. s y a v . x : l . u , . z < ~ - n - o — - — . _ - . - . _ “ 5 ' L I B R A R Y a M i c h i g a n S t a t e 2 0 0 9 ) U n i v e r s i t y \ I . I I ' T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d S T U D I E S O N T H E O P T I M I Z A T I O N O F C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N - - T A C T I C S A N D M E C H A N I S M p r e s e n t e d b y Z H E N J I E L U h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e P h . D . d e g r e e i n C H E M I S T R Y \ M P W M a j o r P r o f e s s o r ’ 5 S i g n a t u r e D a t e M S U I S a n a f f i r m a h v e - a c t / o n , e q u a l - o p p o r t u n i t y e m p l o y e r P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 K r / P r o l e c c & P r e l e l R C / D a t e D u e . i n d d S T U D I E S O N T H E O P T I M I Z A T I O N O F C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N R E A C T I O N - T A C T I C S A N D M E C H A N I S M V O L U M E I B y Z h e n j i e L u A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 8 A B S T R A C T S T U D I E S O N T H E O P T I M I Z A T I O N O F C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N R E A C T I O N — T A C T I C S A N D M E C H A N I S M B y Z h e n j i e L u N - D A M i m i n e s h a v e b e e n s h o w n t o b e e x c e l l e n t s u b s t r a t e s f o r t h e A Z r e a c t i o n w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e m e d i a t e d b y b o r o n c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m e i t h e r t h e V A N O L o r V A P O L l i g a n d . T h e s e r e a c t i o n s p r o d u c e d t h e N - D A M p r o t e c t e d c i s - a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e e s t e r s w i t h h i g h y i e l d s ( u p t o 9 7 % ) a n d h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ( u p t o 9 7 % e e ) a n d a l s o w i t h h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . C a t a l y s t s d e r i v e d f r o m b o t h V A P O L a n d V A N O L o f f e r h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d t h e c a t a l y s t l o a d i n g c a n b e l o w e r e d t o 0 . 2 5 m o l % w i t h V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t . C l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p c a n b e a c h i e v e d u n d e r s e v e r a l m i l d a c i d i c c o n d i t i o n s t o g i v e b o t h 3 - a r y l a n d 3 - a l k y l c i s - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s i n e x c e l l e n t y i e l d s a n d w i t h n o e r o s i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y o r e v i d e n c e o f r i n g o p e n e d p r o d u c t s . T h e s e m e t h o d s c a n a l s o b e a p p l i e d t o t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s b y i n t r o d u c i n g a n a l k y l g r o u p o n t h e C 2 p o s i t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e i n a s t e r e o s p e c i fi c f a s h i o n f o l l o w e d b y t h e r e m o v a l o f t h e D A M g r o u p . T h e A Z r e a c t i o n c a n b e u s e d e f f e c t i v e l y i n t h e p r e p a r a t i o n o f o p t i c a l l y p u r e a - a m i n o e s t e r s a n d fi - a m i n o e s t e r s v i a r e g i o - s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . T h e a c t i v a t i o n o f N — H a z i r i d i n e s w a s e x a m i n e d w i t h d i f f e r e n t a c t i v a t i n g g r o u p s , a n d p r o v e d t o b e h i g h l y e f fi c i e n t . F o r t h e r e a c t i o n s t e s t e d , i t w a s f o u n d t h a t t h e n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f c i s - d i - s u b s t i t u t e d o r t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s a l w a y s t a k e s p l a c e a n t i t o n i t r o g e n a n d t h e r e a c t i v i t y v a r i e s g r e a t l y d e p e n d i n g o n t y p e o f t h e n u c l e o p h i l e a n d t h e a c t i v a t i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e , s u c h a s a S m l z m e d i a t e d r a d i c a l C Z - r i n g o p e n i n g r e a c t i o n , a L e w i s a c i d m e d i a t e d C 3 - r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n t o f o r : ? I I I E C I r v - y a » 1 " O l ' l t i e " o x a z o l i d i n o n e s a n d a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n w i t h n i t r i l e c a t a l y z e d b y a L e w i s a c i d f o r t h e s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e 2 , 4 , 5 - t r i - s u b s t i t u t e d i m i d a z o l i n e s . T h e h i g h l y r e a c t i v e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s y s t e m s w i t h t h e N - B U D A M o r t h e N - M E D A M i m i n e s w e r e s t u d i e d . F o r m o s t a r y l N - B U D A M i m i n e s , q u a n t i t a t i v e y i e l d s a n d a l m o s t e n a n t i o - p u r e a z i r i d i n e s w e r e o b t a i n e d . F o r t h e b u l k y a l k y l s u b s t r a t e s , N - M E D A M i m i n e s g e n e r a l l y a f f o r d b e t t e r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g N - B U D A M i m i n e s . T h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o c e d u r e w a s s h o w n t o b e p r a c t i c a l , a l b e i t w i t h a s l i g h t l y h i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g ( 4 — 1 0 m o l % ) . T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n w a s i n v e s t i g a t e d . T h e s t u d i e s f o r a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f A Z r e a c t i o n o n t h e n a t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n s w e r e d i s c u s s e d i n t h e s t u d i e s o f t h e e f f e c t s . o n A Z r e a c t i o n d u e t o t h e s t r u c t u r a l l y d i f f e r e n c e o f d i a z o e s t e r s , b o r a t e s a n d V A N O L d e fi v a fi v e s . T o m y d e a r e s t p a r e n t s , m y b r o t h e r a n d m y h u s b a n d f o r t h e i r u n d e r s t a n d i n g , s u p p o r t a n d h e l p \ q ) I ( W “ ! T ) ( I ) A C K N O W L E D G E M E N T A s t h e l a s t p a r t o f w r i t i n g t h i s t h e s i s , i t ’ s t i m e t o g i v e m y s i n c e r e t h a n k s t o t h e p e o p l e w h o h e l p s a n d s u p p o r t s m e i n t h e s e p a s t y e a r s a n d a l s o i n t h e f u t u r e . A m o n g s t a l l t h e p e o p l e t h a t I w a n t t o s a y ‘ t h a n k y o u ’ , m y a d v i s o r - p r o f e s s o r W I l l i a m D . W u l f f i s d e fi n i t e l y t h e fi r s t a n d t h e m o s t i m p o r t a n t p e r s o n . I w o u l d l i k e t o t h a n k h i m f o r h i s p a t i e n c e , h i s u n d e r s t a n d i n g a n d t h e s u p p o r t i n g o n m y r e s e a r c h . I s t a r t e d m y g r a d u a t e s t u d y i n o r g a n i c c h e m i s t r y w i t h v e r y l i m i t e d b a c k g r o u n d , b u t p r o f e s s o r W u l f f p r o v i d e d e n o u g h t i m e f o r m e t o c a t c h u p . H e p r o v i d e s m e t h e o p p o r t u n i t y t o w o r k o n t h e s e i n t e r e s t i n g a n d e x c i t i n g p r o j e c t s , a s b e i n g a n e x c e l l e n t a d v i s o r , h e i s a l w a y s a v a i l a b l e w h e n e v e r I n e e d h e l p . I a p p r e c i a t e h i s t r u s t o n m y a b i l i t y , a n d w i l l c e r t a i n l y m i s s t h i s w o n d e r f u l e n v i r o n m e n t t h a t h e c r e a t e d b e c a u s e o f h i s g e n e r o u s a n d h u m o r o u s p e r s o n a l i t y . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k p r o f e s s o r B a b a k B o r h a n , a s t h e s e c o n d r e a d e r i n m y c o m m i t t e e m e m b e r s , h e o f f e r e d v e r y d e t a i l e d a n d i n s i g h t f u l f e e d b a c k o f t h e d i s s e r t a t i o n . E s p e c i a l l y I w i s h t o t h a n k h i m f o r t h e d i s c u s s i o n s a n d t h e h e l p o n m y p r o j e c t s . I w a n t t o t h a n k p r o f e s s o r s J e t z e J . T e p e , A a r o n L . O d o m a n d J a m e s E . J a c k s o n f o r b e i n g m y c o m m i t t e e m e m b e r s a n d f o r t h e i r v a l u a b l e a d v i s e o n m y r e s e a r c h a n d t h e d i s s e r t a t i o n . T h e f r i e n d l y a n d s t i m u l a t i n g w o r k i n g e n v i r o n m e n t i n t h i s l a b c o u l d n o t e x i s t w i t h o u t g o o d l a b - m a t e s . I t ’ s h a r d t o t h a n k a l l m y c o l l e a g u e s i n W u l f f ’ s r e s e a r c h g r o u p , b u t I o w n m y s p e c i a l t h a n k s t o D e s a i A m a n f o r h i s a l w a y s “ y e s ” w h e n e v e r I n e e d a h e l p , f o r t h e h u g e a m o u n t o f t i m e t h a t h e h e l p e d w i t h m y d i s s e r t a t i o n , I w o u l d l i k e t o t h a n k L i H u a n g f o r b e i n g a g o o d l a b m a t e a n d c h a t t i n g - m a t e , f o r h e r c l e v e r i d e a a n d t h e h e l p f o r t h e e f fi c i e n t h a n d l i n g o f t h e c o r r e c t i o n o n c h a p t e r s i x a n d h a n d i n g t h e m o u t t o p r o f e s s o r s o n t i m e . I w a n t t o t h a n k Z h e n s h e n g D i n g f o r s h a r i n g t h e c o l l e c t i o n o f c o i n s a n d t h e h e l p P M S I ‘ . ‘ 5 ; " . e A K u r 9 . . i . t h r o u g h o u t m y w h o l e g r a d u a t e s t u d y , I w a n t t h a n k A n i l K u m a r G u p t a f o r h i s c o n s i d e r a t i o n a n d h i s h u m o r o u s c h a r a c t e r , t h a n k M u m m u n M u k h e r j e e f o r h e r l o v e l y s m i l e a n d t h e b e a u t i f u l e a r r i n g , t h a n k P r u t y a n o v \ fi c t o r f o r t h e h e l p w h e n I j o i n e d t h i s g r o u p . . . . . . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k s o m e o f t h e f o r m e r g r o u p m e m b e r s , t h a n k s J i e H u a n g f o r s h a r i n g t h e g l a s s w a r e , t h e l a b e x p e r i e n c e a n d t h e l o v e l y p i c t u r e s o f h e r s o n s , t o g e t h e r w i t h C h u n r u i W u , w e w e r e s u c h g o o d l a b m a t e s a n d s h o p p i n g m a t e s , t h a n k s C h u n r u i f o r s h a r i n g h e r i n t e r e s t i n g m o v i e s a n d t h e e x p e r i e n c e o f m a k i n g b e a d s , w h i c h a d d e d m a n y h a p p y m e m o r i e s i n a n d o u t o f t h e l a b i n t h e s e y e a r s . I w a n t t o t h a n k K e i t h A . K o r t h a l s f o r h i s g e n e r o u s h e l p f o r r e p a i r i n g t h e a r g o n l i n e i n o u r r o o m , s o l v i n g t h e N M R p r o b l e m s , a l s o t h a n k C o r y N e w m a n f o r t h e d e l i c i o u s f r e s h s a l m o n a n d t h e t r i c k s f o r b e i n g a g o o d fi s h - m a n . I w a n t t o t h a n k R u i H u a n g f o r t h e h e l p o n t h e t e d i o u s G C - M a s s a n a l y s e s , e l e m e n t a l a n a l y s e s a n d X - r a y a n a l y s e s . T h a n k s f o r h i s h e l p o f n o t j u s t p r o v i d i n g t h e a n a l y s i s d a t a b u t t h e d i s c u s s i o n s o n t h e p r e p a r a t i o n o f s a m p l e s i n o r d e r t o g e t t h e c o r r e c t r e s u l t s . I w o u l d a l s o l i k e t o a c k n o w l e d g e D a n i e l H o l m e s a n d K e r m i t J o h n s o n f o r t h e i r h e l p o n t h e N M R a n a l y s i s . T h e c o l o r f u l y e a r s d u r i n g t h i s g r a d u a t e s t u d y s h o u l d o w n a l o t t o m y d e a r f r i e n d s , J u n Y a n , a s a c o n s i d e r a t e f r i e n d , a c o l l e a g u e , a n d a r o o m m a t e , s h e i s n o t o n l y a g o o d f r i e n d b u t a l s o m o r e l i k e a d e a r s i s t e r . I t w o u l d b e h a r d t o f i n d a n o t h e r p e r s o n t h a t I c a n a s k f o r h e l p w i t h o u t h e s i t a t i n g f o r a s e c o n d . H o w c o u l d I f o r g e t t h o s e f o o d - t a s t e w e e k e n d p a r t i e s , t h e C h i c a g o t r i p s , t h e C h e r r y f e s t i v a l , t h e n e v e r - e n d i n g s a n d d u n e - c l i m b i n g . . . . . . t o g e t h e r w i t h J u n , L e i S u n , T a o Z h e n g , L i n g l i n g W a n g , X i a o p i n g L i . . . . . . , l i f e i s a l w a y s c o l o r f u l w i t h t h e s e f r i e n d s a r o u n d . I w o u l d l i k e t o t h a n k S h u j u a n X u f o r b e i n g a g o o d c h a t t i n g - m a t e , a n d I w i s h h e r a s u c c e s s f u l g r a d u a t i o n i n t h e n e a r f u t u r e . T h a n k s Q i n Y u a n f o r s h a r i n g a l l k i n d s o f u s e f u l i n f o r m a t i o n . I w a n t t o t h a n k J a s o n D a h l f o r h i s v i f r i e n d s h i p a n d t h e p a t i e n c e w i t h m y n o t - s o - g o o d E n g l i s h . T h a n k s J i n g L u f o r t h o s e w o n d e r f u l m o v i e s a n d d i n n e r s w e c o o k e d t o g e t h e r . I j u s t w a n t t o t h a n k a l l t h e s e f r i e n d s f r o m t h e b o t t o m o f m y h e a r t f o r t h e i r c o m p a n y s o t h a t I d i d n o t f e e l l o n e l y d u r i n g t h e p a s t o n e a n d a h a l f y e a r s . F i n a l l y , I w o u l d l i k e t o t h a n k m y f a m i l y , w i t h o u t t h e i r s u p p o r t a n d u n d e r s t a n d i n g , I m i g h t n o t b e a b l e t o a c c o m p l i s h t h i s P h . D . s t u d y . F i r s t o f a l l , I w a n t t o t h a n k m y h u s b a n d Y u Z h a n g a s o n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t p e r s o n s i n m y l i f e , f o r m o r e t h a n a d e c a d e s u p p o r t a n d i m p r o v e m e n t t o g e t h e r , a l s o a s m y c o l l e a g u e , f o r i n t r o d u c i n g m e i n t o t h i s a r e a b y s h a r i n g h i s e x p e r i e n c e a n d c o u n t l e s s v a l u a b l e d i s c u s s i o n s . I w a n t t o t h a n k m y v e r y c o n s i d e r a b l e a n d u n d e r s t a n d i n g p a r e n t s , m y d e a r b r o t h e r a n d s i s t e r - i n - l a w , a n d m y l o v e l y n i e c e f o r t h e i r s e l fl e s s l o v e a n d n e v e r - e n d i n g e n c o u r a g e m e n t , w h i c h a l w a y s k e e p m e m o v i n g f o r w a r d . v i i T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i v L I S T O F S C H E M E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v A B B R E V I A T I O N S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N 1 . 1 A z i r i d i n e : a n o v e r v i e w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s e s o f c h i r a l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 . 2 . 1 M e t a l c a t a l y z e d n i t r e n e a d d i t i o n t o a l k e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 . 2 . 2 M e t a l c a t a l y z e d c a r b e n e a d d i t i o n t o i m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 . 2 . 3 T h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 . 3 S y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 . 4 T h e V A P O L / V A N O L l i g a n d s — a b r i e f i n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n t o V A N O L / V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 . 4 . 2 P r e p a r a t i o n o f V A N O L / V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 . 5 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 C H A P T E R T W O D I R E C T A C C E S S T O N - H A Z I R I D I N E S V I A C A T A L Y T I C A Z R E A C T I O N S 2 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 . 2 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p f r o m a z i r i d i n e s 3 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 . 2 . 1 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p b y h y d r o g e n o l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 . 2 . 2 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p b y o z o n o l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 2 . 3 F o r m a t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e f r o m t h e c l e a v a g e o f t h e d i a n i s y l m e t h y l g r o u p . . . . . 2 9 2 . 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f t h e d i a n i s y l m e t h y l ( D A M ) a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 . 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 2 . 3 . 3 O p t i m i z a t i o n o f c o n d i t i o n s f o r t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 2 . 3 . 4 A Z r e a c t i o n o f N - D A M i m i n e s w i t h o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 . 3 . 5 A c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 2 . 4 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 v i i i C H A P T E R T H R E E - A P P L I C A T I O N O F A C T I V A T E D C H I R A L A Z I R I D I N E S 3 . 1 A c t i v a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 3 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f N - B o c a z i r i d i n e s 9 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 3 . 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e s 9 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 3 . 1 . 3 P r e p a r a t i o n o f N - T s a z i r i d i n e s 9 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 3 . 1 . 4 P r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 3 . 1 . 5 F o r m a t i o n o f o t h e r a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 3 . 2 C 3 - r i n g o p e n i n g b y c a r b o n n u c l e o p h i l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 3 . 2 . 1 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g b y a l k y l n u c l e o p h i l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 3 . 2 . 2 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g b y c y a n i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 3 . 3 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g a t t h e C 2 p o s i t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 3 . 3 . 1 l n t r a m o l e c u l a r C Z r i n g o p e n i n g b y o x y g e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 3 . 3 . 2 A p p r o a c h e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f fi - a m i n o e s t e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 3 . 4 S y n t h e s e s o f o x a z o l i d i n o n e s a n d i m i d a z o l i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 3 . 4 . 1 O b s e r v a t i o n s f r o m t h e r i n g e x p a n s i o n o f N - B o c a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 3 . 4 . 2 S t u d y o n t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 6 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 3 . 4 . 3 M e c h a n i s t i c s t u d y o n t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 3 . 4 . 4 S y n t h e s i s o f i m i d a z o l i n e s v i a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . 1 1 0 3 . 5 . D i a s t e r e o s e l e c t i v e a l d o l r e a c t i o n v i a a z i r i d i n e e n o l a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 3 . 6 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 C H A P T E R F O U R F U R T H E R I N V E S T I G A T I O N F O R C H I R A L A Z I R I D I N E F O R M A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N S 4 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 4 . 2 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h o t h e r N - s u b s t i t u t e d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 4 . 2 . 1 T h e d i s c o v e r y o f a h i g h l y s e l e c t i v e A Z r e a c t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 4 . 2 . 2 L a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 4 . 2 . 3 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - B U D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 4 . 2 . 4 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - M E D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 4 . 3 O n e - p o t i m i n e g e n e r a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 4 . 3 . 1 I n i t i a l s t u d i e s o n t h e o n e - p o t p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 4 . 3 . 2 O n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n o f N — B h a m i n e a n d a l d e h y d e s . . . . . . . . . 1 4 1 4 . 3 . 3 O n e - p o t p r o t o c o l o f N - B U D A M a n d N - M E D A M a m i n e s w i t h a l d e h y d e s . . . . . 1 4 4 4 . 4 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a l k y n y l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 4 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 4 . 4 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n f r o m i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 4 . 5 O n e - p o t s y n t h e s i s o f a — a m i n o e s t e r s f r o m a m i n e s a n d a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 6 i x 4 . 5 . 1 P r e l i m i n a r y i n v e s t i g a t i o n f o r t h e o n e - p o t a m i n o e s t e r s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 6 4 . 5 . 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d ( A o d a ) . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 4 . 6 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 C H A P T E R F I V E C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C S T R E C K E R R E A C T I O N A N D K I N E T I C R E S O L U T I O N O F A M I N E S 5 . 1 . T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 5 . 1 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 5 . 1 . 2 A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A P O L N A N O L — B c a t a l y s t 1 6 4 5 . 1 . 3 A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d . . 1 6 6 5 . 2 K i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 5 . 2 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 5 . 2 . 2 A s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f t h e i m i n e 3 5 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 5 . 2 . 3 A s y m m e t r i c r e d u c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - B c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 5 . 3 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 C H A P T E R S I X S T U D Y O F V A P O L N A N O L - B O R A T E C O M P L E X I N T H E A Z R E A C T I O N 6 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 6 . 1 . 1 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 6 . 1 . 2 O r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e o f V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 6 . 1 . 3 R e v i s e d s t r u c t u r e o f V A N O L N A P O L - b o r a t e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 6 . 1 . 4 I n v e s t i g a t i o n f o r t h e m e c h a n i s m o f t h e A Z r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 6 . 2 S t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s o f d i a z o c o m p o u n d s i n A Z r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 9 6 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f d i a z o c o m p o u n d s 2 8 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 6 . 2 . 2 A Z r e a c t i o n o f d i a z o a c e t a t e s 2 8 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 6 . 2 . 3 A Z r e a c t i o n o f d i a z o a m i d e 2 8 2 f . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 6 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e c a t a l y s t g e n e r a t i o n m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 6 . 4 S t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s o f b o r a t e s t o t h e C H - n i n t e r a c t i o n s i n t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 9 6 . 5 E v o l v i n g t h e C H - n i n t e r a c t i o n w i t h t h e C 3 - p h e n y l g r o u p o f V A N O L l i g a n d . . . . . . . . . 2 0 3 6 . 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f v a r i o u s V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 4 6 . 5 . 2 A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y ( S ) — 2 8 1 - b o r a t e c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 6 . 6 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 C H A P T E R S E V E N : E X P E R I M E N T A L S E C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 A P P E N D I C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 1 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 5 L I S T O F T A B L E S T a b l e 2 . 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n p r o c e d u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 T a b l e 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - D A M i m i n e s 6 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 T a b l e 2 . 3 A Z r e a c t i o n o f t h e N - D A M i m i n e s 6 8 i n C H 2 C | 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 T a b l e 2 . 4 O p t i m i z a t i o n o f A Z c o n d i t i o n s b y u s i n g N - D A M i m i n e s 6 8 a a n d 6 8 d . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 T a b l e 2 . 5 A z i r i d i n a t i o n o f t h e N - D A M i m i n e s 6 8 w i t h V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C C I 4 , , , , , , , , , , , , 3 9 T a b l e 2 . 6 A z i r i d i n a t i o n o f N - D A M i m i n e 6 8 u s i n g a m i x e d s o l v e n t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 T a b l e 2 . 7 A 2 r e a c t i o n o f p r i m a r y a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 T a b l e 2 . 8 A Z r e a c t i o n o f N - D A M i m i n e s 6 8 w i t h V A N O L c a t a l y s t i n C C I 4 4 3 T a b l e 2 . 9 . C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w i t h i m i n e 6 8 d b y V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y s i s . . . . . 4 7 T a b l e 2 . 1 0 A c i d i c d e p r o t e c t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 T a b l e 2 . 1 1 O p t i m i z a t i o n o f d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 T a b l e 2 . 1 2 D e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s 5 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 7 T a b l e 3 . 1 A c t i v a t i o n o f t h e a z i r i d i n e 5 6 w i t h t h e B o c g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 T a b l e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e s f r o m N - H a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 T a b l e 3 . 3 P r o t e c t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 w i t h a t o s y l g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 T a b l e 3 . 4 S y n t h e s i s o f 1 1 0 v i a t w o d i f f e r e n t r o u t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 T a b l e 3 . 5 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e b y l o w o r d e r c u p r a t e r e a g e n t . . 8 1 T a b l e 3 . 6 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g b y h i g h e r o r d e r c u p r a t e r e a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 T a b l e 3 . 7 R e s u l t s w i t h o t h e r c o n d i t i o n s f o r a d d i t i o n o f c a r b o n n u c l e o p h i l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 T a b l e 3 . 8 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l m e t h a n o l 1 1 0 . . . . . . . . . . 8 4 T a b l e 3 . 9 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s b y c y a n i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 T a b l e 3 . 1 0 O p t i m i z a t i o n o f C 2 r i n g o p e n i n g c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 T a b l e 3 . 1 1 S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 x i T a b l e 3 . 1 2 R i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e N - B o c a z i r i d i n e 9 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 T a b l e 3 . 1 3 B a s e m e d i a t e d i s o m e r i z a t i o n o f t h e c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 T a b l e 3 . 1 4 T h e i m i d a z o l i n e s y n t h e s i s v i a a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2 T a b l e 3 . 1 5 O p t i m i z a t i o n f o r t h e a l d o l r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 5 8 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 T a b l e 3 . 1 6 A l d o l r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 1 3 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 T a b l e 4 . 1 B r o m i n a t i o n o f 1 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 0 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 T a b l e 4 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 4 T a b l e 4 . 3 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 T a b l e 4 . 4 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n w i t h t h e b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 5 a n d a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . 1 4 3 T a b l e 4 . 5 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n w i t h N - B U D A M / M E D A M a m i n e s a n d a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . 1 4 5 T a b l e 4 . 6 A Z r e a c t i o n w i t h a l k y n y l i m i n e 2 2 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 T a b l e 4 . 7 O p t i m i z a t i o n o f c o n d i t i o n s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e i m i n e 2 2 6 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 3 T a b l e 4 . 8 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n f r o m a m i n e s a n d a l k y n y l a l d e h y d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 T a b l e 4 . 9 O n e - p o t a m i n o e s t e r s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 8 T a b l e 5 . 1 . A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A P O L N A N O L - B c a t a l y s t . . . . . . . . . 1 6 5 T a b l e 5 . 2 . S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 T a b l e 5 . 3 K i n e t i c r e s o l u t i o n w i t h i m i n e 2 6 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 T a b l e 6 . 1 P r e p a r a t i o n o f d i a z o e s t e r s 2 8 2 a - d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 T a b l e 6 . 2 A Z r e a c t i o n o f d i f f e r e n t d i a z o a c e t a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 T a b l e 6 . 3 A Z r e a c t i o n w i t h d i a z o a m i d e 2 8 2 f . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 T a b l e 6 . 4 A Z r e a c t i o n o f s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s w i t h d i a z o a m i d e 2 8 2 f . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 T a b l e 6 . 5 O p t i m i z a t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 5 5 ° C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 T a b l e 6 . 6 O p t i m i z a t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 8 0 ° C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 T a b l e 6 . 7 T h e A Z r e a c t i o n i n C H 2 C I 2 w i t h t h e c a t a l y s t 2 8 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 0 T a b l e 6 . 8 T h e A Z r e a c t i o n i n t o l u e n e w i t h t h e c a t a l y s t 2 8 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 2 T a b l e 6 . 9 P r e p a r a t i o n o f a c e t y l e n e s 2 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 8 x i i T a b l e 6 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f t h e c o m p o u n d 2 9 7 v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 T a b l e 6 . 1 1 C o n v e r s i o n f r o m c o m p o u n d 2 9 7 t o m o n o m e r 3 0 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 0 T a b l e 6 . 1 2 P r e p a r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e 3 0 1 v i a t h e k e t e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 T a b l e 6 . 1 3 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 v i a t h e r m a l c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . 2 1 5 T a b l e 6 . 1 4 D e r a c e m i z a t i o n o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 T a b l e 6 . 1 5 A 2 r e a c t i o n i n t o l u e n e c a t a l y z e d b y l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 7 T a b l e 6 . 1 6 A 2 r e a c t i o n i n C H Z C I Z c a t a l y z e d b y l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 0 x i i i ’ T ’ " 1 7 ' 3 ‘ 7 7 L I S T O F F I G U R E S F i g u r e 1 . 1 T h e a c t i v a t e d a n d n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 F i g u r e 1 . 2 T h e e f f e c t o f a c t i v a t i n g g r o u p o n a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 F i g u r e 1 . 3 T h e V A N O L , V A P O L a n d B I N O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 F i g u r e 1 . 4 A p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 F i g u r e 1 . 5 B i a r y l l i g a n d s r e l a t e d t o t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 F i g u r e 2 . 1 S t r u c t u r e o f C - H i n s e r t i o n p r o d u c t f r o m V A P O L a n d E D A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 F i g u r e 2 . 2 X - r a y s t r u c t u r e o f t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f c o m p o u n d 8 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 F i g u r e 2 . 3 A c i d m e d i a t e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t o f a z i r i d i n e 5 8 h . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 F i g u r e 2 . 4 N o r m a l a n d t h e s t r a n g e 1 H N M R s p e c t r a o f N H a z i r i d i n e 5 6 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 F i g u r e 3 . 1 F r o m t h e N - H a z i r i d i n e t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 F i g u r e 3 . 2 1 3 2 - a m i n o a c i d s a n d f - a m i n o a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 F i g u r e 3 . 3 C o u p l i n g c o n s t a n t s o f o x a z o l i d i n o n e s a n d i m i d a z o l i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 F i g u r e 3 . 4 N O E s t u d i e s o f c o m p o u n d s 1 8 2 d a n d 1 8 3 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 F i g u r e 3 . 5 T h e X — r a y s t r u c t u r e o f 1 8 3 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 F i g u r e 3 . 6 N O E s t u d i e s o f t h e a l d o l p r o d u c t s f r o m N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 3 d . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 F i g u r e 4 . 1 E x a m p l e o f ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d a s a s t r u c t u r e m o i e t y i n n a t u r a l p r o d u c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 F i g u r e 6 . 1 V a r i o u s s t r u c t u r e s o f t h e c h i r a l b i a r y l b o r a t e c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 F i g u r e 6 . 2 P r o p o s e d t w o e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e i m i n e 3 5 d a n d t h e V A N O L - b o r o n c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 9 F i g u r e 6 . 3 S t u d y o f t h e n o n - l i n e a r e f f e c t o f t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . 1 8 1 F i g u r e 6 . 4 C r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d i m i n e 1 8 8 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 F i g u r e 6 . 5 E x p e r i m e n t a l s t u d i e s o f t h e e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 x i v Q M C C C V L I S T O F S C H E M E S S c h e m e 1 . 1 S t r a t e g i e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 S c h e m e 1 . 2 T h r e e a p p r o a c h e s f o r c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S c h e m e 1 . 3 T h e fi r s t m e t a l c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 S c h e m e 1 . 4 E v a n s ’ a n d J a c o b s e n ’ s a z i r i d i n a t i o n s y s t e m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 S c h e m e 1 . 5 K a t s u k i ’ s A Z s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 S c h e m e 1 . 6 T h e fi r s t A Z r e a c t i o n v i a c a r b e n e a d d i t i o n t o i m i n e s ( J a c o b s e n ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 . 7 A g g a n N a l ’ s c h i r a l s u l f o n i u m y l i d e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 . 8 B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 . 9 J o r g e n s e n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 . 1 0 V A N O L N A P O L - b o r o n c o m p o u n d s a s c a t a l y s t s i n A Z r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e 1 . 1 1 E x a m p l e s o f t h e a p p l i c a t i o n o f a z i r i d i n e a s c h i r a l l i g a n d i n a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e 1 . 1 2 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f L - D O P A v i a A Z r e a c t i o n 2 2 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 S c h e m e 1 . 1 3 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f B l R T - 3 7 7 v i a A Z r e a c t i o n 2 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 S c h e m e 1 . 1 4 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l v i a A Z r e a c t i o n 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 S c h e m e 1 . 1 5 E x a m p l e s o f a s y m m e t r i c r e a c t i o n s u t i l i z i n g V A N O L o r V A P O L l i g a n d s . . . . . . 1 9 S c h e m e 1 . 1 6 A s y m m e t r i c r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y V A P O L N A N O L - p h o s p h o r i c a c i d . . . . . . . . 2 0 S c h e m e 1 . 1 7 P r e p a r a t i o n o f V A N O L o r V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 S c h e m e 1 . 1 8 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L a n d V A P O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e 1 . 1 9 L a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f V A N O L m o n o m e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e 2 . 1 C o n v e r s i o n o f n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 S c h e m e 2 . 2 A Z r e a c t i o n s w i t h N - b e n z y l i m i n e 5 9 a n d N - t r i t y l i m i n e 6 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 S c h e m e 2 . 3 D e p r o t e c t i o n o f 3 — a l k y l b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s v i a h y d r o g e n o l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 S c h e m e 2 . 4 H y d r o g e n o l y s i s o f C 3 - p h e n y l a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 S c h e m e 2 . 5 I t o ' s o z o n o l y s i s o f a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 X V ‘ " " ” " t n I n ( n r ) f ( 7 / { ) f ( ) I ( 1 / " ( ) I ( 7 / { ) f ( ) I ( ( I ) S c h e m e 2 . 6 D e p r o t e c t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s v i a o z o n o l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 S c h e m e 2 . 7 O v e r v i e w o f t h e a c i d m e d i a t e d c l e a v a g e o f d i a n i s y l m e t h y l g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 S c h e m e 2 . 8 T h e p r o p o s e d a z i r i d i n a t i o n o f N - D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 S c h e m e 2 . 9 A m i n e f o r m a t i o n v i a r e d u c t i v e a m i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 S c h e m e 2 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f a m i n e 7 0 v i a m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 S c h e m e 2 . 1 1 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f W u l f I ’ s A Z s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 S c h e m e 2 . 1 2 R a t e c o m p e t i t i o n b e t w e e n V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 S c h e m e 2 . 1 3 R a t e c o m p e t i t i o n b e t w e e n N - B h a n d N - D A M i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 S c h e m e 2 . 1 4 R e d u c t i v e c l e a v a g e o f C - 0 b o n d i n 8 3 t o r e c o v e r t h e V A P O L l i g a n d . . . . . . . . . 5 0 S c h e m e 2 . 1 5 A c i d - m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f N — b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 S c h e m e 2 . 1 6 D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f 5 8 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 S c h e m e 2 . 1 7 O n e p o t N - H a z i r i d i n e f o r m a t i o n f r o m N - D A M i m i n e 6 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 S c h e m e 2 . 1 8 A c c e s s t o t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e 9 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 S c h e m e 2 . 1 9 P r e p a r a t i o n o f t r a n s - N - H a z i r i d i n e 9 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 S c h e m e 3 . 1 A c t i v a t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 w i t h t h e B o c g r o u p v i a t h e c r u d e 5 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 S c h e m e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e 1 0 2 a n d t h e a t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . 6 9 S c h e m e 3 . 3 P r e p a r a t i o n o f t h e M A C a z i r i d i n e 9 7 d f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 S c h e m e 3 . 4 F u j i i ’ s l n t r a m o l e c u l a r r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n y l a l c o h o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 S c h e m e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f t h e N — t o s y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 1 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 S c h e m e 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e C 3 - a l k y l t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e 9 0 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 S c h e m e 3 . 7 P r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 S c h e m e 3 . 8 A t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n o f t h e N , N - d i p h e n y l h y d r a z o n e 1 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 9 S c h e m e 3 . 9 A t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n o f t h e d i p h e n y l p h o s p h o r y l i m i n e 1 2 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 S c h e m e 3 . 1 0 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e 9 8 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 S c h e m e 3 . 1 1 l n t r a m o l e c u l a r C Z r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 S c h e m e 3 . 1 2 M o l a n d e r ’ s S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 S c h e m e 3 . 1 3 M u k a i y a m a ’ s S m l z m e d i a t e d a l d o l r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 x v i R V C O S c h e m e 3 . 1 4 ' P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e r i n g o p e n i n g o f t h e N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 d 9 3 S c h e m e 3 . 1 5 P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f t h e N - A c a z i r i d i n e 9 7 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 S c h e m e 3 . 1 6 B a r b a s ’ M a n n i c h - t y p e r e a c t i o n a n d D a n h e i s e r ’ s r e d u c t i v e r e m o v a l o f c y a n i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 S c h e m e 3 . 1 7 P r o p o s e d s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e fi z - a m i n o a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 8 S c h e m e 3 . 1 8 P r e p a r a t i o n o f i m i n e 1 5 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 S c h e m e 3 . 1 9 R e p e a t i n g o f B a r b a s ’ r e s u l t s b y u s i n g t h e i m i n e 1 4 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 0 S c h e m e 3 . 2 0 A t t e m p t e d M a n n i c h - t y p e r e a c t i o n o f c y a n o i m i n e 1 5 6 w i t h a l d e h y d e 6 9 . . . 1 0 1 S c h e m e 3 . 2 1 L e c t k a ’ s r i n g o p e n i n g a n d r e a r r a n g e m e n t o f a c y l a z i r i d i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 S c h e m e 3 . 2 2 T o m a s i n i ’ s o x a z o l i d i n o n e f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 S c h e m e 3 . 2 3 R i n g e x p a n s i o n o f N - B o c p h e n y l a z i r i d i n e 9 5 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 S c h e m e 3 . 2 4 P r e p a r a t i o n o f N - B o c m e t h y l a z i r i d i n y l e s t e r 1 6 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 S c h e m e 3 . 2 5 R i n g e x p a n s i o n o f N - B o c a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s 1 6 5 a n d 9 5 d . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 S c h e m e 3 . 2 6 P r o p o s e d m e c h a n i s m s f o r t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e a z i r i d i n e 9 5 d . . . . . . . . . . 1 0 7 S c h e m e 3 . 2 7 L e w i s a c i d m e d i a t e d i s o m e r i z a t i o n o f t h e c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 S c h e m e 3 . 2 8 T r a n s f o r m a t i o n f r o m 1 6 7 d t o a n t - 1 6 8 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 S c h e m e 3 . 2 9 L e c t k a ’ s r i n g e x p a n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 0 S c h e m e 3 . 3 0 [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 7 7 w i t h n i t r i l e s a n d t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 S c h e m e 3 . 3 1 P r e p a r a t i o n o f o t h e r i m i d a z o l i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 S c h e m e 3 . 3 2 P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f c i s - a n d t r a n s - i m i d a z o l i n e s 1 1 5 S c h e m e 3 . 3 1 A t t e m p t e d i m i d a z o l i n e f o r m a t i o n s t a r t i n g f r o m i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 S c h e m e 3 . 3 4 R a t i o n a l e f o r t h e r e t e n t i o n i n t h e C Z - a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s . . . . . . . 1 1 8 S c h e m e 3 . 3 5 T h e p r e v i o u s a l d o l r e a c t i o n a n d t h e s y n t h e t i c p r o p o s a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 S c h e m e 4 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s f o r i m i n e s b e a r i n g b e n z h y d r y l d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 S c h e m e 4 . 2 S t e r i c e f f e c t s f o r i m i n e s b e a r i n g b e n z h y d e d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7 S c h e m e 4 . 3 S y n t h e s i s o f B U D A M a m i n e 2 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8 S c h e m e 4 . 4 M e t h y l a t i o n o f t h e p h e n o l 2 0 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 S c h e m e 4 . 5 C y a n a t i o n o f 4 — m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l b r o m i d e 2 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 S c h e m e 4 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e a m i n e 2 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 S c h e m e 4 . 7 A Z r e a c t i o n o f N - B U D A M a r y l s u b s t i t u t e d i m i n e s 2 0 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 S c h e m e 4 . 8 T h e N - b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ( M E D A M ) g r o u p . . . . . . . . . . . . 1 3 6 S c h e m e 4 . 9 S y n t h e s i s o f N — M E D A M i m i n e s 1 8 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 7 S c h e m e 4 . 1 0 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d y b e t w e e n t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 8 d w i t h t h e N - B h i m i n e 3 5 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 S c h e m e 4 . 1 1 C o n t r o l e x p e r i m e n t s f o r t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f e x c e s s a m i n e . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 S c h e m e 4 . 1 2 T h e fi r s t o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 S c h e m e 4 . 1 3 D e p r o t e c t i o n o f t h e N - M E D A M a n d t h e N - B U D A M g r o u p s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 S c h e m e 4 . 1 4 S y n t h e s i s o f c h i r a l a m i n o a l l e n e s f r o m 2 - e t h y n y l a z i r i d i n e s a n d t h e a p p l i c a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 8 S c h e m e 4 . 1 5 P r o p o s e d A a - p y r r o l i n e s y n t h e s i s v i a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n e f o r m a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 S c h e m e 4 . 1 6 D a i ’ s a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n f r o m N - t o s y l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 S c h e m e 4 . 1 7 P r e p a r a t i o n o f a l k y n y l i m i n e s 2 2 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 S c h e m e 4 . 1 8 C l e a v a g e o f t h e B U D A M g r o u p f r o m t h e a z i r i d i n e 2 2 5 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 3 S c h e m e 4 . 1 9 D e p r o t e c t i o n o f t h e T M S g r o u p f r o m t h e e t h y n y l a z i r i d i n e 2 2 5 d . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 4 S c h e m e 4 . 2 0 P r o p o s e d o n e - p o t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e a — a m i n o e s t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 6 S c h e m e 4 . 2 1 R e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e 3 6 d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 S c h e m e 4 . 2 2 H y d r o g e n o l y s i s o f N — B h a z i r i d i n e s c a t a l y z e d b y P d / C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 8 S c h e m e 4 . 2 3 P r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s f o r A o d a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 S c h e m e 4 . 2 4 P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e 2 3 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 S c h e m e 5 . 1 V a l l e e ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 S c h e m e 5 . 2 H o v e y d a ’ s S t r e c k e r r e a c t i o n w i t h N - b e n z h y d r y l i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 4 S c h e m e 5 . 3 P r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 S c h e m e 5 . 4 P r e p a r a t i o n o f t h e N - B o c i m i n e 2 5 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 x v i i i S c h e m e 5 . 5 S t r e c k e r r e a c t i o n s o f b u l k y i m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 S c h e m e 5 . 6 M a c M i l l a n ’ s a s y m m e t r i c a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g p h o s p h o r i c a c i d c a t a l y s t 2 5 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 S c h e m e 5 . 7 P r o p o s e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 S c h e m e 5 . 8 p r e v i o u s s t u d i e s o n t h e m a t c h e d a n d m i s m a t c h e d A Z r e a c t i o n s a n d t h e c o r r e s p o n d i n g s t u d y o n t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 S c h e m e 5 . 9 P r e p a r a t i o n o f t h e H a n t z s c h e s t e r 2 5 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 S c h e m e 5 . 1 0 R e d u c t i o n o f t h e i m i n e 3 5 d u s i n g H E H a s t h e r e d u c t a n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 I t S c h e m e 6 . 1 P r e v i o u s A Z r e a c t i o n w i t h V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 S c h e m e 6 . 2 P o s s i b l e c a t a l y s t s t r u c t u r e s a n d t h e a z i r i d i n a t i o n r e s u l t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 2 S c h e m e 6 . 3 T h e A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e c o m p l e x 2 7 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 4 S c h e m e 6 . 4 I n v e s t i g a t i o n o f C H - r r i n t e r a c t i o n b y v a r y i n g t h e a r y l b o r a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 S c h e m e 6 . 5 I n v e s t i g a t i o n o f C H - n i n t e r a c t i o n s b y v a r y i n g V A N O L d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 S c h e m e 6 . 6 A 2 r e a c t i o n s w i t h d i f f e r e n t d i a z o c o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 S c h e m e 6 . 7 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c i s - a z i r i d i n y l a m i d e i n t h e p r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s o f ( — ) - A m a t h a s p i r a m i d e F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 9 S c h e m e 6 . 8 P r e p a r a t i o n o f t h e d i a z o c o m p o u n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 S c h e m e 6 . 9 A Z r e a c t i o n o f s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 S c h e m e 6 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s w i t h d i f f e r e n t b o r a t e s . . . . . 1 9 9 S c h e m e 6 . 1 1 A 2 r e a c t i o n o f N - B h i m i n e 3 5 a c a t a l y z e d b y 2 8 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 3 S c h e m e 6 . 1 2 D e s i g n e d V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 4 S c h e m e 6 . 1 3 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 . . . . . . . . . . . 2 0 5 S c h e m e 6 . 1 4 G e n e r a l s t r a t e g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f d i f f e r e n t a r y l a c e t y l e n e s . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 S c h e m e 6 . 1 5 P r e p a r a t i o n o f t h e b i p h e n y l i o d i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 S c h e m e 6 . 1 6 P r e p a r a t i o n o f s u b s t i t u t e d i o d i d e s f r o m b r o m i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 7 S c h e m e 6 . 1 7 M e t h y l a t i o n o f c o m p o u n d 3 0 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 S c h e m e 6 . 1 8 S y n t h e s i s o f c o m p o u n d 2 9 7 g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 S c h e m e 6 . 1 9 T h e d e p r o t e c t i o n a n d t h e r e d u c t i v e c l e a v a g e o f a c e t y l g r o u p f o r 2 9 7 9 2 1 2 S c h e m e 6 . 2 0 A t t e m p t e d o n e - p o t p r e p a r a t i o n o f 3 0 1 f r o m c o m p o u n d 3 1 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 x i x { — 1 1 ~ r A B B R E V I A T I O N S V A P O L : v a u l t e d 2 , 2 ’ - b i p h e n a n t h r o l V A N O L : v a u l t e d 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l E D A : e t h y l d i a z o a c e t a t e A Z : a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n F m o c : 9 - fl u o r e n y l m e t h y l o x y c a r b o n y l B o c : t e r f - b u t y l o x y c a r b o n y l D M E A : d i m e t h y l e t h a n o l a m i n e B h : b e n z h y d r y l D A M : d i a n i s y l m e t h y l M E D A M : b i s ( 3 , 5 - d i - m e t h y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l B U D A M : b i s ( 3 , 5 - d i - t e I t - b u t y I - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l T M B h : t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l D M E A : d i m e t h y l e t h a n o l a m i n e T f O H : t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n i c a c i d H M P A : h e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e D M A P : 4 - N , N ’ - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e X X C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N 1 . 1 A z i r i d i n e : a n o v e r v i e w A z i r i d i n e s a r e s t r a i n e d t h r e e - m e m b e r e d s a t u r a t e d n i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e s . J u s t l i k e t h e i r o x y g e n a n a l o g u e s - e p o x i d e s , t h e s y n t h e t i c u t i l i t y o f a z i r i d i n e l i e s i n t h e f a c t t h a t t h e y r e a d i l y u n d e r g o r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s w i t h h i g h o r o f t e n c o m p l e t e s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d r e g i o s e l e c t i v i t y . T h e y c a n b e c o n v e r t e d t o a l a r g e v a r i e t y o f 1 , 2 - d i f u n c t i o n a l p r o d u c t s w h i c h r e p r e s e n t c o m m o n m o t i f s i n m a n y o r g a n i c m o l e c u l e s . M o s t o f t h e a p p l i c a t i o n s o f t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s h a v e b e e n f o c u s e d o n m o n o - s u b s t i t u t e d o r f u s e d r i n g s y s t e m s . 1 I n a d d i t i o n , c h i r a l a z i r i d i n e s h a v e a l s o f o u n d a p p l i c a t i o n s a s c h i r a l l i g a n d s a n d a u x i l i a r i e s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . 2 F u n c t i o n a l i z e d c h i r a l a z i r i d i n e s h a v e a l s o b e e n d i s c o v e r e d i n n a t u r e a n d p l a y a r o l e i n t h e i r b i o a c t i v i t y b e c a u s e o f t h e e l e c t r o p h i l i c n a t u r e o f t h e a z i r i d i n e r i n g i n t h e b i o a c t i v a t i o n s t e p . 3 T h e p r e p a r a t i o n a n d a p p l i c a t i o n o f a z i r i d i n e s h a v e r e c e i v e d s i g n i fi c a n t i n t e r e s t f r o m o r g a n i c c h e m i s t s i n t h e p a s t t w o d e c a d e s s i n c e t h e i r c h e m i s t r y h a s n o t b e e n a s w e l l d e v e l o p e d a s e p o x i d e s . X - r a y c r y s t a l d i f f r a c t i o n s t u d i e s a n d o t h e r s p e c t r o s c o p i c m e t h o d s s u g g e s t t h a t i n t h e a z i r i d i n e r i n g s t r u c t u r e , t h e C - C b o n d i s 0 0 6 A s h o r t e r t h a n a n o r m a l o p e n - c h a i n C - C b o n d , a n d i t s C - N b o n d i s 0 . 0 3 A l o n g e r t h a n t h a t o f a n o p e n c h a i n C - N b o n d . 4 T h e a z i r i d i n e h a s a p p r o x i m a t e l y 2 6 k c a l / m o l r i n g s t r a i n e n e r g y ( b a s e d o n t h e p a r e n t a z i r i d i n e ) , w h i c h p l a y s a l e a d r o l e i n i t s u t i l i t y i n t h e a p p l i c a t i o n s o f a z i r i d i n e s a s b u i l d i n g b l o c k s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . L i k e e p o x i d e s , t h e h i g h l y s t r a i n e d r i n g s t r u c t u r e o f a z i r i d i n e a l s o g e n e r a l l y s h o w g o o d r e a c t i v i t y t o w a r d s c y c l o a d d i t i o n s a n d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s . 1 b A z i r i d i n e s , e s p e c i a l l y c h i r a l a z i r i d i n e s , p r o v i d e s a v e r s a t i l e a n d p o w e r f u l s y n t h e t i c ‘ 7 ' ‘ n : < I i n t e r m e d i a t e f o r t h e s y n t h e s i s o f a l a r g e v a r i e t y o f c h i r a l c o m p o u n d s . A s a c o n s e q u e n c e , a s u b s t a n t i a l b o d y o f w o r k h a s b e e n a c c u m u l a t e d , c o n c e r n i n g t h e h i g h l y s t e r e o - a n d r e g i o s e l e c t i v e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s . 5 A l t h o u g h a n a z i r i d i n e h a s h i g h r i n g s t r a i n e n e r g y a n d t h e e l e c t r o n e g a t i v i t y o f t h e n i t r o g e n a t o m f a c i l i t a t e s t h e O p e n i n g o f t h e r i n g , t h e r e a c t i o n s o f a z i r i d i n e s a r e g e n e r a l l y n o t a s f a c i l e a s t h o s e o f e p o x i d e s b e c a u s e o f t h e d i m i n i s h e d e l e c t r o n e g a t i v i t y o f n i t r o g e n a s c o m p a r e d t o o x y g e n . A d d i t i o n a l l y , t h e N - H b o n d o f t h e a z i r i d i n e m u s t b e m a s k e d t o a v o i d d e p r o t o n a t i o n a s a c o m p e t i t i v e s i d e r e a c t i o n , e s p e c i a l l y w h e n u s i n g h i g h l y b a s i c c a r b o n c e n t e r e d n u c l e o p h i l e s . T h e s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m u s u a l l y i n v o l v e s e i t h e r a ) a t t a c h m e n t o f a n “ a c t i v a t i n g g r o u p ” t o t h e n i t r o g e n t o f o r m a n a c t i v a t e d a z i r i d i n e o r b ) a c t i v a t i o n o f t h e n i t r o g e n v i a B r e n s t e d o r L e w i s a c i d s . ( F i g u r e 1 . 1 ) U s i n g a n a z i r i d i n e w i t h a n a c t i v a t i n g g r o u p i s t h e m o r e c o m m o n m e t h o d f o r e f f e c t i n g r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s . F i g u r e 1 . 1 T h e a c t i v a t e d a n d n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s 9 E W 6 I I ? I G R \ 6 ? , L A N N N R I ‘ ‘ R 2 R “ ‘ R 2 R " ‘ R 2 n o n - a c t i v a t e d a c t i v a t e d a c t i v a t e d b y a c i d R = H , a l k y l , a r y l E W G = C O R . C O z R . S O Z R , P O R Z T h e a c t i v a t i n g g r o u p s a r e g e n e r a l l y c a r b o n y l , s u l f o n y l o r p h o s p h o r y l o r o t h e r o x y g e n a t e d e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s ( F i g u r e 1 . 1 ) . T h e r e s o n a n c e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e n i t r o g e n l o n e p a i r a n d t h e X = O b o n d o f t h e a c t i v a t i n g g r o u p i s d i m i n i s h e d d u e t o t h e i n c r e a s e d s t r a i n e n e r g y o f t h e r e s u l t i n g a m i d a t e - l i k e r e s o n a n c e s t r u c t u r e ( F i g u r e 1 . 2 , C ) , s o t h e i n fl u e n c e o f t h e a c t i v a t i n g g r o u p s i s a c o m b i n a t i o n o f k i n e t i c a n d t h e r m o d y n a m i c a c t i v a t i o n . K i n e t i c a l l y , t h e i n d u c t i v e e f f e c t o f t h e X = O i n c r e a s e s t h e T ) l f ? " I F p o l a r i z a t i o n o f C - N b o n d t o f a c i l i t a t e t h e C - N b o n d c l e a v a g e ( F i g u r e 1 . 2 , B ) , a n d t h e r m o d y n a m i c a l l y , t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a c t i v a t i n g g r o u p s t a b i l i z e s t h e a m i d e - l i k e a n i o n g e n e r a t e d a f t e r r i n g o p e n i n g ( F i g u r e 1 . 2 , A ) . F i g u r e 1 . 2 T h e e f f e c t o f a c t i v a t i n g g r o u p o n a z i r i d i n e s E B O ¢ § I R O ¢ X , R N ” ‘ 0 9 e N ' X = o N u N _ . N N u fi ) \ R 2 N u \ ' ) \ R 2 A R 1 A R 2 B R 1 1 1 ) R 2 R 1 s t a b i l i z e d a n i o n R 1 a c t i v a t e d m o r e p o l a r C - N b o n d C e O ‘ fi ’ R N ® R 1 R 2 m o r e s t r a i n e d 1 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s e s o f c h i r a l a z i r i d i n e s C o n s i d e r i n g t h e h i g h u t i l i t y o f a z i r i d i n e s , t h e f o r m a t i o n a n d t h e a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s b e c a m e a n i m p o r t a n t a s p e c t o f t h e d e v e l o p m e n t o f t h e i r c h e m i s t r y a n d h a s r e c e i v e d c o n s i d e r a b l e a t t e n t i o n . A s c o m p a r e d t o t h e s u c c e s s e s t h a t h a v e b e e n a c h i e v e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n s , t h e d e v e l o p m e n t o f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n ( A Z ) r e a c t i o n h a s b e e n l i m i t e d a n d h a s p r o v e n t o b e c o n s i d e r a b l y m o r e c h a l l e n g i n g . T h i s i s e s p e c i a l l y t r u e i n t h e a r e a o f c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n f r o m n o n - c h i r a l p r e c u r s o r s , w h e r e r e l i a b l e a n d g e n e r a l m e t h o d s h a v e n o t b e e n d e v e l o p e d t o d a t e . 6 C h i r a l a z i r i d i n e s c a n g e n e r a l l y b e o b t a i n e d t h r o u g h t w o d i f f e r e n t s t r a t e g i e s ( S c h e m e 1 . 1 ) . T h e fi r s t i n v o l v e s a n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e s t a r t i n g m a t e r i a l , s u c h a s a c h i r a l a m i n o a c i d , c a r b o h y d r a t e , a m i n o a l c o h o l , e p o x i d e , d i o l o r a s u b s t r a t e w i t h a c h i r a l a u x i l i a r y p r e s e n t i n t h e m o l e c u l e . 7 A z i r i d i n e s d e r i v e d f r o m t h e “ c h i r a l p o o l ” h a v e b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d a n d g e n e r a l l y c a n b e p r e p a r e d w i t h g o o d t o e x c e l l e n t d i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . H o w e v e r , t h i s s t r a t e g y i s l i m i t e d t o t h o s e s t a r t i n g m a t e r i a l s a v a i l a b l e f r o m c h i r a l p o o l a n d o f t e n i n v o l v e s m u l t i p l e s t e p s f o r t h e s y n t h e s i s o f d e s i r e d c h i r a l a z i r i d i n e s . T h e o t h e r s t r a t e g y , w h i c h h a s d e v e l o p e d s i g n i fi c a n t l y i n t h e p a s t t w o d e c a d e s , i s o n e i n w h i c h t h e c h i r a l c e n t e r s i n t h e a z i r i d i n e s a r e g e n e r a t e d v i a a s y m m e t r i c a d d i t i o n t o a C = C o r C = N d o u b l e b o n d u s i n g n o n - c h i r a l p r e c u r s o r s a n d c h i r a l c a t a l y s t s . A l t h o u g h a t t r a c t i v e , t h i s a r e a h a s p r o v e n t o b e m u c h m o r e d i f fi c u l t t o p u r s u e , p a r t l y d u e t o a l a c k o f g o o d u n d e r s t a n d i n g o f t h e a s y m m e t r i c c a t a l y t i c s y s t e m s f o r a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s t h a t e x i s t . A l t h o u g h s o m e s u c c e s s f u l A Z r e a c t i o n c a t a l y s i s w e r e r e p o r t e d i n t h e m i d - 1 9 9 0 ’ s , e x a m p l e s o f a g e n e r a l a n d h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c s y s t e m a r e s t i l l l i m i t e d . S c h e m e 1 . 1 S t r a t e g i e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s n o n - c h i r a l m a t e r i a l H a s y m m e t r i c c a t a l y s i s f r o m " c h i r a l p o o l " fl T s C l fl M N 3 , P P h 3 fl I H I . T s C I fl R N H 2 R 1 N H R O C O Z H A u x . A . ” - . 1 R 1 R ’ - R 1 ’ N I - I 2 B r \ R e p o x i d e s a m i n o a c i d s o r o r d i o l s c a r b o h y d r a t e s I l I H O R 2 a m i n o a l c o h o l s c h i r a l a u x i l i a r i e s C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s c a n b e c l a s s i fi e d i n t o t h r e e a p p r o a c h e s , w h i c h d i f f e r b y t h e r e a c t i o n p a t h w a y : t h e m e t a l c a t a l y z e d n i t r e n e t r a n s f e r t o a l k e n e s , t h e m e t a l c a t a l y z e d c a r b e n e t r a n s f e r t o i m i n e s a n d t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d c a r b e n o i d a d d i t i o n t o i m i n e s ( S c h e m e 1 . 2 ) . / M : L n N n i t r e n e p a t h w > a y A R 1 R 2 1 c a r b e n e p a t h w a y M R 2 = / S c h e m e 1 . 2 T h r e e a p p r o a c h e s f o r c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n R 1 R _ N ' H 2 " I J l R R N R 1 L e w i s a c i d p a t h w a y R \ N / M I L R , 1 . 2 . 1 M e t a l c a t a l y z e d n i t r e n e a d d i t i o n t o a l k e n e I n t h e m i d - 1 9 8 0 ’ s , M a n s u y w a s t h e fi r s t t o r e p o r t t h a t a n i t r e n e c o u l d b e c a t a l y t i c a l l y t r a n s f e r r e d t o a n a l k e n e 2 f r o m t h e N - p - ( t o s y l ) i m i n o p h e n y l i o d i n a n e ( P h l = N T s ) 3 t o f o r m a z i r i d i n e s i n m o d e r a t e y i e l d s , 8 I n t h i s s y s t e m , i t w a s b e l i e v e d t h a t a m e t a l - s t a b i l i z e d n i t r e n e i n t e r m e d i a t e w a s g e n e r a t e d u n d e r c a t a l y s i s w i t h F e ( T P P ) C I o r M n ( T P P ) C l . S c h e m e 1 . 3 T h e fi r s t m e t a l c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n 0 . 0 5 e q u i v T s R \ = + P h l = N T s F e I T P P I C ' e N 2 3 o r M n ( T P P ) C l R 1 0 0 e q u i v 2 0 - 8 0 % y i e l d T P P = t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n T h e fi r s t s u c c e s s f u l e x a m p l e s o f A Z r e a c t i o n v i a t h e m e t a l n i t r e n e a p p r o a c h w e r e r e p o r t e d s i m u l t a n e o u s l y b y E v a n s a n d J a c o b s e n u s i n g d i f f e r e n t c o p p e r - c a t a l y s t s y s t e m s ( S c h e m e 1 . 4 ) . 9 U s i n g c h i r a l l i g a n d s w h i c h c a n p r o v i d e t w o c o o r d i n a t i o n s i t e s , C u ( l ) s a l t s w e r e u s e d t o g e n e r a t e e f fi c i e n t c a t a l y s t s f o r t h e s y n t h e s i s o f a w i d e r a n g e o f a z i r i d i n e s . I n E v a n s ’ A Z s y s t e m , c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m t h e b i s ( o x a z o l i n e ) l i g a n d s 7 w e r e i n v e s t i g a t e d w i t h d i f f e r e n t o l e f i n s . W h i l e c i n n a m a t e e s t e r s a f f o r d e d a z i r i d i n e s w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( h i g h e r t h a n 9 4 % e e ) a n d m o d e r a t e y i e l d , t h e a z i r i d i n a t i o n o f R + P h I = N T s 5 6 A r \ / \ 3 R / \ R 2 + P h I = N T S A r fi R , 5 - 1 6 0 ' m 1 C 2 H m m o o o l l % % C l u i l m Z C % I 0 C % , u O “ 4 I 2 O a T n T E f n M g A d / f 7 C d s > u 8 P F 6 : A r T N s ( T N s ) R 3 R i k N J ' . ’ s i m p l e o l e fi n l i k e s t y r e n e w a s m u c h l e s s e n a n t i o s e l e c t i v e ( 6 3 - 7 0 % e e ) . 9 a L a t e r o n , H u t c h i n g s ’ g r o u p o p t i m i z e d t h e c a t a l y t i c s y s t e m b y u s i n g a c o m p l e x o f c o p p e r - e x c h a n g e d z e o l i t e ( C u H Y ) w i t h t h e b i s ( o x a z o l i n e ) 7 a , w h i c h i n c r e a s e d t h e s e l e c t i v i t y t o 8 5 % e e f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f s t y r e n e . 1 0 I n H u t c h i n g s ’ s y s t e m , a d i f f e r e n t s u l f o n y l i m i n o i o d i n a n e ( N s N = I P h ) w a s f o u n d t o b e a m o r e e f fi c i e n t n i t r e n e s o u r c e . S c h e m e 1 . 4 E v a n s ’ a n d J a c o b s e n ’ s a z i r i d i n a t i o n s y s t e m s E v a n s ' s y s t e m b e n z e n e " t R = C O z M e , 6 3 - 7 6 % y i e l d , 9 5 - 9 7 % e e ( 7 a ) R 7 3 R . _ R = H ( M e ) , 6 2 - 8 9 % y i e l d , 6 3 - 7 0 % e e ( 7 b ) 7 b R ' - — t - B u J a c o b s e n ' s s y s t e m R 1 R 2 C I _ N — C l 9 3 1 0 5 0 - 8 4 % y i e l d C l C I 5 8 - 9 8 % e e 8 I n J a c o b s e n ’ s C u ( l ) c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n s y s t e m , “ c a d i f f e r e n t s e t o f o l e fi n s w a s e x a m i n e d u s i n g t h e c h i r a l d i i m i n e - b a s e d l i g a n d 8 , w h i c h a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e s 1 0 w i t h 5 8 - 9 8 % e e i n 5 0 - 8 4 % y i e l d . T h e e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d o n l y f o r o n e s u b s t r a t e . S i m i l a r o b s e r v a t i o n s h a v e b e e n m a d e f o r t h i s r e a c t i o n s w i t h c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m v a r i o u s l i g a n d s b y o t h e r g r o u p s , 1 0 w h e r e i t i s g e n e r a l l y s e e n t h a t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n f o r s i m p l e o l e fi n l i k e s t y r e n e w a s l o w t o m o d e r a t e . O t h e r m e t a l c o m p l e x e s s u c h a s R h ( l l ) M n ( l l l ) a n d R u ( l l ) s y s t e m s h a v e b e e n l e s s s t u d i e d a n d o n l y a f e w s u c c e s s f u l e x a m p l e s h a v e b e e n r e p o r t e d . 1 1 A l t h o u g h s e v e r a l l i g a n d m o d i f i c a t i o n s h a v e b e e n m a d e w h i c h h a v e r e s u l t e d i n d i f f e r e n t s u b s t r a t e s p e c i fi c i t i e s , a r e a l l y g e n e r a l c a t a l y t i c A Z s y s t e m h a s n o t b e e n d e v e l o p e d t i l l d a t e . T h e 6 T ( 7 ( n ( I ! ( b e s t s y s t e m d e v e l o p e d t o d a t e a r o u n d t h e m e t a l n i t r e n e a p p r o a c h i s t h a t b y K a t s u k i , 1 2 w h o r e c e n t l y r e p o r t e d a h i g h l y m o d i f i e d c h i r a l M n - s a l e n c a t a l y s t s y s t e m 1 1 . H i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ( B S - 9 9 % e e ) f o r a n u m b e r o f v i n y l a r e n e s w e r e r e p o r t e d , h o w e v e r , a l k y l s u b s t i t u t e d o l e fi n s g a v e g o o d i n d u c t i o n s b u t l o w y i e l d s ( 2 0 - 3 0 % ) ( S c h e m e 1 . 5 ) . T h u s , t h e d e v e l o p m e n t o f a c a t a l y s t f o r n i t r e n e t r a n s f e r w i t h a b r o a d e r s u b s t r a t e s c o p e r e m a i n s a n a c t i v e l y p u r s u e d g o a l . S c h e m e 1 . 5 K a t s u k i ’ s A Z s y s t e m T s R I 0 A r \ 2 + P h l = N T s 5 m o l / o c a t a l y s t 1 ; N / \ G ’ 9 A r ’ ‘ R 9 3 P h N - O 1 o e x c e s s — 7 0 - 7 6 % y i e l d 0 5 m o l 6 8 1 - 9 4 % e e 1 . 2 . 2 M e t a l c a t a l y z e d c a r b e n e a d d i t i o n t o i m i n e T h e s e c o n d a n d t h e t h i r d a p p r o a c h e s t o w a r d c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s ( S c h e m e 1 . 2 ) b o t h i n v o l v e t h e a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n o f i m i n e s i n t o c h i r a l a z i r i d i n e s . 1 3 T h e s e t w o m e t h o d s r e m a i n r e l a t i v e l y l e s s d e v e l o p e d t h a n t h e a n a l o g o u s e p o x i d e s f o r m a t i o n f r o m a l d e h y d e s . T h e s e c o n d a p p r o a c h i n v o l v e s t h e a s y m m e t r i c a d d i t i o n o f a m e t a l l o c a r b e n e t o a n i m i n e a n d c a n b e r e g a r d e d a s a m e t h o d c o m p l e m e n t a r y t o t h e a s y m m e t r i c a d d i t i o n o f a m e t a l - n i t r e n e t o a n a l k e n e . A l t h o u g h t h i s a p p r o a c h i s w e l l k n o w n , “ a n d b o t h t h e i m i n e a n d c a r b e n e p r e c u r s o r a r e m o r e r e a d i l y a v a i l a b l e t h a n t h e s u l f o n y l i m i n o i o d i n a n e s i n t h e m e t a l - n i t r e n e a p p r o a c h , s u c c e s s f u l A Z r e a c t i o n s b y t h e m e t a l - c a r b e n e a p p r o a c h a r e l i m i t e d . T h e fi r s t e x a m p l e w a s r e p o r t e d b y J a c o b s e n , 1 5 w h e r e a C u ( l ) c o m p l e x o f t h e b i s ( o x a z o l i n e ) l i g a n d 7 a w a s s h o w n t o c a t a l y z e t h e r e a c t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 w i t h N - p h e n y l p h e n y l i m i n e 1 2 t o a f f o r d t h e a z i r i d i n e a s a m i x t u r e o f c i s / t r a n s i s o m e r s i n m o d e r a t e e n a n t i o s e l e c t i v i t y a l o n g w i t h s m a l l a m o u n t s o f a n p y r r o l l i d i n e b y - p r o d u c t 1 6 a s 7 a r a c e m a t e . S c h e m e 1 . 6 T h e fi r s t A Z r e a c t i o n v i a c a r b e n e a d d i t i o n t o i m i n e s ( J a c o b s e n ) P h P h 0 P h P h g , N + I ' m / [ L o r a C u P F 5 ( M e C N ) 4 , 7 a , 4 , + , { l + P h u . C O z E t I t C H C I T 2 3 L A 2 2 . , . 1 2 1 3 1 4 1 5 2 1 6 2 3 0 % y i e l d 7 % y i e l d 1 0 % y i e l d 4 4 % e e 3 5 % e e r a c e m i c S c h e m e 1 . 7 A g g a r w a l ’ s c h i r a l s u l f o n i u m y l i d e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m 2 0 f 2 R m 1 § \ L ( 2 o - 1 o o m o l ° / ) N t + P h C H N 2 > v R 1 [ R h 2 ( O A C ) 4 ] o r P I T 2 0 R 1 1 7 1 8 [ C U I a C a C I Z I 4 4 - 9 4 % y i e l d , 8 5 - 9 5 % e e t r a n s / c i s = 3 : 1 3 R 2 2 0 I R ~ N + e N a e 2 2 ( 2 0 m o l % ) ; ( N : I L / \ - N - [ R h ( O A C ) 1 ( 1 m o I ° / ) V P h ‘ “ R ‘ R 1 P h \ N T s 2 4 ° 2 0 2 1 B n E t 3 N * C | ' ( 1 0 m o l % ) 5 0 - 6 0 % y i e l d , 7 3 - 9 8 % e e 1 . 4 - d i o x a n e . 4 0 ° C t r a n s / c i s = 2 - 8 : 1 P r o p o s e d m e c h a n i s m : R H R E N P h C H N 2 [ R h 2 ( O A c ) 4 ] 3 s — c : e I 1 8 R ' 2 3 P “ 1 7 R ‘ R 2 i ' i : R ' I 1 N 2 R h C H P h : S , R P h 1 3 R 1 1 9 2 0 T h e o n l y h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e s y s t e m u t i l i z i n g t h i s a p p r o a c h i n v o l v e s a n y l i d e t r a n s f e r t o a n i m i n e , w h i c h i s p a r t o f a n c l e v e r l y d e s i g n e d d o u b l e - c a t a l y t i c c y c l e d e v e l o p e d b y A g g a n l v a l , i n v o l v i n g t h e i n t e r m e d i a c y o f a c h i r a l i n s i f u g e n e r a t e d 8 s u l f o n i u m y l i d e ( S c h e m e 1 . 7 ) . 1 6 A s s h o w n i n S c h e m e 1 . 7 , t h e o v e r a l l p r o c e s s i n v o l v e s t h e g e n e r a t i o n o f a r h o d i u m c a r b e n e c o m p l e x v i a a d i a z o c o m p o u n d , f o l l o w e d b y c a r b e n e t r a n s f e r t o a c h i r a l s u l fi d e 1 9 t o g i v e a n y l i d e 2 3 . T h e e n a n t i o d e t e r m i n i n g s t e p i s t h e t r a n s f e r o f t h e c a r b e n e f r o m t h e c h i r a l y l i d e t o t h e i m i n e t o g i v e t h e c o r r e s p o n d i n g c h i r a l a z i r i d i n e 2 0 . T h e p r o c e d u r e i s a p p l i c a b l e t o a s e r i e s o f i m i n e s b e a r i n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s t o a f f o r d t h e a z i r i d i n e s i n 4 4 - 9 4 % y i e l d a n d 8 5 - 9 5 % e e w i t h t h e t r a n s a z i r i d i n e a s t h e m a j o r i s o m e r . “ A s u b s e q u e n t i m p r o v e m e n t i n v o l v e s t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f t h e d i a z o c o m p o u n d v i a d e p r o t o n a t i o n o f t h e t o s y l h y d r a z o n e 2 1 , t h u s a v o i d i n g t h e h a n d l i n g o f a n u n s t a b i l i z e d d i a z o c o m p o u n d ( S c h e m e 1 . 7 ) . T h e s t a b i l i z e d d i a z o c o m p o u n d e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 i s n o t r e a c t i v e i n t h i s s y s t e m . T h e s u b s e q u e n t r e a c t i o n w i t h a m o d i f i e d c h i r a l s u l fi d e 2 2 f o l l o w e d b y a z i r i d i n e f o r m a t i o n r e s u l t s i n h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( u p t o 9 8 % e e ) b u t m o d e r a t e y i e l d s . 1 6 d T h e s h o r t c o m i n g s o f t h i s p r o t o c o l i n c l u d e t h e f a c t t h a t o n l y m o d e s t c o n t r o l o f t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y o f t h e a z i r i d i n e s c o u l d b e a c h i e v e d a n d t h a t 2 0 m o l % o f t h e c h i r a l s u l fi d e i s r e q u i r e d f o r t h e r e a c t i o n . 1 . 2 . 3 T h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n T h e t h i r d a p p r o a c h t o w a r d s t h e A Z r e a c t i o n ( S c h e m e 1 . 2 ) i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f a c a r b e n o i d w i t h a n i m i n e t h a t i s a c t i v a t e d b y a c h i r a l L e w i s a c i d . T h i s a p p r o a c h w a s fi r s t d e v e l o p e d a s a s y n t h e t i c m e t h o d b y B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n i n 1 9 9 6 a s a g e n e r a l p r o c e s s f o r a z i r i d i n e f o r m a t i o n w i t h n o n - c h i r a l L e w i s a c i d s w i t h m o d e r a t e t o h i g h y i e l d s ( S c h e m e 1 . 8 ) . 1 7 I n t h e p r e s e n c e o f a v a r i e t y o f s i m p l e L e w i s a c i d s , s u c h a s B F a - E t z o , A l C l a a n d T I C I 4 , i m i n e s 1 7 ( R = A r ) r e a c t e d w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 t o a f f o r d a z i r i d i n e s 2 4 w i t h t h e c i s - i s o m e r a s t h e m a j o r p r o d u c t i n 4 2 - 9 3 % y i e l d . T w o e n a m i n e s i d e p r o d u c t s 2 5 a n d 2 6 w e r e o b s e r v e d i n v a r i o u s y i e l d s ( 5 - 1 0 0 % ) d e p e n d i n g o n t h e a r y l s u b s t i t u e n t s o n t h e i m i n e s . S c h e m e 1 . 8 B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d a z i r i d i n a t i o n 0 A r A R A r x N H N ' A r H L e w i s a c i d i l l N H c o E ) I + O E t A ' I ' H J Y C O Z E t + R / K r 2 t R R C O Z E t N 2 0 ' R H 4 4 - 9 3 A : y i e l d c i s / t r a n s : > 5 : 1 ( R = A r ) 1 7 1 3 2 4 2 5 2 6 O n e y e a r l a t e r , J e r g e n s e n r e p o r t e d a s i m i l a r s y s t e m u s i n g Z n ( O T f ) 2 o r Y b ( O T f ) 3 a s L e w i s a c i d s t o g i v e a z i r i d i n e s i n m o d e r a t e y i e l d s , h o w e v e r , a t t e m p t s a t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n u s i n g c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m d i f f e r e n t C Z - s y m m e t r i c a l c h i r a l l i g a n d s g a v e o n l y 5 - 1 5 % e e . 1 8 3 T h e n i n 1 9 9 9 , t h e y f o u n d t h a t t h e c h i r a l c a t a l y s t d e r i v e d f r o m t h e r e a c t i o n o f C u C l O 4 w i t h t h e C 2 - s y m m e t r i c a l t o l - B I N A P l i g a n d 3 1 g a v e t h e h i g h e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f 7 2 % e e f o r t h e c i s - a z i r i d i n e 2 9 1 8 c m a d e f r o m t h e i m i n o e s t e r 2 7 a n d t r i m e t h y l s i l y d i a z o m e t h a n e 2 8 ( S c h e m e 1 . 9 ) . T h e b i s ( o x a z o l i n e ) l i g a n d 7 a g a v e t h e t r a n s - a z i r i d i n e 3 0 i n l o w y i e l d ( 9 % ) b u t w i t h 6 3 % e e a l o n g w i t h t h e c i s - a z i r i d i n e 2 9 i n 1 9 % y i e l d a n d 4 0 % e e . S c h e m e 1 . 9 J e r g e n s e n ’ s L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z s y s t e m T s ‘ N “ \ n / T M S C u C l O 4 , l i g a n d i s I s I k c o E : N 2 T H F , — 7 8 ° c ’ L A + ( A 7 2 2 8 E t O Z C ‘ 2 9 ’ T M S E t O Z C 3 0 T M S w i t h 3 1 : 5 2 % y i e l d , 7 2 % e e 3 % y i e l d w i t h 7 a : 1 9 % y i e l d , 4 0 % e e 9 % y i e l d , 6 3 % e e C O 0 R f ? 3 1 7 a I n t h e a r e a o f A Z r e a c t i o n , t h e m e t a l c a t a l y z e d n i t r e n e a d d i t i o n t o a l k e n e s h a s r e c e i v e d m o r e a t t e n t i o n t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b e n e a d d i t i o n t o i m i n e s v i a e i t h e r t h e 1 0 m e t a l c a r b e n e i n t e r m e d i a t e o r t h e L e w i s a c i d a c t i v a t e d p r o c e s s ( S c h e m e 1 . 2 ) . A l t h o u g h n u m e r o u s p u b l i c a t i o n s c o n c e r n i n g t h e a d d i t i o n o f d i a z o c o m p o u n d s t o i m i n e s h a v e e m e r g e d i n t h e p a s t f e w d e c a d e s , 1 9 w h i c h c l e a r l y s h o w s t h e i n t e r e s t i n t h i s fi e l d , a l m o s t a l l o f t h e a s y m m e t r i c c a t a l y t i c s y s t e m s s u f f e r f r o m e i t h e r l o w t o m o d e r a t e s t e r e o s e l e c t i v i t i e s a n d / o r h i g h c a t a l y s t l o a d i n g a n d l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e . F i g u r e 1 . 3 T h e V A N O L , V A P O L a n d B I N O L l i g a n d s 3 2 ( S ) - V A N O L 3 3 ( S ) - V A P O L 3 4 ( S ) - B I N O L O u r s t u d y o f t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s t a r t e d i n t h e l a t e 1 9 9 0 ’ s . I n s p i r e d b y t h e p i o n e e r i n g s t u d y o f B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n o f t h e L e w i s a c i d m e d i a t e d a d d i t i o n o f d i a z o c o m p o u n d t o i m i n e s t o f u r n i s h c i s - a z i r i d i n e s , w e e n v i s i o n e d t h a t a n A Z r e a c t i o n ( A Z ) a p p r o a c h m i g h t b e p l a u s i b l e b y u s i n g s h i r a l L e w i s a c i d s d e r i v e d f r o m C 2 - s y m m e t r i c a l l i g a n d s s u c h a s t h e v a u l t e d b i n a p h t h o l ( V A N O L ) 3 2 a n d t h e v a u l t e d b i p h e n a n t h r o l ( V A P O L ) 3 3 d e v e l o p e d p r e v i o u s l y i n o u r g r o u p ( F i g u r e 1 . 3 ) . 2 0 P r e v i o u s s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t t h e s e t w o l i g a n d s a r e s u p e r i o r t o t h e l i n e a r b i a r y l l i g a n d B I N O L 3 4 i n s e v e r a l a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . 2 1 I t i s b e l i e v e d t h a t t h e s u c c e s s e s o f V A P O L a n d / o r V A N O L l i g a n d s v e r s e s t h e w e l l s t u d i e d B I N O L l i g a n d a r e d u e t o t h e m o r e e f f e c t i v e c h i r a l p o c k e t o f t h e s e t w o l i g a n d s t h a n t h a t o f t h e B I N O L l i g a n d . A s a r e s u l t , t h e y m a y p r o v i d e b e t t e r c h i r a l “ s h i e l d i n g ” t o t h e a c t i v e s i t e c o n s i s t i n g o f a t r a n s i t i o n m e t a l o r a L e w i s a c i d a n d t h i s i n t u r n m a y l e a d t o s i g n i fi c a n t l y i n c r e a s e d c h i r a l i n d u c t i o n i n s o m e a s y m m e t r i c r e a c fi o n s . 1 1 R 3 5 N 2 1 3 3 6 3 7 ( 3 3 C H Z e q C u I i Z . v , ( B 5 5 O ° P C h , ) 1 3 : h 0 5 . 5 5 ° m C m H g , 0 . 5 > h c O H F a 1 8 ( ) t I a ' I l ) y s t A f t e r a n i n i t i a l s c r e e n i n g o f v a r i o u s L e w i s a c i d s , t h e m o s t r e a c t i v e c a t a l y s t w a s d e t e r m i n e d t o b e a c o m p l e x d e r i v e d f r o m 1 e q u i v a l e n t o f t h e l i g a n d 3 2 o r 3 3 w i t h 3 e q u i v a l e n t s o f t r i p h e n y l b o r a t e ( B ( O P h ) 3 ) , a n d u s i n g t h i s c a t a l y s t s y s t e m , w e r e p o r t e d t h e fi r s t s u c c e s s f u l A Z r e a c t i o n t h a t i s g e n e r a l f o r a r y l a n d a l k y l a l d i m i n e s i n 2 0 0 0 ( S c h e m e 1 . 1 0 ) . 2 2 b T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t u s i n g N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 i n t h e p r e s e n c e o f 2 — 1 0 m o l % o f t h e V A P O L - b o r a t e o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t t o a f f o r d a z i r i d i n e s 3 6 w i t h h i g h c i s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( > 2 5 : 1 ) a n d u p t o 9 8 % e e . T h e c o r r e s p o n d i n g e x p e r i m e n t u s i n g t h e B I N O L 3 4 d e r i v e d c a t a l y s t w a s f o u n d t o b e m u c h l e s s e f f e c t i v e f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n a n d g a v e o n l y 1 7 % e e w h e n R i s a p h e n y l g r o u p . T h i s A Z s y s t e m r e p r e s e n t e d a b r e a k t h r o u g h i n a z i r i d i n e c h e m i s t r y , a n d t h e l e v e l o f a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o b t a i n e d i s s t i l l a m o n g t h e h i g h e s t f o r a l l s y s t e m s p u b l i s h e d s o f a r . S c h e m e 1 . 1 0 V A N O L / V A P O L b o r o n c o m p o u n d s a s c a t a l y s t s i n A Z r e a c t i o n s 2 1 0 m o l % 0 V A N O L o r V A P O L - B Q H t h P h i ’ H C ‘ N ’ H , C H P h 2 N + H T M L w h i m / S t A N + c o E t I O E t H I o ' H ( R ) \ 2 J c 2 0 2 , 2 5 c R A C O Z E t 3 2 ( S ) - V A N O L 3 3 ( S ) - V A P O L 1 . 3 S y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s A s h a s b e e n m e n t i o n e d a b o v e , t h e r e s e a r c h o n c h i r a l a z i r i d i n e s h a s b l o s s o m e d i n 1 2 r e c e n t y e a r s d u e t o i t s w i d e l y r e c o g n i z e d v e r s a t i l i t y a s a u s e f u l b u i l d i n g b l o c k i n o r g a n i c s y n t h e s i s . 1 T h e v a s t a m o u n t o f p u b l i c a t i o n s i n t h e l i t e r a t u r e s o n t h e a s y m m e t r i c p r e p a r a t i o n a n d o n t h e s y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s o f a z i r i d i n e s o n l y s e e m t o d e m o n s t r a t e t h e i n t e r e s t f r o m c h e m i s t s w o r l d w i d e i n t h i s fi e l d . F i g u r e 1 . 4 A p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s R . R 3 \ N H 0 * ‘ N 3 L N u ; R 2 > < R 3 = C O R ' R 3 C 2 - a t t a c k R 1 * ‘ R 1 t R 2 r i n g e x p a n s i o n ' 1 ‘ r i n g o p e n i n g N u 3 1 3 2 R 1 R 1 i t I t R 2 N u R 3 ~ < N U : R 2 N / R 2 = ; r H \ / \ R i l C 3 - a t t a c k R 1 ‘ ‘ R 1 . . . H N . R 3 U s e d a s c h i r a l l i g a n d o r c h i r a l a u x i l i a r y A m o n g s t t h e n u m e r o u s a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a z i r i d i n e s , t h e a p p l i c a t i o n t h a t i s m o s t w i d e l y p r a c t i c e d i s n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s . T h e s t e r e o - a n d r e g i o c o n t r o l i n t h e r e a c t i o n m a i n l y d e p e n d s o n t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n a n d o n t h e c a r b o n a t o m s . C h i r a l a z i r i d i n e s c a n b e t r a n s f o r m e d i n t o v a r i o u s u s e f u l c h i r a l c o m p o u n d s w i t h a w i d e v a r i e t y o f n u c l e o p h i l e s . W h e n a n u c l e o p h i l e a t t a c k s a n a s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e , t h e r e a c t i o n w i t h t h e n u c l e o p h i l e m a y i n t h e o r y l e a d t o e i t h e r C 2 a t t a c k o r C 3 a t t a c k ( F i g u r e 1 . 4 ) . T h e r e g i o s e l e c t i v i t y g e n e r a l l y d e p e n d s o n t h e r i n g s u b s t i t u e n t s w i t h m o s t n u c l e o p h i l e s p r e f e r e n t i a l l y a t t a c k i n g a t t h e l e s s s u b s t i t u t e d p o s i t i o n . I n t r o d u c t i o n o f a n a r y l g r o u p a t e i t h e r c a r b o n w i l l m a k e t h e r i n g - o p e n i n g a t t h a t p a r t i c u l a r c a r b o n m u c h m o r e f a c i l e . 7 I n t h e c a s e o f a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e s t h a t t h e w o r k o f t h i s t h e s i s i n v o l v e s , t h e m a j o r i t y o f n u c l e o p h i l i c r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s o c c u r a t t h e C 3 p o s i t i o n t o g i v e a - a m i n o e s t e r s . T h e s e n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s a n d r e l a t e d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n c h a p t e r t h r e e . 1 3 T h e r i n g e x p a n s i o n o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s c a n r e s u l t i n t h e t r a n s f o r m a t i o n f r o m a t h r e e - m e m b e r e d r i n g t o a fi v e - m e m b e r e d r i n g , w h i c h c o u l d b e f u r t h e r f u n c t i o n a l i z e d t o a d d m o r e s t r u c t u r a l c o m p l e x i t y . F o r e x a m p l e , i f t h e n i t r o g e n o f t h e a z i r i d i n e i s a c t i v a t e d b y a c a r b o n y l g r o u p , t h e a z i r i d i n e c a n u n d e r g o r i n g e x p a n s i o n t o a n o x a z o l i n e i n t h e p r e s e n c e o f a L e w i s a c i d . 2 3 A n o t h e r c o m m o n r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n i s r e p r e s e n t e d i n t h e t r a n s f o r m a t i o n o f v i n y l a z i r i d i n e s t o p y r r o l i n e s , w h i c h h a v e b e e n i n c r e a s i n g l y e x p l o i t e d a s v e r s a t i l e b u i l d i n g b l o c k s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . 2 4 T h e s e r i n g o p e n i n g a n d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n c h a p t e r t h r e e . T h e o t h e r a p p l i c a t i o n t h a t a t t r a c t s a l o t o f i n t e r e s t i s t h e u s e o f c h i r a l a z i r i d i n e s a s c h i r a l l i g a n d s o r c h i r a l a u x i l i a r i e s i n v a r i o u s a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . T h e i r u t i l i t y i n t h i s r e g a r d m a y b e d u e t o t h e h i g h d e n s i t y o f t h e s t e r e o c h e m i c a l e n v i r o n m e n t t h a t i s c l o s e t o t h e g o o d e l e c t r o n d o n o r n i t r o g e n o f t h e a z i r i d i n e . T h i s c o n c e p t h a s b e e n r e d u c e d t o p r a c t i c e b y t h e T a n n e r ’ s g r o u p a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 1 . 1 1 , w h e r e t h e b i s - a z i r i d i n e 3 9 h a s s h o w n p r o m i s e i n i t s u s e a s a c h i r a l l i g a n d f o r v a r i o u s a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s . 2 5 S c h e m e 1 . 1 1 E x a m p l e s o f t h e a p p l i c a t i o n o f a z i r i d i n e a s c h i r a l l i g a n d i n a s y m m e t r i c r e a c t i o n 0 H M e O C C O M : O A c 2 v 2 O s O . - P h / \ / P h — £ P h / \ / P " A } ' 8 1 ; a , , I P h \ P h W M p h . O H d I h y d r o x y l a t l o n a l k y l a t i o n _ 9 0 % y i e l d / 8 9 % y i e l d 0 > 0 9 5 / o e e ' 3 “ P h 9 9 / 0 e e P h ’ A N N } > " ' P h \ _ / c T s / 3 9 \ c C O z E t U l / \ U P h \ P h i . < 1 a z m d l n a t l o n l r e d u c t i v e c y c l o p r o p a n a t l o n l P h 3 2 0 / . I d 6 8 ? I B I d . 0 w e 3 3 % : 2 e a l k y l a t l o n 6 0 % e e P M P \ P M P \ l N M e L i N H P h H P h H ’ M e 4 7 % y i e l d , 6 7 % e 1 4 A s h a s b e e n d e s c r i b e d a b o v e ( S c h e m e 1 . 1 0 ) , a h i g h l y s e l e c t i v e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w a s d i s c o v e r e d i n o u r g r o u p , a n d f o l l o w i n g t h a t d i s c o v e r y , w o r k h a s b e e n d o n e i n t h e g r o u p t o a p p l y t h i s m e t h o d o l o g y t o s e v e r a l s y n t h e t i c t a r g e t s . T h e s u c c e s s o f t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e n i t r o g e n t o p r o v i d e h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d h i g h y i e l d s . A l t h o u g h t h e c h i r a l a z i r i d i n e p r o d u c t s b e l o n g t o t h e c l a s s o f n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e s , t h e y c a n s t i l l u n d e r g o r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g w i t h t h e a i d o f a c i d , w h i c h i s n o t s u r p r i s i n g b e c a u s e t h e h y d r o g e n o l y s i s r i n g o p e n i n g o f n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e s i s w e l l k n o w n a n d i s t h e p r e d o m i n a t e p r o c e s s f o r a C S - a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l c a r b o x y l a t e o r a m o n o - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e . 7 B a s e d o n t h i s c o n c e p t , t h r e e e f fi c i e n t t o t a l s y n t h e s e s h a v e b e e n a c c o m p l i s h e d i n o u r g r o u p b y t h e r i n g o p e n i n g o f c h i r a l a z i r i d i n e s t h a t w e r e p r e p a r e d b y t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n . S c h e m e 1 . 1 2 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f L - D O P A v i a A Z r e a c t i o n 2 2 b P h E D A 1 3 P h P h P h 2 . 5 m o l % Y 1 ) P d b l a c k , A c O I ( R ) - V A P O L - B c a ; A H C 0 2 H H 0 0 t o 2 5 ° c M O D - w " ’ C O Z E t 2 ) H C I . 9 0 ° C 8 5 % y i e l d , 9 6 % e e . H O A c O 3 5 k A c O 3 6 k 6 0 % y l e l d T h e c a t a l y t i c h y d r o g e n a t i v e r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d o r n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e s p r o d u c e a m i n e s a s u s e f u l s y n t h o n s f o r t h e s y n t h e s i s o f b i o l o g i c a l l y a c t i v e p r o d u c t s . W h e n a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e s a r e u s e d , t h e r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n g i v e s a - a m i n o a c i d s . A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 1 . 1 2 , o p t i c a l l y p u r e L - D O P A 4 0 w a s s y n t h e s i z e d s u c c e s s f u l l y f r o m t h e n o n a c t i v a t e d ( 2 8 , 3 S ) - a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 3 6 k , w h i c h w a s g e n e r a t e d f r o m t h e A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h e o p t i c a l p u r i t y o f a z i r i d i n e 3 6 k c o u l d b e i m p r o v e d t o h i g h e r t h a n 9 9 % e e b y a s i n g l e 1 5 N I 3 P h 1 m E y D S t ( s A ) , o c l t a % a l - 2 V 5 A P ° O C ‘ B L - B r B r N 7 8 ° c L D A , M - l e C O 2 E t B r N 4 1 - ~ C ‘ O C H z 3 E t c r y s t a l l i z a t i o n . T h e e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d a z i r i d i n e 3 6 k c o u l d b e t r a n s f o r m e d e f fi c i e n t l y t o L - D O P A i n 6 0 % i s o l a t e d y i e l d . A n o t h e r s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n o f t h e r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f a n a z i r i d i n e w a s t h e s y n t h e s i s o f t h e L F A - 1 a n t a g o n i s t B l R T - 3 7 7 , w h i c h s t a r t e d f r o m t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n o f N - b e n z h y d r y l - p - b r o m o p h e n y l i m i n e 3 5 f a n d i n v o l v e d a d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n o f t h e ( 2 R , 3 R ) - e t h y l - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p — b r o m o p h e n y l - a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 3 6 f . T h e r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f i n t e r m e d i a t e 4 1 w a s a c h i e v e d w i t h b o r a n e - t r i m e t h y l a m i n e c o m p l e x i n t h e p r e s e n c e o f t r i fl i c a c i d t o g i v e c o m p o u n d 4 2 , w h i c h l e d t o t h e fi n a l p r o d u c t B I R T - 3 7 7 a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 1 . 1 3 . T h e s y n t h e s i s w a s c o m p l e t e d i n 4 6 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e k n o w n i m i n e 3 5 f . S c h e m e 1 . 1 3 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f B l R T - 3 7 7 v i a a n A Z r e a c t i o n 2 6 P h P h P h P h Y P h A Y 5 f 3 6 f 8 7 % y i e l d , 9 4 % e e 8 6 % W e ' d B H a ' N M e a . T f O H - 7 8 t o 2 5 ° C C H 3 H O 1 ) E t a s i H , T F A , r e fl u x 8 7 % y i e l d 2 ) 3 , 5 - d i c h l o r o p h e n y l i s o c y a n a t e C O z E t a w 0 ' D M S O N a 2 0 0 3 1 2 0 0 c H 3 0 N H H 3 C N Y N 3 ) N a H M D S , D M F M e l 3 , P h 4 3 C l 7 2 % o v e r a l l y i e l d 4 2 P “ B l R T - 3 7 7 T h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n v i a a n o x y g e n n u c l e o p h i l e i s p o s s i b l e f o r b o t h a c t i v a t e d a n d n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s , u s u a l l y u n d e r p r o t i c o r L e w i s a c i d c a t a l y z e d c o n d i t i o n s . T h e s t e r e o c h e m i c a l o u t c o m e o f t h e r i n g o p e n i n g i s a c o n s e q u e n c e o f t h e f a c t t h a t t h e a t t a c k o f t h e n u c l e o p h i l e o c c u r s w i t h i n v e r s i o n o f c a r b o n C 3 , a n d t h e r e g i o c h e m i s t r y i s d e c i d e d b y t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e a z i r i d i n e r i n g . W h e n ( 2 5 ’ , 1 6 E O d m D L o t , A o - 9 l B 6 2 1 A ° ' e l P C 0 l % c 5 0 / o a ° t C e a e l y t ' s O N ( 8 S 0 ) - 0 / o V y 0 P h P h T 3 0 N 2 6 9 3 $ 0 H 0 1 2 ) ) C N r 7 I a e 4 Z fl B C u H H C x 4 . 0 / 0 y ' i e H = C ° O 0 l Z d I \ 2 N 5 0 9 3 i 1 2 0 o N H N 0 2 4 4 3 R ) - e t h y l - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p - n i t r o p h e n y l - a z i r i d i n y I - 2 - c a r b o x y l a t e 3 6 9 w a s s u b j e c t e d t o r e f l u x i n g d i c h l o r o a c e t i c a c i d , a r i n g - o p e n e d a - a m i n o e s t e r w a s o b t a i n e d a s a n i n t e r m e d i a t e , w h i c h w a s t h e n e a s i l y r e d u c e d t o t h e fi n a l p r o d u c t ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l 4 4 i n 7 4 % o v e r a l l y i e l d a s s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 4 . T h i s e f fi c i e n t t o t a l s y n t h e s i s w a s c o m p l e t e d i n o n l y t h r e e s t e p s s t a r t i n g f r o m t h e s i m p l e i m i n e 3 5 9 . S c h e m e 1 . 1 4 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l v i a A Z r e a c t i o n 2 7 P h P h H O ( - ) - C h l o r a m p h e n i c o l T h e d e v e l o p m e n t o f o t h e r a p p l i c a t i o n s o f t h i s c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n p r o t o c o l w a s l i m i t e d b y t h e n a t u r e o f t h e s e n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . M e t h o d s f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n o f t h e n o n - a c t i v a t e d b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s a n d t h e i r s u b s e q u e n t a p p l i c a t i o n s w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n t h e f o l l o w i n g c h a p t e r s . 1 . 4 T h e V A P O L I V A N O L l i g a n d s - a b r i e f i n t r o d u c t i o n 1 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n t o V A N O L l V A P O L l i g a n d s T h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e w i t h t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m t r i p h e n y l b o r a t e a n d t h e V A P O L l i g a n d g i v e s a p r o f i l e f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n t h a t i s n e a r l y i d e n t i c a l t o t h a t f o r t h e s a m e c a t a l y s t g e n e r a t e d f r o m t h e V A N O L l i g a n d ( S c h e m e 1 . 1 0 ) ” ? T h i s k i n d o f p a r a l l e l i n d u c t i v e e f f e c t o v e r s e v e r a l s u b s t r a t e s w a s n e v e r o b s e r v e d b e f o r e f o r a n y o t h e r r e a c t i o n s u s i n g t h e s e l i g a n d s , w h i c h m a y s u g g e s t t h a t t h e V A P O L - b o r a t e o r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s y s t e m s s h a r e s o m e c o m m o n f a c t o r s t h a t a r e u n i q u e f r o m B I N O L a n d c a n r e s u l t i n t h e h i g h r e a c t i v i t y a n d 1 7 e x c e l l e n t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h i s o b s e r v a t i o n e n c o u r a g e d u s t o c a r r y o u t f u r t h e r s t u d i e s f o r a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m , e s p e c i a l l y t o d e t e r m i n e t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t b e c a u s e t h e u s e o f t h e V A N O L 3 2 o r t h e V A P O L 3 3 i s t h e k e y f o r t h e h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d y i e l d s , w h i c h a r e m u c h s u p e r i o r t o t h e r e s u l t s w h e n B I N O L w a s u s e d a s t h e l i g a n d . F i g u r e 1 . 5 B i a r y l l i g a n d s r e l a t e d t o t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s C O 3 4 1 , 1 ' - b i n a p h t h o l 6 , 6 ' - b i p h e n a n t h r o l ( S ) - B I N O L ( S ) - B A N O L ( S ) - V A N O L ( S ) - V A P O L T h e i n s p i r a t i o n f o r t h e d e v e l o p m e n t o f t h e V A N O L / V A P O L l i g a n d s w a s d e r i v e d f r o m t h e k n o w l e d g e o f t h e e n a n t i o m e r i c a t r o p i s o m e r s o f 1 , 1 ' - b i n a p t h - 2 - o l ( B I N O L ) 3 4 , w h i c h a r e w i d e l y u s e d a s c h i r a l l i g a n d s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . 2 8 T h e r a t i o n a l e b e h i n d t h e d e s i g n o f t h e V A N O L ( 3 2 ) a n d V A P O L ( 3 3 ) l i g a n d s w i l l b e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s i x . T h e V A P O L N A N O L d e r i v e d a s y m m e t r i c c a t a l y s t s h a v e b e e n f o u n d t o b e s u p e r i o r t o o t h e r b i n a p h t h o l - d e r i v e d c a t a l y s t s i n m a n y a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , s u c h a s t h e a z i r i d i n a t i o n 2 2 1 8 A / R R \ \ \ N N + A p h / > + 5 - 1 0 t o l u m e n o e O O T M M e — < S 2 - 5 m t o o l . - l / l u % C % e H n A A V Z C V e , P 2 I O ( L - 1 P N O M L | B g ) - 1 R 2 C R " " 3 0 Z r T N P h A z a D i a Y P h I m u O H l ' m s - A l d e r o A l d o l ( S c h e m e 1 . 1 0 ) , B a e y e r - V l l l i g e n z g a D i e l s - A l d e r , 2 9 b A z a D i a l s - A l d e r , 2 9 c a n d i m i n o - a l d o l r e a c t i o n s 2 9 d ( S c h e m e 1 . 1 5 ) . S c h e m e 1 . 1 5 E x a m p l e s o f a s y m m e t r i c r e a c t i o n s u t i l i z i n g V A N O L o r V A P O L l i g a n d s , H O 0 0 O 2 0 m o l % V A N O L - A l O + > B a e y e r - V i l l i g e r R t o l u e n e , - 3 0 ° C R 8 6 — 9 6 % y i e l d , 3 4 - 8 4 % e e 1 0 m o l % V A P O L - A l t - B u O O t - B u O 5 0 m o l % I ( I L O M Q + O O = / D i e t s - A l d e r C H C l , - 7 8 ° C 2 2 C O z M e e n d o / e x o > 9 9 : 1 9 4 % y i e l d , 9 8 % e e 4 5 - 9 0 % y i e l d , 8 9 - 9 3 % e e 2 5 ° C - 1 0 0 ° C O H 8 3 - 1 0 0 % y i e l d , 9 3 - 9 8 % e e T h e V A P O L d e r i v e d B r e n s t e d a c i d 4 9 h a s a l s o b e e n d e m o n s t r a t e d t o b e u s e f u l a s a c h i r a l c a t a l y s t b y A n t i l l a ’ s g r o u p 3 0 i n t h e a s y m m e t r i c i m i n e a m i d a t i o n r e a c t i o n 3 0 a a n d m o r e r e c e n t l y , i n a n a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f a - i m i n o e s t e r s t o o b t a i n a - a m i n o e s t e r s 3 0 b a n d t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s a - a z i r i d i n e s 3 0 c ( S c h e m e 1 . 1 6 ) . C o n s i d e r i n g t h e m a n y a p p l i c a t i o n s o f V A P O L a n d V A N O L m e n t i o n e d a b o v e , a n d t h e f a c t t h a t t h e s e l i g a n d s a r e n o w c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h , i t w o u l d n o t b e v e r y s u r p r i s i n g i f m o r e a s y m m e t r i c r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y a c a t a l y s t d e r i v e d f r o m V A N O L o r V A P O L w e r e t o b e 1 9 r e p o r t e d i n t h e f u t u r e . S c h e m e 1 . 1 6 A s y m m e t r i c r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y V A P O L N A N O L - p h o s p h o r i c a c i d l m i n e a m i d a t i o n r e a c t i o n : , B o c 9 3 ° C 1 0 m o l % 4 9 _ “ 1 N + H N R 7 I 2 t o l u e n e , 2 5 ° C A r N ( H ) R A ’ 8 8 - 9 9 % y i e l d 8 7 - 9 9 % e e A s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f i m i n o e s t e r s : O M e O M e O E t 0 2 C 0 0 2 E t o O N I I 5 m o l / 0 4 9 H N N ) L + ‘ t o l u e n e , 5 0 ° C V / L R 0 0 2 E t H R c o z a R = a r y L a | k y | 8 5 - 9 8 % Y i e l d 9 4 - 9 9 % e e D e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s a - a z i r i d i n e s : C F 3 R 0 H > 5 . 1 0 m o l % 4 9 o r 4 8 R ” N C F 3 R + T M S N 3 5 l C F 3 C I C H Z C H Z C I , 2 5 c R N 3 0 4 9 - 9 7 % y i e l d F 3 C 7 0 - 9 5 % e e T h e s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n s o f V A N O L a n d V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s h a v e p r o m p t e d s t u d i e s t o w a r d u n d e r s t a n d i n g t h e i r u n i q u e r i g i d b i a r y l s t r u c t u r e s a n d s o m e r e s u l t s h a v e r e c e n t l y b e g u n t o i m m e r g e . G a g n e ’ s g r o u p e x a m i n e d t h e c o o r d i n a t i o n c h e m i s t r y o f t h e s e l i g a n d s w i t h a c a r b o p h i l i c l a t e t r a n s i t i o n m e t a l c o m p l e x v i a t h e s y n t h e s i s a n d t h e c h a r a c t e r i z a t i o n o f c o m p l e x e s ( d p p e ) P t ( S - V A N O L ) a n d ( d p p e ) P t ( S - V A P O L ) , 3 1 w h i c h a r e q u i t e d i f f e r e n t f r o m t h e c a t a l y t i c c o m p l e x e s o f V A P O L o r V A N O L d e v e l o p e d i n o u r g r o u p w i t h o x o p h i l i c e a r l y t r a n s i t i o n o r m a i n g r o u p m e t a l s . M a t z g e r ’ s g r o u p h a s p u b l i s h e d a d e t a i l e d s t u d y o f t h e s o l i d s t a t e s t r u c t u r e o f 2 0 V A P O L v i a X - r a y c r y s t a l l o g r a p h i c a n a l y s i s . 3 2 T h e s t u d y t o u n d e r s t a n d t h e s u p e r i o r c a t a l y t i c c h a r a c t e r o f V A P O L o v e r B I N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s i s a n o n - g o i n g p r o j e c t i n o u r l a b . 1 . 4 . 2 P r e p a r a t i o n o f V A N O L / V A P O L l i g a n d s S c h e m e 1 . 1 7 P r e p a r a t i o n o f V A N O L o r V A P O L l i g a n d s ( O C ) 5 C r O M e “ i n , m p h — E A c O O . ( ’ 3 ? ‘ 7 J ' 2 A c 0 D k \ ) 2 P h O M e n - P r S H 5 0 _ 5 1 B e n z a n n u l a t i o n p a t h w a y g u C I , ( - ) - s p a r t e i n e u l t r a s o u n d ( S ) - 3 2 l 3 3 V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s c a n b e p r e p a r e d f r o m t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f c h r o m i u m c a r b e n e c o m p l e x 5 0 w i t h p h e n y l a c e t y l e n e ( S c h e m e 1 . 1 7 ) . 2 0 T h e y c a n a l s o b e p r e p a r e d b y a s e c o n d p a t h w a y v i a f o r m a t i o n o f a k e t e n e i n t e r m e d i a t e f r o m t h e a c y l c h l o r i d e 5 3 ( S c h e m e 1 . 1 7 ) . 2 0 T h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f t h e m o n o m e r 5 2 i n a i r i s u s e d t o g e n e r a t e r a c e m i c V A N O L o r V A P O L . T h e ( S ) - e n a n t i o m e r s o f V A N O L a n d V A P O L c a n b e o b t a i n e d b y a h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e d e r a c e m i z a t i o n r e a c t i o n w i t h a C u ( l l ) - s p a r t e i n e c o m p l e x t h a t c a n b e f o r m e d i n s i t u u s i n g C u ( l ) a n d ( - ) - s p a r t e i n e b y a n o x i d i z a t i o n v i a a n u l t r a s o u n d t e c h n i q u e . 3 3 2 1 0 D o C t I o ( 2 H C 5 2 ° ) C 2 , C I 2 E 0 C l O o O 1 b . e 7 n 4 z e e q n u e i , v r A e l fl u e x T o o b t a i n t h e ( R ) - e n a n t i o m e r s a n d f o r l a r g e r s c a l e s , a c l a s s i c a l r e s o l u t i o n h a s b e e n d e v e l o p e d w h i c h p r o c e e d s v i a t h e f o r m a t i o n o f t h e p h o s p h o r i c a c i d 4 8 o r 4 9 ( S c h e m e 1 . 1 8 ) . A l a r g e s c a l e r e s o l u t i o n c a n b e a c c o m p l i s h e d b y c o n v e r t i n g a c i d 4 8 o r 4 9 t o a d i a s t e r e o m e r i c p a i r o f s a l t s w i t h ( - ) — c i n c h o n i d i n e i n t h e c a s e o f V A P O L o r w i t h ( - ) - b r u c i n e i n t h e c a s e o f V A N O L , 3 4 a n d t h e n s e p a r a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s b y c r y s t a l l i z a t i o n . T h e d i r e c t R e d - A l r e d u c t i o n o f t h e s a l t f o r b o t h V A N O L a n d V A P O L g i v e s t h e ( S ) - e n a n t i o m e r s o f t h e l i g a n d s i n > 9 9 % e e , w h i l e t h e r e d u c t i o n o f t h e m o t h e r l i q u o r c a n a f f o r d t h e ( R ) - e n a n t i o m e r s o f V A N O L o r V A P O L . S c h e m e 1 . 1 8 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L a n d V A P O L A " \ ‘ I S q . “ ‘ 1 R e d - A l . g s ” . x , ” t o l u e n e S - V A P O L 3 3 o r D 1 ) P O C I 3 D " ( - ) - C i n c h o n i d i n e F ’ 5 3 “ — — . ; S i - V A N O L 3 2 0 ’ \ O H o r ( - ) — B r u c i n e P h O H P h 0 O 1 0 0 / ° 0 ( f o r V A N O L ) R e d - A l , ' 2 ‘ . I , ' 2 ‘ . “ m o t h e r t o l u e n e ( R ) - V A P O L 3 3 o r q — > . 0 ” - . l i q u o r ( R ) - V A N O L 3 2 r e c - 3 2 1 3 3 4 8 / 4 9 R e c e n t l y , a n o t h e r a p p r o a c h f o r t h e l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f m o n o m e r 5 2 o f V A N O L h a s b e e n d e v e l o p e d b y g r o u p m e m b e r Z h e n s h e n g . 3 5 A s s h o w n i n S c h e m e 1 . 1 9 , t h e d e s i r e d m o n o m e r 5 2 o f V A N O L w a s s y n t h e s i z e d i n 7 1 % o v e r a l l y i e l d s t a r t i n g f r o m 1 0 0 g o f 1 - n a p h t h o l 5 4 . S c h e m e 1 . 1 9 L a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f V A N O L m o n o m e r 5 4 7 6 % y i e l d 5 5 O H 9 3 % y i e l d 5 2 ( 1 0 0 9 s c a l e ) 2 2 1 . 5 C o n c l u s i o n T h r e e d i f f e r e n t a p p r o a c h e s t o w a r d c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s h a v e b e e n s t u d i e d e x t e n s i v e l y i n t h e l a s t t w o d e c a d e s , a n d t h e m o s t r e p r e s e n t a t i v e s u c c e s s f u l e x a m p l e s w e r e b r i e fl y r e v i e w e d i n t h i s c h a p t e r . A l t h o u g h s t u d i e s i n t h i s a r e a h a v e i n c r e a s e d r a p i d l y w i t h t i m e , r e l a t i v e l y f e w r e a l l y s u c c e s s f u l a n d g e n e r a l s y s t e m s h a v e e m e r g e d . T h e V A P O L - b o r a t e a n d V A N O L - b o r a t e c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t s d e v e l o p e d i n o u r g r o u p r e p r e s e n t a b r e a k t h r o u g h i n t h i s a r e a a n d p r o v i d e s h i g h e n a n t i o - a n d d i a s t e r e o - s e l e c t i v i t i e s o v e r a b r o a d r a n g e o f s u b s t r a t e s . T h e u t i l i z a t i o n o f t h e a z i r i d i n e s o b t a i n e d b y t h i s m e t h o d f o r r i n g o p e n i n g a n d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s i n t h e s y n t h e s i s o f u s e f u l c h i r a l m a t e r i a l s w o u l d s e r v e t o e n h a n c e t h e a t t r a c t i v e n e s s o f t h i s A Z r e a c t i o n m e t h o d . T h e s u c c e s s o f t h e a z i r i d i n a t i o n p r o t o c o l h a s p i q u e d o u r c u r i o s i t y f o r a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e r o l e o f t h e a c t i v e V A N O L / V A P O L - b o r a t e c o m p l e x i n t h i s r e a c t i o n a n d t h e r e l a t e d m e c h a n i s t i c d e t a i l s . I n t h e f o l l o w i n g c h a p t e r s , w e w i l l t a l k a b o u t t h e s t u d i e s t o w a r d t h e a c c e s s t o c h i r a l N - H a z i r i d i n e s v i a a n e f fi c i e n t a c i d m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n o f t h e a z i r i d i n e s o b t a i n e d f r o m t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n ( C h a p t e r t w o ) , t h e f o l l o w i n g a c t i v a t i o n a n d a p p l i c a t i o n s i n r i n g o p e n i n g a n d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s ( C h a p t e r t h r e e ) . T h e o p t i m i z a t i o n o f t h e A Z r e a c t i o n p r o t o c o l a n d s o m e a t t e m p t e d a s y m m e t r i c r e a c t i o n s u t i l i z i n g V A N O L o r V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s w i l l a l s o b e d i s c u s s e d ( C h a p t e r f o u r a n d fi v e ) . T h e d e t a i l e d s t u d y t o w a r d s u n d e r s t a n d i n g t h e V A N O L / V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s i n c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n p r o t o c o l w i l l b e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s i x . 2 3 C H A P T E R T W O D I R E C T A C C E S S T O N - H A Z I R I D I N E S V I A C A T A L Y T I C A Z R E A C T I O N S 2 . 1 I n t r o d u c t i o n A l t h o u g h i t h a s b e e n k n o w n f o r a l o n g t i m e t h a t L e w i s a c i d s c a n e f f e c t t h e f o r m a t i o n o f a z i r i d i n e s f r o m i m i n e s a n d d i a z o c o m p o u n d s , i t w a s n o t u n t i l t h e w o r k o f B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n 1 7 a n d l a t e r o f e r r g e n s e n 1 8 t h a t t h e g e n e r a l i t y o f t h i s p r o c e s s w a s a p p r e c i a t e d . T a k i n g t h e l e a d f r o m t h e s e s t u d i e s , i t w a s f o u n d t h a t c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m t r i p h e n y l b o r a t e a n d e i t h e r V A N O L o r V A P O L w e r e e f f e c t i v e i n c a t a l y z i n g t h e f o r m a t i o n o f c i s - a z i r i d i n y I - 2 - c a r b o x y l a t e s f r o m N - b e n z h y d r y l i m i n e s a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 2 ( S c h e m e 1 . 1 0 ) . T h i s A Z r e a c t i o n h a s p r o v e d t o b e g e n e r a l f o r i m i n e s d e r i v e d f r o m a r y l a n d a l k y l a l d e h y d e s g i v i n g t h e a z i r i d i n e s w i t h h i g h c i s / t r a n s r a t i o s i n g o o d t o h i g h y i e l d s w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v e i n d u c t i o n . T h e a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s h a v e e m e r g e d a s a s p e c i a l c l a s s o f a z i r i d i n e s , b e c a u s e t h e y c a n b e e a s i l y c o n v e r t e d i n t o a c y c l i c a — o r [ 3 - a m i n o a c i d s v i a v a r i o u s r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s . O n t h e o t h e r h a n d , t h e y c a n a l s o b e i n c o r p o r a t e d i n t o p e p t i d e s a s s p e c i a l a m i n o a c i d u n i t s , w h i c h c a n r e s u l t i n s i g n i f i c a n t l y a l t e r e d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ? “ I n a d d i t i o n , n a t u r a l l y o c c u r r i n g a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l i c a c i d h a s a l s o b e e n r e p o r t e d . 3 6 T h e w o r k o f t h i s c h a p t e r i s m a i n l y f o c u s e d o n t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c h i r a l c i s - a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s a n d t h e i r t r a n s f o r m a t i o n t o N - H a z i r i d i n e s . T h e o p t i c a l l y a c t i v e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s 3 6 t h a t a r e s y n t h e s i z e d f r o m o u r c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n a r e n o n - a c t i v a t e d a n d t h u s w i l l r e q u i r e t r a n s f o r m a t i o n t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s i n o r d e r t o f a c i l i t a t e m a n y o f r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f s y n t h e t i c i n t e r e s t . T h e m o s t s t r a i g h t f o r w a r d a p p r o a c h w o u l d b e t h e r e m o v a l o f t h e N - b e n z h y d r y l g r o u p t o f o r m t h e N - 2 4 H a z i r i d i n e 5 6 f o l l o w e d b y t h e a c t i v a t i o n w i t h a n e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e n i t r o g e n t o g i v e t h e a c t i v a t e d a z i r i d i n e 5 7 ( S c h e m e 2 . 1 ) . T h u s , f o r m a x i m u m e f f i c i e n c y i n t h i s a p p r o a c h , t h e r e a r i s e s a n e e d f o r d e p r o t e c t i o n m e t h o d s t h a t a l l o w t h e c l e a n c o n v e r s i o n o f t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s 3 6 t o t h e N - H a z i r i d i n e s 5 6 . S c h e m e 2 . 1 C o n v e r s i o n o f n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s P h P h Y P h H E W G l l j x p h _ _ . N _ _ _ > N _ _ > N l ‘ R ‘ ' C O E t R ‘ ' C O E t R 3 5 R 3 6 0 0 2 5 ‘ 5 6 2 5 7 2 n o n - a c t i v a t e d n o n - a c t i v a t e d a c t i v a t e d l M B O ‘ U I O M E N R 5 8 C 0 2 5 t n o n - a c t i v a t e d A l t e r n a t i v e l y , a b e t t e r s o l u t i o n w o u l d b e t o p e r f o r m t h e a z i r i d i n a t i o n w i t h a n i m i n e a l r e a d y b e a r i n g a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e n i t r o g e n . H o w e v e r , i t w a s f o u n d t h a t t h e b e n z h y d r y l g r o u p w a s e s s e n t i a l f o r a c h i e v i n g h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s i n o u r A Z r e a c t i o n p r o t o c o l . E f f o r t s t o r e p l a c e t h e b e n z h y d r y l g r o u p o n t h e i m i n e 3 5 w i t h a b e n z y l g r o u p ( c o m p o u n d 5 9 ) o r a t r i t y l g r o u p ( c o m p o u n d 6 0 ) l e d t o e i t h e r l o w r e a c t i v i t i e s o r l o w a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ( S c h e m e 2 . 2 ) . ” S i n c e t h e a z i r i d i n a t i o n o f i m i n e s w i t h a n a c t i v a t i n g g r o u p d i d n o t w o r k i n t h i s c a t a l y t i c s y s t e m , w e h a d t o f o c u s o n t h e c l e a v a g e o f b e n z h y d r y l g r o u p o r o t h e r b e n z h y d r y l d e r i v a t i v e s l i k e t h e d i a n i s y l m e t h y l g r o u p a s s h o w n i n a z i r i d i n e 5 8 i n S c h e m e 2 . 1 . 2 5 S c h e m e 2 . 2 A Z r e a c t i o n s w i t h N - b e n z y l i m i n e 5 9 a n d N - t r i t y l i m i n e 6 0 0 P h / \ o i / J P h H \ l l / l L 1 0 m o l / 0 ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t _ N + r C H Z C I Z , 2 5 ° C , 2 4 h A 5 1 % y e l d , 4 3 % e e P h j < h p h 0 P h P h H o - - J P h + \ n / L k o a 1 0 m g : ( 2 3 ' ) \ 2 / 2 P 8 L 2 8 : a t a l y s t : N 2 2 . ° . 4 ’ ‘ 7 % c o n v e r s i o n T h e m o s t c o m m o n m e t h o d f o r t h e c l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p i s t r e a t m e n t w i t h a c i d , h o w e v e r , t h i s p r o c e e d s w i t h g o o d y i e l d s o n l y f o r c e r t a i n N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s ? " 8 A r y l s u b s t i t u t e d N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s a r e m o r e s u s c e p t i b l e t o a c i d p r o m o t e d a z i r i d i n e r i n g o p e n i n g . W e t h u s s e t o u t o n a n e n d e a v o r t o fi n d a p r o t e c t i n g g r o u p f o r t h e n i t r o g e n o f a z i r i d i n e s t h a t c o u l d b e e f f e c t i v e l y c l e a v e d a n d w o u l d a l l o w a c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s i n h i g h y i e l d s a n d w i t h o u t a n y r i n g o p e n i n g s i d e r e a c t i o n s . A t t e n t i o n w a s t u r n e d t o t h e d i a n i s y l m e t h y l ( D A M ) p r o t e c t i n g g r o u p . 3 9 I t w a s a n t i c i p a t e d t h a t t h e a c i d m e d i a t e d c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p f r o m a z i r i d i n e 5 8 ( S c h e m e 2 . 1 ) w o u l d b e m o r e f a c i l e t h a n t h a t o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p d u e t o t h e i n c r e a s e d s t a b i l i t y 4 0 o f t h e d i a n i s y l m e t h y l c a t i o n c o m p a r e d t o t h e b e n z h y d r y l c a t i o n t h a t w o u l d b e f o r m e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e a c i d c l e a v a g e o f t h e a z i r i d i n e s . 2 . 2 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p f r o m a z i r i d i n e s 3 6 O u r i n i t i a l s t u d y t o w a r d s t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p f r o m a z i r i d i n e s 3 6 h a s r e s u l t e d i n t w o a p p r o a c h e s t h a t w e r e i n i t i a t e d b y f o r m e r g r o u p m e m b e r s D r . P a t w a r d h a n , a n d D r . P u l g a m . 2 6 1 0 ( H 2 l ° ) / o , P M d e O ( O H H , / 0 5 ) 2 2 m 1 a t m a ° C P i h h t 5 N 5 P P “ C O E t 2 E t 2 + c Z 2 i e o l d t 7 Y - N - / D % H 6 y 9 t 8 8 h 6 % P y 1 “ i e l d , l : , ‘ 5 " . - - - P ‘ h r r - d H i i - A 5 I r 6 d a - - c s - e - e o - w - 2 - E e - r t - “ i l : ‘ , i 2 . 2 . 1 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p b y h y d r o g e n o l y s i s I t w a s k n o w n t h a t P d ( O H ) 2 ( P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t ) c o u l d c l e a v e b e n z h y d r y l g r o u p s f r o m a m i n e s a n d s e l e c t i v e l y c l e a v e b e n z y l a m i n e s i n t h e p r e s e n c e o f b e n z y l e t h e r s . “ 1 T h i s h y d r o g e n a t i o n m e t h o d c o u l d b e a p p l i e d s u c c e s s f u l l y t o t h e r e m o v a l o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p o f 3 - a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s 3 6 . T h e h y d r o g e n a t i o n w a s c a r r i e d o u t u n d e r 1 a t m o f h y d r o g e n i n m e t h a n o l a t r o o m t e m p e r a t u r e w i t h 1 0 m o l % P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t . T h e p r i m a r y , s e c o n d a r y , a n d t e r t i a r y N - H a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s 5 6 c o u l d b e o b t a i n e d i n e x c e l l e n t i s o l a t e d y i e l d s f o r e a c h s u b s t r a t e ( S c h e m e 2 . 3 ) . F r o m t h e c r u d e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e r e a c t i o n , t h e r e a c t i o n w a s c l e a n a n d n o o t h e r n i t r o g e n o u s b y - p r o d u c t w a s o b s e r v e d . S c h e m e 2 . 3 D e p r o t e c t i o n o f 3 - a l k y l b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s v i a h y d r o g e n o l y s i s P h Y P h H 1 0 W P d O H I C ' N m o 0 ( ) 2 > N + P h V P h 1 3 H 2 ( 1 a t m ) , M e O H , 2 5 ° C A R C O z E t R C O z E t 3 6 5 6 6 1 3 6 a : R = c - C 6 H 1 1 5 6 a : 9 3 % y i e l d 3 6 b : R = t - B u 5 6 b : 9 2 % y i e l d 3 6 c : R = n - C g H ' ] 5 6 c : 8 3 % y i e l d H o w e v e r , t h i s p r o t o c o l w a s n o t e f f e c t i v e f o r t h e r e m o v a l o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p f r o m 3 - p h e n y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 3 6 d ( S c h e m e 2 . 4 ) . R e d u c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o c c u r r e d u n d e r t h e d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s t o g i v e t h e e t h y l e s t e r o f D — p h e n y l a l a n i n e 6 2 i n 7 9 % y i e l d . S c h e m e 2 . 4 H y d r o g e n o l y s i s o f C 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 2 7 2 . 2 . 2 C l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p b y o z o n o l y s i s B e c a u s e o f t h e l i m i t a t i o n o f t h e h y d r o g e n o l y s i s m e t h o d f o r C 3 - a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , a n a l t e r n a t i v e a p p r o a c h w a s d e v e l o p e d . B a c k i n t h e l a t e 1 9 7 0 ’ s , I t o a n d c o - w o r k e r s d i s c o v e r e d t h a t t h e a z i r i d i n e r i n g i s s t a b l e t o t h e p r e s e n c e o f o z o n e , 4 2 a n d i t w a s o b s e r v e d t h a t t h e t r e a t m e n t o f N - p h e n y l a z i r i d i n e 6 3 w i t h o z o n e g a v e t h e d e p r o t e c t e d a z i r i d i n e 6 4 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d w i t h t h e a z i r i d i n e r i n g u n t o u c h e d , w h i c h s u g g e s t e d t h a t t h e “ b e n z y l i c ” c a r b o n i n 6 3 i s i n e r t t o w a r d s c l e a v a g e a s a c o n s e q u e n c e o f b e i n g i n a t h r e e - m e m b e r e d r i n g s y s t e m ( S c h e m e 2 . 5 ) . I t w a s a l s o f o u n d t h a t w h e n a p r i m a r y a l k y l g r o u p w a s a t t a c h e d t o t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n , t h e a l k y l g r o u p w a s o x i d i z e d i n p r e f e r e n c e t o t h e r i n g c a r b o n s u n d e r t h e o z o n o l y s i s c o n d i t i o n . I n t h e e x p e r i m e n t o f t r e a t i n g 6 5 w i t h o z o n e , t h e r e a c t i o n g a v e a m i x t u r e o f N - H a z i r i d i n e 6 4 a n d t h e a z i r i d i n y l a m i d e 6 6 a s a r e s u l t o f t h e c o m p e t i t i o n b e t w e e n t h e o x i d a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e a m i n a l a n d t h e c o l l a p s e o f t h e a m i n a l t o t h e N - H a z i r i d i n e . C o n s i d e r i n g t h e s t a b i l i t y o f t h e b e n z y l i c r i n g c a r b o n u n d e r o z o n o l y s i s c o n d i t i o n s a n d t h e f a c t t h a t t h e n o n - c y c l i c C - N b o n d i s s u s c e p t i b l e t o c l e a v a g e , o z o n e , t h u s , p r o v i d e d t h e p o s s i b i l i t y o f a n a l t e r n a t i v e w a y f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s . S c h e m e 2 . 5 I t o ’ s o z o n o l y s i s o f a z i r i d i n e f “ o ' i ' N 3 N + / — \ A A H O O H P h 6 3 P h P h 6 4 P h 1 0 0 % 1 8 % o W 0 3 W W N N + N P h ’ ‘ P h P h ’ ‘ P h P h ’ ‘ P h 6 5 6 4 6 6 3 7 % 3 3 % T h e i n i t i a l s t u d y o n t h e c l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p v i a o z o n o l y s i s w a s 2 8 p e r f o r m e d o n t h e p h e n y l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 3 6 d b y D r . P a t w a r d h a n ( S c h e m e 2 . 6 ) . 3 8 I t w a s f o u n d t h a t m e t h y l e n e c h l o r i d e w a s t h e b e s t s o l v e n t a n d t h a t t h e y i e l d o f t h e d e p r o t e c t e d a z i r i d i n e s d e p e n d e d l a r g e l y o n t h e r e d u c t a n t u s e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , 1 0 e q u i v a l e n t s o f s o d i u m b o r o h y d r i d e w a s t h e o p t i m a l r e a g e n t . T h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s f o r t h e d e p r o t e c t i o n i n v o l v e d u s i n g m e t h y l e n e c h l o r i d e a s t h e s o l v e n t a t — 7 8 ° C a n d t h e n t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 e q u i v a l e n t s o f s o d i u m b o r o h y d r i d e i n m e t h a n o l . T h i s c o n d i t i o n a f f o r d e d t h e d e s i r e d N - H a z i r i d i n e s 5 6 i n u p t o 6 0 % i s o l a t e d y i e l d s , n o o t h e r n i t r o g e n o u s s i d e p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d . T h i s m e t h o d w a s g e n e r a l f o r b o t h 3 - a l k y l a n d 3 - a r y l d i - o r t r i s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s 3 6 , b u t i t ’ s c l e a r t h a t t h i s p r o t o c o l w o u l d n o t t o l e r a t e m a n y f u n c t i o n a l g r o u p s , a n d t h e m o d e r a t e y i e l d s f o r a l l t h e s u b s t r a t e s w e r e f a r f r o m s a t i s f a c t o r y . S c h e m e 2 . 6 D e p r o t e c t i o n o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s v i a o z o n o l y s i s P h Y P h H N 1 ) 0 3 , C H Z C I Z , - 7 8 0 0 : , 1 , + J O L R A C O Z E t 2 ) N a B H 4 ( 1 0 e q u i v . ) R ’ ‘ C O z E t p h p h 3 6 - 7 8 ° C , t h e n H 2 0 5 6 R = a l k y l o r a r y l 4 0 - 6 0 % y i e l d 2 . 3 F o r m a t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e f r o m t h e c l e a v a g e o f t h e d i a n i s y l m e t h y l g r o u p S i n c e t h e d i r e c t r e m o v a l o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p b y e i t h e r h y d r o g e n o l y s i s o r o z o n o l y s i s w a s n o t v e r y e f fi c i e n t , w e b e g a n t o t h i n k o f a n a l t e r n a t i v e w a y f o r a c c e s s i n g t h e N - H a z i r i d i n e s t h a t w o u l d i n v o l v e t h e d e r i v i t i z a t i o n o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p s , s u c h 3 ” i t h a s a l r e a d y t h a t m o r e e f fi c i e n t c l e a v a g e c o u l d b e a c h i e v e d . I n a p r e v i o u s s t u d y , b e e n f o u n d t h a t t h e s u c c e s s i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i s h i g h l y d e p e n d e n t o n t h e p r e s e n c e o f t h e t w o p h e n y l o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( S c h e m e 2 . 2 ) . I n o r d e r t o r e t a i n t h e e x c e l l e n t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d f a c i l i t a t e e a s i e r a c c e s s t o t h e N - H a z i r i d i n e s , i t w a s e x p e c t e d t h a t , u n d e r t h e a c i d i c c o n d i t i o n s o f t h e c l e a v a g e , t h e d i a n i s y l m e t h y l ( D A M ) 2 9 c a t i o n 6 7 t h a t w o u l d b e l i b e r a t e d f r o m N - b i s ( d i m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a z i r i d i n e s 5 8 w o u l d b e m o r e s t a b l e t h a n t h e d i p h e n y l m e t h y l c a t i o n d e r i v e d f r o m b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s 3 6 ( S c h e m e 2 . 7 ) . 4 0 T h i s i s b e c a u s e t h e c a t i o n 6 7 i s s t a b i l i z e d b y r e s o n a n c e s t r u c t u r e s t h a t a r e n o t a v a i l a b l e t o t h e d i p h e n y l m e t h y l c a t i o n , w h i c h s h o u l d l e a d t o a n i n c r e a s e d p r e f e r e n c e f o r d e p r o t e c t i o n v e r s e s r i n g o p e n i n g p r o c e s s . S c h e m e 2 . 7 O v e r v i e w o f t h e a c i d m e d i a t e d c l e a v a g e o f d i a n i s y l m e t h y l g r o u p M e O O M e ” M e o O M e O O O O H ' O + + _ > L N . N N A 6 7 R c o E t A 5 6 2 6 9 R C 0 2 E t R A C O Z E t i i O M e 3 6 5 8 / “ W H T w o q u e s t i o n s t h a t h a d t o b e c o n s i d e r e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h i s s t u d y a r e : ( a ) w o u l d t h e i n c r e a s e d s t a b i l i t y o f t h e D A M c a t i o n b e e n o u g h t o o v e r c o m e t h e n a t u r a l t e n d e n c y o f a n a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e t o u n d e r g o r i n g o p e n i n g u p o n t r e a t m e n t w i t h a c i d ; a n d ( b ) w o u l d t h e A Z r e a c t i o n w i t h t h e N - D A M i m i n e s s t i l l r e t a i n h i g h y i e l d s a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ? 2 . 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f t h e d i a n i s y l m e t h y l ( D A M ) a m i n e T h e N - D A M i m i n e s 6 8 c o u l d b e s y n t h e s i z e d b y t h e c o n d e n s a t i o n o f a l d e h y d e 6 9 a n d d i a n i s y l m e t h y l a m i n e 7 0 a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s ( S c h e m e 2 8 ) . “ A l t h o u g h a m i n e 7 0 i s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e , t h e p r i c e i s t o o h i g h t o b e m a k e i t e c o n o m i c a l l y f e a s i b l e t o c o n d u c t a d e t a i l e d s t u d y o n t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e i m i n e s 6 8 w i t h a b r o a d r a n g e o f s u b s t r a t e s . T w o p r o c e d u r e s w e r e d e v e l o p e d t o p r e p a r e 7 0 a n d b o t h a r e c o m p a r a b l e i n t e r m s o f t h e o v e r a l l e f fi c i e n c y . 3 0 S c h e m e 2 . 8 T h e p r o p o s e d a z i r i d i n a t i o n o f N - D A M i m i n e s M e O O M e M e O O M e M e O O M e O O a s y m m e m c O 0 S O 0 a z i r i d i n a t i o n N R ’ ‘ 0 0 / N 7 0 2 E t 5 8 2 R 6 8 * R C H O 6 9 2 . 3 . 1 . 1 T h e r e d u c t i v e a m i n a t i o n p r o c e d u r e T h e l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e r e d u c t i o n o f G r i g n a r d - n i t r i l e a d d u c t s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s w a s d e v e l o p e d b y P o h l a n d a n d S u l l i v a n “ a n d w a s s u c c e s s f u l l y a p p l i e d b y t h e f o r m e r g r o u p m e m b e r D r . Z h a n g i n t h e s y n t h e s i s o f s e v e r a l b e n z h y d r y l d e r i v e d a m i n e s . 3 7 d I t w a s e x p e c t e d t h a t t h e d i a n i s y l m e t h y l a m i n e c o u l d a l s o b e p r e p a r e d b y t h i s r o u t e ( S c h e m e 2 . 9 ) . S c h e m e 2 . 9 A m i n e f o r m a t i o n v i a r e d u c t i v e a m i n a t i o n O M e M g , T H F r e fl u x 1 . 5 h ' [ M e o ‘ O ’ M g B ' i 7 2 B r 7 1 O M e M e O O M e M e O O M e r e fl u x , 8 h r e fl u x , 1 8 h B I ' M Q I N o N H 2 C N 7 3 7 4 _ 8 0 A : f r o m 7 3 7 0 T h e p a r a - b r o m o a n i s o l e 7 1 w a s c o n v e r t e d t o t h e G r i g n a r d r e a g e n t 7 2 , f o l l o w e d b y t h e r e a c t i o n w i t h p a r a - m e t h o x y b e n z o n i t r i l e 7 3 t o f o r m i n t e r m e d i a t e 7 4 , w h i c h w a s d i r e c t l y r e d u c e d w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e t o g e n e r a t e t h e d e s i r e d a m i n e 7 0 . T h e o v e r a l l p r o c e s s g a v e t h e a m i n e 7 0 i n 8 0 % y i e l d f r o m 7 3 ( a v e r a g e o f t w o r u n s ) a f t e r s i l i c a 3 1 « — M e O O h r e 1 fl u 0 x 0 4 % M e O O H M s 7 - 3 2 l 6 C 0 C ° c ' o t 7 5 7 6 0 3 ( 2 l i 5 q ) ° , C , - 7 2 8 0 ° h _ H N t o 0 3 4 : . 7 : c O 3 ( 7 l 3 i 4 g e l c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n . T h e s i l i c a g e l w a s n e u t r a l i z e d b y a d d i n g 2 % E t 3 N t o t h e e l u t i o n s o l v e n t t o a v o i d l o s s o f t h e p r o d u c t d u r i n g c h r o m a t o g r a p h y . 2 . 3 . 1 . 2 T h e o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n p r o c e d u r e A n o t h e r s u c c e s s f u l m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 7 0 i s t h r o u g h a o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n r e a c t i o n 4 5 t h a t b e g i n s w i t h c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r o l 7 6 , a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 0 . T h e h y d r o x y l g r o u p i n 7 6 w a s c o n v e r t e d t o a g o o d l e a v i n g g r o u p b y u s i n g f r e s h l y d i s t i l l e d m e s y l c h l o r i d e t o a f f o r d i n t e r m e d i a t e 7 7 . S u b s e q u e n t S N 2 s u b s t i t u t i o n w i t h l i q u i d a m m o n i a r e s u l t e d d i r e c t l y i n a m i n e 7 0 . S c h e m e 2 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f a m i n e 7 0 v i a m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n r e a c t i o n O M e O M e r O O M e O O M e L A H , T H F N E t a I I N H 2 7 0 I n t h e o p t i m i z a t i o n o f t h i s m e t h o d , i t w a s f o u n d t h a t t h e l o w y i e l d s i n m a n y r u n s c o u l d b e t r a c e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o t h e m e s y l a t e 7 7 . I n o r d e r t o e f f e c t c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 7 6 t o 7 7 , t h e t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d f r o m - 7 8 ° C t o - 2 0 ° C a f t e r t h e a d d i t i o n o f m e s y l c h l o r i d e , a n d k e p t a t — 2 0 ° C f o r a t l e a s t h a l f a n h o u r . ‘ 5 3 A f t e r c o o l i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e b a c k t o - 7 8 ° C , l i q u i d a m m o n i a w a s i n t r o d u c e d c a r e f u l l y f r o m a n 3 2 a m m o n i a c y l i n d e r t h r o u g h a d r y i c e / a c e t o n e c o n d e n s e r . T h e b e s t m e t h o d f o r q u e n c h i n g t h e r e a c t i o n e m p l o y e d N H 4 O H s o l u t i o n ( 3 0 % a s s a y ) . T o f u r t h e r r e d u c e t h e o v e r a l l e x p e n s e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 7 0 , t h e a l c o h o l 7 6 w a s p r e p a r e d i n t h e l a b b y a s i m p l e L A H r e d u c t i o n o f t h e i n e x p e n s i v e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z o p h e n o n e 7 5 t o a f f o r d 7 6 i n q u a n t i t a t i v e i s o l a t e d y i e l d . S o m e o f t h e c o n d i t i o n s f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 7 0 a r e l i s t e d i n T a b l e 2 . 1 , a n d t h e b e s t c o n d i t i o n i s s h o w n i n e n t r y 4 . T a b l e 2 . 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n p r o c e d u r e a M e O O M e N H 3 ( i i Q ) M e O O M e O H s o l v e n t , t e m p 7 2 0 h N H 2 7 6 7 0 e n t r y s o l v e n t t e m p ( ° C ) t i m e ( h ) " y i e l d ( % ) ° 1 T H F - 7 8 2 4 < 3 5 % c o n v . 2 T H F - 7 8 - ’ - 2 0 — > - 7 8 2 4 8 4 3 " T H F - 7 8 - » 2 0 — > - 7 8 2 4 3 5 4 T H F - 7 8 — * - 2 0 — * - 7 8 1 6 8 4 5 " C H Z C I Z - 5 0 — e - 2 0 — » - 5 o 2 4 6 8 6 C H z C l z - 7 8 — > - 2 0 - > - 7 8 1 6 8 5 a M e s y l c h l o r i d e a n d t r i e t h y l a m i n e w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d . U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 1 . 3 e q u i v E h N , 1 . 3 e q u i v M s C l a n d 1 e q u i v 7 6 i n 0 . 3 M i n T H F . E x c e s s l i q u i d a m m o n i a w a s u s e d i n t h e s e c o n d s t e p a n d N H 4 O H ( 3 0 % ) w a s u s e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . b T l m e a f t e r t h e a d d i t i o n o f l i q u i d a m m o n i a . c I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d T h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s 1 0 t i m e s d i l u t e d . 9 A f t e r t h e r e a c t i o n w a s d o n e , 1 N H C l w a s a d d e d fi r s t t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , t h e n n e u t r a l i z e d b y 1 N N a O H . C o m p a r e d w i t h t h e G r i g n a r d r e a g e n t p r o c e d u r e ( S c h e m e 2 . 9 ) , t h i s o n e - p o t m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n i s m i l d e r , e a s i e r a n d l e s s e x p e n s i v e c o n s i d e r i n g t h e c o s t o f a l l r e a g e n t s . 3 3 2 . 3 . f o r l a r g c W E l ' E C O U i : t h e l 6 8 c 2 . 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - D A M i m i n e s A l l o f t h e i m i n e s 6 8 w e r e p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e t h a t h a s b e e n r e p o r t e d 2 2 a f o r t h e b e n z h y d r y l i m i n e s , i n w h i c h t h e a m i n e 7 0 w a s r e a c t e d w i t h a l d e h y d e 6 9 u n d e r a r g o n , a n d M g S O 4 w a s u s e d a s t h e d e h y d r a t i o n r e a g e n t ( T a b l e 2 . 2 ) . A l l l i q u i d a l d e h y d e s w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d , a n d a l l s o l i d a l d e h y d e s w e r e u s e d a s p u r c h a s e d . T h e p r o d u c t c o u l d b e p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f o r a l l o f t h e a r y l a n d a l l o f t h e a l k y l s u b s t r a t e s e x c e p t t h e n - p r o p y l s u b s t i t u t e d i m i n e 6 8 c ( T a b l e 2 . 2 , e n t r y 3 ) , w h i c h i s a l i q u i d . U n p u r i fi e d i m i n e 6 8 c w a s u s e d d i r e c t l y i n t h e a z i r i d i n a t i o n s t e p . T h e s o l i d p a r a - n i t r o b e n z a l d e h y d e 6 9 9 w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y t o p r o b e a p o s s i b l e d i f f e r e n c e i n t h e A Z r e a c t i o n b e t w e e n t h e u n p u r i fi e d a n d p u r i fi e d s o l i d a l d e h y d e , w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d i n s e c t i o n 2 . 3 . 4 . 2 . T a b l e 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f N — D A M i m i n e s 6 8 a M e O O M e . . + R / I L H N H 2 M e O C H 2 C I 2 , M 9 3 0 4 > 2 5 ° C , 3 6 h / N 7 0 6 9 a - 6 9 i R 6 8 a 6 8 f e n t r y R s e r i e s y i e l d ( % ) b 1 c — C e H 1 1 a 9 2 2 t - B u b 9 6 3 n - C 3 H 7 c n d 4 P h d 9 1 5 o - C H 3 - 0 6 H 4 e 7 5 6 p - B r - C e H 4 f 9 1 7 p - N O z - C 6 H 4 g 9 1 8 p - M e O - C s H 4 h 9 2 9 1 - n a p h t h y l i 8 2 2 . 3 . h e n ; c o m a n d 2 . 1 1 s e l e z S c h e a A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 1 e q u i v a m i n e a n d 1 0 5 - 1 . 1 e q u i v a l d e h y d e . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n i n h e x a n e s o r t h e m i x e d s o l v e n t o f h e x a n e s a n d C H Z C l z . n d = n o t d e t e r m i n e d . 2 . 3 . 3 O p t i m i z a t i o n o f c o n d i t i o n s f o r t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n T h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s 2 2 b t h a t w e r e d e v e l o p e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e s w e r e e x a m i n e d fi r s t . I t i s b e l i e v e d t h a t t h i s V A N O L I V A P O L - b o r a t e c o m p l e x c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n h a s a m e c h a n i s m s i m i l a r t o t h a t p r o p o s e d b y B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n f o r a z i r i d i n a t i o n c a t a l y z e d b y s i m p l e L e w i s a c i d s . 1 7 A s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 1 , t h e r e a c t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e w i t h i m i n e s m e d i a t e d b y a L e w i s a c i d i s n o r m a l l y s e l e c t i v e f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e c i s - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s 3 6 . S c h e m e 2 . 1 1 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f W u l f f ' s A Z s y s t e m 0 o # 0 3 < — > H i j O E t * L H e N , C H P h I l l R T E H f 9 ; H \ < N V A P O L - B P h Z H C ’ ; N 2 6 9 T h e R e f a c e a p p r o a c h c a t a l y s t : L . A * L A fi N H w a s b l o c k e d b y L A ” H P h ‘ E 2 H C O z E t R R ’ 3 6 ‘ c o z l s t / / / 7 9 / & ) N . . . . 5 5 9 E t O z C ( r o t a t e R C O z E t 8 0 N 2 6 H 7 9 1 , - 2 R m i g r a t i o n e l i m i n a t i o n H / i \ ‘ / C 0 2 E t R / K Y c o z E t R H 3 7 3 8 3 5 t h e t h e e x ; s t e z w i 8 0 C h l r a n d t h e w i t h T a b l A M + H w j ; i 8 6 M A = d i a n i s y y N 1 l I D 1 4 2 3 5 6 7 8 9 b a c d e g h f i p p / 3 m o 2 1 1 ( t e c - - - M B O N N p - - - h 1 t E n 0 M a 0 R e 2 e A l B P h C C h C y P e r D - - p 1 a ) 5 u r 5 t H C C 1 H 6 s H h € : ( S C ) ' H V 2 4 H 4 H y 4 l 4 y , ? z a l 4 8 R . O ' 2 3 E ' 4 ? 1 5 : 6 5 8 7 8 8 8 é 2 1 9 5 8 3 6 7 1 3 5 / ( ( ( ( ( ( ( ( 2 ( : 7 8 5 8 6 8 6 8 a C : 4 3 2 3 8 5 1 7 2 4 t 2 ' ) ) ) ) ) ) ) ) ) 3 C 5 2 ( ( ( ( ( ( ( ( ( A O 9 8 7 8 7 8 9 6 7 9 8 M 2 9 8 3 8 8 0 1 7 3 ) ) ) ) ) ) ) ) ) 7 0 d 1 9 7 5 9 3 A 2 n 8 9 8 6 7 8 8 9 + ‘ N D ( A R M w H R ’ 1 \ 8 l ( 8 Z E t . 3 3 3 2 2 5 2 1 5 3 n 3 3 5 0 0 5 d : : : : : : : : 1 1 1 1 1 1 1 1 c ) ) 2 H 9 2 o : 3 4 1 1 1 1 1 1 z ( ( ( ( ( ( ( n ( 8 1 1 d 1 1 1 1 1 1 a ) ) ) ) ) ) ) ) T h e p r o c e s s i s t h o u g h t t o i n v o l v e c o o r d i n a t i o n o f t h e L e w i s a c i d t o t h e i m i n e a n d t h e n c a r b o n - c a r b o n b o n d f o r m a t i o n r e s u l t i n g f r o m t h e a t t a c k o f t h e d i a z o c a r b o n i n 1 3 o n t h e a c t i v a t e d i m i n e 7 8 . F r o m s t e r i c c o n s i d e r a t i o n s , t h e a p p r o a c h o f 1 3 t o 7 8 m a y b e e x p e c t e d t o m o s t f a v o r a b l y g e n e r a t e t h e z w i t t e r i o n 7 9 . T h i s c a r b o n - c a r b o n b o n d f o r m i n g s t e p s e t s b o t h t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f t h e p r o d u c t . T h e z w i t t e r i o n 7 9 t h e n u n d e r g o e s r o t a t i o n a l o n g t h e n e w l y f o r m e d C - C b o n d t o i t s c o n f o r m e r 8 0 t o f a c i l i t a t e t h e i n t r a m o l e c u l a r a n t i - a t t a c k o f n i t r o g e n , w h i c h r e l e a s e s n i t r o g e n g a s a n d a f f o r d s t h e a z i r i d i n e i n a c i s - c o n fi g u r a t i o n a s s h o w n i n s t r u c t u r e 3 6 . T h e r e l e a s e d c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t t h e n c o o r d i n a t e s w i t h f r e e i m i n e 3 5 t o r e f o r m t h e c o m p l e x 7 8 a n d c o n t i n u e t h e c a t a l y t i c c y c l e . T h e r e a c t i o n i s a l s o k n o w n t o g i v e v a r y i n g a m o u n t s o f t h e i s o m e r i c e n a m i n e s 3 7 a n d 3 8 , w h i c h a r e l i k e l y t h e r e s u l t o f n i t r o g e n l o s s c o n c o m i t a n t w i t h a 1 , 2 - c a r b o n o r 1 , 2 — h y d r o g e n s h i f t i n t h e z w i t e r i o n i c i n t e r m e d i a t e 7 9 , r e s p e c t i v e l y . T a b l e 2 . 3 A Z r e a c t i o n o f N — D A M i m i n e s 6 8 i n C H 2 C I 2 a 3 6 a l I n : 0 " . m e w e a i m l m l n m e t + 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t i n C H Z C l z a t 0 . 5 M i n 6 8 w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c T h e d a t a i n p a r e n t h e s i s i s t h e d a t a f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 . 4 7 d D e t e r m i n e d o n p u r i f i e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . 9 R a t i o d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n s o f t h e c i s - a n d t r a n s - a z i r i d i n e s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . f D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e N — H s i g n a l s o f 8 1 a n d 8 2 r e l a t i v e t o t h e m e t h i n e p r o t o n o f c i s - 5 8 i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 9 R e a c t i o n t i m e w a s 7 2 h , 5 0 % c o n v e r s i o n . P u r i fi c a t i o n o f c i s - 5 8 h w a s a c h i e v e d o n E t a N n e u t r a l i z e d s i l i c a g e l . T h e A Z r e a c t i o n o f t h e N - D A M i m i n e 6 8 w a s c a r r i e d o u t w i t h a c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m V A P O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e a c c o r d i n g t o o u r p r e v i o u s l y p u b l i s h e d p r o c e d u r e 2 2 ( S c h e m e 1 . 1 0 ) , a n d t h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 3 . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o b s e r v e d f o r t h e a r y l s u b s t i t u t e d N - D A M i m i n e s a r e s i m i l a r t o t h o s e r e p o r t e d f o r t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z h y d r y l i m i n e s , b u t i n t h e c a s e s o f a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s , t h e i n d u c t i o n s a r e l o w e r . T h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t i e s w e r e c o m p a r a b l e a s w e r e t h e y i e l d s e x c e p t f o r t h e r e a c t i o n s o f t h e a l k y l i m i n e s , e s p e c i a l l y f o r t h e i m i n e 6 8 c t h a t w a s u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n , w h e r e a s l u g g i s h r e a c t i o n w a s o b s e r v e d ( T a b l e 2 . 3 , e n t r y 3 ) . T h e a m o u n t o f t h e e n a m i n e s i d e - p r o d u c t s i s l e s s t h a n t h a t o b s e r v e d w i t h t h e b e n z h y d r y l i m i n e s . T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f t h e i m i n e 6 8 h d e r i v e d f r o m p a r a - m e t h o x y b e n z a l d e h y d e w a s v e r y s l o w r e q u i r i n g 7 2 h o u r s f o r 5 0 % c o m p l e t i o n ( T a b l e 2 . 3 , e n t r y 8 ) . T h e r e s u l t i n g a z i r i d i n e 5 8 h w a s u n s t a b l e t o n o r m a l s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y a n d c o u l d o n l y b e p u r i fi e d i f t h e s i l i c a g e l w a s b u f f e r e d w i t h t r i e t h y l a m i n e . 4 6 I n a n e f f o r t t o i m p r o v e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s , t h e c y c l o h e x y l i m i n e 6 8 a a n d p h e n y l i m i n e 6 8 d w e r e s e l e c t e d f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s a n d t h e r e s u l t s o f v a r i a t i o n i n t h e t e m p e r a t u r e a n d s o l v e n t s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 4 . E a c h i m i n e w a s s c r e e n e d i n t o l u e n e , m e t h y l e n e c h l o r i d e a n d c a r b o n t e t r a c h l o r i d e a n d a t r o o m t e m p e r a t u r e o r 0 ° C . A s t h e r e s u l t s s h o w i n T a b l e 2 . 4 , t h e r e w a s s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t 3 7 n . . . l . . l . - l U H H I K i . . 4 . . . t 5 ( 6 t e . 5 . . - - . . . . , . l . E A M + H m i / / 6 8 ) 2 3 N 1 ? ( O E D E A ) e n ’ f 2 4 t 1 3 5 6 7 8 r y s e r i e s a a a a d d d d H H H H 1 1 n u 1 1 c c c c - - — — R e e e e h h h h C C C C P P P P ( s C C t t S s o H C 0 H C C o o o l l l C ) - l v V e A n P O t , L t e z Z t e e Z C 0 Z C v u u l C I 1 C I e e e . n n n l 4 4 I 4 , - t c ? B m p . 3 ? 2 2 2 2 2 2 o 0 5 5 5 5 5 5 a , t a 2 l 4 y s t : h ? € 7 2 A 5 5 8 9 5 3 8 1 1 R 6 5 8 6 4 8 9 9 M A 8 3 ) 5 ? C O z E 3 : . t n + A D ( g c i s g 1 6 5 7 9 9 9 9 7 2 7 9 1 5 6 7 2 2 5 3 3 5 5 3 M t : : : : : : : : R 5 5 0 3 3 0 0 3 ‘ W g g N n ’ 1 8 J s Y H R ( ( 8 H 2 ) ) c £ 1 1 1 1 1 1 1 1 ) o 3 1 E 1 1 1 1 1 1 1 5 2 2 ( ( ( ( ( ( ( ( 3 3 4 1 1 1 1 2 7 ? ) ) ) ) ) ) ) ) i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f t h e c y c l o h e x y l i m i n e 6 8 a i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e a s c o m p a r e d t o m e t h y l e n e c h l o r i d e ( T a b l e 2 . 4 , e n t r y 1 v s . e n t r y 3 ) , h o w e v e r , w h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s d e c r e a s e d t o 0 ° C , t h e i n d u c t i o n d r o p p e d d r a m a t i c a l l y , w h i c h m a y b e r e l a t e d t o t h e f a c t t h a t i m i n e 6 8 a w a s n o t c o m p l e t e l y d i s s o l v e d ( T a b l e 2 . 4 , e n t r y 4 ) . T h e t e m p e r a t u r e h a s a n e g l i g i b l e e f f e c t o n t h e r e a c t i o n o f p h e n y l i m i n e 6 8 d ( T a b l e 2 . 4 , e n t r y 7 a n d 8 ) , w h i l e C C I 4 w a s a g a i n s u p e r i o r t o C H 2 C l 2 ( T a b l e 2 . 4 , e n t r y 5 v s . 7 ) . T h e i n d u c t i o n w i t h i m i n e 6 8 d i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e c o u l d b e i n c r e a s e d t o a v a l u e h i g h e r t h a n o b s e r v e d f o r e i t h e r m e t h y l e n e c h l o r i d e o r t o l u e n e , a n d t h e y i e l d w a s s l i g h t l y i m p r o v e d a s w e l l ( T a b l e 2 . 4 , e n t r y 5 , 6 a n d 7 ) . T h e r e a c t i o n s w i t h i m i n e 6 8 d i n b o t h t o l u e n e a n d c a r b o n t e t r a c h l o r i d e g a v e v e r y h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d t h e a m o u n t o f t h e n o n - c y c l i z e d e n a m i n e p r o d u c t s 8 1 a n d 8 2 t h a t a r e f o r m e d i s l e s s t h a n 2 % i n e a c h c a s e . T a b l e 2 . 4 O p t i m i z a t i o n o f A Z c o n d i t i o n s b y u s i n g N - D A M i m i n e s 6 8 a a n d 6 8 d ” 1 0 m o l % 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t a t 0 . 5 M i n 6 8 3 8 w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d o n p u r i f i e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d R a t i o d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n s o f t h e c i s - a n d t r a n s - a z i r i d i n e s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 9 D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e N - H s i g n a l s o f 8 1 a n d 8 2 r e l a t i v e t o t h e m e t h i n e p r o t o n o f c i s - 5 8 i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . f l m i n e 6 8 a w a s n o t c o m p l e t e l y d i s s o l v e d . 2 . 3 . 4 A Z r e a c t i o n o f N - D A M i m i n e s w i t h o p t i m i z e d c o n d i t i o n s 2 . 3 . 4 . 1 A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t A p p l y i n g t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s , t h e r e a c t i o n s o f t h e N - D A M i m i n e s 6 8 a - 6 8 i w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e e x a m i n e d i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e a n d t h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 5 . T a b l e 2 . 5 A z i r i d i n a t i o n o f N - D A M i m i n e s 6 8 w i t h V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n C l e R r N 2 4 ’ ' R A C O Z E t ( R ) H \ R ( H ) 6 8 1 3 5 8 8 1 ( 8 2 ) R 1 a c - C e H 1 1 6 9 7 7 5 0 : 1 3 ( 1 ) 2 b t - B u 4 7 7 5 5 0 : 1 1 ( 1 ) 3 c n - P r 1 1 6 3 n d n d 4 d P h 9 1 9 6 5 0 : 1 1 ( 1 ) 5 e o - M e C 6 H 4 8 6 8 9 5 0 : 1 1 ( 1 ) 6 f p - B r C e H 4 9 2 9 3 5 0 : 1 1 ( 1 ) 7 g p - N 0 2 0 6 H 4 8 8 9 6 2 0 : 1 1 ( 1 ) 8 h p - O M e C 6 H 4 4 9 ’ n d n d n d 9 i 1 - N a p h t h y l 9 2 9 4 5 0 : 1 1 ( 1 ) l 3 9 a : a s O b : W h . 8 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i f i e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t i n C C I 4 a t 0 . 5 M i n 6 8 w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d o n p u r i fi e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d R a t i o d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n s o f t h e c i s - a n d t r a n s - a z i r i d i n e s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 9 D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e N - H s i g n a l s o f 8 1 a n d 8 2 r e l a t i v e t o t h e m e t h i n e p r o t o n o f c i s - 5 8 i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . f R e a c t i o n t i m e w a s 7 2 h , 7 0 % c o n v e r s i o n . P u r i f i c a t i o n o f c i s - 5 8 h w a s a c h i e v e d o n E t 3 N n e u t r a l i z e d s i l i c a g e l . T h e i s o l a t e d y i e l d w a s ~ 1 0 % w i t h u n t r e a t e d s i l i c a g e l . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a r e u n i f o r m l y i m p r o v e d o v e r t h o s e i n m e t h y l e n e c h l o r i d e a n d t h e y i e l d s a r e b e t t e r i n a l l c a s e s a s w e l l ( T a b l e 2 . 3 v s . T a b l e 2 . 5 ) . T h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t i e s i n C C I 4 a r e a l s o h i g h e r t h a n t h o s e i n C H z c i z . T h i s t y p e o f o b s e r v a t i o n i s n o r m a l l y t h e c a s e f o r t h e s e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s : t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y u s u a l l y i n c r e a s e s a s t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n c r e a s e s . F r o m t h e d a t a i n T a b l e 2 . 5 , i t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s f o r t h e a r y l - s u b s t i t u t e d i m i n e s a r e e x c e l l e n t , h o w e v e r , t h e i n d u c t i o n s f o r t h e a l k y l i m i n e s a r e l o w e r . I n a d d i t i o n , t h e r e a c t i o n w i t h t h e i m i n e 6 8 c i s p o o r g i v i n g o n l y 1 1 % i s o l a t e d y i e l d w i t h m o d e r a t e e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 2 . 5 , e n t r y 3 ) . T h e r e a c t i o n o f t h e i m i n e 6 8 h i s s t i l l s l o w , b u t i s s l i g h t l y f a s t e r i n 0 0 . ; t h a n i n C H 2 C l 2 ( T a b l e 2 . 5 , e n t r y 8 v s . T a b l e 2 . 3 , e n t r y 8 ) . N - D A M i m i n e s 6 8 i n m a n y c a s e s a r e l e s s s o l u b l e i n t o l u e n e a n d c a r b o n t e t r a c h l o r i d e t h a n t h e y a r e i n m e t h y l e n e c h l o r i d e a n d , t h e r e f o r e , s o m e r e a c t i o n s w e r e a l s o e x a m i n e d i n a m i x e d s o l v e n t s y s t e m o f c a r b o n t e t r a c h l o r i d e a n d m e t h y l e n e c h l o r i d e a s s h o w n i n T a b l e 2 . 6 . P h e n y l i m i n e 6 8 d i s s o l u b l e i n C C l 4 , b u t w a s u s e d i n t h e m i x e d s o l v e n t s y s t e m a s a c o n t r o l e x p e r i m e n t ( T a b l e 2 . 6 , e n t r y 2 ) . G e n e r a l l y , l o w e r i s o l a t e d y i e l d s w e r e o b s e r v e d i n t h e m i x e d s o l v e n t a s c o m p a r e d w i t h t h e s a m e r e a c t i o n s r u n i n p u r e C C l 4 , w h i l e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n c r e a s e d o n l y i n t h e c a s e o f t h e t e r t - b u t y l s u b s t i t u t e d i m i n e 6 8 b ( T a b l e 2 . 6 , e n t r y 1 ) a n d t h e p a r a - b r o m o p h e n y l s u b s t i t u t e d i m i n e 6 8 f ( T a b l e 4 0 2 6 . t h e 3 W 3 T a b 2 . 6 , e n t r y 4 ) . A t t h i s p o i n t , w e c a n o n l y a s s u m e t h a t t h e h i g h e r s e l e c t i v i t y i s c a u s e d b y t h e b e t t e r s o l u b i l i t y . A d e f i n i t i v e u n d e r s t a n d i n g o f t h e s e s o l v e n t s e f f e c t s m a y h a v e t o a w a i t t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e c a t a l y s t s t r u c t u r e a n d o f t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m . T a b l e 2 . 6 A z i r i d i n a t i o n o f N - D A M i m i n e 6 8 u s i n g a m i x e d s o l v e n t s y s t e m a D A M O 1 0 m o l % D A M E , H N “ $ 0 3 ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t [ 3 A M N r / + N 2 s o l v e n t , 2 5 ° C , 2 4 h ( N : + ( R ) H / ‘ \ / C 0 2 E t R R C O z E t m m 6 8 1 3 5 8 8 1 ( 8 2 ) . . s o l v e n t y i e l d ( % ) b e e ( % ) ° e n t r y ' m m e R ( C H Z C I 2 : C C I 4 ) c i s - 5 8 c i s - 5 8 1 b t - B u 1 : 3 7 4 8 7 2 d P h 1 : 7 8 3 9 5 3 e o - M e C e H 4 1 : 7 6 2 8 0 4 f p — B r C e H 4 1 : 7 8 9 9 7 5 " g p - N 0 2 C 6 H 4 1 : 1 9 8 3 9 6 6 h p - O M e C s H 4 1 : 3 5 0 " n d 7 i 1 - n a p h t h y l 1 : 7 8 8 9 6 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t a t 0 . 2 5 M i n 6 8 w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d o n p u r i fi e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d T h e c o n c e n t r a t i o n w a s 0 . 1 M . 9 N M R y i e l d u s i n g P h 3 C H a s i n t e r n a l s t a n d a r d . T h e A Z r e a c t i o n o f t h e n - p r o p y l i m i n e 6 8 c g a v e v e r y p o o r i s o l a t e d y i e l d a l o n g w i t h m u c h l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y a s c o m p a r e d w i t h o t h e r i m i n e s e v e n u n d e r t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s ( T a b l e 2 . 5 , e n t r y 3 ) . T h e N - D A M b u t y l i m i n e 6 8 j , w h i c h h a s o n e m o r e c a r b o n t h a n t h e n - p r o p y l i m i n e , w a s a l s o a l i q u i d a n d u s e d u n p u r i fi e d i n t h e r e a c t i o n t o g i v e l o w y i e l d s i m i l a r t o 6 8 c . T h e s e r e s u l t s w e r e n o t s u r p r i s i n g b e c a u s e i m i n e s 6 8 c a n d 6 8 j w e r e 4 1 t h e a n 6 3 ' b y w h s u l e n ; b e r d e c i t s l 6 8 C t o o r T a b l E l i t h e o n l y i m i n e s e x a m i n e d t h a t w e r e n o t s o l i d a n d c o u l d n o t b e p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n , a n d t h e r e f o r e n o t p u r i fi e d p r i o r t o r e a c t i o n . W e s u s p e c t e d t h a t t h e p o o r r e a c t i v i t y w a s c a u s e d b y t h e i n s t a b i l i t y o f t h e i m i n e a n d t h e p r e s e n c e o f i m p u r i t i e s . T h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e u n p u r i fi e d i m i n e w a s n o t c l e a n . D e c o m p o s i t i o n i n C D C I 3 w a s o b s e r v e d b y t h e 1 H N M R s p e c t r u m h o u r s a f t e r t h e fi r s t N M R s p e c t r u m w a s t a k e n . I n t e r e s t i n g , w h e n t h e u n p u r i f i e d b e n z h y d r y l p r o t e c t e d i m i n e 3 5 c t h a t c o n t a i n s t h e s a m e a l k y l s u b s t i t u e n t a s i m i n e 6 8 c w a s u s e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , h i g h e r y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e o b t a i n e d ( T a b l e 2 . 7 , e n t r y 1 v s . e n t r y 4 ) . A l t h o u g h t h e N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 c a n d t h e N - d i a n i s y l m e t h y l i m i n e 6 8 c b o t h s h o w e d s i g n o f d e c o m p o s i t i o n w i t h i n o n e d a y , t h e m u c h f a s t e r d e c o m p o s i t i o n r a t e o f 6 8 c m a y b e d u e t o i t s h i g h e r r a t e o f o x i d a t i o n c a u s e d b y t h e e l e c t r o n r i c h d i a n i s y l s u b s t i t u e n t . T h e i m i n e 6 8 c i s i n i t i a l l y a c o l o r l e s s l i q u i d b u t c h a n g e s t o a l i g h t y e l l o w l i q u i d i n o n e h o u r a n d t h e n t o o r a n g e i n o n e d a y . T a b l e 2 . 7 A 2 r e a c t i o n o f p r i m a r y a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s a p o 1 0 m o l % P | H \ n / U \ O E t ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t l / + s o l v e n t , 2 5 ° C , 2 4 W N R l / N 2 A R C O z E t 6 8 o r 3 5 c 1 3 5 8 o r 3 6 c . y i e l d ( % ) e e ( % ) e n t r y s e r i e s R P s o l v e n t c i s - 5 8 o r c i s - 3 6 c ” c i s - 5 8 o r c i s - 3 6 c ° 1 6 8 c n - P r D A M t o l u e n e 5 n d 2 6 8 c n - P r D A M C C I 4 1 1 6 3 3 6 8 j n - B u D A M C C I 4 2 5 n d 4 3 5 c n - P r B h t o l u e n e 5 2 7 8 5 3 5 c n - P r B h C C I 4 5 4 7 9 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t a t 0 . 5 M i n 6 8 o r 3 5 c w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l 4 2 a F ‘ C 2 . 3 T a t c h r o m a t o g r a p h y . 0 D e t e r m i n e d o n p u r i f i e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n f o r e n t r y 2 a n d o n p u r i fi e d c i s - 3 6 c o n a C h i r a c e l O D - H c o l u m n f o r e n t r y 4 a n d 5 . 2 . 3 . 4 . 2 A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t T a b l e 2 . 8 A Z r e a c t i o n o f N - D A M i m i n e s 6 8 w i t h V A N O L c a t a l y s t i n C C I 4 a ° o . 5 W F l t / N 2 I 4 . 2 5 c , R A C o z E t ( R ) H R m ) 6 8 1 3 5 8 8 1 ( 8 2 ) e n t r y s e r i e s R 3 2 2 3 / : e e ( % 2 : ‘ 1 2 : ] ? 9 3 : 4 5 ) c i s / t r a f n s y i e l d ( W 2 7 ) C i s _ 5 8 b C I S — 5 8 0 1 . 8 5 8 8 5 8 c . . . » 5 8 8 1 ( 8 2 ) 1 a c - C 6 H 1 1 8 6 8 4 6 8 > 9 9 3 3 : 1 7 ( 2 ) 2 b t - B u 7 o 7 5 3 9 9 9 5 0 : 1 6 ( 1 9 ) 3 d P h 9 2 9 5 8 5 > 9 9 3 3 : 1 1 ( 1 ) 4 e o - M e C 6 H 4 8 0 8 9 7 5 9 9 5 0 : 1 3 ( 1 ) 5 f p - B r C e H 4 8 9 8 0 n d n d 5 0 : 1 1 ( 1 ) 6 " f p - B r C 6 H 4 9 5 9 0 n d n d 5 0 : 1 1 ( 1 ) 7 " r p - B r C s H 4 9 5 9 3 8 6 > 9 9 " 5 0 : 1 1 ( 1 ) 8 g p - N O z C e H 4 9 7 9 7 7 6 " > 9 9 “ 5 0 : 1 2 ( 1 ) 9 g ’ p - N 0 2 C 5 H 4 9 6 9 7 n d n d 5 0 : 1 2 ( 1 ) 1 0 h p — O M e C 6 H 4 8 0 9 5 n d n d 5 0 : 1 1 ( 1 ) 1 1 i 1 - N a p h t h y l 9 8 8 6 n d n d 5 0 : 1 1 ( 1 ) 1 2 ” i 1 - N a p h t h y l 9 1 9 7 8 2 > 9 9 5 0 : 1 2 ( 1 ) 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d o n p u r i f i e d c i s - 5 8 b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . d O v e r a l l y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y a n d a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 0 I 2 : h e x a n e s ( s e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s ) . a D e t e r m i n e d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y a n d a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H Z C I 2 z h e x a n e s ( s e e 4 3 e x p e f o r I 8 8 v u n p l c h r o f o l i o f r o m V E T , c a f e i m l ” I t i p t h a t : i n c ) ; 2 . 3 . . C a t e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s ) . f R a t i o d e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n s o f t h e c i s - a n d t r a n s - a z i r i d i n e s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ‘ 7 D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e N H s i g n a l s o f 8 1 a n d 8 2 r e l a t i v e t o t h e m e t h i n e p r o t o n o f c i s - 5 8 i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . h R e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s 0 ° C f o r 5 h a n d t h e n 2 5 ° C f o r 1 9 h . i R e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s — 1 0 ° C f o r 5 h a n d t h e n 2 5 ° C f o r 1 9 h . j O v e r a l l y i e l d a n d % e e w a s d e t e r m i n e d a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n o f 5 8 a n d s u b s e q u e n t c o n v e r s i o n t o t h e u n p r o t e c t e d a z i r i d i n e 5 6 a n d c r y s t a l l i z a t i o n . k O v e r a l l y i e l d a n d % e e w a s d e t e r m i n e d a f t e r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n o f 5 8 a n d s u b s e q u e n t c o n v e r s i o n t o t h e u n p r o t e c t e d a z i r i d i n e 5 6 f o l l o w e d b y p r o t e c t i o n w i t h a B o c g r o u p a n d fi n a l l y a c r y s t a l l i z a t i o n . ’ T h e i m i n e 6 8 9 w a s p r e p a r e d f r o m p u r i fi e d 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e . I t w a s r e p o r t e d t h a t t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d s y s t e m g a v e s t e r e o s e l e c t i v i t i e s v e r y s i m i l a r i n t h e A Z r e a c t i o n o f b e n z h y d r y l i m i n e s t o t h o s e o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d s y s t e m , a n d t h i s a l s o p r o v e d t o b e t h e c a s e f o r t h e a z i r i d i n a t i o n w i t h N - D A M i m i n e s 6 8 i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e ( T a b l e 2 . 8 ) . T h e y i e l d s a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s w e r e t y p i c a l l y h i g h e r f o r t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f t h e a r y I - s u b s t i t u t e d i m i n e s t h a n t h o s e c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( T a b l e 2 . 5 ) . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n d r o p p e d f o r t h e p a r a - b r o m o p h e n y l 6 8 f a n d 1 - n a p h t h y l i m i n e 6 8 i , b u t t h i s c o u l d b e i m p r o v e d i f t h e r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e s ( T a b l e 2 . 8 , e n t r i e s 6 , 7 a n d 1 2 ) . E a c h N - D A M a z i r i d i n e c o u l d b e c r y s t a l l i z e d t o 2 9 9 % e e w i t h a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m m e t h y l e n e c h l o r i d e a n d h e x a n e s . F o r e x a m p l e , t h e c y c l o h e x y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 a c o u l d b e o b t a i n e d i n > 9 9 % e e i n 6 8 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e i m i n e 6 8 a a n d t h e p h e n y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 d c o u l d b e o b t a i n e d i n > 9 9 % e a i n 8 5 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e i m i n e 6 8 d . 2 . 3 . 4 . 3 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d i e s A f t e r a n a l y z i n g t h e d a t a o b t a i n e d f r o m t h e V A P O L - b o r a t e a n d V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d r e a c t i o n s , i t w a s n o t e d t h a t t h e r e a c t i o n s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t a p p e a r e d t o b e s l i g h t l y f a s t e r , e s p e c i a l l y i n t h e c a s e o f t h e p a r a - m e t h o x y p h e n y l i m i n e 4 4 ( I ) C e a n 6 8 h . F o r t h i s i m i n e , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w e n t t o c o m p l e t i o n i n 2 4 h o u r s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( T a b l e 2 . 8 , e n t r y 1 0 ) , w h e r e a s , w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t , i t o n l y w e n t t o 7 0 % c o n v e r s i o n i n 3 d a y s ( T a b l e 2 . 5 , e n t r y 8 ) . A n e x p e r i m e n t w a s d e s i g n e d t o q u a n t i f y t h i s r a t e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o l i g a n d s a n d t h e r e s u l t i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 2 . T h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e p a r a - n i t r o p h e n y l s u b s t i t u t e d i m i n e 6 8 9 w a s c a r r i e d o u t w i t h a m i x t u r e o f 5 m o l % o f t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m ( R ) - V A N O L a n d 5 m o l % o f t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m ( S ) - V A P O L . l m i n e 6 8 9 w a s c h o s e n f o r t h i s c o m p e t i t i o n s t u d y b e c a u s e i t g a v e v e r y h i g h i n d u c t i o n w i t h b o t h c a t a l y s t s ( 9 6 - 9 7 % e e , T a b l e s 2 . 5 , e n t r y 7 a n d T a b l e 2 . 8 , e n t r y 8 ) . T h i s r e a c t i o n p r o d u c e d a 1 : 2 m i x t u r e o f 5 8 9 a n d a n t — 5 8 9 , t h u s r e v e a l i n g t h a t t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m V A N O L i s t w i c e a s f a s t a s t h a t d e r i v e d f r o m V A P O L . T h i s e x p e r i m e n t w a s d e s i g n e d w i t h t h e k n o w l e d g e t h a t n e i t h e r t h e V A N O L - b o r a t e n o r t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t f o r m e d w i t h B ( O P h ) 3 e x h i b i t s a n y n o n - l i n e a r e f f e c t s a n d t h u s e a c h c a t a l y s t i s d e e m e d l i k e l y t o c o n t a i n o n l y o n e m o l e c u l e o f t h e l i g a n d . “ 7 S c h e m e 2 . 1 2 R a t e c o m p e t i t i o n b e t w e e n V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s D A M N 1 e q u i v . E D A D A M D A M / 0 . 0 5 e q u i v . ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t N l 0 . 0 5 e q u i v . ( R ) - V A N O L - B c a t a l y s t + ' 2 : C C I 4 . 2 5 ° C . 2 4 h ' $ 0 0 2 3 0 ‘ " C O z E t O N O N N 0 2 5 3 9 5 8 g 3 3 : 6 7 a n t - 5 8 9 ( f r o m ( S ) - V A P O L ) ( f r o m ( R ) - V A N O L ) I n f o r m a t i o n w a s a l s o s o u g h t o n t h e r e l a t i v e r e a c t i v i t y o f t h e N - D A M i m i n e s 6 8 v e r s u s t h e b e n z h y d r y l i m i n e s 3 5 . F o r t h i s e x p e r i m e n t , D r . Y u Z h a n g , a f o r m e r g r o u p m e m b e r , d e s i g n e d a n d c a r r i e d o u t a c o m p e t i t i o n s t u d y b e t w e e n t h e t w o i m i n e s ( S c h e m e 2 . 1 3 ) . T o a 1 : 1 m i x t u r e o f t h e i m i n e s 6 8 d a n d 3 5 d w a s a d d e d 0 . 2 e q u i v a l e n t s o f e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d 5 m o l % o f e i t h e r t h e V A N O L - b o r a t e o r t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . S u r p r i s i n g l y , t h e 4 5 I n C e N - D A M i m i n e 6 8 d r e a c t e d 3 . 8 t i m e s f a s t e r t h a n t h e b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 d w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d 3 . 0 t i m e s f a s t e r w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h i s r e s u l t i s c o u n t e r - i n t u i t i v e b e c a u s e o n e m i g h t h a v e e x p e c t e d t h a t t h e m o r e e l e c t r o n r i c h N - D A M i m i n e w o u l d h a v e b e e n l e s s r e a c t i v e t o w a r d s t h e a t t a c k b y e t h y l d i a z o a c e t a t e . S c h e m e 2 . 1 3 R a t e c o m p e t i t i o n b e t w e e n N - B h a n d N - D A M i m i n e s 0 . 2 e q u i v . E D A D A M I T h 0 . 0 5 e q u i v . ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t 9 A M E | 3 h r / N + r / N o r ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t _ N + O P “ P “ C C " 2 5 C ' 2 4 h P h A C O Z E t P h A C O Z E t 6 8 d 3 5 d 5 8 d 3 6 d 1 e q u i v . 1 e q u i v . 5 8 d : 3 6 d = 3 . 8 : 1 ( V A P O L ) 5 8 d : 3 6 d = 3 . 0 : 1 ( V A N O L ) M e O O M e B h : D A M : “ ‘ 1 ‘ ” l A n e x p l a n a t i o n f o r t h e i n c r e a s e d r e a c t i v i t y o f N - D A M i m i n e s r e l a t i v e t o t h e b e n z h y d r y l i m i n e s w i l l h a v e t o a w a i t f u r t h e r s t u d i e s f o c u s e d o n t h e s t r u c t u r e a n d m e c h a n i s m o f t h e c a t a l y s t , a n d t h e w o r k d i r e c t e d t o t h e s e g o a l s w i l l b e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s i x . T h e r e a s o n f o r t h e i n c r e a s e d r a t e o f r e a c t i o n w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t v e r s u s t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i s a l s o n o t c l e a r a t t h i s p o i n t , h o w e v e r , i t s u g g e s t s t h a t a l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g m a y b e p o s s i b l e f o r t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t . 2 . 3 . 4 . 4 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y f o r V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s T h e a b o v e r e s u l t s f r o m t h e s t u d i e s o n t h e r e l a t i v e r a t e s o f c a t a l y s t s g e n e r a t e d f o r m t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s p r o m p t e d a s t u d y o n c a t a l y s t l o a d i n g t o d e t e r m i n e t h e m a x i m u m t u r n o v e r f o r t h e s e c a t a l y s t s . T h e s t u d y w a s u n d e r t a k e n o n t h e N - D A M p h e n y l i m i n e 6 8 d w i t h b o t h t h e V A N O L a n d V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s . T h e r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s a n d a l l t h e r e a c t i o n s 4 6 i n d i c a t e d i n T a b l e 2 . 9 e x c e p t e n t r y 8 ( 8 0 % c o n v e r s i o n ) a n d e n t r y 1 0 ( < 1 0 % c o n v e r s i o n ) w e n t t o c o m p l e t i o n u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s . T a b l e 2 . 9 . C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w i t h i m i n e 6 8 d b y V A P O L N A N O L - B c a t a l y s i s a D A M 0 ( S ) - V A P O L - B / D A M , 1 , + ” \ H / k o a ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t N / C C I , 2 5 ° C , 2 4 h ' Z _ \ p r ) , “ 2 4 P h c o z a 6 8 d 1 3 5 8 d c r y s t a l l i z e d r e c r y s t a l l i z e d e e o f o v e r a l l t 6 8 d . 1 , l o a d i n g c i s - 5 8 d c i s - 5 8 d m o t h e r c i s - 5 8 d e n r y ( m m 0 | ) l i g a n d ( m o l % ) y i e l d e e y i e l d e e l i q u o r f y i e l d e e ( % ) c ( % ) " ( % ) ° ( % ) " ( % ) d ' ( % ) " ( % ) “ 1 1 V A P O L 1 0 n d n d n d n d n d 9 1 9 6 2 1 V A N O L 1 0 n d n d n d n d n d 9 2 9 5 3 " 2 0 V A P O L 2 7 9 > 9 9 n d n d 7 3 9 5 9 6 4 1 0 V A P O L 1 . 0 8 9 9 2 7 6 9 8 8 1 8 9 9 6 5 1 0 V A N O L 1 . 0 9 0 9 3 7 8 9 8 8 1 9 2 9 6 6 2 0 V A P O L 0 . 5 7 9 9 6 7 2 9 8 7 3 8 2 9 5 7 3 0 V A N O L 0 . 5 7 9 9 1 6 8 9 8 7 2 9 2 9 2 8 t 4 0 V A P O L 0 . 2 5 6 9 8 6 5 4 8 9 8 2 7 2 8 7 9 3 5 V A N O L 0 . 2 5 7 6 9 0 6 6 9 7 6 5 8 9 9 0 1 0 1 0 V A N O L 0 . 1 < 1 0 % c o n v e r s i o n a U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n C C I 4 a t 0 . 5 M i n 6 8 d w i t h 1 . 1 e q u i v o f 1 3 a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . F o r a l l r e a c t i o n s , t h e r a t i o o f c i s - 5 8 d / t r a n s - 5 8 d w a s h i g h e r t h a n 3 3 : 1 , n d = n o t d e t e r m i n e d . b L i g a n d : A = ( S ) - V A P O L , B = ( S ) - V A N O L . 0 fi e l d b a s e d o n 6 8 d a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a 1 : 5 m i x t u r e o f C H z c l z a n d h e x a n e s . d D e t e r m i n e d b y H P L C o n a C h i r a l p a k A D c o l u m n . 9 Y i e l d b a s e d o n 6 8 d a f t e r t w o c r y s t a l l i z a t i o n s f r o m a 1 : 5 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 a n d h e x a n e s . f M e a s u r e d o n t h e p r o d u c t 5 8 d o b t a i n e d b y s i l i c a g e l p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e o b t a i n e d f r o m t h e c o m b i n e d m o t h e r l i q u o r s f r o m t h e fi r s t a n d s e c o n d c r y s t a l l i z a t i o n s . 9 C o m b i n e d y i e l d o f r e c r y s t a l l i z e d p r o d u c t 5 8 d a n d o f 5 8 d o b t a i n e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e o b t a i n e d f r o m t h e c o m b i n e d m o t h e r l i q u o r s . h C a l c u l a t e d f r o m t h e c o m b i n e d d a t a o f t h e 4 7 r e c r y s t a l l i z e d p r o d u c t a n d t h e p r o d u c t t h a t w a s o b t a i n e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i fi c a t i o n o f t h e r e s i d u e o b t a i n e d f r o m t h e c o m b i n e d m o t h e r l i q u o r s . i T h e ( S ) - V A P O L w a s r e c o v e r e d i n 9 5 % y i e l d ( s e e e x p e r i m e n t a l d e t a i l ) . W i t h o u t r e m o v a l o f r e m a i n i n g E D A , t h e c o m p o u n d 8 3 w a s i s o l a t e d i n 7 3 % y i e l d a s s h o w n i n F i g u r e 2 . 1 . ] T h e c o n v e r s i o n w a s 8 0 % a f t e r 4 8 h . F i g u r e 2 . 1 S t r u c t u r e o f C - H i n s e r t i o n p r o d u c t f r o m V A P O L a n d E D A I t w a s f o u n d t h a t t h e a m o u n t o f b o t h t h e V A N O L a n d V A P O L c a t a l y s t s c o u l d b e r e d u c e d t o 1 m o l % w i t h n o d e t r i m e n t a l e f f e c t o n t h e y i e l d o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . M o s t o f t h e r e a c t i o n s i n T a b l e 8 w e r e p e r f o r m e d w i t h t h e s a m e n u m b e r o f m o l e s o f t h e c a t a l y s t a n d t h u s , t h e r e a c t i o n s w i t h d e c r e a s e d l o a d i n g s w e r e c a r r i e d o u t b y i n c r e a s i n g t h e a m o u n t s o f t h e r e a g e n t s . F o r e x a m p l e , t h e r e a c t i o n i n e n t r y 9 w a s p e r f o r m e d w i t h 1 1 . 6 g r a m s ( 3 5 m m o l ) o f t h e i m i n e 6 8 d a n d 3 9 m g ( 0 . 0 9 m m o l ) o f t h e V A N O L l i g a n d . W i t h t h e s e l a r g e s c a l e r e a c t i o n s , i t w a s m o s t c o n v e n i e n t t o p u r i f y t h e a z i r i d i n e 5 8 d b y c r y s t a l l i z a t i o n f i r s t r a t h e r t h a n c h r o m a t o g r a p h y . M o s t r e a c t i o n s g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n , t h e a z i r i d i n e 5 8 d c o u l d b e o b t a i n e d i n 9 7 - 9 8 % e e b y t w o c r y s t a l l i z a t i o n s f r o m m e t h y l e n e c h l o r i d e / h e x a n e s . I n a n e f f o r t t o d e t e r m i n e t h e o v e r a l l y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s f o r t h e s e r e a c t i o n s , t h e a z i r i d i n e r e m a i n i n g i n t h e m o t h e r l i q u o r s f r o m t h e t w o c r y s t a l l i z a t i o n s w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . A s c a n b e s e e n f r o m t h e d a t a i n t h e T a b l e 2 . 9 , n o s i g n i fi c a n t l o s s i n y i e l d o r i n d u c t i o n w a s o b s e r v e d f o r e i t h e r l i g a n d w h e n t h e c a t a l y s t l o a d i n g w a s r e d u c e d t o 0 . 5 m o l % . A t 0 . 2 5 m o l % l o a d i n g , t h e r e a c t i o n w i t h t h e V A N O L c a t a l y s t w a s c o m p l e t e b u t t h a t w i t h V A P O L o n l y w e n t t o 8 0 % c o n v e r s i o n . E v e n a t 4 0 0 t u r n o v e r s , t h e V A N O L d e r i v e d 4 8 C C p 6 a z f r o . b e : m i ) c a t a l y s t g i v e s a n 8 9 % y i e l d a n d 9 0 % e e f o r t h e a z i r i d i n e 5 8 d ( T a b l e 2 . 9 , e n t r y 9 ) . T h i s i s t h e h i g h e s t t u r n o v e r r e p o r t e d f o r a n A Z r e a c t i o n o f a n i m i n e . H o w e v e r , i t i s t h e l i m i t s i n c e f u r t h e r l o w e r i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g t o 0 . 1 m o l % w i t h t h e V A N O L c a t a l y s t g a v e 1 0 % c o n v e r s i o n i n 4 8 h o u r s ( T a b l e 2 . 9 , e n t r y 1 0 ) . S i n c e t h i s c a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w a s p e r f o r m e d o n l y u s i n g t h e p h e n y l i m i n e 6 8 d , t h e r e s u l t s m a y n o t b e t y p i c a l f o r a l l i m i n e s . W e w e r e a l s o p l e a s e d t o fi n d t h a t t h e V A P O L l i g a n d c o u l d b e r e c o v e r e d a f t e r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . I n t h e e x p e r i m e n t s h o w n i n e n t r y 3 o f T a b l e 2 . 1 , 2 2 0 m g ( 8 ) - V A P O L w a s u s e d i n a r e a c t i o n w i t h 2 0 m m o l i m i n e a n d t h e V A P O L l i g a n d w a s r e c o v e r e d i n 9 5 % y i e l d w i t h 2 9 9 % e e . T h e p u r i fi c a t i o n o f t h e r e c o v e r e d l i g a n d a n d t h e a z i r i d i n e 5 8 f r o m t h e m o t h e r l i q u o r c o u l d b e a c h i e v e d o n t h e s a m e s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n b e c a u s e o f t h e l o w e r p o l a r i t y o f V A P O L . H o w e v e r , i t i s n e c e s s a r y t h a t t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e b e d i r e c t l y s u b j e c t e d t o h i g h v a c u u m b e f o r e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e a z i r i d i n e i n o r d e r t o r e m o v e t h e e x c e s s e t h y l d i a z o a c e t a t e . I f v a c u u m i s n o t a p p l i e d t o t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , t h e r e c o v e r y o f V A P O L i s o n l y 1 0 % a n d a 7 3 % y i e l d o f t h e m o n o O - H i n s e r t i o n 4 8 p r o d u c t 8 3 w a s o b t a i n e d , w h i c h r e s u l t e d f r o m t h e r e a c t i o n o f t h e l i g a n d w i t h t h e e x c e s s E D A 1 3 . I t w a s f o u n d b y a n o t h e r g r o u p m e m b e r , A m a n D e s a i , t h a t t h e b y - p r o d u c t 8 3 c a n b e c o n v e r t e d b a c k t o ( S ) - V A P O L b y a d i r e c t r e d u c t i o n w i t h i n s i t u g e n e r a t e d s a m a r i u m d i i o d i d e t o g a v e ( S ) - V A P O L i n 9 1 % y i e l d a n d 9 9 . 8 % e e ( S c h e m e 2 . 1 4 ) . 4 7 4 9 S c h e m e 2 . 1 4 R e d u c t i v e c l e a v a g e o f C - 0 b o n d i n 8 3 t o r e c o v e r t h e V A P O L l i g a n d S m l z ' T H F H M P A E t O H P h T H F , 2 5 ° C , 1 h P h , , . O E t 3 3 ( S ) - V A P O L 9 1 % y i e l d , 9 9 . 8 % e e 2 . 3 . 5 A c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s S c h e m e 2 . 1 5 A c i d - m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 d o F S C J L Q J O L H N P h 3 C s i l i c a g e l 0 1 e q u i v . C F 3 C 0 2 H p h / T \ / C O Z E t p u r i fi c a t i o n 8 4 6 4 / : P h C H Z C I Z , r e fl u x H N Y P h Q H P h t h P h P h / Y c o z E t N _ 8 4 1 0 0 % N M R y i e l d H N Y P h P h Q C O Z E t o 8 5 3 1 % P “ 1 ) 1 0 e q u i v . C F 3 C 0 2 H F 3 C J L O 9 H 9 H ‘ C H C l , r e fl u x P h ; \ / C 0 2 E t + t h C O Z E t + P h / V C O Z E t 2 ) S i l i c a g e l p u r i fi c a t i o n H N P h H N Y P h “ N T C F a 8 4 1 5 % 8 5 2 4 % 8 6 4 3 % T h e m o s t c o m m o n m e t h o d f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f N - b e n z h y d r y l a m i n e s i s b y t r e a t m e n t w i t h a c i d , h o w e v e r , a r y l s u b s t i t u t e d N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s a r e m o r e s u s c e p t i b l e t o a c i d p r o m o t e d a z i r i d i n e o p e n i n g , w h i c h h a s b e e n e x p l o i t e d i n o u r g r o u p f o r t h e t o t a l s y n t h e s i s o f s o m e s m a l l m o l e c u l e s , a n d t h e s e h a v e b e e n b r i e fl y m e n t i o n e d i n c h a p t e r o n e ( S c h e m e s 1 . 1 2 , 1 . 1 3 , a n d 1 . 1 4 ) . T h u s , b e f o r e e x a m i n g t h e a c i d - m e d i a t e d 5 0 c l e U f l l s u t W 3 1 F i g c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p f r o m a z i r i d i n e 5 8 t o a c c e s s N - H a z i r i d i n e s , i t w a s d e s i r e d t o u n d e r s t a n d i n m o r e d e t a i l o f t h e a c i d p r o m o t e d r i n g o p e n i n g o f t h e N - b e n z h y d r y l a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s 3 6 . T h e t r i fl u o r o a c i d i c a c i d m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e 3 6 d w a s c h o s e n f o r t h i s s t u d y . F i g u r e 2 . 2 X - r a y s t r u c t u r e o f t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f c o m p o u n d 8 5 T h u s , t h e t r e a t m e n t o f e t h y l - N - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l - a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 3 6 d w i t h 5 1 a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f a s i n g l e d i a s t e r e o m e r o f t h e r i n g - o p e n e d p r o d u c t 8 4 w i t h t h e b e n z h y d r y l g r o u p u n t o u c h e d , w h i c h p a r t i a l l y h y d r o l y z e d d u r i n g p u r i fi c a t i o n t o a f f o r d c o m p o u n d 8 4 a l o n g w i t h t h e d e a c y l a t e d p r o d u c t 8 5 ( S c h e m e 2 . 1 5 ) . T h e f o r m a t i o n o f 8 4 w o u l d b e e x p e c t e d t o r e s u l t f r o m t h e i n v e r s i o n a t t h e C - 3 c a r b o n w h e n t h e t r i fl u o r o a c e t a t e a t t a c k e d t h e b e n z y l i c p o s i t i o n a n d t h i s w a s c o n fi r m e d b y X - r a y a n a l y s i s o f t h e s a l t o f 8 5 w i t h T F A ( F i g u r e 2 . 2 ) . U s i n g a n e x c e s s a m o u n t o f a c i d r e s u l t e d i n a c o m p l e x m i x t u r e o f r i n g o p e n i n g p r o d u c t s ( S c h e m e 2 . 1 5 ) . I n a d d i t i o n t o c o m p o u n d s 8 4 a n d 8 5 , c o m p o u n d 8 6 w i t h b e n z h y d r y l g r o u p r e m o v e d , w a s i s o l a t e d i n 4 3 % y i e l d . 2 . 3 . 5 . 1 D i s c o v e r y a n d o p t i m i z a t i o n o f a c i d i c d e p r o t e c t i o n f o r D A M - a z i r i d i n e s T h e c y c l o h e x y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 8 w a s u s e d a s a m o d e l s y s t e m f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e p r o p e r a c i d i c d e p r o t e c t i o n m e t h o d a n d s u b s e q u e n t o p t i m i z a t i o n w i t h t h e h o p e t h a t t h e s e c o n d i t i o n s w o u l d b e g e n e r a l t o a l l o f t h e a z i r i d i n e s 5 8 8 - 5 8 i . C o n s i d e r i n g t h e r e l a t i v e l y h i g h s t a b i l i t y o f t h e 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l c a r b o n i u m i o n 6 7 f o r m e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e a c i d d e p r o t e c t i o n ( S c h e m e 2 . 7 ) , t h e f o c u s w a s m a i n l y o n t h e d e v e l o p m e n t o f a m i l d b u t e f fi c i e n t a c i d i c d e p r o t e c t i o n m e t h o d . T h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r t h e c l e a v a g e o f t h e d i a n i s y l m e t h y l g r o u p f r o m a m i n e s i n v o l v e e x p o s u r e t o 8 0 % H O A c a t 8 0 ° C f o r 5 m i n u t e s . 4 9 T h e r e f o r e , t h e d e p r o t e c t i o n o f 5 8 a w a s a t t e m p t e d w i t h a n u m b e r o f d i f f e r e n t a c i d s u n d e r a v a r i e t y o f c o n d i t i o n s , “ 3 0 h o w e v e r , t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 5 8 8 w a s r e c o v e r e d i n m o s t c a s e s , a s s h o w n i n T a b l e 2 . 1 0 . T h e t r e a t m e n t o f a z i r i d i n e 5 8 a w i t h 8 0 % H O A c a t 1 0 0 ° C f o r 1 h o u r r e s u l t e d i n o n l y 2 0 % c o n v e r s i o n a n d t h e f o r m a t i o n o f a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s , n o n e o f w h i c h w a s t h e d e s i r e d d e p r o t e c t e d N - H a z i r i d i n e 5 6 a ( T a b l e 2 . 1 0 , e n t r y 1 ) . A l t h o u g h t h e t r e a t m e n t o f 5 8 a w i t h 1 0 0 % H O A c a t 1 0 0 ° C f o r 3 0 m i n u t e s r e s u l t e d i n c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f 5 8 a , n o d e t e c t a b l e a m o u n t o f 5 6 a w a s o b s e r v e d . 5 2 : - 2 3 l l T a b l e 2 . 1 0 A c i d i c d e p r o t e c t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 a M e O O M e d e p r o t e c t i o n N c o n d i t i o n H A " ' c o z E t O “ ’ C O z E t 5 8 3 5 6 a d e p r o t e c t i o n r e a g e n t t e m p t i m e e n t r y ( a m o u n t ) s o l v e n t ( ° C ) ( h ) r e s u l t a - 5 8 8 w i t h c o m p l e x 1 H O A c ( 5 0 e q u w . ) n o n e r e fl u x 3 m i x t u r e s 1 : 1 H O A c / H B r i n H 2 0 2 ( 4 8 % ) ( 1 0 0 e q u i v . ) n o n e 2 5 6 t r a c e 5 6 a H B r i n H O A c ( 3 3 w t % ) 5 0 % 5 8 a w i t h 3 ( 1 0 e q u i v . ) n o n e 2 5 0 ' 5 c o m p l e x m i x t u r e s 9 0 % H O A c / H C l ( 9 : 1 ) . 4 ( 1 4 0 e q u i v . ) n o n e r e fl u x 1 . 5 c o m p l e x m i x t u r e s 5 C I 2 C H C O O H ( 1 0 e q u i v . ) a n i s o l e / C H 2 0 l 2 5 0 3 . 5 t r a c e 5 6 a C H a c H C l O C O C l 6 ( 1 ' 3 e q u i v . ) C H ; C I C H 2 C I r e fl u x 5 t r a c e 5 6 a 7 5 % H 2 $ O 4 i n H O A c a n i s o l e 8 0 2 0 3 3 % 5 8 a o a n d ( 1 0 e q u w . ) c o m p l e x m i x t u r e s 8 T F A A ( 2 e q u i v . ) T E A / C H 2 C I C H 2 C I 5 0 2 0 5 8 a o n l y 9 T F A A ( 2 e q u i v . ) T F A 2 5 0 . 7 3 4 % o f 5 6 a 1 0 T F A ( 1 0 e q u i v . ) a n i s o l e 5 0 0 . 5 4 2 % o f 5 6 a 5 % H Z S O 4 i n T F A . o 1 1 ( 1 0 e q u i v . ) a n i s o l e 2 5 0 . 5 3 7 / o o f 5 6 a a T h e s a m e r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w i t h H O A c i n H 2 0 . A s s h o w n i n T a b l e 2 . 1 0 ( e n t r y 1 t o e n t r y 8 ) , a s c r e e n o f s e v e r a l d i f f e r e n t i n o r g a n i c a n d o r g a n i c a c i d s w a s c o n d u c t e d , a n d t h e p a r a m e t e r s t h a t w e r e v a r i e d i n c l u d e d t h e s o l v e n t ( a n i s o l e , C H z c i z , C H z c h H Z C l , T H F ) , t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e ( 2 5 ° C , 5 0 ° C , 1 0 0 ° C , r e fl u x i n g ) , t h e r e a c t i o n t i m e ( 1 0 m i n u t e s t o 2 0 h ) , a n d t h e a m o u n t o f e a c h r e a g e n t u s e d . B a s e d o n t h e 1 H N M R s p e c t r a o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e s f o r t h e s e e x p e r i m e n t s , 5 3 m o r e t h a n t r a c e a m o u n t s o f t h e d e s i r e d N - H a z i r i d i n e 5 6 a w a s o b s e r v e d i n o n l y a f e w c a s e s . M o s t o f t h e s e e x p e r i m e n t s g a v e e i t h e r r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l o r a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s . T h e s e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h e f a c t t h a t a z i r i d i n e s a r e l e s s b a s i c t h a n n o n - c y c l i c a l k y l a m i n e s . T h e s t r a i n o f t h e c i s - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e r e q u i r e s t h a t t h e r e a g e n t f o r t h e c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p f r o m 5 8 b e l e s s n u c l e o p h i l i c t h a n f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f n o r m a l N - D A M a m i n e s . F o r t h i s p u r p o s e , s t r o n g e r a c i d s w i t h l e s s n u c l e o p h i l i c c o u n t e r i o n s w e r e e x a m i n e d , a n d p r o m i s i n g r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w h e n t r i f l u o r o a c e t i c a c i d o r t r i f l u o r o a c e t i c a n h y d r i d e w e r e u s e d , w h i c h a f f o r d e d t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 a i n m o d e r a t e y i e l d ( T a b l e 2 . 1 0 , e n t r y 9 t o 1 1 ) . T h e s e r e s u l t s w e r e d i f f e r e n t f r o m t h o s e w i t h t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 , w h i c h g a v e p r e d o m i n a n t l y r i n g o p e n i n g p r o d u c t s ( S c h e m e 2 . 1 5 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e u s e o f a n i s o l e a s a s o l v e n t w i t h t h e s e a c i d s w a s t h e k e y t o o b t a i n i n g c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d t h e b e s t y i e l d s ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 1 4 v s . e n t r y 1 5 ) . A n i s o l e s e r v e s t o t r a p t h e d i a n i s y l m e t h y l c a t i o n t h a t i s f o r m e d a n d h i g h y i e l d s o f t h e r e s u l t i n g ( t r i s ) - a n i s y l m e t h a n e 8 7 c a n b e i s o l a t e d f r o m t h e s e r e a c t i o n s . T h e o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e 5 8 a w e r e f o u n d b y s c r e e n i n g v a r i o u s c o n d i t i o n s a n d m o n i t o r i n g t h e r a t i o o f 5 8 a , 5 6 a , a n d 8 7 b y 1 H N M R s p e c t r u m w i t h t r i p h e n y l m e t h a n e a s i n t e r n a l s t a n d a r d ( T a b l e 2 . 1 1 ) . T h e r e a c t i o n s w e r e o p t i m i z e d f o r c o n v e r s i o n a s w e l l a s f o r a 1 : 1 r a t i o o f 5 6 a t o 8 7 w h i c h c a n o c c u r o n l y i f t h e a z i r i d i n e d o e s n o t u n d e r g o a n y r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s s u b s e q u e n t t o d e p r o t e c t i o n . T r i fl u o r o a c e t i c a c i d b y i t s e l f c o u l d n o t p r o d u c e c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h o u t l e a d i n g t o s o m e l o s s o f t h e u n p r o t e c t e d a z i r i d i n e ( T a b e l 2 . 1 1 , e n t r y 2 ) . H o w e v e r , f o l l o w i n g t h e p r o t o c o l o f J o n e s , 5 1 i t w a s f o u n d t h a t i n c o m b i n a t i o n w i t h c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c i d , t h e c l e a v a g e w i t h T F A w a s m u c h c l e a n e r a n d g a v e h i g h e r c o n v e r s i o n ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 4 t o 1 1 ) . A d d i t i o n a l l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e p r e s e n c e o f w a t e r i n t h e r e a c t i o n s y s t e m r e s u l t e d i n s i g n i fi c a n t l y d i m i n i s h e d y i e l d s . I t w a s a l s o n o t i c e d t h a t t h e d e p r o t e c t e d a z i r i d i n e 5 6 a s u b l i m e d s l o w l y 5 4 u n d e r h i g h v a c u u m . T a b l e 2 . 1 1 O p t i m i z a t i o n o f d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s a M e O I l O M e M e O O M e d e p r o t e c t i o n i f A c o n d i t i o n O N I A V ’ C O Z E t + O \ ‘ ’ C O z E t O O M e 5 8 a 5 6 a 8 7 2 : 2 8 3 5 8 5 a » 5 5 : 2 1 : . 3 : 3 3 : 3 3 1 T F A 1 0 5 0 0 . 2 5 5 6 1 : 1 . 4 : 0 . 4 2 T F A 1 0 2 5 4 n d 1 : 1 5 : 0 1 3 H 2 8 0 4 1 0 2 5 0 . 5 n d 1 : 1 . 1 : < 0 . 0 5 4 2 % H 2 8 0 4 i n T F A 1 0 2 5 0 . 5 5 2 1 : 1 . 0 : 0 . 6 5 2 % H 2 8 0 4 i n T F A 1 0 2 5 1 6 3 1 : 1 . 2 : 0 . 4 6 5 % H 2 8 0 4 i n T F A 1 0 0 4 < 5 0 1 : 1 . 6 : 0 . 4 7 5 % H 2 8 0 4 i n T F A 1 0 2 5 0 . 5 7 5 1 : 1 . 2 : 0 . 1 8 8 % H 2 6 0 , i n T F A 1 0 2 5 0 . 2 5 4 7 1 : 1 . 6 : 0 . 6 9 8 % H 2 8 0 4 i n T F A 1 0 2 5 0 . 5 9 8 5 1 : 1 . 0 : < 0 . 0 5 1 0 1 0 % H 2 3 0 4 i n T F A 1 0 2 5 0 . 5 9 3 1 : 1 . 1 : 0 . 0 8 1 1 1 0 % s t o , i n T F A 1 0 2 5 1 9 6 1 : 1 . 0 : < 0 . 0 5 1 2 C F 3 8 0 3 H 1 0 0 0 . 5 5 2 1 : 1 . 5 : 0 . 7 1 3 C F 3 8 0 3 H 1 0 2 5 0 . 5 5 7 2 1 : 1 . 2 : < 0 . 0 5 1 4 C F 3 8 0 3 H 5 2 5 0 . 7 9 6 ' ” 1 : 1 . 0 : < 0 . 0 5 1 5 " C F 3 8 0 3 H 5 2 5 0 . 5 3 4 1 : 1 . 1 : 2 . 0 1 6 C F 3 8 0 3 H 5 2 5 0 . 2 5 3 2 1 : 1 . 5 : 0 . 3 1 7 C F 3 8 0 3 H 2 2 5 0 . 7 8 2 1 : 1 . 1 : 0 . 2 8 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n a n i s o l e a t 0 . 0 9 M i n 5 8 a . b T h e y i e l d w a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R w i t h t r i p h e n y l m e t h a n e a s a n i n t e r n a l s t a n d a r d . c D e t e r m i n e d b y 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . d C H 2 C I 2 w a s u s e d a s s o l v e n t . 9 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l 5 5 c h r o m a t o g r a p h y . f C o m p o u n d 8 7 w a s a l s o i s o l a t e d i n 9 5 % y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . A s e r i e s o f e x p e r i m e n t s w e r e c a r r i e d o u t t o s t u d y t h e e f f e c t s o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f s u l f u r i c a c i d i n t r i fl u o r o a c e t i c a c i d , t h e t e m p e r a t u r e a n d t h e r e a c t i o n t i m e o n t h e y i e l d o f a z i r i d i n e 5 6 a . B e t t e r c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d w i t h g r e a t e r a m o u n t s o f s u l f u r i c a c i d ( u p t o 1 0 % , e n t r y 7 t o 1 1 ) . P r o l o n g i n g t h e r e a c t i o n t i m e i n c r e a s e s t h e c o n v e r s i o n b u t a l s o i n c r e a s e s t h e d e c o m p o s i t i o n o f p r o d u c t 5 6 a ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 5 ) , a n d l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e g a v e e v e n w o r s e r e s u l t s ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 6 ) . T h e b e s t c o n d i t i o n s w e r e w i t h 8 - 1 0 % s u l f u r i c a c i d ( v / v ) i n T F A f o r 3 0 m i n u t e s a t r o o m t e m p e r a t u r e , w h i c h r e p r o d u c i b l y g i v e s q u a n t i t a t i v e y i e l d s o f 5 6 a ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 8 t o 1 1 ) a s d e t e r m i n e d b y 1 H N M R s p e c t r u m . N o d e c o m p o s i t i o n w a s o b s e r v e d i n t h e s e c a s e s e v e n w i t h p r o l o n g e d r e a c t i o n t i m e s . T h e o n l y d r a w b a c k o f t h i s m e t h o d i s t h a t t h e m i x t u r e o f s u l f u r i c a c i d a n d t r i fl u o r o a c e t i c a c i d b e g i n s t o d e c o m p o s e w i t h i n a f e w d a y s , w h i c h r e s u l t s i n 5 - 1 0 % l o w e r i s o l a t e d y i e l d s . A l t e r n a t i v e m e t h o d s t h a t w e r e f o u n d t o b e e q u a l l y e f f e c t i v e w e r e u s i n g t r i fl i c a c i d o r s u l f u r i c a c i d a l o n e , b o t h o f w h i c h a r e s t r o n g a n d l e s s n u c l e o p h i l i c a c i d s . T h e u s e o f t r i f l i c a c i d i s m o r e c o n v e n i e n t t h a n t h e c o m b i n a t i o n o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d a n d s u l f u r i c a c i d a n d t h e r e s u l t s a r e a l s o g e n e r a l l y m o r e c o n s i s t e n t . 2 . 3 . 5 . 2 D e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s T h e d e p r o t e c t i o n o f e i g h t d i f f e r e n t l y s u b s t i t u t e d d i a n i s y l m e t h y l a z i r i d i n e s 5 8 w a s e x a m i n e d w i t h t h e t h r e e o p t i m i z e d a c i d i c c o n d i t i o n s d e s c r i b e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n a n d a l s o , f o r a p o i n t o f c o m p a r i s o n , w i t h h y d r o g e n o l y s i s c o n d i t i o n s . S p e c i fi c a l l y , t h e s e c o n d i t i o n s a r e : M e t h o d A , 5 e q u i v a l e n t s o f t r i fl i c a c i d a t 2 5 ° C f o r 4 0 m i n u t e s , M e t h o d B , 1 0 e q u i v a l e n t s o f t r i f l u o r o a c e t i c a c i d c o n t a i n i n g 8 % c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c i d ( b y v o l u m e ) a t 2 5 ° C f o r 4 0 m i n u t e s , M e t h o d C , 1 0 e q u i v a l e n t s o f s u l f u r i c a c i d a t 2 5 ° C f o r 4 0 m i n u t e s , a n d M e t h o d D , h y d r o g e n a t i o n w i t h P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t f " 8 T h e r e s u l t s o f t h e s e s t u d i e s w a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 2 . 1 2 . 5 6 T a b l e 2 . 1 2 D e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s 5 8 “ 3 M e O O M e M e O O M e O O d e p r o t e c t i o n m e t h o d A - D _ [ A , + . L A . R “ " C 0 2 E t Z - I R “ ’ C O z E t O M e 5 8 a - 5 8 i 5 6 a - 5 6 i 8 7 e n t r y s e r i e s R m e t h o d b N M R y i e l d o f 5 6 ( % ) I s o l a t e d y i e l d o f 5 6 ( % ) ° 1 a c - C G H " A 9 5 9 6 2 a c - C e H n B 9 5 9 6 3 a c - C G H " C n d 9 5 4 a c - C 5 H 1 1 D n d 7 6 5 b t - B u A n d 8 8 6 b t - B u D n d 7 5 7 d P h A 9 7 9 9 8 d P h B n d 9 5 " 9 d P h C n d 8 1 1 0 d P h D 0 0 ' 3 1 1 e o - M e C 5 H 4 A 1 0 0 9 9 1 2 f p — B r C e H 4 A 9 8 9 9 1 3 g p - N 0 2 0 6 H 4 A 9 5 9 9 1 4 h p - O M e C 6 H 4 A 0 0 ’ 1 5 h p - O M e C 6 H 4 B 0 0 ' 1 6 1 1 - N a p h t h y l A 8 3 7 2 1 7 l 1 - N a p h t h y l B 9 4 9 2 1 8 i 1 - N a p h t h y l C n d 9 9 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t a t 0 . 5 m m o l s c a l e i n 5 8 a n d a l l r e a c t i o n s w e n t t o c o m p l e t i o n . n d = n o t d e t e r m i n e d . 9 5 - 1 0 0 % y i e l d o f 8 7 o b s e r v e d f o r m e t h o d s A a n d B . b M e t h o d A : a n i s o l e s o l v e n t a t 0 . 0 9 M i n 5 8 , 5 e q u i v o f t r i fl i c a c i d , 2 5 ° C f o r 4 0 m i n . 5 7 M e t h o d B : a n i s o l e s o l v e n t a t 0 . 0 9 M i n 5 8 , 1 0 e q u i v o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d c o n t a i n i n g 8 % ( b y v o l u m e ) s u l f u r i c a c i d , 2 5 ° C f o r 4 0 m i n . M e t h o d C : a n i s o l e s o l v e n t a t 0 . 0 9 M i n 5 8 , 1 0 e q u i v s u l f u r i c a c i d , 2 5 ° C f o r 4 0 m i n . M e t h o d D : m e t h a n o l s o l v e n t a t 0 . 0 1 M i n 5 8 , 1 0 m o l % P d ( O H ) 2 / C , 1 a t m H 2 , 2 5 ° C f o r 4 — 2 4 h . 0 I s o l a t e d y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d R e a c t i o n w a s c a r r i e d a t a 4 5 m m o l s c a l e . a A 6 6 % y i e l d o f t h e r i n g o p e n i n g p r o d u c t 6 2 w a s i s o l a t e d . f T h e s e c o n d i t i o n s g a v e t h e r i n g o p e n i n g p r o d u c t 8 8 w h i c h w a s i s o l a t e d f r o m t h e r e a c t i o n i n e n t r y 1 4 i n 7 2 % y i e l d a s s h o w n i n F i g u r e 2 . 3 b e l o w . F i g u r e 2 . 3 A c i d m e d i a t e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t o f a z i r i d i n e 5 8 h M 6 0 O N H 2 C O z E t O M e 8 8 T h e d a t a i n T a b l e 2 . 1 2 i n d i c a t e t h a t M e t h o d A g i v e s v e r y h i g h y i e l d s f o r t h e d e p r o t e c t e d a z i r i d i n e 5 6 f o r m o s t s u b s t r a t e s . H o w e v e r , t h e 1 - n a p h t h y l a z i r i d i n e 5 8 i w a s d e p r o t e c t e d i n h i g h e r y i e l d s w i t h T F A a n d H 2 8 0 4 ( M e t h o d B ) o r w i t h H 2 8 0 4 a l o n e ( M e t h o d C ) t h a n w i t h j u s t t r i fl i c a c i d ( M e t h o d A ) ( T a b l e 2 . 1 2 , e n t r y 1 7 a n d 1 8 v s . e n t r y 1 6 ) . T h e p a r a - m e t h o x y p h e n y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 h c o u l d n o t b e d e p r o t e c t e d w i t h o u t a l s o e f f e c t i n g r i n g o p e n i n g . R e a c t i o n o f 5 8 h v i a M e t h o d A l e d t o a 7 2 % i s o l a t e d y i e l d o f t h e a m i n o e s t e r 8 8 t h a t r e s u l t s f r o m a n a c i d m e d i a t e d o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e b y a n i s o l e ( T a b l e 2 . 1 2 , e n t r y 1 4 ) . A t t e m p t s t o d e p r o t e c t t h e D A M g r o u p f r o m a z i r i d i n e 5 8 h v i a o x i d a t i o n b y u s i n g c e r i c a m m o n i u m n i t r a t e ( C A N ) , g e n e r a l l y u s e d f o r t h e r e m o v a l o f p a r a - m e t h o x y p h e n y l g r o u p f r o m a m i n e s , r e s u l t e d i n c o m p l e x m i x t u r e s w i t h o u t a n y t r a c e o f t h e d e s i r e d N - H a z i r i d i n e 5 6 b . T h e p h e n y l s u b s t i t u t e d N - D A M a z i r i d i n e 5 8 d , l i k e t h e c o r r e s p o n d i n g p h e n y l s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 d ( S c h e m e 2 . 4 ) , c o u l d a l s o n o t b e d e p r o t e c t e d b y h y d r o g e n a t i o n w i t h P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t ( M e t h o d D ) w i t h o u t e f f e c t i n g s i m u l t a n e o u s 5 8 r e d u c t i v e o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e , l e a d i n g t o t h e i s o l a t i o n o f a 6 6 % y i e l d o f t h e r i n g o p e n i n g p r o d u c t 6 2 ( T a b l e 2 . 1 2 , e n t r y 1 0 ) . M e t h o d s A a n d B a r e c o m p a r a b l e f o r t h e p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d . A l a r g e s c a l e d e p r o t e c t i o n w a s p e r f o r m e d f o r t h i s s u b s t r a t e w i t h M e t h o d B w h i c h g a v e a 9 5 % y i e l d o f p r o d u c t 5 6 d f r o m 1 8 . 8 g r a m s ( 4 5 m m o l ) o f 5 8 d ( T a b l e 2 . 1 1 , e n t r y 8 ) . I t ’ s o b v i o u s t h a t m e t h o d B i s a b e t t e r c h o i c e f o r l a r g e r s c a l e r e a c t i o n s c o n s i d e r i n g t h e l o w e r c o s t o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d a s c o m p a r e d t o t h a t o f t r i fl i c a c i d u s e d i n m e t h o d A . M e t h o d s A , B , a n d C g i v e c o m p a r a b l e r e s u l t s w i t h t h e c y c l o h e x y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 a ( T a b l e 2 . 1 2 , e n t r i e s 1 , 2 , a n d 3 ) . H y d r o g e n a t i o n o f t h e a z i r i d i n e 5 8 a w i t h P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t d i d n o t g i v e a s g o o d a y i e l d o f 5 6 a a s d i d a n y o f t h e o t h e r m e t h o d s a n d t h i s w a s a l s o t r u e f o r t h e t e r t - b u t y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 5 8 b . I t i s d i f fi c u l t t o s e p a r a t e t h e a z i r i d i n e 5 6 b f r o m a n i s o l e b y r o t a r y e v a p o r a t i o n d u e t o t h e v o l a t i l i t y o f t h i s a z i r i d i n e . I n s t e a d , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o a d e d d i r e c t l y o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n w i t h o u t c o n c e n t r a t i o n ( T a b l e 2 . 1 2 , e n t r y 5 ) . T h e o p t i m i z e d M e t h o d s A , B a n d C w e r e n o t s u c c e s s f u l w i t h t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s 3 6 , c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b s e r v e d f o r t h e a t t e m p t e d d e p r o t e c t i o n o f 3 6 d a n d 3 6 i w i t h t h e s e m e t h o d s . S c h e m e 2 . 1 6 D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f 5 8 a M e O O M e N 1 0 m o l % , P d ( O H ) 2 / C N 5 e q u w T f O H N 1 a t m H 2 , M e O H _ C O z E t a n i s o l e ' o d ’ x c o z a 2 5 c c , 3 h 2 5 c , 0 . 7 h d — \ 0 0 2 E t 3 6 m e t h o d D m e t h o d A 5 8 a a 5 6 a 7 9 % e e O f ( 2 R , 3 R ) f r o m 3 6 3 ; [ “ 1 2 3 0 = - 4 5 . 7 9 9 % e e o b t a i n e d f r o m ( S ) - V A P O L f r o m 5 3 3 ; [ ( 1 1 2 3 0 = - 5 2 3 o b t a i n e d f r o m ( S ) - V A N O L T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e N - D A M a z i r i d i n e s ( 2 R , 3 R ) w a s s h o w n t o b e t h e s a m e a s t h a t o f t h e a z i r i d i n e s p r o d u c e d f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g r e a c t i o n w i t h b e n z h y d r y l i m i n e s ( S c h e m e 2 . 1 6 ) . T h i s w a s c o n fi r m e d w h e n i t w a s f o u n d t h a t t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f 5 9 5 6 8 o b t a i n e d f r o m 5 8 a ( 9 9 % e e ) p r e p a r e d w i t h t h e ( S ) - V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t h a d t h e s a m e s i g n a s t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a w h i c h w a s o b t a i n e d f r o m t h e h y d r o g e n o l y s i s o f ( 2 R , 3 R ) 3 6 a ( S c h e m e 2 . 3 , R = c y c l o h e x y l ) , w h i c h w a s i n t u r n p r e p a r e d b y t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 a u s i n g t h e ( S ) - V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s h a d b e e n p r e v i o u s l y c o n fi r m e d i n o u r g r o u p t h r o u g h t h e s y n t h e s i s o f a n a t u r a l p r o d u c t l _ - D O P A . 2 2 a A d d i t i o n a l l y , t h e r e t e n t i o n t i m e o f t h e m a j o r p e a k o f 5 6 a o b t a i n e d f r o m p r o c e s s A a n d p r o c e s s D w a s i d e n t i c a l u n d e r t h e s a m e c h i r a l H P L C c o n d i t i o n s . S c h e m e 2 . 1 7 O n e p o t N - H a z i r i d i n e f o r m a t i o n f r o m N - D A M i m i n e s 6 8 i . 1 0 m o l % ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t H ' 1 ‘ + H % C C I 4 , 2 5 ° c , 2 4 h t , 1 , r / O E t i i . 5 e q u i v T f O H , a n i s o l e A R N 2 2 5 ° C , 0 . 7 h R C O z E t 5 3 1 3 5 6 a R = c - C G H " 8 9 % o v e r a l l y i e l d , 8 3 % e e 5 6 d R = P h 9 2 % o v e r a l l y i e l d , 9 4 % e e T h e g e n e r a t i o n o f N - H a z i r i d i n e s b y t h e A Z r e a c t i o n o f N - D A M i m i n e s a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e c a n b e g r e a t l y s i m p l i f i e d b y t h e c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p w i t h o u t p u r i f i c a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 . T h i s o n e - p o t p r o c e s s w a s i n v e s t i g a t e d w i t h t h e p h e n y l a n d c y c l o h e x y l i m i n e s 6 8 a a n d 6 8 d , r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e 2 . 1 7 ) . A f t e r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w a s fi n i s h e d , t h e v o l a t i l e m a t e r i a l w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i r e c t l y d i s s o l v e d i n a n i s o l e a n d t r e a t e d w i t h 5 e q u i v a l e n t s o f t r i f l i c a c i d . S u b s e q u e n t p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y g a v e t h e N - H a z i r i d i n e s 5 6 a a n d 5 6 d w i t h t h e s a m e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d t h e s a m e o r s l i g h t l y b e t t e r o v e r a l l y i e l d s a s c o m p a r e d t o t h e t w o - s t e p p r o c e d u r e ( T a b l e s 2 . 1 2 , e n t r i e s 1 a n d 9 ) . T h u s t h e p u r i fi c a t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e s 5 8 b e c o m e s u n n e c e s s a r y . T r i fi i c a c i d w a s a l s o f o u n d t o b e e f f e c t i v e f o r t h e d e p r o t e c t i o n 6 0 o f t h e t r i s u b s t i t u t e d N - D A M a z i r i d i n e 8 9 t o g i v e t h e N - H a z i r i d i n e 9 0 i n 8 4 % y i e l d ( S c h e m e 2 . 1 8 ) . T h e t r i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 8 9 w a s p r e p a r e d f r o m t h e a z i r i d i n e 5 8 d b y a h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n . 2 6 T h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s i s a r a r e e v e n t , w h i c h h a d p r e v i o u s l y b e e n o b s e r v e d o n l y u n d e r s p e c i a l c i r c u m s t a n c e s . 5 2 H o w e v e r , w e r e c e n t l y r e p o r t e d t h a t t h i s p r o c e s s i s q u i t e g e n e r a l f o r N - b e n z h y d r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , w h e r e t h e s t e r i c b u l k o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p p r e s u m a b l y b l o c k s t h e n o r m a l l y p r e d o m i n a n t C l a i s e n c o n d e n s a t i o n p a t h w a y . 2 6 T h e a l k y l a t i o n o f 5 8 d r e v e a l e d t h a t t h i s h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n p r o c e s s c o u l d b e e x t e n d e d t o N - D A M a z i r i d i n e s a n d i n f a c t , i t o c c u r r e d i n a h i g h e r y i e l d t h a n t h e a l k y l a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z h y d r y l a z i r i d i n e . S c h e m e 2 . 1 8 A c c e s s t o t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e 9 0 [ I J A M 2 e q u i v L D A I ' D A M ' 1 ' N T H F , - 7 8 ° C : N , M e 5 e q u i v T f O H > N , M e A t h e n 3 e q u i v M e l ' a n i s o l e , 2 5 ° C , 0 . 7 h P h C O z E t - 7 8 0 C t o 2 5 0 0 P h C O z E t P h C O z E t 5 8 d 9 1 % y i e l d 8 9 8 4 % Y i e l d 9 0 2 . 3 . 5 . 3 . I n v e s t i g a t i o n o f t h e u n e x p e c t e d 1 H N M R b e h a v i o r o f N - H a z i r i d i n e s D u r i n g t h e d e p r o t e c t i o n o f a r y l s u b s t i t u t e d N - D A M a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s , a n i n t e r e s t i n g p h e n o m e n o n w a s o b s e r v e d i n t h e 1 H N M R a n a l y s i s o f p r o d u c t 5 6 d . T h e e x p e c t e d s p e c t r u m f o r t h i s c o m p o u n d s h o w n i n t h e t o p o f F i g u r e 2 . 4 w a s o b t a i n e d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . I t w a s n o t i c e d t h a t i f t h e C D C I 3 w a s p r e t r e a t e d w i t h b a s i c K 2 C 0 3 t o r e m o v e t r a c e a c i d a n d w a t e r , t h e 1 H - N M R s p e c t r u m o f 5 6 d s h o w e d 4 b r o a d p e a k s i n s t e a d o f t h e 2 s e t s o f d o u b l e t s t h a t a r e e x p e c t e d f o r t h e t w o m e t h i n e p r o t o n s o n t h e a z i r i d i n e r i n g . T h e s a m e o b s e r v a t i o n w a s f o u n d i f t h e s i l i c a g e l w a s b u f f e r e d w i t h E t 3 N , o r i f E t 3 N w a s a d d e d t o t h e n o r m a l N M R s a m p l e o n p u r p o s e . T h i s o b s e r v a t i o n w a s t r u e f o r m o s t o f t h e a r y l s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s . A t y p i c a l e x a m p l e o f 6 1 t h e s e s p e c t r a o f 5 6 d i s s h o w n i n F i g u r e 2 . 4 . F i g u r e 2 . 4 N o r m a l a n d t h e s t r a n g e 1 H N M R s p e c t r a o f N - H a z i r i d i n e 5 6 d r 1 H 3 N 2 H W H Q " ’ c o z i s t % 5 6 d J n o r m a l ( I ) 8 . 0 7 . 0 6 . 0 5 . 0 s t r a n g e ( l l ) 7 . 0 6 . 0 5 . 0 4 . 0 3 . 0 2 . 0 1 . 0 T h e f i r s t p o s s i b l e e x p l a n a t i o n c o n s i d e r e d f o r t h i s o b s e r v a t i o n w a s t h a t t h e c i s - a z i r i d i n e 5 6 m i g h t i s o m e r i z e t o t r a n s - a z i r i d i n e 9 1 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . I n o r d e r t o d e t e r m i n e w h e t h e r t h e s t r a n g e s p e c t r u m ( F i g u r e 2 . 4 , s p e c t r u m I I ) w a s i n d e e d d u e t o t h e p r e s e n c e o f t h e t r a n s - a z i r i d i n e , t h e t r a n s - N - H - Z - p h e n y l a z i r i d i n y l - 3 - e t h y l c a r b o x y l a t e 9 1 w a s s y n t h e s i z e d 5 3 f r o m e t h y l - 2 - b r o m o a c e t a t e 9 2 v i a a D a r z e n s ’ r e a c t i o n t o g i v e e p o x i d e 9 3 , w h i c h w a s i s o l a t e d a s a t r a n s / c i s m i x t u r e ( 4 : 1 ) . S u b s e q u e n t r i n g o p e n i n g r e a c t i o n g a v e t h e a z i d e w h i c h w a s i s o l a t e d a s t h e p u r e d i a s t e r e o m e r 9 4 t h a t r e s u l t e d f r o m t h e t r a n s - e p o x i d e 9 3 . T h i s w a s f o l l o w e d b y a S t a u d i n g e r r e d u c t i o n / l n t r a m o l e c u l a r a z i r i d i n e r i n g f o r m a t i o n s e q u e n c e t o a f f o r d t h e r a c e m i c t r a n s - a z i r i d i n e 9 1 ( S c h e m e 2 . 1 7 ) . T h e 6 2 c o m p a r i s o n o f t h e 1 H a n d t h e 1 3 C - N M R s p e c t r a o f c o m p o u n d 9 1 a n d t h e s t r a n g e s p e c t r a o f c i s - a z i r i d i n e 5 6 d t a k e n i n n e u t r a l i z e d C D C I 3 d i d n o t m a t c h , w h i c h c l e a r l y e x c l u d e d t h e p o s s i b i l i t y o f c i s — t o t r a n s - i s o m e r i z a t i o n . F u r t h e r m o r e , t h e i s o m e r i z a t i o n f r o m c i s - N - H a z i r i d i n e 5 6 d t o t r a n s - N - H a z i r i d i n e d i d n o t h a p p e n e v e n w h e n 5 6 d w a s t r e a t e d w i t h t r i e t h y l a m i n e o n p u r p o s e . S c h e m e 2 . 1 9 P r e p a r a t i o n o f t r a n s - N - H a z i r i d i n e 9 1 N a O E t , E t z O O H o [ B K / [ C L t h e n P h C H O * P h ’ . . 1 3 . . \ H N a N 3 _ P h c . I . . . H O E t 0 ° C t o 2 5 ° c , 1 8 r T H C O z E t N H 4 C I , E t O H H N 0 0 2 5 , 3 9 2 8 4 % y i e l d 9 3 8 3 % y i e l d 9 4 ( c o m b i n e d t r a n s : c i s = 4 : 1 ) ( f r o m t r a n s - i s o m e r ) P P h 3 , D M F 2 5 ° C t o 8 0 0 0 1 0 h H 9 \ I H , N , C O z E t H N ” 9 0 0 2 3 P “ . . . 3 0 0 2 3 A ' < — H ' < — H ‘ 7 _ \ ‘ H H ( f r o m 9 4 ) P h 3 A n o t h e r p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e s p e c t r a l d a t a s h o w n i n F i g u r e 2 . 4 i s t h e s l o w i n v e r s i o n o f t h e n i t r o g e n . T h e s u p p o r t f o r t h i s p o s s i b i l i t y c o m e s f r o m a h i g h t e m p e r a t u r e 1 H N M R e x p e r i m e n t i n C s D e , i n w h i c h t h e 4 b r o a d p e a k s m e r g e d b a c k t o t h e t w o d o u b l e t s a t 8 0 ° C , a n d u p o n c o o l i n g , t h e 4 b r o a d p e a k s a p p e a r e d a g a i n . 2 . 4 C o n c l u s i o n N - D A M i m i n e s h a v e b e e n s h o w n t o b e e x c e l l e n t s u b s t r a t e s f o r t h e A Z r e a c t i o n w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e m e d i a t e d b y b o r o n c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m e i t h e r t h e V A N O L o r V A P O L l i g a n d . T h e s e r e a c t i o n s p r o d u c e d t h e N - D A M p r o t e c t e d 3 - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e e s t e r s 5 8 w i t h h i g h y i e l d s a n d h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d a l s o w i t h h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . U p t o 9 7 % e e w a s o b s e r v e d f o r t h e a z i r i d i n e s , a n d f o r a l l t h e 6 3 s u b s t r a t e s e x a m i n e d , t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e a z i r i d i n e c o u l d b e e n h a n c e d t o > 9 9 % e e w i t h a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n . C a t a l y s t s d e r i v e d f r o m b o t h V A P O L a n d V A N O L o f f e r h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d t h e c a t a l y s t l o a d i n g c a n b e l o w e r e d t o 1 m o l % w i t h n o l o s s i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f 9 5 % e e f o r t h e N - D A M i m i n e o f b e n z a l d e h y d e . W i t h t h e s a m e i m i n e , t h e l o a d i n g f o r t h e V A N O L c a t a l y s t c a n b e l o w e r e d t o 0 . 2 5 m o l % a n d s t i l l p r o v i d e t h e a z i r i d i n e i n a n e x c e l l e n t y i e l d w i t h 9 0 % e e . T h e V A P O L l i g a n d c a n b e r e c o v e r e d i n 9 5 % y i e l d w i t h n o l o s s i n o p t i c a l a c t i v i t y . C o m p e t i t i o n s t u d i e s w i t h t h e N - D A M i m i n e o f b e n z a l d e h y d e r e v e a l e d t h a t t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m t h e V A N O L l i g a n d i s t w i c e a s f a s t a s t h a t d e r i v e d f r o m t h e V A P O L l i g a n d . S i m i l a r c o m p e t i t i o n s t u d i e s r e v e a l e d t h a t t h e N - D A M i m i n e s r e a c t 3 . 8 t i m e s f a s t e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z h y d r y l i m i n e s w i t h t h e V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t a n d 3 . 0 t i m e s f a s t e r w i t h t h e V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t . C l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p c a n b e a c h i e v e d u n d e r s e v e r a l m i l d a c i d i c c o n d i t i o n s t o g i v e b o t h 3 - a r y l a n d 3 - a l k y l c i s - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s 5 6 i n e x c e l l e n t y i e l d s a n d w i t h n o e r o s i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y o r e v i d e n c e o f r i n g o p e n e d p r o d u c t s . F u r t h e r m o r e , t h e A Z r e a c t i o n a n d t h e a c i d i c d e p r o t e c t i o n s t e p s c o u l d b e c a r r i e d o u t i n a o n e p o t p r o t o c o l , a f f o r d i n g t h e N - l - l a z i r i d i n e w i t h t h e s a m e o r h i g h e r o v e r a l l y i e l d s a n d t h e s a m e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h e s e m e t h o d s c a n a l s o b e a p p l i e d t o t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f t r i s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s b y i n t r o d u c i n g a n a l k y l g r o u p o n t h e 0 2 p o s i t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e i n a s t e r e o s p e c i fi c f a s h i o n f o l l o w e d b y t h e r e m o v a l o f t h e D A M g r o u p . 6 4 C H A P T E R T H R E E A P P L I C A T I O N O F A C T I V A T E D C H I R A L A Z I R I D I N E S 3 . 1 A c t i v a t i o n o f c h i r a l a z i r i d i n e s w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s T h e a c t i v a t i o n o f a z i r i d i n e s t o e n a b l e t h e i r a p p l i c a t i o n s s u c h a s i n t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s i s u s u a l l y a c h i e v e d b y t h e i n s t a l l a t i o n o f c a r b o n y l , s u l f o n y l , o r p h o s p h o r y l g r o u p s o n t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n . 1 W i t h t h e d e v e l o p m e n t o f t h e m e t h o d f o r a c c e s s t o o p t i c a l l y a c t i v e N - H a z i r i d i n e s 5 6 t h a t w a s d i s c u s s e d i n t h e l a s t c h a p t e r , t h e s e a z i r i d i n e s c a n n o w b e a c t i v a t e d a n d t h e i r c o r r e s p o n d i n g a p p l i c a t i o n s c a n b e e x a m i n e d . S u b s t r a t e s 5 6 a a n d 5 6 d w e r e s e l e c t e d a s e x a m p l e s o f a l k y l a n d a r y l s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e s f o r a s t u d y o n t h e i r a c t i v a t i o n a n d s u b s e q u e n t a p p l i c a t i o n s i n r i n g o p e n i n g a n d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s . T h e a c t i v a t i n g g r o u p s t h a t w e r e e x a m i n e d i n c l u d e t e d - b u t y l o x y c a r b o n y l ( B o c ) , 9 - fl u o r e n y l m e t h y l o x y c a r b o n y l ( F m o c ) , a c e t y l ( A c ) a n d t o s y l ( T s ) g r o u p s , w h i c h a r e i n t h e o r d e r o f i n c r e a s i n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a b i l i t y , a n d a s a c o n s e q u e n c e w o u l d b e e x p e c t e d t o s h o w d i f f e r e n t a c t i v a t i n g e f f e c t s t o w a r d r i n g o p e n i n g a n d r e l a t e d r e a c t i o n s . C o n s i d e r i n g t h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c n a t u r e o f a r y l a n d a l k y l s u b s t i t u e n t s o n t h e C 3 p o s i t i o n o f t h e a c t i v a t e d a z i r i d i n e , i t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o s e e h o w t h e s e d i f f e r e n c e s w o u l d a f f e c t r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f t h e a r y l a n d a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l c a r b o x y l a t e s . T h e a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e h a s a b e n z y l i c c a r b o n a t t h e C 3 p o s i t i o n , w h i c h w o u l d b e f a v o r e d f o r n u c l e o p h i l i c a t t a c k d u e t o a n e l e c t r o n d e f i c i e n c y a t t h i s p o s i t i o n , w h i l e t h e C Z c a r b o n t h a t i s n e x t t o a n e s t e r g r o u p s h o u l d b e d i s f a v o r e d t o w a r d s n u c l e o p h i l i c a t t a c k . A s a r e s u l t , t h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s w o u l d b e e x p e c t e d t o b e h i g h e r f o r t h e 0 3 p o s i t i o n f o r C 3 — a r y l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s t h a n t h a t f o r t h e c o r r e s p o n d i n g C 3 - a l k y l s u b s t r a t e s . T o t e s t t h i s h y p o t h e s i s , a t l e a s t o n e 6 5 a r y l a n d o n e a l k y l s u b s t i t u t e d N - a c t i v a t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s w e r e s y n t h e s i z e d a n d t e s t e d . F i g u r e 3 . 1 F r o m t h e N - H a z i r i d i n e t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s 4 . x 4 : o = s = o R c o z a Y 0 R c o m I 9 3 9 5 9 6 N 9 7 N ( B o c ) ( F m o c ) 1 3 ( A C ) R A C O Z E t R c 0 2 3 ( T s 3 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f N - B o c a z i r i d i n e s 9 5 O f t h e m a n y m e t h o d s f o r t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e t e r t - b u t y l o x y c a r b o n y l g r o u p ( B o c ) , 5 4 t h e o n e t h a t u s e s t h e u l t r a s o u n d t e c h n i q u e a n d N a H C O a a s b a s e w a s f o u n d t o b e t h e m o s t e f fi c i e n t . “ T h e r m a l c o n d i t i o n s t h a t i n v o l v e t r i e t h y l a m i n e ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 1 a n d 5 ) o r s o d i u m h y d r i d e a s b a s e ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 6 ) p r o v i d e d c o m p a r a b l e y i e l d s b u t t h e c o r r e s p o n d i n g p r o c e d u r e s w e r e l e s s c o n v e n i e n t . T h e c i s - N - H a z i r i d i n e 5 6 d c o u l d b e c o n v e r t e d t o N - B o c a z i r i d i n e 9 5 d i n 9 8 % y i e l d ( T a b l e 3 . 1 e n t r y 3 ) , b u t w h e n t h e c o r r e s p o n d i n g t r a n s - i s o m e r o f 5 6 d w a s t r e a t e d i n t h e s a m e m a n n e r , o n l y a 3 4 % y i e l d o f t h e N - B o c a z i r i d i n e w a s o b t a i n e d ( n o t s h o w n ) . 6 6 T a b l e 3 . 1 A c t i v a t i o n o f t h e a z i r i d i n e 5 6 w i t h t h e B o c g r o u p 0 o T ( B o c ) 2 0 Y \ l < N > N R A C O Z E t b a s e R A C O Z E t 5 6 9 5 e n t r y R s e r i e s b a s e c o n d i t i o n y i e l d o f 9 5 ( % ) a 1 c - C 6 H 1 1 5 6 a E t a N 5 0 ° C , 4 0 m i n s 9 9 2 c - C 6 H 1 1 5 6 a N a H C O a u l t r a s o u n d , 2 5 ° C , 2 h 9 9 3 P h 5 6 d N a H C O 3 u l t r a s o u n d , 2 5 ° C , 4 h 9 8 4 p — N 0 2 C 6 H 4 5 6 9 N a H 0 0 3 u l t r a s o u n d , 2 5 ° C , 8 h 9 5 5 1 - N a p h t h y l 5 6 i E t 3 N 5 0 ° C , 3 h 3 5 6 1 - N a p h t h y l 5 6 i N a H 2 5 ° C , 4 . 5 h 1 0 0 " 7 1 - N a p h t h y l 5 6 i N c h o 3 u l t r a s o u n d , 2 5 ° c , 2 h 1 0 0 " 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , t h e y i e l d i s o f i s o l a t e d p r o d u c t 9 5 a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . b N M R y i e l d u s i n g P h c h a s i n t e r n a l s t a n d a r d . T o d e t e r m i n e w h e t h e r a n y p o s s i b l e c h a n g e i n t h e o p t i c a l p u r i t y o c c u r r e d d u r i n g t h e d e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s a n d t h e r e p r o t e c t i o n o f N - H a z i r i d i n e s w i t h t h e B o c g r o u p , a n i n v e s t i g a t i o n w a s p e r f o r m e d u s i n g t h e N - D A M a z i r i d i n e s 5 8 d ( R = P h , > 9 9 % e e ) a n d 5 8 9 ( R = p - N 0 2 C 5 H 4 , > 9 7 % e e ) . T h e y w e r e c o n v e r t e d t o t h e N - H a z i r i d i n e s 5 6 d a n d 5 6 9 t h a t w e r e p u r i fi e d , a n d t h e n t o t h e c o r r e s p o n d i n g N - B o c a z i r i d i n e s 9 5 d a n d 9 5 9 , t h e c o r r e s p o n d i n g % e e v a l u e s w e r e e x a m i n e d . I n b o t h t h e d e p r o t e c t i o n a n d r e p r o t e c t i o n s t e p s , n o e r o s i o n o f t h e % e e w a s o b s e r v e d a n d n o e v i d e n c e w a s f o u n d f o r t h e i s o m e r i z a t i o n f r o m c i s - a z i r i d i n e s t o t r a n s - a z i r i d i n e s . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e p u r i fi c a t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e p r i o r t o t h e a c t i v a t i o n w a s u n n e c e s s a r y , s o t h a t a n y l o s s o f t h e r e l a t i v e l y u n s t a b l e N - H a z i r i d i n e s d u r i n g t h e p u r i f i c a t i o n p r o c e s s c o u l d b e d i m i n i s h e d . A f t e r t h e c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p f r o m t h e a z i r i d i n e 5 8 , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t r e a t e d d i r e c t l y w i t h ( B o c ) 2 0 i n t h e p r e s e n c e o f N a H 0 0 3 i n t h e 6 7 u l t r a s o n i c b a t h t o a f f o r d t h e N - B o c a z i r i d i n e s 9 5 i n h i g h o v e r a l l y i e l d s . S o m e e x a m p l e s a r e s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 . S c h e m e 3 . 1 A c t i v a t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 w i t h t h e B o c g r o u p v i a t h e c r u d e 5 6 M e O O M e 0 O H u 5 e q u i v T f O H i l l ( 8 0 0 ) 2 0 D Y O \ l < a n i s o l e , 2 5 ° C , 0 . 5 h A N a H C O 3 A R C O z E t C O z E t A M e O H R ( n o t p u n fi e d ) . 3 9 “ — é < : > Q 3 H Q ’ 9 5 a 9 5 e 9 5 f 9 5 i 9 4 % y i e l d 7 5 % y i e l d 9 0 % y i e l d 9 0 % y i e l d ( 9 8 % o v e r a l l y i e l d w i t h ( 1 0 0 % N M R y i e l d ) ( 7 2 % o v e r a l l y i e l d w i t h t h e p u r i fi c a t i o n o f 5 6 a ) t h e p u r i fi c a t i o n o f 5 6 i ) 3 . 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e s 9 6 A s a v e r s a t i l e a m i n o - p r o t e c t i n g g r o u p t h a t w a s d e v e l o p e d i n 1 9 7 0 ' s b y C a r p i n o ’ s g r o u p , 5 5 t h e 9 — fl u o r e n y l m e t h y l o x y c a r b o n y l ( F m o c ) g r o u p h a s b e c o m e a w e l l e s t a b l i s h e d t o o l i n o r g a n i c s y n t h e s i s . I t i s e s p e c i a l l y u s e f u l i n p e p t i d e s y n t h e s i s 5 6 d u e t o i t s u n i q u e c h a r a c t e r i s t i c o f b e i n g s t a b l e t o w a r d s a c i d i c c o n d i t i o n s a n d t o h y d r o g e n a t i o n , h o w e v e r , i t c a n b e r e a d i l y c l e a v e d n o n - h y d r o l y t i c a l l y u n d e r m i l d c o n d i t i o n s w i t h b a s e s s u c h a s p i p e r i d i n e , m o r p h o l i n e . T h e o r i g i n a l F m o c p r o t e c t e d a m i n e i s t h u s l i b e r a t e d a s i t s f r e e b a s e f o r m . T h i s f e a t u r e m a k e s t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f t h e F m o c g r o u p u s e f u l i n t h e p r e s e n c e o f o t h e r a c i d s e n s i t i v e f u n c t i o n a l g r o u p s . W e w e r e i n t e r e s t e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f v a r i o u s c h i r a l N - F m o c a m i n o e s t e r s / a c i d s f r o m c h i r a l a z i r i d i n e s b e c a u s e t h e s e a z i r i d i n e s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e a — a m i n o a c i d p r e c u r s o r s t h r o u g h r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s a n d h y d r o l y s i s . " 2 T w o r o u t e s w e r e d e s i g n e d f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e N - F m o c a z i r i d i n e s . O n e r o u t e i s a d i r e c t c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n f r o m t h e N - F m o c i m i n e 1 0 2 , a n d t h e o t h e r r o u t e i s b y t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 f o l l o w e d b y p r o t e c t i o n 6 8 w i t h t h e F m o c g r o u p . 3 . 1 . 2 . 1 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 9 6 d f r o m t h e N - F m o c i m i n e 1 0 2 I f t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n b e t w e e n t h e N - F m o c i m i n e 1 0 2 a n d t h e e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 c o u l d g e n e r a t e t h e N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 e n a n t i o s e l e c t i v e l y , t h i s d i r e c t N - F m o c a z i r i d i n e p r e p a r a t i o n w o u l d c l e a r l y b e m o r e e f fi c i e n t t h a n t h e a z i r i d i n a t i o n - d e p r o t e c t i o n - a c t i v a t i o n p r o t o c o l . T h u s t h e d i r e c t a z i r i d i n a t i o n o f t h e N - F m o c i m i n e 1 0 2 w a s i n v e s t i g a t e d fi r s t ( S c h e m e 3 . 2 ) . S c h e m e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f t h e i m i n e 1 0 2 a n d t h e a t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n H ' 1 1 P h / L L H n e a t P “ N O 9 9 6 9 d 6 7 % y i e l d 1 0 0 . ( d i s t i l l a t i o n ) o O A C I 1 0 1 ( F m o c C l ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - v C H C I 3 , 2 5 ° C E D A 1 3 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t O " " e ' d l ' f z ' é s c j ' z z ‘ l . " " " " / 4 D A N 1 o z d e c o m p o s e d d u r i n g t h e p u r i fi c a t i o n P h ’ ‘ c o z l a t 9 6 d n o t o b s e r v e d - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - O n l y a s i n g l e l i t e r a t u r e r e p o r t f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a n N - F m o c i m i n e c o u l d b e f o u n d a n d i t w a s d e s c r i b e d w i t h o u t e x p e r i m e n t a l d e t a i l s . 5 7 W e t h u s t r i e d t o s y n t h e s i z e 1 0 2 f r o m t h e b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i n e 9 9 a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 . T h e c o n d e n s a t i o n o f 9 9 w i t h b e n z a l d e h y d e 6 9 d a f f o r d e d t h e N - ( t r i m e t h y l s i l y l ) b e n z a I d i m i n e 1 0 0 i n 6 7 % y i e l d a f t e r p u r i f i c a t i o n b y d i s t i l l a t i o n . 5 8 C o m p o u n d 1 0 0 w a s t h e n t r e a t e d w i t h 9 - fi u o r e n y l m e t h y l o x y c a r b o n y l c h l o r i d e 1 0 1 t o g e n e r a t e t h e i m i n e 1 0 2 a s t h e m a j o r p r o d u c t w h o s e i d e n t i t y c o u l d b e d e d u c e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n 6 9 m i x t u r e . A t t e m p t e d p u r i fi c a t i o n o f t h i s c r u d e i m i n e ( w h i t e s o l i d ) b y c r y s t a l l i z a t i o n o n l y r e s u l t e d i n t h e i s o l a t i o n o f a c o m p l e x m i x t u r e o f c o m p o u n d . U t i l i z i n g t h e c r u d e i m i n e 1 0 2 i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n d i d n o t r e s u l t i n a n y o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 9 6 d . T h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e m a t e r i a l i n d i c a t e d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h t h e f o r m a t i o n o f a s m a l l a m o u n t o f a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s . 3 . 1 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e f r o m N - H a z i r i d i n e s 5 6 S i n c e t h e d i r e c t a z i r i d i n a t i o n o f t h e N - F m o c i m i n e 1 0 2 d i d n o t w o r k , e f f o r t w a s t h e n t u r n e d t o t h e a l t e r n a t i v e p r o t o c o l i n v o l v i n g t h e p r o t e c t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 . A 5 5 “ “ w e r e e v a l u a t e d , a l l o f w h i c h i n v o l v e n u m b e r o f k n o w n m e t h o d s f o r F m o c p r o t e c t i o n r e a c t i n g t h e a z i r i d i n e 5 6 d w i t h t h e c h l o r o f o r m a t e 1 0 1 u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s . T h e r e s u l t s f r o m t h i s s u r v e y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e s a r e l i s t e d i n t h e T a b l e 3 . 2 . T a b l e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - F m o c a z i r i d i n e s f r o m N - H a z i r i d i n e s a A , O s o l v e n t , t e m p . Y N 9 6 R ’ ‘ c o z a 0 ' , e n t r y R s e r i e s s o l v e n t b a s e t e m p , t i m e y i e l d ( % ) 1 P h 5 6 d E t 2 0 n o n e 0 t o 2 5 ° C , 1 n 1 0 0 % ” 2 ‘ 3 P h 5 6 d 1 , 4 - d i o x a n e N a H C O a 2 5 ° C , 4 0 h 6 6 % 3 P h 5 6 d A c e t o n e / H 2 0 ( 3 : 1 ) N a H 0 0 3 2 5 ° C , 2 0 h 8 9 % 4 “ P h 5 6 d A c e t o n e / H 2 0 ( 3 : 1 ) N c h o 3 2 5 ° c , 2 4 n 9 4 % 5 c — C S H " 5 6 a A c e t o n e / H 2 0 ( 3 : 1 ) N a H C O s 2 5 ° C , 4 8 h > 8 8 % 3 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , 0 . 1 m m o l 5 6 , 0 . 1 m m o l 1 0 1 a n d 0 . 2 m m o l N a H C O a w e r e u s e d a t 0 . 0 3 M . b 2 e q u i v o f a z i r i d i n e 5 6 d w a s u s e d . c T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t i n u l t r a s o n i c b a t h f o r 7 0 3 h , t h e n s t i r r i n g f o r 4 0 h . d 6 m m o l s c a l e o f 5 6 d w a s u s e d . T h e r e a c t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 w i t h t h e F m o c C l 1 0 1 c a n a f f o r d t h e d e s i r e d N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 d u n d e r a l l c o n d i t i o n s t h a t w e r e t e s t e d . A l t h o u g h t h e q u a n t i t a t i v e i s o l a t e d y i e l d ( c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e c o m p o u n d 1 0 1 ) w a s o b t a i n e d f r o m t h e m e t h o d u s i n g n o a d d i t i o n a l b a s e , b u t 1 o n e e x t r a e q u i v a l e n t o f N - H a z i r i d i n e w a s u s e d a s t h e a l t e r n a t i v e o f b a s e , w h i c h c a n o n l y b e r e c o v e r e d i n 1 0 % y i e l d ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 1 ) , t h u s , i t ’ s n e c e s s a r y t o fi n d a m e t h o d u s i n g o t h e r b a s e s . T h e m e t h o d r e p o r t e d b y G e l l m a n ’ s g r o u p c a n b e s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h i s s y s t e m , 5 9 a w h i c h i n v o l v e s N a H C O a a s b a s e a n d a m i x e d s o l v e n t o f a c e t o n e a n d w a t e r ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 3 ) . T h e p u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n c o u l d b e a c c o m p l i s h e d o n a l a r g e r s c a l e r e a c t i o n ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 4 ) . T h e C S - a l k y l s u b s t i t u t e d N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 a w a s a l s o s y n t h e s i z e d u s i n g t h e s a m e c o n d i t i o n ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 5 ) . T h e a c e t y l ( A c ) p r o t e c t e d a z i r i d i n e 9 7 d c o u l d b e o b t a i n e d f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d u s i n g t r i e t h y l a m i n e a s b a s e ( S c h e m e 3 . 3 ) t o a f f o r d t h e N - A c a z i r i d i n e 9 7 d i n q u a n t i t a t i v e y i e l d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . S c h e m e 3 . 3 P r e p a r a t i o n o f t h e M A C a z i r i d i n e 9 7 d f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d ' i C Y N 6 E Q U I V E t 3 N _ N A " A C Z O C H C I 3 , 2 5 ° C , 4 h A P h c o z a . , P h C O z E t 5 6 d 1 0 3 1 0 ° / ° Y ' e ' d 9 7 d 1 e q u i v . 3 e q u i v . 3 . 1 . 3 P r e p a r a t i o n o f N - T s a z i r i d i n e s 9 8 T h e t o s y l g r o u p ( T s ) i s o n e o f t h e m o s t f r e q u e n t l y u s e d n i t r o g e n a c t i v a t i n g g r o u p s i n t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . 1 A m o n g s t t h e n u m e r o u s r e p o r t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f N - T s a z i r i d i n e s , e x a m p l e s o f r e g i o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c r i n g O p e n i n g r e a c t i o n s o f c i s - 3 - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s a r e l i m i t e d , “ " w h i c h m a y 7 1 b e p a r t l y d u e t o t h e l a c k o f a v a i l a b l e m e t h o d s f o r o b t a i n i n g t h e s e a z i r i d i n e s . 3 . 1 . 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f N - t o s y l - a z i r i d i n y I - Z - c a r b o x y l a t e s 9 8 T h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d ‘ w a s u s e d t o fi n d a n o p t i m i z e d p r o c e d u r e f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 t o t h e N - T s a z i r i d i n e 9 8 6 ° T a b l e 3 . 3 P r o t e c t i o n o f t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 w i t h a t o s y l g r o u p a H T 8 l N + T s C l b a s e = N A s o l v e n t , t e m . A R m m D R C O z E t 5 6 a : R = C y 1 0 4 9 8 a : R = C y 5 6 d : R = P h 9 8 d : R = P h e n t r y s e r i e s 2 3 3 : , ( 2 : 3 5 , ) s o l v e n t c o n d i t i o n y i e l d ( % ) b 1 5 5 d 1 N a H C ° 3 T H F u l t r a s o u n d , 3 h ° ° . m ' ° ' ° " ( 1 ) m l x t u r e 2 5 6 d 1 N a H ( 1 ) D M F 2 5 ° C , 2 h 3 0 % c o n . 3 5 6 d 2 N a H ( 1 ) D M F u l t r a s o u n d , 8 h ° ° . m p ' ° " m l x t u r e 4 5 6 d 1 . 5 E t a N ( 3 ) D M F 2 5 ° C , 4 8 h 8 0 ° 5 5 6 d 1 . 5 E t 3 N ( 3 ) C H C I 3 2 5 ° C , 4 8 h 9 3 ° 6 5 6 d 1 . 5 E t 3 N ( 3 ) C H Z C l z 2 5 ° C , 4 8 h 9 0 ° 7 5 6 d 1 E t h 1 : 1 C H C I 3 / C H 2 C l 2 0 ° C , 6 0 h 8 3 8 5 6 d 1 . 5 E t 3 N ( 3 ) 1 : 1 C H C l 3 / C H Z C l 2 2 5 ° C , 4 8 h 9 3 1 0 5 6 d 1 . 5 E t 3 N ( 3 ) 1 : 1 C H C I g / C H z c l g 0 ° C t o 2 5 ° C , 6 0 h 9 3 1 1 ° 5 5 d 1 E t 3 N ( 1 . 5 ) 1 : 1 C H C l a l C H Z C I o ) 0 ° C t o 2 5 ° C , 6 0 h 4 0 1 2 ° 5 6 d 1 E t 3 N ( 1 . 5 ) 1 : 1 C H C I g / C H Z C I Z 2 5 ° C , 6 4 h 8 3 1 3 5 6 a 1 . 5 E t a N ( 3 ) 1 : 1 C H C I g / C H Z C I Z 2 5 ° C , 6 0 h 1 0 0 5 ' U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , t h e b a s e a n d T s C l w e r e a d d e d a t 0 ° C . A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 0 . 2 5 m m o l 5 6 a t 0 . 1 M . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c N M R y i e l d u s i n g P h c h a s t h e i n t e r n a l s t a n d a r d . d O l d T s C l w a s u s e d . a 4 m m o l 5 6 d w a s u s e d . 7 2 T h e u l t r a s o u n d m e t h o d g a v e a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s w i t h o u t a n y d e t e c t a b l e a m o u n t o f t h e N - T s a z i r i d i n e 9 8 d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 1 ) . T r i e t h y l a m i n e w a s f o u n d t o b e t h e b e s t b a s e . I n a s t u d y o f s o l v e n t s , i t w a s o b s e r v e d t h a t h i g h y i e l d s c o u l d b e o b t a i n e d i n e i t h e r c h l o r o f o r m o r d i c h l o r o m e t h a n e a l o n e , h o w e v e r , a m i x e d s o l v e n t s y s t e m ( 1 : 1 m i x t u r e o f c h l o r o f o r m a n d d i c h l o r o m e t h a n e ) g e n e r a l l y g a v e m o r e c o n s i s t e n t r e s u l t s . T h e r e a c t i o n i s r e l a t i v e l y s l o w a n d r e q u i r e s a t l e a s t t w o d a y s f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n . A t t e m p t s a t s p e e d i n g u p t h e r e a c t i o n b y i n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e r e s u l t e d i n d e c o m p o s i t i o n a n d l o w e r y i e l d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 9 ) , h o w e v e r , a l o w e r t e m p e r a t u r e ( 0 ° C ) h a s a n i n s i g n i f i c a n t e f f e c t o n t h e r a t e a n d y i e l d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 7 ) . T h e u s e o f e x c e s s a m o u n t o f T s C l 1 0 4 c a n g a v e a h i g h e r y i e l d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 8 v s . e n t r y 1 2 ) . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e q u a l i t y o f T s C l i s i m p o r t a n t f o r a r e p r o d u c i b l e h i g h y i e l d . T h e u s e o f a n a g e d s a m p l e o f T s C l l e d t o d r a m a t i c a l l y r e d u c e d y i e l d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 1 1 ) . T h e fi n a l o p t i m i z e d c o n d i t i o n s i n v o l v e t h e u s e o f 3 e q u i v a l e n t s o f t r i e t h y l a m i n e a n d 1 . 5 e q u i v a l e n t s o f T s C l i n a m i x e d s o l v e n t o f c h l o r o f o r m a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 : 1 ) , w h e r e t h e r e a c t i o n i s s t a r t e d a t 0 ° C a n d s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 3 - 4 h b e f o r e a l l o w i n g t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r i n g f o r a n o t h e r 4 5 t o 5 5 h ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 1 0 ) . T h e N - t o s y l - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 9 8 a w a s p r e p a r e d f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 a u s i n g t h e s a m e m e t h o d t o g i v e a q u a n t i t a t i v e i s o l a t e d y i e l d ( T a b l e 3 . 3 e n t r y 1 3 ) , w h e r e l o n g r e a c t i o n t i m e s ( 6 0 h ) w e r e r e q u i r e d f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n . 3 . 1 . 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f N - T s a z i r i d i n y l a l c o h o l R e c e n t l y , a n i n t e r e s t i n g i n t r a m o l e c u l a r r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 6 1 1 0 5 w a s r e p o r t e d b y F u j i i 6 2 ( S c h e m e 3 . 4 ) . T h e b a s e m e d i a t e d d e p r o t o n a t i o n o f t h e a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 0 5 g e n e r a t e s t h e o x a a n i o n i n t e r m e d i a t e 1 0 6 , f r o m w h i c h t h e f o r m a t i o n o f t h e a z a a n i o n 1 0 7 v i a a n i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k o f t h e o x y g e n a n i o n o n a p r o x i m a l e l e c t r o p h i l i c c a r b o n c e n t e r o f t h e a z i r i d i n e w a s e x p e c t e d o n t h e b a s i s o f 7 3 c a l c u l a t i o n s ( R H F / 3 - 2 1 G * l e v e l ° ° b , w h i c h f o u n d t h a t t h e e n e r g y m i n i m u m o f 1 0 7 w a s p r e d i c t e d t o b e 1 8 . 6 k c a l m o l ' 1 l o w e r t h a n t h a t o f 1 0 6 . T h e s u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k o f a h i g h e r o r d e r c u p r a t e r e a g e n t o n t h e l e s s s u b s t i t u t e d c a r b o n o f t h e i n t e r m e d i a t e 1 0 7 p r o v i d e s t h e a m i n o a l c o h o l 1 0 8 i n h i g h y i e l d w i t h n o l o s s i n d i a s t e r e o m e r i c p u r i t y d u r i n g t h e p r o c e s s . S c h e m e 3 . 4 F u j i i ' s i n t r a m o l e c u l a r r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n y l a l c o h o l s T s N H T s A m 1 ) Z z e q u w ' K H . = R ‘ J Y V ‘ Z R 1 2 ) R 2 C u ( C N ) l . i 2 O H 1 0 5 7 5 - 9 9 % y i e l d 1 0 8 _ l - ' - F T 5 . L i . , T s N ‘ ) l n t r a m o l e c u l a r : N 9 R 2 R 1 “ R 1 J \ < ‘ - ) o b K e o j L . l 1 0 5 1 0 7 I t w a s e n v i s i o n e d t h a t a n a s y m m e t r i c v e r s i o n o f t h i s r e a c t i o n c o u l d b e p e r f o r m e d f r o m t h e e n a n t i o - r i c h N - t o s y l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 9 8 b e c a u s e t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 0 5 s h o u l d b e a r e d u c t i o n p r o d u c t o f 9 8 , w h i c h i s r e a d i l y a v a i l a b l e f r o m t h e A Z r e a c t i o n v i a t h e d e p r o t e c t i o n , a c t i v a t i o n p r o t o c o l . T w o p o s s i b l e r o u t e s w e r e d e s i g n e d t o a p p r o a c h t h e C 3 p h e n y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 1 0 f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d . I t s h o u l d b e p o s s i b l e e i t h e r r e d u c e t h e c a r b o x y l a t e t o a l c o h o l fi r s t , t h e n i n t r o d u c e t h e t o s y l g r o u p t o i n t e r m e d i a t e 1 0 9 t o f u r n i s h t h e p r o d u c t 1 1 0 a s i l l u s t r a t e d i n r o u t e A , o r t o s y n t h e s i z e 1 1 0 a s s h o w n i n r o u t e 8 ( S c h e m e 3 . 5 ) b y r e v e r s i n g t h e t w o c h e m i c a l s t e p s . P o t e n t i a l p r o b l e m s e x i s t f o r b o t h r o u t e s . I n r o u t e A , t h e f r e e h y d r o x y l g r o u p i n 1 0 9 m a y a l s o b e d e p r o t o n a t e d a n d r e a c t w i t h t o s y l c h l o r i d e 1 0 4 t o g i v e a d o u b l e t o s y l a t e d p r o d u c t 1 1 1 . C o n s i d e r i n g t h e f a c t t h a t t h e n u c l e o p h i l i c i t y o f n i t r o g e n i s h i g h e r t h a n t h a t o f o x y g e n , t h i s p r o b l e m m i g h t b e a b l e t o b e s o l v e d w i t h c a r e f u l c o n t r o l o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . I n 7 4 r o u t e B , t h e p r o b l e m m a y c o m e f r o m t h e s t e p i n v o l v i n g L A H r e d u c t i o n o f t h e a c t i v a t e d a z i r i d i n e 9 8 d . S i n c e l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e i s k n o w n t o b e a u s e f u l h y d r i d e s o u r c e i n t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s , t h e r e d u c t i o n o f 9 8 d m a y p r o d u c e a m i x t u r e o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 1 0 a n d t h e r i n g o p e n e d p r o d u c t 1 1 2 . S c h e m e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 1 0 R o u t e A : T I ? T s T s N L A H , T H F N T s C I . E t a “ ; N + N d - K C O Z E ‘ W W C H Z C I Z I C H C 3 0 H © / _ \ / o r s ( 1 : 1 ) 5 6 d 1 0 9 1 1 0 1 1 1 R o u t e B : I I I T s T s N T s C l , E t 3 N : N L A H , T H F N + w W C O Z E t C H z c h / C H C N W C O Z B © / — \ / O H O H ( 1 : 1 ) 5 6 d 9 8 d 1 1 0 1 1 2 T a b l e 3 . 4 S y n t h e s i s o f 1 1 0 v i a t w o d i f f e r e n t r o u t e s T s C l E t 3 N y i e l d o f t e m p a ” U t e e n t r y ( e q u i v ) ( e q u i v ) 9 8 d ( 1 0 9 ) ( % ) " ( ° C ) ” " 3 5 ” " 1 ° 3 4 . 5 n d - 2 0 1 1 0 : 1 1 1 = 1 : 1 . 5 A 2 1 2 ( 9 0 ) - 2 0 8 6 % y i e l d o f 1 1 0 , n o 1 1 1 c 7 5 % y i e l d o f 1 1 0 , 3 1 2 ” d ’ 2 0 1 0 % y i e l d o f 1 1 1 t r a c e 1 1 0 , 4 1 ' 5 3 8 3 ' 1 0 5 0 % y i e l d o f 1 1 2 4 8 % y i e l d o f 1 1 0 B r 5 1 2 9 3 “ ‘ 0 1 8 % y i e l d o f 1 1 2 6 1 2 9 3 - 7 8 7 0 % r e c o v e r y o f 9 8 d 8 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . b T h e t e m p e r a t u r e f o r t h e L A H r e d u c t i o n s t e p . T h e r e a c t i o n p r o c e s s w a s m o n i t o r e d b y T L C . ° T h e i n t e r m e d i a t e 1 0 9 w a s n o t p u r i fi e d , a n d w a s u s e d i n t h e n e x t s t e p a s a c r u d e f o r m . 7 5 A s t h e r e s u l t s f r o m r o u t e A i n T a b l e 3 . 4 ( e n t r y 1 t o 3 ) s h o w , t h e r e d u c t i o n s t e p w e n t s m o o t h l y t o e x c l u s i v e l y g i v e p r o d u c t 1 0 9 a s i n d i c a t e d b y t h e 1 H N M R a n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e c r u d e m i x t u r e c o u l d b e d i r e c t l y u s e d i n t h e p r o t e c t i o n s t e p , w h i c h r e q u i r e d a c a r e f u l c o n t r o l o f t h e a m o u n t o f t o s y l c h l o r i d e . A n e x c e s s a m o u n t o f t o s y l c h l o r i d e c a u s e s t h e f o r m a t i o n o f t h e d o u b l e t o s y l a t e d p r o d u c t 1 1 1 ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 1 ) . T h e p r o d u c t 1 1 0 w a s o b t a i n e d e x c l u s i v e l y i n e x c e l l e n t y i e l d w h e n o n l y 1 e q u i v a l e n t o f t o s y l c h l o r i d e w a s u s e d ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 2 ) . T h e p u r i t y o f t h e a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 0 9 w o u l d a f f e c t t h e r e a c t i o n a s w e l l ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 3 ) . I n r o u t e B , c o n t r o l o f t h e t e m p e r a t u r e d u r i n g t h e r e d u c t i o n s t e p w a s i m p o r t a n t t o s u p p r e s s t h e r i n g o p e n i n g p r o c e s s . O n l y a t r a c e a m o u n t o f t h e p r o d u c t 1 1 0 w a s o b s e r v e d a l o n g w i t h t h e r i n g o p e n i n g b y - p r o d u c t 1 1 2 w h e n t h e r e a c t i o n w a s r u n a t - 1 0 ° C ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 4 ) . I n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d t h e f o r m a t i o n o f a c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s w a s o b s e r v e d a t - 7 8 ° C ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 5 ) . A l t h o u g h - 4 0 ° C w a s t h e b e s t a m o n g t h e t e m p e r a t u r e s t h a t w e r e t e s t e d , l e s s t h a n 5 0 % y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s i s o l a t e d a n d s t i l l t h e r e w a s a n 1 8 % y i e l d o f t h e c o m p o u n d 1 1 2 . 3 . 1 . 4 P r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s T h e s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s a r e a l s o a t t r a c t i v e , b e c a u s e t h e y m a y l e a d t o a s e r i e s o f h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d c o m p o u n d s w i t h t w o a d j a c e n t s t e r e o c e n t e r s . A s i l l u s t r a t e d i n c h a p t e r t w o , t h e a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d c h i r a l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s c o u l d b e s y n t h e s i z e d w i t h a D A M p r o t e c t i n g g r o u p o n n i t r o g e n w i t h a s u b s e q u e n t d e p r o t e c t i o n a n d a c t i v a t i o n p r o t o c o l i l l u s t r a t e d f o r a z i r i d i n e 8 9 ( S c h e m e 2 . 1 8 ) . H o w e v e r , t h e N - H C 3 - a l k y l t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 9 0 b w a s d e r i v e d f r o m t h e N - b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l a z i r i d i n e ( B U D A M a z i r i d i n e ) 1 1 3 b e c a u s e a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s a r e f o r m e d i n h i g h e r y i e l d i n g a n d w i t h g r e a t e r 7 6 e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t h e A Z r e a c t i o n w i t h t h i s N - p r o t e c t i n g g r o u p ( S c h e m e 3 . 6 ) . T h e p r e p a r a t i o n a n d t h e r e a c t i v i t y o f N - B U D A M i m i n e s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i l l b e d i s c u s s e d i n t h e n e x t c h a p t e r . I n t r o d u c t i o n o f t h e m e t h y l g r o u p w a s a c h i e v e d f o l l o w i n g t h e s t e r e o s p e c i f i c a l k y l a t i o n t h a t w a s d e v e l o p e d f o r t h e a l k y l a t i o n o f N - B h a z i r i d i n e s 2 6 a n d a f f o r d e d t h e t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 1 1 4 i n 7 4 % y i e l d ( S c h e m e 3 . 6 ) . S c h e m e 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e C 3 - a l k y l t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e 9 0 b b B u b B u b B u b B u M 9 0 O M e M e O O M e , , , 0 0 , , , _ 0 0 , , . , T H F , - 7 8 ° C a n i s o l e i l l t h e n 3 e q u i v M e l 2 5 ° C , 0 . 7 h a w h i l e W 0 - 7 8 ° c t o 2 5 ° c W 0 C 0 2 E t 1 1 3 C E 7 4 % y i e l d 9 0 b T h e c l e a v a g e o f t h e B U D A M g r o u p i n c o m p o u n d 1 1 4 w a s c a r r i e d o u t w i t h b o t h M e t h o d A a n d M e t h o d B , w h i c h w e r e d e s c r i b e d i n s e c t i o n 2 . 3 . 5 . 2 a n d w e r e f o u n d t o b e e q u a l l y e f f e c t i v e f o r t h e c l e a v a g e o f t h e D A M g r o u p f r o m t h e a z i r i d i n e 5 8 . T h e d e s i r e d p r o d u c t 9 0 b w a s o b t a i n e d v i a m e t h o d A , i n w h i c h 5 e q u i v a l e n t s t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n i c a c i d ( T f O H ) w a s u s e d . C o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d b y t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e m a t e r i a l . I n c o n t r a c t , m e t h o d B , i n w h i c h 1 0 e q u i v a l e n t s o f a m i x t u r e o f s u l f u r i c a c i d a n d t r i fl u o r o a c e t i c a c i d ( 1 : 1 0 v / v ) w a s u s e d , g a v e o n l y 5 0 % c o n v e r s i o n a l o n g w i t h u n i d e n t i fi e d c o m p l e x m i x t u r e o f p r o d u c t s . T h e p r o d u c t 9 0 b c o u l d b e p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , b u t t h e y i e l d w a s n o t d e t e r m i n e d b e c a u s e t h i s N - H a z i r i d i n e w a s f o u n d t o b e v e r y v o l a t i l e , a n d l o s e s o c c u r w h e n r e d u c e d p r e s s u r e w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e s o l v e n t . T o a v o i d l o s s o f c o m p o u n d 9 0 b , e t h y l e t h e r a n d p e n t a n e w e r e u s e d a s e l u e n t d u r i n g p u r i fi c a t i o n a n d s o l v e n t s w e r e o n l y p a r t i a l l y r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n i n g s o l u t i o n o f 9 0 b w a s d i r e c t l y t r e a t e d w i t h t h e F m o c — p r o t e c t i o n c o n d i t i o n t o c o n v e r t t h e N - H a z i r i d i n e t o t h e m o r e s t a b l e N - F m o c a z i r i d i n e 1 1 5 b ( S c h e m e 3 . 7 ) . 7 7 T h e i n t r o d u c t i o n o f t h e F m o c g r o u p t o a z i r i d i n e 9 0 a a f f o r d e d 1 1 5 a i n q u a n t i t a t i v e y i e l d , a n d t h e r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 9 0 b a f f o r d e d a n 8 4 % o v e r a l l y i e l d o f 1 1 5 b f r o m t h e N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 4 ( S c h e m e 3 . 6 ) . T h e t r i — s u b s t i t u t e d N — t o s y l a z i r i d i n e 1 1 5 c w a s o b t a i n e d i n 8 4 % i s o l a t e d y i e l d f r o m t h e t r i - s u b s t i t u t e d N - H a z i r i d i n e 9 0 a . S c h e m e 3 . 7 P r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s l l - l F m o c N \ M e + F m o c C l N a H C O 3 , 2 5 ° C , 2 4 5 N \ M e R A C O Z E t a c e t o n e / H 2 0 ( 3 : 1 ) R A C O Z E t 9 0 a R = P h 1 0 1 1 1 5 a R = P h , 1 0 0 % y i e l d 9 0 5 R = E t 1 1 5 5 R = E t , 8 4 % y i e l d ( f r o m 1 1 4 ) T 3 e q u i v E t 3 N T 5 N N a + T S C I C H 2 0 | 2 I C H C I 3 ( 1 . 1 ) : N \ M e . , . P n ’ ‘ c o z s t ° C ' 2 8 “ P h ’ ‘ c o z l s t 9 0 a 1 0 4 8 4 / ° y ' e ' d 1 1 5 c 3 . 1 . 5 F o r m a t i o n o f o t h e r a z i r i d i n e s A s a n a d d i t i o n a l s t u d y f o r t h e a c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s , a n o t h e r N - p r o t e c t i n g g r o u p t h a t m i g h t b e e a s i l y c l e a v e d i s t h e N , N - d i p h e n y l h y d r a z i n e a s s h o w n i n t h e a z i r i d i n e 1 1 8 ( S c h e m e 3 . 8 ) . T h e o n l y d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e N , N - d i p h e n y l h y d r a z i n e a n d t h e b e n z h y d r y l a m i n e i s t h a t i n t h e h y d r a z i n e 1 1 6 , t h e t w o p h e n y l g r o u p s a r e a t t a c h e d t o a n i t r o g e n i n s t e a d o f a c a r b o n ( b e n z h y d r y l a m i n e ) . A l t h o u g h t h e r e s u l t i n g i m i n e 1 1 7 m a y b e c o m e l e s s r e a c t i v e t o w a r d s n u c l e o p h i l e s d u e t o t h e a d d i t i o n a l e l e c t r o n - r i c h n i t r o g e n , t h e p r e s e n c e o f t h e t w o p h e n y l g r o u p s i s b e l i e v e d t o b e e s s e n t i a l f o r t h e s u c c e s s o f t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n . T h i s e x p e r i m e n t w a s d e s i g n e d t o a n s w e r o u r c u r i o s i t y o n t h e e f f e c t o f a n s p a n i t r o g e n v e r s e s a n s p a c a r b o n . T h e N , N ’ — d i p h e n y l p h e n y l h y d r a z o n e 1 1 7 w a s p r e p a r e d b y t h e c o n d e n s a t i o n o f N , N ’ - d i p h e n y l h y d r a z i n e - h y d r o c h l o r i d e s a l t 1 1 6 w i t h b e n z a l d e h y d e i n t h e p r e s e n c e o f s o d i u m 7 8 l ( " 1 2 ° H C l P h ’ l L H 2 6 5 5 ° C , 2 % ) y i e h 4 l d i P h ( r a 1 C 0 ) m - o V l ° / A P o O L - B A N : : E P h O Z E t e t h o x i d e ( S c h e m e 3 . 8 ) . T h e r e a c t i o n w e n t t o c o m p l e t i o n a f t e r 2 4 h , a n d a f t e r t h e e x t r a c t i o n i t w a s f o u n d t h a t t h e c o m p o u n d 1 1 7 w a s i n t h e a q u e o u s l a y e r i n s t e a d o f t h e o r g a n i c l a y e r a s w a s s u g g e s t e d i n t h e l i t e r a t u r e . ” T h e h y d r a z o n e 1 1 7 w a s t h u s o b t a i n e d b y n e u t r a l i z i n g t h e a q u e o u s l a y e r w i t h 0 . 1 N N a O H s o l u t i o n ( a q ) , a n d t h e n e x t r a c t i o n w i t h C H Z C I Z . P u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n a f f o r d e d 1 1 7 i n 6 6 % y i e l d . U n f o r t u n a t e l y , t h e a z i r i d i n a t i o n u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n d i d n o t w o r k , t h e r e w a s e i t h e r n o r e a c t i o n a t r o o m t e m p e r a t u r e o r a c o m p l e x m i x t u r e w a s o b s e r v e d a t h i g h e r t e m p e r a t u r e s ( 8 0 ° C ) . I n a n y c a s e , a z i r i d i n e 1 1 8 w a s n e v e r o b s e r v e d . S c h e m e 3 . 8 A t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n o f t h e N , N - d i p h e n y l h y d r a z o n e 1 1 7 o p h \ / p h “ ) L O E t ' P h \ N , P h ‘ 5 P h ~ N / P “ 0 N a O E t , E t O H ' i ' N 2 1 3 ' E 4 N - - - - - - - - - - - - N , 1 1 6 6 9 d 1 1 7 C C I 4 , 2 4 h 1 1 8 n o t o b s e r v e d l . . . . . . . . . . . . . . . . . . A n o t h e r a z i r i d i n e o f i n t e r e s t i s t h e N - d i p h e n y l p h o s p h o r y l a z i r i d i n e 1 2 2 , b e c a u s e t h e d i p h e n y l p h o s p h o r y l g r o u p i s a w i d e l y u s e d a c t i v a t i n g g r o u p f o r a z i r i d i n e s . 6 4 B a s e d o n s i m i l a r r e a s o n i n g t h a t i n s p i r e d a n i n v e s t i g a t i o n i n t o t h e N , N - d i p h e n y l h y d r a z o n e 1 1 7 , i t w a s h o p e d t h a t t h e t w o p h e n y l g r o u p s i n i m i n e 1 2 1 c o u l d p l a y t h e s a m e r o l e a s t h e t w o p h e n y l s i n t h e b e n z h y d r y l g r o u p t o p r o d u c e t h e s a m e g o o d s e l e c t i v i t y d u r i n g t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e a d v a n t a g e o f t h e a z i r i d i n a t i o n u s i n g i m i n e 1 2 1 l i e s i n t h e f a c t t h a t i f t h e r e a c t i o n i s e n a n t i o s e l e c t i v e , t h e a z i r i d i n e 1 2 2 i s a l r e a d y a n a c t i v a t e d a z i r i d i n e , w h i c h c a n b e d i r e c t l y u s e d i n r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o r i n o t h e r a p p l i c a t i o n s o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . T h e d i p h e n y l p h o s p h o r y l i m i n e 1 2 1 w a s p r e p a r e d f r o m d i p h e n y l p h o s p h o r y l c h l o r i d e 1 1 9 i n t w o s t e p s 6 5 a n d w a s a f f o r d e d i n 7 2 % y i e l d f r o m t h e i n t e r m e d i a t e 1 2 0 a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n ( S c h e m e 3 . 9 ) . U n f o r t u n a t e l y , t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 2 1 f a i l e d t o o c c u r a t r o o m t e m p e r a t u r e , a n d o n l y g a v e c o m p l e x m i x t u r e s i f a h i g h e r 7 9 t e m p e r a t u r e w a s a p p l i e d ( 8 0 ° C ) . S c h e m e 3 . 9 A t t e m p t e d a z i r i d i n a t i o n o f t h e d i p h e n y l p h o s p h o r y l i m i n e 1 2 1 O ( " ’ R ' h " " " " " ‘ P h C H O ( “ \ O E t : , a o P u p / , 0 F ’ h . F , / , O N E t 3 , T i C l 4 P m p x , O N 2 1 3 E P “ N \ — — — > \ 5 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ > I P h ’ 0 ' P h ’ “ “ 2 o o g H z g l s z o c R h ’ \ N — \ P h 1 0 m o l % E P h A C O E 1 1 9 1 2 0 t ° 1 2 1 ( r a C ) - V A P O L - B 5 1 2 2 2 7 2 % y i e l d c c h , 2 5 ° C , 2 4 h : n o t o b s e r v e d - - - - - - - - - - - - - - - - 3 . 2 C 3 - r i n g o p e n i n g b y c a r b o n n u c l e o p h i l e s 3 . 2 . 1 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g b y a l k y l n u c l e o p h i l e T h e k n o w n e x a m p l e s o f a z i r i d i n e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s w i t h c a r b o n n u c l e o p h i l e s i n v o l v e m a i n l y m o n o - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s o r t r a n s - d i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s . “ 5 W h i l e t h e r e a c t i o n o f c i s — d i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s t o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e h a v e n o t s t u d i e d . S u c h n u c l e o p h i l i c o p e n i n g o f c i s - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s f r o m t h e A Z r e a c t i o n w o u l d p r o v i d e a c c e s s t o a - a m i n o e s t e r s w i t h t w o a d j a c e n t s t e r e o c e n t e r s , w h i c h t h u s c o u l d s e r v e a s p r e c u r s o r s t o v a r i o u s c h i r a l a - a m i n o a c i d s . W i t h t h e C S — p h e n y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 9 8 d , a r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g a t t h e b e n z y l i c c a r b o n w a s e x p e c t e d b e c a u s e o f t h e e l e c t r o n d e fi c i e n c y o n t h e C 3 c a r b o n ( T a b l e 3 . 5 ) . T h e 0 3 - a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 9 8 a ( S c h e m e 3 . 1 0 ) w a s e x p e c t e d t o b e l e s s s e l e c t i v e t o w a r d s n u c l e o p h i l i c o p e n i n g b e c a u s e o f t h e l a c k o f a s i g n i fi c a n t e l e c t r o n i c d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e C 3 a n d 0 2 c a r b o n s . T o a v o i d t h e p o s s i b l e c o m p e t i n g s i d e r e a c t i o n i n v o l v i n g n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o t h e e s t e r g r o u p , a c u p r a t e r e a g e n t w a s u s e d a s t h e s o u r c e o f c a r b o n n u c l e o p h i l e . T h e l o w o r d e r c u p r a t e r e a g e n t w a s fi r s t e x a m i n e d a s t h e n u c l e o p h i l e f o r r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f t h e N - B o c a z i r i d i n e 9 5 a n d t h e N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 , a n d s o m e o f t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 3 . 5 . 8 0 T a b l e 3 . 5 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s b y a l o w o r d e r c u p r a t e r e a g e n t a T s H N ’ T S ' 1 1 M e 2 C U L i P h + T s N H - — > 2 P h A C O E t s o l v e n t \ I A C O Z E t 2 M e 9 8 d 1 2 3 d 1 2 5 e n t r y s o l v e n t t e m p ( ° C ) t i m e ( h ) r a t i o o f 1 2 3 d : 1 2 5 ° y i e l d o f 1 2 3 d ( % ) ° 1 E t 2 0 - 2 0 1 4 1 : 0 8 n d 2 2 ° E t z O - 2 0 8 t r a c e 1 2 5 2 0 3 T H F 4 5 2 1 : 2 n d 4 T H F - 2 0 2 1 : 0 . 8 4 2 5 T H F 0 1 n d t r a c e o f 1 2 3 5 ’ T H F 0 2 1 : 1 . 2 n d 7 9 T H F - 2 0 2 1 : 0 . 8 n d 8 2 ' ” E t z O - 7 8 8 n o 1 2 5 2 8 9 ’ T H F - 9 8 2 1 : 3 n d 1 0 " T H F - 7 8 2 n d t r a c e o f 1 2 3 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , 6 e q u i v o f M e L i a n d 3 e q u i v o f C u l w e r e u s e d t o p r e p a r e t h e c u p r a t e r e a g e n t . 2 D e t e r m i n e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . ° I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d T h e c r u d e m i x t u r e w a s d i r e c t l y c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d w i t h o u t q u e n c h i n g w i t h N H 4 C I s o l u t i o n . ‘ 2 8 e q u i v o f M e L i a n d 4 e q u i v C u l w a s u s e d . f T h e c u p r a t e w a s p r e p a r e d i n t o l u e n e . g T h e c u p r a t e r e a g e n t w a s t r a n s f e r r e d t o t h e a z i r i d i n e s o l u t i o n . h 1 e q u i v B F 3 ' E t 2 0 w a s a d d e d . ' 3 e q u i v B F a - E t z o w a s a d d e d . j 6 e q u i v B F a - E t z o w a s a d d e d . A s s h o w n i n T a b l e 3 . 5 , t h e a z i r i d i n e r i n g i n t h e N - t o s y l p h e n y l a z i r i d i n e 9 8 d w a s o p e n e d r e g i o s e l e c t i v e l y a t t h e C 3 p o s i t i o n t o g i v e t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 2 3 d , a n d n o C Z r i n g o p e n i n g p r o d u c t w a s o b s e r v e d ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 1 ) . G e n e r a l l y , t h e r e a c t i o n w e n t f a s t e r i n T H F t h a n t h a t i n E t 2 0 . I n m o s t o f t h e r i n g o p e n i n g e x p e r i m e n t s , t o s y l a m i d e 1 2 5 8 1 w a s a l w a y s o b s e r v e d , a n d t h e o r i g i n o f t h i s c o m p o u n d r e m a i n s u n c l e a r , a s n o o t h e r s i d e p r o d u c t c o u l d b e i d e n t i fi e d f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e f o r m a t i o n o f t h e a m i d e 1 2 5 i s c o n s i s t e n t w i t h t h e l o w i s o l a t e d y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 2 3 d . T h e b e s t r e s u l t i n v o l v e s u s i n g 3 e q u i v a l e n t s o f c u p r a t e a n d t h e h i g h e s t i s o l a t e d y i e l d w a s o n l y 4 2 % ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 4 ) . T o f u r t h e r o p t i m i z e t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , s e v e r a l v a r i a b l e s w e r e t e s t e d , s u c h a s c h a n g i n g t h e s o l v e n t ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 2 , 8 ) , t h e t e m p e r a t u r e ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 3 a n d 5 ) , s w i t c h i n g t h e a d d i t i o n s e q u e n c e o f e a c h r e a g e n t ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 7 ) a n d a d d i t i o n o f t h e a d d i t i v e s ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 8 t o 1 0 ) , b u t n o n e o f t h e s e e x p e r i m e n t s g a v e i m p r o v e d r e s u l t s . D i r e c t c o n c e n t r a t i o n a n d p u r i f i c a t i o n w i t h o u t w o r k u p d i d n ’ t s i g n i fi c a n t l y c h a n g e t h e o u t c o m e ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 2 a n d 8 ) . S c h e m e 3 . 1 0 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e 9 8 a T s T s . T 5 M C H N ’ N H e u L i ' N Z > C y C O E + C Y J W / C O Z E t + T S N H 2 A E t Z O , - 2 0 ° C , 1 4 h 2 t C y C O z E t M e M e 9 8 a 1 2 3 a 1 2 4 a 1 2 5 3 0 % o v e r a l l y i e l d ( i n s e p a r a b l e m i x t u r e s ) t r a c e B o c N M € 2 C U L | > c o m p l e x m i x t u r e s A E t Z O , - 2 0 ° C , 2 h P h C O z E t 9 5 d T h e N - t o s y l c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 9 8 a g a v e a m i x t u r e o f t w o p r o d u c t s , w h i c h a r e t e n t a t i v e l y a s s i g n e d a s t h e r i n g o p e n i n g p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m a t t a c k a t t h e C Z o r t h e C 3 p o s i t i o n s ( S c h e m e 3 . 1 0 ) . S i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y c o u l d n o t s e p a r a t e t h e m i x t u r e o f 1 2 3 a a n d 1 2 4 a . W h e n t h e N - B o c a c t i v a t e d a z i r i d i n e 9 5 d w a s t e s t e d , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d a t - 7 8 ° C , a n d i n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e t o - 2 0 ° C r e s u l t e d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n b u t i n t h e f o r m a t i o n o f a c o m p l e x m i x t u r e w i t h o u t a n y t r a c e o f t h e e x p e c t e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t s ( S c h e m e 3 . 1 0 ) . 8 2 T h e r i n g O p e n i n g r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 9 8 d w i t h a h i g h e r o r d e r c u p r a t e 6 7 w a s a l s o i n v e s t i g a t e d ( T a b l e 3 . 6 ) . T h e e l i m i n a t e d p r o d u c t 1 2 5 o b s e r v e d w i t h M e z C u L i ( T a b l e 3 . 5 ) d i s a p p e a r e d b u t t h e i s o l a t e d y i e l d s o f t h e r i n g o p e n i n g p r o d u c t s w e r e p o o r e r ( < 3 0 % o v e r a l l y i e l d ) , a n d a c o m p o u n d 1 2 4 d t h a t w a s t e n t a t i v e l y a s s i g n e d a s t h e d i a s t e r e o m e r o f c o m p o u n d 1 2 3 d w a s o b s e r v e d a s m a j o r p r o d u c t ( T a b l e 3 . 6 , e n t r y 1 ) . I n t e r e s t i n g l y , w i t h o u t a w o r k - u p p r o c e s s , t h e p r o d u c t 1 2 3 d a p p e a r e d t o b e t h e m a j o r p r o d u c t ( T a b l e 3 . 6 , e n t r y 2 ) . T h e c l e a r e x p l a n a t i o n f o r s u c h a n o b s e r v a t i o n i s n o t c l e a r . T a b l e 3 . 6 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g b y h i g h e r o r d e r c u p r a t e r e a g e n t T s , T s , T s ' I V I c ( C N ) L ' H N H ” N e 2 ” ' ? - _ P h + P h ‘ A s o w e n t , C O z E t f c o z a 9 8 1 1 1 2 3 d 1 2 4 0 e n t r y a a d d i t i v e s o l v e n t t e m p ( ° C ) t i m e ( h ) r e s u l t ” 1 n o n e E t z o - 7 8 8 1 2 3 d : 1 2 4 d = 1 : 4 2 ° n o n e E t 2 0 - 7 8 7 1 2 3 d : 1 2 4 d = 3 : 1 3 1 e q . B F a ' E t Z O T H F - 7 8 t o — 4 0 2 4 < 5 % c o n v . 5 ' l n e n t r y 1 a n d 2 , c u p r a t e r e a g e n t w a s p r e p a r e d w i t h 3 e q u i v M e L i a n d 1 . 5 e q u i v C u C N . E n t r y 3 w a s w i t h 2 e q u i v M e L i a n d 1 e q u i v C u C N . b T h e s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n g a v e a m i x t u r e o f c o m p o u n d 1 2 3 d a n d 1 2 4 d i n 3 0 % o v e r a l l y i e l d . 2 T h e c r u d e m i x t u r e w a s d i r e c t l y c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d w i t h o u t q u e n c h i n g w i t h N H 4 C I ( a q . ) s o l u t i o n . O t h e r c o n d i t i o n s 6 8 w e r e a l s o t e s t e d f o r r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s w i t h c a r b o n n u c l e o p h i l e s , b u t n o n e o f t h e a t t e m p t s r e s u l t e d i n b e t t e r r e s u l t s . E i t h e r m o s t o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 9 8 d w a s r e c o v e r e d ( T a b l e 3 . 7 , e n t r y 4 a n d 5 ) , t h e 1 , 2 a d d i t i o n p r o d u c t w a s f o r m e d ( T a b l e 3 . 7 , e n t r y 1 ) o r c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b s e r v e d . 8 3 T a b l e 3 . 7 R e s u l t s w i t h o t h e r c o n d i t i o n s f o r a d d i t i o n o f c a r b o n n u c l e o p h i l e s , T s T 5 R 9 H N N T N H A T H F P h \ f k c o z i s t + S 2 P h C O z E t R 9 8 d 1 2 3 1 2 5 e n t r y o r g i g g g i t a m c C u X t e m p ( ° C ) t i m e ( h ) r e s u l t T s 1 5 e q . M e M g B r 3 e q . C u C N - 7 8 t o . 4 0 1 . 5 N P h i l — > 6 ) ” 1 2 5 Z 5 e q . i - P n g B r 0 . 4 e q . C u B r - 4 0 t o 6 0 1 1 2 5 + c o m p l e x m i x t u r e s 3 3 e q . n - B u L i 3 e q . C u l - 7 8 2 c o m p l e x m i x t u r e s 4 6 e q . n - B u L i 3 e q . C u l - 7 8 2 9 8 d + c o m p l e x m i x t u r e s 5 3 e q . n - B u L i 1 . 5 e q . C u l - 7 8 t o - 4 0 2 4 9 8 d o n l y T h e r i n g o p e n i n g o f ‘ N - t o s y l a z i r i d i n y l a l c o h o l 1 1 0 g a v e e i t h e r i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o r u n i d e n t i fi e d c o m p l e x m i x t u r e s ( T a b l e 3 . 8 ) . T a b l e 3 . 8 C a r b o n n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l m e t h a n o l 1 1 0 ' 1 ‘ 9 C H N H T s A — 3 > P h i / k C H Z O H + T s N H 2 P h O H s o l v e n t C H 3 1 1 0 1 2 7 1 2 5 e n t r y C H 3 ' s o u r c e s o l v e n t t e m p ( ° C ) r e s u l t . 1 1 0 : 1 2 7 : 1 2 5 1 3 e q . M 6 2 C U L I E t Z O - 2 0 = 4 : 1 : 0 5 2 3 e q . M e Z C u L i T H F - 2 0 t o 2 5 c o m p l e x m i x t u r e s 3 0 . 1 e q . _ C u ( a c a c ) 2 + 1 e q . M e M g B r T H F 0 1 1 0 o n l y 3 . 2 . 2 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g b y c y a n i d e A n o t h e r c a r b o n n u c l e o p h i l e t h a t w a s e x a m i n e d i n t h e r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d 8 4 a z i r i d i n e s i s c y a n i d e . T h e s u c c e s s f u l e x a m p l e s o f u s i n g c y a n i d e a s a n u c l e o p h i l e f o r t h e r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e s a l l i n v o l v e t h e u s e o f m o n o s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s o r a z i r i d i n e s t h a t a r e p a r t o f a f u s e d r i n g s y s t e m , w h i c h i n t h e o r y w i l l b e e a s i e r t o o p e n d u e t o t h e r e l e a s e o f t h e s t r a i n e n e r g y . 6 9 T h e c o r r e s p o n d i n g c y a n i d e i n d u c e d r i n g o p e n i n g o f d i - s u b s t i t u t e d n o n - c y c l i c a z i r i d i n e s a r e n o t r e p o r t e d . 7 0 W e w e r e i n t e r e s t e d i n t h i s r e a c t i o n w i t h t h e c i s - d i - s u b s t i t u t e d a c y c l i c a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s f r o m o u r A Z r e a c t i o n b e c a u s e t h e r e s u l t i n g a d d u c t 1 2 8 m i g h t s e r v e a s a p r e c u r s o r o f fi - a m i n o a c i d s u p o n h y d r o l y s i s o f t h e c y a n o g r o u p . T h i s c y a n i d e r i n g o p e n i n g o f t h e c i s - d i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s w a s a l s o c o n s i d e r e d a s a m o d e l s t u d y f o r o u r p r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s o f t h e ( - ) - A m a t h a s p i r a m i d e F , 7 1 w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s i x . T a b l e 3 . 9 N u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s b y c y a n i d e w e 9 N / E W G : " " " c N " " " " " : C N ' : N . . . . . . . . p : C O Z E t l A P “ C O z E t T S N H 2 : P “ : P h C O z E t C N C N 9 5 d / 9 8 d 1 2 8 1 2 5 : 1 2 9 : n o t o b s e r v e d 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 e n t r y s e r i e s E W G r e a g e n t s fi g ? t a r : s o l v e n t r e s u l t 1 K C N , 1 8 - 8 0 2 4 C H 3 0 N / H 2 0 9 5 d + c o m p l e x C r o w n - 6 ( 4 : 1 ) m i x t u r e s 2 9 5 d B o c T M S C N , T B A F 4 0 - 7 5 2 4 T H F 9 5 d . 9 5 d + c o m p l e x 3 N a C N , L I C I O 4 r e fl u x 3 6 C H 3 C N m i x t u r e s N a C N , 1 e q u i v a 4 B F 3 ' E t 2 0 2 5 3 H M P A 1 2 5 + 1 2 9 . b 1 2 5 + c o m p l e x 5 9 8 d T s N a C N , L I C | O 4 2 5 - 7 5 2 4 C H 3 C N m i x t u r e s 9 8 d + c o m p l e x 6 T M S C N , T B A F 4 0 - 7 5 3 6 T H F m i x t u r e s ‘ 3 T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n a u l t r a s o n i c b a t h . b T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n a u l t r a s o n i c b a t h a t 2 5 ° C f o r 1 h t h e n s t i r r i n g a t 7 5 ° C f o r 2 4 h . T h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f t h e N - B o c a c t i v a t e d a z i r i d i n e 9 5 d g a v e i n c o m p l e t e 8 5 c o n v e r s i o n u n d e r t h e c o n d i t i o n s i n d i c a t e d i n T a b l e 3 . 9 . I n c r e a s i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e d i d r e s u l t i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n , h o w e v e r , i t a l s o r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f a c o m p l e x m i x t u r e . P o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e p o o r r e a c t i v i t y o f t h e N - B o c a c t i v a t e d a z i r i d i n e 9 5 d a r e : a ) t h e s t e r i c h i n d r a n c e r e s u l t i n g f r o m s u b s t i t u e n t s a t b o t h t h e C Z a n d C 3 p o s i t i o n s m a y b l o c k t h e a p p r o a c h o f t h e r e l a t i v e l y w e a k c y a n i d e n u c l e o p h i l e , b ) t h e a c t i v a t i n g e f f e c t o f B o c g r o u p i s t o o w e a k t o f a c i l i t a t e r i n g o p e n i n g b y a w e a k n u c l e o p h i l e . S o m e c o n d i t i o n s w e r e e x a m i n e d c o n s i d e r i n g t h e s e t w o r a t i o n a l e s , o n e o f w h i c h i n v o l v e s a m o r e n a k e d C N ' a n i o n t h a t w a s g e n e r a t e d i n - s i t u f r o m T M S C N a n d T B A F 6 9 f a n d a n o t h e r t h a t i n v o l v e s t h e m o r e a c t i v a t e d N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d . U n f o r t u n a t e l y , t h e s e a d j u s t m e n t s s t i l l r e s u l t e d i n i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( T a b l e 3 . 9 , e n t r y 2 a n d 6 ) . T h e a d d i t i v e L i C l O 4 h a s b e e n r e p o r t e d t o f u n c t i o n a s a w e a k L e w i s a c i d , 6 9 d b u t f o r a z i r i d i n e 9 5 d a l s o r e s u l t e d i n c o m p l e x m i x t u r e s ( T a b l e 3 . 9 , e n t r y 3 ) . A s f o r t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f t h e 9 8 d w i t h a l k y l c u p r a t e s ( T a b l e 3 . 5 ) , t h e b y - p r o d u c t 1 2 5 w a s a l s o o b s e r v e d f o r t h e r e a c t i o n s o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d w i t h c y a n i d e ( T a b l e 3 . 9 , e n t r y 4 a n d 5 ) . T h e N M R , M S a n d I R s p e c t r a o f t h e m a j o r f r a c t i o n f r o m t h e s e r e a c t i o n s s u g g e s t e d a p o s s i b l e s t r u c t u r e f o r t h e p r o d u c t s a s a m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s o f 1 2 9 o r a m i x t u r e o f t w o I n s e p a r a b l e u n i d e n t i fi e d p r o d u c t s , w h i l e t h e d e s i r e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t 1 2 8 w a s n e v e r o b s e r v e d . T h e f o r m a t i o n o f 1 2 5 i s p r o b l e m a t i c i n m o s t o f t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f t h e a z i r i d i n e 9 8 d w i t h c a r b o n n u c l e o p h i l e s . I n t h e f u t u r e , a p o s s i b l e s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m i s t o u s e a n i t r o g e n a c t i v a t i n g g r o u p t h a t i s s t r o n g e r t h a n c a r b a m a t e ( B o c ) b u t t h a t w i l l n o t c h a n g e t h e a z i r i d i n e n i t r o g e n i n t o a g o o d l e a v i n g g r o u p a s t h e t o s y l g r o u p d o e s . O n e c h o i c e c o u l d b e a n a c y l a c t i v a t i n g g r o u p t h a t w a s s h o w n t o b e e a s i l y i n t r o d u c e d t o a n N - H a z i r i d i n e b y a c e t i c a n h y d r i d e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d ( S c h e m e 3 . 3 ) . A l t e r n a t i v e l y , w e c a n t r y t o u s e n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s ( N - B h a z i r i d i n e 3 5 o r N - D A M a z i r i d i n e 5 8 ) i n t h e p r e s e n c e o f B r o n s t e d a c i d . 8 6 3 . 3 R e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g a t t h e C 2 p o s i t i o n o f a z i r i d i n e s F e w e x a m p l e s a r e k n o w n f o r t h e r e g i o s e l e c t i v e C Z - r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s . 7 2 W i t h t h e a z i r i d i n y l - Z - m e t h a n o l 1 1 0 a n d o t h e r a c t i v a t e d a z i r i d i n e s i n h a n d , t h e i n t r a m o l e c u l a r 0 2 - r i n g o p e n i n g a n d t h e r a d i c a l 0 2 - r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s w e r e i n v e s t i g a t e d . 3 . 3 . 1 l n t r a m o l e c u l a r C Z r i n g o p e n i n g b y o x y g e n T h e i n t r a m o l e c u l a r C Z r i n g o p e n i n g r e a c t i o n d e v e l o p e d b y F u j i i 6 2 w a s a p p l i e d t o t h e N - t o s y l a z i r i d i n y l m e t h a n o l 1 1 0 , w h i c h w a s p r e p a r e d f r o m 5 6 d t h r o u g h L A H r e d u c t i o n f o l l o w e d b y a s e l e c t i v e t o s y l a t i o n ( S c h e m e 3 . 5 ) . A s t r o n g n o n - n u c l e o p h i l i c b a s e l i k e K H w a s r e q u i r e d t o a c h i e v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d a f f o r d e d p r o d u c t 1 3 0 i n 8 1 % i s o l a t e d y i e l d . N a H o n l y g a v e r e c o v e r e d s t a r t i n g m a t e r i a l u n d e r t h e s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n ( S c h e m e 3 . 1 1 ) . S c h e m e 3 . 1 1 l n t r a m o l e c u l a r C Z r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e I f N H T s b a s e , T H F p h / R / O H 5 e q u i v . B u 2 C u ( C N ) L i ; P h O H B u — 7 8 ° C t o - 4 0 ° C , 5 h 1 1 0 1 3 0 a ) 3 e q u i v N a H , n o r e a c t i o n b ) 2 e q u i v K H , 8 1 % y i e l d 3 . 3 . 2 A p p r o a c h e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p — a m i n o e s t e r s A s w e m e n t i o n e d b e f o r e , t h e a c t i v a t e d c h i r a l 2 , 3 - d i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s c a n b e r e g a r d e d a s p r e c u r s o r s t o a m i n o a c i d s . R i n g o p e n i n g a t t h e C 3 p o s i t i o n f o r m s a - a m i n o e s t e r s , a n d r i n g o p e n i n g a t t h e C Z p o s i t i o n c a n b e a m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e , B - a m i n o a c i d s ( F i g u r e 3 . 2 ) , w h i c h b e l o n g s t o a n o t h e r c l a s s o f i m p o r t a n t s y n t h o n s . T h e p r e p a r a t i o n o f , B - a m i n o a c i d s i s r e l a t i v e l y m o r e d i f fi c u l t 8 7 t h a n i t s a - a m i n o a c i d s a n a l o g s . 1 T h u s , i t w o u l d b e a t t r a c t i v e t o d e v e l o p a g e n e r a l m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e s e m o l e c u l e s a p p l y i n g o u r A Z r e a c t i o n m e t h o d o l o g y . T h i s w o r k w i l l b e m a i n l y f o c u s e d o n t h e s t u d y o f r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s a t t h e C Z c a r b o n o f t h e o p t i c a l l y p u r e c i s - a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s f o r t h e p u r p o s e o f p r e p a r i n g fi a - a m i n o e s t e r s . E f f o r t s t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f B Z - a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s v i a a n a s y m m e t r i c i m i n o - a l d o l r e a c t i o n w i l l a l s o b e d i s c u s s e d . F i g u r e 3 . 2 fi a - a m i n o a c i d s a n d 1 3 2 - a m i n o a c i d s 9 ® N H 3 O N H 3 0 e R 3 0 6 R 0 R 1 [ 3 3 - a m i n o a c i d ) 3 2 - a m i n o a c i d 3 . 3 . 2 . 1 S m l g m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s T h e r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s a t t h e C - N b o n d n e x t t o t h e c a r b o x y l a t e g r o u p i s a c o n v e n i e n t m e t h o d f o r a c c e s s t o fi t s - a m i n o e s t e r s , ” w h i c h c o u l d b e e a s i l y c o n v e r t e d t o [ B a - a m i n o a c i d s a f t e r h y d r o l y s i s . O p t i c a l l y p u r e B - a m i n o a c i d s b e a r i n g a n N - F m o c g r o u p a r e u s e f u l a s w a s m e n t i o n e d i n S e c t i o n 3 . 1 . 2 . T h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e N - F m o c B - a m i n o a c i d s a r e e x p e n s i v e a n d d i f f e r e n t t y p e s t h a t a r e a v a i l a b l e a r e l i m i t e d , a n d f e w s y n t h e t i c a p p r o a c h e s h a v e b e e n d e v e l o p e d . 5 9 M o l a n d e r s t u d i e d a s e r i e s o f s a m a r i u m d i i o d i d e ( S m l z ) m e d i a t e d r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f t r a n s - a z i r i d i n y l e s t e r s a n d a m i d e s , w h i c h w e r e m o s t l y a c t i v a t e d b y B o c o r t o s y l g r o u p s ( S c h e m e 3 . 1 2 ) , " b u t v e r y f e w e x a m p l e s h a v e b e e n r e p o r t e d f o r t h e r e a c t i o n s o f N - F m o c a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . 7 5 ' " b T h e r e a r e n o k n o w n e x a m p l e s o f S m l z r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f a n y n o n - c y c l i c c i s - 2 , 3 - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s w i t h a n y N - p r o t e c t i n g g r o u p s . W e w e r e p a r t i c u l a r l y i n t e r e s t e d i n e x a m i n i n g t h e p o s s i b i l i t y o f d e v e l o p i n g a m e t h o d f o r t h e r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g o f c i s - a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s , w h i c h c a n b e r e a d i l y 8 8 p r e p a r e d f r o m t h e V A P O L o r V A N O L c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n , a s a d i r e c t e n t r y t o t h e s y n t h e s i s o f N - F m o c p r o t e c t e d B - a m i n o e s t e r s . T h i s w o u l d b e t h e fi r s t e x a m p l e o f t h e r e d u c t i v e C Z r i n g o p e n i n g o f m o n o c y c l i c a z i r i d i n e s w i t h a c i s - 2 , 3 - d i - s u b s t i t u t i o n p a t t e r n . I n t h i s s t u d y , o t h e r n o n - a c t i v a t e d a n d a c t i v a t e d a z i r i d i n e s w e r e a l s o e x a m i n e d t o h e l p u n d e r s t a n d t h e r e a c t i v i t y p a t t e r n s . S c h e m e 3 . 1 2 M o l a n d e r ’ s S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s R 1 . l 2 . 5 e q u w S m l z 2 R 3 O N . R 2 5 e q u w D M E A R O 4 , R 3 T H F , 0 ° c R 1 H N M R P r o p o s e d m e c h a n i s m : 1 _ - 2 F 5 1 F 5 1 p a t h w a y I I R 1 S m l N t N ‘ ) R 2 _ 3 2 6 H R 2 S m l z 2 N ) W 0 — R W 0 _ ’ 2 7 , : O H — > R W O H R R R 3 R R 3 R 3 1 3 1 1 3 3 R — 1 3 5 R — p a t h w a y l J R 1 N / R R 1 H N R R 1 N / R 1 3 4 1 3 2 e 1 3 6 A c c o r d i n g t o M o l a n d e r ’ s p r o p o s e d m e c h a n i s m ( S c h e m e 3 . 1 2 ) , t h e S m l z m e d i a t e d r e a c t i o n c a n p r o c e e d i n t w o p o s s i b l e p a t h w a y s f r o m t h e b r a n c h p o i n t i n t e r m e d i a t e 1 3 3 , w h i c h w a s g e n e r a t e d v i a a o n e - e l e c t r o n t r a n s f e r f r o m S m l ; t o t h e c a r b o n y l o f t h e a z i r i d i n e 1 3 1 t o f o r m a r a d i c a l a n i o n , f o l l o w e d b y s u b s e q u e n t p r o t o n a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f p r o t o n s o u r c e ( d i m e t h y l e t h a n o l a m i n e ( D M E A ) ) . I n p a t h w a y l , t h e a z i r i d i n e r i n g o f t h e 1 3 3 o p e n s t o g i v e t h e i n t e r m e d i a t e 1 3 4 t h a t h a s a r a d i c a l o n n i t r o g e n , w h i c h g e t s a s e c o n d e l e c t r o n f r o m S m l z , a n d fi n a l l y a p r o t o n a t i o n t o f u r n i s h t h e p r o d u c t 1 3 2 . I n p a t h w a y I I , t h e s e c o n d e l e c t r o n t r a n s f e r t a k e p l a c e p r i o r t o t h e r i n g o p e n i n g p r o c e s s , a n d 8 9 t h e n s u b s e q u e n t r i n g o p e n i n g a n d p r o t o n a t i o n a l s o g i v e s t h e fi n a l p r o d u c t 1 3 5 . T h e f o r m a t i o n o f e n o l s 1 3 4 o r 1 3 6 c a n p o t e n t i a l l y b e t a k e n a d v a n t a g e o f i n t h e c o n s t r u c t i o n o f a n e w C - C b o n d , a n d t h i s h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a c h i e v e d i n M u k a i y a m a ’ s s t e r e o s e l e c t i v e S m l z m e d i a t e d a l d o l r e a c t i o n o f a c y l a z i r i d i n e s w i t h a l d e h y d e s . 7 5 I n t h i s r e a c t i o n , t h e fi — a m i n i o — fi ’ - h y d r o x y k e t o n e s 1 3 8 w e r e s y n t h e s i z e d w i t h h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . T h e y p r o p o s e d t h a t t h e s a m a r i u m c h e l a t e s w i t h b o t h o x y g e n a n d n i t r o g e n a n d t h e n e l e c t r o n t r a n s f e r s t o t h e o x y g e n o f t h e a z i r i d i n e 1 3 7 . T h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y w a s p r o p o s e d t o b e c o n t r o l l e d v i a a S m c h e l a t e d c h a i r c o n f o r m a t i o n o f t h e e n o l a t e 1 3 9 , w h i c h w a s g e n e r a t e d a f t e r t h e r i n g o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e ( S c h e m e 3 . 1 3 ) . I n M u k a i y a m a ’ s m e c h a n i s t i c r a t i o n a l e , t h e a l d e h y d e i s p r e f e r r e d t o a p p r o a c h t h e e n o l a t e f r o m t h e b o t t o m o f 1 3 9 , w h i c h i s f o r m e d a f t e r t h e s e c o n d e l e c t r o n t r a n s f e r a n d s u p p o r t s t h e p a t h w a y l l p r o p o s e d b y M o l a n d e r . S c h e m e 3 . 1 3 M u k a i y a m a ' s S m l 2 m e d i a t e d a l d o l r e a c t i o n s E m o c 2 . 5 e q u i v S m l z 0 V P “ R 1 . 1 e q u i v R 1 C H O R 5 R 1 A ? ) T H F , - 7 8 ° C 2 w p h F m o c H N O H 1 3 7 _ 6 7 - 9 6 % y i e l d P r o p o s e d m e c h a n i s m : u p t o > 9 5 % d , F m o c F m o c F m o c | \ o ’ S m I Z \ ’ ' i s m 1 2 W 0 . O 0 ' T 2 6 P h R h 1 3 7 P h 1 l I ~ / < 0 P h / S m F m o c H N 0 R : R 1 R 1 C H O F m o c . N \ O H ” / ' \ / U \ W v k R P h F m o c H N O H R ‘ P h 1 3 8 1 3 9 1 3 2 9 0 W e fi r s t i n v e s t i g a t e d t h i s S m l z m e d i a t e d r a d i c a l r i n g o p e n i n g p r o c e s s u s i n g t h e c i s - N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d t o c o m p a r e w i t h t h e r e s u l t s o f M o l a n d e r f o r t h e c o r r e s p o n d i n g t r a n s - i s o m e r s ( 8 7 % y i e l d ) . T h e a z i r i d i n e r i n g w a s o p e n e d s e l e c t i v e l y a t t h e C Z p o s i t i o n t o a f f o r d t h e p r o d u c t 1 4 0 d b y t r e a t m e n t w i t h 2 . 5 e q u i v a l e n t o f i n s i t u g e n e r a t e d S m l z s o l u t i o n ( T a b l e 3 . 1 0 ) . C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e S m l ; s o l u t i o n c o u l d b e u s e d o n l y o n c e b e c a u s e o f r a p i d d e c o m p o s i t i o n a f t e r t h e b o t t l e w a s o p e n e d . A l l S m l z t h a t u s e d i n t h i s w o r k w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m f r e s h S m m e t a l a n d d i i o d o m e t h a n e i n T H F . T h e p r o d u c t 1 4 0 d c o u l d a l s o b e o b t a i n e d v i a a s i m p l e M g m e d i a t e d r i n g o p e n i n g p r o c e s s , 7 6 i n w h i c h M g w a s u s e d i n l a r g e e x c e s s . T h i s r e a c t i o n w a s c l e a n a n d e a s y t o p e r f o r m ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 1 ) . H o w e v e r , c o m p l i c a t i o n s a r o s e w h e n t h e s e r i n g o p e n i n g c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o N — F m o c a z i r i d i n e 9 6 d a s s h o w n i n T a b l e 3 . 1 0 . A s c a n b e r a t i o n a l i z e d b y M o l a n d e r ’ s m e c h a n i s m ( S c h e m e 3 . 1 2 ) , t h i s r e a c t i o n i s c o m p l e t e l y r e g i o s e l e c t i v e f o r r i n g o p e n i n g a t t h e C 2 p o s i t i o n , s i n c e n o n e o f t h e C 3 r i n g o p e n i n g p r o d u c t w a s o b s e r v e d . T h e C Z - r i n g o p e n i n g c o n d i t i o n s t h a t w e r e s u c c e s s f u l f o r t h e N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d s h o w e d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n f o r t h e N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 d ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 1 , 4 v s . e n t r y 2 , 6 ) , w h i c h p r e s u m a b l y i s d u e t o t h e d i f f e r e n t e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a b i l i t i e s o f t h e t o s y l g r o u p a n d t h e F m o c g r o u p . T h e w e a k e r e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a b i l i t y o f t h e F m o c g r o u p r e s u l t e d i n t h e o b s e r v a t i o n o f c o m p e t i t i v e C Z - C 3 b o n d b r e a k a g e a n d t h e f o r m a t i o n o f t h e u n d e s i r e d p r o d u c t 1 4 1 a . U n l i k e t h e c a s e w i t h t h e N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d , t h e r i n g o p e n i n g o f t h e N — F m o c a z i r i d i n e 9 6 d r e q u i r e s a l a r g e r a m o u n t o f S m l ; t o g o t o c o m p l e t i o n ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 4 v s . e n t r y 1 0 ) . M a n y f a c t o r s m a y " a w a s c r u c i a l , t h e a f f e c t t h i s r e a c t i o n : t h e a m o u n t o f d i m e t h y l e t h a n o l a m i n e ( D M E A ) a b s e n c e o r a n i n s u f fi c i e n t a m o u n t o f D M E A a l w a y s l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 7 t o 9 ) . I t i s t h o u g h t t h a t t h e D M E A s e r v e s a s t h e p r o t o n d o n o r d u r i n g t h i s p r o c e s s a s i l l u s t r a t e d i n t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m i n S c h e m e 3 . 1 4 . I t w a s f o u n d t h a t t h e a m o u n t o f D M E A h a s t o b e d o u b l e t h e a m o u n t o f t h e S m l z . A t e m p e r a t u r e s t u d y s h o w e d 9 1 t h a t a t l o w e r t e m p e r a t u r e , t h e a m o u n t o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 4 0 a d e c r e a s e d a l t h o u g h t h e r e a c t i o n w e n t t o c o m p l e t i o n ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 1 2 t o 1 4 ) . A t h i g h e r t e m p e r a t u r e , t h e C Z - C 3 b o n d b r e a k a g e p r o d u c t 1 4 1 a w a s o b t a i n e d e x c l u s i v e l y a s s h o w n i n e n t r y 1 5 . T a b l e 3 . 1 0 O p t i m i z a t i o n o f t h e C 2 r i n g o p e n i n g c o n d i t i o n s r i n g - o p e n i n g E W G N 2 3 2 , 1 , r e a g e n t e E W G ’ 1 3 / \ c o z l 5 t P h A N A C O Z E t A R h E W G R h 3 2 C O z E t 9 6 d : E W G = F m o c 1 4 0 a E W G = F m o c 1 4 1 a E W G = F m o c 9 8 d : E W G = T s 1 4 0 b E W G = T s 1 4 1 b E W G = T s r e a g e n t D M E A t e m p . . o a e n t r y E W G ( e q u i v ) ( e q u i v ) C C ) t i m e ( h ) c o n v . y i e l d o f 1 4 0 ( / o ) 1 T s M g ( 1 0 ) n o n e 2 5 4 1 0 0 % 7 9 Z F m o c M g ( 1 0 ) n o n e 2 5 6 0 % n d 3 F m o c M g ( 1 0 ) n o n e 5 5 1 4 1 0 0 % c o m p l e x m i x t u r e s 4 T s S m l ; ( 2 . 5 ) 5 0 0 . 7 1 0 0 % 7 5 % ( N M R ) , n o 1 4 1 b 5 F m o c S m l ; ( 3 ) 6 0 0 . 7 3 0 % n d 6 F m o c S m l ; ( 2 . 5 ) 5 0 0 . 7 3 3 % n d 7 F m o c S m l ; ( 2 . 5 ) n o n e 0 0 . 7 1 2 % n d 8 F m o c S m l 2 ( 5 ) 2 0 0 . 7 1 0 % n d 9 F m o c S m l ; ( 5 ) 5 0 0 . 7 6 0 % n d 1 0 F m o c S m l ; ( 5 ) 1 0 0 0 . 7 1 0 0 % 4 0 % ( N M R ) 1 1 " F m o c S m l 2 ( 5 ) 1 0 o 1 . 5 5 0 % n d 1 2 F m o c S m l z ( 5 ) 1 0 - 1 0 1 . 5 1 0 0 % 2 8 % ( N M R ) 1 3 F m o c S m l z ( 5 ) 1 0 - 4 0 1 . 5 1 0 0 % 2 0 % ( N M R ) 1 4 F m o c S m l ; ( 5 ) 1 0 - 7 8 1 . 5 1 0 0 % 1 4 % ( N M R ) 1 5 F m o c S m l ; ( 5 ) 1 0 4 0 0 . 1 5 1 0 0 % 0 % , 1 4 1 a e x c l u s i v e l y 8 C o m p o u n d 1 4 1 a w a s o b s e r v e d a s a b y - p r o d u c t i n e n t r i e s 5 - 1 5 w i t h t h e f o r m a t i o n o f p r o d u c t 1 4 0 a . b T h e D M E A w a s a d d e d t o S m l 2 a n d s t i r r e d f o r 5 m i n b e f o r e t h e a d d i t i o n o f t h e a z i r i d i n e s o l u t i o n . 9 2 S c h e m e 3 . 1 4 P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e r i n g o p e n i n g o f t h e N — F m o c a z i r i d i n e 9 6 d F m o c F m 0 C ® s m l z n O H “ , N 3 O H 0 = ( a h / 6 W 2 : T F m o c W P h O E t E t 0 1 4 3 0 1 4 4 1 8 l ) \ / \ 2 H S m l 2 O H N 3 2 < _ . _ _ 2 \ ’ R h N A c o z E t R h é u / fi / F m o c Y \ C O Z E t F m o c F m o c O E t 1 4 1 a 1 4 5 1 4 0 a I t w a s s u s p e c t e d t h a t t h e r i n g o p e n i n g o f t h e N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 d o c c u r r e d b e f o r e t h e t r a n s f e r o f t h e s e c o n d e l e c t r o n f r o m t h e S m l z , a c c o r d i n g t o t h e p a t h w a y I t h a t i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 2 . A f t e r t h e g e n e r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e 1 4 3 , t h e r e w i l l b e a c o m p e t i t i o n b e t w e e n t h e C Z - N b o n d b r e a k a g e ( A ) a n d t h e C 2 - C 3 b o n d b r e a k a g e ( B ) . T h i s c o m p e t i t i o n w i l l b e d e t e r m i n e d b y t h e r e l a t i v e s t a b i l i t y o f e i t h e r t h e C 3 r a d i c a l 1 4 5 o r t h e n i t r o g e n r a d i c a l 1 4 4 . I f t h e n i t r o g e n i s a t t a c h e d t o a s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p , i t s h o u l d b e m o r e a b l e t o s t a b i l i z e a r a d i c a l c e n t e r a n d t h i s w i l l r e s u l t i n t h e C Z - N b o n d b r e a k a g e p r o d u c t 1 4 0 a a s t h e m a j o r p r o d u c t , s u c h a s i n t h e r e a c t i o n o f t h e N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 4 ) . E x c l u s i v e f o r m a t i o n o f t h e C - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t w a s o b s e r v e d . I f t h e r e i s a n a r y l s u b s t i t u e n t a t t h e C 3 p o s i t i o n , a b e n z y l i c r a d i c a l o f t h e t y p e 1 4 5 c a n b e g e n e r a t e d , w h i c h i s s t a b i l i z e d b y t h e a r y l s u b s t i t u e n t t o a f f o r d C Z - C 3 b o n d b r e a k a g e a n d t h e f o r m a t i o n o f t h e p r o d u c t 1 4 1 a . W h e n t h e a c t i v a t i n g g r o u p o n n i t r o g e n i s l e s s e l e c t r o n w i t h d r a w i n g l i k e t h e F m o c g r o u p , a n d t h e r e i s a n a r y l g r o u p a t t h e C 3 p o s i t i o n , t h e n t h e c o m p e t i t i o n b e t w e e n t h e f o r m a t i o n o f t h e C 3 b e n z y l i c r a d i c a l 1 4 5 a n d t h e n i t r o g e n r a d i c a l 1 4 4 w i l l b e c l o s e r w i t h t h e r e s u l t t h a t t h e r e s h o u l d b e l e s s s e l e c t i v i t y b e t w e e n 0 2 - 0 3 b o n d b r e a k a g e a n d C Z - N b o n d b r e a k a g e ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 6 ) . I f t h i s h y p o t h e s i s i s c o r r e c t , i t i s r e a s o n a b l e t o t h i n k t h a t i n t h e a b s e n c e o f a C 3 a r y l s u b s t i t u e n t , a s t a b i l i z e d b e n z y l i c r a d i c a l c a n n o t f o r m a n d t h u s t h e C Z - C 3 b o n d c l e a v a g e 9 3 m i g h t b e s u p p r e s s e d e v e n w h e n t h e n i t r o g e n i s a c t i v a t e d b y a r e l a t i v e l y w e a k e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p , a n d a s a r e s u l t , t h e C Z - N b r e a k a g e p r o d u c t 1 4 0 s h o u l d b e t h e m a j o r p r o d u c t . T o t e s t t h i s h y p o t h e s i s , a s e r i e s o f a z i r i d i n e s w i t h d i f f e r e n t C 3 s u b s t i t u e n t s a n d N - a c t i v a t i n g g r o u p s w e r e i n v e s t i g a t e d f o r t h e r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g p r o c e s s , a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 3 . 1 1 . T a b l e 3 . 1 1 S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s ” E W G A s m ' z ' D M E A : E W G ’ n fi / { C O Z E t + R A N / { 0 0 2 3 R 3 2 C O z E t T H F R E W G 1 4 0 1 4 1 e n t r y s e r i e s E W G R 1 : 3 8 : 2 1 y i e l d o f 1 4 0 ( % ) ° 1 ° 9 6 d F m o c R h 1 : 1 4 5 % o f 1 4 0 a 2 2 ° 9 6 d F m o c R h n d 1 0 % c o n v . 3 " " 9 6 d F m o c R h n d 2 0 % o f 1 4 0 a 4 ‘ 2 9 6 a F m o c C y 1 : 0 8 9 % o f 1 4 0 C 5 9 5 d B o c R h 1 : 0 . 8 5 3 % 1 4 0 d 5 " 9 5 d B o c R h 1 : 1 . 4 n d 7 ‘ 1 9 9 5 ) B o c R h 1 : 0 2 n d 8 ° ” 9 5 a B o c C y 1 : 0 0 5 8 4 % 1 4 0 e 9 ° 9 7 d A c R h 1 : o ( 1 4 8 : 2 ; r f d l i f l l i l g ) ’ 1 0 ’ 9 8 d T s P h 1 : 0 9 3 % 1 4 G b 1 1 5 6 d H R h 0 : 1 7 5 % 1 4 1 h 1 2 5 8 d D A M R h 0 : 1 6 7 % 1 4 1 i 1 3 3 6 d B h R h 0 : 1 6 9 % 1 4 1 ] 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , t h e r e a c t i o n w a s r u n a t 0 ° C f o r 4 0 m i n w i t h 5 e q u i v S m l z a n d 1 0 e q u i v D M E A . 2 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t 2 5 ° C . 2 4 e q u i v . S m l z a n d 8 e q u i v . D M E A w a s u s e d . 9 1 2 e q u i v B F a - E t Z O w a s a d d e d . f 1 1 e q u i v C u ( O T f ) 2 w a s a d d e d . 9 T h e t r a n s - N - B o c - 3 - p h e n y l a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e w a s u s e d . h T h e r e a c t i o n f i n i s h e d i n 1 0 m i n . [ S e e S c h e m e 3 . 1 5 , t w o i s o m e r s 1 4 M a n d 1 4 0 9 a r e i n s e p a r a b l e . ’ 2 . 5 e q u i v S m l z a n d 5 e q u i v D M E A w a s u s e d . T h e d a t a s h o w n i n T a b l e 3 . 1 1 c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e a c t i o n o u t c o m e s t r o n g l y d e p e n d s o n b o t h o f t h e a c t i v a t i n g g r o u p a n d t h e n a t u r e o f t h e C 3 s u b s t i t u e n t o f t h e a z i r i d i n e . A s w a s e x p e c t e d , t h e C S - a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s a f f o r d e d t h e C 2 - N b o n d b r e a k a g e p r o d u c t 1 4 0 c a n d 1 4 0 e p r e d o m i n a n t l y ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 4 , 8 ) , w h i c h i s a t t r i b u t e d t o t h e l o w e r s t a b i l i t y o f s e c o n d a r y a l k y l r a d i c a l s v s . t h a t o f t h e n i t r o g e n r a d i c a l s . I n t h e c a s e o f C 3 a r y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , s u c h a s 9 5 d a n d 9 6 d , t h e i n t e r m e d i a t e b e n z y l i c r a d i c a l s w i l l b e m o r e f a v o r e d t h a n t h e r a d i c a l s g e n e r a t e d f r o m a n a z i r i d i n e w i t h a n a l k y l g r o u p a t t h e C 3 p o s i t i o n , a n d t h u s t h e f o r m a t i o n o f t h e n i t r o g e n r a d i c a l m a y n o t b e f a v o r e d u n l e s s t h e n i t r o g e n i s a t t a c h e d t o a s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p ( 9 8 d ) ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 1 , 5 v s . e n t r y 1 0 ) . T h i s i n v e s t i g a t i o n w a s f u r t h e r e x t e n d e d t o n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e s a n d i t w a s n o t s u r p r i s i n g t h a t t h e 0 2 - C 3 b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 1 i s a l w a y s t h e m a j o r p r o d u c t w h e n t h e r e i s a n a r y l s u b s t i t u e n t a t t h e 0 3 p o s i t i o n ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 1 1 t o 1 3 ) . V l fi t h o u t a n a c t i v a t i n g g r o u p , l o w e r r e a c t i v i t i e s w e r e o b s e r v e d w i t h a l l C 3 - a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , a n d e i t h e r c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b s e r v e d o r t h e r e w a s n o r e a c t i o n ( n o t s h o w n ) . U s i n g a L e w i s a c i d a s a n a d d i t i v e t o e n h a n c e t h e a c t i v a t i n g e f f e c t o f t h e F m o c g r o u p w a s n o t p r o m i s i n g ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 2 a n d 3 ) . M o l a n d e r h a s r e p o r t e d t h a t t h e t r a n s i s o m e r o f t h e N - B o c a z i r i d i n e d ? “ w h i c h w a s 9 5 j c a n b e r e d u c t i v e l y o p e n e d t o g i v e a s i n g l e p r o d u c t i n 8 2 % y i e l a s s i g n e d a s t h e s t r u c t u r e 1 4 0 d . T h i s r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a n d a s i n d i c a t e d b y e n t r y 7 i n T a b l e 3 . 1 1 , t h i s r e s u l t w a s c o n fi r m e d . H o w e v e r , u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s , t h e c i s - N - B o c - a z i r i d i n y l e s t e r 9 5 d a f f o r d e d a m i x t u r e o f C Z - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 0 d a n d t h e C 2 - 0 3 b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 1 d w i t h t h e l a t e r s l i g h t l y f a v o r e d ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 6 ) . T h e r e a s o n w h y t h e r e i s s u c h a b i g d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e c i s - a z i r i d i n e a n d t h e 9 5 t r a n s - a z i r i d i n e i s n o t c l e a r a t t h i s p o i n t . A n o t h e r i n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n i s t h a t t h e r e a c t i o n o f t h e N - a c e t y l a c t i v a t e d a z i r i d i n e 9 7 a g a v e n o n e o f t h e 0 2 - 0 3 b o n d c l e a v a g e p r o d u c t , b u t i n s t e a d a m i x t u r e o f t w o i s o m e r s w e r e i s o l a t e d i n 8 5 % o v e r a l l y i e l d i n a 4 : 1 r a t i o ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 9 ) . T h e s e c o m p o u n d s w e r e d e t e r m i n e d t o b e a m i x t u r e o f t h e C 2 - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 0 f a n d t h e C 3 - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 0 9 ( S c h e m e 3 . 1 5 ) . S i n c e t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a b i l i t y o f t h e a c e t y l g r o u p i s h i g h e r t h a n e i t h e r B o c o r F m o c g r o u p s , i t i s r e a s o n a b l e t o e x p e c t t h a t t h e r e a c t i o n o f 9 7 d w o u l d f a v o r C - N b o n d c l e a v a g e o v e r C - C b o n d c l e a v a g e s u c h t h a t c o m p o u n d 1 4 1 w o u l d n o t b e f o r m e d . T h e C 3 - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 0 9 w a s n e v e r o b s e r v e d i n a n y o f t h e o t h e r S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s t h a t w e r e e x a m i n e d i n t h i s w o r k , o n e p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e f o r m a t i o n o f 1 4 0 9 i s t h a t i t m a y r e s u l t f r o m t h e r a d i c a l i n t e r m e d i a t e 1 4 6 t h a t w o u l d b e g e n e r a t e d f r o m e l e c t r o n t r a n s f e r t o t h e a c e t y l g r o u p a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 5 . S c h e m e 3 . 1 5 P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g o f t h e N - A c a z i r i d i n e 9 7 d Y 0 4 e q u i v S m l z , H i 8 e q u i v D M E A N 3 2 N > + N H 2 . x T H F , 0 ° C \ l l ’ { 0 0 2 5 ‘ p h R h c o z a 0 P h 2 c o z r s t 9 7 d 1 4 o r 1 4 0 9 [ S m l z 4 ' 1 e ' H + H + \ i / 0 0 R I 3 2 O H A . 0 P h O E t R h c 0 2 5 1 P h 3 2 1 4 6 1 4 7 O E t . O H O H = H e ( ° N c N — — > R h 3 2 R 1 1 “ 2 ‘ c o z l a 0 0 2 5 ‘ 9 6 i n s u m m a r y , r e a c t i o n c o n d i t i o n s t h a t w o u l d f a v o r t h e s e l e c t i v e g e n e r a t i o n o f t h e C - N b o n d c l e a v a g e p r o d u c t 1 4 0 a f r o m t h e N - F m o c - 3 — p h e n y l a z i r i d i n e 9 6 d r e m a i n e l u s i v e . H o w e v e r , t h i s s h o u l d n o t r e s t r i c t a c c e s s t o t h e m a j o r i t y o f 1 3 3 - a n a l o g s o f t h e n a t u r a l l y o c c u r r i n g a - a m i n o a c i d u n i t s , s i n c e m o s t h a v e a n a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e fi - p o s i t i o n , a n d i t w a s f o u n d t h a t t h e C 3 - a l k y l s u b s t i t u t e d N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 a u n d e r g o e s e x c l u s i v e C - N b o n d c l e a v a g e . I n a d d i t i o n , t h e C - C b o n d c l e a v a g e c o u l d b e c o m p l e t e l y a v o i d e d f o r C 3 - a r y l a z i r i d i n e s i f t h e F m o c g r o u p w a s r e p l a c e d b y t h e t o s y l g r o u p ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 1 0 ) . A t t e m p t s a t t h e S m l z m e d i a t e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f t h e t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s 1 1 5 ( S c h e m e 3 . 7 ) a l l r e s u l t e d i n m i x t u r e s o f d i a s t e r e o m e r s w i t h i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( n o t s h o w n ) . T h e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e C Z p o s i t i o n w a s l o s t i n a l l t h e s u b s t r a t e t h a t w e r e t e s t e d t h a t h a d a q u a t e r n a r y c a r b o n a t t h e C 2 p o s i t i o n a n d t h i s i s l i k e l y a c o n s e q u e n c e o f t h e i n t e r m e d i a c y o f a r a d i c a l e n o l . 3 . 3 . 2 . 2 [ 3 2 - a m i n o e s t e r v i a a s y m m e t r i c i m i n o - a l d o l r e a c t i o n C o n s i d e r i n g M u k a i y a m a ' s S m l z m e d i a t e d a l d o l r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s ( S c h e m e 3 . 1 3 ) , 7 5 t h e S m l z m e d i a t e d C 2 - r i n g o p e n i n g o f a c t i v a t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s m i g h t b e a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f 1 3 2 - a m i n o a c i d s b y t r a p p i n g t h e e n o l a t e 1 3 9 w i t h o t h e r e l e c t r o p h i l e s . T h e w o r k o n t h e a t t e m p t e d a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f t h e fl z - a m i n o e s t e r s t h a t w e w i l l b e d i s c u s s e d i n t h i s s e c t i o n w a s i n s p i r e d b y B a r b a s ’ s t u d y o n t h e a s y m m e t r i c M a n n i c h — t y p e r e a c t i o n w i t h a - i m i n o e t h y l g l y o x y l a t e 1 4 8 ( S c h e m e 3 . 1 6 ) . 7 7 I n t h i s r e a c t i o n , a l d e h y d e s 6 9 r e a c t w i t h t h e i m i n o g l y o x y l a t e 1 4 8 w i t h L - p r o l i n e a s t h e c a t a l y s t t o a f f o r d t h e fi - a m i n o a l d e h y d e 1 4 9 i n e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d w i t h g o o d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s . 9 7 o U 9 5 R \ / + \ H M R . | k R H N / 3 E t O z C 1 4 5 o 7 m a 8 x - d i 5 o n l e % , L - 2 9 % y i e - 2 l 4 P d r , o h l , 9 n 2 i 9 e 5 % ; c e ° e N H ‘ M P t M O 2 P C E R 1 4 9 o H S c h e m e 3 . 1 6 B a r b a s ’ M a n n i c h - t y p e r e a c t i o n a n d D a n h e i s e r ’ s r e d u c t i v e r e m o v a l o f c y a n i d e B a r b a s ' M a n n i c h r e a c t i o n : d r : 1 : 1 t o 1 9 : 1 D a n h e i s e r ’ s R e d u c t i v e r e m o v a l o f c y a n i d e : H H \ . 6 e q u i v N a B H 3 C N . O S ' R a 1 2 e g u i v A c O H > \ 0 8 % N C H 3 C N , 2 5 ° c N 9 1 % y i e l d 1 5 0 C ” 1 5 1 O u r s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e fi z - a m i n o e s t e r s 1 5 2 i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 7 . I t i s p r o p o s e d t o d e t e r m i n e i f t h e N - F m o c i m i n e 1 5 5 a n d a l d e h y d e 6 9 c a n u n d e r g o a n a s y m m e t r i c i m i n o - a l d o l r e a c t i o n t o g i v e t h e i n t e r m e d i a t e 1 5 4 u n d e r t h e c a t a l y s i s o f t h e L - P r o l i n e . T h e r e d u c t i v e d e c y a n a t i o n t h a t w a s r e p o r t e d b y D a n h e i s e r ’ s g r o u p 7 8 ( S c h e m e 3 . 1 6 ) w o u l d b e e x p e c t e d t o o c c u r t o e x c i s e t h e c y a n i d e g r o u p a n d g e n e r a t e t h e i n t e r m e d i a t e 1 5 3 , w h i c h u p o n s u b s e q u e n t o x i d a t i o n s h o u l d a f f o r d t h e N - F m o c fi z - a m i n o a c i d 1 5 2 . S c h e m e 3 . 1 7 P r o p o s e d s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e B z - a m i n o a c i d 0 F e \ F m o c ‘ N H O m o c N H F m o c N H O ( I L H [ O ] N a B H 3 C N L - p r o l i n e R 5 9 O H : 9 O H : 9 N C H 2 2 9 + R R R c h / F m o c 1 5 2 1 5 3 1 5 4 1 5 5 o , R M R P M P ‘ N H o 9 8 T h e k e y s t e p o f t h i s s t r a t e g y i s t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c i m i n o - a l d o l r e a c t i o n o f t h e c y a n o i m i n e 1 5 5 w i t h a l d e h y d e 6 9 . T h e i n v e s t i g a t i o n s t a r t e d w i t h t h e i m i n e 1 5 6 a n d a l d e h y d e 6 9 a s a m o d e l s t u d y b a s e d o n t h e f o l l o w i n g c o n s i d e r a t i o n s : ( a ) T h e c y a n o g r o u p i n i m i n e 1 5 6 m a y e x h i b i t a s i m i l a r o r e v e n s t r o n g e r e l e c t r o n i c e f f e c t t h a n t h e c a r b o x y l g r o u p i n 1 4 8 ; ( b ) I n B a r b a s ’ s y s t e m , l o n g c h a i n a l d e h y d e s p r o v i d e d t h e b e s t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s ; ( c ) t h e p a r a - m e t h o x y p h e n y l g r o u p w a s u s e d i n t h e i m i n e 1 4 8 , w h i c h w a s c l a i m e d t o b e e a s i l y r e m o v e d a f t e r t h e M a n n i c h r e a c t i o n m ‘ S c h e m e 3 . 1 8 P r e p a r a t i o n o f i m i n e 1 5 6 O M e O M e ( c r 3 s o z ) z o O M e / \ 4 C H 2 0 I 2 . B r C N = 1 7 6 ° c t o 2 5 ° C , 1 6 h T H F , r e fl u x , 2 4 h H N ‘ S I ’ O 5 5 % y i e l d N H 2 8 6 % y i e l d H N V C N O ” \ C F 3 1 5 9 1 5 3 1 6 0 O M e ( C F 3 S O Z ) 2 0 B r A C N _ A ( 3 1 4 2 a 2 T H F , 2 5 ° c , 2 4 h ' o : 7 8 0 c t o 2 5 ° C , 1 6 h 6 5 % y i e l d ” ( K / ” ~ 3 4 5 0 % y i e l d ’ / ‘ C F 3 4 e q u i v . C S C 0 3 T H F , 5 0 ° C , 1 . 5 h _ 1 2 % y i e l d N r / C N 1 5 6 l m i n e 1 5 6 c o u l d b e p r e p a r e d i n t h r e e s t e p s 7 9 s t a r t i n g f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p a r a - a n i s i d i n e 1 5 8 ( S c h e m e 3 . 1 8 ) . T h e fi r s t t w o s t e p s e f f e c t e d t h e c o n v e r s i o n f r o m t h e p r i m a r y a m i n e i n t o t h e t r i - s u b s t i t u t e d a m i n e 1 6 1 t h a t c o n t a i n s a t r i fl u o r o m e t h y l s u l f o r y l g r o u p a s a p o t e n t i a l g o o d l e a v i n g g r o u p i n n e x t e l i m i n a t i o n s t e p , w h i c h a f f o r d s t h e p r o d u c t i m i n e 1 5 6 . A s s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 8 , t h e c y a n o m e t h y l a n d 9 9 0 J \ + H o r 7 \ n ( V = 6 ) 5 9 , P M P j 1 d 0 i o m x o a n l e % . L 2 - 5 P r ° o C l , i n 2 e 0 P t M O E \ P c h ' 1 4 8 N " a " B H " 4 * H " 0 M N 1 H 4 9 P M n o P t \ o N H 1 1 - 1 b s e r v e d t r i fl u o r o m e t h y l s u l f o r y l g r o u p s c o u l d b e i n t r o d u c e d i n e i t h e r s e q u e n c e . T h e o v e r a l l y i e l d o f t h e i n t e r m e d i a t e 1 6 1 w a s s l i g h t l y h i g h e r i f t h e c y a n o m e t h y l g r o u p w a s i n t r o d u c e d fi r s t , w h i c h m a y b e d u e t o t h e g r e a t e r s t a b i l i t y o f t h e c o m p o u n d 1 6 0 v e r s e s t h e c o m p o u n d 1 5 9 . T h e C s 0 0 3 m e d i a t e d e l i m i n a t i o n 7 8 s t e p a f f o r d e d t h e i m i n e 1 5 6 i n o n l y 1 2 % y i e l d a f t e r t h e c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n . D e s p i t e t h e l o w y i e l d o f t h e l a s t s t e p , a s u f fi c i e n t a m o u n t o f i m i n e 1 5 6 w a s o b t a i n e d t o t e s t t h e p r o p o s e d i m i n o - a l d o l r e a c t i o n . B e f o r e a t t e m p t i n g t o e x t e n d t h e B a r b a s ’ M a n n i c h r e a c t i o n t o t h e i m i n e 1 5 6 , a c o n t r o l e x p e r i m e n t w a s p e r f o r m e d t h a t i n c l u d e d a s u b s t r a t e t h a t a p p e a r e d i n B a r b a s ’ o r i g i n a l r e p o r t m ‘ F o l l o w i n g t h e p u b l i s h e d p r o c e d u r e , t h e i m i n e 1 4 8 a n d t h e h e p t a l d e h y d e 6 9 w e r e r e a c t e d u n d e r t h e c a t a l y s i s o f 1 0 m o l % L - p r o l i n e i n f r e s h l y d i s t i l l e d d i o x a n e a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h ( S c h e m e 3 . 1 9 ) . T h e b e s t r e s u l t o b t a i n e d w a s a r o u n d 8 0 % N M R y i e l d o f t h e p r o d u c t 1 4 9 . T h i s p r o d u c t c o u l d o n l y b e o b s e r v e d i n t h e c r u d e 1 H N M R s p e c t r u m r e g a r d l e s s o f t h e s i z e o f a l d e h y d e s u s e d . A l l a t t e m p t e d p u r i fi c a t i o n s f o l l o w i n g B a r b a s ’ s r e p o r t e d p r o c e d u r e f a i l e d t o l e a d t o t h e i s o l a t i o n o f c o m p o u n d 1 4 9 a n d i n s t e a d d e c o m p o s i t i o n w a s a l w a y s o b s e r v e d d u r i n g t h e p u r i fi c a t i o n ( n e u t r a l i z e d s i l i c a g e l a n d n o r m a l s i l i c a g e l w e r e t r i e d ) . T h e a t t e m p t e d t r a n s f o r m a t i o n f r o m t h e u n s t a b l e p r o d u c t 1 4 9 t o t h e m o r e s t a b l e a l c o h o l v i a t h e N a B H 4 r e d u c t i o n o n l y r e s u l t e d i n c o m p l e x m i x t u r e s . S c h e m e 3 . 1 9 R e p e a t i n g o f B a r b a s ’ r e s u l t s b y u s i n g t h e i m i n e 1 4 8 D e s p i t e t h e p r o b l e m s t h a t w e e n c o u n t e r e d w i t h t h e e x p e r i m e n t s u s i n g i m i n e 1 4 8 , t h e r e a c t i o n o f i m i n e 1 5 6 w a s s t i l l c a r r i e d o u t . A s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 0 , t o o u r s u r p r i s e , n o r e a c t i o n o c c u r r e d w i t h t h e i m i n e 1 5 6 a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e e v e n a f t e r t w o d a y s . 1 0 0 C o m p l e x m i x t u r e s a n d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w e r e o b s e r v e d i f t h e t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o 6 5 ° C . T h e d e s i r e d a d d i t i o n p r o d u c t 1 5 7 w a s n e v e r o b s e r v e d . S c h e m e 3 . 2 0 A t t e m p t e d M a n n i c h - t y p e r e a c t i o n o f c y a n o i m i n e 1 5 6 w i t h a l d e h y d e 6 9 P M P \ O N , P M P 1 0 m o l % L - P r o l i n e N H O \ ( fi J L H + J I _ _ _ _ _ 9 1 9 5 9 0 9 - - - - N C / j j / ‘ L H 5 N C 4 6 9 1 5 6 1 5 7 n o t o b s e r v e d 3 . 4 S y n t h e s i s o f o x a z o l i d i n o n e s a n d i m i d a z o l i n e s I n 1 9 9 8 , L e c t k a r e p o r t e d a L e w i s a c i d c a t a l y z e d H e i n e 7 9 r e a c t i o n , w h i c h i n v o l v e s a 2 3 “ w h i c h f e a t u r e d a c a t a l y s t r i n g o p e n i n g a n d r e a r r a n g e m e n t o f a c y l a z i r i d i n e s , c o n t r o l l e d r e a c t i v i t y b a s e d o n t h e c o o r d i n a t i o n p r e f e r e n c e o f L e w i s a c i d s f o r e i t h e r t h e o x y g e n o r t h e n i t r o g e n i n t h e a c y l a z i r i d i n e 1 6 2 ( S c h e m e 3 . 2 1 ) . O x o p h i l i c L e w i s a c i d s a c t i v a t e 1 6 2 p r e d o m i n a n t l y t o w a r d s e x t e r n a l n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g t o a f f o r d i n t e r m e d i a t e 1 6 3 , w h i l e a z a p h i l i c L e w i s a c i d s c a t a l y z e t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n f r o m 1 6 2 t o t h e o x a z o l i n e 1 6 4 v i a a r i n g o p e n i n g - r e a r r a n g e m e n t p r o c e s s . S c h e m e 3 . 2 1 L e c t k a ’ s r i n g o p e n i n g a n d r e a r r a n g e m e n t o f a c y l a z i r i d i n e O Y R j : R f N i — l ‘ N u N . . N O O - ‘ 4 o x o p h i l i c L . A a z a p h i l i c L . A _ ‘ N u N u V 1 6 3 1 6 2 1 6 4 H 2 N \ N u H 2 N O H R e c e n t l y , T o m a s i n i r e p o r t e d a n a z a p h i l i c L e w i s a c i d c a t a l y z e d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n u s i n g N - B o c a z i r i d i n e s 1 6 5 , w h i c h a f f o r d e d o x a z o l i d i n o n e 1 6 6 i n e x c e l l e n t 1 0 1 y i e l d s 2 3 a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 2 . T h i s L e w i s a c i d m e d i a t e d r i n g e x p a n s i o n c a u g h t o u r a t t e n t i o n b e c a u s e i t c l a i m s c o m p l e t e s t e r e o r e t e n t i o n a n d s t e r e o s p e c i f i c i t y f o r c i s - a n d t r a n s - i s o m e r s . S c h e m e 3 . 2 2 T o m a s i n i ’ s o x a z o l i d i n o n e f o r m a t i o n 0 O Y O W < 0 . 5 e q . B F 3 - E t 2 0 o r O J L N H N 0 . 1 e q . C u ( O T fi z _ R ’ ‘ c 0 2 M e C H 2 ( 3 ' 2 R C O z M e 1 5 5 u p t o 9 8 % y i e l d 1 6 6 ( r a c e m i c ) c o m p l e t l y r e g i o - a n d s t e r e o s e l e c t i v e I n t h e t r a n s - s e r i e s o f t h e a z i r i d i n e 1 6 5 , e x a m p l e s w e r e g i v e n w h e r e t h e R g r o u p w a s e i t h e r a r y l o r a l k y l g r o u p s , b u t f o r t h e c i s - s e r i e 5 2 3 a o n l y t h e r e a c t i o n s o f a l k y l d e r i v a t i v e s w e r e r e p o r t e d . T o c o m p l e t e t h e s e r i e s , t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e c i s - N - B o c a z i r i d i n e 9 5 w a s e x a m i n e d w i t h b o t h b o r o n t r i fl u o r i d e e t h e r a t e a n d c o p p e r ( l l ) t r i fl a t e a s L e w i s a c i d s . T h e a r y l a n d a l k y l s u b s t i t u t e d N - B o c a z i r i d i n e 9 5 d a n d 9 5 a w e r e p r e p a r e d v i a t h e A Z r e a c t i o n , d e p r o t e c t i o n a n d a c t i v a t i o n p r o t o c o l . 3 . 4 . 1 O b s e r v a t i o n s f r o m t h e r i n g e x p a n s i o n o f N - B o c a z i r i d i n e s S c h e m e 3 . 2 3 R i n g e x p a n s i o n o f N - B o c p h e n y l a z i r i d i n e 9 5 d o 0 ) 0 L 0 > r Y 0 . 5 e q . B F 3 ° E t 2 0 O N H + O / I L N H N > g y C H Z C l z , 2 5 ° C , 9 2 h H 8 % P h 3 2 0 0 2 E t P h C O z E t P H C O z E t 9 5 d 1 6 7 d 1 6 8 d 6 4 % y i e l d 1 9 % y i e l d T h e p r e l i m i n a r y r e s u l t f o r t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e N - B o c a z i r i d i n e 9 5 d i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 3 . T o o u r s u r p r i s e , t h i s r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n w a s n o t s t e r e o s p e c i fi c . G o o d c h e m i c a l y i e l d s o f t h e r i n g e x p a n s i o n p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d b u t 1 0 2 a s a m i x t u r e o f c i s - a n d t r a n s - p r o d u c t s . T h e a z i r i d i n e r i n g o p e n e d r e g i o s e l e c t i v e l y a t t h e C 3 p o s i t i o n , b u t i n a d d i t i o n t o t h e e x p e c t e d c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d , t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 d w a s a l s o i s o l a t e d i n 1 9 % y i e l d , w h i c h w a s i n i t i a l l y a s s i g n e d a s t h e s t r u c t u r e s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 3 , i n w h i c h i t w a s s u s p e c t e d t h a t t h e C S - c e n t e r w a s i n v e r t e d r e l a t i v e t o t h e o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d . T h e a s s i g n m e n t o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y f o r e a c h p r o d u c t w i l l b e d i s c u s s e d l a t e r . T h i s i n t r i g u i n g o b s e r v a t i o n p i q u e d m o r e i n t e r e s t i n t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e c i s - N - B o c a z i r i d i n e s . T h e r e s u l t s o f f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n s a r e l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 2 , w h i c h i n c l u d e s t u d i e s o n t h e e f f e c t o f L e w i s a c i d , s o l v e n t , t e m p e r a t u r e a n d t h e r i n g e x p a n s i o n o f 3 - a l k y l N - B o c s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 9 5 a , w h i c h w a s a l s o c l a i m e d t o b e s t e r e o s p e c i fi c b y T o m a s i n i ? ” A s t h e d a t a l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 2 i n d i c a t e , n o n - s t e r e o s p e c i f i c r i n g e x p a n s i o n s w e r e o b s e r v e d i n a l l e x p e r i m e n t s e x c e p t t h a t i n e n t r y 4 , w h e r e a c o m p l e x m i x t u r e w a s f o r m e d . N o n e o f t h e c o n d i t i o n s c o u l d e x c l u s i v e l y g e n e r a t e e i t h e r t h e c i s - o r t r a n s - o x a z o l i d i n o n e . D i f f e r e n t L e w i s a c i d s s h o w e d d i f f e r e n t c i s / t r a n s s e l e c t i v i t i e s . F o r t h e C 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 9 5 d , c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d i s t h e m a j o r p r o d u c t w h e n t h e r e a c t i o n w a s c a t a l y z e d b y B F 3 - E t 2 0 , w h i l e t h e t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 d i s t h e m a j o r p r o d u c t w i t h C u ( O T f ) 2 a s c a t a l y s t , e x c e p t f o r t h e c a s e w h e r e a c e t o n i t r i l e w a s u s e d a s s o l v e n t ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 8 ) . P o l a r c o o r d i n a t i n g s o l v e n t s s u c h a s a c e t o n i t r i l e a n d t e t r a h y d r o f u r a n r e s u l t e d i n s l u g g i s h r e a c t i o n s ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 3 a n d 4 ) . T h e r a t i o o f c i s - t o t r a n s - i s o m e r s c o u l d b e i n c r e a s e d t o h i g h e r t h a n 4 t o 1 w i t h c o m p l e t e c o n v e r s i o n b y u s i n g t h e l e s s L e w i s a c i d i c r e a g e n t B ( O P h ) 3 ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 1 ) , a n d c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h a s l i g h t l y h i g h e r r a t i o o f t h e c i s - o x a z o l i d i n o n e w a s o b s e r v e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s r u n a t 0 ° C ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 2 ) . I n t e r e s t i n g l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n a l s o w o r k s w e l l i n t h e p r e s e n c e o f B r o n s t e d a c i d , h o w e v e r , t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y a l s o v a r i e d w i t h d i f f e r e n t a c i d s ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 2 t o 1 4 ) . 1 0 3 T a b l e 3 . 1 2 R i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e N - B o c a z i r i d i n e 9 5 a O > ( O Y O L e w i s a c i d _ O / l L N H O / I L N H A s o l v e n t , 2 5 ° C H + 5 7 4 R 3 2 C O z E t 4 4 - 9 2 h R C O z E t R C O z E t 9 5 a : R = C y 1 6 7 a : R = C y 1 6 8 a : R = C y 9 5 d : R = P h 1 6 7 d : R = P h 1 6 8 d : R = P h e n t r y R a c i d s o l v e n t y i e l d 1 6 7 ( % ) ” r a t i o 1 6 7 : 1 6 6 " 1 P h B F 3 . E t 2 0 C H Z C I Z 6 4 3 : 1 2 " R h B F 3 . E t 2 0 C H 2 C l 2 n d 4 : 1 3 " P h B F 3 . E t 2 0 C H 3 C N n d 1 6 7 d i s m a j o r 4 P h B F 3 . E t 2 0 T H F c o m p l e x m i x t u r e s 5 P h B F 3 . E t 2 0 a n i s o l e n d 2 : 1 6 P h B F 3 . E t 2 0 b e n z e n e n d 1 : 1 7 P h C u ( O T f ) 2 C H 2 0 | 2 4 0 0 . 6 : 1 8 P h C u ( O T f ) 2 C H 3 C N n d 1 . 5 : 1 9 P h C u ( O T f ) ; b e n z e n e n d 0 . 5 : 1 1 0 P h C u ( O T f ) 2 C C I 4 n d 0 . 6 : 1 1 1 P h B ( O P h ) 3 C H 2 C l 2 n d > 4 : 1 1 2 f R h T F A C H 2 0 | 2 n d 1 0 : 1 1 3 P h T f O H b e n z e n e n d 0 . 7 : 1 1 4 P h 8 % H 2 8 0 4 i n T F A C H Z C I Z n d 3 . 5 : 1 1 5 C y B F 3 . E t 2 0 C H Z C l z 1 5 0 . 5 : 1 1 6 9 C y C u ( O T f ) 2 C H 2 C I 2 6 1 2 : 1 8 U n l e s s o t h e n N i s e s p e c i fi e d , t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t 2 5 ° C f o r 4 4 t o 9 2 h . T h e l o a d i n g o f C u ( O T f ) 2 w a s 0 . 1 e q u i v a l e n t , o t h e r c a t a l y s t s l o a d i n g s w e r e a l l 0 . 5 e q u i v a l e n t . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c T h e r a t i o w a s d e t e r m i n e d b y c o m p a r i n g t h e m e t h i n e p r o t o n s i n t h e o x a z o l i d i n o n e s f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . d R e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t 0 ° C . 9 2 5 % c o n v e r s i o n . f 5 0 % c o n v e r s i o n . 9 4 0 % c o n v e r s i o n . 1 0 4 A l t h o u g h t h e r a t i o o f c i s / t r a n s p r o d u c t s c o u l d b e i n c r e a s e d t o 1 0 : 1 b y u s i n g t r i fl u o r o a c e t i c a c i d , o n l y 5 0 % c o n v e r s i o n w a s o b t a i n e d ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 2 ) . T h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n o f t h e C 3 - a l k y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 9 5 a w a s a l s o n o t s t e r e o s p e c i fi c ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 5 a n d 1 6 ) . T h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t i e s f o r t h e C B - a l k y l a z i r i d i n e 9 5 a w e r e o p p o s i t e t o t h a t o f t h e C 3 - a r y l a z i r i d i n e 9 5 d , w h e r e t h e B F a - E t Z O c a t a l y z e d r e a c t i o n r e s u l t e d i n t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 a a s t h e m a j o r p r o d u c t ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 5 ) , a n d t h e C u ( O T f ) ; c a t a l y z e d r e a c t i o n g e n e r a t e d c i s — i s o m e r 1 6 7 a a s t h e m a j o r p r o d u c t ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 6 ) . 3 . 4 . 2 S t u d y o n t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 6 5 O u r o b s e r v a t i o n s o n t h e l a c k o f s t e r e o s p e c i fi c i t y o f t h e s e r i n g e x p a n s i o n a r e q u i t e d i f f e r e n t f r o m w h a t T o m a s i n i r e p o r t e d , a n d s i n c e t h e c i s - a z i r i d i n e s t h a t t h e y u s e d a r e a l l 2 3 a m e t h y l c a r b o x y l a t e s , i t w a s d e c i d e d t o p r e p a r e t h e c o r r e s p o n d i n g m e t h y l c a r b o x y l a t e 1 6 5 a n d t e s t t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n b e f o r e w e c a n d r a w a n y d e fi n i t i v e c o n c l u s i o n s . S c h e m e 3 . 2 4 P r e p a r a t i o n o f N - B o c m e t h y l a z i r i d i n y l e s t e r 1 6 5 I ' D A M [ R A M N K 2 C O 3 _ N 1 0 e q . s t O 4 / T F A : t ‘ V N P h A M e O H , 2 5 ° C , 4 8 h a n i s o l e , 2 5 ° C P h A C O z E t P h ' I C O z M e 2 0 m i n s 0 0 2 M e 5 8 d 3 2 % y i e l d 1 6 9 6 8 % y i e l d 1 7 0 1 . 5 e q . ( B o c ) 2 0 M e O H , u l t r a s o u n d 7 0 % y i e l d O T O K P h A C O z M e 1 6 5 C o m p o u n d 1 6 5 i n T o m a s i n i ’ s r e p o r t w a s p r e p a r e d v i a t h e s y n t h e s i s o f a fi - a m i n o a c i d i n t e r m e d i a t e i n a t l e a s t 6 s t e p s . S t a r t i n g f r o m t h e r e a d i l y a v a i l a b l e a z i r i d i n e 5 8 d . 1 0 5 T h e t r a n s e s t e r i fi c a t i o n 8 1 i n m e t h a n o l w a s p e r f o r m e d u s i n g K 2 0 0 3 a s b a s e , 8 1 3 w h i c h r e s u l t e d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h 8 2 % i s o l a t e d y i e l d o f t h e m e t h y l a z i r i d i n y l - e s t e r 1 6 9 ( S c h e m e 3 . 2 4 ) . T h e u n o p t i m i z e d t r a n s f o r m a t i o n f r o m 1 6 9 t o 1 6 5 w a s c o m p l e t e d i n t w o s t e p s i n 4 9 % o v e r a l l y i e l d . T h e m e t h y l a z i r i d i n y l - c a r b o x y l a t e 1 6 5 w a s t e s t e d u s i n g t h e s a m e L e w i s a c i d c a t a l y z e d r i n g e x p a n s i o n c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e f o r 9 5 . N o t s u r p r i s i n g l y , t h e r e a c t i o n o c c u r r e d e x c l u s i v e l y a t t h e C 3 p o s i t i o n , b u t s t i l l r e s u l t e d i n a m i x t u r e o f c i s - a n d t r a n s - i s o m e r s i n r a t i o s t h a t w e r e s i m i l a r t o t h o s e o b s e r v e d f o r t h e e t h y l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e 9 5 d ( S c h e m e 3 . 2 5 ) . S c h e m e 3 . 2 5 R i n g e x p a n s i o n o f N - B o c a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s 1 6 5 a n d 9 5 d 0 O Y ° 7 < J L f t N L A , 2 5 0 c 0 N H 0 N H M I A C H 2 C l 2 + 0 0 2 R 4 4 h R h 0 0 2 R R h " c o z R 9 5 d R = E t 1 6 7 d R = E t 1 6 8 d R = E t 1 6 5 R = M e 1 6 7 e R = M e 1 6 8 e R = M e R L e w i s a c i d % Y i e l d 1 6 7 + 1 6 8 R a t i o 1 6 7 : 1 6 8 E t 0 . 5 e q . B F 3 - O E t 2 8 4 3 . 2 : 1 E t 0 . 1 e q . C u ( O T f ) 2 9 9 0 . 7 : 1 M e 0 . 5 e q . B F 3 ° O E t 2 7 5 2 . 1 : 1 M e 0 . 1 e q . C u ( O T f ) 2 8 5 0 . 5 : 1 3 . 4 . 3 M e c h a n i s t i c s t u d y o n t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n T h e f a c t t h a t a l l o f t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n s g a v e a m i x t u r e o f c i s - a n d t r a n s - o x a z o l i d i n o n e s m u s t b e a c c o u n t e d f o r i n a n y m e c h a n i s t i c p r o p o s a l a n d t w o r e a s o n a b l e p o s s i b i l i t i e s a r e s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 6 f o r a z i r i d i n e 9 5 d . 1 0 6 0 o j < L A C 0 2 E t _ C O z E t R h 1 6 7 d R h a z a ‘ 6 c 6 o d n t - 1 _ 1 7 1 S c h e m e 3 . 2 6 P r o p o s e d m e c h a n i s m s f o r t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e a z i r i d i n e 9 5 d — — e p i m e r i z a t i o n p a t h w a y l O Y ® Q ) L J U L N H _ . O N H S N i ‘ < $ N _ > O 7 y ; ‘ L . A H P h N . 1 R h ’ ‘ C O Z E t — - _ H 7 _ 9 5 d p a t h w a y H 0 Y 0 ( 6 k 0 2 S N 1 9 3 N a L . A : ( “ fi r m — ” R h C O z E t H . . ; § _ § . 1 H R h C O E t ' 1 7 2 Z J l _ H a _ J O L 6 k A W L A . o P f i H C O Z E t P h ' f B — Q H C O E t _ H 1 7 3 2 . . A c c o r d i n g t o p a t h w a y I i n S c h e m e 3 . 2 6 , t h e r i n g e x p a n s i o n o c c u r s w i t h t h e r e t e n t i o n o f c o n fi g u r a t i o n a t t h e b e n z y l i c c a r b o n i n t h e i n t e r m e d i a t e 1 7 1 v i a a c o n c e r t e d S N i m e c h a n i s m t o g i v e t h e c i s - s u b s t i t u t e d o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d , w h i c h i s t h e m e c h a n i s m T o m a s i n i p r o p o s e d . 2 3 m T h e f o r m a t i o n o f t h e t r a n s - i s o m e r a n t - 1 6 8 d m a y b e e x p l a i n e d b y t h e e p i m e r i z a t i o n a t t h e C 2 c a r b o n b e a r i n g t h e e s t e r g r o u p u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n . P a t h w a y l l p r o c e e d s v i a a 8 N 1 m e c h a n i s m i n v o l v i n g t h e f o r m a t i o n o f a n i n t e r m e d i a t e b e n z y l i c c a t i o n 1 7 2 , w h i c h c a n r e s u l t i n t h e c i s - i s o m e r 1 6 7 d t h r o u g h i n t r a m o l e c u l a r n u c l e o p h i l i c a t t a c k b y t h e o x y g e n o f t h e c a r b o n y l g r o u p . T h e i n t e r m e d i a t e 1 7 2 c a n a l s o r o t a t e a l o n g t h e C 2 - C 3 b o n d t o a s t e r i c l e s s h i n d e r e d i n t e r m e d i a t e 1 7 3 , w h i c h f o l l o w e d b y t h e s a m e i n t r a m o l e c u l a r a t t a c k b y t h e o x y g e n a f f o r d s t h e t r a n s - i s o m e r 1 6 8 d . T h e s e t w o p a t h w a y s c a n b e d i s t i n g u i s h e d s i n c e t h e y w o u l d l e a d t o d i f f e r e n t e n a n t i o m e r s o f t r a n s - i s o m e r 1 6 8 d . 1 0 7 S c h e m e 3 . 2 7 L e w i s a c i d m e d i a t e d i s o m e r i z a t i o n o f t h e c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 - - - - - - - - - - - - - - - J O L o 5 o : O N H 0 . 5 e q . B F 3 ° E t 2 0 _ O J L N H E Q / I L N H E C H Z C I Z , 2 5 ° C , 4 4 h ' H 5 \ — ( 5 P h C O Z R P h 0 0 2 R 5 R h ‘ C O Z R : 1 6 7 d : R = E t 1 6 7 d : R = E t - 1 . 6 6 d : - R ; l a t " 1 6 7 e : R = M e 1 5 7 9 3 R = M e 1 6 8 6 : R = M e r e c o v e r e d n o t o b s e r v e d T o t e s t f o r t h e e p i m e r i z a t i o n o f 1 6 7 , c i s - i s o m e r s o f 1 6 7 d a n d 1 6 7 e w e r e t r e a t e d w i t h L e w i s a c i d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s d e v e l o p e d f o r t h e r i n g e x p a n s i o n o f a z i r i d i n e d e s c r i b e d a b o v e , b u t t h e g e n e r a t i o n o f e i t h e r t h e t r a n s - i s o m e r 1 6 8 d o r 1 6 8 e w a s n o t o b s e r v e d ( S c h e m e 3 . 2 7 ) , w h i c h e x c l u d e s t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 w a s g e n e r a t e d b y e p i m e r i z a t i o n o f c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 . T h u s t h e c o m p o u n d 1 6 8 d o r 1 6 8 9 m u s t b e g e n e r a t e d d u r i n g t h e r i n g e x p a n s i o n p r o c e s s . T a b l e 3 . 1 3 B a s e m e d i a t e d i s o m e r i z a t i o n o f t h e c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d O O O o / l L N H i s o m e r i z a t i o n > o ) L N H O / I L N H P h H C O Z E t t h ' C O Z E t t h ' c O z H 1 6 7 d a n t - 1 6 8 d 1 7 4 e n t r y c o n d i t i o n r e s u l t 1 D B U , C H 2 C l 2 , 2 5 ° C , 3 d 1 6 7 d : e n t - 1 6 8 d = 1 : 3 D B U , C H ; C I 2 , r e fl u x , 1 h 1 6 7 d : e n t - 1 6 8 d = 1 : 3 K O H , E t O H , r e fl u x , 3 h 1 7 4 e x c l u s i v e l y K 2 C 0 3 , T H F / E t O H , 2 5 ° C , 1 h t h e n r e fl u x 1 h C s C O a , E t O H , 2 5 ° C , 2 4 h c o m p l e x m i x t u r e s 1 6 7 d : e n t - 1 6 8 d : 1 7 4 = 1 : 0 . 4 : 0 . 6 T h e i s o m e r i z a t i o n o f 1 6 7 d u n d e r t h e b a s i c c o n d i t i o n w a s a l s o i n v e s t i g a t e d , a n d t h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 3 . A m o n g s t t h e b a s e s t h a t w e t r i e d , D B U B z a g a v e t h e t h e r m a l l y m o r e s t a b l e t r a n s - p r o d u c t a n t - 1 6 8 d a s t h e m a j o r p r o d u c t , b u t i n c o m p l e t e 1 0 8 H m ' c w a s u s e d , o n l y t h e a c i d 1 7 4 w a s c o n v e r s i o n w a s a l w a y s o b s e r v e d . W h e n K O i s o l a t e d , w h i c h w a s a s s u m e d t o b e t h e h y d r o l y z e d p r o d u c t o f t h e e s t e r a n t - 1 6 8 d . I n o r d e r t o g e t t h e c o m p l e t e i s o m e r i z a t i o n f r o m c o m p o u n d s 1 6 7 d t o 1 6 8 d / e n t - 1 6 8 d , i t w a s d e c i d e d t o u s e t h e K O H - f o r t h e i s o m e r i z a t i o n , b e c a u s e t h e a c i d 1 7 4 c o u l d b e c o n v e r t e d t o o x a z o l i d i n o n e e n t — 1 6 8 d t h r o u g h a s i m p l e e s t e r i fi c a t i o n p r o c e s s a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 8 , i n w h i c h t h e a c i d 1 7 4 w a s t r e a t e d w i t h t h i o n y l c h l o r i d e f o l l o w e d b y e s t e r i f i c a t i o n w i t h e t h a n o l . I n a d d i t i o n , t h e u s e o f K O H a s b a s e l e a d s t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d a v o i d s c o n t a m i n a t i o n w i t h c i s - 1 6 7 d , w h i c h m a y b e p r e s e n t w i t h t h e u s e o f o t h e r b a s e s s u c h a s D B U . S c h e m e 3 . 2 8 T r a n s f o r m a t i o n f r o m 1 6 7 d t o a n t - 1 6 8 d i t i t _ , 0 N H K O H 0 N H _ 1 “ ) 3 2 k r e fl u x , 2 ' 1 P h i - 1 ' 1 ) S O C I Z , b e n z e n e P “ C O Z E t 4 0 0 2 H r e fl u x , 1 h o o 2 3 1 5 : “ 9 4 2 2 ) E t O H , o 0 c > l / Y B F a o E t z o [ a ] o - - - C H 2 0 | 2 , 2 4 h ( N : 2 5 ° C , 4 4 h + 8 1 % y i e l d P h 3 2 C O 2 E t O C ‘ ; f r o m 1 6 7 d ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d ) L J L ( > 9 9 % e e ) ' R h 5 3 2 ' C O Z E t P h ' ) 3 @ 0 2 5 , “ W P e n t - 1 6 8 d [ 3 1 2 3 0 = - 7 0 . 3 [ 3 1 2 3 0 = + 7 0 . 5 T h e o p t i c a l l y p u r e ( 2 R , 3 R ) - N - B o c a z i r i d i n e 9 5 d ( > 9 9 % e e ) w a s u s e d i n t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n t o d e t e r m i n e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f e a c h o x a z o l i d i n o n e s . A s t h e v a l u e o f t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f t h e t h r e e o x a z o l i d i n o n e s i n d i c a t e d , t h e e p i m e r i z a t i o n p r o d u c t 1 6 8 d i s t h e e n a n t i o m e r o f t h e t r a n s - 1 6 8 d t h a t w a s o r i g i n a l l y i s o l a t e d f r o m t h e r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n ( + 7 0 . 5 v s . — 7 0 . 8 ) . T h u s , i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e a z i r i d i n e 9 5 d p r o c e e d s m a i n l y b y a n 8 N 1 m e c h a n i s m a n d t h a t t h e t r a n s - i s o m e r 1 6 8 d r e s u l t e d f r o m 0 2 - 0 3 b o n d r o t a t i o n ( S c h e m e 3 . 2 6 ) f r o m t h e 1 0 9 z w i t t e r i o n 1 7 2 t o g i v e i n t e r m e d i a t e 1 7 3 . S c h e m e 3 . 2 9 L e c t k a ’ s r i n g e x p a n s i o n O Y P h 1 0 m o l % 1 1 T f C U ( O ) 2 N / O 2 ; \ _ l , ’ R h 2 1 7 5 1 7 6 P h T h e r e i s e v i d e n c e i n t h e l i t e r a t u r e t o s u p p o r t b o t h 8 N 1 a n d S N i m e c h a n i s m s i n t h e r i n g e x p a n s i o n o f N - a c y l a z i r i d i n e s ? “ L e c t k a a n d c o w o r k e r s h a v e f o u n d t h a t t h e r i n g e x p a n s i o n o f t h e N - b e n z o y l a z i r i d i n e 1 7 5 g i v e s o x a z o l i d i n e 1 7 6 w i t h c o m p l e t e r e t e n t i o n o f t h e c o n fi g u r a t i o n a n d h e p r o p o s e d t h a t t h i s o c c u r s v i a a n 8 N 1 m e c h a n i s m i n w h i c h t h e c a r b o c a t i o n u n d e r g o e s c l o s u r e f a s t e r t h a n b o n d r o t a t i o n ( S c h e m e 3 . 2 9 ) . T h e d i f f e r e n c e i n t h e p r e s e n t c a s e w i t h t h e c i s - a z i r i d i n e 9 5 d m a y b e a t t r i b u t e d t o t h e e c l i p s i n g i n t e r a c t i o n o f t h e p h e n y l a n d e s t e r g r o u p s i n t h e z w i t t e r i o n 1 7 2 ( S c h e m e 3 . 2 6 ) , w h i c h l e a d s t o b o n d r o t a t i o n , a n d t h u s t h e s e l e c t i v e f o r m a t i o n o f t h e t r a n s - o x a z o l i d i n o n e i s j u s t a c o n s e q u e n c e o f t h e f a c t t h a t t h e i n t e r m e d i a t e z w i t t e r i o n 1 7 3 i s a m o r e s t a b l e c o n f o r m a t i o n . T h e r e s u l t s o f t h e C 3 - a l k y l a z i r i d i n e 9 5 a w h i c h a l s o g i v e s a m i x t u r e o f c i s a n d t r a n s i s o m e r s ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 5 , 1 6 ) a r e a l s o s u p p o r t e d b y t h i s 8 N 1 m e c h a n i s m , w h i c h i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n o f t h e t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 a v i a a z w i t t e r i o n s t h a t h a s a s e c o n d a r y c a r b o c a t i o n . 3 . 4 . 4 S y n t h e s i s o f i m i d a z o l i n e s v i a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s l m i d a z o l i n e s a r e u s e f u l i n o r g a n i c s y n t h e s i s a s s y n t h e t i c i n t e r m e d i a t e s , o r a s c h i r a l a u x i l i a r i e s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , 8 3 h o w e v e r , t h e p r e p a r a t i o n o f t h e s t e r e o - d e fi n e d i m i d a z o l i n e s h a s b e e n r a r e l y r e p o r t e d a n d g e n e r a l l y t h e y a r e p r e p a r e d f r o m e n a n t i o - p u r e 1 , 2 - d i a m i n e s . 8 4 R e c e n t l y , i t w a s r e p o r t e d t h a t a z i r i d i n e s c o u l d b e u s e d a s m a s k e d 1 , 3 - d i p o l e i n t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n s w i t h d i p o l a r o p h i l e s 1 1 0 s u c h a s n i t r i l e s , w h i c h w i l l g e n e r a t e a fi v e — m e m b e r e d n i t r o g e n c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e ( S c h e m e 3 . 3 0 ) . R a c e m i c i m i d a z o l i n e s w e r e o b t a i n e d i n m o d e r a t e t o h i g h y i e l d s . “ 8 5 S e v e r a l L e w i s a c i d s s u c h a s C u ( O T f ) 2 , S c ( O T f ) 3 a n d B F g - E t z o w e r e f o u n d t o b e e f f e c t i v e f o r t h i s [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n . A p r o p o s e d s t e p w i s e a d d i t i o n m e c h a n i s m i s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 0 . T h e a u t h o r c l a i m e d t h a t p a t h w a y l l i n v o l v i n g t h e f o r m a t i o n o f t h e s t a b i l i z e d z w i t t e r i o n 1 8 1 w a s u n l i k e l y , s i n c e R - ( - ) - 1 7 7 ( > 9 0 % e e ) g a v e n o n - r a c e m i c p r o d u c t 1 7 8 ( [ 6 1 ] 2 0 - 1 0 . 2 , c 0 . 3 8 ) . 8 5 b F o r t h e r e a c t i o n s r e p o r t e d u p t o d a t e , o n l y m o n o s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s o r a z i r i d i n e s c o n t a i n e d i n a f u s e d r i n g s y s t e m w e r e s t u d i e d . S c h e m e 3 . 3 0 [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 7 7 w i t h n i t r i l e s a n d t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m i s i N 2 5 m o l % S c ( O T f ) 3 N / N / T s 2 3 + R C N o * 7 A r . s o l v e n t - f r e e , 2 5 C , a l r ) _ _ / 5 e q u w A r " 7 R = a l k y l , a r y l 1 7 8 5 1 - 9 4 % y i e l d P r o p o s e d m e c h a n i s m : _ T _ T 5 9 T S \ @ , S c o r ” W e , 5 S C ( O T f ) 3 C N ( 0 3 _ . 6 N ) l S c ( O T f ) 3 A r / L _ \ p a t h w a y l A r / Q 7 9 A r N ‘ T s 1 7 7 . E E — — R 1 1 0 R p a t h w a y I I - N / / ‘ \ e j : k 6 N ’ S C ( O T f ) 3 _ — — > N ’ N / T s A r / \ / ‘ s r H A — 1 3 1 — r 1 7 8 O u r p r e l i m i n a r y s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t u s i n g d i - s u b s t i t u t e d o p t i c a l l y p u r e a z i r i d i n e s , f r o m w h i c h i t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e o p t i c a l l y p u r e C Z , C 4 , C 5 t r i - s u b s t i t u t e d i m i d a z o l i n e s c o u l d b e s y n t h e s i z e d v i a t h i s [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n w i t h n i t r i l e s . 1 1 1 A c c o r d i n g t o t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 0 , t h e 2 . 3 - c i s - d i s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s 3 6 d a n d 9 8 d ( T a b l e 3 . 1 4 ) m a y b e e x p e c t e d t o b e a t t a c k e d b y t h e n i t r i l e o n t h e b e n z y l i c p o s i t i o n t o g e n e r a t e a n i n t e r m e d i a t e s i m i l a r t o i n t e r m e d i a t e 1 8 0 , w h i c h u p o n t h e i n t r a m o l e c u l a r r i n g c l o s u r e b y n i t r o g e n w i l l f u r n i s h t h e i m i d a z o l i n e s y n t h e s i s . T a b l e 3 . 1 4 T h e i m i d a z o l i n e s y n t h e s i s v i a a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f a z i r i d i n e s a 1 * N R h ’ ‘ c o z l E t L . A , M e C N M e , 2 H N ’ R M e A - R + N N + u n i d e n t i fi e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t P h ‘ c o z a R h C O z E t 3 6 d R = B h 1 8 2 a R = B h 1 8 3 a R = B h 1 8 4 9 8 d R = T s 1 8 2 b R = T s 1 8 3 b R = T s e n t r y R L e w i s a c i d c o n d i t i o n 1 : 3 / 9 | 3 ; r e s u l t ” 1 B h 1 e q . B F 3 . E t 2 0 2 5 ° C , 4 8 h . 2 : 1 3 0 % c o n v . ( 1 8 2 a , J = 4 . 0 H z ) o _ 1 8 3 a : 1 8 4 = 1 : 0 . 5 2 B h 1 e q . S c ( O T f ) 3 6 5 C , 6 h 0 . 1 ( 1 8 3 a , J = 7 . 2 H z ) 3 B h 1 e q . C u ( O T f ) 2 6 5 ° C , 6 h n d 0 % c o n v . 4 T 5 1 e q . B F 3 . E t 2 0 2 5 ° C , 2 4 h 1 : 0 . 2 2 7 3 % y i e l d 5 T 5 0 . 3 e q . S c ( O T f ) 3 2 5 ° C , 2 4 h 4 : 1 4 5 % c o n v . 6 T s 1 e q . S c ( O T f ) 3 2 5 ° C , 2 4 h 1 : 0 . 2 6 8 9 % y i e l d 7 T s 1 e q . C u ( O T f ) 2 6 5 ° C , 3 h 1 : 0 . 2 7 7 3 % y i e l d ‘ 3 M e C N w a s u s e d a s s o l v e n t . b T h e p r o d u c t s 1 8 2 a n d 1 8 3 c o u l d n ’ t b e s e p a r a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T h e y i e l d w a s t h e o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f 1 8 2 a n d 1 8 3 . A s t h e d a t a l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 4 r e v e a l , t h e [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n w i t h a c e t o n i t r i l e t o o k p l a c e e v e n f o r t h e n o n a c t i v a t e d a z i r i d i n e 3 6 d t o g i v e a m i x t u r e o f c i s - a n d t r a n s - i m i d a z o l i n e s i n f a v o r o f t h e t r a n s - i m i d a z o l i n e 1 8 2 a l b e i t w i t h i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . T h e c i s - i m i d a z o l i n e a n d t h e t r a n s - i m i d a z o l i n e w e r e a s s i g n e d a c c o r d i n g t o t h e c o u p l i n g c o n s t a n t s o f t h e v i c i n a l r i n g p r o t o n s a n d c o m p a r i n g t h e m w i t h t h o s e f o r t h e c i s - 1 1 2 J L ) L ) \ N ’ T s o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d a n d t h e t r a n s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 8 d ( F i g u r e 3 . 3 ) . T h e c i s - a n d t h e t r a n s - i s o m e r s c o u l d n o t b e s e p a r a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 1 ) . N o C 2 r e g i o i s o m e r w a s o b s e r v e d . A s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f L e w i s a c i d w a s r e q u i r e d t o o b t a i n a c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h a z i r i d i n e 9 8 d ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 5 v s . e n t r y 6 ) . T h e f a c i l i t y o f t h i s [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n i s v e r y d e p e n d e n t o n t h e d i f f e r e n t L e w i s a c i d . W i t h n o n - a c t i v a t e d a z i r i d i n e 3 6 d , t h e C u ( O T f ) 2 c a t a l y z e d r e a c t i o n d i d n o t w o r k e v e n a t h i g h e r t e m p e r a t u r e ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 3 ) , b u t t h e S c ( O T f ) 3 c a t a l y z e d r e a c t i o n r e s u l t e d i n a n u n i d e n t i fi e d r i n g - o p e n e d p r o d u c t a l o n g w i t h o n l y o n e i s o m e r o f t h e i m i d a z o l i n e , w h i c h w a s a s s i g n e d a s t h e c i s - i m i d a z o l i n e 1 8 3 a b a s e d o n i t s c o u p l i n g c o n s t a n t ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 2 ) . C o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b t a i n e d a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e f o r t h e a c t i v a t e d N - t o s y l a z i r i d i n e 9 8 d , w h i c h g a v e t h e t r a n s - a n d c i s - p r o d u c t s t h a t w e r e i s o l a t e d a s a 4 : 1 m i x t u r e i n 7 3 % o v e r a l l y i e l d ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 4 ) . T h e t w o i s o m e r s c o u l d b e s e p a r a t e d b y H P L C . C u ( O T f ) 2 c o u l d e f f e c t c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 9 8 d b u t o n l y i f t h e t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o 6 5 ° C ( T a b l e 3 . 1 4 , e n t r y 7 ) . F i g u r e 3 . 3 C o u p l i n g c o n s t a n t s o f o x a z o l i d i n o n e s a n d i m i d a z o l i n e s o 0 C H 3 C H 3 o N ’ H o N ’ H N H H H P h C O z E t P h “ c o z a P h C O z E t P h ‘ c o z a 1 6 7 d 1 6 8 d 1 8 3 b 1 8 2 b J = 9 . 1 H z J = 5 . 0 H z J = 1 1 . 0 H z J = 5 . 6 H z \ > _ z 3 . 4 T h i s L e w i s a c i d c a t a l y z e d [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n c o u l d a l s o b e a p p l i e d t o o t h e r n i t r i l e s a n d a z i r i d i n e s a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 1 . l s o b u t y r o n i t r i l e a f f o r d e d a 9 4 % i s o l a t e d y i e l d o f a 2 : 1 m i x t u r e o f i m i d a z o l i n e s 1 8 2 C a n d 1 8 3 C i n f a v o r o f t h e t h e r m o d y n a m i c a l l y m o r e s t a b l e t r a n s - i m i d a z o l i n e 1 8 2 c . T h e e n a n t i o p u r e t r i - s u b s t i t u t e d ( 2 R , 3 R ) - N - t o s y l a z i r i d i n e 1 1 5 c w o r k e d e v e n b e t t e r t h a n t h e d i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e s , 1 0 0 % o v e r a l l y i e l d w a s 1 1 3 o b t a i n e d f o r t h e t w o s e p a r a t e d i s o m e r s . T h e r e g i o c h e m i s t r y o f t h e p r o d u c t s 1 8 2 d a n d 1 8 3 d w e r e d e t e r m i n e d t o b e C 2 r i n g o p e n i n g i s o m e r s b a s e d o n t h e c o r r e s p o n d i n g N O E s t u d i e s ( F i g u r e 3 . 4 ) . T h e i s o l a t e d c i s - i m i d a z o l i n e 1 8 3 d w a s a c o l o r l e s s c r y s t a l a n d i t s r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y a n d i t s r e g i o c h e m i s t r y w a s d e t e r m i n e d b y X - r a y a n a l y s i s a s s h o w n i n F i g u r e 3 . 5 . F o r a l l t h e r e a c t i o n s t h a t w e t e s t e d s o f a r , n o n e o f t h e C 2 - r i n g o p e n e d r e g i o - i s o m e r w a s o b s e r v e d . S c h e m e 3 . 3 1 P r e p a r a t i o n o f o t h e r i m i d a z o l i n e s T - T I I S B F 3 E t z o / N / T S / N / T S o 4 N N A “ — » H + H R h c o z a P h 0 0 2 a R h C O z E t 9 8 d 1 8 2 C 1 8 3 C 9 4 % y i e l d ( 1 8 2 c : 1 8 3 C = 2 : 1 ) M e M e T . I s B F 3 E t 2 0 A N / T S N J \ N ’ T S N M e 2 5 ° C , 2 4 h A M e C N 5 - - ' M e + > — < - ' ' M e R h C O z E t P h 0 0 2 E t P h c o z a 1 1 5 c 1 8 2 d 1 8 3 d 8 3 % y i e l d 1 7 % y i e l d F i g u r e 3 . 4 N O E s t u d i e s o f c o m p o u n d s 1 8 2 d a n d 1 8 3 d . b H H H " " " " P h " ” " 1 t ' I H s ’ C H P “ E t Z O C C L ) N o e H E t 2 0 C L ) N O E N O E N O E 1 1 4 3 < 3 _ 9 \ N . C , | u O T M z s e E t 5 ” H h P . F _ F e R . N I C l l 1 8 5 2 3 / R C N . C P h a N . . H T R h A ” R h s 1 z ( ' N l 1 T v P . N 2 S 5 s s a \ ‘ 0 n h M 0 w e 2 B a y fi 3 l , B F 3 / u c t ’ e " ' C M O e z E t y H “ e a 5 . C 2 o B M / ‘ 0 R e T 2 S 8 / M 0 R i N 0 0 B e 0 _ _ ( 3 V N 3 ' e « \ < T H r . P h ( . s ‘ l . , . n I F $ K 3 N 3 6 1 8 P a t h w a l — ’ . P . _ 1 _ T S z E t F 3 B e \ N C C M ° 7 “ 1 . 1 8 e O / R _ ’ _ _ 3 < 9 \ - - N 0 / ' 0 F g — e 3 R r N I i / P h H ’ l H P h H $ ' K F — ? l R k 3 — F ° . ° . C N . 3 O N < / . T . 0 . 0 2 2 M 2 / . e S M T E 2 ) H > R N h s t a R _ \ - 8 3 e 1 N ’ o “ c W T z s r s t \ . 3 : é 1 ‘ N S P h T M 2 e E t _ _ F i g u r e 3 . 5 T h e X - r a y s t r u c t u r e o f 1 8 3 d . ( I , ( 3 ) 0 1 2 “ ‘ ” N W c u e ) ‘ . . C ( 2 8 ) . . 1 1 2 ” C M : 7 ) v , _ . . ‘ v 1 ' ; ’ $ 1 1 9 ) 0 1 6 ’ 1 ‘ ‘ . 1 , C ( 2 3 ) i i i ( 3 3 . ” ( 8 ) 0 1 2 0 ’ . c m . ' I “ ; ( 1 2 ) S c h e m e 3 . 3 2 P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f c i s - a n d t r a n s - i m i d a z o l i n e s 1 T o e x p l a i n t h e f o r m a t i o n o f b o t h t r a n s — a n d t h e c i s - i m i d a z o l i n e s i n t h i s r e a c t i o n , w e p r o p o s e d t h e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 2 . P a t h w a y l l i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n o f 1 1 5 z w i t t e r i o n 1 8 6 a n d c a n e x p l a i n t h e o b s e r v a t i o n o f t h e c i s - i m i d a z o l i n e 1 8 3 t h r o u g h t h e i n t e r m e d i a t e t h a t i s f o r m e d v i a t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f t h e n i t r i l e t o t h e z w i t t e r i o n 1 8 7 , w h i c h r e s u l t s f r o m r o t a t i o n a b o u t t h e C 2 - C S b o n d i n z w i t t e r i o n 1 8 6 . P a t h w a y I c a n o n l y g e n e r a t e t h e t r a n s - i m i d a z o l i n e 1 8 2 v i a t h e i n t e r m e d i a t e 1 8 5 , w h i c h c a n a f f o r d t h e p r o d u c t 1 8 2 t h r o u g h a r i n g c l o s i n g p r o c e s s , i t c a n b e g e n e r a t e d f r o m e i t h e r p a t h w a y l o r p a t h w a y I l . S i n c e a m i x t u r e o f c i s a n d t r a n s p r o d u c t s a r e a l w a y s o b s e r v e d f r o m t h e s e c y c l o a d d i t i o n s , i t ’ s c l e a r t h a t t h e p a t h w a y | | m u s t b e i n v o l v e d t o s o m e e x t e n d a l t h o u g h i t i s n o t c l e a r i f t h i s i s t h e e x c l u s i v e p a t h w a y . C o n s i d e r i n g t h e s t e p w i s e m e c h a n i s m o f t h i s i m i d a z o l i n e f o r m a t i o n ( S c h e m e 3 . 3 2 ) , w e b e c a m e c u r i o u s a b o u t t h e p o s s i b i l i t y f o r a o n e - p o t s y n t h e s i s o f i m i d a z o l i n e a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 3 . 3 3 . I n t h e p r o p o s e d a z i r i d i n a t i o n m e c h a n i s m ( S c h e m e 2 . 1 1 ) , t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d s t e r e o s e l e c t i v e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f E D A 1 3 t o t h e i m i n e g e n e r a t e s i n t e r m e d i a t e 1 9 0 fi r s t , w h i c h c a n a f f o r d a n a z i r i d i n e v i a a C - C b o n d r o t a t i o n a n d f o l l o w e d b y i n t r a m o l e c u l a r r i n g c l o s u r e . T h e s a m e i n t e r m e d i a t e 1 9 0 c o u l d a l s o p o s s i b l y s u f f e r a n i n t e r m o l e c u l a r a t t a c k b y a n u c l e o p h i l e t o g e n e r a t e i n t e r m e d i a t e 1 9 1 t h a t c o u l d r e s u l t i n i m i d a z o l i n e f o r m a t i o n . A l t h o u g h t h e i n t r a m o l e c u l a r p r o c e s s w o u l d b e e x p e c t e d t o b e m u c h f a s t e r t h a n t h e i n t e r m o l e c u l a r p r o c e s s , i f t h e n u c l e o p h i l e i s u s e d a s s o l v e n t , i t m a y b e p o s s i b l e f o r t h e i n t e r m o l e c u l a r n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n ( p a t h w a y 8 ) t o o v e r c o m e t h e i n t r a m o l e c u l a r a z i r i d i n e r i n g f o r m a t i o n ( p a t h w a y A ) . A s t h e r e s u l t s i n S c h e m e 3 . 3 1 s h o w n , t h e r i n g c l o s u r e p r o c e s s A w a s m u c h m o r e f a c i l e t h a n t h e i n t e r m o l e c u l a r n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n a n d t h e o n l y i s o l a b l e p r o d u c t w a s a z i r i d i n e 1 8 9 d . N o i m i d a z o l i n e s w e r e o b s e r v e d , e v e n w h e n t h e e l e c t r o n - r i c h N , N ’ - d i m e t h y l c y a n o a m i n e w a s u s e d a s s o l v e n t . T h e i m i n e 1 8 8 d w a s a l s o t e s t e d s i n c e i t i s m o r e r e a c t i v e t h a n i m i n e 3 5 d i n t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n , w h i c h w i l l b e d i s c u s s e d i n t h e n e x t c h a p t e r . 1 1 6 S c h e m e 3 . 3 3 A t t e m p t e d i m i d a z o l i n e f o r m a t i o n s t a r t i n g f r o m i m i n e s M I R 0 i 1 P R - V - ) I + H ‘ r K l L O E t + P h C N D o g g y / : 5 2 ; £ 3 ; t h 4 N _ \ P h ( s o l v e n t ) ' ’ ( . o - . , N 2 P h C O z E t 1 8 8 d R — M E D A M L . A “ fi fi / n o t o b s e r v e d H 1 8 9 d R = M E D A M A P h H 8 0 % y i e l d _ _ _ R i n g E t O Z C ( N 2 6 9 L . A * ~ \ e , R C W L 8 0 — N N a ) " H , : P h - 5 " " " R ’ h ’ " " " 3 H ‘ 5 N u c l e o p h i l i c ( m o f } ! : . , , a d d i t i o n R : H i _ 1 9 0 N _ 9 x . ) ; R h 0 0 2 a ; I I I P “ j ; n o t o b s e r v e d : P h — 1 9 1 : ' " " \ " N " / ' " " " ‘ . M e z N C N ( s o l v e n t ) B h : l ’ 3 “ | - ) x ' N I + E D A 1 0 m o l % ( R ) - V A R 0 L - § N + e n a m i n e s : B h ‘ N \ N 5 P h / ' c a t a l y s t , 2 5 ° C , 2 4 h ' M A : H 5 3 5 d 1 3 P “ 3 6 d C 0 2 3 5 P “ 0 0 2 5 ‘ ; 4 8 % “ 3 % i . - 9 9 _ t _ q t 2 § 9 m 9 4 - : 3 . 5 . D i a s t e r e o s e l e c t i v e a l d o l r e a c t i o n v i a a z i r i d i n e e n o l a t e s A s w a s b r i e fl y m e n t i o n e d i n t h e s e c t i o n 3 . 1 . 4 , t h e a l k y l a t i o n o f c i s - a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s o c c u r s i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d a n d r e s u l t s i n t h e e x c l u s i v e f o r m a t i o n o f a t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r w i t h c o m p l e t e r e t e n t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e C Z p o s i t i o n ( S c h e m e 3 . 3 4 ) . 2 6 T h i s a l k y l a t i o n r e a c t i o n h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d i n t h e e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f t h e l e u k o i n t e g r i n L F A - 1 a n t a g o n i s t B l R T - 3 7 7 4 3 w h e r e t h i s a l k y l a t i o n s t e p w a s e m p l o y e d f o r t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e t e t r a s u b s t i t u t e d a - a m i n o a c i d u n i t ( S c h e m e 1 . 1 5 ) . T h e s t e r e o c h e m i c a l r e t e n t i o n o f t h i s a l k y l a t i o n r e a c t i o n w a s f o u n d t o b e g e n e r a l f o r m a n y o t h e r c i s - a z i r i d i n e s a s l o n g a s t h e y h a v e a b u l k y N - b e n z h y d r y l o r b e n z h y d r y l d e r i v e d g r o u p s ( S c h e m e 2 . 1 6 a n d S c h e m e 3 . 5 ) . T h e r a t i o n a l e f o r t h e r e t e n t i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y i s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 3 . 3 4 . 1 1 7 N N E S c h e m e 3 . 3 4 R a t i o n a l e f o r t h e r e t e n t i o n i n t h e C Z - a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f a z i r i d i n e s A r A r A r A r T 1 ) L D A T A 2 E A R 3 2 C O z E t ) R 3 2 C O z E t s i n g l e d i a s t e r e o m e r I l l - l _ A r A r — ( 3 H L D A A r — ( A r a L - / E ( f a " ° ' e d ) A ’ I N . 2 — ’ 2 A r _ < A " . . ” o n ' . N R ( 7 _ , ‘ \ O E t ‘ E 1 9 2 . - ( n o t f a v o r e d ) u n l i k e l y e n o l a t e T h e e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t t h e C Z — s t e r e o r e t e n t i o n i s t h e r e s u l t o f a c o n fi g u r a t i o n a l l y s t a b l e p y r a m i d a l i z e d e n o l a t e 1 9 2 t h a t r e a c t s w i t h t h e e l e c t r o p h i l e w i t h r e t e n t i o n o f c o n fi g u r a t i o n f m ' 2 6 T h e O - e n o l a t e t h a t m a y g i v e r i s e t o t h e i n v e r s i o n p r o d u c t i s t h o u g h t t o b e u n f a v o r a b l e d u e t o t h e s t r a i n o f t h e p l a n a r s p 2 c a r b o n o n t h e t h r e e - m e m b e r e d r i n g s t r u c t u r e ( S c h e m e 3 . 3 4 ) . T h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y i s e l e c t r o p h i l e d e p e n d a n t . T h e R g r o u p i n e n o l a t e 1 9 2 i s e x p e c t e d t o s t r o n g l y d i s f a v o r a l k y l a t i o n w i t h i n v e r s i o n b y s t e r i c a l l y b l o c k i n g t h e a p p r o a c h o f t h e e l e c t r o p h i l e f r o m t h e r e a r s i d e s y n - t o t h e R g r o u p . T h i s r a t i o n a l e i s c o n s i s t e n t w i t h t h e o b s e r v a t i o n t h a t a l l c i s - a z i r i d i n e s g i v e p r o d u c t s w i t h e x c l u s i v e r e t e n t i o n o f c o n fi g u r a t i o n . I t t h u s c a n b e i m a g i n e d t h a t a s m a l l e r e l e c t r o p h i l e s u c h a s H “ w o u l d b e l e s s s e l e c t i v e i n i t s a p p r o a c h t o t h e e n o l a t e 1 9 2 a n d w o u l d g i v e a g r e a t e r p r o p o r t i o n o f t h e i n v e r s i o n p r o d u c t t h a n f o r t h e M e l . I n t h e s t u d y o f t h i s a l k y l a t i o n r e a c t i o n o f t h e N - B h a z i r i d i n e 3 6 , D r . P a t w a r d h a n f o u n d t h a t a l d e h y d e c o u l d a l s o s e r v e a s a n e f f i c i e n t e l e c t r o p h i l e . B u t y r a l d e h y d e w a s t e s t e d a s e l e c t r o p h i l e a n d w a s f o u n d t o g i v e a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r o m e r s a s s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 5 . E n c o u r a g e d b y t h i s r e s u l t , a n o p t i m i z a t i o n o f t h i s a l d o l r e a c t i o n v i a t h e e n o l a t e 1 9 2 1 1 8 w a s c a r r i e d o u t w i t h h o p e s t o i m p r o v e t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y , a n d i f s u c c e s s f u l , t h i s a l d o l r e a c t i o n w o u l d b e o n e o f t h e k e y s t e p s i n o u r p r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s o f O m u r a l i d e 1 9 5 o r L a c t a c y s t i n 1 9 6 8 7 ( S c h e m e 3 . 3 5 ) . T h e c o m m o n i n t e r m e d i a t e 1 9 4 i s e n v i s i o n e d t o b e s y n t h e s i z e d f r o m t h e a z i r i d i n e 1 9 3 v i a a n a l d o l r e a c t i o n w i t h i s o b u t y r a l d e h y d e t h a t o c c u r s w i t h r e t e n t i o n . S c h e m e 3 . 3 5 T h e p r e v i o u s a l d o l r e a c t i o n a n d t h e s y n t h e t i c p r o p o s a l P h P h 1 | : 1 ) 2 . e q L D A - 7 8 ° C P k fi i Q h P k fi l o h P h A C O Z E t 2 ) ) 3 e q A / l L H P h / m < C \ O / E t \ m i ’ l — N j g c g z / E : 3 6 d ! 5 3 A M 1 ) L D A fi ' Y H , N . 2 . > _ " : P ! 9 _ * 1 0 - - . - : . - ° N , . ~ \ ' ~ 0 H T B S O / Y L K C O Z E t T 8 8 0 0 o 1 9 3 1 9 5 O m u r a l i d e . L J l 5 + 1 0 N . I n ? “ \ / : \ O H O C O z H 1 9 6 ( + ) - L a c t a c y s t i n T h e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 d w a s s e l e c t e d f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e a l d o l r e a c t i o n c o n d i t i o n s s i n c e t h e s y n t h e s i s o f L a c t a c y s t i n w i l l r e q u i r e a r e m o v a b l e N - p r o t e c t i n g g r o u p a n d s i n c e N - D A M a z i r i d i n e s g i v e h i g h e r y i e l d s i n t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n t h a n N - B h a z i r i d i n e s ( S c h e m e 2 . 1 8 ) . T h e r e s u l t s o f t h i s o p t i m i z a t i o n s t u d y a r e l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 5 . 1 1 9 L D A , i - s P l F o C v H A M O Z E t C 3 8 d A 5 P L h A D 2 2 2 2 2 2 2 4 4 6 6 4 2 2 2 e n 2 5 9 1 1 1 1 1 1 t 1 3 4 6 7 8 o 1 2 3 5 " e d 4 r y f 9 " ’ f i t i v e b o o A d d n n e q e e q q . . . q . Z n 2 e q . e e e e e q q q q q . . . . . n n Z Z Z Z Z Z Z Z ( a e e n n n n n n n n 2 1 e 2 2 4 2 2 2 2 3 e q . A g O 1 1 e e q q . . M M g g C C C O T n C C C C C C B I l I z I I I I l A I r z z z f ) 2 2 2 2 2 z c z z > t ° C C i C C C C C O e o n n 2 8 7 5 t d 5 ° ° ° ° ° ° ° ° ° ° 8 8 C C C ° ° c - 2 2 2 2 2 2 - 2 2 2 ~ - 5 5 5 5 5 7 5 5 5 7 7 8 ° c i C 1 1 1 o n 4 1 h h 4 4 4 4 4 4 4 4 4 h h h h h h h h h 1 1 1 1 1 C C 1 3 h h - 1 5 ° C 3 h 3 2 : a / 2 9 F l 1 9 7 c 1 1 1 1 1 5 4 9 9 9 5 5 5 ' 0 o 0 0 0 0 0 0 0 2 v % % % % % % % % m n “ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 % 0 0 % . % % % % % 3 + P h ( 1 9 7 é 1 9 z 1 a b K H I / E j 9 1 a 9 : 5 5 / 8 A o 0 : : : 1 0 0 é 2 8 ‘ a 1 4 2 5 2 N l 2 . : : 2 . : a 0 0 3 3 : : 2 1 n : : 2 d : 2 2 : r m : d : : : : n o 2 n 0 : m 5 l p . 6 : e j : 6 x 3 5 1 1 1 : 2 5 e m 2 O c n o 9 : : 5 : : r . 2 5 6 . 3 d 7 : 5 5 . 3 : x 6 i p 1 n t 0 0 a ) ° 2 d 1 a : : 1 : 1 : n 1 1 1 : d 1 1 u c t r e s o : u d 1 T a b l e 3 . 1 5 O p t i m i z a t i o n o f t h e a l d o l r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 5 8 d a 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , T H F w a s u s e d a s s o l v e n t . L D A w a s g e n e r a t e d a t - 7 8 ° C , a n d t h e a z i r i d i n e w a s t r a n s f e r r e d t o t h e L D A s o l u t i o n a t t h a t t e m p e r a t u r e a n d k e p t f o r 1 h b e f o r e w a r m e d u p t o 2 5 ° C . b U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , t h e a d d i t i v e w a s u s e d a s t h e s o l i d . c D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n o f t h e D A M g r o u p i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e p r o d u c t s . d T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d a t — 7 8 ° C . 9 D r i e d Z n C l z w a s u s e d . f T h e Z n C I z w a s i n T H F s o l u t i o n a n d m i x e d w i t h t h e a z i r i d i n e s o l u t i o n b e f o r e i t w a s t r a n s f e r r e d t o L D A . g T h e Z n C l z w a s i n T H F s o l u t i o n a n d a d d e d t o L D A b e f o r e t h e t r a n s f e r o f t h e a z i r i d i n e s o l u t i o n . h 0 2 0 w a s 1 2 0 u s e d a s t h e e l e c t r o p h i l e . i 2 e q u i v K O t — B u w a s u s e d . I T h e M g B r z w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m M g a n d 1 , 2 - d i b r o m o e t h a n e . T o o u r s u r p r i s e , u n l i k e a l l t h e o t h e r r e s u l t s o b t a i n e d f r o m t h e a l k y l a t i o n o f a z i r i d i n e s u s i n g a l k y l h a l i d e s a s t h e e l e c t r o p h i l e , w h i c h g i v e a s i n g l e d i a s t e r e o m e r i c p r o d u c t , a s t h e r e s u l t s s h o w n i n T a b l e 3 . 1 5 , t h e r e a c t i o n o f t h e e n o l a t e o f 5 8 d w i t h i s o b u t y r a l d e h y d e g a v e f o u r d i a s t e r e o m e r s o f t h e a l d o l a d d u c t s . S i n c e m o r e t h a n t w o d i a s t e r e o m e r s a r e o b s e r v e d , t h e y m u s t i n c l u d e t w o a d d u c t s t h a t r e s u l t f r o m i n v e r s i o n a t 0 2 a n d t w o t h a t r e s u l t f r o m r e t e n t i o n . A c c o r d i n g t o t h e c o n c l u s i o n d e d u c e d f r o m t h e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 4 , t h e o b s e r v a t i o n o f t h e C Z — i n v e r s i o n p r o d u c t s s h o u l d o n l y b e p o s s i b l e w h e n t h e e l e c t r o p h i l e i s s m a l l . R e p e a t i n g t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d r e a c t i o n w i t h b u t y r a l d e h y d e s h o w n i n S c h e m e 3 . 3 4 r e s u l t e d i n a m i x t u r e o f a t l e a s t t h r e e d i a s t e r e o m e r i c a l d o l a d d u c t s . F i g u r e 3 . 6 N O E s t u d i e s o f t h e a l d o l p r o d u c t s f r o m N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 3 d t B u t B u M e O I I O M e B H t B u 1 4 0 5 ( t h N _ . . c o z s t P h H O H N O E N O E 1 9 7 b / 1 9 8 b t B u t B u M e O ] l O M e t B u H t B u ” 0 5 6 , “ N . , \ C O Z E t P h H O H N O E N O E 1 9 7 c / 1 9 8 6 1 9 9 c / 2 0 0 c 1 2 1 T a b l e 3 . 1 6 A l d o l r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e 1 1 3 d a B U D A l Y l B U D A I Y I O H B U D A M I L D A , T H F N . o C o z E t N m i N — — — — > + A R A R C H O P h fi n P h c o E t P h C O z E t H O 2 1 1 3 d 1 9 7 b / 1 9 8 b : R = i - P r 1 9 9 b / 2 0 0 b : R = i - P r 1 9 7 c / 1 9 8 c : R = M e 1 9 9 c / 2 0 0 c : R = M e e n t L D A R a d d i t i v e c o n d i t i o n c o n v r a m W ' ( 1 9 7 : 1 9 3 : 1 9 9 : 2 0 0 ) " 1 2 i - P r n o n e - 7 8 ° C 4 h 1 0 0 % 1 : 0 . 7 : 0 . 5 : 1 2 2 i - P r 1 e q . Z n C l z 2 5 ° C 3 h 0 % n d 3 6 i - P r 2 e q . Z n C l z 2 5 ° C 1 4 h 3 0 % 1 : 0 . 5 : 0 . 4 : 2 . 5 4 2 i - P r 1 e q . M g C l z - 7 8 ° C 3 h 1 0 0 % 1 : 0 . 1 5 : 0 . 1 5 : 1 5 2 i - P r 1 e q . T I C I 4 ° - 7 8 ° C 3 h 1 0 0 % c o m p l e x m i x t u r e 6 2 M e n o n e - 7 8 ° C 3 h 1 0 0 % 1 : n d : 0 . 3 : 1 7 2 M e 1 e q . Z n C l z d - 7 8 ° C 3 1 1 2 0 % n d 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d , T H F w a s u s e d a s s o l v e n t . L D A w a s g e n e r a t e d a t - 7 8 ° C , a n d t h e a z i r i d i n e w a s t r a n s f e r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e a n d k e p t f o r 1 h b e f o r e w a r m i n g u p t o 2 5 ° C . b D e t e r m i n e d b y i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n o f t h e B U D A M g r o u p i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e p r o d u c t s . C 1 M S o l u t i o n i n t o l u e n e . d P r e p a r e d a s a T H F s o l u t i o n . T h e s e p a r a t i o n o f t h e f o u r d i a s t e r e o m e r s w a s d i f fi c u l t a n d n o n e o f t h e f o u r i s o m e r s c o u l d b e o b t a i n e d i n c o m p l e t e l y p u r e f o r m . T h e i n v e r s i o n p r o d u c t s 1 9 7 a l 1 9 8 a a n d t h e r e t e n t i o n p r o d u c t s 1 9 9 a / 2 0 0 a w e r e d i f f e r e n t i a t e d b y c o m p a r i n g t h e 1 H N M R s p e c t r a o f t h e p a r t i a l l y s e p a r a t e d p r o d u c t s w i t h t h a t o f t h e p r o d u c t s o b t a i n e d f r o m t h e a l d o l r e a c t i o n o f t h e N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 3 d a n d i s o b u t y r a l d e h y d e ( T a b l e 3 . 1 6 , e n t r y 1 ) , w h e r e t h e f o u r d i a s t e r e o m e r s w e r e i s o l a t e d . A t t h i s p o i n t , i t i s s t i l l n o t p o s s i b l e t o a s s i g n t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f d i a s t e r e o m e r s 1 9 7 a n d 1 9 8 o r 1 9 9 a n d 2 0 0 , b u t t h e r e t e n t i o n a n d i n v e r s i o n d i a s t e r e o m e r s w e r e a s s i g n e d b y t h e N O E s t u d y ( F i g u r e 3 . 6 ) . A t t e m p t s t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y b e t w e e n t h e C Z — r e t e n t i o n a n d t h e C 2 - i n v e r s i o n 1 2 2 p r o d u c t s o r b e t w e e n e a c h o f t h e d i a s t e r e o m e r s i n e i t h e r t h e r e t e n t i o n o r i n v e r s i o n p a i r s w e r e n o t p r o m i s i n g . A l t h o u g h i t w a s f o u n d t h a t t h e s e l e c t i v i t y c o u l d b e i n c r e a s e d b y t h e a d d i t i o n o f a d d i t i v e s s u c h a s Z n C l z , o r a n 2 , t h i s w a s a c c o m p a n i e d b y i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . I n t h e a b s e n c e o f t h e a d d i t i v e , t h e r e a c t i o n a l w a y s g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n e v e n a t — 7 8 ° C t o a f f o r d t h e i n v e r s i o n p r o d u c t s a n d r e t e n t i o n p r o d u c t s i n a r a t i o o f 2 : 1 ( T a b l e 3 . 1 5 , e n t r y 2 ) , I n t h e p r e s e n c e o f Z n C l z , t h e r a t i o c o u l d b e i n c r e a s e d s l i g h t l y t o 4 : 1 ( T a b l e 3 . 1 5 , e n t r y 8 a n d 1 1 ) , b u t t h e r e a c t i o n s u f f e r e d f r o m i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n i n a l l c a s e s . T h e l e s s L e w i s a c i d i c s p e c i e s a n 2 p r o v i d e d c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d s i m i l a r r a t i o s o f i n v e r s i o n a n d r e t e n t i o n p r o d u c t s , b u t s l i g h t l y d i f f e r e n t r a t i o s o f t h e d i a s t e r e o m e r s o f t h e i n v e r s i o n p r o d u c t s ( T a b l e 3 . 1 5 , e n t r y 7 ) . O t h e r a d d i t i v e s s u c h a s M g C l z , M g B r z , A g O A c w e r e f o u n d t o b e e i t h e r n o t e f f e c t i v e o r c o m p l e t e l y s t o p t h e r e a c t i o n ( T a b l e 3 . 1 5 , e n t r y 1 3 t o 1 5 ) . T h e a l d o l r e a c t i o n o f t h e m o r e b u l k y N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 3 d a l s o a f f o r d e d f o u r d i a s t e r e o m e r s a s s h o w n i n T a b l e 3 . 1 6 . T h e s e w e r e e a s i e r t o s e p a r a t e t h a n t h e a l d o l p r o d u c t s g e n e r a t e d f r o m t h e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 d b u t s t i l l d i f fi c u l t t o f u l l y s e p a r a t e . T h e p r o d u c t s w e r e n o t o b t a i n e d i n p u r e e n o u g h f o r m t o c o n c l u s i v e l y a l l o w t h e s t r u c t u r e d e t e r m i n a t i o n a n d t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y . T h e r e a c t i v i t y a n d t h e s y n t h e s i s o f t h e N - B U D A M a z i r i d i n e 1 1 3 d w i l l b e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n t h e n e x t c h a p t e r . T h e e f f e c t s o f a d d i t i v e s w e r e s i m i l a r t o t h o s e f o r t h e r e a c t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 d . 3 . 6 C o n c l u s i o n T h e A Z r e a c t i o n c a n b e u s e d e f f e c t i v e l y i n t h e p r e p a r a t i o n o f o p t i c a l l y p u r e a - a m i n o e s t e r s a n d , B - a m i n o e s t e r s v i a r e g i o - s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s o f a c t i v a t e d a z i r i d i n e s . T h e a c t i v a t i o n o f N - H a z i r i d i n e s w a s e x a m i n e d w i t h d i f f e r e n t a c t i v a t i n g g r o u p s , a n d p r o v e d t o b e h i g h l y e f f i c i e n t . F o r t h e r e a c t i o n s t e s t e d , i t w a s f o u n d t h a t t h e n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g o f c i s - d i - s u b s t i t u t e d o r t r i - s u b s t i t u t e d a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e s 1 2 3 a l w a y s t a k e s p l a c e a n t i t o n i t r o g e n a n d t h e r e a c t i v i t y v a r i e s g r e a t l y d e p e n d i n g o n t y p e o f t h e n u c l e o p h i l e a n d t h e a c t i v a t i n g g r o u p o n t h e a z i r i d i n e . A r y l a n d a l k y l s u b s t i t u t e d c i s - a z i r i d i n e s s h o w e d d i f f e r e n t r e a c t i v i t i e s t o w a r d t h e S m l ; m e d i a t e d r a d i c a l r i n g o p e n i n g r e a c t i o n , a n d t h i s d i f f e r e n c e w a s l a r g e s t w h e n t h e a c t i v a t i n g g r o u p i s n o t a s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p . T h e L e w i s a c i d m e d i a t e d i n t r a m o l e c u l a r r i n g e x p a n s i o n r e a c t i o n w a s d e m o n s t r a t e d t o a t l e a s t p a r t i a l l y i n v o l v e 8 N 1 m e c h a n i s m b y t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c i s - a n d t r a n s - o x a z o l i d i n o n e p r o d u c t s . A c t i v a t e d a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s c a n r e a c t w i t h a n i t r i l e i n a [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n c a t a l y z e d b y a L e w i s a c i d a n d t h i s p r o c e e d s t h r o u g h a n u c l e o p h i l i c r i n g o p e n i n g f o l l o w e d b y a n i n t r a m o l e c u l a r r i n g c l o s i n g p r o c e s s , t o f o r m a 2 , 4 , 5 - t r i - s u b s t i t u t e d o p t i c a l l y p u r e i m i d a z o l i n e . A p r e l i m i n a r y s t u d y r e v e a l e d t h a t t h i s r e a c t i o n i s r e g i o s e l e c t i v e a n d f a v o r s t h e t r a n s - i m i d a z o l i n e p r o d u c t a s t h e m a j o r p r o d u c t . F i n a l l y , t h e a l d o l r e a c t i o n o f a n e n o l a t e o f a z i r i d i n y l - Z - c a r b o x y l a t e w a s f o u n d t o b e u n i q u e f r o m a l l o t h e r r e l a t e d a l k y l a t i o n s o f t h e s a m e e n o l a t e s . F u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h i s r e a c t i o n m a y b e m o s t p r o d u c t i v e w i t h N - B U D A M a z i r i d i n e s a n d s i m p l e a l d e h y d e s s i n c e b e t t e r s e p a r a t i o n o f t h e p r o d u c t m a y b e p o s s i b l e a n d l e s s d i a s t e r e o m e r s m a y b e g e n e r a t e d . 1 2 4 C H A P T E R F O U R F U R T H E R I N V E S T I G A T I O N F O R C H I R A L A Z I R I D I N E F O R M A T I O N A N D I T S A P P L I C A T I O N S 4 . 1 I n t r o d u c t i o n I n t h i s c h a p t e r , t h e d i s c u s s i o n o n t h e s t u d y o f t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i l l b e c o n t i n u e d , a n d t h e f o c u s w i l l b e o n t h e o p t i m i z a t i o n o f a o n e - p o t p r o t o c o l a n d o n o t h e r a s p e c t s o f t h e A Z r e a c t i o n . B a s e d o n t h e r e s u l t s a n d o b s e r v a t i o n s t h a t h a d a c c u m u l a t e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e N - B h i m i n e s 3 5 a n d t h e N - D A M i m i n e s 6 8 w i t h t h e V A P O L a n d V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s , i t w a s c l e a r t h a t t h e q u a l i t y o f t h e i m i n e w a s c r u c i a l f o r o b t a i n i n g g o o d y i e l d s a n d e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . T h e s e i m i n e s t e n d t o d e c o m p o s e v i a h y d r o l y s i s i n t h e p r e s e n c e o f a c a t a l y t i c a m o u n t o f a c i d , w i t h t h e r e s u l t t h a t s i g n i f i c a n t l y d i m i n i s h e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s o b s e r v e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . A l t h o u g h t h e q u a l i t y o f t h e p u r i fi e d i m i n e s c a n r e m a i n h i g h f o r s e v e r a l m o n t h s i f s t o r e d i n a w e l l - s e a l e d d e s i c c a t o r , t h e r e a r e s o m e i m i n e s t h a t c a n n o t b e p u r i fi e d b y e i t h e r c r y s t a l l i z a t i o n o r d i s t i l l a t i o n , e s p e c i a l l y p r i m a r y a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s , w h i c h a r e m o r e p r o n e t o d e c o m p o s i t i o n . I t w a s e n v i s i o n e d t h a t a o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n s t a r t i n g d i r e c t l y f r o m a m i n e s a n d a l d e h y d e s m i g h t b e p o s s i b l e , i n w h i c h t h e i m i n e s w o u l d b e g e n e r a t e d i n s i t u , t h u s a v o i d i n g t h e d e c o m p o s i t i o n f o r t h o s e u n s t a b l e i m i n e s . U s i n g t h e s a m e V A N O L / V A P O L - b o r a t e c a t a l y t i c s y s t e m , i t w a s h o p e d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d i m i n e a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e w o u l d s t i l l p r o d u c e t h e s a m e h i g h y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h a t a r e o b t a i n e d f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e p u r i fi e d i m i n e . T h e m a j o r c o n c e r n s f o r t h i s o n e - p o t p r o t o c o l a r e t h e p o s s i b l e a d v e r s e e f f e c t s o n t h e y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n t h a t m a y b e c a u s e d b y t h e p r e s e n c e o f t h e e x c e s s o f a m i n e , 1 2 5 t h e a l d e h y d e o r t h e p r e s e n c e o f t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t t h a t w o u l d b e r e q u i r e d i n t h e i m i n e f o r m a t i o n s t e p . T h e i d e a f o r t h i s o n e - p o t p r o c e d u r e w a s i n s p i r e d b y t h e d i s c o v e r y o f a h i g h l y r e a c t i v e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s y s t e m . 4 . 2 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h o t h e r N - s u b s t i t u t e d i m i n e s 4 . 2 . 1 T h e d i s c o v e r y o f a h i g h l y s e l e c t i v e A Z r e a c t i o n s y s t e m I n a n e a r l i e r m e c h a n i s t i c s t u d y d i r e c t e d b y p r o b i n g t h e e f f e c t s o f d i f f e r e n t p r o t e c t i n g g r o u p s f o r t h e i m i n e i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , 3 7 a a f o r m e r g r o u p m e m b e r , D r . Y u Z h a n g , f o u n d t h a t b y t u n i n g t h e s u b s t i t u t i o n o f t h e b i a r y l m o i e t y o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p , d r a m a t i c c h a n g e s c o u l d b e o b s e r v e d f o r y i e l d s , a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d r a t e s o f t h e r e a c t i o n ( S c h e m e 4 . 1 ) . S c h e m e 4 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s o f i m i n e s b e a r i n g b e n z h y d r y l d e r i v a t i v e s I ? 0 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t I f ( x + ( K O E t C H Z C I Z , 2 5 ° C , 2 4 n P N P h N 2 P h C O z E t 2 0 1 1 3 2 0 2 N C ] I C N F I I F B r I I B r N N N 8 3 % y i e l d 7 0 % y i e l d 8 0 % y i e l d 8 0 % e e 8 8 % e e 8 8 % e e 0 0 M 3 0 0 M 9 N N N 7 9 % y i e l d 8 2 % y i e l d 7 8 % y i e l d 8 9 % e e 9 2 % e e 9 0 % e e E l e c t r o n i c e f f e c t s w e r e e x a m i n e d b y v a r y i n g t h e p a r a - s u b s t i t u t e n t s o n t h e p h e n y l 1 2 6 r i n g s o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( S c h e m e 4 . 1 ) . T h e d a t a s u g g e s t e d a s l i g h t p r e f e r e n c e f o r e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p s ( p a r a - m e t h y l i n 2 0 2 e a n d p a r a - m e t h o x y i n 2 0 2 f ) a g a i n s t e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s ( p a r a - c y a n o i n 2 0 2 a a n d p a r a - fl u o r o i n 2 0 2 b ) w i t h a d i f f e r e n c e o f u p t o 1 0 % e e . S c h e m e 4 . 2 S t e r i c e f f e c t s o f i m i n e s b e a r i n g b e n z h y d r y l d e r i v a t i v e s ' ? 0 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t F } N + > , 4 H ‘ O E t C H Z C I Z , 2 5 ° c , 2 4 n , N , p h N 2 P h C O z E t 2 0 1 1 3 2 0 2 2 0 1 i : R = b i s - ( 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y I - 4 - 1 1 3 d : R = b i s - ( 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h i n e m e t h o x y p h e n y l ) m e t h i n e N N N 5 1 % y i e l d 6 4 % y i e l d 7 5 % y i e l d 4 3 % e e 8 0 % e e 9 5 % e e C F 3 C F 3 t - B U t - B U O O O O O O F 3 0 C F 3 t - B u t - B u N N N 4 8 % y i e l d 8 9 % y i e l d 9 5 % y i e l d 3 7 % e e 9 5 % e e 9 9 % e e I n a d d i t i o n , a s t u d y o f t h e s t e r i c e f f e c t s o f s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s w e r e u n d e r t a k e n b y D r Y u Z h a n g a n d s o m e o f t h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e d i n S c h e m e 4 . 2 . 3 7 a I t w a s f o u n d t h a t m a i n t a i n i n g t h e p r o p e r a n g l e s b e t w e e n t h e t w o p h e n y l g r o u p s w a s c r u c i a l f o r h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s . T h e A Z r e a c t i o n o f t h e N - b e n z y l i m i n e 2 0 1 9 g a v e o n l y 4 3 % e e o f t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e 2 0 2 9 , w h i l e t h e r e a c t i o n o f t h e N - d i b e n z o s u l b e n o n y l i m i n e 2 0 1 i , w h i c h c a n m a i n t a i n t h e g e o m e t r y o f t h e b e n z h y d r y l p r o t e c t i n g g r o u p , g a v e 1 2 7 9 5 % e e o f t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e 2 0 2 i . E n c o u r a g e d b y t h e u n e x p e c t e d a n d s i g n i fi c a n t i n c r e a s e i n t h e y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y o b t a i n e d f o r t h e h i n d e r e d b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) m e t h y l a z i r i d i n e 2 0 2 k , t h e d e s i g n f o r t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p s W a s r e c o n s i d e r e d . T h e n e e d f o r a b u l k y N - p r o t e c t i n g g r o u p h a s t h u s e m e r g e d f r o m t h e r e s u l t s o f t h e a z i r i d i n e 2 0 2 k . C o m b i n i n g t h e p o s i t i v e e l e c t r o n i c e f f e c t o f t h e p a r a - m e t h o x y g r o u p s i n 2 0 2 f a n d t h e p o s i t i v e s t e r i c e f f e c t o f t h e 3 , 5 - d i m e t h y l g r o u p s i n 2 0 2 k , t h e s y n t h e s i s o f i m i n e 2 0 1 | w a s u n d e r t a k e n . T h e c o r r e s p o n d i n g 3 , 3 ’ , 5 , 5 ’ - t e t r a - t e r t - b u t y l - 4 , 4 ’ - d i m e t h o x y b e n z h y d r y l a m i n e ( N - B U D A M a m i n e ) 2 0 6 f o r t h i s i m i n e w a s p r e p a r e d i n t h r e e s t e p s f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 - b r o m o — 2 , 6 - d i - t e l 1 - b u t y l p h e n o l 2 0 3 ( S c h e m e 4 . 3 ) . S c h e m e 4 . 3 S y n t h e s i s o f B U D A M a m i n e 2 0 6 O H O M e O M e t - B u t - B u t - B u t - B u t - B u t - B u N a H C u C N M e l D M F , r e f u l x B r B r C N 2 0 3 2 0 4 2 0 5 l M g , A [ — O M e - t ' B U t - B U H 3 “ ‘ 4 3 “ i . 2 0 5 r e f l u x M e o O O O M e i i . L A H , r e fl u x t - B u t - B u M g B r J N H 2 2 0 6 T h e a m i n e 2 0 6 w a s c o n v e r t e d i n t o t h e N - B U D A M b e n z a l d i m i n e 2 0 1 i , w h i c h w a s t h e n t e s t e d i n t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n . W i t h 1 0 m o l % o f e i t h e r t h e V A P O L o r V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t , e s s e n t i a l l y o p t i c a l l y p u r e ( 2 9 9 % e e ) c i s - a z i r i d i n e 1 1 3 d w a s i s o l a t e d i n 9 5 % y i e l d i n e i t h e r C H Z C I Z o r i n C C I 4 , a n d t h e s e e x c e l l e n t r e s u l t s c o u l d a l s o b e o b t a i n e d w i t h l e s s t h a n 2 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . T o e v a l u a t e t h e s u b s t r a t e s c o p e w i t h d i f f e r e n t s u b s t i t u t e d N - B U D A M i m i n e s i n t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n , a n e f fi c i e n t a n d a f f o r d a b l e 1 2 8 l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 w a s n e e d e d . 4 . 2 . 2 L a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 T h e d e t a i l e d l a r g e - s c a l e p r o c e d u r e w a s b a s e d o n t h e p r e v i o u s s m a l l s c a l e s y n t h e s i s d e v e l o p e d b y D r . Z h a n g a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 3 . 3 7 d S i n c e t h e 4 - b r o m o - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 0 3 ( $ 7 0 / 1 0 0 g f r o m A l d r i c h ) c o u l d b e p r e p a r e d f r o m t h e i n e x p e n s i v e 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 0 7 ( $ 2 9 / 1 k g f r o m A l d r i c h ) v i a a b r o m i n a t i o n r e a c t i o n r e p o r t e d b y Y a m a m o t o , 8 8 i t w a s d e c i d e d t o s t a r t t h e l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s f r o m 2 0 7 t o m a k e t h e e n t i r e p r o t o c o l m o r e e f f e c t i v e ( T a b l e 4 . 1 ) . T a b l e 4 . 1 B r o m i n a t i o n o f 1 , 6 - d i - t e r t - b u t y l p h e n o l 2 0 7 a O H O H t - B U I t - B U B r 2 , 0 ° C , C H c h Z t - B U t — B U B r 2 0 7 2 0 3 t i m e ( h ) e n t r y ( £ 1 2 0 ( $ 2 1 ) ” 6 ' ” ( % ) b a d d i t i o n o f B r 2 a f t e r a d d i t i o n 1 5 0 6 0 1 0 . 4 6 5 ° 2 5 0 0 6 0 0 1 . 5 0 . 8 5 2 ( 1 s t c r o p ) 3 1 0 0 0 1 2 0 0 1 . 2 0 . 7 6 0 ( 1 3 ‘ c r o p ) 4 1 0 0 0 1 0 5 0 1 . 2 0 . 5 7 8 ( 1 3 ‘ c r o p ) + 7 ( 2 “ ° c r o p ) a T h e r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 2 . 5 M i n C H Z C I Z . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n . c Y l e l d a f t e r t w o c r y s t a l l i z a t i o n s . F o l l o w i n g Y a m a m o t o ’ s p r o c e d u r e , t h e p r o d u c t 2 0 3 w a s p r e p a r e d s u c c e s s f u l l y i n g o o d y i e l d s , b u t i t w a s f o u n d t o s l o w l y d e c o m p o s e w h e n e x p o s e d t o l i g h t . I t w a s a l s o f o u n d t h a t a l t h o u g h a s l i g h t l y e x c e s s o f b r o m i n e w a s n e c e s s a r y t o p r o v i d e c o m p l e t e c o n v e r s i o n , t o o m u c h b r o m i n e r e s u l t e d i n a l o w e r i s o l a t e d y i e l d o f c o m p o u n d 2 0 3 a l o n g 1 2 9 w i t h t h e f o r m a t i o n o f a n u n i d e n t i fi e d b y - p r o d u c t ( T a b l e 4 . 1 , e n t r y 3 ) . L o n g e r r e a c t i o n t i m e o r t o o m u c h t i m e f o r t h e a d d i t i o n o f b r o m i n e r e s u l t e d i n l o w e r y i e l d ( T a b l e 4 . 1 , e n t r y 2 ) . T h e o p t i m i z e d p r o t o c o l i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f 1 . 0 5 e q u i v a l e n t b r o m i n e t o p h e n o l 2 0 7 t h r o u g h a d r o p p i n g f u n n e l w i t h i n 7 5 m i n u t e s a t 0 ° C , f o l l o w e d b y s t i r r i n g f o r 3 0 m i n u t e s a t 0 ° C b e f o r e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h a q u e o u s N a s t a . T h e b r o m i n a t i o n r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t o n a s c a l e o f 2 0 6 g r a m s ( 1 m o l ) o f 2 0 7 t o a f f o r d t h e p r o d u c t 2 0 3 i n 8 5 % y i e l d a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n ( T a b l e 4 . 1 , e n t r y 4 ) . S c h e m e 4 . 4 M e t h y l a t i o n o f t h e p h e n o l 2 0 3 O H O M e t - B u t - B u N a H , M e l , D M S O t - B u t - B u 0 ° c t o 2 5 ° C , 3 n _ 1 0 0 % y i e l d B r ( 5 8 8 m m o l s c a l e ) B r 2 0 3 2 0 4 T h e s u b s e q u e n t m e t h y l a t i o n o f t h e b r o m o - p h e n o l 2 0 3 w i t h s o d i u m h y d r i d e a n d m e t h y l i o d i d e a f f o r d e d a q u a n t i t a t i v e i s o l a t e d y i e l d o f t h e p r o d u c t 2 0 4 a f t e r p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( S c h e m e 4 . 4 ) . T h e l a r g e s c a l e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t o n a s c a l e o f 1 6 7 g r a m s ( 5 8 8 m m o l ) o f p h e n o l 2 0 3 u s i n g d r y D M S O t h a t w a s f r e s h l y d i s t i l l e d a n d s t o r e d i n t h e p r e s e n c e o f 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . S c h e m e 4 . 5 C y a n a t i o n o f 4 - m e t h o x y - 3 , 5 — d i - t e r t — b u t y l p h e n y l b r o m i d e 2 0 4 O M e O M e “ 3 “ " B ” C u C N , D M F “ B “ " B ” 1 8 0 ° C , 6 n _ B , 9 1 % y i e l d C N 2 0 4 ( 3 0 3 m m o l ) 2 0 5 T h e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d 2 0 5 w a s c a r r i e d o u t f o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e p u b l i s h e d b y F r i e d m a n a n d S h e c h t e r f o r r e l a t e d m o l e c u l e s a g a I n t h e l a r g e s c a l e e x p e r i m e n t 1 3 0 ( S c h e m e 4 . 5 ) , t h e b r o m i d e 2 0 4 ( 9 2 g , 3 0 8 m m o l ) w a s c o u p l e d w i t h C u C N i n r e fl u x i n g D M F t o a f f o r d 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t — b u t y l p h e n y l c y a n i d e 2 0 5 i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n . S c h e m e 4 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e a m i n e 2 0 6 O M e _ _ t - B u t - B u O M e O M e t - B u t - B u t - B u t - B u M g , T H F C N 2 0 5 _ r e f l u x , 3 ' h T H F , r e fl u x , 6 1 7 L A H , T H F B r L M Q B F J r e f l u x , 1 3 h 2 0 4 8 6 - 9 1 % y i e l d v ( 1 8 0 - 2 2 0 m m o l ) b B u t B u M e O l l O M e t B u t B u N H 2 2 0 6 F i n a l l y , a d d i t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t p r e p a r e d f r o m t h e b r o m i d e 2 0 4 t o t h e n i t r i l e 2 0 5 f o l l o w e d b y a o n e - p o t L A H r e d u c t i o n p r o t o c o l a f f o r d e d t h e p r o d u c t a m i n e 2 0 6 i n 9 0 % y i e l d ( 8 4 g , 1 8 0 m m o l ) . I n t h i s s t e p , t h e p u r i t y o f b o t h s t a r t i n g m a t e r i a l s 2 0 4 a n d 2 0 5 a r e i m p o r t a n t f o r o b t a i n i n g g o o d r e s u l t s . T h e r e a c t i o n s c a l e w a s l i m i t e d t o 2 0 0 m m o l o f t h e n i t r i l e 2 0 5 o n l y b e c a u s e o f t h e l i m i t a t i o n i n t h e s i z e o f t h e a v a i l a b l e g l a s s w a r e . S i n c e t h r e e r e a c t i o n s o n s i m i l a r s c a l e s r e s u l t e d i n c o n s i s t e n t l y h i g h y i e l d s f o r t h e fi n a l p r o d u c t 2 0 6 , i t i s r e a s o n a b l e t o e x p e c t t h a t c o m p a r a b l e y i e l d c a n b e o b t a i n e d o n l a r g e r r e a c t i o n s c a l e s . T h i s a m i n e c a n b e e a s i l y p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( f o r 8 4 g r a m s o f a m i n e 2 0 6 , o n l y 2 . 4 L o f s i l i c a g e l w a s r e q u i r e d ) . I f t h e c o l l e c t e d f r a c t i o n s f r o m c h r o m a t o g r a p h y a r e c o n t a m i n a t e d w i t h s m a l l a m o u n t s o f a l i g h t - y e l l o w i m p u r i t y ( u n d e t e c t a b l e i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m ) , a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e y e l l o w f r a c t i o n s f r o m h e x a n e / C H 2 C I 2 i s e n o u g h t o r e m o v e t h e i m p u r i t y a n d a f f o r d t h e p u r e a m i n e 2 0 6 a s 1 3 1 w h i t e c r y s t a l . T h e r e m a i n i n g a m i n e i n t h e m o t h e r l i q u o r c a n b e a g a i n p u r i fi e d u s i n g a s m a l l c o l u m n . 4 . 2 . 3 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - B U D A M i m i n e s I n c o l l a b o r a t i o n w i t h f o r m e r g r o u p m e m b e r , D r . Z h a n g , a s e r i e s o f N - B U D A M i m i n e s 2 0 8 w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g t h e g e n e r a l p r o c e d u r e . 4 7 R e s u l t s f o r t h e A Z r e a c t i o n o f t h e s e i m i n e s a r e s h o w n i n S c h e m e 4 . 7 . T h e r e s u l t s f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n o f N - B U D A M i m i n e s 2 0 8 e t o 2 0 8 k c l e a r l y d e m o n s t r a t e t h a t e x c e l l e n t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a n d y i e l d s t h a t w e o b s e r v e d f o r a b r o a d r a n g e o f a r y l s u b s t i t u t e d N - B U D A M i m i n e s a n d n o t j u s t f o r t h e u n s u b s t i t u t e d p h e n y l i m i n e 2 0 1 l . H o w e v e r , t h e s a m e c o n s i s t e n t l y h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e n o t o b t a i n e d w i t h t h e a l k y l s u b s t i t u t e d N - B U D A M i m i n e s 2 0 8 a t o 2 0 8 c ( T a b l e 4 . 2 ) . S c h e m e 4 . 7 A Z r e a c t i o n o f N - B U D A M a r y l s u b s t i t u t e d i m i n e s 2 0 8 t B u b B u N , B U D A M 1 . 1 E Q U I V . E D A B U D A M M e o 0 M 6 ) l 2 m o l % V A P O L - B c a t a l y s t N O O R t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h A t - B u t - B u . C O z E t m 2 0 8 1 1 3 2 0 1 I : R = P h B U D A M B U D A M B U D A M B U D A M B U D A M N 1 1 3 d 1 1 3 a B 1 1 3 f 1 1 3 9 9 8 % y i e l d 9 7 % y i e l d 9 9 % y i e l d O N Z 9 2 % y i e l d 9 9 % e e 9 9 % e e 9 9 % e e 9 6 % e e B U D A M B U D A M B U D A M I B ' U D A M I V I e O G L A ‘ c o z f s t V c o z a c o z a I : d g \ c o z l z t 1 1 3 h O 1 1 3 i 1 1 3 i 1 1 3 k 8 7 % y i e l d 9 3 % y i e l d 9 5 % y i e l d 8 4 % y i e l d 9 8 % e e 9 9 % e e 9 9 % e e 9 6 % e e 1 3 2 O n l y t h e p r i m a r y a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e 2 0 8 C a f f o r d e d t h e a z i r i d i n e 1 1 3 c w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 9 3 % e e , T a b l e 4 . 2 , e n t r y 5 ) . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y d r o p p e d w i t h t h e s e c o n d a r y a l k y l i m i n e 2 0 8 a ( 8 9 % e e , T a b l e 4 . 2 , e n t r y 1 ) a n d d r o p p e d e v e n f u r t h e r w i t h t h e t e r t i a r y a l k y l i m i n e 2 0 8 b , w h e r e t h e a z i r i d i n e 1 1 3 b w a s o b t a i n e d w i t h o n l y 7 8 % e e ( T a b l e 4 . 2 , e n t r y 3 ) . T h e d e c r e a s e i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w a s s u s p e c t e d t o b e t h e r e s u l t o f t h e c o m b i n e d s t e r i c b u l k o f b o t h t h e N - B U D A M g r o u p a n d t h e a - p o s i t i o n s u b s t i t u e n t o f t h e i m i n e s . T h i s h y p o t h e s i s w a s s u p p o r t e d b y s e v e r a l o b s e r v a t i o n s . F o r e x a m p l e , t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f i m i n e 3 5 b ( S c h e m e 4 . 1 0 ) g e n e r a t e d f r o m b e n z h y d r y l a m i n e a n d t r i m e t h y l a c e t a l d e h y d e a l w a y s l e a d t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n , ” 2 2 w h i l e t h e c o r r e s p o n d i n g r e a c t i o n o f t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 8 b p r o c e e d e d w i t h o n l y 7 5 % c o n v e r s i o n w i t h t h e s a m e c a t a l y s t l o a d i n g a n d t h e e x a c t s a m e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . B a s e d o n t h e r a t e o f e v o l u t i o n o f n i t r o g e n g a s a n d t h e c o l o r c h a n g e o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e , i t s e e m e d t h a t t h e r e a c t i o n r a t e d e c r e a s e d g r a d u a l l y f r o m t h e p r i m a r y a l d i m i n e 2 0 8 C t o t h e t e r t i a r y a l d i m i n e 2 0 8 b . T h e r e a c t i v i t y o f t h e i m i n e 2 0 8 b a p p e a r e d t o b e q u i t e d i f f e r e n t w i t h t h e V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t a n d w i t h t h e V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t , a s t h e s m a l l e r V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t g a v e 2 0 % h i g h e r c o n v e r s i o n . i n t h e r e a c t i o n t h a n t h e V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t ( T a b l e 4 . 2 , e n t r y 3 a n d 4 ) . A p o s s i b l e s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m w a s e x p e c t e d t o b e t h e d e s i g n o f a n o t h e r N - p r o t e c t i n g g r o u p t h a t h a d a s t r u c t u r e s i m i l a r t o t h e B U D A M g r o u p b u t w i t h l e s s s t e r i c b u l k . 1 3 3 T a b l e 4 . 2 A z i r i d i n a t i o n o f a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s a F . 3 O ( S ) - V A P O U V A N O L - B c a t a l y s t F l , f ” + ( u \ Q B 0 0 1 4 , 2 5 ° C , 2 4 n F A R N 2 R c 0 2 1 3 2 0 8 P = B U D A M 1 3 1 1 3 P = B U D A M 2 0 9 P = T M B h 2 1 0 P = T M B h t B u t B u M e O O M e O O t - B u O m O f - B u m B U ' D A M T N I B h e n t r y i m i n e R l i g a n d 3 : 3 9 : 1 2 ; y i e l d ( % ) b e e ( % ) ° 1 2 0 8 a c - C 6 H 1 1 V A P O L 4 m o l % 8 9 8 9 2 2 0 8 a c - C a n V A N O L 4 m o l % 8 7 8 9 3 2 0 8 b t - B u V A P O L 1 0 m o l % 6 0 ( 7 5 ) d 7 8 4 2 0 8 b t - B u V A N O L 1 0 m o l % 7 6 ( 9 5 ) d 8 0 5 2 0 8 e 0 s z V A P O L 2 m o l % 6 2 9 3 6 2 0 8 e 0 s z V A N O L 2 m o l % 5 7 8 7 7 2 0 9 a c - C 6 H 1 1 V A P O L 4 m o l % 8 7 9 1 8 2 0 9 a c - C 6 H 1 1 V A N O L 4 m o l % 9 3 9 2 9 2 0 9 0 t - B u V A P O L 1 0 m o l % 9 4 9 6 1 0 2 0 8 b t - B u V A N O L 1 0 m o l % 9 4 9 6 ‘ 3 U n l e s s o t h e r w i s e S p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n C C I 4 w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 3 e q u i v . B ( O P h ) 3 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . 0 F r o m e n t r y 1 t o 6 , t h e % e e w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n ; f r o m e n t r y 7 t o 1 0 , t h e % e e w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d N u m b e r i n p a r e n t h e s i s i n d i c a t e s p e r c e n t c o n v e r s i o n d e t e r m i n e d b y 1 H N M R a n a l y s i s o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . 1 3 4 T h e d e v e l o p m e n t o f t h e B U D A M g r o u p w a s m a i n l y i n s p i r e d f r o m t h e o b s e r v a t i o n s b y D r . Z h a n g i n a p r e v i o u s s t u d y o u t l i n e d i n S c h e m e 4 . 2 . I n t h e s a m e s t u d y , t h e N - t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l i m i n e ( N - T M B h i m i n e ) 2 0 1 k a f f o r d e d t h e a z i r i d i n e 2 0 2 k w i t h j u s t 4 % l o w e r e e t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g N - B U D A M i m i n e 2 0 1 i . S i n c e t h e T M B h g r o u p i s s t e r i c a l l y s m a l l e r t h a n t h e B U D A M g r o u p , t h e T M B h g r o u p w a s t e s t e d a s a n a l t e r n a t i v e t o t h e B U D A M g r o u p f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s . T h e i m i n e s 2 0 9 a a n d 2 0 9 b d e r i v e d f r o m s e c o n d a r y a n d t e r t i a r y a l i p h a t i c a l d e h y d e s a n d t e t r a m e t h y l b e n z h y d r y l a m i n e ( N - T M B h a m i n e ) w e r e t h u s t e s t e d i n t h e A Z r e a c t i o n b y D r . Z h a n g a n d t h e d a t a i s p r e s e n t e d i n T a b l e 4 . 2 . A s w a s e x p e c t e d , i m p r o v e d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e o b t a i n e d , e s p e c i a l l y i n t h e c a s e o f t h e b u l k y t e r t i a r y a l k y l i m i n e 2 0 9 b ( T a b l e 4 . 2 , e n t r y 3 v s . e n t r y 9 ) . T h e r e a c t i v i t y w a s a l s o i m p r o v e d t o a f f o r d h i g h e r y i e l d s a n d w i t h c o m p l e t e c o n v e r s i o n u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s ( T a b l e 4 . 2 , e n t r y 7 t o 1 0 ) . H o w e v e r , a m a j o r d r a w b a c k w i t h t h e N - T M B h a z i r i d i n e s 2 1 0 w a s t h a t t h e a t t e m p t e d d e p r o t e c t i o n o f t h e N - T M B h a z i r i d i n e s 2 1 0 t o g i v e t h e N - H a z i r i d i n e s 5 6 u s i n g t h e a c i d m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n p r o t o c o l ( S e c t i o n 2 . 3 . 5 . 2 ) a l w a y s r e s u l t e d i n c o m p l e x m i x t u r e s , w h i c h l i m i t e d t h e s u b s e q u e n t a p p l i c a t i o n s o f t h e s e a z i r i d i n e s . A n o t h e r r e a s o n f o r n o t u s i n g t h e T M B h p r o t e c t i n g g r o u p f o r i m i n e s i s d u e t o t h e e x p e n s e o f t h e 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l b r o m i d e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g a m i n e . 4 . 2 . 4 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - M E D A M i m i n e s F r o m t h e s t u d y f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s 5 8 d e s c r i b e d i n S e c t i o n 2 . 3 . 5 . 2 , i t w a s k n o w n t h a t t h e p r e s e n c e o f p a r a - m e t h o x y g r o u p s o n t h e N - b e n z h y d r y l g r o u p a r e e s s e n t i a l f o r f a c i l e a c c e s s t o N - H a z i r i d i n e s . T h i s w a s a l s o d e m o n s t r a t e d b y t h e f a c t t h a t t h e B U D A M g r o u p , w h i c h a l s o c o n t a i n s p a r a - m e t h o x y g r o u p s c a n b e r e a d i l y c l e a v e d u n d e r s i m i l a r a c i d i c c o n d i t i o n s ( S c h e m e 3 . 6 ) . C o n s i d e r i n g t h a t a ) t h e p a r a - 1 3 5 m e t h o x y g r o u p i n t h e N - D A M a z i r i d i n e w e r e e s s e n t i a l f o r f a c i l e d e p r o t e c t i o n , b ) t h e b u l k o f t h e N - B U D A M g r o u p w a s p e r f e c t f o r t h e a r y l s u b s t i t u e n t s b u t t o o m u c h f o r a l k y l s u b s t i t u e n t s a n d c ) t h e b u l k o f t h e N - T M B h g r o u p w a s g o o d f o r t h e h i n d e r e d a l k y l s u b s t i t u e n t s . I t b e c a m e r e a s o n a b l e t o d e s i g n s e r i e s o f i m i n e s 1 8 8 t h a t h a d a N - p r o t e c t i n g g r o u p c o n t a i n i n g b o t h t h e t e t r a m e t h y l a n d t h e p a r a - m e t h o x y u n i t s o n t h e p h e n y l r i n g s a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 8 . S c h e m e 4 . 8 T h e N - b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ( M E D A M ) g r o u p t B u b B u O O O O O O t B u b B u N P " P ” r / R R R 2 0 9 2 0 8 6 8 4 . 2 . 4 . 1 S y n t h e s i s o f N - M E D A M i m i n e 1 8 8 T h e p r e p a r a t i o n o f t h e b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y - p h e n y l ) m e t h y l a m i n e ( N - M E D A M a m i n e ) 2 1 1 c o u l d b e c a r r i e d o u t w i t h a p r o c e d u r e s i m i l a r t o t h a t f o r t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 ( S c h e m e 4 . 9 ) . F r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 - b r o m o - 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n o l 2 1 2 , t h e a m i n e 2 1 1 c o u l d b e o b t a i n e d i n t h r e e s t e p s w i t h a 5 8 % o v e r a l l y i e l d . ” d T h e l a r g e s c a l e s y n t h e s i s o f t h e a m i n e 2 1 1 w a s c a r r i e d o u t b y g r o u p m e m b e r , A m a n D e s a i , a t a s c a l e o f 2 8 g r a m s ( 1 3 3 m m o l ) f o r t h e i n t e r m e d i a t e 2 1 4 , w h i c h w a s p r e p a r e d f r o m t h e c o m p o u n d 2 1 3 a t a s c a l e o f 7 5 g r a m s ( 3 5 0 m m o l ) . T h e N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 w e r e t h e n 1 3 6 s y n t h e s i z e d f r o m t h e a p p r o p r i a t e a l d e h y d e w i t h r e m o v a l o f w a t e r . S c h e m e 4 . 9 S y n t h e s i s o f N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 O H O M e O M e N a H , M e l , D M S O C u C N , D M F 0 ° C t 0 2 5 ° C , 3 h ~ 1 7 5 ° C , 6 h ; 8 9 % y i e l d 9 1 % y i e l d B r B r C N 2 1 2 2 1 3 2 1 4 ( 5 0 0 m m o l ) ( 3 5 0 m m o l ) M g , T H F r e fl u x , 3 h M e O O M e O M e _ O O M e o O M e i . 2 1 4 , T H F R C H O O O A r e fl u x M 9 3 0 4 i i . L A H , T H F / N R N H 2 7 1 6 3 “ I d M Q B r J 1 8 8 2 1 1 ° y ' e ' ( 1 3 3 m m o l ) 4 . 2 . 4 . 2 A Z r e a c t i o n w i t h N - M E D A M i m i n e s T h e N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 a a n d 1 8 8 b w e r e p u r i fi e d b y a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n , w h i l e t h e i m i n e s 1 8 8 c a n d 1 8 8 j w e r e l i q u i d s t h a t c o u l d n o t b e p u r i fi e d a n d w e r e u s e d i n t h e i r c r u d e f o r m f o r t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n . T h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 4 . 3 . A s w a s e x p e c t e d , t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w i t h t h e b u l k y a l k y l s u b s t i t u t e d N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 8 a n d 1 8 8 b ( T a b l e 4 . 3 , e n t r y 1 a n d 3 ) w e r e c o m p a r a b l e t o t h o s e o b t a i n e d w i t h t h e c o r r e s p o n d i n g N - T M B h i m i n e s 2 0 9 ( T a b l e 4 . 2 ) a n d h i g h e r t h a n t h o s e o b t a i n e d w i t h t h e c o r r e s p o n d i n g N - B U D A M i m i n e s ( T a b l e 4 . 3 , e n t r y 1 t o 5 ) . C l o s e t o q u a n t i t a t i v e y i e l d s w e r e o b t a i n e d i n m o s t c a s e s . H o w e v e r , b o t h t h e i m i n e 1 8 8 c a n d 1 8 8 j t h a t w e r e u s e d i n t h e i r c r u d e f o r m r e s u l t e d i n i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( T a b l e 4 . 3 , e n t r y 6 a n d 7 ) . T h e c a t a l y s t l o a d i n g f o r t h e i m i n e 1 8 8 b c o u l d a l s o b e r e d u c e d t o 4 m o l % w i t h o u t a n y a d v e r s e e f f e c t s o n t h e y i e l d a n d t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n ( T a b l e 4 . 3 , e n t r y 5 ) . 1 3 7 M e O O M e M e o O M e 0 0 + A - V A P O L N A N O L B c a t a l y s t O O T a b l e 4 . 3 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h N - M E D A M i m i n e s 1 8 8 a t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h r ’ ” A R R C O z E t 1 8 8 1 3 1 8 9 e n t r y s e r i e s R c a t a l y s t y i e l d ( % ) b e a ( % ) c 1 a c - C 6 H 1 1 4 m o l % ( S ) - V A P O L 9 9 9 4 2 a c - C G H " 4 m o l % ( R ) - V A N O L 9 6 9 1 3 b t - B u 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L 8 8 9 4 4 b t - B u 1 0 m o l % ( R ) - V A N O L 9 7 9 7 5 b t - B u 4 m o l % ( R ) - V A N O L 9 7 9 6 6 d c 0 s z 5 m o l % ( S ) - V A P O L 5 0 % c o n v . 7 " j C 6 H 1 3 4 m o l % ( S ) - V A P O L 6 0 % c o n v . 6 ' U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t o l u e n e w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d T h e i m i n e w a s u s e d i n c r u d e f o r m . 4 . 3 O n e - p o t i m i n e g e n e r a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o t o c o l 4 . 3 . 1 I n i t i a l s t u d i e s o n t h e o n e - p o t p r o t o c o l T h e i d e a f o r t h e o n e - p o t c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n c a m e f r o m t h e o b s e r v a t i o n t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 1 i w a s s i g n i fi c a n t l y f a s t e r a n d p r o c e e d e d w i t h b e t t e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n t h a n a n y o f t h e o t h e r N - p r o t e c t e d i m i n e s e x a m i n e d u p t o t h a t p o i n t . A c o m p e t i t i o n s t u d y f o r t h e r e l a t i v e r a t e b e t w e e n t h e N - B h i m i n e 3 5 d a n d t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 1 i w a s c a r r i e d o u t " 7 c ( S c h e m e 4 . 1 0 ) . T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 1 I i s 1 6 t i m e s f a s t e r t h a n t h a t o f t h e N - B h i m i n e 3 5 d u n d e r 1 3 8 V A P O L - b o r a t e c a t a l y s i s , w h i l e i t i s 6 . 5 t i m e s f a s t e r u n d e r V A N O L - b o r a t e c a t a l y s i s . S c h e m e 4 . 1 0 R a t e c o m p e t i t i o n s t u d y b e t w e e n t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 1 l w i t h t h e N - B h i m i n e 3 5 d B U D A M B h 0 . 2 e q u i v . E D A B U D A M E I B h N N 0 . 0 5 e q u i v . ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t N N + = 1 ' r ’ r ” o r ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t A A P h P h P h C O z E t P h C O z E t C C I 4 , 2 5 ° C , 2 4 h 1 1 3 d 3 2 0 1 l 3 5 d 1 1 3 d : 3 6 d = 1 6 . 3 : 1 ( V A P O L ) 1 e q u i v . 1 e q u i v . 1 1 3 d 2 3 6 d = 6 . 5 I 1 ( V A N O L ) I t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e o n e - p o t i m i n e g e n e r a t i o n - a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e s t a r t i n g f r o m t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 a n d v a r i o u s a l d e h y d e s m i g h t b e f e a s i b l e t o a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e s w i t h r e a s o n a b l e y i e l d s a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s . T h e b e n e fi t s f r o m s u c h a o n e - p o t p r o c e d u r e w o u l d i n c l u d e : ( a ) s i m p l i fi c a t i o n o f t h e o v e r a l l p r o c e s s a n d ( b ) p r e v e n t i o n o f t h e p o s s i b l e d e c o m p o s i t i o n o f i m i n e s d u r i n g t h e p u r i fi c a t i o n s t e p i n t h e s y n t h e s i s o f t h e s e i m i n e s . A m o n g s t t h e f a c t o r s t h a t c o u l d d i m i n i s h t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f t h e a z i r i d i n a t i o n s t e p i n t h e o n e - p o t p r o c e d u r e , a n e x c e s s a m o u n t o f t h e a m i n e i n t h e r e a c t i o n w a s c o n s i d e r e d t o l i k e l y h a v e a m a j o r d e t r i m e n t a l e f f e c t d u e t o t h e p o s s i b l e s t r o n g c o o r d i n a t i o n o f t h e a m i n e n i t r o g e n t o t h e c a t a l y s t . T o u n d e r s t a n d t h e e f f e c t o f e x c e s s a m i n e , c o n t r o l e x p e r i m e n t s w e r e fi r s t c a r r i e d o u t b y a d d i n g e x c e s s a m o u n t s o f N - b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 5 t o t h e a z i r i d i n a t i o n s y s t e m ( S c h e m e 4 . 1 1 ) . I t w a s f o u n d t h a t t h e a d d i t i o n o f 2 0 m o l % o f a m i n e 2 1 5 s t o p p e d t h e r e a c t i o n a n d g a v e l e s s t h a n 5 % c o n v e r s i o n e v e n a f t e r 4 0 h . T h i s w a s f o u n d t o b e i n d e p e n d e n t o f t h e m a n n e r i n w h i c h t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d . ( I n t h e e x p e r i m e n t o n e , t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v a l e n t o f V A P O L , 4 e q u i v a l e n t o f B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v a l e n t o f w a t e r a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h , t h e n t r a n s f e r r e d t o t h e i m i n e 3 5 d . I n t h e e x p e r i m e n t t w o , a l l t h e r e a g e n t s w e r e a d d e d t o g e t h e r a t t h e 1 3 9 s a m e t i m e w i t h i m i n e 3 5 d ) . S c h e m e 4 . 1 1 C o n t r o l e x p e r i m e n t s f o r t h e s t u d y o f t h e e f f e c t o f e x c e s s a m i n e 5 , 3 “ 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t B h I / / N + E D A t o l u e n e , 2 5 ° C , 4 0 h t N p h 2 0 m o l % B h N H z 2 1 5 P h A C O Z E t 3 5 d 1 3 3 6 d 1 : T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d fi r s t , t h e n t r a n s f e r r e d t o i m i n e , f o l l o w i n g b y t h e a d d i t i o n o f a m i n e 2 1 5 . t r a c e 3 6 d ( < 5 % c o n v e r s i o n ) 2 : T h e V A P O L , B ( O P h ) 3 a n d t h e i m i n e w e r e a d d e d a l l a t t h e s a m e t i m e . f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f a m i n e 2 1 5 . t r a c e 3 6 d ( < 5 % c o n v e r s i o n ) C o n s i d e r i n g t h a t m o s t o f t h e a l d e h y d e s c a n b e r e m o v e d b y h i g h v a c u u m d u e t o t h e i r h i g h v o l a t i l i t y , a n d t h a t t h e c o o r d i n a t i o n a b i l i t y o f t h e a l d e h y d e o x y g e n w o u l d b e e x p e c t e d t o b e l o w e r t h a n t h e i m i n e n i t r o g e n , i t w a s d e c i d e d t o u s e a s m a l l e x c e s s o f t h e a l d e h y d e i n t h e i m i n e f o r m a t i o n s t e p . T h e s l i g h t e x c e s s o f t h e a l d e h y d e w o u l d t h e n b e r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m b e f o r e t h e a d d i t i o n o f t h e c h i r a l c a t a l y s t a n d t h e e t h y l d i a z o a c e t a t e . T h e i n i t i a l e x p e r i m e n t w a s c a r r i e d o u t w i t h N - B U D A M a m i n e 2 0 6 a n d b e n z a l d e h y d e 6 9 d ( S c h e m e 4 . 1 2 ) . C a r b o n t e t r a c h l o r i d e w a s u s e d a s t h e s o l v e n t , a n d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s ( p o w d e r ) w a s u s e d a s t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t , a p r o c e d u r e t h a t w a s i n s p i r e d b y t h e o n e - p o t r e d u c t i v e a m i n a t i o n p r o t o c o l r e p o r t e d b y M a c m i l l a n . 9 0 T h e i m i n e f o r m a t i o n p r o c e s s w a s m o n i t o r e d b y 1 H N M R s p e c t r o s c o p y o n a n h o u r l y b a s i s b y t a k i n g a s m a l l s a m p l e f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e . A f t e r i m i n e f o r m a t i o n w a s c o m p l e t e ( a b o u t 2 h ) , t h e s o l v e n t a n d e x c e s s a l d e h y d e w e r e r e m o v e d b y h i g h v a c u u m a n d t h e n c a t a l y s t s o l u t i o n o f t h e c a r b o n t e t r a c h l o r i d e w a s t r a n s f e r r e d t o t h e c r u d e i m i n e f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 ( T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d a s d e s c r i b e d i n t h e e x p e r i m e n t o n e s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 1 ) . B u b b l i n g w a s o b s e r v e d f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e s e c o n d s a f t e r t h e a d d i t i o n o f 1 3 , i n d i c a t i n g t h e g e n e r a t i o n o f n i t r o g e n g a s . N o r m a l w o r k u p a f t e r 2 4 h 1 4 0 a n d p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y a f f o r d e d a z i r i d i n e 1 1 3 d i n 9 2 % i s o l a t e d y i e l d a n d 9 8 . 5 % e e . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s c l o s e t o t h a t o b t a i n e d i n t h e t w o s t e p a z i r i d i n a t i o n p r o t o c o l ( 9 9 % e e w i t h p u r i fi e d i m i n e ) , a n d t h e y i e l d w a s s l i g h t l y l o w e r ( 9 8 % w i t h p u r i fi e d i m i n e ) . S c h e m e 4 . 1 2 T h e fi r s t o n e — p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n F B U t B u M e O O M e t - B u t - B u P B ” 0 " B ” " B U E D A 1 3 M 9 0 0 M 6 N H t - B U M e O O M e 1 0 m o l % 0 0 2 0 6 2 M 9 8 0 4 . C C | 4 O O ( S ) - V A P O L - B : 3 ” t - B U + 2 5 ° C , 2 n " B ” t - B U C C I 4 , 4 A M S N o , 4 ” 2 5 ° C . 2 4 h P h ’ ‘ C O Z E t 0 ' 0 P h / I L H P h 2 0 1 ' 9 2 A y l e l d , 9 8 . 5 / o e e 1 1 3 d 6 9 d n o p u r i fi c a t i o n 4 . 3 . 2 O n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f N - B h a m i n e a n d a l d e h y d e s E n c o u r a g e d b y t h e ‘ o n e - p o t p r o t o c o l w i t h t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 , a s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o t e s t t h e g e n e r a l i t y o f t h i s p r o c e d u r e f o r v a r i o u s a l d e h y d e s a n d a m i n e s . T h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e b e n z h y d r y l a m i n e ( N - B h a m i n e ) 2 1 5 w a s c h o s e n f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s , s i n c e t h e N - B h i m i n e s w e r e t h e l e a s t r e a c t i v e a m o n g t h e f o u r d i f f e r e n t a z i r i d i n a t i o n i m i n e s t h a t h a v e b e e n d e v e l o p e d f o r t h e A Z r e a c t i o n ( N - B h , N - D A M , N — B U D A M , N - M E D A M ) . P r e s u m a b l y , c o n d i t i o n s t h a t w o u l d w o r k f o r t h e N - B h a m i n e w o u l d a l s o w o r k f o r t h e o t h e r s . I n t h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e s , m a g n e s i u m s u l f a t e i s u s e d a s t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t t o r e m o v e t h e w a t e r g e n e r a t e d f r o m t h e c o n d e n s a t i o n o f t h e a m i n e a n d t h e a l d e h y d e . T o e n s u r e c o m p l e t e c o n v e r s i o n , t h e r e a c t i o n i s r u n f o r 1 6 - 2 4 h a n d t h e n a n y i m p u r i t i e s a r e r e m o v e d b y p u r i fi c a t i o n . I n t h e o n e - p o t p r o c e d u r e , i t w a s c o n s i d e r e d d e s i r a b l e t o m i n i m i z e t h e t i m e f o r t h e i m i n e f o r m a t i o n s t e p , s i n c e l o n g e r r e a c t i o n t i m e c o u l d p o s s i b l y l e a d t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e i m i n e a n d / o r e x c e s s a l d e h y d e , 1 4 1 w h i c h c o u l d a d v e r s e l y a f f e c t t h e s u b s e q u e n t a z i r i d i n a t i o n s t e p . I n f a c t , i t w a s n o t i c e d t h a t l o n g e r r e a c t i o n t i m e s f o r t h e i m i n e f o r m a t i o n d i d l e a d t o i n c r e a s i n g a m o u n t s o f s e v e r a l u n i d e n t i fi e d i m p u r i t i e s , a s o b s e r v e d b y 1 H N M R a n a l y s i s o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e c o n t a i n i n g t h e i m i n e . F o r m o s t o f t h e s u b s t r a t e s , h i g h e r t h a n 9 9 % c o n v e r s i o n i n t h e i m i n e f o r m a t i o n s t e p w a s o b t a i n e d w i t h i n 2 h . A s t h e r e s u l t s i n T a b l e 4 . 4 s h o w , t h e o n e - p o t p r o c e d u r e g e n e r a l l y g a v e r e s u l t s c o m p a r a b l e i n t e r m s o f y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t o t h o s e o b t a i n e d f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n s w i t h p u r i f i e d i m i n e s . T h e l a r g e e x c e s s o f a l d e h y d e c o u l d n o t b e f u l l y p u m p e d o u t ( 0 . 5 m m H g f o r 1 h ) , t h u s t h e r e m a i n i n g a l d e h y d e r e s u l t e d i n a l o w e r y i e l d b u t w i t h o u t a f f e c t i n g t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 3 ) , t h i s r e s u l t s u g g e s t e d t h a t t h e r e m i g h t b e a c o m p e t i t i o n b e t w e e n c o o r d i n a t i o n o f t h e a l d e h y d e 6 9 a n d t h e i m i n e 3 5 t o t h e c a t a l y s t , l e a d i n g t o a d i m i n i s h e d t u r n o v e r o f f o r t h e c a t a l y s t . T h e i d e a l s i t u a t i o n w o u l d i n v o l v e e x a c t l y a 1 : 1 r a t i o o f t h e a m i n e a n d t h e a l d e h y d e i n t h e i m i n e f o r m a t i o n s t e p , b u t c o n s i d e r i n g t h a t t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e a l d e h y d e t o t h e c a t a l y s t w o u l d p r o b a b l y b e l e s s f a v o r a b l e t h a n t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e a m i n e , i t w a s d e c i d e d t o c o n t i n u e u s i n g a s m a l l e x c e s s o f t h e a l d e h y d e . T h e s c r e e n w i t h d i f f e r e n t d e h y d r a t i n g r e a g e n t s c l e a r l y s h o w e d t h a t t h e u s e o f a c t i v a t e d 4 A M S a f f o r d e d b e t t e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h a n t h a t o f M g S O 4 ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 1 v s . e n t r y 2 ) , w h i c h m i g h t b e d u e t o t h e s t r o n g e r L e w i s a c i d c h a r a c t e r o f M g S O 4 c o m p a r e d t o 4 A M S . T h e r e a c t i o n i n t o l u e n e g a v e a s l i g h t l y l o w e r y i e l d b u t h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y a s c o m p a r e d t o o t h e r s o l v e n t s ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 5 v s . e n t r y 1 a n d 4 ) . T h i s o n e - p o t p r o c e d u r e s e e m e d t o b e s e n s i t i v e t o w a r d s t h e c a t a l y s t l o a d i n g . T h e u s e o f 5 m o l % c a t a l y s t g e n e r a l l y r e s u l t e d i n i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 7 a n d 8 ) . I n t h e c o r r e s p o n d i n g r e a c t i o n s w i t h p u r i fi e d i m i n e s , t h e r e a c t i o n s w i t h 5 m o l % c a t a l y s t s a r e g e n e r a l l y c o m p l e t e w i t h i n 2 4 h u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s . 1 4 2 T a b l e 4 . 4 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n w i t h b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 5 a n d a l d e h y d e s a P h 0 P h t h i . s o l v e n t , 4 A M S , 2 5 ° C , 2 l 1 Y J L + - - , , N , R H N H 2 I I . E D A 1 3 6 9 2 1 5 V A P O L N A N O L - B c a t a l y s t R 3 6 C O z E t s o l v e n t , 2 5 ° C , 4 0 h , Y I G I d 0 c d e n t r y R l l g a n d s o l v e n t ( % ) b p e e ( A ) ' 1 P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C C I 4 7 9 ( 8 4 ) 9 0 ( 9 3 ) 2 ‘ 3 P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C C l 4 8 5 7 9 3 f P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L c o l 4 3 5 9 0 4 P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C H Z C I Z 4 8 9 1 5 P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 7 5 ( 8 2 ) 9 3 ( 9 4 ) 6 9 P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 6 2 9 2 7 P h 5 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 4 0 % c o n v . n d 8 P h 5 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 4 5 % c o n v . n d 9 p - N O Z C B H 4 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 6 2 9 2 1 0 p - N 0 2 0 6 H 4 5 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 6 2 ( 8 6 ) 9 2 ( 8 9 ) 1 1 p - O M e C e H 4 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 4 1 ( 5 1 ) 8 9 ( 8 6 ) 1 2 p - O M e C e H 4 1 0 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 6 5 9 0 1 3 o — B r C e H 4 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 3 7 % c o n v . n d 1 4 o - B r C 6 H 4 1 0 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 2 0 % c o n v . n d 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g 1 e q u i v a m i n e a n d 1 . 0 5 - 1 . 1 e q u i v a l d e h y d e w i t h a c t i v a t e d 4 A M S a t 2 5 ° C f o r 2 h i n s t e p i , a n d f o r 4 0 h i n s t e p i i . T h e A Z s t e p w a s c a r r i e d o u t 0 . 2 5 m i n t o l u e n e w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c T h e d a t a i n p a r e n t h e s i s i s t h e r e s u l t f r o m t h e p u r i fi e d i m i n e . d D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . ’ M g S O 4 w a s u s e d a s t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t . f 3 e q u i v a l e n t s o f a l d e h y d e w a s u s e d . 9 T h e 4 A M S u s e d w a s a c t i v a t e d a n d 1 4 3 s t o r e d i n t h e d e s i c c a t o r f o r t w o m o n t h s . T h e s u b s t r a t e s c o p e w a s q u i t e g e n e r a l , b o t h e l e c t r o n p o o r a n d e l e c t r o n r i c h s u b s t r a t e s g a v e s l i g h t l y h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h a n t h o s e o b t a i n e d f r o m t h e a z i r i d i n a t i o n s o f p u r i f i e d i m i n e s ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 9 t o 1 2 ) . T h e s t e r i c a l l y h i n d e r e d o - b r o m o b e n z a l d e h y d e g a v e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a f t e r 4 0 h ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 1 3 a n d 1 4 ) . T h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s f o r t h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - a z i r i d i n a t i o n t h a t h a v e e m e r g e d f r o m t h i s s t u d y a r e : a 1 : 1 . 0 5 r a t i o o f a m i n e t o a l d e h y d e i n t h e p r e s e n c e o f 4 A M S i n t o l u e n e a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h o u r s , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f c a t a l y s t a n d E D A a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e , a n d a l l o w i n g t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n t o g o f o r 4 0 h o u r s t o e n s u r e c o m p l e t e c o n v e r s i o n . 4 . 3 . 3 O n e - p o t p r o t o c o l o f N - B U D A M a n d N - M E D A M a m i n e s w i t h a l d e h y d e s T h e N - B U D A M a n d N - M E D A M a m i n e s w e r e a l s o s t u d i e d f o r t h e o n e - p o t p r o c e d u r e a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 5 . H e r e , s i m i l a r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d s l i g h t l y h i g h e r y i e l d s w e r e o b t a i n e d a s c o m p a r e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g r e s u l t s e m p l o y i n g t h e p u r i fi e d i m i n e s . A n e x c e s s a m o u n t o f t h e a l d e h y d e d i d n o t i n t e r f e r e t h e r e a c t i v i t y o f t h e N - B U D A M s y s t e m ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 3 ) a s i t d i d w i t h t h o s e o f t h e N - B h s y s t e m ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 3 ) , a n d t h i s m i g h t b e r e l a t e d t o t h e f a c t t h a t t h e N - B U D A M i m i n e s r e a c t 1 6 . 3 t i m e s f a s t e r t h a n t h e N - B h i m i n e s ( S c h e m e 4 . 1 0 ) . F o r t h e r e a c t i o n s o f t h e N - M E D A M a m i n e 2 1 1 a n d a p r i m a r y a l i p h a t i c a l d e h y d e , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s w e r e s t i l l o b s e r v e d , b u t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e g o o d ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 8 a n d e n t r y 9 ) . I n t e r e s t i n g l y , d i f f e r e n c e w e r e o b s e r v e d f o r t h e V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t a n d t h e V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t i n t h e r e a c t i o n o f t h e p r i m a r y a l i p h a t i c i m i n e w h e r e l o w e r y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e o b t a i n e d f o r t h e r e a c t i o n w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 8 v s . e n t r y 9 ) . 1 4 4 T a b l e 4 . 5 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n w i t h N - B U D A M / M E D A M a m i n e s a n d a l d e h y d e s a P i P — N H i . t o l u e n e , 4 A M S [ 1 ] R H 2 i i . E D A 1 3 ' R A C O B 5 9 2 0 6 ; p = B U D A M V A P O L N A N O L - B c a t a l y s t 1 1 3 . P = B U D A M 2 1 1 ; p = M E D A M s o l v e n t , 2 5 ° C , 4 0 h 1 8 9 : P = M E D A M t B u t B u M e O l l O M e M e O O O O M e t B u b B u M E D A M B U D A M . y i e l d e e e n t r y R P l l g a n d s o l v e n t ( % ) b , c ( % ) c , d 1 P h B U D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C C I 4 9 4 ( 9 8 ) 9 9 ( 9 9 ) 2 " P h B U D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C C I 4 9 4 9 9 3 ’ P h B U D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L C C I 4 9 2 9 9 4 P h B U D A M 5 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 5 0 % c o n v . 5 E t B U D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 6 6 ( 6 2 ) 9 3 ( 9 3 ) 6 i - P r B U D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 6 7 n d 7 P h M E D A M 4 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 9 6 ( 8 6 ) g 9 8 ( 9 9 ) 9 8 n - C 6 H 1 3 M E D A M 4 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 6 6 ” 9 4 9 n — C 6 H 1 3 M E D A M 4 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e 4 8 " 8 8 1 0 ’ n - C s H i a M E D A M 4 m o l % ( R ) - V A N O L t o l u e n e c o m p l e x m i x t u r e s 1 1 c - C 6 H 1 1 M E D A M 4 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 9 4 9 3 1 2 t - B u M E D A M 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L t o l u e n e 8 2 9 4 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g 1 e q u i v a m i n e a n d 1 . 0 5 - 1 . 1 e q u i v a l d e h y d e w i t h a c t i v a t e d 4 A M S a t 2 5 ° C f o r 2 h i n s t e p i , a n d f o r 4 0 h i n s t e p i i . T h e A Z r e a c t i o n s t e p w a s c a r r i e d o u t i n 0 . 2 5 M s o l u t i o n w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 O a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y b a s e d o n t h e a m i n e . c T h e d a t a i n p a r e n t h e s i s i s t h a t o b t a i n e d f r o m t h e 1 4 5 p u r i fi e d i m i n e . d F r o m e n t r y 1 t o 7 , % e e w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e l k - O 1 c o l u m n . F r o m e n t r y 8 t o 1 3 , % e e w a s d e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . a T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d w i t h o u t t h e a d d i t i o n o f H 2 0 . f 3 e q u i v a l d e h y d e w a s u s e d . 9 D a t a i n p a r e n t h e s i s w a s o b t a i n e d f r o m D r . Z h a n g . h 9 5 % c o n v e r s i o n . i 9 0 % c o n v e r s i o n " N a 2 S O 4 w a s u s e d a s t h e d e h y d r a t i n g r e a g e n t . F u r t h e r m o r e , t h e s u b s e q u e n t a c i d m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n o f t h e N - B U D A M a n d t h e N - M E D A M g r o u p s f r o m t h e a z i r i d i n e s 1 1 3 a n d 1 8 9 a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g N - H a z i r i d i n e s i n g o o d y i e l d s a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 3 . S c h e m e 4 . 1 3 D e p r o t e c t i o n o f t h e N - M E D A M a n d t h e N - B U D A M g r o u p s P H N T f O H , a n i s o l _ e I l l R A C O 2 E t R A C O 2 E t 1 1 3 d : P = B U D A M , R = P h 5 6 d : 9 7 % y i e l d ( 2 5 ° C , 2 h ) 1 8 9 a : P = M E D A M , R = C y 5 6 3 : 9 0 % y i e l d ( 6 5 ° C , 0 . 5 h ) 1 8 % : P = M E D A M , R = t - B u 5 6 b : 8 8 % y i e l d ( 6 5 ° C , 0 . 7 h ) 1 8 9 d : P = M E D A M , R = P h 5 6 d : 8 8 % y i e l d ( 2 5 ° C , 3 h ) T h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o c e d u r e i s g e n e r a l f o r a w i d e r a n g e o f s u b s t r a t e s t o g i v e t h e r e s u l t s t h a t s i m i l a r t o t h o s e o f t h e o r i g i n a l t w o - s t e p p r o t o c o l . C o m p a r e d w i t h t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g p u r i fi e d i m i n e s , t h i s o n e - p o t p r o c e d u r e i s s i m p l e r , t a k e s l e s s t i m e a n d w o r k s b e t t e r f o r t h e s u b s t r a t e s t h a t c a n n o t b e p u r i fi e d a s t h e i r i m i n e s . T h e b i g g e s t d i s a d v a n t a g e i s t h a t t h e o n e - p o t p r o c e d u r e r e q u i r e s h i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g t h a n t h a t u s i n g p u r i fi e d i m i n e s , t h i s i s e s p e c i a l l y t r u e f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e N - B h p r o t e c t e d a z i r i d i n e s . 1 4 6 4 . 4 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a l k y n y l a z i r i d i n e s 4 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n A z i r i d i n e s b e a r i n g a n a l k y n y l g r o u p o n t h e a z i r i d i n e - r i n g a r e u s e f u l b u i l d i n g b l o c k s f o r t h e s y n t h e s i s o f v a r i o u s t y p e s o f n a t u r a l o r s y n t h e t i c c o m p o u n d s . “ 9 2 R e c e n t l y , O h n o f o u n d t h a t t h e 2 - e t h y n y l a z i r i d i n e s c o u l d b e c o n v e r t e d t o a l l e n e s p e c i e s s t e r e o s p e c i fi c a l l y 9 3 “ ( S c h e m e 4 . 1 4 ) . T h e a l l e n e s w e r e g e n e r a t e d a s v i a a n a n t i - S N 2 ’ r i n g o p e n i n g r e a c t i o n s i n g l e d i a s t e r e o m e r s i n e x c e l l e n t y i e l d s , w h e n o r g a n o c y a n o c u p r a t e s R C u ( C N ) M - n L i X w e r e u s e d a s n u c l e o p h i l e s . A n i n t e r e s t i n g a p p l i c a t i o n o f t h i s s t e r e o s e l e c t i v e a m i n o a l l e n e p r e p a r a t i o n p r o t o c o l w a s a l s o r e p o r t e d b y t h e s a m e g r o u p ( S c h e m e 4 . 1 4 ) , 9 3 b i n w h i c h t h e a m i n o a l l e n e s 2 1 8 w e r e g e n e r a t e d i n s i t u f r o m c h i r a l e t h y n y l a z i r i d i n e s 2 1 6 v i a a p a l l a d i u m c a t a l y z e d s t e r e o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n o f t h e a z i r i d i n e , a n d t h e n s u b s e q u e n t t r a n s m e t a l a t i o n w i t h l n l a n d t h e n a d d i t i o n t o v a r i o u s a l d e h y d e s t o a f f o r d 1 , 3 - a m i n o a l c o h o l s 2 1 9 w i t h t h r e e c o n s e c u t i v e c h i r a l c e n t e r s . A n o t h e r a t t r a c t i v e a p p l i c a t i o n f o r t h e s e a - a m i n o a l l e n e s i s a g o l d - c a t a l y z e d c y c l o i s o m e r i z a t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f A a - p y r r o l i n e s r e p o r t e d b y t h e K r a u s e g r o u p m ( S c h e m e 4 . 1 4 ) . F r o m t h e o p t i c a l l y p u r e a - a m i n o a l l e n e s 2 2 0 , t h e y c o u l d p r e p a r e a s e r i e s o f A a - p y r r o l i n e s 2 2 1 , w h i c h a r e p o t e n t i a l l y u s e f u l i n t e r m e d i a t e s i n n a t u r a l p r o d u c t s s y n t h e s i s , 9 5 i n g o o d y i e l d s a n d w i t h e x c e l l e n t d i a s t e r e o s l e c t i v i t i e s . I n s p i r e d b y t h e w o r k o f O h n o a n d K r a u s e , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t a n e w s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l f u n c t i o n a l i z e d A 3 - p y r r o l i n e s c o u l d b e d e v e l o p e d u t i l i z i n g t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n ( S c h e m e 4 . 1 5 ) . I t w a s h o p e d t h a t t h e c h i r a l a l k y n y l a z i r i d i n e 2 2 5 c o u l d b e s y n t h e s i z e d f r o m i m i n e 2 2 6 a n d d i a z o c o m p o u n d 1 3 u n d e r V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y s i s . A f t e r t r a n s f o r m a t i o n t o t h e a c t i v a t e d a z i r i d i n e 2 2 4 v i a t h e e s t a b l i s h e d d e p r o t e c t i o n a n d a c t i v a t i o n p r o t o c o l s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y i n c h a p t e r t h r e e , t h e a - a m i n o a l l e n e 2 2 3 m i g h t b e o b t a i n e d s t e r e o s p e c i f i c a l l y b y a p p l y i n g 1 4 7 c o n d i t i o n s s i m i l a r t o t h o s e d e v e l o p e d b y O h n o . 9 3 T h e s u b s e q u e n t t r a n s f o r m a t i o n t o A 3 - p y r r o l i n e 2 2 2 i s t h e n e n v i s i o n e d e m p l o y i n g c o n d i t i o n s s i m i l a r t o t h o s e d e v e l o p e d b y K r a u s e . 9 4 I n t h i s p r o p o s e d A a - p y r r o l i n e s y n t h e s i s , t r i - s u b s t i t u t e d A a - p y r r o l i n e s 2 2 2 c o u l d t h u s b e p r e p a r e d s t e r e o s e l e c t i v e l y f r o m s i m p l e n o n e c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l s . C o m p a r e d w i t h K r a u s e ’ s a l l e n e 2 2 0 , t h e a l l e n e 2 2 3 i s d i f f e r e n t i n t e r m s o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e a l l e n e , t h e n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p , a n d t h e p r e s e n c e o f a n e s t e r f u n c t i o n a l i t y , a n d t h u s s u c c e s s o f t h e A u ( l ) c a t a l y z e d A a - p y r r o l i n e f o r m a t i o n f r o m a l l e n e 2 2 3 m a y b e s u b j e c t t o a p p r o p r i a t e o p t i m i z a t i o n . S c h e m e 4 . 1 4 S y n t h e s i s o f c h i r a l a m i n o a l l e n e s f r o m 2 - e t h y n y l a z i r i d i n e s a n d t h e a p p l i c a t i o n s O h n o ' s s y s t e m : M t s M t s 2 H N / : R R C u ( C N ) M R 2 J ‘ R I / / 8 : 0 — 9 0 - 9 9 % y i e l d H e ( S , R ) - 2 1 7 M t s ' e m t s R , O H H N ' M t s N P d ( 0 ) : r l n l , 1 1 + R z k / K R , 1 P . / R 2 C H O 5 / D \ R p . 1 5 2 m 2 1 6 _ H 2 1 8 _ 2 1 9 ( m a j o r , d r = 8 7 : 1 3 ) K r a u s e ' s s y s t e m : 2 M e H H Z N O R 2 m o l % A U C I f : 0 R 2 3 - : . : 2 * / C H Z C ' Z , 2 5 ° C , 6 2 R 1 N - . u / R ‘ M e 6 1 - 7 1 % y i e l d H d r = 8 5 : 1 5 t o > 9 9 : 1 2 2 1 1 4 8 S c h e m e 4 . 1 5 P r o p o s e d A s - p y r r o l i n e s y n t h e s i s v i a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n e f o r m a t i o n R r 4 . 2 E W G 1 . 5 : ) A u C l ” N R C U - ( C N ) . 1 ) R 2 ; N " ' C O 2 E t : R 2 = 2 ~ c o 2 E t 2 L ' C ' , R | \ , - — ' / C O z E t R R 1 H R 1 . 2 2 2 J 2 2 3 2 2 4 R = H R = E W G H p P N ’ O V A P O L - B o r ' 1 ' / | L + H V A N O L — B R 1 & H O E t C Z : / K C O 2 E t N 1 2 2 6 2 1 3 R 2 2 5 4 . 4 . 2 C a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n f r o m i m i n e s D e s p i t e t h e s e v e r a l e s t a b l i s h e d a n d t h e e v e n g r e a t e r p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l a l k y n y l a z i r i d i n e s , t h e l a c k o f m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e s e a z i r i d i n e s w i t h h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y h a s l i m i t e d t h e i r t h o r o u g h s t u d y . 9 6 P r e v i o u s s y n t h e s e s o f e n a n t i o - p u r e a l k y n y l a z i r i d i n e s m o s t l y i n v o l v e a M i t s u n o b u r e a c t i o n o n a n a m i n o p r o p a r g y l a l c o h o l s t h a t a r e p r e p a r e d f r o m o p t i c a l l y a c t i v e a m i n o a c i d s . H o w e v e r , n e i t h e r t r a n s - o r c i s - a l k y n y l a z i r i d i n e s h a v e b e e n s y n t h e s i z e d i n a g e n e r a l a n d s e l e c t i v e m a n n e r . 9 6 D a i ’ s g r o u p r e p o r t e d t h e fi r s t a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n i n 1 9 9 7 , 9 7 i n w h i c h N - t o s y l i m i n e s 2 2 7 r e a c t e d w i t h D - ( + ) - c a m p h o r d e r i v e d c h i r a l s u l fi n i u m y l i d e d e r i v e d f r o m t h e s a l t 2 2 8 t o a f f o r d t h e a l k y n y l a z i r i d i n e s 2 2 9 i n m o d e r a t e t o g o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 1 8 - 8 5 % e e ) a n d w i t h e x c e l l e n t c i s / t r a n s s e l e c t i v i t i e s ( S c h e m e 4 . 1 6 ) . S u b s e q u e n t l y , s o m e o p t i m i z e d p r o c e d u r e s w e r e d e v e l o p e d t h a t i n v o l v e i n t r a m o l e c u l a r a m i n a t i o n s o f c h i r a l b r o m o a l l e n e s o b t a i n e d f r o m c h i r a l a m i n o p r o p a r g y l a l c o h o l s 9 8 o r a l l e n y l z i n c a d d i t i o n s t o c h i r a l s u l f i n i m i n e s . 9 9 H o w e v e r , a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n f r o m n o n - c h i r a l s t a r t i n g m a t e r i a l s h a s n o t y e t b e e n r e p o r t e d . 1 4 9 T S ‘ N l + 2 2 7 e ® é M H O 2 2 8 9 r B / / T M S C C s I C O 3 Z , 2 5 _ r C o C H Z T N A r S . 2 a 9 n R \ ‘ c i s . / 2 t + S T M " I \ s : 9 9 : 1 M 9 5 H e d ) O r 2 c 3 o 0 v e ( r e S c h e m e 4 . 1 6 D a i ’ s a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n f r o m N - t o s y l i m i n e s 5 4 - 9 5 % y i e l d u p t o 8 5 % e e I t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n p r o t o c o l c o u l d a l s o b e a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l a l k y n y l a z i r i d i n e s . T h e s t a r i n g a l k y n y l i m i n e s 2 2 6 f o r t h i s p r o j e c t w e r e s y n t h e s i z e d v i a t h e c o n d e n s a t i o n o f a m i n e s w i t h a l k y n y l a l d e h y d e s 2 3 2 , w h i c h w e r e p r e p a r e d f r o m t h e a c e t y l e n e s 2 3 1 ( S c h e m e 4 . 1 7 ) . A l l i m i n e s 2 2 6 w e r e o b t a i n e d a s m i x t u r e s o f t r a n s - a n d c i s - i s o m e r s a n d a l t h o u g h t h e t r a n s / c i s r a t i o c o u l d b e e n h a n c e d b y c r y s t a l l i z a t i o n , n o n e o f t h e i m i n e s c o u l d b e o b t a i n e d i n o n e p u r e i s o m e r i c f o r m . F o r e x a m p l e , t h e r a t i o o f t r a n s / c i s i s o m e r s o f t h e i m i n e 2 2 6 d c o u l d b e e n h a n c e d f r o m 1 . 5 : 1 t o 1 9 : 1 w i t h a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n . T h i s i s t h e fi r s t t i m e t h a t E a n d Z i s o m e r s o f i m i n e s w e r e o b s e r v e d i n t h i s w o r k . A l l o f t h e i m i n e s d e s c r i b e d t o t h i s p o i n t d e r i v e d f r o m e i t h e r a r y l o r a l k y l a l d e h y d e s w e r e o b t a i n e d a s a s i n g l e i s o m e r . S c h e m e 4 . 1 7 P r e p a r a t i o n o f a l k y n y l i m i n e s 2 2 6 - N - P R : H 1 ) n - B u L l , T H F , 0 ° C = 3 R : % / O P - N H z o : R : ( / 2 ) / — \ O H M 9 8 0 4 , 2 5 C H 2 3 1 a : R = T I P S D U N — ( H 2 3 2 a ; R = T I P S C H 2 0 I 2 . 2 4 h 2 2 6 a : R = T I P S , P = B h 2 3 1 d : R = T M S o r D M F 3 0 % y i e l d 2 2 6 b : R = T I P S , P = M E D A M 2 3 2 d : R = T M S 2 2 6 c : R = T I P S , P = B U D A M 6 9 % y i e l d 2 2 6 d : R = T M S , P = B U D A M T h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s o f t h e a l k y n y l i m i n e 2 2 6 w e r e c a r r i e d o u t u s i n g 4 m o l % V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d t h e d a t a a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 4 . 6 . 1 5 0 T a b l e 4 . 6 A Z r e a c t i o n w i t h a l k y n y l i m i n e 2 2 6 3 N _ P E D A 1 3 1 : : R : < / V A N O L / V A P O L - B c a t a l y s t : H t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h ¢ C O Z E t 2 2 6 a - 2 2 6 9 R 2 2 5 a - 2 2 5 9 e n t r y P R s e r i e s 8 2 : 2 5 ; c h l i g a n d y i e l d ( % ) b e e ( % ) c 1 B h T I P S a 1 3 : 1 S — V A P O L 9 1 3 2 2 B h T I P S a I n d R - V A N O L 8 7 2 1 3 M E D A M T I P S b 1 . 5 : 1 S - V A P O L 8 7 4 4 4 M E D A M T I P S b n d R — V A N O L 8 9 4 0 5 ° B U D A M T I P S c n d S - V A P O L 9 7 ° 8 3 ° 6 d B U D A M T I P S c n d S - V A N O L 9 7 ° 7 8 ° 7 B U D A M T M S d 1 9 : 1 S - V A P O L 9 3 8 5 8 B U D A M T M S d 1 . 6 : 1 S - V A P O L 8 6 f 8 4 9 B U D A M T M S d 1 9 : 1 R - V A N O L 9 1 7 4 1 0 ° B U D A M T M S d 1 9 : 1 S - V A P O L 8 7 ’ 8 0 1 1 B h P h e n d S - V A P O L 5 0 ° 3 6 ° 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n 0 . 5 M i n t o l u e n e w i t h 1 . 1 e q u i v . E D A a n d w i t h 4 m o l % c a t a l y s t . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , t h e y i e l d i s t h e i s o l a t e d y i e l d o f c o m p o u n d 2 2 5 a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c F o r e n t r i e s 7 t o 1 0 , % e e w a s d e t e r m i n e d a f t e r t h e c o n v e r s i o n o f 2 2 5 d i n t o t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d , a l l % e e w e r e d e t e r m i n e d o n c h i r a l H P L C f r o m C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d 2 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . 9 T h e d a t a w a s o b t a i n e d b y D r . Z h a n g . v a e r a l l y i e l d o f 2 3 3 d f r o m 2 2 6 d . 9 T h e d a t a w a s o b t a i n e d b y D r . P a t w a r d h a n . T h e r e a c t i o n s o f t h e N - B U D A M i m i n e s 2 2 6 c a n d 2 2 6 d a f f o r d e d t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e s w i t h s i g n i fi c a n t l y b e t t e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s ( T a b l e 4 . 6 , e n t r y 5 t o 1 0 ) t h a n t h e N - B h i m i n e 2 2 6 8 ( T a b l e 4 . 6 , e n t r y 1 a n d 2 ) , a n d a l s o s i g n i fi c a n t l y b e t t e r t h a n t h o s e o f 1 5 1 t h e N - M E D A M i m i n e 2 2 6 b ( T a b l e 4 . 6 , e n t r y 3 a n d 4 ) . T h e c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e e v e n r e d u c e d t o 2 m o l % , a l b e i t w i t h a s m a l l d e c r e a s e i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 4 . 6 , e n t r i e s 7 v s . 1 0 ) . T h e r e s u l t s w i t h t h e N - M E D A M i m i n e w e r e s u r p r i s i n g b e c a u s e i n p r e v i o u s e x p e r i m e n t s w i t h a r y l o r a l k y l s u b s t i t u t e d i m i n e s , t h e N - M E D A M g r o u p a f f o r d e d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s s i m i l a r t o t h o s e o f t h e N - B U D A M g r o u p ( i m i n e 1 8 8 v s . 2 0 8 i n T a b l e 4 . 3 a n d 4 . 5 ) . F u r t h e r m o r e , u n l i k e t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s o f m o s t a r y l a n d a l k y l i m i n e s , t h e s e a l k y n y l i m i n e s g a v e a s l i g h t l y g r e a t e r d i f f e r e n c e i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w i t h t h e V A P O L a n d V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s . T h e i n d u c t i o n s w i t h t h e V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t w e r e 5 - 1 0 % e e l o w e r t h a n t h o s e w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . A n i n t e r e s t i n g a n d i m p o r t a n t o b s e r v a t i o n w a s t h a t t h e i s o m e r i c r a t i o s o f t h e t r a n s - a n d c i s - i m i n e s d i d n o t a f f e c t e i t h e r t h e y i e l d s o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( T a b l e 4 . 6 , e n t r y 7 v s . e n t r y 8 ) . T h i s i s s i g n i fi c a n t b e c a u s e i t m e a n s t h e E a n d Z i s o m e r s o f t h e i m i n e 2 2 6 d o n o t n e e d t o b e s e p a r a t e d . N o n e o f t h e a v a i l a b l e c h i r a l H P L C c o l u m n s i n o u r l a b w o u l d g i v e s u f f i c i e n t s e p a r a t i o n b e t w e e n t h e t w o e n a n t i o m e r s o f c o m p o u n d 2 2 5 d s u c h t h a t a n a c c u r a t e m e a s u r e o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y . A n a l t e r n a t i v e w a y t o m e a s u r e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s t o c o n v e r t t h e a z i r i d i n e 2 2 5 d t o t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d v i a t h e a c i d m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n m e t h o d ( S c h e m e 4 . 1 8 ) d i s c u s s e d i n c h a p t e r t w o . T h e e n a n t i o m e r s o f t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d c o u l d t h e n b e e a s i l y s e p a r a t e d o n t h e C h i r a l c e l O D - H c o l u m n b y H P L C a n a l y s i s . B a s e d o n t h e f a c t s t h a t ( a ) i t w a s d e t e r m i n e d t h a t n o e r o s i o n i n t h e e n a n t i o p u r i t y u n d e r t h i s a c i d m e d i a t e d d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n o c c u r r e d d u r i n g t h e d e p r o t e c t i o n o f N - D A M a z i r i d i n e s ( S e c t i o n 2 . 3 . 5 . 2 ) , a n d ( b ) t h e d e p r o t e c t i o n o f 2 2 5 d g a v e o n l y t h e c i s - i s o m e r o f t h e p r o d u c t 2 3 3 d , a s i n d i c a t e d b y t h e c r u d e 1 H N M R s p e c t r u m , i t w a s b e l i e v e d t h a t t h e % e e v a l u e o b t a i n e d f r o m t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d r e f l e c t e d c o r r e c t l y t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o b t a i n e d i n t h e p r i o r a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e d e p r o t e c t i o n o f t h e c r u d e a z i r i d i n e 2 2 5 d w a s a l s o t e s t e d a n d a f f o r d e d t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d i n a h i g h e r o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d 1 5 2 t h a n t h e t w o s t e p p r o c e s s ( T a b l e 4 . 6 , e n t r y 8 a n d 1 0 ) . S c h e m e 4 . 1 8 C l e a v a g e o f t h e B U D A M g r o u p f r o m t h e a z i r i d i n e 2 2 5 d i f N / K c o z E t D U D A M N # 0 0 2 8 T M S 2 2 5 d 5 e q . T f O H a n i s o l e , 2 5 ° C , 1 h 8 3 - 8 6 % y l e l d T M S 2 3 3 d T h e d a t a i n T a b l e 4 . 6 c l e a r l y s h o w e d t h a t t h e V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t a n d t h e b u l k y B U D A M g r o u p a r e b e t t e r f o r t h e s y n t h e s i s o f a l k y n y l - a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s b o t h i n t e r m s o f e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d y i e l d s , t h u s i t w a s d e c i d e d t o u t i l i z e t h i s c o m b i n a t i o n f o r t h e O p t i m i z a t i o n o f t h i s m e t h o d o l o g y . T h i s o p t i m i z a t i o n s t u d y w a s c a r r i e d o u t t o g e t h e r w i t h a n e x c h a n g e s t u d e n t M a r i a P a s c u a l L o p e z - A l b e r c a . T h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 4 . 7 . T a b l e 4 . 7 O p t i m i z a t i o n o f c o n d i t i o n s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e i m i n e 2 2 6 d a D U D A M T M S : , N ’ B U D A M + E D A V A P O L - B c a t a l y i N H s o l v e n t , t e m p , 2 4 h / K 0 0 2 5 t 2 2 6 d 1 3 T M S 2 2 5 d e n t r y l o a d i n g t e m p ( ° C ) s o l v e n t y i e l d ( % ) b ' c e e ( % ) c ' d 1 4 m o l % 2 5 t o l u e n e 8 1 ( 8 9 ) 8 0 ( 8 4 ) 2 4 m o l % 0 t o l u e n e 8 6 8 3 3 4 m o l % - 2 0 t o l u e n e 9 0 8 7 4 4 m o l % - 4 0 t o l u e n e 6 9 7 5 5 1 0 m o l % - 2 0 t o l u e n e 9 0 9 0 6 1 0 m o l % - 2 0 C C I 4 8 6 7 4 7 1 0 m o l % - 2 0 E t 2 0 8 6 9 5 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , 1 5 3 a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n 0 . 5 M i n t o l u e n e w i t h 1 . 1 e q u i v . E D A . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c T h e d a t a i n p a r e n t h e s i s w a s f r o m t h e a u t h o r . d D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l c e l O D - H c o l u m n a f t e r t h e c o n v e r s i o n t o t h e N - H a z i r i d i n e 2 3 3 d . T h e t e m p e r a t u r e s t u d y i n d i c a t e s t h a t t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y c a n b e i n c r e a s e d a s t h e t e m p e r a t u r e i s l o w e r e d ( T a b l e 4 . 7 , e n t r y 3 ) , b u t a d i m i n i s h i n g r e t u r n i n b o t h t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d y i e l d a t - 4 0 ° C ( T a b l e 4 . 7 , e n t r y 4 ) . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y c o u l d a l s o b e s l i g h t l y e n h a n c e d b y i n c r e a s i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g f r o m 4 m o l % t o 1 0 m o l % ( T a b l e 4 . 7 e n t r y 3 v s . e n t r y 5 ) . T h e m o s t e x c i t i n g r e s u l t c a m e f r o m t h e s o l v e n t s c r e e n , a 9 5 % e e w a s o b t a i n e d w h e n e t h y l e t h e r w a s u s e d a s t h e s o l v e n t ( T a b l e 4 . 7 , e n t r y 7 ) . T h i s s t u d y i n d i c a t e s t h a t t h e b e s t c o n d i t i o n s f o r t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f t h e N - B U D A M a l k y n y l a z i r i d i n e 2 2 5 d i n v o l v e s t h e u s e o f 1 0 m o l % V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t i n E t z O a t - 2 0 ° C . S c h e m e 4 . 1 9 D e p r o t e c t i o n o f t h e T M S g r o u p f r o m t h e e t h y n y l a z i r i d i n e 2 2 5 d D U D A M D U D A M N T B A F , T H F , 2 5 ° C , 1 0 m i n N T M S / \ C O Z E t 8 9 % y i e l d H / — \ 0 0 2 E t 2 2 5 d 2 3 4 T h e T M S g r o u p c a n a l s o b e r e a d i l y r e m o v e d f r o m t h e a z i r i d i n e 2 2 5 d b y u s i n g T B A F t o g i v e a g o o d i s o l a t e d y i e l d a s s h o w n i n S c h e m e 4 . 1 9 . T h i s o p e n s t h e d o o r t o a n u m b e r o f s u b s e q u e n t a p p l i c a t i o n s o f t h i s p r o t o c o l . T h e c o r r e s p o n d i n g o n e - p o t v a r i a t i o n s o f t h i s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n c a n a l s o b e p e r f o r m e d s t a r t i n g w i t h t h e c o r r e s p o n d i n g a m i n e s a n d a l d e h y d e s ( T a b l e 4 . 8 ) . T h e s e o n e - p o t r e a c t i o n r e s u l t s a r e c o m p a r a b l e w i t h t h e r e s u l t s o b t a i n e d 1 5 4 a l l ) . i t w . . - h h n h n . r ; F r i n - U s . D . - v “ - 1 - f r o m t h e r e a c t i o n u s i n g p u r i fi e d i m i n e s ( T a b l e 4 . 6 ) . A l t h o u g h t h i s o n e - p o t s t u d y w a s c a r r i e d o u t b e f o r e t h e o p t i m i z a t i o n s t u d y , i t i s r e a s o n a b l e t o e x p e c t t h a t t h e r e s u l t s f r o m t h i s o n e - p o t s t u d y c a n b e u s e d t o f u r t h e r i m p r o v e t h e a p p l i c a t i o n o f t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s r e v e a l e d b y t h e d a t a i n T a b l e 4 . 7 . T a b l e 4 . 8 O n e - p o t a z i r i d i n a t i o n f r o m a m i n e s a n d a l k y n y l a l d e h y d e s a p O . I R : < _ I . 4 A M S , t o l u e n e , 2 h : H + P N H ? - i i . E D A 1 3 fi c o z a 2 3 2 2 1 1 : P = M E D A M ( S ) ' V A P 0 ' - - B c a t a l y s t R 2 2 5 2 1 5 ; p = B h t o l u e n e , 2 5 ° C , 4 0 h e n t R P t r a n s / c i s r a t i o o f y i e l d o f 2 2 5 e e o f 2 2 5 W i m i n e 2 2 6 b ( % ) ° ' ° ' ( % ) “ 1 T M S B h n d 7 8 3 2 2 T I P S B h 5 : 1 9 3 ( 9 1 ) 3 4 ( 3 2 ) 3 T I P S M E D A M 1 0 : 1 9 0 ( 8 7 ) 4 4 ( 4 4 ) 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g 1 e q u i v a m i n e a n d 1 . 0 5 - 1 . 1 e q u i v a l d e h y d e w i t h a c t i v a t e d 4 A M S a t 2 5 ° C f o r 2 h i n s t e p i , a n d f o r 4 0 h i n s t e p i i . T h e A Z r e a c t i o n s t e p w a s c a r r i e d o u t i n 0 . 2 5 M s o l u t i o n w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b D e t e r m i n e d b y t h e 1 H N M R a n a l y s i s o f a s a m p l e f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e a f t e r 2 h . c I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d T h e d a t a i n p a r e n t h e s i s a r e t h a t f r o m t h e p u r i fi e d i m i n e . e D e t e r m i n e d b y c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . W I t h t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s , i t i s e x p e c t e d t h a t a s e r i e s o f c h i r a l N - B U D A M C 3 - a l k y n y l a z i r i d i n e s b e a r i n g a r y l - a n d a l k y l - g r o u p s o n t h e e n d o f t h e a c e t y l e n e c a n b e s y n t h e s i z e d i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . A n d a s p r o p o s e d i n S c h e m e 4 . 1 4 , t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f d i - o r t r i - s u b s t i t u t e d A 3 - p y r r o l i n e s v i a s t e r e o s p e c i fi c f o r m a t i o n o f t h e a l l e n e i n t e r m e d i a t e f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g a c t i v a t e d c i s - 1 5 5 a l k y n y l a z i r i d i n y l - 2 - c a r b o x y l a t e s 2 2 4 i s a n o n g o i n g p r o j e c t i n t h e g r o u p . 4 . 5 O n e - p o t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e a - a m i n o e s t e r s f r o m a m i n e s a n d a l d e h y d e s T h e p r e l i m i n a r y s t u d i e s m e n t i o n e d i n t h i s c h a p t e r h a v e c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o t o c o l i s p r a c t i c a l , a n d t h e s u b s e q u e n t s a m e - p o t d e p r o t e c t i o n i s a l s o f e a s i b l e a s s h o w n i n S c h e m e 2 . 1 . F u r t h e r a c t i v a t i o n o f t h e c r u d e N - H a z i r i d i n e s a l s o g a v e g o o d y i e l d s ( S c h e m e 3 . 1 ) . S i n c e a l l t h e s e s t u d i e s c o u l d b e c a r r i e d o u t w i t h o u t i n t e r m e d i a t e p u r i fi c a t i o n , a o n e - p o t o p t i c a l l y a c t i v e a - a m i n o e s t e r s y n t h e s i s p r o t o c o l w a s e n v i s i o n e d , i n w h i c h , t h e i m i n e f o r m a t i o n , A Z r e a c t i o n , r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g a n d d e p r o t e c t i o n s t e p s a r e a l l c a r r i e d o u t i n t h e s a m e p o t w i t h o u t t h e p u r i fi c a t i o n o f a n y o f t h e i n t e r m e d i a t e s ( S c h e m e 4 . 2 0 ) . S c h e m e 4 . 2 0 P r o p o s e d o n e - p o t s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y a c t i v e a — a m i n o e s t e r P — N H z , p p A = — — ~ R . O R H V A P O L N A N O L A “ H J L R C O z E t 2 - B c a t a l y s t R H n o p u r i fi c a t i o n n o p u r i fi c a t i o n 4 . 5 . 1 P r e l i m i n a r y i n v e s t i g a t i o n o n t h e o n e - p o t a m i n o e s t e r s y n t h e s i s S i n c e t h e r i n g o p e n i n g o f t h e N - b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 v i a h y d r o g e n o l y s i s w a s p r e v i o u s l y s h o w n i n o u r g r o u p t o b e h i g h l y e f f e c t i v e i n e x c l u s i v e l y p r o v i d i n g t h e d e p r o t e c t e d a - a m i n o e s t e r z 2 b ( S c h e m e 2 . 4 ) , t h e a z i r i d i n e 3 6 d w a s c h o s e n f o r t h e p r e l i m i n a r y i n v e s t i g a t i o n f o r t h e o n e - p o t a m i n o e s t e r s y n t h e s i s . C o n s i d e r i n g t h e a v a i l a b i l i t y o f t h e r e d u c i n g r e a g e n t s a n d t h e i r e f fi c i e n c y t o w a r d s t h e r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f t h e a z i r i d i n e s , s o m e h y d r o g e n o l y s i s 1 c a t a l y s t s s u c h a s t h e P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t ( P d ( O H ) 2 ) , P d b l a c k , a n d P d / C w e r e e x a m i n e d . E v e n t h o u g h t h e s e c a t a l y s t s w o r k w e l l w i t h t h e p u r i fi e d a z i r i d i n e s ( S c h e m e 4 . 2 2 ) , t h e y m i g h t b e d e a c t i v a t e d b y t h e p r e s e n c e o f o t h e r c o m p o u n d s i n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e f r o m t h e o n e - p o t r e a c t i o n 1 5 6 f r o m t h e a m i n e a n d t h e a l d e h y d e . T h i s w a s f o u n d t o b e t r u e i n t h e c a s e o f t h e o n e - p o t e x p e r i m e n t u s i n g P e a r l m a n ’ s c a t a l y s t , w h e r e t h e a z i r i d i n e 3 6 d w a s i s o l a t e d w i t h o u t a t r a c e o f t h e d e s i r e d r i n g o p e n i n g p r o d u c t 6 2 ( S c h e m e 4 . 2 1 ) . S c h e m e 4 . 2 1 R e d u c t i v e r i n g o p e n i n g o f a z i r i d i n e 3 6 d 3 h 3 0 m o l % P d / b l a c k 3 0 m o l % P d ( o H ) 2 D A M c o E t ) 1 ; 1 a t m H 2 _ P h / \ ; / 2 2 1 a t m H 2 [ 1 1 A M e O H , 2 5 ° C , 2 0 1 1 N H ‘ M e o H , 2 5 ° C , 2 0 h A P h C O z E t 2 P h 0 0 2 a 3 6 d 9 1 % y i e l d 6 2 6 6 % y i e l d 5 8 d i . 4 A M S , t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 h 0 i i . E D A 1 3 , 1 0 m o l % V A P O L - B 3 , , c o E 2 5 ° C , 4 0 h t i . I a n / V 2 B h - N H 2 + ) L > ; P h H m . 3 0 m o l % P d ( O H ) 2 , H 2 A N H 2 M e O H 2 5 ° c 2 0 h P “ C 0 2 3 2 1 5 6 9 d ' ' 3 6 d 6 2 o n l y ( n o t o b s e r v e d ) T h e r e s u l t s o f t h e o n e - p o t r e a c t i o n w i t h d i f f e r e n t a m i n e s a n d r e d u c t a n t s a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 9 . I f t h e b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 5 w a s u s e d a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l , t h e p r o d u c t a - a m i n o e s t e r 6 2 w i t h t h e b e n z h y d r y l g r o u p c l e a v e d w a s a l w a y s o b s e r v e d ( T a b l e 4 . 9 , e n t r y 1 t o 4 ) , w h i l e i n t h e c a s e o f t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 , t h e N - B U D A M a m i n o e s t e r 2 3 5 w a s i s o l a t e d ( T a b l e 4 . 9 , e n t r y 5 ) . T h e o n e - p o t p r o c e d u r e g a v e a g o o d o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 6 2 ( T a b l e 4 . 9 , e n t r y 1 ) . T h e h y d r o g e n o l y s i s o f t h e c r u d e p r o d u c t f r o m t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 c o u l d b e p e r f o r m e d w i t h a s u b - s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f P d ( 0 ) ( T a b l e 4 . 9 , e n t r y 5 ) , w h e r e a s a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f P d ( 0 ) w a s r e q u i r e d f o r t h e r e a c t i o n o f t h e b e n z h y d r y l a m i n e 2 1 5 t o o b t a i n a g o o d y i e l d ( T a b l e 4 . 9 , e n t r y 1 v s . 2 ) . T h e o u t c o m e w a s n o t s i g n i fi c a n t l y e f f e c t e d w h e t h e r h y d r o g e n o r f o r m i c a c i d w a s u s e d a s r e d u c t a n t ( T a b l e 4 . 9 , e n t r i e s 1 a n d 3 ) . 1 5 7 T a b l e 4 . 9 O n e - p o t a m i n o e s t e r s y n t h e s i s a i P h / y C O Z E t H 4 A m s p E P A 1 3 F : P d . H 2 r m . 6 9 d t o l u e n e N ’ ( S ) - V A P O L - § N M e O H * 2 5 ° C , 2 h A 2 5 ° C , 4 8 h ' P h A C O E t 2 5 ° C , 2 4 h P - - N H 2 P “ H 2 P h N C O Z E t 2 1 5 ; p = B h 3 5 d : P = B h 3 6 d : P = B h f i l H B U D A M 2 0 5 ; P = B U D A M 2 0 8 d : P = B U D A M 1 1 3 d : P = B U D A M 2 3 5 ( n o p u r i fi c a t i o n ) ( n o p u r i fi c a t i o n ) P h e n t r y P V A P O L ( m o l % ) P d b l a c k ( e q u i v ) r e d u c t a n t y i e l d o f 6 2 ( % ) b 1 B h 1 o 1 H 2 6 9 2 B h 1 0 0 . 3 H z < 5 0 % c o n v . 3 B h 1 o 1 H C O z H 7 2 4 B h 1 0 0 . 3 H C O g H 1 4 5 B U D A M 2 0 . 3 H C O z H 7 6 ° 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d u s i n g 1 e q u i v a m i n e a n d 1 . 0 5 - 1 . 1 e q u i v a l d e h y d e w i t h a c t i v a t e d 4 A M S a t 2 5 ° C f o r 2 h i n s t e p i , a n d f o r 4 0 h i n s t e p i i . T h e A Z r e a c t i o n s t e p w a s c a r r i e d o u t i n 0 . 2 5 M s o l u t i o n w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b O v e r a l l i s o l a t e d y i e l d f r o m t h e a m i n e a f t e r c h r o m a t o g r a p h y u s i n g n e u t r a l i z e d s i l i c a g e l . c T h e y i e l d o f t h e c o m p o u n d 2 3 5 , p r o d u c t 6 2 w a s n o t o b s e r v e d . S c h e m e 4 . 2 2 H y d r o g e n o l y s i s o f t h e N - B h a z i r i d i n e s c a t a l y z e d b y P d / C P h / Y C O z E t I i I H 2 B h 6 2 c y / V C O Z E t < P d / C ( 1 0 m o l % P d ) # 1 P d / C ( 1 0 m o l % P d ) : ( f r o m 3 6 d ) $ l e M e O H , H 2 R A C O E t M e O H , H ; H 2 3 6 6 5 ° C , 2 4 h 3 6 a . R = C y ? 2 5 ° C , 2 4 h . ( f r o m 3 6 3 ) 3 6 d : R = P h C y A C O Z E t 5 6 a ( f r o m 3 6 a ) 1 5 8 T h e P d / C c a t a l y z e d r i n g o p e n i n g r e a c t i o n w a s e x a m i n e d o n t h e p u r i fi e d 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 3 6 d a n d t h e p u r i fi e d 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 3 6 a ( S c h e m e 4 . 2 2 ) . T h e p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s i n d i c a t e d t h a t t h e P d / C c o u l d b e u s e d a t 1 0 m o l % P d , a n d t h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o n a l o n g w i t h t h e c l e a v a g e o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p w a s o b t a i n e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r a z i r i d i n e 3 6 d . T h e C B - c y c l o h e x y l s u b s t i t u t e d a z i r i d i n e 3 6 a u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s g e n e r a t e d t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 a e x c l u s i v e l y ( a s i m i l a r r e a c t i o n w a s d i s c u s s e d i n S e c t i o n 2 . 2 . 1 ) , w h i l e i n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e f r o m 2 5 ° C t o 6 5 ° C r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f t h e d e s i r e d a m i n o e s t e r 2 3 6 . 4 . 5 . 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d ( A o d a ) T h e ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d 2 3 7 ( A o d a ) a n d i t s d e r i v a t i v e s a r e c o m m o n u n i t s 1 0 ° ( F i g u r e 4 . 1 ) , w h i c h b e l o n g s t o a n e w f a m i l y o f i n n a t u r a l p r o d u c t s s u c h a s A p i c i d i n n a t u r a l c y c l i c t e t r a p e p t i d e s t h a t h a v e b e e n r e c e n t l y i d e n t i fi e d a s a n t i p r o z o a l a g e n t s . T h e s e c o m p o u n d s c a n b e u s e d a s i n h i b i t o r s o f t h e h i s t o n e d e a c e t y l a s e ( H D A C ) , w h i c h i s a c l a s s o f e n z y m e s i m p l i c a t e d i n e p i g e n e t i c d i s o r d e r s . A l l p r e v i o u s t o t a l s y n t h e s e s 1 0 1 o f A o d a s t a r t f r o m t h e c h i r a l p o o l a n d t a k e m o r e t h a n 8 s t e p s e x c e p t t h e m o s t r e c e n t a p p r o a c h b y B a r r e t t , 1 O 1 f w h i c h t a k e s 4 s t e p s f r o m t h e S c h o l l k o p f ‘ s a u x i l i a r y . F i g u r e 4 . 1 E x a m p l e o f ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d a s a s t r u c t u r e m o i e t y i n n a t u r a l p r o d u c t s C H 0 O N H N r O N H 2 1 T O H O N H H N o : : > M , O M e O N . 2 3 7 O ( 2 8 ) - a m i n o — 8 - o x o d e c a n o i c a c i d ( A o d a ) A p i c i d i n 1 5 9 I t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e o n e - p o t a — a m i n o e s t e r s y n t h e s i s p r o t o c o l c o u l d b e a p p l i e d t o t h e a s y m m e t r i c t o t a l s y n t h e s i s o f A o d a 2 3 7 a s p r o p o s e d i n S c h e m e 4 . 2 3 . S c h e m e 4 . 2 3 P r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s f o r A o d a 0 ' 3 H 2 1 0 N H M O H h y d r o l y s i s ? 2 O E t O 2 3 7 2 3 8 Q _ ( 2 8 ) - a m i n o - 8 - o x o d e c a n o i c a c i d ( A o d a ) 1 o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n - r e d u c t i v e r i n g o p e n i n g D ( 0 0 0 0 2 , D M F O H L i A l H ( O t — B u ) 3 0 e . H M 1 0 m o l % C U I M + P - N H Z 2 4 0 7 1 % y i e l d 1 0 5 2 3 9 O c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e F r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a c i d 2 4 0 , t h e a l d e h y d e 2 3 9 c a n b e o b t a i n e d i n g o o d y i e l d s , a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e r e p o r t e d b y F u j i s a w a . 1 0 2 F o r t h e s u b s e q u e n t o n e - p o t r e a c t i o n , t h e N - M E D A M a n d t h e N - B U D A M a m i n e s w i l l b e u s e d b e c a u s e t h e y g a v e t h e b e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d y i e l d s f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f t h e p r i m a r y a l k y l s u b s t i t u t e d a l d e h y d e s , a n d t h e i r o n e - p o t a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w e r e a l s o s u c c e s s f u l ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 5 a n d 8 ) . T h e u s e o f 1 0 m o l % c a t a l y s t m a y b e n e c e s s a r y t o o b t a i n t h e h i g h e s t y i e l d a n d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f t h e i n t e r m e d i a t e 2 3 8 , w h i c h u p o n h y d r o l y s i s s h o u l d f u r n i s h t h e t a r g e t m o l e c u l e A o d a 2 3 7 . T h e e n t i r e t o t a l s y n t h e s i s m a y t a k e o n l y t h r e e s t e p s f r o m t h e a c i d 2 4 0 . T h e k e t o n e u n i t i n t h e a l d e h y d e 2 3 9 m a y n e e d t o b e p r o t e c t e d , h o w e v e r , t h i s i s n o t e x p e c t e d t o b e r e q u i r e d c o n s i d e r i n g t h e s i g n i fi c a n t w e a k e r r e a c t i v i t y o f k e t o n e s t o w a r d s a m i n e s a s c o m p a r e d t o a l d e h y d e s . I n a d d i t i o n , t h e p o o r e r c o o r d i n a t i o n a b i l i t y o f t h e o x y g e n v e r s e s t h e i m i n e n i t r o g e n f o r t h e c a t a l y s t m a y a l l o w f o r t h e p r e s e n c e o f t h e k e t o n e i n t h e a z i r i d i n a t i o n s t e p . 1 6 0 S c h e m e 4 . 2 4 P r e p a r a t i o n o f t h e a l d e h y d e 2 3 9 o o o E j 0 1 ) E t 3 N , C H C I 3 O 3 ) N a O H ( a q ) M O N l C l 2 ) H C ' ( 3 9 ) O 2 4 4 2 4 1 2 4 2 2 4 3 5 5 % y i e l d f r o m 2 4 1 H C l 9 5 % y i e l d 0 0 M H ( C 0 0 0 2 , D M F , L i A l H ( O t — B u ) 3 O H ‘ 1 0 m o l % C u l M 2 3 9 o 0 n o t o b s e r v e d 2 4 0 I D M F o " ) , ( 9 0 0 > 2 . O / ‘ I O H O fl O H M 1 1 A L I A I H i O t — B u ) 3 M W 2 _ ‘ 1 0 m o l % C u l O T S O H , r e fl u x n o t o b s e r v e d 2 4 5 ( n o p u r i fi c a t i o n ) C o n s i d e r i n g t h e c o s t o f t h e a c i d 2 4 0 , i t w a s d e c i d e d t o p r e p a r e i t b a s e d o n r e p o r t e d p r o c e d u r e s . 1 0 3 A s s h o w n i n S c h e m e 4 . 2 4 , s t a r t i n g f r o m 1 - m o r p h o l i n o - 1 - c y c l o p e n t e n e 2 4 1 a n d p r o p i o n y l c h l o r i d e 2 4 2 i n d r y c h l o r o f o r m , t h e k e t o e n a m i n e a d d u c t 2 - p r o p i o n y l - 1 - 1 ° 3 3 w h i c h u p o n a l k a l i n e c l e a v a g e l e d t o t h e c y c l o p e n t a n o n e 2 4 3 w a s g e n e r a t e d i n s i t u , f o r m a t i o n o f t h e s o d i u m s a l t o f 6 - k e t o o c t a n o i c a c i d 2 4 4 . 1 0 3 D S u b s e q u e n t a c i d i fi c a t i o n w i t h a q u e o u s h y d r o c h l o r i c a c i d a f f o r d e d t h e d e s i r e d a c i d 2 4 0 i n 5 2 % o v e r a l l y i e l d f r o m c o m p o u n d 2 4 1 . T h e k e t o n e u n i t i n a c i d 2 4 0 w a s p r o t e c t e d u s i n g e t h y l e n e g l y c o l t o g i v e t h e p r o t e c t e d a c i d 2 4 5 , w h i c h w a s c a r r i e d o n t o t h e r e d u c t i o n . 1 0 3 A t t h e s a m e t i m e , t h e u n p r o t e c t e d a c i d 2 4 0 w a s a l s o s u b j e c t e d t o t h e s a m e r e d u c t i o n c o n d i t i o n s . B o t h a c i d s 2 4 0 a n d 2 4 1 w e r e r e c o v e r e d a f t e r t h e s e e x p e r i m e n t s w i t h o u t a n y d e t e c t a b l e a m o u n t o f t h e d e s i r e d a l d e h y d e p r o d u c t s . T h e p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h i s f a i l u r e m i g h t b e t h e q u a l i t y o f t h e r e d u c i n g r e a g e n t s u s e d . H o w e v e r , t h i s o n e s m a l l o b s t a c l e n o t w i t h s t a n d i n g , b a s e d o n t h e i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m t h e o n e - p o t a z i r i d i n a t i o n s a n d r i n g o p e n i n g 1 6 1 r e a c t i o n s d e s c r i b e d i n t h i s w o r k , i t i s r e a s o n a b l e t o e x p e c t t h a t t h i s t o t a l s y n t h e s i s w i l l b e fi n i s h e d i n t h e n e a r f u t u r e . 4 . 6 C o n c l u s i o n T h e h i g h l y r e a c t i v e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n s y s t e m s w i t h t h e N - B U D A M o r t h e N - M E D A M i m i n e s w e r e s t u d i e d . F o r m o s t a r y l N - B U D A M i m i n e s , q u a n t i t a t i v e y i e l d s a n d a l m o s t e n a n t i o - p u r e a z i r i d i n e s w e r e o b t a i n e d . F o r t h e b u l k y a l k y l s u b s t r a t e s , N - M E D A M i m i n e s g e n e r a l l y a f f o r d b e t t e r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g N - B U D A M i m i n e s . T h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n p r o c e d u r e w a s s h o w n t o b e p r a c t i c a l , a l b e i t w i t h a s l i g h t l y h i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g ( 4 - 1 0 m o l % ) . A s a n o n g o i n g p r o j e c t , t h e B U D A M g r o u p w a s f o u n d t o b e t h e b e s t n i t r o g e n p r o t e c t i n g g r o u p f o r t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a l k y n y l a z i r i d i n a t i o n , a n d a s u b s t r a t e s c r e e n w i t h v a r i o u s a l k y n y l a l d e h y d e s s h o u l d b e p e r f o r m e d i n t h e f u t u r e w i t h t h e o p t i m i z e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e a t t e m p t e d o n e - p o t s y n t h e s i s o f a - a m i n o e s t e r s a n d i t s f u r t h e r a p p l i c a t i o n t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f A o d a i s p r o m i s i n g a n d s h o u l d b e fi n i s h e d i n t h e n e a r f u t u r e . 1 6 2 C H A P T E R F I V E C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C S T R E C K E R R E A C T I O N A N D K I N E T I C R E S O L U T I O N O F A M I N E S 5 . 1 . T h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n 5 . 1 . 1 I n t r o d u c t i o n 4 i s o n e o f t h e m o s t c o n v e n i e n t m e t h o d s f o r t h e T h e c l a s s i c S t r e c k e r r e a c t i o n 1 0 p r e p a r a t i o n o f a — a m i n o a c i d s . A s y m m e t r i c a p p r o a c h e s f o r t h i s r e a c t i o n u s u a l l y i n v o l v e u s i n g a n i m i n e b e a r i n g a c h i r a l u n i t . 1 0 5 S i n c e L i p t o n r e p o r t e d t h e fi r s t c a t a l y t i c 1 0 6 6 a a s y m m e t r i c S t r e c k e r - t y p e r e a c t i o n i n 1 9 9 u s i n g a d i p e p t i d e l i g a n d a s t h e c h i r a l c a t a l y s t , a v a r i e t y o f d i f f e r e n t c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r - t y p e r e a c t i o n s h a v e d . 1 0 6 W h i l e s e v e r a l d i f f e r e n t l i g a n d s h a v e b e e n e m p l o y e d t h e o n e s t h a t h a v e e m e r g e b e e n e x a m i n e d t o t h e l a r g e s t e x t e n t i n r e c e n t y e a r s a r e B I N O L o r i t s d e r i v a t i v e s . 2 8 H o w e v e r , a l l s y s t e m s i n v o l v i n g B I N O L a n d / o r B I N O L d e r i v a t i v e s g a v e l o w t o m o d e r a t e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s , w h i l e e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s h a v e b e e n o b t a i n e d o n l y f o r s o m e s p e c i fi c s u b s t r a t e s . 1 0 7 T h e b e s t r e s u l t i n v o l v i n g t h e u s e o f a B I N O L d e r i v a t i v e a s 1 0 7 ° i n w h i c h a c h i r a l t h e c h i r a l l i g a n d h a s b e e n r e p o r t e d b y t h e V a l l e e ’ s g r o u p , h e t e r o b i m e t a l l i c c o m p l e x S c ( B I N O L ) 2 L i w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t a n d u p t o 9 5 % e e ’ s w e r e o b t a i n e d ( S c h e m e 5 . 1 ) . D u r i n g t h e c o u r s e o f o u r s t u d i e s o n v a r i o u s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , i t w a s e x p e c t e d t h a t V A N O L a n d / o r V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s , w h i c h h a d p r o v e n t o b e s u p e r i o r c a t a l y s t s f o r s e v e r a l a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , 2 9 m i g h t b e a l s o a b l e t o i n d u c e a s y m m e t r y f o r t h e S t r e c k e r r e a c t i o n . I t w a s t h u s d e c i d e d t o i n v e s t i g a t e t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n u s i n g e i t h e r t h e V A N O L o r V A P O L - b o r a t e c o m p l e x a s a c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y s t o r t h e V A N O L o r V A P O L p h o s p h o r i c a c i d a s a c h i r a l B r o n s t e d a c i d c a t a l y s t . 1 6 3 j h R 2 N J 4 ' \ 6 R 1 2 H H 2 2 ) C o 7 N 0 - o 9 r 5 T % M S C N c o n v . , , 4 0 1 , m 2 - o 0 l ° % C o l u e n e ; ’ 5 - 9 5 ° / o e e H R 1 J Z 7 I 2 R 4 C N 1 0 6 " ( S P h X R J l 5 3 1 0 m o 6 w 1 0 - T 9 O ' ' ( 9 % P I y r e ) l 4 d , , i c T M 6 7 S - t h e m 9 e 5 . C 1 N 9 0 % m ’ e 1 2 o - ' e ) . I n H o v e y d a ' l P % r O H _ 7 H R ‘ J 2 o r t , a l a r g e h s N 4 p P r e \ I C N - J ' 3 S c h e m e 5 . 1 V a l l e e ’ s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n 0 0 . ; C O M O O ° D O , , 5 . 1 . 2 A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A P O L o r V A N O L — b o r a t e c a t a l y s t T h e N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 d w e r e c h o s e n f o r t h e i n i t i a l s t u d y , s i n c e i t h a d p r o v e n t o b e s u c c e s s f u l s u b s t r a t e i n o u r a z i r i d i n a t i o n p r o t o c o l u s i n g t h e V A N O L N A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s y s t e m s , a n d i t h a d a l s o b e e n s h o w n t o b e a g o o d s u b s t r a t e i n H o v e y d a ’ s a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n s y s t e m v a r i e t y o f N - b e n z h y d r y l s u b s t i t u t e d i m i n e s g a v e S t r e c k e r p r o d u c t s 2 4 8 i n g o o d y i e l d s a n d g o o d t o e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s u n d e r c a t a l y s i s b y a c h i r a l p e p t i d e - T l c o m p l e x ( B S - 9 9 % e e w h e n R i s a n a r y l g r o u p , 7 6 - 9 0 % e e w h e n R i s a a r y l g r o u p ) . S c h e m e 5 . 2 H o v e y d a ’ s S t r e c k e r r e a c t i o n w i t h N - b e n z h y d r y l i m i n e s J P : / : ’ O t - B u T h e r e s u l t s o f o u r s t u d i e s f o r t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n u s i n g t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c a t a l y s t s a r e l i s t e d i n T a b l e 5 . 1 . W h e n T M S C N w a s u s e d a s a c y a n i d e s o u r c e , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s w e r e a l w a y s o b t a i n e d ( T a b l e 5 . 1 , e n t r y 1 , 2 ) , 1 6 4 w h i l e H C N , w h i c h w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m T M S C N a n d m e t h a n o l , a f f o r d e d c o m p l e t e c o n v e r s i o n s . H o w e v e r , l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e o b t a i n e d w i t h t h e b e s t r e s u l t b e i n g 2 0 % e e ( T a b l e 5 . 1 , e n t r y 5 ) . T h e b a c k g r o u n d r e a c t i o n w i t h o u t t h e c a t a l y s t g a v e 1 0 % c o n v e r s i o n ( T a b l e 5 . 1 , e n t r y 7 ) . A n a t t e m p t t o i n c r e a s e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n b y l o w e r i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s u f f e r e d f r o m b o t h i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 5 . 1 , e n t r y 6 ) . T a b l e 5 . 1 . A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y V A P O L ! V A N O L - B c a t a l y s t a P h P “ i A 2 e q u i v e C N H . / | \ i N l P h 1 0 m o l % V A N O L N A P O L - B c a _ t . N P h P h s o l v e n t P h / I ' " C N 3 5 d 2 4 9 a e n t r y 5 : 3 1 : 6 3 l i g a n d s o l v e n t t ? ? ? t ? ? ? y i e l d ( % ) b ( 3 3 c 1 T M S C N r a c - V A P O L C C I 4 - 2 0 2 4 2 5 % c o n v . n d 2 " T M S C N r a c - V A N O L C H 2 C I 2 4 o 4 4 < 5 o % c o n v . n d 3 H C N ( S ) - V A P O L C C I 4 - 1 5 2 4 9 4 1 4 H C N ( S ) - V A N O L c o l 4 - 1 5 2 4 9 2 2 5 H C N ( S ) - V A P O L C H Z C I Z ' 7 § 1 ° 5 C ; , g r ‘ 1 ' g : e " 8 5 2 0 6 H C N ( S ) - V A N O L C H 2 0 I 2 - 7 8 2 0 4 9 ° 1 4 7 H C N n o n e C C I 4 - 1 5 2 4 1 0 % c o n v . n d 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , H C N w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m T M S C N a n d M e O H . A l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 1 m m o l i m i n e a n d 2 m m o l c y a n i d e i n 0 . 1 2 M s o l u t i o n w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t , t h e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m 1 e q u i v V A N O L N A P O L a n d 3 e q u i v B ( O P h ) 3 a t 8 0 ° C f o r 1 h , f o l l o w e d b y h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n C h i r a l p a k A D c o l u m n . 0 . 2 e q u i v P h O H w a s a d d e d a s a n a d d i t i v e . ° 6 0 % c o n v e r s i o n . 1 6 5 N a 2 5 1 7 e M 2 O % H O / y H e i Z l d H S t h , T 1 H 0 F , 0 % r e y l fl e u l x d N l ( T o 5 . 1 . 3 A s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 1 0 8 3 1 0 8 b S i n c e T e r a d a a n d A k i y a m a i n d e p e n d e n t l y r e p o r t e d t h e i r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y o p t i c a l l y p u r e p h o s p h o r i c a c i d s d e r i v e d f r o m B I N O L , t h i s t y p e o f c a t a l y s t h a s e m e r g e d a s h i g h l y e f f e c t i v e c h i r a l B r o n s t e d a c i d s i n a v a r i e t y o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . 1 0 8 A n t i l l a ' s g r o u p h a s r e p o r t e d s e v e r a l c a t a l y t i c a s y m m e t r i c r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 ( S e c t i o n 1 . 4 . 1 , S c h e m e 1 . 1 6 ) . 3 0 E n c o u r a g e d b y t h e s e s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n s o f c h i r a l p h o s p h o r i c a c i d s , i t w a s d e c i d e d t o e x a m i n e t h e e f f e c t o f V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d a s a c h i r a l B r o n s t e d a c i d c a t a l y s t f o r t h e S t r e c k e r r e a c t i o n . T h e c a t a l y s t ( S ) - 4 9 w a s p r e p a r e d i n 9 8 % y i e l d f r o m ( S ) - V A P O L , f o l l o w i n g o u r p r e v i o u s p u b l i s h e d p r o c e d u r e 2 0 ( S c h e m e 5 . 3 ) . S c h e m e 5 . 3 P r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 P O C I 3 , p y r . 9 0 ° C 9 8 % y i e l d ( S ) - V A P O L S c h e m e 5 . 4 P r e p a r a t i o n o f t h e N - B o c i m i n e 2 5 3 ( i f : . 4 , 3 ; * 0 / 1 3 : H c o o H C A N K 2 0 0 3 , N a z s q 4 N H 2 2 5 2 2 5 3 2 5 0 A s a n a l t e r n a t i v e t o t h e i m i n e 3 5 d , t h e N - B o c i m i n e 2 5 3 w a s a l s o p r e p a r e d a n d 1 6 6 t e s t e d i n t h e S t r e c k e r r e a c t i o n , s i n c e i t w a s e m p l o y e d i n t h e i m i n e a m i n a t i o n r e a c t i o n c a t a l y z e d b y 4 9 ( S c h e m e 1 . 1 6 ) . 3 ° a T h e N - B o c i m i n e c o u l d b e e a s i l y p r e p a r e d i n h i g h o v e r a l l y i e l d b y f o l l o w i n g a r e p o r t e d p r o c e d u r e 1 0 9 ( S c h e m e 5 . 4 ) . T h e c o n d e n s a t i o n o f a l d e h y d e 6 9 d , t h e B o c a m i n e 2 5 1 a n d t h e s o d i u m s u l fi n a t e 2 5 0 i n t h e p r e s e n c e o f f o r m i c a c i d a f f o r d e d t h e i n t e r m e d i a t e 2 5 2 i n g o o d y i e l d , w h i c h u n d e r w e n t a n e l i m i n a t i o n r e a c t i o n r e s u l t i n g i n t h e f o r m a t i o n o f t h e N - B o c i m i n e 2 5 3 a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n q u a n t i t a t i v e r e c o v e r y . T a b l e 5 . 2 . S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 a ’ P 1 0 w s . 4 H ‘ N ’ B h H N ’ B o c m o 1 + e C N C H C l : e m p ) fi n : J » o r J - . p h H 2 2 ’ " P h ’ C N P h " O M e 3 5 d : P = B h 2 e q u i v 2 4 9 a 2 5 4 2 5 3 : P = B o c 1 e q u i v . e n t r y i m i n e ' C N s o u r c e t e m p ( ° C ) t i m e ( h ) y i e l d ( % ) b e e ( % ) ° 1 3 5 d T M S C N 0 t o 2 5 2 4 0 % c o n v . n d 2 3 5 d T M S C N 5 5 1 4 3 3 % ( 2 4 9 a ) 2 3 3 5 d H C N O t o 2 5 2 4 0 % c o n v . n d 4 3 5 d H C N 5 5 1 4 7 6 % ( 2 4 9 a ) 1 2 5 d 2 5 3 H C N - 7 8 6 3 5 % ( 2 5 4 ) n d 6 2 5 3 H C N - 7 8 8 4 0 % ( 2 5 4 ) 0 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 1 m m o l i m i n e a n d 2 m m o l c y a n i d e i n 0 . 1 2 M s o l u t i o n w i t h 1 0 m o l % ( S ) - 4 9 . T h e H C N w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m T M S C N a n d M e O H . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l p a k A D c o l u m n . d R a c e m i c V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d w a s u s e d . T h e N - B h i m i n e 3 5 d a n d t h e N - B o c i m i n e 2 5 3 w e r e t h e n e x a m i n e d f o r t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e o p t i c a l l y p u r e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 1 6 7 ( T a b l e 5 . 2 ) . W h e n 3 5 d w a s u s e d , r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y t h e p h o s p h o r i c a c i d 4 9 w e r e m u c h s l o w e r t h a n t h o s e c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( T a b l e 5 . 2 v s . T a b l e 5 . 1 ) . W i t h t h e p h o s p h o r i c a c i d 4 9 , h i g h e r t e m p e r a t u r e w a s r e q u i r e d ( 5 5 ° C ) f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n s , w h i l e t h e s a m e i m i n e g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n a t - 1 5 ° C w i t h t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t ( T a b l e 5 . 1 , e n t r y 5 v s . T a b l e 5 . 2 , e n t r y 4 ) . F o r a l l r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d , l o w t o m o d e r a t e y i e l d s w e r e o b t a i n e d a l o n g w i t h l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . W h e n t h e a c t i v a t e d N — B o c i m i n e 2 5 3 w a s u s e d , i n s t e a d o f t h e n o r m a l S t r e c k e r r e a c t i o n p r o d u c t , a n u n e x p e c t e d a m i n a l p r o d u c t 2 5 4 w a s i s o l a t e d i n m o d e r a t e y i e l d ( T a b l e 5 . 2 , e n t r y 5 ) . T h i s c o m p o u n d m i g h t h a v e r e s u l t e d f r o m t h e n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n o f m e t h a n o l t o t h e i m i n e 2 5 3 , s i n c e t h e H O N u s e d i n t h i s r e a c t i o n w a s g e n e r a t e d i n s i t u f r o m m e t h a n o l a n d T M S C N i n t o l u e n e . U n f o r t u n a t e l y , n o a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s o b t a i n e d i n t h i s a m i n a l f o r m a t i o n ( T a b l e 5 . 2 , e n t r y 6 ) . T h e a b o v e m e n t i o n e d r e s u l t s i n d i c a t e d t h a t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h i s . c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r s y s t e m w a s f a r f r o m s a t i s f a c t o r y ( T a b l e 5 . 1 a n d 5 . 2 ) . I f t h i s w a s d u e t o t h e s m a l l s i z e o f t h e c y a n o g r o u p , i t w a s h o p e d t h a t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n m i g h t b e i m p r o v e d b y i n c r e a s i n g t h e s i z e o f t h e i m i n e s , w h i c h c a n b e d o n e e i t h e r b y u s i n g a b u l k y N — p r o t e c t i n g g r o u p o r b y u s i n g k e t i m i n e s , w h i c h h a v e p r e v i o u s l y b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d i n s o m e S t r e c k e r t y p e r e a c t i o n s . 1 0 ‘ 5 " " " " ‘ ° 7 “ ' d T h u s , t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d b y u s i n g b u l k y N - B U D A M i m i n e 2 0 8 ] a n d t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t . T h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s i m p r o v e d f r o m 2 0 % e e ( N - B h i m i n e 3 5 d i n T a b l e 5 . 1 , e n t r y 5 ) t o 3 2 % e e ( S c h e m e 5 . 5 , p r o d u c t 2 4 9 C ) . S u r p r i s i n g l y , t h e b u l k y N - M E D A M i m i n e 1 8 8 d g a v e e v e n l o w e r i n d u c t i o n ( 7 % e e ) . T h e s e r e s u l t s d e m o n s t r a t e t h a t c h a n g i n g t h e s i z e o f t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p i n i m i n e s i s n o t s u f fi c i e n t f o r a c h i e v i n g h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s i n o u r V A P O U V A N O L d e r i v e d c a t a l y t i c a s y m m e t r i c S t r e c k e r s y s t e m s . 1 6 8 S c h e m e 5 . 5 S t r e c k e r r e a c t i o n s o f b u l k y i m i n e s M e O l l O M e 0 - + H C N 1 0 m o l A ) ( S ) V A P O L - B c a t a l y s t H . \ C H z c l z , ' 7 8 ° C , 2 4 h N [ 5 ) 8 2 % y i e l d , 7 % e e © / ' - , I C N O M e 1 8 8 d 2 4 9 b t B u b B u M e O O 0 O M G t ‘ B U t - B u f - B u N 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t N \ C H Z C I Z - 7 8 ° C , 2 4 h H ~ 6 9 % y i e l d , 3 3 % e e 2 0 8 j 5 . 2 K i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s 5 . 2 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s i s a r e l a t i v e l y r a r e e v e n t a n d o n l y a f e w s u c c e s s f u l e x a m p l e s h a v e b e e n r e p o r t e d r e c e n t l y . 1 1 0 W e s t a r t e d o u r i n v e s t i g a t i o n i n t h i s a r e a i n s p i r e d b y a r e p o r t f r o m M a c M i l l a n g ’ 0 ( S c h e m e 5 . 6 ) , i n w h i c h a n a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f i n s i t u g e n e r a t e d i m i n e s w i t h t h e H a n t z s c h e s t e r 1 1 1 2 5 6 a f f o r d e d a m i n e s 2 5 9 i n e x c e l l e n t y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s u n d e r t h e c a t a l y s i s o f t h e o p t i c a l l y p u r e B I N O L - d e r i v e d p h o s p h o r i c a c i d 2 5 5 . 1 6 9 1 R ( r Y a “ 2 c R “ 5 e 2 9 m 2 + i c ) — > A ’ H J o 5 k 9 R I 1 ( 2 c r a R A 1 W 5 e 2 r m i , c ) — — — > . Z ‘ 3 L l § § . . + R 1 S T ( R ) R A 2 n - 2 r 6 2 R l , _ ( 2 r R A 2 3 ) - i S 6 1 S c h e m e 5 . 6 M a c M i l l a n ’ s a s y m m e t r i c a m i n a t i o n r e a c t i o n u s i n g p h o s p h o r i c a c i d c a t a l y s t 2 5 5 O M e X 0 N H 2 1 0 m o l % 2 5 5 O 0 ' \ O H ® x u \ H E H 2 5 6 , 4 0 - 5 0 g x H N C C + 5 A M S , 2 4 - 9 6 h ' 7 S i P h a O M b e n z e n e ® A 2 5 5 e . 2 5 7 2 5 8 6 0 - 8 7 % y l e l d 2 5 9 0 0 8 5 - 9 7 % a s E t O W O E t I t w a s e x p e c t e d t h a t t h i s t y p e o f a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f i m i n e s c o u l d b e a p p l i e d t o t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s . A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 5 . 7 , b y u s i n g a V A P O L o r V A N O L d e r i v e d o p t i c a l l y p u r e c a t a l y s t , t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s c o u l d b e c a r r i e d o u t v i a t h e e n a n t i o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o n o n e e n a n t i o m e r o f t h e r a c e m i c i m i n e 2 6 1 ( g e n e r a t e d i n s i t u ) i n t h e m a t c h e d c a s e . S u b s e q u e n t h y d r o l y s i s o f t h e m i s m a t c h e d e n a n t i o m e r o f t h e i m i n e 2 6 1 s h o u l d g i v e t h e e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d a m i n e 2 6 0 . D e p r o t e c t i o n o f t h e r e d u c t i o n p r o d u c t 2 6 2 ( m a t c h e d c a s e ) w o u l d t h e n r e l e a s e t h e o t h e r e n a n t i o m e r o f t h e a m i n e 2 6 0 . S c h e m e 5 . 7 P r o p o s e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s [ d e p r o t e c t i o n L h y d r o l y s i s R k r R 2 R 1 . r R 2 N H 2 N H 2 ( R ) - 2 6 0 ( S ) - 2 6 0 1 7 0 S c h e m e 5 . 8 P r e v i o u s s t u d i e s o n t h e m a t c h e d a n d m i s m a t c h e d A Z r e a c t i o n s a n d t h e c o r r e s p o n d i n g s t u d y o n t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n M a t c h a n d m i s m a t c h r e s u l t s : M e 1 . 1 e q u i v . E D A 1 3 M e n r p h M e a n h P h A N / K P h 1 0 m o l % l i g a n d - B > N + L ; C C " 2 5 C ' 2 4 h P h A C O Z E t P h ‘ “ " ' c o z E t 2 6 1 a 2 6 3 a e n t r y l i g a n d 2 6 3 a : 2 6 3 D y i e l d o f 2 6 3 ( % , m a j o r ) 1 ( S ) - V A P O L > 5 0 : 1 7 9 ( 2 6 3 a ) 2 ( R ) - V A P O L 1 : 2 4 0 ( 2 6 3 b ) K i n e t i c r e s o l u t i o n v i a a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n : 1 ) 0 . 5 e q u i v . E D A 1 3 “ 3 U 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B I - B U I . . r P h A / ? \ C C I 4 , 2 5 ° C , 2 4 h _ N + t - B U I . . P h P h \ N P h 2 ) 0 . 4 N H C l / T H F , 2 5 ° C , 2 . 5 h A N H ; ( r a c e m i c ) ( 2 R , 3 R ) - 2 6 3 6 ( S ) - 2 6 0 b 2 5 : 1 d r 3 3 % y i e l d , 6 6 % e e 3 3 % y i e l d , 9 4 % e e T h e r a t i o n a l e f o r t h e d e s i g n o f t h i s k i n e t i c r e s o l u t i o n s t r a t e g y w a s b a s e d o n t w o 3 7 8 p r e v i o u s o b s e r v a t i o n s . O n e o b s e r v a t i o n w a s t h e m a t c h / m i s m a t c h s t u d y p e r f o r m e d b y a f o r m e r g r o u p m e m b e r , D r . Y u Z h a n g , f o r t h e V A P O U V A N O L - b o r a t e c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n o f t h e c h i r a l i m i n e 2 6 1 . T h i s w a s t h e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d i n a p r e l i m i n a r y s t u d y t o w a r d s t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f i m i n e 2 6 1 b v i a t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 5 . 8 ) . T h e o t h e r o b s e r v a t i o n w a s t h a t t h e V A P O U V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t w o r k s w e l l f o r t h e o n e - p o t i m i n e f o r m a t i o n - A Z r e a c t i o n ( s e c t i o n 4 . 3 ) . 5 . 2 . 2 A s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f t h e i m i n e 3 5 d W e d e c i d e d t o s t a r t t h e i n v e s t i g a t i o n b y u s i n g t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 o r t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c o m p l e x a s t h e c h i r a l c a t a l y s t a n d t h e H a n t z s c h e s t e r 2 5 6 a s t h e r e d u c t a n t . T h e H a n t z s c h e s t e r ( H E H ) , w a s e a s i l y p r e p a r e d b y f o l l o w i n g a p u b l i s h e d 1 7 1 . 3 5 ( ( S S d ) B ) h — - 4 J ) ) P h 1 2 e L 1 7 O 2 q - h P V 9 A , 1 . 0 H m E o H l , % b c e a n t z a e l n y s e t , _ 4 0 ° C B , 9 6 h H P h 2 8 0 c % o n 4 0 % h d , B 6 y i e 4 e r l s N v i o n p r o c e d u r e 1 1 2 ( S c h e m e 5 . 9 ) . T h e H E H w a s a f f o r d e d i n m o d e r a t e y i e l d a n d w a s u s e d i n t h e s u b s e q u e n t r e d u c t i o n e x p e r i m e n t s w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . S c h e m e 5 . 9 P r e p a r a t i o n o f t h e H a n t z s c h e s t e r 2 5 6 O O o o o o 8 0 ° C . 3 h E t O O E t M 0 3 + H A H + 0 6 N H ? n e a t W 2 e q u i v . 1 e q u i v . 1 . 5 e q u i v . . N 3 7 % y i e l d H 2 5 6 T h e H E H r e d u c t i o n r e a c t i o n w a s fi r s t t e s t e d o n t h e s i m p l e N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 d u n d e r t h e c a t a l y s i s o f b o t h t h e V A P O L - b o r a t e c o m p l e x a n d t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 ( S c h e m e 5 . 1 0 ) . A l t h o u g h t h e r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e p h o s p h o r i c a c i d 4 9 g a v e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s , b o t h t h e V A P O L - b o r a t e c o m p l e x a n d t h e p h o s p h o r i c a c i d c o u l d i n d e e d c a t a l y z e t h e H E H r e d u c t i o n . S c h e m e 5 . 1 0 R e d u c t i o n o f t h e i m i n e 3 5 d u s i n g H E H a s t h e r e d u c t a n t 5 . 2 . 3 A s y m m e t r i c r e d u c t i o n c a t a l y z e d b y t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t T h e i n v e s t i g a t i o n f o r t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s c a t a l y z e d b y e i t h e r t h e V A P O L - b o r a t e c o m p l e x o r t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d w a s c a r r i e d o u t f i r s t w i t h t h e r a c e m i c i m i n e 2 6 1 a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 5 . 3 . B o t h t h e r e d u c t i o n p r o d u c t 2 6 2 a n d t h e a m i n e 2 6 0 , w h i c h w a s o b t a i n e d f r o m t h e h y d r o l y s i s o f t h e u n r e a c t e d i m i n e 2 6 1 , w e r e c o n v e r t e d t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g N - A c p r o t e c t e d p r o d u c t s 2 6 5 a n d 2 6 6 , s i n c e t h e e n a n t i o m e r s o f t h e s e c o m p o u n d s g a v e b e t t e r s e p a r a t i o n o n c h i r a l H P L C . 1 7 2 T a b l e 5 . 3 K i n e t i c r e s o l u t i o n w i t h i m i n e 2 6 1 1 0 m o l % ' ( Y 1 ) 0 . 3 M H c _ I H N r + R Y P " N \ + H E H c a t a l y s t V H N + N i 2 ) N a z C 0 3 j N H 2 P h 2 5 6 b e n z e n e P h P h P h 2 6 1 a : R = M e ( R ) - 2 6 2 ( S ) - 2 6 1 ( s z 6 2 ( 3 ) 4 “ 2 6 1 b : R = t - B u E t 3 N ( r a c e m i c ) A 0 2 0 , C H C I 3 c a t a l y s t A : V A P O L - b o r o n c a t a l y s t R P h R . . . c a t a l y s t B : V A N O L - b o r o n c a t a l y s t Y + j ’ c a t a l y s t c : V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 ( N T I / H ’ N ‘ n / P h 0 O ( R ) - 2 6 5 ( 3 ) - 2 6 6 H E H s e r i e s . . a , o b e e e n t r y ( e q u i v ) c a t a l y s t i m o i ; e c o n d I t I o n c o n v . y l e l d ( / o ) ( % ) c 1 1 . 1 r a c - A a 6 0 ° C , 4 8 h 6 7 % n d n d _ o o 3 6 ( 2 6 5 a ) 1 7 2 0 . 5 5 ( S ) A a 6 0 C , 2 0 h 1 0 0 / o 3 0 ( 2 6 6 a ) 1 8 3 1 . 1 r a c - B a 4 5 ° C , 7 2 h 5 0 % n d n d 4 0 . 5 5 ( R ) - C a 2 5 ° C , 2 0 h 1 0 0 % 2 2 ( a n t - 2 6 5 a ) 2 7 5 0 . 5 5 r a c — C + 1 e q . T F A a 2 5 ° C , 2 0 h 1 0 0 % 7 0 ( 2 6 5 a ) n d 6 0 . 5 5 ( S ) - c + 0 . 5 e q . T F A a 2 5 ° C , 2 0 h 1 0 0 % 4 5 ( 2 6 5 a ) 9 7 1 . 1 1 e q . T F A a 2 5 ° C , 2 0 h 9 5 % n d n d 8 1 . 1 r a c - A b 6 0 ° C , 4 8 b 6 4 % n d n d 9 1 . 1 r a c - C b 4 5 ° C , 7 2 h 4 5 % n d n d 1 0 1 . 1 ( S ) - A b 4 5 ° C , 7 2 h 1 0 0 % 7 0 ( 2 6 2 D ) n d 4 2 ( 2 6 2 b ) - 0 o 1 1 0 . 5 5 ( S ) A b 6 5 C , 2 0 h 1 0 0 4 : 5 ( 2 5 0 b ) n d a T h e c o n v e r s i o n w a s c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e c o n s u m p t i o n o f H E H . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y a n d c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e i m i n e 2 6 1 . n d = n o t d e t e r m i n e d . c D e t e r m i n e d f r o m t h e c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l p a k A D c o l u m n f o r t h e c o m p o u n d s 2 6 5 a n d 2 6 6 . n d = n o t d e t e r m i n e d . 1 7 3 W h e n t h e r a c e m i c c a t a l y s t s w e r e u s e d , a l l r e a c t i o n s g a v e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 1 , 3 , 8 a n d 9 ) . B o t h t h e o p t i c a l l y p u r e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d t h e o p t i c a l l y p u r e V A P O L p h o s p h o r i c a c i d c o u l d r e d u c e o n e e n a n t i o m e r o f t h e r a c e m i c i m i n e 2 6 1 a t o g i v e a n e n a n t i o - e n r i c h e d a m i n e 2 6 2 a i n t h e m a t c h e d c a s e , b u t t h e s e l e c t i v i t i e s w e r e l o w ( u p t o 2 7 % e e ) ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 4 ) , a n d t h e i s o l a t e d y i e l d s o f e i t h e r t h e r e d u c t i o n p r o d u c t 2 6 2 o r t h e p r o t e c t e d p r o d u c t 2 6 5 w e r e l o w ( u p o n t o 3 6 % y i e l d , T a b l e 5 . 3 , e n t r y 2 ) . T h e o t h e r e n a n t i o m e r o f t h e a m i n e 2 6 0 t h a t w a s o b t a i n e d a f t e r t h e h y d r o l y s i s o f t h e m i s m a t c h e d e n a n t i o m e r o f i m i n e 2 6 1 w a s a l s o i s o l a t e d i n l o w y i e l d w i t h l o w % e e ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 2 a n d 1 1 ) . U s i n g t r i f l u o r o a c e t i c a c i d ( T F A ) a s a n a d d i t i v e i n c r e a s e d t h e r e a c t i v i t y ( > 9 5 % c o n v e r s i o n a f t e r 2 h a t 2 5 ° C ) , b u t d e c r e a s e d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 6 ) . I f T F A w a s u s e d a l o n e , a 9 5 % c o n v e r s i o n w a s o b t a i n e d ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 7 ) , w h i c h i n d i c a t e d t h a t T F A i t s e l f c o u l d m e d i a t e t h e r e d u c t i o n o f t h e i m i n e 2 6 1 a w i t h H E H . A n o t h e r i m i n e 2 6 1 b w a s a l s o t e s t e d i n t h i s r e a c t i o n a n d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y m i g h t a l s o b e l o w ( t h e c h i r a l H P L C c o n d i t i o n s f o r s e p a r a t i n g t h e e n a n t i o m e r s o f t h e a m i n e 2 6 2 b h a v e n o t b e e n f o u n d y e t ) . A l t h o u g h t h e t w o e n a n t i o m e r s o f t h e a m i n e 2 6 0 b c o u l d b e s e p a r a t e d o n c h i r a l H P L C , o n l y t r a c e a m o u n t s o f t h i s c o m p o u n d w a s o b t a i n e d a f t e r t h e h y d r o l y s i s ( T a b l e 5 . 3 , e n t r y 1 1 ) . 5 . 3 C o n c l u s i o n T h e s t u d i e s o n t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n o f i m i n e s a n d t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s u n d e r c a t a l y s i s b y t h e V A P O L N A N O L - b o r a t e c o m p l e x o r t h e V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d w e r e d i s c u s s e d . T h e S t r e c k e r r e a c t i o n s g e n e r a l l y g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n s b u t l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( < 2 0 % e e ) w i t h t h e s e c a t a l y t i c s y s t e m . T h e b u l k y N - B U D A M i m i n e 2 0 8 d c o u l d o n l y i m p r o v e t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n t o 3 2 % e e . T h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a m i n e s v i a t h e a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d 1 7 4 i m i n e 2 6 1 c o u l d o n l y g i v e u p t o 2 7 % e e f o r t h e m a t c h e d a m i n e p r o d u c t . A b e t t e r m e t h o d f o r t h e r e c o v e r y o f t h e o t h e r e n a n t i o m e r o f t h e a m i n e 2 6 0 f r o m t h e u n r e a c t e d i m i n e 2 6 1 i s d e s i r a b l e b e c a u s e t h e o r i g i n a l h y d r o l y s i s p r o c e d u r e g a v e o n l y l o w t o m o d e r a t e r e c o v e r y . 1 7 5 H t h + H ’ L ) R C H 3 5 0 1 3 N 2 ( S C H ) Z N l - c C V a I A a , t Z L t O y 2 s 5 P . ( N ° A * C L , O A 2 L ) 4 B - h o e r h C N I t 3 2 2 c o 2 E t t h c H ( R h ) + = R c o a s t N 3 \ , ( 7 H m m 8 ) 3 C H A P T E R S I X S T U D Y O F V A P O L N A N O L - B O R A T E C O M P L E X I N T H E A Z R E A C T I O N 6 . 1 I n t r o d u c t i o n 6 . 1 . 1 C a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w i t h V A P O U V A N O L - b o r a t e c a t a l y s t I n e a r l y 2 0 0 0 , o u r g r o u p r e p o r t e d a h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n ( A Z ) r e a c t i o n m e t h o d o l o g y i n v o l v i n g e i t h e r a V A P O L - b o r a t e o r a V A N O L - b o r a t e c o m p l e x m e d i a t e d a d d i t i o n o f a d i a z o c o m p o u n d t o a n i m i n e . 2 2 T h i s m e t h o d i s g e n e r a l f o r S c h i f f b a s e s g e n e r a t e d f r o m a v a r i e t y o f a l d e h y d e s a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 , a n d i s s t i l l t h e m o s t e f f e c t i v e L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n . 1 9 A s w a s d i s c u s s e d i n p r e v i o u s c h a p t e r s , b y v a r y i n g t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p s , p r o d u c t a z i r i d i n e s c a n b e r e a d i l y c o n v e r t e d t o a c t i v a t e d a z i r i d i n e s w h i c h i n t u r n c a n b e u s e d i n v a r i o u s a z i r i d i n e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n s ( C h a p t e r 3 ) . S c h e m e 6 . 1 P r e v i o u s A Z r e a c t i o n w i t h V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 2 - 1 0 m o l % 6 9 - 9 3 % y i e l d , 7 8 - 9 3 % e e 1 - 1 5 % y i e l d R = a r y l , a l k y l \ * L ' A O 1 , — 2 R m i g r a t i o n H o r e l i m i n a t i o n e O E t L . A ‘ N ’ 2 I I I A N = R H H R H E t O Z C ( e 7 8 3 0 N 2 1 7 6 H o w e v e r , t h e a z i r i d i n a t i o n c o n d i t i o n s w e r e n o t e x t e n s i v e l y o p t i m i z e d a n d t h i s w a s p a r t l y d u e t o t h e l a c k o f u n d e r s t a n d i n g o f t h e d e t a i l s o f t h i s t r a n s f o r m a t i o n . T h e s e d e t a i l s i n c l u d e t h e s t r u c t u r e o f t h e p o s s i b l e a c t i v e c a t a l y s t , t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e i m i n e s u b s t r a t e a n d h o w t h e e l e c t r o n i c a n d / o r s t e r i c p r o p e r t i e s o f t h e c a t a l y s t a n d t h e s u b s t r a t e c o u l d b e u s e d i n t h e fi n e - t u r n i n g o f t h e r e a c t i o n . U n d e r s t a n d i n g t h e m e c h a n i s m o f t h i s r e a c t i o n w o u l d b e h e l p f u l f o r t h e i m p r o v e m e n t o f t h e e x i s t i n g c a t a l y t i c s y s t e m a n d t h e d e s i g n o f o t h e r c h i r a l c a t a l y s t s . I t w a s b e l i e v e d t h a t t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s y s t e m i s a L e w i s a c i d m e d i a t e d p r o c e s s ( S c h e m e 6 . 1 ) , a n d t h i s w a s b a s e d o n a m e c h a n i s m p r o p o s e d b y B r o o k h a r t a n d T e m p l e t o n 1 7 f r o m t h e i r s t u d i e s o f n o n - c h i r a l L e w i s a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n s o f e t h y l d i a z o a c e t a t e a n d i m i n e s . I n t h i s m e c h a n i s m , t h e i m i n e 3 5 i s a c t i v a t e d b y t h e c h i r a l L e w i s a c i d t o f o r m t h e c o m p l e x 7 8 , w h i c h i s a t t a c k e d b y t h e n e g a t i v e l y p o l a r i z e d c a r b o n o f t h e e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 l e a d i n g t o t h e f o r m a t i o n o f t h e z w i t t e r i o n 8 0 . T h e p o s i t i v e l y p o l a r i z e d c a r b o n i n 8 0 i s t h e n a t t a c k e d b y t h e e l e c t r o n - e n r i c h e d n i t r o g e n t o . f u r n i s h t h e a z i r i d i n e 3 6 u p o n r e l e a s i n g t h e c h i r a l c a t a l y s t a n d n i t r o g e n g a s . A l t e r n a t i v e l y , a 1 , 2 - s h i f t o f a h y d r i d e o r t h e R g r o u p i n 8 0 w i l l l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e t w o e n a m i n e b y - p r o d u c t s 3 7 a n d 3 8 . 6 . 1 . 2 O r i g i n a l p r o p o s e d s t r u c t u r e o f t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t A c c o r d i n g t o k n o w n s t r u c t u r e s o f c o m p l e x e s g e n e r a t e d f r o m B I N O L a n d b o r a t e e s t e r s o r b o r o n i c a c i d s , 1 1 4 t h e o r i g i n a l p r o p o s a l f o r t h e V A N O L N A P O L - b o r o n c o m p l e x w a s s t r u c t u r e 2 7 1 s h o w n i n F i g u r e 6 . 1 . Y a m a m o t o r e p o r t e d t h e fi r s t e x a m p l e o f a c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m a b o r a t e e s t e r a n d a b i a r y l l i g a n d a n d p r o p o s e d t h e s t r u c t u r e 2 6 7 s i n c e i t w a s g e n e r a t e d f r o m a 1 : 1 r a t i o o f B I N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e i n C H Z C l z a t r o o m t e m p e r a t u r e m a A n u m b e r o f o t h e r c o m p l e x s t r u c t u r e s h a v e a l s o b e e n s u g g e s t e d a s a c t i v e c a t a l y s t s i n a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , a n d i t i s b e l i e v e d t h a t s t r u c t u r e s o f t h e s e 1 7 7 2 6 7 2 6 8 c o m p l e x e s a r e d e p e n d e n t o n s u b s t i t u e n t s o n b o r o n a n d t h e n a t u r e o f t h e d i f f e r e n t b i a r y l l i g a n d . A m o n g s t t h e s e , t h e s t r u c t u r e o f c o m p l e x 2 6 8 w a s c o n f i r m e d b y X - r a y 1 “ " a n d w a s p r e p a r e d f r o m a 2 : 1 m o l a r r a t i o o f B I N O L a n d t r i p h e n y l b o r a t e . I t a n a l y s i s , w a s r e p o r t e d b y K a u f m a n n m " t h a t t h e b i c y l i c h o m o c h i r a l b i s b o r a t e c o m p o u n d 2 6 9 w a s o b s e r v e d e x c l u s i v e l y w h e n B I N O L r e a c t e d w i t h s e v e r a l b o r a n e c o m p l e x e s , h y d r o h a l o b o r a n e s o r b o r i c a c i d . F u r t h e r s t u d i e s b y K a u f m a n n r e v e a l e d t h a t t h e i n t r o d u c t i o n o f b u l k y s u b s t i t u e n t s a t 3 , 3 ’ - p o s i t i o n s o f t h e B I N O L w o u l d e x c l u s i v e l y l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e s e v e n - m e m b e r e d c o m p l e x e s o f t h e t y p e 2 6 7 r a t h e r t h a n 2 6 9 p r e s u m a b l y t o a v o i d s t e r i c s t r a i n m c A n a l y s i s o f C P K m o d e l s w i t h t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d i n d i c a t e d s e v e r e s t e r i c s t r a i n i n t h e c o m p l e x e s a n a l o g o u s 2 6 8 a n d 2 6 9 . T h u s , i t w a s b e l i e v e d t h a t t h e a c t i v e c a t a l y s t s f r o m V A N O L a n d V A P O L a r e m o s t l i k e l y 2 7 0 o r 2 7 1 , w h i c h i n c o r p o r a t e o n e e q u i v a l e n t V A P O L o r V A N O L l i g a n d a n d o n e e q u i v a l e n t b o r o n L e w i s a c i d s u c h a s B H 3 o r B ( O P h ) 3 . F i g u r e 6 . 1 V a r i o u s s t r u c t u r e s o f t h e c h i r a l b i a r y l b o r a t e c o m p l e x e s 0 0 0 0 : B - O P h C O C O 0 C O 1 7 8 I f t h e s t r u c t u r e o f 2 7 0 o r 2 7 1 r e fl e c t s t h e a c t i v e c h i r a l c a t a l y s t i n t h e A Z r e a c t i o n , t h e n s p a c e - fi l l i n g C P K m o d e l s s u g g e s t e d t h a t t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e i m i n e 3 5 d m i g h t b e t h e s e s h o w n i n F i g u r e 6 . 2 ( f o r s i m p l i c i t y , t h e c a t a l y s t i s s h o w n a s t h a t g e n e r a t e d f r o m B H 3 a n d V A N O L ) . W h e n t h e i m i n e n i t r o g e n c o o r d i n a t e s w i t h t h e b o r o n , c l o s e c o n t a c t s a r e e s t a b l i s h e d b e t w e e n t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h e a r o m a t i c s y s t e m o f t h e l i g a n d w h e r e t w o e d g e - f a c e a r e n e i n t e r a c t i o n s m a y p o s s i b l e b e c r e a t e d . M o r e s p e c i fi c a l l y , o n e p h e n y l r i n g o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a c t s a s a n e d g e r i n g a n d p o i n t s t o o n e o f n a p h t h a l e n e r i n g s o f t h e l i g a n d , w h i l e a n o t h e r p h e n y l r i n g o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a c t s a s a n f a c e r i n g a n d p o i n t s t o t h e e d g e o f t h e s e c o n d n a p h t h a l e n e r i n g o f t h e l i g a n d . F i g u r e 6 . 2 P r o p o s e d e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e i m i n e 3 5 d a n d t h e V A N O L - b o r o n c a t a l y s t F a c e B o r o n E d g e u . ‘ m i i i i i i “ . i I I I l I I I ‘ u " “ fl l l l l l l l i l l i l i i i i w r j u i w l . l l r . ‘ I N \ H 1 . , " W 2 : : * \ ( t e n t a t i v e s t r u c t u r e ) T h e C P K m o d e l f o r t h e V A P O L - b o r o n c a t a l y s t a l s o r e v e a l e d v e r y s i m i l a r f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s w i t h t h e b e n z h y d r y l i m i n e , h o w e v e r , t h e s e s a m e i n t e r a c t i o n s c o u l d n o t b e o b s e r v e d f o r t h e B I N O L - b o r o n s p e c i e s . F a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n a r e n e s y s t e m s b e l o n g s t o a c l a s s o f w e a k h y d r o g e n b o n d s c a l l e d C H - r r i n t e r a c t i o n s . 1 1 5 I t w a s p r o p o s e d t h a t t h e p r e s e n c e o f t h e s e i n t e r a c t i o n s i n o u r c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x p r o v i d e s a n a d d i t i o n a l o r g a n i z i n g e f f e c t , a n d t h i s i s r e s p o n s i b l e a t l e a s t i n p a r t t o t h e h i g h a s y m m e t r i c 1 7 9 i n d u c t i o n s o b s e r v e d f o r t h e A Z r e a c t i o n . T h i s m o d e l i s c o n s i s t e n t w i t h t h e m u c h l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y o b s e r v e d f o r t h e N - b e n z y l i m i n e 2 0 1 g ( 5 1 % y i e l d , 4 3 % e e , S c h e m e 4 . 2 ) o r f o r t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m B I N O L 2 2 b ( 6 1 % y i e l d , 2 0 % e e ) , b e c a u s e t h e f a c e - e d g e i n t e r a c t i o n s w o u l d b e w e a k e r o r n o n - e x i s t e n t i n t h e s e c a s e s . T o t e s t t h e s e p r o p o s e d “ f a c e - e d g e ” i n t e r a c t i o n s i n t h e o r i g i n a l m o d e l f o r t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x , a s e r i e s a s y m m e t r i c N - s u b s t i t u t e d i m i n e s w e r e s y n t h e s i z e d a n d e x a m i n e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s b y D r . Z h a n g . 3 7 M I n h i s w o r k , i t w a s f o u n d t h a t s o m e o f r e s u l t s w e r e n o t c o n s i s t e n t w i t h t h e “ f a c e - e d g e ” i n t e r a c t i o n s i n t h e p r o p o s e d m o d e l 2 7 1 ( F i g u r e 6 . 2 ) ( f o r d e t a i l e d d i s c u s s i o n s e e D r . Z h a n g ' s t h e s i s ) . 3 7 9 T h e s e “ u n s a t i s f a c t o r y ” o b s e r v a t i o n s t h u s p r o m p t e d a r e i n v e s t i g a t i o n t o o u r o r i g i n a l p r o p o s e d m o d e l , e s p e c i a l l y w i t h r e g a r d t o t h e s t r u c t u r e o f t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c o m p l e x . 6 . 1 . 3 R e v i s e d s t r u c t u r e o f V A N O L N A P O L - b o r a t e c o m p l e x T o p r o b e f o r t h e p o s s i b i l i t y o f 2 : 1 a d d u c t s o f t h e t y p e 2 6 8 ( F i g u r e 6 . 1 ) f o r t h e s t r u c t u r e o f t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t , a s t u d y o f t h e n o n - l i n e a r e f f e c t 1 1 6 o f t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s t w a s c o n d u c t e d b y D r . Z h a n g . 4 7 A s t h e r e s u l t s i n F i g u r e 6 . 3 s h o w , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e o p t i c a l p u r i t y o f e a c h l i g a n d a n d t h e p r o d u c t i s e s s e n t i a l l y l i n e a r . T h i s i s c o n s i s t e n t w i t h t h e i n c o r p o r a t i o n o f o n l y o n e m o l e c u l e o f t h e l i g a n d i n t h e a c t i v e c a t a l y s t . T h i s o b s e r v e d l i n e a r i t y d o e s n o t f u l l y e x c l u d e t h e 1 1 7 a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e b o r o n a n d t w o o r m o r e l i g a n d s , i t i s m o s t s u g g e s t i v e o f a 1 : 1 c o m p l e x . 1 8 0 e n i d i r i z a f o ) % ( e e O . fl — I - - i . e . . — t V a A . V P A O N L O L a a s s l i l i g g a a n n d d . . F i g u r e 6 . 3 S t u d y o f t h e n o n - l i n e a r e f f e c t o f t h e V A N O U V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t 1 0 0 - 8 0 * O ) O A 2 0 * o " 2 } ) 4 ‘ 0 6 0 8 0 c o e e ( % ) o f l i g a n d S p e c t r o s c o p i c a n a l y s e s o f t h e c a t a l y s t p r e p a r e d b y t h e o r i g i n a l p u b l i s h e d 2 2 3 ( S c h e m e 1 . 1 0 ) r e v e a l e d t h e p r e s e n c e o f t w o s p e c i e s i n a r a t i o t h a t r a n g e s p r o c e d u r e f r o m 3 : 1 t o 5 : 1 ( a s d e t e r m i n e d b y t h e 1 H N M R s p e c t r a o f t h e c a t a l y s t ) . T h e h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r u m o f t h e c a t a l y s t m i x t u r e g i v e s t w o i o n s w i t h t h e m o l e c u l a r f o r m u l a s C 4 6 H 2 9 B 0 3 a n d C 5 2 H 3 4 B 2 0 5 . C a t a l y s t s t r u c t u r e s c o n s i s t e n t w i t h t h e s e f o r m u l a s a r e t h e b o r a t e 2 7 1 f o r t h e f o r m e r a n d e i t h e r o f t h e p y r o b o r a t e s 2 7 2 a o r 2 7 2 b f o r t h e l a t t e r ( S c h e m e 6 . 2 ) . 1 1 6 T h e p y r o b o r a t e w a s a s s i g n e d a s t h e m a j o r c a t a l y s t s p e c i e s b y e x a m i n i n g t h e 1 H N M R s p e c t r u m a n d t h e h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r u m o f t h e m i x t u r e o f t h e t w o s p e c i e s g e n e r a t e d f r o m p — t o l y l b o r a t e a n d V A P O L . 4 7 1 8 1 s V A 3 2 : N O 2 7 1 ( B 1 ) 2 7 2 a ( 8 2 ) 2 7 2 b ( 8 2 ) S c h e m e 6 . 2 P o s s i b l e c a t a l y s t s t r u c t u r e s a n d t h e a z i r i d i n a t i o n r e s u l t s ' o v 3 3 : V A P O L 1 0 m o l % c a t a . ( E H t h ( 2 7 1 : 2 7 2 = 1 o : 1 ) _ N o , c o C H Z C I Z , 2 5 c , 2 4 h P h 0 0 2 E , , H t h H 3 6 d j i + O E t _ _ 4 7 % y i e l d , 5 0 % e e P h N 2 1 0 m o l % c a t a . Q H t h 3 5 d 1 3 ( 2 7 1 : 2 7 2 = 1 : 2 0 ) _ N C H 2 C | 2 , 2 5 ° C , 2 4 h 7 P h 3 6 d C O z E t 6 7 % y i e l d , 9 1 % e e F o l l o w i n g t h e d i s c o v e r y o f t h e p y r o b o r a t e s i n t h e c a t a l y s t m i x t u r e , d i f f e r e n t p r o c e d u r e s w e r e d e s i g n e d t o s e l e c t i v e l y g e n e r a t e e n r i c h e d s a m p l e s o f e i t h e r t h e B 1 o r B Z c a t a l y s t s f r o m t h e V A N O L a n d / o r V A P O L l i g a n d s . 3 7 h T h e s e e n r i c h e d c a t a l y s t s w e r e t h e n e x a m i n e d i n t h e A Z r e a c t i o n a n d s o m e t y p i c a l r e s u l t s a r e s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 . T h e s e r e s u l t s c l e a r l y i n d i c a t e t h a t t h e p y r o b o r a t e s p e c i e s B Z i s r e s p o n s i b l e f o r t h e h i g h a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n a n d t h a t t h e B 1 s p e c i e s i s n o t t h e a c t i v e c a t a l y s t a s i t h a d b e e n a n t i c i p a t e d ( 9 1 % e e v s . 5 0 % e e i n S c h e m e 6 . 2 ) . S u p p o r t f o r t h e s t r u c t u r e a s s i g n m e n t o f t h e B 2 c a t a l y s t a s t h e s p e c i e s 2 7 2 a c o m e s f r o m t h e 1 1 B N M R a n a l y s i s , i n w h i c h t w o b o r o n p e a k s w e r e o b s e r v e d w i t h t h e s i m i l a r i n t e n s i t i e s . 4 7 1 8 2 F i g u r e 6 . 4 C r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t a n d i m i n e 1 8 8 d V A P O L - b o r o x i n a t e 2 7 3 i m i n e 1 8 8 d [ c o m p l e x 2 7 4 ] I n o r d e r t o g a i n f u r t h e r e v i d e n c e i n s u p p o r t o f t h e p y r o b o r a t e s t r u c t u r e 2 7 2 , e f f o r t s w e r e u n d e r t a k e n t o g r o w c r y s t a l s f o r X - r a y a n a l y s i s . S i n c e t h e p y r o b o r a t e 2 7 2 w a s n o t c r y s t a l l i n e , a n u m b e r o f a d d u c t s w i t h L e w i s b a s e s w e r e p r e p a r e d a n d a n u m b e r o f t h e s e w e r e c r y s t a l l i n e . T o o u r s u r p r i s e , a l l o f t h e s t r u c t u r e s f r o m t h e s e a d d u c t s r e v e a l e d a V A P O L - b o r o x i n a t e c o r e . " 8 ‘ “ T h e c r y s t a l s t r u c t u r e f r o m t h e p y r o b o r a t e 2 7 2 e n r i c h e d V A P O L - b o r a t e c o m p l e x w i t h t h e M E D A M i m i n e 1 8 8 d ( F i g u r e 6 . 4 ) s h o w e d a c o m p l e x c o n s i s t i n g o f a p r o t o n a t e d i m i n e a n d a c h i r a l c o u n t e r i o n i n t h e f o r m o f a V A P O L b o r o x i n a t e . A d i v e r s e a r r a y o f m u l t i p l e n o n c o v a l e n t c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o n t a c t s c a n b e i d e n t i fi e d a n d t h e m o s t i m p o r t a n t i n t e r a c t i o n o f t h e s e m a y b e t h e h y d r o g e n b o n d i n g b e t w e e n t h e h y d r o g e n ( g r e e n ) o f t h e p r o t o n a t e d i m i n e a n d o n e o f t h e o x y g e n s ( g r e e n ) o f t h e b o r o x i n e r i n g ( N - O d i s t a n c e i s 2 . 8 4 A ) . T h e r e i s a n - n s t a c k i n g i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l g r o u p ( b l u e ) o f t h e p r o t o n a t e d i m i n e a n d t h e c e n t r a l r i n g o f t h e p h e n a n t h r e n e ( b l u e ) o f t h e c a t a l y s t ( 3 . 5 0 A ) . T h e n - n s t a c k i n g i n t e r a c t i o n p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n s e l f - a s s e m b l y a n d m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n p r o c e s s e s . 1 1 9 I n a d d i t i o n , s e v e r a l d i f f e r e n t C H - r r 1 8 3 i n t e r a c t i o n s ( 3 . 5 9 A - 4 . 4 2 A , i n r e d ) a n d a C H - O i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e m e t h i n e h y d r o g e n ( p i n k ) o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h e o x y g e n ( 3 . 2 8 A , p i n k ) o f t h e V A P O L l i g a n d w e r e o b s e r v e d f r o m t h i s X - r a y s t r u c t u r e ( s e e t h e d e t a i l e d i l l u s t r a t i o n o f t h i s c r y s t a l s t r u c t u r e i n G a n g H u ’ s t h e s i s ) . 1 1 8 a A n i m p o r t a n t p i e c e o f e v i d e n c e t h a t s u p p o r t t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x 2 7 4 a s t h e a c t u a l c a t a l y s t i n t h e A Z r e a c t i o n i s t h e r e s u l t s h o w n i n S c h e m e 6 . 3 , i n w h i c h t h e c o m p l e x 2 7 4 w a s a p p l i e d a s t h e c a t a l y s t i n t h e A Z r e a c t i o n . T h e a z i r i d i n e 1 8 9 d w a s o b t a i n e d w i t h t h e s a m e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d s l i g h t l y h i g h e r y i e l d w h e n c r y s t a l s o f 2 7 4 w e r e u s e d a s t h e c a t a l y s t . S c h e m e 6 . 3 T h e A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y t h e c o m p l e x 2 7 4 M E D A M M E D A M O 1 0 m o l % c o m p l e x 2 7 4 l N + O E t T / | C H Z C I Z , 2 5 ° C , 2 4 h P ' ; N 2 P h A C O Z E t 1 8 8 d 1 3 1 8 9 d 9 4 % y i e l d , 9 7 % e e ( 8 9 % y i e l d , 9 7 % e e w i t h i n s i t u g e n e r a t e d V A P O L - b o r o n c a t a l y s t ) I n t h i s w o r k , t h e m a i n f o c u s w i l l b e o n t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e C H - n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e s u b s t r a t e t h a t a r e s u g g e s t e d b y c r y s t a l s t r u c t u r e o f 2 7 4 . L i t a k a e t a l . g a v e t h e fi r s t s u g g e s t t h a t t h e C H - n i n t e r a c t i o n s 1 2 0 c o u l d o p e r a t e a s a w e a k n o n - c o v a l e n t f o r c e b e t w e e n m o l e c u l e s a s a r e s u l t o f t h e i r c r y s t a l l o g r a p h i c s t u d i e s . E x p e r i m e n t a l m ' 1 2 2 s t u d i e s h a v e e m e r g e d r a p i d l y i n t h e p a s t t w o d e c a d e s a n d a g e n e r a l t r e n d h a s e m e r g e d f o r t h e f a c t o r s t h a t c a n e f f e c t t h i s C H - r r ( f a c e - e d g e ) i n t e r a c t i o n t h a t i s s u m m a r i z e d i n F i g u r e 6 . 5 . I f t h e e d g e r i n g i s e l e c t r o n d e fi c i e n t ( w i t h a n e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t o n t h e e d g e r i n g ) , t h e i n t e r a c t i o n c a n b e i n c r e a s e d . H i r o t a a n d S u e z a w a a l s o r e p o r t e d t h a t t h e s a m e e n h a n c e m e n t c o u l d b e o b s e r v e d w h e n t h e f a c e 1 2 2 a . b r i n g i s e l e c t r o n r i c h ( w i t h a n e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t o n t h e f a c e r i n g ) , w h i l e 1 8 4 W i l c o x f o u n d n o e f f e c t f o r t h e e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t s o n e i t h e r t h e f a c e o r t h e e d g e r i n g s m . F i g u r e 6 . 5 E x p e r i m e n t a l s t u d i e s o f t h e e d g e — f a c e i n t e r a c t i o n X T - s h a p e d | T - s h a p e d I i ( e d g e ) H ( f a c e ) A B T h e C H - r r i n t e r a c t i o n i s e n h a n c e d w h e n : a ) e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e e d g e r i n g ( A ) b ) e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p o n t h e f a c e r i n g ( B ) I n t h e p a s t d e c a d e , m o r e a n d m o r e c o m p u t a t i o n a l s t u d i e s o n C H - n i n t e r a c t i o n s h a v e a p p e a r e d w i t h t h e h e l p o f t h e r a p i d d e v e l o p m e n t o f t h e m o d e r n c o m p u t e r t e c h n o l o g y . 1 2 3 H i g h l e v e l a b i n i t i o c a l c u l a t i o n s w e r e u s e d t o p r e d i c t t h e m a g n i t u d e a n d d i r e c t i o n o f e d g e - f a c e i n t e r a c t i o n s b y S h e r r i l l ’ s g r o u p a n d k i m ’ s g r o u p . 1 2 4 T h e c a l c u l a t i o n s i n d i c a t e d t h a t a n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p o n t h e e d g e r i n g w i l l i n c r e a s e t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n f a c e a n d e d g e r i n g s . E l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p s s u c h a s O H o r C H 3 o n t h e f a c e r i n g w i l l a l s o i n c r e a s e t h e i n t e r a c t i o n , w h i l e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e f a c e r i n g w i l l h a v e o p p o s i t e e f f e c t . A l t h o u g h n o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s c a n b e o b s e r v e d i n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x 2 7 4 , t h e r e a l i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d i m i n e s i n s o l u t i o n m a y b e d i f f e r e n t . N o n e t h e l e s s , i t p r o v i d e s a l e a d f o r f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h e s t r u c t u r e o f t h e a c t i v e c a t a l y s t a n d o f i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d i m i n e s i n s o l u t i o n . 6 . 1 . 4 I n v e s t i g a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f t h e A Z r e a c t i o n C o n s i d e r i n g a l l t h a t i s n o w k n o w n a b o u t t h e m e c h a n i s m f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f 1 8 5 i m i n e s w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e m e d i a t e d b y t h e V A N O L N A P O L - b o r a t e c a t a l y s i s , i t i s n o w c o n s i d e r e d l i k e l y t h a t c a r b o n - c a r b o n b o n d f o r m a t i o n i s t h e r a t e - l i m i t i n g s t e p , a n d r e s u l t s f r o m t h e a t t a c k o f e t h y l d i a z o a c e t a t e o n t h e i m l n i u m - b o r o x i n a t e c o m p l e x 2 7 4 . T h e b i g g e s t d i f f e r e n c e f r o m t h e o r i g i n a l p r o p o s e d m e c h a n i s m i s t h a t w e n o w k n o w t h a t t h i s r e a c t i o n i s c a t a l y z e d b y a c h i r a l B r o n s t e d a c i d r a t h e r t h a n a c h i r a l L e w i s a c i d . S c h e m e 6 . 4 I n v e s t i g a t i o n o f C H - r r i n t e r a c t i o n s b y v a r y i n g t h e a r y l b o r a t e N e c h , A r : I I « A M O M e N 0 2 a b c d e H 3 C \ © / C H 3 f g h I 1 W I . . . . M ' . . . O 0 W m F 3 C C F 3 H 3 C C H 3 " i t - t . H O k l m n T w o m a j o r C H - n i n t e r a c t i o n s a r e o b s e r v e d i n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x 2 7 4 , i f t h e y a r e r e a l , t h e s u b s t i t u e n t o n t h e f a c e a n d / o r e d g e r i n g s 1 8 6 s h o u l d h a v e s o m e e f f e c t o n t h e s e n o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s ( F i g u r e 6 . 4 ) , a n d a s a r e s u l t , t h e y m a y b e r e s p o n s i b l e i n p a r t t o t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o b s e r v e d i n t h e A Z r e a c t i o n . A c c o r d i n g t o t h e e l e c t r o n i c e f f e c t s r e p o r t e d f o r f a c e - e d g e C H - r r i n t e r a c t i o n s , ‘ 2 " 1 2 “ i t s h o u l d b e p o s s i b l e t o p r o b e t h e C H - n i n t e r a c t i o n s i n t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x 2 7 4 b y f i n e - t u n i n g t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t c o m p l e x o r t h e s t r u c t u r e o f i m i n e . T h e s t u d i e s o n v a r y i n g t h e s t r u c t u r e o f t h e i m i n e a t b o t h t h e N - p r o t e c t i n g g r o u p a n d o n t h e a - s u b s t i t u e n t s w e r e d i s c u s s e d i n c h a p t e r s t w o a n d f o u r . E f f e c t s d i r e c t e d t o fi n e - t u n i n g t h e c a t a l y s t s t r u c t u r e w i l l b e d i s c u s s e d i n t h i s c h a p t e r . S p e c i fi c a l l y , t h e c a t a l y s t s t r u c t u r e w i l l b e m o d i fi e d b y v a r y i n g t h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c c h a r a c t e r o f a ) t h e f a c e r i n g o n t h e b o r a t e s u b s t i t u e n t , a n d b ) t h e p h e n y l g r o u p o f t h e V A N O L o r V A P O L l i g a n d s . T h e s e e x p e r i m e n t s w i l l b e p e r f o r m e d t o l o o k f o r a n y c o r r e l a t i o n o f t h e s e c h a n g e s w i t h t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e A Z r e a c t i o n . ” " 1 2 5 r e v e a l t h a t a s t r o n g e r i n t e r a c t i o n o c c u r s M o s t s t u d i e s o n C H - r r i n t e r a c t i o n s w h e n t h e f a c e r i n g i s s u b s t i t u t e d w i t h e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p s a n d a w e a k e r i n t e r a c t i o n o c c u r s w h e n t h e f a c e r i n g i s s u b s t i t u t e d w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s . T h e r e f o r e , a s e r i e s o f e l e c t r o n - r i c h a n d e l e c t r o n - d e fi c i e n t b o r a t e s w i l l b e u s e d t o g e n e r a t e i n s i t u a c h i r a l c a t a l y s t w i t h V A P O L / V A N O L l i g a n d t o g i v e b o r o x i n a t e s o f t h e t y p e 2 8 0 ( S c h e m e 6 . 4 ) . I n a d d i t i o n , t h e n e w V A N O L d e r i v a t i v e s i n d i c a t e d i n S c h e m e 6 . 5 w i l l b e s y n t h e s i z e d a s c h i r a l l i g a n d s f o r a n e w s e r i e s o f c a t a l y s t s o f t h e t y p e 2 8 1 . A l l t h e n e w c a t a l y t i c s y s t e m s i n d i c a t e d i n S c h e m e 6 . 4 a n d S c h e m e 6 . 5 w i l l b e e v a l u a t e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h t h e i m i n e 3 5 d . I t i s h o p e d t h a t t h i s w o r k c a n p r o v i d e v a l u a b l e i n f o r m a t i o n f o r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n a n d a u s e f u l l i b r a r y o f l i g a n d s f o r s c r e e n i n g n e w a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . 1 8 7 S c h e m e 6 . 5 I n v e s t i g a t i o n o f C H - n i n t e r a c t i o n s w i t h V A N O L d e r i v a t i v e s T o f u r t h e r p r o b e t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , i t i s t h o u g h t t h a t i t m a y b e u s e f u l t o u n d e r s t a n d t h e e f f e c t s r e s u l t i n g f r o m v a r i a t i o n i n s t e r i c a n d e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e d i a z o c o m p o u n d . V a r i o u s s t e r i c a l l y a n d e l e c t r o n i c a l l y m o d i fi e d d i a z o a c e t a t e s a n d d i a z o a m i d e w e r e s y n t h e s i z e d a n d e x a m i n e d i n t h e A Z r e a c t i o n ( S c h e m e 6 . 6 ) . S c h e m e 6 . 6 A Z r e a c t i o n s w i t h d i f f e r e n t d i a z o c o m p o u n d s 0 V A N O L N A P O L - B C H P h 2 N I C H P h Z + H w y / “ \ R c a t a l j s t ‘ I N I V o P h / I N 2 P h W 3 5 2 8 2 2 8 3 R R = O M e , O E t , O i - P r , O t — B u , O P h , N ( M e ) B n a b c d e f 1 8 8 6 . 2 S t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s o f d i a z o c o m p o u n d s i n A Z r e a c t i o n s T h e s t u d y o f e f f e c t s o f c h a n g e s i n t h e d i a z o c o m p o u n d a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 6 o n t h e c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t b e f o r e t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t w a s k n o w n . T h i s w o r k a l s o s e r v e d a s a m o d e l s t u d y f o r t h e p r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s o f ( - ) - A m a t h a s p i r a m i d e F 1 2 5 2 8 4 , w h i c h r e q u i r e s t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c i s - a z i r i d i n y l a m i d e s a s a k e y s t e p a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 7 . S c h e m e 6 . 7 A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c i s - a z i r i d i n y l a m i d e i n t h e p r o p o s e d t o t a l s y n t h e s i s o f ( - ) - A m a t h a s p i r a m i d e F P P 0 . ’ V A P O L N A N O L - B c a t . N M e 1 . s z l k N m = A , g , A r H l i n e A " I f R 2 8 4 2 8 2 f 2 8 3 0 p | , P B r N B r N . A . o | O \ “ " I / t _ — _ , — ‘ > I / 1 : 9 H + N 2 \ N ’ R H N . B r M e B r M e O M e O M e ( - ) - A m a t h a s p i r a m i d e F 2 8 6 2 8 7 2 8 2 f t 2 8 5 J ' A m a t h a s p i r a m i d e F 2 8 5 w a s f i r s t i s o l a t e d f r o m a N e w Z e a l a n d c o l l e c t i o n o f t h e b r y o z o a n A m a t h i a W i l s o n i b y B l a c k m a n . 1 2 5 F u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o n t h e s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n a n d t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t y w e r e d o n e b y P r i n s e p i n 1 9 9 9 . 7 1 T h e fi r s t a n d t h e o n l y t o t a l s y n t h e s i s o f A m a t h a s p i r a m i d e F w a s r e p o r t e d b y T r a u n e r i n 2 0 0 2 . 1 2 6 T h i s n a t u r a l p r o d u c t h a s a n o v e l s p i r o b i c y c l i c c o r e c o n s i s t i n g o f p y r r o l i d i n e a n d p y r r o l i d i n o n e r i n g w i t h t h r e e c o n t i g u o u s c h i r a l c e n t e r s . T h e i n t r i g u i n g m o l e c u l a r a r c h i t e c t u r e o f A m a t h a s p i r a m i d e F h a s a t t r a c t e d o u r i n t e r e s t i n a d e s i g n o f a n a s y m m e t r i c t o t a l s y n t h e s i s t h r o u g h a d i a s t e r e o s e l e c t i v e a l k y l a t i o n 2 6 a n d r e g i o s e l e c t i v e r i n g o p e n i n g o f 1 8 9 T s + N 8 H 9 — 2 N H 2 7 9 % y e l i P H a d O 2 o O d N i 3 y 5 h o i x l - e N N d 3 D 2 A C i C P 0 e 7 1 C l l , % 2 9 2 . d 2 9 0 6 5 % y i e l d 2 9 1 H H n e I I \ / U 2 \ : ’ N R 2 \ O e H q , U C H ' - V - 2 E c t r a 2 N R O “ r , t - b u t y l , P h V 0 I 2 P / \ 2 , I 5 I - N 2 \ R = M e , E t N 2 \ O 2 / H N ( 5 \ 3 8 2 ‘ H ° 3 C E C t t 9 2 P I ‘ I < 0 \ ' N 3 - N 0 9 H 2 5 5 C % H ° y t h e a z i r i d i n y l a m i d e 2 8 6 , w h i c h i s e x p e c t e d t o b e p r e p a r e d e n a n t i o s e l e c t i v e l y u t i l i z i n g o u r c a t a l y t i c A Z r e a c t i o n f r o m t h e i m i n e 2 8 7 a n d t h e d i a z o a m i d e 2 8 2 f . 6 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f d i a z o c o m p o u n d s 2 8 2 ‘ 2 7 s h o w n i n T h e d i a z o - c o m p o u n d s w e r e s y n t h e s i z e d v i a d i a z o - t r a n s f e r m e t h o d s S c h e m e 6 . 8 . F r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e g l y o x y l i c a c i d 2 8 8 a n d t h e h y d r a z i n e 2 8 9 , t h e g l y o x y l i c a c i d p a r a - t o l u e n e s u l f o n y l h y d r a z o n e 2 9 0 w a s o b t a i n e d i n 7 9 % y i e l d . 1 2 8 T h e d i a z o c o m p o u n d s 2 9 2 / 2 8 2 w e r e o b t a i n e d i n m o d e r a t e y i e l d s b y t h e c o n v e r s i o n o f 2 9 0 i n t o t h e a c i d c h l o r i d e 2 9 1 , a n d t h e n s u b s e q u e n t e l i m i n a t i o n o f t h e a r y l s u l f o n y l g r o u p i n c o m p o u n d 2 9 1 a f f o r d e d t h e p r o d u c t 2 9 2 i n 3 4 % y i e l d o r t h e d i a z o c o m p o u n d s 2 8 2 a - d a s t h e r e s u l t s i n T a b l e 6 . 1 s h o w . T h e d i a z o e s t e r s w e r e p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y u s i n g e t h e r / p e n t a n e a s e l u e n t , h o w e v e r , t h e s o l v e n t c o u l d o n l y b e r e m o v e d b y c a r e f u l f r a c t i o n a l d i s t i l l a t i o n d u e t o t h e h i g h v o l a t i l i t i e s o f 2 8 2 a - d . A s a r e s u l t , t h e s e d i a z o c o m p o u n d s w e r e u s e d a s m i x t u r e s w i t h p e n t a n e . S c h e m e 6 . 8 P r e p a r a t i o n o f d i a z o c o m p o u n d s 0 O H H N o s o o t 2 o O b e n z e n e m m J — » J o . 0 H r e fl u x , 1 h T s — N ’ N 6 0 0 0 T s - N ’ N 1 9 0 T a b l e 6 . 1 P r e p a r a t i o n o f d i a z o e s t e r s 2 8 2 a - d A b e n z e n e _ 2 e q u i v . E t 3 N _ _ . _ ’ N C l 4 7 N \ T s - u ’ N 0 “ r e fl u x , 1 h T 5 { 1 } o - 2 5 ° C , 1 h 2 \ J L Q R 2 9 0 2 9 1 2 8 2 a - 2 8 2 0 n o p u r i fi c a t i o n m o l a r r a t i o o f e n t r y s e r i e s R 2 8 2 / p e n t a n e o v e r a l l y i e l d o f 2 8 2 f o r m 2 9 0 ( % ) a 1 a M e 1 : 1 8 0 2 b E t 1 I 1 8 5 3 c i - P r 1 : 2 8 3 4 d t — B u 1 Z 1 8 0 5 e P h 4 : 3 8 6 8 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y , c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e m i x t u r e o f 2 8 2 a n d p e n t a n e . A s s h o w n i n S c h e m e 6 . 8 , t h e s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 c o u l d b e p r e p a r e d v i a t w o r o u t e s , e i t h e r f r o m t h e a c i d 2 9 0 i n t h e p r e s e n c e o f d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e , 1 2 8 3 o r f r o m t h e a c y l c h l o r i d e 2 9 1 i n t h e p r e s e n c e o f s o d i u m c a r b o n a t e . ” 8 C B o t h r o u t e s g a v e l o w o v e r a l l y i e l d s o f t h e p r o d u c t 2 9 2 . T h e d i a z o a c e t a m i d e s 2 8 2 f w a s o b t a i n e d i n h i g h y i e l d v i a d i a z o a c e t y l a t i o n o f a m i n e 2 9 3 f r o m s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 1 2 “ ( S c h e m e 6 . 8 ) . T h e N - b e n z y I - N ’ - m e t h y l a m i n e 2 9 3 w a s c h o s e n b e c a u s e t h e r e s u l t i n g a z i r i d i n e i s a p o t e n t i a l i n t e r m e d i a t e f o r t h e n a t u r a l p r o d u c t A m a t h a s p i r a m i d e F ( S c h e m e 6 . 7 ) . 6 . 2 . 2 A Z r e a c t i o n o f d i a z o a c e t a t e s 2 8 2 T h e d i a z o a c e t a t e s 2 8 2 a - e w e r e e x a m i n e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h i m i n e 3 5 d u n d e r t h e c a t a l y s i s o f t h e V A P O L - b o r a t e c o m p l e x . 1 9 1 T a b l e 6 . 2 A Z r e a c t i o n o f d i f f e r e n t d i a z o a c e t a t e s a P h P h 1 0 m o l % l i g a n d - B c a t L N J P h + N 2 § / u \ O , R C C I 4 , 2 5 0 C , 2 4 h a P h A r O \ R P h 0 3 5 d 2 8 2 a - 2 8 2 9 2 8 3 e n t r y R s e r i e s o f 2 8 2 l i g a n d y i e l d ( % ) ” e e ( % ) c 1 M e a ( S ) - V A P O L 9 o 9 1 2 E t b ( S ) - V A P O L 8 4 9 3 3 " E t b ( S ) - V A P O L 8 5 9 3 4 i — P r c ( S ) - V A P O L 8 6 9 2 5 t - B u d ( S ) - V A P O L 9 5 8 9 6 P h e ( S ) - V A P O L 8 8 9 1 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w a s c a r r i e d o u t i n 0 . 5 M i n i m i n e i n C C I 4 w i t h 1 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 3 e q u i v . B ( O P h ) 3 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . 0 D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d E t h y l d i a z o a c e t a t e w a s p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h . A s t h e r e s u l t s i n T a b l e 6 . 2 s h o w , t h e s t e r i c a n d t h e e l e c t r o n i c c h a n g e s o n t h e d i a z o a c e t a t e s o n l y a f f e c t e d t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s i n a r a n g e o f 1 - 4 % e e w i t h c o m p a r a b l e i s o l a t e d y i e l d s . A l l a z i r i d i n a t i o n s g a v e h i g h e r t h a n 5 0 : 1 c i s / t r a n s r a t i o . T h e m o s t s t e r i c a l l y h i n d e r e d t e n - b u t y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 d g a v e t h e l o w e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y b u t t h e h i g h e s t y i e l d ( 8 9 % e e , 9 5 % y i e l d ) ( T a b l e 6 . 2 , e n t r y 5 ) , a n d t h e e l e c t r o n - d e fi c i e n t p h e n y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 8 g a v e t h e c o r r e s p o n d i n g a z i r i d i n e i n s l i g h t l y l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d s i m i l a r y i e l d ( 9 1 % e e , 8 8 % y i e l d ) ( T a b l e 6 . 2 , e n t r y 6 ) . T h e h i g h e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d f r o m t h e r e a c t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 c e i t h e r a s t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m a t e r i a l o r a s t h e c o m p o u n d i n d e p e n d e n t l y p r e p a r e d b y t h e 1 9 2 s a m e m e t h o d a s a l l t h e o t h e r d i a z o e s t e r s ( T a b l e 6 . 2 , e n t r y 2 a n d 3 ) . 6 . 2 . 3 A Z r e a c t i o n o f d i a z o a m i d e 2 8 2 f S i n c e t h e s t u d y o f t h e A Z r e a c t i o n u s i n g s t e r i c a l l y a n d e l e c t r o n i c a l l y d i f f e r e n t d i a z o a c e t a t e s i n d i c a t e d t h a t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w o u l d n o t b e s i g n i fi c a n t l y a f f e c t e d b y t h e e s t e r s u b s t i t u e n t s , a s i m i l a r r e s u l t w a s t h u s e x p e c t e d f o r t h e a z i r i d i n a t i o n o f d i a z o a m i d e 2 8 2 f . A s t h e r e s u l t s i n T a b l e 6 . 3 s h o w n , a l t h o u g h t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s s t i l l h i g h , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a n d l o w i s o l a t e d y i e l d w a s a l w a y s o b s e r v e d u n d e r s t a n d a r d r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( T a b l e 6 . 3 , e n t r y 2 ) . I t w a s t h o u g h t t h a t t h e l o w c o n v e r s i o n m i g h t b e d u e t o t h e c o m p e t i t i v e c o o r d i n a t i o n o f t h e n i t r o g e n i n t h e a z i r i d i n y l a m i d e 2 8 3 f w i t h t h e c a t a l y s t . A s i m i l a r c o m p e t i t i o n w a s a l s o o b s e r v e d i n t h e s t u d y o f t h e V A P O L - b o r a t e c a t a l y z e d h e t e r o - D i e l s - A l d o l r e a c t i o n , 2 9 0 a n d i n t h a t c a s e , t h e p r o b l e m w a s s o l v e d b y t h e a d d i t i o n o f a n e x c e s s a m o u n t o f B ( O P h ) 3 a s a c o - c a t a l y s t t o c o o r d i n a t e w i t h p r o d u c t a n d r e l e a s e t h e c a t a l y s t t o a c h i e v e g o o d t u r n o v e r . T h e s a m e s t r a t e g y w a s e x a m i n e d h e r e , h o w e v e r , t o o u r d i s a p p o i n t m e n t , n o i m p r o v e m e n t w a s o b s e r v e d ( T a b l e 6 . 3 , e n t r y 5 t o 7 ) . I n t h e a b s e n c e o f t h e l i g a n d , o n l y a t r a c e a m o u n t o f t h e p r o d u c t w a s o b s e r v e d i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e ( T a b l e 6 . 3 , e n t r y 8 ) . C u r i o u s l y , h i g h e r c a t a l y s t l o a d i n g s f a i l e d t o i m p r o v e t h e y i e l d s ( T a b l e 6 . 3 , e n t r y 3 a n d e n t r y 7 ) . A s o l u t i o n t o t h e u n r e a c t i v i t y o f a m i d e 2 8 2 f w o u l d b e t o i n t r o d u c e t h e a m i d e f u n c t i o n a l g r o u p a f t e r t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , h o w e v e r , t h i s w a s s h o w n t o b e u n u s a b l e b e c a u s e n o a z i r i d i n a t i o n w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e i m i n e 3 5 d a n d t h e s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n ( S c h e m e 6 . 9 ) . 1 9 3 T a b l e 6 . 3 A Z r e a c t i o n w i t h d i a z o a m i d e 2 8 2 1 a P h P h P h Y A 0 l i g a n d , B ( O P h ) 3 , _ N “ 1 ' 3 J 1 P “ + N Z ‘ s / l L N A p h s o l v e n t , 2 5 ° C , t i m e r p h / L e r v P h P h M e 0 3 5 d 2 8 2 f 2 8 3 f . a m o u n t o f . . e n t r y l l g a n d ( m o l % ) B ( O P h ) 3 s o l v e n t t l m e ( h ) y l e l d ( % ) b e e ( % ) ° 1 r a c - V A P O L ( 1 0 % ) 3 0 % C C I 4 2 4 1 4 n d 2 ( S ) - V A P O L ( 1 0 % ) 3 0 % C C I 4 2 4 1 4 8 8 3 d ( S ) - V A P O L ( 2 0 % ) 6 0 % c o l , 6 4 1 8 8 8 4 d ( R ) - V A N O L ( 1 0 % ) 3 0 % c o l 4 6 4 1 6 7 7 5 ( S ) - V A P O L ( 1 0 % ) 2 0 0 % C C I 4 4 0 1 6 8 5 6 ( S ) - V A P O L ( 1 0 % ) 2 0 0 % T o l u e n e 4 0 1 8 8 8 7 ( S ) - V A P O L ( 1 0 0 % ) 3 0 0 % C C I 4 2 4 5 n d 8 n o n e 2 0 0 % C C I 4 2 4 5 % c o n v . 3 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 0 . 5 M i n i m i n e w i t h 1 . 1 e q u i v 2 8 2 f . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 3 e q u i v . B ( O P h ) 3 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . < 5 0 % c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d i n e a c h c a s e . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n t h e C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d T h e d i a z o a m i d e 2 8 2 f w a s a d d e d s l o w l y o v e r 5 h . S c h e m e 6 . 9 A Z r e a c t i o n o f s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 j : o o r a c e m i c V A P O L N P h B ( O P h ) 3 , C C I 4 + N \ , N = n o r e a c t i o n ) I 2 & 0 ? 2 5 ° C , 2 0 h 0 3 5 d 2 9 2 P h T h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f d i a z o a m i d e 2 8 2 f w a s t h e n o p t i m i z e d b y u s i n g o t h e r N - s u b s t i t u t e d i m i n e s ( T a b l e 6 . 4 ) . T h e m o r e r e a c t i v e N - t e t r a - m e t h y l b e n z y l h y d r y l i m i n e 2 0 1 k w a s e x a m i n e d f i r s t b e c a u s e i t w a s f o u n d t o r e a c t 1 0 t i m e s f a s t e r t h a n 3 5 d i n t h e 1 9 4 a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e . 3 7 c A s e x p e c t e d t h e r e a c t i o n o f 2 0 1 k g a v e a h i g h e r y i e l d t h a n 3 5 d ( 5 7 % y i e l d , T a b l e 6 . 4 , e n t r y 1 ) . T h e N - M E D A M i m i n e 1 8 8 d w a s f o u n d t o b e b e t t e r t h a n t h e N - B U D A M i m i n e 2 0 8 d ( T a b l e 6 . 4 , e n t r y 5 a n d e n t r y 7 ) , a n d a z i r i d i n e 2 8 3 i c o u l d o b t a i n e d i n 7 7 % y i e l d w i t h 9 8 % e e w h e n 2 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g ( T a b l e 6 . 4 , e n t r y 9 ) . I t w a s a l s o n o t i c e d t h a t t h e r e a c t i o n s w i t h V A P O L a s l i g a n d g a v e h i g h e r y i e l d s t h a n t h o s e w i t h V A N O L a s l i g a n d . T a b l e 6 . 4 A 2 r e a c t i o n o f s u b s t i t u t e d b e n z h y d r y l i m i n e s w i t h d i a z o a m i d e 2 8 2 f a p l / P o 1 0 m o l % V A N O L N A P O L - B N ' Y ' e N + = N P h ) l N Z Q L N A P h s o l v e n t , 2 5 ° C , 2 4 h p h A r v P h ( ' 3 H O 2 0 1 k P = T M B h 2 8 2 f 3 2 8 3 9 P = T M B h 2 0 8 d P = B U D A M 2 8 3 h P = B U D A M 1 8 8 d P = M E D A M 2 8 3 i P = M E D A M . s e r i e s o f y i e l d c e n t r y s o l v e n t l l g a n d i m i n e P ( % ) o e e ( % ) 1 C C I 4 ( S ) - V A P O L 5 7 n d 2 t o l u e n e ( R ) - V A P O L 2 0 1 k 6 6 n d 3 t o l u e n e ( S ) - V A N O L " " ” 4 9 n d 4 C C l 4 r e c - V A P O L t a u ( 3 . , 3 9 n d 5 t l ( R ) V A P O L 2 0 8 d M B O M O W 4 0 d O u e n e - n t B u m ( B u 6 t o l u e n e ( S ) - V A N O L ' 2 6 n d 7 t o l u e n e ( R ) - V A P O L 6 0 9 6 M e O O M e 8 t o l u e n e ( S ) - V A N O L 1 8 8 d 5 3 n d 9 " t o l u e n e ( S ) - V A P O L " 7 ' 7 7 9 8 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 0 . 5 M i n i m i n e w i t h 1 . 1 e q u i v 2 8 2 f a n d 1 0 m o l % c a t a l y s t . T h e c a t a l y s t w e r e p r e p a r e d f r o m 1 e q u i v . V A P O L o r V A N O L , 4 e q u i v . B ( O P h ) 3 a n d 1 e q u i v . H 2 0 a t 8 0 ° C i n t o l u e n e f o r 1 h , f o l l o w e d b y t h e h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . I n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d f o r a l l t h e r e a c t i o n s e x c e p t t h e e n t r y 9 . n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n 1 9 5 C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d 2 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g w a s u s e d . 6 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e c a t a l y s t g e n e r a t i o n p r o c e d u r e I t w a s r e c e n t l y f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n o f V A P O L a n d B ( O P h ) 3 u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t f o r t h e A Z r e a c t i o n p r o d u c e d t w o s p e c i e s , t h e m o n o - b o r a t e a n d t h e p y r o b o r a t e 2 7 2 w i t h t h e l a t t e r g i v i n g t h e h i g h e s t i n d u c t i o n . 1 1 8 a T h e f o r m a t i o n o f t h e p y r o b o r a t e r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f w a t e r , h o w e v e r , t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t z z a i n v o l v e s m o i s t u r e - f r e e c o n d i t i o n s a n d i s p e r f o r m e d i n a fl a m e d r i e d S c h l e n k fl a s k w i t h f r e s h l y d i s t i l l e d d r y s o l v e n t s . T h u s , i t w a s c o n s i d e r e d m o s t l i k e l y t h a t t h e w a t e r c a m e f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e B ( O P h ) 3 . I n f a c t , B ( O P h ) 3 i s p r o n e t o h y d r o l y s i s a n d m o s t s a m p l e s o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e B ( O P h ) 3 a r e p a r t i a l l y h y d r o l y z e d a n d c o n t a i n f r e e p h e n o l . T h e p u r i t y o f B ( O P h ) 3 o b t a i n e d f r o m a v a r i e t y o f s u p p l i e r s w a s n e v e r h i g h e r t h a n 8 5 % . T h u s , p e r h a p s i t w o u l d b e p o s s i b l e t o i n c r e a s e t h e p r o p o r t i o n o f t h e 3 2 c a t a l y s t i f w a t e r w a s a d d e d d u r i n g t h e c a t a l y s t p r e p a r a t i o n p r o c e s s . S i n c e t h e b o r o x i n a t e i s o n l y o b s e r v e d i n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e , a n d t h e p y r o b o r a t e 8 2 i s o b s e r v e d i n s o l u t i o n , B 2 s p e c i e s w a s e x a m i n e d t o m o n i t o r t h e f o r m a t i o n o f t h e a c t i v e c a t a l y s t . T h e r e s u l t s f r o m t h e e f f e c t o f v a r y i n g t h e s t o i c h i o m e t r y o f B ( O P h ) 3 , a n d H 2 0 , a n d v a r y i n g t h e t e m p e r a t u r e o n t h e r a t i o o f 2 7 1 t o 2 7 2 a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 6 . 5 a n d T a b l e 6 . 6 . T a b l e 6 . 5 O p t i m i z a t i o n o f t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 5 5 ° C a B 1 c a t a l y s t B 2 c a t a l y s t 1 9 6 T a b l e 6 . 5 ( c o n ’ t ) O p t i m i z a t i o n o f t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 5 5 ° C " e n t r y B ( O P h ) 3 ( e q u i v ) H 2 0 ( e q u i v ) 2 7 2 : 2 7 1 : 3 3 " 1 2 o 4 . 5 : 1 : 1 2 2 2 0 . 5 9 . 3 : 1 : 7 4 3 2 1 . 0 8 . 2 : 1 1 8 . 7 4 2 1 . 5 7 . 4 : 1 2 1 6 . 9 5 3 o 1 1 . 4 : 1 : 3 0 6 3 0 . 5 1 3 . 8 : 1 : 7 . 5 7 3 1 . 0 1 2 . 4 : 1 2 3 . 8 8 3 1 . 5 9 . 9 : 1 : 1 9 . 1 9 5 0 1 0 . 6 : 1 1 0 . 1 1 0 5 0 . 5 1 3 . 6 : 1 : 0 4 1 1 5 1 . 0 1 5 . 4 : 1 : 1 . 3 1 2 5 1 . 5 1 6 . 2 : 1 : 6 2 a T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y h e a t i n g t h e V A P O L l i g a n d i n C H Z C l z a t 5 5 ° C f o r 1 h w i t h t h e i n d i c a t e d a m o u n t o f H 2 0 a n d B ( O P h ) 3 ( n e w l y o p e n e d b o t t l e ) , a n d t h e n e x p o s u r e t o h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 0 . 5 h a t 5 5 ° C . b D e t e r m i n e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e m i x t u r e o f t h e p r e f o r m e d c a t a l y s t s b y i n t e g r a t i o n o f t h e b a y p r o t o n f o r e a c h s p e c i e s : 2 7 2 6 = 9 . 2 4 p p m , 2 7 1 6 = 9 . 5 4 p p m a n d 3 3 8 = 9 . 8 1 p p m . A s t h e r e s u l t s i n T a b l e 6 . 5 s h o w , w h e n t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d a t 5 5 ° C w i t h o u t H 2 0 , t h e r a t i o o f 8 2 : B 1 c o u l d b e d r i v e n t o a 1 0 . 6 2 1 i n f a v o r o f 8 2 b y i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f B ( O P h ) 3 t o 5 e q u i v ( T a b l e 6 . 5 , e n t r i e s 9 ) . A s e x p e c t e d , t h e a d d i t i o n o f H 2 0 l e d t o a n i n c r e a s e i n t h e 8 2 : 8 1 r a t i o ( T a b l e 6 . 5 , e n t r i e s 2 v s . 1 , e n t r y 1 0 v s . 9 ) b u t t o o m u c h w a t e r l e a d t o s u b s t a n t i a l a m o u n t s o f u n r e a c t e d V A P O L ( T a b l e 6 . 5 , e n t r y 4 , 8 a n d 1 2 ) . 1 9 7 T a b l e 6 . 6 O p t i m i z a t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e c a t a l y s t a t 8 0 ° C " ' e n t r y B ( O P h ) 3 ( e q u i v ) H 2 0 ( e q u i v ) 2 7 2 : 2 7 1 : 3 3 " 1 3 0 . 5 1 3 . 9 : 1 : 0 . 8 2 3 1 . 0 1 2 . 5 : 1 : 0 4 3 4 o 1 3 . 2 : 1 : 0 4 4 0 . 5 1 3 . 4 : 1 : 0 5 4 1 . 0 1 9 . 6 : 1 : < o . 1 6 5 0 . 5 1 4 . 2 : 1 : 0 . 0 1 7 5 1 . 0 1 4 . 6 : 1 : 0 . 0 6 8 5 1 . 5 1 9 . 3 : 1 : < o . 1 9 C 4 1 . 0 1 1 . 8 : 1 : 0 . 0 3 1 0 d 4 1 . 0 1 1 . 8 : 1 : o . 0 2 1 1 8 4 1 . 0 1 2 . 8 : 1 : o a T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y h e a t i n g t h e V A P O L l i g a n d w i t h t h e i n d i c a t e d a m o u n t o f B ( O P h ) 3 a n d H 2 0 i n t o l u e n e a t 8 0 ° C f o r 1 h a n d t h e n e x p o s u r e t o h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 0 . 5 h a t 8 0 ° C . U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a n e w l y o p e n e d b o t t l e o f B ( O P h ) 3 w a s u s e d . b D e t e r m i n e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e m i x t u r e o f t h e p r e f o r m e d c a t a l y s t s . c A o n e y e a r o l d b o t t l e o f B ( O P h ) 3 w a s u s e d w h i c h h a d b e e n s t o r e d i n a d e s i c c a t o r . d A t h r e e y e a r o l d b o t t l e o f B ( O P h ) 3 w a s u s e d w h i c h h a d b e e n s t o r e d i n a d e s i c c a t o r . ‘ 5 A t h r e e y e a r o l d b o t t l e o f B ( O P h ) 3 w a s u s e d t h a t h a d b e e n s t o r e d o n t h e b e n c h . I n c r e a s e d t e m p e r a t u r e ( 8 0 ° C ) g a v e h i g h e r c o n v e r s i o n o f t h e V A P O L t o g i v e t h e a c t i v e c a t a l y s t ( T a b l e 6 . 6 v s . T a b l e 6 . 5 ) , a n d c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d i n a l m o s t a l l c a s e s . T h e o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r e f f e c t i n g h i g h c o n v e r s i o n a n d h i g h s e l e c t i v i t y f o r t h e 8 2 s p e c i e s i n c l u d e s t h e u s e o f 4 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 , 1 e q u i v a l e n t o f H 2 0 a n d 1 e q u i v a l e n t o f l i g a n d a t 8 0 ° C ( T a b l e 6 . 6 , e n t r y 5 ) . D i f f e r e n t b o t t l e s o f t r i p h e n y l b o r a t e s w e r e a l s o e x a m i n e d u s i n g t h i s o p t i m i z e d p r o c e d u r e , a n d a r a t i o c l o s e t o 1 2 : 1 ( B Z / B 1 ) c o u l d a l w a y s b e o b t a i n e d i n d e p e n d e n t o f t h e h i s t o r y o f t h e B ( O P h ) 3 ( T a b l e 6 . 6 , e n t r y 9 t o 1 9 8 1 1 ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d i n t h i s p r o c e d u r e w a s u s e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o f i m i n e 3 5 d w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e 1 3 u s i n g C H z c l z a s s o l v e n t , a n d a h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s o b t a i n e d ( 9 1 % e e v s . 8 9 % e e u s i n g t h e o r i g i n a l p u b l i s h e d p r o c e d u r e ) . 6 . 4 S t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s o f b o r a t e s o n t h e C H - n i n t e r a c t i o n s i n t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x T h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x 2 7 4 s u g g e s t e d t h e p o s s i b i l i t y o f a C H - n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n o x y g r o u p o f t h e b o r o x i n a t e r i n g a n d t h e p h e n y l r i n g s o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p o f t h e i m i n e 1 8 8 d ( F i g u r e 6 . 4 ) . T h i s o b s e r v a t i o n p r o m o t e d a n i n v e s t i g a t i o n o f t h e e l e c t r o n i c a n d s t e r i c e f f e c t s o f t h i s p h e n o x y g r o u p o n t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e c a t a l y s t s a n d t h e i m i n e . S c h e m e 6 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L - b o r a t e c a t a l y s t s w i t h d i f f e r e n t b o r a t e s s V A P O L V A N O L + B H S M + 1 1 I d ' t ' + H O 8 0 ° C , 1 h , t h e n _ c a t a l s t s ( ) - o r 3 e 2 p e n o e r l v a l v e s 2 0 . 5 m m H g 0 5 h r y 1 : 2 : 3 : 1 t o l u e n e 2 8 0 P h e n o l d e r i v a t i v e s : O H O H O H O H ” 0 ' 0 0 E : O M e N 0 2 3 b c d 6 O H O H O H O H O H H 3 C \ © / C H 3 C H 3 1 g h i 1 O H O H Q \ / \ / O H F 3 0 C F 3 H 3 C C H 3 H O O H R l m n 1 9 9 T a b l e 6 . 7 T h e A Z r e a c t i o n i n C H 2 0 | 2 w i t h c a t a l y s t 2 8 0 a 8 0 ° C , 1 h , t h e n ( S ) - V A P O L o r V A N O L + B H 3 ° S M e 2 + p h e n o l d e r i v a t i v e s + H 2 0 0 5 m m H g 0 5 h : c a t a l y s t s 1 . 2 . 3 . 1 t o l u e n e 2 8 0 a - 2 8 0 m p h P h P h 1 + E D A 1 0 m o l % c a t a l y s t 2 8 0 a - 2 8 0 1 3 1 Y J 1 P “ C H Z C I Z , 2 5 ° C , 2 4 h ' 5 ” ) P h P h C O z E t 3 5 d 1 3 3 6 d y i e l d e e o f e n t r y s e r i e s p h e n o l d e r i v a t i v e s l i g a n d 8 2 : B 1 : l i g a n d b o f 3 6 d 3 6 d l % ) ° ( % ) “ 1 a p h e n o l V A P O L 9 . 0 : 1 : 0 . 1 7 0 8 9 2 a p h e n o l V A N O L 1 . 6 : 1 : n d 7 3 9 2 3 b 1 - n a p h t h o l V A P O L 1 9 . 9 : 1 : 0 . 7 7 7 8 4 4 b 1 - n a p h t h o l V A N O L n d 7 7 8 8 5 c 2 - n a p h t h o l V A P O L 1 3 . 0 : 1 : 2 . 5 7 7 8 9 6 c 2 - n a p h t h o l V A N O L 2 . 5 : 1 : n d 6 6 8 9 7 d 4 - m e t h o x y p h e n o l V A P O L 1 0 . 2 : 1 : 0 . 9 7 1 8 9 8 d 4 - m e t h o x y p h e n o l V A N O L 2 . 5 : 1 : n d 7 6 9 3 9 e ' 4 - n i t r o p h e n o l V A P O L 6 . 7 : 1 : 0 . 1 5 5 5 2 1 0 e 4 - n i t r o p h e n o l V A N O L 2 . 4 : 1 : n d 6 3 4 9 1 1 f 4 - m e t h y l p h e n o l V A P O L 1 0 . 0 : 1 : 1 7 4 8 9 1 2 f 4 - m e t h y l p h e n o l V A N O L 2 . 4 : 1 : n d 7 9 9 4 1 3 j 2 , 6 - d i m e t h y l p h e n o l V A P O L 0 . 0 1 : 1 : 0 . 1 7 6 8 4 1 4 j 2 , 6 - d i m e t h y l p h e n o l V A N O L 3 . 8 : 1 : n d 8 3 8 9 1 5 k 3 , 5 - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n o l V A P O L 1 9 . 3 : 1 : 0 . 1 6 2 8 0 1 6 k 3 , 5 - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n o l V A N O L n d 6 8 8 0 1 7 m 2 , 2 - b i p h e n o l V A P O L 0 . 1 : 1 2 3 . 5 3 7 1 3 1 8 m 2 , 2 - b i p h e n o l V A N O L 0 : 0 : 1 4 5 2 8 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n C H Z C l z i n 0 . 5 M o f i m i n e w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 a n d 1 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y h e a t i n g 1 e q u i v . l i g a n d w i t h 2 0 0 2 e q u i v . B H 3 ~ S M e 2 , 3 e q u i v . p h e n o l d e r i v a t i v e s , a n d 1 e q u i v . H 2 O i n t o l u e n e a t 8 0 ° C f o r 1 h a n d t h e n e x p o s u r e t o h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 0 . 5 h a t 8 0 ° C . b D e t e r m i n e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o n t h e c r u d e m i x t u r e o f t h e p r e f o r m e d c a t a l y s t . c I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . A s t h e d a t a i n T a b l e 6 . 7 s h o w , e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e p h e n o x y r i n g o f t h e b o r a t e ( f a c e r i n g ) g a v e m u c h l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d y i e l d s f o r b o t h V A N O L a n d V A P O L c a t a l y s t s ( T a b l e 6 . 7 , e n t r y 9 a n d 1 0 ) . T h i s e f f e c t w a s p a r t i a l l y d i m i n i s h e d w h e n t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p w a s n o t c o n j u g a t e d t o t h e p h e n o l o x y g e n ( T a b l e 6 . 7 , e n t r y 1 5 a n d 1 6 ) . B u t l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n w a s s t i l l o b s e r v e d . T h e d i m i n i s h e d C H - n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n o x y r i n g o f t h e b o r a t e ( f a c e ) a n d t h e p h e n y l r i n g o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p ( e d g e ) m a y a c c o u n t f o r t h e s e l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . T h e e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p s o n t h e p h e n o x y r i n g g a v e v e r y s i m i l a r r e s u l t s i n t e r m s o f t h e y i e l d s a n d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( T a b l e 6 . 7 , e n t r y 7 , 8 a n d e n t r y 1 1 , 1 2 ) . S t e r i c h i n d r a n c e i n t h e o r t h o p o s i t i o n h a s a s m a l l e f f e c t o n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n ( 5 % e e l o w e r , T a b l e 6 . 7 , e n t r y 3 v s . e n t r y 5 , e n t r y 1 3 v s . e n t r y 1 ) . T h e s t u d y o n t h e e f f e c t o f t h e p h e n o x y g r o u p o n t h e c a t a l y s t w a s a l s o c a r r i e d o u t i n t o l u e n e ( T a b l e 6 . 8 ) . T h e s t e r i c b u l k o n t h e p a r a - p o s i t i o n o f t h e p h e n o x y r i n g h a s a l m o s t n o e f f e c t o n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n , a n d t h i s i s n o t s u r p r i s i n g a s t h i s p o s i t i o n i s q u i t e f a r a w a y f r o m t h e s i t e s o f i n t e r a c t i o n i n t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x a s r e v e a l e d b y t h e s t r u c t u r e 2 7 4 ( F i g u r e 6 . 4 ) . A s h a s a l w a y s b e e n t h e c a s e f o r t h e A Z r e a c t i o n , V A N O L a n d V A P O L s h o w e d s i m i l a r t r e n d s f o r a l l t h e d e r i v a t i v e s e x a m i n e d . T h e s u r p r i s i n g r e s u l t c a m e f r o m t h e e x p e r i m e n t w h e r e t h e p h e n o l w a s r e p l a c e d b y b u t a n o l , w h i c h o b v i o u s l y c o u l d n o t f u n c t i o n a s a f a c e r i n g i n a C H - n i n t e r a c t i o n i n a c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x . N o n e t h e l e s s , c o m p a r a b l e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s w e r e o b t a i n e d u s i n g b o t h V A P O L a n d V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s ( T a b l e 6 . 8 , e n t r y 1 2 a n d 1 3 ) . A t t h i s p o i n t , t h e r e i s n o o t h e r e x p e r i m e n t a l 2 0 1 e v i d e n c e t h a t w o u l d h e l p e x p l a i n t h i s o b s e r v a t i o n . T a b l e 6 . 8 T h e A Z r e a c t i o n i n t o l u e n e w i t h t h e c a t a l y s t 2 8 0 3 8 0 0 c , 1 n , t h e n ( S ) - V A P O L o r V A N O L + B H 3 ° S M € 2 + p h e n o l d e r i v a t i v e s + H 2 0 0 5 m m H g 0 5 h : c a t a l y s t s P h P h P h X 1 0 m o l % c a t a l y s t 2 8 0 a - 2 8 0 n Y + E D A = N N l P h t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h C E 3 5 d 1 3 3 6 d s e r i e s . , _ . b y i e l d e e e n t r y o f 2 8 0 s u b s t r a t e l l g a n d 8 2 . B 1 . l l g a n d ( % ) c ( % ) d 1 a p h e n o l V A P O L n d 8 3 9 5 2 a p h e n o l V A N O L n d 8 7 9 5 3 f 4 - m e t h y l p h e n o l V A P O L 1 0 : 1 : 1 7 8 9 4 4 g 4 - e t h y l p h e n o l V A P O L 9 . 0 : 1 : 1 . 1 8 5 9 4 5 g 4 - e t h y l p h e n o l V A N O L 2 . 1 : 1 : n d 8 7 9 5 6 h 4 - i s o p r o p y l p h e n o l V A P O L 5 . 7 : 1 : 0 . 5 8 1 9 4 7 l 1 4 - i s o p r o p y l p h e n o l V A N O L 2 . 0 : 1 : n d 8 1 9 5 8 i 4 - t — b u t y l p h e n o l V A P O L 4 . 1 : 1 : 0 . 5 8 5 9 4 9 i 4 - t - b u t y l p h e n o l V A N O L 1 . 4 : 1 : n d 9 0 9 5 1 0 I 3 , 5 — d i m e t h y l p h e n o l V A P O L 1 2 . 4 : 1 : 0 . 5 6 8 9 5 1 1 I 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n o l V A N O L 3 . 6 : 1 : n d 8 9 9 1 1 2 n b u t a n o l V A P O L n d 8 5 9 4 1 3 n b u t a n o l V A N O L n d 8 9 9 1 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e r u n i n t o l u e n e i n 0 . 5 M o f i m i n e w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 a n d 1 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y h e a t i n g 1 e q u i v . l i g a n d w i t h 2 e q u i v . B H a - S M e 2 , 3 e q u i v . p h e n o l d e r i v a t i v e s , a n d 1 e q u i v . H 2 O i n t o l u e n e a t 8 0 ° C f o r 1 h a n d t h e n e x p o s u r e t o h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 0 . 5 h a t 8 0 ° C . b D e t e r m i n e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o n t h e c r u d e m i x t u r e o f t h e p e r f o r m e d c a t a l y s t s . c I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . 2 0 2 T h e c y c l o h e x y l a l d i m i n e 3 5 a w a s a l s o e x a m i n e d u s i n g t h e c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m t h e b o r a t e d e r i v a t i v e s a n d ( S ) - V A P O L s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 1 . S i m i l a r e f f e c t s w e r e o b s e r v e d a s t h e s e f o r r e a c t i o n s w i t h t h e i m i n e 3 5 d ( T a b l e 6 . 8 ) . T h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m B ( O P h ) 3 g a v e 3 6 a w i t h 8 1 % e e . S c h e m e 6 . 1 1 A Z r e a c t i o n o f N — B h i m i n e 3 5 a c a t a l y z e d b y 2 8 0 P h P h \ T , P h N A P h + E D A 1 0 m o l % c a t a l y s t 2 8 2 N J l t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h g 3 C C O E t y 3 5 a 1 3 C y 3 6 a 2 c a t a l y s t p h e n o l d e r i v a t i v e y i e l d o f 3 6 a ( % ) e e o f 3 6 a ( % ) 2 8 0 b 1 - n a p h t h o l 7 2 8 3 2 8 0 h 4 - i s o p r o p y l p h e n y l 8 6 8 3 2 8 0 k 3 , 5 - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n o l 6 3 5 1 6 . 5 E v o l v i n g t h e C H - n i n t e r a c t i o n s w i t h t h e C 3 - p h e n y l g r o u p o f V A N O L l i g a n d T h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x 2 7 4 r e v e a l s a n o t h e r p o s s i b l e C H - r r i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e C 3 - p h e n y l g r o u p o f t h e V A P O L l i g a n d a n d t h e o r t h o h y d r o g e n o f t h e M E D A M g r o u p o f t h e i m i n e ( 4 . 4 2 A ) ( F i g u r e 6 . 4 ) . T h e i n v e s t i g a t i o n o f t h i s p o s s i b l e i n t e r a c t i o n i n v o l v e s v a r y i n g t h e e l e c t r o n i c s a n d s t e r i c p r o p e r t i e s o f t h e C 3 - p h e n y l g r o u p o n t h e V A N O L o r V A P O L l i g a n d a n d l o o k i n g f o r a c o r r e l a t i o n w i t h t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . S i n c e t h e V A N O L a n d V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s h o w e d a v e r y s i m i l a r p r o fi l e i n A Z r e a c t i o n s , t h e f o c u s w i l l b e o n e x a m i n a t i o n o f a s e r i e s o f V A N O L d e r i v a t i v e s . T h e V A N O L d e r i v a t i v e s c h o s e n f o r t h i s s t u d y a r e i n d i c a t e d i n S c h e m e 6 . 1 2 , a n d t h e e v a l u a t i o n o f t h e s e l i g a n d s w a s p l a n e d t o b e c a r r i e d o u t i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h t h e i m i n e 3 5 d a s w e l l a s w i t h t h e p a r a - n i t r o p h e n y l s u b s t i t u t e d i m i n e 3 5 9 a n d t h e p a r a - m e t h o x y p h e n y l s u b s t i t u t e d i m i n e 3 5 h i n a n e f f o r t t o s u r v e y i m i n e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s . 2 0 3 S c h e m e 6 . 1 2 V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 f o r p r o b i n g C H - n i n t e r a c t i o n s 6 . 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f v a r i o u s V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 T h e r a c e m i c V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 i n S c h e m e 6 . 1 2 c a n b e e a s i l y s y n t h e s i z e d b y f o l l o w i n g o u r p u b l i s h e d p r o c e d u r e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A P O L a n d V A N O L l i g a n d s 2 0 a n d t h e o p t i c a l l y p u r e ( S ) - i s o m e r s o f t h e s e l i g a n d s c a n b e o b t a i n e d b y o u r p r e v i o u s l y r e p o r t e d d e r a c e m i z a t i o n m e t h o d 3 3 a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 3 . T h e m o n o m e r i c i n t e r m e d i a t e 3 0 1 c a n b e p r e p a r e d e i t h e r t h r o u g h t h e b e n z a n n u l a t i o n m e t h o d ( I ) o r t h e k e t e n e i n s e r t i o n m e t h o d ( I I ) . I n t h e m e t h o d I , t h e c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 r e a c t s w i t h v a r i o u s a c e t y l e n e s 2 9 4 t o g i v e a n a p h t h o l , w h i c h i s s u b s e q u e n t l y a c y l a t e d t o g i v e t h e n a p h t h e n e 2 9 7 , w h i c h u p o n d e p r o t e c t i o n o f t h e m e t h y l a r y l e t h e r a n d t h e s i m u l t a n e o u s r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e a c e t a t e g r o u p g i v e s t h e p r o d u c t 3 0 1 . I n m e t h o d 2 0 4 I I , t h e p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 g e n e r a t e s a n a r y l k e t e n e a t h i g h t e m p e r a t u r e , w h i c h r e a c t s w i t h t h e a c e t y l e n e 2 9 4 v i a a [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n t o g i v e t h e i n t e r m e d i a t e 2 9 9 , a n d t h e n s u b s e q u e n t e l e c t r o c y c l i c r i n g o p e n i n g a n d e l e c t r o c y c l i c r i n g c l o s u r e o f t h e s e c o n d k e t e n e i n t e r m e d i a t e 3 0 0 g e n e r a t e s t h e m o n o m e r 3 0 1 . T h e t h e r m a l c o u p l i n g o f t h e m o n o m e r 3 0 1 i n t h e p r e s e n c e o f a i r g i v e s t h e l i g a n d 2 8 1 i n r a c e m i c f o r m , w h i c h c a n b e c o n v e r t e d t o ( S ) - 2 8 1 v i a a C u ( l l ) - ( - ) - s p a r t e i n e m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n p r o c e d u r e . S c h e m e 6 . 1 3 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 B e n z a n n u l a t i o n ( I ) K e t e n e ( l l ) ( O C ) 5 0 r O M e 0 1 ) A r — — 2 9 4 _ A G O 2 ) A 0 2 0 , E t 3 N A r 0 W e 2 9 5 2 9 7 A I C I 3 , \ ' - / n - P r S H O " ’ O H O u C I , ( - ) - s p a r t e i n e A r 0 O H O H ‘ 0 2 , u l t r a s o u n d A r I O H ( S ) - 2 8 1 r e c - 2 8 1 6 . 5 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f p a r a - s u b s t i t u t e d p h e n y l a c e t y l e n e s S i n c e t h e a c e t y l e n e 2 9 4 i s r e q u i r e d i n e i t h e r p a t h w a y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e 3 0 1 , o u r fi r s t t a s k w a s t o fi n d a g e n e r a l m e t h o d f o r t h e s y n t h e s e s o f a l l t h e d e s i r e d a c e t y l e n e s . T h e s t r a t e g y t h a t w e u s e d w a s a p a l l a d i u m ( l l ) c a t a l y z e d c o u p l i n g o f 2 0 5 ' — - - — - — — — - - a r y l h a l i d e 3 0 2 a n d / o r 3 0 5 w i t h t h e s i m p l e a c e t y l e n e 3 0 3 t h a t h a s b e e n c o m m o n l y a p p l i e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f a r y l a c e t y l e n e s 1 2 9 ( S c h e m e 6 . 1 4 ) . S c h e m e 6 . 1 4 G e n e r a l s t r a t e g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f d i f f e r e n t a r y l a c e t y l e n e s R R R P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 , C u l + l I E t 3 N , T H F > B a s e 1 H 2 + A r ( 1 a t m ) T M S x | | | | 3 0 2 : X = | 3 0 3 T M S 3 0 5 : X = B r 3 0 4 2 9 4 T h e a t t e m p t e d c o u p l i n g o f b r o m i d e 3 0 5 b w i t h t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e 3 0 3 u s i n g t h e 1 2 9 3 ' o n l y g a v e a t r a c e a m o u n t o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 4 b w i t h m o s t r e p o r t e d p r o c e d u r e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l r e c o v e r e d ( S c h e m e 6 . 1 5 , a ) . I t w a s t h u s d e c i d e d t o p u r s u e t h e s y n t h e s e s o f t h e a c e t y l e n e 3 0 4 f r o m i o d o a r e n e s 3 0 2 i n s t e a d o f t h e c h e a p e r a n d r e a d i l y a v a i l a b l e b r o m i d e s 3 0 5 d u e t o t h e h i g h e r r e a c t i v i t y o f i o d i d e s i n t h e s e c o u p l i n g r e a c t i o n s . S c h e m e 6 . 1 5 P r e p a r a t i o n o f t h e b i p h e n y l i o d i d e 8 ) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ | | 1 m o l % P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 , C u l : O O _ _ = B r + e : _ m s : T M S E t 3 N l H 2 % “ . 6 0 ° C 5 5 3 0 5 b 3 0 3 : 3 0 4 b ; = _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t [ 3 9 9 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 b 0 ° C t o 2 5 0 0 M e N C I ) N a C l O + N a l + H C | 0 5 h * 7 4 = M e 4 N | C I 2 M e 4 N l C l 2 + n e a t , 2 5 - 4 0 o C A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I o d o a r e n e s 3 0 2 8 , c , d w e r e u s e d a s p u r c h a s e d , a n d i o d o a r e n e s 3 0 2 b , e , f w e r e p r e p a r e d i n l a b . T h e c o n v e r s i o n o f b i p h e n y l t o t h e i o d o b i p h e n y l 3 0 2 b f o l l o w i n g a 2 0 6 r e p o r t e d p r o c e d u r e ‘ 3 0 b d i d n o t g i v e a n y p r o d u c t ( S c h e m e 6 . 1 6 , b ) . H a l i d e e x c h a n g e f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g b r o m i d e s a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 6 g a v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n ‘ s o a . A r y l h a l i d e s 3 0 2 w a s p u r i fi e d b y a s h o r t s i l i c a g e l c o l u m n a n d w e r e u s e d d i r e c t l y i n t h e n e x t c o u p l i n g r e a c t i o n w i t h o u t f u r t h e r c h a r a c t e r i z a t i o n . S c h e m e 6 . 1 6 P r e p a r a t i o n o f s u b s t i t u t e d i o d i d e s f r o m b r o m i d e s 2 e q . t - B u L i , 1 . 1 e q . I 2 A r — B r > A r — l 3 0 5 B 2 0 , - 7 8 ° C t o 2 5 ° C 3 0 2 1 0 0 % c o n v e r s i o n F 3 0 b F 3 0 e f A s t h e d a t a l i s t e d i n T a b l e 6 . 9 s h o w , t h e S o n o g a s h i r a c o u p l i n g r e a c t i o n 1 2 9 w o r k s w e l l f o r a l l t h e s u b s t r a t e s t h a t w e r e e x a m i n e d . T h e t r i m e t h y l s i l y l ( T M S ) p r o t e c t e d p r o d u c t s 3 0 4 w e r e o b t a i n e d i n g o o d i s o l a t e d y i e l d s a n d t h e s u b s e q u e n t c l e a v a g e o f t h e T M S g r o u p u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s g a v e d e s i r e d a r y l a c e t y l e n e s 2 9 4 i n e x c e l l e n t o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d s . I t w a s f o u n d t h a t i f t h e s i l y l a c e t y l e n e 3 0 4 w a s p u r i fi e d , a s l i g h t l y h i g h e r o v e r a l l y i e l d o f 2 9 4 c o u l d b e a c h i e v e d ( T a b l e 6 . 9 , e n t r y 2 v s . 3 , e n t r y 4 v s . 5 ) . I n t h e p r e p a r a t i o n o f 4 - b r o m o p h e n y l a c e t y l e n e 3 0 4 a , t h e a m o u n t o f 3 0 3 s h o u l d b e e x a c t l y e q u a l t o t h e a m o u n t o f t h e a r y l i o d i d e , o r t h e b r o m i d e i n a r y l i o d i d e 3 0 2 a w o u l d a l s o c o u p l e w i t h 3 0 3 t o g i v e a b y - p r o d u c t t h a t h a s t w o t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e g r o u p s , a n d t h i s i s t h e c a u s e o f t h e l o w e r y i e l d f o r t h e s i l y l a c e t y l e n e 3 0 4 a . ( T a b l e 6 . 9 , e n t r y 1 v s . 3 ) . 2 0 7 T a b l e 6 . 9 P r e p a r a t i o n o f a c e t y l e n e s 2 9 4 a A r — I 3 0 2 1 5 m o l % P d ( P P h 3 ) 2 C 1 2 1 . 5 m o l % C u l , E t 3 N , T H F _ B a s e _ _ + = A r _ _ T M S , , , — — H : T M S H 2 + A r ( 1 a t m ) , 2 5 ° C , 3 h M e O H . 2 5 C . 6 h 3 0 4 2 9 4 3 0 3 . s c a l e b y i e l d o f 3 0 4 _ 6 e n t r y s e r i e s A r ( m m o l ) ( % ) c b a s e y l e l d o f 2 9 4 ( % ) 1 a 1 8 2 K 2 0 0 3 " d 2 a o Q i — 1 n d K 2 0 0 3 8 2 ( f r o m 3 0 2 ) 3 d a 5 7 9 2 c h 0 3 9 1 ( f r o m 3 0 4 ) 4 b ” 5 6 0 9 8 ( f r o m 3 0 5 ) K 2 0 0 3 9 2 ( f r o m 3 0 4 ) 5 b 1 n d K 2 C 0 3 8 8 ( f r o m 3 0 2 ) 6 c 1 7 3 T B A F 7 2 ( f r o m 3 0 2 M G : - ’ 7 c 7 3 9 8 K 2 0 0 3 9 4 ( f r o m 3 0 2 ) 8 d i - 1 0 7 1 0 0 K 2 C O 3 8 6 ( f r o m 3 0 4 ) F 3 C 9 e D ? 5 0 8 7 ( f r o m 3 0 5 ) K 2 0 0 3 7 7 ( f r o m 3 0 4 ) F 3 C 1 0 f m o b ; - 1 0 0 n d K 2 0 0 3 7 8 ( f r o m 3 0 5 ) 3 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l c o u p l i n g r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n T H F w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t o f 3 0 3 , 1 . 5 m o l % P d ( P P h 3 ) 2 C I 2 a n d C u l a t 2 5 ° C f o r 3 h i n t h e c o u p l i n g r e a c t i o n s t e p , a n d m e t h a n o l w a s u s e d a s s o l v e n t i n t h e d e p r o t e c t i o n s t e p a t 2 5 ° C f o r 6 h . n d = n o t d e t e r m i n e d . b T h e s c a l e i n e n t r i e s 4 , 9 a n d 1 0 i s f o r 3 0 5 , a n d t h e o t h e r s a r e f o r 3 0 2 . 0 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . d 1 . 0 e q u i v a l e n t o f 3 0 3 w a s u s e d . 6 . 5 . 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e 3 0 1 v i a b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n B a s e d o n o u r p u b l i s h e d p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L a n d V A P O L m o n o m e r i c i n t e r m e d i a t e s , ” 1 3 1 t h e b e n z a n n u l a t i o n m e t h o d w a s e x a m i n e d f o r t h e 2 0 8 s y n t h e s i s o f t h e i n t e r m e d i a t e 3 0 1 ( S c h e m e 6 . 1 3 ) . A b r i e f s o l v e n t s t u d y w a s u n d e r t a k e n f o r t h e b e n z a n n u l a t i o n o f s u b s t r a t e s 2 9 4 a , b , a n d d , w h i c h s h o w e d t h a t b e n z e n e w a s t h e b e s t ( T a b l e 6 . 1 0 , e n t r y 1 , 4 , a n d 8 ) . T h e r e f o r e , b e n z e n e w a s u s e d a s t h e s o l v e n t f o r o t h e r s u b s t r a t e s t h a t g a v e m o d e r a t e t o g o o d i s o l a t e d y i e l d s o f t h e n a p h t h a l e n e s 2 9 7 f o r a l l t h e s u b s t r a t e s . T a b l e 6 . 1 0 P r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d 2 9 7 v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n a O A c R O M e o R + ( 0 C ) 5 C r 1 ) s o l v e n t , 4 5 C , 1 2 h > 0 0 I I I 2 ) 2 e q . A c 2 O , 2 e q . E t 3 N s o l v e n t , 6 0 ° C , 8 h O M e 2 9 4 2 9 5 2 9 7 e n t r y s e r i e s R s o l v e n t y i e l d o f 2 9 5 ( % ) ” 1 a b e n z e n e 5 5 2 a B B Q ? T H F 6 1 3 a h e x a n e s 6 6 4 b b e n z e n e 5 6 5 b H ; — T H F 5 6 6 b h e x a n e s 4 7 7 c W O O ; - b e n z e n e 4 2 8 d b e n z e n e 5 7 9 d Q ? T H F 5 1 1 0 d h e x a n e s 5 0 1 1 j > § ' b e n z e n e 5 7 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 1 . 3 e q u i v a l e n t s o f a c e t y l e n e 2 9 4 w i t h 1 e q u i v a l e n t o f c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 i n 0 . 2 M s o l u t i o n . c h r o m a t o g r a p h y . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l W i t h t h e b e n z a n n u l a t e d p r o d u c t s 2 9 7 i n h a n d , t h e s t a g e w a s t h e n s e t f o r t h e 2 0 9 1 a B r — Q i - 6 6 - 7 5 d e p r o t e c t i o n a n d t h e r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e a c e t a t e g r o u p t h a t w e r e a c h i e v e d i n t h e s a m e p o t ( T a b l e 6 . 1 1 ) . G o o d y i e l d s o f t h e d e s i r e d m o n o m e r s 3 0 1 w e r e o b t a i n e d i n a l l c a s e s . I n t h e c a s e o f c o m p o u n d 2 9 7 c , t h e p r o d u c t 3 0 6 ( T a b l e 6 . 1 1 , e n t r y 3 ) t h a t h a s t w o p h e n y l g r o u p s w a s i s o l a t e d e x c l u s i v e l y i n 8 1 % y i e l d . T h i s i s a r e s u l t o f t h e f a c t t h a t t h e t w o m e t h o x y l g r o u p s i n c o m p o u n d 2 9 7 c c o u l d n o t b e d i f f e r e n t i a t e d u n d e r t h e s e r e a c t i o n c o n d i t i o n . T a b l e 6 . 1 1 C o n v e r s i o n o f c o m p o u n d 2 9 7 t o t h e m o n o m e r 3 0 1 O A c R R 0 0 3 e q . A l C l 3 , 1 o e q . n - P r S H 0 0 C H 2 C I 2 , 2 5 ° C , 1 6 h ’ O M e O H 2 9 7 3 0 1 e n t r y s e r i e s R y i e l d ( % ) a 8 I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T h e a t t e m p t e d s e l e c t i v e m e t h y l a t i o n o f t h e C 3 - p h e n o l i c g r o u p o f 3 0 6 g a v e a m i x t u r e o f t h e d i m e t h y l a t e d p r o d u c t 3 0 7 ( 5 6 % i s o l a t e d y i e l d ) , a n d t h e m o n o - m e t h y l a t e d p r o d u c t t h a t c o u l d b e e i t h e r t h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 1 c o r t h e i s o m e r 3 0 8 a s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 7 . I t w a s t h u s d e c i d e d t o s y n t h e s i z e a n a l t e r n a t i v e d e r i v a t i v e 3 0 1 9 t h a t h a s a n e t h o x y l g r o u p o n t h e C 3 - p h e n y l i n t h e h o p e t h a t t h e e t h o x y l a n d m e t h o x y l g r o u p s c o u l d b e d i f f e r e n t i a t e d i n t h e f o l l o w i n g d e p r o t e c t i o n s t e p o n t h e c o r r e s p o n d i n g c o m p o u n d 2 9 7 9 2 1 0 ( S c h e m e 6 . 1 8 ) . T h e V A N O L d e r i v a t i v e 2 8 1 9 w i l l b e u s e d a s a n a l t e r n a t i v e t o t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g m e t h o x y l d e r i v a t i v e 2 8 1 c ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . S c h e m e 6 . 1 7 M e t h y l a t i o n o f t h e c o m p o u n d 3 0 6 O M e O M e N a H , M 9 0 D M S O O M e O 3 0 1 c 5 6 % 0 y i e l d 2 1 % y i e l d F o l l o w i n g p r o c e d u r e s s i m i l a r t o t h o s e f o r t h e c o u p l i n g a n d b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n s i n t h e s y n t h e s i s o f 2 9 5 c ( T a b l e s 6 . 9 a n d 6 . 1 0 ) , t h e a c e t a t e 2 9 7 9 w a s s y n t h e s i z e d a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 6 . 1 8 . T h e i o d i d e 3 0 2 9 w a s p r e p a r e d f r o m t h e e t h o x y l b e n z e n e i 3 0 9 ' i n 9 6 % i s o l a t e d y i e l d v i a a l e a d a c e t a t e m e d i a t e d i o d i n a t i o n r e a c t i o n . ‘ 3 ‘ ° ' a T h e p a l l a d i u m c a t a l y z e d c o u p l i n g r e a c t i o n g a v e t h e p r o t e c t e d a c e t y l e n e 3 0 4 g i n e x c e l l e n t i s o l a t e d y i e l d . S u b s e q u e n t c l e a v a g e o f t h e t r i m e t h y l s i l y l g r o u p a f f o r d e d t h e a c e t y l e n e 2 9 4 g i n 8 9 % i s o l a t e d y i e l d . T h e o n e - p o t b e n z a n n u l a t i o n a n d a c e t y l a t i o n r e a c t i o n s u s i n g t h e s a m e p r o t o c o l a s t h a t f o r o t h e r s u b s t r a t e s a f f o r d e d t h e d e s i r e d a r e n e a c e t a t e 2 9 7 g i n m o d e r a t e i s o l a t e d y i e l d . S c h e m e 6 . 1 8 S y n t h e s i s o f t h e c o m p o u n d 2 9 7 g : — 3 0 3 E t O - Q 1 . 1 e q . P b ( O A c ) 4 4 , E t 0 _ © _ l T M S 0 . 5 e q . I 2 . A c O H . 4 5 ° C . 1 h 1 . 5 m o l % P d ( P P h 3 ) 2 C I 2 3 0 9 9 6 % y i e l d 3 0 2 9 1 . 5 m o l % C u l , E t 3 N , T H F H 2 + A r ( 1 a t m ) , 2 5 ° C , 3 h W e 9 7 % y i e l d V O E t 1 ) ( O C ) 5 C r = < O E t O E t O A c 0 P h 2 9 5 : b e n z e n e , 4 5 ° C , 1 2 h 1 K 2 C 0 3 . 2 5 ° C 0 0 2 ) 2 e q . A c 2 0 , 2 e q . E t 3 N M e O H , 2 5 ° C , 6 h b e n z e n e , 6 0 ° C , 8 h 3 9 % y i e l d C M 9 4 7 % y i e l d I I I l 3 0 4 9 2 1 1 T h e a r e n e a c e t a t e 2 9 7 9 w a s t h e n e x a m i n e d i n t h e k e y s e l e c t i v e d e m e t h y l a t i o n s t e p . I n s t e a d o f u s i n g t h e o r i g i n a l c o n d i t i o n s i n v o l v i n g 1 0 e q u i v a l e n t s o f p r o p a n e t h i o l , o n l y 3 e q u i v a l e n t s o f t h e t h i o l w a s u s e d t o g e t h e r w i t h 3 e q u i v a l e n t s a l u m i n u m c h l o r i d e ( S c h e m e 6 . 1 9 ) . T h i s r e s u l t e d i n t h e i s o l a t i o n o f d e a c e t y l a t e d p r o d u c t 3 1 0 i n 7 7 % y i e l d w i t h o u t a n y d e t e c t a b l e a m o u n t o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 1 9 . C o m p o u n d 3 1 0 w a s t h e n e x a m i n e d f o r t h e s e l e c t i v e d e p r o t e c t i o n o f t h e m e t h y l g r o u p . I t w a s f o u n d t h a t t h e u s e o f B B r 3 o n l y r e s u l t e d i n a c o m p l e x m i x t u r e , w h i l e t h e o r i g i n a l d e p r o t e c t i o n c o n d i t i o n s w i t h 1 0 e q u i v a l e n t s o f t h i o l a n d 3 e q u i v a l e n t s o f A I C I 3 g a v e t h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 1 9 i n 4 0 % y i e l d a s t h e o n l y i s o l a b l e p r o d u c t . L a t e r , t h e i n t e r m e d i a t e 2 9 7 9 w a s t e s t e d b y d i r e c t l y u s i n g t h e o r i g i n a l d e p r o t e c t i o n p r o c e d u r e , a n d i t w a s p l e a s i n g t o fi n d t h a t t h e e t h o x y l g r o u p w a s i n d e e d m o r e r o b u s t t h a n t h e m e t h o x y l a n d t h e d e s i r e d i n t e r m e d i a t e 3 0 1 9 w a s o b t a i n e d i n 6 1 % i s o l a t e d y i e l d . T h e b y - p r o d u c t 3 1 0 w a s i s o l a t e d i n 3 0 % y i e l d , a n d i t c o u l d b e r e c y c l e d t o t h e m o n o m e r 3 0 1 9 . S c h e m e 6 . 1 9 T h e d e p r o t e c t i o n a n d t h e r e d u c t i v e c l e a v a g e o f a c e t y l g r o u p f o r 2 9 7 9 1 0 e q . n - P r S H O O E t 3 e q . A I C I L O E t C H 2 C I 2 — ' O 0 3 i q . n - P r S H 2 5 ° C 1 6 h 3 e q . A | C 1 3 : O _ _ ’ O H 3 0 1 9 C H Z C ' Z 4 0 % y i e l d O M e 2 5 ° C 1 6 h O M e B B r 3 , C H 2 C I 2 2 9 7 9 3 1 0 0 ° C t o 2 5 0 0 : c o m p l e x m i x t u r e s 1 0 e q . n - P r S H 7 7 % y i e l d n o d e s i r e d p r o d u c t 3 e q . A I C I 3 C H 2 C I 2 , 2 5 ° C , 1 6 h O M e 3 1 0 3 0 1 9 3 0 6 3 0 % y i e l d 6 1 % y i e l d 7 % y i e l d 2 1 2 ( 1 e q . ) e q . ) R ( 2 y e n t r T 0 e s O Y R 0 1 ) 3 2 ( r i 1 9 e 1 C s O R T O 3 1 2 r e f l u x A r R y i , e 2 4 h 3 0 1 l d o f 3 0 1 ( % ) H 0 b 6 . 5 . 1 . 3 P r e p a r a t i o n o f i n t e r m e d i a t e 3 0 1 v i a t h e k e t e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n T a b l e 6 . 1 2 P r e p a r a t i o n o f m o n o m e r 3 0 1 v i a t h e k e t e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n a 0 ' A r _ A r m A r — _ — H m i n e r a l o i l _ 0 0 K O H , H 2 0 0 ‘ 2 9 8 + 2 9 4 1 9 0 ° C , 4 0 h , M e O H 1 a B r — Q g - E t 4 5 2 b - § 0 O i - P r 6 1 F 3 0 3 e O ; E t 2 5 4 e F 3 C i - P r 5 1 5 1 M 6 0 i - i - P r 6 5 6 9 E l o @ g - E t 6 1 a U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t w i t h 2 e q u i v 2 9 8 , 2 e q u i v 3 1 1 , 1 e q u i v 2 9 4 i n 2 e q u i v m i n e r a l o i l a t 1 9 0 ° C f o r 4 0 h i n t h e fi r s t s t e p . T h e i n t e r m e d i a t e 3 1 2 w a s r o u g h l y p u r i fi e d o n a s h o r t s i l i c a g e l c o l u m n . A 1 : 1 r a t i o o f m e t h a n o l a n d w a t e r w a s u s e d i n t h e s e c o n d s t e p , t h e p r o c e s s o f t h e p r o g r e s s w a s m o n i t o r e d b y T L C . b I s o l a t e d y i e l d o v e r t w o s t e p s a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . O u r o r i g i n a l r e p o r t e d p r o c e d u r e 2 0 f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L m o n o m e r s v i a t h e k e t e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n ( m e t h o d l l , S c h e m e 6 . 1 3 ) g a v e l o w e r o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d t h a n t h e b e n z a n n u l a t i o n m e t h o d a n d 2 e q u i v a l e n t s o f t h e a r y l a c e t y l e n e w a s r e q u i r e d . R e c e n t l y , t h i s p r o c e d u r e h a s b e e n o p t i m i z e d b y g r o u p m e m b e r 2 1 3 X O ( X = 0 C O 1 3 l 3 o r B H r ) + b ( S e O n ' z V e e n n t e ) 1 . ( 7 Z 4 9 h e r 3 e q e % n u fl s i u y h v x e i A l e n I C I 3 = d g ) P h O O 3 1 4 O H Z h e n s h e n g D i n g i n h i s s t u d y o n t h e p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L m o n o m e r . 3 5 T h e y i e l d w a s f o u n d t o b e d r a m a t i c a l l y i m p r o v e d b y t h e a d d i t i o n o f a n a n h y d r i d e a s a t r a p p i n g r e a g e n t . T h i s i m p r o v e d p r o c e d u r e w a s e v a l u a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f m o n o m e r s 3 0 1 w i t h s l i g h t c h a n g e o n t h e e q u i v a l e n t s o f r e a g e n t s i n t h i s w o r k , a n d t h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 6 . 1 2 . M o d e r a t e o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d s o f p r o d u c t s 3 0 1 w e r e o b t a i n e d a f t e r t h e h y d r o l y s i s o f t h e i n t e r m e d i a t e 3 1 2 . I t w a s f o u n d t h a t i t i s i m p o r t a n t t o b e r o u g h l y p u r i f y t h e e s t e r 3 1 2 b y r u n n i n g i t t h r o u g h a s h o r t c o l u m n o f s i l i c a g e l t o r e m o v e t h e p o l a r t a r - l i k e m a t e r i a l , o t h e r w i s e l o w e r y i e l d s a l o n g w i t h a d i f fi c u l t p u r i fi c a t i o n w o u l d b e e n c o u n t e r e d d u r i n g t h e i s o l a t i o n o f 3 1 2 . T h e k e t e n e i n s e r t i o n r e a c t i o n r e q u i r e s a h i g h t e m p e r a t u r e ( 1 9 0 ° C ) , a n d a s a r e s u l t , i t w a s n o t s u r p r i s i n g t h a t t h e r e a c t i o n s w i t h i s o b u t y r i c a n h y d r i d e ( b p . 1 8 2 ° C ) g a v e b e t t e r r e s u l t s t h a n t h o s e w i t h p r o p i o n i c a n h y d r i d e ( b p . 1 6 7 ° C ) ( T a b l e 6 . 1 2 , e n t r y 4 v s . e n t r y 3 ) . S c h e m e 6 . 2 0 A t t e m p t e d o n e - p o t p r e p a r a t i o n o f 3 0 1 f r o m c o m p o u n d 3 1 3 B r 0 + A r H 1 . 8 e q u w A I C I 3 o r A l B r ; : r e fl u x , 1 - 2 0 h I A r O H ( s o l v e n t ) 3 1 3 - - - - - - - - - - - - - - - - O M e c 1 = 3 B r A n o t h e r o n e - p o t a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n p r o c e d u r e , a l s o d e v e l o p e d b y Z h e n s h e n g D i n g i n t h e l a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 3 1 4 , i n v o l v e s r e a c t i o n b e t w e e n 2 1 4 h a l o n a p h t h o l 3 1 3 a n d b e n z e n e ( S c h e m e 6 . 2 0 ) . H o w e v e r , a t t e m p t s t o e x t e n d t h i s r e a c t i o n t o t h e s u b s t i t u t e d b e n z e n e s s h o w n i n S c h e m e 6 . 2 0 g a v e n o d e t e c t a b l e p r o d u c t . E i t h e r t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d o r c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b s e r v e d . 6 . 5 . 1 . 4 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 V W t h t h e m o n o m e r s 3 0 1 i n h a n d , t h e r a c e m i c V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 w e r e p r e p a r e d v i a a o x i d a t i v e t h e r m a l c o u p l i n g r e a c t i o n i n a i r . A s t h e r e s u l t s i n T a b l e 6 . 1 3 s h o w , m o d e r a t e y i e l d s w e r e o b t a i n e d f o r a l l s u b s t r a t e s e x c e p t f o r t h e i n t e r m e d i a t e 3 0 1 e ( T a b l e 6 . 1 3 , e n t r y 4 ) , w h e r e c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b t a i n e d a n d n o n e o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 2 8 1 e w a s o b s e r v e d . T a b l e 6 . 1 3 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 v i a t h e t h e r m a l c o u p l i n g r e a c t i o n 8 0 m i n e r o l o i l , a i r A r A r O H 3 0 1 O 2 8 1 O O e n t r y s e r i e s A r y e l d ( % ) b 1 a B r ‘ Q i - 5 6 2 b H g - 4 0 3 d Q ? 6 9 F 3 C 4 e O ; 0 F 3 0 5 f M e O V Q E - 6 7 2 1 5 8 U n l e s s o t h e n l v i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n m i n e r a l o i l a t 1 6 0 ° C f o r 2 4 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T a b l e 6 . 1 4 D e r a c e m i z a t i o n o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s 2 8 1 a C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O l - L A r t h e n C H 2 C I 2 , 2 5 ° C , 3 h A 0 , , ( S ) - 2 8 1 > 9 9 % e e e n t r y s e r i e s A r y i e l d ( % ) ‘ b 1 a B B Q ? 9 2 2 i t H i 9 1 3 d Q ? 8 9 4 f M e O § - 9 3 5 g E t O — Q — i - 5 5 a S e e e x p e r i m e n t a l f o r d e t a i l s . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T h e u n p u b l i s h e d c o p p e r ( l l ) m e d i a t e d d e r a c e m i z a t i o n m e t h o d m " t h a t w a s o p t i m i z e d i n o u r g r o u p b y G a n g H u w a s e m p l o y e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f e n a n t i o e n r i c h e d l i g a n d s ( S ) - 2 8 1 . T h e r a c e m i c c o m p o u n d s 2 8 1 w e r e t h u s c o n v e r t e d t o t h e ( S ) - i s o m e r w i t h > 9 9 % e e i n a l l c a s e s a n d i n g o o d i s o l a t e d y i e l d s i n m o s t c a s e s ( T a b l e 6 . 1 4 ) . 6 . 5 . 2 A Z r e a c t i o n c a t a l y z e d b y ( S ) - 2 8 1 - b o r a t e c o m p l e x e s 2 1 6 T a b l e 6 . 1 5 A Z r e a c t i o n i n t o l u e n e c a t a l y z e d b y l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t s a P h P h Y P h N / l \ E D A ( S ) - L i g a n d - B c a t a l y s t N / © / l | t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h C O 2 E t R R 3 5 d z R = H 3 6 d 2 R = H 3 5 9 : R = N 0 2 3 6 9 : R = N o 2 3 5 h : R = O M e 3 6 h : R = O M e ( S ) - 2 8 1 c a t a l y s t . . . y i e l d 0 e n t ( m o l % ) l m i n e A r l l g a n d ( % ) ) , e e ( % ) 1 1 o 3 5 d @ g - 3 2 8 7 9 3 2 1 o 3 5 d a r ~ © g - 2 8 1 a 9 2 9 1 3 1 o 3 5 d H g - 2 8 1 b 9 2 8 9 4 1 0 3 5 d Q t 2 8 1 d 9 1 9 4 5 1 o 3 5 d M 6 0 7 9 5 ? 2 8 1 f 8 4 9 6 6 1 0 3 5 d a o @ g - 2 8 1 9 8 1 9 4 7 5 3 5 9 G ? 3 2 8 6 8 9 8 5 3 5 9 8 r @ ; - 2 8 1 a 8 6 8 9 9 5 3 5 9 g } ? 2 8 1 d 8 5 8 8 1 0 5 3 5 h © § - 3 2 6 1 8 7 1 1 5 3 5 h 3 9 C } ; - 2 8 1 a 6 8 8 5 1 2 5 3 5 h Q ? 2 8 1 d 5 4 9 2 1 3 5 3 5 h 1 m g } ; - 2 8 1 f 6 2 9 6 1 4 5 3 5 h l a c — Q ; - 2 8 1 g 5 8 8 8 2 1 7 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 0 . 5 M i n i m i n e i n t o l u e n e a t 2 5 ° C f o r 2 4 h w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 . T h e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m 1 e q u i v l i g a n d , 4 e q u i v B ( 0 P h ) 3 , a n d 1 e q u i v H 2 O a t 8 5 ° C f o r 1 h , t h e n 0 . 5 m m H g v a c u u m w a s a p p l i e d a t 8 5 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . F i v e c h i r a l V A N O L d e r i v a t i v e s w e r e p r e p a r e d a n d r e a d y f o r t h e e v a l u a t i o n o f t h e C H - n i n t e r a c t i o n s t h a t a r e s u g g e s t e d b y t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x 2 7 4 ( S c h e m e 6 . 5 ) . T h e l i g a n d s 2 8 1 a a n d 2 8 1 b w i l l s e r v e t o t e s t t h e e f f e c t s o f a n e l e c t r o n d e fi c i e n t f a c e r i n g , l i g a n d 2 8 1 9 w i l l s e r v e t o t e s t t h e e f f e c t s o f a n e l e c t r o n d o n a t i n g f a c e r i n g , l i g a n d 2 8 1 d w a s s y n t h e s i z e d t o t e s t f o r p o s s i b l e s t e r i c e f f e c t s , a n d t h e l i g a n d 2 8 1 f w a s d e s i g n e d t o t e s t f o r c o m b i n e d s t e r i c a n d e l e c t r o n i c e f f e c t s . T h e 4 , 4 ’ - d i - n i t r o - V A N O L 2 8 1 i w a s m a d e b y D r . H u a n d w i l l b e u s e d t o t e s t h o w a n e l e c t r o n d e fi c i e n t n a p h t h a l e n e r i n g s y s t e m w i l l e f f e c t t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e b i n d i n g . I t m i g h t b e e x p e c t e d t o r e s u l t i n : a d i m i n i s h e d n — n s t a c k i n g i n t e r a c t i o n w i t h t h e s u b s t r a t e . T h e N - b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 d w a s u s e d a s t h e s t a n d a r d i m i n e i n t h e s e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s , a n d t o s p a n a b r o a d e r r a n g e o f c a t a l y s t - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n s , i m i n e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s s u c h a s t h e p a r a - n i t r o p h e n y l i m i n e 3 5 9 a n d t h e p a r a - m e t h o x y l p h e n y l i m i n e 3 5 h w e r e a l s o e x a m i n e d w i t h s o m e o f l i g a n d s . T h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 6 . 1 5 . F o r t h e r e a c t i o n s w i t h i m i n e 3 5 d , t h e r e w a s a s m a l l b u t m e a s u r a b l e v a r i a t i o n i n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o v e r t h e r a n g e o f V A N O L l i g a n d s ( 8 9 - 9 6 % e e ) . T h e l o w e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r e o b s e r v e d ( T a b l e 6 . 1 5 , e n t r y 2 a n d e n t r y 3 ) f o r t h e l i g a n d s w i t h t h e m o s t e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e l i g a n d a n d t h i s m i g h t b e d u e t o t h e w e a k e n e d C H - n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t ( f a c e r i n g ) a n d t h e i m i n e ( e d g e r i n g ) ( F i g u r e 6 . 4 ) . 2 1 8 C o n s i d e r i n g t h e w e a k e l e c t r o n w i t h d r a w i n g e f f e c t s o f b o t h t h e b r o m i d e i n 2 8 1 a a n d t h e p h e n y l i n 2 8 1 b , i t m i g h t b e i n t e r e s t i n g i n f u t u r e w o r k t o e x a m i n e t h e c y a n o s u b s t i t u t e d V A N O L 2 8 1 9 ( S c h e m e 6 . 1 2 ) t h a t h a s a s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p t h u s m i g h t b e e x p e c t e d t o g i v e l o w e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h t h e i m i n e 3 5 d ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . A n o t h e r s u b s t r a t e 2 8 1 j w o u l d a l s o b e i n t e r e s t i n g t o e x a m i n e s i n c e i t h a s t h e p h e n y l r i n g r e p l a c e d b y a n i s o p r o p y l g r o u p a n d t h e r e f o r e , i t s h o u l d n o t b e a b l e t o f u n c t i o n a s a f a c e r i n g i n t h e c a t a l y s t - i m i n e c o m p l e x . T h e p r e p a r a t i o n a n d e x a m i n a t i o n o f t h e s e l i g a n d s w i l l a w a i t f u t u r e e x p e r i m e n t s . T h e e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t r a t e 2 8 1 9 t h a t w a s e x p e c t e d t o e n h a n c e t h e C H - n i n t e r a c t i o n o n l y g a v e a 1 % h i g h e r e e t h a n t h a t o b t a i n e d f r o m t h e V A N O L 3 2 ( T a b l e 6 . 1 5 , e n t r y 6 v s . e n t r y 1 ) . T o o u r s u r p r i s e , t h e 3 , 5 - d i m e t h y l s u b s t i t u t e d d e r i v a t i v e 2 8 1 d a l s o g a v e s l i g h t l y h i g h e r y i e l d a n d % e e v a l u e a n d y i e l d , w h i l e t h e s u b s t r a t e 2 8 1 f t h a t w a s d e s i g n e d t o p r o b e t h e c o m b i n e d e f f e c t s o f 2 8 1 d a n d 2 8 1 9 p r o v i d e d h i g h e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( T a b l e 6 . 1 5 , e n t r y 5 ) . T h e a d v a n t a g e o u s e f f e c t o f 2 8 1 f w a s e v e n m o r e s i g n i f i c a n t i n t h e r e a c t i o n w i t h i m i n e 3 5 h ( T a b l e 6 . 1 5 , 9 6 % e e i n e n t r y 1 3 v s . 8 7 % e e u s i n g V A N O L i n e n t r y 1 0 ) . T h e e f f e c t s o f d i f f e r e n t V A N O L d e r i v a t i v e s o n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s w e r e a l s o e x a m i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e , a n d t h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 6 . 1 6 . I n t h e r e a c t i o n s c a r r i e d o u t i n C H 2 C I 2 , a l l o f t h e l i g a n d w i t h e l e c t r o n w i t h d r a w i n g a n d w i t h e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p s g a v e n e a r l y t h e s a m e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s a s d i d t h e u n s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d 3 2 . A s i n t o l u e n e , t h e b e s t l i g a n d i n C H 2 C | 2 w a s 2 8 1 f ( T a b l e 6 . 1 6 , e n t r y 5 ) . T h e 4 , 4 ’ - d i - n i t r o - V A N O L 2 8 1 i ( S c h e m e 6 . 1 2 ) w a s o b t a i n e d f r o m D r . H u a n d g a v e r a c e m i c a z i r i d i n e 3 6 d b u t i n c o m p a r a b l e y i e l d . I t w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e w h e n p r e p a r e d y e a r s a g o , 1 1 8 C a n d t h e o n l y e x p l a n a t i o n f o r t h i s o b s e r v a t i o n i s t h a t t h e n i t r o - V A N O L m a y h a v e s l o w l y r a c e m i z e d . T h i s l i g a n d w i l l n e e d t o b e f u r t h e r i n v e s t i g a t e d . 2 1 9 T a b l e 6 . 1 6 A Z r e a c t i o n i n C H 2 C I 2 c a t a l y z e d b y l i g a n d - b o r a t e c a t a l y s t s a P h A P h P h J 1 P h + E D 1 0 m o l % ( S ) - I i g a n d - B c a t a l y s t ; Y C H 2 C I 2 , 2 5 ° C , 2 4 h a P “ 3 5 d 1 3 P h ’ ‘ C 0 2 E t ( S ) - 2 8 1 e n t r y “ ” 9 5 ° f A r y i e l d ( % ) ” e e ( % ) c fl g a n d 1 3 2 © ; - 7 7 9 1 2 2 8 1 a a r — Q g - 8 4 9 1 3 2 8 1 b H g — 8 4 9 2 4 2 8 1 d i — 7 6 9 1 5 2 8 1 f M e o i - 8 4 9 5 6 2 8 1 9 a o — Q g — 8 2 9 1 7 2 8 1 1 ” Q ? 7 3 o 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t i n 0 . 5 M i n i m i n e i n C H 2 C I 2 w i t h 1 . 1 e q u i v E D A 1 3 a n d 1 0 m o l % c a t a l y s t a t 2 5 ° C f o r 2 4 h . T h e c a t a l y s t w a s g e n e r a t e d f r o m 1 e q u i v l i g a n d , 4 e q u i v B ( O P h ) 3 . a n d 1 e q u i v H 2 O a t 8 5 ° C f o r 1 h , t h e n 0 . 5 m m H g v a c u u m w a s a p p l i e d a t 8 5 ° C f o r 0 . 5 h . b I s o l a t e d y i e l d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . c D e t e r m i n e d f r o m c h i r a l H P L C o n a C h i r a l c e l O D - H c o l u m n . d 4 , 4 ’ - d i - n i t r o - V A N O L l i g a n d ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . B a s e d o n t h e r e s u l t s o f t h e A Z r e a c t i o n s w i t h c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m V A N O L d e r i v a t i v e s , t h e e l e c t r o n d o n a t i n g s u b s t i t u e n t ( 2 8 1 9 ) . w h i c h w a s e x p e c t e d t o e n h a n c e t h e C H - n i n t e r a c t i o n a n d t h u s g i v e h i g h e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n , d o e s n o t g a v e 2 2 0 s i g n i fi c a n t l y i n c r e a s e d i n d u c t i o n . T h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t ( 2 8 1 a a n d 2 8 1 b ) d o e s d e c r e a s e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y t o a s m a l l e x t e n t . O n t h e o t h e r h a n d , t h e s u b s t i t u e n t s 2 8 1 d a n d 2 8 1 f e n h a n c e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y t o a s i g n i fi c a n t d e g r e e g i v i n g t h e h i g h e s t a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s f o r b o t h i m i n e s 3 5 d a n d 3 5 h . T h i s m a y b e t h e r e s u l t o f e n h a n c e d C H - r r i n t e r a c t i o n s s i n c e b o t h m e t h o x y l a n d m e t h y l a r e e l e c t r o n d o n a t i n g g r o u p s . 6 . 6 C o n c l u s i o n T h e s t u d i e s f o r a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f A Z r e a c t i o n o n t h e n a t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n s w e r e d i s c u s s e d . S t r u c t u r a l l y d i f f e r e n t d i a z o e s t e r s w i l l o n l y a f f e c t t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s i n t h e r a n g e o f 1 4 % e e , w h i l e t h e d i a z o a m i d e r e a c t e d m u c h s l o w e r a n d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s c o u l d n o t b e a v o i d e d u n d e r t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s u n l e s s t h e v e r y r e a c t i v e N - M E D A M i m i n e w a s u s e d a s t h e s u b s t r a t e a l o n g w i t h 2 0 % c a t a l y s t l o a d i n g . B a s e d o n t h e d i s c o v e r y o f b o t h B 1 a n d 8 2 s p e c i e s i n t h e r e a c t i o n s o f V A N O L a n d V A P O L w i t h B ( O P h ) 3 a n d t h e i r s e l e c t i v i t y d i f f e r e n c e s i n t h e A Z r e a c t i o n , t h e c a t a l y s t p r e p a r a t i o n p r o c e d u r e w a s f u r t h e r o p t i m i z e d b y t h e i n t r o d u c t i o n o f 1 e q u i v a l e n t o f H 2 0 , t o g e t h e r w i t h 1 e q u i v a l e n t o f t h e l i g a n d a n d 4 e q u i v a l e n t s o f B ( O P h ) 3 w i t h t h e o p t i m a l t e m p e r a t u r e o f 8 0 ° C . T h i s o p t i m i z e d p r o c e d u r e w a s t h e n u s e d i n t h e l a t e r s t u d i e s o f t h e C H - n i n t e r a c t i o n s . T h e p r e s e n c e o f t h e C H - n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e i m i n e a n d t h e p h e n o x y g r o u p o n t h e b o r o x i n a t e r i n g o f t h e c a t a l y s t s u g g e s t t h a t e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e p h e n o x y r i n g ( f a c e ) s h o u l d w e a k e n t h e s e i n t e r a c t i o n s a n d r e s u l t i n l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a n d e l e c t r o n r i c h s u b s t i t u e n t s s h o u l d s t r e n g t h e n t h e s e C H - n i n t e r a c t i o n s a n d t h u s t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s . A m o n g s t t h e V A N O L d e r i v a t i v e s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 2 , fi v e l i g a n d s w e r e p r e p a r e d a n d e x a m i n e d i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s 2 2 1 o f i m i n e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s . T h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s s u g g e s t t h a t e l e c t r o n w i t h d r a w i n g g r o u p s o n t h e f a c e r i n g m a y s l i g h t l y d i m i n i s h t h e p r o p o s e d C H - r r i n t e r a c t i o n s , w h i l e t h e m o s t e l e c t r o n e n r i c h e d l i g a n d ( 2 8 1 f ) g a v e s u p e r i o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s f o r i m i n e s t h a t w e r e e x a m i n e d . 2 2 2 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l . i h n x fi w u m m A . i . . . . L . . j . u . ‘ % 5 . . . 3 9 “ . . v 1 . 5 { . l t . ¢ C a . V W 4 . » . . . L i ‘ . d fl 9 v . § ‘ 2 . . o . \ : y E . s n fi . ? . . 1 . P D ! n . d n . 2 a . . . . . r n ‘ . Q u I e 5 u l i . t . R i a . s N . . t » t 3 2 . . 1 n R I I ; . 1 . 1 ” 1 Q . : 3 g 1 a . fi a m u o 0 fl . o 1 t 9 u r r M . A : A « » . n m . h w I fi . ‘ A fi z q s . . . 0 ‘ | . . \ . u ~ . t v . . . . h . . t 5 4 9 w h h l w m w : a r é ‘ 5 . x . n ‘ t . D fl 3 5 5 fl i i x g ‘ 4,. m u m p : I . n h ‘ l . . . u . n I r u " L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 K : I P r o i / A c c & P r e s / C I R C I D a I e D u e . i n d d S T U D I E S O N T H E O P T I M I Z A T I O N O F C A T A L Y T I C A S Y M M E T R I C A Z I R I D I N A T I O N R E A C T I O N - T A C T I C S A N D M E C H A N I S M V O L U M E n B Y Z h e h j i e L u A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y 2 0 0 8 C H A P T E R S E V E N E X P E R I M E N T A L P A R T A l l e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d u n d e r a n a r g o n a t m o s p h e r e . F l a s k s w e r e fl a m e - d r i e d a n d c o o l e d u n d e r a r g o n b e f o r e u s e . A l l s o l v e n t s s u c h a s d i c h l o r o m e t h a n e , c a r b o n t e t r a c h l o r i d e , t r i e t h y l a m i n e , T o l u e n e , b e n z e n e , e t h e r , T H F , D M F a n d D M S O a r e d r i e d i f u s e d i n t h e r e a c t i o n . 7 . 1 E x p e r i m e n t a l f o r c h a p t e r t w o S y n t h e s i s o f b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 7 0 : M e t h o d A : ( r e d u c t i v e a m i n a t i o n ) “ 0 M 6 P O M e — M g , T H F r e fl u x 1 . 5 h B r M g B r 7 1 — 7 2 4 W e M e O O M e M e O O M e E t Z O , r e fl u x , 8 h r e fl u x , 1 8 h B M 0 S i : _ 9 N 7 4 ‘ 8 0 / 0 f r o m 7 3 7 0 2 T o a f l a m e - d r i e d 1 0 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k a t t a c h e d w i t h a r e f l u x c o n d e n s e r a n d c o o l e d u n d e r a r g o n w a s a d d e d M g ( 1 . 2 2 g , 5 0 m m o l ) , 5 0 m L T H F f o l l o w e d b y o n e c r y s t a l o f i o d i n e . B r o m o a n i s o l e 7 1 ( 5 . 6 g , 3 0 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e s l o w l y . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x u n d e r a r g o n f o r 1 . 5 h o u r s , a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e c l e a r a m b e r s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o a fl a m e - d r i e d 2 5 0 m L t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r v i a c a n n u l a . B e n z o n i t r i l e 7 3 ( 3 . 3 3 g , 2 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L o f T H F a n d t r a n s f e r r e d t o t h e 2 2 3 M e O 7 6 M e . i i i H N 3 H C 3 - l ( s O i — q C ) I - N 7 8 ° 3 C 3 , - o t 7 8 2 ° c t o 5 ° C 2 2 - 0 0 h ° c O M e 2 N 7 H 0 2 5 0 m L fl a s k c o n t a i n i n g G r i g n a r d r e a g e n t v i a c a n n u l a . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s h e a t e d t o r e fl u x u n d e r a r g o n f o r 8 h o u r s , t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e . A s u s p e n s i o n o f L i A l H 4 ( 1 . 1 4 9 , 3 0 m m o l ) i n 5 0 m L T H F w a s t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e r e a c t i o n fl a s k . T h e r e s u l t i n g l i g h t y e l l o w m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 2 0 h o u r s , t h e n c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , q u e n c h e d c a r e f u l l y w i t h t h e a d d i t i o n o f 1 . 2 m L H 2 0 , 1 . 2 m L 1 0 % N a O H s o l u t i o n a n d t h e n 3 . 0 m L H 2 0 s l o w l y . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f E t z o a n d fi l t e r e d t o r e m o v e s a l t , t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h E t z O u n t i l t h e r e w a s n o p r e s e n c e o f d e t e c t a b l e a m i n e i n t h e f i l t e r e d E t 2 0 . T h e c o m b i n e d e t h e r w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e c r u d e p r o d u c t a s a l i g h t y e l l o w o i l , w h i c h w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y u s i n g 1 : 1 E t O A c / H e x a n e a s e l u e n t t o g i v e a m i n e 7 0 a s w h i t e s o l i d i n 8 0 % y i e l d ( 4 . 8 6 g , 2 0 m m o l ) . M e t h o d B : ( m e s y l a t i o n - a m i n a t i o n ) ‘ 5 “ ‘ T o a 5 0 0 m L fl a m e - d r i e d t h r e e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a c o n d e n s e r fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 4 , 4 ' - d i m e t h o x y b e n z h y d r o l 7 6 ( 1 9 . 1 g , 7 8 . 2 m m o l ) a n d 2 5 0 m L T H F . E t 3 N ( 1 0 . 2 8 9 , 1 0 1 . 7 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a t — 7 8 ° C f o l l o w e d b y d r o p w i s e a d d i t i o n o f m e s y l c h l o r i d e ( 1 1 . 6 2 9 , 1 0 1 . 7 m m o l ) v i a s y r i n g e w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g . T h e m i x t u r e w a s w a r m e d u p t o — 2 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s a t t h i s t e m p e r a t u r e , t h e n c o o l e d t o - 7 8 ° C . G a s e o u s a m m o n i a w a s i n t r o d u c e d a t a r a t e s u c h t h a t a d r y - i c e c o o l e d c o n d e n s e r p r o v i d e d s t e a d y d r o p — w i s e a d d i t i o n o f l i q u i d N H 3 a n d t h i s a d d i t i o n w a s c o n t i n u e d f o r a p e r i o d o f 2 0 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m g r a d u a l l y t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e a f t e r w h i c h i t w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 2 0 2 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 2 0 0 m L o f c o n c e n t r a t e d N H 4 O H t h e n e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 1 0 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a w h i t e s o l i d . T h e a m i n e 7 0 w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y o n a c o l u m n ( 6 5 m m x 4 0 0 m m , w i t h p r e - n e u t r a l i z e d ( 2 % E t 3 N ) s i l i c a g e l , 1 : 1 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) . A n i n i t i a l b a n d c o n t a i n i n g a y e l l o w i m p u r i t y a l o n g w i t h a s m a l l a m o u n t o f a l c o h o l 7 6 w a s d i s c a r d e d a n d e l u t i o n c o n t i n u e d t o g i v e t h e p r o d u c t 7 0 a s w h i t e s o l i d ( m p . 6 0 - 6 1 ° C ) i n 8 2 % y i e l d ( 1 5 . 5 9 g , 6 4 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 7 0 : R , = 0 . 1 7 ( 1 : 1 h e x a n e / E t O A c ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 5 1 . 7 8 ( b r s , 2 H ) , 3 . 8 2 ( s , 6 H ) , 5 . 1 8 ( s , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 3 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 1 4 , 5 8 . 3 9 , 1 1 3 . 6 7 , 1 2 7 . 7 4 , 1 3 8 . 1 1 , 1 5 8 . 3 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 9 5 m , 3 3 4 5 m , 1 6 1 O s , 1 5 0 8 v s , 1 2 4 5 v s , 1 1 7 4 s , 1 0 3 4 s c m ” ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 4 M + + 1 ( 4 ) , 2 4 3 M + ( 2 3 ) , 2 4 2 ( 2 7 ) , 2 2 7 ( 1 4 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 9 ( 1 7 ) , 9 4 ( 8 ) , 7 7 ( 1 0 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e s 6 8 - i l l u s t r a t e d f o r t h e s y n t h e s i s o f N - c y c l o h e x y I m e t h y l i d e n e - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 a . M e O O M e M e O O M e O O 0 C H Z C I Z , M g s o 4 + > H 2 5 ° c , 3 6 h , N N H 2 7 0 6 9 a 6 8 a A l l l i q u i d a l d e h y d e s w e r e d i s t i l l e d b e f o r e u s e a n d t h e s o l i d a l d e h y d e s w e r e u s e d a s p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h . T h e c o m m e r c i a l a v a i l a b l e 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e w a s n o t p u r e a n d g a v e t h e i m i n e 6 8 9 a s a y e l l o w s o l i d . I f t h e 4 - n i t r o b e n z a l d e h y d e w a s p u r i fi e d v i a c h r o m a t o g r a p h y t h e i m i n e 6 8 9 c o u l d b e o b t a i n e d a s a n o f f - w h i t e s o l i d , h o w e v e r , n o 2 2 5 d i f f e r e n c e w a s o b s e r v e d i n t h e r e s u l t s o f t h e A Z r e a c t i o n . A l l i m i n e s 6 8 c o u l d b e p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n e x c e p t 6 8 c , w h i c h i s l i g h t - y e l l o w l i q u i d a n d d e c o m p o s e d w h e n p u r i f i c a t i o n w a s a t t e m p t e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . l m i n e 6 8 c w a s u s e d w i t h o u t p u n fi c a fi o n . N - c y c l o h e x y l m e t h y l i d e n e - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 a . T o a 1 0 0 m L f l a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 7 0 ( 2 . 4 3 g , 1 0 m m o l ) , M 9 8 0 4 ( 2 . 0 g , 1 6 . 7 m m o l ) a n d 3 0 m L C H z C l z . A f t e r s t i r r i n g f o r 1 0 m i n u t e s , a l d e h y d e 6 9 a ( 1 . 1 3 g , 1 0 . 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h c e l i t e a n d t h e c e l i t e b e d w a s w a s h e d w i t h C H 2 C I 2 ( 1 0 m L x 3 ) a n d t h e n t h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e c r u d e i m i n e 6 8 a a s a n o f f - w h i t e s o l i d . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 2 0 C H 2 C | 2 / h e x a n e s ) a f f o r d e d 6 8 a a s a w h i t e s o l i d ( m p . 7 7 . 5 - 7 8 . 5 ° C ) i n 9 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 1 g , 9 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 a : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 2 5 - 1 . 3 7 ( b r m , 6 H ) , 1 . 6 8 - 1 . 9 0 ( b r m , 4 H ) , 2 . 3 1 - 2 . 3 3 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 ( s , 6 H ) , 5 . 2 7 ( s , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 2 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 6 8 ( d , 1 H , J = 5 . 1 H z ) ; ‘ 3 0 ( C D C l a , 7 5 M H z ) 5 2 5 . 3 4 , 2 5 . 9 4 , 2 9 . 6 7 , 4 3 . 3 9 , 5 5 . 0 9 , 7 6 . 5 8 , 1 1 3 . 5 8 , 1 2 8 . 4 6 , 1 3 6 . 3 9 , 1 5 8 . 2 8 , 1 6 8 . 4 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 v s , 1 6 6 4 m , 1 6 0 8 s , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 0 3 5 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 7 M “ ( 0 . 3 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 6 8 2 ( 7 ) , 1 4 1 ( 8 ) , 1 1 3 ( 1 7 ) , 7 7 ( 4 ) , 5 5 ( 1 5 ) , 4 1 ( 1 6 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 2 H 2 7 N 0 2 2 C , 7 8 . 3 0 ; H , 8 . 0 6 ; N , 4 . 1 5 . F o u n d : C , 7 8 . 2 8 ; H , 8 . 1 1 ; N , 4 . 1 1 . 2 2 6 N - ( 1 , 1 - D i m e t h y l e t h y I i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 b . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 1 0 C H z c l z l h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e s o l i d ( m p . 7 5 . 5 - 7 6 . 5 ° C ) i n 9 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 . 9 8 g , 9 . 6 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 b : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 8 ( s , 9 H ) , 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 5 . 2 4 ( s , 1 H ) , 6 . 8 1 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 1 8 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 6 . 9 4 , 3 6 . 3 1 , 5 5 . 1 6 , 7 5 . 9 9 , 1 1 3 . 5 9 , 1 2 8 . 4 3 , 1 3 6 . 7 0 , 1 5 8 . 2 5 , 1 7 1 . 0 9 ; l R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 7 w , 1 6 6 4 m , 1 6 1 0 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 7 2 5 , 1 0 3 6 5 , 8 2 7 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 1 1 M “ ( 0 . 2 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 5 ) , 1 4 1 ( 9 ) , 1 1 3 ( 1 3 ) , 8 6 ( 1 2 ) , 8 4 ( 1 2 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 0 H 2 5 N 0 2 : C , 7 7 . 1 4 ; H , 8 . 0 9 ; N , 4 . 5 0 . F o u n d : C , 7 6 . 7 5 ; H , 8 . 2 4 ; N , 4 . 5 1 . M e o u l l O M e N / 6 8 d N - B e n z y l i d e n e - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 d . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 8 C H z c l z l h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e s o l i d ( m p . 6 0 . 0 - 6 1 . 0 ° C ) i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 0 1 g , 9 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 d : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 4 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 7 ( m , 4 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 0 ( m , 3 H ) , 7 . 7 9 - 7 . 8 2 ( m , 2 H ) , 8 . 3 7 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 1 7 , 7 6 . 5 5 , 1 1 3 . 7 1 , 1 2 8 . 3 5 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 8 . 7 0 , 1 3 0 . 6 0 , 1 3 6 . 2 8 , 1 5 8 . 4 3 , 1 6 0 . 2 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 5 w , 1 6 4 1 m , 1 6 0 8 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 7 2 5 , 1 0 3 6 5 , 8 2 9 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 1 M + ( 0 . 6 ) , 2 4 3 ( 1 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 8 ) , 1 4 1 ( 9 ) , 1 3 6 ( 3 8 ) , 1 3 5 ( 5 8 ) , 7 7 ( 1 4 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 2 H 2 1 N O Z : C , 7 9 . 7 3 ; H , 6 . 3 9 ; N , 4 . 2 3 . F o u n d : C , 7 9 . 3 8 ; H , 6 . 5 3 ; N , 4 . 2 9 . 2 2 7 M 6 0 ” ] ] 0 M 6 N / N - ( o - T o l y l b e n z y l i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 e . W h i t e s o l i d ( m p . 6 4 . 0 - 6 5 . 0 ° C ) i n 7 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 . 5 8 g , 7 . 5 m m o l ) a f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n t h r e e t i m e s ( 1 : 8 C H 2 C | 2 / h e x a n e s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 e : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 5 5 ( 5 , 3 H ) , 3 . 7 8 ( s , 6 H ) , 5 . 5 3 ( s , 1 H ) , 6 . 8 8 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 1 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 9 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 9 5 - 7 . 9 8 ( m , 1 H ) , 8 . 7 2 ( s , 1 H ) . 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 9 . 6 4 , 5 5 . 2 1 , 7 7 . 4 1 , 1 1 3 . 7 3 , 1 2 6 . 0 2 , 1 2 8 . 2 8 , 1 2 8 . 5 5 , 1 3 0 . 1 5 , 1 3 0 . 7 8 , 1 3 4 . 2 2 , 1 3 6 . 5 7 , 1 3 7 . 7 9 , 1 5 8 . 4 3 , 1 5 9 . 0 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 8 3 6 m , 1 6 3 5 m , 1 6 0 8 m , 1 5 0 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 7 3 s , 1 0 3 6 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 5 M + ( 0 . 4 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 5 ) , 1 6 9 ( 8 ) , 1 4 1 ( 6 ) , 1 1 5 ( 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 3 H 2 3 N 0 2 : C , 7 9 . 9 7 ; H , 6 . 7 1 ; N , 4 . 0 5 . F o u n d : C , 7 9 . 5 4 ; H , 6 . 9 3 ; N , 4 . 0 9 . / B r 6 8 1 N - ( 4 - B r o m o b e n z y l i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 f . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 1 0 C H 2 0 l 2 / h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 5 . 5 - 1 2 6 . 5 ° C ) i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 7 3 g , 9 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 f : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 6 ( 5 , 6 H ) , 5 . 5 1 ( s , 1 H ) , 6 . 8 5 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 6 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 8 . 3 1 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 2 0 , 7 6 . 5 6 , 1 1 3 . 7 7 , 1 2 5 . 0 2 , 1 2 8 . 5 8 , 1 2 9 . 7 8 , 2 2 8 1 3 1 . 7 0 , 1 3 5 . 2 0 , 1 3 6 . 0 2 , 1 5 8 . 5 1 , 1 5 9 . 0 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 8 3 5 m , 1 6 4 1 m , 1 6 0 9 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 0 v s , 1 1 7 1 s , 1 0 3 6 s , 8 2 6 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 1 M " ( B ‘ B r , 0 . 3 ) , 4 0 9 M + ( 7 9 8 1 ‘ , 0 . 3 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 5 ) , 1 6 9 ( 6 ) , 8 9 ( 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 2 H z o B I ' N 0 2 2 C , 6 4 . 4 0 ; H , 4 . 9 1 ; N , 3 . 4 1 . F o u n d : C , 6 4 . 1 5 ; H , 5 . 0 9 ; N , 3 . 5 0 . M e o u l l O M e N / N 0 2 6 8 9 N - ( 4 - N i t r o b e n z y l i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 9 . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) a f f o r d e d a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 9 9 - 1 0 0 ° C ) i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 4 2 g , 9 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 9 : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 5 . 5 7 ( 5 , 1 H ) , 6 . 8 5 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 6 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 9 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 8 . 2 4 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 8 . 4 4 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 1 9 , 7 6 . 7 5 , 1 1 3 . 8 4 , 1 2 3 . 7 3 , 1 2 8 . 5 5 , 1 2 9 . 0 1 , 1 3 5 . 5 2 , 1 4 1 . 7 3 , 1 4 8 . 9 5 , 1 5 7 . 9 8 , 1 5 8 . 6 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 8 3 8 m , 1 6 4 4 m , 1 6 0 3 m , 1 5 1 0 v s , 1 3 4 0 v s , 1 2 4 8 v s , 1 1 7 3 s , 1 0 3 4 s , 8 3 1 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 6 M + ( 0 . 7 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 5 ) , 1 6 9 ( 7 ) , 1 4 1 ( 6 ) , 1 1 3 ( 1 0 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 2 H 2 0 N 2 0 4 : C , 7 0 . 2 0 ; H , 5 . 3 6 ; N , 7 . 4 4 . F o u n d : C , 7 0 . 0 5 ; H , 5 . 3 1 ; N , 7 . 3 8 . M B O ‘ K ‘ C ‘ O M G N / 2 2 9 N - ( 4 - M e t h o x y b e n z y l i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 h . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 8 C H 2 C | 2 / h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e p o w d e r ( m p . 1 2 9 5 - 1 3 0 5 ° C ) i n 9 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 3 2 g , 9 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 h : 1 H N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 3 . 8 1 ( s , 3 H ) , 5 . 4 7 ( s , 1 H ) , 6 . 8 3 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 8 . 2 9 ( s , 1 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 2 0 , 5 5 . 2 9 , 7 6 . 4 0 , 1 1 3 . 6 8 , 1 1 3 . 8 1 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 6 3 , 1 2 9 . 9 2 , 1 3 6 . 5 2 , 1 5 8 . 3 7 , 1 5 9 . 5 4 , 1 6 1 . 3 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 8 3 8 m , 1 6 3 3 m , 1 6 0 7 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 6 7 s , 1 0 3 4 s , 8 3 1 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 1 M ‘ ( 0 . 5 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 3 ) , 1 6 9 ( 5 ) , 1 4 1 ( 5 ) , 8 6 ( 1 0 ) , 8 4 ( 1 0 ) , 7 7 ( 6 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 3 H 2 3 N 0 3 : C , 7 6 . 4 3 ; H , 6 . 4 1 ; N , 3 . 8 8 . F o u n d : C , 7 6 . 0 5 ; H , 6 . 2 0 ; N , 4 . 0 3 . / N - ( 1 - N a p h t h y l i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 i . C r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 8 C H 2 C l 2 / h e x a n e s ) a f f o r d e d w h i t e s o l i d ( m p . 9 2 . 5 - 9 3 . 5 ° C ) i n 8 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 1 2 9 , 8 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 8 i : 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 7 ( s , 6 H ) , 5 . 6 0 ( s , 1 H ) , 6 . 8 6 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 5 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 4 7 - 7 . 5 8 ( m , 3 H ) , 7 . 8 5 - 7 . 9 5 ( m , 3 H ) , 9 . 0 2 ( s , 1 H ) , 9 . 0 9 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 2 0 , 7 7 . 9 8 , 1 1 3 . 7 9 , 1 1 3 . 8 8 , 1 2 4 . 6 8 , 1 2 5 . 1 6 , 1 2 5 . 9 8 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 8 . 5 6 , 1 2 8 . 6 5 , 1 2 8 . 7 4 , 1 2 9 . 6 6 , 1 3 1 . 1 0 , 1 3 3 . 8 1 , 1 3 6 . 4 8 , 1 5 8 . 4 8 , 1 6 0 . 3 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 8 3 6 m , 1 6 4 0 m , 1 6 0 9 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 6 v s , 1 1 7 3 5 , 1 0 3 4 5 , 7 7 7 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 1 M " ( 1 . 2 ) , 2 2 8 ( 1 0 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 9 ( 6 ) , 1 5 3 ( 4 ) , 1 4 1 ( 7 ) , 1 2 7 ( 8 ) , 1 1 5 ( 5 ) . A n a l c a l c d f o r C z e H z a N O Z : C , 8 1 . 8 6 ; H , 6 . 0 8 ; N , 3 . 6 7 . F o u n d : C , 8 1 . 5 5 ; H , 6 . 0 7 ; N , 3 . 8 1 . 2 3 0 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f r a c e m i c a z i r i d i n e s - i l l u s t r a t e d f o r r a c - c i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y I ) m e t h y | ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 5 d . M e O O M e M e o O M e . . B F 3 ° E t 2 0 N + H U I / “ \ O E t N 8 1 1 2 c : 2 | / / N 2 P “ P h A C O Z E t 6 8 d 1 3 5 8 d T o a 2 5 m L fl a m e d - d r i e d r o u n d b o t t o m f l a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d N - p h e n y l m e t h y l i d e n e — b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 d ( 1 6 6 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d 2 m L C H 2 C I 2 . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n u t e s a n d t h e n B F a - E t Z O ( 3 6 1 1 L , 0 . 3 m m o l ) w a s a d d e d . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d e t h y l d i a z o a c e t a t e ( E D A ) ( 5 8 p L , 0 . 5 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a f f o r d e d t h e c r u d e a z i r i d i n e 5 8 d a s a n o f f - w h i t e s e m i - s o l i d . T h e c r u d e a z i r i d i n e w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y t o g i v e r a c e m i c 5 8 d a s a w h i t e s o l i d i n 4 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 0 m g , 0 . 2 2 m m o l ) . T h e c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d o n a 1 5 m m c o l u m n fi l l e d t o a d e p t h o f 4 0 0 m m w i t h s i l i c a g e l a n d e l u t e d w i t h 9 : 1 h e x a n e s / E t O A c w h i c h w a s s w i t c h e d t o 5 : 1 h e x a n e s / E t O A c a f t e r t h e e x c e s s e t h y l d i a z o a c e t a t e h a d e l u t e d . T h e r a c e m i c a z i r i d i n e w a s u s e d t o d e t e r m i n e t h e H P L C s e p a r a t i o n c o n d i t i o n s a n d h e l p i d e n t i f y t h e p r e s e n c e o f b o t h e n a n t i o m e r s . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e A Z r e a c t i o n w i t h N - D A M i m i n e s - i l l u s t r a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y | ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 5 8 a . 2 3 1 1 1 1 5 ‘ M e O O M e O O M e O O M e O 1 0 m o l % 0 O N , ” \ n / U ‘ O E t ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t + N c c u , 2 5 ° c , 2 4 h T N 2 0 0 2 5 1 6 8 a 1 3 5 8 a T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d S c h l e n k fl a s k fl u s h e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( S ) - V A N O L ( 4 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 ( 8 7 m g , 0 . 3 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n 2 m L C C l 4 , t h e fl a s k w a s s e a l e d , a n d t h e n p l a c e d i n a n 8 5 ° C o i l b a t h . A f t e r 1 h o u r , a v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d c a r e f u l l y a n d l a s t e d f o r 3 0 m i n u t e s w h i l e t h e fl a s k w a s s t i l l h e a t e d a t 8 5 ° C . I n a s e p a r a t e s i m i l a r 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d N - c y c l o h e x y l m e t h y l i d e n e — b i 5 ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 6 8 3 ( 3 3 7 m g , 1 m m o l ) a n d 2 m L C C I 4 . T h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e c a t a l y s t w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n 2 m L C C l 4 w a s a d d e d . T h e c a t a l y s t s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e fl a s k c o n t a i n i n g i m i n e 6 8 a . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s t o g i v e a l i g h t o r a n g e s o l u t i o n . T o t h i s s o l u t i o n w a s r a p i d l y a d d e d E D A 1 3 ( 1 1 4 9 L , 1 . 1 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 4 m L h e x a n e . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a f f o r d e d t h e c r u d e a z i r i d i n e a s a n o f f - w h i t e s o l i d . T h e c i s / t r a n s r a t i o o f a z i r i d i n e 5 8 a w a s d e t e r m i n e d b y c o m p a r i n g t h e 1 H N M R i n t e g r a t i o n o f t h e m e t h i n e p r o t o n s o f t h e a z i r i d i n e i n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e r e l a t i v e a m o u n t s o f t h e a c y c l i c e n a m i n e s i d e p r o d u c t s 8 1 3 a n d 8 2 a w e r e d e t e r m i n e d b y 1 H N M R a n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e b y i n t e g r a t i o n o f t h e N - H p r o t o n r e l a t i v e t o t h e t h a t o f t h e c i s - a z i r i d i n e m e t h i n e p r o t o n . T h e c r u d e a z i r i d i n e w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 9 : 1 h e x a n e s / E t O A c a s e l u e n t , a f t e r e l u t i o n o f t h e fi r s t f r a c t i o n , w h i c h c o n t a i n s E D A a n d / o r e n a m i n e s i d e p r o d u c t s 8 1 a n d 8 2 , t h e e l u e n t w a s c h a n g e d t o 5 : 1 h e x a n e s / E t O A c ) . T h e a z i r i d i n e 5 8 a w a s o b t a i n e d a s 2 3 2 a w h i t e s o l i d ( m p . 1 1 9 . 5 - 1 2 1 ° C ) i n 8 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 6 4 m g , 0 . 8 6 m m o l ) . T h e c i s / t r a n s r a t i o w a s > 3 3 : 1 a n d < 7 % y i e l d o f 8 1 a a n d < 2 % y i e l d o f 8 2 a w a s o b s e r v e d b y 1 H N M R a n a l y s i s . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 8 a w a s d e t e r m i n e d t o b e 8 4 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / r P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 9 . 6 3 m i n 5 8 a a n d R = 1 5 . 3 1 m i n a n t - 5 8 a . T h e a s s i g n m e n t o f t h e r e t e n t i o n t i m e s w a s a i d e d b y a r a c e m i c s a m p l e o f 5 8 a p r e p a r e d f r o m B F 3 - E t 2 0 a s d e s c r i b e d a b o v e . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H Z C I Z I h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 a i n a n o v e r a l l 6 8 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 8 7 m g , 0 . 6 8 m m o l ) w i t h 9 9 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 a : R , = 0 . 3 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 5 0 - 0 . 5 3 ( m , 1 H ) , 0 . 8 9 - 1 . 1 1 ( m , 4 H ) , 1 . 2 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 2 - 1 . 2 4 ( m , 2 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 6 6 ( m , 4 H ) , 1 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 9 . 0 H z ) , 2 . 2 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 5 0 ( s , 1 H ) , 3 . 7 4 ( s , 6 H ) , 4 . 1 2 - 4 . 2 4 ( m , 2 H ) , 6 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 3 4 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 2 5 , 2 5 . 3 5 , 2 5 . 5 2 , 2 6 . 1 1 , 3 0 . 1 0 , 3 0 . 8 0 , 3 6 . 2 9 , 4 3 . 3 5 , 5 2 . 2 1 , 5 5 . 1 7 , 6 0 . 6 4 , 7 6 . 9 9 , 1 1 3 . 5 3 , 1 1 3 . 6 2 , 1 2 7 . 9 7 , 1 2 9 . 2 6 , 1 3 4 . 8 2 , 1 3 5 . 4 1 , 1 5 8 . 3 6 , 1 5 8 . 7 8 , 1 6 9 . 7 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 2 w , 1 7 3 4 s , 1 6 1 0 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 4 s , 1 1 7 4 s , 1 0 3 5 m , 8 1 6 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 3 M “ ( 2 ) , 3 9 4 ( 6 ) , 3 4 0 ( 1 3 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 3 4 ) , 1 9 6 ( 1 0 ) , 1 6 8 ( 2 7 ) , 1 4 1 ( 2 0 ) , 1 1 5 ( 1 0 ) , 9 5 ( 1 0 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 6 H 3 3 N O 4 : C , 7 3 . 7 3 ; H , 7 . 8 5 ; N , 3 . 3 1 . F o u n d : C , 7 3 . 4 3 ; H , 7 . 9 0 ; N , 3 . 3 8 . [ 6 1 2 3 D + 1 1 6 3 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . > r z _ \ C 0 2 E t 5 8 b ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y I ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - 1 , 1 - d i m e t h y l e t h y l a z i r i d i n e 5 8 b . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s 2 3 3 f o l l o w e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m 5 4 m g ( S ) - V A P O L ( 0 . 1 m m o l ) , t h e i m i n e 6 8 b ( 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L m i x e d s o l v e n t ( 1 : 1 C H 2 0 I 2 / 0 0 . . ) a n d t o t h i s w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e c a t a l y s t i n 2 m L C C I 4 . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 8 1 - 8 3 ° C ) i n 7 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 9 3 m g , 0 . 7 4 m m o l ) . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e i n d i c a t e d t h a t a c i s / t r a n s r a t i o o f > 5 0 : 1 a n d < 1 % 8 1 b a n d < 5 % 8 2 b . T h e o p t i c a l p u r i t y w a s d e t e r m i n e d t o b e 8 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / r P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 8 . 8 1 m i n f o r 5 8 b a n d R = 1 0 . 5 9 m i n f o r a n t - 5 8 b . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H 2 C | z l h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 b i n 3 9 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d ( 1 5 4 m g , 0 . 3 9 m m o l ) w i t h 9 9 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 b : R , = 0 . 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 5 ( s , 9 H ) , 1 . 3 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 7 8 ( d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 1 8 ( d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 3 . 5 5 ( s , 1 H ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 4 . 0 9 - 4 . 3 1 ( m , 2 H ) , 6 . 8 3 - 6 . 8 9 ( m , 4 H ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 6 0 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 1 5 , 2 7 . 5 4 , 3 1 . 7 1 , 4 3 . 4 6 , 5 5 . 2 2 , 5 6 . 2 6 , 6 0 . 6 5 , 7 8 . 0 3 , 1 1 3 . 6 4 , 1 2 8 . 2 6 , 1 2 9 . 1 3 , 1 3 5 . 3 0 , 1 3 6 . 2 5 , 1 5 8 . 4 6 , 1 5 8 . 8 4 , 1 7 0 . 0 1 ( o n e s p 2 c a r b o n a n d o n e s p 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 5 w , 1 7 4 5 m , 1 6 1 0 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 s , 1 1 7 4 s , 1 0 3 5 m , 8 1 9 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 7 M ” ( 2 ) , 3 4 0 ( 4 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 1 3 ) , 1 6 9 ( 2 4 ) , 1 4 1 ( 1 7 ) , 1 1 5 ( 1 2 ) , 4 1 ( 1 8 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 4 H 3 1 N O 4 : C , 7 2 . 5 2 ; H , 7 . 8 6 ; N , 3 . 5 2 . F o u n d : C , 7 2 . 3 0 ; H , 7 . 7 7 ; N , 3 . 6 8 . [ 6 1 2 3 0 + 1 4 2 6 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . M 0 0 2 5 1 5 8 5 2 3 4 ( 2 7 1 0 - 0 1 5 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p r o p y l a z i r i d i n e 5 8 c . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m ( S ) - V A P O L w i t h C H z C l z a s s o l v e n t . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 9 8 - 1 0 0 ° C ) i n 1 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 2 m g , 0 . 1 1 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 6 3 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) : r e t e n t i o n t i m e s ; R : = 5 . 5 8 m i n f o r 5 8 c a n d R 1 = 7 . 6 9 m i n f o r a n t - 5 8 c . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H 2 0 l 2 / h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 c i n 8 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d ( 3 1 m g , 0 . 0 8 m m o l ) w i t h 7 3 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 c : R = 0 . 2 8 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 4 ( t , 3 H , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 0 2 - 1 . 1 6 ( m , 2 H ) , 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 0 - 1 . 5 4 ( m , 2 H ) , 1 . 9 9 ( q , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 2 3 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 5 6 ( s , 1 H ) , 3 . 7 4 ( s , 6 H ) , 4 . 1 1 - 4 . 2 1 ( m , 2 H ) , 6 . 7 7 - 6 . 8 2 ( m , 4 H ) , 7 . 2 6 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 3 4 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 6 5 , 1 4 . 2 6 , 2 0 . 3 5 , 2 9 . 9 1 , 4 3 . 3 5 , 4 6 . 7 4 , 5 5 . 1 6 , 6 0 . 6 5 , 7 6 . 7 0 , 1 1 3 . 6 1 , 1 1 3 . 6 7 , 1 2 8 . 0 9 , 1 2 8 . 8 1 , 1 3 4 . 9 8 , 1 3 5 . 4 6 , 1 5 8 . 4 7 , 1 5 8 . 7 3 , 1 6 9 . 6 0 ( o n e 5 p 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 3 0 w , 1 7 4 1 5 , 1 6 0 4 5 , 1 5 1 0 5 , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 0 5 , 1 0 3 6 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 3 M + ( 0 . 4 ) , 3 5 4 ( 3 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 6 ) , 1 6 9 ( 6 ) , 1 4 1 ( 8 ) , 4 3 ( 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 3 H 2 9 N O 4 : C , 7 2 . 0 4 ; H , 7 . 6 2 ; N , 3 . 6 5 . F o u n d : C , 7 1 . 8 7 ; H , 7 . 6 0 ; N , 3 . 4 9 . [ 6 1 2 3 0 + 7 0 7 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 7 3 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . M G O ‘ K N I O M G N © A \ C 0 2 E t 5 8 d ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e 2 3 5 p r o d u c t w a s a f f o r d e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 8 9 . 5 - 9 0 . 5 ° C ) i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 7 9 m g , 0 . 9 1 m m o l ) . A n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e i n d i c a t e d t h a t t h e c i s / t r a n s r a t i o w a s > 3 3 : 1 a n d t h e p r e s e n c e o f < 1 % 8 1 d a n d < 1 % 8 2 d . T h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e p u r i fi e d p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 6 % 5 5 b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) , r e t e n t i o n t i m e s : R , = 8 . 1 4 m i n f o r 5 8 d a n d R = 1 3 . 7 3 m i n f o r a n t - 5 8 d . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 4 C H 2 C l 2 / h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d i n a n o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f 8 5 % ( 3 5 3 m g , 0 . 8 5 m m o l ) a n d 9 9 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d : R = 0 . 2 6 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 0 H z ) , 2 . 6 8 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 2 1 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 9 ( s , 1 H ) , 3 . 9 4 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 6 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 9 ( m , 3 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 2 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 1 , 4 6 . 3 0 , 4 7 . 9 0 , 5 4 . 9 2 , 5 5 . 0 0 , 6 0 . 3 7 , 7 6 . 2 8 , 1 1 3 . 6 9 , 1 2 7 . 1 7 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 0 6 , 1 2 8 . 3 6 , 1 3 4 . 8 3 , 1 3 5 . 0 3 , 1 3 5 . 0 6 , 1 5 8 . 5 4 , 1 5 8 . 6 1 , 1 6 7 . 6 7 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; l R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 7 w , 1 7 4 6 m , 1 6 1 1 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 4 5 , 1 0 3 6 m , 8 1 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 7 M + ( 0 . 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 6 ) , 1 6 9 ( 5 ) , 1 4 9 ( 2 1 ) , 1 1 7 ( 5 ) , 8 5 ( 5 ) , 5 7 ( 1 0 ) , 4 3 ( 8 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 6 H 2 7 N O 4 : C , 7 4 . 8 0 ; H , 6 . 5 2 ; N , 3 . 3 5 . F o u n d : c , 7 4 . 4 2 ; H , 6 . 2 7 ; N , 3 . 5 3 . [ 6 1 1 2 3 D = + 4 3 8 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . T h e p r e p a r a t i o n o f 5 8 d w a s a l s o c a r r i e d o u t o n a 3 2 - f o l d i n c r e a s e d s c a l e w i t h 0 . 5 m o l % c a t a l y s t i n s t e a d o f 1 0 m o l % c a t a l y s t . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . i n a 2 5 0 m L fl a m e d r i e d fl a s k w a s a d d e d 6 8 d ( 1 0 . 6 g , 3 2 m m o l ) d i s s o l v e d i n 6 4 m L C C I 4 . T o t h i s w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e ( S ) - V A N O L - b o r o n c a t a l y s t ( 0 . 1 6 m m o l ) i n 3 m L o f C C l 4 . A f t e r t h e a d d i t i o n o f e t h y l d i a z o a c e t a t e ( 3 . 6 5 m L , 3 5 m m o l ) t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h 2 0 m L h e x a n e s a n d t h e n t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e 2 3 6 p r o d u c t a s a w h i t e s o l i d . T h e p u r i f i c a t i o n w a s e f f e c t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m 1 : 5 C H 2 C l 2 / h e x a n e s a n d t h e p a r t i a l l y p u r i fi e d p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d a g a i n t o g i v e 5 8 d i n 6 8 % y i e l d ( 9 . 0 8 g , 2 1 . 7 m m o l ) a s a w h i t e s o l i d i n 9 8 . 1 % e e . T h e c o m b i n e d m o t h e r l i q u o r s f r o m t h e t w o c r y s t a l l i z a t i o n s w e r e l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n ( 8 0 m m x 6 0 0 m m c o l u m n , 6 " S i O z , 9 : 1 h e x a n e s / E t O A c a s e l u e n t ) a n d e l u t i o n g a v e 5 8 d ( 3 . 1 7 9 , 7 . 6 m m o l ) a s a w h i t e s o l i d i n 7 2 . 2 % e e . T h e o v e r a l l y i e l d a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s f o r t h e r e a c t i o n w a s c a l c u l a t e d t o b e 9 1 . 8 % y i e l d a n d 9 1 . 5 % e e . M e O O M e M e O 2 m o l % 0 ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t N _ / + E D A l / 0 0 1 , , 2 5 ° C . 2 4 F N P h P h ’ ‘ c o z a 6 8 1 3 5 8 d T h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 5 8 a w a s f o l l o w e d b e g i n n i n g w i t h ( S ) - V A P O L ( 2 1 6 m g 0 . 4 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 ( 3 5 0 m g , 1 . 2 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n 8 m L C C I 4 a n d t h e n h e a t e d i n a n o i l b a t h a t 8 5 ° C f o r 1 h o u r . A v a c u u m ( 0 . 2 m m H g ) w a s a p p l i e d t o r e m o v e t h e v o l a t i l e s w i t h t h e t e m p e r a t u r e m a i n t a i n e d a t 8 5 ° C a n d a f t e r t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d , r e s i d u e w a s h e a t e d a n a d d i t i o n a l 3 0 m i n u t e s a t 8 5 ° C . M e a n w h i l e , i n a s e p a r a t e 1 0 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d i m i n e 6 8 d ( 6 . 6 2 g , 2 0 m m o l ) a n d 3 5 m L C C l 4 . T h e c a t a l y s t w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n d i s s o l v e d i n 5 m L C C I 4 . T h i s s o l u t i o n o f c a t a l y s t w a s t r a n s f e r r e d t o t h e fl a s k t h a t c o n t a i n i n g 6 8 d v i a s y r i n g e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s t o g i v e a l i g h t o r a n g e s o l u t i o n . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d E D A 1 3 ( 2 . 3 m L , 2 2 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d b y a d d i t i o n o f 1 0 m L h e x a n e . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a f f o r d e d t h e c r u d e a z i r i d i n e a s a n o f f - w h i t e s o l i d , w h i c h w a s e x p o s e d t o h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 2 4 h t o r e m o v e t h e e x c e s s E D A . A n a l y s i s o f t h e 1 H N M R 2 3 7 o f t h e c r u d e a z i r i d i n e r e v e a l e d a c i s / t r a n s r a t i o o f > 5 0 : 1 a n d < % 8 1 d a n d < 1 % 8 2 d . T h e p u r i f i c a t i o n o f t h e a z i r i d i n e w a s t h e s a m e a s t h e l a r g e - s c a l e a z i r i d i n a t i o n p r o c e d u r e e x c e p t t h a t a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H Z C l 2 / h e x a n e s ) w a s e m p l o y e d t o g i v e 5 8 d ( 6 . 7 3 g ) a s a w h i t e s o l i d w i t h > 9 9 % e e . T h e r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 m m x 6 0 0 m m c o l u m n , 6 ” S i O z , 1 : 2 : 2 0 E t O A c / C H Z C l z / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o a f f o r d 5 8 d ( 1 . 3 2 g ) a s a w h i t e s o l i d w i t h 7 3 % e e . T h e o v e r a l l y i e l d a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 5 8 d f o r t h e r e a c t i o n w a s c a l c u l a t e d t o b e 9 5 % y i e l d a n d 9 6 % e e . T h e V A P O L w a s a l s o r e c o v e r e d d u r i n g t h e p u r i f i c a t i o n o f t h e m o t h e r l i q u o r c o l l e c t i o n v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . T h e o p t i c a l l y p u r e ( S ) - V A P O L ( > 9 9 % e e ) w a s o b t a i n e d i n 9 5 % r e c o v e r y ( 2 0 5 m g , 0 . 3 8 m m o l ) . T h e V A P O L l i g a n d c a n o n l y b e e f f e c t i v e l y r e c o v e r e d i f t h e e x c e s s d i e t h y l d i a z o a c e t a t e i s r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m p r i o r t o p u r i fi c a t i o n . I n a s e p a r a t e e x p e r i m e n t w h e r e t h i s s t e p w a s e l i m i n a t e d , t h e ( S ) - V A P O L w a s o n l y r e c o v e r e d i n 1 0 % y i e l d ( 2 4 m g , 0 . 0 4 m m o l ) a f t e r c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . I n t h i s e x p e r i m e n t , a n e w p r o d u c t w a s o b t a i n e d f r o m t h e c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n w h i c h w a s i d e n t i fi e d a s t h e m o d i fi e d V A P O L l i g a n d 8 3 a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 0 0 - 1 0 2 ° C ) i n 7 3 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 8 0 m g , 0 . 2 9 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 8 3 : R = 0 . 2 ( 1 2 9 E t O A c / h e x a n e ) , 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 5 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 6 8 - 2 . 7 4 ( m , 2 H ) , 4 . 4 0 ( d , d , 2 H , J = 1 4 . 8 , 3 7 . 6 H z ) , 6 . 7 0 ( s , 1 H ) , 6 . 7 9 - 6 . 8 5 ( m , 4 H ) , 6 . 9 3 — 7 . 1 2 ( r n , 6 H ) , 7 . 4 4 ( s , 1 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 8 2 ( m , 8 H ) , 7 . 8 8 - 7 . 9 4 ( m , 2 H ) , 9 . 5 5 - 9 . 5 8 ( m , 1 H ) , 9 . 8 3 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 4 8 , 6 0 . 9 1 , 6 8 . 4 4 , 1 2 0 . 4 8 , 1 2 3 . 0 1 , 1 2 3 . 1 9 , 1 2 5 . 9 7 , 1 2 6 . 3 5 , 1 2 6 . 5 0 , 1 2 6 . 6 7 , 1 2 6 . 9 1 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 7 . 1 3 , 1 2 7 . 4 8 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 7 . 7 6 , 1 2 8 . 1 9 , 1 2 8 . 3 6 , 1 2 8 . 6 6 , 1 2 8 . 9 0 , 1 2 9 . 0 8 , 1 2 9 . 1 9 , 1 2 9 . 3 3 , 1 3 0 . 6 6 , 1 3 2 . 7 9 , 1 3 3 . 0 8 , 1 3 4 . 4 1 , 1 3 5 . 0 5 , 1 3 9 . 3 7 , 1 4 0 . 1 0 , 1 4 0 . 6 2 , 1 4 2 . 2 7 , 1 5 2 . 2 6 , 1 5 5 . 0 4 , 1 6 7 . 6 6 ( f o u r s p 2 c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 2 v s , 1 7 5 9 5 , 1 2 0 9 5 , 1 1 3 6 5 , 9 0 8 m , 8 1 2 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 8 6 2 4 M ; ( 5 1 ) , 5 2 0 ( 2 8 ) , 2 9 4 ( 5 8 ) , 2 8 1 ( 3 5 ) , 2 7 5 ( 2 7 ) , 2 6 5 ( 2 0 ) , 2 2 2 ( 7 4 ) , 1 4 1 ( 1 0 0 ) , 1 0 5 ( 8 1 ) , 4 3 ( 2 0 ) . [ r 1 1 2 3 D + 2 1 2 3 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m S - V A P O L . ) 0 0 2 E t 5 8 5 ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - o - t o l y l a z i r i d i n e 5 8 e . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . l m i n e 6 8 e ( 3 4 5 m g , 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 4 m L C C I 4 b e f o r e t h e t r a n s f e r o f c a t a l y s t t o t h e i m i n e . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 2 . 5 - 1 2 4 ° C ) i n 8 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 4 4 m g , 0 . 8 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y w a s d e t e r m i n e d t o b e 8 9 % 5 5 b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s : R = 6 . 4 8 m i n f o r 5 8 e a n d R = 9 . 4 4 m i n f o r e n t — 5 8 e . F r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y f o r t h e r e a c t i o n w a s > 5 0 : 1 , a n d < 1 % 8 1 e a n d < 1 % 8 2 e w e r e f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . T h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e p r o d u c t c o u l d b e e n h a n c e d b y a s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 4 C H 2 C l 2 / h e x a n e s ) , w h i c h g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 e i n 7 5 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d ( 3 2 3 m g , 0 . 7 5 m m o l ) f r o m 6 8 e a n d w i t h 9 9 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 e : R = 0 . 2 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 2 7 ( s , 3 H ) , 2 . 6 7 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 1 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 7 1 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 4 ( s , 1 H ) , 3 . 8 7 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 0 1 - 7 . 0 8 ( m , 3 H ) , 7 . 3 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 4 7 ( d , 3 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 8 , 1 8 . 8 2 , 4 5 . 7 2 , 4 6 . 9 7 , 5 5 . 2 0 , 5 5 . 2 6 , 6 0 . 4 7 , 7 6 . 7 2 , 1 1 3 . 8 8 , 1 1 3 . 9 2 , 1 2 5 . 3 9 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 8 . 1 6 , 1 2 8 . 5 7 , 1 2 8 . 7 3 , 1 2 9 . 1 4 , 1 3 3 . 3 1 , 1 3 5 . 0 1 , 2 3 9 1 3 5 . 2 7 , 1 3 6 . 0 5 , 1 5 8 . 6 7 , 1 5 8 . 8 9 , 1 6 8 . 1 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 7 w , 1 7 4 6 m , 1 6 0 9 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 3 5 , 1 0 3 3 m , 8 2 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 1 M + ( 0 . 1 ) , 2 2 9 ( 1 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 8 ) , 1 6 9 ( 6 ) , 1 3 0 ( 1 1 ) , 1 1 5 ( 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 7 H 2 9 N 0 4 : C , 7 5 . 1 5 ; H , 6 . 7 7 ; N , 3 . 2 5 . F o u n d : c , 7 4 . 8 6 ; H , 6 . 9 8 ; N , 3 . 2 8 . [ 6 1 2 3 0 + 5 3 . 7 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n M e O v / ‘ g O M e N @ 0 0 2 3 B r 5 8 f 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p - b r o m o p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 f . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m ( S ) - V A P O L a n d i m i n e 6 8 f ( 4 1 0 m g , 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 m L o f a m i x e d s o l v e n t ( 1 : 3 C H 2 C | 2 / C C | 4 ) b e f o r e t h e c a t a l y s t w a s t r a n s f e r r e d t o t h e i m i n e s o l u t i o n . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a s l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 4 9 - 5 0 ° C ) i n 8 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 8 4 m g , 0 . 8 9 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 8 f w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s , R , = 7 . 6 4 m i n f o r 5 8 f a n d R . = 2 0 . 4 9 m i n f o r a n t - 5 8 f . A n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e r e v e a l e d t h a t t h e c i s / t r a n s r a t i o o f 5 8 f f r o m t h e r e a c t i o n w a s > 5 0 : 1 a n d t h a t < 1 % y i e l d o f 8 1 f a n d < 1 % y i e l d o f 8 2 f w e r e f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 f : R , = 0 . 2 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 0 6 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 3 . 7 1 ( s , 3 H ) , 3 . 8 1 ( s , 1 H ) , 3 . 8 9 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 7 2 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 3 ( m , 6 H ) , 7 . 4 1 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; ‘ 3 0 ( C 0 0 1 , , 7 5 M H z ) 6 2 4 0 1 4 . 1 3 , 4 6 . 6 4 , 4 7 . 5 0 , 5 5 . 1 6 , 5 5 . 2 3 , 6 0 . 7 6 , 7 6 . 3 9 , 1 1 3 . 9 8 , 1 2 1 . 4 0 , 1 2 8 . 2 8 , 1 2 8 . 5 4 , 1 2 9 . 7 3 , 1 3 1 . 0 0 , 1 3 4 . 4 3 , 1 3 4 . 8 7 , 1 3 5 . 0 8 , 1 5 8 . 8 5 , 1 5 8 . 9 3 , 1 6 7 . 5 9 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 4 m , 1 6 1 1 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 0 5 , 1 1 7 4 5 , 1 0 3 6 m , 8 2 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 9 7 M ; ( S ‘ B r , 0 . 1 ) , 4 9 5 M ” ( 7 9 B r , 0 . 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 1 1 ) , 1 9 7 ( “ S n 3 ) , 1 9 5 ( 7 9 8 r , 4 ) , 1 6 9 ( 1 0 ) , 1 4 1 ( 7 ) , 8 9 ( 8 ) . A n a l c a l c d f o r C s t z e B r N O 4 : C , 6 2 . 9 1 ; H , 5 . 2 8 ; N , 2 . 8 2 . F o u n d : 0 , 6 3 . 0 2 ; H , 5 . 4 7 ; N , 2 . 8 0 . [ 6 1 2 3 D + 1 4 . 9 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e M e o n l l O M e N 0 0 2 1 3 m a t e r i a l ( H P L C ) . o z n 5 3 9 ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p - n i t r o p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 9 . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e . T h e i m i n e 6 8 9 ( 3 7 6 m 9 , 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 8 m L C C I 4 b e f o r e t h e c a t a l y s t w a s a d d e d . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e t i t l e a z i r i d i n e w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w p o w d e r ( m p . 5 5 - 5 6 ° C ) i n 9 7 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 4 8 m g , 0 . 9 7 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 8 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) , r e t e n t i o n t i m e s : R = 1 4 . 5 3 m i n f o r 5 8 9 a n d R = 4 2 . 8 1 m i n f o r e n t — 5 8 9 . A n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e r e v e a l e d t h a t t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y f o r 5 8 9 w a s > 5 0 : 1 a n d t h a t < 2 % y i e l d o f 8 1 9 a n d < 1 % y i e l d o f 8 2 9 w e r e f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 9 : R f = 0 . 1 2 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 5 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 8 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 2 6 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 3 ( s , 3 H ) , 3 . 9 4 ( s , 1 H ) , 3 . 9 8 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 8 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 9 2 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 5 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 6 2 ( d , 2 H , J = 8 . 5 2 4 1 H z ) , 8 . 1 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 6 9 , 4 6 . 6 1 , 4 6 . 7 5 , 5 4 . 8 2 , 5 4 . 9 0 , 6 0 . 5 9 , 7 5 . 9 5 , 1 1 3 . 6 0 , 1 2 2 . 7 2 , 1 2 7 . 7 1 , 1 2 8 . 0 3 , 1 2 8 . 4 6 , 1 3 4 . 0 4 , 1 3 4 . 3 0 , 1 4 2 . 3 4 , 1 4 6 . 9 1 , 1 5 8 . 4 6 , 1 5 8 . 5 7 , 1 6 6 . 7 5 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 9 w , 1 7 4 4 m , 1 6 0 9 m , 1 5 1 0 v s , 1 3 4 4 5 , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 4 5 , 1 0 3 4 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 6 2 M + ( 1 . 2 ) , 3 8 9 ( 3 ) , 2 5 3 ( 4 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 1 1 ) , 1 6 9 ( 8 ) , 1 4 1 ( 7 ) , 1 1 5 ( 5 ) , 8 9 ( 4 ) . A n a l c a l c d f o r C s t z s N z o e z C , 6 7 . 5 2 ; H , 5 . 6 7 ; N , 6 . 0 6 . F o u n d : C , 6 7 . 3 7 ; H , 5 . 7 7 ; N , 5 . 9 9 . [ 0 4 2 3 0 - 2 . 2 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . M G O ‘ K N g O M e N M e O 5 8 h ( 2 R , 3 R ) - C i 5 - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p - m e t h o x y p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 h . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h o n e c h a n g e : t h e i m i n e 6 8 h ( 3 6 1 m g , 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 0 m L C C I 4 b e f o r e t h e c a t a l y s t w a s a d d e d . P u r i fi c a t i o n o f t h e p r o d u c t b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y r e q u i r e d t h a t t h e s i l i c a g e l w a s p r e t r e a t e d w i t h E t a N . T h i s w a s a f f e c t e d b y t h e a d d i t i o n o f 2 0 m L E t 3 N t o a s l u r r y o f 5 0 0 m L s i l i c a g e l i n 2 0 0 m L C H Z C I 2 . T h e C H 2 C I 2 w a s t h e n r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e s i l i c a g e l w a s t h e n d r i e d o v e r n i g h t i n a n o v e n . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e a z i r i d i n e 5 8 h w a s a f f o r d e d a s s e m i s o l i d i n 8 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 5 2 m g , 0 . 8 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 8 h w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 5 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s , R . = 9 . 5 0 m i n f o r 5 8 h a n d R = 2 6 . 4 5 m i n f o r a n t - 5 8 h . A n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e r e v e a l e d t h a t t h e c i s / t r a n s s e l e c t i v i t y f o r 5 8 h w a s > 5 0 : 1 a n d t h a t < 1 % 8 1 h a n d < 1 % 8 2 h w e r e f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . T h e 1 H N M R o f t h e c r u d e r e a c t i o n 2 4 2 m i x t u r e w a s e x t r e m e l y c l e a n a n d t h e y i e l d o f 5 8 h m a y h a v e b e e n h i g h e r t h a n t h e 8 0 % i s o l a t e d y i e l d , w h i c h m i g h t h a v e r e s u l t e d f r o m s o m e l o s s f r o m t h e s i l i c a g e l c o l u m n . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) — 5 8 h : R r = 0 . 1 7 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 5 6 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 1 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 7 3 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 1 ( s , 1 H ) , 3 . 9 2 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 7 5 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 8 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 3 ( m , 4 H ) , 7 . 4 4 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 4 , 4 6 . 2 7 , 4 7 . 6 8 , 5 5 . 0 6 , 5 5 . 0 9 , 5 5 . 1 3 , 6 0 . 4 3 , 7 6 . 3 8 , 1 1 3 . 1 5 , 1 1 3 . 7 3 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 8 . 1 2 , 1 2 8 . 4 1 , 1 2 8 . 8 2 , 1 3 4 . 9 2 , 1 3 5 . 1 3 , 1 5 8 . 5 6 , 1 5 8 . 6 4 , 1 5 8 . 8 1 , 1 6 7 . 9 0 ( o n e s p z c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 7 w , 1 7 4 4 m , 1 6 1 1 m , 1 5 1 2 v s , 1 2 4 0 5 , 1 1 7 3 5 , 1 0 3 4 m , 8 2 0 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 4 7 M " ( 0 . 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 2 0 ( 5 ) , 2 1 2 ( 8 ) , 1 6 9 ( 6 ) , 1 4 8 ( 1 3 ) , 1 2 1 ( 1 9 ) , 7 7 ( 6 ) . A n a l c a l c d f o r C z 7 H 2 9 N 0 5 : C , 7 2 . 4 6 ; H , 6 . 5 3 ; N , 3 . 1 3 . F o u n d : c , 7 2 . 1 3 ; H , 6 . 7 1 ; N , 3 . 0 4 . [ 6 1 2 3 D + 2 7 1 ( 0 2 . 0 , E t O A c ) o n 9 5 % e e m a t e r i a l M S O V I I O M G ‘ O " D 0 0 2 1 3 5 8 l ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - 1 - ( H P L C ) . n a p h t h y l a z i r i d i n e 5 8 1 . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s e m p l o y e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . T h e i m i n e 6 8 i ( 3 8 2 m g , 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 6 m L C C I 4 b e f o r e t h e c a t a l y s t w a s a d d e d . T h e e t h y l d i a z o a c e t a t e w a s a d d e d a t 0 ° C a n d d u r i n g t h e fi r s t 4 h o u r s o f t h e r e a c t i o n , t h e t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d a t 0 ° C a n d s u b s e q u e n t l y t h e t e m p e r a t u r e w a s g r a d u a l l y i n c r e a s e d t o 2 5 ° C a n d t h e n t h e r e a c t i o n c o n t i n u e d f o r a n o t h e r 2 0 h o u r s . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e t i t l e c o m p o u n d w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 5 3 - 1 5 4 ° C ) i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 2 5 m g , 0 . 9 1 m m o l ) . T h e o p t i c a l 2 4 3 p u r i t y o f 5 8 i w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 6 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s : R = 1 3 . 9 9 m i n f o r 5 8 i a n d R , = 1 6 . 9 7 m i n f o r e n t — 5 8 i . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 3 C H Z C l z l h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 i w i t h > 9 9 % o p t i c a l p u r i t y a n o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f 8 2 % ( 3 8 3 m g , 0 . 8 2 m m o l ) f r o m 6 8 i . A n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e r e v e a l e d a c i s l t r a n s s e l e c t i v i t y o f 5 8 i a s > 5 0 : 1 a n d t h a t < 2 % o f 8 1 i a n d < 1 % o f 8 2 i w e r e f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 8 i : R r = 0 . 2 2 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 6 2 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 8 8 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 7 2 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 - 3 . 7 4 ( m , 2 H ) , 3 . 7 8 ( s , 3 H ) , 4 . 0 0 ( 5 , 1 H ) , 6 . 8 1 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 6 . 8 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 7 ( m , 5 H ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 0 ( m , 2 H ) , 7 . 7 9 ( d , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 8 . 0 9 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 5 8 , 4 6 . 0 4 , 4 6 . 3 9 , 5 5 . 1 3 , 5 5 . 2 1 , 6 0 . 3 6 , 7 6 . 7 2 , 1 1 3 . 8 4 , 1 1 3 . 8 8 , 1 2 3 . 0 1 , 1 2 5 . 3 6 , 1 2 5 . 4 2 , 1 2 5 . 8 3 , 1 2 6 . 5 7 , 1 2 7 . 5 7 , 1 2 8 . 1 4 , 1 2 8 . 5 0 , 1 2 8 . 8 8 , 1 3 0 . 7 8 , 1 3 1 . 4 4 , 1 3 3 . 0 5 , 1 3 4 . 7 8 , 1 3 5 . 1 5 , 1 5 8 . 6 3 , 1 5 8 . 8 8 , 1 6 7 . 9 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 6 m , 1 6 1 1 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 0 5 , 1 1 7 5 5 , 1 0 3 4 m , 8 1 6 m , 7 7 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 6 7 M " ( 0 . 1 ) , 2 4 1 ( 1 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 6 ) , 1 6 6 ( 1 1 ) , 1 4 1 ( 5 ) , 1 3 9 ( 7 ) . A n a l c a l c d f o r C 3 0 H 2 9 N 0 4 : C , 7 7 . 0 6 ; H , 6 . 2 5 ; N , 3 . 0 0 . F o u n d : C , 7 6 . 8 6 ; H , 6 . 3 0 ; N , 2 . 9 6 . [ 9 ] ” 0 + 6 . 3 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . R a t e c o m p e t i t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n c a t a l y z e d b y V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s [ 1 A M 1 ' E D A 1 3 e U I V . N q D A M D A M / 0 . 0 5 e q u i v . ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t N N 0 . 0 5 e q u i v . ( R ) - V A N O L - B c a t a l y s t + . L l . C C I 4 , 2 5 ° c . 2 4 n ' O A C O Z B O " 0 0 2 3 O N 0 2 N N 0 2 6 8 9 5 8 9 3 3 : 6 7 e n t - 5 8 9 ( f r o m ( S ) - V A P O L ) ( f r o m ( R ) - V A N O L ) T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 3 w a s f o l l o w e d w i t h c e r t a i n c h a n g e s . T h e c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d f r o m ( S ) - V A P O L ( 2 7 m g , 0 . 0 5 m m o l ) a n d ( R ) - V A N O L ( 2 2 2 4 4 m g , 0 . 0 5 m m o l ) ) , B ( O P h ) 3 ( 1 0 6 m g , 0 . 4 m m o l ) a n d H 2 0 ( 1 . 8 ( 1 L , 0 . 1 m m o l ) . T h e c o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t w a s c o n d u c t e d b y t h e a d d i t i o n o f 6 8 9 ( 3 7 6 m g , 1 m m o l ) t o a 2 5 m L fl a m e d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n , t h e n d i s s o l v e d i n 2 m L C C I 4 . A s o l u t i o n o f t h e c a t a l y s t i n 2 m L C C I 4 w a s t h e n a d d e d f o l l o w e d b y E D A 1 3 ( 1 1 4 9 L , 1 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 2 4 h o u r s a n d t h e n q u e n c h e d w i t h 5 m L h e x a n e . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 8 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e 3 4 % e e o f a n t - 5 8 9 b y H P L C a n a l y s i s , w h i c h i n d i c a t e d t h a t t h i s r e a c t i o n p r o d u c e d a 1 : 2 m i x t u r e o f 5 8 9 a n d e n t - 5 8 9 , t h u s r e v e a l i n g t h a t t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m V A N O L i s t w i c e a s f a s t a s t h a t d e r i v e d f r o m V A P O L . C o m p e t i t i o n s t u d y i n t h e a z i r i d i n a t i o n s o f b e n z h y d r y l i m i n e 3 5 d a n d d i a n i s y l m e t h y l i m i n e 6 8 d . 0 . 2 e q u i v . E D A 1 3 D A M l T h 0 . 0 5 e q u i v . ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t , [ I D A M B h I / / N + | / / N o r ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t _ N + N 0 P “ P “ C C " : 2 5 C : 2 4 h P h A C O Z E t P n A c o z e t 6 8 d 3 5 d 5 8 d 3 6 d 1 e q u i v . 1 e q u i v . 5 8 d : 3 6 d = 3 . 8 : 1 ( V A P O L ) 5 8 d : 3 6 d = 3 . 0 : 1 ( V A N O L ) T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h c e r t a i n c h a n g e s . T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m V A P O L ( 2 7 m g , 0 . 0 5 m m o l ) o r V A N O L ( 2 2 m g , 0 . 0 5 m m o l ) ) a n d B ( O P h ) 3 ( 4 4 m g , 0 . 1 5 m m o l ) . T h e c o m p e t i t i o n e x p e r i m e n t w a s c o n d u c t e d b y t h e a d d i t i o n o f 6 8 d ( 3 3 1 m g , 1 m m o l ) a n d 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) t o a 2 5 m L fl a m e d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n , t h e n d i s s o l v e d i n 3 m L C C l 4 . A s o l u t i o n o f t h e c a t a l y s t i n 2 m L C C I 4 w a s t h e n a d d e d f o l l o w e d b y E D A ( 2 4 9 L , 0 . 2 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 2 4 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h 5 m L h e x a n e , a f t e r t h e r e m o v a l o f s o l v e n t , t h e c r u d e 1 H N M R a n a l y s i s r e v e a l e d t h a t t h e r a t i o o f p r o d u c t s 3 6 d a n d 5 8 d w a s 1 : 3 . 8 ( t h e r a t i o w a s 1 : 3 . 0 w h e n V A N O L w a s u s e d ) u p o n i n t e g r a t i o n 2 4 5 o f t h e p r o t o n s o n a z i r i d i n e r i n g ( 1 H N M R ( C 6 D 6 , 3 0 0 M H z ) f o r 3 6 d : 6 2 . 4 8 , 2 . 8 2 , f o r 5 8 d : 6 2 . 5 4 , 2 . 8 9 . ) S a m a r i u m d i i o d i d e r e d u c t i o n o f t h e E D A - a d d u c t 8 3 . 5 m l 2 - T H F H M P A L E t O H ¢ P h T H F , 2 5 ° c , 1 h P h , , _ O E t 3 3 ( S ) - V A P O L A 2 5 m L r o u n d - b o t t o m fl a s k w a s f l a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r a r g o n a n d c h a r g e d w i t h s a m a r i u m m e t a l ( 1 2 8 m g , 0 . 8 5 m m o l ) a n d T H F ( 5 . 2 m l ) . T h e fl a s k w a s t h e n fi t t e d w i t h a r u b b e r s e p t u m a n d a n a r g o n b a l l o o n . F r e s h l y d i s t i l l e d d i i o d o m e t h a n e ( 6 3 u L , 0 . 7 8 4 m m o l ) w a s t h e n a d d e d v i a s y r i n g e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e t o g i v e a d a r k b l u e s l u r r y . T o a n o t h e r 2 5 m L r o u n d - b o t t o m fl a s k , w h i c h h a d b e e n f l a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r a r g o n , w a s a d d e d t h e V A P O L - E D A a d d u c t 8 3 ( 6 1 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d T H F ( 1 m L ) . A f t e r fi t t i n g t h e fl a s k w i t h a r u b b e r s e p t u m a n d a n a r g o n b a l l o o n , e t h a n o l ( r e a g e n t g r a d e , 1 7 u L , 0 . 2 9 4 m m o l ) a n d h e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e ( H M P A ) ( 1 5 3 p L , 0 . 8 8 2 m m o l ) w e r e a d d e d v i a s y r i n g e . T h e S m l z - T H F s o l u t i o n ( 0 . 3 9 2 m m o l , 2 . 6 m L ) w a s t h e n t r a n s f e r r e d v i a s y r i n g e t o t h e s o l u t i o n o f 8 3 . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 h , d u r i n g w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w e n t t o c o m p l e t i o n ( T L C m o n i t o r , 1 : 9 E t O A c : h e x a n e s ) . T o t h e r e a c t i o n fl a s k w a s t h e n a d d e d s a t u r a t e d N a H C O a s o l u t i o n ( 2 0 m L ) a n d t h e m i x t u r e e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 4 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h N a C l ( a q . s a t . ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a f f o r d t h e c r u d e V A P O L l i g a n d 3 3 . T h e l i g a n d w a s t h e n p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l 2 4 6 w i t h a n e l u e n t m i x t u r e o f 1 : 1 9 E t O A c / h e x a n e s , w h i c h a f f o r d e d t h e p u r e ( S ) - V A P O L p r o d u c t 3 3 i n 9 1 % y i e l d ( 4 8 m g , 0 . 0 8 9 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e r e c o v e r e d V A P O L w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 9 . 8 % e e b y c h i r a l H P L C a n a l y s i s ( R e g i s P i r k l e C o v a l e n t D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n , 7 5 : 2 5 h e x a n e s z 2 - p r o p a n o l , 2 6 0 n m , f l o w r a t e 2 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s : R , = 1 2 . 5 0 m i n f o r ( R ) - V A P O L a n d R = 1 8 . 5 4 m i n f o r ( S ) - V A P O L . A t t e m p t e d d e p r o t e c t i o n o f t h e b e n z h y d r y l a z i r i d i n e 3 6 d v i a a c i d i c c o n d i t i o n . O O P h Y P h . Q J L C F 3 s i l i c a Q G I Q J L C F g 9 H N 1 e q u w . C F 3 C O Z I : A / C o z E t p u r i fi c a t i o n P h N C O Z E t + P i t / \ K C O Z E t A C H 2 C I 2 , T G f I U X - L - P h 0 0 2 a H N Y P h H N Y P h H N Y P h P h P h P h 3 6 d 8 4 1 0 0 % N M R y i e l d 8 4 6 4 % 8 5 3 1 % T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s c h a r g e d w i t h ( 2 R , 3 R ) - a z i r i d i n e 3 6 d ( 3 5 7 m g , 1 m m o l , 9 7 % e e ) a n d 8 m L C H 2 C | 2 a t r o o m t e m p e r a t u r e , f o l l o w e d b y d r o p - w i s e a d d i t i o n o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d ( 8 0 9 L , 1 m m o l ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n h e a t e d t o r e fl u x f o r 4 8 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o g r a d u a l l y c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a q N a 2 C 0 3 f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f 3 m L e t h e r a n d 1 m L H 2 0 . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 5 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 1 0 m L N a C l ( a q . s a t ) , d r i e d o v e r M 9 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a w h i t e s o l i d . T h e 1 H N M R a n a l y s i s o f t h e c r u d e m a t e r i a l r e v e a l e d t h a t o n l y c o m p o u n d 8 4 p r e s e n t . H o w e v e r , p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 3 0 m m c o l u m n , 6 ” S I O z , 1 : 1 e t h e r / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 8 4 a s w h i t e s o l i d ( m p . 7 8 - 8 0 ° C ) i n 6 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 0 0 m g , 0 . 6 4 m m o l ) a l o n g w i t h c o m p o u n d 8 5 a s a c o l o r l e s s s e m i - s o l i d i n 2 4 7 3 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 1 5 m g , 0 . 3 2 m m o l ) . T h e r e l a t i v e s t e r e o c h e m i s t r y o f 8 4 w a s c o n fi r m e d b y t h e X — r a y a n a l y s i s , w h i c h i s i n a p p e n d i c e s . S p e c t r a l d a t a f o r 8 4 : R , = 0 . 6 ( 1 : 1 E t Z O / h e x a n e ) , 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 1 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 7 3 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 7 1 ( d , 1 H , J = 5 . 5 H z ) , 4 . 0 5 - 4 . 3 8 ( m , 2 H ) , 4 . 9 0 ( s , 1 H ) , 6 . 3 3 ( d , 1 H , J = 5 . 5 H z ) , 7 . 1 8 - 7 . 4 5 ( m , 1 5 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 7 9 , 6 1 . 3 7 , 6 3 . 3 7 , 6 5 . 4 3 , 7 9 . 8 5 , 1 1 4 . 5 4 ( q , J = 2 8 6 H z ) , 1 2 7 . 0 0 , 1 2 7 . 0 5 , 1 2 7 . 2 9 , 1 2 8 . 3 6 , 1 2 8 . 3 9 , 1 2 8 . 5 4 , 1 4 1 . 6 2 , 1 4 3 . 7 3 , 1 5 6 . 4 0 ( q , J = 4 3 H z ) , 1 7 1 . 2 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 2 7 b r m , 1 7 9 0 v s , 1 7 3 4 s , 1 2 2 3 m , 1 1 5 2 5 , 6 9 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 7 1 M “ ( 0 . 0 3 ) , 3 9 8 ( 2 ) , 2 6 8 ( 2 8 ) , 1 8 2 ( 7 1 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 5 2 ( 9 3 ) , 1 0 2 ( 1 1 ) , 9 1 ( 1 0 ) , 7 7 ( 1 7 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 6 H 2 4 F 3 N O 4 : C , 6 6 . 2 4 ; H , 5 . 1 3 ; N , 2 . 9 7 . F o u n d : C , 6 6 . 6 1 ; H , 5 . 2 4 ; N , 3 . 0 2 . [ ( 1 1 2 3 0 = + 4 7 2 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m ( 2 R , 3 R ) - 3 6 d ) . S p e c t r a l d a t a f o r 8 5 : R r = 0 . 4 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) , 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 6 5 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 3 4 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 9 8 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 6 9 ( s , 1 H ) , 4 . 7 3 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 0 ( m , 1 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 0 , 6 0 . 9 2 , 6 5 . 4 5 , 6 6 . 0 5 , 7 4 . 7 4 , 1 2 6 . 5 4 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 2 7 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 4 1 , 1 2 7 . 9 4 , 1 2 8 . 1 5 , 1 2 8 . 5 3 , 1 2 8 . 5 6 , 1 4 0 . 0 8 , 1 4 1 . 8 2 , 1 4 3 . 2 8 , 1 7 3 . 0 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 7 8 b r v s , 1 7 2 8 5 , 1 4 5 2 m , 1 1 8 8 5 , 1 0 2 6 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 5 M + ( 0 . 1 ) , 3 0 2 ( 4 ) , 2 6 9 ( 2 6 ) , 1 8 2 ( 3 6 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 4 9 ( 5 7 ) , 1 0 2 ( 4 0 ) , 7 7 ( 4 3 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 4 H 2 5 N 0 3 : c , 7 6 . 7 7 ; H , 6 . 7 1 ; N , 3 . 7 3 . F o u n d : 0 , 7 6 . 3 7 ; H , 6 . 7 9 ; N , 3 . 5 9 . [ 6 1 2 3 D + 4 7 7 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m ( 2 R , 3 R ) - 3 6 d ) . 2 4 8 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e N - D A M a z i r i d i n e s — i l l u s t r a t e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 5 6 a . M e O O M e M e t h o d s A - D i , ‘ a N N C O z E t C O z E t 5 8 a ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a M e t h o d A : T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 5 8 a ( 2 1 2 m g , 0 . 5 m m o l , 9 9 % e e ) a n d 5 . 4 m L o f f r e s h l y d i s t i l l e d a n i s o l e a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e fl a s k w a s c o o l e d t o 0 ° C a n d t r i fl i c a c i d ( 2 0 0 p L , 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d . T h e i c e - b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f s a t u r a t e d a q N a 2 C 0 3 u n t i l t h e p H w a s g r e a t e r t h a n 9 . A f t e r a d d i t i o n o f 3 m L e t h e r a n d 1 m L w a t e r , t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 5 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C l ( a q . s a t . ) ( 2 x 1 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M g S O 4 . T h e e t h e r w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d m o s t o f t h e a n i s o l e w a s r e m o v e d b y h i g h v a c u u m f o r a s h o r t p e r i o d l e a v i n g a n o f f - w h i t e s t i c k y r e s i d u e . E x p o s u r e t o h i g h v a c u u m f o r e x t e n d e d p e r i o d s r e s u l t s i n l o s s o f 5 6 a t o s u b l i m a t i o n . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 3 0 m m , 1 : 1 e t h e r l h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 5 6 a a s a w h i t e s o l i d ( m p . 5 8 - 5 9 ° C ) i n 9 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 5 m g , 0 . 4 8 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 6 a w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) , r e t e n t i o n t i m e s : R = 3 . 4 7 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 5 6 a a n d R = 3 . 9 9 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a . M e t h o d B : T h e p r o c e d u r e f o r m e t h o d A w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t 4 0 0 1 1 L o f a s o l u t i o n o f 8 % ( v / v ) H 2 8 0 4 i n T F A ( 1 m L c o n c e n t r a t e d H 2 8 0 4 d i s s o l v e d i n 1 1 m L 2 4 9 t r i f l u o r o a c e t i c a c i d ) w a s u s e d i n s t e a d o f t r i f l i c a c i d . P u r i fi c a t i o n a f f o r d e d 5 6 a i n 9 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 5 m g , 0 . 4 8 m m o l ) . M e t h o d C : T h e p r o c e d u r e f o r m e t h o d A w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t c o n c e n t r a t e d H 2 8 0 4 ( 2 6 6 0 L , 5 m m o l ) w a s u s e d i n s t e a d o f t r i f l i c a c i d . P u r i fi c a t i o n a f f o r d e d 5 6 a i n 9 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 4 m g , 0 . 4 8 m m o l ) . M e t h o d D : T h i s h y d r o g e n a t i o n p r o c e d u r e w a s a d a p t e d f r o m t h e o n e t h a t w a s d e v e l o p e d f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s . 3 8 T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 5 8 a ( 2 1 2 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 9 % e e ) , P d ( O H ) 2 ( 8 5 m g , 0 . 0 5 m m o l ) ( P d ( O H ) 2 o n c a r b o n 2 0 % , m o i s t u r e c a 6 0 % ) a n d 4 0 m L M e O H . T h e fl a s k w a s e q u i p p e d w i t h a v a c u u m t r a n s f e r a d a p t e r c o n n e c t e d t o v a c u u m a n d t o a b a l l o o n fi l l e d w i t h h y d r o g e n . T h e v a l v e t o v a c u u m w a s o p e n e d f o r a f e w s e c o n d s , t h e n s w i t c h e d t o t h e h y d r o g e n b a l l o o n . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d f o u r t i m e s . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r h y d r o g e n f o r 4 h o u r s a n d t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f c e l i t e , w a s h e d w i t h e t h e r ( 2 0 m L ) . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d t o g i v e 5 6 a i n 7 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 7 5 m g , 0 . 3 8 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a : R f = 0 . 1 9 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 0 ( b r , s , 1 H ) , 1 . 0 9 - 1 . 2 0 ( m , 6 H ) , 1 . 2 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 3 - 1 . 4 6 ( m , 1 H ) , 1 . 6 1 - 1 . 7 0 ( m , 3 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 9 2 ( m , 2 H ) , 2 . 6 0 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 4 . 1 8 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 1 4 , 2 5 . 3 9 , 2 5 . 4 0 , 2 6 . 0 1 , 3 0 . 8 4 , 3 1 . 6 1 , 3 4 . 2 4 , 3 6 . 9 1 , 4 3 . 9 8 , 6 1 . 0 6 , 1 7 0 . 9 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 1 6 5 w , 2 9 2 4 v s , 2 8 4 9 s , 1 7 3 0 v s , 1 1 9 4 5 , 1 1 8 0 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 7 M " ( 4 ) , 1 6 8 ( 3 2 ) , 1 2 4 ( 1 0 0 ) , 9 5 ( 8 4 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 9 N 0 2 : c , 6 6 . 9 7 ; H , 9 . 7 1 ; N , 7 . 1 0 . F o u n d : c , 6 6 . 9 8 ; H , 9 . 3 0 ; N , 7 . 0 8 . [ 6 1 2 3 D — 6 2 . 3 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 2 5 0 a “ " ’ C O z E t ( 2 8 , 3 S ) - 5 6 b ( 2 8 , 3 S ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - 1 , 1 - d i m e t h y l e t h y l a z i r i d i n e 5 6 b . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 6 a w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 8 , 3 8 ) - 5 8 b ( 1 9 9 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 7 % e e ) , a f t e r e x t r a c t i o n a n d r e m o v a l o f e t h e r o n r o t a r y e v a p o r a t o r , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i r e c t l y l o a d e d o n s i l i c a g e l c o l u m n w i t h o u t t h e r e m o v a l o f a n i s o l e d u e t o t h e h i g h v o l a t i l i t y o f 5 6 b . P r o d u c t 5 6 b w a s o b t a i n e d a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 8 % i s o l a t e d y i e l d ( 7 5 m g , 0 . 4 3 m m o l ) v i a m e t h o d A a n d 7 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 4 m g , 0 . 3 8 m m o l ) v i a m e t h o d D i n 2 4 h o u r s . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 5 6 b i n e a c h c a s e w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 8 . 3 8 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 b a n d R = 9 . 9 5 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 b ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 b : R f = 0 . 1 0 ( 1 : 1 E t z O / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 9 ( s , 9 H ) , 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 4 8 ( b r , s , 1 H ) , 2 . 0 9 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 0 4 - 4 . 2 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 0 0 , 2 7 . 4 2 , 3 1 . 4 6 , 3 5 . 2 5 , 4 7 . 3 6 , 6 0 . 9 8 , 1 7 0 . 2 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 7 ( b r , m ) , 2 9 5 7 s , 1 7 4 5 v s , 1 2 0 0 5 , 1 0 3 4 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 7 1 M + ( 0 . 2 ) , 1 5 6 ( 4 3 ) , 1 1 4 ( 3 0 ) , 9 7 ( 6 3 ) , 8 2 ( 1 0 0 ) , 7 0 ( 8 8 ) , 5 5 ( 6 3 ) . A n a l c a l c d f o r C a n N O z : C , 6 3 . 1 3 ; H , 1 0 . 0 1 ; N , 8 . 1 8 . F o u n d : C , 6 3 . 1 0 ; H , 9 . 9 4 ; N , 8 . 3 2 . [ 6 1 2 3 0 - 2 3 . 7 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . H l N M 0 0 2 3 5 6 c 2 5 1 C i s - Z - c a r b o x y e t h y I - 3 - n - p r o p y l a z i r i d i n e 5 6 0 . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 6 b w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m r a c - a z i r i d i n e 5 8 c ( 1 9 2 m g , 0 . 5 m m o l ) , 5 6 c w a s o b t a i n e d a s l i g h t y e l l o w l i q u i d i n 8 3 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 5 m g , 0 . 4 1 m m o l ) v i a m e t h o d D . S p e c t r a l d a t a f o r 5 6 ¢ : R f = 0 . 1 3 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 1 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 2 - 1 . 4 0 ( m , 3 H ) , 1 . 4 0 - 1 . 5 0 ( m , 2 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 1 0 ( m , 1 H ) , 2 . 4 9 ( d , 1 H , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 0 8 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 4 6 , 1 3 . 9 9 , 2 0 . 7 3 , 2 9 . 6 0 , 3 4 . 2 7 , 3 8 . 3 1 , 6 0 . 9 7 , 1 7 0 . 7 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 6 9 ( b r ) , 2 9 6 3 m , 1 7 2 8 s , 1 1 9 6 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 5 7 M ” ( 0 . 2 ) , 1 2 8 ( 3 1 ) , 6 8 ( 2 9 ) , 5 4 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 3 8 ) . A n a l c a l c d f o r C B H 1 5 N 0 2 : C , 6 1 . 1 2 ; H , 9 . 6 2 ; N , 8 . 9 1 . F o u n d : C , 6 1 . 1 7 ; H , 1 0 . 0 9 ; N , 9 . 0 6 . H N C r l — K c o z a ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 6 d . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 6 a w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d ( 2 0 9 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 9 % e e ) , ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 6 7 - 6 8 ° C ) i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 4 m g , 0 . 4 9 m m o l ) v i a m e t h o d A . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / I P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 6 . 1 6 m i n ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 d a n d R = 9 . 4 7 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d . A l a r g e - s c a l e e x p e r i m e n t w a s c a r r i e d o u t v i a m e t h o d 8 . T o a s o l u t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d ( 1 8 . 7 6 g , 4 5 m m o l ) i n 4 0 0 m L a n i s o l e w a s a d d e d 3 6 m L o f a s o l u t i o n o f 8 % ( v / v ) H 2 8 0 4 i n T F A . W o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n g a v e 5 6 d i n 9 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 8 . 1 6 g , 4 2 . 8 m m o l ) . A p p l y i n g m e t h o d D t o a z i r i d i n e 5 8 d ( 2 0 9 m g , 0 . 5 m m o l ) g a v e t h e r i n g - o p e n i n g p r o d u c t 6 2 i n 6 6 % y i e l d ( 6 4 m g , 0 . 3 3 m m o l ) a n d n o 5 6 d w a s o b s e r v e d . 2 5 2 S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d : R ; = 0 . 1 3 ( 1 : 1 E t Z O / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 0 0 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 4 7 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 9 0 - 4 . 0 0 ( m , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 0 , 2 9 . 6 5 , 3 7 . 1 4 , 6 1 . 0 7 , 1 2 7 . 4 7 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 0 1 , 1 3 4 . 8 0 , 1 6 9 . 0 2 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 2 1 8 w , 1 7 3 8 5 , 1 1 8 6 5 , 6 9 8 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 1 M “ ( 0 . 1 ) , 1 6 2 ( 5 8 ) , 1 1 8 ( 1 0 0 ) , 1 0 4 ( 1 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 8 8 ( 2 1 ) , 7 7 ( 8 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 3 N O Z : C , 6 9 . 0 9 ; H , 6 . 8 5 ; N , 7 . 3 2 . F o u n d : c , 6 8 . 7 4 ; H , 6 . 9 1 ; N , 7 . 2 5 . [ 6 1 2 3 0 - 1 2 . 4 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . D A M 1 0 m o l % m o w / g ; / \ / C 0 2 5 t N H 2 ( 1 a t m ) , M e O H . 2 5 ° C N H p h ’ d ‘ C O Z E t 6 6 % y i e l d 6 2 2 e t h y l - Z - a m i n o - 3 - p h e n y l p r o p a n o a t e 6 2 . S t a r t i n g f r o m t h e a z i r i d i n e 5 8 d ( 2 1 2 m g , 0 . 5 m m o l ) , a p p l y i n g t h e m e t h o d D g a v e t h e r i n g - o p e n i n g p r o d u c t 6 2 a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 6 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 4 m g , 0 . 3 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 6 2 : R ; = 0 . 0 7 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 2 0 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 7 4 ( b r , s , 2 H ) , 2 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 5 . 7 , 7 . 8 H z ) , 3 . 0 4 ( d d , 1 H , J = 5 . 5 , 7 . 9 H z ) , 3 . 6 6 - 3 . 7 0 ( m , 1 H ) , 4 . 1 2 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 1 5 - 7 . 2 9 ( m , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 1 0 , 4 1 . 0 8 , 5 5 . 7 7 , 6 0 . 8 2 , 1 2 6 . 7 1 , 1 2 8 . 4 5 , 1 2 9 . 2 4 , 1 3 7 . 2 4 , 1 7 4 . 9 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 8 3 w , 3 2 8 0 w , 1 7 3 4 s , 1 1 8 4 5 c m " . ( I d e n t i c a l t o t h a t f r o m A l d r i c h ) c o z a ( 2 R , 3 R ) - 5 6 e ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - o - t o l y l a z i r i d i n e 5 6 5 . T h e s y n t h e s i s o f 5 6 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 e ( 2 1 5 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 9 % e e ) , 5 6 5 w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 8 4 . 5 - 8 5 . 5 ° C ) i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 0 2 m g , 2 5 3 0 . 4 9 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( 2 R , 3 R ) - 5 6 e w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 5 . 5 0 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 e a n d R ; = 6 . 4 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 e . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 e : R f = 0 . 1 1 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 7 2 ( b r , s , 1 H ) , 2 . 3 2 ( s , 3 H ) , 3 . 0 4 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 3 5 ( d , 1 H , J = 6 . 1 H z ) , 3 . 9 2 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 0 9 - 7 . 1 7 ( m , 3 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 2 4 ( m , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 5 , 1 8 . 8 3 , 2 9 . 6 6 , 3 6 . 4 8 , 6 1 . 0 5 , 1 2 5 . 4 9 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 9 . 5 3 , 1 3 3 . 2 6 , 1 3 6 . 8 6 , 1 6 9 . 2 9 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 2 1 4 ( b r , m ) , 1 7 3 4 s , 1 1 8 1 s , 8 7 7 w c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 0 5 M ‘ ( 2 ) , 1 6 0 ( 1 7 ) , 1 3 1 ( 1 0 0 ) , 1 1 7 ( 2 3 ) , 1 0 4 ( 2 4 ) , 7 7 ( 3 0 ) . A n a l c a l c d f o r C l e 1 5 N 0 2 : C , 7 0 . 2 2 ; H , 7 . 3 7 ; N , 6 . 8 2 . F o u n d : C , 6 9 . 8 9 ; H , 7 . 8 2 ; N , 6 . 7 2 . [ o r ] 2 3 9 - 9 6 . 9 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . i N B r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p - b r o m o p h e n y l a z i r i d i n e 5 6 f . T h e s y n t h e s i s o f 5 6 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 f ( 2 4 8 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 3 % e e ) , 5 6 f w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 7 8 . 5 - 7 9 ° C ) i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 3 4 m g , 0 . 5 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f t h i s m a t e r i a l w a s d e t e r m i n e d 9 3 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 7 . 0 7 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 f a n d R ; = 8 . 2 4 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 f . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 4 C H 2 C I 2 l h e x a n e s ) g a v e ( 2 R , 3 R ) - 5 6 f a n o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f 9 1 % ( 1 2 2 m g , 0 . 4 5 m m o l ) w i t h a n o p t i c a l p u r i t y o f 9 9 % . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 f : R f = 0 . 1 2 ( 1 : 1 E t Z O / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 6 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 0 1 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 4 0 ( d , 1 H , J : 6 . 4 H z ) , 3 . 9 3 - 3 . 9 8 ( m , 2 H ) , 7 . 2 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 4 1 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 2 5 4 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 8 , 3 7 . 0 5 , 3 8 . 9 8 , 6 1 . 0 6 , 1 2 1 . 4 5 , 1 2 9 . 1 8 , 1 3 0 . 9 8 , 1 3 3 . 8 5 , 1 6 8 . 6 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 2 2 b r s , 1 7 3 4 v s , 1 1 9 4 v s , 1 1 7 0 5 , 8 4 3 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 7 1 M : ( B ‘ B r , 2 ) , 2 6 9 M : ( w a r , 2 ) , 2 2 6 ( 8 ‘ B r , 8 ) , 2 2 4 ( m a r , 1 1 ) , 1 9 7 ( " S n 1 0 0 ) , 1 9 5 ( n o r , 1 0 0 ) , 1 1 6 ( 9 6 ) , 8 9 ( 9 7 ) , 8 8 ( 2 1 ) , 7 7 ( 1 3 ) , 6 3 ( 2 6 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 z B r N O Z : c , 4 8 . 9 1 ; H , 4 . 4 8 ; N , 5 . 1 9 . F o u n d : c , 4 8 . 8 8 ; H , 4 . 5 0 ; N , 5 . 1 3 . [ 6 1 2 3 D + 1 1 . 9 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . H O Z N ( 2 R , 3 R ) - 5 6 9 ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p - n i t r o p h e n y l a z i r i d i n e 5 6 9 . T h e s y n t h e s i s o f 5 6 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 9 ( 2 3 2 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 7 % e e ) , c o m p o u n d 5 6 9 w a s o b t a i n e d a s y e l l o w s o l i d ( m p . 8 9 - 9 0 . 5 ° C ) i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 1 8 m g , 0 . 5 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( 2 R , 3 R ) - 5 6 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) , r e t e n t i o n t i m e s : R ; = 1 1 . 9 2 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 9 a n d R , = 1 3 . 7 5 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 9 . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 9 : R r = 0 . 0 7 ( 1 : 1 E t Z O / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 8 0 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 1 3 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 5 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 9 2 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 7 . 5 4 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 8 . 1 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 0 , 2 9 . 4 5 , 3 7 . 3 9 , 6 1 . 0 9 , 1 2 2 . 9 4 , 1 2 8 . 5 5 , 1 4 2 . 5 8 , 1 4 7 . 0 8 , 1 6 8 . 0 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 1 6 m , 1 7 3 8 v s , 1 5 2 0 5 , 1 3 4 6 5 , 1 2 0 0 b r s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 6 M ” ( 3 ) , 1 9 1 ( 1 8 ) , 1 6 3 ( 2 1 ) , 1 6 1 ( 1 0 0 ) , 1 4 5 ( 2 3 ) , 1 1 6 ( 1 0 0 ) , 1 0 4 ( 2 9 ) , 8 9 ( 1 0 0 ) , 7 7 ( 2 3 ) , 6 3 ( 2 7 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 1 H 1 2 N Z O 4 : C , 5 5 . 9 3 ; H , 5 . 1 2 ; N , 1 1 . 8 6 . F o u n d : C , 5 5 . 8 2 ; H , 5 . 0 6 ; N , 1 1 . 7 0 . [ 6 1 2 3 D — 1 5 . 6 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 7 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 2 5 5 O c 0 2 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 5 6 i ( 2 R , 3 R ) - C i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - 1 - n a p h t h y l a z i r i d i n e 5 6 i . T h e s y n t h e s i s o f 5 6 a u s i n g m e t h o d C w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 i ( 2 3 4 m g , 0 . 5 m m o l , 9 9 % e e ) , c o m p o u n d 5 6 i w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 1 6 - 1 1 7 ° C ) i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 1 9 m g , 0 . 5 m m o l ) . M e t h o d B g a v e 5 6 i i n 9 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 1 1 m g , 0 . 4 6 m m o l ) . W h e n t h e m e t h o d A w a s u s e d , 5 6 i w a s i s o l a t e d i n 7 2 % y i e l d ( 8 7 m g , 0 . 3 6 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( 2 R , 3 R ) - 5 6 i w a s d e t e r m i n e d 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e l l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m U m i n ) . r e t e n t i o n t i m e s : R = 7 . 5 8 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 5 6 i a n d R = 9 . 9 5 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 i . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 5 6 i : R f = 0 . 1 3 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 6 5 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 9 0 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 1 8 ( d , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 7 0 - 3 . 7 4 ( m , 3 H ) , 7 . 4 2 - 7 . 5 1 ( m , 4 H ) , 7 . 7 2 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 8 . 1 0 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 3 4 , 3 6 . 4 1 , 3 8 . 3 4 , 6 0 . 6 4 , 1 2 3 . 1 7 , 1 2 4 . 8 4 , 1 2 5 . 1 7 , 1 2 5 . 5 6 , 1 2 5 . 8 9 , 1 2 7 . 8 6 , 1 2 8 . 2 9 , 1 3 1 . 1 3 , 1 3 1 . 4 9 , 1 3 2 . 8 9 , 1 6 9 . 0 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 1 8 5 b r s , 3 0 4 5 w , 2 8 4 9 5 , 1 7 4 2 v s , 1 1 8 4 v s , 7 8 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 1 M “ ( 1 ) , 1 9 6 ( 8 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 3 9 ( 4 0 ) , 1 1 5 ( 1 2 ) , 8 3 ( 2 1 ) , 6 3 ( 6 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 5 H 1 5 N O Z : C , 7 4 . 6 7 ; H , 6 . 2 7 ; N , 5 . 8 1 . F o u n d : C , 7 4 . 6 2 ; H , 6 . 4 1 ; N , 5 . 7 3 . [ a ] 2 3 o - 2 7 8 . 6 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . M e o q u e M 9 0 0 N H z ; " " " " " " " g " " " " " ; 1 0 e q . 8 % H 2 5 0 4 i n T F A c 0 2 5 ; N N o r 5 e q . T f O H 7 $ 0 0 2 3 5 @ 0 0 2 8 0 M a c I M e O . 5 8 h O M e 8 8 2 5 6 ( R ) - e t h y l - 2 - a m i n o - 3 , 3 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) p r o p a n o a t e 8 8 . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 h ( 2 2 4 m g , 0 . 5 m m o l ) ( 9 5 % e e ) , b o t h m e t h o d s A a n d B ( s e e p r e p a r a t i o n o f 5 6 a a b o v e ) g a v e t h e r i n g - o p e n i n g p r o d u c t 8 8 a s a l i g h t y e l l o w l i q u i d . I s o l a t i o n o f 8 8 f r o m t h e r e a c t i o n w i t h m e t h o d A g a v e ( R ) - 8 8 i n 7 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 1 8 m g , 0 . 3 6 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 8 8 : R , = 0 . 0 7 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C s t , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 5 ( b r , s , 2 H ) , 3 . 2 3 ( s , 6 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 0 ( m , 2 H ) , 4 . 0 2 ( d , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 4 . 2 2 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 6 . 6 5 - 6 . 6 9 ( m , 4 H ) , 7 . 0 9 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 0 , 5 4 . 7 6 , 5 5 . 0 6 , 5 8 . 9 6 , 6 0 . 5 7 , 1 1 3 . 6 2 , 1 1 3 . 9 8 , 1 2 9 . 0 2 , 1 2 9 . 4 3 , 1 3 2 . 8 1 , 1 3 3 . 8 0 , 1 5 8 . 1 2 , 1 5 8 . 3 1 , 1 7 4 . 4 6 ( o n e 5 p 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 8 1 ( b r , w ) , 2 9 3 6 m , 2 8 3 5 m , 1 7 3 4 v s , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 8 5 , 8 2 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 9 M + ( 0 . 0 3 ) , 2 5 6 ( 9 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 1 8 ) , 1 6 9 ( 2 1 ) , 1 4 1 ( 1 7 ) ; H R M S ( F A B ) : C a l c u l a t e d f o r C 1 9 H 2 3 N O 4 i o n ( M + H ) 3 3 0 . 1 7 0 5 . F o u n d : 3 3 0 . 1 7 0 5 . [ ( 1 1 2 3 0 - 4 0 . 4 ( c 2 . 0 , E t O A c ) o n 9 5 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m ( 2 R , 3 R ) - 5 8 h . ) O n e p o t N - H a z i r i d i n e f o r m a t i o n f r o m N - D A M i m i n e 6 8 i . 1 0 m o l % ( 8 ) - V A N O L - B c a t a l y s t H 3 A M + H ‘ n / l k C C I 4 , 2 5 ° c , 2 4 h t ) 1 . r / O E t i i . 5 e q u i v T f O H , a n i s o l e A R N 2 2 5 ° C . 0 . 7 h R 0 0 2 E t 6 8 a : R = C y 1 3 5 6 a : R = C y 6 8 d : R = P h 5 6 d : R = P h T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a a n d t h e d e p r o t e c t i o n m e t h o d A w e r e f o l l o w e d w i t h f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s : U p o n t h e c o m p l e t i o n o f t h e A Z r e a c t i o n , a n i s o l e ( 1 1 m L ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e b y s y r i n g e , t h e n t h e fl a s k w a s c o o l e d t o 0 ° C u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n , a n d t r i fl i c a c i d ( 5 0 0 0 L , 5 m m o l ) w a s a d d e d . T h e s a m e w o r k u p a n d p u r i f i c a t i o n p r o c e d u r e a s t h e p r e p a r a t i o n o f 5 6 a f r o m t h e p u r e 5 8 a w a s 2 5 7 f o l l o w e d t o a f f o r d 5 6 a a s a w h i t e s o l i d i n 8 9 % i s o l a t e d o v e r a l l y i e l d f r o m 6 8 a . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e i m i n e 6 8 d a f f o r d e d t h e N - H a z i r i d i n e 5 6 d i n 9 2 % i s o l a t e d o v e r a l l y i e l d . M e t h y l a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y I ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d . D A M D A M N i . 2 e q u i v L D A , T H F , - 7 8 ° C A N , M e i i . 3 e q u i v M e l , - 7 8 ° c t o 2 5 ° c A P h C O z E t P h C O z E t 5 8 d 9 1 % y i e l d 8 9 T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e i s t h e s a m e a s t h a t d e v e l o p e d f o r t h e a l k y l a t i o n o f b e n z h y d r y l a z i r i d i n e s . 2 6 T o a fl a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d d i i s o p r o p y l a m i n e ( 5 7 m g , 0 . 5 6 m m o l ) a n d 3 m L T H F . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t h e n a 1 . 6 M s o l u t i o n o f n B u L i ( 0 . 4 m L , 0 . 5 6 m m o l ) i n h e x a n e s w a s a d d e d v i a s y r i n g e . T h e L D A s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t — 7 8 ° C f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n w a r m e d t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n c o o l e d b a c k t o - 7 8 ° C . A s o l u t i o n o f a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d ( 1 1 5 m g , 0 . 2 8 m m o l , 9 9 % e e ) i n 3 m L T H F w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t h e n t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e L D A s o l u t i o n a t - 7 8 ° C . T h e r e s u l t i n g l i g h t b r o w n s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n u t e s a n d t h e n M e l ( 1 1 8 m g , 0 . 8 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e . A f t e r s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 1 h o u r , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r a p e r i o d o f 2 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 0 m L s a t u r a t e d a q . N a H C O a a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r v a c u u m . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 3 0 m m , 6 ” S i O z , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 8 9 a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 9 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 0 7 m g , 0 . 2 5 m m o l ) w h i c h l a t e r s o l i d i fi e d ( m p . 7 2 - 7 3 ° C ) . 2 5 8 S p e c t r a l d a t a f o r 8 9 : R f = 0 . 2 5 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 0 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H ) , 2 . 9 8 ( s , 1 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 4 . 4 2 ( 5 , 1 H ) , 6 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) , 6 . 8 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 1 4 - 7 . 2 3 ( m , 3 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 3 9 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 6 2 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 2 3 , 1 3 . 7 5 , 5 0 . 2 3 , 5 2 . 6 0 , 5 4 . 9 8 , 5 5 . 0 4 , 6 0 . 3 9 , 6 9 . 1 0 , 1 1 3 . 6 6 , 1 2 6 . 8 3 , 1 2 7 . 2 3 , 1 2 7 . 5 4 , 1 2 7 . 7 1 , 1 2 8 . 7 0 , 1 3 5 . 9 5 , 1 3 6 . 2 0 , 1 3 6 . 3 3 , 1 5 8 . 2 8 , 1 5 8 . 5 4 , 1 7 0 . 1 0 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 0 5 , 1 6 1 0 m , 1 5 1 0 v s , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 2 m , 1 1 4 9 m , 1 0 3 4 m , 8 1 9 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 1 M “ ( 0 . 1 ) , 2 4 2 ( 3 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 3 5 ) , 2 0 4 ( 4 7 ) , 1 9 5 ( 1 1 ) , 1 8 4 ( 1 4 ) , 1 6 8 ( 3 8 ) , 1 5 2 ( 1 7 ) , 1 3 0 ( 7 6 ) , 1 1 5 ( 3 3 ) , 1 0 7 ( 5 5 ) , 8 9 ( 4 0 ) , 7 9 ( 2 7 ) , 4 3 ( 1 2 ) . A n a l c a l c d . f o r C 2 7 H 2 9 N O 4 I C , 7 5 . 1 5 ; H , 6 . 7 7 ; N , 3 . 2 5 . F o u n d : c , 7 4 . 9 6 ; H , 6 . 8 4 ; N , 3 . 1 4 . [ 6 1 2 3 0 + 1 3 1 6 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e t h e s a m e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l ( 2 R , 3 R ) - 5 8 d . ) D e p r o t e c t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 2 - m e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 8 9 . W i N 5 e q u i v T f O H N , M e : ( M e A a n i s o l e , 2 5 ° C , 0 . 7 h A P h C O z E t P h C O z E t 8 9 8 4 % y i e l d 9 0 a T h e s y n t h e s i s o f 5 6 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d . S t a r t i n g f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 8 9 ( 1 0 7 m g , 0 . 2 5 m m o l , 9 9 % e e ) , ( 2 R , 3 R ) - 9 0 a w a s o b t a i n e d a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 3 m g , 0 . 2 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 0 a : R f = 0 . 1 7 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 6 0 ( s , 3 H ) , 2 . 0 3 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 1 7 ( s , 1 H ) , 3 . 8 6 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 2 0 ( s , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 7 9 , 2 0 . 0 1 , 4 2 . 8 2 , 4 7 . 5 1 , 6 1 . 2 2 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 9 8 , 1 3 5 . 4 3 , 1 7 0 . 9 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 0 3 b r m , 2 9 7 8 m , 1 7 2 6 s , 1 4 5 4 m , 1 1 9 2 5 , 2 5 9 1 0 9 1 m , 1 0 2 6 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 0 5 M ” ( 1 6 ) , 1 7 6 ( 3 ) , 1 6 0 ( 3 0 ) , 1 3 1 ( 1 0 0 ) , 1 1 7 ( 1 5 ) , 1 0 7 ( 1 8 ) , 9 0 ( 2 8 ) , 7 9 ( 1 6 ) , 5 1 ( 1 6 ) , 4 2 ( 3 2 ) . [ 6 1 2 3 D + 1 4 1 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e t h e s a m e a s t h e a z i r i d i n e 5 8 d . ) 6 O H I p h ‘ C O Z E t N H \ 0 0 E H , , , t ' P h , " M P P h 3 , D M F ; H ’ i — P H _ > H , “ , ~ 2 _ _ _ _ > H , , N ” 0 0 2 5 1 H 2 5 ° C t o 8 0 ° C H N . , 0 p h ( H 5 9 % y i e l d I . \ N 3 C O z E t 1 0 h P 8 P P I ’ I 3 P I ‘ I H 9 4 P h ; ; 9 1 T r a n s - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 9 1 . S t a r t i n g f r o m c o m p o u n d 9 4 ( 0 . 4 5 g , 1 . 9 m m o l ) , a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m , 6 ” S i O z , 1 : 4 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 9 1 a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 5 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 1 5 m g , 1 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 9 1 : 5 3 R . = 0 . 1 7 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) ; ‘ H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 9 2 ( t , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 2 . 5 3 ( d d , 1 H , J = 2 . 0 , 8 . 0 H z ) , 3 . 2 1 ( d d , 1 H , J = 2 . 0 , 9 . 0 H z ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 4 ( m , 2 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 0 ( m , 5 H ) ; ” ’ 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 4 4 , 3 9 . 8 1 , 4 0 . 6 2 , 6 2 . 0 4 , 1 2 6 . 4 2 , 1 2 8 . 0 1 , 1 2 8 . 7 1 , 1 3 8 . 1 5 , 1 7 2 . 0 0 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 2 8 7 w , 1 7 2 7 s , 1 2 1 7 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( ° / o r e l i n t e n s i t y ) 1 9 1 M ” ( 0 . 0 3 ) , 1 6 2 ( 2 2 ) , 1 1 8 ( 6 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 8 8 ( 1 5 ) , 6 5 ( 1 0 ) . 2 6 0 7 . 2 E x p e r i m e n t a l f o r c h a p t e r t h r e e : G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f B o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e s - i l l u s t r a t e d f o r ( 2 R , 3 R ) - N - B o c - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 9 5 a ' 1 N ( B o c ) 2 0 _ N w C C h E I N a H C O s M e O F I $ 0 0 2 5 u l t r a s o u n d ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a ( 2 R , 3 R ) - 9 5 a T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a ( 3 0 m g , 0 . 1 5 m m o l , 9 9 % e e ) a n d 1 m L M e O H f o l l o w e d b y N a H C O a ( 3 8 m g , 0 . 4 5 m m o l ) . T h e fl a s k w a s p u t i n a n u l t r a s o n i c b a t h f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n ( B o c ) 2 0 ( 5 0 m g , 0 . 2 3 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s l e f t i n t h e u l t r a s o n i c - b a t h f o r 2 h o u r s w i t h a n e e d l e i n t h e r u b b e r s e p t u m t o r e l e a s e t h e g e n e r a t e d C 0 2 g a s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h c e l i t e a n d t h e s o l i d r e s i d u e w a s w a s h e d w i t h E t Z O . T h e c l o u d y f i l t r a t e w a s fi l t e r e d a g a i n t h r o u g h c e l i t e a n d t h e n c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t a s a c o l o r l e s s l i q u i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 0 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 9 5 a a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 9 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 4 m g , 0 . 1 5 m m o l ) . P r e p a r a t i o n o f N - B o c a z i r i d i n e 9 5 a f r o m t h e N - D A M a z i r i d i n e 5 8 a : M e O O M e O N 0 0 Y 0 i . 5 e q . T f O H N \ I < a n i s o l e , 2 5 ° C . 0 . 5 h i i . ( B o c ) 2 0 0 0 2 E t C O z E t N c h o g , M e O H 5 8 a 9 5 a T h e s a m e p r o c e d u r e o f m e t h o d A f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 6 a w a s f o l l o w e d u s i n g 5 8 a ( 1 0 5 m g , 0 . 2 5 m m o l ) . U p o n t h e c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h N a H C O a ( a q . s a t ) , a f t e r t h e e x t r a c t i o n w i t h e t h y l e t h e r a n d t h e r e m o v a l o f t h e s o l v e n t , t h e c r u d e p r o d u c t o f 5 6 a w a s d i s s o l v e d i n 2 m L M e O H f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f N a H C O a ( 7 6 m g , 0 . 9 2 6 1 @ 0 0 2 3 m m o l ) . T h e fl a s k w a s t h e n p u t i n a n u l t r a s o n i c b a t h f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n ( B o c ) 2 0 ( 1 0 0 m g , 0 . 4 5 m m o l ) w a s a d d e d . O t h e r o p e r a t i o n s w e r e t h e s a m e a s t h e a b o v e m e n t i o n e d p r o c e d u r e . A f t e r p u r i fi c a t i o n , p r o d u c t 9 5 a w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 9 4 % i s o l a t e d o v e r a l l y i e l d ( 6 9 m g , 0 . 2 3 m m o l ) , S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 a : R , = 0 . 4 0 ( 1 : 9 , E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 1 - 1 . 2 0 ( m , 4 H ) , 1 . 2 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 8 ( s , 9 H ) , 1 . 4 4 - 1 . 4 7 ( m , 2 H ) , 1 . 5 9 - 1 . 6 7 ( m , 4 H ) , 1 . 9 9 - 2 . 0 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 0 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 9 . 2 H z ) , 3 . 0 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 1 5 , 2 5 . 1 9 , 2 5 . 2 3 , 2 6 . 0 1 , 2 7 . 7 2 , 2 9 . 3 9 , 3 0 . 9 2 , 3 6 . 2 2 , 3 9 . 6 3 , 4 8 . 3 5 , 6 1 . 2 6 , 8 1 . 7 1 , 1 6 0 . 6 7 , 1 6 7 . 7 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 3 0 5 , 1 7 5 3 5 , 1 7 2 8 5 , 1 2 9 8 5 , 1 1 5 5 v s , 1 0 3 7 m , 8 5 2 m , 8 0 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 5 ( M “ - 7 2 ) ( 0 . 1 ) , 1 9 6 ( 4 ) , 1 2 4 ( 1 9 ) , 9 5 . 2 ( 1 3 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 1 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 6 H 2 7 N O 4 : c , 6 4 . 6 2 ; H , 9 . 1 5 ; N , 4 . 7 1 . F o u n d : c , 6 4 . 4 3 ; H , 9 . 1 0 ; N , 4 . 5 5 . [ 6 1 2 3 0 + 2 1 8 ( 0 2 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d b a s e d o n t h e m e a s u r e d o p t i c a l p u r i t i e s o f 9 5 d a n d 9 5 9 . ) N ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d ( 2 R , 3 R ) - N - B o c - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - b e n z y l a z i r i d i n e 9 5 d . T h e p r e p a r a t i o n o f 9 5 a w a s f o l l o w e d f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d ( 2 9 m g , 0 . 1 5 m m o l , 9 9 % e e ) . P r o d u c t 9 5 d w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 6 2 - 6 4 ° C ) i n 9 8 % i s o l a t e d y i e l d ( 4 3 m g , 0 . 1 4 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 9 5 d w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) ; r e t e n t i o n t i m e s : R = 5 . 2 3 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 9 5 d a n d R ; = 1 2 . 6 8 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d : R . = 0 . 2 0 ( 1 : 9 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 5 2 ( s , 9 H ) , 3 . 4 5 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 8 6 ( d , 1 H , J = 2 6 2 6 . 8 H z ) , 3 . 9 7 - 4 . 0 4 ( m , 2 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 5 ( m , 3 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 4 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 2 , 2 7 . 8 7 , 4 2 . 6 2 , 4 4 . 4 0 , 6 1 . 1 7 , 8 2 . 4 6 , 1 2 7 . 5 4 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 0 9 , 1 3 3 . 0 8 , 1 6 0 . 5 7 . 1 6 6 . 1 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 4 m , 1 7 2 6 v s , 1 2 8 4 s , 1 1 5 3 v s , 1 0 3 9 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 1 M + ( 0 . 0 2 ) , 1 9 1 ( 3 7 ) , 1 9 0 ( 2 3 ) , 1 4 6 ( 6 0 ) , 1 1 7 ( 1 0 0 ) , 9 0 ( 7 4 ) , 7 7 ( 2 3 ) , 5 9 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 8 3 ) . A n a l c a l c d f o r C r s H 2 1 N O 4 : C , 6 5 . 9 6 ; H , 7 . 2 7 ; N , 4 . 8 1 . F o u n d : C , 6 6 . 0 3 ; H , 7 . 3 3 ; N , 4 . 7 3 . [ 6 1 2 3 0 — 4 7 . 0 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . O O Y 7 < N C O z E t 0 2 “ ( 2 R , 3 R ) - 9 5 9 ( 2 R , 3 R ) - N - B o c - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p - n i t r o b e n z y l a z i r i d i n e 9 5 9 . T h e p r e p a r a t i o n o f 9 5 8 w a s f o l l o w e d f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 6 9 ( 1 0 8 m g , 0 . 5 m m o l , 9 7 % e e ) . P r o d u c t 9 5 9 w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 9 2 - 9 3 0 C ) i n 9 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 6 0 m g , 0 . 4 7 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 9 5 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , f l o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) , r e t e n t i o n t i m e s : R , = 1 1 . 9 3 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 9 5 9 a n d R ( = 1 9 . 1 2 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 g . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 4 C H Z C l z l h e x a n e s ) g a v e a n o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d o f 8 3 % o f ( 2 R , 3 R ) - 9 5 9 ( 1 3 9 m g , 0 . 4 2 m m o l ) w i t h 9 9 % o p t i c a l p u r i t y . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 9 : R ; = 0 . 1 9 ( 1 : 9 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 3 . 4 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 5 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 9 3 - 3 9 8 ( m , 2 H ) , 7 . 5 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) , 8 . 1 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 1 , 2 7 . 8 1 , 4 2 . 7 3 , 4 3 . 4 1 , 6 1 . 5 5 , 8 3 . 1 4 , 1 2 3 . 2 7 , 1 2 8 . 7 2 , 1 4 0 . 3 0 , 1 4 7 . 7 5 , 1 5 9 . 8 5 , 1 6 5 . 4 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 8 2 w , 1 7 3 0 v s , 1 6 0 6 w , 1 5 2 4 s , 1 3 4 8 s , 1 1 5 4 s , 8 5 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 4 ( M + - 7 2 ) ( 0 . 1 ) , 2 3 6 ( 3 2 ) , 2 1 9 ( 2 3 ) , 1 9 1 ( 3 3 ) , 1 6 2 ( 8 9 ) , 1 1 6 ( 5 7 ) , 8 9 ( 1 0 0 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 5 H 2 0 N 2 0 6 : C , 5 7 . 1 4 ; H , 5 . 9 9 ; N , 8 . 3 3 . 2 6 3 F o u n d : c , 5 7 . 4 7 ; H , 6 . 0 6 ; N , 8 . 0 6 . [ 6 1 2 3 D - 7 4 . 5 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n m a t e r i a l o f 9 9 % e e ( H P L C ) . . O i l / O K 0 0 0 0 2 a ( 2 R , 3 R ) - 9 5 i ( 2 R , 3 R ) - N - B o c - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - 1 - n a p h t h y l a z i r i d i n e 9 5 i . T h e p r e p a r a t i o n o f 9 5 a w a s f o l l o w e d f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 6 i ( 3 6 m g , 0 . 1 5 m m o l , 9 9 % e e ) . P r o d u c t 9 5 i w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 0 4 - 1 0 5 ° C ) i n 9 8 % i s o l a t e d y i e l d ( 5 0 m g , 0 . 1 4 m m o l ) . T h e p r e p a r a t i o n o f 9 5 i f r o m N - D A M a z i r i d i n e 5 8 i ( 1 1 6 m g , 0 . 2 5 m m o l ) f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 9 5 a f r o m 5 8 a , p r o d u c t 9 5 i w a s o b t a i n e d i n 9 0 % o v e r a l l y i e l d ( 7 6 m g , 0 . 2 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 5 i : R ; = 0 . 2 8 ( 1 : 5 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 5 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 5 0 ( s , 9 H ) , 3 . 6 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 6 5 - 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 4 . 2 4 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 7 . 4 2 - 7 . 5 1 ( m , 3 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 8 4 ( m , 3 H ) , 8 . 0 7 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 4 5 , 2 7 . 9 1 , 4 2 . 1 3 , 4 3 . 2 7 , 6 0 . 9 9 , 8 2 . 6 0 , 1 2 2 . 8 6 , 1 2 5 . 2 6 , 1 2 5 . 7 7 , 1 2 6 . 2 7 , 1 2 6 . 5 5 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 8 . 9 6 , 1 3 1 . 1 6 , 1 3 3 . 1 3 , 1 6 0 . 7 4 , 1 6 6 . 2 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 8 0 w , 1 7 5 3 w , 1 7 2 7 v s , 1 2 9 8 s , 1 1 5 4 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 8 4 ( M " - t - B u ) ( 0 . 2 ) , 2 4 0 ( 1 0 ) , 1 6 7 ( 9 4 ) , 1 3 9 ( 2 8 ) , 8 3 ( 3 2 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 3 3 ) . A n a l c a l c d f o r c o n 2 3 N 0 4 : c , 7 0 . 3 6 ; H , 6 . 7 9 ; N , 4 . 1 0 . F o u n d : 0 , 7 0 . 1 5 ; H , 6 . 8 1 ; N , 4 . 0 2 . [ 6 1 1 2 3 D — 1 8 9 . 4 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n m a t e r i a l o f 9 9 % e e ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d b a s e d o n t h e m e a s u r e d o p t i c a l p u r i t y o f 9 5 d a n d 9 5 9 . ) G e n e r a l p r o c e d u r e f o r F m o c p r o t e c t e d a z i r i d i n e s - i l l u s t r a t e d f o r ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y I m e t h y I - c a r b a m a t e - c i s - Z - c a r b o x y e t h y I - 3 - c y c l o h e x y I a z i r i d i n e 9 6 a . 2 6 4 , , O i t + 0 . 0 N a H C O 3 O . 0 T 0 a c e t o n e / H 0 ( 1 / 1 ) > c o E t 2 U L k 2 o ’ l L C I 2 5 ° C , 4 8 h C O z E t ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a 1 0 1 ( 2 R , 3 R ) - 9 6 a T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d a z i r i d i n e 5 6 3 ( 5 9 1 m g , 3 m m o l , 8 9 % e e ) , N a H 0 0 3 ( 5 1 0 m g , 6 m m o l ) , 1 0 0 m L o f a 3 : 1 m i x t u r e o f a c e t o n e a n d H 2 0 . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n 9 - fl u o r e n y l m e t h y l c h l o r o f o r m a t e 1 0 1 ( 7 7 7 m g , 3 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 2 0 h . T h e a c e t o n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e a q u e o u s r e s i d u e w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C l ( a q . s a t . ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r t o g i v e a l i g h t y e l l o w l i q u i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 9 6 a a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 9 - 1 3 0 ° C ) i n 9 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 . 1 5 g , 2 . 7 6 m m o l ) , S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 6 a : R f = 0 . 2 2 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 3 - 1 . 0 1 ( m , 2 H ) , 1 . 1 0 - 1 . 2 2 ( m , 4 H ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 2 - 1 . 4 5 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 0 ( m , 3 H ) , 1 . 8 3 - 1 . 8 7 ( m , 1 H ) , 2 . 1 0 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 9 . 7 H z ) , 3 . 0 2 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 5 ( m , 3 H ) , 4 . 4 0 - 4 . 5 4 ( m , 2 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 1 ( m , 2 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 3 9 ( m , 2 H ) , 7 . 5 5 ( d d , 2 H , J = 5 . 2 , 6 . 8 H z ) , 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 0 6 , 2 5 . 0 8 , 2 5 . 1 3 , 2 5 . 9 0 , 2 9 . 2 4 , 3 0 . 7 6 , 3 5 . 9 5 , 3 9 . 5 9 , 4 6 . 8 4 , 4 8 . 3 6 , 6 1 . 2 6 , 6 7 . 8 5 , 1 1 9 . 7 7 , 1 1 9 . 8 0 , 1 2 4 . 7 5 , 1 2 4 . 8 2 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 6 . 9 8 , 1 2 7 . 6 3 , 1 4 1 . 2 1 , 1 4 1 . 3 4 , 1 4 3 . 2 0 , 1 4 3 . 3 8 , 1 6 1 . 6 3 , 1 6 7 . 2 0 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 1 s , 1 7 1 4 s , 1 5 9 1 m , 1 5 0 6 s , 1 2 5 1 s , 1 1 6 1 m , 1 0 3 2 c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 9 6 ( 1 . 1 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 9 ) , 1 5 2 ( 3 ) , 9 5 ( 1 1 ) , 6 7 ( 1 1 ) , 5 7 ( 1 3 ) , 4 1 ( 1 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 5 H 2 9 N O 4 : C , 7 4 . 4 4 ; H , 6 . 9 7 ; N , 3 . 3 4 . 2 6 5 F o u n d : c , 7 4 . 3 7 ; H , 7 . 3 4 ; N , 3 . 2 7 . [ 6 1 2 3 D + 2 6 2 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 8 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 5 6 a . ) 0 O . a r e @ L k C O Z E t ( 2 R , 3 R ) - 9 6 d ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y l m e t h y I - c a r b a m a t e - c i s - Z - c a r b o x y e t h y I - 3 - p h e n y I a z i r i d i n e 9 6 d . T h e p r e p a r a t i o n o f 9 6 a w a s f o l l o w e d f r o m 5 6 d ( 5 7 3 m 9 , 3 m m o l , 9 8 % e e ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 9 6 d a s w h i t e s o l i d ( m p . 9 6 - 9 8 ° C ) i n 9 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 . 1 6 g , 2 . 8 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 6 d : R f = 0 . 5 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 4 0 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 7 7 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 9 2 - 4 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 2 6 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 4 4 - 4 . 5 2 ( m , 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 3 ( m , 9 H ) , 7 . 5 8 ( t , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 4 , 4 2 . 6 5 , 4 4 . 3 9 , 4 6 . 7 8 , 6 1 . 3 0 , 6 8 . 7 4 , 1 2 0 . 0 2 , 1 2 5 . 1 2 , 1 2 5 . 1 5 , 1 2 7 . 1 2 , 1 2 7 . 4 6 , 1 2 7 . 8 8 , 1 2 8 . 1 4 , 1 2 8 . 3 2 , 1 4 1 . 3 0 . 1 4 3 . 2 9 , 1 6 1 . 4 7 , 1 6 5 . 6 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 3 4 v s , 1 4 5 0 m , 1 2 7 3 5 , 1 1 7 5 5 , 1 0 3 7 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 3 M + ( 0 . 0 5 ) , 1 9 0 ( 6 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 1 ) , 1 1 7 ( 4 1 ) , 8 9 ( 1 9 ) , 7 6 ( 8 ) , 4 4 ( 6 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 6 H 2 3 N O 4 : C , 7 5 . 5 3 ; H , 5 . 6 1 ; N , 3 . 3 9 . F o u n d : C , 7 5 . 4 8 ; H , 5 . 6 2 ; N , 3 . 4 8 . [ 6 1 2 3 D — 3 1 . 7 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 5 6 d . ) 1 ' C Y N N 6 e q u i v E t 3 N _ 0 0 E + A C Z O C H C I 3 , 2 5 ° C , 4 h 0 0 E 2 . 5 6 d 1 0 3 1 0 0 % W e “ 9 7 d 2 2 6 6 P r e p a r a t i o n o f E t h y l - 3 - p h e n y l - 1 - a c e t y l a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e 9 7 d . T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m f l a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d ( 3 8 m g , 0 . 2 m m o l ) , 1 m L C H C I 3 a n d E t a N ( 9 0 1 1 L , 0 . 6 5 m m o l ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h , a n d t h e s o l v e n t w a s d i r e c t l y r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t o f 9 7 d a s a w h i t e s o l i d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) o b t a i n e d 9 7 d a s w h i t e s o l i d i n 1 0 0 % y i e l d ( 1 0 6 m g , 0 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 8 a : R , = 0 . 3 5 ( 1 : 5 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 2 0 ( s , 3 H ) , 3 . 4 7 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 1 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 8 5 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 1 ( m , 3 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 3 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 6 8 , 2 3 . 0 6 , 4 2 . 0 5 , 4 3 . 4 6 , 6 1 . 0 8 , 1 2 7 . 3 2 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 2 4 , 1 3 2 . 5 0 , 1 6 5 . 6 0 , 1 8 1 . 1 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 7 s , 1 7 1 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 3 M " ( 0 . 0 9 ) , 1 9 1 ( 1 4 ) , 1 4 6 ( 1 1 ) , 1 1 7 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 8 ) , 7 9 ( 1 0 ) , 5 5 ( 1 2 ) , 4 3 ( 4 4 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 2 5 N O 4 S : C , 6 6 . 9 4 ; H , 6 . 4 8 ; N , 6 . 0 0 . F o u n d : C , 6 6 . 8 7 ; H , 6 . 8 5 ; N , 5 . 9 4 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f T o s y l p r o t e c t e d a z i r i d i n e s - i l l u s t r a t e d f o r ( 2 R , 3 R ) - e t h y l - 3 - c y c l o h e x y l - 1 - t o s y I a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e 9 8 a H T s | N T C l E t 3 N _ N + S a C O z E t C H 2 0 I 2 / C H C I 3 C O z E t 0 ° C . 4 8 h ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a 1 0 4 ( 2 R , 3 R ) - 9 8 5 T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 5 6 a ( 4 9 m g , 0 . 2 5 m m o l , 8 9 % e e ) , 2 m L C H 2 C l 2 / C H C I 3 ( 1 : 1 ) a n d E t 3 N ( 1 0 0 ( I L , 0 . 7 5 m m o l ) a t 0 ° C . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f T s C I ( 7 0 m g , 0 . 4 0 m m o l ) , t h e m i x t u r e w a s t h e n s t i r r e d a t 0 ° C f o r 4 8 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f 4 m L N H 4 C I ( a q . s a t . ) a n d 1 m L H 2 0 . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C | 2 a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h t h e f o l l o w i n g r e a g e n t s i n t h e 2 6 7 i n d i c a t e d s e q u e n c e : 1 m L H 2 0 , 2 m L c i t r i c a c i d ( a q . s a t . ) , 1 m L H 2 0 , 2 m L N a H 0 0 3 ( a q . s a t . ) , a n d 5 m L N a C l ( a q . s a t . ) . T h e c o l l e c t e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t a s c o l o r l e s s o i l . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 1 : 6 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 9 8 a a s w h i t e s o l i d ( m p . 9 4 - 9 6 ° C ) i n 1 0 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 8 6 m g , 0 . 2 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 8 a : R r = 0 . 3 6 ( 1 : 5 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 8 - 1 . 1 4 ( m , 5 H ) , 1 . 1 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 1 - 1 . 3 4 ( m , 1 H ) , 1 . 4 3 - 1 . 6 1 ( m , 5 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 2 . 6 5 ( d d , 1 H , J = 7 . 7 , 9 . 6 H z ) , 3 . 3 4 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 4 . 1 4 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 7 , 2 1 . 5 4 , 2 4 . 9 7 , 2 5 . 0 9 , 2 5 . 7 3 , 2 9 . 3 3 , 3 0 . 7 8 , 3 5 . 2 8 , 4 0 . 8 5 , 4 9 . 2 5 , 6 1 . 5 6 , 1 2 8 . 1 4 , 1 2 9 . 5 7 , 1 3 3 . 9 9 , 1 4 4 . 8 5 , 1 6 5 . 7 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 3 0 v s , 1 7 5 3 s , 1 3 3 3 5 , 1 1 9 8 5 , 1 1 6 3 5 , 1 0 9 2 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 5 1 M + ( 0 . 0 2 ) , 2 7 8 ( 4 ) , 1 9 6 ( 8 1 ) , 1 5 5 ( 9 ) , 1 2 2 ( 3 1 ) , 1 0 2 ( 5 1 ) , 9 5 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 6 3 ) , 8 6 ( 1 9 ) , 6 7 ( 3 3 ) , 5 5 ( 2 9 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 2 5 N O 4 S : C , 6 1 . 5 1 ; H , 7 . 1 7 ; N , 3 . 9 9 . F o u n d : C , 6 1 . 2 8 ; H , 7 . 1 9 ; N , 3 . 7 6 . [ a ] 2 3 0 + 1 6 2 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 8 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 5 6 a . ) “ [ 5 N C O z E t ( 2 R , 3 R ) - 9 8 d ( 2 R , 3 R ) - e t h y I - 3 - p h e n y l - 1 - t o s y I a z i r i d i n e - Z - c a r b o x y l a t e 9 8 d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 9 8 a w a s f o l l o w e d f r o m a z i r i d i n e ( 2 R , 3 R ) - 5 6 d ( 4 5 m g , 0 . 2 5 m m o l , 9 8 % e e ) . P r o d u c t 9 8 d w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d ( m p . 7 8 - 8 0 ° C ) i n 9 3 % i s o l a t e d y i e l d ( 8 0 m g , 0 . 2 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 9 8 d : R ; = 0 . 2 5 ( 1 : 6 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 4 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 3 . 8 9 - 3 . 9 4 ( m , 2 H ) , 2 6 8 4 . 0 9 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 8 ( m , 5 H ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 9 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 ‘ C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 6 7 , 2 1 . 6 1 , 4 3 . 3 1 , 4 5 . 1 3 , 6 1 . 4 5 , 1 2 7 . 4 2 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 8 . 4 4 , 1 2 9 . 8 2 , 1 3 1 . 0 9 , 1 3 3 . 9 6 , 1 4 5 . 1 2 , 1 6 4 . 3 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 8 4 w , 1 7 5 3 s , 1 3 3 3 s , 1 1 6 3 v s , 1 0 9 2 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 5 M + ( 0 . 0 2 ) , 1 9 0 ( 9 5 ) , 1 6 2 ( 1 5 ) , 1 1 6 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 6 5 ) , 6 5 ( 2 0 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 3 H 1 9 N O 4 S : C , 6 2 . 5 9 ; H , 5 . 5 4 ; N , 4 . 0 6 . F o u n d : c , 6 2 . 3 9 ; H , 5 . 7 9 ; N , 4 . 0 2 . [ 6 1 2 3 0 - 2 1 . 8 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 5 6 d . ) I i i H l N L A H , T H F N 5 6 d 1 0 9 N - H - c i s - 2 - h y d r o x y m e t h y I - 3 - p h e n y I a z i r i d i n e 1 0 9 . T o a 2 5 m L f l a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 5 6 d ( 1 9 1 m g , 1 m m o l ) a n d 5 m L T H F , f o l l o w e d b y a s l o w a d d i t i o n o f L A H s o l u t i o n ( 2 m L , 2 m m o l ) ( 1 M i n T H F ) a t - 2 0 ° C i n 5 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 2 0 h , u p o n c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d a t t h a t t e m p e r a t u r e b y c a r e f u l l y a d d i t i o n o f 1 0 0 p L H 2 0 , t h e n 1 4 0 I I I . 1 . 5 M N a O H s o l u t i o n , f o l l o w e d b y 2 0 0 I L L H 2 O . T h e w h i t e s o l i d w a s r e m o v e d b y fi l t r a t i o n , t h e fi l t r a t e w a s w a s h e d b y e t h e r , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a f f o r d c r u d e p r o d u c t a s w h i t e s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 6 ” S i O z , 3 : 1 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 1 0 9 a s w h i t e s o l i d ( m p . 8 7 - 8 9 ° C ) i n 9 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 3 3 m g , 0 . 9 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 0 9 : 1 3 3 l = t f = 0 . 0 7 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( c o c h , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 5 4 ( b r , s , 3 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 1 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 2 - 3 . 4 1 ( m , 2 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 3 1 ( m , 5 H ) ; " ’ 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) 8 3 6 . 6 3 , 3 7 . 8 1 , 6 1 . 1 1 , 1 2 6 . 8 4 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 9 8 , 1 3 6 . 5 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 8 1 b r , v s , 2 6 9 1 4 9 7 m , 1 4 4 9 m , 1 0 3 9 5 , 1 0 2 8 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 4 9 M + ( 1 ) , 1 4 8 ( 8 ) , 1 3 0 ( 5 7 ) , 1 0 4 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 4 0 ) , 7 7 ( 2 8 ) , 6 5 ( 2 2 ) , 5 1 ( 2 7 ) , 3 9 ( 1 9 ) . i i s N T s C I , E t 3 N g N C H C H 2 C I 2 / C H C I 3 O H ( 1 : 1 ) 1 0 9 1 1 0 ( 2 R , 3 R ) - C i s - N - t o s y I - 2 - h y d r o x y m e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 1 0 . T h e s a m e p r o c e d u r e o f t h e p r e p a r a t i o n o f 9 8 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : O n l y 1 e q u i v . T s C I a n d 2 e q u i v . E t 3 N w a s u s e d t o a v o i d t h e s e c o n d t o s y l g r o u p o n t h e o x y g e n o f h y d r o x y l g r o u p . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 6 " S i O z , 1 : 3 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 1 1 0 a s w h i t e s o l i d ( m p . 8 1 - 8 2 ° C ) i n 8 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 3 m g , 0 . 4 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 1 . 0 6 2 R f : 0 . 2 5 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 5 5 ( b r , s , 1 H ) , 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 3 7 ( m , 2 H ) , 3 . 4 2 - 3 . 4 8 ( m , 1 H ) , 4 . 0 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 9 ( m , 5 H ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 8 7 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) ; 1 " C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 1 . 6 5 , 4 5 . 2 8 , 4 5 . 8 4 , 5 9 . 4 0 , 1 2 7 . 1 9 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 1 2 , 1 2 8 . 4 5 , 1 2 9 . 8 2 , 1 3 2 . 0 9 , 1 3 4 . 4 0 , 1 4 4 . 8 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 2 0 b r , v s , 1 3 2 5 m , 1 1 6 3 s , 6 7 5 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 2 M ” - 1 ( 0 . 1 ) , 1 4 8 ( 5 0 ) , 1 1 8 ( 4 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 1 4 ) . A n a l . c a l c d f o r C 1 5 H 1 7 N 0 3 8 : C , 6 3 . 3 4 ; H , 5 . 6 5 ; N , 4 . 6 2 . F o u n d : C , 6 3 . 3 3 ; H , 6 . 0 3 ; N , 4 . 3 9 . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a ] 2 3 o — 1 3 2 . 7 ( c 1 . 0 i n C H 2 C I 2 ) ( o n 9 5 % e e m a t e r i a l , a s s u m e d n o t c h a n g e d f r o m 1 0 9 ) t - B u t - B u t - B u t - B u M e O O M e M e O O M e O N O F 2 e q u i v L D A O O t - B - - U B " T H F , - 7 8 ° c t B “ N ’ 8 ” 0 t h e n 3 e q u i v M e l - 7 8 ° C t o 2 5 ° C C O Z E t 1 1 3 O E t 7 4 % y i e l d ( 2 R , 3 R ) - 1 1 4 2 7 0 ( 2 R , 3 R ) - 1 t O 1 E 4 9 0 b ( 2 3 , 3 R ) - C i 5 - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 2 - m e t h y l - 3 - e t h y l a z i r i d i n e 1 1 4 . T h e s i m i l a r p r o c e d u r e a s t h e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d 8 9 w a s f o l l o w e d ( c h a p t e r t w o ) f r o m a z i r i d i n e 1 1 3 i ( 3 . 5 3 g , 5 . 9 m m o l , 9 3 % e e ) . P r o d u c t 1 1 4 w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s s e m i - s o l i d i n 7 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 . 6 8 g , 4 . 4 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 1 4 : R r = 0 . 7 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 6 5 ( t , 3 H , J : 7 . 4 H z ) , 1 . 2 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 0 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 1 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 5 - 1 . 6 2 ( m , 5 H ) , 1 . 7 8 ( t , 1 H , J : 6 . 6 H Z ) , 3 . 6 4 ( 8 , 6 H ) , 4 . 1 4 ( s , 1 H ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 4 ( s , 2 H ) , 7 . 4 0 ( s , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) 6 1 1 . 1 5 , 1 3 . 4 1 , 1 4 . 2 3 , 2 2 . 3 8 , 3 2 . 0 2 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 5 8 , 3 5 . 6 3 , 4 5 . 4 7 , 5 3 . 7 5 , 6 0 . 4 9 , 6 3 . 9 4 , 7 0 . 3 8 , 1 2 5 . 3 0 , 1 2 6 . 2 4 , 1 3 7 . 6 2 , 1 3 7 . 9 1 , 1 4 2 . 6 1 , 1 4 2 . 6 6 , 1 5 7 . 8 3 , 1 5 8 . 3 2 , 1 7 1 . 9 6 ( o n e 5 p 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 6 3 v s , 1 7 4 3 m , 1 7 2 1 m , 1 4 1 4 s , 1 2 2 1 5 c m " ‘ m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 0 8 M “ ( 0 . 2 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 1 5 6 ( 2 7 ) , 1 2 8 ( 1 3 ) , 8 2 ( 1 3 ) , 6 8 ( 1 3 ) , 5 7 ( 9 8 ) , 4 1 ( 2 9 ) . A n a l c a l c d f o r C 3 9 H 6 1 N O 4 : c , 7 7 . 0 5 ; H , 1 0 . 1 1 ; N , 2 . 3 0 . F o u n d : c , 7 7 . 3 5 ; H , 1 0 . 3 8 ; N , 2 . 2 0 . [ 6 : 1 2 3 D + 6 6 2 ( 0 1 . 0 , C H 2 C l 2 ) o n 9 3 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 1 1 3 i . ) b B u b B u M e O O M e O O 5 e q u i v T f O H H t - B u t - B u a n i s o l e _ ' 1 ' N \ M e 2 5 ° c , 0 . 7 1 ? . J V ' 6 W 0 \ / - \ C 0 2 5 1 C i s - N - H - Z - c a r b o x y e t h y I - Z - m e t h y I - 3 - e t h y l a z i r i d i n e 9 0 b . T h e M e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 5 6 8 w a s u s e d f r o m a z i r i d i n e 1 1 4 e x c e p t t h a t t h e r e a c t i o n r e q u i r e s 4 h f o r a c o m p l e t e c o n v e r s i o n . A f t e r t h e c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n , t h e p r o d u c t 9 0 b w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n a m i x e d f o r m w i t h s m a l l a m o u n t o f p e n t a n e ( t h e p r o d u c t i s t o o v o l a t i l e ) . 2 7 1 S p e c t r a l d a t a f o r 9 0 b : R f : 0 3 ( 1 : 1 E t 2 0 / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 0 ( t , 3 H , J : 7 . 4 H z ) , 1 . 2 1 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 1 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 5 2 ( m , 3 H ) , 1 . 8 4 ( t , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 4 . 1 0 - 4 . 1 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 1 . 8 9 , 1 4 . 1 4 , 2 0 . 1 5 , 2 1 . 7 7 , 4 0 . 0 8 , 4 7 . 6 8 , 6 1 . 3 4 , 1 7 2 . 5 1 . 0 E + 0 . 0 N c h 0 3 0 . 0 T 0 U S $ 3 5 E t J L a c e t o n e / H 2 0 ( 1 / 1 ) > O “ , 2 0 C l 2 5 ° c , 4 8 h @ 0 0 2 8 ( 2 R , 3 R ) - 9 0 a 1 0 1 ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 a ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y l m e t h y I - c a r b a m a t e - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 2 - m e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 1 5 a . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 9 6 a w a s f o l l o w e d f r o m 9 0 a ( 1 0 2 m g , 0 . 5 m m o l , 9 8 % e e ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) o b t a i n e d 1 1 5 a a s a w h i t e s o l i d ( m p . 8 2 - 8 3 ° C ) i n 1 0 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 1 5 m g , 0 . 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 a : R r = 0 . 2 9 ( 1 : 5 E t O A c I h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H ) , 3 . 5 8 ( s , 1 H ) , 3 . 9 1 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 6 ( t , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 5 0 - 4 . 6 4 ( m , 2 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 2 ( m , 9 H ) , 7 . 6 0 - 7 . 6 6 ( m , 2 H ) , 7 . 7 4 ( d , 2 H , = 7 . 4 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 5 2 , 1 7 . 2 7 , 4 6 . 8 0 , 4 9 . 7 8 , 4 9 . 8 5 , 6 1 . 0 1 , 6 7 . 9 0 , 1 1 9 . 8 0 , 1 2 4 . 8 9 , 1 2 5 . 0 4 , 1 2 6 . 9 4 , 1 2 7 . 0 6 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 7 . 8 8 , 1 3 3 . 2 9 , 1 4 1 . 1 6 , 1 4 1 . 2 0 , 1 4 3 - 1 7 , 1 4 3 . 3 6 , 1 5 9 . 7 2 , 1 6 7 . 3 4 ( 4 s p 2 c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 2 6 v s , 1 4 5 O m , 1 2 6 7 s , 1 1 7 6 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 7 M + ( 0 . 5 ) , 2 0 4 ( 4 2 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 4 ) , 1 5 2 ( 7 ) , 1 3 1 ( 3 4 ) , 1 0 7 ( 2 0 ) , 8 9 ( 1 9 ) , 7 9 ( 1 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 2 7 H 2 5 N O 4 : C , 7 5 . 8 6 ; H , 5 . 8 9 ; N , 3 . 2 8 . F o u n d : C , 7 5 . 8 4 ; H , 6 . 3 0 ; N , 3 . 1 5 . [ a ] 2 3 D — 4 . 6 ( c 1 - 0 - E t O A c ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e “ ” 0 “ a n g e d f r o m 5 8 d . ) 2 7 2 f r o m 1 1 4 . ) O “ 0 . 0 w a s . O . 0 1 : 0 l N \ A M e + i a c e t o n e / H 2 0 ( 1 / 1 ) V L \ \ C O z E t 0 C l 2 5 ° C . 4 8 h C O z E t ( 2 R , 3 R ) - 9 0 b 1 0 1 ( 2 R 3 R ) - 1 1 5 b ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y | m e t h y l - c a r b a m a t e - c i s - Z - c a r b o x y e t h y I - Z - m e t h y I - 3 - e t h y l a z i r i d i n e 1 1 5 b . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 9 6 a w a s f o l l o w e d f r o m 9 0 b ( m i x e d f o r m w i t h p e n t a n e ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) o b t a i n e d 1 1 5 b a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 4 % o v e r a l l y i e l d f r o m 1 1 4 ( 1 6 0 m g , 0 . 4 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 b : R f = 0 . 2 7 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 5 ( t , 3 H , J = 7 . 4 H z ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 2 ( s , 3 H ) , 1 . 4 3 - 1 . 5 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 2 ( t , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 1 7 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 4 . 2 0 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 4 0 - 4 . 4 6 ( m , 1 H ) , 4 . 5 5 - 4 . 6 0 ( m , 1 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 9 ( m , 4 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 6 1 ( m , 2 H ) , 7 . 7 2 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 ( 3 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 . 9 7 , 1 4 . 1 1 , 1 7 . 5 4 , 2 1 . 4 4 , 4 6 . 7 1 , 4 6 . 9 9 , 5 0 . 2 9 , 6 1 . 4 3 , 6 7 . 5 5 , 1 1 9 . 8 2 , 1 2 4 . 8 4 , 1 2 4 . 9 8 , 1 2 6 . 9 7 , 1 2 7 . 0 1 , 1 2 7 . 6 5 , 1 4 1 . 2 9 , 1 4 3 . 4 5 , 1 4 3 . 5 1 , 1 5 9 . 9 9 , 1 6 8 . 8 0 ( 3 S p 2 c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 2 5 v s , 1 4 5 1 m , 1 2 3 8 5 , 1 1 7 5 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 9 M “ ( 0 . 2 1 ) , 1 8 0 ( 1 9 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 4 7 ) , 1 5 6 ( 1 6 ) , 1 5 2 ( 1 3 ) , 1 2 8 ( 2 0 ) , 8 9 ( 1 5 ) , 8 2 ( 1 5 ) , 6 8 ( 1 9 ) , 5 9 ( 2 3 ) , 4 2 ( 2 9 ) . [ 9 1 2 3 0 + 5 2 . 0 ( c 1 . 0 , C 3 " " 2 - 0 2 3 l 2 ) o n 9 3 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d T 5 N , . * i N ‘ . - ‘ fi T S C I , E I 3 N ~ . U L A ‘ C O Z B c H Z C I z / C H c g c h z E t ( 1 : 1 ) , 0 ° C ( 2 R , 3 R ) - 9 0 3 ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 c 2 7 3 ( 2 R , 3 R ) E t h y l - 1 - t o s y I - 2 - m e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n y I - 2 - c a r b o x y l a t e 1 1 5 c . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 9 8 a w a s f o l l o w e d f r o m 9 0 a ( 1 9 7 m g , 0 . 9 6 m m o l , 9 8 % e e ) . T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t 0 ° C f o r 4 8 h , p u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) o b t a i n e d 1 1 5 c a s w h i t e s o l i d ( m p . 5 5 - 5 6 ° C ) i n 8 4 % y i e l d ( 2 8 9 m g , 0 . 8 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 c : R f = 0 . 3 1 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 0 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 0 6 ( s , 3 H ) , 2 . 3 8 ( s , 3 H ) , 3 . 8 3 ( q , 2 H , J : 6 . 3 H z ) , 4 . 0 9 ( s , 1 H ) , 7 . 0 8 - 7 . 1 6 ( m , 5 H ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J : 8 . 5 H z ) , 7 . 8 9 ( d , 2 H , J : 8 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 5 0 , 1 6 . 0 5 , 2 1 . 4 7 , 5 2 . 1 3 , 5 4 . 6 3 , 6 1 . 2 5 , 1 2 6 . 8 0 , 1 2 7 . 4 4 , 1 2 7 . 9 7 , 1 2 8 . 0 6 , 1 2 9 . 5 2 , 1 3 2 . 2 8 , 1 3 7 . 2 0 , 1 4 4 . 2 8 , 1 6 6 . 6 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 5 1 8 , 1 7 2 8 3 , 1 3 3 1 3 , 1 1 6 1 v 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 3 1 4 M “ - O E t ( 0 . 2 ) , 2 0 4 ( 1 0 0 ) , 1 7 6 ( 9 ) , 1 3 0 ( 5 4 ) , 1 0 7 ( 5 6 ) , 9 0 ( 4 0 ) , 7 9 ( 3 4 ) , 6 5 ( 1 2 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 9 H 2 1 N O 4 S : C , 6 3 . 4 9 ; H , 5 . 8 9 ; N , 3 . 9 0 . F o u n d : C , 6 3 . 4 9 ; H , 6 . 0 8 ; N , 3 . 7 0 . [ 0 t ] 2 3 0 — 2 2 . 3 ( 0 1 . 0 , C H Z C I Z ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 5 8 d . ) P h \ N , P h P h 1 . 1 / P “ + O N a O E t , E t O H _ ' 1 ‘ I T \ N H Z - H C I [ 3 t h 2 5 ° c , 2 4 h w P h 1 1 6 6 9 d 1 1 7 P r e p a r a t i o n o f ( E ) - 2 - b e n z y l i d e n e - 1 , 1 - d i p h e n y l h y d r a z i n e 1 1 7 : T o a 1 0 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d N a m e t a l ( 1 . 0 5 g , 5 0 m m o l ) a n d 5 0 m L E t O H , s t i r r i n g a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e u n t i l a l l s o d i u m d i s s o l v e d . T o a n 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d f l a s k w a s a d d e d h y d r a z i n e h y d r o c h l o r i d e 1 1 6 ( 1 1 . 8 g , 5 2 m m o l ) a n d 5 0 m L E t O H , f o l l o w e d b y t h e s l o w a d d i t i o n o f 6 9 d ( 5 . 3 g , 5 0 m m o l ) , t h e p u r p l e s o l u t i o n t u r n e d t o b r o w n , f o l l o w e d b y a s l o w t r a n s f e r o f t h e N a O E t s o l u t i o n v i a c a n n u l a . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h b e f o r e q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 0 . 1 N N a O H s o l u t i o n u n t i l b a s i c . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H Z C I Z , t h e o r g a n i c c o l l e c t i o n 2 7 4 w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t i o n b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s l i g h t y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n t o g i v e p r o d u c t 1 1 7 a s l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 2 4 — 1 2 5 ° C ) i n 6 6 % y i e l d ( 9 . 0 2 g , 3 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 1 7 : 6 3 ‘ H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 7 . 1 5 - 7 . 2 8 ( m , 8 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 6 ( m , 2 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 5 ( m , 4 H ) , 7 . 6 1 ( d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 2 2 . 4 9 , 1 2 4 . 4 9 , 1 2 6 . 2 6 , 1 2 8 . 0 9 , 1 2 8 . 5 0 , 1 2 9 . 7 7 , 1 3 5 . 4 3 , 1 3 6 . 1 1 , 1 4 3 . 6 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 5 8 9 s , 1 4 9 5 v s , 1 2 0 3 m , 7 5 2 m , 6 9 3 s c m " . P u p / , 0 + 0 l s t a l w i c r , L P i t - . 3 3 0 P h / ‘ N H 2 P h / l L H C H Z C I Z p h ’ N — \ P h 0 O 1 2 0 6 9 d 0 C t ° 2 5 C 1 2 1 P r e p a r a t i o n o f ( E ) - N - b e n z y l i d e n e - N , N - d i p h e n y l p h o s p h i n a m i d e 1 2 1 : T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a m i n e 1 2 0 ( 2 . 1 2 g , 9 . 7 6 m m o l ) , b e n z a l d e h y d e 6 9 d ( 1 . 9 5 m L , 1 9 . 5 m m o l ) , E t 3 N ( 4 . 1 m L , 2 9 . 3 m m o l ) a n d 4 4 m L C H z c l z , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s , t h e n c o o l e d t o 0 ° C , f o l l o w e d b y t h e s l o w a d d i t i o n o f T i C l . ( 5 . 4 m L , 5 . 4 m m o l , 1 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) i n 3 m i n u t e s . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d b y a d d i n g 1 5 0 m L t o l u e n e , f o l l o w e d b y t h e fi l t r a t i o n a n d t h e s o l i d r e s i d u e w a s w a s h e d w i t h C H 2 0 I 2 , t h e c o l l e c t e d fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r t h e r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e c r u d e p r o d u c t a s w h i t e s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 2 C H 2 C l 2 / h e x a n e ) a f f o r d e d c o m p o u n d 1 2 1 a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 4 1 - 1 4 3 ° C ) i n 7 2 % y i e l d ( 2 . 1 3 g , 7 . 0 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 2 1 : 6 5 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 7 . 4 2 - 7 . 5 6 ( m , 9 H ) , 7 . 8 9 - 8 . 0 1 ( m , 6 H ) , 9 . 3 1 ( d , 1 H , J = 3 2 . 2 H z ) ; 1 3 ’ 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 2 8 . 3 4 , 1 2 8 . 5 0 , 1 2 8 . 8 7 . 1 3 0 . 1 3 , 1 3 1 . 4 3 , 1 3 1 . 5 7 , 1 3 1 . 7 2 , 1 3 3 . 6 0 , 1 7 3 . 6 3 ; I R ( t h i n f i l m ) 1 6 1 4 v s , 1 5 7 7 s , 1 4 7 6 m , 1 4 3 9 ( 5 ) , 1 3 9 7 m , 1 2 0 6 5 , 8 5 1 m , 8 2 8 m c m ‘ l . 2 7 5 T s T s / , 1 , M e Z C u L i P h ” N A T H F \ K K C O g E t P h C O z E t M e 9 8 d 1 2 3 d ( 2 R , 3 S ) - ( 4 - M e t h y l p h e n y I s u I f o n a m i d o ) - 3 - p h e n y l - e t h y I b u t a n o a t e 1 2 3 d . T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d f r e s h l y d r i e d C u l ( 2 3 6 m g , 1 . 2 m m o l ) , 2 m L T H F , t h e n t h e fl a s k w a s p u t i n t o a — 2 0 ° C b a t h , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f M e L i ( 1 . 6 m L , 2 . 4 m m o l , 1 . 6 M i n E t z o ) , a f t e r s t i r r i n g f o r 1 0 m i n u t e s , y e l l o w s l u r r y t u r n e d t o c o l o r l e s s s o l u t i o n . A t t h e s a m e t i m e , t h e N - T s a z i r i d i n e 9 8 d ( 1 3 8 m g , 0 . 4 m m o l , 9 5 % e e ) w a s d i s s o l v e d i n 3 m L T H F i n a fl a m e - d r i e d 1 0 m L f l a s k u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . T h e 9 8 d s o l u t i o n w a s t h e n s l o w l y t r a n s f e r r e d t o t h e p r e p a r e d c u p r a t e r e a g e n t b y s y r i n g e , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 2 0 ° C f o r 2 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 0 m L a q u e o u s s a t u r a t e d N H 4 C I s o l u t i o n , b u b b l i n g w i t h a i r u n t i l n o s o l i d e x i s t , t h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t Z O ( 5 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C l ( a q . s a t . ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a f f o r d c r u d e p r o d u c t a s y e l l o w o i l . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 6 " S i O z , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 1 2 3 d a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 4 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 1 m g , 0 . 1 7 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 2 3 d : R . = 0 . 1 8 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 1 5 ( d , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 2 8 ( s , 3 H ) , 2 . 7 7 - 2 . 8 2 ( m , 1 H ) . 3 . 8 3 - 3 . 9 1 ( m , 2 H ) , 4 . 4 4 - 4 . 5 0 ( m , 1 H ) , 5 . 8 4 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ( N - H ) ) , 6 . 9 3 - 7 . 2 3 ( m , 7 H ) , 7 . 4 7 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 7 1 , 1 3 . 8 2 , 2 1 . 3 4 , 4 5 . 9 9 , 5 9 . 9 3 , 6 0 . 6 5 . 1 2 6 . 9 9 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 7 . 4 1 , 1 2 8 . 0 7 , 1 2 9 . 1 6 , 1 3 7 . 3 8 , 1 3 8 . 2 0 , 1 4 2 . 9 1 , 1 7 3 . 3 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 8 1 b r , v s , 1 7 3 2 5 , 1 4 5 6 5 , 1 1 6 1 v s , 1 0 9 4 5 , 1 0 4 9 5 , 9 1 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 1 M + ( 0 . 0 5 ) , 2 6 0 ( 9 7 ) , 2 0 6 ( 1 1 ) , 1 5 5 ( 9 0 ) , 1 1 7 ( 2 3 ) , 1 0 4 ( 3 4 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 2 7 6 T N S O 1 1 0 H A P “ 2 l u ° q . e - w c . t B o K U , C H 2 - 5 U 0 T ( ° H C C F N , L ) 5 l h k . 2 7 5 - e 7 c 8 P h N H T 0 3 1 s ” 0 B u 7 7 ( 2 0 ) , 6 5 ( 2 7 ) ; A n a l . c a l c d f o r C 1 9 H 2 3 N O 4 S : C , 6 3 . 1 3 ; H , 6 . 4 1 ; N , 3 . 8 8 . F o u n d : C , 6 3 . 1 5 ; H , 6 . 7 0 ; N , 3 . 7 8 . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 . 1 2 3 0 — 7 4 . 5 ( c 1 . 8 i n C H 2 C l 2 ) ( o n 9 5 % e e m a t e r i a l a s s u m e d n o t c h a n g e d f r o m 9 8 d ) . 1 - ( 4 - M e t h y l p h e n y l ) s u l f o n y l a m i n o - 1 - p h e n y I - 2 - h e p t a n o l 1 3 0 . T o a s t i r r e d s u s p e n s i o n o f K H ( 8 0 m g , a p p r o x i m a t e l y 1 m m o l ) i n 2 m L o f T H F a t — 7 8 ° C f i l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a l c o h o l 1 1 0 ( 3 0 m g , 0 . 1 m m o l ) i n 1 m L T H F , a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h , t h e n t h e fl a s k w a s c o o l e d b a c k t o — 7 8 ° C . A t t h e s a m e t i m e , t h e C u B u z L i C N s o l u t i o n w a s p r e p a r e d b y a d d i t i o n o f C u C N ( 4 5 m g , 0 . 5 m m o l ) , M e L i ( 0 . 6 m L , 1 m m o l ) ( 1 . 6 M i n E t 2 0 ) a n d 1 m L E t z O t o a 2 0 m L f l a m e - d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n a t - 7 8 ° C , t h e m i x t u r e w a s t h e n w a r m e d u p t o - 3 5 ° C f o r 1 0 m i n u t e s a n d c o o l e d b a c k t o - 7 8 ° C . T h e C u B u z L i C N s o l u t i o n w a s t h e n t r a n s f e r r e d t o t h e a l c o h o l - K H s l u r r y v i a s y r i n g e a t - 7 8 ° . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 0 . 5 h b e f o r e i t w a s w a r m e d t o — 5 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 5 h f o r a c o m p l e t e c o n v e r s i o n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 2 m L o f a m i x e d s o l u t i o n ( s a t . N H 4 C I / N H 4 O H ( 2 8 % ) ( 1 : 1 ) ) w i t h v i g o r o u s s t i r r i n g a t - 7 8 ° C . A f t e r t h e e x t r a c t i o n w i t h E t Z O , t h e c o l l e c t e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a y e l l o w l i q u i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 6 ” S i O z , 1 : 1 e t h e r / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 1 3 0 a s a w h i t e s o l i d i n 8 3 % y i e l d ( 2 9 m g , 0 . 0 8 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 3 0 : 6 2 R , = 0 . 2 5 ( 1 : 3 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 1 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 1 5 - 1 . 4 1 ( m , 8 H ) , 2 . 2 1 ( b r , s , 1 H ) , 2 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 1 H ) . 4 . 1 9 - 4 . 2 3 ( m , 1 H ) , 5 . 7 4 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 0 0 - 7 . 1 4 ( m , 7 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 2 ( m , 2 H ) . 2 7 7 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e r e d u c t i v e o p e n i n g o f F m o c a z i r i d i n e s w i t h s a m a r i u m d i i o d i d e — i l l u s t r a t e d f o r ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y l m e t h y I - c a r b a m a t e - c i s - Z - c a r b o x y e t h y l - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 9 6 a . 0 o . 0 Y 0 S m l 2 , D M E A . o K l O N T H F , 0 ° C 0 ‘ n ’ C O z E t O 0 0 2 5 1 ( 2 R , 3 R ) - 9 6 a ( 8 ) - 1 4 0 c T o a 1 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s c h a r g e d w i t h S m m e t a l ( 9 8 m g , 0 . 6 5 m m o l ) a n d 1 . 5 m L T H F , t h e n t h e a d d i t i o n o f C H 2 l 2 ( 4 8 “ L , 0 . 6 m m o l ) , t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h t o g i v e a d a r k b l u e s l u r r y . ( T o g e n e r a t e t h e S m l z s o l u t i o n s u c c e s s f u l l y , t h e S m s h o u l d b e f r e s h t h a t a p p e a r s l i k e s i l v e r - fl a s h i n g m e t a l ( t h e g r e y p o w d e r a p p e a r a n c e i s t h e o x i d i z e d S m t h a t c a n ’ t b e u s e d ) , a n d t h e g l a s s w a r e s h o u l d b e c l e a n , f r e e o f a n y b a s e o r a c i d c o n t a m i n a t e s , t h e g o o d q u a l i t y o f t h e d i i o d o m e t h a n e w a s a l s o r e q u i r e d ( S m l z d o e s n o t g e n e r a t e i n E t 2 0 o r b e n z e n e ) ) . T o t h i s s l u r r y w a s a d d e d a s o l u t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - N - F m o c a z i r i d i n e 9 6 a ( 8 4 m g , 0 . 2 m m o l , 8 9 % e e ) a n d N , N - d i m e t h y l e t h a n o l a m i n e ( D M E A ) ( 1 2 0 1 1 L , 1 . 2 m m o l ) i n 1 . 5 m L T H F a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 4 0 m i n u t e s a n d t h e n q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f N a H C O a ( s a t . a q . ) a t 0 ° C . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 5 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 1 0 m L N a C I ( a q . s a t . ) a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e a l i g h t y e l l o w s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 3 0 m m , 1 : 3 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 1 4 0 0 a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 9 - 1 3 0 ° C ) i n 8 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 7 5 m g , 0 . 1 8 m m o l ) . 2 7 8 S p e c t r a l d a t a f o r ( 8 ) - 1 4 0 c : R . = 0 . 1 8 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 6 - 1 . 0 1 ( m , 2 H ) , 1 . 0 8 - 1 . 2 4 ( m , 3 H ) , 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 3 ( m , 1 H ) , 1 . 6 5 - 1 . 7 4 ( m , 5 H ) , 2 . 5 2 ( d , 2 H , J = 6 . 0 H z ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 4 ( m , 1 H ) , 4 . 1 2 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 0 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 3 2 - 4 . 4 8 ( m , 2 H ) , 5 . 2 0 ( d , 1 H , J = 9 . 9 H z ) , 7 . 2 9 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 3 8 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 5 8 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 1 3 , 2 5 . 9 0 , 2 5 . 9 7 , 2 6 . 1 5 , 2 9 . 0 5 , 2 9 . 7 2 , 3 6 . 7 5 , 4 1 . 2 9 , 4 7 . 3 3 , 5 2 . 8 5 , 6 0 . 5 3 , 6 6 . 4 8 , 1 1 9 . 8 9 , 1 2 5 . 0 6 , 1 2 6 . 9 7 , 1 2 7 . 5 8 , 1 4 1 . 3 0 , 1 4 3 . 9 4 , 1 5 5 . 9 6 , 1 7 1 . 8 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 3 3 s , 1 7 3 0 v s , 1 5 3 1 5 , 1 4 4 8 5 , 1 2 4 2 5 , 7 3 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 2 2 ( M * + 1 ) ( 0 . 8 ) , 1 9 8 ( 2 6 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 8 8 ) , 1 5 2 ( 2 2 ) , 1 3 7 ( 1 7 ) , 1 1 6 ( 1 3 ) , 9 5 ( 1 7 ) , 6 7 ( 1 0 ) , 5 5 ( 1 9 ) , 4 1 ( 2 3 ) . A n a l . c a l c d f o r 0 2 6 H 3 1 N O 4 : C , 7 4 . 0 8 ; H , 7 . 4 1 ; N , 3 . 3 2 . F o u n d : C , 7 4 . 1 0 ; H , 7 . 8 7 ; N , 3 . 2 2 . [ o r ] 2 3 0 - 2 . 9 ( c 2 . 0 , E t O A c ) o n 8 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 9 6 8 . ) O C o o O o o O T s m l z ’ D M E A O . C Y “ C 0 2 E t Y T H F , 0 ° C 0 + N v C O Z E t @ L k C O Z E t ( 2 R , 3 R ) - 9 6 d ( S ) - 1 4 0 a 1 4 1 a C Z - r i n g o p e n i n g o f ( 2 R , 3 R ) - N - 9 - f l u o r e n y l m e t h y l - c a r b a m a t e - c i s - Z - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 9 6 d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e c l e a v a g e o f 9 6 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t 4 e q u i v a l e n t s o f S m l z a n d 8 e q u i v a l e n t o f D M E A w e r e u s e d . S t a r t i n g f r o m 9 6 d ( 8 2 m g , 0 . 2 m m o l , 9 8 % e e ) , p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 4 0 a a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 8 - 1 2 9 ° C ) i n 4 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 7 m g , 0 . 0 9 m m o l ) a n d 1 4 1 a a s w h i t e s o l i d ( m p . 9 5 - 9 7 ° C ) i n 4 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 8 m g , 0 . 0 9 m m o l ) . 2 7 9 S p e c t r a l d a t a f o r ( 8 ) - 1 4 0 a : R , = 0 . 1 7 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 1 9 ( t , 3 H , J : 7 . 1 H z ) , 2 . 8 8 - 2 . 9 2 ( m , 2 H ) , 4 . 1 1 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 4 ( t , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 4 3 ( d , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 5 . 2 1 ( 5 , 1 H ) , 5 . 8 3 ( d , 1 H , J = 6 . 4 H z ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 3 ( m , 9 H ) , 7 . 5 9 - 7 . 6 3 ( m , 2 H ) , 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 0 3 , 4 0 . 5 9 , 4 7 . 2 2 , 5 1 . 6 5 , 6 0 . 7 4 , 6 6 . 7 7 , 1 1 9 . 9 2 , 1 2 5 . 0 1 , 1 2 6 . 1 1 , 1 2 7 . 0 0 , 1 2 7 . 0 1 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 8 . 6 8 . 1 4 1 . 2 7 , 1 4 3 . 8 5 , 1 4 3 . 8 8 , 1 5 5 . 5 6 , 1 7 0 . 8 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 3 7 m , 1 7 3 0 v s , 1 6 9 5 5 , 1 5 3 2 5 , 1 4 5 1 m , 1 2 4 4 5 , 1 0 3 0 m , 7 4 1 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 1 9 ( 0 . 3 9 ) , 1 9 6 ( 1 6 ) , 1 7 8 ( 5 9 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 4 5 ( 2 0 ) , 1 3 2 ( 5 3 ) , 1 0 3 ( 2 6 ) , 8 8 ( 3 6 ) , 7 7 ( 4 9 ) , 6 8 ( 1 5 ) , 5 1 ( 1 2 ) . [ 0 4 2 3 0 — 1 1 . 4 ( c 1 . 0 , C H 2 C l 2 ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 9 6 d . ) T h e c o m p o u n d 1 4 1 a a p p e a r e d t o b e a m i x t u r e o f t w o r o t a m e r s a t r o o m t e m p e r a t u r e i n a r a t i o o f 1 : 1 . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 1 a : R ; = 0 . 2 5 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 2 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 8 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 8 ( s , 2 H ) , 4 . 1 4 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 1 9 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 6 - 4 . 3 0 ( m , 2 H ) , 4 . 5 3 ( d , 2 H , J = 6 . 7 H z ) , 4 . 5 5 ( s , 2 H ) , 4 . 5 6 ( d , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H ) , 7 . 1 1 - 7 . 1 3 ( m , 2 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 6 ( m , 1 2 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 3 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 5 8 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 1 2 , 4 7 . 1 5 , 4 7 . 3 3 , 4 7 . 3 7 , 4 7 . 9 9 , 5 1 . 0 9 , 5 1 . 4 9 , 6 1 . 1 6 , 6 7 . 7 5 , 6 7 . 8 6 , 1 1 9 . 9 4 , 1 2 4 . 9 1 , 1 2 4 . 9 2 , 1 2 7 . 0 2 , 1 2 7 . 0 5 . 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 8 . 1 5 , 1 2 8 . 6 2 , 1 2 8 . 6 9 , 1 3 6 . 6 7 , 1 4 1 . 3 0 , 1 4 3 . 8 1 , 1 4 3 . 8 7 , 1 5 6 . 3 3 , 1 5 6 . 4 7 1 6 9 . 3 8 , 1 6 9 . 5 1 ( t w o 5 p 3 a n d fi v e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 5 0 v s , 1 7 0 7 v s , 1 4 5 3 5 , 1 2 3 8 5 , 1 1 9 8 5 , 1 1 2 2 m , 7 4 1 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 6 ( 0 . 0 5 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 8 ) , 9 1 ( 4 4 ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 1 a : 1 H N M R ( C 6 D 5 , 5 0 0 M H z , 7 5 ° C ) 6 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 6 8 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 8 2 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 8 7 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 0 1 ( t , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 3 9 ( b r , s , 1 H ) , 4 . 4 3 ( d , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 5 5 ( b r , s , 1 H ) , 6 . 9 4 - 7 . 1 8 ( m , 9 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 4 3 ( m , 2 8 0 2 H ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H z ) ; ” 0 ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 0 6 , 4 7 . 5 3 , 4 7 . 9 7 , 5 1 . 9 5 , 6 0 . 7 8 , 6 7 . 8 6 , 1 2 0 . 1 3 , 1 2 5 . 2 8 , 1 2 7 . 2 7 , 1 2 7 . 5 9 , 1 2 7 . 9 0 , 1 2 8 . 2 9 , 1 2 8 . 7 9 , 1 3 7 . 6 9 , 1 4 1 . 8 7 , 1 4 4 . 6 4 , 1 5 6 . 4 8 , 1 6 9 . 2 6 . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 1 a : 1 H N M R ( C s D e , 5 0 0 M H z , 2 5 ° C ) 6 0 . 8 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 0 . 8 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 6 0 ( s , 2 H ) , 3 . 8 1 - 3 . 8 5 ( m , 6 H ) , 3 . 9 4 ( t , 1 H , J = 6 . 3 H z ) , 3 . 9 9 ( t , 1 H , J = 6 . 4 H z ) , 4 . 3 8 ( s , 2 H ) , 4 . 3 9 ( d , 2 H , J = 6 . 5 H z ) , 4 . 4 2 ( d , 2 H , J = 6 . 4 H z ) , 4 . 5 9 ( s , 2 H ) , 6 . 8 4 - 6 . 8 6 ( m , 2 H ) , 7 . 0 0 - 7 . 1 0 ( m , 8 H ) , 7 . 1 3 - 7 . 2 0 ( m , 8 H ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 4 9 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 c ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 1 0 , 1 4 . 0 7 , 4 7 . 5 2 , 4 7 . 5 7 , 4 7 . 7 9 , 4 8 . 3 6 , 5 1 . 3 6 , 5 1 . 8 5 , 6 0 . 8 3 , 6 0 . 8 8 , 6 7 . 7 2 , 6 7 . 7 4 , 1 2 0 . 1 4 , 1 2 5 . 3 0 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 7 . 6 4 , 1 2 7 . 7 4 , 1 2 7 . 8 1 , 1 2 8 . 2 6 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 8 . 7 6 , 1 2 8 . 8 2 , 1 3 7 . 5 5 , 1 4 1 . 7 2 , 1 4 4 . 4 2 , 1 4 4 . 4 9 , 1 5 6 . 4 2 , 1 6 9 . 2 9 , 1 6 9 . 3 9 ( s i x s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) . T s N S m l z , D M E A T s ’ C O z E t T H F , 0 ° C 0 0 2 3 ( 2 R , 3 R ) - 9 8 d ( 8 ) - 1 4 0 b C Z - r i n g o p e n i n g o f ( 2 R , 3 R ) - e t h y l - 3 - p h e n y I - 1 - t o s y I - a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e 9 8 d . T h e p r o c e d u r e o f C 2 - r i n g o p e n i n g f o r 9 6 a w a s f o l l o w e d b y u s i n g 2 . 5 e q u i v o f i n s i t u g e n e r a t e d S m l z . S t a r t i n g f r o m 9 8 d ( 3 4 m g , 0 . 1 m m o l , 9 8 % e e ) , p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 1 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 4 0 b a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 9 3 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 2 m g , 0 . 0 9 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 8 ) - 1 4 0 b : " R . = 0 . 2 5 ( 1 : 3 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 1 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 7 ( s , 3 H ) , 2 . 7 4 ( d d , 1 H , J = 6 . 2 , 1 5 . 7 H z ) , 2 . 8 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 2 , 1 5 . 7 H z ) , 3 . 9 9 - 4 . 0 4 ( m , 2 H ) , 4 . 7 2 - 4 . 7 6 ( m , 1 H ) , 5 . 8 0 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 1 0 - 7 . 1 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 7 ( m , 5 H ) , 7 . 6 1 ( d , 2 H , J = 8 . 2 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 2 8 1 1 3 . 9 4 , 2 1 . 4 1 , 4 1 . 2 7 , 5 4 . 3 4 , 6 0 . 8 4 , 1 2 6 . 4 2 , 1 2 7 . 0 6 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 8 . 4 5 , 1 2 9 . 3 8 , 1 3 7 . 4 2 , 1 3 9 . 3 1 , 1 4 3 . 1 5 , 1 7 0 . 5 8 ; T h e 1 H a n d 1 3 C s p e c t r a m a t c h t h o s e r e p o r t e d f o r t h i s c o m p o u n d . 7 8 [ 6 : 1 2 3 D - 5 1 . 4 ( 0 1 . 0 , C H 2 C I 2 ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 9 8 d . ) o o > l / T S m l 2 , D M E / : > ‘ / o \ n / l : l C O z E t T H F , 0 ° C 0 C O z E t 9 5 d 1 4 0 6 C Z - r i n g o p e n i n g o f e t h y l - 3 - c y c l o h e x y I - 1 - B o c - a z i r i d i n e - 2 - c a r b o x y l a t e 9 5 d . T h e p r o c e d u r e f o r t h e C 2 - r i n g o p e n i n g o f 9 6 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t 4 e q u i v S m a n d 8 e q u i v D M E A w a s u s e d . S t a r t i n g f r o m 9 5 d ( 3 8 m g , 0 . 1 2 m m o l ) , p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 1 5 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 4 0 e a s w h i t e s o l i d i n 8 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 0 m g , 0 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 0 e : 7 4 R . = 0 . 2 5 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 8 3 - 0 . 9 9 ( m , 2 H ) , 1 . 0 1 - 1 . 1 7 ( m , 3 H ) , 1 . 2 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 8 ( s , 9 H ) , 1 . 3 1 - 1 . 4 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 1 - 1 . 7 5 ( m , 5 H ) , 2 . 3 8 - 2 . 5 1 ( m , 2 H ) , 3 . 6 3 - 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 8 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 8 8 ( d , 1 H , J = 7 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 1 2 , 2 5 . 9 8 , 2 6 . 0 2 , 2 6 . 1 9 , 2 8 . 3 3 , 2 8 . 9 4 , 2 9 . 7 3 , 3 7 . 0 4 , 4 1 . 5 0 , 5 2 . 2 2 , 6 0 . 4 1 , 7 8 . 9 6 , 1 5 5 . 4 8 , 1 7 1 . 9 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 6 0 0 r , 5 , 2 9 3 0 s , 1 7 1 9 v s , 1 5 0 4 m , 1 1 7 3 s c m " . Y 0 4 e q u i v S m l z , O 0 2 ' N 8 e q u i v D M E A N 3 2 / U \ N H A T H F 0 ° c \ l r \ l / \ C 0 2 E t + " " 9 P h 0 0 2 3 ' 0 P h P h \ 3 / I \ 2 C O z E t 0 e n 1 4 0 f 1 4 0 9 P 4 : 1 i n g 2 8 2 o f c i s - N - a c e t y I - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 9 7 d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e C Z - r i n g o p e n i n g o f 9 6 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t 2 . 5 e q u i v a l e n t s o f S m l z a n d 5 e q u i v a l e n t s o f D M E A w e r e u s e d . S t a r t i n g f r o m 9 7 d ( 4 7 m g , 0 . 1 9 m m o l ) , p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 4 0 f a s c o l o r l e s s s e m i - s o l i d i n 5 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d 1 4 0 9 a s c o l o r l e s s s e m i - s o l i d i n 1 3 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 m g , 0 . 0 2 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 0 f : R r = 0 . 1 5 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z . ) 6 1 . 1 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 9 8 ( s , 3 H ) , 2 . 7 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 0 , 1 5 . 4 H z ) , 2 . 8 7 ( d d , 1 H , J = 6 . 0 , 1 5 . 7 H z ) , 4 . 0 4 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 5 . 3 6 - 5 . 4 3 ( m , 1 H ) , 6 . 6 0 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 2 0 - 7 . 3 2 ( m , 5 H ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 0 9 : R : 0 . 2 ( 1 : 1 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 2 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 9 6 ( s , 3 H ) , 3 . 0 9 ( d d , 2 H , J = 2 . 2 , 5 . 5 H z ) , 4 . 1 5 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 8 4 ( d t , 1 H , J = 5 . 8 , 7 . 7 H z ) , 5 . 8 7 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 7 . 0 7 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 9 ( m , 3 H ) . ( i d e n t i c a l t o t h a t f r o m A l d r i c h ) . M e O O O O M e M e O I l O M e I S m l z , D M E A l l I V C O z E t T H F , 0 ° c C O z E t 1 4 1 1 R i n g o p e n i n g o f c i s - N - b i s ( d i m e t h o x y l p h e n y I ) m e t h y I - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d . T h e g e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e C 2 - r i n 9 o p e n i n g o f 9 6 a w a s a p p l i e d e x c e p t t h a t 5 e q u i v S m a n d 1 0 e q u i v D M E A w a s u s e d . S t a r t i n g w i t h 5 8 d ( 4 2 m g , 0 . 1 m m o l ) , a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) , t h e r e a c t i o n g a v e 1 4 1 i a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 6 7 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 9 m g , 0 . 0 7 m m o l ) . 2 8 3 S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 1 i : R . = 0 . 4 5 ( 1 2 1 : 4 E t Z O / C H Z C I l e e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 1 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 2 2 ( s , 2 H ) , 3 . 7 5 ( s , 6 H ) , 3 . 7 9 ( s , 2 H ) , 4 . 0 5 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 5 . 1 5 ( s , 1 H ) , 6 . 8 2 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 1 ( m , 5 H ) , 7 . 3 8 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 1 4 . 1 9 , 5 0 . 3 6 , 5 4 . 8 1 , 5 5 . 1 6 , 5 9 . 8 8 , 6 8 . 8 6 , 1 2 3 . 8 0 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 8 . 2 5 , 1 2 8 . 6 7 , 1 2 9 . 2 7 , 1 3 4 . 4 7 , 1 3 9 . 3 9 , 1 5 8 . 5 6 , 1 7 1 . 7 0 . m l z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 9 M “ ( 0 . 0 1 ) , 3 2 8 ( 7 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 9 ) , 1 6 9 ( 1 0 ) , 1 4 1 ( 1 0 ) , 9 1 ( 6 7 ) , 6 5 ( 9 ) . R i n g e x p a n s i o n o f t h e B o o - p r o t e c t e d a z i r i d i n e 9 5 d . o o f t 0 > l / f 0 . 5 e q . B F 3 - E t 2 C L 0 N H + O / l L N H a s C H 2 C l 2 , 2 5 ° c , 4 4 h 3 2 : 3 P h 3 2 C O z E t P h C O z E t P l ? C O z E t ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d ( 4 R , 5 R ) - 1 6 7 d ( 4 R , 5 8 ) - 1 6 8 d M e t h o d A : T h e B F a - E t Z O w a s d i s t i l l e d b e f o r e u s e . T o a 1 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 9 5 d ( 7 6 m g , 0 . 2 5 m m o l , 9 9 % e e ) a n d 2 . 5 m L C H z c l z . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d t o e f f e c t d i s s o l u t i o n f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f B F a - E t z o ( 1 6 p L , 0 . 1 2 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 2 m L s a t u r a t e d a q . N a 2 C 0 3 . T h e a q u e o u s l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 0 l 2 ( 2 m L x 4 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d a m i x t u r e o f 1 6 7 d a n d 1 6 8 d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 1 m m x 2 5 0 m m , 1 : 3 E t O A c I h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 6 7 d a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 1 6 - 1 1 7 ° C ) i n 6 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 7 m g , 0 . 1 6 m m o l ) a n d 1 6 8 d a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 1 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 2 m g , 0 . 0 5 m m o l ) . M e t h o d B : T h e s a m e p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t t h e C u ( O T f ) 2 ( 1 0 m g , 0 . 0 2 5 m m o l ) w a s u s e d a s L e w i s a c i d . A f t e r t h e a d d i t i o n o f C u ( O T f ) 2 , t h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n c h a n g e d s l o w l y f r o m c o l o r l e s s t o g r e e n , t h e n t o l i g h t b l u e . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l 2 8 4 c h r o m a t o g r a p h y g a v e 1 6 7 d i n 3 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 2 m g , 0 . 1 0 m m o l ) a n d 1 6 8 d i n 6 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 5 m g , 0 . 1 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 4 R , 5 R ) - 1 6 7 d : R . = 0 . 1 0 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 5 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 5 5 - 3 . 7 5 ( m , 2 H ) , 4 . 6 4 ( d , 1 H , J = 9 . 1 H z ) , 5 . 8 0 ( d , 1 H , J = 9 . 1 H z ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ) , 7 . 3 1 ( s , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 3 6 , 5 9 . 8 5 , 6 1 . 6 1 , 7 9 . 2 4 , 1 2 6 . 3 7 , 1 2 8 . 3 6 , 1 2 9 . 2 2 , 1 3 4 . 0 8 , 1 5 9 . 1 2 , 1 6 8 . 6 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 4 8 m , 3 2 5 8 5 , 1 7 4 6 v s , 1 2 0 4 5 , 1 0 1 8 5 , 6 9 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l I n t e n s i t y ) 2 3 5 M + ( 1 . 9 ) , 1 9 2 ( 5 ) , 1 6 1 ( 2 4 ) , 1 2 9 ( 6 4 ) , 1 1 8 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 2 6 ) , 1 0 1 ( 3 3 ) , 9 1 ( 5 5 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 2 H 1 3 N O 4 : C , 6 1 . 2 7 ; H , 5 . 5 7 ; N , 5 . 9 5 . F o u n d : C , 6 1 . 3 2 ; H , 5 . 6 3 ; N , 5 . 9 1 . [ ( 1 1 2 3 0 — 8 4 . 2 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 9 5 d . ) S p e c t r a l d a t a f o r ( 4 R , 5 8 ) - 1 6 8 d : R r = 0 . 1 5 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 3 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 2 5 ( d , 1 H , J = 5 . 0 H z ) , 4 . 2 6 - 4 . 3 1 ( m , 2 H ) , 5 . 6 2 ( d , 1 H , J = 5 . 0 H z ) , 6 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 3 8 ( s , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 7 , 6 1 . 3 8 , 6 2 . 3 6 , 7 9 . 3 7 , 1 2 5 . 2 9 , 1 2 8 . 8 8 , 1 2 9 . 0 1 , 1 3 8 . 0 6 , 1 5 8 . 4 4 , 1 6 9 . 6 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 0 4 b r v s , 1 7 7 1 v s , 1 2 1 9 v s , 1 0 1 6 5 , 7 6 5 m , 7 0 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 5 M “ ( 4 ) , 1 9 2 ( 1 4 ) , 1 6 3 ( 1 3 ) , 1 6 1 ( 1 1 ) , 1 2 9 ( 1 8 ) , 1 1 9 ( 1 3 ) , 1 0 5 ( 2 0 ) , 1 0 1 ( 8 ) , 9 1 ( 3 1 ) , 7 7 ( 1 7 ) . A n a l c a l c d f o r C 1 2 H 1 3 N O 4 : c , 6 1 . 2 7 ; H , 5 . 5 7 ; N , 5 . 9 5 . F o u n d : c , 6 1 . 4 4 ; H , 5 . 3 0 ; N , 5 . 7 8 . [ o r ] 2 3 0 - 7 0 . 8 ( c 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 9 5 d . ) I s o m e r i z a t i o n f r o m ( 4 R , 5 3 ) - c i s - o x a z o l i d i n o n e 1 6 7 d t o a n t - 1 6 8 d . O O 0 J L J L 1 ) S O C I Z , b e n z e n e A 0 N H K O H 0 N H r e fl u x , 1 h _ O N H 3 2 r e fl u x , 2 h . 9 2 ) E t O H , 0 0 C 3 2 . " P h C O Z E I P h C O z H C H Z C I Z t 2 4 h P h C O z E t 1 6 7 d 1 7 4 e n t - 1 6 8 d 2 8 5 A M D N 8 5 d F ’ h M M L H e 8 O 2 . 5 e , % 2 i y C ° d l P “ C O z E t 1 a 0 i " n q A l e o 8 F s 6 . % e “ , H ‘ y 1 2 2 i 8 0 l 5 e 0 ) d ° a 4 C P h C O z M e A M D N 6 9 1 H N 7 1 0 ( l B t 0 O r % M e u 7 C a . ) s 2 o 0 u O n d P h y i e l d 1 Y N 6 5 O C K O Z M e C O z M T o a 2 5 m L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d ( 4 R , 5 R ) - 1 6 7 d ( 1 0 0 m g , 0 . 4 2 m m o l , 9 9 % e e ) , 4 m L E t O H a n d 0 . 6 M K O H ( 0 . 7 m L 0 . 4 2 m m o l , a q . ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 2 h o u r s . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e , 2 m L o f 0 . 3 N a q . H C I w a s a d d e d t o n e u t r a l i z e t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 5 m L x 3 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e a c i d 1 7 4 a s a w h i t e s e m i - s o l i d . A c o n d e n s e r w a s t h e n a t t a c h e d t o t h e fl a s k t h a t c o n t a i n i n g t h e c r u d e p r o d u c t 1 7 4 u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . A f t e r t h e a d d i t i o n o f 3 m L T H F a n d S O C I 2 ( 5 9 m g , 0 . 5 m m o l ) , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 h u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n b e f o r e i t w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n g a v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a w h i t e s o l i d , w h i c h w a s p u t o n h i g h v a c u u m f o r a t l e a s t 4 h o u r s t o r e m o v e t h e r e m a i n i n g S O C I Z . T o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n a d d e d 3 m L E t O H a n d D M A P ( 5 0 m g , 0 . 4 m m o l ) s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 0 I 2 ( 2 m L x 4 ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 1 m m x 2 5 0 m m , 1 : 4 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e e n t - 1 6 8 d a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 1 % i s o l a t e d y i e l d ( 8 1 m g , 0 . 3 4 m m o l ) . A l l d a t a o f a n t - 1 6 8 d a r e t h e s a m e a s t h e c o m p o u n d 1 6 8 d e x c e p t t h e o p t i c a l r o t a t i o n : [ 0 1 1 2 3 0 + 7 0 . 5 ( 0 1 . 0 , E t O A c ) o n 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( T h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d t o b e u n c h a n g e d f r o m 1 6 7 d . ) P r e p a r a t i o n o f N - B o c - c i s - 2 - c a r b o x y m e t h y I - 3 - b e n z y l a z i r i d i n e 1 6 5 : 2 8 6 T r a n s e s t e r i f i c a t i o n o f t h e c i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y I ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d . T o a 5 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 5 8 d ( 3 3 0 m g , 0 . 7 8 m m o l ) a n d 3 0 m L M e O H t o e f f e c t d i s s o l u t i o n , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f K 2 C 0 3 ( 0 . 5 g , 3 . 7 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 8 h , a n d t h e c o n v e r s i o n w a s m o n i t o r e d b y T L C . T o a v o i d t h e f a c t t h a t t h e p r o d u c t 1 6 9 w i l l c h a n g e b a c k t o t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 5 8 d i f a l l t h e m e t h a n o l s o l v e n t i s r e m o v e d d u e t o t h e e q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e c a r b o x y l a t e s 5 8 d a n d 1 6 9 , u p o n t h e r e a c t i o n w a s d o n e , t h e m e t h a n o l w a s r e m o v e d p a r t i a l l y b y r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g c r u d e m a t e r i a l w a s l o a d e d d i r e c t l y o n s i l i c a g e l c o l u m n f o r t h e p u r i fi c a t i o n , w h i c h s t i l l h a s l a r g e e x c e s s o f m e t h a n o l c o m p a r e d w i t h t h e g e n e r a t e d e t h a n o l f r o m t h e t r a n s e s t e r i fi c a t i o n r e a c t i o n . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 1 m m x 3 0 0 m m , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 1 6 9 a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 1 5 - 1 1 6 ° C ) i n 8 2 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 6 0 m g , 0 . 6 4 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 9 : R , = 0 . 3 6 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e s ) ; ‘ H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 7 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 2 1 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 4 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( 5 , 3 H ) , 3 . 7 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 8 ( 5 , 1 H ) , 6 . 8 0 ( d , 2 H , J : 8 . 5 H z ) , 6 . 8 8 ( d , 2 H , J : 8 . 8 H z ) , 7 . 2 6 ( m , 3 H ) , 7 . 3 8 ( m , 4 H ) , 7 . 5 0 ( d , 2 H , J : 8 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 4 6 . 1 8 , 4 8 . 1 7 , 5 1 . 5 6 , 5 4 . 9 9 , 5 5 . 0 6 , 7 6 . 4 5 , 1 1 3 . 7 2 , 1 1 3 . 7 5 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 7 5 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 8 . 3 8 , 1 3 4 . 7 7 , 1 3 4 . 9 7 , 1 3 5 . 0 0 , 1 5 8 . 5 7 , 1 5 8 . 6 5 , 1 6 8 . 1 3 . D e p r o t e c t i o n o f c i 5 4 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y m e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 6 9 . T h e m e t h o d B f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 6 a w a s f o l l o w e d s t a r t i n g f r o m 1 6 9 ( 2 5 0 m g , 0 . 6 m m o l ) . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t 1 7 0 w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d i n 6 8 % i s o l a t e d y i e l d ( 7 4 m g , 0 . 4 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 7 0 : R . = 0 . 0 8 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 6 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 0 ( b r , m , 1 H ) , 3 . 4 8 ( m , 4 H ) , 7 . 2 4 ( s , 5 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 9 . 6 0 , 2 8 7 3 7 . 0 6 , 5 2 . 0 0 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 8 . 0 2 , 1 3 4 . 7 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 0 4 b r , s , 1 7 4 1 v s , 1 4 4 3 m , 1 1 9 6 v s , 1 0 0 8 m , 8 6 8 m c m " . P r o t e c t i o n o f c i s - N - H - 2 - c a r b o x y m e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 7 0 w i t h B o c g r o u p . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 9 5 a w a s f o l l o w e d f r o m 1 7 0 ( 6 1 m g , 0 . 3 5 m m o l ) . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e p r o d u c t 1 6 5 w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d i n 7 0 % y i e l d ( 6 9 m g , 0 . 2 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 5 : 2 3 a R . = 0 . 1 8 ( 1 : 9 , E t O A c / h e x a n e s ) ; ‘ H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 4 5 ( s , 9 H ) , 3 . 4 1 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z , ) , 3 . 4 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z , ) , 7 . 2 6 ( m , 3 H ) , 7 . 3 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 7 . 7 9 , 4 2 . 5 3 , 4 4 . 4 2 , 5 2 . 0 3 , 8 2 . 4 6 , 1 2 7 . 3 8 , 1 2 8 . 0 5 , 1 2 8 . 1 1 , 1 3 2 . 9 6 , 1 6 0 . 4 0 , 1 6 6 . 4 9 . o o o o > ( T 0 . 5 e q . B F 3 - E t 2 0 ‘ o ’ l L N H + O J L N H A C H Z C I Z , 2 5 ° C , 4 4 5 ) 3 — 2 ( , 3 P h 3 2 c o n e P h c o n e P H C O z M e 1 6 5 1 6 7 5 1 6 8 6 4 9 % y i e l d 2 6 % y i e l d R i n g E x p a n s i o n o f t h e B o o - P r o t e c t e d A z i r i d i n e 1 6 5 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e r i n g e x p a n s i o n o f c o m p o u n d 9 5 d w a s f o l l o w e d s t a r t i n g f r o m 1 6 5 ( 3 0 m g , 0 . 1 m m o l ) . A f t e r p u r i fi c a t i o n , t h e c o m p o u n d 1 6 7 e w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d i n 4 9 % y i e l d ( 1 1 m g , 0 . 0 5 m m o l ) a n d 1 6 8 9 a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 2 6 % y i e l d ( 6 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 7 e ? “ R f = 0 . 2 7 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 1 9 ( s , 3 H ) , 4 . 6 6 ( d , 1 H , J = 9 . 1 H z ) , 5 . 8 1 ( d , 1 H , J = 9 . 1 H z ) , 6 . 2 1 ( b r , s , 1 H ) , 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 2 . 1 1 , 5 9 . 9 4 , 7 9 . 1 8 , 1 2 6 . 1 4 , 1 2 8 . 3 9 , 1 2 9 . 2 5 , 1 3 3 . 9 1 , 1 5 8 . 8 9 , 1 6 9 . 0 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 9 b r , s , 1 7 4 6 v s , 1 2 0 7 s , 1 1 8 0 m , 1 1 1 9 m , 1 0 0 7 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 1 M “ ( 3 ) , 1 7 8 ( 2 ) , 1 6 1 ( 1 2 ) , 1 1 8 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 5 5 ) , 9 1 ( 5 0 ) , 8 3 ( 1 1 ) , 7 7 ( 2 9 ) , 6 5 ( 1 4 ) , 5 9 ( 1 6 ) , 5 1 ( 1 5 ) . 2 8 8 S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 7 e : 2 3 a R . = 0 . 3 6 ( 1 2 1 , E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 8 4 ( s , 3 H ) , 4 . 2 7 ( d , 1 H , J = 5 . 0 H Z ) , 5 . 6 4 ( C I , 1 H , J = 5 . 0 H Z ) , 6 . 1 5 ( b r , 8 , 1 H ) , 7 . 4 0 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 3 . 2 3 , 6 1 . 2 6 , 7 9 . 3 6 , 1 2 5 . 3 2 , 1 2 9 . 0 4 , 1 2 9 . 1 9 , 1 3 8 . 0 1 , 1 5 8 . 0 1 , 1 7 0 . 0 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 0 0 1 b r , s , 1 7 6 9 v s , 1 2 2 3 s , 1 1 1 5 ( m ) , 1 0 1 6 m , 9 8 9 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 2 1 M + ( 6 ) , 1 7 8 ( 3 4 ) , 1 6 2 ( 2 3 ) , 1 1 8 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 2 7 ) , 9 1 ( 3 4 ) , 8 3 ( 1 1 ) , 7 7 ( 3 1 ) , 6 5 ( 2 2 ) , 5 9 ( 2 5 ) , 5 1 ( 1 7 ) . M e M e T s . I B F 3 E t z o * N / T S N é k N ’ T S N 2 5 ° C , 2 4 h + A M N . - ‘ — 4 H P h C O z E t e C ‘ P h 0 0 9 3 P h 0 0 2 3 9 8 d 1 8 2 b 1 8 3 b [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f a z i r i d i n e 9 8 d w i t h a c e t o n i t r i l e . T o a 1 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m f l a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d 9 8 d ( 4 3 m g , 0 . 1 2 5 m m o l ) , a c e t o n i t r i l e ( 1 m L ) f o l l o w e d t h e a d d i t i o n o f B F 3 - E t 2 0 ( 1 6 u L , 0 . 1 2 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 2 m L N a H C O a ( a q . s a t . ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 m L x 4 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t . ) , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d t h e c r u d e p r o d u c t s a s c o l o r l e s s l i q u i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 9 m m x 2 5 0 m m , 6 ” S i O z , 1 : 1 E t Z O / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a m i x t u r e o f p r o d u c t 1 8 2 b a n d 1 8 3 b a s c o l o r l e s s s e m i s o l i d i n 7 3 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d i n a r a t i o o f 5 : 1 ( 3 5 m g , 0 . 0 9 m m o l ) . T h e m i x t u r e c o u l d b e s e p a r a t e d b y H P L C ( M C R O S O R B - M V T M 1 0 0 A , S i l i c a R 0 0 8 6 1 0 0 C 8 c o l u m n , 9 5 : 5 i s o p r o p a n o l l h e x a n e , 0 . 7 m L , r e t e n t i o n t i m e s : R ; = 1 6 . 8 5 m i n f o r 1 8 2 b a n d R . = 1 9 . 8 6 m i n f o r 1 8 3 b ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 2 b : R ; = 0 . 1 5 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 2 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 3 1 ( s , 3 H ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 5 ( m , 2 H ) , 4 . 5 1 ( d , 1 H , J = 5 . 6 H z ) , 4 . 9 6 ( d d , 1 H , J = 1 . 4 , 5 . 5 H z ) , 6 . 9 2 - 6 . 9 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 3 ( m , 3 H ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 2 8 9 8 . 5 H z ) , 7 . 7 4 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) ; ” 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 0 2 , 1 6 . 4 6 , 2 1 . 4 7 , 6 1 . 9 2 , 6 8 . 5 6 , 7 1 . 8 6 , 1 2 5 . 9 8 , 1 2 7 . 5 3 , 1 2 7 . 8 3 , 1 2 8 . 6 0 , 1 2 9 . 8 9 , 1 3 5 . 5 8 , 1 4 0 . 5 2 , 1 4 4 . 8 9 , 1 5 6 . 2 5 , 1 7 0 . 3 4 . I R ( t h i n fi l m , ) 1 7 4 8 v s , 1 5 9 9 v s , 1 4 9 7 s , 1 0 9 4 s , 8 9 1 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 8 6 M : ( 0 . 0 3 ) , 2 3 1 ( 6 0 ) , 1 5 5 ( 3 5 ) , 1 2 7 ( 5 2 ) , 1 1 6 ( 1 6 ) , 9 9 ( 4 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 1 7 ) , 4 2 ( 1 1 ) . M e M e T . l s B F 3 E t z o é l \ N / T s N é s z T s N M e 2 5 ° C , 2 4 h A » W - ~ M e * H M : P h C O z E t P h C O z E t P h C O z E t 1 1 5 c 1 8 2 d 1 8 3 d 8 3 % y i e l d 1 7 % y i e l d [ 3 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f a z i r i d i n e 1 1 5 c w i t h a c e t o n i t r i l e . T h e s a m e p r o c e d u r e w a s f o l l o w e d a s t h e c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n f o r 9 8 d f r o m ( 2 R , 3 R ) - 1 1 5 c ( 6 0 m g , 0 . 1 6 m m o l , 9 8 % e e ) a n d B F 3 - E t 2 0 ( 3 5 ( I L ) . T h e p r o d u c t 1 8 2 d w a s o b t a i n e d a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 3 % y i e l d ( 5 6 m g , 0 . 1 3 m m o l ) a n d 1 8 3 d w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d i n 1 7 % y i e l d ( 1 2 m g , 0 . 0 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r ( 4 8 , 5 R ) - 1 8 2 d : R . = 0 . 5 5 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 2 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 1 5 ( s , 3 H ) , 2 . 4 6 ( s , 3 H ) , 4 . 3 9 - 4 . 4 2 ( m , 2 H ) , 5 . 2 7 ( s , 1 H ) , 7 . 1 7 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 3 1 - 7 . 3 8 ( m , 5 H ) , 7 . 9 7 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 0 8 , 1 6 . 5 5 , 1 9 . 3 5 , 2 1 . 5 5 , 6 2 . 2 4 , 7 5 . 0 0 , 7 6 . 1 4 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 7 . 9 8 , 1 2 8 . 0 3 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 9 . 8 1 , 1 3 6 . 1 6 , 1 3 7 . 5 9 , 1 4 4 . 6 9 , 1 5 6 . 0 8 , 1 7 2 . 9 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 0 v s , 1 6 5 7 5 , 1 3 4 3 5 , 1 2 5 1 5 , 1 1 5 6 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 0 1 M + ( 0 . 1 ) , 3 2 7 ( 8 ) , 2 4 5 ( 9 3 ) , 1 5 5 ( 1 6 ) , 1 4 2 ( 5 8 ) , 1 3 0 ( 5 1 ) , 1 1 4 ( 1 0 0 ) , 1 0 4 ( 1 2 ) , 7 7 ( 1 1 ) , 7 3 ( 2 3 ) , 6 5 ( 2 3 ) , 5 4 ( 1 5 ) , 4 3 ( 3 3 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a ] 2 3 0 + 2 4 8 ( 0 2 . 0 i n C H z C l z ) ( o n 9 8 % e e m a t e r i a l , a s s u m e d n o t c h a n g e d f r o m 1 1 5 c ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 3 d : R . = 0 . 4 0 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 9 6 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 0 4 ( s , 3 H ) , 2 . 2 8 ( s , 3 H ) , 2 . 4 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 1 - 3 . 6 7 ( m , 2 H ) , 4 . 9 2 2 9 0 ( s , 1 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 0 ( m , 2 H ) , 7 . 2 8 - 7 . 3 3 ( m , 3 H ) , 7 . 3 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 9 3 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 4 7 , 1 6 . 8 6 , 2 1 . 5 7 , 2 5 . 1 0 , 6 1 . 4 4 , 7 5 . 4 1 , 7 9 . 2 5 , 1 2 7 . 7 6 , 1 2 7 . 9 3 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 9 . 8 7 , 1 3 6 . 6 8 , 1 3 8 . 1 4 , 1 4 4 . 5 5 , 1 5 6 . 9 3 , 1 6 9 . 5 9 ( o n e S p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 4 2 v s , 1 6 5 9 5 , 1 3 5 2 5 , 1 1 5 4 5 c m " . A l d o l r e a c t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 5 8 d u s i n g i s o b u t y r a l d e h y d e a s e l e c t r o p h i l e : D A M D A M ' 1 1 [ R A N C H M e O O M e L D A , T H F c o E , N O 0 N ' — — > _ \ \ 2 ‘ \ \ g 3 i - P r C H O P h + P h A P h C O z E t E t Z O C “ ‘ 1 ” ” 0 D A M 5 8 d 1 9 7 a / 1 9 8 a 1 9 9 a / 2 0 0 a T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e m e t h y l a t i o n o f 5 8 d w a s f o l l o w e d e x c e p t t h a t i s o b u t y r a l d e h y d e w a s u s e d a s t h e e l e c t r 0 p h i l e . A f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n , f o u r a l d o l p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d t h a t c o u l d n o t b e f u l l y s e p a r a t e d f r o m e a c h o t h e r , t h e d i a s t e r e o m e r 1 9 7 a o r 1 9 8 a w a s t h e m a j o r , t h e C 2 - s t e r e o c h e m i s t r y i n v e r s i o n w a s d e t e r m i n e d b y c o m p a r i n g t h e s p e c t r a w i t h c o m p o u n d 1 9 7 b o r 1 9 8 b . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 7 a o r 1 9 8 a : R f = 0 . 1 9 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 6 0 ( d , 3 H , J = 6 . 8 H z , ) , 0 . 8 4 ( d , 3 H , J = 6 . 8 H z , ) , 0 . 9 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 4 2 - 1 . 5 3 ( m , 1 H ) , 3 . 3 4 ( s , 1 H ) , 3 . 3 9 ( s , 1 H ) , 3 . 5 4 - 3 . 5 9 ( m , 1 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 - 3 . 9 9 ( m , 2 H ) , 4 . 6 6 ( s , 1 H ) , 6 . 7 1 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z , ) , 6 . 8 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z , ) , 7 . 1 2 - 7 . 2 1 ( m , 3 H ) , 7 . 3 0 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z , ) , 7 . 6 9 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z , ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 6 4 , 1 7 . 1 1 , 2 0 . 0 0 , 3 2 . 5 9 , 4 9 . 5 2 , 5 4 . 9 3 , 5 5 . 0 6 , 5 7 . 3 7 , 6 0 . 6 0 , 6 7 . 4 6 , 7 5 . 8 2 , 1 1 3 . 6 0 , 1 1 3 . 7 4 , 1 2 6 . 9 7 , 1 2 7 . 0 9 , 1 2 7 . 5 9 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 8 . 8 2 , 1 3 5 . 7 4 , 1 3 5 . 8 8 , 1 3 6 . 0 3 , 1 5 8 . 4 6 , 1 5 8 . 6 0 , 1 6 9 . 7 1 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 0 0 b r , v s , 1 7 3 0 m , 1 6 1 0 m , 1 5 1 0 5 , 1 2 4 8 5 , 1 1 7 3 m , 1 0 3 4 m , 8 2 3 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 4 6 M “ - O E t ( 0 . 0 7 ) , 2 6 2 ( 5 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) , 2 1 2 ( 5 ) , 1 6 9 ( 7 ) , 1 4 1 ( 6 ) , 1 1 7 ( 1 1 ) , 9 1 ( 1 0 ) , 4 3 ( 5 ) . 2 9 1 P h A ‘ M E t D ’ Z E N 1 C I B 3 U O d A 1 L i D - A P ' F T C H H F O B P U h D 1 A M I l l t ” Z - P E r " 1 \ 9 C 8 i O b 9 7 b / B P U h D ’ 1 A 9 M . 1 9 ; b 3 “ C O : z 0 0 \ / J 2 E b ' ” 3 . t M " 6 B 0 “ O t — B u O " M B e “ t - u B B O M M U . D " A A l d o l r e a c t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 1 3 d u s i n g i s o b u t y r a l d e h y d e a s e l e c t r o p h i l e : T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e a l d o l r e a c t i o n o f 5 8 d w a s f o l l o w e d f r o m t h e a z i r i d i n e 1 1 3 d ( 8 0 m g , 0 . 1 2 5 m m o l ) . A f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i fi c a t i o n , f o u r a l d o l p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d i n a r a t i o o f 1 : 0 . 5 : 0 . 7 : 1 i n a n 8 1 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d ( 7 1 m g , 0 . 1 m m o l ) ( t h e r e t e n t i o n a n d i n v e r s i o n a l d o l p r o d u c t s w e r e a s s i g n e d b y N O E s t u d y ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 7 b o r 1 9 8 b ( f r a c t i o n 1 ) : R , = 0 . 4 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 4 6 ( d , 3 H , J = 6 . 8 H z , ) , 0 . 7 9 ( d , 3 H , J = 6 . 4 H z , ) , 1 . 1 2 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 4 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 7 4 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 0 8 ( d , 1 H , J = 7 . 1 H z , ) , 2 . 9 5 ( d d , 1 H , J = 7 . 3 , 8 . 8 H z , ) , 3 . 5 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 8 7 ( s , 1 H ) , 3 . 8 9 - 3 . 9 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 0 - 4 . 2 7 ( m , 1 H ) , 4 . 3 7 ( s , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 0 ( m , 3 H ) , 7 . 3 7 ( s , 2 H ) , 7 . 4 4 - 7 . 4 7 ( m , 2 H ) , 7 . 5 0 ( s , 2 H ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 % o r 2 0 0 b ( f r a c t i o n 2 ) : R = 0 . 4 1 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 8 5 ( d , 1 H , J = 2 . 7 H z , ) , 0 . 9 5 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 0 3 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z , ) , 1 . 1 5 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z , ) , 1 . 3 3 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 7 ( s , 1 8 H ) , 2 . 1 6 - 2 . 2 1 ( m , 1 H ) , 3 . 0 3 ( s , 1 H ) , 3 . 3 2 ( d d , 1 H , J = 2 . 7 , 9 . 5 H z , ) , 3 . 5 9 ( s , 3 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 9 0 — 3 . 9 5 ( m , 2 H ) , 4 . 4 5 ( s , 1 H ) , 7 . 1 8 - 7 . 2 6 ( m , 3 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 0 ( m , 2 H ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 7 5 ( s , 2 H ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 8 b o r 1 9 7 b ( f r a c t i o n 3 ) : R , = 0 . 3 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 7 2 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z , ) , 0 . 7 5 ( d , 3 H , J = 7 . 0 H z , ) , 1 . 0 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 4 ( s , 1 8 H ) , 3 . 4 8 ( d , 1 H , J = 3 . 4 H z , ) , 3 . 6 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 8 2 ( d d , 1 H , J = 3 . 4 , 8 . 4 H z , ) , 3 . 8 6 - 3 . 9 2 ( m , 1 H ) , 4 . 0 8 - 4 . 1 0 ( m , 1 H ) , 4 . 1 1 ( s , 1 H ) , 4 . 6 9 2 9 2 A P h 1 , B , 1 1 U D A M 0 0 2 3 3 d H F L W D , A O T W z E t + P h P h N 0 c / . 1 n 9 C 8 O c H 7 1 9 I N . \ . C 9 9 c l 2 O ~ 0 H O ~ 0 \ € z c E t ’ 1 ( s , 1 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 4 ( m , 3 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 8 ( m , 2 H ) , 7 . 3 1 ( s , 2 H ) , 7 . 3 3 ( s , 2 H ) ( o n e H o f i s o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n n o t l o c a t e d ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 0 b o r 1 9 9 b ( f r a c t i o n 4 ) : R , = 0 . 3 0 ( 1 : 9 E t O A c I h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 4 7 ( d , 3 H , J = 6 . 8 H z , ) , 0 . 7 8 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z , ) , 0 . 9 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 6 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 8 ( s , 1 8 H ) , 3 . 3 3 ( s , 1 H ) , 3 . 3 6 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 H z ) , 3 . 4 9 ( d d , 1 H , J = 4 . 5 , 1 1 . 3 H z ) , 3 . 5 9 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 1 - 3 . 9 5 ( m , 2 H ) , 4 . 4 8 ( s , 1 H ) , 7 . 1 5 - 7 . 2 9 ( m , 3 H ) , 7 . 3 3 - 7 . 3 7 ( m , 2 H ) , 7 . 4 1 ( s , 2 H ) , 7 . 6 5 ( s , 2 H ) . A l d o l r e a c t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e 1 1 3 d u s i n g a c e t a l d e h y d e a s e l e c t r o p h i l e : B U D A I Y I B U D A M T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e a l d o l r e a c t i o n o f 1 1 3 d w a s f o l l o w e d u s i n g a c e t a l d e h y d e a s e l e c t r 0 p h i l e . A f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y p u r i fi c a t i o n , t h r e e a l d o l p r o d u c t s w e r e o b t a i n e d i n a r a t i o o f 1 : 1 : 0 . 3 , a s f r a c t i o n 1 i n 3 5 % y i e l d ( 3 0 m g , 0 . 0 4 m m o l ) , f r a c t i o n 2 i n 3 3 % y i e l d ( 2 9 m g , 0 . 0 4 m m o l ) a n d f r a c t i o n 3 i n 1 0 % y i e l d ( 8 m g , 0 . 0 1 m m o l ) ( t h e r e t e n t i o n a n d i n v e r s i o n a l d o l p r o d u c t s w e r e a s s i g n e d b y N O E s t u d y ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 7 c o r 1 9 8 C ( f r a c t i o n 1 ) : R = 0 . 4 0 ( 1 : 9 E t O A c I h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 9 5 ( d , 3 H , J = 6 . 8 H z , ) , 1 . 1 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 5 ( s , 1 8 H ) , 2 . 5 1 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z , ) , 3 . 3 5 ( q d , 1 H , J = 6 . 8 , 9 . 1 H z , ) , 3 . 6 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 9 0 ( s , 1 H ) , 3 . 9 2 - 3 . 9 9 ( m , 1 H ) , 4 . 1 2 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 4 . 5 2 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 2 8 ( m , 3 H ) , 7 . 3 8 - 7 . 4 0 ( m , 2 H ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 4 9 ( s , 2 H ) . 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 0 4 , 1 8 . 9 2 , 3 2 . 0 5 , 3 2 . 1 1 , 3 5 . 7 0 , 3 5 . 7 3 , 5 2 . 4 2 , 5 4 . 0 7 , 6 1 . 2 4 , 6 3 . 8 9 , 6 4 . 0 7 , 6 9 . 1 1 , 7 0 . 7 7 , 1 2 5 . 6 9 . 2 9 3 1 2 7 . 3 1 , 1 2 7 . 8 2 , 1 2 7 . 9 8 , 1 3 5 . 5 1 , 1 3 6 . 9 7 , 1 3 7 . 5 9 , 1 4 2 . 9 9 , 1 4 3 . 0 6 , 1 5 8 . 2 1 , 1 5 8 . 3 7 , 1 6 8 . 3 9 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 9 6 m , 2 9 6 1 v s , 1 7 2 8 m , 1 4 1 2 5 , 1 2 2 1 5 c m " . S p e c t r a l d a t a f o r 1 9 9 6 o r 2 0 ° C ( f r a c t i o n 2 ) : R . = 0 . 2 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( c 0 0 1 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 7 7 ( b r , s , 1 H ) , 0 . 9 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 6 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 6 ( s , 1 8 H ) , 1 . 5 8 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z , ) , 2 . 9 8 ( s , 1 H ) , 3 . 6 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H ) , 3 . 8 3 - 3 . 9 7 ( m , 2 H ) , 4 . 0 1 ( q d , 1 H , J = 2 . 7 , 5 . 8 H z , ) , 4 . 4 8 ( 5 , 1 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 0 ( m , 3 H ) , 7 . 3 3 - 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 4 5 ( s , 2 H ) , 7 . 7 4 ( s , 2 H ) . 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 0 , 2 0 . 8 9 , 3 2 . 0 3 , 3 2 . 0 6 , 3 5 . 7 1 , 3 5 . 9 3 , 5 1 . 1 0 , 5 8 . 0 5 , 6 0 . 3 5 , 6 3 . 8 9 , 6 4 . 2 7 , 6 5 . 8 6 , 7 0 . 6 0 , 1 2 5 . 3 7 , 1 2 5 . 3 9 , 1 2 7 . 0 3 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 7 . 7 9 , 1 3 6 . 1 1 , 1 3 7 . 0 6 , 1 3 7 . 3 1 , 1 4 3 . 0 9 , 1 4 4 . 2 4 , 1 5 8 . 2 8 , 1 5 8 . 6 1 , 1 6 7 . 2 9 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 5 5 1 m , 2 9 6 1 v s , 1 7 4 2 m , 1 4 1 2 s , 1 2 2 3 s c m " . S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 0 c o r 1 9 9 0 ( f r a c t i o n 3 ) : R , = 0 . 1 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 6 3 ( d , 3 H , J = 6 . 4 H z ) , 0 . 9 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 4 ( s , 1 8 H ) , 3 . 4 1 ( s , 1 H ) , 3 . 5 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 3 H z ) , 3 . 6 2 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 3 ( m , 1 H ) , 3 . 9 0 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z , ) , 4 . 4 5 ( s , 1 H ) , 7 . 1 6 - 7 . 2 3 ( m , 3 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 3 8 ( m , 2 H ) , 7 . 4 3 ( s , 2 H ) , 7 . 5 6 ( s , 2 H ) . 1 3 c ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 2 , 2 0 . 7 7 , 3 2 . 0 2 , 3 2 . 0 7 , 3 2 . 1 5 , 3 5 . 7 1 , 3 5 . 7 7 , 5 2 . 4 1 , 6 0 . 6 8 , 6 3 . 9 3 , 6 4 . 2 5 , 6 7 . 3 9 , 7 1 . 0 6 , 1 2 5 . 4 0 , 1 2 5 . 5 2 , 1 2 7 . 1 2 , 1 2 7 . 5 6 , 1 2 7 . 6 0 , 1 3 5 . 7 7 , 1 3 7 . 2 6 , 1 3 7 . 4 2 , 1 4 3 . 0 8 , 1 4 3 . 4 4 , 1 5 8 . 3 5 , 1 5 8 . 4 9 , 1 7 0 . 0 8 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 5 5 0 b r , m , 2 9 6 3 v s , 1 6 9 9 m , 1 4 1 4 s , 1 2 2 1 5 c m " . 2 9 4 7 . 3 E x p e r i m e n t a l f o r c h a p t e r f o u r L a r g e s c a l e p r e p a r a t i o n o f t h e N - B U D A M a m i n e 2 0 6 : O M e t - B u t - B u C t — B u t B u N a “ “ ‘ 6 4 t - B u e t — B u C u C N D M F t - B u t - B u B r 2 . 0 D M S O 1 8 0 ° C , 6 h C H 2 ¢ | 2 C 0 ° c t o 2 5 ° c C N 2 0 7 2 0 3 2 0 5 2 0 4 M g , T H F t - B u t - B u r e fl u x , 3 q h M e O O M e w e 0 O A L A H , T H F 3 0 5 , T H F t - B U t - B U t - B u t - B u r e fl u x , 1 3 h r e fl u x , 6 h 2 0 6 M g B r P r e p a r a t i o n o f 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y I - 4 - b r o m o p h e n o l 2 0 3 . A ‘ fl a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a g a s i n l e t , r u b b e r s e p t u m , a n d a p r e s s u r e - e q u a l i z i n g d r o p p i n g f u n n e l w a s c h a r g e d w i t h p h e n o l 2 0 7 ( 2 0 6 g , 1 . 0 m o l ) a n d C H 2 C l 2 ( 4 0 0 m L ) u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . T h e g a s o u t l e t t u b e w a s c o n n e c t e d t o a g a s t r a p c o n t a i n i n g 0 . 5 M N a O H t o a b s o r b t h e g e n e r a t e d H B r . T h e d r o p p i n g f u n n e l w a s c h a r g e d w i t h b r o m i n e ( 5 3 m L , 1 . 0 5 m o l ) a n d C H Z C l z ( 4 0 m L ) . T h e r e a c t i o n v e s s e l w a s i m m e r s e d i n t o a 0 ° C b a t h , a n d t h e b r o m i n e - C H 2 0 l 2 s o l u t i o n w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e p h e n o l s o l u t i o n o v e r 8 0 m i n u t e s t h r o u g h t h e d r o p p i n g f u n n e l . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r a d d i t i o n a l 2 0 m i n u t e s , t h e n N a z s o a ( 1 2 0 m L , a q . s a t . ) w a s a d d e d s l o w l y a t 0 ° C , a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e u n t i l t h e l i g h t o r a n g e c o l o r d i s a p p e a r e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d s l o w l y i n t o a 3 L s e p a r a t i o n f u n n e l c o n t a i n i n g N a H C O a ( 8 0 0 m L , a q . s a t . ) , t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C l 2 ( 3 x 2 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 2 0 3 a s l i g h t y e l l o w s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m e t h a n o l - w a t e r ( m i x t u r e o f 2 6 0 m L e t h a n o l a n d 3 6 m L w a t e r ) a f f o r d e d p r o d u c t 2 0 3 a s l i g h t y e l l o w 2 9 5 c r y s t a l s ( m p . 8 0 - 8 1 ° C ) i n 7 8 % y i e l d ( 2 2 5 g , 7 8 0 m m o l ) f r o m t h e f i r s t c r o p . R , = 0 . 4 ( h e x a n e ) . O t h e r d a t a s e e r e f e r e n c e . 9 1 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y I - 4 - b r o m o a n i s o l e 2 0 4 . 8 9 a T o a fl a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a m e c h a n i c a l s t i r r i n g d e v i c e w a s a d d e d a n h y d r o u s D M S O ( 1 . 4 L , f r e s h l y d i s t i l l e d a n d s t o r e d o v e r 4 A M S ) , N a H ( 5 6 g , 1 . 4 m o l ) ( 6 0 % s u s p e n s i o n i n o i l ) u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . T h e fl a s k w a s t h e n s u b m e r g e d i n t o a 0 ° C i c e b a t h a n d s t i r r e d v i g o r o u s l y t o a v o i d D M S O f r e e z i n g a t 0 ° C , t h e n c o m p o u n d 2 0 3 ( 1 6 7 g , 5 8 8 m m o l ) w a s s l o w l y a d d e d p o r t i o n - w i s e o v e r 2 0 m i n u t e s . A f t e r t h e a d d i t i o n , t h e . s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m i n u t e s , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f M e l ( 1 5 0 m L , 2 . 3 m o l ) v i a a d d i t i o n f u n n e l o v e r 1 5 m i n u t e s , t h e n t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 5 m i n u t e s b e f o r e t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o g r a d u a l l y w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e ( f o r a b o u t 2 h ) , a n d w a s t h e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r a n a d d i t i o n a l 3 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C , a n d d i l u t e d w i t h h e x a n e ( 4 0 0 m L ) , a n d t h e n t h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 4 L E r l e n m e y e r f l a s k c o n t a i n i n g 5 0 0 m L h e x a n e a t 0 ° C , t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d w i t h a m e c h a n i c a l s t i r r e r a n d t h e 5 0 0 m L w a t e r w a s a d d e d s l o w l y u n t i l t w o l a y e r s a p p e a r e d . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h h e x a n e ( 2 0 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s t h e n w a s h e d w i t h w a t e r ( 4 0 0 m L x 4 ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 2 0 4 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s d i v i d e d i n t o t w o p a r t s a n d e a c h w a s p u r i f i e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 m m x 6 0 0 m m c o l u m n s , h e x a n e a s e l u e n t ) t o g i v e 2 0 4 a s w h i t e s o l i d i n 1 0 0 % y i e l d ( 1 8 1 g , 5 8 8 m m o l ) . R 1 : = 0 . 4 ( h e x a n e ) . 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - c y a n o a n i s o l e 2 0 5 . A fl a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n a n d e q u i p p e d w i t h a r e fl u x i n g c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h c o m p o u n d 2 0 4 ( 9 1 . 7 g , 3 0 8 m m o l ) , C u C N ( 3 2 . 7 g , 3 6 5 m m o l ) a n d a n h y d r o u s D M F ( 6 0 0 m L , f r e s h l y d i s t i l l e d a n d s t o r e d o v e r 4 A M S ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r g e d w i t h a r g o n u n d e r t h e 2 9 6 s u r f a c e o f t h e s o l u t i o n f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n t h e a r g o n i n l e t w a s r e m o v e d a n d a a r g o n b a l l o o n w a s a t t a c h e d o n t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r t h r o u g h a r u b b e r s e p t u m s t o p p e r ( t h e fl a s k w a s s e a l e d w i t h T e fl o n s t o p p e r s ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x i n a 1 8 0 ° C o i l b a t h f o r 8 h . D u r i n g t h e r e fl u x i n g , t h e s o l i d C u C N d i s s o l v e d a f t e r a p p r o x i m a t e l y 2 h a n d a r e d p r e c i p i t a t e a p p e a r e d s l o w l y . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n s l o w l y c o o l e d g r a d u a l l y t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d t h e n p o u r e d i n t o a E r l e n m e y e r fl a s k c o n t a i n i n g a s o l u t i o n o f e t h y l e n e d i a m i n e ( 2 8 0 m L e t h y l e n e d i a m i n e i n 2 5 0 0 m L w a t e r ) a t 0 ° C , t h e n t h e i c e - b a t h w a s r e m o v e d a n d 1 0 0 0 m L b e n z e n e w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 m i n u t e s a n d l o a d e d i n t o a s e p a r a t i o n f u n n e l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h b e n z e n e ( 4 0 0 m L x 4 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 6 % N a C N s o l u t i o n ( 5 0 0 m L ) , a n d t h a n w a t e r ( 6 0 0 m L x 2 ) , d r i e d o v e r M 9 3 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a b r o w n s e m i - s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s d i v i d e d i n t o t w o p a r t s , a n d e a c h w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 8 0 m m x 6 0 0 m m c o l u m n s , 1 : 3 C H Z C I 2 / h e x a n e a s e l u t e ) g a v e 2 0 5 a s w h i t e s o l i d ( m p . 7 2 - 7 4 ° C ) i n 9 1 % y i e l d ( 6 8 g , 2 8 0 m m o l ) . T h e l i g h t y e l l o w c o l o r t h a t w a s p r e s e n t i n s o m e o f t h e e a r l i e r f r a c t i o n s c o u l d b e r e m o v e d b y c r y s t a l l i z a t i o n ( H e x a n e ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 5 2 8 9 3 R f = 0 . 3 ( 1 : 3 C H 2 C | 2 l h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 3 9 ( 5 , 1 8 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 7 . 5 1 ( s , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 3 1 . 6 7 , 3 5 . 9 4 , 6 4 . 6 3 , 1 0 6 . 7 2 , 1 1 9 . 7 5 , 1 3 0 . 7 4 , 1 4 5 . 4 8 , 1 6 3 . 5 5 . B i s - ( 2 , 6 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h i n e a m i n e 2 0 6 . T o a fl a m e - d r i e d 1 L t h r e e n e c k r o u n d b o t t o m f l a s k fi l l e d w i t h a r g o n a n d e q u i p p e d w i t h r e fl u x i n g c o n d e n s e r w a s a d d e d m a g n e s i u m ( 1 3 . 2 g , 5 5 0 m m o l ) , T H F ( 5 0 0 m L ) , c o m p o u n d 2 0 4 ( 6 5 . 6 g , 2 2 0 m m o l ) a n d a f e w c r y s t a l s o f i o d i n e . T h e m i x t u r e w a s s l o w l y h e a t e d t o r e fl u x u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n a n d k e p t a t r e f l u x f o r 3 h . T h e r e s u l t i n g l i g h t b r o w n s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o a fl a m e - d r i e d 2 L t h r e e n e c k f l a s k e q u i p p e d w i t h r e f l u x i n g c o n d e n s e r u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . A t 2 9 7 t h e s a m e t i m e , t o a fl a m e - d r i e d 1 L f l a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d c o m p o u n d 2 0 5 ( 4 9 g , 2 0 0 m m o l ) a n d T H F ( 5 0 0 m L ) , a n d t h e n t h i s s o l u t i o n w a s t h e n t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e 2 L fl a s k c o n t a i n i n g t h e G r i g n a r d r e a g e n t o v e r 1 0 m i n a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x , w h i c h w a s m a i n t a i n e d f o r 5 h u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n , t h e n a l l o w e d t o c o o l d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d t h e n t o 0 ° C . T o t h i s m i x t u r e w a s t r a n s f e r r e d a s u s p e n s i o n o f L i A l H 4 ( 8 . 7 9 g , 2 2 0 m m o l ) i n T H F ( 3 0 0 m L ) v i a c a n n u l a . T h e L i A l H 4 s u s p e n s i o n w a s p r e p a r e d i n a fl a m e - d r i e d 5 0 0 m L fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n a n d p r e - c o o l e d a t 0 ° C . T h e i c e b a t h w a s t h e n r e m o v e d , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e f l u x , w h i c h w a s m a i n t a i n e d f o r 1 5 h . U p o n c o m p l e t i o n , t h e g r e e n i s h s l u r r y w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d c a r e f u l l y q u e n c h e d b y t h e s l o w a d d i t i o n o f w a t e r ( 9 m L ) , t h e n 1 0 % N a O H s o l u t i o n ( 9 m L ) , a n d t h e n H 2 0 ( 2 5 m L ) . T h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s fi l t e r e d t h r o u g h a C e l i t e p a d a n d w a s h e d w i t h e t h e r u n t i l n o a m i n e w a s l e f t ( m o n i t o r e d b y T L C ) . I f fi l t r a t i o n t o o k t o o l o n g a t i m e , a w h i t e s o l i d m a y a p p e a r i n t h e o r g a n i c p h a s e , w h i c h m a y b e t h e b i c a r b o n a t e s a l t o f a m i n e 2 0 6 f o r m e d f r o m C 0 2 a n d H 2 0 , a n d c a n b e r e c o v e r e d b y t r e a t i n g w i t h 0 . 5 M N a O H a n d a s u b s e q u e n t e x t r a c t i o n . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t . ) a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 2 0 6 a s a w h i t e s o l i d . T h e c r u d e p r o d u c t w a s w a s h e d w i t h h e x a n e s b e f o r e p u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 1 5 E t O A c I H e x a n e ) . W h i c h g a v e 2 0 6 a s w h i t e c r y s t a l s ( m p . 1 7 9 - 1 8 0 ° C ) . T h e m o t h e r l i q u o r a n d t h e h e x a n e w a s h i n g w e r e c o m b i n e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u a l p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 5 0 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 5 t o 1 : 2 E t O A c / h e x a n e a s e l u t e ) t o g i v e 2 0 6 a s a w h i t e s o l i d . T h e o v e r a l l y i e l d o f p r o d u c t 2 0 6 a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n a n d c h r o m a t o g r a p h y i s 9 1 % ( 8 4 g , 1 8 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 6 : 3 7 d R , = 0 . 2 5 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 3 9 ( s , 3 6 H ) , 1 . 7 6 ( s , 2 H ) , 3 . 6 6 ( s , 6 H ) , 5 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( s , 4 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 3 2 . 0 9 , 3 5 . 7 7 , 5 9 . 8 1 , 6 4 . 1 0 , 1 2 5 . 1 7 , 1 3 9 . 5 4 , 1 4 3 . 1 4 , 1 5 8 . 1 7 . 2 9 8 N - C y c l o h e x y l m e t h y l i d e n e - b i s ( 3 , 5 — d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 1 8 8 a . M e O O M e O M O O + H _ _ _ > g S O 4 C H 2 C | 2 N H 2 2 1 1 6 9 a 1 8 8 a T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e 6 8 a w a s f o l l o w e d w i t h a m i n e 2 1 1 ( 5 . 0 9 g , 1 7 m m o l ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 6 0 E t O A c / h e x a n e ) t o g i v e 1 8 8 a a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 0 8 - 1 0 9 ° C ) i n 7 1 % y i e l d ( 4 . 7 4 g , 1 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 5 b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) 6 1 . 1 7 — 1 . 3 4 ( m , 5 H ) , 1 . 6 4 - 1 . 8 4 ( m , 5 H ) , 2 . 1 9 - 2 . 3 5 ( m , 1 H ) , 2 . 2 3 ( s , 1 2 H ) , 3 . 6 7 ( s , 6 H ) , 5 . 0 5 ( s , 1 H ) , 6 . 9 1 ( s , 4 H ) , 7 . 5 9 ( d , 1 H , J = 5 . 1 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l 3 ) 6 1 6 . 1 7 , 2 5 . 4 1 , 2 5 . 9 9 , 2 9 . 7 8 , 4 3 . 5 0 , 5 9 . 5 8 , 7 7 . 4 2 , 1 2 7 . 7 4 , 1 3 0 . 4 8 , 1 3 9 . 3 9 , 1 5 5 . 6 9 , 1 6 8 . 5 9 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 6 5 , 1 6 6 5 m , 1 4 8 3 s 1 2 2 1 s , 1 1 4 2 m , 1 0 1 7 5 c m “ ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 3 M “ ( 0 . 2 2 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 1 5 ) , 1 6 3 ( 5 4 ) , 1 4 2 ( 2 4 ) , 1 3 4 ( 1 5 ) , 7 7 ( 1 1 ) , 4 4 ( 1 0 ) . O M e M e O O M e o O 0 0 + H — — » C H 2 C 1 2 M 8 0 0 N H 2 N 2 1 1 6 9 b _ > § — 1 8 8 b N - ( 1 , 1 ’ - d i m e t h y l e t h y I i d e n e ) - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 1 8 8 b . T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e 6 8 a w a s f o l l o w e d w i t h a m i n e 2 1 1 ( 5 . 5 6 g , 1 8 . 5 m m o l ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 6 0 E t O A c / h e x a n e ) t o g i v e 1 8 8 b a s w h i t e s o l i d ( m p . 9 0 - 9 1 ° C ) i n 7 0 % y i e l d ( 4 . 7 8 g , 1 3 m m o l ) . 2 9 9 S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 8 b : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 6 1 . 0 9 ( s , 9 H ) , 2 . 2 3 ( s , 1 2 H ) , 3 . 6 8 ( s , 6 H ) , 5 . 0 8 ( s , 1 H ) , 6 . 9 1 ( 5 , 4 H ) , 7 . 6 1 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C l a ) 6 1 6 . 2 0 , 2 7 . 0 2 , 3 6 . 3 1 , 5 9 . 5 6 , 7 6 . 7 1 , 1 2 7 . 6 9 , 1 3 0 . 3 9 , 1 3 9 . 6 0 , 1 5 5 . 6 0 , 1 7 1 . 1 0 ; I R ( t h i n fi l m ) : 2 9 5 5 v s , 1 6 6 3 m , 1 4 8 3 s , 1 2 2 1 s , 1 0 1 7 5 c m " ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 7 M + ( 0 . 8 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 2 2 ) , 2 5 3 ( 1 2 ) , 2 1 0 ( 1 1 ) , 1 9 5 ( 1 4 ) , 1 7 8 ( 8 ) , 1 4 1 ( 3 4 ) , 1 3 3 ( 1 1 ) , 1 1 8 ( 1 9 ) , 4 1 ( 1 0 ) . O M e M e O O M e + V A — — > C H C I 5 H 2 2 M e O O N H 2 N — 2 1 1 6 9 ] — \ 0 r _ 1 8 8 i 5 N - h e x y I i d e n e - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 1 8 8 ] : T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e 6 8 a w a s f o l l o w e d w i t h a m i n e 2 1 1 . T h e c r u d e p r o d u c t w a s a l i g h t y e l l o w o i l w i t h 9 5 % m a s s r e c o v e r y , a n d w a s u s e d i n t h e n e x t s t e p w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 8 j : 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 6 0 . 8 4 ( t , 3 H , J = 6 . 7 H z ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 3 ( m , 6 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 5 5 ( m , 2 H ) , 2 . 2 2 ( s , 1 2 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 4 ( m , 2 H ) , 3 . 6 6 ( s , 6 H ) , 5 . 0 8 ( s , 1 H ) , 6 . 9 1 ( s , 4 H ) , 7 . 7 4 ( t , 1 H , J = 5 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) 6 1 3 . 9 7 , 1 6 . 1 4 , 2 2 . 5 5 , 2 6 . 0 2 , 2 8 . 9 4 , 3 1 . 5 9 , 3 5 . 8 7 , 5 9 . 5 6 , 7 7 . 6 8 , 1 2 7 . 7 4 , 1 3 0 . 5 3 , 1 3 9 . 2 1 , 1 5 5 . 7 1 , 1 6 5 . 0 3 ; I R ( t h i n f i l m ) : 2 9 2 8 5 , 1 6 6 7 m , 1 4 8 3 5 1 2 1 9 5 , 1 0 1 4 v s c m " ; M a s s s p e c t r u m m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 9 5 M ‘ ( 0 . 4 5 ) , 3 2 5 ( 2 4 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 4 2 ) , 2 5 3 ( 3 2 ) , 2 3 7 ( 2 4 ) , 2 1 0 ( 2 5 ) , 1 6 3 ( 2 3 ) , 1 4 1 ( 5 1 ) , 1 3 4 ( 2 1 ) , 1 2 6 ( 2 7 ) , 1 1 8 ( 2 1 ) , 1 1 1 ( 1 4 ) , 4 3 ( 1 6 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n i l l u s t r a t e d f o r t h e s y n t h e s i s o f ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 1 8 9 a . 3 0 0 M e O O M e M e O O M e O O A 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t O O t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h N / N U A c o z a 1 8 8 a 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 a M e t h o d A : A z i r i d i n e f o r m a t i o n f r o m p u r e i m i n e 1 8 8 a . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 5 8 a w a s f o l l o w e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d b y a n e w c a t a l y s t g e n e r a t i o n m e t h o d : A m a g n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d t o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d S c h l e n k fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n . T o t h e fl a s k w a s a d d e d ( 8 ) - V A P O L ( 2 2 m g , 0 . 0 4 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 ( 4 3 m g , 0 . 1 6 m m o l ) , t o l u e n e ( 1 . 5 m L ) a n d H 2 0 ( 0 . 7 p L , 0 . 0 4 m m o l ) . T h e T e f l o n v a l v e o f t h e fl a s k w a s c l o s e d a n d t h e fl a s k w a s h e a t e d a t 8 0 ° C f o r 1 h . T h e t h r e a d e d T e fl o n v a l v e w a s o p e n e d t o g r a d u a l l y a p p l y h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) a n d t o r e m o v e t h e s o l v e n t . T h e v a c u u m w a s m a i n t a i n e d f o r a p e r i o d o f 3 0 m i n a t 8 0 ° C . T h e f l a s k w a s t h e n f i l l e d w i t h a r g o n a n d a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e n 1 m L t o l u e n e w a s a d d e d t o d i s s o l v e t h e c a t a l y s t , t h e c a t a l y s t s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o t h e fl a m e - d r i e d fl a s k t h a t c o n t a i n i n g i m i n e 1 8 8 a ( 4 9 1 m g , 1 m m o l ) v i a s y r i n g e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s t o g i v e a n o r a n g e s o l u t i o n . T o t h i s s o l u t i o n w a s r a p i d l y a d d e d e t h y l d i a z o a c e t a t e ( 1 1 4 ” L , 1 . 1 m m o l ) . T h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d a f t e r s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 4 0 : 2 0 : 1 h e x a n e s / C H z C l z / E t O A c a s e l u e n t ) a s a c o l o r l e s s s e m i s o l i d ( m p . 4 7 - 4 9 ° C ) i n 9 9 % y i e l d ( 4 7 5 m g , 0 . 9 9 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 4 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D c o l u m n , ( 2 2 3 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 0 . 0 6 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 a a n d R , = 1 2 . 3 7 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 1 8 9 a . M e t h o d B : O n e - p o t a z i r i d i n e f o r m a t i o n f r o m a m i n e a n d a l d e h y d e 3 0 1 O M e M e O O M e O i . M 9 8 0 4 , t o l u e n e O O O 0 4 A M S , 2 5 ° C , 2 h 2 + H 7 N H ; i i . 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t . N E D A 1 3 , t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h w C O Z E t 2 1 1 6 9 a ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 8 T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a m i n e 2 1 1 ( 2 9 9 m g , 1 m m o l ) , 4 A M S ( 1 g , a c t i v a t e d ) a n d t o l u e n e ( 2 m L ) . A f t e r s t i r r i n g f o r 2 m i n u t e s , a l d e h y d e 6 9 a ( 1 3 3 0 L , 1 . 1 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h o u r s u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . A t t h e s a m e t i m e , t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d i n s i t u u s i n g t h e n e w c a t a l y s t g e n e r a t i o n m e t h o d a s d e s c r i b e d i n m e t h o d A f r o m ( S ) - V A P O L ( 2 2 m g , 0 . 0 4 m m o l ) , t r i p h e n y l b o r a t e ( 4 3 m g , 0 . 1 5 m m o l ) a n d H 2 0 ( 0 . 7 u L , 0 . 0 4 m m o l ) . T h e c a t a l y s t w a s t h e n d i s s o l v e d i n 2 m L t o l u e n e a n d t r a n s f e r r e d t o t h e fl a s k c o n t a i n i n g s o l u t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d i m i n e 1 8 8 a v i a s y r i n g e ( t h e e x t e n t i o n o f i m i n e f o r m a t i o n w a s m o n i t o r e d b y t h e 1 H N M R a n a l y s i s f r o m a s m a l l s a m p l e ( < 2 % b y v o l u m e ) t a k e n f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n u t e s b e f o r e t h e a d d i t i o n o f E D A 1 3 ( 1 1 4 ( 2 L , 1 . 1 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 0 h o u r s . U p o n c o m p l e t i o n , 3 m L h e x a n e w a s a d d e d a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T o t h e r e m a i n d e r , 5 m L C H Z C I Z a n d 3 g s i l i c a g e l w a s a d d e d , a n d t h e n t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d f o r d r y l o a d i n g o n t o t o a s i l i c a g e l c o l u m n , a n d p u r i fi c a t i o n u s i n g t h e s a m e c o n d i t i o n t h a t w a s u s e d i n m e t h o d A . P r o d u c t 1 8 9 a w a s o b t a i n e d i n 9 4 % y i e l d ( 4 5 0 m g , 0 . 9 4 m m o l ) w i t h 9 3 % e e a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 a : R , = 0 . 2 1 ( 4 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / C H z c l z l E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 4 6 - 0 . 5 7 ( m , 1 H ) , 0 . 8 7 - 1 . 1 9 ( m , 4 H ) , 1 . 2 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 2 2 - 1 . 3 2 ( m , 2 H ) , 1 . 4 0 - 1 . 6 0 ( m , 4 H ) , 1 . 7 1 - 1 . 7 6 ( m , 1 H ) , 2 . 1 6 ( m , 1 H ) , 2 . 1 9 ( s , 6 H ) , 2 . 2 0 ( s , 6 H ) , 3 . 3 5 ( s , 1 H ) , 3 . 6 0 ( s , 3 H ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 4 . 1 0 - 4 . 2 5 ( m , 2 H ) , 6 . 9 5 ( s , 2 H ) , 7 . 1 0 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 8 5 , 1 5 . 5 6 , 1 5 . 6 7 , 2 4 . 9 1 , 2 5 . 0 9 , 2 5 . 7 3 , 2 9 . 6 5 , 3 0 . 3 8 , 3 0 2 3 5 . 8 8 , 4 2 . 9 7 , 5 1 . 7 6 , 5 9 . 0 1 , 5 9 . 0 7 , 6 0 . 1 2 , 7 7 . 0 1 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 8 . 1 0 , 1 2 9 . 8 4 , 1 2 9 . 9 5 , 1 3 7 . 1 6 , 1 3 7 . 7 1 , 1 5 5 . 3 1 , 1 5 5 . 8 3 , 1 6 9 . 3 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 v s , 1 7 4 4 s , 1 4 8 3 s , 1 2 2 1 s , 1 1 8 1 s , 1 0 1 7 m c m ' 1 ; M a s s s p e c t r u m : m / Z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 7 9 M " ( 0 . 7 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 2 5 ) , 2 5 3 ( 1 2 ) , 2 3 7 ( 7 ) , 2 1 0 ( 7 ) , 1 9 5 ( 9 ) , 1 4 1 ( 8 ) , 9 5 ( 1 0 ) , 6 7 ( 1 6 ) , 5 5 ( 1 0 ) , 4 1 ( 1 6 ) ; [ ( 1 1 2 3 0 + 1 1 9 . 0 ( C 1 . 0 , C H 2 C l 2 ) o n 9 4 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h / / i / \ $ 0 0 2 3 1 8 8 b 1 3 ( 2 3 , 3 R ) - 1 8 9 b M e O O M e M e O O M e 4 m o l % ( S ) - V A N O L - B c a t a l y s t + E D A = N N ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - m e t h y l p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 1 , 1 - d i m e t h y l e t h y l ) a z i r i d i n e 1 8 9 b : T h e m e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 a w a s f o l l o w e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : T h e ( S ) - V A N O L c a t a l y s t w a s u s e d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y g a v e p r o d u c t 1 8 9 b a s c o l o r l e s s s e m i - l i q u i d i n 9 7 % y i e l d ( 4 3 9 m g , 0 . 9 7 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 6 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D c o l u m n , ( 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i - P r O H a s e l u e n t a t 1 . 0 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 6 . 8 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 b a n d R = 1 0 . 5 5 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 1 8 9 b . O n e - p o t p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 b : T h e m e t h o d 8 f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 a w a s f o l l o w e d e x c e p t f o r t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : T h e c a t a l y s t l o a d i n g w a s 1 0 m o l % a n d w a s p r e p a r e d f r o m ( S ) - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) , t r i p h e n y l b o r a t e ( 1 1 6 m g , 0 . 4 m m o l ) a n d H 2 0 ( 1 . 8 u L , 0 . 1 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y g a v e p r o d u c t 1 8 9 b a s c o l o r l e s s s e m i - l i q u i d i n 8 2 % y i e l d ( 3 7 4 m g , 0 . 8 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 4 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 b : R f = 0 . 2 8 ( 4 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / C H Z C l z l E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 7 2 ( s , 9 H ) , 1 . 2 9 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 7 0 ( d , 1 H , J = 7 . 3 H z ) , 2 . 1 1 ( d , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 2 4 ( s , 6 H ) , 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 3 . 3 8 ( s , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H ) , 3 0 3 E D A 1 3 , t o l u e n e , 2 5 ° C . 2 4 h \ ( fi s / L K C O Q E t 4 . 0 5 - 4 . 2 6 ( m , 2 H ) , 7 . 0 4 ( s , 2 H ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 2 , 1 5 . 8 4 , 1 5 . 9 6 , 2 7 . 2 4 , 3 1 . 3 9 , 4 3 . 1 6 , 5 5 . 9 4 , 5 9 . 2 0 , 5 9 . 2 7 , 6 0 . 2 4 , 7 8 . 2 0 , 1 2 7 . 3 0 , 1 2 8 . 1 8 , 1 3 0 . 0 1 , 1 3 7 . 7 7 , 1 3 8 . 7 4 , 1 5 5 . 5 1 , 1 5 5 . 9 8 , 1 6 9 . 6 6 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 3 v s , 1 7 4 7 s , 1 4 8 1 s , 1 2 2 1 s , 1 1 8 1 s , 1 0 1 7 m c m " ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 5 3 M “ ( 1 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 4 5 ) , 2 5 3 ( 2 6 ) , 2 3 7 ( 1 7 ) , 2 2 5 ( 1 1 ) , 2 1 0 ( 1 3 ) , 1 9 5 ( 1 7 ) , 1 6 4 ( 9 ) , 1 4 1 ( 2 6 ) , 1 3 2 ( 1 1 ) , 1 2 7 ( 1 2 ) , 9 1 ( 1 1 ) , 6 9 ( 1 8 ) , 5 5 ( 3 7 ) , 4 1 ( 5 5 ) ; [ a ] 2 3 0 + 1 1 0 . 0 ( c 1 . 0 , C H z c l z ) o n 9 4 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . H i i . 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t . ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 | M e O O M e M e O O M e O i . M 9 8 0 4 . t o l u e n e O O O O + \ ( ~ 1 / L L 4 A M S , 2 5 ° C , 2 h a N H 2 5 N 2 1 1 6 9 ] O n e - p o t p r e p a r a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - c i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - m e t h y l p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - h e x y l a z i r i d i n e 1 8 9 j : T h e m e t h o d B f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 a w a s u s e d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 : 1 0 : 1 h e x a n e / C H Z C l z l E t O A c ) g a v e p r o d u c t 1 8 9 i a s a s e m i - l i q u i d ( 3 1 8 m g , 0 . 6 6 m m o l ) i n 6 6 % y i e l d . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 4 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D c o l u m n , ( 2 2 3 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 9 . 2 7 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 ] a n d R = 1 1 . 1 7 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 1 8 9 j . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 j : R , = 0 . 3 0 ( 4 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / C H 2 C I 2 / E t O A c ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 8 4 ( t , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 0 . 9 9 - 1 . 0 3 ( m , 1 H ) , 1 . 1 4 - 1 . 2 4 ( m , 7 H ) , 1 . 2 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 8 - 1 . 5 6 ( m , 2 H ) , 1 . 9 7 - 2 . 0 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 3 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 2 6 ( s , 1 2 H ) , 3 . 4 3 ( s , 1 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 5 ( m , 2 H ) , 7 . 0 4 ( s , 2 H ) , 7 . 1 2 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 9 0 , 1 4 . 2 2 , 1 5 . 9 9 , 1 6 . 0 5 , 2 2 . 3 3 , 2 7 . 0 8 , 2 7 . 8 3 , 2 8 . 7 0 . 3 1 . 6 9 , 4 3 . 4 6 , 4 6 . 8 8 , 5 9 . 4 2 , 6 0 . 5 3 , 7 7 . 2 4 , 1 2 7 . 2 7 , 1 2 8 . 0 1 , 1 3 0 . 3 1 , 1 3 0 . 3 6 , 1 3 7 . 6 8 . 1 3 8 . 1 0 , 1 5 5 . 6 9 , 1 5 6 . 0 4 , 1 6 9 . 5 7 ( o n e 3 , 3 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 v s , 1 7 4 6 s , 1 4 8 3 s , 1 2 2 1 s , 1 1 8 1 5 c m " ; M a s s s p e c t r u m : m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 8 1 M “ ( 0 . 5 ) , 3 0 4 t - B u t - B u M e O M 6 0 O M e O t M - e U B fi H 4 o i . M i i . 9 0 D 1 E 8 0 m A . t l 1 3 % , o t r l o a u l e n e c u - e V n P A e , O 2 L 5 - ° B C c , a 2 t . 4 h O W N O o t O E 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 1 3 ) , 2 5 3 ( 7 ) , 1 4 2 ( 7 ) , 5 5 ( 1 3 ) , 4 1 ( 1 6 ) ; [ a ] 2 3 9 + 8 1 . 8 ( c 1 . 0 , C H 2 C | 2 ) o n 9 4 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 1 1 3 l O n e - p o t p r e p a r a t i o n o f c i s - 1 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l ) m e t h y I ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - e t h y l a z i r i d i n e 1 1 3 I : T h e m e t h o d B f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 a w a s e m p l o y e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m r e c - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 1 1 6 m g , 0 . 4 m m o l ) a n d H 2 0 ( 1 . 8 u L , 0 . 1 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 9 : 1 h e x a n e / E t O A c a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 1 1 3 l a s v i s c o u s l i q u i d i n 6 7 % y i e l d ( 4 1 0 m g , 0 . 6 7 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 1 3 l : R = 0 . 3 ( 1 : 2 0 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 5 5 ( d , 3 H , J = 6 . 3 H z , ) , 0 . 7 9 ( d , 3 H , J = 7 . 5 H z , ) , 1 . 2 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z , ) , 1 . 3 7 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 9 ( s , 1 8 H ) , 1 . 5 8 - 1 . 6 5 ( m , 1 H ) , 1 . 7 5 ( d d , 1 H , J = 6 . 6 , 9 . 3 H z , ) , 2 . 2 7 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z , ) , 3 . 5 3 ( s , 1 H ) , 3 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 4 ( s , 3 H ) , 4 . 1 7 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z , ) , 7 . 1 0 ( s , 2 H ) , 7 . 3 2 ( s , 2 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 2 2 , 1 9 . 6 1 , 2 0 . 4 3 , 2 7 . 2 6 , 3 1 . 9 8 , 3 2 . 0 6 , 3 5 . 5 8 , 3 5 . 6 7 , 4 3 . 5 0 , 5 3 . 9 1 , 6 0 . 5 0 , 6 3 . 9 7 , 6 4 . 0 9 , 7 7 . 8 9 , 1 2 5 . 4 7 , 1 2 6 . 6 2 , 1 3 6 . 2 0 , 1 3 6 . 9 0 , 1 4 2 . 7 0 , 1 4 2 . 7 7 , 1 5 8 . 1 3 , 1 5 8 . 8 1 , 1 6 9 . 8 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 6 1 v s , 1 7 4 7 s , 1 4 1 4 s , 1 2 2 1 m , 1 1 9 2 m , 1 1 1 5 m , 1 0 1 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 0 7 M + ( 0 . 1 2 ) , 4 5 1 ( 9 8 ) , 4 2 1 ( 7 ) , 3 7 9 ( 7 ) , 2 1 8 ( 2 8 ) , 1 8 3 ( 2 4 ) , 8 1 ( 1 7 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 3 8 ) . 3 0 5 M e O O M e O O H N 5 e q . T f O H _ N a n i s o l e , 6 5 ° C , 1 h C 0 2 E t $ 0 0 2 8 ( 2 H , 3 F i ) - 5 6 a ( 2 3 , 3 R ) - 1 8 9 a G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f N - B U D A M o r N - M E D A M a z i r i d i n e s - i l l u s t r a t e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f ( 2 R , 3 R ) - c i s - 2 - c a r b o x y e t h y I - 3 - c y c l o h e x y l a z i r i d i n e 5 6 a . T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d ( 2 R , 3 R ) - 1 8 9 a ( 1 4 0 m g , 0 . 2 9 m m o l ) a n d f r e s h l y d i s t i l l e d a n i s o l e ( 2 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d , a f t e r a l l w a s d i s s o l v e d , t r i fl i c a c i d ( 1 2 0 u L , 1 . 5 m m o l ) w a s a d d e d d r o p - w i s e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s a n d t h e n p u t i n t o a 6 5 ° C b a t h f o r 1 h u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n t o g i v e a d a r k r e d s o l u t i o n . U p o n c o m p l e t i o n ( m o n i t o r e d b y T L C ) , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f N a 2 C 0 3 ( a q . s a t . ) u n t i l t h e p H w a s h i g h e r t h a n 9 . A f t e r t h e a d d i t i o n o f 3 m L e t h e r a n d 1 m L w a t e r , t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 5 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t . ) ( 1 0 m L ) , d r i e d o v e r M g S O 4 . T h e e t h e r w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a n d t h e r e m a i n i n g a n i s o l e s o l u t i o n w a s d i r e c t l y l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n f o r p u r i fi c a t i o n ( 1 8 m m x 2 3 0 m m , E t 3 N n e u t r a l i z e d s i l i c a g e l . 1 : 1 e t h e r / h e x a n e s a s e l u e n t ) T h e p r o d u c t 5 6 a w a s a f f o r d e d a s a w h i t e s o l i d i n 9 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 5 1 m g , 0 . 2 6 m m o l ) . T h e s p e c t r a l d a t a s e e t h e s a m e c o m p o u n d r e p o r t e d i n c h a p t e r t w o . t B u t B U O M e O O M e M e O O M e + M 9 3 0 4 , 2 5 ° C U O N \ O t s u 2 . 0 0 / H 0 . . . . . . 2 4 h t B u T M S 2 0 6 M 2 2 3 2 d I | 2 2 6 d T M S 3 0 6 N - ( 4 - t r i m e t h y I s i l y l ) e t h y n y l ) - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y I p h e n y l ) m e t h y l a m i n e 2 2 6 d . T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f i m i n e 6 8 a w a s f o l l o w e d w i t h a m i n e 2 0 6 ( 7 g , 1 5 m m o l ) a n d a l d e h y d e 2 3 2 d ( 2 . 0 7 g , 1 6 . 5 m m o l ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s a m i x t u r e o f t r a n s / c i s i m i n e s i n a r a t i o o f 1 . 5 : 1 , a n d w a s p u r i f i e d b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 3 0 E t O A c I h e x a n e ) t o g i v e 2 2 6 d a s w h i t e s o l i d a s a m i x t u r e o f t r a n s / c i s i n a r a t i o o f 1 9 : 1 ( m p . 1 4 2 - 1 4 3 ° C ) i n 7 5 % y i e l d ( 6 . 4 6 g , 1 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 6 d : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 0 . 3 2 ( s , 9 H ) , 1 . 4 3 ( s , 3 6 H ) , 3 . 7 1 ( s , 6 H ) , 6 . 2 1 ( s , 1 H ) , 7 . 2 1 ( 5 , 4 H ) , 7 . 6 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 6 - 0 . 4 2 , 3 2 . 0 6 , 3 5 . 7 5 , 6 4 . 1 5 , 7 2 . 5 5 , 7 6 . 5 7 , 9 7 . 1 2 , 1 2 6 . 2 2 , 1 3 6 . 6 2 , 1 4 1 . 2 5 , 1 4 3 . 1 6 , 1 5 8 . 4 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 9 5 , 2 1 8 0 w , 1 4 1 2 m , 1 2 2 1 s , 8 4 4 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 7 5 M + ( 1 0 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 9 ) , 3 7 9 ( 7 ) , 2 1 8 ( 1 5 ) , 1 9 7 ( 1 1 ) , 1 8 2 ( 3 0 ) , 1 6 8 ( 1 1 ) , 1 2 8 ( 1 0 ) , 1 1 0 ( 1 0 ) , 8 3 ( 1 9 ) , 7 3 ( 6 4 ) , 5 7 ( 9 7 ) , 4 1 ( 4 5 ) . I I T l l 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t + E D A s N \ t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h N i i / _ \ C 0 2 E t T I P S 2 2 5 3 T I P S 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 a ( 2 R , 3 R ) - C i s - 1 - b e n z h y d r y l - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 2 - ( t r i i s o p r o p y l s i l y l ) e t h y n y l ) a z i r i d i n e 2 2 5 a . T h e m e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 1 8 9 a w a s f o l l o w e d w i t h i m i n e 2 2 6 a ( 3 7 5 m g , 1 m m o l ) a n d ( S ) - V A P O L ( 2 2 m g , 0 . 0 4 m m o l ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 4 0 : 2 0 : 1 h e x a n e / C H z C l z l E t O A c a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 2 2 5 a a s c o l o r l e s s s e m i - l i q u i d i n 9 1 % y i e l d ( 4 2 0 m g , 0 . 9 1 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 3 2 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , ( 2 2 5 n m , 9 5 : 5 h e x a n e / i P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R ( = 3 . 7 9 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 2 5 a a n d R = 7 . 2 4 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 a . 3 0 7 l l f w e S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 5 a : R 1 : = 0 . 4 2 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 1 4 - 1 . 1 7 ( m , 3 H ) , 1 . 1 6 ( d , 1 8 H , J : 0 . 9 H z ) , 1 . 3 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 5 8 ( d , 1 H , J : 6 . 5 H z ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 8 5 ( s , 1 H ) , 4 . 1 4 - 4 . 1 7 ( m , 1 H ) , 4 . 2 8 - 4 . 3 2 ( m , 1 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 0 ( m , 2 H ) , 7 . 3 2 - 7 . 3 8 ( m , 4 H ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 6 0 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) ; 1 3 c ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 1 . 0 1 , 1 4 . 0 8 , 1 8 . 4 1 , 1 8 . 4 2 , 3 4 . 5 2 , 4 4 . 4 8 , 6 0 . 8 8 , 7 6 . 6 0 , 8 3 . 9 3 , 1 0 1 . 9 9 , 1 2 7 . 1 1 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 7 . 4 2 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 8 . 3 4 , 1 4 1 . 7 7 , 1 6 6 . 9 0 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m ) 2 9 4 4 v s , 2 8 8 8 s , 2 1 5 0 w , 1 7 5 5 5 , 1 1 8 4 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 6 1 M " ( 0 . 1 ) , 2 9 4 ( 1 6 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 5 2 ( 6 8 ) , 1 3 8 ( 1 1 ) , 1 1 0 ( 1 2 ) , 9 5 ( 1 0 ) , 8 3 ( 1 1 ) , 5 9 ( 1 9 ) , 4 3 ( 2 4 ) . [ 0 . 1 2 3 D — 1 4 . 6 ( c 1 . 0 , 0 H 2 c 1 2 ) o n 3 2 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 a ( H P L C ) . M 9 0 3 3 O M G M e O l I O M e 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s t N \ + E D A = t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h N T I P S 2 2 6 b T I P S 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 b ( 2 R , 3 R ) - C i 5 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i m e t h y I p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 2 - ( t r i i s o p r o p y l s i l y l ) e t h y n y l ) a z i r i d i n e 2 2 5 b . T h e m e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 2 5 a w a s f o l l o w e d w i t h i m i n e 2 2 6 b ( 4 9 1 m g , 1 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y g a v e p r o d u c t 2 2 5 b a s a c o l o r l e s s s e m i - l i q u i d i n 8 7 % y i e l d ( 5 0 5 m g , 0 . 8 7 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 4 4 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , ( 2 2 3 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 9 . 4 3 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 b a n d R ( = 1 1 . 2 3 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 2 5 b . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 5 b : R f = 0 . 3 5 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 4 - 1 . 0 9 ( m , 3 H ) , 1 . 0 7 ( d , 1 8 H , J = 1 . 8 H z ) , 1 . 2 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 2 4 ( s , 6 H ) , 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 2 . 4 6 ( d , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 2 . 4 9 ( d , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 5 3 ( s , 1 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 4 . 0 8 - 4 . 1 2 ( m , 1 H ) , 4 . 2 3 - 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 7 . 0 8 ( s , 2 H ) , 7 . 1 5 ( s , 2 H ) ; 1 3 c ( C D C I 3 , 7 5 3 0 8 M O e t O M e B u N O \ t B O E A D 4 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t a l y s U + M t e t B O “ O O B M e O “ M H z ) 6 1 1 . 4 2 , 1 4 . 5 4 , 1 6 . 4 2 , 1 8 . 8 3 , 1 8 . 8 6 , 3 5 . 1 3 , 4 5 . 1 0 , 5 9 . 7 7 , 5 9 . 8 0 , 6 1 . 2 4 , 7 8 . 6 2 , 8 4 . 0 0 , 1 0 2 . 4 9 , 1 2 7 . 7 4 , 1 2 8 . 0 4 , 1 3 0 . 8 3 , 1 3 0 . 9 0 , 1 3 7 . 5 5 , 1 3 7 . 5 6 , 1 5 6 . 2 6 , 1 5 6 . 4 5 , 1 6 7 . 5 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 4 4 v s , 2 1 8 0 w , 1 7 5 7 s , 1 7 2 8 m , 1 4 8 3 5 , 1 2 2 1 5 c m ” ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 7 7 M “ ( 0 . 1 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 7 ) , 4 3 ( 1 1 ) . [ 0 1 1 2 3 0 - 1 8 . 4 ( c 1 . 0 , C H z C l g ) o n 4 4 % e e ( 2 R , 3 R ) — 2 2 5 b ( H P L C ) . t 8 ” t 8 ” t B u t B u t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h I I / K C O Z E t T M S 2 2 6 d m s 1 3 ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 d ( 2 R , 3 R ) - C i 5 - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 2 - ( t r i m e t h y l s i l y l ) e t h y n y l ) a z i r i d i n e 2 2 5 d . T h e m e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 2 5 a w a s f o l l o w e d w i t h i m i n e 2 2 6 d ( 5 7 6 m g , 1 m m o l ) ( t r a n s / C i s = 1 9 : 1 ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 3 0 : 1 h e x a n e / E t O A c a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 2 2 5 d a s w h i t e s o l i d ( m p . 5 8 - 6 0 ° C ) i n 9 3 % y i e l d ( 6 1 5 m g , 0 . 9 3 m m o l ) . A f t e r c o n v e r t i n g t h e c o m p o u n d 2 2 5 d t o 2 3 3 d , a n o p t i c a l p u r i t y o f 8 5 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , ( 2 2 5 n m , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a s e l u e n t a t 1 . 0 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R t : 3 . 4 6 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 3 3 d a n d R , = 4 . 0 5 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 3 3 d . S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 d : R I : 0 . 5 3 ( 1 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 1 7 ( s , 9 H ) , 1 . 3 4 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 2 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 4 ( s , 1 8 H ) , 2 . 5 8 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 2 . 6 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 7 8 ( s , 1 H ) , 4 . 2 4 - 4 . 2 9 ( m , 2 H ) , 7 . 2 6 ( s , 2 H ) , 7 . 2 8 ( s , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 - 0 . 2 3 , 1 4 . 4 6 , 3 2 . 0 4 , 3 2 . 0 9 , 3 5 . 4 5 , 3 5 . 7 1 , 3 5 . 7 4 , 4 4 . 7 9 , 6 1 . 0 9 , 6 4 . 0 1 , 7 6 . 2 8 , 8 7 . 6 7 , 1 0 0 . 3 2 , 1 2 5 . 6 9 , 1 2 5 . 7 1 , 1 3 5 . 3 8 , 1 3 5 . 7 1 . 1 4 2 . 9 4 , 1 4 3 . 1 1 , 1 5 8 . 4 5 , 1 5 8 . 5 3 , 1 6 7 . 8 1 ( o n e s p 3 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; l R ( t h i n fi l m ) 2 9 6 1 v s , 1 7 5 7 m , 1 7 3 0 m , 1 4 1 4 s , 1 2 2 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 6 6 1 3 0 9 O O + o L H / 1 é i . M 4 S g A i i . 1 0 O M m 4 S o , , l t 2 % o 5 r u l ° a C c e , n - e 2 V h P A : O L - B c a t . # I 0 T N 0 I 2 3 M + ( 0 . 4 ) , 4 5 1 ( 9 2 ) , 4 2 1 ( 1 5 ) , 3 7 9 ( 9 ) , 2 1 8 ( 1 0 ) , 1 8 3 ( 1 5 ) , 9 6 ( 1 3 ) , 7 3 ( 2 7 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 3 ( 3 6 ) ; A n a l c a l c d f o r C 4 1 H 6 3 N O 4 S I : C , 7 4 . 3 8 ; H , 9 . 5 9 ; N , 2 . 1 2 . F o u n d : C , 7 4 . 1 0 ; H , 1 0 . 0 4 ; N , 2 . 1 1 . [ 8 1 2 3 D - 1 . 9 ( c 1 . 0 , C H 2 C | 2 ) o n 8 4 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . N H 2 T M S E D A 1 3 , t o l u e n e , 2 5 ° c , 2 4 h m s 2 1 5 2 2 6 e ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 e C i s - 1 - b e n z h y d r y l - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 2 - ( t r i m e t h y l s i I y l ) e t h y n y l ) a z i r i d i n e 2 2 5 e . T h e m e t h o d B f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 1 8 9 a w a s f o l l o w e d w i t h a m i n e 2 1 5 ( 1 8 3 m g , 1 m m o l ) a n d ( S ) - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 2 0 : 1 h e x a n e / E t O A c a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 2 2 5 a a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 2 4 - 1 2 5 ° C ) i n 7 8 % y i e l d ( 2 9 4 m g , 0 . 7 8 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 3 2 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s u s i n g C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , ( 2 2 5 n m , 9 5 : 5 h e x a n e / l P r O H a s e l u e n t a t 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 4 . 1 9 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 2 5 5 a n d R = 8 . 5 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 e . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 5 e : R f = 0 . 3 5 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 2 0 ( s , 9 H ) , 1 . 3 1 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 0 ( m , 2 H ) , 3 . 8 0 ( s , 1 H ) , 4 . 1 7 - 4 . 3 3 ( m , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 6 ( m , 6 H ) , 7 . 4 9 - 5 . 5 3 ( m , 4 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 - 0 . 3 4 , 1 4 . 2 4 , 3 4 . 4 1 , 4 4 . 6 5 , 6 0 . 9 5 , 7 6 . 9 7 , 8 7 . 7 9 , 9 9 . 9 2 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 3 2 , 1 2 7 . 3 4 , 1 2 7 . 3 5 , 1 2 8 . 2 6 , 1 2 8 . 3 2 , 1 4 1 . 4 5 , 1 6 7 . 0 2 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 2 1 7 8 w , 1 7 4 2 v s , 1 1 9 4 5 c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 7 M + ( 0 . 3 ) , 3 0 4 ( 9 ) , 2 1 0 ( 1 7 ) , 1 8 1 ( 2 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 5 1 ( 4 0 ) , 9 9 ( 1 5 ) , 7 5 ( 1 4 ) , 4 3 ( 2 3 ) . [ 8 1 2 3 D — 0 . 2 ( c 1 . 0 , C H Z C I Z ) o n 3 2 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 e ( H P L C ) . 3 1 0 t B u t B u M e O O M e H , 0 0 , . . , a n i s o l e , 2 5 ° C , 1 h f C O Z E t T M S ( 2 R , 3 R ) - 2 3 3 d ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 d ( 2 R , 3 R ) - C i s - N - 1 - H - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - ( 2 - ( t r i m e t h y l s i l y l ) e t h y n y l ) a z i r i d i n e 2 3 3 d . T h e m e t h o d A f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - H a z i r i d i n e 5 6 a w a s f o l l o w e d w i t h a z i r i d i n e 2 2 5 d ( 3 3 0 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d t h e r e a c t i o n w a s m o n i t o r e d b y T L C . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 5 0 m m c o l u m n , 5 : 1 h e x a n e / E 1 2 0 a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 2 3 3 d a s a c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 3 % y i e l d ( 8 7 m g , 0 . 4 1 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 5 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s . S e e t h e c o n d i t i o n s d e s c r i b e d f o r 2 2 5 d . ( T h e p r o d u c t 2 3 3 d i s v o l a t i l e , w i l l b e l o s t u n d e r h i g h v a c u u m i f l a s t f o r l o n g t i m e . ) S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 3 3 d : R r = 0 . 2 2 ( 1 . 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 0 8 ( s , 9 H ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 3 - 1 . 3 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 8 . 6 H z ) , 2 . 7 0 ( d d , 1 H , J = 6 . 8 , 8 . 5 H z ) , 4 . 1 3 - 4 . 2 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 - 0 . 3 8 , 1 4 . 2 7 , 2 6 . 0 7 , 3 7 . 4 5 , 6 1 . 6 6 , 8 7 . 8 8 , 1 0 0 . 3 3 , 1 6 8 . 5 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 3 b r , m , 2 1 7 4 m , 1 7 4 0 v s , 1 2 0 9 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 1 1 M “ ( 1 . 2 ) , 1 3 7 ( 2 2 ) , 1 1 0 ( 2 1 ) , 9 5 ( 1 3 ) , 8 4 ( 1 0 0 ) , 5 2 ( 1 5 ) , 4 9 ( 5 7 ) . [ 6 ] ” . 3 + 1 . 8 ( 0 1 . 0 , C H Z C l z ) o n 8 4 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) ( t h e o p t i c a l p u r i t y w a s a s s u m e d n o t c h a n g e d f r o m a z i r i d i n e 2 2 5 d ) . t B u t B u t B u M e O O M e M e O O M e , 0 0 , , 0 0 , 2 5 ° C , 1 0 m i n / _ \ C 0 2 E t ” o o z e T M S ( 2 R , 3 R ) - 2 2 5 d H ( 2 R , 3 R ) - 2 3 4 C i s - ( N - 1 - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l ) m e t h y l ) - 2 - c a r b o x y e t h y l - 3 - e t h y n y l a z i r i d i n e 2 3 4 . T o a 1 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s 3 1 1 a d d e d a z i r i d i n e 2 2 5 d ( 7 0 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d T H F ( 2 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T o t h i s s o l u t i o n w a s s l o w l y a d d e d T B A F ( 0 . 2 m L , 0 . 2 m m o l , 1 M i n T H F ) , a f t e r s t i r r i n g f o r 1 0 m i n u t e s , T L C i n d i c a t e d c o m p l e t e c o n v e r s i o n . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 3 m L N a C I ( a q . s a t . ) a n d 2 m L E t 2 0 . T h e o r g a n i c l a y e r c o l l e c t e d a f t e r t h e e x t r a c t w a s c o n c e n t r a t e d a n d p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 0 0 m m , 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e p r o d u c t 2 3 4 a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 8 9 % y i e l d ( 5 5 m g , 0 . 0 9 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 4 : R , = 0 . 4 2 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 3 0 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 4 0 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 1 ( s , 1 8 H ) , 2 . 1 9 ( d , 1 H , J = 1 . 8 H z ) , 2 . 5 5 ( d , 1 H , J = 6 . 4 H z ) , 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 1 . 7 , 6 . 4 H z ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 1 H ) , 4 . 2 5 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 2 3 ( s , 2 H ) , 7 . 2 8 ( s , 2 H ) ; ” C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 3 7 , 3 2 . 0 7 , 3 4 . 4 5 , 3 5 . 7 6 , 4 4 . 1 8 , 6 1 . 2 2 , 6 4 . 0 4 , 6 4 . 0 5 , 7 0 . 8 0 , 7 6 . 4 1 , 7 8 . 8 7 , 1 2 5 . 6 8 , 1 2 5 . 7 4 , 1 3 5 . 3 8 , 1 3 5 . 7 0 , 1 4 3 . 1 0 , 1 4 3 . 2 2 , 1 5 8 . 5 7 , 1 6 7 . 6 4 ( t w o s p 3 a n d o n e s p z c a r b o n s n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 7 5 m , 2 9 6 1 v s , 2 2 1 0 w , 1 7 5 5 5 , 1 7 2 8 5 , 1 4 1 4 5 , 1 2 2 3 5 c m " . m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 8 9 M + ( 2 . 4 ) , 5 1 7 ( 2 8 ) , 4 5 1 ( 7 8 ) , 4 2 1 ( 2 5 ) , 2 1 9 ( 1 0 ) , 1 8 3 ( 2 6 ) , 1 6 7 ( 1 2 ) , 1 4 4 ( 1 2 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 2 8 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e o n e - p o t s y n t h e s i s o f a - a m i n o e s t e r - i l l u s t r a t e d f o r t h e s y n t h e s i s o f e t h y l - 2 - a m i n o - 3 - p h e n y l p r o p a n o a t e 6 2 j ] : E D A 1 3 1 0 m o l % B h P d . H 2 P h H 4 A M S , B h . 6 9 d t o l u e n e N I ( S ) - V A P O L - B N 2 5 0 2 0 ; n P h N C O Z E t + 2 5 ° C , 2 h P h / k H 2 5 ° C , 4 8 h P h A C O Z E t v [ E I H Z B n — N H 2 3 5 0 3 6 d 6 2 2 1 5 ( " 0 P u r i fi c a t i o n ) ( n o p u r i fi c a t i o n ) T h e m e t h o d B f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 8 9 a w a s e m p l o y e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f r o m ( S ) - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) , B ( 0 P h ) 3 ( 1 1 6 m g , 0 . 4 m m o l ) a n d H 2 0 ( 1 . 8 0 L , 0 . 1 m m o l ) . A f t e r 4 8 h , t h e t o l u e n e w a s r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m , t h e n 3 0 m L M e O H a n d P d b l a c k ( 1 0 6 m g , 1 m m o l ) w e r e a d d e d t o t h e 3 1 2 s a m e fl a s k , w h i c h w a s t h e n p u r g e d w i t h H 2 g a s b y s w i t c h b e t w e e n t h e v a c u u m a n d H 2 s o u r c e f o r t h r e e t i m e s a n d s t o p p e d a t t h e l a s t t i m e w i t h t h e H 2 s o u r c e c o n n e c t e d t o t h e fl a s k . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 h . A f t e r t h a t , m o s t o f t h e M e O H w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d 2 0 m L E t O A c w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e , t h e c o l l e c t e d o r g a n i c l a y e r a f t e r f i l t r a t i o n w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 0 0 m m c o l u m n , 1 : 2 E t O A c / h e x a n e a s e l u e n t ) t o g i v e t h e p r o d u c t 6 2 a s c o l o r l e s s l i q u i d i n 6 9 % y i e l d ( 1 3 3 m g , 0 . 6 9 m m o l ) . T h e s p e c t r a l d a t a a r e r e p o r t e d i n c h a p t e r t w o . c o z a m t - B u O i . 4 A M S , t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 h H N J L + 8 U D A M i i . E D A 1 3 , 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B _ P h H “ “ 2 2 5 ° C 4 8 h ' 6 9 d 2 0 6 ’ " B “ * 3 ” i i i . P d , H 2 ( a t m ) , M e O H , 2 5 ° C , 2 4 n M e O t - B u ( R ) - 2 3 5 E t h y l - 2 - ( b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l ) m e t h y l a m i n o ) - 3 - p h e n y l p r o p a n o a t e 2 3 5 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e o n e - p o t p r e p a r a t i o n o f 6 2 w a s f o l l o w e d e x c e p t t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e . T h e r e a c t i o n s t a r t e d f r o m a m i n e 2 0 6 ( 4 6 8 m g , 1 m m o l ) w i t h ( S ) - V A P O L ( 1 1 m g , 0 . 0 2 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 2 2 m g , 0 . 0 7 5 m m o l ) a n d H 2 0 ( 0 . 4 u L , 0 . 0 2 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 9 E t O A c / h e x a n e a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 2 3 5 w h i t e s o l i d ( m p . 1 1 4 - 1 1 6 ° C ) i n 7 6 % y i e l d ( 4 8 7 m g , 0 . 7 6 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 3 5 : R , = 0 . 5 6 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 1 7 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 1 . 3 5 ( s , 1 8 H ) , 1 . 3 8 ( s , 1 8 H ) , 2 . 1 0 ( s , 1 H ) , 2 . 9 4 ( d , 2 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 4 1 ( t , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 4 ( s , 6 H ) , 4 . 1 2 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 1 H ) , 7 . 1 4 - 7 . 2 9 ( m , 9 H ) ; ” C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 4 . 2 6 , 3 2 . 0 6 , 3 2 . 1 0 , 3 5 . 6 5 , 3 5 . 7 1 , 4 0 . 3 1 , 6 0 . 2 8 , 6 0 . 3 7 , 6 4 . 0 0 , 6 5 . 2 6 , 7 7 . 4 0 , 1 2 5 . 5 1 , 1 2 5 . 6 9 , 1 2 6 . 4 8 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 9 . 4 8 , 1 3 6 . 4 7 , 1 3 7 . 7 9 , 1 3 8 . 4 8 , 1 4 3 . 0 1 , 1 4 3 . 0 5 , 1 5 8 . 2 3 , 1 7 4 . 9 2 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m ) 3 3 2 0 w , 2 9 6 1 v s , 1 7 3 4 s , 1 4 1 2 m , 1 2 2 1 s , 1 1 1 5 m , 1 0 1 4 m , 7 0 0 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l 3 1 3 i n t e n s i t y ) 5 8 6 M + - t - B u ( 0 . 3 1 ) , 4 6 6 ( 1 0 ) , 4 5 2 ( 3 3 ) , 4 2 1 ( 5 ) , 3 7 9 ( 5 ) , 2 2 6 ( 1 6 ) , 2 1 8 ( 3 2 ) , 1 9 9 ( 1 2 ) , 1 8 5 ( 3 0 ) , 1 6 8 ( 1 3 ) , 1 2 0 ( 1 7 ) , 9 1 ( 3 0 ) , 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 1 ( 1 7 ) . 3 1 4 © / H 3 5 d C H 2 C I 2 . ~ 7 8 t o - 1 5 ° C : Q / L a I C N 2 4 7 . 4 E x p e r i m e n t a l f o r c h a p t e r f i v e G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a m i n e 2 4 9 - i l l u s t r a t e d f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - N - B e n z h y d r y l - c y a n o b e n z y l a m i n e 2 4 9 a . 2 e q u i v . H C N H N N o 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L B c a t . T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d 8 m L C H Z C I Z , f o l l o w e d b y t h e t r a n s f e r o f t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s m e n t i o n e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 a f r o m ( S ) - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 m m o l ) a n d B ( O P h ) 3 ( 1 1 6 m g , 0 . 4 m m o l ) i n t o l u e n e a t 8 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n t o — 7 8 ° C a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s a t - 7 8 ° C u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n , f o l l o w e d b y d r o p - w i s e a d d i t i o n o f H C N ( 1 . 3 m L , 2 m m o l ) ( 1 . 5 M i n t o l u e n e : 1 . 3 5 m L T M S C N a n d 0 . 4 m L m e t h a n o l d i s s o l v e d i n 5 m L t o l u e n e a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 6 h , t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o — 1 5 ° C a n d k e p t s t i r r i n g f o r a n a d d i t i o n a l 1 8 h . U p o n c o m p l e t i o n , 1 m L N a H C O a ( a q . s a t . ) w a s a d d e d a t - 1 5 ° C a n d k e p t s t i r r i n g f o r 3 0 m i n u t e s , a f t e r w a r m i n g u p t o r o o m t e m p e r a t u r e , 2 m L C H Z C I Z a n d 3 m L N a H 0 0 3 w e r e a d d e d . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C | 2 ( 3 m L x 3 ) , t h e o r g a n i c c o l l e c t i o n w a s d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s w h i t e s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 6 ” S i O z , 1 : 3 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e 2 4 9 a a s a w h i t e s o l i d i n 8 5 % y i e l d ( 2 5 5 m g , 0 . 8 5 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 2 0 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 5 : 5 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 1 . 9 8 m i n f o r ( R ) - 2 4 9 a a n d R t : 2 2 . 6 1 m i n f o r ( S ) - 2 4 9 a . 3 1 5 S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 9 a 1 ” 7 e R = 0 . 1 5 ( 1 : 2 5 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 2 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 8 H z ) , 4 . 6 5 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 5 . 3 4 ( s , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 6 8 ( m , 1 5 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 5 2 . 1 4 , 6 5 . 3 7 , 1 1 8 . 5 7 , 1 2 6 . 9 3 , 1 2 7 . 0 7 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 7 . 7 3 , 1 2 8 . 5 7 , 1 2 8 . 7 7 , 1 2 8 . 8 4 , 1 3 4 . 7 6 , 1 4 0 . 9 7 , 1 4 2 . 5 6 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; l R ( t h i n fi l m ) 3 3 1 4 s , 1 4 9 3 5 , 1 4 5 2 5 , 7 3 7 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 8 M “ ( 0 . 1 ) , 2 7 1 ( 5 ) , 2 2 1 ( 8 ) , 1 8 2 ( 9 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 5 1 ( 9 ) , 1 1 6 ( 1 1 ) , 7 7 ( 9 ) . M e O ] I O M e H N _ , . C N ( S ) - 2 4 9 b ( S ) - N - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i m e t h y I p h e n y l ) m e t h y l ) - c y a n o b e n z y l a m i n e 2 4 9 b . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 4 9 a w a s a p p l i e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : T h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e p r o c e d u r e i n t h e s y n t h e s i s o f 1 8 9 a , i m i n e 1 8 8 d ( 1 9 4 m g , 0 . 5 m m o l ) w a s u s e d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 6 ” S i O z , 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 2 4 9 b a s a w h i t e s o l i d i n 8 2 % y i e l d ( 1 7 0 m g , 0 . 4 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 7 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a t 2 2 8 n m , f l o w - r a t e : 1 . 0 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R . = 1 3 . 8 9 m i n f o r ( R ) - 2 4 9 b a n d R = 2 6 . 7 2 m i n ( S ) - 2 4 9 b . S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 9 b : R = 0 . 2 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 1 9 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 H z ) , 2 . 3 3 ( s , 6 H ) , 2 . 3 8 ( s , 6 H ) , 3 . 7 2 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 ( s , 3 H ) , 4 . 6 8 ( d , 1 H , J = 1 2 . 2 H z ) , 5 . 1 2 ( 5 , 1 H ) , 7 . 1 8 ( s , 2 H ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 9 ( m , 3 H ) , 7 . 6 1 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) ; ” C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 6 . 0 4 , 1 6 . 1 8 , 5 2 . 2 3 , 5 9 . 3 8 , 5 9 . 4 1 , 6 4 . 7 0 , 1 1 8 . 7 6 , 1 2 7 . 1 2 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 7 . 4 7 , 1 2 8 . 7 7 , 1 2 8 . 8 0 , 1 3 0 . 9 0 , 1 3 1 . 1 3 , 1 3 5 . 1 1 , 1 3 6 . 3 1 , 1 3 8 . 1 4 , 1 5 6 . 1 8 , 1 5 6 . 3 8 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 9 8 5 , 2 9 4 3 5 , 2 2 5 3 w , 1 4 8 5 5 , 1 4 5 3 5 , 1 2 2 1 v s c m " ; m a s s 3 1 6 s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 1 4 M “ ( 0 . 1 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 8 ( 7 ) , 2 5 3 ( 1 0 ) , 1 6 2 ( 1 5 ) , 1 4 1 ( 1 4 ) . b B u b B u M e O l I O M e b B u b B u H N _ , . C N ( S ) - 2 4 9 c ( S ) - N - b i s ( 4 - m e t h o x y - 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l p h e n y l ) m e t h y l ) - 1 - c y a n o - 1 - p - t o l y l a m i n e 2 4 9 c . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 4 9 b w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 2 0 8 j ( 2 7 8 m g , 0 . 5 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 6 ” S i O z , 1 : 3 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 2 4 9 c a s a w h i t e s o l i d i n 6 9 % y i e l d ( 2 0 2 m g , 0 . 3 5 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 3 3 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( P i r k l e c o v a l e n t ( R , R ) W h e I k - O 1 c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a t 2 2 3 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 0 . 6 4 m i n ( R ) - 2 4 9 c a n d R = 1 2 . 0 4 m i n f o r ( S ) - 2 4 9 b . S p e c t r a l d a t a f o r 2 4 9 0 : R , = 0 . 6 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 5 1 ( s , 1 8 H ) , 1 . 5 7 ( s , 1 8 H ) , 2 . 1 5 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H ) , 3 . 7 6 ( s , 3 H ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 4 . 6 7 ( d , 1 H , J = 8 . 2 H z ) , 5 . 1 9 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 4 0 ( s , 2 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 5 8 ( s , 2 H ) ; ” C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 1 . 0 6 , 3 2 . 0 3 , 3 2 . 1 6 , 3 5 . 7 4 , 3 5 . 7 9 , 5 2 . 2 5 , 6 4 . 0 1 , 6 4 . 0 4 , 6 5 . 7 7 , 1 1 9 . 0 7 , 1 2 5 . 4 9 , 1 2 5 . 5 4 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 9 . 5 2 , 1 3 2 . 4 1 , 1 3 5 . 0 2 , 1 3 7 . 0 8 , 1 3 8 . 6 5 , 1 4 3 . 5 3 , 1 4 3 . 7 4 , 1 5 8 . 6 2 , 1 5 8 . 8 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 1 6 w , 2 9 6 3 v s , 2 2 5 5 w , 1 4 4 7 m , 1 2 2 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 6 9 M + - C N ( 3 ) , 4 5 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 1 ( 1 1 ) , 1 8 2 ( 1 5 ) , 5 7 ( 6 2 ) , 4 1 ( 3 2 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 1 2 3 0 - 3 . 7 ( c 1 . 0 i n C H z c l z ) o n 3 3 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 3 1 7 , B o c H N O M e 2 5 4 T e r t - b u t y l m e t h o x y l ( p h e n y l ) m e t h y l c a r b a m a t e 2 5 4 T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 4 9 a w a s f o l l o w e d w i t h t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e : ( S ) - V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 4 9 ( 3 0 m g , 0 . 0 5 m m o l ) w a s u s e d a s c a t a l y s t a n d a d d e d d i r e c t l y t o t h e fl a s k c o n t a i n i n g N - B o c i m i n e 2 5 3 ( 1 0 0 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d 4 m L C H 2 C l 2 a t - 7 8 ° C u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n . A f t e r t h e a d d i t i o n o f H C N ( 0 . 6 5 m L , 1 m m o l ) a n d s t i r r e d a t — 7 8 ° C f o r 8 h , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p g r a d u a l l y t o 0 ° C a n d k e p t s t i r r i n g f o r 1 6 h . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 2 5 0 m m , 6 ” S i O z , 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) o b t a i n e d c o m p o u n d 2 5 4 a s t h e o n l y i s o l a b l e p r o d u c t a s w h i t e s o l i d i n 4 0 % y i e l d ( 4 7 m g , 0 . 2 m m o l ) . A n d 0 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / 2 - p r o p a n o l a t 2 2 3 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 2 . 4 6 m i n a n d R = 1 4 . 7 1 m i n . S p e c t r a l d a t a f o r 2 5 4 : R , = 0 . 2 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 4 5 ( s , 9 H ) , 3 . 4 2 ( s , 3 H ) , 5 . 0 9 - 5 . 1 2 ( m , 1 H ) , 5 . 7 9 ( d , 1 H , J = 9 . 6 H z , ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 1 ( m , 5 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 8 . 2 8 , 5 3 . 8 3 , 5 5 . 5 2 , 8 3 . 4 8 , 1 2 5 . 8 7 , 1 2 8 . 4 1 , 1 2 8 . 5 4 , 1 3 9 . 4 1 , 1 5 5 . 2 7 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 3 3 1 b r , m , 1 7 1 9 s , 1 4 9 5 s , 1 1 6 9 m c m " . P r e p a r a t i o n o f t h e H a n t z s c h e s t e r 2 5 6 : 1 1 2 O O M i O 8 0 ° C 3 h . E t O O E t O E t + H H + O 6 N H , @ n e a t | l 2 e q u i v . 1 e q u i v . 1 . 5 e q u i v . 3 7 0 / ' e l d N 0 y l H 2 5 6 T o a 1 0 0 m L fl a s k w a s a d d e d e t h y l a c e t o a c e t a t e ( 5 2 m L , 4 0 0 m m o l ) , f o r m a l d e h y d e ( 1 6 . 6 g , 2 0 0 m m o l ) ( 3 7 % w t i n H 2 0 ) a n d a m m o n i u m a c e t a t e ( 2 3 . 6 g , 3 0 6 m m o l ) , t h e y e l l o w r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r g e d w i t h N 2 , t h e n s u b m e r g e d i n t o a 8 0 ° C b a t h a n d 3 1 8 s t i r r e d f o r 4 5 m i n u t e s t o g i v e a y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s c o o l e d d o w n a n d a d d e d H 2 0 ( 1 0 0 m L ) t o a f f o r d a s l u r r y , f o l l o w e d b y a d d i t i o n a l H 2 0 ( 1 0 0 m L ) a n d C H 2 C l 2 ( 4 0 0 m L ) . E x t r a c t i o n w i t h C H 2 C I 2 ( 1 0 0 m L x 3 ) , t h e o r g a n i c c o l l e c t i o n w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t ) , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 2 5 6 . P u r i f i c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H 2 C l 2 / h e x a n e ) o b t a i n e d p r o d u c t 2 5 6 a s y e l l o w s o l i d ( m p . 1 7 9 - 1 8 3 ° C ) i n 3 7 % y i e l d ( 1 9 . 2 g , 7 4 m m o l ) . A s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f r a c e m i c i m i n e 2 6 1 a n d t h e f o l l o w i n g c o n v e r s i o n t o t h e a c e t y l p r o t e c t e d a m i d e s : p r . 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L P h P h P h Y - b o r o n c a t . r \ i / 1 ) 0 - 3 M H C l H N r \ r P h N \ + H E H - > H N + N \ 2 N 0 0 3 + W b e n z e n e , 6 0 ° C , 2 0 n j \ l I a 2 a W N H 2 P h P h P h P h 2 6 1 a 2 5 6 ( R ) - 2 6 2 a ( S ) - 2 6 1 a ( R ) - 2 6 2 a ( S ) - 2 6 0 a ( r a c e m i c ) E t 3 N A C Z O , C H C I 3 P h P h Y + N l / r N Y H ’ Y P h 0 0 ( R ) - 2 6 5 a ( S ) - 2 6 6 a T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d i m i n e 2 6 1 a ( 1 0 4 m g , 0 . 5 m m o l ) , 5 m L b e n z e n e , a n d t h e c a t a l y s t f o l l o w i n g t h a t w a s p r e p a r e d b y f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s m e n t i o n e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 1 8 9 a f r o m ( S ) - V A P O L ( 2 7 m g , 0 . 0 5 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 6 0 m g , 0 . 2 m m o l ) a n d H 2 0 ( 0 . 9 u L , 0 . 0 5 m m o l ) i n t o l u e n e a t 8 0 ° C . T o t h i s m i x t u r e w a s a d d e d H E H 2 5 6 ( 7 0 m g , 0 . 2 7 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s , t h e n m o v e d t o a 6 0 ° C b a t h a n d k e p t s t i r r i n g f o r 2 0 h . U p o n c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f 1 m L 0 . 3 M H C I s o l u t i o n ( a q . ) s l o w l y a n d t h e n k e p t s t i r r i n g f o r 3 0 m i n u t e s . A f t e r e x t r a c t i o n , t h e c o l l e c t e d a q u e o u s l a y e r w a s n e u t r a l i z e d w i t h 3 1 9 N a 2 C 0 3 ( a q . s a t ) . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d a g a i n w i t h E t O A c ( 3 m L x 3 ) , a n d t h e c o l l e c t e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t . ) , d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T o t h i s m i x t u r e w a s a d d e d 5 m L C H C I 3 , E t a N ( 1 4 0 0 L , 1 m m o l ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( 7 1 u L , 0 . 7 m m o l ) , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 6 h . U p o n r e m o v a l o f t h e s o l v e n t u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 6 ” S K ) , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t , a f t e r t h e c o m p o u n d 2 6 5 a c a m e o u t , t h e e l u e n t w a s c h a n g e d t o 1 : 3 E t O A c l h e x a n e ) t o a f f o r d p r o d u c t 2 6 5 a a s c o l o r l e s s s e m i l i q u i d i n 3 6 % y i e l d ( 4 4 m g , 0 . 1 7 m m o l ) a n d p r o d u c t 2 6 6 a a s w h i t e s o l i d i n 3 0 % y i e l d ( 2 4 m g , 0 . 1 4 m m o l ) . A 1 7 % e e o f p r o d u c t 2 6 5 a w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 5 : 5 h e x a n e / l P r O H a t 2 2 5 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 5 . 3 5 m i n ( m i n o r ) a n d R , = 2 0 . 1 0 ( m a j o r ) m i n . A 1 8 % e e o f p r o d u c t 2 6 6 3 w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l p a k A D c o l u m n , 9 5 : 5 h e x a n e / i P r O H a t 2 2 5 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 6 . 8 2 m i n ( m i n o r ) a n d R , = 1 9 . 9 8 ( m a j o r ) m i n . 2 6 2 3 ( S ) - N - b e n z y l - 1 - p h e n y l e t h a n a m i n e 2 6 2 a . C o l o r l e s s l i q u i d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 2 a : R f = 0 . 1 8 ( 1 : 5 E t Z O / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 4 0 ( d , 3 H , J = 6 . 6 H z ) , 1 . 4 7 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 6 2 ( d , 1 H , J = 1 3 . 2 H z ) , 3 . 6 9 ( d , 1 H , J = 1 3 . 2 H z ) , 3 . 8 4 ( q , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 2 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 4 . 3 8 , 5 1 . 5 7 , 5 7 . 4 2 , 1 2 6 . 6 2 , 1 2 6 . 7 5 , 1 2 6 . 8 3 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 2 7 , 1 2 8 . 3 8 , 1 4 0 . 5 8 , 1 4 5 . 5 0 . ( i d e n t i c a l t o t h a t f r o m A l d r i c h ) 3 2 0 > 0 4 . i i N W P h 2 6 2 b ( S ) - N - b e n z y l - 2 , 2 - d i m e t h y l - 1 - p h e n y l p r o p a n - 1 - a m i n e 2 6 2 b . C o l o r l e s s l i q u i d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 2 b : ” ‘ R f = 0 . 5 5 ( 1 : 5 E t O A C / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 0 . 9 0 ( s , 9 H ) , 1 . 9 1 ( b r , s , 1 H ) , 3 . 3 5 ( s , 1 H ) , 3 . 4 0 ( d , 1 H , J = 1 3 . 2 H z ) , 3 . 6 2 ( d , 1 H , J = 1 3 . 2 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 2 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 7 . 1 0 , 3 4 . 7 5 , 5 2 . 0 1 , 7 1 . 7 4 , 1 2 6 . 6 6 , 1 2 6 . 6 9 , 1 2 7 . 5 0 , 1 2 8 . 1 2 , 1 2 8 . 1 8 , 1 2 9 . 1 4 , 1 4 1 . 1 4 , 1 4 1 . 4 9 . I R ( t h i n fi l m ) 2 9 5 0 b r , 5 , 1 4 5 2 m , 7 0 4 5 c m " . P h N f ‘ n / h 0 2 6 5 a . 0 ( S ) - N - b e n z y l - N - ( 1 - p h e n y l e t h y l ) a c e t a m i d e 2 6 5 a . ” 5 W h i t e s o l i d , t h e p r o d u c t h a s a r o t a m e r a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e i n a r a t i o o f 2 : 1 , R : = 0 . 1 5 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . R o t a m e r 1 ( m a j o r ) : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 4 1 ( d , 3 H , J = 7 . 2 H z ) , 2 . 0 3 ( s , 3 H ) , 4 . 1 8 ( d , 1 H , J = 1 7 . 9 H z ) , 4 . 3 8 ( d , 1 H , J = 1 7 . 8 H z ) , 6 . 1 7 ( q , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 1 ( m , 1 0 H ) . R o t a m e r 2 ( m i n o r ) : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 4 5 ( d , J = 7 . 2 H z , 3 H ) , 2 . 2 6 ( s , 3 H ) , 3 . 9 4 ( d , 1 H , J = 1 5 . 4 H z ) , 4 . 9 5 ( d , 1 H , J = 1 5 . 6 H z ) , 5 . 1 5 ( q , 1 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 0 5 - 7 . 2 1 ( m , 1 0 H ) . P h . 5 H ’ \ I I / 0 2 6 6 a N - ( 1 - p h e n y l e t h y l ) a c e t a m i d e 2 6 6 a . W h i t e s o l i d . R = 0 . 1 3 ( 1 : 3 E t O A C / h e x a n e ) . 3 2 1 S p e c t r a l d a t a f o r 2 6 6 a : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) 6 1 . 4 0 ( d , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 1 . 8 8 ( s , 3 H ) , 5 . 0 2 - 5 . 0 7 ( m , 1 H ) , 6 . 5 7 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 7 . 1 7 - 7 . 3 0 ( m , 5 H ) . ( i d e n t i c a l t o t h a t f r o m A l d r i c h ) 3 2 2 7 . 5 E x p e r i m e n t a l f o r c h a p t e r S i x P r e p a r a t i o n o f d i a z o c o m p o u n d s 2 8 2 : O O H H / K I I ’ o s o c 1 2 o O 2 3 8 2 5 8 1 1 9 . J _ b _ _ . N J , 6 0 ° C T s — N ’ N 0 “ r e fl U X . 1 h T s - N ’ + H H T s — N H N H 2 7 9 % W e “ 2 9 ° 6 5 % y i e l d 2 9 1 2 8 9 o N - O H R O H , C H Z C I Z O . D C C , d i o x a n e 2 e q u v . E t 3 N 3 7 % y i e l d H c v i ' O 3 \ N A P h O O O s t / U x A A H 2 9 3 N 2 Q L ( E H E t 3 N , C H z c i z O 3 0 O C t o 2 5 ° C , 1 . 5 h 2 9 2 0 2 8 2 2 - 6 2 8 2 ' 9 2 - 9 5 % y i e l d R = M e . E t . i - P r . t - b u t y l . P h P r e p a r a t i o n o f g l y o x y l i c a c i d p - t o l u e n e s u l f o n y l h y d r a z o n e 2 9 0 . T o a 1 L r o u n d b o t t o m f l a s k w a s a d d e d g l y o x y l i c a c i d m o n o h y d r a t e 2 8 8 ( 4 6 . 3 g , 0 . 5 m o l ) a n d 5 0 0 m L w a t e r , s t i r r e d t o d i s s o l v e i n a 6 5 ° C o i l b a t h . T o t h i s s o l u t i o n w a s t h e n a d d e d a w a r m s u s p e n s i o n ( a t a p p r o x i m a t e l y 6 0 ° C ) o f p - t o l u e n e s u l f o n y l h y d r a z i d e 2 8 9 ( 9 3 . 1 g , 0 . 5 m o l ) i n 3 0 0 m L 2 . 5 M h y d r o c h l o r i c a c i d ( a q . ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 6 5 ° C f o r 1 5 m i n u t e s , t h e n a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e g r a d u a l l y u n t i l a l l t h e o i l s o l i d i fi e d a n d t h e n k e p t i n a r e f r i g e r a t o r f o r o v e r n i g h t . T h e c r u d e p r o d u c t w a s c o l l e c t e d o n a fi l t e r p a p e r , w a s h e d w i t h c o l d w a t e r , a n d d r i e d f o r 2 d a y s i n a i r . C r y s t a l l i z a t i o n f r o m E t O A c / h e x a n e s ( 1 : 2 ) a f f o r d e d 2 9 0 a s w h i t e s o l i d ( m p . 1 5 0 - 1 5 2 ° C ) i n 7 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 9 6 . 4 g , 0 . 4 m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 0 : 1 2 7 R = 0 . 4 5 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 3 9 ( s , 3 H ) , 7 . 2 9 ( s , 1 H ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H Z ) , 1 0 . 0 5 ( b r s , 3 2 3 1 H ) , 1 1 . 0 0 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( c o a c o c o a , 7 5 M H z ) 8 2 1 . 3 7 , 1 2 8 . 4 2 , 1 3 0 . 5 7 , 1 3 6 . 8 1 , 1 3 7 . 2 8 , 1 4 5 . 2 8 , 1 6 3 . 7 2 . P r e p a r a t i o n o f g l y o x y l i c a c i d c h l o r i d e p - t o l u e n e s u l f o n y l h y d r a z o n e 2 9 1 . T o a s u s p e n s i o n o f a c i d 2 9 0 ( 4 . 8 5 9 , 2 0 m m o l ) i n 2 5 m L b e n z e n e i s a d d e d S O C I 2 ( f r e s h l y d i s t i l l e d ) ( 5 . 8 m L , 4 0 m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x u n t i l v i g o r o u s g a s e v o l u t i o n h a s c e a s e d a n d m o s t o f t h e s u s p e n d e d s o l i d h a s d i s s o l v e d ( 1 - 2 h ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e t h e n w a s c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a n d fi l t r a t e d t h r o u g h a C e l i t e m a t o n a s i n t e r e d - g l a s s f u n n e l . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , t h e r e s i d u a l s o l i d w a s b r o k e n u p a n d b r o u g h t t o a fi n e s u s p e n s i o n i n 5 m L o f w a r m b e n z e n e . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d a n d fi l t e r e d q u i c k l y a n d t h e n t h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h c o l d b e n z e n e ( 3 m L x 2 ) . T h e c o m b i n e d fi l t r a t e s w e r e s t r i p p e d o f s o l v e n t o n t h e r o t o v a p o r a n d t h e r e s i d u a l w a s w a s h e d w i t h c o l d b e n z e n e t o g i v e a s e c o n d c r o p o f t h e c r u d e p r o d u c t . P u r i f i c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n w a s a c h i e v e d b y d i s s o l v i n g t h e c r u d e p r o d u c t i n 1 0 m L b o i l i n g b e n z e n e , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f 1 0 m L p e t r o l e u m e t h e r ( b p . 6 0 - 9 0 ° C ) . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n , a n d s t a n d o v e r n i g h t . T h e p r o d u c t 2 9 1 w a s c o l l e c t e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 0 0 - 1 0 3 ° C ) i n 6 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 . 3 8 g , 1 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 1 : 1 2 8 C R , = 0 . 5 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D 3 C O C D ; 4 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 4 2 ( s , 3 H ) , 7 . 4 4 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 4 6 ( s , 1 H ) , 7 . 8 3 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z , ) , 9 . 0 8 ( b r s , 1 H ) ; ” C N M R ( C 0 3 C O C D a , 7 5 M H z ) 6 2 0 . 4 1 , 1 2 7 . 5 5 , 1 2 9 . 7 5 , 1 3 5 . 1 8 , 1 3 6 . 0 9 , 1 4 4 . 8 9 , 1 6 4 . 4 7 . S u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 M e t h o d A : 1 2 8 3 T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d fl a s k c o n t a i n i n g a s u s p e n s i o n o f a c i d 2 9 0 ( 2 . 4 2 g , 1 0 m m o l ) i n 8 0 m L c o l d d r y d i o x a n e w a s a d d e d N - h y d r o x y s u c c i n i m i d e ( 1 . 1 5 g , 1 0 m m o l ) , f o l l o w e d b y d r o p - w i s e a d d i t i o n o f a s o l u t i o n o f D C C ( 2 . 0 6 g , 1 0 m m o l ) i n 2 0 3 2 4 m L o f c o l d d r y d i o x a n e . A f t e r a d d i t i o n , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 4 h . U p o n c o m p l e t i o n , D C U w a s f i l t e r e d o f f , t h e c o l l e c t e d fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 2 9 2 a s a b r o w n s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 3 : 1 , E t 2 0 / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e p r o d u c t 2 9 2 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 5 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 0 . 9 1 g , 5 m m o l ) . M e t h o d B z ” 8 c T o a s u s p e n s i o n o f N - h y d r o x y s u c c i n i m i d e ( 2 . 3 g , 2 0 m m o l ) a n d s o d i u m c a r b o n a t e ( 3 . 1 8 g , 3 0 m m o l ) i n 3 0 m L d r y C H 2 C l 2 w a s a d d e d a s o l u t i o n o f c o m p o u n d 2 9 1 ( ~ 2 0 m m o l ) i n 4 0 m L d r y C H ; C I 2 a t 0 ° C o v e r 2 h b y s y r i n g e p u m p . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n a d d i t i o n a l 1 h a t 0 ° C , t h e n w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 3 h . U p o n c o m p l e t i o n , t h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e t o p p e d w i t h a l a y e r o f s a n d . T h e c o l l e c t e d f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a l i g h t b r o w n s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y a f f o r d e d p r o d u c t 2 9 2 a s l i g h t y e l l o w c r y s t a l s ( m p . 1 1 4 - 1 1 5 ° C ) i n 3 7 % y i e l d ( 1 . 3 6 g , 7 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 2 : 1 2 8 a R f = 0 . 1 3 ( 3 : 1 , e t h e r / h e x a n e s ) ; ‘ H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 8 0 ( s , 4 H ) , 5 . 1 0 ( b r , s , 1 H ) ; ” C N M R ( C D a C O C D a , 7 5 M H z ) 6 2 5 . 4 4 , 4 5 . 1 1 , 1 6 9 . 3 7 ( o n e 5 p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 1 0 5 w , 2 1 3 5 5 , 1 7 3 6 v s , 1 3 7 5 5 , 1 2 0 6 5 , 1 1 0 5 5 c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 8 3 M ‘ ( 1 ) , 1 5 5 ( 3 ) , 6 9 ( 1 0 0 ) , 5 6 ( 1 6 ) , 4 2 ( 1 1 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f d i a z o a c e t a t e s - i l l u s t r a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f m e t h y l d i a z o a e c t a t e 2 8 2 a S O C I Z , _ / U \ b e n z e n e , O O _ , N — C H r e fl u x , 1 h _ _ M e O H , C H Z C I Z T s t i T S - u ’ N C ' 2 e q u i v . E t ; ; N ’ Z S / l L O M e 2 9 0 2 9 1 2 8 2 a n o p u r i fi c a t i o n 3 2 5 T h e a c y l c h l o r i d e 2 9 1 w a s p r e p a r e d a s m e n t i o n e d a b o v e f r o m a c i d 2 9 0 ( 4 . 8 5 g , 2 0 m m o l ) a n d u s e d w i t h o u t p u r i f i c a t i o n . T h e v o l a t i l e m a t e r i a l s i n t h e c r u d e 2 9 1 w e r e r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g , 2 ~ 4 h ) , t h e n t h e c r u d e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n 6 0 m L C H Z C I Z , a n d t o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d M e O H ( 1 . 5 m L , 4 0 m m o l ) a t 0 ° C . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n u t e s , f o l l o w e d b y s l o w a d d i t i o n o f d r y E t s N ( 5 . 6 m L ) o v e r a 2 0 m i n u t e s p e r i o d a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 0 m i n u t e s a t 0 ° C a n d t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y a d d i n g 0 . 3 M H C I ( 1 2 0 m L , a q . ) , t h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d a n d n e u t r a l i z e d b y N a H C O a ( a q . s a t . ) ( 1 5 m L x 2 ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 m L x 2 ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e ( u s e c o l d w a t e r b a t h f o r t h e r o t a r y e v a p o r a t i o n t o a v o i d t h e l o s e o f p r o d u c t ) t o g i v e c r u d e p r o d u c t 2 8 2 a a s a b r o w n l i q u i d . A f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 m m x 3 5 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / p e n t a n e a s e l u e n t ) , t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y f r a c t i o n a l d i s t i l l a t i o n u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f n i t r o g e n t o g i v e p r o d u c t 2 8 2 a a s a y e l l o w l i q u i d i n 8 0 % o v e r a l l i s o l a t e d y i e l d f r o m 2 9 0 ( 2 . 3 8 g , 1 6 m m o l , a s a m i x t u r e w i t h p e n t a n e i n a 1 : 1 m o l a r r a t i o ) . R , = 0 . 5 0 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 a : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) 6 3 . 7 3 ( s , 3 H ) , 4 . 7 2 ( b r , s , 1 H ) . w i c k 2 8 2 0 l s o - p r o p y l d i a z o a e c t a t e 2 8 2 6 . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 8 2 a w a s f o l l o w e d f r o m i s o p r o p a n o l ( 2 . 6 m L , 3 4 m m o l ) a n d a c i d 2 9 0 ( 4 . 7 3 g , 1 9 m m o l ) . C o m p o u n d 2 8 2 6 w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w l i q u i d i n 8 3 % o v e r a l l y i e l d f r o m 2 9 0 ( 4 . 2 7 g , 2 8 m m o l , a s a m i x t u r e o f 2 8 2 0 w i t h p e n t a n e i n a 1 : 2 m o l a r r a t i o ) . R = 0 . 6 7 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 c : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 2 3 ( m , 6 H ) , 4 . 6 7 ( b r , s , 1 H ) , 5 . 0 6 ( m , 1 H ) . 3 2 6 o i , ~ l < 2 8 2 d t e r t - B u t y l d i a z o a e c t a t e 2 8 2 d . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 8 2 a w a s f o l l o w e d f r o m t e n - b u t a n o l ( 0 . 4 m L , 4 m m o l ) a n d a c i d 2 9 0 ( 0 . 4 8 g , 2 m m o l ) . C o m p o u n d 2 8 2 d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w l i q u i d i n 8 0 % o v e r a l l y i e l d f r o m 2 9 0 ( 0 . 3 4 g , 1 . 6 m m o l , a s a m i x t u r e o f 2 8 2 d w i t h p e n t a n e i n 1 : 1 m o l a r r a t i o ) . R = 0 . 6 5 ( 1 : 3 , E t O A c / h e x a n e s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 d : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 5 1 . 4 5 ( s , 9 H ) , 4 . 5 8 ( b r , s , 1 H ) . P h e n y l d i a z o a e c t a t e 2 8 2 e . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 8 2 a w a s f o l l o w e d f r o m p h e n o l ( 3 . 7 6 g , 4 0 m m o l ) a n d a c i d 2 9 0 ( 4 . 8 5 g , 2 0 m m o l ) . C o m p o u n d 2 8 2 e w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w l i q u i d i n 8 6 % o v e r a l l y i e l d f r o m 2 9 0 ( 4 . 1 g , 1 7 m m o l , a s a m i x t u r e o f 2 8 2 e w i t h p e n t a n e i n 4 : 3 m o l a r r a t i o ) . R ; = 0 . 2 9 ( 1 : 9 , E t O A c / h e x a n e s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 e : 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 4 . 9 4 ( b r , s , 1 H ) , 7 . 1 0 ( m , 2 H ) , 7 . 2 1 ( m , 1 H ) , 7 . 3 6 ( m , 2 H ) . I R ( t h i n fi l m ) 2 1 2 0 v s , 1 7 0 7 v s , 1 3 7 0 s , 1 2 0 2 s , 1 1 5 0 s c m " . H C H 3 2 9 3 z s z r 0 0 H 3 0 . A 0 E t N C H C l N P h + 3 . 2 2 4 7 N 2 \ / \ ' “ $ 0 2 ? 0 ° C t o 2 5 ° C , 1 . 5 h J L N P “ O 2 9 2 N - b e n z y l - N - m e t h y l d i a z o a c e t a m i d e 2 8 2 f . T o a fl a m e - d r i e d 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a m i n e 2 9 3 ( 0 . 8 5 m L , 6 . 5 5 m m o l ) a n d 5 m L C H z C l z , f o l l o w e d b y d r y E t a N ( 1 . 1 5 m L , 8 . 1 9 m m o l ) a t 0 ° C . A f t e r s t i r r i n g f o r 5 m i n u t e s , t h e s o l u t i o n o f s u c c i n i m i d y l d i a z o a c e t a t e 2 9 2 ( 1 g , 5 . 6 m m o l ) i n 1 0 m L C H 2 C | 2 w a s a d d e d s l o w l y o v e r a 1 0 m i n u t e s p e r i o d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 0 . 5 h a t 0 ° C , t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 h . T h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e 3 2 7 a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 5 0 m m , 6 ” S i 0 2 , 1 : 1 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o a f f o r d p r o d u c t 2 8 2 f a s a y e l l o w l i q u i d i n 9 2 % y i e l d ( 0 . 9 7 g , 5 . 1 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 2 f : R f = 0 . 3 8 ( 1 : 1 , E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 8 4 ( b r s , 3 H ) , 4 . 4 7 ( b r s , 2 H ) , 4 . 9 6 ( s , 1 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) . “ * 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 4 6 . 3 4 , 5 1 . 7 2 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 8 . 6 2 , 1 3 6 . 8 4 , 1 6 6 . 0 0 ( t w o s p " c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 0 6 5 3 , 2 1 0 0 v s , 1 6 1 1 v s , 1 4 7 7 s , 1 4 0 8 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 6 1 M " - N 2 ( 2 ) , 1 1 7 ( 4 5 ) , 1 0 3 ( 9 7 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 4 ( 2 4 ) , 5 0 ( 1 7 ) . : 1 0 P h P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t . N N P 1 1 + N 2 § / U \ , M e = 0 P h ) 0 c o n , 2 5 c , 2 4 h P h / L W o M e 3 5 d 2 8 2 a O ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 a ( 2 R , 3 R ) - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e - Z - m e t h y l c a r b o x y l a t e 2 8 3 a : T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 5 8 a ( c h a p t e r t w o ) w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d m e t h y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 a ( 1 5 5 m g , 1 . 1 m m o l , a s a m i x t u r e w i t h p e n t a n e i n a 1 : 1 m o l a r r a t i o ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 a a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 7 9 - 1 8 0 ° C ) i n 8 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 0 7 m g , 0 . 8 9 m m o l ) . T h e C i s / t r a n s r a t i o w a s > 5 0 : 1 a s o b s e r v e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 3 a w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 1 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 5 : 5 h e x a n e / r P r O H a t 2 2 8 n m , f l o w - r a t e : 0 . 5 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 7 . 7 0 m i n ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 a a n d R = 2 4 . 6 9 m i n ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 a . T h e a s s i g n m e n t o f t h e r e t e n t i o n t i m e s w a s a i d e d b y a r a c e m i c s a m p l e o f 2 8 3 a p r e p a r e d f r o m r a c e m i c V A P O L - b o r o n c a t a l y s t u s i n g t h e s a m e p r o c e d u r e . 3 2 8 S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 a : R f = 0 . 2 2 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 6 7 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 2 1 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 4 5 ( s , 3 H ) , 3 . 9 2 ( s , 1 H ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 8 ( m , 1 1 H ) , 7 . 4 6 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 5 6 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 4 6 . 2 0 , 4 8 . 1 8 , 5 1 . 6 9 , 7 7 . 7 6 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 7 . 2 1 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 7 . 4 7 , 1 2 7 . 6 6 , 1 2 7 . 8 0 , 1 2 8 . 4 8 1 3 4 . 8 9 , 1 4 2 . 2 5 , 1 4 2 . 3 9 , 1 6 8 . 1 3 ( t w o s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 3 6 s , 1 2 0 8 s , 1 1 7 3 m , 6 9 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 3 M + ( 0 . 0 2 ) , 1 7 6 ( 9 5 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 4 4 ( 1 4 ) , 1 5 2 ( 2 1 ) , 1 1 6 ( 7 8 ) , 7 7 ( 1 0 ) . A n a l . c a l c d f o r 0 2 3 H 2 1 N 0 2 : C , 8 0 . 4 4 ; H , 6 . 1 6 ; N , 4 . 0 8 . F o u n d : C , 7 9 . 9 8 ; H , 5 . 9 6 ; N , 4 . 0 4 ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 4 2 3 0 + 1 4 6 ( 0 1 . 0 i n E t O A c ) o n 9 1 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . J P : 0 P h Y P h o - - N P h + N 2 S / l k o 1 0 m o l A ) ( S ) V A P O L B c a t ' _ . N ) I c o n , 2 5 ° C , 2 4 h 0 p i . P h ’ g fi r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 c ( 2 R , 3 R ) - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e - 2 - i s o p r o p y l c a r b o x y l a t e 2 8 3 c . T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d i s o p r o p y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 e ( 2 7 0 m g , 1 . 1 m m o l , a s a m i x t u r e w i t h p e n t a n e i n a 1 : 2 m o l a r r a t i o ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H 2 C I Z I h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 c a s a w h i t e s o l i d ( m p 1 1 4 . 5 - 1 1 5 . 5 ° C ) i n 8 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 1 0 m g , 0 . 8 4 m m o l ) . T h e C i s / t r a n s r a t i o w a s > 5 0 : 1 a s o b s e r v e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 2 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a t 2 3 0 n m , fl o w - r a t e : 0 . 5 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R ( = 1 5 . 1 1 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 c a n d R . = 1 7 . 6 9 m i n f o r ( 2 S , 3 S ) - 2 8 3 c . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H z C l z l h e x a n e s ) g a v e a 6 1 % r e c o v e r y o f ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 c w i t h > 9 9 . 9 ° / o e e . 3 2 9 S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 c : R f = 0 . 1 3 ( 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 0 . 9 4 ( d d , 6 H , J = 2 . 3 , 6 . 2 H z ) , 2 . 6 1 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 1 8 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 9 2 ( s , 1 H ) , 4 . 7 6 - 4 . 8 0 ( m , 1 H ) , 7 . 1 5 - 7 . 4 0 ( m , 1 1 H ) , 7 . 4 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 6 0 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 1 . 3 6 , 2 1 . 5 2 , 4 6 . 5 1 , 4 7 . 7 4 , 6 7 . 9 9 , 7 7 . 4 9 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 6 9 , 1 2 7 . 8 0 , 1 2 8 . 4 2 , 1 2 8 . 4 7 , 1 3 5 . 0 5 , 1 4 2 . 4 7 , 1 4 2 . 5 8 , 1 6 7 . 3 0 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n f i l m ) 1 7 3 4 s , 1 2 0 9 5 , 1 0 9 9 m , 1 0 6 4 m , 7 5 0 m c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 1 M ‘ ( 0 . 0 2 ) , 2 0 4 ( 7 1 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 6 2 ( 1 0 0 ) , 1 5 2 ( 3 3 ) , 1 4 4 ( 1 8 ) , 1 1 6 ( 1 0 0 ) , 9 0 ( 2 4 ) , 4 3 ( 4 7 ) . A n a l . c a l c d f o r C 2 5 H 2 5 N 0 2 : C , 8 0 . 8 3 ; H , 6 . 7 8 ; N , 3 . 7 7 . F o u n d : C , 8 0 . 4 6 ; H , 6 . 2 5 ; N , 3 . 7 0 ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a ] 2 3 o + 4 2 0 ( 0 1 . 0 i n E t O A c ) o n > 9 9 . 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . P h P h P h 0 Y / I \ 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t . N P h + N \ / l < = N / | C C I 4 , 2 5 ° C , 2 4 h 0 P h P h ’ L N r 1 < 3 5 d 2 8 2 d 0 ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 d ( 2 R , 3 R ) - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e - 2 - t — b u t y l c a r b o x y l a t e 2 8 3 d . T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d t e r t - b u t y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 d ( 2 1 2 m g , 1 . 1 m m o l , a s a m i x t u r e w i t h p e n t a n e i n a 1 : 1 m o l a r r a t i o ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 7 4 . 5 - 1 7 5 . 5 ° C ) i n 8 9 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 7 9 m g , 0 . 8 9 m m o l ) . T h e C i s / t r a n s r a t i o w a s > 5 0 : 1 a s o b s e r v e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 2 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a t 2 2 1 n m , fl o w - r a t e : 0 . 5 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R t = 6 . 8 9 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 d a n d R = 8 . 2 9 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 d . 3 3 0 S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 d : R = 0 . 2 ( 1 : 1 : 2 0 E t O A d C H 2 C | 2 l h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 1 4 ( s , 9 H ) , 2 . 5 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 1 4 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 9 0 ( s , 1 H ) , 7 . 1 4 - 7 . 3 4 ( m , 9 H ) , 7 . 3 8 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 4 6 ( d , 2 H , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 6 0 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 7 . 7 1 , 4 7 . 1 4 , 4 7 . 3 5 , 7 7 . 3 2 , 8 0 . 9 4 , 1 2 7 . 1 0 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 3 3 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 7 . 8 3 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 4 5 , 1 3 5 . 3 2 , 1 4 2 . 6 5 , 1 4 2 . 7 2 , 1 6 6 . 9 1 ( o n e s p ” c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; l R ( t h i n fi l m ) 1 7 3 0 3 , 1 3 6 6 m , 1 2 2 3 5 , 1 1 5 0 s , 6 9 8 s c m ‘ 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( ° / o r e l i n t e n s i t y ) 3 8 6 M + 1 + ( 0 . 0 1 ) , 2 1 8 ( 1 ) , 1 6 7 ( 8 5 ) , 1 6 2 ( 1 0 0 ) , 1 5 2 ( 1 5 ) , 1 1 6 ( 3 1 ) , 9 0 ( 7 ) , 5 7 ( 5 9 ) . A n a l . c a l c d f o r C 2 6 H 2 7 N 0 2 : C , 8 1 . 0 1 ; H , 7 . 0 6 ; N , 3 . 6 3 . F o u n d : C , 8 1 . 0 9 ; H , 6 . 4 9 ; N , 3 . 4 9 ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a ] 2 3 o + 3 9 1 ( 0 1 . 0 i n E t O A c ) o n 9 2 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . J P : 0 P h Y P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t . N P h + N \ , P h > / l l 2 \ / u \ 0 c o n , 2 5 ° C , 2 4 h N 0 P h P h ’ g fi f ‘ P h 3 5 d 2 3 2 5 o ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 e ( 2 R , 3 R ) - 1 - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l a z i r i d i n e - 2 - p h e n y l c a r b o x y l a t e 2 8 3 e : T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d p h e n y l d i a z o a c e t a t e 2 8 2 e ( 2 3 0 m g , 1 . 1 m m o l , a s a m i x t u r e w i t h p e n t a n e i n a 4 : 3 m o l a r r a t i o ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z C l g l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 e a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 5 9 - 1 6 0 ° C ) i n 8 5 % i s o l a t e d y i e l d ( 3 4 5 m g , 0 . 8 5 m m o l ) . T h e C i s / t r a n s r a t i o w a s > 5 0 : 1 a s o b s e r v e d f r o m t h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 1 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a t 2 3 4 n m , fl o w - r a t e : 0 . 5 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R ( = 1 2 . 4 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 e a n d R = 1 6 . 3 6 m i n f o r ( 2 8 , 3 8 ) - 2 8 3 e . A s i n g l e c r y s t a l l i z a t i o n ( 1 : 5 C H Z C I 2 / h e x a n e s ) g a v e 8 9 % r e c o v e r y o f ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 c w i t h 9 6 % e e . 3 3 1 S p e c t r a l d a t a f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 a : R = 0 . 1 1 ( 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 8 9 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 3 8 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) , 4 . 0 3 ( s , 1 H ) , 6 . 5 5 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 1 1 - 7 . 1 3 ( m , 1 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 8 ( m , 1 1 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 4 ( m , 4 H ) , 7 . 6 7 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 4 5 . 8 5 , 4 8 . 0 8 , 7 7 . 2 2 , 1 2 1 . 0 1 , 1 2 5 . 4 1 , 1 2 6 . 8 8 , 1 2 7 . 0 5 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 7 . 2 1 , 1 2 7 . 3 0 , 1 2 7 . 5 6 , 1 2 7 . 6 8 , 1 2 8 . 2 8 , 1 2 8 . 9 3 , 1 3 4 . 4 5 , 1 4 1 . 9 8 , 1 4 2 . 0 6 , 1 4 9 . 9 8 , 1 6 6 . 3 1 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 5 7 s , 1 4 9 1 m , 1 2 0 0 5 , 1 1 6 5 5 , 1 0 6 0 m , 7 4 8 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 0 5 M “ ( 0 . 0 7 ) , 2 3 8 ( 6 3 ) , 1 8 2 ( 1 5 ) , 1 6 7 ( 1 0 0 ) , 1 5 1 ( 2 5 ) , 1 3 3 ( 2 4 ) , 1 1 6 ( 3 1 ) , 8 9 ( 2 5 ) . A n a l . c a l c d f o r C s t z a N O Z : C , 8 2 . 9 4 ; H , 5 . 7 2 ; N , 3 . 4 5 . F o u n d : C , 8 2 . 5 0 ; H , 5 . 4 5 ; N , 3 . 3 8 ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 4 2 " D + 2 5 0 ( 0 1 . 0 i n E t O A c ) o n 9 5 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . P h P h P h 0 Y N / ‘ \ P h + N 2 \ / u \ / \ 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a t N I t ' l l e \ + 4 N P h / l l ' 7 ‘ P h C C l 4 , 2 5 ° C , 2 4 h P h ’ b fi f V P h M e — 0 3 5 d 2 8 2 f ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 f ( 2 R , 3 R ) C i s - N - b e n z h y d r y l - 3 - p h e n y l - 2 - a z i r i d i n y l - N - b e n z y l - N - m e t h y I - c a r b o x y l a m i d e 2 8 3 f . T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 3 5 d ( 2 7 1 m g , 1 m m o l ) a n d d i a z o a m i d e 2 8 2 f ( 2 0 0 m g , 1 . 0 5 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 5 5 0 m m c o l u m n , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 f a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 7 9 - 1 8 0 ° C ) i n 1 4 % i s o l a t e d y i e l d ( 6 1 m g , 0 . 1 4 m m o l ) . A n o p t i c a l p u r i t y o f 8 8 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 5 : 5 h e x a n e / i P r O H a t 2 2 5 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 l e m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 1 8 . 3 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 f a n d R . = 2 6 . 4 4 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 f . T h e c o m p o u n d 2 8 3 f a p p e a r e d a s a m i x t u r e o f t w o r o t a m e r s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e i n a 2 . 5 : 1 m o l a r r a t i o . 3 3 2 S p e c t r a l d a t a f o r t h e m a j o r r o t a m e r o f ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 f : R = 0 . 1 5 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 7 2 ( s , 3 H ) , 2 . 8 1 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 1 7 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 8 ( d , 1 H , J = 1 5 . 1 H z ) , 4 . 0 1 ( s , 1 H ) , 5 . 0 2 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 6 . 4 7 ( d , 2 H , J = 6 . 9 H z ) , 7 . 0 1 - 7 . 5 2 ( m , 1 6 H ) , 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 7 . 1 H z ) ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 2 M “ ( 0 . 0 6 ) , 2 8 4 ( 5 ) , 2 6 5 ( 1 0 0 ) , 1 9 4 ( 7 ) , 1 8 1 ( 9 ) , 1 6 7 ( 7 2 ) , 1 5 2 ( 3 1 ) , 1 8 8 ( 3 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 7 7 ( 1 8 ) , 6 5 ( 1 8 ) , 4 2 ( 1 4 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ ( 1 1 2 3 0 + 7 1 2 ( 0 1 . 0 i n C H 2 C l 2 ) o n 8 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 0 0 o O O + N 2 § / U \ N A P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a ; i t ' i e t o l u e n e , 2 5 0 C , 2 4 h N P h v P h N \ 2 8 2 f O 2 0 1 k p h ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 g ( 2 R , 3 R ) C i s - N - b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y I p h e n y l ) m e t h y l - 3 - p h e n y l - 2 - a z i r i d i n y l - N - b e n z y I - N - m e t h y l - c a r b o x y l a m i d e 2 8 3 g . T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d w i t h i m i n e 2 0 1 k ( 1 6 3 m g , 0 . 5 m m o l ) e x c e p t t h a t t h e t o l u e n e w a s u s e d a s s o l v e n t , a n d t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d w i t h ( S ) - V A P O L ( 2 7 m g , 0 . 0 5 m m o l ) , H 2 0 ( 0 . 9 u L , 0 . 0 5 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 6 0 m g , 0 . 2 m m o l ) a t 8 0 ° C f o r 1 h , a n d t h e n a t 0 . 5 m m H g a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 2 0 : 2 0 : 1 h e x a n e s / C H Z C l z l E t O A c a s t h e fi r s t e l u e n t t o r e m o v e t h e s t r o n g U V a b s o r p t i o n f r a c t i o n a n d t h e n 1 : 3 E t Z O / h e x a n e s a s t h e s e c o n d e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 9 a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 6 8 - 1 6 9 ° C ) i n 6 6 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 6 1 m g , 0 . 3 3 m m o l ) . T h e c o m p o u n d 2 8 3 9 a p p e a r e d a s a m i x t u r e o f t w o r o t a m e r s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e i n a 3 : 1 m o l a r r a t i o . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 3 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 7 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / I P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 1 . 7 7 m i n ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 9 a n d R = 1 5 . 8 4 m i n ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 g . 3 3 3 S p e c t r a l d a t a f o r t h e m a j o r r o t a m e r o f 2 8 3 9 : R . = 0 . 4 5 ( 1 : 3 E t O A c ! H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 6 ( s , 6 H ) , 2 . 3 8 ( s , 6 H ) , 2 . 7 9 ( s , 3 H ) , 2 . 8 1 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 1 7 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 8 0 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 3 . 8 9 ( s , 1 H ) , 5 . 0 1 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 6 . 5 4 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 6 . 8 2 ( s , 1 H ) , 6 . 9 2 ( s , 1 H ) , 7 . 0 9 - 7 . 1 5 ( m , 2 H ) , 7 . 2 2 ( s , 2 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 3 3 ( m , 3 H ) , 7 . 4 6 ( s , 2 H ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 1 ( m , 3 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 1 . 2 6 , 2 1 . 4 0 , 3 3 . 1 5 , 4 7 . 3 7 , 4 7 . 9 9 , 5 0 . 1 6 , 7 8 . 2 4 , 1 2 5 . 2 7 , 1 2 6 . 6 8 , 1 2 7 . 1 0 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 8 . 0 3 , 1 2 8 . 1 9 , 1 2 8 . 5 1 , 1 2 8 . 6 4 , 1 2 8 . 7 4 , 1 2 8 . 7 6 , 1 3 5 . 7 4 , 1 3 6 . 7 0 , 1 3 7 . 5 7 , 1 3 7 . 6 9 , 1 4 2 . 5 4 , 1 4 2 . 8 4 , 1 6 5 . 7 4 ; l R ( t h i n fi l m ) 2 9 1 9 s , 1 6 5 9 v s , 1 4 5 2 s , 7 3 1 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 8 8 M + ( 0 . 0 4 ) , 3 4 0 ( 5 ) , 2 6 5 ( 1 0 0 ) , 2 3 9 ( 1 0 ) , 2 2 3 ( 7 5 ) , 2 0 8 ( 3 3 ) , 1 9 3 ( 6 2 ) , 1 7 8 ( 1 5 ) , 1 2 0 ( 2 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 1 6 ) , 4 2 ( 2 5 ) . A n a l . c a l c d f o r C 3 4 H 3 5 N 2 0 2 C , 8 3 . 5 7 ; H , 7 . 4 3 ; N , 5 . 7 3 . F o u n d : C , 8 3 . 2 0 ; H , 7 . 9 0 ; N , 5 . 5 2 . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 4 2 3 9 + 5 8 3 ( 0 1 . 0 i n C H Z C I Z ) o n 9 7 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 g ( H P L C ) . b B u b B u t - B u t - B u M e O O M e M e O O M e O O O O O + N Z S / U ‘ N A P n 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - B c a g e ” 2 3 “ t - B u t - B u N M e N \ l t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h M e N \ i 2 8 2 1 P h V P h 0 2 0 1 1 ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 h P h ( 2 R , 3 R ) C i s - N - b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l - 3 - p h e n y l - 2 - a z i r i d i n y l - N - b e n z y l - N - m e t h y l - 2 8 3 h . T h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 a w a s f o l l o w e d w i t h i m i n e 2 0 1 l ( 2 7 7 m g , 0 . 5 m m o l ) e x c e p t t h a t t h e t o l u e n e w a s u s e d a s s o l v e n t , a n d t h e c a t a l y s t w a s p r e p a r e d w i t h ( S ) - V A P O L ( 2 7 m g , 0 . 0 5 m m o l ) , H 2 0 ( 0 . 9 0 L , 0 . 0 5 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 6 0 m g , 0 . 2 m m o l ) a t 8 0 ° C f o r 1 h , a n d t h e n a t 0 . 5 m m H g a t 8 0 ° C f o r 0 . 5 h . T h e c r u d e a z i r i d i n e 2 8 3 h w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 2 0 : 2 0 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s t h e fi r s t e l u e n t t o r e m o v e t h e s t r o n g U V a b s o r p t i o n f r a c t i o n , t h e n c h a n g e d t o 1 : 3 E t 2 0 / h e x a n e s a s t h e s e c o n d e l u e n t ) . 3 3 4 T h e a z i r i d i n e 2 8 3 h w a s o b t a i n e d a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 6 9 - 1 7 0 ° C ) i n 4 0 % i s o l a t e d y i e l d ( 1 4 5 m g , 0 . 2 m m o l ) . T h e c o m p o u n d 2 8 3 h a p p e a r e d a s a m i x t u r e o f t w o r o t a m e r s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e i n a 3 : 1 m o l a r r a t i o . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 3 h w a s d e t e r m i n e d t o b e 9 3 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / i P r O H a t 2 2 8 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R : 8 . 4 5 m i n ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 9 a n d R : 9 . 9 4 m i n ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 g . S p e c t r a l d a t a f o r t h e m a j o r r o t a m e r o f 2 8 3 h : R f : 0 . 6 5 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 3 4 ( s , 1 8 H ) , 1 . 4 7 ( s , 1 8 H ) , 2 . 8 0 ( s , 3 H ) , 2 . 8 7 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 1 6 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 6 3 ( s , 3 H ) , 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 9 5 ( s , 1 H ) , 3 . 9 8 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 4 . 8 2 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 6 . 5 7 ( d , 2 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 0 8 - 7 . 1 3 ( m , 3 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 3 ( m , 3 H ) , 7 . 4 1 ( s , 2 H ) , 7 . 5 4 - 7 . 5 6 ( m , 2 H ) , 7 . 6 2 ( s , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 3 2 . 0 2 , 3 2 . 1 9 , 3 3 . 2 9 , 3 5 . 6 6 , 3 5 . 8 4 , 4 7 . 7 1 , 4 8 . 2 3 , 5 0 . 2 4 , 6 3 . 8 7 , 6 3 . 9 7 , 7 7 . 6 2 , 1 2 5 . 4 6 , 1 2 5 . 8 1 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 6 . 9 2 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 4 0 , 1 2 7 . 6 1 , 1 2 8 . 0 9 , 1 2 8 . 2 3 , 1 3 6 . 7 2 , 1 3 6 . 8 0 , 1 3 7 . 0 7 , 1 4 2 . 8 2 , 1 4 2 . 9 9 , 1 5 8 . 0 3 , 1 5 8 . 1 2 , 1 6 5 . 7 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 6 1 v s , 1 6 6 3 s , 1 4 1 4 s , 1 2 2 1 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 7 1 6 M + ( 0 . 3 6 ) , 4 5 1 ( 2 6 ) , 2 6 5 ( 2 9 ) , 1 2 0 ( 1 4 ) , 1 1 8 ( 1 3 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 5 8 ( 8 4 ) , 4 2 ( 2 4 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a 1 2 3 o + 1 4 3 ( 0 1 . 0 i n C H Z C l z ) o n 9 7 % e e ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 g ( H P L C ) . M e O O M e M e O O M e 0 0 6 h O O N k / I L E M A P h 1 0 m o l % ( S ) - V A P O L - - B o a t t o l u e n e , 2 5 ° C , 2 4 h N \ n m P v t / ” Y ? v 1 8 8 d P “ ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 i ( 2 R , 3 R ) C i s - N - b i s ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y I - 3 - p h e n y l - 2 - a z i r i d i n y l - N - b e n z y l - N — m e t h y l - c a r b o x y l a m i d e 3 0 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a z i r i d i n e 2 8 3 h w a s f o l l o w e d f r o m i m i n e 1 8 8 d ( 1 9 3 . 6 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d ( S ) - V A P O L ( 5 4 m g , 0 . 1 3 3 5 m m o l ) , H 2 0 ( 1 . 8 p L , 0 . 1 m m o l ) , B ( O P h ) 3 ( 1 1 6 m g , 0 . 4 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 2 0 : 2 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s t h e i n i t i a l e l u e n t u n t i l t h e s t r o n g U V a b s o r p t i o n f r a c t i o n e l u t e d a n d t h e n 1 : 2 E t Z O / h e x a n e s w a s u s e d a s e l u e n t ) g a v e a z i r i d i n e 2 8 3 i a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 6 4 - 1 6 5 ° C ) i n 7 7 % i s o l a t e d y i e l d ( 2 1 3 m g , 0 . 3 9 m m o l ) . C o m p o u n d 2 8 3 i a p p e a r e d a s a m i x t u r e o f t w o r o t a m e r s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m a t t h e r o o m t e m p e r a t u r e i n a 3 : 1 m o l a r r a t i o . A n o p t i c a l p u r i t y o f 9 8 % e e w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D c o l u m n , 9 0 : 1 0 h e x a n e / i P r O H a t 2 2 2 n m , fl o w - r a t e : 1 . 0 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 3 . 8 0 m i n f o r ( 2 8 , 3 S ) - 2 8 3 i a n d R ( = 1 8 . 8 0 m i n f o r ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 i . S p e c t r a l d a t a f o r t h e m a j o r r o t a m e r o f ( 2 R , 3 R ) - 2 8 3 i : R f = 0 . 2 8 ( 1 : 3 E t O A c ! H e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 8 2 . 2 0 ( s , 6 H ) , 2 . 3 1 ( s , 6 H ) , 2 . 7 6 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 2 . 7 7 ( s , 3 H ) , 3 . 1 2 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 3 . 7 2 ( s , 3 H ) , 3 . 7 8 ( s , 1 H ) , 3 . 7 9 ( d , 1 H , J = 1 4 . 4 H z ) , 4 . 9 8 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 6 . 5 1 ( d , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 0 5 - 7 . 1 2 ( m , 3 H ) , 7 . 1 8 ( s , 2 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 0 ( m , 3 H ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 4 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 5 1 6 . 1 5 , 1 6 . 2 4 , 3 3 . 2 1 , 4 7 . 4 1 , 4 8 . 1 0 , 5 0 . 2 1 , 5 9 . 4 7 , 5 9 . 5 5 , 7 7 . 4 1 , 1 2 6 . 7 3 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 7 . 3 9 , 1 2 7 . 7 2 , 1 2 7 . 7 3 , 1 2 7 . 9 2 , 1 2 7 . 9 7 , 1 2 8 . 0 9 , 1 2 8 . 2 3 , 1 3 0 . 4 3 , 1 3 0 . 5 1 , 1 3 5 . 8 0 , 1 3 6 . 6 9 , 1 3 7 . 9 4 , 1 3 8 . 2 9 , 1 5 5 . 8 7 , 1 6 5 . 8 0 ; I R ( t h i n fi l m ) 2 9 2 8 v s , 1 6 5 9 v s , 1 4 8 3 s , 1 2 2 1 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 4 8 M + ( 0 . 0 5 ) , 4 0 0 ( 7 ) , 2 8 3 ( 1 0 0 ) , 2 6 5 ( 3 3 ) , 2 5 3 ( 9 ) , 1 2 0 ( 1 1 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 4 3 ( 1 1 ) . S p e c i f i c r o t a t i o n : [ ( 1 1 2 3 0 + 5 1 6 ( 0 1 . 0 i n C H Z C I Z ) o n 9 8 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 1 H - N M R ( C e D s , 5 0 0 M H z , 2 5 ° C ) ( m a j o r r o t a m e r ) : 8 2 . 0 8 ( s , 6 H ) , 2 . 1 9 ( s , 3 H ) , 2 . 3 2 ( s , 6 H ) , 2 . 4 2 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 2 . 8 2 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 1 5 ( s , 3 H ) , 3 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 4 8 ( d , 1 H , J = 1 5 . 0 H z ) , 3 . 7 7 ( s , 1 H ) , 5 . 0 0 ( d , 1 H , J = 1 4 . 9 H z ) , 6 . 4 2 ( d , 2 H , J : 7 . 8 H z ) , 6 . 9 3 — 6 . 9 5 ( m , 4 H ) , 7 . 0 5 ( t , 2 H , J = 7 . 9 H z ) , 7 . 4 1 ( s , 2 H ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 9 0 ( s , 2 H ) . 3 3 6 ‘ H - N M R ( C e D s , 5 0 0 M H z , 2 5 ° C ) ( m i n o r r o t a m e r ) : o 2 . 0 6 ( s , 6 H ) , 2 . 2 7 ( s , 6 H ) , 2 . 4 0 ( S , 3 H ) , 2 . 6 0 ( d , 1 H , J = 6 . 7 H Z ) , 2 . 7 6 ( d , 1 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 1 4 ( 5 , 3 H ) , 3 . 2 5 ( S , 3 H ) , 3 . 6 8 ( s , 1 H ) , 3 . 8 6 ( d , 1 H , J = 1 6 . 1 H z ) , 4 . 1 9 ( d , 1 H , J = 1 6 . 1 H z ) , 6 . 5 3 — 6 . 5 5 ( m , 2 H ) , 6 . 9 7 - 7 . 0 0 ( m , 4 H ) , 7 . 1 0 ( t , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 3 5 ( s , 2 H ) , 7 . 5 6 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 7 7 ( s , 2 H ) . T h e 1 H - N M R a t 8 0 ° C g a v e o n l y o n e c o m p o u n d , 1 H - N M R ( C s t , 5 0 0 M H z , 8 0 ° C ) : 8 2 . 0 7 ( S , 6 H ) , 2 . 2 6 ( S , 6 H ) , 2 . 3 3 ( S , 3 H ) , 2 . 5 2 ( S , 1 H ) , 2 . 8 5 ( d , 1 H , J = 6 . 2 H Z ) , 3 . 2 3 ( S , 3 H ) , 3 . 3 5 ( S , 3 H ) , 3 . 7 8 ( 5 , 2 H ) , 4 . 7 4 ( S , 1 H ) , 6 . 5 7 ( S , 2 H ) , 6 . 9 4 - 6 . 9 9 ( m , 1 H ) , 6 . 9 7 - 7 . 0 1 ( m , 1 H ) , 7 . 0 6 ( t , 2 H , J = 7 . 2 H Z ) , 7 . 1 3 ( 5 , 2 H ) , 7 . 3 2 ( S , 2 H ) , 7 . 4 8 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H Z ) , 7 . 7 3 ( s , 2 H ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a r y l i o d i d e — i l l u s t r a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y i o d o b e n z e n e 3 0 2 f . 2 e q . t B u L i , 1 . 1 e q . l 2 _ E t Z O , - 7 8 ° C t o 2 5 ° C M e O M e O l 3 0 5 f 3 0 2 1 ' T o a 1 L fl a m e - d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d b r o m i d e 3 0 5 f ( 2 1 . 2 g , 1 0 0 m m o l ) a n d E t Z O ( 2 5 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d u n t i l t h e b r o m i d e w a s d i s s o l v e d a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n t h e fl a s k w a s s u b m e r g e d i n t o a _ - 7 8 ° C b a t h , f o l l o w e d b y s l o w a d d i t i o n o f t - B u L i ( 1 4 3 m L , 2 0 0 m m o l , 1 . 4 M i n h e x a n e s ) a n d t h e n t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h . A t t h e s a m e t i m e , t o a fl a m e - d r i e d 2 5 0 m L fl a s k i o d i n e ( 2 7 . 7 g , 1 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 8 : 0 ( 1 5 0 m L ) . T h e i o d i n e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t r a n s f e r r e d t o t h e a r y l l i t h i u m s o l u t i o n v i a c a n n u l a u n d e r t h e p r o t e c t i o n o f a r g o n t o g i v e a l i g h t y e l l o w s o l u t i o n , w h i c h t u r n e d t o a w h i t e s l u r r y a f t e r t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p g r a d u a l l y t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r f o r a n a d d i t i o n a l 2 h ( t h e w h i t e s l u r r y c h a n g e d t o l i g h t y e l l o w s l u r r y ) . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y p o u r i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e s l o w l y i n t o a 5 % N a z s z o a s o l u t i o n ( 2 0 0 m L , a q . ) t o g i v e a w h i t e s l u r r y i n t h e 3 3 7 o r g a n i c l a y e r , w h i c h c h a n g e d t o c l e a r a f t e r s t i r r i n g f o r 2 0 m i n u t e s . A f t e r e x t r a c t i o n w i t h E t 2 0 ( 1 0 0 m L x 3 ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h H 2 0 ( 1 0 0 m L x 2 ) , t h e n N a C I ( a q . s a t . ) a n d d r i e d o v e r N a 2 S 0 4 . R e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n a f f o r d e d t h e c r u d e p r o d u c t a s a n o f f - w h i t e s o l i d . T h e 1 H N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e 3 0 2 f w a s c l e a n , a n d i t w a s u s e d i n t h e n e x t s t e p w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 2 f : R : = 0 . 3 ( h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 1 ( s , 6 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 7 . 3 2 ( 5 , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 5 . 6 8 , 5 9 . 7 0 , 8 7 . 5 7 , 1 3 3 . 4 8 , 1 3 7 . 4 8 , 1 5 7 . 0 0 ; l R ( t h i n f i l m ) 2 9 3 7 m , 1 4 7 3 v s , 1 2 1 5 5 , 1 0 1 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 2 M “ ( 1 0 0 ) , 2 4 7 ( 6 6 ) , 1 2 0 ( 9 ) , 1 0 3 ( 9 ) , 9 2 ( 3 3 ) , 9 1 ( 5 0 ) , 7 7 ( 1 0 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a r y l a c e t y l e n e s — i l l u s t r a t e d f o r t h e P r e p a r a t i o n o f 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y p h e n y l a c e t y l e n e 2 9 4 f . O M e O M e O M e 1 . 5 m o l % P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 + l I 1 . 5 m o l % C u l , E t 3 N , T H : K 2 0 0 3 > T M S H 2 + A r ( 1 a t m ) , 2 5 ° C , 3 h M e O H , 2 5 ° C , 6 h I 3 0 3 I l l I 3 0 2 f T M S 2 9 4 f 3 0 4 1 ' T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d t h e c r u d e i o d i d e 3 0 2 f ( 5 . 2 9 , ~ 2 0 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 ( 2 1 0 m g , 0 . 3 m m o l ) a n d C u l ( 5 7 m g , 0 . 3 m m o l ) . T h e fl a s k w a s t h e n c o n n e c t e d t o v a c u u m a n d t h e n fi l l e d w i t h a r g o n a n d t h i s w a s r e p e a t e d f o r t h r e e t i m e s . T h e fl a s k w a s c o n n e c t e d t o a v a c u u m , t h e n o p e n e d t o a b a l l o o n fi l l e d w i t h a m i x t u r e o f H 2 a n d A r ( 1 0 - 4 0 % H z i n A r ) f o r a f e w s e c o n d s . T h i s w a s r e p e a t e d t h r e e t i m e s a n d o n t h e l a s t c y c l e , t h e fl a s k w a s o p e n e d t o t h e b a l l o o n . F o l l o w i n g t h e a d d i t i o n o f E t 2 0 ( 2 0 m L , m m o l ) a n d T H F ( 1 0 0 m L ) , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n u t e s a n d t h e n t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e 3 0 3 ( 3 . 2 m L , 2 2 m m o l ) w a s a d d e d s l o w l y o v e r o n e m i n u t e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h t o g i v e a g r e e n i s h s l u r r y a n d 3 3 8 B r H + ( O C ) 5 0 r O M e 1 2 ) ) b 2 b e e n z e e n q z . e n A e c , 2 n e , 4 5 0 6 , 0 , q ° C 2 ° C e , 1 . 8 2 E h h 3 t > N B r O O A M c e a f t e r r e m o v a l o f m o s t o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s t r e a t e d w i t h 1 5 0 m L N a H C O 3 ( a q . s a t . ) a n d 1 5 0 E t 2 0 a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h E t Z O ( 5 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c p h a s e w a s w a s h e d w i t h H 2 0 ( 1 0 0 m L x 2 ) , d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s d a r k b r o w n l i q u i d , w h i c h w a s r o u g h l y p u r i fi e d b y p a s s i n g t h r o u g h a s h o r t c o l u m n ( 2 0 m m x 1 0 0 m m , n e u t r a l A l 2 0 3 , h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e t h e p a r t i a l l y p u r i fi e d p r o d u c t 3 0 4 f a s a y e l l o w l i q u i d . I t w a s t h e n t a k e n u p i n 6 0 m L M e O H a n d t r e a t e d w i t h K 2 0 0 3 ( 8 g , 6 0 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h t o g i v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n a s m o n i t o r e d b y T L C . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d 2 0 0 m L H 2 0 a n d t h i s w a s f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h E t 2 0 . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e 2 9 4 f a s l i g h t y e l l o w l i q u i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m , h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 2 9 4 f ( 2 . 5 g , 1 6 m m o l ) a s l i g h t y e l l o w l i q u i d i n 7 8 % o v e r a l l y i e l d f r o m 3 0 5 f . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 4 f : R , = 0 . 2 5 ( h e x a n e ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 8 ( s , 6 H ) , 3 . 0 0 ( s , 1 H ) , 3 . 7 4 ( s , 3 H ) , 7 . 2 0 ( s , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 5 . 8 5 , 5 9 . 6 4 , 7 5 . 9 1 , 8 3 . 6 2 , 1 1 7 . 2 9 , 1 3 1 . 0 7 , 1 3 2 . 6 4 , 1 5 7 . 6 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 9 1 s , 2 1 0 6 m , 1 4 7 9 5 , 1 2 2 6 v s , 1 0 1 3 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 1 6 1 M " + 1 ( 2 0 ) , 1 6 0 M + ( 1 0 0 ) , 1 4 5 ( 9 0 ) , 1 2 8 ( 1 2 ) , 1 1 6 ( 1 9 ) , 1 1 5 ( 7 5 ) , 1 0 2 ( 1 2 ) , 9 1 ( 4 0 ) , 7 7 ( 1 1 ) , 6 3 ( 1 1 ) , 5 1 ( 1 1 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f n a p h t h a l e n e s 2 9 7 - i l l u s t r a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 - ( 4 - b r o m o p h e n y l ) - 4 - m e t h o x y n a p h t h a l e n y l a c e t a t e 2 9 7 a . 2 9 4 a 2 9 5 2 9 7 a 3 3 9 T o a 2 5 m L f l a m e - d r i e d S c h l e n k f l a s k fl u s h e d w i t h a r g o n w a s a d d e d c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 ( 3 1 2 m g , 1 m m o l ) , a c e t y l e n e 2 9 4 a ( 2 3 4 m g , 1 . 3 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 f f r o m 4 - b r o m o - 1 - i o d o b e n z e n e 3 0 2 a ) a n d b e n z e n e ( 5 m L ) . T h e s t o p c o c k w a s s e a l e d , a n d t h e fl a s k w a s t h e n p l a c e d i n a l i q u i d n i t r o g e n b a t h . A f t e r 3 0 m i n u t e s , a v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) w a s a p p l i e d c a r e f u l l y a n d m a i n t a i n e d f o r 3 m i n u t e s w h i l e t h e f l a s k w a s s t i l l i n t h e l i q u i d n i t r o g e n b a t h , t h e fl a s k w a s t h e n s e a l e d a n d t h e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e fl a s k w a s t h e n a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e fl a s k w a s r e t u r n e d t o t h e l i q u i d n i t r o g e n b a t h w i t h t h e s t o p c o c k s e a l e d . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d f o r t h r e e t i m e s a n d t h e fl a s k w a s f i l l e d w i t h a r g o n a t r o o m t e m p e r a t u r e o n t h e l a s t c y c l e a n d t h e n t h e s t o p c o c k w a s s e a l e d . T h e fl a s k w a s p u t i n t o a 4 5 ° C b a t h a n d t h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d f o r 2 0 h . T h e fl a s k w a s t h e n r e m o v e d f r o m t h e b a t h a n d c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . A c 2 0 ( 1 8 9 p i L , 2 m m o l ) a n d E t a N ( 2 7 8 0 L , 2 m m o l ) w e r e a d d e d u n d e r a s t r e a m o f a r g o n , t h e s t o p c o c k w a s t h e n s e a l e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 6 0 ° C f o r 1 2 h . T h e fl a s k w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e s t o p c o c k w a s t h e n o p e n e d t o a i r a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 4 h . T h e p r e c i p i t a t e w a s r e m o v e d b y f a s t fi l t r a t i o n , t h e fi l t r a t e w a s c o l l e c t e d a n d c o n c e n t r a t e d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 2 3 0 m m c o l u m n , 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 2 9 7 a a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 3 6 — 1 3 7 ° C ) i n 6 5 % y i e l d ( 2 4 0 m g , 0 . 6 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 7 a : R f = 0 . 3 3 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 7 ( 5 , 3 H ) , 4 . 0 4 ( s , 3 H ) , 6 . 8 2 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 5 8 - 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 8 5 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 3 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 0 . 5 3 , 5 5 . 6 2 , 1 0 4 . 9 4 , 1 2 1 . 1 6 , 1 2 1 . 6 8 , 1 2 2 . 3 4 , 1 2 5 . 7 2 , 1 2 5 . 8 3 , 1 2 7 . 4 5 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 9 . 4 7 , 1 3 0 . 6 0 . 1 3 1 . 4 3 , 1 3 6 . 5 4 , 1 3 7 . 2 5 , 1 5 3 . 5 1 , 1 6 9 . 2 9 ; l R ( t h i n fi l m ) 1 7 6 3 v s , 1 3 6 6 m , 1 2 0 4 v 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 2 M “ ( 6 , B ' B r ) , 3 7 0 M ’ ( 6 , 7 9 B r ) , 3 3 0 ( 8 6 , 8 1 B r ) , 3 4 0 3 2 8 ( 7 9 , 7 9 B r ) , 3 1 5 ( 6 0 , 8 1 8 r ) , 3 1 3 ( 5 6 , ” a n , 2 4 8 ( 3 2 ) , 2 3 3 ( 3 8 ) , 2 0 5 ( 5 7 ) , 1 8 9 ( 1 4 ) , 1 7 6 ( 6 8 ) , 1 5 1 ( 1 2 ) , 1 0 4 ( 5 5 ) , 8 3 ( 3 8 ) , 7 5 ( 1 0 0 ) , 5 7 ( 1 2 ) , 4 9 ( 1 6 ) , 4 3 ( 4 8 ) . O M e O M e 0 A c O M e + ( O C ) 5 C r 3 b e n z e n e , 4 5 ° C , 1 2 h > 0 2 ) 2 e q . A c 2 0 , 2 e q . E t 3 N I I b e n z e n e , 6 0 ° C , 8 h 0 0 2 9 4 c 2 9 5 w e 2 9 7 c 2 - ( 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) - 4 - m e t h o x y n a p h t h a l e n y l a c e t a t e 2 9 7 c . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 9 7 a w a s f o l l o w e d e x c e p t f o r t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e . T h e c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 ( 3 . 1 2 g , 1 0 m m o l ) a n d b e n z e n e ( 4 0 m L ) w e r e a d d e d t o a fl a m e - d r i e d 1 0 0 m L fl a s k , a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s p u r g e d w i t h a r g o n f o r 5 m i n u t e w i t h a n e e d l e u n d e r t h e s u r f a c e . A t t h e s a m e t i m e , t h e a c e t y l e n e 2 9 4 c ( 1 . 7 2 g , 1 3 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 f f r o m 4 - m e t h o x y - 1 - i o d o b e n z e n e 3 0 2 c ) w a s d i s s o l v e d i n d r y b e n z e n e ( 1 0 m L ) i n a fl a m e - d r i e d fl a s k , a n d t h e s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e c a r b e n e s o l u t i o n v i a s l o w a d d i t i o n b y s y r i n g e p u m p a t 4 5 ° C o v e r 1 0 m i n u t e s . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 2 9 7 c a s l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 2 1 - 1 2 2 ° C ) i n 4 2 % y i e l d ( 1 . 3 5 g , 4 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 7 6 : R , = 0 . 4 5 ( 1 : 3 E t O A c / H e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 7 ( 5 , 3 H ) , 3 . 9 0 ( s , 3 H ) , 4 . 0 5 ( s , 3 H ) , 6 . 8 7 ( s , 1 H ) , 7 . 0 5 - 7 . 0 6 ( m , 2 H ) , 7 . 5 6 - 7 . 6 1 ( m , 4 H ) , 7 . 8 3 ( s , 1 H ) , 8 . 3 5 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 0 . 5 9 , 5 5 . 1 7 , 5 5 . 6 2 , 1 0 5 . 6 4 , 1 1 3 . 7 9 , 1 2 1 . 0 9 , 1 2 2 . 2 9 , 1 2 5 . 4 4 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 9 0 , 1 3 0 . 0 8 , 1 3 0 . 3 6 , 1 3 0 . 6 7 , 1 3 6 . 5 8 , 1 5 3 . 3 6 , 1 5 9 . 0 0 , 1 6 9 . 5 1 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 6 1 v s , 1 6 1 1 s , 1 5 1 0 v s , 1 2 5 1 v s , 1 2 0 5 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 2 M " ( 1 1 ) , 2 8 0 ( 1 0 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 ) , 1 0 4 ( 1 7 ) , 7 5 ( 9 ) , 4 3 ( 9 ) . 3 4 1 O M e O A c + ( O C ) S C r 1 ) b e n z e n e , 4 5 ° C , 1 2 h > 2 ) 2 e q . A 6 2 0 , 2 e q . E t 3 N 0 0 b e n z e n e , 6 0 ° C , 8 h I I O M e 2 9 4 d 2 9 5 2 9 7 d 2 - ( 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) - 4 - m e t h o x y n a p h t h a l e n y l a c e t a t e 2 9 7 d . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 9 7 c w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 ( 3 . 1 2 g , 1 0 m m o l ) , a c e t y l e n e 2 9 4 d ( 1 . 9 1 g , 1 3 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 1 ' f r o m 3 , 5 - d i m e t h y l — 1 - i o d o b e n z e n e 3 0 2 d ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 2 9 7 d a s l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 3 9 - 1 4 1 ° C ) i n 6 7 % y i e l d ( 2 . 1 6 g , 6 . 7 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 7 d : R f = 0 . 3 5 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 6 ( s , 3 H ) , 2 . 4 4 ( s , 6 H ) , 4 . 0 6 ( s , 3 H ) , 6 . 8 7 ( s , 1 H ) , 7 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 2 2 ( s , 2 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 6 2 ( m , 2 H ) , 7 . 8 2 ( d , 1 H , J = 8 . 3 H z ) , 8 . 3 3 ( d , 1 H , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 0 . 6 4 , 2 1 . 3 2 , 5 5 . 7 1 , 1 0 5 . 6 9 , 1 2 1 . 2 1 , 1 2 2 . 3 3 , 1 2 5 . 5 4 , 1 2 6 . 7 1 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 9 1 , 1 2 9 . 1 1 , 1 3 0 . 8 6 , 1 3 6 . 6 3 , 1 3 7 . 7 9 , 1 3 8 . 2 7 , 1 5 3 . 3 7 , 1 6 9 . 5 8 ( o n e s p z c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; l R ( t h i n fi l m ) 1 7 6 1 v s , 1 5 9 7 5 , 1 3 8 3 5 , 1 2 0 1 v s c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 2 0 M ‘ ( 6 ) , 2 7 8 ( 1 0 0 ) , 2 6 3 ( 2 7 ) , 2 4 5 ( 1 1 ) , 1 0 4 ( 1 1 ) , 7 6 ( 1 1 ) , 4 2 ( 1 0 ) . O E t O M e O A c O O E t + ( O C ) 5 C r 1 ) b e n z e n e , 4 5 ° C , 1 2 h > 2 ) 2 e q . A 6 2 0 , 2 e q . E t 3 N O 0 b e n z e n e , 6 0 ° C , 8 h I I O M e 2 9 4 9 2 9 5 2 9 7 9 2 - ( 4 - e t h o x y l p h e n y l ) - 4 - m e t h o x y n a p h t h a l e n y l a c e t a t e 2 9 7 g . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 2 9 7 c w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t y l e n e 2 9 4 9 ( 1 . 0 9 g , 7 . 5 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 f f r o m 4 - 3 4 2 e t h o x y l - 1 - i o d o b e n z e n e 3 0 2 9 ) a n d c a r b e n e c o m p l e x 2 9 5 ( 1 . 6 g , 5 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 2 9 7 9 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 2 3 — 1 2 4 ° C ) i n 4 7 % y i e l d ( 0 . 7 9 g , 2 3 m m d ) S p e c t r a l d a t a f o r 2 9 7 9 : R , = 0 . 3 ( 1 : 5 E t O A c / H e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 4 8 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 2 . 2 3 ( s , 3 H ) , 4 . 0 4 ( s , 3 H ) , 4 . 1 1 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 8 2 ( s , 1 H ) , 7 . 0 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 4 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 4 7 - 7 . 5 8 ( m , 2 H ) , 7 . 7 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 2 9 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 4 . 8 5 , 2 0 . 7 0 , 5 5 . 7 4 , 6 3 . 4 8 , 1 0 5 . 7 4 , 1 1 4 . 3 9 , 1 2 1 . 1 4 , 1 2 2 . 3 6 , 1 2 5 . 4 9 , 1 2 7 . 3 2 , 1 2 7 . 9 6 , 1 3 0 . 1 3 , 1 3 0 . 4 8 , 1 3 0 . 6 0 , 1 3 6 . 6 4 , 1 5 3 . 4 2 , 1 5 8 . 4 4 , 1 6 9 . 6 2 ( o n e s p 2 c a r b o n n o t l o c a t e d ) ; I R ( t h i n fi l m ) 1 7 6 1 5 , 1 5 1 6 5 , 1 2 0 6 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 3 6 M + ( 2 2 ) , 2 9 4 ( 1 0 0 ) , 2 7 9 ( 4 0 ) , 2 5 1 ( 1 0 ) , 2 2 1 ( 7 ) , 1 6 5 ( 1 0 ) , 1 0 5 ( 8 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f n a p h t h o l s 3 0 1 — i l l u s t r a t e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 3 - ( 4 - b r o m 0 p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 a . M e t h o d A : D e p r o t e c t i o n f r o m t h e i n t e r m e d i a t e 2 9 7 a O A c 0 B r 0 B r 3 e q . A I C I 3 , 1 0 e q . n P r S H _ C H Z C I Z , 2 5 ° C , 1 6 h ' O M e O H 2 9 7 a 3 0 1 a T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d fl a s k fl u s h e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a c e t a t e 2 9 7 a ( 0 . 6 2 4 g , 1 . 6 8 m m o l ) a n d C H z C l z ( 8 m L ) , f o l l o w e d b y A l C l a ( 0 . 6 6 g , 5 m m o l ) a t 0 ° C t o g i v e a r e d s l u r r y . T h i s w a s f o l l o w e d b y t h e s l o w a d d i t i o n o f n - P r S H ( 1 . 4 m L , 1 7 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m u p t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 6 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f a p H = 7 b u f f e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r ( s h o u l d b e c o l o r l e s s , i f n o t , i t s h o u l d b e n e u t r a l i z e d w i t h N a H C O a ) w a s 3 % C l 0 ” + © / \ [ r 2 9 o 8 W 0 0 a 3 1 1 B I r I 2 9 4 a m 9 i 0 n e r a ° C , l 4 1 o i l 0 h _ 0 O l / \ \ l 0 O 2 O a 3 1 B r K 8 O 5 M H , e ° C H 2 0 0 0 O , H 2 4 h O H 8 " O 3 0 1 a e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 1 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s t h e n w a s h e d w i t h N a H C O a ( a q . s a t . ) , f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h C H z C l z ( 1 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w a s w a s h e d w i t h N a C l ( a q . s a t . ) a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a b r o w n s o l i d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 5 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 a a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 6 6 % y i e l d ( 3 3 3 m g , 1 . 1 m m o l ) . M e t h o d B : P r e p a r a t i o n o f 3 0 1 v i a k e t e n e i n s e r t i o n p r o c e d u r e . T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d t h r e e n e c k f l a s k e q u i p p e d w i t h a c o o l i n g c o n d e n s e r a n d fl u s h e d w i t h a r g o n w a s a d d e d a c e t y l e n e 2 9 4 3 ( 0 . 9 g , 5 m m o l ) , p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 ( 1 . 5 m L , 1 0 m m o l ) , p r o p i o n i c a n h y d r i d e 3 1 1 a ( 1 . 3 m L , 1 0 m m o l ) a n d 3 m L m i n e r a l o i l . A n i n e r t a t m o s p h e r e w a s m a i n t a i n e d b y a n i t r o g e n fl o w a c r o s s t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r , a n d t h e f l a s k w a s s e t i n t o a 1 9 0 ° C b a t h , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 4 0 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d r o u g h l y p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t , R , = 0 . 4 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s ) ) t o r e m o v e m o s t o f t h e p o l a r i m p u r i t i e s . T h e p a r t i a l l y p u r i fi e d c o m p o u n d 3 1 2 a w a s t h e n d i s s o l v e d i n 1 0 m L M e O H a n d 1 0 H 2 0 , a n d t h e n K O H ( 1 . 1 g , 2 0 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s p u t i n t o a n 8 5 ° C b a t h a n d s t i r r e d f o r 2 4 h . U p o n c o m p l e t i o n , m o s t o f t h e M e O H w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e , a n d t h e n E t O A c ( 2 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e r e s i d u e a n d t h e r e d a q u e o u s l a y e r w a s s l o w l y t r e a t e d w i t h 2 0 % H C l s o l u t i o n u n t i l a c o l o r l e s s o r l i g h t y e l l o w 3 4 4 ' 0 \ + m 2 9 8 N O W o / l o 0 O | I 1 2 . . m K i O n e H r . a l H o i 0 l , , 2 1 M 9 e 0 O ° H C , , 4 8 0 5 h ° C , 2 4 0 _ h 0 0 s o l u t i o n j u s t a p p e a r e d . T h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 0 m L x 3 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h N a C I ( a q . s a t ) , d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t 3 0 1 a a s b r o w n s t i c k y s o l i d . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 5 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 a a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 6 2 - 1 6 3 ° C ) i n 4 5 % y i e l d ( 6 7 0 m g , 2 . 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 a : R f = 0 . 2 2 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z c l z l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 3 1 ( s , 1 H ) , 7 . 0 5 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 5 2 - 7 . 6 3 ( m , 7 H ) , 7 . 8 8 ( d d , 1 H , J = 1 . 6 , 7 . 9 H z ) , 8 . 1 8 ( d d , 1 H , J = 1 . 2 , 8 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 0 7 . 9 7 , 1 1 8 . 7 2 , 1 2 1 . 4 4 , 1 2 1 . 7 1 , 1 2 3 . 6 6 , 1 2 5 . 5 8 , 1 2 7 . 0 9 , 1 2 8 . 0 3 , 1 2 8 . 8 4 , 1 3 1 . 9 2 , 1 3 4 . 9 1 , 1 3 7 . 6 3 , 1 3 9 . 8 2 , 1 5 1 . 8 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 3 1 b r v s , 1 6 0 3 m , 1 4 0 0 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 0 M ‘ ( 6 2 , 8 1 8 r ) , 2 9 8 M " ( 1 0 0 , 7 9 8 r ) , 1 9 1 ( 3 1 ) , 1 8 9 ( 8 4 ) , 1 6 3 ( 1 2 ) , 1 0 9 ( 2 3 ) , 9 5 ( 5 8 ) , 8 2 ( 2 0 ) , 6 2 ( 1 2 ) . O H 3 0 1 0 3 1 1 b 2 9 4 b 3 - ( 4 - p h e n y I p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 b . T h e s a m e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 6 u s i n g m e t h o d B w a s f o l l o w e d e x c e p t f o r t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . S t a r t i n g f r o m a c e t y l e n e 2 9 4 b ( 1 . 5 5 g , 8 . 7 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 f f r o m 4 - p h e n y l - 1 - i o d o b e n z e n e 3 0 2 b ) , p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 ( 2 . 1 m L , 1 7 m m o l ) , i s o b u t y r i c a n h y d r i d e 3 1 1 b ( 2 . 9 m L , 1 7 m m o l ) a n d 7 m L m i n e r a l o i l . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 3 4 5 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 b a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 6 2 - 1 6 3 ° C ) i n 6 1 % y i e l d ( 1 . 5 7 g , 5 . 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 b : R , = 0 . 3 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 3 5 ( s , 1 H ) , 7 . 1 1 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 3 7 ( t , 1 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 1 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 4 ( m , 2 H ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 0 ( m , 3 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 5 ( m , 2 H ) , 7 . 8 7 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 8 . 1 8 ( d , 1 H , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 0 8 . 2 0 , 1 1 8 . 6 6 , 1 2 1 . 4 8 , 1 2 3 . 6 0 , 1 2 5 . 3 9 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 7 . 0 4 , 1 2 7 . 4 0 , 1 2 7 . 5 4 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 0 5 , 1 2 8 . 8 5 , 1 3 4 . 9 8 , 1 3 8 . 3 1 , 1 3 9 . 7 1 , 1 4 0 . 2 7 , 1 4 0 . 6 1 , 1 5 1 . 7 4 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 3 2 3 b r s , 1 5 9 7 m , 1 5 7 6 m , 1 4 0 2 5 , 8 3 1 5 , 7 6 4 5 c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 9 7 M M ( 1 8 ) , 2 9 6 M " ( 1 0 0 ) , 2 9 5 M * - 1 ( 1 0 ) , 2 6 7 ( 1 3 ) , 1 4 8 ( 1 4 ) , 1 2 6 ( 1 0 ) , 1 2 0 ( 1 3 ) . m . . . 0 0 ° 0 2 9 8 + O m i n e r a l o i l , 1 9 0 ° C , 4 0 h _ 0 0 4 8 8 % V o 0 I I ( k n / k 3 1 1 b 2 9 4 b O 3 1 2 b 3 - ( 4 - p h e n y l p h e n y l ) n a p h t h a l e n y l i s o b u t y r a t e 3 1 2 b A f t e r t h e fi r s t s t e p o f t h e r e a c t i o n d e s c r i b e d a b o v e f o r 3 0 1 b , p a r t i a l o f t h e c r u d e i n t e r m e d i a t e w a s t a k e n a n d p u r i fi e d t o g i v e c o m p o u n d 3 1 2 b a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 4 6 . 5 — 1 4 7 . 5 ° C ) f o r c h a r a c t e r i z a t i o n , t h e f o l l o w i n g h y d r o l y s i s s t e p w a s o m i t t e d . S p e c t r a l d a t a f o r 3 1 2 b : R , = 0 . 6 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H Z C I Z I h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 4 6 ( d , 6 H , J = 6 . 9 H z ) , 3 . 0 1 - 3 . 0 5 ( m , 1 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 3 7 ( m , 1 H ) , 7 . 4 6 ( t , 2 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 5 0 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 5 4 ( 5 , 1 H ) , 7 . 6 5 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 6 9 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 2 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 8 5 ( d , 1 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 9 1 ( d , 1 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 9 7 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 9 . 2 1 , 3 4 . 4 6 , 1 1 7 . 6 7 , 1 2 1 . 0 4 , 1 2 3 . 4 9 , 1 2 6 . 1 1 , 1 2 6 . 4 2 , 3 4 6 1 2 6 . 8 4 , 1 2 7 . 0 7 , 1 2 7 . 4 2 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 7 . 7 5 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 8 . 8 3 , 1 3 4 . 8 7 , 1 3 8 . 0 5 , 1 3 9 . 2 1 , 1 4 0 . 4 8 , 1 4 0 . 6 1 , 1 4 7 . 1 8 , 1 7 5 . 5 2 ; l R ( t h i n fi l m ) 1 7 5 3 v s , 1 1 1 6 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 6 6 M + ( 1 5 ) , 3 6 6 M “ - 1 ( 1 3 ) , 2 6 6 ( 1 4 ) , 1 8 9 ( 1 2 ) , 1 6 5 ( 1 4 ) , 7 0 ( 1 3 ) , 4 3 ( 5 4 ) . O A c O 3 e q . A l C l 3 , 1 0 e q . n P r S H ~ O C H z C l z , 2 5 ° C , 1 6 h ’ 0 0 O M e 2 9 7 d 0 ” 3 0 1 d 3 - ( 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 d . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t a t e 2 9 7 d ( 2 . 1 6 g , 6 . 7 m m o l ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 d a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 0 3 - 1 0 4 ° C ) i n 7 5 % y i e l d ( 1 . 2 g , 5 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 d : R , = 0 . 3 5 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 4 0 ( s , 6 H ) , 5 . 2 5 ( 5 , 1 H ) , 7 . 0 1 ( s , 1 H ) , 7 . 0 7 ( d , 1 H , J = 1 . 6 H z ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 1 ( m , 2 H ) , 7 . 6 3 ( 5 , 1 H ) , 7 . 8 4 ( d d , 1 H , J = 1 . 2 , 7 . 8 H z ) , 8 . 1 5 ( d d , 1 H , J = 1 . 6 , 8 . 0 H z ) ; 1 3 6 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 1 . 4 2 , 1 0 8 . 5 3 , 1 1 8 . 7 0 , 1 2 1 . 4 0 , 1 2 3 . 4 6 , 1 2 5 . 1 8 , 1 2 5 . 2 1 , 1 2 6 . 7 9 , 1 2 7 . 9 8 , 1 2 9 . 1 0 , 1 3 4 . 9 4 , 1 3 8 . 3 2 , 1 3 9 . 1 3 , 1 4 0 . 8 6 , 1 5 1 . 5 5 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 0 3 b r v s , 1 6 3 4 m , 1 5 9 5 v s , 1 4 0 0 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 4 9 M M ( 1 6 ) , 2 4 8 M " ( 1 0 0 ) , 2 1 5 ( 2 0 ) , 1 0 1 ( 1 4 ) . 3 4 7 C l C F m F 3 C C F 3 3 2 9 8 + 1 . m i n e r a l o i l , 1 9 0 ° C . 4 0 h g C F ) Y O fi l / k I I 2 . K O H , H 2 0 , M e O H , 8 5 ° C , 2 4 h 0 O 3 0 3 1 1 t o 2 9 4 s O H 3 0 1 e 3 - ( 3 , 5 - b i s t r i f l u o r o m e t h y l p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 6 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 b u s i n g m e t h o d B w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t y l e n e 2 9 4 6 ( 3 . 3 2 g , 1 3 . 9 m m o l ) ( p r e p a r e d f o l l o w i n g t h e s a m e p r o c e d u r e a s d e s c r i b e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 2 9 4 f f r o m 3 , 5 - b i s ( t r i fl u o r o m e t h y l ) - 1 — i o d o b e n z e n e 3 0 2 e ) , p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 ( 3 . 4 m L , 2 7 m m o l ) , a n d i s o b u t y r i c a n h y d r i d e 3 1 1 b ( 4 . 6 m L , 2 7 m m o l ) i n 1 0 m L m i n e r a l o i l . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z C l 2 / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 e a s a y e l l o w s o l i d ( m p . 8 2 - 8 4 ° C ) i n 5 1 % y i e l d ( 2 . 5 2 g , 7 . 2 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 9 : R = 0 . 1 8 ( 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 8 5 . 6 2 ( s , 1 H ) , 7 . 0 2 ( t , 1 H , J = 1 . 3 H z ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) , 7 . 6 4 ( s , 1 H ) , 7 . 8 7 ( 5 , 1 H ) , 7 . 8 8 ( d , 1 H , J = 6 . 8 H z ) , 8 . 0 8 ( s , 2 H ) , 8 . 1 9 ( d d , 1 H , J = 0 . 7 , 7 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 8 1 0 7 . 4 5 , 1 1 9 . 4 0 , 1 2 1 . 5 8 , 1 2 3 . 4 0 ( q , J = 2 7 3 H z , C F 3 ) , 1 2 4 . 1 9 , 1 2 6 . 2 8 , 1 2 7 . 2 5 , 1 2 7 . 2 8 , 1 2 7 . 4 8 , 1 2 8 . 2 1 , 1 3 2 . 1 0 ( q , J = 3 3 H z ) , 1 3 4 . 8 0 , 1 3 5 . 6 5 , 1 4 2 . 9 9 , 1 5 2 . 3 8 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 4 2 0 b r 5 , 1 5 9 9 m , 1 3 7 1 s , 1 2 7 7 v s , 1 1 7 7 5 , 1 1 3 2 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 5 7 M * + 1 ( 2 0 ) , 3 5 6 M + ( 8 5 ) , 3 5 5 M * - 1 ( 1 0 0 ) , 3 2 7 ( 3 5 ) , 2 5 9 ( 3 4 ) , 2 3 8 ( 1 7 ) , 1 8 9 ( 1 8 ) , 1 7 8 ( 2 4 ) , 1 5 3 ( 1 2 ) , 1 2 9 ( 2 0 ) , 1 1 9 ( 2 7 ) , 1 1 5 ( 5 9 ) , 9 4 ( 1 3 ) , 8 9 ( 1 4 ) . 3 4 8 0 ' O M e O O O M e 2 9 8 + 1 . m i n e r a l o i l , 1 9 0 ° C , 4 0 h = 0 0 N O W K K I l 2 . K O H , H 2 0 , M B O H , 8 5 ° C , 2 4 h 0 O 2 9 4 f 0 H 3 0 1 f 3 1 1 b 3 - ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 f . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 b u s i n g m e t h o d B w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t y l e n e 2 9 4 f ( 3 . 2 4 g , 2 0 m m o l ) , p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 ( 5 . 4 m L , 4 0 m m o l ) , a n d i s o b u t y r i c a n h y d r i d e 3 1 1 b ( 6 . 8 m L , 4 0 m m o l ) i n 5 m L m i n e r a l o i l . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H Z C I 2 / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 f a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 5 4 . 5 — 1 5 5 . 5 ° C ) i n 6 5 % y i e l d ( 3 . 6 g , 1 3 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 f : R , = 0 . 2 4 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 8 2 . 3 6 ( s , 6 H ) , 3 . 7 9 ( s , 3 H ) , 5 . 5 8 ( b r , s , 1 H ) , 6 . 9 8 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 5 0 ( m , 2 H ) , 7 . 5 7 ( s , 1 H ) , 7 . 8 1 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 1 5 ( d , 1 H , J = 8 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 8 1 6 . 2 9 , 5 9 . 8 4 , 1 0 8 . 3 9 , 1 1 8 . 3 0 , 1 2 1 . 4 5 , 1 2 3 . 3 9 , 1 2 5 . 0 6 , 1 2 6 . 7 8 , 1 2 7 . 7 6 , 1 2 7 . 9 0 , 1 3 1 . 1 7 , 1 3 4 . 9 5 , 1 3 6 . 5 7 , 1 3 8 . 6 8 , 1 5 1 . 6 5 , 1 5 6 . 5 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 4 3 b r , s , 1 4 8 9 5 , 1 4 6 2 5 , 1 2 2 9 5 c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 7 9 M “ + 1 ( 2 3 ) , 2 7 8 M + ( 1 0 0 ) , 2 6 3 ( 8 8 ) , 2 0 2 ( 8 ) , 1 3 2 ( 6 ) . C ' O E t o I O E t 2 9 8 + 1 . m i n e r a l o i l , 1 9 0 ° C , 4 0 h > 0 0 o 2 . K O H , H 2 0 , M e O H , 8 5 ° C , 2 4 h W i i A | | 0 , , O O 2 9 4 g 3 0 1 9 3 1 1 a 3 - ( 4 - e t h o x y l p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 1 g . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 b u s i n g m e t h o d B w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t y l e n e 2 9 4 9 ( 1 . 6 9 g , 1 1 . 6 m m o l ) , 3 4 9 p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 2 9 8 ( 3 . 1 m L , 2 3 m m o l ) , p r o p i o n i c a n h y d r i d e 3 1 1 a ( 3 m L , 2 3 m m o l ) a n d 3 m L m i n e r a l o i l . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 9 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 1 4 5 . 5 - 1 4 6 . 5 ° C ) i n 6 1 % y i e l d ( 1 . 8 g , 7 m m o l ) . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 1 9 : R , = 0 . 2 2 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 8 1 . 4 4 ( t , 3 H , J = 7 . 0 H z ) , 4 . 0 8 ( q , 2 H , J = 7 . 0 H z ) , 5 . 2 4 ( s , 1 H ) , 6 . 9 8 ( d , 2 H , J = 8 . 7 H z ) , 7 . 0 5 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 4 2 - 7 . 5 0 ( s , 2 H ) , 7 . 5 8 ( s , 1 H ) , 7 . 5 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 8 2 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 1 3 ( d , 1 H , J = 8 . 3 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) 8 1 4 . 8 5 , 6 3 . 5 8 , 1 0 8 . 2 4 , 1 1 4 . 8 5 , 1 1 7 . 9 5 , 1 2 1 . 4 1 , 1 2 3 . 2 5 , 1 2 4 . 9 8 , 1 2 6 . 8 0 , 1 2 7 . 8 6 , 1 2 8 . 2 7 , 1 3 3 . 2 7 , 1 3 5 . 0 4 , 1 3 8 . 5 6 , 1 5 1 . 6 9 , 1 5 8 . 6 6 ; I R ( t h i n f i l m ) 3 3 5 3 b r , s , 1 5 8 0 m , 1 5 1 0 5 , 1 4 0 4 v s c m ‘ 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 6 5 M ‘ + 1 ( 2 1 ) , 2 6 4 M + ( 1 0 0 ) , 2 3 6 ( 5 1 ) , 2 0 7 ( 1 6 ) , 1 7 8 ( 7 ) . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - O A c 0 O E t O O E t E O O E t ; I 0 0 3 e q . A I C l 3 , 3 e q . n P r S l j C H z C l z , 2 5 ° C , 1 6 n ’ O M e O M e O H 2 9 7 9 3 1 0 3 0 1 9 n o t o b s e r v e d 3 - ( 4 - e t h o x y l p h e n y I ) - 1 - m e t h o x y n a p h t h a l e n e 3 1 0 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d e x c e p t f o r t h e f o l l o w i n g d i f f e r e n c e s . T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d w i t h a c e t a t e 2 9 7 9 ( 3 3 6 g , 1 m m o l ) , A l C l 3 ( 0 . 4 g , 3 m m o l ) a n d n - P r S H ( 0 . 2 5 m L , 3 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 1 0 a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 0 5 — 1 0 6 ° C ) i n 7 7 % y i e l d ( 2 1 4 m g , 0 . 7 7 m m o l ) . T h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 1 9 w a s n o t o b s e r v e d . S p e c t r a l d a t a f o r 3 1 0 : R , = 0 . 5 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 5 0 ( t , 3 H , J = 7 . 1 H z ) , 4 . 1 1 ( s , 3 H ) , 4 . 1 5 ( q , 2 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 0 5 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 6 - 7 . 5 7 ( m , 2 H ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H ) , 7 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H Z ) , 7 . 8 7 ( d , 1 H , J = 3 5 0 8 . 8 H z ) , 8 . 2 8 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) ; 1 3 6 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 4 . 8 6 , 5 5 . 5 7 , 6 3 . 5 5 , 1 0 3 . 6 8 , 1 1 4 . 8 0 , 1 1 7 . 6 4 , 1 2 1 . 8 7 , 1 2 4 . 5 0 , 1 2 4 . 9 3 , 1 2 6 . 7 6 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 3 8 , 1 3 3 . 9 8 , 1 3 4 . 6 8 , 1 3 8 . 5 7 , 1 5 5 . 7 4 , 1 5 8 . 6 2 ; l R ( t h i n fi l m ) 1 5 1 0 5 , 1 5 0 4 v s , 1 2 4 6 v s , 1 2 3 0 s , 1 1 1 3 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 7 9 M ‘ + 1 ( 4 2 ) , 2 7 8 M + ( 1 0 0 ) , 2 4 9 ( 5 5 ) , 2 3 5 ( 1 5 ) , 2 2 1 ( 1 1 ) , 2 0 7 ( 3 0 ) , 1 8 9 ( 1 3 ) , 1 7 9 ( 2 1 ) , 1 2 5 ( 1 0 ) . O E t O 1 0 e q . n - P r S H O O E t 3 e q . A 1 0 1 3 _ _ 0 O c g 2 5 ° C , 1 6 h O M e O H 3 1 0 3 0 1 9 D e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 3 1 0 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f c o m p o u n d 3 1 0 ( 2 8 m g , 0 . 1 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 5 m m x 2 0 0 m m c o l u m n , 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 9 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 3 7 % y i e l d ( 1 0 m g , 0 . 0 4 m m o l ) . I O E t O O E t 0 ” 0 0 ” C O e . n - r q O M e 0 “ 3 1 0 3 e q . A I C I 3 = C H 2 C l 2 , 2 5 ° C , 1 6 + 3 0 1 9 3 0 % y i e l d 6 1 % y i e l d O M e c o 0 O H 3 0 6 7 % y i e l d D e p r o t e c t i o n o f c o m p o u n d 2 9 7 g . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 3 u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t a t e 2 9 7 9 ( 2 0 0 m g , 0 . 5 9 m m o l ) . 3 5 1 O A c O M e D O 1 0 2 C l H . e z q , n 5 2 P r ° C S , 1 6 C H > n 0 0 C H I 0 O M e ? 0 0 ' 5 I 5 P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 1 9 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 6 6 % y i e l d ( 1 0 5 m g , 0 . 4 m m o l ) , c o m p o u n d 3 1 0 a s a w h i t e s o l i d i n 3 0 % y i e l d ( 5 7 m g , 0 . 2 m m o l ) ( s e e s p e c t r a d a t a a b o v e ) a n d c o m p o u n d 3 0 6 i n 7 % y i e l d ( 1 9 m g , 8 m m o l ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ’ I O M e O H 3 0 6 0 ” 3 0 1 c 2 9 7 c n o t o b s e r v e d - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 - ( 4 - h y d r o x y l p h e n y l ) n a p h t h o l 3 0 6 . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 3 0 1 a u s i n g m e t h o d A w a s f o l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n o f a c e t a t e 2 9 7 c ( 1 . 3 1 g , 4 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 5 : 5 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t 3 0 6 a s a w h i t e s o l i d ( m p . 1 8 9 . 5 - 1 9 0 . 5 ° C ) i n 8 0 % y i e l d ( 7 6 0 m g , 3 . 2 m m o l ) . T h e d e s i r e d p r o d u c t 3 0 1 e w a s n o t o b s e r v e d . S p e c t r a l d a t a f o r 3 0 6 : R , = 0 . 1 5 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D a C O C D a , 3 0 0 M H z ) 8 3 . 0 5 ( b r s , 1 H ) , 6 . 9 5 ( d , 2 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 0 ( s , 1 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 2 ( m , 1 H ) , 7 . 4 5 - 7 . 4 8 ( m , 1 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 6 1 ( m , 3 H ) , 7 . 8 4 ( d , 1 H , J = 8 . 3 H z ) , 8 . 2 1 ( d , 1 H , J = 8 . 3 H z ) , 8 . 7 8 ( b r s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 0 8 . 1 5 , 1 1 6 . 5 2 , 1 1 6 . 9 4 , 1 2 2 . 7 8 , 1 2 4 . 7 0 , 1 2 5 . 1 3 , 1 2 7 . 3 1 , 1 2 8 . 5 4 , 1 2 8 . 9 9 , 1 3 3 . 2 8 , 1 3 6 . 1 8 , 1 3 9 . 8 0 , 1 5 4 . 2 8 , 1 5 8 . 0 1 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 3 5 7 b r v s , 1 6 8 6 m , 1 6 0 1 s , 1 5 1 0 v s , 1 4 0 2 5 , 1 2 6 2 5 c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 8 M " + 2 ( 4 ) , 2 3 7 M + + 1 ( 2 7 ) , 2 3 6 M ‘ ( 1 0 0 ) , 1 7 8 ( 1 1 ) , 9 5 ( 1 1 ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l ( S ) - 2 8 1 - i l l u s t r a t e d b y t h e p r e p a r a t i o n o f ( S ) - b i s ( 3 - ( 4 - b r o m o p h e n y l ) ) - 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l 2 8 1 a . 3 5 2 0 D i m i n e r o l o i l , a i r B r 0 I O H o , O H 1 6 0 C , 2 4 h B r 9 I O H J C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r , 0 3 0 1 a r e c - 2 8 1 a u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O H t h e n C H Z C I Z , 2 5 ° C , 3 h ( S ) - 2 8 1 a T h e r m a l l y i n d u c e d o x i d a t i v e c o u p l i n g o f t h e m o n o m e r 3 0 1 a : T o a 2 5 m L fl a m e - d r i e d t h r e e n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h a c o o l i n g c o n d e n s e r w a s a d d e d n a p h t h o l 3 0 1 a ( 3 3 1 m g , 1 . 1 m m o l ) a n d 1 m L o f m i n e r a l o i l . O x y g e n w a s i n t r o d u c e d b y a n a i r fl o w a c r o s s t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r w i t h a r a t e o f o n e b u b b l e p e r t h r e e s e c o n d s . T h e fl a s k w a s s e t i n t o a 1 6 0 ° C o i l b a t h a n d t h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d a t t h a t t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h . A f t e r c o o l i n g d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s m i x e d w i t h 5 m L C H Z C l z a n d 3 g s i l i c a g e l a n d t h e n t h e s o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d t o g i v e a n e v e n l y m i x e d s a m p l e t h a t w a s r e a d y f o r d r y l o a d i n g o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n ( 2 5 m m x 3 5 0 m m c o l u m n , 1 : 2 : 2 0 E t O A c / C H z C l 2 / h e x a n e s a s e l u e n t ) a n d u p o n e l u t i o n g a v e t h e p r o d u c t 2 8 1 a a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 5 6 % y i e l d ( 1 8 7 m g , 0 . 3 m m o l ) . D e r a c e m i z a t i o n o f r a c e m i c 2 8 1 a : T o a 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d 1 5 m L M e O H , C u C l ( 8 5 m g , 0 . 8 5 m m o l ) a n d ( - ) - s p a r t e i n e ( 3 8 0 m g , 1 . 7 m m o l ) u n d e r a n a t m o s p h e r e o f a i r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s o n i c a t e d i n a n u l t r a s o n i c w a t e r b a t h f o r 3 0 3 5 3 m i n u t e s w i t h a n e e d l e i n t h e s e p t u m t o m a i n t a i n e x p o s u r e t o a i r . T h e t e m p e r a t u r e o f t h e u l t r a s o n i c b a t h w a s m a i n t a i n e d a t o r b e l o w 2 5 ° C b y t h e a d d i t i o n o f i c e t o t h e w a t e r i n t h e b a t h . T h e fl a s k w a s t h e n r e m o v e d a n d s e a l e d w i t h a s e p t u m , p u r g e d w i t h a r g o n , w h i c h w a s i n t r o d u c e d b y a n e e d l e u n d e r t h e s u r f a c e f o r 6 0 m i n u t e s . A t t h e s a m e t i m e , t o a 1 5 0 m L fl a m e - d r i e d fl a s k w a s a d d e d r a c e m i c 2 8 1 a ( 3 0 0 m g , 0 . 5 m m o l ) a n d 5 0 m L C H Z C I Z , t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s p u r g e d w i t h a r g o n f o r 6 0 m i n u t e s . T h e g r e e n C u ( l l ) - s p a r t e i n e s o l u t i o n w a s t h e n t r a n s f e r r e d v i a c a n n u l a t o t h e s o l u t i o n o f r a c e m i c 2 8 1 a u n d e r a n a t m o s p h e r e o f a r g o n a n d t h e n t h e c o m b i n e d m i x t u r e w a s s o n i c a t e d f o r 1 5 m o r e m i n u t e s a n d t h e n a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 h u n d e r a p o s i t i v e p r e s s u r e o f a r g o n m a i n t a i n e d b y a s l o w fl o w t h r o u g h t h e h e a d s p a c e o f t h e fl a s k , w h i c h w a s c o v e r e d w i t h a l u m i n u m f o i l . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f 1 0 m L N a H C O a ( a q . s a t . ) a n d m o s t o f t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C I 2 ( 5 m L x 3 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 5 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e p r o d u c t ( S ) - 2 8 1 a a s a l i g h t y e l l o w f o a m - l i k e s o l i d ( m p . 1 0 3 - 1 0 5 ° C ) i n 9 2 % y i e l d ( 2 7 6 m g , 0 . 4 5 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 1 a w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 8 : 2 h e x a n e / l P r O H a t 2 5 4 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 1 9 . 0 2 m i n f o r ( R ) - 2 8 1 a a n d R , = 2 3 . 5 0 m i n f o r ( S ) - 2 8 1 a . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 2 8 1 a : R , = 0 . 3 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 8 2 ( s , 2 H ) , 6 . 4 9 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 0 9 ( d , 4 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 7 8 - 7 . 8 0 ( m , 2 H ) , 8 . 3 3 — 8 . 3 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 1 2 . 0 0 , 1 2 1 . 1 0 , 1 2 2 . 1 2 , 1 2 2 . 7 9 , 1 2 3 . 0 2 , 1 2 6 . 1 0 , 1 2 7 . 7 6 , 1 2 7 . 8 8 , 1 3 0 . 4 8 , 1 3 0 . 6 5 , 1 3 4 . 5 8 , 1 3 9 . 0 5 , 1 3 9 . 1 6 , 1 5 0 . 4 7 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 5 0 9 b r , s , 1 5 7 0 m , 1 4 0 9 5 , 1 3 8 5 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 9 8 M “ ( 3 4 , B ‘ B r ) , 5 9 6 M ’ ( 1 0 0 , 8 1 8 r + 7 9 B r ) , 5 9 4 ( 4 7 , 7 9 8 r ) , 3 8 9 ( 1 1 , 8 1 a n , 3 5 4 3 8 7 ( 1 0 , ” a n , 3 3 1 ( 9 , 8 r “ ) , 3 2 9 ( 9 , B r ” ) , 3 0 2 ( 1 6 ) , 2 9 9 ( 2 3 ) , 2 9 7 ( 2 8 ) , 2 6 9 ( 1 6 ) , 2 5 8 ( 2 3 ) , 2 1 8 ( 2 7 ) , 2 0 8 ( 3 0 ) , 2 0 2 ( 2 0 ) , 1 9 4 ( 3 7 ) , 1 8 7 ( 3 7 ) , 1 7 4 ( 1 3 ) , 1 6 4 ( 1 4 ) , 1 4 9 ( 1 8 ) , 1 1 7 ( 2 4 ) , 9 0 ( 1 4 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ a j z a o - 1 8 8 . 2 ( c 1 . 0 i n C H 2 C l 2 ) o n > 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) m i n e r o l o i l , a i r O H 1 6 0 ° c , 2 4 n a a 3 0 1 b C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O H t h e n C H z c l z , 2 5 ° C , 3 h ( S ) - 2 8 1 b ( S ) - b i s ( 3 - ( 4 - p h e n y l p h e n y l ) ) - 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l 2 8 1 b . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - 2 8 1 a w a s f o l l o w e d f o r t h e t h e r m a l c o u p l i n g o f m o n o m e r 3 0 1 b ( 5 9 6 m g , 2 m m o l ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 4 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e r a c e m i c p r o d u c t 2 8 1 b a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 4 0 % y i e l d ( 2 3 6 m g , 0 . 4 m m o l ) , w h i c h w a s s e t f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n s t e p . A f t e r t h e d e r a c e m i z a t i o n , t h e fi n a l p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e ( S ) - 2 8 1 b a s a l i g h t y e l l o w f o a m - l i k e s o l i d ( m p . 1 2 2 - 1 2 4 ° C ) i n 9 1 % y i e l d ( 2 1 5 m g , 0 . 7 3 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 1 b w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 5 : 5 3 5 5 h e x a n e / i P r O H a t 2 5 4 n m , fl o w - i r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R , = 1 3 . 2 1 m i n f o r ( R ) - 2 8 1 b a n d R : = 2 0 . 6 9 m i n f o r ( S ) - 2 8 1 b . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 2 8 1 b : R f = 0 . 3 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 9 2 ( s , 2 H ) , 6 . 7 5 ( d , 4 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 5 ( d , 4 H , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 3 2 — 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 4 ( m , 6 H ) , 7 . 5 4 ( d , 4 H , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 5 9 — 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 8 3 - 7 . 8 5 ( m , 2 H ) , 8 . 4 1 — 8 . 4 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 1 2 . 6 4 , 1 2 2 . 0 7 , 1 2 2 . 8 4 , 1 2 3 . 0 1 , 1 2 5 . 7 6 , 1 2 6 . 1 1 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 2 3 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 7 . 7 5 , 1 2 8 . 7 2 , 1 2 9 . 3 4 , 1 3 4 . 6 6 , 1 3 9 . 2 4 , 1 3 9 . 2 7 , 1 4 0 . 2 1 , 1 4 0 . 6 4 , 1 5 0 . 4 0 ; l R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 1 b r , m , 1 5 7 0 m , 1 4 8 7 s , 1 3 8 3 5 c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 9 1 M " + 1 ( 3 8 ) , 5 9 0 M + ( 1 0 0 ) , 4 3 6 ( 9 ) , 3 0 7 ( 1 2 ) , 2 6 7 ( 3 2 ) , 2 5 2 ( 1 2 ) , 2 1 8 ( 1 0 ) , 1 5 1 ( 1 4 ) , 9 0 ( 1 3 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 6 1 2 3 0 - 1 6 9 . 2 ( C 1 . 0 i n C H 2 C I 2 ) o n > 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 0 . 0 m i n e r o l o i l , a i r a O O H O O H 1 6 0 ° C , 2 4 h Q 0 O H 3 0 1 d r a c - 2 8 1 d O C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O H t h e n C H Z C I 2 , 2 5 ° C , 3 h ( S ) - b i s ( 3 - ( 3 , 5 - d i m e t h y l p h e n y l ) ) - 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l 2 8 1 d . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - 2 8 1 a w a s f o l l o w e d f o r t h e t h e r m a l c o u p l i n g o f t h e m o n o m e r 3 0 1 d ( 2 4 8 m g , 1 3 5 6 m m o l ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l C h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 4 0 E t O A c / C H Z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e r a c e m i c p r o d u c t 2 8 1 d a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 6 9 % y i e l d ( 1 7 1 m g , 0 . 3 5 m m o l ) , w h i c h w a s s e t f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n s t e p . A f t e r d e r a c e m i z a t i o n , t h e f i n a l p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 8 E t O A c / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e ( S ) - 2 8 1 d a s a l i g h t y e l l o w f o a m - l i k e s o l i d ( m p . 7 4 — 7 6 ° C ) i n 8 9 % y i e l d ( 1 5 2 m g , 0 . 6 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 1 d w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / l P r O H a t 2 5 4 n m , fl o w - r a t e : 0 . 7 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R . = 8 . 5 8 m i n f o r ( R ) - 2 8 1 d a n d R , = 1 8 . 9 6 m i n f o r ( S ) - 2 8 1 d . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 2 8 1 d : R f = 0 . 4 5 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 0 1 ( s , 1 2 H ) , 5 . 8 5 ( s , 2 H ) , 6 . 3 5 ( s , 4 H ) , 6 . 7 2 ( s , 2 H ) , 7 . 3 2 ( s , 2 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 6 ( m , 4 H ) , 7 . 7 6 - 7 . 7 7 ( m , 2 H ) , 8 . 3 4 - 8 . 3 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 2 1 . 0 5 , 1 1 3 . 0 9 , 1 2 1 . 5 5 , 1 2 2 . 6 4 , 1 2 2 . 7 7 , 1 2 5 . 4 3 , 1 2 6 . 8 2 , 1 2 7 . 2 9 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 8 . 1 6 , 1 3 4 . 5 1 , 1 3 6 . 5 4 , 1 4 0 . 1 3 , 1 4 1 . 0 0 , 1 5 0 . 4 3 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 5 b r , r n , 1 5 8 1 s , 1 5 7 6 v s , 1 3 8 5 v s c m ” ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 9 4 M ” ( 3 0 ) , 4 9 4 M * - 1 ( 1 0 0 ) , 3 7 5 ( 1 0 ) , 2 6 2 ( 1 4 ) , 2 4 7 ( 5 8 ) , 2 1 8 ( 2 3 ) , 2 0 2 ( 1 9 ) , 1 8 9 ( 1 1 ) , 1 4 9 ( 1 1 ) , 1 3 3 ( 1 0 ) , 1 0 4 ( 1 1 ) , 9 4 ( 1 4 ) , 8 3 ( 2 2 ) , 7 5 ( 1 4 ) , 6 8 ( 2 6 ) , 5 6 ( 2 5 ) , 4 3 ( 3 4 ) . S p e c i fi c r o t a t i o n : [ ( 1 1 2 3 0 — 2 0 0 . 4 ( C 1 . 0 i n C H 2 C l 2 ) o n > 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 3 5 7 o m i n e r o l o i l , a l l M 6 0 0 I O H O O H 1 6 0 ° C , 2 4 h M e O O O O H M e O 0 3 0 1 f r e c - 2 8 1 f C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O H t h e n C H z c l z , 2 5 ° C , 3 h ( S ) - 2 8 1 f ( S ) - b i s ( 3 - ( 3 , 5 - d i m e t h y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) ) - 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l 2 8 1 f . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - 2 8 1 a w a s f o l l o w e d f o r t h e t h e r m a l c o u p l i n g o f m o n o m e r 3 0 1 f ( 1 . 1 g , 4 m m o l ) . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 3 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 2 0 E t O A c / C H z c l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e r a c e m i c p r o d u c t 2 8 1 1 ‘ a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 6 7 % y i e l d ( 7 3 5 m g , 1 . 3 4 m m o l ) , w h i c h w a s s e t f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n s t e p . A f t e r d e r a c e m i z a t i o n , t h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e ( S ) - 2 8 1 f a s a l i g h t y e l l o w s o l i d ( m p . 2 0 6 - 2 0 7 ° C ) i n 9 3 % y i e l d ( 6 8 3 m g , 1 . 2 4 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 1 f w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / I P r O H a t 2 5 4 n m , fl o w - r a t e : 0 . 5 m L / m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 2 6 . 2 2 m i n f o r ( R ) - 2 8 1 f a n d R = 2 9 . 7 4 m i n f o r ( S ) - 2 8 1 f . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 2 8 1 f : R , = 0 . 3 5 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H Z C I 2 l h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 9 4 ( s , 1 2 H ) , 3 . 6 1 ( s , 6 H ) , 5 . 7 8 ( s , 2 H ) , 6 . 3 2 ( s , 4 H ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 4 3 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 8 . 9 H z ) , 8 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 9 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 5 . 8 4 , 5 9 . 6 9 , 1 1 3 . 0 5 , 1 2 1 . 4 8 , 1 2 2 . 6 2 , 1 2 2 . 7 0 , 1 2 5 . 4 6 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 9 . 4 1 , 1 2 9 . 4 4 , 1 3 4 . 5 3 , 1 3 5 . 7 3 , 1 4 0 . 4 1 , 1 5 0 . 3 8 , 1 5 5 . 9 2 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 2 b r , s , 2 9 2 8 5 , 1 4 8 7 v s , 1 2 2 4 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 5 5 M + + 1 ( 4 1 ) , 5 5 4 M + ( 1 0 0 ) , 2 7 7 ( 3 2 ) , 2 4 8 ( 9 ) , 2 0 2 ( 1 2 ) , 1 4 9 ( 2 7 ) , 1 3 5 ( 1 2 ) ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 6 1 2 3 0 - 2 3 5 . 6 ( C 1 . 0 i n C H 2 C l 2 ) o n > 9 9 % 0 ‘ 0 m i n e r o l o i l , a i r E t o @ I O H 1 6 0 ° C , 2 4 ? C H C O H E t O O O E t O 3 ° 1 9 r e c - 2 8 1 g I C u C l , ( - ) - s p a r t e i n e , a i r u l t r a s o u n d , 0 . 5 h , M e O H t h e n C H Z C I Z , 2 5 ° C , 3 h e e m a t e r i a l ( H P L C ) . ( S ) - 2 8 1 g ( S ) - b i s ( 3 - ( 4 - e t h o x y l p h e n y l ) ) - 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l 2 8 1 g . T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - 2 8 1 a w a s f o l l o w e d f o r t h e r m a l c o u p l i n g o f m o n o m e r 3 0 1 9 ( 5 2 8 g , 2 m m o l ) . P u r i f i c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 4 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s a s e l u e n t ) g a v e t h e r a c e m i c p r o d u c t 2 8 1 9 a s a l i g h t y e l l o w s o l i d i n 6 0 % y i e l d ( 3 1 6 m g , 0 . 6 m m o l ) , w h i c h w a s s e t f o r t h e d e r a c e m i z a t i o n s t e p . A f t e r d e r a c e m i z a t i o n , t h e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 m m x 3 0 0 m m c o l u m n , 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C l z l h e x a n e s a s e l u e n t ) t o g i v e ( S ) - 2 8 1 g a s l i g h t y e l l o w 3 5 9 f o a m - l i k e s o l i d ( m p . 2 0 2 — 2 0 3 ° C ) i n 5 5 % y i e l d ( 1 7 3 m g , 0 . 3 3 m m o l ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f 2 8 1 9 w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C a n a l y s i s ( C h i r a l c e l O D - H c o l u m n , 9 9 : 1 h e x a n e / i P r O H a t 2 5 4 n m , fl o w - r a t e : 0 . 5 m U m i n ) . R e t e n t i o n t i m e s : R = 3 2 . 1 4 m i n f o r ( R ) - 2 8 1 9 a n d R , = 3 6 . 8 2 m i n f o r ( S ) - 2 8 1 g . S p e c t r a l d a t a f o r ( S ) - 2 8 1 g : R , = 0 . 2 7 ( 1 : 1 : 8 E t O A c / C H z C I Z / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C a D e O , 3 0 0 M H z ) 8 1 . 3 3 ( t , 6 H , J : 7 . 1 H z ) , 3 . 8 9 ( q , 4 H , J = 7 . 1 H z ) , 5 . 7 6 ( s , 2 H ) , 6 . 4 9 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 6 . 5 9 ( d , 4 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 3 0 ( s , 2 H ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 6 ( m , 4 H ) , 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 8 . 3 1 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 4 . 7 8 , 6 3 . 2 7 , 1 1 2 . 9 1 , 1 1 3 . 4 8 , 1 2 1 . 7 7 , 1 2 2 . 7 1 , 1 2 2 . 7 7 , 1 2 5 . 4 1 , 1 2 7 . 4 1 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 9 . 9 5 , 1 3 2 . 6 8 , 1 3 4 . 6 2 , 1 4 0 . 3 5 , 1 5 0 . 2 4 , 1 5 7 . 7 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 1 5 b r , s , 2 9 2 6 s , 1 5 7 0 m , 1 4 6 7 v s , 1 2 2 5 v s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 2 7 M + + 1 ( 3 7 ) , 5 2 6 M + ( 1 0 0 ) , 4 0 6 ( 9 ) , 2 7 6 ( 9 ) , 2 6 3 ( 3 5 ) , 2 3 5 ( 2 4 ) , 2 0 7 ( 1 8 ) , 1 8 9 ( 1 7 ) , 1 6 5 ( 1 5 ) , 1 3 5 ( 1 5 ) , 1 2 1 ( 2 3 ) , 1 0 7 ( 1 6 ) ; S p e c i fi c r o t a t i o n : [ 0 4 2 3 0 — 1 4 0 . 8 ( c 1 . 0 i n C H z C l z ) o n > 9 9 % e e m a t e r i a l ( H P L C ) . 3 6 0 A P P E N D I C E S C r y s t a l l o g r a p h i c d a t a o f S e l e c t e d C o m p o u n d s 3 6 1 F i g u r e A . 1 O R T E P D r a w i n g o f t h e T r i f l u o r o a c e t a t e S a l t o f C o m p o u n d 8 5 P h P h ~ < D v o r — @ , : H r , “ H 6 0 H 9 0 F P h 3 6 2 T a b l e A . 1 . 1 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e Z D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n l n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d / u n i q u e C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 8 . 3 2 R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F " 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( | ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e w f 0 4 1 3 0 5 C 2 6 H 2 6 F 3 N 0 5 4 8 9 . 4 8 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A T r i c l i n i c P - 1 a = 9 . 6 5 2 3 ( 1 9 ) A b = 1 1 . 2 5 9 ( 2 ) A c = 1 2 . 9 1 9 ( 3 ) A a l p h a = 1 1 3 . 0 4 ( 3 ) d e g . b e t a = 1 0 0 . 2 1 ( 3 ) d e g . g a m m a = 1 0 1 . 6 6 ( 3 ) d e g . 1 2 1 3 . 0 ( 4 ) A " 3 2 1 . 3 4 0 M g / m " 3 0 . 1 0 7 m m " - 1 5 1 2 0 . 4 x 0 . 2 5 x 0 . 1 m m 1 . 7 9 t o 2 8 . 3 2 d e g . - 1 2 < = h < = 1 2 , - 1 4 < = k < = 1 4 , - 1 7 < = I < = 1 7 1 0 0 3 7 / 5 5 3 7 [ R ( i n t ) = 0 . 0 4 4 2 ] 9 1 . 7 % F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F " 2 5 5 3 7 / 0 I 3 2 8 0 . 9 4 6 R 1 = 0 . 0 6 6 8 , w R 2 = 0 . 1 6 6 0 R 1 = 0 . 1 7 2 5 , w R 2 = 0 . 2 0 3 7 0 . 8 0 5 a n d - 0 . 5 1 8 e . A " - 3 3 6 3 T a b l e A . 1 . 2 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 " 4 ) , e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 4 2 x 1 0 " 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 x y z U ( e q ) C C C . C ( 1 ) 5 5 0 2 ( 3 ) 2 6 8 9 ( 3 ) - 9 5 3 ( 3 ) 3 2 ( 1 ) 1 N ( 2 ) 4 6 8 8 ( 3 ) 2 7 6 7 ( 3 ) - 5 3 ( 2 ) 2 9 ( 1 ) 1 C ( 3 ) 3 4 7 1 ( 3 ) 1 4 8 2 ( 3 ) - 3 0 8 ( 3 ) 3 3 ( 1 ) 1 0 ( 4 ) 2 7 0 3 ( 3 ) 6 9 3 ( 3 ) - 1 6 1 1 ( 3 ) 3 4 ( 1 ) 1 0 ( 5 ) 2 6 4 2 ( 4 ) - 6 5 4 ( 3 ) - 2 1 7 3 ( 3 ) 4 2 ( 1 ) 1 0 ( 6 ) 1 9 9 6 ( 4 ) - 1 3 9 6 ( 4 ) - 3 3 8 3 ( 3 ) 5 5 ( 1 ) 1 0 ( 7 ) 1 4 2 7 ( 4 ) - 7 7 6 ( 4 ) - 4 0 0 8 ( 3 ) 6 0 ( 1 ) 1 C ( 8 ) 1 4 6 7 ( 4 ) 5 6 4 ( 4 ) - 3 4 5 9 ( 3 ) 5 7 ( 1 ) 1 0 ( 9 ) 2 0 9 9 ( 4 ) 1 2 8 7 ( 3 ) - 2 2 5 5 ( 3 ) 4 2 ( 1 ) 1 C ( 1 0 ) 2 4 8 9 ( 4 ) 1 8 8 0 ( 3 ) 4 7 9 ( 3 ) 3 6 ( 1 ) 1 C ( 1 1 ) 9 9 7 ( 4 ) 1 6 8 7 ( 4 ) 6 1 ( 3 ) 5 0 ( 1 ) 1 C ( 1 2 ) 1 4 2 ( 4 ) 2 0 2 2 ( 4 ) 8 2 1 ( 4 ) 5 9 ( 1 ) 1 C ( 1 3 ) 7 6 5 ( 5 ) 2 5 6 7 ( 4 ) 2 0 1 1 ( 4 ) 6 4 ( 1 ) 1 C ( 1 4 ) 2 2 5 3 ( 5 ) 2 7 5 6 ( 4 ) 2 4 4 5 ( 4 ) 6 7 ( 1 ) 1 C ( 1 5 ) 3 0 8 6 ( 4 ) 2 4 1 0 ( 4 ) 1 6 7 8 ( 3 ) 5 2 ( 1 ) 1 C ( 1 6 ) 6 9 2 7 ( 3 ) 3 9 0 2 ( 3 ) - 4 3 9 ( 3 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 1 7 ) 6 6 0 6 ( 2 ) 5 1 4 3 ( 2 ) 1 1 3 ( 2 ) 3 4 ( 1 ) 1 C ( 1 8 ) 7 6 0 6 ( 3 ) 3 8 8 4 ( 3 ) - 1 4 0 8 ( 3 ) 3 2 ( 1 ) 1 C ( 1 9 ) 8 9 7 9 ( 4 ) 3 6 9 8 ( 3 ) - 1 3 9 3 ( 3 ) 4 0 ( 1 ) 1 C ( 2 0 ) 9 5 6 8 ( 4 ) 3 6 5 0 ( 3 ) — 2 3 0 7 ( 3 ) 4 9 ( 1 ) 1 C ( 2 1 ) 8 7 9 0 ( 4 ) 3 7 7 4 ( 3 ) - 3 2 3 5 ( 3 ) 5 0 ( 1 ) 1 C ( 2 2 ) 7 4 3 6 ( 4 ) 3 9 5 3 ( 4 ) - 3 2 6 1 ( 3 ) 5 3 ( 1 ) 1 C ( 2 3 ) 6 8 3 7 ( 4 ) 4 0 2 3 ( 4 ) - 2 3 4 7 ( 3 ) 4 6 ( 1 ) 1 C ( 2 4 ) 5 9 0 5 ( 4 ) 1 3 8 5 ( 3 ) - 1 3 8 7 ( 3 ) 3 8 ( 1 ) 1 C ( 2 5 ) 6 3 1 8 ( 3 ) 9 0 8 ( 2 ) - 7 4 7 ( 2 ) 4 8 ( 1 ) 1 C ( 2 6 ) 5 7 9 0 ( 3 ) 9 1 1 ( 2 ) - 2 5 1 9 ( 2 ) 5 5 ( 1 ) 1 C ( 2 7 ) 6 2 8 8 ( 6 ) - 2 7 7 ( 4 ) - 3 0 2 5 ( 4 ) 8 8 ( 2 ) 1 C ( 2 8 ) 6 6 6 6 ( 1 4 ) - 3 7 6 ( 8 ) - 4 0 0 6 ( 9 ) 2 6 6 ( 7 ) 1 C ( 3 0 ) 6 8 7 8 ( 3 ) 4 8 2 8 ( 4 ) 2 6 7 7 ( 3 ) 3 6 ( 1 ) 1 C ( 3 1 ) 6 7 1 4 ( 3 ) 3 6 0 2 ( 2 ) 2 1 0 0 ( 2 ) 4 7 ( 1 ) 1 C ( 3 2 ) 6 7 4 7 ( 2 ) 5 6 8 3 ( 2 ) 2 3 2 0 ( 2 ) 4 4 ( 1 ) 1 C ( 3 3 ) 7 2 8 7 ( 5 ) 5 3 5 0 ( 4 ) 4 0 0 4 ( 3 ) 5 6 ( 1 ) 1 F ( 3 4 ) 6 1 9 1 ( 3 ) 5 1 0 7 ( 5 ) 4 3 5 7 ( 2 ) 2 0 3 ( 3 ) 1 F ( 3 5 ) 8 0 0 7 ( 4 ) 6 6 4 6 ( 3 ) 4 5 9 3 ( 2 ) 1 2 2 ( 1 ) 1 F ( 3 6 ) 8 2 6 8 ( 4 ) 4 8 7 3 ( 3 ) 4 4 1 3 ( 2 ) 1 1 8 ( 1 ) 1 U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U i j t e n s o r . 3 6 4 T a b l e A . 1 . 3 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ d e g ] f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 C ( 1 ) — N ( 2 ) C ( 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 3 ) - C ( 1 0 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 1 9 ) - C ( 2 0 ) C ( 2 1 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 6 ) - C ( 2 7 ) C ( 3 0 ) - C ( 3 2 ) C ( 3 0 ) - C ( 3 3 ) C ( 3 3 ) - F ( 3 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 2 4 ) C ( 2 4 ) - C ( 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) — N ( 2 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) - C ( 3 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) — C ( 1 0 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 3 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 6 ) C ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) - C ( 1 9 ) C ( 2 1 ) — C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 5 ) - C ( 2 4 ) - C ( 2 6 ) C ( 2 6 ) - C ( 2 4 ) - C ( 1 ) C ( 2 8 ) - C ( 2 7 ) - C ( 2 6 ) C ( 3 2 ) - C ( 3 0 ) - C ( 3 3 ) F ( 3 4 ) - C ( 3 3 ) - F ( 3 6 ) F ( 3 6 ) - C ( 3 3 ) - F ( 3 5 ) F ( 3 6 ) - C ( 3 3 ) — C ( 3 0 ) 1 4 9 9 ( 4 ) 1 . 5 5 1 ( 4 ) 1 5 1 4 ( 4 ) 1 3 7 9 ( 4 ) 1 3 9 6 ( 5 ) 1 3 8 2 ( 5 ) 1 3 8 2 ( 5 ) 1 3 8 2 ( 5 ) 1 3 8 5 ( 6 ) 1 4 2 5 ( 3 ) 1 3 8 2 ( 4 ) 1 3 8 5 ( 5 ) 1 3 5 9 ( 5 ) 1 2 0 3 ( 4 ) 1 . 4 6 0 ( 4 ) 1 . 2 3 8 ( 4 ) 1 5 2 3 ( 5 ) 1 3 0 9 ( 5 ) 1 1 0 . 6 ( 2 ) 1 0 9 . 2 ( 2 ) 1 1 6 . 1 ( 3 ) 1 1 0 . 6 ( 2 ) 1 2 1 . 9 ( 3 ) 1 2 0 . 3 ( 3 ) 1 2 1 . 0 ( 4 ) 1 2 0 . 9 ( 3 ) 1 1 8 . 8 ( 3 ) 1 2 1 . 0 ( 4 ) 1 1 9 . 5 ( 4 ) 1 2 2 . 1 ( 4 ) 1 1 0 . 4 ( 2 ) 1 1 8 . 9 ( 3 ) 1 2 0 . 1 ( 3 ) 1 2 0 . 4 ( 3 ) 1 2 0 . 5 ( 3 ) 1 2 6 . 7 ( 3 ) 1 1 0 . 6 ( 3 ) 1 1 1 . 4 ( 5 ) 1 1 5 . 3 ( 3 ) 1 0 7 . 9 ( 4 ) 9 8 . 8 ( 4 ) 1 1 3 . 9 ( 3 ) C ( 1 ) - C ( 2 4 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 8 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 0 ) - C ( 2 1 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 6 ) C ( 2 7 ) - C ( 2 8 ) C ( 3 0 ) - C ( 3 1 ) C ( 3 3 ) - F ( 3 4 ) C ( 3 3 ) - F ( 3 5 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 ) - C ( 3 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - C ( 2 0 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 1 ) - C ( 2 0 ) C ( 1 8 ) - C ( 2 3 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 5 ) - C ( 2 4 ) - C ( 1 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 6 ) — C ( 2 7 ) C ( 3 2 ) - C ( 3 0 ) — C ( 3 1 ) C ( 3 1 ) - C ( 3 0 ) - C ( 3 3 ) F ( 3 4 ) - C ( 3 3 ) - F ( 3 5 ) F ( 3 4 ) - C ( 3 3 ) - C ( 3 0 ) F ( 3 5 ) - C ( 3 3 ) — C ( 3 0 ) 1 . 5 1 1 ( 4 ) 1 . 5 4 4 ( 4 ) 1 5 1 4 ( 4 ) 1 3 8 6 ( 4 ) 1 3 7 2 ( 5 ) 1 3 8 7 ( 5 ) 1 . 3 8 5 ( 5 ) 1 3 7 4 ( 6 ) 1 3 7 3 ( 5 ) 1 5 0 8 ( 4 ) 1 3 8 7 ( 4 ) 1 3 7 0 ( 5 ) 1 3 8 7 ( 5 ) 1 . 3 2 1 ( 4 ) 1 3 4 9 ( 8 ) 1 2 4 5 ( 4 ) 1 . 2 4 6 ( 5 ) 1 3 1 3 ( 5 ) 1 1 0 . 9 ( 2 ) 1 1 7 . 5 ( 2 ) 1 0 8 . 7 ( 2 ) 1 1 9 . 3 ( 3 ) 1 1 8 . 8 ( 3 ) 1 1 9 . 3 ( 4 ) 1 1 9 . 1 ( 4 ) 1 1 7 . 6 ( 3 ) 1 2 3 . 5 ( 3 ) 1 2 0 . 3 ( 4 ) 1 1 9 . 5 ( 4 ) 1 1 1 . 0 ( 2 ) 1 0 9 . 2 ( 2 ) 1 2 1 . 0 ( 3 ) 1 2 0 . 1 ( 3 ) 1 2 0 . 0 ( 3 ) 1 2 0 . 1 ( 3 ) 1 2 2 . 6 ( 3 ) 1 1 6 . 1 ( 3 ) 1 2 8 . 9 ( 3 ) 1 1 5 . 8 ( 3 ) 1 0 8 . 9 ( 4 ) 1 1 2 . 3 ( 3 ) 1 1 4 . 1 ( 3 ) S y m m e t r y t r a n s f o r m a t i o n s u s e d t o g e n e r a t e e q u i v a l e n t a t o m s : 3 6 5 T a b l e A . 1 . 4 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A A 2 x 1 0 3 ) f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 U 1 1 U 2 2 U 3 3 U 2 3 U 1 3 U 1 2 C ( 1 ) 3 5 ( 2 ) 3 0 ( 2 ) 3 1 ( 2 ) 1 5 ( 2 ) 1 2 ( 2 ) 8 ( 2 ) N ( 2 ) 3 2 ( 2 ) 2 9 ( 2 ) 2 5 ( 2 ) 1 2 ( 1 ) 7 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 3 ) 3 9 ( 2 ) 2 5 ( 2 ) 3 7 ( 2 ) 1 6 ( 2 ) 1 3 ( 2 ) 8 ( 1 ) C ( 4 ) 3 5 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) 1 1 ( 2 ) 4 ( 1 ) C ( 5 ) 4 5 ( 2 ) 3 1 ( 2 ) 4 4 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) 1 2 ( 2 ) 6 ( 2 ) 0 ( 6 ) 5 8 ( 3 ) 3 4 ( 2 ) 5 3 ( 3 ) 6 ( 2 ) 1 3 ( 2 ) 2 ( 2 ) C ( 7 ) 6 8 ( 3 ) 5 2 ( 3 ) 3 8 ( 2 ) 7 ( 2 ) 2 ( 2 ) 8 ( 2 ) C ( 8 ) 6 1 ( 3 ) 5 2 ( 3 ) 4 5 ( 2 ) 2 0 ( 2 ) - 1 ( 2 ) 8 ( 2 ) C ( 9 ) 4 6 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) 3 9 ( 2 ) 1 5 ( 2 ) 5 ( 2 ) 1 0 ( 2 ) C ( 1 0 ) 4 1 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 4 1 ( 2 ) 1 7 ( 2 ) 1 6 ( 2 ) 1 0 ( 2 ) C ( 1 1 ) 4 5 ( 2 ) 5 4 ( 2 ) 5 5 ( 2 ) 2 6 ( 2 ) 1 6 ( 2 ) 1 3 ( 2 ) C ( 1 2 ) 4 3 ( 2 ) 6 9 ( 3 ) 7 9 ( 3 ) 3 8 ( 3 ) 3 5 ( 2 ) 2 2 ( 2 ) C ( 1 3 ) 7 2 ( 3 ) 5 2 ( 3 ) 7 8 ( 3 ) 2 5 ( 2 ) 5 3 ( 3 ) 1 6 ( 2 ) C ( 1 4 ) 7 5 ( 3 ) 6 9 ( 3 ) 4 9 ( 3 ) 1 7 ( 2 ) 3 3 ( 2 ) 7 ( 2 ) C ( 1 5 ) 5 0 ( 2 ) 6 1 ( 3 ) 4 3 ( 2 ) 2 2 ( 2 ) 1 9 ( 2 ) 1 0 ( 2 ) C ( 1 6 ) 3 4 ( 2 ) 3 1 ( 2 ) 3 4 ( 2 ) 1 5 ( 2 ) 1 1 ( 2 ) 1 2 ( 2 ) C ( 1 7 ) 4 3 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) C ( 1 8 ) 3 4 ( 2 ) 2 7 ( 2 ) 3 6 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) 1 3 ( 2 ) 8 ( 1 ) C ( 1 9 ) 3 8 ( 2 ) 3 4 ( 2 ) 4 1 ( 2 ) 1 2 ( 2 ) 9 ( 2 ) 1 0 ( 2 ) C ( 2 0 ) 4 0 ( 2 ) 4 5 ( 2 ) 6 3 ( 3 ) 1 8 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 1 5 ( 2 ) C ( 2 1 ) 5 7 ( 3 ) 4 4 ( 2 ) 5 0 ( 2 ) 1 8 ( 2 ) 3 0 ( 2 ) 1 2 ( 2 ) C ( 2 2 ) 5 7 ( 3 ) 6 6 ( 3 ) 4 6 ( 2 ) 3 4 ( 2 ) 1 9 ( 2 ) 1 7 ( 2 ) C ( 2 3 ) 4 1 ( 2 ) 6 4 ( 2 ) 5 3 ( 2 ) 3 9 ( 2 ) 2 0 ( 2 ) 2 3 ( 2 ) C ( 2 4 ) 3 9 ( 2 ) 3 4 ( 2 ) 4 0 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) 1 7 ( 2 ) 9 ( 2 ) C ( 2 5 ) 5 1 ( 2 ) 4 1 ( 1 ) 5 9 ( 2 ) 2 4 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) C ( 2 6 ) 8 4 ( 2 ) 3 4 ( 1 ) 4 8 ( 2 ) 1 0 ( 1 ) 3 8 ( 2 ) 1 9 ( 1 ) C ( 2 7 ) 1 4 4 ( 5 ) 5 1 ( 3 ) 8 2 ( 3 ) 1 7 ( 3 ) 7 0 ( 3 ) 4 8 ( 3 ) C ( 2 8 ) 5 2 7 ( 1 9 ) 1 4 7 ( 7 ) 3 2 1 ( 1 2 ) 1 4 3 ( 8 ) 3 6 6 ( 1 4 ) 2 1 2 ( 1 0 ) C ( 3 0 ) 3 1 ( 2 ) 4 4 ( 2 ) 3 3 ( 2 ) 1 7 ( 2 ) 1 0 ( 2 ) 8 ( 2 ) C ( 3 1 ) 5 8 ( 2 ) 4 2 ( 2 ) 3 6 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) C ( 3 2 ) 5 6 ( 2 ) 4 6 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C ( 3 3 ) 7 9 ( 3 ) 5 2 ( 3 ) 3 6 ( 2 ) 2 2 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) 1 5 ( 2 ) F ( 3 4 ) 7 7 ( 2 ) 4 0 6 ( 7 ) 3 9 ( 2 ) 6 1 ( 3 ) 1 9 ( 2 ) - 3 2 ( 3 ) F ( 3 5 ) 2 0 7 ( 3 ) 6 9 ( 2 ) 4 6 ( 2 ) 8 ( 1 ) 6 ( 2 ) 1 4 ( 2 ) F ( 3 6 ) 1 6 7 ( 3 ) 1 2 5 ( 3 ) 5 0 ( 2 ) 3 6 ( 2 ) - 1 2 ( 2 ) 6 1 ( 2 ) T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p i " 2 [ h " 2 a * " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] 3 6 6 T a b l e A . 1 . 5 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 " 4 ) , i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A " 2 x 1 0 " 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 x y z U ( e q ) C C C . H ( 1 A ) 4 8 6 0 2 7 1 3 - 1 6 1 9 3 8 1 H ( 2 A ) 4 2 4 0 ( 3 0 ) 3 5 3 0 ( 3 0 ) 8 0 ( 2 0 ) 3 4 ( 8 ) 1 H ( 2 B ) 5 3 4 0 ( 3 0 ) 2 9 8 0 ( 3 0 ) 5 9 0 ( 3 0 ) 2 9 ( 9 ) 1 H ( 3 A ) 3 9 6 3 9 0 6 - 7 7 3 9 1 H ( 5 A ) 3 0 3 3 - 1 0 6 7 - 1 7 4 4 5 0 1 H ( 6 A ) 1 9 5 1 - 2 3 0 2 - 3 7 6 0 6 6 1 H ( 7 A ) 1 0 0 8 - 1 2 6 5 - 4 8 1 5 7 3 1 H ( 8 A ) 1 0 7 5 9 7 5 - 3 8 9 0 6 8 1 H ( 9 A ) 2 1 1 6 2 1 8 5 - 1 8 7 8 5 0 1 H ( 1 1 A ) 5 6 4 1 3 2 7 - 7 4 2 6 1 1 H ( 1 2 A ) - 8 6 0 1 8 7 8 5 2 5 7 0 1 H ( 1 3 A ) 1 9 2 2 8 0 7 2 5 2 2 7 7 1 H ( 1 4 A ) 2 6 8 4 3 1 1 4 3 2 4 8 8 1 1 H ( 1 5 A ) 4 0 8 3 2 5 3 6 1 9 7 6 6 2 1 H ( 1 6 A ) 7 6 2 9 3 8 0 5 1 4 9 3 9 1 H ( 1 7 ) 6 6 4 0 ( 4 0 ) 5 2 8 0 ( 3 0 ) 8 6 0 ( 3 0 ) 5 7 ( 1 1 ) 1 H ( 1 9 A ) 9 5 1 0 3 6 0 6 - 7 6 9 4 8 1 H ( 2 0 A ) 1 0 4 9 7 3 5 3 2 - 2 2 9 0 5 8 1 H ( 2 1 A ) 9 1 8 9 3 7 3 6 - 3 8 4 8 6 0 1 H ( 2 2 A ) 6 9 0 8 4 0 2 9 - 3 8 9 6 6 3 1 H ( 2 3 A ) 5 9 1 7 4 1 6 3 - 2 3 6 4 5 5 1 H ( 2 7 A ) 7 1 3 1 - 2 1 9 - 2 4 5 2 1 0 6 1 H ( 2 7 B ) 5 5 0 5 - 1 0 8 4 - 3 2 1 2 1 0 6 1 H ( 2 8 A ) 6 9 7 4 - 1 1 7 1 - 4 3 2 3 3 9 8 1 H ( 2 8 B ) 7 4 6 2 4 0 9 - 3 8 1 7 3 9 8 1 H ( 2 8 C ) 5 8 3 2 - 4 3 6 - 4 5 7 4 3 9 8 1 3 6 7 T a b l e A . 1 . 6 . T o r s i o n a n g l e s [ d e g ] f o r t h e t r i fl u o r o a c e t a t e s a l t o f 8 5 C ( 2 4 ) C ( 1 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 1 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 0 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 9 ) C ( 1 0 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 5 ) C ( 9 ) C ( 4 ) C ( 5 ) C ( 5 ) C ( 4 ) C ( 5 ) C ( 5 ) C 3 ( 7 ) C ( 5 ) C ( 7 ) C ( 3 ) C ( 9 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 9 ) C ( 8 ) C ( 4 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 5 ) C ( 4 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) C ( 1 5 ) C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) C ( 1 2 ) C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) C ( 1 2 ) C ( 1 3 ) C ( 1 2 ) C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) C ( 1 5 ) C ( 1 1 ) C ( 1 0 ) C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) N ( 2 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 7 ) N ( 2 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 1 7 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) C ( 1 7 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 2 3 ) C ( 2 3 ) C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) C ( 2 1 ) C ( 2 0 ) C ( 2 1 ) C ( 2 2 ) C ( 2 3 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 2 3 ) C ( 2 2 ) N ( 2 ) C ( 1 ) C ( 2 4 ) C ( 2 5 ) N ( 2 ) C ( 1 ) C ( 2 4 ) C ( 2 6 ) C ( 2 5 ) C ( 2 4 ) C ( 2 6 ) C ( 2 7 ) C ( 2 4 ) C ( 2 6 ) C ( 2 7 ) C ( 2 8 ) C ( 3 1 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 4 ) C ( 3 1 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 6 ) C ( 3 1 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 5 ) - 4 4 . 0 ( 4 ) - 1 6 2 . 3 ( 3 ) 7 1 . 0 ( 4 ) 4 1 0 . 8 ( 3 ) 1 . 0 ( 5 ) 0 . 2 ( 5 ) 0 . 2 ( 6 ) 1 7 6 . 7 ( 3 ) 1 6 9 . 9 ( 3 ) - 7 . 0 ( 4 ) 0 . 4 ( 5 ) 0 . 6 ( 6 ) 0 . 7 ( 6 ) - 0 . 9 ( 5 ) - 5 0 . 5 ( 3 ) 4 7 2 . 8 ( 2 ) 1 2 1 . 9 ( 3 ) - 5 9 . 7 ( 4 ) 0 1 ( 5 ) 0 5 ( 5 ) 0 . 6 ( 5 ) 4 7 7 . 4 ( 3 ) - 3 9 . 4 ( 4 ) 1 4 3 . 1 ( 3 ) 3 2 ( 5 ) - 1 5 6 . 3 ( 7 ) - 8 1 . 2 ( 5 ) 4 1 . 8 ( 5 ) 1 5 4 . 2 ( 4 ) C ( 1 6 ) C ( 1 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 1 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 4 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 9 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 5 ) C ( 3 ) C ( 4 ) C ( 5 ) C ( 5 ) C ( 5 ) C ( 5 ) C ( 7 ) C ( 8 ) C ( 5 ) C ( 4 ) C ( 9 ) C ( 8 ) C ( 7 ) C ( 8 ) C ( 9 ) C ( 4 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 5 ) N ( 2 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) C ( 1 2 ) C ( 1 1 ) C ( 1 2 ) C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) C ( 1 5 ) C ( 1 0 ) C ( 3 ) C ( 1 0 ) C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) C ( 2 4 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 7 ) C ( 2 4 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) C ( 1 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 2 3 ) C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) C ( 2 1 ) C ( 2 2 ) C ( 1 9 ) C ( 1 8 ) C ( 2 3 ) C ( 2 2 ) C ( 2 1 ) C ( 2 2 ) C ( 2 3 ) C ( 1 8 ) C ( 1 6 ) C ( 1 ) C ( 2 4 ) C ( 2 5 ) C ( 1 6 ) C ( 1 ) C ( 2 4 ) C ( 2 6 ) C ( 1 ) C ( 2 4 ) C ( 2 6 ) C ( 2 7 ) C ( 3 2 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 4 ) C ( 3 2 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 6 ) C ( 3 2 ) C ( 3 0 ) C ( 3 3 ) F ( 3 5 ) - 1 6 5 . 2 ( 3 ) 3 3 7 ( 4 ) 5 3 5 ( 4 ) 1 2 4 . 8 ( 3 ) 4 7 7 . 4 ( 3 ) 0 9 ( 6 ) 4 3 ( 5 ) 1 0 ( 5 ) - 6 4 . 7 ( 4 ) 1 1 8 . 4 ( 3 ) 1 7 7 . 4 ( 3 ) 4 2 ( 5 ) 0 3 ( 6 ) - 1 7 8 . 0 ( 3 ) 4 7 2 . 5 ( 2 ) 6 5 . 1 ( 3 ) 4 1 6 . 1 ( 3 ) 6 2 3 ( 4 ) 1 7 8 . 3 ( 3 ) 0 3 ( 5 ) 1 0 ( 5 ) 4 . 2 ( 6 ) 8 2 . 9 ( 4 ) - 9 4 . 7 ( 3 ) 1 7 4 . 2 ( 3 ) 9 8 . 4 ( 5 ) 4 3 8 . 6 ( 4 ) - 2 6 . 2 ( 5 ) S y m m e t r y t r a n s f o r m a t i o n s u s e d t o g e n e r a t e e q u i v a l e n t a t o m s : 3 6 8 F i g u r e A . 2 O R T E P D r a w i n g o f C o m p o u n d 1 8 3 d M e N ’ X N ’ T S - - l M e P “ 0 0 2 3 1 8 3 d 3 6 9 T a b l e A . 2 . 1 C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r 1 8 3 d I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n l n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d / u n i q u e C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 8 . 2 7 R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F " 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( | ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e w f 1 2 2 0 0 6 C 2 1 H 2 4 N 2 C 4 S 4 0 0 . 4 8 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A C r t h . P 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) a = 8 . 1 9 4 2 ( 1 6 ) A b = 1 5 . 0 5 2 ( 3 ) A C = 1 5 . 8 7 7 ( 3 ) A a l p h a = 9 0 d e g . b e t a = 9 0 d e g . g a m m a = 9 0 d e g . 1 9 5 8 . 2 ( 7 ) A " 3 4 1 . 3 5 8 M g / m " 3 0 . 1 9 6 m m " - 1 8 4 8 1 0 x 0 7 x 0 5 m m 1 . 8 6 t o 2 8 . 2 7 d e g . - 1 0 < = h < = 1 0 , — 2 0 < = k < = 2 0 , - 2 1 < = l < = 2 0 2 2 8 6 5 / 4 7 2 0 [ R ( i n t ) = 0 . 0 1 4 7 ] 9 9 . 1 % F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F " 2 4 7 2 0 / 0 / 2 6 5 0 . 7 9 3 R 1 = 0 . 0 2 6 0 , w R 2 = 0 . 0 8 4 0 R 1 = 0 . 0 2 7 5 , w R 2 = 0 . 0 8 6 1 0 . 0 3 ( 4 ) 0 . 1 9 4 a n d - 0 . 3 4 3 e . A " - 3 3 7 0 T a b l e A . 2 . 2 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 " 4 ) , e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A " 2 x 1 0 ‘ 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 1 8 3 d x y z U ( e q ) C c c . N ( 1 ) 1 0 4 2 7 ( 1 ) 3 2 4 8 ( 1 ) 2 8 5 1 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 C ( 2 ) 1 2 0 9 2 ( 1 ) 3 4 2 1 ( 1 ) 3 0 4 0 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 3 ) 1 3 4 6 0 ( 2 ) 2 8 5 6 ( 1 ) 2 7 2 9 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) 1 N ( 4 ) 1 2 3 2 2 ( 1 ) 4 0 9 6 ( 1 ) 3 5 0 5 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 1 C ( 5 ) 1 0 7 4 2 ( 1 ) 4 5 1 4 ( 1 ) 3 7 0 7 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 C ( 6 ) 9 3 8 6 ( 1 ) 3 9 2 9 ( 1 ) 3 2 6 4 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 1 C ( 7 ) 8 4 1 4 ( 2 ) 4 4 9 3 ( 1 ) 2 6 4 3 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 C ( 8 ) 8 3 0 8 ( 1 ) 3 4 5 9 ( 1 ) 3 9 2 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 C ( 9 ) 8 6 6 9 ( 1 ) 2 7 7 3 ( 1 ) 4 2 6 6 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 1 C ( 1 0 ) 6 9 7 4 ( 1 ) 3 9 3 8 ( 1 ) 4 0 8 2 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 C ( 1 1 ) 5 8 7 7 ( 1 ) 3 6 0 0 ( 1 ) 4 7 3 8 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 C ( 1 2 ) 6 4 6 7 ( 2 ) 3 8 6 2 ( 1 ) 5 6 0 2 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 C ( 1 3 ) 1 0 5 7 9 ( 1 ) 4 6 5 5 ( 1 ) 4 6 5 0 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 C ( 1 4 ) 9 7 9 1 ( 2 ) 5 4 1 3 ( 1 ) 4 9 5 1 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 1 C ( 1 5 ) 9 7 1 3 ( 2 ) 5 5 8 1 ( 1 ) 5 8 1 5 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 1 C ( 1 6 ) 1 0 4 0 7 ( 2 ) 4 9 8 8 ( 1 ) 6 3 8 4 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 1 C ( 1 7 ) 1 1 1 8 3 ( 2 ) 4 2 2 5 ( 1 ) 6 0 8 6 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 1 8 ) 1 1 2 7 0 ( 2 ) 4 0 6 1 ( 1 ) 5 2 2 1 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 S ( 1 9 ) 9 6 7 5 ( 1 ) 2 5 1 5 ( 1 ) 2 1 9 0 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 C ( 2 0 ) 7 9 9 7 ( 1 ) 2 3 8 3 ( 1 ) 2 4 1 2 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 C ( 2 1 ) 1 0 7 5 4 ( 2 ) 1 7 6 4 ( 1 ) 2 1 7 0 ( 1 ) 4 3 ( 1 ) 1 C ( 2 2 ) 9 7 2 8 ( 1 ) 3 0 1 1 ( 1 ) 1 1 8 3 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 1 C ( 2 3 ) 8 7 0 2 ( 2 ) 2 6 5 7 ( 1 ) 5 7 2 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 C ( 2 4 ) 8 7 6 5 ( 2 ) 2 9 9 2 ( 1 ) - 2 4 2 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 C ( 2 5 ) 9 8 4 6 ( 1 ) 3 6 7 2 ( 1 ) - 4 6 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 C ( 2 6 ) 9 9 5 9 ( 2 ) 4 0 0 8 ( 1 ) - 1 3 5 3 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 1 C ( 2 7 ) 1 0 8 4 2 ( 2 ) 4 0 2 4 ( 1 ) 1 6 7 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 1 C ( 2 8 ) 1 0 7 9 5 ( 1 ) 3 6 9 9 ( 1 ) 9 8 6 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U i j t e n s o r . 3 7 1 T a b l e A . 2 . 3 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ d e g ] f o r 1 8 3 d N ( 1 ) - C ( 2 ) N ( 1 ) - S ( 1 9 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 5 ) - C ( 1 3 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 8 ) - 0 ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) S ( 1 9 ) - C ( 2 0 ) S ( 1 9 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 5 ) - C ( 2 6 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 6 ) C ( 6 ) - N ( 1 ) - S ( 1 9 ) N ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 2 ) - N ( 4 ) - C ( 5 ) N ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) N ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) C ( 9 ) - C ( 8 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 0 ) - C ( 8 ) - C ( 6 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 3 ) - C ( 5 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) — C ( 1 5 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) C ( 2 0 ) - S ( 1 9 ) - N ( 1 ) C ( 2 0 ) - S ( 1 9 ) - C ( 2 2 ) N ( 1 ) - S ( 1 9 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 8 ) - C ( 2 2 ) - S ( 1 9 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 3 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 7 ) - C ( 2 5 ) - C ( 2 4 ) C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) - C ( 2 6 ) C ( 2 7 ) - C ( 2 8 ) - C ( 2 2 ) 1 . 4 2 0 9 ( 1 4 ) 1 . 6 4 2 6 ( 1 0 ) 1 . 4 9 1 5 ( 1 6 ) 1 . 5 1 8 1 ( 1 5 ) 1 . 5 2 6 0 ( 1 5 ) 1 . 2 0 3 3 ( 1 4 ) 1 . 4 6 7 6 ( 1 3 ) 1 . 3 9 3 5 ( 1 5 ) 1 . 3 9 6 0 ( 1 8 ) 1 . 3 9 4 0 ( 1 9 ) 1 . 4 3 3 1 ( 1 0 ) 1 . 7 6 4 9 ( 1 2 ) 1 . 3 8 9 4 ( 1 6 ) 1 . 3 9 8 4 ( 1 7 ) 1 . 5 0 2 7 ( 1 7 ) 1 0 9 . 3 0 ( 8 ) 1 2 1 . 9 9 ( 7 ) 1 2 2 . 5 0 ( 1 1 ) 1 0 9 . 7 1 ( 1 0 ) 1 0 6 . 4 0 ( 8 ) 1 1 3 . 4 8 ( 9 ) 1 1 3 . 2 8 ( 9 ) 1 1 0 . 1 4 ( 9 ) 1 2 5 . 6 2 ( 1 0 ) 1 1 0 . 4 0 ( 9 ) 1 1 1 . 0 4 ( 1 0 ) 1 2 1 . 0 8 ( 1 0 ) 1 2 0 . 3 8 ( 1 1 ) 1 1 9 . 6 8 ( 1 2 ) 1 2 0 . 3 8 ( 1 1 ) 1 0 7 . 2 2 ( 6 ) 1 0 7 . 7 8 ( 6 ) 1 0 6 . 5 6 ( 5 ) 1 2 2 . 3 3 ( 9 ) 1 1 9 . 2 6 ( 1 1 ) 1 1 7 . 8 6 ( 1 1 ) 1 2 1 . 4 5 ( 1 1 ) 1 1 9 . 3 5 ( 1 1 ) N ( 1 ) - C ( 6 ) C ( 2 ) - N ( 4 ) N ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 6 ) - C ( 8 ) C ( 8 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) 5 ( 1 9 ) - o ( 2 1 ) C ( 2 2 ) - C ( 2 8 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 4 ) C ( 2 5 ) - C ( 2 7 ) C ( 2 7 ) - C ( 2 8 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - S ( 1 9 ) N ( 4 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) — C ( 3 ) N ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 3 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) N ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) N ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) C ( 8 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) C ( 9 ) - C ( 8 ) - C ( 6 ) C ( 8 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 8 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) - C ( 5 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) C ( 2 0 ) - S ( 1 9 ) — C ( 2 1 ) C ( 2 1 ) - S ( 1 9 ) - N ( 1 ) C ( 2 1 ) - S ( 1 9 ) - C ( 2 2 ) C ( 2 8 ) - C ( 2 2 ) - C ( 2 3 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 2 ) - S ( 1 9 ) C ( 2 3 ) - C ( 2 4 ) - C ( 2 5 ) C ( 2 7 ) - C ( 2 5 ) - C ( 2 6 ) C ( 2 8 ) - C ( 2 7 ) - C ( 2 5 ) 1 . 4 8 6 1 ( 1 3 ) 1 . 2 6 8 8 ( 1 6 ) 1 . 4 7 4 4 ( 1 4 ) 1 . 5 8 2 5 ( 1 4 ) 1 . 5 4 3 6 ( 1 5 ) 1 . 3 3 2 8 ( 1 3 ) 1 . 5 0 7 2 ( 1 9 ) 1 . 3 9 5 3 ( 1 6 ) 1 . 3 9 1 ( 2 ) 1 . 3 9 7 6 ( 1 7 ) 1 . 4 3 4 6 ( 1 0 ) 1 . 3 9 0 6 ( 1 5 ) 1 . 3 8 8 7 ( 1 8 ) 1 . 3 9 6 1 ( 1 6 ) 1 . 3 8 9 3 ( 1 7 ) 1 2 8 . 2 5 ( 8 ) 1 1 4 . 3 9 ( 1 0 ) 1 2 3 . 1 1 ( 1 1 ) 1 1 0 . 6 2 ( 9 ) 1 1 7 . 0 3 ( 9 ) 1 0 8 . 2 4 ( 8 ) 1 0 0 . 1 9 ( 8 ) 1 1 0 . 7 6 ( 9 ) 1 2 3 . 9 2 ( 1 0 ) 1 1 6 . 5 5 ( 9 ) 1 1 9 . 3 0 ( 1 1 ) 1 1 9 . 5 5 ( 1 0 ) 1 2 0 . 1 7 ( 1 2 ) 1 2 0 . 0 8 ( 1 2 ) 1 1 9 . 1 7 ( 7 ) 1 0 8 . 1 7 ( 6 ) 1 0 7 . 3 1 ( 6 ) 1 2 0 . 5 5 ( 1 1 ) 1 1 7 . 0 6 ( 9 ) 1 2 1 . 5 3 ( 1 1 ) 1 2 0 . 6 8 ( 1 1 ) 1 2 1 . 4 4 ( 1 0 ) S y m m e t r y t r a n s f o r m a t i o n s u s e d t o g e n e r a t e e q u i v a l e n t a t o m s : 3 7 2 T a b l e A . 2 . 4 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A " 2 x 1 0 " 3 ) f o r 1 8 3 d U 1 1 U 3 3 0 2 3 U 1 2 N ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 2 ) 2 3 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 3 ) 3 1 ( 1 ) 5 0 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 4 ( 1 ) 3 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) N ( 4 ) 2 1 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 5 ) 2 4 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 6 ) 2 1 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 7 ) 3 0 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 7 ( 1 ) 4 ( 1 ) 5 ( 1 ) C ( 8 ) 2 1 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 0 ( 9 ) 3 0 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 7 ( 1 ) 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 0 ) 2 1 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 7 ( 1 ) 4 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 1 ) 2 2 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) 5 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 1 2 ) 3 8 ( 1 ) 5 5 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 ( 1 ) 7 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) C ( 1 3 ) 2 1 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 1 4 ) 2 9 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 1 5 ) 3 7 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) - 7 ( 1 ) 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 1 6 ) 3 9 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 5 ( 1 ) C ( 1 7 ) 3 3 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 6 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 1 8 ) 2 7 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 4 ( 1 ) S ( 1 9 ) 3 5 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 6 ( 1 ) C ( 2 0 ) 4 1 ( 1 ) 5 3 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 2 4 ( 1 ) C ( 2 1 ) 6 9 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 2 2 ) 2 5 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 2 3 ) 3 3 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) C ( 2 4 ) 3 4 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 7 ( 1 ) C ( 2 5 ) 2 6 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 2 6 ) 4 2 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) C ( 2 7 ) 2 6 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 2 8 ) 2 7 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 6 ( 1 ) T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p i " 2 [ h " 2 a * " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] 3 7 3 T a b l e A . 2 . 5 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 " 4 ) , i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A " 2 x 1 0 " 3 ) , a n d o c c u p a n c i e s f o r 1 8 3 d x y z U ( e q ) C c c H ( 3 A ) 1 4 4 7 7 3 0 8 9 2 9 3 2 5 8 1 H ( 3 B ) 1 3 4 6 2 2 8 5 6 2 1 2 4 5 8 1 H ( 3 C ) 1 3 3 2 0 2 2 6 0 2 9 3 1 5 8 1 H ( 5 A ) 1 0 7 2 8 5 1 0 0 3 4 3 9 2 9 1 H ( 7 A ) 7 5 9 3 4 1 3 3 2 3 7 9 4 6 1 H ( 7 B ) 9 1 3 5 4 7 2 6 2 2 2 1 4 6 1 H ( 7 C ) 7 9 0 2 4 9 7 5 2 9 3 8 4 6 1 H ( 1 1 A ) 5 8 1 8 2 9 5 8 4 7 0 1 3 7 1 H ( 1 1 B ) 4 7 8 9 3 8 3 6 4 6 4 9 3 7 1 H ( 1 2 A ) 5 7 3 5 3 6 3 0 6 0 2 0 6 3 1 H ( 1 2 8 ) 6 5 0 4 4 4 9 8 5 6 4 4 6 3 1 H ( 1 2 C ) 7 5 4 0 3 6 2 4 5 6 9 3 6 3 1 H ( 1 4 A ) 9 3 1 5 5 8 0 8 4 5 7 4 3 5 1 H ( 1 5 A ) 9 1 9 6 6 0 9 1 6 0 1 1 4 2 1 H ( 1 6 A ) 1 0 3 5 3 5 0 9 9 6 9 5 9 4 4 1 H ( 1 7 A ) 1 1 6 4 3 3 8 2 5 6 4 6 5 3 9 1 H ( 1 8 A ) 1 1 7 9 3 3 5 5 3 5 0 2 6 3 3 1 H ( 2 3 A ) 7 9 8 2 2 2 0 2 7 0 8 3 8 1 H ( 2 4 A ) 8 0 7 2 2 7 5 8 - 6 5 0 3 9 1 H ( 2 6 A ) 8 9 7 0 ( 2 0 ) 3 9 1 5 ( 1 3 ) - 1 6 1 3 ( 1 3 ) 4 7 ( 5 ) 1 H ( 2 6 B ) 1 0 8 4 0 ( 2 0 ) 3 6 6 3 ( 1 2 ) - 1 6 1 8 ( 1 3 ) 5 2 ( 5 ) 1 H ( 2 6 C ) 1 0 2 0 0 ( 3 0 ) 4 6 1 2 ( 1 3 ) - 1 3 3 4 ( 1 4 ) 5 2 ( 5 ) 1 H ( 2 7 A ) 1 1 5 5 1 4 4 8 6 3 6 3 4 1 H ( 2 8 A ) 1 1 4 7 1 3 9 3 9 1 3 9 8 3 4 1 3 7 4 R E F E R E N C E S ( 1 ) F o r r e c e n t r e v i e w s , s e e : ( a ) M c C o u l l , W . M . ; D a v i s , F . A . S y n t h e s i s 2 0 0 0 , 1 0 , 1 3 4 7 . ( b ) K o l b , H . C . ; F i n n , M . G . ; S h a r p l e s s , K . B . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 0 0 4 . ( c ) H u , X . E . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 2 7 0 1 . ( d ) P i n e s c h i , M . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 4 9 7 9 . ( 2 ) ( a ) T a n n e r , D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 4 , 3 3 , 5 9 9 . ( b ) C s b o r n , H . M . l . ; S w e e n e y , J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , 1 6 9 3 . ( 3 ) ( a ) A z i r i d i n e s a n d e p o s i d e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s ; Y u d i n A . K . E d s . ; W i l e y - V C H V e r l a g G m b h & C o . K G a A , 2 0 0 6 . ( b ) G a l o n i c , D . P . ; l d e , N . D . ; D o n k , W . A . ; G i n D . Y . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 7 3 5 9 . ( 4 ) ( a ) W h e a t l e y , P . J . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m . 1 9 7 2 , 5 , 1 . ( b ) l g a r i s h i , M . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 1 9 6 1 , 3 1 , 3 6 9 . ( c ) H e i l b r o n n e r , E . ; m a i e r , J . P . ; H a s e l b a c h . E . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m . 1 9 7 4 , 6 , 1 . ( d ) S h e r i d a n , J . P h y s . M e t h o d s H e t e r o c y c l . C h e m . 1 9 7 4 , 6 , 5 3 . ( 5 ) F o r a r e v i e w o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n s u p t o 2 0 0 3 , s e e : M u l l e r , P . ; F r u i t , C . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 9 0 5 . ( 6 ) J a c o b s e n , E . N . I n C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s ; J a c o b s e n , E . N . , P f a l t z , A . , Y a m a m o t o , H . , E d s . ; S p r i n g e r - V e r l a g : B e r l i n , 1 9 9 9 ; V o l . 2 , p p 6 0 7 - 6 1 8 . ( 7 ) S w e e n e y , J . B . C h e m . S o c . R e v . 2 0 0 2 , 3 1 . 2 4 7 . ( 8 ) ( a ) M a n s u y , D . ; M a h y , J . - P . ; D u r e a u l t , A . ; B e d i , G . ; B a t t i o n i , G . J . C h e m . S o c , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 4 , 1 1 6 1 . ( b ) M a h y , J . - P . ; B a t t i o n i , P . ; M a n s u y , D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 1 0 7 9 . ( c ) M a h y , J . - P . ; B e d i , G . ; B a t t i o n i , P . ; M a n s u y , D . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 2 1 9 8 8 , 1 5 1 7 . ( 9 ) ( a ) E v a n s , D . A . ; F a u l , M . M . ; B i l o d e a u , M . T . ; A n d e r s o n , B . A . ; B a r n e s , D . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 8 . ( b ) L i , Z . ; C o n s e r , K . R . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 6 . ( C ) L i , Z . ; Q u a n , R . W . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 5 8 8 9 . ( 1 0 ) G u l l i c k , J . ; T a y l o r , S . ; K e r t o n , C . ; M C M o r n , P . ; K i n g , F . ; H a n c o c k , F . E . ; B e t h e l l , D . ; B u l m a n , P . C . ; H u t c h i n g s , G . J . C a t a l . L e t t . 2 0 0 1 , 3 - 4 , 1 5 1 . ( b ) T a y l o r , S . ; I a n g h a m , C . ; P i a g g i o , P . ; B e t h e l l , D . ; L e e , D . F . ; M C M o r n , P . ; B u l m a n , P . C . ; W l l I o c k , D . J . ; S l y , C . ; H a n c o c k , F . E . ; K i n g , F . ; H u t c h i n g s , G . J . A p p l . C a t a l . A . 1 9 9 9 , 1 8 2 , 8 5 . ( c ) I a n g h a m , C . ; T a y e r , S . ; B e t h e l l , D . ; L e e , D . F . ; M C M o r n , P . ; B u l m a n , P . C . ; W i l l o c k , D . J . ; S l y , C . ; H a n c o c k , F . E . ; K i n g , R ; H u t c h i n g s , G . J . J . C h e m . S o c . , P e r k i n . T r a n s . I I . 1 9 9 9 , 1 0 4 3 . ( d ) I a n g h a m , C . ; P i a g g i o , P . ; B e t h e l l , D . ; L e e , D . F . ; M C M o r n , P . ; B u l m a n , P . C . ; W l l l o c k , D . J . ; S l y , C . ; H a n c o c k , F . E . ; K i n g , F . ; H u t c h i n g s , G . C h e m . C o m m . 1 9 9 8 , 1 6 0 1 . ( 1 1 ) ( a ) M i J l l e r , P . ; B a u d , C . ; J a c q u i e r , Y . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 1 5 4 3 . ( b ) M o r a n , M . B e r n a r d i n e l l i , G . ; M u l l e r , P . H e r . C h i m . A c t a , 1 9 9 5 , 7 8 , 2 0 4 8 . ( C ) L a i , T . ; K w o n g , H . ; C h e , C . ; P e n g , S . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 2 3 7 3 . 3 7 5 ( 1 2 ) N i s h i k o r i , H . ; K a t s u k i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 9 2 4 5 . ( 1 3 ) F o r a r e v i e w o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a d d i t i o n s t o i m i n e s , s e e : V i l a i v a n , T . ; B h a n t h u m n a v i n , W . ; S r i t a n a - A n a n t , Y . C u r r e n t O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 5 , 9 , 1 3 1 5 . ( 1 4 ) ( a ) B a r e t , P . ; B u f f e t , H . ; P i e r r e , J . - L . B u l l . S o c . C h i m . F r . 1 9 7 2 , 2 4 9 3 . ( b ) H u b e r t , A . J . ; F e r o n , A . ; W a r i n , R . ; T e y s s i e , P . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 1 3 1 7 . ( C ) 0 0 6 , P . L . ; H o l t o n , A . G . J . F l u o r i n e C h e m . 1 9 7 7 , 1 0 , 5 5 3 . ( d ) P r a s a d , G . ; M e h r o t r a , K . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 8 , 4 1 7 9 . ( e ) B a d e a , F . ; C o n d e i u , C . ; G h e o r g h i u , M . ; l a n c u , A . ; l o r d a c h e , F . ; S i m i o n , C . R e v u e R o u m a i n e d e C h i m i e , 1 9 9 2 , 3 7 , 3 9 3 . ( f ) Z h u , Z . ; E s p e n s o n , J . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 9 9 0 1 . ( 9 ) H a , H . ; K a n g , K . ; S u h , J . ; A h n , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 7 0 6 9 . ( h ) M o h a n , J . M . ; U p h a d e , B . S . ; C h o u d h a r y , V . R . ; R a v i n d r a n a t h a n , T . ; S u d a l a i , A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 4 2 9 . ( i ) W r i g h t , D . L . ; M c M i l l s , M . C . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 6 6 7 . ( 1 5 ) H a n s e n , K . B . ; F i n n e y , N . S . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 5 , 3 4 , 6 7 6 . ( 1 6 ) ( a ) A g g a r w a l , V . K . ; T h o m p s o n , A . ; J o n e s , R . V . H . ; S t a n d e n , M . C . H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 6 8 . ( b ) A g g a n l v a l , V . K . ; D e r r a r a , M . ; O ’ B r i e n , C . J . ; T h o m p s o n , A . ; J o n e s , R . V . H . ; F i e l d h o u s e , R . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 , 2 0 0 1 , 1 6 3 5 . ( c ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 4 1 0 7 . ( d ) U n t h a n k , M . G . ; H u s s a i n , N . ; A g g a r w a l , V . K . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 7 0 6 6 . ( e ) A g g a n l v a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F e r r a r a , M . ; S p e y , S . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 3 3 5 . ( f ) A g g a r w a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F a n g , G . ; F e r r a r a , M . ; H y n d , G . ; P o r c e l l o n i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 4 3 3 . ( 1 7 ) C a s a r u b b i o s , L . ; P é r e z , J . A . ; B r o o k h a r t , M . ; T e m p l e t o n , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 5 8 . ( 1 8 ) ( a ) R a s m u s s e n , K . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 7 , 1 2 8 7 . ( b ) J u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 . ( C ) R a s m u s s e n , K . G . ; J a r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 5 , 1 4 0 1 . ( 1 9 ) ( a ) L e e , S . H . ; S o n g , l . W . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 2 6 , 2 2 3 - 2 2 4 ; ( b ) R e d l i c h , M . ; H o s s a i n , M . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 8 9 8 7 - 8 9 9 0 ; ( C ) V a n d e r h o y d o n c k , B . C . ; S t e v e n s , V . S y n t h e s i s 2 0 0 4 , 7 2 2 - 7 3 4 ; ( d ) V l fi l l i a m s , A . L . ; J o h n s t o n , J . N . ; J . A m . C h e m . 8 0 6 . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 6 1 2 . ( e ) L i , Y . ; C h a n , P . W . H . ; Z h u , N . - Y . ; C h e , C . - M . ; K w o n g , H . - L . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 4 , 2 3 , 5 4 . ( f ) I s h i i , Y . ; S a k a g u c h i , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 2 0 0 4 , 7 7 , 9 0 9 . ( g ) K r u m p e r , J . R . ; G e r i s c h , M . ; S u h , J . M . ; B e r g m a n , R . G . ; T i l l e y , T . D . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 9 7 0 5 . ( h ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R e d d y , P . N . ; R a o , M . S . S y n t h e s i s 2 0 0 3 , 1 3 8 7 . ( i ) A k i y a m a , T . ; C g i , S . ; F u c h i b e , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 4 0 1 1 . ( i ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R a o , M . S . ; R e d d y , P . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 5 2 7 5 . ( k ) S u n , W . ; Z i a , C . - G . ; W a n g , H . - W . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 2 4 0 9 . ( l ) H e v i a , E . ; P e r e z , J . ; R i e r a , V . ; M i g u e l , D . ; K a s s e l , S . ; R h e i n g o l d , A . I n o r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 6 7 3 . ( m ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 4 , 2 0 2 . ( n ) A g g a n l v a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F e r r a r a , M . ; S p e y , S . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 3 3 5 . ( o ) M o r a l e s , D . ; P e r e z , J . ; R i e r a , L . ; R i e r a , V . ; C o r z o - S u a r e z , R . ; G a r c i a - G r a n d a , S . ; M i g u e l , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 , 1 5 4 0 . ( p ) S p a n e d d a , M . P . ; C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p h o n , D . ; 3 7 6 B e g u e , J . - P . C o l l e c t . C z e c h . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 2 , 6 7 , 1 3 5 9 . ( q ) L e e , K . - D . ; S u h , J . - M . ; P a r k , J . - H . ; H a , H . - J . ; C h o i , H . 6 . ; P a r k , C . 8 . ; C h a n g , J . W . ; L e e , W . K . ; D o n g , Y . ; Y u n , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 8 2 6 7 . ( r ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . ; O ' B r i e n , C . J . ; T h o m p s o n , A . R . ; J o n e s , V . H . ; F i e l d h o u s e , R . J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 1 , 1 6 3 5 . ( s ) C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p o n , D . ; B e g u e , J . - P . S y n l e t t 2 0 0 1 , 5 , 6 7 9 . ( t ) D o y l e , M . P . ; H u , W . ; T i m m o n s , D . J . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 9 3 3 . ( u ) M a y e r , M . P ; W a n g , Q . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( v ) A g g a r w a l , A . K . ; A l o n s o , E . ; F a n g , G . ; F e r r a r a , M . ; H y n d , G . ; P o r c e l l o n i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 4 3 3 . ( w ) L e e , S . H . ; H a n , T . D . ; Y u , K . ; A h n , K . H . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 2 2 , 4 4 9 . ( x ) M a y e r , M . F . ; W a n g , Q . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( y ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 4 1 0 7 . ( z ) H o r i , R . ; A o y a m a , T . ; S h i o i r i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 9 4 5 5 . ( a a ) S e n g u p t a , S . ; M o n d a l , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 6 2 4 5 . ( a b ) K u b o , T . ; S a k a g u c h i , S . ; I s h i i , Y . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 0 , 6 2 5 . ( a c ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 - 1 2 9 3 8 . ( a d ) W r i g h t , D . L . ; M c M i l l s , M . C . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 6 6 7 . ( a e ) K . J u h l , R . G . H a z e l l , K . A . J o r g e n s e n , J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 - 2 2 9 7 . ( a f ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 . ( a g ) H a , H . ; S u h , J . ; K a n g , K . ; A h n , Y . ; H a n . C . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 8 , 5 4 , 8 5 1 . ( a h ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . A c t a C h e m i c a S c a n d i n a v i c a . 1 9 9 8 , 5 2 , 1 0 5 6 . ( a i ) R a s m u s s e n , K . G . ; H u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 8 , 1 3 4 7 . ( a j ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 6 8 3 9 . ( a k ) N a g a y a m a , S . ; K o b a y a s h i , S . C h e m . L e t t . 1 9 9 8 , 6 8 5 . ( a l ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 1 0 3 . ( a m ) G u n n o e , T . B . ; S u r g a n , M . ; W h i t e , P . S . ; T e m p l e t o n , J . L . ; C a s a r r u b i o s , L . O r g a n o m e t a l l i c s , 1 9 9 7 , 1 6 , 4 8 6 5 . ( a n ) J e p h c o t e , V . J . ; J o h n , D . l . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 8 6 , 2 1 9 5 . ( a o ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 4 , 4 0 , 2 5 6 9 . ( a p ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G . S y n t h e s i s , 1 9 8 3 , 9 2 4 . ( 2 0 ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; D o m i n y , J . B . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . B . ; R o b , A . C . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , S - M . ; O s t r a n d e r , R . L . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 3 3 9 2 . ( 2 1 ) ( a ) B a o , J . ; W u l f f , W D . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 3 8 1 4 . ( b ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 3 3 2 1 . ( c ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 0 5 5 1 . ( d ) X u e , 8 . ; Y u , S . ; D e n g , Y . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 2 7 1 . ( 2 2 ) ( a ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 5 0 9 9 . ( b ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 4 5 1 8 . ( 2 3 ) ( a ) T o m a s i n i , C . ; V e c c h i o n e , A . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 2 1 5 3 . ( b ) L u c a r i n i , S . ; T o m a s i n i , C . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 . 7 2 7 . ( C ) P a p a , C . ; T o m a s i n i , C . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 1 5 6 9 . ( d ) C o x , C . ; F e r r a r i s , D . ; M u r t h y , N . N . ; L e c t k a , T . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 5 3 3 2 . ( e ) F e r r a r i s , D . ; D r u r y I l l , W J . ; C o x , C . ; L e c t k a , T . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 4 5 6 8 . ( f ) H o r i , K . ; N i s h i g u c h i , T . ; N a b e y a , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 3 0 8 1 . ( g ) C a r d i l l o , G . ; G e n t i l u c c i , L . ; M o h r , G . P . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 3 5 4 5 . ( h ) f o r r e v i e w o f o x a z o l i n e s , s e e : G a r d i l l o , G . ; G e n t i l u c c i , L . ; T o l o m e l l i , A . A l d r i c h i m i c a A c t a . 2 0 0 3 , 3 6 , 3 9 . ( 2 4 ) ( a ) A z i r i d i n e s a n d e p o s i d e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s ; Y u d i n A . K . E d s . ; W l l e y - V C H 3 7 7 V e r l a g G m b h & C o . K G a A , 2 0 0 6 . P 3 7 - 6 8 . ( b ) S o m f a i , P . ; P a n k n i n , C . S y n l e t t . 2 0 0 7 , 8 , 1 1 9 0 . ( c ) F o r a r e v i e w o f t h e n a t u r a l p r o d u c t s c o n t a i n i n g a z i r i d i n e s , s e e : A z i r i d i n e s a n d e p o s i d e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s ; Y u d i n A . K . E d s ; W i l e y - V C H V e r l a g G m b h & C o . K G a A , 2 0 0 6 . P 4 0 0 - 4 3 7 . ( 2 5 ) T a n n e r , D . B i r g e r s s o n , C . ; G o g o l l , A . ; L u t h m a n , K . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 4 , 5 0 , 9 7 9 7 . ( 2 6 ) P a t w a r d h a n , A . P . ; P u l g a m , V . R . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 1 6 9 . ( 2 7 ) L o n c a r i c , C . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 3 6 7 5 . ( 2 8 ) F o r a r e v i e w o f B I N O L , s e e : B r u n e l , J . M . C h e m . R e v . 2 0 0 5 , 1 0 5 , 8 5 7 . ( 2 9 ) ( a ) B o l m , C . ; F r i s o n , J . C . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . S y n l e t t . 2 0 0 4 , 9 , 1 6 1 9 . ( b ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u , H . ; W u l f f , W . D . C a n . J . C h e m . 2 0 0 6 , 8 4 , 1 4 8 7 . ( c ) N e w m a n , C . A . ; A n t i l l a , J . C . ; C h e n , P . ; P r e d e u s , A . V . ; F i e l d i n g , L . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 2 1 6 . ( d ) X u e , 8 . ; Y u , S . ; D e n g , Y . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 2 7 1 . ( 3 0 ) ( a ) R o w l a n d , G . B ; Z h a n g , H . ; R o w l a n d , E . B . ; C h e n n a m a d h a v u n i , S . ; W o n g , Y . ; A n t i l l a , J . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 6 9 6 . ( b ) R o w l a n d , G . B ; R o w l a n d , E . B . ; L i a n g , Y . ; P e r m a n , J . A . ; A n t i l l a , J . C . O r g . L e t t . 2 0 0 7 , 9 , 2 6 0 9 . ( c ) R o w l a n d , E . B . ; R o w l a n d , G . B ; R i v e r a - C t e r o , E . ; A n t i l l a , J . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 1 2 0 8 4 . ( 3 1 ) B e c k e r , J . J . ; W h i t e . P . S . ; G a g n e , M . R . O r g a n o m e t a l l i c s , 2 0 0 3 , 2 2 , 3 2 4 5 . ( 3 2 ) P r i c e , C . P . ; M a t z g e r , A . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 1 . ( 3 3 ) Z h a n g , Y . ; Y e u n g , 8 . ; W u , H . ; H e l l e r , D . P . ; W u , C . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 8 1 3 . ( 3 4 ) U n p u b l i s h e d r e s u l t s b y Y u Z h a n g , C h u n r u i W u , G a n g H u a n d W i l l i a m D . W u l f f . ( 3 5 ) U n p u b l i s h e d r e s u l t s b y Z h e n s h e n g D i n g . ( 3 6 ) H a r a d a , K . l . ; T o m i t a , K . ; F u j i i , K . ; M a s u d a , K . ; M i k a m i , Y . ; Y a z a w a , K . ; K o m a k i , H . J . A n t i b i o t . 2 0 0 4 , 5 7 , 1 2 5 . ( 3 7 ) U n p u b l i s h e d r e s u l t , s e e D r . Y u Z h a n g ’ s t h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , 2 0 0 6 , ( a ) P 1 4 0 - 1 5 9 . ( b ) P 1 6 8 - 1 7 8 . ( c ) P 1 8 2 , 1 8 5 . ( d ) P 2 8 0 - 2 8 2 . ( e ) P 1 9 3 - 2 0 1 . ( f ) P 1 0 9 - 1 1 2 . ( g ) P 2 0 6 - 2 2 0 . ( h ) P 2 2 8 . ( 3 8 ) P a t w a r d h a n , A . P . ; L u , Z . ; P u l g a m , V . R . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 2 2 0 1 . ( 3 9 ) ( a ) T . W . G r e e n e , P . G . M . W u t s , l n P r o t e c t i v e g r o u p s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . 3 n d e d . ; J o h n W i l e y & S o n s , I n c . 1 9 9 9 . ( 4 0 ) ( a ) M a y r , H . ; M i n e g i s h i , S . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 4 9 3 . ( b ) M i n e g i s h i , S . ; L o o s , R . ; K o b a y a s h i , S . ; M a y r , H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 2 6 4 1 . 3 7 8 ( 4 1 ) ( a ) P e a r l m a n , W . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 6 7 , 1 6 6 3 . ( b ) B a c q u e , E . ; P a r i s , J - M . ; L e B i t o u x , S . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 5 , 2 5 , 8 0 3 . ( c ) B e r n o t a s , R . C . ; C u b e , R . V . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 0 , 2 0 , 1 2 0 9 . ( 4 2 ) I t o , Y . ; I d a , H . ; M a t s u u r a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 8 , 3 1 1 9 . ( 4 3 ) A r m e s t o , D . ; O r t i z , M . J . ; P e r e z - C s s o r i o , R . J . C h e m . S o c . P e r k i n . T r a n s . l . 1 9 8 6 , 2 0 1 2 . ( 4 4 ) P o h l a n d , A . ; S u l l i v a n , H . R . J . A m . C h e m . S o c , 1 9 5 3 , 5 8 9 8 . ( 4 5 ) ( a ) D u g a t , 0 . ; J u s t , G . ; S a h o o , S . C a n . J . C h e m . 1 9 8 7 , 6 5 , 9 0 . ( b ) G r e e n l e e , W J . J . O r g . C h e m . 1 9 8 4 , 4 9 , 2 6 3 2 . ( 4 6 ) L u , 2 . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 1 8 5 . ( 4 7 ) Z h a n g , Y . ; D e s a i , A . ; L u , Z . ; H u , 6 . ; D i n g , Z . ; W u l f f , W . D . C h e m . E u r . J . 2 0 0 7 , i n p r e s s . ( 4 8 ) F o r l e a d i n g r e f e r e n c e s , s e e : M u t h u s a m y , S . ; A r u l a n a n d a , S . ; B a b u , A . ; G u n a n a t h a n , C . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 3 1 3 3 . ( 4 9 ) H a n s o n , R . W . ; L a w , H . D . J . C h e m . S o c . 1 9 6 5 , 7 2 8 5 . ( 5 0 ) N u s s b a u m e r , P . ; B a u m a n n , K . ; D e c h a t , T . ; H a r a s e k , M . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 1 , 4 7 , 4 5 9 1 . ( b ) D u b o w c h i k , G . M . ; R a d i a , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 5 2 5 7 . ( c ) S i e b e r , P . ; R i n i k e r , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 , 6 0 3 1 . ( 5 1 ) J o n e s , M . l . ; F r o u s s i o s , G ; E v a n s , D . A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 7 6 , 4 7 2 . ( 5 2 ) ( a ) S e e b a c h , D . ; H a n e r , R . C h e m . L e t t . 1 9 8 7 , 4 9 . ( b ) H a n e r , R . ; C l a n o , B . ; S e e b a c h , D . H e l v . C h i m . A c t a . 1 9 8 7 , 7 0 , 1 6 7 6 . ( c ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L . ; H u s s o n , H - P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 6 5 1 . ( d ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L ; P o l i c a r , C , ; H u s s o n , H . - P . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 2 5 8 9 . ( 5 3 ) T h i j s , L . ; P o r s k a m p , J . J . M . ; V a n L o o n , A . W . M . ; D e r k s , M . P . W . ; F e e n s t r a , R . W . ; L e g t e r s , J . ; Z w a n e n b u r g , B . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 0 , 4 6 , 2 6 1 1 . ( 5 4 ) ( a ) E i n h o r n , J . ; E i n h o r n , C . ; L u c h e , J . L . S y n l e t t 1 9 9 1 , 3 7 . ( b ) T . W . G r e e n e , P . G . M . W u t s , P r o t e c t i v e g r o u p s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . 3 n d e d . ; J o h n V l fi l e y & S o n s , I n c . 1 9 9 9 ; p . 5 1 8 . ( C ) H e r n a n d e z , J . M ; R a m i r e z , M . A . ; M a r t i n , V . S . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 7 4 3 . ( 5 5 ) ( a ) C a r p i n o , L . A . ; H a n , G . Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 0 , 9 2 , 5 7 4 8 . ( b ) C a r p i n o , L . A . ; H a n , G . Y . J . O r g . C h e m . 1 9 7 2 , 3 7 , 3 4 0 4 . ( 5 6 ) f o r a r e v i e w , s e e : N a j e r a , C . S y n l e t t , 2 0 0 2 , 9 , 1 3 8 8 . ( 5 7 ) V i d a l , J . ; D a m e s t o y , S . ; C o l l e t , A . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 5 , 3 6 , 1 4 3 9 . 3 7 9 ( 5 8 ) ( a ) H a l t , D . J . ; K a n a i , K . ; T h o m a s , D . G . ; Y a n g , T - K . J . O r g . C h e m . 1 9 8 3 , 4 8 , 2 8 9 . ( b ) M u r r a y , C . K . ; W a r n e r , B . P . ; D r a g i s i c h , V . ; W u l f f , W . D . O r g a n o m e t a l l i c s , 1 9 9 0 , 9 , 3 1 4 2 . ( 5 9 ) ( a ) W o l l , M . G . ; F i s k , J . D . ; L e p l a e , P . R . ; G e l l m a n , S . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 2 4 4 7 . ( b ) S c h o n , l . ; K i s f a l u d y , L . S y n t h e s i s , 1 9 8 6 , 4 , 3 0 3 . ( C ) C h e n , F . F . ; B e n o i t o n , N . L . C a n . J . C h e m , 1 9 8 7 , 6 5 , 1 2 2 4 . ( 6 0 ) ( a ) F u j i i , N . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; T a m a m u r a , H . ; O t a k a , A . ; l b u k a , T . C h e m . P h a n n . B u l l . 1 9 9 4 , 4 2 , 2 2 4 1 . ( b ) P a l a c i o s , F . ; A p a r i c i o , D . ; R e t a n a , A . M . O . ; S a n t o s , J . M . ; G i l , J . | . ; M u n a i n , R . L . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 3 , 1 4 . 6 8 9 . ( C ) M a s s a h , A . R . ; K a z e m i , F . ; A z a d i , D . ; F a r z a n e h , S . ; A l i y a n , H . ; N a g h a s h , J . ; M o m e n i , A . R . L e t t . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 3 , 2 3 5 . ( 6 1 ) ( a ) G e n n a r i , 0 . ; P a i n , G . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 3 7 4 7 . ( b ) G e n n a r i , C . ; V u l p e t t i , A . ; P a i n , G . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 7 , 5 3 , 5 9 0 9 . ( c ) D a v o l i , P . ; F o r n i , A . ; M o r e t t i , l . ; P r a t i , F . ; T o r r e , G . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 1 , 5 7 , 1 8 0 1 . ( d ) R i g h i , P . ; S c a r d o v i , N . ; M a r o t t a , E . ; H o l t e , P . ; Z w a n e n b u r g , B . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 4 9 7 . ( 6 2 ) ( a ) N a k a i , K . ; l b u k a , T . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 6 2 4 7 . ( b ) l b u k a , T . ; N a k a i , K . ; H a b a s h i t a , H . ; H o t t a , Y . ; O t a k a , A . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 2 0 4 4 . ( C ) l b u k a , T . ; N a k a i , K . ; A k a j i , M . ; T a m a m u r a , H . ; F u j i i , N . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 , 1 1 7 3 9 . ( 6 3 ) ( a ) K a m i t o r i , Y . ; H o j o , M . ; M a s u d a , R . ; F u j i t a n i , T . ; C h a r a , S . ; Y o k o y a m a , T . J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 1 2 9 . ( b ) E n t w i s t l e , I . D . ; J o h n s t o n e , R . A . W . ; V W b y , A . H . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 2 , 3 8 , 4 1 9 . ( 6 4 ) ( a ) C a n t r i l l , A . A . ; J a r v i s , A . N . ; O s b o r n , H . M . I . ; O u a d i , A . ; S w e e n e y , J . B . S y n l e t t , 1 9 9 6 , 8 4 1 . ( b ) H o u , X . ; Y a n g , X . ; D a i , L . ; C h e n , X . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 8 , 7 4 7 . ( c ) M c l a r e n , A . B . ; S w e e n e y , J . B . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 1 3 3 9 . ( d ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . ; O ’ B r i e n , C . J . ; T h o m p s o n , A . ; J o n e s , R . V . H . ; F i e l d h o u s e , R . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 . 2 0 0 1 , 1 6 3 5 . ( e ) Y a n g , X . ; Z h a n g , M . ; H o u , X . ; D a i , L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 0 9 7 . ( f ) M a g u i r e , N . E . ; M c l a r e n , A . B . ; S w e e n e y , J . B . S y n l e t t , 2 0 0 3 , 1 8 9 8 . ( 6 5 ) ( a ) H a r g e r , M . J . P . ; W e s t l a k e , S . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 2 , 3 8 , 1 5 1 1 . ( b ) J e n n i n g s , W . 3 . ; L o v e l y , C . J . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 1 , 4 7 , 5 5 6 1 . ' ( 6 6 ) ( a ) T r a v i n s , J . M . ; E t z k o r n , F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 9 3 8 9 . ( b ) C a n t r i l l , A . A . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 8 , 2 1 8 1 . ( c ) B a l d w i n , J . E . ; A d l i n g t o n , R . M . ; O ' N e i l , L . A . ; S c h o fi e l d , C . ; S p i v e y , A . C . ; S w e e n e y , J . B . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 8 9 , 1 8 5 2 . ( d ) B e r g m e i e r , S . C . ; S e t h , P . P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 2 6 7 1 . ( e ) H u , X . E . ; K i m , N . K . ; L e d o u s s a l , B . ; C o l s o n , A . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 4 2 8 9 . ( f ) E r i s , M . J . ; G a n e m , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 5 , 2 6 , 1 1 5 3 . ( f ) T a n n e r , D . ; G a u t u n , C . R . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 5 , 5 1 , 8 2 7 9 . ( g ) M e d i n a , E . ; M o y a n o , A . ; P e r i c a s , M . A . ; R i e r a , A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 8 5 7 4 . ( 6 7 ) ( a ) T a n n e r , D . ; G r o t h , T . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 7 , 5 3 , 1 6 1 3 9 . ( b ) A o y a m a , H . ; M i m u r a , N . ; O h n o , H . ; I s h i i , K . ; T o d a , A . ; T a m a m u r a , H . ; O t a k a , A . ; F u j i i , N . ; l b u k a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 7 3 8 3 . ( c ) C h u r c h , N . J . ; Y o u n g , D . W . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 1 5 1 . 3 8 0 ( 6 8 ) ( a ) N e n a j d e n k o , V . G . ; K a r p o v , A . S . ; B a l e n k o v a , E . S . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 1 , 1 2 , 2 5 1 7 . ( b ) A t k i n s o n , R . S . ; A y s c o u g h , A . P . ; G a t t r e l l , W . T . ; R a y n h a m , T . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 4 9 7 . ( C ) B a l d w i n , J . E . ; S p i v e y , A . C . ; S c h o fi e l d , C . J . ; S w e e n e y , J . B . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 3 , 4 9 , 6 3 0 9 . ( d ) B u r g a u d , B . G . M . ; H o m e " , D . C . ; P a d o v a , A . ; P r i t c h a r d , M . C . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 6 , 5 2 , 1 3 0 3 5 . ( 6 9 ) M i t a , T . ; F u j i m o r i , I . ; W a d a , R . ; W e n , J . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . ; J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 1 2 5 2 . ( b ) M i n a k a t a , S . ; C k a d a , Y . ; C d e r a o t o s h i , Y . ; K o m a t s u , M . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 5 0 9 . ( c ) M a t s u b a r a , S . ; K o d a m a , T . ; U t i m o t o , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 6 3 7 9 . ( d ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . ; P a r i m a l a , G . ; R e d d y , P . V . S y n t h e s i s , 2 0 0 2 , 1 6 , 2 3 8 3 . ( e ) F a r r a s , J . ; G i n e s t a , X . ; S u t t o n , P . W . ; T a l t a v u l l , J . ; E g e l e r , F . ; R o m e a , P . ; U r p i , F e l i x . ; V l l a r r a s a , J . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 1 , 5 7 , 7 6 6 5 . ( 0 W u , J . ; H o u , X . ; D a i , L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 1 3 4 4 . ( g ) G i l l i n g s , N . M . ; G e e , A . D . J . L a b e l / e d d e R a d i o p h a r m . 2 0 0 1 , 4 4 , 9 0 9 . ( h ) M a t t h e w s , J . L . ; M ° A r t h u r , D . R . ; M u i r , K . W . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 5 4 0 1 . ( 7 0 ) ( a ) K a n g , S . H . ; K i m , M . ; R y u , D . H . S y n l e t t , 2 0 0 3 , 8 , 1 1 4 9 . ( b ) A g g a r w a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F e r r a r a , M . ; S p e y , S . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 7 , 2 3 3 5 . ( 7 1 ) M o r r i s , B . D . ; P r i n s e p , M . R . J . N a t . P r o d . 1 9 9 9 , 6 2 , 6 8 8 . ( 7 2 ) ( a ) D a v i s , F . A . ; L i u , H . ; R e d d y , G . V . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 5 4 7 3 . ( b ) E v a n s , F . A . ; F a u l , M . M . ; B i l o d e a u u , M . T . ; A n d e r s o n , B . A . ; B a r n e s , D . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 5 3 2 8 . ( C ) D a u b a n , P . ; D o d d , R . H . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 5 7 3 9 . ( d ) T a n n e r , D . ; G a u t u n , C . R . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 5 , 5 1 , 8 2 7 9 . ( 6 ) D a v i s , F . A . ; R e d d y , G . V . ; L i a n g , C . ; T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 5 1 3 9 . ( 7 3 ) F o r s y n t h e s e s o f , B - a m i n o c a r b o n y l c o m p o u n d s s e e : ( a ) S h i m a n o , M . ; M e y e r s , A . l . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 4 6 4 3 7 . ( b ) J u a r i s t i , E . ; Q u i n t a n a , D . ; E s c a l a n t e , J . A l d r i c h i m . A c t a . 1 9 9 4 , 2 7 , 3 . ( c ) K l e i n m a n , E . F . I n C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s : T r o s t , B . M . , E d ; P e r g a m o n : N e w Y a r k , 1 9 9 1 , V o l . 2 , P 8 9 3 . ( 7 4 ) ( a ) M o l a n d e r , G . ; S t e n g e l , P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 6 6 6 0 . ( b ) M o l a n d e r , G . ; S t e n g e l , P . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 7 , 5 3 , 8 8 8 7 . ( 7 5 ) O g a w a , Y . ; K u r o d a , K . ; M u k a i y a m a , T . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 2 0 0 5 , 7 8 , 1 3 0 9 . ( 7 6 ) P a k , C . S . ; K i m , T . H . ; H a , S . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 1 0 0 0 6 . ( 7 7 ) ( a ) C o r d o v a , A . ; W a t a n a b e , 8 . ; T a n a k a , F . ; N o t z , W . ; B a r b a s , C . F . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 8 6 6 . ( b ) C h e o n g , P . H . ; Z h a n g , H . ; T h a y u m a n a v a n , R . ; T a n a k a , F . ; H o u k , K . N . ; B a r b a s I I I , C . F . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 8 1 1 . ( 7 8 ) A m o s , D . T . ; R e n s l o , A . R . ; D a n h e i s e r , R . L . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 4 9 7 0 . ( 7 9 ) ( a ) G r a n d j e a n , C . J . ; E a g e n , M . C . ; G o l d s t o n , J . J . L a b e l / e d d e R a d i o p h a r m . 1 9 7 6 , 1 9 , 2 0 7 . ( b ) H e n d r i c k s o n , J . B . ; B e r g e r o n , R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 3 4 1 2 . ( c ) L e r y , F - X . ; K u n e s c h , N . ; G e o r g e , P . H e t e r o c y c l e s 2 0 0 2 , 5 7 , 1 5 9 9 . ( 8 0 ) H e i n e , H . W . ; F e t t e r , M . E . ; N i c h o l s o n , E . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 8 , 8 1 , 2 2 0 2 . 3 8 1 ( 8 1 ) ( a ) U S 2 0 0 4 , 0 0 3 0 1 3 3 A 1 . ( b ) O t e r a , J . C h e m . R e v . 1 9 9 3 , 9 3 , 1 4 4 9 . ( c ) O t e r a , J . ; D a n - C h , N . ; N o z a k i , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 5 3 0 7 . ( 8 2 ) ( a ) T a n a k a , H . ; S a w a y a m a , A . M . ; W a n d l e s s , T . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 6 8 6 4 . ( b ) H a m e r s a k , 2 . ; S e p a c , D . ; Z i h e r , D . ; S u n j i c , V . S y n t h e s i s 2 0 0 3 , 3 , 3 7 5 . ( C ) M o n a c h e , G . ; G i o v a n n i , M . C . D . M i s i t i , D . ; Z a p p i a , G . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , 2 3 1 . ( 8 3 ) ( a ) J o n e s , R . C . F . ; H o w a r d , K . J . ; S n a i t h , J . S . ; T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 1 7 0 7 . ( b ) J o n e s , R . C . F . ; H o w a r d , K . J . ; S n a i t h , J . S . ; T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 1 7 1 1 . ( C ) P u n t e n e r , K . ; H e l l m a n , M . D . ; K u e s t e r , E . ; H e g e d u s , L . ; S . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 8 3 0 1 . ( d ) D a l k o , P . l . ; I a n g l o i s , Y . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 8 , 3 3 1 . ( e ) M o r i m o t o , T . ; T a c h i b a n a , K . ; A c h i w a , K . S y n l e t t , 1 9 9 7 , 7 8 3 . ( 8 4 ) C o n c e l l o n , J . M . ; R i e g o , E . ; S u a r e z , J . R . ; G a r c i a - G r a n d a , S . ; D i a z , M . R . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 4 4 9 9 . a n d t h e r e f e r e n c e c i t e d . ( 8 5 ) ( a ) W u , J . ; S u n , X . ; X i a , H - G . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 1 5 0 9 . ( b ) G h o r a i , M . K . ; G h o s h , K . ; D a s , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 5 3 9 9 . ( C ) P r a s a d , B . A . B . ; P a n d e y , G . ; S i n g h , V . K . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 1 1 3 7 . ( d ) P a p a , C . ; T o m a s i n i , C . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 1 5 6 9 . ( 8 6 ) ( a ) S e e b a h , D . ; H a n e r , R . ; C h e m . L e t t . 1 9 8 7 , 4 9 . ( b ) H a n e r , R . ; C l a n o , B . ; S e e b a c h , D . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 8 7 , 7 0 , 1 6 7 6 . ( c ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L . ; H u s s o n , H . ; T e t r a h e d r o n L e t t . , 2 0 0 0 , 4 1 , 6 5 1 . ( d ) A l e z r a , V . ; B o n i n , M . ; M i c o u i n , L . ; P o l i c a r , C . H u s s o n , H . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 2 5 8 9 . ( 8 7 ) ( a ) C m u r a , S . ; F u j i m o t o , T . ; C t o g u r o , K . ; M a t s u z a k i , K . ; M o r i g u c h i , R . ; T a n a k a , H . ; S a s a k i , Y . J . A n t i b i o t . 1 9 9 1 , 4 4 , 1 1 3 . ( b ) C o r e y , E . J . ; R e i c h a r d , G . A . ; K a n i a , R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 6 8 7 7 . ( 8 8 ) O o i , T . ; M a r u o k a , K . ; Y a m a m o t o , H . O r g . S y n . 1 9 9 5 , 7 2 , 9 5 . ( 8 9 ) ( a ) F r i e d m a n , L . , S h e c h t e r , H . J . O r g . C h e m . 1 9 6 1 , 2 6 , 2 5 2 2 . ( b ) P o h l a n d , A . ; S u l l i v a n , H . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 3 , 5 8 9 8 . ( C ) M i l l e r , B . J . O r g . C h e m . 1 9 6 5 , 3 0 , 1 9 6 4 . ( d ) Y o s h i d a , K . ; T a k e d a , K . ; F u e n o , T . P e r k i n . T r a n s . l . 1 9 9 3 , 2 4 , 3 0 9 5 . ( 9 0 ) S t o r e r , R . l . ; C a r r e r a , D . 5 ; N i , Y . ; M a c M i I l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 8 4 . ( 9 1 ) F o r r e c e n t l y a p p l i c a t i o n s o f a l k y n y l a z i r i d i n e s : F o r b e c k , E . M . ; E v a n s , C . D . ; G i l l e r a n , J . A . ; J o u l l i e , M . M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 1 4 4 6 3 . ( b ) L i , P . ; F o r b e c k , E . M . ; E v a n s , C . D . ; J o u l l i e , M . M . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 5 1 0 5 . ( c ) L i , P . ; E v a n s , C . D . ; J o u l l i e , M . M . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 5 3 2 5 . ( d ) F o r a r e v i e w , s e e : C h e m . P h a r m . B u l l . 2 0 0 5 , 5 3 , 1 2 1 1 . ( 9 2 ) ( a ) O h n o , H . ; T o d a , A . ; F u j i i , N . ; T a k e m o t o , Y . ; T a n a k a , T . ; l b u k a , T . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 0 , 5 6 , 2 8 1 1 . ( b ) O h n o , H . ; T o d a , A . ; M i w a , Y . ; T a g a , T . ; F u j i i , N . ; l b u k a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 3 4 9 . 3 8 2 ( 9 3 ) ( a ) O h n o , H . ; H a m a g u c h i , H . ; T a n a k a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 2 1 6 1 . ( b ) O h n o , H . ; H a m a g u c h i , H . ; T a n a k a , T . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 1 8 6 7 . ( 9 4 ) ( a ) M o r i t a , N . ; K r a u s e , N . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 6 6 , 4 6 3 4 . F o r r e v i e w s o n h o m o g e n e o u s g o l d c a t a l y s i s , s e e : ( b ) A r c a d i , A . ; D i G i u s e p p e , S . C u r r . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 8 , 7 9 5 . ( C ) H o f f m a n n - R o d e r , A . ; K r a u s e , N . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 5 , 3 , 3 8 7 . ( d ) H a s h m i , A . S . K . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 9 9 0 . ( 9 5 ) F o r r e v i e w s o n p y r r o l i n e s , s e e : ( a ) P y n e , S . G . ; D a v i s , A . S . ; G a t e s , N . J . ; H a r t l e y , J . P . ; L i n d s a y , K . B . ; M a c h a n , T . ; T a n g , M . S y n l e t t . 2 0 0 4 , 2 6 7 0 . ( b ) E n d e r s , D . ; T h i e b e s , C . P u r e . A p p l . C h e m . 2 0 0 1 , 7 3 , 5 7 3 . ( c ) O ’ H a g e n , D . N a t . P r o d . R e p . 2 0 0 0 , 1 7 , 4 3 5 . ( 9 6 ) ( a ) M a n i s s e , N . ; C h u c h e , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 7 , 3 3 , 2 3 9 9 . ( b ) C h e m l a , F . ; H e b b e , V . ; N o r m a n t , J . F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 8 0 9 3 . ( C ) F l o r i o , S . ; T r o i s i , L . C a p r i a t i , V . ; S u p p a , G . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 3 7 9 3 . ( d ) C h e m l a , F . ; F e r r e i r a , F . ; H e b b e , V . ; S t e r c k l e n , E . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 1 3 8 5 . ( e ) D i s a d e e , W . ; I s h i k a w a , T . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 9 3 9 9 . ( f ) C h e m l a , F . ; H e b b e , V . ; N o r m a n t , J . F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 8 0 9 3 . ( g ) B i l k e , J . L . ; D z u g a n o v a , M . ; F r o h l i c h , R . ; W u r t h w e i n , E . U . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 2 6 7 . ( 9 7 ) ( a ) L i , A . - H . ; Z h o u , Y . - G . ; D a i , L . — X . ; H o u , X . — L . ; X i a , L . - J . ; L i n , L . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 7 , 3 6 , 1 3 1 7 . ( b ) L i , A . - H . ; Z h o u , Y . - G . ; D a i , L . — X . ; H o u , X . — L . ; X i a , L . — J . ; L i n , L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 4 3 3 8 . ( 9 8 ) ( a ) O h n o , H . ; A n d o , K . ; H a m a g u c h i , H . ; T a k e o k a , Y . ; T a n a k a , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 5 2 5 5 . ( b ) C h n o , H . ; H a m a g u c h i , H . ; T a n a k a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 2 2 6 9 . ( 9 9 ) F e r r e i r a , F . ; A u d o u i n , M . ; C h e m l a , F . C h e m . E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 5 2 6 9 . ( 1 0 0 ) ( 6 ) S i n g h , S . B . ; Z i n k , D . L . ; P o l i s h o o k , J . D . ; D o m b r o w s k i , A . W . ; D a r k i n - R a t t r a y , S . J . ; S c h m a t z , S . M . G o e t z , M . A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 8 0 7 7 a n d r e f s c i t e d t h e r e i n . ( b ) J o n e s , P . ; A l t a m u r a , S . ; C h a k r a v a r t y , P . P . ; C e c c h e t t i , O . ; F r a n c e s c o , R . ; G a l l i n a r i , P . ; l n g e n i t o , R . ; M e i n k e , P . T . ; P e t r o c c h i , A . ; R o w l e y , M . ; S c a r p e l l i , R . ; S e r a fi n i , S . ; S t e i n k u h l e r , C . B i o o r g . M e d . C h e m . L e t t . 2 0 0 6 , 1 6 , 5 9 4 8 . ( C ) K i m , M . - S . ; S o n , M . - W . ; K i m , W . - B . ; P a r k , Y . I . ; M o o n , A . C a n c e r L e t t . 2 0 0 0 , 1 5 7 , 2 3 . ( 1 0 1 ) ( a ) M o u , L . ; S i n g h , G . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 6 6 0 3 . ( b ) C o o p e r , T . S . ; L a u r e n t , P . ; M o o d y , X . J . ; T a k l e , A . K . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 4 , 2 , 2 6 5 . ( C ) K i m , S . ; K i m , E . - Y . ; K o , H . ; J u n g , Y . H . S y n t h e s i s , 2 0 0 3 , 2 1 9 4 . ( d ) l i n a r e s , M . L . ; A g e j a s , F . J . ; A g e j a s , F . J . ; A l a j a r i n , R . ; V a q u e r o , J . J . ; A l v a r e z - B u i l l a , J . S y n t h e s i s , 2 0 0 6 , 2 0 6 9 . ( e ) R o d r i q u e z , M . ; B r u n o , l . ; C i n i , E . ; M a r c h e t t i , M . ; T a d d e i , M . ; G o m e z - P a l o m a , L . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 1 0 3 . ( f ) D e s h m u k h , P . H . ; S c h u l z - F a d e m r e c h t , C . ; P r o c o p i o u , P . A . ; V i g u s h i n , D . A . ; C o o m b e s , R . C . ; B a r r e t t , A . G . M . A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 7 , 3 4 9 , 1 7 5 . ( 1 0 2 ) F u j i s a w a , T . ; M o r i , T . ; T s u g e , S . ; S a t o , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 3 , 2 4 , 1 5 4 3 . ( 1 0 3 ) ( a ) H u n i g , S . ; L u c k e , E . ; B r e n n i n g e r , W . O r g . S y n t h . 1 9 6 3 , 4 3 , 3 4 . ( b ) K a g a , H . ; M i u r a , M . ; O r i t o , K . S y n t h e s i s , 1 9 8 9 , 8 6 4 . ( C ) W h i t e . R . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 0 , 1 0 2 , 6 6 0 7 . ( d ) L e i b r o c k , B . ; V o s t r o w s k y , O . ; H i r s c h , A . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 4 4 0 1 . 3 8 3 ( 1 0 4 ) S t r e c k e r , A . A n n . C h e m . P h a r m . 1 8 5 0 , 7 5 , 2 7 . ( 1 0 5 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) G r o g e r , H . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 7 9 5 . ( b ) E n d e r s , D . ; S h i l v o c k , J . P . C h e m . S o c . R e v . 2 0 0 0 , 2 9 , 3 5 9 . ( 1 0 6 ) ( a ) l y e r , M . S . ; G i g s t a d , K . M . ; N a m d e v , N . D . ; L i p t o n , M . J . A m . C h e m . S o c , 1 9 9 6 , 1 1 8 , 4 9 1 0 . ( b ) l s h i t a n i , H . ; K o m i y a m a , S . ; K o b a y a s h i , S . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 , 3 1 8 6 . ( C ) T a k a m u r a , M . ; H a m a s h i m a , Y . ; U s u d a , H . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 6 5 0 . ( d ) N o g a m i , H . ; M a t s u n a g a , S . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 2 7 9 . ( e ) K o b a y a s h i , S . ; l s h i t a n i , H . C h i r a l i t y . 2 0 0 0 , 1 2 , 5 4 0 . ( f ) l s h i t a n i , H . ; K o m i y a m a , S . ; H a s e g a w a , Y . ; K o b a y a s h i , S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 7 6 2 . ( g ) S i g m a n , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 4 9 0 1 . ( h ) S i g m a n , M . S . ; V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 2 7 9 . ( i ) S u , J . T . ; V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 1 , 3 4 3 , 1 9 7 . ( j ) V a c h a l , P . J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 0 0 1 2 . ( k ) K a t o , N . ; S u z u k i , M . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 3 1 4 7 . ( I ) W e n z e l , A . G . ; L a l o n d e , M . P . ; J a c o b s e n , E . N . S y n l e t t . 2 0 0 3 , 1 2 , 1 9 1 9 . ( m ) K r u e g e r , C . A . ; K u n t z , K . W . ; D z i e r b a , C . D . ; e r s c h u n , W . G . ; G l e a s o n J . D . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 4 2 8 4 . ( n ) J o s e p h s o h n , N . S . ; K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 1 5 9 4 . ( 0 ) P o r t e r , J . R . ; e r s c h u n , W . G . ; K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 2 6 5 7 . ( p ) C o r e y , E . J . ; G r o g a n , M . J . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 1 5 7 . ( q ) M a s u m o t o , S . ; U s u d a , H . ; S u z u k i , M . ; K a n a i , M . ; S h i b a s a k i , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 5 6 3 4 . ( r ) V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 8 6 7 . ( 1 0 7 ) ( a ) M o r i , M . ; l m m a , H . ; N a k a i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 6 2 2 9 . ( b ) B r u n e l , J . M . ; H o l m e s , l . P . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 2 7 5 2 . ( C ) B y r n e , J . J . ; C h a v a r o t , M . ; C h a v a n t , P . Y . ; V a l l e e , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 8 7 3 . ( d ) C h a v a r o t , M . ; B y r n e J . J . ; C h a v a n t , P . Y . ; V a l l e e , Y . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 1 , 1 2 , 1 1 4 7 . ( e ) N a k a m u r a , S . ; S a t o , N . ; S u g i m o t o , M . ; T o r u , T . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 4 , 1 5 , 1 5 1 3 . ( f ) H o l m e s , I . P . ; K a g a n , H . B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 7 4 5 3 . ( 1 0 8 ) F o r e x a m p l e s o f c h i r a l p h o s p h o r i c a c i d c a t a l y z e d r e a c t i o n s , s e e : ( a ) U r a g u c h i , D . ; T e r a d a , M . J . A m . C h e m . S o c , 2 0 0 4 , 1 2 6 , 5 3 5 6 . ( b ) A k i y a m a , T . ; l t o h , J . Y o k o t a , K . ; F u c h i b e , K . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 1 5 6 6 . ( c ) U r a g u c h i , D . ; S o r i m a c h i , K . ; T e r a d a , M . J . A m . C h e m . S o c , 2 0 0 5 , 1 2 7 , 9 3 6 0 . ( 1 0 9 ) W e n z e l , A . G . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 2 9 6 4 . ( 1 1 0 ) ( a ) H o f f m a n n , S . ; N i c o l e t t i , M . ; L i s t , B . J . A m . C h e m . S o c , 2 0 0 6 , 1 2 8 , 1 3 0 7 4 a n d c i t e d r e f s 1 a n d 3 . ( b ) L i u , S . ; X i e , J - H . ; W a n g , L - X . ; Z h o u , Q - L . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 7 , 4 6 , 7 5 0 6 . ( c ) A r s e n i y a d i s , S . ; V a l l e i x , A . ; W a g n e r , A . ; M i o s k o w s k i , C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 3 3 1 4 . ( d ) A r s e n i y a d i s , S . ; S u b h a s h , P . V . ; V a l l e i x , A . ; M a t h e e w , S . P . ; B l a c k m o n d , D . G . ; W a g n e r , A . ; M i o s k o w s k i , C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 6 1 3 8 . ( e ) A r s e n i y a d i s , S . ; S u b h a s h , P . V . ; V a l l e i x , A . ; W a g n e r , A . ; M o s k o w s k i , C . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 5 , 3 3 1 0 . ( f ) P a r v u l e s c u , A . ; V o s , D . 0 . ; J a c o b s , P . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 5 , 5 3 0 7 . ( g ) S a v i l e , C . K . ; M a g l o i r e , V . P . ; K a z l a u s k a s , R . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 2 1 0 4 . ( h ) P a e t z o l d , J . ; B a c k v a l l , J . E . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 7 6 2 0 . ( i ) B e r k e s s e l , A . ; M u k h e r j e e , S . ; C l e e m a n n , F . ; M u l l e r , T . N . ; 3 8 4 L e x , J . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 5 , 1 8 9 8 . ( j ) H u , 3 ; T a t , D . ; M a r t i n e z , C . A . ; Y a z b e c k , D . R . ; T a o , J . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 4 3 2 9 . ( k ) A r a i , A . ; B e l l e m i n - L a p o n n a z , S . ; F u , G . C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 3 4 . F o r a r e v i e w o n r e d u c t i v e a m i n a t i o n s u s i n g H 2 , s e e : ( I ) T a r a r o v , V . l . ; B o r n e r , A . S y n l e t t , 2 0 0 5 , 2 , 2 0 3 . ( 1 1 1 ) F o r r e c e n t r e p o r t s o n u s i n g t h e H a n t z s c h e s t e r a s a r e d u c t a n t , s e e : ( a ) Y a n g , J . W . ; F o n s e c a , M . T . H . ; L i s t , B . J . A m . C h e m . S o c , 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 0 3 6 . ( b ) l t o h , T . ; N a g a t a , K . ; M i y a z a k i , M . ; I s h i k a w a , H . ; K u r i h a r a , A . ; C h s a w a , A . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 4 , 6 0 , 6 6 4 9 . ( c ) R u e p i n g , M . ; S u g i o n o , E . ; A z a p , C . ; T h e i s s m a n n , T . ; B o l t e , M . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 7 8 1 . ( d ) H o f f m a n n , S . ; S e a y a d , A . M . ; L i s t , B . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 7 4 2 4 . ( 1 1 2 ) Z o l fi g o l , M . A . ; S a f a i e e , M . S y n l e t t , 2 0 0 4 , 5 , 8 2 7 . ( 1 1 3 ) S u g i n o m e , M . ; T a n a k a , Y . ; H a s u i , T . S y n l e t t , 2 0 0 6 , 7 , 1 0 4 7 . ( 1 1 4 ) ( a ) H a t t o r i , K . ; Y a m a m o t o , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 3 2 6 4 . ( b ) l s h i h a r a , K . ; M i y a t a , M . ; H a t o r i , K . ; T a d a , T . ; Y a m a m o t o , H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 1 0 5 2 0 . ( C ) T h o r m e i e r , S . ; C a r b o n i , B . ; K a u f m a n n , D . E . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 7 , 1 3 6 . ( d ) C r o s , J . P . ; P e r e z - F u e r t e s , Y . ; T h a t c h e r , M . J . ; A r i m o r i , 8 . ; B u l l , S . D . ; J a m e s , T . D . ; T e t r a h e d r o n : A s y m . 2 0 0 3 , 1 4 , 1 9 6 5 . ( e ) S h a n , Z . ; X , Y . ; L i , W . ; Z h a o , D . T e t r a h e d r o n : A s y m . 1 9 9 8 , 9 , 3 9 8 5 . ( f ) C o o m b s , N . D . ; A l d r i d g e , S . ; W i l t s h i r e , G . ; K a y s , D . L . ; B r e s n e r , C . ; O o i , L . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 5 , 6 9 0 , 2 7 2 5 . ( 1 1 5 ) F o r r e v i e w s o f C H - r r i n t e r a c t i o n s , s e e ( a ) N i s h i o , M . C r y s t . E n g . C o m m . 2 0 0 4 , 6 , 1 3 0 . ( b ) N i s h i o , M . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 5 , 6 1 , 6 9 2 3 . ( c ) N i s h i o , M . ; H i r o t a , M . ; U m e z a w a , Y . T h e C H / n i n t e r a c t i o n . E v i d e n c e , N a t u r e , a n d C o n s e q u e n c e s , W l l e y - V C H , N e w Y o r k , 1 9 9 8 . ( 1 1 6 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) G i r a r d , C . ; K a g a n , H . B . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 9 8 , 3 7 , 2 9 2 2 . ( b ) K a g a n , H . B . ; L u u k a s , T . 0 . C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s . 1 9 9 9 , 1 , 1 0 1 - 1 1 8 . J a c o b s e n , E . N . ; P f a l t z , A . ; Y a m a m o t o , H . E d . S p r i n g e r - V e r l a g . ( c ) K a g a n , H . B . S y n l e t t 2 0 0 1 , 8 8 8 . ( 1 1 7 ) a ) M . P e r i a s a m y , L . V e n k a t r a m a n , S . S i v a k u m a r , N . S a m p a t h k u m a r , C . R . R a m a n a t h a n , J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 7 6 4 3 ; b ) J . P . C r o s , Y . P e r e z - F u e r t e s , M . J . T h a t c h e r , S . A r i m o r i , S . D . B u l l , T . D . J a m e s , T e t r a h e d r o n : A s y m . 2 0 0 3 , 1 4 , 1 9 6 5 . ( 1 1 8 ) S e e D r . G a n g H u ’ s t h e s i s : M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , 2 0 0 6 , ( a ) P 8 3 - 1 2 0 . ( b ) P 2 3 1 - 2 3 5 . ( c ) P 2 1 1 - 2 1 8 . ( 1 1 9 ) F o r r e v i e w s o f r r - r r s t a c k i n g , s e e : ( a ) R o e s k y , H . W . ; A n d r u h , M . C o o r d i n . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 2 3 6 , 9 1 . ( b ) B h o s a l e , S . ; S i s s o n , A . ; S a k a i , N . ; M a t i l e , S . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 6 , 4 , 3 0 3 1 . ( 1 2 0 ) ( a ) l i t a k a , Y . ; K o d a m a , Y . ; N i s h i h a t a , K . ; N i s h i o , M . C h e m . C o m m u n . 1 9 7 4 , 3 8 9 . ( b ) K o d a m a , Y . ; N i s h i h a t a , K . ; N i s h i o , M . ; l i t a k a , Y . J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 2 . 1 9 7 6 , 1 4 9 0 . ( 1 2 1 ) ( a ) P a l i w a l , S . ; G e i b , S . ; W l l c o x , C . S . , J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 4 4 9 7 . ( b ) K i m , E . I . ; P a l i w a l , S . ; W i l c o x , C . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 1 1 9 2 . ( c ) N a k a m u r a , K . ; H o u k , K . N . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 2 0 4 9 . 3 8 5 ( 1 2 2 ) ( a ) H i r o t a , M . ; S a k a i b a r a , K . ; S u e z a w a , H . ; Y u z u r i , T . ; A n k a i , E . ; N i s h i o , M . J . P h y s . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 1 3 , 6 2 0 . ( b ) S u e z a w a , H . ; H a s h i m o t o , T . ; T s u c h i n a g a , K . ; Y o s h i d a , T . ; Y u z u r i , T . ; S a k a k i b a r a , K . ; H i r o t a , M . ; N i s h i o , M . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 2 , 2 0 0 0 , 1 2 4 3 . ( c ) A d a m s , H . ; B e r n a d J r , P . L . ; E g g l e s t o n , D . S . ; H a l t i w a n g e r , R . C . ; H a r r i s , K . D . M . ; H e m b u r y , G . A . ; H u n t e r , C . Z . ; L i v i n g s t o n e , D . J . ; K a r i u k i , B . M . ; M c C a b e , J . F . C h e m . C o m m . 2 0 0 1 , 1 5 0 0 . ( d ) C a r b e r , F . J . ; H u n t e r , C . A . ; L i v i n g s t o n e , D . J . ; M c C a b e J . F . ; S e w a r d , E . M . C h e m . E u r . J . 2 0 0 2 , 8 , 2 8 4 7 . ( e ) T s u z u k i , 8 . ; H o n d a , K . ; U c h i m a r u , T . ; M i k a m i , M . , J . C h e m . P h y . 2 0 0 4 , 1 2 0 , 6 4 7 . ( 1 2 3 ) ( C ) R i b a s , J . , C u b e r o , E . , L u q u e , F . J . , C r o z c o , M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 7 0 5 7 . ( 1 2 4 ) ( a ) S i n n o k r o t . M . C . ; S h e r r i l l , C . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 7 6 9 0 . ( D ) L e e , E . C . ; H o n g , B . H . ; L e e , J . Y . ; K i m , J . C . ; K i m , 0 . ; K i m , Y . ; T a r a k e s h w a r , P . ; K i m , K . S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 4 5 3 0 . ( 1 2 5 ) B l a c k m a n , A . J . ; G r e e n , R . D . A u s t . J . C h e m . 1 9 8 7 , 4 0 , 1 6 5 5 . ( 1 2 6 ) H u g h e s , C . C . ; T r a u n e r , D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 5 5 6 . ( 1 2 7 ) B l a n k l e y , C . J . ; S a u t e r , F . J . ; H o u s e , H . C . O r g . S y n t h . 1 9 6 9 , 4 9 , 2 2 . ( 1 2 8 ) ( a ) C u i h i a , A . ; R e n e , L . ; G u i l h e m , J . ; P a s c a r d , C . ; B a d e t , B . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 1 6 4 1 . ( b ) C u i h i a , A . ; R e n e , L . ; B a d e t , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 5 5 0 9 . ( C ) D o y l e , M . P . ; K a l i n i n , A . V . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 2 1 7 9 . ( 1 2 9 ) ( a ) E l a n g o v a n , A . ; W a n g , Y . - H . ; H o , T . - l . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 8 4 1 . ( b ) E l a n g o v a n , A . ; Y a n g , S . - W . ; L i n , J . - H . ; K a o , K . - M . ; H o , T . - l . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 4 , 2 , 1 5 9 7 . ( c ) T a k a h a s h i , S . ; K u r o y a m a , Y . ; S o n o g a s h i r a , K . ; H a g i h a r a , N . S y n t h e s i s , 1 9 8 0 , 6 2 7 . ( d ) L i , H . ; P e t e r s e n , J . L . ; W a n g , K . K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 7 8 0 4 . ( 1 3 0 ) ( a ) L i , H . ; P e t e r s e n , J . L . ; W a n g , K . K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 7 8 0 4 . b ) H a j i p o u r , A . R . ; A r b a b i a n , M . ; R u o h o , A . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 6 2 2 . ( 1 3 1 ) ( a ) H s u n g , R . P . ; W u l f f , W . D . ; C h a l l e n e r , C . A . S y n t h e s i s , 1 9 9 6 , 7 7 3 . ( b ) L i p t a k , V . P . ; W u l f f , W . D . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 0 , 5 6 , 1 0 2 2 9 . ( C ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u , H . ; W u l f f , W . D . C a n . J . C h e m . 2 0 0 6 , 8 4 , 1 4 8 7 . ( 1 3 2 ) ( a ) K r a s s o w s k a - S w i e v o c k a , B . ; L u l i n s k i , P . ; S k u l s k i , L . S y n t h e s i s , 1 9 9 5 , 9 2 6 . ( b ) A l e x a n d e r , V . M . ; K h a n d e k a r , A . C . ; S a m a n t , S . D . S y n l e t t , 2 0 0 3 , 1 8 9 5 . ( c ) T i l v e , R . 0 . ; A l e x a n d e r V . M . ; K h a d i l k a r , B . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 9 4 5 7 . ( 1 3 3 ) D a v o l i , P . ; F o r n i , A . : M o r e t t i , I . ; P r a t i , F . ; T o r r e , G . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 1 , 5 7 , 1 8 0 1 . ( 1 3 4 ) B o z e C - O g o r , S . ; S t a l o u - G u i z i o u , V . ; Y a o u a n c , J . J . ; H a n d e l , H . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 6 0 6 3 . ( 1 3 5 ) H a y a s h i , M . ; H a s h i m o t o , Y . ; T a k e z a k i , H . ; W a t a n a b e , Y . ; S a i g o , K . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 1 9 9 8 , 9 , 1 8 6 3 . 3 8 6 M M M M lillijjljjiljjjilllllllllljil M M M 5 6 6 1 2