l d e h y d e ( r o u t e b ) o r t h e d i o x i r a n e I I - 2 6 ( r o u t e c ) , t h e i s o l a t e d p r o d u c t b e n z o i c a c i d w o u l d c o n t a i n 5 0 % o f t h e o r i g i n a l 1 8 O - l a b e l . H o w e v e r , t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f b e n z a l d e h y d e w i t h O x o n e i n r o u t e a a n d s u b s e q u e n t B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t o f i n t e r m e d i a t e I I - 2 4 w o u l d l e a d t o b e n z o i c a c i d w i t h f u l l r e t e n t i o n o f t h e 1 8 O - l a b e l . T h e i s o l a t e d b e n z o i c a c i d I I - 2 2 , o b t a i n e d f r o m t h e o x i d a t i o n o f t h e 1 8 O - l a b e l e d b e n z a l d e h y d e i n D M F w i t h K H S O S , w a s a n a l y z e d b y G C / M S a n d w a s s h o w n t o h a v e f u l l y r e t a i n e d t h e 1 8 O - l a b e l . T h i s r e s u l t s u g g e s t s t h a t r o u t e a s h o w n i n S c h e m e I I - 1 5 a s t h e m o s t p o s s i b l e p a t h f o r t h e a l d e h y d e o x i d a t i o n . 5 9 - . T 1 B O H c ‘ 8 0 — 0 ” D H O H H O 0 L " - 2 6 j ' H 1 3 0 O H I H 1 8 0 O - O S O s K H o o — o s o a x ° D 2 — ~ 6 2 ( D i ' " - 2 5 ‘ 1 8 0 H H ‘ a o ’ ) Q s o a x " - 2 4 1 0 0 % " 0 1 8 0 K H 8 0 5 ( 1 e q u i v ) C ( K O H 1 8 0 / D r y D M F , F i T " . 2 2 m / z = [ M + 2 ] * H \ O K H S O ( 1 u i v I I - 2 1 5 e q L [ : r k o m D r y M e O H , R T " _ 2 3 m / z = [ M ] + o - 0 8 0 3 K O M e M e O O M e M e O ’ W C C l i ) i 1 8 0 . . . 9 1 8 0 — 0 1 8 O H O M e M e O o " - 2 6 0 ( D i e t 5 0 % “ 0 O @ 3 6 4 5 0 % u ’ 0 O O K O M e 0 % “ O 9 O O H O — > © / K O M 6 5 0 % 1 " 0 S c h e m e " - 1 5 : O x i d a t i o n s o f 1 " 0 l a b e l e d b e n z a l d e h y d e S i m i l a r l y , t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e t o m e t h y l b e n z o a t e w a s i n v e s t i g a t e d w i t h t h e 1 8 O - l a b e l e d a l d e h y d e I I - 2 1 . ‘ 5 6 I n t h e p r e v i o u s s t u d i e s , i t w a s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r o u t e t o e s t e r s c o u l d n o t s i m p l y g o t h r o u g h a F i s c h e r e s t e r i fi c a t i o n o f t h e a c i d i n t h e b u l k a l c o h o l i c s o l v e n t b y s u b j e c t i n g a c a r b o x y l i c a c i d t o t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( O x o n e a n d R O H ) a n d q u a n t i t a t i v e l y i s o l a t i n g t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . e s t e r s s h o u l d p r o c e e d t h r o u g h a d i r e c t p a t h w a y . I n t h e o x i d a t i o n s 6 0 T h e f o r m a t i o n o f t h e w i t h M e O H , a s i n p r e v i o u s e x a m p l e s , t h e i n t e r m e d i a t e d i o x i r a n e I I - 2 6 ( r o u t e e ) w o u l d l e a d t o t h e m e t h y l e s t e r w i t h 5 0 % o f t h e o r i g i n a l 1 8 O - l a b e l ( S c h e m e I I - 1 5 ) . H o w e v e r , f o r m a t i o n o f t h e h e m i a c e t a l , a n d e i t h e r t h e d i r e c t c o n v e r s i o n t o p e r o x i d e I I - 2 8 , o r i t s f o r m a t i o n t h r o u g h t h e d i m e t h y l a c e t a l , f o l l o w e d b y a B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t w o u l d y i e l d t h e p r o d u c t w i t h n o 1 8 O - l a b e l l e f t ( r o u t e d ) . T h e o x i d a t i o n o f 1 8 O - l a b e l e d b e n z a l d e h y d e w a s p e r f o r m e d w i t h 1 e q u i v K H S 0 5 i n d r y m e t h a n o l , a n d t h e i s o l a t e d m e t h y l b e n z o a t e I I - 2 3 w a s a n a l y z e d b y G C / M S . T h e p r o d u c t d i d n o t e x h i b i t a n y [ M + 2 ] + p e a k , w h i c h s u g g e s t e d t h a t r o u t e d w a s o p e r a t i o n a l f o r t h i s o x i d a t i v e e s t e r i fi c a t i o n . F u r t h e r p r o o f f o r t h e s u g g e s t e d m e c h a n i s m s a r e p r o v i d e d t h r o u g h l o w t e m p e r a t u r e N M R s t u d i e s . O x i d a t i o n s o f h e x a n a l i n d 7 - D M F a t 1 0 ° C w e r e c a r r i e d o u t u s i n g p u r i f i e d a n h y d r o u s K H S O s . 7 1 F i g u r e I I - 5 s h o w s a s e r i e s o f N M R t r a c e s c o l l e c t e d d u r i n g t h e o x i d a t i o n o f h e x a n a l i n d 7 - D M F . A s e x p e c t e d , t h e e v o l u t i o n o f p r o d u c t s i g n a l s i s c o u n t e r b a l a n c e d w i t h t h e d i s a p p e a r a n c e o f s i g n a l s f r o m h e x a n a l . H o w e v e r , t h e r e a r e a l s o a s e t o f t r a n s i e n t s i g n a l s H b a n d H C t h a t b u i l d u p i n c o n c e n t r a t i o n a s t h e r e a c t i o n p r o g r e s s e s . T h e t r a n s i e n t s i g n a l H c a t 8 = 5 . 5 1 p p m i s a s s i g n e d t o t h e h e m i a c e t a l p r o t o n o f t h e i n t e r m e d i a t e p e r o x y s p e c i e s . T h i s c h e m i c a l s h i f t o f t h e m e t h i n e i n p e r o x y i n t e r m e d i a t e c o r r e l a t e s w e l l w i t h t h e e x p e c t e d s h i f t f o r 6 7 ' 7 2 T h e t r a n s i e n t s i g n a l H b a l s o f a l l s w i t h i n t h e e x p e c t e d r e g i o n f o r a h e m i a c e t a l s . m e t h y l e n e a d j a c e n t t o a h e m i a c e t a l . 6 7 ' 7 2 T h e u p fi e l d s h i f t o f H 3 t o H , i n d i c a t e s t h a t a f t e r t h e f o r m a t i o n o f t h e p e r o x y i n t e r m e d i a t e , t h e c a r b o n y l f u n c t i o n a l i t y h a s d i s a p p e a r e d . O n t h e c o n t r a r y , t h e d o w n fi e l d s h i f t o f H , t o H 1 i n d i c a t e s t h e r e g e n e r a t i o n o f t h e c a r b o n y l g r o u p , a s a c a r b o x y l i c a c i d . I n a d d i t i o n t h e i n t e g r a t i o n 6 1 r a t i o o f H ) , : H c i s 2 : 1 a s e x p e c t e d . O H O O - O S O a K O W L H — > H c — > O H H a H , H b H b H d H d p p m 3 O x i d a t i o n o f h e x a n a l i n C 1 7 - D M F w i t h O x o n e a t 1 0 ° C ( 1 0 m i n e l a p s e d b e t w e e n e a c h s p e c t r u m ) e x h i b i t s t r a n s i e n t s i g n a l s b a n d c t h a t a r e a s s i g n e d t o t h e o t - m e t h y l e n e a n d t h e h e m i a c e t a l p r o t o n o f t h e b o x e d i n t e r m e d i a t e , r e s p e c t i v e l y . F i g u r e " - 5 : N M R s t u d y 0 1 h e x a n a l o x i d a t i o n a A s i m i l a r t r a n s i e n t s i g n a l w a s o b s e r v e d i n t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e i n d 7 - D M F a t 8 = 6 . 6 3 p p m , w h i c h w a s a s s i g n e d t o t h e b e n z y l i c p r o t o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g p e r o x y h e m i a c e t a l I I - 2 4 ( a s s h o w n i n S c h e m e I I - 1 5 ) . ‘ 5 6 S i n c e t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e i s f a c i l e , t h e r e w a s l i t t l e a c c u m u l a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e s p e c i e s a s c a n b e s e e n i n t h e o x i d a t i o n o f h e x a n a l . F r o m t h e p r e v i o u s r e s u l t s , i t w a s k n o w n t h a t 6 2 a r o m a t i c a l d e h y d e s w i t h e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s s u c h a s 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e s h o w e d m u c h s l o w e r c o n v e r s i o n t o t h e p r o d u c t . T h e r e f o r e w e c a r r i e d o u t t h e o x i d a t i o n o f t h i s s u b s t r a t e i n d 7 - D M F a n d a n h y d r o u s p u r e K H 3 0 5 a t 1 0 ° C . A t r a n s i e n t s i g n a l a t 8 = 6 . 7 7 p p m w a s o b s e r v e d w h i c h w a s s i g n i f i c a n t l y s t r o n g e r a s c o m p a r e d t o t h a t i n b e n z a l d e h y d e . A l l o f t h e s e r e s u l t s s h o w e d t h a t d u r i n g t h i s o x i d a t i o n r e a c t i o n , t h e a c t i v e p e r o x y i n t e r m e d i a t e w a s s u c c e s s f u l l y f o r m e d v i a a n a d d i t i o n o f K H 8 0 5 t o a l d e h y d e . A l l w o r k r e l a t e d t o t h e i s o t o p e l a b e l i n g a n d N M R a n a l y s i s o f t h e K H S O 5 p r o m o t e d a l d e h y d e o x i d a t i o n w a s p e r f o r m e d b y B e n j a m i n R . T r a v i s , a P h D g r a d u a t e f r o m t h e B o r h a n l a b o r a t o r y , i n c o l l a b o r a t i o n w i t h m y s e l f . 1 1 . 4 . K i n e t i c S t u d i e s A l l t h e p r e v i o u s e m p i r i c a l o b s e r v a t i o n s a n d s u b s e q u e n t i s o t o p e a n d N M R s t u d i e s h a v e l e d u s t o s u g g e s t a m e c h a n i s m f o r t h i s o x i d a t i o n r e a c t i o n . S c h e m e I I - 1 6 s h o w s t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m f o r o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s . T h e r e i s a n H ® I a l l : H : @ 3 2 1 ? H ' o o - s z o z - - O K E S ’ ) < 2 0 3 0 3 K H j o e 6 H Q . . e H O _ _ ° : . 2 _ 2 ° " ( 3 ° 0 2 ” “ 3 ° : . _ i A k 3 k 4 K 5 S c h e m e " - 1 6 : P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o c a r b o x y l i c a c i d s i n i t i a l n u c l e o p h i l i c a t t a c k w i t h K H S 0 5 o n t h e p r o t o n a t e d c a r b o n y l g r o u p o f t h e a l d e h y d e , w h i c h f u r t h e r p r o m o t e s a B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t t o t h e c o r r e s p o n d i n g p r o t o n a t e d c a r b o x y l i c a c i d . T h e f o l l o w i n g d e p r o t o n a t i o n t h e n p r o v i d e s t h e d e s i r e d 6 3 f i n a l p r o d u c t . F u r t h e r m o r e , b y u s i n g K H S 0 5 i n i t s p u r e f o r m w e c a n r e a s o n a b l y s u g g e s t t h a t n e i t h e r r a d i c a l s n o r d i o x i r a n e s a r e i n v o l v e d i n t h i s m e c h a n i s t i c p r o c e s s . W e h a v e p r o p o s e d a B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m . I n o r d e r t o v e r i f y t h i s c o n c l u s i o n w e u n d e r t o o k a k i n e t i c s t u d y o f t h i s o x i d a t i o n , i n i t i a l l y u s i n g o u r m o s t s t r a i g h t f o r w a r d e x a m p l e w i t h b e n z a l d e h y d e a n d p u r e K H S O s . C h e m i c a l k i n e t i c s d e a l w i t h t h e r a t e a t w h i c h c h e m i c a l r e a c t i o n s p r o c e e d , w h i c h c a n h e l p u s t o u n d e r s t a n d t h e d e t a i l s o f t h e c h e m i c a l p r o c e s s . 1 1 . 4 . 1 . R a t e l a w G e n e r a l l y , t h e f i r s t g o a l o f a k i n e t i c s t u d y i s t o d e t e r m i n e t h e r a t e l a w o f t h e r e a c t i o n . A r a t e l a w i s a m a t h e m a t i c a l s t a t e m e n t o f h o w t h e r e a c t i o n r a t e d e p e n d s o n c o n c e n t r a t i o n ! ” 7 8 v = f ( c o n c e n t r a t i o n ) I n a l a r g e n u m b e r o f r e a c t i o n s t h e r a t e l a w i s f o u n d t o d e p e n d o n a s i m p l e p o w e r o f t h e c o n c e n t r a t i o n s o f t h e r e a c t a n t s . F o r e x a m p l e : v = k [ A 1 x [ B ] y [ C ] 2 T h e p r o p o r t i o n a l i t y c o n s t a n t ( k ) i s c a l l e d t h e r a t e c o n s t a n t ; t h e m a n n e r b y w h i c h t h e r e a c t i o n v e l o c i t y w a s d e fi n e d e n s u r e s t h a t k w i l l a l w a y s b e a p o s i t i v e n u m b e r . T h e e x p o n e n t s ( x , y , a n d 2 ) d e fi n e t h e o r d e r o f r e a c t i o n ; f o r e x a m p l e , i f x = 1 , t h e r e a c t i o n i s s a i d t o b e f i r s t o r d e r i n r e a c t a n t A . T h e s u m o f t h e e x p o n e n t s , x + y + z , i s t h e o v e r a l l o r d e r o f t h e r e a c t i o n . F o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e r a t e l a w , t h e e x p e r i m e n t a l m e t h o d s d o n o t m e a s u r e t h e r e a l r a t e s b u t , i n s t e a d , c o n c e n t r a t i o n s a s a f u n c t i o n o f t i m e , C ( t ) . T h e r e f o r e , w e fi r s t h a v e t o m a k e a c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e d e r i v a t i v e , d C / d t , t h a t e n t e r s i n t o t h e r a t e l a w a n d C ( t ) . T h e r e a r e v a r i o u s m e t h o d s t o d e t e r m i n e t h e r a t e l a w o f t h e r e a c t i o n . T w o w i d e l y u s e d m e t h o d s a r e t h e i n i t i a l - r a t e m e t h o d a n d t h e i s o l a t i o n m e t h o d . T h e i n i t i a l - r a t e m e t h o d i s u s e f u l w h e n t h e c o n c e n t r a t i o n o f m o r e t h a n o n e r e a c t a n t s e n t e r i n t o t h e r a t e l a w . F o r e x a m p l e , c o n s i d e r t h e r e a c t i o n : a A + b B — > c C + d D T h e n t h e r a t e l a w o f t h e r e a c t i o n i s : v = k [ A ] x [ B ] y I f t h e i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n o f A i s [ A 0 ] , a n d o f B i s [ B o ] , t h e i n i t i a l r a t e i s : v 0 = k i A o t ’ i B o t ” l n v 0 : l n k + x I n [ A o ] + y i n [ B 0 ] S i n c e [ A 0 ] a n d [ B o ] c a n b e v a r i e d i n d e p e n d e n t l y , x a n d y c a n b e b o t h d e t e r m i n e d . T h e i s o l a t i o n m e t h o d i s t h e m o s t w i d e l y u s e d s t r a t e g y . I n t h i s m e t h o d w e c h o o s e t h e i n i t i a l c o n d i t i o n s s o t h a t t h e r e a c t a n t A i s p r e s e n t i n a c o n c e n t r a t i o n m u c h l o w e r t h a n a l l o t h e r r e a c t a n t s , t h a t i s , w e “ i s o l a t e ” A f r o m t h e s y s t e m w i t h t h e o t h e r r e a c t a n t s . T h e r e s u l t i s t h a t o n l y t h e c o n c e n t r a t i o n o f A c h a n g e s s i g n i f i c a n t l y d u r i n g t h e r e a c t i o n a n d t h e c h a n g e s o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f o t h e r r e a c t a n t s c a n b e i g n o r e d . T h u s t h e r a t e l a w t a k e s t h e s i m p l i fi e d f o r m a s : v = k [ A ] x [ B o ] y = . . H A J X x i s d e t e r m i n e d a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y , a n d t h e e f f e c t i v e r a t e c o n s t a n t k 0 ) ” i s k [ B o ] y . B y v a r y i n g t h e i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n [ B ] o i n t w o r u n s ( n u m b e r e d 1 a n d 2 ) w e c a n o b t a i n k l o b s / k 2 0 b s = ( [ 1 3 0 1 ] / [ 1 3 0 2 ] ) y 6 5 T h e o n l y u n k n o w n i n t h i s e x p r e s s i o n i s y w h i c h t h e r e f o r e c a n b e d e t e r m i n e d . F o r t h e g e n e r a l r e a c t i o n s , w e c a n g e t t h e i n t e g r a t e d r a t e l a w a s f o l l o w i n g : 1 ) F i r s t - o r d e r r e a t i o n s : v = - ( d [ A ] / d t ) = k [ A ] l T h e v a r i a b l e s [ A ] a n d t a r e s e p a r a t e d a n d i n t e g r a t e d f r o m t = 0 , [ A ] = [ A 0 ] : fi g ] ] ( d [ A ] / [ A ] ) = - k ( 3 d : 0 T h e r e s u l t c a n b e e x p r e s s e d i n v a r i o u s w a y s : I n ( [ A 6 ] / [ A D = k t I n [ A ] = 1 n [ A 0 ] - k t I t i s o b v i o u s t h a t t h e f i r s t - o r d e r r a t e c o n s t a n t h a s u n i t s o f [ t i m e ] ' 1 a n d i s i n d e p e n d e n t o f t h e u n i t s u s e d f o r [ A ] . I f o n e p l o t s l n [ A ] v s . t , t h e r e s u l t s h o u l d b e a s t r a i g h t l i n e w i t h t h e s l o p e a s t h e r a t e c o n s t a n t k . 2 ) S e c o n d - o r d e r r e a c t i o n : v = - ( d [ A ] / d t ) = k [ A ] 2 T h e e q u a t i o n i s i n t e g r a t e d f r o m t = 0 , [ A ] = [ A ] o : I i i ] ] ( d [ A ] / [ A ] ) 2 = - k ( 8 d : 0 T h e r e s u l t s g i v e : 1 / [ A ] = 1 / [ A o ] + k t T h e s e c o n d - o r d e r r a t e c o n s t a n t m u s t h a v e u n i t s o f [ c o n c e n t r a t i o n ] ‘ l [ t i m e ] ' l ; a t y p i c a l c h o i c e i s L o m o l ' l - s " . W h e n 1 / [ A ] i s p l o t t e d v s . t , t h e r e s u l t s h o u l d a l s o b e t h e s t r a i g h t l i n e w i t h t h e s l o p e a s t h e r a t e c o n s t a n t k . B a s e d o n t h e s e m e t h o d s , i t i s r e q u i r e d t o d e t e r m i n e t h e c o n c e n t r a t i o n o f r e a c t a n t s a t 6 6 d i f f e r e n t t i m e s . T o a c c o m p l i s h t h i s , G C a n a l y s i s w a s u s e d t o d e t e r m i n e c o n c e n t r a t i o n s . T h e s t a n d a r d c u r v e s o f b e n z a l d e h y d e a n d b e n z o i c a c i d w e r e o b t a i n e d b y p l o t t i n g d i f f e r e n t k n o w n c o n c e n t r a t i o n s v s . c o r r e s p o n d i n g i n t e g r a l a r e a o f t h e p e a k s . U s i n g t h e s e s t a n d a r d c u r v e s , a n y c o n c e n t r a t i o n c o u l d b e a c q u i r e d a f t e r G C e x p e r i m e n t s a t d i f f e r e n t r e a c t i o n t i m e . A t t h e v e r y b e g i n n i n g , t h e r a t i o o f t h e r e a c t a n t s w a s c h a n g e d a n d t h e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e a t d i f f e r e n t t i m e w a s d e t e c t e d b y u s i n g G C a n a l y s i s . B o t h 1 / [ P h C H O ] v s . r e a c t i o n t i m e a n d - 1 n [ P h C H O ] v s . r e a c t i o n t i m e w e r e p l o t t e d . B u t n e i t h e r o f t h e m g a v e a s t r a i g h t l i n e ( R < 0 . 8 ) . T h e r e f o r e i t w a s d e c i d e d t o f o l l o w t h e i s o l a t i o n m e t h o d . S i n c e G C a n a l y s i s w a s u s e d t o d e t e c t t h e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e , t h e c o n c e n t r a t i o n o f K H S 0 5 n e e d e d t o b e i n g r e a t e r e x c e s s a s c o m p a r e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e . H o w e v e r , t h e s o l u b i l i t y o f K H S 0 5 i n D M F , w h i c h i s t h e s o l v e n t f o r t h i s o x i d a t i o n , i s o n l y 1 0 0 m g / m L . C o n s i d e r i n g t h i s l o w s o l u b i l i t y , i n o r d e r t o m a i n t a i n g r e a t e x c e s s o f K H S O S ( a t l e a s t 3 0 t i m e s ) t h a n t h e b e n z a l d e h y d e c o n c e n t r a t i o n , t h e r e q u i r e d c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e w a s t o o s m a l l t o o b t a i n t h e p r e c i s e i n t e g r a t i o n o f p e a k s f r o m t h e G C . T h e r e f o r e , i t w a s a p p a r e n t t h a t G C a n a l y s i s w a s n o t a g o o d m e t h o d f o r t h i s s t u d y . A m o r e a p p r o p r i a t e a n a l y t i c a l m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e r e a c t a n t c o n c e n t r a t i o n a p p e a r e d t o b e U V s p e c t r o p h o t o m e t r y . 7 8 T h e a b s o r p t i o n o f b e n z a l d e h y d e i s 2 . : 2 2 6 n m , a : 9 , 8 0 0 M ' 1 - o m " . U s i n g t h e i s o l a t i o n m e t h o d , t h e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e a t d i f f e r e n t t i m e s c o u l d b e c a l c u l a t e d f r o m i t s U V a b s o r b a n c e . T h e o b t a i n e d c o n c e n t r a t i o n w e r e p l o t t e d a s b o t h 1 / [ P h C H O ] a n d 6 7 — l n [ P h C H O ] v s . r e a c t i o n t i m e . H o w e v e r , i t w a s s t i l l h a r d t o o b t a i n a r e a s o n a b l e r a t e l a w . T h e p r o b l e m w a s d u e t o t h e D M F s o l v e n t , w h i c h h a s a b r o a d a b s o r b a n c e b e t w e e n 2 0 0 n m a n d 2 8 0 n m . T h e r e f o r e , i t w a s s t i l l i n a c c u r a t e t o o b t a i n t h e p r e c i s e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e f r o m i t s a b s o r b a n c e . 1 1 . 4 . 1 . 1 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e p s e u d o - o r d e r o f K H S O s N o t a b l y , a n o t h e r g e n e r a l m e t h o d u s e d i n t h e k i n e t i c s t u d y o f o x i d a t i o n r e a c t i o n s i s t h e i o d o m e t r i c m e t h o d . ” 8 3 C h a n d r a m o h a n a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e k i n e t i c a n d m e c h a n i s t i c s t u d y o f t h e o x i d a t i o n o f i n d o l e - 3 - a c e t i c a c i d w i t h O x o n e . 8 0 T h e y s u c c e e d e d i n u s i n g t h e i o d o m e t r i c m e t h o d t o o b t a i n t h e k i n e t i c m e a s u r e m e n t s . I n a d d i t i o n , t h i s m e t h o d h a s b e e n u s e d i n d e t e r m i n i n g t h e p u r i t y o f K H S O S . 7 1 T h e n e w k i n e t i c s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r p s e u d o - fi r s t - o r d e r c o n d i t i o n s w i t h a l a r g e e x c e s s o f b e n z a l d e h y d e w i t h r e s p e c t t o d r y K H S 0 5 a t 2 9 8 K . R e a c t i o n s w e r e f o l l o w e d b y d e t e r m i n i n g t h e u n r e a c t e d K H S 0 5 a s a f u n c t i o n o f t i m e w i t h t h e i o d o m e t r i c m e t h o d . T h e u n r e a c t e d K H S 0 5 w a s q u e n c h e d b y K 1 a n d t h e l i b e r a t e d i o d i n e w a s t i t r a t e d a g a i n s t a s t a n d a r d s o d i u m t h i o s u l p h a t e s o l u t i o n w i t h s t a r c h a s t h e i n d i c a t o r . 8 0 ’ 8 3 I n a d d i t i o n , d u r i n g t h e k i n e t i c s t u d i e s , i t w a s f o u n d t h a t a c i d h a d a n e f f e c t o n t h e r e a c t i o n . T a b l e I I - l s h o w s t h a t t h e r a t e c o n s t a n t ( c a l c u l a t e d a s p s e u d o - fi r s t - o r d e r i n T a b l e " - 1 : E f f e c t o f a d d e d a c i d o n t h e r a t e c o n s t a n t T : ' _ C 9 0 9 . e _ n t r a t i ° n o f T s O H 1 2 2 / L . ) - _ " ' 1 9 ! 9 _ < _ 3 _ < > n _ ~ ° _ t § 0 t _ < 2 ‘ . > _ - 0 0 . 0 3 5 9 0 . 0 0 1 0 . 0 2 9 7 0 . 0 0 5 5 0 . 0 5 4 5 0 . 0 1 0 0 . 0 5 8 6 ” 0 . 0 1 5 0 . 0 7 0 4 - - - - . . - _ _ - - _ - - - - _ . . 4 . . - _ . . . _ _ _ - . . - - - - - - _ _ . _ - - ‘ . _ . _ . . . fl - - - m w . ~ — - - - . 4 . — - — - . - i " “ “ " “ " ‘ " " " " _ ' “ 1 m fi fl — 7 ' ‘ _ _ _ — . m — - - ‘ " L ‘ . ' . . . . ; . 6 8 K H S O s ) i n c r e a s e s s i g n i f i c a n t l y w h e n m o r e a m o u n t s o f p - t o l u e n e s u l f u r i c a c i d w a s a d d e d i n t o t h e r e a c t i o n . T h i s r e s u l t i n d i c a t e s t h a t i n o r d e r t o k e e p p s e u d o - fi r s t - o r d e r c o n d i t i o n s f o r K H S O S , g r e a t e x c e s s o f a c i d n e e d s t o b e a d d e d t o t h e s o l u t i o n . I n t h i s k i n e t i c s t u d y , s u l f u r i c a c i d w a s c h o s e n a s t h e a c i d a d d i t i v e b e c a u s e i t h a s t h e s a m e a n i o n a s t h e b y p r o d u c t K H S O 4 a n d i t h a s n o i o n i c e f f e c t o n t h e r e a c t i o n . U s i n g t h e i n i t i a l - r a t e m e t h o d t o c a l c u l a t e t h e k i n e t i c d a t a o b t a i n e d f r o m i o d o m e t r i c t i t r a t i o n , i t i s b e l i e v e d t h a t t h i s r e a c t i o n i s p s e u d o - f i r s t - o r d e r i n K H S O s . T a b l e H - 2 a n d F i g u r e I I - 6 s h o w s t h e i n i t i a l - r a t e m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e r e a c t i o n o r d e r T a b l e " - 2 : I n i t i a l - r a t e m e t h o d f o r d e t e r m i n i n g t h e o r d e r o f K H S O s a , a . “ 1 4 . : - ' M 7 J . 1 0 2 1 1 1 1 6 2 1 1 1 2 2 1 1 3 . 2 0 3 5 » i 1 0 ‘ I n i t i a l H a t e v 0 ‘ . . . . ' T i fi i i i - k a i é ' fi i o ' ! I i i - : 1 5 “ . 3 : 2 5 : 1 ' 3 5 M K ' m w m ( m o l / L ) ( m o l / L - s ) ' " [ K H S O S k ' " V ° 0 . 8 2 6 9 0 . 4 9 2 9 _ _ _ 4 . 7 9 5 2 4 - 9 . 9 1 7 7 9 1 . 2 7 3 0 . 7 3 6 1 - 4 . 3 6 3 7 9 - 9 . 5 1 6 7 3 1 . 6 2 8 0 . 9 3 3 3 - 4 . 1 1 7 8 2 9 . 2 7 9 3 7 2 . 1 8 6 1 . 1 9 4 - 3 . 8 2 3 1 0 - 9 . 0 3 3 0 3 2 . 7 8 9 1 . 6 1 7 - 3 . 5 7 9 4 9 - 8 . 7 2 9 7 7 - . - . . - M . - . " v _ _ _ w . n — u - v l w v . r e - . . . ~ . . 4 - . — . — . — . . . . . . H m w m ” _ _ w H I T - m t a u - l a i d } [ P h C H O ] 2 M 5 0 m o l / L [ H 3 8 0 4 ] - — 1 0 . 0 m o l / L , s o l v e n t 1 8 p u r e D M F , T : 2 9 8 K . 5 . . . I ’ D — " : 3 . . - - - 5 . 0 0 0 - 4 . 5 0 0 4 0 0 0 - 3 . 5 0 0 . . . . - 8 . 6 0 0 - - 8 . 8 0 0 y = 0 . 9 5 9 1 x - 5 . 3 2 8 4 2 ' 9 - 0 0 0 R 2 = 0 . 9 9 6 9 _ _ 9 2 0 0 ' ” V 0 ~ - 9 4 0 0 — - 9 . 6 0 0 ~ - 9 . 8 0 0 - - 1 0 . 0 0 0 I n [ K H 8 0 5 ] 0 F i g u r e " - 6 : I n i t i a l - r a t e m e t h o d f o r d e t e r m i n i n g t h e o r d e r o f K H S O s 6 9 f o r K H S O S . H e r e t h e i n i t i a l r a t e v 0 c a n b e f o u n d b y p l o t t i n g [ A ] v s . t a n d d r a w i n g t h e t a n g e n t l i n e a t t = O . T h e p l o t g i v e s a s t r a i g h t l i n e w i t h R e q u a l t o 0 . 9 9 8 4 , a n d t h e s l o p e o f 0 . 9 5 9 1 . B a s e d o n t h e p r e v i o u s e q u a t i o n : I n v o = x l n [ A 0 ] + l n k t h e s l o p e o f t h e p l o t i s t h e v a l u e o f x , w h i c h s h o w s a p e r f e c t m a t c h f o r a p s e u d o - f i r s t - o r d e r r e a c t i o n i n K H S O s . I n a d d i t i o n , b a s e d o n t h e e q u a t i o n I n [ A ] = - k o b s t + I n [ A 0 ] t h e p l o t o f l n [ K H S O 5 ] v s . r e a c t i o n t i m e I s h o u l d g i v e a s t r a i g h t l i n e w i t h a n e g a t i v e s l o p e , w h e r e t h e a b s o l u t e v a l u e o f t h e s l o p e i s t h e o b s e r v e d r a t e c o n s t a n t . T a b l e I I - 3 s h o w s t h a t d i f f e r e n t i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n o f K H S O s d o e s n o t a f f e c t t h e o b s e r v e d r a t e c o n s t a n t k m . T h i s a l s o p r o v e s t h a t t h e r e a c t i o n i s p s e u d o - fi r s t o r d e r i n K H S O s . T a b l e " - 3 : O b s e r v e d r a t e c o n s t a n t w i t h d i f f e r e n t i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n s o f K H 8 0 5 . . 1 9 2 . . . . [ E fl § 9 § 1 9 . l r 9 9 | / 9 1 0 “ 8 . 9 3 3 9 9 9 3 9 9 3 5 9 1 2 4 8 ) 0 . 8 2 6 9 5 . 5 1 1 . 2 7 3 5 . 3 4 1 . 6 2 8 5 . 8 8 2 . 1 8 6 5 . 6 9 2 1 7 9 9 - " - - - 5 3 : 9 3 . . — r ~ v | . . ~ . v . _ " s a w - u n n u - E i i w k fi fi é e d a h i i ‘ e fi i fi z ‘ 1 1 . 4 . 1 . 2 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e B a s e d o n t h e s u c c e s s o f o b t a i n i n g t h e o r d e r o f K H S O s u s i n g i o d o m e t r i c t i t r a t i o n , t h e s a m e m e t h o d w a s u s e d f o r d e t e r m i n i n g t h e r e a c t i o n o r d e r i n b e n z a l d e h y d e . I n o r d e r t o fi n d t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e , w e k e p t t h e c o n c e n t r a t i o n o f K H 8 0 5 a t t h e s a m e v a l u e , w h i c h w a s m u c h l o w e r t h a n t h a t o f b e n z a l d e h y d e a n d s u l f u r i c a c i d , a n d v a r y t h e c o n c e n t r a t i o n o f b e n z a l d e h y d e . W i t h o n l y [ P h C H O ] c h a n g e d , w e c a n 7 0 s i e v a l u a t e t h e a p p a r e n t r a t e c o n s t a n t t h a t c o r r e s p o n d s t o a n e w v a l u e o f [ P h C H O ] . S i n c e t h e i s o l a t i o n m e t h o d g i v e s t h e e q u a t i o n v = k [ A ] " [ B 0 ] y = o b s [ A ] x t h e n k o b s = “ E d y k o b s ’ = k I B o ’ 1 y T h e r a t i o o f k o b s a n d k o b s ’ c a n h e l p t o o b t a i n t h e o r d e r o f r e a c t a n t B : k m I k o b s ' = ( i B o i / i B o ’ i ) y I n ( k o b s l k o b s ’ ) = y I n ( [ B o ] / [ B o ’ ] ) B y p l o t t i n g l n k o b , v s . l n [ P h C H O ] o , a s t r a i g h t l i n e i s o b t a i n e d ( T a b l e I I - 4 a n d T a b l e " - 4 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e a a m t - w " " 1 6 1 0 5 1 9 5 5 1 4 0 1 , ‘ ' ‘ " - . _ - _ . . . . . . _ . , . . . . . . ~ . . . . . . . _ . . . m . . , » . . » . - _ . . - - . _ . . . _ - . - . . _ . . . . . . . - W _ _ _ - . - . . _ . - . _ . I n [ P h C H O ] o I n k o b s . W - S T - Q V E Z - W . . _ . “ t b s - 9 1 L . . , . . _ - - - _ , W . - 0 . 5 0 0 0 . 7 4 4 - 4 . 7 9 5 2 4 - 9 . 9 1 7 7 9 1 . 0 0 0 2 . 0 3 - 4 . 3 6 3 7 9 - 9 . 5 1 6 7 3 1 . 5 0 0 2 . 8 2 - 4 . 1 1 7 8 2 9 . 2 7 9 3 7 2 . 0 0 0 3 . 2 2 - 3 . 8 2 3 1 0 9 . 0 3 3 0 3 2 . 5 0 0 5 . 8 8 - 3 . 5 7 9 4 9 - 8 . 7 2 9 7 7 " ' a t K H s o s i = 0 . 0 1 5 m o l / L , [ H 2 8 0 4 ] = 1 . 0 0 m o V L , s o l v e n t i s p u r e D M F , T = 2 9 8 K - 1 . 0 0 0 - 0 . 5 0 0 0 . 0 0 0 0 . 5 0 0 1 . 0 0 0 g . . , - 4 . 5 0 0 ~ - 5 . 0 0 0 - 5 . 5 0 0 I n k m - 6 . 0 0 0 ~ - 5 . 5 0 0 y = 1 . 1 7 5 3 x - 5 . 3 4 0 4 - 1 : 1 2 = 0 . 9 6 3 9 ' 7 - 0 0 0 I n [ P h C H O J O - - 7 - 5 0 0 F i g u r e " - 7 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e 7 1 ' 1 - 5 L I n k o 0 b 0 s 4 7 > 5 7 0 x . y = 0 . R 1 2 3 = . 0 0 0 1 - 0 . 0 0 5 ‘ 0 . 0 0 0 5 0 0 0 . 9 r r r - L ” o 3 0 7 6 - 1 5 9 . 5 - - - - - - 4 4 5 5 5 6 . . . . . . 2 6 0 4 8 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 F i g u r e I I — 7 ) . T h e p l o t g i v e s R e q u a l t o 0 . 9 8 1 8 , w i t h a s l o p e o f 1 . 1 7 5 3 , s u g g e s t i n g a p s e u d o - f i r s t o r d e r r a t e f o r b e n z a l d e h y d e . 1 1 . 4 . 1 . 3 . I o d o m e t r i c m e t h o d t o d e t e r m i n e t h e o r d e r o f a c i d . U s i n g e x a c t l y t h e s a m e m e t h o d u s e d f o r d e t e r m i n i n g t h e o r d e r o f b e n z a l d e h y d e , t h e e f f e c t i n c h a n g i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f a c i d w a s i n v e s t i g a t e d . B a s e d o n t h e s a m e e q u a fi o n l n ( k o b s l k o b s ’ ) = y I n ( [ C 0 1 / [ C 0 , D T a b l e " - 5 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f s u l f u r i c a c i d a - I — h ‘ l n i t ‘ i fl é i ' t fl H M é v S ‘ v b ; - ] O H . . h ‘ e x i s é a a - w l a ‘ i - é ‘ fl n s ' t a fi - v . - - 7 ; . . - . - . - . . . . - . . . . . . . W - . . - - _ . - - . . - . _ . . . . . - . . . . J - _ . . . _ . _ - - _ . . . . . _ . . , - - 2 . . . . . . _ _ 1 ‘ , — ‘ - , _ _ . _ . _ , _ _ ‘ . _ . - . _ , , I n H S O I k ( m o l / L ) k . . . i s " ) I 2 4 1 ° M 1 : 0 . 3 0 6 8 4 . 2 8 0 - 1 . 1 8 1 5 6 - 5 . 4 5 3 8 0 . 3 0 4 9 4 . 3 2 6 - 1 . 1 8 7 7 7 - 5 . 4 4 3 1 1 0 . 5 0 0 9 4 . 7 1 1 - 0 . 6 9 1 3 5 - 5 . 3 5 7 8 6 0 . 6 0 3 4 4 . 2 5 1 ~ 0 . 5 0 5 1 7 - 5 . 4 6 0 6 0 0 . 7 5 1 3 4 . 4 7 2 - 0 . 2 8 5 9 5 - 5 . 4 0 9 9 2 1 . 0 0 0 7 5 . 1 2 4 0 . 0 0 0 7 0 - 5 . 2 7 3 8 2 1 . 2 5 0 6 4 . 9 9 8 0 . 2 2 3 6 2 - 5 . 2 9 8 7 2 . , . , 1 . 5 0 3 1 p q - u , 5 . 5 1 6 - _ 0 fi 0 7 5 3 , g _ _ _ 1 6 . 2 0 0 1 0 a [ H 8 0 5 ] = 0 . 0 1 0 m 0 V L , [ P h C H O ] = 2 . 5 0 m o l / L , s o l v e n t i s p u r e D M F , T = 2 9 8 K I n [ H 2 3 0 4 1 0 L F i g u r e " - 8 : D e t e r m i n a t i o n o f t h e o r d e r o f s u l f u r i c a c i d 7 2 p l o t t i n g l n k 0 , ) , v s . 1 n [ H 2 8 0 4 ] 0 , a f f o r d s a s t r a i g h t l i n e ( T a b l e I I - S a n d F i g u r e I I - 8 ) . T h e p l o t g i v e s a fl a t l i n e w i t h t h e s l o p e e q u a l t o 0 . 1 3 5 7 . S i n c e t h e o r d e r o f s u l f u r i c a c i d i s t h e s l o p e o f t h i s g r a p h , w h i c h i s c l o s e t o 0 , t h i s r e a c t i o n w a s f o u n d t o b e p s e u d o - z e r o - o r d e r w i t h r e s p e c t t o a c i d . 1 1 . 4 . 1 . 4 . D i s c u s s i o n : r a t e l a w d e t e r m i n e s t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p i n t h e s e q u e n c e A n a l y s i s o f t h e k i n e t i c d a t a r e v e a l e d t h a t t h e o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e b y K H 8 0 5 i s f i r s t - o r d e r i n b o t h s u b s t r a t e s , P h C H O a n d K H S O s , a n d z e r o - o r d e r i n a c i d a d d i t i v e . I t i s t h e r e f o r e i n a c c o r d a n c e w i t h t h e o b s e r v a t i o n , t h a t t h e r a t e l a w f o r t h e d i s a p p e a r a n c e o f K H S 0 5 i s g i v e n a s f o l l o w s : - d [ K H S O S ] / d t = k [ K H S O fl - [ P h C H O ] w h e r e k i s a s e c o n d - o r d e r r a t e c o n s t a n t . T h e r a t e l a w p r o v i d e s t h e i n f o r m a t i o n t h a t b o t h K H S 0 5 a n d a l d e h y d e a r e i n v o l v e d i n t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p . I n o u r p r o p o s e d m e c h a n i s m ( S c h e m e I I - 1 7 ) , t h e s t e p c o n t a i n i n g b o t h K H 8 0 5 a n d a l d e h y d e i s s t e p 2 , w i t h s t e p 1 b e i n g a p r e e q u i l i b r i u m . T h i s d e m o n s t r a t e s t h a t t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k w i t h K H S O S o n t h e a l d e h y d e c a r b o n y l g r o u p i s t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p i n t h e r e a c t i o n . T h i s c o n c l u s i o n c o m p a r e s f a v o r a b l y w i t h t h e o r i g i n a l k i n e t i c w o r k o f F r i e s s a n d S o l o w a y , w h o p o s t u l a t e d t h a t t h e f o r m a t i o n o f t h e p e r o x y h e m i a c e t a l i n t e r m e d i a t e w a s s l o w a n d c o n s t i t u t e d t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p . 8 4 7 3 k 1 H S t e p 1 : © / : H + H ® © / u \ k - l H e I k H O 0 0 8 0 3 K 2 S t e p 2 . @ 5 3 4 : + H o 0 - 8 0 2 0 K © > < H H O @ 0 0 3 0 3 K H O O O S O a K k " H o S t e p 3 . © > < H k 3 + H H . o 0 0 8 0 3 K 1 H O S t e p 4 : © : H 1 ‘ 4 O H + K H S O 4 H \ O 0 S t e p 5 : © i j H — w — — — = = : g L O H + H 6 ) S c h e m e " - 1 7 : P r o p o s e d m e c h a n i s m o f a l d e h y d e o x i d a t i o n w i t h K H S O s I n a d d i t i o n , t h e p r e v i o u s w o r k s h o w s t h a t t h e s t a t e m e n t s o n t h e k i n e t i c s o f t h e B a e y e r - V i l l i g e r r e a c t i o n s h o u l d t a k e i n t o a c c o u n t t h e a c i d i t y o f t h e r e a c t i o n “ ‘ 8 8 T a b l e I I - l a l s o s h o w s t h a t o u r r e a c t i o n r a t e i n c r e a s e s w i t h a n i n c r e a s e i n s o l u t i o n . t h e c o n c e n t r a t i o n o f a c i d a d d i t i v e , w h i c h i s t h e e v i d e n c e o f a c i d c a t a l y s i s o f t h e r e a c t i o n . S i n c e t h e a c i d i s n o t i n v o l v e d i n t h e r a t e ~ d e t e r m i n i n g s t e p , t h e r e a c t i o n i s c a t e g o r i z e d a s t h e s p e c i fi c a c i d c a t a l y s i s ( s p e c i fi c a c i d c a t a l y s i s o c c u r s w h e n p r o t o n t r a n s f e r i s n o t r a t e d e t e r m i n i n g , w h i l e g e n e r a l a c i d c a t a l y s i s o c c u r s w h e n p r o t o n t r a n s f e r i s r a t e 8 9 ' 9 0 ) . T h e r e f o r e , i t i s b e l i e v e d t h a t t h e r e i s a r a p i d p r o t o n a t i o n d e t e r m i n i n g e q u i l i b r i u m w i t h r e s p e c t t o o t h e r r e a c t a n t s u n d e r t h e p r e s e n t e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s , w h i c h i s i n a c c o r d a n c e w i t h o u r p r o p o s e d m e c h a n i s m . W i t h e x c e s s a c i d i n t h e r e a c t i o n , t h e p r o t o n a t i o n o f b e n z a l d e h y d e i s i n t h e r a p i d e q u i l i b r i u m , w h i c h h a s n o e f f e c t o n t h e r e a c t i o n r a t e . H o w e v e r , i f t h e c o n c e n t r a t i o n o f a c i d i s l o w , t h e 7 4 p r o t o n a t i o n e q u i l i b r i u m c a n b e i n c o m p e t i t i o n w i t h t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k . 1 1 . 4 . 2 . T e m p e r a t u r e e f f e c t s R a t e c o n s t a n t s s t r o n g l y d e p e n d o n t e m p e r a t u r e , t y p i c a l l y i n c r e a s i n g r a p i d l y w i t h i n c r e a s i n g t e m p e r a t u r e . A r o u g h r u l e f o r m a n y r e a c t i o n s i n s o l u t i o n i s t h a t n e a r r o o m t e m p e r a t u r e k d o u b l e s f o r e a c h 1 0 ° C i n c r e a s e i n t e m p e r a t u r e . 7 5 I n 1 8 7 8 , H o o d w a s fi r s t a t t e m p t e d t o d e v e l o p a n e m p i r i c a l e q u a t i o n t o d e s c r i b e t h e d e p e n d e n c e o f t h e r a t e c o n s t a n t k u p o n t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e T . 7 4 I n 1 8 8 9 , A r r h e n i u s g a v e a t h e o r e t i c a l j u s t i fi c a t i o n f o r H o o d ’ s e q u a t i o n , w h i c h w a s g e n e r a l l y a c c e p t e d a n d k n o w n a s t h e . . 4 , 7 A r r h e n l u s e q u a t i o n : 7 5 k : A e - E a / R T o r l n k = l n A — E a / R T w h e r e A a n d E , a r e c o n s t a n t s c h a r a c t e r i s t i c o f t h e r e a c t i o n . E a i s t h e A r r h e n i u s a c t i v a t i o n e n e r g y a n d A i s t h e p r e - e x p o n e n t i a l f a c t o r , w h i c h c a n b e d e t e r m i n e d u s i n g g r a p h i c a l o r a n a l y t i c a l m e t h o d s . T h e r a p i d i n c r e a s e i n k a s T i n c r e a s e s i s m a i n l y d u e t o t h e i n c r e a s e i n t h e n u m b e r o f c o l l i s i o n s w h o s e e n e r g y e x c e e d s t h e a c t i v a t i o n e n e r g y . T h e n a t u r e o f t h e r a t e c o n s t a n t k c a n b e d i s c u s s e d i n t e r m s o f t r a n s i t i o n - s t a t e t h e o r y . 9 1 T h i s i s t h e g e n e r a l t h e o r y f o r a n a l y z i n g t h e e n e r g e t i c a n d e n t r o p i c c o m p o n e n t s o f a r e a c t i o n p r o c e s s . I n t r a n s i t i o n - s t a t e t h e o r y , a r e a c t i o n i s a s s u m e d t o i n v o l v e t h e f o r m a t i o n o f a n a c t i v a t e d c o m p l e x t h a t g o e s o n t o p r o d u c t a t a n e x t r e m e l y r a p i d r a t e . T h e r a t e o f d e c o m p o s i t i o n o f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x h a s b e e n c a l c u l a t e d f r o m t h e a s s u m p t i o n s o f t h e t h e o r y t o b e 6 x 1 0 1 2 s ' 1 a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d i s g i v e n . 2 - b y t h e e x p r e s s r o n : 9 9 5 7 5 . . . K k r a t e o f a c t i v a t e d c o m p l e x d e c o m p o s r t l o n = — h — i n w h i c h x i s t h e t r a n s m i s s i o n c o e f fi c i e n t , w h i c h i s u s u a l l y t a k e n t o b e 1 ; k i s B o l t z m a n n ’ s c o n s t a n t ; h i s P l a n c k ’ s c o n s t a n t , a n d T i s a b s o l u t e t e m p e r a t u r e . T h e r a t e o f r e a c t i o n i s t h u s g i v e n b y t h e f o l l o w i n g e x p r e s s i o n : r a t e o f r e a c t i o n v = [ a c t i v a t e d c o m p l e x ] I f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x i s c o n s i d e r e d t o b e i n e q u i l i b r i u m w i t h i t s c o m p o n e n t m o l e c u l e s , t h e f o r m a t i o n o f t r a n s i t i o n s t a t e ( T S ? ) c a n b e s h o w n a s a b i m o l e c u l a r r e a c t i o n : A + B = T . s . ¢ — > C w h i c h h a s t h e e q u i l i b r i u m c o n s t a n t e q u a l t o = [ 1 1 3 3 * ] [ M W ] T h i s e q u i l i b r i u m i s r e l a t e d t o t h e f r e e e n e r g y r e q u i r e d f o r a t t a i n m e n t o f t h e t r a n s i t i o n s t a t e . H e r e t h e d o u b l e - d a g g e r s u p e r s c r i p t ( 1 é ) i s u s e d t o s p e c i f y t h a t t h e p r o c e s s u n d e r c o n s i d e r a t i o n i n v o l v e s a t r a n s i t i o n s t a t e o r a c t i v a t e d c o m p l e x . T h u s t h e t h e r m o d y n a m i c f o r m u l a t i o n o f t r a n s i t i o n - s t a t e t h e o r y b e g i n s b y d e fi n i n g t h e s t a n d a r d f r e e - e n e r g y c h a n g e f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x : A 0 1 : - 1 1 7 1 a n T h i s f r e e - e n e r g y i s r e f e r r e d t o a s t h e f r e e — e n e r g y o f a c t i v a t i o n . C o m b i n i n g a l l t h e e q u a t i o n s , t h e r a t e o f t h e r e a c t i o n i s g i v e n b y r a t e o f r e a c t i o n v = 1 2 : 1 [ T . S . ¢ ] = K — f I T - K H A H B ] S i n c e t h e e q u i l i b r i u m c o n s t a n t : K i t = e — A G ¢ / R T 7 6 K k T h e - A G i / R T [ A ] [ B ] v = C o m p a r i s o n w i t h t h e e x p r e s s i o n f o r t h e r a t e o f a n y o n e - s t e p r e a c t i o n v = k r [ A ] [ B ] r e v e a l s t h a t t h e m a g n i t u d e o f A G 1 w i l l b e t h e f a c t o r t h a t d e t e r m i n e s t h e m a g n i t u d e o f k , a t a n y g i v e n t e m p e r a t u r e : k r : _ K k _ T e - A G ¢ I R T T h e s t a n d a r d f r e e e n e r g y f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x c a n b e s e p a r a t e d i n t o e n t h a l p i c a n d e n t r o p i c c o n t r i b u t i o n s w i t h : A 0 1 = M - T A S ¢ T h u s t h e t e m p e r a t u r e d e p e n d e n c e o f r e a c t i o n r a t e h a s t h e r e l a t i o n s h i p w i t h t h e e n t h a l p y a n d e n t r o p y c o m p o n e n t s o f t h e f r e e e n e r g y o f a c t i v a t i o n : K k T - - k r = _ _ h _ ( e A H ¢ I R T ) ( e A S i H R ) T ( e ' A S ¢ / R ) v a r i e s o n l y s l i g h t l y w i t h c h a n g i n g T c o m p a r e d t o t h e t e r m T h e t e r m 1 k — e ' A H f / R T b e c a u s e o f t h e e x p o n e n t i a l n a t u r e o f t h e l a t t e r . T o a g o o d a p p r o x i m a t i o n , w e K k T ( e - A S ¢ / R c a n a s s u m e t h e t e r m ) d o e s n o t c h a n g e w i t h v a r y i n g t h e t e m p e r a t u r e . T h e r e f o r e : k , - A H ¢ / R T V — = C o n s t a n t 0 e T _ _ a t a n C — r — = A H + C o n s t a n t T R T I f w e p l o t - l n ( k , / T ) v s . 1 / T , t h e r e w o u l d b e a s t r a i g h t l i n e w i t h t h e s l o p e e q u a l t o M I R . O n c e A H ¢ i s d e t e r m i n e d i n t h i s m a n n e r , A S ¢ i s a v a i l a b l e f r o m t h e r e l a t i o n s h i p ¢ A S ‘ : A H + R l n h k ’ T K ‘ k T 7 7 R R T T K k , A H “ 1 3 5 5 6 h I n — - + - l n — T R T R K ' k ¢ h H e n c e t h e i n t e r c e p t o f t h e s a m e p l o t o f - I n ( k , . / T ) v s . l / T i s - l n — — k - . K 1 1 . 4 . 2 . 1 . E f f e c t s o f t e m p e r a t u r e F r o m t h e s e d e d u c t i o n s , a n a l y s i s o f t h e r a t e c o n s t a n t a t d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s c o u l d h e l p u s t o d e t e r m i n e b o t h t h e e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n a n d e n t r o p y o f a c t i v a t i o n . T h e t e m p e r a t u r e s t u d y b e t w e e n 2 6 1 K a n d 3 2 7 K r e v e a l e d a s i g n i fi c a n t i n c r e a s e i n r a t e a s t h e t e m p e r a t u r e i n c r e a s e d . H i g h e r t e m p e r a t u r e w a s n o t e v a l u a t e d d u e t o t h e i n s t a b i l i t y o f t h e o x i d a n t , K H S O 5 , a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s . T a b l e I I - 6 d e p i c t s t h e r a t e c o n s t a n t a t v a r i o u s t e m p e r a t u r e s a n d F i g u r e I I - 9 i s t h e p l o t o f - l n ( k , / T ) v s . 1 / T , w h i c h g i v e s a g o o d s t r a i g h t l i n e w i t h R e q u a l t o 0 . 9 8 4 1 . T h e e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n ( A H ¢ ) i s c a l c u l a t e d f r o m t h e s l o p e o f t h e p l o t s h o w n i n F i g u r e I I - 8 . S i n c e t h e s l o p e ( m ) o f t h e p l o t i s e q u a l t o A H i l R , t h e e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n i s : A H ¢ = R x m = 8 . 3 1 4 x 3 . 7 7 3 x 1 0 3 = 3 1 . 3 7 x 1 0 3 J o m o i " w h i c h m e a n s A H i = 3 1 . 3 7 K J ° m o l " T h e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n ( A 5 1 ) i s c a l c u l a t e d f r o m t h e i n t e r c e p t o f t h e s a m e p l o t . ¢ S i n c e t h e i n t e r c e p t ( y ) o f t h e p l o t i s e q u a l t o - l n 7 , t h e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n i s : K A s * = R x [ l n ( h / K k ) + y ] 7 8 w - d g t r m t . = . . ; > : L 1 . “ i l - - I I ' ~ ' - " l - - g - _ ‘ - — _ _ _ _ - - - u . . . . - . - f . 4 = 8 . 3 1 4 x [ I n ( 6 . 6 2 6 x 1 0 ' 3 4 / 1 3 8 x 1 0 2 3 ) — 1 . 5 8 3 ] = — 2 1 0 . 4 6 J - m o r ' o K ' l T a b l e " - 6 : R a t e c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s 8 T e m p e r a t u r e ( K ) 1 0 3 R a t e C a n s m m - I n ( k m / 7 7 1 0 3 1 / T _ _ _ _ _ - - - - . _ - _ _ _ k o b s ( 3 ) _ _ _ _ _ _ _ m 2 6 1 0 . 7 2 2 5 1 2 . 8 0 3 . 8 3 1 2 7 3 1 . 0 2 7 1 2 . 4 9 3 . 6 6 3 2 9 7 5 . 3 1 9 1 0 . 9 3 3 . 3 6 7 3 0 6 7 . 9 6 7 1 0 . 5 6 3 . 2 6 8 3 2 7 1 2 . 7 3 1 0 . 1 5 3 . 0 5 8 I “ ? " w r . . 1 . n a r . - . - a q - n - u _ u ' a u n - . g i t t z t n w t - g - f a m : a “ [ 1 2 1 4 1 9 2 ' 3 3 £ 7 0 0 1 0 m o l / L , 1 1 3 6 0 1 4 1 0 1 2 2 5 0 m o l / L : ” [ H Z s E J Q 1 . 0 0 " r t t o i / L " , § 6 1 \ 7 § r i i " 1 : 6 1 . 1 8 “ D M F . 1 3 . 5 0 F 1 3 . 0 0 . 1 2 . 5 0 ~ 1 2 . 0 0 ~ 1 1 . 5 0 » - l n ( k o b s / T ) 1 1 . 0 0 ~ 1 0 . 5 0 » 1 0 . 0 0 — 9 . 5 0 1 1 1 1 1 2 . 9 0 E - 0 3 3 . 1 0 E - 0 3 3 . 3 0 5 0 1 9 ; T 3 . 5 0 E - 0 3 3 . 7 0 E - 0 3 3 . 9 0 E o 0 3 y = 3 . 7 7 3 E + 0 3 x - 1 . 5 8 3 E + 0 0 R 2 = 9 . 6 8 4 E - 0 1 F i g u r e " - 9 : T e m p e r a t u r e e f f e c t o n t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n 1 1 . 4 . 2 . 2 . D i s c u s s i o n : t e m p e r a t u r e e f f e c t s r e v e a l i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g e n t h a l p y a n d e n t r o p y o f a c t i v a t i o n T h e m a g n i t u d e s o f A H a t a n d A 3 5 r e fl e c t t h e t r a n s i t i o n - s t a t e s t r u c t u r e , w h o s e r e a c t i n g b o n d s a r e p a r t i a l l y f o r m e d a n d p a r t i a l l y b r o k e n f n ’ 9 6 T h e e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n ( A H T ) r e v e a l s t h e d i f f e r e n c e i n s t r u c t u r e b e t w e e n s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e a c t i v a t e d c o m p l e x a t t h e t r a n s i t i o n s t a t e . I n o t h e r w o r d s , A H ‘ t r e fl e c t s t h e e n e r g y r e q u i r e d f o r b o n d 7 9 9 1 , 9 6 1 f t r a n s l a t i o n a l , r e o r g a n i z a t i o n d u r i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x . G e n e r a l l y , t h e d e t e r m i n a t i o n o f m f o r a r e a c t i o n i s u s e f u l i n e v a l u a t i o n o f m e c h a n i s t i c h y p o t h e s i s o n l y w h e n m o d e l s a r e a v a i l a b l e t o p r e d i c t t h e a c t i v a t i o n e n t h a l p i e s e x p e c t e d . 8 9 O u r p r o p o s e d m e c h a n i s m i s t h e B a e y e r - V i l l i g e r m e c h a n i s m o f a l d e h y d e s o x i d a t i o n ; p r i o r d a t a f o r t h e a c t i v a t i o n e n t h a l p y o f r e a c t i o n s p r o c e e d i n g v i a t h e B a e y e r — V i l l i g e r m e c h a n i s m a r e b e t w e e n 2 5 K J - m o l ~ l a n d 6 7 K J ° m o l " . 6 3 ’ 9 7 C o m p a r i n g w i t h o u r k i n e t i c e x p e r i m e n t s a n d c a l c u l a t i o n , w h i c h g i v e s t h e e n t h a l p y o f a c t i v a t i o n e q u a l t o 3 1 . 4 K J ° m o l " , o u r a l d e h y d e s o x i d a t i o n r e a c t i o n i s i n a c c o r d a n c e w i t h t h e B a e y e r - V i l l i g e r m e c h a n i s m . T h e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n i s a n i n d i c a t i o n o f t h e c h a n g e i n t h e e x t e n t o f o r g a n i z a t i o n o f t h e a t o m s i n t h e f o r m a t i o n o f t h e a c t i v a t e d c o m p l e x . v i b r a t i o n a l , o r r o t a t i o n a l d e g r e e s o f f r e e d o m a r e l o s t i n g o i n g t o t h e t r a n s i t i o n s t a t e , t h e r e w i l l b e a d e c r e a s e i n t h e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n . O n t h e c o n t r a r y , a n i n c r e a s e o f t r a n s l a t i o n a l , v i b r a t i o n a l , o r r o t a t i o n a l d e g r e e s o f f r e e d o m w i l l r e s u l t i n a p o s i t i v e e n t r o p y o f a c t i v a t i o n . O u r a l d e h y d e s o x i d a t i o n s h o w s a n e g a t i v e v a l u e o f A S a t e q u a l t o - 2 1 0 J ° m o l ' l ° K " . I t i s o b v i o u s t h a t i n t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p , t h e f o r m a t i o n o f p e r o x y h e m i a c e t a l c o m p l e x f r o m b o t h a l d e h y d e a n d K H 8 0 5 l e a d s t o a l o s s o f d e g r e e s o f f r e e d o m i n g o i n g t o t h e t r a n s i t i o n s t a t e . T h e r e p o r t e d B a e y e r — V i l l i g e r o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s a l s o h a s n e g a t i v e e n t r o p i e s o f a c t i v a t i o n r a n g i n g f r o m - 4 6 J ° m o l ' l - K ' l t o - l 7 1 ° K " . 6 3 ' 9 7 O u r r e a c t i o n h a s a c t i v a t i o n e n t r o p y d a t a w i t h t h e s a m e t r e n d a s t h e J ° m o l ' l r e p o r t e d B a e y e r - V i l l i g e r m e c h a n i s m , t h e l a r g e r n e g a t i v e v a l u e m i g h t b e d u e t o s o l v e n t e f f e c t s ( t h e r e p o r t e d r e a c t i o n u s e d H 2 0 / a l c o h o l m i x e d s o l v e n t , 6 3 w h i l e o u r r e a c t i o n s a r e 8 0 p e r f o r m e d i n D M F ) . 1 1 . 4 . 3 . S u b s t i t u e n t e f f e c t I n m a n y k i n d s o f r e a c t i o n s , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s u b s t i t u e n t g r o u p s a n d c h e m i c a l p r o p e r t i e s c a n b e e x p r e s s e d q u a n t i t a t i v e l y a n d i s u s e f u l b o t h f o r i n t e r p r e t i n g 9 1 T h e m o s t r e a c t i o n m e c h a n i s m s a n d f o r p r e d i c t i n g r e a c t i o n r a t e s a n d e q u i l i b r i u m . w i d e l y u s e d p r i n c i p l e f o r t h i s r e l a t i o n s h i p i s t h e H a m m e t t e q u a t i o n , w h i c h r e l a t e s r a t e s a n d e q u i l i b r i u m o f m a n y r e a c t i o n s o f c o m p o u n d s c o n t a i n i n g s u b s t i t u t e d p h e n y l g r o u p s . % ' 1 0 0 I n t h e 1 9 3 0 8 , H a m m e t t r e p o r t e d t h a t t h e r e w a s a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e a c i d s t r e n g t h o f s u b s t i t u t e d b e n z o i c a c i d s a n d t h e r a t e s o f m a n y o t h e r c h e m i c a l r e a c t i o n s , f o r e x a m p l e , t h e r a t e s o f t h e a l k a l i n e h y d r o l y s i s o f a s e r i e s o f m e t a a n d p a r a - s u b s t i t u t e d b e n z o i c e s t e r s . 9 9 T h e p l o t o f l o g k / k 0 v e r s u s l o g K / K 0 g a v e a s t r a i g h t l i n e , w h i c h i l l u s t r a t e d a l i n e a r c o r r e l a t i o n o f a c i d d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s o f b e n z o i c a c i d s w i t h r a t e s o f a l k a l i n e h y d r o l y s i s o f e t h y l b e n z o a t e . H e r e k o a n d k a r e t h e r a t e c o n s t a n t f o r t h e e t h y l b e n z o a t e a n d o t h e r s u b s t i t u t e d e s t e r s ; K 0 a n d K a r e t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s . T h i s l i n e d e f i n e s a n e q u a t i o n i n w h i c h m i s t h e s l o p e : l o g - c h - m d o g — I S — k O K O S u b s t i t u t i n g K a n d k w i t h t h e a p p r o p r i a t e f r e e e n e r g y o f a c t i v a t i o n g i v e s : l o g k — l o g k 0 = m ( l o g K — l o g K 0 ) _ A G ¢ + A G O ¢ _ m ( _ A G + A G O 2 . 3 R T 2 . 3 R T 2 . 3 R T 2 . 3 R T ) — A G ’ * + A G J 6 = m ( - A G + A G O ) A A G ‘ t = m A A G 8 1 T h e l i n e a r c o r r e l a t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e c h a n g e i n f r e e e n e r g y o f a c t i v a t i o n ( A A G i ) u p o n i n t r o d u c t i o n o f a s e r i e s o f s u b s t i t u e n t g r o u p s i s d i r e c t l y p r o p o r t i o n a l t o t h e c h a n g e i n t h e f r e e e n e r g y o f i o n i z a t i o n ( A A G ) t h a t i s c a u s e d b y t h e s a m e s e r i e s o f s u b s t i t u e n t s o f b e n z o i c a c i d . H o w e v e r , n o t a l l t h e r e a c t i o n s c a n p r o v i d e s u c h c o r r e l a t i o n s . G e n e r a l l y , i t i s b e l i e v e d t h a t t h e l i n e a r c o r r e l a t i o n i s d e r i v e d f r o m t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e c o r r e l a t i o n e q u a t i o n a n d t h e f r e e - e n e r g y c h a n g e s i n v o l v e d i n t h e p r o c e s s e s . H a m m e t t h a s f o r m a l i z e d t h i s t y p e o f r e l a t i o n s h i p , c a l l e d t h e l i n e a r f r e e - e n e r g y r e l a t i o n s h i p , w h i c h e x p l a i n s t h e v a r i o u s c o r r e l a t i o n s a r i s i n g f r o m t h e d i r e c t l y p r o p o r t i o n a l c h a n g e s 9 8 , m o , 1 0 ] i n f r e e e n e r g i e s . T h e r e l a t i o n s h i p c a n b e e x p r e s s e d a s l o g — K - - o p K 0 k l o g — = 0 , 0 k O T h e t e r m a c a n b e d e f i n e d a s t h e s u b s t i t u e n t c o n s t a n t , w h i c h i s d e t e r m i n e d f o r a s e r i e s o f s u b s t i t u e n t g r o u p s b y m e a s u r e m e n t o f t h e a c i d d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t o f t h e s u b s t i t u t e d b e n z o i c a c i d . I t c a n a l s o b e u s e d i n t h e c o r r e l a t i o n o f o t h e r r e a c t i o n s e r i e s . T h e t e r m p i s d e f i n e d a s t h e r e a c t i o n c o n s t a n t , a n d p = 1 i s a s s i g n e d f o r t h e s t a n d a r d r e a c t i o n , w h i c h i s t h e i o n i z a t i o n o f b e n z o i c a c i d . T h e H a m m e t t e q u a t i o n c a n a l s o b e e x p r e s s e d i n t e r m s o f f r e e e n e r g y : A G + A G O 2 . 3 R T 2 . 3 R T l o g 5 = l o g K — l o g K 0 = — K O s i n c e p = 1 f o r t h e s t a n d a r d r e a c t i o n . C o m b i n i n g w i t h t h e e q u a t i o n A A G ; t = m A A G , t h e n : 8 2 A G ¢ A G O : = A A G ‘ = — m ” 2 . 3 R T + 2 . 3 R T k = l o g k — l o g k 0 = l o g " 1 ‘ 0 m = p w h i c h m e a n s t h a t t h e s l o p e o f t h e p l o t o f l o g - £ — v s . l o g fi — i s t h e r e a c t i o n c o n s t a n t p . 0 0 T h e s u b s t i t u e n t e f f e c t o n l y d i s c u s s e s t h e m e t a o r p a r a - s u b s t i t u t i o n b e c a u s e t h e s e s i t e s c a n b e a s s u m e d o n l y t o h a v e e l e c t r o n i c e f f e c t s ; o r t h o - s u b s t i t u t i o n w i l l h a v e a c o m b i n a t i o n o f b o t h e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s . T h e v a l u e o f s u b s t i t u e n t c o n s t a n t 0 r e fl e c t s t h e i n t e r a c t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t w i t h t h e r e a c t i o n s i t e . G e n e r a l l y , i f a > O , t h e s u b s t i t u e n t g r o u p s a r e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s b e c a u s e , t h e y f a v o r t h e i o n i z a t i o n o f t h e b e n z o i c a c i d ; i f a < 0 , t h e s u b s t i t u e n t s a r e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s b e c a u s e t h e y h a v e t h e o p p o s i t e e f f e c t . T h e v a l u e o f r e a c t i o n c o n s t a n t , 0 r e fl e c t s t h e c h a r g e d e v e l o p m e n t a t t h e r e a c t i o n c e n t e r . G e n e r a l l y , i f p > 0 , t h e a r o m a t i c r i n g h a s h i g h e r e l e c t r o n d e n s i t y i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e t h a n i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , w h i c h m e a n s t h e r e a c t i o n i s f a v o r e d b y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t s ; i f p < O , t h e a r o m a t i c r i n g h a s l o w e r e l e c t r o n d e n s i t y i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e t h a n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , w h i c h m e a n s t h e 8 9 ' 9 1 ’ 1 0 1 T h u s t h e l i n e a r r e a c t i o n i s f a v o r e d b y e l e c t r o n - d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s . f r e e - e n e r g y r e l a t i o n s h i p s c a n p r o v i d e u s e f u l i n f o r m a t i o n a b o u t t h e n a t u r e o f r e a c t i o n a n d i t s t r a n s i t i o n s t a t e . [ 1 . 4 . 3 . 1 . T h e H a m m e t t p l o t O u r e x p e r i m e n t s a b o u t t h e s u b s t i t u e n t e f f e c t w e r e c a r r i e d o u t w i t h b e n z a l d e h y d e a n d d i f f e r e n t s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s u n d e r c o m p a r a b l e c o n d i t i o n s . S i n c e s o m e o f t h e s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s d i d n o t h a v e v e r y g o o d s o l u b i l i t y i n D M F , t h e y d i d n o t 8 3 h a v e t h e s a m e i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n . E v e n t h o u g h t h e s t a r t i n g c o n c e n t r a t i o n s w e r e d i f f e r e n t , i n o r d e r t o u s e t h e i s o l a t e d m e t h o d , t h e c o n c e n t r a t i o n s o f a l d e h y d e s w e r e s t i l l m a i n t a i n e d i n g r e a t e x c e s s r e l a t i v e t o K H S O s . T h u s t h e o b s e r v e d p s e u d o - fi r s t o r d e r r a t e c o n s t a n t s ( k o b s ) o f v a r i o u s s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s w e r e d e t e r m i n e d b y u s i n g t h e s a m e m e t h o d m e n t i o n e d b e f o r e , w h i c h c o u l d b e c o n v e r t e d t o a c o m p a r a b l e r a t e c o n s t a n t ( k , ) w i t h e l i m i n a t i n g t h e e f f e c t o f t h e d i f f e r e n t s t a r t i n g c o n c e n t r a t i o n s o f a l d e h y d e s : k o b s k , = [ a l d e h y d e ] [ H z S O 4 ] T a b l e I I - 7 d e p i c t s t h e r a t e c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t a l d e h y d e s a n d F i g u r e I I - l O i s t h e 9 1 . 1 0 2 p l o t o f l o g ( k , / k o ) v s . o p , w h i c h g i v e s a g o o d s t r a i g h t l i n e w i t h R e q u a l t o 0 . 9 9 7 4 . T h i s r e p r e s e n t s a p e r f e c t m a t c h w i t h t h e H a m m e t t l i n e a r f r e e - e n e r g y r e l a t i o n s h i p . A s d e s c r i b e d b e f o r e , t h e s l o p e o f t h e H a m m e t t p l o t i s t h e v a l u e o f r e a c t i o n c o n s t a n t p , w h i c h i s e q u a l t o 0 . 9 6 8 5 . 8 4 S u b s t i t u e n t , _ _ _ 9 1 9 9 _ 1 2 § _ H p - M e p - P h p - C I p - C H 3 0 2 0 P ' C F a T a b l e " - 7 : R a t e c o n s t a n t s o f d i f f e r e n t s u b s t r a t e s ‘ i l ‘ ‘ ' 2 . . - I G I 9 F £ ' . L I - i h . r . o p b 0 . 0 0 - 0 . 1 4 0 . 0 5 0 . 2 4 0 . 4 4 0 : 5 3 . _ ‘ n - . . ‘ - n . - . — - - — _ - - . _ - . . . - . . - . . _ _ 1 0 3 k m ( 3 " ) [ a l d e h y d e ] 1 0 3 k , ( 3 " ) l o g ( k g / < 0 ) 5 . 3 1 9 2 . 4 5 9 2 . 1 6 3 0 . 0 0 3 . 2 7 6 2 . 0 5 4 1 . 5 4 5 - 0 . 1 4 6 1 4 . 6 7 8 1 . 9 9 1 2 . 3 4 9 0 . 0 3 5 8 2 6 . 8 0 0 2 . 0 0 3 3 . 3 8 7 0 . 1 9 4 8 4 . 3 2 7 0 . 8 0 1 5 . 4 0 2 0 . 3 9 7 5 1 . 4 9 2 2 . 0 5 8 7 . 2 5 0 0 . 5 2 5 3 “ [ K H S O S ] = 0 . 0 1 0 m 0 V L , [ H 2 8 0 4 ] = 1 . 0 0 m o l / L , s o l v e n t i s p u r e D M F , T = 2 9 8 K . b V a l u e s o f u p a r e f r o m r e f e r e n c e 1 0 2 . - 0 . 2 0 - 0 . 1 0 0 . 0 0 0 . 1 0 0 . 2 0 0 . 3 0 0 . 4 0 0 . 5 0 0 . 6 0 [ 0 . 6 0 y = 0 . 9 6 8 5 x - 0 . 0 1 2 9 p 9 5 R 2 = 0 . 9 9 4 9 — 0 . 4 0 P C H 3 0 2 C ' 0 9 ( k r / k 0 ) 0 . 2 0 . . 1 3 0 . 0 0 p - M e — O p 0 2 0 F i g u r e " - 1 0 : T h e H a m m e t t p l o t 1 1 . 4 . 3 . 2 . D i s c u s s i o n : t h e H a m m e t t p l o t s h o w s t h e s u b s t i t u e n t e f f e c t I t s h o u l d b e n o t e d t h a t b e s i d e s t h e 0 , , v a l u e s w e u s e d t o o b t a i n t h e H a m m e t t p l o t , 0 + a n d a . v a l u e s a r e a l s o u s e d . 7 5 ’ 8 9 ’ 9 1 ' 9 6 ' ' 0 2 T h e s e a r e s u b s t i t u e n t c o n s t a n t s w h i c h r e fl e c t t h e r e s o n a n c e e f f e c t s f o r d i f f e r e n t r e a c t i o n s . T h e 0 , v a l u e s a r e u s e d f o r r e a c t i o n s i n w h i c h t h e r e i s d i r e c t r e s o n a n c e i n t e r a c t i o n b e t w e e n a n e l e c t r o n - d o n o r s u b s t i t u e n t a n d a c a t i o n i c r e a c t i o n c e n t e r , w h e r e a s t h e a . v a l u e s s h o w t h e r e i s a d i r e c t r e s o n a n c e i n t e r a c t i o n b e t w e e n a n e l e c t r o n - r i c h s u b s t i t u e n t a n d a n a n i o n i c r e a c t i o n c e n t e r . S i n c e 8 5 t h e e f f e c t o f d i f f e r e n t r e s o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n t h e a r o m a t i c r i n g ( e l e c t r o n d o n a t i n g , e l e c t r o n w i t h d r a w i n g , o r n e u t r a l ) i s n o t a p p a r e n t f o r t h e m e c h a n i s m i n q u e s t i o n , c o m m o n p r a c t i c e d i c t a t e s p l o t t i n g l o g ( k , / k o ) a g a i n s t a l l t h r e s s s u b s t i t u e n t c o n s t a n t s ( 0 + , 0 . a n d a ) t o fi n d t h e b e s t fi t . T a b l e I I - 8 s h o w s t h e d a t a o f 0 + a n d a . v a l u e s f o r t h e s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s . T h e n p l o t l o g ( k , / k o ) v e r s u s 0 , . o r 0 - , a s s h o w n i n F i g u r e I I - l l a n d F i g u r e I I - 1 2 . I t i s o b v i o u s t h a t t h e H a m m e t t r e l a t i o n s h i p i s p o o r l y c o r r e l a t e d - 0 . 4 0 - 0 . 3 0 - 0 . 2 0 - 0 . 1 0 0 . 0 0 0 . 1 0 0 . 2 0 0 . 3 0 — 0 . 3 0 l ° g ( k r / k 0 ) ~ P s c ' 0 . 2 0 ~ 0 . 1 0 P - f h ’ H P C H 3 0 0 2 1 1 1 1 1 1 1 0 . 0 0 0 + ~ - 0 . 1 0 ’ 1 1 e p - - - 0 . 2 0 F i g u r e " - 1 1 : T h e H a m m e t t p l o t o f a , v a l u e s l o g ( k r / k o ) 0 . 5 5 i . 0 . 5 0 ~ p - C F 3 0 . 4 5 ~ 0 . 4 0 ~ 0 p - C H 3 0 2 0 0 . 3 5 r 0 . 3 0 ~ p - C N 0 . 2 5 8 O 0 . 2 0 1 1 L 1 1 0 . 6 0 0 . 7 0 0 . 8 0 o 0 . 9 0 1 . 0 0 1 . 1 0 F i g u r e " - 1 2 : T h e H a m m e t t p l o t o f a . v a l u e s 8 6 6 3 " ” O u r K H 8 0 5 o x i d a t i o n h a s a p v a l u e w i t h e i t h e r 0 . , o r 0 . , w h i c h s u g g e s t s a n e g l i g i b l e r e s o n a n c e e f f e c t i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e . I n o u r p r o p o s e d m e c h a n i s m , t h e i n t e r m e d i a t e p e r o x y h e m i a c e t a l s h o u l d b e f o r m e d f r o m t h e t r a n s i t i o n s t a t e w i t h a s i m i l a r s t r u c t u r e , w h i c h i s n o t a f f e c t e d b y r e s o n a n c e e f f e c t s . T h e r e l a t i v e l y s m a l l p v a l u e i m p l i e s t h a t t h e a c t i v a t e d c o m p l e x i s n o t h i g h l y c h a r g e d . 1 0 1 I t i s c l e a r t o s e e t h a t i n t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p , t h e r e i s a r e l a t i v e l y s m a l l r e d i s t r i b u t i o n o f c h a r g e s i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e d u r i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e p e r o x y h e m i a c e t a l , w h i c h i s i n a c c o r d a n c e w i t h t h e k i n e t i c d a t a . M o r e o v e r , i n t h e B a e y e r - V i l l i g e r r e a r r a n g e m e n t o f b e n z a l d e h y d e , m i g r a t i n g g r o u p s c a n b e e i t h e r h y d r o g e n o r a r y l g r o u p . T h e r e p o r t e d B a e y e r - V i l l i g e r o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e w i t h p e r b e n z o i c a c i d i n t h e m i x e d H z O / a l c o h o l s o l v e n t s g a v e a p o s i t i v e p 6 3 , 8 7 , l 0 3 v a l u e o f 1 . 1 - 1 . 8 w h e n h y d r o g e n m i g r a t i o n o c c u r s . A l t e r n a t i v e l y , i t p r o v i d e d n e g a t i v e p v a l u e s w h e n a r y l g r o u p s m i g r a t e . e q u a l t o 0 . 9 7 , w h i c h i s c l o s e t o t h e v a l u e f o r t h e p e r b e n z o i c a c i d o x i d a t i o n o f b e n z a l d e h y d e w i t h a h y d r o g e n m i g r a t i o n . T h e r e f o r e , i t s u g g e s t s a s i m i l a r i t y i n m e c h a n i s m , w h i c h s u p p o r t s o u r p r o p o s e d B a e y e r - V i l l i g e r m e c h a n i s m . 1 1 . 5 . S u m m a r y I n s u m m a r y , b a s e d o n a l l t h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s , w e c a n s u g g e s t a B a e y e r - V i l l i g e r t y p e m e c h a n i s m f o r t h e o x i d a t i o n o f a l d e h y d e s t o p r o v i d e c a r b o x y l i c a c i d s p r o m o t e d b y K H 8 0 5 i n D M F . K H S O s , a g o o d n u c l e o p h i l e , a t t a c k s t h e c a r b o n y l c a r b o n o f t h e p r o t o n a t e d a l d e h y d e . T h e f o r m e d p e r o x y h e m i a c e t a l i n t e r m e d i a t e u n d e r g o e s a B a e y e r - V i l l i g e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e t h e fi n a l p r o d u c t . T h i s m e t h o d i s a m i l d a l t e r n a t i v e t o m e t a l m e d i a t e d o x i d a t i o n s o f a l d e h y d e s . 8 7 [ 1 . 6 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n G e n e r a l I n f o r m a t i o n : A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s a n d s o l v e n t s w e r e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h . A l l o f t h e s p e c t r a l d a t a f o r k n o w n c o m p o u n d s e i t h e r m a t c h t h o s e r e p o r t e d b y A l d r i c h o r b y c o m p a r i s o n t o t h e l i t e r a t u r e r e p o r t . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s . C o m p o u n d s w e r e v i s u a l i z e d w i t h U V l i g h t , p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n o r p - a n i s a l d e h y d e s t a i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 A , 3 0 - 7 5 u m s i l i c a g e l . G C a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g H P ( 6 8 9 0 s e r i e s ) G C s y s t e m c o n t a i n i n g A l t e c h S E — 5 4 , 3 0 m x 3 2 0 u m x 0 . 2 5 u m c o l u m n . U V a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g a P e r k i n - E l m e r L a m b d a 4 0 U V N i s s p e c t r o m e t e r . 1 H N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 3 0 0 o r 5 0 0 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a V a r i a n V X R - 5 0 0 i n s t r u m e n t r e s p e c t i v e l y . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t ( 5 7 . 2 4 p p m f o r C D C l 3 ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 7 5 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a t 1 2 5 M H z o n a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o t h e c e n t r a l l i n e o f C D C 1 3 ( 5 7 7 . 0 p p m ) . 2 D - C O S Y a n d D E P T s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n 3 0 0 M H z N M R s p e c t r o m e t e r i n C D C 1 3 . 8 8 G e n e r a l P r o c e d u r e f o r O x i d a t i o n o f A l d e h y d e t o C a r b o x y l i c A c i d : T h e a l d e h y d e ( 1 e q u i v ) w a s d i s s o l v e d i n D M F ( 0 . 1 M ) . O x o n e ( 1 e q u i v ) o r K H S 0 5 ( 1 e q u i v , 9 5 % p u r e , p r e p a r a t i o n w a s b a s e d o n t h e p r o c e d u r e p u b l i s h e d b y o u r g r o u p “ ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d s t i r r e d a t R T f o r 3 h . T h e r e a c t i o n s w e r e m o n i t o r e d b y T L C a n d G C a n a l y s i s . 1 N H C l w a s u s e d t o d i s s o l v e t h e s a l t s o f b y p r o d u c t a n d E t O A c w a s a d d e d t o e x t r a c t t h e p r o d u c t s . T h e o r g a n i c e x t r a c t w a s w a s h e d w i t h 1 N H C I ( 3 x ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r N a Z S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o o b t a i n t h e c r u d e p r o d u c t . P r o d u c t s w e r e p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . G e n e r a l I o d o m e t r i c M e t h o d : A l l t h e r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n t h e s m a l l v i a l s . P r e p a r e d 5 % ( w / w ) K 1 ( 1 m L ) a n d 1 % ( v / v ) H 2 8 0 4 ( 2 m L ) i n t h e 2 5 m L E r l e n m e y e r fl a s k . A f t e r t h e r e q u i r e d r e a c t i o n t i m e , p o u r e d t h e r e a c t i o n s o l u t i o n i n t o t h e E r l e n m e y e r fl a s k a n d s h o o k i t . U s e M e O H t o w a s h t h e v i a l ( 3 x 1 m L ) . A d d e d M e O H t o t h e s o l u t i o n u n t i l i t c o n v e r t e d a l l t h e a l d e h y d e t o a c e t a l a n d t h e n d i s s o l v e d c o m p l e t e l y i n t o w a t e r . T h e d a r k y e l l o w s o l u t i o n w a s i m m e d i a t e l y t i t r a t e d w i t h a b o u t 2 . 0 0 0 x 1 0 ' 3 m o l / L N a 2 S 2 0 3 s o l u t i o n t o a y e l l o w c o l o r . T h e n a d d e d s o m e d r o p s o f s t a r c h i n d i c a t o r ( s t a r c h w a s s o l v e d i n t o b o i l i n g w a t e r ) t o c o n v e r t t h e s o l u t i o n t o a d a r k b l u e c o l o r . U s e d t h e s a m e N a 2 S 2 0 3 s o l u t i o n t o c o n t i n u e t i t r a t i n g u n t i l a c o l o r l e s s e n d p o i n t . G e n e r a l K i n e t i c M e a s u r e m e n t s : A l l k i n e t i c s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t i n p u r e D M F u n d e r p s e u d o - fi r s t - o r d e r c o n d i t i o n s w i t h a l a r g e e x c e s s o f b e n z a l d e h y d e o r s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e a n d s u l f u r i c a c i d o v e r K H S O S . T h e r e a c t i o n w a s r u n a t a 8 9 c o n s t a n t t e m p e r a t u r e , w h i c h w a s f o l l o w e d b y e s t i m a t i n g t h e u n r e a c t e d K H S O s a s a f u n c t i o n o f t i m e b y u s i n g t h e i o d o m e t r i c m e t h o d . F r o m t h e t i t r a t e d v a l u e s , p l o t o f - I n [ K H S O 5 ] v s . t i m e w a s m a d e t o g i v e a s t r a i g h t l i n e a n d f r o m t h e s l o p e o f s u c h a p l o t , t h e p s e u d o - f i r s t - o r d e r r a t e c o n s t a n t , k o b s ( 3 ‘ ) w a s o b t a i n e d . I t w a s c h e c k e d t h a t t h e r e s u l t s w e r e r e p r o d u c i b l e w i t h i n 1 5 % e r r o r . C o m p o u n d s t h a t w e r e R e p o r t e d : A l l t h e c o m p o u n d s i n i s o t o p e l a b e l i n g a n d N M R a n a l y s i s o f t h e K H S O S p r o m o t e d a l d e h y d e o x i d a t i o n w e r e r e p o r t e d i n t h e P h D d i s s e r t a t i o n o f B e n j a m i n R . T r a v i s . I n s u b s t r a t e e f f e c t s t u d y , d i f f e r e n t a r o m a t i c a l d e h y d e w e r e u s e d i n t h e m e a s u r e m e n t . B e f o r e t h e k i n e t i c s t u d y , a l l t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s a n d t h e s u b s t i t u t e d b e n z o i c a c i d s w e r e i s o l a t e d f r o m s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y i n o r d e r t o m a k e s u r e t h e r e a c t i o n s w e r e s u c c e s s f u l . T h e p r o d u c t s w e r e c o m p a r e d w i t h t h e A l d r i c h d a t a b a s e s h o w n a s f o l l o w i n g : p - t o l u i c a c i d , b i p h e n y l - 4 - c a r b o x y l i c a c i d , 4 - c h l o r o b e n z o i c a c i d , 4 - ( t 1 i fl u o r o m e t h y l ) b e n z o i c a c i d , 4 - c y a n o b e n z o i c a c i d , 4 - a c e t o x y b e n z o i c a c i d a n d m o n o - m e t h y l t e r e p h t h a l a t e . D a t a f o r N e w l y S y n t h e s i z e d C o m p o u n d s : 0 a c e t i c a n h y d r i d e — < H O ‘ Q ‘ C H O > O C H O p y r i d i n e , R T 8 0 % 4 - A c e t o x y b e n z a l d e h y d e : T o a r o o m t e m p e r a t u r e s o l u t i o n o f 4 - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ( 8 . 2 g , 0 . 0 6 7 m o l ) i n p y r i d i n e ( 1 5 m L ) a c e t i c a n h y d r i d e ( 1 2 . 7 m L , 0 . 1 4 m o l ) w a s a d d e d i n s l o w l y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 5 h . 1 5 m L H C l ( 1 0 % , v / v ) a q u e o u s s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n . T h e 9 0 s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s N 8 3 5 0 4 . F i l t r a t i o n f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t i n g p r o v i d e d c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s p u r i fi e d b y d i s t i l l a t i o n u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e p u r e p r o d u c t 4 - a c e t o x y b e n z a l d e h y d e ( 1 1 . 8 g , 8 0 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r 4 - A c e t 0 x y b e n z a l d e h y d e : I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 8 9 . 9 6 ( 1 H , s ) , 7 . 8 7 ( 2 H , J = 0 . 9 H z ) , 7 . 2 3 ( 2 H , J = 0 . 9 H z ) , 2 . 3 0 ( 3 H , s ) . ( T h e d a t a w a s c o m p a r e d w i t h t h e A l d r i c h d a t a b a s e . ) 0 M 8 0 0 0 8 0 3 H M e O o o s o a x D / L L H O x o n e = D > < H + @ H 0 2 N M e O H , 5 0 ° c 0 2 1 9 o z N " . 9 " - 1 0 8 l l - 1 0 b D a t a f o r 4 - N i t r 0 b e n z a l d e h y d e - m e t h y l - p e r 0 x y s u l f a t e a c e t a l ( I I - 1 0 3 ) : 6 6 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 5 8 . 2 2 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) , 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 7 . 1 4 H z ) , 5 . 8 0 ( s , 1 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) : 5 1 4 2 . 5 , 1 3 1 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 3 . 5 , 1 0 6 . 2 , 5 6 . 5 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 4 2 0 , 3 1 1 5 , 3 0 8 2 , 2 9 4 0 , 2 8 4 2 , 1 5 2 3 , 1 3 4 9 , 1 2 0 5 , 1 0 9 7 , 1 0 1 3 , 8 5 4 . D a t a f o r 4 - N i t r 0 b e n z a l d e h y d e - m e t h y l - p 0 t a s s i u m p e r o x y s u l f a t e a c e t a l ( I I - 1 0 b ) : 6 6 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 8 . 2 2 ( d , 2 H , J = 9 . 1 H z ) , 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 9 . 0 H z ) , 5 . 7 6 ( s , 1 H ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) : 5 1 4 8 . 2 , 1 4 2 . 7 , 1 2 7 . 9 , 1 2 3 . 3 , 1 0 5 . 6 , 5 6 . 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 1 1 7 , 2 9 3 9 , 1 5 1 0 , 1 3 5 3 , 1 3 1 5 , 1 2 0 0 , 1 0 9 7 , 9 8 0 , 8 5 4 . 9 1 “ . 7 . R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . W i b e r g , K . B . , I n O x i d a t i o n i n O r g a n i c C h e m s t r y , P a r t A , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 6 5 ; p 1 7 2 . A b i k o , A . ; R o b e r t s , J . C . ; T a k e m a s a , T . ; M a s a m u n e , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 4 5 3 7 - 4 5 4 0 . P e a r l , 1 . A . O r g . S y n t h . 1 9 6 3 , I V , 9 7 2 . C o r e y , E . J . ; R e i c h a r d , G A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 6 9 7 3 - 6 9 7 6 . W o v k u l i c h , P . M . ; S h a n k a r a n , K . ; K i e g i e l , J . ; U s k o k o v i c , M . R . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 8 3 2 - 8 3 9 . C o r e y , E . J . ; G i l m a n , N . W . ; G a n e m , B . E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 8 , 9 0 , 5 6 1 6 - 5 6 1 7 . J i a n g , Z . C h i n e s e J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l s 1 9 8 9 , 2 0 , 5 2 9 . W e b b , K . S . ; R u s z k a y , S . J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 4 0 1 - 4 1 0 . G a n d h a r i , R . ; M a d d u k u r i , P . P . ; V i n o d , T . K . J . C h e m . E d u c . 2 0 0 7 , 8 4 , 8 5 2 - 8 5 4 . B a u m s t a r k , A . L . ; B e e s o n , M . ; V a s q u e z , P . C . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 9 , 3 0 , 5 5 6 7 - 5 5 7 0 . T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 - 3 8 2 5 . T r a v i s , B . R . ; S i v a k u m a r , M . ; H o l l i s t , G 0 . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 0 3 1 - 1 0 3 4 . B a e y e r , A . V . ; V i l l i g e r , V . B e r 1 8 9 9 , 3 2 , 3 6 2 5 . D o e r i n g , W . V . ; D o r f m a n , E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 3 , 7 5 , 5 5 9 5 - 5 5 9 8 . T a l b o t t , R . 1 . ; T h o m p s o n , P . G U S . P a t e n t 3 , 6 3 2 , 6 0 6 , 1 9 7 2 . H a r r i e s , C . D . J u s t u s L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 0 5 , 2 4 3 , 3 1 1 . B a r t l e t t , P . D . ; L a n d i s , M . E . , I n S i n g l e t O x y g e n , W a s s e r m a n , H . H . ; M u r r a y , R . 9 2 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . W . , E d s . A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 9 ; p 2 4 4 . A d a m , W . , I n T h e C h e m i s t r y o f P e r o x i d e s , P a t a i , 8 . , E d . I n t e r s c i e n c e : N e w Y o r k , 1 9 8 3 ; p 8 2 9 . B a i l e y , P . S . , I n O z o n a t i o n i n O r g a n i c C h e m i s t r y , A c a d e m i c P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 8 , 1 9 8 2 ; V o l . I , I I . S u e n r a m , R . D . ; L o v a s , F . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 8 , 1 0 0 , 5 1 1 7 - 5 1 2 2 . L o v a s , F . J . ; S u e n r a m , R . D . C h e m . P h y s . L e t t . 1 9 7 7 , 5 1 , 4 5 3 - 4 5 6 . S a n d e r , W . W . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 1 2 1 - 1 2 6 . G a n z e r , G A . ; S h e r i d a n , R . S . ; L i u , M . T . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 1 5 1 7 - 1 5 2 0 . D u n k i n , I . R . ; S h i e l d s , C . J . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 6 , 1 5 4 - 1 5 6 . W e r s t i u k , N . H . ; C a s a l , H . L . ; S c a i a n o , J . C . C a n . J . C h e m . 1 9 8 4 , 6 2 , 2 3 9 1 - 2 3 9 2 . C h a p m a n , 0 . L . ; H e s s , T . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 4 , 1 0 6 , 1 8 4 2 - 1 8 4 3 . M u r r a y , R . W . ; J e y a r a m a n , R . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 2 8 4 7 - 2 8 5 3 . A d a m , W . ; C u r c i , R . ; E d w a r d s , J . 0 . A c c . C h e m . R e s . 1 9 8 9 , 2 2 , 2 0 5 - 2 1 1 . M u r r a y , R . W . C h e m . R e v . 1 9 8 9 , 8 9 , 1 1 8 7 - 1 2 0 1 . M o n t g o m e r y , R . E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 4 , 9 6 , 7 8 2 0 - 7 8 2 1 . E d w a r d s , J . 0 . ; P a t e r , R . H . ; C u r c i , R . ; D i f u r i a , F . P h o t o c h e m . P h o t o b i o l . 1 9 7 9 , 3 0 ’ 6 3 ' 7 0 . C u r c i , R . ; F i o r e n t i n o , M . ; T r o i s i , L . ; E d w a r d s , J . 0 . ; P a t e r , R . H . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 4 7 5 8 - 4 7 6 0 . G a l l o p o , A . R . ; E d w a r d s , J . O . J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 , 1 6 8 4 - 1 6 8 8 . C i c a l a , G ; C u r c i , R . ; F i o r e n t i n o , M . ; L a r i c c h i u t a , O . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 2 6 7 0 - 2 6 7 3 . K u c z k o w s k i , R . L . ; G i l l i e s , C . W . ; G a l l a h e r , K . L . J . M o l . S p e c t r o s c . 1 9 7 6 , 6 0 , 3 6 1 - 3 7 2 . 9 3 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . G i l l i e s , C . W . J . M o l . S p e c t r o s c . 1 9 7 8 , 7 1 , 8 5 - 1 0 0 . A d a m , W . ; C h a n , Y . Y . ; C r e m e r , D . ; G a u s s , J . ; S c h e u t z o w , D . ; S c h i n d l e r , M . J . O r g . C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 , 2 8 0 0 - 2 8 0 3 . C r e m e r , D . , I n T h e C h e m i s t r y o f F u n c t i o n a l G r o u p s , P e r o x i d e s , P a t a i , S . , E d . W i e l y - I n t e r s c i e n c e : N e w Y o r k , 1 9 8 2 . M u r r a y , R . W . , I n M o l e c u l a r S t r u c t u r e a n d E n e r g e t i c s : U n c o n v e n t i o n a l B o n d i n g , L i e b m a n , J . F . ; G r e e n b e r g , A . , E d s . V C H : N e w Y o r k , 1 9 8 9 , V o l . 6 . R a h m a n , M . ; M c K e e , M . L . ; S h e v l i n , P . B . ; S z t y r b i c k a , R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 8 , 1 1 0 , 4 0 0 2 - 4 0 0 7 . P o l i t z e r , P . ; B a r a d o n , R . ; M i l l e r , R . S . J . P h y s . C h e m . 1 9 8 7 , 9 1 , 3 1 9 1 - 3 1 9 5 . C i m i r a g l i a , R . ; H a , T . K . ; M e y e r , R . ; G u n t h a r d , H . H . C h e m . P h y s . 1 9 8 2 , 6 6 , 2 0 9 - 2 1 5 . H e r r o n , J . T . ; M a r t i n e z , R . 1 . ; H u i e , R . E . I n t . J . C h e m . K i n e t . 1 9 8 2 , 1 4 , 2 0 1 - 2 2 4 . H e r r o n , J . T . ; M a r t i n e z , R . 1 . ; H u i e , R . E . I n t . J . C h e m . K i n e t . 1 9 8 2 , 1 4 , 2 2 5 - 2 3 6 . K a r l s t r o m , G ; R o o s , B . 0 . C h e m . P h y s . L e t t . 1 9 8 1 , 7 9 , 4 1 6 - 4 2 0 . Y a m a g u c h i , K . ; Y a b u s h i t a , S . ; F u e n o , T . ; K a t o , S . ; M o r o k u m a , K . ; I w a t a , S . C h e m . P h y s . L e t t . 1 9 8 0 , 7 1 , 5 6 3 - 5 6 8 . K a r l s t r o m , G ; E n g s t r o m , S . ; J o n s s o n , B . C h e m . P h y s . L e t t . 1 9 7 9 , 6 7 , 3 4 3 - 3 4 7 . C r e m e r , D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 9 , 1 0 1 , 7 1 9 9 - 7 2 0 5 . H a r d i n g , L . B . ; G o d d a r d , W . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 8 , 1 0 0 , 7 1 8 0 - 7 1 8 8 . H u l l , L . A . J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 , 2 7 8 0 - 2 7 8 5 . W a d t , W . R . ; G o d d a r d , W . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 5 , 9 7 , 3 0 0 4 - 3 0 2 1 . A d a m , W . ; S m e r z , A . K . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 5 7 9 9 - 5 8 0 4 . A s e n s i o , G ; M e l l o , R . ; G o n z a l e z N u n e z , M . E . ; B o i x , C . ; R o y o , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 2 3 7 3 - 2 3 7 6 . C o r e y , P . F . ; W a r d , F . E . J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 1 9 2 5 - 1 9 2 6 . 9 4 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . E a t o n , P . E . ; W i c k s , G . E . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 5 3 5 3 - 5 3 5 5 . M e l l o , R . ; F i o r e n t i n o , M . ; S c i a c o v e l l i , 0 . ; C u r c i , R . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 3 8 9 0 - 3 8 9 1 . M u r r a y , R . W . ; J e y a r a m a n , R . ; M o h a n , L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 2 3 3 5 - 2 3 3 6 . M u r r a y , R . W . ; J e y a r a m a n , R . ; M o h a n , L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 2 4 7 0 - 2 4 7 2 . M u r r a y , R . W . ; J e y a r a m a n , R . ; P i l l a y , M . K . J . O r g . C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 , 7 4 6 - 7 4 8 . Y a n g , D . ; W o n g , M . K . ; Y i p , Y . C . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 3 8 8 7 - 3 8 8 9 . Z a b r o w s k i , D . L . ; M o o n n a n n , A . E . ; B e c k , K . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 8 , 2 9 , 4 5 0 1 - 4 5 0 4 . O g a t a , Y . ; S a w a k i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 6 9 , 3 4 , 3 9 8 5 - 3 9 9 0 O g a t a , Y . ; S a w a k i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 7 2 , 3 7 , 2 9 5 3 - 2 9 5 7 . C u r i n i , M . ; E p i f a n o , F . ; M a r c o t u l l i o , M . C . ; R o s a t i , O . S y n l e t t 1 9 9 9 , 7 7 7 - 7 7 9 . T r a v i s , B . R . P h D D i s s e r t a t i o n , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , 2 0 0 4 . K o v a c , F . ; P l e s n i c a r , B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 9 , 1 0 1 , 2 6 7 7 - 2 6 8 1 . G r i e s b a u m , K . ; K i m , W . S . ; N a k a m u r a , N . ; M o r i , M . ; N o j i m a , M . ; K u s a b a y a s h i , S . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 6 1 5 3 - 6 1 6 1 . C o r e y , E . J . ; N i w a , H . ; F a l c k , J . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 9 , 1 0 1 , 1 5 8 6 - 1 5 8 7 . G o e r i n g , H . L . ; D i l g r e n , R . E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 0 , 8 2 , 5 7 4 4 - 5 7 4 9 . T r a v i s , B . R . ; C i a r a m i t a r o , B . P . ; B o r h a n , B . E u r : J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 3 4 2 9 - 3 4 3 4 . P r e t s c h , E . ; B u h l m a n n , P . ; A f f o l t e r , C . , I n S t r u c t u r e D e t e r m i n a t i o n o f O r g a n i c C o m p o u n d s : T a b l e s o f S p e c t r a l D a t a 3 r d e d . ; S p r i n g e r : N e w Y o r k , 2 0 0 0 ; p p 1 6 1 - 2 4 3 . N o g g l e , J . H . , I n P h y s i c a l C h e m i s t r y , 2 n d e d . ; S c o t t , F o r e s m a n a n d C o m p a n y : I l l i n o i s , 1 9 8 9 . 9 5 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . F r i e d , V . ; H a m e k a , H . F . ; B l u k i s , U . , I n P h y s i c a l C h e m i s t r y , M a c M i l l a n : N e w Y o r k , 1 9 7 7 . L e v i n e , I . N . , I n P h y s i c a l C h e m i s t r y , M c G r a w - H i l l : N e w Y o r k , 1 9 7 8 . S h o e m a k e r , D . P . ; G a r l a n d , C . W . ; S t e i n f e l d , J . I . ; N i b l e r , J . W . , I n E x p e r i m e n t s i n P h y s i c a l C h e m i s t r y , 4 t h e d . ; M c G r a w - H i l l : N e w Y o r k , 1 9 8 1 . S t e i n f e l d , J . I . ; F r a n c i s c o , J . S . ; H a s e , W . L . , I n C h e m i c a l K i n e t i c s a n d D y n a m i c s , P r e n t i c s H a l l : N e w J e r s e y , 1 9 8 9 . O g a t a , Y . ; T e z u k a , H . ; S a w a k i , Y . T e t r a h e d r o n 1 9 6 7 , 2 3 , 1 0 0 7 - 1 0 1 4 B a n e r j i , K . K . J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 4 7 6 4 - 4 7 6 7 . C h a n d r a m o h a n , G ; K a l y a n a s u n d h a r a m , S . ; R e n g a n a t h a n , R . I n t . J . C h e m . K i n e t . 2 0 0 2 , 3 4 , 5 6 9 - 5 7 4 . M o h n o t , K . ; S h a r m a , P . K . ; B a n e r j i , K . K . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 1 3 1 0 - 1 3 1 5 . R a j u , V . S . ; S h a r m a , P . K . ; B a n e r j i , K . K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 3 3 2 2 - 3 3 2 5 . T h e d e t a i l s o f i o d o m e t r i c t i t r a t i o n c a n b e o b t a i n e d f r o m U . S . E P A w e b s i t e : . h t t p : / / w w w . e p a . g o v / S W - 8 4 6 / p d f s / 9 0 3 4 . p d f F r i e s s , S . L . ; S o l o w a y , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 1 , 7 3 , 3 9 6 8 - 3 9 7 2 . D o e r i n g , W . V . ; S p e e r s , L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 0 , 7 2 , 5 5 1 5 - 5 5 1 8 . F r i e s s , S . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 4 9 , 7 1 , 2 5 7 1 - 2 5 7 5 . H a w t h o r n e , M . F . ; E m m o n s , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 8 , 8 0 , 6 3 9 8 - 6 4 0 4 . R a s s a t , A . ; O u r i s s o n , G B u l l . S o c . C h i m . F r : 1 9 5 9 , 1 1 3 3 - 1 1 3 6 . C a r p e n t e r , B . K . , I n D e t e r m i n a t i o n o f O r g a n i c R e a c t i o n M e c h a n i s m s , W i l e y - I n t e r s c i e n c e : N e w Y o r k , 1 9 8 4 . L i b e r l e s , A . , I n I n t r o d u c t i o n t o T h e o r e t i c a l O r g a n i c C h e m i s t r y , M a c M i l l a n : N e w Y o r k , 1 9 6 8 ; P P 5 4 - 6 0 . C a r e y , F . A . ; S u n d b e r g , R . J . , I n A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y , 4 t h e d . ; K l u w e r A c a d a m i c / P l e n u m : N e w Y o r k , 2 0 0 0 . 9 6 9 2 . 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . A m d u r , 1 . ; H a m m e s , G . G . , I n C h e m i c a l K i n e t i c s , P r i n c i p l e s a n d S e l e c t e d T o p i c s , M c G r a w - H i l l : N e w Y o r k , 1 9 6 6 . B o u d a r t , M . , I n K i n e t i c s o f C h e m i c a l P r o c e s s e s , P r e n t i c e - H a l l E n g l e w o o d C l i f f s : N e w J e r s e y , 1 9 6 8 . K r e e v o y , M . M . ; T r u h l a r , D . G , I n I n v e s t i g a t i o n o f R a t e s a n d M e c h a n i s m s o f R e a c t i o n , T e c h n i q u e s o f C h e m i s t r y , 4 t h e d . ; B e m a s c o n i , C . F . , E d . J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 8 6 ; V o l . V 1 , p P a r t 1 . M o o r e , J . W . ; P e a r s o n , R . G , I n K i n e t i c s a n d M e c h a n i s m , J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 8 1 . S t o w e l l , J . C . , I n I n t e r m e d i a t e O r g a n i c C h e m i s t r y , 2 n d e d . ; J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 4 ; p p 1 9 5 - 1 9 8 . R e n z , M . ; M e u n i e r , B . E u r . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 7 3 7 - 7 5 0 . H a m m e t t , L . P . C h e m . R e v . 1 9 3 5 , 1 7 , 1 2 5 - 1 3 6 . H a m m e t t , L . P . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 3 7 , 5 9 , 9 6 - 1 0 3 . H a m m e t t , L . P . , I n P h y s i c a l O r g a n i c C h e m i s t r y , M c G r a w - H i l l : N e w Y o r k , 1 9 4 0 . W i b e r g , K . B . , I n P h y s i c a l O r g a n i c C h e m i s t r y , J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 6 4 . E x n e r , 0 . , I n C o r r e l a t i o n A n a l y s i s i n C h e m i s t r y , C h a p m a n , N . ; S h o r t e r , J . , E d s . P l e n u m P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 7 8 . O g a t a , Y . ; S a w a k i , Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 2 , 9 4 , 4 1 8 9 - 4 1 9 6 . 9 7 C H A P T E R I I I T R I - A N D T E T R A - S U B S T I T U T E D A Z I R I D I N E S I N A Z A - P A Y N E R E A R R A N G E M E N T S 1 1 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n T h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a n e p o x i d e m i g r a t i o n t h a t g e n e r a l l y o c c u r s u n d e r 1 O n e i m p o r t a n t a s p e c t o f t h e b a s i c c o n d i t i o n s v i a a n i n t r a m o l e c u l a r S N 2 m e c h a n i s m . P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s t h a t t h e r e a c t i o n i s u s u a l l y s t e r e o s p e c i f i c , p r o c e e d i n g t h r o u g h a n i n v e r s i o n o f c o n fi g u r a t i o n a t t h e C - 2 p o s i t i o n o f t h e e p o x i d e r i n g ( S c h e m e I I I - 1 ) . M H O H H O . 9 ” 0 ' - ' b a s e ) 3 2 0 0 ' R O i N — l > 2 — 1 / = R . - ‘ 1 W u R 1 3 : : 1 F 3 2 1 ‘ \ a H R 2 N e 2 u S c h e m e I I I - 1 : P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o l l o w e d b y n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g S i n c e t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n 5 t o p r e p a r e c h i r a l 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s h a s b e e n w e l l d e v e l o p e d , t h e r e g i o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g a t t h e C - 1 p o s i t i o n o f m o r e r e a c t i v e t e r m i n a l e p o x i d e s r e s u l t i n g f r o m t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 3 - e p o x y a l c o h o l s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s h a s b e c o m e a n i m p o r t a n t p r o t o c o l f o r t h e s y n t h e s i s o f p o l y f u n c t i o n a l s y n t h e t i c t a r g e t s ( S c h e m e I I I - 1 ) . 2 F o r e x a m p l e , i n 1 9 9 0 , S u t h e r l a n d a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d a fi v e - s t e p e n a n t i o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - e x o — B r e v i c o m i n , a n a g g r e g a t i o n p h e r o m o n e o f t h e W e s t e r n P i n e b e e t l e D e n d r o c t o n i u s b r e v i c o m i s . 6 T h e k e y s t e p o f t h i s s y n t h e s i s i s a b a s e - m e d i a t e d P a y n e - r e a r r a n g e m e n t - n u c l e o p h i l i c t r a p p i n g p r o c e d u r e , w h i c h c a n f o r m t h e d e s i r e d 9 8 d i o l i n t e r m e d i a t e , f o l l o w e d b y t h e i n t r a m o l e c u l a r H e c k r e a c t i o n t o g i v e t h e fi n a l p r o d u c t ( S c h e m e H I - 2 ) . 6 1 . B u L i ( 1 . 0 e q u i v ) , Q . L i C I , T H F , - 7 8 0 0 9 H 5 R \ . . . F ? \ 2 . M e C u C N L I ( 3 . 0 e q u r v ) , ( 3 H L i C l , T H F , 0 - 2 5 ° C P d C l 2 ( c a t . ) C U C ' 2 ’ 2 H 2 0 T H F , 2 5 ° C O W O ( + ) - e x o - B r e v l c o m l n S c h e m e I l l - 2 ; S y n t h e t i c a p p l i c a t i o n o f t h e P a y n e - r e a r r a n g e m e n t - n u c l e o p h i l i c t r a p p i n g I n p r e v i o u s w o r k i n o u r g r o u p , w e h a v e u s e d t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o c o n t r o l a t t a c k a t t h e C - 1 p o s i t i o n w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , w h i c h l e a d s t o t h e s y n t h e s i s o f a s e r i e s o f 2 , 3 - s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n s ( T H F ) . 7 S c h e m e I I I - 3 s h o w s t w o e x a m p l e s o f t h i s m e t h o d o l o g y c o n t a i n i n g b o t h c i s - a n d t r a n s - e p o x i d e s a s t h e s u b s t r a t e s . P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o l l o w e d b y n u c l e o p h i l i c e p o x i d e o p e n i n g w i t h t h e y l i d e a t C - 1 l e a d s t o t h e g e n e r a t i o n o f a b i s - a l k o x i d e , w h i c h c a n u n d e r g o 5 - e x o - t e t f 0 ‘ 2 3 e A ( B a 0 1 0 8 1 1 e O ‘ ' — l e ( 3 O H o fl o e 1 e _ _ . — - | M o a n n N a H / D M S O 1 8 5 ° c . 3 6 h C H : * / 9 0 1 O B n O L — j _ , L r O B n O 1 1 9 9 O H I C H 2 _ _ 9 6 % y i e l d r e 1 9 2 0 / 0 9 9 o O . 9 . 1 ” Q 2 ' 3 O — — 9 c a n . . fl H O 2 > 0 , 3 I | W < Z \ O B n N a H / D M S O O B n 8 5 ° C 3 6 h / e — \ , W 9 O H ' N e - ‘ 7 8 % y i e l d U 0 2 O B n 9 7 4 9 9 S c h e m e I I I - 3 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s u s i n g P a y n e r e a r r a n g e m e n t 9 9 r i n g c l o s u r e t o y i e l d t h e d e s i r e d p r o d u c t . T h e s e r e a c t i o n s c a n g i v e h i g h y i e l d s a n d f o r m t h e T H F r i n g s i n h i g h r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e f a s h i o n f r o m e p o x y a l c o h o l s . A s d e s c r i b e d b e f o r e , t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s u s e f u l t o c o n t r o l t h e r e g i o s e l e c t i v i t y b e c a u s e t e r m i n a l e p o x i d e s a r e m o r e S t e r i c a l l y a c c e s s i b l e t h a n 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d e p o x i d e s f o r t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f d i m e t h y l s u l f o x o n i u m y l i d e . S c h e m e I I I - 3 a l s o s h o w s t h a t t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t r a n s - e p o x i d e i s n o t a s f a c i l e a s t h a t o f c i s - e p o x i d e s b e c a u s e c i s - e p o x i d e s c a n r e l e a s e m u c h m o r e s t e r i c s t r a i n d u r i n g t h e s e q u e n c e . T h i s i s p r e s u m a b l y t h e r e a s o n t h a t t h e y i e l d f o r o b t a i n i n g 2 , 3 - t r a n s - T H F r i n g s i s l o w e r t h a n t h a t o f 2 , 3 - c i s - T H F r i n g s , w h i c h o r i g i n a t e f r o m t r a n s - a n d c i s - e p o x y a l c o h o l s , r e s p e c t i v e l y . I n a d d i t i o n , m o s t a l k y l - s u b s t i t u t e d a n d t r i s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y - 1 - o l s d o n o t u n d e r g o s u f fi c i e n t P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o a l l o w f o r s u c c e s s f u l n u c l e o p h i l i c a t t a c k o n t h e l e s s h i n d e r e d 1 , 2 - e p o x y - 3 - o l s , w h i c h g i v e m i x t u r e s o f p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m c o m p e t i n g n u c l e o p h i l i c a t t a c k a t C - 2 a n d C - 3 , a s w e l l a s b a s e m e d i a t e d e l i m i n a t i o n r e a c t i o n s . I t i s k n o w n t h a t p y r r o l i d i n e s a r e i m p o r t a n t n i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e s a n d t h e y a r e p r e s e n t i n a l a r g e n u m b e r o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s a n d 8 - 1 8 p h a r m a c e u t i c a l s . E n a n t i o m e r i c a l l y p u r e p y r r o l i d i n e s a r e a l s o u s e d a s c h i r a l ” ' 2 5 T h e r e f o r e i t i s i m p o r t a n t t o a u x i l i a r i e s f o r v a r i o u s o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . d e v e l o p e f f i c i e n t p a t h w a y s t o s y n t h e s i z e p y r r o l i d i n e s i n e n a n t i o m e r i c a l l y a n d d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e f o r m s . W i t h t h e d e v e l o p m e n t o f t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e m e d i a t e d P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o p r e p a r e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s , i t w a s i n t e r e s t i n g t o i n v e s t i g a t e a n y l i d e - b a s e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l s , 1 0 0 O T e r — s — N 8 b a s e _ T S N I N T S O I a / a z a - P a y n e R S \ F l O H r e a r r a n g e m e n t R O ) 8 \ @ T s 5 - e x o - t e t H i ) H O S c h e m e I I I - 4 : A o n e - c a r b o n r e l a y r i n g e x p a n s i o n t o f o r m p y r r o l i d i n e s v i a a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s w h i c h c o u l d l e a d t o t h e p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s ( S c h e m e I I I - 4 ) . I f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s f a v o r e d t o f o r m e p o x i d e o v e r a z i r i d i n e , t h e s u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f t h e t e r m i n a l e p o x i d e c o u l d f o r m t h e b i s a n i o n , w h i c h c o u l d u n d e r g o a 5 - e x o - t e t r i n g - c l o s u r e w i t h l o s s o f D M S O t o y i e l d t h e d e s i r e d p y r r o l i d i n e . I n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h i s r i n g e x p a n s i o n m e t h o d t o f o r m p y r r o l i d i n e s , a s t u d y o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a v a r i e t y o f s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s w a s n e c e s s a r y . A z i r i d i n e s a r e v e r y i m p o r t a n t s t r u c t u r a l u n i t s o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e m o l e c u l e s a n d 2 6 - 4 0 n a t u r a l p r o d u c t s . C u r r e n t l y , t h e r e i s s i g n i fi c a n t i n t e r e s t i n t h e s y n t h e s i s a n d “ ' 4 9 T h e t e r m o f “ N - a c t i v a t e d r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s a n d t h e i r N - a c t i v a t e d a n a l o g s . a z i r i d i n e s ” h a s b e e n i n t r o d u c e d b y H a m f o r a z i r i d i n e s w h i c h c o n t a i n s u b s t i t u e n t s c a p a b l e o f s t a b i l i z i n g a n e g a t i v e c h a r g e w h i c h i s f o r m e d o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e w h e n t h e a z i r i d i n e s r e a c t w i t h a n u c l e o p h i l e . 5 0 T h e m e t h a n e s u l f o n y l , a c y l , a l k o x y c a r b o n y l a n d a r e n e s u l f o n y l g r o u p s s e r v e a s g o o d a c t i v a t i n g g r o u p s . D u e t o t h e i r h i g h r e a c t i v i t y a n d a b i l i t y t o u n d e r g o r e g i o s e l e c t i v e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s w i t h a w i d e r a n g e o f n u c l e o p h i l i c r e a g e n t s , a z i r i d i n e s a r e u s e f u l s u b s t r a t e s i n a n u m b e r o f i m p o r t a n t s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n s . 1 0 1 R e c e n t l y , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f b o t h a c t i v a t e d a z i r i d i n e m e t h a n o l s a n d 5 1 - 5 9 2 , 3 - e p o x y a m i n e s h a s b e e n r e p o r t e d ( S c h e m e I I I - 5 ) . T h i s r e a c t i o n h o l d s g r e a t 3 N x X H N ‘ 3 o ” 0 ‘ R _ _ < ‘ 2 / ‘ \ O H 3 7 7 4 ( 1 ) R - < l 2 / , \ N H 2 ~ — = S M . . . R = a l k y l o r a r y l ; X = H , m e s y l , t o s y l . e t c . S c h e m e I l l - 5 : T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r o m i s e f o r t h e s y n t h e s i s o f n i t r o g e n - c o n t a i n i n g b i o a c t i v e c o m p o u n d s . D i f f e r e n t c o n d i t i o n s c o u l d s h i f t t h e e q u i l i b r i u m o f t h e r e a c t i o n . M o r e o v e r , c o m p a r e d t o t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t , b e s i d e s t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , s i n c e t h e n i t r o g e n i n a z i r i d i n e s c o u l d h a v e a n e x t r a g r o u p a t t a c h e d t o i t , t h e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a l s o c a n b e c o n t r o l l e d b y t h e p r o t e c t i n g g r o u p s o n t h e n i t r o g e n . I n o r d e r t o s u c c e s s f u l l y u s e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n o r g a n i c s y n t h e s i s , i t i s i m p o r t a n t t o c o n t r o l t h e e q u i l i b r i u m u n d e r v a r i o u s c o n d i t i o n s . E v e n t h o u g h t h e r e i s n o s y s t e m a t i c i n v e s t i g a t i o n o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , s o m e g r o u p s h a v e a l r e a d y d e v e l o p e d b o t h L e w i s a c i d a n d b a s e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s . S 1 ' 5 9 I I I . 1 . 1 . A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s o f e p o x y a m i n e s I n g e n e r a l , w i t h n o g r o u p s o r w i t h n o n - a c t i v a t i n g g r o u p s o n t h e n i t r o g e n o f e p o x y a m i n e s , t h e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r e f e r s t o f o r m a z i r i d i n o l s f r o m e p o x y a m i n e s . S e v e r a l g r o u p s r e p o r t e d t h e L e w i s a c i d m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f e p o x y a r n i n e s . 5 1 ’ 5 7 ’ 5 8 ’ 6 M 4 S a t o a n d c o w o r k e r s f o u n d t h a t t h e r i n g - o p e n i n g o f t h e e p o x i d e m o i e t y o f 4 - a m i n o - 2 , 3 - e p o x y - l - a l k a n o l w i t h T i ( O i P r ) 4 t o a f f o r d t h e a z i r i d i n e a s a s i n g l e p r o d u c t ( S c h e m e I I I - 6 ) . 5 8 V a u l t i e r a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h a t t r i m e t h y l a l u m i n u m c o u l d m e d i a t e t h e t r a n s f o r m a t i o n o f p r i m a r y 1 0 2 N H 2 \ - T i O ’ P r 0 “ P h - \ [ 3 \ _ ( ) 4 e P h w / O H O H T H F , 0 ° C 6 3 % S c h e m e I l l - 6 : 1 1 ( 0 ’ P r ) , m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n o l s 1 . " B u L i P h P h n . . « H 2 . M e a A l N H H 0 ” “ 2 3 . N a F H 6 7 3 % S c h e m e I l l - 7 : " B u L i - M e a A l m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n o l s 2 , 3 - e p o x y a m i n e s i n t o a z i r i d i n o l s v i a t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( S c h e m e I I I - 7 ) . 5 7 R a y n e r ’ s g r o u p f o u n d t h a t N , N - d i b e n z y l o r d i a l l y l s u b s t i t u t e d 2 , 3 - e p o x y a m i n e s c o u l d r e a r r a n g e t o t h e a z i r i d i n i u m s a l t s u s i n g L e w i s a c i d s s u c h a s t r i m e t h y l s i l y l t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e ( T M S O T f ) . 6 2 ’ 6 3 S c h e m e I I I - 8 s h o w s o n e e x a m p l e o f 2 , 3 - e p o x y - N , N - d i b e n z y l d e r i v a t i v e s , w h i c h i s t r e a t e d w i t h T M S O T f i n C D C l 3 a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n i s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e 1 H N M R s p e c t r a P h o P M T M S O T f , c o c 1 , _ H T “ ? . 3 1 2 “ N A / " V P “ - 4 0 ° c t o H T I \ l / \ ' P " O S i M e 3 S c h e m e I I I - 8 : T M S O T f m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n i u m s a l t o f t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n c l e a r l y s h o w s c l e a n f o r m a t i o n o f t h e a z i r i d i n i u m s a l t , w h i c h i s s t a b l e f o r a n u m b e r o f d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . H e r e t h e b e n z y l o r a l l y l g r o u p s o n t h e n i t r o g e n s a r e n o n - a c t i v a t i n g g r o u p s . O t h e r L e w i s a c i d s s u c h a s B F 3 ° O E t 2 , 6 ‘ o r s i l i c a g e l 6 0 c o u l d a l s o m e d i a t e d s i m i l a r a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f e p o x y a m i n e s . I n a d d i t i o n , I b u k a a n d c o w o r k e r s f o u n d t h a t t r e a t m e n t o f t h e 2 , 3 - e p o x y a m i n e s w i t h a m i x t u r e o f 1 . 5 e q u i v o f " B u L i a n d 1 . 5 e q u i v o f ' B u O K ( ‘ s u p e r b a s e ’ ) 6 4 a t - 7 8 ° C a l s o 1 0 3 p r o v i d e d p u r e a z i r i d i n e a l c o h o l s i n h i g h y i e l d ( S c h e m e H I - 9 ) . 5 1 T h e o n l y e x c e p t i o n i s f o u n d w h e n t h e C - 2 c a r b o n i s s u b s t i t u t e d ; s t e r i c h i n d r a n c e m a y b e r e s p o n s i b l e f o r t h e l o w y i e l d i n s u c h c a s e s ( m e t h y l s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e g a v e 4 0 % y i e l d ) . H o . . H N H " B u L i / ‘ B u O K ( 1 : 1 ) H O . . . N H 2 > O N h e x a n e - T H F ( 1 : 2 ) - 7 8 ° C . 1 . 5 h 9 6 % S c h e m e I l l - 9 : S u p e r b a s e m e d i a t e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e a z i r i d i n e a l c o h o l s 1 1 . 1 . 2 . A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s o f N - a c t i v a t e d a z i r i d i n o l s T h e o p p o s i t e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t c a n b e o b t a i n e d w h e n t h e r e a r e a c t i v a t i n g g r o u p s o n t h e n i t r o g e n s o f a z i r i d i n o l s . 5 2 ' 5 5 ’ 5 6 ’ 6 5 ' 7 0 T h e o r i g i n a l o b s e r v a t i o n w a s b a s e d o n t h e s t u d y o f o r g a n o c u p r a t e r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e a l c o h o l s b y I b u k a a n d c o w o r k e r s . 5 3 ' 6 8 ‘ 7 0 ’ 7 1 T h e y f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n o f 2 - a z i r i d i n e m e t h a n o l w i t h m e t h y l c y a n o c u p r a t e a f f o r d e d t w o p r o d u c t s . S c h e m e I I I - 1 0 s h o w s t h a t t h e t w o p r o d u c t s a r e s e c o n d a r y a l c o h o l s , n o t p r i m a r y a l c o h o l s , w h i c h s u g g e s t s t h a t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s f o l l o w e d b y a r i n g - o p e n i n g p a t h w a y i n s t e a d o f t h e d i r e c t l y a t t a c k i n g t h e a z i r i d i n e s . I b u k a a n d c o w o r k e r s f u r t h e r s t u d i e d d i r e c t r i n g - o p e n i n g N H T S M 9 f . . . . . X . . . . . - M e O H + M e ' O H O H 3 M e C u ( C N ) L i M e N H T s M e 5 9 H H > < l l t l \ / M 6 : M e T s a z a - P a y n e M a m r i n g - o p e n i n g N H T s 5 8 M e C u ( C N ) L i T s N 0 + 8 1 % 9 O H 4 2 M e M e N H T s S c h e m e I l l - 1 0 : O r g a n o c u p r a t e m e d i a t e d r i n g - o p e n i n g o f a z i r i d i n e a l c o h o l 1 0 4 s t u d y s h o w e d t h a t t h e e q u i l i b r i u m b y b o t h c h e m i c a l a n d t h e o r e t i c a l s t u d i e s i n s i m p l e s y s t e m s . T h e i r a c t i v a t i o n b y 5 1 , 6 9 t h e i n t r o d u c t i o n o f a s t r o n g e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e n i t r o g e n a t o m o f t h e a z i r i d i n e w a s r e q u i r e d t o p u s h t h e e q u i l i b r i u m t o w a r d s t h e e p o x y a m i n e . F r o m a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s , t h e e n e r g y m i n i m u m o f a m e s y l - p r o t e c t e d a z a - a n i o n w a s p r e d i c t e d t o b e 1 8 . 6 k c a l / m o l l o w e r t h a n t h a t o f t h e c o r r e s p o n d i n g o x a - a n i o n ( F i g u r e 1 1 1 - 1 ) . T h e a z a - a n i o n i s m o r e I N A E = - 1 8 . 5 9 k c a l / m o l M s — N M % G > G H ‘ O o H F i g u r e I I I - 1 : T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n o f e n e r g y d i f f e r e n c e o f a z a a n d o x a a n i o n s t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e t h a n t h e o x a - a n i o n . E x p e r i m e n t s w e r e c a r r i e d o u t t o s h o w t h a t t h e a q u e o u s a l k a l i n e c o n d i t i o n s ( s u c h a s a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n ) l e a d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n , w h i l e b a s e s s u c h a s N a H , K H o r ' B u O K g i v e c l e a n a n d e f f i c i e n t r e a r r a n g e m e n t s ( S c h e m e I I I - 1 1 ) } 5 9 M o r e o v e r , t h e y f o u n d t h a t T H F o r a 0 . 3 6 N N a O H ' B u O H - H 2 0 ( 2 : 5 ) . . H 0 ° C . 1 8 h S . M . : p r o d u c t : 3 : 7 + 3 K H ( 4 e q u i v ) T H F - H M P A ( 1 2 : 1 ) 0 ° C . 3 0 m i n 9 2 % S c h e m e I l l - 1 1 : B a s e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e e p o x y a m i n e s m i x e d s o l v e n t o f T H F a n d H M P A i s t h e s o l v e n t o f c h o i c e a n d t h e r e a r r a n g e m e n t y i e l d s s t r o n g l y d e p e n d o n t e m p e r a t u r e , w h i c h s h o u l d b e c a r e f u l l y c o n t r o l l e d . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , b o t h t h e 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s a n d t h e t e r m i n a l a z i r i d i n e w i t h 1 0 5 a s e c o n d a r y o r t e r t i a r y h y d r o x y m e t h y l g r o u p a t t h e C - 2 p o s i t i o n c o u l d u n d e r g o t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o g i v e t h e p u r e e p o x y a m i n e s i n h i g h y i e l d . 5 1 ' 6 9 A l l t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s a r e c o m p a r a b l e w i t h t h e i r t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n , w h i c h s h o w s t h a t t h e f o r m a t i o n o f t h e e p o x y a m i n e s i s e x p e c t e d t o p r e d o m i n a t e b y t r e a t m e n t o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e a l c o h o l s w i t h a b a s e . 6 9 V o l a t r o n a n d B o u y a c o u b a l s o p e r f o r m e d a t h e o r e t i c a l D F T s t u d y , w h i c h s u g g e s t e d t h a t t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r o c e e d e d b y a S N 2 m e c h a n i s m . 6 5 T h e s a m e r e a r r a n g e m e n t o f a , a - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e m e t h a n o l s w a s d i s c u s s e d b y H u a n d 6 7 T h e i r r e a c t i o n s y s t e m u t i l i z e d N a O H i n a m i x e d s o l v e n t o f c o w o r k e r s . “ ' B u O H / H z O / T H F ( 4 2 5 : 1 ) o r N a H i n a m i x e d s o l v e n t o f T H F / H M P A ( 1 0 : 1 ) . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t p r o v i d e s t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e s i n u p t o 9 9 % y i e l d ( S c h e m e 1 1 1 - 1 2 ) . T h e r e a c t i o n i s s e n s i t i v e b o t h t o t h e n a t u r e o f s o l v e n t a n d t o t h e p r e s e n c e o f t h e c o u n t e r - i o n ( s u c h a s N a + a n d K “ ) . H 0 P h P h I . 0 . 2 N H N P h 8 N a 0 = H P h T s 0 ” ' B u O H / H 2 0 / T H F ( 4 : 5 : 1 ) N H T s R T , 1 h 9 6 % S c h e m e I l l - 1 2 : H u ’ s m e t h o d o f a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o f o r m e p o x y a m i n e s T h e o n l y e x c e p t i o n o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f e p o x y a m i n e s w i t h a c t i v a t e d g r o u p s o n t h e n i t r o g e n t o f o r m a z i r i d i n o l s w a s r e p o r t e d b y M o u l i n e s a n d c o w o r k e r s i n 1 9 9 2 ( S c h e m e I I I - 1 3 ) . 5 9 U n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , N H T s N O H H 5 a , 9 0 % H H H O S c h e m e I l l - 1 3 : M o u l i n e s ’ a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a c t i v a t e d e p o x y a m i n e s 1 0 6 N - t o s y l - o x i r a n e m e t h y l a m i n e s w e r e c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n o l s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s w i t h a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e . I n t h e i r p a p e r , t h e y d i d n o t e x p l a i n w h y t h e s e s u b s t r a t e s f a v o r e d t h e o p p o s i t e e q u i l i b r i u m c o m p a r e d t o o t h e r a c t i v a t e d a z i r i d i n o l s . O n e p o s s i b l e r e a s o n m i g h t b e t h e s t e r i c h i n d r a n c e o f t h e ( i t - c y c l o h e x y l g r o u p o f t h e e p o x y a m i n e s , w h i c h m i g h t s h i f t t h e e q u i l i b r i u m t o t h e l e s s h i n d e r e d a z i r i d i n o l s . I I I . 1 . 3 . A p p l i c a t i o n s o f a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t s B y v a r y i n g t h e p r o t e c t i n g g r o u p s o n t h e n i t r o g e n a n d t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , t h e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t c a n b e c o n t r o l l e d e f fi c i e n t l y . O n e w i d e l y u s e d r e a c t i o n i s t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - n u c l e o p h i l i c a t t a c k r e a c t i o n , w h i c h c a n p r e p a r e a c y c l i c c h i r a l a m i n o a l c o h o l s . 5 1 ’ 6 8 ' 7 0 S c h e m e I I I - 1 4 s h o w s f o u r p o s s i b l e r o u t e s . I t i s c l e a r t h a t b y c o n t r o l l i n g t h e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d t h e p o s i t i o n o f t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k , d i f f e r e n t N — p r o t e c t e d 1 , 2 - o r 1 , 3 - a m i n o a l c o h o l s c a n b e p r e p a r e d v i a r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e f a s h i o n . F l O H l ? N u U H T s : _ p a t h a T s p a t h c R I : . O H H n ' O H . W 1 ) N u b a s e 1 ) N u T P W N “ 2 ) H 3 o + 2 ) 1 1 3 0 + s a b R 0 3 O e 1 : 1 ” 0 p a t h d O H H M — “ H N u a t h b H p - R 9 , O H N R - U R 9 . N u F l 1 ) N U | T 1 ] 1 ) N U ' 5 ' T s H N 2 ) 1 1 , 0 + T s 3 8 ' ° d 2 ) 1 1 3 0 + T s H N S c h e m e I l l - 1 4 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t - n u c l e o p h i l i c a t t a c k r e a c t i o n t o p r e p a r e c h i r a l a m i n o a l c o h o l s 1 0 7 I n a d d i t i o n , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a l s o u s e d i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ” ’ 7 3 F o r e x a m p l e , i n 2 0 0 2 , H u d l i c k y a n d n a t u r a l p r o d u c t s o r b i o l o g i c a l c o m p o u n d s . c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e t o t a l s y n t h e s i s o f e p i — 7 - d e o x y p a n c r a t i s t a t i n , o n e o f t h e a m a r y l l i d a c e a e a l k a l o i d s , v i a a z a — P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s . 7 3 T h e p r o d u c t o f a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t h e a l k o x i d e i s t h e N — a l k y l a t e d a m i n o o x i r a n e a s s h o w n i n S c h e m e I I I - 1 5 a n d t h e n i t r o g e n a n i o n i s q u e n c h e d w i t h p i p e r o n y l b r o m i d e t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t , w h i c h c a n b e c o n v e r t e d t o t h e fi n a l p r o d u c t i n f i v e s t e p s . O T B S 9 T 3 3 1 . ' B u L i , T H F . - 3 0 ° c ; H O ' 0 ) < 2 . p i p e r o n y l b r o m i d e , N B u 4 l O G O K g 0 6 8 % i n t w o s t e p s 2 < 0 i O T s N O N T s O H e p i - 7 - d e o x y p a n c r a t l s t a t l n S c h e m e I l l - 1 5 : T o t a l s y n t h e s i s e x a m p l e w i t h u s i n g a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t 1 1 1 . 2 . S y n t h e s i s o f T r i - a n d T e t r a - S u b s t i t u t e d A z i r i d i n o l s E v e n t h o u g h d i f f e r e n t m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o c o n t r o l t h e e q u i l i b r i u m o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , t o o u r k n o w l e d g e , t h e u s e o f t h i s r e a c t i o n o n m o r e h i g h l y s u b s t i t u t e d c o m p o u n d s , s u c h a s 2 , 3 , 3 - o r 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s , h a s n o t b e e n s t u d i e d . T h i s w a s c r u c i a l f o r u s t o s t u d y s i n c e w e d e s i r e d t o e x t e n d t h e o n e - c a r b o n h o m o l o g a t i v e r i n g e x p a n s i o n m e t h o d o l o g y t o t h e s y n t h e s i s o f h i g h l y s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s . 1 0 8 1 1 1 . 2 . ] . S y n t h e s i s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s V a r i o u s N - s u b s t i t u t e d 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s c o u l d b e s y n t h e s i z e d v i a S u d a l a i ’ s a z i r i d i n a t i o n m e t h o d r e p o r t e d i n 2 0 0 3 . 7 4 T h e m e t h o d o l o g y e n t a i l s t h e t r e a t m e n t o f t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l s w i t h c h l o r o a r n i n e - T a n d c a t a l y t i c N B S . T r i s u b s t i t u t e d a l k e n o l s w e r e s y n t h e s i z e d v i a t h e W i t t i g r e a c t i o n f o l l o w e d b y l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( L i A l H 4 ) r e d u c t i o n o f t h e r e s u l t i n g a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r s ( T a b l e 1 1 1 - 1 ) . B e n z a l d e h y d e I I I - 1 , a n d 4 - s u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d e s w i t h b o t h e l e c t r o n - d o n a t i n g a n d e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s ( I I I - 2 a n d I I I - 4 , r e s p e c t i v e l y ) w e r e u s e d t o p r e p a r e t h e c o r r e s p o n d i n g a l l y l i c a l c o h o l s I I I - l b , I I I - 2 b a n d I I I - 4 b i n g o o d y i e l d s ( e n t r y 1 , 2 a n d 4 ) . 4 - N i t r o b e n z a l d e h y d e I I I - 3 w a s c o n v e r t e d t o t h e c o n j u g a t e e s t e r I I I - 3 a i n 8 4 % y i e l d . H o w e v e r , t h e r e d u c t i o n o f t h e e s t e r g r o u p d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d a l l y l i c a l c o h o l , s i n c e t h e n i t r o - g r o u p w a s a l s o r e d u c e d b y L i A l H 4 ( e n t r y 3 ) . E n t r y 5 s h o w s t h e p r e p a r a t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l I I I - 5 b s t a r t i n g f r o m t h e a l i p h a t i c a l d e h y d e 1 1 1 - 5 . 1 0 9 J O L + H _ - - . . - _ . . . . _ R 2 y - - - . _ . _ . . : . S u b Q I I I I , _ . . - . - - . _ . , . E n r t 1 2 3 4 - _ - t l . s C C l h . _ . _ P , r . H - H 1 e a O O O O w C l N C C l l l - 2 H H 0 F - - l l 2 3 3 4 < . C . 0 2 3 . - _ . . - . _ a . - t p = _ . . _ . . e M e O z _ O 1 N e E C I O z E t C O z E t h . e ' . _ n C O Q 5 - 1 a 2 — 3 a a A 1 : C B H C 6 k l l H — l 4 l H l . 1 1 I I I H d 1 l l 4 — - - - F a m e O 2 E t C \ — 4 3 . R T T H 1 F 5 _ H R ‘ O z E t C \ - , . . . - _ . . - _ - _ _ _ _ _ . _ _ . - - ~ _ _ Y _ i _ e > = < - O H H R _ ' _ - - . : 2 . - - . _ . . - 1 . ‘ . . _ Y l L 4 . A l I 0 0 - 2 _ H 1 _ 4 - C _ _ t , 3 _ ° - p H 0 . . T h o . A . H h M G O C B n o d e s i F , c c , F - . . 0 - k H H 4 1 r H > l . l " H " — H I 0 - - . v . . . _ e n O - o b H . e l , — 2 d _ - — 1 , p r < b _ 4 _ - . _ _ . - _ y . l a ) _ b 7 8 4 2 ( 8 8 8 9 H - O H o d O u c t H . . . . ) d b i ( é o l / 7 7 _ e 7 7 6 T a b l e I l l - 1 : S y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d a l k e n o l s a 6 0 5 3 o r 0 E I O I b | o O M m . . I fi 1 O I I I I - 5 3 l l l _ - _ 5 b m m m m x “ S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , Y l i d e ( 1 . 2 e q u i v ) , H T , 1 5 h ; L i A I H , ( 2 e q u i v ) , - 4 0 ° C t o 0 ° C . b I s o l a t e d y i e l d s , 5 : 2 r a t i o > 9 7 % . T h e f o l l o w i n g s t e p w a s t o a t t e m p t t h e N B S c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l s w i t h c h l o r a r n i n e - T . 7 4 I t w a s n o t c l e a r w h e t h e r t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p w o u l d h a v e a n y e f f e c t o n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e r e f o r e , a T B S g r o u p w a s u s e d t o p r o t e c t t h e a l l y l i c a l c o h o l I I I - 1 b t o p r o v i d e I I I - 6 i n 9 9 % y i e l d . T h e e n s u i n g 1 1 0 a z i r i d i n a t i o n d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t , e v e n a f t e r r e fl u x i n g a n d t h e o n l y p u r e - i s o l a t e d c o m p o u n d w a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l I I I - 6 ( S c h e m e I I I - 1 6 ) . H o w e v e r , c h l o r a m i n e - T H > _ ( O H T B S O T ' ; I ' M — O T B S X ; S . M . r e c o v e r e d 2 1 % — . . — N o d e s i r e d r o d u c t 1 : 1 . 2 1 6 4 m m " ? P h N B S , M e C N p C H 2 C I 2 , 0 C R T o r r e f l u x I l l - 1 b 9 9 % 1 1 1 . 5 S c h e m e I l l - 1 6 : A z i r i d i n a t i o n o f p r o t e c t e d a l l y l i c a l c o h o l I l l - 6 u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s t h e f r e e a l c o h o l I I I - l b ( T a b l e I I I - 2 , e n t r y 1 ) , p r o v i d e d t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l I I I - 1 c e f fi c i e n t l y i n 8 5 % y i e l d . O t h e r a l l y l i c a l c o h o l s I I I - 2 b , T a b l e I I I - 2 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s a T s H > = = < — O H c h l o r a m i n e - T W N O H . H N B S . M e C N , ‘ H T m H M e . _ _ _ _ - - - _ . . . - w . . . _ _ . . . _ - _ . _ _ . . . . . . . . - . " m u “ - - - w - . - - - - 2 - - . . W - . - . . Y i e l d - - E n t r y A l l y l r c A l c o h o l A z r r l d r n o l ( o / ) b O I l l - 1 c 8 5 A H O H ) = < _ I l l - 1 b P h T s N O H g a g e T s H O H N 0 “ 2 > - — < - 1 1 1 - 2 1 1 M e I l l - 2 c 7 1 M e O C s H 4 M e O T s N C H M F 3 C T s N O H 4 4 1 I I I - 4 c 5 6 H O H 3 > = < T I l l - 4 b F 3 C C S H 4 I I I - 5 c 6 0 H O H 4 _ H 1 1 1 - 5 1 1 ) 4 a S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , a n h y d r o u s c h l o r a m i n e s - T ( 1 e q u i v ) , N B S ( 2 0 % ) , e C N , H T , 1 5 h b I s o l a t e d y i e l d s . 1 1 1 I I I - 4 b , a n d I I I - 5 b w e r e s u b j e c t e d t o i d e n t i c a l c o n d i t i o n s a n d a l l t h e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u e d a z i r i d i n o l s I I I - 2 c , I I I - 4 c a n d I I I - 5 c c o u l d b e s y n t h e s i z e d a s d e s i r e d ( e n t r i e s 2 , 3 , a n d 4 ) . T h e s y n t h e s i s o f 2 2 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - l l i s s h o w n i n S c h e m e I I I - 1 7 . B e n z y l a t i o n o f 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n o l f o l l o w e d b y a l l y l i c o x i d a t i o n w i t h s e l e n i u m d i o x i d e g a v e t h e c o n j u g a t e a l d e h y d e I I I - 9 , w h i c h u n d e r w e n t r e d u c t i o n t o p r o v i d e a l l y l i c a l c o h o l I I I - 1 0 . T h e s a m e p r o c e d u r e o f a z i r i d i n a t i o n g a v e t h e r a c e m i c a z i r i d i n o l I I I - l l i n 8 0 % y i e l d . h N a H , B n B r > _ \ — S e O z . ' B u O O H ( W C ) — L O H T B A I , T H F ' O B n O B n C H 2 0 1 2 , - 1 5 ° c r e f l u x c I I I - 7 9 4 % I l l - 8 7 6 ’ " I l l - 9 T s N a g ” 4 H O W — M c h l o r a m i n e - T _ / L N ‘ ( — — Q H M e O H , 0 : 0 t o R T O B n N B S . $ 5 3 M R T B n O M e 9 3 / ° I l l - 1 0 I I I - 1 1 S c h e m e I l l - 1 7 : S y n t h e s i s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I l l - 1 1 1 1 1 . 2 . 2 . S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s ” A c y c l i c e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 , 3 — t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - l 9 w a s o b t a i n e d I I I - 4 b , a n d I I I - 5 b w e r e s u b j e c t e d t o i d e n t i c a l c o n d i t i o n s a n d a l l t h e 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s I I I - 2 c , I I I - 4 c , a n d I I I - 5 c c o u l d b e s y n t h e s i z e d a s d e s i r e d ( e n t r i e s 2 , 3 , a n d 4 ) . T h e s y n t h e s i s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 1 1 i s s h o w n i n S c h e m e I I I - l 7 . v i a t h e a s y m m e t r i c e p o x i d e f o l l o w i n g a p r o c e d u r e d e v e l o p e d b y C o a t e s a n d c o w o r k e r s ( S c h e m e I I I - 1 8 ) . 7 6 R i n g - o p e n i n g o f t h e p r o t e c t e d a s y m m e t r i c e p o x i d e I I I - 1 4 w i t h s o d i u m a z i d e w a s f o l l o w e d b y a t w o - s t e p p r o t e c t i o n t o g i v e i n t e r m e d i a t e 1 1 2 0 + ( O E t 9 2 ) P V C O Z E t M g E B t 3 r N 2 , ( T 1 H O F v ) = e . q u R i T / C O z E t W ( + ) - D E I ' . T i ( O ’ P r ) 4 M T B S C I , D M F \ \ O H ‘ * \ 4 A M . S . , ‘ B u O O H 0 ” i m i d a z o l e . R T I l l - 1 2 C H 2 C | 2 , - 2 0 ° C I l l - 1 3 8 9 % 9 7 % , 9 6 % e e \ O N a N 3 , E t 2 A l C l ‘ \ 9 N 3 r e s e t , D M F o r e s , . O H . . I l l - 1 4 t o l u e n e , - 7 8 ° C t o R T O H I m l d a q u e , R T 5 4 % I l l - 1 5 5 2 / ° \ _ \ N 3 M s C l , E t 3 N \ . \ N 3 L i A l H 4 . o r e s 5 H C H 2 0 | 2 , 0 ° C O M O T B S E t Z O , 0 ° C I l l - 1 6 6 5 % m . " s 4 5 % “ N H T S C I . E t a N w \ ' ? \ " ? O T B S C H z c l z , 0 ° c 0 ” " " 1 8 8 4 0 / 0 " I ‘ 1 9 9 6 % 6 9 S c h e m e I l l - 1 8 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I l l - 1 9 1 1 1 - 1 7 . T h e o n e - p o t S t a u d i n g e r r e d u c t i o n / c y c l i z a t i o n a n d t o s y l p r o t e c t i o n p r o v i d e d t h e d e s i r e d a z i r i d i n o l I I I - l 9 a s a s i n g l e e n a n t i o m e r . C y c l i c 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 2 4 w a s s y n t h e s i z e d u s i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r p r e p a r i n g 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u e d a z i r i d i n o l s ( S c h e m e I I I - l 9 ) . 0 ° I I I - 2 0 I l l - 2 1 9 0 / I l l - 2 2 D I B A L - H / 0 H c h l o r a m m e - T : T s N O H E t 2 0 , 0 ° C N B S . M e C N , R T 8 9 % 5 1 % I I I - 2 3 I I I - 2 4 S c h e m e I l l - 1 9 : S y n t h e s i s o f c y c l i c 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I l l - 2 4 T h e c o n j u g a t e e s t e r I I I - 2 2 w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g t o t h e m o d i f i e d H o m e r - W a d s w o r t h - E m m o n s m e t h o d o f R a t h k e a n d c o w o r k e r s . 7 7 S u b s e q u e n t D I B A L - H r e d u c t i o n a n d r a c e m i c a z i r i d i n a t i o n g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t I I I - 2 4 . I I I . 2 . 3 . S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s T h e r e a r e n o t m a n y e f fi c i e n t m e t h o d s t o p r e p a r e t e t r a — s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s d u e 1 1 3 t o t h e s t e r i c o f t h e o l e fi n . T h e o n l y r e p o r t e d p a t h w a y i s t h e s t e r e o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a n a z i r i n e , a s d e s c r i b e d b y D a v i s a n d c o w o r k e r s . ” 8 1 H o w e v e r , s i n c e t h e s y n t h e s i s o f a z i r i n e s i s n o t r o u t i n e , w e o p t e d t o a p p l y t h e p r e v i o u s l y d i s c u s s e d a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n s t o t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s . T h e s t a n d a r d W i t t i g r e a c t i o n t o p r e p a r e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s f a i l e d u n d e r v a r i o u s c o n d i t i o n s ( T a b l e I I I — 3 ) . T h r e e d i f f e r e n t s u b s t r a t e s , e t h y l m e t h y l k e t o n e T a b l e I I I - 3 : V a r i o u s c o n d i t i o n s f o r t h e W i t t i g r e a c t i o n “ 0 c o n d i t i o n s R , , x , . _ _ > < _ » _ ‘ 2 0 0 2 a R 2 0 0 2 E t _ j ' _ E t r y ; ‘ _ : : _ i j ' j i ~ 1 ‘ a “ " “ “ “ “ ' “ s . . b s t r a t ; " “ E g r e s s ? E s p e r a t a e ‘ w r a g a ; 1 E t M e I l l - 2 5 b e n z e n e r e f l u x n o p r o d u c t 2 " B u M e I l l - 2 6 b e n z e n e r e f l u x n o p r o d u c t 3 C H 2 0 | 2 F l T n o p r o d u c t 4 n T H F R T S . M . M - 5 H e x y l e " I 2 7 T H F 0 ° C t o R T r e c o v e r e d 6 T H F F i T t o r e f l u x n o p r o d u c t . ~ . — — — , W . . - a . . - — . . W m — - . - — . M — — m ~ ‘ fi ' — « ~ . . - . . . - . . . — - : W H ” . . . . . “ P u — M W - — W # w u 1 , “ . i i i 5 3 M u m m m w m m i i . ‘ m a S u b s t r a t e ( 1 e q u i v ) , Y l i d e r e a g e n t ( 1 . 2 e q u i v ) , 1 5 h . . . W I S H I I I - 2 5 , n - b u t y l m e t h y l k e t o n e 1 1 1 - 2 6 , a n d n - h e x y l m e t h y l k e t o n e I I I - 2 7 w e r e u s e d i n t h e W i t t i g r e a c t i o n a n d n o n e o f w h i c h u n d e r v a r i o u s c o n d i t i o n s ( v a r i o u s s o l v e n t s a n d t e m p e r a t u r e s ) p r o v i d e d t h e d e s i r e d t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e f i n s . I n 1 9 8 7 , I s a a c s a n d E l - D i n r e p o r t e d t h a t t h e a p p l i c a t i o n o f h i g h p r e s s u r e c o u l d p r o m o t e s o m e d i f f i c u l t W i t t i g r e a c t i o n s , w h i c h i n c l u d e d t h e f o r m a t i o n o f t e t r a — s u b s t i t u t e d o l e fi n s . 8 2 T h e r e a c t i o n b e t w e e n a n u m b e r o f k e t o n e s a n d [ 1 - ( e t h o x y c a r b o n y l ) e t h y l i d e n e ] t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e w a s p e r f o r m e d a t 9 K b a r , a n d a s e x p e c t e d t h e d e s i r e d p r o d u c t s c o u l d b e o b t a i n e d . H o w e v e r , o n l y a c e t o n e g a v e g o o d y i e l d s o f t h e c o r r e s p o n d i n g t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n , w h i l e o t h e r k e t o n e s o n l y g a v e l o w 1 1 4 y i e l d s . O t h e r a l t e r n a t i v e m e t h o d s t o p r e p a r e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s w e r e a l s o c o n s i d e r e d . I n 1 9 7 9 , W e i l e r a n d c o w o r k e r s p u b l i s h e d t h e s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f B — s u b s t i t u t e d 3 I n t h e i r p a p e r , t h e y d i s c u s s e d t h e p r e p a r a t i o n o f a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r s . 8 B - s u b s t i t u t e d a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r s f r o m B - k e t o e s t e r s i n g o o d y i e l d s a n d s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . T h e i r m e t h o d o l o g y w a s a t t e m p t e d t o p r e p a r e t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e f i n a n d a z i r i d i n o l s h o w n i n S c h e m e I I I - 2 0 . T h e a n i o n f r o m m e t h y l a c e t o a c e t a t e O n e w l y p r e p a r e d N a H , E t 2 0 0 P 0 ( O E t ) 2 L i ( " B u ) 2 C u L i A l H 4 , T H F 0 0 2 E t i \ C O z E t ; C O E t : C I P O ( O E t ) 2 . 0 ° C E t 2 0 , - 9 e ° c \ 2 - 4 0 ° C t o O ° C 8 7 % 7 2 % 8 2 % I l l - 2 8 I I I - 2 9 I l l - 3 0 C h r o r a m i n e - T N B S , M e C N , R T 7 T S _ _ 2 0 % N O H \ O H C h r o r a m i n e - T W " " 3 1 N B S , M e C N , r e fi " " 3 2 A : S c h e m e I l l - 2 0 : S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 3 2 I I I - 2 8 w a s r e a c t e d w i t h d i e t h y l p h o s p h o r o c h l o r i d a t e t o y i e l d t h e c o r r e s p o n d i n g e n o l p h o s p h a t e I I I - 2 9 a s a s i n g l e c i s - i s o m e r . T h i s e n o l p h o s p h a t e w a s t h e n c o u p l e d w i t h n e w l y p r e p a r e d l i t h i u m d i b u t y l c u p r a t e t o p r o d u c e t h e B - s u b s t i t u t e d a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r I I I - 3 0 i n g o o d y i e l d , p r o v i d i n g a n e f fi c i e n t w a y t o g e n e r a t e t e t r a - s u b s t i t u e d o l e fi n s t e r e o s e l e c t i v e l y . L i A l I - I 4 r e d u c t i o n o f I I I - 3 0 a n d a z i r i d i n a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g a l c o h o l g a v e t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 3 2 . P r e s u m a b l y t h e s t e r i c s o f t h e r e a c t i n g o l e f i n l e d t o l o w y i e l d o f a z i r i d i n a t i o n . I n c r e a s i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e d i d n o t h e l p t o i n c r e a s e t h e y i e l d o f t h e r e a c t i o n , a n d o n t h e c o n t r a r y , t h e h i g h e r t e m p e r a t u r e l e d t o m o r e s i d e - r e a c t i o n s . U s i n g l i t h i u m d i m e t h y l c u p r a t e 1 1 5 i n s t e a d o f l i t h i u m d i b u t y l c u p r a t e , a s i m i l a r t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e f i n I I I - 3 3 w a s s y n t h e s i z e d v i a t h e s a m e m e t h o d ( S c h e m e I I I - 2 1 ) . S i n c e t h i s s u b s t r a t e w a s s t e r i c a l l y l e s s d e m a n d i n g t h a n s u b s t r a t e I I I - 3 0 , t h e a z i r i d i n a t i o n g a v e h i g h e r y i e l d t o p r o v i d e t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 3 5 . n e w l y p r e p a r e d ° P ° ( ° E ‘ ) 2 L i M e Z C u L i A l H 4 , T H F O H \ 0 0 2 3 = 0 0 2 E t — - O \ O E t 2 0 , - 9 8 C o C I l l - 2 9 4 7 / ° . . . . 3 3 5 4 / ° I l l - 3 4 . T s C h r o r a m i n e - T ; i ' i O H N B S , M e C N , R T > Q < — 4 1 % I l l - 3 5 S c h e m e I l l - 2 1 : S y n t h e s i s o f t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I l l - 3 5 1 1 1 . 3 . A z a - P a y n e R e a r r a n g e m e n t o f T r i - a n d T e t r a - S u b s t i t u e d A z i r i d i n o l s T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t r i - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d t o s y l a t e d a z i r i d i n o l s w a s a c c o m p l i s h e d i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s u s i n g 4 . 0 e q u i v o f N a H i n T H F ( T a b l e I H - 4 ) . T a b l e I I I - 4 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t r i - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s t o e p o x y a m i n e s a E s N a H T H F T S H § > _ K 1 H , O H - R , 0 R 2 ) “ ; R 2 R 3 - . . . . . . - . . - - - - _ . . * . . . M . ~ H . W . . - M - _ _ - . ' - _ . 1 ‘ L - . . - - _ . - . . w . . . . _ _ _ - z . . . a . . . . _ . . . - - . - . . . . . _ _ M - “ _ _ _ . . . m . - - A . . z . - . . ; - . . . Y . i . é . l . & - _ - E n t r y A z i r i d i n o l M e t h o d E p o x y A m i n e ( 0 / ) b 0 I S T s H N N O H 1 I l l - 1 c A 8 1 M e T s N O H 2 M e I I I - 2 c A 9 3 M e O . J _ - . ; . - . ‘ . . z z . . - - . “ A “ - . . - . - - . - - - . - - - - . - — - _ . - » - . - . - . . . - _ _ - - _ _ - ~ ‘ . . - _ - z . g u . . . - 1 . - . . , . ‘ H . _ - . . - - _ . . v - f - _ - . ~ _ . . . v . . , . _ - - . c ‘ . . - . v - _ . . 4 . - . . ‘ . . . . . . - . - - - . . . . . . . . . . . - . , . . . - - . . z - . . - - . _ 4 . . ‘ : 1 1 6 T a b l e I l l - 4 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f t r i - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s t o e p o x y a m i n e s ( c o n t i n u e d ) . ' . . " W E - 5 5 ; ; - W u b E n t A e r l d a n I M e t h o d Y e l d ° / o E n t A z r d n o l T s N O H 3 D / Q M C I l l - 4 c A I l l - 4 d 6 6 F 3 0 1 1 1 $ O H T s H N 4 I l l - 5 c A _ J — l / c ‘ ) I l l - 5 d 7 o ) ) 4 M e 4 T s l T s H N N 0 H m - 5 I l l - 1 1 A 9 4 fl m o m 1 1 d B n O M e W I I I - 6 ' O H I l l - 1 9 A . 1 9 d 8 9 T 5 “ O H T S H N - ~ ‘ ° I I I - 7 I I I - 2 4 A 0 N 2 4 d 9 3 T s N H T s 1 N M . . , I " - 8 W W I I I - 3 2 A M e ) M 1 3 0 3 2 6 4 3 N H T s T s , 1 1 O H N I I I - 9 W 1 1 1 - 3 2 B M 6 M 6 0 3 2 d 8 0 T s N H T s N ’ l — { I I I I - 1 0 W 0 1 1 1 1 - 3 2 C M e M é o 3 2 d 6 7 T s N H T s M e , " I " l 1 1 N 0 ” I l l - 3 5 C " l / I 7 4 - . _ W W . W e . . . _ _ . . “ _ _ 7 . w ‘ “ W W Y W V W W W W . , . . e s z “ W 7 1 . _ . _ _ 1 . . . . . _ - w - _ _ 1 m _ m - - m 3 ‘ M e t h o d A : a z i r i d i n o l ( 1 . 0 e q u i v ) , N a H ( 4 . 0 e q u i v ) , T H F ( 0 . 1 M ) , R T . M e t h o d B : a z i r i d i n o l ( 1 . 0 e q u i v ) , N a H ( 4 . 0 e q u i v ) , T H F / H M P A ( 1 : 1 , 0 . 1 M ) , R T . M e t h o d C : a z i r i d i n o l ( 1 . 0 e q u i v ) , N a H ( 4 . 0 e q u i v ) , T H F / H M P A ( 2 0 : 1 , 0 . 1 M ) , R T . b I s o l a t e d y i e l d s . 1 1 7 F i r s t l y , a s e r i e s o f 2 , 2 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s b e a r i n g a n a r y l g r o u p a t C - 3 w e r e e x a m i n e d ( e n t r i e s 1 , 2 , a n d 3 ) . A n e l e c t r o n i c c o m p o n e n t t o t h e f a c i l i t y o f t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s n o t e d , a s t h e p - m e t h o x y p h e n y l - c o n t a i n i n g s u b s t r a t e I I I - 2 c g a v e a 9 3 % y i e l d o f t h e e p o x y a m i n e , w h i l e t h e p - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l - c o n t a i h i n g s u b s t r a t e I I I - 4 c g a v e o n l y 6 6 % y i e l d o f I I I - 4 d . T h e e l e c t r o n - r i c h a z i r i d i n o l w a s m o r e a c t i v e t h a n i t s e l e c t r o n - d e fi c i e n t c o u n t e r p a r t . T h e 2 , 2 , 3 - t r i a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 5 c a n d I I I - 1 1 p r o v i d e d t h e c o r r e s p o n d i n g e p o x y a m i n e I I I - 5 d a n d I I I - 1 1 d i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s ( e n t r i e s 4 a n d 5 ) . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t w a s f a c i l e u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s e v e n t h o u g h t h e e l e c t r o p h i l i c c e n t e r w a s t e r t i a r y . I t w a s a l s o n o t e d t h a t t h e 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 1 9 d e r i v e d f r o m g e r a n i o l w a s c o n v e r t e d s u c c e s s f u l l y t o t h e e p o x y a m i n e I I I - 1 9 d a s a s i n g l e s t e r e o i s o m e r i n e x c e l l e n t y i e l d ( e n t r y 6 ) , d e s p i t e t h e f a c t t h a t t h e a n a l o g o u s g e r a n i o l e p o x i d e w a s r e s i s t a n t t o t h e P a y n e r e a r r a n g e m e n t a n d g a v e o n l y 1 4 % o f t h e t e t r a h y d r o f u r a n p r o d u c t . 7 A c y c l i c 2 3 3 - t r i s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e I I I - 2 4 w a s a l s o s u c c e s s f u l i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t ( e n t r y 7 ) , t h e a n a l o g s e p o x y a l c o h o l s u b s t r a t e g i v i n g o n l y 2 1 % y i e l d o f t h e d e s i r e d T H F - c o n t a i n i n g p r o d u c t i n t h e p r e v i o u s w o r k . 7 F i n a l l y , t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s I I I - 3 2 a n d I I I - 3 5 a l s o u n d e r w e n t s u c c e s s f u l a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t t o y i e l d e p o x y a m i n e I I I - 3 2 d a n d I l l - 3 5 d , r e s p e c t i v e l y . H o w e v e r , p r o b a b l y d u e t o s t e r i c s , t h e s e s u b s t r a t e s r e a c t e d l e s s e f f i c i e n t l y t h a n t r i - s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s . U n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s , I I I - 3 2 o n l y g a v e 4 3 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( e n t r y 8 ) . H i g h t e m p e r a t u r e d i d n o t h e l p t o i m p r o v e t h e y i e l d a n d g a v e a m e s s y r e a c t i o n . H M P A w a s f o u n d t o b e n e c e s s a r y t o 1 1 8 i m p r o v e t h e y i e l d o f t h e t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r y 9 ) . I t w a s r e m a r k a b l e t h a t a f t e r r e d u c i n g t h e a m o u n t o f H M P A t o 1 / 2 0 , t h e r e a c t i o n s t i l l a f f o r d e d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n g o o d y i e l d s ( e n t r i e s 1 0 a n d 1 1 ) . T h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f h i n d e r e d s u b s t r a t e s w a s a l s o e x a m i n e d b y s u b j e c t i n g I I I - 3 9 t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( S c h e m e I I I - 2 2 ) . 2 - C y c l o h e x e n o n e I I I - 3 6 w a s r e d u c e d w i t h L i A l H 4 t o y i e l d i n t e r m e d i a t e I I I - 3 7 . A z i r i d i n a t i o n o f a l k e n o l I I I - 3 7 f a i l e d t o p r o v i d e a n y d e s i r e d a z i r i d i n o l ; T B S p r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p f o l l o w e d b y a z i r i d i n a t i o n o f 1 1 1 - 3 8 g a v e 2 0 % y i e l d o f d e s i r e d p r o d u c t a s t h e m i x t u r e o f t w o s t e r e o i s o m e r s I I I - 3 9 . A f t e r r e m o v i n g t h e T B S g r o u p w i t h T B A F , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f I I I - 4 0 w i t h N a H ( 4 . 0 e q u i v ) i n T H F z H M P A ( 2 0 : 1 ) s o l u t i o n g a v e t h e d e s i r e d e p o x y a m i n e I I I - 4 1 a s t h e m i x t u r e o f t w o i s o m e r s . O T B S O T B S L i A l H 4 T B S O T f c h l o r a m i n e - T T H 5 F 7 o 0 0 2 , 6 - l u t i d i n o e C N B S , M e C N , r e fl u x N ‘ T S C H g C I 2 0 2 0 % I l l - 3 6 I l l - 3 7 9 8 % I l l - 3 8 I l l - 3 9 t w o i s o m e r s 0 o T B A F N a H ( 4 e q u i v ) T H F , R T N — T S T H F : H M P A ( 2 0 : 1 ) , m y 7 5 % 5 3 % N H T s I l l - 4 0 I l l - 4 1 t w o i s o m e r s S c h e m e I I I - 2 2 : A z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l I I I - 4 0 t o a f f o r d e p o x y a m i n e I l l - 4 1 1 1 1 . 4 . A O n e - C a r b o n H o m o l o g a t i v e R e l a y R i n g E x p a n s i o n t o F o r m D i a s t e r e o m e r i c a l l y a n d E n a n t i o m e r i c a l l y p u r e 2 , 3 - D i s u b s t i t u t e d P y r r o l i d i n e s B a s e d o n p r e v i o u s r e s u l t s , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t c a n s u c c e s s f u l l y p r o v i d e e p o x y a m i n e s u s i n g N a H i n T H F . T h e r e f o r e , t h e d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e 1 1 9 m e d i a t e d o n e - c a r b o n h o m o l o g a t i v e r e l a y r i n g e x p a n s i o n t o f o r m p y r r o l i d i n e s w a s i n v e s t i g a t e d . A n u m b e r o f t h e e p o x y a m i n e p r o d u c t s w e r e t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e i n D M S O a t 8 5 ° C t o a f f o r d t h e c o r r e s p o n d i n g 2 , 3 — s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s a n d w i t h c o m p l e t e c o n t r o l T a b l e I I I - 5 : C o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e s t o 2 , 3 — s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s “ e 9 9 T s T s H N — I n , N F l 2 R 3 D M S O E n t r y E p o v a m m e 1 . . P y r r o h d m e _ Y i é l d 1 7 9 5 ’ ] 7 ' T s T s H N 2 N 1 I I I - 4 2 B n O l l l - 4 2 e 9 9 B n O H m H O I l l - 4 3 3 . 1 0 m l l l - 4 3 e 9 7 7 . . . N I I I - 1 9 d \ ( V 5 7 1 1 1 - 1 9 : : 8 6 . ‘ T s N 4 d “ I l l - 2 4 d 0 Q l l I - 2 4 e 5 2 O H T s H N 5 - . , I I I - 1 1 d B n O l l l - 1 1 e 8 8 B r i o — m A " ) M c ' e H O M e “ 1 E p o x y a m i n e ( 1 e q u i v ) , d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( 4 - 8 e q u i v ) , D M S O ( 0 . 1 M ) , 8 0 - 8 5 ° C . 2 4 h . b I s o l a t e d y i e l d . i s } : o f d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( T a b l e I I I - 5 ) . 7 5 E p o x y a m i n e s 1 1 1 - 4 2 a n d I I I - 4 3 , g e n e r a t e d f r o m t h e d i s u b s t i t u e d c i s - a n d t r a n s - a z i r i d i n o l s u s i n g t h e s a m e c o n d i t i o n s f o r t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , g a v e t h e c i s - a n d t r a n s - d i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e I I I - 4 2 c a n d I I I - 4 3 c i n e x c e l l e n t y i e l d ( e n t r i e s 1 a n d 2 ) . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r i e s w e r e 1 2 0 v e r i f i e d b y n O e e x p e r i m e n t s t h a t s h o w e d a g r e a t e r e n h a n c e m e n t o f t h e H - 2 p r o t o n w h e n H - 3 o f t h e c i s p r o d u c t w a s i r r a d i a t e d a s c o m p a r e d t o t h e t r a n s p r o d u c t . T o f u r t h e r e s t a b l i s h t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s u b s t i t u e n t s a t C - 2 a n d 0 3 , a n X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f c o m p o u n d I I I - 4 3 c w a s o b t a i n e d t h a t c l e a r l y i n d i c a t e d t h e F i g u r e I l l - 2 : X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f c o m p o u n d l l l - 4 3 e . M o s t o f t h e h y d r o g e n a t o m s a r e n o t s h o w n f o r b e t t e r c l a r i t y . t r a n s o r i e n t a t i o n o f t h e C - 2 a n d C - 3 s u b s t i t u e n t s ( F i g u r e I I I - 2 ) . E p o x y a m i n e s d e r i v e d f r o m 2 , 3 , 3 - t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s ( T a b l e 1 1 1 - 4 ) a l s o g a v e g o o d y i e l d s o f t h e p y r r o l i d i n e s b e a r i n g a q u a t e r n a r y n i t r o g e n c e n t e r ( T a b l e I I I - 5 , e n t r i e s 3 a n d 4 ) . T h e h i n d e r e d n a t u r e o f t h e n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n i n I I I - 2 4 d ( e n t r y 4 ) , a l o n g w i t h t h e s t r a i n o f t h e S p i r o r i n g s y s t e m , p r e s u m a b l y l e d t o a l o w e r y i e l d o f p y r r o l i d i n e I I I - 2 4 c . E n t r y 5 i l l u s t r a t e s t h e c o n v e r s i o n o f e p o x y a m i n e I I I - 1 1 d , t o p y r r o l i d i n e I I I - l l e c o n t a i n i n g a c h i r a l 3 ° h y d r o x y l g r o u p a t C - 3 . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h i s t r i s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e w a s e s t a b l i s h e d v i a n O e e n h a n c e m e n t o b s e r v e d b e t w e e n t h e b e n z y l - p r o t e c t e d h y d r o x y m e t h y l s i d e c h a i n a t C - 2 a n d t h e C - 3 m e t h y l g r o u p . T h i s a g a i n v e r i f i e d t h e a n t i c i p a t e d s t e r e o c h e m i c a l t r a n s f o r m a t i o n o f t h e r e a c t i o n b a s e d o n t h e m e c h a n i s m d e p i c t e d i n S c h e m e I I I — 4 . H a v i n g e s t a b l i s h e d h i g h e f f i c i e n c y i n t h e p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e s f r o m 1 2 1 a z i r i d i n o l s i n t w o s t e p s , a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t f o l l o w e d b y t r e a t m e n t o f i s o l a t e d p r o d u c t s w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e , a o n e - p o t p r e p a r a t i o n o f p y r r o l i d i n e w a s e x a m i n e d . P r e v i o u s e x p e r i m e n t s s h o w e d t h a t t h e y l i d e i t s e l f c o u l d s e r v e a s t h e b a s e t o p r o m o t e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i n D M S O ( S c h e m e I I I - 2 3 ) , w h i c h g a v e t h e T s e ( " ) 6 N O H — ? - ( 8 e q u i v ) T s H N f D M S O R T Y M B n O ' I I I - 4 4 8 6 % m o I l l - 4 5 S c h e m e I l l - 2 3 : Y l i d e m e d i a t e d a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f a z i r i d i n o l I I I - 4 4 i d e n t i c a l y i e l d a s u s i n g N a H i n T H F . T h i s p r o v i d e d p o s s i b i l i t i e s f o r f u r t h e r n u c l e o p h i l i c a t t a c k f r o m t h e y l i d e f o l l o w e d b y r i n g - c l o s u r e t o f o r m p y r r o l i d i n e i n o n e - s t e p . B e c a u s e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t i s a n i n t r a m o l e c u l a r p r o c e s s , w h i c h m a y c o m p e t e f a v o r a b l y w i t h t h e i n t e r m o l e c u l a r p r o c e s s o f a z i r i d i n e r i n g - o p e n i n g w i t h t h e y l i d e , a n d s i n c e t h e e p o x i d e i s l e s s h i n d e r e d t h a n t h e a z i r i d i n e i n t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k b y t h e y l i d e , w e b e l i e v e d t h a t t h e o n e - p o t p y r r o l i d i n e f o r m a t i o n c o u l d o c c u r e v e n t h o u g h t h e a z i r i d i n e h a s h i g h e r r e a c t i v i t y a s c o m p a r e d w i t h t h e e p o x i d e . M o r e o v e r , i t w a s f o u n d t h a t h e a t i n g t h e r e a c t i o n t o 8 5 ° C w a s n e c e s s a r y t o c a u s e y l i d e r i n g - o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e . T h e r e f o r e , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t c o u l d b e a c c o m p l i s h e d a t a l o w e r t e m p e r a t u r e a n d t h e n t h e t e m p e r a t u r e c o u l d b e r a i s e d t o 8 5 ° C t o p r o m o t e e p o x i d e r i n g - o p e n i n g a n d s u b s e q u e n t r i n g - c l o s u r e t o t h e p y r r o l i d i n e . I n t h i s m a n n e r , t h e u n d e s i r e d r i n g — o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e s h o u l d n o t c o m p e t e w i t h t h e d e s i r e d e p o x i d e r i n g - o p e n i n g b y t h e y l i d e . T h e a t t e m p t e d o n e - p o t r e a c t i o n t o f o r m p y r r o l i d i n e s w a s s u c c e s s f u l . A z i r i d i n o l I I I - 4 6 w a s t r e a t e d w i t h d i m e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e ( g e n e r a t e d b y r e fl u x i n g 1 2 2 t r i m e t h y l f u l f o x o n i u m i o d i d e w i t h N a H i n T H F f o r 4 h ) , s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h , a n d h e a t e d t o 8 0 ° C o v e r n i g h t i n a s e a l e d t u b e . I n t h i s m a n n e r t h e p y r r o l i d i n e I I I - 4 2 c c o u l d b e o b t a i n e d i n 8 2 % y i e l d ( T a b l e I I I - 6 , e n t r y 1 ) . T h e c i s - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l g a v e 2 , 3 - c i s - p y r r o l i d i n e w h i l e t h e t r a n s - s u b s t i t u e d a z i r i d i n o l g a v e 2 , 3 - t r a n s - p y r r o l i d i n e i n h i g h s t e r e o c o n t r o l . T r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i o l s ( e n t r i e s T a b l e I l l - 6 : O n e - p o t c o n v e r s i o n o f a z i r i d i n o l s t o 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s a O N O ” B n o ' f g n : w I l l - 1 1 H O M e I N " o e 1 1 9 T 3 T 3 — s — 3 1 N ” W 0 “ _ _ _ . ' R E X J R 2 R a D M S O H O R 3 W W W . , . . W W Y ' e I d A z i r i d i n o l P r r o l i d i n e - _ - W y 1 1 : 4 9 . 1 - E S 2 E s _ / L 3 \ _ I l l - 4 6 B n O / j a ] l l l - 4 2 e 8 2 I f 2 L S fl o ” I I I - 4 7 B n O A Q l l l - 4 3 e 7 8 B n O H O “ N T s I l l - 1 " - 1 e 7 0 ° / \ , O H 9 I 9 o I l l - 1 1 9 7 9 V L N I I I - 2 4 0 Q | | | | - 2 4 e 6 9 a m T s N I l l - 3 2 / \ M / @ l l l - 3 2 e 6 7 H O M e . . . _ _ . . _ . W m m . _ _ m w - . a A Z I r I d I n o l ( 1 e q u i v ) , d i m e t h y l s u l f o x o n l u m m e t h y l i d e ( 8 e q u i v ) , D M S O ( 0 . 1 M ) , R T f o r 4 h f o l l o w e d b y h e a t i n g a t 8 0 ° C f o r 2 4 h . b I s o l a t e d y i e l d . 1 2 3 3 - 5 ) p r o c e e d e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s t o g i v e p y r r o l i d i n e s i n g o o d y i e l d s , a s w e l l a s t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i o l ( e n t r y 6 ) . T h u s , a s u c c e s s f u l o n e - p o t s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f p y r r o l i d i n e s f r o m a z i r i d i n o l s w a s d e v e l o p e d b y d e c o u p l i n g t h e r o l e s o f t h e y l i d e a s a b a s e a n d a n u c l e o p h i l e b y a d j u s t i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e . F i n a l l y , t h e p y r r o l i d i n e p r o d u c t s w e r e s u b j e c t e d t o d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s i n o r d e r t o a s c e r t a i n t h e e f fi c i e n c y i n r e m o v a l o f t h e n i t r o g e n a c t i v a t i n g g r o u p . T h e t o s y l - p r o t e c t e d p y r r o l i d i n e s c o u l d b e d e p r o t e c t e d w i t h s o d i u m n a p h t h a l i d e i n g l y m e i n m o d e r a t e t o g o o d y i e l d s , b u t a s u b s t a n t i a l a m o u n t o f d e b e n z y l a t e d p r o d u c t w a s a l s o f o r m e d f o r b e n z y l - p r o t e c t e d s u b s t r a t e s . 8 4 I n c o n t r a s t , t h e t o s y l g r o u p w a s e a s i l y r e m o v e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s u s i n g M g m e t a l i n M e O H t o p r o v i d e t h e f r e e a z i r i d i n e s . 8 5 U s i n g t h i s c o n d i t i o n o n t h e p y r r o l i d i n e s o b t a i n e d f r o m t h e o n e - p o t r e a c t i o n , t h e t o s y l g r o u p c o u l d b e r e m o v e d i n m o d e r a t e y i e l d ( S c h e m e I I I - 2 4 ) w i t h o u t a f f e c t i n g o t h e r p r o t e c t i n g g r o u p s . T s H N m N B n O / i ] l l l - 4 2 e B r i o / i ) I l l - 4 2 1 6 4 % H O H O { , 3 M g ( 6 . 0 e q u i v ) ‘ H B r i o / i 7 " I 4 8 M G O H , R T , 2 4 h r B U D / \ S — J I I I - 4 8 f 5 6 % T 8 8 0 T 8 3 0 T H N 8 N B r i o n I I I - 1 1 G B H O A Q I I I - 1 1 f 6 5 % H O M e — H O M 6 S c h e m e I l l - 2 4 : D e p r o t e c t i o n o f p y r r o l i d i n e p r o d u c t s A l l w o r k r e l a t e d t o t h e p y r r o l i d i n e s s y n t h e s i s w a s p e r f o r m e d b y J e n n i f e r M . S c h o m a k e r , a P h D g r a d u a t e f r o m t h e B o r h a n l a b o r a t o r y , i n c o l l a b o r a t i o n w i t h m y s e l f . 1 2 4 1 1 1 . 5 . S u m m a r y I n s u m m a r y , t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s w i t h N a H i n T H F f a v o r s t h e f o r m a t i o n o f e p o x y a m i n e s . S i n c e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f h i g h l y s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s h a s n o t b e e n w e l l - s t u d i e d , w e e x a m i n e d t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t o f 2 , 2 , 3 - o r 2 , 3 , 3 - u i s u b s t i t u e d a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s . T h e a b i l i t y t o u s e t r i - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l s i n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t a l l o w s t r a n s f e r o f t h e t e r m i n a l o x y g e n t o a s t e r i c a l l y h i n d e r e d t e r t i a r y c e n t e r , y i e l d i n g a q u a t e r n a r y h y d r o x y l c e n t e r u p o n o p e n i n g o f t h e u n h i n d e r e d e p o x i d e w i t h v a r i o u s n u c l e o p h i l e s . T h i s c a n y i e l d s y n t h e t i c a l l y u s e f u l 1 , 2 - a m i n o a l c o h o l s o f v a r i o u s s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s t h a t m i g h t n o t o t h e r w i s e b e e a s i l y a c c e s s i b l e . M o r e o v e r , b a s e d o n t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t , a n o n e - p o t e f f i c i e n t m e t h o d h a s b e e n d e v e l o p e d f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 — s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e r i n g s v i a c o m p l e t i n g t h e r e l a y o f t h e t h r e e - m e m b e r e d t o t h e fi v e - m e m b e r e d n i t r o g e n - c o n t a i n i n g r i n g s y s t e m . T h e w h o l e p r o c e s s t a k e s p l a c e w i t h c o m p l e t e t r a n s f e r o f s t e r e o c h e m i s t r y a n d c a n b e a p p l i e d t o s t e r i c a l l y h i n d e r e d a z i r i d i n o l s . S i n c e i t i s s i m p l e t o a c c e s s t h e s e s u b s t r a t e s i n h i g h e n a n t i o m e r i c e x c e s s , t h i s c a n b e a p o w e r f u l m e t h o d o l o g y f o r s y n t h e s i z i n g 2 , 3 - s u b s t i t u t e d p y r r o l i d i n e s w i t h d i f f e r e n t s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s e n a n t i o m e r i c a l l y a n d s t e r e o m e r i c a l l y . 1 2 5 1 1 1 . 6 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n G e n e r a l I n f o r m a t i o n : C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h o r F l u k a a n d w e r e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . U n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s f o l l o w s : t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) a n d d i e t h y l e t h e r ( E t Z O ) w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m s o d i u m / b e n z o p h e n o n e ; m e t h y l e n e c h l o r i d e ( C H 2 C 1 2 ) a n d t o l u e n e w a s d r i e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e ( C a H z ) a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e ; H M P A , E t h , D M S O , a n d D M F w e r e d i s t i l l e d f r o m C a H z a n d . s t o r e d o v e r 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n f l a m e - d r i e d g l a s s w a r e u n d e r a n a t m o s p h e r e o f d r y n i t r o g e n . 1 H N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 3 0 0 o r 5 0 0 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t r e s p e c t i v e l y . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t ( 5 7 . 2 4 p p m f o r C D C l 3 ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 7 5 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a t 1 2 5 M H z o n a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o t h e c e n t r a l l i n e o f C D C 1 3 ( 8 7 7 . 0 p p m ) . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e r e c o r d e d u s i n g a N i c o l e t I R / 4 2 s p e c t r o m e t e r F T - I R ( t h i n fi l m , N a C l c e l l s ) . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s . C o m p o u n d s w e r e v i s u a l i z e d w i t h U V l i g h t , p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n o r p - a n i s a l d e h y d e s t a i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 A , 3 0 — 7 5 t u n s i l i c a g e l . A l l c o m p o u n d s 1 2 6 C l I H O l - 1 R T — T H F 8 , 7 > % + P h a P 0 2 E t 0 9 I l l - 4 0 2 3 H c a — I l l - 1 p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y w e r e s u f fi c i e n t l y p u r e f o r u s e i n f u r t h e r e x p e r i m e n t s . G C a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g H P ( 6 8 9 0 s e r i e s ) G C s y s t e m c o n t a i n i n g A l t e c h S E - 5 4 , 3 0 m x 3 2 0 u m x 0 . 2 5 p m c o l u m n . D a t a f o r N e w l y S y n t h e s i z e d C o m p o u n d s : ( E ) - e t h y l 2 - m e t h y l - 3 - p h e n y l a c r y l a t e ( I I I - 1 a ) 8 6 : T o a r o o m t e m p e r a t u r e s o l u t i o n o f b e n z a l d e h y d e I I I - l ( 0 . 1 m L , 1 . 0 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) ( c a r b e t h o x y e t h y l i d e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 4 3 0 m g , 1 . 2 m m o l ) w a s a d d e d i n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 1 5 h . A d d s o m e s i l i c a g e l t o t h e r e a c t i o n a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e p r o v i d i n g y e l l o w p o w d e r , w h i c h w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o f u r n i s h c o n j u g a t e e s t e r I I I - l a a s a c o l o r l e s s o i l ( 1 6 5 m g , 8 7 % y i e l d ) . D a t a f o r I I I - l a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 8 ( 1 H , s ) , 7 . 4 2 - 7 . 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 2 6 ( 2 H , q , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 1 0 ( 3 H , s ) , 1 . 3 4 ( 3 H , t , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 6 8 . 6 , 1 3 8 . 6 , 1 3 5 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 6 0 . 8 , 1 4 . 3 , 1 4 . 0 . _ C O z E t L i A l H 4 , T H F - 4 0 ° C t o 0 ° C 7 6 % I I I - 1 a I l l - 1 b ( E ) - 2 - m e t h y l - 3 - p h e n y l p r o p - 2 - e n - I - o l ( 1 1 1 - 1 b ) ” : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 3 5 m g , 0 . 9 3 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 2 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o - 4 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r ( 8 8 m g , 0 . 4 6 m m o l ) i n 1 m L T H F w a s a d d e d s l o w l y d r o p w i s e . 1 2 7 T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o 0 ° C f o r 1 h r . 1 0 % H C I s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A C / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l i n 7 6 % y i e l d . D a t a f o r I I I - l b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 1 9 ( 5 H , m ) , 6 . 5 1 ( 1 H , s ) , 4 . 1 7 ( 2 H , s ) , 1 . 8 9 ( 3 H , s ) , 1 . 7 6 ( 1 H , b r ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 8 . 3 , 1 4 2 . 5 , 1 2 7 . 6 , 6 0 . 4 , 3 1 . 5 , 2 8 . 6 , 2 8 . 2 , 2 2 . 5 , 1 4 . 3 , 1 4 . 0 , 1 2 . 3 . H O H T B S O T f H O T B S p h > = < — 2 , 6 - l u t i d i n e ; P h > = ( C H Z C I Z , 0 ° C I l l - 1 b 9 9 % I l l - 6 ( E ) - t e r t - b u t y l d i m e t h y l ( 2 - m e t h y l — 3 - p h e n y l a l l y l o x y ) s i l a n e ( 1 1 1 - 6 ) : T h e s o l u t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l I I I - 1 b ( 4 3 m g , 0 . 2 9 m m o l ) i n C H z C l z ( 2 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . 2 , 6 - l u t i d i n e ( 4 1 ( . 1 1 . , 0 . 3 5 m m o l ) a n d T B S O T f ( 8 6 1 . 1 L , 0 . 3 5 m m o l ) w e r e a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h . S a t u r a t e d N H 4 C 1 ( a q . , 4 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . S e p a r a t i o n f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h C H z C l z ( 3 x 3 m L ) g a v e t h e c o l o r l e s s o r g a n i c l e v e l , w h i c h d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e p r o t e c t e d a l c o h o l I I I - 6 i n 9 9 % y i e l d ( 7 5 m g ) . D a t a f o r I I I - 6 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 1 6 ( 5 H , m ) , 6 . 5 6 ( 1 H , s ) , 4 . 1 8 1 2 8 ( 2 H , s ) , 1 . 8 4 ( 3 H , s ) , 0 . 9 7 - 0 . 9 1 ( 9 H , m ) , 0 . 1 5 - 0 . 1 1 ( 6 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 7 . 4 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 2 6 . 1 , 1 2 3 . 7 , 6 8 . 5 , 2 5 . 9 , 1 8 . 4 , 1 5 . 0 , - 5 . 2 . T 8 1 H _ O H C h r o r a m i n e - T H N C H N B S , M e C N , R T 8 5 % I l l - 1 b I l l - 1 c ( 2 - M e t h y l - 3 - p h e n y l - I - t o s y l a z i r i d i n - 2 - y l ) m e t h a n o l ( I I I - 1 c ) : T h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e ( 5 5 m g , 0 . 3 7 m m o l ) w a s p l a c e d i n 6 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 8 5 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 1 3 m g , 0 . 0 7 4 m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , t h e d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l I I I - 1 c i n 8 5 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 1 c : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 4 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 0 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 2 4 - 7 . 2 1 ( 3 H , m ) , 7 . 1 8 - 6 . 9 8 ( 2 H , m ) , 4 . 2 1 ( 1 H , s ) , 4 . 2 1 - 4 . 1 6 ( 2 H , m ) , 3 . 2 1 - 3 . 1 7 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ) , 1 . 1 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 7 . 4 , 1 3 3 . 0 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 0 , 6 5 . 5 , 6 0 . 3 , 5 9 . 2 , 5 1 . 3 , 2 1 . 6 , 1 6 . 0 , 1 4 . 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 2 6 ( b r ) , 2 9 3 4 , 1 5 9 9 , 1 4 9 7 , 1 4 5 3 , 1 4 0 4 , 1 3 2 1 , 1 2 9 0 , 1 1 5 6 , 1 0 9 2 , 1 0 4 2 , 9 3 2 , 8 7 4 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 7 H 2 0 N 0 3 S , 3 1 8 . 1 1 6 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 3 1 8 . 1 1 7 1 m / z . 1 2 9 N H O H N a H ( 4 e q u i v ) T S H N , t " O T H F , F I T M e 8 1 ° / o I l l - 1 c I l l - 1 d 4 - M e t h y l - N - ( 2 - m e t h y l o x i r a n - 2 - y l ) ( p h e n y l ) m e t h y l ) b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 1 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 2 5 m g , 1 . 0 6 m m o l , 4 . 0 e q u i v ) w a s s u s p e n d e d i n 3 m L o f d r y T H F a n d t h e l a t t e r a z i r i d i n o l I I I - 1 c ( 8 4 m g , 0 . 2 6 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e I I I - 1 d i n 8 1 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 1 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 4 6 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 0 3 ( 7 H , m ) , 5 . 2 6 ( 1 H , d , J = 5 . 5 H z ) , 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 2 . 6 0 ( 1 H , d , J = 4 . 3 H z ) , 2 . 5 0 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 3 2 ( 3 H , s ) , 1 . 2 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 4 3 . 1 , 1 3 7 . 0 , 1 3 6 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 1 , 6 0 . 8 , 5 8 . 7 , 5 1 . 7 , 2 1 . 4 , 1 8 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 7 ( b r ) , 2 9 2 6 , 1 6 5 3 , 1 5 9 9 , 1 4 9 5 1 4 5 6 , 1 3 2 9 , 1 1 0 1 , 1 0 9 0 , 1 0 6 3 , 8 1 4 c m — 1 ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 7 H 2 0 N O 3 S , 3 1 8 . 1 1 6 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 3 1 8 . 1 1 6 1 m / z . H 0 0 2 E t M e o — Q — C H O + P h 3 P = < M _ 0 0 2 E t 8 8 % I l l - 2 I I I - 4 9 M e O I l l - 2 8 ( E ) - e t h y l 3 - ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) - 2 - m e t h y l a c r y l a t e ( I I I - 2 a ) 8 6 : ( C a r b e t h o x y e t h y l i d e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 0 . 8 7 g , 2 . 4 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L T H F . A n i s a l d e h y d e ( 0 . 2 4 m l , 2 . 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e y e l l o w 1 3 0 s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . S o m e s i l i c a g e l w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e y e l l o w s o l i d w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c ) t o g i v e t h e a l k e n e I I I - 2 a i n 8 8 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 2 a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 1 ( 1 H , s ) , 7 . 3 4 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 8 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 4 . 2 2 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 2 . 0 9 ( 3 H , s ) , 1 . 3 1 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 8 , 1 5 9 . 5 , 1 3 8 . 2 , 1 3 1 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 6 . 3 , 1 1 3 . 7 , 6 0 . 6 , 5 5 . 1 , 1 4 . 2 , 1 3 . 9 . H C O z E t H O H — L i A l H 4 , T H F — ~ 4 0 ° C t o 0 ° C 7 7 % M 9 0 I l l - 2 3 I l l - 2 b M 8 0 ( E ) - 3 - ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) - 2 - m e t h y l p r o p - 2 - e n - 1 - o l ( I I I - 2 b ) “ : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 7 8 m g , 2 . 0 4 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 6 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o - 4 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r ( 2 2 5 m g , 1 . 0 2 m m o l ) i n 3 m L T H F w a s a d d e d s l o w l y d r o p w i s e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o 0 ° C f o r 1 h r . 1 0 % H C I s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l I I I - 2 b i n 7 7 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 2 b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 1 9 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 4 ( 2 H , d , 1 3 1 J = 8 . 8 H z ) , 6 . 4 3 ( 1 H , s ) , 4 . 1 3 ( 2 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 2 . 2 3 ( 1 H , b r ) , 1 . 8 7 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 5 8 . 0 , 1 3 6 . 0 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 9 , 1 2 4 . 5 , 1 1 3 . 5 , 6 9 . 0 , 5 5 . 1 , 1 5 . 2 . T S I H O H C h r o r a m i n e - T H N C H _ k N B S , M e C N , R T , 7 1 % M 9 0 M 8 0 I I I - 2 b I l l - 2 c [ 3 - ( 4 - M e t h o x y p h e n y l ) - 2 - m e t h y l - I ~ t o s y l a z i r i d i n ~ 2 - y l ] m e t h a n o l ( I I I - 2 c ) : T h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e I I I - 2 b ( 1 3 5 m g , 0 . 7 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 7 3 m g , 0 . 7 6 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 2 7 m g , 0 . 1 5 m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , t h e d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l I I I - 2 c i n 7 1 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 2 c : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 8 2 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 8 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 6 . 9 2 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 7 5 ( 2 H , d , J = 8 . 5 H z ) , 4 . 1 5 - 4 . 1 2 ( 2 H , m ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) , 1 . 1 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 5 9 . 2 , 1 4 4 . 1 , 1 3 7 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 0 , 1 2 4 . 8 , 1 1 3 . 7 , 6 5 . 4 , 5 9 . 1 , 5 5 . 1 , 5 1 . 0 , 2 1 . 5 , 1 5 . 9 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 5 2 2 ( b r ) , 2 9 5 7 , 2 9 3 4 , 2 8 3 8 , 1 7 3 6 , 1 6 1 3 , 1 5 1 6 , 1 4 5 8 , 1 4 0 0 , 1 3 4 9 , 1 2 5 0 , 1 1 5 7 , 1 0 9 2 , 1 0 3 6 , 8 8 0 , 8 1 6 c m ' l ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 3 H 2 2 N O 4 S , 3 4 8 . 1 2 7 0 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 3 4 8 . 1 2 7 4 m / z . 1 3 2 Z ‘ a ' i ' N a H ( 4 e q u i v ) a T H F . R T 9 3 % M e O I l l - 2 c I l l - 2 d N — [ ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) ( 2 - m e t h y l o x i r a n - 2 - y l ) m e t h y l ] - 4 - m e t h y l b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 2 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 3 6 m g , 1 . 5 0 m m o l , 4 . 0 e q u i v ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L o f d r y T H F a n d t h e a z i r i d i n o l I I I - 2 c ( 1 3 0 m g , 0 . 3 7 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 4 h r a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e I I I - 2 d i n 9 3 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 2 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 7 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 0 6 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 6 . 9 6 ( 2 H , d , J = 8 . 5 H z ) , 6 . 6 3 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 5 . 5 7 ( 1 H , d , J = 6 . 1 H z ) , 4 . 2 7 ( 1 H , d , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 7 0 ( 3 H , s ) , 2 . 5 7 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 4 7 ( 1 H , d , J : 4 4 H z ) , 2 . 3 1 ( 3 H , s ) , 1 . 2 2 ( 3 H , s ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 5 9 . 1 , 1 4 2 . 9 . 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 0 , 1 1 3 . 5 , 6 0 . 4 , 5 8 . 7 , 5 5 . 1 , 5 1 . 7 , 2 1 . 3 , 1 8 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 9 ( b r ) , 2 9 3 4 , 1 6 1 3 , 1 5 1 4 , 1 4 4 3 , 1 3 2 7 , 1 2 5 0 , 1 1 0 1 , 1 0 9 4 , 1 0 6 7 , 1 0 3 4 , 8 1 4 c m ] . H 0 0 2 8 F , _ 0 0 2 5 1 8 4 % i l l - 3 I l l - 4 9 0 2 N I l l - 3 a ( E ) — e t h y l - 2 - m e t h y l — 3 - ( 4 - n i t r o p h e n y l ) a c r y l a t e ( I I I - 3 a ) ” : I n 1 0 m L T H F , ( c a r b e t h o x y e t h y l i d e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 0 . 8 7 g , 2 . 4 m m o l ) w a s s u s p e n d e d . P - 1 3 3 n i t r o b e n z a l d e h y d e ( 0 . 3 0 2 m g , 2 . 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . S o m e s i l i c a g e l w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e y e l l o w s o l i d w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a l k e n e I I I - 3 a i n 8 4 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 . 1 8 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 6 3 ( 1 H , s ) , 7 . 4 7 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 4 . 2 3 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 1 . 3 0 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 7 . 6 , 1 4 7 . 0 , 1 4 2 . 4 , 1 3 5 . 8 , 1 3 2 . 1 , 1 3 0 . 1 , 1 2 3 . 5 , 6 1 . 2 , 1 4 . 1 , 1 4 . 0 . H 0 0 2 1 5 1 F a e — O — C H O + P h 3 P = ( 1 ' 1 3 } . — 0 0 2 E t 9 2 % I l l - 4 I l l - 4 9 F 3 C I l l - 4 a ( E ) - e t h y l - 2 - m e t h y l - 3 - ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) a c r y l a t e ( I I I - 4 a ) : ( C a r b e t h o x y e t h y l i d e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 0 . 8 7 g , 2 . 4 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L T H F . a , a , a - t r i fl u r o — p - t o l u a l d e h y d e ( 0 . 2 7 m l , 2 . 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . S o m e s i l i c a g e l w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e y e l l o w s o l i d w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a l k e n e I I I - 4 a i n 9 2 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 6 6 - 7 . 5 8 ( 3 H , m ) , 7 . 4 7 - 7 . 4 0 ( 2 H , m ) , 4 . 2 6 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 1 . 3 4 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 2 , 1 3 9 . 5 , 1 3 6 . 9 , 1 3 0 . 8 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 1 , 1 2 5 . 3 , 1 2 5 . 2 , 6 1 . 1 , 1 4 . 3 , 1 4 . 0 ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 1 7 , 2 8 4 9 , 1 7 3 8 , 1 4 6 2 , 1 3 2 5 , 1 2 5 2 , 1 1 2 7 c m ' l ; L R M S ( 7 0 e v , E I ) m / z 1 3 4 2 5 8 [ M ] + , 2 1 3 [ M - C H 3 C H 2 0 ] + ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 3 H 1 3 F 3 0 2 , 2 5 8 . 0 8 6 8 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 2 5 8 . 0 8 6 9 m / z . H c 0 2 5 1 H O H L i A I H 4 , T H F — 0 ° C t o R T 7 6 % F 3 0 I l l - 4 a I l l - 4 b F 3 C ( E ) - 2 - m e t h y l - 3 - ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) p r o p - 2 - e n - I - o l ( I I I - 4 b ) : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 1 4 g , 3 . 6 8 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r ( 0 . 4 7 5 g , 1 . 8 4 m m o l ) i n 2 m L T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 h r . 1 0 % H C I s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l I I I - 4 b i n 7 6 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 4 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 3 2 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 6 . 5 3 ( 1 H , s ) , 4 . 1 7 ( 2 H , s ) , 2 . 4 2 ( 1 H , b r ) , 1 . 8 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 1 . 2 , 1 3 9 . 9 , 1 2 8 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 6 . 7 , 1 2 5 . 0 , 1 2 3 . 2 , 6 8 . 2 , 1 5 . 1 ; 1 R ( t h i n f i l m ) 3 3 8 7 ( b r ) , 2 9 2 6 , 1 6 5 3 , 1 6 1 6 , 1 4 5 6 , 1 3 2 5 , 1 4 2 0 , 1 3 2 7 , 1 1 6 5 , 1 1 2 4 , 1 0 6 9 , 1 0 1 7 c m ] ; L R M S ( 7 0 e v , E I ) m / z 2 1 6 [ M ] + , 2 0 1 [ M - C H 3 ] + ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 1 H 1 1 F 3 O , 2 1 6 . 0 7 6 2 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 2 1 6 . 0 7 6 2 m / z . 1 3 5 H _ O H C h r o r a m i n e o T H N C H N B S , M e C N , R T 5 6 % F 3 C I l l - 4 b F 3 0 I l l - 4 c [ 2 - m e t h y l - 1 - t o s y l - 3 - ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) a z i r i d i n - Z - y l ] m e t h a n o l ( I I I - 4 c ) : T h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e I I I - 4 b ( 3 0 0 m g , 1 . 3 9 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 3 1 6 m g , 1 . 3 9 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 4 9 m g , 0 . 2 8 m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , t h e d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a z i r i d i n o l I I I - 4 c i n 5 6 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 c : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 8 2 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 5 2 - 7 . 4 2 ( 3 H , m ) , 7 . 3 0 ( 2 H , d , J = 6 . 9 H z ) , 7 . 1 1 ( 2 H , d , J = 7 . 8 H z ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 8 ( 2 H , m ) , 2 . 4 1 ( 3 H , s ) . 1 . 1 2 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 5 , 1 3 7 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 0 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 0 , 1 2 6 . 8 , 1 2 6 . 7 , 1 2 5 . 3 , 1 2 5 . 2 , 6 5 . 1 , 6 0 . 4 , 5 9 . 1 , 5 0 . 5 , 2 1 . 5 , 2 0 . 9 , 1 6 . 0 , 1 4 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 4 7 ( b r ) , 2 9 1 9 , 2 8 4 9 , 1 6 5 3 , 1 6 1 8 , 1 4 5 6 , 1 3 2 5 , 1 1 5 9 , 1 1 2 7 , 1 0 6 8 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 3 H 1 9 F 3 N O 3 S , 3 8 6 . 1 0 3 8 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 3 8 6 . 1 0 5 4 m / z . 1 3 6 T s N a H ( 4 e q u i v ) T H F , R T 7 6 6 % F 3 0 F 3 C I l l - 4 c I l l - 4 d 4 - M e t h y l - N - ( 2 - m e t h y l o x i r a n - 2 - y l ) ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) m e t h y l ) b e n z e n e s u l f o n a m - i d e ( I I I - 4 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 4 5 m g , 1 . 8 7 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L o f d r y T H F a n d t h e a z i r i d i n o l I I I - 4 c ( 8 4 m g , 0 . 2 6 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 4 h a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e I I I - 4 d i n 6 6 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 3 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 3 3 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 1 6 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 0 3 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 7 0 ( 1 H , d , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 4 4 ( 1 H , d , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 5 6 - 2 . 4 9 ( 2 H 5 , m ) , 2 . 2 9 ( 3 H , s ) , 1 . 2 9 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 4 0 . 4 , 1 3 6 . 7 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 0 , 1 2 5 . 1 , 1 2 5 . 0 , 6 0 . 6 , 5 8 . 4 , 5 1 . 7 , 2 1 . 2 , 1 8 . 8 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 2 7 6 ( b r ) , 2 9 3 2 , 2 8 7 4 , 1 6 2 0 , 1 5 9 9 , 1 4 3 7 , 1 3 2 7 , 1 1 8 3 , 1 1 2 5 , 1 0 6 9 , 8 5 8 , 8 1 4 c m " . H 0 0 2 1 : : 0 0 0 2 E t T H F , R T ‘ — / \ / \ / u \ H + P h 3 P = < 6 0 % I l l - 5 I l l - 4 9 I l l - 5 a ( E ) - e t h y l - 2 - m e t h y l o c t - 2 - e n o a t e ( I I I - 5 3 ) ” : I n 1 0 m L T H F , ( c a r b e t h o x y e t h y l i d e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 0 . 8 7 g , 2 . 4 m m o l ) w a s s u s p e n d e d . H e x a n a l ( 0 . 2 4 m L , 2 . 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e y e l l o w s l u r r y . T h e 1 3 7 r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r o v e r n i g h t . S o m e s i l i c a g e l w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e y e l l o w s o l i d w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a l k e n e I I I - S a i n 6 0 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 5 a : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 0 3 ) 5 6 . 7 9 - 6 . 6 9 ( 1 H , m ) , 4 . 1 6 ( 2 H , q , J = 7 . 2 H z ) , 2 1 9 - 2 . 0 8 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 ( 3 H , s ) , 1 . 5 0 - 1 . 3 2 ( 2 H , m ) , 1 . 3 2 - 1 . 2 1 ( 7 H , m ) , 0 . 8 7 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 8 . 3 , 1 4 2 . 5 , 1 2 7 . 6 , 6 0 . 4 , 3 1 . 5 , 2 8 . 6 , 2 8 . 2 , 2 2 . 5 , 1 4 . 3 , 1 4 . 0 , 1 2 . 3 . H 0 0 2 E t _ H O H — — L I A I H 4 , T H F — - 4 0 ° C t o 0 ° C 5 3 % I l l - 5 3 I l l - 5 b ( E ) - 2 - m e t h y l o c t - 2 - e n - 1 - o l ( 1 1 1 - 5 h ) ” : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 8 7 m g , 2 . 2 8 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m 1 . T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r I I I - 5 a ( 0 . 2 1 g , 1 . 1 4 m m o l ) i n 2 m L T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 h r . 1 0 % H C I s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l I - 1 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l I I I - 5 b i n 5 3 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 5 b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 4 1 - 5 . 3 3 ( 1 H , m ) , 3 . 9 5 ( 2 H , s ) , 2 . 0 5 - 1 . 9 1 ( 2 H , m ) , 1 . 6 9 ( 1 H , b r ) , 1 . 6 1 ( 3 H , s ) , 1 . 9 8 - 1 . 2 1 ( 6 H , 1 1 1 ) , 0 9 7 - 0 8 2 ( 3 H , m ) ; 1 3 8 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 4 . 5 , 1 2 6 . 5 , 6 8 . 9 , 3 1 . 5 , 2 9 . 1 , 2 7 . 5 , 2 2 . 5 , 1 4 . 0 , 1 3 . 5 . T s H O H I — C h r o r a m i n e - T H N C H N B S . M e C N , R T 6 0 % I l l - 5 b I l l - S c [ 2 - m e t h y l - 3 - p e n t y l - 1 - t o s y l a z i r i d i n - 2 - y l ] m e t h a n o l ( I I I - 5 c ) : T h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e I I I - 5 b ( 8 4 m g , 0 . 5 9 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 3 5 m g , 0 . 5 9 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 2 1 m g , 0 . 1 2 m m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , t h e d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e a z i r i d i n o l I I I - S c i n 6 0 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 5 c : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 8 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 7 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 4 . 0 1 - 3 . 9 2 ( 2 H , m ) , 3 . 1 8 - 3 . 0 8 ( 1 H , m ) , 3 . 0 1 - 2 . 9 6 ( 1 H , m ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) , 1 . 4 7 - 1 . 2 5 ( 1 H , m ) , 1 . 3 8 ( 3 H , s ) , 1 . 2 1 - 1 . 0 7 ( 6 H , m ) , 1 . 1 6 ( 3 H , t , J = 3 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 9 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 4 , 1 2 7 . 1 , 6 5 . 6 , 5 7 . 6 , 5 0 . 5 , 3 1 . 1 , 2 7 . 0 , 2 6 . 9 , 2 2 . 3 , 2 1 . 5 , 1 6 . 1 , 1 3 . 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 2 2 ( b r ) , 2 9 5 7 , 2 9 3 0 , 2 8 6 1 , 1 4 6 2 , 1 3 1 7 , 1 1 5 6 , 1 0 9 2 , 1 0 3 8 , 9 2 2 , 8 1 6 c m ] ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 6 H 2 6 N O 3 S , 3 1 2 . 1 6 3 3 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 3 1 2 . 1 6 4 9 m / z . 1 3 9 T S T s H N H , 1 , O H N a H ( 4 e q u i v ) ” , 0 T H F , R T 7 M 9 7 0 % I I I - 5 c I I I - 5 d 4 - M e t h y l - N - [ I - ( 2 - m e t h y l o x i r a n - 2 - y l ) h e x y l ] b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 5 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 3 3 m g , 1 . 3 6 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L o f d r y T H F a n d t h e a z i r i d i n o l I I I - 5 c ( 1 0 6 m g , 0 . 3 4 m m o l ) a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 4 h r a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e e p o x y a m i n e I I I - 5 d i n 7 0 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 5 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 1 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 6 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 4 . 9 4 ( 1 H , d , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 8 0 - 2 . 6 8 ( 1 H , m ) , 2 . 6 3 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 4 4 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 0 ( 1 H , m ) , 1 . 4 1 - 1 . 2 2 ( 1 H , m ) , 1 . 1 8 ( 3 H , s ) , 1 . 1 8 - 0 . 9 2 ( 9 H , m ) , 0 . 7 5 ( 3 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 5 , 1 3 7 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 1 , 5 8 . 7 , 5 7 . 7 , 5 4 . 8 , 3 1 . 3 , 3 1 . 2 , 2 5 . 1 , 2 2 . 3 , 2 1 . 4 , 1 5 . 9 , 1 3 . 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 9 ( b r ) , 2 9 5 5 , 2 9 3 2 , 2 8 6 1 , 1 4 5 6 , 1 4 2 9 , 1 3 2 9 , 1 1 0 1 , 1 0 9 4 , 1 0 6 5 , 8 9 5 , 8 1 6 - l c m . O N a H , 1 5 1 2 0 0 P 0 ( O E t ) 2 C O z E t = \ 0 0 2 1 5 1 C I P O ( O E t ) 2 . 0 ° C I l l - 2 8 8 7 % I l l - 2 9 ( Z ) - e t h y l - 3 - ( d i e t h o x y p h o s p h o r y l o x y ) - 2 - m e t h y l b u t - 2 - e n o a t e ( I I I - 2 9 ) 8 3 : A s o l u t i o n o f e t h y l - 2 - m e t h y l a c e t o a c e t a t e I I I - 2 8 ( 0 . 1 4 m L , 1 . 0 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 6 m L ) w a s a d d e d t o a s u s p e n s i o n o f s o d i u m h y d r i d e ( 2 6 m g , 1 . 1 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 2 m L ) , a l l u n d e r n i t r o g e n a n d a t 0 ° C . A f t e r s t i r r i n g f o r 2 0 m i n a t 0 ° C , d i e t h y l c h l o r o p h o s p h a t e ( 0 . 1 6 1 4 0 m L , 1 . 1 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d a n d s t i n i n g w a s c o n t i n u e d f o r 2 h a t R T . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d w i t h e x c e s s s o l i d a m m o n i u m c h l o r i d e f o r 2 0 m i n , f i l t e r e d t h r o u g h C e l i t e p a d , a n d t h e s o l v e n t e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e e n o l p h o s p h a t e I I I - 2 9 w a s t h e n p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % t o 5 0 % E t O A c / h e x a n e s ) i n 8 7 % y i e l d a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r 1 1 1 - 2 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 1 9 3 9 5 ( 6 H , m ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 8 ( 3 H , m ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 1 ( 3 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 1 8 ( 9 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 6 . 7 , 1 4 8 . 9 , 1 1 4 . 1 , 6 4 . 2 , 6 0 . 2 , 1 7 . 8 , 1 5 . 8 , 1 4 . 4 , 1 3 . 9 . n e w l y p r e p a r e d 0 1 3 0 ( 0 5 0 2 L i ( " B u ) 2 C u C O z E t = c o E t \ E r g o , - 9 8 ° c \ 2 I l l - 2 9 7 2 / ° I l l - 3 0 ( Z ) - e t h y l - 2 , 3 — d i m e t h y l h e p t - 2 - e n o a t e ( 1 1 1 - 3 0 ) ” : 2 . 5 M n - b u t y l l i t h i u m ( 4 . 9 0 m L , 1 2 . 2 4 m m o l ) i n h e x a n e s w a s a d d e d t o a w h i t e s u s p e n s i o n o f n e w l y p u r i fi e d c u p r o u s i o d i d e ( 1 . 1 7 g , 6 . 1 2 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 1 0 m L ) u n d e r n i t r o g e n a n d a t - 5 0 ° C . T h e r e s u l t i n g d a r k b r o w n s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 5 0 ° C f o r 1 5 m i n b e f o r e u s e . T h e e n o l p h o s p h a t e I I I - 2 9 ( 0 . 6 9 g , 2 . 4 5 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 5 m L ) w a s a d d e d t o a c o o l e d , - 5 0 ° C t o - 9 8 ° C , s o l u t i o n o f t h e l i t h i u m d i b u t y l c u p r a t e s o l u t i o n p r e p a r e d a s d e s c r i b e d a b o v e . T h e r e s u l t i n g d a r k p u r p l e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 9 8 ° C f o r 2 h a n d w o r k e d u p b y p o u r i n g i t i n t o s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 4 x ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 2 x ) , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , fi l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % t o 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o p r o v i d e t e t r a - s u b s t i t u t e d a l k e n e I I I - 3 0 i n 7 2 % y i e l d . 1 4 1 D a t a f o r I I I - 3 0 : l H N I V I R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 4 . 1 4 ( 2 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 2 9 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 8 1 ( 3 H , s ) , 1 . 7 4 ( 3 H , s ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 2 ( 7 H , m ) , 0 . 8 7 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 9 , 1 4 6 . 1 , 1 2 2 . 6 , 1 0 0 . 5 , 5 9 . 9 , 3 6 . 1 , 3 0 . 6 , 2 2 . 8 , 2 0 . 0 , L i A i H 4 , T H F c o E t = \ 2 - 4 0 ° c t o 0 ° c \ 0 “ I I I - 3 0 3 2 % I l l - 3 1 1 5 . 8 , 1 4 . 2 , 1 3 . 9 . ( Z ) - 2 , 3 - d i m e t h y l h e p t - 2 - e n - 1 - o l ( I I I - 3 1 ) : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 2 5 g , 6 . 5 3 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o - 4 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r I I I - 3 0 ( 0 . 6 0 g , 3 . 2 7 m m o l ) i n 3 m L T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o 0 ° C f o r 1 h r . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H a h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l I I I - 3 1 i n 8 2 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 0 9 ( 2 H , s ) , 2 . 0 7 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 7 2 ( 3 H , s ) , 1 . 6 5 ( 3 H , s ) , 1 . 3 8 - 1 . 1 7 ( 6 H , m ) , 1 . 0 9 ( 1 H , b r ) , 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 3 . 8 , 1 2 7 . 6 , 6 3 . 6 , 3 3 . 8 , 3 1 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 8 , 1 6 . 6 , 1 4 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 1 6 ( b r ) , 2 9 6 8 , 2 9 2 6 , 2 8 4 8 , 1 4 3 7 , 1 2 2 3 , 1 0 0 8 c m " ; L R M S ( 7 0 e v , E I ) m / z 1 4 2 [ M ] + , 1 2 4 [ M - H 2 0 ] + ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 9 H 1 3 0 , 1 4 2 . 1 3 5 8 m / z [ M + H ] + ; 1 4 2 W N l I l - 3 2 O H N z a H H M T H F i : v 1 ) ) , 4 A P ( 6 7 e q u 2 0 ( % H T / \ / " M e N l H - l T 3 1 2 s d ’ I : 0 o b s e r v e d , 1 4 2 . 1 3 6 5 m / z . T s C h r o r a m i n e - T N C H \ 0 “ N B S , M e C N , R T W I l l - 3 1 2 0 % I l l - 3 2 ( 3 - B u t y l - 2 , 3 - d i m e t h y l - I - t o s y l a z i r i d i n - 2 - y l ) m e t h a n o l ( I I I - 3 2 ) : T h e a l k e n e I I I - 3 1 ( 1 1 0 m g , 0 . 7 7 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 0 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 1 7 6 m g , 0 . 7 7 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 2 8 m g , 0 . 1 5 m m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , t h e d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % t o 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e t e t r a - s u b s t i t u e d a z i r i d i n o l I I I - 3 2 i n 2 0 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 7 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 7 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 8 ( 1 H , m ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 2 ( 2 H , m ) , 1 . 6 2 ( 3 H , s ) , 1 . 5 3 ( 3 H , s ) , 1 . 2 9 - 1 . 0 8 ( 6 H , m ) , 0 . 8 2 ( 3 H , t , J = 4 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l ; , ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 9 . 0 , 1 2 9 . 4 , 1 2 6 . 9 , 1 0 0 . 5 , 6 4 . 9 , 5 7 . 1 , 3 4 . 1 , 2 8 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 6 . 7 , 1 4 . 6 , 1 3 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 3 ( b r ) , 2 9 5 9 , 2 9 3 2 , 2 8 7 2 , 1 4 5 8 , 1 3 8 1 , 1 3 1 6 , 1 2 8 9 , 1 1 5 6 , 1 0 9 2 , 1 0 4 6 , 9 1 8 , 8 1 4 c m ] ; H R M S ( E S ) c a 1 c d f o r C 1 6 H 2 6 N O 3 S , 3 1 2 . 1 6 3 3 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 3 1 2 . 1 6 4 2 m / z . T s l 1 4 3 4 - M e t h y l - N - [ 2 - ( 2 - m e t h y l o x i r a n - 2 - y l ) h e x a n - 2 - y l ] b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 3 2 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 1 1 m g , 0 . 4 5 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 2 m L o f d r y T H F a n d 0 . 1 m L d r y H M P A . T h e a z i r i d i n o l I I I - 3 2 ( 3 5 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t e p o x y a m i n e I I I - 3 2 d i n 6 7 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 2 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 1 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 4 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 4 . 8 8 ( 1 H , s ) , 2 . 6 1 ( 1 H , d , J = 9 . 3 H z ) , 2 . 3 8 - 2 . 3 5 ( 4 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 4 1 ( 2 H , m ) , 1 . 2 4 - 1 . 0 4 ( 1 0 H , m ) , 0 . 8 0 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 2 . 9 , 1 4 0 . 1 , 1 2 9 . 4 , 1 2 6 . 9 , 6 0 . 6 , 5 9 . 2 , 4 9 . 4 , 3 7 . 4 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 2 . 0 , 2 1 . 4 , 1 7 . 4 , 1 3 . 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 8 5 ( b r ) , 2 9 5 5 , 2 8 7 2 , 1 4 5 6 , 1 3 8 7 , 1 3 2 7 , 1 1 5 5 , 1 0 9 4 , 9 7 8 , 8 1 6 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 6 H 2 6 N 0 3 3 , 3 1 2 . 1 6 3 3 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 3 1 2 . 1 6 1 9 m / z . n e w l y p r e p a r e d 0 1 3 0 ( 0 5 1 ) 2 U M G Z C U c o E t : 0 0 2 a \ 2 \ E t 2 0 , - 9 8 ° c " ( - 2 9 4 7 % I l l - 3 3 E t h y l 2 , 3 - d i m e t h y l b u t - 2 - e n o a t e ( I I I - 3 3 ) 8 3 : 1 . 6 M m e t h y l l i t h i u m ( 1 6 . 4 m L , 2 6 . 2 m m o l ) w a s a d d e d t o a w h i t e s u s p e n s i o n o f n e w l y p u r i fi e d c u p r o u s i o d i d e ( 2 . 5 g , 1 3 . 1 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 2 0 m L ) u n d e r n i t r o g e n a n d a t 0 ° C . T h e c o l o r l e s s s o l u t i o n w a s u s e d d i r e c t l y . T h e e n o l p h o s p h a t e I I I - 2 9 ( 2 . 4 5 g , 8 . 7 5 m m o l ) i n e t h e r ( 5 m L ) w a s a d d e d t o a c o o l e d , 0 ° C t o - 9 8 ° C , s o l u t i o n o f t h e l i t h i u m d i m e t h y l c u p r a t e p r e p a r e d a s a b o v e . T h e r e s u l t i n g r e d c l o u d y s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 9 8 ° C f o r 1 h a n d w o r k e d u p b y 1 4 4 p o u r i n g i t i n t o s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 4 x ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 2 x ) , d r i e d o v e r m a g n e s i u m s u l f a t e , fi l t e r e d , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e d e s i r e d p r o d u c t I I I - 3 3 i n 4 7 % y i e l d . D a t a f o r 1 1 1 - 3 3 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 1 6 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 9 8 ( 3 H , s ) , 1 . 8 3 ( 3 H , s ) , 1 . 7 8 ( 3 H , s ) , 1 . 2 7 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 9 . 5 , 1 4 2 . 6 , 1 2 2 . 4 , 5 9 . 7 , 2 2 . 6 , 2 2 . 1 , 1 5 . 4 , 1 4 . 1 . L i A l H , T H F O H \ 6 6 2 5 i 4 H 0 ° C I l l - 3 3 5 4 % I l l - 3 4 2 , 3 - D i m e t h y l b u t - 2 - e n - I - o l ( I I I - 3 4 ) ” : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 2 6 6 g , 7 . 0 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 1 0 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e e s t e r I I I - 3 3 ( 0 . 5 0 g , 3 . 5 m m o l ) i n 5 m L T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 2 h r . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r i m a r y a l c o h o l I I I - 3 4 i n 5 4 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 0 5 ( 2 H , s ) , 1 . 8 8 ( 1 H , b r ) , 1 . 6 8 ( 6 H , s ) , 1 . 6 2 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 2 8 . 8 , 1 2 7 . 3 , 6 3 . 6 , 2 0 . 7 , 1 9 . 8 , 1 6 . 4 . 1 4 5 T s C h r o r a m i n e - T O H > N O H H N B S , M e C N , R T > L ’ < — 4 1 % | | | . 3 4 I l l - 3 5 ( 2 , 3 , 3 - T r i m e t h y l - 1 - t o s y l a z i r i d i n - 2 - y l ) m e t h a n o l ( 1 1 1 - 3 5 ) : T h e c o r r e s p o n d i n g a l k e n e 1 1 1 - 3 4 ( 1 8 7 m g , 1 . 8 7 m m o l ) w a s p l a c e d i n 1 5 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 4 2 6 m g , 1 . 8 7 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 6 7 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t , a n d t h e n d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n o l I I I - 3 5 i n 4 1 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 6 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 3 . 9 6 - 3 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 . 7 2 - 3 . 6 3 ( 1 H , m ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s ) , 1 . 5 6 ( 3 H , s ) , 1 . 4 7 ( 3 H , s ) , 1 . 4 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 4 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 6 , 1 2 6 . 2 , 6 4 . 5 , 5 6 . 6 , 5 3 . 5 , 2 1 . 4 , 2 0 . 1 , 1 9 . 9 , 1 4 . 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 0 9 ( b r ) , 2 9 5 7 , 2 9 2 8 , 2 8 6 1 , 1 4 6 4 , 1 3 8 1 , 1 2 8 8 , 1 1 5 6 , 1 0 9 0 , 1 0 4 0 , 9 3 2 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 3 H 2 0 N O 3 S , 2 7 0 . 1 1 6 4 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 2 7 0 . 1 1 6 7 m / z . T S . N H T s M e N C H N a H ( 4 e q u l v ) A , M e . . . ' T H F z H M P A 2 0 : 1 , R T M e ’ I ' 0 M 6 M 6 7 4 : ; ) M e I l l - 3 5 I l l - 3 5 d 4 - M e t h y l - N - [ 2 - ( 2 - m e t h y l o x i r a n - Z - y l ) p r o p a n - Z - y l ] b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 3 5 d ) : S o d i u m h y d r i d e ( 2 5 m g , 1 . 0 3 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 3 m L o f d r y T H F a n d 0 . 1 5 m L 1 4 6 d r y H M P A . T h e a z i r i d i n o l 1 1 1 - 3 5 ( 6 9 m g , 0 . 2 6 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r t o v e r n i g h t a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t e p o x y a m i n e I I I - 3 5 d i n 7 4 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 5 d : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 2 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 5 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 8 9 ( 1 H , s ) , 2 . 9 0 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 4 8 ( 1 H , d , J = 4 . 4 H z ) , 2 . 3 8 ( 3 H , s ) , 1 . 2 7 ( 3 H , s ) , 1 . 2 1 ( 3 H , s ) , 1 . 1 9 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 3 . 0 , 1 4 0 . 1 , 1 2 9 . 5 , 1 2 6 . 9 , 6 1 . 2 , 5 7 . 3 , 5 1 . 8 , 2 4 . 3 , 2 3 . 0 , 2 1 . 4 , 1 7 . 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 7 ( b r ) , 2 9 8 6 , 2 9 3 0 , 1 4 5 6 , 1 3 8 1 , 1 3 2 3 , 1 1 5 9 , 1 0 9 3 , 9 9 9 , 8 1 5 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 1 3 H 2 0 N O 3 S , 2 7 0 . 1 1 6 4 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 2 7 0 . 1 1 6 9 m / z . L i A l H 4 $ — . T H 5 F , o / O ° C o 5 I I I - 3 6 I l l - 3 7 2 - C y c l o h e x e n o l ( I I I - 3 7 ) ” : L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 1 5 g , 4 . 0 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 6 m L T H F . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 0 C . A s o l u t i o n o f t h e k e t o n e I I I - 3 6 ( 0 . 1 9 m L , 2 . 0 m m o l ) i n 2 m L T H F w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 2 h r . S a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H 4 h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r 1 4 7 r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e a l l y l i c a l c o h o l I I I - 3 7 i n 5 7 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 8 9 - 5 . 6 3 ( 2 H , m ) , 4 . 1 2 ( 1 H , s ) , 2 . 1 6 ( 1 H , b r ) , 2 . 0 3 - 1 . 4 6 ( 6 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 9 , 6 5 . 3 , 3 1 . 8 , 2 4 . 9 , 1 8 . 9 . O H O T B S T B S O T f 2 , 6 - l u t i d i n e 7 C H 2 0 | 2 , 0 ° c I l l - 3 7 9 8 % I l l - 3 8 T e r t - b u t y l ( c y c l o h e x - 2 - e n y l o x y ) d i m e t h y l s i l a n e ( I I I - 3 8 ) 9 3 : T h e s o l u t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l 1 1 1 - 3 8 ( 9 2 m g , 0 . 9 4 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 1 6 m L , 1 . 4 1 m m o l ) a n d T B S O T f ( 0 . 3 4 m L , 1 . 4 1 m m o l ) w e r e a d d e d d r o p w i s e t o t h e s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h . S a t u r a t e d N H a C l ( a q . , 1 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . S e p a r a t i o n f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h C H z C l z ( 3 x 1 0 m L ) g a v e t h e c o l o r l e s s o r g a n i c l e v e l , w h i c h d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e p r o t e c t e d a l c o h o l I I I - 3 8 i n 9 8 % y i e l d ( 1 9 5 m g ) . D a t a f o r I I I - 3 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 7 5 - 5 . 6 8 ( 1 H , m ) , 5 . 6 3 - 5 . 5 7 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 1 ( 1 H , m ) , 2 . 0 2 - 1 . 1 4 ( 6 H , m ) , 0 . 9 8 - O . 8 0 ( 9 H , m ) , 0 . 1 2 - - 0 . 9 8 ( 6 H , m ) . O T B S O T B S c h l o r a m i n e - T N B S , M e C N , r e f l u ; N - T S 2 0 % I l l - 3 8 I I I - 3 9 2 - ( T e r t — b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) - 7 - t o s y l - 7 - a z a - b i c y c l o [ 4 . 1 . 0 ] h e p t a n e ( 1 1 1 - 3 9 ) : T h e 1 4 8 c o r r e s p o n d i n g a l k e n e 1 1 1 - 3 8 ( 1 8 7 m g , 0 . 8 8 m m o l ) w a s p l a c e d i n 8 m L o f d r y a c e t o n i t r i l e a n d t r e a t e d w i t h a n h y d r o u s C h l o r a m i n e - T ( 2 0 0 m g , 0 . 8 8 m m o l ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f N B S ( 7 8 m g , 0 . 4 4 m o l ) a t R T . T h e r e a c t i o n r a p i d l y t u r n e d t o b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n d e r r e fl u x c o n d i t i o n o v e r n i g h t a n d t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h a n e q u a l a m o u n t o f w a t e r f o l l o w e d b y e x t r a c t i n g w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e I I I - 3 9 a s t h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f t w o s t e r e o i s o m e r s i n 2 0 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 3 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 8 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 3 0 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 0 7 - 3 . 0 1 ( 1 H , m ) , 2 . 8 2 - 2 . 7 8 ( 1 H , m ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ) , 1 . 8 2 - 1 . 0 4 ( 6 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 7 8 ( 9 H , m ) , 0 . 0 1 - - 0 . 9 2 ( 6 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 4 . 2 , 1 3 5 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 7 . 8 , 6 6 . 0 , 4 4 . 7 , 4 0 . 6 , 3 0 . 2 , 2 5 . 7 , 2 2 . 5 , 2 1 . 6 , 1 8 . 0 , 1 4 . 9 , - 4 . 9 , - 5 . 0 . O T B S O H T B A F N - T s T H F R T N - T s 7 5 % I l l - 3 9 I l l - 4 0 7 - T o s y l - 7 - a z a - b i c y c l o [ 4 . 1 . 0 ] h e p t a n - 2 - o l ( I I I - 4 0 ) “ : T o t h e s o l u t i o n o f 1 1 1 - 3 9 ( 6 0 m g , 0 . 1 6 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) , 1 . 0 M T B A F ( 0 . 1 9 m L , 0 . 1 9 m m o l ) s o l u t i o n i n T H F w a s a d d e d s l o w l y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e w a t e r l e v e l w a s e x t r a c t e d w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e ( 3 x ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d 1 4 9 t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e I I I - 4 0 i n 7 5 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 7 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 7 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 2 1 - 3 . 9 9 ( 1 H , m ) , 3 . 4 9 - 3 . 3 9 ( 1 H , m ) , 3 . 2 3 - 2 . 9 9 ( 1 H , m ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s ) , 2 . 0 7 - 1 . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 6 7 ( 1 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 1 3 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 6 , 1 3 6 . 9 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 1 , 9 3 . 0 , 9 0 . 6 , 7 1 . 6 , 7 1 . 5 , 6 4 . 3 , 6 4 . 1 , 3 2 . 2 , 3 1 . 0 , 3 0 . 8 , 2 1 . 6 , 1 8 . 6 , 1 8 . 4 . C H O N a H ( 4 e q u i v ) N ‘ T S T H F : H M P A ( 2 0 : 1 ) , R T ' 5 3 0 / 0 N H T S I l l - 4 0 I I I - 4 1 N - ( 7 - o x a - b i c y c l o [ 4 . I . 0 ] h e p t a n - 2 - y l ) - 4 - m e t h y l b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( I I I - 4 1 ) 9 5 : S o d i u m h y d r i d e ( 1 8 m g , 0 . 4 5 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n 2 m L o f d r y T H F a n d 0 . 1 m L d r y H M P A . T h e a z i r i d i n o l 1 1 1 - 4 0 ( 3 0 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t R T o v e r n i g h t a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d ( 3 x ) w i t h p o r t i o n s o f e t h y l a c e t a t e a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t e p o x y a m i n e I I I - 4 1 a s t h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f t w o s t e r e o i s o m e r s i n 5 3 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 7 7 ( 2 H , d , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 8 ( 2 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 5 . 3 2 ( 1 H , d , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 1 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 3 . 4 9 - 3 . 3 9 ( 1 H , m ) , 3 . 1 1 - 2 . 9 9 ( 1 H , m ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s ) , 2 . 0 7 - 1 . 9 6 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 8 ( 1 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 0 9 ( 3 H , m ) ; 1 3 ' C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 6 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 7 . 4 , 9 2 . 9 , 9 0 . 6 , 7 1 . 7 , 7 1 . 6 , 6 4 . 3 , 6 4 . 1 , 5 3 . 8 , 3 2 . 1 , 3 1 . 0 , 3 0 . 8 , 2 1 . 6 , 1 8 . 6 . 1 5 0 1 . N a H , R T T S D M S O N M 9 3 3 0 ' : B n O A S — J 2 . fi f H c > B n 0 _ / L \ _ O H l l l - 4 2 e 8 2 % 2 - ( B e n z y l o x y m e t h y l ) - 1 - t o s y l p y r r o l i d i n - 3 - o l ( I I I - 4 2 c ) : D i r n e t h y l s u l f o x o n i u m m e t h y l i d e w a s p r e p a r e d f r e s h f o r e a c h r e a c t i o n . S o d i u m h y d r i d e ( 0 . 1 7 5 g a s a 6 0 % d i s p e r s i o n i n m i n e r a l o i l , 4 . 3 8 m m o l , 8 . 0 e q u i v , w a s h e d t w i c e w i t h h e x a n e d r i e d o v e r s o d i u m m e t a l ) w a s p l a c e d i n a fl a m e - d r i e d fl a s k a n d d r y d i m e t h y l s u l f o x i d e ( 5 m L ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e ( 0 . 9 6 g , 4 . 3 8 m m o l , 8 . 0 e q u i v ) w a s a d d e d i n s m a l l p o r t i o n s o v e r 2 0 - 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n o f t h e t r i m e t h y l s u l f o x o n i u m i o d i d e w a s c o m p l e t e , t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u n t i l t h e b u b b l i n g o f t h e m i l k - w h i t e s u s p e n s i o n c e a s e d . T h e a z i r i d i n o l ( 0 . 1 9 g , 0 . 5 5 m m o l , 1 . 0 e q u i v ) d i s s o l v e d i n a s m a l l a m o u n t o f D M S O ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 4 h t o c o m p l e t e t h e a z a - P a y n e r e a r r a n g e m e n t . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l a n d h e a t e d t o 8 0 - 8 5 ° C f o r 3 6 h . T h e d a r k b r o w n m i x t u r e w a s c o o l e d a n d d i l u t e d w i t h 2 x v o l u m e o f w a t e r a n d 1 m L o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e . T h e r e a c t i o n w a s e x t r a c t e d s e v e r a l t i m e s w i t h e t h y l a c e t a t e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w a s h e d w i t h b r i n e a n d d r i e d o v e r s o d i u m s u l f a t e . A f t e r e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h ( 3 0 % t o 4 0 % E t O A c / h e x a n e s ) t o g i v e c o m p o u n d I I I - 4 2 c i n 8 2 % y i e l d a s a t h i c k o i l t h a t e v e n t u a l l y c r y s t a l l i z e d t o a m u s h y s o l i d . D a t a f o r I I I - 4 2 c : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( o v e r l a p p i n g m , 7 H ) , 4 . 5 ( s , 2 H ) , 4 . 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 6 , 4 . 1 H z ) , 3 . 8 5 ( d d , 1 5 1 1 H , J = 9 . 6 , 7 . 4 H z ) , 3 . 6 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 ( m , 1 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( b r ( 1 , 1 H , J = 4 . 9 H z ) , 2 . 4 ( s , 3 H ) , 1 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 3 . 7 , 1 3 7 . 4 , 1 3 4 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 4 , 7 3 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 1 , 6 1 . 1 , 4 6 . 7 , 3 2 . 8 , 2 1 . 5 . H R M S c a l c d f o r C ( 9 H 2 3 N 0 4 8 , 3 6 1 . 1 3 4 8 m / z [ M ] + ; o b s e r v e d , 3 6 1 . 1 3 4 8 m / z . . T s H N . N B n O A S — j M g ( 6 . 0 e q u w ) > B n 0 1 7 M e O H R T 2 4 h H r r 0 6 4 % H 0 I l l - 4 2 6 I l l - 4 2 f 2 - ( B e n z y l o x y m e t h y l ) p y r r o l i d i n - 3 - o l ( I I I - 4 2 f ) : M a g n e s i u m t u m i n g s ( 2 0 . 4 m g , 6 . 0 e q u i v , 0 . 8 4 m m o l ) w e r e c r u s h e d u s i n g a m o r t a r a n d p e s t l e a n d s u s p e n d e d i n d r y M e O H ( 1 . 4 m L ) . T h e p y r r o l i d i n e I I I - 4 2 c ( 5 0 . 0 m g , 1 . 0 e q u i v , 0 . 1 4 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 . 4 m L o f M e O H a n d w a s a d d e d t h e r e a c t i o n , w h i c h w a s s o n i c a t e d f o r 3 0 m i n . T h e c l o u d y s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o s t i r v i g o r o u s l y a t R T o v e r n i g h t . A s m a l l a m o u n t o f s i l i c a g e l w a s a d d e d a n d t h e M e O H w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e s i l i c a w a s l o a d e d d i r e c t l y o n t o a c o l u m n a n d e l u t e d f i r s t w i t h 1 : 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e , t h e n 1 : 1 : 0 . 1 h e x a n e s / e t h y l a c e t a t e / m e t h a n o l . F i n a l l y , a m i x t u r e o f m e t h a n o l / t r i e t h y l a m i n e w a s u s e d t o e l u t e t h e p r o d u c t i n 6 4 % y i e l d . D a t a f o r I I I - 4 2 f : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 ( m , 5 H ) , 4 . 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 3 ( m , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d , 2 H , J = 5 . 5 H z ) , 3 . 4 ( b r s , 2 H ) , 3 . 2 ( m , 1 H ) , 3 . 0 ( d d , 1 H , J = 9 . 9 , 5 . 5 H z ) , 2 . 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 7 3 . 6 , 7 2 . 9 , 6 9 . 0 , 6 2 . 6 , 4 4 . 0 , 3 5 . 2 . H R M S c a l c d f o r C 1 2 H 1 3 N 0 2 , 2 0 8 . 1 3 3 8 m / z [ M + H ] + ; o b s e r v e d , 2 0 8 . 1 3 4 1 m / z . 1 5 2 1 1 1 . 7 . R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . P a y n e , ( 1 B . J . O r g . C h e m . 1 9 6 2 , 2 7 , 3 8 1 9 - 3 8 2 2 . B e h r e n s , C . H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . ; W a l k e r , F . J . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 5 6 8 7 - 5 6 9 6 . A n g y a l , S . J . ; G i l h a m , P . T . J . C h e m . S o c . 1 9 5 7 , 3 6 9 1 - 3 6 9 9 . H a n s o n , R . M . O r g . R e a c t . 2 0 0 2 , 6 0 , 1 . G a o , Y . ; K l u n d e r , J . M . ; H a n s o n , R . M . ; M a s a m u n e , H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . P a g e , P . C . B . ; R a y n e r , C . M . ; S u t h e r l a n d , I . O . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 0 , 1 3 7 5 - 1 3 8 2 . S c h o m a k e r , J . M . ; P u l g a m , V . R . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 6 0 0 - 1 3 6 0 1 . O ' H a g a n , D . N a t . P r o d . R e p . 1 9 9 7 , I 4 , 6 3 7 - 6 5 1 . E l b e i n , A . ; M o l y n e u x , R . I . , I n A l k a l o i d s : C h e m i c a l a n d B i o l o g i c a l P e r s p e c t i v e s , P e l l e t i e r , S . W . , E d . J o h n W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 9 0 ; V o l . 5 , p p 1 - 5 4 . B r a e k m a n , J . C . ; D a l o z e , D . , I n S t u d i e s i n N a t u r a l P r o d u c t C h e m i s t r y , A t t a - U r R a h m a n , H . E . J . , E d . E l s e v i e r : A m s t e r d a m , 1 9 9 0 ; V o l . 6 , p p 4 2 1 - 4 6 6 . P a t e l , A . V . ; C r a b b , T . A . , I n P y r r o l e s , P y r r o l i n e s a n d P y r r o l i d i n e s . R o d d ' s C h e m i s t r y o f C a r b o n C o m p o u n d s , E l s e v i e r : A m s t e r d a m , 1 9 9 7 ; V o l . 4 , p p 4 5 7 - 5 5 6 , P a r t A . W i e d e m a n , P . E . ; T r e v i l l y a n , J . M . C u r r : O p i n . I n v e s t . D r u g s 2 0 0 3 , 4 , 4 1 2 - 4 2 0 . D o n o h o e , T . J . ; S i n t i m , H . O . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 2 0 0 3 - 2 0 0 6 . O ' H a g a n , D . N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 0 , 1 7 , 4 3 5 - 4 4 6 . A s a n o , N . ; N a s h , R . J . ; M o l y n e u x , R . J . ; F l e e t , G . W . J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 0 , I I , 1 6 4 5 - 1 6 8 0 . A u r r e c o e c h e a , J . M . ; F e r n a n d e z , A . ; G o r g o j o , J . M . ; S a o m i l , C . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 7 3 4 5 - 7 3 6 2 . 1 5 3 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . P i c h o n , M . ; F i g a d e r e , B . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 6 , 7 , 9 2 7 - 9 6 4 . K a m , T . - S . ; S i m , K . - M . ; L i m , T . - M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 4 7 2 1 - 4 7 2 3 . H u r y n , D . M . , I n C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s , T r o s t , B . M . ; F l e m i n g , 1 . , E d s . P e r g a m o n : O x f o r d , 1 9 9 1 ; V o l . 1 , p p 6 4 - 7 1 . E n d e r s , D . ; K l a t t , M . S y n t h e s i s 1 9 9 6 , 1 4 0 3 - 1 4 1 8 . K o h , K . ; B e n , R . N . ; D u r s t , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 3 7 5 - 3 7 8 . Y a m a m o t o , Y . ; H o s h i n o , J . ; F u j i m o t o , Y . ; O h m o t o , J . ; S a w a d a , S . S y n t h e s i s 1 9 9 3 , 2 9 8 - 3 0 2 . D e n i n n o , M . P . ; P e m e r , R . J . ; L i j e w s k i , L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 7 4 1 5 - 7 4 1 8 . C o r e y , E . J . ; Y u e n , P . W . ; H a r m o n , F . J . ; W i e r d a , D . A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 7 8 4 - 7 8 6 . . J o n e s , T . K . ; M o h a n , J . J . ; X a v i e r , L . C . ; B l a c k l o c k , T . J . ; M a t h r e , D . J . ; S o h a r , P . ; J o n e s , E . T . T . ; R e a m e r , R . A . ; R o b e r t s , F . E . ; G r a b o w s k i , E . J . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 7 6 3 - 7 6 9 . P a d w a , A . ; W o o l h o u s e , A . D . , I n C o m p r e h e n s i v e H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y , K a t r i t z k y , A . R . ; R e e s , C . W . , E d s . P e r g a m o n P r e s s : O x f o r d , 1 9 8 4 ; V o l . 7 , p P a r t 5 . I b u k a , T . ; M i m u r a , N . ; A o y a m a , H . ; A k a j i , M . ; O h n o , H . ; M i w a , Y . ; T a g a , T . ; N a k a i , K . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 9 9 9 - 1 0 1 5 . A t k i n s o n , R . S . ; W i l l i a m s , P . J . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 6 , 2 6 6 1 - 2 6 6 1 . A t k i n s o n , R . S . ; W i l l i a m s , P . J . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 6 , 1 9 5 1 - 1 9 5 9 . T a n n e r , D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 4 , 3 3 , 5 9 9 - 6 1 9 . K o r n , A . ; R u d o l p h b o h n e r , S . ; M o r o d e r , L . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 1 7 1 7 - 1 7 3 0 . B e r g r n e i e r , S . C . ; L e e , W . K . ; R a p o p o r t , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 5 0 1 9 - 5 0 2 2 . C o l e m a n , R . S . ; C a r p e n t e r , A . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 5 8 1 3 - 5 8 1 5 . 1 5 4 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . K a s a i , M . ; K o n o , M . S y n l e t t 1 9 9 2 , 7 7 8 - 7 9 0 . N a y l o r , M . A . ; T h r e a d g i l l , M . D . ; W e b b , B ; S t r a t f o r d , I . J . ; S t e p h e n s , M . A . ; F i e l d e n , E . M . ; A d a m s , G E . J . M e d . C h e m . 1 9 9 2 , 3 5 , 3 5 7 3 - 3 5 7 8 . T a n n e r , D . ; H e , H . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 8 , 6 0 7 9 - 6 0 8 6 . C a r r e a u x , F . ; D u r e a u l t , A . ; D e p e z a y , J . C . S y n l e t t 1 9 9 2 , 5 2 7 - 5 2 9 . A r m s t r o n g , R . W . ; M o r a n , E . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 3 7 1 - 3 7 2 . L e g t e r s , J . ; T h i j s , L . ; Z w a n e n b u r g , B . T e t r a h e d r o n 1 9 9 1 , 4 7 , 5 2 8 7 - 5 2 9 4 . . B a l d w i n , J . E . ; A d l i n g t o n , R . M . ; R o b i n s o n , N . G . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 7 , 1 5 3 - 1 5 5 . D a v i s , F . A . ; L i u , H . ; R e d d y , G V . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 5 4 7 3 - 5 4 7 6 . D a v i s , F . A . ; R e d d y , G V . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 4 3 4 9 - 4 3 5 2 . A t k i n s o n , R . S . ; C o o g a n , M . P . ; C o r n e l l , C . L . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 3 , 1 2 1 5 - 1 2 1 6 . . P e a r s o n , W . H . ; B e r g m e i e r , S . C . ; D e g a n , S . ; L i n , K . C . ; P o o n , Y . F . ; S c h k e r y a n t z , J . M . ; W i l l i a m s , J . P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 5 7 1 9 - 5 7 3 8 . H u d l i c k y , T . ; L u n a , H . ; P r i c e , J . D . ; R u l i n , F . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 4 6 8 3 - 4 6 8 7 . S a t o h , T . ; S a t o , T . ; O o h a r a , T . ; Y a m a k a w a , K . J . O r g . C h e m . 1 9 8 9 , 5 4 , 3 9 7 3 - 3 9 7 8 . P l o u x , 0 . ; C a r u s o , M . ; C h a s s a i n g , G ; M a r q u e t , A . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 3 1 5 4 - 3 1 5 8 . H u d l i c k y , T . ; F r a z i e r , J . 0 . ; S e o a n e , G ; T i e d j e , M . ; S e o a n e , A . ; K w a r t , L . D . ; B e a l , C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 3 7 5 5 - 3 7 6 2 . H u d l i c k y , T . ; F a n , R . ; R e e d , J . W . ; G a d a m a s e t t i , K . J . , I n O r g a n i c R e a c t i o n s , P a q u e t t e , L . A . , E d . J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 2 ; V o l . 4 1 , p 1 1 5 . H a m , G E . J . O r g . C h e m . 1 9 6 4 , 2 9 , 3 0 5 2 - 3 0 5 5 . I b u k a , T . C h e m . S o c . R e v . 1 9 9 8 , 2 7 , 1 4 5 - 1 5 4 . 1 5 5 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . F u j i , K . ; K a w a b a t a , T . ; K i r y u , Y . ; S u g i u r a , Y . H e t e r o c y c l e s 1 9 9 6 , 4 2 , 7 0 1 - 7 2 2 . I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; M i m u r a , N . ; M i w a , Y . ; T a g a , T . ; C h o u n a n , Y . ; Y a m a m o t o , Y . ; O t a k a , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 2 0 4 4 - 2 0 5 8 . L i u , Q . Y . ; S i m m s , M . J . ; B o d e n , N . ; R a y n e r , C . M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 4 , 1 3 6 3 - 1 3 6 5 . . I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; F u j i i , N . ; G a r r i d o , F . ; M a n n , A . ; C h o u n a n , Y . ; Y a m a m o t o , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 7 4 2 1 - 7 4 2 4 . K a w a b a t a , T . ; K i r y u , Y . ; S u g i u r a , Y . ; F u j i , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 5 1 2 7 - 5 1 3 0 . N a j i m e , R . ; P i l a r d , S . ; V a u l t i e r , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 5 3 5 1 - 5 3 5 4 . U r a b e , H . ; A o y a m a , Y . ; S a t o , F . T e t r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 8 , 5 6 3 9 - 5 6 4 6 . M o u l i n e s , J . ; C h a r p e n t i e r , P . ; B a t s , J . P . ; N u h r i c h , A . ; L a m i d e y , A . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 8 7 - 4 9 0 . K o w o l l i k , W . ; J a n a i r o , G ; V o e l t e r , W . L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 8 8 , 4 2 7 - 4 3 1 . L a t i f , F . ; M a l i k , A . ; V o e l t e r , W . L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 8 7 , 7 1 7 - 7 2 0 . L i u , Q . Y . ; M a r c h i n g t o n , A . P . ; B o d e n , N . ; R a y n e r , C . M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 7 , 5 1 1 - 5 2 5 . R a y n e r , C . M . S y n l e t t 1 9 9 7 , 1 1 - 2 1 . S c h l o s s e r , M . , I n O r g a n o m e t a l l i c s i n S y n t h e s i s , J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 4 ; p 1 . B o u y a c o u b , A . ; V o l a t r o n , F . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 4 3 - 4 1 5 0 . F e n g , X . C . ; Q i u , G F . ; L i a n g , S . C . ; S u , J . T . ; T e n g , H . B . ; W u , L . M . ; H u , X . M . R u s s . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 4 2 , 4 9 6 - 5 0 0 . F e n g , X . C . ; Q i u , G F . ; L i a n g , S . C . ; T e n g , H . B . ; W u , L . M . ; H u , X . M . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 6 , 1 7 , 1 3 9 4 - 1 4 0 1 . I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; A k a j i , M . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 1 1 7 3 9 - 1 1 7 5 2 . 1 5 6 6 9 7 0 . 7 1 . 7 2 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . . I b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; M i m u r a , N . ; M i w a , Y . ; e t a l . ; C h o u n a n , Y . ; Y a m a m o t o , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 2 0 4 4 - 2 0 5 8 . N a k a i , K . ; I b u k a , T . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . ; Y a m a m o t o , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 6 2 4 7 - 6 2 5 0 . F u j i i , N . ; N a k a i , K . ; T a m a m u r a , H . ; O t a k a , A . ; M i m u r a , N . ; M i w a , Y . ; T a g a , T . ; Y a m a m o t o , Y . ; I b u k a , T . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 5 , 1 3 5 9 - 1 3 7 1 . . H u d l i c k y , T . ; R i n n e r , U . ; G o n z a l e z , D . ; A k g u n , H . ; S c h i l l i n g , S . ; S i e n g a l e w i c z , P . ; M a r t i n o t , T . A . ; P e t t i t , G R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 7 2 6 - 8 7 4 3 . R i n n e r , U . ; S i e n g a l e w i c z , P . ; H u d l i c k y , T . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 1 1 5 - 1 1 7 . T h a k u r , V . V . ; S u d a l a i , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 9 8 9 - 9 9 2 . S c h o m a k e r , J . M . ; B h a t t a c h a r j e e , S . ; Y a n , J . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 1 9 9 6 - 2 0 0 3 . D a v i s , C . E . ; B a i l e y , J . L . ; L o c k n e r , J . W . ; C o a t e s , R . M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 7 5 - 8 2 . R a t h k e , M . W . ; N o w a k , M . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 2 6 2 4 - 2 6 2 6 . D a v i s , F . A . ; R a m a c h a n d a r , T . ; W u , Y . Z . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 6 8 9 4 - 6 8 9 8 . D a v i s , F . A . ; D e n g , J . H . ; Z h a n g , Y . L . ; H a l t i w a n g e r , R . C . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 7 1 3 5 - 7 1 4 3 . D a v i s , F . A . ; L i u , H . ; L i a n g , C . H . ; R e d d y , G V . ; Z h a n g , Y . L . ; F a n g , T . N . ; T i t u s , D . D . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 8 9 2 9 - 8 9 3 5 . D a v i s , F . A . ; L i a n g , C . H . ; L i u , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 3 7 9 6 - 3 7 9 7 . I s a a c s , N . S . ; E l d i n , G N . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 , 2 1 9 1 - 2 1 9 2 . S u m , F . W . ; W e i l e r , L . C a n . J . C h e m . 1 9 7 9 , 5 7 , 1 4 3 1 - 1 4 4 1 . C a s a d e i , M . A . ; G e s s n e r , A . ; I n e s i , A . ; J u g e l t , W . ; M o r a c c i , F . M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 2 , 2 0 0 1 - 2 0 0 4 . A l o n s o , D . A . ; A n d e r s s o n , P . G J . O r g . C h e m 1 9 9 8 , 6 3 , 9 4 5 5 - 9 4 6 1 . 1 5 7 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . 9 3 . 9 4 . 9 5 . C o n c e l l o n , J . M . ; R o d r i g u e z - S o l l a , H . ; M e j i c a , C . T e t r a h e d r o n 2 0 0 6 , 6 2 , 3 2 9 2 - 3 3 0 0 . C h a r e t t e , A . B . ; M o l i n a r o , C . ; B r o c h u , C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 2 1 6 8 - 1 2 1 7 5 . M a s a k o , N . ; K e i k o , T . ; K e i s u k e , K . ; H i r o y u k i , A . C h e m . P h a r m . B u l l . 2 0 0 0 , 4 8 , 2 7 2 . C h a n d r a s e k h a r , S . ; C h a n d r a s h e k a r , G ; V i j e e n d e r , K . ; R e d d y , M . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 3 4 7 5 - 3 4 7 8 . D e p e z a y , J . C . ; L e m e r r e r , Y . B u l l . S o c . C h i m . F r . 1 9 8 1 , 3 0 6 - 3 1 2 . A d a m , W . ; S t e g m a n n , V . S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 1 2 0 3 - 1 2 1 4 . S e n d a , Y . ; I m a i z u m i , S . T e t r a h e d r o n 1 9 7 4 , 3 0 , 3 8 1 3 - 3 8 1 5 . R e n a u d , P . ; O l l i v i e r , G ; W e b e r , V . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 5 7 6 9 - 5 7 7 2 . J e o n g , J . U . ; T a o , B . ; S a g a s s e r , I . ; H e n n i g e s , H . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 6 8 4 4 - 6 8 4 5 . O ' B r i e n , P . ; C h i l d s , A . C . ; E n s o r , G J . ; H i l l , C . L . ; K i r b y , J . P . ; D e a r d e n , M . J . ; O x e n f o r d , S . J . ; R o s s e r , C . M . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 9 5 5 - 4 9 5 7 . 1 5 8 C H A P T E R I V A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S : A B R I E F R E V I E W I V . 1 . I n t r o d u c t i o n A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s a r e a s e r i e s o f n a t u r a l p r o d u c t s i s o l a t e d f r o m t h e p l a n t f a m i l y A n n o n a c e a e , w h o s e m e m b e r s i n c l u d e e d i b l e f r u i t s s u c h a s c h e r i m o y a a n d c u s t a r d a p p l e t h a t a r e w i d e l y d i s t r i b u t e d i n t r o p i c a l a n d s u b - t r o p i c a l r e g i o n s . " 9 A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s c a n b e f o u n d i n t h e s e e d s , l e a v e s , t w i g s , b a r k s , a n d r o o t s o f t h e p l a n t s . T h e y a r e f o u n d t o h a v e p o t e n t a n d d i v e r s e b i o l o g i c a l e f f e c t s s u c h a s c y t o t o x i c , a n t i t u m o r , a n t i m a l a r i a l , p e s t i c i d a l , a n d i n s e c t i c i d a l a c t i v i t i e s . " 8 B e f o r e t h e e a r l y 1 9 8 0 ’ s , p h y t o c h e m i c a l s t u d i e s o f t h e p l a n t f a m i l y A n n o n a c e a e m a i n l y f o c u s e d o n t h e i s o l a t i o n o f n u m e r o u s s e c o n d a r y . m e t a b o l i t e s i n c l u d i n g i s o q u i n o l i n e a l k a l o i d s , p o l y p h e n o l s , c a r b o h y d r a t e s , l i p i d s , p r o t e i n s , a r o m a t i c c o u m p o u n d s , e s s e n t i a l o i l s a n d t e r p e n e s . l o I n 1 9 8 2 , C o l e a n d c o w o r k e r s i s o l a t e d a n d c h a r a c t e r i z e d t h e f i r s t a c e t o g e n i n , u v a r i c i n , f r o m t h e r o o t s o f U v a r i a a c c u m i n a t a ( a m e m b e r o f t h e A n n o n a c e a e f a m i l y ) ( F i g u r e I V — l ) . l l I t c o n t a i n s a s e t o f b i s - a d j a c e n t F i g u r e l V - 1 : T h e f i r s t i s o l a t e d a c e t o g e n i n , u v a r i c i n t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) r i n g s f l a n k e d b y t w o h y d r o x y l g r o u p s a n d a t e r m i n a l u n s a t u r a t e d l a c t o n e r i n g , w h i c h w a s c o n n e c t e d t o t h e T H F m o i e t y t h r o u g h a n 1 5 9 u n b r a n c h e d a l k y l c h a i n . U v a r i c i n w a s d e m o n s t r a t e d t o h a v e a n t i t u m o r p r o p e r t i e s i n H ' 1 2 I t s h o w e d a n t h e i n v i v o P S s y s t e m ( P — 3 3 8 l y m p h o c y t i c l e u k e m i a i n m i c e ) . a c t i v i t y o f 1 5 7 % t e s t / c o n t r o l ( T / C ) a t 1 . 4 m g / k g i n t h e P S t e s t s y s t e m . A c t i v i t y i n t h e P S s y s t e m i s d e f i n e d a s a n i n c r e a s e i n t h e s u r v i v a l o f t r e a t e d a n i m a l s o v e r t h a t o f c o n t r o l s r e s u l t i n g i n a T / C 2 1 2 5 % . 1 2 A f t e r u v a r i c i n , d u r i n g t h e p a s t q u a r t e r c e n t u r y , m o r e t h a n 4 0 0 r e l a t e d c o m p o u n d s h a v e b e e n i s o l a t e d b y p r e p a r a t i v e H P L C , c o u n t e r c u r r e n t c h r o m a t o g r a p h y , o r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . R e s e a r c h i n t h e fi e l d o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s d e a l i n g w i t h t h e i s o l a t i o n , s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n , s e m i - s y n t h e s i s o r t o t a l s y n t h e s i s , m e c h a n i s m o f t h e c y t o t o x i c a c t i o n , a n d t h e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s t u d i e s h a s b e e n g r o w i n g r a p i d l y . 5 ’ 7 ' 9 I V . 2 . S t r u c t u r e a n d C l a s s i f i c a t i o n A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s s h a r e a c o m m o n s k e l e t o n c h a r a c t e r i z e d b y a n u n b r a n c h e d C 3 2 o r C 3 4 f a t t y a c i d e n d i n g i n a n a , B - u n s a t u r a t e d y - l a c t o n e ( F i g u r e I V - 2 ) . 2 ' 7 ’ 9 S e v e r a l o x y g e n a t e d f u n c t i o n a l g r o u p s , s u c h a s t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) , F i g u r e I V - 2 : G e n e r a l s t r u c t u r e o f a c e t o g e n i n s t e t r a h y d r o p y r a n ( T H P ) , e p o x i d e , h y d r o x y l , a n d k e t o n e c o u l d b e p r e s e n t i n t h e s t r u c t u r e , a s w e l l a s d o u b l e a n d t r i p l e b o n d s . T h e r e i s a v a r i e t y o f s t e r e o i s o m e r s o f t h e c e n t e r T H F c o r e s a n d a l l t h e i s o l a t e d c o m p o u n d s h a v e S c o n fi g u r a t i o n o f t h e c h i r a l c e n t e r i n t h e y - l a c t o n e r i n g . 1 6 0 T h e c l a s s i f i c a t i o n o f a c e t o g e n i n s i s b a s e d o n t h e s t r u c t u r a l c h a r a c t e r i s t i c s s h o w n 2 . , 7 3 . 5 i n F i g u r e I V - M c L a u g h l i n c l a s s i fi e d a l l t h e s e c o n g e n e r s b a s e d o n t h e n u m b e r M o n o - T H F a c e t o g e n i n s A d j a c e n t b i s - T H F a c e t o g e n i n s N o n - a d j a c e n t b i s - T H F a c e t o g e n i n s O H H O H F 1 O H O H O O O O “ 3 W 6 5 W 5 5 W ? O H R = O H , H R = O H , H O O O H O H A d j a c e n t t r i - T H F a c e t o g e n i n s N o n T H F - r i n g a c e t o g e n i n . N o n - c l a s s i c a l ( T H P ) a c e t o g e n i n s 0 ” v i i / ( 8 1 ¢ R O O O “ ‘ 9 . ‘ i a n ; R = - ( C H 2 ) - , e p o x i d e , k e t o n e , - C H - O H R = O H , H T y p e s o f T e r m l c a l l a c t o n e r i n g s R , H O / 0 R 2 3 5 i s \ O 5 " o o o o ” s . 0 o o o R , = O H , H _ R 2 = O H . H k e t o l a c t o n e r i n g h y d r o x y l a t e d 0 H $ 1 3 0 0 0 / 0 1 . , o O R = O H , H F i g u r e I V - 3 : C o r e u n i t s f o r c l a s s i f i c a t i o n o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s a n d t h e a r r a n g e m e n t o f t h e T H F r i n g s i n c l u d i n g m o n o - T H F , a d j a c e n t b i s - T H F , n o n - a d j a c e n t b i s - T H F , t r i - T I - I F , n o n - T H F r i n g , T H P r i n g , a n d h y d r o x y l a t e d T H F r i n g , f o l l o w e d b y s u b - c l a s s i fi c a t i o n o f t h e y - l a c t o n e , s u b s t i t u t e d y - l a c t o n e , o r k e t o l a c t o n e v a r i a t i o n s . 5 ' 7 G e n e r a l l y , a l l a c e t o g e n i n s b e l o n g t o t w o b r o a d g r o u p s : 1 ) C l a s s i c a l a c e t o g e n i n s , w h i c h i n v o l v e a c e t o g e n i n s c o m p r i s i n g n o n e t o t h r e e T H F u n i t s a l o n g w i t h a t e r m i n a l y - l a c t o n e ; 2 ) N o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s , w h i c h i n c l u d e a c e t o g e n i n s c o n t a i n i n g a T H P r i n g o r h y d r o x y l a t e d T H F r i n g a l o n g w i t h a t e r m i n a l y - l a c t o n e . 1 6 1 F i g u r e I V - 4 s h o w s s o m e e x a m p l e s o f b o t h c l a s s i c a l a n d n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s . 1 . 1 3 - 1 6 C o m p o u n d s I V - l t o I V - S a r e c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s w i t h n o n e t o t h r e e T I - I F u n i t s . 1 2 ' 9 c ' 9 O O s a b a d e l i n ( I V - 1 ) ( n o n - T H F ) O H O 1 0 - h y d r o x y a s i m i c i n ( I V - 3 ) ( a d j a c e n t b i s - T H F ) O H g o n i o c i n ( I V - 5 ) ( i i i - T H F ) m u c o c i n ( I V - 6 ) ( n o n c l a s s i c a l T H P ) O H O H 1 ' o , o , i 0 1 6 ' ' 5 , O ’ O H m u c o n i n ( I V - 7 ) ( n o n c l a s s i c a l T H P ) r e p o r t e d m u c o x i n ( i v - 8 ) ( n o n c l a s s i c a l h y d r o x y l a t e d T H F F i g u r e I V - 4 : E x a m p l e s o f b o t h c l a s s i c a l a n d n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s I f t h e r e a r e n o T H F u n i t s i n t h e s t r u c t u r e , e p o x i d e o r d o u b l e b o n d s a r e t h e m o s t c o m m o n s u b - u n i t s s u c h a s s a b a b e l i n I V - l , w h i c h i s a m o n o - e p o x y o l e fi n i c ‘ 3 M u c o c i n I V - 6 i s t h e fi r s t n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n t o b e r e p o r t e d t h a t a c e t o g e n i n . b e a r s a h y d r o x y l a t e d T H P r i n g a l o n g w i t h a n o n - a d j a c e n t T H F r i n g . l 7 M o r e e x a m p l e s o f t h i s c l a s s a r e m u c o n i n I V - 7 , 1 8 w h i c h c o n t a i n s a n o n h y d r o x y l a t e d T H P r i n g a d j a c e n t t o a n o t h e r T H F r i n g , p y r a n i c i n , ” t h e fi r s t m o n o - T H P r i n g a c e t o g e n i n , a n d j i m e n e z i n , 2 0 c o n t a i n i n g a h y d r o x y l a t e d T H P r i n g a d j a c e n t t o a T H F r i n g . M u c o x i n I V - 8 i s t h e fi r s t n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n c o n t a i n i n g a h y d r o x y l a t e d T H F r i n g . 1 8 T w o o t h e r e x a m p l e s a r e g o n i o t r i o c i n 1 4 a n d d o n n a i e n i n . 2 1 1 6 2 I V . 3 . B i o g e n e s i s A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s s e e m t o b e d e r i v e d t h r o u g h t h e p o l y k e t i d e p a t h w a y . T h e u n i q u e T H F , T H P , a n d e p o x i d e r i n g s a r e p r e s u m a b l y f o r m e d b y p o l y - e p o x i d a t i o n o f a n u n c o n j u g a t e d p o l y e n e f o l l o w e d b y t a n d e m i n t e r - o r i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n ( F i g u r e I V - 5 ) . 3 ' 2 2 ' “ I t i s c l e a r t o s e e t h a t t h e t r a n s / c i s r e l a t i o n s h i p i n t h e T H F r i n g s 1 1 H O W W e / ‘ O J O V O V O N / O n o H O O l 1 O H O H O H a s m i c i n t y p e a c e t o g e n i n s c y c l o g o n i o d e n i n T t y p e a c e t o g e n i n s F i g u r e I V - 5 : P r o p o s e d b i o g e n e t i c s c h e m e s f o r a s m i c i n t y p e a n d c y c l o g o n i o d e n i n T t y p e a c e t o g e n i n s c a n b e d e r i v e d f r o m t h e s e l e c t i v i t y o f t h e e p o x i d a t i o n s , a n d t h e e r y t h r o / t h r e o r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t w o T H F r i n g s a n d t h e s i d e h y d r o x y l g r o u p s a n d t h e T H F r i n g s c a n b e d e r i v e d f r o m t h e g e o m e t r i e s o f t h e o l e fi n s . T h e d i s c o v e r y o f e a r l i e r b i o s y n t h e t i c p r e c u r s o r s ( n o n - r i n g c o n t a i n i n g c o m p o u n d s , e p o x i d e s , k e t o n e s , d i o l s , a n d d o u b l e b o n d s ) , t h e l o c a t i o n o f d o u b l e b o n d s a t t h e a p p r o p r i a t e p o s i t i o n s , a n d t h e s e m i s y n t h e s i s o f a d d i t i o n a l T H F r i n g s f r o m d o u b l e b o n d - c o n t a i n i n g a c e t o g e n i n s s t r o n g l y s u p p o r t t h i s h y p o t h e s i s . 5 I n a d d i t i o n , t h e d i s c o v e r y o f m u r i d i e n i n s , t h e fi r s t b i s - u n s a t u r a t e d p r e c u r s o r s o f m o n o - T H F a c e t o g e n i n s , a n d c h a t e n a y t r i e n i n s , t h e i r i s - u n s a t u r a t e d n a t u r a l p r e c u r s o r s o f t h e a d j a c e n t b i s - T H F a c e t o g e n i n s , a d d n e w e v i d e n c e t h a t a c e t o g e n i n s a r e m o s t l i k e l y 1 6 3 d e r i v e d f r o m l a c c e r o i c ( C 3 2 ) a n d g h e d o i c ( C 3 4 ) f a t t y a c i d s a f t e r e n z y m a t i c c o m b i n a t i o n w i t h a t h r e e - c a r b o n u n i t . 5 ’ 2 5 H o w e v e r , d e t a i l e d s e q u e n c e o f t h e s e t r a n s f o r m a t i o n s i s s t i l l u n k n o w n . 1 V . 4 . B i o l o g i c a l A c t i v i t y A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s h a v e s e v e r a l i n t e r e s t i n g a n d p o t e n t b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s , i n c l u d i n g a n t i b a c t e r i a l , a n t i m a l a r i a l , i n v i v o a n t i t u m o r , p a r a s i t i c i d a l , a n d p e s t i c i d a l e f f e c t s . H S I n a d d i t i o n , i n r e c e n t s t u d i e s , a c e t o g e n i n s a r e f o u n d t o s h o w p r o m i s i n g c y t o t o x i c p r o p e r t i e s a g a i n s t m u l t i d r u g r e s i s t a n t ( M D R ) t u m o r c e l l s a n d p e s t i c i d e - r e s i s t a n t i n s e c t s . 1 V . 4 . ] . I n v i t r o a n d i n v i v a c y t o t o x i c i t y r e s u l t s A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s h a v e b e e n a l w a y s j u d g e d a s p r o m i s i n g c a n d i d a t e s f o r a f u t u r e g e n e r a t i o n o f d r u g s a g a i n s t t h e c u r r e n t c h e m o t h e r a p y - r e s i s t a n t t u m o r s s i n c e t h e fi r s t i s o l a t e d a c e t o g e n i n , u v a r i c i n , w a s a n n o u n c e d a s a n e w a n t i t u m o r c o m p o u n d . l l M a n y s t u d i e s t o e s t a b l i s h t h e c y t o t o x i c p o t e n c y o f a c e t o g e n i n s f o r s e v e r a l h u m a n t u m o r c e l l l i n e s h a v e b e e n u n d e r t a k e n . F o r e x a m p l e , a s i m o c i n a n d b u l l a n i n h a v e s h o w n E D s o v a l u e s o f ~ 1 0 " 1 2 p g / m L a g a i n s t A - 5 4 9 ( l u n g ) , M C F - 7 ( b r e a s t ) , a n d H T - 2 9 ( c o l o n ) h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s , m u c h l o w e r t h a n a d r i a m y c i n ( ~ 1 0 ‘ 1 t o ~ 1 0 ' 2 j i g / m L ) , a n a n t i c a n c e r d r u g c u r r e n t l y i n c l i n i c a l u s e . 2 6 M o r e o v e r , a s e r i e s o f a c e t o g e n i n s s h o w g r e a t e r c y t o t o x i c e f f e c t s a g a i n s t c a n c e r o u s o v e r n o n c a n c e r o u s c e l l s . 2 7 A l t h o u g h e x t e n s i v e a n d c o m p r e h e n s i v e a n i m a l t e s t i n g h a s n o t b e e n c o n d u c t e d , a c e t o g e n i n s h a v e s h o w n p r o m i s i n g i n v i v o r e s u l t s . U v a r i c i n s h o w e d i n v i v o a c t i v i t y a g a i n s t 3 P S ( m u r i n e l y m p h o c y t i c l e u k e m i a ) ( 1 5 7 % T / C a t 1 . 4 m g / k g ) , 1 1 a n d t h e 1 6 4 r o l l i n o n e s ( 1 4 7 % T / C a t 1 . 4 m g / k g ) a n d a s i m i c i n ( 1 2 4 % D C a t 2 5 r i g / k g ) w e r e a c t i v e i n t h e s a m e a s s a y . 8 B u l l a t a c i n w a s 3 0 0 t i m e s m o r e p o t e n t t h a n p a c l i t a x e l a g a i n s t L 1 2 1 0 ( m u r i n e l e u k e m i a ) i n n o r m a l m i c e ( e f f e c t i v e a t o n l y 5 0 p g / k g ) 2 8 a n d a g a i n s t X - 5 5 6 3 p l a s m a c e l l m y e l o m a g r a f t s i n n o r m a l m i c e ( 6 7 % t u m o r i n h i b i t i o n a t 5 0 r i g / k g ) . 5 T h e l a t t e r d a t a h a s l e d t o f u r t h e r r e s e a r c h t o e l u c i d a t e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s . I V . 4 . 2 . R e s i s t a n c e i n m u l t i d r u g r e s i s t a n t ( M D R ) t u m o r c e l l s M u l t i d r u g r e s i s t a n t t u m o r s , w h e t h e r i n t r i n s i c o r a c q u i r e d , c o n t i n u e t o l i m i t t h e l i f e s p a n o f c a n c e r p a t i e n t s i n r e m i s s i o n . T h e y a r e u s u a l l y a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f P - g l y c o p r o t e i n , a 1 7 0 k D a t r a n s m e m b r a n e e n e r g y - d e p e n d e n t d r u g e f f l u x p u m p . 5 S i n c e a c e t o g e n i n s h a v e p o t e n t p r o p e r t i e s t o b l o c k A T P p r o d u c t i o n , t h e y a r e f o u n d t o s e l e c t i v e l y i n h i b i t t h e g r o w t h o f M D R t u m o r s c e l l s i n v i t r o a s 2 9 , 3 0 r e p o r t e d b y S c h w a l l e r 2 2 a n d l a t e r b y M c L a u g h l i n a n d c o w o r k e r s . I t w a s o b s e r v e d t h a t t h e b i s - T H F a c e t o g e n i n r o l l i n i a s t a t i n - 2 w a s e f f e c t i v e a g a i n s t t h e g r o w t h o f a d r i a m y c i n - r e s i s t a n t h u m a n m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a c e l l s ( M C F - 7 ) . 2 ' 2 9 ' 3 0 I t w a s a l s o d e m o n s t r a t e d t h a t a n o t h e r b i s - T H F a c e t o g e n i n , b u l l a t a c i n , i n h i b i t e d a l m o s t a l l o f t h e g r o w t h o f t h e M D R M C F - 7 / a d r i a m y c i n - r e s i s t a n t c e l l s b u t o n l y 5 0 % o f t h e g r o w t h o f t h e M C F - 7 / w i d e - t y p e c e l l s a t t h e m o s t c o n c e n t r a t e d d o s e o f 1 . 0 i t g / m L . 2 9 A l l o f t h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a c e t o g e n i n s c o u l d i n h i b i t n o t o n l y n o r m a l c a n c e r o u s c e l l l i n e s b u t a l s o m u l t i d r u g r e s i s t a n t t u m o r c e l l s . 1 6 5 1 V . 4 . 3 . R e s i s t a n t a n d s u s c e p t i b l e i n s e c t s a n d p e s t s A r e c e n t i n s e c t i c i d e - d e v e l o p m e n t s t u d y s h o w e d t h a t a c e t o g e n i n s a r e t o x i c t o m o s q u i t o l a r v a e , E u r o p e a n c o r n b o r e r s , s p i d e r m i t e s , m e l o n a p h i d e s , M e x i c a n b e a n b e e t l e s , b e a n l e a f b e e t l e s , s t r i p e d c u c u m b e r b e e t l e s , b l o w fl y l a r v a e , C o l o r a d o p o t a t o 2 8 ’ 3 1 ' 3 3 I n o r d e r t o p r o v e t h e b e e t l e s , G e r m a n c o c k r o a c h , a n d f r e e - l i v i n g n e m a t o d e s . e f f i c i e n c y o f p o t e n t p e s t i c i d a l p r o p e r t i e s , M c L a u g h l i n a n d c o w o r k e r s d i d c o m p a r a b l e e x p e r i m e n t s o f d i f f e r e n t c l a s s e s o f a c e t o g e n i n s v s . t e c h n i c a l g r a d e s o f s y n t h e t i c c o m p o u n d s s u c h a s a m i d i n o h y d r a z o n e ( h y d r a m e t h y l n o n ) , c a r b a m a t e ( p r o p o x u r , b e n d i o c a r b ) , o r g a n o p h o s p h a t e ( c h l o r p y r i f o s ) , a n d p y r e t h r o i d ( c y p e r m e t h r i n ) t o d e t e r m i n e t h e i r d i e t a r y t o x i c i t i e s t o i n s e c t i c i d e - r e s i s t a n t a n d i n s e c t i c i d e - s u s c e p t i b l e s t r a i n s o f t h e G e r m a n c o c k r o a c h . 3 1 T h e r e s u l t s i n d i c a t e d t h a t a c e t o g e n i n s s h o w e d h i g h e r o r c o m p a r a b l e r a t e o f k i l l i n g v a l u e s ( L T 5 0 ) a g a i n s t b o t h i n s e c t i c i d e - s u s c e p t i b l e ( J w a x ) a n d i n s e c t i c i d e - r e s i s t a n t ( M u n c i e ) s t r a i n s ( T a b l e I V - l ) . T h e a d j a c e n t T a b l e l V - 1 : L T 5 0 v a l u e s a f o r G e r m a n c o c k r o a c h f i f t h i n s t a r s m a r i n e s - . 5 3 9 1 : - a l : - _ ' . - t C o m p o u n d T y p e A c t i v e I n g r e d i e n t J w a x M u n c i e a d j a c e n t b l s - T H F p a r v i f l o r i n 0 . 8 I 1 . 2 a c e t o g e n i n s A . . a s i m i c i n . . . , 1 2 : 3 , . _ A . , 8 8 n o n - a d j a c e n t b i s - T H F s y l v a t i c i n 2 . 1 8 . 2 - - - _ _ _ - § 9 9 t _ 9 9 9 9 _ i fl $ . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 1 8 8 1 9 9 . . . . . . . . . . . . . . 8 . 8 m . . _ - - - 1 8 : 8 . . . . . . . m o n o - T H F a c e t o g e n i n s a n n o m o n t a c i n 2 4 . 7 3 . 8 g i g a n t e t r o c i n A 2 0 . 4 1 7 . 8 a “ c y p e r r n e t h r i n 0 . 2 c h l o r p y r i f o s 0 . 5 0 . 2 s y n t h e t i c c o m p o u n d s h y d r a m e t h y l n o n 1 0 . 4 6 . 1 p r o p o x u r 2 0 . 4 3 4 . 1 b e n d i o c a r b 4 3 . 8 3 9 . 3 _ . ~ — . - — _ - . — . - . - . . . . . _ . - ~ . . . . _ . , _ W W W - “ . . — m e — w - m . . - — . — . — . — - — — — — r . — — - . — . — — . . . . W - - - - - w — . — . — - — u - - a N u m b e r o f d a y s b e f o r e d e a t h o f 5 0 % o f t h e p o p u l a t i o n f o l l o w i n g e x p o s u r e t o t o x i c b a i t s a t a d o s e o f 1 0 0 0 p p m . 1 6 6 b i s - T H F a c e t o g e n i n s h a v e t h e h i g h e s t v a l u e s a m o n g t h e t h r e e c l a s s e s o f a c e t o g e n i n s . B a s e d o n t h e i r h i g h p o t e n t p e s t i c i d a l p r o p e r t i e s , a c e t o g e n i n s a r e t h e g r o w i n g n e w l e a d c a n d i d a t e s f o r p e s t i c i d a l d e v e l o p m e n t . I V . 5 . C y t o t o x i c a n d A n t i t u m o r M e c h a n i s m s M e m b e r s o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s f a m i l y a r e t h e m o s t p o t e n t i n h i b i t o r s o f n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e ( N A D H ) : u b i q u i n o n e o x i d o r e d u c t a s e t h a t r e s i d e i n c o m p l e x I , w h i c h i s a m e m b r a n e - b o u n d p r o t e i n o f t h e m i t o c h o n d r i a l e l e c t r o n t r a n s p o r t s y s t e m a n d t h e u b i q u i n o n o - l i n k e d N A D H o x i d a s e i n t h e p l a s m a m e m b r a n e s 1 , 5 , 7 , 2 8 , 3 4 - 3 6 o f c a n c e r o u s c e l l s . I n 1 9 9 1 , W e i s s a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h a t t h e m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I w a s t h e t a r g e t e n z y m e f o r a c e t o g e n i n s . N o w a d a y s , t h e y a r e c o n s i d e r e d t o b e o n e o f t h e m o s t p o w e r f u l g r o u p s o f c o m p l e x I i n h i b i t o r s . 3 7 ‘ 3 9 N A D H : u b i q u i n o n e o x i d o r e d u c t a s e i s t h e l a r g e s t a n d m o s t c o m p l i c a t e d o f t h e p r o t e i n c o m p l e x e s i n t h e i n n e r m i t o c h o n d r i a l m e m b r a n e . 1 C o m p l e x I p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e e l e c t r o n - t r a n s f e r f r o m N A D H t o u b i q u i n o n e a n d i n t h e m a i n t e n a n c e o f t h e b i o e n e r g e t i c f u n c t i o n o f t h e c e l l b y d r i v i n g t h e A T P s y n t h e s i s f r o m t h e m i t o c h o n d r i a l r e d u c e d e q u i v a l e n t s p r o d u c e d i n t h e c e n t r a l m e t a b o l i c o x i d a t i v e 7 A s p a r t o f t h e r e s p i r a t o r y c h a i n , a s w e l l a s i n t h e c y t o p l a s m i c p a t h w a y s . " m e m b r a n e b a c t e r i a , c o m p l e x I h a s b e e n i m p l i c a t e d i n a v a r i e t y o f n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s s u c h a s P a r k i n s o n ’ s d i s e a s e , m a t u r i t y o n s e t d i a b e t e s , s t r o k e - l i k e e p i s o d e s a n d 4 0 4 2 F u r t h e r s t u d y o f t h e s e d i s e a s e s a n d t h e i r m e d i c a l H u n t i n g t o n ’ s d i s e a s e . t r e a t m e n t r e q u i r e s a d e e p e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e g e n e t i c s , t h e s t r u c t u r e a n d t h e f u n c t i o n o f t h i s e n z y m e . I n h i b i t o r s o f c o m p l e x I s u c h a s a c e t o g e n i n s a r e i m p o r t a n t 1 6 7 a n d u s e f u l f o r t h e e l u c i d a t i o n o f t h e s t r u c t u r e a n d m e c h a n i s m o f t h i s e n z y m e . A l t h o u g h t h e p r e c i s e m o d e o f c o m p l e x a t i o n o f a c e t o g e n i n s a n d c o m p l e x I , a s w e l l a s t h e i r m e c h a n i s m o f s e l e c t i v e c y t o t o x i c i t y , a n d t h e f a c t o r s t h a t m o d u l a t e t h e e f f i c a c y a g a i n s t t h e c a n c e r c e l l s a r e n o t k n o w n , s o m e g e n e r a l l y a c c e p t e d s u g g e s t i o n s a r e s u m m a r i z e d b e l o w . O n e p o p u l a r h y p o t h e s i s , p r o p o s e d b y M c L a u g h l i n , S h i m a d a , a n d c o w o r k e r s , s u g g e s t s t h a t t h e c o n f o r m a t i o n o f a c e t o g e n i n s i n m e m b r a n e s i s s t r o n g l y r e l a t e d t o t h e c y t o t o x i c i t y s ‘ 4 0 T h e y d e t e r m i n e d t h e p o s i t i o n s o f b o t h t h e T H F a n d l a c t o n e r i n g w i t h i n l i p o s o m a l m e m b r a n e s b y 1 H N M R a n d n O e s p e c t r o s c o p y a n d f o u n d t h a t a n a s i m i c i n - t y p e a c e t o g e n i n c a n b e i n e i t h e r s i c k l e - s h a p e d o r U - s h a p e d c o n f o r m a t i o n s , d e p e n d i n g o n t h e l e n g t h o f t h e a l k y l c h a i n b e t w e e n t h e T H F r i n g s a n d 6 . 4 3 - 4 5 t h e l a c t o n e r i n g . T h e m o d e l o f t h i s h y p o t h e s i s i s s h o w n i n F i g u r e I V - H e r e M e m b r a n e / w a t e r i n t e r f a c e ' v v v r m r U V V s q ' ” ' v v v m u r u n v v ‘ ‘ 9 ‘ I c o m p l e x I T H F - r i n g m o i e t y w i t h f l a n k i n g O H g r o u p s . L a c t o n e - r i n g m o i e t y F i g u r e I V - 6 : M o d e l f o r t h e a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f a c e t o g e n i n s i n t e r a c t i n g w i t h c o m p l e x I i n t h e m i t o c h o n d r i a l m e m b r a n e p r o p o s e d b y M c L a u g h l i n , S h i m a d a , a n d c o w o r k e r s t h e T H F r i n g s w i t h fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s w o r k a s a h y d r o p h i l i c a n c h o r o n t h e m i t o c h o n d r i a l m e m b r a n e . T h e p o s i t i o n o f t h e T H F r i n g - a n c h o r a l o n g t h e a c e t o g e n i n c h a i n d e t e r m i n e s t h e d e p t h o f t h e l a c t o n e f u n c t i o n a l g r o u p , w h i c h t h e n d i r e c t l y a c t s w i t h t h e p r o t e i n r e c e p t o r s i t e , p e r h a p s , m i m i c k i n g t h e q u i n o n e r i n g o f u b i q u i n o n e . 1 6 8 r “ “ - 9 1 I “ T h e f u n c t i o n a l l a c t o n e g r o u p r e a c h e s c o m p l e x I b y l a t e r a l d i f f u s i o n i n t h e m e m b r a n e . T h e T H F r i n g s , a c t i n g a s a n a n c h o r i n t h e l i p i d b i l a y e r , m a y e n h a n c e t h e b i o a c t i v i t y b y r e s t r i c t i n g t h e l o c a t i o n , c o n f o r m a t i o n , a n d o r i e n t a t i o n o f t h e f u n c t i o n a l l a c t o n e m o i e t y b y i n t e r a c t i n g w i t h t h e h e a d g r o u p o f t h e p h o s p h o l i p i d s . I n a d d i t i o n , M i y o s h i a n d c o w o r k e r s d i d a m e c h a n i s t i c a n d s t r u c t u r a l a c t i v i t y s t u d y a g a i n s t s u b m i t o c h o n d r i a l p a r t i c l e s b y u s i n g 2 2 r e p r e s e n t a t i v e a c e t o g e n i n s . 4 3 T h e y a l s o s t u d i e d t h e t h r e e - d i m e n s i o n a l s t r u c t u r e o f t h e b i s - T H F r i n g s o f t h e d i f f e r e n t p o s s i b l e s t e r e o i s o m e r s o p t i m i z e d b y q u a n t u m c h e m i c a l c a l c u l a t i o n s ( M N D O - A M l ) . 4 3 T h e i r r e s u l t s h e l p e d t h e m t o p r o p o s e t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y s u r r o u n d i n g t h e T H F r i n g s i s m u c h l e s s i m p o r t a n t f o r a c t i v i t y a t t h e e n z y m a t i c l e v e l t h a n p r e v i o u s l y b e l i e v e d , w h i l e a c e t o g e n i n s a c t a s p o t e n t i n h i b i t o r s o n l y w h e n t h e y - l a c t o n e a n d t h e T H F r i n g s a r e d i r e c t l y l i n k e d b y a n a l k y l s p a c e r w i t h o p t i m a l l e n g t h . M o r e o v e r , e v e n t h o u g h a c e t o g e n i n s a r e n o t i o n o p h o r i c i n l i v i n g c e l l s , t h e i o n c o m p l e x a t i o n a b i l i t y s t u d i e s o f a c e t o g e n i n s s h o w e d t h a t t h e y c o u l d f o r m c o m p l e x e s w i t h C a 2 + o r M g z ” , w h i c h a d o p t e d d i f f e r e n t s t r u c t u r e s f r o m t h e f r e e m o l e c u l e s . “ 4 7 T h e s e s e c o n d a r y s t r u c t u r e s m a y b e s e e n a s t h e a c t i v e c o n f o r m a t i o n s o f t h e m o l e c u l e s w h e n t h e y i n t e r a c t w i t h t h e b i n d i n g s i t e s o n t h e c e l l m e m b r a n e s . B i n d i n g a f fi n i t y , m e t a l c a t i o n s e l e c t i v i t y , a n d l i g a n d a s s e m b l y h i g h l y d e p e n d o n t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c o o r d i n a t i o n s i t e s a n d t h e n a t u r e o f t h e a l k y l s i d e c h a i n s . A l t h o u g h t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n b i n d i n g p r o p e r t i e s o f a c e t o g e n i n s a n d t h e i r b i o l o g i c a l a c t i v i t y i s n o t c l e a r , t h e s e i o n c o m p l e x a t i o n a b i l i t y s t u d i e s c o u l d h e l p t o i n v e s t i g a t e t h e d e t a i l s o f t h e m o d e o f a c t i o n a s w e l l a s t h e a p p l i c a t i o n o f d e v e l o p i n g n e w a n t i t u m o r a g e n t s . 1 6 9 S i n c e N A D H : u b i q u i n o n e o x i d o r e d u c t a s e i s a n i r o n d e p e n d e n t c l u s t e r e n z y m e , t h e i n v e s t i g a t i o n o f F e z " a n d F e S - a c e t o g e n i n c o m p l e x a t i o n i n a q u e o u s m e d i a a r e s u g g e s t e d b y M c l a u g h l i n a n d c o w o r k e r s . 5 I V . 6 . S t r u c t u r e - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p S t u d i e s A l t h o u g h A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s a r e t h o u g h t t o i n h i b i t t h e c o m p l e x I i n m i t o c h o n d r i a l e l e c t r o n t r a n s p o r t s y s t e m s , t h e r e i s n o d i r e c t e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t o v e r i f y t h e e x a c t m o d e o f a c t i o n w i t h t h e t a r g e t p r o t e i n s . I n a d d i t i o n , a c e t o g e n i n s h a v e f e w s t r u c t u r a l s i m i l a r i t i e s a s c o m p a r e d t o o r d i n a r y c o m p l e x I i n h i b i t o r s s u c h a s p i e r i c i d i n A a n d r o t e n o n e ( F i g u r e I V - 7 ) . 4 8 T h u s , t h e r e i s i n t e r e s t i n s t u d y i n g t h e i r p i e r i c i d i n A I ’ O I B I ‘ I O I ‘ I B H 3 0 F i g u r e I V - 7 : T w o o r d i n a r y c o m p l e x I i n h i b i t o r s : p i e r i c i d i n A a n d r o t e n o n e u n u s u a l s t r u c t u r a l c h a r a c t e r i s t i c s a s w e l l a s t h e s t r o n g i n h i b i t o r y p r o p e r t i e s o f a c e t o g e n i n s . T h e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( S A R ) s t u d i e s a r e v e r y i m p o r t a n t t o e l u c i d a t e t h e m o d e o f i n h i b i t i o n o f c o m p l e x 1 . E v e n t h o u g h t h e r e i s n o c o m p r e h e n s i v e S A R s t u d y o f a c e t o g e n i n s , s e v e r a l g r o u p s h a v e i n i t i a t e d s o m e s y s t e m a t i c s t u d i e s b a s e d o n t h e i r s p e c i f i c i n t e r e s t o n p a r t i c u l a r s t r u c t u r e s . I n 1 9 9 9 , M c l a u g h l i n , A l a l i , a n d L i u s u m m a r i z e d t h e p r e v i o u s S A R s t u d y 5 w h i c h s u g g e s t e d t h e b a s e d o n n a t u r a l i s o l a t e d a c e t o g e n i n s i n t h e i r r e v i e w , f o l l o w i n g g e n e r a l i z a t i o n s : 1 ) C o m p a r i n g t h e p o t e n t a c t i v i t y , t h e g e n e r a l o r d e r o f d i f f e r e n t a c e t o g e n i n c l a s s e s i n o r d e r o f d e c r e a s i n g i n h i b i t o r y a c t i v i t y i s : a d j a c e n t 1 7 0 b i s - T H F > n o n - a d j a c e n t b i s - T H F > m o n o - T H F > n o n - T H F a c e t o g e n i n s . T h e T H P r i n g h a s n o e f f e c t o n t h e a c t i v i t i e s . T h e C - 3 5 a c e t o g e n i n s a r e m o r e p o t e n t t h a n t h e C - 3 7 c o m p o u n d s w h e n t h e i r s t r u c t u r e f e a t u r e s a r e i d e n t i c a l . 2 ) T h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g i s c r u c i a l f o r a c t i v i t y . K e t o l a c t o n e a c e t o g e n i n s a r e u s u a l l y l e s s a c t i v e t h a n t h o s e h a v i n g a n a , B - u n s a t u r a t e d y - l a c t o n e . 3 ) T h e a l k y l c h a i n b e t w e e n t h e O H - fl a n k e d T H F a n d t h e y - l a c t o n e i s c r i t i c a l t o t h e p o t e n c y . 4 ) N e i t h e r t h e 4 - O H g r o u p n o r t h e 1 0 - O H g r o u p i s e s s e n t i a l f o r a c t i v i t y . 5 ) T h r e e h y d r o x y l g r o u p s ( t w o fl a n k i n g t h e T H F u n i t s a n d o n e i n t h e h y d r o c a r b o n c h a i n ) a r e i m p o r t a n t f o r t h e p o t e n c y . A k e t o n e i n s t e a d o f a h y d r o x y l g r o u p n o r m a l l y r e d u c e d t h e a c t i v i t y . S i n c e t h e n , M i y o s h i e t a l . , 4 4 " ’ 5 ’ 4 9 ’ ” Y a o a n d W u e t a l . , 5 6 4 3 3 C o r t e s e t a l . , 3 9 ’ 6 4 ' 6 5 F i g a d é r e , e t a l . , 6 6 ‘ 6 7 P o u p o n e t a l . , 6 8 ' 7 0 D u v a l a n d L e w i n e t a l . , 7 " 7 2 a n d K o e r t e t 3 1 . 7 3 h a v e p u b l i s h e d d i f f e r e n t S A R s t u d i e s o f a c e t o g e n i n s . S o m e o f t h e i r r e s u l t s a r e i n a c c o r d a n c e w i t h t h e p r e v i o u s o b s e r v a t i o n w h i l e s o m e a r e i n c o n fl i c t w i t h i t . G e n e r a l l y , f o r a S A R s t u d y , t h e r e a r e f o u r p a r t s o f t h e a c e t o g e n i n s t r u c t u r e w h i c h n e e d t o b e c o n s i d e r e d : t h e l a c t o n e m o i e t y , t h e s p a c e r ( t h e a l k y l c h a i n c o n n e c t l a c t o n e m o i e t y t o t h e T H F c o r e s ) , t h e T H F r i n g m o i e t y w i t h fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s , a n d t h e t a i l ( t h e l o n g a l k y l c h a i n i n t h e e n d ) . F i g u r e I V - 8 s h o w s o n e e x a m p l e , b i s - T H F a c e t o g e n i n i s o l a t e d f r o m A n n o n a b u l l a t a , b u l l a t a c i n , w h i c h i s o n e o f t h e m o s t p o t e n t i n h i b i t o r s o f c o m p l e x 1 . 4 4 A l l t h e S A R s t u d i e s a r e f o c u s e d o n t h e r e l a t i o n s h i p o f a c t i v i t i e s a n d v a r i a t i o n o f t h e s e f o u r d o m a i n s o f t h e s t r u c t u r e s . 1 7 1 A f N : 8 O H ' L a c t o n e . ’ O T H F R i n g M o i e t y w i t h F l a n k i n g O H G r o u p s W L J N F T a l l F i g u r e l V - 8 : S t r u c t u r e o f b u l l a t a c i n T h e c o n c l u s i o n b a s e d o n t h e m o s t r e c e n t S A R s t u d i e s c o u l d b e s u m m a r i z e d a s f o l l o w i n g : 1 ) T h e n u m b e r o f T H F r i n g s , t h e h y d r o x y l g r o u p s i n t h e h y d r o c a r b o n c h a i n s a n d t h e s t e r e o c h e m i s t r y a r o u n d t h e T H F r i n g s a s w e l l a s t h e fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s a r e n o t e s s e n t i a l s t r u c t u r a l f a c t o r s f o r t h e p o t e n t a c t i v i t y . M i y o s h i , M a k a b e , a n d c o w o r k e r s s y n t h e s i z e d a s e r i e s o f d i a s t e r e o m e r s o f n a t u r a l p r o d u c t s a n d t e s t t h e i r m u r i s o l i n ( 1 5 R , 1 6 F i , 1 9 R , 2 0 R ) m u r i s o l i n A ( 1 5 R , 1 6 F i , 1 9 B , 2 0 8 ) c i s - s o l a m i n a l e o v a l u e ( n M ) ; b u l l a t a c i n l e o = 0 . 8 n M . F l g u r e I V - 9 : M i t o c h o n d r i a l C o m p l e x I I n h i b i t o r y a c t i v i t y o f v a r i o u s a c e t o g e n i n s 1 7 2 b i o a c t i v i t i e s . 5 3 ' 5 5 T h e i n h i b i t o r y a c t i v i t y o f t h e s e a c e t o g e n i n s o n c o m p l e x I s h o w s t h e c o m p a r a b l e I C 5 o v a l u e ( e x a m p l e s s h o w s i n F i g u r e I V - 9 5 5 ) . I n a d d i t i o n , Y a o , W u , a n d c o w o r k e r s f o u n d t h a t p o l y e t h e r m i m i c s o f a c e t o g e n i n s c a n l e a d t o r e m a r k a b l e c y t o t o x i c i t y a g a i n s t h u m a n t u m o r c e l l s ( T a b l e I V - 2 5 6 ) . 5 6 ' 6 1 ' 6 3 B o t h o f t h e s y n t h e t i c p o l y e t h e r m i m i c s I V - 1 0 a n d I V - 1 2 h a v e c o m p a r a b l e c y t o t o x i c i t y w i t h t h e s i m i l a r - s i z e n a t u r a l a c e t o g e n i n s . T h e s e e x p e r i m e n t s i n d i c a t e t h a t t h e T H F m o i e t y i s n o t a n e c e s s a r y s t r u c t u r a l f e a t u r e f o r b i o a c t i v i t y . T a b l e I V - 2 : C y t o t o x i c i t y a g a i n s t t w o h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s o f a c e t o g e n i n s a n d t h e i r p o l y e t h e r m i m i c s I " " I H O H l O W O H 3 I o O y : o O b u l l a t a c i n ( I V - 1 1 ) E l V - 1 2 E O ' ‘ 0 W H o “ I G / f o r H L - 6 0 f o r K 5 6 2 c o n c e n t r a t i o n ( 1 1 M ) 1 0 0 1 0 1 1 0 0 1 0 1 ( 1 0 F i S ) - c o r o s s o l i n I V - 9 6 3 5 6 5 1 0 2 0 c o m p o u n d I V - 1 0 1 0 0 5 0 0 3 1 1 8 0 b u l l a t a c i n I V - 1 1 7 3 7 0 5 3 3 9 2 7 8 8 8 1 9 8 5 9 8 1 Y fl E . . . _ 1 5 5 . 5 5 . . . . - 2 1 5 5 2 5 2 2 , 3 . _ 2 ) T h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g c o u l d b e h e l p f u l f o r t h e h i g h a c t i v i t y o f a c e t o g e n i n s , b u t i t i s n o t a n e c e s s a r y f u n c t i o n a l i t y . T h e r e a r e r e p o r t s o f a c e t o g e n i n s w i t h o t h e r 1 7 3 T a b l e I V - 3 : I n h i b i t i o n o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I b y n a t u r a l a c e t o g e n i n s a n d s y n t h e t i c a n a l o g s w i t h v a r i o u s t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p s H O , “ x , _ fl o “ : _ . _ . . . . _ - " W " “ " 6 6 5 5 5 5 5 i d i i i é i fi a ‘ a ’ l 6 5 ' g i fi m ' C o m p o u n d G r o u p X " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " N A D - ' . _ " 7 N A D H o x i d a s e , H D B m e w . . - _ . . 9 3 ‘ 1 9 9 L 3 9 9 2 T 3 3 9 _ _ ‘ _ s q u a m o c i n Y Q O 0 . 9 1 . 3 O H 2 N . 3 B — a m i n o s q u a m o c i n £ 0 8 . 0 O O M e q u i n o n e a n a l o g o f O 0 M 9 1 7 s q u a m o c i n o ' N b e n z i m i d a z o l e s q u a m o c i n H ’ D 0 . 9 3 . 3 H O N q u i n o x a l i n o n e s q u a m o c i n J : D 2 . 0 3 . 3 \ N n - b u t y l e s t e r O O 2 . 3 9 . 2 s q u a m o c i n J \ - \ _ _ _ . . . . . . - . . - . _ w _ - - . . ” . 5 : 7 0 ' 7 2 s u b s t i t u t e d t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p s s u c h a s q u i n o n e s , 7 3 h e t e r o c y c l e s , b e n z e n e s , 5 4 o r s o m e p h o t o a f fi n i t y g r o u p s 6 8 t h a t a r e s t i l l p o t e n t i n h i b i t o r s o f c o m p l e x I . T a b l e I V - 3 s h o w s t h a t b o t h n a t u r a l a c e t o g e n i n s a n d s y n t h e t i c a n a l o g s w i t h v a r i o u s t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p s h a v e c o m p a r a b l e v a l u e f o r c o m p l e x I i n h i b i t i o n . M i y o s h i a n d c o w o r k e r s a l s o r e p o r t e d t h a t a c e t o g e n i n a n a l o g s p o s s e s s i n g t w o a l k y l 1 7 4 o r a r y l c h a i n s w i t h o u t a y - l a c t o n e r i n g , n a m e d A l a c - a c e t o g e n i n s ; c o u l d s t i l l r e t a i n b u l l a t a c i n ( I V - 1 1 ) l e a d c o m p o u n d ( I V - 1 3 ) A l e c - a c e t o g e n i n ( I V - 1 4 ) A l e c - a c e t o g e n i n ( I V - 1 5 ) a T h e l e o v a l u e ( n M ) i s t h e m o l a r c o n c e n t r a t i o n n e e d e d t o r e d u c e t h e c o n t r o l N A D H o x i d a s e a c t i v i t y i n s u b m i t o c h o n d r i a l p a r t i c l e s b y h a l f . F i g u r e l V - 1 0 : E x a m p l e s o f n a t u r a l a n d A l e c - a c e t o g e n i n s a n d t h e i r | C 5 0 v a l u e s s i m i l a r b i o a c t i v i t y ( F i g u r e I V - l O ) . 5 ° ' 5 5 5 4 3 ) T h e l e n g t h s o f b o t h s p a c e r a n d t a i l a r e i m p o r t a n t s t r u c t u r a l f a c t o r s f o r o b t a i n i n g h i g h a c t i v i t y . G e n e r a l l y , a c e t o g e n i n s a c t a s p o t e n t i n h i b i t o r s o n l y w h e n t h e T H F m o i e t y a n d t h e y - l a c t o n e r i n g a r e d i r e c t l y l i n k e d b y a n a p p r o p r i a t e a l k y l s p a c e r ( t h e o p t i m a l l e n g t h o f t h e s p a c e r f o r i n h i b i t i o n i s a p p r o x i m a t e l y 1 3 c a r b o n a t o m s ) . 4 5 ‘ 4 9 - 5 1 ' 5 4 H o w e v e r , t h e s p a c e r p o r t i o n i s n o t a f f e c t e d b y s t e r i c c o n g e s t i o n w h e n m u l t i p l e b o n d s a r e i n t r o d u c e d i n t o d i f f e r e n t r e g i o n s o f t h e s p a c e r ( F i g u r e I V - l l , a n a l o g I V - 1 6 a n d I V - l 7 ) . 5 1 T h e a p p r o p r i a t e l e n g t h o f t h e h y d r o p h o b i c t a i l i s p r e f e r a b l e f o r t h e a c t i v i t y , b u t i s n o t a s i m p o r t a n t a s t h e s p a c e r ( F i g u r e I V - l l , a n a l o g I V - 1 8 a n d I V - 1 9 ) . 1 7 5 1 3 - C s p a c e r . 3 : ‘ 1 1 - C t a l l ‘ H O , “ 1 ( 5 - C s p a c e r ) 1 4 3 ( 7 - C s p a c e r ) 1 . 6 1 2 ( 1 6 - C s p a c e r ) 1 3 1 5 ( 1 9 - 0 s p a c e r ) 2 7 1 H O l e a d c o m p o u n d ( I V - 1 3 ) 1 1 - C t a l l 1 3 4 : s p a c e r O 1 3 - C s p a c e r 1 1 - c t a l l \ 1 1 - C t a l l H o n , H O a n a l o g l V - 1 6 a n a l o g l V - 1 7 1 0 - c s p a c e r 1 3 - C s p a c e r 3 1 0 - 0 t a l l 2 4 : t a l l - ‘ a n a l o g l V - 1 8 a n a l o g l V - 1 9 a T h e l e o v a l u e ( n M ) o f i n h i b i t i o n f o r m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I . F i g u r e I V - 1 1 : V a r i a t i o n o f t h e l e n g t h o f s p a c e r a n d t a i l o f a c e t o g e n i n a n a l o g s T h e s e e f f e c t s a r e m o r e s i g n i fi c a n t i n A l a c - a c e t o g e n i n a n a l o g s ( F i g u r e I V - 1 2 ) . 5 0 ‘ 5 2 ' 5 “ C - 1 1 c h a l n H O " , H O " , n 0 n = 1 ( 6 - C c h a l n ) : 4 5 0 0 “ n = 0 : 2 8 0 _ , n = 1 : 4 5 ' n - 4 ( 9 - C c h a l n ) . 4 5 " : 5 : 3 . 2 ' 0 n = 6 ( 1 1 - C c h a l n ) : 1 . 6 n = 9 z 1 . 6 n = a ( 1 3 - C c h a i n ) : 9 . 0 H 0 n H O a T h e I 0 5 0 v a l u e ( n M ) o f i n h i b i t i o n f o r m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I . F i g u r e l V - 1 2 : V a r i a t i o n o f t h e l e n g t h o f a l k y l c h a i n s i n N a e - a c e t o g e n i n s 1 7 6 4 ) T h e p r e s e n c e o f f r e e h y d r o x y l g r o u p s fl a n k i n g t h e T H F m o i e t y i s i m p o r t a n t t o e l i c i t p o t e n t a c t i v i t y . G e n e r a l l y , p r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s s u c h a s t h e t r a n s f o r m a t i o n o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s i n t o a c e t a t e s o r m e s y l a t e s c o u l d l e a d t o s i g n i fi c a n t l o s s o f c y t o t o x i c i t y ( > 1 0 0 0 t i m e s , e x a m p l e s i n T a b l e I V - 4 ) a s w e l l a s i n h i b i t o r y p o t e n c y ( T a b l e I V - S ) , 6 6 ' 7 1 w h i l e s o m e o f t h e s e d e r i v a t i v e s c o u l d r e t a i n c o m p a r a b l e e n z y m a t i c i n h i b i t i o n ( s u c h a s a c e t a t e , e x a m p l e s i n T a b l e I V - 5 ) . 6 4 ' 7 1 T a b l e l V - 4 : C y t o t o x i c a c t i v i t y o f s q u a m o c i n a n d i t s d e r i v a t i v e s H Q P W P W M _ G m u l ’ R . . K B ‘ Q ' _ ' § C S O ( P M L ‘ s q u a m ‘ a a ‘ r ‘ . ” U I H ” t h ' i “ i i - ” 1 . 6 ; 1 0 ‘ 5 t r i t o s y l s q u a m o c i n - O T s < 1 . 3 x 1 0 ' 1 t r i m e s y l s q u a m o c i n - O M s 1 . 5 x 1 0 ' 2 t r i a z i d o s q u a m o c i n - N 3 < 1 . 4 x 1 0 ' 1 t r i a m i n o s q u a m o c i n - N H 2 2 . 4 x 1 0 ' 2 a H u m a n e p i d e r r n o i d c a r c i n o m a c e l l l i n e s . T a b l e I V - 5 : I n h i b i t o r y p o t e n c y o f s q u a m o c i n a n d i t s d e r i v a t v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . { 9 5 0 . 1 a n . . C o m p o u n d G r o u p R . N A D H z D B s q u a m o c i n - O H 0 . 5 9 : l : 0 . 0 7 0 . 7 7 : t 0 . 1 5 t r i m e s y l s q u a m o c i n - O M s 1 4 . 1 : I : 1 . 6 2 0 3 7 : i : 2 8 t r i a c y l s q u a m o c i n - O A c 5 . 0 i : 1 . 3 2 9 3 6 a : 5 6 4 t r i a z i d o s q u a m o c i n - N 3 1 8 1 2 3 1 5 : i : 1 9 R e m o v a l o f o n e o f t h e t w o h y d r o x y l g r o u p s a r o u n d t h e T H F m o i e t y r e s u l t e d i n a s l i g h t , b u t s i g n i f i c a n t , l o s s o f a c t i v i t y ( F i g u r e I V - 1 3 , a n a l o g I V - 2 0 ) . R e m o v a l o f b o t h h y d r o x y l g r o u p s l e d t o f u r t h e r d e c r e a s e d i n h i b i t o r y p o t e n c y o f c o m p l e x I ( F i g u r e I - 1 3 , a n a l o g I V - 2 1 ) . 5 0 1 7 7 a n a l o g l V - 2 0 e ‘ A l e c - a c e t o g e n i n ” ' 1 4 : l e a d c o m p o u n d ( I V - 1 3 ) a n a l o g ” ' 2 1 a T h e l c 5 0 v a l u e ( n M ) o f i n h i b i t i o n f o r m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I . F i g u r e l V - 1 3 : C o m p a r i s o n o f i n h i b i t i o n b e t w e e n a c e t o g e n i n a n a l o g s a n d t h e i r O H - r e m o v e d d e r i v a t i v e s I n s u m m a r y , s o m e o f t h e p r e v i o u s r e s u l t s o f t h e S A R s t u d i e s m a t c h w i t h t h e p r o p o s e d m o d e l o f a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f a c e t o g e n i n s i n t e r a c t i n g w i t h c o m p l e x I . S i n c e T H F r i n g s w i t h fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s o n l y w o r k a s a h y d r o p h i l i c a n c h o r , t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n t h i s r e g i o n s h o u l d h a v e n o e f f e c t . T h e p r e s e n c e o f f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n t h i s r e g i o n c o u l d h e l p t o i n t e r a c t w i t h m i t o c h o n d r i a l m e m b r a n e , t h u s i t i s i m p o r t a n t t o t h e a c t i v i t y . M o r e o v e r , i n t h e p r o p o s e d m o d e l , t h e l e n g t h o f s p a c e r i s v e r y i m p o r t a n t b e c a u s e i t l e a d s t h e l a c t o n e r i n g t o c o m p l e x I . T h e S A R s t u d i e s a l s o s h o w e d t h a t t h e l e n g t h o f s p a c e r s h a d e f f e c t o n t h e a c t i v i t y . H o w e v e r , s o m e o f t h e r e s u l t s c o n fl i c t w i t h t h e p r o p o s e d m o d e l . S i n c e l a c t o n e r i n g a c t s w i t h t h e p r o t e i n r e c e p t o r s i t e , t h e p r e s e n c e o f l a c t o n e r i n g s h o u l d b e v e r y i m p o r t a n t . I n t h e S A R s t u d i e s , A l a c - a c e t o g e n i n s w i t h o u t t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p s w e r e f o u n d t o m a i n t a i n g o o d a c t i v i t y . I n a d d i t i o n , b e s i d e s t h e l e n g t h o f s p a c e r , t h e l e n g t h o f t a i l 1 7 8 a . A - A a l s o h a s e f f e c t o n t h e a c t i v i t y , w h i c h s u g g e s t s t h a t t h e s h a p e o f t h e w h o l e m o l e c u l e n e e d e d t o b e c o n s i d e r e d i n t h e m o d e o f a c t i v e c o n f o r m a t i o n . A l l t h e S A R s t u d i e s p r o v i d e s o m e u s e f u l i n f o r m a t i o n i n h e l p i n g t o u n d e r s t a n d t h e i n h i b i t o r y m e c h a n i s m o f a c e t o g e n i n s a g a i n s t t h e i r p r o t e i n t a r g e t s , m i t o c h o n d r i a l N A D H u b i q u i n o n e o x i d o r e d u c t a s e a n d p l a s m a m e m b r a n e N A D H o x i d a s e . I t w o u l d a l s o b e h e l p f u l t o e x p l o r e t h e e f fi c i e n t a c e t o g e n i n s a n d t h e i r a n a l o g s a s c h e m o t h e r a p e u t i c , p e s t i c i d a l , a n d a n t i m i c r o b i a l a g e n t s . H o w e v e r , s i n c e t h e r e a r e s o m e c o n fl i c t s b e t w e e n t h e S A R s t u d i e s a n d t h e p r o p o s e d m o d e o f a c t i o n , f u r t h e r S A R s t u d i e s o f a c e t o g e n i n s n e e d t o b e c a r r i e d o u t i n f u t u r e . 1 V . 7 . S y n t h e s i s B e c a u s e t h e i r s t r u c t u r a l d i v e r s i t y a n d t h e n u m e r o u s b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s , m a n y g r o u p s h a v e p u r s u e d o n t h e s e m i - s y n t h e s i s a n d t o t a l s y n t h e s i s o f A n n o n a c e o u s 7 ' 9 ’ 2 2 ’ 2 4 E v e n t h o u g h a c e t o g e n i n s a r e f o u n d i n a l a r g e n u m b e r o f p l a n t a c e t o g e n i n s . s p e c i e s , t h e r e a r e o n l y s m a l l a m o u n t s o f e a c h i n c o m p l e x m i x t u r e s . O n a v e r a g e , a b o u t 1 0 - 2 0 m g o f m a t e r i a l c a n b e o b t a i n e d f r o m 1 5 k g o f s t e m b a r k , a f t e r a d i f f i c u l t m u l t i s t e p s e p a r a t i o n . 7 4 M o r e o v e r , m o s t a c e t o g e n i n s a r e w a x e s o r g u m s , a n d c a n n o t b e c r y s t a l l i z e d f o r X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y i n o r d e r t o d e t e r m i n e t h e c o m p l e t e s t r u c t u r e a n d t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f t h e s t e r e o g e n i c c e n t e r s . T h u s t o t a l s y n t h e s i s i s i m p o r t a n t i n o r d e r t o o b t a i n s u f f i c i e n t a m o u n t s o f a c e t o g e n i n s , w h i c h c a n b e u s e d t o c o n fi r m t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e , e s t a b l i s h t h e r e l a t i v e o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y , a n d p e r f o r m f u r t h e r b i o l o g i c a l t e s t i n g . F u r t h e r m o r e t o t a l s y n t h e s i s i s c o n v e n i e n t f o r t h e S A R s t u d y o f a c e t o g e n i n s b e c a u s e i t c a n b e u s e d t o p r e p a r e t h e r e l a t e d a n a l o g s . 1 7 9 ‘ 0 ¥ l . 4 . - S i n c e 1 9 9 1 o v e r f o r t y t o t a l s y n t h e s e s o f a l l t y p e s o f a c e t o g e n i n s h a v e b e e n r e p o r t e d , a s w e l l a s s e m i - s y n t h e s i s a n d p r e p a r a t i o n o f s t r u c t u r a l a n a l o g s , i l l u s t r a t i n g d i f f e r e n t m e t h o d o l o g i e s t o b u i l d t h e s k e l e t o n a n d c o n t r o l t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f a c e t o g e n i n s . 9 ’ 5 5 ’ 7 5 ' 1 6 1 B e c a u s e t h e m o s t i m p o r t a n t a c e t o g e n i n c l a s s e s a r e t h e T H F - c o n t a i n i n g o r T H P - c o n t a i n i n g a c e t o g e n i n s , t h e f o l l o w i n g d i s c u s s i o n a b o u t s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s w i l l f o c u s o n t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s . G e n e r a l l y , m o s t o f t h e a p p r o a c h e s t o s y n t h e s i z e a c e t o g e n i n s a r e b a s e d o n a c o n v e r g e n t s t r a t e g y w h i c h c o n s i s t s o f p r e p a r i n g b o t h t h e c y c l i c e t h e r m o i e t y a n d t h e l a c t o n e m o i e t y i n a s t e r e o c o n t r o l l e d m a n n e r a n d fi n a l l y b y c o u p l i n g o f t h e t w o i n t e r m e d i a t e s w i t h t h e a p p r o p r i a t e a l k y l c h a i n . T h e t e r m i n a l l o n g h y d r o c a r b o n c h a i n c a n b e i n c o r p o r a t e d a t a n e a r l y o r l a t e r s t a g e i n t h e s y n t h e s i s . T h e r e a r e s e v e r a l e f fi c i e n t p a t h w a y s t o s y n t h e s i z e b o t h t h e c y c l i c e t h e r a n d t h e t e r m i n a l l a c t o n e m o i e t y o f a c e t o g e n i n s . T h e f o l l o w i n g s e c t i o n s d i s c u s s t h e r e p r e s e n t a t i v e s t r a t e g i e s f o c u s i n g o n t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e c y c l i c e t h e r m o i e t y ; s y n t h e s i s o f t h e l a c t o n e r i n g i s m e n t i o n e d i n t h e l a s t s e c t i o n . T h e c o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e n a t u r a l a c e t o g e n i n s i s m e n t i o n e d b r i e fl y i n s o m e c a s e s . T h e c l a s s i f i c a t i o n o f t h e s y n t h e t i c s t r a t e g i e s i s b a s e d o n t h e m e t h o d o l o g i e s u s e d f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e c y c l i c e t h e r m o i e t y . I V . 7 . l . E p o x i d e r i n g - o p e n i n g s t r a t e g y T h e f i r s t s y n t h e t i c a p p r o a c h t o t h e s u b s t r u c t u r e o f a c e t o g e n i n s w a s r e p o r t e d b y H o y e a n d c o w o r k e r s i n t h e 1 9 8 0 5 ( S c h e m e I V - l ) . 1 6 2 ' 1 6 4 T h e y f o l l o w e d a b i o m i m e t i c r o u t e t o d e s i g n t h e p o l y e p o x i d e c a s c a d e r e a c t i o n . U s i n g a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s t o 1 8 0 f o r m t r i e p o x i d e I V - 2 3 o r d i o l d i e p o x i d e I V - 2 5 f r o m t r i e n e I V - 2 2 , t h e t r i e p o x i d e c a s c a d e r e a c t i o n o r i n s i d e - o u t c l o s u r e o f d i o l d i e p o x i d e c o u l d p r o v i d e t h e a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t y I V - 2 4 o r I V - 2 5 . H e r e a l l t h e s t e r e o c h e m i s t r y c o u l d b e c o n t r o l l e d b y a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s a n d t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e p r e c u r s o r t r i e n e . 1 6 4 O H 0 1 - ? ) O H O H 0 O H | 0 9 / \ 0 j 0 O H | _ , O — > o r _ , J . 3 “ ° ’ N | 0 O H 6 \ O H O H 0 H O H O H l v - 2 2 l V - 2 3 l V - 2 4 I V - 2 5 l V - 2 6 S c h e m e l V - 1 : H o y e ’ s p o l y e p o x i d e c a s c a d e r e a c t i o n s t o c o n s t r u c t a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t i e s I n 1 9 9 1 , H o y e a n d c o w o r k e r s a p p l i e d t h e i r m e t h o d o l o g y i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - ( 1 5 , 1 6 , 1 9 , 2 0 , 2 3 , 2 4 ) — h e x e p i - u v a r i c i n , 1 6 5 w h i c h i s t h e fi r s t t o t a l s y n t h e s i s i n t h e fi e l d o f a c e t o g e n i n s . S i n c e t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f u v a r i c i n w a s n o t k n o w n a t t h a t t i m e , t h e y o n l y s y n t h e s i z e d t h e d i a s t e r e o m e r o f t h e n a t u r a l p r o d u c t . H o w e v e r , t h i s t o t a l s y n t h e s i s h e l p e d t o d e t e r m i n e t h e r e a l s t r u c t u r e , i n c l u d i n g t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n , o f n a t u r a l u v a r i c i n . I n t h i s s y n t h e s i s ( S c h e m e I V - 2 ) , t h e d i i o d i d e d e r i v a t i v e I V - 2 8 o f t a r t a r i c a c i d I V - 2 7 w a s c o n v e r t e d t o t h e ( E , E ) — d i a 1 k e n e I V - 2 9 u s i n g W e i l e r d i - a n i o n a l k y l a t i o n . 1 6 6 D o u b l e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n 1 6 7 o f I V - 2 9 p r o v i d e d t h e C Z - s y m m e t r i c d i o l d i e p o x i d e I V - 3 0 , w h i c h w a s d e s y m m e t r i z e d i n t h e n e x t s t e p b y t h e f o r m a t i o n o f m o n o t o s y l a t e I V - 3 l i n m o d e r a t e y i e l d . A f t e r o n e - p o t a c i d c a t a l y z e d e p o x i d e r i n g - c l o s i n g p r o c e s s , t h e a d j a c e n t b i s - T H F c o r e I V - 3 1 1 8 1 . . . “ 1 3 ‘ 4 4 4 A _ . _ O O H 1 . a c e t o n e , H 1 . C U / O N a E t O 2 . L i A l H 4 . : > < / ' \ / ' \ Q t 3 t L S A E E t O O H 3 . T s C l P y 2 N a B H D — ( - ) - D I P T o 4 . N a l 3 M s C l E t h 6 0 % 3 0 % t h e n D B U l V - 2 7 l V - 2 8 4 . D I B A L - H 1 5 - 3 0 % ” 0 ’ “ O H O H 1 . ( D ' C g H 1 9 ) 2 0 U L l 1 . T s C I ( 1 . 0 e q u i v ) 2 . D M P , C S A E t 3 N , D M A P M e Z C O 2 . A m b e r l y s t - 1 5 , 3 . A 0 2 0 . p y . 3 0 4 0 7 . 4 . M e O H , p T S A o r 3 5 ' 5 ” " c H H O 5 9 1 9 I V - 3 1 H O 1 . T B D P S C I , E t 3 N 1 . L i 2 T M S P h S M e D M A P _ B F 3 ' O E t 2 H ' W l “ , 2 . T S C I , D M A P . D Y . 2 _ T B A F i 7 3 . T B A F 5 8 % P d ( P P h 3 ; ; y C u l . E t 3 N 7 8 % o C 9 H 1 9 A 0 0 C 9 H 1 9 l V - 3 4 O H O M e 1 . F l h ( P P h ) 3 0 I , H 2 2 . O x g n e , M o o r 2 3 . t o l u e n e , r e f l u x C t h e 5 6 % l V - 3 5 l V - 3 6 ( + ) - ( 1 5 , 1 6 , 1 9 , 2 0 , 2 3 , 2 4 ) - H e x e p l ' - u v a r i c i n S c h e m e l V - 2 : H o y e ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - ( 1 5 , 1 6 , 1 9 , 2 0 , 2 3 , 2 4 ) - h e x e p i - u v a r i c i n w a s f o r m e d . T h e n t h e l o n g a l k y l t a i l w a s i n t r o d u c e d b y c u p r a t e c o u p l i n g , f o l l o w e d b y a t h r e e - s t e p s e q u e n c e t o f o r m m o n o a c e t a t e I V - 3 2 . N e x t , p r o t e c t i o n g r o u p m a n i p u l a t i o n s p r o v i d e d e p o x i d e I V - 3 3 i n g o o d y i e l d , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o 1 8 2 - . — i m a T I n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g f o l l o w e d b y T M S d e p r o t e c t i o n , t o f o r m i n t e r m e d i a t e I V - 3 4 . T h e t e r m i n a l f u n c t i o n a l g r o u p w a s t h e n c o n n e c t e d t o t h e b i s - T H F m o i e t y v i a P d ( O ) - c a t a l y z e d c o u p l i n g t o y i e l d I V - 3 5 . H y d r o g e n a t i o n , o x i d a t i o n o f s u l fi d e a n d t h e r m a l e l i m i n a t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d s u l f o x i d e c o m p l e t e d t h e t o t a l s y n t h e s i s o f c o m p o u n d I V - 3 6 . M o s h e r ’ s e s t e r i fi c a t i o n a n a l y s i s a n d N M R s p e c t r o s c o p i c c o m p a r i s o n w i t h t h e n a t u r a l p r o d u c t s h o w e d I V - 3 6 w a s t h e d i a s t e r e o m e r o f n a t u r a l u v a r i c i n ( F i g u r e I V - l ) d i f f e r i n g a t t h e b i s - T H F m o i e t y . A s i m i l a r s t r a t e g y w a s a l s o u s e d s u c c e s s f u l l y i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s ( + ) - a s i m i c i n , ( + ) - b u l l a t a c i n , a n d ( + ) - p a r v i fl o r i n b y H o y e a n d c o w o r k e r s m ' 1 6 8 O t h e r g r o u p s s u c h a s K e i n a n , e t a l . , 1 0 6 T a b e r , e t a l . , 1 6 9 S a s a k i , e t a l . , 1 7 0 E v a n s , e t a l . , 1 7 1 M o r i m o t o , e t a l . , 1 7 2 M a r s h a l l , e t a l . 1 7 3 h a v e a l s o d e v e l o p e d t h e e p o x i d e - o p e n i n g s t r a t e g y b a s e d o n H o y e ’ s r e s u l t s a n d s y n t h e s i z e d d i f f e r e n t s u b s t r u c t u r e s o r n a t u r a l a c e t o g e n i n s . I n a d d i t i o n , t h e s a m e i d e a n o t o n l y c a n b e u s e d i n t h e c o n s t r u c t i o n o f b i s - T H F c o r e , b u t a l s o c a n b e a p p l i e d i n p r e p a r i n g m o n o - T H F o r T H P c o r e s . F o r e x a m p l e , i n 2 0 0 0 , K i t a h a r a a n d c o w o r k e r s u s e d e t h e r i fi c a t i o n t o c o n s t r u c t t h e T H P r i n g i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - m u c o n i n ( S c h e m e I V - 3 ) . 1 7 4 E p o x i d e I V - 3 7 w a s W 0 “ w a s 1 0 _ 3 , C S A ' D O M O M O M . O “ . ‘ o 1 0 ; ’ o O M O M O H 0 8 0 / ° w 7 I V - 3 8 : l V - 3 9 O H - 3 = 3 : 1 1 0 a o o l V - 3 9 O M O M ( + ) - m u c o n i n S c h e m e l V - 3 : E p o x i d e - o p e n i n g r e a c t i o n f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e T H P r i n g d u r i n g t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - m u c o n i n 1 8 3 b _ 4 0 I V - l V - 4 : K o e r t ’ s o m X e S c h e 9 . O 1 2 3 . . . A D C s c T A — O N m a H u l t i p H l ' i i O e W i l o l l x / i . H m H 0 I ' l V - a g m o s - o T n H 2 4 d T i o S n H t H O — l V p a - t l i 0 V . 0 O O 2 F e s t h e r i f i c a 7 5 9 W { 0 1 4 h w a y t “ o O c o ” n s t 1 1 7 , 1 1 8 , 1 2 0 , 1 2 1 . 1 7 9 - 1 8 6 T h e y u s e r d u c t c h i r a l ( I - c y c l i z e d s m o o t h l y w i t h C S A i n C H z C l z t o g i v e a s e p a r a b l e m i x t u r e o f T H P r i n g - c o n t a i n i n g i n t e r m e d i a t e s I V - 3 8 a n d I V - 3 9 i n 3 : 1 r a t i o . I V . 7 . 2 . M u l t i p l e i n t r a m o l e c u l a r W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y K o e r t a n d c o w o r k e r s e n v i s i o n e d t h e m u l t i p l e i n t r a m o l e c u l a r W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n a s t h e r i n g - c l o s u r e r e a c t i o n t o c o n s t r u c t t h e T H F m o i e t y . T h e i r p r o c e s s e s f o l l o w a b i d i r e c t i o n a l a n d c o n v e r g e n t p a t h w a y , w h i c h s t e r e o s e l e c t i v e l y l e a d s t o o l i g o - T H F s ( S c h e m e I V - 4 ) . ‘ 7 5 ' 1 7 7 T h e i r s t a r t i n g p o i n t f o r t h e b i d i r e c t i o n a l > < a p p r o a c h w a s t h e C 2 - s y m m e 1 r i c a l k e n e I V - 4 0 , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o t h e S h a r p l e s s 8 t o g i v e t h e d i o l s t e r e o s e l e c t i v e l y . T o s y l a t i o n a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n l 7 f o l l o w e d b y d e p r o t e c t i o n p r o v i d e d t e t r a h y d r o x y l d i t o s y l a t e I V - 4 1 , w h i c h c o u l d u n d e r g o a m u l t i p l e W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n u n d e r b a s i c c o n d i t i o n t o y i e l d t h e a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t y I V - 4 2 . M a r s h a l l a n d c o w o r k e r s w e r e a l s o i n t e r e s t e d i n t h i s e f fi c i e n t b i d i r e c t i o n a l a p p r o a c h t o t h e b i s - T H F c o r e o f a c e t o g e n i n s . o r y - o x y g e n a t e d a l l y l i c s t a n n a n e s t o r e a c t w i t h a c h i r a l y , y ’ - d i a l d e h y d e u n d e r a p p r o p r i a t e c o n d i t i o n s t o f o r m a n t i o r s y n - m o n o p r o t e c t e d 1 , 2 - d i o l d e r i v a t i v e s , w h i c h a c t e d a s t h e p r e c u r s o r f o r t h e b i d i r e c t i o n a l W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y . A n i c e 1 8 4 1 8 3 e x a m p l e i s t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( 3 0 S ) - b u l l a n i n ( S c h e m e I V - 5 ) . T h e s t a r t i n g a l d e h y d e I V - 4 4 w a s p r e p a r e d f r o m t h e C l a i s e n p r o d u c t I V - 4 3 1 8 7 t h r o u g h S h a r p l e s s 8 8 p r o t e c t i o n o f f r e e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n , 1 7 8 W e i n r e b a m i d e f o r m a t i o n , l h y d r o x y l g r o u p s , a n d t h e r e d u c t i o n w i t h D I B A L — H . T h e n u s i n g t h e i r c h i r a l s t a n n a n e i n t e r m e d i a t e I V - 4 5 , I n C l 3 c a t a l y z e d a d d i t i o n r e a c t i o n a f f o r d e d t h e e x p e c t e d a n t i - p r o d u c t I V - 4 6 i n g o o d y i e l d . A f t e r c o n v e r t i n g - O B n t o t h e a l d e h y d e i n t h e l e f t s i d e o f t h e m o l e c u l e , t h e s e c o n d c h i r a l s t a n n a n e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n i n t h e p r e s e n c e o f B F 3 ° O E t 2 p r o c e e d e d i n 9 2 % y i e l d t o a f f o r d t h e s y n - a d d u c t I V - 4 9 a s t h e o n l y 1 . S A D , A D - m i x - B B n O W W O M O 2 . M e ( M e O ) N H - H C I , A l M e a : 8 1 1 0 5 C H 0 0 3 . T B S C l , i m i d . T B S O o r e s l V - 4 3 4 . D I B A L - H “ ( . 4 4 1 0 0 % E " " " S " \ ; / \ ’ “ ? o r l = . i s _ _ o r e s 1 . T s C l . C 5 H 5 N O S E M l V - 4 5 _ 8 1 1 0 2 . H 2 , P d / C ‘ l n C l 3 T 8 8 0 “ o r e s O H O S E M I V - 4 6 3 . D o s s - M a r t i n 8 6 % 5 8 % B “ \ I V - 4 8 o r e s M O H C 5 _ S E M O B u a s n O M O M i T B S O o r e s O T s O S E M B F 3 - 0 E t 2 M 4 7 9 2 % B u _ O T B S 1 . T s C l , C s H s N S E M O . . = : z 2 . T B A F M O M O H 0 T B S O o r e s O T s O S E M 4 0 % N 4 9 1 . D o s s - M a r t i n 2 . C r C l z , C H | 3 4 . T s N H N H 2 , N a O A c B u / \ \ ' \ \ ‘ O H = 4 ’ 3 O O 5 o O 5 . B F 3 ' O E I 2 , M 9 2 3 O S E M O M O M O S E M 3 . \ 2 1 % ~ 3 0 / ‘ / 3 M 5 1 ( P h a P ) 2 P d C l 2 , C u l O o v \ o ‘ 0 ‘ O H O H O H l V - 5 2 ( S O S - b u l l a n i n S c h e m e l V - S : M a r s h a l l ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( 3 0 8 ) - b u l l a n i n 1 8 5 d i a s t e r e o m e r . T o s y l l a t i o n o f t h e a l c o h o l f o l l o w e d b y t h e o n e - p o t T B S d e p r o t e c t i o n / W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n m e d i a t e d b y T B A F g a v e t h e d e s i r e d a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t y I V - 5 0 a s t h e d e s i r e d p r o d u c t . I n t r o d u c t i o n o f t h e b u t e n o l i d e m o i e t y a n d t h e a d d i t i o n a l s i d e c h a i n m e t h y l e n e s w a s e f f e c t e d t h r o u g h S o n o g a s h i r o c o u p l i n g 1 8 9 o f a l k y n y l b u t e n o l i d e I V - S l . T h e f i n a l h y d r o g e n a t i o n a n d g l o b a l d e p r o t e c t i o n p r o v i d e d t h e n a t u r a l p r o d u c t ( 3 O S ) - b u l l a n i n I V - 5 2 . T h e i r m e t h o d i l l u s t r a t e s t h e f e a s i b i l i t y o f p r e p a r i n g u s e f u l a m o u n t s o f b u l l a n i n - t y p e a c e t o g e n i n s , a s w e l l a s t h e i r a n a l o g s , f o r f u r t h e r b i o l o g i c a l s t u d i e s b e c a u s e i t i s e a s y t o c o n t r o l t h e s t e r e o c h e m i s t r y b y u s i n g d i f f e r e n t c h i r a l s t a n n a n e r e a g e n t s a n d S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . T h e i r s y n t h e s i s a l s o c o n fi r m e d t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e a n d c o n fi g u r a t i o n o f n a t u r a l b u l l a n i n . T h e m u l t i p l e W i l l i a m s o n e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y i s o n e o f t h e m o s t w i d e l y u s e d p r o c e s s e s i n t h e a c e t o g e n i n s y n t h e s i s . O t h e r g r o u p s s u c h a s T a n a k a , e t a l . , 1 9 0 1 9 2 K e i n a n , e t a l . , 1 0 1 ' ‘ 0 4 T r o s t , e t a l . , 1 9 3 R a o , e t a l . 1 7 4 a l s o u s e d t h i s s t r a t e g y i n t h e i r s y n t h e t i c s t u d i e s o f s u b s t r u c t u r e s o r n a t u r a l a c e t o g e n i n s . 1 V . 7 . 3 . I o d o e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y M o o t o o a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e i o d o e t h e r i fi c a t i o n s t r a t e g y t o c o n s t r u c t t h e T H F c o r e i n t h e s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s . 7 5 ' 1 9 4 ' 1 9 9 T h e i r o r i g i n a l a p p r o a c h w a s u s e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i s - 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F s v i a t h e h a l o e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n o f b i s - p y r a n o s i d e a l k e n e s ( S c h e m e I V - 6 ) . 1 9 6 ' ' 9 8 I n i n t e r m e d i a t e I V - 5 3 , o n e o f t h e m o n o s a c c h a r i d e f r a g m e n t s i s e q u i p p e d w i t h a n a c t i v a t e d c i s - d i r e c t i n g a g l y c o n e ( t - b u t y l o r t r i t y l ) a n d t h e o t h e r w i t h a d e a c t i v a t i n g a g l y c o n e ( t r i fl u o r o e t h y l ) . 1 9 6 T h e 1 8 6 l C ( H c Z S c h e m e I V - 6 : M o o t o o ’ s i o d o e t h o e l C l l ) z 2 C - l H O Z r i f i l c V a m e , o c u - l z c r O 4 - 5 5 t o i i o e n t m i e t h o d t o p r e e s 2 3 . ' B “ F 2 3 ' - a d j a c e n t b i - 0 5 1 2 W s C - T H F 3 p C H a r e c i O s . 0 3 0 1 . P h 3 P C H 2 b i s - T H F i s r e l a t e d t o t h e b i s - p y r a n o s i d e a l k e n e b y s e q u e n t i a l T H F f o r m i n g r e a c t i o n s : a n i n i t i a l h a l o e t h e r i fi c a t i o n i n v o l v i n g t h e r i n g o x y g e n o f t h e s t e r e o d e t e r m i n i n g , a c t i v a t e d p y r a n o s i d e t o g i v e a h a l o - T I - I F - t r i fl u o r o e t h y l p y r a n o s i d e ; t h e n t h e f o r m a t i o n o f t h e a d j a c e n t T H F v i a d i s p l a c e m e n t o f t h e h a l i d e s u b s t i t u e n t b y t h e r i n g o x y g e n o f t h e d e a c t i v a t e d p y r a n o s i d e . T h e fi r s t s t e p d i f f e r e n t i a t e s t h e t w o a c e t a l r e s i d u e s , t h e r e b y f a c i l i t a t i n g d e s y m m e t r i z a t i o n o f t h e b i s - T H F c o r e . F i g u r e I V - l 4 s h o w s t h e i n t e r m e d i a t e c o n f o r m a t i o n , w h i c h c o u l d e x p l a i n t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n t h i s s e q u e n c e . A c h a i r f o r m r e a c t i v e c o n f o r m a t i o n i n v o l v i n g t h e f o u r c a r b o n a t o m s o f t h e e v e n t u a l T H F r i n g i s f a v o r e d , w i t h a p r e f e r r e d ‘ u p ’ v s . ‘ d o w n ’ , o r i e n t a t i o n o f t h e a l k e n e c o m p l e x , l e a d i n g t o t h e c i s - T H F . B u l k y g r o u p s i n t h e m o n o s a c c h a r i d e f r a g m e n t s s u c h a s t r i t y l r e s i d u e c a n i n t r o d u c e h i g h s t e r e o s e l e c t i v i t y . " - 1 2 0 R H R 0 - O - « 4 — Q : l I ‘ H H ” 1 2 0 H a n { I T c I s - T H F t r a n s - T H F H ' o l e f i n - u p ' f a v o r e d ' o l e f i n - d o w n ' d i s f a v o r e d F i g u r e l V - 1 4 : I n t e r m e d i a t e c o n f o r m a t i o n o f i o d o e t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n 1 8 7 I f . t i 1 9 1 1 “ I I - M L ] i i T h e y h a v e a p p l i e d t h e i r i o d o e t h e r i fi c a t i o n m e t h o d o l o g y t o s y n t h e s i z e t h e n a t u r a l p r o d u c t s q u a m o s t a t i c C , o n e o f t h e t y p i c a l n o n - a d j a c e n t b i s - T H F c o n t a i n i n g a c e t o g e n i n s ( S c h e m e I V - 7 ) . 7 5 ' ' 9 7 T w o T H F p r e c u r s o r s I V - 5 8 a n d I V - 6 l w e r e p r e p a r e d v i a t h e i o d o e t h e r i fi c a t i o n a s t h e k e y s t e p , a n d w e r e c o u p l e d b y G r u b b ’ s o l e fi n c r o s s - m e t a t h e s i s t o f o r m n o n - a d j a c e n t b i s - T H F m o i e t y I V - 6 2 . A f t e r i n s t a l l i n g t h e b u t e n o l i d e a n d r e m o v i n g p r o t e c t i o n g r o u p s , s q u a m o s t a t i c C w a s s y n t h e s i z e d . . o “ C H 3 C N - 8 9 % O M O M O H l V - 5 6 W O P i v fl . ( c o l l ) 2 C | 0 4 | fi j j fi / \ / \ 0 P i v : W O P W 0 0 C H 3 C N X 7 9 % l V - 5 9 I V - s o G r u b b ' s m e t a t h e s i s N 1 1 8 i O M O M O H O A c l V - 6 3 s q u a m o s t a t i c C l V - 6 2 S c h e m e l V - 7 : M o o t o o ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f s q u a m o s t a t i c C 1 V . 7 . 4 . O x i d a t i v e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y M e t a l m e d i a t e d s t e r e o s p e c i f i c o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n t o f o r m fi v e - o r s i x - m e m b e r e d h e t e r o c y c l i c r i n g s h a s r e c e n t l y e m e r g e d a s a p o w e r f u l m e t h o d o l o g y f o r s y n t h e s i s o f T H F a n d T H P s y s t e m s . S o m e g r o u p s r e p o r t e d t h e i r s t u d i e s i n t h e s y n t h e t i c d e v e l o p m e n t f o r p r e p a r i n g a c e t o g e n i n s a n d t h e i r a n a l o g s b y u s i n g d i f f e r e n t m e t a l s 9 2 , 2 0 0 2 0 1 . 2 0 2 2 0 3 , 2 0 4 2 0 5 s u c h a s o s m i u m , r h e n i u m , r u t h e n i u m , c o b a l t , a n d p e r m a n g a n a t e . 1 4 3 2 0 6 F o x e x a m p l e , S t a r k a n d c o w o r k e r s fi n i s h e d t h e e n a n t i o s e l e c t i v e t o t a l s y n t h s i s o f c i s - s o l a m i n i n 2 0 0 6 ( S c h e m e I V - 8 ) . 2 0 3 ( E , E , E ) - 1 , 5 , 9 - C y c l o d o d e c a t r i e n e I V - 6 4 w a s 1 8 8 . . f ‘ I V R 6 % - o 4 j n § . - u ; ' ’ ” ‘ i 6 ‘ 6 H t O P 6 4 4 S N 8 E _ I D C , % . M A P T 2 3 4 . . . N N T ’ P a a r B F l H B D l z 0 7 / 0 7 W 6 5 O O T H ’ l . O - 7 V ‘ . O 5 H . , W [ v T B 1 2 m . . / 6 _ v B O H T D A " ’ V 0 - ‘ - l C . ' l ’ V 0 6 B D P S S H O H P ‘ 6 “ 8 ‘ . 9 0 O O H . I o \ O . \ O H O H l V - 7 0 c B f s . P I D C r E - T D B 1 . 2 i D P A P h F P a - , i L h O z 2 N A p B H 7 p t s o l a m i n P S N t H 3 ( a H a C u N h , / p M e r e / 7 T 3 n C ’ t s % 1 S I : K n S o l . N , h e V i , % O % w 9 c A R u t ‘ m t 8 e e > 2 a a 9 e a , - i ” l e C s n t 9 a 0 l % o i c a = e A e K e l n > Y : s % l P ( i o o a t % F 7 m 4 S u p n / y 9 L a 1 2 3 0 . I 8 - . M 2 3 O H l v D ” B P H O F A i i 6 c H , a ) O ' h c “ 7 1 . 5 m o l % 0 5 0 4 N M O S c h e m e l V - 8 : S t a r k ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f c i s - s o l a m i n c o n v e r t e d t o d i e n e i n t e r m e d i a t e I V - 6 5 , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o t h e r u t h e n i u m t e t r o x i d e c a t a l y z e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n 2 0 7 t o a f f o r d T H F p r o d u c t I V - 6 7 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . T h e e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y o f t h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s b e l i e v e d t o r e s u l t f r o m a d o u b l e s y n s p e c i fi c [ 3 + 2 ] o x i d i z i n g a d d i t i o n w i t h a c o n f o r r n a t i o n a l l y 2 0 7 A f t e r a n e n z y m a t i c c o n s t r a i n e d s e c o n d i n t r a m o l e c u l a r a d d i t i o n p r o c e s s . d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s o - d i o l I V - 6 7 , d e p r o t e c t i o n o f s i l y l g r o u p g a v e c o m p o u n d I V - 6 8 , w h i c h u n d e r w e n t t h e t e m i n a l d i f f e r e n t i a t i o n t o i n s t a l l b o t h t a i l a n d s p a c e r . T h e b u t e n o l i d e s e g m e n t w a s i n t r o d u c e d u s i n g a r u t h e n i u m ( I I ) — c a t a l y z e d A l d e r - e n e 1 8 9 . . ' . l ' f : 2 0 8 - 2 1 0 r e a c t i o n d e v e l o p e d b y T r o s t ’ s g r o u p . F i n a l d i i m i d e r e d u c t i o n f u r n i s h e d c i s - s o l a r n i n I V - 7 0 . T h e t o t a l s y n t h e s i s w a s a c h i e v e d i n 1 1 s t e p s w i t h a n o v e r a l l y i e l d o f 7 . 5 % . S i n h a a n d K e i n a n a l s o u s e d t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y t o d o t h e l i b r a r y 2 1 1 s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s ( S c h e m e I V - 9 ) . R e 2 0 7 m e d i a t e d c y c l i z a t i o n g e n e r a t e d 0 1 . R 9 2 0 7 , l u t i d i n e 1 . V 0 ( a c a c ) 2 , T B H P 2 . H 2 , L i n d l a r ' s 2 . 4 - n i t r o b e n z o i c a c i d c a t a l y s t . , D E A D , P P h 3 < O H > 3 . a q . K O H 4 . 3 N H C I M 7 1 M 7 5 S c h e m e l V - 9 : K e i n a n ’ s l i b r a r y s y n t h e s i s o f b i s - T H F c o r e s t r a n s - T H F r i n g ( I V - 7 2 ) w h i l e V O ( a c a c ) 2 g e n e r a t e d c i s - T H F r i n g ( I V - 7 5 ) . B y c h o o s i n g d i f f e r e n t m e t a l o x i d a n t , t w o d i a s t e r e o m e r i c T H F i n t e r m e d i a t e s c o u l d b e f o r m e d f r o m a s i n g l e h y d r o x y l o l e fi n I V - 7 l . C o m b i n e d w i t h M i t s u n o b u i n v e r s i o n , t h e s e c o n d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n c o u l d a f f o r d t h e s e c o n d T H F r i n g a n d fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p i n a s t e r e o c o n t r o l l e d m a n n e r ( I V - 7 3 a n d I V - 7 6 ) . T h u s e i g h t d i a s t e r e o m e r s c o u l d b e f o r m e d d u r i n g t h e w h o l e s e q u e n c e f r o m t h e s a m e s t a r t i n g m a t e r i a l . I n a s i m i l a r m a n n e r , t h e r e m a i n i n g 5 6 i s o m e r s w e r e s y n t h e s i z e d a n d s o m e o f t h e m w e r e u s e d i n t o t a l s y n t h e s i s o f a s i m i c i n , b u l l a t a c i n , t r i l o b a c i n , r o l l i n i a s t a t i n , 2 ” T h e p o s s i b l e m e c h a n i s m o f t h e s e t w o m e t a l m e d i a t e d o x i d a t i v e a n d s o l a m i n . c y c l i z a t i o n s i s s h o w n i n S c h e m e I V - 1 0 . R e 2 0 7 m e d i a t e d c y c l i z a t i o n u n d e r w e n t [ 2 + 2 ] c y c l i z a t i o n t o f o r m a [ 6 + 4 ] - f u s e d r i n g s y s t e m , w h i c h g a v e a t r a n s - T H F r i n g w i t h 1 9 0 l l . . . ' - : £ . ’ n . a ( . . fl l “ ' I 1 ' . P _ ' h r o 8 R e 2 2 9 ” " M 2 ° ? n fi Q R i L i a n — . l a . O H R , n . 1 9 ‘ 0 9 . . . L O O - - R 0 ‘ 6 H ' 0 6 ‘ ' O ‘ c i s t h F 9 0 R M V O ( a c a c ) 2 R O [ 3 1 % [ 2 + 2 ] 1 H , O H R , T B H P ” < 5 5 R 0 : 1 ) 8 . n o . , b L \ t B O H _ u _ L 1 S c h e m e I V - 1 0 : P r o p o s e d m e c h a n i s m s f o r R 3 2 0 7 a n d V O ( a c a c ) 2 m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f h y d r o x y l o l e f i n s a n e r y t h r o - s i d e h y d r o x y l g r o u p . H o w e v e r , V O ( a c a c ) 2 m e d i a t e d c y c l i z a t i o n i n v o l v e d t h e f o r m a t i o n o f a c h i r a l e p o x i d e , w h i c h u n d e r w e n t r i n g - o p e n i n g t o g i v e t h e c i s - T H F r i n g w i t h t h r e o - s i d e h y d r o x y l g r o u p . I V . 7 . 5 . R i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s ( R C M ) s t r a t e g y R i n g - c l o s i n g m e t a t h e s i s 2 1 2 i s a p o p u l a r r o u t e t o c o n s t r u c t c y c l i c s t r u c t u r e s . R e s e a r c h e r s h a v e a l s o u s e d t h i s m e t h o d o l o g y i n t h e s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s m s ' 1 1 1 , 1 5 6 F o r e x a m p l e , i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f s o l a m i n r e p o r t e d b y H e c k a n d c o w o r k e r s i n 2 0 0 4 ( S c h e m e I V - l l ) , R C M w a s u s e d t o s e c u r e t h e T H F r i n g m T h e d i e n e I V - 7 7 5 m o l % c a t a l s t — C H Z C I Z , r e f l u x 1 0 1 1 B n O T B S 8 0 % 6 3 " O T B S . I V - 7 7 l V - 7 8 ’ O O ‘ \ T / / [ : ; : ] \ \ r / ’ ! / = \ 2 . . . . . - M e s l — N N — I M e s N R = T c a t a l y s t : F l O ‘ W W W R O M e S c h e m e I V - 1 1 : H e c k ’ s R C M s t r a t e g y t o g e n e r a t e t h e c e n t r a l T H F c o r e i n s o l a m i n w a s s u b j e c t e d t o R C M c o n d i t i o n s u s i n g s e v e r a l m e t a t h e s i s c a t a l y s t s . T h e r u t h e n i u m 2 1 3 . 2 l 4 i m i d a z o l y l i d e n e c a t a l y s t c o u l d g i v e p r o d u c e d t h e d e s i r e d p r o d u c t I V - 7 8 i n v e r y 1 9 1 — ‘ 7 m “ g o o d y i e l d a n d o n l y 5 m o l % c a t a l y s t . A f t e r h y d r o g e n a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d o f I V - 7 8 , t h e c e n t r a l T H F c o r e o f s o l a m i n w a s c o n s t r u c t e d . 1 V . 7 . 6 . O t h e r s t r a t e g i e s A n e n a n t i o s e l e c t i v e a l t e r n a t i v e i n t h e s y n t h e s i s o f p o l y - T H F c o r e s f r o m p o l y e p o x i d e c y c l i z a t i o n i s t h e c a s c a d e c y c l i z a t i o n o f c y c l i c s u l f a t e s w h i c h w a s r e p o r t e d b y R y c h n o v s k y i n 1 9 9 5 ( S c h e m e I V - 1 2 ) . 2 1 5 T h e c a s c a d e c y c l i z a t i o n w a s 1 . i s o b u t y l e n e 0 ” O H O H C 5 H 1 3 W V W O H J < 2 . A D - m i x - B C e H 1 3 O l V - 7 9 9 1 % O H O H O H 2 . R U C I a , N a | O 4 C B H 1 3 8 2 % l V - 8 2 S c h e m e l V - 1 2 : R y c h n o v s k y ‘ s c a s c a d e c y c l i z a t i o n o f c y c l i c s u l f a t e s i n v e s t i g a t e d u s i n g a l c o h o l I V - 7 9 . P r o t e c t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l a n d S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n g a v e h e x a n o l I V - 8 0 a s a s i n g l e i s o m e r i n g o o d y i e l d . A f t e r f o r m i n g t h e t r i - s u l f a t e I V - 8 1 , c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s p r o c e e d e d e f fi c i e n t l y a f t e r t h e i n s i t u s u l f a t e h y d r o l y s i s a n d w e r e a l m o s t c o m p l e t e l y f r e e o f s i d e r e a c t i o n s . T h e y t e s t e d t h i s m e t h o d o l o g y a n d s u c c e e d e d i n t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e C 1 7 - C 3 2 f r a g m e n t o f i o n o m y c i n w h i c h c o n t a i n e d t h e b i s - T H F f r a g m e n t s . L e e a n d c o w o r k e r s d e v e l o p e d t h e r a d i c a l c y c l i z a t i o n o f B - a l k o x y v i n y l s u l f o x i d e s t o f o r m T H F c o r e s ( S c h e m e I V - 1 3 ) . 2 1 6 T h e t o s y l a t e I V - 8 4 , o b t a i n e d f r o m L - m a l i c a c i d , r e a c t e d w i t h c h i r a l s u l f o x i d e r e a g e n t I V - 8 3 i n t h e p r e s e n c e o f . N - m e t h y l m o r p h o l i n e ( N M M ) f o l l o w e d b y i o d i d e s u b s t i t u t i o n a n d r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e s u l f o x i d e I V - 8 5 . W h e n t h e l a t t e r w a s t r e a t e d 1 9 2 w i t h u i b u t y l s t a n n a n e a n d t r i e t h y l b o r a t e , a t e t r a h y d r o f u r a n y l p r o d u c t I V - 8 6 w a s T o l . S . o ' 1 / / S O ( 2 . 5 e q u i v ) ( S ) l V - 8 3 ' f O T s N M M ( 1 0 e q u i v ) T o l n - B u a a n B n O - . = B n O \ S : — ’ ’ O H 2 , N a l ( 3 , 0 e q u i v ) O N 0 E t 3 B , t o l u e n e N M 8 1 % ( E o n l y ) l V - 8 5 9 5 % . d r = 9 9 1 1 o S n B u 3 c i s t h r e o T o l , a T F A A , p y . B n o . 9 0 “ . S \ O _ _ _ _ _ . . - , , 0 “ . t h e n I E O A C B M g B r 2 ' 0 E 1 2 B n O " ’ 0 “ . w a s 3 4 / ° 9 9 % , d r > 9 9 : 1 l V - 8 7 S c h e m e l V - 1 3 : L e e ’ s r a d i c a l c y c l i z a t i o n o f B - a l k o x y v i n y l s u l f o x i d e s o b t a i n e d v i a a r a d i c a l p r o c e s s . P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t o f I V - 8 6 g a v e a l d e h y d e I V - 8 7 i n v e r y g o o d y i e l d , w h i c h c o u l d u n d e r g o a l l y l a t i o n r e a c t i o n u n d e r c h e l a t i o n — c o n t r o l l e d c o n d i t i o n s t o f o r m c i s - T H F w i t h t h r e o - fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s i n h i g h s t e r e o s e l e c t i v i t y . I n 2 0 0 5 , t h e y s u c c e e d e d t o a p p l y t h i s m e t h o d o l o g y t o fi n i s h t h e t o t a l s y n t h e s i s o f r o l l i n i a s t a t i n 1 , r o l l i m e m b r i n , a n d m e m b r a n a c i n ( F i g u r e I V - l S ) . 2 ” ( + ) - r o l l i n i a s t a t i n 1 : n = 2 , R = O H ( + ) - r o l l i m e m b r i n : n = 1 , R = O H ( + ) - m e m b r a n a c i n : n = 2 , R = H F l g u r e l V - 1 5 : S t r u c t u r e s o f r o l l i n i a s t a t i n 1 , r o l l i m e m b r i n , a n d m e m b r a n a c i n A n o t h e r i n t e r e s t i n g s t r a t e g y i s a c o n v e r g e n t a p p r o a c h v i a a R a m b e r g - B a c k l u n d o l e fi n a t i o n m ‘ 2 1 9 r e p o r t e d b y T r o s t a n d S h i . 2 2 0 U s i n g t h e R a m b e r g - B a c k l u n d p r o t o c o l c o m b i n e d w i t h t h e r u t h e n i u m - c a t a l y z e d b u t e n o l i d e a n n u l a t i o n , t h e y fi n i s h e d t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - s o l a m i n a n d a n a l o g s i n a n e f f e c t i v e w a y ( S c h e m e I V - l 4 ) . A s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s o f I V - 9 0 p r o d u c e d c h i r a l e p o x i d e I V - 9 1 i n 8 2 % e e . A f t e r 1 9 3 r ‘ T ‘ - E . . a - E N Y T ' 7 . ' I a g “ l r e c r y s t a l l i z a t i o n t o o b t a i n > 9 9 % e e , I V - 9 1 c o u l d b e c o n v e r t e d t o t w o i n t e r m e d i a t e s 1 . H E C C H o n , " B u L i S A E B r / w : H O W 2 . H 2 , L i n d l a r ' s c a t . I V 9 0 9 L - ( + ) - D E T w a s 7 6 % . 9 0 % H O W o W - 9 1 1 . H 2 , P d / C 3 . H g ( O A C ) 2 . P h O C H 3 c ' 3 , 5 1 3 % N 2 . ‘ C 4 H 9 3 H , N a O H 0 5 1 0 0 2 “ 3 3 3 3 3 / 3 7 3 % ° O H H S W I W + 9 O H 9 0 M 9 2 I V - 9 3 1 . 0 3 2 0 0 3 2 . K O H 6 0 % H O . . . 7 \ T M S O A , 7 \ - . 1 . m C P B A 0 ‘ - , I 1 ' 3 3 ? n g 2 m s c r E t N ; 0 ‘ 4 8 O ‘ = . , 3 T M S O 7 ° M 9 5 0 1 . C p R u ( C O D ) C I O H C s z O z C fl H H O ’ I . 2 . 8 % ( P h 3 P ) 3 F t h l , H 2 7 7 1 % b l V - 9 7 ( + ) - s o l a m i n I V - 9 6 H O 7 S c h e m e I V - 1 4 : T r o s t ’ s t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - s o l a m i n I V - 9 2 a n d l V - 9 3 , w h i c h w e r e t h e n c o u p l e d u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s t o p r o v i d e 1 , 4 - o x a t h i a n e I V - 9 4 . T h e b e s t p r o t o c o l o f t h e R a m b e r g - B a c k l u n d p r o c e s s i n v o l v e d i n s i t u c h l o r i n a t i o n - r e a r r a n g e m e n t o f t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o n e I V - 9 5 , w h i c h f o r m e d t h e k e y i n t e r m e d i a t e I V - 9 6 . R u t h e n i u m - c a t a l y z e d b u t e n o l i d e a n n u l a t i o n o f I V - 9 6 w i t h y n o l a t e f o l l o w e d b y c h e m o s e l e c t i v e h y d r o g e n a t i o n c o u l d g i v e t h e n a t u r a l p r o d u c t ( + ) - s o l a m i n . T h i s s t r a t e g y i s h i g h l y c o n v e r g e n t a n d e a s y f o r p r e p a r i n g 1 9 4 I V - 9 9 ( S c h e m e I v . 1 5 ) . 7 5 0 ‘ 1 ' ' “ 8 I 2 ' I ' 1 3 9 1 . 6 3 . I 8 3 1 . 8 7 . 2 0 2 C 2 - s y m m e t r i c a c e t o g e n i n s . 1 V . 7 . 7 . S y n t h e s i s o f t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g ( b u t e n o l i d e g r o u p ) G e n e r a l l y , t h e t e r m i n a l b u t e n o l i d e g r o u p i s s y n t h e s i z e d s e p a r a t e l y f r o m t h e c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l a n d c o m b i n e d w i t h t h e T H F m o i e t y i n t h e l a t e s t a g e o f t h e s y n t h e s i s . T h e r e a r e s e v e r a l g e n e r a l p r o t o c o l s t h a t a r e w i d e l y u s e d i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n i s . R e d - A l r e d u c t i o n a n d i o d i n e t r e a t m e n t o f a l k y n y l a l c o h o l I V - 9 8 g a v e a Z - v i n y l i o d i d e t h a t w a s c a r b o n y l a t e d u n d e r S t i l l e c o n d i t i o n s 2 2 1 t o p r o d u c e t h e b u t e n o l i d e O H 1 . R e d - A l 0 / K 2 ' l 2 l 3 . / : R / 3 . ( P h 3 P ) 2 P d C l z , c o 9 \ N H z N H z , c h o 3 l V - 9 8 l V - 9 9 S c h e m e I V - 1 5 : B u t e n o l i d e s y n t h e s i s f r o m a l k y n y l a l c o h o l A l k y l a t i o n o f t h e d i a n i o n o f ( p h e n y l t h i o ) a c e t i c a c i d w i t h t h e c h i r a l p r o p y l e n e o x i d e I V - 1 0 0 g a v e a d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e o f 4 - h y d r o x y - 2 - ( p h e n y l t h i o ) p e n t a n o i c a c i d s I V - 1 0 1 ( S c h e m e I V - 1 6 ) . 2 2 2 W i t h o u t s e p a r a t i o n , I V - 1 0 1 w a s c o n v e r t e d t o c i s - a n d t r a n s - a - s u b s t i t u e d y - v a l e r o l a c t o n e s I V - 1 0 2 . A f t e r c o m b i n i n g t h i s p i e c e w i t h t h e T H F m o i e t y v i a a l k y l a t i o n , s u b s e q u e n t o x i d a t i o n o f s u l fi d e t o s u l f o n e i s f o l l o w e d b y H L D A ( 2 e q u i v ) O H 0 0 2 1 - 1 t o l u e n e , r e f l u x r O 0 W - 1 0 0 I V - 1 0 1 8 2 % o v e r a l l t w o s t e p s l V - 1 0 2 O 1 3 ‘ 1 . m C P B A O o R 2 . h e a t 3 % S P h l V - 1 0 3 l V - 1 0 4 S c h e m e I V - 1 6 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e f r o m c h i r a l p r o p y l e n e o x i d e 1 9 5 ' W W i I - F t h e r m a l e l i m i n a t i o n t o a f f o r d t h e b u t e n o l i d e I V - 1 0 4 . 1 0 6 ’ 1 0 8 ’ ” 1 ‘ 1 6 7 ’ 1 8 5 ’ 2 2 3 T h e a l d o l r e a c t i o n b e t w e e n t h e l i t h i o e n o l a t e o f e s t e r I V - 1 0 5 a n d t h e T B S - p r o t e c t e d c h i r a l l a c t a l d e h y d e I V - 1 0 6 a f f o r d e d t h e p r o d u c t , w h i c h i n s u b s e q u e n t t r e a t m e n t w i t h T B A F l e d t o t h e l a c t o n e d i a s t e r e o m e r s I V - 1 0 7 ( S c h e m e I V - l 7 ) . D e h y d r a t i o n t o t h e b u t e n o l i d e I V - 1 0 8 w a s a c h i e v e d t h r o u g h t r e a t m e n t w i t h t r i fl u o r o a c e t i c a n h y d r i d e a n d t r i e t h y l a m i n e m ’ 1 8 4 3 2 " : 2 2 5 M e 1 . H m / ‘ x 0 o r e s 0 o R / \ n / O E I O I V - 1 0 6 A : 2 ‘ ( C F 3 C 0 ) 2 O : 3 ‘ . . o , R \ E L D A , T H F O H E 1 3 N R ; I V - 1 0 5 2 ' T B A F l v - 1 o 7 I V - 1 0 8 S c h e m e I V - 1 7 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e v i a a l d o l r e a c t i o n T r o s t a n d c o w o r k e r s d e v e l o p e d a r u t h e n i u m ( I I ) - c a t a l y z e d A l d e r - e n e r e a c t i o n , 2 0 8 ' 2 ‘ 0 T r e a t m e n t o f w h i c h c a n b e u s e d t o p r e p a r e b u t e n o l i d e s ( S c h e m e I V - 1 8 ) . a l k e n e I V - 1 0 9 a n d k n o w n a l k y n e I V - 1 1 0 w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f C p R u ( M e C N ) 3 P F 6 a f f o r d e d t h e c o u p l e d p r o d u c t w i t h e x c e l l e n t c h e m o s e l e c t i v i t y a n d . . r 4 3 2 0 . 2 0 6 , 2 2 0 i n g o o d y i e l d . ’ 3 E O ' C p R u ( M e C N ) 3 P F 6 0 R / \ + é O H ; 3 0 2 0 / R / \ I V - 1 0 9 l V - 1 1 0 l V - 1 1 1 S c h e m e I V - 1 8 : S y n t h e s i s o f b u t e n o l i d e v i a R u ( l I ) - c a t a l y z e d a l d e r - o n e r e a c t i o n I V . 8 . S u m m a r y I n c o n c l u s i o n , A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s a r e a l a r g e f a m i l y o f n a t u r a l p r o d u c t s w h i c h d i s p l a y a r a n g e o f n o t e w o r t h y b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s . T h e y a r e b e l i e v e d t o b e o n e o f t h e m o s t a c t i v e c l a s s o f c o m p o u n d s w i t h h i g h p o t e n t a c t i v i t y a g a i n s t 1 9 6 m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I . T h e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s t u d i e s o f a c e t o g e n i n s o f f e r s o m e s u g g e s t i o n s o f t h e i r a n t i t u m o r m e c h a n i s m . H o w e v e r , t h e d e t a i l s o f t h e m e c h a n i s m a r e s t i l l n o t c l e a r . O r g a n i c s y n t h e t i c c h e m i s t s h a v e d e v e l o p e d s e v e r a l e f fi c i e n t s t r a t e g i e s t o s y n t h e s i z e a c e t o g e n i n n a t u r a l p r o d u c t s a n d t h e i r a n a l o g s w i t h t h e a b i l i t y t o v a r y t h e s t e r e o c h e m i s t r y a n d s u b s t r u c t u r e s a t w i l l . 1 9 7 I V . 9 . R e f e r e n c e s 1 . 9 ‘ 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . Z a f r a - P o l o , M . C . ; G o n z a l e z , M . C . ; E s t o m e l l , E . ; S a h p a z , S . ; C o r t e s , D . P h y t o c h e m i s t r y 1 9 9 6 , 4 2 , 2 5 3 - 2 7 1 . Z a f r a - P o l o , M . C . ; F i g a d e r e , B . ; G a l l a r d o , T . ; T o r m o , J . ; C o r t e s , D . P h y t o c h e m i s t r y 1 9 9 8 , 4 8 , 1 0 8 7 - 1 1 1 7 . Z e n g , L . ; Y e , Q . ; O b e r l i e s , N . H . ; S h i , ( 1 ; G u , Z . - M . ; H e , K . ; M c L a u g h l i n , J . L . N a t . P r o d . R e p . 1 9 9 6 , 1 3 , 2 7 5 - 3 0 6 . C a v é , A . ; F i g a d e r e , B . ; L a u r e n s , A . ; C o r t e s , D . , I n P r o g r e s s i n t h e C h e m i s t r y o f O r g a n i c N a t u r a l P r o d u c t s , H e r z , W . ; K i r b y , G ; M o o r e , R . E . ; S e g l i c h , W . ; T a m m , C . , E d s . S p r i n g e r - V e r l a g : W i e n , 1 9 9 7 ; V o l . 7 0 , p 8 1 . l ‘ A l a l i , F . Q . ; L i u , X . X . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 9 9 , 6 2 , 5 0 4 - 5 4 0 . T o r m o , J . R . ; G a l l a r d o , T . ; G o n z a l e z , M . C . ; B e r m e j o , A . ; C a b e d o , N . ; A n d r e u , I . ; l . . . . 1 E s t o m e l l , E . C u r r . T o p . P h y t o c h e m . 1 9 9 9 , 2 , 6 9 . B e r m e j o , A . ; F i g a d e r e , B . ; Z a f r a - P o l o , M . - C . ; B a r r a c h i n a , I . ; E s t o m e l l , E . ; C o r t e s , D . N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 5 , 2 2 , 2 6 9 - 3 0 3 . R u p p r e c h t , J . K . ; H u i , Y . - H . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 9 0 , 5 3 , 2 3 7 - 2 7 8 . M a e z a k i , N . ; K o j i m a , N . ; T a n a k a , T . S y n l e t t 2 0 0 6 , 9 9 3 - 1 0 0 3 . L e b o e u f , M . ; C a v e , A . ; B h a u m i k , P . K . ; M u k h e r j e e , B . ; M u k h e r j e e , R . P h y t o c h e m i s t r y 1 9 8 0 , 2 1 , 2 7 8 3 - 2 8 1 3 . T e m p e s t a , M . S . ; K r i e k , G . R . ; B a t e s , R . B . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 3 1 5 1 - 3 1 5 3 . . G e r a n , R . I . ; G r e e n b e r g , N . H . ; M a c D o n a l d , M . N . ; S c h u m a c h e r , A . M . ; A b b o t t , B . J . C a n c e r C h e m o t h e r : R e p . 1 9 7 2 , 3 , 9 . G l e y e , C . ; L a u r e n s , A . ; L a p r e v o t e , O . ; S e r a n i , L . ; H o c q u e m i l l e r , R . l J i l l P h y t o c h e m i s t r y 1 9 9 9 , 5 2 , 1 4 0 3 - 1 4 0 8 . A l a l i , F . Q . ; R o g e r s , L . ; Z h a n g , Y . ; M c l a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 9 9 , 6 2 , 3 1 - 3 4 . H e , K . ; S h i , G ; Z h a o , G X . ; Z e n g , L . ; Y e , Q . ; S c h w e d l e r , J . T . ; W o o d , K . V . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 9 6 , 5 9 , 1 0 2 9 - 1 0 3 4 . 1 9 8 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . H e , K ; Z h a o , G - X . ; S h i , G ; Z e n g , L . ; C h a o , J . - F . ; M c L a u g h l i n , J . L . B i o o r g . M e d . C h e m . 1 9 9 7 , 5 , 5 0 1 - 5 0 6 . S h i , G ; A l f o n s o , D . ; F a t o p e , M . 0 . ; Z e n g , L . ; G u , Z . - m . ; Z h a o , G - x . ; H e , K . ; M a c D o u g a l , J . M . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 0 4 0 9 - 1 0 4 1 0 . S h i , G . ; K o z l o w s k i , J . F . ; S c h w e d l e r , J . T . ; W o o d , K . V . ; M a c D o u g a l , J . M . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 7 9 8 8 - 7 9 8 9 . A l a l i , P . Q . ; R o g e r s , L . ; Z h a n g , Y . ; M c L a u g h l i n , J . L . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 5 8 3 3 - 5 8 4 4 . C h a v e z , D . ; A c e v e d o , L . A . ; M a t a , R . J . N a t . P r o d . 1 9 9 8 , 6 1 , 4 1 9 - 4 2 1 . J i a n g , Z . ; C h e n , R . Y . ; C h e n , Y . ; Y u , D . Q . J . N a t . P r o d . 1 9 9 8 , 6 1 , 8 6 - 8 8 . F i g a d e r e , B . A c c . C h e m . R e s . 1 9 9 5 , 2 8 , 3 5 9 - 3 6 5 . G u , Z . M . ; Z h a o , G X . ; O b e r l i e s , N . H . ; Z e n g , L . ; M c L a u g h l i n , J . L . , I n R e c e n t A d v a n c e s i n P h y t o c h e m i s t r y , P l e n u m P r e s s : N e w Y o r k , 1 9 9 5 ; V o l . 2 9 , p 2 4 9 . H o p p e , R . ; S c h a r f , H . D . S y n t h e s i s 1 9 9 5 , 1 4 4 7 - 1 4 6 4 . G l e y e , C . ; R a y n a u d , S . ; H o c q u e m i l l e r , R . ; L a u r e n s , A . ; F o u m e a u , C . ; S e r a n i , L . ; L a p r e v o t e , 0 . ; R o b l o t , F . ; L e b o e u f , M . ; F o u m e t , A . ; R o j a s D e A r i a s , A . ; F i g a d e r e , B . ; C a v e , A . P h y t o c h e m i s t r y 1 9 9 8 , 4 7 , 7 4 9 - 7 5 4 . M a r s h a l l , J . A . ; H i n l d e , K . W . ; H a g e d o r n , C . E . I s r . J . C h e m 1 9 9 7 , 3 7 , 9 7 - 1 0 7 . O b e r l i e s , N . H . ; J o n e s , J . L . ; C o r b e t t , T . H . ; F o t o p o u l o s , S . S . ; M c L a u g h l i n , J . L . C a n c e r L e t t . 1 9 9 5 , 9 6 , 5 5 - 6 2 . A h a m m a d s a h i b , K . I . ; H o l l i n g w o r t h , R . M . ; M c G o v r e n , J . P . ; H u i , Y . H . ; M c L a u g h l i n , J . L . L i f e S c i . 1 9 9 3 , 5 3 , 1 1 1 3 - 1 1 2 0 . O b e r l i e s , N . H . ; C r o y , V . L . ; H a r r i s o n , M . L . ; M c L a u g h l i n , J . L . C a n c e r L e t t . 1 9 9 7 , 1 1 5 , 7 3 - 7 9 . O b e r l i e s , N . H . ; C h a n g , C . j . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . M e d . C h e m . 1 9 9 7 , 4 0 , 2 1 0 2 - 2 1 0 6 . A l a l i , F . Q . ; K a a k e h , W . ; B e n n e t t , G W . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . E c o n . E n t o m o l . 1 9 9 8 , 9 1 , 6 4 1 . 1 9 9 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . H e , K . ; Z e n g , L . ; Y e , Q . ; S h i , G ; O b e r l i e s , N . H . ; Z h a o , G X . ; N j o k u , C . J . ; M c L a u g h l i n , J . L . P e s t i c . S c i . 1 9 9 7 , 4 9 , 3 7 2 - 3 7 8 . M c L a u g h l i n , J . L . ; Z e n g , L . ; O b e r l i e s , N . H . ; A l f o n s o , D . ; J o h n s o n , H . A . ; C u m m i n g s , B . A . , I n P h y t o c h e m i c a l s f o r P e s t C o n t r o l , H e d i n , P . A . ; H o l l i n g w o r t h , R . M . ; M i y a m o t o , J . ; T h o m p s o n , D . G , E d s . S y m p . S e r . 6 5 8 ; A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y : W a s h i n g t o n , D . C . , 1 9 9 7 ; p 1 1 7 . L o n d e r s h a u s e n , M . ; L e i c h t , W . ; L i e b , F . ; M o e s c h l e r , H . ; W e i s s , H . P e s t i c . S c i . 1 9 9 1 , 3 3 , 4 2 7 . L e w i s , M . A . ; A m a s o n , J . T . ; P h i l o g e n e , B . J . R . ; R u p p r e c h t , J . K . ; M c L a u g h l i n , J . L . P e s t i c . B i o c h e m . P h y s i o l . 1 9 9 3 , 4 5 , 1 5 - 2 3 . J a m e s M o r r e , D . ; d e C a b o , R . ; F a r l e y , C . ; O b e r l i e s , N . H . ; M c L a u g h l i n , J . L . L i f e S c i . 1 9 9 4 , 5 6 , 3 4 3 - 3 4 8 . D e g l i E s p o s t i , M . ; G h e l l i , A . ; R a t t a , M . ; C o r t e s , D . ; E s t o m e l l , E . B i o c h e m . J . 1 9 9 4 , 3 0 1 , 1 6 1 - 1 6 7 . C a r m e n G o n z A l e z , M . ; T o r m o , J . ; B e r m e j o , A . ; C a r m e n Z a f r a - p o l o , M . ; E s t o m e l l , E . ; C o r t e s , D . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 1 9 9 7 , 7 , 1 1 1 3 - 1 1 1 8 . G a l l a r d o , T . ; S a e z , J . ; G r a n a d o s , H . ; T o r m o , J . R . ; V e l e z , I . D . ; B r u n , N . ; T o r r e s , B . ; C o r t e s , D . J . N a t . P r o d . 1 9 9 8 , 6 1 , 1 0 0 1 - 1 0 0 5 . S h i m a d a , H . ; G r u t z n e r , J . B . ; K o z l o w s k i , J . F . ; M c L a u g h l i n , J . L . B i o c h e m i s t r y 1 9 9 8 , 3 7 , 8 5 4 — 8 6 6 . W e i s s , H . ; F r i e d r i c h , T . ; H o f h a u s , G ; P r e i s , D . E u r . J . B i o c h e m . 1 9 9 1 , 1 9 7 , 5 6 3 — 5 7 6 . S i n g e r , T . P . ; R a m s a y , R . R . , I n M o l e c u l a r M e c h a n i s m s i n B i o e n e r g e t i c s , E m s t e r , L . , E d . E l s e v i e r : A m s t e r d a m , 1 9 9 2 ; p 1 4 5 . M i y o s h i , H . ; O h s h i m a , M . ; S h i m a d a , H . ; A k a g i , T . ; I w a m u r a , H . ; M c L a u g h l i n , J . L . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a 1 9 9 8 , 1 3 6 5 , 4 4 3 - 4 5 2 . K o n n o , H . ; H i u r a , N . ; M a k a b e , H . ; A b e , M . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 4 , 1 4 , 6 2 9 - 6 3 2 . K u w a b a r a , K . ; T a k a d a , M . ; I w a t a , J . ; T a t s u m o t o , K . ; S a k a m o t o , K . ; I w a m u r a , H . ; M i y o s h i , H . E u r : J . B i o c h e m . 2 0 0 0 , 2 6 7 , 2 5 3 8 - 2 5 4 6 . 2 0 0 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 6 0 . P e y r a t , J . F . ; M a h u t e a u , J . ; F i g a d e r e , B . ; C a v e , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 4 8 1 1 - 4 8 1 5 . S a s a k i , S . ; M a r u t a , K . ; N a i t o , H . ; M a e m u r a , R . ; K a w a h a r a , E . ; M a e d a , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 2 4 0 1 - 2 4 1 0 . O k u n , J . G ; L u m m e n , P . ; B r a n d t , U . J . B i o l . C h e m . 1 9 9 9 , 2 7 4 , 2 6 2 5 - 2 6 3 0 . M o t o y a m a , T . ; Y a b u n a k a , H . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 2 , 1 2 , 2 0 8 9 - 2 0 9 2 . H a m a d a , T . ; I c h i m a r u , N . ; A b e , M . ; F u j i t a , D . ; K e n m o c h i , A . ; N i s h i o k a , T . ; Z w i c k e r , K . ; B r a n d t , U . ; M i y o s h i , H . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 4 3 , 3 6 5 1 - 3 6 5 8 . . A b e , M . ; M u r a i , M . ; I c h i m a r u , N . ; K e n m o c h i , A . ; Y o s h i d a , T . ; K u b o , A . ; K i m u r a , Y . ; M o r o d a , A . ; M a k a b e , H . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 5 , 4 4 , 1 4 8 9 8 - 1 4 9 0 6 . I c h i m a r u , N . ; A b e , M . ; M u r a i , M . ; S e n o h , M . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 6 , 1 6 , 3 5 5 5 - 3 5 5 8 . M a k a b e , H . ; K i m u r a , Y . ; H i g u c h i , M . ; K o n n o , H . ; M u r a i , M . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . 2 0 0 6 , 1 4 , 3 1 1 9 - 3 1 3 0 . I c h i m a r u , N . ; Y o s h i n a g a , N . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , 1 1 2 7 - 1 1 3 9 . H a t t o r i , Y . ; K i m u r a , Y . ; M o r o d a , A . ; K o n n o , H . ; A b e , M . ; M i y o s h i , H . ; G o t o , T . ; M a k a b e , H . C h e m . A s i a n J . 2 0 0 6 , 1 , 8 9 4 - 9 0 4 . Y a o , Z . J . ; W u , H . P . ; W u , Y . L . J . M e d . C h e m . 2 0 0 0 , 4 3 , 2 4 8 4 - 2 4 8 7 . Z e n g , B . 8 . ; W u , Y . K . ; Y u , Q . ; W u , Y . L . ; L i , Y . ; C h e n , X . G A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 9 3 4 - 1 9 3 7 . Z e n g , B . B . ; W u , Y . K . ; J i a n g , 8 . ; Y u , Q . ; Y a o , Z . J . ; L i u , Z . R ; L i , H . Y . ; L i , Y . ; C h e n , X . G ; W u , Y . L . C h e m . E u r : J . 2 0 0 3 , 9 , 2 8 2 - 2 9 0 . . J i a n g , S . ; L i u , Z . H . ; S h e n g , G ; Z e n g , B . B . ; C h e n g , X . G ; W u , Y . L . ; Y a o , Z . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 3 4 0 4 - 3 4 0 3 . J i a n g , S . ; L i , Y . ; C h e n , X . G ; H u , T . S . ; W u , Y . L . ; Y a o , Z . J . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 3 2 9 - 3 3 4 . 2 0 1 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 7 4 . 7 5 . H u a n g , G R . ; J i a n g , S . ; W u , Y . L . ; Y a o , Z . J . ; W u , J . R . C h e m b i o c h e m 2 0 0 3 , 4 , 1 2 1 6 - 1 2 2 1 . H a i - X i a L i u , G - R . H . H . - M . Z . S . J . J . - R . W . Z . - J . Y . C h e m b i o c h e m 2 0 0 7 , 8 , 1 7 2 - 1 7 7 . L i u , H . - X . ; H u a n g , G - R . ; Z h a n g , H . - M . ; J i a n g , S . ; W u , J . - R . ; Y a o , Z . - J . C h e m b i o c h e m 2 0 0 7 , 8 , 1 7 2 - 1 7 7 . G a l l a r d o , T . ; Z a f r a - P o l o , M . C . ; T o r m o , J . R . ; G o n z a l e z , M . C . ; F r a n c k , X . ; E s t o m e l l , E . ; C o r t e s , D . J . M e d . C h e m . 2 0 0 0 , 4 3 , 4 7 9 3 - 4 8 0 0 . T o r m o , J . R . ; E s t o m e l l , E . ; G a l l a r d o , T . ; G o n z a l e z , M . C . ; C a v e , A . ; G r a n e l l , S . ; C o r t e s , D . ; Z a f r a - P o l o , M . C . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 1 , 1 1 , 6 8 1 - 6 8 4 . D u r e t , P . ; H o c q u e m i l l e r , R . ; G a u t i e r , J . C . ; F i g a d e r e , B . B i o o r g . M e d . C h e m . 1 9 9 9 , 7 , 1 8 2 1 - 1 8 2 6 . Q u e i r o z , E . F . ; R o b l o t , F . ; D u r e t , P . ; F i g a d e r e , B . ; G o u y e t t e , A . ; L a p r e v o t e , 0 . ; S e r a n i , L . ; H o c q u e m i l l e r , R . J . M e d . C h e m . 2 0 0 0 , 4 3 , 1 6 0 4 - 1 6 1 0 . D e r b r e , S . ; R o u e , G ; P o u p o n , E . ; S u s i n , S . A . ; H o c q u e m i l l e r , R . C h e m b i o c h e m 2 0 0 5 , 6 , 9 7 9 - 9 8 2 . D u v a l , R . A . ; P o u p o n , E . ; B r a n d t , U . ; H o c q u e m i l l e r , R . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a - B i o e n e r g e t i c s 2 0 0 5 , 1 7 0 9 , 1 9 1 - 1 9 4 . D u v a l , R . A . ; P o u p o n , E . ; R o m e r o , V . ; P e r i s , E . ; L e w i n , G ; C o r t e s , D . ; B r a n d t , U . ; H o c q u e m i l l e r , R . T e t r a h e d r o n 2 0 0 6 , 6 2 , 6 2 4 8 - 6 2 5 7 . D u v a l , R . A . ; D u r e t , P . ; L e w i n , G ; P e r i s , E . ; H o c q u e m i l l e r , R . B i o o r g . M e d . C h e m . 2 0 0 5 , 1 3 , 3 7 7 3 - 3 7 8 1 . D u v a l , R . A . ; L e w i n , G ; P e r i s , E . ; C h a h b o u n e , N . ; G a r o f a n o , A . ; D r o s e , S . ; C o r t e s , D . ; B r a n d t , U . ; H o c q u e m i l l e r , R . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 6 , 4 5 , 2 7 2 1 - 2 7 2 8 . . H o p p e n , S . ; E m d e , U . ; F r i e d r i c h , T . ; G r u b e r t , L . ; K o e r t , U . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 2 0 9 9 - 2 0 1 2 . Z h a o , G X . ; M i e s b a u e r , L . R . ; S m i t h , D . L . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . M e d . C h e m . 1 9 9 4 , 3 7 , 1 9 7 1 - 1 9 7 6 . Z h u , L . ; M o o t o o , D . R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 3 1 5 4 - 3 1 5 7 . 2 0 2 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . 9 3 . 9 4 . Z h a o , H . D . ; G o r m a n , J . S . T . ; P a g e n k o p f , B . L . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 4 3 7 9 - 4 3 8 2 . Y u , Q . ; Y a o , Z . J . ; C h e n , X . G ; W u , Y . L . J . O r g . C h e m 1 9 9 9 , 6 4 , 2 4 4 0 - 2 4 4 5 . Y u , Q . ; W u , Y . K . ; D i n g , H . ; W u , Y . L . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 1 1 8 3 - 1 1 8 8 . Y o s h i m i t s u , T . ; M a k i n o , T . ; N a g a o k a , H . J . O r g . C h e m 2 0 0 4 , 6 9 , 1 9 9 3 - 1 9 9 8 . Y a z b a k , A . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . O r g . C h e m 1 9 9 8 , 6 3 , 5 8 6 3 - 5 8 6 8 . Y a o , Z . J . ; W u , Y . L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 1 5 7 - 1 6 0 . Y a n g , W . Q . ; K i t a h a r a , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 6 , 1 4 5 1 - 1 4 6 1 . Y a n g , W . Q . ; K i t a h a r a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 7 8 2 7 - 7 8 3 0 . W o h r l e , I . ; C l a s s e n , A . ; P e t e r e k , M . ; S c h a r f , H . D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 7 0 0 1 - 7 0 0 4 . W a n g , Z . M . ; T i a n , S . K . ; S h i , M . E u r J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 3 4 9 - 3 5 6 . W a n g , Z . M . ; T i a n , S . K . ; S h i , M . C h i r a l i t y 2 0 0 0 , 1 2 , 5 8 1 - 5 8 9 . W a n g , Z . M . ; T i a n , S . K . ; S h i , M . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 1 9 9 9 , 1 0 , 6 6 7 - 6 7 0 . T o m i n a g a , H . ; M a e z a k i , N . ; Y a n a i , M . ; K o j i m a , N . ; U r a b e , D . ; U e k i , R . ; T a n a k a , T . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 1 4 2 2 - 1 4 2 9 . T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . J . S y n t h . O r g . C h e m J p n . 1 9 9 7 , 5 5 , 8 7 7 - 8 8 5 . T a m , V . T . ; H i e u , P . Q . C . ; C h a p p e , B . ; R o b l o t , F . ; F i g a d e r e , B . ; C a v e , A . B u l l . S o c . C h i m . F t : 1 9 9 5 , 1 3 2 , 3 2 4 - 3 2 9 . T a m , V . T . ; C h a b o c h e , C . ; F i g a d e r e , B . ; C h a p p e , B . ; H i e u , B . C . ; C a v e , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 8 8 3 - 8 8 6 . T a k a h a s h i , S . ; O g a w a , N . ; K o s h i n o , H . ; N a k a t a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 2 7 8 3 - 2 7 8 6 . T a k a h a s h i , S . ; N a k a t a , T . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 5 7 3 9 - 5 7 5 2 . T a k a h a s h i , S . ; K u b o t a , A . ; N a k a t a , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 1 6 2 7 - 1 6 3 8 . 2 0 3 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . 1 0 4 . 1 0 5 . 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . T a k a h a s h i , S . ; K u b o t a , A . ; N a k a t a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 3 5 3 - 1 3 5 6 . T a k a h a s h i , S . ; K u b o t a , A . ; N a k a t a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 8 6 6 1 — 8 6 6 4 . T a k a h a s h i , S . ; K u b o t a , A . ; N a k a t a , T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 7 5 1 - 4 7 5 4 . T a k a h a s h i , S . ; H o n g o , Y . ; O g a w a , N . ; K o s h i n o , H . ; N a k a t a , T . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 6 3 0 5 - 6 3 0 8 . S z l o s e k , M . ; F r a n c k , X . ; F i g a d e r e , B . ; C a v e , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 5 1 6 9 - 5 1 7 2 . S t r a n d , D . ; R e i n , T . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 1 9 9 - 2 0 2 . 3 S i n h a , S . C . ; S i n h a B a g c h i , A . ; Y a z b a k , A . ; K e i n a n , E . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 9 2 5 7 - 9 2 6 0 . S i n h a , S . C . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 7 0 6 7 - 7 0 7 3 . i S i n h a , S . C . ; S i n h a , A . ; Y a z b a k , A . ; K e i n a n , E . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 7 6 4 0 - 7 6 4 1 . S i n h a , S . C . ; S i n h a , A . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 4 0 1 7 - 4 0 1 8 . S i n h a , S . C . ; S i n h a , A . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 2 0 1 4 - 1 2 0 1 5 . S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . A m . C h e m S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 4 8 9 1 - 4 8 9 2 . S i n h a , A . ; S i n h a , S . C . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 2 3 8 1 - 2 3 8 6 . S c h a u s , S . E . ; B r a n a l t , J . ; J a c o b s e n , E . N . J . O r g . C h e m 1 9 9 8 , 6 3 , 4 8 7 6 - 4 8 7 7 . Q u i n n , K . J . ; I s a a c s , A . K . ; D e C h r i s t o p h e r , B . A . ; S z k l a r z , S . C . ; A r v a r y , R . A . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 1 2 4 3 - 1 2 4 5 . Q u i n n , K . J . ; I s a a c s , A . K . ; A r v a r y , R . A . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 4 1 4 3 - 4 1 4 5 . 1 1 1 . P r e s t a t , G ; B a y l o n , C . ; H e c k , M . P . ; G r a s a , G A . ; N o l a n , S . P . ; M i o s k o w s k i , C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 5 7 7 0 - 5 7 7 3 . 2 0 4 1 1 2 . N e o g i , P . ; D o u n d o u l a k i s , T . ; Y a z b a k , A . ; S i n h a , S . C . ; S i n h a , S . C . ; K e i n a n , E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 1 2 7 9 - 1 1 2 8 4 . 1 1 3 . N a t t r a s s , G L . ; D i e z , E . ; M c L a c h l a n , M . M . ; D i x o n , D . J . ; L e y , S . V . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 5 8 0 - 5 8 4 . 1 1 4 . N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . O r g . C h e m 2 0 0 6 , 7 1 , 1 4 1 6 - 1 4 2 9 . 1 1 5 . N a i t o , H . ; K a w a h a r a , E . ; M a r u t a , K . ; M a e d a , M . ; S a s a k i , S . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 4 4 1 9 - 4 4 2 7 . 1 1 6 . M o r i m o t o , Y . ; M u r a g a k i , K . ; I w a i , T . ; M o r i s h i t a , Y . ; K i n o s h i t a , T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 4 0 8 2 - 4 0 8 4 . 1 1 7 . M a r s h a l l , J . A . ; S a b a t i n i , J . J . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 3 5 5 7 - 3 5 6 0 . 1 1 8 . M a r s h a l l , J . A . ; P i e t t r e , A . ; P a i g e , M . A . ; V a l e r i o t e , F . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 1 7 8 0 - 1 7 8 5 . 1 1 9 . M a r s h a l l , J . A . ; P i e t t r e , A . ; P a i g e , M . A . ; V a l e r i o t e , F . J . O r g . C h e m 2 0 0 3 , 6 8 , 8 2 9 0 - 8 2 9 0 . 1 2 0 . M a r s h a l l , J . A . ; J i a n g , H . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 9 7 1 - 9 7 5 . 1 2 1 . M a r s h a l l , J . A . ; J i a n g , H . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 1 4 9 3 - 1 4 9 6 . 1 2 2 . M a r s h a l l , J . A . ; C h e n , M . Z . J . O r g . C h e m 1 9 9 7 , 6 2 , 5 9 9 6 - 6 0 0 0 . 1 2 3 . M a k a b e , H . ; T a n i m o t o , H . ; T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . H e t e r o c y c l e s 1 9 9 6 , 4 3 , 2 2 2 9 - 2 2 4 8 . 1 2 4 . M a k a b e , H . ; T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 6 3 2 9 - 6 3 4 0 . I 1 2 5 . M a k a b e , H . ; T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 4 2 4 7 - 4 2 5 0 . 1 2 6 . M a k a b e , H . ; T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 4 , 1 9 7 5 - 1 9 8 1 . 1 2 7 . M a k a b e , H . ; H a t t o r i , Y . ; K i m u r a , Y . ; K o n n o , H . ; A b e , M . ; M i y o s h i , H . ; T a n a k a , A . ; O r i t a n i , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 1 0 6 5 1 - 1 0 6 5 7 . 1 2 8 . M a e z a k i , N . ; T o m i n a g a , H . ; K o j i m a , N . ; Y a n a i , M . ; U r a b e , D . ; U e k i , R . ; T a n a k a , T . ; Y a m o r i , T . C h e m . E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 6 2 3 7 - 6 2 4 5 . 2 0 5 1 2 9 . M a e z a k i , N . ; T o m i n a g a , H . ; K o j i m a , N . ; Y a n a i , M . ; U r a b e , D . ; T a n a k a , T . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 4 , 4 0 6 - 4 0 7 . 1 3 0 . M a e z a k i , N . ; K o j i m a , N . ; S a k a m o t o , A . ; T o m i n a g a , H . ; I w a t a , C . ; T a n a k a , T . ; M o n d e n , M . ; D a m d i n s u r e n , B . ; N a k a m o r i , S . C h e m . E u r : J . 2 0 0 3 , 9 , 3 9 0 - 3 9 9 . 1 3 1 . M a e z a k i , N . ; K o j i m a , N . ; S a k a m o t o , A . ; I w a t a , C . ; T a n a k a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 4 2 9 - 4 3 2 . 1 3 2 . K u r i y a m a , W . ; I s h i g a m i , K . ; K i t a h a r a , T . H e t e r o c y c l e s 1 9 9 9 , 5 0 , 9 8 1 - 9 8 8 . 1 3 3 . K o j i m a , N . Y a k u g a k u Z a s s h i - J o u m a l o f t h e P h a r m a c e u t i c a l S o c i e t y o f J a p a n 2 0 0 4 , 1 2 4 , 6 7 3 - 6 8 1 . 1 3 4 . K o e r t , U . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 2 5 1 7 - 2 5 2 0 . 1 3 5 . J a n , S . T . ; L i , K . Q . ; V i g , S . ; R u d o l p h , A . ; U c k u n , F . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 1 9 3 - 1 9 6 . 1 3 6 . H w a n g , C . H . ; K e u m , G ; S o h n , K . 1 . ; L e e , D . H . ; L e e , E . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 6 6 2 1 - 6 6 2 3 . 1 3 7 . H u , T . S . ; Y u , Q . ; W u , Y . L . ; W u , Y . K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 8 5 3 - 8 6 1 . 1 3 8 . H u , T . S . ; W u , Y . L . ; W u , Y . K . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 8 8 7 - 8 8 9 . 1 3 9 . H o y e , T . R . ; T a n , L . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 1 9 8 1 - 1 9 8 4 . 1 4 0 . H o y e , T . R . ; E k l o v , B . M . ; J e o n , J . ; K h o r o o s i , M . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 3 3 8 3 - 3 3 8 6 . 1 4 1 . H o p p e n , S . ; B a u r l e , S . ; K o e r t , U . C h e m . E u r : J . 2 0 0 0 , 6 , 2 3 8 2 - 2 3 9 6 . 1 4 2 . H i o k i , H . ; Y o s h i o , S . ; M o t o s u e , M . ; O s h i t a , Y . ; N a k a m u r a , Y . ; M i s h i m a , D . ; F u k u y a m a , Y . ; K o d a m a , M . ; U e d a , K . ; K a t s u , T . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 9 6 1 - 9 6 4 . 1 4 3 . H e a d , G D . ; W h i t t i n g h a m , W . G ; B r o w n , R . C . D . S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 4 3 7 - 1 4 3 9 . 1 4 4 . H e , Y . T . ; X u e , S . ; H u , T . S . ; Y a o , Z . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 5 3 9 3 - 5 3 9 7 . 1 4 5 . H a n e s s i a n , S . ; G i r o u x , S . ; B u f f a t , M . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 9 8 9 - 3 9 9 2 . 1 4 6 . H a n , H . N . ; S i n h a , M . K . ; D ' S o u z a , L . J . ; K e i n a n , E . ; S i n h a , S . C . C h e m . E u r J . 2 0 0 4 , 1 0 , 2 1 4 9 - 2 1 5 8 . 2 0 6 1 4 7 . F r a n c k , X . ; F i g a d e r e , B . ; C a v e , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 1 5 9 3 - 1 5 9 4 . 1 4 8 . F i g a d e r e , B . ; F r a n c k , X . ; C a v e , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 1 6 3 7 - 1 6 4 0 . 1 4 9 . E v a n s , P . A . ; C u i , J . ; G h a r p u r e , S . J . ; P o l o s u k h i n , A . ; Z h a n g , H . R . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 4 7 0 2 - 1 4 7 0 3 . 1 5 0 . E m d e , U . ; K o e r t , U . E u r : J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 1 8 8 9 - 1 9 0 4 . 1 5 1 . D ' S o u z a , L . J . ; S i n h a , S . C . ; L u , S . F . ; K e i n a n , E . ; S i n h a , S . C . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 5 2 5 5 - 5 2 6 2 . 1 5 2 . D o n o h o e , T . J . ; H a r r i s , R . M . ; B u r r o w s , J . ; P a r k e r , J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 1 3 7 0 4 - 1 3 7 0 5 . 1 5 3 . D i x o n , D . J . ; L e y , S . V . ; R e y n o l d s , D . J . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 3 6 2 2 - 3 6 2 6 . 1 5 4 . C u r r a n , D . B ; Z h a n g , Q . S . ; R i c h a r d , C . ; L u , H . J . ; G u d i p a t i , V . ; W i l c o x , C . S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 9 5 6 1 - 9 5 7 3 . 1 5 5 . C r i m m i n s , M . T . ; Z h a n g , Y . ; D i a z , F . A . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 2 3 6 9 - 2 3 7 2 . 1 5 6 . C r i m m i n s , M . T . ; S h e , J . J . A m . C h e m S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 2 7 9 0 - 1 2 7 9 1 . 1 5 7 . C o u l a d o u r o s , E . A . ; M i h o u , A . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 4 8 6 1 - 4 8 6 2 . 1 5 8 . C e c i l , A . R . L . ; H u , Y . L . ; V i c e n t , M . J . ; D u n c a n , R . ; B r o w n , R . C . D . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 3 3 6 8 - 3 3 7 4 . 1 5 9 . B a y l o n , C . ; P r e s t a t , G ; H e c k , M . P . ; M i o s k o w s k i , C . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 3 8 3 3 - 3 8 3 5 . 1 6 0 . B a u r l e , S . ; H o p p e n , S . ; K o e r t , U . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 9 , 3 8 , 1 2 6 3 - 1 2 6 6 . h 1 6 1 . A v e d i s s i a n , H . ; S i n h a , S . C . ; Y a z b a k , A . ; S i n h a , A . ; N e o g i , P . ; S i n h a , S . C . ; . K e i n a n , E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 6 0 3 5 - 6 0 5 1 . , “ " 1 1 6 2 . H o y e , T . R . ; S u h a d o l n i k , J . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 5 , 1 0 7 , 5 3 1 2 - 5 3 1 3 . 1 6 3 . H o y e , T . R . ; S u h a d o l n i k , J . C . T e t r a h e d r o n 1 9 8 6 , 4 2 , 2 8 5 5 - 2 8 6 2 . 1 6 4 . H o y e , T . R . ; S u h a d o l n i k , J . C . J . A m . C h e m S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 4 4 0 2 - 4 4 0 3 . 1 6 5 . H o y e , T . R . ; H a n s o n , P . R . ; K o v e l e s k y , A . C . ; O c a i n , T . D . ; Z h u a n g , Z . P . J . A m . 2 0 7 I C h e m . S o c . 1 9 9 1 , 1 1 3 , 9 3 6 9 - 9 3 7 1 . 1 6 6 . H u c k i n , S . N . ; W e i l e r , L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 4 , 9 6 , 1 0 8 2 - 1 0 8 7 . 1 6 7 . G a o , Y . ; H a n s o n , R . M . ; K l u n d e r , J . M . ; K o , S . Y . ; M a s a m u n e , H . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . 1 6 8 . H o y e , T . R . ; Y e , Z . X . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 1 8 0 1 - 1 8 0 2 . 1 6 9 . T a b e r , D . F . ; B h a m i d i p a t i , R . S . ; T h o m a s , M . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 4 , 5 9 , 3 4 4 2 - 3 4 4 4 . 1 7 0 . N a i t o , H . ; K a w a h a r a , E . ; M a r u t a , K . ; M a e d a , M . ; S a s a k i , S . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 4 4 1 9 - 4 4 2 7 . 1 7 1 . A n d r e w E v a n s , P . ; M u r t h y , V . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 1 2 5 3 - 1 2 5 6 . 1 7 2 . M o r i m o t o , Y . ; I w a i , T . ; N i s h i k a w a , Y . ; K i n o s h i t a , T . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 2 , 1 3 , 2 6 4 1 - 2 6 4 7 . 1 7 3 . M a r s h a l l , J . A . ; M i k o w s k i , A . M . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 4 3 7 5 - 4 3 7 8 . 1 7 4 . R a m u , E . ; B h a s k a r , G ; R a o , B . V . ; R a m a n j a n e y u l u , G S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 3 4 0 1 - 3 4 0 3 . 1 7 5 . K o e r t , U . S y n t h e s i s 1 9 9 5 , 1 1 5 - 1 3 2 . 1 7 6 . K o e r t , U . ; S t e i n , M . ; W a g n e r , H . L i e b i g s A n n a l e n 1 9 9 5 , 1 4 1 5 - 1 4 2 6 . 1 7 7 . K o e r t , U . ; S t e i n , M . ; W a g n e r , H . C h e m . E u r . J . 1 9 9 7 , 3 , 1 1 7 0 - 1 1 8 0 . 1 7 8 . K o l b , H . C . ; V a n N i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . B . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 - 2 5 4 7 . 1 7 9 . M a r s h a l l , J . A . C h e m . R e v . 1 9 9 6 , 9 6 , 3 1 - 4 7 . 1 8 0 . M a r s h a l l , J . A . ; W e l m a k e r , G S . ; G u n g , B . W . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 1 , 1 1 3 , 6 4 7 - 6 5 6 . 1 8 1 . M a r s h a l l , J . A . ; H i n k l e , K . W . J . O r g . C h e m 1 9 9 5 , 6 0 , 1 9 2 0 - 1 9 2 1 . 1 8 2 . M a r s h a l l , J . A . ; H i n k l e , K . W . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 4 2 4 7 - 4 2 5 1 . 1 8 3 . M a r s h a l l , J . A . ; H i n k l e , K . W . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 1 3 0 3 - 1 3 0 6 . 2 0 8 ‘ l . n o . 4 . m 1 . . l l 1 8 4 . 1 8 5 . 1 8 6 . 1 8 7 . 1 8 8 . 1 8 9 . 1 9 0 . 1 9 1 . 1 9 2 . 1 9 3 . 1 9 4 . 1 9 5 . 1 9 6 . 1 9 7 . 1 9 8 . 1 9 9 . 2 0 0 . 2 0 1 M a r s h a l l , J . A . ; J i a n g , H . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 7 0 6 6 - 7 0 7 1 . M a r s h a l l , J . A . ; P i e t t r e , A . ; P a i g e , M . A . ; V a l e r i o t e , F . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 1 7 7 1 - 1 7 7 9 . M a r s h a l l , J . A . ; S a b a t i n i , J . J . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 4 8 1 9 - 4 8 2 2 . S i n h a , S . C . ; S i n h a , A . ; Y a z b a k , A . ; K e i n a n , E . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 7 6 4 0 - 7 6 4 1 . B a s h a , A . ; L i p t o n , M . ; W e i n r e b , S . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 7 , 1 8 , 4 1 7 1 - 4 1 7 2 . S o n o g a s h i r a , K . , I n C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s , T r o s t , B . M . , E d . P e r g a m o n P r e s s : O x f o r d , 1 9 9 1 ; V o l . 3 . K o j i m a , N . ; M a e z a k i , N . ; T o m i n a g a , H . ; A s a i , M . ; Y a n a i , M . ; T a n a k a , T . C h e m . E u r . J . 2 0 0 3 , 9 , 4 9 8 0 - 4 9 9 0 . M a e z a k i , N . ; K o j i m a , N . ; T o m i n a g a , H . ; Y a n a i , M . ; T a n a k a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 4 1 1 - 1 4 1 4 . K o j i m a , N . ; M a e z a k i , N . ; T o m i n a g a , H . ; Y a n a i , M . ; U r a b e , D . ; T a n a k a , T . C h e m . E u r : J . 2 0 0 4 , 1 0 , 6 7 2 - 6 8 0 . T r o s t , B . M . ; C a l k i n s , T . L . ; B o c h e t , C . G A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 7 , 3 6 , 2 6 3 2 - 2 6 3 5 . Y a n g , W . - Q . ; K i t a h a r a , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 6 , 1 4 5 1 - 1 4 6 1 . Z h u , L . ; M o o t o o , D . R . O r g a n i c & B i o m o l e c u l a r C h e m i s t r y 2 0 0 5 , 3 , 2 7 5 0 - 2 7 5 4 . D a b i d e e n , D . ; M o o t o o , D . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 8 3 6 5 - 8 3 6 8 . Z h u , L . ; M o o t o o , D . R . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 4 7 5 - 3 4 7 8 . R u a n , Z . M . ; W i l s o n , P . ; M o o t o o , D . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 3 6 1 9 - 3 6 2 2 . Z h a n g , H . P . ; W i l s o n , P . ; S h a n , W . F . ; R u a n , Z . M . ; M o o t o o , D . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 6 4 9 - 6 5 2 . T o w n e , T . B . ; M c D o n a l d , F . E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 6 0 2 2 - 6 0 2 8 . D a s , S . ; L i , L . S . ; A b r a h a m , S . ; C h e n , Z . ; S i n h a , S . C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 5 9 2 2 - 5 9 3 1 . 2 0 9 2 0 2 . 2 0 3 . 2 0 4 . 2 0 5 . 2 0 6 . 2 0 7 . 2 0 8 . 2 0 9 . 2 1 0 . 2 1 1 . 2 1 2 . 2 1 3 . B a n d u r , N . G ; B r u c k n e r , D . ; H o f f m a n n , R . W . ; K o e r t , U . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 3 8 2 9 - 3 8 3 1 . G o k s e l , H . ; S t a r k , C . B . W . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 3 4 3 3 - 3 4 3 6 . C a s e r t a , T . ; P i c c i a l l i , V . ; G o m e z - P a l o m a , L . ; B i f u l c o , G T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , 9 2 7 - 9 3 9 . Z h a o , H . ; G o r m a n , J . S . T . ; P a g e n k o p f , B . L . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 4 3 7 9 - 4 3 8 2 . C e c i l , A . R . L . ; B r o w n , R . C . D . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 3 7 1 5 - 3 7 1 8 . R o t h , S . ; G o h l e r , S . ; C h e n g , H . ; S t a r k , C . B . W . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 4 1 0 9 - 4 1 1 8 . T r o s t , B . M . ; T o s t e , F . D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 7 7 3 9 - 7 7 4 3 . T r o s t , B . M . ; T o s t e , F . D . ; P i n k e r t o n , A . B . C h e m . R e v . 2 0 0 1 , 1 0 1 , 2 0 6 7 - 2 0 9 6 . T r o s t , B . M . ; F r e d e r i k s e n , M . U . ; R u d d , M . T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 6 3 0 - 6 6 6 6 . K e i n a n , E . ; S i n h a , A . ; Y a z b a k , A . ; S i n h a , S . C . ; S i n h a , S . C . P u r e A p p l . C h e m . 1 9 9 7 , 6 9 , 4 2 3 - 4 3 0 . F u , G C . ; G r u b b s , R . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 7 3 2 4 - 7 3 2 5 . H u a n g , J . ; S t e v e n s , E . D . ; N o l a n , S . P . ; P e t e r s e n , J . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 2 6 7 4 - 2 6 7 8 . 2 1 4 . S c h o l l , M . ; T r n k a , T . M . ; M o r g a n , J . P . ; G r u b b s , R . H . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 2 1 5 . 2 1 6 . 2 1 7 . 2 1 8 . 2 2 4 7 - 2 2 5 0 . B e a u c h a m p , T . J . ; P o w e r s , J . P . ; R y c h n o v s k y , S . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 2 8 7 3 - 1 2 8 7 4 . K e u m , G ; K a n g , S . 8 . ; K i m , Y . ; L e e , E . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 1 8 9 5 - 1 8 9 7 . K e u m , G ; H w a n g , C . H . ; K a n g , S . B . ; K i m , Y . ; L e e , E . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 0 3 9 6 - 1 0 3 9 9 . P a q u e t t e , L . A . O r g . R e a c t . 1 9 7 7 , 2 5 , 1 . 2 1 9 . C l o u g h , J . M . , I n C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s , T r o s t , B . M . ; F l e m i n g , 1 . ; 2 1 0 m i n - I n m - _ — - _ . . . ; m v . t v P a t t e n d e n , G , E d s . P e r g a m o n : O x f o r d , 1 9 9 1 ; V o l . 3 , p 8 6 1 . 2 2 0 . T r o s t , B . M . ; S h i , Z . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 7 4 5 9 - 7 4 6 0 . 2 2 1 . C o w e l l , A . ; S t i l l e , J . K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 0 , 1 0 2 , 4 1 9 3 - 4 1 9 8 . 2 2 2 . W h i t e , J . D . ; S o m e r s , T . C . ; R e d d y , G N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 4 9 9 1 - 4 9 9 8 . 2 2 3 . Q u i n n , K . J . ; S m i t h , A . G ; C a m m a r a n o , C . M . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , 4 8 8 1 - 4 8 8 6 . 2 2 4 . Y a o , Z . - J . ; W u , Y . - L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 1 5 7 - 1 6 0 . 2 2 5 . Y o s h i m i t s u , T . ; M a k i n o , T . ; N a g a o k a , H . J . O r g . C h e m 2 0 0 4 , 6 9 , 1 9 9 3 - 1 9 9 8 . 2 1 1 n " l l l l l l l l l l l I - ‘ L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T o A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A I E D U E 6 / 0 7 p : / C I R C l D a t e D u e r i n d d - p . 1 M E T H O D O L O G Y A N D K I N E T I C S T U D I E S O F O X O N E P R O M O T E D O X I D A T I O N R E A C T I O N S A N D S T R U C T U R E R E A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S V o l u m e I I B y J u n Y a n A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 7 C H A P T E R V M U C O X I N : S T R U C T U R E R E - A S S I G N M E N T , T O T A L S Y N T H E S I S , A N D S T R U C T U R E - A C T I V I T Y R E L A T I O N S H I P S T U D I E S V . 1 . I n t r o d u c t i o n A s d e s c r i b e d i n C h a p t e r I V , g e n e r a l l y , A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s b e l o n g t o t w o b r o a d g r o u p s . C l a s s i c a l a c e t o g e n i n s c o n t a i n n o n e t o t h r e e 2 , 5 - d i s u b s t i t u e d t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) u n i t s a l o n g w i t h a t e r m i n a l y - l a c t o n e , s u c h a s u v a r i c i n 1 a n d b u l l a t a c i n . 3 N o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s c o n t a i n t e t r a h y d r o p y r a n ( T H P ) o r h y d r o x y l a t e d T H E r i n g s a n d / o r t h e n o r m a l 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s a l o n g w i t h a t e r m i n a l y - l a c t o n e . E x a m p l e s o f s u c h a r e m u c o c i n , w h i c h i s t h e fi r s t r e p o r t e d n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n t h a t b e a r s a h y d r o x y l a t e d T H P r i n g w i t h a n o n - a d j a c e n t T H F r i n g , 4 a n d m u c o n i n , w h i c h c o n t a i n s a n o m a l T H P r i n g a d j a c e n t t o a n o t h e r T H F r i n g . 2 M o r e r e c e n t l y , t h e s e T H P - c o n t a i n i n g n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s h a v e d r a w n t h e a t t e n t i o n o f s y n t h e t i c c h e m i s t s d u e t o t h e i r n o v e l s t r u c t u r a l f e a t u r e s a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s . 5 ' l o U n t i l 2 0 0 6 , h o w e v e r , t h e r e w e r e n o s y n t h e t i c s t u d i e s o n t h e h y d r o x y l a t e d T H P - c o n t a i n i n g n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s . M u c o x i n ( F i g u r e V - l ) , t h e fi r s t h y d r o x y l a t e d T H E - c o n t a i n i n g n o n c l a s s i c a l a c e t o g e n i n w a s i s o l a t e d b y M c L a u g h l i n a n d c o w o r k e r s i n 1 9 9 6 f r o m t h e b i o a c t i v e l e a f e x t r a c t s o f R o l l i n i a m u c o s a . 2 [ F o u r a c e t o g e n i n s w e r e p r e v i o u s l y r e p o r t e d t o p o s s e s s h y d r o x y l a t e d T H F r i n g s , ” h o w e v e r 2 1 2 c i s F i g u r e V - 1 : P r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n 1 2 - ] M u c o x m t h e i r s t r u c t u r e s w e r e p r o v e d e r r o n e o u s a n d h a v e b e e n c o r r e c t e d . e x h i b i t e d p o t e n t a n d s e l e c t i v e i n v i t r o c y t o t o x i c i t y a g a i n s t M C F — 7 c e l l s ( b r e a s t c a n c e r ) i n a p a n e l o f s i x h u m a n s o l i d t u m o r c e l l l i n e s . 2 I t h a s a n E D 5 0 v a l u e o f 3 . 7 x 1 0 ' 3 u g / m L , w h i c h i s m o r e p o t e n t t h a n a d r i a m y c i n ( E D s o = 1 . 0 x 1 0 ‘ 2 u g / m L ) . H o w e v e r , f u r t h e r b i o l o g i c a l s t u d i e s w e r e l i m i t e d b e c a u s e o n l y 1 . 8 m g o f m u c o x i n w a s i s o l a t e d f r o m t h e n a t u r a l s o u r c e s . F o r t h e s a m e r e a s o n , t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f m u c o x i n w a s n o t d e t e r m i n e d . I t s n o v e l s t r u c t u r a l f e a t u r e s a s w e l l a s i t s i n t e r e s t i n g b i o a c t i v i t y l e d u s t o s t u d y t h e t o t a l s y n t h e s i s o f m u c o x i n . V . 2 . P r e v i o u s T o t a l S y n t h e s i s o f t h e P r o p o s e d S t r u c t u r e o f M u c o x i n S t r u c t u r a l l y , m u c o x i n c o n t a i n s a 3 — h y d r o x y l a t e d - 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g a d j a c e n t t o a 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T I - I F r i n g a l o n g w i t h a y - l a c t o n e m o i e t y b o u n d t h r o u g h a 6 - c a r b o n l i n k e r ( F i g u r e V — l ) . T h e r e a r e e i g h t c h i r a l c e n t e r s i n t h e m o l e c u l e . A l t h o u g h n o a t t e m p t s w e r e m a d e t o d e t e r m i n e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e C 8 - C 1 7 r e g i o n , t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a t C 3 6 w a s a s s i g n e d a s S b a s e d o n t h e o b s e r v a t i o n t h a t o v e r 4 0 0 n a t u r a l i s o l a t e d a c e t o g e n i n s p o s s e s s S c o n fi g u r a t i o n i n t h e 1 3 . 1 4 b u t e n o l i d e m o i e t y . T h e r e f o r e , w e c h o s e t h e e n a n t i o m e r r e p r e s e n t e d i n F i g u r e 0 , ’ 0 9 H O H " 3 6 1 7 . 5 “ o O H F l g u r e V - 2 : S y n t h e t i c t a r g e t ( m u c o x i n ) 2 1 3 V - 2 a s t h e s y n t h e t i c t a r g e t a n d c o m p l e t e d t h e fi r s t t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n i n 2 0 0 6 . 1 5 V . 2 . 1 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s I n C h a p t e r I V s e v e r a l s y n t h e s e s o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s w e r e d e s c r i b e d . T h e g e n e r a l s c h e m e i n v o l v e s t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e p o l y c y c l i c e t h e r m o i e t y b e a r i n g s o m e f u n c t i o n a l g r o u p h a n d l e s , a s w e l l a s t h e t e r m i n a l b u t e n o l i d e g r o u p , f o l l o w e d b y t h e c o u p l i n g o f t h e s e t w o p a r t s v i a t h e a p p r o p r i a t e l i n k e r . O u r r e t r o s y n t h e s i s f o r m u c o x i n w a s a l s o b a s e d o n t h i s s e q u e n c e a n d i s o u t l i n e d i n F i g u r e V - 3 . 1 5 W e p l a n n e d t o c o n n e c t t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g V - 4 , w h i c h c o u l d b e p r e p a r e d f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c h i r a l e p o x i d e V - S ( C h a p t e r I V , 7 . 7 ) , w i t h t h e b i s - T H F m o i e t y a l k y l a t l o n r e a c t i o n ‘ 3 3 " U L e w i s a c i d m e d i a t e d W S W Q O 1 , 2 , n - t r l o l c y c l i z a t l o n v . 4 O Q T B S O H O H U ’ , , O B n - M e , , _ : 0 : H v - 5 0 1 - 3 3 U . c h e l a t l o n - o o n t r o l l e d ; O C H O n u c l e o p h l l l c a d d i t i o n M H O A H f o H v - 7 I ’ o r e s ' O B n : v - 1 1 t h l o p h e n y l d i r e c t e d V - B M O H e p o x y d l o l c y c l l z a t l o n W i t t i g R e a c t i o n P h a P v 1 2 o r e s ‘ . S P h 0 “ O T E S v . 9 V - 1 0 F l g u r e V - 3 : R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s f o r p r e p a r a t i o n o f m u c o x i n 2 1 4 V - 3 v i a a n a l k y l a t i o n r e a c t i o n . T h e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g w a s f o r m e d u s i n g o u r 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n m e t h o d o l o g y f r o m i n t e r m e d i a t e V - 6 . 1 6 T h e t w o a d j a c e n t T I - I F c o r e s w e r e c o u p l e d v i a a 1 , 2 - c h e l a t i o n — c o n t r o l l e d a d d i t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t d e r i v e d f r o m i o d i d e V - 8 , w i t h T H F a l d e h y d e V - 7 . T h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F V - 7 w o u l d b e a c c e s s e d u s i n g o u r L e w i s a c i d - c a t a l y z e d , t h i o p h e n y l g r o u p - d i r e c t e d e p o x i d e 9 , 1 7 ‘ 1 8 w h i c h c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e r i n g - o p e n i n g o f b i s - p r o t e c t e d e p o x y d i o l V - c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a l k y n y l a l c o h o l V - 1 0 . H o m o a l l y l i c i o d i d e V - 8 c o u l d a l s o b e d e r i v e d f r o m d i o l V - l l a n d y l i d e V - 1 2 v i a t h e W i t t i g r e a c t i o n . V . 2 . 2 . T w o m e t h o d o l o g i e s f o r c o n s t r u c t i n g d i - a n d t r i - s u b s t i t u t e d T H F r i n g s I n 2 0 0 1 a n d 2 0 0 3 , w e r e p o r t e d t h e n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n s o f e p o x y d i o l s , w h i c h c o u l d l e a d t o s e v e r a l d i f f e r e n t c y c l i c e t h e r s d e p e n d i n g o n w h i c h o f t h e t w o h y d r o x y l g r o u p s p a r t i c i p a t e s , w h i c h c a r b o n i n e p o x y d i o l s i s t h e s i t e o f r i n g - o p e n i n g , a n d h o w t h e s t e r e o c h e m i s t r y c h a n g e s d u r i n g t h e 1 7 ' 1 8 A s e r i e s o f e x p e r i m e n t s s h o w e d t h a t b y t h e a p p r o p r i a t e c h o i c e o f c y c l i z a t i o n s . d i r e c t i n g g r o u p , t h e t y p e o f a c i d , a n d t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , c y c l i z a t i o n o f a n e p o x y d i o l c o u l d b e c o n t r o l l e d i n h i g h s t e r e o - a n d r e g i o s e l e c t i v i t i e s ( S c h e m e V — l a n d O H 3 P a m ' : P O W C l - h c m B F a - O E t H ‘ - . ” H T M S O I : O C H - c [ O H P O 1 " “ 2 I n v e r s l o n e t C 1 O T M S H v . 1 4 b _ O C H — C m o p s p a “ 2 o fi g ” ’ V ‘ 1 3 A C O H H O “ . " 1 0 H V - 1 5 S c h e m e V - 1 : l n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n s a s s i s t e d b y t h e n e i g h b o r i n g o l e f i n i c g r o u p s 2 1 5 S c h e m e V - 2 ) . T h e b i s - p r o t e c t e d e p o x y d i o l V - l 3 a n d V - 1 6 w e r e s y n t h e s i z e d f r o m 2 - d e o x y - D - r i b o s e . l 7 F o r c o m p o u n d V - 1 3 , t h e n e i g h b o r i n g o l e fi n i c g r o u p c o u l d s t a b i l i z e t h e d e v e l o p i n g p o s i t i v e c h a r g e a t C 1 d u r i n g t h e a c t i v a t i o n a n d e p o x i d e o p e n i n g p r o c e s s e s ( S c h e m e V — l ) . T h u s , i n t h e p r e s e n c e o f a L e w i s a c i d p r o m o t e r , s u c h a s B F 3 ° O E t 2 , t h e c y c l i z e d p r o d u c t 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F V - 1 4 w a s o b t a i n e d i n 8 2 % y i e l d w i t h t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n v e r t e d a t C 1 . I n t e r e s t i n g l y , c y c l i z a t i o n o f V - 1 3 u s i n g a n a q u e o u s B r b n s t e d a c i d , s u c h a s a c e t i c a c i d , y i e l d e d o n l y T H P V - l S a s t h e p r o d u c t . S e m i e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n s s u g g e s t e d t h a t T H P V - 1 5 i s s l i g h t l y m o r e s t a b l e t h a n T H F V - 1 4 . l 7 H o w e v e r , T H F V - l 4 c a n n o t b e i s o m e r i z e d t o T H P V - 1 5 i n t h e p r e s e n c e o f B r t ' m s t e d a c i d . T h e r e g i o s e l e c t i v i t y i n t h e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n o f e p o x y d i o l V - 1 3 m i g h t b e d u e t o d i f f e r e n t e n e r g i e s o f t r a n s i t i o n s t a t e s u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s . F o r c o m p o u n d V - 1 6 , t h e n e i g h b o r i n g s u l f i d e g r o u p c o u l d d i r e c t t h e r e a c t i o n t o a d i f f e r e n t p a t h w a y ( S c h e m e V - 2 ) . A c t i v a t i o n o f t h e e p o x y s u l fi d e V - 1 6 p a t h c O 1 C s t P h T M S O t i _ . . P O C H 2 5 P h e p ' s u " ° " ' “ " " l " 1 ‘ f f " “ ° d ' : ‘ : r e t e n t i o n a t H c 1 a 1 — ~ - , O T M S H V “ d 9 H v - 1 s p a t h d o : e P O W C H Q S P h p T S A , E t O H H . H H G v - 1 9 S c h e m e V - 2 : l n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n s a s s i s t e d b y t h e s u l f i d e n e i g h b o r i n g g r o u p s w i t h a L e w i s a c i d s u c h a s B F 3 ° O E t 2 f a v o r e d t h e f o r m a t i o n o f a n i n t e r m e d i a t e e p i s u l f o n i u m i o n V - l 7 , w h i c h u p o n s u b s e q u e n t i n t r a m o l e c u l a r r i n g o p e n i n g y i e l d s t h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F V - l 8 . T h e n O e e x p e r i m e n t s o f V - 1 8 c o n fi r m e d t h a t t h e 2 1 6 s t e r e o c h e m i s t r y o f C l w a s r e t a i n e d , s u g g e s t i n g t h e f o r m a t i o n o f a n e p i s u l f o n i u m i o n p r i o r t o t h e c y c l i z a t i o n ( a d o u b l e i n v e r s i o n a t C 1 ) . T h i s e p i s u l f o n i u m i o n w a s a l s o o b s e r v e d f r o m r e a r r a n g e m e n t o f t h e e p o x y s u l fi d e s u n d e r a c i d i c a d d i t i o n s b y o t h e r g r o u p s . l 9 ' 2 ' H o w e v e r , w h e n a B r o n s t e d a c i d s u c h a s 1 . 5 N H C l w a s u s e d a s t h e p r o m o t e r , a m i x t u r e o f T H F p r o d u c t s V - 1 9 a n d V - 1 8 w a s f o r m e d w i t h V - 1 9 a s t h e m a j o r p r o d u c t ( V - 1 9 z V - 1 8 = 9 7 : 3 , t h e o v e r a l l y i e l d = 7 4 % ) . 1 7 T h e r e w a s a l s o n o e q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e s e t w o p r o d u c t s . O n e p o s s i b l e r e a s o n w h y T H F V - l 9 w a s f a v o r e d u n d e r t h e s t r o n g p r o t i c a c i d c o n d i t i o n s m i g h t b e t h a t t h e t h i o g r o u p w a s p r o t o n a t e d a n d t h u s t h e c o r r e s p o n d i n g e p i s u l f o n i u m i o n c o u l d n o t b e f o r m e d q u i c k l y . T h i s n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d e p o x y d i o l c y c l i z a t i o n m e t h o d p r o v i d e d a n e f fi c i e n t p a t h w a y t o p r e p a r e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s , w h i c h i s a n i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e i n t h e s y n t h e s i s o f m u c o x i n . S i n c e a l l t h e o t h e r s y n t h e t i c r o u t e s a r e f o c u s e d o n t h e s y n t h e s i s o f 2 , 5 — d i s u b s t i t u t e d T H F c o r e s , t h i s i s t h e fi r s t r e p o r t t o c o n s t r u c t a 2 , 3 , 5 - t n ' s u b s t i t u t e d T H F c o r e i n a c e t o g e n i n s . 1 5 A n o t h e r u s e f u l m e t h o d o l o g y t o c o n s t r u c t 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F u n i t s w a s d e v e l o p e d b y o u r g r o u p i n 2 0 0 5 , a n d i n v o l v e s t h e o n e - p o t c y c l i z a t i o n f r o m 1 , 2 , n - t r i o l s m e d i a t e d b y L e w i s a c i d ( S c h e m e V - 3 ) . 1 6 T h e o v e r a l l s t r a t e g y d e p e n d s 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 O C H S 4 L H O O H O H p s t / C H 2 C I 2 O X 0 L A 0 $ ‘ ( U 0 A 0 : — ’ — > “ O “ 1 2 . B F a ' O E t z F E M “ 9 1 J R 1 ' ” 2 H z R 2 H O v - z o _ v - 2 1 R a v - 2 3 v - 2 2 S c h e m e V - 3 : O n e - p o t c y c l i z a t i o n o f 1 , 2 , n - t r i o l s w i t h L e w i s a c i d p r o m o t e r o n t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f a n o r t h o e s t e r V - 2 1 f r o m 1 , 2 , n - t r i o l V - 2 0 v i a t h e 2 1 7 t r a n s - o r t h o e s t e r i f i c a t i o n o f t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e c a t a l y z e d b y P P T S . T h e s u b s e q u e n t i o n i z a t i o n o f o r t h o e s t e r V - 2 1 w i t h a L e w i s a c i d a f f o r d s a n a c t i v e a c e t o x o n i u m i o n V - 2 2 , w h i c h u p o n t h e i n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n w i t h t h e p e n d a n t h y d r o x y l g r o u p r e s u l t s i n t h e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F V - 2 3 . F u r t h e r e x p e r i m e n t s s i m p l i fi e d t h i s r e a c t i o n b y u s i n g B F 3 - 0 E t 2 t o p r o m o t e b o t h t r a n s - o r t h o e s t e r i fi c a t i o n a n d t h e s u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n . T h i s o n e - s t e p p r o c e s s i s s i m p l e r a n d u s u a l l y g i v e s h i g h e r y i e l d s . C y c l i z a t i o n o f e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d t r i o l V - 2 5 , d e r i v e d f r o m t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n 2 2 o f a l k e n e V - 2 4 , g a v e t h e T H F p r o d u c t V - 2 6 i n 9 4 % y i e l d a n d c o m p l e t e t r a n s f e r o f c h i r a l i t y ( 9 2 % e e ) , p r o v i n g t h a t t h e w h o l e s e q u e n c e w a s a s t e r e o s p e c i fi c p r o c e s s ( S c h e m e V - 4 ) . S i n c e i t i s e a s y t o u s e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n s t o c o n t r o l t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f 1 , 2 - d i o l s , t h i s O H \ S A D ? W O H N W A D - m i x - o r 5 0 ” v . 2 4 . 9 5 % , 9 1 % e e 0 “ v - 2 5 C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 2 3 A " . “ O B F a o E t g N W 9 4 % . 9 2 % e a V - 2 6 S c h e m e V - 4 : E x a m p l e o f a 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n m e d i a t e d b y L e w i s a c i d m e t h o d p r o v i d e s a n e f fi c i e n t s t r a t e g y t o p r e p a r e e n a n t i o - p u r e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F c o r e s a n d c o u l d b e u s e d i n t h e s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n s . V . 2 . 3 . T o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n T h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n w a s c o m p l e t e d b y o u r g r o u p i n 2 0 0 6 , 1 5 u t i l i z i n g t h e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d m e t h o d o l o g y . T h e s y n t h e s i s o f t h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u e d T H F c o r e o f m u c o x i n i s s h o w n i n S c h e m e V — 5 . A l k y l a t i o n o f t h e l i t h i u m a c e t y l i d e d e r i v e d f r o m T B S - p r o t e c t e d c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 3 - b u t y n o l 2 1 8 1 . T B S C I , i m i d . T H F / H M P O H 0 / \ / O H A = \ ( v ) / \ / 1 2 0 C : \ ( ‘ M O P M B 3 . T B A F , 6 2 . P M B C I / N a H 1 6 V - 1 0 5 3 % ( 3 s t e p s ) V - 2 7 7 9 % ( 2 s t e p s ) V - 2 8 1 A D m i x - 0 t Q T E S Q T E S . = ' O P M B 1 . 0 0 0 : W C H O 1 . P h 3 P C H 0 0 2 E l . T E l ; 1 6 ; t 2 s a g a / 8 : 6 5 ; ) 5 O T E S 2 - P h y O A C E / T E M P O o r e s 2 . D I B A L - H 7 5 / o ( 2 s t e p s ) 8 1 c y ( 2 s t e ) > 9 9 % e a v - 2 9 v - 3 o ° p s g r e s 1 . D - ( - ) - D I P T Q T E S 9 H M O P . T i ( 0 ' P f ) 4 / t B M O O H W s p h B F 3 . O E t 2 : 0 4 . 1 3 1 6 i = 1 6 i " O — > W S W ! O T E S 2 . ( P h S ) 2 / B U 3 P O T E S 5 6 ° / ° , ' v . 3 1 6 2 % ( 2 s t e p s ) V - 9 ’ Q H 9 9 0 / 0 d 9 v - 3 2 S c h e m e V - 5 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F V - 3 4 V - 1 0 g a v e t h e h o m o p r o p a r g y l i c T B S e t h e r , w h i c h a f t e r T B S d e p r o t e c t i o n f o r m s h o m o p r o p a r g y l i c a l c o h o l V - 2 7 . L A H r e d u c t i o n o f t h e t r i p l e b o n d a n d P M B p r o t e c t i o n o f t h e a l c o h o l p r o v i d e d t h e E - h o m o a l l y l i c P M B e t h e r V - 2 8 . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n 2 2 o f V - 2 8 a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g d i o l i n e x c e l l e n t y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 9 2 % y i e l d a n d > 9 9 % e e ) . S i l y l p r o t e c t i o n o f t h e d i o l a n d P M B d e p r o t e c t i o n o f t h e t e r m i n a l a l c o h o l f o l l o w e d b y T E M P O c a t a l i z e d o x i d a t i o n g a v e a l d e h y d e V - 3 0 , w h i c h c o u l d u n d e r g o W i t t i g o l e fi n a t i o n a n d s u b s e q u e n t D I B A L - H r e d u c t i o n t o f o r m a l l y l i c a l c o h o l V - 3 l . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n 2 3 o f a l l y l i c a l c o h o l V - 3 l p r o v i d e d t h e d e s i r e d e p o x y d i o l i n e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( > 9 9 : 1 , b y 1 H N M R ) a n d g o o d y i e l d ( 7 3 % ) u n d e r o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . A f t e r c o n v e r t i n g t h e e p o x y a l c o h o l t o t h e r e q u i r e d e p o x y s u l fi d e p r e c u r s o r V - 9 , t h e n e i g h b o r i n g g r o u p — a s s i s t e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ( s h o w n i n b l u e ) u n d e r o u r s t a n d a r d c o n d i t i o n s l e d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e d e s i r e d 2 , 3 , 5 — t r i s u b s t i t u t e d T H F d i o l V - 3 2 i n 5 6 % y i e l d , w h i c h c o u l d b e c l e a n l y s e p a r a t e d f r o m a 2 0 % y i e l d o f a n i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f o t h e r i s o m e r i c c y c l i c d i o l s . O p t i m i z a t i o n a t t e m p t s b y 2 1 9 c h a n g i n g s o l v e n t s , c o n c e n t r a t i o n , t e m p e r a t u r e , a n d a c i d p r o m o t e r s w e r e u n s u c c e s s f u l . H o w e v e r , t h i s w a s s t i l l a g o o d m e t h o d t o f o r m i n t e r m e d i a t e V - 3 2 b e c a u s e o f t h e e f fi c i e n t s e p a r a t i o n o f t h e b y p r o d u c t s a n d t h e a b i l i t y t o s c a l e - u p t h e r e a c t i o n . T o o b t a i n a m a t c h e d S A E p r o d u c t , D - ( - ) - D I P T n e e d e d t o b e u s e d t o s e t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e e p o x i d e V - 9 . C o m p a r e d w i t h t h e r e q u i r e d s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e T H F p r o d u c t V - 3 2 , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 3 n e e d e d t o b e r e t a i n e d , w h i c h l e d t o t h e c h o i c e f o r t h e t h i o p h e n y l g r o u p a s t h e n e i g h b o r i n g d i r e c t i n g - g r o u p . T h e f o l l o w i n g s t e p w a s t o c o u p l e t h e d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g w i t h t h e f u n c t i o n a l g r o u p b e f o r e c o n s t r u c t i n g t h e d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( S c h e m e V - 6 ) . T h e f r e e 1 . N a H I B n B r A H A 2 . P C C H O 4 ' \ / \ = / \ / \ / \ H O 4 O H 3 . K H M D S O B " V 4 1 9 e ” ’ 3 P h a P ’ \ / \ 0 H E 3 r 1 . M s C l / T E A 5 3 % ( 3 s t e p s ) 2 . N a l / A c e t o n e 7 7 % ( 2 s t e p s ) 3 . ’ B u L i / M g B r z ' O E t z O H o r e s ; o , 1 . r e s o r t : L i \ / ¥ - / \ / \ / ‘ o e n . . S p h 2 . m C P B A W W 0 v - 3 4 1 6 T : 3 . T F A A / 2 . 6 - I u t i d i n e 8 5 % , > 2 o : 1 d r D H 6 0 % ( 3 s t e p s ) o r e s v - 3 2 v - 7 T B S ( _ _ ) O H T B S Q O H O H - 0 1 , . _ O B n A D ' m I X ‘ a I O ] , _ Q B ” 1 6 4 8 8 ° . 1 3 i 5 9 ’ / o , 5 . 1 d f ' . O H o r e s ’ o r e s v . 3 5 V - 6 S c h e m e V - 6 : S y n t h e s i s o f t r i a l i n t e r m e d i a t e V - 4 0 h y d r o x y l g r o u p s o f c o m p o u n d V - 3 2 w e r e p r o t e c t e d a s T B S e t h e r s , a n d t h e p r o d u c t . 2 4 , 2 w a s s u b j e c t e d t o P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t 5 c o n d i t i o n s , p r o v i d i n g t h e d e s i r e d a l d e h y d e V - 7 i n g o o d y i e l d . S y n t h e s i s o f o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t V - 3 4 c o u l d b e a c c o m p l i s h e d i n a c o n c i s e p r o c e s s , w h i c h i n v o l v e d t h e m o n o b e n z y l a t i o n o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 1 , 6 - h e x a n e d i o l V - l l , P C C o x i d a t i o n , t h e Z - s e l e c t i v e W i t t i g 2 2 0 o l e f i n a t i o n b y i n s i t u T M S p r o t e c t i o n / d e p r o t e c t i o n o f t h e y l i d e ’ s h y d r o x y l g r o u p , ” 2 7 i o d i n a t i o n v i a S N 2 d i s p l a c e m e n t , a n d a l i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e w i t h ' B u L i . A f t e r t r a n s m e t a l a t i o n w i t h f r e s h l y p r e p a r e d M g B r 2 ° O E t 2 a t - 9 5 ° C , 2 8 ’ 2 9 t h e G r i g n a r d r e a g e n t w a s f o r m e d a n d t r e a t e d w i t h a l d e h y d e V - 7 , w h i c h w a s p r e c o o r d i n a t e d w i t h f r e s h l y p r e p a r e d M g B r 2 ° O E t 2 a t - 4 0 ° C . T h i s o p t i m i z e d p r o c e d u r e g a v e t h e d e s i r e d c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d a d d i t i o n p r o d u c t V - 3 5 i n g o o d y i e l d a n d e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . T h e s u b s e q u e n t S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n 2 2 u s i n g A D - m i x - a p r o c e e d e d t h r o u g h a t t a c k i n g t h e o l e fi n f r o m t h e s i f a c e t o f o r m i s o m e r V - 6 . G e n e r a l l y , d u r i n g t h e S A D r e a c t i o n , t h e s t e r e o s e l c t i v i t y f o r Z - o l e fi n s i s l o w e r t h a n f o r E - o l e f i n s , y i e l d i n g t h e d e s i r e d t r i o l i n a 5 : 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o . N e x t , w e f o c u s e d o n c o n s t r u c t i n g t h e d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( S c h e m e V - 7 ) . T B S ? O H O H 1 ' M e C ( O M e ) g T B S Q O A C - o , “ O B n P P T S ‘ i o , " O . . . O B n 1 . K 2 0 0 3 , M e O H 1 6 i = 6 i . 9 O H 5 2 . 8 1 3 , 0 3 2 1 , 2 . r e s o r t O T B S 9 8 % ' O T B S 9 2 % ( 2 s t e p s ) v . 5 V - 3 6 T B S Q O T B S T B S Q O T B S 7 o . . . 0 2 . . O B n 1 ' ” 2 ' P d / C ; ’ 0 1 . , 0 ’ , | 1 6 5 2 . P P h a , I 2 1 6 5 3 ’ 6 8 % ( 2 s t e p s ) a , O T B S O T B S V - 3 V - 3 7 S c h e m e V - 7 : S y n t h e s i s o f b i s - T H F i o d i d e V - 4 3 T r e a t m e n t o f V - 6 w i t h t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e a n d 1 0 m o l % P P T S f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f c a t a l y t i c a m o u n t o f B F 3 ° O E t 2 l e d t o t h e d e s i r e d 2 , 5 - d i s u b s i t u t e d T H F r i n g i n 9 8 % y i e l d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r ( s h o w n i n r e d ) v i a o u r 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n p a t h w a y . A f t e r c o n v e r t i n g t h e a c y l g r o u p t o t h e s i l y l g r o u p , b e n z y l - d e p r o t e c t i o n o f V - 3 v i a h y d r o g e n a t i o n w a s f o l l o w e d b y i o d i n a t i o n t o a f f o r d t h e b i s - T H F i o d i d e V - 3 7 . 2 2 1 T h e fi n a l s t a g e s o f t h e t o t a l s y n t h e s i s a r e s h o w n i n S c h e m e V - 8 . a - P h e n y l t h i o - y - l a c t o n e V - 4 w a s p r e p a r e d b y W h i t e ’ s p r o c e d u r e f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e t h i o p h e n y l a c e t i c a c i d a n d c h i r a l e p o x i d e . 3 0 T h e c o u p l i n g o f i o d i d e V - 3 7 a n d a - p h e n y l t h i o — y - l a c t o n e V - 4 w a s a c h i e v e d b y L D A - m e d i a t e d a - a l k y l a t i o n i n a T H F / H M P A ( 4 : 1 ) m i x t u r e . T r e a t m e n t w i t h m C P B A f o l l o w e d b y t h e t h e r m a l s y n - e l i m i n a t i o n o f t h e s u l f o x i d e g a v e t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e V - 3 8 , w h i c h u p o n g l o b a l d e p r o t e c t i o n u s i n g P I P - p y f u r n i s h e d t h e t a r g e t m o l e c u l e V - 2 , i n h i g h p u r i t y a f t e r H P L C i s o l a t i o n . P h S T B S Q O T B S V - 4 3 O O I 1 . V 4 . L D A ’ a ’ - - 2 . m C P B A 1 s 5 t h e n t o l u e n e , r e f l u x b r a s 3 3 % ( 2 s t e p s ) V - 3 7 H F ‘ P y Q H O H I 9 ‘ 7 5 % W 0 . 9 Q V - 2 p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n O H S c h e m e V - B : C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n T h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f t h e n a t u r a l a c e t o g e n i n , m u c o x i n , w a s s y n t h e s i z e d i n 3 2 s t e p s a n d 2 6 s t e p s a l o n g t h e l o n g e s t l i n e a r s e q u e n c e . T h e s y n t h e s i s c o n t a i n s t w o r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e T H F r i n g - f o r m i n g m e t h o d s d e v e l o p e d b y o u r g r o u p . T h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( C 1 3 - C 1 7 ) w a s c o n s t r u c t e d u s i n g n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d e p o x y d i o l c y c l i z a t i o n , ” 1 8 a n d t h e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( C 8 - C 1 2 ) w a s c o n s t r u c t e d u s i n g a o n e - p o t 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n s t r a t e g y . 1 6 T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r i e s i n V - 2 w e r e e s t a b l i s h e d v i a S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n 2 3 a n d d i h y d r o x y l a t i o n , 2 2 a s w e l l a s t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d a d d i t i o n ( V - 7 t o V - 3 5 ) . 2 2 2 V . 3 . C o m p a r i s o n o f S p e c t r a l D a t a o f t h e S y n t h e t i c a n d N a t u r a l M u c o x i n A l t h o u g h t h e s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n w a s a c c o m p l i s h e d , b o t h t h e l H a n d t h e 1 3 C N M R s p e c t r a o f t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l d i d n o t m a t c h t h e p u b l i s h e d s p e c t r a o f t h e n a t u r a l s a m p l e . T h e m a j o r d i f f e r e n c e s w e r e i n t h e a d j a c e n t b i s - T H F r e g i o n ( C S - C 1 7 ) ( T a b l e v — 1 ) . 2 ' ‘ 5 I n p a r t i c u l a r , H 1 0 , H 1 1 , H 1 4 , H 1 5 , a n d T a b l e V - 1 : C o m p a r i s o n o f N M R r e s o n a n c e s b e t w e e n n a t u r a l a n d s y n t h e t i c m u c o x i n O H 1 6 0 1 7 1 5 1 4 O H H 8 3 . 4 2 3 . 9 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 4 . 3 1 3 . 7 1 4 . 3 2 1 . 9 1 , 2 . 3 5 4 . 0 4 \ \ ‘ s I O O N a t u r a I M u c o x m A 6 < V 2 - n a t u r a | ) < p p m > - 0 . 0 1 + 0 . 0 1 - 0 . 2 2 , - 0 . 0 3 + 0 . 1 1 , + 0 . 0 8 + 0 . 0 4 + 0 . 0 9 + 0 . 1 2 + 0 . 0 7 , — 0 . 3 3 + 0 . 0 5 H 1 7 e x h i b i t e d d i f f e r e n c e s o f g r e a t e r t h a n 0 . 1 p p m a s c o m p a r e d t o t h e p u b l i s h e d s p e c t r a o f t h e n a t u r a l m u c o x i n , w h i l e C 1 4 , C 1 5 , a n d C 1 6 e x h i b i t e d d i f f e r e n c e s o f g r e a t e r t h a n 1 . 0 p p m . I n o r d e r t o d e t e r m i n e w h e t h e r o r n o t c h i r a l c a r b o n C 3 6 h a s a n y e f f e c t o n t h e s p e c t r a , t h e e p i m e r V - 3 9 ( F i g u r e V - 4 ) w a s s y n t h e s i z e d u s i n g t h e e p i m e r o f a - p h e n y l t h i o - y - l a c t o n e V - 4 . 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a o f e p i m e r V - 3 9 w e r e f o u n d t o V - 3 9 e p i m e r o f V - 2 3 ’ 0 H F i g u r e V - 4 : C 3 6 E p i m e r o f s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 b e i d e n t i c a l w i t h t h o s e o f V - 2 , w h i c h s u p p o r t e d o u r h y p o t h e s i s t h a t t h e c o n fi g u r a t i o n o f C 3 6 i s n o t t h e r e a s o n f o r t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e s y n t h e t i c a n d n a t u r a l m u c o x i n . B a s e d o n w h a t w a s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d , w e s t i l l b e l i e v e d t h a t C 3 6 s h o u l d h a v e t h e S c o n fi g u r a t i o n . I n o r d e r t o d e t e r m i n e w h e t h e r o r n o t t h e s t e r e o c h e m i s t r i e s o f t h e o t h e r c h i r a l c e n t e r s w e r e c o r r e c t l y a s s i g n e d , t h e r e l a t i v e a n d a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f a l l t h e s t e r e o g e n i c c e n t e r s i n t h e s y n t h e t i c m a t e r i a l w e r e a n a l y z e d , a s d e s c r i b e d b e l o w . T h e C 1 6 a n d C 1 7 s t e r e o c e n t e r s w e r e s e t u s i n g S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n ( S A D ) r e a c t i o n o f o l e f i n V - 2 8 ( S c h e m e V - S ) . B a s e d o n t h e m n e m o n i c d e v i c e f o r t h e S A D r e a c t i o n , V - 2 8 w a s p o s i t i o n e d s o t h a t t h e l o n g a l k y l c h a i n o c c u p i e d t h e S W q u a d r a n t . 2 2 I n t h i s o r i e n t a t i o n , A D - m i x - o t w o u l d r e a c t f r o m t h e S i f a c e o f t h e o l e fi n t o f o r m t h e S , S - d i o l a s t h e m a j o r e n a n t i o m e r . T h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s w e r e i n d e p e n d e n t l y d e t e r m i n e d u s i n g b o t h t h e M o s h e r ’ s e s t e r a n a l y s i s , 3 1 a s w e l l a s b y E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) s p e c t r o s c o p y . 1 5 ‘ 3 2 ' 3 3 T h e b i s - 4 - d i m e t h y l a m i n o b e n z o a t e d e r i v a t i v e o f t h e S , S - d i o l w a s p r e p a r e d f o r E C C D a n a l y s i s ( F i g u r e V - 5 ) . 1 5 ’ 3 2 T h e r e a r e t h r e e p o s s i b l e s t a g g e r e d c o n f o r m e r s o f e s t e r V - 4 1 ( A , B , a n d C i n F i g u r e V — S ) . C o n f o r m e r B h a s n o E C C D s i g n a l d u e t o 2 2 4 H T M S O c o H n T M S O H H o o . H 1 . W M 8 2 0 6 H 4 C O C I Q ’ C O A r 9 H W O P M B D C C ’ D M A P : W O T M S 1 6 i 2 . D D Q 1 6 5 0 H 3 B S T F A 0 ~ C O N V - 4 0 V - 4 1 o = M 9 2 N 0 6 H 4 C O . R = ( C H 2 ) 1 G C H 3 e A 0 / 0 Y " 0 / 0 C ? / O o / H A B C p o s i t i v e E C C D n o E C C D n e g a t i v e E C C D 1 0 - 5 . 8 ' 6 0 “ - . . . fl . . P o s r t i v e E C C D c o n fi r m s Z 5 3 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 [ ' " _ V 8 . 3 s t e r e o c h e m i s t r y - 1 0 W a v e l e n g t h ( n m ) F i g u r e V - 5 : E C C D o f t h e C 1 6 , C 1 7 d i o l V - 4 0 c o n f i r m s t h e d e s i r e d 8 , 8 s t e r e o c h e m i s t r y t h e 1 8 0 ° C a n g l e b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s . C o n f o r m e r A i s e x p e c t e d t o h a v e t h e h i g h e s t p o p u l a t i o n s i n c e i t s u f f e r s f r o m t w o g a u c h e i n t e r a c t i o n s a s o p p o s e d t o c o n f o r m e r C t h a t h a s t h r e e g a u c h e i n t e r a c t i o n s . T h e c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t s o f t h e c o u p l i n g c h r o m o p h o r e s i n c o n f o r m e r A s h o u l d g i v e a p o s i t i v e E C C D s i g n a l . T h e r e f o r e , i f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f d i e ] V - 4 0 i s S , S , t h e d i b e n z o a t e V - 4 1 s h o u l d y i e l d a p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m . I n d e e d , a p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m w a s o b s e r v e d f o r V - 4 1 i n v a r i o u s s o l v e n t s r a n g i n g f r o m c y c l o h e x a n e t o m e t h a n o l . A r e p r e s e n t a t i v e s p e c t r u m i n a c e t o n i t r i l e i s s h o w n i n F i g u r e V - S , w h i c h c o n fi r m s t h e a s s i g n e d c o n fi g u r a t i o n s o f d i o l V - 4 0 . 2 2 5 W , O 6 1 T o E 3 O S T V E - 4 r 2 S t “ W C 1 2 3 . . . P h F c s 2 ( B A S ' 0 l t P B u z y . 2 E ) O , P 3 > = Q 1 A 6 C O w " 3 S P “ V 4 3 n O e c i s ( ) T h e C 1 3 a n d C 1 4 s t e r e o c e n t e r s w e r e s e t u s i n g S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n ( S A E ) r e a c t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l V - 3 1 ( S c h e m e V - S ) . T h e c o n fi g u r a t i o n s a t t h e t w o e p o x i d e c a r b o n s w e r e a s s i g n e d a s R , R b a s e d o n t h e m n e m o n i c f o r t h e S A E r e a c t i o n . 3 4 T h e a s s i g n m e n t w a s c o n f i r m e d a f t e r t h e c y c l i z a t i o n o f V - 9 . T h e T H F d i o l V - 3 2 g e n e r a t e d a f t e r t h i o p h e n y l g r o u p - a s s i s t e d e p o x y d i o l c y c l i z a t i o n w a s a c y l a t e d t o f o r m d i a c e t a t e V - 4 3 f o r e a s e o f c h a r a c t e r i z a t i o n ( S c h e m e V - 9 ) . A 2 , 5 - t r a n s r e l a t i o n s h i p N o n O e ( t r a n s ) S c h e m e V - 9 : A s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s o f C 1 3 a n d 0 1 4 a c r o s s t h e T H F r i n g w a s a s s i g n e d b y t h e l a c k o f a n O e s i g n a l b e t w e e n H 1 3 a n d H 1 6 , w h e r e a s t r o n g p o s i t i v e n O e s i g n a l b e t w e e n H 1 3 a n d H 1 4 w a s i n d i c a t i v e o f t h e c i s r e l a t i o n s h i p . L a c k o f n O e ’ s , e s p e c i a l l y i n fi v e - m e m b e r e d r i n g s , m u s t b e e x a m i n e d c a r e f u l l y b e c a u s e o f t h e p s e u d o a x i a l - a x i a l d i s p o s i t i o n o f h y d r o g e n s i n a 1 , 3 - r e l a t i o n s h i p . T o c o n fi r m t h e n O e r e s u l t , t h e c o r r e s p o n d i n g 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g w i t h c i s - 2 , 5 - T H F r i n g w a s s y n t h e s i z e d a n d p o s i t i v e n O e r e s u l t s w e r e o b t a i n e d . B e c a u s e t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f C 1 6 w a s c o n f i r m e d a s S , i n c o m b i n a t i o n w i t h t h e n O e e x p e r i m e n t s d i s c u s s e d a b o v e , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 3 a n d C 1 4 a f t e r c y c l i z a t i o n w a s c o n fi r m e d a s R a n d R , r e s p e c t i v e l y . S i n c e t h e c y c l i z a t i o n s e q u e n c e i s d o u b l e - i n v e r s i o n i n C 1 3 , t h e o r i g i n a l e p o x i d e V - 4 2 h a v e a l s o b e e n R , R c o n fi g u r a t i o n a s p r e d i c t e d b y t h e m n e m o n i c . 2 2 6 " B T 0 S 1 0 Q 6 - l M g _ O B ( c i s ) 1 . 2 - c h e l a t i o n H 0 s o , “ _ \ S 5 O V T - B 3 M o s h e o r e s “ e C s H o 3 1 r 6 3 " n r ‘ O ' 9 u N F 1 = B n s E s t e r A n a l y M I C V g \ ‘ H 4 H i s ( s N e x t , t h e s t e r e o c h e m i s z o f t h e c h e l a t i o n — c o n t r o l l e d a d d i t i o n w a s e x a m i n e d ( S c h e m e V - l O ) . T h e 2 , 3 - c i s , 2 , 5 - t r a n s - r e l a t i o n s h i p i n T H F V - 7 w a s c o n fi r m e d b y S c h e m e V - 1 0 : S t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f C 1 2 n O e e x p e r i m e n t s , w h i c h e s t a b l i s h e d t h a t n o e p i m e r i z a t i o n o c c u r r e d u n d e r t h e P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t c o n d i t i o n s . T h u s , t h e 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t t o a l d e h y d e V - 7 s e t t h e C 1 2 s t e r e o c e n t e r o n t h e b a s i s o f m o d e l V - 4 4 . T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e n e w l y f o r m e d s e c o n d a r y a l c o h o l w a s c o n fi r m e d a s S w i t h M o s h e r ’ s e s t e r a n a l y s i s u s i n g b o t h R a n d S M o s h e r ’ s e s t e r d e r i v a t i v e s . T h e C 8 a n d C 9 s t e r e o c e n t e r s i n V - 6 w e r e a l s o s e t u s i n g t h e S A D r e a c t i o n o f o l e fi n V - 3 5 ( S c h e m e V - 6 ) . T h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a 1 , 2 - d i s u b s t i t u t e d c i s - o l e fi n c o u l d l e a d t o e i t h e r a S , R - o r a R , S — d i o l . A f t e r t h e S A D r e a c t i o n , t r i o l V - 6 w a s i s o l a t e d a s a m a j o r d i a s t e r e o m e r i n 7 4 % y i e l d w i t h 1 4 % o f t h e m i n o r d i a s t e r e o m e r V - 4 5 . T h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f t h e d e s i r e d S , R - i s o m e r V - 6 w a s e s t a b l i s h e d a f t e r c y c l i z a t i o n t h a t a f f o r d e d t h e h y d r o x y l T H F r i n g V - 3 6 ( S c h e m e V - l l ) . T h e S c o n fi g u r a t i o n a t C 8 i n V - 3 6 w a s e s t a b l i s h e d b y M o s h e r ’ s e s t e r a n a l y s i s . I n t h e s a m e w a y , t h e R c o n fi g u r a t i o n a t C 9 f o r t r i o l V - 6 w a s e s t a b l i s h e d . M o r e o v e r , 1 D - N O E S Y 2 2 7 : 0 : . R s O B n 1 3 ; 5 3 ’ O H O T B S 1 M C ( O M ) V - 6 - 9 9 3 m a j o r d i a s t e r e o m e r P P T S A 7 3 1 3 3 ? A n a l y s i s 2 . B F O O E t T B S ? 0 ” 9 ” 3 . « . 8 0 , " ’ T 8 8 9 9 1 1 0 1 . , s R O B n = = 1 6 5 s , O H O T B S V - 4 5 M o s h e r ' s E s t e r m i n o r d i a s t e r o m e r n O e A n a l y s i s ( c i s ) S c h e m e V - 1 1 : S t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f 0 8 a n d C 9 e x p e r i m e n t s s h o w e d n o n O e c o r r e l a t i o n b e t w e e n H 9 a n d H 1 2 i n V - 3 6 , s u g g e s t i n g a t r a n s - r e l a t i o n s h i p i n t h e d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g , w h i c h c o u l d f u r t h e r p r o v e t h e R c o n fi g u r a t i o n a t C 9 . C o n v e r s e l y , c y c l i z a t i o n o f t h e m i n o r i s o m e r V - 4 5 o f t h e S A D r e a c t i o n d i d y i e l d a c i s - T H F r i n g V - 4 6 t h a t e x h i b i t e d n O e c o r r e l a t i o n , f u r t h e r c o n fi r m i n g t h e r e l a t i v e a n d a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t s . B a s e d o n t h e l a t t e r d e s c r i p t i o n , a s u m m a r y o f t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t s i s s h o w n i n F i g u r e V - 6 . W e r e a s o n t h a t a l l t h e c o n fi g u r a t i o n s i n t h e C 8 - C 1 7 r e g i o n o f S A D e s t a b l i s h e d 0 1 1 0 1 8 1 1 0 1 1 0 0 1 1 1 7 0 1 0 8 1 8 0 1 1 8 1 1 6 0 b y M o s h e r a n a l y s i s b y " 0 3 1 1 9 ? a n a l y s i s O H \ 1 0 1 1 / a s M W M O / 1 4 \ o S A D e s t a b l i s h e d S A E e s t a b l i s h e d b y E C C D a n d M a s h e r b y n O e a n d c o r r e l a t i o n V - 2 s y n t h e s i z e d m u c o x i n c i s V - 1 p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n F i g u r e V - 6 : S t r u c t u r e o f s y n t h e t i c m u c o x i n a n d p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n 2 2 8 t h e s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 a r e i d e n t i c a l t o t h e p r o p o s e d r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f n a t u r a l m u c o x i n . 2 T h e r e f o r e , t h e d i s a g r e e m e n t i n b o t h 1 H a n d 1 3 C N M R m u s t b e d u e t o t h e m i s a s s i g n m e n t s o f t h e n a t u r a l s a m p l e . A l l w o r k r e l a t e d t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f M u c o x i n w a s p e r f o r m e d b y R a d h a S . N a r a y a n , a P h D g r a d u a t e f r o m t h e B o r h a n l a b o r a t o r y . V A . T h e S t r a t e g y t o w a r d s S t r u c t u r e E l u c i d a t i o n o f M u c o x i n W e r e - e x a m i n e d M c L a u g h l i n ’ s s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t o f m u c o x i n 2 i n o r d e r t o fi n d t h e p o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e d i s c r e p a n c i e s i n t h e N M R s p e c t r a b e t w e e n o u r s y n t h e t i c a n d t h e n a t u r a l m u c o x i n . T h e p u b l i s h e d 2 D - C O S Y a n d H R M S f r a g m e n t a t i o n o f t h e t r i - T M S d e r i v a t i v e o f t h e n a t u r a l m u c o x i n s u g g e s t e d t h a t t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n i s c o n s t i t u t i o n a l l y c o r r e c t . T h e r e f o r e , t h e d i f f e r e n c e s i n N M R s p e c t r a a r e m o s t l i k e l y d u e t o t h e m i s a s s i g n m e n t s o f t h e s t e r e o c h e n r i s t r y o f t h e n a t u r a l s a m p l e . W e h a v e p e r f o r m e d m o d e l i n g s t u d i e s w h i c h i n d i c a t e d o t h e r p o s s i b i l i t i e s f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l 5 F o r e x a m p l e , u s i n g m o l e c u l a r m e c h a n i c s ( M M F F 9 4 f o r c e fi e l d ) , a s s i g n m e n t s . 3 c o n f o r m a t i o n a l s e a r c h e s a n d e n e r g y m i n i m i z a t i o n s o f d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s w e r e c a r r i e d o u t . I t w a s f o u n d t h a t a 3 H z c o u p l i n g c o n s t a n t m a y b e m a i n t a i n e d f o r H 1 3 i n b o t h H 1 2 - H 1 3 t h r e o a n d e r y t h r o r e l a t i o n s h i p . T h u s , t h e p o s s i b i l i t y o f t h e e r y t h r o r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t w o T H F r i n g s c o u l d n o t b e r u l e d o u t o n l y b a s e d o n t h e o b s e r v e d c o u p l i n g c o n s t a n t f o r H 1 3 i n M c L a u g h l i n ’ s a s s i g n m e n t . 3 5 P r e v i o u s s t u d i e s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e c o n fi g u r a t i o n a t C 3 6 d o e s n o t i n f l u e n c e t h e N M R s p e c t r a o f t h e m o l e c u l e . H e n c e w e t o o k i n t o a c c o u n t t h e r e m a i n i n g s e v e n 2 2 9 s t e r e o g e n i c c e n t e r s ( C 8 , C 9 , C 1 2 , C 1 3 , C 1 4 , C 1 6 , a n d C 1 7 ) i n c a l c u l a t i n g t h e t o t a l n u m b e r o f p o s s i b l e d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n . T h e r e a r e i n a l l 1 2 8 ( 2 7 ) p o s s i b l e s t e r e o i s o m e r s i n c l u d i n g a l l t h e e n a n t i o m e r s . S i n c e a p a i r o f e n a n t i o m e r s h a s i d e n t i c a l N M R s p e c t r a , w e o n l y c o n s i d e r e d t h e d i a s t e r e o m e r s f o r s p e c t r a l c o m p a r i s o n . F i g u r e V — 7 i n d i c a t e s a l l t h e p o s s i b l e 6 4 d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n , w h i c h w e r e e n c o d e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r : c o r t i s u s e d t o d e n o t e c i s o r t r a n s r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 6 - C 1 3 , C 1 4 — C 1 3 , a n d C 1 2 - C 9 ; E o r T i s u s e d t o d e n o t e e r y t h r o o r t h r e o r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 7 - C 1 6 , C 1 3 - C 1 2 , a n d C 9 - C 8 . F o r e x a m p l e , t t c E T T o c c E E E o o c T E E t o c E E E t t c ' l T E c t c T E E o c t T T E o c t T E T c o o T E T c t c E T E i t c E E E t c t E T E ( c t E E T t c c E E T { O C T — T E t t t T E E t i t T T T fl c T T T c t i T T E c t t T E T c t c T E T c c c T T l ' c c t ' I T T c c t T E E C C C E T E 0 1 1 5 5 5 c t t E T T c t c E T T M E T E M E E T ( C C E T T t c t E T T t t c E E T t c t T E E 1 0 6 7 7 7 " ( t o T E T t t t T E T t t t T T E 0 1 0 7 7 7 0 1 1 7 7 7 " c t ! T E E c o c T T E o c t E E E c c t E l T c c c E T T c t c E E T c t t E E T C H E T E t t C E T T t i t E T T M E E E t c c E T E t c c T E T t c t T E T t c t T T E l t C T E E c t c T T E O C C E E T o c t E E T c c t E T E t c c T E E t t C E T E c t c E E E 1 0 1 7 7 7 " i c t E E E F i g u r e V - 7 : 6 4 p o s s i b l e d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n d i a s t e r e o m e r o f m u c o x i n r e f e r s t o t r a n s - r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 6 - C 1 3 a n d C 1 4 — C 1 3 , c i s - r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 2 - C 9 , e r y t h r o - r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 7 - C 1 6 , a n d t h r e o - r e l a t i o n s h i p b e t w e e n C 1 3 - C 1 2 a n d C 9 - C 8 ( F i g u r e V - 8 ) . e l y t h r o t h r e o O H I \ ‘ ' O h J S C ) . O 1 6 v a n s h a n s C E F i g u r e V - 8 : t t c E T T D i a s t e r e o m e r o f m u c o x i n O f a l l t h e 6 4 d i a s t e r e o m e r s , w e p l a n n e d t o s y n t h e s i z e a f o c u s e d l i b r a r y o f a f e w r e p r e s e n t a t i v e m o l e c u l e s t o c o n s t r u c t a d a t a b a s e o f t h e i r N M R s p e c t r a . W e h o p e d 2 3 0 t h a t s o m e c o h e r e n t t r e n d s m i g h t e m e r g e t h a t , t o g e t h e r w i t h t h e p u b l i s h e d N M R d a t a o f t h e n a t u r a l s a m p l e , m i g h t d i r e c t u s t o w a r d t h e c o r r e c t s t r u c t u r e o f m u c o x i n . B e c a u s e C 3 6 c h i r a l c e n t e r i n t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g h a s n o e f f e c t o n t h e N M R s p e c t r a o f t h e b i s - T H F r e g i o n ( C 8 - C 1 7 ) o f m u c o x i n , i t i s p o s s i b l e t o e v a l u a t e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s c o n t a i n i n g o n l y t h e b i s - T H F c o r e a n d t h e h y d r o c a r b o n t a i l w i t h o u t t h e t e r m i n a l l a c t o n e r i n g i n s t e a d o f p r e p a r i n g t h e f u l l y a s s e m b l e d m o l e c u l e f o r N M R e v a l u a t i o n . T h u s p r i o r t o t h e l i b r a r y s y n t h e s i s o f t h e r e p r e s e n t a t i v e d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n w e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d V - 4 7 , t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e o f t h e s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 , a n d c o m p a r e d t h e i r 1 H N M R s p e c t r a ( T a b l e V - 2 ) . T h e T a b l e V - 2 : 1 H N M R c o m p a r i s o n o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 4 7 a n d s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 2 O H O H 0 : 1 7 0 1 , . 1 2 0 1 , . O V - 2 . , . - F 3 2 9 " . . - . . , _ . V 4 7 , . . . _ , _ ‘ _ . _ _ . _ . . . V 2 . , _ . . _ 4 9 - 1 . 1 1 7 9 : Y t g l l P P m l . . . _ 3 3 . 4 1 3 . 4 1 0 . 0 0 9 3 . 9 5 3 . 9 6 0 0 1 1 0 1 . 7 1 , 2 . 0 1 1 . 6 9 , 2 . 0 2 + 0 . 0 2 , - 0 . 0 1 1 1 2 . 0 1 , 2 . 1 2 2 . 0 2 , 2 . 1 3 - 0 . 0 1 , - 0 . 0 1 1 2 4 . 3 3 4 . 3 5 - 0 . 0 2 1 3 3 . 3 0 3 . 3 0 0 . 0 0 1 4 4 . 4 3 4 . 4 4 - 0 . 0 1 1 5 1 . 3 3 , 2 . 0 1 1 . 3 4 , 2 . 0 2 - 0 . 0 1 , - 0 . 0 1 1 6 4 . 0 9 4 . 0 9 0 . 0 0 1 7 3 4 1 3 4 1 . - _ 0 0 ° . 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s i n t h e C 8 - C l 7 r e g i o n o f m u c o x i n a n a l o g s V - 4 7 a n d V - 2 d i f f e r o n l y b y 0 . 0 2 p p m o r l e s s , w h i c h s h o w s t h a t b o t h o f t h e s e m o l e c u l e s h a v e i d e n t i c a l N M R s p e c t r a i n t h e b i s - T H F ( C 8 - C 1 7 ) r e g i o n . T h i s e n a b l e d u s t o u s e t h e s i m p l e r t r u n c a t e d s t r u c t u r e s i n s t e a d o f t h e f u l l y a s s e m b l e d m o l e c u l e i n t h e s t u d i e s t o 2 3 1 d e t e r m i n e t h e r e a l s t r u c t u r e o f m u c o x i n , w h i c h c o u l d e x p e d i t e t h e l i b r a r y s y n t h e s i s o f r e p r e s e n t a t i v e d i a s t e r e o m e r s . T h e m e t h o d s u t i l i z e d i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f t h e p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n 1 5 w e r e d e s i g n e d s o t h a t i t s s t e r e o i s o m e r s c o u l d b e p r e p a r e d i n a s t r a i g h t f o r w a r d p a t h w a y . S i n c e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r i e s i n b o t h t h e T H F r i n g s a n d t h e fl a n k i n g h y d r o x y l g r o u p s , e x c e p t C 1 2 , w e r e s e t f r o m S A D a n d S A E r e a c t i o n s w i t h t h e a p p r o p r i a t e o l e fi n p r e c u r s o r s , t h e c o m p l e m e n t a r y d i a s t e r e o m e r s c o u l d b e a c c e s s e d s i m p l y b y t h e c h o i c e o f t h e o p p o s i t e o l e f i n g e o m e t r y a n d c h i r a l r e a g e n t s . T h u s t h e r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n m e t h o d s c o u l d p r e p a r e s e v e r a l i s o m e r i c h y d r o x y l a t e d T H F r i n g s f r o m a c o m m o n e p o x y d i o l o r t r i o l i n t e r m e d i a t e . I n a d d i t i o n , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 2 c o u l d b e v a r i e d u s i n g M i t s u n o b u i n v e r s i o n f o l l o w i n g t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n . F i n a l l y , o n c e t h e a d j a c e n t b i s - T H F c o r e w a s c o n s t r u c t e d , t h r e e h y d r o x y l g r o u p s ( h y d r o x y l g r o u p s i n C 8 , C 1 4 , a n d C 1 7 ) c o u l d b e d i s t i n g u i s h e d v i a a s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n / p r o t e c t i o n s t r a t e g y . E a c h o f t h e s e D i f f e r e n t i a t i o n o f P r o t e c t i n g G r o u p s F o l l o w e d b y S t e r e o c h e m l s t r y i n v e r s i o n ( S e l e c t i v e D e p r o t e c t i o n I P r o t e c t i o n ) / 0 P 1 0 P 3 O O O B n 0 P 2 P 1 O H O H O O B n 1 2 O H 0 P 2 S t e r e o c h e r n i s t r y i n v e r s i o n b e f o r e C y c l i z a t i o n ( M i t s u n o b u I n v e r s i o n ) F i g u r e V - 9 : N e w s y n t h e t i c s t r a t e g y t o c o n s t r u c t d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n 2 3 2 c h i r a l c e n t e r s ( C 8 , C 1 4 , o r C 1 7 ) c o u l d t h e n b e i n v e r t e d b y s i m p l e t e c h n i q u e s s u c h a s o x i d a t i o n / r e d u c t i o n o r M i t s u n o b u i n v e r s i o n ( F i g u r e V - 9 ) . V . 5 . N e w S y n t h e t i c P a t h w a y a n d L i b r a r y S y n t h e s i s o f R e p r e s e n t a t i v e T r u n c a t e d S t r u c t u r e s o f M u c o x i n T h e n e w s y n t h e t i c p a t h w a y w a s b a s e d o n s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n / p r o t e c t i o n o f h y d r o x y l g r o u p s a n d M i t s u n o b u i n v e r s i o n o f f r e e a l c o h o l s . P r i o r t o t h e a p p l i c a t i o n o f t h e s e m e t h o d s t o t h e r e a l s y s t e m , s e v e r a l m o d e l s t u d i e s w e r e s t u d i e d i n o r d e r t o fi n d t h e o p t i m a l c o n d i t i o n s . V . 5 . 1 . S t u d i e s o n t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n I p r o t e c t i o n r e a c t i o n O n e o f t h e w a y s t o a c h i e v e s t e r e o c h e m i c a l d i v e r s i t y i n t h e b i s - T H F c o r e i s b y v a r y i n g t h e c o n fi g u r a t i o n a t t h e c a r b o n a t t a c h e d t o t h e t h r e e h y d r o x y l g r o u p s ( C 8 , C 1 4 , a n d C 1 7 ) . O u r fi r s t g o a l w a s t o d e l i n e a t e c o n d i t i o n s t o d i f f e r e n t i a t e t h e t h r e e h y d r o x y l g r o u p s . F o l l o w i n g t h e r e a c t i o n s e q u e n c e u s e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e p r o p o s e d m u c o x i n , a f t e r t h e b i s - T H F c o r e a s s e m b l y w a s c o m p l e t e ( S c h e m e V - 7 ) , t h e C 8 h y d r o x y l g r o u p w a s p r o t e c t e d a s a n a c y l e s t e r w h i l e t h e C 1 4 a n d C 1 7 c a r b i n o l s a p p e a r e d a s T B S e t h e r s . T h e s e l e c t i v e d e s i l y l a t i o n r e a c t i o n n e e d e d t o b e e x a m i n e d . ” 3 9 A m o d e l s t u d y o f s e l e c t i v e d e s i l y l a t i o n w a s a c h i e v e d u s i n g a T H F r i n g b e a r i n g t h e s a m e d i s u b s t i t u t e d p a t t e r n ( S c h e m e V - 1 2 ) . W h i l e s t u d y i n g t h e s t e r e o c h e m i c a l a s p e c t s o f t h e h y d r a t i o n o f m e t h y l d i e p o x y s t e a r a t e s b y c y t o s o l i c e p o x i d e h y d r o l a s e , 4 0 , 4 1 t K u r t h a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h a m e t h y l l i n o l e a t e V - 4 8 c a n b e o x i d i z e d v i a m C P B A e p o x i d a t i o n s . T h e d i e p o x i d e p r o d u c t c a n u n d e r g o a c i d i c h y d r o l y s i s t o 2 3 3 0 m C P B A H e r o 4 ( 5 % ) W — _ / — — > M / 0 C H 2 6 1 2 4 0 T H F / H 2 0 ( 4 : 1 ) 4 7 7 V 4 8 V 4 9 7 7 % ( 2 s t e p s ) O H O H 0 T \ O 1 ' R R 1 R W R l + ‘ . R = C 5 H 1 1 o r C 7 H 1 4 0 0 2 C H 3 H O H O ‘ F t = C H C O C H o r C H V _ 5 0 V _ 5 1 1 7 1 4 2 3 5 1 1 c i s - T H F t r a n s - T H F 1 : 1 . 4 5 9 H O T B S R . 0 ’ r e s o r t , 2 , 6 - l u t i d i n e R ( , 0 7 \ \ — 7 / \ R 1 > V F “ C H Z C I Z , 0 ° C H O v - 5 1 9 7 % T 8 3 0 v - 5 2 S c h e m e V - 1 2 : S y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d T H F m o d e l c o m p o u n d V - 5 2 a f f o r d a m i x t u r e o f c i s - a n d t r a n s - T H F s V - 5 0 a n d V - S l a s a 1 : 1 4 5 r a t i o . T h e s e t w o c o m p o u n d s c o u l d b e s e p a r a t e d o n a s i l i c a g e l c o l u m n t o a f f o r d p u r e c o m p o u n d s . T h e t r a n s - T H F d i o l V - 5 1 w a s t h e n s i l y l a t e d b y T B S O T f t o p r o v i d e d i - T B S e t h e r V - 5 2 , w h i c h h a s t h e s a m e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n a s t h e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g i n m u c o x i n a n d c o u l d b e u s e d i n o u r m o d e l s t u d y . T B A F w a s t h e r e a g e n t o f c h o i c e f o r t h e s e l e c t i v e d e s i l y l a t i o n r e a c t i o n . 3 6 ' 3 9 A f t e r s o m e e x p e r i m e n t a t i o n b y v a r y i n g r e a c t i o n t i m e a n d t e m p e r a t u r e , t h e b e s t c o n d i t i o n s T a b l e V - 3 : O p t i m i z a t i o n o f t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n “ o r e s o r e s \ O t \ \ O t “ W e , T B A F , T H F E m a , r e s o “ ‘ H o “ v - 5 2 v - 5 3 R = 0 5 H " , R 1 = C 7 H 1 4 C O Q C H 3 o r R = C 7 H 1 4 C 0 2 0 H 3 1 F l 1 = C 5 1 " 1 1 E n t r y T e m p e r a t u r e ( ° C ) T i m e ( h ) _ Y i e l d ( % ) b 1 - 2 0 1 5 3 0 2 0 5 4 4 3 0 1 5 6 7 4 R T 3 6 1 5 R T 5 9 2 T B A F ( 1 . 0 5 e q u i v ) , b I s o l a t e d y i e l . 2 3 4 t h a t a f f o r d e d t h e m o n o p r o t e c t e d d e r i v a t i v e s V - 5 3 i n e x c e l l e n t y i e l d w e r e d e t e r m i n e d ( T a b l e V - 3 , e n t r y 5 ) . T h e i d e n t i t y o f t h e s e m o n o p r o t e c t e d T H F d i o l s w e r e c o n f i r m e d b y 2 D - C O S Y e x p e r i m e n t s o f t h e c o r r e s p o n d i n g a c y l e s t e r d e r i v a t i v e s . I t w a s f o u n d t h a t t h e T B S g r o u p i n t h e T H F r i n g w a s e a s i e r r e m o v e d t h a n t h a t i n t h e s i d e a l k y l c h a i n . O r t h o g a n o l p r o t e c t i o n o f V - 5 3 w a s i n v e s t i g a t e d . D i f f e r e n t p r o t e c t i o n g r o u p s w e r e u s e d u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s . 3 9 H o w e v e r , T B D P S , M O M , a n d P M B g r o u p s d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t p r o b a b l y d u e t o s t e r i c c o n s t r a i n t s ( T a b l e V - 4 , e n t r i e s 1 - 6 ) . O n l y a c y l a t i o n a f f o r d e d a h i g h y i e l d o f t h e p r o t e c t e d a l c o h o l u n d e r m i l d r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( e n t r y 7 ) . T a b l e V - 4 : P r o t e c t i o n r e a c t i o n i n m o d e l s t u d y O T B S O T B S R W R , c o n d i t i o n s R W m H O ‘ “ P O “ . V ‘ 5 3 V - 5 4 R = C s H 1 1 , R 1 = C 7 H 1 4 C O z C H 3 0 1 ' R = C 7 H 1 4 C O Z C H 3 , R 1 = C 5 H 1 1 ' e a s y “ 5 O P . ' C o n d i t i o n s W “ ’ W ’ R e s u l t s “ " 1 T B D P S T B D P S C I , i m i d a z o l e , D M F , F i T r e c o v e r e d S M . 2 T B D P S C I , T E A , D M A P , C H z C l z , R T t o r e f l u x r e c o v e r e d S M . 3 M O M C I , ’ P e r E t , C H 2 0 1 2 , 0 ° C t o R T r e c o v e r e d S M . 4 M O M C H 2 ( O C H 3 ) 2 , P 2 0 5 , C H C I s , R T r e c o v e r e d S M . 5 M O M C I , N a H , T H F , F l T S M . d e c o m p o s e d 6 P M B P M B C I , N a H , C H C I 3 , R T S . M . d e c o m p o s e d 7 A c A 0 2 0 , p y r i d i n e , R T 9 0 % y i e l d N e x t t h e o p t i m i z e d s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n / p r o t e c t i o n r e a c t i o n c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o t h e r e a l s y s t e m . D i f f e r e n t i n t e r m e d i a t e s i n t h e s y n t h e t i c p r o c e s s w e r e s u b j e c t e d t o t h e s e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s ( S c h e m e V - 1 3 ) . A l d e h y d e V - 7 d e c o m p o s e d 2 3 5 9 1 - 8 8 T B A F ( 1 . 0 5 e q u i v ) . T H F , F l T W O W > N o P r o d u c t 1 6 o r H F ' P y , T H F , R T " ’ o r e s v - 7 o r e s o r e s ’ 0 , . T B A F ( 1 - 1 6 1 1 u i v ) i o . o , D M A P 1 6 ' S P h : 1 6 ’ - S P h A c ? . , T H F , R T . , C H Z C I Z , R T ’ O T B S 9 2 % ’ O H 9 4 % v - 5 5 v - s s 9 T 3 5 1 . r e s o r t C R I B S 0 = 0 , , 2 . m C P B A ’ 0 ’ . 1 6 ' S P h a 1 6 ' H . , 3 . T F A A / 2 , 6 — | u t i d i n e ‘ . , ’ O A c 6 6 % ( 3 s t e p s ) ’ O A c v - 5 7 v - s a r e s o 0 A c r e s o O A c : O , “ O , “ O B n T B A F ( 1 . 1 e q u i v ) ‘ O , “ 0 . “ O B n ' 6 , 5 T H F . R T , 3 1 1 7 1 ° . , 5 ’ o r e s 3 1 % ’ O H V - 3 6 v - 5 9 S c h e m e V - 1 3 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f d i f f e r e n t i n t e r m e d i a t e s i n t o t a l s y n t h e s i s u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s a n d n o d e s i r e d p r o d u c t w a s i s o l a t e d . T h e l a c k o f s u c c e s s w a s p r o b a b l y d u e t o t h e i n s t a b i l i t y o f t h e a l d e h y d e u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . I n o r d e r t o m a i n t a i n m i l d e r c o n d i t i o n s , w a t e r w a s a d d e d t o d e c r e a s e t h e b a s i c i t y o f t h e s o l u t i o n . H o w e v e r , t h i s d i d n o t h e l p i n o b t a i n i n g t h e p r o d u c t . H F - P y w a s a l s o u s e d t o r e m o v e t h e T B S g r o u p , h o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s v e r y s l o w ( a f t e r 2 4 h , S . M . w a s r e c o v e r e d i n 6 1 % ) . B e c a u s e o f t h e i n s t a b i l i t y o f t h e a l d e h y d e , i n t e r m e d i a t e V - S S w a s u s e d i n s t e a d o f a l d e h y d e V - 7 . U n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s , d e p r o t e c t i o n o f V - S S g a v e t h e m o n o - T B S e t h e r V - 5 6 i n e x c e l l e n t y i e l d . T h e e n s u i n g a c y l a t i o n a n d P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t g a v e t h e d e s i r e d a l d e h y d e V - 5 8 . T h e b i s - T H F i n t e r m e d i a t e V - 3 6 a l s o e x h i b i t e d s i m i l a r s e l e c t i v i t y i n t h e T B A F m e d i a t e d s i l y l d e p r o t e c t i o n t o a f f o r d V - 5 9 i n h i g h y i e l d . T h e y i e l d o f t h i s r e a c t i o n d e p e n d e d o n t h e r e a c t i o n t i m e . I f t h e r e a c t i o n w a s l e f t f o r m o r e t h a n 1 5 h , t h e y i e l d d r o p p e d t o 7 1 % . 2 3 6 H o w e v e r , f o r t h e a d j a c e n t b i s - T H F p r o t o c o l , t h e s e l e c t i v i t y w a s f o u n d t o d e p e n d u p o n t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e T H F r i n g s . F o r i n s t a n c e , e x p o s u r e o f b i s - T H F V - 6 0 t o t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s l e d t o i s o l a t i o n o f d i o l V - 6 1 a l o n g w i t h t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ( S c h e m e V - 1 4 , s y n t h e s i s o f V - 6 0 w i l l b e d e s c r i b e d l a t e r t h i s c h a p t e r ) . T h e T B S O O A c O H 0 A c . ‘ \ O l , ‘ 0 1 , . O B n T B A F ( 1 . 1 e q . ) _ ‘ \ O / , . 0 1 , , Q B " ’ o r e s ’ o r — r V - 6 0 V - 6 1 S c h e m e V - 1 4 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 6 0 l o s s o f s e l e c t i v i t y c o u l d b e a t t r i b u t e d t o s i m i l a r s t e r i c e n v i r o n m e n t s a r o u n d t h e t w o T B S g r o u p s , i n c a s e o f t h e c i s — T H F r i n g . F o r t u n a t e l y , a f t e r i n v e s t i g a t i n g s e v e r a l o t h e r c o n d i t i o n s t h e s e t w o T B S g r o u p s c o u l d b e s e l e c t i v e l y r e m o v e d u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s ( T a b l e V - 5 ) . 3 7 ' 3 9 ' ‘ 2 n e w o r T B A F w i t h A c O H d i d n o t g i v e a n y s e l e c t i v i t y ( e n t r y 1 a n d 2 ) . 4 3 B F 3 ° O E t 2 m e d i a t e d s i l y l c l e a v a g e a t 0 ° C h e l p e d t o s e l e c t i v e l y r e m o v e t h e T B S g r o u p o f t h e T H F r i n g ( C 1 4 — T B S e t h e r ) . 3 9 T h e b e s t o p t i m i z e d c o n d i t i o n s a f f o r d e d t h e d e s i r e d m o n o - T B S e t h e r V - 6 2 i n 3 8 % y i e l d a l o n g w i t h 2 7 % d i o l V - 6 1 a n d 1 5 % s t a r t i n g m a t e r i a l V - 6 0 ( e n t r y 6 ) . I n t e r e s t i n g l y , P P T S i n M e O H w a s f o u n d t o s e l e c t i v e l y c l e a v e t h e C 1 7 - T B S e t h e r , 4 2 w h i c h p r o v i d e d t h e o t h e r m o n o - T B S e t h e r V - 6 3 i n 4 0 % y i e l d a l o n g w i t h 8 % d i o l V - 6 1 a n d 2 2 % s t a r t i n g m a t e r i a l V - 6 0 ( e n t r y 9 ) . E v e n t h o u g h t h e y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t s i s n o t h i g h , t h e o v e r a l l e f f i c i e n c y o f t h e p r o c e s s c o u l d b e a u g m e n t e d b y r e c y c l i n g o f t h e o n l y b y p r o d u c t d i o l V - 6 1 a f t e r a n e a s y c o l u m n s e p a r a t i o n , a n d r e p r o t e c t i o n w i t h T B S t o t h e s t a r t i n g m a t e r i a l V - 6 0 . I n a d d i t i o n , s e l e c t i v e p r o t e c t i o n o f d i o l V - 6 1 w a s a l s o t r i e d ( S c h e m e V - 1 5 ) . U s i n g o n l y 1 . 0 e q u i v T B S O T f a n d 1 . 1 e q u i v 2 , 6 - l u t i d i n e a t 0 2 3 7 T a b l e V - 5 : O p t i m i z a t i o n o f t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n f o r c i s - T H F V - 6 0 O T B S 0 A c O H 0 A c 1 7 6 0 ” , 0 1 , . O B n ‘ 9 0 : " 0 1 , . O B n 1 6 l , 4 5 V - 6 0 1 " 1 6 5 + " ’ o r e s " ’ O H V - 6 0 V d 6 1 O T B S O A c O H O A c o 0 ! " O , O B n . 3 0 4 , 0 1 , . O B n 1 6 5 1 ' 1 6 5 " ’ O H " ’ o r e s V - 6 2 V - 6 3 F e l i x 1 1 . . . : - ' . _ ' _ . . : . : . : fl . . . 1 9 5 6 5 6 3 1 5 5 5 1 : : Q i _ . ‘ , . B a a t e d w Y ' e I d s h 1 H F - P y ( 1 . 1 e q u i v ) , T H F , R T , 1 5 h V - 6 0 + V - 6 1 T B A F I A C O H ( 1 : 1 ) , T H F , R T , 2 4 h 9 8 % V - G O B F 3 ' O E 1 2 ( 0 . 3 e q u i v ) , C H z c l z , 0 ° C , 2 h 7 0 % V - 6 0 2 3 4 B F s - O E t z ( 0 . 3 e q u i v ) , C H z C l z , 0 ° C , 6 h 5 B F 3 ° O E 1 2 ( 0 . 5 e q u i v ) , C H 2 0 1 2 , 0 ° C , 5 h 6 B F a - O E t z ( 0 . 5 e q u i v ) , C H z C l z , 0 ° C , 3 h 7 P P T S ( 0 . 3 e q u i v ) , M e O H , R T , 1 5 h 8 P P T S ( 0 . 5 e q u i v ) , M e O H , R T , 1 5 h 9 “ _ F P T S ( 1 . 0 e q u i v ) , M e O H , R 1 1 1 5 “ . _ . . — w - . . w . - - - _ _ . r fi w ~ - a a . . m . . - . . - - - - . . _ , - M . . . ~ I ! 5 1 % V - 6 0 + 1 7 % V - 6 2 + 2 0 % V - 6 1 7 % V - 6 0 + 1 4 % V - 6 2 + 5 2 % V - 6 1 1 5 % V - 6 0 + 3 8 % V - 6 2 + 2 7 % V - 6 1 5 4 % V - 6 0 + 2 6 % V - 6 3 4 6 % V - 6 0 + 2 7 % V - 6 3 2 2 % $ 6 0 4 4 0 % V - 6 3 + 8 % V - 6 1 w . r . . _ . ~ . . * — ° C , m o n o - T B S p r o t e c t e d p r o d u c t V - 6 3 c o u l d b e o b t a i n e d . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s v e r y s l o w a n d a f t e r 2 4 h , o n l y 2 1 % p r o d u c t w a s f o r m e d a n d 6 7 % s t a r t i n g d i o l w a s r e c o v e r e d . A t t h i s p o i n t , i t w a s d e c i d e d t h a t t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n w o u l d b e m o r e e f fi c i e n t . 0 ” 0 A c r e s o r t ( 1 . 0 e q u i v ) , 0 ” 0 A c . 3 0 1 , 0 1 . , O B n 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 . 1 e q u i v ) . 3 0 4 , 0 a . , O B n 1 6 5 > 1 6 5 . , C H C l , 0 ° C , 2 4 h 0 H 2 2 2 1 % o r e s V 6 1 V 5 3 S c h e m e V - 1 5 : S e l e c t i v e p r o t e c t i o n o f d i o l V - 6 1 V . 5 . 2 . S t u d i e s o n t h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n r e a c t i o n T h e m o l e c u l e V - 6 5 w a s u s e d f o r t h e m o d e l s t u d y o f o x i d a t i o n / r e d u c t i o n r e a c t i o n i n o r d e r t o i n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c a r b o n c o n n e c t e d t o t h e h y d r o x y l g r o u p . I t w a s e x p e c t e d t h a t t h e 1 , 2 - c h e l a t i o n — c o n t r o l l e d r e d u c t i o n c o u l d p r o v i d e a s i n g l e 2 3 8 d i a s t e r e o m e r . A f t e r r e m o v i n g t h e T B S p r o t e c t i o n g r o u p i n V - 5 4 , S w e r n o x i d a t i o n 4 4 o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l a f f o r d e d k e t o n e V - 6 5 i n 9 4 % y i e l d . S u b j e c t i n g V - 6 5 t o t h e d i f f e r e n t c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n c o n d i t i o n s g a v e t h e r e s u l t s s h o w n i n T a b l e V - 6 . N a B H a d i d n o t s h o w a n y d i a s t e r e o m e r i c s e l e c t i v i t y a n d g a v e 1 : 1 e p i m e r i c m i x t u r e o f a l c o h o l s V - 6 6 a n d V - 6 4 ( e n t r y 2 ) . B o t h L i B H 4 a n d Z n ( B H . . ) 2 4 5 y i e l d e d V - 6 4 a s t h e m a j o r i s o m e r , b u t t h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s s t i l l n o t h i g h ( e n t r i e s 1 a n d 3 ) . T a b l e v - s : M o d e l s t u d y o f c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n ( N B S 9 ” ( C O C I ) o m s o 0 s o : ‘ 0 t 2 ’ \ R \ , . — 7 / \ R 1 T B A F n . . n , g R Y E / “ e m . . — T H F , e r . . - N 5 1 3 , C H 2 0 l 2 . - A c O ‘ 3 7 % A 0 0 ‘ - 7 8 ° C t o R T A c O ‘ V - 5 4 V - 6 4 9 4 % V - 6 5 O H 9 H . . ‘ 0 R 0 0 : c o n d i t i o n s ; H M P “ + \ f R ‘ A 6 0 “ . A 0 0 “ . V - 6 6 V - 6 4 ’ E n t r y ' c e n d i t i o n ’ s ' m ‘ ¥ _ , _ j j _ _ _ ‘ _ j v s s i v s i ‘ " ‘ ” ' “ ' i s s i s ‘ r ' s ' s v r s i s i v . ) j 1 L i B H 4 , T H F , 0 ° C 2 : 1 9 2 2 N a B H 4 , E 1 2 0 , ' 7 8 ° C 1 0 0 O C 1 : 1 9 7 3 _ L ' W B fl g l e t z o w l i g i e o c 2 1 9 3 I n 2 0 0 3 , F i i r s t n e r a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e 1 , 3 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f a T H F s u b s t r a t e ( S c h e m e V — 1 6 ) . 4 6 U s i n g L i A l H 4 a n d L i l , t h e r e d u c t i o n o f k e t o n e O M O M O M O M O M O M 0 . 0 “ ' . H O I , . a “ H O ‘ ‘ \ \ \ L I A I H 4 ( 5 e q u 1 v ) ' ' L i l ( 1 0 e q u i v ) ‘ . , . ‘ O T B S e “ O T B S + “ O T B S o - 4 0 ° C t o - 1 0 0 ° C Q 8 1 % O o / / / V - 6 7 V - 6 8 V - 6 9 1 : 7 S c h e m e V - 1 6 : 1 , 3 o C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f T H F s u b s t r a t e s 2 3 9 V - 6 7 g a v e g o o d s e l e c t i v i t y a n d y i e l d o f d e s i r e d s e c o n d a r y a l c o h o l V - 6 9 . T h e s a m e r e s g O H T 8 8 9 0 t 0 , " _ _ O B n ( C O C | ) 2 , D M S O _ 2 O , “ _ O B n 1 6 4 a 1 6 4 - . N E 1 3 , C H 2 0 1 2 - , ’ o r e s - 7 8 ° C t o R T b r a s V . 3 5 7 4 % , r e c o v e r e d S M . 2 0 % V - 7 0 m m , ( 5 e q u i v ) T 3 3 9 0 H T B S Q 9 H L i l ( 1 0 e q u i v ) ' 0 , , _ O B n ' 0 . . ' _ O B n « 1 0 ° C t o 4 0 0 ° C : " 5 . , 4 + ‘ 6 , 4 5 0 % ’ o r e s ’ o r e s v - 3 5 v - 7 1 1 . 1 : 1 . 0 S c h e m e V - 1 7 : 1 , 2 - C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f k e t o n e v - 7 o p r o c e d u r e w a s a p p l i e d t o t h e r e d u c t i o n o f c o m p o u n d V - 7 0 ( S c h e m e V - 1 7 ) . S w e m o x i d a t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 3 5 i n S c h e m e V - 6 p r o v i d e d k e t o n e V - 7 0 i n 7 8 % y i e l d a l o n g w i t h t h e r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l V - 3 5 i n 2 0 % . S u b j e c t i n g V - 7 0 t o F i i r s t n e r ’ s c o n d i t i o n s g a v e t h e c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d p r o d u c t V - 7 1 a n d i t s e p i m e r V - 3 5 i n o n l y 1 . 0 : l . 1 r a t i o . I n t e r m e d i a t e V - 3 6 i n S c h e m e V - 7 w i t h b i s - T H F c o r e w a s a l s o u s e d i n t h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n s t u d y . S i n c e S w e m o x i d a t i o n o f V - 3 6 c o u l d n o t g i v e h i g h e r y i e l d e v e n w h e n t h e r e a c t i o n t i m e o r t h e a m o u n t o f r e a g e n t s w a s i n c r e a s e d , D M P o x i d a t i o n w a s u s e d a s t h e a l t e r n a t i v e m e t h o d , w h i c h p r o v i d e d t h e d e s i r e d k e t o n e V - 7 2 i n 9 8 % y i e l d ( S c h e m e V - 1 8 ) . U s i n g F i i r s t n e r ’ s m e t h o d , k e t o n e V - 7 2 w a s r e d u c e d t o t h e d e s i r e d s e c o n d a r y a l c o h o l V - 7 3 a n d i t s e p i m e r V - 3 6 i n a 2 : 1 r a t i o . E v e n t h o u g h t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e d u c t i o n w a s n o t h i g h , t h e t w o d i a s t e r e o m e r s c o u l d b e s e p a r a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . 2 4 0 ( C O C l l z r D M S O N 5 1 3 , C H Z C I ; - 7 8 ° C t o R T T B S ? 0 6 9 % , ' 0 ] . , 0 s , O B n r e c o v e r e d S M . 2 5 % 1 6 ’ 5 D M P O T B S = v - 7 2 C H Z C I Z . R T 9 8 % T B S O O H r e s o O H L i A l H , ( 5 e q u i v ) ? E ? L i l ( 1 0 e q u i v ) 0 4 . 0 4 . O B n O s , 0 . O B n > 1 6 5 + 1 5 5 - 4 0 ° C t o - 1 0 0 ° C - , a 6 0 % o r e s o r e s V - 3 5 1 2 v - 7 3 S c h e m e V - 1 8 : S t u d i e s o f 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d r e d u c t i o n o f v - 7 2 V . 5 . 3 . S t u d i e s u s i n g t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n B e c a u s e t h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n s e q u e n c e c o u l d n o t g i v e h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y , w e c o n s i d e r e d u s i n g t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n t o c o n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s . 4 7 4 9 M o d e l s t u d y u s i n g c o m p o u n d V - 6 4 g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 7 4 i n g o o d y i e l d u n d e r t h e g e n e r a l M i t s u n o b u c o n d i t i o n s ( S c h e m e V - 1 9 ) . o H 0 A c n , . 0 i P P h 3 , D I A D , A c O H R , . o . 0 . A c 0 “ b e n z e n e 7 , o ( : / C t o R T A c O “ v - 6 4 ° v - 7 4 S c h e m e v - 1 9 : M i t s u n o b u r e a c t i o n i n t h e m o d e l s t u d y H o w e v e r , w h e n t h e s a m e c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o i n t e r m e d i a t e V - 3 5 , t h e r e a c t i o n d i d n o t p r o v i d e t h e d e s i r e d p r o d u c t a n d a l l t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d . T h e r e f o r e , o p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s w a s i n o r d e r ( T a b l e V - 7 ) . T h i s r e a c t i o n n e e d e d t o b e c a r r i e d o u t i n a n a n h y d r o u s a p r o t i c s o l v e n t . F i v e d i f f e r e n t s o l v e n t s w e r e t r i e d a n d b e n z e n e w a s f o u n d t o b e t h e b e s t , h o w e v e r , o n l y g i v i n g t h e p r o d u c t V - 7 5 i n 1 0 % y i e l d ( e n t r y 6 ) . I n c r e a s i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e 2 4 1 T a b l e V - 7 : O p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s o f M i t s u n o b u r e a c t i o n f o r i n t e r m e d i a t e V - 3 5 r e s o O H r e s o o A c ' O , " _ _ O B n D I A D , P P h a ‘ O , “ i _ O B n 4 4 ‘ 5 , A c O H ‘ 6 . b r a s o r e s v . 3 5 V - 7 5 - - . - . - _ — r . . . - ‘ 0 — ' ” “ s i T W R i s ' E n t r y S o l v e n t T e m p e r a t u r e e a g e n ( é q U W ) Y l e l d ( 0 / 0 ) r e c o v e r e d P P h a A c O H D I A D ( 1 % ) 1 C H z C l z 0 7 8 2 E t 2 0 0 ° C t o R T 2 . 0 2 . 0 3 . 0 0 9 0 3 D M F 0 8 0 4 T H F 0 ° C t o R T 2 . 0 2 . 0 3 . 0 5 6 7 5 0 ° C t o r e f l u x 2 . 0 2 . 0 3 . 0 5 6 5 6 0 ° C t o R T 2 . 0 2 . 0 3 . 0 1 0 6 5 7 0 ° C t o r e f l u x 2 . 0 2 . 0 3 . 0 9 7 0 8 B e n z e n e 4 . 0 4 . 0 5 . 0 9 0 ° C t o R T 3 _ 0 3 _ o 3 . 0 ~ 7 ° / e ~ 8 0 ° / o 1 1 9 2 1 1 , - 1 1 1 - 1 1 W 1 1 - 1 m m m - L § W - m L § w - 2 3 9 1 w m m w m m w - w n m w m w m - ( r e fl u x i n g t h e s o l v e n t s , e n t r i e s 5 a n d 7 ) a n d v a r y i n g t h e a m o u n t s o f t h e r e a g e n t s ( e n t r i e s 8 - 1 0 ) a l s o d i d n o t i m p r o v e t h e r e a c t i o n a n d g a v e c o m p a r a b l e y i e l d s . F i n a l l y , t h e o r d e r o f a d d i t i o n o f t h e r e a g e n t s w a s c o n s i d e r e d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e i s t o a d d d i a l k y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( s u c h a s D I A D ) t o a s o l u t i o n o f t h e c a r b o x y l i c a c i d , t h e a l c o h o l , a n d P P h 3 . S i n c e t h e fi r s t s t e p o f t h e r e a c t i o n i s t o f o r m t h e p h o s p h o r o u s a d d u c t , 4 9 t h e p r o t o n a t i o n o f D I A D i s i m p o r t a n t . T h u s t h e o r d e r o f a d d i t i o n o f t h e r e a g e n t s c o u l d b e a d j u s t e d t o d i s s o l v i n g 5 . 0 e q u i v D I A D i n b e n z e n e f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f 4 . 0 e q u i v a c e t i c a c i d . A f t e r s t i r r i n g t h e m i x t u r e a t 0 ° C f o r a w h i l e , t h e s o l u t i o n o f a l c o h o l a n d P P h 3 w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s r a i s e d t o a m b i e n t . H o w e v e r , t h i s r e a c t i o n s t i l l g a v e 1 0 % y i e l d o f p r o d u c t a l o n g w i t h 6 6 % o f t h e r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l . 2 4 2 — I n 1 9 9 9 , W o e r p e l a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d a s u c c e s s f u l M i t s u n o b u r e a c t i o n w i t h p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( S c h e m e V - 2 0 ) , w h i c h i s m o r e a c i d i c t h a n a c e t i c a c i d d u e t o t h e p a r a — e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p . 5 0 U s i n g t h e s a m e c o n d i t i o n s w i t h i n t e r m e d i a t e V - 3 5 , t h e d e s i r e d e s t e r V - 7 8 w i t h t h e i n v e r t e d s t e r e o c h e m i s t r y w a s o b t a i n e d i n m o d e r a t e y i e l d ( S c h e m e V - 2 0 ) . T B D P S O T B D P S O o N — O — C O H K g ” 2 2 O P r > O s ‘ . D I A D , P P h 3 _ 0 T H F , 0 ° C t o r e f l u x H o 8 2 % v - 7 6 0 2 N v - 7 7 T B S O O H = r e s o o C H N 0 2 - o . . . _ O B n o s N — O — c o a H : r 6 4 W > W 0 8 ” 2 , D I A D , P P h a ' 1 6 , O T B S T H F , 0 ° C t o r e f l u x " o r e s V - 3 5 5 1 % w e S c h e m e V - 2 0 : M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g p - n i t r o b e n z o i c a c i d I n 2 0 0 1 , S u a r e z a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d u s i n g t r i fl u o r o a c e t i c a c i d i n t h e i r M i t s u n o b u r e a c t i o n ( S c h e m e V - 2 1 ) , w h i c h i s a l s o m o r e a c i d i c t h a n a c e t i c a c i d . 5 1 H o w e v e r , t h e r e w a s n o r e a c t i o n u s i n g o u r i n t e r m e d i a t e V - 3 5 u n d e r t h e l a t t e r O T B D M S O T B D M S 0 . n O C O P h D I A D , P P h a 0 . n O C O P h H o " e F 3 C O C O C F 3 0 0 2 H , T H F O X 0 0 ° C t o R T 0 X 0 6 1 ° / o V - 7 9 v - s o r e s o O H ‘ 0 , , _ O B n 1 6 ' 4 C F 3 0 0 2 H = N o r e a c t i o n a n d o 3 ’ D I A D , P P h a ' r e c o v e r d S . M . 8 9 / 0 O T B S T H F , 0 ° C t o R T V - 3 5 S c h e m e V - 2 1 : M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g t r i f l u r o a c e t i c a c i d 2 4 3 o V r - e 3 s 5 r e s o 1 6 O . . . o - f 7 8 v v - 7 r y E n t 1 2 4 3 5 6 T 0 e ° 0 0 0 0 O m C ° ° ° ° f p t e o C C C C C r r t t t t t e x a e o o o o o t f u l R R R R R r u T T T T T A l c A o c 1 1 1 1 1 1 h r : : : : : l o d 4 4 4 4 6 : : : : : : : D P I P A 4 4 8 5 6 : : : : : : 8 _ l : 8 : h 8 4 4 4 4 6 W e E s t e : a D l r 5 3 2 6 1 d 3 3 0 0 " : - 3 2 . . . : 5 5 5 - 2 2 2 _ 4 O B n \ r e s ’ o V - 8 1 S r e c o V - 8 1 1 : - : 2 1 1 1 . e r e d M v 0 1 2 9 4 5 5 8 c o n d i t i o n s ( S c h e m e V — 2 1 ) . A f t e r c a r e f u l l y i s o l a t i n g t h e p r o d u c t s o f t h i s M i t s u n o b u r e a c t i o n v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , o n e e l i m i n a t i o n b y p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d b y N M R a n a l y s i s ( F i g u r e V - 1 0 ) . T h e p o s s i b l e r e a s o n f o r f o r m i n g t h i s b y p r o d u c t w a s t h e a c i d - c a t a l y z e d o r e s . O I , . \ _ _ O B n W " o r e s F i g u r e V - 1 0 : E l i m i n a t i o n b y p r o d u c t i n M i t s u n o b u r e a c t i o n e l i m i n a t i o n r e a c t i o n . O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n s h o w n i n S c h e m e V - 2 1 i s d e t a i l e d i n T a b l e V - 8 . S i n c e l o w t e m p e r a t u r e d o e s n o t f a v o r e l i m i n a t i o n r e a c t i o n s , t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s r e d u c e d f r o m r e fl u x t o r o o m t e m p e r a t u r e ( e n t r y 2 ) . T a b l e V - 8 : O p t i m i z a t i o n o f M i t s u n o b u r e a c t i o n u s i n g p - n i t r o b e n z o i c a c i d i t T B S ? Q C G H 4 N 0 2 W 0 8 “ r e s o O H 1 6 , ‘ W 0 3 " O Z N ‘ Q ' C O Z H ’ o r e s 4 = ‘ 6 . D I A D , P P h 3 , T H F V ' n o I _ 2 . . . . . - 3 6 2 5 ‘ 2 ° . . . . . . . . - . . . . . ' H E 0 - 5 . 2 : ” . - . ; . - . M W . . _ _ . . . . . . . . - . . _ . . 1 . . - . 2 4 4 H o w e v e r , e v e n t h o u g h t h i s c h a n g e i n c r e a s e d t h e r a t i o o f t h e m a j o r p r o d u c t ; i t d e c r e a s e d t h e r e a c t i o n r a t e a n d a f t e r 4 8 h , t h e r e w e r e s t i l l 5 2 % s t a r t i n g m a t e r i a l r e c o v e r e d . I n a d d i t i o n , i n o r d e r t o i n c r e a s e t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n r a t e , g r e a t e r a m o u n t s o f t h e r e a g e n t s w e r e a d d e d ( e n t r i e s 3 - 6 ) a n d i t w a s c o n c l u d e d t h a t w h e n t h e r a t i o o f s t a r t i n g a l c o h o l a n d t h e r e a g e n t s w a s e q u a l t o 1 : 6 : 6 : 6 , t h e h i g h e s t y i e l d a n d r a t i o o f t h e m a j o r p r o d u c t w e r e o b t a i n e d ( e n t r y 5 ) . T h e r e f o r e , t h e s e c o n d i t i o n s w e r e c h o s e n a s t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n f o r o u r M i t s u n o b u r e a c t i o n . T h e l a t t e r M i t s u n o b u c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o t h e b i s - T H F i n t e r m e d i a t e V - 6 2 , w h i c h w a s t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n p r o d u c t . T h e d e s i r e d e s t e r V - 8 2 w i t h i n v e r t e d s t e r e o c h e m i s t r y c o u l d b e f o r m e d i n e x c e l l e n t y i e l d ( S c h e m e V - 2 2 ) . O T B S 0 A c O T B S 0 A c W o s n O 2 N — Q - C O Z H , \ ‘ O ’ I , 0 ’ 0 . Q B " 1 6 5 t 1 6 5 . D I A D , P P h 3 I ’ O H T H F , 0 ° c t o r e ’ fl u x O C O C s H 4 N 0 2 V - 6 2 9 2 % V - 8 2 S c h e m e V - 2 2 : M i t s u n o b u r e a c t i o n t o c o n v e r t s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 4 i n V - 6 2 V . 5 . 4 . L i b r a r y s y n t h e s i s o f r e p r e s e n t a t i v e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s o f m u c o x i n O u r l i b r a r y o f s y n t h e t i c t a r g e t m o l e c u l e s i s s h o w n i n F i g u r e V - l l . A l l o f t h e m r e p r e s e n t d i f f e r e n t p e r m u t a t i o n s o f t h e r e l a t i v e c o n fi g u r a t i o n a b o u t t w o T H F r i n g s a s w e l l a s b e t w e e n t h e a d j a c e n t s t e r e o g e n i c c e n t e r s . H e r e w e t r i e d t o c h a n g e o n l y o n e c h i r a l c e n t e r f r o m o n e t a r g e t t o a n o t h e r , i n h o p e s t h a t i t w o u l d p r o v i d e s p e c i fi c i n f o r m a t i o n a b o u t t h e e f f e c t o n t h e N M R c h e m i c a l s h i f t s a s i t r e l a t e s t o s p e c i f i c s t e r e o c h e m i c a l r e l a t i o n s h i p s . T h e r e f o r e , t h e l i b r a r y o f s y n t h e t i c t a r g e t s c o u l d o f f e r t h e c h a n c e t o b u i l d a n N M R d a t a b a s e i n o r d e r t o o b t a i n s o m e c o h e r e n t t r e n d ( s ) i n t h e s p e c t r a l p a t t e r n s a n d t h e r e l a t i v e c o n fi g u r a t i o n b e t w e e n t w o c h i r a l c e n t e r s . 2 4 5 1 7 o l 0 O B n o l , ” ‘ 0 O B n O I O I O B n r e 1 4 9 s 1 6 5 1 6 5 " ’ o r - r " O H ” O H V 4 7 t c t T T T V - 8 3 t c t T E T V - 8 4 t c t ' l T E Q H H 0 1 “ . 0 0 : O B n 5 O H V - 8 5 o t c t E T T V - 8 6 O t i t T T T V - 8 7 M T E T O H 0 o . . . 1 6 " ’ O H V - 8 8 t c c T E T V - 8 9 o c t T I T V - 9 0 c c t T E T 9 H O H O H O H . 0 ‘ 0 " . 0 8 " 3 ‘ 0 0 , 0 ” . 0 8 ” " ’ O H O H v - 9 1 c c t T I ’ E v - 9 2 c c t E T T v - 9 3 c t t T T T F i g u r e V - 1 1 : L i b r a r y o f s y n t h e t i c t a r g e t s o f m u c o x i n d i a s t e r e o m e r s O u r p r e v i o u s w o r k s h o w e d t h a t t h e t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( C 1 3 - C 1 7 ) w a s c o n s t r u c t e d u s i n g n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d e p o x y d i o l c y c l i z a t i o n , a n d t h e d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g ( C 8 - C 1 2 ) w a s c o n s t r u c t e d u s i n g a n o n e - p o t 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n s t r a t e g y ( S c h e m e V - S a n d S c h e m e V — 7 ) . B e c a u s e t h e e p o x y d i o l a n d p o l y o l p r e c u r s o r s f o r t h e s e t w o c y c l i z a t i o n s w e r e a s s e m b l e d v i a S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n a n d d i h y d r o x y l a t i o n , i t w a s e a s y t o c o n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 8 , C 9 , C 1 3 , C 1 4 , C 1 6 , a n d C 1 7 b y u s i n g t h e d i f f e r e n t c h i r a l r e a g e n t s i n t h e a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 2 w a s c o n t r o l l e d b y 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n , w h i c h c o u l d b e i n v e r t e d v i a M i t s u n o b u r e a c t i o n . T h u s t h e l i b r a r y o f n e w t a r g e t s c o u l d b e s y n t h e s i z e d . T h e s y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 3 , V - 8 7 , a n d V - 8 8 i s s h o w n i n S c h e m e V - 2 3 . U s i n g t h e p r e v i o u s l y o p t i m i z e d c o n d i t i o n s , M i t s u n o b u r e a c t i o n f o l l o w e d b y t h e 2 4 6 Q H ‘ o , " _ O B n D I A D , P P h a , T H F = o , “ = _ c a n 1 6 4 0 ° C t o r e fl u x A 1 6 4 b r a s 2 . K 2 C 0 3 . M e O H . m b r a s v . 3 5 5 5 % ( 2 s t e p s ) v , “ T B S Q Q H 9 H 1 . g g g é O M e h o r e s Q A c : 0 , , t 9 : O B n = t 0 1 , , 9 ‘ 0 : O B n 1 ° O H 5 2 . B F 3 - 0 E t 2 ‘ 5 ' 5 6 T B S 8 0 / e ( 2 s t e p s ) ” O T B S V - 9 5 V - 9 7 Q H Q H 1 . K 2 C 0 3 : O ” . “ \ O : O B n 4 ' 1 6 5 2 . T B A F , R T . , 7 7 % ( 2 s t e p s ) ’ O H V - 9 7 _ V - 8 3 t c t T E g H O H 1 . T B A F ( 1 . 1 e q u i v ) : : 2 . D M P 4 . K 2 0 0 3 . o n , _ \ \ O . O B n : 3 5 3 . N a B H . 5 . T B A F , R T 6 1 % , d r = 5 : 1 6 7 % ( 2 s t e p s ) O H V - 8 7 r r r T E T 1 . M e C ( O M e ) 3 P P T S 2 . 3 1 : 3 0 e r 7 3 . K 2 0 0 3 , M e O H ” O H 4 . T B A F , fl ' 9 ” " v - a s t o c T E T 5 6 % ( 4 s t e p s ) S c h e m e V - 2 3 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 3 , V - 8 7 , a n d V - 8 8 h y d r o l y s i s o f t h e e s t e r g r o u p g a v e i n t e r m e d i a t e V - 9 4 . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n u s i n g A D - m i x - B , i n s t e a d o f A D - m i x - a i n t h e o r i g i n a l s y n t h e s i s , c o n v e r t e d t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 8 a n d C 9 . T h e i n s e p a r a b l e e p i m e r i c m i x t u r e o f V - 9 5 a n d V - 9 6 w a s s u b j e c t e d t o t h e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n t o f o r m t h e b i s - T H F u n i t s a n d t h e s e t w o d i a s t e r e o m e r s w e r e s e p a r a t e d a f t e r c y c l i z a t i o n . p r o t e c t i n g g r o u p s , c o m p o u n d s V - 8 3 a n d V - 8 8 w e r e o b t a i n e d . H F - P y w a s n o t e f fi c i e n t t o r e m o v e T B S g r o u p s i n t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s . A f t e r r e m o v i n g a l l t h e I t w a s f o u n d t h a t T h e T B S g r o u p i n t h e s i d e c h a i n c o u l d n o t b e d e p r o t e c t e d e v e n a f t e r 4 8 h u s i n g I - I F - P y , a n d w a s fi n a l l y r e m o v e d b y T B A F i n T H F a t r o o m t e m p e r a t u r e o r u n d e r r e fl u x c o n d i t i o n . T h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e w a s v e r y s t a b l e a t v a r i o u s t e m p e r a t u r e s o r u n d e r a c i d i c o r 2 4 7 b a s i c c o n d i t i o n s . I n a d d i t i o n , s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f o n e T B S g r o u p i n i n t e r m e d i a t e V - 9 7 u s i n g o p t i m i z e d c o n d i t i o n g a v e m o n o T B S e t h e r a s d e s i r e d , w h i c h u n d e r w e n t o x i d a t i o n / r e d u c t i o n a n d d e p r o t e c t i o n t o a f f o r d s t e r e o i s o m e r V - 8 7 . A l l t h e s t e r e o i s o m e r s V - 8 4 , V - 8 5 , a n d V - 8 6 a r e d e r i v e d f r o m t h e s a m e i n t e r m e d i a t e V - 3 6 ( S c h e m e V - 2 4 ) . A f t e r c y c l i z a t i o n a n d d e a c e t y l a t i o n o f V - 3 6 , D M P o x i d a t i o n f o l l o w e d b y 1 , 2 - c h e l a t i o n — c o n t r o l l e d r e d u c t i o n ( S c h e m e V - 1 8 ) p r o v i d e d t h e m a j o r i s o m e r V - 7 3 , w h i c h u n d e r w e n t s i l y l g r o u p d e p r o t e c t i o n t o g i v e t h e s t e r e o i s o m e r V - 8 4 . T h e r o o m t e m p e r a t u r e T B S d e p r o t e c t i o n o n l y g a v e 3 4 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t a l o n g w i t h 6 2 % o f t h e m o n o - T B S e t h e r V - 9 8 , w h i c h s u g g e s t e d t h a t t h e s i d e - c h a i n T B S g r o u p w a s m o r e s t a b l e t h a n t h a t o n t h e T H F r i n g . M o r e o v e r , s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f o n e T B S g r o u p u n d e r o u r o p t i m i z e d c o n d i t i o n s a f f o r d e d T B S Q Q H H o Q H r e s o Q H W 0 8 " T B A F ' O , “ O ” . ' O B " ‘ O " . O " . ' 0 3 " 1 6 5 r e 5 1 8 5 : , T H F , R T 2 ’ + z ’ O T B S O H O H V - 7 3 V - 8 4 t c fl T E V - 9 8 O O 1 . K 2 C 0 3 3 4 A : 6 2 / o 2 . D M P 3 . L i A I H ‘ , L i l 5 4 % T B S Q 0 A c T B s o 0 A c ‘ 6 , 5 T H F , R T , 3 h ‘ 5 . 5 ' r 8 1 ° / o 9 O T B S O H V - 3 6 V - 5 9 H Q 0 A c ‘ 1 2 : 3 3 4 4 O H O H 1 . A 0 3 0 . D M A P ‘ 7 0 ” . O " . O O , “ 0 , “ O B n 2 . T B A F , r e fl u x ‘ 5 5 3 ' K 2 0 0 3 1 6 5 7 2 7 ° ( 2 S t h S ) 3 , 4 . T E S C ' . E t a N ' o ’ v - s e — 0 A c 5 . B F 3 ~ O E t 2 0 ” v . 9 9 3 6 % ( 5 s t e p s ) V - 8 5 t c t E T T T e s o 0 A c H Q O H 1 . D M P , C H 2 0 ' 2 t I 0 , , - 0 ” , O B n 1 K 2 0 0 3 : O ” . O ” . O B n 1 7 2 . 3 3 2 ; 3 , 2 1 ° 5 2 . T B A F , r e fl u x 1 6 5 ° ' " ' O H 8 1 % ( 2 s t e p s ) O H V - 1 0 0 V - 8 6 m r r r S c h e m e V - 2 4 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 4 , V - 8 5 , a n d V - 8 6 2 4 8 i n t e r m e d i a t e V - 5 9 . A c y l p r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p f o l l o w e d b y t h e s e c o n d T B S d e p r o t e c t i o n u n d e r r e fl u x i n g c o n d i t i o n s w i t h T B A F i n T H F g a v e c o m p o u n d V - 9 9 . T h e h i g h e r t e m p e r a t u r e p r o v e d t o b e h e l p f u l i n r e m o v i n g t h e s i d e - c h a i n T B S g r o u p . T h e D M P o x i d a t i o n / s o d i u m b o r o h y d r i d e r e d u c t i o n g a v e a n i n s e p a r a b l e 1 : 1 m i x t u r e o f t w o e p i m e r s i n 8 0 % y i e l d . E v e n t h o u g h t h e r e w a s n o s e l e c t i v i t y i n t h i s r e a c t i o n , t h e t o t a l y i e l d w a s m u c h h i g h e r a n d t h e e x p e r i m e n t w a s e a s i e r t o d e a l w i t h c o m p a r e d w i t h Z n ( B H 4 ) 2 r e d u c t i o n . H o w e v e r , i t w a s u n f o r t u n a t e t o fi n d t h a t t h e m i x t u r e s t i l l c o u l d n o t b e s e p a r a t e d e v e n a f t e r r e m o v i n g t h e t w o a c y l g r o u p s . C o n s i d e r i n g t h a t t h e p r o t e c t i o n o f t h e t h r e e h y d r o x y l g r o u p s c o u l d c h a n g e t h e p o l a r i t y o f t h e c o m p o u n d s a n d p r o v i d e t h e p o s s i b i l i t y t o s e p a r a t e t h e m , t h e m i x t u r e w a s t r e a t e d w i t h e x c e s s T E S C l . T w o e p i m e r s o f t I i - T E S e t h e r s w e r e s u c c e s s f u l l y s e p a r a t e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h , a n d w e c o u l d o b t a i n t h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r V - 8 5 . F i n a l l y , t h e D M P o x i d a t i o n / s o d i u m b o r o h y d r i d e r e d u c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 5 9 c o u l d c o n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 4 , w h i c h g a v e t w o e p i m e r s i n a 3 : 2 r a t i o . T h e m a j o r i s o m e r V - 1 0 0 c o u l d b e s e p a r a t e d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r , a n d w a s s u b j e c t e d t o t w o c o n t i n u o u s d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n s t o a f f o r d t h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r V - 8 6 i n g o o d y i e l d ( S c h e m e V — 2 4 ) . A n o t h e r s e r i e s o f s y n t h e t i c t a r g e t s ( V - 8 9 - V - 9 3 ) h a v e a c i s - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g a s t h e c o m m o n s t r u c t u r a l f e a t u r e . T h i s s t r u c t u r a l v a r i a t i o n c o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e fi r s t S A D r e a c t i o n i n t h e t o t a l s y n t h e s i s . S t a r t i n g f r o m i n t e r m e d i a t e V - 2 8 i n t h e o r i g i n a l t o t a l s y n t h e s i s ( S c h e m e V - S ) , R , R - d i o l V - 1 0 1 w a s f o r m e d u s i n g A D - m i x - B i n s t e a d o f A D - m i x - a u n d e r t h e s a m e 2 4 9 S A D c o n d i t i o n s i n 9 1 % y i e l d a n d g r e a t e r t h a n 9 8 % e e ( S c h e m e V - 2 5 ) . T h e s a m e $ 1 1 9 0 . . . 1 . T E S C I , E t 3 N W O P M B A D ' m ' X ’ B - ” 0 P M B 2 ' D D Q . ‘ 6 9 1 % ‘ 6 R 3 . P h l ( O A c ) , T E M P O . O H 2 v . 2 3 > 9 8 / o 9 6 4 . P h 3 P C H C O Z E t V 4 1 " 5 . D I B A L - H 7 0 % ( 5 s t e p s ) o r e s 1 . S A E / O H D - ( - ) D I P T O T E S 1 6 2 _ S P h 2 . ( 9 1 1 5 ) , , B u 3 P 1 e 3 . 2 % : 7 9 % ( 2 s t e p s ) O T E S O ' v - 1 o a S c h e m e V - 2 5 : P r e p a r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 1 0 3 s t r a t e g y s h o w n i n S c h e m e V - S c o u l d p r o v i d e t h e p r e c u r s o r V - 1 0 3 a f t e r t h e n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d c y c l i z a t i o n . T r e a t m e n t o f c o m p o u n d V - 1 0 3 w i t h B F 3 ° O E t 2 i n d i e t h y l e t h e r a f f o r d e d t h e d e s i r e d c i s - t r i s u b s t i t u t e d T H F r i n g a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r i n a b o u t 8 0 % y i e l d , w h i c h w a s m o r e e f fi c i e n t t h a n t h e f o r m a t i o n o f t r a n s - T H F r i n g V - 3 2 ( d i a s t e r e o m e r i c r a t i o e q u a l t o 2 8 : 1 ) ( S c h e m e V - 2 6 ) . I t s e e m s o r e s 0 “ o S P h B F a ° O E t z 1 6 S P h 1 6 ' u ' o r e s O E t 2 0 ' — , v - 1 o 3 0 ° C t o R T O H 7 9 % V - 1 0 4 o r e s 9 “ o W S P h B F a ’ O E l z " - S P h + t h e m i x t u r e o f 1 a G T E S " ’ 6 E t 0 ' 1 6 o t h e r i s o m e r i c T H F d i o l s 2 a , v . 9 0 0 C t o R T O H V - 3 2 5 6 % 2 0 % S c h e m e V - 2 6 : C y c l i z a t i o n o f t w o d i a s t e r e o m e r s o f c o m p o u n d s V - 1 0 3 a n d V - 9 t h a t t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e e p o x y d i o l s h a s a d i r e c t e f f e c t o n t h i s L e w i s a c i d m e d i a t e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . F o r t h e s y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r s V - 8 9 , V - 9 0 , V - 9 1 , V - 9 2 , a n d V - 9 3 t h e s a m e s t r a t e g y a s d e s c r i b e d a b o v e w a s u t i l i z e d . A f t e r c o n v e r t i n g t h e t h i o p h e n y l g r o u p t o a n a l d e h y d e v i a t h e P u m m e r e r r e a r r a n g e m e n t , 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c 2 5 0 a d d i t i o n w i t h o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t V - 3 4 ( S c h e m e V - 6 ) g a v e t h e d e s i r e d s e c o n d a r y a l c o h o l V - 1 0 6 a s t h e m a j o r p r o d u c t a l o n g w i t h i t s e p i m e r V - 1 0 7 i n 8 : 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o ( S c h e m e V — 2 7 ) . T h e s e t w o c o m p o u n d s c o u l d b e s e p a r a t e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y a n d b o t h o f t h e m w e r e u s e d i n t h e l a t t e r s y n t h e s i s . 0 ” 1 . r e s o r t O T B S I M O B n . 0 0 . . . 2 . m C P B A . 0 0 . , C H O 4 ' 6 S P h 3 T F A A , 2 6 - l u t ' = 1 ° = . . , I . . ' . o ~ . a o o o V - 1 0 4 6 6 / o ( 4 s t e p s ) V - 1 0 5 1 T B S O O H T B S O 9 H . o o o , _ O B n + y o n , ° _ O B n 1 6 4 1 6 4 ‘ o r e s b r a s v - 1 o s v - 1 0 7 S c h e m e V - 2 7 : C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n C o m p o u n d V - 1 0 6 w a s t r e a t e d w i t h A D - m i x - a u n d e r S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n c o n d i t i o n s t o y i e l d t r i o l V - 1 0 8 i n 5 : 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o ( S c h e m e V - 2 8 ) . T h e m a j o r i s o m e r V - 1 0 8 w a s s e p a r a t e d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r a n d t h e f o l l o w i n g o n e - p o t c y c l i z a t i o n r e a c t i o n p r o v i d e d b i s - T H F V - 1 0 9 . D i r e c t l y r e m o v i n g b o t h T B S a n d a c y l g r o u p s g a v e d i a s t e r e o m e r V - 8 9 i n g o o d y i e l d f o l l o w e d b y a c y l d e p r o t e c t i o n t o r e v e a l t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p i n t h e r i g h t s i d e o f t h e m o l e c u l e , w h i c h u n d e r w e n t t h e o x i d a t i o n / r e d u c t i o n s e q u e n c e t o f o r m a n e p i m e r i c m i x t u r e i n a 1 : 1 r a t i o . T h e t w o e p i m e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e d e s i r e d i s o m e r w a s d e s i l y l a t e d t o g i v e t h e fi n a l d i a s t e r e o m e r V - 9 l . B a s e d o n t h e p r e v i o u s d i s c u s s i o n o n s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n i n c i s - t r i s u b s t i t u t e d T H F s y s t e m , P P T S i n m e t h a n o l r e m o v e d t h e T B S g r o u p a t t h e l e f t s i d e o f t h e m o l e c u l e a n d y i e l d e d c o m p o u n d V - 6 3 . T h e s u b s e q u e n t o x i d a t i o n / r e d u c t i o n a n d d e p r o t e c t i o n p r o v i d e d d i a s t e r e o m e r V - 9 2 . B F 3 ° O E t 2 i n 2 5 1 T H H H 1 . M e C ( O M e ) 8 8 0 O S A D o r e s 0 0 P P T S 3 $ 0 1 , . _ O B n A D ' I T I i x - a ‘ , \ O / , . O B n 1 e . 4 7 1 % , d r = 5 : 1 ‘ 8 ' O H 5 2 . B F 3 ' O E t ’ O T B S ’ o r e s 7 0 % V - 1 0 6 V - 1 0 8 K C O O H O H _ _ _ — . 1 - 2 3 . 0 0 0 , 0 4 , O B n 2 . T B A F , r e fl u x ‘ 6 5 O T B S 0 A c ‘ 8 1 / e ( 2 s t e p s ) " O H . 3 0 . . . 0 . . O B n 1 . K 2 0 0 3 O H v - e s o c t ' l T T ‘ 5 , 5 2 . D M P 0 H " o r e s ' N B H V 4 0 9 3 1 3 M “ . , 7 6 % ( 4 s t e p s ) ' O H V - 9 1 c c t T T E O H O A c 1 . D M P O H O H P P T S W 5 0 8 " 2 . N a B H 4 - ‘ M e O H . , 3 . T B A F . 4 0 % ’ o r e s ‘ 2 ‘ ; c h 0 3 ’ O H w a s 5 / ° ( 4 3 ‘ 9 ” ) v - 9 2 c c t E T T o r e s 0 A c 1 . p N O Z C G H 4 0 0 2 H B F 3 ‘ O E t 2 ( 0 . 5 e q u i v ) ” . 0 , “ O . , _ O B n D ' A D : P p h a ‘ = 1 6 5 2 . K C O C H C l . 0 ° C - , I 2 3 2 . 3 8 2 % O H 3 . B F 3 ‘ O E 1 2 V - 6 2 6 9 % ( 3 s t e p s ) O H O H , s ‘ o ’ l , 0 ’ 1 . Q B " 1 6 5 O H V - 9 3 c l t T T T S c h e m e V - 2 8 : S y n t h e s i s o f s t e r e o i s o m e r s V - 8 9 , V - 9 1 , V - 9 2 , a n d V - 9 3 m e t h y l e n e c h l o r i d e c o u l d r e m o v e t h e T B S g r o u p o n t h e T H F r i n g t o f o r m c o m p o u n d V - 6 2 , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o t h e o p t i m i z e d M i t s u n o b u c o n d i t i o n s t o f o r m e s t e r V - 8 2 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r w i t h i n v e r t e d s t e r e o c h e m i s t r y ( S c h e m e V - 2 2 ) . T h e l a t t e r t w o - s t e p d e p r o t e c t i o n c o u l d a f f o r d d i a s t e r e o m e r V - 9 3 . I t w a s f o u n d t h a t B F 3 ° O E t 2 w a s a n o t h e r e f fi c i e n t r e a g e n t f o r t h e T B S d e p r o t e c t i o n . C o m p o u n d V - 1 0 7 w a s t r e a t e d w i t h A D - m i x - B u n d e r S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n c o n d i t i o n s t o y i e l d t r i o l V - 1 1 0 i n a 7 : 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o ( S c h e m e V — 2 9 ) . T h e e n s u i n g c y c l i z a t i o n a n d d e p r o t e c t i o n g a v e d i a s t e r e o m e r V - 9 0 a s t h e d e s i r e d p r o d u c t . 2 5 2 1 1 2 . . M P B e P F C 3 T 7 ( - S 0 O M 0 E % 6 1 e 2 ) 3 \ \ O ’ : 3 _ _ . ’ O v T - B 1 O 0 7 s T B S O T B S B n O 4 A 1 D % - , 5 A c Q ' B n O 5 m 1 2 i d . . 6 x r B - = 7 : 1 K T 5 0 A 2 B % 0 F ( 3 , 2 r s t e e fl p u s x ) “ - . , O ' B 4 T V “ . 0 O , H 6 ‘ = 0 S 1 . , ’ O H : O H B n O 5 H O ’ B n O 5 T B S O O H S A D o r e s 9 H 9 H V - 1 1 1 V - 9 0 o c t T E T S c h e m e V - 2 9 : S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r V - 9 0 I n c o n c l u s i o n , a l i b r a r y o f t w e l v e t a r g e t m o l e c u l e s w a s s y n t h e s i z e d s i m p l y b y i n c o r p o r a t i n g o f m i n o r c h a n g e s i n s u b s t r a t e s t r u c t u r e s a s d e s c r i b e d a b o v e . T h e 1 H a n d ' 3 C N M R s p e c t r a o f t h e s e m o l e c u l e s w e r e o b t a i n e d a s p l a n n e d . V . 6 . N M R D a t a b a s e f o r C o m p a r i n g S p e c t r a l D a t a o f t h e S y n t h e s i z e d D i a s t e r e o m e r s a n d t h e N a t u r a l M u c o x i n F r o m t h e 1 2 s t r u c t u r e s s y n t h e s i z e d , n o n e o f t h e i r 1 H o r 1 3 C N M R s p e c t r a l d a t a m a t c h w h a t w a s r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n . H o w e v e r , a N M R d a t a b a s e o f a l l t h e s e c o m p o u n d s w a s o b t a i n e d a n d b o t h 1 H a n d B C N M R c h e m i c a l s h i f t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e V - 9 . S i n c e t h e c h e m i c a l s h i f t s o f 1 H N M R s p e c t r a a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o 8 7 . 2 7 p p m a n d 1 3 C N M R s p e c t r a a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o 5 7 7 . 0 p p m f o r C D C l 3 i n M c L a u g h l i n ’ s p a p e r , 2 w e u s e d t h e s a m e r e f e r e n c e p e a k t o r e p o r t o u r d a t a . I n o r d e r t o e f f i c i e n t l y c o m p a r e t h e s p e c t r a o f e a c h o f t h e i s o m e r s w i t h t h e n a t u r a l m u c o x i n , t h e d e v i a t i o n s o f 1 H a n d 1 3 C N M R c h e m i c a l s h i f t b e t w e e n t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s a n d t h e r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n w e r e c a l c u l a t e d ( T a b l e V - l O ) . T h e d a t a o f p r o t o n s e x h i b i t i n g d i f f e r e n c e s g r e a t e r t h a n 0 . 1 p p m a n d c a r b o n s e x h i b i t i n g d i f f e r e n c e s g r e a t e r t h a n 1 . 0 p p m a r e s h o w n i n b o l d . 2 5 3 T o s u m m a r i z e T a b l e V — l O , g e n e r a l l y i n e v e r y s y n t h e s i z e d i s o m e r , s o m e r e g i o n s o f t h e m o l e c u l e fi t v e r y w e l l w i t h t h e n a t u r a l m u c o x i n , s u g g e s t i n g t h a t t h e r e l a t i v e c o n fi g u r a t i o n s o f t h e s e r e g i o n s m i g h t b e c o r r e c t . T o t h i s p o i n t , t h e N M R s p e c t r a l d a t a m i g h t r e v e a l u s e f u l t r e n d s f o r t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e N M R c h e m i c a l s h i f t a n d t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y b e t w e e n t w o a d j a c e n t a s w e l l a s n o n - a d j a c e n t s t e r e o g e n i c c e n t e r s . 2 5 4 " 7 5 . 3 9 4 9 0 9 2 9 5 7 6 , , , 7 3 ) 5 1 9 9 9 3 8 9 1 1 3 0 7 4 7 . 7 9 2 9 - = . . . . . . . . . 1 1 1 3 3 4 3 4 V 1 1 . . H . 1 2 4 3 _ 1 0 T T J ( , 7 ) 2 6 2 7 6 2 9 0 2 , , , . 2 E 1 1 6 4 4 2 H 2 5 1 1 1 9 9 . 1 . . . 2 4 3 9 8 9 4 2 6 6 t . - . . . . . . . . = 9 c . V 1 1 3 2 3 4 3 4 1 c E T J ( 6 , 3 ) 1 9 6 7 0 9 7 6 9 7 6 9 , , . z , 8 2 9 2 6 1 3 0 4 7 2 7 8 2 H h 8 8 8 - . . . = 9 . . . . . . . . . . c . V 1 1 1 3 4 3 2 3 4 2 4 1 3 c T E J ( 2 , 3 ) 0 0 3 3 7 9 5 6 2 8 , , . z , T 0 0 3 H 1 9 1 4 8 2 5 3 7 9 0 t - . . . . . . . . . = 2 7 8 . 3 9 5 . . . V 1 1 1 3 3 2 4 2 3 2 4 3 3 c J c ( . 7 T , 4 ) l h 9 4 5 4 3 6 0 3 1 1 1 , , . z , 8 0 4 9 2 2 1 5 7 8 2 7 9 4 1 6 2 3 H - . . . . . . . . . . . . . = 8 c . V 1 1 1 3 2 4 2 3 4 3 2 4 3 8 3 0 3 9 8 9 0 3 2 0 , , . z , J _ ( 4 _ . . , 9 ) c T E 8 7 4 1 1 6 9 5 0 1 4 4 3 2 H 3 T 7 9 9 - . . . . . . . . . . . . = 3 . C 1 3 3 2 4 3 4 4 2 3 V 1 1 . 1 C 1 T E T 1 J ( 7 g _ _ . , 4 ) 7 9 0 7 3 8 2 3 3 9 , , . z , 8 3 8 0 8 7 2 0 4 5 6 2 9 3 H 2 1 6 8 8 . - . . . . . . . . . . . = 8 . V 1 1 1 3 3 2 1 3 4 2 3 4 1 J 1 ( . 6 3 - ) _ - a l C D T T T E f c t E T , 4 ) 6 8 6 7 7 6 6 3 6 5 0 , , . z , C 8 3 7 9 9 8 4 0 9 2 r 4 6 9 2 H 6 9 7 5 1 o - . . . . . . . . . . . = 9 . . f ‘ 3 3 1 1 3 3 4 2 4 V 1 1 1 1 1 T J 3 . ( 3 9 . _ . T 1 1 4 3 3 2 ) 4 5 2 2 9 7 4 2 3 , , , 8 9 1 2 8 4 1 2 4 0 6 z 9 8 - . . = . . . . . . . . . H . 9 m p p 7 2 . 7 6 V 1 1 1 . 3 3 2 2 4 3 2 4 4 J ( ( 3 R M 4 2 0 7 3 0 7 2 0 , , 1 . 2 , H , N 4 ) T 8 0 8 1 4 7 0 0 1 9 4 1 0 3 H 1 1 8 9 . 4 8 t . . . . . . - . . . . . . = 9 o c 3 4 1 2 4 3 4 2 4 V 1 1 1 3 . t t J ( 3 e . c n e T 1 e ) E f 3 0 5 2 3 2 3 2 1 1 0 , , . z , T 8 4 8 2 0 5 0 1 e 2 7 7 8 8 4 1 4 3 3 H t . . . . - . . . . . r . . . = 2 . c 3 2 3 2 4 3 4 2 4 V 1 1 1 , r f T J 3 , . ( ) 7 , 3 . 5 m p p ( 7 9 5 2 3 0 3 1 1 t 1 1 1 1 3 ) 3 , , , r f 4 3 9 1 8 4 0 0 4 4 0 7 z 0 8 i T . H . h . - = . . . . . . . . . . V 1 3 3 2 2 4 3 4 1 s 2 4 3 2 J t c t n o ( t 8 9 0 2 1 3 4 5 6 ” l a c i m o H H r H p H H H H H H h 1 C H a 1 e 1 1 1 1 1 1 7 2 5 5 T a b l e V - 9 : 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s o f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s a — v _ , “ . E M T . N l 3 4 6 4 2 0 0 9 ? H 9 T t - t c V * T l ' E t . . . . . . 4 . : 3 9 3 7 4 7 1 . 7 7 8 8 7 8 3 7 . 0 _ _ 2 9 5 7 6 3 2 7 1 . 9 . . . . . . - . 1 - 6 7 3 3 8 1 4 1 c V o 7 8 7 8 7 3 8 _ _ - _ - . 1 9 3 . 2 2 8 3 8 2 . . . . . . - 1 3 9 5 2 8 0 V 7 8 7 8 7 3 8 0 0 8 0 2 8 5 8 6 9 . . . . . . . . - 4 2 7 5 1 7 0 3 V 7 8 7 8 7 3 8 7 9 7 6 7 6 5 8 2 ‘ _ 8 . . . . . . . 4 - _ - 3 3 8 5 2 8 0 7 . V 7 8 7 8 7 3 8 . . . . _ . _ _ T E 7 9 2 8 1 1 1 1 . T . . . 8 . . . 1 - 3 0 3 1 3 8 7 1 V 1 7 8 8 8 7 3 8 T E 0 5 8 8 2 3 1 6 . T 8 . . . . . . t 7 7 4 1 - 3 3 3 c 3 8 7 8 7 8 7 V f n o b r a c 2 5 6 T a b l e V - 9 ( c o n t i n u e d ) : 1 3 C N M R c h e m i c a l s h i f t s o f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s a 0 8 0 9 C 1 2 C 1 3 C 1 4 C 1 5 C 1 6 1 0 1 7 7 7 " V - 4 7 7 3 . 4 8 3 . 9 7 9 . 0 8 3 . 1 7 4 . 4 3 8 . 7 8 1 . 3 t h T E V - 8 4 7 1 . 5 8 3 . 8 7 9 . 1 8 3 . 3 7 4 . 4 3 8 . 7 8 1 . 4 t c t E T T V - 8 5 7 3 . 6 8 3 . 9 7 9 . 1 8 4 . 1 7 4 . 2 3 4 . 7 8 1 . 2 - m T T T V - 8 6 7 3 . 9 8 3 . 3 7 9 . 7 8 9 . 2 7 4 . 1 3 8 . 1 8 1 . 5 a C h e m i c a l s h i f t ( p p m ) , r e f e r e n c e t o 1 3 C N M R ( 6 7 7 . 0 p p m f o r C D C I 3 ) . c c t T I T c c h E T c h t T T E 7 4 : 1 - . - . _ . _ . ~ m 3 9 - V u b . . 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J ( 2 ) , T ) 3 m 2 2 2 4 5 8 2 3 4 6 1 1 . z E 0 p 2 H 0 0 1 1 3 0 0 1 0 0 0 0 0 9 h . . . . . . . . . . . . . p - c V 0 0 0 0 0 = 0 2 0 0 0 0 0 0 0 ( - - - - - - - . - - - + + + c i n i x o T J ( 7 , 4 ) . c 3 6 6 6 l 1 0 2 5 5 8 . 9 1 0 . z u 0 1 2 0 0 0 3 0 0 0 0 0 T 0 H 8 0 m . . . . . . . . . . . 0 t - . i 0 0 0 0 0 = 8 0 0 0 0 0 0 : a c V r c + + + + + - - - - - . - J 0 0 ( 4 . u . t e n q T E 2 6 7 2 3 2 2 8 g 8 t T 8 r c - o c V p f 0 1 1 1 1 0 0 0 . . . . . . . . 0 0 0 0 0 0 0 0 - - - - - - + + e r ( W 6 W — T E z — T r e m w m _ o § i _ ' - 6 I c 8 T t - T t V i e fl h t n y $ T , 4 ) . z 3 H = 8 J ( . 6 , 4 ) . z 9 2 3 2 2 H 0 1 1 0 . . . . = 9 0 0 0 0 1 . - - + + . 3 ( < 3 7 4 2 2 7 6 1 5 1 6 0 2 0 0 0 0 1 8 0 6 . E . . . . . . . A 0 0 O 0 0 0 0 0 f - " + + + - - - - - c V i t - - ' - — é , 4 ) _ . fi 4 1 1 . z 0 5 8 6 9 9 3 0 5 3 . 4 0 0 0 0 1 1 0 0 2 3 0 0 H 3 i a - . . . . . . . . . . . . é 0 0 v 0 0 0 = 9 0 0 0 0 0 0 0 + + + + + + + - - - . - - i J ( 3 1 1 9 1 . , - “ T " “ 3 0 2 0 0 2 7 9 6 1 3 , , ~ 8 E 0 0 1 2 0 0 0 1 . - . . . . . . . 3 ’ - . " 0 = 0 0 0 0 0 0 h 0 V - - - - - - + J c f T ( 3 T 1 0 0 4 8 4 0 7 2 9 . 1 5 T 0 0 1 2 0 1 0 0 0 ) 0 0 3 3 t . = 0 0 0 0 0 0 0 H 0 0 0 0 . . . . . . . . z . . . c - - - J - - + + + + + . + 0 ( t W n o t 8 9 0 2 3 1 H H 1 1 1 1 o r p H H H H “ . . 3 . 4 1 1 7 0 7 - " 2 1 0 7 . . . 7 ‘ T a b l e V - 1 0 : D e v i a t i o n o f 1 H N M R c h e m i c a l s h i f t s o f d i f f e r e n t t r u n c a t e d s t r u c t u r e s r e l a t i v e t o t h e v a l u e s r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n W ; W ~ — . - w m m m - w _ ; . ~ - _ . . . , . . _ . _ . . _ _ _ . _ . _ . _ _ . - . _ _ _ . _ . - . . . - _ _ - . ~ . ‘ - _ . 2 5 7 V - 4 7 V - 8 7 V - 9 2 H 1 4 H 1 5 H 1 6 7 . 2 H z ) + 0 . 2 0 - 0 . 0 8 - 0 . 3 2 + 0 . 0 8 ( J = 3 . 9 H z ) + 0 . 1 2 - 0 . 0 7 - O . 2 3 + 0 . 1 9 - 1 9 , - 3 . 9 - 0 . 0 5 - 0 . 1 8 - 0 . 2 7 - 0 . 0 9 + 0 . 0 5 - 0 . 0 9 - 0 . 3 6 + 0 . 1 5 W . . . . . . . . z . - 0 . 0 5 - 0 . 1 2 - 0 . 2 5 - 0 . 0 6 - 0 . 0 9 + 0 . 0 3 - 0 . 4 8 + 0 . 0 2 - 0 . 0 3 ~ 0 . 0 9 + 0 . 0 6 - 0 . 0 4 ( J = 2 . 9 , 7 . 3 H z ) + 0 . 1 8 + 0 . 0 2 - 0 . 3 3 + 0 . 0 9 “ + 0 . 1 3 - 0 . 1 3 - 0 . 0 4 + 0 . 0 2 + 0 . 0 2 - 0 . 2 0 + 0 . 0 3 - 0 . 1 6 + 0 . 0 6 . 7 3 . 0 1 5 1 9 - 0 . 0 3 - 0 . 1 1 - 0 . 2 0 - 0 . 0 6 + 0 . 0 8 - 0 . 0 6 - 0 . 2 4 + 0 . 0 5 ( J = 3 . 5 H z ) + 0 . 1 3 + 0 . 0 4 - O . 2 5 + 0 . 0 8 - 0 . 1 4 l a r u t a n e h t r o f d e t r o p e r s e u l a v e h t o t r T 3 3 5 2 5 0 0 1 T . . 9 . . . . - 0 3 1 1 0 t - 0 0 + + + + v i b fi _ ' 3 6 3 2 1 2 2 7 - ‘ - . . . u - - _ . - . i . - _ - - . “ % 3 . 2 — “ . 1 4 4 h 3 0 1 2 0 0 3 1 . . . . . . . t - - - V + + + + . b _ E T 1 3 2 5 3 3 8 3 . T ) . . . . . . . ‘ t 0 2 0 0 3 2 0 0 T c V - - - + + + + m _ _ — a c fi ' a M P " e P v i ? H t a l e r s e r u t c u r W s W n 4 7 6 6 2 9 2 t . . . . . . . Q 0 0 1 1 0 1 0 o a U w + - - - - + + e W ' “ E T 7 P 1 t s 1 1 2 3 3 2 3 W F 7 s . . . . . . . d e t a c n Q a 1 0 0 0 2 0 0 0 P 0 + + + + + w - - 0 m m 0 u 9 r t t n n i 7 9 5 3 3 2 6 0 3 9 “ 7 7 . . . . 5 3 1 0 1 4 1 1 0 0 . . . 1 - - e ‘ V + r x 1 ) e o f r f c i u d m f o e m ° T s 7 + + + + s ' . 8 . . . . . . T 6 3 8 7 6 3 1 1 t f i h s l a c i m 1 ° - 0 0 5 1 1 0 0 1 - - + + + + ' l V + t ° h t W W ' l s 5 6 4 3 2 3 3 T 0 a . . . . . e . ( . E W h t - 0 0 0 1 1 3 5 0 c + - + + + + c v R M N C 3 1 f o n o i t a i v e D : ) d e u n i t n o c ( 0 1 - V e l = t . 9 9 E T 4 4 2 6 7 5 2 T 1 3 . . . . . . . t 0 - 2 0 0 1 0 1 W . — . — . - . p - - - 4 - . 4 — — - - . . w c - - + + + . . . _ . - _ 4 . . _ . . 7 A - v + + t T E . 7 3 2 2 5 3 5 1 M . . . - . . . 4 “ “ . . . . . _ 4 2 “ . a - . - . . — . A - . . “ 5 . — 4 _ _ . ’ _ 2 . . . _ . . - . . , _ - T 0 . . . . . . . t 0 0 - 0 1 0 0 1 + + + + - - - c v t M 7 5 6 4 7 2 m 4 4 . . . . . 1 - 0 1 0 1 0 v + + + + - 0 0 m “ n o b 8 9 r 0 0 1 1 1 1 1 2 3 5 4 6 a c C C C C 0 b . ~ a T 2 5 8 V . 7 . S u m m a r y o f t h e N M R ' h ' e n d s A f t e r c a r e f u l l y a n a l y z i n g T a b l e V - 9 a n d T a b l e V - l O , t r e n d s t h a t r e l a t e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e v a r i o u s p o s i t i o n s o f m u c o x i n w i t h N M R c h e m i c a l s h i f t s w e r e s u m m a r i z e d a s f o l l o w i n g . 1 6 O 1 3 9 O B n 1 4 O H F i g u r e V - 1 2 : T r u n c a t e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n 1 ) C 8 - C 9 r e l a t i o n s h i p : T h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f H 8 i n t h e 8 , 9 - e r y t h r o — i s o m e r s i s s h i f t e d m o r e d o w n f i e l d t h a n i n t h e 8 , 9 - t h r e o - i s o m e r s . G e n e r a l l y , i f t h e c h e m i c a l ‘ s h i f t o f H 8 i s l a r g e r t h a n 3 . 7 p p m , C 8 - C 9 s h o u l d b e e r y t h r o . O n t h e c o n t r a r y , i f t h e c h e m i c a l s h i f t i s s m a l l e r t h a n 3 . 5 p p m , C 8 - C 9 s h o u l d b e t h r e o . A s i m i l a r t r e n d i s a l s o s h o w n f o r t h e 1 3 C N M R d a t a . I f t h e c h e m i c a l s h i f t o f C 8 i s s m a l l e r t h a n 7 2 p p m , C 8 - C 9 s h o u l d b e e r y t h r o . I f t h e c h e m i c a l s h i f t i s l a r g e r t h a n 7 3 p p m , C 8 - C 9 s h o u l d b e t h r e o . T h i s t r e n d i s i n a g r e e m e n t w i t h B o r n ’ s r u l e , w h i c h e x p l a i n s h o w t o u s e N M R s p e c t r a t o p r e d i c t t h e r e l a t i v e c o n fi g u r a t i o n b e t w e e n t h e s i d e h y d r o x y l g r o u p a n d t h e 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g . 5 2 T a b l e V — l l s h o w s t h e c h e m i c a l s h i f t o f H 8 o r C 8 i n b o t h 8 , 9 - e r y t h r o a n d t h r e o r e l a t i o n s h i p i n a l l t h e s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . T a b l e V - 1 1 : C h e m i c a l s h i f t o f p o s i t i o n 8 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s ' 1 f " ‘ 1 ” C L E H ' S ' E E ’ i i i ‘ I i i fi f i b ' F fi - ‘ E fi i g V - 8 4 V - 9 1 t V - 4 7 V - 8 3 V - 8 5 V - 8 6 V - 8 7 V - 8 8 V - 8 9 V - 9 0 V - 9 2 V - 9 3 H 8 3 . 8 2 3 . 8 6 3 . 4 1 3 . 4 0 3 . 4 1 3 . 3 7 3 . 3 7 3 . 4 0 3 . 4 5 3 . 4 0 3 . 4 1 3 . 3 9 W C B 7 1 . 5 7 1 . 3 7 3 . 4 7 3 . 8 7 3 . 6 7 3 . 9 7 3 . 9 1 : - - - 2 1 3 ' 7 7 4 . 0 7 3 9 W 7 3 6 2 5 9 2 ) C 1 6 - C 1 7 r e l a t i o n s h i p : T h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f t h e H 1 7 p o s i t i o n i n t h e 1 6 , 1 7 — e r y t h r o - i s o m e r s i s m o r e d o w n fi e l d s h i f t e d t h a n i n t h e 1 6 , 1 7 - r h r e o - i s o m e r s . G e n e r a l l y i f t h e c h e m i c a l s h i f t o f H 1 7 i s l a r g e r t h a n 3 . 8 p p m , C 1 6 - C 1 7 s h o u l d b e e r y t h r o . O n t h e c o n t r a r y , i f t h e c h e m i c a l s h i f t i s s m a l l e r t h a n 3 . 6 p p m , C 1 6 - C 1 7 s h o u l d b e t h r e o . A s i m i l a r t r e n d i s a l s o s h o w n f o r t h e 1 3 C N M R d a t a . I f t h e c h e m i c a l s h i f t o f C 1 7 i s s m a l l e r t h a n 7 2 p p m , C 1 6 - C 1 7 s h o u l d b e e r y t h r o . I f t h e c h e m i c a l s h i f t i s l a r g e r t h a n 7 3 p p m , C 1 6 - C 1 7 s h o u l d b e t h r e o . T h i s t r e n d p r o v e s t h a t B o r n ’ s r u l e c o u l d a l s o b e a p p l i e d i n t h e t r i s u b s t i t u t e d T H F s y s t e m s . 5 2 T a b l e V - 1 2 s h o w s t h e c h e m i c a l s h i f t o f H 1 7 o r C 1 7 i n b o t h 1 6 , 1 7 - e r y t h r 0 a n d t h r e o r e l a t i o n s h i p f o r a l l t h e s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . T a b l e V - 1 2 : C h e m i c a l s h i f t o f p o s i t i o n 1 7 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s H / C H 1 7 3 . 9 2 3 . 9 2 3 . 4 1 3 . 4 0 3 . 4 1 3 . 5 0 3 . 5 2 3 . 4 0 3 . 5 3 3 . 5 2 3 . 4 9 3 . 3 9 _ . C 1 7 - - - 7 1 - : § - - _ _ 7 1 _ - 7 . . . i - . . 7 . 4 . - ‘ _ . . - . 7 4 : . 1 . - ] 4 r ? . , 7 4 5 - - - - . 7 4 1 9 - 7 4 4 . . - - - Z 3 _ : § . . - . 7 . 4 - 1 ” 2 . 7 . 4 1 3 . . . m — . . . . - » . 3 ) C 1 4 - C 1 6 r e l a t i o n s h i p : T h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o h y d r o g e n s o n C 1 5 c o u l d b e u s e d i n t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e C 1 4 - C 1 6 r e l a t i o n s h i p . I f t h e 1 H c h e m i c a l s h i f t s o f H 1 5 0 . a n d H 1 5 8 h a v e a l a r g e d i f f e r e n c e ( w i t h A 5 l a r g e r t h a n 0 . 4 p p m ) , C 1 4 - C 1 6 s h o u l d h a v e a c i s — r e l a t i o n s h i p . I f t h e 1 H c h e m i c a l s h i f t s o f H 1 5 0 . a n d H 1 5 8 h a v e a s m a l l d i f f e r e n c e ( w i t h A 5 s m a l l e r t h a n 0 . 3 p p m ) , C 1 4 - C 1 6 s h o u l d h a v e a t r a n s - r e l a t i o n s h i p . T a b l e V - 1 3 s h o w s t h e c h e m i c a l s h i f t s o f t h e t w o h y d r o g e n s o n C 1 5 a n d t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n H 1 5 0 a n d H 1 5 8 i n b o t h 1 4 , 1 6 - t r a n s a n d c i s r e l a t i o n s h i p i n a l l t h e 2 6 0 s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . T a b l e V - 1 3 : C h e m i c a l s h i f t o f H 1 5 0 a n d H 1 5 3 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s - I - 4 1 - - - - ' 4 . 1 2 4 u - l r ‘ . 7 . 2 - . ” . _ _ . - . 4 . _ _ ~ . 1 . . _ _ _ . _ . + , — . + _ _ _ . . . 4 . - _ _ _ . . . _ _ 4 , - « 2 _ _ _ . - . - + . . . ~ - 3 . - - — . _ _ . . . _ — . ~ . 4 - . _ - - - — . - - — . _ . - . . . . 2 - . . . _ . _ v - 4 7 V - 8 3 V — 8 4 V - 8 5 v - a s v - 9 3 i V - 8 6 v - 3 7 V - 8 9 v - 9 0 V ' 9 L H 1 5 0 2 . 0 1 2 . 0 3 2 . 0 2 2 . 1 2 2 . 0 2 2 . 1 0 i 2 . 4 8 2 . 4 1 2 . 4 1 2 . 3 6 2 . 3 7 H 1 5 1 3 1 . 8 3 1 . 8 3 1 . 8 1 1 . 8 4 1 . 9 3 1 . 9 5 1 . 7 9 1 . 8 2 1 . 9 2 1 . 8 7 1 . 8 7 A 6 0 . 1 8 0 . 2 0 0 . 2 0 0 . 2 8 0 . 0 9 0 . 1 5 0 . 6 9 0 . 5 9 0 . 4 9 0 . 4 9 0 . 5 0 ‘ W . . - . _ _ . v + + , _ . _ ~ . * _ o . - _ m " — ~ » fl u + - . — _ - — . - _ . - _ + . + - . - . - m fl ~ ‘ . . . _ . . 4 ) C 1 2 - C 1 3 r e l a t i o n s h i p : T h e s p l i t t i n g p a t t e r n a n d c o u p l i n g c o n s t a n t o f H 1 3 c o u l d b e u s e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e C 1 2 - C 1 3 r e l a t i o n s h i p . A l l o f t h e 1 2 , 1 3 - e r y t h r 0 c o m p o u n d s h a v e a d o u b l e t - d o u b l e t s p l i t t i n g p a t t e r n o f H 1 3 w i t h t w o d i s s i m i l a r c o u p l i n g c o n s t a n t s ( o n e i s l a r g e r t h a n 6 . 5 H z a n d t h e o t h e r i s s m a l l e r t h a n 3 . 5 H z ) . A l l t h e 1 2 , 1 3 - t h r e o c o m p o u n d s h a v e e i t h e r a p s e u d o t r i p l e t s p l i t t i n g p a t t e r n o f H 1 3 w i t h a c o u p l i n g c o n s t a n t a r o u n d 3 . 5 H z o r a d o u b l e t - d o u b l e t s p l i t t i n g p a t t e r n w i t h t w o s i m i l a r c o u p l i n g c o n s t a n t s b e t w e e n 2 . 3 - 4 . 8 H z . T a b l e V - 1 4 s h o w s t h e s p l i t t i n g p a t t e r n a n d t h e c o u p l i n g c o n s t a n t o f H 1 3 i n b o t h 1 2 , 1 3 - e r y t h r o a n d t h r e o r e l a t i o n s h i p i n a l l t h e s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s . T a b l e V - 1 4 : T h e s p l i t t i n g p a t t e r n a n d t h e c o u p l i n g c o n s t a n t o f H 1 3 i n a l l s y n t h e s i z e d d i a s t e r e o m e r s H 1 3 ” 7 ’ 9 0 i - _ _ 9 ’ Y W C 9 . . - . . v - 4 7 V 9 0 v - 3 5 v . 3 3 V 3 9 “ “ v ; § r v . 9 5 v . 5 3 ” i v - 3 7 ‘ v . 3 3 “ v . 9 0 ” s p l i t t i n g t d d t d d d d d d 1 d d d d d d d d 3 . 4 2 . 4 3 . 4 2 . 3 f 3 . 1 3 . 4 2 . 9 3 . 3 J ‘ H ’ 3 ' 3 3 . 9 . 3 9 3 9 4 8 2 9 3 5 7 2 6 8 7 3 7 2 2 6 1 V . 8 . R e v i s i o n o f t h e S t r u c t u r e o f N a t u r a l M u c o x i n T h e s u m m a r y o f N M R s p e c t r a l d a t a o f r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n 2 i s s h o w n i n T a b l e V - 1 5 . U s i n g t h e f o u r t r e n d s s u m m a r i z e d f r o m t h e N M R d a t a b a s e , s o m e o f t h e T a b l e V - 1 5 : P a r t i a l 1 H a n d ” C N M R s p e c t r a d a t a o f n a t u r a l m u c o x i n 2 H / c 8 1 7 1 5 1 3 _ [ 1 8 0 8 - - - - l 1 l 7 . - - - - - _ - - 9 1 . Z . - - - - . - _ H 1 5 ° - - _ H 1 5 l 3 s p l i t t i n g w s t t fi z l - - 1 . 9 1 2 . 3 5 c h e m ' c a ' 3 . 4 2 7 3 . 6 3 . 5 3 7 3 . 7 t 3 . 0 s h I f t ( p p m ) . 4 . 5 5 . 9 4 4 - r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f n a t u r a l m u c o x i n c o u l d b e d e t e r m i n e d . B a s e d o n t r e n d ( 1 ) , s i n c e t h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f H 8 i s e q u a l t o 3 . 4 2 p p m ( s m a l l e r t h a n 3 . 5 p p m ) , a n d 1 3 C c h e m i c a l s h i f t o f C 1 3 i s e q u a l t o 7 3 . 6 p p m ( l a r g e r t h a n 7 3 p p m ) , C 8 - C 9 s h o u l d h a v e a t h r e o r e l a t i o n s h i p . L i k e w i s e , t h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f H 1 7 i s e q u a l t o 3 . 5 3 p p m ( s m a l l e r t h a n 3 . 6 p p m ) , a n d 1 3 C c h e m i c a l s h i f t o f C 1 7 i s e q u a l t o 7 3 . 7 p p m ( l a r g e r t h a n 7 3 p p m ) , C 1 6 - C 1 7 s h o u l d a l s o h a v e a t h r e o r e l a t i o n s h i p b a s e d o n t r e n d ( 2 ) . T h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f t h e t w o h y d r o g e n s o n C 1 5 i n n a t u r a l m u c o x i n h a v e a l a r g e d i f f e r e n c e w i t h A 5 l a r g e r t h a n 0 . 4 p p m . B a s e d u p o n t r e n d ( 3 ) , t h e C 1 4 - C 1 6 r e l a t i o n s h i p s h o u l d b e c i s i n t h i s m o l e c u l e . F i n a l l y , H 1 3 s h o w s a p s e u d o t r i p l e t w i t h t h e c o u p l i n g c o n s t a n t e q u a l t o 3 . 0 H z . T h e r e f o r e , C 1 2 - C 1 3 s h o u l d h a v e a t h r e o r e l a t i o n s h i p b a s e d o n t r e n d ( 4 ) . F i g u r e V - 1 3 s h o w s t h e s u m m a r y o f t h e s e c o n c l u s i o n s . 2 6 2 H 8 < 3 . 5 p p m c a > 7 3 p p m l : > C 8 - C 9 - t h r e o H 1 7 < 3 . 6 p p m C 1 7 > 7 3 p p m 1 : ) C 1 6 - C 1 7 - t h r e o 2 ' 5 3 : 3 ; ; m g E > C B - C Q - e r y t h r o H 1 7 > 3 . 8 p p m l : > p p C 1 7 < 7 2 p p m C 1 6 - C 1 7 - e l y t h r o H 8 = 3 . 4 2 p p m H 1 7 = 3 . 5 3 p p m 0 8 = 7 3 . 6 p p m c 1 7 = 7 3 . 7 p p m O H o n ( W 9 0 ) ( t h r e e ) O B n H 1 5 , O H A 6 ( H 1 5 ) > 0 . 4 p p m / C i ) _ - H 1 3 ( t , J = 3 . 0 H z ) C 1 4 - C 1 6 c r s A s a - I 1 5 ) : 9 . “ p p m ( ” i f ” ) A 8 ( H 1 5 ) < 0 . 3 p p m ( C I S ) C I ) C 1 4 - C 1 6 - t r a n s H 1 3 ( 1 , J - 3 . 5 H z ) o r H 1 3 ( d d , J , a n d J 2 = 2 . 3 - 4 . 8 H z ) C I ) 0 1 2 ' 0 1 3 " h ' 9 ° H 1 3 ( d d . J 1 > 6 . 5 H z . J 2 < 3 . 5 H z ) 1 : ) C 1 2 - C 1 3 - 9 r y t h r o A m o n g a l l t h e 6 4 d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n m e n t i o n e d b e f o r e ( F i g u r e V — 7 ) , t h e r e a r e o n l y f o u r p o s s i b i l i t i e s f o r t h e c o r r e c t s t r u c t u r e o f m u c o x i n b a s e d o n t h e t r e n d s s u m m a r i z e d ( F i g u r e V - 1 3 ) : m m , t t c T I T , c c c T T I " , a n d c c fl Y T . T h e s e f o u r s t r u c t u r e s a r e s h o w n i n F i g u r e V - 1 4 . D i a s t e r e o m e r s t t t T I ' I ' ( V - 8 6 ) a n d c c t T I ' T ( V - 8 9 ) w e r e s y n t h e s i z e d a m o n g s t t h e 1 2 i s o m e r s f o r t h e N M R s t u d y a n d n e i t h e r o f t h e m m a t c h e d t h e N M R d a t a r e p o r t e d f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n . T h e r e f o r e t h e n e w s y n t h e t i c t a r g e t s w e r e n a r r o w e d t o d i a s t e r e o m e r s t t c T I T ( V - 1 1 2 ) a n d c c c T I T ( V - 1 1 3 ) . Q H O H O H O H : 1 8 O ” . 1 2 O ] , - O B n . \ \ O ’ l ' 0 ” . C B ” 1 6 1 4 8 5 1 6 5 O H " O H V - 8 6 m T T T V - 8 9 c c t T l T 9 H 9 H C H Q H 0 4 . , 0 : O B n , . ~ 0 4 , O : O B n 1 e 5 1 6 5 O H ” O H V - 1 1 2 t t c ' l T l ' V - 1 1 3 c c c T I T F l g u r e V - 1 4 : F o u r p o s s i b l e s t r u c t u r e s f o r n a t u r a l m u c o x i n b a s e d o n t h e t r e n d s 2 6 3 U s i n g t h e s a m e s t r a t e g i e s d e s c r i b e d b e f o r e , c o m p o u n d V - 1 1 2 w a s s y n t h e s i z e d ( S c h e m e V - 3 0 ) . T r e a t m e n t o f i n t e r m e d i a t e V - 3 5 w i t h A D — m i x - B i n s t e a d o f T B S Q O H T e s o O H Q H = o , , _ _ O B n A D - m i x - B ’ o , “ 9 : 3 O B n 4 o _ _ . 1 6 ‘ 6 a 9 2 / o , d r - 3 . 5 . 1 I ? O H 5 O T B S O T B S V - 3 5 v - 1 1 4 1 . T B A F 1 . 1 ' 1 . C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 o r e s 9 A . : 2 . 1 1 1 3 1 0 5 6 1 1 4 3 3 3 ? 9 H 9 H P P T S g ' 0 4 . O ' O B n D I A D , p p h 3 ' 0 1 . . O ' O B n 2 B F O E t , 1 ° 5 > ‘ 6 5 . 3 ' 2 1 ‘ 3 ’ 3 . K 2 0 0 3 8 9 % O T B S 4 . T B A F . r e fl u x 0 “ v - 1 1 5 6 0 % v - 1 1 2 1 1 c h S c h e m e V - 3 0 : S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r V - 1 1 2 A D - m i x — a g a v e t r i o l V - l l 4 a s t h e m a j o r i s o m e r i n a 3 5 : 1 d i a s t e r e m e r i c r a t i o . T h e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n s e t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 8 a n d C 9 . A f t e r f o r m i n g t h e b i s - T H F c o r e V - 1 1 3 v i a t h e o n e - p o t c y c l i z a t i o n , s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n u s i n g 1 . 1 e q u i v T B A F s u c c e e d e d t o r e m o v e t h e T B S g r o u p o n t h e T H F r i n g ( 8 6 % y i e l d ) . T h e f o l l o w i n g M i t s u n o b u r e a c t i o n i n v e r t e d t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 4 a n d g a v e t h e d e s i r e d e s t e r i n e x c e l l e n t y i e l d ( 9 3 % ) . T w o c o n t i n u o u s d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n s t o r e m o v e b o t h t h e a c e t y l a n d T B S g r o u p s y i e l d e d t h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r V - 1 1 2 . T h e c o m p a r i s o n o f N M R s p e c t r a b e t w e e n d i a s t e r e o m e r V - 1 1 2 a n d t h e r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n i n d i c a t e d t h a t t h i s c o m p o u n d d i d n o t m a t c h t h e n a t u r a l s a m p l e ( T a b l e V — 1 6 ) . L a r g e d i f f e r e n c e s i n t h e c h e m i c a l s h i f t o f p r o t o n s o n C 1 0 , a l o n g w i t h C 1 1 , C 1 2 , a n d C 1 3 w e r e o b s e r v e d . E v e n t h o u g h t h i s m o l e c u l e i s s t i l l n o t t h e r e a l s t r u c t u r e ; t h e c h e m i c a l s h i f t d a t a a r e i n a c c o r d a n c e w i t h t h e s u m m a r i z e d t r e n d s : t h e 1 H c h e m i c a l s h i f t o f H 8 i s e q u a l t o 3 . 3 7 p p m ( s m a l l e r t h a n 3 . 5 p p m ) . 1 H c h e m i c a l s h i f t o f H 1 7 i s e q u a l t o 3 . 5 2 p p m ( s m a l l e r t h a n 3 . 6 p p m ) . T h e d i f f e r e n c e o f 2 6 4 T a b l e V - 1 6 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n V - 1 1 2 a n d n a t u r a l m u c o x i n ' . S M . _ _ . _ . . _ _ . . - . _ w - W _ M . - . . ~ - . . - _ A a . . . - 2 - 1 . . . - - - . . . _ . _ ; _ . . . w - w ~ . _ . _ _ u - - . - . . . . . . - - ~ - W W - - J M “ - - 2 . - . . . . « W W W M M - - 0 . - - . . . A 6 ( v - 1 1 2 — n a t u r a l ) ” P r o t o n V - 1 1 0 N a t u r a l M u c o x i n ( p p m ) H 8 3 . 3 7 3 . 4 2 - 0 . 0 5 H 9 3 . 8 6 3 . 9 5 - 0 . 0 9 H 1 0 1 . 8 4 , 1 . 9 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 - 0 . 0 7 , - 0 . 1 0 H 1 1 1 . 9 5 , 1 . 9 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 + 0 . 0 4 , - 0 . 1 0 H 1 2 4 . 0 0 4 . 3 1 - 0 . 3 1 H 1 3 3 . 8 8 ( t , J = 3 . 3 H z ) 3 . 7 1 + 0 . 1 7 H 1 4 4 . 2 7 4 . 3 2 - 0 . 0 5 H 1 5 1 . 8 4 , 2 . 4 4 1 . 9 1 , 2 . 3 5 - 0 . 0 7 , + 0 . 0 9 H 1 6 4 . 0 8 4 . 0 4 + 0 . 0 4 r e s o n a n c e b e t w e e n t w o H 1 5 a a n d H 1 5 | 3 i s l a r g e w i t h A 5 = 0 . 6 p p m ( l a r g e r t h a n 0 . 4 p p m ) . H 1 3 h a s a p s e u d o t r i p l e t w i t h a c o u p l i n g c o n s t a n t e q u a l t o 3 . 3 H z . A l l o f t h e s e o b s e r v a t i o n s f u r t h e r p r o v e t h a t i t i s r e a s o n a b l e t o u s e t h e s e t r e n d s t o p r e d i c t t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e m o l e c u l e . S y n t h e s i s o f c o m p o u n d V - 1 1 3 s t a r t e d f r o m i n t e r m e d i a t e V - 1 0 6 ( S c h e m e V — 3 1 ) . T h e S A D r e a c t i o n g a v e a h i g h e r d i a s t e r e o m e r i c r a t i o f o r t h i s s u b s t r a t e a n d t h e m a j o r i s o m e r V - l l 6 c o u l d b e s e p a r a t e d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . T h e f o l l o w i n g c y c l i z a t i o n a n d d e p r o t e c t i o n fi n a l l y g a v e t h e d e s i r e d d i a s t e r e o m e r V - l l 3 i n g o o d y i e l d . T B S O O H T B S O O H 9 H . 0 4 . _ 0 3 " A D - m i x - B ‘ 0 ’ ' 0 3 " 1 6 4 1 6 5 - . , 8 0 % , d r = 8 : 1 a 0 ” o r e s O T B S V ' 1 m v - 1 1 6 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 o r e s Q A c 0 H 9 H P P T S ~ . \ \ O ’ I ' 0 : C B " 1 ' K 2 0 0 3 " \ O " ' O : C B ” 2 . B F 3 ‘ O E t 2 ‘ 6 . , 5 2 - T B Q F 1 ° - . 5 8 2 % ’ o r e s 7 2 / ° ’ O H v - 1 1 7 v - 1 1 3 c c c T T T S c h e m e V - 3 1 : S y n t h e s i s o f d i a s t e r e o m e r V - 1 1 3 2 6 5 B o t h t h e 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a o f d i a s t e r e o m e r c c c T I T , V - 1 1 3 , f i t t h e r e p o r t e d d a t a o f n a t u r a l m u c o x i n v e r y c l o s e l y ( T a b l e V - l 7 ) . A l l t h e d e v i a t i o n s i n 1 H N M R b e t w e e n c o m p o u n d V - 1 1 3 a n d t h e r e p o r t e d n a t u r a l s a m p l e a r e e q u a l t o o r s m a l l e r t h a n 0 . 0 2 p p m . F o r 1 3 C N M R , e x c e p t C 1 5 , w h i c h i s a l i t t l e b i t l a r g e r t h a n t h e r e p o r t e d d a t a , a l l t h e o t h e r d e v i a t i o n s a r e e q u a l t o o r s m a l l e r t h a n 0 . 2 p p m . W e c h e c k e d M c L a u g h l i n ’ s N M R d a t a o u r s e l v e s a n d f o u n d t h a t t h e l a r g e d e v i a t i o n o f C 1 5 w a s p o s s i b l y d u e t o t h e i r m i s t a k e i n t r a n s f e r r i n g t h e v a l u e f r o m t h e N M R s p e c t r a . T h e r e a l c h e m i c a l s h i f t o f C 1 5 s h o u l d b e c l o s e r t o o u r d a t a . M o r e o v e r , H 1 3 h a s t h e p s e u d o t r i p l e t s p l i t t i n g p a t t e r n w i t h t h e c o u p l i n g c o n s t a n t e q u a l t o 3 . 1 H z . T a k e n t o g e t h e r , i t i s b e l i e v e d t h a t c o m p o u n d c c c 7 7 7 ' m a t c h e s w i t h t h e n a t u r a l m u c o x i n i n T a b l e V - 1 7 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n V - 1 1 3 a n d n a t u r a l m u c o x i n w _ . - . _ _ . . . . . « w u w W . ‘ m _ - . . - . . — . . - - a ~ w m _ — . . . . . . . . . . . . . ' P r o t o n / C a r b o n ~ V - 1 1 3 - ~ N a t u r a l M u c o x i n _ . A 6 ( _ V - 1 1 3 — n a t u r a l ) ( p p m ) H 8 3 . 4 2 ‘ ' 3 . 4 2 “ ' 0 . 0 0 H 9 3 . 9 3 3 . 9 5 - 0 . 0 2 H 1 0 1 . 9 1 , 2 . 0 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 0 . 0 0 , 0 . 0 0 H 1 1 1 . 9 1 , 2 . 0 5 1 . 9 1 , 2 . 0 5 0 . 0 0 , 0 . 0 0 H 1 2 4 . 3 1 4 . 3 1 0 . 0 0 3 . 7 1 3 . 7 1 H 1 3 ( t , J = 3 . 1 H z ) ( t , J = 3 . 0 H z ) 0 ' 0 0 H 1 4 4 . 3 1 4 . 3 2 - 0 . 0 1 H 1 5 1 . 9 1 , 2 . 3 5 1 . 9 1 , 2 . 3 5 0 . 0 0 , 0 . 0 0 H 1 6 4 . 0 4 4 . 0 4 0 . 0 0 - 1 1 1 7 . - . 5 5 5 5 5 5 . ‘ . , . . . . . 5 . 5 9 . . . . . . . . . . . C B 7 3 . 5 7 3 . 6 - O . 1 0 9 8 3 . 5 8 3 . 4 + 0 . 1 C 1 2 7 8 . 9 7 8 . 9 0 . 0 C 1 3 8 3 . 7 8 3 . 5 + 0 . 2 C 1 4 7 2 . 9 7 2 . 8 + 0 . 1 C 1 5 3 8 . 8 3 8 . 0 + 0 . 8 C 1 6 8 0 . 1 7 9 . 9 + 0 . 2 C 1 7 7 3 . 8 7 3 . 7 p . . + 0 . 1 2 6 6 O T B S r e s Q 5 o o r e s - . v ' - S O 1 T 1 B 9 r e o = . s 5 L H T D P A 0 F . : i C ° H 8 h s o M % r d t i o P ‘ e d A R q 0 v ( T o V - 4 4 : 1 ) 4 t h e s p e c t r u m a n d i t h a s t h e s a m e s t e r e o c h e m i s t r y w i t h t h e n a t u r a l s a m p l e . V . 9 . T o t a l S y n t h e s i s o f N a t u r a l M u c o x i n S i n c e t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f m u c o x i n w a s d e t e r m i n e d a f t e r t h e l i b r a r y s y n t h e s i s a n d N M R d a t a b a s e a n a l y s i s s t u d i e s , w e p r o c e e d e d w i t h t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 1 3 t o w a r d c o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s o f m u c o x i n . T h e s t a g e n o w w a s s e t f o r t h e i n s t a l l a t i o n o f t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e m o i e t y . R e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d V - 1 1 3 w i t h T B S O T f f o l l o w e d b y d e b e n z y l a t i o n u n d e r h y d r o g e n a t i o n c o n d i t i o n s a f f o r d e d t h e p r i m a r y a l c o h o l , w h i c h u p o n t r e a t m e n t w i t h 1 2 a n d P P h 3 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s g a v e t h e i o d i d e V - l l 9 ( S c h e m e V - 3 2 ) . O H O H O T B S o r e s : T B S O T f . s ‘ o ’ v . O I O B n 0 ‘ 0 ” . 0 Q B " 1 6 5 2 . 6 - l u t i d i n e 1 6 5 a , 8 1 ° / o ‘ o , O H O T B S V - 1 1 3 V - 1 1 8 1 . H 2 P d / C O T B S Q T B S ' . 3 0 4 , 0 ' | 2 . ' 2 , P p h a 1 6 5 i m i d a z o l e - , , 8 2 % ( 2 s t e p s ) O T B S V - 1 1 9 S c h e m e V - 3 2 : S y n t h e s i s o f i o d i d e V - 1 1 9 T h e f i r s t a t t e m p t t o p e r f o r m t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n w i t h a - S P h l a c t o n e V - 4 a n d i o d i d e V - l l 9 o n l y g a v e 8 % y i e l d o f t h e d e s i r e d i n t e r m e d i a t e V - 1 2 0 , c o n t a i n i n g t h e c o m p l e t e c a r b o n s k e l e t o n o f m u c o x i n ( S c h e m e V - 3 3 ) . I n o r d e r t o c o m p l e t e t h e t o t a l S c h e m e V - 3 3 : A t t e m p t o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n t o f o r m i n t e r m e d i a t e V - 1 2 0 2 6 7 s y n t h e s i s , t h i s r e a c t i o n n e e d e d t o b e o p t i m i z e d . P u r i fi c a t i o n o f a l l t h e r e a g e n t s b y f r e s h l y d i s t i l l i n g d i i s o p r o p y l a m i n e ( r e a g e n t f o r p r e p a r i n g L D A ) a n d H M P A w a s d o n e . A l s o , l a c t o n e V - 4 a n d i o d i d e V - 1 1 9 w e r e d r i e d u n d e r v a c u u m f o r m o r e t h a n 6 h o u r s . " B u L i w a s t i t r a t e d i n o r d e r t o k n o w i t s c o n c e n t r a t i o n p r e c i s e l y . B y u s i n g f r e s h l y d i s t i l l e d T H F a s t h e s o l v e n t , t h i s a l k y l a t i o n r e a c t i o n w a s r e p e a t e d t h r e e t i m e s a n d a l l o f t h e m s t i l l g a v e v e r y l o w y i e l d ( < 1 0 % ) . T h u s a s i m p l e a l k y l i o d i d e w a s u s e d a s t h e m o d e l s t u d y f o r t h i s a l k y l a t i o n r e a c t i o n . O c t a n e i o d i d e V - 1 2 2 w a s p r e p a r e d f r o m l - o c t a n o l V - 1 2 1 i n 8 8 % y i e l d , a n d w a s u s e d i n t h e s a m e a l k y l a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e V - 3 4 ) . H o w e v e r , t h i s r e a c t i o n s t i l l g a v e l o w y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 1 2 3 . P P h a , i m i d . A W l 2 , t o l u e n e . R T V - 1 2 1 8 8 % V - 1 2 2 O L D A t h e n N W \ P 1 1 5 0 ' : o T H F : H M P A ( 4 : 1 ) P h S 0 ° C t o R T V 4 2 3 % V 4 2 3 S c h e m e V - 3 4 : M o d e l s t u d y o f t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n O n e h y p o t h e s i s o n w h y t h i s r e a c t i o n o n l y a f f o r d s l o w y i e l d w a s t h a t t h e L D A b a s e c o u l d n o t b e f o r m e d s u c c e s s f u l l y , t h u s d e p r o t o n a t i o n o f a - p r o t o n i n V 4 d i d n o t o c c u r . I n o r d e r t o p r o v e t h i s h y p o t h e s i s , t h e n e w l y f o r m e d L D A w a s r e a c t e d w i t h l a c t o n e V - 4 f o r 3 0 m i n , a n d w a s q u e n c h e d w i t h D 2 0 t o y i e l d c o m p o u n d V - 1 2 5 ( S c h e m e V - 3 5 ) . T h e 1 : 1 - p r o t o n i n V - 4 e x h i b i t e d 1 0 0 % d e u t e r a t e d i n c o r p o r a t i o n b a s e d o n N M R a n a l y s i s . T h u s i t w a s b e l i e v e d t h a t d e p r o t o n a t i o n o f a - p r o t o n i n V - 4 s u c c e s s f u l l y o c c u r r e d , w h i c h f u r t h e r p r o v e d t h a t L D A w a s f o r m e d i n t h e fi r s t s t e p . 2 6 8 O P h S fi a 0 / L k T H F , - 7 8 ° C v - 4 D 2 0 ” ‘ 5 0 N t 1 ' 1 _ g D t h e n ‘ B u L i w a r m e d t o 0 ° C V - 1 2 4 1 5 m i n . d u r i n g 3 0 m i n . V - 1 2 5 S c h e m e V - 3 5 : D z O ‘ Q U G fl C h e d e x p e r i m e n t t o p r o v e t h e f o r m a t i o n o f t h e e n o l a t e T h e o t h e r i o d i d e V - 1 2 6 , w h i c h w a s t h e i n t e r m e d i a t e i n t h e p r e v i o u s s y n t h e s i s , w a s a l s o u s e d i n t h e m o d e l s t u d y ( S c h e m e V - 3 6 ) . H o w e v e r , t h i s s u b s t r a t e d i d n o t g i v e L D A t h e n P h S O V - 1 2 6 \ o e s r r p r u 0 8 " = \ / = \ / \ / \ / T H F . H M P A ( 4 : 1 ) I s o l a t e d s o m e ° v - 1 2 7 v 4 0 C l o R T S c h e m e V - 3 6 : A n o t h e r s u b s t r a t e m o d e l s t u d y i n a l k y l a t i o n r e a c t i o n a n y d e s i r e d p r o d u c t . I n s t e a d , s o m e e l i m i n a t i o n p r o d u c t V - 1 2 7 w a s i s o l a t e d a f t e r t h e r e a c t i o n . I t s e e m s t h a t t h e b a s i c c o n d i t i o n s l e d t o t h e e l i m i n a t i o n o f i o d i d e i n V - 1 2 6 f a s t e r t h a n t h e s u b s t i t u t i o n , d u e t o t h e f o r m a t i o n o f t h e c o n j u g a t e d d o u b l e b o n d . T h e r e f o r e , t h i s w a s n o t a c o m p a t i b l e s u b s t r a t e f o r t h e m o d e l s t u d y . I n s t e a d o f i o d i d e , t h e t o s y l a t e w a s a l s o u s e d i n t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n s i n c e i t i s a g o o d l e a v i n g g r o u p . P r e p a r a t i o n o f t o s y l a t e V - 1 2 8 w a s a c c o m p l i s h e d b y u s i n g p r i m a r y a l c o h o l V - 1 2 1 a n d t o s y l c h l o r i d e ( S c h e m e V — 3 7 ) . T h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n w i t h V - 1 2 8 d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t . I t w a s b e l i e v e d t h a t t h e s t a r t i n g T s C I , p y / \ / \ / \ / \ 0 H 0 o c W o n v - 1 2 1 9 0 % V 4 2 " 0 L D A t h e n P h S o W O T S > N o d e s i r e d p r o d u c t T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V - 4 S c h e m e V - 3 7 : M o d e l s t u d y u s i n g t o s y l a t e V - 1 2 8 2 6 9 m a t e r i a l d e c o m p o s e d u n d e r t h i s c o n d i t i o n s i n c e T L C s h o w e d m a n y s p o t s . S i n c e a l l o f t h e m o d e l s t u d i e s w e r e i n s m a l l s c a l e ( t h e a m o u n t o f s t a r t i n g m a t e r i a l w a s 0 . 1 m m o l ) , a l a r g e r s c a l e r e a c t i o n w a s t r i e d . B y u s i n g 1 . 0 m m o l o f t h e o c t a n e i o d i d e V - 1 2 2 , t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s p r o v i d e d t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 1 2 3 a n d t h e y i e l d i n c r e a s e d t o 4 5 % . T h i s r e s u l t i n d i c a t e d t h a t t h e s m a l l s c a l e r e a c t i o n w a s m u c h m o r e s e n s i t i v e t o m o i s t u r e t h a n t h e l a r g e s c a l e r e a c t i o n . I n o r d e r t o p r e v e n t a n y m o i s t u r e , a l l o f t h e g l a s s w a r e w a s fl a m e - d r i e d j u s t b e f o r e t h e r e a c t i o n i n c l u d i n g e v e n t h e m i c r o l i t e r s y r i n g e s . I n a d d i t i o n , d i i s o p r o p y l a m i n e a n d H M P A w e r e n e w l y d i s t i l l e d w i t h C a H z a n d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s w e r e a d d e d r i g h t a f t e r d i s t i l l a t i o n . A f t e r c o n t r o l l i n g a l l t h e s e c o n d i t i o n s , e v e n t h e 0 . 1 m m o l s c a l e r e a c t i o n u s i n g o c t a n e i o d i d e V - 1 2 2 c o u l d g i v e 5 0 % y i e l d o f t h e a l k y l a t i o n p r o d u c t . A n o t h e r i m p o r t a n t d e t a i l f o r t h i s r e a c t i o n w a s t h e t e m p e r a t u r e c o n t r o l . T h e e x p e r i m e n t s s h o w e d t h a t s l o w l y w a r m i n g t h e r e a c t i o n w o u l d d e c r e a s e t h e y i e l d . T h e r e f o r e , a f t e r L D A w a s f o r m e d a n d l a c t o n e V - 4 w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o 0 ° C i m m e d i a t e l y . S i m i l a r l y , a f t e r i o d i d e w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n , t h e t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r o o m t e m p e r a t u r e i m m e d i a t e l y . B y m o d i f y i n g a l l o f t h e s e c o n d i t i o n s , t h e l o n g e r d e c a n e i o d i d e V - 1 3 0 w a s u s e d i n t h e m o d e l s t u d y . T h i s t i m e t h e d e s i r e d a - a l k y l a t e d y - l a c t o n e V - l 3 1 w a s o b t a i n e d i n 7 1 % y i e l d ( S c h e m e V — 3 8 ) . T h e m o d i fi e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s c o u l d h e l p t o i m p r o v e t h e r e a c t i o n . 2 7 0 P P h a , i m i d . M W O : M A M ] l 2 , t o l u e n e , R T v - 1 2 9 9 7 % V 4 3 0 o L D A t h e n 0 A W P h S o L o T H F : H M P A ( 4 : 1 ) P h s O V _ 4 0 C t o R T V - 1 3 1 7 1 % S c h e m e V - 3 8 : M o d e l s t u d y u s i n g i o d i d e V - 1 3 0 A p p l y i n g t h e s a m e m o d i fi e d c o n d i t i o n s t o i n t e r m e d i a t e V - 3 7 , t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d i n 9 2 % y i e l d ( S c h e m e V — 3 9 ) . T h e m o d i f i e d c o n d i t i o n s h e l p e d t o i m p r o v e t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n i n t h e r e a l s y s t e m . F i n a l l y , t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f a - S P h l a c t o n e V - 4 w i t h i o d i d e V - l l 9 w a s s u c c e s s f u l a n d a f f o r d e d t h e i n t e r m e d i a t e V - 1 2 0 i n 8 9 % y i e l d . L D A . i o d i d e v - 3 7 o T H F : H M P A ( 4 : 1 ) V 0 ° C t o R T P 1 1 3 0 9 2 0 A , v - 4 L D A . i o d i d e v - 1 1 9 : T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T 8 9 % o r e s o r e s : O , , _ O , “ | 1 6 5 ” o r e s v - 3 7 v - 1 1 9 S c h e m e V - 3 9 : S u c c e s s f u l a l k y l a t i o n r e a c t i o n s i n t h e r e a l s y s t e m s T h e l a s t s t a g e o f t h e t o t a l s y n t h e s i s w a s s e t f o r t h e s y n - B - e l i m i n a t i o n a n d d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n s . C o m p o u n d V - 1 2 0 , w h e n s u b m i t t e d t o m C P B A o x i d a t i o n , a f f o r d e d i t s c o r r e s p o n d i n g s u l f o x i d e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d ( S c h e m e V - 4 0 ) . T h e c r u d e s u l f o x i d e u p o n h e a t i n g i n r e fl u x i n g t o l u e n e u n d e r w e n t s y n - B - e l i m i n a t i o n t o g i v e 2 7 1 1 . m C P B A , C H 2 C l 2 O T B S 9 T 8 8 0 0 ° C ' 2 . t o l u e n e , r e f l u x 8 2 % ( 2 s t e p s ) H F - P y T H F , R T 8 5 ° / o V - 1 3 4 m u c o x i n S c h e m e V - 4 0 : F i n a l w o r k t o a f f o r d r e a l s t r u c t u r e o f m u c o x i n V - 1 3 4 i n t e r n a l ( 1 , B - u n s a t u r a t e d l a c t o n e V - 1 3 3 . C o m p l e t i o n o f t h e t o t a l s y n t h e s i s w a s a c h i e v e d b y g l o b a l d e p r o t e c t i o n a f t e r t r e a t i n g c o m p o u n d V - l 3 3 w i t h H F ° p y t o a f f o r d m u c o x i n V - l 3 4 . W e w e r e d e l i g h t e d t o fi n d t h a t b o t h 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a d a t a o f n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 w e r e i n e x c e l l e n t a g r e e m e n t w i t h t h e r e p o r t e d d a t a f o r t h e n a t u r a l m u c o x i n ( T a b l e V — 1 8 ) . I n 1 H N M R s p e c t r a , o n l y H 1 3 d e v i a t e d b y 0 . 0 4 p p m . T h e r e s t o f t h e s i g n a l s d e v i a t e d b y 0 . 0 2 p p m o r l e s s . A l s o , H 1 3 i s a p s e u d o t r i p l e t w i t h a c o u p l i n g c o n s t a n t e q u a l t o 3 . 2 H z . 1 3 C N M R s p e c t r a d e v i a t e d b y 0 . 2 p p m o r l e s s e x c e p t f o r C 1 5 , w h i c h h a s a s l i g h t l y l a r g e r d e v i a t i o n o f 0 . 8 p p m . W e b e l i e v e d t h a t a l l t h e s e d e v i a t i o n s a r e w i t h i n e x p e r i m e n t a l e r r o r a n d t h a t o u r s y n t h e s i z e d c o m p o u n d m a t c h e s t h e s t r u c t u r e o f t h e n a t u r a l p r o d u c t m u c o x i n . I n a d d i t i o n , s i n c e o n l y C 1 5 h a s a s l i g h t l y l a r g e r d e v i a t i o n , w e c h e c k e d M c L a u g h l i n ’ s N M R d a t a o u r s e l v e s a n d f o u n d t h a t t h i s d e v i a t i o n w a s p o s s i b l y d u e t o t h e i r m i s t a k e s i n t r a n s f e r r i n g t h e v a l u e o f t h e c h e m i c a l s h i f t o f C 1 5 f r o m t h e s p e c t r a . S i n c e t h e 1 3 C N M R s p e c t r a o f o u r s y n t h e s i z e d m u c o x i n w a s o v e r l a p p e d w i t h t h e r e p o r t e d s p e c t r a i n t h e s a m e s c a l e , t h e r e a l c h e m i c a l s h i f t o f C 1 5 s h o u l d b e c l o s e r t o o u r d a t a . T h i s d e t a i l a l s o s u p p o r t e d t h a t t h e n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n h a s t h e r i g h t s t r u c t u r e . 2 7 2 T a b l e V - 1 8 : C o m p a r i s o n o f 1 H a n d 1 3 0 N M R s p e c t r a b e t w e e n n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a n d t h e n a t u r a l m u c o x i n r e p o r t e d b y M c L a u g h l i n a n d c o w o r k e r s 2 o w n I C a r b o n . . - 1 1 5 4 M N - . E E ! I § - ' . - . } - ! E 9 § l 0 W . _ . A § . . . l V " 3 4 ' ” a t u r a ' ) ( p p m ) . H 8 3 . 4 2 3 . 4 2 0 . 0 0 H 9 3 . 9 5 3 . 9 5 0 . 0 0 H 1 0 1 . 9 3 , 2 . 0 6 1 . 9 1 , 2 . 0 5 + 0 . 0 2 , + 0 . 0 1 H 1 1 1 . 9 3 , 2 . 0 6 1 . 9 1 , 2 . 0 5 + 0 . 0 2 , + 0 . 0 1 H 1 2 4 . 3 1 4 . 3 1 0 . 0 0 3 . 7 5 3 . 7 1 H 1 3 ( t , J : 3 . 2 H z ) ( t , J = 3 . 0 H z ) + 0 0 4 H 1 4 4 . 3 2 4 . 3 2 0 . 0 0 H 1 5 1 . 9 3 , 2 . 3 5 1 . 9 1 , 2 . 3 5 + 0 . 0 2 , 0 . 0 0 H 1 6 4 . 0 5 4 . 0 4 + 0 . 0 1 c a 7 3 7 ' ' 7 3 . 6 ” ’ i ‘ + 0 . 1 ' " 0 9 8 3 . 5 8 3 . 4 + 0 . 1 C 1 2 7 8 . 9 7 8 . 9 0 . 0 C 1 3 8 3 . 7 8 3 . 5 + 0 . 2 C 1 4 7 2 . 9 7 2 . 8 + 0 . 1 C 1 5 3 8 . 8 3 8 . 0 + 0 . 8 C 1 6 8 0 . 1 7 9 . 9 + 0 . 2 0 1 7 7 3 5 . . 7 3 7 0 2 I n M c L a u g h l i n ’ s o r i g i n a l a s s i g n m e n t , 2 t h e y a s s u m e d t h a t i n o r d e r f o r H 1 3 t o m a i n t a i n t h e 3 H z c o u p l i n g w i t h b o t h H 1 2 a n d H 1 4 , t h e t w o T H F r i n g s m u s t b e t h r e o t o e a c h o t h e r a n d t h e O H — 1 4 m u s t b e c i s r e l a t e d t o t h e C 1 3 s i d e c h a i n . T h i s r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y w a s t h e r e s u l t o f t h e l i k e l y i n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n d i n g b e t w e e n O H - 1 4 a n d t h e d i s u b s t i t u t e d T H F o x y g e n , w h i c h c o u l d f r e e z e t h e r o t a t i o n a r o u n d C 1 2 / C 1 3 b o n d a n d g i v e t h e p s e u d o t r i p l e t o f H 1 3 . T h i s p o s t u l a t e w a s p r o v e d t o b e r e a s o n a b l e b e c a u s e o n l y t h r e e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t w o T H F r i n g s c o u l d g i v e t h e s i m i l a r c o u p l i n g c o n s t a n t o f H 1 3 w i t h b o t h H 1 2 a n d H 1 4 . T h e y a l s o p r o p o s e d a t r a n s - r e l a t i o n s h i p a c r o s s b o t h t h e T H F r i n g s d u e t o t h e l a c k o f n O e c o r r e l a t i o n p e a k s 2 7 3 b e t w e e n t h e r e s p e c t i v e p r o t o n s . H o w e v e r , w e c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t b o t h t h e T H F r i n g s m u s t b e a r a c i s r e l a t i v e c o n fi g u r a t i o n i n o r d e r t o f i t t h e s p e c t r a l d a t a . A c t u a l l y f o r S - m e m e b e r e d T H F r i n g , n O e s i g n a l i s n o t a s c o n c l u s i v e a s f o r 6 - m e m b e r e d r i n g s y s t e m s . I t i s d a n g e r o u s t o o n l y u s e n O e c o r r e l a t i o n t o d e d u c e c i s o r t r a n s - r e l a t i o n s h i p i n t h e 5 - m e m b e r e d r i n g s y s t e m . W e f o u n d t h a t i t w a s p o s s i b l e t o o b s e r v e t h e n O e c o r r e l a t i o n s a c r o s s b o t h o f t h e T H F r i n g s o f t h e n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n a t c o n c e n t r a t i o n o f 5 m g s a m p l e i n 1 m L C D C l 3 a n d a b o v e , a f t e r d e g a s s i n g t h e s a m p l e . H o w e v e r , i f t h e c o n c e n t r a t i o n w a s l o w e r , i t w a s h a r d t o o b s e r v e t h e n O e s i g n a l e v e n a f t e r o v e r n i g h t s c a n n i n g . N o n O e s i g n a l w a s o b s e r v e d w h e n t h e r e w a s a t r a n s — r e l a t i o n s h i p a c r o s s t h e T H F r i n g , e v e n i f t h e c o n c e n t r a t i o n w a s h i g h . T h e r e f o r e , o u r r e s u l t s s h o w e d t h a t i n c a s e o f a 5 - m e m b e r e d r i n g , n O e e x p e r i m e n t s o u g h t t o b e e x e c u t e d a n d i n t e r p r e t e d w i t h g r e a t c a r e . F i g u r e V - 1 5 s h o w s t h e 1 H N M R s p e c t r a o f b o t h t h e n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n a n d t h e r e p o r t e d n a t u r a l p r o d u c t . I t i s c l e a r t h a t e x c e p t f o r t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s , w h i c h m i g r a t e e a s i l y , a l l t h e o t h e r p a r t s o f t h e s p e c t r a a r e i d e n t i c a l . 2 7 4 V - 1 3 4 n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 H 1 3 H 1 0 , H 1 1 I H 1 2 , H 1 4 5 ‘ , ' J H 1 6 H 9 H 1 7 H 8 H 1 5 ‘ 1 - ' b _ . . l - l U ; ‘ l L l ' 7 A l 1 5 5 ‘ i 5 T i l 7 0 5 0 5 0 4 . 0 3 . 0 2 0 1 0 V - 1 n a t u r a l m u c o x i n H 1 3 H 1 0 , H 1 1 , H } 5 H 1 0 , H 1 1 ’ / ‘ H 1 2 , H 1 4 v j [ " v I v u T " r “ r " — r - “ ‘ T - I " ' 1 " " Y " " r — 1 — I v v T v I v fl I v r r v v r I v 5 1 — ! — 7 6 5 4 3 2 1 F i g u r e V - 1 5 : 1 H N M R s p e c t r a o f b o t h n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n a n d r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n 2 7 5 V . 1 0 . S y n t h e s i s o f p s e u d o - E n a n t i o m e r o f M u c o x i n a n d C o m p a r i s o n o f B i o a c t i v i t y I n M c L a u g h l i n ’ s p a p e r , 2 d a t a o n t h e o p t i c a l r o t a t i o n ( 0 1 D v a l u e ) o f m u c o x i n w a s n o t r e p o r t e d . T h e r e f o r e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f n a t u r a l m u c o x i n c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d b a s e d o n t h a t i n f o r m a t i o n . S i n c e w e b e l i e v e d t h a t C 3 6 h a s S c o n fi g u r a t i o n , e i t h e r c o m p o u n d V - 1 3 4 o r V - 1 3 5 c o u l d b e t h e n a t u r a l p r o d u c t ( F i g u r e V - 1 6 ) . O u r n e x t g o a l w a s t o e v a l u a t e w h e t h e r c o m p o u n d V - 1 3 4 a n d i t s " ’ O H v - 1 3 4 F i g u r e V - 1 6 : T w o p o s s i b l e s t r u c t u r e s o f t h e n a t u r a l m u c o x i n p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 h a d d i f f e r e n t b i o a c t i v i t y a n d i f w e c o u l d u s e t h a t d i f f e r e n c e t o d e d u c e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s z o f t h e n a t u r a l p r o d u c t i n s t e a d o f r e l y i n g o n o p t i c a l r o t a t i o n . H e r e , t h e t e r m ‘ p s e u d o - e n a n t i o m e r ’ r e f e r s t o t h e o p p o s i t e s t e r e o c h e m i s t r y i n b i s - T H F r e g i o n ( C 8 - C 1 7 ) o f b o t h c o m p o u n d V - 1 3 4 a n d V - 1 3 5 . S y n t h e s i s o f c o m p o u n d V - 1 3 5 c o u l d b e a c h i e v e d w i t h t h e s a m e s e q u e n c e a s w a s m e n t i o n e d b e f o r e o n l y b y c h a n g i n g t h e c h i r a l r e a g e n t s i n b o t h t h e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n a n d e p o x i d a t i o n r e a c t i o n s ( S c h e m e V - 4 1 ) . T h e f i r s t S A D r e a c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 2 8 g a v e S , S - d i o l V - 4 0 , w h i c h c o u l d b e c o n v e r t e d t o V - 3 1 i n 5 s t e p s . T h e f o l l o w e d S A E r e a c t i o n u s i n g L - ( + ) - D I P T i n s t e a d o f D - ( - ) - D I P I ‘ a f f o r d e d e p o x i d e V - 1 3 6 i n 7 7 % y i e l d a n d e x c e l l e n t d i a s t e r e o m e r i c r a t i o . T h u s t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f C 1 3 a n d C 1 4 w a s i n v e r t e d . T h e n e i g h b o r i n g g r o u p - a s s i s t e d c y c l i z a t i o n r e a c t i o n g a v e c o m p o u n d V - 1 3 7 . H e r e t h e c i s - T H F r i n g w a s f o r m e d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r , 2 7 6 Q H o r e s W O W / ' 3 A o ' m ' x ' “ M o m s 4 4 4 ’ M O H “ ” 0 " " 1 6 1 3 ; 1 8 S A D - 5 s t e p s - S A E V 4 8 ° O H O T E S 7 7 % d 9 8 % 8 7 / o , d r > 9 8 % V 4 0 V - 3 1 , r > O T E S 9 H Q T B S O 9 H 7 . : O o r . W 0 “ M 1 6 S P h 3 9 / ° W 0 8 ” O T E S O 2 . 8 1 5 3 0 5 1 2 5 s t e p s V 4 3 6 7 1 ° / e , s i n g l e i s o m e r O H O T B S V - 1 3 7 V 4 3 8 o r e s 9 H C H A D - m l x - a : . o , D B “ 3 5 % S A D ‘ 3 O H 5 1 2 s t e p s 8 5 / 0 . d r = 3 . 5 . 1 O T B S V 4 3 9 V - 1 3 5 p s e u d o - e n a n t i o m e r o f V - 1 3 4 0 H S c h e m e V - 4 1 : T o t a l s y n t h e s i s o f p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 w h i c h w a s i n a c c o r d a n c e w i t h t h e p r e v i o u s o b s e r v a t i o n . A n o t h e r S A D r e a c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - l 3 8 p r o v i d e d t r i o l V - 1 3 9 a s t h e m a j o r i s o m e r i n 3 . 5 : 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o . T h e s a m e s e q u e n c e a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d fi n a l l y a f f o r d e d t h e p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 a s t h e d e s i r e d p r o d u c t . T a b l e V - 1 9 : C o m p a r i s o n o f 1 H N M R s p e c t r a b e t w e e n c o m p o u n d s V - 1 3 2 a n d V - 1 3 3 P r o t o n / C a r b o n V - 1 3 4 V - 1 g m A 6 ( V - 1 3 4 — V - 1 3 5 ) ( p p m ) w _ ' " H 8 3 . 4 2 ' ’ 3 . 4 3 - 0 . 0 1 H 9 3 . 9 5 3 . 9 5 0 . 0 0 ' H 1 0 1 . 9 3 , 2 . 0 6 1 . 9 3 , 2 . 0 6 0 . 0 0 H 1 1 1 . 9 3 , 2 . 0 6 1 . 9 3 , 2 . 0 6 0 . 0 0 H 1 2 4 . 3 1 4 . 3 1 0 . 0 0 H 1 3 3 . 7 5 3 . 7 3 + 0 . 0 2 H 1 4 4 . 3 2 4 . 3 2 0 . 0 0 H 1 5 1 . 9 3 , 2 . 3 5 1 . 9 3 , 2 . 3 5 0 . 0 0 H 1 6 4 . 0 5 4 . 0 5 0 . 0 0 H 1 7 3 . 5 4 3 . 5 5 - 0 . 0 1 n ’ é . . . ‘ £ £ ‘ § . ‘ . 2 7 7 A s p r e d i c t e d , t h e N M R s p e c t r u m o f t h e p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 w a s i d e n t i c a l t o t h a t o f t h e n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 ( T a b l e V - 1 9 ) . A l l t h e d e v i a t i o n s b e t w e e n t h e t w o c o m p o u n d s a r e 0 . 0 2 p p m o r l e s s . F i g u r e V - 1 7 s h o w s t h e 1 H N M R H 1 0 , H 1 1 . H 1 5 H 1 3 H 1 0 , H 1 1 I H 1 2 , H 1 4 \ , 1 l H 1 6 H 9 H 1 7 H 3 H 1 5 ‘ 1 5 ' u i _ _ L J J A — L L — T 5 ’ 1 T 5 ’ l 7 ’ 1 I i ’ 7 ’ l . l ’ 5 ’ 5 ‘ l 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 H 1 0 , H 1 1 . H 1 5 j T I I I I I I I r I I I I I I I I l I I 0 I l I r I I I I I I I I I fi I 7 . 0 6 . 0 5 . 0 4 . 0 3 . 0 2 . 0 1 . 0 F i g u r e V - 1 7 : 1 H N M R s p e c t r a o f b o t h n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a n d i t s p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 2 7 8 s p e c t r a o f b o t h o f t h e s e t w o c o m p o u n d s . T h e b i o a c t i v i t y s t u d y o f n e w l y s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a n d i t s p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 s h o w e d i n h i b i t o r y p o t e n c i e s ( E D s o , u g / m L ) a g a i n s t a p a n e l o f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s ( T a b l e V - 2 0 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e t w o s y n t h e s i z e d T a b l e V - 2 0 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f V - 1 3 4 a n d V - 1 3 5 a g a i n s t a p a n e l o f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s 3 E P 5 9 $ H Q ® Q - . 7 . 6 7 4 . 9 9 - B 5 9 5 7 2 . . . . . _ P C ' 3 _ . 5 : 5 2 5 ? M 0 5 7 . _ - H T ’ 2 9 s y n t h e s i z e d ’ . - H H W I , I _ m u c o x i n 0 . 1 2 0 . 0 3 9 0 . 0 8 5 0 . 1 0 2 0 . 1 1 0 . 4 5 V - 1 3 4 s y n t h e s i z e d p s e u d o - e n a n t i o m e r 0 . 4 1 0 . 0 7 9 0 . 2 1 0 . 2 8 5 0 . 0 9 2 0 . 4 2 V - 1 3 5 r e p o r t e d m u c o x i n V - 1 . . - - w _ . . , r _ . . . . - . . . . ~ _ . _ ~ — w - — - . . . ~ . . . . - . . r . . . - * 4 - - M . _ - - h fi w . w . - w m _ - . . . . . . _ _ . - e e . W r fi - . . e . m . _ . - w _ _ . e . fi , - j - - v , _ _ _ _ fi ‘ — _ _ 2 7 W . — W _ . . _ . - - - , , , , . - a A - 4 9 8 : r e n a l c a r c i n o m a , P a C a - 2 : p a n c r e a s c a r c i n o m a , P C - 3 : p r o s t a t e a d e n o c a r c i n o m a , A - 5 4 9 : l u n g c a r c i n o m a , M C F - 7 : b r e a s t c a r c i n o m a , H T - 2 9 : c o l o n a d e n o c a r c i n o m a . 0 . 8 4 0 . 3 3 0 . 3 1 0 . 0 3 6 0 . 0 0 3 7 0 . 6 1 c o m p o u n d s h a d c o m p a r a b l e v a l u e s o f i n h i b i t o r y p o t e n c i e s a g a i n s t a l l t u m o r c e l l s e v a l u a t e d . T h u s t h e b i o a c t i v i t y c o m p a r i s o n c o u l d n o t h e l p t o d e t e r m i n e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f n a t u r a l m u c o x i n . T h e o n l y m e t h o d l e f t w a s t o m e a s u r e t h e o p t i c a l r o t a t i o n v a l u e o f t h e n a t u r a l s a m p l e a n d c o m p a r e i t w i t h t h e s y n t h e s i z e d m o l e c u l e . H o w e v e r , s i n c e w e c o u l d n o t o b t a i n t h e n a t u r a l i s o l a t e d m u c o x i n a f t e r r e p e a t e d i n q u i r e s m a d e o f t h e o r i g i n a l a u t h o r s , t h e r e w a s n o w a y f o r u s t o d e t e r m i n e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h i s n a t u r a l p r o d u c t . M o r e o v e r , f o r A - 5 4 9 a n d M C F - 7 c a n c e r c e l l l i n e s , t h e r e p o r t e d d a t a o f i n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f n a t u r a l m u c o x i n a r e m u c h l o w e r t h a n t h e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d s . T h e N M R s p e c t r a i n d i c a t e d t h a t t h e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d s w e r e m u c h m o r e p u r e t h a n t h e n a t u r a l i s o l a t e d m u c o x i n . 2 7 9 O n e o f t h e p o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e s e s u s p i c i o u s h i g h e r a c t i v i t i e s o f n a t u r a l m u c o x i n c o u l d b e t h e a c t i v e i m p u r i t i e s w i t h i n t h e n a t u r a l i s o l a t e , w h i c h w o u l d m a k e s e n s e s i n c e t h e p l a n t s t h e y i s o l a t e d a c e t o g e n i n s f r o m h a v e m a n y o t h e r a c t i v e i n g r e d i e n t s . A l l w o r k r e l a t e d t o t h e m e a s u r e m e n t o f b i o a c t i v i t i e s f o r t h e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d s w a s p e r f o r m e d b y C h r y s o u l a V a s i l e i o u , a p o s t d o c t o r a l f e l l o w i n t h e B o r h a n l a b o r a t o r y . V . 1 1 . S t r u c t u r e - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p ( S A R ) S t u d i e s o f M u c o x i n U p t o t h i s p o i n t t h e r e h a s b e e n n o c o m p r e h e n s i v e S A R s t u d y o f a c e t o g e n i n s ( d i s c u s s e d i n C h a p t e r I V ) . S e v e r a l g r o u p s o n l y i n i t i a t e d s o m e s y s t e m a t i c s t u d i e s b a s e d o n t h e i r s p e c i fi c i n t e r e s t o n p a r t i c u l a r s t r u c t u r e s . S p e c i f i c t o m u c o x i n , n o S A R s t u d i e s h a s b e e n p e r f o r m e d a n d n o c o n c l u s i o n s w e r e d r a w n a b o u t i t s n o v e l s t r u c t u r e r e l a t e d t o b i o a c t i v i t y . I n t e r e s t e d i n t h e c y t o t o x i c i t i e s o f s y n t h e s i z e d m u c o x i n a s w e l l a s t h e p r e v i o u s S A R s t u d i e s o f a c e t o g e n i n s , f u r t h e r S A R s t u d i e s o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s w e r e c a r r i e d o u t . V . 1 1 . 1 . E f f e c t o f s t e r e o c h e m i s t r y o n t h e b i o a c t i v i t y D u r i n g t h e s t r u c t u r a l r e v i s i o n s t u d y o f m u c o x i n , a s e r i e s o f d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s o f t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s w e r e s y n t h e s i z e d . I n o r d e r t o k n o w w h e t h e r t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s e c o m p o u n d s c o r r e l a t e s t o t h e i r b i o a c t i v i e s , t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s c o u l d b e c o n v e r t e d t o t h e f u l l l e n g h t h m o l e c u l e s u s i n g t h e s a m e s t r a t e g y a s w a s d e s c r i b e d f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e r e v i s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n ( S c h e m e V - 4 2 ) . M i t s u n o b u r e a c t i o n s u c c e e d e d i n i n v e r t i n g t h e s t e r e o c h e m i s t r y i n V - 1 4 2 ( C 1 2 ) a n d V - 5 7 ( C 1 4 ) . T B S p r o t e c t i o n o f a l l t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n i n t e r m e d i a t e s V - 1 1 2 , V - 1 4 3 , V - 8 3 , a n d V - 1 4 8 f o l l o w e d b y d e b e n z y l a t i o n a n d i o d i n a t i o n a f f o r d e d i o d i d e s 2 8 0 % . O : 4 9 H t 6 1 o ” . 0 - V “ 1 2 3 1 4 . . . . 1 V m t H 4 e O o m e T B 2 4 C l ' . o F 7 r 0 S o m e r : O , “ c m c t T E T D B I s S a o t e r . . . T 1 O 6 " e T I T O : . D T I B a S t e O , , r _ 9 , m H O - T 1 V e r : O ’ V 0 4 0 H 5 4 6 1 l a t e r e o ' . ' 9 W t c t T E T D , u P P L B n ( e y D A , e 4 A s O H . A - 0 ’ . 0 S 9 B , t c r e fl u x e p s ) B n O 5 1 2 - . p D K 0 A N ' 2 5 C 6 1 4 2 3 1 - c a n m D 8 o A I 9 % I 5 2 3 D . . 4 . 2 , 5 3 1 s P P C 3 H 0 V 6 ” ( o F t P P u 4 / h - H " l - ° e 2 C 4 e y ( , u C 3 B n p 4 m V t H P s 6 P o F C l % - ' 2 0 % . . . . m t D C H ( D 4 2 8 " " ‘ 0 H Q : O B 5 , 9 V 3 H 8 . - 1 V 4 , L D A 4 1 t t c T T T D I _ a s t e 4 3 t e ( y 4 O C e L B n H 2 A ) s 0 p D A e , r e e p s t H s 2 u x fl ) O T T B O _ : e o m e r S V r B S ° s ) , s . . . e A 1 2 3 6 t 1 r e T H 1 i e p f s B . 2 m . % l S ( ) P , i 9 u x O P P a H d 3 V O 4 0 8 t T H 4 Q t 2 O t H T B T S T D O " . i ' V a s 2 O - T 1 t 4 e “ 6 B O H V - 1 5 W T h d z s f s / o t C l e e p s ) H 9 : O B n 5 1 2 3 8 . . . 4 B , 2 m T H I i 2 % S ( P d , i O P P a d T h z s f 3 / o t C l e e p s ) T B Q 2 I S 5 Q T B S T 6 1 O , " O O - V T 1 B 4 S 0 O ” ‘ 3 e o m e r - 1 4 5 c c t T T D i a s E O H O , “ O , " o f a r l e e p s ) V 1 T 2 i " i B 1 , m ; , O p a 2 d P S ( 3 T h z s p o t 1 2 3 6 . 1 . . 7 % B o T H 2 ° / . . 6 , S ( O P 3 T d 8 / t f C e p s ) 2 6 1 T O t O I B S H 9 ' O B n 5 B e r n t 0 O r ‘ S 0 e o m e r t t c T I T D i a t e r e o m e r : 2 . m C P B A : 3 . t o l u e n e , r e fl u x 4 . H F - P y " ’ O H 3 8 % ( 4 s t e p s ) V - 1 4 7 t c fl ' E l ' D i a s t e r e o m e r S c h e m e V - 4 2 : S y n t h e s i s o f f o u r f u l l - l e n g t h d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n 2 8 1 V - 1 4 0 , V - 1 4 4 , V - 1 4 6 , a n d V - 1 4 9 , w h i c h w e r e t h e n s u b j e c t e d t o t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n t o i n s t a l l t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g . F i n a l l y f o u r d i f f e r e n t f u l l l e n g t h d i a s t e r e o m e r s V - 1 4 l , V - 1 4 5 , V - 1 4 7 , a n d V - 1 5 0 o f m u c o x i n w e r e s y n t h e s i z e d . T h e b i o a c t i v i t y o f a l l t h e d i a s t e r e o m e r s e x a m i n e d s h o w e d t h a t t h e y h a v e d i f f e r e n t c y t o t o x i c i t i e s a g a i n s t h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s . T h e E D s o v a l u e s o f a l l t h e d i a s t e r e o m e r s , s y n t h e s i z e d m u c o x i n , a n d a d r i a m y c i n ( a s a c o n t r o l c o m p o u n d ) a r e l i s t e d i n T a b l e V — 2 1 . S y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 , i t s p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 , t c t T I T d i a s t e r e o m e r V - 2 , a n d t t c T I T d i a s t e r e o m e r V - l 4 1 a r e m o r e a c t i v e , a s c o m p a r e d t o o t h e r d i a s t e r e o m e r s . c c t T T E D i a s t e r e o m e r V - 1 4 5 i s t h e m o s t i n a c t i v e c o m p o u n d . A c u r s o r y e x a m i n a t i o n o f t h e d a t a s u g g e s t e d t h a t t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y a r o u n d t h e b i s - T H F m o i e t y h a d a n e f f e c t o n b i o a c t i v i t y o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s . T h i s c o n c l u s i o n i s i n c o n fl i c t w i t h p r e v i o u s S A R s t u d i e s o n a c e t o g e n i n s , w h i c h c o n s i d e r e d t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y a r o u n d t h e T H F r i n g s i s n o t a n e s s e n t i a l s t r u c t u r a l f a c t o r f o r p o t e n t a c t i v i t y ( C h a p t e r I V , s e c t i o n 6 ) . 2 8 2 T a b l e V - 2 1 : i n h i b i t o r y p o t e n c i e s a g a i n s t a p a n e l o f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s ” W E I - 5 6 6 1 0 9 8 8 5 0 A 5 4 9 8 r P a A C a - 2 P C - 3 A - 5 4 9 M C F - 7 H T 2 _ . 9 r e p o r t e d m u c o x i n v - 1 “ 3 . 8 4 0 . 3 3 0 . 3 1 0 . 0 3 6 0 . 0 0 3 7 0 . 6 1 0 . 1 2 0 . 0 3 9 0 . 0 6 5 0 . 1 0 2 0 . 1 1 0 . 4 5 0 . 4 1 0 . 0 7 9 0 . 2 1 0 . 2 6 5 0 . 0 9 2 0 . 4 2 s y n t h e s i z e d p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 0 . 1 0 0 . 0 3 7 0 . 0 6 6 0 . 3 9 6 0 . 0 7 0 0 . 2 9 0 . 0 6 0 0 . 0 4 4 0 . 0 6 2 0 . 1 9 0 . 0 6 6 0 . 2 4 1 . 5 9 0 . 1 8 0 . 9 3 2 . 2 9 0 . 4 5 2 . 4 5 0 . 7 9 0 . 1 6 7 0 . 2 5 1 . 4 3 0 . 1 5 4 0 . 3 3 0 . 6 4 0 . 1 6 9 0 . 3 2 1 . 2 2 0 . 2 1 1 . 2 0 m m d i a s t e r e o m e r V - 1 5 0 a d r i a m y c i n 0 . 1 4 5 0 . 0 2 6 0 . 0 5 4 1 . 3 7 5 0 . 0 6 5 0 . 0 2 6 - . . - - - . . - . . . . _ . _ I 2 8 3 r u g / m i “ _ ‘ 2 1 - ' 5 4 - - . ” m a r l ? V . 1 1 . 2 . E f f e c t o f t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e m o i e t y o n t h e b i o a c t i v i t y I n p r e v i o u s s t u d i e s , t c t T I T d i a s t e r e o m e r V - 2 w a s s y n t h e s i z e d a s w e l l a s i t s C 3 6 e p i m e r V - 3 9 . 1 5 I n o r d e r t o k n o w w h e t h e r t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g h a s a n y e f f e c t o n t h e b i o a c t i v i t y , t h e c y t o t o x i c i t i e s o f t h e s e t w o c o m p o u n d s w e r e t e s t e d ( T a b l e V — 2 2 ) . F r o m t h e d a t a t a b u l a t e d i n T a b l e V - 2 2 , w e T a b l e V - 2 2 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f c o m p o u n d V - 2 a n d V - 3 9 - n t h - « A . . . . . . - - . . _ . . . _ . _ . - . , . . 4 - u . k a w . _ . 3 . . . . v _ _ _ 2 ; v a _ w fi 4 » . . . - . ’ . A W 2 . . 0 . 1 0 0 . 0 3 7 0 . 0 6 8 0 . 3 9 6 0 . 0 7 0 0 . 2 9 0 . 0 3 4 0 . 0 4 9 0 . 1 1 6 0 . 3 5 0 . 0 9 5 0 . 3 6 _ _ t c t T l T C - 3 6 e p i m e r V - 3 9 . - . W - u h 2 _ _ . — m . _ % fi . _ _ m . ~ _ . t - ‘ - - - . . _ _ _ . - . . - _ . _ . . . . - . . , . . _ V _ ‘ _ . . . . - _ . _ . . _ . _ . _ . _ . . - » 2 _ . _ - _ _ _ - . . _ . _ . - . _ _ _ . - . ~ 2 . 2 . i s m W a r s . c o n c l u d e d t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e m e t h y l g r o u p s u b s t i t u e n t o n t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e r i n g d o e s n o t c o n t r i b u t e t o t h e a c t i v i t i e s . M o r e o v e r , i n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e i m p o r t a n c e o f t h e t e r m i n a l y - l a c t o n e m o i e t y , t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s w i t h a b e n z y l e t h e r g r o u p i n s t e a d o f t h e ' y - l a c t o n e m o i e t y w e r e a l s o s u b j e c t e d t o t h e b i o a c t i v i t y t e s t i n g ( T a b l e V - 2 3 ) . T h e r e s u l t s s h o w t h a t b e n z y l e t h e r - c o n t a i n i n g s t r u c t u r e s a r e g e n e r a l l y l e s s a c t i v e t h a n t h e f u l l l e n g t h m o l e c u l e s c o n t a i n i n g t h e y - l a c t o n e m o i e t y ( c o m p a r i n g w i t h T a b l e V - 2 1 ) . H o w e v e r , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e s h a s a l a r g e r e f f e c t o n t h e c y t o t o x i c i t i e s . F o r e x a m p l e , t c t T l T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 4 7 d o e s e x h i b i t g o o d a c t i v i t y a g a i n s t s o m e c e l l 2 8 4 T a b l e V - 2 3 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e s " ‘ . ' - h ' V ' f ; _ ' . ‘ _ ’ § P s b ; t y ; 9 ' _ / r r i & > ‘ . , s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 O H Q H . 5 ‘ 0 ’ 0 , 0 C B ” 1 6 5 " O H 0 0 0 7 T I t r u n c a t e d V - 1 1 3 Q H O H ‘ 0 . . . 0 . . . O B n 1 6 5 " ’ O H t c t ' l ' l T t r u n c a t e d V - 4 7 9 H O H 0 , “ o ' 1 6 5 O H l t c T T T t r u n c a t e d V - 1 5 1 c c t T T E t r u n c a t e d V - 9 1 9 H Q H : 0 1 , . . \ \ O : C B " 1 6 5 ” O H t c t T E T t r u n c a t e d V — 8 3 Q H O H ’ O , “ O . . . O B n 1 8 5 0 H t t t ' l T l ' t r u n c a t e d V - 8 6 a q l i a m fi i fl m - . . - 4 . _ _ _ _ — - v - _ “ . _ 0 . 1 2 0 . 0 3 9 5 . 0 0 . 5 0 0 . 4 8 0 . 1 2 8 0 . 2 5 0 . 2 2 1 . 6 5 0 . 5 6 5 . 6 1 . 7 8 3 . 1 0 . 4 1 . 9 4 . 4 5 . 9 : 9 3 3 . V u - 0 . 0 8 5 0 . 1 0 2 1 . 9 6 > 5 0 . 3 9 0 . 5 9 0 . 5 5 3 . 7 1 . 5 7 > 5 > 5 > 5 2 . 3 3 > 5 . , . - . 9 - 9 § 4 . . . . . 1 3 7 5 A 4 9 8 _ 7 9 6 0 2 4 1 1 7 7 2 . . . “ 1 8 9 5 3 . . A 5 4 9 M C F 7 0 . 1 1 > 5 0 . 1 2 > 5 4 . 7 3 > 5 3 . 2 . 9 : 9 5 5 , _ . _ . ‘ - . ‘ ' L - l fi ‘ l e l - U l H : 2 9 f 0 . 4 5 > 5 1 . 2 2 2 . 4 8 > 5 > 5 > 5 0 : 9 2 9 . _ l i n e s , e v e n b e t t e r t h a n s o m e o f t h e f u l l l e n g t h m o l e c u l e s ( s u c h a s c o m p o u n d V - l 4 5 i n T a b l e V — 2 1 ) , w h i l e t c t T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 3 h a s l o s t a c t i v i t y a g a i n s t m o s t o f t h e s e c e l l l i n e s . c a r c i n o m a ( P a C a - 2 ) c e l l l i n e t h a n a g a i n s t o t h e r c a n c e r c e l l l i n e s . 2 8 5 I n a d d i t i o n , t h e s e a n a l o g s a r e m o r e a c t i v e a g a i n s t p a n c r e a t i c V . 1 1 . 3 . E f f e c t o f t h e s i d e - c h a i n f r e e h y d r o x y l g r o u p s P r e v i o u s S A R s t u d i e s s h o w e d t h a t t h e p r e s e n c e o f f r e e h y d r o x y l g r o u p s f l a n k i n g a r o u n d t h e T H F m o i e t y i s i m p o r t a n t t o e l i c i t p o t e n t a c t i v i t y ( C h a p t e r I V ) . P r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s c o u l d h e l p u s t o t e s t t h i s o b s e r v a t i o n . A c e t y l a t i o n o f a l l t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 , i t s p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 , a n d i t s a n a l o g V - 2 g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g a c y l d e r i v a t i v e s V - 1 5 2 , V - 1 5 3 , a n d V - 1 5 4 ( S c h e m e V — 4 3 ) . T h e s a m e p r o c e d u r e w a s u s e d t o s y n t h e s i z e a c e t y l a t e d t r u n c a t e d s t r u c t u r e s V - 1 5 5 a n d V - 1 5 6 . O H O H 0 A c 0 A c “ 1 6 s C H 2 C l 2 n r 1 6 s o 2 . 0 O H 9 0 9 3 / . 0 A c V - 1 3 4 , V - 1 3 5 , a n d V - 2 V - 1 5 2 , V 1 5 3 , a n d V - 1 5 4 0 H 0 H 0 A c 0 A c A O . D M A P o o O B n ( > 2 . 2 O O O B n 1 6 5 C H 2 C | 2 . R T 1 6 5 - 9 3 % O H 9 0 0 A c V - 4 7 a n d V - 8 3 V 1 5 5 a n d V - 1 5 6 S c h e m e V - 4 3 : A c y l a t i o n o f f u l l - l i n k e d m o l e c u l e s a n d t r u n c a t e d s t r u c t u r e s A l l t h e s e fi v e c o m p o u n d s w e r e u s e d i n c y t o t o x i c i t y a s s a y s ( T a b l e V - 2 4 ) . G e n e r a l l y a c e t y l a t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s d i m i n i s h e s t h e b i o a c t i v i t y ( c o m p a r i n g w i t h T a b l e V - 2 1 ) . T h i s t r e n d i s e n h a n c e d f o r t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s : a c e t y l a t e d d e r i v a t i v e s V - 1 5 5 a n d V - 1 5 6 c o m p l e t e l y l o s e t h e i r a c t i v i t i e s . T h e s e o b s e r v a t i o n s a l s o s u g g e s t t h a t t h e p r e s e n c e o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n a c e t o g e n i n s i s i m p o r t a n t t o e l i c i t p o t e n t a c t i v i t y . T h e f a c t t h a t a c e t y l a t e d d e r i v a t i v e s o f t h e f u l l l e n g t h m o l e c u l e s m a i n t a i n e d s o m e c y t o t o x i c i t i e s i s p r o b a b l y d u e t o t h e r e a s o n t h a t t h e a c e t y l g r o u p s c a n b e r e m o v e d w i t h e s t e r a s e s i n t h e c e l l s . 2 8 6 , T " I t V O c - N t 1 T I ' t 5 5 c a t e d r 9 u A n 6 a c e t t e d l y 9 a M > 5 3 . 7 > 5 > 5 > 5 > 5 T a b l e V - 2 4 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f a c e t y l a t e d d e r i v a t i v e s - E 9 7 u 9 m 9 i g m a E W 3 w P 5 3 W K S ‘ E M W C F 7 H T 2 9 O H 0 . 1 2 0 . 0 3 9 0 . 0 8 5 0 . 1 0 2 0 . 1 1 0 . 4 5 0 . 6 6 0 . 1 0 0 . 4 7 1 . 2 2 0 . 3 2 0 . 6 5 0 . 8 7 0 . 1 2 5 0 . 5 9 1 . 2 0 0 . 4 9 1 . 9 4 a c e t y l a t e d p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 5 3 0 A c 0 0 . 3 9 0 . 0 8 0 0 . 1 7 4 0 . 3 8 0 . 1 1 0 . 4 5 a c e t y l a t e d t c t T T T d i a s t e r e o m e r V - 1 5 4 9 A 6 0 A c = o . " o , , _ O B n 1 6 5 0 1 , . . , \ O O B n 1 B 5 ” ’ O A c > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 a c e t y l a t e d t c t T E T t r u n c a t e d V . l l . 4 . E f f e c t o f t h e a l k y l c h a i n s p a c e r B y c o m p a r i s o n , t h e c y t o t o x i c p o t e n c y o f m u c o x i n i s g e n e r a l l y l o w e r t h a n t h a t o f o t h e r c l a s s i c a l a c e t o g e n i n s . C o m p a r i n g t h e s t r u c t u r e o f m u c o x i n a n d b u l l a t a c i n , 2 8 7 w h i c h i s o n e o f t h e m o s t p o t e n t c o m p o u n d s i n t h e a c e t o g e n i n f a m i l y , o n e o f t h e m o s t s i g n i fi c a n t s t r u c t u r a l d i f f e r e n c e s i s t h e l e n g t h o f t h e s p a c e r a n d t a i l ( F i g u r e V - 1 8 ) . O H 9 H . “ O . “ O T 1 1 0 4 6 " 1 3 0 - s p a c e r O H O b u l l a t a c i n O m u c o x i n F i g u r e V - 1 8 : B u l l a t a c i n a n d m u c o x i n M u c o x i n h a s a m u c h s h o r t e r s p a c e r a n d l o n g e r t a i l . S i n c e t h e p r e v i o u s S A R s t u d i e s 5 3 - 5 7 w e s h o w e d t h a t t h e l e n g t h o f t h e s p a c e r h a s a s i g n i fi c a n t e f f e c t o n t h e b i o a c t i v i t y , w e r e i n t e r e s t e d i n i n c r e a s i n g t h e l e n g t h o f t h e s p a c e r i n m u c o x i n a n d t o t e s t t h e b i o a c t i v i t y o f t h i s a n a l o g . T h e n e w s y n t h e t i c t a r g e t w a s s e t t o t h e 1 3 C - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n V - 1 5 7 , w h i c h h a s t h e s a m e s p a c e r l e n g t h a s b u l l a t a c i n ( F i g u r e V - l 9 ) . R e t r o s y n t h e t i c o r e s o r e s 1 3 c - s p a c e r " ’ o r e s V - 1 5 7 1 3 C - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n O H O H ‘ 0 0 » , C H O V 1 0 1 6 - 5 ‘ \ \ O I , . _ O B n . 1 6 1 1 3 b T B S " 0 H + V - 1 5 8 | / \ / = \ / V \ / \ / W \ O B D V - 1 5 9 F i g u r e V - 1 9 : R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f 1 3 C - s p a c e r a n a l o g V - 1 5 7 a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e l e n g t h o f t h e s p a c e r i n t h e fi n a l s t r u c t u r e w a s d e t e r m i n e d b y t h e l e n g t h o f t h e i o d i d e V - 1 5 9 u s e d i n t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n w i t h a l d e h y d e 2 8 8 i n t e r m e d i a t e V - 1 0 5 . A l d e h y d e i n t e r m e d i a t e V - 1 0 5 w a s o b t a i n e d f r o m t h e p r e v i o u s l i b r a r y s y n t h e s i s o f t r u n c a t e d s t r u c t u r e s ( S c h e m e V — 2 7 ) . T h e n e w s y n t h e t i c r o u t e s t a r t e d w i t h t h e L A H r e d u c t i o n o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 1 , 1 1 - u n d e c a n e d i c a r b o x y l i c a c i d V - 1 6 0 t o t h e c o r r e s p o n d i n g 1 , 1 1 - u n d e c a n e d i o l V - l 6 l ( S c h e m e V - 4 4 ) . M o n o b e n z y l p r o t e c t i o n o f L i A l H N a H , B n B r H O Z C \ / H Q \ / 0 0 2 H _ _ _ L ’ H O W O H H O W O B n m m 7 9 % V - 1 6 1 T B Q ' é o / I H F v - 1 6 2 r e c o v e r e d S M . = 1 6 % P C C O d i - B n p r o d u c t = 2 1 % C H 2 0 ' 2 H 9 O B n 0 7 5 “ w a s 6 e 1 . n B U L i t h e n T M S C I / \ / — _ W 1 . M S C I , E l N P h a P M O H B r = H O 9 O B n 3 ; 2 . a l d e h y d e V - 1 6 3 V 1 6 4 2 . N a l 3 . 3 3 2 2 2 3 6 2 2 ; " 9 2 % ( 2 s t e p s ) S c h e m e V - 4 4 : S y n t h e s i s o f i o d i d e V - 1 5 9 t h e d i o l u s i n g N a H a n d b e n z y l b r o m i d e a f f o r d e d t h e p r i m a r y a l c o h o l V - l 6 2 i n 5 6 % y i e l d a l o n g w i t h 2 1 % d i b e n z y l p r o t e c t e d d i o l a n d 1 6 % r e c o v e r e d s t a r t i n g d i o l . P C C o x i d a t i o n o f a l c o h o l V - l 6 2 g a v e 7 5 % y i e l d o f t h e d e s i r e d a l d e h y d e V - 1 6 3 . W i t t i g o l e f i n a t i o n u s i n g t h e o r i g i n a l c o n d i t i o n s ( S c h e m e V - 6 ) b y g e n e r a t i n g t h e y l i d e f r o m 3 - h y d r o x y l p r o p y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e w i t h K H M D S g a v e 8 5 % r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l . B y c h a n g i n g t h e b a s e t o ” B u L i , t h e W i t t i g o l e f i n a t i o n p r o v i d e d t h e c i s - o l e fi n V - l 6 4 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . F i n a l l y , i o d i d e V - 1 5 9 w a s a c c e s s e d v i a a t w o - s t e p i o d i n a t i o n v i a 8 N 2 d i s p l a c e m e n t o f t h e c o r r e s p o n d i n g m e s y l a t e . O p t i m i z a t i o n o f t h e 1 , 2 - c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n a f f o r d e d t h e i n t e r m e d i a t e V - 1 6 5 i n 8 . 5 2 1 d i a s t e r e o m e r i c r a t i o ( S c h e m e V - 4 5 ) . T h e t w o 2 8 9 \ / / | = v . \ 1 5 / 9 H \ / \ 9 O B n ' B M u L g i B c = 0 t E ° z , r E - 1 0 z t ' 2 O 0 . : v 1 0 % 1 9 2 1 1 , 5 , 0 0 6 d 5 r ’ 1 4 o 5 0 8 s 2 c r 1 ° . 5 - 0 = s : = 1 5 0 , , o , , ' 1 6 ' o r v e - s 1 6 5 O B n — 1 1 ‘ . ‘ A f . . _ " . _ O T B S ‘ 5 O T B S O H S c h e m e V - 4 5 : 1 , 2 - C h e l a t i o n - c o n t r o l l e d n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o f o r m V - 1 6 5 d i a s t e r e o m e r s c o u l d b e e a s i l y s e p a r a t e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . F r o m i n t e r m e d i a t e V - l 6 5 , t h e s y n t h e t i c s t r a t e g y w a s e x a c t l y t h e s a m e a s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s y n t h e s i z e d m u c o x i n ( S c h e m e V - 4 6 ) . S A D r e a c t i o n o f o l e f i n V - 1 6 5 g a v e t r i o l V - 1 6 6 a s t h e m a j o r i s o m e r i n 7 . 5 : 1 d i a s t e r e m e r i c r a t i o . C y c l i z a t i o n f o l l o w e d b y d e p r o t e c t i o n p r o v i d e d t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 6 7 w i t h t h e 1 3 C - s p a c e r . A f t e r r e p r o t e c t i n g t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s , i o d i d e V - 1 6 8 w a s p r e p a r e d , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o t h e a l k y l a t i o n c o n d i t i o n s t o i n s t a l l t h e b u t e n o l i d e m o i e t y . T h e f i n a l e l i m i n a t i o n a n d g l o b a l d e p r o t e c t i o n a f f o r d e d t h e d e s i r e d 1 3 C - s p a c e r m u c o x i n a n a l o g V - 1 5 7 . T h e r e s u l t s o f t h e c y t o t o x i c i t y a s s a y a g a i n s t a p a n e l o f s i x h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 O T B S 0 H , o r e s O H Q H P P T S W o w A D ‘ m ' X ' B W 0 8 " 2 . B F 3 ' O E 1 2 1 6 1 1 o _ _ : ' 1 ’ 7 7 / 0 , d f — 7 . 5 . 1 1 6 3 O H 1 2 3 . K 2 0 0 3 O T B S ’ Q T B S 4 . T B A F , r e fl u x V 4 6 5 v . 1 “ 6 1 % : ( 4 s t e p s ) 1 . V 4 , L D A O H Q H ; L B S E Q J E O T B S Q T B S 2 . m C P B A . 6 0 0 , 0 : O B n ' 2 ' “ . 0 , “ O 7 I 3 . t o l u e n e , r e f l u x 1 6 1 2 3 . l 2 , P P h 3 ‘ 3 1 2 . = . I ' O H i m i d a z o l e ” ’ O T B S 4 ' 5 ' 1 1 5 ' 2 ’ t ) 6 7 ° / 3 t ° o s e p s v - 1 6 7 ° ( 5 e p s ) v - 1 6 6 1 t i c - s p a c e r " ’ O H V - 1 5 7 1 3 0 - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n S c h e m e V - 4 6 : S y n t h e s i s o f b o t h t r u n c a t e d a n d f u l l - l e n g t h 1 3 C - s p a c e r a n a l o g s o f m u c o x i n 2 9 0 w i t h t h e l 3 C - s p a c e r m u c o x i n a n a l o g i s s h o w n i n T a b l e V - 2 5 . B o t h t h e f u l l l e n g t h T a b l e V - 2 5 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f 1 3 C - s p a c e r a n a l o g s 1 7 4 - 4 9 8 - 9 8 9 6 2 - 3 9 ? 4 9 5 . 4 9 M C F f i n T E é é ' T ' _ - - - _ - - _ . _ . . . . . _ - - - _ _ _ - . . . . _ . _ _ . 2 7 * . - - . _ _ . . . _ _ . . . . . - _ . I . . ‘ f f p r s p r u q ‘ m Q . 7 ] _ A , O H 0 . 1 2 0 . 0 3 9 0 . 0 8 5 0 . 1 0 2 0 . 1 1 0 . 4 5 > 5 0 . 1 9 > 5 > 5 > 5 > 5 1 3 C - s p a c e r a n a l o g V - 1 5 7 O H 9 1 1 3 ‘ 0 6 , 0 : c a n 1 6 1 2 " ’ O H > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 1 3 C - s p a c e r t r u n c a t e d a n a l o g V - 1 6 7 a n - - . _ . . . _ . _ . - - m m . - w - w - » - . . . . - m m . . . _ M - - . - _ . . _ . . w ~ _ _ - - m o l e c u l e V - 1 5 7 a n d t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 6 7 w i t h l 3 C - s p a c e r l o s t m o s t t h e i r a c t i v i t i e s a s c o m p a r e d t o m u c o x i n . O n l y a n a l o g V - 1 5 7 s h o w e d p o t e n t a n d s e l e c t i v e a c t i v i t y a g a i n s t t h e P a C a - 2 c e l l l i n e . S t r u c t u r a l v a r i a t i o n b y i n c r e a s i n g t h e l e n g t h o f s p a c e r d i d n o t h e l p t o i m p r o v e t h e b i o a c t i v i t y . A n a l o g V - 1 5 7 h a s a 1 8 C - t a i l , w h i c h i s m u c h l o n g e r t h a n b u l l a t a c i n ( 1 1 C t a i l ) . I t s e e m s t h a t t h e l e n g t h o f t h e w h o l e m o l e c u l e m i g h t b e i m p o r t a n t f o r m a i n t a i n i n g t h e h i g h a c t i v i t y . 5 3 ' 5 5 V . 1 1 . 5 . P h o t o a f f i n i t y a n a l o g s o f m u c o x i n T h e e l u c i d a t i o n o f m o l e c u l a r i n t e r a c t i o n s l e a d i n g t o b i o c h e m i c a l p r o c e s s e s i s a m a j o r o b j e c t i v e o f c h e m i c a l a n d b i o c h e m i c a l r e s e a r c h . E s s e n t i a l t o t h e u n d e r s t a n d i n g o f t h e i n t e r a c t i o n s i n v o l v e d i n b i o l o g i c a l p r o c e s s e s a t t h e m o l e c u l a r l e v e l i s t h e i d e n t i f i c a t i o n a n d s t r u c t u r a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e c o m p o n e n t s o f t h e 2 9 1 c o m p l e x s y s t e m s i n v o l v e d . S t u d i e s o n t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f e n z y m e - c a t a l y z e d r e a c t i o n s r e q u i r e t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a m i n o a c i d s i n t h e a c t i v e s i t e i n v o l v e d i n b i n d i n g a n d c a t a l y s i s . T h e c l a s s i c a l a p p r o a c h f o r o b t a i n i n g t h i s i n f o r m a t i o n e m p l o y s r e a g e n t s f o r t h e c h e m i c a l m o d i fi c a t i o n o f a c t i v e s i t e r e s i d u e s , c o m m o n l y r e f e r r e d t o a s a f fi n i t y l a b e l i n g . 5 8 ' 6 1 S i n c e i d e a l l a b e l i n g r e a g e n t s r e q u i r e b o t h h i g h r e a c t i v i t y a s w e l l a s i n s i t u a c t i v a t i o n , p h o t o g e n e r a t e d r e a g e n t s h a v e t h e p o t e n t i a l f o r t h e s e r e q u i r e m e n t s . T h u s p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g h a s b e c o m e a m a j o r t e c h n i q u e f o r s t u d y i n g m o l e c u l a r 2 . 6 2 ' 6 3 A p h o t o l a b i l e r e a g e n t i s a n c h o r e d i n t e r a c t i o n s i n b i o l o g i c a l s y s t e m s s i n c e 1 9 6 t o t h e m a c r o m o l e c u l e p o s s i b l e l y v i a a c o v a l e n t b o n d P h o t o l y s i s o f t h i s c o m p l e x l e a d s t o t h e g e n e r a t i o n o f a h i g h l y r e a c t i v e s p e c i e s t h a t , b y r e a c t i n g r a p i d l y w i t h i t s i m m e d i a t e e n v i r o n m e n t , l a b e l s t h e m a c r o m o l e c u l e o r s p e c i f i c a l l y t h e a c t i v e s i t e . 6 1 T h i s t e c h n i q u e c a n b e a p p l i e d i n i d e n t i f y i n g c o m p l e x b i o l o g i c a l r e c e p t o r s a n d p r o v i d e s i n f o r m a t i o n o n t h e i r m o l e c u l a r s t r u c t u r e s . A n e x a m p l e o f a g e n e r a l s e q u e n c e t h a t u s e s a d i a z o - c o m p o u n d a s t h e p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g r e a g e n t i s s h o w n i n S c h e m e V - 4 7 . A f t e r p h o t o g e n e r a t i n g t h e P r o t e i n P r o t e i n P r o t e i n W H h u W S i n C - H i n s e r t i o n O 5 2 % - 0 F t _ ’ O / H \ R ' ) ] : g ’ , 1 “ N H W n ' c o c r ' i r x i 2 l s c f l a t e d o t 1 : 1 / ” \ 0 1 3 ' S c h e m e V - 4 7 : G e n e r a l s e q u e n c e o f p h o t o a t f i n i t y l a b e l i n g e x p e r i m e n t c a r b e n e c o m p l e x f r o m t h e d i a z o - c o m p o u n d , w h i c h i s l a b e l e d w i t h a r a d i o a c t i v e a t o m s u c h a s T , C - H i n s e r t i o n o f p r o t e i n b y t h e c a r b e n e c o m p l e x o c c u r s q u i c k l y t o 2 9 2 c o v a l e n t l y a t t a c h t h e m t o g e t h e r . S u b s e q u e n t i s o l a t i o n i s b a s e d o n i s o l a t i o n o f t h e r a d i o a c t i v e c o m p o n e n t . H e n c e p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g s t u d i e s c a n a s s i s t i n c l a r i f y i n g t h e p o s i t i o n o f t h e p r o t e i n b i n d i n g s i t e w i t h t h e m o l e c u l e . 6 1 A g o o d p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g g r o u p s h o u l d c o m b i n e t h e p r o p e r t i e s o f c h e m i c a l s t a b i l i t y p r i o r t o p h o t o - a c t i v a t i o n , r a p i d r a t e o f p h o t o l y s i s , a n d v e r y s h o r t h a l f l i f e f o r t h e p h o t o g e n e r a t e d r e a c t i v e s p e c i e s l e a d i n g t o l a b e l i n g o f t h e e n v i r o n m e n t i n w h i c h i t i s g e n e r a t e d . ‘ 5 1 S o m e c o m m o n l y u s e d p h o t o a f f i n i t y g r o u p s i n l a b e l i n g s t u d i e s a r e s h o w n i n F i g u r e V — 2 0 . 6 4 ' 7 ' N F C v N 0 N 2 0 F F fi ( . / U \ . 1 2 , 0 ) ‘ 1 1 / 1 ‘ L E A C H N z F F ’ 1 . 1 ° ° ‘ i F l g u r e V - 2 0 : C o m m o n l y u s e d p h o t o a f f i n i t y g r o u p s P h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g s t u d i e s h a v e a l r e a d y b e e n u s e d i n u n d e r s t a n d i n g t h e i n h i b i t o r b i n d i n g s i t e s o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I , t h e s u g g e s t e d t a r g e t o f A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s . F o r e x a m p l e , t h r o u g h p h o t o a f f i n i t y l a b e l i n g u s i n g r o t e n o n e - d e r i v e d p r o b e s , R a g a n a n d c o w o r k e r s d e t e r m i n e d a n i n h i b i t o r b i n d i n g s i t e i n 7 5 . 7 6 t h e N D I s u b u n i t . ” 7 3 A l o n g t h e s a m e l i n e s , f e n p y r o x i m a t e , 7 4 u b i q u i n o n e , a n d 7 7 , 7 8 p y r i d a b e n d e r i v a t i v e s w e r e a l s o u s e d a s e i t h e r p h o t o a f fi n i t y o r 1 4 C - l a b e l i n g p r o b e s i n d i c a t i n g t h a t m o r e c o m p l e x I s u b u n i t s , s u c h a s I P 4 9 K , P S S T , N D 3 , a n d N D 5 a r e p a r t O f t h e b i n d i n g p o c k e t o f t h e s e i n h i b i t o r s . ” 8 2 H o w e v e r , f o r a c e t o g e n i n s , t h e p r e c i s e m o d e o f c o m p l e x a t i o n w i t h t h e i r t a r g e t p r o t e i n s i n c o m p l e x I a t a m o l e c u l a r l e v e l i s n o t k n o w n . A l s o , t h e r e a r e n o 2 9 3 p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g s t u d i e s a b o u t a c e t o g e n i n s o r t h e i r a n a l o g s r e p o r t e d , w h i c h p r o m p t e d u s t o p r o p o s e t h e s y n t h e s i s o f p h o t o a f fi n i t y a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s . O u r g o a l i s t o s y n t h e s i z e a s e r i e s o f a c e t o g e n i n s w i t h p h o t o a f fi n i t y g r o u p s a t t a c h e d i n d i f f e r e n t p l a c e s a n d t o s t u d y t h e i n t e r a c t i o n o f t h e s e c o m p o u n d s a n d c o m p l e x 1 . O u r i n i t i a l w o r k i n t h i s a r e a s t a r t e d f r o m s y n t h e s i z i n g a n a n a l o g V - l 6 9 o f m u c o x i n c o n t a i n i n g a p h o t o a f fi n i t y g r o u p i n p l a c e o f t h e t e r m i n a l b u t e n o l i d e ( V - 1 6 9 , F i g u r e V - 2 1 ) . H e r e , a fl u o r i n a t e d a z i d e g r o u p i s u s e d i n o u r p h o t o a f fi n i t y s t u d y d u e V - 1 6 9 F i g u r e V - 2 1 : M u c o x i n a n a l o g c o n t a i n i n g a p h o t o a f f i n i t y g r o u p t o i t s h i g h e f f i c i e n c y . T h e m a j o r d i f f e r e n c e b e t w e e n fl u o r i n a t e d a n d n o n fl u o r i n a t e d p h e n y l a z i d e s i s t h a t r i n g e x p a n s i o n o f s i n g l e t f l u o r i n a t e d p h e n y l n i t r e n e s i s m u c h 1 T h u s t h e s i n g l e t s l o w e r t h a n t h a t o f s i n g l e t n o n fl u o r i n a t e d p h e n y l n i t r e n e s . 7 f l u o r i n a t e d n i t r e n e c a n b e r e a d i l y t r a p p e d w i t h n u c l e o p h i l i c r e a g e n t s t o f o r m a d d u c t s i n s i g n i f i c a n t y i e l d . T h e s y n t h e s i s o f t h e p h o t o a f f i n i t y g r o u p V - 1 7 3 w a s a c h i e v e d f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p e n t a fl u o r o b e n z a l d e h y d e V - 1 7 0 ( S c h e m e V - 4 8 ) . 8 3 V - 1 7 0 w a s t r e a t e d w i t h N a N 3 i n a s o l v e n t m i x t u r e o f H 2 0 a n d a c e t o n e a n d s p e c i fi c a l l y g a v e t h e p a r a - s u b s t i t u t e d a z i d e V - 1 7 1 i n 6 2 % y i e l d . P u r e w h i t e s o l i d c o m p o u n d V - 1 7 1 c o u l d b e o b t a i n e d v i a s u b l i m i n g t h e c o m p o u n d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . R e d u c t i o n o f t h e a l d e h y d e u s i n g d i m e t h y l a m i n e b o r a n e c o m p l e x a f f o r d e d p r i m a r y a l c o h o l V - 1 7 2 . 2 9 4 F F F C H O a c e t o n e : 3 H 2 0 A c O H , F I T = 3 : , 1 r e fl u x F F . V - 1 7 0 6 2 / ° F V - 1 7 1 F l : V - 1 7 2 ' : F F P B r a : N 1 0 % o v e r a l l t w o s t e p s p y r i d i n e , C H C I 3 3 2 4 % a l c o h o l r e c o v e r e d r e f l u x 8 ' F F V - 1 7 3 S c h e m e V - 4 8 : S y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a fl u o r o p h e n y l a z i d e V - 1 7 3 A f t e r c o n v e r t i n g t h e p r i m a r y a l c o h o l t o b r o m i d e u s i n g P B r 3 w i t h o u t t h e p u r i fi c a t i o n o f V - l 7 2 , t h e d e s i r e d a z i d e b e n z y l b r o m i d e V - 1 7 3 w a s f o r m e d a n d p u r i fi e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T h e l o w y i e l d i n t h e s e t w o s t e p s c o u l d b e d u e t o t h e i m p u r i t y o f c o m p o u n d V — 1 7 2 . S i n c e t r u n c a t e d s t r u c t u r e t c t T ' I T V - 4 7 e x h i b i t e d t h e h i g h e s t a c t i v i t y a s c o m p a r e d t o o t h e r t r u n c a t e d s t r u c t u r e s , i t w a s u s e d a s t h e p a r e n t c o m p o u n d . I n o r d e r t o s y n t h e s i z e c o m p o u n d V - l 6 9 , t h e m o s t i m p o r t a n t s t e p i s t h e c o u p l i n g o f t h e p h o t o a f fi n i t y g r o u p . I n t h e p r e v i o u s s t u d i e s , N a k a n i s h i a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e u s e o f K H w h i l e a t t a c h i n g G i n k g o l i d e s G B a n d G C w i t h t h e s a m e p h o t o a f fi n i t y g r o u p V - 1 7 3 ( S c h e m e V - 4 9 ) . 8 3 M o r e o v e r , s y n t h e s i s o f p h o t o a f fi n i t y l a b e l s b a s e d o n a — t o c o p h e r o l w a s r e p o r t e d b y L e i a n d A t k i n s o n . 8 4 D u r i n g t h e i r s t u d i e s , s e v e r a l b a s e s F F K H , N 3 B r F F _ 5 0 - 5 4 % G i n k g o i d e s G B ( R H ) G C ( F l : O H ) S c h e m e V - 4 9 : N a k a n i s h i ’ s c o u p l i n g o f p h o t o a f f i n i t y g r o u p V - 1 7 3 2 9 5 w e r e e x p l o r e d f o r t h e b e n z y l a t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - 1 7 4 . A q u e o u s b a s e s s u c h a s N a O H w i t h p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t s w e r e i n a p p r o p r i a t e b e c a u s e o f t h e f a s t s u b s t i t u t i o n o f t h e b e n z y l b r o m i d e b y h y d r o x y l . N a H i n e t h e r e a l s o l v e n t s d e c o m p o s e d t h e a z i d e , a p p a r e n t l y b y r e d u c t i o n t o t h e a n i l i n e a n d s e v e r a l o t h e r p r o d u c t s . T h e b e s t y i e l d s f o r t h e b e n z y l a t i o n w e r e a c h i e v e d u t i l i z i n g 4 e q u i v o f p o t a s s i u m t e r t - b u t o x i d e i n T H F a t 0 ° C ( S c h e m e V - S O ) . T B S K - O ' B u , T H F “ 3 3 0 F F F + 7 5 O / : © : F M F G — b , n = 1 - 4 F N 3 1 : 1 - 1 7 1 ; v - 1 7 5 F 5 5 - 9 2 % S c h e m e V - 5 0 : L e i a n d A t k i n s o n ’ s m e t h o d t o c o u p l e w i t h p h o t o a f f i n i t y g r o u p B e c a u s e i n t e r m e d i a t e V - 1 7 4 h a s a p r i m a r y a l c o h o l w i t h a n a l k y l c h a i n , w h i c h i s s i m i l a r t o o u r t r u n c a t e d s t r u c t u r e , t h e s a m e c o n d i t i o n s w e r e u s e d i n t h e c o u p l i n g o f o u r i n t e r m e d i a t e V - 1 7 6 a n d p h o t o a f fi n i t y g r o u p V - 1 7 3 . A f t e r d e p r o t o n a t i o n b y p o t a s s i u m t e r t - b u t o x i d e , b e n z y l a t i o n o f i n t e r m e d i a t e V - l 7 6 g a v e u s t h e d e s i r e d p r o d u c t V - 1 7 7 i n 6 1 % y i e l d a f t e r 3 h a n d a t t h e s a m e t i m e w e r e c o v e r e d 3 2 % o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l V - 1 7 6 ( S c h e m e V - 5 1 ) . I n c r e a s i n g t h e r e a c t i o n t i m e ( m o r e t h a n 1 2 g r e s o r e s K - O ' B u , T H F , 0 0 0 p r e s o r e s F N 3 1 6 5 1 6 5 . 9 N . 9 F o r e s 3 B r o r e s v - 1 7 7 V 4 7 6 F F V - 1 7 3 6 1 % y i e l d a n d r e c o v e r e d S . M . i n 3 2 % S c h e m e V - 5 1 : C o u p l i n g o f t c t T T T t r u n c a t e d s t r u c t u r e a n d p h o t o a f f i n i t y g r o u p h o u r s ) a n d t e m p e r a t u r e ( r o o m t e m p e r a t u r e ) d i d n o t h e l p t o i n c r e a s e t h e c o n v e r s i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l t o t h e p r o d u c t . S i n c e t h e fl u o r i n a t e d b e n z y l g r o u p i n c o m p o u n d 2 9 6 V - l 7 7 m i g h t d e c o m p o s e a t h i g h e r t e m p e r a t u r e , o t h e r c o n d i t i o n s w e r e n o t t r i e d f o r t h i s c o u p l i n g r e a c t i o n . T h e b i o a c t i v i t y s t u d y o f c o m p o u n d V - 1 7 7 s h o w e d t h a t i t h a s n o c y t o t o x i c e f f e c t a g a i n s t a n y o f t h e c a n c e r c e l l l i n e s u s e d i n t h e p r e v i o u s S A R s t u d i e s . I t w a s p r o v e n t h a t f r e e h y d r o x y l g r o u p s w e r e v e r y i m p o r t a n t t o m a i n t a i n g o o d a c t i v i t y . T h u s t h e l o s t o f t h e a c t i v i t y w a s m o s t p r o b a b l y d u e t o t h e T B S p r o t e c t i o n g r o u p s . H o w e v e r , t h e i n i t i a l d e p r o t e c t i o n o f T B S g r o u p s u n d e r t h e n o r m a l c o n d i t i o n s w a s n o t s u c c e s s f u l ( S c h e m e V - 5 2 ) . U s i n g H F ° p y u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s a s w a s F p r y o r e s o r e s F N 3 ‘ 9 < ' : I I T H F , R T 0 , , 0 . , O F S . M . d e c o m p o s e d 1 3 5 F T B A F ” o r e s ' V - 1 7 7 T H F . R T S c h e m e V - 5 2 : T h e i n i t i a l d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n o f T B S g r o u p s i n c o m p o u n d V - 1 7 7 a p p l i e d i n t h e fi n a l s t e p o f m u c o x i n s y n t h e s i s d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t . S t a r t i n g m a t e r i a l V - 1 7 7 w a s r e c o v e r e d i n 4 1 % y i e l d a f t e r 1 5 h a n d t h e r e w e r e m a n y b y p r o d u c t s a s i n d i c a t e d b y a c o m p l e x N M R s p e c t r u m . U s e o f T B A F d e c o m p o s e d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l e v e n a f t e r 5 h a n d d i d n o t a f f o r d a n y p r o d u c t . S i n c e t h e m a j o r p r o b l e m i n t h i s d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n w a s t h e d e c o m p o s i t i o n o f t h e p h o t o a f fi n i t y g r o u p , b e f o r e o p t i m i z i n g t h e r e a c t i o n , w e n e e d e d t o c o n f i r m w h i c h c o n d i t i o n s w o u l d n o t l e a d t h e c o m p o u n d ’ s d e g r a d a t i o n . T h e r e f o r e , c o m p o u n d V - 1 7 2 w a s t r e a t e d w i t h s e v e r a l m i l d T B S d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s ( T a b l e V - 2 6 ) . A l c o h o l V - 1 7 2 i n s t e a d o f b r o m i d e V - l 7 3 w a s u s e d i n t h e s t a b i l i t y s t u d y b e c a u s e t h e b r o m i d e i s k n o w n t o b e u n s t a b l e u n d e r c o m p a r a b l e c o n d i t i o n s . A l c o h o l V - 1 7 2 w a s m i x e d 2 9 7 w i t h o t h e r r e a g e n t s a n d s t i r r e d o v e r n i g h t a t R T . A l l t h e r e a c t i o n s w e r e w o r k e d u p a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C r u d e N M R s p e c t r a c o u l d T a b l e V - 2 6 : E x p e r i m e n t s r e g a r d i n g t h e s t a b i l i t y o f c o m p o u n d V - 1 7 2 u n d e r d i f f e r e n t T B S d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s “ I . . V M ~ , . . _ _ - _ . . _ . . . . _ . . . . . _ . . . . . . N . . _ . . . . . . - . . _ . . ~ . . - . - . . . . . . - . . _ - _ ~ - 2 . - . _ . _ - - . 2 . - - . . - . - . - . - . - . _ A . . . _ . . . . _ ‘ - _ _ . . - . _ . — . . _ - _ _ - . _ - _ . _ _ - . _ . _ - _ ~ _ . _ . . - _ - _ . _ . . _ . - _ . - _ _ . . - . . , « . - 2 _ . - - - . . _ . . _ _ - _ - . - . . . - - . . _ . . _ . . - ~ » , - . . . _ _ . _ . , . - - . F F C o m p o u n d N v - 1 7 2 3 0 H F F . . B F a ' O E t z , T S O H ( 0 . 1 S Q U T V ) , W c o n d i t i o n s K 2 0 0 3 , M e O H P P T S , E t O H C H 2 C I 2 T H F . H 2 O _ 2 0 : 1 r e s u l t s d e c o m p o s e d s t a b l e _ “ ( s t a b l e _ - 9 1 9 “ ? _ 7 a A l l t h e r e a c t i o n s w e r e a t R T f o r 1 5 h . c l e a r l y s h o w w h e t h e r a l c o h o l V - 1 7 2 w a s s t a b l e o r d e c o m p o s e d . I t w a s f o u n d t h a t o n l y K 2 C 0 3 i n m e t h a n o l d e c o m p o s e d a l c o h o l V - 1 7 2 , a n d t h u s t h e o t h e r t h r e e c o n d i t i o n s c o u l d b e u s e d i n t h e T B S d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n . A l l o f t h e a b o v e c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d i n t h e T B S d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n o f c o m p o u n d V - 1 7 7 ( T a b l e V - 2 7 ) . T h e r e a c t i o n s m e d i a t e d b y P P T S a n d T s O H o n l y r e s u l t e d i n r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l . B F 3 ° O E t 2 c o u l d g i v e s o m e p r o d u c t , a c c o r d i n g t o N M R s p e c t r a l a n a l y s i s , a l o n g w i t h s o m e s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e l a s t T a b l e V - 2 7 : E x p e r i m e n t s o f t h e T B S d e p r o t e c t i o n f o r c o m p o u n d V - 1 7 7 “ F F 9 T B S o r e s fi t 0 : ? ? ? : a 2 . 0 c o n d i t i o n s W 5 F O T B S V - 1 T 7 O H v - 1 7 6 ' W W T T W W ' W W 9 1 5 7 6 W W 6 F Q J 6 6 1 ; " 7 9 6 6 1 0 ” 1 3 6 0 1 v f fi r r m 7 6 t h “ 1 1 1 . : c o n d i t i o n s 5 . 1 9 “ . R T C H 2 9 ' 2 2 T ‘ T . . . . . . T H F . H . 2 9 7 . 3 9 2 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ' 9 1 ' 9 a n S . M . S . M . a n d S M r e s u l t s r e c o v e r e d s o m e S . M . r e c o v e r e d 9 8 % d e c o m . s e d 9 8 % p r o d u c t p o — — - . - — & \ % fi fl — w w w m m “ u p - ‘ - ‘ w — h — w ‘ l m — fi _ _ _ — “ . 7 ~ . - ‘ 1 1 - ~ — . - . ‘ - m w . ~ . u . - _ - . ‘ T h e r e a c t i o n s w e r e s t i r r e d f o r 2 0 h . b T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h . 2 9 8 e x p e r i m e n t s u s i n g T B A F u n d e r r e fl u x i n g c o n d i t i o n s h o w e d t h a t t h e r a t e o f d e c o m p o s i t i o n o f c o m p o u n d V - l 7 7 w a s f a s t e r t h a n t h e T B S d e p r o t e c t i o n a t h i g h t e m p e r a t u r e . B a s e d o n a l l t h e s e o b s e r v a t i o n s , B F 3 - 0 E t 2 w a s c h o s e n f o r f u r t h e r o p t i m i z a t i o n b e c a u s e i t h a d a c o m p a r a b l y f a s t e r r e a c t i o n r a t e a n d i t d i d n o t d e c o m p o s e t h e p h o t o a f fi n i t y g r o u p . I n o r d e r t o k n o w h o w l o n g a l l o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s c o u l d r e a c t u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , i n t e r m e d i a t e V - 1 7 9 w i t h n o r m a l b e n z y l g r o u p w a s u s e d f o r T B S d e p r o t e c t i o n ( S c h e m e V - 5 3 ) . A f t e r 2 d a y s s t i r r i n g o f V - 1 7 9 Q T B S o r e s 9 H O H 7 o ” . O ” , O B n B F 3 ' O E t 2 T O , " O , “ O B n 1 ° , 5 C H Q C I Z . R T ‘ ° , ’ 5 ” O T B S 2 d a y s , 8 8 % ’ Q H v - 1 7 9 v - 4 7 S c h e m e V - 5 3 : T B S d e p r o t e c t i o n o f V - 1 7 9 m e d i a t e d b y B F 3 - 0 E t 2 a t R T , t h e r e a c t i o n g a v e t h e d e s i r e d t n ' o l V - 4 7 i n 8 8 % y i e l d w i t h 1 0 0 % c o n v e r s i o n . F i n a l l y t h e s a m e c o n d i t i o n s w e r e u s e d f o r t h e c o m p o u n d V - 1 7 7 ( S c h e m e V - 5 4 ) . I t w a s f o u n d t h a t s u b s t r a t e V - 1 7 7 w i t h t h e p h o t o a f fi n i t y g r o u p h a d a s l o w e r r e a c t i o n r a t e a s c o m p a r e d t o s u b s t r a t e V - l 7 9 w i t h t h e n o r m a l b e n z y l g r o u p . T h e r e a c t i o n g a v e 3 3 % y i e l d o f d e s i r e d p r o d u c t V - 1 7 8 a l o n g w i t h 5 0 % s t a r t i n g m a t e r i a l a f t e r 2 d a y s . F F Q T B S o r e s F N 3 9 H 0 “ F N 3 W 0 F ” 3 0 8 2 t 0 ’ " 0 ' “ O F 1 6 . 5 F C H z c l z v R T 1 6 ' 5 F , I 2 d a y s " O T V B - T ' n 3 3 % , S M . r e c o v e r e d i n 5 0 % O H V - 1 7 8 S c h e m e V - 5 4 : T B S d e p r o t e c t i o n o f V - 1 7 7 m e d i a t e d b y B F 3 - 0 E t 2 H o w e v e r , t h e b i o a c t i v i t y s t u d y s h o w e d t h a t c o m p o u n d V - l 7 8 w i t h f r e e h y d r o x y l g r o u p s s t i l l h a d l o w c y t o t o x i t y a g a i n s t a p a n e l o f fi v e h u m a n c a n c e r c e l l s ( T a b l e V — 2 8 ) . 2 9 9 T h i s p h o t o a f f i n i t y a n a l o g o f m u c o x i n w a s o n l y a c t i v e w i t h t h e P a C a - 2 c e l l l i n e . I t w a s b e l i e v e d t h a t t h e l o s s o f a c t i v i t y o f m u c o x i n a n a l o g V - 1 7 8 w a s d u e t o t h e t e r m i n a l p h o t o a f f i n i t y g r o u p . F u r t h e r s t u d y o f p h o t o a f fi n i t y a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s i s s t i l l o n g o i n g . T a b l e V - 2 8 : I n h i b i t o r y p o t e n c i e s o f p h o t o a f f i n i t y a n a l o g s o f m u c o x i n ’ E w a m L ) ” I f , A 4 9 8 P T C a 2 P 0 3 A 5 4 9 M C F 7 H T 2 9 F o r e s o r e s F N 3 1 ° , ’ 5 F > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 ’ O T B s T B S - p r o t e c t e d p h o t o a f f i n i t y a n a l o g V - 1 7 7 F 9 H O H F N 3 T O I , O I , O W F 4 . 1 0 . 1 2 0 . 5 5 > 5 > 5 > 5 " ’ O H F _ . , P h 9 t 9 a fl i . 9 § T Y § T ‘ § ! 9 9 . _ Y f V ° . V . 1 1 . 6 . C o m p l e x 1 i n h i b i t i o n s t u d y o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s S i n c e a c e t o g e n i n s a r e o n e o f t h e m o s t p o t e n t i n h i b i t o r s o f c o m p l e x I , a n d a l s o s i n c e n o d a t a h a s b e e n r e p o r t e d f o r m u c o x i n o r s i m i l a r r i n g h y d r o x y l a t e d a c e t o g e n i n s , o u r c o m p o u n d s w e r e s u b j e c t e d t o t h e c o m p l e x I i n h i b i t i o n s t u d y ( T a b l e V - 2 9 ) . 3 0 0 T a b l e V - 2 9 : I n h i b i t i o n o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I b y m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s “ m . - - _ . - . . . . . . . . . _ . . . - _ . t h a t . . - T E L ” . . _ . . . _ _ . _ _ . _ , . . _ . _ . _ . . . . . _ . , . _ _ . _ . . ; E ? " § F ! i i f = ! fi ‘ - E “ P C o m p l e x C o m l p e x l d . . . C o m p o u n d I n h i b i t i o n C o m p o u n l n r r g r t l o n I n M 5 ° O H 9 H “ ‘ 0 , “ O T O B n 3 7 a : 2 ‘ 6 . , 5 > 5 0 0 0 ’ O H c c c T T T t n c t e d V - 1 1 _ _ s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 _ r u a 3 1 6 5 : t 1 4 0 > 5 0 0 0 s t h e s i z e d e u d o - e n a n t i o m e r y n p s a c e t y l a t e d m u c o x i n V - 1 5 2 V 5 1 9 5 Q H O H 0 1 , . 0 1 , . 0 8 ” ~ 1 2 0 0 ‘ ° 5 > 5 0 0 0 O H t c fl T l ' t r u n c a t e d V - 4 7 > 5 0 0 0 > 5 0 0 0 ~ 2 0 0 0 6 5 . 2 a : ~ 1 0 0 0 7 . 7 _ ] W . E 9 1 3 3 3 P £ 9 9 T § £ ! fl § 9 w . V . . V v ” C T T T P ' a s l t e r e m e r v ‘ “ V . V _ , a l e o ( R e t e n o n e ) = 2 0 8 a : 3 1 . 3 0 1 I t w a s i n t e r e s t i n g t o f i n d t h a t t h e r e w e r e d i f f e r e n t t r e n d s b e t w e e n t h e i n h i b i t i o n o f c o m p l e x I a n d c y t o t o x i c i t y a g a i n s t c a n c e r c e l l l i n e s , w i t h i n t h e s a m e l i b r a r y o f c o m p o u n d s . S y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 h a d t h e l o w e s t I C S O v a l u e ( 3 7 n m ) . H o w e v e r , t e r m d i a s t e r e o m e r V - 2 , w h i c h h a d t h e c o m p a r a b l e c y t o t o x i c i t y a s V - 1 3 4 , w a s n o t a g o o d i n h i b i t o r f o r c o m p l e x I ( I C s o = ~ 1 2 0 0 n M ) . A n a l o g t t c T T I ‘ V - l 4 1 h o w e v e r m a i n t a i n e d g o o d i n h i b i t i o n . T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e b i s - T H F r e g i o n i s s t i l l a n i m p o r t a n t f a c t o r f o r t h e i n h i b i t o r y a b i l i t y . A l l o f t h e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s a n d t h e p h o t o a f fi n i t y a n a l o g s o f m u c o x i n ( V - 1 1 3 , V - 4 7 , a n d V - 1 7 8 ) e x h i b i t e d n o i n h i b i t i o n f o r c o m p l e x I , a s w e l l a s t h e l 3 C - s p a c e r a n a l o g V - 1 5 7 . M o r e o v e r , a c e t y l a t e d a n a l o g V - 1 5 2 , d e m o n s t r a t e d g o o d c y t o t o x i c i t y , w a s n o t a g o o d c o m p l e x I i n h i b i t o r . A l l t h e s e o b s e r v a t i o n s s u g g e s t t h a t t h e r e a r e d i f f e r e n t m e c h a n i s m s o f i n h i b i t i o n f o r c o m p l e x I a n d c y t o t o x i c i t y a g a i n s t c a n c e r c e l l l i n e s . V . 1 2 . S u m m a r y I n s u m m a r y , c o m b i n a t i o n s o f s y n t h e s i s a s w e l l a s N M R s p e c t r o s c o p i c a n a l y s e s w e r e u s e d t o d e t e r m i n e t h e c o r r e c t s t r u c t u r e o f t h e n a t u r a l p r o d u c t m u c o x i n . S i n c e t h e N M R s p e c t r a o f t h e s y n t h e s i z e d p r o p o s e d s t r u c t u r e o f m u c o x i n d i d n o t m a t c h t h o s e o f t h e r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n , w e a t t e m p t e d t o r e v i s e t h e s t r u c t u r e . W e f e l t t h a t t h e c o r r e c t w a y t o e s t a b l i s h t h e s t r u c t u r e w a s t o n o t o n l y e s t a b l i s h a s y n t h e t i c e f f o r t a i m e d a t p r e p a r i n g d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s o f m u c o x i n , b u t a l s o fi n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e N M R s p e c t r a l d a t a a n d t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d s . S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n , t h e M i t s u n o b u r e a c t i o n a n d o x i d a t i o n / r e d u c t i o n r e a c t i o n s w e r e p r o v e n t o b e e f fi c i e n t a n d c o n v e n i e n t m e t h o d s t o 3 0 2 i n v e r t t h e s t e r e o c h e m i s t r i e s i n t h e C 8 - C 1 7 r e g i o n i n o r d e r t o o b t a i n d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s . M o r e o v e r , u s i n g t h e s p e c t r o s c o p i c d a t a a s a g u i d e , f o u r u s e f u l t r e n d s w e r e s u m m a r i z e d t o n a r r o w t h e p o s s i b i l i t i e s a n d p r e d i c t t h e c o r r e c t s t r u c t u r e . F i n a l l y t h e r e a l s t r u c t u r e o f m u c o x i n a n d i t s C 8 - C 1 7 p s e u d o - e n a n t i o m e r w e r e s y n t h e s i z e d w i t h s p e c t r o s c o p i c e x c e l l e n t m a t c h t o t h e r e p o r t e d n a t u r a l m u c o x i n . S i n c e t h e r e w a s n o o p t i c a l r o t a t i o n v a l u e r e p o r t e d f o r t h i s n a t u r a l p r o d u c t , w e c o u l d n o t d e t e r m i n e w h i c h d i a s t e r e o m e r h a d t h e r i g h t a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y . T h e r e l a t e d S A R s t u d i e s o f m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s w e r e a l s o i n v e s t i g a t e d . A l l t h e c y t o t o x i c i t y s t u d i e s s h o w e d t h a t t h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y i n t h e b i s - T H F m o i e t y , t h e t e r m i n a l l a c t o n e m o i e t y , t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s , a n d t h e l e n g t h o f t h e m o l e c u l e a r e i m p o r t a n t f a c t o r s t o e l i c i t p o t e n t a c t i v i t y . O n e p h o t o a f fi n i t y a n a l o g o f m u c o x i n w i t h s o m e b i o a c t i v i t y w a s s y n t h e s i z e d a n d f u r t h e r p h o t o a f f i n i t y l a b e l i n g s t u d y i s s t i l l o n g o i n g . T h e c o m p l e x I i n h i b i t i o n s t u d y g a v e d i f f e r e n t r e s u l t s a s t h e c y t o t o x i c i t y s t u d y , w h i c h s u g g e s t e d t h e d i f f e r e n t m e c h a n i s m f o r t h e s e t w o p r o c e s s e s . 3 0 3 V . 1 3 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n G e n e r a l I n f o r m a t i o n : C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h o r F l u k a a n d w e r e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . U n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s f o l l o w s : t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) a n d d i e t h y l e t h e r ( 3 2 0 ) w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m s o d i u m / b e n z o p h e n o n e ; m e t h y l e n e c h l o r i d e ( C H z C l z ) a n d t o l u e n e ( P h C H 3 ) w a s d r i e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e ( C a H z ) a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e ; D M F , D M S O , E t 3 N , a n d H M P A w e r e d i s t i l l e d f r o m C a H z a n d s t o r e d o v e r 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . 4 A m o l e c u l a r s i e v e s w e r e d r i e d a t 1 6 0 ° C u n d e r v a c u u m p r i o r t o u s e . S o m e c o m p o u n d s w e r e p r e p a r e d a s p r e v i o u s r e p o r t e d . A l l o f t h e s p e c t r a l d a t a f o r k n o w n c o m p o u n d s e i t h e r m a t c h t h o s e r e p o r t e d b y A l d r i c h o r b y c o m p a r i s o n t o t h e l i t e r a t u r e r e p o r t . 1 H N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 3 0 0 o r 5 0 0 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t r e s p e c t i v e l y . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t ( 8 7 . 2 4 p p m f o r C D C 1 3 ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 7 5 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a t 1 2 5 M H z o n a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o t h e c e n t r a l l i n e o f C D C 1 3 ( 5 7 7 . 0 p p m ) . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e r e c o r d e d u s i n g a N i c o l e t I R / 4 2 s p e c t r o m e t e r P T - I R ( t h i n f i l m , N a C l c e l l s ) . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y . O p t i c a l r o t a t i o n s w e r e m e a s u r e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a 1 m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a 1 0 c m p a t h l e n g t h . 3 0 4 A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e — c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s . C o m p o u n d s w e r e v i s u a l i z e d w i t h U V l i g h t , p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n , p - a n i s a l d e h y d e s t a i n o r p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n E t O H . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 A , 3 0 - 7 5 p m s i l i c a g e l . A l l c o m p o u n d s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y w e r e s u f fi c i e n t l y p u r e f o r u s e i n f u r t h e r e x p e r i m e n t s . G C a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g H P ( 6 8 9 0 s e r i e s ) G C s y s t e m c o n t a i n i n g A l t e c h S E - 5 4 , 3 0 m x 3 2 0 u m x 0 . 2 5 u m c o l u m n . D a t a f o r N e w l y S y n t h e s i z e d C o m p o u n d s : o r e s O H 9 H C H T 0 1 , . 0 ] , . C B " T B A F ‘ T H F T O " . 0 1 , . D B ” 1 6 5 9 1 % 1 6 5 ” o r e s " ’ O H V - 3 6 V 4 7 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 3 6 ( 1 6 . 5 m g , 0 . 0 1 9 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 3 8 u L , 0 . 0 3 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 6 h , s a t u r a t e d N I - I 4 C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a Z S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c ) g a v e t c t T I ' I ‘ t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 4 7 a s w h i t e w a x i n 9 1 % y i e l d ( 1 1 m g ) . D a t a f o r t e r m t r u n c a t e d s t r u c t u r e v . 4 7 : [ 0 0 0 2 0 - 7 . 3 ( c 0 . 5 4 , C H C l g ) , ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 4 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 . 7 7 ( 1 H , t , J = 3 . 4 H z ) , 3 . 7 4 ( 3 H , b r ) , 3 . 4 4 3 0 5 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 3 5 ( 2 H , m ) , 2 . 3 2 - 2 . 2 9 ( 3 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 5 ( 4 H , m ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 9 - 1 . 5 8 ( 6 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 0 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 9 , 8 3 . 1 , 8 1 . 3 , 7 9 . 0 , 7 4 . 4 , 7 4 . 1 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 6 6 . 8 , 3 8 . 7 , 3 4 . 0 , 3 3 . 8 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 4 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 9 , 2 7 . 8 , 2 6 . 2 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 4 . 5 , 2 3 . 8 , 2 2 . 9 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 1 1 . 0 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 6 3 0 6 N a , 6 5 5 . 4 9 1 4 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 6 5 5 . 4 8 9 2 m / z . 9 H o r e s F i \ \ \ : ) 7 / \ R 1 T B S O T f . 2 , 6 - l u t i d i n e t R W W R = C S H 1 1 o r C 7 H 1 4 C O Z C H 3 . - C H 2 C I 2 . 0 ° C ‘ . R 1 = C y H 1 4 0 0 2 0 H 3 0 ' C a n H O v - 5 1 9 7 % T B S O v - 5 2 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f d i o l V - 5 1 ( 1 5 4 m g , 0 . 4 3 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) , 2 , 6 l u t i d i n e ( 0 . 1 6 m L , 1 . 4 m m o l ) a n d T B S O T f ( 0 . 2 5 m L , 1 . 0 8 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r . A f t e r 3 0 m i n a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 2 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 8 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c r u d e o i l . U p o n p u r i fi c a t i o n o f t h e o i l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) , d i - T B S e t h e r V - 5 2 w a s o b t a i n e d i n 9 7 % y i e l d ( 2 5 0 m g ) . D a t a f o r d i - T B S e t h e r v . 5 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 1 6 - 4 . 0 8 ( 2 H , m ) , 3 . 7 0 - 3 . 5 6 ( 5 H , m ) , 2 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 5 ( 2 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 2 1 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 4 - - 0 . 0 1 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 4 . 3 , 8 2 . 9 , 7 9 . 1 , 7 4 . 6 , 7 3 . 2 , 5 1 . 4 , 3 7 . 6 , 3 4 . 1 , 3 2 . 2 , 3 2 . 0 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 9 . 0 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 5 , 2 4 . 8 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 8 . 0 , 1 4 . 0 , - 4 . 3 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 3 0 , 2 8 5 7 , 3 0 6 1 7 4 4 , 1 5 9 1 , 1 4 5 3 , 1 2 5 4 , 1 1 1 3 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 1 H 6 4 0 5 8 i 2 N a , 5 9 5 . 4 1 9 0 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 5 9 5 . 4 1 6 9 m / z . o r e s o r e s R 3 ‘ 0 T R . \ \ O : R 1 T B A F ’ T H F \ f R T R = C 5 H 1 1 , R 1 = C 7 H 1 4 C O Z C H 3 0 r T B S O ‘ “ R I H O “ . R = C 7 H 1 4 0 0 2 C H 3 . R 1 = C a n v - 5 2 9 2 / ° v - 5 3 T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 5 2 ( 7 1 m g , 0 . 1 2 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 1 5 m l , 0 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 2 h , s a t u r a t e d N H 4 C 1 ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e s e l e c t i v e l y d e p r o t e c t e d p r o d u c t V - 5 3 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 2 % y i e l d ( 6 6 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l V - 5 3 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 4 . 1 5 - 4 . 0 9 ( 2 H , m ) , 3 . 7 0 - 3 . 5 3 ( 5 H , m ) , 2 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 6 ( 2 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 2 2 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 2 ( 6 H , d , J = 4 . 7 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 4 . 3 , 8 2 . 4 , 8 2 . 3 , 7 9 . 4 , 7 4 . 8 , 7 3 . 4 , 5 1 . 4 , 3 7 . 2 , 3 4 . 1 , 3 2 . 7 , 3 2 . 1 , 3 2 . 0 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 2 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 4 , 2 5 . 2 , 2 4 . 9 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 4 . 0 , - 4 . 3 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 3 0 ( b r ) , 2 9 3 0 , 2 8 5 7 , 1 7 4 2 , 1 5 9 7 , 1 4 6 2 , 1 2 5 2 , 1 0 9 6 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 2 5 H 5 0 0 5 S i N a , 4 8 1 . 3 3 2 5 m / z ( M + N a ) T ; o b s e r v e d , 4 8 1 . 3 3 1 9 m / z . 3 0 7 R m ( \ O 9 ‘ , H 0 V - 5 3 . d n . I n e : A c 2 0 . 9 p % y ; - ‘ n R 0 \ 0 A O \ - . f ~ v l 5 4 R R C = : s 0 H 7 1 H 1 1 , C 4 R 1 O = C 2 C H H , y 3 4 1 1 R C = 0 2 C C H 5 H 1 3 1 o r Q T B S 9 7 3 3 A l c o h o l V - 5 3 ( 5 2 m g , 0 . 1 1 m m o l ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( l 3 u L , 0 . 1 4 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n p y r i d i n e ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 1 5 h s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , 1 0 % H C l s o l u t i o n ( a q . , 2 m L ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . A f t e r s t i r r i n g f o r 3 0 m i n , E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d a n o i l m a t e r i a l . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a c e t a t e V - 5 4 ( 4 7 m g , 8 5 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . A c e t y l a t i o n w a s u s e d t o d e t e r m i n e w h i c h T B S g r o u p w a s r e m o v e d a n d o n l y 1 H a n d 2 D — C O S Y N M R w e r e e x a m i n e d . D a t a f o r a c e t a t e V - 5 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 2 4 - 5 . 2 1 ( 1 H , m ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 3 ( 1 H , m ) , 3 . 8 9 - 3 . 8 1 ( 1 H , m ) , 3 . 6 3 ( 3 H , s ) , 3 . 5 5 - 3 . 4 7 ( 1 H , m ) , 2 . 2 6 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 7 ( 2 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 1 6 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 0 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 3 ( 3 H , s ) , 0 . 0 1 ( 3 H , s ) ; 1 7 4 . 2 , 1 7 0 . 6 , 8 1 . 1 , 7 9 . 3 , 7 5 . 5 , 7 4 . 7 , 5 1 . 4 , 3 4 . 8 , 3 4 . 0 , 3 2 . 9 , 3 2 . 0 , 3 1 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 2 4 . 8 , 2 2 . 5 , 2 2 . 4 , 2 1 . 0 , 1 8 . 1 , 1 4 . 0 , 1 3 . 9 , 1 . 8 , - 4 . 4 , - 4 . 6 . o r e s o r e s T 0 , , T B A F ( 1 . 1 e q u i v ‘ o , W s p h ) e W s p h , , T H F . R T . , ’ o r e s 9 2 % o n v - 5 5 v - s e T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - S S ( 3 1 0 m g , 0 . 4 4 m m o l ) i n T H F ( 1 0 m L ) , T B A F 3 0 8 ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 4 8 m l , 0 . 4 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 2 h , s a t u r a t e d N H 4 C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 1 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l V - 5 6 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 2 % y i e l d ( 2 4 0 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l V - 5 6 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 3 7 - 7 . 1 2 ( 5 H , m ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 4 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 - 3 . 9 1 ( 1 H , m ) , 3 . 5 5 - 3 . 4 6 ( 1 H , m ) , 3 . 2 6 - 3 . 0 7 ( 2 H , m ) , 2 . 1 3 - 2 . 0 5 ( 2 H , m ) , 2 . 0 9 - 2 . 0 5 ( 1 H , b ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 5 ( 2 H , m ) , 1 . 4 9 - 1 . 1 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 5 - 0 . 8 0 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 2 ( 6 H , d , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 5 . 7 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 9 , 1 2 6 . 0 , 8 0 . 9 , 8 0 . 1 , 7 4 . 5 , 7 2 . 4 , 6 0 . 3 , 3 6 . 6 , 3 2 . 8 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 2 . 6 , 2 0 . 9 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 3 , - 4 . 6 . o r e s o r e s = 0 , , A o , D M A P = o , W s p h 0 2 W S P h . , C H Z C l z , R T . , ' O H 9 4 % ’ O A c V - 5 6 v - 5 7 A l c o h o l V - 5 6 ( 1 8 6 m g , 0 . 3 1 m m o l ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( 1 1 0 u L , 1 . 1 8 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H z C l z ( 6 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . D M A P ( 1 4 0 m g , 1 . 1 8 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . A f t e r 1 2 h o f s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t . N a H C O 3 s o l u t i o n ( a q . , 5 m L ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d a n o i l m a t e r i a l . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) 3 0 9 a f f o r d e d a c e t a t e V - 5 7 ( 1 8 5 m g , 9 4 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r a c e t a t e V - 5 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 7 - 7 1 2 ( 5 H , m ) , 5 . 3 8 — 5 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 1 ( 2 H , m ) , 3 . 5 6 - 3 . 4 1 ( 1 H , m ) , 3 . 2 4 - 2 . 9 6 ( 2 H , m ) , 2 . 0 7 - 1 . 8 8 ( 7 H , m ) , 1 . 3 8 - 1 . 1 5 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 0 - 0 . 7 6 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 2 ( 6 H , d , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 0 . 2 , 1 3 5 . 8 , 1 2 9 . 8 , 1 2 8 . 9 , 1 2 6 . 3 , 8 0 . 1 , 7 9 . 8 , 7 4 . 8 , 7 4 . 5 , 3 4 . 8 , 3 2 . 9 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 4 , 2 2 . 6 , 2 1 . 0 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , 1 3 . 9 , - 4 . 4 , - 4 . 5 . 9 T B S 1 . r e s o r t 9 T 3 3 0 i 0 , , 2 . m C P B A ' 0 1 . , W s p h ; 1 6 H . , 3 . T F A A / 2 , 6 - I u t i d i n e . , ’ O A c 6 6 % ( 3 s t e p s ) ’ O A c v - 5 7 v - s a T o a 0 ° C s o l u t i o n o f s u l fi d e V - 5 7 ( 1 5 5 m g , 0 . 2 5 m m o l ) i n C H z C l z ( 3 m L ) , w a s a d d e d a s o l u t i o n o f m C P B A ( 4 2 m g , 0 . 2 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) . A f t e r 3 0 m i n a t 0 ° C , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t . N a H C O 3 s o l u t i o n ( 3 m L ) a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e s u l f o x i d e a s a m i x t u r e o f s t e r e o i s o m e r s . T h e c r u d e p r o d u c t s o o b t a i n e d w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) , c o o l e d t o 0 ° C a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 1 m L , 0 . 8 6 m m o l ) w a s a d d e d . T F A A ( 0 . 1 2 m L , 0 . 8 6 m m o l ) i n C H z C l z ( 2 m L ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t . N a H C 0 3 s o l u t i o n a n d e x t r a c t e d w i t h C H z C l z . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c l e a r o i l . T h i s m a t e r i a l w a s t a k e n u p i n 1 : 1 a c e t o n i t r i l e - w a t e r ( 9 m L ) a n d s o l i d N a H C O 3 ( 0 . 4 3 g ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e f o r 1 6 h , u p o n w h i c h t h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 5 3 1 0 m L ) a n d t h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . S l o w c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d 8 7 m g o f a l d e h y d e V - 5 8 i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t h r e e s t e p s . D a t a f o r a l d e h y d e V - 5 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 9 . 5 9 ( 1 H , s ) , 5 . 6 5 - 5 . 5 9 ( 1 H , m ) , 4 . 4 2 - 4 . 2 8 ( 2 H , m ) , 3 . 6 1 - 3 . 5 1 ( 1 H , m ) , 2 . 1 1 - 1 . 9 0 ( 7 H , m ) , 1 . 3 8 - l . 1 5 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 7 8 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 3 ( 6 H , d , J = 3 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 9 9 . 7 , 1 6 9 . 9 , 8 5 . 0 , 8 1 . 8 , 7 6 . 2 , 7 4 . 2 , 3 4 . 9 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 2 0 . 8 , 1 8 . 1 , 1 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 5 . T B S Q 0 A c T B S Q 0 A c T O , “ O , “ O B n T B A F ( 1 . 1 e q u i v ) ’ O , “ 0 4 . O B n ‘ 6 . ' 5 T H F , R T , 3 h T ‘ 6 . , 5 ’ o r e s 3 1 % ’ O H v - a e v - s s T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 3 6 ( 4 7 m g , 0 . 0 5 2 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 5 7 1 1 1 . , 0 . 0 5 7 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 5 h , s a t u r a t e d N H 4 C 1 ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 6 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l V - 5 9 a s c o l o r l e s s o i l i n 8 1 % y i e l d ( 3 3 m g ) . D a t a f o r v . 5 9 : [ 0 0 9 2 0 - 1 2 . 2 ( c 0 . 8 4 , C H C l 3 ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 8 8 - 4 . 8 1 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 3 1 - 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 9 — 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 7 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 1 1 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 0 3 - 1 8 8 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 2 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 4 3 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 9 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 7 9 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 3 7 ( 6 H , d , J = 1 5 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 1 . 0 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 1 . 9 , 8 1 . 3 , 8 0 . 7 , 7 8 . 7 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 7 4 . 3 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 8 . 3 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 7 , 2 7 . 6 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 2 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 3 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 6 1 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 4 , 1 3 7 0 , 1 2 4 4 , 1 1 0 3 , 1 0 5 7 , 9 6 6 , 8 3 5 , 7 7 7 , 7 3 3 , 6 9 8 c m ' l . T B S O 0 A c O H 0 A c . 1 0 . , 0 , , O B n T B A F ( 1 . 1 6 0 . ) , 0 . . . 0 , , O B n 1 6 - , 5 T H F , R T 1 6 a 5 6 1 1 3 3 9 2 % ’ O H v - e o V - 6 1 T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 6 0 ( 4 6 m g , 0 . 0 5 1 m m o l ) i n T H F ( 2 . 5 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 5 6 u L , 0 . 0 5 6 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 0 h , s a t u r a t e d N I - I 4 C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 6 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e d i o l V - 6 1 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 2 % y i e l d ( 3 2 m g ) . D a t a f o r d i o l V - 6 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 4 , 6 . 8 H z ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 2 4 - 4 . 1 6 ( 2 H , m ) , 4 . 0 6 - 3 . 9 6 ( 2 H , m ) , 3 . 7 1 ( 1 H , t , J = 4 . 1 H z ) , 3 . 4 3 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 3 4 - 2 . 2 6 ( 1 H , m ) , 2 . 0 5 ( 3 H , s ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 7 9 ( 2 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 3 9 ( 8 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 3 ( 3 3 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 1 . 3 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 3 . 9 , 8 0 . 8 , 8 0 . 1 , 7 8 . 1 , 7 5 . 1 , 7 3 . 9 , 7 2 . 8 , 7 2 . 7 , 7 0 . 2 , 5 3 . 8 , 3 8 . 7 , 3 4 . 5 , 3 1 . 9 , 3 0 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 8 . 9 , 2 7 . 9 , 2 6 . 0 , 3 1 2 O T B S 9 0 , , ‘ 6 1 . , 0 s _ " v o - r s e o 0 A c O B n 5 M e P O 4 P H 0 S T , % R T O H ‘ 6 _ . ~ O , . , 0 1 . , e s " v ’ - o e r s 0 A c O B n 5 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 4 . 1 . O T B S 0 A c O T B S 0 A c . \ \ O I , ' 0 1 , . 0 3 " ] B F 3 O E t 2 . \ \ O l , ‘ 0 1 , . G B ” ‘ 6 . , 5 C H Z C I Z , 0 ° C ‘ 6 . , 5 ’ O T B S 3 3 % ’ O H V - 6 0 V - 6 2 D i - T B S e t h e r V - 6 0 ( 6 3 m g , 0 . 0 7 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n t o C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) . B F 3 ° O E t 2 ( 5 . 0 u L , 0 . 0 3 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( l m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 3 h , s a t . N a H C O 3 s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c w a s u s e d t o e x t r a c t t h e w a t e r l e v e l ( 3 x 5 m L ) a n d t h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e a l c o h o l V - 6 2 ( 3 8 % , 2 0 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r a l c o h o l V - 6 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 3 3 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 8 6 ( 1 H , q , J = 5 . 8 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 0 - 4 . 1 1 ( 2 H , m ) , 4 . 1 0 - 4 . 0 1 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 7 6 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 2 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 2 0 — 2 . 1 2 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 1 ( 6 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 7 ( 1 2 H , 3 ) , 0 . 0 7 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 1 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 8 , 8 0 . 5 , 7 9 . 2 , 7 8 . 9 , 7 5 . 3 , 7 5 . 0 , 7 2 . 9 , 7 0 . 2 , 3 7 . 6 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 8 . 5 , 2 7 . 9 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 4 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 7 . T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 6 0 ( 1 4 m g , 0 . 0 1 6 m m o l ) i n M e O H ( 2 m L ) , P P T S ( 3 . 9 8 m g , 0 . 0 1 6 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h , s a t u r a t e d N a H C 0 3 ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c 3 1 3 ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 6 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l V - 6 3 a s c o l o r l e s s o i l i n 4 0 % y i e l d ( 5 m g ) a n d r e c o v e r S . M . i n 2 2 % ( 3 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l V - 6 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 7 - 4 . 8 0 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 7 - 4 . 3 5 ( 1 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 1 ( 1 H , q , J = 6 . 3 H z ) 3 . 8 9 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 5 9 ( 1 H , d d , J = 4 . 8 , 7 . 3 H z ) , 3 . 4 8 - 3 . 4 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 3 - 2 . 0 4 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 5 9 ( 1 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 4 8 ( 6 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 8 ( 6 H , d , J = 9 . 7 H z ) ; 1 3 ) C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 1 . 0 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 4 , 8 1 . 1 , 7 9 . 5 , 7 8 . 5 , 7 5 . 5 , 7 3 . 5 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 1 , 3 3 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 9 , 2 7 . 8 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 5 . 2 . o r e s ( _ _ _ ) H n . 1 0 i T B A F R 9 . 0 - \ f fi t — — — > B r F l = c 5 1 - 1 1 1 o r C 7 H 1 4 0 0 2 0 H 3 , . T H F , R T , . R = H C O C H o r C H A 0 0 ‘ 8 7 % A 0 0 ‘ 1 C 7 1 4 2 3 5 1 1 V - 5 4 V - 6 4 T o a s o l u t i o n o f T B S - e t h e r V - 5 4 ( 4 5 m g , 0 . 0 9 1 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 1 1 m l , 0 . 1 1 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h , s a t u r a t e d N H 4 C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l 3 1 4 V - 6 4 a s c o l o r l e s s o i l i n 8 1 % y i e l d ( 2 9 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l V - 6 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 2 5 - 5 . 2 1 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 - 3 . 9 1 ( 1 H , m ) , 3 . 8 9 - 3 . 8 1 ( 1 H , m ) , 3 . 6 3 ( 3 H , s ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 1 ( 1 H , m ) , 2 . 2 6 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 9 ( 2 H , m ) , 1 . 6 0 - 1 . 1 4 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 1 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 4 . 1 , 1 7 0 . 3 , 8 1 . 0 , 8 0 . 2 , 7 5 . 3 , 7 3 . 5 , 7 1 . 9 , 7 0 . 0 , 3 5 . 3 , 3 3 . 8 , 3 3 . 1 , 3 1 . 7 , 2 9 . 2 , 2 8 . 9 , 2 8 . 8 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 2 4 . 7 , 2 4 . 6 , 2 2 . 4 , 2 2 . 3 , 2 1 . 7 , 2 1 . 5 , 2 0 . 8 , 1 3 . 8 , 1 3 . 9 . 9 H 0 R ‘ 0 : ( 0 0 0 0 2 . 0 1 1 1 5 0 R W m m 3 " R 1 R = C 5 1 " 1 1 0 " C 7 H 1 4 0 0 2 C H 3 . . N E t a . C H 2 0 | 2 . R , = c 7 1 - 1 , , c 0 2 0 H 3 o r 0 5 H " A 0 0 ‘ - 7 8 ° C t o R T A c O “ V - 6 4 9 4 % v - s s T o a s o l u t i o n o f o x a l y l c h l o r i d e ( 1 6 p L , 0 . 1 8 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) a t - 7 8 ° C w a s a d d e d d r o p w i s e d r y D M S O ( 2 6 1 . 1 L , 0 . 3 6 r m n o l ) . A f t e r 1 0 m i n a t - 7 8 ° C , a s o l u t i o n o f s e c o n d a r y a l c o h o l V - 6 4 ( 5 7 m g , 0 . 1 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) w a s a d d e d s l o w l y . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 0 m i n a t - 7 8 ° C b e f o r e a d d i t i o n o f E t h ( 1 0 4 “ L , 0 . 7 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 2 0 m i n t h e n s t i r r e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h E t z O ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 1 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s w a s h e d b y E t Z O ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r M g S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 6 5 ( 9 4 % , 5 4 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e V - 6 5 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 3 4 - 5 . 2 4 ( 1 H , m ) , 4 . 5 4 - 4 . 4 4 ( 1 H , m ) , 3 . 9 1 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 ( 3 H , s ) , 2 . 6 1 - 2 . 4 7 ( 2 H , m ) , 2 . 3 0 - 2 . 1 8 ( 4 H , m ) , 2 . 0 5 3 1 5 ( 3 H , s ) , 1 . 6 6 - 1 . 1 7 ( 2 4 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 1 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 4 . 3 , 1 7 0 . 2 , 8 2 . 9 , 8 2 . 8 , 7 0 . 7 , 5 1 . 5 , 3 6 . 9 , 3 6 . 8 , 3 4 . 0 , 3 3 . 8 , 3 1 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 8 . 8 , 2 8 . 7 , 2 8 . 6 , 2 8 . 5 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 4 . 8 , 2 4 . 6 , 2 4 . 5 , 2 2 . 4 , 2 0 . 7 , 1 3 . 9 . 0 L B “ 0 H 0 H H 6 0 I 4 R a 0 R , \ O T , T H F , 0 ° C . ~ ‘ . A c O ‘ A c 0 ‘ V - 6 6 V - 6 4 A 0 0 “ 9 2 % v - e s 2 : 1 R = C 5 H 1 1 , R 1 = C 7 H 1 4 C 0 2 0 H 3 0 1 ' R = C 7 H 1 4 0 0 2 C H 3 , R 1 = C 5 H 1 1 T o a s o l u t i o n o f k e t o n e V - 6 5 ( 3 9 m g , 0 . 1 0 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d L i B H 4 ( 2 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 1 m L , 0 . 2 0 m m o l ) . A f t e r 2 h a t 0 ° C , H 2 0 ( 2 m L ) w a s a d d e d s l o w l y t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h E t 2 0 ( 3 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s w a s h e d b y E t 2 0 ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r M g S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l s m i x t u r e o f V - 6 6 a n d V - 6 6 ( 9 2 % , 3 6 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s d e t e r m i n e d b y N M R . D a t a f o r t h e m i x t u r e o f a l c o h o l s o f V - 6 6 a n d V - 6 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 2 7 - 5 . 2 3 ( 1 H , m ) , 4 . 9 6 - 4 . 9 2 ( 0 . 3 3 H , m ) , 4 . 8 4 - 4 . 7 8 ( 0 . 6 6 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 9 ( 1 H , m ) , 3 . 8 7 - 3 . 8 0 ( 1 H , m ) , 3 . 6 3 ( 3 H , s ) , 2 . 2 6 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 0 ( 8 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 1 8 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 4 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 4 . 2 , 1 7 0 . 9 , 1 7 0 . 5 , 1 7 0 . 4 , 8 1 . 8 , 8 1 . 7 , 8 1 . 1 , 8 1 . 0 , 7 8 . 0 , 7 7 . 9 , 7 7 . 6 , 7 7 . 4 , 7 7 . 0 , 7 6 . 7 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 7 4 . 9 , 5 1 . 4 , 3 5 . 5 , 3 4 . 8 , 3 4 . 0 , 3 1 . 8 , 3 1 . 6 , 3 0 . 8 , 3 0 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 8 . 8 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 2 , 2 5 . 0 , 2 4 . 9 , 2 4 . 8 , 2 2 . 4 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 3 . 9 . 3 1 6 T B S O 0 H T 8 8 0 0 ? 0 , , 0 3 , , ( c o c 1 ) 2 , D M S O T o , “ _ O B n 1 6 ' 4 ¢ , 6 4 N E t 3 , C H 2 C I 2 3 0 1 - 3 3 - 7 8 ° C t o R T b r a s v - 3 5 7 4 % v - 7 0 T o a s o l u t i o n o f o x a l y l c h l o r i d e ( 7 . 4 u L , 0 . 0 8 5 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 1 m L ) a t - 7 8 ° C w a s a d d e d d r o p w i s e d r y D M S O ( 1 2 . 1 u L , 0 . 1 7 1 m m o l ) . A f t e r 1 0 m i n a t - 7 8 ° C , a s o l u t i o n o f s e c o n d a r y a l c o h o l V - 3 5 ( 6 0 m g , 0 . 0 7 1 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 1 m L ) w a s a d d e d s l o w l y . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 0 m i n a t - 7 8 ° C b e f o r e a d d i t i o n o f E t 3 N ( 4 9 . 5 p L , 0 . 3 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h B 2 0 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 1 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y 3 2 0 ( 3 x 3 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r M g S 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 7 0 ( 7 4 % , 4 4 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e v . 7 0 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 2 ( 5 H , m ) , 5 . 4 1 - 5 . 2 7 ( 2 H , m ) , 4 . 6 2 - 4 . 5 8 ( 1 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 2 ( 1 H , m ) , 4 . 2 7 - 4 . 2 3 ( 1 H , m ) , 3 . 6 5 - 3 . 5 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 8 - 2 . 6 3 ( 1 H , m ) , 2 . 5 8 - 2 . 4 3 ( 1 H , m ) , 2 . 2 8 - 2 . 1 6 ( 2 H , m ) , 2 . 0 7 - l . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 8 3 - 1 . 5 4 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 7 9 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 0 - - 0 . 0 5 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 1 . 3 , 1 3 0 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , , 1 2 7 . 4 , 8 8 . 4 , 8 2 . 5 , 7 5 . 3 , 7 4 . 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 4 0 . 7 , 3 7 . 7 , 3 3 . 1 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 7 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 2 . 6 , 2 0 . 5 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 5 . 0 , - 5 . 2 . 3 1 7 0 , _ O B n 1 6 4 T ‘ O L i A l H ( 5 ' ) O T B S ’ , 4 9 9 “ " 1 . 1 O " - - 4 0 3 ” L i l ( 1 0 e q u i v ) V ‘ 3 5 a - 4 0 ° c t o - 1 0 0 ° c o r e s 5 0 % T B S Q Q H v - 7 0 ’ 0 . , ‘ _ O B n ' 4 1 . 0 1 6 ' b r e s v - 7 1 A t h r e e - n e c k e d fl a s k w a s c h a r g e d w i t h k e t o n e V - 7 0 ( 4 3 m g , 0 . 0 5 1 m m o l ) a n d B 2 0 ( 3 m L ) . L i I ( 6 8 m g , 0 . 5 1 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a t - 4 0 ° C b e f o r e i t w a s c o o l e d t o - 1 0 0 ° C a n d L i A l H 4 ( 3 . 9 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 h , a d d i t i o n a l L i A l H 4 ( 5 . 8 m g , 0 . 1 5 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h b e f o r e i t w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a 2 S 0 4 . T h e p r e c i p i t a t e w a s fi l t e r e d o f f a n d w a s c a r e f u l l y w a s h e d w i t h E t O A c , t h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d d e s i r e d c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d p r o d u c t V - 7 1 ( 1 0 m g , 2 4 % ) a n d i t s e p i m e r V - 3 5 ( 1 1 m g , 2 6 % ) a s t h e c o l o r l e s s o i l s . D a t a f o r s e c o n d a r y a l c o h o l v - 7 1 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 2 ( 5 H , m ) , 5 . 4 1 - 5 . 3 2 ( 2 H , m ) , 4 . 5 2 - 4 . 4 8 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 1 6 - 4 . 1 2 ( 1 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 6 ( 2 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 6 6 ( 1 H , d , J = 5 . 1 H z ) , 2 . 2 9 - 2 . 2 0 ( 1 H , m ) , 2 . 1 8 - 1 . 9 8 ( 4 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 6 5 ( 1 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 3 ( 3 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 4 4 2 ( 2 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 0 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 1 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 0 ( 3 H , s ) , 0 . 0 5 ( 3 H , s ) , 0 . 0 4 ( 3 H , s ) , 0 . 0 3 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 7 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 1 , 8 0 . 1 , 7 4 . 5 , 7 4 . 1 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 7 0 . 3 , 3 6 . 8 , 3 4 . 2 , 3 2 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 3 1 8 2 7 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 3 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 4 . 2 , — 4 . 3 , - 4 . 6 , - 5 . 1 . D a t a f o r e p i m e r V - 3 5 w a s r e p o r t e d i n 2 0 0 6 . ' 5 T B S Q 0 H T 8 8 9 0 ‘ 6 - . 5 N 5 1 , , C H Z C I Z T ‘ 6 - . 5 2 3 7 3 3 - 7 8 ° C t o R T ' O T B S V - 3 6 6 9 % v - 7 2 T o a s o l u t i o n o f o x a l y l c h l o r i d e ( 4 . 9 u L , 0 . 0 5 6 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) a t - 7 8 ° C w a s a d d e d d r o p w i s e d r y D M S O ( 7 . 9 1 1 1 . , 0 . 1 1 2 m m o l ) . A f t e r 1 5 m i n a t - 7 8 ° C , a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 3 6 ( 4 0 m g , 0 . 0 4 7 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) w a s a d d e d s l o w l y . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 5 m i n a t - 7 8 ° C b e f o r e a d d i t i o n o f E t 3 N ( 3 2 . 4 1 . 1 L , 0 . 2 3 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h B 2 0 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 1 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y E t 2 0 ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r M g S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 7 2 ( 6 9 % , 2 7 . 5 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l a n d s t a r t i n g m a t e r i a l V - 3 6 w a s r e c o v e r e d i n 2 5 % y i e l d ( 1 0 m g ) . D a t a f o r k e t o n e v . 7 2 ; [ 1 1 1 0 2 0 - 2 . 6 ( c 2 . 6 8 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) o 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 8 - 4 . 2 2 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 7 . 6 , 3 . 5 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 8 - 2 . 4 9 ( 2 H , m ) , 2 . 2 0 - 1 . 9 3 ( 2 H , m ) , 1 . 9 0 - 1 . 8 1 ( 3 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 1 ( 5 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 2 1 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 6 2 0 0 3 2 ( 1 2 H , m ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 2 1 3 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 3 , 8 3 . 6 , 8 0 . 8 , 8 0 . 3 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 7 2 . 9 , 7 0 . 2 , 3 7 . 8 , 3 6 . 3 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 0 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 8 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 3 , 3 1 9 - 4 . 6 , - 5 . 0 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 0 5 4 , 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 8 0 5 , 1 7 1 1 , 1 6 0 3 , 1 4 6 2 , 1 2 6 5 , 1 0 5 7 , 8 3 7 , 7 3 8 , 7 0 4 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 4 O 6 S i 2 , 8 7 6 . 6 9 2 7 m / z ( M + N H 4 ) + ; o b s e r v e d , 8 7 6 . 6 9 3 3 m / z . T B S Q 0 H T B S Q o O I , ’ 0 ” , 0 3 ” D M P O ’ . _ 0 ’ “ 0 8 ” 1 6 5 = 1 6 5 b r a s C H z g n g / g R T b r a s v - 3 e v - 7 2 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 3 6 ( 1 0 m g , 0 . 0 1 2 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 2 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d D M P r e a g e n t ( 3 . 7 m g , 0 . 0 1 4 m m o l ) . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t . N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 3 m l ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y C H 2 C 1 2 ( 3 x 6 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n f o l l o w e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 7 2 ( 9 8 % , 9 . 7 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e v - 7 2 : [ c 1 1 3 0 - 2 . 6 ( c 2 . 6 8 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 8 - 4 . 2 2 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 7 . 6 , 3 . 5 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 8 - 2 . 4 9 ( 2 H , m ) , 2 . 2 0 - 1 . 9 3 ( 2 H , 1 1 1 ) , 1 9 0 - 1 8 1 ( 3 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 1 ( 5 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 2 1 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 6 2 0 0 3 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 3 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 3 , 8 3 . 6 , 8 0 . 8 , 8 0 . 3 , 7 3 . 9 , 7 3 . 4 , 7 2 . 9 , 7 0 . 2 , 3 7 . 8 , 3 6 . 3 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 0 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 8 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 3 , - 4 . 6 , - 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 0 5 4 , 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 8 0 5 , 1 7 1 1 , 1 6 0 3 , 1 4 6 2 , 1 2 6 5 , 1 0 5 7 , 8 3 7 , 7 3 8 , 7 0 4 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 4 0 6 8 i 2 , 8 7 6 . 6 9 2 7 m / z ( M + N H 4 ) + ; o b s e r v e d , 8 7 6 . 6 9 3 3 m / z . 3 2 0 T B S O 0 H T 0 1 , . 0 1 , . O B n 1 6 5 L i A _ l H 4 ( 5 e q u i v ) b r a s 1 L I I ( 1 0 e q u r v ) : V - 3 6 - 4 0 ° c t o 4 0 0 ° C + 6 0 % T 3 3 9 9 ” . 0 1 , . 0 1 , . - Q B ” 1 6 5 2 b r a s v - 7 3 A t h r e e - n e c k e d fl a s k w a s c h a r g e d w i t h k e t o n e V - 7 2 ( 5 7 m g , 0 . 0 6 6 m m o l ) a n d B 2 0 ( 3 m L ) . L i I ( 8 9 m g , 0 . 6 6 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a t - 4 0 ° C b e f o r e i t w a s c o o l e d t o - 1 0 0 ° C a n d L i A l H 4 ( 5 . 0 m g , 0 . 1 3 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . A f t e r s t i r r i n g f o r l h , a d d i t i o n a l L i A l H 4 ( 7 . 5 m g , 0 . 2 0 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h b e f o r e i t w a s c a r e f u l l y q u e n c h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a 2 S 0 4 . T h e p r e c i p i t a t e w a s f i l t e r e d o f f a n d w a s c a r e f u l l y w a s h e d w i t h E t O A c , t h e fi l t r a t e w a s e v a p o r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d c h e l a t i o n - c o n t r o l l e d p r o d u c t V - 7 3 ( 2 1 m g , 3 6 % ) a n d i t s e p i m e r V - 3 6 ( 1 1 m g , 1 8 % ) a s t h e c o l o r l e s s o i l s . D a t a f o r v . 7 3 : [ 1 1 1 9 2 0 - 3 1 . 7 ( c 0 . 4 2 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 5 — 4 . 2 6 ( 2 H , m ) , 4 . 2 4 - 4 . 1 6 ( 1 H , m ) , 3 . 9 2 - 3 . 7 8 ( 3 H , m ) , 3 . 6 4 ( 1 H , d d , J = 7 . 9 , 3 . 0 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 2 0 - 2 . 0 1 ( 2 H , m ) , 1 . 8 9 - 1 . 8 1 ( 4 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 2 1 ( 4 0 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 6 2 - 0 . 0 3 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 3 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 2 , 8 1 . 8 , 8 0 . 6 , 7 9 . 5 , 7 3 . 4 , 7 3 . 2 , 7 2 . 8 , 7 0 . 9 , 7 0 . 4 , 3 6 . 0 , 3 2 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 5 . 1 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 4 1 8 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 4 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 7 6 , 9 3 9 , 8 3 5 , 7 7 5 , 6 9 6 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 5 0 6 S i 2 , 3 2 1 8 6 1 . 6 8 2 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 6 1 . 6 8 2 8 m / z . D a t a f o r V - 3 6 w a s r e p o r t e d i n 2 0 0 6 . 1 5 C H 0 A c F t ” . 0 ' P P h 3 , D I A D , A c O H R ‘ . 0 \ f R T : . R 1 R = C 5 H 1 1 O f C 7 H 1 4 C O Z C H 3 ‘ . 0 , . R = C H C O C H o r C H A c O ‘ b e n z e n e 7 , o ( 1 / C t o R T A 0 0 , 1 7 1 4 2 3 5 1 1 V - 6 4 ° V - 7 4 A l c o h o l V - 6 4 ( 2 9 m g , 0 . 0 7 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n b e n z e n e ( 3 m L ) f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 9 m g , 0 . 1 5 m m o l ) a n d a c e t i c a c i d ( 9 u L , 0 . 1 5 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . U p o n a d d i t i o n o f d i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( D I A D ) ( 4 4 1 1 L , 0 . 2 3 m m o l ) d r o p w i s e , t h e c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w . A f t e r 1 0 m i n o f s t i r r i n g a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , t h e r e a c t i o n w a s b r o u g h t t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d a y e l l o w o i l . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a c e t a t e V - 7 4 ( 2 2 m g , 7 0 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r a c e t a t e V - 7 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 2 8 - 5 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 5 6 ( 1 H , d t , J = 8 . 6 H z , J = 4 . 2 H z ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 8 ( 1 H , m ) , 3 . 8 6 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 ( 3 H , s ) , 2 . 2 5 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 1 3 - 1 . 9 8 ( 8 H , m ) , 1 . 6 5 - 1 . 1 5 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 1 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 4 . 2 , 1 7 0 . 5 , 1 7 0 . 4 , 8 1 . 7 , 7 8 . 0 , 7 7 . 9 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 5 1 . 4 , 3 4 . 8 , 3 4 . 0 , 3 1 . 7 , 3 1 . 6 , 3 0 . 8 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 2 , 2 4 . 9 , 2 4 . 8 , 2 2 . 4 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , l 3 . 9 . T B S Q 0 H T B S Q g A c ’ O , “ _ o a n D I A D , P P h 3 ‘ O , “ ' _ o a n 4 4 ‘ 5 , A c O H ‘ 5 . ” o r e s 1 0 % b r a s v - a s v - 7 5 A l c o h o l V - 3 5 ( 4 0 m g , 0 . 0 4 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n b e n z e n e ( 1 m L ) f o l l o w e d b y 3 2 2 t h e a d d i t i o n o f t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 8 m g , 0 . 0 7 1 m m o l ) a n d a c e t i c a c i d ( 5 . 5 1 . 1 L , 0 . 0 9 5 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . U p o n a d d i t i o n o f d i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( D I A D ) ( 1 4 1 1 L , 0 . 0 7 1 m m o l ) d r o p w i s e , t h e c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w . A f t e r 1 0 m i n s t i r r i n g a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , t h e r e a c t i o n w a s b r o u g h t t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e a y e l l o w o i l . P u r i f i c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a c e t a t e V - 7 5 ( 4 m g , 1 0 % ) a s a c o l o r l e s s o i l a n d r e c o v e r 6 5 % s t a r t i n g m a t e r i a l V - 3 5 ( 2 6 m g ) . D a t a f o r a c e t a t e v . 7 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 9 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 3 7 - 5 . 2 9 ( 2 H , m ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 2 ( 1 H , m ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 - 4 . 3 0 ( 1 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 8 ( 1 H , m ) , 3 . 8 9 - 3 . 8 0 ( 1 H , m ) , 3 . 6 5 - 3 . 5 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 0 ( 3 H , s ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 5 ( 2 H , m ) , 1 . 6 3 - 1 . 5 1 ( 8 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 2 0 ( 3 6 H , m ) , 1 . 2 0 - 0 . 8 5 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 1 . 2 , 1 3 3 . 6 , 1 3 2 . 8 , 1 3 0 . 9 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 8 0 . 5 , 7 4 . 7 , 7 4 . 4 , 7 2 . 8 , 6 8 . 1 , 6 0 . 4 , 3 8 . 7 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 0 . 3 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 9 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 3 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 0 , 2 0 . 7 , 1 7 . 9 , 1 4 . 2 , 1 4 . 0 , 1 0 . 9 , - 3 . 6 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . i T B S O O H = T 8 8 0 0 c H N 0 ' 0 , 0 N - O — C H = = 6 4 2 1 5 . . _ 4 O B n 2 0 2 ‘ , O , “ . _ O B n - , D I A D , P P h 3 _ 1 6 , 4 O T B S T H F , 0 ° C t o r e fl u x b r a s M S 6 0 % v - 7 e A s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 3 5 ( 3 9 5 m g , 0 . 4 7 m m o l ) , p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 0 . 4 7 g , 2 . 8 1 m m o l ) , a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 0 . 7 4 g , 2 . 8 1 m m o l ) i n T H F ( 2 0 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( 0 . 5 4 m L , 2 . 8 1 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 3 2 3 h t o k e e p t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a t 0 ° C . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 5 h . A f t e r a l l o w i n g t h e s o l u t i o n t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , i t w a s d i l u t e d w i t h H 2 0 ( 3 0 m L ) , a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C 0 3 ( 2 x 3 0 m L ) . T h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t 2 0 ( 3 x 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g S O a a n d c o n c e n t r a t e d i n r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i f i c a t i o n b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d t h e p r o d u c t V - 7 8 a s a c o l o r l e s s o i l ( 2 8 3 m g , 6 0 % ) . D a t a f o r e s t e r V - 7 8 : [ r 0 0 2 0 — 3 . 2 ( c 3 . 8 5 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 . 3 4 - 8 . 1 2 ( 4 H , m ) , 7 . 4 0 - 7 . 1 9 ( 5 H , m ) , 5 . 4 2 - 5 . 2 4 ( 2 H , m ) , 4 . 4 6 ( 2 H , s ) , 4 . 4 5 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 2 4 — 4 . 1 0 ( 2 H , m ) , 4 . 0 6 - 4 . 0 0 ( 1 H , m ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 2 ( 1 H , m ) , 3 . 3 9 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 2 5 - 1 . 7 7 ( 1 0 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . l 8 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 5 - 0 . 7 9 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - - 0 . l 4 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 6 3 . 8 , 1 5 0 . 4 , 1 3 6 . 1 , 1 3 0 . 6 , 1 3 0 . 1 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 3 . 5 , 8 2 . 8 , 8 0 . 8 , 7 4 . 7 , 7 4 . 5 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 5 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 5 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 7 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 4 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 , 2 8 5 7 , 1 7 7 6 , 1 7 2 7 , 1 5 3 1 , 1 4 7 0 , 1 3 8 7 , 1 3 4 8 , 1 2 7 3 , 1 2 5 0 , 1 1 0 3 , 9 4 9 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 2 1 , 6 9 8 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 3 H 9 9 N O g S i 2 , 9 9 4 . 6 9 8 8 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 9 4 . 6 9 9 3 m / z . o n , \ _ O B n D a t a f o r e l i m i n a t i o n b y p r o d u c t V - 8 1 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 8 ( 5 H , m ) , 5 . 6 2 - 5 . 5 9 ( 2 H , m ) , 5 . 4 1 - 5 . 3 5 ( 2 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 2 8 - 4 . 1 6 ( 3 H , m ) , 3 . 6 8 - 3 . 6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z ) , 2 . 8 2 - 2 . 7 6 ( 2 H , m ) , 2 . 0 6 - 1 . 7 5 ( 3 H , m ) , 1 6 6 - 1 5 0 3 2 4 ( 3 H , m ) , 1 . 4 1 - 1 . 2 4 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 5 - 0 . 0 1 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 7 , 1 3 2 . 3 , 1 3 0 . 6 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 6 . 9 , 8 4 . 4 , 7 9 . 8 , 7 5 . 3 , 7 4 . 2 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 3 7 . 1 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 3 0 . 2 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 7 . 1 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , — 4 . 3 , — 4 . 5 , — 4 . 8 , - 4 . 9 . o r e s 0 A c O T B S 0 A c _ \ \ O I , . 0 , , O B n 0 2 ” < : > C O ? ” “ . 0 , “ O , “ O B n 1 e ' 5 > 1 6 5 . , D I A D , 1 3 1 3 1 1 3 . ' O H T H F , 0 ° c t o r e fl u x O C O C e H a N O a V - 6 2 9 2 / ° v - 8 2 A s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 6 2 ( 2 7 m g , 0 . 0 3 4 m m o l ) , p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 2 4 m g , 0 . 1 4 m m o l ) , a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 8 m g , 0 . 1 4 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( 2 8 “ L , 0 . 1 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d t o 4 0 ° C f o r 5 h . A f t e r a l l o w i n g t h e s o l u t i o n t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , i t w a s d i l u t e d w i t h H 2 0 ( 3 m L ) , a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C 0 3 ( 2 x 6 m L ) . T h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t 2 0 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d r e d u c e d i n v a c u o . P u r i fi c a t i o n b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d t h e p r o d u c t V - 8 2 a s a c o l o r l e s s o i l ( 2 9 m g , 9 2 % ) . D a t a f o r V - 8 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 . 2 6 ( 4 H , d d , J = 3 2 . 1 , 2 . 9 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 4 2 - 5 . 4 0 ( 1 H , m ) , 4 . 8 8 - 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 1 - 3 . 9 3 ( 3 H , 1 1 1 ) , 3 6 5 - 3 6 0 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 0 5 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 8 ( 6 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 4 9 ( 5 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 3 5 H , m ) , 0 . 8 8 ( 1 2 H , 8 ) , 0 . 0 6 ( 6 H , d , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 6 4 . 2 , 1 5 0 . 6 , 1 3 8 . 4 , 1 3 6 . 4 , 1 3 5 . 4 , 1 3 1 . 3 , 1 3 0 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 3 . 5 , 8 5 . 6 , 8 2 . 5 , 8 0 . 6 , 7 9 . 0 , 7 8 . 6 , 7 5 . 0 , 7 4 . 6 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 4 . 5 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 3 0 . 4 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 3 , 2 7 . 6 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 3 2 5 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 7 J o t T B S Q o C B H 4 N 0 2 T e s g 9 H ’ 0 , , i _ O B n K 2 9 0 3 ' 0 . . . ' _ O B n 1 6 . 4 M e O H , R T 1 6 , 4 b r a s 8 4 A ’ O T B s V - 7 8 v - 9 4 E s t e r V - 7 8 ( 2 2 m g , 0 . 0 2 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 1 m L ) . S o l i d K 2 C 0 3 ( 6 0 m g ) w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t . N a H C 0 3 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 1 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 3 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 S 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . F r e e a l c o h o l V - 9 4 w a s o b t a i n e d i n 8 4 % y i e l d ( 1 6 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r f r e e a l c o h o l v . 9 4 : [ 6 t h , 2 0 . 1 1 3 ( c 2 . 2 9 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 . 3 8 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 5 . 4 2 - 5 . 3 2 ( 2 H , m ) , 4 . 5 5 - 4 . 5 1 ( 1 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 2 0 - 4 . 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 8 0 ( 1 H , m ) , 3 . 6 6 - 3 . 6 0 ( 2 H , m ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 6 5 - 2 . 6 4 ( 1 H , b r ) , 2 . 3 1 - 2 . 0 1 ( 4 H , m ) , 1 . 8 9 - 1 . 8 2 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 7 4 ( 1 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 6 0 ( 2 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 2 3 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 3 - 0 . 0 6 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 7 , 1 3 0 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 1 , 8 0 . 2 , 7 4 . 6 , 7 4 . 1 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 7 0 . 3 , 3 6 . 9 , 3 4 . 2 , 3 2 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 7 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 3 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 4 . 2 , - 4 . 6 , - 5 . 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 8 1 , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 2 5 3 , 1 0 6 3 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ‘ l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 6 0 5 S i 2 , 8 4 5 . 6 8 7 5 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 4 5 . 6 8 7 7 m / z . 3 2 6 T O I O B n A D - m i x - B , 6 9 T B S 9 ? “ M e S O z N H z . , 0 H 5 ' 0 , , ' _ O B n K 2 0 8 0 4 ' 2 H 2 0 b T B S W t : v . 9 5 " 1 B u O H : H 2 0 + 3 1 : : a . . . 0 ° c 8 1 ° / o , d r = 4 3 : 1 3 ’ O H O T B S V - 9 6 A D - m i x - B ( 9 5 . 6 m g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ' B u O H : H 2 0 ( 2 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 6 . 6 m g , 0 . 0 6 9 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 0 . 2 5 m g ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s h a d d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C , a t w h i c h t i m e o l e fi n ( 5 2 m g , 0 . 0 6 9 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l f i t e ( 0 . 1 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 1 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 5 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f t r i o l V - 9 5 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 9 6 w a s i s o l a t e d i n 8 1 % ( 4 3 . 7 m g ) c o m b i n e d y i e l d a s a c o l o r l e s s o i l . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o o f t h i s S A D r e a c t i o n w a s d e t e r m i n e d a f t e r t h e s u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n r e a c t i o n . D a t a f o r t h e m i x t u r e o f t r i o l s v . 9 5 a n d V - 9 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 1 8 ( 5 H , m ) , 4 . 5 2 - 4 . 5 0 ( 1 H , m ) , 4 . 4 6 ( 2 H , s ) , 4 . 1 5 - 4 . 0 9 ( 1 H , m ) , 3 . 8 9 - 3 . 8 2 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 — 3 . 5 2 ( 4 H , m ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 2 ( 4 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 5 2 ( 8 H , m ) , 1 . 4 7 - 1 . 1 8 ( 3 4 H , m ) , O . 9 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 7 - 0 0 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z . 3 2 7 C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 3 . 2 , 8 0 . 1 , 7 4 . 6 , 7 4 . 5 , 7 4 . 4 , 7 4 . 1 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 7 0 . 3 , 3 6 . 6 , 3 2 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 5 , 3 0 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 0 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 6 , - 5 . 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 9 9 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 4 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 6 1 , 9 5 3 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 6 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 3 0 7 S 1 2 , 8 7 9 . 6 9 2 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 7 9 . 6 9 1 2 m / z . T B S Q 9 H 0 H o r e s o A c ' 0 1 , , ' ' O B n ' 0 1 , , _ , \ O ' O B n . , 0 H 1 . C H 3 C ( 0 C H 3 ) 3 ’ o r e s P P T S ( c a t ) O T B S v . 9 5 C H 2 C 1 2 , R T V - 9 7 4 . 3 + + 2 . B F 3 ' O E I 2 , R T 8 0 % " ’ o r e s V - 9 6 v - 1 7 9 b T B S P P T S ( 4 m g , 0 . 0 1 6 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f o f t r i o l s V - 9 5 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 9 6 ( 1 4 0 m g , 0 . 1 6 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 2 1 p L , 0 . 1 7 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) a t R T . A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e t r i o l ( c a . 1 0 m i n , a s j u d g e d b y T L C ) , a s o l u t i o n o f B F 3 ° O E t 2 ( 6 l l L , 0 . 0 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) w a s r a p i d l y a d d e d t o t h e r e a c t i o n . A f t e r 1 5 m i n , t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y p o u r e d i n t o s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 4 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h b i s - T H F a c e t a t e V - 9 7 ( 9 2 m g , 6 5 % ) a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - l 7 9 ( 2 1 m g , 1 5 % ) a s a c l e a r o i l . M a j o r p r o d u c t v - 9 7 : [ 6 1 1 0 2 0 - 5 . 4 ( c 0 . 7 5 , C H C l g ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 3 , 6 . 3 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 - 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 3 2 8 4 . 1 3 - 4 . 0 7 ( 2 H , m ) , 3 . 9 7 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 4 , 7 . 4 H z ) , 3 . 5 9 - 3 . 5 6 ( 2 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 9 3 - 1 . 7 0 ( 4 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 5 4 ( 6 H , [ 1 1 ) , 1 . 4 1 . 1 2 4 ( 3 6 H , m ) , 0 9 6 - 0 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 6 9 - 0 . 0 3 3 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 5 , 8 0 . 9 , 7 9 . 4 , 7 7 . 3 , 7 5 . 7 , 7 5 0 , 7 2 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 8 . 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 3 1 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 2 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 2 . 6 , 2 1 . 2 , 1 8 . 2 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 2 , - 4 . 7 , 4 . 9 , — 5 . 0 ; [ R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 4 , 2 8 5 1 , 1 7 4 0 , 1 4 6 2 , 1 2 4 6 , 1 0 6 1 , 8 3 5 , 7 7 7 c m " ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 5 3 H 9 3 0 7 S i 2 , 9 0 3 . 6 9 2 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 0 3 . 6 8 9 3 m / z . M i n o r p r o d u c t V - 1 7 9 : ( n t h ) 2 0 - 1 4 4 ( c 1 . 4 5 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 4 , 6 . 0 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 - 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 1 2 - 4 . 0 5 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 3 . 8 7 - 3 . 8 0 ( 1 H , 1 1 1 ) , 3 5 9 3 . 4 1 ( 4 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 9 8 - 1 . 8 1 ( 3 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 6 5 ( 2 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 4 8 ( 7 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 2 3 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , I n ) , 0 0 6 2 - 0 0 2 7 ( 1 2 H , I n ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 5 . 0 , 8 1 . 0 , 7 9 . 8 , 7 6 . 5 , 7 5 . 9 , 7 5 . 1 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 9 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 1 . 2 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 . 2 2 . 6 , 2 1 . 3 , 1 8 . 3 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , 4 . 2 , 4 . 7 , - 5 0 , - 5 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 7 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 2 , 1 3 6 8 , 1 2 4 4 , 1 0 6 7 , 9 3 9 , 8 3 5 , 7 7 5 , c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 3 H 9 8 0 7 S i 2 , 9 0 3 . 6 9 2 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 0 3 . 6 9 4 3 m / z . Q T B S 0 A c O T B S 9 H 1 8 s = 1 6 5 " ’ O T B S 9 ° / ° " O T B S V - 9 7 V - 1 8 0 A c e t a t e V - 9 7 ( 1 3 2 m g , 0 . 1 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 3 m L ) . S o l i d K 2 C 0 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d 3 2 9 v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 6 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C O 3 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 S O 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . B i s - T H F a l c o h o l V - 1 8 0 w a s o b t a i n e d i n 9 0 % y i e l d ( 1 1 3 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F a l c o h o l V - 1 8 0 : [ ( 1 1 0 2 0 - 7 9 ( c 1 . 0 5 . C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 - 4 . 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 1 4 — 4 . 0 7 ( 2 H , m ) , 3 . 7 3 ( 1 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 8 - 3 . 3 3 ( 1 H , m ) , 2 . 3 4 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 8 - 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , 1 . 9 0 - l . 8 1 ( 4 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 5 3 ( 5 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 9 - 0 . 0 3 8 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 3 , 8 2 . 6 , 8 0 . 9 , 7 6 . 5 , 7 5 . 0 , 7 4 . 1 , 7 2 . 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 9 , 3 3 . 3 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 3 0 . 2 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 3 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 4 7 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 3 6 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 6 , 1 0 6 1 , 1 0 0 5 , 9 3 9 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 7 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 6 0 6 8 i 2 , 8 6 1 . 6 8 2 4 m / z ( M + H ) T ; o b s e r v e d , 8 6 1 . 6 8 5 9 m / z . ; Q T B S 0 H 9 H 9 H ' 0 4 , . 5 0 ' O B n T B A F , T H F ’ 0 4 . . 6 0 ' O B n W 5 1 6 5 9 ’ 8 5 % ' 1 , O T B S 0 H v - 1 8 0 V - 8 3 t c t T E T T o a s o l u t i o n o f b i s - T H F a l c o h o l V - 1 8 0 ( 1 7 m g , 0 . 0 2 0 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 4 8 u L , 0 . 0 4 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 6 h , s a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s 3 3 0 l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c ) g a v e t c t T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 3 a s w h i t e w a x i n 8 5 % y i e l d ( 1 1 m g ) . D a t a f o r t c t T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D 0 2 ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 8 — 4 . 0 4 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 . 7 7 ( 1 H , t , J = 3 . 4 H z ) , 3 . 7 4 ( 3 H , b r ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 3 5 ( 2 H , m ) , 2 . 3 2 - 2 . 2 9 ( 3 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 5 ( 4 H , m ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 9 - 1 . 5 8 ( 6 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 0 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 9 , 8 3 . 1 , 8 1 . 3 , 7 9 . 0 , 7 4 . 4 , 7 4 . 1 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 6 6 . 8 , 3 8 . 7 , 3 4 . 0 , 3 3 . 8 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 4 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 9 , 2 7 . 8 , 2 6 . 2 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 4 . 5 , 2 3 . 8 , 2 2 . 9 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 1 1 . 0 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 1 1 6 3 0 6 N a , 6 5 5 . 4 9 1 4 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 6 5 5 . 4 9 1 7 m / z . o r e s 0 A c O B n 1 . c h 0 , , M e O H 5 A r . , 2 . T B A F , T H F ' O T B S r e fl u x m m 7 0 % ( 2 3 1 ° 9 3 ) v - a e t c c T E T P r e p a r a t i o n o f t c c T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 8 w a s i d e n t i c a l a s t h e p r e p a r a t i o n o f M I T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 3 . D a t a f o r t c c T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 8 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 4 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 - 4 . 1 7 ( 3 H , m , H 1 4 ) , 4 . 1 8 - 4 . 0 8 ( 2 H , m , H 1 2 , H 1 6 ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 3 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 7 . 3 , 2 . 9 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 4 ( 2 H , m , H 1 7 , H 8 ) , 3 . 0 8 - 2 . 9 2 ( 1 H , b r ) , 2 . 5 0 - 2 . 4 1 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 8 - 2 . 0 4 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 2 . 0 1 - 1 . 9 8 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 1 . 9 8 - 1 . 7 9 ( 3 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 8 7 - 1 . 6 1 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 6 1 - 1 . 5 7 ( 2 H , 3 3 1 m ) , 1 . 5 7 - l . 1 2 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 4 , 8 3 . 1 , 8 1 . 7 , 7 8 . 1 , 7 4 . 3 , 7 4 . 0 , 7 3 . 2 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 7 . 3 , 3 3 . 8 , 3 3 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 7 . 5 , 2 6 . 2 , 2 5 . 5 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 6 9 0 6 , 6 3 3 . 5 0 9 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 3 3 . 5 1 0 5 m / z . o r e s o A c o r e s o A c W 0 8 “ 1 . 1 e q . T B A F ‘ o , “ . 1 0 ‘ O B n . — — — - W - . 5 T H F , R T 1 6 . , 5 ’ O T B S 7 6 % ’ O H v - 9 7 v - 1 a 1 T o a s o l u t i o n o f b i s - T B S e t h e r V - 9 7 ( 4 2 m g , 0 . 0 4 7 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 4 9 u L , 0 . 0 4 9 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 2 h , s a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 3 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 6 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l V - 1 8 1 a s c o l o r l e s s o i l i n 7 6 % y i e l d ( 2 8 m g ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l V - 9 7 i n 1 7 % ( 7 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 8 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 8 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 0 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 3 8 - 4 3 5 ( 1 H , m ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 2 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 9 0 ( 2 H , m ) , 3 . 5 9 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 3 . 8 H z ) , 2 . 9 0 ( 1 H , b ) , 2 . 2 0 - 2 . 1 7 ( 1 H , m ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 9 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 6 ( 4 H , m ) , 1 . 4 7 - 1 . 2 3 ( 3 6 H , m ) , 0 . 8 5 - 0 . 8 4 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 2 5 ( 6 H , d , J = 6 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 2 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 4 . 9 , 8 1 . 4 , 8 0 . 3 , 7 6 . 6 , 7 5 . 6 , 7 5 . 2 , 7 3 . 0 , 7 0 . 2 , 5 3 . 8 , 3 6 . 3 , 3 3 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 3 0 . 2 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 3 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 3 , 1 8 . 3 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 7 . 3 3 2 9 T B S g A c o r e s g m 0 , , ” . 0 ‘ O B n D M P 0 , , ” . 0 ’ O B n W 5 1 6 s C H 2 C I 2 , R T W " ’ O H 9 5 % o V - 1 8 1 V - 1 8 2 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 1 8 1 ( 2 2 m g , 0 . 0 2 8 m m o l ) i n C H z C l z ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d D M P r e a g e n t ( 9 m g , 0 . 0 3 4 m m o l ) . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t . N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 5 m l ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 1 8 2 ( 9 5 % , 2 1 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e V - 1 8 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , 1 1 1 ) , 4 8 4 - 4 7 9 ( 1 H , m ) , 4 . 4 6 ( 3 H , s ) , 4 . 1 6 ( 1 H , t , J = 7 . 0 H z ) , 4 . 0 4 ( 1 H , s ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 7 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 7 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 5 3 - 2 . 4 4 ( 1 H , 1 1 1 ) , 2 3 0 - 2 2 3 ( 1 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 3 ( 2 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 6 0 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 4 6 ( 4 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 0 3 ( 3 4 H , m ) , 0 . 9 5 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 5 - 0 . 0 2 ( 6 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 4 . 3 , 1 8 6 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 1 . 2 , 8 0 . 5 , 8 0 . 2 , 7 5 . 8 , 7 4 . 8 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 9 . 9 , 3 3 . 1 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 7 , 2 6 . 4 , 2 6 . 1 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 5 , - 4 . 7 . o r e s o A c o r e s o A c ' 0 . , _ , . 0 ' O B n N a B H 4 , E t O H ' 0 . . . _ , . 0 ' O B n 1 B 5 3 1 6 5 0 ° C t o R T 0 O H % , d = 1 1 v - 1 3 2 8 5 r 5 w a s A s o l u t i o n o f k e t o n e V - l 8 2 ( 2 1 m g , 0 . 0 2 7 m m o l ) i n E t O H ( 2 m L ) w a s a d d e d t o N a B H a ( 1 . 5 m g , 0 . 0 4 0 m m o l ) d i s s o l v e d i n E t O H ( 2 m L ) a t - 7 8 ° C . T h e n r e a c t i o n 3 3 3 w a s s l o w l y i n c r e a s e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 4 h , t h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 % c i t r i c a c i d ( 3 m L ) , p a r t i t i o n e d b e t w e e n E t O A c a n d H 2 0 , a n d d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e d e s i r e d a l c o h o l V - 1 8 3 ( 1 4 m g ) a n d i t s e p i m e r V - 1 8 1 ( 3 . 2 m g ) i n 8 5 % y i e l d . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 8 3 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 2 ( 1 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 0 - 4 . 1 3 ( 1 H , m ) , 4 . 0 0 - 3 . 9 1 ( 2 H , m ) , 3 . 7 6 ( 1 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 5 6 - 3 . 5 1 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 0 ( 1 H , b ) , 2 . 2 9 - 2 . 2 2 ( 1 H , m ) , 2 . 2 0 - 2 . 0 5 ( 1 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 9 9 - 1 . 9 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 4 8 ( 8 H , m ) , 1 . 3 2 - 1 . 0 3 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 5 3 ( 6 H , d , J = 2 . 2 H z ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C I 3 ) 8 1 7 0 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 6 . 0 , 8 0 . 5 , 8 0 . 0 , 7 5 . 3 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 7 0 . 2 , 5 3 . 8 , 3 5 . 4 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 2 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 3 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 7 . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 8 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 0 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 3 8 - 4 3 5 ( 1 H , m ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 2 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 9 0 ( 2 H , m ) , 3 . 5 9 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 3 . 8 H z ) , 2 . 9 0 ( 1 H , b ) , 2 . 2 0 - 2 . 1 7 ( 1 H , m ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 9 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 6 ( 4 H , m ) , 1 . 4 7 - 1 . 2 3 ( 3 6 H , m ) , 0 . 8 5 - 0 . 8 4 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 2 5 ( 6 H , d , J = 6 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 2 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 4 . 9 , 8 1 . 4 , 8 0 . 3 , 7 6 . 6 , 7 5 . 6 , 7 5 . 2 , 7 3 . 0 , 7 0 . 2 , 5 3 . 8 , 3 6 . 3 , 3 3 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 3 0 . 2 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 3 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 3 , 1 8 . 3 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 7 . Q T B S g A c g T s s 9 H ' 0 . , . . \ O ' O B n K 2 0 0 3 ‘ 0 1 . , , . ~ 0 ' O B n 1 6 5 1 B 5 M e O H , R T 0 H 9 6 % O H v - 1 8 3 V - 1 8 4 A c e t a t e V - 1 8 3 ( 1 4 m g , 0 . 0 1 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 2 m L ) . S o l i d 3 3 4 K 2 C 0 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H z C l z ( 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C 0 3 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . B i s - T H F d i o l V - 1 8 4 w a s o b t a i n e d i n 9 6 % y i e l d ( 1 3 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F d i o l V - 1 8 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 2 ( 1 H , q , J = 5 . 2 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 5 ( 2 H , m ) , 3 . 5 7 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 7 — 3 . 4 2 ( 2 H , m ) , 3 . 3 6 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 2 . 3 1 - 2 . 2 2 ( 1 H , m ) , 2 . 0 8 - 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , 1 . 9 7 - 1 . 9 0 ( 1 H , m ) , 1 . 8 3 - 1 . 5 4 ( 6 H , m ) , l . 3 7 - 1 . 0 9 ( 3 7 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 4 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 6 3 ( 6 H , d , J = 1 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 6 . 5 , 8 2 . 9 , 8 0 . 7 , 8 0 . 0 , 7 5 . 3 , 7 4 . 3 , 7 3 . 7 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 5 3 . 8 , 3 5 . 9 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , - 4 . 1 , - 4 . 7 . o r e s 9 H 9 H 9 H - 0 , , _ , . o - O B n T B A F . T H F = o , , . . o - O B n W 5 7 5 % 7 1 ° 5 O H O H V - 1 8 4 V - 8 7 t t t T E I ' D a t a f o r m T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 3 — 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 6 ( 1 H , q u i n , J = 3 . 0 H z , H 1 4 ) , 3 . 9 9 - 3 . 9 5 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 6 ( 2 H , m , H 1 2 , H 9 ) , 3 . 7 0 ( 1 H , d d , J = 6 . 8 , 3 . 4 H z ) , 3 . 5 1 - 3 . 4 6 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 3 8 - 3 . 3 3 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 4 1 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 0 - 2 . 3 8 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 1 1 — 2 . 0 2 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 3 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 8 1 - 1 . 7 4 ( 3 H , m , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 8 ( 4 H , m , H 1 0 ) , 1 . 5 2 - 1 . 4 l ( 5 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 1 ( 3 1 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 7 . 3 3 3 5 H z ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 8 . 0 ( C 1 3 ) , 8 3 . 1 ( C 9 ) , 8 1 . 1 ( C 1 6 ) , 8 0 . 2 ( C 1 2 ) , 7 4 . 4 ( C 1 7 ) , 7 3 . 9 ( C 8 ) , 7 3 . 8 ( C 1 4 ) , 7 2 . 9 , 7 0 . 4 , 3 7 . 1 ( C 1 5 ) , 3 3 . 7 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 6 . 2 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 1 1 6 3 0 6 N a , 6 5 5 . 4 9 1 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 5 5 . 4 8 9 7 m / z . T B S Q Q H H o 9 H 7 O , O , ' . ' ' 3 0 ’ 0 ’ T ’ . ’ . O B n T B A F , T H F 4 . I . c a n 1 6 5 1 8 5 b r a s ' g t ' g ' c u V - 7 3 V - 8 4 ( c t T T E T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 7 3 ( 2 0 m g , 0 . 0 2 3 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 4 8 u L , 0 . 0 4 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e f l u x a n d s t i r r e d f o r 1 5 h . S a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a Z S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s , E t O A c ) g a v e t h e t c fl T E t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 4 a s w h i t e w a x i n 9 1 % y i e l d ( 1 3 m g ) . D a t a f o r t c t T T E t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 4 : ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 4 . 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 7 ( 1 H , m ) , 4 . 0 6 - 4 . 0 2 ( 1 H , m ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 5 ( 1 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 7 ( 1 H , m ) , 3 . 7 4 ( 1 H , t , J = 3 . 9 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 6 ( 1 H , m ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 9 ( 1 H , m ) , 1 . 9 9 - 1 . 9 7 ( 1 H , m ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 7 2 ( 2 H , m ) , 1 . 6 4 - l . 5 7 ( 3 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 4 l ( 3 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 3 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 3 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 3 . 8 , 8 3 . 3 , 8 1 . 4 , 7 9 . 1 , 7 4 . 4 , 7 4 . 2 , 7 2 . 9 , 7 1 . 5 , 7 0 . 3 , 3 8 . 7 , 3 3 . 1 , 3 2 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 1 , 2 6 . 2 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 3 3 6 e T W s 1 o 6 o ’ O . , m H s 0 A c w s W P ; A 0 2 M : A 2 0 c , 9 r a z 2 D e % r e s o o 6 1 0 A c w 5 A 0 a c s w 2 4 . 3 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . A l c o h o l V - 5 9 ( 3 3 m g , 0 . 0 4 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n C H z C l z ( 3 m L ) . D M A P ( 1 . 6 m g , 0 . 0 1 3 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a d d i n g a c e t i c a n h y d r i d e ( 4 . 8 u L , 0 . 0 5 1 m m o l ) d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . S a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e d i - a c e t a t e V - l 8 5 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 2 % y i e l d ( 3 2 m g ) . D a t a f o r d i - a c e t a t e V - l 8 5 : [ ( 1 1 1 3 2 0 - 1 2 . 3 ( c 0 . 7 7 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 2 7 - 5 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 8 5 ( 1 H , q , J = 5 . 4 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 1 5 ( 1 H , q , J = 5 . 9 H z ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 5 ( 1 H , m ) , 3 . 9 8 ( 1 H , q , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 6 . 4 , 4 . 4 H z ) , 3 . 6 1 - 3 . 5 4 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 7 ( 6 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 2 ( 8 H , m ) , 1 . 4 8 - 1 . 2 0 ( 3 2 H , m ) , 0 . 9 8 - 0 . 8 2 ( 1 5 H , m ) , 0 . 0 4 6 ( 6 H , d , J = 1 5 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 7 0 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 8 2 . 7 , 8 0 . 5 , 7 9 . 6 , 7 8 . 0 , 7 5 . 2 , 7 5 . 0 , 7 4 . 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 4 . 3 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 3 0 . 7 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 5 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 3 , - 4 . 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 2 , 1 4 6 2 , 1 3 7 1 , 1 2 4 2 , 1 1 0 3 , 1 0 7 3 , 9 4 1 , 8 3 5 , 7 7 7 , 7 3 3 , 6 9 6 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 9 H 3 6 0 3 S i , 8 3 1 . 6 1 7 0 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 3 1 . 6 1 3 0 m / z . 3 3 7 0 1 . , 0 1 . , 1 6 O B n 5 T B — — a V , 0 - A 1 0 5 8 H F > — F e A r 7 , fl 8 T — x u % o n , C o , ' 1 6 O B n 5 2 , 0 v A . c 9 9 o r e s 0 A c H 9 0 A c T o a s o l u t i o n o f T B S e t h e r V - 1 8 5 ( 7 4 m g , 0 . 0 8 9 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 1 3 m l , 0 . 1 3 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e fl u x a n d s t i r r e d f o r 1 2 h . T h e n s a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 1 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e a l c o h o l V - 9 9 a s c o l o r l e s s o i l i n 7 8 % y i e l d ( 5 0 m g ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l i n 7 % y i e l d ( 5 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l v - 9 9 : [ 0 0 1 3 2 0 - 1 1 . 4 ( c 0 . 7 4 , C H C 1 3 ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 2 7 - 5 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 8 5 ( 1 H , q , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 1 8 - 3 . 9 9 ( 3 H , m ) , 3 . 8 8 — 3 . 8 1 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 - 3 . 3 5 ( 3 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 3 ( 5 H , m ) , 1 . 6 3 - 1 . 5 1 ( 5 H , m ) , 1 . 4 1 - 1 . 2 0 ( 3 6 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 4 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 0 . 8 , 1 7 0 . 3 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 4 , 8 1 . 4 , 7 9 . 8 , 7 8 . 2 , 7 5 . 1 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 5 . 3 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 7 . 8 , 2 6 . 1 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 6 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 4 . 1 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 3 1 2 ( b r ) , 2 9 2 4 , 2 8 5 5 , 1 7 3 8 , 1 4 9 7 , 1 4 6 6 , 1 3 7 5 , 1 2 3 8 , 1 1 1 1 , 1 0 4 4 , 9 4 1 , 7 3 5 , 6 9 8 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 3 H 7 2 0 3 , 7 1 7 . 5 3 0 5 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 1 7 . 5 3 0 8 m / z . 3 3 8 H 1 O 6 0 A c 0 1 , . 0 1 , . Q B " D M P . C 5 8 9 0 3 ’ O v A . c 9 9 0 6 1 Z C I Z > H / 0 O A c Q B " 5 0 1 , . 0 ] , . . 9 0 V 4 A 8 c 6 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 9 9 ( 5 0 m g , 0 . 0 7 0 m m o l ) i n C H z C l z ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d D M P r e a g e n t ( 2 2 m g , 0 . 0 8 4 m m o l ) . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t . N a H C O 3 s o l u t i o n ( 5 m l ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d d r i e d i t o v e r N a 2 8 0 4 . R e m o v a l o f s o l v e n t f o l l o w e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - 1 8 6 ( 8 9 % , 4 5 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e V - 1 8 6 : [ ( 1 ) 0 2 0 — 1 9 0 ( c 1 . 1 7 , C H C 1 3 ) , ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 4 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 2 7 - 5 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 8 5 ( 1 H , q , J = 5 . 5 H z ) , 4 . 5 3 ( 1 H , t , J = 7 . 9 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 1 - 3 . 9 9 ( 2 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 6 2 - 2 . 4 4 ( 2 H , m ) , 2 . 3 1 - 2 . 1 1 ( 2 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 1 . 7 1 - 1 . 4 3 ( 8 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 1 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 1 . 5 , 1 7 0 . 8 , 1 7 0 . 3 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 8 , 8 2 . 0 , 7 9 . 8 , 7 6 . 6 , 7 5 . 1 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 8 . 3 , 3 5 . 5 , 3 1 . 8 , 3 0 . 6 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 5 . 2 , 2 3 . 0 , 2 2 . 6 , 2 1 . 1 , 2 0 . 9 , 1 4 . 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 4 , 2 8 5 5 , 1 8 0 5 , 1 7 4 0 , 1 4 5 6 , 1 3 7 2 , 1 2 4 0 , 1 0 7 3 , 9 3 9 , 6 9 8 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 3 H 7 0 0 3 , 7 1 5 . 5 1 4 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 1 5 . 5 1 3 0 m / z . 3 3 9 0 O A c O H 0 A c O , ” O , “ O B n N a B l - l 4 , E t O H 0 1 , , 0 1 , , O B n 1 6 s — 1 6 5 " ’ O A c " ’ O A c V - 1 8 6 V - 1 8 7 8 0 % . d r = 1 . 3 : 1 7 A s o l u t i o n o f k e t o n e V - 1 8 6 ( 4 5 m g , 0 . 0 6 3 m m o l ) i n E t O H ( 2 m L ) w a s a d d e d t o N a B I - I a ( 3 . 5 m g , 0 . 0 9 5 m m o l ) d i s s o l v e d i n E t O H ( 2 m L ) a t - 7 8 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 4 h , t h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 % c i t r i c a c i d ( 3 m L ) , p a r t i t i o n e d b e t w e e n E t O A c a n d H 2 0 , a n d d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e a n i n s e p a r a b l e a l c o h o l m i x t u r e V - 1 8 7 a n d i t s e p i m e r V - 9 9 ( 3 6 m g ) i n 8 0 % y i e l d . T h e d i a s t e r e o m e r i c r a t i o w a s d e t e r m i n e d a f t e r t h e f o l l o w e d e x p e r i m e n t s . D a t a f o r i n s e p a r a b l e a l c o h o l m i x t u r e V - l 8 7 a n d i t s e p i m e r V - 9 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 4 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 3 7 - 5 . 2 7 ( 1 H , m ) , 4 . 9 1 - 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 2 0 - 3 9 6 ( 4 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 8 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 8 - 3 . 3 4 ( 3 H , m ) , 2 . 3 0 - 2 . 1 1 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 5 ( 3 H , 5 ) , 2 . 0 4 3 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 1 ( 5 H , m ) , 1 . 6 3 - l . 5 1 ( 6 H , m ) , l . 4 l - 1 . 2 0 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 0 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 7 0 . 2 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 4 . 1 , 8 3 . 4 , 8 1 . 5 , 7 9 . 7 , 7 8 . 5 , 7 8 . 2 , 7 5 . 1 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 7 1 . 1 , 7 0 . 2 , 4 8 . 0 4 , 4 8 . 0 2 , 3 5 . 3 4 , 3 5 . 3 3 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 3 0 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 8 . 4 , 2 7 . 8 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 2 1 . 1 , 1 4 . 1 . C H 0 A c O H O H 0 ” , O h , 0 3 ” K 2 C 0 3 , M G O H 0 1 , . 0 1 , . Q B “ 1 8 5 7 ‘ 1 6 5 " O A c " ’ O H V - 1 3 7 - t - V - 9 9 V - 8 3 + V 4 7 8 3 % M i x t u r e V - 1 8 7 a n d V - 9 9 ( 3 3 m g , 0 . 0 4 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 3 m L ) . 3 4 0 S o l i d K 2 C O 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C O 3 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s m i x e d a n d e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y f l a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c ) . I n s e p a r a b l e t r u n c a t e d s t r u c t u r e s V - 8 3 a n d V - 4 7 w a s o b t a i n e d i n 8 3 % y i e l d ( 2 5 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r t h e i n s e p a r a b l e t r u n c a t e d s t r u c t u r e m i x t u r e o f V - 8 3 a n d V - 4 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 3 4 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 1 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 3 2 - 4 . 1 7 ( 1 . 6 H , m ) , 4 . 0 9 - 4 . 0 3 ( 0 . 4 H , m ) , 3 . 9 5 - 3 . 8 4 ( 1 . 6 H , m ) , 3 . 8 3 ( 0 . 6 H , t , J = 3 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( 0 . 5 H , t , J = 3 . 5 H z ) , 3 . 7 6 ( 0 . 3 H , b r ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 3 9 - 3 . 3 7 ( 1 . 5 H , m ) , 3 . 2 8 ( 0 . 5 H , b r ) , 2 . 1 6 - 2 . 0 3 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 7 8 ( 3 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 8 ( 3 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 4 0 ( 2 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) . o r e s o r e s 0 1 , . 0 1 , . O B n 1 6 5 0 ” 0 ” " ’ o r e s 1 . 3 1 6 ° " - 0 ’ " 5 0 3 ” " r e s e t , E t 3 N V 4 8 8 . = + ” 0 H D M Q E % W F o r e s o r e s 1 0 v - a a + v - 4 7 ' 0 a , 0 1 . , O B n ' 1 6 5 " ’ o r e s V - 1 8 9 T o a s o l u t i o n o f t h e t r i o l s m i x t u r e V - 8 3 a n d V - 4 7 ( 2 4 m g , 0 . 0 3 8 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 1 3 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y t r i e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 5 7 1 1 L , 0 . 3 4 m m o l ) a n d D M A P ( 5 m g , 0 . 0 1 9 m o l ) a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n d e r N 2 f o r 3 h a f t e r w h i c h t i m e w a s q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d 3 4 1 N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 1 : 5 E t O A c : h e x a n e s ( 3 x 1 0 m L ) t o a f f o r d c r u d e o i l w h i c h w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) p r o v i d i n g t h e s e p a r a b l e f u l l y p r o t e c t e d t r i o l V - 1 8 8 ( 1 7 m g , 4 6 % ) a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 1 8 9 ( 1 2 m g , 3 4 % ) . D a t a f o r V - 1 8 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 4 - 4 . 3 0 ( 1 H , m ) , 4 . 1 9 - 4 . 1 1 ( 2 H , m ) , 3 . 9 1 - 3 . 8 0 ( 2 H , m ) , 3 . 6 9 - 3 . 6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 7 . 4 , 3 . 6 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 7 - 1 . 9 2 ( 1 H , m ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 1 ( 1 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 4 1 ( 5 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 0 ( 3 9 H , 1 1 1 ) , 0 9 8 - 0 8 1 ( 2 1 H , m ) , 0 . 6 1 - 0 . 5 3 ( 1 2 H , r n ) ; D a t a f o r V - 1 8 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 2 ( 2 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 1 0 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 6 6 ( 2 H , m ) , 3 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 7 . 4 , 3 . 8 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 1 ( 4 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 4 0 ( 9 H , m ) , l . 3 8 - 1 . 2 3 ( 3 3 H , m ) , 0 . 9 8 - 0 . 8 1 ( 2 1 H , m ) , 0 . 6 1 - 0 . 5 3 ( 1 2 H , m ) . O T E S o r e s O H O H 0 1 . , 0 a . , O B n 3 5 , - 0 1 5 1 2 , E t 2 0 0 , , 0 a , O B n 1 6 5 = 1 6 5 ' 4 ’ 7 7 0 / 0 ' 1 ’ o r e s O H V 4 8 8 V - 8 5 t c t E T T T E S e t h e r V - 1 8 8 ( 1 0 m g , 0 . 0 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n t o 3 2 0 ( 2 m L ) . B F 3 ° O E t 2 ( 0 . 6 1 1 L , 0 . 0 0 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) s o l u t i o n w a s a d d e d d r o p w i s e a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 2 h , s a t . N a H C 0 3 s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c w a s u s e d t o e x t r a c t t h e a q u e o u s l a y e r ( 3 x 5 m L ) a n d t h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c ) g a v e t c t E T T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 5 ( 7 7 % , 6 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r t c t E T I ' t r u n c a t e d s t r u c t u r e v - s s : ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 4 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 - 4 . 4 0 ( 1 H , m ) , 4 . 2 8 - 4 . 2 4 ( 1 H , m ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 7 ( 1 H , m ) , 3 4 2 3 . 9 2 - 3 . 8 7 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 ( 1 H , t , J = 3 . 9 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 3 7 ( 1 H , m ) , 2 . 1 3 - 2 . 0 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 6 ( 2 H , m ) , 1 . 8 3 - 1 . 8 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 6 1 ( 3 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 4 1 ( 1 H , m ) , 1 . 4 1 - 1 . 2 0 ( 3 7 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; l 3 C N I V I R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 4 . 1 , 8 3 . 9 , 8 1 . 2 , 7 9 . 1 , 7 4 . 2 , 7 3 . 6 , 7 2 . 9 , 7 1 . 6 , 7 0 . 4 , 3 4 . 8 , 3 3 . 6 , 3 2 . 2 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 7 . 9 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 6 9 0 6 , 6 3 3 . 5 0 9 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 3 3 . 5 0 9 0 m / z . T B S Q 0 A c Q T B S 0 A c ? 0 , “ O , “ O B n D M P , C H 2 C 1 2 ‘ O , “ O , “ O B n 1 6 5 ‘ 6 5 9 2 % D H 0 w a s v - 1 9 0 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - S 9 ( 3 4 m g , 0 . 0 4 3 m m o l ) i n C H z C l z ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d D M P r e a g e n t ( 1 4 m g , 0 . 0 5 2 m m o l ) . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 5 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t . N a H C O 3 s o l u t i o n ( 5 m l ) w a s a d d e d t o w o r k u p t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y C H z C l z ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a Z S O a , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e k e t o n e V - l 9 0 ( 9 2 % , 3 1 m g ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r k e t o n e v - 1 9 o : [ 0 . ] D 2 0 + 2 5 5 ( c 0 . 7 8 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 8 ( 5 H , m ) , 4 . 8 6 - 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 4 1 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 2 5 - 4 . 2 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 5 - 4 . 0 0 ( 1 H , m ) , 3 . 8 6 ( 1 H , d , J = 2 . 2 H z ) , 3 . 6 4 - 3 . 6 1 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 5 2 - 2 . 4 7 ( 1 H , m ) , 2 . 3 4 - 2 . 2 9 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 4 - 1 . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 4 3 ( 7 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 3 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 6 5 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 1 4 . 1 , 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 2 . 0 , 8 0 . 4 , 7 9 . 3 , 7 8 . 0 , 7 5 . 6 , 7 4 . 9 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 9 . 4 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 0 , 2 7 . 6 , 2 6 . 1 , 3 4 3 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 . 4 - 4 . 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 6 3 , 1 7 4 0 , 1 4 6 4 , 1 3 7 0 , 1 2 4 0 , 1 1 0 1 , 8 3 7 , 7 7 5 , 6 9 6 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 7 H 8 2 0 7 S i , 7 8 7 . 5 9 0 8 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 8 7 . 5 9 3 0 m / z . 9 T B S 0 A c T B S C ? ) O 0 O A c ' 0 a . 0 1 . , 0 3 " N a B H 4 , E t O H Q B " 1 6 5 , O 8 2 / c , d r = 1 . 5 : 1 O H V - 1 9 0 V - 1 0 0 A s o l u t i o n o f k e t o n e V - l 9 0 ( 3 0 m g , 0 . 0 3 8 m m o l ) i n E t O H ( 2 m L ) w a s a d d e d t o N a B H a ( 2 . 2 m g , 0 . 0 5 7 m m o l ) d i s s o l v e d i n E t O H ( 2 m L ) a t - 7 8 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 4 h , t h e s o l u t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 % c i t r i c a c i d ( 3 m L ) , p a r t i t i o n e d b e t w e e n e t h y l a c e t a t e a n d H 2 0 , a n d d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e c r u d e p r o d u c t . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) p r o v i d e d t h e d e s i r e d a l c o h o l V - 1 0 0 ( 1 4 . 8 m g ) a n d i t s e p i m e r V - 5 9 ( 9 . 7 m g ) i n 8 2 % o v e r a l l y i e l d . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 0 0 : [ 5 1 , 3 2 0 + 3 . 5 ( 0 1 . 1 3 , C H C 1 3 ) , ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 7 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 8 7 — 4 . 8 3 ( 1 H , m ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 6 ( 1 H , m ) , 4 . 1 3 - 4 . 0 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 0 - 3 . 9 5 ( 1 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 6 ( 1 H , m ) , 3 . 7 7 - 3 . 7 3 ( 1 H , 1 1 1 ) , 3 6 1 - 3 5 4 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 1 7 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 0 - 2 . 3 4 ( 1 H , m ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 6 ( 3 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 5 4 ( 7 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 2 6 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 7 8 ( 1 2 H , m ) , 0 . 1 1 ( 3 H , s ) , 0 . 1 0 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 1 . 1 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 7 . 4 , 8 0 . 3 , 8 0 . 0 , 7 8 . 6 , 7 5 . 3 , 7 4 . 9 , 7 3 . 7 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 6 . 3 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 3 0 . 7 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 8 . 3 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 5 0 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 5 6 , 1 3 6 8 , 1 2 4 2 , 1 0 9 6 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 7 H 3 4 0 7 S i , 7 8 9 . 6 0 6 5 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 8 9 . 6 0 8 8 m / z . 3 4 4 0 1 , . 0 , " Q B " K 2 0 0 3 , M G O H . O I , ‘ 0 1 , . O B n D a t a f o r v . 5 9 : [ 0 1 ] 9 2 ° - 1 2 2 ( c 0 . 8 4 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 4 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 8 8 - 4 . 8 1 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 4 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 3 1 - 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 9 - 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 7 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 - 1 . 8 8 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 2 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 4 3 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 9 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 7 9 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 3 7 ( 6 H , d , J = 1 5 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 0 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 1 . 9 , 8 1 . 3 , 8 0 . 7 , 7 8 . 7 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 7 4 . 3 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 . 3 8 . 3 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 7 , 2 7 . 6 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 2 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , 4 . 3 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 6 1 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 4 , 1 3 7 0 , 1 2 4 4 , 1 1 0 3 , 1 0 5 7 , 9 6 6 , 8 3 5 , 7 7 7 , 7 3 3 , 6 9 8 c m ' l . T 3 3 9 0 A c o r e s O H 1 6 5 1 6 5 9 8 % O H O H V - 1 0 0 V - 1 9 1 A c e t a t e V - 1 0 0 ( 1 4 m g , 0 . 0 1 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 2 m L ) . S o l i d K 2 C 0 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C O ; ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 S 0 4 , t h e s o l v e n t e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D i o l V - 1 9 1 w a s o b t a i n e d i n 9 8 % y i e l d ( 1 3 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r d i o l v - r 9 1 : [ a l p z o + 7 . 1 ( c 0 . 7 9 , C H C 1 3 ) , l H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 9 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 7 - 4 . 0 1 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 - 3 . 9 5 ( 1 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 2 ( 2 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 6 ( 1 H , m ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 3 4 5 2 . 4 2 — 2 . 2 7 ( 1 H , m ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 2 ( 3 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 0 ( 2 H , m ) , l . 6 8 - 1 . 5 2 ( 5 H , m ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 0 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 1 2 ( 3 H , s ) , 0 . 1 1 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 7 1 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 8 . 0 , 8 3 . 2 , 8 0 . 1 , 7 9 . 4 , 7 5 . 3 , 7 4 . 0 , 7 3 . 8 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 3 6 . 7 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 4 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 7 8 ( b r ) , 2 9 2 2 , 2 8 5 3 , 1 4 5 6 , 1 2 4 8 , 1 0 9 0 , 8 3 3 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 5 H 3 2 0 6 3 i , 7 4 7 . 5 9 5 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 4 7 . 5 9 2 7 m / z . o r e s O H H 9 0 H ‘ o , “ o , , _ O B n T B A F . T H F ' 0 1 . , 0 2 . , O B n 1 6 5 1 8 5 r e f l u x O H 8 3 % O H v - 1 9 1 V - 8 6 m T r r T o a s o l u t i o n o f T B S e t h e r V - l 9 l ( 1 3 m g , 0 . 0 1 7 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 0 1 8 m l , 0 . 0 1 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e fl u x a n d s t i r r e d f o r 1 2 h . S a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y G E t O A c ) g a v e m ‘ T l T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 6 a s c o l o r l e s s o i l i n 8 3 % y i e l d ( 9 . 1 m g ) . D a t a f o r m m t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 6 : [ 5 1 9 2 0 + 2 . 7 ( 0 1 . 6 1 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 3 4 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 1 - 4 . 1 9 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 4 . 0 0 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 2 . 4 , 3 . 9 H z ) , 3 . 7 4 - 3 . 7 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 0 - 3 . 4 5 ( 1 H , m ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 3 7 - 3 . 3 3 ( 1 H , m ) , 2 . 4 8 — 2 . 4 1 ( 1 H , m ) , 2 . 3 8 - 2 . 2 1 ( 1 H , m ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 8 ( 3 H , m ) , 1 . 7 9 — 1 . 7 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 4 9 ( 7 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 3 3 H , 3 4 6 m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 8 . 1 , 8 3 . 1 , 8 1 . 1 , 8 0 . 2 , 7 4 . 4 , 7 3 . 9 , 7 3 . 8 , 7 2 . 9 , 7 0 . 4 , 3 7 . 1 , 3 3 . 7 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 7 . 9 , 2 6 . 2 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H ¢ 3 0 6 N a , 6 5 5 . 4 9 1 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 5 5 . 4 8 9 1 m / z . A D ' l e ' B , C H 3 S O z N H 2 O H W V O P M B : W O P M B 1 6 K 2 0 3 0 4 ' 2 H 2 0 , ' B U O H . H 2 0 ( 1 . 1 ) 1 6 9 1 % > 9 8 % 9 6 O H V - 2 8 ’ V - 1 0 1 A r o u n d fl a s k w a s c h a r g e d w i t h A D m i x - B ( 6 . 5 g ) . ' B u O H ( 2 2 m L ) a n d H 2 0 ( 2 2 m L ) w e r e a d d e d f o l l o w e d b y m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 4 4 g ) a n d K 2 0 s 0 4 ° 2 H 2 0 ( 9 m g ) . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d u n t i l a o r a n g e c l e a r s o l u t i o n w a s o b t a i n e d , w h i c h w a s c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h t h e o l e fi n V - 2 8 ( 2 g , 4 . 6 5 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d a t 0 ° C f o r 2 0 h a f t e r w h i c h t i m e s o d i u m s u l f i t e ( 7 g ) w a s a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s t h e n w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 4 5 m i n , t h e n d i l u t e d w i t h E t O A c ( 3 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h H 2 0 ( 1 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 S 0 4 ) a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a c r u d e o i l w h i c h w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d d i o l V - 1 0 1 ( 1 . 0 1 g , 9 1 % , > 9 8 % e e ) . D a t a f o r d i o l v - 1 0 1 : [ 1 1 ] , , ” + 1 . 7 ( c 0 . 7 0 , C H C l g ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 2 0 ( 2 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 6 . 8 3 ( 2 H , d , J = 7 . 7 H z ) , 4 . 4 1 ( 2 H , s ) , 3 . 7 5 ( 3 H , s ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 8 ( 3 H , m ) , 3 3 6 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 3 . 2 1 ( 1 H , b ) , 2 . 6 5 ( 1 H , b ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 2 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 3 8 ( 2 H , m ) , 1 . 2 4 - 1 . 1 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 4 ( 3 H , t , J = 6 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 2 9 . 3 , 1 1 3 . 7 , 7 4 . 2 , 7 2 . 9 , 6 8 . 0 , 6 0 . 3 , 5 5 . 1 , 3 3 . 4 , 3 3 . 1 , 3 1 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 5 . 7 , 2 2 . 6 , 2 0 . 9 , 3 4 7 1 4 . 1 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 3 5 4 ( b r ) , 3 4 7 6 , 2 9 1 8 , 2 8 4 9 , 1 6 1 3 , 1 5 1 4 , 1 4 7 0 , 1 3 6 9 , 1 2 5 0 , 1 0 7 6 , 1 0 3 2 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 5 2 0 4 , 4 8 7 . 3 7 6 3 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 4 8 7 . 3 7 7 8 M / Z . O H O T E S W V O P M B T E S C " 3 3 ” a M o m s 1 6 D M A P , T H F , R T 1 6 O H 9 5 % O T E S v - 1 o 1 v - 1 9 2 T o a s o l u t i o n o f t h e d i o l V - 1 0 1 ( 1 . 0 g , 2 . 1 6 m m o l ) i n T H F ( 2 0 m L ) , t r i e t h y l a m i n e ( 7 . 4 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y t r i e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 2 . 3 m L , 1 3 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 1 g , 0 . 9 1 m o l ) a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n d e r N 2 f o r 3 h a f t e r w h i c h t i m e i t w a s q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 3 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 1 : 5 E t O A C : h e x a n e s ( 3 x 1 0 m L ) t o a f f o r d c r u d e o i l w h i c h w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 : l h e x a n e s : E t O A c ) p r o v i d i n g t h e f u l l y p r o t e c t e d d i o l V - l 9 2 ( 1 . 4 1 g , 9 5 % ) . D a t a f o r T E S p r o t e c t e d d i o l v - 1 9 2 : [ 6 1 0 2 0 + 2 1 8 ( c 1 . 3 5 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 2 3 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 6 . 8 4 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 4 . 4 0 ( 2 H , s ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 4 - 3 . 7 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 3 - 3 . 4 7 ( 3 H , m ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 7 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 4 5 ( 2 H , m ) , 1 . 2 4 - 1 . 1 9 ( 3 1 H , m ) , 0 . 9 5 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 5 9 - 0 . 5 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 2 9 . 1 , 1 1 3 . 6 , 7 5 . 2 , 7 2 . 3 , 6 7 . 5 , 5 5 . 2 , 5 3 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 5 , 3 0 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 1 , 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 5 , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 6 1 4 , 1 5 1 4 , 1 4 6 4 , 1 4 1 4 , 1 3 7 7 , 1 3 0 2 , 1 2 4 8 , 1 1 7 2 , 1 1 0 0 , 1 0 4 1 , 1 0 0 7 c m ' 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C a n o o a s i z , 6 9 3 . 5 9 7 3 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 9 3 . 5 6 6 7 m / z . 3 4 8 O T E S O T E S D D Q O P M B = O H ‘ 3 C H 2 C | 2 : p h o s p h a t e b u f f e r ‘ 6 O T E S ( p H = 7 . 3 ) ( 1 0 : 1 ) , 0 ° C O T E S v - 1 9 2 8 1 % v - 1 9 3 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f P M B e t h e r V - 1 9 2 ( 1 . 5 g , 2 . 2 m m o l ) i n 5 2 m L o f C H 2 C l 2 : p h o s p h a t e b u f f e r ( 1 0 : 1 ) , D D Q ( 0 . 7 6 g , 3 . 3 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . A f t e r s t i r r i n g t h e r e a c t i o n u n d e r N 2 a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e f o r 9 0 m i n , s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 2 0 m L ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e a n d c a r e f u l l y e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 0 m L ) s o a s t o a v o i d e m u l s i o n s . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 S O . ; ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e o i l w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d 1 . 0 4 g ( 8 1 % ) o f p r i m a r y a l c o h o l V - 1 9 3 . D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l v - 1 9 3 : [ 5 ] , , ” + 2 4 2 ( c 1 . 0 9 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 3 . 7 7 - 3 . 5 6 ( 4 H , m ) , 2 . 9 6 ( 1 H , b ) , 1 . 9 5 - 1 . 9 1 ( 1 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 6 0 ( 2 H , m ) , 1 . 5 5 - 1 . 2 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 7 - 0 . 9 1 ( 1 8 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 2 H z ) , 0 . 6 4 - 0 . 5 2 ( 1 2 H , m ) ; l 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 7 5 . 7 , 7 5 . 0 , 6 0 . 9 , 3 4 . 5 , 3 1 . 9 , 3 0 . 3 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 8 , 4 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 0 5 ( b r ) , 2 9 2 8 , 2 8 5 5 , 1 4 5 8 , 1 4 1 5 , 1 3 7 9 , 1 2 6 5 , 1 0 7 8 , 1 0 0 7 , 8 9 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 3 H 7 2 O 3 S i 2 , 5 7 3 . 5 0 9 8 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 5 7 3 . 5 1 2 7 m / z . o r e s o r e s P h l ( O A C ) 2 . T E M P O 0 ” = C H O 1 3 1 6 o r e s ( 3 1 1 2 9 0 5 3 ; R T o r e s v - 1 9 3 v - 1 9 4 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - l 9 3 ( 1 . 0 g , 1 . 7 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e , b i s a c e t o x y i o d o b e n z e n e ( 0 . 6 8 g , 2 . 1 m m o l ) w a s a d d e d . A f t e r a d d i t i o n o f T E M P O ( 2 8 m g , 0 . 1 m m o l ) t h e c l e a r o r a n g e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 2 h . 3 4 9 T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 5 m L ) a n d t r e a t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e s o l u t i o n u n t i l i t b e c a m e c o l o r l e s s . U p o n s e p a r a t i o n o f t h e l a y e r s a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h a l d e h y d e V - l 9 4 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 9 5 g , 9 5 % ) . D a t a f o r a l d e h y d e V - 1 9 4 : [ 1 1 1 9 2 0 + 1 7 8 ( c 1 . 1 4 , C H C 1 3 ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 9 . 7 6 ( 1 H , s ) , 4 2 1 - 4 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 8 ( 1 H , m ) , 2 . 6 9 - 2 . 6 2 ( 1 H , m ) , 2 . 4 9 - 2 . 4 0 ( 1 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 6 0 ( 1 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 4 5 ( 1 H , m ) , 1 . 2 3 - 1 . 1 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 9 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 6 1 - 0 . 5 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 2 0 1 . 9 , 7 4 . 8 , 7 0 . 5 , 4 5 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 3 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 5 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 0 , 4 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 1 8 ( b r ) , 3 0 5 9 , 2 9 2 6 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 2 2 5 5 , 1 7 2 6 , 1 6 5 3 , 1 6 3 6 , 1 4 5 8 , 1 4 2 0 , 1 3 7 5 , 1 2 8 7 , 1 1 0 1 , 1 0 0 9 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 3 H 7 0 0 3 $ i 2 , 5 7 1 . 4 9 4 2 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 5 7 1 . 4 9 2 1 m / z . o r e s o r e s P h 3 P C H C O Z E t / , 6 C H f = , 6 0 0 2 E t o r e s “ 2 ' 8 2 : ' u " o r e s v - 1 9 4 v - 1 9 5 A s o l u t i o n o f a l d e h y d e V - l 9 4 ( 0 . 9 9 g , 1 . 7 4 m m o l ) a n d ( c a r b e t h o x y m e t y l e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 1 . 5 1 g , 4 . 3 4 m m o l ) i n T H F ( 1 6 m L ) w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 6 h . A f t e r c o o l i n g t h e s o l u t i o n t o R T , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % E t O A c i n h e x a n s ) t o a f f o r d a , B - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r V - l 9 5 a s a y e l l o w o i l ( 1 . 0 9 g , 9 8 % ) . D a t a f o r a , fi - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r V - l 9 5 : [ 0 1 ] ] ; 2 0 + 2 6 8 ( c 1 . 1 4 , C H C l 3 ) , 1 H N M R 3 5 0 ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 6 . 9 6 ( 1 H , q u a r t r a t e ) , 5 . 8 0 ( 1 H , d , J = 1 5 . 7 H z ) , 4 . 1 7 ( 2 H , q , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 6 8 - 3 . 6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 5 7 - 3 . 5 3 ( 1 H , m ) , 2 . 5 5 - 2 . 4 7 ( 1 H , m ) , 2 . 2 1 - 2 . 1 4 ( 1 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 5 9 ( 1 H , m ) , 1 . 4 6 - 1 . 1 2 ( 3 1 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 3 ( 2 4 H , m ) , 0 . 6 0 - 0 . 5 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 6 6 . 5 , 1 4 7 . 8 , 1 2 2 . 8 , 7 5 . 3 , 7 4 . 7 , 6 0 . 0 , 3 3 . 9 , 3 1 . 9 , 3 0 . 0 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 2 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 1 , 4 . 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 5 , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 7 2 7 , 1 6 5 5 , 1 4 5 8 , 1 4 1 4 , 1 3 6 8 , 1 3 1 8 , 1 2 6 2 , 1 2 4 0 , 1 1 6 7 , 1 0 9 8 , 1 0 0 5 , 8 4 9 c m “ ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 7 H 7 6 0 4 S i 2 , 6 4 1 . 5 3 6 0 m / z ( M + H ) * ; o b s e r v e d , 6 4 1 . 5 3 3 6 m / z . o r e s o r e s / D I B A L - H / O H , 6 0 0 2 5 1 , 6 E t 0 0 ° C o r e s 2 7 7 ' ? o r e s v - 1 9 5 ° v - 1 o o T o a 0 ° C s o l u t i o n o f e s t e r V - 1 9 5 ( 1 . 0 8 g , 1 . 6 9 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 1 8 m L ) , D I B A L - H ( 5 . 4 m m o l , 3 . 6 m L o f 1 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d u n d e r N 2 . A f t e r s t i r r i n g f o r 3 0 m i n . a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d p o t a s s i u m - s o d i u m t a r t r a t e s o l u t i o n ( 1 7 m L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T . H 2 0 ( 1 8 m L ) , H 2 0 ( 4 m L ) a n d g l y c e r o l ( 1 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e t w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 2 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( M g S O a ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a l l y l i c a l c o h o l V - 1 0 0 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 7 7 g , 7 7 % ) . D a t a f o r a l l y l i c a l c o h o l v - 1 0 0 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 2 8 . 3 ( c 1 . 1 2 , C H C 1 3 ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 5 . 7 3 - 5 . 6 5 ( 2 H , m ) , 4 . 1 0 - 4 . 0 7 ( 2 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 6 ( 2 H , m ) , 2 . 4 2 - 2 . 3 8 ( 1 H , m ) , 2 . 0 6 - 1 . 9 9 ( 1 H , 1 1 1 ) , 1 6 1 - 1 5 8 ( 1 H , m ) , 1 . 4 6 - 1 . 2 4 ( 3 1 H , m ) , 0 . 9 7 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 3 5 1 0 . 6 1 - 0 . 5 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 1 . 4 , 1 3 0 . 6 , 7 5 . 4 , 6 3 . 9 , 3 3 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 3 0 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 1 , 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 2 8 ( b r ) , 2 9 5 5 , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 4 5 8 , 1 2 3 8 , 1 0 9 8 , 1 0 0 5 , 9 7 2 , 7 2 5 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 5 H 7 5 0 3 S i 2 , 5 9 9 . 5 2 5 5 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 5 9 9 . 5 2 4 9 m / z . O T E S D — ( - ) - D I P T O T E S / O H T i ( o ’ P r ) , , ' B u O O H , O H 1 6 t 1 6 ' 1 , - O T E S 4 A M . S . , 0 1 - 1 2 0 1 2 o r e s O v - 1 o o 8 3 % V - 1 9 6 A t w o n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k c h a r g e d w i t h 4 A m o l . s i e v e s ( 0 . 8 g ) a n d C H 2 C 1 2 ( 7 m L ) w a s c o o l e d t o - 2 0 ° C . T o t h i s , T 1 ( O ‘ P r ) a ( 0 . 3 8 m L , 1 . 2 9 m m o l ) a n d a C H 2 C l 2 s o l t u t i o n o f D - ( - ) - D I P I ‘ ( 0 . 3 3 m l , 1 . 5 5 m m o l i n 6 m L C H 2 C l 2 ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r a n d s t i r r e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e u n d e r N 2 f o r 3 0 m i n . A f t e r c o o l i n g t h e c o m p l e x t o - 3 0 ° C , ' B u O O H ( 0 . 6 m L o f 3 . 1 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 2 . 1 9 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 4 5 m i n . A s o l u t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l V - 1 0 0 ( 0 . 7 7 g , 1 . 2 9 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) w a s a d d e d v i a a s y r i n g e p u m p o v e r 4 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 2 0 ° C , s t i r r e d f o r 2 h a n d t h e n q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d N a 2 8 0 4 a n d N a 2 S O 3 s o l u t i o n s ( 1 . 2 m L e a c h ) . H 2 0 ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t y e l l o w m i x t u r e w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d a t R T f o r 4 h . T h e y e l l o w g e l a t i n o u s m a s s w a s f u r t h e r d i l u t e d w i t h B 2 0 ( 3 0 m L ) , c e l i t e w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f c e l i t e . T h e fi l t e r c a k e w a s w a s h e d w i t h 3 2 0 ( c a . 6 0 m L ) u n t i l i t t u r n e d d r y a n d g r a n u l a r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d e p o x y a l c o h o l V - 1 9 6 w a s i s o l a t e d i n 8 3 % y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D a t a f o r e p o x y a l c o h o l V - 1 9 6 : [ 5 1 1 , 2 0 + 4 2 1 ( c 1 . 4 3 , C H C 1 3 ) , ' H N M R ( 3 0 0 M H z , 3 5 2 C D C l 3 ) 8 3 . 9 5 - 3 . 8 8 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 3 . 0 8 - 3 . 0 3 ( 1 H , m ) , 2 . 9 3 - 2 . 9 1 ( 1 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 5 9 ( 4 H , m ) , 1 . 5 6 - 1 . 1 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 7 - 0 . 8 8 ( 1 8 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , d d , J = 6 . 6 , 3 . 8 H z ) , 0 . 6 3 - 0 . 5 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 N I H z , C D C I 3 ) 8 7 4 . 9 , 7 2 . 6 , 6 1 . 6 , 5 9 . 2 , 5 3 . 9 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 1 , 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 0 2 ( b r ) , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 4 5 8 , 1 2 3 8 , 1 0 1 0 , 1 0 0 9 , 7 2 5 c m ’ l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 5 H 7 5 0 4 8 i 2 , 6 1 5 . 5 2 0 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 1 5 . 5 2 3 4 m / z . o r e s ( P t h ’ B u 3 P o r e s , O H 3 , S P h 1 6 T 0 ° C t R T 1 6 o r e s 0 E A ” 9 6 % ° o r e s 0 V - 1 9 6 v - 1 o s T o a s o l u t i o n o f d i p h e n y l d i s u l f i d e ( 0 . 7 g , 3 . 2 m m o l ) i n t r i e t h y l a m i n e ( 2 . 5 m L ) , w a s a d d e d t i b u t y l p h o s p h i n e ( 0 . 7 8 m L , 3 . 2 m o l ) a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e u n d e r N 2 . T h i s s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t o i t w a s c a n n u l a t e d a p r e - c o o l e d s o l u t i o n o f e p o x y a l c o h o l V - l 9 6 ( 0 . 6 5 g , 1 . 0 6 m m o l ) i n E t 3 N . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e o v e r 6 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 5 m L ) a n d t h e a q u e o u l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 5 m L ) . T h e c o m b i n e d E t O A c e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s t o 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d t h i o p h e n y l V - 1 0 3 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 7 2 g , 9 6 % ) . D a t a f o r t h i o p h e n y l V - 1 0 3 : [ 5 1 0 2 0 + 2 6 0 ( c 1 . 2 2 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 2 - 7 . 3 8 ( 2 H , m ) , 7 . 3 0 - 7 . 1 7 ( 3 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 5 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 4 ( 1 H , m ) , 3 . 1 2 - 3 . 0 7 ( 1 H , m ) , 2 . 9 9 - 2 . 8 9 ( 2 H , m ) , 2 . 8 4 - 2 . 8 1 ( 1 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 4 4 ( 4 H , m ) , 1 . 2 4 — 1 . 1 1 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 6 1 - 0 . 5 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , 3 5 3 C D C 1 3 ) 8 1 3 5 . 5 , 1 3 0 . 3 , 1 2 8 . 9 , 1 2 6 . 6 , 7 4 . 9 , 7 2 . 5 , 5 7 . 7 , 5 7 . 1 , 3 6 . 6 , 3 2 . 9 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 5 . 1 , 5 . 0 ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 5 5 , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 6 5 3 , 1 4 5 8 , 1 4 1 6 , 1 2 3 8 , 1 0 9 4 , 1 0 0 5 , 7 3 9 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 1 H 7 9 0 3 S S i 2 , 7 0 7 . 5 2 8 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 0 7 . 5 2 6 9 m / z . O H , S P h = 1 6 - ‘ " S P h 1 6 " ’ O 5 1 2 0 , 0 ° C t o R T 5 O T E S 7 9 % ’ O H V - 1 0 3 V - 1 0 4 T o a s o l u t i o n o f e p o x y t h i o p h e n y l V - 1 0 3 ( 0 . 7 g , 0 . 9 9 m m o l ) i n E 2 0 ( 2 5 m L ) a t 0 0 C w a s a d d e d B F 3 ° O E t 2 ( 0 . 7 5 m L , 5 . 9 5 m m o l ) d r o p w i s e . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e , t h e m i x t u r e w a s s l o w l y a l l o w e d t o a t t a i n r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 5 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h N a H C O 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r M g S O a a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . F l a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y p r o v i d e d T H F d i o l V - 1 0 4 ( 0 . 3 8 g , 8 0 % ) a s a w h i t e s o l i d s i n g l e p r o d u c t . D a t a f o r T H F d i o l v - 1 0 4 : [ 5 1 0 2 0 - 3 0 . 0 ( c 1 . 3 2 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 0 - 7 . 1 0 ( 5 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 - 3 , 9 4 ( 1 H , m ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 9 ( 1 H , m ) , 3 . 5 0 - 3 . 4 0 ( 3 H , m ) , 3 . 2 2 - 3 . 1 9 ( 2 H , m ) , 2 . 3 6 - 2 . 2 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 4 . 6 H z ) , l . 5 7 - 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 6 . 4 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 8 , 1 2 6 . 0 , 8 2 . 6 , 7 9 . 9 , 7 3 . 8 , 7 1 . 2 , 3 8 . 1 , 3 4 . 1 , 3 2 . 2 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 6 . 0 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 2 2 ( b r ) , 2 9 1 7 , 2 8 4 7 , 1 4 6 7 , 1 0 8 8 , 1 0 3 6 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 2 9 H 5 1 0 3 S , 4 7 9 . 3 5 5 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 4 7 9 . 3 5 7 7 m / z . 3 5 4 O H O T B S “ ‘ 0 ” , S P h r e s o r t : “ ‘ 0 ” . S P h 1 6 2 , 6 - l u t i d i n e 1 6 ’ a 0 ’ 5 ’ O H m f g / 0 C ’ O T B s v - 1 0 4 ° v - 1 9 7 2 , 6 - L u t i d i n e ( 0 . 2 8 m L , 2 . 4 m m o l ) w a s a d d e d t o a 0 ° C s o l u t i o n o f T H F d i o l V - 1 0 4 ( 0 . 3 7 g , 2 . 4 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 4 m L ) . A s o l u t i o n o f T B S O T f ( 0 . 4 4 m L , 1 . 7 8 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n . W h e n T L C i n d i c a t e d c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , w a t e r ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e a q u e o u s s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t a s c o l o r l e s s o i l . A f t e r p u r i fi c a t i o n b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , 0 . 5 9 g o f d i - T B S e t h e r V - 1 9 7 w a s o b t a i n e d ( 9 8 % ) . d i - T B S e t h e r V - 1 9 7 : [ 0 . t h - 2 5 9 ( c 1 . 3 0 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 7 2 2 ( 4 H , m ) , 7 . 1 6 - 7 . 1 1 ( 1 H , m ) , 4 . 3 4 - 4 . 3 0 ( 1 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 6 9 ( 3 H , m ) , 3 . 1 5 ( 2 H , d , J = 6 . 6 H z ) , 2 1 3 - 2 . 0 3 ( 1 H , m ) , l . 7 1 - 1 . 6 3 ( 1 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 2 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 2 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 0 - 0 . 0 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 5 . 6 , 8 1 . 4 , 8 1 . 2 , 7 4 . 6 , 7 1 . 9 , 3 7 . 0 , 3 2 . 9 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 0 , - 4 4 , - 4 . 7 , - 5 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 5 8 6 , 1 4 7 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 7 1 , 9 6 1 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 3 5 , 6 8 9 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 1 H 7 3 0 3 S S i 2 N a , 7 2 9 . 5 1 0 8 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 7 2 9 . 5 0 9 8 m / z . O T B S 1 . m C P B A . 0 1 - 1 2 0 1 2 O T B S ” , 0 , “ 2 . T F A A . 2 , 6 - l u t i d i n e . 0 , C H O 1 6 S P h ¢ 1 6 " l ' a , 3 . N 8 H 0 0 3 . ' 0 1 - 3 3 6 8 % ( 3 s t e p s ) ” O T B S V - 1 9 7 V - 1 0 5 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f s u l fi d e V - 1 9 7 ( 0 . 5 2 g , 0 . 7 4 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 8 m L ) , w a s 3 5 5 a d d e d a s o l u t i o n o f m C P B A ( 0 . 1 7 g , 0 . 7 4 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 8 m L ) . A f t e r 3 0 m i n a t 0 ° C , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d t h e a q u e o u s m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d s u l f o x i d e a s a m i x t u r e o f s t e r e o i s o m e r s . T h e c r u d e p r o d u c t s o o b t a i n e d w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C l 2 ( 6 m L ) , c o o l e d t o 0 ° C a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 0 . 3 0 m L , 2 . 6 m m o l ) w a s a d d e d . T F A A ( 0 . 3 6 m L , 2 . 6 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 6 m L ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h s a t . N a H C 0 3 s o l u t i o n a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c l e a r o i l . T h i s m a t e r i a l w a s t a k e n u p i n 1 : 1 a c e t o n i t r i l e - w a t e r ( 2 8 m L ) a n d s o l i d N a H C O 3 ( 1 . 0 g ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e f o r 1 6 h , u p o n w h i c h t h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 5 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . S l o w c h r o m a t o g r a p h y o n w e t s i l i c a g e l c o n t a i n i n g 1 0 % w a t e r ( 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d 0 . 3 0 g o f a l d e h y d e V - 1 0 5 i n 6 6 % y i e l d o v e r t h e t h r e e s t e p s . D a t a f o r a l d e h y d e V - 1 0 5 : [ 0 . ] 1 3 2 0 - 3 7 . 7 ( c 0 . 9 7 , C H C l g ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 6 2 ( 1 H , d , J = 2 . 7 H z ) , 4 . 6 6 - 4 . 6 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 3 . 0 H z ) , 3 . 9 4 ( 1 H , q , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 1 ( 1 H , m ) , 2 . 1 9 - 2 . 1 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 9 - 1 . 7 1 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 1 1 2 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 7 - 0 . 7 8 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 1 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 2 . 0 , 8 6 . 2 , 8 2 . 9 , 7 5 . 0 , 7 4 . 6 , 3 7 . 5 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 3 5 6 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 6 , - 4 . 8 , - 5 . 3 ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 1 9 , 2 8 5 1 , 1 7 7 3 , 1 6 5 3 , 1 5 5 9 , 1 5 0 7 , 1 4 8 6 , 1 0 8 0 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 5 H 7 2 O 4 S i 2 N a , 6 3 5 . 4 8 6 7 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 6 3 5 . 4 8 4 6 m / z . T B S O O H \ O / _ O B n O T B S | O B n 1 6 " r 4 , 0 . . . C H 0 M o r e s 1 6 A , V - 1 0 6 8 3 , ' B U L i , M B r ' 3 O + o r e s 7 3 % 2 2 V - 1 0 5 T B S O O H 1 “ ‘ 0 , “ ' _ O B n 1 6 4 b r a s V - 1 0 7 ’ B u L i ( 1 . 8 m L o f 1 . 3 M s o l u t i o n i n p e n t a n e , 3 . 0 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o p r e - c o o l e d ( - 1 0 0 ° C ) E 2 0 ( 5 m L ) . T o t h i s , a s o l u t i o n o f i o d i d e ( 0 . 5 5 g , 1 . 5 5 m m o l ) i n E 2 0 ( 4 m L ) w a s a d d e d o v e r 1 0 m i n . A f t e r s t i r r i n g f o r 5 m i n a t - 1 0 0 ° C t o - 9 0 ° C , M g B r 2 ° O E t 2 i n E 2 0 ( 4 m L o f 1 . 0 M s o l u t i o n ( f r e s h l y p r e p a r e d ) ) , w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o 0 ° C o v e r 1 h . M e a n w h i l e , a s o l u t i o n o f a l d e h y d e V - 1 0 5 ( 0 . 3 1 g , 0 . 5 m m o l ) i n B 2 0 ( 5 m L ) w a s c o o l e d t o - 4 0 ° C . M g B r 2 ° O E t 2 i n 3 2 0 ( 1 . 5 m L o f 1 . 0 M s o l u t i o n ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n . T o t h i s p r e - c o m p l e x e d a l d e h y d e , s o l u t i o n o f t h e a b o v e m e n t i o n e d G r i g n a r d r e a g e n t w a s c a n n u l a t e d a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f s a t u r a t e d N H a C l s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t 2 O ( 3 x 1 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 8 0 4 ) , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a y e l l o w o i l . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) f u r n i s h e d t h e a d d u c t V - 1 0 6 ( 0 . 2 6 g , 6 2 % ) a n d i t s e p i m e r V - 1 0 7 ( 3 3 m g , 8 % ) i n 8 : 1 3 5 7 r a t i o . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 0 6 : [ 6 1 0 2 0 - 5 . 6 ( c 2 . 4 2 , C H C l 3 ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 0 3 ) 5 7 . 3 3 7 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 3 8 - 5 . 3 1 ( 2 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 3 8 - 4 3 4 ( 1 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 1 ( 3 H , m ) , 3 . 5 1 — 3 . 4 2 ( 3 H , m ) , 2 . 9 2 ( 1 H , b r ) , 2 1 3 - 2 . 0 2 ( 6 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 0 ( 7 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 1 4 ( 3 3 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 5 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 0 0 . 5 , 8 3 . 6 , 8 0 . 1 , 7 4 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 6 9 . 9 , 3 7 . 8 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 2 , 2 5 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 1 , 4 . 4 , - 4 7 , - 5 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 2 4 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 2 0 9 9 , 1 6 5 3 , 1 4 6 4 , 1 2 5 4 , 1 0 9 8 , 8 3 5 , 7 7 6 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 6 0 5 S i 2 N a , 8 6 7 . 6 6 9 4 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 8 6 7 . 6 6 8 6 m / z . D a t a f o r e p i m e r m m : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 3 7 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 3 7 — 5 . 3 3 ( 2 H , m ) , 4 . 5 3 4 5 1 ( 1 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 2 ( 2 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 6 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 0 - 3 4 2 ( 3 H , m ) , 2 . 9 9 ( 1 H , b ) , 2 . 2 8 - 2 . 0 0 ( 5 H , m ) , 1 7 1 1 4 5 ( 5 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 4 0 ( 2 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 2 1 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 2 . 4 , 8 0 . 2 , 7 4 . 4 , 7 3 . 9 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 6 0 . 4 , 3 6 . 5 , 3 3 . 6 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 3 . 1 , 2 2 . 6 , 2 1 . 0 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 7 , - 5 . 3 . 3 5 8 \ O I O B n , 1 6 i 5 T B S O 0 H A D - m e - a O H “ ‘ 0 , " _ O B n C H 3 8 0 2 N H 2 t 0 1 1 - 8 1 8 0 8 1 6 . 4 ' B u O H z H Z O Z . b r a s ( 1 : 1 ) . 0 ° C o r e s O H 9 1 4 V 4 0 6 7 1 % , d l ' = 5 2 1 “ ‘ 0 , " : O B n 1 6 5 . 9 O H o r e s v - 1 9 8 A D - m i x - a ( 0 . 4 3 g ) w a s d i s s o l v e d i n l : l ' B u O H : H 2 0 ( 6 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 2 9 m g , 0 . 3 1 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 1 m g ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a t w h i c h t i m e o l e fi n V - 1 0 6 ( 2 6 0 m g , 0 . 3 1 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 0 . 5 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 1 5 m L ) a n d H 2 0 ( 6 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O a , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T h e i n s e p a r a b l e t r i o l V - 1 0 8 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 1 9 8 w a s i s o l a t e d i n 7 1 % ( 1 9 1 m g ) y i e l d a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r t h e i n s e p a r a b l e t r i o l s m i x t u r e : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 3 . 8 3 - 3 . 7 6 ( 2 H , m ) , 3 . 6 8 - 3 . 6 7 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 8 ( 2 H , m ) , 3 . 5 2 ( 1 H , t , J = 5 . 2 H z ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 0 - 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 5 9 ( 7 H , m ) , 1 . 5 7 - l . 2 3 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 6 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 3 , 7 9 . 9 , 7 4 . 4 , 7 4 . 3 , 7 4 . 0 , 3 5 9 7 3 . 3 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 7 0 . 3 , 3 7 . 5 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 4 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 7 - , - 5 . 2 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 3 0 7 S i 2 N a , 9 0 1 . 6 7 4 9 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 9 0 1 . 6 7 1 8 m / z . o r e s O H O H 0 O B n 1 . M e C ( O M e ) 3 0 ' 3 3 0 A “ . 0 1 . , _ [ : s t . \ \ O I , . O J , _ O B n 1 6 O H 5 : 1 6 5 ” o r e s 2 ' ” : 3 0 ? " ’ o r s s v - 1 0 6 + d i a s t e r e o m e r V - 1 9 8 8 2 / ° v - 1 0 9 P P T S ( 1 . 4 m g , 0 . 0 0 6 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t r i o ] V - 1 0 8 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 1 9 8 ( 5 0 m g , 0 . 0 5 7 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 8 1 1 L , 0 . 0 6 3 m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 3 m L ) a t R T . A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e t n ' o l ( c a . 5 m i n , a s j u d g e d b y T L C ) , a s o l u t i o n o f B F 3 ° O E t 2 ( 2 . 1 1 . 1 L , 0 . 0 1 7 m m o l ) i n C H 2 C l 2 ( 1 m L ) w a s r a p i d l y a d d e d t o t h e r e a c t i o n . A f t e r 1 0 m i n , t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y p o u r e d i n t o s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h b i s - T H F a c e t a t e V - 1 0 9 ( 3 6 m g , 7 2 % ) a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 1 9 9 ( 4 . 8 m g , 9 . 6 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F a c e t a t e V - 1 0 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 5 ( 1 H , q , J = 4 . 1 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 2 H , m ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 4 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 2 ( 2 H , m ) , 3 . 4 7 - 3 . 4 0 ( 3 H , m ) , 2 . 0 5 - 2 . 0 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 9 7 - 1 . 9 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 4 8 ( 7 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 4 2 ( 1 H , 1 1 1 ) , 1 3 9 - 1 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 3 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 7 0 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 7 , 8 1 . 7 , 7 9 . 1 , 7 8 . 8 , 7 5 . 9 , 7 4 . 7 , 7 2 . 7 , 7 0 . 3 , 5 3 . 8 , 4 8 . 0 , 3 7 . 0 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 8 . 5 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 3 . 9 , - 4 . 2 , - 4 . 7 , - 5 . 3 ; I R ( t h i n 3 6 0 fi l m ) 2 9 2 8 , 2 8 5 5 , 1 7 3 8 , 1 4 6 4 , 1 3 6 6 , 1 2 5 2 , 1 1 5 9 , 1 0 9 8 , 9 3 6 , 8 3 7 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S ) c a l c d f o r C 5 3 H 9 3 0 7 S i 2 , 9 0 3 . 6 9 2 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 0 3 . 6 8 8 4 m / z . o r e s 0 A c o r e s O H 2 , 0 . . . 0 . . . O B n K 2 0 0 3 . 8 0 . , 0 1 . , O B n ‘ 6 - . M e O H , R T " 5 , , 5 ’ o r e s 9 4 % ’ o r a s v - 1 0 9 v - 2 o o A c e t a t e V - l 0 9 ( 1 8 5 m g , 0 . 2 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 3 m L ) . S o l i d K 2 C O 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 6 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C 0 3 ( 3 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s m i x e d a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . B i s - T H F a l c o h o l V - 2 0 0 w a s o b t a i n e d i n 9 4 % y i e l d ( 1 6 6 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F a l c o h o l v - 2 o o : [ 0 . ] 1 3 2 0 - 5 . 6 ( c 0 . 6 4 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 1 2 ( 1 H , q , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 2 ( 3 H , m ) , 3 . 5 1 - 3 . 4 2 ( 3 H , m ) , 3 . 3 5 ( 1 H , q , J = 5 . 2 H z ) , 2 . 2 0 ( 1 H , b r ) , 2 . 0 9 - 2 . 0 0 ( 2 H , m ) , 1 . 9 3 - 1 . 9 1 ( 1 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 4 ( 6 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 3 7 ( 7 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 2 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 3 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 5 , 8 2 . 4 , 8 1 . 6 , 7 8 . 3 , 7 4 . 7 , 7 3 . 9 , 7 2 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 4 , 3 7 . 1 , 3 3 . 3 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 8 . 9 , 2 8 . 2 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 1 , - 4 . 7 , - 5 . 3 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 5 8 4 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 8 , 1 0 8 4 , 9 3 7 , 8 3 7 , 8 0 6 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 6 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 6 0 6 S i 2 , 8 6 1 . 6 8 2 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 6 1 . 6 8 2 5 m / z . 3 6 1 O T B S O H O H O H 1 . , 0 . , O B n T B A F . 6 0 4 . o , " 0 3 " 1 6 5 1 6 s a , T H F , r e f l u x ' . ’ O T B S 8 0 % O H V - 1 9 8 V - 8 9 0 0 1 7 7 7 T o a s o l u t i o n o f b i s - T B S e t h e r V - 2 0 0 ( 2 7 m g , 0 . 0 3 1 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 7 8 1 1 L , 0 . 0 7 8 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e fl u x a n d s t i r r e d f o r 1 2 h . T h e n s a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c ) g a v e c c t T I T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 9 a s w h i t e w a x i n 8 0 % y i e l d ( 1 4 . 1 m g ) . D a t a f o r c c t T I T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 8 9 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 7 - 7 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 2 6 - 4 . 2 2 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m , H 1 4 ) , 4 . 0 6 ( 1 H , d t , J = 8 . 8 , 3 . 4 H z , H 1 6 ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 8 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 6 9 - 3 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 4 . 8 , 3 . 4 H z , H 1 3 ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 6 ( 3 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 4 - 3 . 3 9 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 6 1 - 2 . 2 . 5 8 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 1 - 2 . 3 3 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 2 2 - 2 . 1 8 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 8 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 9 1 - 1 . 8 8 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 1 . 8 8 - 1 . 7 8 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 1 . 7 1 - 1 . 6 9 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 6 9 - 1 . 5 1 ( 5 H , m ) , 1 . 5 0 - 1 . 2 1 ( 3 5 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 6 ( C 1 3 ) , 8 3 . 6 ( C 9 ) , 8 0 . 2 ( C 1 6 ) , 7 8 . 7 ( C 1 2 ) , 7 4 . 1 ( C 1 7 ) , 7 3 . 7 ( C 8 ) , 7 2 . 8 , 7 2 . 5 ( C 1 4 ) , 7 0 . 4 , 3 8 . 8 ( C 1 5 ) , 3 4 . 4 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . 3 6 2 o r e s o . 8 0 8 , 0 2 . , 1 6 O B n 5 s ' ’ , v o - 2 r o a 1 N a 6 0 2 4 C d , t B / H 0 ° ' ° ' E _ " t 1 R O T , H ‘ 1 O T B S 8 . 0 . . = 1 6 O H O B n 5 2 . , 0 s . " v o - r 2 e 0 2 O T B S O H O T B S O _ , s 1 . , O . " O B n D M P . 8 0 4 , 0 1 . . O B n ‘ 6 ' 5 C H 2 0 | 2 . R T ‘ 6 . 5 " o r e s 8 9 % " O T B S v - 2 o o v - 2 o 1 D a t a f o r k e t o n e V - 2 0 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 2 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 9 — 4 . 2 0 ( 3 H , m ) , 3 . 9 1 - 3 . 8 2 ( 1 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 4 . 1 , 7 . 7 H z ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 8 - 2 . 4 8 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 8 ( 2 H , m ) , 1 . 9 5 - 1 . 6 1 ( 2 H , m ) , 1 . 6 0 - 1 . 4 8 ( 6 H , m ) , 1 . 4 0 — 1 2 1 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 3 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 8 6 . 3 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 3 , 8 3 . 7 , 8 1 . 5 , 7 9 . 8 , 7 4 3 , 7 2 9 , 7 2 . 6 , 7 0 . 2 , 5 3 . 8 , 4 8 . 1 , 3 7 . 8 , 3 6 . 8 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 7 , 2 2 . 8 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 1 , - 4 . 7 , - 5 . 3 . D a t a f o r t h e m i x t u r e o f t w o i n s e p a r a b l e e p i m e r s V - 2 0 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 8 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 2 H , m ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 2 ( 4 H , m ) , 3 . 5 1 - 3 . 4 2 ( 3 H , m ) , 2 . 2 0 ( 1 H , b r ) , 2 . 0 9 - 1 . 9 1 ( 3 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 4 ( 6 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 3 7 ( 7 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 2 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 3 ( 1 2 H , m ) o r e s O H “ \ O I , . 0 ] , . Q B " T B A F 1 " - . 5 T H F , R T [ O T B S 7 0 7 0 v - 2 0 2 v - 9 1 c c t T T E D a t a f o r c c t T T E t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 9 1 : [ 0 1 ] ) ; 2 0 - 1 0 . 3 ( c 1 . 6 4 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 3 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 8 - 4 . 2 4 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 4 . 1 8 — 4 . 1 4 ( 1 H , m , H 1 4 ) , 4 . 0 5 - 4 . 0 1 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 2 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 8 4 - 3 . 8 0 ( 1 H , m , H 8 ) , 3 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 7 . 2 , 2 . 3 H z , H 1 3 ) , 3 . 4 8 - 3 . 4 2 ( 3 H , m , H 1 7 ) , 2 . 8 8 ( 1 H , b r ) , 2 . 3 8 - 2 . 2 8 3 6 3 ( 2 H , m , H 1 5 ) , 2 . 2 0 — 2 . 1 4 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 1 . 8 2 - 1 . 7 0 ( 5 H , m , H 1 5 , H 1 1 , H 1 0 ) , 1 . 6 4 - l . 4 8 ( 5 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 1 9 ( 3 3 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 7 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 8 ( C 1 3 ) , 8 3 . 2 ( C 9 ) , 8 0 . 3 ( C 1 6 ) , 7 9 . 2 ( C 1 2 ) , 7 4 . 1 ( C 1 7 ) , 7 2 . 8 , 7 2 . 3 ( C 1 4 ) , 7 1 . 3 ( C 8 ) , 7 0 . 3 , 3 8 . 8 ( C 1 5 ) , 3 4 . 3 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 3 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 4 . 3 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 6 9 0 6 , 6 3 3 . 5 0 9 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 6 3 3 . 5 0 8 4 m / z . 0 H O A c 0 O A c D M P . 5 0 4 , O , ” O B n . 5 0 4 , 0 " . O B n 1 6 5 0 1 1 2 0 1 2 , R T 1 6 5 ' 1 , 8 3 0 / 0 5 ’ O T B S O T B S v - 6 1 V - 2 0 3 D a t a f o r k e t o n e V - 2 0 3 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 2 — 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 8 9 ( 1 H , q , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 7 - 4 . 3 2 ( 1 H , m ) , 4 . 2 4 ( 1 H , q , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 1 1 — 4 . 0 5 ( 1 H , m ) , 3 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 0 , 8 . 2 H z ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 9 ( 1 H , q , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 3 2 - 2 . 1 8 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 6 - 1 . 4 2 ( 8 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 2 1 ( 3 4 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 8 3 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 8 ( 6 H , d , J = 5 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 1 5 . 0 , 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 7 . 3 , 8 3 . 3 , 7 9 . 4 , 7 8 . 9 , 7 5 . 4 , 7 2 . 8 , 7 2 . 1 , 7 0 . 3 , 3 9 . 8 , 3 8 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 4 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 5 . 6 , 2 5 . 4 , 2 2 . 8 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 5 . 4 . 0 O A c . 3 0 1 “ 0 , " C B " 1 . N a B H 4 , E I O H 1 ° . , 5 2 . K 2 0 0 3 V , ’ O T B S 3 . T B A F , T H F ’ Q H v - 2 o a 6 3 % ( 3 S t e p s ) v - 9 2 o c t E T T D a t a f o r c c t E T I ‘ t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 9 2 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 3 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 6 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 4 . 1 7 - 4 . 0 5 ( 2 H , m , H 1 4 , H 1 6 ) , 3 . 9 0 - 3 . 8 6 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 8 6 - 3 . 8 1 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 6 . 9 , 2 . 7 H z , H 1 3 ) , 3 6 4 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 1 - 3 . 3 6 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 8 8 ( 1 H , b r ) , 2 . 2 2 - 2 . 1 4 ( 2 H , m , H 1 5 , H 1 1 ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 9 ( 2 H , m , H 1 0 , H 1 5 ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 7 ( 5 H , m , H 1 1 , H 1 0 ) , 1 . 5 6 - 1 . 3 3 ( 7 H , m ) , l . 3 2 - 1 . 2 1 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 8 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 1 ( C 1 3 ) , 8 3 . 5 ( C 9 ) , 8 1 . 2 ( C 1 6 ) , 7 8 . 7 ( C 1 2 ) , 7 3 . 9 ( C 8 ) , 7 2 . 8 , 7 1 . 7 ( C 1 7 ) , 7 1 . 6 ( C 1 4 ) , 7 0 . 4 , 3 4 . 3 ( C 1 5 ) , 3 3 . 3 , 3 3 . 2 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 3 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . O T B S 0 A c 1 , K 2 0 0 3 , M e O H O H O H “ O I , 0 ’ , O B n : ‘ 0 ] I , 6 ‘ ' ' 5 2 . T B A F , T H F 1 6 " " O " 5 0 8 " r e f l u x O C 6 H 4 p N 0 2 7 0 % ( 2 s t e p s ) O H V - 8 2 V - 9 3 c t fl T l ' D a t a f o r c t t T T T t r u n c a t e d s t r u c t u r e v . 9 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 3 7 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 4 4 4 4 1 ( 1 H , m , H 1 4 ) , 4 . 1 2 4 0 7 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 4 . 0 6 - 4 . 0 2 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 8 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 7 3 ( 1 H , t , J = 3 . 5 H z ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 9 - 3 . 3 2 ( 2 H , m , H 8 , H 1 7 ) , 2 . 7 8 ( 1 H , b r ) , 2 . 2 1 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 1 - 2 0 5 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 4 ( 4 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 7 1 - 1 . 6 4 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 6 4 - 1 . 5 6 ( 3 H , m ) , 1 . 5 2 1 . 3 4 1 ( 9 H , m ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 1 ( 2 8 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 7 . 0 H z ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 7 . 0 ( C 1 3 ) , 8 3 . 4 ( C 9 ) , 8 1 . 4 ( C 1 6 ) , 7 9 . 2 ( C 1 2 ) , 7 4 . 3 ( C 1 7 ) , 7 4 . 0 ( C 1 4 ) , 7 3 . 6 ( C 8 ) , 7 2 . 9 , 7 0 . 4 , 3 7 . 9 ( C 1 5 ) , 3 4 . 2 , 3 3 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 7 , 2 8 . 4 , 2 6 . 2 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . T B S O 9 H S A D O T B S 9 H 9 H . 8 0 . . . ‘ _ O B n A D - m i X - B 2 8 0 2 . , ' ' O B n ‘ 6 _ ’ 4 5 1 % , d r = 7 : 1 ‘ 8 9 ’ O H 5 b r a s o r e s v - 1 0 7 v - 1 1 o D a t a f o r p u r e t r i o l V - 1 1 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 . 3 4 - 7 . 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 0 , 6 . 7 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 3 . 8 7 - 3 . 8 2 ( 1 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 1 ( 1 H , m ) , 3 6 1 - 3 . 5 6 3 6 5 ( 4 H , m ) , 3 . 4 - 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 4 - 1 . 8 9 ( 1 H , m ) , 1 . 8 9 - 1 . 8 2 ( 1 H , m ) , 1 . 7 5 - 1 . 5 3 ( 6 H , m ) , 1 . 5 1 - 1 . 2 3 ( 3 4 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 0 ( 6 H , s ) , 0 . 1 1 ( 3 H , s ) , 0 . 0 4 ( 3 H , s ) , 0 . 0 3 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 0 . 8 , 8 0 . 0 , 7 4 . 5 , 7 4 . 4 , 7 4 . 2 , 7 4 . 1 , 7 2 . 8 , 7 0 . 8 , 7 0 . 4 , 3 6 . 1 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 6 . 7 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 6 , - 5 . 3 . O T B S 9 H 9 H 1 . M e C ( O M e ) 3 . 8 0 4 , ' ' O B n P P T S 1 6 5 t - . , O H 2 . 1 3 1 3 - 0 1 3 2 O T B S 7 0 % O T B S v - 1 1 o v - 1 1 1 D a t a f o r b i s - T H F a c e t a t e V - l l l : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 4 - 7 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 9 0 - 4 . 7 5 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 1 - 4 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 1 9 - 4 . 1 3 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 3 ( 2 H , m ) , 3 . 5 6 - 3 . 3 8 ( 3 H , m ) , 2 . 1 4 - 1 . 9 0 ( 5 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 . 6 5 - 1 . 5 4 ( 8 H , m ) , 1 . 3 6 - l . 2 3 ( 3 3 H , m ) , 0 . 9 5 - 0 . 8 5 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 3 - 0 . 0 2 ( 1 2 H , m ) . 2 . T B A F , r e fl T x . , 6 5 % ( 2 s t e p s ) ’ O H V - 9 0 C C I T E T D a t a f o r c c t T E T t r u n c a t e d s t r u c t u r e v . 9 0 : ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 3 7 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 3 4 4 3 0 ( 1 H , m , H 1 4 ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 7 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 3 . 9 7 - 3 . 9 3 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 8 3 - 3 . 7 8 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 7 . 2 , 3 . 3 H z ) , 3 . 5 1 - 3 . 4 7 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 9 — 3 . 3 5 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 5 1 ( 1 H , b r ) , 2 . 3 6 - 2 . 3 0 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 1 7 - 2 . 1 1 ( 1 H , m , H 1 1 ) , 2 . 0 1 - 1 . 9 4 ( 1 H , m , H 1 0 ) , 1 . 9 0 - 1 . 8 2 ( 2 H , m , H 1 1 , H 1 5 ) , l . 7 0 - 1 . 5 6 ( 5 H , m , H 1 0 ) , 1 . 5 5 - 1 . 4 8 ( 4 H , I D ) , 1 4 1 1 2 1 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l g ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 5 . 2 , 8 2 . 8 , 8 0 . 5 , 7 4 . 0 , 7 3 . 8 , 7 2 . 9 , 7 1 . 7 , 7 0 . 4 , 3 7 . 8 , 3 4 . 0 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 3 0 . 1 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 2 , 2 6 . 2 , 3 6 6 2 5 . 9 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 9 H 6 8 0 6 N a , 6 5 5 . 4 9 1 4 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 6 5 5 . 4 9 0 4 m / z . T a s o O H 1 1 3 8 9 O H Q H ’ o , “ _ O B n A D m i x - B A ’ 0 . . . ‘ O B n ‘ 6 a , 4 9 2 % , d r = 3 . 5 : 1 ‘ 6 3 ’ O H 5 O T B S O T B S V - 3 5 V - 1 1 4 A D - m i x - B ( 0 . 6 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ’ B u O H : H 2 0 ( 6 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 4 1 m g , 0 . 4 3 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 0 . 8 m g ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a t w h i c h t i m e o l e fi n V - 3 5 ( 3 6 5 m g , 0 . 4 3 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 0 . 7 5 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 1 0 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f t n ' o l V - 1 1 4 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 6 w e r e i s o l a t e d i n 9 2 % ( 3 4 6 m g ) y i e l d a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r t h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f t r i o l V - l l 4 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 6 ; 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 8 7 3 4 - 7 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 4 5 - 4 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 2 4 - 4 . 1 9 ( 2 H , m ) , 3 . 8 9 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 6 9 ( 1 H , d d , J = 5 . 1 , 3 . 9 H z ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 9 ( 2 H , m ) , 3 . 5 6 - 3 . 5 2 ( 2 H , m ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 1 1 ( 1 H , d , J = 4 . 9 H z ) , 1 . 9 2 - 1 . 8 4 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 7 2 ( 1 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 2 ( 4 1 - I , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 3 4 ( 9 H , m ) , 1 . 3 4 - 1 . 2 3 ( 2 9 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 6 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 2 ( 3 H , s ) , 0 . 1 1 ( 3 H , s ) , 0 . 0 8 ( 3 H , s ) , 0 . 0 7 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R 3 6 7 ( 1 2 5 M H z , C D C I 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 4 . 7 , 8 0 . 4 , 7 5 . 0 , 7 4 . 7 , 7 4 . 6 7 4 . 4 , 7 2 . 8 , 7 1 . 9 , 7 0 . 4 , 3 8 . 1 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 7 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 5 , - 5 . 1 . T B S Q 0 H 9 H 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 o r e s Q A c i 0 8 , i O B n P P T S ’ 0 , , o = O B n 1 6 5 4 1 6 5 ' . O H 2 B F 3 O E t 2 1 4 ' 1 ’ b r a s 8 9 % O T B S v - 1 1 4 v - 1 1 5 P P T S ( 6 . 8 m g , 0 . 0 2 7 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t r i o ] V - 1 1 4 a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 6 ( 2 4 0 m g , 0 . 2 7 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 3 8 p L , 0 . 3 0 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a t R T . A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e t r i o ] ( c a . 1 0 m i n , a s j u d g e d b y T L C ) , a s o l u t i o n o f B F 3 ° O E t 2 ( 1 0 1 1 L , 0 . 0 8 1 m m o l ) w a s r a p i d l y a d d e d t o t h e r e a c t i o n . A f t e r 1 5 m i n , t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y p o u r e d i n t o s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h t h e i n s e p a r a b l e b i s - T H F a c e t a t e V - 1 1 5 a n d i t s d i a t e r e o m e r V - 3 6 ( 2 1 9 m g , 8 9 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r t h e i n s e p a r a b l e m i x t u r e o f b i s - T H F a c e t a t e s : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 4 - 7 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 9 4 - 4 . 8 6 ( 1 H , m ) , 4 . 4 9 ( 2 H , s ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 6 ( 2 H , m ) , 4 . 0 6 - 4 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 7 . 8 H z ) , 4 . 0 1 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 2 ( 1 H , m ) , 3 . 7 0 - 3 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 6 . 4 , 3 . 2 H z ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 6 - 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 8 0 ( 4 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 7 ( 6 H , m ) , 1 . 5 3 - 1 . 4 4 ( 3 H , m ) , 1 . 4 0 — 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 6 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 1 , 1 3 8 . 9 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 8 6 . 3 , 8 1 . 0 , 7 9 . 9 , 7 9 . 7 , 7 7 . 6 , 7 5 . 6 , 7 4 . 2 , 7 3 . 8 , 7 3 . 7 , 7 3 . 1 , 7 0 . 6 , 3 6 . 7 , 3 4 . 9 , 3 2 . 2 , 3 1 . 8 , 3 6 8 r e s o , , o . 6 1 o s _ v . ” - o 1 r 1 e 5 c A o . O B n T B 5 1 e q . L T A T F H ( 1 F 8 , 6 . / R ° W T o : B s 0 4 . v " - 0 2 H 0 4 o c A 0 : C B ” 3 1 . 7 , 3 1 . 5 , 3 1 . 0 , 3 0 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 8 . 4 , 2 7 . 9 , 2 6 . 4 , 2 6 . 3 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 2 . 9 , 2 1 . 4 , 1 8 . 4 , 1 8 . 1 , 1 4 . 4 , - 3 . 8 , - 4 . 0 , - 4 . 4 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V - 1 1 5 a n d V - 3 6 ( 1 9 0 m g , 0 . 2 1 m m o l ) i n T H F ( 6 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 2 3 m L , 0 . 2 3 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 6 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N H 4 C 1 ( a q . ) s o l u t i o n ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 1 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N 3 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) g a v e t h e a l c o h o l V - 2 0 4 ( 1 1 0 m g ) a n d i t s d i a s t e r e o m e r V - 5 9 ( 3 3 m g ) a s c o l o r l e s s o i l i n o v e r a l l 8 6 % y i e l d . D a t a f o r a l c o h o l v - 2 0 4 : M D ” + 2 . 9 ( c 1 . 3 0 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 6 - 7 . 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 9 8 - 4 . 8 3 ( 1 H , m ) , 4 . 4 9 ( 2 H , s ) , 4 4 2 - 4 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 2 8 - 4 . 2 2 ( 2 H , m ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 4 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 1 , 6 . 6 H z ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 9 ( 1 H , d d , J = 4 . 0 , 2 . 7 H z ) , 3 . 7 7 - 3 . 7 5 ( 1 H , d , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 4 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 7 ( 3 H , s ) , 2 . 0 6 - 2 . 0 0 ( 3 H , m ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 9 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 - 1 . 7 8 ( 3 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 4 7 ( 6 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 3 ( 3 3 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 6 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 7 ( 3 H , s ) , 0 . 0 6 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 8 2 . 2 , 8 1 . 3 , 8 0 . 3 , 7 9 . 3 , 7 5 . 4 , 7 4 . 9 , 7 4 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 8 . 0 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 1 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 9 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 2 2 . 6 , 2 1 . 1 , 1 8 . 4 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 3 , - 4 . 5 . 3 6 9 D a t a f o r V 5 9 : [ 6 1 0 2 ” - 1 2 . 2 ( c 0 . 8 4 , C H C 1 3 ) , l H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) a 7 3 4 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 8 8 - 4 . 8 1 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 4 0 . 4 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 3 1 - 4 . 2 8 ( 1 H , m ) , 4 . 1 9 - 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 7 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 - 1 . 8 8 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 2 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 — 1 . 4 3 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 3 9 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 7 9 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 3 7 ( 6 H , d , J = 1 5 . 2 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 1 . 0 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 1 . 9 , 8 1 . 3 , 8 0 . 7 , 7 8 . 7 , 7 5 . 1 , 7 5 . 0 , 7 4 3 , 7 2 8 , 7 0 2 , 3 8 . 3 , 3 3 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 7 , 2 7 . 6 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 2 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 3 , - 4 . 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 6 1 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 4 , 1 3 7 0 , 1 2 4 4 , 1 1 0 3 , 1 0 5 7 , 9 6 6 , 8 3 5 , 7 7 7 , 7 3 3 , 6 9 8 c m " . O T B S 0 A c O T B S 0 A c ? = D I A D , P P h ' 5 ' : 0 1 . , 0 ' O B n 3 = 0 n , O ‘ O B n W p N 0 2 C 6 H 4 0 0 2 H W ’ O H T H F , 0 : 3 0 : 0 0 r e f l u x O C O C 6 H 4 p N 0 2 V 4 0 4 V 4 0 5 A s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 2 0 4 ( 9 6 m g , 0 . 1 2 m m o l ) , p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 8 6 m g , 0 . 5 1 m m o l ) , a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 3 4 m g , 0 . 5 1 m m o l ) i n T H F ( 8 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( 0 . 1 0 m L , 0 . 5 1 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n t o k e e p t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a t 0 ° C . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s t h e n h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 5 h . A f t e r a l l o w i n g t h e s o l u t i o n t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , i t w a s d i l u t e d w i t h E t 2 0 ( 1 5 m L ) , a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C 0 3 ( 2 x 1 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 2 0 ( 3 x 1 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N 3 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d t h e p r o d u c t V - 2 0 5 a s a c o l o r l e s s o i l ( 1 0 6 . 3 m g , 9 3 % ) . D a t a f o r e s t e r v - 2 o s : [ 6 1 , 3 2 0 + 6 . 5 ( c 2 . 2 9 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 7 0 8 . 3 0 - 8 . 2 8 ( 2 H , d , J = 9 . 0 H z ) , 8 . 2 0 - 8 . 1 8 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 6 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 5 . 5 4 - 5 . 5 1 ( 1 H , m ) , 4 . 9 4 - 4 . 9 0 ( 1 H , q , J = 6 . 1 H z ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 2 9 - 4 . 2 4 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 2 , 6 . 3 H z ) , 4 . 1 2 - 4 . 0 8 ( 2 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 0 ( 1 H , q , J = 6 . 4 H z ) , 3 . 7 2 - 3 . 6 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 5 8 - 2 . 4 0 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 ( 3 H , s ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 4 ( 4 H , m ) , 1 . 7 3 - 1 . 5 4 ( 6 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 2 ( 3 5 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 6 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 9 ( 3 H , s ) , 0 . 0 7 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 7 , 1 6 4 . 3 , 1 5 0 . 6 , 1 3 8 . 6 , 1 3 5 . 4 , 1 3 0 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 3 . 5 , 8 4 . 9 , 8 2 . 8 , 8 0 . 6 , 7 9 . 6 , 7 8 . 6 , 7 5 . 4 , 7 4 . 7 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 3 . 6 , 3 3 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 2 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 7 . 5 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 2 1 . 0 , 1 8 . 3 , 1 4 . 2 , - 4 . l , - 4 . 6 . ( 2 1 - 3 3 Q A c Q T B S Q H W 0 3 ” K 2 0 0 3 : M e O H W O E D 1 6 5 = 1 6 5 9 8 % o c o c , , 1 1 . . ; m o 2 O H V - 2 0 5 V - 2 0 6 E s t e r V - 2 0 5 ( 1 0 3 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 5 m L ) . S o l i d K 2 C 0 3 ( 3 0 0 m g ) w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C 0 3 ( 1 0 m L ) a n d H 2 0 ( 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y f l a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . F r e e d i o l V - 2 0 6 w a s o b t a i n e d i n 9 8 % y i e l d ( 8 0 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r d i o l V - 2 0 6 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 9 . 7 ( c 1 . 7 4 , C H C 1 3 ) ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) a 7 3 6 - 7 2 6 ( 5 H , m ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 2 6 - 4 . 2 2 ( 1 H , m ) , 4 . 1 6 - 4 . 1 1 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 4 . 0 0 ( 1 H , m ) , 3 . 8 8 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 7 7 ( 1 H , t , J = 3 . 4 H z ) , 3 . 6 3 - 3 . 5 8 ( 1 H , d d , J = 1 0 . 9 , 5 . 9 H z ) , 3 7 1 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 9 - 3 . 3 5 ( 1 H , m ) , 3 . 2 4 - 3 . 1 6 ( 1 H , b r ) , 2 . 8 6 - 2 . 7 8 ( 1 H , b r ) , 2 3 8 - 2 . 2 9 ( 1 H , m ) , 2 . 0 2 - 1 . 7 6 ( 5 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 5 9 ( 3 H , m ) , 1 . 5 6 - 1 . 2 2 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 6 ( 1 2 H , m ) , 0 . 1 1 ( 3 H , s ) , 0 . 1 0 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 7 . 1 , 8 2 . 5 , 8 0 . 2 , 7 9 . 2 , 7 5 . 1 , 7 4 . 4 , 7 3 . 6 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 3 6 . 4 , 3 4 . 5 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 8 . 3 , 2 8 . 1 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 4 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 6 . o r e s Q H O H O H : 0 , , O ’ O B n T B A F : O , “ O ? O B n ‘ 6 5 T H F , r e fl u x ‘ 3 5 O H 7 7 % O H V - 2 0 6 V - 1 1 2 ” C T - I T T o a s o l u t i o n o f T B S e t h e r V - 2 0 6 ( 1 3 . 4 m g , 0 . 0 1 8 m m o l ) i n T H F ( 3 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 2 7 u L , 0 . 0 2 7 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e fl u x a n d s t i r r e d f o r 1 2 h . S a t u r a t e d N H 4 C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a z S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o E t O A c ) g a v e t t c T I ' I ‘ t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 1 2 a s c o l o r l e s s o i l i n 7 7 % y i e l d ( 8 . 7 m g ) . D a t a f o r t t c T I T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 1 2 : [ ( 1 ] D 2 0 + 1 1 . 5 ( c 0 . 8 0 , C H C l 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 2 8 - 4 . 2 6 ( 1 H , m , H 1 4 ) , 4 . 0 9 - 4 . 0 5 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 4 . 0 3 - 3 . 9 8 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 3 . 8 8 ( 1 H , t , J = 3 . 3 H z , H 1 3 ) , 3 . 8 6 - 3 . 8 4 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 5 4 - 3 . 5 0 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 9 - 3 . 3 5 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 8 0 - 2 . 7 0 ( 1 H , b r ) , 2 . 4 7 - 2 . 4 1 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 0 ( 3 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 1 ) , 3 7 2 1 . 8 6 - 1 . 8 1 ( 2 H , m , H 1 0 , H 1 5 ) , 1 . 6 8 - 1 . 2 2 ( 4 0 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 8 . 6 , 8 2 . 6 , 8 1 . 5 , 7 9 . 7 , 7 4 . 6 , 7 4 . 4 , 7 4 . 0 , 7 2 . 9 , 7 0 . 4 , 3 7 . 9 , 3 4 . 5 , 3 3 . 9 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 3 , 2 8 . 1 , 2 6 . 3 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , l 4 . 1 . T B S O O H T B S O O H 9 H . 6 0 6 , _ O B n A D - f l ’ l i X - B $ 0 1 , , O B n 1 6 4 A r 1 8 5 a , 8 0 % , d r = 8 : 1 3 0 “ O T B S O T B S V - 1 0 6 V - 1 1 6 S A D r e a c t i o n u s i n g A D - m i x - B f o l l o w e d t h e s a m e p r o c e d u r e a s u s i n g A D - m i x - a f o r t h e s y n t h e s i s o f V - 1 0 8 . D a t a f o r p u r e t r i o l V - 1 1 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 4 3 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 5 , 5 . 5 H z ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 8 ( 2 H , m ) , 3 . 7 2 - 3 . 6 7 ( 1 H , m ) , 3 6 5 - 3 . 6 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 5 ( 1 H , t , J = 5 . 2 H z ) , 3 . 5 2 - 3 . 5 0 ( 1 H , m ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 2 0 - 2 . 0 5 ( 1 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 1 ( 6 H , m ) , l . 6 0 - 1 . 2 1 ( 3 9 H , m ) , 0 . 9 8 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 3 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 2 , 7 9 . 9 , 7 4 . 9 , 7 4 . 5 , 7 4 . 4 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 1 . 3 , 7 0 . 4 , 3 7 . 5 , 3 3 . 5 , 3 1 . 9 , 3 1 . 8 , 3 1 . 2 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 7 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 4 , - 4 . 7 , - 5 . 2 . T 3 3 0 0 “ 9 H 1 . C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 o r e s Q A c . , . o , , , ~ O B n P P T S ” , 0 , “ o = 0 3 , , 1 6 = 1 6 2 ’ 0 H 5 2 . 3 5 , - 0 3 2 5 O T B S 3 2 % O T B S V - 1 1 6 v - 1 1 7 C y c l i z a t i o n r e a c t i o n o f t r i o l V - l l 6 t o p r e p a r e b i s - T H F a c e t a t e V - 1 1 7 f o l l o w e d t h e s a m e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e . D a t a f o r b i s - T H F a c e t a t e v - 1 1 7 ; [ ( 1 1 9 2 0 + 4 . 0 ( 0 1 . 4 3 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 9 1 — 4 . 8 6 ( 1 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 3 7 3 4 . 0 2 - 3 . 9 0 ( 2 H , m ) , 3 . 8 7 - 3 . 6 8 ( 2 H , m ) , 3 . 4 7 - 3 . 3 8 ( 3 H , m ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ) , 1 9 7 - 1 8 3 ( 1 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 2 ( 6 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 2 1 ( 3 3 H , 1 1 1 ) , 0 9 6 - 0 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 3 , 8 1 . 4 , 7 9 . 2 , 7 8 . 9 , 7 5 . 1 , 7 4 . 2 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 6 . 6 , 3 2 . 0 , 3 1 . 9 , 3 0 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 7 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 6 , 2 1 . 2 , 1 8 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 3 . 9 , - 4 . 2 , - 4 . 8 , - 5 . 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 0 5 , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 2 , 1 3 6 8 , 1 2 4 6 , 1 0 8 2 , 9 3 6 , 8 3 7 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 6 c m ' l . o r e s Q A c o r e s Q H . 5 0 4 . 0 ‘ O B n K 2 0 0 3 . 8 0 8 , 0 ‘ O B n ‘ 5 , 1 5 M e O H , R T ' ‘ 6 - . 5 ’ o r e s 3 0 % ’ o r e s v - 1 1 7 v - 2 0 7 D e p r o t e c t i o n o f a c y l g r o u p i n b i s - T H F a c e t a t e V - 1 1 7 t o p r e p a r e f r e e a l c o h o l V - 2 0 7 f o l l o w e d t h e s a m e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e . D a t a f o r a l c o h o l V - 2 0 7 : [ 6 1 , 3 2 0 + 2 . 1 ( c 1 . 2 4 , C H C l g ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 5 - 4 . 1 2 ( 2 H , m ) , 3 . 8 6 - 3 . 6 8 ( 3 H , m ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 0 ( 3 H , m ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 2 ( 1 H , m ) , 2 . 5 3 ( 2 H , d , J = 4 . 7 H z ) , 2 1 3 - 1 . 8 2 ( 2 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 1 8 ( 4 4 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 1 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 2 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 5 , 7 4 . 5 , 7 3 . 9 , 7 2 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 4 , 3 7 . 2 , 3 3 . 9 , 3 2 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 4 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 1 , - 4 . 8 , - 5 . 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 6 0 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 8 0 , 9 3 7 , 8 3 5 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 6 c m ] ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 7 O 6 S i 2 , 8 6 1 . 6 8 2 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 6 1 . 6 8 1 8 m / z . 3 7 4 O T B S O H O H O H . 8 0 8 , 0 i O B n T B A F . 8 0 4 , 0 ' O B n 1 6 5 1 6 5 T H F , R T o r e s 8 0 % O H v - 2 0 7 v - 1 1 3 c c c ' I T T U s i n g t h e s a m e s t r a t e g y o f T B S d e p r o t e c t i o n a s d e s c r i b e d a b o v e , c c c T I T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - l l 3 w a s o b t a i n e d a s w h i t e w a x . D a t a f o r c c c T I ‘ T t r u n c a t e d s t r u c t u r e V - 1 1 3 : [ 0 1 ] , ) 2 0 - 1 . 9 ( c 1 . 8 9 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 3 0 - 4 . 2 5 ( 2 H , m , H 1 2 , H 1 4 ) , 4 . 0 2 - 3 . 9 5 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 8 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 7 1 ( 1 H , t , J = 3 . 1 H z ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 8 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 7 - 3 . 4 2 ( 3 H , m ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 7 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 3 6 - 2 . 2 8 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 0 6 - 2 . 0 0 ( 2 H , m , H 1 0 , H 1 1 ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 2 ( 3 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 6 ( 5 H , m ) , 1 . 5 4 - 1 . 3 1 ( 1 0 H , m ) , 1 . 3 0 - 1 . 1 8 ( 3 1 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 7 ( C 1 3 ) , 8 3 . 5 ( C 9 ) , 8 0 . 1 ( C 1 6 ) , 7 8 . 9 ( C 1 2 ) , 7 3 . 8 ( C 1 7 ) , 7 3 . 5 ( C 8 ) , 7 2 . 9 ( C 1 4 ) , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 6 5 . 8 , 3 8 . 8 ( C 1 5 ) , 3 4 . 3 , 3 4 . 0 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 7 . 6 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 2 . 7 , 1 5 . 3 , 1 4 . 1 . O H O H O T B S O T B S : T B S O T f = . 8 0 4 , 0 ' O B n . 5 0 4 . 0 ' O B n 1 6 5 2 , 6 - l u t i d i n e 1 6 5 8 1 % O H O T B S V - 1 1 3 V - 1 1 8 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f t n ' o l V - 1 1 3 ( 1 5 0 m g , 0 . 1 7 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) , 2 , 6 l u t i d i n e ( 0 . 1 2 m L , 1 . 0 4 m m o l ) a n d T B S O T f ( 0 . 1 3 m L , 0 . 5 2 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r . A f t e r 3 0 m i n a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 2 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 5 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c r u d e o i l . U p o n p u r i fi c a t i o n o f t h e 3 7 5 o i l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 % E t O A c i n h e x a n e s ) , t r i s - T B S e t h e r V - 1 1 8 w a s o b t a i n e d i n 8 1 % y i e l d ( 1 3 4 m g ) . D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r V - 1 1 8 : [ ( 1 ] [ ) 2 0 + 8 . 8 ( c 1 . 7 9 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 7 - 3 . 8 1 ( 4 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 1 ( 1 H , m ) , 3 . 5 1 - 3 . 3 9 ( 3 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 6 9 ( 3 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 1 1 ( 3 9 H , m ) , 0 . 9 6 - O . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - - 0 1 7 ( 1 8 H , r n ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 9 . 0 , 7 4 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 2 . 5 , 7 0 . 5 , 3 6 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 2 , 3 0 . 7 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 5 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , . 4 3 , 4 . 4 , - 4 . 7 , - 5 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 , 2 8 5 5 , 1 6 5 3 , 1 4 7 1 , 1 4 6 2 , 1 3 6 1 , 1 2 5 4 , 1 0 8 4 , 9 3 9 , 8 3 7 , 7 7 5 , 7 3 3 , 6 9 6 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 7 H 1 1 1 0 6 8 i 3 , 9 7 5 . 7 6 8 9 m / z 0 V 1 + H ) + ; o b s e r v e d , 9 7 5 . 7 6 7 4 m / z . o r e s o r e s o r e s o r e s - . - H P d / C t ‘ 9 0 ! “ O ' O B n 2 ' A r “ ‘ 0 0 , O . O H ‘ 6 . s E t O A c : ’ P r O H ‘ 6 _ 5 " o r e s ( 1 : 1 ) . R T ” o r e s H 1 8 9 8 % v - 2 0 6 B e n z y l e t h e r V - 1 1 8 ( 1 3 3 m g , 0 . 1 4 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n l : 1 E t O A c : i P r O H ( 8 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n , 1 0 % P d - C ( 3 9 m g ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n d e r H 2 ( 1 a t m ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c o m p l e t e i n 1 h a f t e r w h i c h t h e r e a c t i o n w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e d w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h p r i m a r y a l c o h o l V - 2 0 8 i n 9 8 % y i e l d ( 1 1 9 m g ) . D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l V - 2 0 8 : [ 0 1 ] ! ) 2 0 + 9 . 3 ( 0 1 . 1 4 , C H C l 3 ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 2 2 - 4 . 1 6 ( 1 H , m ) , 4 . 0 5 - 3 . 8 1 ( 4 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 2 ( 1 H , m ) , 3 . 6 0 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 0 ( 1 H , d d , J = 7 . 9 , 3 . 3 H z ) , 2 . 0 8 - 1 . 6 8 ( 4 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 1 5 ( 3 8 H , m ) , 3 7 6 0 . 9 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 5 - - 0 . 0 0 4 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N N I R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 4 , 7 2 . 5 , 7 2 . 5 , 6 3 . 0 , 6 0 . 3 , 3 6 . 0 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 3 1 . 2 , 3 0 . 7 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 . 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 2 1 . 0 , 1 8 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , - 4 . 3 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 3 4 9 ( b r ) , 2 9 2 8 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 3 6 1 , 1 2 5 4 , 1 0 8 0 , 8 3 5 , 7 7 5 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 0 H 1 0 5 0 6 S i 3 , 8 8 5 . 7 2 1 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 8 5 . 7 1 8 1 m / z . o r e s o r e s O T B S o r e s s o , 0 ’ 0 H P P h 3 , i m i d . . 8 0 4 , 0 i 1 1 6 : 1 6 5 - , l 2 , t o l u e n e , R T . 9 o r e s 9 4 % o r e s V - 2 0 8 V - 1 1 9 P r i m a r y a l c o h o l V - 2 0 8 ( 1 2 0 m g , 0 . 1 4 m m o l ) , t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 8 9 m g , 0 . 3 4 m m o l ) a n d i m i d a z o l e ( 2 4 m g , 0 . 3 5 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n t o l u e n e ( 5 m L ) . U p o n a d d i t i o n o f i o d i n e ( 9 3 m g , 0 . 3 7 m m o l ) t h e c l e a r , c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w i s h b r o w n a n d t u r b i d . A f t e r 1 h v i g o r o u s s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n u n t i l t h e y e l l o w i s h b r o w n c o l o r d i s a p p e a r e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s w a s h e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 ) . A f t e r e v a p o r a t i o n o f t h e s o l v e n t f o r m c o m b i n e d a n d d r i e d ( N a s t a ) o r g a n i c l a y e r s a g u m m y m a t e r i a l w a s o b t a i n e d . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d i o d i d e V - 1 1 9 ( 1 2 8 m g , 9 4 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r i o d i d e v - 1 1 9 : [ 6 1 1 , 2 0 + 7 . 5 ( c 1 . 9 2 , C H C l g ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 4 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 6 - 3 . 8 2 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 3 . 5 H z ) , 3 . 1 6 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 0 9 - 1 . 6 6 ( 6 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 1 5 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 4 , 3 7 7 7 3 . 2 , 7 2 . 5 , 3 6 . 0 , 3 3 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 3 0 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 7 . 2 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 8 0 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 0 H 1 0 4 0 5 1 S i 3 , 9 9 5 . 6 2 3 6 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 9 5 . 6 2 4 3 m / z . P P h 3 , i m i d . + / \ / \ / \ / \ / W \ / \ O H , I 1 2 , t o l u e n e , R T V - 1 2 1 8 8 % V - 1 2 2 P r i m a r y a l c o h o l V - 1 2 1 ( 0 . 7 9 m L , 5 . 0 m m o l ) , t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 3 . 3 g , 1 2 . 5 m m o l ) a n d i m i d a z o l e ( 0 . 8 9 g , 1 3 . 0 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n t o l u e n e ( 2 0 m L ) . U p o n a d d i t i o n o f i o d i n e ( 3 . 4 3 g , 1 3 . 5 m m o l ) t h e c l e a r , c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w i s h b r o w n a n d t u r b i d . A f t e r 1 h v i g o r o u s s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n u n t i l t h e y e l l o w i s h b r o w n c o l o r d i s a p p e a r e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a z S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o p r o v i d e t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d o c t a n e i o d i d e V - 1 2 2 ( 1 . 0 6 g , 8 8 % ) a s a y e l l o w o i l . D a t a f o r o c t a n e i o d i d e v - 1 2 2 : ] H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 1 7 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 8 0 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 6 - 1 . 2 5 ( 1 0 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 3 . 6 , 3 1 . 7 , 3 0 . 5 , 2 9 . 1 , 2 8 . 5 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 , 7 . 4 . O L D A t h e n 0 N W P h S O I 4 O T H F : H M P A ( 4 : 1 ) P h S O V - 4 0 C t o R T V - 1 2 3 2 3 % A s o l u t i o n o f d i i s o p r o p y l a m i n e ( 1 9 . 6 1 1 L , 0 . 1 4 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s 3 7 8 c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d " B u L i ( 5 6 1 1 L o f 1 . 9 M s o l u t i o n , 0 . 1 4 m m o l ) w a s a d d e d t o i t . A f t e r 1 5 m i n , l a c t o n e ( 2 9 . 1 m g , 0 . 1 4 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 3 0 m i n d u r i n g w h i c h t i m e t h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C . I o d i d e ( 1 6 . 8 m g , 0 . 0 7 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a s a s o l u t i o n i n 1 : 1 T H F : H M P A ( 1 . 0 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m u p r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 1 5 h , H 2 0 ( 2 m L ) a n d E t O A c ( 1 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a Z S O a ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % - 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d s u l fi d e a s a m i x t u r e o f a p a i r o f e p i m e r s V - 1 2 3 ( 5 . 2 m g , 2 3 % ) . D a t a f o r V - 1 2 3 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 8 - 7 . 4 8 ( 2 H , m ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 7 ( 3 H , m ) , 4 . 5 1 - 4 . 4 0 ( 1 H , m ) , 3 . 1 7 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 5 - 1 . 7 5 ( 2 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 2 0 ( 1 4 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 3 . 5 , 3 1 . 8 , 3 0 . 5 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 8 . 5 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 , 7 . 2 . T s C l , p y W O H O C W O T - S 0 V - 1 2 1 9 0 % V - 1 2 8 p - T o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 0 . 4 6 g , 2 . 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o a s t i r r e d s o l u t i o n o f p y r i d i n e ( 0 . 6 5 m L , 8 . 0 m m o l ) a n d n - o c t a n o l ( 0 . 3 1 m L , 2 . 0 m m o l ) m a i n t a i n e d a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 3 h a n d t h e n q u e n c h e d w i t h H 2 0 ( 4 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 5 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h 3 M H C l ( 3 x 2 m L ) f o l l o w e d b y 1 0 % N a H C O 3 ( 2 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r v a c u u m a n d t h e c r u d e p r o d u c t p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o 3 7 9 a f f o r d t o s y l a t e V - 1 2 8 i n 9 0 % y i e l d ( 0 . 5 1 2 g ) . D a t a f o r t o s y l a t e v . 1 2 8 : 8 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 7 6 ( 2 H , d , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 3 1 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 3 . 9 9 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ) , 1 . 6 3 - 1 . 5 8 ( 2 H , m ) , 1 . 3 2 - 1 . 1 1 ( 1 0 H , m ) , 0 . 8 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 4 4 . 6 , 1 2 9 . 8 , 1 2 7 . 8 , 7 0 . 7 , 3 1 . 6 , 2 9 . 0 , 2 8 . 8 , 2 5 . 3 , 2 2 . 5 , 2 1 . 6 , 1 4 . 0 . P P h 3 , i m i d . I 2 , t o l u e n e , R T v - 1 2 9 9 7 % V 4 3 0 D a t a f o r d e c a n e i o d i d e V - l 3 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 1 7 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 5 - 1 . 7 5 ( 2 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 2 0 ( 1 4 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 ' C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 3 3 . 5 , 3 1 . 8 , 3 0 . 5 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 8 . 5 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 , 7 . 2 . o L D A t h e n 0 W I P h S o : P h S o T H F : H M P A ( 4 : 1 ) O V _ 4 0 C t o R T V - 1 3 1 7 1 % D a t a f o r V - l 3 l : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 7 5 8 - 7 4 8 ( 2 H , m ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 7 ( 3 H , m ) , 4 . 5 1 - 4 . 4 0 ( 1 H , m ) , 2 . 5 3 - 2 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 7 . 7 H z ) , 1 . 9 8 - 1 . 9 1 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 6 . 9 H z ) , 1 . 8 1 - 1 . 7 2 ( 2 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 2 0 ( 1 6 H , m ) , 1 . 1 6 ( 3 H , d , J = 6 . 0 H z ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 1 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 8 . 9 , 7 3 . 2 , 5 6 . 3 , 4 0 . 1 , 3 6 . 5 , 3 4 . 6 , 3 1 . 9 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 4 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 4 . 1 . o L D A , i o d i d e v - 1 1 9 T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T v - 4 8 9 % o r e s o r e s . “ O ” o : o r e s o r e s o " ’ o r e s v - 1 1 9 A s o l u t i o n o f d i i s o p r o p y l a m i n e ( 1 2 . 9 1 1 L , 0 . 0 9 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s 3 8 0 c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d " B u L i ( 4 8 1 1 L o f 1 . 9 M s o l u t i o n , 0 . 0 9 m m o l ) w a s a d d e d t o i t . A f t e r 1 5 m i n , l a c t o n e ( 1 9 . 1 m g , 0 . 0 9 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 3 0 m i n d u r i n g w h i c h t i m e t h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C . I o d i d e ( 4 5 . 6 m g , 0 . 0 4 5 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a s a s o l u t i o n i n l : 1 T H F : H M P A ( 1 . 0 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o a t t a i n r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 1 5 h , H 2 0 ( 2 m L ) a n d E t O A c ( 1 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a Z S O a ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 % - 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d s u l fi d e a s a m i x t u r e o f a p a i r o f e p i m e r s V - 1 2 0 ( 4 - 4 m g , 8 9 % ) . D a t a f o r t h e m i x t u r e o f a p a i r o f e p i m e r s V - 1 2 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 8 - 7 4 3 ( 2 H , m ) , 7 . 4 0 - 7 . 2 8 ( 3 H , m ) , 4 . 4 9 - 4 . 4 0 ( 1 H , m ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 7 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 8 1 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 3 . 5 H z ) , 2 . 5 5 - 2 . 4 2 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 - 1 . 6 6 ( 8 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 1 5 ( 4 4 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 8 6 . 8 , 8 1 . 0 , 7 9 . 0 , 7 3 . 4 , 7 3 . 2 , 7 2 . 5 , 5 7 . 1 , 5 6 . 2 , 4 0 . 1 , 3 6 . 5 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 0 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 4 . 8 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , — 3 . 8 , — 4 . 2 , - 4 . 4 , — 4 . 5 , — 4 . 6 , — 5 . 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 6 9 , 1 4 7 1 , 1 4 6 2 , 1 3 6 0 , 1 2 5 4 , 1 1 8 6 , 1 0 8 2 , 9 3 9 , 8 3 7 , 7 7 5 , 6 9 2 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 6 1 H 1 1 5 0 7 S S i 3 , 1 0 7 5 . 7 6 7 1 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 1 0 7 5 . 7 6 5 9 m / z . 3 8 1 1 . m C P B A , C H 2 C | 2 O T B S Q T B S o 0 ° C ‘ 2 . t o l u e n e , r e fl u x 8 2 ° / o ( 2 s t e p s ) " ’ o r e s v - 1 3 3 T o a n i c e c o l d s o l u t i o n o f s u l fi d e m i x t u r e s V - 1 2 0 ( 1 5 m g , 0 . 0 1 4 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) , c a . 7 7 % m C P B A ( 3 . 1 m g , 0 . 0 1 4 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . A f t e r 2 0 m i n , s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 1 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o x i d e . T h e c r u d e s u l f o x i d e w a s t a k e n u p i n t o l u e n e ( 2 m L ) a n d h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h . A f t e r c o o l i n g t h e s o l u t i o n t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e m a t e r i a l w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d c o n j u g a t e l a c t o n e V - 1 3 3 ( 1 1 . 1 m g , 8 2 % ) . D a t a f o r c o n j u g a t e l a c t o n e V - 1 3 3 : [ ( 1 ] D 2 0 + 1 9 . 6 ( c 1 . 1 1 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 0 1 - 6 . 9 8 ( 1 H , m ) , 5 . 0 1 - 4 . 9 6 ( 1 H , m ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 9 4 ( 2 H , m ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 5 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 ( 1 H , d d , J = 8 . 0 , 3 . 4 H z ) , 2 . 2 4 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 0 9 - 1 . 9 6 ( 2 H , m ) , l . 8 6 - 1 . 7 7 ( 3 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 2 7 ( 4 4 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 1 4 8 . 9 , 1 3 4 . 2 , 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 9 . 0 , 7 7 . 4 , 7 3 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 5 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 7 . 5 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 4 , 2 9 2 8 , 2 8 5 5 , 1 7 6 1 , 1 4 7 1 , 1 4 6 3 , 1 3 6 0 , 1 3 1 9 , 1 2 5 4 , 1 0 8 2 , 1 0 2 8 , 9 3 9 , 8 3 7 , 8 0 8 , 7 7 5 , 7 2 1 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 5 H 1 0 9 0 7 8 i 3 , 9 6 5 . 7 4 8 1 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 6 5 . 7 4 6 5 m / z . 3 8 2 " ’ o r e s " ’ o H v - 1 3 3 V - 1 3 4 T o a s o l u t i o n o f c o n j u g a t e l a c t o n e V - 1 3 3 ( 1 7 m g , 0 . 0 1 8 m m o l ) i n T H F ( 1 . 5 m L ) t a k e n i n a p o l y e t h y l e n e v i a l , H F O P y ( 6 2 1 1 L ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 2 h , t h e r e a c t i o n w a s n e u t r a l i z e d b y s a t u r a t e N a H C 0 3 s o l u t i o n . H 2 0 ( 2 m L ) a n d E t O A c ( 1 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d C u S O a ( 2 x 4 m L ) a n d t h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e m i x e d , d r i e d o v e r N a z S O a , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a w a x y m a t e r i a l . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c , 1 0 % M e O H i n E t O A c ) g a v e s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 a s a c o l o r l e s s w a x ( 9 . 6 m g , 8 5 % ) . D a t a f o r s y n t h e s i z e d m u c o x i n V - 1 3 4 : [ ( 1 ] D 2 0 - 3 . 0 ( c 0 . 2 0 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 0 1 - 6 . 9 9 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 4 9 6 ( 1 H , m ) , 4 . 3 6 - 4 . 2 0 ( 2 H , m , H 1 2 / H 1 4 ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 2 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 3 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 7 5 ( 1 H , t , J = 3 . 1 H z , H 1 3 ) , 3 . 5 7 - 3 . 5 2 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 6 - 3 . 4 0 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 3 9 - 2 . 3 2 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 2 8 ( 2 H , t , J = 7 . 5 H z ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 4 ( 2 H , m , H 1 0 , H 1 1 ) , 1 . 9 8 - 1 . 8 9 ( 3 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 6 2 - 1 . 1 8 ( 4 7 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 9 , 1 4 8 . 9 , 1 3 4 . 2 , 8 3 . 7 ( C 1 3 ) , 8 3 . 5 ( C 9 ) , 8 0 . 1 ( C 1 6 ) , 7 8 . 9 ( C 1 2 ) , 7 7 . 4 , 7 3 . 7 ( C 8 ) , 7 3 . 5 ( C 1 7 ) , 7 2 . 9 ( C 1 4 ) , 6 7 . 9 , 3 8 . 8 ( C 1 5 ) , 3 4 . 3 , 3 4 . 0 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 1 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 7 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 5 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 3 7 H 6 6 0 7 N a , 6 4 5 . 4 7 0 6 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 6 4 5 . 4 7 2 1 m / z . 3 8 3 A l l t h e p r o c e d u r e s t o p r e p a r e p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 a r e t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f m u c o x i n V - l 3 4 . L - ( + ) D I P T o r e s , Q T E S M 0 1 4 “ ( O P r ) “ B U O O H = W O H 1 6 3 4 A M . S . , C H 2 0 I 2 ‘ 6 i O O T E S 7 7 % , d r > 9 8 % T 5 8 v - 3 1 w a s A t w o n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k c h a r g e d w i t h 4 A m o l . s i e v e s ( 3 . 1 g ) a n d C H 2 C 1 2 ( 2 8 m L ) w a s c o o l e d t o — 2 0 ° C . T o t h i s , ' I i ( O i P r ) 4 ( 1 . 7 6 m L , 5 . 9 5 m m o l ) a n d a C H 2 C 1 2 s o l t u t i o n o f L - ( + ) - D I P T ( 1 . 5 0 m l , 7 . 1 4 m m o l i n 2 2 m L C H 2 C 1 2 ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r a n d s t i r r e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e u n d e r N 2 f o r 3 0 m i n . A f t e r c o o l i n g t h e c o m p l e x t o - 3 0 ° C , ' B u O O H ( 2 . 8 m L o f 3 . 6 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 1 0 . 1 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 4 5 m i n . A s o l u t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l ( 3 . 5 6 g , 5 . 9 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 2 m L ) w a s a d d e d v i a a s y r i n g e p u m p o v e r 4 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 2 0 ° C , s t i r r e d f o r 2 h a n d t h e n q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d N a 2 8 0 4 a n d N a 2 S O 3 s o l u t i o n s ( 5 . 0 m L e a c h ) . E t 2 0 ( 1 8 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t y e l l o w m i x t u r e w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d a t R T f o r 4 h . T h e y e l l o w g e l a t i n o u s m a s s w a s f u r t h e r d i l u t e d w i t h E t z O ( 1 4 m L ) , c e l i t e w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f c e l i t e . T h e fi l t e r c a k e w a s w a s h e d w i t h E t 2 0 ( c a . 1 8 0 m L ) u n t i l i t t u r n e d d r y a n d g r a n u l a r . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d e p o x y a l c o h o l V - l 3 6 w a s i s o l a t e d i n 7 7 % y i e l d ( 2 . 8 3 g ) a f t e r p u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D a t a f o r e p o x y a l c o h o l V - 1 3 6 : [ 6 1 0 2 0 - 3 9 . 6 ( c 1 . 3 0 , C H c h ) , ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 4 - 3 . 8 7 ( 1 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 8 ( 1 H , 1 1 1 ) , 3 6 1 3 . 5 3 ( 2 H , m ) , 3 . 0 8 - 3 . 0 3 ( 1 H , m ) , 2 9 3 - 2 . 9 1 ( 1 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 5 5 ( 4 H , m ) , 1 . 5 5 - 1 . 1 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 7 - 0 . 8 9 ( 1 8 H , m ) , 0 . 8 7 3 8 4 ( 3 H , d d , J = 6 . 6 , 3 . 5 H z ) , 0 . 6 3 - 0 . 5 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 4 . 9 , 7 2 . 6 , 6 1 . 7 , 5 9 . 3 , 5 3 . 9 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 6 . 8 , 5 . 1 , 5 . 0 . Q T E S ( 9 1 1 3 ) , , B u 3 P Q T E S 1 6 3 T 0 ° t R T 1 6 & o r e s 0 E A “ 9 4 3 / 0 ° o r e s 0 V - 1 3 6 v - 2 0 9 D a t a f o r e p o x y t h i o p h e n y l v - 2 0 9 : [ 0 . ] 0 2 0 - 2 7 7 ( c 1 . 2 3 , C H C h ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 4 0 - 7 . 1 6 ( 5 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 5 4 - 3 . 5 1 ( 1 H , m ) , 3 . 1 0 - 3 . 0 5 ( 1 H , m ) , 2 . 9 8 - 2 . 8 7 ( 2 H , m ) , 2 . 8 4 - 2 . 7 9 ( 1 H , m ) , l . 6 1 - 1 . 4 0 ( 6 H , m ) , 1 . 3 2 - 1 . 0 4 ( 2 8 H , m ) , 0 . 9 5 - 0 . 8 2 ( 2 1 H , m ) , 0 . 6 7 - 0 . 5 0 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 5 . 5 , 1 3 0 . 3 , 1 2 9 . 0 , 1 2 6 . 6 , 7 4 . 9 , 7 2 . 5 , 5 7 . 8 , 5 7 . 2 , 3 6 . 6 , 3 3 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 3 0 0 , 2 9 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 6 . 6 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 6 . 8 , 5 . 1 , 5 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 5 , 2 9 2 4 , 2 8 7 6 , 2 8 5 5 , 1 4 5 8 , 1 4 1 4 , 1 3 7 7 , 1 2 3 8 , 1 0 9 4 , 1 0 0 5 , 7 3 9 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 4 1 H 7 9 0 3 S i 2 8 , 7 0 7 . 5 2 8 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 7 0 7 . 5 3 0 6 m / z . O H O T E S 2 ' : B F ‘ O E I ' 0 W 3 1 3 “ 3 2 = W 8 ” : 1 6 a o E t 2 0 , 0 ° c t o R T O T E S 7 1 % O H V - 2 0 9 V - 1 3 7 D a t a f o r T H F d i o l v - 1 3 7 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 2 9 6 ( c 1 . 0 0 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 4 0 - 7 1 0 ( 5 H , m ) , 4 . 1 8 - 4 . 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 9 9 - 3 , 9 4 ( 1 H , m ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 9 ( 1 H , m ) , 3 . 5 0 - 3 . 4 0 ( 3 H , 1 1 1 ) , 3 2 2 . 3 1 9 ( 2 H , m ) , 2 . 3 6 - 2 . 2 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 4 . 6 H z ) , 1 . 5 7 - 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 4 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 5 . 8 , 8 2 . 5 , 7 9 . 9 , 7 3 . 6 , 7 1 . 1 , 3 8 . 0 , 3 4 . 0 , 3 2 . 1 , 3 1 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 6 . 0 , 2 2 . 6 , 1 4 . 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 8 6 ( b r ) , 2 9 1 9 , 2 8 4 9 , 1 6 5 3 , 1 4 7 0 , 1 0 8 6 , 1 0 3 6 , 9 4 6 , 3 8 5 6 8 9 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 2 9 H 5 0 0 3 S N a , 5 0 1 . 3 3 7 8 m / z ( M + N a ) + ; o b s e r v e d , 5 0 1 . 3 3 8 4 m / z . Q H o r e s T o T B S O T f ’ o S P h 4 - S P h ‘ 6 2 , 6 - l u t i d i n e ‘ 6 O H C H a c l a . 0 ° C o r e s m y 9 5 % v - 2 1 o D a t a f o r T B S p r o t e c t e d T H F d i o l v - 2 1 0 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 2 6 3 ( c 1 . 2 6 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 0 3 ) 5 7 3 3 7 1 2 ( 5 H , m ) , 4 . 3 3 4 2 9 ( 1 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 0 ( 3 H , m ) , 3 . 1 4 ( 2 H , d , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 2 — 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 6 2 ( 1 H , r n ) , 1 . 4 5 - 1 . 1 7 ( 3 2 H , m ) , 1 . 0 2 - 0 . 8 2 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 9 - 0 . 0 4 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 6 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 5 . 6 , 8 1 . 5 , 8 1 . 2 , 7 4 . 6 , 7 2 . 0 , 3 7 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 0 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 4 , - 4 . 7 , - 5 . 0 . 9 7 3 3 0 1 . m C P B A . C H 2 9 ! 2 @ 3 3 0 0 1 6 S P h 2 . T F A A , 2 , 6 - m a m : 1 6 H 3 . N 8 H C O 3 O T B S 6 3 % ( 3 s t e p s ) O T B S V - 2 1 0 V - 2 1 1 D a t a f o r a l d e h y d e V - 2 1 1 : [ 6 1 , 3 2 0 + 3 2 8 ( c 1 . 0 9 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 6 2 ( 1 H , d , J = 2 . 6 H z ) , 4 . 6 6 - 4 . 6 0 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 — 4 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 5 . 6 , 2 . 7 H z ) , 3 . 9 5 ( 1 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 8 3 - 3 . 8 1 ( 1 H , m ) , 2 . 1 9 - 2 . 1 0 ( 1 H , m ) , 1 . 7 9 - 1 . 7 1 ( 1 H , r n ) , 1 . 5 9 - 1 . 2 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 9 - 0 . 7 2 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 1 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 0 , 8 6 . 1 , 8 2 . 9 , 7 5 . 0 , 7 4 . 6 , 3 7 . 5 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , — 4 . 1 , - 4 . 6 , - 4 . 8 , - 5 . 3 . o r e s o o r e s 0 H : 0 I M O B " ? E 4 O _ O B n H 4 1 ° = 1 6 o r e s t a g g é M g r a i z fi z o o r e s v - 2 1 1 ° ' " ‘ V - 1 3 8 D a t a f o r p u r e a l c o h o l v - 1 3 s : [ 6 1 0 2 0 + 5 . 3 ( c 2 . 0 9 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 3 8 6 s o o r e . 6 ‘ C H O B n 5 - 9 r H e v o 6 H s - 1 3 9 3 / P P T S ‘ 1 2 . . C C 3 H H 5 3 2 , C C - ' 0 ( 2 5 O 1 1 C 2 H R , 8 3 T R 0 ) % T r e s o t 6 ‘ O . ‘ \ O I , . s o - r 2 1 e 2 v 0 A c O B n 5 5 7 3 2 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 3 8 - 5 . 3 1 ( 2 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 3 8 - 4 3 4 ( 1 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 6 8 ( 3 H , m ) , 3 . 5 0 - 3 . 4 1 ( 3 H , m ) , 2 . 1 1 - 1 . 9 3 ( 6 H , m ) , 1 . 6 9 — 1 . 4 3 ( 7 H , m ) , 1 . 3 5 - 1 . 1 2 ( 3 3 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 5 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 0 0 . 5 , 8 3 . 6 , 8 0 . 1 , 7 4 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 4 , 6 9 . 9 , 3 7 . 8 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 3 , 2 7 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , — 4 . 1 , - 4 . 6 , - 4 . 8 , - 5 . 3 . o r e s Q H A D - m i x - a o r e s 9 H C H 1 6 ‘ ' B u O H z H Z O ( 1 : 1 ) , 0 ° c 1 6 5 H s O T B S 8 5 % , d r = 7 . 5 2 1 O T B S V - 1 3 8 v - 1 3 9 D a t a f o r i n s e p a r a b l e t r i o l m i x t u r e s : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 2 9 - 7 . 2 1 ( 5 H , m ) , 4 . 4 5 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 6 ( 1 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 3 ( 2 H , m ) , 3 6 8 - 3 . 6 7 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 8 ( 2 H , m ) , 3 . 4 8 ( 1 H , t , J = 5 . 5 H z ) , 3 . 4 2 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 8 - 2 . 0 1 ( 1 H , m ) , 1 . 7 1 - 1 . 5 9 ( 7 H , m ) , 1 . 5 7 - 1 . 2 3 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 7 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 4 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 8 3 . 3 , 7 9 . 9 , 7 4 . 4 , 7 4 . 3 , 7 4 . 0 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 1 . 1 , 7 0 . 3 , 3 7 . 5 , 3 3 . 4 , 3 1 . 8 , 3 0 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 2 5 . 2 , 2 2 . 6 , 1 8 . 2 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 5 . 2 . D a t a f o r p u r e b i s - T H F a c e t a t e V - 2 1 2 : [ 1 1 ] ] ; 2 0 - 5 . 3 ( c 0 . 9 5 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 1 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 9 0 - 4 . 8 4 ( 1 H , m ) , 4 . 4 6 ( 2 H , s ) , 4 2 0 - 4 1 7 ( 1 H , m ) , 4 . 0 5 - 3 . 8 9 ( 2 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 8 ( 2 H , m ) , 3 . 4 5 - 3 . 3 9 ( 3 H , m ) , 2 . 0 1 ( 3 H , s ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 3 ( 1 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 5 2 ( 6 H , m ) , l . 3 7 - 1 . 2 1 ( 3 3 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 7 - 0 . 0 2 ( 1 2 H , m ) ; 3 8 7 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 1 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 2 , 8 1 . 4 , 7 9 . 2 , 7 8 . 9 , 7 5 . 1 , 7 4 . 2 , 7 2 . 8 , 7 0 . 3 , 3 6 . 7 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 3 0 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 7 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 6 , 2 1 . 1 , 1 8 . 2 , 1 4 . 0 , - 3 . 9 , - 4 . 2 , - 4 . 8 , - 5 . 4 . o r e s 0 A c 9 T B S 0 H 0 ( + 0 , “ O B n K 2 0 0 3 ' 0 _ 0 0 6 , O B n ‘ 6 5 M e O H , R T ‘ 6 5 O T B S 9 1 ° / o O T B S V - 2 1 2 V - 2 1 3 D a t a f o r b i s - T H F a l c o h o l v - 2 1 3 ; [ 0 . ] 9 2 0 - 1 . 8 ( c 1 . 3 5 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 5 7 . 3 1 — 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 2 2 4 1 0 ( 2 H , m ) , 3 . 8 4 - 3 . 6 9 ( 3 H , m ) , 3 . 4 6 - 3 . 4 0 ( 3 H , m ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 2 . 4 7 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 0 - 1 . 8 4 ( 2 H , m ) , 1 . 6 7 - 1 . 1 3 ( 4 4 H , 1 1 1 ) 0 9 5 - 0 8 3 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 2 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 1 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 5 , 7 4 . 5 , 7 3 . 9 , 7 2 . 8 , 7 2 7 , 7 0 4 , 3 7 . 2 , 3 3 . 9 , 3 2 . 6 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 4 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 6 , 2 2 . 6 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , 4 0 , 4 1 , - 4 . 8 , - 5 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 7 6 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 8 0 , 9 3 7 , 8 3 5 , 7 7 5 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 1 H 9 7 0 6 S i 2 , 8 6 1 . 6 8 2 4 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 6 1 . 6 8 1 9 m / z . o r e s O H o r e s o r e s ; r e s o r t = O . \ \ O I ’ . O B n : . O 3 ‘ 0 0 , O B n 1 6 5 2 , 6 - l u t i d i n e 1 6 5 o r e s m f g ; - 0 ° C o r e s v - 2 1 3 4 ’ v - 2 1 4 D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r V - 2 1 4 : [ 6 1 9 2 0 — 1 2 . 2 ( c 1 . 6 3 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 4 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 8 1 ( 4 H , m ) , 3 . 7 9 — 3 . 7 1 ( 1 H , m ) , 3 . 5 1 — 3 . 3 9 ( 3 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 6 9 ( 3 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . l l ( 3 9 H , m ) , O . 9 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - - 0 . 1 7 ( 1 8 H , m ) ; ” c N M R ( 7 5 M H z , C D C l g ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 4 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 2 . 5 , 7 0 . 5 , 3 6 . 0 , 3 1 . 9 , 3 1 . 2 , 3 0 . 7 , 3 8 8 r e s o o - 5 ‘ , , e 1 0 s 4 o . v r 2 o r e O B n s 5 _ O H H 2 E t ( O 1 / R ‘ P C r T . A c : 9 P 1 ) 6 d : , % T B S o Q ’ 6 ‘ 8 0 . , S . B T 2 1 5 O - V o r e O H s 5 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 4 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , — 4 . 3 , - 4 . 4 , - 4 . 7 , - 5 . 4 . D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l V - 2 1 S : [ 6 1 0 7 - 0 — 7 . 6 ( c 2 . 1 6 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 2 4 1 7 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 - 3 . 8 1 ( 4 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 2 ( 1 H , m ) , 3 . 6 0 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 0 ( 1 H , d d , J = 7 . 9 , 3 . 3 H z ) , 2 . 0 3 - 1 . 7 2 ( 4 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 1 2 ( 3 8 H , m ) , O . 9 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 5 - 0 . 0 0 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 4 , 7 2 . 5 , 7 2 . 5 , 6 3 . 0 , 6 0 . 3 , 3 6 1 , 3 2 8 , 3 1 9 , 3 1 . 4 , 3 0 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 0 , 2 6 2 , 2 6 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , 4 3 , 4 4 , 4 6 , 4 7 , 5 4 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 4 1 0 ( b r ) , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 6 5 3 , 1 4 7 1 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 8 2 , 9 3 7 , 8 3 5 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 0 H 1 0 5 0 6 $ i 3 , 8 8 5 . 7 2 1 9 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 8 8 5 . 7 2 0 5 m / z . Q T B S O T B S Q T B S O T B S - o “ . 0 , " O H P P h a , i m i d . = o “ , 0 , “ 1 1 ° 5 I 2 , t o l u e n e , R T ? 1 6 5 O T B S 9 4 % O T B S V - 2 1 5 V - 2 1 6 D a t a f o r i o d i d e V - 2 1 6 : [ 0 ] ] 3 2 0 - 9 . 6 ( c 2 . 0 0 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 1 4 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 6 - 3 . 8 2 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 ( 1 H , d d , J : 8 . 2 , 3 . 5 H z ) , 3 . 1 5 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 0 9 - 1 . 6 6 ( 6 H , m ) , 1 . 6 l - l . 1 2 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 6 — 0 . 7 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 0 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 5 , 7 3 . 2 , 7 2 . 6 , 3 6 . 0 , 3 3 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 3 0 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 4 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 8 . 0 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 7 . 2 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 ; I R 3 8 9 ( t h i n f i l m ) 2 9 5 3 , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 4 7 1 , 1 4 6 2 , 1 3 6 2 , 1 2 5 3 , 1 0 8 4 , 9 3 7 , 8 3 7 , 7 7 5 c m ' l ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 0 H 1 0 4 0 5 1 S i 3 , 9 9 5 . 6 2 3 6 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 9 5 . 6 2 5 5 m / z . Q T B S O T B S ‘ 0 3 0 , . I O 1 6 s P h S O L D A , t h e n O T B S : T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V - 4 8 0 % D a t a f o r t h e s u l fi d e m i x t u r e s V - 2 1 7 : [ 0 1 ] D 2 0 — 2 2 . 5 ( c 0 . 5 3 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 5 8 - 7 4 3 ( 2 H , m ) , 7 . 4 1 - 7 . 3 4 ( 3 H , m ) , 4 . 5 2 - 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 4 . 2 4 - 4 . 2 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 6 4 0 0 ( 1 H , 1 1 1 ) , 4 0 0 3 . 9 3 ( 1 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 7 ( 2 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 7 7 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 , 3 . 5 H z ) , 2 . 5 5 - 2 . 5 0 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 - 1 . 9 5 ( 3 H , m ) , 1 . 8 7 - 1 . 7 4 ( 5 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 2 0 ( 4 4 H , m ) , 0 . 9 6 - O . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 0 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 7 . 0 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 1 , 7 9 . 0 , 7 3 . 5 , 7 3 . 4 , 7 3 . 2 , 7 2 . 6 , 5 6 . 2 , 4 0 . 1 , 3 6 . 6 , 3 6 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 6 . 2 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 4 . 8 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , 4 2 , 4 3 , 4 5 , - 4 . 6 , . 5 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 3 , 1 7 7 3 , 1 4 5 8 , 1 2 5 2 , 1 1 8 4 , 1 0 7 6 , 8 3 5 , 8 0 6 , 7 7 4 c m " ; H R M S ( B S D c a l c d f o r C 6 1 H 1 1 5 0 7 S S i 3 , 1 0 7 5 . 7 6 7 1 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 1 0 7 5 . 7 6 7 7 m / z . 9 7 3 $ O T B S o 1 . m C P B A , C H 2 C l 2 9 T B S O T B S o O ‘ 0 0 , ] . 0 0 C 0 _ 6 0 ’ 1 , 1 6 4 : 1 6 4 I 0 0 T B S P h S 2 . t o l u g g e / L , r e fl u x O T B S V - 2 1 7 V - 2 1 8 D a t a f o r c o n j u g a t e l a c t o n e V - 2 1 8 : [ 0 . ] 9 2 0 — 7 . 5 ( c 0 . 2 0 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 0 1 - 6 . 9 9 ( 1 H , m ) , 5 . 0 1 4 9 8 ( 1 H , m ) , 4 . 2 5 4 2 3 ( 1 H , m ) , 4 . 0 6 4 0 1 ( 1 H , m ) , 4 . 0 1 - 3 . 9 6 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 8 . 0 , 3 . 4 3 9 0 H z ) , 2 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 6 ( 2 H , m ) , l . 8 6 - 1 . 7 7 ( 3 H , m ) , l . 6 1 - 1 . 2 7 ( 4 4 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 1 4 8 . 9 , 1 3 4 . 3 , 8 6 . 8 , 8 1 . 2 , 8 1 . 1 , 7 9 . 0 , 7 7 . 4 , 7 3 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 7 . 6 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 5 . 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 7 6 1 , 1 4 6 2 , 1 2 5 4 , 1 0 8 0 , 8 3 5 , 7 7 5 c m " ; H R M S ( E S I ) c a l c d f o r C 5 5 H 1 0 9 0 7 S i 3 , 9 6 5 . 7 4 8 1 m / z ( M + H ) + ; o b s e r v e d , 9 6 5 . 7 4 4 9 m / z . o r e s o r e s o ’ o w a s ( 1 . 1 3 5 D a t a f o r p s e u d o - e n a n t i o m e r V - 1 3 5 : [ a b 2 0 + 6 . 3 ( c 0 . 5 1 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 0 1 - 6 . 9 9 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 6 ( 1 H , m ) , 4 . 3 6 - 4 . 2 0 ( 2 H , m , H 1 2 / 1 1 1 4 ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 2 ( 1 H , m , H 1 6 ) , 3 . 9 8 - 3 . 9 3 ( 1 H , m , H 9 ) , 3 . 7 5 ( 1 H , t , J = 3 . 1 H z , H 1 3 ) , 3 . 5 7 - 3 . 5 2 ( 1 H , m , H 1 7 ) , 3 . 4 6 - 3 . 4 0 ( 1 H , m , H 8 ) , 2 . 3 9 - 2 . 3 2 ( 1 H , m , H 1 5 ) , 2 . 2 8 ( 2 H , t , J = 7 . 5 H z ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 4 ( 2 H , m , H 1 0 , H 1 1 ) , 1 . 9 8 - 1 . 8 9 ( 3 H , m , H 1 0 , H 1 1 , H 1 5 ) , 1 . 6 2 - 1 . 1 8 ( 4 7 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l : , ) 5 1 7 3 . 9 , 1 4 8 . 9 , 1 3 4 . 2 , 8 3 . 7 ( C 1 3 ) , 8 3 . 5 ( C 9 ) , 8 0 . 1 ( C 1 6 ) , 7 8 . 9 ( C 1 2 ) , 7 7 . 4 , 7 3 . 7 ( C 8 ) , 7 3 . 5 ( C 1 7 ) , 7 2 . 9 ( C 1 4 ) , 6 7 . 9 , 3 8 . 8 ( C 1 5 ) , 3 4 . 3 , 3 4 . 0 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 1 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 7 . 3 , 2 6 . 0 , 2 5 . 5 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 . 3 9 1 o r e s . 6 1 0 1 , . O H Q 7 Q B " 5 O - v H 2 0 6 = T . 2 1 6 - f i B - S l 1 u 2 O t T i % d ? 0 n 0 e C W e s r o ‘ . ' C B " r e s o T O ” . o - r 1 2 e 9 v O s A l l t h e p r o c e d u r e s t o p r e p a r e d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s a r e t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f m u c o x i n V - 1 3 4 . D a t a f o r u i s - T B S e t h e r V - 2 1 9 : [ 6 1 0 2 0 + 8 . 6 ( c 2 . 8 7 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 5 . 7 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 4 3 2 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 3 , 6 . 9 H z ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 0 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 7 , 6 . 7 H z ) , 3 8 9 - 3 . 8 6 ( 1 H , t d , J = 7 . 1 , 3 . 4 H z ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 6 8 — 3 . 6 2 ( 2 H , m ) , 3 . 9 4 — 3 . 9 0 ( 1 H , d d , J = 5 . 4 , 3 . 4 H z ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 2 - 2 . 0 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 6 - 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 0 ( 5 H , m ) , 1 . 5 2 4 2 2 ( 3 8 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 5 , 8 2 . 9 , 8 1 . 5 , 7 9 . 0 , 7 4 . 9 , 7 4 . 8 , 7 3 . 7 , 7 2 . 9 , 7 0 . 5 , 3 7 . 3 , 3 3 . 0 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 4 , 2 7 9 , 2 7 . 0 , 2 6 . 5 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 8 , - 4 . 9 . o r e s o r e s o r e s o r e s = ' : H P d / c e : - 0 , , o - 0 3 , , 2 - A ? - 0 , , o - 0 H o r e s ( 1 1 1 2 ; 5 " o r e s v - 2 1 9 9 4 / ° v - 2 2 0 D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l v . 2 2 0 : [ ( 1 ] 1 ) 2 0 + 1 4 . 8 ( c 1 . 9 8 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 3 3 3 . 9 4 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 2 , 6 . 8 H z ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 0 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 7 , 6 . 8 H z ) , 3 8 9 - 3 . 8 5 ( 1 H , t d , J = 7 . 1 , 3 . 4 H z ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 7 ( 1 H , m ) , 3 . 6 9 - 3 . 5 9 ( 5 H , m ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 7 ( 1 H , m ) , 1 . 9 1 - 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 2 ( 3 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 4 5 ( 2 H , m ) , 1 . 4 4 - 1 . 2 1 ( 3 8 H , m ) , 0 . 9 3 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l , ) 5 8 6 . 5 , 8 2 . 9 , 8 1 . 6 , 7 9 . 1 , 7 5 . 1 , 7 4 . 7 , 7 3 . 9 , 6 3 . 0 , 3 7 . 4 , 3 3 . 1 , 3 2 . 8 , 3 2 . 6 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 3 9 2 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 6 . 7 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , — 4 . 5 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 9 . Q T B S O T B S Q T B S Q T B S 7 O , “ O ? O H P P h 3 , i m i d . ‘ 5 o ” . Q : l W l 2 . t o l u e n e , R T W o r e s 9 4 % O T B S v - 2 2 0 V 4 4 0 D a t a f o r i o d i d e v - 1 4 0 : [ 6 1 0 2 0 + 1 2 1 ( c 2 . 1 8 , C H C l g ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 3 4 4 3 0 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 5 , 6 . 5 H z ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 9 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 2 , 6 . 8 H z ) , 3 8 9 - 3 . 8 5 ( 1 H , t d , J = 6 . 8 , 3 . 4 H z ) , 3 . 8 1 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 6 0 - 3 . 5 9 ( 1 H , d d , J = 4 . 8 , 3 . 9 H z ) , 3 . 1 9 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z ) , 2 1 3 - 2 . 0 6 ( 1 H , m ) , l . 8 6 - l . 7 8 ( 4 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 4 ( 3 H , m ) , 1 . 4 4 - 1 . 2 1 ( 3 8 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 2 — 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 5 , 8 2 . 8 , 8 1 . 5 , 7 9 . 1 , 7 5 . 0 , 7 4 . 6 , 7 3 . 8 , 3 7 . 3 , 3 3 . 6 , 3 3 . 1 , 3 2 . 5 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 . 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 0 , 2 6 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 4 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . Q T B S o r e s ‘ 0 , , O ' | o 1 6 5 o r e s g r 0 P h S o L D A . t h e n o r e s _ ’ 0 , , o = 3 % “ 3 T H F : H M P A ( 4 : 1 ) ‘ 5 ‘ O 0 ° C t o R T O T B S V 4 8 1 % v . 2 2 1 D a t a f o r s u l fi d e m i x t u r e s V - 2 2 1 : [ 0 . ] 0 2 0 - 0 . 6 0 ( c 1 . 4 9 , C H C 1 3 ) ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 5 7 - 7 . 5 2 ( 2 H , m ) , 7 . 4 2 - 7 . 3 3 ( 3 H , m ) , 4 . 5 2 4 4 5 ( 1 H , m ) , 4 . 3 5 — 4 . 3 2 ( 1 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 8 , 6 . 7 H z ) , 3 . 8 8 - 3 . 8 5 ( 1 H , t d , J = 6 . 9 , 3 . 4 H z ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 4 ( 1 H , m ) , 3 . 6 9 - 3 . 5 8 ( 3 H , m ) , 2 . 5 3 - 2 . 4 9 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 7 . 6 H z ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 7 ( 1 H , m ) , 1 . 9 9 - 1 . 9 5 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 6 . 8 H z ) , 1 . 8 6 - 1 . 5 8 ( 9 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 2 0 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 2 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 7 . 0 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 9 , 8 6 . 5 , 8 2 . 8 , 8 1 . 5 , 7 9 . 0 , 7 5 . 0 , 7 4 . 7 , 7 3 . 7 , 7 3 . 1 , 5 6 . 1 , 3 9 3 4 0 . 1 , 3 7 . 3 , 3 6 . 4 , 3 3 . 0 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 7 . 9 , 2 7 . 0 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 4 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 9 . Q T B S T 8 8 9 0 1 . m C P B A C H C l O T B S 9 T 8 8 0 : - P h S ' 2 2 T - O " . o ' 0 O C 0 ] , . 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O T B S O H . , \ O / , . 0 1 , . 0 8 “ D I A D . P p h 3 = 1 6 . 5 p N 0 2 0 6 H 4 C 0 2 H . " O T B S T H F , 0 ° C t o r e f l u x " O T B S V - 1 4 2 6 0 % V - 2 2 3 D a t a f o r e s t e r V - 2 2 3 : [ 6 1 ] , , 2 0 4 3 ( c 1 . 2 7 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 . 2 1 - 8 . 1 0 ( 4 H , m ) , 7 . 3 1 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 2 2 - 5 . 1 0 ( 1 H , m ) , 4 . 4 3 ( 2 H , s ) , 4 . 2 1 4 1 1 ( 3 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 6 3 ( 3 H , m ) , 3 . 5 1 - 3 . 3 7 ( 3 H , m ) , 2 . 1 2 - 1 . 9 1 ( 4 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 4 9 ( 1 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 3 0 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - - 0 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l , ) 5 1 5 0 . 5 , 1 3 8 . 6 , 1 3 0 . 8 , 1 3 0 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 3 . 5 , 1 0 9 . 8 , 8 5 . 6 . 8 1 . 6 , 7 9 . 0 , 7 7 . 5 , 7 4 . 9 , 7 4 . 5 , 7 2 . 8 , 7 0 . 2 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 8 . 0 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 8 , 1 4 . 1 , - 3 . 9 , - 4 . 0 , - 4 . 7 , - 5 . 3 . o r e s Q ’ C O C 5 H 4 P N 0 2 O T B S O H 7 O B n K 2 0 0 3 ? . 5 M e O H , R T I ’ O T B S 9 3 % " ’ O T B S V - 2 2 3 V - 1 4 3 D a t a f o r a l c o h o l v - 1 4 3 : [ a l p z o - 4 . 6 ( c 1 . 9 1 , C H C 1 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l , ) 5 7 . 3 1 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 6 4 1 8 ( 1 H , r n ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 0 ( 5 H , m ) , 3 . 5 2 - 3 . 4 1 ( 3 H , m ) , 2 . 1 7 — 2 . 0 0 ( 1 H , m ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 5 ( 1 H , m ) , 1 . 6 3 - 1 . 4 9 ( 7 H , m ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 2 ( 1 8 H , m ) . 3 9 5 T B S O T f 2 , 6 - l u t i d i n e " ’ o r e s C H z c ' z - 0 ° C " ’ o r e s v - 1 4 3 9 5 % v - 2 2 4 D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r V - 2 2 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 5 . 7 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 2 6 - 4 . 1 6 ( 2 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 2 ( 3 H , m ) , 3 . 7 4 ( 1 H , q u i n t , J = 4 . 0 H z ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 , 3 . 7 H z ) , 2 . 0 8 - 2 . 0 1 ( 2 H , m ) , 1 . 9 8 - l . 7 2 ( 2 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 2 0 ( 4 2 H , m ) , 0 9 3 - 0 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 8 6 . 3 , 8 1 . 8 , 7 8 . 6 , 7 4 . 1 , 7 3 . 7 , 7 2 . 8 , 7 2 . 5 , 7 0 . 5 , 3 6 . 5 , 3 4 . 9 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 5 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 8 . 8 , 2 8 . 6 , 2 6 . 4 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 6 , - 3 . 9 , - 4 . 0 , - 4 . 2 , - 4 . 6 , - 5 . 3 . o r e s o r e s o r e s o r e s H 2 . P d / C O B n : , 5 E t O A c : ’ P r O H . ’ o r e s ( 1 : 1 ) . R T " o r e s V - 2 2 4 9 8 % v . 2 2 5 D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l V - 2 2 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 2 2 - 4 . 1 1 ( 2 H , m ) , 3 . 9 1 - 3 . 7 9 ( 3 H , m ) , 3 . 6 3 - 3 . 5 8 ( 2 H , m ) , 3 . 4 5 - 3 . 3 7 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 - 1 . 9 6 ( 2 H , m ) , 1 . 9 2 - 1 . 6 5 ( 2 H , m ) , l . 6 3 - 1 . 4 6 ( 4 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 2 2 ( 3 8 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) . O T B S Q T B S ' P P h a , i m i d . " ’ o r e s ' 2 ' ” £ 1 3 , 9 9 1 R T " ’ o r e s v - 2 z s ° v - 1 4 4 D a t a f o r i o d i d e V - 1 4 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 2 5 4 1 4 ( 2 H , m ) , 3 . 9 5 - 3 . 7 6 ( 4 H , m ) , 3 . 4 7 - 3 . 3 8 ( 1 H , m ) , 3 . 2 2 - 3 . 1 3 ( 2 H , m ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 7 ( 2 H , 1 1 1 ) , 1 8 8 - 1 6 7 ( 4 H , m ) , 1 . 5 8 - l . 4 9 ( 3 H , m ) , 1 . 4 4 - 1 . 2 3 ( 3 7 H , m ) , 0 . 8 6 - 0 . 7 9 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) . 3 9 6 o r e s o r e s , . o , , 0 , . l O 1 6 ' 5 P 1 1 8 0 L D A , t h e n [ O T B S : T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V - 4 7 1 % D a t a f o r s u l fi d e m i x t u r e s V - 2 2 6 : [ 6 1 0 2 0 — 1 9 . 6 ( c 1 . 0 6 , C H C l 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 8 - 7 5 2 ( 2 H , m ) , 7 . 4 2 - 7 . 3 3 ( 3 H , m ) , 4 . 6 2 - 4 . 4 6 ( 1 H , m ) , 4 . 2 4 4 1 6 ( 2 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 0 ( 4 H , m ) 3 . 4 4 — 3 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 3 . 7 H z ) , 2 . 5 3 - 2 . 4 9 ( 1 H , m ) , 2 . 4 2 - 2 . 2 2 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 — 2 . 0 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 0 - 1 . 7 1 ( 4 H , m ) , l . 6 2 - 1 . 2 0 ( 4 0 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 0 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 3 , 1 3 7 . 3 , 1 3 7 . 1 , 1 3 3 . 7 , 1 3 0 . 7 , 1 2 9 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 9 , 8 6 . 6 , 8 1 . 9 , 8 1 . 5 , 7 8 . 5 , 7 7 . 5 , 7 4 . 1 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 5 6 . 4 , 4 5 . 7 , 4 0 . 4 , 3 7 . 8 , 3 6 . 9 , 3 6 . 7 , 3 5 . 0 , 3 2 . 2 , 3 2 . 1 , 3 0 . 2 , 3 0 1 , 2 9 9 , 2 9 . 6 , 2 9 . 0 , 2 6 3 , 2 6 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 4 . 9 , 2 2 . 9 , 2 1 . 8 , 2 1 . 1 , 1 8 . 4 1 8 . 1 , 1 4 . 4 , - 3 7 , - 3 . 8 , - 3 . 9 , - 4 . 3 , - 4 . 5 , - 5 . 1 . O T B S Q T B S O 1 . m C P B A , C H 2 0 I 2 O T B S O T B S O ' . 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O H O H O T B S O T B S ? = T B S O T f ‘ - ' = 0 1 . , . 6 0 ' O B n > ' 0 1 . , , o O ‘ O B n 1 6 5 2 , 6 - l u t i d i n e 1 6 5 a 0 ' 1 , O H 0 1 - 1 2 3 5 0 C ’ o r e s v - a a ° V - 2 2 8 D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r V - 2 2 8 : [ 6 1 0 2 0 - 7 . 0 ( c 0 . 5 7 , C H C 1 3 ) , ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 3 6 4 3 1 ( 1 H , m ) , 4 . 1 6 - 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 . 9 5 - 3 . 8 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 5 ( 3 H , m ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 5 - 1 . 9 8 ( 1 H , m ) , l . 8 8 - 1 . 5 6 ( 8 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 1 1 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - - 0 . 0 3 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 5 . 6 , 8 1 . 6 , 8 0 . 8 , 7 5 . 0 , 7 4 . 4 , 7 3 0 , 7 2 9 , 7 0 . 5 , 3 7 . 8 , 3 2 . 7 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 4 , 2 7 0 , 2 6 4 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 2 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 4 . 1 8 , - 4 . 2 2 , - 4 . 5 2 , - 4 . 6 8 , - 4 . 7 5 , - 4 . 7 9 . 3 9 8 o r e s o r e s O T B S T B ’ 0 8 . ( . 0 5 O B n H 2 ’ P d I C e 5 0 ] . , . 8 0 9 S O H ‘ 6 . 5 E t O A c : ’ P r O H 1 6 _ s " o r e s ( 1 r 1 ) . R T ” o r e s V - 2 2 8 8 8 % v . 2 2 9 D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l V - 2 2 9 : [ 0 1 ] D 2 0 - 6 . 6 ( c 1 . 1 3 , C H C l 3 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 3 6 - 4 3 1 ( 1 H , m ) , 4 . 1 6 - 4 . 0 2 ( 2 H , m ) , 3 . 9 3 - 3 . 8 2 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 5 ( 5 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 8 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 - 1 . 6 2 ( 5 H , m ) , l . 6 0 - 1 . 4 7 ( 3 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 1 1 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 5 . 6 , 8 1 . 5 , 8 0 . 7 , 7 5 . 0 , 7 4 . 3 , 7 3 . 0 , 6 3 . 0 , 3 7 . 8 , 3 2 . 8 , 3 2 . 6 , 3 2 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 7 . 0 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 8 , - 4 . 2 2 , - 4 . 5 4 , - 4 . 7 0 , - 4 . 7 6 , - 4 . 8 1 . O T B S O T B S . . O T B S O T B S : : P P h , ( 1 . : : - ° 0 . . . _ s o - 0 H 3 ' m ' - ' 0 , . . 8 0 - l 1 6 5 l 2 , t o l u e n e , R T 1 6 5 8 5 % O T B S O T B S V - 2 2 9 V - 1 4 6 D a t a f o r i o d i d e V - 1 4 6 : [ 6 1 0 2 0 - 5 3 ( c 2 . 3 3 , C H C h ) , ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 3 8 4 3 1 ( 1 H , m ) , 4 . 1 8 4 0 3 ( 2 H , m ) , 3 . 9 5 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 5 ( 3 H , m ) , 3 . 1 6 ( 2 H , t , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 8 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 - 1 . 6 2 ( 8 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 2 1 ( 3 7 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 5 . 6 , 8 1 . 5 , 8 0 . 7 , 7 5 . 0 , 7 4 . 2 , 7 3 . 0 , 6 2 . 6 , 3 7 . 8 , 3 3 . 5 , 3 2 . 1 , 3 1 . 9 , 3 0 7 , 2 9 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 6 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 5 . 0 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 , 7 . 1 , - 4 . 1 8 , - 4 . 2 2 , - 4 . 5 2 , - 4 . 7 0 , - 4 . 7 3 , - 4 . 7 8 . O T B S Q T B S . O I . . \ 0 ' I O 1 6 . 5 9 1 3 3 Q T B S o P h S o L D A . t h e n ’ o r e s t ' i T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V - 4 6 6 % D a t a f o r s u l fi d e m i x t u r e s V - 2 3 0 : [ 0 . ] 9 2 0 - 1 5 . 4 ( c 1 . 8 1 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 5 7 - 7 . 5 2 ( 2 H , m ) , 7 . 4 3 - 7 . 3 3 ( 3 H , m ) , 4 . 6 6 - 4 . 4 6 ( 1 H , m ) , 4 . 3 8 - 4 . 3 4 ( 1 H , m ) , 3 9 9 O H 0 H O 4 . 1 8 - 4 . 0 8 ( 2 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 6 5 - 3 . 5 6 ( 3 H , m ) , 2 . 5 7 - 2 . 5 0 ( 1 H , m ) , 2 . 1 0 - 1 . 9 5 ( 2 H , m ) , 1 . 8 9 - 1 . 7 1 ( 7 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 4 9 ( 2 H , m ) , 1 . 4 8 - 1 . 2 0 ( 4 1 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 1 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 4 , 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 9 , 8 5 . 5 , 8 1 . 5 , 8 0 . 8 , 7 5 . 0 , 7 4 . 3 , 7 3 . 6 , 7 3 . 2 , 7 3 . 0 , 5 6 . 2 , 4 2 . 5 , 4 0 . 1 , 3 7 . 8 , 3 6 . 4 , 3 2 . 6 , 3 2 . 3 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 7 . 0 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 5 , 2 4 . 8 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 2 0 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . 1 . m C P B A , C H 2 C | 2 o r e s o r e s o 0 ° C 5 5 2 . t o l u e n e , r e f l u x 8 1 " / o D a t a f o r c o n j u g a t e l a c t o n e v - 2 3 1 : [ ( 1 ] 0 2 0 + 2 . 9 ( c 0 . 3 7 , C H C l 3 ) ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 0 2 4 9 8 ( 1 H , q d , J = 6 . 8 , 1 . 5 H z ) , 4 . 3 7 4 3 4 ( 1 H , m ) , 4 . 1 7 - 4 . 0 8 ( 2 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 8 ( 1 H , m ) , 3 . 6 4 - 3 . 5 6 ( 3 H , m ) , 2 3 0 - 2 2 5 ( 2 H , m ) , 2 . 0 9 - 2 . 0 2 ( 1 H , m ) , l . 8 8 - l . 7 1 ( 5 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 2 2 ( 4 3 H , m ) , 0 . 9 0 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 0 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C l , ) 5 1 7 3 . 8 , 1 4 8 . 8 , 1 3 4 . 3 , 8 5 . 6 , 8 1 . 5 , 8 0 . 8 , 7 7 . 4 , 7 5 . 0 , 7 4 . 3 , 7 3 . 0 , 3 7 . 8 , 3 2 . 6 , 3 2 . 2 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 7 . 4 , 2 6 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 3 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 7 - 4 . 8 . " ’ O H V - 1 4 7 t c t T E T D i a s t e r e o m e r D a t a f o r f u l l l e n g t h t c t T E T d i a s t e r e o m e r V - 1 4 7 : [ ( 1 ] D 2 0 + 3 . 5 ( c 0 . 2 3 , C H C l 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l ; ; ) 5 6 . 9 9 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 0 2 - 4 . 9 8 ( 1 H , q d , J = 6 . 8 , 1 . 5 H z ) , 4 . 5 5 - 4 . 5 1 ( 1 H , m ) , 4 . 2 7 - 4 . 2 1 ( 1 H , m ) , 4 . 1 6 - 4 . 0 0 ( 1 H , m ) , 3 8 9 - 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 3 . 7 4 - 3 . 7 2 ( 1 H , d d , J = 7 . 1 , 3 . 2 H z ) , 3 . 4 4 - 3 . 3 8 ( 2 H , m ) , 2 3 1 - 2 . 1 8 ( 3 H , m ) , 2 . 0 7 - 2 . 0 0 4 0 0 ( 2 H , 1 1 1 ) , 1 9 2 - 1 8 2 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 6 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 2 1 ( 4 3 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 1 4 9 . 0 , 1 3 4 . 2 , 8 4 . 0 , 8 3 . 1 , 8 1 . 6 , 7 7 . 9 , 7 7 . 4 , 7 4 . 1 , 7 3 . 8 , 7 3 . 2 , 3 7 . 5 , 3 3 . 4 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 4 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 9 . 1 , 2 7 . 9 , 2 7 . 3 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 . o r e s O A c o r e s 0 A c : O , “ O , “ O B n D I A D , P P h 3 : O , “ O , “ O B n ‘ 6 - . 5 p N 0 2 C 6 H 4 C O Z H ‘ 6 5 ’ O H T H F , 0 ° C t o r e f l u x O C O C S H 4 p N 0 2 V - 5 9 9 1 % V - 2 3 2 ‘ A s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 5 9 ( 5 5 m g , 0 . 0 7 m m o l ) , p - n i t r o b e n z o i c a c i d ( 4 9 m g , 0 . 3 0 m m o l ) , a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 7 7 m g , 0 . 3 0 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . D i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e ( 5 7 1 1 L , 0 . 3 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 3 0 m i n t o k e e p t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a t 0 ° C . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s t h e n h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 5 h . A f t e r a l l o w i n g t h e s o l u t i o n t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , i t w a s d i l u t e d w i t h E t h ( 1 5 m L ) , a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C O 3 ( 2 x 1 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 2 0 ( 3 x 1 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d r e d u c e d i n v a c u o . P u r i fi c a t i o n b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d e s t e r V - 2 3 2 a s a c o l o r l e s s o i l ( 5 9 m g , 9 1 % ) . D a t a f o r e s t e r V - 2 3 2 : [ ( 1 1 1 3 2 0 - 4 . 6 ( c 2 . 0 2 , C H C l 3 ) ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l , ) 5 8 . 3 1 - 8 . 2 8 ( 2 H , d , J = 9 . 0 H z ) , 8 . 2 0 - 8 . 1 8 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z ) , 7 . 3 6 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 5 . 5 6 - 5 . 4 8 ( 1 H , m ) , 4 . 9 7 - 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 4 . 2 4 - 4 . 0 4 ( 3 H , m ) , 4 . 0 0 - 3 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 . 7 4 - 3 . 6 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 5 9 — 2 . 4 8 ( 1 H , m ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 0 ( 4 H , m ) , 1 . 6 7 - 1 . 5 4 ( 5 H , m ) , 1 . 4 4 - 1 . 2 2 ( 3 6 H , m ) , 0 . 9 2 - 0 . 8 6 ( 1 2 H , m ) , 0 . 0 9 ( 3 H , s ) , 0 . 0 7 ( 3 H , 8 ) ; ' 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 9 , 1 6 4 . 4 , 1 5 0 . 6 , 1 3 8 . 6 , 1 3 5 . 4 , 4 0 1 1 3 0 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 3 . 6 , 8 5 . 0 , 8 2 . 7 , 8 0 . 6 , 7 9 . 4 , 7 8 . 9 , 7 4 . 9 , 7 4 . 5 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 3 . 8 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 1 . 0 , 3 0 . 0 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 8 . 3 , 2 7 . 8 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 8 . 3 , 1 4 . 2 , - 4 . 1 , - 4 . 5 . Q T B S 0 A c O T B S O T B S ’ 0 . , 0 , , O B n 1 . K 2 0 0 3 , M e O H ' O . . . 0 . . . O B n 1 6 = 1 6 5 2 . T B S O T f , 2 , 6 - l u t i d i n e O C O C g H 4 p N 0 2 9 1 % ( 2 s t e p s ) O T B S V - 2 3 2 V - 2 3 3 D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r v - 2 3 3 : [ 6 1 ] , , ” + 6 . 3 ( c 1 . 8 9 5 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l , ) 5 7 3 5 7 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 4 3 6 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 3 . 9 8 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 4 ( 2 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 6 1 ( 2 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 5 . 1 , 2 . 4 H z ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 6 - 2 . 0 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 8 - l . 7 9 ( 3 H , m ) , l . 6 8 - 1 . 5 8 ( 4 H , m ) , 1 . 4 9 - 1 . 2 2 ( 3 8 H , m ) , 0 9 3 - 0 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 7 , 8 2 . 7 , 8 1 . 6 , 7 8 . 7 , 7 5 . 2 , 7 4 . 0 , 7 3 . 7 , 7 2 . 9 , 7 0 . 5 , 3 7 . 6 , 3 3 . 1 , 3 2 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 7 . 3 , 2 6 . 6 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 4 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 8 , - 4 . 9 . O T B S O T B S H 2 p d / C Q T B S O T B S . 0 1 , . 0 1 , . Q B ” ' 5 t 0 1 , . 0 1 , . O H 1 6 5 E t O A c : i P r O H 1 6 5 o r e s ( 1 8 5 1 } R T o r e s v - 2 3 3 ° v - 2 3 4 D a t a f o r p r i m a r y a l c o h o l v . 2 3 4 : [ 6 t h , 2 0 + 6 . 8 ( c 1 . 4 1 5 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 4 1 - 4 . 3 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 2 - 3 . 9 1 ( 1 H , t d , J = 6 . 8 , 2 . 3 H z ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3 6 8 - 3 . 6 2 ( 4 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 7 ( 1 H , m ) , 1 . 9 8 - 1 . 7 8 ( 4 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 6 ( 5 H , m ) , 1 . 5 0 - 1 . 2 1 ( 3 6 H , m ) , 0 9 3 - 0 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 6 . 7 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 8 , 7 5 . 2 , 7 5 . 1 , 7 4 . 0 , 6 3 . 0 , 3 7 . 6 , 3 3 . 1 , 3 3 . 0 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 7 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 4 0 2 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . Q T B S O T B S P P h i m i d Q T B S O T B S : O ” , 0 ’ 1 , O H 3 ' . : t 0 ’ 1 . 0 ’ 1 . I 1 6 5 l 2 , t o l u e n e , R T 1 6 5 O T B S 8 0 / ° O T B S V - 2 3 4 V - 1 4 9 D a t a f o r i o d i d e v - 1 4 9 : [ 6 1 1 3 3 0 + 4 . 5 ( c 2 . 0 7 , C H C l 3 ) ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 3 9 - 4 . 3 7 ( 1 H , q , J = 2 . 5 H z ) , 4 . 0 2 - 3 . 9 9 ( 1 H , t d , J = 6 . 8 , 2 . 3 H z ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 3 . 1 9 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 9 ( 1 H , m ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 1 ( 5 H , m ) , 1 . 6 7 - 1 . 5 7 ( 2 H , m ) , 1 . 4 8 - 1 . 2 1 ( 3 8 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 2 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 7 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 8 , 7 5 . 2 , 7 5 . 0 , 7 3 . 9 , 3 7 . 6 , 3 3 . 5 , 3 3 . 1 , 3 2 . 8 , 3 0 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 7 . 9 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 4 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , 4 . 6 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . Q T B S O T B S - 0 1 , C I , I O 1 3 5 P h S O L D A , t h e n O T B S : T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V 4 9 2 % D a t a f o r s u l fi d e m i x t u r e s v - 2 3 5 : [ 5 1 9 2 0 - 6 . 3 ( c 1 . 9 7 , C H C 1 3 ) ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 7 - 7 5 2 ( 2 H , m ) , 7 . 4 2 - 7 . 3 3 ( 3 H , m ) , 4 . 5 2 - 4 . 4 7 ( 1 H , m ) , 4 . 4 0 - 4 . 3 6 ( 1 H , m ) , 4 0 3 - 3 . 9 9 ( 1 H , t d , J = 6 . 8 , 3 . 3 H z ) , 3 . 9 2 - 3 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 3 ( 2 H , m ) , 2 5 5 - 2 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 7 . 6 H z ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 8 ( 1 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 6 ( 4 H , m ) , 1 . 8 1 - 1 . 7 7 ( 2 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 7 ( 4 H , m ) , 1 . 4 8 - 1 . 2 0 ( 4 1 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 2 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 1 , 1 4 3 . 8 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 5 . 5 , 1 3 0 . 4 , 1 3 0 . 0 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 0 , 8 6 . 7 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 8 , 7 5 . 1 , 7 3 . 9 , 7 3 . 2 , 5 6 . 2 , 4 0 . 0 , 3 7 . 5 , 3 6 . 5 , 3 3 . 0 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 8 . 1 , 2 7 . 9 , 2 6 . 8 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 2 5 . 5 , 2 5 . 4 , 2 4 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 8 . 4 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 4 0 3 a s w - , O T B S B A , 0 1 - 1 2 0 1 2 1 . m 0 C ° P C 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 8 . 0 2 . t o l u e n e . r e f l u x 7 3 % D a t a f o r c o n j u g a t e l a c t o n e V - 2 3 6 : [ 6 1 1 3 2 0 + 8 . 3 ( 0 1 . 0 5 , C H C 1 3 ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 0 4 - 4 . 9 6 ( 1 H , I D ) , 4 4 2 4 3 4 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 4 . 8 9 ( 1 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 8 4 ( 2 H , m ) , 3 . 6 8 - 3 . 6 l ( 1 H , m ) , 3 . 5 9 - 3 . 5 3 ( 2 H , m ) , 2 . 3 1 - 2 . 2 4 ( 2 H , m ) , 2 1 8 - 2 . 0 6 ( 1 H , m ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 4 ( 3 H , m ) , l . 6 8 - 1 . 2 2 ( 4 5 H , m ) , 0 . 9 0 - 0 . 8 6 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 0 - 0 . 0 4 ( 1 8 H , m ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 1 4 8 . 8 , 1 3 4 . 3 , 8 6 . 7 , 8 2 . 7 , 8 1 . 6 , 7 8 . 8 , 7 7 . 4 , 7 5 . 2 , 7 4 . 0 , 3 7 . 6 , 3 3 . 1 , 3 2 . 9 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 8 . 0 , 2 7 . 9 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 4 , 1 8 . 2 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 , - 4 . 7 - 4 . 8 . Q T B S O T B S 0 9 H C H 0 ~ 0 , , H F - P y ’ 0 T H F . R T 0 8 6 % O H v . 2 3 5 V 4 5 0 m T T T D i a s t e r e o m e r D a t a f o r f u l l - l i n k e d m m d i a s t e r e o m e r v - 1 5 0 : [ 0 . ] 0 2 0 + 1 1 9 ( 0 0 . 4 8 , C H C 1 3 ) ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 6 . 9 9 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 0 2 - 4 . 9 8 ( 1 H , q d , J = 6 . 8 , 1 . 5 H z ) , 4 . 2 8 - 4 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 1 1 - 4 0 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 1 — 3 . 9 2 ( 1 H , m ) , 3 . 8 3 ( 1 H , t , J = 3 . 5 H z ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 1 ( 1 H , m ) , 3 . 5 6 - 3 . 4 9 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 1 ( 1 H , m ) , 2 . 5 6 - 2 . 3 9 ( 1 H , m ) , 2 . 3 5 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 8 8 ( 2 H , m ) , 1 . 8 2 - 1 . 6 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 2 1 ( 4 5 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 4 8 . 9 , 1 3 4 . 2 , 1 2 8 . 0 , 8 9 . 3 , 8 3 . 3 , 8 1 . 5 , 7 9 . 8 , 7 7 . 4 , 7 4 . 5 , 7 4 . 2 , 7 3 . 9 , 3 8 . 2 , 3 4 . 1 , 3 3 . 3 , 3 1 9 , 2 9 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 2 , 2 8 4 , 2 7 . 4 , 2 5 . 9 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 . 4 0 4 O H ( P H ' 0 A C Z O , D M A P O A c A C Q : O A c e t y l a t e d d i a s t e r e o m e r s V - 1 5 2 a n d V - 1 5 3 w e r e q u i c k l y s y n t h e s i z e d f o r t h e c y t o t o x i c i t y s t u d y . O n l y 1 H N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d s i n c e o n l y ~ 1 m g c o m p o u n d s w e r e s y n t h e s i z e d . 0 1 1 2 0 1 2 , R T V . , O H 9 0 % ’ O A c v - 1 3 4 v - 1 5 2 D a t a f o r t n ' s — a c e t a t e V - 1 5 2 o f s y n t h e s i z e d m u c o x i n : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 0 1 - 6 9 9 ( 1 H , m ) , 5 . 2 6 - 5 . 2 2 ( 1 H , m ) , 5 . 1 1 - 5 . 0 6 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 8 ( 1 H , m ) , 4 . 9 7 - 4 . 9 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 2 ( 2 H , q , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 9 7 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 7 , 5 . 9 H z ) , 3 . 7 2 ( 1 H , d d , J = 6 . 9 , 4 . 3 H z ) , 2 . 3 7 - 2 . 0 7 ( 4 H , m ) , 2 . 0 7 ( 6 H , s ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 1 . 9 5 - 1 . 7 6 ( 4 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 4 7 ( 1 0 H , m ) , l . 4 3 - l . 2 6 ( 4 2 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) . O H O H O A 0 2 0 , D M A P C H 2 C | 2 . R T 7 8 3 % O H V - 1 3 5 D a t a f o r t n ' s - a c e t a t e V - 1 5 3 o f p s e u d o - e n a n t i o m e r o f m u c o x i n : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 0 1 - 6 9 9 ( 1 H , m ) , 5 . 2 6 - 5 . 2 2 ( 1 H , m ) , 5 . 1 1 - 5 . 0 6 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 - 4 . 9 8 ( 1 H , m ) , 4 . 9 7 - 4 . 9 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 2 ( 2 H , q , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 9 7 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 7 , 5 . 9 H z ) , 3 . 7 2 ( 1 H , d d , J = 6 . 9 , 4 . 3 H z ) , 2 . 3 7 - 2 . 0 7 ( 4 H , m ) , 2 . 0 7 ( 6 H , s ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 1 . 9 5 - 1 . 7 6 ( 4 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 4 7 ( 1 0 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 . 2 6 ( 4 2 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) . ? H O H 0 g m 0 A c O A 0 2 0 , D M A P C H 2 C l 2 , R T V . , 9 2 1 % ’ O A C v - 2 v - 1 5 4 D a t a f o r t r i s - a c e t a t e V - 1 5 4 o f t c t T I T d i a s t e r e o m e r o f m u c o x i n : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 5 . 3 2 - 5 . 2 4 ( 1 H , m ) , 5 . 0 2 - 4 . 9 2 ( 1 H , m ) , 4 . 8 0 - 4 . 7 9 4 0 5 Q H 1 " , ” V 0 - H 4 7 O H 5 R T ? 0 1 1 2 0 9 1 1 2 , % 0 A c 1 6 ' " V O ’ 4 A 5 o 5 0 A c s ( 2 H , m ) , 4 . 2 8 - 4 . 1 9 ( 1 H , m ) , 4 . 1 2 - 3 . 9 2 ( 2 H , m ) , 3 . 8 6 - 3 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 3 . 1 H z ) , 2 . 2 8 ( 2 H , d t , J = 7 . 8 , 1 . 5 H z ) , 2 . 0 8 - 2 . 0 0 ( 9 H , m ) , 1 . 9 8 - l . 8 2 ( 2 H , m ) , l . 6 8 - 1 . 4 3 ( 6 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 4 1 H , m ) , 0 . 8 9 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H Z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 1 7 0 . 9 , 1 7 0 . 5 , 1 4 9 . 0 , 1 3 4 . 1 , 8 2 . 5 , 7 9 . 8 , 7 8 . 3 , 7 7 . 8 , 7 7 . 4 , 7 5 . 1 , 7 4 . 8 , 7 4 . 6 , 3 4 . 9 , 3 1 . 9 , 3 0 . 6 , 3 0 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 9 . 0 , 2 8 . 6 , 2 7 . 7 , 2 7 . 3 , 2 5 . 4 , 2 5 . 1 , 2 5 . 0 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 . D a t a f o r t c t T T T t r u n c a t e d t r i s - a c e t a t e V - l S S : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 3 3 - 5 . 2 5 ( 1 H , m ) , 4 . 9 1 - 4 . 7 8 ( 2 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 ( 1 H , d d d , J = 7 . 5 , 4 . 9 , 2 . 5 H z ) , 4 . 0 9 - 3 . 9 7 ( 2 H , m ) , 3 . 8 6 ( 1 H , t , J = 4 . 7 H z ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 2 . 0 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 7 ( 3 H , m ) , l . 6 8 - 1 . 5 1 ( 1 0 H , m ) , 1 . 3 8 - 1 . 2 3 ( 3 2 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 9 , 1 7 0 . 6 , 1 7 0 . 5 , 1 4 3 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 2 . 4 , 7 9 . 9 , 7 8 . 3 , 7 7 . 8 , 7 5 . 3 , 7 4 . 6 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 4 . 8 , 3 1 . 9 , 3 0 . 7 , 3 0 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 6 . 1 , 2 5 . 5 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 4 . 1 . C H Q H Q A c 0 A c : O " . . 0 0 : O B n A C 2 O ' D M A P : : O , “ “ ‘ 0 ? O B n ‘ 6 _ 5 C H 2 C I 2 , R T 1 6 5 9 0 H 9 1 % " I O A c V - 8 3 V 4 5 5 D a t a f o r t c t T E T t r u n c a t e d t r i s - a c e t a t e V - 1 5 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H Z , C D C l 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 5 0 - 5 . 4 5 ( 1 H , m ) , 4 . 9 0 - 4 . 7 9 ( 2 H , m ) , 4 . 4 9 ( 2 H , s ) , 4 . 1 5 ( 1 H , d d d , J = 1 2 . 6 , 8 . 7 , 6 . 3 H z ) , 4 0 3 - 3 . 9 9 ( 1 H , m ) , 3 . 9 3 ( 1 H , q , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 7 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 3 , 3 . 3 4 0 6 H z ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 8 ( 6 H , s ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) , 2 . 0 3 - 1 . 9 7 ( 1 H , m ) , 1 . 9 3 - 1 . 7 6 ( 1 H , m ) , 1 . 6 5 - 1 . 4 6 ( 6 H , m ) , 1 . 4 3 - 1 2 1 ( 3 8 H , m ) , 0 . 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 9 , 1 7 0 . 8 , 1 7 0 . 2 , 1 3 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 3 . 2 , 8 0 . 0 , 7 8 . 8 , 7 6 . 1 , 7 5 . 4 , 7 4 . 8 , 7 4 . 1 , 7 2 . 9 , 7 0 . 3 , 3 5 . 6 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 , 3 0 . 5 , 3 0 . 0 , 2 9 . 7 , 2 9 6 , 2 9 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 2 , 2 6 . 1 , 2 5 . 3 , 2 5 . 1 , 2 2 . 7 , 2 1 . 1 , 2 1 . 0 , 1 4 . 1 . L A H , T H F v - 1 e o ° 0 3 9 : ” V - 1 6 1 L i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 9 3 g , 2 4 . 5 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n T H F ( 6 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . A s o l u t i o n o f t h e d i a c i d V - l 6 0 ( 1 . 5 1 g , 8 . 2 m m o l ) i n T H F ( 7 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 2 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r o v e r n i g h t . 1 0 % H C l s o l u t i o n w a s a d d e d v e r y s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d u n t i l t h e g r a y c o l o r o f u n q u e n c h e d L i A l H a h a s c o m p l e t e l y d i s a p p e a r e d . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d a n d t h e i n o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 x 4 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d u s i n g c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 % E t O A c i n h e x a n e s t o 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o g i v e t h e w h i t e s o l i d d i o l V - l 6 l i n 7 9 % y i e l d ( 1 . 0 5 g ) . D a t a f o r d i o l V - 1 6 1 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 6 2 ( 4 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 5 8 - l . 5 0 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 3 . 1 , 3 2 . 8 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 5 . 7 . N a H , B n B r / o \ ~ / b t ~ / » \ H O W O H o = H O O B n T B A I . T H F , 6 0 c v - 1 6 2 5 6 % T o a s l u r r y o f N a H ( 0 . 1 3 g , 5 . 4 m m o l ) i n T H F ( 1 0 m L ) , d i o l V - 1 6 l ( 1 . 1 2 g , 5 . 2 4 0 7 m m o l ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h w h i l e w a r m i n g t o R T . B e n z y l b r o m i d e ( 0 . 6 2 m L , 5 . 2 m m o l ) w a s t h e a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 8 0 m g ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 ° C f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e H 2 0 ( 1 0 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t z O ( 3 x 1 5 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s a f t e r d r y i n g ( M g S O a ) w e r e c o n c e n t r a t e d . M o n o b e n z y l e t h e r V - l 6 2 w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( 0 . 8 9 g , 5 6 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D a t a f o r m o n o b e n z y l e t h e r V - 1 6 2 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 0 - 7 . 2 2 ( 5 H , m ) , 4 . 4 5 ( 2 H , s ) , 3 . 5 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 6 2 - 1 . 4 3 ( 4 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 ’ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 4 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 7 2 . 6 , 7 0 . 2 , 6 2 . 4 , 3 2 . 5 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 5 . 9 , 2 5 . 6 , 1 3 . 9 . H O W O B P C C 0 — — > v _ 1 ; 2 n C H z c l z H 9 Q B " 7 5 % v - 1 5 3 T o a s l u r r y o f P C C ( 0 . 9 g , 4 . 2 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 8 m L ) , a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 1 6 2 ( 0 . 8 5 g , 2 . 8 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r N 2 w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g . A f t e r 2 h , a n h y d r o u s E t Z O ( 2 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e b r o w n o i l y m a t e r i a l w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d a l d e h y d e V - 1 6 3 a s a w h i t e s o l i d ( 0 . 6 3 g , 7 5 % ) . D a t a f o r a l d e h y d e V - 1 6 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 7 7 ( 1 H , d , J = 1 . 2 H z ) , 7 . 3 5 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 4 2 ( 2 H , t d , J = 6 . 1 , 1 . 2 H z ) , 1 . 6 5 - 1 . 5 8 ( 4 H , m ) , 1 . 4 0 - 1 . 2 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 9 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 4 3 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 1 , 2 6 . 2 , 2 2 . 1 . 4 0 8 P h 3 P ’ \ / ‘ 0 H e r = H 0 9 0 3 " 2 . a l d e h y d e V - 1 6 3 3 . A c O H : H 2 0 : T H F V 4 6 “ 7 0 % ( 3 s t e p s ) " B u L i ( 1 . 0 6 m L o f 1 . 9 M s o l u t i o n , 2 . 0 2 m m o l ) w a s a d d e d t o a - 2 0 ° C s l u r r y o f 3 - h y d r o x y p r 0 p y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 4 0 4 m g , 1 . 0 1 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) . T h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 h . A f t e r c o o l i n g b a c k t o 0 ° C , T M S C l ( 0 . 1 3 m L , 1 . 0 1 m m o l ) w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e f o r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o - 7 8 ° C u p o n w h i c h a T H F s o l u t i o n o f a l d e h y d e V - 1 6 3 ( 1 7 0 m g , 0 . 5 6 m m o l i n 1 m L T H F ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o - 1 0 ° C o v e r 1 h a n d t h e n t r e a t e d w i t h A c O H : H 2 0 : T H F ( 6 : 3 : 1 , 7 m L ) . A f t e r 1 5 h s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s n e u t r a l i z e d b y s a t u r a t e d N a H C O 3 . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % t o 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o s e c u r e t h e h o m o a l l y l i c a l c o h o l V - l 6 4 ( 1 4 8 m g , 7 6 % , Z : E > 1 0 : 1 ) . D a t a f o r h o m o a l l y l i c a l c o h o l V - 1 6 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 6 - 7 . 2 6 ( 5 H , m ) , 5 . 6 1 - 5 . 5 2 ( 1 H , m ) , 5 . 4 2 - 5 . 3 3 ( 1 H , m ) , 4 . 5 2 ( 2 H , s ) , 3 . 6 2 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 3 6 - 2 . 2 5 ( 2 H , m ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 2 ( 1 H , b r ) , 1 . 6 8 - 1 . 6 0 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 6 , 1 3 3 . 1 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 2 4 . 9 , 7 2 . 7 , 7 0 . 4 , 6 2 . 1 , 3 0 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 7 . 3 , 2 6 . 1 . W 1 ' M S C I ' E t 3 N W A H O O B n > I O B n 2 . N a l V - 1 6 4 9 2 % ( 2 s t e p s ) V - 1 5 9 A s o l u t i o n o f a l c o h o l V - l 6 4 ( 1 3 0 m g , 0 . 3 8 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . T o t h i s , m e s y l c h l o r i d e ( 8 7 1 1 L , 1 . 1 3 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 0 . 1 8 m L ) 4 0 9 w e r e a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h H 2 0 ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) a n d c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e a n d s o d i u m i o d i d e ( 0 . 2 6 g , 1 . 7 5 m m o l ) w e r e t a k e n u p i n a c e t o n e ( 5 m L ) a n d r e fl u x e d f o r 2 h . U p o n c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e r e a c t i o n w a s t r e a t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e u n t i l i t b e c a m e c o l o r l e s s . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) . C h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) o f t h e c r u d e p r o d u c t o b t a i n e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e o r g a n i c p o r t i o n a f f o r d e d i o d i d e V - 1 5 9 ( 1 4 6 . 3 m g , 8 5 % ) a s a p a l e y e l l o w o i l . D a t a f o r i o d i d e V - 1 5 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 7 - 7 2 6 ( 5 H , m ) , 5 . 6 1 - 5 . 5 1 ( 1 H , m ) , 5 . 4 2 - 5 . 2 9 ( 1 H , m ) , 4 . 5 2 ( 2 H , s ) , 3 . 4 9 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 1 4 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 6 8 - 2 . 6 1 ( 2 H , m ) , 2 . 0 9 - 2 . 0 0 ( 2 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 9 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 2 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 3 2 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 3 1 . 5 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 . O T B S . _ O B n o r e s O H . 8 0 4 , C H O M 1 $ 0 , , _ O B n 1 6 = 1 3 1 1 5 ’ B U L L M g B r z E t z o ‘ 1 ’ O T B S 5 0 % , d r = 8 . 5 : 1 O T B S v - 1 o s v - 1 6 5 ' B u L i ( 1 . 9 3 m L o f 1 . 5 M s o l u t i o n i n p e n t a n e , 2 . 8 9 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o p r e - c o o l e d ( - 1 0 0 ° C ) E t 2 0 ( 1 1 m L ) . T o t h i s , a s o l u t i o n o f i o d i d e V - 1 5 9 ( 0 . 6 6 g , 1 . 4 5 m m o l ) i n E t 2 0 ( 8 m L ) w a s a d d e d o v e r 1 0 m i n . A f t e r s t i r r i n g f o r 5 m i n a t - 1 0 0 ° C t o - 9 0 ° C , M g B r 2 ° O E t 2 i n E t Z O ( 8 m L o f 1 . 0 M s o l u t i o n ( f r e s h l y p r e p a r e d ) , w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s w a r m e d 0 ° C o v e r 1 h . M e a n w h i l e , a s o l u t i o n o f a l d e h y d e V - 1 0 5 ( 0 . 5 9 g , 0 . 9 7 m m o l ) i n E t 2 0 ( 1 0 m L ) w a s c o o l e d t o — 4 0 ° C . M g B r 2 ° O E t 2 i n 4 1 0 E t h ( 3 m L o f 1 . 0 M s o l u t i o n ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n . T o t h i s p r e - c o m p l e x e d a l d e h y d e , s o l u t i o n o f t h e a b o v e m e n t i o n e d G r i g n a r d r e a g e n t w a s c a n n u l a t e d a t - 4 0 ° C a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f s a t u r a t e d N H a C l s o l u t i o n ( 1 5 m L ) a n d H 3 0 ( 2 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t 2 0 ( 3 x 2 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( M g S O 4 ) , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a y e l l o w o i l . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) f u r n i s h e d t h e a d d u c t V - l 6 5 ( 0 . 4 1 g , 4 5 % ) a n d i t s e p i m e r ( 4 8 m g , 5 % ) i n 8 . 5 : 1 r a t i o . D a t a f o r a l c o h o l V - 1 6 5 : [ 1 1 1 0 3 0 — 7 . 5 ( c 3 . 3 4 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 3 6 - 7 2 7 ( 5 H , m ) , 5 . 4 1 - 5 . 3 6 ( 2 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 - 4 . 3 9 ( 1 H , q , J = 5 . 1 H z ) , 3 . 8 6 - 3 . 7 2 ( 3 H , m ) , 3 . 5 3 ( 1 H , t , J = 5 . 0 H z ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 9 6 ( 1 H , b r ) , 2 3 1 - 2 . 0 3 ( 4 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 6 8 ( 1 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 0 ( 5 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 2 3 ( 5 0 H , m ) , 0 . 9 4 - 0 . 8 6 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 4 - 0 . 0 8 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 7 , 8 0 . 1 , 7 4 . 5 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 6 9 . 9 , 3 7 . 8 , 3 3 . 4 , 3 1 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 7 . 2 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 3 . 6 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 4 , - 4 . 7 , - 5 . 2 . 4 1 1 \ I 0 8 ” 1 6 1 2 O T B S O H ” I O T B S O H ‘ 0 , A D - m i x - B . . . , _ _ 1 1 0 3 " e v - 1 6 6 ‘ 6 , 7 7 % , d r = 7 . 5 : 1 + O T B S O T B S O H O H v - 1 6 5 \ O / O B n 1 6 i 1 2 ‘ . ’ O H O T B S V - 2 3 7 A D - m i x - B ( 0 . 2 1 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ' B u O H : H 2 0 ( 2 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 1 4 m g , 0 . 1 5 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 0 . 7 5 u g ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h o l e fi n V - l 6 5 ( 1 3 8 m g , 0 . 1 5 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 0 . 2 7 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 5 m L ) a n d H 2 0 ( 2 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 8 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a s t a , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T r i o l V - l 6 6 w a s s e p e a r t e d i n 6 8 % y i e l d ( 1 0 0 m g ) a s w e l l a s i t s d i a s t e r e o m e r V - 2 3 7 ( 1 3 m g , 9 % ) a s c o l o r l e s s o i l i n 7 . 5 2 1 r a t i o . D a t a f o r t r i o l V - 1 6 6 : [ 6 1 0 2 0 - 6 . 3 ( c 1 . 9 0 , C H 2 C 1 2 ) ' H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 4 2 - 4 3 8 ( 1 H , q , J = 5 . 4 H z ) , 4 . 2 4 ( 1 H , b r ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 4 ( 2 H , m ) , 3 . 6 9 - 3 . 6 5 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 7 ( 1 H , m ) , 3 . 5 1 ( 1 H , t , J = 5 . 1 H z ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 1 7 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 5 ( 1 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 5 6 ( 6 H , m ) , 4 1 2 1 . 5 4 - 1 . 4 6 ( 2 H , m ) , l . 4 2 - 1 . 3 8 ( 2 H , m ) , 1 . 3 8 - 1 . 2 2 ( 4 9 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 5 ( 1 2 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 3 , 7 9 . 9 , 7 5 . 0 , 7 4 . 6 , 7 4 . 4 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 1 . 3 , 7 0 . 5 , 3 7 . 6 , 3 3 . 5 , 3 1 . 9 , 3 1 . 1 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 3 , 2 8 6 , 2 6 . 2 , 2 6 . 1 , 2 5 . 9 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , + 1 . 5 , - 4 . 6 , - 5 2 . D a t a f o r i t s d i a s t e r e o m e r V - 2 3 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 6 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 4 2 - 4 . 3 8 ( 1 H , q , J = 5 . 4 H z ) , 3 . 8 4 - 3 . 7 4 ( 2 H , m ) , 3 . 6 9 - 3 . 6 5 ( 1 H , m ) , 3 . 5 4 — 3 . 5 1 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 9 ( 1 H , m ) , 3 . 3 3 ( 1 H , b r ) , 3 . 2 8 - 3 . 2 4 ( 1 H , m ) , 2 . 4 4 ( 1 H , b r ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 5 ( 1 H , m ) , 1 . 7 4 — 1 . 4 1 ( 1 2 H , m ) , 1 . 3 8 - 1 . 2 0 ( 4 8 H , m ) , 0 . 9 1 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 9 - 0 . 0 5 ( 1 2 H , m ) ; ” C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 3 , 7 9 . 9 , 7 4 . 4 , 7 4 . 3 , 7 4 . 0 , 7 3 . 4 , 7 2 . 8 , 7 0 . 7 , 7 0 . 5 , 3 7 . 6 , 3 3 . 5 , 3 3 . 3 , 3 1 . 9 , 3 0 . 3 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 7 , 2 5 . 3 , 2 2 . 7 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 4 . 1 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 5 . 2 . o r e s 0 H 9 H o r e s o : O B n 1 . C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 o o 9 " " . 0 6 . p s t 9 ‘ a , O B n 1 6 O H 1 2 > 1 6 1 2 - , 2 . B F ' 0 3 , R T o r e s 3 8 4 % 2 o r e s V - 1 6 6 V - 2 3 8 P P T S ( 2 . 3 m g , 9 . 2 m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t r i o l V - l 6 6 ( 9 0 m g , 0 . 0 9 2 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 1 4 u L , 0 . 1 1 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) a t R T . A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e t r i o l ( c a . 1 0 m i n , a s j u d g e d b y T L C ) , a s o l u t i o n o f B F 3 ° O E t 2 ( 3 . 5 1 . 1 L , 0 . 0 2 7 m m o l ) w a s r a p i d l y a d d e d t o t h e r e a c t i o n . A f t e r 2 0 m i n , t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y p o u r e d i n t o s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 5 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y 4 1 3 fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h b i s - T H F a c e t a t e V - 2 3 8 ( 7 7 m g , 8 4 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F a c e t a t e V - 2 3 8 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 4 . 9 ( c 3 . 3 0 , C D C 1 3 ) ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 9 0 - 4 . 8 6 ( 1 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 4 . 0 1 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 9 2 ( 1 H , q , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 7 7 ( 2 H , m ) , 3 . 4 6 - 3 . 4 5 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 4 ( 1 H , 1 1 1 ) , 1 8 9 - 1 8 2 ( 1 H , m ) , l . 7 0 - 1 . 6 6 ( 1 H , m ) , 1 . 6 3 - 1 . 4 l ( 9 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 1 8 ( 4 8 H , m ) , O . 9 2 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 0 5 1 ( 3 H , s ) , 0 . 0 4 9 ( 3 H , s ) , 0 . 0 4 5 ( 3 H , s ) , 0 . 0 2 1 ( 3 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 2 , 8 1 . 4 , 7 9 . 3 , 7 8 . 9 , 7 5 . 2 , 7 4 . 3 , 7 2 . 8 , 7 2 . 7 , 7 0 . 5 , 3 6 . 8 , 3 2 . 2 , 3 1 . 9 , 3 0 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 7 . 8 , 2 7 . 4 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 2 1 . 2 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , - 3 . 9 , - 4 . 1 , - 5 . 3 . o r e s Q A c O T B S O H $ 0 5 . 0 : O B n K 2 C O 3 , M e O H ~ . \ 1 , . O : O B n 1 6 - . 1 2 R T = 1 6 - . 1 2 ’ O T B S 9 6 % ’ O T B S V - 2 3 8 V - 2 3 9 B i s - T H F a c e t a t e V - 2 3 8 ( 6 0 m g , 0 . 0 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 3 m L ) . S o l i d K 2 C O 3 ( 1 8 0 m g ) w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 7 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t . a q u e o u s N a H C O 3 ( 5 m L ) a n d H 2 0 ( 3 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) . T h e c o m b i n e o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t e v a p o r a t e d , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . F r e e a l c o h o l V - 2 3 9 w a s o b t a i n e d i n 9 6 % y i e l d ( 5 5 . 1 m g ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r f r e e a l c o c h o l v . 2 3 9 : [ 5 1 0 2 0 - 0 . 7 ( c 1 . 8 4 , C H 2 C 1 2 ) ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 4 1 4 5 7 3 2 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 2 3 - 4 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 2 ( 1 H , m ) , 3 . 8 3 — 3 . 7 2 ( 3 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 8 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) , 2 . 5 2 ( 1 H , d , J = 4 . 6 H z ) , 2 . 1 0 - 1 . 9 8 ( 2 H , m ) , 1 . 9 2 - 1 . 8 4 ( 1 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 4 ( 5 H , m ) , 1 . 5 0 - 1 . 3 7 ( 5 H , m ) , 1 . 3 6 - 1 . 1 7 ( 4 7 H , m ) , 0 . 9 0 - 0 . 8 4 ( 2 1 H , m ) , 0 . 1 0 ( 3 H , 3 ) , 0 . 0 5 3 ( 3 H , 8 ) , 0 . 0 4 9 ( 3 H , 5 ) , 0 . 0 2 6 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 8 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 1 , 8 2 . 6 , 8 1 . 6 , 7 8 . 5 , 7 4 . 6 , 7 4 . 0 , 7 2 . 8 , 7 2 . 7 , 7 0 . 5 , 3 7 . 3 , 3 4 . 1 , 3 2 . 7 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 4 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , 2 1 . 0 , 1 8 . 3 , 1 7 . 9 , 1 4 . 2 , 1 4 . 1 , - 4 . 0 , - 4 . 1 , - 4 . 8 , - 5 . 3 . O T B S O H O H O H . 6 0 4 . O : O B n T B A F . 6 0 0 . O : O B n 1 6 . , 1 2 T H F , r e f l u x 1 6 . , 1 2 ’ O T B S 7 5 % ’ O H V - 2 3 9 V - 1 6 7 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l V - 2 3 9 ( 1 1 . 8 m g , 0 . 0 1 2 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 4 9 p i , 0 . 0 4 9 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r e fl u x a n d s t i r r e d f o r 1 2 h . S a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o E t O A c ) g a v e t h e b i s - T H F t r i o l V - l 6 7 a s w h i t e s o l i d i n 7 5 % y i e l d ( 6 . 6 m g ) . D a t a f o r b i s - T H F t r i o l V - 1 6 7 : [ 5 1 9 2 0 - 3 . 1 ( c 0 . 6 0 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 5 ( 2 H , m ) , 4 . 0 5 - 3 . 9 8 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 8 9 ( 1 H , m , H 1 2 ) , 3 . 7 2 ( 1 H , t , J = 3 . 2 H z ) , 3 . 5 4 - 3 . 4 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 4 1 5 6 . 6 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 8 ( 1 H , m ) , 3 . 3 0 ( 1 H , b r ) , 2 3 8 - 2 . 2 6 ( 1 H , m ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 9 ( 2 H , m ) , 1 . 9 4 - 1 . 8 4 ( 3 H , m ) , 1 . 6 5 - 1 . 1 4 ( 5 4 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 3 . 6 , 8 3 . 5 , 8 0 . 2 , 7 8 . 9 , 7 7 . 4 , 7 3 . 8 , 7 3 . 6 , 7 3 . 0 , 7 2 . 8 , 7 0 . 5 , 3 8 . 8 , 3 4 . 5 , 3 4 . 0 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 2 . 7 , 1 4 . 1 . O H O H O T B S o r e s . 6 0 4 . 0 ? O B n T 3 3 0 “ : . 5 0 4 . 0 : O B n ‘ 6 . 1 2 2 , 6 - l u t i d i n e ‘ 6 . 1 2 " O H C H z c l z t 0 ° C " O T B S T o a 0 ° C s o l u t i o n o f b i s - T H F t r i o l V - l 6 7 ( 4 1 . 3 m g , 0 . 0 4 3 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) , 2 , 6 l u t i d i n e ( 1 5 1 1 1 . , 0 . 0 8 6 m m o l ) a n d T B S O T f ( 2 1 p L , 0 . 0 8 6 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r . A f t e r 3 0 m i n a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 4 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c r u d e o i l . U p o n p u r i f i c a t i o n o f t h e o i l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) , t r i s - T B S e t h e r V - 2 3 7 w a s o b t a i n e d i n 9 7 % y i e l d ( 4 4 . 7 m g ) . D a t a f o r t r i s - T B S e t h e r v . 2 4 0 : [ 6 1 0 2 0 + 4 . 5 ( c 2 . 2 3 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 4 ( 5 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 3 . 9 9 ( 1 H , m ) , 3 . 9 7 - 3 . 9 4 ( 1 H , m ) , 3 9 1 - 3 . 8 4 ( 2 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 4 ( 1 H , m ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 3 - 3 . 4 1 ( 1 H , m ) , 2 . 0 4 - 1 . 9 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 6 - 1 . 7 3 ( 3 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 5 6 ( 3 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 1 8 ( 5 2 H , m ) , O . 9 8 - 0 . 8 5 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 6 . 8 , 8 1 . 3 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 6 , 7 3 . 5 , 7 2 . 8 , 7 2 . 6 , 7 0 . 5 , 3 6 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 3 1 . 0 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 4 1 6 o r e s 0 . 0 ” . ‘ 6 O s o - v r 2 e 4 o T B Q : s ‘ O 2 B n H 2 “ E t ( O 1 A c : 8 ~ O H / R P ’ C T r P 1 3 ) d : . % o r e s ‘ “ 0 ” . ‘ 6 O s . , v ’ o - 2 r 4 e 1 r e o : H s ‘ O 2 o r e s 0 , . . . 1 6 O s . . v I o - r 2 e 4 1 r e o ’ H s 1 O 2 P P h l 2 , t o 3 u , e 3 l 8 n % i e i m , d R . T > O T B S . 3 0 , , 1 6 o S 6 - . ’ v O - T 1 B 6 r e s o = ‘ 2 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 . B e n z y l e t h e r V - 2 4 0 ( 4 3 m g , 0 . 0 4 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n l : 1 E t O A c : i P r O H ( 2 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n , 1 0 % P d - C ( 1 1 m g ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n d e r H 2 ( 1 a t m ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c o m p l e t e i n 1 h a f t e r w h i c h t h e r e a c t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e d w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h a l c o h o l V - 2 4 1 i n 8 3 % y i e l d ( 3 2 . 5 m g ) . D a t a f o r a l c o h o l v . 2 4 1 : [ 1 1 ] , , 2 0 + 4 . 5 ( c 1 . 6 2 5 , C H 2 C 1 2 ) ' H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 2 2 - 4 . 1 6 ( 1 H , m ) , 4 . 0 5 - 3 . 8 2 ( 4 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 1 ( 1 H , m ) , 3 . 6 2 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 4 - 3 . 4 0 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 , 3 . 7 H z ) , 2 . 0 4 - 1 . 7 0 ( 4 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 1 5 ( 5 6 H , m ) , 0 . 9 2 - O . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 3 , 8 1 . 0 , 7 8 . 9 , 7 3 . 5 , 7 2 . 5 , 6 3 . 1 , 3 6 . 0 , 3 2 . 8 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 3 0 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 6 . 3 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 3 . 8 , - 4 . 3 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 . A l c o h o l V - 2 4 l ( 3 1 . 7 m g , 0 . 0 3 2 m m o l ) , t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 2 1 . 2 m g , 0 . 0 8 1 m m o l ) a n d i m i d a z o l e ( 6 m g , 0 . 0 8 4 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n t o l u e n e ( 3 m L ) . U p o n a d d i t i o n o f i o d i n e ( 2 2 . 1 m g , 0 . 0 8 7 m m o l ) t h e c l e a r , c o l o r l e s s s o l u t i o n t u r n e d y e l l o w i s h b r o w n a n d t u r b i d . A f t e r 1 h v i g o r o u s s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d s o d i u m s u l f i t e 4 1 7 s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n u n t i l t h e y e l l o w i s h b r o w n c o l o r d i s a p p e a r e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 8 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 , , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o p r o v i d e t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d i o d i d e V - l 6 8 ( 2 9 . 1 m g , 8 3 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r i o d i d e V - 1 6 8 : l o b ” + 3 . 7 ( c 2 . 4 2 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 5 - 3 . 8 4 ( 4 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 - 3 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 , 3 . 5 H z ) , 3 . 1 7 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 0 6 - 1 . 9 2 ( 2 H , m ) , 1 . 8 6 - 1 . 7 4 ( 5 H , m ) , 1 . 6 2 - l . 4 8 ( 2 H , m ) , 1 . 4 4 - 1 . 1 6 ( 5 1 H , m ) , 0 . 9 6 - 0 . 8 4 ( 3 0 H , m ) , 0 . 1 2 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 6 . 8 , 8 1 . 3 8 1 . 1 , 7 8 . 9 , 7 3 . 6 , 7 3 . 5 , 7 2 . 6 , 3 6 . 1 , 3 3 . 6 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 3 1 . 0 , 3 0 . 5 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 5 , 2 8 . 1 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 6 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 7 . 2 , 1 . 0 , - 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 . O T B S O T B S 5 0 1 . 0 ' O 1 6 1 2 P h S o L D A , t h e n " o r e s = T H F : H M P A ( 4 : 1 ) 0 ° C t o R T V - 4 7 0 % V - 2 4 2 A s o l u t i o n o f d i i s o p r o p y l a m i n e ( 5 . 7 u L , 0 . 0 4 m m o l ) i n T H F ( 1 . 0 m L ) w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d " B u L i ( 2 1 . 3 t t L o f 1 . 9 M s o l u t i o n , 0 . 0 4 m m o l ) w a s a d d e d t o i t . A f t e r 1 5 m i n , l a c t o n e V - 4 ( 8 . 4 m g , 0 . 0 4 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 3 0 m i n d u r i n g w h i c h t i m e t h e s o l u t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C . I o d i d e V - 1 6 8 ( 2 2 . 1 m g , 0 . 0 2 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a s a s o l u t i o n i n 1 : 1 T H F : H M P A ( 1 . 0 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s a l l o w e d t o a t t a i n r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r 1 5 h , H 2 0 ( 2 m L ) 4 1 8 a , O T B S 2 . t o l u e n e fl u x e 3 , 3 r % ' 9 O T B S a n d E t O A c ( 8 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 8 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % t o 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d s u l fi d e V - 2 4 2 a s a m i x t u r e o f e p i m e r s ( 1 6 . 4 m g , 7 0 % ) . D a t a f o r s u l f i d e m i x t u r e s V - 2 4 2 : [ 5 1 1 , 2 0 - 6 . 9 ( c 1 . 1 4 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 5 5 - 7 . 5 0 ( 2 H , m ) , 7 3 9 — 7 . 3 1 ( 3 H , m ) , 4 . 6 0 - 4 . 4 3 ( 1 H , m ) , 4 . 2 2 - 4 . 1 8 ( 1 H , m ) , 4 . 0 4 - 3 . 9 8 ( 1 H , m ) , 3 . 9 7 - 3 . 9 3 ( 1 H , m ) , 3 9 1 - 3 . 8 4 ( 2 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 3 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 - 3 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 0 , 3 . 5 H z ) , 2 . 5 2 - 2 . 2 8 ( 1 H , m ) , 2 . 0 6 - 1 . 9 1 ( 3 H , m ) , 1 . 8 7 - 1 . 7 2 ( 5 H , m ) , 1 . 6 1 - 1 . 4 8 ( 5 H , m ) , 1 . 4 4 1 2 2 ( 5 H , m ) , 1 . 3 0 - l . 1 8 ( 4 5 H , m ) , 1 . 1 7 - 1 . 1 6 ( 3 H , d , J = 4 . 6 H z ) , 0 . 8 8 - 0 . 8 2 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 6 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 7 . 1 , 1 3 7 . 1 , 1 3 6 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 9 , 8 6 . 8 , 8 1 . 3 , 8 1 . 1 , 7 8 . 9 , 7 3 . 6 , 7 3 . 5 , 7 3 . 2 , 7 2 . 6 , 5 6 . 3 , 4 0 . 1 , 3 6 . 5 , 3 1 . 9 , 3 1 . 3 , 3 1 . 0 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 4 . 7 , 2 2 . 7 , 2 1 . 5 , 1 4 . 1 , — 3 . 8 , - 4 . 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 4 . r 0 B S c 3 T B S t = h s 0 1 . m C P B A , 0 1 - 1 2 0 1 2 O T B S 9 7 3 5 0 o 0 C C = V - 2 4 2 V - 2 4 3 T o a n i c e c o l d s o l u t i o n o f s u l fi d e V - 2 3 2 ( 1 0 m g , 8 . 5 m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) , c a . 7 5 % m C P B A ( 2 . 0 m g , 8 . 5 m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . A f t e r 2 0 m i n , s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 2 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e c o r r e s p o n d i n g s u l f o x i d e . T h e c r u d e s u l f o x i d e w a s t a k e n u p i n t o l u e n e ( 2 m L ) a n d h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 h . 4 1 9 A f t e r c o o l i n g t h e s o l u t i o n t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e m a t e r i a l w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d p u r e c o n j u g a t e l a c t o n e V - 2 4 3 ( 7 . 5 m g , 8 3 % ) . D a t a f o r c o n j u g a t e l a c t o n e V - 2 4 3 : [ 0 ] ] ; 2 0 + 1 5 7 ( c 0 . 9 6 , C D C 1 3 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 6 . 9 6 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 4 . 9 9 - 4 . 9 5 ( 1 H , q d , J = 6 . 7 , 1 . 7 H z ) , 4 . 0 4 - 3 . 8 3 ( 4 H , m ) , 3 . 7 8 - 3 . 7 2 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3 - 3 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 , 3 . 4 H z ) , 2 . 2 6 - 2 . 2 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 6 - 1 . 9 0 ( 2 H , m ) , 1 . 8 4 - 1 . 7 4 ( 3 H , m ) , 1 . 6 9 - 1 . 6 4 ( 2 H , m ) , 1 . 6 0 - 1 . 4 8 ( 8 H , m ) , 1 . 4 6 - 1 . 1 8 ( 4 6 H , 1 1 1 ) , 0 9 2 - 0 8 3 ( 3 0 H , m ) , 0 . 0 8 - 0 . 0 1 ( 1 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 7 . 7 , 1 4 8 . 8 , 1 3 4 . 4 , 8 6 . 8 , 8 1 . 3 , 8 1 . 1 , 7 8 . 9 , 7 7 . 4 , 7 3 . 6 , 7 3 . 5 , 7 2 . 6 , 3 8 . 7 , 3 6 . 1 , 3 1 . 9 , 3 1 . 4 , 3 1 . 0 , 3 0 . 4 , 3 0 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 9 , 2 8 . 1 , 2 7 . 4 , 2 6 . 2 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 2 , 2 3 . 7 , 2 3 . 0 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 1 . 0 , 1 . 0 , - 3 . 8 , - 4 2 , - 4 . 4 , - 4 . 6 , - 4 7 , - 5 . 4 . o r e s o r e s o H F - P y , R T 8 8 % " o r e s v - 2 4 3 V - 1 5 7 1 S C - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n T o a s o l u t i o n o f V - 2 4 3 ( 7 . 5 m g , 7 . 1 u m o l ) i n T H F ( 1 . 5 m L ) t a k e n i n a p o l y e t h y l e n e v i a l , H F - P y ( 2 . 8 p L ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 2 h , t h e r e a c t i o n w a s n e u t r a l i z e d b y s a t u r a t e N a H C 0 3 s o l u t i o n . H 2 0 ( 3 m L ) a n d E t O A c ( 8 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d C u S O 4 ( 2 x 5 m L ) a n d t h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 8 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a 2 S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a w a x y m a t e r i a l . P u r i f i c a t i o n b y 4 2 0 c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( E t O A c , 1 0 % M e O H i n E t O A c ) g a v e 1 3 C - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n V - 1 5 7 a s a c o l o r l e s s w a x ( 4 . 5 m g , 8 8 % ) . D a t a f o r 1 3 C - s p a c e r a n a l o g o f m u c o x i n V - 1 5 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 9 9 ( 1 H , d , J = 1 . 7 H z ) , 4 . 9 9 - 4 . 9 5 ( 1 H , q d , J = 6 . 8 , 1 . 7 H z ) , 4 . 3 2 - 4 . 2 6 ( 2 H , m ) , 4 . 0 2 - 3 . 9 8 ( 1 H , m ) , 3 . 9 6 - 3 . 8 7 ( 1 H , m ) , 3 . 7 1 ( 1 H , t , J = 3 . 2 H z ) , 3 . 5 4 - 3 . 4 8 ( 1 H , m ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 8 ( 1 H , m ) , 3 . 3 2 ( 1 H , b r ) , 2 . 3 5 - 2 . 2 8 ( 1 H , m ) , 2 . 2 6 - 2 . 2 2 ( 2 H , m ) , 2 . 0 6 - 2 . 0 1 ( 2 H , m ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 5 ( 3 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 2 0 ( 5 7 H , m ) , 0 . 8 3 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 3 . 9 , 1 4 8 . 8 , 1 3 4 . 3 , 8 3 . 6 , 8 3 . 5 , 8 0 . 2 , 7 8 . 8 , 7 3 . 8 , 7 3 . 6 , 7 2 . 9 , 3 8 . 8 , 3 4 . 4 , 3 4 . 0 , 3 1 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 6 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 8 . 7 , 2 7 . 7 , 2 7 . 4 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , 2 5 . 2 , 2 2 . 7 , 1 9 . 2 , 1 4 . 1 . o r e s o r e s K - O ‘ B u , T H F , 0 ° c Q T B S o r e s F N 3 : , z T t O , O , 1 6 5 1 6 5 . 9 N ' 1 , F o r e s 3 B r o r e s v - 1 7 7 v - 1 7 6 F F v - 1 7 3 6 1 % l B i s - T H F a l c o h o l V - 1 7 6 ( 2 4 . 5 m g , 0 . 0 2 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 1 . 5 m L ) a n d c o o l e d i n a n i c e b a t h t o 0 ° C u n d e r N 2 . P o t a s s i u m t e r t - b u t o x i d e ( 1 5 m g , 0 . 1 3 m m o l ) w a s a d d e d i n 1 m L o f T H F . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r a n o t h e r 4 0 m i n b e f o r e a d d i n g a s o l u t i o n o f a r y l b r o m i d e ( 2 0 . 5 m g , 0 . 0 7 2 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 m L ) v i a s y r i n g e o v e r a 5 m i n p e r i o d . O n c e a d d i t i o n w a s c o m p l e t e d , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r a c o u p l e h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a s t a a n d e v a p o r a t e d t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t w h i c h w a s p u r i fi e d b y c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s t o 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) a n d 4 2 1 p r o v i d e d c o m p o u n d V - 1 7 7 ( 1 8 . 5 m g , 6 1 % ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l a l c o h o l V - 1 7 6 ( 8 m g , 3 2 % ) . D a t a f o r V - 1 7 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 6 2 - 4 . 4 3 ( 2 H , m ) , 4 . 3 1 — 4 . 0 4 ( 4 H , m ) , 3 9 1 - 3 . 8 2 ( 1 H , m ) , 3 8 1 - 3 . 7 0 ( 1 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 6 0 ( 1 H , m ) , 3 . 4 7 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 3 8 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 0 7 - 1 . 9 8 ( 1 H , m ) , 1 . 9 6 - 1 . 7 4 ( 3 H , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 2 0 ( 4 0 H , m ) , 0 . 9 8 - 0 . 8 1 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 9 - 0 . 0 6 ( 1 8 H , m ) ; l 9 F N M R ( 2 8 2 M H z , C D C l 3 ) 5 - 1 4 2 . 6 ( m , 1 F ) , - 1 4 3 3 ( m , 1 F ) , - 1 5 1 3 ( m , 1 F ) , - 1 5 2 0 ( m , 1 F ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 6 . 0 , 1 2 4 . 3 , 8 5 . 2 , 8 1 . 4 , 8 0 . 5 , 7 8 . 7 , 7 7 . 4 , 7 4 . 0 , 7 3 . 7 , 7 3 . 4 , 7 1 . 0 , 5 9 . 6 , 3 6 . 4 , 3 4 . 8 , 3 1 . 9 , 3 1 . 6 , 2 9 . 9 , 2 9 . 7 , 2 9 . 5 , 2 9 . 3 , 2 8 . 6 , 2 8 . 5 , 2 6 . 3 , 2 6 . 1 , 2 6 . 0 , 2 5 . 9 , , 2 5 . 7 , 2 5 . 0 , 2 2 . 7 , 1 8 . 1 , 1 7 . 9 , 1 4 . 1 , 1 . 0 , - 4 . 1 , - 4 . 2 , - 4 . 3 , - 4 . 6 , - 4 . 7 , - 5 . 1 . ‘ 6 0 1 1 2 0 1 2 R T ‘ 6 2 d a y s ” O T B S o o V - 1 7 7 3 3 / o , S . M . r e c o v e r e d ' I n 5 0 / o 0 t h 1 7 8 T r i s - T B S e t h e r V - 1 7 7 ( 6 . 2 m g , 5 . 7 u m o l ) w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) a n d B F 3 - 0 E t 2 ( 2 . 1 5 1 1 L , 1 7 . 1 u m o l ) w a s d r o p w i s e a d d e d . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r t w o d a y s . 5 m L S a t . N a H C O 3 a q . s o l u t i o n w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 2 x 5 m L ) , d r i e d o v e r N a s t a , a n d ‘ e v a p o r a t e d t o g i v e a c r u d e p r o d u c t w h i c h w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o E t O A c ) a n d p r o v i d e d c o m p o u n d V - 1 7 8 ( 1 . 4 m g , 3 3 % ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l t r i s - T B S e t h e r V - 1 7 7 ( 3 m g , 5 0 % ) . 4 2 2 D a t a f o r p h o t o a f f i n i t y a n a l o g V - 1 7 8 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 5 4 ( 2 H , s ) , 4 . 4 4 - 4 . 4 1 ( 1 H , m ) , 4 . 3 6 - 4 . 3 1 ( 1 H , m ) , 4 . 1 0 - 4 . 0 1 ( 1 H , m ) , 3 9 6 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 8 0 - 3 . 7 6 ( 1 H , m ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 2 - 3 . 3 6 ( 2 H , m ) , 2 . 1 4 - 1 . 9 6 ( 3 H , m ) , l . 8 6 - l . 7 6 ( 1 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 4 8 ( 1 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 1 7 ( 3 0 H , m ) , 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; ” F N M R ( 2 8 2 M H z , C D C l 3 ) 5 - 1 4 3 2 ( m , 2 F ) , - 1 5 2 . 0 ( m , 2 F ) . 4 2 3 V . 1 4 . R e f e r e n c e s l . T e m p e s t a , M . S . ; K r i e k , G . R . ; B a t e s , R . B . J . O r g . C h e m . 1 9 8 2 , 4 7 , 3 1 5 1 - 3 1 5 3 . 2 . S h i , G . ; K o z l o w s k i , J . F . ; S c h w e d l e r , J . T . ; W o o d , K . V . ; M a c D o u g a l , J . M . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 7 9 8 8 - 7 9 8 9 . 3 . H u i , Y . H . ; R u p p r e c h t , J . K . ; L i u , Y . M . ; A n d e r s o n , J . E . ; S m i t h , D . L . ; C h a n g , C . J . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 8 9 , 5 2 , 4 6 3 - 4 7 7 . 4 . S h i , G . ; A l f o n s o , D . ; F a t o p e , M . 0 . ; Z e n g , L . ; G u , Z . - m . ; Z h a o , G . - x . ; H e , K . ; M a c D o u g a l , J . M . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 0 4 0 9 - 1 0 4 1 0 . 5 . C r i m m i n s , M . T . ; Z h a n g , Y . ; D i a z , F . A . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 2 3 6 9 - 2 3 7 2 . 6 . S h u n y a T a k a h a s h i , A . K . T . N . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 7 5 1 - 4 7 5 4 . 7 . Y o s h i m i t s u , T . ; M a k i n o , T . ; N a g a o k a , H . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 1 9 9 3 - 1 9 9 8 . 8 . T a k a h a s h i , S . ; O g a w a , N . ; K o s h i n o , H . ; N a k a t a , T . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 , 2 7 8 3 - 2 7 8 6 . 9 . T a k a h a s h i , S . ; M a e d a , K . ; H i r o t a , S . ; N a k a t a , T . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , I , 2 0 2 5 - 2 0 2 8 . 1 0 . B a n d u r , N . G . ; B r u c k n e r , D . ; H o f f m a n n , R . W . ; K o e r t , U . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 3 8 2 9 - 3 8 3 1 . 1 1 . N o n f o n , M . ; L i e b , F . ; M o e s c h l e r , H . ; W e n d i s c h , D . P h y t o c h e m i s t r y 1 9 9 0 , 2 9 , 1 9 5 1 - 1 9 5 4 . 1 2 . Z e n g , L . ; Y e , Q . ; O b e r l i e s , N . H . ; S h i , G . ; G u , Z . - M . ; H e , K . ; M c L a u g h l i n , J . L . N a t . P r o d . R e p . 1 9 9 6 , 1 3 , 2 7 5 - 3 0 6 . 1 3 . A l a l i , F . Q . ; L i u , X . X . ; M c L a u g h l i n , J . L . J . N a t . P r o d . 1 9 9 9 , 6 2 , 5 0 4 - 5 4 0 . 1 4 . B e r m e j o , A . ; F i g a d e r e , B . ; Z a f r a - P o l o , M . - C . ; B a r r a c h i n a , 1 . ; E s t o r n e l l , E . ; C o r t e s , D . N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 5 , 2 2 , 2 6 9 - 3 0 3 . 1 5 . N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 1 4 1 6 - 1 4 2 9 . 1 6 . Z h e n g , T . ; N a r a y a n , R . S . ; S c h o m a k e r , J . M . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 9 4 6 - 6 9 4 7 . 4 2 4 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . N a r a y a n , R . S . ; S i v a k u m a r , M . ; B o u h l e l , E . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 2 4 8 9 - 2 4 9 2 . S i v a k u m a r , M . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 5 5 4 7 - 5 5 5 1 . G i l l , D . M . ; P e g g , N . A . ; R a y n e r , C . M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 3 , 1 3 7 1 - 1 3 7 2 . G i l l , D . M . ; P e g g , N . A . ; R a y n e r , C . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 3 6 0 9 - 3 6 3 0 . M i y a u c h i , H . ; N a k a m u r a , T . ; O h a s h i , N . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 5 , 6 8 , 1 7 3 1 K o l b , H . C . ; V a n N i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . B . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 - 2 5 4 7 . G a o , Y . ; K l u n d e r , J . M . ; H a n s o n , R . M . ; M a s a m u n e , H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . D e L u c c h i , O . ; M i o t t i , U . ; M o d e n a , G . O r g . R e a c t . 1 9 9 1 , 4 0 , 1 5 7 - 4 0 5 . P a d w a , A . ; G u n n , J . D . ; O s t e r h o u t , M . S y n t h e s i s 1 9 9 7 , 1 3 5 3 - 1 3 7 7 . R o d e f e l d , L . ; T o c h t e r m a n n , W . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 5 8 9 3 - 5 8 9 8 . C o u t u r i e r , M . ; D o r y , Y . L . ; R o u i l l a r d , F . ; D e s l o n g c h a m p s , P . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , 1 5 2 9 - 1 5 6 2 . K o e r t , U . ; W a g n e r , H . ; P i d u n , U . C h e m . B e r . 1 9 9 4 , 1 2 7 , 1 4 4 7 - 1 4 5 7 . A m d t , S . ; E m d e , U . ; B a u r l e , S . ; F r i e d r i c h , T . ; G r u b e r t , L . ; K o e r t , U . C h e m . E u r . J . 2 0 0 1 , 7 , 9 9 3 - 1 0 0 5 . W h i t e , J . D . ; S o m e r s , T . C . ; R e d d y , G . N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 4 9 9 1 - 4 9 9 8 . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 1 2 - 5 1 9 . H a r a d a , N . ; C h e n , S . - M . L . ; N a k a n i s h i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 5 , 9 7 , 5 3 4 5 - 5 3 5 2 . B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; W o o d y , R . , I n C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c t r o s c o p y : E x c i t o n C o u p l i n g i n O r g a n i c S t e r e o c h e m i s t r y , 2 n d e d . ; W i l e y - V C H : N e w Y o r k , 2 0 0 0 ; p 8 7 7 . 4 2 5 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . J o h n s o n , R . A . ; S h a r p l e s s , K . B . , I n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s , 2 n d e d . ; O j i m a , 1 . , E d . W i l e y - V C H : N e w Y o r k , 2 0 0 0 ; p p 2 3 1 - 2 8 0 . N a r a y a n , R . S . P h D T h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , 2 0 0 4 . M u k a i , C . ; U c h i y a m a , M . ; S a k a m o t o , S . ; H a n a o k a , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 5 7 6 1 - 5 7 6 4 . N e l s o n , T . ; C r o u c h , R . D . S y n t h e s i s 1 9 9 6 , 1 0 3 1 - 1 0 6 9 . C r o u c h , D . R . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 5 8 3 3 - 5 8 7 1 . G r e e n e , T . W . ; W u t s , P . G . M . , I n P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s 3 r d e d . ; J o h n W i l e y & S o n s : N e w Y o r k , 1 9 9 9 . N o u r o o z - Z a d e h , J . ; U e m a t s u , T . ; B o r h a n , B . ; K u r t h , M . J . ; H a m m o c k , B . D . A r c h . B i o c h e m . B i o p h y s . 1 9 9 2 , 2 9 4 , 6 7 5 - 6 8 5 . B o r h a n , B . ; N o u r o o z - Z a d e h , J . ; U e m a t s u , T . ; H a m m o c k , B . D . ; K u r t h , M . J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 2 6 0 1 - 2 6 1 2 . K a n g , S . H . ; K a n g , S . Y . ; K i m , C . M . ; C h o i , H . ; J u n , H . - S . ; L e e , B . M . ; P a r k , C . M . ; J e o n g , J . W . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 4 7 7 9 - 4 7 8 2 . S m i t h , A . B . ; O t t , G . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 3 9 3 5 - 3 9 4 8 . D u r h a m , T . B . ; B l a n c h a r d , N . ; S a v a l l , B . M . ; P o w e l l , N . A . ; R o u s h , W . R . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 9 3 0 7 - 9 3 1 7 . T a k a h a s h i , S . ; K u b o t a , A . ; N a k a t a , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 1 6 2 7 - 1 6 3 8 . A i s s a , C . ; R i v e i r o s , R . ; R a g o t , J . ; F u r s t n e r , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 5 5 1 2 - 1 5 5 2 0 . M i t s u n o b u , 0 . S y n t h e s i s 1 9 8 1 , l . G a d i k o t a , R . R . ; C a l l a m , C . S . ; L o w a r y , T . L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 9 0 4 6 - 9 0 5 1 . H u g h e s , D . L . ; R e a m e r , R . A . ; B e r g a n , J . J . ; G r a b o w s k i , E . J . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 8 , I 1 0 , 6 4 8 7 - 6 4 9 1 . L a r s e n , C . H . ; R i d g w a y , B . H . ; S h a w , J . T . ; W o e r p e l , K . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 1 2 2 0 8 - 1 2 2 0 9 . 4 2 6 5 1 . 5 2 . 5 3 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . F r a n c i s c o , C . G . ; F r e i r e , R . ; G o n z a l e z , C . C . ; L e o n , E . I . ; R i e s c o - F a g u n d o , C . ; S u a r e z , E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 1 8 6 1 - 1 8 6 6 . B o r n , L . ; L i e b , F . J . ; L o r e n t z e n , P . ; M o e s c h l e r , H . ; N o n f o n , M . ; S o l l n e r , R . ; W e n d i s c h , D . P l a n t a M e d . 1 9 9 0 , 5 6 , 3 1 2 - 3 1 6 . . K u w a b a r a , K . ; T a k a d a , M . ; I w a t a , J . ; T a t s u m o t o , K . ; S a k a m o t o , K . ; I w a m u r a , H . ; M i y o s h i , H . E u r . J . B i o c h e m . 2 0 0 0 , 2 6 7 , 2 5 3 8 - 2 5 4 6 . M o t o y a m a , T . ; Y a b u n a k a , H . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 2 , 1 2 , 2 0 8 9 - 2 0 9 2 . H a m a d a , T . ; I c h i m a r u , N . ; A b e , M . ; F u j i t a , D . ; K e n m o c h i , A . ; N i s h i o k a , T . ; Z w i c k e r , K . ; B r a n d t , U . ; M i y o s h i , H . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 4 3 , 3 6 5 1 - 3 6 5 8 . A b e , M . ; M u r a i , M . ; I c h i m a r u , N . ; K e n m o c h i , A . ; Y o s h i d a , T . ; K u b o , A . ; K i m u r a , Y . ; M o r o d a , A . ; M a k a b e , H . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 5 , 4 4 , 1 4 8 9 8 - 1 4 9 0 6 . I c h i m a r u , N . ; Y o s h i n a g a , N . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , 1 1 2 7 - 1 1 3 9 . S i n g e r , S . J . A d v . P r o t e i n . C h e m . 1 9 6 7 , 2 2 , 1 - 5 4 . S h a w , E . T h e E n z y m e s 1 9 7 0 , 1 , 9 1 - 1 4 6 . W o l d , F . M e t h o d s E n z y m o l . 1 9 7 7 , 4 6 , 3 - 1 4 . C h o w d h r y , V . ; W e s t h e i m e r , F . H . A n n . R e v . B i o c h e m . 1 9 7 9 , 4 8 , 2 9 3 - 3 2 5 . S i n g h , A . ; T h o r n t o n , E . R . ; W e s t h e i m e r , F . H . J . B i o l . C h e m . 1 9 6 2 , 2 3 7 , P C 3 0 0 6 - 3 0 0 8 . K n o w l e s , J . R . A c c . C h e m . R e s . 1 9 7 2 , 5 , 1 5 5 - 1 6 0 . L a g a n i s , E . D . ; J a n i k , D . S . ; C u r p h e y , T . J . ; L e m a l , D . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 3 , 1 0 5 , 7 4 5 7 - 7 4 5 9 . Y o k o y a m a , K . ; T r o b r i d g e , P . ; B u c k n e r , F . S . ; V a n V o o r h i s , W . C . ; S t u a r t , K . D . ; G e l b , M . H . J . B i o l . C h e m . 1 9 9 8 , 2 7 3 , 2 6 4 9 7 - 2 6 5 0 5 . Z i m m e r m a n , H . B ; W a n g , P . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 9 2 1 6 - 9 2 2 6 . K a l e , T . A . ; D i s t e f a n o , M . D . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 6 0 9 - 6 1 2 . 4 2 7 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . S e n , R . ; C a m ' k e r , J . D . ; B a l o g h - N a i r , V . ; N a k a n i s h i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 2 , 1 0 4 , 3 2 1 4 - 3 2 1 6 . S e n , R . ; W i d l a n s k i , T . S . ; B a l o g h - N a i r , V . ; N a k a n i s h i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 3 , 1 0 5 , 5 1 6 0 - 5 1 6 2 . N a k a n i s h i , K . ; Z h a n g , H . ; L e r r o , K . A . ; T a k e k u m a , S . - i . ; Y a m a m o t o , T . ; T h o a i H u n g , L . ; S a s t r y , L . ; B a e k , D . - J . ; M o q u i n - P a t t e y , C . ; B o e h m , M . F . ; D e r g u i n i , F . ; G a w i n o w i c z , M . A . B i o p h y s . C h e m . 1 9 9 5 , 5 6 , 1 3 - 2 2 . M i c h a l a k , J . ; Z h a i , H . B . ; P l a t z , M . S . J . P h y s . C h e m . 1 9 9 6 , 1 0 0 , 1 4 0 2 8 - 1 4 0 3 6 . E a r l e y , F . G . R ; P a t e l , S . D . ; R a g a n , C . I . ; A t t a r d i , G . F E B S L e t t . 1 9 8 7 , 2 1 9 , 1 0 8 - 1 1 2 . E a r l e y , F . G . ; R a g a n , C . 1 . B i o c h e m . J . 1 9 8 4 , 2 2 4 , 5 2 5 - 5 3 0 . S c h u l e r , F . ; C a s i d a , J . E . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a - B i o e n e r g e t i c s 2 0 0 1 , 1 5 0 6 , 7 9 - 8 7 . H e i n r i c h , H . ; A z e v e d o , J . E . ; W e r n e r , S . B i o c h e m i s t r y 1 9 9 2 , 3 1 , 1 1 4 2 0 - 1 1 4 2 4 . H e i n r i c h , H . ; W e r n e r , S . B i o c h e m i s t r y 1 9 9 2 , 3 1 , 1 1 4 1 3 - 1 1 4 1 9 . O h n i s h i , T . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a - B i o e n e r g e t i c s 1 9 9 8 , 1 3 6 4 , 1 8 6 - 2 0 6 . S c h u l e r , F . ; Y a n o , T . ; D i B e r n a r d o , S . ; Y a g i , T . ; Y a n k o v s k a y a , V . ; S i n g e r , T . P . ; C a s i d a , J . E . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U . S . A . 1 9 9 9 , 9 6 , 4 1 4 9 — 4 1 5 3 . Y a g i , T . B i o c h e m i s t r y 1 9 8 7 , 2 6 , 2 8 2 2 - 2 8 2 8 . N a k a m a r u - O g i s o , E . ; S a k a m o t o , K . ; M a t s u n o - Y a g i , A . ; M i y o s h i , H . ; Y a g i , T . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 3 , 4 2 , 7 4 6 - 7 5 4 . Y a g i , T . ; H a t e fi , Y . J . B i o l . C h e m . 1 9 8 8 , 2 6 3 , 1 6 1 5 0 - 1 6 1 5 5 . H a s s i n e n , I . E . ; V u o k i l a , P . T . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a - B i o e n e r g e t i c s 1 9 9 3 , 1 1 4 4 , 1 0 7 - 1 2 4 . S t r o m g a a r d , K . ; S a i t o , D . R . ; S h i n d o u , H . ; I s h i i , S . ; S h i m i z u , T . ; N a k a n i s h i , K . J . M e d . C h e m . 2 0 0 2 , 4 5 , 4 0 3 8 - 4 0 4 6 . L e i , H . ; A t k i n s o n , J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 2 5 6 0 — 2 5 6 7 . 4 2 8 8 5 . C h a t t i , S . ; B o r t o l u s s i , M . ; L o u p y , A . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 4 3 6 5 - 4 3 7 0 . 4 2 9 C H A P T E R V I H I G H L Y E F F I C I E N T S Y N T H E S I S O F B I S - T E T R A H Y D R O F U R A N S Y S T E M S : S Y N T H E S I S O F E T H E R L I N K E D A N A L O G S O F A N N O N A C E O U S A C E T O G E N I N S V 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n E n c o u r a g e d b y t h e r e s u l t s o f t h e i n i t i a l s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( S A R ) s t u d i e s o n m u c o x i n a n d i t s a n a l o g s , a n d i n o r d e r t o f u r t h e r u n d e r s t a n d t h e m e c h a n i s m a n d t h e e x a c t m o d e o f a c t i o n o f a c e t o g e n i n s , m o r e S A R s t u d i e s w e r e n e c e s s a r y . S i n c e t h e b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s a r e t h e m o s t a c t i v e m e m b e r s o f t h e a c e t o g e n i n f a m i l y s u c h a s b u l l a t a c i n ( o n e o f t h e m o s t p o t e n t i n h i b i t o r s o f c o m p l e x I ) 1 a n d b u l l a n i n ( h a v i n g m u c h l o w e r E D s o v a l u e s a g a i n s t a p a n e l o f s o m e h u m a n c a n c e r c e l l l i n e s t h a n a d r i a m y c i n , a n a n t i c a n c e r d r u g c u r r e n t l y i n c l i n i c a l u s e z ) ( F i g u r e V I - l ) , b u l l a n i n F i g u r e V l - 1 : S t r u c t u r e o f b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s b u l l a t a c i n a n d b u l l a n i n w e d e c i d e d t o u s e t h e b i s - T H F m o t i f a s t h e c o r e f o r f u r t h e r S A R s . I n o r d e r t o o b t a i n a l a r g e l i b r a r y o f a c e t o g e n i n a n a l o g s i n t h e S A R s t u d i e s , a n e s t a b l i s h e d m e t h o d o l o g y o n h o w t o q u i c k l y a n d e f fi c i e n t l y a s s e m b l e a s e r i e s o f c o m p o u n d s i s v e r y i m p o r t a n t . 4 3 0 . . L G B r W B r 0 P 3 0 W 5 5 l : . t : I 5 \ 1 N 1 ° \ V H u O v 1 - 3 J 1 o V B r e f o x o f r a l c m o p l a e c l l l u e i l z a o a r f t i a o v i fl u u a e o l v s n r i e h i o z n a t p t s e o o r n F B r 0 O e w . F 3 e p G P 0 3 1 1 m - F v 1 m fi x h r a t o o m o p a f l fi e n o i . f t a y u p O u r n e w p l a n f o r S A R i n v e s t i g a t i o n s i s f o c u s e d o n t h e u s e o f e t h e r l i n k e d a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s ( F i g u r e V I - 2 ) . U t i l i z a t i o n o f e t h e r l i n k a g e s w i l l e n a b l e r a p i d O H O H a f o w o ‘ 3 2 R 1 a n d R 2 c a n b e a v a r i e t y o f g r o u p s F i g u r e V l - 2 : E t h e r l i n k e d a n a l o g s o f b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s s y n t h e s i s o f a l a r g e l i b r a r y o f a c e t o g e n i n s w i t h a v a r i e t y o f g r o u p s fl a n k i n g t h e r i g h t a n d l e f t s i d e o f t h e b i s - T H F c o r e . A f t e r c o n s t r u c t i n g b i s - a d j a c e n t T H F c o r e V I - l , e a c h p r o t e c t i n g g r o u p ( P 1 a n d P 2 ) c a n b e r e m o v e d s e l e c t i v e l y a n d t h e d e s i r e d s i d e c h a i n c a n b e i n s t a l l e d t h r o u g h a s i m p l e W i l l i a m s o n e t h e r i f i c a t i o n t o a f f o r d c o m p o u n d V I - 2 a n d V I - 3 ( F i g u r e V I - 3 ) . I n t h e o r y , t h e r e i s n o l i m i t a t i o n f o r t h e c h o i c e o f t h e L G O A c O A c . 3 ' “ ' : ‘ _ ? . — / O A c O A c a n y » , s e l e c t r v e 1 . . . ; 4 ' . 3 ; < 1 P 1 0 0 0 0 P 2 : > P 1 0 0 O w n e r r e m o v a l o f P 2 V I - 1 V I - 2 L G s e l e c t i v e 3 4 r e m o v e A c 0 A c O A c 4 3 7 7 1 = 4 = 6 V 0 0 C V " r e m o v a l o f P 1 V I - 3 0 R 1 B I ' / \ ( \ ( " l 7 1 1 B r ‘ / ~ I a r m B r " I , 1 | t n n l O , \ 9 . v 1 - 4 o I V l - 5 R 1 8 ' 1 9 F 1 2 = E W G , E D G R = f a t t y a c i d c o m p o n e n t m o f m e m b r a n e s V l - 7 t h e i r " a n d o t h e r s t e r o i d a l c o m p o u n d s F i g u r e V l - 3 : M o d u l a r s y n t h e s i s o f a c e t o g e n i n a n a l o g s w i t h b i s - a d j a c e n t T H F c o r e 4 3 1 s i d e c h a i n s , w h i c h c o u l d l e a d t o a l a r g e l i b r a r y o f b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n a n a l o g s t h a t c a n b e e v a l u a t e d r a p i d l y f o r t h e i r b i o a c t i v i t i e s . F o r e x a m p l e , a v a r i e t y o f h y d r o p h o b i c t a i l s a s w e l l a s t h e s p a c e r s w i t h t e r m i n a l b u t e n o l i d e m o i e t y c a n b e i n s t a l l e d w i t h d i f f e r e n t l e n g t h s b y u s i n g e l e c t r o p h i l e s V I - 4 a n d V I - 5 ( F i g u r e V I - 3 ) . T h e b u t e n o l i d e f u n c t i o n a l i t y c a n b e c h a n g e d t o o t h e r g r o u p s t h a t c o u l d i n t e r f e r e w i t h e l e c t r o n t r a n s p o r t i n c o m p l e x I , s u c h a s s u b s t i t u t e d b e n z e n e s ( V I - 6 ) a n d q u i n o n e s . M e m b r a n e - b i n d i n g e l e m e n t s s u c h a s p h o s p h a t e e s t e r s ( V I - 7 ) a n d s t e r o i d a l c o m p o u n d s ( V I - 8 ) c a n a l s o b e a t t a c h e d t o t h e t a i l o r i n s t e a d o f t h e b u t e n o l i d e m o i e t y . A l s o , b y c o u p l i n g t w o o r m o r e a c e t o g e n i n s k e l e t o n s , d i m e r , t r i m e r o r o l i g o m e r i c a c e t o g e n i n s c a n b e f o r m e d ( V I - 9 ) . I n a d d i t i o n , fl u o r e s c e n t m o l e c u l e s c a n b e a t t a c h e d f o r s u b - c e l l u l a r l o c a l i z a t i o n e x p e r i m e n t s ( V I - 1 0 ) a n d p h o t o a f f i n i t y g r o u p s c a n b e a t t a c h e d f o r p h o t o a f fi n i t y l a b e l i n g e x p e r i e m e n t s ( V I - 1 1 ) . T h e a t t r a c t i v e f e a t u r e o f t h i s s t r a t e g y i s t h a t a l l t h e s e c o m p o u n d s c a n b e s y n t h e s i z e d e a s i l y , a n d t h e r e f o r e S A R i n f o r m a t i o n c a n b e o b t a i n e d q u i c k l y . T o i m p l e m e n t t h e l a t t e r s t r a t e g y , t h e d e v e l o p m e n t o f t h e m e t h o d o l o g y t o s y n t h e s i z e b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t s n e e d s c o n s i d e r a b l e a t t e n t i o n . S e v e r a l s t e r e o s p e c i fi c s y n t h e t i c a p p r o a c h e s t o b i s - a d j a c e n t T I - [ F s e g m e n t s h a v e b e e n d e v e l o p e d s u c c e s s f u l l y ( C h a p t e r T V ) . O u r a l t e r n a t i v e m e t h o d o l o g y i s b a s e d o n t h e L e w i s a c i d m e d i a t e d o n e - p o t r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 2 , n - t r i o l s d e v e l o p e d i n o u r g r o u p i n 2 0 0 5 ( S c h e m e V I - l ) . 3 U s i n g S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n ( S A D ) 4 t o c o n t r o l t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y , 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d T H F r i n g s c o u l d b e f o r m e d i n e x c e l l e n t y i e l d . T h i s m e t h o d o l o g y w a s s u c c e s s f u l l y 4 3 2 w i l l " . W B F 3 ~ O E t 2 O H O 4 3 9 8 % O H o r e s 0 H 0 H 1 . M e C ( O M e ) 3 O T B S O A c o ' . . O B n P P T S o . 0 . , O B n ' 6 O H 5 2 . B F 3 ' O E t 2 " 5 5 o r e s o r e s S c h e m e V I - 1 : E x a m p l e s o f 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n r e a c t i o n u s e d i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f m u c o x i n s a n d i t s a n a l o g s ( C h a p t e r V ) . T h e a d v a n t a g e s o f t h e 1 , 2 , n - t 1 i o l c y c l i z a t i o n a r e t h a t r e a c t i o n c o n d i t i o n s a r e m i l d a n d t h e r e a c t i o n i s f a s t . G e n e r a l l y t h e r e a c t i o n i s c o m p l e t e w i t h i n 3 0 m i n a t r o o m t e m p e r a t u r e . A l s o t h e e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e i s o p e r a t i o n a l l y f a c i l e a s c o m p a r e d t o o t h e r m e t h o d o l o g i e s s u c h a s m e t a l - m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n s . T h e q u e s t i o n w a s w h e t h e r o r n o t t h i s t r a n s f o r m a t i o n c o u l d l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f a b i s - T H F m o i e t y i n o n e s t e p . O u r p r o p o s e d s y n t h e t i c p l a n i s s h o w n i n S c h e m e V I - 2 . A f t e r p r e p a r i n g i n t e r m e d i a t e P O O P P O O P ' * * ' d o u b l e 1 , 2 , n - t r i o l M F l , H z c y c l i z a t i o n n , 6 , H O O H H O ' O H 0 A c O A c . O , O , . R 1 R 2 V l - 1 4 S c h e m e V l - 2 : P r o p o s e d s y n t h e t i c p l a n t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t s V I - 1 2 c o n t a i n i n g t w o d o u b l e b o n d s , d o u b l e S A D r e a c t i o n s c a n p r o v i d e t e t r a - 0 1 V I - l 3 s t e r e o s p e c i fi c a l l y i n o n e s t e p . T h e f o l l o w i n g d o u b l e 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n m e d i a t e d b y a L e w i s a c i d c a n a f f o r d t h e d e s i r e d b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t V I - 1 4 i n o n e s i m p l e s t e p . B y v a r y i n g t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e t w o d o u b l e b o n d s a n d u s i n g d i f f e r e n t S A D c h i r a l r e a g e n t s , d i f f e r e n t d i a s t e r e o m e r s c a n b e f o r m e d e f fi c i e n t l y . T h i s o n e - p o t r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e d o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s p r o v i d e s a 4 3 3 g o o d a l t e r n a t i v e p a t h w a y t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t s . V 1 . 2 . S y n t h e s i s o f D i e n e P r e c u r s o r O u r s t u d i e s b e g a n w i t h t h e s y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r V I - 1 2 f o r t h e S A D r e a c t i o n . T h e fi r s t a t t e m p t w a s t o s y n t h e s i z e c o m p o u n d V I - 1 7 , w h i c h c o n t a i n s t w o t e r m i n a l d o u b l e b o n d s a n d a n a d j a c e n t d i o l m o i e t y . 1 , 4 - D i b r o m o - 2 - b u t e n e V I - 1 5 w a s t r e a t e d w i t h a l l y l m a g n e s i u m G r i g n a r d r e a g e n t t o g i v e t r i e n e V I - 1 6 i n 4 8 % y i e l d ( S c h e m e V I - 3 ) . 6 T h e m o d e r a t e y i e l d w a s p r o b a b l y d u e t o t h e v o l a t i l i t y o f t h e B r A D § A D 0 H M , m i x - B ' V V B , g A ; W B : W E 1 2 0 8 % , 4 0 % t e t r a - 0 | V H S 4 3 % V l - 1 6 O H V I - 1 7 S A D B r . ' . 0 B r \ A D m l x B _ 0 B r 0 W e t , B r ( 4 4 / o ) + a , ( 1 0 / . . ) O H O H V l - 1 5 V l - 1 8 V l - 1 9 S c h e m e V I - 3 : T h e f i r s t s y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r p r o d u c t . T h e f o l l o w i n g S A D r e a c t i o n u s i n g A D - m i x - B l e d t o t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e m o r e s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d t o a f f o r d c o m p o u n d V I - l 7 . H o w e v e r , o n l y 8 % y i e l d o f d i o l w a s i s o l a t e d a f t e r s e p a r a t i o n , a l o n g w i t h 4 0 % t e t r a o l b y p r o d u c t . S i n c e t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e S A D r e a c t i o n f o r c o m p o u n d V I - l 6 w a s n o t g o o d , t h e u s e o f c o m p o u n d V I - 1 5 i n t h e S A D r e a c t i o n w a s c o n s i d e r e d ( S c h e m e V I — 3 ) . T h i s r e a c t i o n d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d d i o l p r o d u c t , i n s t e a d , 4 4 % o f t h e m o n o b r o m o h y d r o x y l e p o x i d e V H S a n d 1 0 % o f t h e t r i b r o m o a l c o h o l V I - l 9 w e r e i s o l a t e d . O n e p o s s i b l e r e a s o n f o r t h e s e t w o p r o d u c t s w a s t h e b a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s . S i n c e t h e S A D r e a c t i o n t o o k p l a c e u n d e r m i l d b a s i c c o n d i t i o n s , n e w l y f o r m e d h y d r o x y l g r o u p s c o u l d b e d e p r o t o n a t e d t o f o r m a l k o x i d e s , w h i c h c o u l d a t t a c k t h e c a r b o n b e a r i n g a g o o d l e a v i n g g r o u p ( b r o m i d e ) t o f o r m e p o x i d e V I - 1 8 . 4 3 4 \ H O . C v H 1 O 1 H 7 r e - o V I - 1 s 9 C I , E g é / O t T \ H O . T D E M o S g n N F . 3 H 1 = \ C C H H 3 2 C l C ( 2 O V / T I P - P E 1 O S T 8 E S T S t \ 7 o 0 A c . > 0 A c A 8 - D % m m i i x x - t B u r e s “ ‘ 0 V I - 2 0 ) 3 3 T , O 7 C 0 H F t % E v e n t h o u g h t h i s s y n t h e t i c s e q u e n c e w a s n o t u s e f u l d u e t o i t s l o w y i e l d a n d r e g i o s e l e c t i v i t y , i t d i d p r o v i d e t h e u s e f u l i n t e r m e d i a t e V I - l 7 f o r f u r t h e r s t u d y . P r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p s i n d i o l V I - l 7 w i t h T E S C l f o l l o w e d b y d o u b l e S A D r e a c t i o n s a f f o r d e d t e t r a - o ] V I - l 9 i n g o o d y i e l d ( S c h e m e V I - 4 ) . T h e S c h e m e V I - 4 : T h e f i r s t a t t e m p t o f d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t h i s d o u b l e S A D r e a c t i o n w a s n o t g o o d b e c a u s e o f t h e p r e c u r s o r t e r m i n a l o l e fi n s , w h i c h t y p i c a l l y s h o w p o o r s t e r e o s e l e c t i v i t y . 4 F o u r p o s s i b l e d i a s t e r e o m e r s w e r e o b t a i n e d a f t e r t h i s r e a c t i o n , w h i c h c o u l d n o t b e s e p a r a t e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . W i t h o u r n e w a p p r o a c h , w e i n v e s t i g a t e d t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e V I - l 9 w i t h t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e a n d P P T S f o l l o w e d b y B F 3 ° O E t 2 . I t w a s e x c i t i n g t o fi n d t h a t t h e d e s i r e d b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t V I - 2 0 w a s o b t a i n e d i n 7 0 % y i e l d a s a d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e . T h e T E S g r o u p s w e r e s u c c e s s f u l l y r e m o v e d u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s a n d t h e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n o c c u r r e d s p o n t a n e o u s l y . T h i s r e s u l t p r o v e d t h a t o u r s y n t h e t i c s t r a t e g y o f d o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s w a s a n e f f i c i e n t a l t e r n a t i v e p a t h w a y t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F c o r e s . T h e fi r s t a t t e m p t f o r t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n m e t h o d o l o g y w a s s u c c e s s f u l t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F s e g m e n t V I - 2 0 i n a g o o d y i e l d . 4 3 5 T h e f o l l o w i n g s t u d y w a s t o d e v e l o p a b e t t e r r o u t e t o s y n t h e s i z e t h e d i e n e p r e c u r s o r . S i n c e t e r m i n a l o l e fi n s a r e n o t g o o d s u b s t r a t e s f o r t h e S A D r e a c t i o n , t r a n s - o l e f i n s , w h i c h n o r m a l l y p r o v i d e h i g h s t e r e o s e l e c t i v i t y , w e r e c h o s e n a s t h e s y n t h e t i c t a r g e t ( F i g u r e V I - 4 ) . o n , R 2 0 \ 1 . * \ 0 R 2 o n , F i g u r e V l - 4 : D i e n e p r e c u r s o r f o r t h e m e t h o d o l o g y s t u d y V 1 . 2 . ] . R i n g o p e n i n g [ c r o s s m e t a t h e s i s p a t h w a y I n 2 0 0 6 , B u r k e a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d a n a p p r o a c h t o f o r m a s e r i e s o f c h i r a l b i s - a d j a c e n t T H F c o r e s v i a a P d ( O ) - m e d i a t e d a s y m m e t r i c d o u b l e c y c l o e t h e r i f i c a t a i o n r e a c t i o n . 7 D u r i n g t h e i r s t u d y , t h e y p r e p a r e d t h e d i e n e p r e c u r s o r f r o m k n o w n 1 , 2 - d i h y d r o x y c y c l o o c t e n e V I - 2 1 a n d V I - 2 2 ( S c h e m e V I - 5 ) . 8 ’ 9 T r e a t m e n t o f V I - 2 1 A c O - / = \ - O A c 1 0 m o l % c a t . M A c O H O O H 0 A 0 9 9 % , m a j o r E 1 l H O O H v 1 - 2 3 v 1 - 2 1 B z O - / = \ - O B z 5 m o l % c a t . W , 7 4 % , m a j o r E ' 8 2 0 H O ‘ O H 0 8 2 H O O H v 1 - 2 2 v 1 - 2 4 S c h e m e V l - 5 : B u r k e ’ s m e t h o d t o p r e p a r e d i e n e p r e c u r s o r s V I - 2 3 a n d V l - 2 4 a n d V I - 2 2 w i t h G r u b b s ’ s e c o n d - g e n e r a t i o n r u t h e n i u m c a t a l y s t a n d 1 , 4 - d i p r o t e c t e d - c i s - 2 - b u t e n e g a v e t h e d e s i r e d d i e n e p r e c u r s o r s V I - 2 3 a n d V I - 2 4 t h r o u g h a r i n g o p e n i n g / c r o s s m e t a t h e s i s p a t h w a y . 7 T h e m a j o r p r o d u c t o f b o t h o f t h e s e t w o r e a c t i o n s c o n t a i n e d a l l E d o u b l e b o n d s , w i t h a s m a l l a m o u n t o f B 2 d o u b l e b o n d i s o m e r s d e t e c t a b l e . 1 0 A l s o , i n o r d e r t o o b t a i n a g o o d y i e l d , m e s a - c o m p o u n d 4 3 6 V l - 2 1 a n d C 2 - s y m m e t r i c c o m p o u n d V I - 2 2 w e r e r e a c t e d w i t h c i s - a l k e n e s w i t h d i f f e r e n t p r o t e c t i n g . C o n s i d e r i n g t h a t G r u b b ’ s s e c o n d - g e n e r a t i o n r u t h e n i u m c a t a l y s t i s e x p e n s i v e ( 2 g / $ 4 0 5 ) a n d t h i s i n i t i a l s t e p n e e d s t o b e s c a l e d - u p , w e d i d n o t u s e t h i s m e t h o d t o s y n t h e s i z e o u r d i e n e p r e c u r s o r s . V 1 . 2 . 2 . B i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g p a t h w a y E p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n i s a n e f fi c i e n t r o u t e t o p r e p a r e c h i r a l s e c o n d a r y a l c o h o l s s i n c e m a n y g o o d m e t h o d o l o g i e s t o p r e p a r e c h i r a l e p o x i d e s s u c h a s S h a r p l e s s a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n , l l J a c o b s e n ’ s e p o x i d a t i o n , 1 2 a n d S h i e p o x i d a t i o n 1 3 a r e a l r e a d y w e l l d e v e 1 0 p e d . D i f f e r e n t o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s s u c h a s o r g a n o l i t h i u m , l 4 G r i g n a r d , 1 5 o r g a n o c u p r a t e , 1 6 a n d o r g a n o a l u m i n u m r e a g e n t s 1 5 w e r e s u c c e s s f u l l y u s e d i n t h e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n o f c h i r a l e p o x i d e s t o f o r m s e c o n d a r y a l c o h o l s . l 7 B a s e d o n a l l o f t h e s e p r e v i o u s s t u d i e s , i n 1 9 9 9 , R o b b i n s a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l n o n - r a c e m i c v i c i n a l d i o l s s u c h a s V I - 2 6 f r o m ( S , S ) - 1 , 2 , 3 , 4 - d i e p o x y b u t a n e V I - 2 5 ( S c h e m e V I - 6 ) , w h i c h p r o v i d e d a n e f fi c i e n t r o u t e t o p r e p a r e c h i r a l v i c i n a l d i o l s . 1 8 ' ‘ 9 L a t e r o n , d i f f e r e n t n u c l e o p h i l i c r e a g e n t s w e r e 0 o P h M g B r , C u l : “ 9 0 H " " ' 4 8 8 % 9 1 1 — “ P h V l - 2 5 V I - 2 6 S c h e m e V l - 6 : R o b b i n s ' s y n t h e s i s o f n o n - r a c e m i c a d j a c e n t d i o l V I - 2 6 u s e d , f o l l o w i n g t h e s a m e s t r a t e g y , t o o p e n t h e c h i r a l b i s - e p o x i d e . F o r e x a m p l e , d e M a r c h a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e s y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e m o n o k e t a l s o f p — b e n z o q u i n o n e w i t h C 2 - s y m m e t r y . 2 0 T h e i r d i o l p r e c u r s o r s w e r e p r e p a r e d v i a t h i s 4 3 7 r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n o f c h i r a l b i s - e p o x i d e V I - 2 5 w i t h d i f f e r e n t a r y l G r i g n a r d r e a g e n t s ( S c h e m e V I - 7 ) . C l i v e a n d c o w o r k e r s f o u n d t h a t a l i p h a t i c G r i g n a r d r e a g e n t s c o u l d u n d e r g o t h e s a m e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s t o g i v e t h e d e s i r e d c h i r a l v i c i n a l d i o l s ( S c h e m e V I - 8 ) . 2 ' U s i n g 1 - b u t e n e - 4 - b r o m i d e t o g e n e r a t e t h e c o r r e s p o n d i n g G r i g n a r d r e a g e n t , c h i r a l d i o l V I - 2 7 c o u l d b e f o r m e d v i a b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n i n e x c e l l e n t y i e l d . B e s i d e s G r i g n a r d r e a g e n t s , o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t s c a n a l s o b e u s e d 0 O A n g X , C u l t > — < l 4 - _ s u y A r A r v 1 - 2 5 A r = p - M e O C e H 4 . 9 3 % y i e l d A r = O M O O C 3 H 4 , 6 8 0 / 0 y i e l d S c h e m e V I - 7 : O t h e r a r o m a t i c G r i g n a r d r e a g e n t s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s 0 O = \ _ / M g B r . C u l \ ” Q , O H / I ‘ W 4 9 1 ° / 4 7 V l - 2 5 V I - 2 7 S c h e m e V l — 8 : A l i p h a t i c G r i g n a r d r e a g e n t i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s i n t h i s s t r a t e g y . I n 2 0 0 2 , K d n i g a n d c o w o r k e r s u s e d t h i s m e t h o d t o p r e p a r e c h i r a l d i o l V I - 2 9 b y t r e a t i n g c h i r a l b i s - e p o x i d e V I - 2 5 w i t h l i t h i u m a c e t y l i d e d e r i v a t i v e V I - 2 8 i n 8 2 % y i e l d ( S c h e m e V I - 9 ) . 2 1 T h e b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g p a t h w a y O T H P H O 0 o " B u L i , D M S O 1 . 5 — Q + / \ O T H P e ‘ T H F , 4 5 ° c H o “ V l - 2 5 V l - 2 8 8 2 % — O T H P V I - 2 9 S c h e m e V l - 9 : O r g a n o l i t h i u m r e a g e n t i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s p r o v i d e s a n e f fi c i e n t m e t h o d t o p r e p a r e c h i r a l v i c i n a l d i o l s w i t h a v a r i e t y o f s i d e f u n c t i o n a l g r o u p s . T h u s , i n o r d e r t o p r e p a r e o u r d i e n e p r e c u r s o r s , w e j u s t n e e d t o p r e p a r e t h e c o r r e s p o n d i n g o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s . 4 3 8 w “ ' 2 5 — — — - e s v 1 - 3 . 0 R 1 _ s t v 1 . 3 1 R 1 — R 2 A n o t h e r a d v a n t a g e f o r u s i n g t h e b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g p a t h w a y i s t h e p o s s i b i l i t y t o f o r m t h e n o n - C 2 - s y m m e t r i c s e c o n d a r y d i o l s ( S c h e m e V I - l O ) . I f o n l y 1 S c h e m e V I - 1 0 : S y n t h e s i s o f n o n - C 2 — s y m m e t i r c a d j a c e n t d i o l s e q u i v o f o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e ( R ( M ) i s u s e d f o r t h e m o n o e p o x i d e r i n g — o p e n i n g , e p o x y a l c o h o l V I - 3 0 c o u l d b e f o r m e d , w h i c h c o u l d b e s u b j e c t e d t o a s e c o n d r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n u s i n g a d i f f e r e n t o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e ( R z M ) t o a f f o r d t h e n o n - C 2 - s y m m e t r i c a d j a c e n t d i o l V I - 3 l . T h e a b i l i t y t o c h a n g e R 1 a n d R 2 g r o u p s l e a d s t o q u i c k a c c e s s i n p r e p a r i n g d i f f e r e n t c l a s s e s o f a c e t o g e n i n s ( S c h e m e V I - l l ) . F o r e x a m p l e , i f b o t h R ; a n d R 2 a r e a l l y l i c o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e s , d i o l V I - 3 2 w o u l d b e f o r m e d a f t e r t h e t w o - s t e p r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s , w h i c h t h e n l e a d s t o t h e f o r m a t i o n o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n s V - 3 3 w i t h t w o d i f f e r e n t t e r m i n a l p r o t e c t i n g g r o u p s . I f R 1 i s a l l y l i c a n d 1 3 , 0 H O O H o p 2 1 . S A D 0 “ 9 A 0 \ = : : \ — \ _ < — / — _ : / > P 1 0 0 1 , . 0 O P 2 c ‘ 2 . c y c l i z a t i o n V I - 3 2 V l - 3 3 P 1 0 H O O H 0 A c 0 A c E L M 1 ' S A D P 1 0 0 2 . , O 0 P 2 ‘ O P 2 2 . c y c l i z a t i o n v m V I - 3 5 1 3 , 0 _ \ H — O > _ < > : / _ _ _ / O P 2 1 . S A D : 0 P 1 0 ’ o ° A ° O P \ “ 2 . c y c l i z a t i o n " 2 v m A G O V I - 3 7 S c h e m e V l - 1 1 : P r e p a r a t i o n o f d i f f e r e n t c l a s s e s o f a c e t o g e n i n s w i t h n o n - C 2 - s y m m e t r i c d i o l p r e c u r s o r s 4 3 9 M v 1 - 2 5 T H F , 1 “ 8 - ° 8 c 5 V t % - 5 7 0 l o 3 - 0 8 ° C ‘ W 3 1 H C 1 . 2 . C H 8 3 2 8 I 0 M . - A 9 2 0 9 5 % W m 7 H z b C H a e W R 2 i s a h o m o a l l y l i c o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e , d i o l V I - 3 4 w o u l d b e f o r m e d f r o m w h i c h t h e n o n - c l a s s i c a l T H F - T H P a c e t o g e n i n V I - 3 5 w o u l d b e o b t a i n e d . I f R 1 i s v i n y l a n d R 2 i s a n a l l y l i c o r g a n o m e t a l l i c n u c l e o p h i l e , d i o l V I - 3 6 i s a n t i c i p a t e d a n d t h e h y d r o x y l a t e d T H F a c e t o g e n i n V I - 3 7 w o u l d b e a c c e s s e d . T h e m o n o a d d i t i o n r e a c t i o n o f c h i r a l b i s - e p o x i d e V I - 2 5 w a s d i s c l o s e d i n 2 0 0 2 w h e n B o e c k m a n a n d L i u r e p o r t e d t h e c o n t r o l l a b l e m o n o a d d i t i o n o f c a r b o n n u c l e o p h i l i e s t o V I - 2 5 t o f o r m n o n - C 2 - s y m m e t 1 i c d i o l s . 2 2 I n t h e i r p a p e r , a s t r a t e g y f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f u n s y m m e t r i c a l 1 , 2 - d i o l s b e a r i n g v a r i o u s u n s a t u r a t e d a p p e n d a g e s w a s d e s c r i b e d ( S c h e m e V I - 1 2 ) . T h e m i x e d h i g h e r - o r d e r c y a n o c u p r a t e s R 1 ( 2 - T h ) C u ( C N ) L i 2 V I - 3 8 @ - - O u ( C N ) L 1 2 S V l - 3 9 V l - 4 O S c h e m e V l - 1 2 : B o e c k m a n a n d L i u ’ s s y n t h e s i s o f n o n - C 2 - s y m m e t r i c a l a d j a c e n t d i o l s b e a r i n g e i t h e r a l k e n y l o r a l k y l t r a n s f e r a b l e g r o u p s a f f o r d e d e x c l u s i v e l y t h e m o n o a d d i t i o n p r o d u c t e p o x y a l c o h o l V I - 3 9 i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d . T h e d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e t w o s i d e c h a i n s o f t h e b i s - a d j a c e n t s e c o n d a r y a l c o h o l w a s a c c o m p l i s h e d v i a p r o t e c t i o n o f t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p a n d t h e s e c o n d c h a i n e x t e n s i o n u s i n g e i t h e r G r i g n a r d o r o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t s i n t h e p r e s e n c e o f C u I o r B F 3 ° O E t 2 w a s p e r f o r m e d . T h i s s t r a t e g y p r o v i d e d a c c e s s t o u n s y m m e u i c a l m o n o - p r o t e c t e d d i o l s b e a r i n g d i f f e r e n t s i d e c h a i n s a n d c o u l d b e u s e d i n o u r n e w m e t h o d o l o g y s t u d i e s . S y n t h e s i s o f c h i r a l b i s - e p o x i d e V I - 2 5 w a s c a r r i e d o u t f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e L - t a r t a r i c a c i d V I - 4 1 . 1 9 ’ 2 3 L - t a r t a r i c a c i d w a s p r o t e c t e d b y 4 4 0 2 , 2 - d i m e t h o x y l p r o p a n e i n m e t h a n o l t o g i v e i n t e r m e d i a t e V I - 4 2 i n 8 2 % y i e l d ( S c h e m e V I - 1 3 ) . R e d u c t i o n o f t h e d i m e t h y l e s t e r w i t h L i A l H 4 , f o l l o w e d b y m e s y l p r o t e c t i o n a n d a c e t o n i d e g r o u p d e p r o t e c t i o n a f f o r d e d d i o l V I - 4 4 . B a s e - m e d i a t e d c y c l i z a t i o n f u r n i s h e d t h e ( S , S ) - 1 , 2 , 3 , 4 - d i e p o x y b u t a n e V I - 2 5 i n 9 2 % y i e l d . H O O C 9 0 0 , 4 ( C H 3 0 ) 2 0 ( C H 3 ) 2 M e O O C p O O M e H O H z c : ‘ C H Z O H > — ' \ C H 3 0 H ) . _ - \ L i A l H , H O O H c y c l o h e x a n e , T s O H ' O O 5 1 2 0 , r e fl u x 0 O 8 2 % 4 6 % W 4 1 v 1 - 4 2 v 1 - 4 3 1 . C H 3 3 0 2 C I , p y 1 ' . M S O H 2 C s z O M S K O H o O 2 . T s O H , E t O H , H 2 0 7 H O O H E 1 2 0 , H 2 0 " “ L ] 7 9 % V H 4 9 2 % V l - 2 s S c h e m e V l - 1 3 : S y n t h e s i s o f c h i r a l b i s - e p o x i d e V l - 2 5 B a s e d o n a p r e v i o u s s t u d y , i n o r d e r t o s y n t h e s i z e b i s - a d j a c e n t T H F a c e t o g e n i n a n a l o g s , a l l y l i c o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s a r e u s e d i n t h e e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s . T h e f o l l o w i n g s t u d y w a s t o p r e p a r e a n a l l y l i c a l k y l b r o m i d e c o n t a i n i n g a t r a n s - o l e fi n ( S c h e m e V I - 1 4 ) . M o n o - b e n z y l a t i o n o f 1 , 3 - p r o p a n e d i o l V I - 4 5 w i t h N a H , B n B r H O W O H e H O W O B n P C C e O / \ / C H O l , r F , fl . 0 V l - 4 5 T B A 6 3 % , r e ” x w a s 5 8 / v 1 - 4 7 P h 3 P C H C O Z E t B H O M C O Z E , D ' B A L ‘ H B n O M O H 8 1 " / 6 V H 8 8 8 % W 4 9 1 . M s C I , E t 3 N 3 9 0 % B r 7 2 . L i B r , ’ D M F 0 S c h e m e V l - 1 4 : S y n t h e s i s o f a l l y l i c a l k y l b r o m i d e V I - 5 0 V l - 5 0 N a H a n d b e n z y l b r o m i d e a t r e fl u x i n g c o n d i t i o n s p r o v i d e d t h e d e s i r e d a l c o h o l V I - 4 6 i n 6 2 % y i e l d , a l o n g w i t h 2 3 % d i b e n z y l a t e d p r o d u c t . P C C o x i d a t i o n f o l l o w e d b y W i t t i g r e a c t i o n u s i n g s t a b i l i z e d y l i d e p r o v i d e d t r a n s - o l e f i n V I - 4 8 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o D I B A L - H r e d u c t i o n t o g i v e a l l y l i c a l c o h o l 4 4 1 V I - 4 9 . T h e t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p w a s c o n v e r t e d t o a g o o d l e a v i n g g r o u p f o l l o w e d b y 8 N 2 d i s p l a c e m e n t w i t h l i t h i u m b r o m i d e t o p r o v i d e a l l y l i c b r o m i d e V I - 5 0 i n 8 2 % o v e r a l l y i e l d a f t e r t w o s t e p s . 2 4 H o w e v e r , a t t e m p t s t o p e r f o r m t h e b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n w i t h G r i g n a r d r e a g e n t g e n e r a t e d i n s i t u f r o m a l l y l i c b r o m i d e V I - 5 0 d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d d i o l p r o d u c t V I - 5 2 . S o m e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d b a s e d o n t h e c r u d e N M R o f t h e r e a c t i o n . T h e u n s u c c e s s f u l r e a c t i o n w a s p r o b a b l y d u e t o t h e d i f fi c u l t f o r m a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t s i n c e s o m e o f t h e a l l y l i c b r o m i d e w a s r e c o v e r e d . O p t i m i z a t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t f o l l o w e d b y e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n u n d e r v a r i o u s r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a n d s o l v e n t s d i d n o t h e l p ( T a b l e V I - l ) . E v e n a f t e r r e fl u x f o r 2 0 h , t h e r e a c t i o n s t i l l d i d n o t w o r k s i n c e n o d e s i r e d p r o d u c t w a s f o r m e d . T a b l e V I - 1 : D i f f e r e n t c o n d i t i o n s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n b y u s i n g G r i g n a r d r e a g e n t B n O M M g B r B n O O B n o o v 1 - 5 1 H O O H _ l a “ < 1 X = L \ = \ ' $ . “ ‘ 2 5 C u l v r - 5 2 ‘ “ p r e ’ e a r ‘ a a a r i f o r e r o a a r a ‘ a s s e s s ' f “ fi l t t § § 5 § é h i fi § “ r i é § d i € t t “ ” " " ' ' ' _ ’ . . _ S o l v e n t . . . _ { . T . 9 r n 9 9 r a t u r 9 - “ 3 . 1 7 1 9 9 - , , f . _ . . $ ° ‘ . ' V ° . ' . ‘ l h . ” 1 9 ' 1 1 9 9 7 3 9 1 9 ” . . - . . - . T . i . " l 9 . , . ‘ E t 2 0 R T 5 h ? T H F , , , - - , , . - 3 0 ° C t o m o r e t h a n T H F . . . . . . . I . . . . . r 9 1 9 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 . 9 . . . . . . . . . . . . . . . E { 2 9 . _ _ _ _ _ _ 0 ° C 2 0 , , T H F ‘ r e fl u x 2 0 h ? E t z O - _ _ - . . . _ I I I I W i t h t h e f a i l u r e o f t h e G r i g n a r d a p p r o a c h , w e n e x t t u r n e d t o o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t s . L i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e u s i n g s y n t h e s i z e d a l l y l i c b r o m i d e V I - 5 0 a n d l i t h i u m r e a g e n t s h o u l d p r o v i d e t h e d e s i r e d o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t , w h i c h c o u l d t h e n b e 4 4 2 c o u p l e d w i t h d i e p o x i d e V I - 2 5 . H o w e v e r , n e i t h e r " B u L i n o r ' B u L i c o u l d f a c i l i t a t e t h e r e a c t i o n u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s ( T a b l e V I — 2 ) . A f t e r t h e o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t w a s a d d e d t o t h e p r e - c o o l e d C u I s u s p e n s i o n , d i e p o x i d e V I - 2 5 w a s a d d e d d r o p w i s e . E v e n a f t e r m o r e t h a n 2 0 h o f r e a c t i o n , t h e r e w a s s t i l l n o d e s i r e d p r o d u c t V I - 5 2 f o r m e d . T a b l e V l - 2 : D i f f e r e n t c o n d i t i o n s i n b i s - e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n b y u s i n g o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t a n o m u B n O O B n O O V | . 5 3 H O O H I N E E \ — \ _ — _ \ ¥ S _ _ “ ' 2 5 C u l v 1 - 5 2 P r e p a r a t i o n o f L i t h i u m R e a g e n t B i n g - O p e n i n g R e a c t i o n _ p L i t h i u m S o l v e n t T e m p e r a t u r e S o l v e n t T e m p e r a t u r e T i m e . _ . . 9 9 3 9 9 9 1 3 , . . - - - 7 8 0 C - " B u l _ i . T H F . 3 0 ° C t o m o r e t h a n E t 2 0 g 7 7 1 . 3 ° c 7 H u m s . ' r E t h . 0 ° C 2 0 h . . . . . . . . : . 1 0 9 ° C ' B u L i E t 2 0 I n s i t u g e n e r a t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t w a s a l s o a t t e m p t e d ( S c h e m e V I - 1 5 ) . A l l y l i c b r o m i d e w a s t r e a t e d w i t h ' B u L i u n d e r v e r y l o w t e m p e r a t u r e a n d t h e b r o m i d e - l i t h i u m e x c h a n g e s h o u l d p r o v i d e t h e c o r r e s p o n d i n g l i t h i u m r e a g e n t , w h i c h r e a c t e d w i t h n e w l y p r e p a r e d M g B r 2 - 0 E t 2 t o g e n e r a t e G r i g n a r d r e a g e n t i n s i t u . H o w e v e r , t h i s r e a c t i o n s t i l l d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t . 0 o ' B u L i , - 1 0 0 ° C L a t — < 1 n e w l y p r e p a r e d C u l . E t Z O , M g B r z ' O E l Q - 3 o ° c l o 0 0 c B " O \ / \ / \ / B r V I - 5 0 n o d e s i r e d p r o d u c t S c h e m e V I - 1 5 : I n s i t u g e n e r a t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t I n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e r e a s o n w h y t h e r e a c t i o n f a i l e d , t w o e x p e r i m e n t s w e r e c a r r i e d o u t ( S c h e m e V I - 1 6 ) . D i e p o x i d e V I - 2 5 w a s s u b j e c t e d t o t h e c o m m o n 4 4 3 o o P h M g B r “ 0 0 H 7 6 % v 1 - 2 5 W 2 6 8 o / B 1 . ' B u L i , E t Z O O H n \ / \ / \ / r : W 2 . P h C H O , E 1 2 0 P h \ 0 3 " v 1 - 5 0 - 7 8 ° c t o 0 ° c v 1 - 5 4 2 5 % S c h e m e V l - 1 6 : F l i n g - o p e n i n g o f d i e p o x i d e V I - 2 5 w i t h c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e P h M g B r a n d v e r i f y i n g m e t a l - h a l o g e n e x c h a n g e o f V l - S O r i n g - o p e n i n g c o n d i t i o n s w i t h p h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e r e a g e n t a f f o r d i n g t h e d e s i r e d d i o l V I - 2 6 i n 7 6 % y i e l d , w h i c h w a s c o m p a r a b l e a s t h e r e p o r t e d k n o w n r e a c t i o n . T h i s e x p e r i m e n t p r o v e d t h a t t h e d i e p o x i d e w a s g o o d a n d t h e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n w a s n o t t h e p r o b l e m . T h e n a l l y l i c b r o m i d e V I - 5 0 w a s t r e a t e d w i t h ' B u L i t o g e n e r a t e o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t , w h i c h f u r t h e r r e a c t e d w i t h b e n z a l d e h y d e t o d o t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n r e a c t i o n t o t h e c a r b o n y l g r o u p . T h i s r e a c t i o n o n l y g a v e t h e d e s i r e d s e c o n d a r y a l c o h o l V I - 5 4 i n 2 5 % y i e l d . I t s e e m e d t h a t t h e p r o b l e m w a s d u e t o t h e g e n e r a t i o n o f t h e o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t . S i n c e b r o m i d e i s n o t a s e f f i c i e n t i n , t h e h a l o g e n - l i t h i u m e x c h a n g e a s i o d i d e , t h e c o r r e s p o n d i n g i o d i d e w a s p r e p a r e d a n d s u b j e c t e d t o t h e s a m e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n r e a c t i o n w i t h b e n z a l d e h y d e ( S c h e m e V I - 1 7 ) . H o w e v e r , t h i s t i m e t h e r e a c t i o n w a s m e s s y a n d n o d e s i r e d p r o d u c t w a s o b t a i n e d . B n O M B r N a l : B n O M I 1 ' B U L " E t 2 0 : n 0 % E j S l r f d a c e t o n e , r e f l u x 2 _ P h C H O , E t 2 0 P F U C v 1 - 5 o 9 7 % V I - 5 5 - 7 8 ° c t o 0 ° C S c h e m e V l - 1 7 : I o d i d e V l - 5 5 i n n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f b e n z a l d e h y d e B e c a u s e a l l y l m a g n e s i u m b r o m i d e w a s k n o w n t o b e u n s t a b l e a n d e a s y t o p o l y m e r i z e , v i n y l b r o m i d e w a s a l s o s y n t h e s i z e d a n d u s e d i n t h i s r e a c t i o n ( S c h e m e O H B r a . K O H O H L A H , A l C l 3 — 2 1 3 2 ; ) B r E 1 2 0 , r e f l u x V I - 5 6 V l - 5 7 3 5 / ° V I — 5 8 B r W O H N a H , B n B r B = r \ / \ / \ T B A I , T H F , R T / 0 3 " 9 7 % v 1 - 5 9 S c h e m e V I - 1 8 : S y n t h e s i s o f v i n y l b r o m i d e V I - 5 9 V I - 1 8 ) . T h e p r o p a r g y l i c a l c o h o l V I - 5 6 w a s c o n v e r t e d t o t h e b r o m i d e V I - 5 7 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , w h i c h w a s r e d u c e d b y L A H t o f o r m v i n y l b r o m i d e V I - 5 8 . S u b s e q u e n t b e n z y l p r o t e c t i o n o f t h e f r e e a l c o h o l i n V I - 5 8 g a v e t h e b r o m o a l k e n e ’ 7 . . . . . d . 2 5 ' “ 6 H o w e v e r , t h e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n u s r n g v r n y l V I - 5 9 i n e x c e l l e n t y i e l m a g n e s i u m b r o m i d e f a i l e d a g a i n a n d d i d n o t a f f o r d a n y d e s i r e d d i o l ( S c h e m e V I - 1 9 ) . N e i t h e r d i r e c t n o r t r a n s m e t a l l a t i o n f o r m a t i o n o f G r i g n a r d r e a g e n t c o u l d h e l p t o i m p r o v e t h i s d i e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n . O O M g , T H F 1 . 5 — < 1 r e f l u x 1 C u l , E t Z O , s o - 3 0 ° C t o O ° C d , d d t n I f I ' C n M a r 0 e s 9 p o u 0 O “ ' 5 9 ' B u L i , - 1 0 0 ° C I . . ~ \ ~ — < l n e w l y p r e p a r e d C u l , E t Z O . M g B r z ' O E t z 8 0 ° C t o 0 0 0 S c h e m e V l - 1 9 : V i n y l b r o m i d e V l - 5 9 i n d i e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n V I . 2 . 3 . C h a i n - e l o n g a t i o n p a t h w a y S i n c e t h e d i e p o x i d e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n c o u l d n o t a f f o r d t h e d e s i r e d d i e n e i n t e r m e d i a t e , a n o t h e r m e t h o d w a s c o n s i d e r e d . I n 2 0 0 3 , N e l s o n a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f a c e n t r o s y m m e t l i c d i e p o x i d e , w h i c h c o u l d b e e f f i c i e n t l y u s e d i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f h e m i b r e v e t o x i n B . ” I n t h e i r p a p e r , t h e y i n t r o d u c e d t h e r e a c t i o n s t o p r e p a r e t h e d i o l p r e c u r s o r w i t h t w o e s t e r g r o u p s i n i t 4 4 5 O O O H ( A D — m i x - B , M G S O Z N H Z ? t B u O / O B u > B u O - O B u t B U O H - H z o 0 8 7 % O H O V l - 6 0 V l - 6 1 S c h e m e V l - 2 0 : N e l s o n ' s m e t h o d t o p r e p a r e c h i r a l d i o l V I - 6 1 ( S c h e m e V I - 2 0 ) , w h i c h c o u l d b e u s e d t o c o n s t r u c t o u r d i e n e p r e c u r s o r d i r e c t l y t h r o u g h f u n c t i o n a l g r o u p t r a n s f o r m a t i o n s . T h e n e w s y n t h e t i c p a t h w a y s t a r t e d f r o m t h e r e a c t i o n o f t h e l i t h i u m e n o l a t e o f t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e t e r t - b u t y l a c e t a t e V I - 6 2 w i t h 0 . 5 e q u i v o f ( E ) - 1 , 4 - d i b r o m o — 2 - b u t e n e V I - 6 3 t o g i v e t h e u n s a t u r a t e d d i e s t e r V I - 6 0 i n 6 5 % y i e l d a l o n g w i t h 1 5 % b y p r o d u c t B - k e t o e s t e r V I - 6 4 ( S c h e m e V I - 2 1 ) . S h a r p l e s s a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n o f t h e d i e s t e r V I - 6 0 w i t h A D - m i x - a a n d [ 3 g a v e t h e o p t i c a l l y a c t i v e d i o l V I - 6 l a n d V l - 6 5 i n h i g h y i e l d s a n d h i g h e e s . L D A V l - 6 3 / U \ O ' B u * - . = ' e u o W r o ' B ” 6 5 % T H F , - 7 8 ° C ( 0 5 e q u w ) o V I - 6 2 V l - G O O + B U G / “ \ M V W O B U 1 5 % : O O V l - 6 4 A D - m i x - B 0 9 “ ¢ E U O O B U 9 5 % , > 9 7 % 9 9 i O O H O 1 3 ” 0 , 1 0 / \ ¢ \ / \ [ r o e u m 1 0 V I - 5 0 A D - l e - ( l O O H B T B u O 0 u 9 5 % , > 9 7 % 9 9 O H O V I - 6 5 S c h e m e V l - 2 1 : S y n t h e s i s o f c h i r a l a d j a c e n t d i o l V l - 6 1 a n d V I - 6 5 N e x t , f o r t h e p r o t e c t i o n o f t h e f r e e d i o l , t w o d i f f e r e n t g r o u p s w e r e c o n s i d e r e d . S i n c e t h e s e p r o t e c t i n g g r o u p s s h o u l d b e e a s i l y r e m o v e d u n d e r c y c l i z a t i o n c o n d i t i o n s 4 4 6 ( B F 3 - O E t 2 ) , b o t h a c e t o n i d e a n d T E S g r o u p s w e r e u s e d t o s y n t h e s i z e c o m p o u n d V I - 6 6 a n d V I - 6 7 i n e x c e l l e n t y i e l d ( S c h e m e V I - 2 2 ) . 0 9 “ M 6 0 O M e O > < l . 0 ‘ 8 ” x . ‘ B U O i m { B U O W W O ' B U p ' 3 v O H O 9 6 % O O V I - 6 1 V I - B G O O H O O T E S r T E S C I , E t N C H O D M A P . T H F , H T O T E S 0 w a s 9 0 / ° v 1 - 6 7 S c h e m e V I - 2 2 : T w o d i f f e r e n t p r o t e c t i o n r e a c t i o n s o f f r e e d i o l s I n o r d e r t o e l o n g a t e t h e a l k y l c h a i n a n d m a k e t h e d i e n e p r e c u r s o r , W i t t i g r e a c t i o n c o u l d b e u s e d t o f o r m t h e d e s i r e d t r a n s - a l k e n e s . T h u s , t h e e s t e r f u n c t i o n a l g r o u p i n V I - 6 6 a n d V I - 6 7 w a s c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a l d e h y d e s . T w o - s t e p s r e d u c t i o n / o x i d a t i o n s e q u e n c e g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t w i t h m o d e r a t e y i e l d ( S c h e m e X L A H , E 1 2 0 o O F V I - 6 8 6 0 0 / 0 H O W O H o ‘ e o W o ‘ e u _ u D I B A L - H X > < o o o _ o g o : w a s 3 2 0 ' H O W O H + H O \ / \ ) — ' \ / \ I r H V I - 6 8 6 9 % V I - 6 9 2 4 % 0 D M P ’ C H 2 0 I 2 : r e c o v e r e d S M . 9 4 % O 9 C o l l i n ' s r e a g e n t 0 , 9 H O W O H 4 , H M H W 7 0 5 2 % T E A , C H Z C I Z w a s 0 0 O X 0 O X 0 P C C , C H C l _ : r 2 2 = H M H + H O W ” o 0 W 1 0 4 2 % V 1 1 5 9 1 1 % O o O T E S t 0 1 8 " D l B A L - H P h I ( O A c ) 2 O O T E S H B u O ; T H T E M P O , C H C I O T E S 0 3 2 4 0 6 9 3 0 0 6 5 % 2 2 O T E S 0 m m m m S c h e m e V I - 2 3 : S y n t h e s i s o f d i a l d e h y d e s V I - 6 9 a n d V I - 7 0 4 4 7 V I — 2 3 ) . L A H r e d u c t i o n o f d i e s t e r V I - 6 6 g a v e p r i m a r y d i o l V I - 6 8 a s a s i n g l e p r o d u c t i n 6 0 % y i e l d . D I B A L - H r e d u c t i o n o f d i e s t e r s w a s n o t c o m p l e t e a n d a f f o r d e d t h e d e s i r e d d i o l V l - 6 8 i n 6 9 % y i e l d a l o n g w i t h 2 4 % m o n o - a l c o h o l V I - 6 9 . T h e o x i d a t i o n o f t h e p r i m a r y d i o l u s i n g a v a r i e t y o f c o n d i t i o n s w a s n o t e f fi c i e n t . D M P c o n d i t i o n d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t a n d 9 4 % o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d a f t e r t h e r e a c t i o n . U s i n g C o l l i n ’ s r e a g e n t f o r t h e o x i d a t i o n g a v e t h e d e s i r e d d i a l d e h y d e V I - 7 0 i n 5 2 % y i e l d . 2 8 P C C o x i d a t i o n a t R T p r o v i d e d 4 2 % d i a l d e h y d e V I - 7 0 a l o n g w i t h 1 1 % o f t h e m o n o - a l d e h y d e V I - 6 9 . I t w a s o b v i o u s t h a t t h e o x i d a t i o n r e a c t i o n w a s n o t e a s y t o b e c o m p l e t e d . T h e s a m e o b s e r v a t i o n w a s f o u n d f o r s u b s t r a t e V I - 6 7 . D I B A L - H r e d u c t i o n f o l l o w e d b y T E M P O i n i t i a t e d r a d i c a l o x i d a t i o n w i t h P h I ( O A c ) 2 g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g d i a l d e h y d e V I - 7 1 o n l y i n m o d e r a t e y i e l d . H o w e v e r , d u r i n g t h e D I B A L - H r e d u c t i o n o f d i e s t e r V I - 6 6 t h e b y p r o d u c t , m o n o - a l d e h y d e V I - 6 9 , w a s i s o l a t e d a f t e r t h e r e a c t i o n , w h i c h i n d i c a t e d t h a t i t w a s p o s s i b l e t o o b t a i n t h e d i a l d e h y d e d i r e c t l y f r o m t h e r e d u c t i o n r e a c t i o n . T h i s m o x i / W / O B U D I B A L ' H : 1 3 % ) ) e r t o l u e n e , - 7 8 ° C 0 0 3 0 m i n 0 v 1 0 o O T E S D E A L “ o o r e s . f O ' B u : H B U O t l 7 8 ° C H o r e s 0 ° ” ° " ° ' ' . o r e s o 3 0 m l n V l - 6 7 8 5 % V I - 7 1 S c h e m e V l - 2 4 : L o w t e m p e r a t u r e r e d u c t i o n t o f o r m d i a l d e h y d e w a s d e m o n s t r a t e d v i a t h e l o w t e m p e r a t u r e r e d u c t i o n e x p e r i m e n t s ( S c h e m e V I - 2 4 ) . A f t e r t r e a t m e n t o f d i e s t e r s V I - 6 6 a n d V I - 6 7 w i t h D I B A L - H i n t o l u e n e a t - 7 8 0 C f o r 4 4 8 M ” H o E L P h T 3 H P F C . H r C e fl O u g x E t o z c 0 X w 9 w c o z a D t E I Z B O A , L 0 - H ° C o n l y 3 0 m i n , t h e r e d u c t i o n w a s c o m p l e t e a n d t h e d e s i r e d d i a l d e h y d e s V I - 7 0 a n d V I - 7 1 w e r e f o r m e d i n g o o d y i e l d . T h e s y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r s w a s c o m p l e t e d v i a t h e f o l l o w i n g t h r e e s t e p s ( S c h e m e V I - 2 5 ) . D o u b l e W i t t i g o l e fi n a t i o n u s i n g o 9 5 % V I - 7 0 v 1 . 7 2 8 1 % O . 9 N a H , B n B r O X 0 “ ' 7 6 H O W O H ; ? T B A I , T H F , r e fl u x W O W — M O S H V I - 7 4 ' 8 7 % o o r e s p h a p C H C O Z E t O T E S D I B A L - H H ; E t O Z C / / c o E t _ _ _ . H T H F , r e fl u x 2 3 2 0 , 0 ° C O T E S o 7 2 % O T E S 7 6 % V I - 7 1 “ - 7 3 O T E S N a H , B n B r o r e s / / O H = H O T B A I , T H F , r e fl u x B n O / / 0 8 " o r e s 7 6 4 ’ o r e s v u - 7 7 V I - 7 5 S c h e m e V l - 2 5 : S y n t h e s i s o f d i e n e p r e c u r s o r s V l - 7 6 a n d V l - 7 7 ( c a r b e t h o x y m e t y l e n e ) t 1 i p h e n y l p h o s p h o r a n e s u c c e e d e d i n f o r m i n g E — o l e fi n s V I - 7 2 a n d V I - 7 3 , w h i c h w e r e s u b j e c t e d t o t h e D I B A L - H r e d u c t i o n a t 0 ° C t o g i v e a l l y l i c a l c o h o l s V I - 7 4 a n d V I - 7 5 . A f t e r d i b e n z y l a t i o n o f t h e p r i m a r y a l c o h o l s , t h e d e s i r e d d i e n e p r e c u r s o r s V I - 7 6 a n d V I - 7 7 w e r e s y n t h e s i z e d i n g o o d y i e l d . F o r t h e l a s t s t e p , t h e b e n z y l p r o t e c t i o n , i t w a s f o u n d t h a t r o o m t e m p e r a t u r e r e a c t i o n g a v e m i x t u r e s o f d i b e n z y l e t h e r a n d m o n o - b e n z y l e t h e r . I n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e t o r e fl u x h e l p e d t o o b t a i n t h e p u r e d i b e n z y l a t i o n p r o d u c t s . A s d e s c r i b e d b e f o r e , t h e c h a i n - e l o n g a t i o n s t r a t e g y w a s e f fi c i e n t t o s y n t h e s i z e t h e d e s i r e d d i e n e p r e c u r s o r f o r t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n m e t h o d o l o g y . T h i s l e d u s t o 4 4 9 c o n s i d e r a n a l t e r n a t e s t r a t e g y ; t h e p r e p a r a t i o n o f a t r i e n e f o l l o w e d b y a s e l e c t i v e S A D r e a c t i o n ( S c h e m e V I - 2 6 ) . S i n c e t h e m i d d l e d o u b l e b o n d i n V I - 7 8 i s m o r e O H S A D . R O Z C W C O 2 R - - - - - - - . . R o z c / W W C O Z ’ R O H V I - 7 8 V I - 7 9 S c h e m e V l - 2 6 : A l t e r n a t i v e s t r a t e g y t o f o r m d i e n e p r e c u r s o r e l e c t r o n - r i c h t h a n t h e o t h e r t w o , S A D r e a c t i o n u s i n g 1 e q u i v A D - m i x r e a g e n t s h o u l d p r e f e r t o r e a c t w i t h i t t o g i v e t h e d e s i r e d d i o l V I - 7 9 . I f t r i e n e V I - 7 8 c o u l d b e s y n t h e s i z e d v i a t h e s a m e p r o c e s s , t h i s p a t h w a y w o u l d b e s i m p l e r t h a n t h e p r e v i o u s s t r a t e g y . T h e f i r s t a t t e m p t t o p r e p a r e t n ' e n e V I - 8 1 u s i n g t h e l i t h i u m e n o l a t e o f e t h y l c r o t o n a t e V I - 8 0 t o ( E ) - 1 , 4 - d i b r o m o — 2 - b u t e n e f a i l e d a n d n o d e s i r e d p r o d u c t w a s f o r m e d ( S c h e m e V I - 2 7 ) . I n a d d i t i o n , i n s t e a d o f e t h y l c r o t o n a t e , t e r t - b u t y l c r o t o n a t e 1 . L D A V I - s o 2 . a r m / B r “ ' 8 1 n o d e s i r e d p r o d u c t S c h e m e V l - 2 7 : E l o n g a t i o n r e a c t i o n o f e t h y l c r o t o n a t e w a s c o n s i d e r e d f o r t h e s a m e s e q u e n c e . H o w e v e r , t h e p r e p a r a t i o n o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e w a s n o t s u c c e s s f u l w h e n t h e b e n z e n e s o l u t i o n o f c r o t o n i c a c i d V I - 8 2 a n d t e r t - b u t a n o l w a s r e fl u x e d ( S c h e m e V I - 2 8 ) . A b l a c k g e l w a s f o r m e d a f t e r t h e r e a c t i o n c o n c . H S O + 1 0 c h + ' B u O H 2 ‘ e p o l y m e r i z a t i o n V I - 8 2 b e n z e n e , r e f l u x 3 0 0 . 2 a c t i v a t e d Z n H 0 2 0 / \ / — > C l o c / V = ‘ B u O Z C N ‘ B u O H , t o l u e n e 2 0 % S c h e m e V l - 2 8 : P r e p a r a t i o n o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V l - 8 4 V l - 8 2 V l - 8 3 V I - 8 4 a n d i t i s b e l i e v e d t h a t t h e p o l y m e r i z a t i o n o f c r o t o n i c a c i d u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n o c c u r r e d . 2 9 T h e a c t i v a t e d z i n c p r o m o t e d e s t e r i fi c a t i o n f r o m a c i d c h l o r i d e V I - 8 3 a n d t e r t - b u t a n o l c o u l d g i v e l o w y i e l d s o f d e s i r e d t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V I - 8 4 . 3 0 3 2 4 5 0 X X H o w e v e r , s i m i l a r 8 N 2 d i s p l a c e m e n t o f 1 , 4 - d i b r o m o - 2 - b u t e n e w i t h l i t h i u m e n o l a t e o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e f a i l e d a n d g a v e a m e s s y r e a c t i o n ( S c h e m e V I - 2 9 ) . 1 . L D A ' B u o z c / V X t ' B u O Q C W C O 2 B ” v m 2 . B r M / B f v | . 3 5 n o d e s i r e d p r o d u c t S c h e m e V I - 2 9 : E l o n g a t i o n r e a c t i o n o f t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V 1 . 3 . D o u b l e C y c l i z a t i o n R e a c t i o n o f t h e P o l y h y d r o x y l a t e d S y s t e m s t o F o r m b i s - A d j a c e n t T H F M o i e t y S u c c e s s f u l p r e p a r a t i o n o f d i e n e p r e c u r s o r s p r o v i d e d t h e u s e f u l i n t e r m e d i a t e s t o a t t e m p t t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y . F i r s t , d o u b l e S A D r e a c t i o n o f t h e d i e n e s d i r e c t l y a f f o r d e d t h e p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s i n a s i n g l e s t e p ( S c h e m e V I - 3 0 ) . I t w a s o b s e r v e d t h a t b o t h o f t h e d o u b l e S A D r e a c t i o n s p r o c e e d e d i n g o o d y i e l d a n d e x c e l l e n t d i a s t e r e s e l e c t i v i t i e s . T e t r a - o l V I - 8 6 a n d V I - 8 7 w e r e o b t a i n e d a s s i n g l e d i a s t e r e o m e r s . S i n c e b o t h o f t h e s u b s t r a t e s w e r e C 2 - s y m m e t r i c , t h e n e w l y f o r m e d O H O O O H 0 Q A D - m i x - a ; . = B M W / O B “ * B " O \ / \ s / \ ) _ \ / \ ‘ s / K / O B " \ 8 1 ° / o , > 9 7 % d e ‘ a s “ . 7 6 O H V l - 8 6 O H O T E S A D _ l e ' B n O / / C B ” 0 O B e B n O V l - 7 7 S c h e m e V l - 3 0 : P r e p a r a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s c h i r a l c e n t e r s h a d t h e s a m e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s . T h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s w a s b a s e d o n t h e c o m m o n S A D m o d e l s ( F i g u r e V I - S ) . 4 T r a n s - o l e fi n s m a t c h e d w i t h t h e e m p i r i c a l m n e m o n i c m o d e l v e r y w e l l t o g i v e e x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . 4 5 1 B n O H O R n O H s r o : s e R C H 3 0 F B ( 3 0 ' C O H E 3 ) 3 t 2 = B n o _ 0 A c H a X O O n C ‘ O 3 n " ‘ R O O H 9 H — . R 1 ” ) " 3 J B a s e d o n t h e r e p o r t e d o n e - p o t 1 , 2 , n - t r i o l c y c l i z a t i o n , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e d e s i r e d p r o d u c t i s s h o w n i n S c h e m e V I - 3 1 . 3 T h e t r a n s - T H F r i n g c o u l d b e f o r m e d w i t h t h e e r y t h r o - s i d e h y d r o x y l g r o u p fl a n k i n g o n i t . T h e S - e x o c y c l i z a t i o n c o n v e r t e d t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f o n e c h i r a l c e n t e r a n d t h e o t h e r t w o r e m a i n e d t h e s a m e . O T E S O H S c h e m e V l - 3 1 : S t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c y c l i z a t i o n p r o d u c t T h e d o u b l e c y c l i z a t i o n o f t h e p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s g a v e t h e d e s i r e d b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y i n o n e s t e p u n d e r m i l d c o n d i t i o n s ( S c h e m e V I - 3 2 ) . D i f f e r e n t p r o t e c t i n g g r o u p s h a d a n e f f e c t o n t h e y i e l d o f t h e r e a c t i o n . G e n e r a l l y , t h e 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 P P T S / C H 2 0 l 2 = N o d e s i r e d p r o d u c t , m e s s y T L C X 2 . B F 3 ' O E t 2 , R T o 9 0 . . “ 3 3 . 2 2 % B n O W O B n 3 2 = 4 4 0 / 5 o C H 2 0 I 2 , R T Q A c 0 A c ° H H = “ ' 8 6 8 ‘ 1 0 . \ \ O . \ \ O 0 3 " C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 B F 3 0 E t 2 : “ ' 8 8 4 6 % » C H Z C l z , 0 ° C t o R T 1 . C H 3 C ( O C H 3 ) 3 P P T S / C H g C l z ; 5 1 % O H o r e s O H 2 . B F a ' O E t e . R T 0 A c 0 A c B n O ’ _ o , 0 , , ' a 0 8 " C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 B " ° ’ - ' 0 3 ” O H o r e s O H B F 3 ' O E t 2 6 5 . , “ ‘ 8 7 C H Z C I Z , R T 7 V ' 8 9 S c h e m e V l - 3 2 : D o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s t o f o r m b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y r e a c t i o n o f a c e t o n i d e p r o t e c t e d s u b s t r a t e V I - 8 6 w a s m o r e d i f fi c u l t t h a n t h a t o f T E S 4 5 2 p r o t e c t e d s u b s t r a t e V I - 8 7 . T h e o n e - p o t r e a c t i o n w i t h P P T S c a t a l y z e d i n s i t u g e n e r a t i o n o f o r t h o e s t e r f o l l o w e d b y B F 3 ° O E t 2 m e d i a t e d c y c l i z a t i o n d i d n o t g i v e a n y d e s i r e d p r o d u c t o f V I - 8 6 a n d a f f o r d e d 5 1 % y i e l d o f t h e d e s i r e d b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y o f V I - 8 7 . T h i s w a s p r o b a b l y d u e t o t h e f a c t t h a t u n d e r c y c l i z a t i o n c o n d i t i o n s , i t i s h a r d e r t o d e p r o t e c t t h e a c e t o n i d e t h a n T E S g r o u p s . I n a d d i t i o n , t h e o n e - s t e p r e a c t i o n u s i n g o n l y B F 3 ° O E t 2 p r o m o t e d b o t h t r a n s — o r t h o e s t e r i f i c a t i o n a n d t h e s u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n , a l w a y s g a v e h i g h e r y i e l d t h a n t h e t w o - s t e p s r e a c t i o n . F i n a l l y t h i s s i m p l i fi e d o n e - s t e p r e a c t i o n c o n d i t i o n w a s c h o s e n a s t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n c o n d i t i o n t o f o r m t h e b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y . I n a d d i t i o n , T E S g r o u p s w e r e c o n s i d e r e d a s m o r e e f fi c i e n t g r o u p s t h a n a c e t o n i d e g r o u p s . M o d i fi c a t i o n o f t h i s r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t b y v a r y i n g t h e a m o u n t s o f r e a g e n t s , r e a c t i o n t e m p e r a t u r e , a n d a d d i n g a n a d d i t i v e t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e ( T a b l e V I - 3 ) . I t T a b l e V l - 3 : M o d i f i c a t i o n o f t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n B n O O H g r e s O H C H g g g g z a h 0 A c 9 M M o a n 4 — B n c ) \ / ‘ \ < : 7 _ < : D : - r \ / 0 8 n O H O T E S O H 0 1 - 1 2 0 1 2 v 1 - a 7 V I - 8 9 E n t r y E q u i v o f R e a g e n t s R e a c t i o n C o n d i t i o n s £ 3 2 2 2 2 ) , C H ’ 3 C ( ‘ O C H 3 ) V 3 H ” B F fi a i - D E t z T e m p e r a t u r e 5 A d d i t i v e . L ' ” ' 1 2 . 4 0 . 1 R T n o n e 1 0 % 2 2 . 4 1 . 0 H T n o n e 6 0 . 6 % 3 “ 2 . 4 1 . 0 R T n o n e 6 5 . 4 % 4 " 2 . 4 1 . 5 R T n o n e 4 0 % 5 a 2 . 4 1 0 . 0 R T n o n e 8 % 6 " : 1 4 . 8 1 . 0 R T n o n e 6 1 % 7 a 2 . 4 1 . 0 o 0 0 t o R T n o n e 1 9 % 8 a 2 . 4 1 . 0 R T 4 A M S . 6 0 % _ . . u A M w ~ w u u — - - - - . - v ‘ - W w a n - M s J — u u w - A - - - m . u - . . _ . . . . . - " " 1 8 i n . ‘ . " i i é i i z i a i ' M " “ ‘ " ' ' " " ' i n a l u ‘ ' ‘ w ’ ' ‘ m ' " ‘ . ’ ‘ M 3 U s i n g n e w l y d i s t i l l e d B F 3 ° O E t 2 . 4 5 3 i s o b v i o u s t o s e e t h a t c a t a l y t i c a m o u n t o f B F 3 ° O E t 2 c o u l d n o t e f fi c i e n t l y m e d i a t e t h e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ( e n t r y 1 ) . M o r e t h a n 1 e q u i v o f B F 3 ° O E t 2 d e c r e a s e d t h e y i e l d ( e n t r y 4 , 1 . 5 e q u i v ) a n d t o o m u c h B F 3 ° O E t 2 w o u l d s h u t d o w n t h e r e a c t i o n ( e n t r y 5 , 1 0 e q u i v ) . V a r y i n g t h e a m o u n t o f t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e d i d n o t a f f e c t t h e r e a c t i o n a n d g a v e a c o m p a r a b l e y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( e n t r y 6 ) . P r e - c o o l i n g t h e r e a c t i o n t o 0 ° C a n d a f t e r t h e a d d i t i o n o f B F 3 ' O E t 2 w a r m i n g t h e s o l u t i o n b a c k t o r o o m t e m p e r a t u r e d i d n o t i m p r o v e t h e r e a c t i o n a n d i n s t e a d g a v e a m u c h l o w e r y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t a l o n g w i t h m i x t u r e s o f a c e t y l a t e d t e t r a - o l s ( e n t r y 7 ) . I t s e e m e d t h a t l o w t e m p e r a t u r e w a s n o t g o o d t o e f fi c i e n t l y r e m o v e t h e T E S g r o u p a n d t h u s t h e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n w a s m u c h s l o w e r t h a n t h e h y d r a t i o n o f t h e o r t h o e s t e r i n t e r m e d i a t e t o g i v e t h e b y p r o d u c t . I n o r d e r t o e l i m i n a t e m o i s t u r e , w h i c h c o u l d l e a d t o t h e h y d r a t i o n o f t h e o r t h o e s t e r i n t e r m e d i a t e , 4 A m o l e c u l a r s i e v e s w e r e a d d e d t o t h e r e a c t i o n ( e n t r y 8 ) . H o w e v e r , t h i s a d d i t i v e d i d n o t r e s u l t i n b e t t e r y i e l d s . B e t t e r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w h e n n e w l y d i s t i l l e d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e a n d B F 3 ° O E t 2 w e r e u s e d t o p r e v e n t t h e p r e s e n c e o f m o i s t u r e . F i n a l l y t h e b e s t m o d i fi e d c o n d i t i o n s f o r t h i s d o u b l e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n w a s t h e u s e o f 2 . 4 e q u i v t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e a n d 1 . 0 e q u i v B F 3 ° O E t 2 i n d i c h l o r o m e t h a n e w i t h t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e t e t r a - o l s u b s t r a t e e q u a l t o 0 . 0 2 M . T h e d e s i r e d b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y c o u l d b e f o r m e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s a f t e r a b o u t 1 h i n m o d e r a t e y i e l d ( 6 5 % ) . V 1 . 4 . D i f f e r e n t i a t i o n o f t h e C 2 - S y m m e t r i c b i s - A d j a c e n t T H F M o i e t y B a s e d o n t h e p r e v i o u s s t r a t e g y , t h e s y n t h e s i z e d b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y h a d a C 2 - s y m m e t r y . S i n c e A n n o n a c e o u s a c e t o g e n i n s h a v e u n s y m m e t r i c a l s i d e c h a i n s i n 4 5 4 b o t h s i d e s o f t h e b i s - T H F m o i e t y , i n o r d e r t o d o t h e l i b r a r y s y n t h e s i s o f t h e e t h e r - l i n k a g e a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s , d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e C 2 - s y m m e t r i c m o l e c u l e n e e d e d t o b e s t u d i e d . T h e i n i t i a l a t t e m p t w a s t o d i f f e r e n t i a t e t h e t w o t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p s . A s d e s c r i b e d b e f o r e , i n o r d e r t o i n s t a l l d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s i n e i t h e r s i d e o f t h e b i s - T H F m o i e t y , t w o d i f f e r e n t p r o t e c t i v e g r o u p s a r e n e e d e d f o r s e l e c t i v e r e m o v a l . D u r i n g t h e s y n t h e s i s o f t h e d i e n e p r e c u r s o r s , i t w a s o b s e r v e d t h a t t h e b e n z y l p r o t e c t i o n w a s s l o w a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e a n d a l w a y s g a v e a m i x t u r e o f d i b e n z y l e t h e r a n d m o n o - b e n z y l e t h e r a s t h e p r o d u c t . T h i s e x p e r i m e n t p r o v i d e d t h e p o s s i b i l i t y t o p e r f o r m a m o n o - b e n z y l a t i o n f o l l o w e d b y a n o t h e r p r o t e c t i o n . I t w a s f o u n d t h a t u s i n g o n l y 1 . 1 e q u i v s o d i u m h y d r i d e a n d 1 . 1 e q u i v b e n z y l b r o m i d e , t h e m o n o - b e n z y l e t h e r w a s f o r m e d a s t h e m a j o r p r o d u c t ( S c h e m e V I — 3 3 ) . T h e r e a c t i o n O T E S N a H ( 1 . 1 e q . ) O T E S B n B r ( 1 . 1 s q . ) H O / / O H = H O / / O B n o r e s T B A ' . T H F o r e s V I - 7 5 V l - 9 0 4 0 % , 7 % d i - b e n z y l a t i o n , 3 2 % r e c o v e r e d S . M . S c h e m e V I - 3 3 : M o n o - b e n z y l a t i o n o f d i o l V I - 7 5 w a s s l o w e v e n u n d e r r e fl u x i n g c o n d i t i o n s , a n d a f t e r 2 4 h t h e r e w a s s t i l l a r o u n d 3 2 % r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l . T h e b y p r o d u c t d i b e n z y l e t h e r w a s o n l y i n 7 % y i e l d . T h e s e l e c t i v i t y o f t h e m o n o - b e n z y l a t i o n w a s g o o d a n d w e c o u l d e a s i l y r e c o v e r t h e s t a r t i n g m a t e r i a l b a c k . 4 5 5 T h u s , t h e s e c o n d p r o t e c t i o n w i t h d i f f e r e n t g r o u p s c o u l d b e a c h i e v e d . O n l y t h e P M B g r o u p w a s u s e d a s a n e x a m p l e a n d t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f t w o t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p s w a s s u c c e s s f u l ( S c h e m e V I - 3 4 ) . U n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , t h e r e a c t i o n w a s n o t N a H , P M B C I O T E S T B A I , T H F O T E S / / O B n 4 ° / ° / / O B n H O — — N H P M B O v 1 - 9 0 P M B O ’ u ‘ C C l a ‘ C S A , 0 1 4 2 0 1 2 7 3 7 % + 5 2 % S M . S c h e m e V l - 3 4 : P M B p r o t e c t i o n t o a c c o m p l i s h t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f t w o t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p s c l e a n a n d o n l y 4 0 % o f t h e d e s i r e d P M B e t h e r V I - 9 l w a s i s o l a t e d . U n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s , P M B p r o t e c t i o n u s i n g t r i c h l o r a c e t i m i d a t e g a v e P M B e t h e r V I - 9 1 a s t h e p u r e p r o d u c t . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s v e r y s l o w a n d e v e n a f t e r 2 4 h , t h e r e w e r e s t i l l 5 2 % s t a r t i n g m a t e r i a l l e f t . T h e o p t i m i z a t i o n o f t h i s r e a c t i o n i s s t i l l o n g o i n g . W i t h d i e n e V I - 9 1 i n h a n d , d o u b l e S A D r e a c t i o n a n d t h e s u b s e q u e n t d o u b l e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y f o r m e d t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e V I - 9 2 , w h i c h c o n t a i n s t w o d i f f e r e n t p r o t e c t i o n g r o u p s o n t w o t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p s . N e x t , t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f C 2 — s y m m e t r i c b i s - T H F c o r e V I - 8 9 w a s c a r r i e d o u t . S i n c e t h e r e i s n o c h a n c e t o s e l e c t i v e l y d e p r o t e c t o n l y o n e o f t h e a c y l g r o u p s , w e c o n v e r t e d a c y l g r o u p s t o T B S g r o u p s ( S c h e m e V I - 3 5 ) . B a s i c h y d r o l y s i s t o r e m o v e t h e a c y l g r o u p s i n V I - 8 9 a f f o r d e d d i o l V I - 9 3 i n g o o d y i e l d , w h i c h w a s r e p r o t e c t e d b y T B S g r o u p s t o g i v e V I - 9 4 i n 8 6 % y i e l d . 4 5 6 0 A c 3 1 1 0 0 1 . , 0 , . ’ l Q 0 - . C I 8 2 Z 6 . , 6 % o r e s o n B B n O m 0 T V B T H S O 9 T H C w m f Z o o r s e w ’ u . q , “ B v A T " e , T O O H . r e F H F 0 4 4 ( L , % A u ° O 3 H 0 6 O 0 % K M n e 2 O 7 B a s o r e O H 0 4 , n d V r i e s s a O o : O , “ O , “ . , 0 B 1 n H Q ' O B n c a . i . d i n e n = c C t - 9 4 v 1 O T B A T F H F “ , ' 0 n r ° q - L B n H O ? O B n o r e + s 3 , o 2 0 " % 7 o 9 v . 5 1 , , - 9 3 % - v i 1 l o d C H 0 0 0 , 0 1 . , O H v r e e H 0 1 : - o , , , 0 H O B n ( M 1 ' 9 P % 8 ” o . 2 , , V L . d 9 / 7 S c h e m e V I - 3 5 : P r o t e c t i n g g r o u p s i n t e r c o n v e r s i o n T h e f o l l o w i n g a t t e m p t t o r e m o v e o n l y o n e T B S g r o u p u s i n g 1 . 0 e q u i v T B A F s h o w e d t h a t t h e r e w a s s o m e m o n o — T B S p r o d u c t V I - 9 5 f o r m e d d u r i n g t h e r e a c t i o n ( S c h e m e V I - 3 6 ) . H o w e v e r , t h e d i o l V I - 9 3 w a s s e p a r a t e d a l o n g w i t h t h i s m o n o - T B S S c h e m e V l - 3 6 : S e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f b i s - T B S e t h e r V l - 9 4 e t h e r a l m o s t a s a n 1 : 1 r a t i o . T h e o t h e r s u b s t r a t e d i o l V I - 9 6 , w h i c h w a s o b t a i n e d f r o m t h e d e b e n z y l a t i o n o f V I - 9 4 i n 9 8 % y i e l d , w a s a l s o s u b j e c t e d i n t o t h e i d e n t i c a l c o n d i t i o n s ( S c h e m e V I - 3 7 ) . T h e o n l y p r o d u c t i s o l a t e d f r o m t h i s r e a c t i o n w a s t h e t e t r a - 0 1 V I - 9 7 , t h e r e w a s n o m o n o - d e s i l y l a t i o n p r o d u c t . o r e s o r e s o r e s o r e s S c h e m e V l - 3 7 : M o n o - d e p r o t e c t i o n o f o n e T B S g r o u p i n V l - 9 6 S i n c e t h e m o n o - d e s i l y l a t i o n r e a c t i o n o n l y g a v e l o w y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( S c h e m e V I - 3 5 ) , m o n o - T B S p r o t e c t i o n o f d i o l V I - 9 3 w a s a l s o c a r r i e d o u t u n d e r t w o d i f f e r e n t c o n d i t i o n s ( S c h e m e V I - 3 8 ) . T h e r e a c t i o n u t i l i z e d 1 . 1 e q u i v s o d i u m h y d r i d e 4 5 7 1 . N a H ( 1 . 1 e q . ) fi — 3 8 % + 4 4 % r e c o v e r e d S M . 2 . T B S O T f ( 1 . 0 5 e q . ) ? B n O O I , O I , : O B r - B n O 0 1 , . 0 1 , . O B n — . . 1 V l - 9 5 “ ‘ 9 3 r e s o r t ( 1 . 1 s q . ) : 5 0 % + 1 2 % d i - T B S + 2 . 6 - l u t i d i n e ( 1 . 1 e q . ) 3 2 % r e c o v e r e d S . M . S c h e m e V l - 3 8 : M o n o - T B S p r o t e c t i o n o f d i o l V l - 9 3 a n d 1 . 0 5 e q u i v T B S O T f a t r o o m t e m p e r a t u r e , w a s s l o w a n d g a v e m o n o — T B S e t h e r V I - 9 5 a s t h e p u r e p r o d u c t a l o n g w i t h a b o u t t h e s a m e a m o u n t o f r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l . I f t h e b a s e w a s c h a n g e d t o 2 , 6 - l u t i d i n e , t h e p r o t e c t i o n r e a c t i o n a t 0 ° C g a v e 5 0 % d e s i r e d m o n o - T B S e t h e r a l o n g w i t h 1 2 % d i - T B S p r o d u c t a n d r e c o v e r e d d i o l V I - 9 3 i n 3 2 % y i e l d . I t i s c l e a r t h a t t h e m o n o - T B S p r o t e c t i o n i s m o r e e f fi c i e n t t h a n t h e d e p r o t e c t i o n i n t h e d e s y m m e t r i z a t i o n s e q u e n c e . E v e n t h o u g h t h e y i e l d w a s n o t v e r y h i g h , t h e m a j o r i t y o f t h e b y p r o d u c t w a s r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l , w h i c h c o u l d b e r e s u b m i t t e d t o t h e r e a c t i o n . I t i s v e r y i m p o r t a n t t o a c c o m p l i s h t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f t h e b i s - T H F c o r e . S c h e m e V I — 3 9 s h o w s o n e p r o p o s a l o f t h e u t i l i z a t i o n o f t h i s n o n - C 2 — s y m m e t r i c i n t e r m e d i a t e V I - 9 5 . 1 , 2 - D i o l V I - 9 8 , o b t a i n e d f r o m d e b e n z y l a t i o n o f V I - 9 5 , c o u l d b e s u b j e c t e d t o t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e r e a c t i o n t o p r o v i d e a l d e h y d e V I - 9 9 . O T B S O H O T B S O H : - B n ' . ' B n O o , “ 0 o . ' O B n - - - - - - - H 0 0 1 . . 0 o . ' O H - - - - I : ' ! C . ) 3 - - - - - d i o l c l e a v a g e V I - 9 5 V I - 9 8 O T B S O O T B S O H H O 0 ’ 0 . O ” , " " " " P O O I , O I , H . _ _ _ _ _ - . . F t V l - 9 9 V l - 1 0 0 S c h e m e V l - 3 9 : O n e p r o p o s a l f o r t h e u t i l i z a t i o n o f d e s y r n m e t r i z e d b i s - T H F c o r e V l - 9 5 4 5 8 N u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o n t h i s a l d e h y d e c o u l d i n s t a l l o n e s i d e o f t h e f u n c t i o n a l g r o u p t o t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e . B a s e d o n t h i s p r o p o s a l , i t i s e a s y t o u s e t h i s b i s - T H F c o r e t o s y n t h e s i z e a s e r i e s o f a c e t o g e n i n s a s w e l l a s t h e i r a n a l o g s . V 1 . 5 . E t h e r i fi c a t i o n o f b i s - A d j a c e n t T H F C o r e : S y n t h e s i s o f E t h e r L i n k e d A n a l o g s o f A c e t o g e n i n s W i t h t h e d o u b l e c y c l i z a t i o n o f p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s m e t h o d o l o g y i n h a n d , i t i s q u i c k a n d e f fi c i e n t t o s y n t h e s i z e t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e w i t h d i f f e r e n t s t e r e o c h e m i s t r i e s . T h i s s e q u e n c e c a n a l s o b e e a s i l y s c a l e d - u p , p r o v i d i n g a p o s s i b i l i t y f o r t h e l i b r a r y s y n t h e s i s o f e t h e r l i n k e d a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s . H o w e v e r , b e f o r e w e r u n t h e l i b r a r y s y n t h e s i s a n d i n s t a l l d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s t o e i t h e r s i d e o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e , i t i s i m p o r t a n t t o o p t i m i z e t h e c o n d i t i o n s f o r t h e e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n . T h e fi r s t i d e a f o r t h e e t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n w a s t o c o n v e r t t h e t e r m i n a l h y d r o x y l g r o u p i n t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e t o a g o o d l e a v i n g g r o u p s u c h a s i o d i d e . T h e n t h e s u b s e q u e n t 8 N 2 d i s p l a c e m e n t u s i n g d i f f e r e n t n u c l e o p h i l e s c o u l d i n s t a l l d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s i n b o t h s i d e s o f t h e b i s - T H F c o r e . H o w e v e r , t h e c o n v e r s i o n o f h y d r o x y l g r o u p s t o i o d i d e s i n s u b s t r a t e V l - 1 0 1 , w h i c h w a s f o r m e d v i a h y d r o g e n o l y s i s o f t h e b e n z y l g r o u p s i n i n t e r m e d i a t e V I - 8 9 , w a s n o t s u c c e s s f u l a n d t h e m e s s y c r u d e N M R s h o w e d t h a t t h e s t a r t i n g m a t e r i a l d e c o m p o s e d u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s ( S c h e m e V I - 4 0 ) . S i n c e a c y l g r o u p s a r e n o t s t a b l e u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s , t h e p r o t e c t i n g g r o u p s w e r e c h a n g e d a n d t h e a l c o h o l s w e r e c o n v e r t e d t o m e s y l a t e s ( S c h e m e V I - 4 1 ) . T h e m e s y l a t i o n o f d i o l V I - 9 6 u s i n g t r i e t h y l a m i n e a n d m e s y l c h l o r i d e i n 4 5 9 0 A c 0 A c 0 A c Q A c V I - 8 9 V l - 1 0 1 ( P A C O A c O H O H : H , P d / C B n O 0 1 . , 0 a , ' c a n 2 > H O W O H 8 7 % P P h 3 , i m i d a z o l e = 8 M . d e c o m p o s e d 1 2 . t o l u e n e , R T S c h e m e V l - 4 0 : C o n v e r s i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s t o i o d i d e s d i c h l o r o m e t h a n e g a v e e x c e l l e n t y i e l d o f m e s y l a t e V I - 1 0 2 . H o w e v e r , t h e s u b s e q u e n t 8 N 2 d i s p l a c e m e n t w i t h o c t y l a l k o x i d e d i d n o t a f f o r d a n y d e s i r e d p r o d u c t . T h e r e w a s n o r e a c t i o n a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e a n d 7 8 % o f m e s y l a t e V I - 1 0 2 w a s r e c o v e r e d . I n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e t o r e fl u x d e c o m p o s e d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . o r e s o r e s o r e s o r e s C H Z C I Z , 0 ° C V I - 9 6 9 8 % V I - 1 0 2 1 . N a H , T H F , 0 ° C W W O H > N o d e s i r e d p r o d u c t 2 . m e s y l a t e V l - 9 6 S c h e m e V l - 4 1 : C o n v e r s i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s t o m e s y l a t e s A n a l t e r n a t e w a y f o r t h e e t h e r i fi c a t i o n w a s t o u s e t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e a s t h e n u c l e o p h i l e i n t h e e t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n . F o r p u r p o s e s o f a t r i a l r e a c t i o n , t h e s i m p l e o c t y l i o d i d e a n d m e s y l a t e w e r e u s e d i n t h e e t h e r i fi c a t i o n . I n a d d i t i o n , d i f f e r e n t b i s - a d j a c e n t T H F c o r e s w e r e s y n t h e s i z e d a s t h e n u c l e o p h i l e . S c h e m e V I - 4 2 s h o w s t h e p r e p a r a t i o n o f o n e i n t e r m e d i a t e V I - 1 0 5 , b y f o l l o w i n g t h e s a m e s e q u e n c e a s f o r t h e “ @ 3 2 3 ” 2 , 6 - l u t i d i n e V l - 8 8 ° v | . 1 0 3 C H 2 0 | 2 , 0 ° C 9 7 % Q T B S o r e s Q T B s o r e s B n O 3 , 0 , 0 0 3 " H 2 ' P d / C H O \ / : \ ~ ‘ O j , _ \ ~ : 7 / K , O H E t O A c V i - 1 0 4 9 0 % v 1 - 1 0 5 S c h e m e V l - 4 2 : S y n t h e s i s o f d i o l V l - 1 0 5 4 6 0 s y n t h e s i s o f V I - 9 6 ( S c h e m e V I - 3 4 a n d V I - 3 6 ) . S o m e o f t h e e x p e r i m e n t s a n d t h e r e s u l t s f o r t h e e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e V I - 4 . W i t h s o d i u m h y d r i d e a s t h e b a s e , f o r t h e s u b s t r a t e s V I - 1 0 5 a n d V I - 9 6 c o n t a i n i n g T B S p r o t e c t i n g g r o u p s , n o d e s i r e d p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d ( e n t r i e s 1 a n d 3 ) . I n s t e a d , s i l y l m i g r a t i o n o f 1 , 2 - d i o l s u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s o c c u r r e d , w h i c h g a v e t h e s e c o n d a r y f r e e a l c o h o l s a s t h e p r o d u c t ( F i g u r e V I - 6 ) . H o w e v e r , a f t e r c h a n g i n g T B S g r o u p s t o a c y l g r o u p s , t h e s a m e c o n d i t i o n s O H O H T B S O \ ) \ < : 7 _ _ < : 7 ) \ / O T B S F i g u r e V I - 6 : S i l y l m i g r a t i o n p r o d u c t u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s d e c o m p o s e d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ( e n t r y 4 ) . I f a l l t h e p r o t e c t i n g g r o u p s w e r e r e m o v e d , t h e r e w a s n o r e a c t i o n e v e n a f t e r 2 4 h u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s ( e n t r y 5 ) . P o t a s s i u m c a r b o n a t e i n r e fl u x i n g a c e t o n e c o u l d n o t p r o m o t e t h e r e a c t i o n , a f t e r T a b l e V l - 4 : E x p e r i m e n t s f o r e t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n s c o n d i t i o n s H O O O ' o 0 W 0 ” \ H : Y O W O ‘ H : V l - 1 0 6 O M s o r \ H ; V l - 1 0 7 j e n n y " ' “ 6 e n ” ; o ” d ‘ i ‘ a “ “ ‘ n " " ” M a n g e r s ‘ “ “ " i d ‘ n r e m s z i i g n ‘ i " " ‘ " ‘ " “ n " e ; d i ; 1 V I - 1 0 5 T B S V l - 1 0 3 N a H 0 ° C t o R T T H F n o p r o d u c t 4 9 % S M . 2 v 1 - 1 0 5 r e s v r - 1 o a K 2 C 0 3 r e f l u x a c e t o n e ” 2 ' 5 ? “ T O m o n o - T B S 3 V l - 9 6 T B S V l - 1 0 4 N a H 0 ° C t o R T T H F n o p r o d u c t 4 V l - 1 0 1 A c V I - 1 0 4 N a H 0 ° C t o R T T H F S ' M ' d e c o m p o s e d 5 _ _ _ . , _ _ _ . ‘ . ' _ ! : 2 ? . “ “ 1 0 4 N § H 0 ° C - £ 9 H T T H F . _ ” 9 . ' ° a ° “ 9 ! 1 _ - . : 2 - . . - . . . 4 6 1 o v e r n i g h t s t i r r i n g o n l y m o n o - T B S p r o d u c t a l o n g w i t h s o m e s t a r t i n g m a t e r i a l w e r e i s o l a t e d ( e n t r y 2 ) . I t s e e m s t h a t t h e m a j o r p r o b l e m i n t h e f a i l e d e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n s i s d u e t o t h e p r o t e c t i n g g r o u p s o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s . B e s i d e s a l l t h e a b o v e a t t e m p t s , w e a l s o c o n s i d e r e d t o fi r s t p e r f o r m t h e e t h e r i fi c a t i o n o n t h e d i e n e p r e c u r s o r , a n d t h e n t h e s u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n c o u l d g i v e t h e d e s i r e d c o m p o u n d d i r e c t l y . I t w a s f o u n d t h a t t h e c o n v e r s i o n o f d i e n e i n t e r m e d i a t e V I - 9 0 t o t h e i o d i d e o r m e s y l a t e u n d e r a v a r i e t y o f c o n d i t i o n s d i d n o t g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t a n d t h e s t a r t i n g m a t e r i a l d e c o m p o s e d a f t e r t h e r e a c t i o n ( S c h e m e V I - 4 3 ) . 1 . M s C l , E t 3 N C H Z C l z , 0 ° C 2 . N a l , A c e t o n e 7 r e f l u x O T E S P P h i m i d a z o l e 3 ! / / O H = N o d e s i r e d p r o d u c t O T E S I 2 , t o l u e n e , R T v 1 - 9 o M s C l , E t a N H O ‘ 7 0 1 1 2 0 1 2 9 0 0 S c h e m e V l - 4 3 : A t t e m p t s t o s y n t h e s i z e i o d i d e o r m e s y l a t e f r o m d i e n e i n t e r m e d i a t e V l - 9 0 A n a l t e r n a t e w a y w a s t o u s e d i o l V I - 9 0 a s t h e n u c l e o p h i l e , w h i c h c o u l d r e a c t w i t h o c t y l i o d i d e V I - 1 0 6 o r o c t y l m e s y l a t e V I - 1 0 7 ( S c h e m e V I - 4 4 ) . T h e r e s u l t s s h o w e d / O T E S / O H 1 . N a H . T H F _ / ( " ’ \ / O T E S / O H O 2 I , 7 0 x ” : O T E S ' \ H : o r e s V l - 9 0 V l - 1 0 8 1 0 % . m o n o e t h e r i fi c a t i o n = 1 8 % / O T E S / O H 1 . N a H , T H F _ / O T E S / 0 H O 2 O M s ' A W ‘ 6 ‘ ) : O T E S ' V 7 o r e s V I - 9 0 V 1 4 0 8 4 2 % , m o n o e t h e r i fi c a t i o n = 1 4 % S c h e m e V H 4 : E t h e r i f i c a t i o n o f d i e n e i n t e r m e d i a t e V I - 9 0 4 6 2 t h a t i t w a s m o r e e f f i c i e n t t o u s e t h e m e s y l a t e t h a n t h e i o d i d e . U n d e r r e fl u x i n g c o n d i t i o n s , t h e r e a c t i o n o f a l k o x i d e o f d i o l V I - 9 0 w i t h o c t y l i o d i d e V I - 1 0 6 g a v e 1 0 % o f t h e d i e t h e r V I - 1 0 8 a l o n g w i t h 1 8 % o f t h e m o n o - e t h e r . T h e r e w e r e m o r e t h a n t h r e e o t h e r b y p r o d u c t s f o r m e d w h i c h c o u l d n o t b e i s o l a t e d i n p u r e f o r m . T h e s a m e c o n d i t i o n s w i t h m e s y l a t e V I - 1 0 7 p r o v i d e d d i e t h e r V I - 1 0 8 i n 4 2 % y i e l d a n d m o n o - e t h e r i n 1 4 % y i e l d . T h e s u b s e q u e n t d o u b l e S A D r e a c t i o n o f n e w l y f o r m e d d i e n e i n t e r m e d i a t e V I - 1 0 8 a f f o r d e d t h e d e s i r e d t e t r a - 0 1 V I - 1 0 9 i n m o d e r a t e y i e l d a n d e x c e l l e n t d i a s t e r e o m e r i c r a t i o ( S c h e m e V I - 4 5 ) . D o u b l e c y c l i z a t i o n o f t h i s p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m g a v e b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y V I - l l O , w h i c h w a s s u b j e c t e d t o t h e d e a c y l a t i o n r e a c t i o n t o p r o v i d e t h e d e s i r e d e t h e r l i n k e d a n a l o g V I - l l l o f M a c - a c e t o g e n i n s . ” 3 4 o r e s 9 H o r e s Q H A D - m i x - B i ’ / / o o A 0 ‘ 1 “ ) : o : [ $ 7 0 M ‘ 1 ‘ " : o r e s 5 7 / ° ' > 9 7 % “ 9 O H o r e s O H v 1 - 1 o s “ - 1 0 9 C H 3 0 ( O C H 3 ) 3 0 A c g A c K c o O H O H B F 3 ' O E t 2 , R T 0 o , o . = o 2 3 o o o z ‘ I , I . — _ - . ’ I . " v 0 6 0 % 7 V 7 W ‘ 1 “ ) : M 9 9 4 1 } R T \ fi ’ ? \ 1 ‘ " : v 1 - 1 1 o o v 1 - 1 1 1 S c h e m e V l - 4 5 : S y n t h e s i s o f e t h e r l i n k e d a n a l o g V I - 1 1 1 T h e s u c c e s s o f t h e e t h e r i fi c a t i o n o f d i e n e p r e c u r s o r V I - 9 0 l e d t o n e w a t t e m p t s f o r t h e e t h e r i fi c a t i o n o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e . B a s e d o n t h e p r e v i o u s e x p e r i m e n t s , t h e m a j o r p r o b l e m c o u l d b e d u e t o t h e p r o t e c t i v e g r o u p s o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e s t e r i c b u l k o f t h e p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e s e c o n d a r y a l c o h o l c a n h i n d e r t h e e t h e r i fi c a t i o n o f t h e n e i g h b o r i n g p r i m a r y a l c o h o l . I n a d d i t i o n , s i l y l g r o u p s a r e n o t g o o d u n d e r b a s i c e t h e r i fi c a t i o n c o n d i t i o n s b e c a u s e t h e y p r e f e r r e d t o m i g r a t e f r o m t h e s e c o n d a r y a l c o h o l s t o p r i m a r y a l c o h o l s . T h e r e f o r e , a l e s s h i n d e r e d 4 6 3 p r o t e c t i n g g r o u p s u c h a s m e t h o x y m e t h y l ( M O M ) w a s c h o s e n t o p r e v e n t t h e s e p r o b l e m s . T h e s y n t h e s i s o f n e w b i s - a d j a c e n t T H F s u b s t r a t e V I - l l 3 w a s a c h i e v e d v i a M O M p r o t e c t i o n o f i n t e r m e d i a t e V I - 9 3 , f o l l o w e d b y d e b e n z y l a t i o n v i a h y d r o g e n o l y s i s i n e x c e l l e n t y i e l d o v e r t w o s t e p s ( S c h e m e V I - 4 6 ) . 0 H 9 H H u n i g ' s b a s e , M O M C I O M O M O M O M B n O O I , O I , : : B n O O I , O I , : ' ' 0 3 " D M A P . T B A I , 0 1 1 2 0 1 2 ' ' C B " 9 8 % w a s v n - 1 1 2 H 2 , P d / C O M O M O M O M ’ o , 0 , , = E t O A c / ’ P r O H ( 1 : 1 ) H O " ' 0 “ 9 8 % V l - ‘ I 1 3 S c h e m e V I - 4 6 : S y n t h e s i s o f M O M - p r o t e c t e d b i s - a d j a c e n t T H F c o r e V l - 1 1 3 T r e a t m e n t o f i n t e r m e d i a t e V I - l l 3 u n d e r e t h e r i fi c a t i o n c o n d i t i o n s c o u l d g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t a n d t h e m o d i fi c a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s w a s a l s o c a r r i e d o u t ( T a b l e V I - 5 ) . I n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f s o d i u m h y d r i d e a n d m e s y l a t e c o u l d i m p r o v e t h e y i e l d o f t h e e t h e r i fi c a t i o n ( e n t r y 2 ) . D M F w a s a b e t t e r s o l v e n t u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s t h a n T H F , w h i c h p r o v i d e d 4 9 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( e n t r y 3 ) . A l l t h e s e e x p e r i m e n t s p r o v e d t h a t l e s s h i n d e r e d p r o t e c t i n g g r o u p s h e l p e d t o i m p r o v e t h e e t h e r i fi c a t i o n r e a c t i o n . T h e r e f o r e , t h e f u t u r e w o r k f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h i s r e a c t i o n c a n b e b a s e d o n c h a n g i n g t o o t h e r l e s s h i n d e r e d p r o t e c t i n g g r o u p s , a s w e l l a s T a b l e V l - 5 : E t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n s o f i n t e r m e d i a t e V I - 1 1 3 O M O M O M O M O M O M O M O M H O O , “ O , “ ? O H r e a g e n t s : O O , “ O , “ ? O ‘ H / c o n d i t i o n s 7 7 M E n t r y fl ‘ d f ‘ w a fl t h a n fl w fi e s y l a t fi e w o r 6 6 6 1 8 ? S o l v e n t T e m p e r a t u r e Y i e l d ( % ) " “ 1 3 . 0 e q u i v 3 . 0 e q u i v T H F 0 ° C t o r e fl u x 3 2 2 8 . 0 e q u i v M O M S 4 . 0 e q u i v T H F 0 ° C t o r e f l u x 4 7 3 8 . 0 e q u i v 4 . 0 e q u i v . “ D M P “ . - 6 ° C t o 5 0 ° C . . 7 4 9 ‘ M - W M “ - « w - ~ _ . _ * ~ m m w — . . . . . . - . . . . . - - . . . . . . . . a . . - . a . . - . - . - . . - . . . _ . . , . - , _ . - — . _ . _ . . - . — - ~ w u ’ v ‘ 4 6 4 m a k i n g o t h e r b i s - a d j a c e n t T H F c o r e s . O n e e x a m p l e i s s h o w n i n F i g u r e V I - 7 , w h i c h F l g u r e V I - 7 : N e w s y n t h e t i c t a r g e t o f b i s - a d j a c e n t T H F c o r e c o n t a i n s m o r e m e t h y l e n e s b e t w e e n t h e s e c o n d a r y h y d r o x y l g r o u p s a n d t h e t e r m i n a l a l c o h o l s . I n s u c h a c a s e t h e e t h e r i fi c a t i o n o f t h e t e r m i n a l a l c o h o l w o u l d b e l e s s a f f e c t e d b y t h e s i z e o f t h e p r o t e c t e d s e c o n d a r y h y d r o x y l g r o u p s . T h e s y n t h e s i z e d A l a c - a c e t o g e n i n e t h e r - l i n k a g e a n a l o g s V I - l l l a n d V I - 1 1 0 w e r e s u b j e c t e d t o t h e c o m p l e x I i n h i b i t i o n s t u d y ( T a b l e V I - 6 ) . I t w a s i n t e r e s t i n g t o fi n d t h a t t h i s n e w l y s y n t h e s i z e d a n a l o g h a d g o o d I C 5 0 v a l u e c o m p a r a b l e a s t h e p s e u d o - e n a n t i o m e r o f m u c o x i n . M o r e o v e r , a c e t y l a t i o n o f m u c o x i n m a d e t h e c o m p o u n d l o s e a l l t h e i n h i b i t o r y a c t i v i t y a g a i n s t c o m p l e x 1 . H o w e v e r , t h e a c e t y l a t e d e t h e r l i n k e d a n a l o g V I - 1 1 0 r e t a i n s c o m p a r a b l e i n h i b i t o r y a c t i v i t y a s t h e o r i g i n a l c o m p o u n d V I - l l l . A l l w o r k r e l a t e d t o t h e m e a s u r e m e n t o f b i o a c t i v i t i e s f o r t h e s y n t h e s i z e d c o m p o u n d s w a s p e r f o r m e d b y C h r y s o u l a V a s i l e i o u , a p o s t d o c t o r a l f e l l o w i n t h e B o r h a n l a b o r a t o r y . 4 6 5 _ J T a b l e V l - 6 : I n h i b i t i o n o f m i t o c h o n d r i a l c o m p l e x I b y A l a c - a c e t o g e n i n a n a l o g s “ a _ _ 5 9 9 1 9 8 1 9 5 ! . . ! r i t h § i t i 9 9 _ I Q s o l r - l l l f s y n t h e s i z e d . 3 7 : l : 2 m u c o x n n s y n t h e s i z e d p s e u d o - e n a n t i o m e r 1 6 5 x 1 4 0 o f m u c o x i n a c e t y l a t e d m u c o x i n > 5 0 0 0 O H O H - : A l e c - a c e t o g e n i n o O n , 0 . . . ' o 1 9 3 : 1 : 2 6 V 7 ‘ 1 : a n a l o g V l - 1 1 1 0 A 0 0 A 0 : a c e t y l a t e d a n a l o g 0 0 . . . 0 e , ' o 1 6 7 4 3 ‘ 1 7 W 1 % w - n o * V 1 . 6 . S u m m a r y I n c o n c l u s i o n , t h e n e w r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e d o u b l e c y c l i z a t i o n o f t h e p o l y h y d r o x y l a t e d s y s t e m s i s a n e f fi c i e n t s t r a t e g y t o f o r m t h e b i s - a d j a c e n t T H F m o i e t y . F u r t h e r d e s y m m e t r i z a t i o n a n d e t h e r i f i c a t i o n o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e c a n b e u s e d t o m a k e e t h e r l i n k e d a n a l o g s o f a c e t o g e n i n s . U t i l i z a t i o n o f e t h e r l i n k a g e s w i l l e n a b l e t h e r a p i d s y n t h e s i s o f a l i b r a r y o f a c e t o g e n i n a n a l o g s w i t h a v a r i e t y o f g r o u p s fl a n k i n g t h e l e f t a n d r i g h t s i d e o f t h e b i s - a d j a c e n t T H F c o r e , w h i c h i s v e r y u s e f u l f o r t h e S A R s t u d y o f a c e t o g e n i n s . 4 6 6 V 1 . 7 . E x p e r i m e n t a l S e c t i o n G e n e r a l I n f o r m a t i o n : C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s w e r e o b t a i n e d f r o m A l d r i c h o r F l u k a a n d w e r e u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . U n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d , s o l v e n t s w e r e p u r i fi e d a s f o l l o w s : t e t r a h y d r o f u r a n ( T H F ) a n d d i e t h y l e t h e r ( E t z O ) w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d f r o m s o d i u m / b e n z o p h e n o n e ; m e t h y l e n e c h l o r i d e ( C H 2 C 1 2 ) a n d t o l u e n e ( P h C H 3 ) w a s d r i e d o v e r c a l c i u m h y d r i d e ( C a H z ) a n d f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e ; D M F , D M S O , d i i s o p r o p y l a m i n e , a n d t r i e t h y l a m i n e w e r e d i s t i l l e d f r o m C a H z a n d s t o r e d o v e r 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . S o m e c o m p o u n d s w e r e p r e p a r e d a s p r e v i o u s r e p o r t e d . A l l o f t h e s p e c t r a l d a t a f o r k n o w n c o m p o u n d s e i t h e r m a t c h t h o s e r e p o r t e d b y A l d r i c h o r b y c o m p a r i s o n t o t h e l i t e r a t u r e r e p o r t . 1 H N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 3 0 0 o r 5 0 0 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t r e s p e c t i v e l y . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o r e s i d u a l s o l v e n t ( 5 7 . 2 4 p p m f o r C D C I 3 ) . 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t 7 5 M H z o n a V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 o r a t 1 2 5 M H z o n a V a r i a n V X R - S O O i n s t r u m e n t . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d r e l a t i v e t o t h e c e n t r a l l i n e o f C D C l 3 ( 5 7 7 . 0 p p m ) . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e r e c o r d e d u s i n g a N i c o l e t I R / 4 2 s p e c t r o m e t e r F T — I R ( t h i n f i l m , N a C l c e l l s ) . H i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e m e a s u r e d a t t h e M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , M a s s S p e c t r o m e t r y L a b o r a t o r y . O p t i c a l r o t a t i o n s w e r e m e a s u r e d o n a P e r k i n - E l m e r p o l a r i m e t e r ( m o d e l 3 4 1 ) u s i n g a l m L c a p a c i t y q u a r t z c e l l w i t h a 1 0 c m p a t h l e n g t h . A n a l y t i c a l t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y ( T L C ) w a s p e r f o r m e d u s i n g p r e - c o a t e d 4 6 7 s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 p l a t e s . C o m p o u n d s w e r e v i s u a l i z e d w i t h U V l i g h t , p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t e s t a i n , p - a n i s a l d e h y d e s t a i n o r p h o s p h o m o l y b d i c a c i d i n E t O H . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g S i l i c y c l e 4 0 - 6 0 A , 3 0 - 7 5 u m s i l i c a g e l . A l l c o m p o u n d s p u r i fi e d b y c h r o m a t o g r a p h y w e r e s u f fi c i e n t l y p u r e f o r u s e i n f u r t h e r e x p e r i m e n t s . G C a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d u s i n g H P ( 6 8 9 0 s e r i e s ) G C s y s t e m c o n t a i n i n g A l t e c h S E - 5 4 , 3 0 m x 3 2 0 u m x 0 . 2 5 u m c o l u m n . D a t a f o r N e w l y S y n t h e s i z e d C o m p o u n d s : A D - m i x — B B r M 9 8 0 2 N H 2 0 B r B e r B r t e N E " ( 4 4 % ) + B r ( 1 0 % ) B u O H z H Z O O H O H A D - m i x - B ( 7 g ) w a s d i s s o l v e d i n l : l ' B u O H : H 2 0 ( 5 0 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 4 8 g , 5 m m o l ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h 1 , 4 - d i b r o m o - 2 - b u t e n e V I - 1 5 ( 1 . 0 7 g , 5 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 8 . 8 g ) w a s a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 5 0 m L ) a n d H 2 0 ( 3 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 3 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T w o d i f f e r e n t p r o d u c t s V - 1 8 ( 3 6 9 m g , 4 4 % ) a n d V - l 9 ( 1 1 3 m g , 1 0 % ) w e r e o b t a i n e d . D a t a f o r e p o x i d e V I - 1 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 6 4 . 0 0 - 3 . 9 0 ( 1 H , m ) , 3 . 5 8 - 3 . 4 2 ( 4 H , m ) , 2 . 8 5 - 2 . 7 6 ( 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 1 . 0 , 7 0 . 9 , 5 3 . 4 , 4 4 . 8 , 4 6 8 3 3 . 6 , 3 3 . 5 ; L R M S ( E S ) c a l c d f o r C a H g B r O z , 1 6 6 . 9 7 0 8 m / z ( M + H ) T ; o b s e r v e d , 1 6 6 . 1 . D a t a f o r t r i - b r o m i d e V l - l 9 : ‘ H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 5 7 - 4 . 5 6 ( 2 H , m ) , 4 . 1 4 4 . 1 1 ( 2 H , m ) , 3 . 9 4 - 3 . 9 1 ( 2 H , m ) ; 1 3 ( 3 m m ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 2 . 6 , 3 7 . 9 ; L R M S ( E S ) c a l c d f o r C a H g B r g , 2 9 2 . 8 1 7 6 m / z ( M - H z O + H ) + ; o b s e r v e d , 2 9 2 . 9 . 0 H s o o r e s W : \ \ O H D M S S ’ % T H F o r e s V I - 1 7 W 1 8 T o a s o l u t i o n o f t h e d i o l V I - l 7 ( 0 . 1 7 g , 1 . 0 m m o l ) i n T H F ( 9 . 5 m L ) t r i e t h y l a m i n e ( 3 . 5 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y t r i e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 0 . 6 7 m L , 4 . 0 m m o l ) a n d D M A P ( 4 9 m g , 0 . 4 m o l ) a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n d e r N ; f o r 5 h a f t e r w h i c h t i m e i t w a s q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 1 : 5 E t O A C : h e x a n e s ( 3 x 1 0 m L ) t o a f f o r d c r u d e o i l w h i c h w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 % E t O A c i n h e x a n e s ) p r o v i d i n g t h e f u l l y p r o t e c t e d d i o l V I - 1 8 ( 0 . 3 9 g , 9 8 % ) a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r d i o l V 1 - 1 8 : r a i n ” + 3 3 5 ( 0 3 . 7 , C H 2 C 1 2 ) 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l g ) 5 5 . 8 8 - 5 . 8 0 ( 2 H , m ) , 5 . 0 6 - 5 . 0 4 ( 2 H , d q , J = 1 7 . 1 , 1 . 6 H z ) , 4 . 9 8 - 4 . 9 4 ( 2 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 9 ( 2 H , m ) , 2 . 2 8 - 2 . 2 3 ( 2 H , m ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 2 ( 2 H , m ) , 1 . 4 4 - l . 3 8 ( 2 H , m ) , L O O - 0 . 9 6 ( 1 8 H , m ) , 0 . 6 5 - 0 . 5 7 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 8 1 3 9 . 1 , 1 1 4 . 2 , 7 5 . 0 , 3 0 . 9 , 2 9 . 7 , 6 . 9 , 5 . 2 . A D - m i x — B o r e s M e S O Z N H z O T E S O H O H \ \ r e O H ' H o : “ O ' o r e s _ 1 1 ' O E C O H O T E S V l - 1 8 ' ' ' v 1 - 1 9 7 8 % A D - m i x - B ( 0 . 8 4 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ' B u O H : H 2 0 ( 8 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 5 7 m g , 0 . 6 0 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 3 . 0 4 6 9 H O . O H O H . O H O V T E O S T H S E S 1 2 . . C C B H H F a 2 3 C l O C ' ( 2 E O , t 7 a T C H R , g 0 % ) a / P P T S 0 A c 0 A c : . 0 3 ‘ 0 R T V I - 2 0 u g ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h t e r m i n a l d i e n e V I - 1 8 ( 1 1 6 m g , 0 . 3 0 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 1 . 1 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 1 5 m L ) a n d H 2 0 ( 8 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 5 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o E t O A c ) . T h e m i x t u r e o f f o u r d i a s t e r e o m e r i c t e t r a o l s V I - l 9 w a s i s o l a t e d i n 7 8 % ( 1 0 9 m g ) y i e l d a s a c o l o r l e s s o i l . D a t a f o r t h e t e t r a o l d i a s t e r e o m e r i c m i x t u r e V I - l 9 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 6 8 - 3 . 6 0 ( 6 H , m ) , 3 . 4 9 - 3 . 4 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 2 ( 2 H , b r ) , 2 . 9 4 ( 2 H , b r ) , 1 . 8 3 - 1 . 3 1 ( 8 H , m ) , 1 . 0 5 - 0 . 9 0 ( 1 8 H , m ) , 0 . 6 8 - 0 . 5 4 ( 1 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 . 6 , 7 5 . 5 , 7 5 . 4 , 7 2 . 6 , 7 2 . 5 5 , 7 2 . 4 9 , 6 6 . 8 3 , 6 6 . 7 9 , 6 6 . 6 , 3 0 . 0 , 2 6 . 4 , 6 . 9 , 5 . 1 . P P T S ( 5 m g , 2 0 m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t e t r a o l m i x t u r e V I - 1 9 ( 4 6 . 7 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 3 1 u L , 0 . 2 4 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 3 m L ) a t R T . A f t e r c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e t e t r a o l ( c a . 2 0 m i n , a s j u d g e d b y T L C ) , B F 3 ° O E t 2 ( 8 p L , 0 . 0 6 m m o l ) w a s r a p i d l y a d d e d t o t h e r e a c t i o n . A f t e r 3 0 m i n , t h e r e a c t i o n w a s s l o w l y p o u r e d i n t o s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 5 m L ) a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( N a Z S O 4 ) , 4 7 0 c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o 6 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h b i s - T H F a c e t a t e m i x t u r e V I - 2 0 ( t h e m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s ) ( 2 0 m g , 7 0 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - T H F a c e t a t e m i x t u r e V I - 2 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 7 - 4 . 1 2 ( 4 H , m ) , 4 . 0 8 - 3 . 9 1 ( 3 H , m ) , 3 8 9 — 3 . 8 4 ( 1 H , m ) , 2 . 0 9 ( 6 H , s ) , 2 . 0 9 - 1 . 8 3 ( 4 H , m ) , 1 . 7 9 - 1 . 6 3 ( 4 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 1 . 0 , 8 2 . 5 , 8 2 . 2 , 8 2 . 0 , 8 1 . 6 , 7 7 . 4 , 7 7 . 2 , 6 6 . 6 , 6 6 . 5 , 2 8 . 4 , 2 8 . 3 , 2 8 . 0 , 2 7 . 5 , 2 7 . 4 , 2 0 . 9 ; L R M S ( 7 0 e v , E 1 ) m / z 2 8 7 [ M + H ] + , 2 4 5 [ M - C H 3 C O ] + . N a H , B n B r ' T B A I , T H F , l l V H 5 6 2 % r e ” x V H 6 T o a s l u r r y o f N a H ( 0 . 4 4 g , 1 1 m m o l ) i n T H F ( 2 0 m L ) , 1 , 3 - d i o l V I - 4 5 ( 0 . 7 2 m L , 1 0 m m o l ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r l h w h i l e w a r m i n g t o R T . B e n z y l b r o m i d e ( 1 . 2 4 m L , 1 0 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 1 8 0 m g , 0 . 0 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s h e a t e d t o 6 0 ° C f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e , H 2 0 ( 2 0 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t 2 0 ( 3 x 2 5 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g 8 0 4 a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . M o n o b e n z y l e t h e r V I - 4 6 w a s o b t a i n e d a s p a l e y e l l o w o i l ( 1 . 0 2 4 g , 6 2 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a n d d i b e n z y l e t h e r V I - 4 6 ’ w a s o b t a i n e d a s y e l l o w o i l ( 0 . 5 2 1 g , 2 3 % ) . D a t a f o r m o n o b e n z y l e t h e r V I - 4 6 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 8 ( 5 H , m ) , 4 . 4 9 ( 2 H , s ) , 3 . 7 4 ( 2 H , t , J = 5 . 8 H z ) , 3 . 6 3 ( 2 H , t , J = 5 . 8 H z ) , 2 . 4 7 ( 1 H , b r ) , 4 7 1 1 . 8 7 - 1 . 7 9 ( 2 H , q u i n , J = 5 . 8 H z ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 7 3 . 2 , 6 9 . 1 , 6 1 . 5 , 3 2 . 1 . D a t a f o r d i b e n z y l e t h e r V I - 4 6 ' : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 7 - 7 2 8 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 1 ( 4 H , s ) , 3 . 6 1 ( 4 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 1 . 9 6 ( 2 H , q u i n , J = 6 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 9 , 6 7 . 2 , 3 0 . 1 . C H Z C l z , R T V H 6 5 8 % v 1 . 4 7 T o a s l u r r y o f P C C ( 1 . 9 9 g , 9 . 2 3 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 0 m L ) , a s o l u t i o n o f a l c o h o l V I - 4 6 ( 1 . 0 2 2 g , 6 . 1 6 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r N 2 w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g . A f t e r 2 h , a n h y d r o u s 3 2 0 ( 3 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e b r o w n o i l y m a t e r i a l w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d a l d e h y d e V I - 4 7 a s a p a l e y e l l o w o i l ( 0 . 5 8 3 g , 5 8 % ) . D a t a f o r a l d e h y d e V I - 4 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 8 ( 1 H , t , J = 1 . 9 H z ) , 7 . 3 8 - 7 . 2 7 ( 5 H , m ) , 4 . 5 2 ( 2 H , s ) , 3 . 8 0 ( 2 H , t , J = 6 . 0 H z ) , 2 . 7 0 - 2 . 0 3 ( 2 H , t d , J = 6 . 0 , 1 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 7 , 7 3 . 2 , 6 3 . 8 , 4 3 . 8 . P h a P C H c o z E t B n O / V C H O T H F fl 4 ' B n o M C O fi t v 1 - 4 7 3 ' 1 2 : ” x V l - 4 8 A s o l u t i o n o f ( a l d e h y d e V 1 - 4 7 ( 0 . 5 8 g , 3 . 5 m m o l ) a n d ( c a r b e t h o x y m e t y l e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 2 . 4 6 g , 7 . 0 7 m o l ) i n T H F ( 1 8 m L ) w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 6 h . A f t e r c o o l i n g t h e s o l u t i o n t o R T , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % 4 7 2 B n o \ / V l \ - / 8 4 \ C o E t 2 D t E E 2 L A 0 8 , 8 - 0 % H ° C B n o O H M W 4 / 9 E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d a , B - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r V l - 4 8 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 6 7 2 g , 8 1 % ) . D a t a f o r a , B - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r V I - 4 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 2 ( 5 H , m ) , 7 . 0 0 - 6 . 9 0 ( 1 H , m ) , 5 . 8 8 - 5 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 1 . 3 H z ) , 4 . 4 6 ( 2 H , s ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 0 ( 2 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 5 4 - 3 . 5 0 ( 2 H , m ) , 2 . 4 8 - 2 . 4 1 ( 2 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 2 3 ( 3 H , t , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 6 6 . 0 , 1 4 5 . 3 , 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 2 . 6 , 7 2 . 7 , 6 8 . 0 , 5 8 . 8 , 3 2 . 3 , 1 4 . 0 . T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f e s t e r V I - 4 8 ( 0 . 6 7 g , 2 . 8 6 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 2 5 m L ) , D I B A L - H ( 7 . 1 6 m m o l , 2 . 8 6 m L o f 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d u n d e r N 2 . A f t e r s t i r r i n g f o r 3 0 m i n . a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d p o t a s s i u m - s o d i u m t a r t r a t e s o l u t i o n ( 2 9 m L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T . E t Z O ( 3 0 m L ) , H 2 0 ( 6 m L ) a n d g l y c e r o l ( 1 . 4 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e t w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 3 x 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( M g S O a ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a l l y l i c a l c o h o l V I - 4 9 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 4 8 3 g , 8 8 % ) . D a t a f o r a l l y l i c a l c o h o l V I - 4 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 1 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 6 6 - 5 . 6 3 ( 2 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , s ) , 4 . 0 1 - 3 . 9 8 ( 2 H , m ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 7 0 ( 1 H , b r ) , 2 3 9 - 2 . 3 1 ( 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 3 1 . 0 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 2 , 4 7 3 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 6 , 6 9 . 4 , 6 3 . 0 , 3 2 . 4 . B n O M O H 1 - M S C ' . E t a N A B n O M B r 7 w a r 2 ' “ g r / E M F V i - s o A s o l u t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l V I - 4 9 ( 0 . 4 7 g , 2 . 4 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . T o t h i s , m e s y l c h l o r i d e ( 0 . 5 7 m L , 7 . 3 4 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 1 . 1 3 m L ) w e r e a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h H 2 0 ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 5 m L ) a n d c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s t a k e n u p i n D M F ( 1 0 m L ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . L i t h i u m b r o m i d e ( 0 . 2 1 m L , 7 . 3 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 h . T h e r e a c t i o n w a s t r e a t e d w i t h l M H C l s o l u t i o n . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 5 m L ) . C h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) o f t h e c r u d e p r o d u c t o b t a i n e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e o r g a n i c p o r t i o n a f f o r d e d i o d i d e V I - 5 0 ( 0 . 5 1 g , 8 2 % ) . D a t a f o r V 1 - 5 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 6 - 7 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 8 2 - 5 . 6 5 ( 2 H , m ) , 4 . 5 2 ( 2 H , s ) , 4 . 0 5 - 3 . 9 5 ( 2 H , m ) , 3 . 5 5 - 3 . 5 0 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 4 2 - 2 . 3 6 ( 2 H , q , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 2 , 1 3 2 . 6 , 1 3 2 . 1 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 7 2 . 7 , 6 9 . 0 , 4 5 . 0 , 3 2 . 4 . H O O H P h M g B r o o _ , J H . 0 W D v 1 - 2 5 ° w a s A fl a m e - d r i e d r o u n d - b o t t o m e d fl a s k w i t h c o p p e r i o d i d e ( 1 7 m g , 0 . 0 9 m m o l ) w a s p u m p e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d N 2 a t m o s p h e r e w a s i n t r o d u c e d . T H F ( 1 . 5 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k , s t i r r i n g w a s i n i t i a t e d , a n d t h e s l u r r y w a s c o o l e d t o - 3 0 ° C w i t h 4 7 4 a d r y i c e - a c e t o n e b a t h . P h e n y l m a g n e s i u m b r o m i d e ( 0 . 9 m L , 0 . 9 m m o l , 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d d r o p w i s e , a n d t h e s t i r r e d s l u r r y w a s a g e d f o r 1 0 m i n . ( S , S ) - 1 , 2 , 3 , 4 - D i e p o x y b u t a n e ( 2 6 m g , 0 . 3 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . A f t e r a n a d d i t i o n a l 1 0 m i n a t - 3 0 ° C , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a r m e d t o 0 ° C w i t h a n i c e b a t h . A f t e r a n a d d i t i o n a l 2 . 5 h a t 0 ° C , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e s l o w a d d i t i o n o f s a t . a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e q u e n c h e d r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n y i e l d i n g a d e e p b l u e c o l o r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x l r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 4 x 8 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d t h e d e s i r e d d i o l V 1 - 2 6 a s a w h i t e s o l i d ( 5 5 m g , 7 6 % ) . D a t a f o r d i o l v 1 . 2 6 : 1 9 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 1 8 ( 1 0 H , m ) , 3 . 7 5 - 3 . 7 0 ( 2 H , m ) , 2 . 8 9 - 2 . 7 8 ( 4 H , m ) , 2 . 1 0 - 2 . 0 0 ( 2 H , b r ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 6 . 6 , 7 4 . 0 , 4 0 . 3 . B O / B 1 . l ’ B u L i , E 1 2 0 O H n \ / \ / \ / f ; W 2 . P h C H O , E t z O P h \ 0 3 " V I - 5 0 - 7 8 ° C t o 0 ° C V I - 5 4 2 5 % A fl a m e - d r i e d r o u n d - b o t t o m e d fl a s k w i t h 3 m L E t z O w a s c o o l e d t o - 1 0 0 ° C a n d ’ B u L i ( 0 . 4 8 5 m L , 1 . 7 M i n p e n t a n e ) w a s a d d e d d r o p w i s e . A s o l u t i o n o f a l l y l i c b r o m i d e ( 1 9 0 . 5 m g , 0 . 7 5 m m o l ) i n E t 2 0 ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d s l o w l y ( d r o p w i s e ) t o t h e fl a s k a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 1 0 0 ° C t o - 9 0 ° C f o r 1 0 m i n . B e n z a l d e h y d e ( 5 1 1 1 L , 0 . 5 m m o l ) i n E t z O ( 1 . 5 m L ) w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t h e n e w l y f o r m e d o r g a n o l i t h i u m r e a g e n t w a s c a n n u l a t e d d r o p w i s e t o t h i s p r e - c o o l e d s o l u t i o n . T h e 4 7 5 r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 4 h . T L C s h o w e d t h a t t h e r e w a s s t i l l s o m e s t a r t i n g m a t e r i a l l e f t . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o 0 ° C f o r a n o t h e r 4 h a n d q u e n c h e d w i t h s a t . N H a C l . T h e q u e n c h e d s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h E t Z O ( 3 x 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d a l c o h o l V I - 5 4 ( 3 5 . 4 g , 2 5 % ) a l o n g w i t h s t a r t i n g m a t e r i a l P h C H O ( 2 5 . 4 m g , 1 3 % ) . D a t a f o r a l c o h o l V I - 5 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 4 ( 1 0 H , m ) , 5 . 6 0 - 5 . 4 5 ( 2 H , m ) , 4 . 7 3 - 4 . 6 6 ( 1 H , m ) , 5 . 5 1 ( 2 H , s ) , 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) , 2 . 6 2 - 2 . 2 6 ( 4 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 8 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 1 , 1 2 6 . 8 , 1 2 6 . 7 , 1 2 6 . 0 , 1 1 8 . 7 , 7 6 . 4 , 7 3 . 3 , 7 2 . 9 , 6 9 . 2 , 6 8 . 1 , 3 7 . 4 , 2 8 . 0 . B n O M B r N a l = B n O M / l a c e t o n e , r e f l u x v 1 - 5 0 9 7 % v 1 - 5 5 S o d i u m i o d i d e ( 1 . 2 8 g , 8 . 6 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o t h e s o l u t i o n o f a l l y l i c b r o m i d e V I - 5 0 ( 1 . 4 5 g , 5 . 7 m m o l ) i n a c e t o n e ( 1 2 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d o v e r n i g h t a n d c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . N e w l y f o r m e d i n o r g a n i c s a l t w a s fi l t r a t e d a n d w a s h e d w i t h a c e t o n e ( 3 x 5 m L ) . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d a l l y l i c i o d i d e V I - S S i n 9 7 % y i e l d ( 1 . 6 8 g ) a s a b r o w n o i l . D a t a f o r a l l y l i c i o d i d e V I - 5 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 3 ( 5 H , m ) , 5 . 8 4 - 5 . 1 8 ( 2 H , m ) , 4 . 4 9 ( 2 H , s ) , 3 . 8 5 ( 2 H , d , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 3 3 ( 2 H , q , J = 6 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 1 . 2 , 1 3 0 . 5 , 1 2 9 . 6 , . 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 7 2 . 8 , 6 9 . 1 , 3 2 . 4 . 4 7 6 B r 2 , K O H O H O H 4 3 % V l - 5 6 V I - 5 7 B r o m i n e ( 1 . 0 2 m L , 2 0 m m o l ) w a s a d d e d t o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f K O H ( 3 g ) i n w a t e r ( 8 m L ) a t - 5 ° C . T h e y e l l o w s o l u t i o n w a s k e p t a t 0 ° C a n d a d d e d d r o p w i s e f o r 3 h t o a s o l u t i o n o f p r o p a r g y l a l c o h o l V I - 5 6 ( 1 . 6 m L , 2 1 . 2 m m o l ) i n w a t e r ( 3 m L ) a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s w a r m e d t o 1 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 4 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a 2 8 2 0 3 a n d d r i e d o v e r K 2 C 0 3 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d t o p r o v i d e t h e c r u d e 1 - b r o m o p r o p y n e - 3 - o l V I - 5 7 ( 1 . 2 9 6 g , 4 3 % ) . D a t a f o r 1 - b r o m o p r o p y n e - 3 - o l v 1 . 5 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 7 3 - 3 . 6 5 ( 2 H , m ) , 2 . 4 6 - 2 . 3 8 ( 2 H , m ) , 2 . 2 0 ( 1 H , b r ) ; 1 3 ‘ C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 0 . 1 , 6 0 . 7 , 2 3 . 9 , 2 2 . 7 . C H L A H , A l C l 3 B r \ / \ / \ B r — = — / — E t Z O . r e f l u x / O H v r - 5 7 3 5 " “ - 5 8 T o a 5 0 m L fl a s k c h a r g e d w i t h L i A l H 4 ( 0 . 6 1 g , 1 6 . 0 m m o l ) w a s c a r e f u l l y a d d e d a n h y d r o u s e t h e r ( 5 m L ) a t 0 ° C w i t h s t i r r i n g . A s o l u t i o n o f A l C l 3 ( 1 . 0 7 g , 8 . 0 m m o l ) i n a n h y d r o u s e t h e r ( 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d . T h e c r u d e l - b r o m o p r o p y n e - 3 - o l V I - 5 7 w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 4 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h H 2 0 c a r e f u l l y a t 0 ° C , f o l l o w e d b y 5 % N a O H ( 5 m L ) . T h e p r e c i p i t a t e d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 m L ) . T h e fi l t r a t e w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d v i a c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % 4 7 7 E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d v i n y l b r o m i d e V I - S 8 ( 0 . 4 3 g , 3 5 % ) . D a t a f o r v i n y l b r o m i d e V I - 5 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 6 . 2 1 - 6 . 1 0 ( 2 H , m ) , 3 . 6 5 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) , 2 3 1 - 2 . 2 5 ( 2 H , q , J = 6 . 2 H z ) , 1 . 8 5 ( 1 H , b r ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 4 . 3 , 1 0 6 . 6 , 6 1 . 0 , 3 6 . 0 . N a H , B n B r B r \ / \ / \ > B r \ / \ / \ / 0 ” T B A I , T H F , R T / 0 3 ” V l - 5 8 9 7 % V l - 5 9 T o a s l u r r y o f N a H ( 0 . 1 4 g , 3 . 4 m m o l ) i n T H F ( 3 m L ) , a l c o h o l V I - 5 8 ( 0 . 4 3 g , 2 . 8 m m o l ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n . B e n z y l b r o m i d e ( 0 . 4 m L , 3 . 4 m m o l ) w a s t h e a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 1 1 . 5 m g ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d u p t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h . H 2 0 ( 1 0 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . B e n z y l e t h e r V I - 5 9 w a s o b t a i n e d a s p a l e y e l l o w o i l ( 0 . 6 6 7 g , 9 7 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 3 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D a t a f o r b e n z y l e t h e r v 1 . 5 9 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 8 - 7 . 2 5 ( 5 H , m ) , 6 . 2 8 - 6 . 1 4 ( 2 H , m ) , 4 . 5 1 ( 2 H , s ) , 3 . 5 0 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 3 7 - 2 . 3 1 ( 2 H , q , J = 6 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 1 , 1 3 4 . 6 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 0 6 . 0 , 7 3 . 0 , 6 8 . 7 , 3 3 . 3 . L D A V l - 6 3 ) L O t B U 4 ' . ; { B U O J K A / V Y O B U 6 5 0 / 0 T H F , - 7 8 ° C ( 0 5 W I N ) 0 V I — 6 2 V l - G O O + ( { B U O W O B U 1 5 % O O V I - 6 4 n - B u t y l l i t h i u m ( 8 3 m L o f a 1 . 6 M s o l u t i o n i n h e x a n e s , 0 . 1 3 m o l ) w a s a d d e d 4 7 8 d r o p w i s e t o a s t i r r e d s o l u t i o n o f d i i s o p r o p y l a m i n e ( 1 9 m L , 0 . 1 3 6 m o l ) i n d r y T H F ( 3 0 0 m L ) a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t e r t - b u t y l a c e t a t e ( 1 6 . 8 m L , 0 . 1 2 5 m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n u t e s a n d ( E ) - 1 , 4 - d i b r o m o - 2 — b u t e n e ( 1 0 . 7 g , 0 . 0 5 m o l ) i n d r y T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 3 h a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e , w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n , e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 3 0 0 m L ) , d r i e d o v e r M g S O 4 , a n d e v a p o r a t e d t o l e a v e a c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o g i v e d i e s t e r V - 6 0 ( 1 8 . 4 3 g , 6 5 % ) a s a w h i t e s o l i d a l o n g w i t h B - k e t o e s t e r V I - 6 4 a s a p a l e y e l l o w o i l ( 2 . 4 g , 1 5 % ) . D a t a f o r m a j o r p r o d u c t d i e s t e r V - 6 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 4 3 - 5 . 4 1 ( 2 H , m ) , 2 . 2 2 ( 8 H , m ) , 1 . 3 9 ( 1 8 H , 5 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 2 . 4 , 1 2 9 . 3 , 8 0 . 1 , 3 5 . 3 , 2 8 . 1 , 2 8 . 0 . D a t a f o r b y p r o d u c t B - k e t o e s t e r V I - 6 4 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 4 1 - 5 . 3 8 ( 2 H , m ) , 3 . 2 9 ( 2 H , s ) , 2 . 5 3 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) , 2 . 2 8 - 2 . 2 1 ( 6 H , m ) , 1 . 4 2 ( 9 H , s ) , 1 . 3 9 ( 9 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 2 . 5 , 1 7 2 . 4 , 1 6 6 . 3 , 1 2 9 . 6 , 1 2 9 . 1 , 8 1 . 8 , 8 0 . 5 , 5 0 . 6 , 4 2 . 4 , 4 1 . 5 , 3 5 . 2 , 2 8 . 0 , 2 7 . 9 , 2 6 . 3 , 2 6 . 0 , 2 3 . 2 , 1 4 . 0 . o - 0 9 H [ B U O W O ' B U A D - m i x - B = t 8 O M U B U 9 5 % , > 9 7 % 6 6 u s 0 O H 0 V l - 6 0 V l - 6 1 A D - m i x - B ( 1 3 . 3 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ’ B u O H : H 2 0 ( 9 0 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 0 . 8 9 g , 9 . 4 m m o l ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h o l e fi n 4 7 9 V I - 6 0 ( 2 . 6 7 g , 9 . 4 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 1 4 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 1 0 0 m L ) a n d H 2 0 ( 6 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 6 0 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O a , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % t o 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d t h e d i o l V I - 6 l i n 9 5 % y i e l d ( 2 . 8 3 g ) a n d > 9 7 % e e . D a t a f o r ( E ) - d i - t e r t - b u t y l - 4 - o c t e n e - 1 , 8 - d i o a t e V I - 6 l z z 7 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 4 4 - 3 . 3 6 ( 2 H , m ) , 2 . 8 9 ( 2 H , d , J = 4 . 9 H z ) , 2 . 4 0 ( 4 H , t , J = 7 . 0 H z ) , 1 . 8 4 - 1 . 6 8 ( 4 H , m ) , 1 . 4 2 ( 1 8 H , 5 ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 3 . 7 , 8 0 . 6 , 7 3 . 7 , 3 1 . 9 , 2 8 . 5 , 2 8 . 0 . 0 O O H ( B U O W O B U A D ‘ m i X ' a ; b O k / M O B U 9 5 % , > 9 7 % 9 9 u 0 O H 0 V I - G O V l - 6 5 P r o c e d u r e t o m a k e d i o l V I - 6 5 w a s t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f d i o l V 1 - 6 1 e x c e p t f o r u s i n g A D - m i x - a . D a t a f o r d i o l V 1 - 6 5 : [ ( 1 1 0 2 0 - 6 . 8 ( c 1 . 1 5 , C H 2 C 1 2 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 4 3 - 3 . 3 6 ( 2 H , m ) , 3 . 0 2 - 2 . 9 4 ( 2 H , b r ) , 2 . 3 9 ( 4 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 4 - 1 . 6 8 ( 4 H , m ) , 1 . 4 1 ( 1 8 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 8 , 8 0 . 7 , 7 3 . 8 , 3 1 . 9 , 2 8 . 5 , 2 8 . 0 . 0 9 ” M 9 0 O M e X r . O ’ B L l ) K O 9 B u O 2 T O H F ? - ‘ B u O M O ' B u H P - s . o o 9 6 % o o V I - 6 1 V l - 6 6 p - T o l u e n e s u l f o n i c a c i d ( p - T s O H , 0 . 1 9 g , 0 . 8 9 m m o l ) w a s a d d e d a s o n e p o r t i o n t o t h e s o l u t i o n o f d i o l V I - 6 1 ( 2 . 8 3 g , 8 . 9 m m o l ) a n d 2 , 2 - d i m e t h o x y p r o p a n e ( 1 0 0 m L ) . 4 8 0 H o t o v e n d r i e d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s ( 1 . 2 g ) w a s a l s o a d d e d a n d t h e m i x e d s l u r r y w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e s l u r r y w a s t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d a n d w a s h e d w i t h E t O A c ( 4 x 6 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i d e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y y i e l d e d t h e p r o t e c t e d d i o l V I - 6 6 i n 9 6 % y i e l d ( 3 . 0 5 g ) . D a t a f o r d i o l V l - 6 6 : [ ( 1 ) 1 3 2 0 + 2 2 . 6 ( c 2 . 4 9 , C H 2 C 1 2 ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 6 1 - 3 . 5 7 ( 2 H , m ) , 2 . 4 4 - 2 . 2 . 2 8 ( 4 H , m ) , 1 . 8 9 - 1 . 8 3 ( 2 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 9 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 ( 1 8 H , 3 ) , 1 . 3 3 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 2 . 4 , 1 0 8 . 3 , 8 0 . 2 , 7 9 . 7 , 3 1 . 9 , 2 8 . 1 , 2 7 . 8 , 2 7 . 2 . 0 O H O O T E S T E S C I , E 1 N B u c k / M O B ” 3 > ‘ B U O W Y O ' B U O H 0 D M A P é J J ' I F . R T O T E S Q V I - 6 5 / ° V I - 6 7 T o a s o l u t i o n o f t h e d i o l V I - 6 5 ( 1 . 3 8 g , 4 . 3 4 m m o l ) i n T H F ( 4 5 m L ) t r i e t h y l a m i n e ( 1 5 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y t r i e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 2 . 2 1 m L , 1 3 . 0 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 1 g , 1 . 7 4 m o l ) a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d u n d e r N 2 f o r 3 h a f t e r w h i c h t i m e i t w a s q u e n c h e d b y a d d i n g s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 4 5 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h l : 5 E t O A c : h e x a n e s ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d c r u d e o i l w h i c h w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 % E t O A c i n h e x a n e s ) p r o v i d i n g t h e f u l l y p r o t e c t e d d i o l V I - 6 7 ( 2 . 1 2 g , 9 0 % ) . D a t a f o r d i - T E S e t h e r V I - 6 7 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 5 8 - 3 . 5 3 ( 2 H , m ) , 2 . 3 9 - 2 . 2 8 ( 2 H , m ) , 2 . 1 9 - 2 . 0 8 ( 2 H , m ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 7 ( 2 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 5 4 ( 2 H , m ) , 1 . 4 1 4 8 1 t B U 0 O O 9 . M V l - 6 6 O O ' 8 U D E 1 I 2 B 0 A . L - 0 H ° C H O X ? O W V l - 6 8 6 O 9 % H + H 0 0 V I - 6 9 Q . 2 4 % H O ( 1 8 H , 8 ) , 0 . 9 1 ( 1 8 H , t , J = 7 . 8 H z ) , 0 . 5 7 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 1 , 7 9 . 9 , 7 4 . 5 , 3 2 . 6 , 2 8 . 1 , 2 6 . 1 , 6 . 9 , 5 . 1 . T o a 0 ° C s o l u t i o n o f d i e s t e r V I - 6 6 ( 1 . 1 4 g , 3 . 1 8 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 3 5 m L ) , D I B A L - H ( 1 5 . 9 m m o l , 6 . 4 m L o f 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d u n d e r N 2 . A f t e r s t i r r i n g f o r 3 0 m i n . a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d p o t a s s i u m - s o d i u m t a r t r a t e s o l u t i o n ( 8 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T . E t h ( 8 0 m L ) , H 2 0 ( 3 2 m L ) a n d g l y c e r o l ( 8 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e t w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 2 x 6 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g S O 4 , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e c r u d e p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 1 0 % t o 6 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d d i o l V I - 6 8 a s a c o l o r l e s s o i l ( 0 . 5 0 g , 6 9 % ) a n d a l d e h y d e V I - 6 9 i n 2 4 % ( 0 . 1 6 g ) . D a t a f o r d i o l V I - 6 8 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 5 7 - 3 . 5 0 ( 6 H , m ) , 3 . 3 4 - 3 . 2 4 ( 2 H , b r ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 7 ( 6 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 4 4 ( 2 H , m ) , 1 . 3 0 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 0 8 . 0 , 8 0 . 6 , 6 2 . 1 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 7 . 1 . D a t a f o r a l d e h y d e V I - 6 9 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 3 ( 1 H , s ) , 3 . 6 0 - 3 . 5 6 ( 4 H , m ) , 2 . 6 4 - 2 . 5 0 ( 2 H , m ) , 1 . 9 7 - 1 . 4 7 ( 6 H , m ) , 1 . 3 0 ( 3 H , s ) , 1 . 1 8 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 7 , 1 0 8 . 3 , 8 0 . 5 , 7 9 . 7 , 6 2 . 3 , 4 0 . 2 , 2 9 . 6 , 2 9 . 2 , 2 7 . 1 , 2 4 . 6 . 4 8 2 O O . O O : C o l l i n ' s r e a n t : H O W O H 9 6 % H W — W H T E A , C H Z C I Z w a s 5 2 % 0 v 1 - 7 0 0 D i o l V I - 6 8 ( 0 . 1 4 g , 0 . 6 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l r o m e t h a n e ( 4 . 5 m L ) a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i e t h y l a m i n e ( 0 . 4 1 m L , 2 . 5 9 m m o l ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y a s o l u t i o n o f C o l l i n ’ s r e a g e n t ( 0 . 3 5 g , 1 . 9 4 m m o l ) d i s s o l v e d i n d r y D M S O ( 2 . 4 m L ) . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a n d q u e n c h e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 9 m L ) a n d h e x a n e s ( 1 8 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s o l v e n t s w e r e w a s h e d w i t h s a t . s o d i u m b i c a r b o n a t e , t h e n 1 M s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c . T h e w a t e r l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h 2 : 1 h e x a n e s : E t z O a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r N a s t 4 a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o g i v e t h e d e s i r e d d i - a l d e h y d e V I - 7 0 i n 5 2 % y i e l d ( 7 2 m g ) . D a t a f o r d i - a l d e h y d e V I - 7 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 9 . 7 5 ( 1 H , t , J = 1 . 2 H z ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 2 . 6 6 - 2 . 4 8 ( 4 H , m ) , 1 . 9 8 - 1 . 8 7 ( 2 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 5 ( 2 H , m ) , 1 . 2 9 ( 6 H , s ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 6 , 1 0 8 . 6 , 7 9 . 5 , 4 0 . 2 , 2 7 . 2 , 2 4 . 8 . 0 9 H 0 o r e s = T E S C I , E t N = O H O D M A P , T H F . R T O T E S O V l - 6 1 9 7 " v 1 - 1 1 4 D a t a f o r b i s - T E S e t h e r V I - l l 4 : [ 0 . ] 1 3 2 0 + 3 4 9 9 ( c 3 . 4 3 5 , C H 2 C 1 2 ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 5 7 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 2 3 8 - 2 . 2 8 ( 2 H , m ) , 2 . 1 9 - 2 . 1 3 ( 2 H , m ) , 1 . 9 7 - 1 . 8 5 ( 2 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 0 ( 2 H , m ) , 1 . 4 1 ( 1 8 H , 8 ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 7 . 9 H z ) , 0 . 5 9 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 3 . 1 , 7 9 . 9 , 7 4 . 5 , 3 2 . 6 , 2 8 . 1 , 2 6 . 0 , 6 . 9 , 5 . 0 . 4 8 3 0 Q T E S o r e s , = 0 3 3 ” D I B A L - H 5 B u O ; H O M M / O H - O 2 o r e s o 3 2 3 0 / " C o r e s v 1 - 1 1 4 v 1 - 1 1 5 D a t a f o r d i o l v 1 - 1 1 5 : [ 5 1 1 , 2 0 + 3 3 5 ( c 1 . 5 0 , C H Z C I Z ) , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 6 3 - 3 . 5 7 ( 6 H , m ) , 1 7 1 4 2 3 ( 8 H , m ) , 0 . 9 4 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 5 7 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 . 4 , 6 3 . 2 , 2 9 . 9 , 2 6 . 6 , 6 . 9 , 5 . 1 . o r e s H O W T E M P O C H C l 5 - H o r e s ’ , 2 2 ( " m a s o 6 5 % . v 1 - 1 1 5 V l - 1 1 6 T o a s o l u t i o n o f d i o l V l - l l S ( 2 0 m g , 0 . 0 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e , b i s a c e t o x y i o d o b e n z e n e ( 3 5 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w a s a d d e d . A f t e r a d d i t i o n o f T E M P O ( 1 . 5 m g , 0 . 0 1 m m o l ) t h e c l e a r o r a n g e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t R T f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a n d t r e a t e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m s u l f i t e s o l u t i o n u n t i l i t b e c a m e c o l o r l e s s . U p o n s e p a r a t i o n o f t h e l a y e r s , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a z S O 4 , c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h d i - a l d e h y d e V I - l l 6 a s a c o l o r l e s s o i l ( 1 3 m g , 6 5 % ) . D a t a f o r d i - a l d e h y d e V 1 - 1 1 6 : [ 5 1 9 2 0 + 2 5 9 ( c 2 . 6 2 5 , C H Z C I Z ) , 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 6 ( 1 H , t , J = 1 . 5 H z ) , 3 . 6 2 ( 2 H , d t , J = 9 . 5 , 4 . 3 H z ) , 2 . 5 9 - 2 . 3 5 ( 4 H , m ) , 2 . 0 4 - 1 . 9 3 ( 2 H , m ) , 1 . 7 3 - 1 . 6 3 ( 2 H , m ) , 0 . 9 4 ( 1 8 H , t , J = 8 . 2 H z ) , 0 . 5 7 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 2 0 2 . 0 , 7 3 . 9 , 4 0 . 6 , 2 2 . 4 , 6 . 4 , 4 . 5 . 4 8 4 0 . 9 D I B A L - H 0 9 b q u o ' B u > H M H t o l u e n e , - 7 8 ° C 0 o O 0 3 0 m i n V l - 6 6 8 7 % V l - 7 0 A s o l u t i o n o f d i e s t e r V I - 6 6 ( 1 . 9 6 g , 5 . 4 7 m m o l ) i n t o l u e n e ( 2 5 m L ) w a s c o o l e d t o p - 7 8 ° C . D I B A L - H ( 5 . 5 3 m L , 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n . A c e t i c a c i d ( 1 m L ) w a s s l o w l y a d d e d a t ~ 7 8 ° C t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d a f t e r s a t . p o t a s s i u m - s o d i u m t a r t r a t e s o l u t i o n ( 6 5 m L ) w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o R T . 3 2 0 ( 6 5 m L ) , H 2 0 ( 2 6 m L ) a n d g l y c e r o l ( 6 . 6 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e t w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 4 x 8 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d ( M g S O 4 ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i f i c a t i o n ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d d i a l d e h y d e V I - 7 0 i n o n e s t e p ( 1 . 0 2 g , 8 7 % ) . D a t a f o r d i - a l d e h y d e V I - 7 0 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 5 ( 1 H , t , J = 1 . 2 H z ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 4 ( 2 H , m ) , 2 . 6 6 - 2 . 4 8 ( 4 H , m ) , 1 . 9 8 - l . 8 7 ( 2 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 5 ( 2 H , m ) , 1 . 2 9 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 1 . 6 , 1 0 8 . 6 , 7 9 . 5 , 4 0 . 2 , 2 7 . 2 , 2 4 . 8 . O O T E S D I B A L - H O O T E S f O ' B U > H B U O t o l e n e 7 8 ° C H u , - O T E S O 3 0 m i n O T E S O V l - 6 7 3 5 % V I - 7 1 D a t a f o r d i - a l d e h y d e v 1 - 7 1 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 . 7 4 ( 1 H , t , J = 1 . 7 H z ) , 3 . 6 3 - 3 . 6 0 ( 2 H , m ) , 2 5 8 - 2 . 4 9 ( 2 H , m ) , 2 . 4 2 — 2 . 3 5 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 3 ( 2 H , m ) , l . 6 8 - l . 6 2 ( 2 H , m ) , 0 . 9 2 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 2 0 2 . 4 , 7 4 . 4 , 4 1 . 0 , 2 2 . 9 , 6 . 8 , 5 . 0 . 4 8 5 O X . > < H M H 1 3 1 1 3 1 3 0 1 1 0 0 2 5 ! 0 O O T H F , r e f l u x E D Z C W W C O Z E t 0 9 5 % V l - 7 0 v | . 7 2 A s o l u t i o n o f d i - a l d e h y d e V I - 7 0 ( 2 1 2 m g , 0 . 9 9 m m o l ) a n d ( c a r b e t h o x y m e t y l e n e ) t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e ( 2 . 0 7 g , 5 . 0 m m o l ) i n T H F ( 1 2 m L ) w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 6 h . A f t e r c o o l i n g t h e s o l u t i o n t o R T , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o a f f o r d b i s - 0 . , B - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r V I - 7 2 ( 3 4 6 m g , 9 7 % ) . D a t a f o r b i s - 0 t , B - u n s a t u r a t e d t r a n s - e s t e r v 1 . 7 2 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 9 4 ( 2 H , d t , J = 1 5 . 6 , 6 . 8 H z ) , 5 . 8 0 ( 2 H , d t , J = 1 5 . 8 , 1 . 5 H z ) , 4 . 1 4 ( 4 H , q , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 6 0 - 3 . 5 6 ( 2 H , m ) , 2 . 4 1 - 2 . 3 5 ( 2 H , m ) , 2 . 3 0 - 2 2 1 ( 2 H , m ) , 1 . 6 5 - 1 . 6 1 ( 4 H , m ) , 1 . 3 3 ( 6 H , s ) , 1 . 2 4 ( 6 H , t , J = 7 . 0 H z ) ; l 3 c N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 6 . 5 , 1 4 7 . 9 , 1 2 1 . 8 , 1 0 8 . 4 , 7 9 . 8 , 6 0 . 1 , 3 1 . 2 , 2 8 . 6 , 2 7 . 2 , 1 4 . 2 . X X O 9 D I B A L - H O 9 W W H O W — M O H E t 0 2 C \ / C O g E t E t 2 0 , 0 ° c \ v | . 7 2 8 1 % V I - 7 4 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f d i e s t e r V I - 7 2 ( 0 . 3 6 g , 1 . 0 2 m m o l ) i n d i e t h y l e t h e r ( 1 0 m L ) , D I B A L - H ( 5 . 1 m m o l , 2 . 1 m L o f 2 . 5 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d u n d e r N 2 . A f t e r s t i r r i n g f o r 3 0 m i n . a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d p o t a s s i u m — s o d i u m t a r t r a t e s o l u t i o n ( 2 5 m L ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T . E t 2 0 ( 2 5 m L ) , H 2 0 ( 1 0 m L ) a n d g l y c e r o l ( 2 . 5 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t a n t h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e t w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 2 x 3 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s 4 8 6 w e r e d r i e d ( M g S O a ) , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 8 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a f f o r d e d a l l y l i c d i o l V I - 7 4 a s a c o l o r l e s s o i l ( 2 2 1 m g , 8 1 % ) . D a t a f o r a l l y l i c d i o l V I - 7 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 6 8 - 5 . 6 0 ( 4 H , m ) , 4 . 0 3 ( 4 H , d , J = 4 . 5 H z ) , 3 . 5 9 - 3 . 5 7 ( 2 H , m ) , 2 . 2 2 - 2 . 1 8 ( 2 H , m ) , 2 . 1 1 - 2 . 0 7 ( 2 H , m ) , 1 . 8 8 ( 2 H , b r ) , 1 . 5 9 - 1 . 5 5 ( 4 H , m ) , 1 . 3 3 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 1 . 9 , 1 2 9 . 5 , 1 0 8 . 0 , 8 0 . 1 , 6 3 . 4 , 3 2 . 2 , 2 8 . 6 , 2 7 . 2 . 0 X 0 X 0 : N a H , B n B r 0 ~ H O W W V O H 4 ' W W \ T B A I , T H F , r e fl u x B n o \ / 0 3 ” V l - 7 4 8 7 % v 1 - 7 3 T o a s l u r r y o f N a H ( 0 . 3 g , 7 . 5 m m o l ) i n T H F ( 8 m L ) , d i o l V I - 7 4 ( 0 . 6 8 g , 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r l h a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . B e n z y l b r o m i d e ( 0 . 9 1 m L , 7 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 0 . 1 9 g ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n h e a t e d t o 6 0 ° C f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e H 2 0 ( 1 0 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 3 2 0 ( 3 x 1 5 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s a f t e r d r y i n g ( M g S O 4 ) w e r e c o n c e n t r a t e d . D i b e n z y l e t h e r V I - 7 6 w a s o b t a i n e d ( 0 . 9 9 g , 8 7 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . D a t a f o r d i b e n z y l e t h e r V I - 7 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 6 - 7 2 4 ( 1 0 H , m ) , 5 . 7 6 - 5 . 6 0 ( 4 H , m ) , 4 . 4 9 ( 4 H , s ) , 3 . 9 6 ( 4 H , d , J = 5 . 9 H z ) , 3 . 6 2 - 3 . 6 0 ( 2 H , m ) , 2 . 2 8 - 2 . 1 2 ( 4 H , m ) , l . 6 3 - 1 . 5 9 ( 4 H , m ) , 1 . 3 7 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 4 , 1 3 3 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 8 , 1 0 8 . 0 , 8 0 . 2 , 7 1 . 9 , 7 0 . 7 , 3 2 . 3 , 2 8 . 8 , 2 7 . 3 . 4 8 7 T h e P r e p a r a t i o n o f d i e n e p r e c u r s o r V I - 7 7 w a s t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f d i e n e V I - 7 6 . 0 O T E S P h 3 P C H C 0 2 E t O T E S H t E t O z C / / C O E t H T H F . r e f l u x 2 O T E S o 7 2 % O T E S V l - 7 1 V l - 7 3 D a t a f o r d i e s t e r v 1 - 7 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 9 6 ( 2 H , d t , J = 1 5 . 6 , 6 . 9 H z ) , 5 . 7 9 ( 2 H , d , J = 1 5 . 7 H z ) , 4 . 1 5 ( 4 H , q , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 6 1 - 3 . 5 5 ( 2 H , m ) , 2 3 8 - 2 . 3 1 ( 2 H , m ) , 2 . 1 4 — 2 . 0 7 ( 2 H , m ) , 1 . 8 1 - 1 . 6 3 ( 2 H , m ) , 1 . 4 6 - 1 . 3 5 ( 2 H , m ) , 1 . 2 6 ( 6 H , t , J = 7 . 2 H z ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 6 6 . 6 , 1 4 9 . 1 , 1 2 1 . 3 , 7 4 . 7 , 6 0 . 1 , 2 9 . 3 , 2 8 . 8 , 1 4 . 2 , 6 . 9 , 5 . 1 . B O 0 o r e s D I B A L H / o r e s / O H / / — — > 2 C 0 2 E t 5 , 2 0 , 0 0 0 H O o r e s 7 6 % o r e s v 1 - 7 3 v 1 - 7 5 D a t a f o r a l l y l i c d i o l V I - 7 5 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 . 7 1 - 5 . 5 9 ( 4 H , m ) , 4 . 0 5 ( 4 H , d , J = 5 . 1 H z ) , 3 . 5 6 - 3 . 5 2 ( 2 H , m ) , 2 . 2 3 - 2 . 1 7 ( 2 H , m ) , 1 . 9 8 - 1 . 9 2 ( 2 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 6 ( 2 H , m ) , 1 . 3 8 - l . 3 0 ( 4 H , m ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 3 . 4 , 1 2 8 . 9 , 7 4 . 9 , 6 3 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 3 , 6 . 9 , 5 . 2 . O T E S N a H , B n B r O T E S / / O H > ” 0 T B A I , T H F , r e fl u x B n O / / 0 3 ” o n e s 7 6 % o r e s v 1 - 7 5 v 1 . 7 7 D a t a f o r d i b e n z y l e t h e r V I - 7 7 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 6 - 7 . 2 4 ( 1 0 H , m ) , 5 . 7 5 - 5 . 0 9 ( 4 H , m ) , 4 . 4 8 ( 4 H , s ) , 3 . 9 5 ( 4 H , d , J = 5 . 9 H z ) , 3 . 5 7 - 3 . 4 5 ( 2 H , m ) , 2 . 2 3 - 2 . 2 1 ( 2 H , m ) , 2 . 0 9 - 1 . 9 5 ( 2 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 8 ( 2 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 3 4 ( 2 H , m ) , 0 . 9 4 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 4 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 3 , 7 5 . 0 , 7 1 . 9 , 7 1 . 0 , 2 9 . 9 , 2 9 . 5 , 1 4 . 9 , 7 . 0 , 5 . 2 . 4 8 8 B n c ) / \ / \ \ \ X ) ° W . 9 ' W 6 7 / \ / \ / 0 8 n A % D , - m > i 9 x 7 a - % 8 1 > o d B 9 ” n O H 5 O X v 1 6 6 ° W , 9 O 0 ” n B O H a c t i v a t e d Z n C I O C N B U G ; { B u o z c / V H , t o l u e n e v | . 3 3 2 0 % V l - 8 4 T o a s o l u t i o n o f a c y l c h l o r i d e V I - 8 3 ( 2 m L , 2 1 m m o l ) i n t o l u e n e ( 4 0 m L ) , n e w l y a c t i v a t e d z i n c d u s t ( a c t i v a t e d z i n c d u s t w a s p r e p a r e d b y w a s h i n g 2 g o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e z i n c d u s t w i t h 6 m L o f 4 N H C l f o l l o w e d b y t h o r o u g h w a s h i n g w i t h w a t e r u n t i l t h e w a s h i n g s b e c a m e n e u t r a l a n d fi n a l l y w a s h e d w i t h d r y a c e t o n e a n d t h e n d r i e d “ ’ 3 2 w a s a d d e d a n d t h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n . A t o l u e n e ( 4 0 i n v a c u o ) m L ) s o l u t i o n o f t e r t — b u t a n o l ( 2 m L , 2 1 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e s u s p e n s i o n a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h 3 2 0 ( 2 x 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h 1 0 % s o d i u m b i c a r b o n a t e ( a q . ) , b r i n e a n d d r i e d o v e r N a Z S O 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s c o n t a m i n a t e d w i t h t o l u e n e , w a s p u r i fi e d v i a f a s t c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s t o 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d p u r e t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V I - 8 4 i n 2 0 % y i e l d ( 0 . 9 2 g ) . D a t a f o r t e r t - b u t y l c r o t o n a t e V I - 8 4 2 3 0 ’ 3 5 I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 6 . 8 4 ( 1 H , h e x , J = 6 . 9 H z ) , 5 . 7 3 ( 1 H , d , J = 1 5 . 5 H z ) , 1 . 8 1 ( 3 H , d , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 4 5 ( 9 H , s ) . T h i s c o m p o u n d i s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a n d t h e 1 H N M R s p e c t r u m i s c o m p a r a b l e a s t h e r e p o r t e d d a t a i n r e f e r e n c e 3 5 . A D - m i x - a ( 0 . 5 5 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ' B u O H : H 2 0 ( 4 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 3 7 m g , 0 . 3 8 m m o l ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l 4 8 9 a l l t h e s o l i d s d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C u p o n w h i c h d i e n e V I - 7 6 ( 8 7 m g , 0 . 1 9 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 1 . 2 g ) w a s a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 1 0 m L ) a n d H 2 0 ( 6 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 0 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a z s o a , c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o p u r e E t O A c ) t o y i e l d t h e t e t r a - 0 1 V I - 8 6 i n 8 1 % y i e l d ( 8 0 m g ) a n d > 9 7 % d e . D a t a f o r t e t r a - 0 1 V I - 8 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 6 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 3 ( 4 H , d d , J = 1 8 . 6 , 1 2 . 0 H z ) , 3 . 6 7 - 3 . 5 3 ( 1 0 H , m ) , 2 . 8 1 ( 2 H , b r ) , 2 . 6 8 ( 2 H , b r ) , 1 . 7 9 - 1 . 4 9 ( 8 H , m ) , 1 . 3 5 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 8 , 1 0 8 . 2 , 8 1 . 1 , 7 3 . 6 , 7 2 . 7 , 7 2 . 4 , 7 1 . 9 , 3 0 . 3 , 2 8 . 7 , 2 7 . 3 . O T E S 9 H O T E S 9 H A D — m i x - ’ : B n O / / 0 8 ” B i B n o ; ; 0 8 " o r e s 3 6 % » > 9 7 % 0 ' 9 6 H o r e s O H v | . 7 7 V I - 8 7 T h e d o u b l e S A D s e q u e n c e , t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f t e t r a o l V I - l 9 , g a v e t e t r a o l V I - 8 7 i n 8 6 % y i e l d a n d > 9 7 % d e . D a t a f o r t e t r a o l V I - 8 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 5 - 7 . 2 6 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 3 ( 4 H , d d , J = 1 4 . 4 , 1 2 . 0 H z ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 3 ( 1 0 H , m ) , 2 . 6 1 ( 4 H , d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 2 H z ) , 1 . 8 3 - 1 . 7 9 ( 2 H , m ) , 1 . 6 9 - 1 . 6 4 ( 2 H , m ) , 1 . 4 5 - 1 . 4 2 ( 2 H , m ) , 1 . 3 1 - 1 . 2 4 ( 2 H , m ) , 0 . 9 2 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 ( 2 N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 7 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7 , 7 5 . 7 , 7 3 . 7 , 7 2 . 8 , 7 2 . 6 , 7 2 . 3 , 3 0 . 8 , 2 6 . 6 , 6 . 9 , 5 . 1 . 4 9 0 O H 0 X 0 O H C H 3 C ( O C H 3 ) 3 9 A 9 0 A c B n O W O B n B F 3 0 3 2 B r ‘ O \ / \ . ~ : ) ) _ _ . \ ~ ‘ O J J \ / O B n 5 C H 2 C I 2 , R T 5 O H O H 4 4 % V I - 8 8 N e w l y d i s t i l l e d d r y B F 3 ° O E t 2 ( 9 . 7 1 . 1 L , 0 . 0 7 7 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f t e t r a o l V I - 8 6 ( 4 0 m g , 0 . 0 7 7 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 2 4 1 1 1 . , 0 . 1 8 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 . 5 m L ) a t R T . A f t e r 1 h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h a c e t o n e a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h t h e b i s - a d j a c e n t T H F V I - 8 8 ( 1 8 m g , 4 4 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s — a d j a c e n t T H F V I - 8 8 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 2 - 7 . 2 4 ( 1 0 H , m ) , - ' - 5 . 0 6 - 5 . 0 3 ( 2 H , m ) , 4 . 5 1 ( 4 H , d d , J = 2 7 . 8 , 1 2 . 2 H z ) , 4 . 1 2 ( 2 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 7 . 3 . 8 5 ( 2 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 5 8 ( 4 H , m ) , 2 . 0 5 ( 6 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 7 ( 2 H , m ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 9 ( 2 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 6 ( 4 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 5 , 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 1 . 9 , 7 7 . 9 , 7 3 . 9 , 7 3 . 1 , 6 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 1 . 2 . O H O T E S O H C H 3 C ( O C H 3 ) 3 0 A c Q A c B n O ' ; O B n B F 3 ' O E t 2 = 8 0 0 0 4 . 0 4 . ' O B n O H O T E S O H 0 1 - 1 2 0 1 2 , R T V l - 8 7 6 5 ‘ “ ' 3 9 N e w l y d i s t i l l e d d r y B F 3 ° O E t 2 ( 2 4 . 4 “ L , 0 . 1 9 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n o f t e t r a - o l V I - 8 7 ( 1 3 0 m g , 0 . 1 8 4 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 5 9 u L , 0 . 4 6 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a t R T . A f t e r 1 h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h a c e t o n e a n d t h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % t o 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h t h e b i s - a d j a c e n t T H F V I - 8 9 ( 6 3 m g , 6 5 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r b i s - a d j a c e n t T H F V I - 8 9 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 5 ( 1 0 H , m ) , 4 9 1 5 . 0 6 - 5 . 0 3 ( 2 H , m ) , 4 . 5 0 ( 4 H , d d , J = 2 7 . 9 , 1 2 . 2 H z ) , 4 . 1 2 ( 2 H , q , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 8 8 - 3 . 8 5 ( 2 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 5 9 ( 4 H , m ) , 2 . 0 5 ( 6 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 8 9 ( 4 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 5 ( 4 H , m ) ; 1 3 C N N I R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 4 , 1 3 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 1 . 8 , 7 7 . 9 , 7 3 . 9 , 7 3 . 1 , 6 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 1 . 1 . O T E S N a H ( 1 . 1 s q . ) O T E S B n B r ( 1 . 1 s q . ) H O / / O H 4 H O / / O B n T B A I , T H F O T E S 4 0 % O T E S V I - 7 5 V I - 9 0 T o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 5 7 m g , 1 . 4 3 m m o l , 1 . 1 e q u i v ) i n T H F ( 5 m L ) , d i o l V I - 7 5 ( 0 . 5 9 g , 1 . 2 9 m m o l , 1 e q u i v ) w a s a d d e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d f o r l h a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . B e n z y l b r o m i d e ( 0 . 1 7 m L , 1 . 4 3 m m o l , 1 . 1 e q u i v ) w a s a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 4 8 m g , 0 . 1 3 m m o l , 0 . 1 e q u i v ) . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e , H 2 0 ( 5 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t z O ( 3 x 1 0 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . M o n o - b e n z y l e t h e r V I - 9 0 w a s o b t a i n e d ( 0 . 2 8 2 g , 4 0 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 5 % t o 1 0 % t o 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a l o n g w i t h d i b e n z y l e t h e r V I - 7 7 ( 6 0 m g , 7 % ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l d i o l ( 0 . 1 9 1 g , 3 2 % ) . D a t a f o r m o n o - b e n z y l e t h e r V I - 9 0 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( 5 H , m ) , 5 . 7 4 - 5 . 5 9 ( 4 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 0 6 ( 2 H , d , J = 5 . 4 H z ) , 3 . 9 6 ( 2 H , d , J = 5 . 9 H z ) , 3 . 5 8 - 3 . 5 5 ( 2 H , m ) , 2 . 2 4 - 2 . 2 0 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 4 ( 2 H , m ) , 1 . 7 4 - 1 . 6 9 ( 2 H , m ) , 1 . 3 9 - 1 . 3 5 ( 3 H , m ) , 0 . 9 5 ( 1 8 H , m , J = 7 . 8 H z ) , 0 . 5 7 ( 1 2 H , q , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 3 4 . 8 , 1 3 3 . 4 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 2 , 7 4 . 9 , 4 9 2 l - 5 _ _ ; n i " . ' 7 1 . 8 , 7 0 . 9 , 6 3 . 8 , 2 9 . 9 , 2 9 . 8 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 6 . 9 , 5 . 2 . o r e s O T E S N a H , P M B C I H O / / 0 8 " : P M B O / / 0 8 " o r e s T B A I . T H F o r e s 4 0 % V I - 9 0 v 1 - 9 1 T o a s u s p e n s i o n o f N a H ( 6 . 8 m g , 0 . 1 7 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , a s o l u t i o n o f a l c o h o l V I - 9 0 ( 3 1 m g , 0 . 0 5 7 m m o l ) i n 1 m L T H F w a s a d d e d a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 h . P M B C I ( 1 2 1 1 L , 0 . 0 8 6 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e f o l l o w e d b y T B A I ( 8 . 4 m g , 0 . 0 2 3 m m o l ) . T h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e s a t . N H a C l ( 5 m L ) w a s c a r e f u l l y a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t Z O ( 3 x 8 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M g 3 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P M B e t h e r V I - 9 l w a s o b t a i n e d ( 1 5 m g , 4 0 % ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n ( 5 % t o 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) a l o n g w i t h r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l a l c o h o l V I - 9 0 ( 5 . 1 m g , 1 6 % ) . O T E S N H O T E S O T E S C S A , C H 2 0 ' : O T E S V F W 3 7 % : V l - 9 1 A l c o h o l V I - 9 0 ( 4 5 m g , 0 . 0 8 2 m m o l ) a n d t r i c h l o r a c e t i m i d a t e ( 2 8 m g , 0 . 0 9 8 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) . C a m p h o r s u l f o n i c a c i d ( C S A , 2 m g , 0 . 0 0 8 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 h . S a t . s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e m i x t u r e w a s s e p a r a t e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 4 9 3 a f a ’ . ‘ 1 ' 0 “ : ‘ A B n O 0 1 , , 0 1 . , t O B n K 2 0 0 3 B n O O , “ O , “ : O B n . E t O A c ( 4 x 5 m L ) , d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d P M B e t h e r V I - 9 l ( 2 0 m g , 3 7 % ) a l o n g w i t h r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l a l c o h o l ( 2 3 . 3 m g , 5 2 % ) . D a t a f o r P M B e t h e r V I - 9 l : I H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 6 - 7 2 2 ( 7 H , m ) , 6 . 8 5 ( 2 H , d , J = 8 . 7 H z ) , 5 . 7 9 - 5 . 5 4 ( 4 H , m ) , 4 . 4 8 ( 2 H , s ) , 4 . 4 0 ( 2 H , s ) , 3 . 9 3 ( 4 H , d d , J = 9 . 4 , 6 . 0 H z ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 5 8 - 3 . 5 2 ( 2 H , m ) , 2 3 1 - 2 . 1 5 ( 2 H , m ) , 2 . 0 3 - 1 . 8 8 ( 2 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 3 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 - 1 . 3 0 ( 2 H , m ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 8 . 1 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 5 . 0 , 1 3 4 . 9 , 1 2 9 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 3 , 1 1 3 . 7 , 7 5 . 0 , 7 1 . 9 , 7 1 . 5 , 7 1 . 0 , 7 0 . 7 , 5 5 . 3 , 2 9 . 8 , 2 9 . 4 , 6 . 9 , 5 . 2 . 0 A c 0 A c O H O H M e O H V H S 7 6 % w a s B i s - a d j a c e n t T H F a c e t a t e V I - 8 9 ( 4 1 0 m g , 0 . 7 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 8 m L ) . S o l i d K 2 C 0 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C 0 3 ( 1 0 m L ) a n d H 2 0 ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e m i x e d a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , t h e s o l v e n t s w e r e e v a p o r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . B i s - T H F d i o l V I - 9 3 w a s o b t a i n e d i n 7 6 % y i e l d ( 2 6 0 m g ) . D a t a f o r b i s - T H F d i o l V I - 9 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 . 3 3 - 7 . 2 4 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 1 ( 4 H , d d , J = 2 1 . 5 , 1 2 . 0 H z ) , 3 . 9 7 - 3 . 8 1 ( 6 H , m ) , 3 5 8 - 3 . 4 4 ( 4 H , m ) , 2 . 7 3 ( 2 H , b r ) , 1 . 9 3 - 1 . 8 3 ( 6 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 5 6 ( 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 7 . 9 , 1 2 8 . 2 , 4 9 4 1 4 . 1 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 8 2 . 2 , 7 9 . 9 , 7 3 . 2 , 7 1 . 6 , 7 1 . 4 , 2 8 . 4 , 2 6 . 6 . O H O H . . O T B S o r e s B n o O " . O ” . 7 c a n T B S O T f , 2 , 6 ' l u t l d l n e : B n O o " . O ” . : O B n 0 1 4 2 0 1 2 . 0 ° C w a s 8 6 % v 1 - 9 4 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f b i s - T H F d i o l V I - 9 3 ( 2 4 0 m g , 0 . 5 6 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 1 m L ) , 2 , 6 l u t i d i n e ( 0 . 1 8 m L , 1 . 5 1 m m o l ) a n d T B S O T f ( 0 . 3 4 m L , 1 . 4 0 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r . A f t e r 3 0 m i n a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 5 m L ) , c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c r u d e o i l . U p o n p u r i fi c a t i o n o f t h e o i l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) , b i s - T B S e t h e r V I - 9 4 w a s o b t a i n e d i n 8 6 % y i e l d ( 3 1 2 m g ) . D a t a f o r b i s - T B S e t h e r V I - 9 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 3 2 - 7 2 2 ( 1 0 H , m ) , 4 . 4 8 ( 4 H , d d , J = 1 9 . 8 , 1 2 . 0 H z ) , 4 . 0 1 - 3 . 8 3 ( 6 H , m ) , 3 . 4 9 - 3 . 4 6 ( 2 H , m ) , 3 . 3 8 - 3 . 3 5 ( 2 H , m ) , 1 . 8 8 - 1 . 8 0 ( 6 H , m ) , 1 . 6 6 - 1 . 5 9 ( 2 H , m ) , 0 . 8 6 ( 1 8 H , s ) , 0 . 0 4 ( 1 2 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 1 . 7 , 8 0 . 2 , 7 3 . 5 , 7 3 . 3 , 7 3 . 2 , 2 8 . 5 , T ; 2 6 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 . i " i O T B S O T B S O T B S O T B S s B n O 0 : . O ” , ? O B n ” 2 ' m m H O 0 , , 0 1 , , ' 7 ' O H ~ ' . - . , u ‘ 9 8 % , ‘ “ - 9 4 V I - 9 6 D i b e n z y l e t h e r V I - 9 4 ( 2 7 1 m g , 0 . 4 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 E t O A c : i P r O H ( 5 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n , 1 0 % P d - C ( 1 0 5 m g ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n d e r H 2 ( 1 a t m ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c o m p l e t e i n 3 h a f t e r w h i c h t h e r e a c t i o n w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e d w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e 4 9 5 . c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h d i o l V I - 9 6 i n 9 8 % y i e l d ( 1 9 4 m g ) . D a t a f o r d i o l V l - 9 6 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 9 1 - 3 . 8 7 ( 2 H , m ) , 3 . 8 5 - 3 . 8 0 ( 2 H , m ) , 3 . 6 2 - 3 . 5 0 ( 6 H , m ) , 2 . 4 9 ( 2 H , b r ) , 1 . 9 9 - 1 . 9 6 ( 2 H , m ) , 1 . 9 0 - 1 . 8 6 ( 2 H , m ) , 1 . 7 2 - 1 . 6 2 ( 4 H , m ) , 0 . 8 3 ( 1 8 H , s ) , 0 . 0 3 ( 6 H , s ) ; l 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 1 . 5 , 8 1 . 4 , 7 4 . 1 , 6 5 . 6 , 2 8 . 7 , 2 8 . 1 , 2 5 . 7 , 1 7 . 9 , - 4 . 5 , - 4 . 7 . o r e s g m s O H Q H H 0 0 7 . , 0 7 . , ‘ 0 H T B A F ( 1 . 0 e q . ) H 0 0 4 . 0 1 . . ’ O H T H F , R T V I - 9 6 4 0 % V l - 9 7 T o a s o l u t i o n o f d i - T B S e t h e r V I - 9 6 ( 2 3 . 4 m g , 0 . 0 3 5 m m o l ) i n T H F ( 2 m L ) , T B A F ( 1 . 0 M s o l u t i o n i n T H F , 3 5 M L , 0 . 0 3 5 m m o l ) w a s a d d e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 6 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N H a C l ( a q . ) s o l u t i o n ( 5 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . E t O A c ( 5 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r s w e r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 8 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d t o a f f o r d a c r u d e p r o d u c t . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o p u r e E t O A c ) g a v e t h e t e t r a - o l V I - 9 7 ( 6 m g ) i n 4 0 % y i e l d . D a t a f o r t e t r a - o ] V I - 9 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 0 0 - 3 . 5 2 ( 1 0 H , m ) , 2 . 0 7 - 1 . 6 1 ( 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 2 . 5 , 8 0 . 3 , 7 3 . 1 , 6 3 . 6 , 2 8 . 7 , 2 7 . 0 . O H O H O T B S O H : T B S O T f 1 . 1 e q . : 3 0 0 O , “ O " . ' O B n ( ) > 3 0 0 O , “ O , " ' O B n 2 . 6 - l u t i d i n e ( 1 . 1 e q . ) % V H 3 5 0 V I - 9 5 T o a 0 ° C s o l u t i o n o f d i o l V I - 9 3 ( 2 0 0 m g , 0 . 4 5 m m o l ) i n C H 2 C 1 2 ( 2 0 m L ) , 2 , 6 l u t i d i n e ( 6 3 1 1 1 . , 0 . 5 4 m m o l ) a n d T B S O T f ( 0 . 1 2 m L , 0 . 5 0 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t 4 9 6 . ( A L S 1 h ‘ \ . . . . 5 1 " . 6 ' o r d e r . A f t e r 3 0 m i n a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , s a t u r a t e d N a H C O 3 s o l u t i o n ( 2 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 0 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a c r u d e o i l . U p o n p u r i fi c a t i o n o f t h e o i l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % t o 3 0 % t o 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) , m o n o - T B S e t h e r V I - 9 5 w a s o b t a i n e d i n 5 0 % y i e l d ( 1 2 5 m g ) a l o n g w i t h d i - T B S e t h e r ( 3 6 . 5 m g , 1 2 % ) a n d r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l d i o l ( 6 4 m g , 3 2 % ) . D a t a f o r m o n o - T B S e t h e r v 1 . 9 5 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 2 7 2 4 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 7 - 4 . 4 5 ( 4 H , m ) , 4 . 0 4 - 3 . 8 1 ( 6 H , m ) , 3 . 6 0 - 3 . 3 5 ( 4 H , m ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 4 ( 6 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 5 ( 2 H , m ) , 0 . 8 7 ( 9 H , s ) , 0 . 0 6 ( 3 H , s ) , 0 . 0 5 ( 3 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 3 8 . 3 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 3 , 8 2 . 0 , 8 0 . 3 , 7 9 . 7 , 7 3 . 3 , 7 3 . 2 , 7 3 . 1 , 7 2 . 9 , 7 1 . 7 , 7 1 . 6 , 7 1 . 5 , 2 8 . 6 , 2 8 . 4 , 2 6 . 9 , 2 6 . 2 , 2 5 . 9 , 1 8 . 1 , 1 4 . 1 , - 4 . 5 , - 4 . 8 . 0 A c 0 A c 0 A c g A c : H , P d / C B n O 0 7 . , 0 1 . , ' O B n 2 - H O 0 4 . 0 , , O H 8 7 % V l - 8 9 V 1 4 0 1 D i b e n z y l e t h e r V I - 8 9 ( 2 4 0 m g , 0 . 3 4 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 E t O A c : ‘ P r O H ( 7 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n , 1 0 % P d - C ( 9 3 m g ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n d e r H 2 ( 1 a t m ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c o m p l e t e i n 3 h a f t e r w h i c h t h e r e a c t i o n w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e d w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o p u r e E t O A c ) t o f u r n i s h d i o l V I - 1 0 1 i n 8 7 % y i e l d ( 1 3 7 m g ) . D a t a f o r d i o l V I - 1 0 l : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 7 7 - 4 . 7 3 ( 2 H , m ) , 4 . 0 7 ( 2 H , q , 4 9 7 . - ' " " " - " l l 1 “ “ - ? ' Q A c B n O ' . 5 0 0 A c O B n K M C % 2 8 O O % 3 H 0 0 . 8 V I - 8 “ 9 ' ( , 0 B n O 0 , 3 V l - 1 0 0 ' " O B n J = 7 . 0 H z ) , 3 . 8 4 - 3 . 6 6 ( 6 H , m ) , 3 . 2 1 ( 2 H , b r ) , 2 . 0 2 ( 6 H , s ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 1 ( 4 H , m ) , 1 . 7 0 - 1 . 5 7 ( 4 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 1 7 0 . 8 , 8 1 . 9 , 7 7 . 9 , 7 5 . 7 , 6 2 . 1 , 2 8 . 5 , 2 7 . 8 , 2 1 . 0 . o r e s o r e s O T B S 9 T B S H O 0 . . . 0 1 . . 1 O H M S G " E t a ” : M s O 0 . . 0 4 . ’ O M s 0 1 1 2 0 1 2 , 0 ° c V I - 9 6 9 8 % v 1 - 1 0 2 T h e s o l u t i o n o f d i o l V I - 9 6 ( 2 2 . 1 m g , 0 . 0 3 3 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) w a s c o o l e d t o 0 ° C . M e s y l c h l o r i d e ( 1 0 u L , 0 . 1 3 2 m m o l ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 3 0 1 1 1 . , 0 . 2 1 8 m m o l ) w e r e a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 h . A f t e r a d d i n g H 2 0 ( 5 m L ) t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , i t w a s w a r m e d t o R T a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 8 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o y i e l d t h e d i m e s y l a t e V I - 1 0 2 i n 9 8 % y i e l d ( 2 6 . 7 m g ) . D a t a f o r d i m e s y l a t e V I - 1 0 2 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 2 7 - 4 . 2 4 ( 2 H , m ) , 4 . 0 9 - 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 8 9 - 3 . 8 3 ( 6 H , m ) , 3 . 0 0 ( 6 H , s ) , 2 . 0 5 - 1 . 8 8 ( 4 H , m ) , 1 . 7 9 - 1 . 5 8 ( 4 H , m ) , 0 . 8 7 ( 1 8 H , s ) , 0 . 0 9 ( 6 H , s ) , 0 . 0 6 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 1 . 7 , 7 9 . 4 , 7 2 . 6 , 7 1 . 5 , 3 7 . 2 , 2 8 . 3 , 2 8 . 1 , 2 5 . 8 , 1 8 . 0 , - 4 . 4 , - 4 . 7 . T h e p r e p a r a t i o n o f d i o l V I - 1 0 5 w a s t h e s a m e a s t h e p r e p a r a t i o n o f d i o l V I - 9 6 . D a t a f o r s e c o n d a r y d i o l v r - 1 0 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l g ) 5 7 3 5 7 . 2 4 ( 1 0 H , m ) , 4 . 5 3 ( 4 H , d d , J = 1 6 . 1 , 1 2 . 0 H z ) , 3 . 9 9 - 3 . 8 3 ( 6 H , m ) , 3 . 6 0 - 3 . 4 3 ( 4 H , m ) , 2 . 4 6 ( 2 H , b r ) , 4 9 8 H O ’ . 8 0 B n O 8 0 . 3 v 1 - 1 0 O H O B n 4 , B n O , 6 T 2 B - 0 S u 2 l I O t . T d i f i 0 2 H C n ° e C o ' r e s . 8 0 o r e s , 0 O B n v 1 - 1 0 4 1 . 9 7 - 1 . 8 4 ( 6 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 5 ( 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 6 , 8 2 . 4 , 8 0 . 0 , 7 3 . 4 , 7 1 . 6 , 2 8 . 5 , 2 6 . 7 . 9 7 % D a t a f o r d i - T B S e t h e r V I - 1 0 4 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 7 . 3 1 - 7 . 2 3 ( 1 0 H , m ) , 4 . 4 8 ( 4 H , d d , J = 1 5 . 4 , 1 2 . 0 H z ) , 3 . 9 8 - 3 . 8 3 ( 6 H , m ) , 3 . 5 1 - 3 . 3 4 ( 4 H , d d d , J = 2 4 . 7 , 9 . 8 , 4 . 6 H z ) , 1 . 8 8 - 1 . 8 3 ( 6 H , m ) , 1 . 6 8 - 1 . 5 9 ( 2 H , m ) , 0 . 8 6 ( 1 8 H , 8 ) , 0 . 0 5 ( 6 H , s ) , 0 . 0 4 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 8 . 5 , 1 2 8 . 2 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 4 , 8 1 . 7 , 8 0 . 2 , 7 3 . 5 , 7 3 . 2 , 7 3 . 1 , 2 8 . 5 , 2 6 . 8 , 2 5 . 9 , 1 8 . 2 , - 4 . 5 , - 4 . 7 . Q T B s o r e s O T B S o r e s B n O : “ s o “ ‘ 0 O B n H 2 ' P d / C H O : “ ‘ 0 . “ O O H E t O A c v 1 - 1 0 4 9 0 % v 1 - 1 0 5 D a t a f o r p r i m a r y d i o l V I - 1 0 5 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 2 - 3 . 8 3 ( 4 H , m ) , 3 . 6 6 - 3 . 5 8 ( 6 H , m ) , 2 . 4 1 ( 2 H , b r ) , 2 . 0 3 - 1 . 8 7 ( 4 H , m ) , 1 . 7 7 - 1 . 6 6 ( 4 H , m ) , 0 . 8 6 ( 1 8 H , s ) , 0 . 0 6 ( 6 H , s ) , 0 . 0 5 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 1 . 6 , 8 1 . 5 , 7 4 . 1 , 6 5 . 7 , 2 8 . 9 , 2 8 . 1 , 2 5 . 8 , 1 8 . 0 , - 4 . 4 , - 4 . 6 . o r e s o r e s O H O H W W W 1 . N a H T B S O W O T B S 2 . m e s y l a t e v 1 . 9 ; 5 6 % v 1 - 1 1 7 0 A c 0 A c A 0 2 0 , D M A ' : = T B S O W O T B S 9 6 % V l - 1 1 8 D u r i n g t h e e t h e r i fi c a t i o n o f d i o l V I - 9 8 , t h e d e s i r e d e t h e r p r o d u c t w a s n o t o b t a i n e d . I n s t e a d , t h e s i l y l m i g r a t i o n p r o d u c t V I - l l 7 w a s i s o l a t e d . T o a 0 ° C s u s p e n s i o n o f N a H ( 1 2 m g , 0 . 2 9 m m o l , 6 0 % ) i n T H F ( 3 m L ) , t h e s o l u t i o n o f d i o l V I — 9 8 ( 4 8 m g , 4 9 9 0 . 0 9 8 m m o l ) i n T H F ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e r e a c t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e s o l u t i o n o f o c t a n e m e s y l a t e ( 7 5 m g , 0 . 3 5 3 m m o l ) i n T H F ( 1 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t h e r e a c t i o n t o R T , s a t . N H a C l w a s s l o w l y a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 8 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . S e c o n d a r y d i o l V I - l l 7 w a s i s o l a t e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) i n 5 6 % y i e l d ( 2 6 . 7 m g ) . T h e p r o d u c t w a s a c e t y l a t e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e a n d D M A P i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d d i a c e t a t e V I - l l 8 w a s o b t a i n e d i n 9 6 % y i e l d . D a t a f o r s e c o n d a r y d i o l V I - l l 7 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 . 9 4 - 3 . 8 1 ( 4 H , s ) , 3 . 7 3 - 3 . 5 8 ( 6 H , m ) , 2 . 4 7 ( 2 H , b r ) , 2 . 0 6 - 1 . 8 3 ( 6 H , m ) , 1 . 6 7 - 1 . 5 8 ( 2 H , m ) , 0 . 8 6 ( 1 8 H , 8 ) , 0 . 0 6 ( 6 H , s ) , 0 . 0 5 ( 6 H , s ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 8 2 . 2 , 7 9 . 7 , 7 3 . 1 , 6 4 . 5 , 2 8 . 4 , 2 7 . 4 , 2 5 . 9 , 1 8 . 3 , - 5 . 4 , - 5 . 3 . D a t a f o r d i a c e t a t e V I - 1 1 8 : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 9 0 - 4 8 6 ( 2 H , m ) , 4 . 1 2 - 4 . 0 6 ( 2 H , m ) , 3 8 9 - 3 . 6 7 ( 6 H , m ) , 2 . 0 4 ( 6 H , s ) , 2 . 0 4 - 1 . 6 1 ( 8 H , m ) , 0 . 8 6 ( 1 8 H , s ) , 0 . 0 4 ( 1 2 H , s ) . / O T E S / O H 1 . N a H , T H F / O T E S / O H O 2 . \ H ’ O M S 7 A 0 \ H : O T E S 7 O T E S “ - 9 0 4 2 % V I - ‘ I o a T o a s u s p e n s i o n o f s o d i u m h y d r i d e ( 2 2 m g , 0 . 5 5 m m o l , 6 0 % ) i n T H F ( 2 . 5 m L ) a t 0 ° C , a s o l u t i o n o f a l l y l i c d i o l V I - 9 0 ( 8 4 m g , 0 . 1 8 m m o l ) i n T H F ( 1 m L ) w a s a d d e d 5 0 0 d r o p w i s e . T h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T a n d s t i r r e d f o r 1 h . A s o l u t i o n o f o c t a n e m e s y l a t e ( 1 1 6 m g , 0 . 5 5 m m o l ) i n T H F ( 0 . 5 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t h e r e a c t i o n t o R T , H 2 0 ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o w o r k u p a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % t o 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d d i e t h e r V I - 1 0 8 ( 5 1 m g , 4 2 % ) a n d m o n o - e t h e r ( 1 5 m g , 1 4 % ) . D a t a f o r d i e t h e r V I - 1 0 8 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 6 8 - 5 5 1 ( 4 H , m ) , 3 . 8 6 ( 4 H , d , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 5 4 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) , 3 . 3 7 ( 4 H , t , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 2 7 - 2 . 1 6 ( 2 H , m ) , 1 . 9 9 - 1 . 9 1 ( 2 H , m ) , 1 . 7 5 - 1 . 6 5 ( 2 H , m ) , 1 . 6 0 - l . 5 2 ( 4 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 1 8 ( 2 2 H , m ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 0 . 5 6 ( 1 2 H , q , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 4 . 4 , 1 2 6 . 6 , 7 5 . 0 , 7 1 . 6 , 7 0 . 3 , 3 1 . 8 , 2 9 . 8 , 2 8 . 5 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 6 . 2 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 5 . 2 . D a t a f o r m o n o - e t h e r : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 . 7 8 - 5 . 5 0 ( 4 H , m ) , 4 . 4 7 ( 2 H , d , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 8 6 ( 2 H , d , J = 6 . 2 H z ) , 3 . 5 3 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z ) , 3 . 3 6 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 2 8 - 2 . 1 5 ( 2 H , m ) , 2 . 0 0 - 1 . 9 1 ( 2 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 4 9 ( 4 H , m ) , 1 . 4 1 - 1 . 2 2 ( 1 2 H , m ) , 0 . 9 2 ( 1 8 H , t , J = 7 . 8 H z ) , 0 . 8 5 ( 3 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 0 . 5 5 ( 1 2 H , q , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 ' C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 3 4 . 3 , 1 3 3 . 4 , 1 2 8 . 9 , 1 2 6 . 5 , 7 4 . 9 , 7 1 . 5 , 7 0 . 2 , 6 3 . 8 , 3 7 . 3 , 3 1 . 8 . 3 1 . 6 , 2 9 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 2 , 2 9 . 1 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 6 . 2 , 2 5 . 4 , 2 2 . 6 , 2 2 . 5 , 1 4 . 0 , 6 . 9 , 5 . 1 . 5 0 1 A W 7 O 9 H 5 O H E S 9 H a O H V : O 0 e 1 T 0 s 9 o V r l - C H B F 3 3 C O 6 ( E O 1 C 2 H ’ 3 ) 3 R T 0 % = \ " ‘ r 0 7 0 A c A c Q : 0 V 7 O " - O " . V I - 1 1 o O T E S — _ 9 H O T E S 9 H / ( ~ ) \ O / / O ‘ H / A D ‘ m ' x ' B A A D M / V O W 7 o o v : : . 7 o r e s 5 7 ’ ° - > 9 7 / ° “ 9 O H o r e s O H v r - 1 0 8 v 1 - 1 0 9 A D - m i x - B ( 0 . 2 1 g ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 ' B u O H : H 2 0 ( 2 m L ) . T o t h i s c l e a r , o r a n g e s o l u t i o n , m e t h a n e s u l f o n a m i d e ( 1 5 m g , 0 . 1 4 m m o l ) a n d p o t a s s i u m o s m a t e ( 0 . 5 m g , 0 . 0 0 1 4 m m o l ) w e r e a d d e d a n d s t i r r e d u n t i l a l l t h e s o l i d s h a d d i s s o l v e d . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a t w h i c h t i m e d i e n e V I - l 0 8 ( 4 9 m g , 0 . 0 7 2 m m o l ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n . T h e r e a c t i o n w a s v i g o r o u s l y s t i r r e d f o r 1 6 h a f t e r w h i c h s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 0 . 4 8 g ) w a s t h e n a d d e d a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 4 5 m i n . E t O A c ( 8 m L ) a n d H 2 0 ( 4 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 0 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 , c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o p u r e E t O A c ) t o y i e l d t h e t e t r a o l V I - 1 0 9 i n 5 7 % y i e l d ( 3 1 m g ) a n d > 9 7 % d e . D a t a f o r t e t r a o l v 1 - 1 0 9 : ‘ H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 3 5 8 3 . 4 0 ( 1 4 H , m ) , 2 . 7 0 ( 2 H , b r ) , 2 . 6 1 ( 2 H , b r ) , 1 . 8 8 - 1 . 5 1 ( 3 H , m ) , 1 . 5 0 - l . 4 1 ( 5 H , m ) , 1 . 3 2 - 1 . 2 1 ( 2 4 H , m ) , 0 . 9 3 ( 1 8 H , t , J = 8 . 0 H z ) , 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 0 . 5 7 ( 1 2 H , q , J = 8 . 0 H z ) ; l 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 5 7 5 . 7 , 7 3 . 5 , 7 2 . 9 , 7 2 . 1 , 7 1 . 9 , 3 1 . 8 , 3 0 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 6 . 6 , 2 6 . 1 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 , 6 . 9 , 5 . 1 . N e w l y d i s t i l l e d d r y B F 3 ° O E t 2 ( 4 . 8 1 1 L , 0 . 0 3 8 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n o f 5 0 2 0 A c O o ” - o " . V 7 V I - ‘ l 1 0 A C Q t K 9 2 0 _ 9 0 / ; ° O V 1 _ _ M . 3 o R _ T O \ “ 3 O H H O ? 0 1 ‘ : O I , O I , ' I V - 1 1 1 t e t r a o l V I - 1 0 9 ( 2 8 . 7 m g , 0 . 0 3 8 m m o l ) a n d t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 1 2 u L , 0 . 0 9 6 m m o l ) i n C H 2 C l z ( 2 m L ) a t R T . A f t e r 1 h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a c e t o n e a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o f u r n i s h e t h e r l i n k e d b i s - a d j a c e n t T H F V I - 1 1 0 ( 1 3 m g , 6 0 % ) a s a c l e a r o i l . D a t a f o r e t h e r l i n k e d b i s - a d j a c e n t T H F V I - 1 1 0 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 5 0 1 - 4 . 9 8 ( 2 H , m ) , 4 . 0 9 ( 2 H , q , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 6 ( 2 H , q u i n t , J = 5 . 3 H z ) , 3 . 6 1 - 3 . 5 8 ( 2 H , m ) , 3 . 5 5 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 4 5 - 3 . 3 4 ( 4 H , m ) , 2 . 0 5 ( 6 H , s ) , 2 . 0 1 - 1 . 9 1 ( 4 H , m ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 2 ( 4 H , m ) , 1 . 5 2 - 1 . 4 8 ( 4 H , m ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 4 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 1 7 0 . 4 , 8 1 . 9 , 7 8 . 0 , 7 3 . 9 , 7 1 . 4 , 6 9 . 7 , 3 1 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 0 , 2 6 . 0 , 2 2 . 6 , 2 1 . 2 , 1 4 . 1 . B i s - a d j a c e n t T H F a c e t a t e V I - 1 1 0 ( 1 1 . 8 m g , 0 . 0 2 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n M e O H ( 3 m L ) . S o l i d K 2 C O 3 w a s a d d e d t o t h i s s o l u t i o n a n d t h e h e t e r o g e n e o u s m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 8 m L ) a n d w a s h e d w i t h N a H C 0 3 ( 8 m L ) a n d H 2 0 ( 4 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d u s i n g N a 2 S 0 4 , t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . E t h e r l i n k e d a n a l o g V I - l l l w a s o b t a i n e d i n 7 2 % y i e l d ( 7 . 2 m g ) . D a t a f o r e t h e r l i n k e d a n a l o g V I - l l l : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 . 9 6 - 3 . 9 2 ( 2 H , m ) , 5 0 3 3 . 8 8 - 3 . 8 5 ( 4 H , m ) , 3 . 5 2 - 3 . 5 0 ( 2 H , m ) , 3 . 4 3 ( 4 H , t , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 4 0 - 3 . 3 6 ( 2 H , m ) , 2 . 3 5 ( 2 H , d , J = 3 . 2 H z ) , 1 . 9 6 - 1 . 8 8 ( 6 H , m ) , 1 . 5 8 - 1 . 5 2 ( 6 H , m ) , 1 . 2 9 - 1 . 2 5 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 6 ( 6 H , t , J = 6 . 8 h z ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 8 2 . 4 , 8 0 . 1 , 7 2 . 0 , 7 1 . 6 , 7 1 . 5 , 3 1 . 8 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 8 . 5 , 2 6 . 8 , 2 6 . 1 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 . O H O H H u n i g ' s b a s e , M O M C I O M O M Q M O M B n O O I , o r , t 7 B n 0 o l , 0 1 , ‘ ' 0 3 " D M A P , T B A I , C H 2 0 | 2 ' ' 0 3 " 9 8 % w a s v 1 - 1 1 2 T o a s o l u t i o n o f d i o l V I - 9 3 ( 1 2 4 m g , 0 . 2 8 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 m L ) , D M A P ( 1 3 . 7 m g , 0 . 1 1 m m o l ) , H i i n i g ’ s b a s e ( 0 . 5 9 m L , 3 . 3 6 m m o l ) , m e t h o x y l m e t h y l c h l o r i d e ( 0 . 1 3 m L , 1 . 6 8 m m o l ) , a n d T B A I ( 4 1 . 4 m g , 0 . 1 1 m m o l ) w e r e a d d e d i n t h a t o r d e r . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . S a t . a m m o n i u m c h l o r i d e s o l u t i o n ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d v i a a f a s t c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d t h e d e s i r e d f u l l y p r o t e c t e d d i o l V I - 1 1 2 i n 9 8 % y i e l d ( 1 4 8 m g ) . 1 ‘ ? 5 7 D a t a f o r d i - M O M e t h e r V I - 1 1 2 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 9 4 - 4 9 1 ( 2 H , m ) , 4 . 4 5 - 4 . 4 2 ( 2 H , m ) , 4 . 3 3 ( 2 H , d d , J = 1 1 . 5 , 5 . 3 H z ) , 4 . 0 8 - 4 . 0 2 ( 2 H , m ) , 3 . 8 8 - 3 . 8 5 ( 2 H , J m ) , 3 . 0 0 ( 6 H , s ) , 2 . 0 6 ( 6 H , s ) , 2 . 0 6 - 1 . 6 6 ( 8 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l ; ; ) 5 1 7 0 . 1 , 8 1 . 9 , 7 2 . 5 , 6 8 . 3 , 3 7 . 5 , 2 8 . 8 , 2 7 . 9 , 2 0 . 9 . O M O M Q M O M H 2 , W C O M O M Q M O M 8 0 0 0 4 . 0 4 . ’ O B n H 0 0 4 . 0 1 . . ' O H E t O A c / ’ P r O H ( 1 : 1 ) v 1 - 1 1 2 9 3 % “ - 1 1 3 D i b e n z y l e t h e r V I - 1 1 2 ( 1 4 5 m g , 0 . 2 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 : 1 E t O A c : 5 0 4 ' P r O H ( 5 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n , 1 0 % P d - C ( 7 1 m g ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y u n d e r H 2 ( 1 a t m ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c o m p l e t e i n 3 h a f t e r w h i c h t h e r e a c t i o n w a s fi l t e r e d t h r o u g h a c e l i t e p a d . T h e fi l t r a t e d w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 % E t O A c i n h e x a n e s t o p u r e E t O A c ) t o f u r n i s h d i o l V I - 1 1 3 i n 9 8 % y i e l d ( 9 4 m g ) . D a t a f o r p r i m a r y d i o l v 1 - 1 1 3 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 4 . 6 4 ( 2 H , d d , J = 2 8 . 0 , 6 . 8 H z ) , 3 . 9 5 - 3 . 9 0 ( 2 H , m ) , 3 . 8 2 - 3 . 7 8 ( 2 H , m ) , 3 . 6 5 - 3 . 6 2 ( 2 H , m ) , 3 . 5 4 - 3 . 4 7 ( 4 H , m ) , 3 . 3 3 ( 6 H , s ) , 3 . 1 6 ( 2 H , b r ) , 1 . 9 7 - 1 . 8 7 ( 4 H , m ) , 1 . 7 5 - 1 . 7 0 ( 2 H , m ) , 1 . 6 2 - 1 . 5 7 ( 2 H , m ) ; 1 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C 1 3 ) 5 9 6 . 8 , 8 1 . 9 , 8 1 . 6 , 7 9 . 4 , 6 3 . 1 , 5 5 . 5 , 2 8 . 1 , 2 8 . 0 . O M O M Q M O M 1 . N a H , T H F O M O M Q M O M H o 0 . o . , = O H ; o 0 , , 0 . , = o ’ a a 2 ' a a V 7 0 “ V 7 ‘ 7 ? v 1 - 1 1 3 4 7 % v 1 - 1 1 9 T o a s u s p e n s i o n o f s o d i u m h y d r i d e ( 3 9 m g , 0 . 9 8 m m o l , 6 0 % ) i n T H F ( 2 m L ) a t 0 ° C , a s o l u t i o n o f b i s - T H F d i o l V I - 1 1 3 ( 4 3 m g , 0 . 1 2 m m o l ) i n T H F ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . T h e m i x t u r e w a s b r o u g h t t o R T a n d s t i r r e d f o r 1 h . A s o l u t i o n o f o c t a n e m e s y l a t e ( 1 0 2 m g , 0 . 4 9 m m o l ) i n T H F ( 1 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 5 h . A f t e r c o o l i n g t h e r e a c t i o n t o R T , H 2 0 ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o w o r k u p a n d t h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d v i a c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % t o 3 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o y i e l d d i e t h e r V I - l l 9 ( 3 3 m g , 4 7 % ) . D a t a f o r b i s - T H F d i e t h e r V I - l l 9 : 1 H N M R ( 5 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 4 . 7 3 ( 4 H , d d , J = 5 0 5 2 9 . 7 , 6 . 5 H z ) , 4 . 0 2 4 0 0 ( 2 H , m ) , 3 . 8 6 - 3 . 8 1 ( 2 H , m ) , 3 . 7 9 - 3 . 5 1 ( 2 H , m ) , 3 . 5 4 - 3 . 3 6 ( 8 H , m ) , 3 . 3 6 ( 6 H , s ) , 1 9 8 - 1 8 2 ( 6 H , m ) , 1 . 6 7 - 1 . 6 0 ( 2 H , m ) , 1 . 5 4 - 1 . 4 9 ( 4 H , m ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 6 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 5 ( 6 H , t , J = 6 . 7 H z ) ; l 3 C N M R ( 1 2 5 M H z , C D C l 3 ) 5 9 6 . 7 , 8 1 . 7 , 7 9 . 3 , 7 7 . 6 , 7 1 . 7 , 7 1 . 6 , 5 5 . 5 , 3 1 . 8 , 2 9 . 7 , 2 9 . 4 , 2 9 . 2 , 2 8 . 4 , 2 7 . 4 , 2 6 . 1 , 2 2 . 6 , 1 4 . 1 . : ” w e r e ; 5 0 6 V 1 . 8 . R e f e r e n c e s 1 . K o n n o , H . ; H i u r a , N . ; M a k a b e , H . ; A b e , M . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 4 , 1 4 , 6 2 9 - 6 3 2 . 2 . M a r s h a l l , J . A . ; H i n k l e , K . W . ; H a g e d o m , C . E . I s r . J . C h e m . 1 9 9 7 , 3 7 , 9 7 . 3 . Z h e n g , T . ; N a r a y a n , R . S . ; S c h o m a k e r , J . M . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 9 4 6 - 6 9 4 7 . 4 . K o l b , H . C . ; V a n N i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . B . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 - 2 5 4 7 . 5 . N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . O r g . C h e m 2 0 0 6 , 7 1 , 1 4 1 6 - 1 4 2 9 . 6 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G t ; H e r m i t a g e , S . A . ; W h i t e , A . J . P . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 4 , 1 5 , 3 1 2 3 - 3 1 2 9 . 7 . W y s o c k i , L . M . ; D o d g e , M . W . ; V o i g h t , E . A . ; B u r k e , S . D . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 5 6 3 7 - 5 6 4 0 . 8 . K a w a z o e , K . ; F u r u s h o , Y . ; N a k a n i s h i , S . ; T a k a t a , T . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 1 , 3 1 , 2 1 0 7 - 2 1 1 2 . 9 . H o r i k a w a , T . ; N o r i m i n e , Y . ; T a n a k a , M . ; S a k a i , K . ; S u e m u n e , H . C h e m P h a r m . B u l l . 1 9 9 8 , 4 6 , 1 7 . 1 0 . C h a t t e r j e e , A . K . ; C h o i , T . L . ; S a n d e r s , D . P . ; G r u b b s , R . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 1 3 6 0 - 1 1 3 7 0 . l l . G a o , Y . ; K l u n d e r , J . M . ; H a n s o n , R . M . ; M a s a m u n e , H . ; K o , S . Y . ; S h a r p l e s s , K . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 5 7 6 5 - 5 7 8 0 . 1 2 . Z h a n g , W . ; J a c o b s e n , E . N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 2 2 9 6 - 2 2 9 8 . , 2 " 1 3 . S h i , Y . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 4 8 8 - 4 9 6 . 1 4 . F u n k , R . L . ; V o l l h a r d t , K . P . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 0 , 1 0 2 , 5 2 4 5 - 5 2 5 3 . 1 5 . S u z u k i , 8 . ; F u j i t a , Y . ; K o b a y a s h i , Y . ; S a t o , F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 6 9 - 7 0 . 1 6 . W i l l i a m s , D . R . ; S i t , S . Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 4 , 1 0 6 , 2 9 4 9 - 2 9 5 4 . 1 7 . S c h n e i d e r , C . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 3 9 1 9 - 3 9 4 4 . 5 0 7 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . D e v i n e , P . N . ; O h , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 1 , 3 2 , 8 8 3 - 8 8 6 . R o b b i n s , M . A . ; D e v i n e , P . N . ; O h , T . O r g . S y n t h . 1 9 9 9 , 7 6 . d e M a r c h , P . ; F i g u e r e d o , M . ; F o n t , J . ; M e d r a n o , J . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 7 9 0 7 - 7 9 1 4 . P i t s c h , W . ; K l e i n , M . ; Z a b e l , M . ; K o n i g , B . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 6 8 0 5 - 6 8 0 7 . B o e c k m a n J r , R . ; L i u , X . S y n t h e s i s 2 0 0 2 , 2 1 3 8 - 2 1 4 2 . . M a s h , E . A . ; N e l s o n , K . N . ; D e u s e n , S . V . ; H e m p e r l y , S . B . O r g . S y n t h , C o l l . V o l . V I I I 1 9 9 3 , 1 5 5 - 1 6 1 . T o n n , C . E . ; P a l a z o n , J . M . ; R u i z - P e r e z , C . ; R o d r l g u e z , M . L . ; M a r t i n , V . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 8 , 2 9 , 3 1 4 9 - 3 1 5 2 . P o l t , R . ; S a m e s , D . ; C h r u m a , J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 6 1 4 7 - 6 1 5 8 . J i a n g , Z . X . ; Q i n , Y . Y . ; Q i n g , F . L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 7 5 4 4 - 7 5 4 7 . H o l l a n d , J . M . ; L e w i s , M . ; N e l s o n , A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 7 4 7 - 7 5 3 . S c h o m a k e r , J . M . ; G e i s e r , A . R . ; H u a n g , R . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 3 7 9 4 - 3 7 9 5 . S h a b t a i , J . ; N e y - I g n e r , E . ; P i n e s , H . J . O r g . C h e m 1 9 8 1 , 4 6 , 3 7 9 5 - 3 8 0 2 . Y a d a v , J . S . ; S u d e r s h a n R e d d y , G ; S r i n i v a s , D . ; H i m a b i n d u , K . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 8 , 2 8 , 2 3 3 7 - 2 3 4 2 . M a n d a ] , S . K . ; J a n a , 8 . ; R o y , S . C . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 6 1 1 5 - 6 1 1 7 . Y u a n , X . - h . ; Z h a n g , M . - j . ; K a n g , C . - q . ; G u o , H . - q . ; Q i u , X . - p . ; G a o , L . - x . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 6 , 3 6 , 4 3 5 - 4 4 4 . H a m a d a , T . ; I c h i m a r u , N . ; A b e , M . ; F u j i t a , D . ; K e n m o c h i , A . ; N i s h i o k a , T . ; Z w i c k e r , K . ; B r a n d t , U . ; M i y o s h i , H . B i o c h e m i s t r y 2 0 0 4 , 4 3 , 3 6 5 1 - 3 6 5 8 . I c h i m a r u , N . ; A b e , M . ; M u r a i , M . ; S e n o h , M . ; N i s h i o k a , T . ; M i y o s h i , H . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 6 , 1 6 , 3 5 5 5 - 3 5 5 8 . D e h m l o w , E . V . ; W i l k e n l o h , J . C h e m . B e r . 1 9 9 0 , 1 2 3 , 5 8 2 - 5 8 8 . 5 0 8 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 “ 1 1 1 1 1