- m . . . - u - n - o - - — - - ‘ - n — o - a - o - n - I - o - u - o - c - c - I - I - c - I - I - I — o - o — c - u - u - o - o - o - u - n - o - a - o - — c - . - . - . - 0 - o - 0 - I - . - 0 - 0 - 0 - o - D - o - o - o - o - u - o - u - c - u - o — o - o . M L I B R A R Y ’ 6 M i c h i g a n S t a t e g m U n i v e r s i t y i v , " \ T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d T H E D E V E L O P M E N T O F A N O V E L A S Y M M E T R I C H A L O L A C T O N I Z A T I O N A N D T H E I N V E S T I G A T I O N O F P E P T I D I C L I G A N D S F O R O S M I U M T E T R O X I D E M E D I A T E D T R A N S F O R M A T I O N S p r e s e n t e d b y D a n i e l C h a r l e s W h i t e h e a d h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e D o c t o r a l d e g r e e i n C h e m i s t r y v M a j o r F r o m m 1 7 ’ 1 / Z 7 / 2 0 0 ‘ ? “ D a t e M S U i s a n A f fi r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y E m p l o y e r _ _ “ r — w d _ ' r ‘ w ‘ m u u - t m . _ - 4 _ . # ~ 4 4 A — P L A C E I N R E T U R N B o x t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 I C I P r o j I A o c 8 P r e s / C I R C I D a t o i j n d d - - J _ . _ . _ . _ T H E D E V E L O P M E N T O F A N O V E L A S Y M M E T R I C H A L O L A C T O N I Z A T I O N A N D T H E I N V E S T I G A T I O N O F P E P T I D I C L I G A N D S F O R O S M I U M T E T R O X I D E M E D I A T E D T R A N S F O R M A T I O N S V O L U M E I B y D a n i e l C h a r l e s W h i t e h e a d A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 A B S T R A C T T H E D E V E L O P M E N T O F A N O V E L A S Y M M E T R I C H A L O L A C T O N I Z A T I O N A N D T H E I N V E S T I G A T I O N O F P E P T I D I C L I G A N D S F O R O S M I U M T E T R O X I D E M E D I A T E D T R A N S F O R M A T I O N S B y D a n i e l C h a r l e s W h i t e h e a d T h e w o r k p r e s e n t e d i n t h i s t h e s i s i n c l u d e s t h e d e v e l o p m e n t o f t w o n o v e l a p p r o a c h e s t o w a r d s t h e d e v e l o p m e n t o f a n o r g a n o c a t a l y t i c a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n o f a l k e n o i c a c i d s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h e fi r s t a p p r o a c h ( C h a p t e r 2 ) f o c u s e d o n a c o m b i n a t o r i a l s t r a t e g y w h e r e b y a n u m b e r o f p e p t i d e - b a s e d b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d a n d s c r e e n e d a s e f f e c t i v e c a t a l y s t s f o r a n o v e l b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f 4 - p h e n y l p e n t e n o i c a c i d . T h e O p t i m a l c a t a l y s t s y s t e m r e t u r n e d t h e d e s i r e d c h i r a l b r o m o - O — l a c t o n e i n u p t o 1 5 % e e w h e n e m p l o y e d i n 0 . 1 e q u i v a l e n t s a n d 2 4 % e e w h e n e m p l o y e d i n 1 . 1 1 e q u i v a l e n t s . O n a d d r e s s i n g t h e l i m i t a t i o n s o f t h i s fi r s t g e n e r a t i o n a p p r o a c h , a n a n a l o g o u s a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n w a s d e v e l o p e d , e m p l o y i n g a C i n c h o n a a l k a l o i d - b a s e d o r g a n o c a t a l y s t a n d N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s a s t h e t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e ( C h a p t e r 3 ) . T h i s s e c o n d g e n e r a t i o n s t r a t e g y r e t u r n e d t h e d e s i r e d c h l o r o — é - l a c t o n e s i n g o o d y i e l d i n u p t o 9 0 % e e . A l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e o f s e v e r a l 4 - s u b s t i t u t e d p e n t e n o i c a c i d s w a s c o n d u c t e d . A d d i t i o n a l l y , s o m e i n i t i a l m e c h a n i s t i c s t u d i e s w e r e c o n d u c t e d . F u r t h e r m o r e , a n o p e r a t i o n a l l y s i m p l e a n d e x p e d i e n t p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r o h y d a n t o i n s w a s b o r n e o u t o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n s t r a t e g y . T r i c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d ( T C C A ) w a s f o u n d t o p r o m o t e t h e c h l o r i n a t i o n o f v a r i o u s h y d a n t o i n s ( C h a p t e r 4 ) . T e n e x a m p l e s w e r e p r e p a r e d i n c l u d i n g t h r e e o f t h e fi r s t k n o w n e x a m p l e s o f c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s . A d d i t i o n a l l y , a c o m p e n d i u m o f h i t h e r t o s c a r c e p h y s i c a l d a t a w a s a s s e m b l e d f o r t h e s e c o m p o u n d s . C h a p t e r 5 d e s c r i b e s e f f o r t s a i m e d a t d e v e l o p i n g p e p t i d i c l i g a n d s f o r o s m i u m t e t r o x i d e . A n u m b e r o f p e p t i d e B — t u r n s e q u e n c e s w e r e p r e p a r e d a n d s c r e e n e d a s c o m p e t e n t l i g a n d s f o r t h e a s y m m e t r i c d i h y d r o x l y a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . T h e p e p t i d e s w e r e s c r e e n e d u n d e r t h r e e s e p a r a t e c o - o x i d a n t s y s t e m s , r e t u r n i n g t h e d e s i r e d g l y c o l i n e x c e l l e n t y i e l d s a s t h e r a c e m a t e . C h a p t e r 6 d e s c r i b e s t h e e x t e n s i o n o f t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e a n d o x o n e t o i n c l u d e a l t e r n a t e o s m i u m s o u r c e s . O s m i u m t r i c h l o r i d e , p o t a s s i u m o s m a t e , p o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e , a n d O s E n C a t p r o v e d e f f e c t i v e i n p r o m o t i n g t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a n u m b e r o f o l e fi n i c s t a r t i n g m a t e r i a l s . A d d i t i o n a l l y , t h e a b i l i t y t o r e c y c l e O s E n C a t w a s i n v e s t i g a t e d . F o r K r i s t i , w h o m a k e s i t a l l w o r t h w h i l e . A C K N O W L E D G E M E N T S T h e r e a r e a n u m b e r o f p e o p l e w h o h a v e h e l p e d m e t h r o u g h o u t m y j o u r n e y i n g r a d u a t e s c h o o l . T h i s t h e s i s w o u l d b e i n c o m p l e t e w i t h o u t c o n v e y i n g m y h e a r t f e l t t h a n k s f o r t h e h e l p a n d s u p p o r t I h a v e r e c e i v e d . F i r s t a n d f o r e m o s t , I w o u l d l i k e t o t h a n k m y a d v i s o r , B a b a k B o r h a n . D u r i n g m y t i m e i n y o u r l a b I h a v e l e a r n e d a g r e a t d e a l f r o m y o u , a n d m u c h o f w h o I a m a s a s c i e n t i s t i s d i r e c t l y d u e t o y o u r i n fl u e n c e . T h a n k y o u f o r h e l p i n g m e t o l e a r n h o w t o t h i n k c r i t i c a l l y a n d t o h a v e t h e c o n fi d e n c e t o p u t m y i d e a s i n t o p r a c t i c e . I a m p a r t i c u l a r l y g r a t e f u l f o r t h e f r e e d o m y o u g r a n t e d m e i n a l l o w i n g m e t o p u r s u e m y o w n i d e a s , b o t h i n t h e l a b a n d i n o u r r e s e a r c h p r o p o s a l s . T h a n k s f o r e v e r y t h i n g y o u h a v e d o n e f o r m e . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k t h e m e m b e r s o f m y c o m m i t t e e : P r o f e s s o r J e t z e T e p e , P r o f e s s o r W i l l i a m W u l f f , a n d P r o f e s s o r A a r o n O d o m . T h a n k y o u f o r y o u r g u i d a n c e a n d s u p p o r t d u r i n g m y t i m e h e r e a t M S U . I a m v e r y p r o u d t o h a v e b e e n a m e m b e r o f o n e o f t h e g r e a t e s t g r o u p s , n o t o n l y h e r e a t M S U b u t i n t h e w h o l e c o u n t r y . I t h a s b e e n m y g r e a t p l e a s u r e t o w o r k w i t h s u c h a d e d i c a t e d g r o u p o f s c i e n t i s t s . l h a v e l e a r n e d a g r e a t d e a l f r o m e a c h o f y o u . A d d i t i o n a l l y , I h a v e t h o r o u g h l y e n j o y e d g e t t i n g t o k n o w e a c h o f y o u . I w i l l n o t s o o n f o r g e t t h e e n t e r t a i n i n g d i s c u s s i o n s w e h a v e h a d d u r i n g o u r l o n g h o u r s i n t h e l a b t o g e t h e r . I w o u l d p a r t i c u l a r l y l i k e t o t h a n k C h r y s o u l a f o r k e e p i n g u s a l l s a n e , A m a n a n d X i a o y o n g f o r k e e p i n g u s l a u g h i n g , a n d R o o z b e h a n d A r v i n d f o r b e i n g g o o d s p o r t s ! A n u m b e r o f p e o p l e h a v e b e e n e x t r e m e l y h e l p f u l t o m e d u r i n g t h e c o u r s e o f m y s t u d i e s . P a r t i c u l a r l y , I w o u l d l i k e t o t h a n k C h r y s o u l a a n d S i n g f o r c o l l e c t i n g l o t s o f M A L D I d a t a , A m a n f o r h e r m a r a t h o n H R M S s e s s i o n , a n d M a t t F h a n e r f o r h i s c o n s i d e r a b l e e f f o r t s i n m a k i n g a b u n c h o f p e p t i d e s . A d d i t i o n a l t h a n k s g o e s t o D r . R i c h a r d S t a p l e s , w h o h a s m e t o n l y a f e w c r y s t a l s h e c a n n o t s o l v e ! l h a v e b e e n v e r y l u c k y t o m a k e a n u m b e r o f f r i e n d s d u r i n g m y s t u d i e s h e r e a t M S U . I n p a r t i c u l a r , A d a m , T h u , S t e w a r t , a n d J a s o n h a v e b e c o m e s o m e o f t h e c l o s e s t f r i e n d s I ’ v e e v e r h a d . T h a n k y o u a l l f o r t h e g o o d t i m e s w e ’ v e s h a r e d a n d t h e f u n w e ’ v e h a d t o g e t h e r . T h e m e m o r i e s w i l l l a s t a l i f e t i m e . T h a n k s a l s o f o r b e i n g a g r e a t s u p p o r t g r o u p d u r i n g t h e d i f fi c u l t t i m e s t o o ! I w o u l d a l s o l i k e t o e x t e n d m y t h a n k s t o t h e B r i t t o n l a b i n t h e M M G d e p a r t m e n t , m y “ s e c o n d g r o u p ” . I t h a s b e e n a g r e a t p l e a s u r e t o g e t t o k n o w a l l o f y o u . T h a n k s f o r i n c l u d i n g m e a s o n e o f y o u r o w n a t l a b f u n c t i o n s a n d p a r t i e s . P a r t i c u l a r l y , I w o u l d l i k e t o t h a n k R o b a n d L a u r a f o r y o u r s u p p o r t a n d a d v i c e d u r i n g t h e s e s i x y e a r s . T h a n k s a l s o t o P h i l a n d J e s s f o r k e e p i n g K r i s t i a n d m e y o u n g ! I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k m y f a m i l y f o r t h e i r u n w a v e r i n g l o v e a n d s u p p o r t . T h a n k y o u f o r m a k i n g t h e c o u n t l e s s t r i p s a c r o s s t h e c o u n t r y t o v i s i t u s . Y o u g u y s r e a l l y m a d e o u r g r a d u a t e s c h o o l e x p e r i e n c e m u c h m o r e b e a r a b l e . T h a n k y o u f o r a l w a y s b e l i e v i n g i n u s ! W e l o v e y o u b o t h v e r y m u c h a n d c a n ’ t w a i t t o b e c l o s e r t o h o m e ! F i n a l l y , l w o u l d l i k e t o t h a n k m y w o n d e r f u l w i f e , K r i s t i . T h e e l e v e n y e a r s w e h a v e s p e n t t o g e t h e r h a v e b e e n t h e g r e a t e s t o f m y l i f e . T h a n k y o u f o r y o u r v i s u p p o r t , f o r m a k i n g m e l a u g h , a n d f o r p u t t i n g u p w i t h m e ! I c a n n o t w a i t t o s e e w h e r e l i f e w i l l t a k e u s f r o m h e r e . W h a t a g r e a t j o u r n e y i t h a s b e e n s o f a r . I l o v e y o u w i t h a l l m y h e a r t ! v i i T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x L I S T O F F I G U R E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i i L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x C h a p t e r 1 : A B r i e f O v e r v i e w o f A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s 1 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 2 . 1 : P r o l i n e E n a m i n e C a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 . 2 . 2 : l m i d a z o l i d i n o n e l m i n i u m C a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 . 2 . 3 : P e p t i d e - M e d i a t e d N u c l e o p h i l i c A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 . 2 . 4 : N o n - C o v a l e n t C a t a l y s i s M e d i a t e d b y P e p t i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 . 2 . 5 : J a c o b s e n T h i o - U r e a C a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1 . 2 . 6 : C i n c h o n a A l k a l o i d M e d i a t e d O r g a n o c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 . 2 . 6 . 1 : H i s t o r i c a l P e r s p e c t i v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 . 2 . 6 . 2 : N o n - C o v a l e n t A s y m m e t r i c C a t a l y s i s W I t h C i n c h o n a A l k a l o i d s . . . . 2 3 1 . 2 . 6 . 3 : C i n c h o n a A l k a l o i d - M e d i a t e d N u c l e o p h i l i c C a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d S i g n i fi c a n c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 1 . 4 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 C h a p t e r 2 : T h e D e v e l o p m e n t o f P e p t i d e - b a s e d C a t a l y s t f o r A s y m m e t r i c B r o m o l a c t o n i z a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 . 1 . 1 : S p e c i fi c A i m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 . 1 . 2 : E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o l a c t o n i z a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 2 . 1 . 3 : R e a g e n t - C o n t r o l l e d E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o e t h e r i fi c a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . 4 4 2 . 1 . 4 : R e a g e n t C o n t r o l l e d E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o c a r b o c y c l i z a t i o n s . . . . . . . . . . 4 5 2 . 1 . 5 : E n a n t i o s e l e c t i v e G e m - D i h a l o g e n a n d H a l o h y d r i n F o r m a t i o n . . . . . . . . . 4 7 2 . 1 . 6 : T h e B r a d d o c k - C a n s e l I - H e n ' n i t a g e B r o m o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 2 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 2 . 2 . 1 : E s t a b l i s h m e n t o f a t e s t r e a c t i o n a n d a p p r o p r i a t e s c r e e n i n g s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 2 . 2 . 2 : P r e p a r a t i o n a n d s c r e e n i n g o f t h e i n i t i a l p e p t i d e l i b r a r i e s . . . . . . . . . . . . . . . 5 4 2 . 2 . 3 : I n v e s t i g a t i o n o f B - T u r n ( l l - 5 6 ) a n d B i s - A m i n o A c i d S c a f f o l d s ( l l - 5 5 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 2 . 2 . 4 : I n v e s t i g a t i o n o f A l t e r n a t i v e B r o m i n e S o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 2 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3 2 . 4 . A c k n o w l e d g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 2 . 5 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 2 . 6 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 v i i i C h a p t e r 3 : D e v e l o p m e n t o f a C i n c h o n a A l k a l o i d P r o m o t e d A s y m m e t r i c C h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f A l k e n o i c A c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 3 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 3 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 3 . 2 . 1 : I n i t i a l C a t a l y s t S c r e e n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 3 . 2 . 2 : I n i t i a l O p t i m i z a t i o n E x p e r i m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 3 . 2 . 3 : O p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / N C S C h l o r o l a c t o n i z a t i o n P r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 3 . 2 . 4 : O p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / C h l o r o h y d a n t o i n S y s t e m . . . . . . 1 4 1 3 . 2 . 5 : I n v e s t i g a t i o n o f S u b s t r a t e S c o p e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 3 . 2 . 6 : M e c h a n i s t i c I n v e s t i g a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 3 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 3 . 4 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 3 . 5 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 C h a p t e r 4 : A T C C A - M e d i a t e d P r e p a r a t i o n o f N - C h l o r i n a t e d H y d a n t o i n s . . . . . . . . . . 2 1 9 4 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 4 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 4 . 3 . C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 4 . 4 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 6 4 . 5 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 9 C h a p t e r 5 : I n v e s t i g a t i o n o f P e p t i d e S c a f f o l d s a s C h i r a l L i g a n d s f o r O s m i u m T e t r o x i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 5 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 5 . 1 . 1 : P e p t i d i c l i g a n d s f o r m e t a l m e d i a t e d r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 2 5 . 1 . 2 : S t r a t e g y f o r A p p l i c a t i o n o f P e p t i d e L i g a n d s f o r 0 5 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 5 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 7 5 . 2 . 1 : G e n e r a l P e p t i d e S y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 7 5 . 2 . 2 : I n i t i a l R e s u l t s T o w a r d s A s y m m e t r i c D i h y d r o x y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 0 5 . 2 . 3 : ' S t o i c h i o m e t r i c s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 7 5 . 2 . 4 : I n v e s t i g a t i o n o f C y c l i c P e p t i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 8 5 . 2 . 5 : I n v e s t i g a t i o n o f t h e A n h y d r o u s N a r a s a k a D i h y d r o x y l a t i o n P r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 3 5 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 9 5 . 4 : A c k n o w l e d g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 4 5 . 5 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 4 5 . 6 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 6 C h a p t e r 6 : T h e O s O J O x o n e O x i d a t i v e C l e a v a g e o f O l e fi n s w i t h A l t e r n a t i v e O s m i u m S o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 5 6 . 1 : I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 5 6 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 8 6 . 3 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 7 6 . 4 : R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 5 L I S T O F T A B L E S T a b l e " - 1 . I n i t i a l s c r e e n i n g o f p e p t i d e s " - 5 9 t h r o u g h “ - 6 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 7 T a b l e " - 2 . S c r e e n o f p e p t i d e s " - 6 8 t h r o u g h “ - 7 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 T a b l e " - 3 . S c r e e n o f p e p t i d e “ - 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 T a b l e " - 4 . W a t e r e q u i v a l e n c y s t u d y w i t h p e p t i d e " - 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 T a b l e " - 5 . E q u i v a l e n c y s t u d y f o r " - 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 T a b l e " - 6 . C o n c e n t r a t i o n s t u d y w i t h c a t a l y s t " - 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 T a b l e " - 7 . S c r e e n o f p e p t i d e s " - 8 0 t h r o u g h " - 9 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 0 T a b l e " - 8 . S c r e e n o f B — t u r n c a t a l y s t s " - 9 1 a n d " - 9 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 T a b l e " - 9 . S c r e e n o f b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 7 t h r o u g h " - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 T a b l e " - 1 2 . S c r e e n o f a l t e r n a t i v e b r o m i n e s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 0 T a b l e " - 1 3 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r " - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 T a b l e " - 1 4 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 T a b l e " - 1 5 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r " - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 T a b l e " - 1 6 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 T a b l e " - 1 7 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 8 T a b l e “ - 1 8 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r " - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 T a b l e I l l - 1 . S c r e e n o f p o t e n t i a l c a t a l y s t s I I I - 1 5 t h r o u g h I I I - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 T a b l e I l l - 2 . T e m p e r a t u r e a n d c a t a l y s t e q u i v a l e n t s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 x T a b l e I l l - 3 . C o n c e n t r a t i o n s t u d y w i t h l l l - 2 3 / N B S s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 7 T a b l e I I I - 4 . B r o m i n e s o u r c e s c r e e n w i t h c a t a l y s t I I I - 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8 T a b l e I l l - 5 . S c r e e n o f v a r i o u s C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 T a b l e I I I - 6 . S c r e e n o f N 0 8 e q u i v a l e n t s a n d o t h e r c h l o r i n e s o u r c e s . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . 1 3 3 T a b l e I l l - 7 : S o l v e n t s c r e e n w i t h l l I - 2 3 / N C S c a t a l y s t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 T a b l e I I I - 8 . E t h a n o l a n d w a t e r s t u d y w i t h l l l - 2 3 / N C S s y s t e m i n c h l o r o f o r m . . . . . 1 3 7 T a b l e I l l - 9 . A c i d a d d i t i v e s t u d y w i t h I l l - 2 3 / N C S s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 T a b l e I l l - 1 0 . T a b l e I l l - 1 1 . T a b l e I l l - 1 2 . T a b l e I l l - 1 3 . T a b l e I I I - 1 4 . T a b l e I l l - 1 5 : T a b l e I l l - 1 6 . T a b l e I I I - 1 7 . T a b l e I I I - 1 8 . T a b l e I l l - 1 9 . T a b l e I I I - 2 0 . T a b l e I I I - 2 1 . T a b l e I l l - 2 2 . T a b l e I I I - 2 3 . 6 3 . . . . . . . . . . . . . . . . T a b l e I I I - 2 4 . T a b l e I I I - 2 5 . S c r e e n o f l l l - 2 3 / l l I - 4 8 c a t a l y s t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 2 S c r e e n o f a l t e r n a t e C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s w i t h D C D M H . . . . . 1 4 5 D C D M H ( I l l - 4 8 ) e q u i v a l e n c y s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 S c r e e n o f o t h e r N - c h l o r o h y d a n t o i n s w i t h c a t a l y s t I l l - 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 8 C o - s o l v e n t s t u d y w i t h I I I - 2 3 / I l l - 4 8 c a t a l y s t s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 A d d i t i v e s t u d y w i t h I l l - 2 3 / I I l - 4 8 s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 C o m b i n e d e f f e c t o f a d d i t i v e a n d c o - s o l v e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w i t h i m p r o v e d c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 C o n c e n t r a t i o n s c r e e n w i t h o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 T e m p e r a t u r e s t u d y w i t h o p t i m a l c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 E v a l u a t i o n o f I l l - 5 2 a s t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 I n v e s t i g a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n . . . 1 7 6 L a c t o n i z a t i o n o f I I I - 6 3 w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f c a t a l y s t I l l - 2 3 . . . . . . . . 1 8 1 I n v e s t i g a t i o n o f t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e s i n t h e c y c l i z a t i o n o f I I I - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 C y c l i z a t i o n o f s a l t I I I - 8 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 E v a l u a t i o n o f o t h e r d i m e r i c C i n c h o n a c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 x i T a b l e I V - 1 . T C C A m e d i a t e d c h l o r i n a t i o n o f h y d a n t o i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 1 T a b l e l V - 2 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 T a b l e I V - 3 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 4 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 7 T a b l e I V - 4 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 7 T a b l e l V - 5 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 4 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 8 T a b l e l V - 6 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 9 T a b l e l V - 7 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 9 T a b l e V I - 8 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 T a b l e I V - 9 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r I V - 1 7 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 T a b l e l V - 1 0 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 T a b l e I V - 1 1 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 1 7 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 T a b l e l V - 1 2 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 T a b l e I V - 1 3 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 T a b l e I V - 1 4 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 6 T a b l e l V - 1 5 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 1 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d O f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 x i i T a b l e I V - 1 6 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 T a b l e l V - 1 7 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 1 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 T a b l e l V - 1 8 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 T a b l e l V - 1 9 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 9 T a b l e l V - 2 0 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r V - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 T a b l e l V - 2 1 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 2 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 T a b l e l V - 2 2 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 2 T a b l e l V - 2 3 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 2 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 3 T a b l e I V - 2 4 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r l V - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 3 T a b l e I V - 2 5 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 3 T a b l e l V - 2 6 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r I V - 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 T a b l e I V - 2 7 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 3 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' J t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 6 T a b l e I V - 2 8 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ‘ . . . . . . 2 6 6 T a b l e I V - 2 9 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r l V - 3 3 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 T a b l e l V - 3 0 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 7 x i i i T a b l e l V - 3 1 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 8 T a b l e l V - 3 2 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 T a b l e I V - 3 3 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 4 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' I t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 0 T a b l e l V - 3 4 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 0 T a b l e l V - 3 5 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 4 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 2 T a b l e I V - 3 6 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 3 T a b l e l V - 3 7 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 3 T a b l e l V - 3 8 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r I V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 5 T a b l e l V - 3 9 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r I V - 3 5 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 T a b l e l V - 4 0 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 6 T a b l e l V - 4 1 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 5 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 8 T a b l e l V - 4 2 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 8 T a b l e l V - 4 3 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 9 T a b l e I V - 4 4 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 T a b l e l V - 4 5 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t - p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 7 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 1 x i v T a b l e l V - 4 6 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 1 T a b l e l V - 4 7 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 7 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 2 T a b l e l V - 4 8 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 3 T a b l e l V - 4 9 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 3 T a b l e l V - 5 0 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 T a b l e l V - 5 1 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 8 . U ( e q ) i s d e fi n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 T a b l e I V - 5 2 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 T a b l e l V - 5 3 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 8 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a * 2 U ‘ l 1 + + 2 h k a * b * u 1 2 ] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 T a b l e I V - 5 4 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 T a b l e I V - 5 5 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 7 T a b l e V - 1 . S c r e e n o f p e p t i d e V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 2 T a b l e V - 2 . S c r e e n o f p e p t i d e V - 6 7 t h r o u g h V - 7 O i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 5 T a b l e V - 3 . S c r e e n o f U p j o h n c o n d i t i o n s w i t h p e p t i d e s V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 a n d V - 6 7 t h r o u g h V - 7 O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 7 T a b l e V - 4 . S c r e e n o f p e p t i d e s V - 7 4 t h r o u g h V - 8 0 w i t h t h e O g i n o - S h a r p l e s s a n d U p j o h n c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 0 T a b l e V - 5 . S c r e e n o f c y c l i c l i g a n d s V - 1 0 6 t h r o u g h V - 1 1 3 u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 3 T a b l e V - 6 . S c r e e n o f a s s o r t e d p e p t i d e s u n d e r t h e N a r a s a k a p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . 3 3 9 T a b l e V — 7 . C o n d i t i o n s c r e e n w i t h p e p t i d e V - 1 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 1 T a b l e V - 8 . S c r e e n o f p e p t i d e a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 u n d e r N a r a s a k a c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 4 T a b l e V - 9 . S c r e e n o f p e p t i d e a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 u n d e r O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 5 T a b l e V - 1 0 . S c r e e n o f l i g a n d s V - 1 3 3 t h r o u g h V - 1 4 1 u n d e r t h e N a r a s a k a p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 7 T a b l e V - 1 1 . S c r e e n o f l i g a n d s V - 1 3 3 t h r o u g h V - 1 4 1 u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 8 T a b l e V l - 1 . T h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s w i t h a l t e r n a t i v e o s m i u m s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 0 T a b l e V l - 2 . G C a n a l y s i s o f t h e O b s e r v e d p r o d u c t s f r o m t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f V I - 2 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 4 T a b l e V l - 3 . O s E n C a t T M r e c y c l a b i l i t y s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 6 x v i L I S T O F F I G U R E S I m a g e s i n t h i s d i s s e r t a t i o n a r e p r e s e n t e d i n c o l o r . F i g u r e l - 1 . V a r i o u s p r o l i n e - l i k e c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c e n a m i n e c a t a l y s i s . . . . . . . . 8 F i g u r e " - 1 . P e p t i d e s c a f f o l d s i n c o r p o r a t i n g t h e o - i o d o a r y l a m i d e s i t e . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 F i g u r e " - 2 . I n i t i a l p e p t i d e l i b r a r y ( l l - 5 9 t h r o u g h l I - 6 7 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 F i g u r e " - 3 . A n a l o g s f r o m p o s i t i o n a l s c a n n i n g o f h i t s c a f f o l d l l - 6 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 F i g u r e " - 4 . A n a l o g u e s o f p e p t i d e " - 7 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 8 F i g u r e " - 5 . B — t u r n c a t a l y s t s " - 9 1 a n d " - 9 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 F i g u r e " - 6 . C o m m e r i c a l l y a v a i l a b l e b r o m i n e s o u r c e s o r r e a g e n t c o m b i n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 F i g u r e " - 7 . P o t e n t i a l t h i r d g e n e r a t i o n p e p t i d e s c a f f o l d s f o r c h i r a l h a l o g e n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5 F i g u r e " - 8 . M A L D I - T O F d a t a f o r p e p t i d e s " - 5 9 t h r o u g h " - 7 8 a n d " - 8 0 t h r o u g h " - 9 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 F i g u r e " - 9 . X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f b i s - p r o l i n e c a t a l y s t I l - 1 0 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 F i g u r e I l l - 1 . P o t e n t i a l o r g a n o c a t a l y s t s f o r t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 . . . . . . . . . . . 1 2 1 F i g u r e I l l - 2 . V a r i o u s C i n c h o n a a l k a l o i d - b a s e d c a t a y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 F i g u r e I l l - 3 . A d d i t i o n a l C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 F i g u r e I I I - 4 . P o t e n t i a l a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 9 F i g u r e I l l - 5 . 4 - S u b s t i t u t e d 4 - p e n t e n o i c a c i d s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 5 F i g u r e I l l - 6 . 3 5 - C l N Q R f r e q u e n c i e s f o r v a r i o u s c h l o r e n i u m s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 F i g u r e I l l - 7 . P o t e n t i a l a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 F i g u r e I l l - 8 . A l t e r n a t e 5 , 5 - a r y l - N - c h l o r o h y d a n t o i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 3 x v i i F i g u r e I l l - 9 : P r o p o s e d l a b e l e d N - c h l o r o h y d a n t o i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 F i g u r e I l l - 1 0 . P o t e n t i a l a l t e r n a t i v e c a t a l y s t s c a f f o l d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 F i g u r e l V - 1 . V a r i o u s o r g a n o c h l o r e n i u m s o u r c e s : N C S , c h l o r a m i n e - T , T C C A , a n d D C D M H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 F i g u r e l V - 2 . N - c h l o r o m e t a b o l i t e s o f t h e h y d a n t o i n - b a s e d d r u g s D i l a n t i n a n d S o r b i n i l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 F i g u r e l V - 3 . X - r a y s t r u t u r e o f l V - 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 F i g u r e l V - 4 . X - r a y s t r u c t u r e o f l V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 0 F i g u r e I V - 5 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 6 F i g u r e l V - 6 . X - R a y s t r u c t u r e o f l V - 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 1 F i g u r e l V - 7 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 5 F i g u r e l V - 8 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 9 F i g u r e I V - 9 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 5 F i g u r e l V - 1 0 . X - R a y s t r u c t u r e o f l V - 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 0 F i g u r e l V - 1 1 . X - R a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f l V - 3 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 F i g u r e V - 1 . V a r i o u s p e p t i d e i m i n e l i g a n d s c a f f o l d s f r o m H o v e y d a a n d S n a p p e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 4 F i g u r e V - 2 . P o t e n t i a l B — t u r n l i g a n d s c a f f o l d s f o r o s m i u m t e t r o x i d e w i t h o n e o r t w o l i g a t i o n s i t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 5 F i g u r e V - 3 . P o t e n t i a l s c a f f o l d s r e l y i n g o n c o v a l e n t h a r n e s s i n g o f o s m i u m t e t r o x i d e o n t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 6 F i g u r e V - 4 . P e p t i d e s V - 5 8 t h r o u g h V - 6 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 F i g u r e V - 5 . P e p t i d e s V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 c o n t a i n i n g l y s i n e r e s i d u e s . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 4 F i g u r e V - 6 . P e p t i d e s V - 7 4 t h r o u g h V - 8 0 , p e p t i d e m e t h y l e s t e r s a n d a m i d e s . . . 3 1 9 F i g u r e V - 7 . N - t e r m i n a l a n a l o g u e s o f p e p t i d e V - 8 0 . V - 8 1 t h r o u g h V - 8 8 . . . . . . . . . . 3 2 2 F i g u r e V - 8 . M o n o d e n t a t e l i g a n d s V - 8 9 t h r o u g h V - 9 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 4 x v i i i F i g u r e V - 9 . B i d e n t a t e p e p t i d e s V - 9 4 t h r o u g h V - 9 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 5 F i g u r e V - 1 0 . C y c l i c p e p t i d e s b a s e d o n s c a f f o l d V - 1 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 0 F i g u r e V - 1 1 . P e p t i d e l i g a n d s s c r e e n e d u n d e r t h e a n h y d r o u s N a r a s a k a p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 7 F i g u r e V - 1 2 . A n a l o g u e s o f V - 1 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 3 F i g u r e V - 1 3 . B i s N - m e t h y l p r o l i n e a n d l i n e a r N - m e t h y l p r o l i n e l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . 3 4 6 F i g u r e V - 1 4 . M A L D I - T O F d a t a f o r p e p t i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 1 x i x S c h e m e I - 1 . L I S T O F S C H E M E S C o v a l e n t a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 S c h e m e l - 2 . N o n - c o v a l e n t o r g a n o c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 S c h e m e l - 3 . P r o l i n e c a t a l y z e d i n t r a a n d i n t e r m o l e c u l a r a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 S c h e m e M . L e w i s a c i d - l i k e a c t i v a t i o n b y i m i d a z o l i d i n o n e i m i n i u m c a t a l y s i s . . . . . . . 9 S c h e m e l - 5 . S e l e c t e x a m p l e s o f a s y m m e t r i c i m i n i u m c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e I - 6 . M i l l e r ’ s o r g a n o c a t a l y t i c a c y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 S c h e m e l - 7 . M i l l e r ’ s p e p t i d e - b a s e d p h o s p h o r y l a t i o n c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 S c h e m e l - 8 . N o n - c o v a l e n t c h i r a l c a t a l y s i s b y p e p t i d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 S c h e m e l - 9 . J a c o b s e n ’ s t h i o u r e a S t r e c k e r c a t a l y s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 S c h e m e I - 1 0 . E a r l y e x a m p l e s o f C i n c h o n a a l k a l o i d a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e M 1 . C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s o f a s y m m e t r i c a l k y l a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 S c h e m e l - 1 2 . G e n e r a l m o d e o f n u c l e o p h i l i c c a t a l y s i s b y C i n c h o n a a l k a l o i d s . . . . 2 6 S c h e m e I - 1 3 . A p p l i c a t i o n s o f n u c l e o p h i l i c C i n c h o n a a l k a l o i d o r g a n o c a t a l y s i s . . 2 7 S c h e m e " - 1 . T h e d i c h o t o m y b e t w e e n a s y m m e t r i c e n o l a t e a n d O l e fi n h a l o g e n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 S c h e m e " - 2 . A s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 S c h e m e " - 3 . G a o ’ s o r g a n o c a t a l y t i c i o d o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 S c h e m e " - 4 . K a n g ’ s c o b a l t c a t a l y z e d i o d o e t h e r i fi c a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 S c h e m e " - 5 . R e a g e n t c o n t r o l l e d a s y m m e t r i c i o d o c a r b o c y c l i z a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 S c h e m e " - 6 . A s y m m e t r i c a p p r o a c h e s t o g e m i n a l d i h a l o a l k a n e s a n d h a l o h y d r i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 X X S c h e m e " - 7 . B r a d d o c k ’ s b r o m o i o d i n a n e r e a g e n t l l - 3 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 S c h e m e " - 8 . T h e B r a d d o c k - C a n s e l l — H e r m i t a g e B r o m o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 S c h e m e " - 9 . P r e p a r a t i o n o f s u b s t r a t e " - 1 2 a n d l a c t o n e l l - 5 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4 S c h e m e " - 1 0 . P o t e n t i a l e q u i l i b r i u m b e t w e e n " - 7 8 a n d " - 7 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 S c h e m e " - 1 1 . P r e p a r a t i o n o f b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 7 t h r o u g h " - 1 0 0 . . . . . . . 7 3 S c h e m e " - 1 2 . P r e p a r a t i o n o f v a r i o u s e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 S c h e m e " - 1 3 . D i f fi c u l t i e s a s s o c i a t e d w i t h b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 S c h e m e I I I - 1 . L i m i t a t i o n s o f fi r s t g e n e r a t i o n c a t a l y s t s y s t e m I l l - 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 S c h e m e I I I - 2 . B r a d d o c k ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n b r o m o l a c t o n i z a t i o n o r g a n o c a t a l y s t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 S c h e m e I l l - 3 . A n a n a l o g o u s c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n i n c r e a s e s s e l e c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 S c h e m e I l l - 4 . A f u r t h e r i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y u s i n g p u r i fi e d N C S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 6 S c h e m e I l l - 5 . P o o r c o n v e r s i o n a n d s e l e c t i v i t y o f t h e l l l - 2 3 / N C S s y s t e m a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 S c h e m e I I I - 6 . C h l o r o f o r m c o n t r o l a t a l o w e r l o a d i n g o f I l l - 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 S c h e m e I I I - 7 . S t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n . . . . . . . . . . . . 1 7 4 S c h e m e I l l - 8 . F a c i l e c h l o r o n i u m i o n r i n g o p e n i n g w i t h I l l - 6 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 S c h e m e I l l - 9 . C y c l i z a t i o n o f I l l - 2 w i t h t h e q u a s i e n a n t i o m e r o f c a t a l y s t l l l - 2 3 . . . 1 7 9 S c h e m e l V - 1 . 3 5 — C l N Q R m e a s u r e m e n t s a n d T C C A c h l o r i n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 S c h e m e l V - 2 . S e l e c t e x a m p l e s o f D C D M H m e d i a t e d c h l o r i n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 2 S c h e m e l V - 3 . A p p l i c a t i o n o f D C D M H i n t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 4 S c h e m e l V - 4 . S t r u c t u r a l d i v e r s i t y a n d p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r o h y d a n t o i n s . . . . . . . . 2 2 6 S c h e m e l V - 5 . C l a s s i c a l m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r h y d a n t o i n s . . . . . . 2 2 8 x x i S c h e m e l V - 6 . T h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l h y d a n t o i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 S c h e m e I V - 7 . T C C A e q u i v a l e n c y s t u d y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 3 S c h e m e l V - 8 . S c a l e d p r e p a r a t i o n o f I V - 1 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 4 S c h e m e l V - 9 . P o t e n t i a l s c a f f o l d s f o r c h i r a l h y d a n t o i n - b a s e d c h l o r e n i u m s o u r c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 S c h e m e l V - 1 0 : D e c h l o r i n a t i o n o f c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s . V e r i fi c a t i o n o f o p t i c a l p u r i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 S c h e m e V - 1 . A s i l k - P d c o m p l e x f o r a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 S c h e m e V - 2 . l n t e r a t i v e o p t i m i z a t i o n o f p e p t i d e l i g a n d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V - 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 S c h e m e V - 3 . S m a l l c h a n g e s i n t h e p e p t i d e l i g a n d s h a v e p r o f o u n d e f f e c t s o n s e l e c t i v i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 7 S c h e m e V - 4 . D i f f e r e n t s u b s t r a t e s r e q u i r e u n i q u e l i g a n d s w i t h i n t h e s a m e s c a f f o l d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 S c h e m e V — 5 . V a r i o u s a p p l i c a t i o n s o f p e p t i d o - p h o s p h i n e l i g a n d s f r o m t h e G i l b e r t s o n g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 0 S c h e m e V - 6 . S h i ’ s p e p t i d e l i g a n d f o r t h e a s y m m e t r i c S i m m o n s - S m i t h r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 S c h e m e V - 7 . P o t e n t i a l a s y m m e t r i c a p p l i c a t i o n s o f o s m i u m t e t r o x i d e f r o m t h e B o r h a n g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 3 S c h e m e V - 8 . G e n e r a l s c h e m a t i c f o r F m o c S P P S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 8 S c h e m e V - 9 . A s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n m e d i a t e d b y F o k i n - S h a r p l e s s s e c o n d c y c l e l i g a n d V - 7 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 6 S c h e m e V - 1 0 . C o n d i t i o n s c r e e n w i t h p e p t i d e V - 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 6 S c h e m e V - 1 1 . S t o i c h i o m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n o f V - 6 5 i n t h e p r e s e n c e o f V - 8 7 a n d V - 9 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 7 S c h e m e V - 1 2 . G e n e r a l s c h e m a t i c f o r t h e o n - b e a d p r e p a r a t i o n o f c y c l i c p e p t i d e l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 9 x x i i S c h e m e V - 1 3 . T h e N a r a s a k a p r o t o c o l f o r a n a n h y d r o u s d i h y d r o x y l a t i o n e v e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 5 S c h e m e V - 1 4 . T e r t i a r y a m i n e s c a f f o l d V - 4 6 a n d t h e p r e p a r a t i o n o f N - m e t h y l p r o l i n e V - 1 2 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 6 S c h e m e V - 1 5 . P r o p o s e d g a t i n g l i g a n d V - 1 4 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 2 S c h e m e V l - 1 . O x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e a n d o x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 5 S c h e m e V l - 2 . P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e c l e a v e a g e o f o l e fi n s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e / o x o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 6 S c h e m e V l - 3 . O x i d a t i v e c l e a v a g e o f I V - 1 1 w i t h o s m i u m t e t r o x i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 7 S c h e m e V l - 4 . O x i d a t i v e I a c t o n i z a t i o n w i t h o s m i u m t e t r o x i d e a n d o x o n e . A p p l i c a t i o n t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e V l - 1 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 8 S c h e m e V l - 5 . P r e p a r a t i o n o f e n e - y n e s u b s t r a t e V l - 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 S c h e m e V I - 6 . P r e p a r a t i o n o f I a c t o n i z a t i o n s u b s t r a t e V l - 2 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 2 S c h e m e V I - 7 . P l a u s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h e f o r m a t i o n o f V l - 3 7 l e a d i n g t o V I - 3 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 5 x x i i i C h a p t e r 1 : A B r i e f O v e r v i e w o f A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s 1 . 1 : I n t r o d u c t i o n A s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s m i g h t b e b r o a d l y d e fi n e d a s a n y t r a n s f o r m a t i o n t h a t i s a c c e l e r a t e d b y t h e p r e s e n c e o f a s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f a c h i r a l s m a l l m o l e c u l e p r o m o t e r t h a t i s c o m p o s e d m a i n l y o f c a r b o n , h y d r o g e n , n i t r o g e n , s u l f u r , o r p h o s p h o r u s . A s o p p o s e d t o t r a n s i t i o n m e t a l - m e d i a t e d t r a n s f o r m a t i o n s , t h e c a t a l y t i c a c t i v i t y o f o r g a n o c a t a l y s t s i s n o t d e p e n d e n t u p o n t h e p r e s e n c e o f m e t a l a t o m s t o c a r r y o u t t h e r e a c t i o n . M o s t , a l t h o u g h n o t a l l , o r g a n o c a t a l y t i c t r a n s f o r m a t i o n s c a n b e r o u g h l y d i v i d e d i n t o t w o b r o a d m e c h a n i s t i c m a n i f o l d s , c o v a l e n t o r n o n - c o v a l e n t c a t a l y s i s . ‘ C o v a l e n t c a t a l y s i s p r o c e e d s b y t h e f o r m a t i o n o f a c o v a l e n t c o m p l e x b e t w e e n a s u b s t r a t e o r r e a g e n t a n d t h e o r g a n o c a t a l y s t , w h i c h o n c o l l a p s e e f f e c t s t h e p a r t i c u l a r t r a n s f o r m a t i o n i n a n a s y m m e t r i c f a s h i o n . S c h e m e l - 1 i n d i c a t e s t h r e e s u c h i n t e r a c t i o n s . E q u a t i o n 1 d e p i c t s t h e c o v a l e n t a c t i v a t i o n o f a c e t o n e ( l - 2 ) b y a c t i o n o f p r o l i n e ( l - 1 ) , s o g e n e r a t i n g t h e a c t i v a t e d e n a m i n e n u c l e o p h i l e l - 3 a s p o p u l a r i z e d b y B a r b a s a n d L i s t . 2 ' 5 I n c o n t r a s t , e q u a t i o n 2 a n d 3 i n d i c a t e t h e g e n e r a t i o n o f c h i r a l e l e c t r o p h i l e s b y a c t i o n o f c o v a l e n t c a t a l y s i s . M a c M i l l a n ’ s i m i d a z o l i d i n o n e c a t a l y s t o f g e n e r a l t y p e M , o n r e a c t i o n w i t h a , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e I - 5 g e n e r a t e s t h e a c t i v a t e d , c h i r a l i m i n i u m i o n I - 6 ( e q u a t i o n 3 ) ? " 7 A l t e r n a t i v e l y , a l k y l h i s t i d i n e c o n t a i n i n g p e p t i d e s ( l - 7 ) p o p u l a r i z e d b y M i l l e r a n d c o - w o r k e r s p a r t i c i p a t e i n c o v a l e n t c a t a l y s i s b y a c t i v a t i n g a r e a g e n t ( i n l i e u o f t h e s u b s t r a t e ) , t h u s g e n e r a t i n g t h e c h i r a l a c y l t r a n s f e r c a t a l y s t l - 9 . e ” " S c h e m e l - 1 . C o v a l e n t a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . O 0 0 ( 3 A W O H + / U \ — " N C H ( 1 ) N H A H l - 2 l - 3 O R 2 0 N R 2 N 3 O R R + 2 W I N X R S / — » . 1 6 % . H H l - 5 M | H i 0 O O 0 R N N H B o c + , I I \ R Z N N H B o c ( 3 ) / O / N - M e N — M e N = / I - 8 O ® N = l . - 7 7 f l - 9 I n a d d i t i o n t o c o v a l e n t c a t a l y s i s , t h e r e a r e a l s o a n u m b e r o f o r g a n o c a t a l y t i c t r a n s f o r m a t i o n s t h a t a l l o w f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n b y n o n - c o v a l e n t c a t a l y s i s . T w o e x a m p l e s a r e d e p i c t e d i n S c h e m e l - 2 . T h i o u r e a c a t a l y s t s l - 1 0 , p o p u l a r i z e d b y J a c o b s e n a n d c o - w o r k e r s , a c t i v a t e v a r i o u s c a r b o n y l - d e r i v e d e l e c t r o p h i l e s b y a c t i n g a s h y d r o g e n b o n d d o n o r s , i n l i e u o f a c t i v a t i o n b y t h e f o r m a t i o n o f c o v a l e n t b o n d s . “ 1 3 T h e c h i r a l H - b o n d g o v e r n e d c o m p l e x e s l - 1 2 s e r v e t o a c t i v a t e t h e e l e c t r o p h i l e , w h i l e s h i e l d i n g o n e p r o c h i r a l f a c e , a l l o w i n g f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o n i n t e r a c t i o n w i t h a n a c h i r a l n u c l e o p h i l e . S i m i l a r l y , c h i r a l p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t s ( P T C s ) s u c h a s t h e a l k y l a t e d c i n c h o n i d i n e d e r i v a t i v e I - 1 3 d e v e l o p e d b y O ’ D o n n e l l , g o v e r n t h e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n o f v a r i o u s a l k y l a t i o n r e a c t i o n s b y t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l i o n p a i r s l i k e c o m p l e x I - 1 5 . “ S c h e m e I - 2 . N o n - c o v a l e n t o r g a n o c a t a l y s i s . / ' — — > T A N ' I ‘ J L R ' O H x / R ’ N ‘ A r O H H , N \ x R N l - 1 1 ] [ I - 1 0 F t “ R . l - 1 2 / / 9 H “ 3 c o t B u 9 H C O l - B U + 9 2 N C l \ ' N O r 2 I \ @ h I L P h / N I @ k P h / N ( 2 ) N / 9 p r . Y N / P h Y ( 3 ] P h I - 1 3 l - 1 4 b M S T h e m a j o r i t y o f k n o w n a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c p r o c e s s e s fi t i n t o o n e o f t h e s e t w o c a t a l y t i c d o m a i n s . I n e a c h c a s e , t h e s e t w o b r o a d m e c h a n i s t i c c o n s i d e r a t i o n s h a v e p a v e d t h e w a y f o r n e w , y e t s t i l l r e l a t e d m o d e s o f c a t a l y s i s . F o r e x a m p l e , M a c M i l l a n a n d c o - w o r k e r s h a v e r e c e n t l y e x t e n d e d t h e i r i m i n i u m c a t a l y s i s f r a m e w o r k ( l - 6 , S c h e m e 1 , e q . 2 ) , t o i n c l u d e S O M O a c t i v a t i o n ( i . e . s i n g l y o c c u p i e d m o l e c u l a r o r b i t a l a c t i v a t i o n i n l i e u o f L U M O a c t i v a t i o n ) . ‘ 5 ' ‘ 7 S i m i l a r l y , t h e J a c o b s e n g r o u p h a s r e c e n t l y i n t r o d u c e d a n e w a c t i v a t i o n m o d e e m p l o y i n g t h e i r t h i o u r e a c a t a l y s t s ( l - 1 0 ) u s i n g c h i r a l c o u n t e r i o n c a t a l y s i s . 1 8 A l t h o u g h r e p o r t e d a s e a r l y a s 1 9 1 2 , 1 9 o r g a n o c a t a l y s i s h a s o n l y b e e n a d e fi n e d , a c t i v e a r e a o f r e s e a r c h s i n c e t h e l a t e 1 9 9 0 5 . C u r r e n t l y , h o w e v e r , t h e fi e l d i s b u r g e o n i n g , w i t h a t l e a s t 1 5 0 0 m a n u s c r i p t s d e t a i l i n g o v e r o n e h u n d r e d d i s t i n c t t r a n s f o r m a t i o n s a p p e a r i n g i n t h e r e l a t i v e l y s h o r t p e r i o d b e t w e e n 1 9 9 8 a n d 2 0 0 8 . 7 G i v e n t h e a b u n d a n c e o f e x a m p l e s i n t h e fi e l d , a n e x h a u s t i v e r e v i e w o f t h e p r i o r a r t i s b e y o n d t h e s c o p e o f t h i s c h a p t e r . I n a d d i t i o n , a n u m b e r o f e x c e l l e n t a n d t h o r o u g h b o o k s 1 a n d r e v i e w s z ' 4 ' 6 ' 7 ' 9 ' 1 ° " 2 2 0 ' 2 6 h a v e r e c e n t l y a p p e a r e d . T h e r e a d e r i s d i r e c t e d t o t h e s e p u b l i c a t i o n s i n t h e e v e n t t h a t t h e t r e a t m e n t h e r e i n i s f o u n d l a c k i n g i n c e r t a i n a r e a s . I n t h e i n t e r e s t o f b r e v i t y , t h e s a l i e n t f e a t u r e s o f s e v e r a l o f t h e m o s t p o p u l a r o r g a n o c a t a l y s t s a r e i l l u s t r a t e d w i t h o n l y a r e l a t i v e l y f e w e x a m p l e s . I n s o m e c a s e s , o n l y s e m i n a l d i s c l o s u r e s a r e i l l u s t r a t e d a s a n o v e r a l l p a r a d i g m f o r a p a r t i c u l a r s e t o f o r g a n o c a t a l y s t s , w h i l e i n o t h e r c a s e s t h e a u t h o r h a s d e f e r r e d t o p e r s o n a l f a v o r i t e s w i t h i n a p a r t i c u l a r s u b s e t o f c a t a l y s t s . W i t h i n t h i s p a r t i c u l a r c o n t e x t , a d d e d e m p h a s i s h a s b e e n p l a c e d o n t h e m o s t c l o s e l y r e l a t e d c a t a l y s t s y s t e m s t o t h e o n e s d e v e l o p e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e w o r k d e s c r i b e d i n t h i s t h e s i s ( e . g . p e p t i d e a n d C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s i s ) . A s a t r a d e - o f f , c e r t a i n o r g a n o c a t a l y t i c s c a f f o l d s w i l l n o t b e d i s c u s s e d , m o s t n o t a b l y t h e a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n c a t a l y s t s d e v e l o p e d b y S h i 2 7 a n d Y a n g , 2 8 a s w e l l a s t h e p l a n a r D M A P c a t a l y s t s d e v e l o p e d b y F u a n d c o - w o r k e r s . 2 9 W h i l e n o t d i s c u s s e d h e r e i n , t h e i r c o n t r i b u t i o n t o t h e fi e l d o f o r g a n o c a t a l y s i s c e r t a i n l y w a r r a n t s t h e i r m e n t i o n . 1 . 2 . 1 : P r o l i n e E n a m i n e C a t a l y s i s S i n c e t h e v e r y e a r l y d a y s o f o r g a n o c a t a l y s i s , p r o l i n e ( H ) h a s u n d o u b t e d l y e m e r g e d a s o n e o f t h e m o s t v e r s a t i l e c a t a l y s t s c a f f o l d s . “ ' 5 ' 2 2 I n 1 9 7 1 , t w o r e s e a r c h g r o u p s i n d e p e n d e n t l y r e p o r t e d t h a t p r o l i n e p r o m o t e d a n a s y m m e t r i c c y c l i z a t i o n o f v a r i o u s d i - a n d t r i - k e t o n e s ( e . g . M S ) . T h e s o - c a l l e d H a j o s — P a r r i s h - E d e r — S a u e r — W I e c h e r t p r o t o c o l ” 3 1 r e t u r n e d b i c y l i c d i k e t o n e s l i k e M 7 i n h i g h y i e l d a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s ( S c h e m e l - 3 , e q . 1 ) . I n t e r e s t i n g l y , h o w e v e r , t h e b r o a d . a p p l i c a b i l i t y o f t h i s s t r a t e g y t o m o r e g e n e r a l i n t e r m o l e c u l a r a l d o l c o n d e n s a t i o n s d i d n o t e m e r g e f o r a n o t h e r t h i r t y y e a r s . I n 2 0 0 0 , t h e a n a l o g o u s i n t e r m o l e c u l a r a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n m e d i a t e d b y p r o l i n e w a s r e p o r t e d b y L i s t , L e r n e r , a n d B a r b a s ( S c h e m e l - 3 , e q . 2 ) . 3 2 I n t h i s s e m i n a l r e p o r t , a c e t o n e u n d e r w e n t t h e a l d o l c o n d e n s a t i o n w i t h s e v e r a l a r y l a n d a l k y l a l d e h y d e a c c e p t o r s o n a c t i v a t i o n w i t h 3 0 m o l % o f p r o l i n e . A l d o l a d d u c t s s u c h a s M S w e r e g e n e r a t e d i n y i e l d s r a n g i n g f r o m 5 4 t o 9 7 % w i t h e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 6 0 t o 9 6 % . T h e t r a n s f o r m a t i o n i s p r o p o s e d t o p r o c e e d v i a a c l o s e d t r a n s i t i o n s t a t e o r g a n i z e d b y t h e p r o l i n e c a r b o x y l i c a c i d ( s e e I - 2 0 ) . T h e c r u c i a l h y d r o g e n b o n d b e t w e e n t h e a l d e h y d e a c c e p t o r a n d t h e c a r b o x y l i c a c i d p r o t o n s e r v e s t o p r o p e r l y o r i e n t a n d a c t i v a t e t h e a l d e h y d e f o r a t t a c k b y t h e e n a m i n e n u c l e o p h i l e . 4 0 O H ( [ - 1 5 0 " O A I - 2 1 0 0 O H I - 1 8 - - - - - H . H . . . . O . - - - - - . . . . . 5 : I 2 ( 0 ) 2 N I 5 5 . - - . 0 1 o “ . 6 9 - . 6 0 l ° - / 7 6 O I : ) e e i q l . d 2 O H A r O H 0 2 0 . % 0 8 y h N ' L O ) 9 O - 1 7 / o q l . d / l ° O e e i 0 H 9 = ‘ a 9 3 ( 0 M % . 3 y S D 8 6 ' i ' ‘ H e H X m S c h e m e l - 3 . P r o l i n e c a t a l y z e d i n t r a a n d i n t e r m o l e c u l a r a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n s . S i n c e t h e i n i t i a l d i s c l o s u r e b y L i s t , L e r n e r , a n d B a r b a s , a v e r i t a b l e e x p l o s i o n o f r e s e a r c h b y n u m e r o u s g r o u p s h a s f o l l o w e d , r e s u l t i n g i n t h e a p p l i c a t i o n o f t h e g e n e r a l i z e d a p p r o a c h t o a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s b y e n a m i n e c a t a l y s i s t o a n u m b e r o f o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . F u r t h e r m o r e a n u m b e r o f p r o l i n e d e r i v a t i v e s a n d a n a l o g s h a v e b e e n p r e p a r e d a n d a p p l i e d i n e n a m i n e b a s e d a s y m m e t r i c p r o c e s s e s . F i g u r e l - 1 i n d i c a t e s a f e w o f t h e v a r i o u s s t r u c t u r a l p e r t u r b a t i o n s o f t h e s c a f f o l d . I n a d d i t i o n t o t h e e x p a n s i o n o f t h e a s y m m e t r i c i n t e r a n d i n t r a m o l e c u l a r a l d o l r e a c t i o n , 2 2 p r o l i n e b a s e d c a t a l y s t s h a v e b e e n e m p l o y e d s u b s e q u e n t l y i n r e l a t e d t r a n s f o r m a t i o n s s u c h a s t h e a s y m m e t r i c M a n n i c h a n d M i c h a e l r e a c t i o n s . 4 I m p o r t a n t s t r i d e s h a v e b e e n m a d e i n a p p l y i n g b o t h k e t o n e s a n d a l d e h y d e s a s e n a m i n e p r e c u r s o r s , a s w e l l a s a p p l y i n g a r a n g e o f e n a m i n e a c c e p t o r s i n c l u d i n g a l d e h y d e s , k e t o n e s , a l d i m i n e s , k e t i m i n e s , a , B — u n s a t u r a t e d c a r b o n y l c o m p o u n d s , n i t r o — o l e fi n s , a n d v i n y l s u l f o n e s . “ ' 2 2 ' 2 5 I n a d d i t i o n t o e x t e n s i o n s o f a l d o l - l i k e p r o c e s s e s , t h e a s y m m e t r i c e n a m i n e c a t a l y s i s a f f o r d e d b y p r o l i n e a n d d e r i v a t i v e s / a n a l o g u e s t h e r e o f h a s a l s o b e e n a p p l i e d t o v a r i o u s o t h e r a s y m m e t r i c a - s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s . L i s t a n d c o - w o r k e r s h a v e r e p o r t e d t h e a s y m m e t r i c i n t e r m o l e c u l a r a - a l k y l a t i o n o f a l d e h y d e s . “ ' 3 ‘ " " 3 4 A d d i t i o n a l l y , a n u m b e r o f h e t e r o - a t o m f u n c t i o n a l g r o u p s c a n b e i n s t a l l e d i n a n a s y m m e t r i c f a s h i o n u s i n g p r o l i n e - b a s e d c a t a l y s t s . S u c h t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d e a - a m i n a t i o n , a - a m i n o x y l a t i o n , a - s u l f e n y l a t i o n , a - s e l e n y l a t i o n , a n d v a r i o u s 0 t - h a l o g e n a t i o n s . ‘ 2 3 S u b s e q u e n t l y , J e r g e n s e n a n d c o - w o r k e r s h a v e e x t e n d e d t h e e n a m i n e p r o m o t e d h e t e r o f u n t i o n a l i z a t i o n t o t h e i n s t a l l a t i o n o f a m i n o m o i e t i e s a t t h e y - p o s i t i o n b y t h e g e n e r a t i o n o f a v i n y l o g o u s e n a m i n e “ : 3 5 F i g u r e l - 1 . V a r i o u s p r o l i n e - l i k e c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c e n a m i n e c a t a l y s i s . D — t o ( > 4 0 H O " O D } N O H N O H N N H ( H H H 2 I N I O H H O I - 2 1 I - 2 2 I - 2 3 I - 2 4 o O H A r A r A O — r ' E H O — r N N N A N H H O R H r R H l - 2 5 l - 2 6 I - 2 7 I - 2 8 Q N T i O 4 0 1 3 Q 7 N H I - 2 9 I - 3 0 I - 3 1 . N s N s N ‘ N O N \ ' P h / I I N H N H N N N , N H . S < P h I - 3 2 I - 3 3 I - 3 4 1 . 2 . 2 : l m i d a z o l i d i n o n e l m i n i u m C a t a l y s t s C o n t e m p o r a r y w i t h t h e a d v e n t o f a s y m m e t r i c e n a m i n e c a t a l y s i s , t h e M a c M i l l a n g r o u p i n t r o d u c e d a n o v e l i m i d a z o l i d i n o n e c a t a l y s t s c a f f o l d t h a t h a s s u b s e q u e n t l y f o u n d a p p l i c a t i o n i n a n u m b e r o f a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s ? " 7 T h e h a l l m a r k o f t h e s e c a t a l y s t s ( e . g . l - 4 , S c h e m e l - 4 ) i s t h e i r a b i l i t y t o f o r m r e a c t i v e i m i n i u m i o n i n t e r m e d i a t e s ( l - 6 ) , t h u s l o w e r i n g t h e e n e r g y l e v e l o f t h e L U M O o f t h e e l e c t r o p h i l i c c o m p o n e n t o f t h e r e a c t i o n s i m i l a r t o L e w i s a c i d a c t i v a t i o n ( o f . I - 3 5 ) . S c h e m e I - 4 . L e w i s a c i d - l i k e a c t i v a t i o n b y i m i d a z o l i d i n o n e i m i n i u m c a t a l y s i s . O R 2 0 ’ R 2 + 6 — I “ . 3 + 0 _ . 1 8 x 3 0 * ” R 1 N X R S / u \ / R 1 N R 3 = ( K H l - 5 I " 4 I I - 3 5 I - 6 1 s t g e n e r a t i o n c a t a l y s t 2 n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t O / O / N N N ) < 8 % P h H P h H I - 3 6 I - 3 7 F r o m t h e o u t s e t t h e s e c a t a l y s t s w e r e e x q u i s i t e l y d e s i g n e d s u c h t h a t g r o u p s a t t h e R 3 p o s i t i o n ( g e m - d i m e t h y l i n l - 3 6 a n d t e r t — b u t y l i n l - 3 7 ) w o u l d f a v o r t h e g e n e r a t i o n o f a p a r t i c u l a r , d e fi n e d i m i n i u m g e o m e t r y . I n p r a c t i c e , t h e E - i m i n i u m g e o m e t r y d e p i c t e d i n l - 6 i s f a v o r e d i n o r d e r t o m i n i m i z e n o n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t r a t e o l e fi n a n d t h e g e m - d i m e t h y l ( l - 3 6 ) o r t e r t - b u t y l m o i e t y ( l - 3 7 ) . D i s t a l t o t h e R 3 p o s i t i o n i s t h e s t e r e o d e fi n i n g R 1 g r o u p ( b e n z y l f o r b o t h I - 3 6 a n d l - 3 7 ) . T h e p r o j e c t i o n o f t h i s g r o u p o v e r o n e e n a n t i o f a c e ( S i f a c e i n l - 6 ) o f t h e s u b s t r a t e o l e fi n d i r e c t s t h e i n t r o d u c t i o n O f t h e i n c o m i n g n u c l e o p h i l e f r o m t h e m o r e a c c e s s i b l e R e f a c e i n a s t e r e o c o n t r o l l e d f a s h i o n . T w o i l l u s t r a t i v e e x a m p l e s O f i m i n i u m c a t a l y s i s a r e d e s c r i b e d b e l o w i n S c h e m e I - 5 . I n t h e i r s e m i n a l d i s c l o s u r e , t h e M a c M i l l a n g r o u p a p p l i e d c a t a l y s t I - 3 6 t o e f f e c t t h e i m i n i u m c a t a l y z e d D i e l s - A l d e r c y c l i z a t i o n o f 0 t , [ 3 - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s w i t h a s s o r t e d d i e n e s ( e q . 1 ) . F o r e x a m p l e , o n t r e a t m e n t o f 1 , 3 - o \ 2 : \ O \ z ’ t f l T ‘ 5 OO I 2 N Q , ' ) , 3 c y c l o h e x a d i e n e a n d a c r o l e i n w i t h 0 . 0 5 e q u i v . o f c a t a l y s t l - 3 6 , t h e c h i r a l b i c y c l i c a d d u c t l - 4 0 w a s r e t u r n e d i n a n 8 2 % y i e l d ( 1 4 : 1 e n d o / e x o s e l e c t i v i t y ) w i t h 9 4 % 9 e . “ 6 S u b s e q u e n t l y t h e s a m e g r o u p e x t e n d e d t h e m e t h o d o l o g y t o i n c l u d e t h e u s e o f a c t s - u n s a t u r a t e d k e t o n e d i e n o p h i l e s b y e m p l o y i n g t h e p e r c h l o r a t e s a l t o f l - 4 1 . 3 7 L a t e r , c a t a l y s t l - 3 7 w a s u t i l i z e d a s t h e c a t a l y s t f o r s e v e r a l i n t r a m o l e c u l a r D i e l s - A l d e r a p p l i c a t i o n s . 3 8 A d d i t i o n a l l y , i m i n i u m c a t a l y s t s w e r e a p p l i e d i n 1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n s b e t w e e n 0 t , j 3 - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s a n d n i t r o n e s ( M a c M i l l a n ) 3 9 a n d t h e [ 4 + 3 ] c y c l o a d d i t i o n o f d i e n e s w i t h s i l y l o x y p e n t a d i e n a l s ( H a r m a t a ) . 4 0 S c h e m e l - 5 . S e l e c t e x a m p l e s o f a s y m m e t r i c i m i n i u m c a t a l y s i s . — O I - 3 6 ' H C I ( 0 . 0 5 e q . ) N + C r 2 6 m H M e O H / H Z O , F I T C H O I - 3 8 H 3 9 8 2 % y i e l d I - 4 0 1 4 : 1 e n d o / e x o 9 4 ° / o 6 6 H I - 3 6 I - 4 1 l - 4 2 , ' O E E P h / \ / u \ M e + B n O Z C A C O Z B n ' 4 2 ( 0 . 1 e q . ) ; U ( 2 ) I - 4 3 I - 4 4 n e a t , F I T p h M e 8 6 % y i e l d I - 4 5 , E 2 C O a n 9 9 % e a I n a d d i t i o n t o c y c l o a d d i t i o n s , i m i n i u m c a t a l y s i s h a s a l s o b e e n e x c e p t i o n a l l y u s e f u l i n p r o m o t i n g v a r i o u s 1 , 4 a d d i t i o n s t o a , B - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s a n d k e t o n e s . 6 T h e fi r s t e x a m p l e s o f i m i n i u m c a t a l y z e d 1 , 4 - a d d i t i o n s w e r e 1 0 d e m o n s t r a t e d b y T a g u c h i 4 1 a n d l a t e r H a n e s s i a n 4 2 w i t h p r o l i n e . S u b s e q u e n t l y t h e M a c M i l l a n g r o u p a p p l i e d i m i n i u m c a t a l y s i s t o v a r i o u s 1 , 4 - a d d i t i o n r e a c t i o n s i n c l u d i n g t h e a s y m m e t r i c F r i e d e l - C r a f t s a l k y l a t i o n o f u n s a t u r a t e d a l d e h y d e s w i t h p y r r o l e s , “ i n d o l e s , 4 4 a n i l i n e s , 4 5 a n d s i l o x y f u r a n s . 4 6 A d d i t i o n a l l y , t h e J a r g e n s e n g r o u p h a s p i o n e e r e d s e v e r a l M i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y i m i n i u m c a t a l y s t I - 4 2 a n d a n a l o g u e s t h e r e o f . “ 5 1 S c h e m e l - 5 , e q . 2 i l l u s t r a t e s o n e s u c h e x a m p l e w h e r e t h e M i c h a e l a d d i t i o n o f d i b e n z y l m a l o n a t e l - 4 4 t o a , B - u n s a t u r a t e d k e t o n e l - 4 3 i s p r o m o t e d b y i m i n i u m o r g a n o c a t a l y s t l - 4 2 . 4 9 I n t h e e v e n t , M i c h a e l a d d u c t l - 4 5 i s r e t u r n e d i n 8 6 % y i e l d a n d 9 9 % e e . A l t h o u g h c y c l o a d d i t i o n s a n d 1 , 4 - a d d i t i o n s a r e b y f a r t h e m o s t p r e v a l e n t e x a m p l e s , i m i n i u m c a t a l y s t s h a v e a l s o b e e n e m p l o y e d i n v a r i o u s o t h e r a p p l i c a t i o n s i n c l u d i n g t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n s 5 2 a n d s e v e r a l c a s c a d e p r o c e s s e s . ” 5 4 F i n a l l y , t h e d e s i g n p r i n c i p l e s o f t h e i m i n i u m c a t a l y s t s d e s c r i b e d a b o v e h a v e b e e n e x t e n d e d t o i n c l u d e a n e n t i r e l y n e w a c t i v a t i o n m o d e , S O M O c a t a l y s i s . 1 5 ‘ 7 1 . 2 . 3 : P e p t i d e - M e d i a t e d N u c l e o p h i l i c A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s S h o r t p e p t i d e s e q u e n c e s h a v e b e e n a f e r t i l e s o u r c e o f h i g h l y e f f e c t i v e c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c g r o u p t r a n s f e r r e a c t i o n s ( i . e . a c y l a t i o n , p h o s p h o r l y a t i o n , e t c . ) . 8 ' 1 1 U n l i k e o t h e r o r g a n o c a t a l y t i c s c a f f o l d s , p e p t i d e - b a s e d c a t a l y s t s a r e t y p i c a l l y d i s c o v e r e d a n d o p t i m i z e d t h r o u g h a r a n d o m i z e d , c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h . 5 5 P e p t i d e s a r e i d e a l l y s u i t e d f o r s u c h a n a p p r o a c h o w i n g t o t h e i r f a c i l e p r e p a r a t i o n b y w e l l - e s t a b l i s h e d s o l i d - p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s ( F m o c S P P S ) . 5 6 1 1 5 7 - 5 9 a n d A d d i t i o n a l l y t h e s u b s e q u e n t d e v e l o p m e n t o f s p l i t - a n d - p o o l s y n t h e s i s v a r i o u s m e t h o d s f o r t h e r a p i d a s s a y 6 ° o f l a r g e c a t a l y s t l i b r a r i e s h a s a l l o w e d f o r t h e p r o c e s s i n g o f l i t e r a l l y t h o u s a n d s o f p o t e n t i a l c a t a l y s t s a t o n c e . T h e M i l l e r g r o u p h a s d e v e l o p e d a s s e r i e s o f h i g h l y s e l e c t i v e [ s - t u r n 6 1 4 5 8 p e p t i d e c a t a l y s t s f o r v a r i o u s a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c t r a n s f o r m a t i o n s . 8 ' 1 1 T h e i r i n i t i a l e f f o r t s w e r e f o c u s e d o n t h e g e n e r a t i o n o f B — h a i r p i n p e p t i d e s e q u i p p e d w i t h a n N - t e r m i n a l n u c l e o p h i l i c N - a l k y l h i s t i d i n e ( e . g . I - 4 7 ) f o r t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f v a r i o u s a m i n o a l c o h o l s s u c h a s M S b y c a t a l y t i c a c y l t r a n s f e r ( S c h e m e I - 6 ) . * ‘ > " * 7 3 S c h e m e I - 6 . M i l l e r ’ s o r g a n o c a t a l y t i c a c y l a t i o n . H O s N H A c M 7 ( 0 . 2 e q . ) A c Q ' . N H A c H o P N H A c > + O A 0 2 0 , ” I I I / ‘ 9 C ( + / - ) I - 4 8 I - 4 9 ' 4 6 K r e l = 5 1 O I - P I ‘ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ O I B u H J ‘ N H O M e ' O ' N : - ( I L ~ — H o ' N H B o c 1 N H . , . N H H O I - P r I R Z N . 0 : 5 0 j — P r o : / N _ M e - H = 1 ® N = / ' N J k r N r N N H B o c : o : . H : I - P r O / : - N ; l - 9 l - 4 7 / N J - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - C a t a l y s t l - 4 7 w a s t h e c u l m i n a t i o n o f t h e c o m b i n a t o r i a l p r e p a r a t i o n o f a n u m b e r o f N - m e t h y l h i s i t i d i n e p e p t i d e s d e s i g n e d a r o u n d t h e w e l l - k n o w n D - P r o — G l y m 7 4 B — t u r n s e q u e n c e . T h e i r e f f o r t s i n t h i s r e g a r d w e r e g r e a t l y a c c e l e r a t e d b y t h e d e v e l o p m e n t o f a fl u o r e s c e n t — b a s e d s c r e e n i n g a p p r o a c h , a l l o w i n g f o r t h e o n - 1 2 b e a d e v a l u a t i o n o f p o t e n t i a l c a t a l y s t s p r e p a r e d b y S P P S . 7 5 ' 7 6 U l t i m a t e l y l - 4 7 w a s d i s c o v e r e d , t h u s a l l o w i n g f o r t h e k i n e t i c r e s o l u t i o n o f r a c e m i c m i x t u r e s o f a m i n o - a l c o h o l I - 4 6 , a l l o w i n g f o r t h e g e n e r a t i o n o f e s t e r I - 4 8 w i t h a K r e . o f 5 1 . 7 7 T h e p u t a t i v e a c t i v e c a t a l y s t p r o c e e d s b y t h e a s y m m e t r i c d e l i v e r y o f t h e a c t i v a t e d a c y l g r o u p f r o m t h e N - t e r m i n a l N - m e t h y l h i s t i d i n e m o i e t y ( s e e l - 9 ) . S u b s e q u e n t l y , t h e y h a v e a p p l i e d a s i m i l a r p e p t i d e - m e d i a t e d s i t e - s e l e c t i v e a c y l a t i o n t o a n u m b e r o f a p p l i c a t i o n s i n c l u d i n g : t h e p r e p a r a t i o n o f a k e y i n t e r m e d i a t e e n r o u t e t o a n a z i r i d i n o m i t o s a n e a n t i - c a n c e r t a r g e t ; 7 8 t h e s i t e - S e l e c t i v e a c y l a t i o n o f c a r b o h y d r a t e s , 7 9 g l y c e r o l s , 8 0 a n d E r y t h r o m y c i n A ; 8 1 a s w e l l a s t h e r e m o t e d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s a - a l c o h o l s t h a t w e r e s e p a r a t e d b y a r e m a r k a b l y l a r g e d i s t a n c e ( ~ 1 n m ) . 8 2 ' 8 3 A s i m i l a r a p p r o a c h w a s a l s o a p p l i e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f a r e l a t e d r e s o l u t i o n o f t e r t - b u t a n e s u l fi n y l c h l o r i d e , t h u s f a c i l i t a t i n g t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l s u l fi n a t e e s t e r s . 8 4 l m p o r t a n t l y , e a c h o f t h e s u b s e q u e n t l y d e v e l o p e d a p p l i c a t i o n s a l l u d e d t o a b o v e r e l i e d u p o n a d i f f e r e n t o p t i m a l p e p t i d e c a t a l y s t , i n d i c a t i n g t h a t c a t a l y s t s f r o m t h e s a m e f a m i l y c a n b e t a i l o r e d f o r s p e c i fi c n i c h e a p p l i c a t i o n s w i t h i n t h e b r o a d e r r e a c t i o n c l a s s . 3 ' 1 1 I n a d d i t i o n t o t h e i r e f f o r t s i n t h e d e v e l o p m e n t o f p e p t i d e - b a s e a c y l t r a n s f e r c a t a l y s t s , t h e M i l l e r g r o u p h a s a l s o d e v e l o p e d a l a r g e l i b r a r y o f p e p t i d e c a t a l y s t s f o r t h e a s y m m e t r i c p h o s p h o r y l a t i o n o f a l c o h o l s . 8 5 T h e s e e f f o r t s h a v e c u l m i n a t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f a s e r i e s o f p e p t i d e c a t a l y s t s t h a t c a n s e l e c t i v e l y p h o s p h o r y l a t e a s i n g u l a r a l c o h o l p o s i t i o n o f m y o - i n o s i t o l ( S c h e m e L 7 ) ” 9 0 T h e p r e p a r a t i o n o f 3 - P a n d 1 - P m y o - i n o s i t o l d e r i v a t i v e s v i a t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s a - f o r m l - 4 8 d e s c r i b e d i n S c h e m e l - 7 s e r v e s t o h i g h l i g h t 1 3 o a n o t h e r i n t e r e s t i n g n u a n c e o f t h e i r c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h t o p e p t i d e c a t a l y s t d i s c o v e r y . N a m e l y , t w o s t r u c t u r a l l y v e r y d i f f e r e n t p e p t i d e s t r u c t u r e s e m e r g e d a s t h e i d e a l o r g a n o c a t a l y s t s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e t w o e n a n t i o m e r i c p h o s p h o r y l a t e d p r o d u c t s I - 4 9 a n d I - 5 0 . S c h e m e I - 7 . M i l l e r ’ s p e p t i d e - b a s e d p h o s p h o r y l a t i o n c a t a l y s t s . I - 5 1 ( 0 . 0 0 5 e q . ) ( P h O ) 2 P O C l , T E A D C M I - 4 9 B n O ‘ “ " ’ O B n I - 5 2 ( 0 . 0 0 5 e q . ) O H I - 4 8 ( P h O ) 2 P O C l , T E A D C M - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Z D A Q I W . 2 2 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I n t h e e v e n t , a c o m b i n a t o r i a l s c r e e n o f 1 7 8 c a t a l y s t c a n d i d a t e s r e t u r n e d t h e B - t u r n p e p t i d e l - 5 1 t h a t e f fi c i e n t l y r e t u r n e d t h e 3 - P p h o s p h o r y l a t e d p r o d u c t I - 4 9 i n g r e a t e r t h a n - 9 8 % e e . A d d i t i o n a l l y , a s e c o n d p e p t i d e f r o m t h e l i b r a r y ( I - 5 2 ) 1 4 a l l o w e d e q u a l l y s e l e c t i v e a c c e s s t o t h e e n a n t i o m e r i c 1 - P d e r i v a t i v e I - 5 0 . I n t e r e s t i n g l y t h e h i t p e p t i d e c a t a l y s t f o r t h e p r e p a r a t i o n o f I - 5 0 i s m a r k e d l y d i f f e r e n t f r o m t h a t u s e d t o p r e p a r e i t s e n a n t i o m e r l - 4 9 . E v e n m o r e r e m a r k a b l e i s t h e f a c t t h a t t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f a c t i v e s i t e N - m e t h y l h i s t i d i n e r e s i d u e i s t h e s a m e ! T h i s e x a m p l e h i g h l i g h t s t h e n e c e s s i t y f o r a r a n d o m i z e d a p p r o a c h t o p e p t i d e c a t a l y s t d e s i g n . F u r t h e r m o r e , s i n c e t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s t h a t g o v e r n t h e s t e r e o d i v e r g e n c e o f l - 5 1 a n d I - 5 2 a r e n o n - o b v i o u s , t h e r e s u l t s d e p i c t e d i n S c h e m e l - 7 a l s o s e r v e t o u n d e r s c o r e t h e d i f fi c u l t y i n h e r e n t i n a t t e m p t i n g t o e m p l o y a r a t i o n a l i z e d , d e s i g n - b a s e d a p p r o a c h t o t h e d e v e l o p m e n t o f p e p t i d e - b a s e d c a t a l y s t s . I n a d d i t i o n t o a p p l i c a t i o n s i n a c y l a n d p h o s p h o r y l t r a n s f e r , t h e M i l l e r g r o u p h a s a l s o a p p l i e d s h o r t O l i g o p e p t i d e s t o o t h e r n o n - r e l a t e d t r a n s f o r m a t i o n s . 8 ' 1 1 S h o r t e r B - t u r n a n a l o g u e s o f c a t a l y s t s l - 4 7 a n d l - 5 1 t h a t s t i l l m a i n t a i n t h e c r i t i c a l N - t e r m i n a l N - m e t h y l h i s t i d i n e r e s i d u e h a v e b e e n a p p l i e d t o t h e c o n j u g a t e a d d i t i o n o f a z i d e i o n t o a fi - u n s a t u r a t e d c a r b o n y l c o m p o u n d s . “ 9 4 S i m i l a r l y , N - t e r m i n a l N - m e t h y l h i s t i d i n e B - t u r n p e p t i d e s w e r e a l s o u s e d t o c a t a l y z e 9 5 * “ ( w i t h p r o l i n e a s a c o c a t a l y s t ) a n d t h e a s y m m e t r i c B a y l i s - H i l l m a n r e a c t i o n s a s y m m e t r i c M i c h a e l a d d i t i o n o f 0 t - n i t r o k e t o n e s . 9 7 F i n a l l y , t h e M i l l e r g r o u p h a s e m p l o y e d r e l a t e d B - t u r n s c a f f o l d s c o n t a i n i n g a n N - t e r m i n a l t h i a z o l y l a l a n i n e r e s i d u e ( T a z ) i n s e v e r a l a p p l i c a t i o n s o f t h e a s y m m e t r i c S t e t t e r r e a c t i o n . ” 9 9 1 5 1 . 2 . 4 : N o n - C o v a l e n t C a t a l y s i s M e d i a t e d b y P e p t i d e s I n a d d i t i o n t o n u c l e o p h i l i c c a t a l y s i s ( i . e . c o v a l e n t c a t a l y s i s , S c h e m e I - 1 , v i d e s u p r a ) , p e p t i d e s h a v e a l s o b e e n s p a r s e l y a p p l i e d i n s e v e r a l a p p l i c a t i o n s r e l y i n g o n n o n - c o v a l e n t c a t a l y s i s ( S c h e m e l - 2 , v i d e s u p r a ) . C h i e f a m o n g t h e s e t r a n s f o r m a t i o n s i s t h e J u l i a - C o l o n n a e p o x i d a t i o n r e a c t i o n . 1 ' 1 ° ° ’ 1 0 1 I n t h e e a r l y 1 9 8 0 3 , t h e s e r e s e a r c h e r s r e p o r t e d t h e h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e e p o x i d a t i o n o f v a r i o u s c h a l c o n e d e r i v a t i v e s b y a c t i o n o f a p o l y - L - a l a n i n e i n b a s i c 3 0 % H 2 0 2 / t o l u e n e m i x t u r e s , t h u s r e t u r n i n g t h e d e s i r e d e p o x y k e t o n e s i n h i g h y i e l d a n d e n a n t i o p u r i t y . 1 ° 2 ‘ 1 0 6 S u b s e q u e n t l y , t h e r e a c t i o n w a s m o d i fi e d t o a l l o w f o r t h e a s y m m e t r i c e p o x i d a t i o n o f c h a l c o n e s i n n o n - a q u e o u s m e d i a e m p l o y i n g t h e p o l y - L - l e u c i n e c a t a l y s t i n t r o d u c e d b y R o b e r t s a n d c o - w o r k e r s ( S c h e m e l - 8 , e q . 1 ) . I ° 7 ' " 5 I n t h e i r a p p r o a c h , c h a l c o n e w a s e p o x i d i z e d b y a c t i o n o f p o l y - L - l e u c i n e i n t h e p r e s e n c e o f u r e a - h y d r o p e r o x i d e ( U H P ) a n d D B U i n T H F , t h u s y i e l d i n g e p o x y k e t o n e l - 5 4 i n 9 0 % y i e l d a n d 9 2 % e e . 1 1 1 C u r r e n t l y , h o w e v e r , t h e m e t h o d o l o g y i s h a m s t r u n g b y a r e l a t i v e l y l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e ; t y p i c a l l y o n l y s u b s t i t u t e d c h a l c o n e s a r e e f f e c t i v e s u b s t r a t e s . T h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s o f t h e t r a n s f o r m a t i o n a r e s t i l l a m a t t e r o f s o m e d e b a t e . A h y d r o g e n b o n d - d r i v e n b i n d i n g o f t h e c h a l c o n e s u b s t r a t e a t t h e t e r m i n u s o f t h e a - h e l i x o f t h e p o l y p e p t i d e h a s b e e n i n v o k e d b y s o m e . 1 0 0 A l t e r n a t i v e l y , o t h e r s s u g g e s t a s i m i l a r b i n d i n g o f t h e p e r o x i d e n u c l e o p h i l e i n l i e u o f a s u b s t r a t e - p e p t i d e c o m p l e x m ' 1 1 7 W h a t i s a p p a r e n t , h o w e v e r , i s t h a t t h e i n d u c t i o n a f f o r d e d b y t h e p o l y - p e p t i d e c a t a l y s t r e s u l t s f r o m a n o n - c o v a l e n t r e a g e n t / c a t a l y s t a s s o c i a t i o n i n s t e a d o f c o v a l e n t a c t i v a t i o n . 1 6 S c h e m e l - 8 . N o n - c o v a l e n t c h i r a l c a t a l y s i s b y p e p t i d e s . O p o l y - L - l e u c i n e M O 0 \ 7 " ‘ 1 O O U H P , D B U , T H F O O ( ) | _ 5 3 9 0 0 / 0 y i e l d F 5 4 9 2 0 / 0 6 9 H O W O H I ' 5 7 ( 0 - 3 ‘ 3 0 - ) _ T e s o v O H ( 2 ) T B S C I , D I P E A l - 5 5 P h M e , - 7 8 ° c l - 5 6 , 9 6 % e e 8 2 % e r I d ‘ N L I I N \ / X I I / \ H O / i \ l - 5 7 A s e c o n d e x a m p l e o f n o n - c o v a l e n t c a t a l y s i s b y p e p t i d e - l i k e m o l e c u l e s i s i n d i c a t e d i n S c h e m e l - 8 . I n 2 0 0 6 , H o v e y d a a n d S n a p p e r i n t r o d u c e d t h e s m a l l p e p t i d e c a t a l y s t l - 5 7 , w h i c h p r o m o t e d t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s o - d i o l s b y s e l e c t i v e m o n o - s i l y l p r o t e c t i o n . F o r e x a m p l e , m e s a - 1 , 3 - c y c l o p e n t a n e d i o l l - 5 5 w a s s e l e c t i v e l y p r o t e c t e d , t h u s g e n e r a t i n g m o n o - T B S p r o t e c t e d l - 5 6 i n h i g h y i e l d w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o p u r i t y ( S c h e m e I - 8 , e q . 2 ) . I n t e r e s t i n g l y , a c o v a l e n t c o m p l e x b e t w e e n l - 5 7 a n d t h e s i l i c o n s o u r c e d o e s n o t f o r m o n i n c u b a t i o n o f t h e c a t a l y s t w i t h T B S C I u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e r e f o r e , t h e s e a u t h o r s p r o p o s e d t h a t c a t a l y s t l - 5 7 c o n f e r s i t s e n a n t i o s e l e c t i v i t y b y a n o n - c o v a l e n t c o o r d i n a t i o n e v e n t b e t w e e n t h e p e n d a n t i m i d a z o l e o n t h e c a t a l y s t a n d t h e s i l i c o n a t o m o f T B S C I . 1 1 8 1 7 1 . 2 . 5 : J a c o b s e n T h i o - U r e a C a t a l y s i s A n u m b e r o f c a t a l y s t m a n i f o l d s h a v e b e e n d i s c o v e r e d t h a t c o n f e r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n b y m e a n s O f a h y d r o g e n b o n d m e d i a t e d p r e - o r g a n i z a t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d e l e c t r o p h i l e , t h u s f a c i l i t a t i n g a n a s y m m e t r i c a p p r o a c h f r o m a n i n c o m i n g n u c l e o p h i l e . T r a n s f o r m a t i o n s o f t h i s s o r t h a v e b e e n d e s c r i b e d i n d e t a i l i n s e v e r a l e x c e l l e n t r e v i e w s . “ 1 3 A l t h o u g h a c o m p l e t e t r e a t m e n t o f t h e s e p r o c e s s e s i n t h i s c h a p t e r i s n o t p r a c t i c a l , a b r i e f d i s c u s s i o n o f t h e f a m i l y o f t h i o u r e a c a t a l y s t s d e v e l o p e d b y J a c o b s e n a n d c o - w o r k e r s w i l l s e r v e a s a s a l i e n t e x a m p l e o f t h e c l a s s a s a w h o l e . I n a s e r i e s o f p u b l i c a t i o n s r a n g i n g f r o m e a r l y 1 9 9 8 t o m i d 2 0 0 2 , t h e J a c o b s e n g r o u p d e s c r i b e d t h e i n i t i a l d i s c o v e r y a n d o p t i m i z a t i o n o f a s e t o f t h i o u r e a - S c h i f f b a s e c a t a l y s t s f o r t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n ( i . e . a d d i t i o n o f c y a n i d e i o n t o i m i n e s ) . " 9 ' 1 2 2 T h e c u l m i n a t i o n o f t h e s e e f f o r t s r e s u l t e d i n t h e d i s c o v e r y o f c a t a l y s t I - 6 2 t h a t f a c i l i t a t e s t h e a d d i t i o n o f H C N t o a n u m b e r o f d i f f e r e n t a l d i m i n e s a n d k e t o i m i n e s ( S c h e m e I - 9 , e q . 2 ) . I n t h e p r e s e n c e o f j u s t 0 . 0 1 e q u i v a l e n t o f s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t l - 6 2 , S t r e c k e r p r o d u c t l - 5 9 w a s g e n e r a t e d f r o m N - b e n z y l a l d i m i n e I - 5 8 i n 9 5 % e e . T h e j o u r n e y c u l m i n a t i n g i n t h e d e v e l o p m e n t l - 6 2 a s t h e c a t a l y s t o f c h o i c e i n t h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s o n e b a s e d o n e q u a l m e a s u r e s o f a n i n i t i a l f o c u s o n a h i g h t h r o u g h p u t s c r e e n i n g a p p r o a c h f o l l o w e d b y p a i n s t a k i n g m e c h a n i s t i c i n v e s t i g a t i o n s . O w i n g t o t h e i r m o d u l a r n a t u r e , i n i t i a l a t t e m p t s t o d e v e l o p a n a s y m m e t r i c S t r e c k e r c a t a l y s t f o c u s e d o n t h e p r e p a r a t i o n o f p a r a l l e l l i b r a r i e s o f a n u m b e r o f p o t e n t i a l c a t a l y s t s b y v a r y i n g t h e a m i n o a c i d , d i a m i n e , a n d s a l i c y l a l d i m i n e u n i t s o f t h e s c a f f o l d . 1 1 9 T h i s i n i t i a l 1 8 “ 9 ' 1 2 0 a n d k e t o i m i n e 1 2 1 s u b s t r a t e s s c r e e n i n g i n t e n s i v e a p p r o a c h r e t u r n e d a 1 ‘ " t g e n e r a t i o n s y s t e m ( I - 6 0 ) t h a t r e t u r n e d t h e S t r e c k e r p r o d u c t s w i t h a l d i m i n e w i t h e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m a p p r o x i m a t e l y 7 0 t o 9 0 % e e . S o m e s u b s t r a t e s , h o w e v e r , r e t u r n e d l e s s s a t i s f a c t o r y e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . F o r i n s t a n c e , t h e c o n v e r s i o n o f I - 5 8 t o l - 5 9 b y a c t i o n o f I - 6 1 p r o c e e d e d i n a l e s s s e l e c t i v e 7 9 % e e ( S c h e m e l - 9 , e q . 1 ) . S c h e m e I - 9 . J a c o b s e n ’ s t h i o u r e a S t r e c k e r c a t a l y s t . / \ / V \ ) t \ 1 l \ P h I - 6 0 ( 0 . 0 1 e q . ) A A E ' : P h ( 1 ) H H C N , P h M e , - 7 8 ° c C ” l - 5 8 l - 5 9 7 9 % 9 6 F i r s t G e n e r a t i o n : _ _ 1 2 O N \ ‘ t I H O N ‘ R A r I 6 0 0 I R R Q J H < s L @ C N — I - 6 1 - / \ / \ N J L P h I - 6 2 ( 0 . 0 1 e q . ) / \ / \ : N K P h ( 2 ) H H C N , P h M e , - 7 8 ° c 0 ” I - 5 8 I - 5 9 9 6 ° / 0 6 6 S e c o n d G e n e r a t i o n : . l f i t I f ? O 1 9 A t t h e c u l m i n a t i o n o f t h e s e e f f o r t s t h e r e s e a r c h e r s h a d a r r i v e d a t a s e l e c t i v e 1 5 t g e n e r a t i o n c a t a l y s t s c a f f o l d l - 6 0 w i t h a n e x c e l l e n t s u b s t r a t e s c o p e , y e t t h e y h a d g a i n e d v e r y l i t t l e k n o w l e d g e a b o u t t h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . T h e y c o r r e c t l y s u r m i s e d t h a t t h e r e a l i z a t i o n o f t h e f u l l p o t e n t i a l o f t h e c a t a l y s t s c a f f o l d w o u l d l i k e l y r e q u i r e a t h o r o u g h u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m b y w h i c h t h e c a t a l y s t c o n f e r s i t s s e l e c t i v i t y . I n t h a t v e i n , t h e y n e x t u n d e r t o o k a n e x t e n s i v e m e c h a n i s t i c i n v e s t i g a t i o n o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . T h e c u l m i n a t i o n o f k i n e t i c e x p e r i m e n t s , N M R s t u d i e s , a n d m o l e c u l a r m o d e l i n g r e v e a l e d a c o n s i s t e n t m e c h a n i s t i c h y p o t h e s i s t h a t a c c o u n t e d f o r t h e h i g h l e v e l o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d b r o a d s u b s t r a t e s c o p e o b s e r v e d f o r t h e r e a c t i o n . A s d e p i c t e d i n t r a n s i t i o n s t a t e l - 6 1 , t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e r e a c t i o n i s g o v e r n e d b y h y d r o g e n b o n d o r g a n i z a t i o n a n d a c t i v a t i o n o f e x c l u s i v e l y t h e Z - i m i n e i s o m e r ( a v a i l a b l e f r o m r a p i d E t o Z i m i n e i n t e r c o v e r s i o n ) b y a c t i o n o f a d u a l H - b o n d i n g e v e n t f r o m b o t h N H h y d r o g e n s o f t h e u r e a o r t h i o u r e a m o i e t y . T h e b i n d i n g o c c u r s i n s u c h a w a y a s t o d i r e c t t h e m o r e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g i m i n e s u b s t i t u e n t a w a y f r o m t h e c a t a l y s t p r o j e c t i n g i n t o t h e s o l v e n t . I n t h i s a r r a n g e m e n t , c y a n i d e i o n i s d e l i v e r e d f r o m t h e s a m e s i d e o f t h e c a t a l y s t a s t h e d i a m i n e / s a l i c y l a l d i m i n e g r o u p s . 1 2 2 T h e c a r e f u l u n d e r s t a n d i n g o f t h i s m e c h a n i s m f a c i l i t a t e d t h e r a t i o n a l ( a s o p p o s e d t o r a n d o m i z e d ) s t r u c t u r a l m o d i fi c a t i o n s t h a t l e d t o a m o r e b r o a d l y a p p l i c a b l e 2 n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t I - 6 2 . I n p a r t i c u l a r , t h e i n c o r p o r a t i o n o f a s e c o n d a r y a m i d e i n l i e u o f t h e b e n z y l a m i d e i n l - 6 1 a l l o w e d f o r a m o r e fi n e l y t u n e d d i s c r i m i n a t i o n o f t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t a b o u t t h e t w o 2 0 e n a n t i o f a c e s o f t h e s u b s t r a t e i m i n e , w h i l e t h e m o r e a c t i v e t h i o u r e a m o i e t y a l l o w e d f o r t i g h t e r s u b s t r a t e b i n d i n g a n d m o r e a c t i v e c a t a l y s t . 1 2 ' 1 3 ' 1 2 2 T h e a d d i t i o n a l i n s i g h t p r o f f e r e d b y t h e e x t e n s i v e m e c h a n i s t i c s t u d i e s f o r t h e S t r e c k e r c a t a l y s t s s u b s e q u e n t l y f a c i l i t a t e d t h e a p p l i c a t i o n o f s i m i l a r u r e a a n d t h i o u r e a b a s e d s c a f f o l d s t o a n u m b e r o f o t h e r t r a n s f o r m a t i o n s . T h e a p p l i c a t i o n s i n c l u d e t h e a s y m m e t r i c M a n n i c h r e a c t i o n o f s i l y l k e t e n e a c e t a l s w i t h i m i n e s , 1 2 3 ' 1 2 4 t h e a s y m m e t r i c n i t r o - M a n n i c h r e a c t i o n , 1 2 5 t h e a c y l - M a n n i c h r e a c t i o n o f i s o q u i n o l i n e s , 1 2 6 t h e a c y l - P i c t e t - S p e n g l e r r e a c t i o n , 1 2 7 t h e h y d r o p h o s p h o n y l a t i o n o f i m i n e s , 1 2 8 a n d a z a - B a y l i s - H i l l m a n r e a c t i o n s . 1 2 9 T h e l a s t i n g l e g a c y o f t h e J a c o b s e n t h i o u r e a c a t a l y s t s y s t e m i s t h a t i t s e r v e s a s a n e x q u i s i t e e x a m p l e o f t h e d e l i c a t e i n t e r p l a y b e t w e e n t h e i n i t i a l s c r e e n i n g i n t e n s i v e e f f o r t s t o w a r d c a t a l y s t d e s i g n a n d l a t e r s t a g e d e t a i l - o r i e n t e d s t u d i e s d i r e c t e d a t u n d e r s t a n d i n g a n d fi n e t u n i n g t h e c a t a l y s t s y s t e m . I t s e e m s l i k e l y t h a t t h e d e v e l o p m e n t o f s u b s e q u e n t t h i o u r e a p r o m o t e d t r a n s f o r m a t i o n s w o u l d h a v e p r o c e e d e d m u c h m o r e s l o w l y w i t h o u t t h e g u i d i n g p r i n c i p l e s g l e a n e d f r o m c a r e f u l l y u n d e r s t a n d i n g t h e m e c h a n i s t i c d r i v e r s o f t h e S t r e c k e r p r o c e s s . T h e e f f o r t s o f t h e J a c o b s e n g r o u p s e r v e t o h i g h l i g h t t h e n e e d f o r b o t h a p p r o a c h e s t o c a t a l y s t d e v e l o p m e n t . A l e s s - r a t i o n a l i n i t i a l f o r a y i n t o h i t h e r t o u n e x p l o r e d r e a c t i v i t y r e g i m e s i s n e c e s s a r y t o d r i v e i n n o v a t i o n i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . N o n e t h e l e s s , o n e m u s t t a k e c a r e t o f u l l y a p p r e c i a t e t h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s o f t h o s e p r o c e s s e s d e v e l o p e d b y s c r e e n i n g i n t e n s i v e e f f o r t s , t h u s a l l o w i n g a n e w c a t a l y s t s c a f f o l d t o r e a l i z e i t s f u l l p o t e n t i a l . 2 1 1 . 2 . 6 : C i n c h o n a A l k a l o i d M e d i a t e d O r g a n o c a t a l y s i s 1 . 2 . 6 . 1 : H i s t o r i c a l P e r s p e c t i v e T h e C i n c h o n a a l k a l o i d s a n d d e r i v a t i v e s t h e r e o f h a v e b e e n p r o m i n e n t m e m b e r s o f t h e o r g a n o c a t a l y s t a r s e n a l s i n c e t h e v e r y b e g i n n i n g o f t h e fi e l d . I n d e e d , q u i n i n e a n d q u i n i d i n e w e r e e m p l o y e d a s c a t a l y s t s i n t h e v e r y fi r s t e x a m p l e o f a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . I n 1 9 1 2 , B r e d i g a n d F i s k e r e p o r t e d t h e g e n e r a t i o n o f c h i r a l m a n d e l o n i t r i l e s b y t h e q u i n i n e o r q u i n i d i n e c a t a l y z e d a d d i t i o n o f h y d r o g e n c y a n i d e t o b e n z a l d e h y d e s . T h e r e s u l t i n g c y a n o h y d r i n s w e r e p r o d u c e d w i t h s e l e c t i v i t i e s o f l e s s t h a n 1 0 % e e . 1 ' 1 9 M o r e r e c e n t p i o n e e r i n g w o r k w a s c o n d u c t e d b y P r a c e j u s 1 ' 1 3 o ' 1 3 1 a n d l a t e r W y n b e r 9 1 ' 1 3 2 ' 1 3 4 ( S c h e m e l - 1 0 ) . S c h e m e I - 1 0 . E a r l y e x a m p l e s o f C i n c h o n a a l k a l o i d a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s I - 6 5 ( 0 . 0 1 e q . ) > = C = O > P h / k fl x c n fl e ( 1 ) P h M e O H ( 1 . 1 e q . ) 0 O l - 6 3 P h M e , 1 1 1 C I - 6 4 9 3 % y i e l d 7 4 % 9 6 I - 6 8 ( 0 . 0 1 e q . ) _ M , \ / I l \ ( 2 ) C O Q M G M V K , C C | 4 C O z M e I - 6 6 R T l - 6 7 9 8 % y i e l d 5 0 % 9 6 I n t h e m i d - 1 9 6 0 5 , P r a c e j u s e m p l o y e d a c y l a t e d q u i n i n e l - 6 5 t o c a t a l y z e t h e a d d i t i o n o f m e t h a n o l t o m e t h y l p h e n y l k e t e n e l - 6 3 ( S c h e m e I - 1 0 , e q . 1 ) . I n w h a t 2 2 i s l i k e l y o n e o f t h e fi r s t e x a m p l e s o f C i n c h o n a a l k a l o i d m e d i a t e d n u c l e o p h i l i c c a t a l y s i s ( v i d e i n f r a ) , t h e d e s i r e d a - c h i r a l m e t h y l e s t e r w a s i s o l a t e d i n e x c e l l e n t y i e l d w i t h 7 4 % e e . 1 " 3 ° ' 1 3 1 I n t h e l a t e 1 9 7 0 5 a n d e a r l y 1 9 8 0 s , W y n b e r g a n d c o w o r k e r s a p p l i e d q u i n i n e l - 6 8 a s w e l l a s o t h e r C i n c h o n a a l k a l o i d s t o e f f e c t s e v e r a l c o n j u g a t e a d d i t i o n r e a c t i o n s I ' m ' 1 3 4 F o r e x a m p l e , B - k e t o e s t e r I - 6 6 u n d e n r v e n t a n e f fi c i e n t M i c h a e l a d d i t i o n t o m e t h y l v i n y l k e t o n e ( M V K ) o n t r e a t m e n t w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f q u i n i n e ( l - 6 8 ) . T h e r e s u l t i n g a d d u c t I - 6 7 w a s g e n e r a t e d i n 9 8 % y i e l d w i t h 6 0 % e e . 1 3 3 T h i s e x a m p l e i s l i k e l y o n e o f t h e e a r l i e s t e x a m p l e s o f a s y m m e t r i c i n d u c t i o n b y c h i r a l H - b o n d d o n o r s . ” 1 3 1 . 2 . 6 . 2 : N o n - C o v a l e n t A s y m m e t r i c C a t a l y s i s W i t h C i n c h o n a A l k a l o i d s C h i r a l C i n c h o n a a l k a l o i d p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t s ( P T C s ) h a v e b e e n a w e l l k n o w n c l a s s o f o r g a n o c a t a l y s t s w h o s e u s e i n a n n u m b e r o f t r a n s f o r m a t i o n s h a s b e e n d e t a i l e d e x t e n s i v e l y i n a n u m b e r o f e x c e l l e n t r e v i e w s . " 2 " ' 1 " “ r " 1 3 6 A s a n i l l u s t r a t i v e e x a m p l e , w e w i l l t u r n t o a d i s c u s s i o n o f t h e a s y m m e t r i c a l k y l a t i o n o f i m i n e s c a t a l y z e d b y C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s . I ' “ ' 1 3 " * I 3 8 1 4 . 1 3 5 . 1 3 6 . 1 3 9 a n d I a t e r I n i t i a l l y i n v e s t i g a t e d b y O ’ D o n n e l l i n t h e l a t e 1 9 8 0 s , p e r f e c t e d b y C o r e y I ‘ I O ' 1 4 1 a n d L y g o , 1 3 7 ' 1 “ 2 ‘ 1 4 3 t h e a s y m m e t r i c a l k y l a t i o n o f b e n z o p h e n o n e i m i n e s h a s e m e r g e d a s a p o w e r f u l m e t h o d f o r t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f c h i r a l , n o n - n a t u r a l a m i n o a c i d s . T h e r e a c t i o n s r e l y u p o n t h e u s e o f N , O - b i s a l k y l a t e d C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s ( a m o n g o t h e r s ) 1 ' 1 3 5 t o p r e o r g a n i z e , t h r o u g h n o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s , a n e n o l a t e g e n e r a t e d b y a c t i o n o f a n o n - c h i r a l b a s e . A n e x a m p l e o f s u c h a t r a n s f o r m a t i o n i s d e p i c t e d i n S c h e m e M 1 . 1 ' 1 4 0 2 3 S c h e m e l - 1 1 . C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s o f a s y m m e t r i c a l k y l a t i o n s . o O I - 7 O ( 0 . 1 e q . ) p h N P O M . . . 9 9 J o e C s O H - H 2 0 p h = / P “ D O M , - 7 8 ° c V I - 6 9 I - 7 1 8 9 % y i e l d 9 7 % 9 9 I n a t y p i c a l e x p e r i m e n t , c i n c h o n i d i n e d e r i v a t i v e I - 7 0 p r o m o t e s t h e h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e a l l y l a t i o n o f l - 6 9 , t h u s g e n e r a t i n g a l l y l g l y c i n e d e r i v a t i v e l - 7 1 i n h i g h y i e l d a n d e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y . " 1 4 0 I n a d d i t i o n t o t h e s e t y p e s o f a l k y l a t i o n r e a c t i o n s , C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s h a v e a l s o b e e n e m p l o y e d a s e f f e c t i v e a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s t s f o r a n u m b e r o f o t h e r t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g o t h e r e n o l a t e a l k y l a t i o n a p p l i c a t i o n s , a l d o l r e a c t i o n s , n u c l e o p h i l i c e p o x i d a t i o n s , M i c h a e l r e a c t i o n s , h y d r o s i l a n e a n d b o r o h y d r i d e r e d u c t i o n s , t r i fl u o r o m e t h y l a t i o n s , e n a n t i o s e l e c t i v e S N A r s u b s t i t u t i o n s , S t r e c k e r r e a c t i o n s , H e n r y r e a c t i o n s , a z a - H e n r y r e a c t i o n s , M a n n i c h r e a c t i o n s , a z i r i d i n a t i o n s , H o r n e r — W a d s w o r t h - E m m o n s r e a c t i o n s a n d t h e D a r z e n s r e a c t i o n . " 2 " ' 1 3 5 ' 1 3 6 I n t e r e s t i n g l y , s o m e s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t i n a d d i t i o n t o t h e n a t u r e o f t h e a l k y l g r o u p o n t h e ' q u a t e r n a r y a m m o n i u m c e n t e r , e v e n t h e h a l i d e c o u n t e r i o n o f t h e P T C c a n p l a y a p r o f o u n d r o l e i n i n fl u e n c i n g t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . I n p a r t i c u l a r , C i n c h o n a a l k a l o i d P T C s w i t h fl u o r i d e c o u n t e r i o n s h a v e b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d 2 4 i n p r o m o t i n g t h e a l d o l c o n d e n s a t i o n o f s i l y l e n o l e t h e r s a n d k e t e n e a c e t a l s . T h e s e r e a c t i o n s a r e i n i t i a t e d b y t h e fl u o r i d e i n d u c e d c o l l a p s e o f t h e s i l y l a t e d r e a g e n t s . 1 3 8 S i m i l a r t o t h e P T C s i n f u n c t i o n , a n u m b e r o f t r a n s f o r m a t i o n s u t i l i z i n g n o n - a l k y l a t e d C i n c h o n a a l k a l o i d s h a v e b e e n d e s c r i b e d t h a t a r e p r o p o s e d t o p r o m o t e a s y m m e t r i c c a t a l y s i s b y m e a n s o f n o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s . I n t h e s e c a s e s , t h e b a s i c q u i n u c l i d i n e r i n g o f t h e a l k a l o i d i s p r o t o n a t e d , t h u s g e n e r a t i n g a h y d r o g e n b o n d d o n o r , t h r o u g h w h i c h n o n - c o v a l e n t a c t i v a t i o n c a n o c c u r . A l t e r n a t i v e l y , t h e q u i n u c l i d i n e e n g a g e s a s a h y d r o g e n b o n d a c c e p t o r w i t h a p r o t o n a t e d n u c l e o p h i l e . T h e t r a n s f o r m a t i o n s b a s e d o n t h i s m o d e o f a c t i v a t i o n a r e m a n y , a n d h a v e b e e n t h o r o u g h l y r e v i e w e d . S o m e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d e : e n a n t i o s e l e c t i v e c o n j u g a t e a d d i t i o n s , a l d o l s , M a n n i c h r e a c t i o n s , H e n r y r e a c t i o n s , a s y m m e t r i c F r i e d e l - C r a f t s a l k y l a t i o n s o f h e t e r o c y c l i c a r o m a t i c s , h y d r a z i n a t i o n s , h y d r o p h o s p h o r y l a t i o n s , a - s u l f e n y l a t i o n s , a n d a z a - B a y l i s - H i l l m a n r e a c t i o n s . 1 ' 1 2 ' 1 3 ' 2 3 ‘ 2 5 1 . 2 . 6 . 3 : C i n c h o n a A l k a l o i d - M e d i a t e d N u c l e o p h i l i c C a t a l y s i s R e l a t i v e t o t h e l a r g e n u m b e r o f a p p l i c a t i o n s a s P T C s a s w e l l a s t h e m a n y e x a m p l e s o f n o n - c o v a l e n t a c t i v a t i o n b y n o n - a l k y l a t e d a l k a l o i d s , t h e r e a r e n o t a b l y f e w e r a p p l i c a t i o n s o f C i n c h o n a a l k a l o i d s a s n u c l e o p h i l i c c a t a l y s t s ( i . e . c o v a l e n t c a t a l y s i s ) . T h e m a j o r i t y o f r e p o r t s i n t h i s a r e n a p r o c e e d v i a t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l a l k a l o i d e n o l a t e s b y a c t i v a t i o n o f a c i d c h l o r i d e s t a r t i n g m a t e r i a l s ( s e e S c h e m e l - 1 2 ) . 1 ' 9 ' 1 “ 2 5 S c h e m e l - 1 2 . G e n e r a l m o d e o f n u c l e o p h i l i c c a t a l y s i s b y C i n c h o n a a l k a l o i d s . O 9 I . 9 < B a s e C A l k H O R C I H R R A l k ” ( N u c ) I - 7 2 I - 7 3 I - 7 4 l E - L G O O E ) * , a c y l ( + 3 A l k + E ’ ( l k l - G 6 ' — E l “ A | k * L G R t r a n s f e r R I - 7 6 l - 7 5 T h e g e n e r a l s e q u e n c e d e p i c t e d i n S c h e m e l - 1 2 t y p i c a l l y b e g i n s b y t h e i n s i t u g e n e r a t i o n o f a k e t e n e e l e c t r o p h i l e ( I - 7 3 ) b y t h e d e p r o t o n a t i o n o f a c i d c h l o r i d e I - 7 2 b y a c t i o n o f a n o n - c h i r a l b a s e . S u b s e q u e n t l y , k e t e n e l - 7 3 s u f f e r s a t t a c k f r o m t h e c h i r a l a l k a l o i d c a t a l y s t , t h u s g e n e r a t i n g a c h i r a l l y d i s p o s e d e n o l a t e ( i . e . I - 7 4 ) . O n e n c o u n t e r i n g a n a p p r o p r i a t e e l e c t r o p h i l e ( E - L G ) , t h e c o l l a p s e O f e n o l a t e l - 7 4 g e n e r a t e s t h e c h i r a l a - s u b s t i t u t e d a c y l a l k a l o i d s p e c i e s I - 7 5 . F i n a l l y , t h e a l k a l o i d c a t a l y s t i s r e g e n e r a t e d a f t e r a n a c y l t r a n s f e r r e a c t i o n w i t h t h e l e a v i n g g r o u p ( L G ) f r o m t h e e l e c t r o p h i l e , s o g e n e r a t i n g t h e a — c h i r a l a c y l d e r i v a t i v e l - 7 6 . 1 T h e g e n e r a l a c t i v a t i o n p a r a d i g m d e s c r i b e d i n S c h e m e l - 1 2 h a s b e e n a p p l i e d t o a n u m b e r o f t r a n s f o r m a t i o n s . 1 ' 9 ' 2 3 T w o s a l i e n t e x a m p l e s a r e d e s c r i b e d b e l o w i n S c h e m e M 3 . 2 6 I 0 7 / 7 k C I I ’ l ‘ x [ - N ‘ A T S H I z E t C 7 O 8 I ' > I P - 1 h 8 N 5 M 0 - a e C ( O H r , . 0 O W - 1 l 0 1 5 8 ° / o y i e ' e 3 I l 0 q . ) 5 ° c - d T z i E t O d r ( c t s C I r - a 7 n 9 s ° / ° ) 9 9 s / 9 t 3 ( 1 ) O P = h 1 2 : 1 0 - ' 7 7 C l C I C l 0 C l I ' m I r p P - o 4 h 8 t M 0 ( o e 0 , n % ) g ° e c 0 s - y 1 p i 7 e 8 o e l n q d C " / ' C l O l z C 2 I ° - / 8 o 6 6 9 5 C l C l a l k a l o i d p r o m o t e d f o r m a l [ 2 + 2 ] c y c l i z a t i o n s l e a d i n g t o c h i r a l B — l a c t o n e s , , S c h e m e l - 1 3 . A p p l i c a t i o n s o f n u c l e o p h i l i c C i n c h o n a a l k a l o i d o r g a n o c a t a l y s i s . B u i l d i n g o n p i o n e e r i n g e f f o r t s b y W y n b e r g i n t h e d e v e l o p m e n t o f C i n c h o n a 1 , 1 4 5 L e c t k a a n d c o w o r k e r s d e v e l o p e d a h i g h l y s e l e c t i v e v a r i a n t l e a d i n g t o c h i r a l [ 3 - l a c t a m p r o d u c t s ( S c h e m e I - 1 3 , e q . 1 ) . 9 " ‘ “ " 1 “ 6 ' 1 4 7 I n t h e e v e n t , t h e c h i r a l e n o l a t e ( i . e . I - 7 4 , v i d e s u p r a ) d e r i v e d f r o m t h e k e t e n e c o n g e n e r o f l - 7 7 a n d l - 8 0 u n d e r g o e s a s t e p - w i s e c y c l i z a t i o n w i t h N - t o s y l i m i n e l - 7 8 t o r e t u r n c h i r a l B - l a c t a m I - 7 9 w i t h e x c e l l e n t d i a s t e r e o a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y , a l b e i t i n m o d e r a t e y i e l d . T h i s t r a n s f o r m a t i o n h a s b e e n e x t e n d e d t o o t h e r r e l a t e d t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g k e t e n e d i m e r i z a t i o n s . 9 2 7 F o u n d e d o n s i m i l a r m e c h a n i s t i c p r i n c i p l e s , L e c t k a a n d c o - w o r k e r s h a v e e x t e n d e d t h e c h i r a l a c t i v a t i o n o f k e t e n e s t o i n c l u d e a - h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s . 9 F o r e x a m p l e , o n t r e a t i n g t h e c h i r a l e n o l a t e f r o m l - 8 0 a n d t h e i n s i t u g e n e r a t e d k e t e n e ( f r o m l - 7 7 ) w i t h c h l o r i n e s o u r c e l - 8 1 , a - c h l o r o e s t e r l - 8 2 i s g e n e r a t e d i n m o d e r a t e y i e l d w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y . I n t h i s c a s e , t h e a c t i v e c a t a l y s t i s r e g e n e r a t e d o n a c y l t r a n s f e r ( s e e c o n v e r s i o n o f I - 7 5 t o I - 7 6 i n S c h e m e l - 1 2 ) b y t h e r e d u c e d p e r - c h l o r i n a t e d p h e n o l p r o d u c t f r o m l - 8 1 . 9 ' 2 3 I n a d d i t i o n t o t h e s e e x a m p l e s o f n u c l e o p h i l i c c a t a l y s i s p r o m o t e d b y C i n c h o n a a l k a l o i d s , o t h e r e x a m p l e s i n c l u d e t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f d i o l s a n d a n h y d r i d e s a s w e l l a s a s y m m e t r i c B a y l i s - H i l l m a n a n d a z a - B a y l i s - H i l l m a n t r a n s f o r m a t i o n s . 1 ' 9 ' 1 4 8 1 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d S i g n i fi c a n c e S i n c e t h e e a r l y 1 9 9 0 s , t h e e x p l o s i o n o f n e w d e v e l o p m e n t s i n t h e a r e n a o f a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s h a s t h r u s t t h e fi e l d t o t h e f o r e f r o n t o f a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . C u r r e n t l y t h e a r t i s e m e r g i n g i n t o a f u l l y m a t u r e s u b d i v i s i o n o f o r g a n i c c h e m i s t r y , w h e r e t h e i n i t i a l l y d i s c l o s e d t r a n s f o r m a t i o n s a r e s l o w i n g b e c o m i n g m o r e a n d m o r e w e l l u n d e r s t o o d , t h u s a l l o w i n g f o r t h e f u r t h e r d e v e l o p m e n t o f n e w a p p l i c a t i o n s . N o t s u r p r i s i n g l y , t h e c a t a l y s t m a n i f o l d s t h a t c u r r e n t l y e n j o y t h e l a r g e s t a p p l i c a b i l i t y t o a v a r i e t y o f t r a n s f o r m a t i o n s a r e t h o s e w h o s e m e c h a n i s t i c n u a n c e s a r e t h e m o s t c l e a r l y d e l i n e a t e d . T h i s f a c t u n d e r s c o r e s t h e n e c e s s i t y f o r a t h o r o u g h m e c h a n i s t i c u n d e r s t a n d i n g o f a n e w l y d i s c o v e r e d t r a n s f o r m a t i o n o r 2 8 c a t a l y s t s c a f f o l d . I t s e e m s l i k e l y t h a t o n l y a f t e r s u c h e f f o r t s c a n a p a r t i c u l a r c a t a l y s t s c a f f o l d o r t r a n s f o r m a t i o n r e a l i z e i t s t r u e p o t e n t i a l . T h e e f f o r t s d e s c r i b e d i n t h i s t h e s i s h a v e b e e n d i r e c t e d a t e x t e n d i n g t h e c u r r e n t s c o p e o f a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s t o i n c l u d e t h e d e l i v e r y o f c h i r a l l y d i s p o s e d h a l e n i u m i o n s ( C I I , B r I , e t c . ) t o o l e fi n s . S u c h t r a n s f o r m a t i o n s a r e c o n s p i c u o u s l y a b s e n t i n t h e c o n t e x t o f a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s ( a s w e l l a s m e t a l m e d i a t e d p r o c e s s e s f o r t h a t m a t t e r ) . A b r i e f r e v i e w o f t h e s p a r s e e x a m p l e s k n o w n t o d a t e i s g i v e n a t t h e b e g i n n i n g o f t h e f o l l o w i n g c h a p t e r . T h e c u l m i n a t i o n o f t h e e f f o r t s d e s c r i b e d i n t h i s t h e s i s h a s r e s u l t e d i n t h e fi r s t e x a m p l e o f a n o r g a n o c a t a l y t i c a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o i c a c i d s t h a t r e t u r n s t h e d e s i r e d c h l o r o - y - l a c t o n e s i n g o o d y i e l d w i t h u s e f u l e n a n t i o s e l e c t i v i t y . W h a t f o l l o w s i s a n a c c o u n t o f t h e i n i t i a l d i s c o v e r i e s a n d s u b s e q u e n t o p t i m i z a t i o n t h a t l e d t o t h i s n e w e n t r y i n t o a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . 2 9 1 . 4 : R e f e r e n c e s 1 . 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . B e r k e s s e l , A . ; G r o g e r , H . A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s - F r o m B i o m i m m e t i c C o n c e p t s t o A p p l i c a t i o n s i n A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; W I I e y - V C H : M o r l e n b a c h , 2 0 0 5 . L i s t , B . S y n / e f f 2 0 0 1 , 1 6 7 5 - 1 6 8 6 . L i s t , B . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 4 8 - 5 5 7 . M u k h e r j e e , S . ; Y a n g , J . W . ; H o f f m a n n , 8 . ; L i s t , B . C h e m . R e v . 2 0 0 7 , 1 0 7 , 5 4 7 1 - 5 5 6 9 . N o t z , W . ; T a n a k a , F . ; B a r b a s , C . F . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 8 0 - 5 9 1 . L e l a i s , G . ; M a c M i l l a n , D . W . C . A l d r i c h i m . A c t a 2 0 0 6 , 3 9 , 7 9 - 8 7 . M a c M i l l a n , D . W . C . N a t u r e 2 0 0 8 , 4 5 5 , 3 0 4 - 3 0 8 . B l a n k , J . T . ; M i l l e r , S . J . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 3 8 - 4 7 . F r a n c e , 8 . ; G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . ; L e c t k a , T . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 9 8 5 - 3 0 1 2 . J a r v o , E . R . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 2 4 8 1 - 2 4 9 5 . M i l l e r , S . J . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 6 0 1 - 6 1 0 . D o y l e , A . G . ; J a c o b s e n , E . N . C h e m . R e v . 2 0 0 7 , 1 0 7 , 5 7 1 3 - 5 7 4 3 . T a y l o r , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 1 5 2 0 - 1 5 4 3 . O ' D o n n e l l , M . J . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 0 6 - 5 1 7 . K i m , H . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 8 , 1 3 0 , 3 9 8 - 3 9 9 . J a n g , H . Y . ; H o n g , J . B . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 0 0 4 - 7 0 0 5 . B e e s o n , T . D . ; M a s t r a c c h i o , A . ; H o n g , J . 3 . ; A s h t o n , K . ; M a c M i l l a n , D . W . C . S c i e n c e 2 0 0 7 , 3 1 6 , 5 8 2 - 5 8 5 . R e i s m a n , S . E . ; D o y l e , A . G . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 8 , 1 3 0 , 7 1 9 8 - 7 1 9 9 . 3 0 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . B r e d i g , G . ; F i s k e , P . S . B i o c h e m . Z . 1 9 1 2 , 4 6 , 7 - 2 3 . D a l k o , P . l . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 3 7 2 6 - 3 7 4 8 . D a l k o , P . l . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 5 1 3 8 - 5 1 7 5 . G u i l l e n a , G . ; N a j e r a , C . ; R a m o n , D . J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 7 , 1 8 , 2 2 4 9 - 2 2 9 3 . G u i l l e n a , G . ; R a m o n , D . J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 6 , 1 7 , 1 4 6 5 - 1 4 9 2 . K a c p r z a k , K . ; G a w r o n s k i , J . S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 9 6 1 - 9 9 8 . P e l l i s s i e r , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , 9 2 6 7 - 9 3 3 1 . S p e c i a l I s s u e o n A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s - A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 ( 8 ) , 4 8 7 - 6 3 1 . S h i , Y . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 4 8 8 - 4 9 6 . Y a n g , D . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 4 9 7 - 5 0 5 . F u , G . C . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 4 2 - 5 4 7 . E d e r , U . ; S a u e r , G . ; W e i c h e r t , R . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 7 1 , 1 0 , 4 9 6 - 4 9 7 . H a j o s , Z . G . ; P a r r i s h , D . R . J . O r g . C h e m . 1 9 7 4 , 3 9 , 1 6 1 5 - 1 6 2 1 . L i s t , B . ; L e r n e r , R . A . ; B a r b a s , C . F . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 2 3 9 5 - 2 3 9 6 . F u , A . P . ; L i s t , 8 . ; T h i e l , W . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 3 2 0 - 3 2 6 . V l g n o l a , N . ; L i s t , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 4 5 0 - 4 5 1 . B e r t e l s e n , S . ; M a r i g o , M . ; B r a n d e s , 8 . ; D i n e r , P . ; J o r g e n s e n , K . A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 1 2 9 7 3 - 1 2 9 8 0 . A h r e n d t , K . A . ; B o r t h s , C . J . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 4 2 4 3 - 4 2 4 4 . N o r t h r u p , A . B . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 2 4 5 8 - 2 4 6 0 . 3 1 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . V l fi l s o n , R . M . ; J e n , W . S . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 1 6 1 6 - 1 1 6 1 7 . J e n , W . S . ; V W e n e r , J . J . M . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 9 8 7 4 - 9 8 7 5 . H a r m a t a , M . ; G h o s h , S . K . ; H o n g , X . C . ; W a c h a r a s i n d h u , S . ; K i r c h h o e f e r , P . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 2 0 5 8 - 2 0 5 9 . K a w a r a , A . ; T a g u c h i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 4 , 3 5 , 8 8 0 5 - 8 8 0 8 . H a n e s s i a n , S . ; P h a m , V . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 2 9 7 5 - 2 9 7 8 . P a r a s , N . A . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 4 3 7 0 - 4 3 7 1 . A u s t i n , J . F . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 1 7 2 - 1 1 7 3 . P a r a s , N . A . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 7 8 9 4 - 7 8 9 5 . B r o w n , S . P . ; G o o d w i n , N . C . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 1 9 2 - 1 1 9 4 . H a l l a n d , N . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 8 3 3 1 - 8 3 3 8 . H a l l a n d , M ; H a n s e n , T . ; J o r g e n s e n , K . A . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 4 9 5 5 - 4 9 5 7 . H a l l a n d , N . ; A b u r e l , P . S . ; J o r g e n s e n , K . A . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 6 6 1 - 6 6 5 . H a l l a n d , N . ; A b u r e l , P . S . ; J o r g e n s e n , K . A . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 1 2 7 2 - 1 2 7 7 . P u l k k i n e n , J . ; A b u r e l , P . S . ; H a l l a n d , N . ; J o r g e n s e n , K . A . A d v . S y n t h . C a f e ] . 2 0 0 4 , 3 4 6 , 1 0 7 7 - 1 0 8 0 . O u e l l e t , S . G . ; T u t t l e , J . B . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 3 2 - 3 3 . A u s t i n , J . F . ; K i m , S . G . ; S i n z , C . J . ; X i a o , W . J . ; M a c M i l l a n , D . W . C . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U . S . A . 2 0 0 4 , 1 0 1 , 5 4 8 2 - 5 4 8 7 . 3 2 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . H u a n g , Y . ; W a l j i , A . M . ; L a r s e n , C . H . ; M a c M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 0 5 1 - 1 5 0 5 3 . B e r k e s s e l , A . C u r r . O p i n . C h e m . B i o l . 2 0 0 3 , 7 , 4 0 9 - 4 1 9 . C h a n , W . C . ; W h i t e , P . D . F m o c S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s ; O x f o r d ' U n i v e r s i t y P r e s s : O x f o r d , 2 0 0 4 . F u r k a , A . ; S e b e s t y e n , F . ; A s g e d o m , M . ; D i b o , G . I n t . J . P e p t . P r o t e i n R e s . 1 9 9 1 , 3 7 , 4 8 7 - 4 9 3 . H o u g h t e n , R . A . ; P i n i l l a , C . ; B l o n d e l l e , S . E . ; A p p e l , J . R . ; D o o l e y , C . T . ; C u e r v o , J . H . N a t u r e 1 9 9 1 , 3 5 4 , 8 4 - 8 6 . L a m , K . 8 . ; S a l m o n , S . E . ; H e r s h , E . M . ; H r u b y , V . J . ; K a z m i e r s k i , W . M . ; K n a p p , R . J . N a t u r e 1 9 9 1 , 3 5 4 , 8 2 - 8 4 . R e e t z , M . T . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 1 3 3 5 - 1 3 3 8 . l m p e r i a l i , B . ; F i s h e r , S . L . ; M o a t s , R . A . ; P r i n s , T . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 3 1 8 2 - 3 1 8 8 . l m p e r i a l i , B . ; K a p o o r , T . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 3 5 0 1 - 3 5 1 0 . A m b l a r d , M . ; R a y n a l , N . ; A v e r l a n t - P e t i t , M . C . ; D i d i e r j e a n , C . ; C a l m e s , M . ; F a b r e , O . ; A u b r y , A . ; M a r r a u d , M . ; M a r t i n e z , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 3 7 3 3 - 3 7 3 5 . B a n e r j i , B . ; B h a t t a c h a r y a , M . ; M a d h u , R . 8 . ; D a s , S . K . ; I q b a l , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 6 4 7 3 - 6 4 7 7 . B a n e r j i , B . ; M a l l e s h a m , B . ; K u m a r , S . K . ; K u n w a r , A . C . ; I q b a l , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 6 4 7 9 - 6 4 8 3 . H a q u e , T . 8 . ; L i t t l e , J . C . ; G e l l m a n , S . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 6 9 7 5 - 6 9 8 5 . P r a s a d , B . V . V . ; B a l a r a m , H . ; B a l a r a m , P . B i o p o l y m e r s 1 9 8 2 , 2 1 , 1 2 6 1 - 1 2 7 3 . R a g h o t h a m a , S . R . ; A w a s t h i , S . K . ; B a l a r a m , P . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 2 1 9 9 8 , 1 3 7 - 1 4 3 . M i l l e r , S . J . ; C o p e l a n d , G . T . ; P a p a i o a n n o u , N . ; H o r s t m a n n , T . E . ; R u e l , E . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 6 2 9 - 1 6 3 0 . 3 3 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . C o p e l a n d , G . T . ; J a r v o , E . R . ; M i l l e r , S . J . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 6 7 8 4 - 6 7 8 5 . F i e r m a n , M . B . ; O ' L e a r y , D . J . ; S t e i n m e t z , W . E . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 6 9 6 7 - 6 9 7 1 . J a r v o , E . R . ; V a s b i n d e r , M . M . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 0 , 5 6 , 9 7 7 3 - 9 7 7 9 . V a s b i n d e r , M . M . ; J a r v o , E . R . ; M i l l e r , S . J . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 8 2 4 - 2 8 2 7 . S t a n g e r , H . E . ; G e l l m a n , S . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 4 2 3 6 - 4 2 3 7 . C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 4 3 0 6 - 4 3 0 7 . C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 6 4 9 6 - 6 5 0 2 . M i l l e r , S . J . B i o p o l y m e r s 2 0 0 5 , 8 0 , 4 8 8 - 4 8 8 . P a p a i o a n n o u , N . ; B l a n k , J . T . ; M i l l e r , S . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 2 7 2 8 - 2 7 3 4 . G r i s w o l d , K . S . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 8 8 6 9 - 8 8 7 5 . L e w i s , C . A . ; S c u l i m b r e n e , B . R . ; X u , Y . J . ; M i l l e r , S . J . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 0 2 1 - 3 0 2 3 . L e w i s , C . A . ; M i l l e r , S . J . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 5 6 1 6 - 5 6 1 9 . L e w i s , C . A . ; C h i u , A . ; K u b r y k , M . ; B a l s e l l s , J . ; P o l l a r d , D . ; E s s e r , C . K . ; M u r r y , J . ; R e a m e r , R . A . ; H a n s e n , K . B . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 1 6 4 5 4 - 1 6 4 5 5 . L e w i s , C . A . ; G u s t a f s o n , J . L . ; C h i u , A . ; B a l s e l l s , J . ; P o l l a r d , D . ; M u r r y , J . ; R e a m e r , R . A . ; H a n s e n , K . B . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 8 , 1 3 0 , 1 6 3 5 8 - 1 6 3 6 5 . E v a n s , J . W . ; F i e r m a n , M . B . ; M i l l e r , S . J . ; E l l m a n , J . A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 8 1 3 4 - 8 1 3 5 . S c u l i m b r e n e , B . R . ; M o r g a n , A . J . ; M i l l e r , S . J . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 3 , 1 7 8 1 - 1 7 8 5 . M o r g a n , A . J . ; K o m i y a , S . ; X u , Y . J . ; M i l l e r , S . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 6 9 2 3 - 6 9 3 1 . 3 4 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . S c u l i m b r e n e , B . R . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 0 1 2 5 - 1 0 1 2 6 . S c u l i m b r e n e , B . R . ; M o r g a n , A . J . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 1 6 5 3 - 1 1 6 5 6 . S c u l i m b r e n e , B . R . ; X u , Y . J . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 3 1 8 2 - 1 3 1 8 3 . X u , Y . J . ; S c u l i m b r e n e , B . R . ; M i l l e r , S . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 4 9 1 9 - 4 9 2 8 . G u e r i n , D . J . ; H o r s t m a n n , T . E . ; M i l l e r , S . J . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 1 1 0 7 - 1 1 0 9 . H o r s t m a n n , T . E . ; G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 3 6 3 5 - 3 6 3 8 . G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 2 1 3 4 - 2 1 3 6 . T s u b o i k e , K . ; G u e r i n , D . J . ; M e n n e n , S . M . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 7 3 6 7 - 7 3 7 4 . l m b r i g l i o , J . E . ; V a s b i n d e r , M . M . ; M i l l e r , S . J . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 7 4 1 - 3 7 4 3 . A r o y a n , C . E . ; V a s b i n d e r , M . M . ; M i l l e r , S . J . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 8 4 9 - 3 8 5 1 . L i n t o n , B . R . ; R e u t e r s h a n , M . H . ; A d e r m a n , C . M . ; R i c h a r d s o n , E . A . ; B r o w n e l l , K . R . ; A s h l e y , C . W . ; E v a n s , C . A . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 7 , 4 8 , 1 9 9 3 - 1 9 9 7 . M e n n e n , S . M . ; B l a n k , J . T . ; T r a n - D u b e , M . B . ; l m b r i g l i o , J . E . ; M i l l e r , S . J . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 5 , 1 9 5 - 1 9 7 . M e n n e n , S . M . ; G i p s o n , J . D . ; K i m , Y . R . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 6 5 4 - 1 6 5 5 . B e r k e s s e l , A . ; K o c h , B . ; T o n i o l o , C . ; R a i n a l d i , M . ; B r o x t e r m a n , Q . B . ; K a p t e i n , B . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 9 0 - 9 6 . K e l l y , D . R . ; R o b e r t s , S . M . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 7 4 - 8 9 . J u l i a , 8 . ; M a s a n a , J . ; V e g a , J . C . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 8 0 , 1 9 , 9 2 9 - 9 3 1 . 3 5 1 0 3 . 1 0 4 . 1 0 5 . 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 1 . 1 1 2 . 1 1 3 . 1 1 4 . 1 1 5 . 1 1 6 . 1 1 7 . J u l i a , 8 . ; G u i x e r , J . ; M a s a n a , J . ; R o c a s , J . ; C o l o n n a , S . ; A n n u z i a t a , R . ; M o l i n a r i , H . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 8 2 , 1 3 1 7 - 1 3 2 4 . C o l o n n a , S . ; M o l i n a r i , H . ; B a n fi , 8 . ; J u l i a , S . ; M a s a n a , J . ; A l v a r e z , A . T e t r a h e d r o n 1 9 8 3 , 3 9 , 1 6 3 5 - 1 6 4 1 . J u l i a , 8 . ; M a s a n a , J . ; R o c a s , J . ; C o l o n n a , S . ; A n n u n z i a t a , R . ; M o l i n a r i , H . Q u i m i c a 1 9 8 3 , 7 9 , 1 0 2 - 1 0 4 . B a n fi , S . ; C o l o n n a , S . ; M o l i n a r i , H . ; J u l i a , 8 . ; G u i x e r , J . T e t r a h e d r o n 1 9 8 4 , 4 0 , 5 2 0 7 - 5 2 1 1 . A d g e r , B . M . ; B a r k l e y , J . V . ; B e r g e r o n , S . ; C a p p i , M . W . ; F l o w e r d e w , B . E . ; J a c k s o n , M . P . ; M c C a g u e , R . ; N u g e n t , T . C . ; R o b e r t s , 8 . M . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 7 , 3 5 0 1 - 3 5 0 7 . A l l e n , J . V . ; C a p p i , M . W . ; K a r y , P . D . ; R o b e r t s , S . M . ; V l fi l l i a m s o n , N . M . ; W u , L . E . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 7 , 3 2 9 7 - 3 2 9 8 . B e n t l e y , P . A . ; B e r g e r o n , S . ; C a p p i , M . W . ; H i b b s , D . E . ; H u r s t h o u s e , M . B . ; N u g e n t , T . C . ; P u l i d o , R . ; R o b e r t s , S . M . ; W u , L . E . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 7 3 9 - 7 4 0 . C a p p i , M . W . ; C h e n , W . P . ; F l o o d , R . W . ; L i a o , Y . W . ; R o b e r t s , S . M . ; S k i d m o r e , J . ; S m i t h , J . A . ; W l l l i a m s o n , N . M . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 8 , 1 1 5 9 - 1 1 6 0 . A l l e n , J . V . ; B e r g e r o n , S . ; G r i f fi t h s , M . J . ; M u k h e r j e e , S . ; R o b e r t s , S . M . ; W l l l i a m s o n , N . M . ; W u , L . E . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 8 , 3 1 7 1 - 3 1 7 9 . G i l l m o r e , A . T . ; R o b e r t s , S . M . ; H u r s t h o u s e , M . B . ; M a l i k , K . M . A . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 8 , 3 9 , 3 3 1 5 - 3 3 1 8 . C h e n , W . P . ; R o b e r t s , S . M . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 1 0 3 - 1 0 5 . G e l l e r , T . ; R o b e r t s , 8 . M . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 1 3 9 7 - 1 3 9 8 . A l l e n , J . V . ; D r a u z , K . H . ; F l o o d , R . W . ; R o b e r t s , S . M . ; S k i d m o r e , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 5 4 1 7 - 5 4 2 0 . R a y , P . C . ; R o b e r t s , S . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 1 7 7 9 - 1 7 8 2 . M a t h e w , S . P . ; G u n a t h i l a g a n , S . ; R o b e r t s , S . M . ; B l a c k m o n d , D . G . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 4 8 4 7 - 4 8 5 0 . 3 6 1 1 8 . 1 1 9 . 1 2 0 . 1 2 1 . 1 2 2 . 1 2 3 . 1 2 4 . 1 2 5 . 1 2 6 . 1 2 7 . 1 2 8 . 1 2 9 . 1 3 0 . 1 3 1 . 1 3 2 . 1 3 3 . 1 3 4 . 1 3 5 . 1 3 6 , 1 3 7 . Z h a o , Y . ; R o d r i g o , J . ; H o v e y d a , A . H . ; S n a p p e r , M . L . N a t u r e 2 0 0 6 , 4 4 3 , 6 7 - 7 0 . S i g m a n , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 4 9 0 1 - 4 9 0 2 . S i g m a n , M . S . ; V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 2 7 9 - 1 2 8 1 . V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 8 6 7 - 8 7 0 . V a c h a l , P . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 0 0 1 2 - 1 0 0 1 4 . W e n z e l , A . G . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 1 2 9 6 4 - 1 2 9 6 5 . W e n z e l , A . G . ; L a l o n d e , M . P . ; J a c o b s e n , E . N . S y n / e t t 2 0 0 3 , 1 9 1 9 - 1 9 2 2 . Y o o n , T . P . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 4 6 6 - 4 6 8 . T a y l o r , M . S . ; T o k u n a g a , N . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 7 0 0 - 6 7 0 4 . T a y l o r , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 0 5 5 8 - 1 0 5 5 9 . J o l y , G . D . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 4 1 0 2 - 4 1 0 3 . R a h e e m , l . T . ; G o o d m a n , S . N . ; J a c o b s e n , E . N . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 7 0 6 - 7 0 7 . P r a c e j u s , H . J u s t u s L i e b i g A n n . C h e m . 1 9 6 0 , 6 3 4 , 9 - 2 2 . P r a c e j u s , H . ; M a t j e , H . J . P r a k t . C h e m . 1 9 6 4 , 2 4 , 1 9 5 - 2 0 5 . W y n b e r g , H . ; H e l d e r , R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 5 , 4 0 5 7 - 4 0 6 0 . H e r m a n n , K . ; W y n b e r g , H . J . O r g . C h e m . 1 9 7 9 , 4 4 , 2 2 3 8 - 2 2 4 4 . H i e m s t r a , H . ; W y n b e r g , H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 1 , 1 0 3 , 4 1 7 - 4 3 0 . O ' D o n n e l l , M . J . I n C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; O j i m a , l . E d . ; V l fi l e y - V C H : N e w Y o r k , 2 0 0 0 ; p p . 7 2 7 - 7 5 5 . O ' D o n n e l l , M . J . A l d r i c h i m . A c t a 2 0 0 1 , 3 4 , 3 - 1 5 . L y g o , B . ; A n d r e w s , B . l . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 1 8 - 5 2 5 . 3 7 1 3 8 . 1 3 9 . 1 4 0 . 1 4 1 . 1 4 2 . 1 4 3 . 1 4 4 . 1 4 5 . 1 4 6 . 1 4 7 . 1 4 8 . O o i , T . ; M a r u o k a , K . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 2 6 - 5 3 3 . O ' D o n n e l l , M . J . ; B e n n e t t , W . D . ; B r u d e r , W . A . ; J a c o b s e n , W . N . ; K n u t h , K . ; L e c l e f , B . ; P o l t , R . L . ; B o r d w e l l , F . G . ; M r o z a c k , S . R . ; C r i p e , T . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 8 , 1 1 0 , 8 5 2 0 - 8 5 2 5 . C o r e y , E . J . ; X u , F . ; N o e , M . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 2 4 1 4 - 1 2 4 1 5 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . O r g . S y n . 2 0 0 3 , 8 0 , 3 8 - 4 5 . L y g o , B . ; C r o s b y , J . ; L o w d o n , T . R . ; W a i n w r i g h t , P . G . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 2 3 4 3 - 2 3 4 6 . L y g o , B . ; W a i n w r i g h t , P . G . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 8 5 9 5 - 8 5 9 8 . F r a n c e , 8 . ; W e a t h e l w a x , A . ; T a g g i , A . E . ; L e c t k a , T . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 5 9 2 - 6 0 0 . W y n b e r g , H . ; S t a r i n g , E . G . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 2 , 1 0 4 , 1 6 6 - 1 6 8 . H a f e z , A . M . ; T a g g i , A . E . ; W a c k , H . ; D r u r y , W . J . ; L e c t k a , T . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 3 9 6 3 - 3 9 6 5 . T a g g i , A . E . ; H a f e z , A . M . ; W a c k , H . ; Y o u n g , 3 ; D r u r y , W . J . ; L e c t k a , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 7 8 3 1 - 7 8 3 2 . T i a n , S . K . ; C h e n , Y . Q ; H a n g , J . F . ; T a n g , L . ; M c D a i d , P . ; D e n g , L . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 6 2 1 - 6 3 1 . 3 8 C h a p t e r 2 : T h e D e v e l o p m e n t o f P e p t i d e - b a s e d C a t a l y s t f o r A s y m m e t r i c B r o m o l a c t o n i z a t i o n s 2 . 1 : I n t r o d u c t i o n 2 . 1 . 1 : S p e c i fi c A i m s T h e b r o a d a i m o f t h e r e s e a r c h p r o g r a m d e t a i l e d i n t h i s a n d t h e f o l l o w i n g c h a p t e r i s t o d e v e l o p n e w m e t h o d o l o g i e s f o r t h e a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c h a l o g e n a t i o n o f a n u m b e r o f o l e fi n i c s u b s t r a t e s . O u r o v e r a r c h i n g g o a l i s t h e d e v e l o p m e n t o f c a t a l y t i c s y s t e m s t h a t w i l l p r o v i d e r a p i d a c c e s s t o m y r i a d f u n c t i o n a l i t i e s b a s e d u p o n t h e s i m p l e p r i n c i p l e o f a s u b s e q u e n t n u c l e o p h i l i c a t t a c k u p o n a p r e c e d i n g c h i r a l h a l o n i u m i o n , w h o s e s t e r e o c h e m i s t r y i s g e n e r a t e d b y a r e a g e n t - c o n t r o l l e d a s y m m e t r i c d e l i v e r y t o a n o l e fi n i c s t a r t i n g m a t e r i a l . A s d i s c u s s e d i n C h a p t e r 1 , p e r u s a l o f a n y m a j o r j o u r n a l d e v o t e d t o o r g a n i c c h e m i s t r y r e v e a l s a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c p r o c e s s e s a s a c o r n e r s t o n e o f m o d e r n r e a g e n t - c o n t r o l l e d s t e r e o s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n s . A r e c e n t p u s h t o d e v e l o p a s y m m e t r i c m e t h o d o l o g i e s t h a t a r e c h e a p , e n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y , a n d s a f e h a s e x a c e r b a t e d t h e e x p l o s i o n o f n e w c h e m i s t r i e s i n t h i s a r e n a . L i t e r a l l y h u n d r e d s o f d i f f e r e n t t r a n s f o r m a t i o n s h a v e b e e n e x p l o r e d i n a n o r g a n o c a t a l y t i c c o n t e x t a n d t h e l i b r a r y o f a v a i l a b l e “ d e s i g n e r ” o r g a n o c a t a l y s t s s e e m s t o g r o w a l m o s t d a i l y . A s a l l u d e d t o i n t h e fi r s t c h a p t e r , p e r h a p s t h e l a r g e s t s u b s e t o f o r g a n o c a t a l y t i c t r a n s f o r m a t i o n s i s d e v o t e d t o t h e e x p l o i t a t i o n o f v a r i o u s c h i r a l e n a m i n e / e n o l a t e e q u i v a l e n t s a s a n u c l e o p h i l e i n r e a c t i o n s w i t h a n u m b e r o f e l e c t r o p h i l e s s u c h a s e l e c t r o n - d e fi c i e n t o l e fi n s , c a r b o n y l s , a n d i m i n e s / i m i n i u m i o n s . “ 7 O t h e r a p p l i c a t i o n s h a v e i n c l u d e d 3 9 c y c l o a d d i t i o n s a n d c h i r a l p r o t o n a t i o n . A s i d e f r o m e n o l a t e c l - h a l o g e n a t i o n s , 8 ' 1 0 a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c e l e c t r o p h i l i c h a l o g e n a t i o n s a r e r a r e , a n d w i t h o n l y a f e w e x c e p t i o n s t h e e x a m p l e s i n t h e l i t e r a t u r e t y p i c a l l y p r o c e e d w i t h m e d i o c r e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( v i d e i n f r a ) . I t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t t h e s u c c e s s f u l e n o l a t e a - h a l o g e n a t i o n s , w i t h f e w e x c e p t i o n s , r e l y o n g e n e r a t i n g a c h i r a l e n o l a t e e q u i v a l e n t a s o p p o s e d t o a c h i r a l h a l o g e n s o u r c e . T h i s f a c t u l t i m a t e l y i n d i c a t e s t h a t v i a b l e s o l u t i o n s t o a s y m m e t r i c o l e fi n h a l o g e n a t i o n p e r h a p s d o n o t l i e w i t h i n p r e v i o u s l y d e s c r i b e d c a t a l y s t s y s t e m s f o r e n o l a t e h a l o g e n a t i o n s . T h e f u n d a m e n t a l l y d i f f e r e n t e n a n t i o d e t e r m i n i n g s t e p o f b o t h e n o l a t e a n d o l e fi n h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s i s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e “ - 1 . E q u a t i o n 1 i l l u s t r a t e s a g e n e r a l s c h e m a t i c t h a t r e p r e s e n t s t h e m a j o r i t y o f s u c c e s s f u l e n o l a t e h a l o g e n a t i o n p r o t o c o l s . T h e e n a n t i o d e t e r m i n i n g s t e p i s a c h i e v e d b y a n a c h i r a l h a l o g e n s o u r c e ( l l - 2 ) s u f f e r i n g a t t a c k b y a c h i r a l n u c l e o p h i l e ( I I - 1 ) i n t h e f o r m o f a c h i r a l e n a m i n e ( e n o l a t e e q u i v a l e n t ) . I n c o n t r a s t , s i n c e a c h i r a l o l e fi n e q u i v a l e n t i s t y p i c a l l y u n t e n a b l e , a s y m m e t r i c o l e fi n h a l o g e n a t i o n s m u s t p r o c e e d v i a t h e g e n e r a t i o n o f a c h i r a l h a l o g e n s o u r c e ( l l - 6 ) , w h i c h i s a t t a c k e d b y a n a c h i r a l n u c l e o p h i l e ( l l - 5 ) . T h i s s t r i k i n g d i f f e r e n c e i n t h e e n a n t i o d e t e r m i n i n g s t e p o f t h e s e t w o p r o t o c o l s c l e a r l y i n d i c a t e s t h e n e e d f o r a s t r a t e g i c a l l y d i f f e r e n t a p p r o a c h t o a s y m m e t r i c o l e fi n h a l o g e n a t i o n . W h i l e i m p r e s s i v e g a i n s h a v e b e e n m a d e i n t h e a r e n a o f e n o l a t e h a l o g e n a t i o n s , t h i s s t r a t e g y w i l l l i k e l y n o t s u c c e e d f o r e n a n t i o s e l e c t i v e o l e fi n h a l o g e n a t i o n s . O n e m i g h t s p e c u l a t e t h a t t h e m o s t d i f fi c u l t t a s k i n g e n e r a t i n g a c h i r a l h a l o g e n s o u r c e o f t y p e " - 6 i n a c a t a l y t i c f r a m e w o r k w i l l b e r e g e n e r a t i n g t h e 4 0 a c t i v e c a t a l y s t f r o m t h e r e d u c e d o r g a n o c a t a l y s t " - 8 w h i l e q u e l l i n g a n y c o n t r i b u t i o n f r o m n o n - c a t a l y z e d ( a n d i n h e r e n t l y r a c e m i c ) b a c k g r o u n d h a l o g e n a t i o n b y t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e . S c h e m e " - 1 . T h e d i c h o t o m y b e t w e e n a s y m m e t r i c e n o l a t e a n d o l e f i n h a l o g e n a t i o n s . - G e n e r a l s c h e m a t i c o f a s y m m e t r i c e n o l a t e h a l o g e n a t i o n s F I G - R N h d I ' O + X 6 9 y r o Y I I C R ’ U W - “ X + R W Q R R \ w o r k u p R H F l ( 1 ) " - 1 " - 2 " - 3 “ - 4 c h i r a l e n o l a t e a c h i r a l h a l o g e n c h i r a l h a l o g e n a t e d c h i r a l e q u w a l e n t s o u r c e p r o d u c t o r g a n o c a t a l y s t ( c h i r a l n u c l e o p h i l e ) ( a c h i r a l e l e c t r o p h i l e ) - G e n e r a l s c h e m a t i c o f a s y m m e t r i c o l e f i n h a l o g e n a t i o n s H N u ( + 3 0 * * X * + w o r k u p N u fl R 3 N ‘ X ’ + R S N ( 2 ) " - 5 “ - 6 " - 7 " - 8 a c h i r a l o l e f i n c h i r a l h a l o g e n c h i r a l h a l o g e n a t e d c h i r a l s u b s t r a t e s o u r c e p r o d u c t o r g a n o c a t a l y s t ( a c h i r a l n u c l e o p h i l e ) ( c h i r a l e l e c t r o p h i l e ) W h a t f o l l o w s i s a b r i e f r e v i e w o f t h e s t a t e o f t h e a r t o f v a r i o u s a s y m m e t r i c h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s o f o l e fi n n u c l e o p h i l e s . S u b s e q u e n t t o t h a t t r e a t m e n t i s a b r i e f d i s c u s s i o n o f t h e d e s i g n p r i n c i p l e s a p p l i e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f o u r fi r s t g e n e r a t i o n o f p e p t i d e - b a s e d c a t a l y s t s t h a t l e d t o a m a r g i n a l l y s e l e c t i v e b r o m o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . T h e i n i t i a l d i s c o v e r i e s d i s c u s s e d i n t h i s c h a p t e r u l t i m a t e l y p a v e d t h e w a y f o r t h e d e v e l o p m e n t o f a h i g h l y s e l e c t i v e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n m e d i a t e d b y a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e C i n c h o n a a l k a l o i d d i m e r ( s e e C h a p t e r 3 ) . 4 1 2 . 1 . 2 : E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o l a c t o n i z a t i o n s I n s h a r p c o n t r a s t t o t h e l a r g e n u m b e r o f k n o w n e x a m p l e s o f s u b s t r a t e c o n t r o l l e d s t e r e o s e l e c t i v e h a l o l a c t o n i z a t i o n s , ” 1 2 r e a g e n t - c o n t r o l l e d p r o c e s s e s a r e e x c e p t i o n a l l y r a r e , a n d h a v e o n l y b e g u n t o e m e r g e w i t h i n t h e l a s t 1 5 t o 2 0 y e a r s . T h e a d v a n t a g e s o f a s u c c e s s f u l a p p r o a c h t o a r e a g e n t c o n t r o l l e d h a l o l a c t o n i z a t i o n a r e o b v i o u s , s i n c e s u c h a m e t h o d o l o g y w o u l d p r o v i d e r a p i d a c c e s s t o r i c h l y f u n c t i o n a l i z e d h a l o l a c t o n e s i n o n e s t e p f r o m a c h i r a l c o n g e n e r s . T h e fi r s t e n a n t i o s e l e c t i v e h a l o l a c t o n i z a t i o n w a s r e p o r t e d i n 1 9 9 2 b y T a g u c h i a n d c o w o r k e r s w h e n a s i n g l e a l k e n o i c a c i d s u b s t r a t e ( I I - 9 ) w a s c y c l i z e d b y t r e a t m e n t w i t h i o d i n e a n d a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f a c h i r a l t i t a n i u m c o m p l e x , g e n e r a t e d f r o m t i t a n i u m ( I V ) i s o - p r o p o x i d e a n d l i g a n d " - 1 0 , r e t u r n i n g i o d o l a c t o n e " - 1 1 i n 6 7 % y i e l d w i t h 6 5 % e e ( S c h e m e " - 2 , e q . 1 ) . 1 3 T h i s r e p o r t w a s s u b s e q u e n t l y f o l l o w e d b y a n u m b e r o f r e p o r t s e m p l o y i n g s t o i c h i o m e t r i c o r s u p e r - s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t s o f a c h i r a l a m i n e p r o m o t e r t o e f f e c t a n i o d o l a c t o n i z a t i o n . N e a r l y a l l o f t h e s e m e t h o d o l o g i e s r e l y u p o n t h e f o r m a t i o n o f a d i m e r i c i o d o n i u m s a l t ( i . e . [ ( L * ) 2 l " ] Y ' , w h e r e L * i s a c h i r a l a m i n e p r o m o t e r , a n d Y i s a n o n - n u c l e o p h i l i c c o u n t e r i o n , s e e l l - 1 7 ) . m 7 T w o o f t h e m o s t h i g h l y s e l e c t i v e v a r i a n t s o f t h i s s t r a t e g y w e r e p r e s e n t e d b y \ l l fi r t h m ' 1 5 ( e q . 2 ) a n d R o u s s e a u 1 7 ( e q . 3 ) . A s i d e f r o m t h e O b v i o u s d i s a d v a n t a g e o f c o m m i t t i n g u p t o ~ 5 e q u i v a l e n t s o f c h i r a l p r o m o t e r i n s o m e c a s e s , t h e s e a p p r o a c h e s w e r e m a r r e d b y p o o r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 1 5 t o 4 5 % e e ) a n d l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e . I t i s a l s o i m p o r t a n t t o e m p h a s i z e t h a t a l l o f t h e s e m e t h o d o l o g i e s p r o c e e d v i a a n i o d o c y c l i z a t i o n ; r e p o r t s o n a n a l o g o u s c h l o r o a n d b r o m o l a c t o n i z a t i o n s a r e a b s e n t , e x c e p t f o r a s i n g u l a r e x a m p l e r e p o r t e d b y 4 2 J I \ / \ " - 1 3 ( 2 P h C O 2 H D C M , e - q . ) . 7 8 ' C I : I 0 P h , , fl ' 0 O 2 ( ) P M h 6 > < 0 o I I 5 5 5 E O O P P H H h h P P h h " - 1 0 H N - 2 M , “ ( . E M H e O " - 1 3 M M N P X e — h = W N h 6 I S " b - — e 1 P F 7 M O e H " ; I : : 3 5 C u i a n d B r o w n w h e r e a b r o m o l a c t o n e w a s p r o d u c e d i n o n l y 5 % e e b y a c t i o n o f a n a n a l o g o u s c h i r a l b r o m o n i u m / p y r i d i n e d i m e r . 1 8 S c h e m e " - 2 . A s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l s . T a g u c h i : 1 . T I ( O i - P r ) 4 Q I l - 1 0 ( 1 e q . ) I > \ I ‘ “ / C O Z H O H P y , i o d i n e 2 . P T S A , P h H " - 9 6 7 % , d r = 5 8 : 1 , 6 5 % e e W i r t h : 1 " - 1 2 " - 1 4 8 2 % ) , 4 5 % ) 6 6 R o u s s e a u : b N - m e t h y l e p h e d r i n e ( 4 8 e q ) o 0 . ~ ‘ P h P h \ C O Z H — fi M e ( 3 ) A n g F e , l 2 , D C M , - 7 8 ° C " - 1 5 " - 1 6 9 2 % y i e l d ( f r o m I 2 ) . 4 5 % e e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R e c e n t l y , G a o a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e fi r s t a n d o n l y p u b l i s h e d c a t a l y t i c p r o t o c o l w h e r e b y t r a n s - 5 - a r y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d s s u c h a s " - 1 8 w e r e c y c l i z e d i n t h e p r e s e n c e o f i o d i n e a n d 3 0 m o l % o f a q u a t e r n a r y a m m o n i u m s a l t d e r i v e d f r o m c i n c h o n i d i n e " - 1 9 ( S c h e m e “ - 3 ) . ” 2 0 T h e d e s i r e d i o d o l a c t o n e s w e r e r e t u r n e d i n n e a r l y a 1 : 1 r a t i o o f e x o " - 2 0 a n d e n d o l I - 2 1 i s o m e r s w i t h 4 3 " - 1 8 a q D - C . - O N M - - H . a - / 0 0 - H 0 - 0 - ' + - N 3 - - - - - - - - - o r , E : i " 1 6 ° 2 o - / 8 0 I 0 I . - - - O - - M - e - - - - 3 5 O P “ 9 9 % - c 2 0 : o I m l - b 2 i 1 e n = d 4 7 y : O 1 O / - ° 2 o e e " d 3 e i 1 l 5 3 m a r g i n a l e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( e x o = 1 6 % e e , e n d o = 3 1 % 9 9 ) . F i n a l l y , B r a d d o c k a n d c o w o r k e r s h a v e a t t e m p t e d t o c a t a l y z e t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l b r o m o l a c t o n e s b y a c t i o n o f a c h i r a l a m i d i n e o r g a n o c a t a l y s t , b u t r a c e m i c p r o d u c t s w e r e i s o l a t e d . 2 1 S c h e m e " - 3 . G a o ’ s o r g a n o c a t a l y t i c i o d o l a c t o n i z a t i o n . I P h M c o z H " " 9 “ ” 9 ‘ 1 " " : P n d z g m g + I I - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 . 1 . 3 : R e a g e n t - C o n t r o l l e d E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o e t h e r i fi c a t i o n s A s c o m p a r e d t o t h e i r h a l o l a c t o n e c o u s i n s , r e a g e n t c o n t r o l l e d e n a n t i o s e l e c t i v e h a l o e t h e r i t i c a t i o n s h a v e e n j o y e d s o m e w h a t m o r e s u c c e s s . T h e fi r s t e x a m p l e w a s a g a i n r e p o r t e d b y T a g u c h i ’ s g r o u p i n 1 9 9 2 , e m p l o y i n g a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f a ( + ) - D | P T / t i t a n i u m c o m p l e x i n t h e p r e s e n c e o f i o d i n e . ” S u b s e q u e n t l y , C u i a n d B r o w n d i s c l o s e d a s t o i c h i o m e t r i c c h i r a l p y r i d i n e b r o m o n i u m d i m e r t h a t r e t u r n e d a c y c l i c b r o m o - T H F c o m p o u n d i n 2 . 4 % e e . 1 8 K a n g ’ s g r o u p h a s p r e s e n t e d a n e l e g a n t s e r i e s o f t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y s t s f o r t h e i o d o c y c l i z a t i o n o f y - h y d r o x y - c i s - a l k e n e s " - 2 3 ( S c h e m e " - 4 ) . W i t h a 4 4 B l N O L — t i t a n i u m ( l V ) c o m p l e x ( 2 0 m o l % l o a d i n g ) , t h e d e s i r e d i o d o c y c l i z e d p r o d u c t s w e r e p r o d u c e d i n h i g h y i e l d w i t h s e l e c t i v i t i e s u p t o 6 5 % 9 9 . 2 2 T h e i r s a l e n - c o b a l t ( l l ) c a t a l y s t s " - 2 2 ( 3 0 m o l % l o a d i n g ) r e t u r n i o d o - T H F p r o d u c t s s u c h a s " - 2 4 w i t h e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 6 7 t o 9 0 % 6 6 . 2 3 2 4 T o d a t e , t h e s e c a t a l y s t s y s t e m s h a v e b e e n s t u d i e d p r i m a r i l y w i t h y - h y d r o x y - c i s - a l k e n e s , i n d i c a t i n g t h a t a s y s t e m t h a t i s a p p l i c a b l e t o a l a r g e r s u b s t r a t e s c o p e i s p e r h a p s c u r r e n t l y e l u s i v e . S c h e m e " - 4 . K a n g ' s c o b a l t c a t a l y z e d i o d o e t h e r i f i c a t i o n . ¢ : \ < 1 . N C S , P h M e — N \ , N — R T , O . 5 h 1 / C o \ 2 . : 2 , - 7 8 ° C o ” 3 “ O 0 t ' B U = P h / \ / ' \ : _ 7 3 . p h / _ \ = / _ § t - B u H 3 “ H 0 " - 2 4 . l l - 2 " 2 2 3 9 4 % , 8 6 % e e - 7 8 “ c , 2 0 h 0 . 3 e q . r e l a t i v e t o a l k e n o l 2 . 1 . 4 : R e a g e n t C o n t r o l l e d E n a n t i o s e l e c t i v e H a l o c a r b o c y c l i z a t i o n s H a l o c a r b o c y c l i z a t i o n s h a v e b e e n r e l a t i v e l y l e s s e x p l o r e d t h a n l a c t o n i z a t i o n s a n d e t h e r i fi c a t i o n s . A g a i n , T a g u c h i a n d c o w o r k e r s a p p l i e d a t i t a n i u m ( I V ) T A D D O L c o m p l e x " - 2 6 i n 2 0 - 3 0 m o l % t o e f f e c t t h e e n a n t i o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f a s e r i e s o f m a l o n a t e e s t e r s l i k e " - 2 5 o n t o a n i o d o n i u m i o n t o r e t u r n t h e d e s i r e d c a r b o c y c l e s i n h i g h y i e l d a n d s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 6 2 t o 9 4 % e e ( S c h e m e l l « - 5 ) . 2 5 ' 2 6 M o r e r e c e n t l y , l s h i h a r a a n d c o w o r k e r s d i s c l o s e d a n e n a n t i o s e l e c t i v e p o l y p r e n o i d i o d o c y c l i z a t i o n p r o m o t e d b y p h o s p h o r a m i d i t e l l - 3 0 . P o l y e n e " - 2 9 w a s c y c l i z e d t o p r o v i d e t r i c y c l i c c o m p o u n d " - 3 1 i n 9 5 % e e a n d 4 5 5 7 % y i e l d . T h i s e l e g a n t m e t h o d o l o g y a l l o w s f o r t h e f o r m a t i o n o f 2 t o 3 r i n g s a n d u p t o 5 s t e r e o g e n i c c e n t e r s a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r . T h i s i m p r e s s i v e p r o t o c o l c u r r e n t l y , h o w e v e r , r e l i e s u p o n a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f c h i r a l p h o s p h o r a m i d i t e p r o m o t e r “ - 3 0 . 2 7 S c h e m e " - 5 . R e a g e n t c o n t r o l l e d a s y m m e t r i c i o d o c a r b o c y c l i z a t i o n s . T a g u c h i : O M e B n O Z C B n O Z C 0 C O a n " - 2 6 ( 0 2 e q M G O U ; < j : C O : — — > a n A d m ‘ « 0 ( 1 ) / C 0 2 3 " 1 2 D C M - 7 8 t o - 3 5 ° c " " / " - 2 5 " - 2 7 l l - 2 8 8 6 ° / o , 9 4 ° / o 6 9 l s h i h a r a : " - 3 0 ( 1 e q . ) , N I S ( 1 . 1 e q . ) _ ( 2 ) | T o l u e n e , - 4 0 ’ C \ " - 2 9 5 7 % ) , 9 5 % : 9 9 E " " " " " " " " " I " " " " " " " " " " " " e i r 3 i 1 " " " " " : ; 7 P h P h 3 5 E 0 O \ x H _ ( E : > < / T i , P - N ; : O 3 K 0 p h ; : P h P h . , . i : b _ 2 S I P h 3 E l l - 2 6 : 4 6 2 . 1 . 5 : E n a n t i o s e l e c t i v e G e m - D i h a l o g e n a n d H a l o h y d r i n F o r m a t i o n E x p l o r a t i o n o f t h e o r g a n o c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e d i h a l o g e n a t i o n o f o l e fi n i c s u b s t r a t e s h a s t o d a t e m e t w i t h l i t t l e s u c c e s s . E a r l y a t t e m p t s r e l y i n g o n s t o i c h i o m e t r i c c h i r a l a m m o n i u m p e r b r o m i d e s a l t s ( e . g . l l - 3 3 ) r e t u r n e d d i b r o m o a l k a n e s , b r o m o h y d r i n s o r b r o m o e t h e r s ( d e p e n d i n g o n s o l v e n t ) w i t h l e s s t h a n 3 3 % e e ( S c h e m e l l - 6 ) . 2 8 ' 3 2 S u b s e q u e n t l y , H e n r y a n d c o w o r k e r s d i s c l o s e d a p r o m i s i n g p a l l a d i u m ( l l ) B l N A P c o m p l e x " - 3 6 t h a t r e t u r n s c h i r a l c h l o r o h y d r i n s _ ( e . g . l l - 3 7 ) f r o m v a r i o u s a l l y l e t h e r s t a r t i n g m a t e r i a l s ? 3 T h i s g r o u p h a s a l s o r e p o r t e d a n a n a l o g o u s d i b r o m i n a t i o n r e a c t i o n e m p l o y i n g t h e s a m e c a t a l y s t s y s t e m . 3 4 S c h e m e " - 6 . A s y m m e t r i c a p p r o a c h e s t o g e m i n a l d i h a l o a l k a n e s a n d h a l o h y d r i n s . B e r t i : : H e n r y : . " - 3 6 " - 3 3 B r - . O H ' C u C l , L I C I — — > 0 ’ ( 1 ) E W O P h 2 $ C ' \ / ' \ / 0 P h ( 2 ) C C ' 4 3 ’ E H Z O / T H F " - 3 7 : 9 3 % e e 3 0 % , e e = < 3 3 % : L , c . . _ . L C O : : N \ N ‘ P ‘ ' C - P t h : E V 6 9 0 ’ \ o ’ o * P P h Z E : B r a e B r a e [ “ 6 t h L C O 5 : " - 3 3 " - 3 6 l 2 . 1 . 6 : T h e B r a d d o c k - C a n s e l l - H e r m i t a g e B r o m o l a c t o n i z a t i o n O u r i n i t i a l e n t r y i n t o t h e fi e l d w a s b a s e d u p o n a s t r a t e g y w h e r e w e s o u g h t t o d e v e l o p a n a s y m m e t r i c v a r i a n t o f a k n o w n o r g a n o c a t a l y t i c p r o t o c o l f o r e f f e c t i n g t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o i c a c i d s . T h e g e n e r a l p r i n c i p l e s o f t h i s 4 7 t r a n s f o r m a t i o n a r e d e s c r i b e d i n t h i s s e c t i o n . I n 2 0 0 6 , B r a d d o c k a n d c o w o r k e r s d e v e l o p e d t w o n o v e l b r o m o i o d i n a n e s c o n t a i n i n g a r a r e | ( | l l ) - B r b o n d ( l l - 3 9 , S c h e m e ” - 7 ) . T h e s e r e a g e n t s w e r e c o n v e n i e n t l y p r e p a r e d b y t r e a t i n g t h e a p p r o p r i a t e o r t h o - i o d o t e r t i a r y b e n z y l a l c o h o l s " - 3 8 w i t h N - b r o m o s u c c i n i m i d e i n c h l o r o f o r m . T h e r e s u l t i n g c r y s t a l l i n e p r o d u c t s I l l - 3 9 h a v e b e e n c h a r a c t e r i z e d b y X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y . S c h e m e " - 7 . B r a d d o c k ’ s b r o m o i o d i n a n e r e a g e n t l l - 3 9 . I B r — I ’ O O H N B S R R = R ( 1 ) F l C H C I 3 1 8 h , R T " - 3 8 R = M e , C F 3 " - 3 9 / O " - 3 9 / 0 — — — > ( 2 ) B r " - 4 0 " - 4 1 B r " - 3 9 " - 4 2 C D 3 0 0 0 0 0 3 " - 4 3 O H _ B r M I I 3 9 \ ‘ ( O J ‘ 0 ( 4 ) 0 " - 4 4 " - 4 5 S u b s e q u e n t l y , i t w a s f o u n d t h a t r e a g e n t s o f t y p e " - 3 9 a r e e f f e c t i v e s o u r c e s o f e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e ( B r ” ) . T h e r e a g e n t s p r o v e d u s e f u l a s s t o i c h i o m e t r i c b r o m e n i u m s o u r c e s f o r t h e b r o m i n a t i o n o f a n i s o l e ( e q . 2 ) , t h e i n t e r m o l e c u l a r b r o m o e t h e r i fi c a t i o n o f t r a n s - s t i l b e n e w i t h m e t h a n o l - d 4 ( e q . 3 ) , a n d t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f 4 - p e n t e n o i c a c i d ( e q . 4 ) . 3 5 l m p o r t a n t l y , c o n t r o l e x p e r i m e n t s a t t e m p t i n g t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f 4 - p e n t e n o i c a c i d w i t h 4 8 m o l e c u l a r b r o m i n e p r o v i d e s i g n i fi c a n t a m o u n t s o f t h e c o m p e t i n g 4 , 5 - d i b r o m o p e n t a n o i c a c i d , i n d i c a t i n g t h a t b r o m o i o d i n a n e s " - 3 9 a r e n o t g e n e r a t i n g m o l e c u l a r b r o m i n e i n s i t u . 3 6 A s h o r t t i m e l a t e r , t h e s a m e g r o u p r e p o r t e d a c a t a l y t i c v a r i a n t o f t h e b r o m o i o d i n a n e r e a g e n t s t h a t w e r e e f f e c t i v e c a t a l y s t s f o r t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f a n u m b e r o f a l k e n o i c a c i d s . I n p a r t i c u l a r , a n u m b e r o f a r y l i o d i d e s w i t h o r f h o n u c l e o p h i l i c g r o u p s w e r e e v a l u a t e d a s e f f e c t i v e o r g a n o c a t a l y s t s ( S c h e m e “ - 8 ) . T h e p r e s e n c e a r y l i o d i d e s w i t h c a r b o x y l i c a c i d , a m i d e , o r a m i d i n e o r t h o s u b s t i t u e n t s a l l p r o v e d t o b e e f f e c t i v e c a t a l y s t s f o r t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n o f 4 - p e n t e n o i c a c i d , s h o w i n g e n h a n c e d r a t e s a n d c o n v e r s i o n s c o m p a r e d t o t h e b a c k g r o u n d r e a c t i o n w i t h N B S a l o n e . N o t s u r p r i s i n g l y , t h e m o s t a c t i v e c a t a l y s t s w e r e t h o s e s u b s t i t u t e d w i t h m o r e n u c l e o p h i l i c o r t h o s u b s t i t u e n t s . T h e a m i d i n e c a t a l y s t " - 5 3 , a l o n g w i t h t h e s e c o n d a r y a n d t e r t i a r y a m i d e s " - 5 0 a n d “ - 5 1 , w e r e t h e m o s t a c t i v e c a t a l y s t s , c o m p l e t i n g t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n o f " - 4 4 i n l e s s t h a n h a l f a n h o u r . l m p o r t a n t l y , t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n w i t h N B S a l o n e r e t u r n e d " - 4 5 i n 2 % c o n v e r s i o n a f t e r 3 0 m i n u t e s a n d j u s t 2 0 % c o n v e r s i o n a f t e r 1 5 h o u r s . I n t o t a l , s e v e n a l k e n o i c a c i d s o f v a r i o u s s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s w e r e c y c l i z e d u s i n g o r g a n o c a t a l y s t " - 5 3 a n d N B S . T h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e s w e r e i s o l a t e d i n y i e l d s r a n g i n g b e t w e e n 8 1 a n d 9 8 % . 3 7 4 9 S c h e m e " - 8 . T h e B r a d d o c k - C a n s e l l - H e r m i t a g e B r o m o l a c t o n i z a t i o n . 5 N B S 1 . 2 e q . ) B r I l 0 o r g a n o c a t a l y s t ( 0 . 1 e q . ) : : C D C I R T 1 : " - 4 4 3 " - 4 5 : I O I O I O H 2 N " - 4 6 " - 4 7 " - 4 8 1 0 0 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . 5 3 % c o n v . 6 h 3 h 1 9 h I O I O I O E j / U \ N H 2 © ) \ N H B U E j / ‘ L i v e u 2 " - 4 9 " - 5 0 " - 5 1 7 2 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . 2 h 0 . 5 h 0 . 3 3 h 0 I O I N P h H O W O H E j / k N H P h " - 5 2 " - 5 3 1 0 0 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . > 1 5 h > 0 5 h I n t r i g u e d b y t h e a b i l i t y o f o r t h o - i o d o s e c o n d a r y a n d t e r t i a r y a r y l a m i d e s t o c a t a l y z e t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n a n d a w a r e o f t h e l a c k o f a s e l e c t i v e a p p r o a c h t o a s y m m e t r i c r e a g e n t c o n t r o l l e d h a l o l a c t o n i z a t i o n s , a p r o g r a m t o d e v e l o p a n e n a n t i o s e l e c t i v e v a r i a n t o f t h e b r o m o i o d i n a n e - c a t a l y z e d b r o m o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n w a s i n i t i a t e d . F o r a n i n i t i a l i n v e s t i g a t i o n , w e e n v i s i o n e d i n c o r p o r a t i n g a n o r t h o - i o d o a r y l a m i d o m o i e t y w i t h i n a c h i r a l p e p t i d e f r a m e w o r k . A s d i s c u s s e d i n 5 0 C h a p t e r 1 , c h i r a l p e p t i d e s w i t h r e a c t i v e f u n c t i o n a l i t y h a v e e n j o y e d a l a r g e d e g r e e o f s u c c e s s w i t h i n t h e r e a l m o f a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y s i s . 5 S e v e r a l p o t e n t i a l p e p t i d e - b a s e d s c a f f o l d s t h a t e m b e d t h e o n ‘ h o - i o d o a r y l a m i d o a c t i v e s i t e w i t h i n a c h i r a l f r a m e w o r k a r e s h o w n i n F i g u r e " - 1 . P e p t i d e " - 5 4 i s p e r h a p s t h e s i m p l e s t o f t h e s e s c a f f o l d s , a n d i s r e m i n i s c e n t o f s c a f f o l d s p o p u l a r i z e d b y H o v e y d a a n d S n a p p e r u s e d f o r e n a n t i o s e l e c t i v e m e t a l - m e d i a t e d p r o c e s s e s ” 4 1 a n d o r g a n o c a t a l y s i s 4 2 ( S e e C h a p t e r 5 f o r a b r i e f r e v i e w ) . S c a f f o l d l l - 5 6 i n c o r p o r a t e s t h e w e l l - e s t a b l i s h e d B — t u r n m o t i f , n u c l e a t e d b y t h e p r e s e n c e o f a P r o - D - A a a s e q u e n c e . ” 4 4 S h o r t p e p t i d e s i n c o r p o r a t i n g t h i s m o t i f h a v e b e e n u s e d p r e v i o u s l y a s h i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v e o r g a n o c a t a l y s t s 5 ' 4 5 ' 4 6 a n d a s l i g a n d s f o r t r a n s i t i o n m e t a l - c a t a l y z e d 4 7 e n a n t i o s e l e c t i v e p r o c e s s e s . l m p o r t a n t l y , s c a f f o l d s " - 5 4 a n d l l - 5 6 a r e a m e n a b l e t o p r e p a r a t i o n v i a w e l l - e s t a b l i s h e d s o l i d p h a s e p r o t o c o l s ( s p P s y ‘ i ’ r 4 9 i n a c o m b i n a t o r i a l s e n s e . W h i l e s c a f f o l d s " - 5 4 a n d " - 5 6 o n l y a l l o w f o r t h e i n c o r p o r a t i o n o f t h e c a t a l y t i c a l l y a c t i v e s i t e o n t h e e n d o f t h e p e p t i d e s e q u e n c e , c a t a l y s t s o f t h e g e n e r a l t y p e " - 5 5 a l l o w f o r t h e i n c o r p o r a t i o n o f t h e c r u c i a l o r t h o - i o d o a r y l a m i d o m o t i f w i t h i n t h e h e a r t o f t h e c h i r a l p e p t i d e c h a i n . C a t a l y s t " - 5 5 i s a C 2 s y m m e t r i c c a t a l y s t t h a t i s r e a d i l y a c c e s s i b l e v i a t h e c o n d e n s a t i o n o f a m i n o a c i d a m i d e s o r e s t e r s w i t h a n i o d o — i s o p h t h a l i c a c i d d e r i v a t i v e . T h i s s c a f f o l d i s s i m i l a r i n n a t u r e t o t h e b i s - a m i n o a c i d p y r i d i n e c o m p o u n d s e m p l o y e d f o r v a r i o u s c h i r a l r e c o g n i t i o n a p p l i c a t i o n s . 5 ° ' 5 1 S i m i l a r l y , N - o x i d e s o f t h e b i s - a m i n o a c i d p y r i d i n e m o t i f h a v e b e e n a p p l i e d f o r t h e a s y m m e t r i c a l k y l a t i o n o f a l d e h y d e s w i t h d i e t h y l z i n c . 5 2 5 1 F i g u r e " - 1 . P e p t i d e s c a f f o l d s i n c o r p o r a t i n g t h e o - i o d o a r y l a m i d e s i t e . I O R o O R H ? © A fi J fi l / N J N H 2 W fi x ¥ o 0 F 1 f 0 H N R l l - 5 4 R : 8 " N H 0 B O I 0 R Q R N H H 2 N ' N H 2 “ g : r i l l fi / k l l ’ I 0 o o H 2 N " - 5 5 " - 5 6 D e t a i l e d h e r e i n i s a n a c c o u n t o f t h e a p p l i c a t i o n o f a c o m b i n a t o r i a l s t r a t e g y t o d e v e l o p a c o m p e t e n t p e p t i d e - b a s e d o r g a n o c a t a l y s t b a s e d u p o n t h e g e n e r a l s c a f f o l d s d e s c r i b e d a b o v e . M o s t o f o u r e f f o r t s h a v e f o c u s e d o n t h e i n v e s t i g a t i o n o f s t r u c t u r e " - 5 4 . S c a f f o l d s " - 5 5 a n d " - 5 6 h a v e b e e n i n v e s t i g a t e d t o a l e s s e r d e g r e e . A l t h o u g h t h i s a p p r o a c h d i d n o t r e t u r n a h i g h l y s e l e c t i v e c a t a l y s t , s o m e g a i n s w e r e m a d e . U l t i m a t e l y , t h e l e s s o n s l e a r n e d f r o m t h e w o r k d e t a i l e d i n t h i s c h a p t e r l a i d a n i m p o r t a n t f o u n d a t i o n t h a t c u l m i n a t e d i n t h e d i s c o v e r y o f a r e l a t e d , h i g h l y s e l e c t i v e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n ( S e e C h a p t e r 3 ) . 2 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n 2 . 2 . 1 : E s t a b l i s h m e n t o f a T e s t R e a c t i o n a n d A p p r o p r i a t e S c r e e n i n g S c a l e I n i t i a l e f f o r t s w e r e g e a r e d t o w a r d s e s t a b l i s h i n g a t e s t r e a c t i o n t o s c r e e n t h e p e p t i d e o r g a n o c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . T h e i n i t i a l d r i v e r f o r t h e c h o i c e o f a t e s t s u b s t r a t e w a s t o s e t t l e o n a s u b s t r a t e w h o s e e n a n t i o m e r s w e r e r e a d i l y s e p a r a t e d b y c h i r a l H P L C , s o a s t o e s t a b l i s h a h i g h - t h r o u g h p u t s c r e e n t o j u d g e t h e e x t e n t o f a s y m m e t r i c i n d u c t i o n a f f o r d e d b y p o t e n t i a l o r g a n o c a t a l y s t s . 5 2 W e a r r i v e d a t 4 - p h e n y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( l l - 1 2 ) ( S c h e m e " - 9 ) o w i n g t o t h e f a c t t h a t i t w a s r e a d i l y p r e p a r e d i n q u a n t i t y f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m e t h y l 3 - b e n z o y l p r o p i o n a t e " - 5 7 b y s e q u e n t i a l W i t t i g o l e fi n a t i o n a n d s a p o n i fi c a t i o n . 3 7 C o m p o u n d " - 1 2 i s r e a d i l y c o n v e r t e d t o t h e d e s i r e d y - b r o m o l a c t o n e " - 5 8 u n d e r r a c e m i c o r g a n o c a t a l y t i c c o n d i t i o n s w i t h 1 0 m o l % o r t h o - i o d o b e n z o i c a c i d ( l l - 4 6 ) a n d N B S a s r e p o r t e d b y B r a d d o c k a n d c o w o r k e r s . T h e e n a n t i o m e r s o f " - 5 8 a r e c o n v e n i e n t l y s e p a r a t e d b y c h i r a l H P L C ( C h i r a l c e l O D - H ) . I n a d d i t i o n t o t h e s e o p e r a t i o n a l c o n v e n i e n c e s , t h e c h o i c e o f c o m p o u n d " - 1 2 w a s a l s o d r i v e n b y t h e f a c t t h a t s o m e o f t h e m o s t r e c e n t a t t e m p t s a t t h e d e v e l o p m e n t o f a n a s y m m e t r i c r e a g e n t — c o n t r o l l e d h a l o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n f o c u s e d o n t h e 4 - a r y l p e n t e n o i c a c i d s u b s t r a t e c l a s s ( s e e S c h e m e l l - 2 ) . 1 5 ' 1 6 I t s e e m e d t h a t i n i t i a l l y t a r g e t i n g t h i s s u b s t r a t e c l a s s w o u l d p r o v i d e a c o n v e n i e n t s t a n d a r d t o w h i c h w e m i g h t b e n c h m a r k o u r p r o g r e s s . F u r t h e r m o r e , t h e I a c t o n i z a t i o n o f t h i s c l a s s o f a l k e n o i c a c i d s p r o c e e d s c l e a n l y t o p r o v i d e t h e y - l a c t o n e a s t h e s o l e p r o d u c t w i t h o u t u n d e r g o i n g c o m p e t i n g e n d o c y c l i z a t i o n ( i . e . 6 - l a c t o n e f o r m a t i o n ) . W l t h r e g a r d s t o t h e s c a l e o f t h e s c r e e n i n g p r o t o c o l , w e e l e c t e d t o p e r f o r m r e a c t i o n s i n m i c r o s c a l e , s c r e e n i n g t h e p e p t i d e s f o r t h e a s y m m e t r i c b r o m o l a c t o n i z a t i o n o n a 0 . 0 5 m m o l s c a l e w i t h r e s p e c t t o s u b s t r a t e " - 1 2 ( 9 m g l o a d i n g ) . T h i s a p p r o a c h w a s t a k e n i n o r d e r t o f a c i l i t a t e a h i g h - t h r o u g h p u t s c r e e n i n g a p p r o a c h , a l l o w i n g t h e p r o c e s s i n g o f b e t w e e n e i g h t t o t e n s a m p l e s p e r d a y . O n t h i s s c a l e , p r o d u c t p u r i fi c a t i o n c o u l d b e c a r r i e d o u t b y p e r f o r m i n g s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y u s i n g p a c k e d P a s t u e r p i p e t s a l l o w i n g f o r t h e s i m u l t a n e o u s p u r i fi c a t i o n o f u p t o t e n s a m p l e s a t o n c e . 5 3 A d d i t i o n a l l y , t h i s s c a l e a l l o w e d f o r t h e j u d i c i o u s a p p l i c a t i o n o f o n l y a f e w m i l l i g r a m s o f t h e r e l a t i v e l y m o r e p r e c i o u s a n d e x p e n s i v e p e p t i d e c a t a l y s t s . T h e t r a d e - o f f f o r s u c h a s m a l l s c a l e a p p r o a c h , h o w e v e r , w a s t h a t t r a c k i n g i s o l a t e d y i e l d s o n t h e s c a l e o f a f e w m i l l i g r a m s w a s u n t e n a b l e . A s a r e s u l t , w e c h o s e t o o p t i m i z e t h e c a t a l y s t s c a f f o l d a n d r e a c t i o n c o n d i t i o n s b a s e d u p o n t h e p e r t u r b a t i o n s o b s e r v e d f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n a s t h e s o l e v a r i a b l e . N o n e t h e l e s s , i t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t a l l o f t h e t r a n s f o r m a t i o n s d e s c r i b e d i n t h i s c h a t e r r o c e e d e d t o c o m l e t i o n a s ' u d e d b T L C a n a l s i s p r i o r t o w o r k - u p ; S c h e m e " - 9 . P r e p a r a t i o n o f s u b s t r a t e " - 1 2 a n d l a c t o n e l l - 5 8 . O 1 . P h P = C H P h / U \ / \ r ( O C H 3 3 2 > p h / u \ / \ n / O H ( 1 ) 2 . L i O H / H Z O / T H F o O " _ 5 7 7 2 ° / o ( 2 s t e p s ) " _ 1 2 l l - 4 6 ( 0 . 1 e q . ) 0 N B S ( 1 e q u i v . ) 9 4 % P h " - 1 2 " - 5 8 2 . 2 . 2 : P r e p a r a t i o n a n d S c r e e n i n g o f t h e I n i t i a l P e p t i d e L i b r a r i e s W l t h s u b s t r a t e " - 1 2 i n h a n d , a s e r i e s o f o r g a n o c a t a l y s t s o f g e n e r a l s t r u c t u r e " - 5 4 ( F i g u r e " - 1 , v i d e s u p r a ) w e r e p r e p a r e d b y s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s e m p l o y i n g t h e R i n k a m i d e M B H A r e s i n a n d s t a n d a r d c o u p l i n g c o n d i t i o n s ( H O B t / D I C ) . 4 9 ( F o r a d i s c u s s i o n o f t h e g e n e r a l p r i n c i p l e s a n d s t r a t e g y o f s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s , p l e a s e s e e C h a p t e r 5 . ) I n i t i a l l y , n i n e p e p t i d e s w e r e p r e p a r e d w h e r e b y t w o a m i n o a c i d s w e r e a s s e m b l e d f r o m t h e C - t e r m i n u s 5 4 a n d fi n a l l y c a p p e d w i t h t h e o r t h o - i o d o a r y l a m i d e a c t i v e s i t e b y c a p p i n g t h e N - t e r m i n u s w i t h o - i o d o b e n z o i c a c i d ( F i g u r e " - 2 ) . T h e i s o l a t e d p e p t i d e s w e r e s u b s e q u e n t l y c h a r a c t e r i z e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y . F i g u r e " - 2 . I n i t i a l p e p t i d e l i b r a r y ( l l - 5 9 t h r o u g h l l - 6 7 ) P h 1 o , ( W H Q C ] : 1 P h 0 N H o ' H _ W O \ N H 2 " - 6 3 N H 2 " — 6 4 I P h H o I o P h H 0 C F “ N \ _ / “ \ N H 2 © A N N \ / U \ N H 2 H a H _ o o / l l - 6 5 ” ” 2 " - 6 6 N " P e p t i d e l I - 5 9 i n c o r p o r a t e d a n a r o m a t i c s i d e c h a i n , w h i l e p e p t i d e s " - 6 0 , l l - 6 1 , a n d " - 6 2 i n c o r p o r a t e d v a r i o u s a l i p h a t i c s i d e c h a i n s o f i n c r e a s i n g s t e r i c b u l k . P e p t i d e s “ - 6 3 t h r o u g h " - 6 7 i n c o r p o r a t e a b a s i c r e s i d u e o n t h e C - t e r m i n u s 5 5 s e p a r a t e d f r o m t h e a r y l i o d o a c t i v e s i t e b y a p h e n y l a l a n i n e r e s i d u e . T h e b a s i c r e s i d u e s i n o r g a n o c a t a l y s t s " - 6 3 t h r o u g h " - 6 7 w e r e i n c o r p o r a t e d i n t h e h o p e s t h a t t h e y m i g h t s e r v e t o e i t h e r d e p r o t o n a t e a n d t h u s a c t i v a t e t h e c a r b o x y l i c a c i d n u c l e o p h i l e o r t o c o o r d i n a t e a n d t h u s o r i e n t t h e s u b s t r a t e i n p r o x i m i t y w i t h t h e a c t i v e a r y l i o d o s i t e . A f t e r t h e i r p r e p a r a t i o n , c a t a l y s t s " - 5 9 t h r o u g h " - 6 7 w e r e s c r e e n e d i n t h e c o n v e r s i o n o f " - 1 2 t o " - 5 8 w i t h a 1 0 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g ( T a b l e “ - 1 ) . I n t h e e v e n t , t h e c o n v e r s i o n o f s u b s t r a t e " - 1 2 t o " - 5 8 p r o c e e d e d i n q u a n t i t a t i v e c o n v e r s i o n b y T L C i n t h e p r e s e n c e o f a l l o f t h e o r g a n o c a t a l y s t s d e s c r i b e d i n F i g u r e " — 2 . I n i t i a l l y , p e p t i d e " - 5 9 w a s s c r e e n e d i n t h e t e s t r e a c t i o n i n a n u m b e r o f d i f f e r e n t s o l v e n t s , w i t h l i t t l e s e l e c t i v i t y r e g a r d l e s s o f s o l v e n t . A f t e r t h i s i n i t i a l s c r e e n , a l l o t h e r p e p t i d e s w e r e s c r e e n e d i n o n l y D C M a n d c h l o r o f o r m ( o w i n g m a i n l y t o s o l u b i l i t y c o n c e r n s ) . I t w a s s u r m i s e d t h a t a m o r e c o m p r e h e n s i v e s o l v e n t s c r e e n c o u l d b e p e r f o r m e d l a t e r w i t h a l e a d s c a f f o l d . P e p t i d e s " - 6 0 , l l - 6 1 , a n d " - 6 3 t h r o u g h " - 6 7 a l s o p r o v e d t o b e u n s e l e c t i v e o r g a n o c a t a l y s t s f o r t h e a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n i n b o t h D C M a n d c h l o r o f o r m r e t u r n i n g " - 5 8 w i t h 2 l e s s t h a n 2 % e e i n a l l c a s e s . I n c o n t r a s t , w h i l e o r g a n o c a t a l y s t " - 6 2 p e r f o r m e d p o o r l y i n c h l o r o f o r m , a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 7 % w a s r e a l i z e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d i n d i c h l o r o m e t h a n e . S i n c e t h i s i n i t i a l r e s u l t w a s f o u n d t o b e r e p r o d u c i b l e , p e p t i d e " - 6 2 w a s t h e n t a k e n t o b e a n i n i t i a l “ h i t ” c a t a l y s t f o r t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n . I n t h a t v e i n , e f f o r t s w e r e t h e n f o c u s e d o n t h e o p t i m i z a t i o n o f t h i s l e a d b a s e d u p o n f u r t h e r m a n i p u l a t i o n o f t h e o r g a n o c a t a l y s t s t r u c t u r e . 5 6 T a b l e " - 1 . I n i t i a l s c r e e n i n g o f p e p t i d e s " - 5 9 t h r o u g h " - 6 7 . O p e p t i d e ( 0 . 1 e q . ) P h / L k / Y O H i O O N B S ( 1 . 1 e q . ) s o l v e n t P h B r l l - 1 2 R T " - 5 8 P e p t i d e S o l v e n t % e e ( l l - 5 8 ) I l - 5 9 c h l o r o f o r m 0 " - 5 9 D C M 0 " - 5 9 t o l u e n e 0 " - 5 9 b e n z e n e 0 " - 5 9 D M F 0 " - 5 9 D M F / D C M ( 1 : 1 ) 1 " - 5 9 A C N 3 " - 5 9 E t O A c 0 " — 6 0 c h l o r o f o r m 0 " - 6 0 D C M - 2 " - 6 1 c h l o r o f o r m 0 " - 6 1 D C M 1 " - 6 2 c h l o r o f o r m 0 " - 6 2 D C M 7 “ - 6 3 D C M 2 " - 6 4 D C M 0 " - 6 5 D C M 0 " - 6 6 D C M - 1 " - 6 7 D C M 0 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C 5 7 G i v e n t h a t c a t a l y s t " - 6 2 e m e r g e d a s a n i n i t i a l h i t s c a f f o l d , a d i r e c t e d l i b r a r y w a s g e n e r a t e d w h e r e b y t e n n e w c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d b y m o d u l a t i n g t h e C - t e r m i n a l a m i n o a c i d d i s t a l f r o m t h e a r y l i o d o a m i d e m o i e t y . T h i s r e s i d u e w a s t a r g e t e d f o r o p t i m i z a t i o n o n t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e p r o x i m a l t e r t - l e u c i n e r e s i d u e i n " - 6 2 w o u l d b e a c r u c i a l s t r u c t u r a l e l e m e n t f o r m a i n t a i n i n g t h e s e l e c t i v i t y t h a t w a s i n i t i a l l y r e a l i z e d . F i g u r e ” - 3 i n d i c a t e s t h e n e x t t e n p e p t i d e s r e s u l t i n g f r o m t h e d i r e c t e d l i b r a r y s c r e e n a r o u n d t h e i n i t i a l h i t s c a f f o l d " - 6 2 . F i g u r e " - 3 . A n a l o g s f r o m p o s i t i o n a l s c a n n i n g o f h i t s c a f f o l d " - 6 2 . I 0 O I O o H H N [ : A l ‘ i f Y I L N H Z [ : A fi Y W N Q L N H z 0 " \ P h 0 P h " - 6 8 " - 6 9 I O H O I O H O © / L L N N fi / I L N H 2 ( j K N N \ : / U \ N H 2 H : H : O O \ ‘ " - 7 0 I / N H 2 “ - 7 1 C O Z H I o o I O O H H N \ / u \ l i r N ¢ L N H 2 N , N H 2 H - H O : O ' \ O H " - 7 2 " - 7 3 I I O O H N \ / l L { j i r i H J N e ( 5 % N H . H O ; O N " - 7 4 \ I / " - 7 5 I 0 H o I 0 H O o f “ 3 W I ” 9 % “ o 2 x 0 4 ' \ " - 7 6 " - 7 7 5 8 T h e s e o r g a n o c a t a l y s t s w e r e s c r e e n e d i n t h e t e s t r e a c t i o n a t r o o m t e m p e r a t u r e i n d i c h l o r o m e t h a n e ( T a b l e " - 2 ) . W h i l e n o n e o f t h e p e p t i d e s f r o m t h i s d i r e c t e d l i b r a r y o u t p e r f o r m e d o r g a n o c a t a l y s t " - 6 2 , i t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e s o m e o f t h e m i n u t e s t r u c t u r a l c h a n g e s t h a t r e s u l t i n r e d u c e d s e l e c t i v i t y . S i m p l y p u t , i t a p p e a r s t h a t b o t h t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s f o u n d i n " - 6 2 a r e n e c e s s a r y t o m a i n t a i n t h e 7 % e a . M o d u l a t i n g t h e C - t e r m i n a l t e r t - l e u c i n e t o b e n z y l ( l l - 6 8 ) , p h e n y l ( l l - 6 9 ) , b a s i c ( I I - 7 0 ) , a c i d i c ( l l - 7 1 ) o r c a r b i n o l ( I I - 7 2 ) s i d e c h a i n s p r o v e d t o b e d e t r i m e n t a l t o t h e m i n i m a l s e l e c t i v i t y g a r n e r e d f r o m " - 6 2 . M o r e i n t e r e s t i n g s t i l l a r e t h e c h a n g e s o b s e r v e d b y m o d u l a t i n g t h e C - t e r m i n a l t e r t - l e u c i n e t o o t h e r a l i p h a t i c s i d e c h a i n s . I n c o r p o r a t i n g u n b r a n c h e d a l i p h a t i c c h a i n s ( l l - 7 3 ) o r r e m o v i n g t h e s i t e o f b r a n c h i n g f a r t h e r a w a y f r o m t h e p e p t i d e b a c k b o n e ( l l - 7 4 ) r e s u l t e d i n i n f e r i o r c a t a l y s t s . E v e n t h o s e c a t a l y s t s t h a t m a i n t a i n e d b r a n c h i n g a t t h e 1 p o s i t i o n o n t h e s i d e c h a i n ( l l - 7 5 a n d l l - 7 6 ) w e r e l e s s s e l e c t i v e . F i n a l l y , i n c o r p o r a t i n g a m e t h y l g r o u p a t t h e 3 p o s i t i o n o n t h e a r y l i o d o a m i d e r e s i d u e ( l l - 7 7 ) r e s u l t e d i n a p o o r l y s e l e c t i v e c a t a l y s t . T h i s r e s u l t i s i n k e e p i n g w i t h t h e i n i t i a l fi n d i n g s d i s c l o s e d b y B r a d d o c k a n d c o - w o r k e r s . 3 7 I n t h e i r w o r k , a n s p 3 h y b r i d i z e d s u b s t i t u e n t fl a n k i n g t h e i o d i n e a t o m r e s u l t e d i n a l e s s a c t i v e c a t a l y s t ( c f . " - 4 6 v s . " - 4 8 , S c h e m e ” - 8 ) . 5 9 T a b l e " - 2 . S c r e e n o f p e p t i d e s “ - 6 8 t h r o u g h " - 7 7 . O p e p t i d e ( 0 . 1 e q . ) M M , O 0 N B S ( 1 . 1 e q . ) D C M P “ B r " - 1 2 R T " - 5 3 P e p t i d e % e e ( l l - 5 8 ) " - 6 8 2 " - 6 9 3 " - 7 0 2 " - 7 1 1 " - 7 2 2 " - 7 3 O " - 7 4 2 " - 7 5 2 " - 7 6 4 " - 7 7 2 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C H a v i n g e s t a b l i s h e d t h a t b o t h t h e p r o x i m a l a s w e l l a s t h e d i s t a l t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s w e r e n e c e s s a r y f o r t h e 7 % c o o b s e r v e d w i t h c a t a l y s t " - 6 2 , a l o n g e r a n a l o g u e w a s p r e p a r e d , t h u s i n c o r p o r a t i n g a t h i r d t e r t - l e u c i n e m o i e t y . W h e n s c r e e n e d i n t h e t e s t r e a c t i o n ( l l - 1 2 t o l l - 5 8 ) , s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t " - 7 8 p r o v e d t o b e t w i c e a s s e l e c t i v e a s i t s s h o r t e r c o u s i n " - 6 2 , t h u s r e t u r n i n g " - 5 8 i n 1 4 % e e ( T a b l e " - 3 , e n t r y 9 ) . U p o n d i s c o v e r y o f t h i s c a t a l y s t a n u m b e r o f e x p e r i m e n t s w e r e u n d e r t a k e n i n a n e f f o r t t o e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y o f " - 7 8 b y 6 0 o p t i m i z i n g t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . I n i t i a l l y , a r e l a t i v e l y l i m i t e d s o l v e n t s c r e e n w a s u n d e r t a k e n ( T a b l e ” - 3 , e n t r i e s 1 - 8 ) . A g a i n t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d c o n d i t i o n s , e m p l o y i n g d i c h l o r o m e t h a n e w e r e t h e m o s t s e l e c t i v e . C h a n g i n g t h e s o l v e n t t o T a b l e " - 3 . S c r e e n o f p e p t i d e " - 7 8 . O " - 5 8 0 . 1 6 . P h M O H N B S : 1 1 e : . : > S Q 0 s o l v e n t P h 3 , " _ 1 2 t e m p e r a t u r e " - 5 8 ‘ " i , “ ° i , ( : fi k fi N \ / 1 L m N H 2 0 4 \ O " - 7 8 E n t r y S o l v e n t T e m p . ( ' C ) % e e ( l l - 5 8 ) 1 c h l o r o f o r m R T 3 2 t o l u e n e R T 1 3 b e n z e n e R T 0 4 T H F R T - 2 5 D M F R T 0 6 D M S O R T 0 7 A C N R T 1 8 1 , 2 - D C E R T 8 9 D C M R T 1 4 1 0 D C M 4 1 2 1 1 D C M - 2 0 1 2 1 2 D C M - 7 8 t o R T 1 2 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 6 1 c h l o r o f o r m , t o l u e n e , b e n z e n e , N , N - d i m e t h y l f o r m a m i d e , d i m e t h y l s u l f o x i d e , o r a c e t o n i t r i l e r e s u l t e d i n i n f e r i o r r e a c t i o n s w i t h a l m o s t n o s e l e c t i v i t y . T h e o n l y o t h e r s o l v e n t t o s h o w a n y a p p r e c i a b l e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s d i c h l o r o e t h a n e , p r o v i d i n g t h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e " - 5 8 i n 8 % e e ( e n t r y 8 ) . S o m e w h a t s u r p r i s i n g l y , l o w e r i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e a l s o f a i l e d t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f " - 7 8 ( e n t r i e s 1 0 - 1 2 ) . W h i l e t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n i n a l l c a s e s , r u n n i n g t h e r e a c t i o n a 4 ° C , - 2 0 ° C a n d e v e n - 7 8 ° C r e s u l t e d i n s e l e c t i v i t i e s t h a t w e r e c o m p a r a b l e t o t h e s c r e e n r u n a t r o o m t e m p e r a t u r e . N e x t a m o i s t u r e s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o a s c e r t a i n w h e t h e r t h e e x c l u s i o n o f w a t e r f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e w o u l d e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . T h e i n i t i a l d a t a c o l l e c t e d f o r p e p t i d e " - 7 8 ( 1 4 % e e , e n t r y 9 , T a b l e ” - 3 ) r e s u l t e d f r o m a r e a c t i o n c o n d u c t e d i n f r e s h l y d i s t i l l e d d i c h l o r o m e t h a n e u n d e r n o n - a n h y d r o u s c o n d i t i o n s ( i . e . r u n i n a n o n - fl a m e d r i e d s c r e w - t o p v i a l ) . I n o r d e r t o c o m p l e t e l y p r e c l u d e w a t e r f r o m t h e s y s t e m , t w o e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d . F i r s t , t h e r e a c t i o n w a s r u n u n d e r s t r i c t l y a n h y d r o u s c o n d i t i o n s i n a s e a l e d , fl a m e - d r i e d r o u n d - b o t t o m e d fl a s k w i t h f r e s h l y d i s t i l l e d d i c h l o r o m e t h a n e , u n d e r a n i t r o g e n a t m o s p h e r e . S i m u l t a n e o u s l y , a s e c o n d e x p e r i m e n t w a s c o n d u c t e d u n d e r a n a l o g o u s c o n d i t i o n s w i t h t h e a d d i t i o n o f a c t i v a t e d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s . B o t h o f t h e s e s c r e e n s r e s u l t e d i n a l e s s s e l e c t i v e b r o m o l a c t o n i z a t i o n , y i e l d i n g 6 % a n d 4 % e e , r e s p e c t i v e l y . T h i s d a t a m i g h t s u g g e s t t h a t s o m e s e r e n d i p i t o u s w a t e r i s n e c e s s a r y t o m a i n t a i n t h e i n i t i a l l y o b s e r v e d 1 4 % e e . 6 2 H a v i n g n o t e d t h e a p p a r e n t n e c e s s i t y f o r s o m e a m b i e n t w a t e r p r e s e n t i n t h e r e a c t i o n , a s e c o n d s e t o f e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d t o e v a l u a t e t h e e f f e c t o f a d d e d m o i s t u r e o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n ( T a b l e " - 4 ) . S e v e n e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d s i m u l t a n e o u s l y w h e r e b y w a t e r w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n e q u i v a l e n c i e s r a n g i n g f o r 1 t o 5 0 0 e q u i v a l e n t s . W h i l e s o m e w a t e r ( u p t o 1 e q u i v a l e n t ) a l l o w s f o r s e l e c t i v i t i e s i n t h e b a l l p a r k o f t h e i n i t i a l s c r e e n ( 1 0 % e e v s . 1 4 % e e ) , e x t r a e q u i v a l e n t s o f w a t e r ( 5 , 1 0 , 2 0 , 5 0 , 1 0 0 , a n d 5 0 0 e q u i v a l e n t s ) p r o v e d t o c a u s e a l e s s s e l e c t i v e p r o c e s s . T a b l e " - 4 . W a t e r e q u i v a l e n c y s t u d y w i t h p e p t i d e " - 7 8 . O " - 7 8 0 . 1 e . P h M O H ( Q ) : O N B S ( 1 . 1 e q . ) 0 w a t e r ( e q . ) P h B r . D C M " 1 2 R T " - 5 8 E n t r y w a t e r ( e q . ) % e e ( I I - 5 8 ) 1 1 1 0 2 5 4 3 1 O 5 4 2 0 7 5 5 0 5 6 1 0 0 2 7 5 0 0 3 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C N e x t , t h e e f f e c t o f t h e e q u i v a l e n c y o f t h e p e p t i d e o r g a n o c a t a l y s t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w a s e v a l u a t e d ( T a b l e " - 5 ) . T h e g o a l s o f t h i s t r i a l o f e x p e r i m e n t s w e r e t w o - f o l d . F i r s t , i t w a s o f i n t e r e s t t o e v a l u a t e w h e t h e r o r n o t t h e 6 3 s e l e c t i v i t y o f t h e i n i t i a l r e a c t i o n ( 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f p e p t i d e ) c o u l d b e m a i n t a i n e d w h e n l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g w a s e m p l o y e d . S e c o n d l y , i t w a s a l s o i n t e r e s t i n g t o e v a l u a t e w h e t h e r o r n o t t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n c o u l d b e i n c r e a s e d b y i n c r e a s i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g b e y o n d 0 . 1 e q u i v a l e n t s . I n p a r t i c u l a r , t h e e v a l u a t i o n o f t h e s t o i c h i o m e t r i c v a r i a n t m i g h t p r o v i d e s o m e i n s i g h t i n t o t h e “ c e i l i n g ” s e l e c t i v i t y f o r o r g a n o c a t a l y s t " - 7 8 . T a b l e " - 5 . E q u i v a l e n c y s t u d y f o r " - 7 8 . O " - 7 8 e . M M w . o N B S ( 1 . 1 e q . ) 0 D C M P h B r _ R T l l 1 2 " - 5 8 E n t r y l l - 7 8 ( e q . ) ° / . e e ( l l - 5 8 ) 1 0 . 0 1 2 2 0 . 0 5 7 3 0 . 1 0 1 4 4 0 . 2 0 1 4 5 1 . 1 1 2 4 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C U n f o r t u n a t e l y , t h e i n i t i a l s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w i t h 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f " - 7 8 ( 1 4 % e e ) c o u l d n o t b e m a i n t a i n e d o n d e c r e a s i n g t h e l o a d i n g t o 0 . 0 1 ( 5 % e e ) o r e v e n 0 . 0 5 e q u i v a l e n t s ( 7 % e a ) . O n i n c r e a s i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g 0 . 2 e q u i v a l e n t s , t h e s a m e s e l e c t i v i t y ( 1 4 % e e ) w a s o b s e r v e d . F i n a l l y , t h e s t o i c h i o m e t r i c v a r i a n t o f t h e r e a c t i O n w a s e v a l u a t e d e m p l o y i n g 1 . 1 1 e q u i v a l e n t s o f c a t a l y s t " - 7 8 . F o r t h i s p a r t i c u l a r e x p e r i m e n t , " - 7 8 w a s p r e - s t i r r e d i n D C M w i t h 6 4 1 e q u i v a l e n t o f N B S f o r 3 0 m i n u t e s . T h i s i n i t i a l c a t a l y s t a g i n g p r o c e s s w a s e m p l o y e d i n o r d e r t o i n s u r e t h e ( a s s u m e d ) c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f t h e o r g a n o c a t a l y s t i n t o t h e a c t i v e i o d i n a n e r e a g a n t " - 7 9 ( S c h e m e l l - 1 0 ) . A f t e r t h i s i n i t i a l i n c u b a t i o n , s u b s t r a t e " - 1 2 w a s a d d e d i n s o l i d f o r m i n o n e p o r t i o n . A f t e r w o r k - u p , t h i s p a r t i c u l a r e x p e r i m e n t y i e l d e d t h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e " - 5 8 w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 2 4 % . T h i s l o w l e v e l o f s e l e c t i v i t y u n d e r s t o i c h i o m e t r i c c o n d i t i o n s w a s d i s h e a r t e n i n g , a n d p o t e n t i a l l y s o u n d e d t h e d e a t h k n e l l f o r t h i s p a r t i c u l a r s t r a t e g y t o w a r d s a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n . S e v e r a l p o s s i b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h e r e s u l t c a m e t o l i g h t . F i r s t , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e c o n v e r s i o n t o t h e p u t a t i v e a c t i v e b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s t " - 7 9 w a s s u f fi c i e n t l y s l o w t o a l l o w f o r t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n . I n o t h e r w o r d s , i f t h e f o r m a t i o n o f b r o m o i o d i n a n e m o i e t y i s n o t f a c i l e , t h e r e m a y o n l y b e a s m a l l p o r t i o n " - 7 9 a t e q u i l i b r i u m m i x t u r e . A l t e r n a t i v e l y , t h e f o r m a t i o n o f " - 7 9 m i g h t b e f a v o r e d a t e q u i l i b r i u m , b u t m i g h t b e a l e s s a c t i v e b r o m e n i u m s o u r c e t h a n N B S . A fi n a l p o s s i b i l i t y i s t h a t " - 7 9 c o u l d b e a d e q u a t e l y r e a c t i v e , b u t r e q u i r e s m o r e s t r u c t u r a l t u n i n g t o r e s u l t i n a t r u l y s e l e c t i v e c a t a l y s t . S c h e m e “ - 1 0 . P o t e n t i a l e q u i l i b r i u m b e t w e e n " - 7 8 a n d " - 7 9 . B r \ I O O I \ H O o H i H ‘ 1 0 / l \ 0 o / i \ H o " - 7 8 " - 7 9 S u b s e q u e n t t o t h e s e e x p e r i m e n t s , a fi n a l c o n d i t i o n s c r e e n i n c l u d e d a n e v a l u a t i o n o f t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n a t v a r i o u s c o n c e n t r a t i o n s . T h e i n i t i a l 6 5 r e s u l t w i t h p e p t i d e " - 7 8 ( 1 4 % e e , T a b l e " - 5 , e n t r y 3 ) w a s o b t a i n e d a t a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 5 M i n s u b s t r a t e ( 9 m g o f " - 1 2 i n 1 m L D C M ) . T o e v a l u a t e t h e f a t e o f t h e r e a c t i o n a t h i g h e r a n d l o w e r c o n c e n t r a t i o n s i n s u b s t r a t e , t w o e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d ( T a b l e ” - 6 ) . F i r s t , t h e e f f e c t o f d i l u t i o n o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w a s e v a l u a t e d . A n a n a l o g o u s r e a c t i o n w a s r u n a t 0 . 0 2 5 M c o n c e n t r a t i o n ( e n t r y 1 ) , a n d t h e d e s i r e d l a c t o n e " - 5 8 w a s i s o l a t e d i n 1 0 % e e . T h e e f f e c t o f h i g h e r c o n c e n t r a t i o n o n t h e r e a c t i o n s e l e c t i v i t y w a s m o r e p r o n o u n c e d : w h e n t h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d a t 0 . 1 M i n s u b s t r a t e t h e r e a c t i o n p r o v i d e d p r o d u c t s w i t h 6 % e e ( e n t r y 3 ) . O n c e a g a i n , t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s p r o v e d t o b e o p t i m a l ( e n t r y 2 ) . T a b l e " - 6 . C o n c e n t r a t i o n s t u d y w i t h c a t a l y s t " - 7 8 . " - 7 8 e P h M O H ( Q ) 1 N B S D ( 1 . 1 0 9 C 1 ) P h é B r I I - 1 2 " - 5 8 E n t r y C o n c . ( M ) % e e ( l l - 5 8 ) 1 0 . 0 2 5 1 0 2 0 . 0 5 1 4 3 0 . 5 6 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C H a v i n g d e m o n s t r a t e d a r e l a t i v e i n a b i l i t y t o i m p r o v e u p o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s , a n e w r o u n d o f p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d i n a n a t t e m p t t o d r i v e t h e s e l e c t i v i t y h i g h e r b y m o d i f y i n g s c a f f o l d l l - 7 8 b y p o s i t i o n a l s c a n n i n g . A p p l y i n g t h i s s t r a t e g y , e l e v e n n e w p e p t i d e s w e r e p r e p a r e d ( F i g u r e " - 4 ) . P e p t i d e s " - 8 0 t h r o u g h " - 8 2 w e r e d e v e l o p e d i n o r d e r t o 6 6 d e t e r m i n e i f a l l t h r e e a m i n o a c i d s i n t h e p e p t i d e c h a i n n e c e s s a r i l y n e e d e d t o b e t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s . P e p t i d e s w e r e t h e r e f o r e c o n s t r u c t e d w h e r e b y t h e a m i n o a c i d s i n t h e p e p t i d e w e r e s e q u e n t i a l l y r e p l a c e d w i t h v a l i n e r e s i d u e s s t a r t i n g a t t h e C - t e r m i n u s ( l l - 8 0 ) a n d m o v i n g t o w a r d s t h e N - t e r m i n u s ( l l - 8 1 a n d l I - 8 2 ) . P e p t i d e " - 8 3 w a s c o n s t r u c t e d t o p r o b e t h e n e c e s s i t y o f t h e C - t e r m i n a l a m i d e , a n d w a s e a s i l y p r e p a r e d u s i n g a v a l i n e - l o a d e d W a n g r e s i n . P e p t i d e s “ - 8 4 a n d " - 8 5 w e r e a s s e m b l e d t o e v a l u a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f i n c r e a s i n g t h e l e n g t h o f t h e p e p t i d e b y t h e i n s t a l l a t i o n o f a f o u r t h a m i n o a c i d r e s i d u e o n t h e C - t e r m i n u s . C a t a l y s t s " - 8 6 a n d " - 8 7 w e r e d e s i g n e d t o e v a l u a t e t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n u s i n g a c a t a l y s t w i t h e v e n b u l k i e r r e s i d u e s t h a n t h o s e f o u n d i n " - 7 8 . I n t h i s c a s e t e r t - b u t y l t h r e o n i n e u n i t s w e r e i n s t a l l e d i n l i e u o f t h e t e r t - b u t y l g r o u p s r e s i d e n t i n " - 7 8 . T h e s e s t r u c t u r e s w e r e a s s e m b l e d o n t h e V a l - W a n g r e s i n a n d c l e a v e d u s i n g t h e M e O H / T E A / D C M ( 9 : 1 : 1 ) c l e a v a g e c o c k t a i l t h a t r e t u r n s f u l l y s i d e - c h a i n p r o t e c t e d p e p t i d e m e t h y l e s t e r s . S i m u l t a n e o u s l y , " - 8 8 w a s p r e p a r e d o n t h e R i n k a m i d e M B H A r e s i n t o p r o v i d e t h e f u l l y d e p r o t e c t e d a m i d e v a r i a n t o f " - 8 7 . F i n a l l y , " - 8 9 a n d " - 9 0 w e r e a s s e m b l e d t o p r o b e t h e e f f e c t s o f i n s t a l l i n g a n i n t e r v e n i n g p r o l i n e r e s i d u e b e t w e e n t h e o - i o d o a r y l a m i d e a c t i v e s i t e a n d t h e t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s . 6 7 _ b o z 1 o ” J z : o \ o z H / . : N o \ . m m 8 - . . 8 . . . _ / _ \ o o . . Q . « : 2 u u z o I z 2 . 3 3 % ? s i g m a 0 m o . . . h m . . . I O / \ 3 0 ~ 0 / \ « : 2 2 £ 0 0 4 W 2 : o I o a 5 6 3 . : / n \ O I L \ 0 1 % ~ 1 2 . z . 2 4 1 3 1 . 3 7 0 o o _ 8 . : N a . . . / _ \ / \ I O 2 m w e r e 3 2 % O _ O O _ 5 . : o n - . . 2 . z z n 2 N 2 2 2 a O 0 ~ 0 O _ . 2 - . . @ 2 5 8 L o 8 3 2 m g . . 7 : 9 5 9 " . P e p t i d e s " - 8 0 t h r o u g h " - 9 0 w e r e s c r e e n e d i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f I I - 1 2 ( T a b l e " - 7 ) . A s t h e C - t e r m i n a l r e s i d u e s w e r e s e q u e n t i a l l y m o d u l a t e d f r o m t e r t - I e u c i n e t o v a l i n e , a d e fi n i t e d e c l i n e i n s e l e c t i v i t y w a s r e a l i z e d . W h i l e c h a n g i n g t h e C - t e r m i n a l t e r t - l e u c i n e f a r t h e s t r e m o v e d f r o m t h e i o d o a r y l a m i d o a c t i v e s i t e w a s t o l e r a t e d ( c f . 1 3 % e e f o r " - 8 0 v s . 1 4 % e e f o r I l - 7 8 ) , f u r t h e r c h a n g e s c l o s e r t o t h e N - t e r m i n u s o f t h e s c a f f o l d r e s u l t e d i n p o o r l y s e l e c t i v e c a t a l y s t s ( T a b l e " - 7 , e n t r i e s 2 a n d 3 ) . S w i t c h i n g a l l o f t h e t e r t - I e u c i n e m o i e t i e s w i t h v a l i n e r e s u l t e d i n a c o m p l e t e l y u n s e l e c t i v e c a t a l y s t w h i l e r e t a i n i n g o n l y o n e t e r t - I e u c i n e r e t u r n e d t h e l a c t o n e i n 7 % e e . T h e s e d a t a a r e i n e x c e l l e n t a g r e e m e n t w i t h t h e i n i t i a l e x p e r i m e n t s t h a t l e a d t o t h e d i s c o v e r y o f " - 7 8 a s a l e a d s c a f f o l d ( T a b l e s ” - 1 a n d " - 2 , v i d e s u p r a ) , a n d s e r v e t o c o n fi r m t h e a s s e r t i o n t h a t t w o fl a n k i n g t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s r e p r e s e n t a m i n i m a l s t r u c t r u a l e l e m e n t f o r s t e r e o i n d u c t i o n . M o d u l a t i n g t h e C - t e r m i n a l a m i d e i n " - 8 0 t o a C - t e r m i n a l c a r b o x y l i c a c i d ( l l - 8 3 ) h a d n o e f f e c t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n ( T a b l e " - 7 , e n t r i e s 1 a n d 4 ) . O n i n c o r p o r a t i n g a f o u r t h a m i n o a c i d r e s i d u e ( v a l i n e ) o n t h e C - t e r m i n u s , a n e g l i g i b l e i n c r e a s e t o 1 5 % e e w a s r e a l i z e d w i t h p e p t i d e " - 8 4 . P e p t i d e " - 8 5 a g a i n c o n fi r m s t h e n e c e s s i t y o f t h e t w o t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s p r o x i m a l t o t h e i o d o a r y l a m i d o s i t e ( 2 % e e , e n t r y 6 ) . F u r t h e r i n c r e a s i n g t h e s t e r i c b u l k o f t h e c a t a l y s t b y i n c o r p o r a t i n g t e r t - b u t y l t h r e o n i n e r e s i d u e s i n l i e u o f t e r t - l e u c i n e r e s u l t e d i n i n f e r i o r c a t a l y s t s ( p e p t i d e s l l - 8 6 a n d " - 8 7 , e n t r i e s 7 a n d 8 ) . S i m i l a r l y t h e u n p r o t e c t e d t h r e o n i n e a n a l o g u e " - 8 8 w a s c o m p l e t e l y u n s e l e c t i v e ( e n t r y 9 ) . 6 9 T h e i n c o r p o r a t i o n o f a p r o l i n e r e s i d u e i n b e t w e e n t h e i o d o a r y l a m i d o a c t i v e s i t e a n d t h e c r u c i a l n e i g h b o r i n g t e r t - l e u c i n e p r o d u c e d p e p t i d e s " - 8 9 a n d " - 9 0 , w h i c h w e r e i n f e r i o r t o t h e s e c o n d g e n e r a t i o n c a t a l y s t " - 7 8 . T h e s e e x p e r i m e n t s f u r t h e r u n d e r s c o r e t h e n e c e s s i t y f o r t h e t w o t e r t - l e u c i n e r e s i d u e s n e i g h b o r i n g t h e a c t i v e s i t e a r y l i o d o a m i d o m o i e t y a s a m i n i m a l s c a f f o l d f o r a s e l e c t i v e p e p t i d e . T a b l e " - 7 . S c r e e n o f p e p t i d e s " - 8 0 t h r o u g h " - 9 0 . o P h / U \ / \ n / O H p e p t i d e ( 0 . 1 e q . ) ; 0 o N B S ( 1 . 1 e q . ) D C M P “ B r " - 1 2 R T " - 5 8 E n t r y P e p t i d e ° / o e e ( l l - 5 8 ) 1 " - 8 0 1 3 2 " - 8 1 7 3 " - 8 2 0 4 " - 8 3 1 3 5 “ - 8 4 1 5 6 " - 8 5 2 7 " - 8 6 0 8 " - 8 7 0 9 " - 8 8 0 1 0 " - 8 9 0 1 1 " - 9 0 4 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C O v e r a l l t h e a n a l o g u e s o f " - 7 8 ( l l - 8 0 t h r o u g h l l - 9 0 ) f a i l e d t o p r o v i d e a n e w l e a d c o m p o u n d . T h e o n l y p e p t i d e t h a t o f f e r e d a n e n h a n c e d s e l e c t i v i t y w a s " - 8 4 , 7 0 a n d e v e n i n t h i s c a s e , t h e a d d i t i o n o f a f o u r t h a m i n o a c i d o n l y e a r n e d a n i n c r e a s e o f 1 % i n e n a n t i o m e r i c e x c e s s . P e r h a p s t h e o n l y b e n e fi t o f p e p t i d e " - 8 4 o v e r l l - 7 8 i s t h e e x i s t e n c e o f a n a d d i t i o n a l p o t e n t i a l s i t e f o r p o s i t i o n a l s c a n n i n g . G i v e n t h a t w e h a d r e a c h e d a n I n i t i a l r o a d b l o c k w i t h s c a f f o l d " - 5 4 , w e s o u g h t t o i n v e s t i g a t e t h e o t h e r s c a f f o l d s d e s c r i b e d i n F i g u r e ” - 1 ( v i d e s u p r a ) . T h e d i s c u s s i o n w i l l n o w t u r n t o a l i m i t e d i n v e s t i g a t i o n o f B - t u r n s c a f f o l d " - 5 6 , a s w e l l a s t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e b i s - a m i n o a c i d s c a f f o l d " - 5 5 . 2 . 2 . 3 : I n v e s t i g a t i o n o f B - T u r n ( l l - 5 6 ) a n d B i s - A m i n o A c i d S c a f f o l d s ( I I - 5 5 ) I n i t i a l l y , t w o h e x a p e p t i d e B - t u r n c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d b y i n c o r p o r a t i n g t h e w e l l - k n o w n P r o - D - A a a s e q u e n c e ( w h e r e D - A a a i s a n y D c o n fi g u r e d a m i n o a c i d ) ” 4 4 C a t a l y s t " - 9 1 w a s c a p p e d o n i t s N - t e r m i n u s w i t h o - i o d o b e n z o i c a c i d w h i l e " - 9 2 w a s c a p p e d w i t h 2 - i o d o - 3 — m e t h y l b e n z o i c a c i d ( F i g u r e " - 5 ) . F i g u r e " - 5 . ( H u m c a t a l y s t s " - 9 1 a n d " - 9 2 . H N P h 0 P h ¥ 2 2 0 N H O z g fl p h N H 0 : 2 1 1 : 1 1 p O P \ N H 0 P h N H I $ : 0 1 8 : 0 H 2 N H 2 N " - 9 " - 9 1 2 . / C a t a l y s t s " - 9 1 a n d " - 9 2 w e r e s u b s e q u e n t l y s c r e e n e d i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 ( T a b l e " - 8 ) . W h i l e p e p t i d e " - 9 1 w a s c o m p l e t e l y u n s e l e c t i v e i n b o t h D C M a n d A C N , p e p t i d e " - 9 2 r e t u r n e d l a c t o n e " - 5 8 i n 5 % e e 7 1 i n D C M a t r o o m t e m p e r a t u r e . P e r h a p s a p o s i t i o n a l s c a n n i n g r e g i m e o r i g i n a t i n g f r o m " - 9 2 w o u l d e v e n t u a l l y y i e l d a u s e f u l c a t a l y s t , b u t t h e s i z e o f t h e s e m o l e c u l e s m i g h t s o m e w h a t d e t r a c t f r o m t h e i r p o t e n t i a l u s e f u l n e s s . F o r i n s t a n c e a 0 . 1 e q u i v a l e n t l o a d i n g o f " - 9 2 r e q u i r e s t h e u s e o f 1 0 m g o f c a t a l y s t t o c o n v e r t o n l y 1 7 m g o f s u b s t r a t e " - 1 2 ! T a b l e “ - 8 . S c r e e n o f B - t u r n c a t a l y s t s " - 9 1 a n d " - 9 2 . p e p t i d e ( 0 . 1 e q . ) P h M O H > 0 O N B S ( 1 . 1 e q . ) s o l v e n t P h B r " - 1 2 t e m p . " - 5 3 P e p t i d e T e m p . ( C ) S o l v e n t % e e ( l l - 5 8 ) " - 9 1 R T D C M 1 " - 9 1 R T D C M 0 " - 9 1 4 A C N 0 " - 9 2 R T D C M 5 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C I n a d d i t i o n t o i n v e s t i g a t i n g t h e ( 3 - t u r n s c a f f o l d " - 5 6 ( F i g u r e " - 1 ) , w e e n v i s i o n e d t a r g e t i n g t h e b i s - a m i n o a c i d b a s e d s c a f f o l d " - 5 5 b y c o n v e n t i o n a l s y n t h e s i s . W e a p p l i e d a s i m i l a r s y n t h e t i c s t r a t e g y a s t h a t u s e d b y M o r i u c h i a n d c o w o r k e r s i n t h e i r p r e p a r a t i o n o f b i s - a m i n o a c i d p y r i d i n e s c a f f o l d s f o r c h i r a l r e c o g n i t i o n a p p l i c a t i o n s ( S c h e m e ” 4 1 ) . ” 5 1 N a m e l y , t h e b i s a c i d c h l o r i d e o f 2 - i o d o - i s o - p h t h a l i c a c i d ( l l - 9 4 ) w a s s u b s e q u e n t l y t r e a t e d w i t h 2 e q u i v a l e n t s o f t h e a p p r o p r i a t e a m i n o a c i d m e t h y l e s t e r h y d r o c h l o r i d e s a l t ( l l - 9 5 ) i n t h e p r e s e n c e o f t r i e t h y l a m i n e a n d d i c h l o r o m e t h a n e t h u s g e n e r a t i n g t h e d e s i r e d b i s - a m i n o a c i d s c a f f o l d l l - 9 6 ( i . e . t h e m e t h y l e s t e r a n a l o g u e o f a m i d e " - 5 5 , F i g u r e “ - 1 ) . T h e 7 2 r e q u i r e d 2 - i o d o - i s o - p h t h a l i c a c i d w a s p r e p a r e d f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 2 - a m i n o - i s o - p h t h a l i c a c i d ( l l - 9 3 ) a c c o r d i n g t o k n o w n m e t h o d o l o g y . ” A p p l y i n g t h i s s t r a t e g y . t h e c o r r e s p o n d i n g b i s v a l i n e ( l l - 9 7 , 4 6 % ) , t e r t - I e u c i n e ( l l - 9 8 , 6 2 % ) , p h e n y l g l y c i n e ( l l - 9 9 , 1 2 % ) , a n d p r o l i n e ( l l - 1 0 0 , 3 5 % ) c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d . S c h e m e " - 1 1 . P r e p a r a t i o n o f b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 7 t h r o u g h " - 1 0 0 . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i O N H 2 0 N a N O z , H 3 P O 4 O I O E E H O 0 “ H Q S O 4 0 ° C , t h e n H O O H 5 I N 3 1 , H 2 0 : 5 " - 9 3 5 1 % " - 9 4 E I 1 . S O C I Z , r e f l u x , 2 h : i 2 - R : 5 C I H a N / k C O Z M e . e . . . . . . . 1 2 5 . . . e 5 m o m / \ N W N J W / O M Q ‘ 0 ° C t o ' R T , 1 2 h : I H H . I 0 o . E " - 9 6 I V o \ l / o I o M e O \ n / \ u O M e M 9 0 ” N O M e O H O H " - 9 7 " - 9 8 4 6 ° / o 6 2 0 / 0 M O I 0 P h M 9 0 2 C O I 0 9 0 2 M B e O M e - ‘ N O " - 9 9 " - 1 0 0 1 2 ° / o 3 5 % , A l t h o u g h t h e y i e l d s w e r e p o o r i n s o m e c a s e s , t h e s e c a t a l y s t s w e r e p r e p a r e d i n s u f fi c i e n t q u a n t i t y f o r s c r e e n i n g i n t h e t e s t I a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 . I n 7 3 a d d i t i o n t o s c r e e n i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e , t h e s e p e p t i d e s w e r e a l s o s c r e e n e d a t - 4 0 ° C . T h e e x p e r i m e n t s d e s c r i b e d i n T a b l e ” - 9 w e r e c o n t e m p o r a r i e s o f f r u i t f u l l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s i n t h e a n a l o g o u s C i n c h o n a - a l k a l o i d m e d i a t e d c h l o r o l a c t o n i z a t i o n w o r k ( s e e C h a p t e r 3 ) . T h e y a r e i n c l u d e d h e r e f o r c o m p l e t e n e s s . A s i s e v i d e n t f r o m T a b l e " - 9 , t h e b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s p e r f o r m e d p o o r l y . I n e a c h c a s e , a s e l e c t i v i t y o f g r e a t e r t h a n 4 % e e w a s n e v e r r e a l i z e d r e g a r d l e s s o f s o l v e n t o r t e m p e r a t u r e . I n o n e c a s e , a s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t ( e n t r y 9 ) a l s o r e t u r n e d r a c e m i c " - 5 8 . A l t h o u g h o n l y s p e c u l a t i v e , o n e m i g h t s u g g e s t t h a t t h e s e c a t a l y s t s a r e t o o s t e r i c a l l y c r o w d e d a r o u n d t h e i o d o a c t i v e s i t e , t h u s p r e v e n t i n g t h e g e n e r a t i o n o f t h e a c t i v e b r o m o i o d i n a n e r e a g e n t . 7 4 T a b l e " - 9 . S c r e e n o f b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 7 t h r o u g h " - 1 0 0 . P h M O H p e p t i d e ( e q . ) _ o O N B S ( 1 . 1 e q . ) s o l v e n t P h B r " - 1 2 t e m p - I I - 5 8 E n t r y P e p t i d e C a t . ( e q . ) T e m p . ( ‘ C ) S o l v e n t % e e ( l I - 5 8 ) 1 " - 9 7 0 . 1 R T D C M 0 2 " - 9 7 0 . 1 R T c h l o r o f o r m O 3 " - 9 7 0 . 1 - 4 0 D C M 0 4 " - 9 7 0 . 1 - 4 0 c h l o r o f o r m 4 5 “ - 9 8 0 . 1 R T D C M O 6 " - 9 8 0 . 1 R T c h l o r o f o r m O 7 " - 9 8 0 . 1 - 4 0 D C M 0 8 " - 9 8 0 . 1 - 4 0 c h l o r o f o r m O 9 " - 9 8 1 . 0 - 4 0 c h l o r o f o r m 0 1 O " - 9 9 0 . 1 R T D C M 0 1 1 " - 9 9 0 . 1 R T c h l o r o f o r m 0 1 2 " - 9 9 0 . 1 - 4 0 D C M O 1 3 " - 9 9 0 . 1 - 4 0 c h l o r o f o r m O 1 4 " - 1 0 0 0 . 1 R T D C M O 1 5 " - 1 0 0 0 . 1 R T c h l o r o f o r m 1 1 6 " - 1 0 0 0 . 1 - 4 0 D C M 0 1 7 " - 1 0 0 0 . 1 - 4 0 c h l o r o f o r m 1 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C 7 5 2 . 2 . 4 : I n v e s t i g a t i o n o f A l t e r n a t i v e B r o m i n e S o u r c e s A t t h i s j u n c t u r e , p e p t i d e o r g a n o c a t a l y s t " - 7 8 h a d e m e r g e d a s t h e c a t a l y s t o f c h o i c e , a n d r e p r e s e n t e d t h e b e s t r e s u l t s u n d e r t h e i n i t i a l s c r e e n i n g c o n d i t i o n s e m p l o y i n g s u b s t r a t e " - 1 2 a n d N B S a s t h e t e r m i n a l b r o m e n i u m s o u r c e . P u r i fi c a t i o n ( r e c y r s t a l l i z a t i o n ) o f N B S o r t h e s l o w a d d i t i o n o f N B S o v e r 7 h o u r s f a i l e d t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n , r e t u r n i n g " - 5 8 i n 1 3 a n d 1 2 % e e , r e s p e c t i v e l y . F o c u s t h e n s h i f t e d t o e f f o r t s a i m e d a t d i s c o v e r i n g a n a l t e r n a t i v e b r o m i n e s o u r c e . A l i t e r a t u r e s u r v e y r e v e a l e d m a n y p o s s i b l e a l t e r n a t i v e s o u r c e s o f e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e . F i g u r e " - 6 d e t a i l s s e v e r a l s o u r c e s o r r e a g e n t c o m b i n a t i o n s t h a t w e r e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e . F i g u r e " - 6 . C o m m e r i c a l l y a v a i l a b l e b r o m i n e s o u r c e s o r r e a g e n t c o m b i n a t i o n s . B r a C u B r 2 e B r a o n A m b e r l y s t A - 2 6 " - 1 0 1 " - 1 0 2 " - 1 0 3 0 B r B r @ M e N N I - M e 6 l ’ 7 | . B r N N H B T 3 M e 3 L N ‘ f / B r B r I F 1 0 4 | h 1 0 5 | F 1 0 6 o N H 4 B r / H 2 0 2 / A C O H P h l ( O A c ) 2 / L i B r C ' \ N J L , C l " - 1 0 3 " 4 1 0 A A + N a B r 0 ' t ‘ 0 [ C H a c o o e r ] B r C l " - 1 0 9 R O N : I L 1 0 7 " - 1 1 1 I n a d d i t i o n t o m o l e c u l a r b r o m i n e ( l l - 1 0 1 ) , p e r h a p s t h e m o s t w e l l - k n o w n b r o m e n i u m s o u r c e s i n c l u d e t h e o r g a n i c a m m o n i u m t r i b r o m i d e s ( O A T B s ) . 5 4 7 6 T h o s e p u r c h a s e d f o r t h i s s t u d y i n c l u d e b e n z y l t r i m e t h y l a m m o n i u m t r i b r o m i d e ( I I - 1 0 5 ) , 5 4 h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e t r i b r o m i d e ( I I - 1 0 6 ) , a n d t r i b r o m i d e o n A m b e r l y s t A - 2 6 r e s i n ( I I - 1 0 3 ) . I n a d d i t i o n t o t h e s e t r i b r o m i d e s o u r c e s , t w o w e r e s y n t h e s i z e d ( v i d e i n f r a ) . O t h e r c o m m e r c i a l s o u r c e s i n c l u d e d 2 , 4 , 4 , 6 - t e t r a b r o m o - 2 , 5 - c y c l o h e x a d i e n o n e ( T A B C O , I I - 1 0 4 ) 5 5 ' 5 6 a n d c u p r i c b r o m i d e ( I I - 1 0 2 ) . 5 7 T A B C O h a s f o u n d u s e a s a n e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e s o u r c e f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f t h i o a c e t a l s . " ’ 5 ' 5 6 C u p r i c b r o m i d e h a s b e e n u s e d s p a r s e l y a s a b r o m e n i u m s o u r c e f o r t h e b r o m i n a t i o n o f e l e c t r o n - r i c h a r y l s . 5 7 I n a d d i t i o n t o t h e s e s o u r c e s , s e v e r a l c o c k t a i l s p r e p a r e d f r o m c o m m e r c i a l r e a g e n t s h a v e b e e n s h o w n t o s e r v e a s e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e s o u r c e s . T e t r a c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d ( T C C A ) a n d s o d i u m b r o m i d e ( l l - 1 0 7 ) i s a n e f f e c t i v e b r o m i n e s o u r c e f o r t h e b r o m i n a t i o n o f a c t i v a t e d a r o m a t i c s . 5 8 ' 5 9 T h e c o m b i n a t i o n o f a m m o n i u m b r o m i d e a n d h y d r o g e n p e r o x i d e i n a c e t i c a c i d ( l l - 1 0 8 ) i s a n e f f e c t i v e b r o m i n e s o u r c e f o r t h e b r o m i n a t i o n o f a n i l i n e s . T h i s c o c k t a i l i s t h o u g h t t o g e n e r a t e b r o m e n i u m a c e t a t e ( l l - 1 0 9 ) a s t h e a c t i v e b r o m i n e s o u r c e . ‘ s o F i n a l l y , B r a d d o c k a n d c o w o r k e r s d i s c o v e r e d t h a t a c o m b i n a t i o n o f b i s ( a c e t o x y ) i o d o b e n z e n e a n d l i t h i u m b r o m i d e ( l l - 1 1 0 ) c o u l d c a t a l y z e a n u m b e r o f b r o m i n a t i o n r e a c t i o n s s u c h a s t h e b r o m i n a t i o n o f a r y l s , b r o m o l a c t o n i z a t i o n , a n d t h e a d d i t i o n o f d i b r o m i d e a c r o s s a n o l e fi n . T h e s e r e a g e n t s a r e t h o u g h t t o p r o d u c e i n t e r m e d i a t e " - 1 1 1 , c o n t a i n i n g a r a r e l ( | l l ) - B r b o n d , v i a t h e d i s p l a c e m e n t o f o n e a c e t o x y g r o u p f o r m t h e i o d i n e b y b r o m i d e i o n . 3 6 I n a d d i t i o n t o t h e s e c o m m e r c i a l s o u r c e s o f e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e ( B F ) , s i x a d d i t i o n a l s o u r c e s w e r e p r e p a r e d ( S c h e m e l l - 1 2 ) . S o m e o f t h e s e s y n t h e t i c 7 7 s o u r c e s a r e t h e m s e l v e s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e , b u t w e r e c h e a p l y a n d c o n v e n i e n t l y p r e p a r e d i n h o u s e . S c h e m e " - 1 2 . P r e p a r a t i o n o f v a r i o u s e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e s o u r c e s . ) 1 B r 2 , K O H ) O L N H 2 0 > N - B r ( 1 ) 0 - 5 C H " - 1 1 2 2 ' 5 h " - 1 1 3 5 0 % o o K B f . K B T O 3 , H 2 8 0 4 [ N H > l N - B r ( 2 ) ” 3 “ A c O H / H Z O ” 3 “ o O F I T , 6 h 0 O " - 1 1 4 5 0 % " - 1 1 5 1 . P h C H z B r / D i o x a n e m 2 0 m i n . R T / — \ P h N ’ \ , N > N ’ \ , N — / ( 3 ) \ — / 2 . B r 2 / D i o x a n e \ — / ® B r a e 2 0 m i n . R T " - 1 1 6 " - 1 1 7 7 5 % \ 4 8 ° / o H B I ‘ \ | / = O B e ( 4 ) N B r 2 N / r 3 0 ° C I " - 1 1 8 o H 2 0 / o " - 1 1 9 o . i t N g N 1 . N a O H , N a Z C O a , K B r , H 2 0 B ' \ N N ’ B ' | > A A ( 5 ) H O / k N / / l \ 0 H 2 . O x o n e , H 2 0 , 2 4 h , R T 0 [ : 1 Q 8 3 % B r " - 1 2 0 " - 1 2 1 N e u t r a l A l u m i n a C u B r 2 > C u B r 2 / A l 2 0 3 ( 6 ) " - 1 0 2 H 2 0 " - 1 2 2 7 8 N - b r o m o a c e t a m i d e ( N B A , l I - 1 1 3 ) 6 1 a n d N - b r o m o s a c c h a r i n ( N B S a c , I I - 1 1 5 ) “ 6 3 w e r e p r e p a r e d a s a n a l o g u e s o f N B S . P y r i d i n i u m t r i b r o m i d e ( I I - 1 1 9 ) w a s p r e p a r e d e a s i l y b y t h e m e t h o d o f F i e s e r a n d F i e s e r . 6 4 A fi n a l t r i b r o m i d e s o u r c e , N - b e n z y l - D A B C O t r i b r o m i d e " - 1 1 7 w a s r e a d i l y p r e p a r e d b y M o g h a d d a m ’ s p r o t o c o l . 6 5 ' 6 6 N - b e n z y l - D A B C O t r i b r o m i d e h a s b e e n e m p l o y e d p r e v i o u s l y a s a b r o m i n e s o u r c e f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f t h i o a c e t a l s ‘ s ' 5 a n d t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f b e n z o t h i o a m i d e s t o b e n z o t h i a z o l e s 6 5 . T r i b r o m o i s o c y a n u r i c a c i d ( T B C A ) ( l l - 1 2 1 ) , a u s e f u l r e a g e n t f o r t h e b r o m i n a t i o n o f a c t i v a t e d a r y l s , w a s e a s i l y p r e p a r e d f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c y a n u r i c a c i d . 5 3 ' 5 9 F i n a l l y , c u p r i c b r o m i d e o n a l u m i n a ( I I - 1 2 2 ) i s a k n o w n s o u r c e o f e l e c t r o p h i l i c b r o m i n e t h a t i s u s e f u l i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o i c a c i d s 6 7 a n d t h e b r o m i n a t i o n o f a r y l s . 6 8 V l fi t h t h e s e n e w b r o m i n e s o u r c e s i n h a n d , t h e y w e r e q u i c k l y s c r e e n e d a s h a l o g e n s o u r c e s f o r t h e I a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 i n t h e p r e s e n c e o f 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f " - 7 8 a t r o o m t e m p e r a t u r e i n D C M . T a b l e " - 1 2 s u m m a r i z e s t h e d a t a f o r t h i s s c r e e n . N o t e t h a t a l l t r a n s f o r m a t i o n s d e s c r i b e d i n T a b l e “ - 1 2 p r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n a s j u d g e d b y T L C a n a l y s i s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f e n t r y 1 4 ( s e e t e x t , v i d e i n f r a ) . 7 9 T a b l e " - 1 2 . S c r e e n o f a l t e r n a t i v e b r o m i n e s o u r c e s . " - 7 8 ( 0 . 1 e q . ) P h / U \ / \ n / O H ; o ; ? 0 B r s o u r c e ( e q . ) . D C M P “ x “ - 1 2 R T " - 1 2 2 E n t r y B r S o u r c e E q u i v . % e e ( l l - 1 2 2 ) X ( I l - 1 2 2 ) 1 1 1 - 1 1 3 1 . 1 2 B r 2 " - 1 1 3 2 . 2 1 B r 3 " - 1 1 5 1 . 1 9 B r 4 " - 1 0 3 1 . 1 0 B r 5 " - 1 0 5 1 . 1 0 B r 6 " - 1 0 6 1 . 1 7 B r 7 " - 1 1 6 1 . 1 7 B r 8 " - 1 1 9 1 . 1 0 B r 9 " - 1 1 9 2 . 2 0 B r 1 0 " - 1 0 1 1 . 1 0 B r 1 1 " - 1 0 4 1 . 1 4 B r 1 2 " - 1 2 1 1 . 1 5 B r 1 3 " - 1 2 1 0 . 6 7 B r 1 4 " - 1 2 1 0 . 3 6 B r 1 5 " - 1 0 7 1 . 1 / 6 . 6 0 C l 1 6 1 1 - 1 2 2 2 g / m m o l 0 B r 1 7 1 1 - 1 0 2 1 . 1 1 1 B r 1 8 " - 1 0 2 2 . 2 1 2 B r 1 9 " - 1 1 0 1 . 1 0 B r 2 0 " - 1 0 8 1 . 1 0 B r 8 0 O n s c r e e n i n g t h e a n a l o g u e s o f N B S , t h e s e l e c t i v i t y w a s n o t i m p r o v e d . S w i t c h i n g t o N - b r o m o a c e t a m i d e r e t u r n e d t h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e i n 2 ( 1 . 1 e q . , e n t r y 1 ) a n d 1 % e e ( 2 . 2 e q . , e n t r y 2 ) . N - b r o m o s a c c h a r i n ( e n t r y 3 ) r e t u r n e d t h e d e s i r e d l a c t o n e w i t h 9 % e e . P e r h a p s o w i n g t o t h e i r e n h a n c e d r e a c t i v i t y , t h e t r i b r o m i d e s o u r c e s a s a w h o l e ( e n t r i e s 4 - 9 ) p r o v e d t o b e u n s e l e c t i v e . M o s t o f t h e m p r o v i d e d c o m p l e t e l y r a c e m i c p r o d u c t s w i t h t h e n o t a b l e e x c e p t i o n s o f h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e t r i b r o m i d e ( 7 % e e , e n t r y 6 ) a n d N - b e n z y l - D A B C O t r i b r o m i d e " - 1 1 7 t h a t a l s o p r o v i d e d t h e d e s i r e d l a c t o n e i n 7 % e e ( e n t r y 7 ) . M o l e c u l a r b r o m i n e ( e n t r y 1 0 ) n o t o n l y s u f f e r e d f r o m p o o r e n a n t i o s e l e c t i v i t y , b u t a l s o p o o r c h e m o s e l e c t i v i t y , a s e v i d e n c e d b y t h e a p p e a r a n c e o f s e v e r a l a d d i t i o n a l s p o t s o n t h e T L C . T A B C O ( I I - 1 0 4 ) r e t u r n e d t h e l a c t o n e p r o d u c t w i t h 4 % e a ( e n t r y 1 1 ) , b u t a l s o , l i k e b r o m i n e , s u f f e r e d f r o m c h e m o s e l e c t i v i t y i s s u e s . N e x t , t h e t r i h a l o i s o c y a n u r i c a c i d s d e v e l o p e d b y d e M a t t o s a n d c o w o r k e r s , ” 5 9 w e r e s c r e e n e d ( e n t r i e s 1 2 - 1 5 ) . T h e p e r b r o m i n a t e d a n a l o g ( T B C A , I l - 1 2 1 ) c o u l d i n p r i n c i p l e d o n a t e e a c h o f i t s t h r e e b r o m i n e a t o m s , a n d t h u s m i g h t b e e m p l o y e d i n s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t s r e l a t i v e t o t h e s u b s t r a t e . I n t h e e v e n t , T B C A w a s e m p l o y e d i n 1 . 1 e q u i v a l e n t s ( e n t r y 1 2 ) , 0 . 6 e q u i v a l e n t s ( e n t r y 1 3 ) , a n d 0 . 3 e q u i v a l e n t s ( e n t r y 1 4 ) . N o t s u r p r i s i n g l y , t h e r e a c t i o n w a s s l o w e d c o n s i d e r a b l y w h e n l e s s e q u i v a l e n t s o f T B C A w a s e m p l o y e d . W h e n 1 . 1 . e q u i v a l e n t s w a s e m p l o y e d t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n i n 3 0 h o u r s ( n o t a b l y s l o w e r t h a n r e a c t i o n s c a t a l y z e d b y N B S o r o t h e r b r o m e n i u m s o u r c e s ) . W h e n t h e e q u i v a l e n c y o f T B C A w a s r e d u c e d t o 0 . 6 e q u i v a l e n t s , t h e r e a c t i o n w a s 8 1 s l o w e r s t i l l , p r o c e e d i n g t o c o m p l e t i o n a f t e r 4 2 h . W h e n 0 . 3 e q u i v a l e n t s o f T B C A i s e m p l o y e d t h e r e a c t i o n i s i m p r a c t i c a l l y s l o w , n o t c o m p l e t i n g e v e n a f t e r s t i r r i n g f o r 4 2 h o u r s . T h i s l a s t r e s u l t i s n o t s u r p r i s i n g , s i n c e c o m p l e t i n g t h e r e a c t i o n w i t h 0 . 3 e q u i v a l e n t s o f T B C A r e q u i r e s t h a t a m o l e c u l e o f T B C A t r a n s f e r e a c h o f i t s t h r e e b r o m i n e a t o m s . I n e a c h c a s e , T B C A p r o v e d t o b e m a r g i n a l l y s e l e c t i v e p r o v i d i n g p r o d u c t s w i t h 5 % e e w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t ( e n t r y 1 2 ) , 7 % e e w i t h 0 . 6 e q u i v a l e n t s ( e n t r y 1 3 ) , a n d 6 % e e w i t h 0 . 3 e q u i v a l e n t s ( e n t r y 1 4 ) . I n t h e s a m e c o m m u n i c a t i o n , d e M a t t o s e t a l . e m p l o y e d a c o m b i n a t i o n o f t r i c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d ( T C C A ) a n d s o d i u m b r o m i d e a s a b r o m e n i u m s o u r c e . W h e n t h i s c o m b i n a t i o n w a s e m p l o y e d ( e n t r y 1 5 , 1 . 1 e q u i v a l e n t s T C C A a n d 6 . 6 e q u i v a l e n t s o f N a B r ) , t h e c o r r e s p o n d i n g c h l o r o l a c t o n e w a s i s o l a t e d a s t h e r a c e m a t e . E v i d e n t l y , s u b s t r a t e " - 1 2 s u f f e r s c h l o r i n a t i o n b y a c t i o n o f T C C A p r i o r t o t h e g e n e r a t i o n o f t h e b r o m e n i u m s o u r c e i n s i t u . W h i l e c u p r i c b r o m i d e o n a l u m i n a c o m p l e x ( e m p l o y e d i n a 2 g / m m o l l o a d i n g ) , r e p o r t e d t o b e e f f e c t i v e f o r h a l o l a c t o n i z a t i o n s f ‘ 7 p r o v e d t o b e u n s e l e c t i v e ( e n t r y 1 6 ) , c u p r i c b r o m i d e a l o n e e m e r g e d a s t h e m o s t s e l e c t i v e o f t h e a l t e r n a t i v e b r o m i n e s o u r c e s . E m p l o y i n g 1 . 1 o r 2 . 2 e q u i v a l e n t s o f c u p r i c b r o m i d e a s t h e b r o m e n i u m s o u r c e p r o d u c e d s i m i l a r r e s u l t s , p r o v i d i n g t h e l a c t o n e p r o d u c t i n 1 1 % a n d 1 2 % e e , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 1 7 a n d 1 8 ) . B r a d d o c k ’ s c o m b i n a t i o n o f b i s ( a c e t o x y ) i o d o b e n z e n e a n d l i t h i u m b r o m i d e ( l l - 1 1 0 ) p r o v i d e d r a c e m i c p r o d u c t s ( e n t r y 1 9 ) . 3 6 F i n a l l y , t h e a m m o n i u m b r o m i d e / h y d r o g e n p e r o x i d e c o m b i n a t i o n i n a c e t i c a c i d ( l l - 1 0 8 ) d e v e l o p e d b y 8 2 K u l k a r n i a n d c o w o r k e r s w a s e v a l u a t e d . 6 0 W h i l e t h e r e a c t i o n c l e a n l y p r o v i d e d t h e d e s i r e d l a c t o n e , t h e p r o d u c t w a s r e t u r n e d a s t h e r a o e m a t e ( e n t r y 2 0 ) . T h e e x t e n s i v e b r o m i n e s o u r c e s c r e e n d e t a i l e d a b o v e c o n fi r m e d N B S t o b e t h e b r o m i n e s o u r c e o f c h o i c e . G i v e n t h e d i s c o u r a g i n g r e s u l t s o f t h e h a l o g e n s o u r c e s c r e e n d e t a i l e d a b o v e , t h i s p a r t i c u l a r a p p r o a c h t o a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n w a s a b a n d o n e d i n l i e u o f a m o r e p r o m i s i n g a p p r o a c h e m p l o y i n g a C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s y s t e m . 2 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s T h e i n a b i l i t y t o i n c r e a s e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e i n i t i a l h i t s c a f f o l d " - 7 8 a b o v e 1 4 % e e ( 0 . 1 e q u i v . ) a n d 2 4 % e e ( 1 . 1 e q u i v . ) i r r e s p e c t i v e o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s i n d i c a t e s t h a t p e r h a p s t h e m o s t d i f fi c u l t o b s t a c l e p r e v e n t i n g f u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e b r o m o i o d i n a n e s t r a t e g y i s t a m i n g t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n d u e t o t h e t e r m i n a l b r o m i n e s o u r c e . I n d e e d , t h e u n c a t a l y z e d I a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 t o p r o v i d e l l - 5 8 b y a c t i o n o f N B S a l o n e i s c o m p l e t e w i t h i n j u s t fi v e m i n u t e s a t r o o m t e m p e r a t u r e b y T L C a n a l y s i s ( S c h e m e l l - 1 3 ) . T h a t f a c t , c o u p l e d w i t h a r e l a t i v e l y s l o w g e n e r a t i o n o f t h e p u t a t i v e a c t i v e c a t a l y s t " - 7 9 s u g g e s t s t h a t a h i g h l y s e l e c t i v e b r o m o l a c t o n i z a t i o n m e d i a t e d b y i o d o a r y l a m i d o p e p t i d e s m i g h t b e d i f fi c u l t i f n o t i m p o s s i b l e t o a c h i e v e . I n d e e d , a t t e m p t s t o o b s e r v e t h e c o n v e r s i o n o f a s e c o n d a r y o - i o d o a m i d e " - 1 2 3 i n t o i t s c o r r e s p o n d i n g b r o m o i o d i n a n e " - 1 2 4 b y a c t i o n o f N B S s h o w e d n o n e w p e a k s i n t h e 1 3 C N M R a f t e r 1 d a y . T h e b r o m o i o d i n a n e r e a g e n t s d e v e l o p e d b y B r a d d o c k s h o w a d i s t i n c t i v e c h a n g e i n t h e 1 3 C c h e m i c a l s h i f t o f t h e i o d i n e ’ s a - c a r b o n ( o f . " - 1 2 5 v s . 8 3 " - 1 2 6 , A 8 = 1 8 . 8 p p m ) . 3 5 I t w a s h o p e d t h a t a s i m i l a r d i a g n o s t i c p e a k w o u l d a p p e a r i n t h e 1 3 C N M R o f " - 1 2 3 o n t r e a t m e n t w i t h N B S . T h a t n o c h a n g e w a s o b s e r v e d a f t e r 1 d a y o f i n c u b a t i o n i n d i c a t e s t h a t e i t h e r t h e f o r m a t i o n o f " - 1 2 4 i s h i g h l y r e v e r s i b l e o r p r o h i b i t i v e l y s l o w t o b e o b s e r v e d i n t h e N M R . E i t h e r o f t h e s e s i t u a t i o n s w h e n e x t r a p o l a t e d t o s c a f f o l d " - 7 8 , c o u p l e d w i t h f a c i l e b a c k g r o u n d r e a c t i o n ( S c h e m e " - 1 3 , e q u a t i o n 1 ) , i n d i c a t e s t h a t o n l y a n e x c e e d i n g l y a c t i v e t h i r d g e n e r a t i o n b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s t m i g h t o v e r c o m e t h e l i m i t a t i o n s o f " - 7 8 . S c h e m e " - 1 3 . D i f f i c u l t i e s a s s o c i a t e d w i t h b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s i s . N B S 1 . 1 . P h M O H ( e q ) : O ( 1 ) D C M " ' 1 2 q u a n t i t a t i v e “ - 5 8 b y T L C B r \ I O o I \ H O o N B S H ( 3 1 5 1 4 4 1 1 9 4 2 : - B A I M X W A O / i \ O O / . l : \ H O " - 7 3 " - 7 9 B r \ N B S ( 1 . 1 e q ) I x o 0 H 3 . 9 2 4 p p m C D C I 3 + N _ © 1 1 - 1 2 3 " - 1 2 4 E I O H B r \ 1 , 0 1 5 9 3 3 1 m m @ 1 1 2 . 1 p p m d < § 1 1 1 1 2 5 " - 1 2 6 5 ' A 5 = 1 8 8 8 4 A f e w p o t e n t i a l s o l u t i o n s m i g h t g u i d e f u t u r e a t t e m p t s a t d e v e l o p i n g p e p t i d e b a s e d s c a f f o l d s f o r h a l o g e n a t i o n s . U l t i m a t e l y , f u t u r e c a t a l y s t i t e r a t i o n s f o r c h i r a l h a l o g e n a t i o n a p p l i c a t i o n s o u g h t t o i n c o r p o r a t e m o r e n u c l e o p h i l i c m o i e t i e s , t h u s g e n e r a t i n g m o r e r e a c t i v e c a t a l y s t s y s t e m s t h a t c a n e f f e c t i v e l y o u t - c o m p e t e t h e p r e v a i l i n g b a c k g r o u n d r e a c t i o n . I n t h e c o n t e x t o f t h e b r o m o i o d i n a n e s c a f f o l d d e s c r i b e d h e r e i n , a l o g i c a l e x t e n s i o n w o u l d b e t o i n c o r p o r a t e e v e n m o r e n u c l e o p h i l i c o r t h o - a r y l i o d o a c t i v e s i t e s s u c h a s a m i d i n e s ( s e e " - 1 2 7 , F i g u r e " - 7 ) . T h i s g r o u p m i g h t b e r e a d i l y i n s t a l l e d b y c a p p i n g t h e N - t e r m i n u s o f t h e a p p r o p r i a t e p e p t i d e w i t h N - p h e n y l o - i o d o b e n z i m i d o y l c h l o r i d e I I - 1 2 8 . R e a g e n t I I - 1 2 8 c o u l d b e g e n e r a t e d a n a l o g o u s l y t o t h e k n o w n N - p h e n y l b e n z i m i d o y l c h l o r i d e . 6 9 F i g u r e " - 7 . P o t e n t i a l t h i r d g e n e r a t i o n p e p t i d e s c a f f o l d s f o r c h i r a l h a l o g e n a t i o n s . - - - - - - - - - - - - - I N P h R H o R 5 1 N P h E H o B H o 5 : " - 1 2 7 i " - 1 2 8 ' 0 F l 0 R H O R H O R N H O A E J V V L N L W . | \ N N V L N J Y N H , N 1 2 0 R 0 / N H o B H o " - 1 2 9 1 1 - 1 3 0 I n a d d i t i o n , s e v e r a l s c a f f o l d s c a n b e i m a g i n e d t h a t i n c o r p o r a t e o t h e r n u c l e o p h i l i c r e s i d u e s s u c h a s t e r t i a r y a m i n e s ( l l - 1 2 9 ) a n d p y r i d i n e s ( l l - 1 3 0 ) a n d m i g h t b e r e a d i l y p r e p a r e d b y s o l i d p h a s e s y n t h e s i s ( S P P S ) . T h e s e c o m p o u n d s w o u l d b e r e a d i l y a c c e s s i b l e b y c a p p i n g t h e N — t e r m i n u s o f t h e g r o w i n g p e p t i d e w i t h N - a l k y l p r o l i n e d e r i v a t i v e s ( l l - 1 2 9 ) o r p i c o l i n i c a c i d ( I I - 1 3 0 ) a n d n i c o t i n i c a c i d . 8 5 U l t i m a t e l y , t h e s e s c a f f o l d s m i g h t p r o v e m o r e g e n e r a l l y u s e f u l , g i v e n t h a t t h e y c a n b e c o u p l e d w i t h o t h e r h a l o g e n s o u r c e s ( i . e . i o d o o r c h l o r o s o u r c e s ) . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t a n a n a l o g o u s c h l o r o l a c t o n i z a t i o n a p p r o a c h ( i . e . r e p l a c i n g N B S w i t h N C S ) f a i l s t o p r o d u c e a n y c h l o r o l a c t o n e p r o d u c t s w h e n c a t a l y s t " - 7 8 i s e m p l o y e d . E v i d e n t l y , a n a n a l o g o u s i o d i n e - c h l o r i n e b o n d i s n o t a c c e s s i b l e ( o f . I I - 7 9 ) . I n c o n c l u s i o n , a n u m b e r o f p e p t i d e s c o n t a i n i n g o - i o d o a r y l a m i d e a c t i v e s i t e s w e r e p r e p a r e d a n d s c r e e n e d a s c a t a l y s t s f o r t h e a s y m m e t r i c b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f 4 - p h e n y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( l l - 1 2 ) . P e p t i d e " - 7 8 p r o v i d e d t h e h i g h e s t s e l e c t i v i t y , r e t u r n i n g l a c t o n e " - 5 8 i n 1 4 % e e w h e n 0 . 1 e q u i v . c a t a l y s t w a s e m p l o y e d a n d 2 4 % e e w h e n e m p l o y e d i n a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t . P e r h a p s t h e m o s t o v e r a r c h i n g l e s s o n l e a r n e d f r o m t h e s e e x p e r i m e n t s i s t h a t t h e p a i r i n g o f a s u f fi c i e n t l y a c t i v e o r g a n o c a t a l y s t w i t h a n a p p r o p r i a t e l y a t t e n u a t e d h a l o g e n s o u r c e w i l l b e k e y t o t h e s u c c e s s o f f u t u r e a t t e m p t s . I n d e e d , a s w i l l b e c o m e e v i d e n t i n C h a p t e r 3 , c a r e f u l t u n i n g o f t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e u l t i m a t e l y p r o v e d c r u c i a l i n t h e d e v e l o p m e n t o f a n o v e l a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l m e d i a t e d b y a C i n c h o n a a l k a l o i d o r g a n o c a t a l y s t . 2 . 4 . A c k n o w l e d g e m e n t T h e e f f o r t s d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r w e r e g r e a t l y f a c i l i t a t e d w i t h t h e a i d o f D r . C h r y s o u l a V a s i l e i o u , M r . K i n - S i n g L e e , a n d M r . M a t t F h a n e r . D r . V a s i l e i o u o r M r . L e e c o l l e c t e d t h e M A L D I - T O F d a t a f o r t h e p e p t i d e s t h a t w e r e p r e p a r e d i n t h i s s t u d y . M r . F h a n e r p r e p a r e d a n d s c r e e n e d a n u m b e r o f t h e l i n e a r p e p t i d e s 8 6 d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r u n d e r m y g u i d a n c e . T h e i r e f f o r t s i n t h i s r e g a r d a r e h i g h l y a p p r e c i a t e d . 2 . 5 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s T h e s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s o f t h e p e p t i d e s d e s c r i b e d h e r e i n w a s c o n d u c t e d f o l l o w i n g w e l l - e s t a b l i s h e d p r o t o c o l s t h a t c a n b e f o u n d i n F m o c S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s : A P r a c t i c a l A p p r o a c h b y W . C . C h a n a n d P D . W h i t e . 4 9 A d d i t i o n a l p r o t o c o l s c a n b e f o u n d i n t h e a p p e n d i x o f t h e N o v a b i o c h e m p r o d u c t c a t a l o g u e . P e p t i d e s w e r e p r e p a r e d i n d i s p o s a b l e 5 o r 1 0 m L f r i t t e d s y r i n g e s p u r c h a s e d f r o m C S P S P h a r m a c e u t i c a l s , I n c . A l l F m o c p r o t e c t e d a m i n o a c i d s w e r e p u r c h a s e d f r o m N o v a b i o c h e m , C S P S P h a r m a c e u t i c a l s , I n c . o r A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . W a n g a n d R i n k A m i d e M B H A r e s i n s w e r e p u r c h a s e d f r o m N o v a b i o c h e m . A l l o t h e r r e a g e n t s a n d s o l v e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m c o m m e r c i a l s o u r c e s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . C - t e r m i n a l c a r b o x y l i c a c i d a n d m e t h y l e s t e r p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e W a n g r e s i n t h a t w a s p r e l o a d e d w i t h F m o c - v a l i n e ( F m o c - V a l - W a n g r e s i n ) . C - t e r m i n a l a m i d e p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g t h e R i n k A m i d e M B H A r e s i n w h i c h w a s l o a d e d w i t h t h e fi r s t a m i n o a c i d o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e . P e p t i d e l i g a n d s w e r e c h a r a c t e r i z e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y ( F i g u r e " - 8 , v i d e i n f r a ) . A s a m p l e o f 2 - i o d o - i s o - p h t h a l i c a c i d w a s p r e p a r e d b y p r e v i o u s l y d i s c l o s e d m e t h o d o l o g y . 5 3 S y n t h e t i c h a l o g e n s o u r c e s w e r e p r e p a r e d b y k n o w n m e t h o d o l o g y : N - b r o m o a c e t a m i d e ( I I - 1 1 3 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f O l i v e t o a n d G e r o l d , 6 1 N - b r o m o s a c c h a r i n ( I I - 1 1 5 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f 8 7 Z a j c , 6 3 N - b e n z y l D A B C O p e r b r o m i d e ( I I - 1 1 7 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f M o g h a d d a m , 6 5 p y r i d i n i u m t r i b r o m i d e ( I I - 1 1 9 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f F i e s e r a n d F i e s e r , ‘ 5 4 T B C A ( I I - 1 2 1 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f d e M a t t o s , 5 8 a n d C u B r z o n a l u m i n a ( l l - 1 2 2 ) w a s p r e p a r e d b y t h e m e t h o d o f K o d o m a r i e t . a l . 6 8 C o m p o u n d s " - 1 2 a n d " - 5 8 h a d 1 H a n d 1 3 C N M R d a t a i n f u l l a g r e e m e n t w i t h s a m p l e s p r e p a r e d p r e v i o u s l y . 3 7 C r u d e p e p t i d e s w e r e t h e n s c r e e n e d a s c a t a l y s t s f o r t h e a s y m m e t r i c b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 . H P L C s e p a r a t i o n o f t h e t w o e n a n t i o m e r i c b r o m o l a c t o n e s ( C h i r a l c e l O D — H c o l u m n , 5 % I P A / h e x a n e , 0 . 8 m L / m i n , 2 4 5 n m U V d e t e c t i o n ) p r o v i d e d t h e e x t e n t o f s e l e c t i v i t y e m p a r t e d b y t h e c a t a l y s t . G i v e n b e l o w i s a g e n e r a l p r o t o c o l f o r e a c h s t e p i n t h e s o l i d p h a s e s y n t h e s i s a l o n g w i t h a g e n e r a l p r o t o c o l f o r t h e I a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . G e n e r a l P r o c e d u r e s f o r S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s B e a d L o a d i n g R i n k A m i d e M B H A r e s i n ( 8 7 m g , 0 . 0 6 m m o l , 0 . 6 9 m m o l / g l o a d i n g ) w a s p r e - s w e l l e d i n a 5 m L d i s p o s a b l e s y r i n g e e q u i p p e d w i t h a f r i t b y r o t a t i n g w i t h D C M ( 3 m L ) f o r 1 h . T h e r e s i n w a s t h e n w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e F m o c p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e b e a d w a s r e m o v e d b y t r e a t m e n t w i t h 5 b e d v o l u m e s ( c a . 4 m L ) o f a 2 0 % p i p e r i d i n e s o l u t i o n i n D M F f o r 2 0 m i n u t e s . M e a n w h i l e , F m o c - P h e - O H ( 1 1 6 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) w a s d i s s o l v e d i n D M F ( 3 m L ) a l o n g w i t h H O B t ( 4 1 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) . D i i s o p r o p y l c a r b o d i i m i d e 8 8 ( D I C ) ( 5 0 u L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 m i n . A f t e r 2 0 m i n u t e s , t h e r e s i n w a s w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T o t h e t h o r o u g h l y w a s h e d r e s i n b e d , w a s a d d e d t h e c o u p l i n g s o l u t i o n ( F m o c - P h e - O H , H 0 3 1 , a n d D I C ) , a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r 1 2 h o u r s . T h e l o a d e d r e s i n w a s t h e n w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) a n d u s e d i n s u b s e q u e n t F m o c s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s a s d e s c r i b e d b e l o w . F m o c r e m o v a l T h e F m o c g r o u p o f t h e t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e g r o w i n g p e p t i d e c h a i n w a s d e p r o t e c t e d b y t r e a t i n g t h e r e s i n b e a d s ( 0 . 6 9 m m o l / g l o a d i n g ) w i t h a 2 0 % s o l u t i o n o f p i p e r i d i n e i n D M F ( c a . 4 m L ) w i t h r o t a t i o n f o r t h r e e m i n u t e s . T h e d e p r o t e c t i o n c o c k t a i l w a s t h e n d i s c h a r g e d f r o m t h e s y r i n g e a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e t r e a t e d w i t h a f r e s h p o r t i o n o f 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F f o r t h r e e m i n u t e s . T h i s p r o t o c o l i s r e p e a t e d u n t i l t h e r e s i n b e a d s h a v e b e e n t r e a t e d w i t h f o u r a l i q u o t s o f 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F . T h e fi n a l p o r t i o n i s t h e n d i s c h a r g e d f r o m t h e s y r i n g e a n d t h e d e p r o t e c t e d b e a d s a r e w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e w a s h e d , d e p r o t e c t e d r e s i n b e a d s w e r e t h e n i m m e d i a t e l y c o u p l e d w i t h t h e n e x t a m i n o a c i d i n t h e s e q u e n c e . H O B t - M e d i a t e d C o u p l i n g T h e n e x t a m i n o a c i d i n a d e s i r e d s e q u e n c e w a s a c t i v a t e d a s t h e H O B t e s t e r b y d i s s o l v i n g t h e d e s i r e d a m i n o a c i d ( 0 . 3 m m o l , 5 e q u i v a l e n t s r e l a t i v e t o 8 9 t h e 0 . 6 9 m m o l / g r e s i n l o a d i n g ) a l o n g w i t h H O B t ( 4 1 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) i n D M F / D C M ( 1 : 1 ) ( 3 m L ) . T o t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d d e d D I C ( 5 0 ( I L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r t w e n t y m i n u t e s ( u s u a l l y w h i l e t h e t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e r e s i n b o u n d s e q u e n c e i s d e p r o t e c t e d ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n o f H O B t e s t e r w a s a d d e d t o t h e N - t e r m i n a l d e p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d , p e p t i d e s e q u e n c e a n d t h e m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r o n e h o u r . T h e r e s i n b e a d s w e r e t h e n t h o r o u g h l y w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e r e s u l t i n g N - t e r m i n a l , F m o c - p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s e q u e n c e w a s t h e n r e s u b j e c t e d t o t h e F m o c r e m o v a l p r o t o c o l a n d s u b s e q u e n t H O B t c o u p l i n g s u n t i l t h e d e s i r e d s e q u e n c e h a d b e e n a s s e m b l e d . N - T e r m i n a l o - I o d o b e n z o a t e C a p p i n g T h e N - t e r m i n u s o f t h e p e p t i d e w a s c a p p e d w i t h t h e o - i o d o a r y l a m i d o a c t i v e s i t e b y t h e H O B t a c t i v e e s t e r m e t h o d o l o g y . T h e o - i o d o b e n z o i c a c i d ( 0 . 3 m m o l , 5 e q u i v a l e n t s r e l a t i v e t o t h e 0 . 6 9 m m o l / g r e s i n l o a d i n g ) w a s d i s s o l v e d a l o n g w i t h H O B t ( 4 1 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) i n D M F / D C M ( 1 : 1 ) ( 3 m L ) . T o t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d d e d D I C ( 5 0 u L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r t w e n t y m i n u t e s ( u s u a l l y w h i l e t h e t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e r e s i n b o u n d s e q u e n c e i s d e p r o t e c t e d ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n o f H O B t e s t e r w a s a d d e d t o t h e N - t e n n i n a l d e p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d , p e p t i d e s e q u e n c e a n d t h e m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r o n e h o u r . T h e r e s i n b e a d s w e r e t h e n t h o r o u g h l y w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . 9 0 T F A C l e a v a g e / G l o b a l S i d e - c h a i n D e p r o t e c t i o n o f P e p t i d e s P e p t i d e s w e r e c l e a v e d f r o m t h e r e s i n b e a d s b y e m p l o y i n g t h e f o l l o w i n g p r o t o c o l : T h e f u l l y a s s e m b l e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s w e r e p r e p a r e d f o r c l e a v a g e b y w a s h i n g t h e b e a d s w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) , D C M ( 5 X 4 m L ) , a n d m e t h a n o l ( 5 X 4 m L ) . T h e s y r i n g e p l u n g e r w a s r e m o v e d f r o m t h e b a r r e l a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e d r i e d o v e r n i g h t i n t h e v a c u u m o v e n a t 2 5 ° C . T h e f o l l o w i n g d a y , t h e r e s i n w a s t r e a t e d w i t h a c l e a v a g e c o c k t a i l c o m p r i s e d o f a m i x t u r e o f T F A / H Z O / T I S ( 9 5 : 2 5 : 2 5 ) ( 3 m L ) f o r 2 . 5 h o u r s w i t h m i n i m a l , i n t e r m i t t e n t a g i t a t i o n . T h e c l e a v a g e c o c k t a i l , c o n t a i n i n g t h e s o l v a t e d , r e s i n - f r e e p e p t i d e w a s t h e n e j e c t e d i n t o a 5 m L p e a r - s h a p e d fl a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f n i t r o g e n t o g i v e a t h i c k o i l . T h e c r u d e p e p t i d e w a s t h e n p r e c i p i t a t e d b y t h e a d d i t i o n o f i c e - c o l d d i e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n i s o l a t e d b y v a c u u m fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h c o p i o u s a m o u n t s ( c a . 1 5 - 2 0 m L ) o f c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n d r i e d i n v a c u o . T h e i d e n t i t y o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e w a s v e r i fi e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y ( F i g u r e " - 8 , v i d e i n f r a ) . M e O H I T E A / D M F C l e a v a g e o f P e p t i d e s ( p e p t i d e m e t h y l e s t e r s ) T h e f u l l y a s s e m b l e d , s i d e - c h a i n p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s w e r e r e a d i e d f o r c l e a v a g e b y w a s h i n g t h e b e a d s w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) , D C M ( 5 X 4 m L ) , a n d m e t h a n o l ( 5 X 4 m L ) . T h e s y r i n g e p l u n g e r w a s r e m o v e d f r o m t h e b a r r e l a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e d r i e d o v e r n i g h t i n t h e v a c u u m o v e n a t 2 5 ° C . T h e f o l l o w i n g d a y , t h e r e s i n w a s t r e a t e d w i t h a c l e a v a g e c o c k t a i l c o m p r i s i n g m e t h a n o V T E A / D M F ( 9 : 1 2 1 ) ( 3 m L ) w i t h r o t a t i o n f o r f o u r d a y s . T h e c l e a v a g e 9 1 c o c k t a i l , c o n t a i n i n g t h e s o l v a t e d , r e s i n - f r e e p e p t i d e w a s t h e n e j e c t e d i n t o a 5 m L p e a r - s h a p e d fl a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f n i t r o g e n t o g i v e a t h i c k o i l . T h e c r u d e p e p t i d e w a s t h e n p r e c i p i t a t e d b y t h e a d d i t i o n o f i c e - c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n i s o l a t e d b y v a c u u m fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h c o p i o u s a m o u n t s ( c a . 1 5 - 2 0 m L ) o f c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n d r i e d i n v a c u o . T h e i d e n t i t y o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e w a s v e r i fi e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y ( F i g u r e " - 8 , v i d e i n f r a ) . 9 2 F i g u r e " - 8 . M A L D I - T O F d a t a f o r p e p t i d e s " - 5 9 t h r o u g h " - 7 8 a n d " - 8 0 t h r o u g h " - 9 2 . " - 5 9 C a l c . . 5 4 1 3 8 F o u n d . 5 6 4 . 2 ( M + N a ) 5 6 4 . 3 7 ( M + N a ( fi b f n p h { : 0 2 I I - 6 1 C a l c . : 4 7 3 . 3 5 F o u n d : 4 9 5 . 9 ( M + N a ) 4 9 6 . 3 4 ( M + N a ) 5 1 1 . 9 ( M + K ) 5 1 2 . 4 5 ( M + K ) I O P h H O o \ I l - 6 3 N H 2 C a l c . : 4 9 4 , 3 3 F o u n d : 5 1 6 . 7 ( M + N a ) 5 1 7 . 2 3 ( M + N a ) 5 3 2 . 7 ( M + K ) 5 3 3 . 4 3 ( M + K ) I O P h H O O 2 " - 6 5 l / N H Z C a l c . : 5 2 2 . 3 8 F o u n d : 5 2 2 . 8 I O H o ( 5 * 9 * H E O / \ " - 6 0 C a l c . : 4 4 5 . 3 0 F o u n d : 4 6 8 . 0 ( M + N a ) C a l c . : 4 6 8 . 2 9 ( M + N a ) I O H o 0 : “ 6 H O : 4 \ " - 6 2 4 7 3 . 3 5 F o u n d : 4 9 6 . 3 ( M + N a ) 4 9 6 . 3 4 ( M + N a ) " - 6 4 C a l c . : 4 8 0 . 3 0 F o u n d : 4 8 0 . 8 5 0 2 . 9 9 ( M + N a ) 5 0 2 . 7 ( M + N a ) N Y O ‘ L N H , 9 ” L i H 3 . . . " - 6 6 C a l c . : 5 3 1 . 3 5 F o u n d : 5 3 2 . 4 ( M + H ) 9 3 5 3 2 . 3 6 ( M + H ) 0 3 * H A O 6 7 " - s T ? l N ’ F i g u r e " - 8 . ( C o n t ' d ) F o u n d : 5 4 2 . 9 5 6 5 . 8 ( M + N a ) C a l c . : 5 4 2 . 3 7 5 6 5 . 3 6 ( M + N a ) I O H o H N fi / U ‘ N H Z o r 3 1 1 " - 6 9 C a l c . : 4 9 3 , 0 9 F o u n d : 5 1 6 . 0 ( M + N a ) 5 1 5 . 9 9 ( M + N a ) 5 3 2 . 0 ( M + K ) 5 3 2 . 1 9 ( M + K ) I O H 0 ° H " - 7 1 C O Z H C a l c . : 4 8 9 . 0 8 F o u n d : 5 1 1 . 6 ( M + N a ) 5 1 1 . 9 8 ( M + N a ) I O H o O _ “ - 7 3 I C a l c . : 4 7 3 . 1 2 F o u n d : 4 9 6 . 3 ( M + N a ) 4 9 6 . 1 1 ( M + N a ) C a l c . : 1 0 H o O 2 I C a l c . : C a l c . : C a l c . : H o N N \ ; / U \ N H 2 H o ; \ P h “ - 6 8 5 0 7 . 1 0 F o u n d : 5 3 0 . 3 ( M + N a ) 5 3 0 . 0 0 ( M + N a ) \ | \ / N H 2 F o u n d : 4 8 8 . 7 I - 7 0 4 8 8 . 1 3 I O H o G / K N N \ ; / U \ N H 2 H O : \ O H " - 7 2 4 4 7 . 0 7 4 7 0 . 0 6 ( M + N a ) 1 o H o O 2 7 F o u n d : 4 9 6 . 4 ( M + N a ) F o u n d : 4 7 0 . 3 ( M + N a ) 4 7 3 . 1 2 4 9 6 . 1 1 ( M + N a ) " O - 8 0 F F H N - o / o 3 " u u Q 2 n n \ d d L o : : H 5 5 9 6 5 . 2 7 . 1 ( ( O M M + + N N N H a a ) 2 ) C C a a l l c c . . : : E 5 5 5 5 I j 7 9 4 6 2 5 4 7 / , . . . 1 1 1 1 ‘ 9 8 5 6 O L ( ( H M M + + N N a a ) ) " - + + N N O a a " 1 / 3 H N 8 ) ) ' ( ( M M C C a l c © : . I 2 a l c . : 5 5 5 5 K 5 8 9 8 1 O . . 1 1 H 7 6 9 . . 4 4 7 6 6 5 / F F U o \ o o u u \ n n H d d : : \ 3 i 5 5 8 9 0 9 . . O 7 6 O ( ( M H M + + N N a a ) ) F i g u r e " - 8 . ( C o n t ’ d ) I O H o I O H o ( 5 * : W » ( 5 * d : H O i H 5 . N O / \ " ' 7 5 l l - 7 6 C a l c . : 4 7 3 , 1 2 F o u n d : 4 9 6 . 0 ( M + N a ) C a l c . : 4 5 9 . 1 0 F o u n d : 4 8 2 . 3 ( M + N a ) 4 9 6 . 0 2 ( M + N a ) 4 8 2 . 0 9 ( M + N a ) I O H o I O H o b / L L H N J N H Z ( j / K H N J ” N H O / Y \ O / i \ O " - 7 7 " - 7 8 C a l c . : 4 8 7 . 1 3 F o u n d : 5 1 0 . 0 ( M + N a ) C a l c . : 5 8 6 . 2 0 F o u n d : 6 0 9 . 4 ( M + N a ) 5 1 0 . 1 2 ( M + N a ) 5 2 6 . 0 ( M + K ) 6 0 9 . 1 9 ( M + N a ) 5 2 6 . 2 3 ( M + K ) 9 5 F i g u r e " - 8 . ( C o n t ’ d ) C a l c . : 6 7 1 . 2 5 F o u n d : 6 9 4 . 5 ( M + N a ) 6 9 4 . 2 4 ( M + N a ) / \ 0 / \ | I - 8 5 C a l c . : 6 5 7 . 2 4 F o u n d : 6 8 0 . 7 ( M + N a ) 6 8 0 . 1 4 ( M + N a ) O t B u O t B u N @ 1 1 0 J 1 u 0 1 9 1 0 0 . . . O / \ O t B H u / \ I l - 8 6 C a l c . : 8 3 2 . 3 5 F o u n d : 8 3 2 . 5 O t B u I O O H H O O H @ M H 0 0 H 3 C K L H N \ _ / l L H N H 2 " - 8 7 " - 8 8 C a l c . : 6 7 5 . 2 4 F o u n d : 6 9 8 . 4 ( M + N a ) C a l c . : 5 5 0 . 0 9 F o u n d : 5 7 3 . 2 ( M + N a ) 6 9 8 . 2 3 ( M + N a ) 5 7 3 . 0 8 ( M + N a ) 9 6 F i g u r e " - 8 . ( C o n t ' d ) Z E D O O H K N » . W fi i f N E / I L N W O O = . “ I : 3 I 8 " - 8 9 " - 9 0 C a l c . : 4 5 7 . 0 9 F o u n d : 4 9 5 . 8 ( M + K ) C a l c . : 5 7 0 . 1 7 F o u n d : 5 6 9 . 2 4 9 6 . 1 9 ( M + K ) 0 { P h 0 { P h W i g / \ F O W H ¥ O P h o “ N P h 0 ” N N H 0 : 2 - 1 P h P h N H P h N H 0 \ . . . . O \ . . . . l O 1 O H Z N H 2 N " - 9 1 " - 9 2 C a l c . : 9 3 2 . 8 4 F o u n d : 9 5 5 . 5 ( M + N a ) C a l c . : 9 4 7 . 8 7 F o u n d : 9 6 9 . 6 ( M + N a ) 9 5 5 . 8 3 ( M + N a ) 9 7 1 . 5 ( M + K ) 9 7 0 . 8 6 ( M + N a ) 9 8 5 . 6 ( M + K ) 9 7 1 . 5 ( M + K ) 9 8 6 . 9 7 ( M + K ) P r o c e d u r e f o r t h e B r o m o l a c t o n i z a t i o n o f " - 1 2 w i t h P e p t i d e C a t a l y s t s O . P h M 0 1 1 p e p t i d e ( 0 . 1 e q . ) _ O i N B S ( 1 . 1 e q . ) 0 D C M P “ B r " - 1 2 R T " - 5 8 A 3 . 7 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s c h a r g e d w i t h 4 - p h e n y I - 4 - p e n t e n o i c a c i d l l - 1 2 ( 9 m g , 0 . 0 5 m m o l ) , N - b r o m o s u c c i n i m i d e ( 1 0 m g , 0 . 0 5 5 m m o l ) a n d p e p t i d e o r g a n o c a t a l y s t ( t y p i c a l l y c a . 4 m g , 0 . 0 0 5 m m o l ) . T h e s o l i d s w e r e t h e n t a k e n u p i n 1 m L o f f r e s h l y d i s t i l l e d d i c h l o r o m e t h a n e . T h e v i a l w a s s e a l e d w i t h t h e s c r e w - t o p a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t 9 7 a n d m o n i t o r e d b y T L C ( 2 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s , K M n O 4 b u r n ) . U p o n c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 6 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l a l o n g w i t h 5 m L o f w a t e r . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h 5 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 ) a n d c o n c e n t r a t e d i n t h e p r e s e n c e o f a s m a l l p o r t i o n o f s i l i c a g e l v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t i n g s i l i c a p l u g w a s t h e n p l a c e d o n t o p o f a P a s t e u r p i p e t p a c k e d w i t h s i l i c a g e l . T h e d e s i r e d l a c t o n e p r o d u c t ( l l - 5 8 ) w a s e l u t e d f r o m t h e p i p e t c o l u m n w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s w h i c h o n c o n c e n t r a t i o n r e t u r n e d a c l e a r o i l . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f t h e p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d b y H P L C ( C h i r a l c e l O D - H , 5 % i s o - p r o p y l a l c o h o l i n h e x a n e s , 0 . 8 m L / m i n , 2 5 4 n m , R T 1 = 2 4 . 3 8 m i n , R T 2 = 2 7 . 4 2 m i n ) . " - 5 8 , 5 - ( b r o m o m e t h y l ) - 5 - p h e n y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 I - I ) - o n e 3 7 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : a 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 3 . 7 1 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 6 7 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 2 . 7 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 1 ) : a 1 7 5 . 4 , 1 4 0 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 4 . 7 , 8 6 . 3 , 4 0 . 9 , 3 2 . 2 , 2 8 . 9 . P r e p a r a t i o n o f 4 - p h e n y I - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( I I - 1 2 ) 3 7 O 1 . P h P = C H P h M O C H S 3 2 5 “ P h M O H 2 . L i O H / H Q O / T H F O O " - 5 7 7 2 0 / 0 ( 2 s t e p s ) " . 1 2 M e t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 1 . 9 6 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 8 e q u i v a l e n t ) w a s s u s p e n d e d i n f r e s h l y d i s t i l l e d t o l u e n e ( 3 0 m L ) a n d c o o l e d t o c a . 0 ° C o n a n 9 8 i c e b a t h . S o d i u m b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e ( 5 . 4 m L , 5 . 4 m m o l , 1 . 0 4 e q u i v a l e n t s , 1 M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d d r o p w i s e b y s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n l o w e r e d t o - 7 8 ° C a n d m e t h y l 3 - b e n z o y l p r o p i o n a t e ( l l - 5 7 ) ( 1 . 0 g , 5 . 2 m m o l , 1 e q u i v a l e n t ) w a s a d d e d d r o p w i s e b y s y r i n g e . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d w h i l e w a r m i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n r e fl u x e d f o r 4 0 h o u r s . O n c o o l i n g , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e ( 4 0 m L ) a n d t h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 X 5 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s ) t o g i v e 7 6 2 m g ( 7 7 % y i e l d ) o f t h e d e s i r e d m e t h y l 4 - p h e n y l p e n t - 4 - e n o a t e . T h i s s u b s t a n c e w a s u s e d i m m e d i a t e l y w i t h o u t c h a r a c t e r i z a t i o n i n t h e f o l l o w i n g s a p o n i fi c a t i o n r e a c t i o n . T h e e s t e r ( 5 3 6 m g , 2 . 8 2 m m o l , 1 e q u i v a l e n t ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 2 0 m L ) a n d c o o l e d t o c a . 0 ' C o n a n i c e b a t h . A s o l u t i o n o f l i t h i u m h y d r o x i d e m o n o h y d r a t e ( 6 0 0 m g , 1 4 . 3 0 m m o l , 5 . 0 7 e q u i v a l e n t s ) i n 2 0 m L o f w a t e r w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r a b o u t 5 m i n u t e s v i a a n a d d i t i o n f u n n e l . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e w h i l e s t i r r i n g f o r 1 8 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s a c i d i fi e d t o p H < 4 w i t h 1 N H 0 1 a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 3 X 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n w a s h e d w i t h w a t e r ( 6 0 m L ) a n d b r i n e ( 6 0 m L ) , a n d t h e n d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 . T h e o r g a n i c s w e r e 9 9 c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e d e s i r e d c o m p o u n d " - 1 2 ( 4 6 7 m g , 9 4 % y i e l d ) . T h i s c r u d e i s o l a t e w a s s u f f i c i e n t l y p u r e b y 1 H a n d 1 3 C N M R a n a l y s i s . " - 1 2 , 4 - p h e n y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d 3 7 1 H N M R ( 3 0 0 M H Z , a c e t o n e - d 5 ) : 0 7 . 4 6 ( m , 2 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 2 7 ( m , 3 H ) , 5 . 3 2 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 2 . 4 6 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , a c e t o n e - d 5 ) : 6 1 7 1 . 2 , 1 4 8 . 1 , 1 4 1 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 6 . 8 , 1 1 2 . 7 , 3 3 . 2 , 3 0 . 9 . P r e p a r a t i o n o f b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 7 t h r o u g h " - 1 0 0 . O I 0 1 . S O C | 2 , r e fl u x , 2 h B 0 I 0 R H O W O H 2 . i V M e O Q C A u W H A C O Z M e C I H 3 N C O z M e 1 1 - 9 4 1 1 - 9 5 " - 9 6 T E A , D C M , 0 ° C t o R T , 1 2 h G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s c a f f o l d " - 9 6 : A fl a m e - d r i e d 2 5 m L r o u n d - b o t t o m e d fl a s k w a s c h a r g e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r , 2 - i o d o - i s o - p h t h a l i c a c i d 5 3 ( l l - 9 4 ) ( 2 1 9 m g , 0 . 7 5 m m o l , 1 e q u i v . ) a n d t h i o n y l c h l o r i d e ( 5 m L , 6 9 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s r e fl u x e d f o r 2 h o u r s , a f t e r w h i c h t i m e t h e b r o w n s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d t o a t h i c k o i l b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e a c i d c h l o r i d e , s o g e n e r a t e d , w a s t h e n r e c o n s t i t u t e d i n d r y D C M ( 1 0 m L ) a n d w a s a d d e d d r o p w i s e t o a n i c e - c o l d s o l u t i o n o f t h e ‘ a p p r o p r i a t e a m i n o a c i d m e t h y l e s t e r h y d r o c h l o r i d e ( l l - 9 5 ) ( 1 . 6 m m o l , 2 . 1 e q u i v . ) a n d t r i e t h y l a m i n e ( 5 5 8 m L , 4 m m o l , 5 . 3 e q u i v . ) i n d r y D C M ( 1 0 m L ) . T h e 1 0 0 r e s u l t i n g s l u r r y w a s s t i r r e d o v e r n i g h t w h i l e w a r m i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h D C M ( 2 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h 1 N H C I ( 5 0 m L ) a n d s a t u r a t e d b r i n e ( 5 0 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e d e s i r e d b i s - a m i n o a c i d c a t a l y s t s " - 9 6 w e r e i s o l a t e d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( e t h y l a c e t a t e / h e x a n e s ( 1 : 1 ) ) . l l - 9 7 , b i s - v a l i n e o r g a n o c a t a l y s t Y o 1 o I f M e O T O M e N \ H / \ H ) ‘ \ © / K ” O O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 3 3 ( m , 3 H ) , 6 . 6 5 ( d , J = 8 . 7 H z , 2 H ) , 4 . 7 0 ( d d , J 1 = 4 . 8 H z , J 2 = 8 . 7 H z , 2 H ) , 3 . 7 6 ( s , 6 H ) , 2 . 3 0 ( s e p t e t o f d o u b l e t s , J 1 = 4 . 8 H z , J 2 = 6 . 9 H z , 2 H ) , 1 . 0 5 ( d , J = 6 . 9 H z , 6 H ) , 0 . 9 8 ( d , J = 6 . 9 H z , 6 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 1 7 1 . 8 , 1 6 9 . 1 , 1 4 3 . 8 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 3 , 9 0 . 2 , 5 7 . 6 , 5 2 . 1 , 3 1 . 2 , 1 9 . 0 , 1 7 . 9 ; I R ( v c m ‘ 1 , K B r ) : 3 2 7 9 , 1 7 4 4 , 1 6 5 1 . H R M S ( C 2 0 H 2 7 N 2 0 6 l ) C a l c . ( M + H ) : 5 1 9 . 0 9 9 2 F o u n d ( M + H ) : 5 1 9 . 0 9 9 0 ; [ 6 1 0 2 0 = - 5 . 7 ° ( c : 0 5 , C H C l 3 ) ; m p = 2 0 1 - 2 0 3 ° C " - 9 8 , b i s - t e r t - l e u c i n e o r g a n o c a t a l y s t \ l / o I o M e o Y K N N O M e o H H o 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 3 3 ( m , 3 H ) , 6 . 4 9 ( d , J = 9 . 0 H z , 2 H ) , 4 . 6 2 ( d , . 1 = 9 . 0 H z , 2 H ) , 3 . 7 4 ( s , 6 H ) , 1 . 0 7 ( s , 9 H ) ; 1 3 ( 3 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 1 7 1 . 2 , 1 0 1 1 6 8 . 8 , 1 4 3 . 9 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 3 , 9 0 . 0 , 6 0 . 6 , 5 1 . 7 , 3 4 . 8 , 2 6 . 7 ; I R ( v c m ’ 1 , K B r ) : 3 3 1 9 , 1 7 4 0 , 1 6 5 7 . H R M S ( C 2 2 H 3 1 N 2 0 5 I ) C a l c . ( M + H ) : 5 4 7 . 1 3 0 5 F o u n d ( M + H ) : 5 4 7 . 1 3 0 0 ; [ 6 1 0 2 0 = 2 0 1 ’ ( c = 0 5 , C H C I 3 ) ; m p = 9 5 - 9 7 ° C . " - 9 9 , b i s - p h e n y l g l y c i n e o r g a n o c a t a l y s t P h 0 I 0 P h M e O T N O M e N O O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 4 5 - 7 . 2 5 ( m , 1 3 H ) , 6 . 8 8 ( d , . 1 = 7 . 2 H z , 2 H ) , 5 . 7 3 ( d , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 3 . 7 4 ( s , 6 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 1 7 0 . 8 , 1 6 8 . 3 , 1 4 3 . 3 , 1 3 5 . 8 , 1 2 9 . 0 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 5 , 9 0 . 4 , 5 6 . 8 , 5 2 . 9 ; I R ( v c m ' 1 , K B r ) : 3 2 7 7 , 1 7 4 4 , 1 6 5 3 . H R M S ( C 2 5 H 2 3 N 2 0 5 I ) C a l c . ( M + H ) : 5 8 7 . 0 6 7 9 F o u n d ( M + H ) : 5 8 7 . 0 6 7 5 ; [ 6 1 0 2 0 = + 5 7 . 0 ° ( c = 0 5 , C H C I 3 ) ; m p = 2 4 5 - 2 4 6 ° C ( d e c o m p . ) . l I - 1 0 0 , b i s - p r o l i n e o r g a n o c a t a l y s t " " 9 0 2 C 0 I O C 0 2 M e 0 W D 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 5 3 — 7 . 1 5 ( m , 3 H ) , 4 . 6 9 ( m , 2 H ) , 3 . 9 4 - 3 . 4 8 ( m , 1 0 H , C H 3 + C H 2 ) , 2 . 3 5 - 1 . 9 1 ( m , 8 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 1 7 2 . 2 , 1 6 8 . 4 , 1 4 4 , 2 , 1 2 9 . 1 , 1 2 8 . 7 , 8 8 . 9 , 5 8 . 3 , 5 2 . 0 , 4 8 . 5 , 2 9 . 3 , 2 4 . 6 ; I R ( v c m ' 1 , K B r ) : 1 7 4 5 , 1 6 4 7 . H R M S ( C 2 0 H 2 3 N 2 0 5 I ) C a l c . ( M + H ) : 5 1 5 . 0 6 7 9 F o u n d ( M + H ) : 5 1 5 . 0 6 8 2 ; [ 6 1 0 2 0 = - 5 4 7 " ( c = 0 . 5 , C H C I 3 ) ; m p = 1 3 9 - 1 4 1 ° c . 1 0 2 F i g u r e " - 9 . X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f b i s - p r o l i n e c a t a l y s t | I - 1 0 0 . 0 ( 1 ) 0 0 1 3 ) , 4 , 1 ‘ “ ° ' 3 0 , , , . 2 5 “ a 6 ” } 9 ‘ ! 4 1 7 ‘ 6 ‘ ) “ E ' I " k \ ~ ( “ I . . N m 6 ) 1 T . " ' 9 N 1 2 ) ‘ fl 0 ( 5 ) = . , 5 . Q . 0 1 2 1 « W . 3 ) 0 0 ( 6 ) . T a b l e " - 1 3 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r " - 1 0 0 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e b b 1 3 _ 0 m E m p i r i c a l f o r m u l a C 2 0 H 2 3 I N 2 0 6 F o r m u l a w e i g h t 5 1 4 . 3 0 T e m p e r a t u r e 1 7 3 ( 2 ) K W a v e l e n g t h 0 . 7 1 0 7 3 A C r y s t a l s y s t e m O r t h o r h o m b i c S p a c e g r o u p P 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) U n i t c e l l d i m e n s i o n s a = 7 . 7 1 1 1 ( 2 ) A - a = 9 0 ° . b = 1 1 . 0 3 9 5 ( 3 ) A b = 9 0 ° . c = 2 5 . 1 8 9 2 ( 8 ) A g = 9 0 ° . V o l u m e 2 1 4 4 . 2 7 ( 1 1 ) A 3 Z 4 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) 1 . 5 9 3 M g / m 3 A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t 1 . 5 3 1 m m ' 1 F ( 0 0 0 ) 1 0 3 2 C r y s t a l s i z e 0 . 2 7 x 0 . 2 4 x 0 . 0 6 m m 3 T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s 1 . 6 2 t o 2 7 . 8 9 ° . - 1 0 < = h < = 1 0 , - 1 3 < = k < = 1 4 , - 2 6 < = l < = 3 3 2 9 7 6 0 5 1 0 4 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 6 5 ] C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° 1 0 0 . 0 % A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 9 1 3 7 a n d 0 . 6 7 9 0 R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 s i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e F u l l — m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 5 1 0 4 / 0 / 2 7 4 1 . 0 5 6 R 1 = 0 . 0 4 2 9 , w R 2 = 0 . 0 8 8 7 R 1 = 0 . 0 6 6 3 , w R 2 = 0 . 1 0 0 6 0 0 0 ( 2 ) 0 . 9 3 3 a n d - 1 . 7 1 1 e . A - 3 1 0 3 T a b l e " - 1 4 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' J t e n s o r . X Y Z U ( G Q ) l ( 1 ) 9 6 5 ( 1 ) 3 4 6 6 ( 1 ) - 2 8 3 ( 1 ) 7 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 1 0 ( 4 ) 3 2 8 1 ( 4 ) 1 1 3 4 ( 1 ) 5 6 ( 1 ) 0 ( 2 ) 1 3 3 ( 5 ) 6 1 6 4 ( 4 ) - 1 0 9 6 ( 2 ) 7 7 ( 2 ) 0 ( 3 ) 3 2 4 3 ( 4 ) 2 6 5 6 ( 3 ) 2 2 4 9 ( 1 ) 4 6 ( 1 ) 0 ( 4 ) 1 7 7 7 ( 6 ) 4 3 9 1 ( 3 ) 2 1 8 4 ( 1 ) 6 2 ( 1 ) 0 ( 5 ) - 2 2 7 2 ( 4 ) 6 5 8 2 ( 3 ) - 2 3 7 0 ( 1 ) 4 3 ( 1 ) 0 ( 6 ) - 3 4 1 7 ( 6 ) 7 3 5 6 ( 3 ) 4 6 3 3 ( 1 ) 5 9 ( 1 ) N ( 1 ) 2 3 2 5 ( 4 ) 4 4 1 3 ( 3 ) 1 0 8 6 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) N ( 2 ) 2 4 9 5 ( 5 ) 5 2 8 2 ( 4 ) 4 0 7 1 ( 2 ) 4 8 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 2 7 8 ( 6 ) 4 9 6 2 ( 5 ) 7 2 ( 2 ) 4 5 ( 1 ) 0 ( 2 ) - 2 0 8 ( 6 ) 5 0 9 6 ( 5 ) 6 1 5 ( 2 ) 4 1 ( 1 ) 0 ( 3 ) - 9 4 7 ( 7 ) 6 1 0 7 ( 5 ) 8 4 7 ( 2 ) 5 3 ( 1 ) 0 ( 4 ) 4 8 1 2 ( 7 ) 6 9 7 1 ( 6 ) 5 4 2 ( 2 ) 6 2 ( 2 ) 0 ( 5 ) 4 8 9 1 ( 7 ) 6 8 0 4 ( 5 ) - 2 ( 2 ) 6 0 ( 2 ) 0 ( 6 ) - 1 1 1 2 ( 6 ) 5 8 2 4 ( 5 ) 2 4 4 1 ( 2 ) 5 0 ( 1 ) 0 ( 7 ) 6 6 0 ( 6 ) 4 1 7 3 ( 4 ) 9 7 0 ( 2 ) 3 7 ( 1 ) 0 ( 8 ) 4 0 8 4 ( 7 ) 5 7 5 7 ( 5 ) — 8 4 2 ( 2 ) 5 5 ( 1 ) 0 ( 9 ) 3 3 3 7 ( 6 ) 5 4 4 9 ( 4 ) 8 9 9 ( 2 ) 4 5 ( 1 ) C ( 1 0 A ) 4 7 1 7 ( 9 ) 5 5 6 3 ( 7 ) 1 3 3 4 ( 3 ) 4 1 ( 2 ) C ( 1 O B ) 5 1 3 9 ( 1 6 ) 4 6 9 5 ( 1 3 ) 8 2 0 ( 6 ) 4 2 ( 4 ) 0 ( 1 1 ) 5 1 5 6 ( 6 ) 4 1 7 8 ( 5 ) 1 4 0 9 ( 2 ) 5 5 ( 1 ) 0 ( 1 2 ) 3 3 3 3 ( 5 ) 3 6 1 8 ( 4 ) 1 4 2 8 ( 2 ) 3 1 ( 1 ) 0 ( 1 3 ) 2 6 6 1 ( 5 ) 3 6 3 0 ( 4 ) 1 9 8 9 ( 2 ) 3 3 ( 1 ) 0 ( 1 4 ) 2 8 0 6 ( 8 ) 2 5 8 1 ( 7 ) 2 8 0 7 ( 2 ) 7 0 ( 2 ) 0 ( 1 5 ) 4 0 9 3 ( 7 ) 4 8 2 3 ( 5 ) - 8 2 2 ( 2 ) 5 3 ( 1 ) 0 ( 1 6 ) - 5 3 8 9 ( 6 ) 4 8 0 8 ( 5 ) 4 2 6 7 ( 2 ) 5 5 ( 1 ) 0 ( 1 7 ) 4 2 9 3 ( 7 ) 4 5 4 8 ( 4 ) 4 7 5 1 ( 2 ) 5 2 ( 1 ) C ( 1 8 ) - 2 6 0 3 ( 6 ) 5 2 5 6 ( 4 ) 4 6 5 5 ( 2 ) 4 0 ( 1 ) 0 ( 1 9 ) - 2 7 9 8 ( 6 ) 6 5 3 2 ( 4 ) 4 8 6 8 ( 2 ) 3 8 ( 1 ) 0 ( 2 0 ) - 2 6 1 0 ( 8 ) 7 6 9 2 ( 4 ) - 2 6 5 5 ( 2 ) 5 0 ( 1 ) T a b l e " - 1 5 . B o n d l e n g t h s ( A ) a n d a n g l e s [ ° ] f o r " - 1 0 0 . l ( 1 ) - C ( 1 ) 2 . 1 0 9 ( 6 ) 0 ( 1 ) - 0 ( 7 ) 1 . 2 2 3 ( 5 ) 0 ( 2 ) - C ( 8 ) 1 . 2 2 3 ( 6 ) 0 ( 3 ) - C ( 1 3 ) 1 . 3 3 6 ( 5 ) 0 ( 3 ) - C ( 1 4 ) 1 . 4 4 7 ( 5 ) 0 ( 4 ) - 0 ( 1 3 ) 1 . 1 8 8 ( 5 ) 0 ( 5 ) - C ( 1 9 ) 1 . 3 3 0 ( 5 ) 0 ( 5 ) - C ( 2 0 ) 1 . 4 4 4 ( 5 ) 0 ( 6 ) - C ( 1 9 ) 1 . 1 8 6 ( 5 ) N ( 1 ) - C ( 7 ) 1 . 3 4 3 ( 6 ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) 1 . 4 5 5 ( 5 ) N ( 1 ) - C ( 9 ) 1 . 4 6 3 ( 5 ) N ( 2 ) - C ( 8 ) 1 . 3 3 9 ( 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 5 ) 1 . 4 7 2 ( 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) 1 . 4 7 2 ( 6 ) 0 ( 1 ) - 0 ( 2 ) 1 . 3 7 8 ( 6 ) 1 0 4 T a b l e " - 1 5 . ( C o n t ’ d ) C ( 1 ) - C ( 6 ) 0 ( 2 ) - 0 ( 3 ) 0 ( 2 ) - 0 ( 7 ) 0 ( 3 ) - 0 ( 4 ) C ( 3 ) - H ( 3 ) 0 ( 4 ) - 0 ( 5 ) 0 ( 4 ) - H ( 4 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 8 ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) C ( 9 ) - C ( 1 0 B ) C ( 9 ) - H ( 9 A ) 0 ( 9 ) - H ( 9 8 ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) C ( 1 0 A ) — H ( 1 0 A ) C ( 1 0 A ) - H ( 1 0 B ) C ( 1 O B ) - C ( 1 1 ) C ( 1 O B ) - H ( 1 O C ) C ( 1 0 8 ) - H ( 1 0 D ) 0 ( 1 1 ) — 0 ( 1 2 ) C ( 1 1 ) - H ( 1 1 A ) C ( 1 1 ) - H ( 1 1 B ) 0 ( 1 2 ) - 0 ( 1 3 ) C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 4 ) — H ( 1 4 A ) C ( 1 4 ) - H ( 1 4 B ) C ( 1 4 ) - H ( 1 4 C ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 5 ) - H ( 1 5 A ) 0 ( 1 5 ) - H ( 1 5 8 ) C ( 1 6 ) — C ( 1 7 ) C ( 1 6 ) - H ( 1 6 A ) C ( 1 6 ) - H ( 1 6 B ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 7 ) - H ( 1 7 A ) C ( 1 7 ) - H ( 1 7 B ) C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 1 8 ) - H ( 1 8 ) C ( 2 0 ) - H ( 2 0 A ) C ( 2 0 ) - H ( 2 0 B ) C ( 2 0 ) - H ( 2 0 C ) C ( 1 3 ) - O ( 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 9 ) - O ( 5 ) - C ( 2 0 ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 9 ) C ( 1 2 ) - N ( 1 ) - C ( 9 ) C ( 8 ) - N ( 2 ) - C ( 1 5 ) C ( 8 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 5 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) C ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 6 ) 1 . 3 9 7 ( 6 ) 1 . 3 8 3 ( 7 ) 1 . 5 1 0 ( 6 ) 1 . 3 9 6 ( 7 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 8 4 ( 8 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 8 0 ( 8 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 5 0 7 ( 7 ) 1 . 5 3 3 ( 8 ) 1 . 6 3 2 ( 1 3 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 7 8 ( 9 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 8 9 ( 1 4 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 3 7 ( 7 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 0 7 ( 5 ) 1 . 0 0 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 1 . 5 0 2 ( 7 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 0 9 ( 8 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 3 9 ( 6 ) 0 . 9 9 0 0 0 . 9 9 0 0 1 . 5 1 4 ( 6 ) 1 . 0 0 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 1 1 6 . 3 ( 4 ) 1 1 7 . 0 ( 4 ) 1 2 1 . 4 ( 3 ) 1 2 6 . 4 ( 3 ) 1 1 2 . 2 ( 3 ) 1 2 9 . 1 ( 4 ) 1 1 9 . 0 ( 4 ) 1 1 1 . 8 ( 4 ) 1 2 0 . 8 ( 5 ) 0 ( 2 ) - C ( 1 ) - l ( 1 ) 0 ( 6 ) - C ( 1 ) - l ( 1 ) 1 1 9 . 2 ( 4 ) 1 2 0 . 0 ( 4 ) 1 0 5 T a b l e " - 1 5 . ( C o n t ’ d ) 0 ( 1 ) - 0 ( 2 ) - 0 ( 3 ) 0 ( 1 ) - 0 ( 2 ) - 0 ( 7 ) 0 ( 3 ) - 0 ( 2 ) - 0 ( 7 ) 0 ( 2 ) - 0 ( 3 ) - 0 ( 4 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) 0 ( 5 ) - 0 ( 4 ) - 0 ( 3 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - H ( 4 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 ) C ( 6 ) - C ( 5 ) - C ( 4 ) C ( 6 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 1 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) O ( 1 ) - C ( 7 ) - N ( 1 ) 0 ( 1 ) - 0 ( 7 ) - 0 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 7 ) - C ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 8 ) - N ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 8 ) - C ( 6 ) N ( 2 ) - C ( 8 ) — C ( 6 ) N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 O A ) N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 O B ) C ( 1 0 A ) - C ( 9 ) - C ( 1 O B ) N ( 1 ) - C ( 9 ) — H ( 9 A ) C ( 1 0 A ) - C ( 9 ) - H ( 9 A ) 0 ( 1 0 8 ) - 0 ( 9 ) - H ( 9 A ) N ( 1 ) - C ( 9 ) - H ( 9 B ) 0 ( 1 0 A ) - 0 ( 9 ) - H ( 9 8 ) 0 ( 1 0 8 ) - 0 ( 9 ) - H ( 9 8 ) H ( 9 A ) - C ( 9 ) - H ( 9 B ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - H ( 1 0 A ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 A ) - H ( 1 0 A ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - H ( 1 O B ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 A ) - H ( 1 O B ) H ( 1 0 A ) — C ( 1 0 A ) - H ( 1 0 B ) C ( 1 1 ) - C ( 1 O B ) - C ( 9 ) 0 ( 1 1 ) - 0 ( 1 0 8 ) - H ( 1 0 0 ) 0 ( 9 ) - 0 ( 1 0 8 ) - H ( 1 0 0 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 O B ) - H ( 1 O D ) C ( 9 ) - C ( 1 O B ) - H ( 1 O D ) H ( 1 0 C ) - C ( 1 0 B ) - H ( 1 O D ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 0 A ) C ( 1 2 ) — C ( 1 1 ) - C ( 1 O B ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) — C ( 1 O B ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 A ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 A ) C ( 1 0 B ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 A ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 I B ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 B ) C ( 1 0 B ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 B ) H ( 1 1 A ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 B ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) 1 1 9 . 3 ( 5 ) 1 2 2 . 1 ( 5 ) 1 1 8 . 5 ( 4 ) 1 2 1 . 0 ( 5 ) 1 1 9 . 5 1 1 9 . 5 1 1 8 . 4 ( 6 ) 1 2 0 . 8 1 2 0 . 8 1 2 1 . 6 ( 5 ) 1 1 9 . 2 1 1 9 . 2 1 1 8 . 8 ( 5 ) 1 1 9 . 1 ( 4 ) 1 2 2 . 0 ( 5 ) 1 2 3 . 3 ( 4 ) 1 2 1 . 9 ( 4 ) 1 1 4 . 8 ( 4 ) 1 2 2 . 8 ( 4 ) 1 2 1 . 1 ( 4 ) 1 1 6 . 0 ( 4 ) 1 0 1 . 8 ( 4 ) 9 5 . 4 ( 6 ) 6 2 . 5 ( 6 ) 1 1 1 . 4 1 1 1 . 4 1 5 3 . 1 1 1 1 . 4 1 1 1 . 4 5 6 . 3 1 0 9 . 3 9 8 . 9 ( 5 ) 1 1 2 . 0 1 1 2 . 0 1 1 2 . 0 1 1 2 . 0 1 0 9 . 7 9 4 . 4 ( 7 ) 1 1 2 . 8 1 1 2 . 8 1 1 2 . 9 1 1 2 . 8 1 1 0 . 3 1 0 1 . 4 ( 4 ) 9 9 6 ( 6 ) 6 2 . 5 ( 6 ) 1 1 1 . 5 1 1 1 . 5 5 4 . 1 1 1 1 . 5 1 1 1 . 5 1 4 8 . 8 1 0 9 . 3 1 1 1 . 6 ( 3 ) 1 0 6 T a b l e " - 1 5 . ( C o n t ' d ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) 0 ( 1 3 ) - 0 ( 1 2 ) - 0 ( 1 1 ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) 0 ( 4 ) - 0 ( 1 3 ) - 0 ( 3 ) 0 ( 4 ) - 0 ( 1 3 ) - 0 ( 1 2 ) 0 ( 3 ) - 0 ( 1 3 ) - 0 ( 1 2 ) O ( 3 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 A ) O ( 3 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 B ) H ( 1 4 A ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 B ) O ( 3 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 C ) H ( 1 4 A ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 C ) H ( 1 4 B ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 C ) N ( 2 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 A ) C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 A ) N ( 2 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 B ) C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 8 ) H ( 1 5 A ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 B ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 A ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 A ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 B ) C ( 1 7 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 B ) H ( 1 6 A ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 8 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - H ( 1 7 A ) C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) - H ( 1 7 A ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - H ( 1 7 B ) C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) - H ( 1 7 B ) H ( 1 7 A ) - C ( 1 7 ) - H ( 1 7 B ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - H ( 1 8 ) C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) - H ( 1 8 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) - H ( 1 8 ) O ( 6 ) - C ( 1 9 ) - O ( 5 ) O ( 6 ) - C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) O ( 5 ) - C ( 1 9 ) — C ( 1 8 ) O ( 5 ) - C ( 2 0 ) - H ( 2 0 A ) 0 ( 5 ) - 0 ( 2 0 ) - H ( 2 0 8 ) H ( 2 0 A ) - 0 ( 2 0 ) - H ( 2 0 8 ) O ( 5 ) - C ( 2 0 ) - H ( 2 0 C ) H ( 2 0 A ) - 0 ( 2 0 ) - H ( 2 0 0 ) H ( 2 0 8 ) - 0 ( 2 0 ) - H ( 2 0 0 ) 1 0 3 . 2 ( 3 ) 1 0 9 . 9 ( 4 ) 1 1 0 . 7 1 1 0 . 7 1 1 0 . 7 1 2 4 . 1 ( 4 ) 1 2 6 . 2 ( 4 ) 1 0 9 . 7 ( 4 ) 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 4 . 0 ( 4 ) 1 1 0 . 9 1 1 0 . 9 1 1 0 . 9 1 1 0 . 9 1 0 9 . 0 1 0 3 . 4 ( 4 ) 1 1 1 . 1 1 1 1 . 1 1 1 1 . 1 1 1 1 . 1 1 0 9 . 1 1 0 4 . 5 ( 4 ) 1 1 0 . 8 1 1 0 . 8 1 1 0 . 8 1 1 0 . 8 1 0 8 . 9 1 1 0 . 0 ( 4 ) 1 0 2 . 4 ( 4 ) 1 0 9 . 4 ( 4 ) 1 1 1 . 6 1 1 1 . 6 1 1 1 . 6 1 2 4 . 5 ( 4 ) 1 2 5 . 2 ( 4 ) 1 1 0 . 2 ( 4 ) 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 9 . 5 1 0 7 T a b l e " - 1 6 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a 1 2 U 1 1 + + 2 h k a * b ‘ U 1 2 ] 0 1 1 0 2 2 U 3 3 U 2 3 0 1 3 U 1 2 l ( 1 ) 1 2 4 ( 1 ) 4 9 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 2 3 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 9 ( 2 ) 6 4 ( 3 ) 5 6 ( 2 ) 3 0 ( 2 ) - 8 ( 2 ) - 2 0 ( 2 ) 0 ( 2 ) 6 3 ( 2 ) 1 2 2 ( 4 ) 4 5 ( 2 ) 3 6 ( 2 ) - 2 2 ( 2 ) - 5 7 ( 2 ) 0 ( 3 ) 4 6 ( 2 ) 5 9 ( 2 ) 3 4 ( 2 ) 1 8 ( 2 ) 3 ( 1 ) 1 2 ( 2 ) 0 ( 4 ) 9 7 ( 3 ) 5 2 ( 2 ) 3 8 ( 2 ) - 2 ( 2 ) 1 6 ( 2 ) 2 0 ( 2 ) 0 ( 5 ) 5 3 ( 2 ) 3 9 ( 2 ) 3 8 ( 2 ) 6 ( 2 ) 0 ( 1 ) 1 6 ( 2 ) 0 ( 6 ) 1 0 5 ( 3 ) 3 3 ( 2 ) 4 0 ( 2 ) - 3 ( 1 ) 6 ( 2 ) 4 ( 2 ) N ( 1 ) 3 1 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) 2 7 ( 2 ) 7 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 1 ( 2 ) N ( 2 ) 4 2 ( 2 ) 5 2 ( 2 ) 4 9 ( 2 ) 2 1 ( 2 ) - 2 4 ( 2 ) 4 8 ( 2 ) 0 ( 1 ) 4 5 ( 3 ) 5 0 ( 3 ) 4 0 ( 2 ) 1 8 ( 2 ) 4 2 ( 2 ) - 1 8 ( 2 ) 0 ( 2 ) 2 9 ( 2 ) 5 6 ( 3 ) 3 7 ( 2 ) 2 0 ( 2 ) 4 ( 2 ) 4 0 ( 2 ) 0 ( 3 ) 4 0 ( 3 ) 7 7 ( 3 ) 4 3 ( 2 ) 2 3 ( 2 ) 9 ( 2 ) 6 ( 3 ) 0 ( 4 ) 3 9 ( 3 ) 8 0 ( 4 ) 6 7 ( 4 ) 3 3 ( 3 ) 6 ( 3 ) 1 3 ( 3 ) 0 ( 5 ) 4 0 ( 3 ) 7 5 ( 4 ) 6 5 ( 3 ) 4 3 ( 3 ) 4 1 ( 3 ) - 3 ( 3 ) 0 ( 6 ) 3 7 ( 2 ) 6 6 ( 3 ) 4 7 ( 2 ) 3 1 ( 2 ) 4 7 ( 2 ) - 2 3 ( 2 ) 0 ( 7 ) 3 8 ( 2 ) 4 6 ( 2 ) 2 7 ( 2 ) 7 ( 2 ) 4 ( 2 ) 4 ( 2 ) 0 ( 8 ) 5 3 ( 3 ) 6 7 ( 3 ) 4 4 ( 2 ) 3 1 ( 2 ) - 2 5 ( 2 ) - 2 6 ( 3 ) 0 ( 9 ) 3 8 ( 2 ) 4 2 ( 2 ) 5 4 ( 3 ) 2 0 ( 2 ) - 6 ( 2 ) - 6 ( 2 ) C ( 1 0 A ) 3 2 ( 4 ) 4 9 ( 4 ) 4 3 ( 4 ) - 3 ( 3 ) 3 ( 3 ) - 6 ( 3 ) C ( 1 O B ) 2 7 ( 6 ) 4 7 ( 8 ) 5 1 ( 8 ) 1 2 ( 6 ) 6 ( 6 ) 5 ( 6 ) C ( 1 1 ) 3 0 ( 2 ) 8 2 ( 4 ) 5 2 ( 3 ) 2 8 ( 3 ) 4 ( 2 ) 5 ( 2 ) C ( 1 2 ) 3 7 ( 2 ) 3 0 ( 2 ) 2 7 ( 2 ) 4 ( 2 ) 1 ( 2 ) 7 ( 2 ) C ( 1 3 ) 3 5 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 5 ( 2 ) - 5 ( 2 ) 4 ( 2 ) C ( 1 4 ) 6 1 ( 4 ) 1 0 9 ( 5 ) 3 9 ( 3 ) 2 9 ( 3 ) 3 ( 3 ) 1 8 ( 4 ) C ( 1 5 ) 4 3 ( 3 ) 5 3 ( 3 ) 6 4 ( 3 ) 1 1 ( 2 ) 4 2 ( 3 ) - 2 1 ( 3 ) C ( 1 6 ) 3 7 ( 3 ) 4 6 ( 3 ) 8 3 ( 4 ) 6 ( 3 ) 4 7 ( 3 ) - 9 ( 2 ) C ( 1 7 ) 4 8 ( 3 ) 3 2 ( 2 ) 7 5 ( 3 ) 3 ( 2 ) - 3 0 ( 3 ) - 4 ( 2 ) C ( 1 8 ) 4 4 ( 3 ) 3 2 ( 2 ) 4 5 ( 2 ) 6 ( 2 ) 4 9 ( 2 ) - 5 ( 2 ) C ( 1 9 ) 4 6 ( 2 ) 3 3 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) - 2 ( 2 ) 4 4 ( 2 ) - 3 ( 2 ) C ( 2 0 ) 6 7 ( 3 ) 4 5 ( 3 ) 4 0 ( 2 ) 9 ( 2 ) 2 ( 2 ) 1 7 ( 3 ) T a b l e " - 1 7 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r " - 1 0 0 . x y z U ( e q ) H ( 3 ) - 8 6 4 6 2 1 6 1 2 2 1 6 4 H ( 4 ) - 2 3 3 5 7 6 5 8 7 0 3 7 4 H ( 5 ) - 2 4 9 5 7 3 7 7 - 2 1 4 7 2 H ( 9 A ) 2 6 1 6 6 1 9 0 8 7 5 5 4 H ( Q B ) 3 8 6 9 5 2 8 6 5 4 8 5 4 H ( 1 0 A ) 4 2 4 3 5 9 2 8 1 6 6 2 5 0 H ( 1 0 B ) 5 7 3 7 6 0 3 3 1 2 1 3 5 0 H ( 1 O C ) 5 0 4 5 4 0 5 1 5 4 8 5 0 H ( 1 O D ) 6 1 4 4 5 2 2 5 7 4 3 5 0 1 0 8 T a b l e " - 1 7 . ( C o n t ’ d ) H ( 1 1 A ) 5 8 3 7 3 8 5 9 1 1 0 6 6 6 H ( 1 1 B ) 5 8 0 0 4 0 3 2 1 7 4 3 6 6 H ( 1 2 ) 3 3 4 7 2 7 7 4 1 2 8 4 3 8 H ( 1 4 A ) 3 2 9 3 3 2 8 0 2 9 9 4 1 0 5 H ( 1 4 B ) 3 2 8 7 1 8 3 3 2 9 5 6 1 0 5 H ( 1 4 C ) 1 5 4 2 2 5 7 8 2 8 4 7 1 0 5 H ( 1 5 A ) - 4 4 7 8 5 3 6 4 - 5 3 2 6 4 H ( 1 5 B ) - 3 9 1 4 3 9 9 8 - 6 7 8 6 4 H ( 1 6 A ) - 5 9 8 2 5 6 0 0 - 1 3 0 0 6 6 H ( 1 6 B ) - 6 2 6 8 4 1 6 7 - 1 2 1 2 6 6 H ( 1 7 A ) - 4 8 7 8 4 8 3 2 - 2 0 7 8 6 2 H ( 1 7 B ) - 4 0 5 8 3 6 7 0 - 1 7 8 3 6 2 H ( 1 8 ) - 1 5 8 1 4 8 3 5 - 1 8 1 5 4 8 H ( 2 0 A ) - 3 2 3 0 8 2 5 8 - 2 4 2 3 7 6 H ( Z O B ) - 3 3 2 1 7 5 1 6 - 2 9 6 8 7 6 H ( Z O C ) - 1 5 1 0 8 0 5 4 - 2 7 6 7 7 6 T a b l e " - 1 8 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r " - 1 0 0 . C ( 6 ) - C ( 1 ) — C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 . 2 ( 7 ) l ( 1 ) - C ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 7 6 . 8 ( 4 ) C ( 6 ) - C ( 1 ) — C ( 2 ) - C ( 7 ) 1 7 9 . 1 ( 4 ) l ( 1 ) - C ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 7 ) - 2 . 9 ( 6 ) C ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 2 . 2 ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 1 7 8 . 0 ( 4 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - 1 . 1 ( 8 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - 1 . 2 ( 8 ) C ( 4 ) — C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 1 ) 2 . 2 ( 8 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - 1 7 3 . 8 ( 5 ) C ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) - 1 . 0 ( 7 ) I ( 1 ) - C ( 1 ) - C ( 6 ) — C ( 5 ) - 1 7 9 . 0 ( 3 ) C ( 2 ) - C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) 1 7 4 . 9 ( 4 ) I ( 1 ) — C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - 3 . 1 ( 6 ) C ( 1 2 ) - N ( 1 ) - C ( 7 ) - O ( 1 ) - O . 9 ( 7 ) C ( 9 ) - N ( 1 ) - C ( 7 ) - O ( 1 ) 1 7 9 . 1 ( 5 ) C ( 1 2 ) - N ( 1 ) - C ( 7 ) - C ( 2 ) 1 7 9 . 2 ( 4 ) C ( 9 ) - N ( 1 ) - C ( 7 ) - C ( 2 ) - O . 8 ( 6 ) C ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 7 ) - O ( 1 ) - 8 6 . 0 ( 6 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 7 ) - O ( 1 ) 9 4 . 2 ( 6 ) C ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 7 ) - N ( 1 ) 9 3 . 8 ( 5 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 7 ) - N ( 1 ) - 8 5 . 9 ( 5 ) C ( 1 5 ) - N ( 2 ) - C ( 8 ) - O ( 2 ) - 1 7 6 . 2 ( 5 ) C ( 1 8 ) - N ( 2 ) - C ( 8 ) - O ( 2 ) - 0 . 6 ( 8 ) C ( 1 5 ) - N ( 2 ) - C ( 8 ) - C ( 6 ) 0 . 7 ( 8 ) C ( 1 8 ) - N ( 2 ) - C ( 8 ) - C ( 6 ) 1 7 6 . 3 ( 4 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - O ( 2 ) 9 2 . 0 ( 7 ) C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - O ( 2 ) - 8 3 . 9 ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - N ( 2 ) - 8 4 . 9 ( 6 ) C ( 1 ) - C ( 6 ) - C ( 8 ) - N ( 2 ) 9 9 . 2 ( 6 ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) 1 5 5 . 1 ( 5 ) C ( 1 2 ) — N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - 2 4 . 9 ( 5 ) 1 0 9 T a b l e " - 1 8 ( C o n t ’ d ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 O B ) C ( 1 2 ) - N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 O B ) N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) C ( 1 O B ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) N ( 1 ) - C ( 9 ) - C ( 1 O B ) - C ( 1 1 ) C ( 1 0 A ) - C ( 9 ) - C ( 1 0 B ) - C ( 1 1 ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 9 ) - C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 0 B ) C ( 9 ) - C ( 1 0 B ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 9 ) - C ( 1 O B ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 0 A ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 9 ) - N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 7 ) - N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) C ( 9 ) - N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - N ( 1 ) C ( 1 0 B ) — C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - N ( 1 ) C ( 1 0 A ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 0 B ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 4 ) - O ( 3 ) - C ( 1 3 ) - O ( 4 ) C ( 1 4 ) - O ( 3 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - O ( 4 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - O ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - O ( 3 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - O ( 3 ) C ( 8 ) - N ( 2 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 8 ) - N ( 2 ) — C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) — C ( 1 7 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) C ( 8 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 1 5 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 8 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 5 ) - N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 7 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) - N ( 2 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) C ( 2 0 ) - O ( 5 ) - C ( 1 9 ) - O ( 6 ) C ( 2 0 ) - O ( 5 ) - C ( 1 9 ) - C ( 1 8 ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - O ( 6 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - O ( 6 ) N ( 2 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - O ( 5 ) C ( 1 7 ) - C ( 1 8 ) - C ( 1 9 ) - O ( 5 ) 4 4 2 . 0 ( 6 ) 3 8 . 1 ( 6 ) 4 2 . 4 ( 5 ) - 4 7 . 6 ( 6 ) - 5 3 . 9 ( 7 ) 4 6 . 5 ( 6 ) 4 5 . 7 ( 5 ) 4 9 . 2 ( 6 ) 5 3 . 1 ( 7 ) - 4 4 . 8 ( 5 ) - 6 6 . 7 ( 5 ) 1 1 3 . 2 ( 4 ) 1 7 5 . 3 ( 4 ) 4 . 7 ( 5 ) 3 1 . 4 ( 5 ) - 3 2 . 3 ( 7 ) - 8 7 . 6 ( 5 ) - 1 5 1 . 3 ( 6 ) - 2 . 8 ( 7 ) 1 7 5 . 9 ( 4 ) - 1 9 . 8 ( 6 ) 9 4 . 0 ( 5 ) 1 6 1 . 6 ( 3 ) - 8 4 . 6 ( 4 ) 1 6 1 . 6 ( 5 ) 4 4 3 ( 6 ) 3 1 . 8 ( 5 ) - 3 7 . 8 ( 5 ) - 6 8 . 9 ( 6 ) 1 0 7 . 5 ( 4 ) 1 7 4 . 8 ( 4 ) - 8 . 8 ( 5 ) 2 8 . 5 ( 5 ) - 8 8 . 1 ( 5 ) - 5 . 1 ( 7 ) 1 7 1 . 2 ( 4 ) - 2 6 . 5 ( 6 ) 8 5 . 2 ( 6 ) 1 5 7 . 3 ( 4 ) - 9 1 . 0 ( 5 ) 1 1 0 2 . 6 : R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . P e l l i s s i e r , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , 9 2 6 7 - 9 3 3 1 . T a y l o r , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 1 5 2 0 - 1 5 4 3 . D a l k o , P . l . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 5 1 3 8 - 5 1 7 5 . D a l k o , P . I . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 3 7 2 6 - 3 7 4 8 . J a r v o , E . R . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 2 4 8 1 - 2 4 9 5 . F r a n c e , 8 . ; G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . ; L e c t k a , T . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 9 8 5 - 3 0 1 2 . K a c p r z a k , K . ; G a w r o n s k i , J . S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 9 6 1 - 9 9 8 . G u i l l e n a , G . ; R a m o n , D . J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 6 , 1 7 , 1 4 6 5 - 1 4 9 2 . O e s t r e i c h , M . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 2 3 2 4 - 2 3 2 7 . M u n i z , K . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 6 5 3 - 1 6 5 6 . D o w l e , M . D . ; D a v i e s , D . I . C h e m . S o c . R e v . 1 9 7 9 , 8 , 1 7 1 - 1 9 7 . C a r d i l l o , G . ; O r e n a , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 0 , 4 6 , 3 3 2 1 - 3 4 0 8 . K i t a g a w a , 0 . ; H a n a n o , T . ; T a n a b e , K . ; S h i r o , M . ; T a g u c h i , T . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 2 , 1 0 0 5 - 1 0 0 7 . G r o s s m a n , R . B . ; T r u p p , R . J . C a n . J . C h e m . 1 9 9 8 , 7 6 , 1 2 3 3 - 1 2 3 7 . H a a s , J . ; B i s s m i r e , 8 . ; V t h , T . C h e m , E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 5 7 7 7 - 5 7 8 5 . H a a s , J . ; P i g u e l , 8 . ; V t h , T . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 2 9 7 - 3 0 0 . G a r n i e r , J . M . ; R o b i n , 8 . ; R o u s s e a u , G . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 3 2 8 1 - 3 2 9 1 . C u i , X . L . ; B r o w n , R . S . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 5 6 5 3 - 5 6 5 8 . W a n g , M . ; G a o , L . X . ; M a i , W . P . ; X i a , A . X . ; W a n g , F . ; Z h a n g , S . B . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 2 8 7 4 - 2 8 7 6 . 1 1 1 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . W a n g , M . ; G a o , L . X . ; Y u e , W . ; M a i , W . P . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 4 , 3 4 , 1 0 2 3 - 1 0 3 2 . A h m a d , S . M . ; B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . ; R e d m o n d , J . M . ; W h i t e , A . J . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 7 , 4 8 , 5 9 4 8 - 5 9 5 2 . K a n g , S . H . ; P a r k , C . M . ; L e e , S . 8 . ; K i m , M . S y n l e t t 2 0 0 4 , 1 2 7 9 - 1 2 8 1 . K a n g , S . H . ; L e e , S . 8 . ; P a r k , C . M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 5 7 4 8 - 1 5 7 4 9 . K a n g , S . H . ; K a n g , S . Y . ; P a r k , C . M . ; K w o n , H . Y . ; K i m , M . P u r e A p p l . C h e m . 2 0 0 5 , 7 7 , 1 2 6 9 - 1 2 7 6 . I n o u e , T . ; K i t a g a w a , O . ; K u r u m i z a w a , S . ; O c h i a i , O . ; T a g u c h i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 1 4 7 9 - 1 4 8 2 . I n o u e , T . ; K i t a g a w a , O . ; O c h i a i , O . ; S h i r o , M . ; T a g u c h i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 9 3 3 3 - 9 3 3 6 . S a k a k u r a , A . ; U k a i , A . ; l s h i h a r a , K . N a t u r e 2 0 0 7 , 4 4 5 , 9 0 0 - 9 0 3 . B e r t i , G . ; M a r s i l i , A . T e t r a h e d r o n 1 9 6 6 , 2 2 , 2 9 7 7 - 2 9 8 8 . B e l l u c c i , G . ; G i o r d a n o , C . ; M a r s i l i , A . ; B e r t i , G . T e t r a h e d r o n 1 9 6 9 , 2 5 , 4 5 1 5 - 4 5 2 2 . B e l l u c c i , G . ; B e r t i , G . ; M a r i o n i , F . ; M a r s i l i , A . T e t r a h e d r o n 1 9 7 0 , 2 6 , 4 6 2 7 - 4 6 3 3 . B e l l u c c i , 6 . ; B e r t i , G . ; B i a n c h i n i , R . ; O r s i n i , L . G a z z . C h i m . I t a l . 1 9 8 6 , 1 1 6 , 7 7 — 8 1 . D a u p h i n , G . ; K e r g o m a r d , A . ; S c a r s e t , A . B u l l . C h i m . S o c . F r . 1 9 7 6 , 8 6 2 - 8 6 6 . E l - Q i s a i r i , A . ; H a m e d , 0 . ; H e n r y , P . M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 2 7 9 0 - 2 7 9 1 . E l - Q i s a i r i , A . K . ; Q a s e e r , H . A . ; K a t s i g r a s , G . ; L o r e n z i , P . ; T r i v e d i , U . ; T r a c z , S . ; H a r t m a n , A . ; M i l l e r , J . A . ; H e n r y , P . M . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 3 9 - 4 4 1 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . ; W h i t e , A . J . P . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 6 , 1 4 4 2 - 1 4 4 4 . 1 1 2 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . S y n l e t t 2 0 0 4 , 4 6 1 - 4 6 4 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 6 , 2 4 8 3 - 2 4 8 5 . H o v e y d a , A . H . C h e m . B i o l . 1 9 9 8 , 5 , R 1 8 7 - R 1 9 1 . S h i m i z u , K . D . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . C h e m , E u r . J . 1 9 9 8 , 4 , 1 8 8 5 - 1 8 8 9 . H o v e y d a , A . H . ; H i r d , A . W . ; K a c p r z y n s k i , M . A . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 4 , 1 7 7 9 - 1 7 8 5 . K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . C u r r . O p i n . C h e m . B i o l . 1 9 9 9 , 3 , 3 1 3 - 3 1 9 . Z h a o , Y . ; R o d r i g o , J . ; H o v e y d a , A . H . ; S n a p p e r , M . L . N a t u r e 2 0 0 6 , 4 4 3 , 6 7 - 7 0 . l m p e r i a l i , B . ; F i s h e r , 8 . L . ; M o a t s , R . A . ; P r i n s , T . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 3 1 8 2 - 3 1 8 8 . l m p e r i a l i , B . ; K a p o o r , T . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 3 5 0 1 - 3 5 1 0 . M i l l e r , S . J . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 6 0 1 - 6 1 0 . B l a n k , J . T . ; M i l l e r , S . J . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 3 8 - 4 7 . A g a r k o v , A . ; G r e e n fi e l d , S . J . ; O h i s h i , T . ; C o l l i b e e , S . E . ; G i l b e r t s o n , S . R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 8 0 7 7 - 8 0 8 5 . F i e l d s , G . B . ; N o b l e , R . L . I n t . J . P e p t . P r o t e i n R e s . 1 9 9 0 , 3 5 , 1 6 1 - 2 1 4 . C h a n , W . C . ; W h i t e , P . D . F m o c S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s ; O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s : O x f o r d , 2 0 0 4 . M o r i u c h i , T . ; S h e n , X . L . ; H i r a o , T . T e t r a h e d r o n 2 0 0 6 , 6 2 , 1 2 2 3 7 - 1 2 2 4 6 . M o r i u c h i , T . ; N i s h i y a m a , M . ; Y o s h i d a , K . ; H i r a o , T . H e t e r o c y c l e s 2 0 0 6 , 6 7 , 3 7 5 - 3 8 3 . D e r d a u , V . ; L a s c h a t , S . ; H u p e , E . ; K o n i g , W . A . ; D i x , L ; J o n e s , P . G . E u r . J . I n o r g . C h e m . 1 9 9 9 , 1 0 0 1 - 1 0 0 7 . R e w c a s t l e , G . W . ; D e n n y , W . A . S y n t h e s i s 1 9 8 5 , 2 1 7 - 2 2 0 . 1 1 3 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . J o r d a n , A . D . ; L u o , C . ; R e i t z , A . B . J . O r g . C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 8 6 9 3 - 8 6 9 6 . l r a n p o o r , N . ; F i r o u z a b a d i , H . ; S h a t e r i a n , H . R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 8 2 6 - 2 8 3 0 . l r a n p o o r , N . ; F i r o u z a b a d i , H . ; S h a t e r i a n , H . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 4 7 6 9 - 4 7 7 3 . N o n h e b e l , D . C . J . C h e m . S o c . 1 9 6 3 , 1 2 1 6 - 1 2 2 0 . d e A l m e i d a , L . S . ; E s t e v e s , P . M . ; d e M a t t o s , M . C . S . S y n l e t t 2 0 0 6 , 1 5 1 5 - 1 5 1 8 . d e A l m e i d a , L . S . ; E s t e v e s , P . M . ; d e M a t t o s , M . C . S . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 2 2 1 - 2 2 3 . M o h a n , K . ; N a r e n d e r , N . ; S r i n i v a s u , P . ; K u l k a r n i , S . J . ; R a g h a v a n , K . V . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 4 , 3 4 , 2 1 4 3 - 2 1 5 2 . O l i v e t o , E . P . ; 0 . , G . O r g . S y n t h . C o l l . 1 9 6 3 , 4 , 1 0 4 . d e S o u z a , S . P . L . ; d a S i l v a , J . F . M . ; d e M a t t o s , M . C . S . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 3 , 3 3 , 9 3 5 - 9 3 9 . Z a j c , B . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 9 , 2 9 , 1 7 7 9 - 1 7 8 4 . F i e s e r , L . F . ; F i e s e r , M . R e a g e n t s f o r O r g a n i c S y n t h e s i s ; V o l . 1 . M o g h a d d a m , F . M . ; B o e i n i , H . Z . S y n l e t t 2 0 0 5 , 1 6 1 2 - 1 6 1 4 . M o g h a d d a m , F . M . ; B o e i n i , H . 2 . ; Z a r g a r a n i , D . ; B a r d a j e e , G . R . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 6 , 3 6 , 1 0 9 3 - 1 0 9 6 . R o o d , G . A . ; D e H a a n , J . M . ; Z i b u c k , R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 1 5 7 - 1 5 8 . K o d o m a r i , M . ; S a t o h , H . ; Y o s h i t o m i , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 8 8 , 6 1 , 4 1 4 9 - 4 1 5 0 . H o n t z , A . C . ; W a g n e r , E . C . O r g . S y n . 1 9 5 1 , 3 1 , 4 8 - 5 2 . 1 1 4 C h a p t e r 3 : D e v e l o p m e n t o f a C i n c h o n a A l k a l o i d P r o m o t e d A s y m m e t r i c C h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f A l k e n o i c A c i d s 3 . 1 : I n t r o d u c t i o n T h e r e l a t i v e i n a b i l i t y t o i m p r o v e u p o n o u r fi r s t g e n e r a t i o n p e p t i d e - b a s e d b r o m i o d i n a n e c a t a l y s t s y s t e m ( I I I - 1 , S c h e m e I l l - 1 ) i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 , b r o u g h t t o l i g h t s e v e r a l d a m n i n g l i m i t a t i o n s t h a t u l t i m a t e l y l e d u s t o e x p l o r e a l t e r n a t e m e a n s t o w a r d s r e a l i z i n g o u r g o a l s o f a h i g h l y s e l e c t i v e h a l o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l . A s d e t a i l e d i n C h a p t e r 2 , t h e c a t a l y s t f r o m o u r 1 S t g e n e r a t i o n l i b r a r y r e t u r n e d b r o m o l a c t o n e I l l - 3 i n 1 4 % e e w h e n 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f c a t a l y s t I I I - 1 w a s e m p l o y e d . M o r e d i s a p p o i n t i n g l y , I l l - 3 w a s g e n e r a t e d i n j u s t 2 4 % e e w h e n a s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f I l l - 1 w a s e m p l o y e d ( e q . 1 ) . W e s u r m i s e d t h a t t h e p o o r l y s e l e c t i v e s t o i c h i o m e t r i c r e a c t i o n m i g h t i n p a r t b e e x p l a i n e d b y a s l u g g i s h i n i t i a l r e a c t i o n b e t w e e n I I I - 1 a n d N B S , t h u s l e a d i n g t o a r e l a t i v e l y s m a l l e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n o f a c t i v e b r o m o i o d i n a n e c a t a l y s t I l l - 4 . T h i s f a c t , c o u p l e d w i t h a n e x c e p t i o n a l l y r a p i d b a c k g r o u n d r e a c t i o n ( i . e . c o m p l e t e g e n e r a t i o n o f I I I - 3 b y a c t i o n o f N B S a l o n e i n l e s s t h a n 5 m i n u t e s ; e q . 3 ) u l t i m a t e l y s u g g e s t e d t h a t o n l y a n e x c e e d i n g l y a c t i v e c a t a l y s t w i t h i n t h e b r o m o i o d i n a n e a p p r o a c h w o u l d b e a b l e t o e f f e c t i v e l y o u t s t r i p t h e b a c k g r o u n d r e a c t i o n . U l t i m a t e l y , t h e p r o b l e m w o u l d b e m u c h s i m p l e r i f o n e h a d a c c e s s t o a m o r e n u c l e o p h i l i c c a t a l y s t m a n i f o l d a s w e l l a s t h e a b i l i t y t o e x p l o r e a l t e r n a t e a n d h o p e f u l l y l e s s a c t i v e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e s . I n i t i a l e x p e r i m e n t s a i m e d a t c o u p l i n g t h e e x i s t i n g p e p t i d e s c a f f o l d c o n t a i n i n g t h e o r t h o — i o d o a r y l a m i d o a c t i v e 1 1 5 s i t e w i t h a t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e i n l i e u o f a b r o m i n e s o u r c e f a i l e d t o r e t u r n a n y d e s i r e d c h l o r o l a c t o n e ( S c h e m e I I I - 1 , e q . 4 ) . S c h e m e I l l - 1 . L i m i t a t i o n s o f f i r s t g e n e r a t i o n c a t a l y s t s y s t e m I l l - 1 . O M O I l l - 1 ( e q . ) H > O 1 P “ N B S ( 1 . 1 e q . ) ( ) O D C M P h B r R T " " 2 1 0 0 % c o n v . " " 3 1 4 % 9 9 ( 0 . 1 e q . I l l - 1 ) 2 4 % e e ( 1 . 1 e q . I l l - 1 ) B r \ I O O 1 H N B S ‘ 0 0 H @ E N J K N W . . . . _ _ _ . — * Q / k d e L I f M - ‘ Z ( 2 ) 0 i 0 H / l \ O / I \ O I l l - 1 I l l - 4 O N B S 1 . 1 e . D C M 0 5 m i n P h B r " " 2 q u a n t i t a t i v e I l l - 3 b y T L C O I l l - 1 ( 0 . 1 e q . ) P O H X > O ( 4 ) h N C S ( 1 . 1 e q . ) 0 D C M P h 0 | R T I I I - 2 I I I - 5 H a v i n g s u f fi c i e n t l y e x h a u s t e d t h e a v a i l a b l e o p t i o n s t o w a r d o p t i m i z i n g t h e i n i t i a l h i t s c a f f o l d I l l - 1 p a s t t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d 1 4 % e e , w e a g a i n t u r n e d t o t h e w o r k o f B r a d d o c k a n d c o - w o r k e r s f o r i n s p i r a t i o n . “ 2 T h e i r s e c o n d g e n e r a t i o n a p p r o a c h t o e f f e c t i n g a n o r g a n o c a t a l y t i c b r o m o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n o r i g i n a t e d f r o m t h e d i s c o v e r y t h a t t h e a d d i t i o n o f a c a t a l y t i c a m o u n t o f N , N - 1 1 6 d i m e t h y l f o r r n a m i d e t o a C D C I 3 s o l u t i o n o f p e n t e n o i c a c i d I l l - 6 a n d N B S l e d t o a s i g n i fi c a n t r a t e e n h a n c e m e n t i n t h e g e n e r a t i o n o f b r o m o l a c t o n e I I I - 7 ( S c h e m e I l l - 2 ) . I n t h e p r e s e n c e o f 0 . 2 e q u i v . o f I I I - 8 , t h e c y c l i z a t i o n o f I I I - 6 p r o c e e d e d w i t h 4 3 % c o n v e r s i o n a f t e r j u s t 2 h o u r s , w h e r e a s t h e u n c a t a l y z e d r e a c t i o n m e d i a t e d b y N B S a l o n e p r o c e e d e d t o o n l y 1 5 % c o n v e r s i o n a f t e r 1 5 h o u r s . T h e r a t e o f c o n v e r s i o n t o I l l - 7 w a s f u r t h e r e n h a n c e b y e m p l o y i n g 0 . 1 e q u i v . o f N , N - d i m e t h y l a c e t a m i d e I l l - 9 ( 1 0 0 % c o n v e r s i o n i n 3 0 m i n u t e s ) . F a s t e r s t i l l w a s t h e t r a n s f o r m a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f j u s t 0 . 0 1 e q u i v . o f t e t r a m e t h y l g u a n i d i n e I l l - 1 0 ( 1 0 0 % c o n v e r s i o n i n l e s s t h a n 1 5 m i n u t e s ) . 1 S u b s e q u e n t t o t h e s e s t u d i e s , t h e y a l s o d i s c l o s e d t h a t v a r i o u s a m i d i n e s c a n a c c e l e r a t e t h e c o n v e r s i o n o f I l l - 6 t o I l l - 7 i n t h e p r e s e n c e o f N B S i n C D C I 3 . N a m e l y , t h e y d i s c o v e r e d t h a t 0 . 0 1 e q u i v . o f r a c e m i c a m i d i n e I l l - 1 1 a l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n t o p r o c e e d t o 9 0 % c o n v e r s i o n w i t h i n 1 h o u r . F i n a l l y , t h e y e m p l o y e d c h i r a l a m i d i n e s I l l - 1 2 a n d I I I - 1 3 t o p r o m o t e t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f s u b s t r a t e I l l - 6 a s w e l l a s s u b s t r a t e I l l - 1 4 , i n a n a t t e m p t a t d e v e l o p i n g a n a s y m m e t r i c v a r i a n t o f t h e r e a c t i o n . I n t h e e v e n t , t h e c o r r e s p o n d i n g b r o m o l a c t o n e s w e r e p r o d u c e d i n a d e q u a t e y i e l d i n r a c e m i c f o r m . I n a d d i t i o n t o t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n , a m i d i n e s I I I - 1 2 a n d I l l - 1 3 w e r e s c r e e n e d f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e b r o m o a c e t o x y l a t i o n o f s e v e r a l 1 , 2 - t r a n s o l e fi n s w i t h e q u a l l y d i s c o u r a g i n g r e s u l t s . 2 1 1 7 S c h e m e I l l - 2 . B r a d d o c k ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n b r o m o l a c t o n i z a t i o n o r g a n o c a t a l y s t s . c a t a l y s t ( e q . ) 0 M O H N B S ( 1 . 0 e q . ) : 0 0 0 0 0 1 3 , H T B r I I I - 6 I l l - 7 5 P h 5 ‘ ° 0 1 1 “ A = I / : : H / I L T / A T / \ ' I I T / N N H : 5 P h ‘ " P h 5 5 " " 3 I I I - 9 I l l - 1 0 I l l - 1 1 5 i 0 ' 2 9 “ " 0 - 1 9 9 - 0 - 0 1 e q . 0 . 0 1 e q . 4 3 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . 1 0 0 % c o n v . 9 0 % c o n v . 2 h 3 0 m i n > 1 5 m i n 1 h P h N H / N O t h O H N H l H N N \ 1 / Y I l l - 1 4 P h P h " F 1 2 " L 1 3 A l t h o u g h t h e i r i n i t i a l e n t r y i n t o a n e n a n t i o s e l e c t i v e a p p r o a c h w a s u n s u c c e s s f u l , w e w e r e e m b o l d e n e d b y t h e k n o w l e d g e t h a t o t h e r o r g a n i c f u n c t i o n a l i t i e s c o u l d p r o m o t e a n a c c e l e r a t e d h a l o l a c t o n i z a t i o n i n l i e u o f r e l y i n g o n t h e i o d i n a n e a p p r o a c h d e s c r i b e d e a r l i e r . B r a d d o c k ’ s s e c o n d g e n e r a t i o n o r g a n o c a t a l y t i c s y s t e m w a s i n h e r e n t l y m o r e g e n e r a l t h a n t h e b r o m o i o d i n a n e 3 ' 4 a p p r o a c h . D i s t i l l e d t o i t s m o s t b a s i c p r i n c i p l e s , t h e i r s e c o n d g e n e r a t i o n a p p r o a c h r e q u i r e d a t e r m i n a l h a l e n i u m s o u r c e ( i m p o r t a n t l y n o t n e c e s s a r i l y l i m i t e d t o b r o m i n e ) a n d a n a a p p r o p r i a t e c h i r a l n u c l e o p h i l e p r o m o t e r . W e e n v i s i o n e d t h a t 1 1 8 t h e s e c o n d r e q u i r e m e n t , t h e c h i r a l n u c l e o p h i l e , n e e d n o t n e c e s s a r i l y b e l i m i t e d t o c h i r a l a m i d i n e s o r a m i d e s . I n t h a t v e i n , o u r i n i t i a l d e p a r t u r e f r o m t h e b r o m o i o d i n a n e s t r a t e g y w a s t o s c r e e n s e v e r a l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c h i r a l n u c l e o p h i l e s a n d w e l l - k n o w n c h i r a l l i g a n d s / c a t a l y s t s f o r a c t i v i t y i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f o u r e s t a b l i s h e d t e s t s u b s t r a t e I l l - 2 . P r e s e n t e d b e l o w i s t h e d e t a i l e d a c c o u n t o f h o w t h e s e i n i t i a l e x p e r i m e n t s u l t i m a t e l y l e d t o t h e d i s c o v e r y o f a n e n a n t i o s e l e c t i v e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . 3 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n 3 . 2 . 1 : I n i t i a l C a t a l y s t S c r e e n A n i n i t i a l s c r e e n w a s c o n d u c t e d w h e r e b y a n u m b e r o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c h i r a l m o l e c u l e s w e r e a s s a y e d i n t h e t e s t r e a c t i o n ( c o n v e r s i o n o f I l l - 2 t o I l l - 3 ) . T h e r e a c t i o n s w e r e c o n d u c t e d i n m i c r o s c a l e , e m p l o y i n g 0 . 0 5 m m o l o f I l l - 2 a n d 0 . 1 e q u i v a l e n t o f t h e p u t a t i v e c a t a l y s t . A s w i t h t h e e x p e r i m e n t s c o n d u c t e d i n C h a p t e r 2 , w e e v a l u a t e d t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n a n d d i d n o t d e t e r m i n e i s o l a t e d y i e l d s . I t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t a l l o f t h e t r a g s f o n n a t i o n s d e s c r i b e d i n t h i s c h a g t e r g r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n b y T L C a n a l y s i s , u n l e s s o t h e r w i s e n o t e d . A s m e n t i o n e d e a r l i e r , w e c o n c e p t u a l i z e d t h e o r g a n o c a t a l y s i s o b s e r v e d i n t h e B r a d d o c k s e c o n d g e n e r a t i o n s y s t e m b y a c t i o n o f a m i d e s , g u a n i d i n e s , a n d a m i d i n e s t o b e p o t e n t i a l l y m o r e b r o a d l y a p p l i c a b l e t o a n y n u m b e r o f n u c l e o p h i l i c m o i e t i e s . A s s u c h w e e l e c t e d t o s c r e e n a n u m b e r o f c h i r a l p r o m o t e r s c o n t a i n i n g a m i n e , p h o s p h i n e , a l c o h o l , a n d o x a z o l i n e n u c l e o p h i l e s . W e h o p e d t h a t a n i n i t i a l 1 1 9 a s s a y o f a s u b s e t o f c h i r a l p r o m o t e r s m i g h t r e v e a l a m a r g i n a l l y s e l e c t i v e i n i t i a l s c a f f o l d t h a t c o u l d b e s u b s e q u e n t l y o p t i m i z e d t o a h i g h l y s e l e c t i v e c a t a l y s t . T h e s t r u c t u r e s o f t h e p o t e n t i a l c a t a l y s t s f o r t h e i n i t i a l s c r e e n a r e s h o w n i n F i g u r e I I I - 1 . 1 2 0 4 } . . . 0 % Q Q . N H 2 C O N H 2 F i g u r e I l l - 1 . P o t e n t i a l o r g a n o c a t a l y s t s f o r t h e h a l o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 . p y r o g l u t a m i c a c i d - s ) - p a r i e i n e ( 1 S , 2 S ) - 1 , 2 — d i p h e n y l e t h y l e n e d i a m i n e I I I - 1 5 I l l - 1 6 I l l - 1 7 ( 1 8 , 2 8 ) - 1 , 2 - d i a m i n o c y c l o h e x a n e ( S ) - 1 , 1 ' - b i n a p h t h y l - 2 , 2 ' - d i a m i n e I l l - 1 8 I l l - 1 9 N H T 0 0 i . . H 2 N 0 0 2 H L - t e r t - l e u c i n e ( F i ) - 1 - ( 1 - n a p h t h y l ) - e t h y l a m i n e ( S ) - 2 - ( d i p h e n y l m e t h y l ) p y r r o I i d i n e I l l - 2 O I l l - 2 1 I l l - 2 2 N M f r “ / \ O O O M e N ( D ) H Q D ) Z P H A L I l l - 2 3 O Y E I W O ” $ t h J [ ) > < L O N 1 3 t h 0 } ~ 3 0 B i s o x a z o l i n e ( B O X ) P y B o x ( S ) - B I N A P I l l - 2 4 I l l - 2 5 I I I - 2 6 1 2 1 F i g u r e I l l - 1 . ( C o n t ’ d ) O H : P . s 8 H 3 7 3 7 9 P ? X ( 1 H , 2 H , 3 S , 5 F i ) - p i n a n e d i o l T A D D O L I I I - 2 7 I l l - 2 8 ( F l ) - B I N O L ( R ) - V A P O L ( S ) - V A N O L I l l - 2 9 I l l - 3 0 I l l - 3 1 _ N ¢ N — t - B u O H H O t - B u t B u t - B u J a c o b s e n S A L E N L i g a n d I I I - 3 2 O u r i n i t i a l s c r e e n i n c l u d e d e i g h t e e n p o t e n t i a l c a t a l y s t s . P y r o g l u t a m i c a c i d ( I I I - 1 5 ) s e r v e d a s a s i n g l e e x a m p l e o f a c h i r a l a m i d e . F o u r c h i r a l d i a m i n e s w e r e s c r e e n e d i n t h e I a c t o n i z a t i o n o f s u b s t r a t e I l l - 2 . T h e s e e x a m p l e s i n c l u d e d t h e a l k a l o i d s p a r t e i n e ( I l l - 1 6 ) , 5 t w o v i c i n a l d i a m i n e s ( I l l - 1 7 6 a n d I l l - 1 8 ) , a n d t h e a x i a l l y c h i r a l b i n a p h t h y l d i a m i n e I l l - 1 9 . 7 M o n o a m i n e c a t a l y s t s i n c l u d e d t h e a m i n o a c i d , t e r t - l e u c i n e ( I I I - 2 0 ) , a l o n g w i t h 1 - ( 1 - n a p t h y l ) e t h y l a m i n e ( I l l - 2 1 ) a n d 1 2 2 d i p h e n y l m e t h y l e n e p y r r o l i d i n e c a t a l y s t I I I - 2 2 . 5 " 1 1 I n a d d i t i o n t o t h e s e a m i n e b a s e d c a t a l y s t s , ( D H Q D ) 2 P H A L 1 2 ( I l l - 2 3 ) s e r v e d a s t h e s o l e e x a m p l e o f t h e C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t c l a s s m “ I n a d d i t i o n t o a m i n e b a s e d c a t a l y s t s , t h e w e l l k n o w n b i s ( o x a z o l i n e ) ( B O X , I I I - 2 4 ) , 1 5 ' 1 6 P y b o x ( i l l - 2 5 ) , 1 7 a n d B I N A P ( I l l - 2 6 ) 1 8 ' 1 9 l i g a n d s w e r e s c r e e n e d . F i v e d i o l s w e r e s c r e e n e d i n c l u d i n g p i n a n e d i o l I l l - 2 7 , S e e b a c h ’ s T A D D O L 2 ° l i g a n d ( I l l - 2 8 ) , a l o n g w i t h t h r e e a x i a l l y c h i r a l d i o l s . I n a d d i t i o n t o B I N O L i l l - 2 9 , 2 “ 2 3 t h e v a u l t e d l i g a n d s V A P O L ( I l l - 3 0 ) a n d V A N O L ( I l l - 3 1 ) d e v e l o p e d b y W u l f f a n d c o w o r k e r s w e r e i n v e s t i g a t e d . ” 2 6 F i n a l l y , I I I - 3 2 r e p r e s e n t s a n e x a m p l e o f t h e s a l e n l i g a n d s p o p u l a r i z e d b y J a c o b s e n a s w e l l a s o t h e r s . 2 7 I n t h e e v e n t , a m i d e I l l - 1 5 a n d a m i n e s I l l - 1 6 t h r o u g h I l l - 2 2 p r o v e d p o o r l y s e l e c t i v e , r e t u r n i n g I l l - 3 i n l e s s t h a n 4 % e a ( T a b l e I I I - 1 , e n t r i e s 1 - 8 ) . B O X l i g a n d I l l - 2 4 a n d P y b o x I l l - 2 5 r e t u r n e d t h e b r o m o l a c t o n e i n 1 a n d 0 % e e , r e s p e c t i v e l y w h i l e B I N A P I l l - 2 6 r e t u r n e d I I I - 3 i n 5 % 9 9 ( e n t r i e s 1 0 - 1 2 ) . P i n a n e d i o l I l l - 2 7 a n d T A D D O L ( I l l - 2 8 ) a l s o r e t u r n e d r a c e m i c b r o m o l a c t o n e ( e n t r i e s 1 3 a n d 1 4 ) . T h e a x i a l l y c h i r a l d i o l s B I N O L ( I l l - 2 9 ) , V A P O L ( I I I - 3 0 ) , a n d V A N O L ( I l l - 3 1 ) r e t u r n e d b r o m o l a c t o n e I l l - 3 i n - 4 , - 3 , a n d 0 % a c , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 1 5 - 1 7 ) . S a l e n l i g a n d I l l - 3 2 r e t u r n e d t h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e p r o d u c t i n 6 % 6 9 ( e n t r y 1 8 ) . W h i l e t h e r e s u l t s w i t h t h e s e s e v e n t e e n p o t e n t i a l c a t a l y s t s w e r e u n i n s p i r i n g , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) r e t u r n e d t h e d e s i r e d b r o m o l a c t o n e I l l - 3 i n 2 0 % e e a s j u d g e d b y H P L C a n a l y s i s ( e n t r y 9 ) . T h i s i n i t i a l r e s u l t w a s e x c i t i n g a n d b e s t e d i n a s i n g l e e x p e r i m e n t , t h e h a r d - w o n 1 4 % e e r e a l i z e d b y p e p t i d e I I I - 1 a f t e r s e v e r a l m o n t h s o f o p t i m i z a t i o n . 1 2 3 T a b l e I I I - 1 . S c r e e n o f p o t e n t i a l c a t a l y s t s I l l - 1 5 t h r o u g h I l l - 3 2 . 0 c a t a l y s t ( 0 . 1 e q . ) P “ N B S ( 1 . 1 e q . ) 0 D C M P h B r R T I l l - 2 I I I - 3 E n t r y C a t a l y s t % e e ( l l l - 3 ) E n t r y C a t a l y s t % e e ( l l l - 3 ) 1 I l l - 1 5 0 5 1 0 i l l - 2 4 1 2 I l l - 1 6 0 1 1 I l l - 2 5 0 3 I l l - 1 7 0 1 2 I l l - 2 6 5 4 I l l - 1 8 0 1 3 I l l - 2 7 0 5 I l l - 1 9 4 1 4 I I I - 2 8 0 6 I l l - 2 0 2 1 5 I l l - 2 9 4 7 I l l - 2 1 0 1 6 I l l - 3 0 - 3 8 I l l - 2 2 0 1 7 I l l - 3 1 0 9 I l l - 2 3 2 0 i 1 8 I l l - 3 2 6 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 3 . 2 . 2 : I n i t i a l O p t i m i z a t i o n E x p e r i m e n t s W i t h t h e d i s c o v e r y t h a t C i n c h o n a a l k a l o i d b a s e d l i g a n d I l l - 2 3 w a s e f f e c t i v e i n p r o v i d i n g b r o m o l a c t o n e I l l - 3 w i t h m a r g i n a l e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( T a b l e I l l - 1 , e n t r y 9 ) , a s e r i e s o f e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h i s c a t a l y s t s y s t e m t o h o p e f u l l y p r o v i d e a m o r e s e l e c t i v e p r o c e s s . I n i t i a l e f f o r t s f o c u s e d o n e v a l u a t i n g t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s l o w e r e d , a s w e l l a s w h e n t h e e q u i v a l e n c y o f t h e o r g a n o c a t a l y s t w a s c h a n g e d ( T a b l e I l l - 2 ) . 1 2 4 T a b l e I l l - 2 . T e m p e r a t u r e a n d c a t a l y s t e q u i v a l e n t s t u d y . 0 M C » , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( e q . ) 0 : ? P h > 0 N D B C S N ( 1 . 1 e q . ) p h B r I l l - 2 ' t e m p ' I l l - 3 E n t r y I l l - 2 3 ( e q . ) T e m p . ( ' C ) % e e ( l l l é i ) 1 0 . 1 - 2 0 1 4 2 0 . 1 4 1 9 3 0 . 1 R T 2 2 4 0 . 0 5 R T 2 0 5 0 . 0 1 R T 2 2 6 1 . 1 R T 1 2 7 5 . 0 R T 3 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . A c o n t r o l e x p e r i m e n t w i t h t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s e m p l o y i n g 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f I I I - 2 3 a t r o o m t e m p e r a t u r e ( T a b l e I l l - 2 , e n t r y 3 ) , r e t u r n e d b r o m o l a c t o n e I l l - 3 i n 2 2 % e e . L o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e b e l o w r o o m t e m p e r a t u r e r e s u l t e d i n a l e s s s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r i e s 1 a n d 2 ) . I n t h e e v e n t , l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e t o - 2 0 ° C r e t u r n e d I l l - 3 i n 1 4 % e e , w h i l e c o n d u c t i n g t h e r e a c t i o n i n a 4 “ C c o l d r o o m p r o d u c e d t h e b r o m o l a c t o n e i n a s l i g h t l y i m p r o v e d 1 9 % e e . M o d u l a t i n g t h e c a t a l y s t e q u i v a l e n c y a l s o f a i l e d t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . E x c i t i n g l y , t h e c a t a l y s t l o a d i n g c o u l d b e l o w e r e d t o 0 . 0 5 o r e v e n 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s w i t h o u t a d e t r i m e n t a l l o s s i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( e n t r i e s 4 a n d 5 ) . C u r i o u s l y , h o w e v e r , i n c r e a s i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g t o 1 . 1 o r 5 e q u i v a l e n t s 1 2 5 r e s u l t e d i n a n i n f e r i o r r e a c t i o n w i t h r e s p e c t t o e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( e n t r i e s 6 a n d 7 ) , r e t u r n i n g I l l - 3 i n 1 2 a n d 3 % a c , r e s p e c t i v e l y . T h e s t o i c h i o m e t r i c a n d s u p e r - s t o i c h i o m e t r i c r e s u l t s w e r e c u r i o u s , g i v e n t h a t a t fi r s t b l u s h o n e m i g h t e x p e c t f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n t o i n c r e a s e w h e n a d d i t i o n a l c h i r a l c a t a l y s t w a s e m p l o y e d . I n d e e d , t h i s a x i o m w a s b o r n e o u t i n o u r 1 $ t g e n e r a t i o n s y s t e m ( v i d e s u p r a , S c h e m e I l l - 1 ) . T h e r e a s o n s f o r t h e d e c r e a s e i n s e l e c t i v i t y i n t h e s y s t e m a t h a n d a r e n o t c l e a r . I t i s i n t r i g u i n g , h o w e v e r , t o n o t e t h a t C i n c h o n a a l k a l o i d s ( m o s t n o t a b l y q u i n i n e a n d d i h y d r o q u i n i n e ) h a v e b e e n k n o w n t o e x h i b i t a u t o - a g g r e g a t i o n t o f o r m d i m e r i c c o m p l e x e s i n c o n c e n t r a t e d s o l u t i o n s . ” 2 9 A s i m i l a r e v e n t i n t h i s s y s t e m m i g h t a c c o u n t f o r t h e p o o r s e l e c t i v i t y w h e n a l a r g e e x c e s s o f c a t a l y s t i s e m p l o y e d ( v i d e i n f r a , S e c t i o n 3 . 2 . 6 ) . A l t h o u g h c a t a l y s t I l l - 2 3 c o u l d m a i n t a i n a s e l e c t i v i t y o f c a . 2 0 — 2 2 % e e a t 0 . 0 5 a n d 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s ( e n t r i e s 4 a n d 5 ) , t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d c a t a l y s t l o a d i n g o f 0 . 1 e q u i v a l e n t s w a s m a i n t a i n e d i n s u b s e q u e n t o p t i m i z a t i o n e x p e r i m e n t s . I t w a s r e a s o n e d t h a t o p t i m i z a t i o n o f t h e o t h e r r e a c t i o n p a r a m e t e r s ( i . e . s o l v e n t , h a l o g e n s o u r c e , e t c . ) m i g h t r e s u l t i n a l e s s a c t i v e c a t a l y s t s y s t e m t h a t c o u l d b e s w a m p e d b y a p r e v a i l i n g b a c k g r o u n d r e a c t i o n a t s u c h l o w l o a d i n g s . I n s h o r t , i t w a s f e l t t h a t w e c o u l d r e t u r n t o t u n i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g a t a l a t e r s t a g e i n t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e s y s t e m a f t e r t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y h a d b e e n d r i v e n t o m o r e s y n t h e t i c a l l y u s e f u l l e v e l s . H a v i n g i n v e s t i g a t e d l o w e r t e m p e r a t u r e s a n d c a t a l y s t l o a d i n g , w e n e x t t u r n e d t o e v a l u a t i n g t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n o n i n c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e a c t i o n . C o n c e n t r a t i o n s r a n g i n g f r o m t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d c o n d i t i o n s 1 2 6 ( 0 . 0 5 M ) t o 1 M ( r e l a t i v e t o s u b s t r a t e I l l - 2 ) w e r e e v a l u a t e d . A s i s i n d i c a t e d i n T a b l e I l l - 3 b e l o w , t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w a s o n l y m a r g i n a l l y a f f e c t e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d u n d e r m o r e c o n c e n t r a t e d c o n d i t i o n s , r a n g i n g f r o m 1 9 t o 2 1 % 9 6 . T a b l e I l l - 3 . C o n c e n t r a t i o n s t u d y w i t h l l l - 2 3 / N B S s y s t e m . 0 M 0 , , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( e q . ) 0 P h > 3 / 0 S E W 6 3 1 ’ P “ B r I I I - 2 ( ) ' I I I - 3 E n t r y C o n c . ( M ) % e e ( l l l - 3 ) 1 0 . 0 5 2 0 2 Q 1 2 1 3 0 . 5 2 0 4 1 . 0 1 9 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . S u b s e q u e n t t o t h e c o n c e n t r a t i o n e x p e r i m e n t s , a f e w a l t e r n a t e b r o m i n e s o u r c e s w e r e i n v e s t i g a t e d . G i v e n t h a t a m o r e c o m p r e h e n s i v e b r o m i n e s o u r c e s c r e e n h a d p r o v e n f r u i t l e s s i n t h e c o u r s e o f t h e o p t i m i z a t i o n o f o u r fi r s t g e n e r a t i o n s c a f f o l d I I I - 1 , w e w e r e h e s i t a n t t o u n d e r t a k e s u c h a t h o r o u g h s c r e e n w i t h t h e s y s t e m a t h a n d . H e n c e , w e c h o s e t h e f o u r b e s t b r o m i n e s o u r c e s f r o m t h e b r o m i n e s o u r c e s c r e e n w i t h I l l - 1 a n d r a p i d l y s c r e e n e d t h e m w i t h c a t a l y s t I l l - 2 3 . N a m e l y , w e c h o s e t o i n v e s t i g a t e N - b r o m o a c e t a m i d e 3 0 ( N B A , I I I - 3 3 ) , N - b r o m o s a c c h a r i n 3 1 ' 3 2 ( N B S a c , I l l - 3 4 ) , T A B C O 3 3 ' 3 4 ( I l l - 3 5 ) a n d c u p r i c b r o m i d e 3 5 ( I l l - 3 6 ) . A s i n d i c a t e d i n T a b l e I l l - 4 , w h i l e N B A ( e n t r y 1 ) a n d T A B C O ( e n t r y 3 ) a l l o w e d f o r a n e q u a l l y s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n a s t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d 1 2 7 c o n d i t i o n s w i t h N B S ( 2 0 — 2 3 % 9 9 ) , N B S a c ( e n t r y 2 ) a n d c u p r i c b r o m i d e ( e n t r y 4 ) r e s u l t e d i n a v i r t u a l l y u n s e l e c t i v e r e a c t i o n . I n t h e e n d , w e e l e c t e d t o r e t a i n N B S a s t h e h a l o g e n s o u r c e o f C h o i c e f o r s u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s . T a b l e I l l - 4 . B r o m i n e s o u r c e s c r e e n w i t h c a t a l y s t I l l - 2 3 . O M O H ( D H O D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) 0 P h ¢ 0 B r + s o u r c e ( 1 . 1 e q . ) p h B r I l l - 2 D C M ' R T I l l - 3 E n t r y B r “ s o u r c e % e e ( I l l - 3 ) 1 I I I - 3 3 2 3 2 I l l - 3 4 0 3 I l l - 3 5 2 2 4 I l l - 3 6 2 o " " " " " " 6 " " " " " " " . i 0 B l B r I E A l i - B r S ' N — B r C u B r 2 ; i ' * 0 i l l - 3 6 5 I l l - 3 3 0 B r B r i " " 3 4 I l l - 3 5 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . A s a fi n a l a t t e m p t a t o p t i m i z a t i o n o f t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 , e n t r y 9 ) t h e r e a c t i o n w a s a t t e m p t e d i n t h e p r e s e n c e o f o t h e r C i n c h o n a a l k a l o i d b a s e d c a t a l y s t s . “ 1 3 O t h e r c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e l i g a n d s i n c l u d i n g t h e p a r e n t a l k a l o i d h y d r o q u i n i d i n e ( D H Q D , I l l - 3 7 ) , a n d t h e v a r i o u s O - a r y l a n d O - a c y l d e r i v a t i v e s t h e r e o f ( I l l - 3 8 t h r o u g h I l l - 4 0 ) w e r e s c r e e n e d i n t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 2 ( F i g u r e I l l - 2 a n d T a b l e I l l - 5 ) . A l s o , t w o d i m e r i c s t r u c t u r e s , ( D H Q D ) 2 P Y R ( I l l - 4 1 ) a n d ( D H Q ) 2 A Q N ( I l l - 4 2 ) w e r e e v a l u a t e d . 1 2 8 F i g u r e I l l - 2 . V a r i o u s C i n c h o n a a l k a l o i d - b a s e d c a t a y s t s . C l 9 . ° 9 A : \ t N N I / H O M e h y d r o q u i n i d i n e ( D H Q D ) D H Q D - C L B I l l - 3 7 I l l - 3 8 O M e ( D H Q D ) 2 P y r I I I - 4 1 N 4 6 H M e O " ‘ — 0 _ fi O M e N / O ( D H Q ) 2 A Q N l l l 4 2 1 2 9 I n t e r e s t i n g l y , w h i l e t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d c o n d i t i o n s e m p l o y i n g ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) p r o v i d e d l a c t o n e I l l - 3 w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 2 2 % ( i n f a v o r o f t h e fi r s t e n a n t i o m e r t o e l u t e f r o m t h e H P L C ) t h e p a r e n t h y d r o q u i n i d i n e ( I l l - 3 7 ) b y i t s e l f r e t u r n e d t h e I l l - 3 i n 1 5 % 9 9 i n f a v o r o f t h e o p p o s i t e e n a n t i o m e r ( T a b l e I l l - 5 , e n t r y 1 ) . ( N o t e : n e g a t i v e e e v a l u e s i n T a b l e I l l - 5 i n d i c a t e a p r e f e r e n c e f o r t h e s e c o n d e n a n t i o m e r t o e l u t e f r o m t h e H P L C . ) S i m i l a r l y , t h e c h l o r o b e n z o a t e d e r i v a t i v e o f D H Q D ( I l l - 3 8 ) a l s o r e t u r n e d l a c t o n e I l l - 3 i n - 1 6 e e ( e n t r y 2 ) . T h i s r e v e r s a l i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y a t t h e h a n d s o f m o n o m e r i c c a t a l y s t s o f t h e s a m e q u a s i e n a n t i o m e r i c c o n fi g u r a t i o n a s I l l - 2 3 i s r e m a r k a b l e , a n d s t r o n g l y i n d i c a t e s t h a t a d i f f e r e n t m o d e o f c a t a l y s i s i s o c c u r r i n g f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n . T a b l e I l l - 5 . S c r e e n o f v a r i o u s C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s . 0 P h M O H C i n c h o n a A l k a l o i d c a t . ( 0 . 1 e q . ) ¥ 0 ? N B S ( 1 . 1 e q . ) 0 D C M , R T P “ B r I l l - 2 I l l - 3 E n t r y C a t . % e e ( I I I - 3 ) 1 I l l - 3 7 - 1 5 2 I l l - 3 8 - 1 6 3 I I I - 3 9 O 4 I I I - 4 0 7 5 I l l - 4 1 - 7 6 I I I - 4 2 - 2 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . T h e 4 - m e t h q u u i n o l o y l e t h e r I l l - 3 9 r e t u r n e d I I I - 3 a s t h e r a c e m a t e ( e n t r y 3 ) a n d t h e p h e n a n t h r o y l e t h e r I I I - 4 0 r e t u r n e d t h e b r o m o l a c t o n e i n j u s t 7 % 6 9 ( e n t r y 1 3 0 4 ) . T h e d i p h e n y l p y r i m i d i n e d i m e r o f D H Q D ( I l l - 4 1 ) r e t u r n e d I l l - 3 i n - 7 % 9 6 ( e n t r y 5 ) . F i n a l l y , t h e d i h y d r o q u i n i n e a n t h r a q u i n o n e d i m e r I l l - 4 2 g e n e r a t e d I l l - 3 i n - 2 % e e ( e n t r y 6 ) . A l t h o u g h t h e s w i t c h i n s e l e c t i v i t y o b s e r v e d f o r t h e m o n o m e r i c D H Q D v a r i a n t s w a s i n t r i g u i n g , n o n e o f t h e c a t a l y s t s s u p p l a n t e d t h e ( D H Q D ) 2 P H A L s y s t e m t h a t w a s i n i t i a l l y d i s c o v e r e d . I n t h e e n d , a l l o f t h e i n i t i a l a t t e m p t s m a d e t o i n c r e a s e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s w e r e f r u i t l e s s . A t t h i s p o i n t w e s t i l l h a d f a i l e d t o a d d r e s s t h e e x c e p t i o n a l l y f a s t , u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n a t t h e h a n d s o f N B S a l o n e ( v i d e s u p r a , S c h e m e I l l - 1 , e q . 3 ) . N o n e t h e l e s s , t h e e f f o r t s d e t a i l e d a b o v e h a d b r o u g h t t o l i g h t a c a t a l y s t s y s t e m t h a t w a s n o t h a m s t r u n g b y t h e l i m i t a t i o n t h a t l e d u s a w a y f r o m o u r fi r s t g e n e r a t i o n p e p t i d e - b a s e d a p p r o a c h . N a m e l y , i n t h e c a s e a t h a n d , t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e n e e d n o t n e c e s s a r i l y b e l i m i t e d t o a b r o m i n e - b a s e d s y s t e m . T h e m o s t l o g i c a l e x t e n s i o n o f t h i s m e t h o d o l o g y w a s t o r e p l a c e N B S w i t h N C S , t o i n v e s t i g a t e w h e t h e r a n a n a l o g o u s c h l o r o l a c t o n i z a t i o n w a s p o s s i b l e . I n i t i a l l y , w e w e r e e n c o u r a g e d b y t h e f a c t t h a t t h e u n c a t a l y z e d c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 b y N C S a l o n e s h o w e d n o e v i d e n c e o f c h l o r o l a c t o n e I I I - 4 3 a f t e r 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e ( S c h e m e I I I - 3 , e q . 1 ) . C o n v e r s i o n t o c h l o r o l a c t o n e I l l - 4 3 w a s o n l y o b s e r v e d a f t e r t h e i n c l u s i o n o f 0 . 1 e q u i v . o f D M A P ( e q . 2 ) . E v e n a f t e r t h e i n c o r p o r a t i o n o f a n a m i n e n u c l e o p h i l e , t h e r e a c t i o n w a s s u f fi c i e n t l y s l u g g i s h t o a l l o w f o r t h e d e t e c t i o n o f s t a r t i n g m a t e r i a l b y T L C a f t e r 2 4 h o u r s . E m b o l d e n e d b y t h e s u b s t a n t i a l l y s l o w e r b a c k g r o u n d r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f N C S , w e a t t e m p t e d t h e a s y m m e t r i c r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f ( D H Q D ) 2 P H A L . E x c i t i n g l y , t h e d e s i r e d c h l o r o l a c t o n e I l l - 4 3 w a s 1 3 1 p r o d u c e d i n 1 0 0 % c o n v e r s i o n b y T L C w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 3 9 % ( S c h e m e I l l - 3 , d a s h e d b o x ) . W h a t f o l l o w s i s a d e t a i l e d a c c o u n t o f t h e o p t i m i z a t i o n s t r a t e g y t h a t e v e n t u a l l y l e d t o a s y n t h e t i c a l l y u s e f u l a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l . S c h e m e I I I - 3 . A n a n a l o g o u s c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n i n c r e a s e s s e l e c t i v i t y . O N C S ( 1 . 1 e q . ) P h O H X ’ 0 ( 1 ) D C M , R T 0 2 4 h P h C I I l l - 2 n o c o n v . b y T L C I I I - 4 3 O N C S 1 . 1 e . D M A P ( 0 . 1 e q . ) 0 D C M , R T P “ C . - 4 " ' 2 2 h I l l - 4 3 i n c o m p l e t e c o n v . b y T L C o " " " 5 : ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) 5 : . e q . : ; O D C M , R T P “ 0 1 : E " ( - 2 3 9 % e e 5 5 N o t e : R e a c t i o n w a s c o m p l e t e b y T L C . | | | . 4 3 E - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 . 2 . 3 : O p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L I N C S C h l o r o l a c t o n i z a t i o n P r o t o c o l O n r o u g h l y d o u b l i n g t h e s e l e c t i v i t y o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L m e d i a t e d h a l o l a c t o n i z a t i o n b y e m p l o y i n g N C S i n l i e u o f N B S , a n u m b e r o f e x p e r i m e n t s w e r e u n d e r t a k e n a i m i n g t o f u r t h e r i n c r e a s e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . F i r s t , w e i n v e s t i g a t e d t h e e q u i v a l e n c y o f N C S a s w e l l a s a f e w o t h e r c h l o r i n e s o u r c e s ( T a b l e I l l - 6 ) . S p e c i fi c a l l y , t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w a s e v a l u a t e d w h e n 3 , 5 a n d 1 0 e q u i v a l e n t s o f N C S w e r e e m p l o y e d . A d d i t i o n a l l y , t h e 1 3 2 s t o i c h i o m e t r i c v a r i a n t o f t h e r e a c t i o n w a s e v a l u a t e d w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f b o t h N C S a n d ( D H Q D ) 2 P H A L . F i n a l l y , t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 2 w a s p e r f o r m e d w i t h c h l o r a m i n e - T ( I l l - 4 5 ) , c h l o r o a m i n e - B ( I l l - 4 6 ) a n d h e x a c h l o r o c y c l o h e x a d i e n o n e I l l - 4 7 . T a b l e I l l - 6 . S c r e e n o f N C S e q u i v a l e n t s a n d o t h e r c h l o r i n e s o u r c e s . 0 P h M O H ( 0 H 0 0 ) 2 P H A L ( l l l - 2 3 ) ( e q . ) > O i C l + s o u r c e ( e q . ) 0 D C M , R T P “ C l I l l - 2 i l l - 4 3 E n t r y E q . ( l I l - 2 3 ) E q . ( C l * ) C l + s o u r c e % e e ( l l l - 3 ) 1 0 . 1 3 I I I - 4 4 4 4 2 0 . 1 5 I l l - 4 4 4 3 3 0 . 1 1 0 I l l - 4 4 4 5 4 1 . 1 1 . 1 I I I - 4 4 3 9 5 0 . 1 1 . 1 I I I - 4 5 0 6 0 . 1 1 . 1 I I I - 4 6 4 7 0 1 1 1 I I I - 4 7 8 5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - O n o ' " : , C l 0 0 C I ' 5 0 N M e — < > — " — N : N a Q 1 4 4 1 ? “ 0 ' ? : 0 : ) : 0 " C ' 0 C ' 0 1 C l i i l l - 4 4 i l l - 4 5 i l l - 4 6 C l I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' J l ' f ‘ . " . . . . . . N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n i n c r e a s e d ( c f . S c h e m e I l l - 3 ) a s t h e l o a d i n g o f N C S w a s i n c r e a s e d ( e n t r i e s 1 - 3 ) . C o m p a r e d t o t h e 3 9 % e e r e a l i z e d w h e n 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f N C S w e r e u s e d , i n c r e a s i n g t h e l o a d i n g t o 3 , 5 a n d 1 0 e q u i v a l e n t s r e t u r n e d I I I - 4 3 i n 4 4 , 4 3 , a n d 4 5 % e e , r e s p e c t i v e l y . A l t h o u g h t h i s 1 3 3 t r e n d w a s i n t e r e s t i n g , t h e g a i n i n s e l e c t i v i t y w a s d e e m e d i n s u f fi c i e n t t o w a r r a n t s u c h a n e x c e s s i v e l o a d i n g o f N C S . A d d i t i o n a l l y , t h e s e r e s u l t s s e r v e t o f u r t h e r h i g h l i g h t t h e i n s i g n i fi c a n t c o n t r i b u t i o n m a d e b y t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n . E n t r y 4 d e s c r i b e s t h e s t o i c h i o m e t r i c v a r i a n t o f t h e r e a c t i o n , i n d i c a t i n g t h a t e m p l o y i n g 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f ( D H Q D ) 2 P H A L d o e s n o t i m p r o v e u p o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e c a t a l y t i c r e a c t i o n , a l t h o u g h t h e r e a c t i o n i s n o t l e s s s e l e c t i v e a s w a s t h e c a s e f o r t h e a n a l o g o u s b r o m o l a c t o n i z a t i o n ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 2 , e n t r y 6 ) . F i n a l l y , n e i t h e r t h e c h l o r a m i n e s I l l - 4 5 a n d I l l - 4 6 , n o r I l l - 4 7 a l l o w e d f o r a m o r e s e l e c t i v e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n ( e n t r i e s 5 - 7 ) . N e x t , a c o m p r e h e n s i v e s o l v e n t s c r e e n w a s u n d e r t a k e n i n a n a t t e m p t t o d r i v e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n h i g h e r . E i g h t e e n d i f f e r e n t s o l v e n t s w e r e s c r e e n e d i n t h e t e s t r e a c t i o n ( I l l - 2 t o I l l - 4 3 ) i n m i c r o s c a l e . I n t h e e v e n t , 0 . 0 5 m m o l o f I l l - 2 w a s c y c l i z e d i n 1 m L o f t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t ( 0 . 0 5 M i n s u b s t r a t e ) . A r a n g e o f s o l v e n t s w e r e s c r e e n e d i n c l u d i n g p r o t i c , a p r o t i c , n o n - p o l a r a n d p o l a r e x a m p l e s ( T a b l e I l l - 7 ) . D M S O ( e n t r y 1 ) a n d D M F ( e n t r y 2 ) r e t u r n e d l a c t o n e I l l - 4 3 i n 3 a n d 1 0 % 9 9 , r e s p e c t i v e l y . T h e p o o r r e s u l t s w i t h D M S O a n d “ W a n d a m i d e s “ 3 8 a r e k n o w n t o D M F w a s n o t e n t i r e l y u n e x p e c t e d , a s s u l f o x i d e s r e a c t w i t h e l e c t r o p h i l i c h a l o g e n s o u r c e s . I n t e r e s t i n g l y , n i t r o m e t h a n e r e t u r n e d c h l o r o l a c t o n e i n - 2 2 % e e , a n e t c h a n g e o f 6 1 p e r c e n t a g e p o i n t s ! T h e r e a s o n f o r t h i s d r a m a t i c r e v e r s a l i n s e l e c t i v i t y d u e t o s o l v e n t i s n o t c l e a r , b u t i s n o n e t h e l e s s n o t w i t h o u t p r e c e n d e n t . 3 9 A l c o h o l i c s o l v e n t s p r o v e d t o b e l e s s s e l e c t i v e t h a n D C M ( e n t r y 7 ) , r e t u r n i n g p r o d u c t s w i t h 2 1 % e e i n m e t h a n o l ( e n t r y 4 ) , 2 9 % e e i n e t h a n o l ( e n t r y 5 ) , a n d 3 0 % e e i n i s o - p r o p y l a l c o h o l ( e n t r y 6 ) . 1 3 4 T a b l e I I I - 7 : S o l v e n t s c r e e n w i t h I l l - 2 3 / N C S c a t a l y s t s y s t e m . P h / H \ / \ n / O H ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) > o ) ; N C S ( 1 . 1 e q . ) O S o l v e n t ( 0 . 0 5 M ) , R T I l l - 2 I I I - 4 3 E n t r y S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) E n t r y S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 D M S O 3 5 1 2 e t h y l a c e t a t e 2 8 2 D M F 1 0 1 3 a c e t o n e - 3 n i t r o m e t h a n e - 2 2 1 4 a c e t o n i t r i l e 4 4 m e t h a n o l 2 1 1 5 d i e t h y l e t h e r 4 0 5 _ e t h a n o l 2 9 1 6 1 , 4 - d i o x a n e 2 9 6 I P A 3 O 1 7 T H F 4 7 D C M 3 9 1 8 b e n z e n e 4 0 8 c h l o r o f o r m 6 5 1 9 t o l u e n e 2 2 9 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 4 3 2 0 h e x a n e 3 4 1 O 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o e t h a n e 4 2 2 1 c y c l o h e x a n e 3 4 1 1 o - d i c h l o r o b e n z e n e 3 9 2 2 p e n t a n e 3 4 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C a f t e r 1 8 h , e x c e p t e n t r i e s 1 3 a n d 1 8 - 2 2 . O t h e r h i g h l y p o l a r s o l v e n t s , i n c l u d i n g e t h y l a c e t a t e ( 2 8 % e e , e n t r y 1 2 ) , a c e t o n e ( n o c o n v e r s i o n t o I l l - 4 3 , e n t r y 1 3 ) , a n d a c e t o n i t r i l e ( 4 % e e , e n t r y 1 4 ) w e r e a l s o i n f e r i o r s o l v e n t s . R e g a r d i n g e t h e r e a l s o l v e n t s , d i e t h y l e t h e r r e t u r n e d t h e d e s i r e d l a c t o n e i n 4 0 % e e , h o w e v e r t h e r e a c t i o n w a s e x c e e d i n g l y s l o w o w i n g t o p o o r s u b s t r a t e a n d c a t a l y s t s o l u b i l i t y . O t h e r e t h e r s , i n c l u d e d 1 , 4 - d i o x a n e ( 2 9 % e e , e n t r y 1 6 ) a n d T H F ( 4 % 9 9 , e n t r y 1 7 ) . N o n p o l a r s o l v e n t s i n c l u d i n g b e n z e n e ( 4 0 % e e , e n t r y 1 8 ) , t o l u e n e ( 2 2 % e e , e n t r y 1 9 ) , h e x a n e ( 3 4 % e e , e n t r y 2 0 ) , c y c l o h e x a n e ( 3 4 % e e , e n t r y 2 1 ) , a n d p e n t a n e ( 3 4 % e e , e n t r y 2 2 ) w e r e a l l 1 3 5 f o u n d t o b e s l i g h t l y l e s s s e l e c t i v e t h a n D C M , b u t i n a l l c a s e s s u f f e r e d f r o m p o o r c o n v e r s i o n d u e t o u n a c c e p t a b l e s o l u b i l i t y . S u b s t a n t i a l g a i n s i n s e l e c t i v i t y w e r e r e a l i z e d , h o w e v e r , o n i n v e s t i g a t i n g o t h e r c h l o r i n a t e d s o l v e n t s . A s c o m p a r e d t o D C M ( 3 9 % e e , e n t r y 7 ) , 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e , 1 , 1 , 1 - t r i c h l o r o e t h a n e , a n d o — d i c h l o r o b e n z e n e w e r e e q u a l l y a s s e l e c t i v e ( e n t r i e s 9 - 1 1 ) . N o n e t h e l e s s , t h e r e a c t i o n i n c h l o r o f o r m ( e n t r y 8 ) p r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n b y T L C a n d i m p o r t a n t l y r e t u r n e d l a c t o n e I l l - 4 3 i n a s u b s t a n t i a l l y i m p r o v e d 6 5 % e e . W e s u b s e q u e n t l y f o u n d t h a t t h e s e l e c t i v i t y c o u l d b e f u r t h e r e n h a n c e d t o 7 0 % e e w h e n t h e N C S w a s p u r i fi e d b y r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m c h l o r o f o r m p r i o r t o u s e ( S c h e m e I l l - 4 ) . I n t e r e s t i n g l y , e m p l o y i n g c h l o r o f o r m a l s o i n c r e a s e s t h e s e l e c t i v i t y o f t h e N B S r e a c t i o n , i n c r e a s i n g t h e s e l e c t i v i t y f r o m 2 0 % e e ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 , e n t r y 9 ) t o 3 5 % e e f o r t h e p r o d u c t i o n o f b r o m o l a c t o n e I I I - 3 . S c h e m e I I I - 4 . A f u r t h e r i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y u s i n g p u r i f i e d N C S . O P h M O H ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) ; o O r e c r y s t a l l i z e d N C S ( 1 . 1 e q . ) P h C H C b , R T C I I l l - 2 7 0 % 6 6 N o t e : R e a c t i o n w a s c o m p l e t e b y T L C . I l l - 4 3 W e i n i t i a l l y w o n d e r e d w h e t h e r t h e i n c r e a s e d s e l e c t i v i t y w i t h c h l o r o f o r m r e l a t i v e t o D C M w a s d u e t o t h e d e c r e a s e d p o l a r i t y , o r d u e t o t r a c e a m o u n t s o f e t h a n o l i n t h e u n p u r i fi e d c h l o r o f o r m . T h i s l a t t e r e x p l a n a t i o n s e e m e d s u s p e c t g i v e n t h e p o o r s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n i n a l c o h o l i c s o l v e n t s ( T a b l e I l l - 7 , e n t r i e s 4 - 6 ) . N o n e t h e l e s s , w e u n d e r t o o k t w o s t u d i e s a i m e d a t d i s c e r n i n g t h e e f f e c t o f 1 3 6 a d d e d e t h a n o l a n d w a t e r t o t h e n e w l y d i s c o v e r e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( i . e . r e c r y s t a l l i z e d N C S i n c h l o r o f o r m ) . T h e r e s u l t s o f t h e s e s t u d i e s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 8 . T a b l e I l l - 8 . E t h a n o l a n d w a t e r s t u d y w i t h l l l - 2 3 / N C S s y s t e m i n c h l o r o f o r m . M 0 , , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) ¥ 0 P h 7 5 7 0 P h c r r e c r y s t a l l i z e d N C S ( 1 . 1 e q . ) C H C I 3 2 C o - S o l v e n t ( x : y ) . R T I l l - 2 I I I - 4 3 E n t r y C H C l 3 z E t O H % e e ( l l l - 4 3 ) § E n t r y c r - r c r 3 : H z o % e e ( l l l - 4 3 ) 1 9 5 : 5 5 7 g 1 2 9 5 : 5 5 5 2 9 0 : 1 0 5 5 1 3 9 0 : 1 0 5 3 3 8 0 : 2 0 5 0 1 4 8 0 : 2 0 5 4 4 7 0 : 3 0 4 2 1 5 7 0 : 3 0 5 3 5 5 0 : 4 0 3 8 1 5 5 0 : 4 0 5 2 5 5 0 : 5 0 3 2 1 7 5 0 : 5 0 5 2 7 4 0 : 5 0 3 2 1 8 4 0 : 5 0 5 5 8 3 0 : 7 0 3 9 1 9 3 0 : 7 0 6 3 9 2 0 : 8 0 2 5 2 0 2 0 : 8 0 5 0 1 0 1 0 : 9 0 4 3 2 1 1 0 : 9 0 5 1 1 1 5 : 9 5 3 9 g 2 2 5 : 9 5 5 1 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . R e g a r d i n g t h e a d d i t i o n o f e t h a n o l , a l t h o u g h t h e d a t a i s s o m e w h a t v a r i a b l e , a n o v e r a l l t r e n d o f d e c r e a s e d s e l e c t i v i t y w i t h a l a r g e r p e r c e n t a g e o f e t h a n o l i s e v i d e n t ( e n t r i e s 1 - 1 1 ) . T h e s e d a t a a r e i n a g r e e m e n t w i t h t h e r e l a t i v e l y p o o r s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n i n e t h a n o l a l o n e ( v i d e s u p r a ) . A s i m i l a r , b u t l e s s 1 3 7 p r o n o u n c e d t r e n d i s e v i d e n t o n t h e a d d i t i o n o f l a r g e r v o l u m e s o f w a t e r t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e ( e n t r i e s 1 2 - 2 2 ) . W e a l s o s u s p e c t e d t h a t t h e a d d i t i o n a l s e l e c t i v i t y g a r n e r e d f r o m r u n n i n g t h e r e a c t i o n i n c h l o r o f o r m c o u l d b e d u e t o r e s i d u a l a c i d ( i . e . H C I ) i n t h e u n p u r i fi e d s o l v e n t . W e s o u g h t t o p r o b e t h i s t h e o r y b y s c r e e n i n g a n u m b e r o f a c i d a d d i t i v e s . 4 0 I n c l u d e d i n t h e s c r e e n w e r e a m m o n i u m a c e t a t e , a m m o n i u m c h l o r i d e , P P T S , c a m p h o r s u l f o n i c a c i d , c i t r i c a c i d , p h e n o l , p - n i t r o p h e n o l , 2 , 4 , 6 - t r i c h l o r o p h e n o l , P T S A , s u l f u r i c a c i d , h y d r o c h l o r i c a c i d , a c e t i c a c i d , T F A , s i l i c a g e l , a n d a c i d i c a l u m i n a . I n e a c h c a s e 1 . 1 e q u i v a l e n t o f t h e a c i d a d d i t i v e w a s e m p l o y e d r e l a t i v e t o t h e s u b s t r a t e . S i l i c a g e l a n d a c i d a l u m i n a w e r e a d d e d i n a 2 0 0 m g / m m o l l o a d i n g ( r o u g h l y 1 0 m g r e l a t i v e t o 0 . 0 5 m m o l o f I l l - 2 ) . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 9 . A m m o n i u m a c e t a t e ( e n t r y 1 ) r e t u r n e d l a c t o n e I l l - 4 3 i n 5 1 % e e , w h i l e t h e a d d i t i o n o f 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f a m m o n i u m c h l o r i d e ( e n t r y 2 ) s h u t d o w n t h e r e a c t i o n c o m p l e t e l y . P P T S a l s o c a u s e d t h e c o m p l e t e a r r e s t o f t h e r e a c t i o n ( e n t r y 3 ) . T h e r e a c t i o n p r o c e e d e d t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n i n t h e p r e s e n c e o f c a m p h o r s u l f o n i c a c i d ( e n t r y 3 , 1 % 5 5 ) a n d c i t r i c a c i d ( 5 0 % e e , e n t r y 5 ) , h o w e v e r , t h e t r a n s f o r m a t i o n w a s l e s s s e l e c t i v e . A n e q u i v a l e n t o f p h e n o l w a s w e l l t o l e r a t e d , r e t u r n i n g I l l - 4 3 i n 7 0 % e e , a l t h o u g h t h i s a d d i t i v e f a i l e d t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n ( e n t r y 5 ) . N o n e t h e l e s s , m o r e a c i d i c p h e n o l s s u c h a s p - n i t r o p h e n o l ( 3 3 % e e , e n t r y 6 ) a n d 2 , 4 , 6 - t r i c h l o r o p h e n o l ( 7 % 5 5 , e n t r y 8 ) w e r e m u c h l e s s s e l e c t i v e . S t r o n g e r a c i d s i n c l u d i n g P T S A ( 8 % e e , e n t r y 9 ) , s u l f u r i c a c i d ( 1 4 % 5 5 , e n t r y 1 0 ) , a n d h y d r o c h l o r i c a c i d ( 5 % e e , e n t r y 1 1 ) w e r e a l s o 1 3 8 d e t r i m e n t a l t o t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . A n e q u i v a l e n t o f a c e t i c a c i d a d d i t i v e r e t u r n e d l a c t o n e I l l - 4 3 i n a s l i g h t l y l o w e r 6 5 % 8 5 ( e n t r y 1 2 ) . C o n v e r s e l y , t h e a d d i t i o n o f T F A w a s p o o r l y t o l e r a t e d ( 2 0 % 9 8 , e n t r y 1 3 ) . F i n a l l y T a b l e I l l - 9 . A c i d a d d i t i v e s t u d y w i t h l l l - 2 3 / N C S s y s t e m . P v t / Y O ” ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) 4 o O O r e c r y s t a l l i z e d N C S ( 1 . 1 e q . ) P h I I I - 2 a d d 6 3 3 % ? S T A e Q ) I l l - 4 3 C l E n t r y a c i d a d d i t i v e % e e ( I l l - 4 3 ) 1 N H 4 O A c 5 1 2 N H 4 C l - 3 P P T S - 4 ( + / - ) - C S A 1 5 c i t r i c a c i d 5 0 6 p h e n o l 7 0 7 p - n i t r o p h e n o l 3 3 8 2 , 4 , 6 - t r i c h l o r o p h e n o l 7 9 P T S A 8 1 0 s u l f u r i c a c i d 1 4 1 1 h y d r o c h l o r i c a c i d 5 1 2 a c e t i c a c i d 6 5 1 3 t r i fl u o r o a c e t i c a c i d 2 0 1 4 s i l i c a g e l 5 1 1 5 a c i d i c a l u m i n a 5 6 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C a f t e r 1 8 h , e x c e p t e n t r i e s 2 a n d 3 . 1 3 9 t h e a d d i t i o n o f h e t e r o g e n e o u s a c i d s o u r c e s l i k e s i l i c a g e l a n d a c i d i c a l u m i n a d i d n o t i m p r o v e u p o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n , r e t u r n i n g I I I - 4 3 i n 5 1 a n d 5 6 % 9 5 , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 1 4 a n d 1 5 ) . L a s t l y , a fi n a l v a r i a b l e w a s e v a l u a t e d i n a t t e m p t s t o i m p r o v e u p o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / N C S c a t a l y s t c o m b i n a t i o n . N a m e l y , w e s u r m i s e d t h a t l o w e r i n g t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e m i g h t e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . G i v e n t h e r e l a t i v e l y h i g h m e l t i n g t e m p e r a t u r e o f c h l o r o f o r m ( m p = - 6 3 ° C ) , t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n w a s p r o b e d w h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d a t - 4 0 ° C w i t h t h e a i d o f a n i m m e r s i o n c o o l e r . D i s a p p o i n t i n g l y , a t t h i s t e m p e r a t u r e t h e r e a c t i o n w a s e x c e e d i n g l y s l o w , i n d i c a t i n g t h e p r e s e n c e o f n o p r o d u c t s b y T L C a f t e r 2 4 h o u r s ( S c h e m e I l l - 5 ) . O n c o n c e n t r a t i o n a n d i n j e c t i o n o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n t o t h e H P L C , t r a c e a m o u n t s o f t h e d e s i r e d l a c t o n e I l l - 4 3 w e r e d e t e c t e d , a l b e i t w i t h a r e d u c e d e n a n t i o p u r i t y o f j u s t 4 3 % e e . T h i s r e s u l t w a s p o t e n t i a l l y d e v a s t a t i n g w i t h r e s p e c t t o f u r t h e r o p t i m i z a t i o n e x p e r i m e n t s a n d s e e m e d t o s u g g e s t t h e n e e d f o r a m o r e r e a c t i v e h a l o g e n s o u r c e r e l a t i v e t o N C S t h a t m i g h t a l l o w f o r t h e r e a c t i o n t o b e c o n d u c t e d a t c o o l e r t e m p e r a t u r e s . I n f a c t , t h e i d e a l h a l o g e n s o u r c e e v i d e n t l y n e e d e d t o b e c o u c h e d s o m e w h e r e i n b e t w e e n N C S a n d N B S i n r e a c t i v i t y . S c h e m e I l l - 5 . P o o r c o n v e r s i o n a n d s e l e c t i v i t y o f t h e l l l - 2 3 / N C S s y s t e m a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . M 0 , , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) 0 P h = O r e c r y s t a l l i z e d N C S ( 1 . 1 e q . ) P h C H C I 3 , - 4 0 “ C o r I l l - 2 t r a c e b y H P L C N o c o n v e r s i o n b y T L C 4 3 % 9 9 I l l - 4 3 1 4 0 T h i s s i g n i fi c a n t l i m i t a t i o n o f N C S a s t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e i n t h e t r a n s f o r m a t i o n r e p r e s e n t e d t h e fi r s t m a j o r i m p a s s e t h a t w a s e n c o u n t e r e d a f t e r t h e d e v i a t i o n f r o m o u r fi r s t g e n e r a t i o n p e p t i d e - b a s e d a p p r o a c h ( s e e C h a p t e r 2 ) . T h e s o l u t i o n f o r t h i s c r i p p l i n g r e s u l t w a s u l t i m a t e l y d i s c o v e r e d a f t e r a l i t e r a t u r e s c a n t h a t r e v e a l e d a n e w c h l o r e n i u m s o u r c e , 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ( I l l - 4 8 , D C D M H ) , p o s s e s s i n g a n e x q u i s i t e l y t u n e d r e a c t i v i t y p r o fi l e f o r o u r p u r p o s e s . W h a t f o l l o w s b e l o w i s a d e t a i l e d a c c o u n t o f t h e a p p l i c a t i o n a n d o p t i m i z a t i o n o f t h i s v a r i a n t o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . 3 . 2 . 4 : O p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L I C h l o r o h y d a n t o i n S y s t e m A l i t e r a t u r e s c a n r e v e a l e d a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e c h l o r e n i u m s o u r c e t h a t w e h a d n o t e v a l u a t e d f o r o u r p u r p o s e s . N a m e l y , 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ( D C D M H , I l l - 4 8 ) h a s f o u n d u s e i n n u m b e r o f o r g a n i c c h l o r i n a t i o n a n d o x i d a t i o n r e a c t i o n s . 4 1 A b r i e f r e v i e w o f v a r i o u s o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s m e d i a t e d b y D C D M H c a n b e f o u n d i n C h a p t e r 4 . A s a n i n i t i a l f o r a y i n t o i t s u s e i n t h e t r a n s f o r m a t i o n a t h a n d , D C D M H w a s s c r e e n e d a s t h e t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e i n t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 a t v a r i o u s t e m p e r a t u r e s i n a f e w c h l o r i n a t e d s o l v e n t s a n d s o l v e n t c o m b i n a t i o n s ( T a b l e I I I - 1 0 ) . 1 4 1 T a b l e I l l - 1 0 . S c r e e n o f l l l - 2 3 / l l l - 4 8 c a t a l y s t s y s t e m . - - - - - - - - - - - - - - 5 o ' 5 ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) . N : o D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) P h é 0 | 5 N s o l v e n t , t e m p e r a t u r e C l I l l - 2 I I I - 4 3 _ _ _ _ _ i l l - 4 8 _ _ _ j E n t r y S o l v e n t T e m p . ( C ) % e e ( I l l - 4 3 ) 1 C H C I 3 R T 7 1 2 c c n 4 R T 7 1 3 C H C I 3 4 7 2 4 C H C l 3 - 3 0 8 2 5 C H C l 3 - 4 0 8 3 6 C H C I 3 - 5 0 8 1 7 ' D C M 4 0 4 9 8 C H C l 3 / D C M ( 9 : 1 ) - 4 0 7 6 9 C H C l 3 / D C M ( 8 : 2 ) - 4 0 7 6 1 0 C H C l 3 / D C M ( 7 : 3 ) - 4 0 7 2 1 1 C H C l 3 / D C M ( 5 : 4 ) 4 0 5 4 1 2 C H C l 3 / D C M ( 9 : 1 ) - 7 8 4 8 1 3 C H C l 3 / D C M ( 8 : 2 ) - 7 8 6 4 1 4 C H C I 3 / D C M ( 1 : 1 ) - 7 8 5 5 1 5 D C M - 7 8 4 3 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . I n i t i a l e x p e r i m e n t s a t r o o m t e m p e r a t u r e i n c h l o r o f o r m a n d c a r b o n t e t r a c h l o r i d e r e v e a l e d D C D M H t o b e m a r g i n a l l y m o r e s e l e c t i v e t h a n N C S i n t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 , r e t u r n i n g I l l - 4 3 i n 7 1 % e a i n b o t h c a s e s ( e n t r y 1 a n d 1 4 2 2 ) . U n l i k e N C S , h o w e v e r , t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d t o c o m p l e t i o n a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . A t 4 ° C i n c h l o r o f o r m , I l l - 4 3 w a s p r o d u c e d i n 7 2 % e e ( e n t r y 3 ) . O n l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e f u r t h e r , h o w e v e r , t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w a s s u b s t a n t i a l l y i n c r e a s e d , r e t u r n i n g t h e d e s i r e d l a c t o n e i n 8 2 % e e a t - 3 0 “ C ( e n t r y 4 ) . L o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e f u r t h e r t o - 4 0 a n d - 5 0 ° C r e t u r n e d I l l - 4 3 i n 8 3 a n d 8 1 % e e , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 5 a n d 6 ) . I n d e e d , t h e 8 3 % e e i n c h l o r o f o r m a t - 4 0 ° C r e p r e s e n t s a n i n i t i a l c e i l i n g s e l e c t i v i t y r e a l i z e d o n c h a n g i n g f r o m N C S t o D C D M H . I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t , s i m i l a r t o t h e N C S s y s t e m , c h l o r o f o r m i s r e q u i r e d t o m a i n t a i n a h i g h s e l e c t i v i t y , e v i d e n c e d b y t h e f a c t t h a t c o n d u c t i n g t h e r e a c t i o n i n D C M a t - 4 0 ° C r e s u l t s i n a c h o l o r o l a c t o n i z a t i o n i n 4 9 % e e . G i v e n t h e r e l a t i v e l y h i g h m e l t i n g p o i n t o f c h l o r o f o r m ( m p = - 6 3 ° C ) , w e e l e c t e d t o c o n d u c t t h e r e a c t i o n i n s e v e r a l m i x t u r e s o f c h l o r o f o r m a n d d i c h l o r o m e t h a n e a i m i n g t o i n v e s t i g a t e s o l v e n t m i x t u r e s t h a t w e r e a m e n a b l e t o l o w e r t e m p e r a t u r e s . I n i t i a l l y , m i x t u r e s r a n g i n g f r o m 9 0 % t o 6 0 % C H C I 3 i n D C M w e r e e v a l u a t e d a t - 4 0 ° C t o a s s e s s t h e a m o u n t o f D C M t h a t w a s t o l e r a t e d w i t h o u t s i g n i fi c a n t l y e r o d i n g t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r i e s 9 - 1 1 ) . M i x t u r e s c o m p r i s e d o f 9 0 % a n d 8 0 % c h l o r o f o r m w e r e l e s s s e l e c t i v e t h a n c h l o r o f o r m a l o n e ( 7 6 % e e , e n t r i e s 8 a n d 9 ) b u t s i g n i fi c a n t l y m o r e s e l e c t i v e t h a n D C M . I n c r e a s e d a m o u n t s o f D C M , h o w e v e r , r e s u l t e d i n a l e s s s e l e c t i v e r e a c t i o n ( e n t r i e s 1 0 a n d 1 1 ) . O n l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e t o - 7 8 ° C i n b o t h 9 0 % a n d 8 0 % c h l o r o f o r m , t h e r e a c t i o n w a s i n f a c t l e s s s e l e c t i v e t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g r e a c t i o n s c o n d u c t e d a t - 4 0 ° C . S p e c i fi c a l l y , a 9 : 1 m i x t u r e o f c h l o r o f o r m a n d D C M r e t u r n e d I l l - 4 3 i n 4 8 % e e ( e n t r y 1 2 ) w h i l e a n 8 : 2 m i x t u r e p r o d u c e d t h e l a c t o n e i n 6 4 % e e ( e n t r y 1 3 ) . 1 4 3 A d d i t i o n a l l y , c o n d u c t i n g t h e r e a c t i o n i n e i t h e r a 1 : 1 m i x t u r e o f C H C l g / D C M ( e n t r y 1 4 ) o r i n D C M a l o n e ( e n t r y 1 5 ) a t - 7 8 ° C w e r e a l s o l e s s s e l e c t i v e ( 5 5 a n d 4 3 % 5 5 , r e s p e c t i v e l y ) . A f t e r g e n e r a t i n g l a c t o n e I l l - 4 3 i n 8 3 % e e w i t h t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D M H r e a g e n t c o m b i n a t i o n a t — 4 0 ° C i n c h l o r o f o r m , w e r e t u r n e d b r i e fl y t o t h e o t h e r C i n c h o n a a l k a l o i d d e r i v a t i v e s d e s c r i b e d i n F i g u r e I l l - 2 a l o n g w i t h t h e i r n a t u r a l c o u s i n s q u i n i n e ( I I I - 4 9 ) , q u i n i d i n e ( I l l - 5 0 ) , a n d c i n c h o n i d i n e ( I l l - 5 1 ) ( F i g u r e I l l - 3 ) . T h e s e c a t a l y s t s w e r e s c r e e n e d i n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h e i r i n fl u e n c e o n t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n e m p l o y i n g t h e o p t i m i z e d h a l o g e n s o u r c e ( I l l - 4 8 ) a n d s o l v e n t . F l g u r e I l l - 3 . A d d i t i o n a l C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s . O M e O M e q u i n i n e q u i n i d i n e c i n c h o n i d i n e I l l - 4 9 I I I - 5 0 I l l - 5 1 I n t h e e v e n t , w h e n t h e o t h e r C i n c h o n a a l k a l o i d s d e p i c t e d i n S c h e m e s I l l - 2 a n d I l l - 3 w e r e a p p l i e d i n t h e p r e s e n c e o f D C D M H ( I l l - 4 8 ) a t — 4 0 ° C i n c h l o r o f o r m , t h e y a l l p r o v e d t o b e l e s s s e l e c t i v e t h a n ( D H Q D ) 2 P H A L ( T a b l e I l l - 1 1 ) . A l t h o u g h l e s s s e l e c t i v e o v e r a l l , t h e r e s u l t s w i t h t h e s e a l t e r n a t i v e C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s a r e i n t e r e s t i n g n e v e r t h e l e s s . I n t h e p r e s e n c e o f D H Q D ( I l l - 3 7 , e n t r y 1 ) , t h e l a c t o n e I l l - 4 3 w a s p r o d u c e d i n - 1 4 % e e ( i . e . f a v o r i n g t h e s e c o n d e n a n t i o m e r t o e l u t e f r o m t h e H P L C ) . T h e e s t e r a n d e t h e r a n a l o g u e s o f D H Q D a l l f a v o r e d t h e p r o d u c t i o n o f t h e o p p o s i t e e n a n t i o m e r , r e t u r n i n g I l l - 4 3 w i t h 1 7 % ( c a t a l y s t I l l - 3 8 , 1 4 4 e n t r y 2 ) , 1 3 % ( c a t a l y s t I I I - 3 9 , e n t r y 3 ) , a n d 3 % e e ( c a t a l y s t I l l - 4 0 , e n t r y 4 ) r e s p e c t i v e l y . A l t h o u g h t h e d i m e r i c c a t a l y s t s I l l - 4 1 a n d I l l - 4 2 a r e q u a s i e n a n t i o m e r i c , t h e y b o t h r e t u r n e d t h e d e s i r e d c h l o r o l a c t o n e i n ~ 1 4 a n d - 1 2 % e e , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 5 a n d 6 ) . T a b l e I l l - 1 1 . S c r e e n o f a l t e r n a t e C i n c h o n a a l k a l o i d c a t a l y s t s w i t h D C D M H . P h M O H C i n c h o n a a l k a l o i d c a t . ( 0 . 1 e q . ) ; 3 0 $ 0 0 0 0 8 1 3 2 1 8 0 3 : 1 ) a c . I l l - 2 I l l - 4 3 E n t r y C a t a l y s t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 I I I - 3 7 - 1 4 2 I I I - 3 8 1 7 3 I I I - 3 9 1 3 4 I I I - 4 0 3 5 I I I - 4 1 - 1 4 6 I I I - 4 2 - 1 2 7 I I I - 4 9 - 1 8 8 I I I - 5 0 0 9 I I I - 5 1 2 2 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . O n s c r e e n i n g t h e n a t u r a l p r o d u c t c o n g e n e r s o f t h e c a t a l y s t s d e p i c t e d i n F i g u r e I l l - 2 ( s e e F i g u r e I l l - 3 ) , s e e m i n g l y s m a l l s t r u c t u r a l c h a n g e s p r o d u c e d r e l a t i v e l y d r a s t i c c h a n g e s i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y . Q u i n i n e ( I l l - 4 9 ) r e t u r n e d t h e l a c t o n e i n - 1 8 % e e ( e n t r y 7 ) . C o n v e r s e l y , c i n c h o n i d i n e ( I l l - 5 1 ) w h i c h d i f f e r s f r o m q u i n i n e o n l y b y t h e a b s e n c e o f t h e 6 — m e t h o x y g r o u p o n t h e q u i n o l i n e m o i e t y , 1 4 5 r e t u r n e d I l l - 4 3 i n 2 2 % e e , i n s p i t e o f t h e f a c t t h a t I l l - 4 9 a n d I l l - 5 1 s h a r e t h e s a m e s t e r e o c h e m i c a l r e l a t i o n s h i p ( e n t r y 9 ) . S u c h a c o m p l e t e r e v e r s a l o f s e l e c t i v i t y o n c h a n g i n g f r o m q u i n i n e t o c i n c h o n i d i n e i s r a r e i n o r g a n o c a t a l y s i s , a l t h o u g h t h e p h e n o m e n o n h a s b e e n d o c u m e n t e d p r e v i o u s l y i n u n r e l a t e d t r a n s f o r m a t i o n s . 3 9 1 2 ' 4 3 Q u i n i d i n e ( I l l - 5 0 , e n t r y 8 ) r e t u r n e d r a c e m i c l a c t o n e p r o d u c t s , n o t a b l y l e s s s e l e c t i v e t h a n i t s s a t u r a t e d a n a l o g u e I I I - 3 7 ( e n t r y 1 ) . A f t e r r e a f fi r m i n g ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) t o b e u n i q u e l y s e l e c t i v e i n t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 , w e n e x t t u r n e d t o a m o r e i n d e p t h i n v e s t i g a t i o n i n t o t h e n a t u r e o f t h e c h l o r o h y d a n t o i n c o m p o n e n t . I n p r i n c i p l e , a n e q u i v a l e n t o f D C D M H ( I l l - 4 8 ) c o u l d d o n a t e e a c h o f i t s t w o c h l o r i n e a t o m s d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . I n t h a t v e i n , t h e i n fl u e n c e o f l o w e r e d l o a d i n g s o f I l l - 4 8 w a s e v a l u a t e d ( T a b l e I l l - 1 2 ) . T a b l e I l l - 1 2 . D C D M H ( I l l - 4 8 ) e q u i v a l e n c y s t u d y . o H I M ” , ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) > o o D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( e q . ) P h C H C I 3 , - 4 0 ° c 0 ' I l l - 2 I l l - 4 3 E n t r y E q . ( I l l - 4 8 ) ° / . e e ( I l l - 4 3 ) 1 1 8 3 2 0 . 7 5 8 3 3 0 . 5 8 4 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C a f t e r 2 4 h e x c e p t e n t r y 3 . A s i n d i c a t e d a b o v e i n T a b l e I l l - 1 2 , d e c r e a s i n g t h e l o a d i n g o f D C D M H d o e s n o t s u b s t a n t i a l l y i n fl u e n c e t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . A s c o m p a r e d t o t h e i n i t i a l l y e m p l o y e d 1 e q u i v a l e n t s o f I l l - 4 8 ( 8 3 % e e , e n t r y 1 ) , 1 4 6 r e d u c i n g t h e l o a d i n g t o 0 . 7 5 o r 0 . 5 e q u i v a l e n t s r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 4 3 w i t h e f f e c t i v e l y t h e s a m e d e g r e e o f s t e r e o i n d u c t i o n ( 8 3 a n d 8 4 % e e , r e s p e c t i v e l y ) . I t i s n o t e w o r t h y , h o w e v e r , t h a t t h e r e a c t i o n i s s u b s t a n t i a l l y s l o w e r w h e n 0 . 5 e q u i v a l e n t s o f I I I - 4 8 i s u s e d ( i . e . i n c o m p l e t e r e a c t i o n a f t e r 2 4 h ) . I n a d d i t i o n t o e v a l u a t i n g t h e l o a d i n g o f t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e , i t w a s a l s o i n t e r e s t i n g t o i n v e s t i g a t e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n w h e n t h e g r o s s s t r u c t u r e o f t h e c h l o r o h y d a n t o i n r e a g e n t w a s m o d i fi e d . E f f o r t s i n t h i s r e g a r d u l t i m a t e l y c u l m i n a t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f a n e f fi c i e n t m e t h o d o l o g y f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s ( s e e C h a p t e r 4 ) . 4 1 I n t h e t a s k a t h a n d , w e i n v e s t i g a t e d f o u r n e w c h l o r o h y d a n t o i n s i n t h e c o n v e r s i o n o f I l l - 2 t o I l l - 4 3 ( T a b l e I l l - 1 3 ) . N a m e l y , w e i n v e s t i g a t e d 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i p h e n y l h y d a n t o i n ( I l l - 5 2 , D C D P H ) , 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 - m e t h y l - 5 - p h e n y l h y d a n t o i n ( I l l - 5 3 , D C M P H ) , 3 - c h l o r o — 1 , 5 , 5 - t r i m e t h y l h y d a n t o i n ( I I I - 5 4 , C T M H ) , a n d 1 , 3 - d i c h l o r o h y d a n t o i n ( I l l - 5 5 , D C H ) . C h l o r o h y d a n t o i n s I l l - 5 2 , I l l - 5 3 , a n d I l l - 5 5 , w e r e m e a n t t o p r o b e t h e e f f e c t s o f v a r y i n g t h e s u b s t i t u t i o n a t t h e h y d a n t o i n 5 p o s i t i o n , w h i l e I l l - 5 4 s o u g h t t o e v a l u a t e t h e i n fl u e n c e o f t h e N - 1 c h l o r i n e . I n t e r e s t i n g l y , t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e s e e m e d t o h a v e a p r o f o u n d e f f e c t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n i n s o m e c a s e s . W h i l e a h i g h d e g r e e o f s e l e c t i v i t y w a s m a i n t a i n e d i n t h e I a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 w i t h I l l - 5 2 ( 8 1 % e e , e n t r y 1 ) a n d I l l - 5 3 ( 8 1 % 5 9 , e n t r y 2 ) , t h e r e m o v a l o f t h e C - 5 s u b s t i t u t i o n o n t h e c h l o r o h y d a n t o i n r e t u r n e d I l l - 4 3 i n a s u b s t a n t i a l l y l o w e r e d 6 5 % e e ( e n t r y 4 ) . S i m i l a r l y , o n r e p l a c i n g t h e N - 1 c h l o r i n e i n D C D M H w i t h a m e t h y l g r o u p ( I l l - 5 4 ) p r o d u c e d a n i n f e r i o r r e s u l t ( 6 1 % e e , e n t r y 3 ) . I t i s a l s o 1 4 7 n o t e w o r t h y t h a t t h e t r a n s f o r m a t i o n i n t h e p r e s e n c e o f C T M H I l l - 5 4 d i d n o t p r o c e e d t o c o m p l e t i o n a f t e r 2 4 h o u r s . T a b l e I l l - 1 3 . S c r e e n o f o t h e r N - c h l o r o h y d a n t o i n s w i t h c a t a l y s t I l l - 2 3 . O P h M O H ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 : q . ) o O c h l o r o h y d a n t o i n ( 1 . 1 e q ) p h C l I l l - 2 m m ? " “ 4 0 0 0 I l l - 4 3 E n t r y C I “ S o u r c e % e e ( I l l - 4 3 ) 1 I l l - 5 2 8 1 2 I l l - 5 3 8 1 3 I l l - 5 4 6 1 4 I l l - 5 5 6 5 . " " " " " c } i " " " " " " " c f : 1 ' " " " " " " " o i " " " " " " ( , 5 i " " " 5 5 0 N 0 N 0 [ i t 0 N E 5 P t h > = 0 P h i N > = O 9 t > = 0 T N > = O I \ N \ ' P h C l C l \ C l , D C D P H D C M P H C T M H D C H 5 I l l - 5 2 I l l - 5 3 I l l - 5 4 I l l - 5 5 5 l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C , e x c e p t e n t r y 3 . T h e d r a m a t i c c h a n g e s i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n s o m e c a s e s , o n e m p l o y i n g d i f f e r e n t N - c h l o r o h y d a n t o i n s i s i n t e r e s t i n g , a n d s e e m s t o i n d i c a t e a m o r e i n t i m a t e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e a n d t h e c a t a l y s t . A c u r s o r y m e c h a n i s t i c s u g g e s t i o n f o r t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n m i g h t i n c l u d e s i m p l y t h e t r a n s f e r o f a c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t f r o m t h e c h l o r o h y d a n t o i n o n t o t h e q u i n u c l i d i n e n i t r o g e n o f t h e o r g a n o c a t a l y s t , t h u s g e n e r a t i n g a f u l l y d i s s o c i a t e d a m i n o - c h l o r e n i u m s p e c i e s l i k e I l l - 5 6 ( F i g u r e I l l - 4 ) . I f I l l - 5 6 w e r e o p e r a t i v e , o n e w o u l d e x p e c t t h a t t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n w o u l d n o t d e p e n d a p p r e c i a b l y 1 4 8 { ..... 3 3 1 2 7 4 2 7 5 . 4 ? { 3 3 % / 4 ° u p o n t h e g r o s s s t r u c t u r e o f t h e c h l o r o h y d a n t o i n . T h a t t h e s e l e c t i v i t y d r o p s i n s o m e i n s t a n c e s m i g h t , h o w e v e r s u g g e s t t h e p r e v a l e n c e o f a m o r e t i g h t l y a s s o c i a t e d c o m p l e x b e t w e e n t h e o r g a n o c a t a l y s t a n d t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e . T h r e e p o s s i b l e c o m p l e x e s t h a t i n v o k e s u c h a s i t u a t i o n a r e a l s o d e p i c t e d i n F i g u r e I l l - 4 . C o m p l e x I l l - 5 7 i n v o k e s a h y d r o g e n b o n d - m e d i a t e d a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e o r g a n o c a t a l y s t a n d t h e c h l o r o h y d a n t o i n . O n t h e o t h e r h a n d , c o m p l e x I l l - 5 8 i s s i m i l a r i n n a t u r e t o I l l - 5 6 , e x c e p t t h a t i t i n v o k e s a t i g h t i o n p a i r b e t w e e n t h e a m i n o c h l o r e n i u m c a t a l y s t a n d t h e h y d a n t o i n c o u n t e r a n i o n . F i n a l l y , I l l - 5 9 s u g g e s t s t h e f o r m a t i o n o f a d i m e r i c c h l o r o n i u m s p e c i e s , g e n e r a t e d o n c o o r d i n a t i o n o f t h e q u i n u c l i d i n e o f t h e o r g a n o c a t a l y s t w i t h t h e N - 3 c h l o r i n e a t o m o f t h e c h l o r o h y d a n t o i n . A t t h i s p o i n t i t i s u n c l e a r w h i c h , i f a n y , o f t h e p r o p o s e d a c t i v e c a t a l y s t s d e p i c t e d i n F i g u r e I l l - 4 i s o p e r a t i v e . W h a t s e e m s c l e a r i s t h a t t h e c a t a l y s t s y s t e m i s m o s t l i k e l y n o t p r o c e e d i n g v i a t h e s i m p l i fi e d m o d e l I l l - 5 6 . W e w i l l r e t u r n t o a d i s c u s s i o n o f t h e s e s t r u c t u r e s p r o p o s e d i n F i g u r e I I I - 4 s h o r t l y . F l g u r e I l l - 4 . P o t e n t i a l a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s . : C . \ N J O L N , C l 0 4 > < & N - ~ 0 1 é N ’ C I " | ‘ 5 6 : R 0 4 * " " " " " " " O R I l l - 5 7 I l l - 5 8 I l l - 5 9 h y d r o g e n b o n d e d t i g h t i o n p a i r c h l o r o n i u m d i m e r f r a m e w o r k f r a m e w o r k f r a m e w o r k A l t h o u g h t h e i n v e s t i g a t i o n o f a l t e r n a t i v e c h l o r o h y d a n t o i n t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e s r a i s e d a f e w i n t e r e s t i n g q u e s t i o n s a b o u t t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m , i t 1 4 9 f a i l e d t o p r o v i d e a m o r e s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n t h a n t h e i n i t i a l l y o p t i m i z e d ( D H Q D ) 2 P H A U D C D M H ( I I I - 2 3 / l I l - 4 8 ) c a t a l y s t s y s t e m i n c h l o r o f o r m a t — 4 0 ° C ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 0 , e n t r y 5 ) . V \ fi t h t h i s i n m i n d , a n e x t e n s i v e s c r e e n o f v a r i o u s c o - s o l v e n t s w a s u n d e r t a k e n a i m i n g t o f u r t h e r e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . S i x t e e n d i f f e r e n t c o - s o l v e n t s o f v a r y i n g p o l a r i t y w e r e e v a l u a t e d r a n g i n g f r o m 5 , 1 0 , 2 0 , 3 0 , 4 0 a n d 5 0 % v / v i n c h l o r o f o r m . I t w a s s u r m i s e d t h a t o n i n c r e a s i n g t h e p e r c e n t a g e o f c o - s o l v e n t a t r e n d i n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n w o u l d e m e r g e . T h o s e c o - s o l v e n t s r e t u r n i n g p o s i t i v e g a i n s i n s e l e c t i v i t y w e r e s c r e e n e d i n f u r t h e r c o m b i n a t i o n s r a n g i n g f r o m 6 0 t o 1 0 0 % v / v . T h e c o — s o l v e n t s e v a l u a t e d i n t h i s s t u d y i n c l u d e : m e t h a n o l , e t h a n o l , d i c h l o r o m e t h a n e , 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e , e t h y l a c e t a t e , a c e t o n e , a c e t o n i t r i l e , n i t r o m e t h a n e , t e t r a h y d r o f u r a n , 1 , 4 - d i o x a n e , d i e t h y l e t h e r , p e n t a n e , c y c l o h e x a n e , b e n z e n e , t o l u e n e , a n d n - h e x a n e s . I n t h e c a s e o f D C M , t o l u e n e , T H F , a n d a c e t o n i t r i l e , t h e s o l v e n t s w e r e f r e s h l y d i s t i l l e d p r i o r t o u s e . S i m i l a r l y , 1 , 4 - d i o x a n e w a s c o l l e c t e d f r o m a d r y s t i l l p r i o r t o u s e . W h e n a v a i l a b l e , H P L C o r r e a g e n t g r a d e s o l v e n t s w e r e u s e d i n a l l o t h e r c a s e s . T h e d a t a f o r t h e c o - s o l v e n t s c r e e n d e s c r i b e d a b o v e i s p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 1 4 . 1 5 0 T a b l e I I I - 1 4 . C o - s o l v e n t s t u d y w i t h I l l - 2 3 / l l l - 4 8 c a t a l y s t s y s t e m . 0 D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) : 1 - ; 0 P h C l O % c o - s o l v e n t I l l - 2 i n 0 3 3 % ? 5 0 ‘ : M ) I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 m e t h a n o l 5 5 6 2 m e t h a n o l 1 0 5 0 3 m e t h a n o l 2 0 4 3 4 m e t h a n o l 3 0 4 2 5 m e t h a n o l 4 0 4 0 5 m e t h a n o l 5 0 3 3 7 e t h a n o l 5 7 3 3 e t h a n o l 1 0 7 2 9 e t h a n o l 2 0 6 2 1 0 e t h a n o l 3 0 5 5 1 1 e t h a n o l 4 0 4 9 1 2 e t h a n o l 5 0 4 8 1 3 D C M 5 8 2 1 4 D C M 1 0 8 0 1 5 D C M 2 0 7 8 1 5 D C M 3 0 7 5 1 7 D C M 4 0 7 2 1 8 D C M 5 0 5 9 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 1 T a b l e I I I - 1 4 . ( C o n t ’ d ) O ( D H Q D ) 2 P H A L ( " l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) : P h M O H > O D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) P h C l O ° / o c o - s o l v e n t I l l - 2 i n 0 2 3 ' ? é % 0 1 5 , M ) I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 9 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 5 8 1 2 0 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 1 0 8 2 2 1 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 2 0 7 9 2 2 1 , 2 — d i c h l o r o e t h a n e 3 0 7 7 2 3 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e 4 0 7 3 2 4 1 , 2 — d i c h l o r o e t h a n e 5 0 6 9 2 5 e t h y l a c e t a t e 5 8 2 2 6 e t h y l a c e t a t e 1 0 8 2 2 7 e t h y l a c e t a t e 2 0 8 1 2 8 e t h y l a c e t a t e 3 0 8 0 2 9 e t h y l a c e t a t e 4 0 7 9 3 0 e t h y l a c e t a t e 5 0 7 7 3 1 a c e t o n e 5 7 9 3 2 a c e t o n e 1 0 7 3 3 3 a c e t o n e 2 0 5 5 3 4 a c e t o n e 3 0 4 7 3 5 a c e t o n e 4 0 3 5 3 6 a c e t o n e 5 0 2 8 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 2 T a b l e I l l - 1 4 . ( C o n t ’ d ) H O D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) % c o - s o l v e n t ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) + 0 P h C l I l l - 2 i n 0 3 3 5 8 ; ? M ) I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 3 7 a c e t o n i t r i l e 5 7 4 3 8 a c e t o n i t r i l e 1 0 6 3 3 9 a c e t o n i t r i l e 2 0 5 4 4 0 a c e t o n i t r i l e 3 0 2 8 4 1 a c e t o n i t r i l e 4 0 1 7 4 2 a c e t o n i t r i l e 5 0 1 2 4 3 n i t r o m e t h a n e 5 7 3 4 4 n i t r o m e t h a n e 1 0 6 0 4 5 n i t r o m e t h a n e 2 0 4 0 4 6 n i t r o m e t h a n e 3 0 2 7 4 7 n i t r o m e t h a n e 4 0 1 8 4 8 n i t r o m e t h a n e 5 0 1 1 4 9 T H F 5 8 1 5 0 T H F 1 0 7 8 5 1 T H F 2 0 5 0 5 2 T H F 3 0 1 4 5 3 T H F 4 0 0 5 4 T H F 5 0 0 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 3 T a b l e I l l - 1 4 . ( C o n t ’ d ) I l l - 2 ( D H O D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) O D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) % c o - s o l v e n t i n C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) - 4 0 ° C , 3 h P h C l I I I - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 5 5 5 6 5 7 5 8 5 9 6 O 6 1 6 2 6 3 6 4 6 5 6 6 6 7 6 8 6 9 7 0 7 1 1 , 4 - d i o x a n e 1 , 4 - d i o x a n e 1 , 4 - d i o x a n e 1 , 4 — d i o x a n e 1 , 4 - d i o x a n e 1 , 4 - d i o x a n e d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r d i e t h y l e t h e r 5 1 0 2 0 3 O 4 O 5 0 5 1 O 2 0 3 0 4 0 5 O 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 8 2 8 4 8 4 8 5 8 5 8 1 8 3 8 4 8 3 8 4 8 4 8 3 8 3 8 3 8 1 8 2 7 8 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 4 T a b l e I l l - 1 4 . ( C o n t ’ d ) O D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) : > 0 P h C l O ° / o c o - s o l v e n t I l l - 2 i n C fl fi ' t é fi f fi M ) I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 7 2 p e n t a n e 5 8 4 7 3 p e n t a n e 1 0 8 5 7 4 p e n t a n e 2 0 8 5 7 5 p e n t a n e 3 0 8 6 7 6 p e n t a n e 4 0 8 6 7 7 p e n t a n e 5 0 8 6 7 8 c y c l o h e x a n e 5 8 3 7 9 c y c l o h e x a n e 1 0 8 4 8 0 c y c l o h e x a n e 2 0 8 5 8 1 c y c l o h e x a n e 3 0 8 5 8 2 c y c l o h e x a n e 4 0 8 6 8 3 c y c l o h e x a n e 5 0 8 7 8 4 b e n z e n e 5 8 2 8 5 b e n z e n e 1 0 8 2 8 6 b e n z e n e 2 0 8 4 8 7 b e n z e n e 3 0 8 4 8 8 b e n z e n e 4 0 8 5 8 9 b e n z e n e 5 0 8 5 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 5 T a b l e I l l - 1 4 . ( C o n t ’ d ) O ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h O H > 0 D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 % c o - s o l v e n t P h C I i n C H C I g ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 _ 4 0 C , 3 h I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 9 0 t o l u e n e 5 8 3 9 1 t o l u e n e 1 0 8 3 9 2 t o l u e n e 2 0 8 4 9 3 t o l u e n e 3 0 8 6 9 4 t o l u e n e 4 0 8 6 9 5 t o l u e n e 5 0 8 6 9 6 t o l u e n e 6 0 8 7 9 7 t o l u e n e 7 0 8 7 9 8 t o l u e n e 8 0 8 6 9 9 t o l u e n e 9 0 8 2 1 0 0 t o l u e n e 9 5 7 9 1 0 1 t o l u e n e 1 0 0 7 8 1 0 2 n - h e x a n e s 5 8 3 1 0 3 n - h e x a n e s 1 0 8 4 1 0 4 n - h e x a n e s 2 0 8 5 1 0 5 n - h e x a n e s 3 0 8 6 1 0 6 n — h e x a n e s 4 0 8 6 1 0 7 n - h e x a n e s 5 0 8 6 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 5 6 T a b l e I l l - 1 4 . ( C o n t ’ d ) O ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) ° / o c o - s o l v e n t O 3 ? P h C I I l l - 2 i " 0 2 8 ' ? é ? § fi M ) I l l - 4 3 E n t r y C o - S o l v e n t % C o - S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 0 8 n - h e x a n e s 6 0 8 2 1 0 9 n - h e x a n e s 7 0 8 2 1 1 0 n - h e x a n e s 8 0 7 6 1 1 1 n - h e x a n e s 9 0 4 0 1 1 2 n - h e x a n e s 9 5 2 9 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . O n i n c r e a s i n g t h e a m o u n t a l c o h o l i c c o - s o l v e n t , t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n s t e a d i l y d e c l i n e d w h e n b o t h m e t h a n o l a n d e t h a n o l w e r e u t i l i z e d . C h l o r o l a c t o n e I l l - 4 3 w a s r e t u r n e d i n s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 5 6 % t o 3 8 % 5 9 f o r m e t h a n o l a n d 7 3 % t o 4 8 % 5 5 f o r e t h a n o l ( e n t r i e s 1 - 1 2 ) . A l t h o u g h t h e d a t a f o r d i c h l o r o m e t h a n e i s n o t i n t o t a l a g r e e m e n t w i t h t h a t c o l l e c t e d e a r l i e r ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 0 , e n t r i e s 8 — 1 1 ) , t h e s a m e o v e r a l l t r e n d i s e v i d e n t , i n d i c a t i n g t h a t i n c r e a s i n g p e r c e n t a g e s o f D C M r e l a t i v e t o c h l o r o f o r m h a s a d e l e t e r i o u s e f f e c t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r i e s 1 3 - 1 8 ) . A s i m i l a r s l i g h t d o w n w a r d t r e n d i n s e l e c t i v i t i e s w e r e r e a l i z e d w i t h b o t h 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( 8 1 - 6 9 % e e , e n t r i e s 1 9 - 2 4 ) a n d e t h y l a c e t a t e ( 8 2 - 7 7 % e e , e n t r i e s 2 4 - 3 0 ) . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n d e c r e a s e d d r a m a t i c a l l y o n i n c r e a s i n g 1 5 7 p e r c e n t a g e s o f a c e t o n e ( e n t r i e s 3 1 - 3 6 ) , a c e t o n i t r i l e ( e n t r i e s 3 7 - 4 2 ) , a n d n i t r o m e t h a n e ( e n t r i e s 4 3 - 4 8 ) . E t h e r e a l s o l v e n t s p r o d u c e d m i x e d r e s u l t s . O n i n c r e a s i n g p e r c e n t a g e s o f T H F , t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n d r o p p e d p r e c i p i t o u s l y , r e t u r n i n g t h e r a c e m a t e a t 4 0 a n d 5 0 % m i x t u r e s o f T H F i n c h l o r o f o r m ( e n t r i e s 4 9 - 5 4 ) . A l t e r n a t i v e l y , 1 , 4 - d i o x a n e ( e n t r i e s 5 5 - 6 0 ) p r o d u c e d a s l i g h t u p - s w i n g i n e n a n t i o m e r i c e x c e s s , p r o d u c i n g I l l - 4 3 i n 8 5 % e e w h e n a p p l i e d a s 3 0 a n d 4 0 % m i x t u r e s i n c h l o r o f o r m . I n t e r e s t i n g l y , d i e t h y l e t h e r ( e n t r i e s 6 1 - 7 1 ) a p p e a r s t o b e a n “ e e — n e u t r a l ” s o l v e n t a c r o s s a n u m b e r o f p e r c e n t a g e s , r a n g i n g f r o m 5 t o 9 0 % . I n a l l c a s e s , t h e c h l o r o l a c t o n e w a s p r o d u c e d w i t h s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 8 1 t o 8 3 % 9 5 . W h e n t h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d i n p u r e e t h e r ( e n t r y 7 1 ) t h e s e l e c t i v i t y d r o p p e d t o 7 8 % e e , p a r t i a l l y o w i n g t o p o o r s o l u b i l i t y . T h e n e u t r a l i t y o f e t h e r w i t h r e s p e c t t o e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s s h o u l d a l l o w f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s t o b e c o n d u c t e d i n t h e f u t u r e b e l o w t h e m e l t i n g p o i n t o f c h l o r o f o r m , b y e m p l o y i n g m i x t u r e s o f e t h e r a n d c h l o r o f o r m . T h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s r e p r o d u c i b l y i n c r e a s e d b y t h r e e o r f o u r p e r c e n t a g e p o i n t s w h e n i n c r e a s i n g p e r c e n t a g e s o f p e n t a n e ( e n t r i e s 7 2 - 7 7 ) a n d c y c l o h e x a n e ( e n t r i e s 7 8 - 8 3 ) w e r e a p p l i e d . A m a x i m u m o f 8 6 % e e w a s r e a l i z e d i n 3 0 , 4 0 , a n d 5 0 % m i x t u r e s o f p e n t a n e a n d c h l o r o f o r m . S i m i l a r l y , a 5 0 % s o l u t i o n o f c y c l o h e x a n e i n c h l o r o f o r m r e t u r n e d I l l - 4 3 i n 8 7 % e e . W h i l e b e n z e n e / c h l o r o f o r m m i x t u r e s ( e n t r i e s 8 4 - 8 9 ) p r o d u c e d I l l - 4 3 w i t h s e l e c t i v i t i e s r a n g i n g f r o m 8 2 % ( 5 % b e n z e n e ) t o 8 5 % e e ( 5 0 % b e n z e n e ) , t h e i n c r e a s e s r e a l i z e d f o r t o l u e n e m i x t u r e s ( e n t r i e s 9 0 - 1 0 1 ) w e r e s l i g h t l y m o r e 1 5 8 p r o n o u n c e d . N a m e l y , I l l - 4 3 w a s p r o d u c e d i n i n c r e a s i n g a s , r e a c h i n g a c e i l i n g o f 8 7 % e e i n 6 0 a n d 7 0 % m i x t u r e s o f t o l u e n e i n c h l o r o f o r m . I n c r e a s i n g t h e p e r c e n t a g e o f t o l u e n e p a s t 7 0 % p r o d u c e d t h e c h l o r o l a c t o n e i n r e d u c e d s e l e c t i v i t y , p r e s u m a b l y d u e t o p o o r s o l u b i l i t y o f t h e r e a c t i o n c o m p o n e n t s . S i m i l a r l y , i n c r e a s i n g p e r c e n t a g e s o f n - h e x a n e s ( e n t r i e s 1 0 2 - 1 1 2 ) p r o d u c e d a c e i l i n g s e l e c t i v i t y o f 8 6 % 5 5 a t 3 0 , 4 0 , a n d 5 0 % n - h e x a n e i n c h l o r o f o r m . M i x t u r e s c o m p r i s e d o f a m a j o r i t y o f n - h e x a n e s i n c h l o r o f o r m , h o w e v e r , p r o v e d t o b e l e s s s e l e c t i v e . T o s u m m a r i z e t h e c o - s o l v e n t s c r e e n , c e r t a i n m i x t u r e s o f p e n t a n e ( e n t r i e s 7 5 - 7 7 ) , c y c l o h e x a n e ( e n t r i e s 8 2 a n d 8 3 ) , t o l u e n e ( e n t r i e s 9 3 - 9 8 ) , a n d n - h e x a n e ( e n t r i e s 1 0 5 - 1 0 7 ) a l l r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 4 3 w i t h 8 6 o r 8 7 % e e . W e w i l l r e t u r n t o t h e s e c o n d i t i o n s l a t e r . S u b s e q u e n t t o t h e c o - s o l v e n t s c r e e n , s e v e r a l a d d i t i v e s w e r e a l s o s c r e e n e d f o r t h e i r i n fl u e n c e o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n . T h e b e n e fi c i a l e f f e c t s o f a c h i r a l a d d i t i v e s o n t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n h a v e b e e n w e l l d o c u m e n t e d . 4 0 T h e p o s s i b l e m o d e o f a c t i o n o f a c h i r a l a d d i t i v e s h a s b e e n s u g g e s t e d t o i n c l u d e : t h e d e o l i g o m e r i z a t i o n o f n o n o r l e s s s e l e c t i v e c a t a l y s t c o n g l o m e r a t e s , t h e p r o m o t i o n o f t h e d i s s o c i a t i o n o f d e l e t e r i o u s p r o d u c t - c a t a l y s t c o m p l e x e s , a n d t h e f a v o r a b l e m o d i fi c a t i o n o f t h e c a t a l y s t ’ s g e o m e t r y . O f t e n t h e u n d e r l y i n g r e a s o n s f o r a p a r t i c u l a r a d d i t i v e ’ s b e n e fi c i a l e f f e c t s o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f a t r a n s f o r m a t i o n a r e p o o r l y u n d e r s t o o d . C o n c e r n i n g t h e p r o b l e m a t h a n d , w e e l e c t e d t o s c r e e n s e v e r a l a d d i t i v e s i n c l u d i n g fi v e a m i n e b a s e s , f o u r o r g a n i c a c i d s , a n d s e l e c t d r y i n g 1 5 9 a g e n t s . L o a d i n g s r a n g i n g f r o m 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s t o 1 e q u i v a l e n t w e r e i n v e s t i g a t e d f o r t h e b a s e s a n d a c i d s , w h i l e t h e d r y i n g a g e n t s w e r e e m p l o y e d i n 2 0 % w t l w t l o a d i n g r e l a t i v e t o t h e s u b s t r a t e . T h e a d d i t i v e s c r e e n w a s c o n d u c t e d i n c h l o r o f o r m , i g n o r i n g t h e r e s u l t s f r o m t h e c o - s o l v e n t s t u d y , i n t h e h o p e t h a t t h e a d d i t i v e a n d c o - s o l v e n t e f f e c t s w o u l d w o r k i n c o n c e r t w h e n c o m b i n e d s u b s e q u e n t l y . T h e fi v e b a s e s t h a t w e r e s c r e e n e d i n c l u d e d t r i e t h y l a m i n e , H i J n i g ’ s b a s e , i m i d a z o l e , p y r i d i n e , a n d d i - t e r t - b u t y I - m e t h y l p y r i d i n e ( D T M P ) . A c e t i c a c i d , c i t r i c a c i d , p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d ( P T S A ) , a n d b e n z o i c a c i d w e r e e v a l u a t e d a s a c i d a d d i t i v e s . I n a d d i t i o n t o t h e s e r e a g e n t s , t h e r e a c t i o n w a s a l s o c o n d u c t e d o v e r 4 A m o l e c u l a r s i e v e s ( 2 0 % w t l w t ) , s o d i u m s u l f a t e ( 2 0 % w t l w t a n d 1 e q u i v ) , a n d m a g n e s i u m s u l f a t e ( 2 0 % w t l w t a n d 1 e q u i v ) . T h e r e s u l t s o f t h e a d d i t i v e s t u d y a r e a s s e m b l e d i n T a b l e I l l - 1 5 . 1 6 0 T a b l e I l l - 1 5 : A d d i t i v e s t u d y w i t h l l l - 2 3 / l l l - 4 8 s y s t e m . 0 ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h O H > 0 D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 a d d i t i v e ( e q . ) P h 0 ' C H C I 0 . 0 5 M I l l - 2 4 0 3 % , 3 h ) I l l - 4 3 E n t r y A d d i t i v e A d d i t i v e ( e q . ) % e e ( I l l - 4 3 ) 1 T E A 0 . 0 1 8 3 2 T E A 0 . 1 7 1 3 T E A 0 . 5 4 9 4 T E A 1 . 0 2 8 5 D I P E A 0 . 0 1 8 0 6 D I P E A 0 . 1 8 0 7 D I P E A 0 . 5 6 8 8 D I P E A 1 . 0 5 3 9 i m i d a z o l e 0 . 0 1 8 3 1 0 i m i d a z o l e 0 . 1 7 9 1 1 i m i d a z o l e 0 . 5 3 1 2 i m i d a z o l e 1 . 0 3 1 3 p y r i d i n e 0 . 0 1 8 3 1 4 p y r i d i n e 0 . 1 8 3 1 5 p y r i d i n e 0 . 5 8 2 1 6 p y r i d i n e 1 . 0 8 2 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 6 1 T a b l e I l l - 1 5 . ( C o n t ’ d ) ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h 0 ” ; o D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 P h c r a d d i t i v e ( e q . ) i l l - 2 C fi f é s - g ) , ‘ % 5 h M ) I l l - 4 3 E n t r y A d d i t i v e A d d i t i v e ( e q . ) % e e ( I l l - 4 3 ) 1 7 D T M P 0 . 0 1 8 2 1 8 D T M P 0 . 1 8 2 1 9 D T M P 0 . 5 8 3 2 0 D T M P 1 . 0 8 4 2 1 A c O H 0 . 0 1 8 2 2 2 A c O H 0 . 1 8 2 2 3 A c O H 0 . 5 8 0 2 4 A c O H 1 . 0 7 9 2 5 c i t r i c a c i d 0 . 0 1 8 3 2 6 c i t r i c a c i d 0 . 1 8 2 2 7 c i t r i c a c i d 0 . 5 8 1 2 8 c i t r i c a c i d 1 . 0 8 1 2 9 P T S A 0 . 0 1 8 4 3 0 P T S A 0 . 1 8 0 3 1 P T S A 0 . 5 6 3 3 2 P T S A 1 . 0 3 0 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 6 2 T a b l e I I I - 1 5 . ( C o n t ’ d ) O M ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h O H A r 0 D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 a d d i t i v e ( e q . ) P h C l C H C l 3 ( 0 . 0 5 M ) I I I - 2 - 4 0 ° C , 3 h I I I - 4 3 E n t r y A d d i t i v e A d d i t i v e ( e q . ) % e e ( I l l - 4 3 ) 3 3 b e n z o i c a c i d 0 . 0 1 8 3 3 4 b e n z o i c a c i d 0 . 1 8 3 3 5 b e n z o i c a c i d 0 . 5 8 5 3 6 b e n z o i c a c i d 1 . 0 8 6 3 7 b e n z o i c a c i d 2 . 0 8 6 3 8 b e n z o i c a c i d 5 . 0 8 5 3 9 m o l e c u l a r s i e v e s 2 0 % w t l w t 8 3 4 0 s o d i u m s u l f a t e 2 0 % w t l w t 8 2 4 1 s o d i u m s u l f a t e 1 . 0 8 2 4 2 m a g n e s i u m s u l f a t e 2 0 % w t l w t 8 2 4 3 m a g n e s i u m s u l f a t e 1 . 0 8 4 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . O v e r a l l , t h e a m i n e b a s e a d d i t i v e s r e s u l t e d i n d e c r e a s e d s e l e c t i v i t i e s o n i n c r e a s e d l o a d i n g . T r i e t h y l a m i n e w a s t o l e r a t e d a t 0 . 0 1 e q u i v a l e n t l o a d i n g , b u t a s i g n i fi c a n t d r o p i n s e l e c t i v i t y w a s r e a l i z e d w h e n l a r g e r a m o u n t s w e r e a d d e d ( e n t r i e s 1 - 4 ) . H i J n i g ’ s b a s e p r o d u c e d s i m i l a r , b u t l e s s p r o n o u n c e d r e s u l t s ( e n t r i e s 5 - 8 ) . W h i l e 0 . 0 1 a n d 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f i m i d a z o l e w e r e t o l e r a t e d r e l a t i v e l y w e l l , l a r g e r a m o u n t s c a u s e a c o m p l e t e l o s s o f s e l e c t i v i t y ( e n t r i e s 9 - 1 2 ) . B o t h p y r i d i n e ( e n t r i e s 1 3 - 1 6 ) a n d D T M P ( e n t r i e s 1 7 - 2 0 ) w e r e w e l l t o l e r a t e d , 1 6 3 r e t u r n i n g I I I - 4 3 w i t h s e l e c t i v i t i e s h i g h e r t h a n 8 2 % e e r e g a r d l e s s o f l o a d i n g . I t i s c u r i o u s t h a t t h e m o r e b a s i c a l k y l a m i n e s w e r e l e s s t o l e r a t e d t h a n p y r i d i n e a d d i t i v e s . T h i s r e s u l t m i g h t i n d i c a t e t h a t t h e s o m e d e g r e e o f c a t a l y s t p r o t o n a t i o n i s n e c e s s a r y f o r a s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n . R e g a r d i n g t h e a c i d i c a d d i t i v e s , i n c r e a s i n g a m o u n t s o f a c e t i c a c i d p r o d u c e d a s h a l l o w d e c l i n e f r o m 8 2 % e e w i t h 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s t o 7 9 % e e w i t h 1 . 0 e q u i v a l e n t s ( e n t r i e s 2 1 - 2 4 ) . T h e a d d i t i o n o f c i t r i c a c i d h a d l i t t l e e f f e c t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n , m o s t l y d u e t o t h e c o m p o u n d s s p a r i n g s o l u b i l i t y i n c h l o r o f o r m a t - 4 0 ° C ( e n t r i e s 2 5 - 2 8 ) . I n c r e a s i n g a m o u n t s o f P T S A ( e . g . 0 . 5 a n d 1 . 0 e q u i v a l e n t s ) p r o d u c e d a l e s s s e l e c t i v e r e a c t i o n , a l t h o u g h s m a l l e r l o a d i n g w e r e t o l e r a t e d ( e n t r i e s 2 9 - 3 2 ) . U n l i k e t h e o t h e r a c i d a d d i t i v e s , b e n z o i c a c i d ( e n t r i e s 3 3 - 3 8 ) g e n e r a t e d a r e p r o d u c i b l e i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y f r o m 8 3 % e e a t 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s t h a t l e v e l e d o f f a t 8 6 % e e w h e n 1 . 0 e q u i v a l e n t s w a s a p p l i e d . F u r t h e r i n c r e a s i n g t h e l o a d i n g o f b e n z o i c a c i d t o 2 . 0 a n d 5 . 0 e q u i v a l e n t s d i d n o t o f f e r a n y a d d i t i o n a l i n c r e a s e s i n s e l e c t i v i t y . D r y i n g a g e n t s h a d l i t t l e e f f e c t o n t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . T h e a d d i t i o n o f 2 0 % w t l w t l o a d i n g o f a c t i v a t e d 4 A m o l e c u l a r s i e v e s r e t u r n e d t h e c h l o r o l a c t o n e i n 8 3 % 5 5 ( e n t r y 3 9 ) . S i m i l a r l y , t h e a d d i t i o n o f a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e ( e n t r i e s 4 1 a n d 4 2 ) o r a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e ( e n t r i e s 4 2 a n d 4 3 ) l e d t o t h e p r o d u c t i o n o f I l l - 4 3 w i t h e f f e c t i v e l y t h e s a m e s e l e c t i v i t y a s t h e c o n t r o l . T h e s e r e s u l t s h i g h l i g h t t h e r e l a t i v e i n s e n s i t i v i t y o f t h e p r o t o c o l t o a d v e n t i t i o u s w a t e r . 1 6 4 A f t e r d e m o n s t r a t i n g t h a t v a r i o u s n o n - p o l a r c o - s o l v e n t s ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 4 ) a s w e l l a s a n e q u i v a l e n t o f b e n z o i c a c i d c o u l d e a c h b o o s t t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t h e c o n v e r s i o n o f I I I - 2 t o I l l - 4 3 b y a f e w p e r c e n t a g e p o i n t s , t h e t w o c o n d i t i o n s w e r e c o m b i n e d , h o p i n g t h a t t h e e f f e c t s w o u l d b e a d d i t i v e . I n t h e e v e n t , t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 2 b y a c t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D M H c o m b i n a t i o n w a s e v a l u a t e d i n t h e p r e s e n c e o f b e n z o i c a c i d i n t o l u e n e / C H C I 3 ( 3 : 2 ) , h e x a n e / C H C I 3 ( 1 : 1 ) , a n d p e n t a n e / C H C I 3 ( 1 : 1 ) m i x t u r e s ( T a b l e I l l - 1 6 ) . I n a d d i t i o n , t w o s u b s t i t u t e d b e n z o i c a c i d s w e r e s c r e e n e d t o t e s t w h e t h e r o r n o t t h e b e n z o i c a c i d a d d i t i v e e f f e c t c o u l d b e i n c r e a s e d b y m o d u l a t i n g t h e a c i d i t y o f t h e b e n z o i c a c i d d e r i v a t i v e . T a b l e I l l - 1 6 . C o m b i n e d e f f e c t o f a d d i t i v e a n d c o - s o l v e n t s . O M ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h O H = O D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 a d d i t i v e ( 1 . 0 e q . ) P h ’ : C l s o l v e n t s y s t e m ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 - 4 0 ° C , 3 h I l l - 4 3 E n t r y A d d i t i v e S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 b e n z o i c a c i d T o l : C H C I 3 ( 3 2 ) 8 9 2 b e n z o i c a c i d H e x 2 C H C I 3 ( 1 ; 1 ) 8 8 3 b e n z o i c a c i d P e n t 1 C H C l 3 ( 1 ; 1 ) 8 7 4 p — n i t r o b e n z o i c a c i d T o I : C H C I 3 ( 3 2 ) 7 9 U 1 p — n i t r o b e n z o i c a c i d H e x : C H C l 3 ( 1 ; 1 ) 8 0 6 p - m e t h o x y b e n z o i c a c i d T o l : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 7 V p - m e t h o x y b e n z o i c a c i d H e x : C H C l 3 ( 1 ; 1 ) 8 5 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . 1 6 5 H a p p i l y , c o m b i n i n g t h e b e s t s o l v e n t s y s t e m s w i t h t h e a p p r o p r i a t e a d d i t i v e d i d , i n f a c t f u r t h e r e n h a n c e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . W h e n b e n z o i c a c i d w a s e m p l o y e d a s a n a d d i t i v e i n a 3 : 2 m i x t u r e o f t o l u e n e a n d c h l o r o f o r m , l a c t o n e I l l - 4 3 w a s p r o d u c e d w i t h 8 9 % e e ( e n t r y 1 ) . S i m i l a r l y , a 1 : 1 m i x t u r e o f n - h e x a n e s a n d c h l o r o f o r m d o p e d w i t h t h e b e n z o i c a c i d a d d i t i v e p r o d u c e d c h l o r o l a c t o n e w i t h 8 8 % e e ( e n t r y 2 ) . A 1 : 1 m i x t u r e o f p e n t a n e a n d c h l o r o f o r m w i t h b e n z o i c a c i d r e t u r n e d t h e p r o d u c t s w i t h a s l i g h t l y l o w e r 8 7 % e e ( e n t r y 3 ) . T u n i n g t h e a c i d i t y o f t h e b e n z o i c a c i d a d d i t i v e f a i l e d t o i m p r o v e u p o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . I n c r e a s i n g t h e a c i d i t y ( p - n i t r o b e n z o i c a c i d ) p r o d u c e d I l l - 4 3 i n 7 9 a n d 8 0 % e a i n t h e t o l u e n e / c h l o r o f o r m a n d n - h e x a n e / c h l o r o f o r m m i x t u r e s , r e s p e c t i v e l y ( e n t r i e s 4 a n d 5 ) . A s i m i l a r , b u t l e s s p r o n o u n c e d d e c r e a s e i n s e l e c t i v i t y w a s r e a l i z e d o n e m p l o y i n g t h e l e s s a c i d i c p - m e t h o x y b e n z o i c a c i d ( e n t r i e s 6 a n d 7 ) . T h i s i n i t i a l s c r e e n o f t h e c o m b i n e d e f f e c t s o f t h e b e n z o i c a c i d a d d i t i v e a n d t h e c o — s o l v e n t s y s t e m s i n d i c a t e d t h a t a m i x t u r e o f e i t h e r t o l u e n e a n d c h l o r o f o r m ( 3 : 2 ) o r n - h e x a n e s a n d c h l o r o f o r m ( 1 : 1 ) w e r e o p t i m a l f o r p r o d u c i n g t h e h i g h e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y . S u b s e q u e n t l y w e r e t u r n e d t o p r o b i n g t h e e f f e c t s o f a l t e r i n g t h e c a t a l y s t l o a d i n g , t e m p e r a t u r e , a n d c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e a c t i o n e m p l o y i n g t h e n e w l y d i s c o v e r e d a d d i t i v e / s o l v e n t s y s t e m c o m b i n a t i o n . T a b l e I I I - 1 7 i n d i c a t e s t h e s t e r e o c h e m i c a l o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n a s t h e l o a d i n g o f c a t a l y s t I l l - 2 3 w a s m o d u l a t e d . L o a d i n g s r a n g i n g f r o m 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s t o 0 . 3 0 e q u i v a l e n t s w e r e s c r e e n e d . 1 6 6 T a b l e I I I - 1 7 . C a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w i t h i m p r o v e d c o n d i t i o n s . 0 M ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( e q . ) . P h O H : o o D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) C I b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) P h s o l v e n t s y s t e m ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 - 4 0 ° C , 3 h I I I - 4 3 E n t r y E q . ( I I I - 2 3 ) S o l v e n t % e e ( I I I - 4 3 ) 1 0 . 3 0 T o l : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 7 2 0 . 2 0 T o I : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 8 3 0 - 1 0 T O I I C H C | 3 ( 3 : 2 ) 8 9 4 0 . 0 5 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 7 5 0 - 0 1 T O I Z C H C I 3 ( 3 : 2 ) 8 0 6 0 . 3 0 H e e r H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 6 7 0 . 2 0 H e x : C H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 7 8 0 - 1 0 H e s z H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 8 9 0 - 0 5 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 7 1 0 0 - 0 1 H e x 2 C H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 3 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . I n s h o r t , t h e c a t a l y s t l o a d i n g s t u d y w i t h t h e i m p r o v e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s c o n fi r m e d t h e o r i g i n a l l y d i s c o v e r e d c a t a l y s t l o a d i n g o f 0 . 1 e q u i v a l e n t s t o b e o p t i m a l f o r m a i n t a i n i n g e n a n t i o s e l e c t i v i t y n e a r 9 0 % ( e n t r i e s 3 a n d 8 ) . I n c r e a s e d c a t a l y s t l o a d i n g t o 0 . 2 a n d 0 . 3 e q u i v a l e n t s r e t u r n e d I l l - 4 3 i n s l i g h t l y l o w e r e n a n t i o p u r i t y ( e n t r i e s 1 , 2 , 6 , a n d 7 ) . I n t e r e s t i n g l y h o w e v e r , t h e l o a d i n g o f t h e 1 6 7 c a t a l y s t c o u l d b e r e d u c e d b e l o w 0 . 1 e q u i v a l e n t s w h i l e s t i l l m a i n t a i n i n g r e l a t i v e l y h i g h s e l e c t i v i t y . A 0 . 0 5 e q u i v a l e n t l o a d i n g o f I I I - 2 3 r e t u r n e d t h e c h l o r o l a c t o n e i n o n l y a s l i g h t l y r e d u c e d 8 7 % e e i n b o t h t h e t o l u e n e / c h l o r o f o r m a n d n - h e x a n e / c h l o r o f o r m s o l v e n t s y s t e m s ( e n t r i e s 4 a n d 9 , r e s p e c t i v e l y ) . E v e n m o r e i m p r e s s i v e l y , s e l e c t i v i t i e s a b o v e 8 0 % e e c o u l d b e m a i n t a i n e d i n b o t h s o l v e n t s y s t e m s a t 0 . 0 1 e q u i v a l e n t l o a d i n g ( e n t r i e s 5 a n d 1 0 ) . A c o n t r o l e x p e r i m e n t , e m p l o y i n g t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D M H ( l l l - 2 3 / l l l - 4 8 ) c a t a l y s t s y s t e m ( 0 . 0 1 e q u i v . l o a d i n g ) i n c h l o r o f o r m a l o n e w i t h o u t a n y a d d i t i v e r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 4 3 i n j u s t 7 4 % e e ( S c h e m e I I I - 6 ) . T h i s r e s u l t s e r v e s t o f u r t h e r u n d e r s c o r e t h e s i g n i fi c a n t g a i n s a c h i e v e d o n u n d e r t a k i n g t h e c o - s o l v e n t a n d a d d i t i v e s c r e e n s d e t a i l e d a b o v e ( T a b l e I l l - 1 4 a n d T a b l e I l l - 1 5 ) . S c h e m e I l l - 6 . C h l o r o f o r m c o n t r o l a t a l o w e r l o a d i n g o f I l l - 2 3 . o ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 0 1 e q . ) P h O H = 0 D C D M H ( I l l - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) P h c 1 - 4 0 ° c , 3 h I l l - 2 7 4 % e e N o t e : R e a c t i o n w a s c o m p l e t e b y T L C . " 1 . 4 3 O n r e a f fi r m i n g t h e i n i t i a l l y e m p l o y e d 0 . 1 e q u i v a l e n t c a t a l y s t l o a d i n g t o b e o p t i m a l , w e n e x t t u r n e d t o a s t u d y o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e a c t i o n r e l a t i v e t o s u b s t r a t e I l l - 2 . S o f a r , t h e b e s t r e s u l t s ( v i d e s u p r a , T a b l e I I I - 1 6 , e n t r i e s 1 - 2 ) w e r e o b t a i n e d a t a c o n c e n t r a t i o n 0 . 0 5 M i n s u b s t r a t e . T a b l e I l l - 1 8 d e p i c t s t h e r e s u l t s o f a s c r e e n o f s e v e r a l d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s i n b o t h s o l v e n t s y s t e m s d e s c r i b e d e a r l i e r . 1 6 8 T a b l e I l l - 1 8 . C o n c e n t r a t i o n s c r e e n w i t h o p t i m i z e d c o n d i t i o n s . P h M O H O ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) > O D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) “ C l b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) P s o l v e n t s y s t e m ( M ) I l l - 2 ' 4 0 ° C : 3 “ I l l - 4 3 E n t r y C o n c . ( M ) S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 0 . 0 1 T o I : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 9 2 0 . 0 2 5 T o l : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 9 3 0 . 0 5 T o I : C H C I 3 ( 3 : 2 ) 8 9 4 0 . 1 0 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 9 5 0 . 2 0 T o I : C H C I 3 ( 3 : 2 ) 8 7 6 0 . 5 0 T o l : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 8 7 0 . 0 1 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 9 8 0 . 0 2 5 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 9 9 0 . 0 5 H e s z H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 9 1 0 0 . 1 0 H e x : C H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 8 1 1 0 . 2 0 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 5 1 2 0 . 5 0 H e x : C H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 6 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . O n t h e w h o l e , t h e r e a c t i o n i s r e l a t i v e l y i n s e n s i t i v e t o d i l u t i o n o r c o n c e n t r a t i o n w h e n c o n d u c t e d i n t h e t o l u e n e / c h l o r o f o r m ( 3 : 2 ) m i x t u r e ( e n t r i e s 1 - 6 ) . C o n v e r s e l y , t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n w a s s t a t i o n a r y o n d i l u t i o n o f t h e n - h e x a n e / c h l o r o f o r m s o l v e n t s y s t e m ( e n t r i e s 7 — 9 ) , b u t i n d i c a t e d a s l i g h t l o s s i n s e l e c t i v i t y o n c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 2 0 a n d 0 . 5 0 M ( 8 5 - 8 6 % e e , e n t r i e s 1 6 9 1 1 a n d 1 2 ) . G i v e n t h e r e s u l t s d e s c r i b e d a b o v e , w e e l e c t e d t o s t a y w i t h t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 0 5 M . N e x t , a fi n a l t e m p e r a t u r e s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o i n v e s t i g a t e w h e t h e r t h e c o - s o l v e n t / a d d i t i v e m o d i fi c a t i o n s w o u l d a l l o w f o r e n h a n c e d s e l e c t i v i t y a t d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s . T h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d a t 4 , - 2 0 , . 4 0 , - 5 0 , - 6 0 , a n d - 7 8 ° C , e m p l o y i n g b o t h t h e t o l u e n e / c h l o r o f o r m a n d n - h e x a n e / c h l o r o f o r m s y s t e m d o p e d w i t h b e n z o i c a c i d . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e a s s e m b l e d i n T a b l e I l l - 1 9 . A l t h o u g h t h e r e a c t i o n m a i n t a i n s a r e s p e c t a b l e s e l e c t i v i t y e v e n a s w a r m a s 4 ° C ( 7 9 % 5 5 , e n t r i e s 1 a n d 7 ) t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n c r e a s e s s t e a d i l y u n t i l a c e i l i n g i s r e a c h e d b e t w e e n — 4 0 a n d - 5 0 ° C , r e t u r n i n g I l l - 4 3 i n t h e r a n g e o f 8 7 - 8 9 % e e r e g a r d l e s s o f s o l v e n t s y s t e m ( e n t r i e s 3 , 4 , 9 , a n d 1 0 ) . C o o l i n g t o l o w e r t e m p e r a t u r e s r e s u l t s i n a l e s s s e l e c t i v e r e a c t i o n , r e a c h i n g a s l o w a s 6 7 - 6 8 % e e a t - 7 8 ° C ( e n t r i e s 6 a n d 1 2 ) . T h e s e r e s u l t s u l t i m a t e l y i n d i c a t e t h a t t h e r e i s r e l a t i v e l y n a r r o w t e m p e r a t u r e w i n d o w b e t w e e n - 4 0 a n d - 5 0 “ C t h a t m u s t b e m a i n t a i n e d f o r o p t i m a l e n a n t i o s e l e c t i v i t y . 1 7 0 T a b l e I l l - 1 9 . T e m p e r a t u r e s t u d y w i t h o p t i m a l c o n d i t i o n s . O M ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h O H > O D C D M H ( I I I - 4 8 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) P h C l s o l v e n t s y s t e m ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 T e m p - 1 3 h I I I - 4 3 E n t r y T e m p ( ' 0 ) S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 4 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 7 9 2 ~ 2 0 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 3 3 ~ 4 0 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 9 4 ~ 5 0 T o l : C H C I 3 ( 3 : 2 ) 8 8 5 ~ 6 0 T o l z C H C l 3 ( 3 : 2 ) 8 2 6 - 7 8 T o I : C H C l 3 ( 3 : 2 ) 6 8 7 4 H e s z H C I 3 ( 1 : 1 ) 7 9 8 ~ 2 0 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 3 9 ~ 4 0 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 8 1 0 ~ 5 0 H e s z H C I 3 ( 1 : 1 ) 8 7 1 1 ~ 6 0 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 8 3 1 2 ~ 7 8 H e x : C H C l 3 ( 1 : 1 ) 6 7 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . A s a fi n a l s c r e e n , t h e r e a c t i o n w a s e v a l u a t e d u s i n g a n a l t e r n a t i v e N - c h l o r o h y d a n t o i n , 1 , 3 - d i c h I o r o - 5 , 5 - d i p h e n y l h y d a n t o i n ( D C D P H , I l l - 5 2 ) . R e c a l l t h a t D C D P H w a s o n e o f o n l y t w o a l t e r n a t i v e N - c h l o r o h y d a n t o i n s t h a t r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 4 3 i n g r e a t e r t h a n 8 0 % e e ( v i d e s u p r a , T a b l e I l l - 1 3 , e n t r y 1 ) . W e e l e c t e d t o s c r e e n I l l - 5 2 i n t h e h o p e s t h a t t h e g a i n s e a r n e d o n s c r e e n i n g c o — s o l v e n t s y s t e m s 1 7 1 a n d a d d i t i v e s m i g h t b e f u r t h e r e n h a n c e d b y a l a t e s t a g e t u n i n g o f t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e . D C D P H w a s r e a d i l y p r e p a r e d i n b u l k u s i n g o u r r e c e n t l y d i s c l o s e d T C C A m e d i a t e d c h l o r i n a t i o n p r o t o c o l , w h i c h i s t h e s u b j e c t o f t h e f o l l o w i n g c h a p t e r . 4 1 O n s c r e e n i n g t h e o p t i m i z e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s w h i l e e m p l o y i n g D C D P H ( I l l - 5 2 ) , t h e d e s i r e d l a c t o n e I l l - 4 3 w a s r e t u r n e d i n a s l i g h t l y e l e v a t e d 9 0 % e e w i t h t h e t o l u e n e / c h l o r o f o r m ( 3 : 2 ) s y s t e m , a n d 9 1 % 5 5 w i t h t h e n - h e x a n e s / c h l o r o f o r m ( 1 : 1 ) s y s t e m ( T a b l e I l l - 2 0 ) . T a b l e I I I - 2 0 . E v a l u a t i o n o f I I I - 5 2 a s t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e . 0 ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h M O H > O O D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) C I b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) P h s o l v e n t s y s t e m ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 ' 4 0 ° C ' 3 “ I I I - 4 3 E n t r y C l + S o u r c e S o l v e n t % e e ( I l l - 4 3 ) 1 I l l - 5 2 T O I I C H C I 3 ( 3 : 2 ) 9 0 2 I I I - 5 2 H e s z H C l 3 ( 1 : 1 ) 9 1 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . T o s u m m a r i z e t h e r e s u l t s c a t a l o g u e d a b o v e i n S e c t i o n 3 . 2 . 4 , w i t h t h e d i s c o v e r y t h a t N - c h l o r o h y d a n t o i n s , p a r t i c u l a r l y D C D M H ( I I I - 4 8 ) w a s s u f fi c i e n t l y r e a c t i v e t o o v e r c o m e t h e l i m i t a t i o n s e n c o u n t e r e d w i t h N C S a t l o w t e m p e r a t u r e s , a n e w c a t a l y s t c o m b i n a t i o n a r o s e ( T a b l e I l l - 1 0 ) . T h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D M H ( l l l - 2 3 l l l l ~ 4 8 ) r e a g e n t c o m b i n a t i o n w a s f u r t h e r t u n e d w i t h r e s p e c t t o e n a n t i o s e l e c t i v i t y b y e v a l u a t i n g a n u m b e r o f c o - s o l v e n t c o m b i n a t i o n s . T h i s s t u d y r e v e a l e d t h a t s o l v e n t c o m b i n a t i o n s o f e i t h e r t o l u e n e o r n - h e x a n e s i n c h l o r o f o r m c a u s e d a n i n c r e a s e d e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t h e I a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 ( T a b l e l l - 1 4 ) . S u b s e q u e n t l y , b e n z o i c a c i d e m e r g e d a s a u n i q u e l y u s e f u l a d d i t i v e t h a t 1 7 2 c o n t r i b u t e d t o a f u r t h e r i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y w h e n c o m b i n e d w i t h t h e n e w c o - s o l v e n t s y s t e m s ( T a b l e s I l l - 1 5 a n d I l l - 1 6 ) . L a t e r a t e m p e r a t u r e s c r e e n r e v e a l e d t h e r a n g e b e t w e e n ~ 4 0 t o ~ 5 0 ° C t o b e o p t i m a l f o r t h e h i g h e s t s e l e c t i v i t y . F i n a l l y , t h e u s e o f D C D P H ( I l l - 5 2 ) i n p l a c e o f D C D M H ( I l l - 4 8 ) w a s s l i g h t l y m o r e s e l e c t i v e . F o r t h e m o s t p a r t , t h e t w o b e s t s o l v e n t s y s t e m s ( t o l u e n e / c h l o r o f o r m ( 3 : 2 ) a n d n — h e x a n e s z c h l o r o f o r m ( 1 : 1 ) ) h a d p e r f o r m e d o n e f f e c t i v e l y t h e s a m e l e v e l . O w i n g t o o p e r a t i o n a l s i m p l i c i t y , e s p e c i a l l y w i t h r e g a r d s t o r e m o v a l o f r e s i d u a l s o l v e n t , w e t h e r e f o r e d e f e r r e d t o t h e n - h e x a n e / c h l o r o f o r m ( 1 : 1 ) s o l v e n t s y s t e m f o r s u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s . A t t h i s p o i n t , i t w a s s u r m i s e d t h a t m o s t o f t h e r e a s o n a b l e m e a n s t o w a r d s t h e s y s t e m a t i c o p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n p a r a m e t e r s w i t h r e g a r d s t o e n a n t i o s e l e c t i v i t y h a d b e e n e x h a u s t e d . F u r t h e r m o r e , i t s e e m e d l i k e l y t h a t s u b s t a n t i a l g a i n s a b o v e t h o s e r e a l i z e d t h r o u g h t h e s c r e e n i n g p r o t o c o l d e l i n e a t e d h e r e i n m i g h t o n l y a r i s e a f t e r a m o r e i n t i m a t e a p p r e c i a t i o n o f t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m w a s a t h a n d . T h e r e f o r e , w e s e t o u t t o u n d e r t a k e a s c a n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n ( s e e t h e f o l l o w i n g s e c t i o n ) . F o r t h a t s t u d y w e s o u g h t t o p e r f o r m t h e r e a c t i o n o n a l a r g e r s c a l e t h a n t h e 0 . 0 5 m m o l s c r e e n i n g s c a l e , i n o r d e r t o f a c i l i t a t e t h e m o r e a c c u r a t e d e t e r m i n a t i o n o f i s o l a t e d y i e l d s . O n i n c r e a s i n g t h e s c a l e o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 , D C D P H ( I I I - 5 2 ) q u i c k l y e m e r g e d a s t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e o f c h o i c e , c o n s i s t e n t l y p r o v i d i n g h i g h e r i s o l a t e d y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s 2 - 3 % h i g h e r t h a n D C D M H ( I I I - 4 8 ) . T a k i n g t h e s e fi n d i n g s i n t o c o n s i d e r a t i o n , w e e s t a b l i s h e d t h e c o n d i t i o n s d e s c r i b e d 1 7 3 b e l o w i n S c h e m e I l l - 7 a s t h e s t a n d a r d r e a c t i o n c o n d i t i o n s f o r t h e a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o i c a c i d s . S c h e m e I l l - 7 . S t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n . O ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) O H > O P “ D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 B e n z o i c A c i d ( 1 . 0 e q . ) P h C l ( 1 : 1 ) l - i e x / C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) " " 2 ' 4 0 ° C , 6 h " " 4 3 8 6 % y i e l d 8 9 % 9 9 T h e c u l m i n a t i o n o f t h e s c r e e n i n g i n t e n s i v e a p p r o a c h d e s c r i b e d a b o v e r e s u l t e d i n a p r o t o c o l t h a t a l l o w e d f o r t h e a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f a l k e n o i c a c i d I l l - 2 i n t h e p r e s e n c e o f 0 . 1 e q u i v a l e n t s o r g a n o c a t a l y s t I l l - 2 3 , 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f c h l o r i n e s o u r c e I l l - 5 2 , a n d 1 e q u i v a l e n t o f b e n z o i c a c i d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f n - h e x a n e s a n d c h l o r o f o r m a t - 4 0 ° C . T h e d e s i r e d c h i r a l c h l o r o - y - l a c t o n e I I I - 4 3 w a s p r o d u c e d i n 8 6 % i s o l a t e d y i e l d w i t h 8 9 % e e . T h e s e g e n e r a l c o n d i t i o n s w e r e a p p l i e d t o a s u b s t r a t e s c o p e s c r e e n a s d e t a i l e d i n t h e f o l l o w i n g s e c fi o n . 3 . 2 . 5 : I n v e s t i g a t i o n o f S u b s t r a t e S c o p e H a v i n g d i s c o v e r e d o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r t h e a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 2 , a n u m b e r o f a n a l o g o u s a l k e n o i c a c i d s w e r e p r e p a r e d a n d e v a l u a t e d u s i n g t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s d e s c r i b e d i n S c h e m e I l l - 7 . I n t o t a l , e i g h t a d d i t i o n a l 4 - s u b s t i t u t e d p e n t e n o i c a c i d s w e r e p r e p a r e d ( F i g u r e I l l - 5 ) . 1 7 4 F l g u r e I l l - 5 . 4 - S u b s t i t u t e d 4 - p e n t e n o i c a c i d s u b s t r a t e s . O H O H i i : 3 : C l I I I - 6 0 I I I - 6 1 M e O O H O H 3 - 3 — M e l l l - 6 2 I I I - 6 3 C O O H 0 P h I I I - 6 4 I l l - 6 5 O H 3 : O H O H 8 3 : I l l - 6 6 I I I - 6 7 T h e v a r i o u s s u b s t r a t e s w e r e r e a d i l y p r e p a r e d b y t h e V \ fi t t i g m e t h y l e n a t i o n a n d s a p o n i fi c a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g k e t o - e s t e r p r e c u r s o r s ( s e e E x p e r i m e n t a l s e c t i o n ) , w i t h t h e e x c e p t i o n o f s u b s t r a t e s I I I - 6 1 a n d I I I - 6 6 , w h i c h w e r e p r o d u c e d v i a S u z u k i c o u p l i n g a s d e s c r i b e d b y e r t h a n d c o - w o r k e r s . 4 4 S u b s t r a t e s I l l - 6 0 t h r o u g h I l l - 6 7 w e r e s u b j e c t e d t o t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l d e s c r i b e d i n S c h e m e I l l - 7 . R e a c t i o n s w e r e c o n d u c t e d o n a 0 . 1 m m o l s c a l e . T h e d e s i r e d p r o d u c t s w e r e i s o l a t e d a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f t h e p r o d u c t s w e r e j u d g e d b y c h i r a l G C a n a l y s i s , e x c e p t f o r I l l - 7 0 , w h i c h w a s a s s a y e d b y c h i r a l H P L C . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 2 1 . 1 7 5 T a b l e I l l - 2 1 . I n v e s t i g a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n . O I l l - 7 6 ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) H e x / C H C I 3 ( 1 : 1 ) ( 0 . 0 5 M ) ~ 4 0 ° C , t i m e 7 R O 3 9 C l I I I - 7 7 E n t r y S u b s t r a t e T i m e ( h ) P r o d u c t Y i e l d ( I l l - 6 9 ) % e e ( l l l - 6 9 ) 1 I I I - 2 6 I I I - 4 3 8 6 8 9 2 I I I - 6 0 6 I I I - 6 8 9 9 > 5 3 I I I - 6 1 6 I I I - 6 9 8 O 8 8 4 I I I - 6 2 6 I I I - 7 0 8 6 8 O 5 I I I - 6 3 6 I I I - 7 1 8 3 8 7 6 I I I - 6 4 1 2 I I I - 7 2 9 2 7 2 7 I I I - 6 5 1 2 I I I - 7 3 5 9 7 0 8 I I I - 6 6 1 2 I I I - 7 4 6 1 9 0 9 I I I - 6 7 6 I I I - 7 5 5 5 4 3 - - - - - - - - - - - - o o o - - - - - E 5 o o o C l C l C l 5 E I l l - 4 3 M 8 0 I l l - 6 8 0 ' I l l - 6 9 5 o o o E 5 0 o o C l C l C O C l 2 M e F : 5 I l l - 7 0 I l l - 7 1 I l l - 7 2 : 5 o o o 5 i 0 0 o i C l C l C l E 5 P h F 3 C : ; I I I - 7 3 I l l - 7 4 I l l - 7 5 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 A s d e s c r i b e d a b o v e i n S c h e m e I I I - 7 , t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f s u b s t r a t e I l l - 2 p r o c e e d e d w i t h o u t i n c i d e n t , r e t u r n i n g l a c t o n e I l l - 4 3 i n g o o d y i e l d a n d 8 9 % 5 5 . P e r h a p s n o t u n e x p e c t e d l y , t h e p - m e t h o x y p h e n y l s u b t r a t e I I I - 6 0 r e t u r n e d t h e d e s i r e d c h l o r o l a c t o n e I l l - 6 8 i n e x c e l l e n t y i e l d , a l t h o u g h t h e p r o d u c t w a s v i r t u a l l y r a c e m i c ( e n t r y 2 ) . E v i d e n t l y , t h e s t r o n g r e s o n a n c e d o n a t i o n f r o m t h e p a r a s i t u a t e d m e t h o x y g r o u p c o n t r i b u t e s s i g n i fi c a n t l y t o t h e r i n g o p e n i n g o f t h e i n c i p i e n t c h l o r o n i u m i n t e r m e d i a t e I l l - 7 8 , p r o d u c i n g o x o n i u m i o n I l l - 7 9 w h o s e c o l l a p s e t o t h e p r o d u c t l a c t o n e i s i n h e r e n t l y n o n - s e l e c t i v e ( S c h e m e I l l - 8 ) . S c h e m e I l l - 8 . F a c i l e c h l o r o n i u m i o n r i n g o p e n i n g w i t h I I I - 6 0 . 6 ) C I C l * O H _ / O H M e O O % / O I I l l - 7 8 M e I I I - 7 9 I n a d d i t i o n t h e p r e s e n c e o f t h e e l e c t r o n d o n a t i n g m e t h o x y g r o u p o u g h t t o e n h a n c e t h e n u c l e o p h i l i c i t y o f t h e o l e fi n i n I l l - 6 0 r e l a t i v e t o I l l - 2 , a c c e l e r a t i n g t h e r a t e o f t h e r e a c t i o n ( a s s u m i n g t h a t c h l o r i n e d e l i v e r y i s r a t e l i m i t i n g ) . A s i g n i fi c a n t l y f a s t e r r e a c t i o n m i g h t a l s o r e s u l t i n a l e s s s e l e c t i v e t r a n s f o r m a t i o n . I n d e e d , t h e c o n v e r s i o n o f I l l - 6 0 t o I I I - 6 8 i s s i g n i fi c a n t l y f a s t e r t h a n t h e a n a l o g o u s t r a n s f o r m a t i o n s d e p i c t e d i n T a b l e I l l - 2 1 , p r o c e e d i n g t o c o m p l e t i o n i n l e s s t h a n 5 m i n u t e s a t ~ 4 0 ° C l C o n d u c t i n g t h e c y c l i z a t i o n o f I l l - 6 0 a t - 7 8 ° C d i d n o t i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y . P a r a s u b s t i t u e n t s w i t h s o m e w h a t t e m p e r e d e l e c t r o n d o n a t i n g a b i l i t y s t i l l m a i n t a i n e d r e l a t i v e l y h i g h s e l e c t i v i t y . T h e p a r a — c h l o r o s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e I I I - 6 1 r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 6 9 i n 8 0 % y i e l d a n d 8 8 % 5 5 ( e n t r y 3 ) . T h e s l i g h t l y i n d u c t i v e 1 7 7 e l e c t r o n d o n a t i o n d u e t o t h e p a r a - m e t h y l s u b s t i t u e n t i n I l l - 6 2 r e s u l t e d i n t h e g e n e r a t i o n o f l a c t o n e I l l - 7 0 i n 8 6 % y i e l d , a l b e i t w i t h a s l i g h t l y r e d u c e d 8 0 % e e ( e n t r y 4 ) . S i m i l a r t o I l l - 6 1 , s u b s t r a t e I l l - 6 3 c o n t a i n i n g a p a r a - fl u o r o s u b s t i t u e n t r e t u r n e d t h e c o r r e s p o n d i n g l a c t o n e I l l - 7 1 i n 8 3 % y i e l d a n d 8 7 % 5 5 ( e n t r y 5 ) . A d d i t i o n a l l y , e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t r a t e s o n t h e a r y l r i n g a r e a l s o t o l e r a t e d . S u b s t r a t e I l l - 6 6 , s u b s t i t u t e d w i t h t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g t r i fl u o r o m e t h y l s u b s t i t u e n t r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 7 4 i n 6 1 % y i e l d w i t h 9 0 % 5 5 ( e n t r y 8 ) . I n c r e a s i n g t h e s t e r i c b u l k o f t h e a r y l r i n g o n t h e s u b s t r a t e r e s u l t e d i n l a c t o n e p r o d u c t s w i t h s o m e w h a t r e d u c e d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . T h e 3 - n a p t h y l s u b s t r a t e I l l - 6 4 r e t u r n e d t h e c o r r e s p o n d i n g c h l o r o l a c t o n e I l l - 7 2 i n 9 0 % i s o l a t e d y i e l d w i t h 7 0 % e e ( e n t r y 6 ) . S i m i l a r l y , b i p h e n y l s u b s t r a t e I l l - 6 5 r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 7 3 i n 5 9 % y i e l d a n d 7 0 % e e ( e n t r y 7 ) . S u b s e q u e n t l y , w e s o u g h t t o e v a l u a t e w h e t h e r o r n o t t h e p r e s e n c e o f a n a r y l m o i e t y a t t h e 4 - p o s i t i o n o f t h e 4 - p e n t e n o i c a c i d s u b s t r a t e w a s n e c e s s a r y f o r h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y . I n o r d e r t o p r o b e t h i s p r o b l e m , w e p r e p a r e d s u b t r a t e I l l - 6 7 , c o n t a i n i n g a c y c l o h e x y l g r o u p i n t h e ' 4 - p o s i t i o n i n l i e u o f a n a r y l s u b s t i t u t e n t . I n t h e e v e n t , s u b j e c t i o n o f t h i s s u b s t r a t e t o t h e p r e s c r i b e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s r e t u r n e d t h e s a t u r a t e d c h l o r o l a c t o n e I l l - 7 5 i n r e d u c e d y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 5 5 % y i e l d , 4 5 % 5 5 , e n t r y 9 ) . F i n a l l y , t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I l l - 2 w a s e v a l u a t e d i n t h e p r e s e n c e o f t h e q u a s i e n a n t i o m e r o f o r g a n o c a t a l y s t I l l - 2 3 . W h e n ( D H Q ) 2 P H A L w a s e m p l o y e d a s t h e o r g a n o c a t a l y s t , t h e d e s i r e d c h l o r o l a c t o n e w a s r e t u r n e d i n 7 5 % y i e l d w i t h a s e l e c t i v i t y o f - 7 7 % e e ( S c h e m e I l l - 9 ) . W h i l e t h e r e d u c e d s e l e c t i v i t y i n t h e 1 7 8 p r e s e n c e o f t h e q u a s i e n a n t i o m e r o f I I I - 2 3 i s d i s a p p o i n t i n g i t i s m o s t l i k e l y t h e r e s u l t o f t h e d i a s t e r e o m e r i c r e l a t i o n s h i p b e t w e e n I I I - 2 3 a n d ( D H Q ) 2 P H A L . S c h e m e I l l - 9 . C y c l i z a t i o n o f I l l - 2 w i t h t h e q u a s i e n a n t i o m e r o f c a t a l y s t I l l - 2 3 . M ( D H Q ) 2 P H A L ( 0 . 1 e q . ) O H > O P “ D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) ' 0 B e n z o i c A c i d ( 1 . 0 e q . ) P h C l ( 1 : 1 ) H e x / C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) I l l - 2 _ 4 0 . C ’ 5 h I l l - 4 3 7 5 0 / ° y i e l d - 7 7 ° / o 9 6 O v e r a l l , t h i s l i m i t e d i n v e s t i g a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s c o p e i n d i c a t e s t h a t s u b s t i t u t i o n o n t h e p a r a p o s t i o n o f t h e a r y l m o i e t y o f s u b s t r a t e I l l - 7 6 ( T a b l e I l l — 2 1 ) i s r e l a t i v e l y w e l l t o l e r a t e d , p r o v i d e d t h e s u b s t i t u e n t i s n o t a s t r o n g e l e c t r o n d o n o r ( e n t r y 2 ) . F u r t h e r m o r e , r e d u c e d s e l e c t i v i t y i s r e a l i z e d w h e n l a r g e r 4 - s u b s t i t u e n t s a r e e m p l o y e d ( i . e . n a p t h y l a n d b i p h e n y l , e n t r i e s 6 a n d 7 ) . F i n a l l y , t h e p r e s e n c e o f a n a r o m a t i c g r o u p a t t h e 4 - p o s i t i o n o f I I I - 7 6 i s e v i d e n t l y c r u c i a l f o r h i g h s e l e c t i v i t y ( e n t r y 9 ) . U l t i m a t e l y , t h e s u b s t r a t e s c a n d e p i c t e d i n T a b l e I I I - 2 1 a n d d e s c r i b e d a b o v e i n d i c a t e s s e v e r a l l i m i t a t i o n s o f t h e m e t h o d o l o g y t h a t m a y n o t b e e a s i l y r e c t i fi e d w i t h o u t a m o r e t h o r o u g h u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m b y w h i c h t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D P H ( l l l - 2 3 l l l l - 5 2 ) c a t a l y s t s y s t e m c o n f e r s i t s e n a n t i o s e l e c t i v i t y . P e r h a p s t h e s c r e e n i n g i n t e n s i v e a p p r o a c h t o t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y w i t h r e g a r d s t o a s i n g l e s u b s t r a t e ( I I I - 2 ) h a s g e n e r a t e d a n i c h e s y s t e m t h a t i s h i g h l y t u n e d f o r t h e s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f a s p e c i fi c , l i m i t e d o l e fi n c l a s s ( I l l - 7 6 ) . I t m a y b e p r u d e n t f o r s u b s e q u e n t o p t i m i z a t i o n a t t e m p t s t o b e g i n b y r e v i s i t i n g s o m e o f t h e “ m i l e s t o n e ” c o n d i t i o n s l e a d i n g t o t h o s e d e s c r i b e d 1 7 9 i n S c h e m e I l l - 7 w i t h a s m a l l p a n e l o f c o m p o u n d s r e p r e s e n t i n g s e v e r a l d i f f e r e n t s u b s t r a t e c l a s s e s . A p p l y i n g s u c h a s t r a t e g y m i g h t r e t u r n a n a l t e r n a t e s e t o f c o n d i t i o n s t h a t a r e l e s s s e l e c t i v e f o r s u b s t r a t e s o f t h e c l a s s o f I l l - 7 6 , y e t m o r e g e n e r a l l y a p p l i c a b l e t o a b r o a d e r r a n g e o f s u b s t r a t e s . I t s e e m s c l e a r , h o w e v e r , t h a t a n i n t i m a t e a p p r e c i a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f t h e s y s t e m a t h a n d m i g h t s e r v e t o g u i d e t h e c o u r s e o f t h e s e s u b s e q u e n t o p t i m i z a t i o n e x p e r i m e n t s . T h e f o l l o w i n g s e c t i o n d e t a i l s s e v e r a l i n i t i a l e x p e r i m e n t s a i m e d a t t e a s i n g o u t s o m e o f t h e m e c h a n i s t i c s u b t l e t i e s o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . 3 . 2 . 6 : M e c h a n i s t i c I n v e s t i g a t i o n s A s a n i n i t i a l e n d e a v o r i n t o p r o b i n g t h e m e c h a n i s m o f t h e t r a n s f o r m a t i o n w e s o u g h t t o e v a l u a t e t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e r e a c t i o n w h e n a f u l l e q u i v a l e n t o f c a t a l y s t I l l - 2 3 i s e m p l o y e d . O w i n g t o t h e m o r e f a c i l e a n d q u i c k a n a l y s i s o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f l a c t o n e I l l - 7 1 r e l a t i v e t o I l l - 4 3 b y c h i r a l G C a n a l y s i s , m o s t o f t h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s d e t a i l e d h e r e i n w e r e c o n d u c t e d w i t h s u b s t r a t e I l l - 6 3 i n l i e u o f I I I - 2 . T h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 6 3 w a s p e r f o r m e d o n t h e 0 . 0 5 m m o l t e s t s c a l e w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t o f ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) , w h i l e m a i n t a i n i n g a l l o f t h e o t h e r o p t i m i z e d r e a c t i o n p a r a m e t e r s . N a m e l y , D C D P H ( I I I - 5 2 ) w a s u s e d a s t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e ( 1 . 1 e q u i v . ) i n a 1 : 1 r a t i o o f n - h e x a n e s a n d c h l o r o f o r m ( 0 . 0 5 M r e l a t i v e t o I l l - 6 3 ) t h a t w a s m a i n t a i n e d a t ~ 4 0 ° C a n d d o p e d w i t h 1 e q u i v a l e n t o f b e n z o i c a c i d . A s a c o n t r o l , t h e a n a l o g o u s c a t a l y t i c ( 0 . 1 e q u i v . I l l - 2 3 ) r e a c t i o n w i t h s u b s t r a t e I l l - 6 3 w a s c o n d u c t e d s i m u l t a n e o u s l y . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e c o m p i l e d b e l o w i n T a b l e I I I — 2 2 . 1 8 0 T a b l e I I I - 2 2 . L a c t o n i z a t i o n o f I I I - 6 3 w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f c a t a l y s t I I I - 2 3 . O D H Q D P H A L I I I - 2 3 e . O H ( ) 2 ( ) ( C l ) ; o D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) F O B e n z o i c A c i d ( 1 . 0 e q . ) C I 0 . 0 5 m m o l ( 1 : 1 ) H e x / C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) I l l - 6 3 ' 4 0 0 . 5 “ I l l - 7 1 E n t r y E q . ( l l l - 2 3 ) % e e ( l l l - 7 1 ) 1 1 . 1 7 3 2 0 . 1 8 7 N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . S u r p r i s i n g l y , c h l o r o l a c t o n e I l l - 7 1 w a s p r o d u c e d w i t h a s u b s t a n t i a l l y r e d u c e d e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f j u s t 7 3 % e a i n t h e p r e s e n c e o f 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f I I I - 2 3 . C o n v e r s e l y , t h e c o n t r o l r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f 0 . 1 e q u i v a l e n t s o f t h e o r g a n o c a t a l y s t r e t u r n e d I l l - 7 1 w i t h t h e e x p e c t e d 8 7 % e e , i n c o m p l e t e a g r e e m e n t w i t h t h e s c a l e d e x p e r i m e n t d e s c r i b e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n ( T a b l e I l l - 2 1 , e n t r y 5 ) . T h e r e s u l t f r o m t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t i s c o u n t e r i n t u i t i v e t o c o n v e n t i o n a l w i s d o m f o r a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . O n e w o u l d t y p i c a l l y e x p e c t f o r t h e s e l e c t i v i t y o f a p a r t i c u l a r a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n t o i n c r e a s e o n i n c r e a s e d l o a d i n g o f t h e c h i r a l c a t a l y s t . ” 4 6 T h e d e c r e a s e i n s e l e c t i v i t y o b s e r v e d i n o u r s y s t e m m i g h t b e e x p l a i n e d b y a p r e v a i l i n g a u t o a g g r e g a t i o n e v e n t a t h i g h e r l o a d i n g s o f c a t a l y s t I l l - 2 3 . I f c a t a l y s t a g g r e g a t i o n i s s i g n i fi c a n t u n d e r s t o i c h i o m e t r i c c o n d i t i o n s , s u c h a n e v e n t m i g h t n e g a t i v e l y i n fl u e n c e t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . I n d e e d , t h e a u t o a g r e g g a t i o n p h e n o m e n a o f q u i n i n e ( I l l - 4 9 ) , a r e l a t e d C i n c h o n a a l k a l o i d , h a s b e e x t e n s i v e l y c h a r a c t e r i z e d b y U c c e l l o - B a r r e t t a , D i B a r i , 1 8 1 a n d S a l v a d o r i . T h e y o b s e r v e d t h a t t h e d i m e r i z a t i o n o f q u i n i n e i n C D C I 3 s o l u t i o n s o c c u r s a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s a s w e l l a s a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . S p e c i fi c a l l y , o n i n c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f q u i n i n e f r o m 2 . 6 m M t o 6 0 6 m M i n C D C I 3 , t h e y o b s e r v e d a s i g n i fi c a n t u p fi e l d s h i f t ( u p t o 0 . 5 p p m ) f o r t h e 1 H r e s o n a n c e s o f t h e t w o p r o t o n s fl a n k i n g t h e q u i n o l i n e n i t r o g e n a t o m . T h e a u t h o r s p r o p o s e a d i m e r i z a t i o n e v e n t d r i v e n b y t h e s t a c k i n g o f t h e q u i n o l i n e r i n g s o f t w o q u i n i n e m o l e c u l e s . A s i m i l a r s h i f t i n t h e s p e c t r u m w a s o b s e r v e d o n l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e o f a 1 7 0 m M s o l u t i o n o f q u i n i n e i n C D C I 3 f r o m 2 5 ° C t o ~ 5 0 ° C . “ A l t h o u g h t h e c o n c e n t r a t i o n i n o u r s t u d y ( 5 0 m M f o r t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t ) i s m o r e d i l u t e t h a n t h o s e e m p l o y e d i n t h e i r i n v e s t i g a t i o n , t h e ( D H Q D ) 2 P H A L c h l o r o l a c t o n i z a t i o n i s c o n d u c t e d w i t h i n a s i m i l a r t e m p e r a t u r e r e g i m e ( - 4 0 ’ 0 ) . F u r t h e r m o r e , t h e p r e s e n c e o f t h e l e s s p o l a r n — h e x a n e c o - s o l v e n t i n o u r s y s t e m i n c o n c e r t w i t h t h e l o w e r t e m p e r a t u r e m i g h t p e r m i t t h e a u t o - a g g r e g a t i o n a t l o w e r c o n c e n t r a t i o n s r e l a t i v e t o t h e i r s t u d i e s . I n a d d i t i o n t o t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t , t h e t e m p e r a t u r e s t u d y d e s c r i b e d i n T a b l e I l l - 1 9 ( v i d e s u p r a , S e c t i o n 3 . 2 . 4 ) s e e m s t o s u p p o r t t h e a s s e r t i o n t h a t c a t a l y s t o l i g o m e r i z a t i o n m i g h t p r o v e t o b e p r o b l e m a t i c w i t h r e s p e c t t o e n a n t i o s e l e c t i v i t y . S p e c i fi c a l l y , w h i l e t h e ( D H Q D ) 2 P H A L / D C D M H ( l l l - 2 3 / l l l - 4 8 ) s y s t e m r e t u r n e d p h e n y l s u b s t i t u t e d l a c t o n e I I I - 4 3 i n 8 8 % 5 5 a t ~ 4 0 ° C i n n - h e x a n e / c h l o r o f o r m ( 1 : 1 ) , t h e a n a l o g o u s e x p e r i m e n t a t ~ 7 8 ° C r e t u r n e d t h e p r o d u c t i n j u s t 6 7 % e e ( T a b l e I l l - 1 9 , e n t r i e s 9 a n d 1 2 ) . G i v e n t h e r e s u l t s d e s c r i b e d h e r e a n d i n T a b l e I l l - 1 9 c o u p l e d w i t h t h e d o c u m e n t e d t e n d e n c y f o r c e r t a i n C i n c h o n a a l k a l o i d s t o f o r m o l i g o m e r s i n 1 8 2 s o l u t i o n , ” 2 9 f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n s i n t o t h e m e c h a n i s m o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n o u g h t t o c o n s i d e r t h e p o t e n t i a l f o r c a t a l y s t d i m e r i z a t i o n s . S p e c i fi c a l l y , i f t h e i n f e r i o r r e s u l t s f o r t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t a r e d u e t o c a t a l y s t o l i g o m e r i z a t i o n , t h e t r e n d o u g h t t o b e e x a c e r b a t e d o n f u r t h e r i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f c a t a l y s t ( e . g . 5 o r 1 0 e q u i v a l e n t s ) . A l t e r n a t i v e l y , p e r h a p s t h e o u t c o m e o f t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t c a n b e r e s c u e d o n p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n u n d e r m o r e d i l u t e c o n d i t i o n s . S u b s e q u e n t t o t h e s t o i c h i o m e t r i c e x p e r i m e n t d e t a i l e d a b o v e , w e n e x t t u r n e d t o a m o r e s y s t e m a t i c e v a l u a t i o n o f t h e i n fl u e n c e o f t h e N - c h l o r o h y d a n t o i n t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e . D u r i n g t h e c o u r s e o f o u r o p t i m i z a t i o n s t u d i e s , D C D M H ( I l l - 4 8 ) a n d D C D P H ( I l l - 5 2 ) e m e r g e d a s t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e s o f c h o i c e r e l a t i v e t o t h e i n i t i a l l y d i s c o v e r e d N B S a n d N C S s y s t e m s . T h e y a p p e a r t o e x h i b i t a r e a c t i v i t y p r o fi l e t h a t i s u n i q u e l y w e d g e d i n b e t w e e n N B S a n d N C S , t h u s a l l o w i n g f o r c o n t r o l o f t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n ( u n l i k e N B S ) b u t a l s o a l l o w i n g f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s o w i n g t o t h e i r e n h a n c e d r e a c t i v i t y r e l a t i v e t o N C S . W e w e r e p a r t i c u l a r l y i n t r i g u e d , h o w e v e r b y t h e f a c t t h a t c e r t a i n N - c h l o r o h y d a n t o i n s w e r e m o r e s e l e c t i v e t h a n o t h e r s i n t h e e a r l i e r i t e r a t i o n s o f o u r m e t h o d o l o g y d e v e l o p m e n t ( T a b l e I l l - 1 3 ) . W e w e r e p a r t i c u l a r l y s u r p r i s e d t o fi n d t h a t t h e 1 - m e t h y l a n a l o g u e ( I l l - 5 4 , e n t r y 3 ) o f D C D M H ( I l l - 4 8 ) w a s l e s s s e l e c t i v e ( c f . 6 1 % e e f o r I l l - 5 4 v s . 8 3 % e e f o r I l l - 4 8 ) . T h e e x p e c t e d o u t c o m e o n e m p l o y i n g I I I - 5 4 i n p l a c e o f D C D M H w a s a n e q u a l l y s e l e c t i v e , b u t s l o w e r t r a n s f o r m a t i o n o w i n g t o t h e d e a c t i v a t i o n o f t h e r e m a i n i n g N - 3 c h l o r i n e o n r e p l a c i n g t h e N - 1 c h l o r i n e w i t h a l e s s a c t i v a t i n g m e t h y l g r o u p . T h a t t h e s e l e c t i v i t i e s d r o p , s e e m e d 1 8 3 t o i n d i c a t e a m o r e i n t i m a t e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e N - c h l o r o h y d a n t o i n a n d c a t a l y s t I I I - 2 3 i n t h e t r a n s i t i o n s t a t e l e a d i n g t o t h e p u t a t i v e c h l o r o n i u m i n t e r m e d i a t e . E a r l i e r i n t h e c h a p t e r , s e v e r a l p o s s i b l e c a t a l y s t / N — c h I o r o h y d a n t o i n c o m p l e x e s w e r e p r o p o s e d i n F i g u r e I l l - 4 t h a t m i g h t a c c o u n t f o r t h e s e fi n d i n g s . I n o r d e r t o f u r t h e r p r o b e t h e r o l e o f t h e t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e i n o u r a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l , a s y s t e m a t i c e v a l u a t i o n o f v a r i o u s c l o s e l y r e l a t e d N - c h l o r o h y d a n t o i n s w a s u n d e r t a k e n . I n a s e r i e s o f p a r a l l e l e x p e r i m e n t s , p a r a - fl u o r o s u b s t r a t e I l l - 6 3 w a s s u b j e c t e d t o o u r o p t i m i z e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s w h i l e e m p l o y i n g d i f f e r e n t t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e s . I n a d d i t i o n t o D C D P H ( I l l - 5 2 ) a n d D C D M H ( I l l - 4 8 ) , w e a l s o s c r e e n e d s e v e r a l k n o w n a n a l o g u e s o f D C D M H . N a m e l y w e e v a l u a t e d 1 - c h l o r o - 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ( 1 - C D M H , I l l - 8 0 ) , 1 ~ c h l o r o ~ 3 , 5 , 5 - t r i m e t h y l h y d a n t o i n ( 1 ~ C T M H , I l l - 8 1 ) , a n d 3 - c h l o r o - 1 , 5 , 5 - t r i m e t h y l h y d a n t o i n ( 3 - C T M H , i l l - 5 4 ) . 4 7 I n a d d i t i o n , N C S ( I I I - 4 4 ) a n d t r i c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d 4 8 ( T C C A , I l l - 8 2 ) w e r e a l s o e v a l u a t e d u n d e r t h e o p t i m i z e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 2 3 . I n e a c h c a s e t h e t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e w a s a p p l i e d i n a 1 . 1 e q u i v a l e n t l o a d i n g . I n a d d i t i o n , s i n c e T C C A h a r b o r s t h r e e a c t i v e c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t s , i t w a s a l s o a p p l i e d i n r e d u c e d l o a d i n g s o f 0 . 5 a n d 0 . 3 e q u i v a l e n t s . T h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n w a s a g a i n e v a l u a t e d b y c h i r a l G C a n a l y s i s . O w i n g t o t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e l e s s r e a c t i v e h a l o g e n s o u r c e s ( i . e . N C S a n d t h e m o n o - c h l o r o h y d a n t o i n s ) w o u l d r e s u l t i n a s l u g g i s h t r a n s f o r m a t i o n a t ~ 4 0 ° C , t h e r e a c t i o n t i m e w a s p r o l o n g e d t o 1 8 h o u r s p r i o r t o w o r k - u p . T h e r e q u i s i t e N - c h l o r o h y d a n t o i n s f o r t h e s t u d y w e r e p r e p a r e d u s i n g o u r 1 8 4 T C C A m e d i a t e d m e t h o d o l o g y ( s e e C h a p t e r 4 ) , 4 1 w i t h t h e e x c e p t i o n o f I I I - 8 0 , w h i c h w a s p r e p a r e d u s i n g t h e m e t h o d o f C o r r a l a n d O r a z i . 4 7 T a b l e I l l - 2 3 . I n v e s t i g a t i o n o f t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e s i n t h e c y c l i z a t i o n o f I l l - 6 3 . O D H Q D P H A L I I I - 2 3 0 . 1 e . O H ( ) 2 ( ) ( q ) : O c h l o r i n e s o u r c e ( e q . ) F O B e n z o i c A c i d ( 1 . 0 e q . ) C l ( 1 : 1 ) H e x / C H C I 3 ( 0 . 0 5 M ) F I l l - 6 3 ' 4 0 0 . 1 8 h I I I - 7 1 E n t r y C l “ S o u r c e E q . ( C F S o u r c e ) % 9 9 ( " I - 7 1 ) 1 I l l - 5 2 1 . 1 8 7 2 I I I - 4 8 1 . 1 8 6 3 I I I - 8 0 1 . 1 8 0 4 I l l - 8 1 1 . 1 7 6 5 I l l - 5 4 1 . 1 7 4 6 I I I - 4 4 1 . 1 6 4 7 I I I - 8 2 1 . 1 7 2 8 I I I - 8 2 0 . 5 7 5 9 I I I - 8 2 0 3 7 4 : ' " " " " " C i " " " " " " " C i " " " " " " " H : o , 5 o N ’ o N ' 0 N / : E P h l > = O i > = o ; : > = 0 # 2 ) “ ) ; i " t N . N . N . : 5 P “ C l C l C l C I 5 : I l l - 5 2 I l l - 4 8 I l l - 8 0 I I I - 8 1 5 : 0 p l 0 ' o ( i i i 3 | o E : N O N Y Y 5 : N > = O 4 : ) : 0 C l , N M C I : i \ \ g / s ‘ " " 5 4 " " 4 4 I l l - 8 2 5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N o t e : A l l r e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C , e x c e p t f o r e n t r i e s 3 - 6 . 1 8 5 C y c l i z a t i o n o f I l l - 6 3 w i t h D C D M H ( I l l - 4 8 ) a n d D C D P H ( I l l - 5 2 ) r e t u r n e d l a c t o n e I I I - 7 1 i n 8 6 a n d 8 7 % e e , r e s p e c t i v e l y ( e n t r y 1 a n d 2 ) , a g a i n i n a g r e e m e n t w i t h t h e s c a l e d e x p e r i m e n t d e t a i l e d i n T a b l e I I I - 2 1 , e n t r y 5 ( v i d e s u p r a ) . W h e n 1 - C D M H ( I l l - 8 0 ) w a s e m p l o y e d , t h e r e a c t i o n w a s n o t a b l y s l o w e r a n d d i d n o t p r o c e e d t o c o m p l e t e c o n v e r s i o n a f t e r 1 8 h o u r s . A d d i t i o n a l l y , t h e c h l o r o l a c t o n e I l l - 7 1 w a s r e t u r n e d i n a r e d u c e d s e l e c t i v i t y o f 8 0 % e e . T h e t w o m e t h y l a t e d d e r i v a t i v e s , I l l - 8 1 a n d I l l - 5 4 w e r e e v e n l e s s s e l e c t i v e , r e t u r n i n g t h e l a c t o n e p r o d u c t i n 7 6 a n d 7 4 % 5 5 ( e n t r i e s 4 a n d 5 ) . T h e s e d a t a a g a i n s e e m t o s u g g e s t t h a t t h e r e i s s o m e d e g r e e o f a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t I l l - 2 3 a n d t h e t e r m i n a l c h l o r e n i u m s o u r c e i n l i e u o f a d i r e c t c h l o r i n e t r a n s f e r t o t h e a l k a l o i d . I f s u c h a t r a n s f e r w e r e o c c u r r i n g , g e n e r a t i n g i n t e r m e d i a t e I I I - 5 6 ( F i g u r e I I I - 4 ) f o r i n s t a n c e , o n e w o u l d p r e d i c t t h a t t h e l e s s r e a c t i v e c h l o r i n e s o u r c e s w o u l d r e s u l t i n a n e q u a l l y s e l e c t i v e , a l b e i t s l o w e r g e n e r a t i o n o f I l l - 7 1 . T h e d a t a p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 2 3 s e e m s t o i n d i c a t e t h a t a n a l t e r n a t i v e m e a n s o f c a t a l y s i s i s o c c u r r i n g a n d t h a t I l l - 5 6 i s l i k e l y n o t o p e r a t i v e . F i n a l l y , t h e s c r e e n i n g o f N C S ( I l l - 4 4 ) a n d T C C A ( I l l - 8 2 ) s e r v e t o r e c o n fi r m t h e d i c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s a s t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e s o f c h o i c e f o r o u r t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r i e s 6 - 9 ) . T h e d a t a f o r N C S a n d T C C A i n d i c a t e i n t e r e s t i n g n u a n c e o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . T h e 3 5 C I N u c l e a r Q u a d r u p o l e R e s o n a n c e ( N Q R ) f r e q u e n c y h a s b e e n i n v o k e d a s a q u a n t i t a t i v e m a r k e r o f t h e c h l o r e n i u m ( C l ‘ ) c h a r a c t e r o f a p a r t i c u l a r N - C I b o n d . ” 5 3 I n s h o r t , t h o s e N - C l b o n d s w i t h l a r g e r C I + c h a r a c t e r r e s o n a t e a t h i g h e r f r e q u e n c i e s t h a n c o m p o u n d s w i t h l e s s a c t i v e N - C l b o n d s . 1 8 6 F i g u r e I I I - 6 i n d i c a t e s t h e N Q R r e s o n a n c e f r e q u e n c i e s f o r s e v e r a l c h l o r e n i u m S O U I ' C G S . F l g u r e I l l - 6 . 3 5 - C l N O R f r e q u e n c i e s f o r v a r i o u s c h l o r e n i u m s o u r c e s . 5 6 . 4 6 0 M H Z 5 5 . 9 6 2 M H Z i i 0 N i “ O N i ” P b : > = 0 i ) = 0 N N P h ‘ 0 , \ C l 1 1 5 5 . 0 1 9 M H Z 5 3 . 6 4 8 M H Z I l l - 5 2 I I I - 4 8 5 8 . 9 0 2 M H z 5 4 . 0 9 5 M H z 5 i 5 l P I 0 N o O N T T 0 C l ’ \ l l / ‘ C l C I l l - 4 4 I l l - 8 2 T h e N O R d a t a s e e m s t o i n d i c a t e t h a t t h e d i c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s e m p l o y e d i n o u r m o s t s e l e c t i v e c o n d i t i o n s ( i . e . I l l - 5 2 a n d I l l - 4 8 ) a r e e x q u i s i t e l y p o s i t i o n e d i n b e t w e e n t h e l e s s r e a c t i v e N C S ( I l l - 4 4 ) a n d t h e m o r e r e a c t i v e T C C A ( I I I - 8 2 ) . I n d e e d , w e i n i t i a l l y t u r n e d t o t h e N - c h l o r o h y d a n t o i n s t o c o r r e c t t h e s l u g g i s h r e a c t i v i t y o f N C S a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . F u r t h e r m o r e , a s i n d i c a t e d i n T a b l e I l l - 2 3 , e m p l o y i n g t h e m o r e r e a c t i v e T C C A p r o v e d d e t r i m e n t a l f o r t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n r e t u r n i n g I l l - 7 1 i n 7 2 - 7 5 % e e ( e n t r i e s 7 - 9 ) . T a k i n g t h e N O R d a t a i n t o a c c o u n t , t h i s d r o p i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y m i g h t b e a c c o u n t e d f o r b y a s u b s t a n t i a l c o n t r i b u t i o n f r o m t h e u n c a t a l y z e d b a c k g r o u n d 1 8 7 r e a c t i o n w h e n T C C A i s e m p l o y e d . I n o t h e r w o r d s , t h e d i c h l o r o h y d a n t o i n s I l l - 5 2 a n d I l l - 4 8 m i g h t b e p e r f e c t l y e l e c t r o n i c a l l y t u n e d t o o v e r c o m e t h e s l u g g i s h r e a c t i v i t y o f N C S , y e t s t i l l m a i n t a i n i n g a m e a s u r e o f a t t e n u a t i o n r e l a t i v e t o t h e m o r e r e a c t i v e T C C A . I t s e e m s c l e a r t h a t t h e m o r e l a b i l e N - 3 c h l o r i n e ( 5 6 . 4 6 0 a n d 5 5 . 9 6 2 M H z f o r I l l - 5 2 a n d I l l - 4 8 , r e s p e c t i v e l y ) o f t h e d i c h l o r o h y d a n t o i n s i s t h e a c t i v e c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t t h a t i s e v e n t u a l l y i n c o r p o r a t e d i n t h e l a c t o n e p r o d u c t s . C o n s e q u e n t l y , t h e l e s s r e a c t i v e N ~ 1 c h l o r i n e , w h o s e f r e q u e n c i e s a r e c l o s e r i n n a t u r e t o N C S , p r i m a r i l y s e r v e s t o i n d u c t i v e l y a c t i v a t e t h e N - 3 c h l o r i n e t o w a r d s d o n a t i o n . T h e y a r e t h e m s e l v e s m o s t l i k e l y r e t a i n e d o n t h e r e d u c e d c h l o r o h y d a n t o i n b y - p r o d u c t s . U l t i m a t e l y , t h e e x p e r i m e n t s d e s c r i b e d a b o v e i n T a b l e I l l - 2 3 i n c o n c l u s i v e l y s u g g e s t a n a l t e r n a t e m e a n s o f c a t a l y s i s i n l i e u o f a d i r e c t t r a n s f e r o f a n a c t i v e c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t t o t h e o r g a n o c a t a l y s t ( I I I - 5 6 ) . T h e t h r e e p r o p o s e d a l t e r n a t e a c t i v e s p e c i e s d e p i c t e d i n F i g u r e I l l - 4 a r e r e p r o d u c e d b e l o w i n F i g u r e I l l - 7 . F l g u r e I l l - 7 . P o t e n t i a l a c t i v e c a t a l y s t s p e c i e s . . . . . . . . . . . . . . . . 5 E t E t E t 5 E t 5 i E R N 6 3 R N 6 ) R N 1 G 9 : ‘ ‘ ‘ ~ 5 + 0 5 R N , H ~ . - C l O C L , 4 0 R I l l - 5 7 I l l - 5 8 I l l - 5 9 h y d r o g e n b o n d e d t i g h t i o n p a i r c h l o r o n i u m d i m e r f r a m e w o r k f r a m e w o r k f r a m e w o r k 1 8 8 A t t h i s p o i n t , i t s e e m s u n l i k e l y t h a t t h e r e s u l t s d e s c r i b e d i n T a b l e I I I - 2 3 c a n b e a c c o u n t e d f o r b y p u t a t i v e i n t e r m e d i a t e I I I - 5 6 , r e l y i n g o n t h e d i r e c t d o n a t i o n o f a c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t t o t h e c h i r a l c a t a l y s t . I n f a c t , g i v e n t h a t t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n c l u d e s a n e q u i v a l e n t o f t h e s u b s t r a t e a c i d a s w e l l a s a n e q u i v a l e n t o f b e n z o i c a c i d l i k e l y e n s u r e s t h a t t h e q u i n u l c l i d i n e r i n g s o f I l l - 2 3 a r e p r o t o n a t e d . A l t h o u g h a t i g h t i o n p a i r ( I l l - 5 8 ) o r c h l o r o n i u m d i m e r ( I l l - 5 9 ) f r a m e w o r k m i g h t a c c o u n t f o r t h e d e p e n d e n c e o f t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n o n t h e g r o s s s t r u c t u r e o f t h e c h l o r o h y d a n t o i n , t h e i r a c c e s s i b i l i t y u n d e r t h e a c i d i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s i s d e b a t a b l e . A l t e r n a t i v e l y , a h y d r o g e n - b o n d e d a c t i v a t i o n o f t h e N - c h l o r o h y d a n t o i n b y t h e p r o t o n a t e d c a t a l y s t ( s e e I I I - 5 7 ) , c o u l d i n p r i n c i p l e a c c o u n t f o r t h e o b s e r v e d r e s u l t s . I n t e r e s t i n g l y , H - b o n d d r i v e n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s h a s b e e n i n v o k e d f o r t r a n s f o r m a t i o n s m e d i a t e d b y C i n c h o n a a l k a l o i d s p r e v i o u s l y . 5 4 O f c o u r s e , o n e m u s t b e c a r e f u l o f s u c h c o n j e c t u r e ; a l t e r n a t i v e m e a n s o f c a t a l y s i s d u e t o t h e q u i n o l i n e m o i e t y o f I l l - 2 3 o r t h e a s s o c i a t i o n o f t h e c a t a l y s t w i t h t h e s u b s t r a t e c a n n o t b e r u l e d o u t . U l t i m a t e l y , t h e d a t a p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 2 3 s e e m s t o h i n t a t a m o r e c o m p l i c a t e d p r o c e s s t h a n a s i m p l e c h l o r e n i u m t r a n s f e r f r o m t h e h y d a n t o i n t o t h e c h i r a l c a t a l y s t ( i . e . I I I - 5 6 ) , a n d b e g s f o r a m o r e t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n . L i k e l y , o n l y t h e n w i l l t h e l i m i t a t i o n s o f t h e c u r r e n t i n t e r a c t i o n o f t h e m e t h o d o l o g y b e c o r r e c t e d . A s a n a d d i t i o n a l p r o b e o f t h e e f f e c t s o f c a t a l y s t p r o t o n a t i o n o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n , t h e c y c l i z a t i o n o f t h e t e t r a - b u t y l a m m o n i u m s a l t o f s u b s t r a t e I l l - 2 ( I l l - 8 3 ) w a s c a r r i e d o u t b o t h i n t h e p r e s e n c e a n d a b s e n c e o f t h e 1 8 9 b e n z o i c a c i d a d d i t i v e . C o m p o u n d I I I - 8 3 w a s c o n v e n i e n t l y p r e p a r e d u s i n g I 5 5 R o u s s e a u ’ s p r o t o c o T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e c o l l e c t e d i n T a b l e I l l - 2 4 . T a b l e I l l - 2 4 . C y c l i z a t i o n o f s a l t I l l - 8 3 . 0 9 Q . ) ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) P h 0 N B U 4 5 O D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 b e n z o i c a c i d ( e q . ) P h C l I I I - 8 3 h e x a n e s / C H C I 3 ( 1 2 1 ) I I I - 4 3 ~ 4 0 ° C , 1 8 h E n t r y B e n z o i c A c i d ( E q . ) % e e ( l l l - 4 3 ) 1 1 . 0 7 4 2 0 . 0 6 6 N o t e : R e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . I n t e r e s t i n g l y , t h e c y c l i z a t i o n o f I l l - 8 3 i s c l e a r l y l e s s s e l e c t i v e i n t h e a b s e n c e o f t h e b e n z o i c a c i d a d d i t i v e . W h e n a n e q u i v a l e n t o f b e n z o i c a c i d w a s i n c l u d e d i n t h e t r a n s f o r m a t i o n , l a c t o n e I l l - 4 3 w a s r e t u r n e d i n 7 4 % 5 5 . T h e a l t e r n a t e r e a c t i o n l a c k i n g t h e a c i d a d d i t i v e r e t u r n e d t h e d e s i r e d p r o d u c t i n 6 6 % e e . A l t h o u g h b o t h t r a n s f o r m a t i o n s a r e m a r k e d l y l e s s s e l e c t i v e t h a n t h e a n a l o g o u s c y c l i z a t i o n o f I I I - 2 ( 8 9 % e e ) , t h e r e s u l t s m a y i n d i c a t e a n e c e s s i t y f o r t h e p r o t o n a t i o n o f I l l - 2 3 a s a r e q u i r e m e n t f o r h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y . A s a fi n a l m e c h a n i s t i c p r o b e , w e r e - e v a l u a t e d t h e o t h e r C i n c h o n a a l k a l o i d d i m e r s t h a t w e h a d t e s t e d p r e v i o u s l y . N a m e l y , t h e a n t h r a q u i n o n e l i n k e d ( D H Q ) 2 A Q N ( I I I - 4 2 ) a n d t h e d i p h e n y l p y r i m i d i n e l i n k e d ( D H Q D ) 2 P y r ( I I I - 4 1 ) w e r e e v a l u a t e d a s c a t a l y s t s i n t h e c y c l i z a t i o n o f I I I - 6 3 t o r e t u r n l a c t o n e I l l - 7 1 . T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e c o l l e c t e d i n T a b l e I l l - 2 5 . A d d i t i o n a l l y , t h e d a t a f o r t h e c y c l i z a t i o n o f I I I - 6 3 b y a c t i o n o f I l l - 2 3 ( T a b l e I l l - 2 3 , e n t r y 5 ) a n d t h e d a t a f o r t h e c y c l i z a t i o n o f I l l - 2 b y a c t i o n o f ( D H Q ) 2 P H A L ( I l l - 8 4 ) ( s e e S c h e m e I l l - 9 ) i s i n c l u d e d 1 9 0 f o r c o m p a r i s o n . I n i t i a l l y , t h e s e c a t a l y s t s w e r e c h o s e n f o r r e - e v a l u a t i o n o w i n g t o t h e i r s t r u c t u r a l s i m i l a r i t y t o t h e s u c c e s s f u l c a t a l y s t I I I - 2 3 . T a b l e I l l - 2 5 . E v a l u a t i o n o f o t h e r d i m e r i c C i n c h o n a c a t a l y s t s . O C i n c h o n a c a t a l y s t ( 0 . 1 e q . ) A ’ D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) A r C l " 1 . 3 5 h e x a n e s / C H C I 3 ( 1 : 1 ) ~ 4 0 ° C , 1 8 h I I I - 8 6 E n t r y C a t a l y s t A r ( I l l - 8 6 ) % e e ( l l l - 8 6 ) 1 I l l - 4 1 p — fl u o r o p h e n y l 0 2 I l l - 4 2 p - fl u o r o p h e n y l ~ 1 8 3 I l l - 2 3 p - fl u o r o p h e n y l 8 7 4 I I I - 8 4 p h e n y l - 7 7 N o t e : R e a c t i o n s w e r e c o m p l e t e b y T L C . I n t e r e s t i n g l y , t h e n a t u r e o f t h e i n t e r v e n i n g a r o m a t i c l i n k e r s e p a r a t i n g t h e t w o a l k a l o i d u n i t s i n t h e o r g a n o c a t a l y s t a p p e a r s t o h a v e a p r o f o u n d e f f e c t o n t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . F o r i n s t a n c e , o n r e p l a c i n g t h e p h t h a l a z i n e l i n k e r i n ( D H Q D ) 2 P H A L ( I I I - 2 3 ) w i t h t h e 2 , 5 - d i p h e n y l p y r i m i d i n e l i n k e r f o u n d i n ( D H Q D ) 2 P y r ( I I I - 4 1 ) , a c o m p l e t e l o s s o f i n d u c t i o n i s r e a l i z e d ( e n t r i e s 3 a n d 1 , r e s p e c t i v e l y ) . S i m i l a r l y , t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n o f I I I - 6 3 b y a c t i o n o f ( D H Q ) 2 A Q N ( I I I - 4 2 ) i s m a r k e d l y l e s s s e l e c t i v e t h a n t h e s i m i l a r I a c t o n i z a t i o n o f I I I - 2 b y a c t i o n o f ( D H Q ) 2 P H A L ( I l l - 8 4 , s t r u c t u r e n o t s h o w n ) . S p e c i fi c a l l y , t h e p - fl u o r o s u b s t i t u t e d c h l o r o l a c t o n e I I I - 7 1 w a s r e t u r n e d i n j u s t ~ 1 8 % e e w i t h t h e a n t h r a q u i n o n e - l i n k e d D H Q d i m e r ( e n t r y 2 ) . C o n v e r s e l y , t h e r e l a t e d p h e n y l s u b s t i t u t e d l a c t o n e I l l - 4 3 w a s p r o d u c e d i n a m u c h i m p r o v e d - 7 7 % e e w i t h t h e p h t h a l a z i n e d i m e r ( e n t r y 4 ) . 1 9 1 T h e s e d a t a i n d i c a t e t h a t s o m e s t r u c t u r a l f e a t u r e i n h e r e n t i n t h e p h t h a l a z i n e l i n k e r i s c r u c i a l t o t h e r e l a t i v e l y h i g h s t e r e o i n d u c t i o n r e a l i z e d b y a c t i o n o f ( D H Q D ) 2 P H A L a n d ( D H Q ) 2 P H A L . U l t i m a t e l y , t h e d a t a p r e s e n t e d i n T a b l e I l l - 2 5 s e r v e s t o f u r t h e r h i g h l i g h t t h e n e e d f o r a n u n d e r s t a n d i n g o f b o t h t h e e x a c t n a t u r e o f t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a l k a l o i d c a t a l y s t a n d t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e a s w e l l a s t h e m e c h a n i s m b y w h i c h i t g o v e r n s t h e a s y m m e t r i c d e l i v e r y o f a c h l o r e n i u m i o n . 3 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s P r e s e n t e d i n t h e p r e c e d i n g s e c t i o n s , h a s b e e n a f u l l a c c o u n t o f t h e i n i t i a l d i s c o v e r y a n d s y s t e m a t i c o p t i m i z a t i o n o f a n o v e l a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n . T h i s m e t h o d o l o g y w a s b o r n f r o m t h e l e s s o n s l e a r n e d i n a f a i l e d a t t e m p t t o d e v e l o p o u r 1 S t g e n e r a t i o n p e p t i d e - b a s e d c a t a l y s t s y s t e m ( s e e C h a p t e r 2 ) . T h e p e n u l t i m a t e a d v a n c e i n t h i s r e g a r d w a s a r r i v i n g a t a s i g n i fi c a n t l y m o r e a c t i v e c a t a l y s t r e l a t i v e t h e b r o m o i o d i n a n e p e p t i d e s ( e . g . I l l - 1 ) t h a t a l l o w e d f o r a d e p a r t u r e f r o m t h e b r o m o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l , t h u s f a c i l i t a t i n g c o n t r o l o v e r t h e p r e v a i l i n g n o n - c a t a l y z e d b a c k g r o u n d r e a c t i o n . T h e f r u i t s o f t h e s e l a b o r s h a v e b e e n t h e d e v e l o p m e n t o f t h e fi r s t e x a m p l e o f a c a t a l y t i c a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l a s w e l l a s t h e m o s t s e l e c t i v e a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l t o d a t e . F o r t h e fi r s t t i m e , a c a t a l y t i c h a l o l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l c a n b e c o n d u c t e d w i t h s y n t h e t i c a l l y u s e f u l l e v e l s o f s t e r e o i n d u c t i o n . T h e c u r r e n t s t a t e o f t h e m e t h o d o l o g y i s n o t w i t h o u t i t s l i m i t a t i o n s , h o w e v e r . A s d e l i n e a t e d i n S e c t i o n 3 . 2 . 5 , t h e t r a n s f o r m a t i o n i s r e l a t i v e l y 1 9 2 s u b s t r a t e l i m i t e d , s o f a r n o t t o l e r a t i n g s i g n i fi c a n t s u b s t r a t e s t r u c t u r a l d e v i a t i o n s f r o m t h e i n i t i a l l y i n v e s t i g a t e d I l l - 2 . H o p e f u l l y , h o w e v e r , s i g n i fi c a n t g r o u n d - w o r k h a s b e e n l a i d t o a l l o w f o r f u t u r e e f f o r t s t o a r r i v e a t a s u b s e q u e n t i t e r a t i o n t h a t w i l l b e b o t h m o r e s e l e c t i v e a n d g e n e r a l l y a p p l i c a b l e . F u t u r e e f f o r t s a i m e d a t t h e f u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A U D C D P H ( l l l - 2 3 / I l I - 5 2 ) c a t a l y s t s y s t e m w i l l l i k e l y b e n e fi t g r e a t l y f r o m a m o r e i n t i m a t e u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s r e s p o n s i b l e f o r s t e r e o i n d u c t i o n . F r o m t h i s p o i n t , a n y s u b s e q u e n t e f f o r t s o u g h t t o b e h e a v i l y f o c u s e d u p o n t e a s i n g o u t t h e m e c h a n i s m o f t h e t r a n s f o r m a t i o n , e s p e c i a l l y t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e . A m u l t i - p r o n g e d a p p r o a c h m i g h t b e u n d e r t a k e n f o r t h i s t a s k . F i r s t , i t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o p r o b e t h e e f f e c t s o f u s i n g e l e c t r o n i c a l l y d i f f e r e n t N - c h l o r o h y d a n t o i n s a s t h e t e r m i n a l h a l o g e n s o u r c e i n t h e t r a n s f o r m a t i o n . F i g u r e I l l - 8 d e p i c t s s e v e r a l p o t e n t i a l c a n d i d a t e s . F l g u r e I l l - 8 . A l t e r n a t e 5 , 5 - a r y l - N - c h l o r o h y d a n t o i n s . c 1 0 9 ' I 0 0 N ’ N ) : 2 N 9 N C l O N C l I I I - 5 2 C I I I - 8 7 O I I I - 8 8 I I I - 8 9 T h e b i s - t r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l c o m p o u n d I l l - 8 7 a n d t h e b i s - m e t h o x y p h e n y l c o m p o u n d I l l - 8 8 , o u g h t t o b e e l e c t r o n i c a l l y d i s t i n c t f r o m t h e p a r e n t D C D P H I l l - 5 2 . B o t h c o m p o u n d s s h o u l d b e r e a d i l y a v a i l a b l e b y a p p l y i n g o u r n e w l y d e v e l o p e d 1 9 3 c h l o r i n a t i o n p r o t o c o l t o t h e k n o w n h y d a n t o i n s . 5 6 ' 5 7 O n e w o u l d e x p e c t I l l - 8 7 t o b e s l i g h t l y m o r e a c t i v a t e d r e l a t i v e t o I I I - 5 2 , w h i l e I l l - 8 8 w o u l d b e s l i g h t l y l e s s a c t i v a t e d . T h e e f f e c t s o f t h e s e s u b t l e e l e c t r o n i c m o d u l a t i o n s o n t h e t e r m i n a l c h l o r i n e s o u r c e m i g h t h e l p t o r e v e a l t h e n a t u r e o f t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n c a t a l y s t I l l - 2 3 a n d t h e N - c h l o r o h y d a n t o i n . A d d i t i o n a l l y , t h e m o r e a m i d i n e - l i k e h y d a n t o i n a n a l o g u e I l l - 8 9 w o u l d b e i n t e r e s t i n g a s w e l l . I f t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e c h l o r i n e s o u r c e i s d r i v e n b y a h y d r o g e n b o n d a s i n d i c a t e d i n s t r u c t u r e I I I - 5 7 , o n e w o u l d p r e d i c t t h a t c h l o r i n e s o u r c e s l i k e I I I - 8 9 w o u l d p r o v e m o r e a p t t o p a r t i c i p a t e i n s u c h a s i t u a t i o n o w i n g t o t h e p r e s e n c e o f a m o r e a c t i v e H - b o n d a c c e p t o r , t h u s r e s u l t i n g i n e n h a n c e d s e l e c t i v i t y . I n a d d i t i o n t o p r o b i n g e l e c t r o n i c a l l y d i s t i n c t N - c h l o r o h y d a n t o i n s , a n N M R e v a l u a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g 1 5 N l a b e l e d h y d a n t o i n s ( i . e . I l l - 9 0 ) m i g h t p r o v i d e i n s i g h t i n t o t h e n a t u r e o f t h e h y d a n t o i n / c a t a l y s t c o m p l e x . Q u a n t i t a t i v e e x p e r i m e n t s c o u l d b e c a r r i e d o u t w i t h 1 5 N - l a h e l l e d h y d a n t o i n I I I - 9 0 ( F i g u r e I I I - 9 ) , w h e r e t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h e l a b e l e d a t o m w i l l b e m o n i t o r e d . F o r e x a m p l e , i t i s e x p e c t e d t h a t t h e c h e m i c a l s h i f t o f 1 5 N i n I l l - 9 0 w i l l n o t b e a f f e c t e d g r e a t l y i f c o m p l e x I I I - 5 7 i s p r e d o m i n a n t . O n t h e o t h e r h a n d , t h e i o n p a i r c o m p l e x d e p i c t e d i n I l l - 5 8 w o u l d l e a d t o s u b s t a n t i a l s h i e l d i n g o f t h e n i t r o g e n a t o m . A s p e c t r o s c o p i c r u l e r f o r t h e a n t i c i p a t e d l e v e l o f s h i e l d i n g c a n b e e s t a b l i s h e d b y s t u d y i n g t h e 1 5 N - N M R o f I l l - 9 1 a n d I l l - 9 2 , t h e n e u t r a l a n d a n i o n i c a n a l o g s o f I l l - 9 . T h e 1 5 N — c h e m i c a l s h i f t o f c o m p o u n d I l l - 9 0 , i f b o u n d a s d e p i c t e d i n c o m p l e x I l l - 5 9 s h o u l d b e i n t e r m e d i a t e i n t h e l a t t e r s p e c t r o s c o p i c r u l e r . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e r e q u i r e d 1 5 N l a b e l c a n b e r e a d i l y i n c o r p o r a t e d b y e m p l o y i n g c o m m e r c i a l l y 1 9 4 a v a i l a b l e 1 5 N l a b e l e d p o t a s s i u m c y a n i d e d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e s y n t h e s i s o f I I I - 9 0 v i a t h e B u c h e r e r - B e r g r e a c t i o n . 5 8 F i g u r e I l l - 9 : P r o p o s e d l a b e l e d N - c h l o r o h y d a n t o i n s . N ’ N ’ N ’ : H a H a H R 5 I O R O R O I ' I l l - 9 0 i l l - 9 1 I I I - 9 2 E t E t E t 2 . 5 3 6 3 5 3 6 3 O 2 5 . 3 3 , . R H - o R C I O N R C L ‘ N 0 R I l l - 5 7 I l l - 5 8 I I I - 5 9 h y d r o g e n b o n d e d t i g h t i o n p a i r c h l o r o n i u m d i m e r f r a m e w o r k f r a m e w o r k f r a m e w o r k I n a d d i t i o n t o t h e m e c h a n i s t i c p r o b e s b a s e d o n t h e h y d a n t o i n s c a f f o l d d e s c r i b e d a b o v e , o n e m i g h t a l s o p u r s u e t h e e v a l u a t i o n o f a s y s t e m a t i c l i b r a r y o f d i m e r i c D H Q D c a t a l y s t s , a i m i n g t o p r o b e t h e e x a c t i n fl u e n c e o f t h e p h t h a l a z i n e d i m e r i n t h e m o s t s e l e c t i v e c a t a l y s t I l l - 2 3 . I n d e e d , a n e x t e n s i v e a m o u n t o f w o r k h a s b e e n u n d e r t a k e n b y o t h e r s i n e f f o r t s a t b o t h t u n i n g t h e s e l e c t i v i t y a n d u n d e r s t a n d i n g t h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s o f t h e w e l l - k n o w n S A D r e a c t i o n . “ 5 9 F i g u r e I I I - 1 0 i n d i c a t e s s e v e r a l p o t e n t i a l l i n k e r s t h a t m i g h t b e e m p l o y e d t o b o t h p r o b e t h e m e c h a n i s m o f t h e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n a s w e l l a s p o t e n t i a l l y f u r t h e r t u n e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . 1 9 5 P y r i d a z i n e l i n k e r I l l - 9 t h e d i p h e n y l p h t h a l a z i n e ( I l l - 9 4 ) 6 2 a n d p y r a z i n o p y r i d a z i n e ( I I I - 9 5 ) F i g u r e I I I - 1 0 . P o t e n t i a l a l t e r n a t i v e c a t a l y s t s c a f f o l d s . N - N N - N N - N A l k O — < : > — 0 A l k A l k O / _ \ O A l k A l k o Q o A l k i l l - 9 3 7 & 7 N H N P h P h I l l - 9 4 I l l - 9 5 N : N A I K O \ / O A I k A l k O M e O N ( 1 a H O A l k A l k O O O A l k I l l - 9 8 I I I - 9 9 3 6 0 , 6 1 6 3 - 6 5 d e v e l o p e d b y S h a r p l e s s . F u r t h e r m o r e , d i m e r s b a s e d o n t h e e x t e n d e d a r y l l i n k e r I l l - 9 6 h a v e a l s o b e e n p r e p a r e d . “ " " ' 6 7 T h e i n v e s t i g a t i o n o f t h i s s m a l l c a t a l y s t l i b r a r y a s s e m b l e d w i t h t h e D H Q D a l k a l o i d m o i e t y m i g h t b o t h o f f e r s o m e i n s i g h t i n t o t h e e x a c t r o l e o f t h e p h t h a l a z i n e l i n k e r i n o u r c u r r e n t b e s t c a t a l y s t ( I l l - 2 3 ) a s w e l l a s p o t e n t i a l l y r e t u r n a m o r e s e l e c t i v e a n d b r o a d l y a p p l i c a b l e i t e r a t i o n o f t h e 1 9 6 w a s i n t r o d u c e d b y C o r e y a n d c o - w o r k e r s w h i l e w e r e m e t h o d o l o g y . A d d i t i o n a l l y , i t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o i n v e s t i g a t e t h e h y d r o c a r b o n a n a l o g u e s o f t h e p h t h a l a z i n e d i m e r ( I l l - 9 7 a n d I l l - 9 8 ) t o f u r t h e r p r o b e t h e r o l e o f t h i s h e t e r o c y c l e i n t h e t r a n s f o r m a t i o n , a l t h o u g h t h e i r p r e p a r a t i o n w o u l d b e m o r e i n v o l v e d , g i v e n t h a t t h e y c o u l d n o t b e p r e p a r e d f r o m t h e S N A r m e t h o d o l o g y d e v e l o p e d f o r t h e h e t e r o c y c l i c a n a l o g u e s . “ 5 9 F i n a l l y , t h e s i m u l t a n e o u s i n v e s t i g a t i o n o f t h e c o n f o r m a t i o n a l l y c o n s t r a i n e d a n a l o g u e s I l l - 9 9 a n d I l l - 1 0 0 m i g h t a l s o b e i n s t r u c t i v e . T h e a d i p a t e b r i d g e d P Y D Z d i m e r I l l - 9 9 w a s i n t r o d u c e d b y C o r e y a n d c o - w o r k e r s . 5 8 ' 5 ° T h i s c a t a l y s t c o n f o r m a t i o n a l l y r e s t r a i n s t h e c a t a l y s t b y l i n k i n g t h e t w o a l k a l o i d s b y a n i n t e r v e n i n g t e t h e r . A l t e r n a t i v e l y , t h e L o h r a y l i g a n d I l l - 1 0 0 c o n s t r a i n s t h e s y s t e m b y a l i n k e r b e t w e e n t h e t w o q u i n o l i n e m o i e t i e s . 6 9 P e r h a p s a t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n o f a s m a l l l i b r a r y o f s i m i l a r c a t a l y s t s r e l a t e d t o I l l - 2 3 l i k e t h o s e s u g g e s t e d i n F i g u r e I l l - 1 0 w o u l d s e r v e t o s h e d a d d i t i o n a l l i g h t o n t h e m e c h a n i s m g o v e r n i n g t h e e n a n t i o s e l e c t i v e c h l o r o l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y d e s c r i b e d h e r e i n . S u b s e q u e n t t o a c l e a r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s t i c u n d e r p i n n i n g s o f t h e t r a n s f o r m a t i o n a t h a n d , i t s e e m s l i k e l y t h a t c o n t i n u e d i t e r a t i v e o p t i m i z a t i o n m i g h t r e t u r n a m o r e b r o a d l y a p p l i c a b l e m e t h o d o l o g y t h a t c o u l d e l e v a t e t h e a s y m m e t r i c h a l o g e n a t i o n o f o l e fi n s t o t h e l e v e l s o f s u c c e s s e n j o y e d b y a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n , a m i n o h y d r o x y l a t i o n a n d e p o x i d a t i o n . T h e b a s i c s t r a t e g y m i g h t b e a p p l i e d t o o t h e r r e l a t e d c h l o r e n i u m b a s e d a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s i n t h e f u t u r e . T h e s e w o u l d i n c l u d e a n a n a l o g o u s h a l o e t h e r i c a t i o n , h a l o a m i d a t i o n , d i h a l o g e n a t i o n , e t c . 1 9 7 3 . 4 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s A l l r e a g e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h o r o t h e r c o m m e r c i a l s o u r c e s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . A n h y d r o u s c h l o r o f o r m s t a b i l i z e d w i t h a m y l e n e s ( A l d r i c h ) a n d H P L C g r a d e 9 5 % n - h e x a n e s ( S p e c t r u m ) w a s u s e d f o r a l l a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n s . A l l o t h e r s o l v e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m e i t h e r F i s h e r S c i e n t i fi c o r M a l l i n c k r o d t C h e m i c a l s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a 3 0 0 M H z N M R s p e c t r o m e t e r ( V A R I A N I N O V A ) u s i n g C D 3 C I , a c e t o n e - d 5 , o r D M S O - d 5 . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) . S p e c t r a a r e r e f e r e n c e d t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a M a t t s o n G a l a x y S e r i e s F T I R 3 0 0 0 . S a m p l e s w e r e p r e p a r e d a s K B r p e l l e t s o r K B r d i s c s . O p t i c a l r o t a t i o n s w e r e m e a s u r e d o n a P e r k i n E l m e r P o l a r i m e t e r 3 4 1 i n c h l o r o f o r m . F l a s h s i l i c a g e l ( 3 2 - 6 3 m m ) f r o m D y n a m i c A d s o r b e n t s , I n c . w a s u s e d f o r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . E n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s j u d g e d b y H P L C ( C h i r a l c e l O D - H ) f o r b r o m o l a c t o n e I I I - 3 a n d H P L C ( C h i r a l c e l O J - H ) a n d l a t e r G C ( G A M M A D E X ) f o r a l l c h l o r o l a c t o n e s ( v i d e i n f r a ) . G e n e r a l P r o c e d u r e f o r T e s t - S c a l e H a l o l a c t o n i z a t i o n O H P l l - . . J : P h M O H ( D Q D ) 2 H A L ( l 2 3 ) ( 0 1 e q ) > 0 P h X 0 h a l o g e n s o u r c e ( 1 . 1 e q . ) D C M " 1 - 2 S o l v e n t , T e m p e r a t u r e " 1 - 1 0 1 A s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s c h a r g e d w i t h h a l o g e n s o u r c e ( 0 . 0 5 5 m m o l , 1 . 1 e q u i v . ) a n d ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 4 m g , 0 . 0 0 5 m m o l , 0 . 1 e q u i v ) . T h e s o l i d s w e r e t h e n t a k e n u p i n t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t o r 1 9 8 s o l v e n t s y s t e m ( 1 m L ) . T h e v i a l w a s s e a l e d w i t h t h e s c r e w - t o p a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s l o w e r e d t o t h e p r e s c r i b e d t e m p e r a t u r e b y a c t i o n o f a n i m m e r s i o n c o o l e r . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t t h e d e s i g n a t e d t e m p e r a t u r e a n d m o n i t o r e d b y T L C ( 2 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s , K M n O 4 b u r n ) . U p o n c o m p l e t i o n , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 6 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l a l o n g w i t h 0 . 1 M a q . N a O H ( 5 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N a Z S O 4 ) a n d c o n c e n t r a t e d i n t h e p r e s e n c e o f a s m a l l p o r t i o n o f s i l i c a g e l v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s u l t i n g s i l i c a p l u g w a s t h e n p l a c e d o n t o p o f a P a s t e u r p i p e t p a c k e d w i t h s i l i c a g e l . T h e d e s i r e d l a c t o n e p r o d u c t ( I l l - 1 0 1 ) w a s e l u t e d f r o m t h e p i p e t c o l u m n w i t h 2 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s w h i c h o n c o n c e n t r a t i o n r e t u r n e d a c l e a r o i l . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f t h e p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d e i t h e r b y H P L C o r G C ( v i d e i n f r a ) . I l l - 3 , 5 - ( B r o m o m e t h y l ) - 5 - p h e n y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e 3 O a ? P “ B r 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a c h : 5 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 3 . 7 1 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 5 7 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 2 . 7 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D 3 0 I ) : 5 1 7 5 . 4 , 1 4 0 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 4 . 7 , 8 6 . 3 , 4 0 . 9 , 3 2 . 2 , 2 8 . 9 . 1 9 9 G e n e r a l P r o c e d u r e f o r t h e S c a l e d C h l o r o l a c t o n i z a t i o n ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 0 . 1 e q . ) H O H ; O D C D P H ( I l l - 5 2 ) ( 1 . 1 e q . ) 0 b e n z o i c a c i d ( 1 . 0 e q . ) R C l H e x / C H C l 3 ( 1 : 1 ) ( 0 . 0 5 M ) I I I - 7 6 - 4 0 « C , t i m e I l l - 7 7 T o a fl a m e - d r i e d s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a s t i r b a r w a s a d d e d ( D H Q D ) 2 P H A L ( I l l - 2 3 ) ( 8 m g , 0 . 0 1 m m o l , 0 . 1 e q u i v ) , 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i p h e n y l h y d a n t o i n ( D C D P H , I I I - 5 2 ) ( 3 2 m g , 0 . 1 1 m m o l , 1 . 1 e q u i v ) , a n d b e n z o i c a c i d ( 1 2 m g , 0 . 1 m m o l , 1 e q u i v ) . T h e s e r e a g e n t s w e r e d i s s o l v e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f c h l o r o f o r m a n d n - h e x a n e s ( 2 m L ) a n d c o o l e d t o ~ 4 0 ° C w i t h t h e a i d o f a n i m m e r s i o n c o o l e r . T h e r e s u l t i n g ~ 4 0 ° C s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r c a . 2 0 - 3 0 m i n u t e s a t w h i c h t i m e t h e a p p r o p r i a t e a l k e n o i c a c i d I l l - 7 6 ( 0 . 1 m m o l , 1 e q u i v . ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n i n s o l i d f o r m . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t ~ 4 0 ° C f o r 6 o r 1 2 h o u r s a s i n d i c a t e d i n T a b l e I l l - 2 1 . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a 6 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l a n d d i l u t e d w i t h c h l o r o f o r m ( 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e t h e n w a s h e d w i t h 0 . 1 M a q . N a O H ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s s u b s e q u e n t l y e x t r a c t e d w i t h c h l o r o f o r m ( 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e i s o l a t e w a s t h e n p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s , K M n O 4 b u r n ) . T h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f t h e p r o d u c t s s o i s o l a t e d w e r e j u d g e d b y c h i r a l G C o r H P L C ( v i d e i n f r a ) . 2 0 0 A n a l y t i c a l D a t a f o r C h l o r o l a c t o n e s ( T a b l e I I I - 2 1 ) I I I - 4 3 , 5 — ( C h l o r o m e t h y l ) ~ 5 - p h e n y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C I ) : 5 7 . 3 9 ( r n , 5 H ) , 3 . 8 3 ( d , J = 1 1 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d , J = 1 1 . 7 H z , 1 H ) , 2 . 8 0 ( m , 2 H ) , 2 . 5 2 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , c o a c h : 5 1 7 5 . 5 , 1 4 0 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 5 , 1 2 4 . 8 , 8 7 . 0 , 5 2 . 0 , 3 1 . 3 , 2 8 . 9 ; I R ( « t o m - 1 , K B r d i s c s ) : 1 7 7 9 ; H R M S ( C 1 1 H 1 1 O Z C I ) : C a l c . ( M + H ) : 2 1 1 . 0 5 2 5 , F o u n d ( M + H ) : 2 1 1 . 0 5 2 8 ; [ 5 1 0 2 0 = + 3 9 0 ° ( c = 0 . 5 0 5 , C H C I 3 ) f r o m ( D H Q D ) 2 P H A L ; [ 5 1 5 3 : - 3 0 . 1 ° ( c = 0 . 5 1 , C H C I 3 ) f r o m ( D H Q ) 2 P H A L . I l l - 6 8 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) - 5 - ( 4 ~ m e t h o x y p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e O 0 C I M e O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 I ) : 5 7 . 3 1 ( m , 2 H ) , 5 . 9 0 ( m , 2 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 3 . 7 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 3 . 7 3 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 2 H ) , 2 . 4 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D 3 0 I ) : 6 1 7 5 . 7 , 1 5 9 . 7 , 1 3 2 . 5 , 1 2 5 . 2 , 1 1 4 . 1 , 8 7 . 0 , 5 5 . 3 , 5 2 . 1 , 3 1 . 2 , 2 9 . 0 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 4 ; H R M S ( C 1 2 H 1 3 0 3 C I ) : C a l c . ( M + H ) : 2 4 1 . 0 5 3 1 , F o u n d ( M + H ) : 2 4 1 . 0 6 3 0 . 2 0 1 I l l - 6 9 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) ~ 5 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 l - I ) - o n e O 0 C I C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C I ) : 5 7 . 3 5 ( m , 4 H ) , 3 . 7 9 ( d , J = 1 2 . 3 H z , 1 H ) , 3 . 7 1 ( d , J = 1 2 . 3 H z ) , 2 . 7 8 ( m , 2 H ) , 2 . 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C I ) : 5 1 7 5 . 2 , 1 3 9 . 1 , 1 3 4 . 8 , 1 2 9 . 0 , 1 2 5 . 4 , 8 6 . 6 , 5 1 . 8 , 3 1 . 4 , 2 8 . 9 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 5 ; H R M S ( C 1 1 H 1 0 0 2 0 l 2 ) : C a l c . ( M + H ) : 2 4 5 . 0 1 3 5 , F o u n d ( M + H ) : 2 4 5 . 0 1 3 8 ; [ 5 1 0 2 0 = + 2 5 5 ° ( C = 0 . 6 7 , C H C I 3 ) . I I I - 7 0 , 5 - ( C h l o r o m e t h y I ) - 5 - ( 4 ~ m e t h y l p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) — o n e O 0 C l M e 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a c h : 5 7 . 3 0 ( m , 4 H ) , 3 . 8 6 ( d , J = 1 2 . 0 H z , 1 H ) , 3 . 7 8 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 2 . 8 3 ( m , 2 H ) , 2 . 5 5 ( m , 2 H ) , 2 . 4 0 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c o a c h : 5 1 7 5 . 7 , 1 3 8 . 5 , 1 3 7 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 2 4 . 8 , 8 7 . 1 , 5 2 . 1 , 3 1 3 , 2 9 0 , 2 1 0 ; I R ( v c m ‘ 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 6 ; H R M S ( C 1 2 H 1 3 0 2 C l ) : C a l c . ( M + H ) : 2 2 5 . 0 5 8 2 , F o u n d ( M + H ) : 2 2 5 . 0 5 7 9 ; [ 5 1 0 2 0 = + 2 2 9 ° ( c = 0 . 7 3 , C H C I 3 ) . 2 0 2 I l l - 7 1 , 5 - ( C h l o r o m e t h y l ) ~ 5 - ( 4 ~ fl u o r o p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e O 0 C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a c h : 5 7 . 3 8 ( m , 2 H ) , 7 . 0 8 ( m , 2 H ) , 3 . 7 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 3 . 7 1 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) 2 . 7 8 ( m , 2 H ) , 2 . 5 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c o a c h : 5 1 7 5 . 3 , 1 5 2 . 5 ( d , ’ c h = 2 4 7 H z ) , 1 3 5 . 4 , 1 2 5 . 8 ( d , 3 J 0 ) . - = 8 . 5 H z ) , 1 1 5 . 7 ( d , 2 J 0 ; = 2 1 . 2 H z ) , 8 6 . 6 , 5 2 . 0 , 3 1 . 4 , 2 8 . 9 ; I R ( v c m ‘ 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 6 ; H R M S ( C 1 1 H 1 o O z C I F ) : C a l c . ( M + H ) : 2 2 9 . 0 4 3 2 , F o u n d ( M + H ) : 2 2 9 . 0 4 3 5 ; [ 5 1 0 2 0 = + 2 9 . 4 ° ( c = 0 . 5 7 , C H C I 3 ) . I l l - 7 2 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) ~ 5 - ( n a p h t h a l e n - Z - y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e O O C O 0 ' 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a c h : 5 7 . 8 5 ( m , 4 H ) , 7 . 5 2 ( m , 2 H ) , 7 . 4 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 1 ( d , J = 1 2 . 3 H z , 1 H ) , 3 . 8 5 ( d , J = 1 2 . 3 H z , 1 H ) , 2 . 8 7 ( m , 2 H ) , 2 . 5 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , c 0 3 c 1 ) : 5 1 7 5 . 7 , 1 3 7 . 7 , 1 3 3 . 0 , 1 3 2 . 9 , 1 2 8 . 9 , 1 2 8 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 5 . 9 , 1 2 4 . 2 , 1 2 2 . 3 , 8 7 . 2 , 5 2 . 0 , 3 1 . 4 , 2 9 . 0 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 2 ; H R M S ( C 1 5 H 1 3 0 2 0 l ) : C a l c . ( M + H ) : 2 6 1 . 0 6 8 2 , F o u n d ( M + H ) : 2 5 1 . 0 5 7 7 ; [ 5 1 0 2 0 = + 8 . 4 ° ( c = 0 . 5 1 , C H C I 3 ) . 2 0 3 I I I - 7 3 , 5 — ( B i p h e n y l - 4 - y l ) - 5 - ( c h l o r o m e t h y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e O 0 C l P h 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a c h : 5 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 4 2 ( m , 5 H ) , 3 . 8 7 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 3 . 7 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 2 . 8 3 ( m , 2 H ) , 2 . 5 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , c o a c h : 5 1 7 5 . 5 , 1 4 1 . 5 , 1 4 0 0 , 1 3 9 5 , 1 2 8 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 1 , 1 2 5 . 4 , 8 7 . 0 , 5 2 . 1 , 3 1 . 4 , 2 9 . 0 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 4 ; H R M S ( C 1 7 H 1 5 0 2 0 l ) : C a l c . ( M + H ) : 2 8 7 . 0 8 3 9 , F o u n d ( M + H ) : 2 8 7 . 0 8 3 0 ; [ 5 1 0 2 0 = + 1 4 4 ° ( c = 1 . 0 1 , C H C I 3 ) ; m p = 1 3 5 - 1 3 7 ° C . I l l - 7 4 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) - 5 - ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 i - I ) - o n e O 0 C l F 3 C 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D a C I ) : 5 7 . 5 5 ( m , 2 H ) , 7 . 5 3 ( m , 2 H ) , 3 . 8 2 ( d , J = 1 2 . 3 H z , 1 H ) , 3 . 7 5 ( d , J = 1 2 . 3 H z , 1 H ) , 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 2 . 5 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , c o a c h : 5 1 7 5 . 0 , 1 4 4 . 5 ( q , 4 J 6 ) : = 1 . 7 H z ) , 1 3 1 . 0 ( q , 2 J 6 ) : = 3 2 . 5 H z ) , 1 2 5 . 9 ( q , 3 J 0 ) : = 3 . 5 H z ) , 1 2 5 . 5 , 1 2 3 . 7 ( q , ’ c h = 2 7 1 H z ) , 8 5 . 5 , 5 1 . 7 , 3 1 . 5 , 2 8 . 8 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 8 8 ; H R M S ( C 1 2 H 1 0 0 2 0 l F 3 ) : C a l c . ( M + H ) : 2 7 9 . 0 4 0 0 , F o u n d ( M + H ) : 2 7 9 . 0 3 9 9 ; [ 5 1 0 2 0 = + 2 7 9 ° ( c = 1 . 0 2 , C H C I 3 ) . 2 0 4 I l l - 7 5 , 5 - ( C h l o r o m e t h y l ) - 5 ~ c y c l o h e x y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C I ) : 5 3 . 7 2 ( d , J = 1 1 . 7 H z , 1 H ) , 3 . 5 5 ( d , J = 1 1 . 7 H z , 1 H ) , 2 . 7 1 ( m , 1 H ) , 2 . 5 1 ( m , 1 H ) , 2 . 1 7 ( m , 2 H ) , 1 . 7 3 ( m , 6 H ) , 1 . 1 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D g C I ) : 5 1 7 5 . 5 , 8 8 . 8 , 4 9 . 8 , 4 5 . 4 , 2 9 . 5 , 2 5 . 8 , 2 5 . 5 , 2 5 . 0 ; I R ( v c m ' 1 , K B r d i s c ) : 1 7 7 4 ; H R M S ( C 1 1 H 1 7 0 2 C l ) : C a l c . ( M + N a ) : 2 3 9 . 0 8 1 5 , F o u n d ( M + N a ) : 2 3 9 . 0 8 1 ; [ 5 1 0 2 0 = - 1 9 ° ( c = 0 . 4 9 , C H C I 3 ) . M e t h o d s f o r E n a n t i o m e r S e p a r a t i o n T h e e n a n t i o m e r s f o r a l l l a c t o n e p r o d u c t s w e r e s e p a r a t e d o n a S u p e l c o G A M M A D E X 2 2 5 f u s e d s i l i c a g e l c a p i l l a r y c o l u m n ( 3 0 m X 0 . 2 5 m m X 0 . 2 5 p m fi l m t h i c k n e s s ) e x c e p t f o r p a r a - m e t h y l p h e n y l l a c t o n e I l l - 7 0 . L a c t o n e I I I - 7 0 w a s s e p a r a t e d b y c h i r a l H P L C a s i n d i c a t e d b e l o w . L i s t e d b e l o w i s t h e s e p a r a t i o n p r o t o c o l f o r e a c h o f t h e l a c t o n e s d e p i c t e d i n T a b l e I I I - 2 1 a s w e l l a s l a c t o n e I l l - 2 . I l l - 3 , 5 ~ ( B r o m o m e t h y l ) - 5 ~ p h e n y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) ~ o n e : C h i r a l c e l O D - H ; 5 % i s o - p r o p y l a l c o h o l i n h e x a n e s ; 0 . 8 m U m i n ; 2 5 4 n m ; R T 1 = 2 4 . 3 8 m i n , R T 2 = 2 7 . 4 2 m i n 2 0 5 I l l - 4 3 , 5 - ( C h I o r o m e t h y I ) - 5 - p h e n y l d i h y d r o f u r a n ~ 2 ( 3 H ) - o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 1 8 0 “ C r a m p ( 1 “ C / m i n ) , 1 8 0 “ C f o r 1 m i n , 1 8 0 “ C t o 2 0 0 “ C r a m p ( 0 . 5 ° C l m i n ) , 2 0 0 “ C f o r 1 5 m i n ; R T 1 = 1 0 1 . 9 6 m i n , R T ; = 1 0 2 . 7 0 m i n . I l l - 6 8 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) ~ 5 - ( 4 — m e t h o x y p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) ~ o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 0 “ C r a m p ( 1 “ C / m i n ) , 2 2 0 “ C f o r 3 0 m i n ; R T 1 = 1 2 5 . 7 4 m i n , R T 2 = 1 2 6 . 4 2 m i n . I l l - 6 9 , 5 - ( C h l o r o m e t h y I ) - 5 - ( 4 - c h I o r o p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 0 “ C r a m p ( 1 0 “ C / m i n ) , 2 2 0 “ C f o r 3 0 m i n ; R T 1 = 3 2 . 0 1 m i n , R T 2 = 3 2 . 4 4 m i n . I I I - 7 0 , 5 - ( C h l o r o m e t h y l ) ~ 5 ~ ( 4 ~ m e t h y l p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e : C h i r a l p a k A S - H ; 1 5 % e t h a n o l i n h e x a n e s ; 1 m U m i n ; 2 5 4 n m ; R T 1 = 9 . 9 1 m i n , R T z = 1 4 . 1 0 m i n . I l l - 7 1 , 5 - ( C h l o r o m e t h y l ) - 5 - ( 4 ~ fl u o r o p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 ° C f o r 2 m i n , 9 0 ° C t o 2 2 0 ° C r a m p ( 5 ° C / m i n ) , 2 2 0 ° C f o r 1 5 m i n ; R T 1 = 3 2 . 9 3 m i n , R T z = 3 3 . 2 5 m i n . 2 0 6 I l l - 7 2 , 5 - ( C h l o r o m e t h y I ) - 5 ~ ( n a p h t h a l e n - Z - y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) ~ o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 5 “ C r a m p ( 1 “ C / m i n ) , 2 2 5 “ C f o r 1 2 0 m i n ; R T 1 = 1 5 8 . 1 1 m i n , R T 2 = 1 5 8 . 9 1 m i n . I l l - 7 3 , 5 - ( B i p h e n y l - 4 - y l ) - 5 - ( c h I o r o m e t h y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) ~ o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 5 “ C r a m p ( 1 “ C / m i n ) , 2 2 5 “ C f o r 1 2 0 m i n ; R T 1 = 2 0 1 . 1 7 m i n , R T 2 = 2 0 2 . 6 9 m i n . I l l - 7 4 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) - 5 ~ ( 4 - ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) - o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 0 “ C r a m p ( 1 0 “ C l m i n ) , 2 2 0 “ C f o r 1 5 m i n ; R T 1 = 2 3 . 2 m i n , R T 2 = 2 3 . 8 m i n . I l l - 7 5 , 5 - ( C h I o r o m e t h y l ) - 5 - c y c l o h e x y l d i h y d r o f u r a n - 2 ( 3 H ) ~ o n e : G A M M A D E X 2 2 5 ; 9 0 “ C f o r 2 m i n , 9 0 “ C t o 2 2 0 “ C r a m p ( 2 “ C / m i n ) , 2 2 0 “ C f o r 3 0 m i n ; R T 1 = 6 3 . 1 5 m i n , R T 2 = 6 3 . 5 2 m i n . P r e p a r a t i o n o f A l k e n o i c A c i d S u b s t r a t e s ( F i g u r e I l l - 5 ) A l l o f t h e a l k e n o i c a c i d s i n t h i s c h a p t e r ( c o m p o u n d I l l - 2 a n d t h o s e s h o w n i n F i g u r e I l l - 5 ) w e r e p r e p a r e d b y a V t fi t t i g m e t h y l e n a t i o n / s a p o n i fi c a t i o n s e q u e n c e e x c e p t f o r p a r a - c h l o r o c o m p o u n d I l l - 6 1 a n d p a r a - t r i fl u o r o m e t h y l c o m p o u n d I l l - 6 6 . T h e s e c o m p o u n d s w e r e g e n e r a t e d b y S u z u k i c o u p l i n g a s d e s c r i b e d b y V \ fi r t h a n d c o - w o r k e r s . 4 4 A l l k n o w n c o m p o u n d s h a d 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a i n c o m p l e t e a g r e e m e n t w i t h p r e v i o u s r e p o r t s . T h e W i t t i g m e t h y l e n a t i o n / s a p o n i fi c a t i o n 2 0 7 s e q u e n c e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f I I I - 2 i s p r e s e n t e d b e l o w a n d c a n b e r e g a r d e d a s a g e n e r a l p r o t o c o l f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n . P r e p a r a t i o n o f 4 - p h e n y l - 4 — p e n t e n o i c a c i d ( I I I - 2 ) M e t h y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m b r o m i d e ( 1 . 9 6 g , 5 . 6 m m o l , 1 . 0 8 e q u i v a l e n t ) w a s s u s p e n d e d i n f r e s h l y d i s t i l l e d t o l u e n e ( 3 0 m L ) a n d c o o l e d t o c a . 0 “ C o n a n i c e b a t h . S o d i u m b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e ( 5 . 4 m L , 5 . 4 m m o l , 1 . 0 4 e q u i v a l e n t s , 1 M s o l u t i o n i n T H F ) w a s a d d e d d r o p w i s e b y s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n u t e s . T h e s o l u t i o n w a s t h e n l o w e r e d t o ~ 7 8 “ C a n d m e t h y l 3 - b e n z o y l p r o p i o n a t e ( 1 . 0 g , 5 . 2 m m o l , 1 e q u i v a l e n t ) w a s a d d e d d r o p w i s e b y s y r i n g e . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s t h e n s t i r r e d w h i l e w a r m i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n r e fl u x e d f o r 4 0 h o u r s . O n c o o l i n g , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f s a t u r a t e d a m m o n i u m c h l o r i d e ( 4 0 m L ) a n d t h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s d i l u t e d w i t h 5 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 X 5 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e r e s i d u e w a s p u r i f e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s ) t o g i v e 7 6 2 m g ( 7 7 % y i e l d ) o f t h e d e s i r e d m e t h y l 4 — p h e n y l p e n t - 4 - e n o a t e . T h i s s u b s t a n c e w a s u s e d i m m e d i a t e l y w i t h o u t c h a r a c t e r i z a t i o n i n t h e f o l l o w i n g s a p o n i fi c a t i o n r e a c t i o n . T h e e s t e r ( 5 3 6 m g , 2 . 8 2 m m o l , 1 e q u i v a l e n t ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 2 0 m L ) a n d c o o l e d t o c a . 0 “ C o n a n i c e b a t h . A s o l u t i o n o f l i t h i u m h y d r o x i d e m o n o h y d r a t e ( 6 0 0 m g , 1 4 . 3 0 m m o l , 5 . 0 7 e q u i v a l e n t s ) i n 2 0 m L o f w a t e r w a s 2 0 8 a d d e d d r o p w i s e o v e r a b o u t 5 m i n u t e s v i a a n a d d i t i o n f u n n e l . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e w h i l e s t i r r i n g f o r 1 8 h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s a c i d i fi e d t o p H < 4 w i t h 1 N H C I a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 3 X 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n w a s h e d w i t h w a t e r ( 6 0 m L ) a n d b r i n e ( 6 0 m L ) , a n d t h e n d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 . T h e o r g a n i c s w e r e c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e t h e d e s i r e d c o m p o u n d I l l - 2 ( 4 6 7 m g , 9 4 % y i e l d ) . T h i s c r u d e i s o l a t e w a s s u f fi c i e n t l y p u r e b y 1 H a n d 1 3 C N M R a n a l y s i s . A n a l y t i c a l D a t a f o r A l k e n o i c A c i d s ( I l l - 2 a n d I l l - 6 0 t h r o u g h I l l - 6 7 ) I I I - 2 , 4 - P h e n y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d 3 O H O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , a c e t o n e - d 5 ) : 5 7 . 4 5 ( m , 2 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 2 7 ( m , 3 H ) , 5 . 3 2 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 2 . 4 5 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , a c e t o n e - d 5 ) : 5 1 7 1 . 2 , 1 4 8 . 1 , 1 4 1 . 5 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 6 . 8 , 1 1 2 . 7 , 3 3 . 2 , 3 0 . 9 . 2 0 9 G M 8 0 k “ 0 " " 5 1 . 4 - ( 4 - C h | o r o p h e n y l ) ~ 4 - p e n t e n o i c a c i d 7 ° " “ 4 7 0 M C l “ 0 W M e 0 ” O I l l - 6 0 , 4 - ( 4 - M e t h o x y p h e n y ) - 4 - p e n t e n o i c a c i d 7 o 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 5 7 . 3 3 ( m , 2 H ) , 5 . 8 5 ( m , 2 H ) , 5 . 2 3 ( s , 1 H ) , 5 . 0 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 ( s , 3 H ) , 2 . 8 0 ( m , 2 H ) , 2 . 5 1 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , D M S O - d 5 ) : 5 1 7 3 . 9 , 1 5 8 . 9 , 1 4 5 . 8 , 1 3 2 . 4 , 1 2 6 . 9 , 1 1 3 . 8 , 1 1 0 . 6 , 5 5 . 1 , 3 2 . 7 , 2 9 . 7 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 5 7 . 3 0 ( m , 4 H ) , 5 . 3 0 ( s , 1 H ) , 5 . 1 0 ( m , 1 H ) , 2 . 8 0 ( t , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 2 . 5 1 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 7 9 . 2 , 1 4 5 . 4 , 1 3 8 . 8 , 1 3 3 . 5 , 1 2 8 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 1 3 . 5 , 3 2 . 8 , 3 0 . 0 . I l l - 6 2 , 4 - ( 4 - M e t h y l p h e n y I ) - 4 - p e n t e n o i c a c i d 7 0 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 0 7 . 3 1 ( d , J = 8 . 0 H z , 2 H ) , 7 . 1 5 ( d , J = 8 . 0 H z , 2 H ) , 5 . 3 1 ( s , 1 H ) , 5 . 0 8 ( s , 1 H ) , 2 . 8 5 ( t , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 2 . 5 4 ( t , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 2 . 3 6 2 1 0 W F 0 ” o ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 7 9 . 8 , 1 4 5 . 2 , 1 3 7 . 4 2 , 1 3 7 . 3 7 , 1 2 9 . 1 , 1 2 5 . 9 , 1 1 2 . 1 , 3 3 . 0 , 3 0 . 1 , 2 1 . 0 . I l l - 6 3 , 4 - ( 4 - F l u o r o p h e n y l ) ~ 4 ~ p e n t e n o i c a c i d 7 1 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 5 7 . 3 5 ( m , 2 H ) , 7 . 0 1 ( m , 2 H ) , 5 . 2 5 ( s , 1 H ) , 5 . 0 8 ( s , 1 H ) , 2 . 8 0 ( t , J = 5 . 9 H z , 2 H ) , 2 . 5 1 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 7 9 . 4 , 1 5 2 . 4 ( d , ’ c h = 2 4 5 . 3 H z ) , 1 4 5 . 5 , 1 3 5 . 5 , 1 2 7 . 7 ( d , 3 J c , ) = = 8 . 0 H z ) , 1 1 5 . 2 ( d , 2 J 5 ) : = 2 1 . 2 H z ) , 1 1 2 . 9 , 3 2 . 8 , 3 0 . 2 . I l l - 6 4 , 4 - ( N a p h t h a l e n - 2 - y l ) - 4 - p e n t e n o i c a c i d O H C O 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) I 5 7 . 8 2 ( m , 4 H ) , 7 . 5 5 ( m , 1 H ) , 7 . 4 5 ( m , 2 H ) , 5 . 4 7 ( s , 1 H ) , 5 . 2 1 ( m , 1 H ) , 2 . 9 5 ( t , J = 7 . 5 H z , 2 H ) , 2 . 5 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 7 9 . 3 , 1 4 5 . 3 , 1 3 7 . 5 , 1 3 3 . 3 , 1 3 2 . 9 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 0 , 1 2 7 . 5 , 1 2 5 . 2 , 1 2 5 . 0 , 1 2 4 . 7 , 1 2 4 . 5 , 1 1 3 . 5 , 3 3 . 0 , 3 0 . 1 ; I R ( v c m ' 1 , K B r ) : 3 0 5 4 , 1 5 9 9 ; H R M S ( C 1 5 H 1 4 0 2 ) , C a l C . ( M + H ) : 2 2 7 . 1 0 7 2 , F o u n d ( M + H ) : 2 2 7 . 1 0 6 5 ; m p = 1 1 6 - 1 1 8 “ C . 2 1 1 3 3 / 7 0 P h “ 3 0 9 F 3 0 3 W ” O I l l - 6 5 , 4 - ( B i p h e n y l ~ 4 ~ y l ) ~ 4 - p e n t e n o i c a c i d 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , D M S O - d 5 ) : 5 7 . 7 0 7 3 0 ( b r m , 9 H ) , 5 . 4 1 ( s , 1 H ) , 5 . 1 1 ( s , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 2 H ) , 2 . 3 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , D M S O - d 5 ) : 5 1 7 3 . 8 , 1 4 5 . 9 , 1 3 9 . 5 , 1 3 9 . 3 , 1 3 9 . 0 , 1 2 9 . 0 , 1 2 7 . 5 , 1 2 5 . 7 , 1 2 5 . 5 , 1 2 5 . 3 , 1 1 2 . 5 , 3 2 7 , 2 9 5 ; I R ( v c m ' 1 , K B r ) : 3 0 4 8 , 1 8 9 5 ; H R M S ( C 1 7 H 1 5 0 2 ) , C a l c . ( M + H ) : 2 5 3 . 1 2 2 9 , F o u n d ( M + H ) : 2 5 3 . 1 2 2 2 ; m p = 1 8 0 - 1 8 2 ° C . I l l - 6 6 , 4 - ( 4 - T r i fl u o r o m e t h y l p h e n y I ) - 4 - p e n t e n o i c a c i d 7 ° ' 4 4 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) : 5 7 . 5 5 ( m , 2 H ) , 7 . 5 5 ( m , 2 H ) , 5 . 4 5 ( s , 1 H ) , 5 . 2 7 ( s , 1 H ) , 2 . 9 1 ( m , 2 H ) , 2 . 5 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 7 9 . 4 , 1 4 5 . 4 , 1 4 4 . 4 , 1 2 9 . 7 ( q , 2 J C , , = = 3 2 H z ) , 1 2 5 . 4 , 1 2 5 . 4 ( q , 3 c h = = 4 H z ) , 1 2 4 . 1 ( q , ’ J C , F = 2 7 0 H z ) , 1 1 4 . 9 , 3 2 . 7 , 2 9 . 9 . 2 1 2 I I I - 6 7 , 4 - C y c l o h e x y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d O H O 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c k ) : 5 4 . 7 5 ( m , 1 H ) , 4 . 5 5 ( m , 1 H ) , 2 . 5 0 ( m , 2 H ) , 2 . 3 5 ( m , 2 H ) , 1 . 7 2 ( m , 6 H ) , 1 . 1 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) : 5 1 8 0 . 2 , 1 5 3 . 1 , 1 0 7 . 2 , 4 4 . 5 , 3 2 . 8 , 3 2 . 3 , 2 9 . 1 , 2 5 . 7 , 2 5 . 4 ; I R ( v c m ‘ 1 , K B r ) : 3 0 9 0 , 1 7 1 5 ; H R M S ( C 1 1 H 1 3 0 2 ) , C a l c . ( M + H ) : 1 8 3 . 1 3 8 5 , F o u n d ( M + H ) : 1 8 3 . 1 3 7 9 . 2 1 3 3 . 5 : R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . A h m a d , S . M . ; B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 7 , 4 8 , 9 1 5 - 9 1 8 . A h m a d , S . M . ; B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . ; R e d m o n d , J . M . ; W h i t e , A . J . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 7 , 4 8 , 5 9 4 8 - 5 9 5 2 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 6 , 2 4 8 3 - 2 4 8 5 . B r a d d o c k , D . C . ; C a n s e l l , G . ; H e r m i t a g e , S . A . ; W h i t e , A . J . P . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 6 , 1 4 4 2 - 1 4 4 4 . K i z i r i a n , J . C . C h e m . R e v . 2 0 0 8 , 1 0 8 , 1 4 0 - 2 0 5 . C o r e y , E . J . ; l m w i n k e l r i e d , R . ; P i k u l , S . ; X i a n g , Y . B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 9 , 1 1 1 , 5 4 9 3 - 5 4 9 5 . B r o w n , K . J . ; B e r r y , M . S . ; M u r d o c h , J . R . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 4 3 4 5 — 4 3 4 9 . E n d e r s , D . ; K i p p h a r d t , H . ; G e r d e s , P . ; B r e n a v a l l e , L . J . ; B h u s h a n , V . B u l l . S o c . C h i m . B e l g . 1 9 8 8 , 9 7 , 6 9 1 - 7 0 4 . B a i l e y , D . J . ; O h a g a n , D . ; T a v a s l i , M . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , 1 4 9 - 1 5 3 . D a l k o , P . l . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 3 7 2 6 - 3 7 4 8 . D a l k o , P . l . ; M o i s a n , L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 5 1 3 8 - 5 1 7 5 . K o l b , H . C . ; V a n n i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . B . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 - 2 5 4 7 . K a c p r z a k , K . ; G a w r o n s k i , J . S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 9 6 1 - 9 9 8 . F r a n c e , 8 . ; G u e r i n , D . J . ; M i l l e r , S . J . ; L e c t k a , T . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 1 0 3 , 2 9 8 5 - 3 0 1 2 . L o w e n t h a l , R . E . ; A b i k o , A . ; M a s a m u n e , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 6 0 0 5 - 6 0 0 8 . 2 1 4 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . E v a n s , D . A . ; W o e r p e l , K . A . ; H i n m a n , M . M . ; F a u l , M . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 1 , 1 1 3 , 7 2 6 - 7 2 8 . N i s h i y a m a , H . ; S a k a g u c h i , H . ; N a k a m u r a , T . ; H o r i h a t a , M . ; K o n d o , M . ; l t o h , K . O r g a n o m e t a l / i c s 1 9 8 9 , 8 , 8 4 6 - 8 4 8 . M i y a s h i t a , A . ; Y a s u d a , A . ; T a k a y a , H . ; T o r i u m i , K . ; I t o , T . ; S o u c h i , T . ; N o y o r i , R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 0 , 1 0 2 , 7 9 3 2 - 7 9 3 4 . N o y o r i , R . A c t a C h e m . S c a n d . 1 9 9 6 , 5 0 , 3 8 0 - 3 9 0 . S e e b a c h , D . ; B e c k , A . K . ; H e c k e l , A . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 9 2 - 1 3 8 . K y b a , E . P . ; G o k e l , G . W . ; D e j o n g , F . ; K o g a , K . ; S o u s a , L . R . ; S i e g e l , M . 6 . ; K a p l a n , L . ; S o g a h , G . D . Y . ; C r a m , D . J . J . O r g . C h e m . 1 9 7 7 , 4 2 , 4 1 7 3 - 4 1 8 4 . N o y o r i , R . ; T o m i n o , I . ; T a n i m o t o , Y . ; N i s h i z a w a , M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 4 , 1 0 6 , 6 7 0 9 - 6 7 1 6 . N o y o r i , R . ; T o m i n o , I . ; Y a m a d a , M . ; N i s h i z a w a , M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 4 , 1 0 6 , 6 7 1 7 - 6 7 2 5 . B a o , J . M . ; W u l f f , W . D . ; D o m i n y , J . B . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . B . ; R o b , A . C . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , S . M . ; O s t r a n d e r , R . L . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 3 3 9 2 - 3 4 0 5 . Z h a n g , Y . ; Y e u n g , S . M . ; W u , H . 0 . ; H e l l e r , D . P . ; W u , C . R . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 8 1 3 - 1 8 1 6 . S u , Y . ; R a b a l a k o s , C . ; M i t c h e l l , W . D . ; W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 6 7 - 3 6 9 . K a t s u k i , T . S y n l e t t 2 0 0 3 , 2 8 1 - 2 9 7 . U c c e l l o - B a r r e t t a , G . ; D i B a r i , L . ; S a l v a d o r i , P . M a g n . R e s o n . C h e m . 1 9 9 2 , 3 0 , 1 0 5 4 - 1 0 6 3 . W i l l i a m s , T . ; P i t c h e r , R . G . ; B o m m e r , P . ; G u t z w i l l . J ; U s k o k o v i . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 9 , 9 1 , 1 8 7 1 - 1 8 7 2 . O l i v e t o , E . P . ; C . , G . O r g . S y n t h . C o l l . 1 9 6 3 , 4 , 1 0 4 . Z a j c , B . S y n t h . C o m m u n . 1 9 9 9 , 2 9 , 1 7 7 9 - 1 7 8 4 . 2 1 5 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . d e S o u z a , S . P . L . ; d a S i l v a , J . F . M . ; d e M a t t o s , M . C . S . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 3 , 3 3 , 9 3 5 - 9 3 9 . l r a n p o o r , N . ; F i r o u z a b a d i , H . ; S h a t e r i a n , H . R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 8 2 6 - 2 8 3 0 . l r a n p o o r , N . ; F i r o u z a b a d i , H . ; S h a t e r i a n , H . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 4 7 6 9 - 4 7 7 3 . N o n h e b e l , D . C . J . C h e m . S o c . 1 9 6 3 , 1 2 1 6 - 1 2 2 0 . Z h o n g , P . ; G u o , M . P . ; H u a n g , N . P . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 2 , 3 2 , 1 7 5 - 1 7 9 . S h a a b a n i , A . ; T e i m o u r i , M . B . ; S a f a e i , H . R . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 0 , 3 0 , 2 6 5 - 2 7 1 . B o s s h a r d , H . H . ; M o r y , R . ; S c h m i d , M . ; Z o l l i n g e r , H . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 5 9 , 4 2 , 1 6 5 3 - 1 6 5 8 . L o p e z - C a n t a r e r o , J . ; C i d , M . B . ; P o u l s e n , T . B . ; B e l l a , M . ; R u a n o , J . L . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 7 2 , 7 0 6 2 - 7 0 6 5 . V o g l , E . M . ; G r o g e r , H . ; S h i b a s a k i , M . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 1 9 9 9 , 3 8 , 1 5 7 0 - 1 5 7 7 . W h i t e h e a d , D . C . ; S t a p l e s , R . J . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 9 , 5 0 , 6 5 6 - 6 5 8 . P r e l o g , V . ; W i l h e l m , M . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 5 4 , 3 7 , 1 6 3 4 - 1 6 6 0 . R i a n t , O . ; K a g a n , H . B . ; R i c a r d , L . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 4 5 4 3 - 4 5 5 4 . H a a s , J . ; B i s s m i r e , 8 . ; e r t h , T . C h e m , E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 5 7 7 7 - 5 7 8 5 . B e r k e s s e l , A . ; G r o g e r , H . A s y m m e t r i c O r g a n o c a t a l y s i s ~ F r o m B i o m i m m e t i c C o n c e p t s t o A p p l i c a t i o n s i n A s y m m e t r i c S y n t h e s i s ; W i l e y - V C H : M o r l e n b a c h , 2 0 0 5 . O j i m a , l . , E d . C a t a l y t i c A s y m m e t r i c S y n t h e s i s , 2 e d . ; W l l e y - V C H : N e w Y o r k , 2 0 0 0 . C o r r a l , R . A . ; O r a z i , O . O . J . O r g . C h e m . 1 9 6 3 , 2 8 , 1 1 0 0 - 1 1 0 4 . T i l s t a m , U . ; W e i n m a n n , H . O r g . P r o c e s s R e s . D e v . 2 0 0 2 , 6 , 3 8 4 - 3 9 3 . H a r t , R . M . ; W h i t e h e a d , M . A . T r a n s . F a r a d a y S o c . 1 9 7 1 , 6 7 , 1 5 6 9 - 1 5 7 5 . 2 1 6 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . N a g a o , Y . ; K a t a g i r i , S . C h e m . L e t t . 1 9 9 1 , 1 8 5 7 - 1 8 5 8 . N a g a o , Y . ; K a t a g i r i , S . C h e m . L e t t . 1 9 9 3 , 1 1 6 9 - 1 1 7 0 . N a g a o , Y . K a t a g i r i , S . S c i . R e p . H i r o s a k i U n i v . 1 9 9 1 , 3 8 , 2 0 - 2 3 . P o l e s h c h u k , O . K . ; M a k i e j , K . ; O s t a fi n , M . ; N o g a j , B . M a g n . R e s o n . C h e m . 2 0 0 1 , 3 9 , 3 2 9 - 3 3 3 . T a y l o r , M . S . ; J a c o b s e n , E . N . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 1 5 2 0 - 1 5 4 3 . G a r n i e r , J . M . ; R o b i n , 8 . ; R o u s s e a u , G . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 7 , 3 2 8 1 - 3 2 9 1 . P e r e t t o , l . ; F o r l a n i , R . ; F o s s a t i , C . ; G i a r d i n a , G . A . M . ; G i a r d i n i , A . ; G u a l a , M . ; L a P o r t a , E . ; P e t r i l l o , P . ; R a d a e l l i , S . ; R a d i c e , L . ; R a v e g l i a , L . F . ; S a n t o r o , E . ; S c u d e l l a r o , R . ; S c a r p i t t a , F . ; B i g o g n o , C . ; M i s i a n o , P . ; D o n d i o , G . M . ; R i z z i , A . ; A r m a n i , E . ; A m a r i , G . ; C i v e l l i , M . ; V i l l e t t i , G . ; P a t a c c h i n i , R . ; B e r g a m a s c h i , M . ; D e l c a n a l e , M . ; S a l c e d o , C . ; F e r n a n d e z , A . G . ; l m b i m b o , B . P . J . M e d . C h e m . 2 0 0 7 , 5 0 , 1 5 7 1 - 1 5 8 3 . R o d g e r s , T . R . ; L a m o n t a g n e , M . P . ; M a r k o v a c , A . ; A s h , A . B . J . M e d . C h e m . 1 9 7 7 , 2 0 , 5 9 1 - 5 9 4 . W a r e , E . C h e m . R e v . 1 9 5 0 , 4 6 , 4 0 3 - 4 7 0 . Z a i t s e v , A . B . ; A d o l f s s o n , H . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 1 7 2 5 - 1 7 5 6 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 1 1 0 3 8 - 1 1 0 5 3 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . ; S a r s h a r , S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 3 8 2 8 - 3 8 2 9 . B e c k e r , H . ; K i n g , S . B . ; T a n i g u c h i , M . ; V a n h e s s c h e , K . P . M . ; S h a r p l e s s , K . B . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 3 9 4 0 - 3 9 4 1 . A r r i n g t o n , M . P . ; B e n n a n i , Y . L . ; G o b e l , T . ; W a l s h , P . ; Z h a o , S . H . ; S h a r p l e s s , K . B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 7 3 7 5 - 7 3 7 8 . B e n n a n i , Y . L . ; V a n h e s s c h e , K . P . M . ; S h a r p l e s s , K . B . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 4 , 5 , 1 4 7 3 - 1 4 7 6 . K o l b , H . C . ; B e n n a n i , Y . L . ; S h a r p l e s s , K . B . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 3 , 4 , 1 3 3 - 1 4 1 . 2 1 7 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . ; L i n , S . Z . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 8 7 4 1 - 8 7 4 4 . C o r e y , E . J . ; Z h a n g , J . H . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 3 2 1 1 - 3 2 1 4 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 1 2 5 7 9 - 1 2 5 8 0 . L o h r a y , B . 8 ; S i n g h , S . K . ; B h u s h a n , V . I n d i a n J . C h e m . S e c t B - O r g . C h e m . I n c l . M e d . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 , 1 2 2 6 - 1 2 3 3 . H a a s , J . ; P i g u e l , S . ; V V I r t h , T . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 2 9 7 - 3 0 0 . T a k e m i y a , A . ; H a r t w i g , J . F . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 6 0 4 2 - 6 0 4 3 . 2 1 8 C h a p t e r 4 : A T C C A - M e d i a t e d P r e p a r a t i o n o f N - C h l o r i n a t e d H y d a n t o i n s 4 . 1 : I n t r o d u c t i o n S e v e r a l r e a g e n t s h a v e b e e n d e v e l o p e d f o r u s e a s i o r g a n i c s o u r c e s o f c h l o r e n i u m i o n ( C l “ ) i n l i e u o f e m p l o y i n g e l e m e n t a l c h l o r i n e . T h e o p e r a t i o n a l a d v a n t a g e s o f s u c h a n a p p r o a c h i n c l u d e e a s e o f h a n d l i n g , m o r e p r e c i s e c o n t r o l o f c h l o r e n i u m s t o i c h i o m e t r y r e l a t i v e t o s u b s t r a t e , r e d u c e d t o x i c i t y , a n d a t t e n u a t e d r e a c t i v i t y r e l a t i v e t o m o l e c u l a r c h l o r i n e . F o u r e x a m p l e s o f o r g a n o c h l o r e n i u m s o u r c e s a r e N - c h l o r o s u c c i n i m i d e ( N C S , I V - 1 ) , c h l o r a m i n e - T ( I V - 2 ) , t r i c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d ( T C C A , l V - 3 ) , a n d 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n ( D C D M H , l V - 4 ) . F l g u r e I V - 1 . V a r i o u s o r g a n o c h l o r e n i u m s o u r c e s : N C S , c h l o r a m i n e - T , T C C A , a n d D C D M H O l C i \ J L ’ 0 ' O P O N N N ) : M O ( D D - 1 1 9 4 3 5 1 1 2 ; 0 1 1 5 0 : 1 1 C l M 9 C l I V - Z l V - 3 l V - 4 O f t h e f o u r , N C S h a s u n d o u b t e d l y b e e n t h e m o s t p o p u l a r o r g a n i c c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t , fi n d i n g u s e i n a w i d e r a n g e o f c h l o r i n a t i o n a n d o x i d a t i o n r e a c t i o n s . 1 A l t h o u g h p r i m a r i l y e m p l o y e d a s a n o x i d a n t o r n u c l e o p h i l i c n i t r o g e n s o u r c e , c h l o r a m i n e - T h a s b e e n e m p l o y e d i n a f e w r e p o r t s a s a s o u r c e o f c h l o r e n i u m i o n i n a c i d . 2 T h e u s e o f T C C A h a s b e e n r e c e n t l y r e v i e w e d , b u t i t s w i d e - s p r e a d u s e a s a c h l o r e n i u m s o u r c e i s s o m e w h a t t e m p e r e d b y i t s e n h a n c e d r e a c t i v i t y r e l a t i v e t o N C S . F o r e x a m p l e , T C C A i s k n o w n t o c h l o r i n a t e e s t e r s a n d c y c l i c e t h e r s s u c h a s T H F a n d d i o x a n e . F u r t h e r m o r e , i t o x i d i z e s a l i p h a t i c e t h e r s 2 1 9 t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g e s t e r s . T h i s r e a c t i v i t y p r o fi l e l i m i t s t h e a p p l i c a t i o n o f T C C A i n a n u m b e r o f c o m m o n s o l v e n t s . 3 D C D M H h a s b e e n e m p l o y e d m u c h l e s s f r e q u e n t l y t h a n N C S , a n d r e p o r t s o f i t s u s e a s a n c h l o r e n i u m s o u r c e a n d o x i d a n t i n o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s h a v e b e g u n t o e m e r g e o n l y r e l a t i v e l y r e c e n t l y . V t fi t h r e s p e c t t o r e a c t i v i t y , D C D M H i s c o u c h e d i n b e t w e e n T C C A a n d N C S . I n f a c t , t h e e n h a n c e d r e a c t i v i t y o f D C D M H r e l a t i v e t o N C S p r o v e d c r u c i a l i n t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e ( D H Q D ) 2 P H A L m e d i a t e d c h l o r o l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n d i s c u s s e d e a r l i e r ( S e e C h a p t e r 3 ) . T h e m a g n i t u d e o f t h e 3 5 C I n u c l e a r q u a d r u p o l e r e s o n a n c e ( N Q R ) f r e q u e n c y h a s b e e n i n v o k e d a s a q u a n t i t a t i v e m a r k e r f o r t h e c h l o r e n i u m ( C l “ ) c h a r a c t e r o f a n N - C I c o v a l e n t b o n d ( i . e . a l a r g e r N Q R f r e q u e n c y c o r r e s p o n d s t o a l a r g e r C l + C h a r a c t e r ) . “ “ 7 I n 1 9 9 1 , N a g a o a n d K a t a g i r i m e a s u r e d t h e 3 5 C l N Q R f r e q u e n c i e s f o r N C S , D C D M H , a n d T C C A ( S c h e m e l V - 1 ) . T C C A w a s f o u n d t o h a v e t h e l a r g e s t N Q R f r e q u e n c y ( 5 8 . 9 0 2 M H z ) , i n d i c a t i n g t h a t i t s N - C l b o n d p o s s e s s e d t h e m o s t c h l o r e n i u m c h a r a c t e r . D C D M H , p o s s e s s i n g t w o n o n - e q u i v a l e n t N - C l m o i e t i e s , r e s o n a t e d a t 5 5 . 9 6 0 M H z a n d 5 3 . 6 3 9 M H z . T h e l a r g e r o f t h e s e t w o v a l u e s i s d u e t o t h e i m i d e N - C I b o n d ( N - 3 ) , a n d i s l a r g e r t h a n t h e f r e q u e n c y o f t h e i m i d e N — C l b o n d o f N C S ( 5 4 . 0 9 5 M H z ) . T h i s r e s u l t i s i n d i c a t i v e o f t h e f a c t t h a t t h e c h l o r i n e a t o m a t N - 3 o f D C D M H p o s s e s s e s a l a r g e r d e g r e e o f c h l o r e n i u m c h a r a c t e r , a n d s h o u l d t h e r e f o r e b e m o r e r e a c t i v e t h a n t h a t f o u n d i n N C S . S u p p o s i n g t h a t m o r e c h l o r e n i u m c h a r a c t e r w o u l d t r a n s l a t e i n t o a n e n h a n c e d C I d o n a t i o n a b i l i t y , t h e a u t h o r s c o r r e c t l y p r e d i c t e d t h a t T C C A o u g h t t o s e r v e a s a c h l o r i n e s o u r c e f o r t h e h a l o g e n a t i o n o f s u c c i n i m i d e ( I V - 5 ) a n d 5 , 5 - 2 2 0 d i m e t h y l h y d a n t o i n ( I V - 6 ) . I n t h e e v e n t , N C S a n d D C D M H w e r e p r o d u c e d i n 9 2 a n d 8 7 % y i e l d , r e s p e c t i v e l y , o n t r e a t m e n t w i t h T C C A . 6 S c h e m e l V - 1 . 3 5 - C I N O R m e a s u r e m e n t s a n d T C C A c h l o r i n a t i o n s 5 5 . 9 5 0 M H z 5 5 4 . 0 9 5 M H z ( 3 . 5 8 9 0 2 M H Z 5 a o t 5 . i t C . i O N I C ' M e i N > = 0 ‘ N N ’ 5 D o M e C l C A N / K O : 1 ] C I 5 5 I V - 1 5 3 . 5 3 9 M H z I V - 3 : ' V ‘ 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H 0 1 ‘ 1 T C C A O N ' C l — - > U 0 A C N , R T n o ( 1 ) l V - 5 9 2 % l V - 1 M e ) = O A C N , R T M e > = 0 ( 2 ) M e 5 . 8 6 % M e ‘ c i [ v . 5 l V - 4 T h e u s e o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s i n o r g a n i c s y n t h e s i s h a s b e e n r e l a t i v e l y l i m i t e d a s c o m p a r e d t o t h e m o r e f r e q u e n t l y e m p l o y e d N C S . W h a t f o l l o w s i s a b r i e f r e v i e w o f s e v e r a l a p p l i c a t i o n s o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s . D C D M H i s c u r r e n t l y t h e o n l y c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m e m b e r o f t h i s r e a g e n t c l a s s , a n d a s s u c h h a s r e c e i v e d t h e l a r g e s t a m o u n t o f a t t e n t i o n f r o m t h e s y n t h e t i c c o m m u n i t y . D C D M H h a s b e e n e m p l o y e d a s a c h l o r e n i u m s o u r c e f o r v a r i o u s t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g t h e o t - c h l o r i n a t i o n o f a c e t o p h e n o n e s a , t h e o r - 2 2 1 c h l o r i n a t i o n o f 1 - a r y l - 2 - p y r a z o l i n - 5 - o n e s , 9 t h e p r e p a r a t i o n o f c h l o r o h y d r i n d e r i v a t i v e s o f c o r t i c o s t e r o i d s , ” a n d t h e b e n z y l i c c h l o r i n a t i o n o f 2 - m e t h y l p y r a z i n e . 1 1 M o r e o v e r , D C D M H w a s e m p l o y e d t o t r a p a n e n o l a t e r e s u l t i n g f r o m d i m e t h y l z i n c a t t a c k o n a n a , 8 - u n s a t u r a t e d k e t o n e t h u s g e n e r a t i n g a n a - c h l o r o - B - m e t h y l k e t o n e f u n c t i o n a l i t y e n r o u t e t o a b u i l d i n g b l o c k o f A m p h o t e r i c i n 3 . 1 2 R e s e a r c h e r s a t A b b o t t L a b o r a t o r i e s s u c c e s s f u l l y u t i l i z e d D C D M H f o r a l a t e s t a g e , s e l e c t i v e c h l o r i n a t i o n o f a h e a v i l y f u n c t i o n a l i z e d q u i n o l o n e d e r i v a t i v e d u r i n g t h e p r e p a r a t i o n o f t h e a n t i b i o t i c A B T - 4 9 2 ( S c h e m e | V - 2 , e q . 1 ) . 1 3 I n i t i a l l y , s u l f u r y l c h l o r i d e w a s e m p l o y e d f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n , b u t t h e r e s e a r c h e r s d e f e r r e d t o t h e m i l d e r D C D M H i n o r d e r t o c i r c u m v e n t t h e f o r m a t i o n o f a s m a l l , S c h e m e I V - 2 . S e l e c t e x a m p l e s o f D C D M H m e d i a t e d c h l o r i n a t i o n s . O O D C D M H L ” N D C M , 5 ° C A C O N / I F C I N / \ I F 8 7 % H 2 N \ F l V - 7 l V - 8 M e M e M e M e M e M e 1 . D B U , E t O A c C , M e C O a H . K 2 0 0 3 C l 2 . D C D M H ' C , A l i q u a t 3 3 6 C l ( 2 ) \ \ S r N 9 5 % S ' N 9 0 % S ’ I / N 0 2 0 2 0 2 0 I V - 9 I V - 1 0 I V - 1 1 2 2 2 a l b e i t i n s e p e r a b l e p o r t i o n o f a b y - p r o d u c t r e s u l t i n g f r o m t h e r i n g o p e n i n g o f t h e a z e t i d i n e . R e s e a r c h e r s a t S c h e r i n g P l o u g h e x p l o i t e d t h e e n h a n c e d r e a c t i v i t y o f D C D M H r e l a t i v e t o N C S t o i m p r o v e u p o n t h e l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f D a v i s “ o x a z i r i d i n e l V - 1 1 ( S c h e m e l V - 2 , e q . 2 ) . ” : 1 5 E m p l o y i n g D C D M H i n l i e u o f N C S a l l o w e d f o r t h e r e a c t i o n t o b e c o n d u c t e d a t r o o m t e m p e r a t u r e i n e t h y l a c e t a t e , w h i l e e m p l o y i n g D B U a s t h e b a s e . T h i s p r o t o c o l r e p r e s e n t e d a s i g n i fi c a n t o p e r a t i o n a l i m p r o v e m e n t o v e r t h e e s t a b l i s h e d m e t h o d o l o g y , w h e r e b y l V - 9 w a s d e p r o t o n a t e d b y N a H M D S a t - 7 8 “ C i n d i l u t e a n h y d r o u s T H F , a n d t h e n c a n n u l a t e d i n t o a - 7 8 “ C T H F s o l u t i o n o f N C S . T h e a u t h o r s g o o n t o n o t e t h a t t h e u s e o f D C D M H s i g n i fi c a n t l y r e d u c e d t h e f o r m a t i o n o f m u l t i - c h l o r i n a t e d b y - p r o d u c t s , t h u s o b v i a t i n g t h e n e c e s s i t y f o r c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n o f | V - 1 0 . I n a d d i t i o n t o i t s u s e a s a c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t , D C D M H h a s a l s o b e e n e m p l o y e d a s a n o x i d a n t f o r a n u m b e r o f t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g t h e h a l o d e b o r o n a t i o n o f a r y l b o r o n i c a c i d s , 1 6 t h e o x i d a t i o n o f u r a z o l e s t o p r o v i d e t r i a z o l i n e d i o n e s , 1 7 t h e m i c r o w a v e - a s s i s t e d c l e a v a g e o f o x i m e s , 1 8 a n d t h e p r e p a r a t i o n o f d i a l k y l c h l o r o p h o s p h a t e s . 1 9 T h e c o m p o u n d c a n a l s o s e r v e a s a m i l d o x i d a n t i n t h e p r e s e n c e o f w e t s i l i c a g e l i n t h e s o d i u m n i t r i t e - m e d i a t e d n i t r a t i o n o f p h e n o l s 2 0 a n d i n t h e p r e p a r a t i o n o f N - n i t r o s o a m i n e s . 2 1 I f c h l o r a m i n e - T i s r e p l a c e d w i t h D C D M H a s t h e t e r m i n a l o x i d a n t d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n ( S A A ) 2 2 ' 2 4 o n e c a n p r o d u c e c h i r a l c a r b a m a t e p r o t e c t e d a m i n o a l c o h o l s o r o x a z o l i d i n o n e s d i r e c t l y ( S c h e m e l V - 3 ) . T h i s i s a c c o m p l i s h e d b y u t i l i z i n g D C D M H a s t h e t e r m i n a l o x i d a n t 2 2 3 a l o n g w i t h t h e a p p r o p r i a t e u r e t h a n e n i t r o g e n s o u r c e . H i s t o r i c a l l y , w h e n c a r b a m a t e b a s e d n i t r o g e n n u c l e o p h i l e s w e r e e m p l o y e d i n t h e S A A r e a c t i o n , t e r t - b u t y l h y p o c h l o r i t e ( t - B u O C l ) w a s e m p l o y e d a s t h e t e r m i n a l o x i d a n t . ” 2 4 B a r t a a n d c o - w o r k e r s u t i l i z e d D C D M H i n s t e a d o f t - B u O C I d u e t o t h e f a c t t h a t D C D M H w a s a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s o l i d , w h e r e a s t - B u O C l h a d t o b e f r e s h l y p r e p a r e d e a c h t i m e p r i o r t o u s e . 2 5 l m p o r t a n t l y , t h e y n o t e d t h a t o t h e r m o r e c o m m o n c h l o r e n i u m b a s e d c o - o x i d a n t s s u c h a s N C S a n d T C C A w e r e u n s u c c e s s f u l . A f t e r a r r i v i n g a t D C D M H a s a s u i t a b l e s u b s t i t u t e f o r t — B u O C l , t h e c o n v e n t i o n a l S A A r e a c t i o n w a s e x t e n d e d t o a o n e - p o t p r e p a r a t i o n o f c h i r a l o x a z o l i d i n o n e s ( S c h e m e l V - 3 , e q . 1 ) . S u b s e q u e n t l y , M c L e o d a n d c o - w o r k e r s u s e d a s i m i l a r s t r a t e g y t o p r e p a r e c a r b a m a t e p r o t e c t e d 4 - a m i n o - 3 - h y d r o x y b u t y r i c a c i d ( G A B O B ) p r e c u r s o r s s u c h a s l V - 1 6 ( e q . 2 ) . 2 6 S c h e m e I V - 3 . A p p l i c a t i o n o f D C D M H i n t h e S h a r p l e s s a s y m m e t r i c a m i n o h y d r o x y l a t i o n _ F 7 F K 2 [ 0 5 0 2 ( 0 H ) 4 ] F ( D H Q ) 2 P H A L M e 1 . C s C O a , M e O H M e / u r e t h a n e : 3 2 H S O : ' 3 ( 1 ) - 2 M e D C D M H , N a O H * 3 : O H 4 H N 0 M 1 2 ” P ' O H ’ H Z O o O E t 7 3 : 5 , ; 3 ’ 9 ' “ Y _ j 0 e e 0 I V - 1 3 l V - ‘ I 4 K 2 [ 0 3 0 2 ( 0 H ) 4 ] N O O M 3 2 ( D H Q D ) 2 P H A L N H T e o c O 2 ( 2 ) N o T M S E O C O N H 2 N o D C D M H , N a O H O H n - P r O H / I - I Q O | V - 1 5 I V - 1 6 5 4 % y i e l d 9 6 % e e 2 2 4 F u r t h e r m o r e , D C D M H h a s e m e r g e d a s t h e r e a g e n t o f c h o i c e f o r t h e a c t i v a t i o n , p r i o r t o l o a d i n g , o f s i l y l l i n k e r s f o r s o l i d - p h a s e o r g a n i c s y n t h e s i s . ” 3 0 F i n a l l y , D C D M H h a s b e e n u s e d a s a n o x i d a t i v e a c t i v a t o r o f a n i r i d i u m c a t a l y s t d e s i g n e d f o r t h e a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n o f s u b s t i t u t e d q u i n o l i n e s . 3 1 O t h e r u s e s f o r D C D M H i n c l u d e e m p l o y m e n t a s r e d o x t i t r a n t s i n n o n - a q u e o u s m e d i a , 3 2 a n d a s a c h e a p y e t s a f e d i s i n f e c t a n t a n d b a c t e r i c i d e f o r m u n i c i p a l w a t e r s o u r c e s . 3 3 N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s h a v e a l s o r e c e i v e d a t t e n t i o n f r o m t h e p h a r m a c o l o g i c a l c o m m u n i t y . T h e m y r i a d o f a d v e r s e s i d e - e f f e c t s a s s o c i a t e d w i t h h y d a n t o i n - b a s e d d r u g s s u c h a s t h e a n t i - c o n v u l s a n t D i l a n t i n a n d t h e a l d o s e r e d u c t a s e i n h i b i t o r S o r b i n i l h a v e b e e n a t t r i b u t e d t o N - c h l o r o m e t a b o l i t e s l V - 1 7 a n d l V - 1 8 g e n e r a t e d i n v i v o v i a c h l o r i n a t i o n b y m y e l o p e r o x i d a s e a n d h y d r o g e n p e r o x i d e ( F i g u r e l V - 2 ) . 3 4 ‘ 3 6 F l g u r e l V - 2 . N - c h l o r o m e t a b o l i t e s o f t h e h y d a n t o i n - b a s e d d r u g s D i l a n t i n a n d S o r b i n i l . 0 N Z : N H O y — N C l O N “ N . . . 5 3 3 6 ] C f ] D i l a n t i n ( P h e n y t o i n ) l V - 1 7 S o r b i n i l l V - 1 8 T h e r e l a t i v e l a c k o f p r o c e s s e s e m p l o y i n g N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s i n o r g a n i c s y n t h e s i s i s s o m e w h a t s u r p r i s i n g . W h e n o n e c o n s i d e r s t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f N - c h l o r o h y d a n t o i n s , i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t t h e y o f f e r a t l e a s t t h e p o t e n t i a l f o r e x q u i s i t e t u n i n g o f t h e c h l o r e n i u m s o u r c e . C o n s i d e r i n g t h e g e n e r i c N - c h l o r o h y d a n t o i n r e p r e s e n t e d i n t h e d a s h e d b o x o f S c h e m e | V - 4 , o n e 2 2 5 i E E I 5 : I p r _ o e t s _ t _ e f n _ o d _ a _ _ C I N : l _ y _ c _ h _ i _ a r _ 3 H : 0 l _ d _ R 0 t _ E l : O l 0 a _ 5 _ i N 2 0 x t u c _ ( / p _ o _ H N Z H e _ C K / 4 e t O r n C ) _ f 0 b _ 1 _ 2 _ n = 0 _ O c a e _ _ N N _ H _ > . H _ R 1 e l r _ R t c e _ n i 1 ” i c o _ ' J t _ a 1 L t u l _ n _ i r i o n n g _ _ _ _ _ 8 2 9 i : 5 5 ; : I , ' C l _ h k _ l y _ o l _ t r a i t n e a d _ _ _ _ e _ d _ _ ' _ a _ ( 1 ) r e c o g n i z e s t h a t t h e p o t e n t i a l e x i s t s f o r e l e c t r o n i c o r s t e r i c t u n i n g o f t h e c h l o r e n i u m s o u r c e b y c h a n g i n g e i t h e r o r b o t h s u b s t i t u e n t s a t C - 5 ( R 1 o r R 2 ) . F u r t h e r t u n i n g i s a v a i l a b l e b y e l e c t i n g t o e i t h e r a l k y l a t e o r c h l o r i n a t e t h e N - 1 s u b s t i t u e n t ( R 3 ) . O n e c a n a l s o i m a g i n e t h e p r e p a r a t i o n o f C h i r a l c h l o r e n i u m s o u r c e s f o r a s y m m e t r i c a p p l i c a t i o n s v i a t h e u t i l i z a t i o n o f C - 5 c h i r a l h y d a n t o i n s t a r t i n g m a t e r i a l s . S c h e m e | V - 4 . S t r u c t u r a l d i v e r s i t y a n d p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r o h y d a n t o i n s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - O u r e a , K O H H ‘ 2 : j ) = 0 ( 2 8 2 E t O H r e f l u x O F t 1 R 2 ' 1 3 1 . p - N 0 2 P - h O C O C I , N a H C O a : o N ’ ~ 2 1 + 2 “ t h R 2 . H 2 0 I : > = O ( 3 ) o R 1 N . R 2 - A l k l H H | V - 2 2 ‘ V ° ' I V - 2 3 R . H 1 . K O C N , H 2 0 , 7 0 ° C 0 N H Z N N O H > i > = O ( 4 ) 2 . 6 N H C I , r e f l u x R N O \ H l V - 2 4 “ 1 - 2 5 2 2 6 T h e p r e p a r a t i o n o f t h e r e q u i s i t e h y d a n t o i n p r e c u r s o r s i s s t r a i g h t f o r w a r d a n d h a s b e e n k n o w n f o r n e a r l y a c e n t u r y . H y d a n t o i n s t h a t a r e d i s u b s t i t u t e d a t C - 5 ( w h e r e R 1 a n d R 2 a r e n o t n e c e s s a r i l y t h e s a m e ) c a n b e p r e p a r e d b y t h e B u c h e r - B e r g s m e t h o d o l o g y , w h e r e b y d i a r y l k e t o n e l V - 1 9 i s h e a t e d i n t h e p r e s e n c e o f p o t a s s i u m c y a n i d e a n d a m m o n i u m c a r b o n a t e ( e q . 1 ) . 3 7 A l t e r n a t i v e l y , C 5 d i s u b s t i t u t e d h y d a n t o i n s I V - 2 0 a r e p r e p a r e d b y r e fl u x i n g 1 , 2 - d i k e t o n e s w i t h u r e a a n d p o t a s s i u m h y d r o x i d e ( e q . 2 ) . 3 8 T h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l h y d a n t o i n s i s a l s o t r i v i a l , o r i g i n a t i n g f r o m r e a d i l y a v a i l a b l e a m i n o a c i d a n d a m i d e s t a r t i n g m a t e r i a l s . C h i r a l p r i m a r y o r s e c o n d a r y a m i n o a m i d e s ( I V - 2 2 ) c a n b e t r e a t e d w i t h p - n i t r o p h e n y l c h l o r o f o r m a t e i n d r y a c e t o n i t r i l e , f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f w a t e r t o p r o v i d e c h i r a l h y d a n t o i n s ( e q . 3 ) . 3 9 S e c o n d a r y a m i d e s t a r t i n g m a t e r i a l s r e t u r n N - 3 a l k y l a t e d h y d a n t o i n s s u c h a s I V - 2 3 , l e a v i n g t h e r e m a i n i n g N - 1 f o r s u b s e q u e n t c h l o r i n a t i o n . I n a d i f f e r e n t a p p r o a c h , c h i r a l a m i n o a c i d s c a n b e c o n v e r t e d i n t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g c h i r a l h y d a n t o i n c o n g e n e r s l V - 2 5 o n t r e a t m e n t w i t h p o t a s s i u m c y a n a t e f o l l o w e d b y 6 N H C I ( e q . 4 ) . ” 4 2 R e a l i z i n g t h e p o t e n t i a l f o r c h l o r e n i u m s o u r c e t u n a b i l i t y i n h e r e n t i n t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s , w e s o u g h t a n o p e r a t i o n a l l y s i m p l e a n d h i g h y i e l d i n g p r e p a r a t i o n o f t h e s e c o m p o u n d s . M o r e o v e r , h a v i n g d e m o n s t r a t e d t h e s u p e r i o r i t y o f D C D M H r e l a t i v e t o N C S i n t e r m s o f b o t h c o n v e r s i o n a t l o w t e m p e r a t u r e a n d e n a n t i o m e r i c e x c e s s i n t h e c o u r s e o f o u r d e v e l o p m e n t o f a n e w a s y m m e t r i c c h l o r o l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y , w e w e r e e x c i t e d t o p r e p a r e a n d e v a l u a t e o t h e r n o n - c o m m e r c i a l N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s i n t h a t t r a n s f o r m a t i o n ( S e e C h a p t e r 3 ) . W e a l s o n o t e d t h a t p r i o r t o o u r r e p o r t 4 3 2 2 7 d i s c u s s e d h e r e i n , t h e r e w e r e n o e x a m p l e s o f t h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s , e x c e p t f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e S o r b i n i l m e t a b o l i t e l V - 1 8 ( F i g u r e l v - 2 ) . 3 4 A l i t e r a t u r e s c a n r e v e a l e d t h a t t h e r e a r e t w o c l a s s i c a l m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s ( S c h e m e I V - 5 ) . O n e a p p r o a c h i n v o l v e s p a s s i n g c h l o r i n e g a s t h r o u g h a n a q u e o u s a l k a l i n e s o l u t i o n o f h y d a n t o i n . “ 1 4 T h e t o x i c i t y a n d r e a c t i v i t y o f e l e m e n t a l c h l o r i n e m a k e t h i s a p p r o a c h s o m e w h a t u n d e s i r a b l e . I n a d d i t i o n , t h i s a p p r o a c h m a y n o t b e a m e n a b l e t o t h e p r e p a r a t i o n o f C - 5 c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s d u e t o t h e p o s s i b i l i t y o f r a c e m i z a t i o n . T h e s e c o n d m e t h o d i n v o l v e s t r e a t m e n t o f t h e h y d a n t o i n w i t h a n a q u e o u s s o d i u m h y p o c h l o r i t e s o l u t i o n ( C h l o r o x ) f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n . 4 5 ' 3 4 S c h e m e l V - 5 . C l a s s i c a l m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f N - c h l o r h y d a n t o i n s . F r o m e l e m e n t a l c h l o r i n e : H 0 N R : > = O ~ 2 M N a O H o r fl a t ” : > = O N a q . N a 2 0 0 3 R H 4 0 - 8 8 % I V - 2 6 I V - 2 7 F r o m b l e a c h ( N a O C I ) : . H 9 O N > = 5 % m o m 0 N ) : O > O ' 3 t h R T , o v e r n i g h t ' 3 t h P h ‘ P h H 3 1 % C l l V - 2 8 l V - 1 7 I n i n i t i a l e x p e r i m e n t s , t h e l a t t e r a p p r o a c h w a s m e t w i t h d i f fi c u l t i e s w h e n l e s s s u b s t i t u t e d , m o r e w a t e r - s o l u b l e h y d a n t o i n s w e r e e m p l o y e d . D i c h l o r o m e t h a n e e x t r a c t i o n o f t h e a q u e o u s l a y e r r e t u r n e d e i t h e r s t a r t i n g m a t e r i a l 2 2 8 o r s i m p l y n o r e c o v e r e d o r g a n i c m a t e r i a l . G i v e n o u r d e s i r e t o a v o i d t h e u s e o f m o l e c u l a r c h l o r i n e , a l o n g w i t h t h e d i f fi c u l t i e s e n c o u n t e r e d w i t h t h e b l e a c h p r o t o c o l , w e s o u g h t a n a l t e r n a t i v e m e t h o d f o r t h e c h l o r i n a t i o n o f h y d a n t o i n s . D e t a i l e d b e l o w i s a c c o u n t o f t h e s e e f f o r t s w h i c h c u l m i n a t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f a n e f fi c i e n t p r o t o c o l t h a t a l l o w e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a n u m b e r o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s , i n c l u d i n g s o m e o f t h e fi r s t e x a m p l e s o f c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s . I n a d d i t i o n w e h a v e a s s e m b l e d a c o m p e n d i u m o f h i t h e r t o s c a r c e p h y s i c a l d a t a f o r t h e s e c o m p o u n d s . W h e r e a s h i s t o r i c a l l y , t h e s e c o m p o u n d s h a v e b e e n c h a r a c t e r i z e d o n l y b y m e l t i n g p o i n t , e l e m e n t a l a n a l y s i s , a n d s o m e t i m e s 1 3 C N M R , ” 3 4 w e d e c i d e d t o f u l l y c h a r a c t e r i z e t h e s e c o m p o u n d s , c o l l e c t i n g 1 H a n d 1 3 C N M R , I R , e l e m e n t a l a n a l y s i s , m e l t i n g p o i n t , a n d o p t i c a l r o t a t i o n d a t a ( w h e r e a p p r o p r i a t e ) f o r a l l o f t h e p r o d u c t s i s o l a t e d i n t h i s s t u d y . l m p o r t a n t l y , w e w e r e a l s o a b l e t o s e c u r e X - r a y c r y s t a l s t r u c t u r e s f o r n i n e o f t h e t e n p r o d u c t s p r e s e n t e d h e r e i n ( s e e S e c t i o n 4 . 4 f o r d e t a i l s ) . 4 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n F a c e d w i t h t h e d i f fi c u l t i e s o f t h e c l a s s i c a l m e t h o d s d e p i c t e d i n S c h e m e I V - 5 ( v i d e s u p r a ) , w e r e t u r n e d t o t h e i s o l a t e d r e p o r t b y N a g a o a n d K a t a g i r i p u b l i s h e d i n 1 9 9 1 ( S c h e m e l V - 1 , e q . 2 ) . 6 A s d i s c u s s e d a b o v e , t h e s e a u t h o r s c o r r e c t l y p r e d i c t e d t h a t c o m p o u n d s p o s s e s s i n g N - C l b o n d s w i t h s m a l l e r 3 5 0 i N Q R f r e q u e n c i e s t h a n t h a t o f T C C A , o u g h t t o s u f f e r c h l o r i n a t i o n b y a c t i o n o f t h e l a t t e r . I n d e e d , D C D M H w a s p r e p a r e d i n 8 7 % y i e l d o n t r e a t m e n t w i t h T C C A ( S c h e m e | V - 1 , e q . 2 ) . W e e l e c t e d t o e v a l u a t e t h e s c o p e a n d l i m i t a t i o n s o f t h i s 2 2 9 t r a n s f o r m a t i o n , g i v e n t h a t t h e i n i t i a l r e p o r t c o n t a i n e d t h i s s i n g u l a r e x a m p l e . I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t T C C A h a s b e e n e m p l o y e d p r e v i o u s l y i n t h e c h l o r i n a t i o n o f v a r i o u s a m i d e s a n d c a r b a m a t e s , a l t h o u g h h y d a n t o i n s w e r e n o t i n c l u d e d i n t h e s e s t u d i e s . ” 4 7 C l o s e i n s p e c t i o n o f N a g a o a n d K a t a g i r i ’ s e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l r e v e a l e d s e v e r a l o p e r a t i o n a l c o m p l i c a t i o n s i n c l u d i n g t h e p u r i fi c a t i o n o f T C C A b y r e c r y s t a l l i z a t i o n p r i o r t o u s e , e m p l o y i n g d i s t i l l e d a c e t o n i t r i l e a s t h e s o l v e n t , a n d p u r i f y i n g t h e p r o d u c t D C D M H b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y f o l l o w e d b y a s u b s e q u e n t r e c r y s t a l l i z a t i o n . A t t h e o u t s e t , w e s o u g h t t o s i m p l i f y t h e o p e r a t i o n b y s h o r t e n i n g t h e r e a c t i o n t i m e ( f r o m 3 h o u r s t o 3 0 m i n u t e s ) a n d b y e m p l o y i n g u n p u r i fi e d T C C A a n d u n d i s t i I I e d a c e t o n i t r i l e . I n a d d i t i o n , c o g n i z a n t o f t h e c r y s t a l l i n e n a t u r e o f N - c h l o r o h y d a n t o i n s , 3 4 w e s e t o u t t o a v o i d c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n , i n s t e a d o p t i n g f o r p r o d u c t p u r i fi c a t i o n b y r e c r y s t a l l i z a t i o n . A s i n d i c a t e d i n T a b l e l V - 1 , c o m p o u n d l V - 4 w a s i s o l a t e d i n 8 7 % y i e l d b y a d d i n g T C C A ( A l d r i c h ) t o a s l u r r y o f 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n i n u n d i s t i I I e d a c e t o n i t r i l e , f o l l o w e d b y s t i r r i n g f o r 3 0 m i n u t e s a n d s u b s e q u e n t c o n c e n t r a t i o n . W e f o u n d t h a t t h e r e d u c e d b y p r o d u c t s o f T C C A w e r e r e a d i l y r e m o v e d o n t r i t u r a t i o n o f t h e i s o l a t e i n c h l o r o f o r m f o l l o w e d b y fi l t r a t i o n o f t h e fi l t r a t e t h r o u g h a 1 c m - t h i c k p a d o f s i l i c a g e l . O n c o n c e n t r a t i o n , t h i s c r u d e i s o l a t e w a s e a s i l y p u r i fi e d b y r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m c h l o r o f o r m a n d h e x a n e s . W e f o u n d t h i s m e t h o d o l o g y t o b e g e n e r a l , r e t u r n i n g t h e d e s i r e d c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n p r o d u c t s I V - 3 0 i n g o o d y i e l d s . 2 3 0 I n a d d i t i o n t o s e v e r a l e x a m p l e s o f 5 , 5 - d i s u b s t i t u t e d h y d a n t o i n s ( I V - 1 7 , I V - 3 1 , I V - 3 3 , a n d I V - 3 4 ) , 5 - m o n o s u b s t i t u t e d h y d a n t o i n s ( I V - 3 5 t h r o u g h l V - 3 8 ) a n d u n s u s b s t i t u t e d h y d a n t o i n l V - 3 2 w e r e c h l o r i n a t e d w i t h o u t i n c i d e n t . T h e p r e p a r a t i o n o f t r i a l k y l a t e d c o m p o u n d I V - 3 3 c o n fi r m s t h e a b i l i t y t o a f f e c t a m o n o - c h l o r i n a t i o n b y e m p l o y i n g o n e e q u i v a l e n t o f T C C A . O f n o t e i s t h e f a c t t h a t t h e r e l a t i v e l y l a b i l e a - C 5 o f u n s u b s t i t u t e d h y d a n t o i n l V - 3 2 a s w e l l a s t h e b e n z y l i c p o s i t i o n s o f c o m p o u n d s l V - 3 4 a n d l V - 3 6 w e r e n o t c h l o r i n a t e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T a b l e I V - 1 . T C C A m e d i a t e d c h l o r i n a t i o n o f h y d a n t o i n s H b 0 C I fi O i O ' a , , c ’ N T C C A “ ? 8 “ " g N C I \ J L . 0 R 1 > : : O 7 R 1 > = O N N R ? - N ‘ 3 m m o l s c a l e R 2 N , 3 C A N / g 0 R 3 A C N d , F I T , 3 0 m i n R I R 3 : H o r M e R 3 : C l o r M e 0 ' I V - 2 9 l V - 3 0 P I V — S , T C C A j c : c : c : o n C , 0 N 0 N 0 N 0 N o N M e i N > = O P t h > = 0 P h i N > = O T N > = 0 M e : ) = o \ \ \ \ N M e C l P h C I M e o n C l M e ‘ M e I V - 4 l V - ‘ I 7 I V - 3 1 I V - 3 2 I V - 3 3 8 7 ° / o 9 5 ° / o 8 7 ° / o 8 7 ° / o 9 2 % » C I C I ( , 3 ' o r o n O l O I O N O I O I N > = N > = > = 0 N > = ” > = 0 j : 0 O O # t o l g N ‘ M e N \ N ‘ c | M e N \ m e N ‘ h C l C l p h M e C I e M e C l | V - 3 4 I V - 3 5 l V - 3 6 l V - 3 7 l V - 3 8 8 7 ° / o 9 0 0 / 0 8 5 % , 8 0 0 / 0 7 2 ° / o a T C C A w a s u s e d a s r e c e i v e d f r o m c o m m e r c i a l s o u r c e s . b 1 e q o f T C C A w a s e m p l o y e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f I V - 3 3 . C y i e l c p s a r e i s o l a t e d y i e l d s a f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m c h l o r o f o r m / h e x a n e s . u n d i s t i I I e d A C N w a s u t i l i z e d . 2 3 1 I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t i n o u r h a n d s c o m p o u n d s I V - 3 2 a n d l V - 3 3 w e r e . n o t i s o l a t e d u s i n g t h e b l e a c h p r o t o c o l d e s c r i b e d i n S c h e m e I V - 5 . T h e a t t e m p t e d c h l o r i n a t i o n o f u n s u b s t i t u t e d h y d a n t o i n l e d t o t h e r e c o v e r y o f n o o r g a n i c m a t e r i a l a f t e r e x t r a c t i o n , w h i l e t h e s t a r t i n g 1 , 5 , 5 - t i m e t h y l h y d a n t o i n w a s r e c o v e r e d u n c h a n g e d i n t h e a t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f I V - 3 3 . A d d i t i o n a l l y , t h i s m e t h o d o l o g y i s c o m p a t i b l e w i t h c h i r a l h y d a n t o i n s t a r t i n g m a t e r i a l s , r e t u r n i n g t h e d e s i r e d c h i r a l N , N - d i c h l o r o h y d a n t o i n s ( I V - 3 6 , I V - 3 7 , a n d I V - 3 8 ) . T h e p a r e n t c h i r a l h y d a n t o i n s w e r e p r e p a r e d i n h i g h e n a n t i o m e r i c p u r i t y ( c o n fi r m e d b y o p t i c a l r o t a t i o n ) f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g c h i r a l a - a m i n o a c i d s b y k n o w n m e t h o d o l o g y ( S c h e m e l V - 6 ) . “ ° “ 2 E l e c t i n g t o e m p l o y t h e p o t a s s i u m c y a n a t e m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f c h i r a l a m i n o a c i d s , c h i r a l h y d a n t o i n s l V - 3 9 , I V - 4 0 , a n d I V - 4 1 w e r e p r e p a r e d f r o m L - p h e n y l a l a n i n e , L - v a l i n e , a n d L - t e r t - I e u c i n e , r e s p e c t i v e l y . l m p o r t a n t l y , r e d u c t i o n o f t h e c h i r a l N , N - d i c h l o r o h y d a n t o i n s w i t h S c h e m e I V - 6 . T h e p r e p a r a t i o n o f c h i r a l h y d a n t o i n s . l H O H 1 . K O C N , H 2 0 , 7 0 ° C , 3 0 m 0 N 2 . S N H C I , r e f l u x , 1 h R H ” ' 2 4 l V - 2 5 ' i t . ‘ t ' O 2 : “ , M e J N fi o M e J N fi o P “ H M e H M e M e H I V - 3 9 I V - 4 0 I V - 4 1 9 1 % y i e l d 4 5 % y i e l d 7 9 % y i e l d 9 9 % e e 9 9 % e e 2 3 2 C I 1 J L l : C I 3 e q . N U C ; ' + 3 N U C ' C I ( 1 ) O H K N N / I I V - 4 2 C l 3 M 0 . 1 P h M 2 e H H [ N : 1 \ 8 T C T R T 2 1 . 0 C 7 e e C q q e C , A . . . q A , 3 0 A m i C y 9 9 9 N n i 5 0 2 e l d % % o ° / m 0 l C N N P h l V - 1 0 I # b 7 l a q u e o u s s o d i u m s u l fi t e r e t u r n e d e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e p a r e n t h y d a n t o i n s a s j u d g e d b y o p t i c a l r o t a t i o n ( s e e S e c t i o n 4 . 4 f o r d e t a i l s ) . T h e r e a d y p r e p a r a t i o n o f c h i r a l h y d a n t o i n - b a s e d c h l o r e n i u m s o u r c e s m a y f a c i l i t a t e t h e d i s c o v e r y o f n e w a s y m m e t r i c h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s . R e a l i z i n g t h a t o n e m o l a r e q u i v a l e n t o f T C C A h a r b o r s t h r e e c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t s ( S c h e m e l V - 7 , e q . 1 ) , t h e n e t 3 - f o l d e x c e s s o f c h l o r e n i u m s o u r c e r e l a t i v e t o t h e p a r e n t h y d a n t o i n w h e n 2 m o l a r e q u i v a l e n t s o f T C C A w a s e m p l o y e d s e e m e d u n n e c e s s a r y . H e n c e , w e s e t o u t t o e x p l o r e t h e f a t e o f t h e r e a c t i o n w h e n s u b s t a n t i a l l y l e s s T C C A w a s e m p l o y e d . A s i n d i c a t e d i n S c h e m e I V - 7 , e q u a t i o n 2 , t h e a m o u n t o f T C C A c a n b e r e d u c e d a s l o w a s 0 . 7 m o l a r e q u i v a l e n t s ( a 1 : 1 r a t i o o f c h l o r e n i u m r e l a t i v e t o t h e n u m b e r o f h y d a n t o i n n i t r o g e n s ) w i t h o u t s u b s t a n t i a l l o s s o f y i e l d . G i v e n t h e s e r e s u l t s , w e a r e i n a p o s i t i o n t o r e c o m m e n d e m p l o y i n g l e s s t h a n 1 m o l a r e q u i v a l e n t o f T C C A r e l a t i v e t o t h e p a r e n t h y d a n t o i n . S c h e m e I V - 7 . T C C A e q u i v a l e n c y s t u d y . 0 2 3 3 A d d i t i o n a l l y , t h e s e r e a c t i o n s c a n b e c o n d u c t e d o n l a r g e s c a l e , a s s h o w n i n S c h e m e l V - 8 . D i p h e n y l h y d a n t o i n l V - 2 8 w a s c h l o r i n a t e d o n a 3 3 m m o l e s c a l e t o r e t u r n 8 . 7 2 g ( 8 2 % ) o f 1 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 5 - d i p h e n y l h y d a n t o i n I V - 1 7 . S c h e m e I V - 8 . S c a l e d p r e p a r a t i o n o f l V - 1 7 . , H , C ' 0 N ) : T C C A ( 2 e q . ) 0 N ) : o > 0 P h i . “ A C N , F I T , 3 0 m P h i “ . P h H P h C , I V - 2 8 l V - 1 7 8 . 7 2 g i s o l a t e d 4 . 3 . C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s I n c o n c l u s i o n , a n o p e r a t i o n a l l y s i m p l e m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a n u m b e r o f N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s h a s b e e n d e v e l o p e d , u s i n g u n p u r i fi e d , c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e T C C A i n u n d i s t i I I e d s o l v e n t s . T h i s m e t h o d o l o g y r e t u r n s c r y s t a l l i n e p r o d u c t s i n h i g h y i e l d w i t h o u t r e c o u r s e t o c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n , s a v e a s i m p l e fi l t r a t i o n s t e p . T h e m o s t e x c i t i n g f u t u r e d i r e c t i o n o f t h i s p r o j e c t e n c o m p a s s e s t h e d e v e l o p m e n t o f n e w c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s f o r a s y m m e t r i c a p p l i c a t i o n s . O n e c a n i m a g i n e s e v e r a l h y d a n t o i n - b a s e d s c a f f o l d s t h a t i n c o r p o r a t e a c h l o r e n i u m e q u i v a l e n t c o u c h e d w i t h i n a c h i r a l f r a m e w o r k . T h e o b i v o u s s t a r t i n g p o i n t f o r t h i s s t r a t e g y w i l l b e u t i l i z i n g t h e a v a i l a b l e c h i r a l a m i n o a c i d p o o l . S e v e r a l p o t e n t i a l s c a f f o l d s a r e d e l i n e a t e d i n S c h e m e l V - 9 . S c a f f o l d l V - 4 3 i s a c c e s s i b l e b y t h e s o d i u m c y a n a t e m e d i a t e d c y c l i z a t i o n o f c h i r a l a m i n o a c i d s ( v i d e s u p r a , S c h e m e l V — 4 , e q . 4 ) . “ " “ ‘ 2 T h i s s t r a t e g y h a s a l r e a d y b e e n i m p l e m e n t e d , r e t u r n i n g c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s I V - 3 6 , l V - 3 7 , a n d I V - 3 8 . T h i s 2 3 4 p a r t i c u l a r a r r a n g e m e n t m a y n o t b e b e s t s u i t e d f o r c h i r a l a p p l i c a t i o n s s i n c e t h e m o s t r e a c t i v e N - 3 c h l o r i n e i s d i s t a l f r o m t h e C - 5 c h i r a l c e n t e r , w h i l e t h e p r o x i m a l N - 1 c h l o r i n e i s l e s s r e a c t i v e ( i . e . t h i s N - C l i s a p p r o x i m a t e l y a s l a b i l e a s t h a t f o u n d i n N C S a c c o r d i n g t o N O R r e s o n a n c e f r e q u e n c i e s ) . 6 W e e n v i s i o n t w o s t r a t e g i e s t o c o r r e c t t h i s i s s u e . F i r s t , o n e c o u l d e m p l o y t h e p - n i t r o p h e n y l c h l o r o f o r m a t e c y c l i z a t i o n s t r a t e g y t o p r e p a r e r e a g e n t s o f t h e g e n e r a l s c a f f o l d d e s c r i b e d i n s t r u c t u r e I V - 4 4 b y c y c l i z i n g c h i r a l s e c o n d a r y a m i n o a m i d e s ( v i d e s u p r a , S c h e m e I V - 4 , e q . 3 ) 3 9 A l t e r n a t i v e l y , o n e c o u l d p r e p a r e s c a f f o l d s s u c h a s l V - 4 5 a n d I V - 4 6 , b a s e d u p o n k n o w n b i c y l i c p r o l i n e d e r i v a t i v e s . 4 8 ' 5 ° T h e s e s c a f f o l d s t a k e S c h e m e l V - 9 . P o t e n t i a l s c a f f o l d s f o r c h i r a l h y d a n t o i n - b a s e d c h l o r e n i u m s o u r c e s . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - I V - 4 3 l V - 4 4 I V - 4 5 I V - 4 6 N c o z H 2 . 6 N H C I N O , N H o H I V - 4 7 I V - 4 8 1 . L D A , 2 e q . I ' T C C A 1 e . l 2 . P h C H 2 l 3 r A C N , 3 ( 0 m i l n ) . I . . ~ B n T C C A ( 1 e q . ) _ , \ R N O A C N 3 0 m ' n > N O , I . % N ‘ % N \ O H 0 C l ” ' 4 9 I V - 4 5 ( R = H ) m m ( F l = B n ) 2 3 5 a d v a n t a g e o f t h e c o n c a v e n a t u r e o f t h e 6 , 5 - c i s b i c y c l i c s y s t e m t h a t s h o u l d s h i e l d o n e e n a n t i o f a c e o f t h e N - C I b o n d o n t h e m o r e l a b i l e N - 3 p o s i t i o n o f t h e h y d a n t o i n . T h e i n c o r p o r a t i o n o f a n a d d i t i o n a l a l k y l g r o u p i n I V - 4 6 , m i g h t a l s o p r o v i d e a n a d d i t i o n a l s t e r i c d r i v e r o n t h e c o n v e x f a c e o f t h e r e a g e n t . C o m p o u n d l V - 4 5 i s a v a i l a b l e i n t w o s y n t h e t i c o p e r a t i o n s f r o m t h e k n o w n p r o l i n e a n a l o g u e I V - 4 7 . 5 0 A l t e r n a t i v e l y , I V - 4 6 m i g h t b e a c c e s s e d b y i n c o r p o r a t i n g a n a d d i t i o n a l a l k y l a t i o n s t e p . W e e n v i s i o n t h i s s t e p p r o c e e d i n g w i t h s t e r e o c o n t r o l , t h u s i n c o r p o r a t i n g t h e a l k y l g r o u p ( h e r e r e p r e s e n t e d a s a b e n z y l m o i e t y ) f r o m t h e m o r e a c c e s s i b l e c o n v e x f a c e o f t h e d i a n i o n o f h y d a n t o i n l V - 4 8 r e s u l t i n g f r o m L D A - m e d i a t e d d e p r o t o n a t i o n . C u r r e n t e f f o r t s i n t h e B o r h a n g r o u p w i l l i n c l u d e e x p l o i t i n g t h e s e n e w c h l o r i n a t i n g r e a g e n t s f o r o r g a n i c s y n t h e s i s . P a r t i c u l a r a t t e n t i o n w i l l b e g i v e n t o a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s e m p l o y i n g c h i r a l N - c h l o r i n a t e d h y d a n t o i n s a s d e s c r i b e d a b o v e . 4 . 4 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s G e n e r a l I n f o r m a t i o n : A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e h y d a n t o i n s a n d t r i c h l o r o i s o c y a n u r i c a c i d ( T C C A ) w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . C h i r a l h y d a n t o i n s t a r t i n g m a t e r i a l s l V - 3 9 , l V - 4 0 , a n d I V - 4 1 w e r e p r e p a r e d b y k n o w n m e t h o d s . 4 ° ' 4 2 ' 4 1 S o l v e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m e i t h e r F i s h e r S c i e n t i fi c o r o t h e r c o m m e r c i a l s o u r c e s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a 3 0 0 M H z N M R s p e c t r o m e t e r ( V A R I A N I N O V A ) u s i n g 2 3 6 C D 3 C N , o r C D 3 C I . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) . S p e c t r a a r e r e f e r e n c e d t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a M a t t s o n G a l a x y S e r i e s F T I R 3 0 0 0 . S a m p l e s w e r e p r e p a r e d a s K B r p e l l e t s . E l e m e n t a l a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d o n a P e r k i n E l m e r S e r i e s I I C H N S / O a n a l y z e r 2 4 0 0 . M e l t i n g p o i n t s w e r e m e a s u r e d o n a M e l - T e m p | l c a p i l l a r y a p p a r a t u s a n d a r e u n c o r r e c t e d . O p t i c a l r o t a t i o n s w e r e m e a s u r e d o n a P e r k i n E l m e r P o l a r i m e t e r 3 4 1 . F l a s h s i l i c a g e l ( 3 2 - 6 3 m m ) f r o m D y n a m i c A d s o r b e n t s , I n c . w a s u s e d f o r fi l t r a t i o n . I n a l l c a s e s , X - r a y q u a l i t y c r y s t a l s w e r e o b t a i n e d d i r e c t l y f r o m t h e r e c r y s t a l l i z a t i o n c r o p f r o m c h l o r o f o r m / h e x a n e s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f c o m p o u n d l V - 3 4 . X - r a y q u a l i t y c r y s t a l s f o r c o m p o u n d I V - 3 4 w e r e o b t a i n e d o n s l o w e v a p o r a t i o n f r o m b e n z e n e a n d h e x a n e s . G e n e r a l P r o c e d u r e f o r t h e N - C h l o r i n a t i o n o f H y d a n t o i n s : T h e a p p r o p r i a t e h y d a n t o i n ( 3 m m o l ) w a s s u s p e n d e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 0 m L ) i n a 2 0 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r . T C C A ( 6 m m o l , 2 e q u i v ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n , d u r i n g w h i c h t i m e t h e m i x t u r e b e c a m e u n i f o r m a n d c l e a r . T h e a c e t o n i t r i l e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o g i v e a w h i t e s o l i d , w h i c h w a s t r i t u r a t e d i n h o t c h l o r o f o r m . T h e r e m a i n i n g s o l i d s w e r e r e m o v e d b y fi l t r a t i o n w i t h s u c t i o n , a n d t h e fi l t r a t e w a s t h e n fi l t e r e d w i t h s u c t i o n t h r o u g h a 1 - c m t h i c k p a d o f s i l i c a g e l p a c k e d w i t h c h l o r o f o r m i n a 5 0 m L f r i t t e d f u n n e l . T h e s i l i c a g e l p a d w a s s u b s e q u e n t l y w a s h e d w i t h c h l o r o f o r m a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o p r o v i d e t h e c r u d e c h l o r i n a t e d p r o d u c t . T h e c r u d e i s o l a t e w a s 2 3 7 p u r i fi e d b y r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m c h l o r o f o r m / h e x a n e s . T h e m o t h e r l i q u o r w a s t h e n c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s r e - s u b j e c t e d t o r e c y r s t a l l i z a t i o n t o p r o v i d e a s e c o n d c r o p o f p r o d u c t s . A n a l y t i c a l d a t a f o r I V - 4 , I V - 1 7 , a n d l V - 3 1 t h r o u g h l V - 3 8 : I V - 4 , 1 , 3 - D i c h l o r o - 5 , 5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n : C I 0 N M e : > = O N M e b l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 c m : 5 1 . 4 8 ( s , 6 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , c o a c m : 5 1 7 1 . 3 , 1 5 1 . 6 , 6 8 . 7 , 2 2 . 4 ; I R ( K B r , v c m " ) : 1 7 5 5 , 1 7 3 4 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 3 0 . 4 8 % , H : 3 . 0 7 % , N : 1 4 . 2 2 % ; F o u n d : C : 3 0 . 4 7 % , H : 2 . 9 6 % , N : 1 4 . 0 6 % ; m p = 1 3 3 - 1 3 5 ° C . I V - 1 7 , 1 , 3 - D i c h l o r o — 5 , 5 - p h e n y l h y d a n t o i n : C I 0 I P h : : > = o P h C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 c m : 8 7 . 5 1 ( m , 6 H ) , 7 . 3 5 ( m , 4 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D a C N ) : 6 1 6 8 . 5 , 1 5 1 . 5 , 1 3 5 . 5 , 1 3 0 5 , 1 2 9 8 , 1 2 9 . 4 ; I R ( K B r , v c m " ) : 1 7 9 7 , 1 7 4 6 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 5 6 . 1 0 % , H : 3 . 1 4 % , N : 8 . 7 2 % ; F o u n d : C : 5 5 . 9 6 % , H : 2 . 9 2 % , N : 8 . 6 9 % ; m p = 1 5 9 - 1 6 1 ° C . 2 3 8 l V - 3 1 , 1 , 3 - D i c h l o r o — 5 - m e t h y l - 5 — p h e n y l h y d a n t o i n : C I 0 N P 1 1 : > = 0 N M e ‘ C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) : 5 7 . 4 5 ( s , 5 H ) , 1 . 9 5 ( s , 3 H ) ; 1 3 c N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) : 6 1 6 9 . 6 , 1 5 1 . 9 , 1 3 0 . 6 , 1 3 0 . 1 , 1 2 7 . 3 , 7 2 . 3 , 2 1 . 1 ; I R ( K B r , v c m " ) : 1 7 9 4 , 1 7 4 7 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 4 6 . 3 6 % , H : 3 . 1 1 % , N : 1 0 . 8 1 % ; F o u n d : C : 4 6 . 1 3 % , H : 3 . 1 5 % , N : 1 0 . 8 0 % ; m p = 1 2 7 - 1 2 8 ° C . l V - 3 2 , 1 , 3 - D i c h l o r o h y d a n t o i n : C l 0 N T > = o N \ C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) I 6 4 . 2 6 ( s , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) I 6 1 6 5 . 1 , 1 5 4 . 6 , 5 7 . 6 ; I R ( K B r , v c m ’ 1 ) : 1 7 4 0 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 2 1 . 3 3 % , H : 1 . 1 9 % , N : 1 6 . 5 8 % ; F o u n d : C : 2 1 . 4 1 % , H : 1 . 1 6 % , N : 1 6 . 6 0 % ; m p = 1 1 5 - 1 1 7 ° C . I V - 3 3 , 3 - C h l o r o - 1 , 5 , 5 - t r i m e t h y l h y d a n t o i n : C l 0 N M e i N > = O M e M e 1 H N M R ( 3 0 0 M H Z , C D g C l ) : 6 2 . 9 1 ( s , 3 H ) , 1 . 4 3 ( s , 6 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C I ) : 6 1 7 2 . 2 , 1 5 1 . 1 , 6 2 . 8 , 2 5 . 3 , 2 2 . 3 ; I R ( K B r , v c m ' 1 ) : 1 7 4 4 , 1 7 2 5 ; E l e m e n t a l 2 3 9 A n a l y s i s : C a l c . : C : 4 0 . 8 1 % , H : 5 . 1 4 % , N : 1 5 . 8 6 % ; F o u n d : C : 4 0 . 7 3 % , H : 5 . 3 4 % , N : 1 5 . 9 4 % ; m p = 1 6 5 - 1 6 8 ° C . l V - 3 4 , 1 , 3 - D i c h l o r o - 5 - ( 5 - m e t h y l p h e n y l ) - 5 — p h e n y l h y d a n t o i n : C l 0 I N p — t o l l N > = O P h C , 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 N ) : 6 7 . 4 6 ( m , 3 H ) , 7 . 3 2 ( m , 2 H ) , 7 . 2 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) I 6 1 6 8 . 6 , 1 5 1 . 5 , 1 4 1 . 2 , 1 3 5 . 5 , 1 3 2 . 6 , 1 3 0 . 8 , 1 3 0 . 4 , 1 2 9 . 7 , 1 2 9 . 3 4 , 1 2 9 . 3 2 , 7 9 . 8 , 2 1 . 2 ; I R ( K B r , v c m ' 1 ) : 1 7 9 6 , 1 7 5 9 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 5 7 . 3 3 % , H : 3 . 6 1 % , N : 8 . 3 6 % ; F o u n d : C : 5 7 . 1 4 % , H : 3 . 6 3 % , N : 8 . 2 4 % ; m p = 1 3 0 - 1 3 1 ° C . I V - 3 5 , 1 , 3 - D i c h | o r o — 5 - m e t h y l h y d a n t o i n : C I 0 N i 2 . . M e N , C I 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D g C N ) : 6 4 . 3 4 ( q , J = 7 . 2 H z , 1 H ) , 1 . 4 7 ( d , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) : 6 1 6 8 . 3 , 1 5 6 . 6 , 6 4 . 3 , 1 4 . 6 ; I R ( K B r , v c m ' 1 ) : 1 7 9 5 , 1 7 5 6 , 1 7 3 8 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 2 6 . 2 5 % , H : 2 . 2 0 % , N : 1 5 . 3 1 % ; F o u n d : C : 2 6 . 3 4 % , H : 2 . 2 0 % , N : 1 5 . 0 8 % ; m p = 9 4 - 9 6 ° C . 2 4 0 l V - 3 6 , ( S ) - 1 , 3 - D i c h l o r o - 5 - b e n z y l h y d a n t o i n : C I 0 N ) = o N \ P h 0 ' 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) : 6 7 . 2 9 ( m , 3 H ) , 7 . 2 1 ( m , 2 H ) , 4 . 6 0 ( m , 1 H ) , 3 . 2 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) : 6 1 6 7 . 1 , 1 5 3 . 3 , 1 3 4 . 8 , 1 3 0 . 7 , 1 2 9 . 5 , 1 2 8 . 5 . 6 9 . 0 , 3 4 . 9 ; I R ( K B r , v c m " ) : 1 7 4 2 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 4 6 . 3 6 % , H : 3 . 1 1 % , N : 1 0 . 8 1 % ; F o u n d : C : 4 6 . 1 2 % , H : 3 . 1 3 % , N : 1 0 . 8 8 % ; m p = 1 1 4 - 1 1 6 ° C ; [ 8 1 0 2 0 = + 2 7 5 ° ( c = 1 . 0 1 , C H C I 3 ) . l V - 3 7 , ( S ) - 1 , 3 - D i c h l o r o - 5 - ( i s o - p r o p y l ) h y d a n t o i n : C I 0 N M e N > = O M e C l 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o c h ) : 8 4 . 2 1 ( d , J = 3 . 3 H z , 1 H ) , 2 . 3 5 ( d o u b l e t o f a s e p t e t , J 1 : 3 . 3 H z , J 2 = 6 . 9 H z , 1 H ) , 1 . 0 6 ( d , J = 6 . 9 H z , 3 H ) , 1 . 0 0 ( d , J = 6 . 9 H z , 3 H ) ; 1 3 6 N M R ( 7 5 M H z , c o c h ) : 8 1 6 7 . 2 , 1 5 4 . 3 , 7 3 . 0 , 2 9 . 9 , 1 7 . 2 ; I R ( K B r , v c m " ) : 1 8 0 4 , 1 7 4 0 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 3 4 . 1 5 % , H : 3 . 8 2 % , N : 1 3 . 2 7 % ; F o u n d : c : 3 4 . 4 2 % , H : 3 . 9 9 % , N : 1 3 . 3 5 % ; m p = 1 3 0 - 1 3 2 ° c ; [ 8 1 0 2 0 = + 2 3 5 ° ( c = 1 . 1 5 , C H C I 3 ) . 2 4 1 I V - 3 8 , ( S ) - 1 , 3 - D i c h l o r o — 5 - ( t e r t — b u t y l ) h y d a n t o i n : ( E l 0 N M e > = O N M e \ C I M e 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) : 6 3 . 9 9 ( s , 1 H ) , 1 . 1 0 ( s , 9 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) I 6 1 6 7 . 4 , 1 5 5 . 9 , 7 7 . 7 , 3 6 . 7 , 2 6 . 2 ; I R ( K B r , v c m ' 1 ) : 1 8 0 2 , 1 7 4 6 ; E l e m e n t a l A n a l y s i s : C a l c . : C : 3 7 . 3 5 % , H : 4 . 4 8 % , N : 1 2 . 4 5 % ; F o u n d : C : 3 7 . 9 0 % , H : 4 . 5 9 % , N : 1 2 . 5 7 % ; m p = 8 5 - 8 7 ° c ; [ 8 1 0 2 0 = + 7 2 " ( c = 1 . 0 2 , C H C I g ) . 2 4 2 R e d u c t i o n o f C h i r a l N - C h l o r i n a t e d H y d a n t o i n s t o C o n f i r m O p t i c a l P u r i t y : C h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s I V - 3 6 , l V - 3 7 , a n d I V - 3 8 w e r e c o n v e r t e d b a c k t o t h e i r p a r e n t c h i r a l h y d a n t o i n s b y w a s h i n g a n e t h y l a c e t a t e s o l u t i o n w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m s u l fi t e . T h e o p t i c a l r o t a t i o n o f t h e r e - i s o l a t e d , n o n - r e c r y s t a l l i z e d p a r e n t h y d a n t o i n w a s i n a g r e e m e n t w i t h t h a t o f t h e s t a r t i n g c h i r a l h y d a n t o i n s p r i o r t o c h l o r i n a t i o n , t h u s c o n fi r m i n g t h a t t h e c h l o r i n a t i o n e v e n t d o e s n o t e r o d e t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e s t a r t i n g h y d a n t o i n s ( S c h e m e I V - 1 0 ) . S c h e m e I V - 1 0 : D e c h l o r i n a t i o n o f c h i r a l N - c h l o r o h y d a n t o i n s . V e r i f i c a t i o n o f o p t i c a l p u r i t y . T C C A 2 ” R I M : ) = o ( e q ) A C N , 3 0 m i n . I V - 3 9 8 5 % y i e l d 9 3 % e e [ 8 1 0 2 0 = - 9 5 . 8 ° c = 0 . 9 3 5 , E t O H N ) = o T C C A ( 2 e q . ) N V ‘ H A C N , 3 0 m i n . 8 0 % y i e l d 9 9 ° / o 9 9 [ 8 1 0 2 0 = - 9 3 . 9 ° C = 1 . 0 7 5 , E t O H H 0 N ) = o T C C A ( 2 e q . ) M e N ‘ A C N , 3 0 m i n . M e M e H I V - 4 1 7 2 % y i e l d [ 8 1 0 2 0 = - 7 4 . 5 ° c = 0 . 3 8 5 , E t O H C l H > = O s a t . a q N 3 2 3 0 3 > = O ( 1 ) N ‘ A r P h N C I E t O A c H I V - 3 6 8 4 % y i e l d l V - 3 9 > 9 9 % e e [ 8 1 0 2 0 = + 2 7 5 “ [ ( 1 1 0 2 0 = - 1 0 4 . 5 ° c = 1 . 0 0 5 , C H C I 3 c = 1 . 0 1 5 , E t O H C l H O N N s o 0 N ' O s a t . a q . 8 2 3 : M e > = > M ) = 0 ( 2 ) N e N C I E t O A c 1 M e 9 H I V - 3 7 6 1 % y i e l d I V - 4 0 > 9 9 ° / o 8 8 [ 8 1 0 2 0 = + 2 3 5 ° [ 0 . 1 0 2 0 = - 9 6 . 2 ° c = 1 . 1 5 , C H C I 3 c = 0 . 9 5 5 , E t O H M : > : € : : : | > = o s a t . a q . N a 2 S O 3 > : ) = 0 ( 3 ) E t O A c M e w - 3 8 8 1 % y i e l d M e w - 4 1 H [ 8 1 0 2 0 = + 7 . 5 " [ ( 1 1 0 2 0 = - 7 3 . 1 ° c = 1 . 2 3 5 , C H C I 3 c = 0 . 9 2 5 , E t O H 2 4 3 R e p r e s e n t a t i v e P r o c e d u r e : D e c h l o r i n a t i o n o f l V - 3 6 : ( S ) - 5 - B e n z y l - 1 , 3 - d i c h l o r o h y d a n t o i n l V - 3 6 ( 1 0 0 m g , 0 . 3 9 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n e t h y l a c e t a t e ( 5 m L ) i n a 6 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m s u l fi t e ( 5 m L ) f o l l o w e d b y s a t u r a t e d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e 6 2 m g ( 8 4 % ) o f t h e r e d u c e d ( S ) — 5 - b e n z y l h y d a n t o i n I V - 3 9 . A n a l y t i c a l D a t a f o r R e c o v e r e d C h i r a l H y d a n t o i n s l V - 3 9 , l V - 4 0 , a n d | V - 4 1 : I V - 3 9 , ( S ) - 5 - B e n z y | h y d a n t o i n : 4 2 H O N p h j r o H 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) : 8 8 . 4 3 ( b r s , 1 H ) , 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 6 . 2 1 ( b r s , 1 H ) , 4 . 2 9 ( m , 1 H ) , 3 . 0 0 ( m , 2 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H Z , C D 3 C N ) I 5 1 7 5 . 3 , 1 5 7 . 5 , 1 3 6 . 9 , 1 3 0 . 6 , 1 2 9 . 3 , 1 2 7 . 9 , 6 0 . 2 , 3 7 . 8 ; [ 6 1 0 2 0 = - 1 0 4 8 " ( c = 1 . 0 2 , E t O H ) , s y n t h e t i c ( 3 ) - 5 - b e n z y l h y d a n t o i n ( 9 3 % e e ) : - 9 5 . 8 ° ( c = 0 . 9 3 5 , E t O H ) . I V - 4 0 , ( S ) - 5 - ( i s o - p r o p y l ) h y d a n t o i n : 4 2 H o N ' M G J N > = O M e H 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C N ) : 6 8 . 7 5 ( b r s , 1 H ) , 6 . 3 5 ( m , 5 H ) , 3 . 9 3 ( d d , J 1 = 1 . 5 H z , J 2 = 3 . 6 H z , 1 H ) , 2 . 0 8 ( s e p t e t o f d o u b l e t s , J 1 = 3 . 6 H z , J 2 = 6 . 6 H z , 1 H ) , 0 . 9 7 7 ( d , J = 6 . 6 H z , 3 H ) , 0 . 8 6 3 ( d , J = 6 . 6 H z , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C N ) : 8 2 4 4 1 7 5 . 8 , 1 5 8 . 7 , 6 4 . 4 , 3 0 . 9 , 1 8 . 9 , 1 6 . 3 ; [ 8 1 0 2 0 = - 9 8 2 ° ( c = 0 . 9 5 5 , E t O H ) . s y n t h e t i c ( S ) - 5 - ( i s o - p r o p y l ) h y d a n t o i n ( 9 9 % e e ) : - 9 3 . 9 “ ( c = 1 . 0 8 , E t O H ) . 1 v - 4 1 , ( S ) - 5 - ( t e r t - b u t y l ) h y d a n t o i n : 4 1 H 0 1 9 ' > 2 : > = O M e N M e M e H 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 N ) : 8 8 . 3 7 ( b r s , 1 H ) , 6 . 1 8 ( b r s , 1 H ) , 3 . 7 0 ( d , J = 1 . 8 H z , 1 H ) , 0 . 9 8 ( s , 9 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 c m ) : 8 1 7 4 . 9 , 1 5 7 . 9 , 6 7 . 5 , 3 5 . 0 , 2 5 . 7 ; [ 8 1 0 2 0 = - 7 3 1 ° ( c = 0 . 9 2 5 , E t O H ) , s y n t h e t i c ( S ) - 5 - ( t e d - b u t y l ) h y d a n t o i n : - 7 4 5 ° ( c = 0 . 3 8 5 , E t O H ) . 2 4 5 X - R a y C r y s t a l S t r u c t u r e f o r N - C h l o r o h y d a n t o i n s F i g u r e l V - 3 . X - r a y s t r u t u r e o f l V - 4 . 0 ( 2 ) é ! C H 1 ) l ' \ ’ - \ ‘ \ ‘ £ 1 1 1 8 , . ‘ 2 ? , \ ‘ 5 N ( 2 ) 5 1 2 1 T a b l e l V - 2 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e f i n e m e n t f o r N 4 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e b b 1 4 E m p i r i c a l f o r m u l a C S H 8 C l 2 N 2 0 2 F o r m u l a w e i g h t 1 9 9 . 0 3 T e m p e r a t u r e 1 7 3 ( 2 ) K W a v e l e n g t h 0 . 7 1 0 7 3 A C r y s t a l s y s t e m O r t h o r h o m b i c S p a c e g r o u p a n a U n i t c e l l d i m e n s i o n s a = 7 . 9 7 0 4 ( 3 ) A a = 9 0 ° . 0 = 7 . 3 8 8 4 ( 3 ) A b = 9 0 ° . c = 1 3 . 1 1 6 8 ( 5 ) A g = 9 0 ° . V o l u m e 7 7 2 . 4 3 ( 5 ) A 3 Z 4 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) 1 . 7 1 2 M g / m 3 A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t 0 . 7 8 9 m m ' 1 2 4 6 T a b l e | V - 2 . ( C o n t ’ d ) F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( | ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) E x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 4 0 8 0 . 2 8 x 0 . 2 2 x 0 . 1 4 m m 3 2 . 9 9 t o 2 7 . 5 8 ° . - 1 0 < = h < = 1 0 , - 9 < = k < = 9 , - 1 7 < = l < = 1 7 8 2 0 9 9 5 6 [ R ( i n t ) = 0 . 0 2 1 6 ] 9 9 . 9 % N u m e r i c a l 0 . 9 0 1 0 a n d 0 . 8 1 0 0 F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 9 5 6 / 0 / 7 7 1 . 0 5 6 R 1 = 0 . 0 2 1 5 , w R 2 = 0 . 0 5 6 8 R 1 = 0 . 0 2 3 6 , w R 2 = 0 . 0 5 8 6 0 . 0 0 5 5 ( 1 0 ) 0 . 3 8 5 a n d - 0 . 1 9 3 e . A - 3 T a b l e I V - 3 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 4 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 5 3 9 7 ( 1 ) 2 5 0 0 6 4 7 2 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) C I ( 2 ) 1 1 1 7 1 ( 1 ) 2 5 0 0 4 4 5 3 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 9 1 7 4 ( 2 ) 2 5 0 0 6 4 2 7 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 0 ( 2 ) 4 8 0 6 ( 2 ) 2 5 0 0 4 1 4 9 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) N ( 1 ) 6 7 0 8 ( 2 ) 2 5 0 0 5 4 7 3 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) N ( 2 ) 9 0 9 4 ( 2 ) 2 5 0 0 4 6 6 4 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) C ( 1 ) 8 4 6 8 ( 2 ) 2 5 0 0 5 6 2 2 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 0 ( 2 ) 6 2 1 9 ( 2 ) 2 5 0 0 4 4 6 7 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 ( 3 ) 7 8 4 1 ( 2 ) 2 5 0 0 3 8 3 6 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 0 ( 4 ) 7 9 5 2 ( 2 ) 4 2 0 5 ( 2 ) 3 1 9 3 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) T a b l e l V - 4 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 4 . 0 1 ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 6 7 6 5 ( 1 4 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 6 7 9 2 ( 1 5 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 7 ( 2 ) 0 ( 2 ) - 0 ( 2 ) 1 . 2 0 1 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 3 7 6 ( 2 ) N ( 1 ) — C ( 1 ) 1 . 4 1 6 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 3 5 2 ( 2 ) N ( 2 ) - 0 ( 3 ) 1 . 4 7 5 ( 2 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 3 5 ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 1 8 0 ( 1 6 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 1 . 5 1 8 0 ( 1 6 ) C ( 4 ) - H ( 4 A ) 0 . 9 2 3 ( 1 7 ) C ( 4 ) - H ( 4 B ) 0 . 9 6 1 ( 1 6 ) 2 4 7 T a b l e | V - 4 . ( c o n t ' d ) C ( 4 ) - H ( 4 C ) 0 ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) # 1 - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 A ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) H ( 4 A ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) H ( 4 A ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) H ( 4 B ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) 0 . 9 4 8 ( 1 6 ) 1 1 4 . 4 2 ( 1 3 ) 1 2 4 . 9 6 ( 1 1 ) 1 2 0 . 6 1 ( 1 1 ) 1 1 5 . 7 9 ( 1 4 ) 1 2 1 . 1 3 ( 1 2 ) 1 2 3 . 0 7 ( 1 1 ) 1 3 0 . 3 0 ( 1 6 ) 1 2 6 . 0 2 ( 1 5 ) 1 0 3 . 6 8 ( 1 3 ) 1 2 6 . 8 0 ( 1 5 ) 1 2 7 . 0 2 ( 1 5 ) 1 0 6 . 1 8 ( 1 3 ) 1 1 1 . 6 7 ( 9 ) 1 1 1 . 6 7 ( 9 ) 1 1 2 . 1 6 ( 1 4 ) 9 9 9 3 ( 1 2 ) 1 1 0 . 4 0 ( 9 ) 1 1 0 . 4 0 ( 9 ) 1 1 1 . 4 ( 1 0 ) 1 0 9 . 0 ( 1 0 ) 1 1 0 . 7 ( 1 4 ) 1 0 8 . 1 ( 1 0 ) 1 0 8 . 5 ( 1 5 ) 1 0 9 . 0 ( 1 2 ) T a b l e l V - 5 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r l V - 4 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 8 " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 U 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 1 0 ( 1 ) 0 C I ( 2 ) 1 3 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 1 ( 1 ) 0 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 0 - 4 ( 1 ) 0 0 ( 2 ) 1 5 ( 1 ) 6 3 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 0 - 2 ( 1 ) 0 N ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 0 4 ( 1 ) 0 N ( 2 ) 1 2 ( 1 ) 6 9 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 0 0 ( 1 ) 0 C ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) 0 1 ( 1 ) 0 ( 3 ( 2 ) 1 6 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 0 1 ( 1 ) 0 ( 3 ( 3 ) 1 3 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 0 - 1 ( 1 ) 0 C ( 4 ) 2 4 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) ( 1 ) 1 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 2 4 8 T a b l e l V - 6 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 4 . y z U ( e q ) H ( 4 A ) 5 2 3 0 ( 2 0 ) 3 5 9 4 ( 1 1 ) 3 3 ( 4 ) H ( 4 B ) 4 2 2 0 ( 2 0 ) 2 7 1 6 ( 1 1 ) 3 5 ( 4 ) H ( 4 C ) 4 1 8 0 ( 2 0 ) 2 8 3 0 ( 1 2 ) 4 1 ( 4 ) T a b l e l V - 7 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r I V - 4 . C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 8 0 . 0 C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 0 . 0 C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 . 0 C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 8 0 . 0 C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 8 0 . 0 C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 0 . 0 C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 . 0 C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 8 0 . 0 C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 1 8 0 . 0 C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 0 . 0 C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 0 . 0 C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 8 0 . 0 C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 1 6 . 7 6 ( 1 0 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 6 3 . 2 4 ( 1 0 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 - 1 1 6 . 7 6 ( 1 0 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 6 3 . 2 4 ( 1 0 ) C ( 1 ) — N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 0 . 0 C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 8 0 . 0 O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 1 8 0 . 0 N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 0 . 0 O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 6 2 . 2 9 ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 1 1 7 . 7 1 ( 1 0 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) — C ( 4 ) # 1 - 6 2 . 2 9 ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) # 1 1 1 7 . 7 1 ( 1 0 ) 2 4 9 F i g u r e I V - 4 . X - r a y s t r u c t u r e o f l V - 1 7 . C ( 1 4 ) i n ‘ , " c m N ( 2 ) @ 0 1 1 1 0 1 ( 2 ) T a b l e V l - 8 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 1 7 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e b b 1 2 m E m p i r i c a l f o r m u l a C 1 5 H 1 0 C l 2 N 2 0 2 F o r m u l a w e i g h t 3 2 1 . 1 5 T e m p e r a t u r e 1 7 3 ( 2 ) K W a v e l e n g t h 0 . 7 1 0 7 3 A C r y s t a l s y s t e m M o n o c l i n i c S p a c e g r o u p P 2 ( 1 ) / n U n i t c e l l d i m e n s i o n s a = 8 . 8 0 9 ( 2 ) A a = 9 0 ° . b = 2 0 . 6 9 3 ( 6 ) A b = 1 1 7 . 8 7 1 ( 3 ) ° . c = 8 . 8 5 9 ( 2 ) A g = 9 0 ° . V o l u m e 1 4 2 7 . 5 ( 7 ) A 3 Z 4 2 5 0 T a b l e l V - 8 . ( C o n t ’ d ) D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n l n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s I p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 3 i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 1 . 4 9 4 M g / m 3 0 . 4 5 9 m m ' 1 6 5 6 0 . 2 3 x 0 . 2 0 x 0 . 1 6 m m 3 1 . 9 7 t o 2 8 . 1 3 ° . - 1 1 < = h < = 1 1 , - 2 7 < = k < = 2 6 , - 1 1 < = | < = 1 1 7 7 2 4 2 2 8 4 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 1 2 ] 6 6 . 3 % S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s 0 . 9 3 0 1 a n d 0 . 9 0 1 7 F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 2 2 8 4 / 0 / 2 3 0 1 . 0 3 3 R 1 = 0 . 0 3 6 3 , w R 2 = 0 . 0 9 2 9 R 1 = 0 . 0 4 9 1 , w R 2 = 0 . 0 9 8 5 0 . 2 3 1 a n d - 0 . 1 8 4 e . A ‘ 3 T a b l e l V - 9 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 1 7 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' j t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 3 2 9 7 ( 1 ) - 1 6 ( 1 ) 6 3 8 3 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) C I ( 2 ) 6 3 3 0 ( 1 ) 1 7 1 4 ( 1 ) 1 1 3 7 1 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 6 2 9 9 ( 2 ) 4 0 6 ( 1 ) 9 7 1 3 ( 2 ) 3 1 ( 1 ) 0 ( 2 ) 2 8 9 9 ( 2 ) 2 1 9 9 ( 1 ) 8 6 7 0 ( 2 ) 3 2 ( 1 ) N ( 1 ) 3 5 2 3 ( 2 ) 6 2 9 ( 1 ) 7 6 3 1 ( 2 ) 2 3 ( 1 ) N ( 2 ) 4 8 6 0 ( 2 ) 1 3 6 9 ( 1 ) 9 5 6 5 ( 2 ) 2 8 ( 1 ) C ( 1 ) 5 0 5 2 ( 2 ) 7 4 0 ( 1 ) 9 0 3 6 ( 3 ) 2 4 ( 1 ) C ( 2 ) 2 3 6 9 ( 2 ) 1 1 9 8 ( 1 ) 6 9 8 8 ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 0 ( 3 ) 3 3 6 0 ( 3 ) 1 6 7 5 ( 1 ) 8 4 7 8 ( 2 ) 2 3 ( 1 ) C ( 4 ) 2 2 5 8 ( 3 ) 1 4 4 9 ( 1 ) 5 3 1 4 ( 3 ) 2 2 ( 1 ) 0 ( 5 ) 3 3 5 7 ( 3 ) 1 9 3 2 ( 1 ) 5 3 0 6 ( 3 ) 3 0 ( 1 ) 0 ( 6 ) 3 2 6 2 ( 3 ) 2 1 3 3 ( 1 ) 3 7 6 1 ( 3 ) 3 9 ( 1 ) C ( 7 ) 2 1 0 7 ( 3 ) 1 8 5 4 ( 1 ) 2 2 5 0 ( 3 ) 4 0 ( 1 ) 0 ( 8 ) 1 0 0 6 ( 4 ) 1 3 7 8 ( 1 ) 2 2 4 8 ( 3 ) 3 8 ( 1 ) C ( 9 ) 1 0 7 4 ( 3 ) 1 1 7 8 ( 1 ) 3 7 7 8 ( 3 ) 3 1 ( 1 ) C ( 1 0 ) 6 2 5 ( 2 ) 1 0 7 4 ( 1 ) 6 9 1 1 ( 2 ) 2 0 ( 1 ) C ( 1 1 ) 3 7 7 ( 3 ) 5 6 3 ( 1 ) 7 7 9 4 ( 3 ) 2 5 ( 1 ) C ( 1 2 ) - 1 2 2 1 ( 3 ) 4 8 5 ( 1 ) 7 7 4 1 ( 3 ) 3 0 ( 1 ) C ( 1 3 ) - 2 5 4 5 ( 3 ) 9 1 2 ( 1 ) 6 8 2 0 ( 3 ) 3 0 ( 1 ) C ( 1 4 ) - 2 2 7 6 ( 3 ) 1 4 2 3 ( 1 ) 5 9 7 1 ( 3 ) 3 1 ( 1 ) C ( 1 5 ) - 6 9 5 ( 3 ) 1 5 0 8 ( 1 ) 6 0 2 1 ( 3 ) 2 6 ( 1 ) 2 5 1 T a b l e l v - 1 0 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 1 7 . C I ( 1 ) - N ( 1 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 6 8 4 4 ( 1 7 ) 1 . 8 7 5 8 ( 1 9 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 0 ( 2 ) - 0 ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - C ( 1 0 ) C ( 2 ) - C ( 4 ) C ( 2 ) - 0 ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 4 ) - 0 ( 5 ) 0 ( 5 ) - 0 ( 6 ) 0 ( 5 ) - H ( 5 ) 0 ( 6 ) - C ( 7 ) 0 ( 6 ) - H ( 6 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - H 0 ) 0 ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 1 ) - H ( 1 1 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) 0 ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) — C l ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 0 ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 2 ) 1 . 1 9 5 ( 2 ) 1 . 1 9 7 ( 2 ) 1 . 3 5 9 ( 3 ) 1 . 4 8 5 ( 2 ) 1 . 3 7 2 ( 3 ) 1 . 4 2 1 ( 3 ) 1 . 5 2 8 ( 2 ) 1 . 5 3 0 ( 2 ) 1 . 5 4 9 ( 3 ) 1 . 3 8 8 ( 3 ) 1 . 3 9 5 ( 3 ) 1 . 3 9 5 ( 3 ) 0 9 3 ( 3 ) 1 . 3 7 3 ( 4 ) 0 9 3 ( 3 ) 1 . 3 8 2 ( 4 ) 1 0 7 ( 4 ) 1 . 3 9 2 ( 3 ) 0 8 7 ( 3 ) 0 9 8 ( 3 ) 1 . 3 8 8 ( 3 ) 1 . 3 9 1 ( 3 ) 1 . 3 9 5 ( 3 ) 1 0 1 ( 3 ) 1 . 3 8 4 ( 3 ) 0 9 4 ( 3 ) 1 . 3 8 2 ( 3 ) 0 9 1 ( 3 ) 1 . 3 8 4 ( 3 ) 0 8 4 ( 3 ) 0 9 1 ( 3 ) 1 1 5 . 0 9 ( 1 6 ) 1 1 9 . 8 7 ( 1 3 ) 1 2 1 . 8 1 ( 1 3 ) 1 1 4 . 4 9 ( 1 8 ) 1 2 2 . 3 6 ( 1 5 ) 1 2 3 . 1 5 ( 1 5 ) 1 3 0 . 3 ( 2 ) 1 2 8 . 0 ( 2 ) 1 0 3 . 7 6 ( 1 6 ) 1 1 2 . 1 4 ( 1 5 ) 1 1 1 . 2 8 ( 1 4 ) 1 1 3 . 9 9 ( 1 6 ) 9 9 . 5 8 ( 1 5 ) 1 0 7 . 4 3 ( 1 4 ) 1 1 1 . 4 5 ( 1 5 ) 1 2 8 . 8 ( 2 ) 1 2 7 . 2 ( 2 ) 1 0 8 . 2 0 ( 1 8 ) 1 1 9 . 3 6 ( 1 8 ) 1 1 9 . 4 3 ( 1 7 ) 2 5 2 T a b l e l V - 1 0 . ( C o n t ’ d ) 0 ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - C ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - H ( 6 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - H ( 6 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - H ( 7 ) C ( 8 ) - C ( 7 ) - H ( 7 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 9 ) - C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) 0 ( 8 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) - C ( 2 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 ) - C ( 2 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - H ( 1 1 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) 1 2 1 . 1 8 ( 1 9 ) 1 1 9 . 7 ( 2 ) 1 2 0 . 5 ( 1 8 ) 1 1 9 . 8 ( 1 8 ) 1 2 0 . 6 ( 2 ) 1 2 4 . 8 ( 1 7 ) 1 1 4 . 8 ( 1 7 ) 1 2 0 . 0 ( 2 ) 1 1 4 ( 2 ) 1 2 8 ( 2 ) 1 2 0 . 0 ( 2 ) 1 2 2 . 7 ( 1 9 ) 1 1 7 . 3 ( 1 9 ) 1 2 0 . 3 ( 2 ) 1 2 1 . 0 ( 1 7 ) 1 1 8 . 7 ( 1 7 ) 1 2 0 1 3 ( 1 7 ) 1 1 8 . 2 8 ( 1 8 ) 1 2 1 . 4 7 ( 1 7 ) 1 1 9 . 2 8 ( 1 9 ) 1 2 2 . 1 ( 1 4 ) 1 1 8 . 6 ( 1 4 ) 1 2 0 . 3 8 ( 1 9 ) 1 2 2 . 2 ( 1 8 ) 1 1 7 . 4 ( 1 8 ) 1 1 9 . 8 4 ( 1 9 ) 1 2 2 . 7 ( 1 9 ) 1 1 7 . 4 ( 1 9 ) 1 2 0 . 4 ( 2 ) 1 1 8 . 8 ( 1 8 ) 1 2 1 . 0 ( 1 8 ) 1 1 9 . 9 4 ( 1 9 ) 1 1 8 . 9 ( 1 5 ) 1 2 1 . 0 ( 1 5 ) T a b l e l V - 1 1 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 1 7 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a " ‘ 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) C I ( 2 ) 3 1 ( 1 ) 4 8 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 1 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 9 ( 1 ) 7 ( 1 ) 0 ( 2 ) 3 8 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 9 ( 1 ) 0 ( 1 ) N ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 ( 1 ) 6 ( 1 ) 3 ( 1 ) N ( 2 ) 2 5 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) - 1 ( 1 ) C ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 0 ( 1 ) 5 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 3 ) 2 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 8 ( 1 ) - 4 ( 1 ) C ( 4 ) 2 3 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 4 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 5 ( 1 ) ( 3 ( 5 ) 2 3 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 6 ) 3 3 ( 1 ) 4 6 ( 1 ) 4 2 ( 2 ) 1 7 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 2 5 3 T a b l e l V - 1 1 . ( C o n t ’ d ) C ( 7 ) 4 5 ( 2 ) C ( 8 ) 4 5 ( 1 ) C ( 9 ) 3 5 ( 1 ) C ( 1 0 ) 2 0 ( 1 ) C ( 1 1 ) 2 8 ( 1 ) C ( 1 2 ) 3 6 ( 1 ) C ( 1 3 ) 2 6 ( 1 ) C ( 1 4 ) 2 5 ( 1 ) C ( 1 5 ) 2 5 ( 1 ) 5 1 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 1 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 9 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 3 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 3 ( 1 ) T a b l e I V - 1 2 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 1 7 . x y z U ( e q ) H ( 5 ) 4 1 2 0 ( 4 0 ) 2 1 3 0 ( 1 2 ) 6 3 2 0 ( 4 0 ) 3 7 ( 7 ) H ( 6 ) 4 0 2 0 ( 3 0 ) 2 4 6 4 ( 1 2 ) 3 8 5 0 ( 3 0 ) 3 6 ( 7 ) H ( 7 ) 2 1 1 0 ( 5 0 ) 2 0 6 0 ( 1 8 ) 1 1 5 0 ( 5 0 ) 7 9 ( 1 1 ) H ( 8 ) 2 6 0 ( 4 0 ) 1 1 8 7 ( 1 4 ) 1 3 2 0 ( 4 0 ) 4 7 ( 8 ) H ( 9 ) 2 9 0 ( 4 0 ) 8 5 1 ( 1 3 ) 3 7 5 0 ( 4 0 ) 3 9 ( 7 ) H ( 1 1 ) 1 3 1 0 ( 4 0 ) 2 3 5 ( 1 4 ) 8 4 4 0 ( 4 0 ) 3 8 ( 7 ) H ( 1 2 ) - 1 3 4 0 ( 3 0 ) 1 4 3 ( 1 2 ) 8 3 7 0 ( 4 0 ) 3 3 ( 6 ) H ( 1 3 ) - 3 5 5 0 ( 4 0 ) 8 4 8 ( 1 3 ) 6 8 4 0 ( 4 0 ) 4 8 ( 8 ) H ( 1 4 ) - 3 0 8 0 ( 4 0 ) 1 6 8 3 ( 1 1 ) 5 4 4 0 ( 3 0 ) 3 0 ( 6 ) H ( 1 5 ) - 5 6 0 ( 3 0 ) 1 8 3 5 ( 1 2 ) 5 4 0 0 ( 3 0 ) 2 9 ( 6 ) T a b l e l V - 1 3 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 1 7 . C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 0 . 2 6 ( 1 7 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 0 . 2 ( 3 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 9 . 5 7 ( 1 9 ) C l ( 1 ) — N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 6 9 . 6 4 ( 1 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 7 4 . 2 4 ( 1 7 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 6 . 1 ( 3 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) - 5 . 6 ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 7 4 . 0 6 ( 1 3 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - 1 2 2 . 8 1 ( 1 7 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) 7 7 . 5 5 ( 1 8 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) 1 0 8 . 1 9 ( 1 8 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - 5 1 . 5 ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 9 . 4 4 ( 1 8 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 6 9 . 0 8 ( 1 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) 1 7 8 . 3 6 ( 1 7 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) - 1 . 3 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 0 . 1 ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 1 7 9 . 7 9 ( 1 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) - 1 7 3 . 2 4 ( 1 8 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) - 5 6 . 3 ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) 6 9 . 3 ( 2 ) 2 5 4 T a b l e l V - 1 3 . ( C o n t ’ d ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) 0 ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) 0 ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 2 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 4 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 0 ) — C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 0 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) C ( 2 ) - C ( 1 0 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) 5 2 4 ( 1 7 ) 1 2 2 . 2 2 ( 1 8 ) - 1 1 2 2 4 ( 1 7 ) 8 8 . 0 ( 2 ) 4 1 2 . 0 ( 2 ) - 1 6 3 . 8 4 ( 1 8 ) - 9 2 . 3 ( 2 ) 1 3 9 . 7 2 ( 1 9 ) 1 7 . 9 ( 2 ) - 0 . 6 ( 3 ) 1 7 7 . 6 9 ( 1 8 ) - 0 . 5 ( 3 ) 1 . 0 ( 4 ) - 0 4 ( 4 ) 1 . 2 ( 3 ) - 1 7 7 . 0 7 ( 1 9 ) - 0 . 8 ( 3 ) - 1 6 7 . 1 8 ( 1 7 ) - 3 9 . 6 ( 2 ) 8 4 . 4 ( 2 ) 1 8 . 9 ( 2 ) 1 4 4 . 4 3 ( 1 8 ) - 9 1 . 6 ( 2 ) 1 . 4 ( 3 ) 1 7 7 . 3 0 ( 1 8 ) 0 0 ( 3 ) - 1 . 0 ( 3 ) 0 8 ( 3 ) 0 . 8 ( 3 ) - 1 . 8 ( 3 ) - 1 7 7 . 8 5 ( 1 9 ) 2 5 5 F i g u r e l V - 5 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 1 . T a b l e l V - 1 4 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 1 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 0 0 " A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n b b 1 7 C 1 0 H 8 c 1 2 N 2 0 2 2 5 9 . 0 8 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A T r i c l i n i c P - 1 a = 7 . 7 4 9 ( 2 ) A a = 9 2 . 5 0 8 ( 5 ) ° . b = 7 . 8 9 0 ( 2 ) A b = 1 1 2 . 8 6 0 ( 3 ) ° . c = 9 . 9 2 7 ( 4 ) A g = 9 8 . 3 1 8 ( 4 ) ° . 5 5 0 . 0 ( 3 ) A 3 2 1 . 5 8 4 M g / m 3 0 . 5 7 5 m m ' 1 2 6 4 0 . 1 5 x 0 . 1 0 x 0 . 1 0 m m 3 2 . 2 4 t o 2 8 . 1 9 ° . - 1 0 < = h < = 1 0 . - 1 0 < = k < = 1 0 , - 1 2 < = l < = 1 2 6 0 8 0 2 4 5 1 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 0 6 ] 9 9 . 7 % S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s 2 5 6 T a b l e l V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 7 4 5 7 a n d 0 . 6 8 8 5 R e fi n e m e n t m e t h o d F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s 2 4 5 1 / 0 / 1 7 7 G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 1 . 0 1 5 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( l ) ] R 1 = 0 . 0 3 6 9 , w R 2 = 0 . 0 8 2 6 R i n d i c e s ( a l l d a t a ) R 1 = 0 . 0 5 5 9 , w R 2 = 0 . 0 9 1 1 L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 0 . 3 0 0 a n d - 0 . 3 6 5 e . A ' 3 T a b l e l V - 1 5 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A z x 1 0 3 ) f o r I V - 3 1 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 8 2 4 1 ( 1 ) 3 2 6 8 ( 1 ) 5 6 1 2 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) C I ( 2 ) 6 8 6 ( 1 ) 1 9 7 0 ( 1 ) 3 0 8 0 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 3 7 7 ( 2 ) 3 3 6 4 ( 2 ) 5 6 9 5 ( 2 ) 4 3 ( 1 ) 0 ( 2 ) 6 8 1 9 ( 2 ) 1 5 6 7 ( 2 ) 2 4 6 3 ( 2 ) 3 4 ( 1 ) N ( 1 ) 6 0 4 3 ( 2 ) 2 6 1 6 ( 2 ) 4 3 0 6 ( 2 ) 3 1 ( 1 ) N ( 2 ) 2 9 5 7 ( 2 ) 2 2 8 9 ( 3 ) 3 2 3 3 ( 2 ) 3 2 ( 1 ) C ( 1 ) 4 3 9 6 ( 3 ) 2 8 2 6 ( 3 ) 4 5 5 3 ( 2 ) 3 0 ( 1 ) C ( 2 ) 5 6 7 5 ( 3 ) 1 8 7 8 ( 2 ) 2 9 3 2 ( 2 ) 2 4 ( 1 ) C ( 3 ) 3 4 9 7 ( 3 ) 1 5 3 0 ( 3 ) 2 1 0 6 ( 2 ) 2 5 ( 1 ) C ( 4 ) 2 9 5 9 ( 2 ) 2 5 0 0 ( 2 ) 7 4 7 ( 2 ) 2 2 ( 1 ) C ( 5 ) 2 6 3 5 ( 3 ) 4 1 7 1 ( 3 ) 7 9 7 ( 3 ) 3 5 ( 1 ) C ( 6 ) 2 2 7 6 ( 4 ) 5 0 5 1 ( 3 ) - 4 2 9 ( 3 ) 4 4 ( 1 ) C ( 7 ) 2 2 5 4 ( 3 ) 4 2 8 5 ( 3 ) - 1 7 0 7 ( 3 ) 3 9 ( 1 ) C ( 8 ) 2 5 6 9 ( 3 ) 2 6 2 7 ( 3 ) - 1 7 6 9 ( 3 ) 3 8 ( 1 ) C ( 9 ) 2 9 2 0 ( 3 ) 1 7 3 3 ( 3 ) - 5 5 2 ( 2 ) 3 0 ( 1 ) C ( 1 0 ) 2 8 2 2 ( 4 ) - 4 1 8 ( 3 ) 1 7 9 8 ( 3 ) 3 7 ( 1 ) T a b l e l V - 1 6 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 1 . C I ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 8 7 8 8 ( 1 7 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 6 8 6 3 ( 1 7 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 9 ( 3 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 1 9 9 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 3 6 4 ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 4 2 1 ( 2 ) N ( 2 ) — C ( 1 ) 1 . 3 4 9 ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 4 7 0 ( 3 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 3 9 ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 2 5 ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 1 0 ) 1 . 5 2 7 ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) 1 . 3 8 0 ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) 1 . 3 8 8 ( 3 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) 1 . 3 8 1 ( 3 ) C ( 5 ) - H ( 5 ) 0 8 8 ( 2 ) C ( 6 ) — C ( 7 ) 1 . 3 7 4 ( 4 ) C ( 6 ) - H ( 6 ) 0 8 8 ( 3 ) 2 5 7 T a b l e I V - 1 6 . ( C o n t ’ d . ) C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - H ( 7 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 1 0 ) - H ( 1 0 A ) C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) C ( 1 0 ) - H ( 1 O C ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C I ( 1 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 5 ) - C ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 6 ) - H ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - H ( 5 ) C ( 8 ) - C ( 7 ) - C ( 6 ) C ( 8 ) - C ( 7 ) - H ( 7 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - H ( 7 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 7 ) - C ( 3 ) - H ( 8 ) C ( 9 ) - C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 4 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 3 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 0 A ) C ( 3 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) H ( 1 0 A ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) C ( 3 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 0 C ) H ( 1 0 A ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 0 C ) H ( 1 O B ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 0 C ) 1 . 3 6 8 ( 4 ) 0 9 2 ( 3 ) 1 . 3 8 0 ( 3 ) 0 9 3 ( 3 ) 0 8 9 ( 2 ) 0 9 6 ( 3 ) 0 9 5 ( 3 ) 0 9 8 ( 3 ) 1 1 4 . 3 9 ( 1 8 ) 1 2 3 . 9 8 ( 1 4 ) 1 2 1 . 6 1 ( 1 4 ) 1 1 5 . 5 6 ( 1 6 ) 1 2 0 . 0 9 ( 1 4 ) 1 2 1 . 8 5 ( 1 3 ) 1 3 0 8 1 ( 1 9 ) 1 2 5 . 8 1 ( 1 9 ) 1 0 3 . 5 8 ( 1 7 ) 1 2 8 . 8 5 ( 1 8 ) 1 2 8 . 9 7 ( 1 8 ) 1 0 6 . 1 8 ( 1 6 ) 1 1 1 . 8 8 ( 1 8 ) 1 1 1 . 7 0 ( 1 8 ) 1 1 5 . 0 3 ( 1 8 ) 9 9 8 9 ( 1 5 ) 1 0 8 . 9 9 ( 1 5 ) 1 0 8 . 1 9 ( 1 7 ) 1 1 8 . 7 ( 2 ) 1 2 1 . 7 1 ( 1 8 ) 1 1 9 . 4 2 ( 1 8 ) 1 2 0 . 2 ( 2 ) 1 1 9 . 7 ( 1 8 ) 1 2 0 . 1 ( 1 8 ) 1 2 0 . 7 ( 2 ) 1 2 1 . 0 ( 1 9 ) 1 1 8 . 3 ( 1 9 ) 1 1 9 . 6 ( 2 ) 1 1 9 . 4 ( 1 7 ) 1 2 1 . 0 ( 1 7 ) 1 2 0 . 2 ( 2 ) 1 2 0 . 5 ( 1 5 ) 1 1 9 . 3 ( 1 5 ) 1 2 0 . 6 ( 2 ) 1 2 0 . 1 ( 1 5 ) 1 1 9 . 2 ( 1 5 ) 1 1 1 . 1 ( 1 5 ) 1 0 9 . 8 ( 1 5 ) 1 0 8 ( 2 ) 1 1 0 . 6 ( 1 4 ) 1 0 7 ( 2 ) 1 1 1 ( 2 ) 2 5 8 T a b l e I V - 1 7 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 1 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 6 8 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 5 ( 1 ) 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) C I ( 2 ) 1 9 ( 1 ) 4 9 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 7 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 7 6 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 4 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 7 ( 1 ) 0 ( 2 ) 2 2 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 9 ( 1 ) N ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 5 1 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 3 ( 1 ) 5 ( 1 ) 5 ( 1 ) N ( 2 ) 1 6 ( 1 ) 5 6 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 5 ( 1 ) 9 ( 1 ) 5 ( 1 ) C ( 3 ) 1 8 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 3 ( 1 ) C ( 4 ) 1 5 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 7 ( 1 ) 1 ( 1 ) C ( 5 ) 3 9 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 9 ( 1 ) 7 ( 1 ) C ( 6 ) 4 6 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 4 5 ( 1 ) 4 ( 1 ) 4 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 7 ) 3 1 ( 1 ) 4 3 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 6 ( 1 ) C ( 8 ) 3 3 ( 1 ) 5 3 ( 2 ) 2 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 9 ) 2 9 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 6 ( 1 ) C ( 1 0 ) 3 1 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) 9 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) T a b l e I V - ‘ l 8 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 1 . X y Z U ( e q ) H ( 5 ) 2 7 0 0 ( 3 0 ) 4 6 8 0 ( 3 0 ) 1 6 1 0 ( 3 0 ) 4 0 ( 7 ) H ( 6 ) 2 0 8 0 ( 4 0 ) 6 1 2 0 ( 4 0 ) - 3 6 0 ( 3 0 ) 6 0 ( 9 ) H ( 7 ) 2 0 6 0 ( 4 0 ) 4 8 8 0 ( 3 0 ) - 2 5 2 0 ( 3 0 ) 5 3 ( 8 ) H ( 8 ) 2 5 5 0 ( 3 0 ) 2 0 9 0 ( 3 0 ) - 2 6 3 0 ( 3 0 ) 4 3 ( 7 ) H ( 9 ) 3 0 9 0 ( 3 0 ) 6 4 0 ( 3 0 ) — 6 0 0 ( 2 0 ) 3 6 ( 6 ) H ( 1 0 A ) 3 3 8 0 ( 4 0 ) - 9 3 0 ( 3 0 ) 1 2 0 0 ( 3 0 ) 4 8 ( 7 ) H ( 1 O B ) 3 2 0 0 ( 3 0 ) - 9 2 0 ( 3 0 ) 2 7 0 0 ( 3 0 ) 4 6 ( 7 ) H ( 1 O C ) 1 4 4 0 ( 4 0 ) - 6 9 0 ( 3 0 ) 1 2 5 0 ( 3 0 ) 4 0 ( 7 ) T a b l e l V - 1 9 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r | V - 3 1 . C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 3 . 6 ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 1 . 2 ( 4 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 6 . 5 ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 6 8 . 8 8 ( 1 5 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 7 6 . 1 ( 2 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 4 . 8 ( 3 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) - 4 . 0 ( 2 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 7 5 . 0 5 ( 1 5 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) - 1 7 9 . 9 ( 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 1 . 1 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 0 . 2 ( 2 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 7 8 . 7 8 ( 1 4 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 1 2 1 . 4 6 ( 1 9 ) 2 5 9 T a b l e l V - 1 9 ( C o n t ’ d ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 4 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) 7 8 . 5 ( 2 ) 1 0 8 . 0 ( 2 ) - 5 4 . 1 ( 2 ) - 6 . 3 ( 2 ) - 1 8 8 . 3 1 ( 1 4 ) 4 7 8 . 8 ( 2 ) 3 . 3 ( 2 ) 5 9 3 ( 3 ) 1 2 0 . 8 4 ( 1 8 ) 8 8 . 5 ( 3 ) - 1 1 3 . 6 3 ( 1 9 ) 2 0 5 ( 3 ) 1 4 9 . 3 ( 2 ) - 8 9 . 0 ( 2 ) - 1 6 4 . 0 0 ( 1 7 ) - 3 5 . 2 ( 3 ) 8 6 . 5 ( 2 ) 0 1 ( 3 ) 1 7 5 . 7 ( 2 ) 0 6 ( 4 ) 0 8 ( 4 ) 0 5 ( 3 ) 0 . 0 ( 3 ) 0 2 ( 3 ) - 1 7 5 . 4 5 ( 1 9 ) 2 6 0 T a b l e l V - 1 9 ( C o n t ’ d ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 0 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 4 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) 7 8 5 ( 2 ) 1 0 8 . 0 ( 2 ) - 5 4 . 1 ( 2 ) - 6 . 3 ( 2 ) - 1 6 8 . 3 1 ( 1 4 ) 4 7 8 8 ( 2 ) 3 . 3 ( 2 ) - 5 9 . 3 ( 3 ) 1 2 0 . 6 4 ( 1 8 ) 8 8 5 ( 3 ) - 1 1 3 . 6 3 ( 1 9 ) 2 0 . 5 ( 3 ) 1 4 9 . 3 ( 2 ) - 8 9 . 0 ( 2 ) - 1 6 4 . 0 0 ( 1 7 ) 0 5 2 ( 3 ) 8 8 5 ( 2 ) 0 . 1 ( 3 ) 1 7 5 . 7 ( 2 ) 0 8 ( 4 ) 0 . 8 ( 4 ) 0 5 ( 3 ) 0 . 0 ( 3 ) 0 . 2 ( 3 ) - 1 7 5 . 4 5 ( 1 9 ) 2 6 0 , 7 1 4 F i g u r e l V - 6 . X - R a y s t r u c t u r e o f l V - 3 2 . ‘ 9 5 ; - 0 1 ( 2 ) 5 " ! f “ C I ( 1 ) t i l l 1 ‘ \ E 1 1 ” 0 1 1 1 0 ( 1 ) T a b l e I V - 2 0 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r V - 3 2 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e b b 1 6 C 3 H 2 C I 2 N 2 0 2 1 6 8 . 9 7 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A M o n o c l i n i c P 2 ( 1 ) / c a = 5 . 1 4 9 4 ( 4 ) A b = 6 . 3 7 9 6 ( 4 ) A c = 1 7 . 3 2 9 2 ( 1 3 ) A 5 6 8 . 9 2 ( 7 ) A 3 4 a = 9 0 ° . b = 9 2 . 0 5 2 ( 5 ) ° . g = 9 0 ° . 1 . 9 7 3 M g / m 3 1 . 0 5 2 m m “ 1 3 3 6 0 . 2 7 x 0 . 0 5 x 0 . 0 5 m m 3 2 6 1 T a b l e l V - 2 0 . ( C o n t ’ d ) T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 s i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 2 . 3 5 t o 2 7 . 4 1 ° . - 6 < = h < = 6 , 0 < = k < = 8 , 0 < = I < = 2 2 2 3 2 1 2 3 2 1 [ R ( i n t ) = 0 . 0 0 0 0 ] 1 0 0 . 0 % S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s 0 . 9 5 2 2 a n d 0 . 7 6 2 9 F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 2 3 2 1 / 0 / 9 1 1 . 0 3 2 R 1 = 0 . 0 4 2 5 , w R 2 = 0 . 0 8 3 2 R 1 = 0 . 0 6 0 5 , w R 2 = 0 . 0 9 1 4 0 . 4 2 5 a n d 0 3 1 5 e . A ' 3 T a b l e l V - 2 1 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 2 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 1 2 9 5 1 ( 1 ) 6 3 8 7 ( 1 ) 6 7 9 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) C I ( 2 ) 5 7 2 8 ( 1 ) 2 3 0 7 ( 1 ) 2 2 2 6 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) 8 5 7 3 ( 3 ) 6 3 6 2 ( 3 ) 1 8 3 3 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 0 ( 2 ) 1 2 9 2 8 ( 3 ) 1 7 2 1 ( 3 ) 3 2 1 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) N ( 2 ) 8 0 2 1 ( 4 ) 2 8 2 3 ( 3 ) 1 5 8 7 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) N ( 1 ) 1 1 0 8 2 ( 4 ) 4 4 3 6 ( 3 ) 9 9 0 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) C ( 1 ) 9 1 0 0 ( 4 ) 4 7 4 6 ( 4 ) 1 5 2 7 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) C ( 2 ) 9 3 1 4 ( 5 ) 1 1 7 5 ( 4 ) 1 1 7 5 ( 2 ) 2 7 ( 1 ) C ( 3 ) 1 1 3 7 2 ( 5 ) 2 3 7 3 ( 4 ) 7 6 1 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) T a b l e I V - 2 2 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 2 . C I ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 8 7 4 ( 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 8 7 9 ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 5 ( 3 ) 0 ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 2 0 1 ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 3 5 2 ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 4 4 7 ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) 1 . 3 8 4 ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 4 2 0 ( 3 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 0 8 ( 3 ) C ( 2 ) - H ( 2 A ) 0 9 8 ( 3 ) C ( 2 ) - H ( 2 8 ) 0 9 8 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) 1 1 5 . 1 ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) 1 2 1 . 9 4 ( 1 8 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C l ( 2 ) 1 2 1 . 9 8 ( 1 7 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 1 4 . 0 4 ( 1 9 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 1 2 3 . 0 7 ( 1 7 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 1 2 2 . 8 8 ( 1 8 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 3 0 . 4 ( 2 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 2 6 . 3 ( 2 ) 2 6 2 H H ( ( 2 2 A 8 ) ) x ( ( 5 5 0 0 ) ) 1 0 8 0 1 5 2 0 0 y ( ( 5 5 0 0 ) ) 9 7 0 0 4 2 ( ( 1 1 5 6 ) ) 1 5 8 1 0 4 9 W 2 4 W 7 1 ( ( ) 7 8 ) ) T a b l e l V - 2 2 . ( C o n t ’ d ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 0 3 . 4 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 0 2 . 1 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - H ( 2 A ) 1 1 3 . 2 ( 1 8 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - H ( 2 A ) 1 1 2 . 3 ( 1 5 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - H ( 2 3 ) 1 1 1 . 4 ( 1 8 ) C ( 3 ) - C ( 2 ) - H ( 2 8 ) 1 1 1 . 3 ( 1 6 ) H ( 2 A ) - C ( 2 ) - H ( 2 8 ) 1 0 7 ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 1 ) 1 2 8 . 4 ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 2 8 . 5 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 0 5 . 1 ( 2 ) T a b l e I V - 2 3 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 2 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h z a ‘ Q U 1 1 + + 2 h k a * b " U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 3 ( 1 ) 5 ( 1 ) - 7 ( 1 ) C I ( 2 ) 2 5 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 3 ( 1 ) 9 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) - 4 ( 1 ) 8 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 2 ) 3 1 ( 1 ) 3 1 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) - 8 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) - 1 ( 1 ) N ( 2 ) 3 5 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) - 3 ( 1 ) N ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 7 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 1 ( 1 ) C ( 2 ) 3 3 ( 2 ) 1 8 ( 1 ) 3 1 ( 2 ) - 3 ( 1 ) 9 ( 1 ) - 3 ( 1 ) C ( 3 ) 2 3 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 1 ( 1 ) T a b l e l V - 2 4 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 2 . T a b l e l V - 2 5 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 2 . C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 4 7 5 . 1 ( 3 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 6 . 4 ( 4 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 5 . 5 ( 3 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 7 4 . 1 9 ( 1 7 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 7 8 . 2 ( 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 2 . 2 ( 4 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 4 3 ( 3 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 7 7 . 2 5 ( 1 7 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 4 . 6 ( 3 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 7 3 . 3 1 ( 1 8 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) - 1 7 9 . 1 ( 2 ) 2 6 3 T a b l e l V - 2 5 . ( C o n t ’ d ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - O ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) — C ( 3 ) - N ( 1 ) 0 7 ( 4 ) 1 . 6 ( 3 ) - 1 7 9 . 9 5 ( 1 7 ) 4 7 7 . 7 ( 3 ) 1 . 6 ( 3 ) 2 6 4 F i g u r e I V - 7 . X - R a y s t r u c t u r e o f l V - 3 3 . C I ( 1 ) 0 1 2 ) K C ( 4 ) , - x ‘ x l . i ; W o , T a b l e l V - 2 6 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 3 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e b b 1 5 C 6 H 9 C l N 2 0 2 1 7 6 . 6 0 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A O r t h o r h o m b i c a n a a = 1 0 . 8 6 4 7 ( 1 7 ) A b = 6 . 7 3 2 7 ( 1 1 ) A c = 1 0 . 7 4 9 4 ( 1 7 ) A 7 8 6 . 3 ( 2 ) A 3 4 1 . 4 9 2 M g / m 3 0 . 4 3 8 m m - 1 3 6 8 0 . 2 0 x 0 . 1 4 x 0 . 1 0 m m 3 a = 9 0 ° . b = 9 0 ° . 9 = 9 0 ° . 2 6 5 T a b l e l V - 2 6 ( C o n t ’ d . ) T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n l n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s 2 . 6 7 t o 2 8 . 1 5 ° . — 1 4 < = h < = 1 4 , - 8 < = k < = 8 , - 1 3 < = I < = 1 3 8 1 5 1 1 0 0 1 [ R ( i n t ) = 0 . 0 4 0 0 ] C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° 1 0 0 . 0 % A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 9 5 7 7 a n d 0 . 9 1 7 9 R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ I > 2 5 i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e F u I l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 1 0 0 1 / 0 I 8 3 1 . 0 5 8 R 1 = 0 . 0 2 9 5 , w R 2 = 0 . 0 7 8 2 R 1 = 0 . 0 3 6 7 , w R 2 = 0 . 0 8 1 6 0 . 3 8 3 a n d 0 2 1 1 e . A ‘ 3 T a b l e l V - 2 7 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 3 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 4 6 0 4 ( 1 ) 2 5 0 0 6 7 7 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 7 4 3 5 ( 1 ) 2 5 0 0 6 7 9 5 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 0 ( 2 ) 4 2 5 8 ( 1 ) 2 5 0 0 3 9 8 1 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) N ( 1 ) 5 6 5 7 ( 1 ) 2 5 0 0 5 6 2 8 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) N ( 2 ) 6 3 7 3 ( 1 ) 2 5 0 0 3 7 1 3 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C ( 1 ) 5 3 1 5 ( 2 ) 2 5 0 0 4 3 4 3 ( 2 ) 2 0 ( 1 ) C ( 2 ) 6 9 0 4 ( 2 ) 2 5 0 0 5 8 1 0 ( 2 ) 2 0 ( 1 ) C ( 3 ) 7 4 7 4 ( 2 ) 2 5 0 0 4 5 0 8 ( 2 ) 1 9 ( 1 ) C ( 4 ) 6 4 2 8 ( 2 ) 2 5 0 0 2 3 5 9 ( 2 ) 2 7 ( 1 ) C ( 5 ) 8 2 3 4 ( 1 ) 6 1 3 ( 2 ) 4 3 3 2 ( 2 ) 2 9 ( 1 ) T a b l e l V - 2 8 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 3 . C I ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 8 7 8 7 ( 1 8 ) 0 ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 2 0 8 ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 2 1 2 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 3 8 8 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 4 3 0 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 3 3 5 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 4 ) 1 . 4 5 8 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 4 7 0 ( 2 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 3 0 ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 1 . 5 2 7 1 ( 1 7 ) C ( 3 ) - C ( 5 ) 1 . 5 2 7 1 ( 1 7 ) C ( 4 ) - H ( 4 A ) 0 9 1 ( 2 ) . C ( 4 ) - H ( 4 B ) 0 8 9 ( 4 ) C ( 5 ) - H ( 5 A ) 0 . 9 8 8 ( 1 8 ) C ( 5 ) - H ( S B ) 0 . 9 7 0 ( 1 8 ) C ( 5 ) - H ( 5 C ) 0 . 9 3 4 ( 1 8 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 1 3 . 3 1 ( 1 5 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - c 1 ( 1 ) 1 2 4 . 8 0 ( 1 3 ) 2 6 6 H H ( ( 4 4 A B ) ) x ( ( 2 3 0 0 ) ) 6 5 8 6 7 7 0 0 y ( 3 0 ) 1 2 4 5 3 0 0 0 ~ 0 0 2 2 7 4 7 0 Z ( ( 1 3 9 0 ) ) U 6 6 ( 9 6 e ( ( q 7 1 ) ) 0 ) T a b l e I V - 2 8 . ( C o n t ’ d ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 1 2 1 . 8 9 ( 1 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 4 ) 1 2 2 . 8 5 ( 1 6 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 1 3 . 9 4 ( 1 5 ) C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 2 3 . 2 1 ( 1 5 ) O ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 3 0 . 7 5 ( 1 8 ) O ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 2 3 . 8 5 ( 1 7 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 0 5 . 4 0 ( 1 5 ) O ( 1 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) 1 2 6 . 7 9 ( 1 7 ) O ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 2 7 . 5 4 ( 1 8 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 0 5 . 8 7 ( 1 5 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 1 1 1 . 5 7 ( 1 0 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) ~ C ( 5 ) 1 1 1 . 5 7 ( 1 0 ) C ( 5 ) # 1 - C ( 3 ) - C ( 5 ) 1 1 2 . 5 9 ( 1 7 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 0 1 . 8 8 ( 1 4 ) C ( 5 ) # 1 - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 0 9 . 4 2 ( 1 0 ) C ( 5 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 0 9 . 4 2 ( 1 0 ) N ( 2 ) - C ( 4 ) - H ( 4 A ) 1 1 0 . 7 ( 1 3 ) N ( 2 ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) 1 1 0 ( 2 ) H ( 4 A ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) 1 1 0 . 6 ( 1 8 ) C ( 3 ) - C ( 5 ) - H ( 5 A ) 1 1 0 . 4 ( 1 1 ) C ( 3 ) - C ( 5 ) - H ( 5 8 ) 1 0 9 . 9 ( 1 1 ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( 5 B ) 1 0 8 . 5 ( 1 4 ) C ( 3 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) 1 0 9 . 2 ( 1 0 ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( S C ) 1 1 0 . 8 ( 1 4 ) H ( 5 8 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) 1 0 8 . 0 ( 1 4 ) T a b l e l V - 2 9 . A n i s o t r O p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 3 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 8 " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 7 ( 1 ) 0 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 0 - 7 ( 1 ) 0 0 ( 2 ) 1 5 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 0 - 4 ( 1 ) 0 N ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 0 2 ( 1 ) 0 N ( 2 ) 1 6 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 0 - 1 ( 1 ) 0 C ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 0 - 2 ( 1 ) 0 C ( 2 ) 1 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 0 - 2 ( 1 ) 0 C ( 3 ) 1 5 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 0 - 2 ( 1 ) 0 C ( 4 ) 2 7 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 0 0 ( 1 ) 0 C ( 5 ) 2 3 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 0 ( 1 ) 9 ( 1 ) T a b l e I V - 3 0 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 3 . 2 6 7 T a b l e l v - 3 0 . ( C o n t ’ d ) H ( 5 A ) H ( S B ) H ( S C ) 5 6 0 ( 3 0 ) 5 9 0 ( 3 0 ) - 4 9 0 ( 3 0 ) 3 5 0 0 ( 1 7 ) 4 9 2 1 ( 1 7 ) 4 4 8 8 ( 1 5 ) 3 8 ( 5 ) 3 5 ( 5 ) 3 2 ( 5 ) T a b l e I V - 3 1 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 3 . C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - 0 ( 2 ) C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 2 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - 0 ( 1 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 1 ) 0 ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) — N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) O ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) # 1 0 ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 5 ) 0 . 0 1 8 0 . 0 1 8 0 . 0 0 . 0 1 8 0 . 0 0 . 0 0 . 0 1 8 0 . 0 1 8 0 . 0 0 . 0 0 . 0 1 8 0 . 0 - 1 1 6 . 5 4 ( 1 2 ) 6 3 . 4 6 ( 1 2 ) 1 1 8 5 4 ( 1 2 ) - 6 3 . 4 6 ( 1 2 ) 0 . 0 1 8 0 . 0 1 8 0 . 0 0 . 0 - 6 1 . 9 0 ( 1 0 ) 1 1 8 . 1 0 ( 1 0 ) 6 1 . 9 0 ( 1 0 ) - 1 1 8 . 1 0 ( 1 0 ) 2 6 8 F l g u r e l V - 8 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 4 . T a b l e l V - 3 2 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 4 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° b b 1 9 _ 0 m C 1 6 H 1 2 0 1 2 N 2 0 2 3 3 5 . 1 8 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A O r t h o r h o m b i c P 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) 2 ( 1 ) a = 7 . 8 1 2 2 ( 1 2 ) A a = 9 0 ° . b = 1 2 . 4 9 2 6 ( 1 8 ) A b = 9 0 ° . c = 1 5 . 5 7 9 ( 3 ) A g = 9 0 ° . 1 5 2 0 . 4 ( 4 ) A 3 4 1 . 4 6 4 M g / m 3 0 . 4 3 5 m m ' 1 6 8 8 0 . 2 7 x 0 . 2 4 x 0 . 0 8 m m 3 2 . 0 9 t o 2 5 . 3 4 ° . - 9 < = h < = 9 , - 1 0 < = k < = 1 5 , - 1 8 < = I < = 1 6 4 5 3 3 2 8 9 2 [ R ( i n t ) = 0 . 0 4 0 6 ] 9 9 . 2 % 2 6 9 T a b l e I V - 3 2 . ( C o n t ’ d ) A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 9 6 6 9 a n d 0 . 8 9 2 4 R e fi n e m e n t m e t h o d F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s 2 6 9 2 / 0 I 2 0 0 G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 1 . 0 2 8 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( l ) ] R 1 = 0 . 0 5 6 7 , w R 2 = 0 . 1 2 6 5 R i n d i c e s ( a l l d a t a ) R 1 = 0 . 0 7 3 1 , w R 2 = 0 . 1 3 5 8 A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r 0 . 1 4 ( 1 2 ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 0 . 7 1 6 a n d - 0 . 2 6 1 e . A ‘ 3 T a b l e I V - 3 3 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 4 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 2 3 9 5 ( 2 ) 4 0 8 0 ( 1 ) - 2 9 3 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) C I ( 2 ) 8 5 8 8 ( 2 ) 2 7 9 8 ( 1 ) 4 3 4 2 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 8 9 7 ( 5 ) 2 5 7 5 ( 3 ) 4 3 1 3 ( 3 ) 4 4 ( 1 ) 0 ( 2 ) 8 8 3 8 ( 4 ) 4 7 1 5 ( 3 ) 4 3 4 ( 3 ) 4 5 ( 1 ) N ( 1 ) 4 5 5 1 ( 5 ) 3 9 9 8 ( 3 ) - 3 6 3 ( 3 ) 3 9 ( 1 ) N ( 2 ) 7 0 7 3 ( 5 ) 3 5 4 3 ( 3 ) - 8 4 7 ( 3 ) 3 2 ( 1 ) C ( 1 ) 5 2 9 3 ( 7 ) 3 2 8 1 ( 4 ) - 8 9 7 ( 3 ) 3 3 ( 1 ) C ( 2 ) 7 4 3 0 ( 8 ) 4 3 8 4 ( 3 ) 0 0 4 ( 3 ) 3 3 ( 1 ) C ( 3 ) 5 8 9 5 ( 8 ) 4 8 1 3 ( 3 ) 1 2 ( 3 ) 3 1 ( 1 ) C ( 4 ) 5 4 2 8 ( 8 ) 5 9 1 1 ( 4 ) 4 1 1 ( 3 ) 3 1 ( 1 ) C ( 5 ) 4 8 7 7 ( 7 ) 5 9 9 5 ( 4 ) 4 2 1 4 ( 3 ) 4 0 ( 1 ) C ( 8 ) 4 5 1 3 ( 8 ) 8 9 4 8 ( 5 ) 4 8 0 8 ( 4 ) 4 9 ( 2 ) C ( 7 ) 5 0 7 5 ( 7 ) 7 8 8 0 ( 4 ) 4 2 0 9 ( 4 ) 4 8 ( 2 ) C ( 8 ) 5 8 4 9 ( 7 ) 7 8 1 5 ( 4 ) 4 2 4 ( 4 ) 4 5 ( 1 ) C ( 9 ) 8 0 5 4 ( 8 ) 8 8 2 5 ( 4 ) - 8 ( 4 ) 3 8 ( 1 ) C ( 1 0 ) 4 8 0 3 ( 1 0 ) 8 9 1 7 ( 5 ) 4 8 8 8 ( 5 ) 7 0 ( 2 ) C ( 1 1 ) 5 5 8 1 ( 8 ) 4 7 5 8 ( 4 ) 9 9 3 ( 3 ) 3 2 ( 1 ) C ( 1 2 ) 8 4 9 3 ( 7 ) 3 9 8 0 ( 4 ) 1 4 4 4 ( 4 ) 4 6 ( 1 ) C ( 1 3 ) 6 2 2 8 ( 1 0 ) 3 8 8 1 ( 5 ) 2 3 2 0 ( 5 ) 8 3 ( 2 ) C ( 1 4 ) 5 0 9 8 ( 9 ) 4 4 8 3 ( 8 ) 2 7 5 9 ( 5 ) 7 0 ( 2 ) C ( 1 5 ) 4 1 8 3 ( 8 ) 5 2 2 9 ( 8 ) 2 3 1 8 ( 4 ) 8 0 ( 2 ) C ( 1 8 ) 4 4 0 7 ( 7 ) 5 3 8 0 ( 4 ) 1 4 3 5 ( 4 ) 3 9 ( 1 ) T a b l e I V - 3 4 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r m u . C l ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 8 9 1 ( 4 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 8 8 1 ( 4 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 0 ( 5 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 2 0 3 ( 8 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 3 5 3 ( 8 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) 1 . 4 7 5 ( 8 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 3 7 7 ( 8 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 4 3 1 ( 8 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 3 9 ( 7 ) C ( 3 ) - C ( 1 1 ) 1 . 5 3 4 ( 7 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 3 7 ( 8 ) 2 7 0 T a b l e l V - 3 4 . ( C o n t ’ d ) C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 6 ) - H ( 6 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 1 0 ) C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 8 ) - H ( 8 ) C ( 9 ) - H ( 9 ) C ( 1 0 ) - H ( 1 0 A ) C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) C ( 1 0 ) - H ( 1 O C ) C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 2 ) — C ( 1 3 ) C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) C ( 1 6 ) - H ( 1 6 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C I ( 1 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C | ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 1 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 1 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 5 ) - C ( 5 ) - C ( 4 ) C ( 6 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 5 ) - C ( 5 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 5 ) - H ( 6 ) C ( 7 ) - C ( 5 ) - H ( 5 ) C ( 3 ) - C ( 7 ) - C ( 5 ) 1 . 3 8 5 ( 7 ) 1 . 3 9 3 ( 7 ) 1 . 3 4 5 ( 8 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 9 2 ( 8 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 8 8 ( 8 ) 1 . 5 0 9 ( 8 ) 1 . 4 0 5 ( 7 ) 0 . 9 5 0 0 0 . 9 5 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 0 . 9 8 0 0 1 . 3 7 4 ( 7 ) 1 . 4 0 3 ( 7 ) 1 . 3 8 8 ( 9 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 4 8 ( 1 0 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 7 9 ( 9 ) 0 . 9 5 0 0 1 . 3 9 8 ( 8 ) 0 . 9 5 0 0 0 . 9 5 0 0 1 1 6 . 1 ( 4 ) 1 2 0 . 4 ( 3 ) 1 2 2 . 4 ( 3 ) 1 1 3 . 9 ( 4 ) 1 2 4 . 4 ( 3 ) 1 2 1 . 5 ( 3 ) 1 3 1 . 2 ( 5 ) 1 2 5 . 4 ( 5 ) 1 0 3 . 4 ( 4 ) 1 2 5 . 6 ( 5 ) 1 2 7 . 9 ( 4 ) 1 0 6 . 5 ( 4 ) 1 0 8 . 8 ( 4 ) 1 1 1 . 3 ( 4 ) 1 1 7 . 3 ( 4 ) 9 9 . 6 ( 3 ) 1 1 1 . 3 ( 4 ) 1 0 7 . 1 ( 4 ) 1 1 9 . 6 ( 5 ) 1 2 0 . 8 ( 4 ) 1 1 9 . 4 ( 4 ) 1 2 1 . 3 ( 5 ) 1 1 9 . 4 1 1 9 . 4 1 2 0 . 5 ( 5 ) 1 1 9 . 8 1 1 9 . 8 1 1 9 . 3 ( 5 ) 2 7 1 T a b l e I V - 3 4 . ( C o n t ’ d ) C ( 8 ) - C ( 7 ) - C ( 1 0 ) 1 2 3 . 7 ( 8 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 1 0 ) 1 1 7 . 0 ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) 1 2 1 . 1 ( 5 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - H ( 8 ) 1 1 9 . 5 C ( 9 ) - C ( 8 ) - H ( 8 ) 1 1 9 . 5 C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) 1 1 8 . 2 ( 5 ) C ( 4 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) 1 2 0 . 9 C ( 8 ) - C ( 9 ) - H ( 9 ) 1 2 0 . 9 C ( 7 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 0 A ) 1 0 9 . 5 C ( 7 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) 1 0 9 . 5 H ( 1 0 A ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O B ) 1 0 9 . 5 C ( 7 ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O C ) 1 0 9 . 5 H ( 1 0 A ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O C ) 1 0 9 . 5 H ( 1 O B ) - C ( 1 0 ) - H ( 1 O C ) 1 0 9 . 5 C ( 1 6 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) 1 1 8 . 8 ( 5 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 1 ) - C ( 3 ) 1 2 1 . 2 ( 5 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - C ( 3 ) 1 1 9 . 6 ( 5 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) 1 1 9 . 3 ( 6 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) 1 2 0 . 4 C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - H ( 1 2 ) 1 2 0 . 4 C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 2 ) 1 2 2 . 5 ( 8 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) 1 1 8 . 8 C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - H ( 1 3 ) 1 1 8 . 8 C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) 1 1 8 . 2 ( 7 ) C ( 1 3 ) — C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) 1 2 0 . 9 C ( 1 5 ) - C ( 1 4 ) - H ( 1 4 ) 1 2 0 . 9 C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) 1 2 1 . 4 ( 7 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) 1 1 9 . 3 C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) - H ( 1 5 ) 1 1 9 . 3 C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) 1 1 9 . 8 ( 8 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 ) 1 2 0 . 1 C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - H ( 1 6 ) 1 2 0 . 1 T a b l e l V - 3 5 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 4 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 3 " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C l ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 4 1 ( 1 ) 4 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) - - 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) C I ( 2 ) 3 5 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 5 4 ( 1 ) - 7 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 3 9 ( 2 ) 4 1 ( 2 ) 5 2 ( 2 ) - 1 6 ( 2 ) 5 ( 2 ) - 1 2 ( 2 ) 0 ( 2 ) 1 8 ( 2 ) 4 5 ( 2 ) 7 3 ( 3 ) - 1 7 ( 2 ) - 2 ( 2 ) - 2 ( 2 ) N ( 1 ) 1 8 ( 2 ) 3 5 ( 2 ) 6 5 ( 3 ) ~ 1 5 ( 2 ) 7 ( 2 ) - 5 ( 2 ) N ( 2 ) 1 9 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 4 8 ( 3 ) - 9 ( 2 ) 6 ( 2 ) 2 ( 2 ) C ( 1 ) 3 0 ( 3 ) 3 3 ( 3 ) 3 5 ( 3 ) 1 ( 2 ) - 1 ( 2 ) - 6 ( 2 ) C ( 2 ) 2 2 ( 2 ) 2 8 ( 2 ) 4 9 ( 3 ) - 3 ( 2 ) - 3 ( 3 ) 4 ( 2 ) C ( 3 ) 2 0 ( 2 ) 2 6 ( 2 ) 4 7 ( 3 ) - 9 ( 2 ) 2 ( 2 ) 0 ( 2 ) C ( 4 ) 1 7 ( 2 ) 3 3 ( 2 ) 4 2 ( 3 ) 1 ( 2 ) 2 ( 2 ) - 2 ( 2 ) C ( 5 ) 3 9 ( 3 ) 4 5 ( 3 ) 3 7 ( 3 ) - 3 ( 3 ) 6 ( 3 ) - 2 ( 3 ) C ( 6 ) 4 1 ( 3 ) 6 6 ( 4 ) 4 1 ( 3 ) 3 ( 3 ) 2 ( 3 ) - 3 ( 3 ) C ( 7 ) 3 3 ( 3 ) 5 4 ( 3 ) 5 7 ( 4 ) 1 9 ( 3 ) 2 0 ( 3 ) 1 6 ( 3 ) C ( 8 ) 3 2 ( 3 ) 3 2 ( 2 ) 7 2 ( 4 ) 0 ( 3 ) 6 ( 3 ) - 6 ( 2 ) 2 7 2 T a b l e l V — 3 5 . ( C o n t ’ d ) C ( 9 ) 2 3 ( 3 ) 3 3 ( 2 ) 5 8 ( 4 ) 2 ( 2 ) - 4 ( 2 ) 1 ( 2 ) C ( 1 0 ) 6 2 ( 5 ) 5 9 ( 4 ) 9 0 ( 6 ) 1 0 ( 4 ) 1 9 ( 4 ) 4 ( 4 ) C ( 1 1 ) 2 6 ( 3 ) 2 7 ( 2 ) 4 4 ( 3 ) 2 ( 2 ) - 5 ( 2 ) — 9 ( 2 ) C ( 1 2 ) 3 0 ( 3 ) 3 5 ( 3 ) 7 3 ( 4 ) 4 ( 3 ) - 8 ( 3 ) - 5 ( 3 ) C ( 1 3 ) 5 4 ( 4 ) 6 4 ( 4 ) 7 0 ( 5 ) 3 2 ( 3 ) - 2 9 ( 4 ) - 2 1 ( 4 ) C ( 1 4 ) 3 9 ( 4 ) 1 1 3 ( 6 ) 5 7 ( 5 ) 2 7 ( 4 ) - 7 ( 4 ) - 9 ( 4 ) C ( 1 5 ) 3 7 ( 4 ) 9 0 ( 5 ) 5 2 ( 4 ) - 6 ( 4 ) 2 ( 3 ) - 6 ( 4 ) C ( 1 6 ) 3 0 ( 3 ) 5 0 ( 3 ) 3 8 ( 3 ) 0 ( 3 ) - 2 ( 3 ) 3 ( 3 ) T a b l e I V - 3 6 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 4 . X y 2 W m ) H ( 5 ) 4 2 7 2 5 3 6 8 — 1 4 9 3 4 8 H ( 6 ) 4 0 0 9 6 9 8 4 - 2 1 6 2 5 9 H ( 8 ) 6 2 5 5 8 4 4 9 - 1 5 5 5 4 H ( 9 ) 6 6 0 6 6 7 8 1 5 3 5 4 6 H ( 1 0 A ) 3 5 7 5 9 0 7 3 - 1 7 1 8 1 0 5 H ( 1 0 B ) 5 2 7 0 8 8 5 3 - 2 2 6 8 1 0 5 H ( 1 O C ) 5 3 8 7 9 4 9 9 ~ 1 3 8 2 1 0 5 H ( 1 2 ) 7 2 9 6 3 5 3 9 1 1 5 3 5 6 H ( 1 3 ) 6 8 7 0 3 3 3 5 2 6 2 1 7 5 H ( 1 4 ) 4 9 3 0 4 3 6 1 3 3 5 8 8 3 H ( 1 5 ) 3 3 8 6 5 6 6 4 2 6 1 7 7 2 H ( 1 6 ) 3 7 6 3 5 9 1 1 1 1 4 1 4 7 T a b l e l V - 3 7 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 4 . C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 6 . 6 ( 5 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 7 . 8 ( 8 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 4 . 8 ( 6 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 7 3 . 6 ( 4 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 8 . 7 ( 5 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 4 . 1 ( 7 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 . 1 ( 6 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 7 4 . 6 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 1 7 6 . 8 ( 5 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 2 . 4 ( 8 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 4 . 4 ( 6 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 7 8 . 8 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - 1 2 3 . 7 ( 5 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) 6 7 . 8 ( 5 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 0 5 . 6 ( 5 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 6 3 . 0 ( 6 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 7 . 1 ( 6 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 1 7 5 . 6 ( 4 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 1 ) - 1 7 4 . 8 ( 5 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 1 ) 6 . 4 ( 5 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - 6 0 . 2 ( 7 ) 2 7 3 T a b l e l V - 3 7 . ( C o n t ’ d ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 1 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 1 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) C ( 9 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) C ( 5 ) - C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 1 0 ) C ( 6 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 1 0 ) - C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 9 ) - C ( 8 ) C ( 7 ) - C ( 8 ) - C ( 9 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) C ( 1 6 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) C ( 1 1 ) - C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 3 ) - C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) C ( 1 2 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) C ( 3 ) - C ( 1 1 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 5 ) C ( 1 4 ) - C ( 1 5 ) - C ( 1 6 ) - C ( 1 1 ) 1 2 1 . 0 ( 4 ) 8 9 . 2 ( 7 ) 4 0 9 . 8 ( 4 ) - 2 0 . 8 ( 6 ) 4 4 7 . 0 ( 5 ) 8 7 . 1 ( 5 ) 1 8 3 . 8 ( 4 ) 3 7 . 8 ( 8 ) - 8 8 . 4 ( 5 ) - 1 . 3 ( 8 ) 4 7 8 . 7 ( 5 ) 0 9 ( 8 ) 2 . 1 ( 8 ) 4 7 8 . 8 ( 8 ) - 1 . 3 ( 8 ) 1 7 9 . 5 ( 5 ) 2 . 1 ( 7 ) 1 7 7 . 8 ( 5 ) 0 8 ( 7 ) - 9 1 . 7 ( 5 ) 3 5 . 7 ( 7 ) 1 5 9 . 5 ( 4 ) 8 1 . 2 ( 5 ) 4 5 1 . 3 ( 4 ) - 2 7 . 5 ( 8 ) 0 2 ( 8 ) 4 7 3 . 2 ( 5 ) 0 4 ( 9 ) - 0 . 6 ( 1 0 ) 0 . 5 ( 1 0 ) 0 0 ( 8 ) 1 7 3 . 0 ( 5 ) 0 2 ( 9 ) 2 7 4 F i g u r e l V - 9 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 5 . C I ( 1 ) ’ / ‘ , 4 — y ’ , ; ’ ‘ \ \ \ 0 ( 1 ) T a b l e l V - 3 8 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r l V - 3 5 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n a : \ E A ) I f “ g , a C I ( 2 ) b b 1 8 m C 4 H 4 C l 2 N 2 0 2 1 8 2 . 9 9 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A M o n o c l i n i c P 2 ( 1 ) / C a = 7 . 3 8 4 3 ( 9 ) A 8 : 9 0 ° . b = 7 . 7 3 0 5 ( 9 ) A b = 9 6 . 1 2 2 ( 2 ) ° . c = 2 4 . 5 6 4 ( 3 ) A g = 9 0 ° . 1 3 9 4 . 2 ( 3 ) A 3 8 1 . 7 4 4 M g / m 3 0 . 8 6 6 m m ‘ 1 7 3 8 0 . 1 2 x 0 . 1 0 x 0 . 0 8 m m 3 1 . 8 7 t o 2 8 . 3 0 ° . 2 7 5 T a b l e l V - 3 8 . ( C o n t ' d ) I n d e x r a n g e s - 9 < = h < = 9 , ~ 9 < = k < = 9 , - 3 2 < = l < = 3 0 R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d 1 1 1 7 9 I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s 3 1 2 6 [ R ( i n t ) = 0 . 0 3 3 4 ] C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° 9 9 . 6 % A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 9 3 4 0 a n d 0 . 9 0 3 2 R e fi n e m e n t m e t h o d F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s 3 1 2 6 / 0 / 2 1 3 G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 1 . 0 5 2 F i n a l R i n d i c e s [ l > 2 5 i g m a ( l ) ] R 1 = 0 . 0 2 9 8 , w R 2 = 0 . 0 7 0 5 R i n d i c e s ( a l l d a t a ) R 1 = 0 . 0 4 2 6 , w R 2 = 0 . 0 7 6 0 L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 0 . 3 9 1 a n d - 0 . 2 6 3 e . A ' 3 T a b l e l V - 3 9 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V — 3 5 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C I ( 1 ) 1 3 5 0 4 ( 1 ) 3 7 8 8 ( 1 ) 2 2 0 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) C I ( 2 ) 9 8 5 8 ( 1 ) 9 5 9 9 ( 1 ) 1 8 0 3 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 3 0 0 0 ( 2 ) 7 8 1 8 ( 2 ) 2 3 7 9 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 0 ( 2 ) 9 9 7 4 ( 2 ) 3 1 8 5 ( 2 ) 1 4 3 8 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) N ( 1 ) 1 0 0 8 6 ( 2 ) 7 4 3 8 ( 2 ) 1 9 1 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) N ( 2 ) 1 1 8 0 2 ( 2 ) 5 1 0 8 ( 2 ) 1 9 8 0 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C ( 1 ) 1 1 7 8 8 ( 2 ) 8 8 8 0 ( 2 ) 2 1 1 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) C ( 2 ) 1 0 3 0 0 ( 2 ) 4 8 1 3 ( 2 ) 1 8 1 7 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) C ( 3 ) 9 1 4 9 ( 2 ) 8 2 3 2 ( 2 ) 1 5 1 5 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C ( 4 ) 7 1 7 9 ( 3 ) 5 9 2 1 ( 3 ) 1 5 9 9 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) C I ( 1 A ) 3 3 8 8 ( 1 ) 3 9 8 8 ( 1 ) 5 4 1 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) C I ( 2 A ) 1 5 8 4 ( 1 ) - 2 0 8 3 ( 1 ) - 3 4 1 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 0 ( 1 A ) 2 3 8 8 ( 2 ) 1 7 1 4 ( 2 ) 4 4 7 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) O ( 2 A ) 2 5 7 3 ( 2 ) - 2 3 6 8 ( 2 ) 9 1 4 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) N ( 1 A ) 3 5 1 3 ( 2 ) 1 8 0 5 ( 2 ) 4 7 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) N ( 2 A ) 2 3 5 4 ( 2 ) 0 4 2 ( 2 ) 1 4 3 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) C ( 1 A ) 2 8 9 7 ( 3 ) 1 0 8 2 ( 2 ) 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) C ( 2 A ) 2 7 1 4 ( 3 ) 0 9 1 ( 2 ) 8 9 4 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) C ( 3 A ) 3 3 2 8 ( 3 ) 7 2 0 ( 2 ) 9 5 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) C ( 4 A ) 5 0 8 4 ( 3 ) 5 7 4 ( 3 ) 1 3 4 0 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) T a b l e l V - 4 0 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 5 . C I ( 1 ) - N ( 2 ) 1 . 6 7 6 6 ( 1 4 ) C I ( 2 ) - N ( 1 ) 1 . 7 0 0 2 ( 1 5 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 2 0 0 ( 2 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 2 0 3 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 3 7 3 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) 1 . 4 7 4 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 3 7 4 ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 4 1 0 ( 2 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 1 9 ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 1 0 ( 3 ) 2 7 6 T a b l e l V - 4 0 . ( C o n t ’ d ) C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 4 ) - H ( 4 A ) C ( 4 ) - H ( 4 B ) C ( 4 ) - H ( 4 C ) C I ( 1 A ) - N ( 1 A ) C I ( 2 A ) - N ( 2 A ) 0 ( 1 A ) - C ( 1 A ) O ( 2 A ) - C ( 2 A ) N ( 1 A ) - C ( 1 A ) N ( 1 A ) - C ( 3 A ) N ( 2 A ) - C ( 2 A ) N ( 2 A ) - C ( 1 A ) C ( 2 A ) - C ( 3 A ) C ( 3 A ) - C ( 4 A ) C ( 3 A ) - H ( 3 B ) C ( 4 A ) - H ( 4 D ) C ( 4 A ) - H ( 4 E ) C ( 4 A ) — H ( 4 F ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C I ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) — C l ( 2 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) ~ C l ( 1 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C l ( 1 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 2 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) C ( 4 ) — C ( 3 ) - C ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 A ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) H ( 4 A ) - C ( 4 ) - H ( 4 B ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) H ( 4 A ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) H ( 4 B ) - C ( 4 ) - H ( 4 C ) C ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C ( 3 A ) C ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C l ( 1 A ) C ( 3 A ) - N ( 1 A ) - C l ( 1 A ) C ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 1 A ) C ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C I ( 2 A ) C ( 1 A ) - N ( 2 A ) - C I ( 2 A ) O ( 1 A ) - C ( 1 A ) - N ( 1 A ) O ( 1 A ) - C ( 1 A ) - N ( 2 A ) N ( 1 A ) - C ( 1 A ) - N ( 2 A ) O ( 2 A ) - C ( 2 A ) - N ( 2 A ) O ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) 0 9 6 ( 2 ) 0 9 2 ( 2 ) 0 9 5 ( 3 ) 0 9 9 ( 2 ) 1 . 7 0 0 0 ( 1 6 ) 1 . 6 8 3 3 ( 1 5 ) 1 . 2 0 2 ( 2 ) 1 . 2 0 3 ( 2 ) 1 . 3 7 3 ( 2 ) 1 . 4 7 2 ( 2 ) 1 . 3 7 8 ( 2 ) 1 . 4 0 8 ( 2 ) 1 . 5 2 0 ( 2 ) 1 . 5 0 9 ( 3 ) 0 . 9 3 6 ( 1 9 ) 0 9 7 ( 2 ) 0 9 3 ( 3 ) 0 9 2 ( 2 ) 1 1 2 . 3 8 ( 1 4 ) 1 1 8 . 8 8 ( 1 2 ) 1 1 8 . 8 7 ( 1 1 ) 1 1 3 . 9 3 ( 1 4 ) 1 2 4 . 9 5 ( 1 2 ) 1 2 1 . 0 9 ( 1 2 ) 1 2 9 . 4 9 ( 1 7 ) 1 2 8 . 1 5 ( 1 8 ) 1 0 4 . 3 2 ( 1 4 ) 1 2 8 . 5 8 ( 1 8 ) 1 2 7 . 5 9 ( 1 6 ) 1 0 5 . 8 2 ( 1 4 ) 1 1 3 . 5 3 ( 1 8 ) 1 0 1 . 3 2 ( 1 3 ) 1 1 2 . 0 9 ( 1 5 ) 1 0 8 . 9 ( 1 2 ) 1 1 2 . 8 ( 1 2 ) 1 0 7 . 4 ( 1 2 ) 1 0 8 . 4 ( 1 4 ) 1 0 9 . 2 ( 1 8 ) 1 0 8 ( 2 ) 1 1 0 . 3 ( 1 3 ) 1 0 9 . 8 ( 1 9 ) 1 1 1 ( 2 ) 1 1 2 . 4 7 ( 1 5 ) 1 1 7 . 2 8 ( 1 3 ) 1 1 8 . 4 7 ( 1 2 ) 1 1 4 . 1 3 ( 1 5 ) 1 2 5 . 4 2 ( 1 3 ) 1 2 0 . 4 5 ( 1 3 ) 1 2 9 . 3 7 ( 1 9 ) 1 2 8 2 0 ( 1 8 ) 1 0 4 . 3 8 ( 1 5 ) 1 2 8 8 0 ( 1 7 ) 1 2 7 . 9 8 ( 1 7 ) 2 7 7 H H H H ( ( ( ( 3 4 4 4 ) A B C ) ) ) x ( ( ( ( 3 3 3 3 0 0 0 0 ) ) ) ) 9 7 6 8 3 0 7 5 0 8 1 1 0 0 0 0 8 6 5 5 8 9 1 5 3 6 0 1 0 0 0 0 y ( ( ( ( 3 3 3 3 0 0 0 0 ) ) ) ) 2 ( ( ( ( 9 1 1 1 ) 0 0 0 ) ) ) 1 1 1 1 1 3 5 9 5 5 2 7 3 0 8 7 U ( 2 4 5 3 8 1 2 8 e ( ( ( ( q 5 6 7 8 ) ) ) ) ) T a b l e l V - 4 0 . ( C o n t ’ d ) N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) 1 0 5 . 4 2 ( 1 5 ) N ( 1 A ) - C ( 3 A ) - C ( 4 A ) 1 1 3 . 4 1 ( 1 8 ) N ( 1 A ) - C ( 3 A ) — C ( 2 A ) 1 0 1 . 8 4 ( 1 4 ) C ( 4 A ) - C ( 3 A ) - C ( 2 A ) 1 1 3 . 2 4 ( 1 6 ) N ( 1 A ) - C ( 3 A ) - H ( 3 B ) 1 0 7 . 8 ( 1 2 ) C ( 4 A ) - C ( 3 A ) - H ( 3 B ) 1 1 2 . 8 ( 1 2 ) C ( 2 A ) - C ( 3 A ) - H ( 3 B ) 1 0 7 . 2 ( 1 2 ) C ( 3 A ) - C ( 4 A ) - H ( 4 D ) 1 1 0 . 9 ( 1 2 ) C ( 3 A ) - C ( 4 A ) - H ( 4 E ) 1 0 7 . 3 ( 1 5 ) H ( 4 D ) - C ( 4 A ) - H ( 4 E ) 1 1 0 ( 2 ) C ( 3 A ) - C ( 4 A ) - H ( 4 F ) 1 0 8 . 7 ( 1 2 ) H ( 4 D ) - C ( 4 A ) - H ( 4 F ) 1 0 9 . 1 ( 1 7 ) H ( 4 E ) - C ( 4 A ) - H ( 4 F ) 1 1 0 . 5 ( 1 9 ) T a b l e l V - 4 1 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 5 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b “ U 1 2 ] ” 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C l ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 9 ( 1 ) C I ( 2 ) 2 9 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) - 7 ( 1 ) - 7 ( 1 ) - 7 ( 1 ) 0 ( 2 ) 3 2 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) - 7 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) N ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 1 ( 1 ) N ( 2 ) 1 8 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 3 ) 2 0 ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 1 ( 1 ) C ( 4 ) 1 9 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 4 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C l ( 1 A ) 4 6 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 4 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) C I ( 2 A ) 3 6 ( 1 ) 3 5 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) - 1 8 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 3 ( 1 ) O ( 1 A ) 6 0 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 5 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 8 ( 1 ) O ( 2 A ) 4 5 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) 3 ( 1 ) 9 ( 1 ) - 1 ( 1 ) N ( 1 A ) 3 2 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 2 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 1 ( 1 ) N ( 2 A ) 3 3 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) - 6 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 1 A ) 2 6 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 3 ( 1 ) 4 ( 1 ) C ( 2 A ) 2 2 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 6 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 3 A ) 2 3 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) 5 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 4 A ) 3 1 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 5 ( 1 ) T a b l e l V - 4 2 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 5 . 2 7 8 T a b l e I V - 4 2 . ( C o n t ’ d ) H ( 3 B ) 2 3 5 0 ( 3 0 ) 1 1 5 0 ( 2 0 ) 1 1 3 1 ( 8 ) 1 9 ( 5 ) H ( 4 D ) 6 0 1 0 ( 3 0 ) 3 0 ( 3 0 ) 1 1 5 8 ( 8 ) 3 1 ( 6 ) H ( 4 E ) 4 8 0 0 ( 3 0 ) - 8 0 ( 3 0 ) 1 6 3 9 ( 1 0 ) 4 7 ( 7 ) H ( 4 F ) 5 4 4 0 ( 3 0 ) 1 6 7 0 ( 3 0 ) 1 4 4 9 ( 8 ) 2 4 ( 5 ) T a b l e l V - 4 3 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 5 . C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 6 7 . 6 3 ( 1 8 ) C I ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 2 5 . 7 ( 3 ) C ( 3 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) - 1 4 . 4 8 ( 1 8 ) C l ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) - 1 5 6 . 4 2 ( 1 2 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 4 . 2 7 ( 1 8 ) C I ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 7 . 5 ( 3 ) C ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 7 . 7 5 ( 1 9 ) C I ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) - 1 7 0 . 4 5 ( 1 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) - 1 7 8 . 1 0 ( 1 8 ) C l ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 0 . 0 ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 6 ( 2 ) C l ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 7 9 . 7 2 ( 1 2 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 3 5 . 5 4 ( 1 6 ) C l ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) — C ( 4 ) - 8 3 . 3 6 ( 1 8 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 5 . 1 6 ( 1 8 ) C l ( 2 ) - N ( 1 ) — C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 5 6 . 2 7 ( 1 2 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 1 ) 1 7 0 . 1 7 ( 1 8 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 1 ) - 9 . 5 2 ( 1 8 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 4 8 . 8 ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 1 3 0 . 9 1 ( 1 7 ) C ( 3 A ) - N ( 1 A ) - C ( 1 A ) - O ( 1 A ) 1 6 9 . 0 ( 2 ) C I ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C ( 1 A ) - O ( 1 A ) 2 6 . 5 ( 3 ) C ( 3 A ) - N ( 1 A ) - C ( 1 A ) - N ( 2 A ) - 1 3 . 6 ( 2 ) C I ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C ( 1 A ) - N ( 2 A ) - 1 5 6 . 0 9 ( 1 3 ) C ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 1 A ) - O ( 1 A ) - 1 7 5 . 3 0 ( 1 9 ) C l ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 1 A ) - O ( 1 A ) 5 . 1 ( 3 ) C ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 1 A ) - N ( 1 A ) 7 . 1 ( 2 ) C l ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 1 A ) - N ( 1 A ) - 1 7 2 . 4 9 ( 1 3 ) C ( 1 A ) - N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - O ( 2 A ) - 1 7 8 . 0 5 ( 1 8 ) C l ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - O ( 2 A ) 1 . 6 ( 3 ) C ( 1 A ) - N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) 1 . 7 ( 2 ) C l ( 2 A ) - N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) - 1 7 8 . 7 3 ( 1 3 ) C ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C ( 3 A ) - C ( 4 A ) 1 3 6 . 2 1 ( 1 7 ) C l ( 1 A ) - N ( 1 A ) ~ C ( 3 A ) - C ( 4 A ) ~ 8 1 . 7 4 ( 1 8 ) C ( 1 A ) - N ( 1 A ) - C ( 3 A ) - C ( 2 A ) 1 4 . 3 2 ( 1 9 ) C l ( 1 A ) — N ( 1 A ) - C ( 3 A ) - C ( 2 A ) 1 5 6 . 3 7 ( 1 2 ) O ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) - N ( 1 A ) 1 7 0 . 6 4 ( 1 9 ) N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) — N ( 1 A ) - 9 . 0 7 ( 1 8 ) O ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) - C ( 4 A ) 4 8 . 6 ( 3 ) N ( 2 A ) - C ( 2 A ) - C ( 3 A ) - C ( 4 A ) - 1 3 1 . 0 7 ( 1 7 ) 2 7 9 F i g u r e I V - 1 0 . X - R a y s t r u c t u r e o f I V - 3 7 . C I ( 2 ) ‘ 3 2 : : ‘ V T a b l e l V - 4 4 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e fi n e m e n t f o r I V - 3 7 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e Z D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n I n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s b b 2 1 _ 0 m 0 6 H 8 C l 2 N 2 0 2 2 1 1 . 0 4 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A M o n o c l i n i c P 2 1 a = 5 . 2 2 9 6 ( 1 0 ) A a = 9 0 ° . b = 5 . 7 2 4 8 ( 1 1 ) A b = 9 9 . 3 3 2 ( 3 ) ° . c = 1 4 . 4 5 5 ( 3 ) A g = 9 0 ° . 4 2 7 . 0 3 ( 1 4 ) A 3 2 1 . 6 4 1 M g / m 3 0 . 7 1 9 m m 1 2 1 6 0 . 3 1 x 0 . 2 7 x 0 . 0 6 m m 3 2 . 8 6 t o 2 7 . 8 2 ° . - 6 < = h < = 6 , - 7 < = k < = 6 , - 1 8 < = l < = 1 5 2 9 1 5 1 7 6 4 [ R ( i n t ) = 0 . 0 1 7 4 ] 2 8 0 " I T a b l e l V - 4 4 . ( C o n t ’ d ) C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° 9 9 . 9 % A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n 0 . 9 5 8 2 a n d 0 . 7 6 7 5 R e fi n e m e n t m e t h o d F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s 1 7 6 4 / 1 / 1 4 2 G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 1 . 1 0 7 F i n a l R i n d i c e s [ I > 2 $ i g m a ( l ) ] R 1 = 0 . 0 1 8 6 , w R 2 = 0 . 0 5 6 2 R i n d i c e s ( a l l d a t a ) R 1 = 0 . 0 1 9 1 , w R 2 = 0 . 0 5 6 8 A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r - 0 . 0 1 ( 5 ) E x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t 0 . 0 4 1 ( 6 ) L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e 0 . 2 1 1 a n d 0 1 5 5 e . A ' 3 T a b l e l V - 4 5 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 7 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C l ( 1 ) 5 0 6 1 ( 1 ) 7 4 4 9 ( 1 ) 4 3 7 1 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C I ( 2 ) 1 2 3 4 0 ( 1 ) 2 5 1 5 ( 1 ) 3 0 4 8 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) 8 6 8 5 ( 2 ) 3 2 2 1 ( 2 ) 4 4 7 7 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 0 ( 2 ) 6 3 8 8 ( 2 ) 9 5 6 2 ( 2 ) 2 5 7 6 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) N ( 1 ) 7 2 2 8 ( 2 ) 6 6 6 3 ( 2 ) 3 6 8 8 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) N ( 2 ) 9 8 3 8 ( 2 ) 4 3 8 2 ( 2 ) 3 0 5 5 ( 1 ) 1 9 ( 1 ) C ( 1 ) 8 6 5 3 ( 3 ) 4 5 4 7 ( 3 ) 3 8 3 5 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) C ( 2 ) 7 5 5 5 ( 3 ) 7 8 4 7 ( 3 ) 2 8 9 0 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) C ( 3 ) 9 6 6 4 ( 2 ) 6 5 1 8 ( 3 ) 2 4 8 9 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) C ( 4 ) 9 0 5 4 ( 3 ) 6 0 2 2 ( 3 ) 1 4 3 1 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) C ( 5 ) 6 3 9 1 ( 3 ) 4 9 1 5 ( 4 ) 1 1 4 4 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) C ( 6 ) 9 3 9 8 ( 4 ) 8 2 4 2 ( 3 ) 8 7 5 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) T a b l e l V - 4 6 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r I V - 3 7 . C I ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 8 8 0 7 ( 1 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 8 9 0 8 ( 1 3 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 8 8 ( 1 9 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 2 0 5 1 ( 1 9 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 3 7 1 2 ( 1 9 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 4 2 0 2 ( 1 9 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 3 7 5 3 ( 1 9 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 4 8 8 8 ( 1 9 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 2 9 ( 2 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 3 8 ( 2 ) C ( 3 ) - H ( 3 ) 0 . 9 6 6 ( 1 8 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) 1 . 5 2 5 ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 6 ) 1 . 5 3 0 ( 2 ) C ( 4 ) - H ( 4 ) 0 8 5 ( 2 ) C ( 5 ) - H ( 5 A ) 0 9 5 ( 3 ) C ( 5 ) - H ( 5 B ) 0 9 8 ( 2 ) C ( 5 ) - H ( 5 C ) 0 9 3 ( 2 ) C ( 6 ) - H ( 6 A ) 1 0 1 ( 2 ) C ( 8 ) - H ( 8 B ) 0 9 4 ( 2 ) 2 8 1 T a b l e I V - 4 6 . ( C o n t ’ d ) C ( 6 ) - H ( 6 C ) 0 9 3 ( 2 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 1 4 . 4 7 ( 1 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 1 2 3 . 3 2 ( 1 0 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C I ( 1 ) 1 2 1 . 8 2 ( 1 0 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 1 3 . 8 8 ( 1 2 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) 1 2 0 0 4 ( 1 0 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) 1 2 0 1 4 ( 9 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 2 9 . 8 3 ( 1 4 ) O ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 2 8 . 7 8 ( 1 3 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 0 3 . 3 3 ( 1 2 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) 1 2 8 . 4 9 ( 1 3 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 2 7 . 9 1 ( 1 3 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 0 5 . 8 0 ( 1 2 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) 1 0 0 . 7 4 ( 1 1 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 1 2 . 8 7 ( 1 3 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 1 5 . 0 4 ( 1 1 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) 1 0 8 . 3 ( 1 1 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) 1 0 8 . 2 ( 1 2 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) 1 1 1 . 2 ( 1 0 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 8 ) 1 1 2 . 4 7 ( 1 4 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) 1 1 2 . 3 7 ( 1 2 ) C ( 6 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) 1 1 0 . 2 6 ( 1 4 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - H ( 4 ) 1 0 9 . 9 ( 1 3 ) C ( 6 ) - C ( 4 ) - H ( 4 ) 1 0 8 . 5 ( 1 3 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) - H ( 4 ) 1 0 2 . 8 ( 1 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 A ) 1 0 9 . 2 ( 1 8 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 B ) 1 0 9 . 3 ( 1 3 ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( 5 8 ) 1 0 8 ( 2 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) 1 1 0 . 7 ( 1 3 ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) 1 1 8 ( 2 ) H ( 5 8 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) 1 0 3 . 8 ( 1 8 ) C ( 4 ) - C ( 6 ) - H ( 6 A ) 1 1 0 . 5 ( 1 7 ) C ( 4 ) - C ( 6 ) - H ( 6 B ) 1 0 7 . 1 ( 1 5 ) H ( 6 A ) - C ( 6 ) - H ( G B ) 1 0 8 . 4 ( 1 9 ) C ( 4 ) - C ( 6 ) - H ( 6 C ) 1 0 8 . 9 ( 1 5 ) H ( 8 A ) - C ( 8 ) - H ( 8 C ) 1 0 8 ( 2 ) H ( 8 B ) - C ( 8 ) - H ( 8 C ) 1 1 4 ( 2 ) T a b l e l V - 4 7 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 7 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] u 1 1 u 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 7 ( 1 ) 4 ( 1 ) C I ( 2 ) 1 8 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 4 ( 1 ) 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 8 ( 1 ) 6 ( 1 ) 3 ( 1 ) 0 ( 2 ) 3 0 ( 1 ) 2 0 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 5 ( 1 ) 9 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) N ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 1 ( 1 ) 7 ( 1 ) 5 ( 1 ) N ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 2 2 ( 1 ) 4 ( 1 ) 8 ( 1 ) 7 ( 1 ) C ( 1 ) 1 6 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) 0 ( 1 ) C ( 2 ) 2 0 ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 3 ( 1 ) 0 ( 1 ) 2 8 2 T a b l e I V - 4 7 . ( C o n t ’ d ) C ( 3 ) 1 8 ( 1 ) C ( 4 ) 2 0 ( 1 ) C ( 5 ) 2 6 ( 1 ) C ( 8 ) 3 7 ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 1 8 ( 1 ) 1 7 ( 1 ) 2 5 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 7 ( 1 ) 9 ( 1 ) 4 ( 1 ) 8 ( 1 ) 3 ( 1 ) 1 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) 5 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 5 ( 1 ) T a b l e l V - 4 8 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 7 . x y z U ( e q ) H ( 3 ) 1 1 2 7 0 ( 3 0 ) 7 3 7 0 ( 4 0 ) 2 6 4 8 ( 1 2 ) 2 2 ( 4 ) H ( 4 ) 1 0 2 3 0 ( 4 0 ) 5 0 5 0 ( 4 0 ) 1 3 4 9 ( 1 3 ) 2 1 ( 4 ) H ( 5 A ) 6 0 9 0 ( 5 0 ) 4 6 6 0 ( 6 0 ) 4 8 0 ( 2 0 ) 6 2 ( 9 ) H ( 5 B ) 5 0 5 0 ( 4 0 ) 6 0 2 0 ( 4 0 ) 1 2 6 5 ( 1 5 ) 3 5 ( 5 ) H ( 5 C ) 6 1 8 0 ( 4 0 ) 3 6 5 0 ( 4 0 ) 1 5 2 8 ( 1 5 ) 3 5 ( 6 ) H ( 6 A ) 9 2 7 0 ( 4 0 ) 7 8 7 0 ( 5 0 ) 1 8 4 ( 1 6 ) 5 4 ( 7 ) H ( S B ) 8 0 4 0 ( 4 0 ) 9 2 5 0 ( 5 0 ) 9 5 2 ( 1 5 ) 3 7 ( 5 ) H ( 6 C ) 1 1 0 3 0 ( 4 0 ) 8 8 5 0 ( 4 0 ) 1 0 8 4 ( 1 7 ) 4 3 ( 6 ) T a b l e I V - 4 9 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 7 . C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 1 . 4 3 ( 1 5 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) ~ 1 8 . 5 ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 1 . 2 9 ( 1 5 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 6 4 . 1 9 ( 1 0 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 7 9 . 9 6 ( 1 4 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 7 . 1 ( 2 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) - 2 . 6 5 ( 1 6 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 7 0 . 3 3 ( 1 0 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 1 7 3 . 1 6 ( 1 5 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) 0 . 3 ( 2 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 6 . 2 3 ( 1 6 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - 1 7 9 . 0 9 ( 1 0 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 1 4 . 5 9 ( 1 5 ) C l ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 1 6 7 . 4 6 ( 9 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 1 3 7 . 6 9 ( 1 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 6 9 . 4 4 ( 1 4 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) - 1 6 7 . 6 4 ( 1 5 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - N ( 2 ) 1 1 . 7 3 ( 1 4 ) O ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - 4 6 . 2 ( 2 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 3 3 . 1 7 ( 1 3 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) 6 4 . 3 2 ( 1 7 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) - 5 0 . 4 0 ( 1 9 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 6 ) - 1 6 9 . 3 5 ( 1 2 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) - C ( 6 ) 7 5 . 9 4 ( 1 6 ) 2 8 3 F i g u r e l V - 1 1 . X - R a y c r y s t a l s t r u c t u r e o f l V - 3 8 . T a b l e l V - 5 0 . C r y s t a l d a t a a n d s t r u c t u r e r e f i n e m e n t f o r I V - 3 8 . I d e n t i fi c a t i o n c o d e E m p i r i c a l f o r m u l a F o r m u l a w e i g h t T e m p e r a t u r e W a v e l e n g t h C r y s t a l s y s t e m S p a c e g r o u p U n i t c e l l d i m e n s i o n s V o l u m e 2 D e n s i t y ( c a l c u l a t e d ) A b s o r p t i o n c o e f fi c i e n t F ( 0 0 0 ) C r y s t a l s i z e T h e t a r a n g e f o r d a t a c o l l e c t i o n b b 2 2 _ 0 m C 7 H 1 0 C l 2 N 2 0 2 2 2 5 . 0 7 1 7 3 ( 2 ) K 0 . 7 1 0 7 3 A O r t h o r h o m b i c P 2 1 2 1 2 1 a = 7 . 7 7 3 5 ( 2 ) A b = 1 0 . 5 8 1 6 ( 3 ) A c = 1 2 . 0 6 5 7 ( 3 ) A 9 9 2 . 4 8 ( 5 ) A 3 4 a = 9 0 ° . b = 9 0 ° . 9 = 9 0 ° . 1 . 5 0 8 M g / m 3 0 . 8 2 3 m m - 1 4 8 4 0 . 4 0 x 0 . 3 4 x 0 . 1 9 m m 3 2 . 5 6 t o 2 7 . 8 9 ° . 2 8 4 T a b l e | V - 5 0 . ( C o n t ’ d ) l n d e x r a n g e s R e fl e c t i o n s c o l l e c t e d I n d e p e n d e n t r e fl e c t i o n s C o m p l e t e n e s s t o t h e t a = 2 5 . 0 0 ° A b s o r p t i o n c o r r e c t i o n M a x . a n d m i n . t r a n s m i s s i o n R e fi n e m e n t m e t h o d D a t a / r e s t r a i n t s / p a r a m e t e r s G o o d n e s s - o f - fi t o n F 2 F i n a l R i n d i c e s [ I > 2 $ i g m a ( l ) ] R i n d i c e s ( a l l d a t a ) A b s o l u t e s t r u c t u r e p a r a m e t e r L a r g e s t d i f f . p e a k a n d h o l e - 1 0 < = h < = 9 , - 1 3 < = k < = 1 3 , - 1 5 < = I < = 1 5 1 3 5 5 6 2 3 6 9 [ R ( i n t ) = 0 . 0 1 9 2 ] 9 9 . 9 % S e m i - e m p i r i c a l f r o m e q u i v a l e n t s 0 . 8 9 0 7 a n d 0 . 7 8 7 7 F u l l - m a t r i x l e a s t - s q u a r e s o n F 2 2 3 6 9 / 0 / 1 5 8 1 . 1 3 9 R 1 = 0 . 0 2 2 1 , w R 2 = 0 . 0 6 5 6 R 1 = 0 . 0 2 2 9 , w R 2 = 0 . 0 6 6 1 0 0 8 ( 4 ) 0 . 2 5 5 a n d 0 1 3 0 e . A ' 3 T a b l e l V - 5 1 . A t o m i c c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d e q u i v a l e n t i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 8 . U ( e q ) i s d e f i n e d a s o n e t h i r d o f t h e t r a c e o f t h e o r t h o g o n a l i z e d U ' l t e n s o r . x y z U ( e q ) C l ( 1 ) 8 3 6 ( 1 ) 2 0 1 2 ( 1 ) 6 9 3 8 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) C I ( 2 ) - 2 7 1 6 ( 1 ) 5 8 4 6 ( 1 ) 5 4 4 1 ( 1 ) 4 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 1 3 5 5 ( 1 ) 4 3 6 0 ( 1 ) 7 3 3 9 ( 1 ) 4 0 ( 1 ) 0 ( 2 ) 1 3 9 2 ( 2 ) 2 3 6 6 ( 1 ) 4 4 9 3 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) N ( 1 ) 2 7 7 ( 1 ) 3 1 9 7 ( 1 ) 6 0 9 0 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) N ( 2 ) - 8 7 9 ( 1 ) 4 9 7 8 ( 1 ) 5 5 1 4 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) C ( 1 ) - 7 6 4 ( 2 ) 4 2 0 4 ( 1 ) 6 4 3 1 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) C ( 2 ) 5 9 4 ( 2 ) 3 1 7 0 ( 1 ) 4 9 6 0 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) C ( 3 ) - 2 2 5 ( 2 ) 4 3 7 6 ( 1 ) 4 4 9 8 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) C ( 4 ) 1 0 5 4 ( 2 ) 5 2 1 2 ( 1 ) 3 8 4 1 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) C ( 5 ) 1 4 6 4 ( 2 ) 4 5 4 7 ( 2 ) 2 7 4 3 ( 1 ) 3 8 ( 1 ) C ( 6 ) 2 0 2 ( 2 ) 6 4 8 3 ( 1 ) 3 5 8 5 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) C ( 7 ) 2 7 0 5 ( 2 ) 5 4 2 6 ( 1 ) 4 5 1 5 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) T a b l e | V - 5 2 . B o n d l e n g t h s [ A ] a n d a n g l e s [ ° ] f o r l v - 3 8 . C l ( 1 ) - N ( 1 ) 1 . 6 7 6 2 ( 1 0 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) 1 . 8 9 9 1 ( 1 1 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 1 9 9 1 ( 1 5 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) 1 . 1 9 4 5 ( 1 5 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) 1 . 3 8 4 7 ( 1 5 ) N ( 1 ) - C ( 1 ) 1 . 4 0 0 4 ( 1 5 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) 1 . 3 7 9 7 ( 1 8 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 4 7 2 3 ( 1 5 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 . 5 3 1 7 ( 1 5 ) C ( 3 ) - C ( 4 ) 1 . 5 4 9 1 ( 1 8 ) C ( 3 ) — H ( 3 ) 0 . 9 8 2 ( 1 7 ) C ( 4 ) - C ( 6 ) 1 . 5 3 0 8 ( 1 8 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) 1 . 5 3 2 8 ( 1 8 ) C ( 4 ) - C ( 7 ) 1 . 5 3 6 1 ( 1 7 ) 2 8 5 T a b l e I V - 5 2 . ( C o n t ’ d ) C ( 5 ) - H ( 5 A ) C ( 5 ) - H ( 5 8 ) C ( 5 ) - H ( 5 C ) C ( 6 ) - H ( 6 A ) C ( 8 ) - H ( 8 8 ) C ( 8 ) - H ( 8 C ) C ( 7 ) - H ( 7 A ) C ( 7 ) - H ( 7 B ) C ( 7 ) - H ( 7 C ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C I ( 1 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C l ( 1 ) 0 ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C I ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 0 ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - N ( 1 ) 0 ( 2 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 4 ) N ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 2 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 3 ) - H ( 3 ) C ( 6 ) - C ( 4 ) - C ( 5 ) C ( 6 ) - C ( 4 ) - C ( 7 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 7 ) C ( 6 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 5 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 7 ) - C ( 4 ) - C ( 3 ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 A ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 8 ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( S B ) C ( 4 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) H ( 5 A ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) H ( 5 8 ) - C ( 5 ) - H ( 5 C ) C ( 4 ) - C ( 6 ) - H ( 6 A ) C ( 4 ) - C ( 8 ) - H ( 8 8 ) H ( 8 A ) - C ( 8 ) - H ( 8 8 ) C ( 4 ) - C ( 8 ) - H ( 8 C ) H ( 8 A ) - C ( 8 ) - H ( 8 C ) H ( 8 8 ) - C ( 8 ) - H ( 8 C ) C ( 4 ) - C ( 7 ) - H ( 7 A ) C ( 4 ) - C ( 7 ) - H ( 7 B ) H ( 7 A ) - C ( 7 ) - H ( 7 B ) C ( 4 ) - C ( 7 ) - H ( 7 C ) H ( 7 A ) - C ( 7 ) - H ( 7 C ) H ( 7 B ) - C ( 7 ) - H ( 7 C ) 0 9 3 ( 2 ) 1 0 8 ( 2 ) 0 9 5 ( 2 ) 0 . 9 3 3 ( 1 9 ) 1 . 0 4 7 ( 1 5 ) 0 . 9 6 8 ( 1 9 ) 0 . 9 5 3 ( 1 9 ) 0 . 9 0 9 ( 1 8 ) 0 9 9 ( 2 ) 1 1 4 . 0 8 ( 1 0 ) 1 2 2 . 6 3 ( 8 ) 1 2 2 . 8 8 ( 8 ) 1 1 2 . 8 6 ( 9 ) 1 1 4 . 8 0 ( 8 ) 1 1 8 . 7 5 ( 9 ) 1 2 8 . 7 9 ( 1 2 ) 1 2 6 . 4 7 ( 1 2 ) 1 0 4 . 6 8 ( 9 ) 1 2 4 . 8 9 ( 1 1 ) 1 2 9 . 5 5 ( 1 1 ) 1 0 5 . 5 3 ( 9 ) 1 0 1 . 5 7 ( 9 ) 1 1 3 . 6 2 ( 9 ) 1 1 3 . 2 9 ( 1 0 ) 1 0 6 . 1 ( 1 0 ) 1 1 0 . 7 ( 9 ) 1 1 1 . 0 ( 9 ) 1 0 8 . 6 0 ( 1 1 ) 1 0 9 . 8 0 ( 1 0 ) 1 1 0 . 8 0 ( 1 1 ) 1 0 9 . 0 7 ( 1 0 ) 1 0 8 . 2 6 ( 1 0 ) 1 1 0 . 4 8 ( 1 0 ) 1 0 6 . 9 ( 1 1 ) 1 0 6 . 7 ( 1 1 ) 1 1 5 . 0 ( 1 5 ) 1 0 7 . 5 ( 1 1 ) 1 1 4 . 0 ( 1 8 ) 1 0 8 . 4 ( 1 5 ) 1 0 6 . 0 ( 1 1 ) 1 1 1 . 7 ( 8 ) 1 0 0 . 4 ( 1 5 ) 1 0 9 . 7 ( 1 1 ) 1 1 7 . 1 ( 1 4 ) 1 1 1 . 5 ( 1 5 ) 1 1 1 . 8 ( 1 0 ) 1 0 8 . 5 ( 1 2 ) 1 0 4 . 8 ( 1 4 ) 1 1 4 . 5 ( 1 2 ) 1 1 0 . 4 ( 1 5 ) 1 0 6 . 4 ( 1 6 ) 2 8 6 T a b l e l V - 5 3 . A n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r l V - 3 8 . T h e a n i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t f a c t o r e x p o n e n t t a k e s t h e f o r m : - 2 p 2 [ h 2 a " 2 U 1 1 + + 2 h k a * b * U 1 2 ] L 1 1 1 L 1 2 2 u 3 3 u 2 3 u 1 3 u 1 2 C I ( 1 ) 3 3 ( 1 ) 4 3 ( 1 ) 4 2 ( 1 ) 1 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) 0 ( 1 ) C I ( 2 ) 3 5 ( 1 ) 3 7 ( 1 ) 6 6 ( 1 ) 0 ( 1 ) 1 2 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 0 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) 4 8 ( 1 ) 3 4 ( 1 ) - 1 2 ( 1 ) 1 1 ( 1 ) - 8 ( 1 ) 0 ( 2 ) 5 4 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 4 4 ( 1 ) - 2 ( 1 ) 1 4 ( 1 ) 1 3 ( 1 ) N ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 2 7 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 ( 1 ) 1 ( 1 ) 1 ( 1 ) N ( 2 ) 2 5 ( 1 ) 2 4 ( 1 ) 3 6 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 7 ( 1 ) 2 ( 1 ) C ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 2 9 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) - 6 ( 1 ) 3 ( 1 ) - 6 ( 1 ) C ( 2 ) 2 6 ( 1 ) 2 3 ( 1 ) 3 3 ( 1 ) - 1 ( 1 ) 4 ( 1 ) - 1 ( 1 ) C ( 3 ) 2 3 ( 1 ) 2 1 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) - 5 ( 1 ) 0 ( 1 ) - 2 ( 1 ) C ( 4 ) 2 3 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 2 8 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 2 ( 1 ) - 5 ( 1 ) C ( 5 ) 4 0 ( 1 ) 4 9 ( 1 ) 2 6 ( 1 ) - 3 ( 1 ) 2 ( 1 ) - 7 ( 1 ) C ( 6 ) 3 2 ( 1 ) 3 0 ( 1 ) 4 7 ( 1 ) 9 ( 1 ) - 7 ( 1 ) - 7 ( 1 ) C ( 7 ) 2 5 ( 1 ) 3 9 ( 1 ) 3 2 ( 1 ) 1 ( 1 ) - 4 ( 1 ) - 7 ( 1 ) T a b l e l V - 5 4 . H y d r o g e n c o o r d i n a t e s ( x 1 0 4 ) a n d i s o t r o p i c d i s p l a c e m e n t p a r a m e t e r s ( A 2 x 1 0 3 ) f o r I V - 3 8 . Z U ( e C I ) H ( 3 ) - 1 2 2 0 ( 2 0 ) 4 1 7 7 ( 1 4 ) 4 0 5 7 ( 1 3 ) 2 9 ( 4 ) H ( 5 A ) 1 9 3 0 ( 2 0 ) 3 7 5 9 ( 1 9 ) 2 9 2 2 ( 1 5 ) 3 6 ( 4 ) H ( S B ) 2 3 1 0 ( 3 0 ) 5 1 6 0 ( 2 0 ) 2 2 9 0 ( 1 7 ) 5 5 ( 6 ) H ( 5 C ) 4 2 0 ( 3 0 ) 4 5 0 5 ( 1 9 ) 2 3 2 6 ( 1 6 ) 5 5 ( 6 ) H ( 6 A ) 1 0 2 0 ( 2 0 ) 6 9 5 7 ( 1 7 ) 3 2 0 2 ( 1 5 ) 4 4 ( 5 ) H ( G B ) 6 0 ( 2 0 ) 7 0 3 5 ( 1 5 ) 4 2 9 9 ( 1 2 ) 3 4 ( 4 ) H ( S C ) - 8 9 0 ( 2 0 ) 6 3 4 3 ( 1 8 ) 3 2 1 9 ( 1 5 ) 4 1 ( 4 ) H ( 7 A ) 3 2 2 0 ( 2 0 ) 4 6 4 7 ( 1 8 ) 4 7 3 0 ( 1 5 ) 3 4 ( 4 ) H ( 7 B ) 2 4 2 0 ( 2 0 ) 5 8 1 0 ( 1 5 ) 5 1 6 3 ( 1 5 ) 3 7 ( 4 ) H ( 7 C ) 3 5 7 0 ( 3 0 ) 5 9 7 9 ( 1 8 ) 4 1 5 0 ( 1 7 ) 5 2 ( 5 ) T a b l e I V - 5 5 . T o r s i o n a n g l e s [ ° ] f o r l V - 3 8 . C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 1 7 0 . 7 8 ( 1 2 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) - 3 0 . 6 9 ( 1 7 ) C ( 3 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 1 . 8 3 ( 1 3 ) C I ( 2 ) - N ( 2 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) 1 5 1 . 9 2 ( 8 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 1 7 2 . 1 0 ( 1 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - O ( 1 ) 0 9 9 ( 1 8 ) C ( 2 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) - 1 0 . 4 3 ( 1 4 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 1 ) - N ( 2 ) 1 7 8 . 4 6 ( 8 ) - C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) - 1 7 6 . 9 2 ( 1 2 ) C I ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - O ( 2 ) - 5 . 8 1 ( 1 9 ) C ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 5 . 0 3 ( 1 4 ) C l ( 1 ) - N ( 1 ) - C ( 2 ) - C ( 3 ) 1 7 6 . 1 4 ( 8 ) C ( 1 ) - N ( 2 ) - C ( 3 ) - C ( 2 ) - 8 . 8 2 ( 1 2 ) 2 8 7 C C N C O N N O N C N C C I ( ( I ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 1 2 1 2 1 2 2 2 2 2 2 ) ) ) 2 2 ) ) ) ) ) ) ) ) - - - ) ) - - - - - - - - N C C C C C - - C C C C C N N ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 2 2 2 2 2 3 ( ( 3 3 3 3 3 ) ) ) ) ) ) 2 2 ) ) ) ) ) - - - - - - ) ) - - - - - C C C C - - C C C C C C C ( ( ( ( C C ( ( ( ( ( ( ( ( ( 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 3 3 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) - - - - - - - - - - - - - N C C N C C C C C C C C C ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ) ) ( ( 2 4 4 2 4 6 6 5 5 7 7 2 4 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) - 4 ~ - 4 1 9 7 - ~ 1 - 1 7 1 6 2 5 2 5 3 0 5 4 5 7 7 1 4 9 . 7 0 . . 1 8 8 . . . 1 4 3 5 0 3 . . 7 7 2 5 . 4 7 . . 4 4 ( 8 4 9 2 4 9 ( 5 3 7 ) ) ) ) ( 2 ( 0 1 1 2 4 1 8 5 ( 1 ( ( ( 9 0 ( 1 ( 1 1 1 1 0 3 1 3 7 1 3 8 ) 3 1 ) 3 0 ) ) ) ) ) ) 1 ) T a b l e I V - 5 5 . ( C o n t ’ d ) 2 8 8 4 . 5 : R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . G o l e b i e w s k i , W . M . ; G u c m a , M . S y n t h e s i s 2 0 0 7 , 3 5 9 9 - 3 6 1 9 . A g n i h o t r i , G . S y n l e t t 2 0 0 5 , 2 8 5 7 - 2 8 5 8 . T i l s t a m , U . ; W e i n m a n n , H . O r g . P r o c . R e s . D e v . 2 0 0 2 , 6 , 3 8 4 — 3 9 3 . H a r t , R . M . ; W h i t e h e a d , M . A . T r a n s . F a r a d a y S o c . 1 9 7 1 , 6 7 , 1 5 6 9 - 1 5 7 5 . N a g a o , Y . ; K a t a g i r i , S . C h e m . L e t t . 1 9 9 3 , 1 1 6 9 - 1 1 7 0 . N a g a o , Y . ; K a t a g i r i , 8 . S c i . R e p . H i r o s a k i U n i v . 1 9 9 1 , 3 8 , 2 0 - 2 3 . P o l e s h c h u k , O . K . ; M a k i e j , K . ; O s t a fi n , M . ; N o g a j , B . M a g n . R e s . C h e m . 2 0 0 1 , 3 9 , 3 2 9 - 3 3 3 . X u , Z . J . ; Z h a n g , D . Y . ; Z o u , X . Z . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 6 , 3 6 , 2 5 5 - 2 5 8 . S p i t u l n i k , M . J . S y n t h e s i s 1 9 8 5 , 2 9 9 - 3 0 0 . S h a p i r o , E . L . ; G e n t l e s , M . J . ; T i b e r i , R . L . ; P o p p e r , T . L . ; ' B e r k e n k o p f , J . ; L u t s k y , B . ; W a t n i c k , A . S . J . M e d . C h e m . 1 9 8 7 , 3 0 , 1 5 8 1 - 1 5 8 8 . K a r m a z i n , L . ; M a z z a n t i , M . ; B e z o m b e s , J . P . ; G a t e a u , C . ; P e c a u t , J . I n o r g . C h e m . 2 0 0 4 , 4 3 , 5 1 4 7 - 5 1 5 8 . M i e s c h , L . ; G a t e a u , C . ; M o r i n , F . ; F r a n c k - N e u m a n n , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 7 6 3 5 - 7 6 3 8 . B a r n e s , D . M . ; C h r i s t e s e n , A . C . ; E n g s t r o m , K . M . ; H a i g h t , A . R . ; H s u , M . C . ; L e e , E . 0 . ; P e t e r s o n , M . J . ; P l a t a , D . J . ; R a j e , P . S . ; S t o n e r , E . J . ; T e d r o w , J . S . ; W a g a w , S . O r g . P r o c . R e s . D e v . 2 0 0 6 , 1 0 , 8 0 3 - 8 0 7 . C h e n , B . 0 . ; M u r p h y , C . K . ; K u m a r , A . ; R e d d y , R . T . ; C l a r k , 0 . ; Z h o u , P . ; L e w i s , B . M . ; G a l a , D . ; M e r g e l s b e r g , I . ; S c h e r e r , D . ; B u c k l e y , J . ; D i B e n e d e t t o , D . ; D a v i s , F . A . I n O r g a n i c S y n t h e s i s , V o l 7 3 , 1 9 9 6 ; p p . 1 5 9 - 1 7 3 . M e r g e l s b e r g , | . ; G a l a , D . ; S c h e r e r , D . ; D i b e n e d e t t o , D . ; T a n n e r , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 1 6 1 - 1 6 4 . S z u m i g a l a , R . H . ; D e v i n e , P . N . ; G a u t h i e r , D . R . ; V o l a n t e , R . P . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 5 6 6 - 5 6 9 . 2 8 9 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . Z o l fi g o l , M . A . ; N a s r - I s f a h a n i , H . ; M a l l a k p o u r , 8 . ; S a f a i e e , M . S y n l e t t 2 0 0 5 , 7 6 1 - 7 6 4 . K h a z a e i , A . ; M a n e s h , A . A . S y n t h e s i s 2 0 0 5 , 1 9 2 9 - 1 9 3 1 . S h a k y a , P . D . ; D u b e y , D . K . ; P a r d a s a n i , D . ; P a l i t , M . ; G u p t a , A . K . O r g . P r e p . P r o c e d . I n t . 2 0 0 5 , 3 7 , 5 6 9 - 5 7 4 . Z o l fi g o l , M . A . ; G h a e m i , E . ; M a d r a k i a n , E . ; C h o g h a m a r a n i , A . G . M e n d e l e e v C o m m u n . 2 0 0 6 , 4 1 - 4 2 . N i k n a m , K . ; Z o l fi g o l , M . A . J . I r a n . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 3 , 5 9 - 6 3 . N i l o v , D . ; R e i s e r , 0 . A d v . S y n t h . C a f e ] . 2 0 0 2 , 3 4 4 , 1 1 6 9 - 1 1 7 3 . B o d k i n , J . A . ; M c L e o d , M . D . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 2 , 2 7 3 3 - 2 7 4 6 . O ' B r i e n , P . A n g e w . C h e m , I n t . E d i t . 1 9 9 9 , 3 8 , 3 2 6 - 3 2 9 . B a r t a , N . S . ; S i d l e r , D . R . ; S o m e r v i l l e , K . B . ; W e i s s m a n , S . A . ; L a r s e n , R . D . ; R e i d e r , P . J . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 2 8 2 1 - 2 8 2 4 . H a r d i n g , M . ; B o d k i n , J . A . ; H u t t o n , C . A . ; M c L e o d , M . D . S y n l e t t 2 0 0 5 , 2 8 2 9 - 2 8 3 1 . D i B l a s i , C . M . ; M a c k s , D . E . ; T a n , D . S . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 1 7 7 7 - 1 7 8 0 . G r e l a , K . ; T r y z n o w s k i , M . ; B i e n i e k , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 9 0 5 5 - 9 0 5 9 . K o b o r i , A . ; M i y a t a , K . ; U s h i o d a , M . ; S e i o , K . ; S e k i n e , M . C h e m . L e t t . 2 0 0 2 , 1 6 - 1 7 . K o m a t s u , M . ; O k a d a , H . ; A k a k i , T . ; O d e r a o t o s h i , Y . ; M i n a k a t a , S . O r g . L e t t . 2 0 0 2 , 4 , 3 5 0 5 - 3 5 0 8 . Z h o u , Y . G . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 7 , 4 0 , 1 3 5 7 - 1 3 6 6 . R a d h a m m a , M . P . ; I n d r a s e n a n , P . T a l a n t a 1 9 8 3 , 3 0 , 4 9 - 5 0 . R a o , Z . M . ; Z h a n g , X . R . ; B a e y e n s , W . R . G . T a l a n t a 2 0 0 2 , 5 7 , 9 9 3 - 9 9 8 . L i p i n s k i , C . A . ; B o r d n e r , J . ; B u t t e r fi e l d , G . C . ; M a r i n o v i c , L . C . J . H e t e r c y c l i c C h e m . 1 9 9 0 , 2 7 , 1 7 9 3 - 1 7 9 9 . 2 9 0 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . M a y s , D . C . ; P a w l u k , L . J . ; A p s e l o f f , G . ; D a v i s , W . 3 . ; S h e , Z . W . ; S a g o n e , A . L . ; G e r b e r , N . B i o c h e m . P h a r m a c o l . 1 9 9 5 , 5 0 , 3 6 7 - 3 8 0 . U e t r e c h t , J . ; Z a h i d , N . C h e m . R e s . T o x i c o l . 1 9 8 8 , 1 , 1 4 8 - 1 5 1 . W a r e , E . C h e m . R e v . 1 9 5 0 , 4 6 , 4 0 3 - 4 7 0 . M u c c i o l i , G . G . ; P o u p a e r t , J . H . ; W o u t e r s , J . ; N o r b e r g , B . ; P o p p i t z , W . ; S c r i b a , G . K . E . ; L a m b e r t , D . M . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , 1 3 0 1 - 1 3 0 7 . Y a m a g u c h i , J . ; H a r a d a , M . ; K o n d o , T . ; N o d a , T . ; S u y a m a , T . C h e m . L e t t . 2 0 0 3 , 3 2 , 3 7 2 — 3 7 3 . A n t e u n i s , M . J . 0 . ; S p i e s s e n s , L . ; D e w i t t e , M . ; C a l l e n s , R . ; R e y n i e r s , F . B u l l . S o c . C h i m . B e l g . 1 9 8 7 , 9 6 , 4 5 9 - 4 6 5 . L i c k e f e t t , H . ; K r o h n , K . ; K o n i g , W . A . ; G e h r c k e , B . ; S y l d a t k , C . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 3 , 4 , 1 1 2 9 - 1 1 3 5 . R e i s t , M . ; C a r r u p t , P . A . ; T e s t a , B . ; L e h m a n n , 8 . ; H a n s e n , J . J . H e l v . C h i m . A c t a 1 9 9 6 , 7 9 , 7 6 7 - 7 7 8 . W h i t e h e a d , D . C . ; S t a p l e s , R . J . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 9 , 5 0 , 6 5 6 - 6 5 8 . C o r r a l , R . A . ; O r a z i , O . O . J . O r g . C h e m . 1 9 6 3 , 2 8 , 1 1 0 0 - 1 1 0 4 . D e r o s a , M . ; M e l e n s k i , E . ; H o l d e r , A . J . H e t e r o c y c l e s 1 9 9 3 , 3 6 , 1 0 5 9 - 1 0 6 4 . D e L u c a , L . ; G i a c o m e l l i , G . ; N i e d d u , G . S y n l e t t 2 0 0 5 , 2 2 3 - 2 2 6 . H i e g e l , G . A . ; H o g e n a u e r , T . J . ; L e w i s , J . C . S y n t h . C o m m u n . 2 0 0 5 , 3 5 , 2 0 9 9 - 2 1 0 5 . P y n e , S . G . ; J a v i d a n , A . ; S k e l t o n , B . W . ; W h i t e , A . H . T e t r a h e d r o n 1 9 9 5 , 5 1 , 5 1 5 7 - 5 1 6 8 . M a r t e n s , J . ; L u b b e n , S . J . P r a k t . C h e m . 1 9 9 0 , 3 3 2 , 1 1 1 1 - 1 1 1 7 . U r b a c h , H . ; H e n n i n g , R . H e t e r o c y c l e s 1 9 8 9 , 2 8 , 9 5 7 - 9 6 5 . 2 9 1 I : I - ) y : ! r » 4 i : a : 4 » , ) r . . w a 5 5 f . 4 . a a t A l 4 , l u " t . Z fi f . I I I : s g r a g 5 z : . . . 1 « ! . . 3 . s 3 r i A a h c . . . c n i . . , . 5 a . . ; s i . . § u . . . . . _ \ 1 r s . s . . , . . . . A u . < . l - . . . . 7 : . . i 5 ? . . . v . \ : o v v . ‘ . . - v . b ? d x i . v 3 I . , . 1 i “ . a 2 ‘ . . . . . ? “ g 1 » : z . 3 . . . . & 1 , . ! m . 3 3 1 3 . 1 , . 1 2 . 4 . r c A k . 4 . . . a . . 9 . . . . c . . . ‘ . . m . . . m . n 3 u . 5 1 | x . « u . . u l i n ‘ \ w . . h w a ‘ w I m . m . . a . v a : s d h s n i y a n fl ? p . h a . fl , . n . 2 q . . . m fi - f . . f i . . 1 r . . 9 ? . . ‘ l 1 i a s t a t h . . fl - ‘ z c l 3 i i 3 ‘ ! a w i s v ! . t . ) . i ‘ 3 l . t b u . . . 2 . ‘ . n h a 1 2 fl a 1 $ a n . h w s m 8 u u . m . . h . ' . fi n n , » . m ‘ & n V . : . . : . c g 3 b g a fi i t l l w l fl : . 5 . n . : 9 7 u 6 w . . m w m a . . m m h m m . I . fi ” m 3 . : 9 . - : 1 i ~ i i l g . - a l . I o s i G t a I m m . l 1 ‘ ) . a J 1 . ! L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 K Z I P r o j I A o c 8 P r o l e l R C l D a t e D m . h d d T H E D E V E L O P M E N T O F A N O V E L A S Y M M E T R I C H A L O L A C T O N I Z A T I O N A N D T H E I N V E S T I G A T I O N O F P E P T I D I C L I G A N D S F O R O S M I U M T E T R O X I D E M E D I A T E D T R A N S F O R M A T I O N S V O L U M E I I B y D a n i e l C h a r l e s W h i t e h e a d A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 C h a p t e r 5 : I n v e s t i g a t i o n o f P e p t i d e S c a f f o l d s a s C h i r a l L i g a n d s f o r O s m i u m T e t r o x i d e 5 . 1 : I n t r o d u c t i o n 5 . 1 . 1 : P e p t i d i c L i g a n d s f o r M e t a l M e d i a t e d R e a c t i o n s S m a l l p e p t i d i c s e q u e n c e s h a v e r e c e n t l y e m e r g e d a s a p o w e r f u l a n d h i g h l y m o d u l a r s o u r c e o f v i a b l e l i g a n d s " 6 a n d o r g a n o c a t a l y s t s 7 ' 1 0 f o r a n u m b e r o f o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . F o r a d e t a i l e d d i s c u s s i o n o f t h e u s e o f p e p t i d e s c a f f o l d s a s o r g a n o c a t a l y s t s , s e e C h a p t e r 1 . T h e m o d u l a r i t y o f p e p t i d e s e q u e n c e s , a f f o r d e d b y t h e l a r g e p o o l o f b o t h n a t u r a l a n d u n n a t u r a l a m i n o a c i d b u i l d i n g b l o c k s , a l o n g w i t h t h e r e l a t i v e e a s e o f s y n t h e s i s b y s o l i d - p h a s e t e c h n i q u e s 1 1 f a c i l i t a t e s t h e p r e p a r a t i o n a n d s c r e e n i n g o f a l a r g e n u m b e r o f l i g a n d s t r u c t u r e s . F u r t h e r m o r e , t h e a d v e n t o f s e v e r a l h i g h - t h r o u g h p u t s c r e e n i n g m e t h o d s h a v e m a d e t h e q u i c k e v a l u a t i o n o f p e p t i d i c l i b r a r i e s a s p o t e n t i a l a s y m m e t r i c c a t a l y s t s a n d l i g a n d s q u i t e f a c i l e i n s o m e c a s e s . 7 ' 1 2 ' 3 ° T h e r e c e n t d e v e l o p m e n t o f s p l i t - a n d - p o o l s o l i d - p h a s e s y n t h e s i s t e c h n i q u e s h a v e m a d e i t p o s s i b l e t o s y n t h e s i z e l i t e r a l l y t h o u s a n d s o f u n i q u e s e q u e n c e s a t o n c e . 2 ° ' 3 1 ' 3 2 S u c h h i g h - t h r o u g h p u t t e c h n i q u e s f o r t h e d e s i g n o f l i g a n d s a n d o r g a n o c a t a l y s t s h a v e a n o b v i o u s a d v a n t a g e o v e r c o n v e n t i o n a l a p p r o a c h e s t o w a r d l i g a n d d e s i g n , w h i c h r e l y o n ( t y p i c a l l y t i m e - c o n s u m i n g ) s t e p - b y — s t e p m o d i f i c a t i o n o f a n i n i t i a l s c a f f o l d . M a n y e x a m p l e s o f t h i s c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h t o w a r d l i g a n d d e s i g n h a v e a p p e a r e d i n t h e l i t e r a t u r e . A b r i e f r e v i e w f o l l o w s t h a t w i l l h i g h l i g h t s e v e r a l p e r t i n e n t e x a m p l e s . T h e fi r s t e x a m p l e o f p e p t i d e - m e d i a t e d a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n a m e t a l c a t a l y z e d o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n w a s r e p o r t e d i n 1 9 5 6 . R e s e a r c h e r s a t O s a k a U n i v e r s i t y w e r e a b l e t o g e n e r a t e a c h i r a l h y d r o g e n a t i o n c a t a l y s t b y r e d u c i n g a 2 9 2 p e p t i d e / m e t a l c o m p l e x t h a t h a d b e e n g e n e r a t e d b y t h e a d s o r p t i o n o f p a l l a d i u m c h l o r i d e o n t o s i l k fi b r o i n fi b e r s . U s i n g t h i s c a t a l y s t , s e v e r a l a c y l a t e d o x i m e s w e r e h y d r o g e n a t e d t o g e n e r a t e t h e c o r r e s p o n d i n g o t — a m i n o a c i d s . F o r e x a m p l e , t h e r e d u c t i o n o f d i e t h y l o t - a c e t o x i m i n o g l u t a r a t e V - 1 r e t u r n e d L - g l u t a m i c a c i d h y d r o c h l o r i d e V - 2 a f t e r a s u b s e q u e n t a c i d h y d r o l y s i s ( S c h e m e V - 1 ) . 3 3 S c h e m e V - 1 . A s i l k - P d c o m p l e x f o r a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n s . O O P d l k I H O I . - s i c o m p e x , 2 A O ’ N \ O E t > ( ” ” 3 ” O H 2 . a c i d h y d r o l y s i s 0 C B 0 O H V - 1 v - 2 S i n c e t h i s i n i t i a l h i s t o r i c d i s c l o s u r e , a n u m b e r o f g r o u p s h a v e d e v e l o p e d p e p t i d e - b a s e d s c a f f o l d s f o r a s y m m e t r i c m e t a l - m e d i a t e d t r a n s f o r m a t i o n s . T h e c o n t e m p o r a r y a p p r o a c h o f t e n e n t a i l s t h e g e n e r a t i o n o f a l i b r a r y o f p o t e n t i a l l i g a n d s t h r o u g h a c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h , f o l l o w e d b y i t e r a t i v e m o d i fi c a t i o n o f t h e i n i t i a l “ h i t ” s c a f f o l d t h a t u l t i m a t e l y r e s u l t s i n t h e d e v e l o p m e n t o f a s u p e r i o r l i g a n d f o r a p a r t i c u l a r m e t a l - m e d i a t e d t r a n s f o r m a t i o n . T h e c o l l a b o r a t i v e e f f o r t s o f H o v e y d a a n d S n a p p e r h a v e b e e n p e r h a p s t h e m o s t p r o l i fi c i n t h e fi e l d . O v e r t h e c o u r s e o f l o n g e r t h a n a d e c a d e , t h e s e r e s e a r c h e r s h a v e d e v e l o p e d a b a t t e r y o f p e p t i d e i m i n e l i g a n d s l i k e s t r u c t u r e s V - 3 , V - 4 , V - 5 , a n d V - 6 ( F i g u r e V - 1 ) f o r a n u m b e r o f t r a n s i t i o n m e t a l m e d i a t e d o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s . P h e n o l i c S c h i f f b a s e p e p t i d e s l i k e V - 3 w e r e i n i t i a l l y e m p l o y e d f o r t h e t i t a n i u m m e d i a t e d e n a n t i o s e l c t i v e a d d i t i o n o f T M S C N t o m e s o e p o x i d e s . “ 3 5 S u b s e q u e n t l y , t h i s s c a f f o l d w a s f o u n d t o p r o m o t e t h e a s y m m e t r i c S t r e c k e r r e a c t i o n ( i . e . a d d i t i o n o f c y a n i d e t o i m i n e s ) , 3 € * 3 8 t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l c y a n o h y d r i n s f " 9 t h e c o p p e r 2 9 3 R \ m \ / \ N / N H R R k v - o n 5 ( l ) \ H N \ / . ’ I R N R 2 R \ m \ ’ \ N J R \ V v \ ’ H n 0 - e / N I O L . i t N R 2 - m e d i a t e d S N Z ’ d i s p l a c e m e n t o f a l l y l i c p h o s p h a t e s w i t h a l k y l z i n c r e a g e n t s , 4 0 t h e z i r c o n i u m c a t a l y z e d a l k y l a t i o n o f i m i n e s u s i n g a l k y l z i n c r e a g e n t s , ‘ " “ 3 a n d t h e a l u m i n u m c a t a l y z e d a l k y l a t i o n o f a - k e t o e s t e r s w i t h a l k y l z i n c r e a g e n t s . 4 4 F i g u r e V - 1 . V a r i o u s p e p t i d e i m i n e l i g a n d s c a f f o l d s f r o m H o v e y d a a n d S n a p p e r . F i H \ / U \ F I t i f w d “ : : ‘ N ’ T g w / O H O R P A T Z P h o s p h i n e S c h i f f b a s e c a t a l y s t s o f t h e g e n e r a l s c a f f o l d V - 4 w e r e d e v e l o p e d i n o r d e r t o p r o m o t e r e a c t i o n s m e d i a t e d b y l a t e t r a n s i t i o n m e t a l s . P h o s p h i n e V - 4 h a s b e e n a p p l i e d t o t h e c o p p e r m e d i a t e d a s y m m e t r i c 1 , 4 4 6 , 4 7 a l k y l a t i o n a n d a r y l a t i o n o f c y c l i c 4 5 a n d a c y c l i c e n o n e s a n d c y c l i c 4 8 a n d a c y c l i c “ 5 0 n i t r o a l k e n e s . H e r e a g a i n , a l k y l a n d a r y l z i n c r e a g e n t s w e r e e m p l o y e d a s t h e c a r b o n n u c l e o p h i l e . T h e d e v e l o p m e n t o f a n i l i n i c S c h i f f b a s e V - 5 w a s r e q u i r e d i n o r d e r t o e x t e n d t h i s m e t h o d o l o g y t o t h e c o p p e r p r o m o t e d 1 , 4 - a l k y l a t i o n o f c y c l i c u n s a t u r a t e d [ 3 - k e t o e s t e r s . 5 1 F i n a l l y , l i g a n d V - 6 , e q u i p p e d w i t h a p y r i d i n e m o i e t y , w a s d e v e l o p e d f o r c o p p e r m e d i a t e d a s y m m e t r i c a l l y l i c s u b s t i t u t i o n s 5 2 a n d t h e s i l v e r m e d i a t e d a s y m m e t r i c a d d i t i o n o f e n o l s i l a n e s t o o t - k e t o e s t e r s . 5 3 2 9 4 A c l o s e r l o o k a t t h e d e v e l o p m e n t o f t h e t i t a n i u m m e d i a t e d a s y m m e t r i c r i n g - o p e n i n g o f m e s o e p o x i d e s w i l l s e r v e t o h i g h l i g h t t h e n u a n c e s o f t h e i r o v e r a l l 3 4 3 4 * ” I t i s n o t e w o r t h y t h a t a s i m i l a r a p p r o a c h a p p r o a c h t o p e p t i d e l i g a n d d e s i g n . w a s a p p l i e d f o r t h e o t h e r t r a n s f o r m a t i o n s a l l u d e d t o a b o v e a s w e l l a s t h o s e d e s c r i b e d s u b s e q u e n t l y . T h e o p t i m a l p e p t i d e l i g a n d V - 1 3 f o r t h e r i n g o p e n i n g o f c y c l o h e x e n e o x i d e V - 8 w a s a r r i v e d a t a f t e r a s y s t e m a t i c p o s i t i o n a l s c a n n i n g o f e a c h o f t h e s t r u c t u r a l e l e m e n t s i n t h e g e n e r a l p e p t i d e s c a f f o l d V - 7 . S c h e m e V - 2 . l n t e r a t i v e o p t i m i z a t i o n o f p e p t i d e l i g a n d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V - 9 . 5 R 5 5 H i : - ’ ‘ . - N - - O M e T M S C N ( 2 e q . ) 5 | \ \ ‘ k a l f : 5 . n : T i ( 0 i - P r ) 4 ( 0 2 e q . ) 0 W 3 ; / O H : : 0 H R I O O = ( 1 ) g I : : : : p e p t i d e ( 0 . 2 e q . ) " ’ C N 1 - ? ? E ‘ I I ‘ P E ‘ E ‘ E E 1 . 5 5 1 - : 1 - 6 5 % - : . v - a v - 9 V - 7 y ‘ a N fi / E N T O M e A A 1 s c a n 2 % : K fi } / \ n , O M e \ P O H V - 1 O V - 1 1 2 6 % e e 5 6 % a s H A A 2 s c a n O M e N O M S B \ N [ E C ‘ i g a : i j r e < = — s — — = ° a " i “ V - 1 3 / + \ V - 1 2 / ‘ \ 8 9 7 0 9 9 6 3 ° / o 8 9 M o r e s p e c i fi c a l l y , t h e r a n d o m l y g e n e r a t e d i n i t i a l s c a f f o l d V - 1 0 r e t u r n e d t h e r i n g o p e n e d p r o d u c t V - 9 i n 2 6 % e e . P o s i t i o n a l s c a n n i n g o f t h e fi r s t a m i n o a c i d 2 9 5 u n i t ( A A 1 , s e e V - 7 ) g e n e r a t e d p e p t i d e V - 1 1 w h i c h p r o d u c e d V - 9 i n 5 6 % e e . P o s i t i o n a l s c a n n i n g o f A A 2 f o l l o w e d b y t h e S c h i f f b a s e m o i e t y r e t u r n e d p e p t i d e s t h a t p r o d u c e d V - 9 i n 6 3 a n d 8 9 % 6 9 , r e s p e c t i v e l y . T h e a d v a n t a g e o f t h i s s y s t e m a t i c a p p r o a c h , r e l y i n g o n t h e i t e r a t i v e s c a n n i n g o f e a c h u n i t o f t h e s c a f f o l d , i s o n e o f e c o n o m y . I n t h i s e x a m p l e , o n l y 6 0 p o t e n t i a l l i g a n d s w e r e p r e p a r e d ( s i m p l y b y s o l i d p h a s e s y n t h e s i s ) i n o r d e r t o d e v e l o p a n e f f e c t i v e l i g a n d . T h i s n u m b e r p a l e s i n c o m p a r i s o n t o t h e 8 0 0 0 ( 2 0 3 ) p o t e n t i a l l i g a n d s a v a i l a b l e b y r a n d o m l y c o m b i n i n g t h e 2 0 n a t u r a l a m i n o a c i d s a n d 2 0 p h e n o l i c a l d e h y d e s . S c h e m e V - 3 i l l u s t r a t e s a n o t h e r i n t e r e s t i n g n u a n c e o f t h i s a p p r o a c h t o l i g a n d d e s i g n . N a m e l y , s e e m i n g l y s u b t l e c h a n g e s i n t h e p e p t i d e s c a f f o l d c a n h a v e a p r o f o u n d e f f e c t o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e t r a n s f o r m a t i o n . F u r t h e r m o r e , t h e s e e f f e c t s c a n b e d i f fi c u l t t o p r e d i c t a n d r a t i o n a l i z e . F o r i n s t a n c e , b y s u b s t i t u t i n g a t r i t y l a t e d a s p a r a g i n e m o e i t y f o r t h e t - b u t y l t h r e o n i n e u n i t a t t h e A A 2 p o s i t i o n , a c o m p l e t e r e v e r s a l o f e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s o b s e r v e d w i t h o u t c h a n g i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e l i g a n d a t t h a t p o s i t i o n ! I n t h e e v e n t , p e p t i d e V - 1 2 , w i t h a T h r ( t — B u ) r e s i d u e i n t h e A A 2 p o s i t i o n r e t u r n e d t h e ( S , R ) p r o d u c t V - 1 5 i n 8 3 % e a . I n s h a r p c o n t r a s t , p e p t i d e V - 1 7 c o n t a i n i n g a n A s n ( T r t ) r e s i d u e i n t h e s a m e p o s i t i o n r e t u r n e d t h e ( R , S ) e n a n t i o m e r V - 1 6 i n 5 8 % a s . I t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t t h i s s t e r e o c h e m i c a l r e v e r s a l o f t h e p r o d u c t i s d u e t o a c h a n g e i n l i g a n d c o n s t i t u t i o n w i t h o u t a l t e r i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e A A 2 p o s i t i o n . T h i s r e s u l t s e r v e s t o u n d e r s c o r e t h e f a c t t h a t a r a t i o n a l 2 9 6 a p p r o a c h t o l i g a n d o p t i m i z a t i o n c a n b e d i f fi c u l t w i t h p e p t i d e s c a f f o l d s , a n d a s s u c h o n e m u s t d e f e r t o a m o r e c o m b i n a t o r i a l s c r e e n i n g a p p r o a c h t o o p t i m i z a t i o n . S c h e m e V - 3 . S m a l l c h a n g e s i n t h e p e p t i d e l i g a n d s h a v e p r o f o u n d e f f e c t s o n s e l e c t i v i t y . N C O T M S T M S C N ( 2 e q . ) 0 T M S C N ( 2 e q . ) b T I ( O i - P r ) 4 ( 0 . 2 e q . ) é T i ( O i — P r ) 4 ( 0 . 2 e q . ) N C " . O T M S ‘ v - 1 7 ( 0 . 2 e q . ) v - 1 2 ( 0 . 2 e q . ) 7 d . - 1 4 - V 1 6 5 8 % : 9 6 V 8 3 7 0 e e V 1 5 c a t j t O I L u z N O M e N O M e \ N N \ . N O H ” fi r O H O / E \ O ( 7 1 ; : y ‘ N H T n O 4 \ V - 1 7 V - 1 2 A fi n a l c o n s e q u e n c e o f t h i s c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h f o r p e p t i d e l i g a n d d e s i g n i s t h a t o n e o f t e n fi n d s t h a t s u b s t r a t e s o f e v e n v e r y s i m i l a r s t r u c t u r e s w i l l h a v e d i f f e r e n t o p t i m a l c a t a l y s t s . F o r e x a m p l e , i f o n e c o n s i d e r s s e v e r a l m e s o e p o x i d e s , H o v e y d a a n d S n a p p e r h a v e d i s c o v e r e d t h a t t h e y e a c h r e q u i r e a d i f f e r e n t l i g a n d w i t h i n t h e s a m e g e n e r a l s c a f f o l d t o a c h i e v e t h e h i g h e s t e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( S c h e m e V - 4 ) . I n t h i s i n s t a n c e , s m a l l c h a n g e s w i t h i n t h e S c h i f f b a s e r e g i o n o f t h e g e n e r a l s c a f f o l d ( V - 7 , S c h e m e V - 2 ) p r o d u c e d a s m a l l f a m i l y o f p e p t i d e l i g a n d s , e a c h o f w h i c h p e r f o r m e d b e s t w i t h a p a r t i c u l a r s u b s t r a t e ( S c h e m e V - 4 ) . P e r h a p s t h e k n e e - j e r k r e a c t i o n t o t h e s e d a t a w o u l d b e t o a s s u m e t h a t t h e m e t h o d o l o g y l a c k s g e n e r a l i t y , r e q u i r i n g a n e w l i g a n d f o r e v e r y s u b s t r a t e . I n s t e a d , o n e m u s t t a k e c a r e t o a p p r e c i a t e t h e e x q u i s i t e t u n a b i l i t y a n d p o t e n t i a l f o r l i g a n d o p t i m i z a t i o n i n h e r e n t i n t h e s t r a t e g y . T h a t d i f f e r e n t y e t s t r u c t u r a l l y s i m i l a r 2 9 7 l i g a n d s f r o m t h e s a m e g e n e r a l s c a f f o l d c a n p r o m o t e a s p e c i fi c t r a n s f o r m a t i o n o f f e r s t h e i n t r i g u i n g p o s s i b i l i t y t o o p t i m i z e a n d t u n e t h e l i g a n d s c a f f o l d . I n p r i n c i p l e , e v e n t h e m o s t s t u b b o r n s u b s t r a t e m i g h t s u r r e n d e r a f t e r a t a r g e t e d o p t i m i z a t i o n a r o u n d a n i n i t i a l l i g a n d “ h i t ” . I n t h a t v e i n , o n e m i g h t v i e w t h e r e q u i r e m e n t f o r a c o l l e c t i o n o f c a t a l y s t s o f a g e n e r a l s c a f f o l d t o b e a n a d v a n t a g e r a t h e r t h a n a l i m i t a t i o n . T h e f a c i l e p r e p a r a t i o n o f a l i b r a r y o f p o t e n t i a l l i g a n d s b y h i g h t h r o u g h p u t s o l i d p h a s e s y n t h e s i s u n d e r s c o r e s t h i s c o n c l u s i o n . S c h e m e V - 4 . D i f f e r e n t s u b s t r a t e s r e q u i r e u n i q u e l i g a n d s w i t h i n t h e s a m e s c a f f o l d . O O V - 1 4 O V - 8 O V - 1 8 A n - P r n - P r V - 2 1 T T n g C N ( 2 e q . ) N C d O T M S l ( i - P r ) 4 ( 0 . 2 e q . ) > \ N N E / I L N / F I O M B V - 1 2 ( 0 . 2 e q . ) v - 1 5 O / \ O 8 3 % e e V - 1 2 T M S C N ( 2 e q . ) N Q O T M S T I ( O i - P r ) 4 ( 0 . 2 e q . ) ' : C i f / \ n / 0 M e V - 1 3 ( 0 . 2 e q . ) a , “ v s 8 9 % a s V ' 1 3 T M S C N ( 2 e q . ) N q O T M S H o T I ( O I - P r ) 4 ( 0 . 2 6 q . ) = - \ N ¢ L N W O M e v - 2 0 ( o . 2 e q . ) 0 ‘ H O O H / \ O w e / i \ v - 8 4 ° / o 9 9 2 ° T M S C N ( 2 e q . ) T i ( O i - P r ) 4 ( 0 . 2 e q . ) N C H O T M S ’ Y O M e v - 2 3 ( 0 . 2 e q . ) r , , . p p a ” V - 2 2 7 8 % e e v - 2 3 / \ : / | \ O 2 9 8 I n a d d i t i o n t o t h e e f f o r t s o n b e h a l f o f H o v e y d a a n d S n a p p e r d e s c r i b e d a b o v e , o t h e r s h a v e s o u g h t t o a p p l y a s i m i l a r s t r a t e g y t o p e p t i d e l i g a n d d e s i g n . I n p a r t i c u l a r , t h e G i l b e r t s o n g r o u p h a s d e s i g n e d a n u m b e r o f p e p t i d i c d i p h o s p h i n e l i g a n d s ( e . g . p e p t i d e V - 2 6 ) t h a t h a v e p r o v e n e f f e c t i v e i n s e v e r a l a p p l i c a t i o n s o f t h e p a l l a d i u m - m e d i a t e d e n a n t i o s e l e c t i v e a l l y l i c a l k y l a t i o n r e a c t i o n . 5 A f t e r d e v e l o p i n g e l e g a n t m e t h o d o l o g y a i m e d a t f a c i l i t a t i n g t h e s t r a i g h t f o r w a r d p r e p a r a t i o n o f c h i r a l p h o s p h i n e c o n t a i n i n g a m i n o a c i d s , 5 ‘ " 5 6 t h i s g r o u p s e t o u t t o i n c o r p o r a t e t h e s e l i g a t i n g m o i e t i e s w i t h i n p e p t i d e l i g a n d s c a f f o l d s . I n i t i a l l y , t h e y d e v e l o p e d a h e l i c a l p e p t i d e s c a f f o l d c o m p r i s e d o f e l e v e n a m i n o a c i d s i n c l u d i n g t w o d i p h e n y l p h o s p h i n o s e r i n e r e s i d u e s t h a t w a s c a p a b l e o f b i n d i n g a c a t i o n i c r h o d i u m s p e c i e s ? ” 0 T h i s c h i r a l c o m p l e x w a s u s e d t o r e d u c e m e t h y l 2 - a c e t a m i d o a c r y l a t e t o g i v e N - a c e t y l a l a n i n e m e t h y l e s t e r w i t h m a r g i n a l e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( > 4 0 % e e ) . S u b s e q u e n t l y , t h e y d e v e l o p e d [ S I - t u m p e p t i d e s c a f f o l d s a g a i n i n c o r p o r a t i n g p h o s p h i n e l i g a t i o n s i t e s t h a t f a c i l i t a t e d s e v e r a l p a l l a d i u m c a t a l y z e d t r a n s f o r m a t i o n s o f a l l y l i c a c e t a t e s ( S c h e m e V - 5 ) . S p e c i fi c a l l y , p e p t i d e V - 2 6 w a s f o u n d t o e f f e c t i v e l y p r o m o t e t h e a d d i t i o n o f d i m e t h y l m a l o n a t e t o c y c l o p e n t e n e a c e t a t e V - 2 4 , r e t u r n i n g V - 2 5 i n e x c e l l e n t y i e l d a n d e n a n t i o p u r i t y p m 5 A s i m i l a r B - t u r n s c a f f o l d a l l o w e d f o r t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f 1 , 3 - d i p h e n y l p r o p - 2 - e n y l a c e t a t e b y t h e a d d i t i o n o f d i m e t h y l m a l o n a t e . ‘ 5 6 F i n a l l y , p e p t i d e V - 2 9 w a s e f f e c t i v e f o r t h e p a l l a d i u m c a t a l y z e d d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s o - 2 , 4 - p e n t e n e d i o l d e r i v a t i v e V - 2 7 b y g e n e r a t i n g o x a z o l i d i n o n e V - 2 8 i n u p t o 7 6 % 9 9 . 6 7 I n t h e s e e x a m p l e s , t h e r a p i d s c r e e n i n g o f a n u m b e r o f p o t e n t i a l l i g a n d s w a s f u r t h e r a c c e l e r a t e d b y s c r e e n i n g t h e l i g a n d s o n b e a d , d i r e c t l y a f t e r 2 9 9 G V - 2 4 e q . ) M " 3 0 ' ) t e [ P d ( a l v d i m 2 . a ( 4 l 0 n . e o 0 q n g 0 a ) l e - y 2 t T B l ) C I ] 2 2 h S 0 ( l A E y H . m { ' 2 9 0 1 9 0 9 V 5 % - % 5 i y 2 : 0 2 M e ( 1 ) d e l 6 V - 2 7 V - 2 8 p r e p a r a t i o n b y s o l i d p h a s e s y n t h e s i s . I n a d d i t i o n , M e l d a l 5 8 , L a n d i s s g , v a n K o t e n 7 ° , a n d A l p e r 7 1 h a v e a l s o i n v e s t i g a t e d p e p t i d e l i g a n d s f o r p a l l a d i u m t r a n s f o r m a t i o n s , w i t h v a r y i n g d e g r e e s o f s u c c e s s . S c h e m e V - 5 . V a r i o u s a p p l i c a t i o n s o f p e p t i d o - p h o s p h i n e l i g a n d s f r o m t h e G i l b e r t s o n g r o u p . O A c W N W ? o f 1 ; : O N H O N H P h B o c H N P d ( d b a ) 0 2 L ( 0 . 0 5 e q . ) 0 o = < M ‘ Q ’ > = o 2 3 = C E > = o N T s N H T S T S H N T B A F , T H F , R T ” M T " 1 % V - 2 9 1 2 3 0 0 R e c e n t l y , S h i a n d c o w o r k e r s h a v e d i s c l o s e d a S i m m o n s - S m i t h c y c l o p r o p a n a t i o n e m p l o y i n g a c h i r a l d i p e p t i d e l i g a n d . ” 7 4 I n t h e p r e s e n c e o f d i e t h y l z i n c a n d d i i o d o m e t h a n e , u n f u n c t i o n a l i z e d o l e fi n s V - 3 0 a r e c o n v e r t e d i n t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g c y c l o p r o p a n e s V - 3 1 w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s r a n g i n g f r o m 7 2 t o 9 1 % w h e n p e p t i d e d i m e r V - 3 2 i s e m p l o y e d ( S c h e m e V - 6 ) . T h e s e a u t h o r s d o n o t r e p o r t t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . S c h e m e V - 6 . S h i ' s p e p t i d e l i g a n d f o r t h e a s y m m e t r i c S i m m o n s - S m i t h r e a c t i o n . Z H E t z , C H 2 | 2 , D C M 1 1 R 2 0 9 0 2 M e R 2 V - 3 0 B o c H N J D V _ 3 1 / \ 7 2 - 9 1 % 9 9 v - 3 2 A fi n a l c o m p e l l i n g e x a m p l e o f t h e a p p l i c a t i o n o f p e p t i d i c l i g a n d s t o a c h i e v e a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n m e t a l m e d i a t e d p r o c e s s e s i s W o o l - O s m i u m . T h e s e s a m p l e s o f o s m i u m t e t r o x i d e l i g a t e d t o s t r a n d s o f w o o l h a v e ‘ b e e n s h o w n t o b e m i l d l y e f f e c t i v e i n t h e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n o f a l l y l i c a l c o h o l s a n d a m i n e s . 7 5 I t w a r r a n t s e m p h a s i s a g a i n t h a t a l l o f t h e l i g a n d s d e s c r i b e d a b o v e w e r e g e n e r a t e d b y a c o m m o n s t r a t e g y . A c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h w a s a p p l i e d w h e r e b y t h e o p t i m a l l i g a n d w a s d i s c o v e r e d b y e m p l o y i n g a r a n d o m i z e d s c r e e n i n g o f a l i b r a r y o f p e p t i d e c a n d i d a t e s . T h e b e s t l i g a n d s f r o m t h i s i n i t i a l s c r e e n w e r e t h e n o p t i m i z e d b y g e n e r a t i n g d i r e c t e d l i b r a r i e s b y w h i c h t h e i n i t i a l “ h i t s ” w e r e m o d i fi e d u n t i l t h e r e s u l t f o r t h e t e s t r e a c t i o n w a s a c c e p t a b l e . 3 0 1 O f t e n t i m e s a p o o l o f l e s s t h a n 1 0 0 u n i q u e l i g a n d s w a s s u f fi c i e n t t o d r i v e t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y t o s y n t h e t i c a l l y u s e f u l l e v e l s f o r t h e d e s i r e d t r a n s f o r m a t i o n . 5 . 1 . 2 : S t r a t e g y f o r A p p l i c a t i o n o f P e p t i d e L i g a n d s f o r O s O 4 W e s o u g h t t o u s e a s i m i l a r a p p r o a c h t o d e v e l o p p e p t i d i c l i g a n d s f o r s e v e r a l o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d o x i d a t i v e p r o c e s s e s . O n e s u c h t r a n s f o r m a t i o n f r o m o u r l a b o r a t o r y i s t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s u n d e r O s O 4 - c a t a l y t i c c o n d i t i o n s . T h i s r e a c t i o n ( S c h e m e V - 7 , e q u a t i o n 1 ) u t i l i z e s a c a t a l y t i c a m o u n t o f O s O 4 i n c o n j u n c t i o n w i t h s e v e r a l e q u i v a l e n t s o f O x o n e a s a c o - o x i d a n t t o e f f e c t t h e c l e a v a g e . ” 7 8 O n e c o u l d i m a g i n e , w i t h t h e a p p r o p r i a t e l i g a n d , a p p l y i n g t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e c h e m i s t r y t o e i t h e r k i n e t i c r e s o l u t i o n s ( S c h e m e V - 7 , e q u a t i o n 3 ) o r d e s y m m e t r i z a t i o n s ( S c h e m e V - 7 , e q u a t i o n 4 ) . A s e c o n d o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d m e t h o d o l o g y d e v e l o p e d i n o u r l a b i s a n O s O 4 / O x o n e m e d i a t e d o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n o f 1 , 4 - d i e n e s t o g i v e 2 , 3 , 5 - t r i s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o f u r a n - d i o l s ( S c h e m e V - 7 , e q u a t i o n 2 ) . 7 9 I n t h e c a s e o f t h e o x i d a t i v e c y c l i z a t i o n p r o t o c o l , s i n c e t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i s m e d i a t e d b y t h e i n i t i a l f o r m a t i o n o f t h e o s m a t e e s t e r p r i o r t o c y c l i z a t i o n , o n e c o u l d i m a g i n e r e n d e r i n g t h e p r o c e s s e n a n t i o s e l e c i t i v e i f t h e i n i t i a l o s m y l a t i o n i s m a d e a s y m m e t r i c w i t h t h e a i d o f a n a p p r o p r i a t e l i g a n d . 3 0 2 S c h e m e V - 7 . P o t e n t i a l a s y m m e t r i c a p p l i c a t i o n s o f o s m i u m t e t r o x i d e f r o m t h e B o r h a n g r o u p . 0 3 0 4 ( 0 . 0 1 e q . ) R 2 O x o n e ( 4 e q ) 0 O . ‘ 1 ) \ R 3 V 1 J J \ 2 + / l L 3 ( R ‘ J \ ” ‘ D M F , 3 h , R T R R ” 0 R V - 3 3 V - 3 4 V - 3 5 O H O M e 0 2 C ( H Z C ) 7 / ' \ C _ Z - " C S H I I O s O 4 ( 0 . 0 1 e q . ) _ O H — _ O x o n e ( 4 e q . ) _ V 3 7 ( 2 ) C O Z M e D M F , 3 h , R T O H , O V ' 3 6 M 9 0 2 C ( H 2 C ) 7 ' S J A C S H H H O V - 3 8 R 2 L * ' 3 2 J \ r 0 H ( 3 ) — - > : + 1 H I V O x o n e 9 1 V R O V - 3 9 V - 4 0 V - 4 1 0 3 0 4 O * M _ ' - _ _ _ _ , H O “ ( 4 ) R O x o n e R v - 4 2 v - 4 3 A l o n g w i t h t h e o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d c h e m i s t r y f r o m o u r l a b o r a t o r y , w e a l s o s o u g h t t o a p p l y t h e s e p e p t i d i c l i g a n d s a s a c o m p l e m e n t t o t h e w e l l - k n o w n S h a r p l e s s A s y m m e t r i c D i h y d r o x y l a t i o n ( S A D ) r e a c t i o n . 8 0 O n e c a n e a s i l y a r g u e t h a t t h e S A D p r o t o c o l i s o n e o f t h e m o s t r e l i a b l e a n d w i d e l y a p p l i c a b l e t r a n s i t i o n m e t a l - m e d i a t e d p r o c e s s e s k n o w n t o o r g a n i c c h e m i s t s . T h a t s a i d , t h e m e t h o d o l o g y i s n o t w i t h o u t i t s l i m i t a t i o n s i n c e r t a i n n i c h e s o f a s y m m e t r i c 3 0 3 . _ . _ - . — _ ‘ d i h y d r o x y l a t i o n . P e r h a p s t h e m o s t o b v i o u s l i m i t a t i o n i s t h e r e l a t i v e i n a b i l i t y o f t h e S A D t o p r o v i d e s y n t h e t i c a l l y u s e f u l a s y m m e t r i c i n d u c t i o n f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f c i s o l e fi n s . 8 0 T h e S A D p r o t o c o l a l s o e x h i b i t s a r e l a t i v e l y l a c k l u s t e r p e r f o r m a n c e i n t h e a r e n a s o f d e s y m m e t r i z a t i o n a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f a p p r o p r i a t e o l e fi n p r e c u r s o r s . A l t h o u g h s p a r s e r e p o r t s o f d e s y m m e t r i z a t i o n s ‘ 3 1 ' 8 4 a n d k i n e t i c r e s o l u t i o n s ‘ . 3 5 9 0 m e d i a t e d b y t h e C i n c h o n a - b a s e d S A D l i g a n d s h a v e a p p e a r e d i n t h e l i t e r a t u r e ( w i t h v a r y i n g d e g r e e s o f s u c c e s s ) , t h i s p a r t i c u l a r a s p e c t o f a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n i s m a r k e d l y u n d e r d e v e l o p e d ; T h e p r o b l e m o f c o u p l i n g p e p t i d i c l i g a n d s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e d i s t i l l e d t o t h e n e e d t o q u i c k l y d e v e l o p a n d s c r e e n a n u m b e r o f p e p t i d e s t h a t c o n t a i n s e q u e n c e s a p p r o p r i a t e l y p l a c e d t o i n d u c e b i n d i n g t o t h e o s m i u m s i t e , t h u s 8 " " a n d G i l b e r t s o n 5 a s c r e a t i n g a c h i r a l e n v i r o n m e n t . S t u d i e s b y b o t h M i l l e r d e s c r i b e d a b o v e i n d i c a t e d t h a t s o m e e l e m e n t o f s e c o n d a r y p e p t i d e s t r u c t u r e i s o p t i m a l f o r a n e f f e c t i v e a s y m m e t r i c l i g a n d o r c a t a l y s t . F o l l o w i n g t h e i r p r e c e d e n t w e s e t o u t t o i n v e s t i g a t e p e p t i d e s c o n t a i n i n g t h e w e l l - c h a r a c t e r i z e d B - t u r n s t r u c t u r a l m o t i f a s a n e l e m e n t o f s e c o n d a r y s t r u c t u r e . S e v e r a l s e q u e n c e c o m b i n a t i o n s h a v e b e e n i d e n t i fi e d t h a t b i a s a p e p t i d e t o a d o p t t h e B - t u r n . N a m e l y , P r o - D — A a a ( w h e r e A a a i s a n y D a m i n o a c i d ) , D - P r o — G l y , a n d P r o - A i b a l l h a v e t h e a b i l i t y t o c a u s e a p e p t i d e t o a d o p t a B — t u r n s e c o n d a r y s t r u c t u r e . “ 1 0 1 O n e m i g h t a r g u e t h a t , f o r o u r p u r p o s e s , t h e P r o - D - A a a s t r a t e g y m i g h t b e t h e m o s t p e r t i n e n t s i n c e i t w o u l d a d d a n o t h e r e l e m e n t o f d i v e r s i t y t o t h e l i g a n d p o o l . P u r s u a n t t o t h e g o a l s o u t l i n e d a b o v e w e u n d e r t o o k t h e s y n t h e s i s o f a n u m b e r o f p e p t i d e l i g a n d s b a s e d o n t h e t h r e e s c a f f o l d s o u t l i n e d b e l o w i n F i g u r e 3 0 4 V - 2 . T h e t w o k e y f e a t u r e s o f t h e s e t h r e e s c a f f o l d s a r e fi r s t , t h e p r e s e n c e o f t h e B - t u r n - i n d u c i n g m o t i f , a n d s e c o n d t h e s t r a t e g i c a l l y - p l a c e d r e s i d u e s t h a t m i g h t p r o v i d e a l i g a t i n g s i t e f o r O s O 4 . F i g u r e V - 2 . P o t e n t i a l B - t u r n l i g a n d s c a f f o l d s f o r o s m i u m t e t r o x i d e w i t h o n e o r t w o l i g a t i o n s i t e s . - — — - 1 - - - - x i : R ¥ R X ¢ : fi n ' H ’ x z f : - " - H I N R O O R 2 2 " N H N H O O N H O N H O N H N H R I H N O H N O 0 > 2 H Z N > 2 H 2 N H N 2 V - 4 4 V - 4 5 V - 4 6 F o r V - 4 4 a n d V - 4 5 , p o s s i b l e l i g a t i n g r e s i d u e s r e p r e s e n t e d a s X , X ‘ , a n d X 2 r e s p e c t i v e l y , m i g h t i n c l u d e g l u t a m i n e , a s p a r a g i n e , l y s i n e , s e r i n e , t h r e o n i n e , a l o n g w i t h a n y n u m b e r o f u n n a t u r a l a m i n o a c i d s c o n t a i n i n g f o r i n s t a n c e , t e r t i a r y a m i n e s o r p y r i d y l m o i e t i e s . P e p t i d e s o f t h e g e n e r a l s t r u c t u r e V - 4 4 w o u l d p r e s u m a b l y b e h a v e a s m o n o d e n t a t e l i g a n d s , w h e r e a s s e q u e n c e V - 4 5 m i m i c s G i l b e r t s o n ’ s b i d e n t a t e p h o s p h i n e l i g a n d s ( V - 2 6 , S c h e m e V - 5 ) . I n t h i s p a r t i c u l a r s e q u e n c e , o n e c a n e n v i s i o n i n c o r p o r a t i n g , f o r e x a m p l e , t w o a m i d e - c o n t a i n i n g s e q u e n c e s i n t h e X 1 a n d X 2 p o s i t i o n s o r a c o m b i n a t i o n o f a n a m i n e a n d a n a m i d e . D i a m i n o v a r i a n t s w e r e p u r s u e d w i t h r e s e r v a t i o n s , h o w e v e r , a s t h e y a r e k n o w n t o r e n d e r t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n s t o i c h i o m e t r i c i n o s m i u m t e t r o x i d e i n s o m e c a s e s . 1 0 2 ' 2 1 S c a f f o l d V - 4 6 i n c o r p o r a t e s a c y c l i c t e r t i a r y a m i n e r e s i d u e , r e p r e s e n t e d h e r e b u t n o t l i m i t e d t o a n N - m e t h y l p r o l i n e m o i e t y . T h e i n s t a l l a t i o n o f t h e c y c l i c t e r t i a r y 3 0 5 . E z a m i n e s t r u c t u r e n e c e s s i t a t e s t h e i n c l u s i o n o f t h i s r e s i d u e a t t h e N - t e r m i n u s o f t h e B - t u r n s c a f f o l d . A s e c o n d s t r a t e g y f o r t h e i n c o r p o r a t i o n o f o s m i u m t e t r o x i d e o n t o a p e p t i d i c b a c k b o n e i n v o l v e s t h e u s e o f r e c e n t l y d e v e l o p e d m e t h o d o l o g y f o r h a r n e s s i n g o s m i u m t e t r o x i d e o n t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s , v i a t h e f o r m a t i o n o f t h e o s m a t e e s t e r . 1 2 2 ‘ 1 2 6 T h e s e o s m a t e e s t e r s h a v e b e e n u s e d e f f e c t i v e l y f o r t h e c a t a l y t i c d i h y d r o x y l a t i o n o f o l e fi n s , p r e s u m a b l y v i a t h e b i s - o s m a t e e s t e r . A l t h o u g h t h e p h e n o m e n o n i s n o t w e l l u n d e r s t o o d , t h e o s m a t e r e s u l t i n g f r o m t h e l e s s - s u b s t i t u t e d o l e fi n i s h y d r o l y z e d p r e f e r e n t i a l l y t o t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n . F o u r s u c h p e p t i d e s t h a t w o u l d i n c o r p o r a t e a t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n a r e s h o w n i n F i g u r e V - 3 . F i g u r e V - 3 . P o t e n t i a l S c a f f o l d s r e l y i n g o n c o v a l e n t h a r n e s s i n g o f o s m i u m t e t r o x i d e o n t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e f i n s . N H N H N H o i o 2 2 " ? D i o n : R Q - ‘ R O O N H N H O N H O ( I n a N H . H R R u n . H N H N ) = O H O ) = O H O V - 4 7 V - 4 8 O R N ? H N fl u f f “ f 0 0 : 2 . . R O I I ‘ z n g e r — z z o " I D N H N O N H 0 2 g . “ N H R I - g : 0 O H O H N ) = O R H 0 - 4 9 V - 5 0 3 0 6 P e p t i d e s V - 4 7 a n d V - 4 8 r e q u i r e a s e r i n e m o i e t y t o i n t r o d u c e t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n . S e v e r a l s t r a t e g i e s f o r a l k y l a t i n g t h e s e r i n e h y d r o x y l g r o u p a r e k n o w n . 1 2 7 ' 1 3 0 S t r u c t u r e V - 4 9 , p e r h a p s t h e s i m p l e s t t o p r e p a r e , w o u l d r e s u l t f r o m t h e c a p p i n g o f t h e N - t e r m i n u s o f t h e g r o w i n g p e p t i d e c h a i n w i t h t h e a p p r o p r i a t e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n c o n t a i n i n g c a r b o x y l i c a c i d . P e p t i d e V - 5 0 w o u l d i n t r o d u c e t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n v i a t h e i n c o r p o r a t i o n o f a n u n n a t u r a l a m i n o a c i d . I t s h o u l d b e m e n t i o n e d t h a t , i f s u c c e s s f u l , t h i s s t r a t e g y w o u l d m a r k t h e fi r s t e x a m p l e o f a n a s y m m e t r i c c a t a l y s t t h a t r e l i e s o n a t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n f o r h a r n e s s i n g o s m i u m t e t r o x i d e . P r e s e n t e d b e l o w i s a d e t a i l e d r e p o r t o f t h e e f f o r t s t o w a r d s t h e g o a l s d e t a i l e d a b o v e . A s a n i n i t i a l f o c a l p o i n t w e d e c i d e d t o p u r s u e t h e d e v e l o p m e n t o f a p e p t i d i c l i g a n d t h a t i s e f f e c t i v e i n a n a s y m m e t r i c c i s - d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t r y r e n e , a n o l e fi n t h a t p e r f o r m s w e l l u n d e r c o n v e n t i o n a l S A D c o n d i t i o n s . I t w a s t h o u g h t t h a t d e v e l o p i n g t h i s s y s t e m fi r s t w o u l d a l l o w u s u s e t h e S A D p r o t o c o l a s a b e n c h m a r k s t a n d a r d f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . A l t h o u g h a s e l e c t i v e p e p t i d e - b a s e d l i g a n d w a s n e v e r r e a l i z e d , i m p o r t a n t l e s s o n s l e a r n e d a r e d i s c u s s e d b e l o w w h i c h w i l l h o p e f u l l y d i r e c t f u t u r e e f f o r t s t o w a r d s t h e d e v e l o p m e n t o f a v i a b l e p e p t i d e l i g a n d c l a s s f o r v a r i o u s o s m i u m t e t r o x i d e a p p l i c a t i o n s . 5 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n 5 . 2 . 1 : G e n e r a l P e p t i d e S y n t h e s i s T h e fi r s t t a s k a t h a n d w a s t h e m a s t e r y o f s o l i d - p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s ( S P P S ) . F o r t h i s p r o j e c t w e c h o s e t o r e l y o n t h e F m o c s o l i d p h a s e s y n t h e s i s 3 0 7 v a r i a n t . T h i s t e c h n i q u e w a s e a s i l y l e a r n e d b y c l o s e l y f o l l o w i n g t h e w e a l t h o f t r i e d - a n d - t r u e p r o c e d u r e s a v a i l a b l e i n t h e l i t e r a t u r e . 1 1 S c h e m e V - 8 g i v e s a d e t a i l e d s c h e m a t i c o f t h e c o u r s e o f a g e n e r a l S P P S s e q u e n c e . T h e s t r a t e g y d i s c u s s e d b e l o w w a s a p p l i e d f o r t h e g e n e r a t i o n o f e a c h o f t h e p e p t i d e l i g a n d s d i s c u s s e d i n t h i s c h a p t e r . S c h e m e V — 8 . G e n e r a l s c h e m a t i c f o r F m o c S P P S . O . . . O p i p e r l d l n e F m o c H N _ , H N V L X — o D M F 2 \ l / X L X — O c o u p l i n g a g e n t A A F m o c H N C O Z H v - 5 1 v - 5 2 Y . B i f V - 5 3 r e p e a t d e p r o t e c t i o n O B H O B H 0 a n d c o u p l i n g u n t i l N F m o c H N N N X o 4 F m o c H N X — O c H o A o A d e s i r e d s e q u e n c e i s a s s e m b l e d V - 5 5 V - 5 4 1 . p i p e r i d i n e / D M F 2 . A C Z O / D M F O B H O 0 B H o A c H N N T F A / T l S / H Z O c o A c H o A V - 5 6 V - 5 7 X H n = O H f o r W a n g r e s i n N H 2 f o r R i n k M B H A r e s i n T h e t y p i c a l s e q u e n c e i n v o l v e s fi r s t , d e b l o c k i n g t h e p r e - l o a d e d r e s i n V - 5 1 , f o l l o w e d b y a c o u p l i n g s t e p w i t h a n a c t i v a t e d F m o o - a m i n o a c i d p a r t n e r t o g i v e r e s i n - b o u n d d i p e p t i d e V - 5 4 . A f t e r a s e r i e s o f w a s h s t e p s , t h i s s e q u e n c e i s t h e n r e p e a t e d , h e n c e d e b l o c k i n g n o w t h e s e c o n d a m i n o a c i d i n t h e s e q u e n c e f o l l o w e d b y c o u p l i n g w i t h t h e n e x t F m o c - a m i n o a c i d . T h e s e r i e s o f s t e p s i s r e p e a t e d u n t i l 3 0 8 ‘ 1 t h e d e s i r e d s e q u e n c e V - 5 5 h a s b e e n a s s e m b l e d . T h e r e s u l t a n t o n - b e a d p e p t i d e s e q u e n c e i s t h e n N - d e p r o t e c t e d a n d c a p p e d t o p r o d u c e t h e b e a d - h a r n e s s e d N - a c y l a t e d p e p t i d e V - 5 6 . S u b s e q u e n t c l e a v a g e o f t h e p e p t i d e f r o m t h e s o l i d s u p p o r t r e t u r n s t h e t a r g e t p e p t i d e V - 5 7 . F o r t h e p e p t i d e s d i s c u s s e d i n t h i s c h a p t e r , e a c h s y n t h e s i s b e g a n e i t h e r w i t h p r e l o a d e d W a n g r e s i n ( l o a d e d w i t h F m o c - G l y ) o r R i n k A m i d e M B H A r e s i n . F m o c d e p r o t e c t i o n w a s a c c o m p l i s h e d w i t h t h e s t a n d a r d 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F r e c i p e ( V - 5 1 t o V - 5 2 ) . A f t e r i n i t i a l l y e x p e r i e n c i n g s o m e d i f fi c u l t i e s w i t h D I C a c t i v a t i o n , w e s e t t l e d o n t h e H O B t a c t i v a t e d e s t e r m e t h o d o l o g y f o r t h e a c t i v a t i o n p r i o r t o l o a d i n g o f t h e F m o c - p r o t e c t e d a m i n o a c i d s ( i . e . V - 5 2 t o V - 5 4 ) . T h e c o m p l e t e d o n - b e a d p e p t i d e s e q u e n c e w a s t h e n N - d e p r o t e c t e d a n d c a p p e d a s t h e a c e t a m i d e i n s o m e c a s e s b y t r e a t m e n t w i t h a 5 % s o l u t i o n o f a c e t i c a n h y d r i d e i n D M F . T h e c o m p l e t e d p e p t i d e s e q u e n c e w a s t h e n c l e a v e d f r o m t h e r e s i n u s i n g a T F A / H Z O / T I S m i x t u r e t o y i e l d t h e p e p t i d e c a r b o x y l a t e ( W a n g R e s i n ) o r t h e C - t e r m i n a l a m i d e ( R i n k A m i d e M B H A ) . T h e i d e n t i t y o f e a c h p e p t i d e w a s e v a l u a t e d b y M A L D l - M S a n a l y s i s . G i v e n t h e r e l i a b i l i t y o f F m o c - S P P S , w e e l e c t e d t o c h a r a c t e r i z e t h e p e p t i d e s s o g e n e r a t e d o n l y b y m a s s s p e c t r o m e t r y t o f a c i l i t a t e a h i g h - t h r o u g h p u t a p p r o a c h t o l i g a n d g e n e r a t i o n . T h i s l e v e l o f c h a r a c t e r i z a t i o n i s i n k e e p i n g w i t h o t h e r p r a c t i t i o n e r s i n t h e fi e l d . B y e m p l o y i n g t h e H O B t c o u p l i n g m e t h o d o l o g y , w e w e r e a b l e t o r o u t i n e l y s y n t h e s i z e h e x a p e p t i d e s o f v a r y i n g s e q u e n c e s . F u l l e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s f o r t h e s y n t h e s i s o f a g e n e r i c p e p t i d e s e q u e n c e u s i n g t h e H O B t c o u p l i n g m e t h o d o l o g y c a n b e f o u n d i n t h e e x p e r i m e n t a l s e c t i o n o f t h i s c h a p t e r ( S e c t i o n 5 . 5 ) . 3 0 9 5 . 2 . 2 : I n i t i a l R e s u l t s T o w a r d s A s y m m e t r i c D i h y d r o x y l a t i o n P e p t i d e s V - 5 8 t o V - 6 4 w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g F m o c s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s a s d e s c r i b e d a b o v e . T h e p e p t i d e s w e r e i s o l a t e d a s C - t e r m i n a l c a r b o x y l i c a c i d s a n d t h e i r i d e n t i t y w a s c o n fi r m e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y . P e p t i d e V - 5 8 w a s p r e p a r e d a s a n i n i t i a l f o r a y i n t o s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s , a n d d o e s n o t c o n t a i n a p o t e n t i a l l i g a t i o n s i t e . P e p t i d e s V - 5 9 , V - 6 1 , V - 6 3 , a n d V - 6 4 c o n t a i n a n a s p a r a g i n e m o i e t y o n e r e s i d u e r e m o v e d f r o m t h e N - t e r m i n u s a s a p o t e n t i a l l i g a t i o n s i t e , a n d d i f f e r o n l y i n t h e s e l e c t i o n o f t h e D - a m i n o a c i d ( o r A i b r e s i d u e f o r V - 5 9 ) t h a t s e r v e s t o i n d u c e t h e B - t u r n . C o n v e r s e l y , V - 6 0 a n d V - 6 2 i n c o r p o r a t e t w o a s p a r a g i n e r e s i d u e s , a n d w o u l d p r e s u m a b l y b e h a v e a s p o t e n t i a l b i d e n t a t e l i g a n d s . 3 1 0 2 I I z N N z I O O C : 2 : . / I Z Q . . c O / U o \ I o > ( c 9 0 H o - 8 2 O O : Z L o I 2 2 I O O 2 I O g N I 2 0 . g . / I Z o . _ c O J I o o K > ‘ N 9 F i g u r e V - 4 . P e p t i d e s V - 5 8 t h r o u g h V - 6 4 . O V - 5 8 3 1 1 I n a i n t i a l s e t o f e x p e r i m e n t s , e a c h o f t h e a b o v e p e p t i d e s w e r e s c r e e n e d a s p o s s i b l e l i g a n d s f o r t h e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . T h e l i g a n d s w e r e s c r e e n e d u s i n g t h e w e l l - k n o w n O g i n o - S h a r p l e s s p o t a s s i u m 8 0 ' 1 3 1 ' 1 3 2 i n a 1 : 1 m i x t u r e o f t - f e r r i c y a n i d e / p o t a s s i u m c a r b o n a t e c o - o x i d a n t s y s t e m b u t y l a l c o h o l a n d w a t e r ( e q u a t i o n 9 , T a b l e 1 ) . F o r c o m p a r i s o n , t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e w a s p e r f o r m e d u s i n g s t a n d a r d S A D c o n d i t i o n s w i t h A D - m i x - a t o g i v e t h e d e s i r e d d i o l i n 8 6 % e e . T a b l e V - 1 . S c r e e n o f p e p t i d e V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . P e p t i d e ( 0 . 0 2 5 e q . ) 0 s o 4 ( 0 . 0 1 e q . ) 0 H P h = P h O H K 3 F e ( C N ) 6 ( 3 e q . ) V - 5 5 K 2 0 0 3 ( 3 e q ) V - 6 6 t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) P e p t i d e % y i e l d % e e V - 5 9 6 0 0 V - 6 0 9 7 O V - 6 1 1 0 0 O V - 6 2 4 7 O V - 6 3 1 0 0 O V - 6 4 9 3 0 T h e s e i n i t i a l e x p e r i m e n t s r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l V - 6 6 i n e a c h c a s e , p r o v i d i n g f a i r t o e x c e l l e n t y i e l d s d e p e n d i n g o n w h i c h p e p t i d e w a s u s e d . W h i l e t h e y i e l d s o f t h e d e s i r e d d i o l w e r e a c c e p t a b l e i n m o s t c a s e s , t h e e x t e n t o f s t e r e o i n d u c t i o n w a s n o n - e x i s t e n t . O n e c a n s p e c u l a t e s e v e r a l p o s s i b l e r e a s o n s 3 1 2 f o r t h e l a c k o f i n d u c t i o n . F i r s t , p e r h a p s p e p t i d e s V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 d o n o t c o n t a i n s i t e s t h a t b i n d o s m i u m t i g h t l y e n o u g h . A l s o , o n e c o u l d a r g u e t h a t t h e p e p t i d e s ( a s t e r m i n a l c a r b o x y l a t e s ) m i g h t b e m o r e s o l u b l e i n t h e w a t e r l a y e r o f t h e b i p h a s i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g o r g a n i c l a y e r . A fi n a l s c e n a r i o w o u l d b e t h a t t h e p e p t i d e s c o u l d b e c o o r d i n a t i n g t o o s m i u m t e t r o x i d e i n t h e o r g a n i c l a y e r , b u t d o n o t m a i n t a i n t h e i r s e c o n d a r y s t r u c t u r e d u e t o t h e h i g h p o l a r i t y o f t h e s o l v e n t s y s t e m . E a c h o f t h e s e q u e s t i o n s w e r e a d d r e s s e d t o s o m e d e g r e e , a s d e s c r i b e d b e l o w . A n e w s e r i e s o f l i g a n d s w e r e s y n t h e s i z e d ( F i g u r e V - 5 , p e p t i d e s V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 ) c o n t a i n i n g a l y s i n e r e s i d u e o n e r e s i d u e r e m o v e d f r o m t h e B - t u r n s e q u e n c e . D u e t o t h e p r e s e n c e o f t h e a m i n e s i d e c h a i n i n l y s i n e , o n e m i g h t a r g u e t h a t t h e s e l i g a n d s c o u l d p r e s e n t a b e t t e r b i n d i n g s i t e f o r o s m i u m t e t r o x i d e t h a n t h e p r i m a r y a m i d e s i t e s c o n t a i n e d w i t h i n l i g a n d s V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 . 3 1 3 F i g u r e V - 5 . P e p t i d e s V - 6 7 t h r o u g h V - 7 O c o n t a i n i n g l y s i n e r e s i d u e s . 2 O . / M I N I / $ 0 N H H N [ D A L E / I O 2 H N P h 2 N H 0 N H N H o r P h 0 2 $ 0 N H . \ $ = , \ H N P h H O O H N P h 0 ) = 0 ) = o H O V - 6 7 v - e s ( 3 i = 0 Y N ” $ 0 W N ¥ O H N H H N M 0 M 0 H Z N ‘ 2 ‘ P W 2 8 ‘ N H 0 P “ N H 0 P “ 0 N H 0 N H | \ ~ I l l \ H N P h 0 H M P h 0 V - 6 9 v - 7 o T h e a m i n e - c o n t a i n i n g p e p t i d e s V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 w e r e s c r e e n e d a s l i g a n d s f o r t h e a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n , a n d a g a i n , a c c e p t a b l e y i e l d s w e r e r e a l i z e d , b u t n o d e t e c t a b l e e n a n t i o s e l e c t i v i t y r e s u l t e d . T a b l e V - 2 s h o w s t h e r e s u l t s f r o m t h i s s e t o f e x p e r i m e n t s . A t t h i s p o i n t , w e s p e c u l a t e d t h a t s e v e r a l i s s u e s m i g h t b e c o n t r i b u t i n g t o t h e l a c k o f s t e r e o i n d u c t i o n i n t h e s e i n i t i a l e x p e r i m e n t s . I f t h e l a c k o f i n d u c t i o n i s d u e t o t h e s o l u b i l i t y o f t h e l i g a n d i n t h e w a t e r l a y e r , t w o p o s s i b l e s o l u t i o n s p r e s e n t t h e m s e l v e s . F i r s t , t h e p r e s e n c e o f t h e p e p t i d e s a s t h e i r s o d i u m s a l t s m i g h t c o n t r i b u t e s i g n i fi c a n t l y t o t h e s o l u b i l i t y o f t h e p e p t i d e s i n t h e w a t e r l a y e r a s a l l u d e d t o e a r l i e r . T h i s s i t u a t i o n c o u l d b e a l l e v i a t e d b y e i t h e r p r o d u c i n g 3 1 4 a n a l o g o u s p e p t i d e m e t h y l e s t e r s o r a m i d e s b y k n o w n m e t h o d o l o g y . P e p t i d e m e t h y l e s t e r s a r e p r e p a r e d b y a l t e r i n g t h e c l e a v a g e p r o t o c o l a f t e r a s s e m b l y o f t h e p e p t i d e s c a f f o l d o n s o l i d p h a s e . C o n v e r s e l y , C - t e r m i n a l p e p t i d e a m i d e s a r e r e a d i l y a v a i l a b l e u p o n T F A c l e a v a g e f r o m t h e R i n k a m i d e M B H A r e s i n . T a b l e V - 2 . S c r e e n o f p e p t i d e V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . P e p t i d e ( 0 . 0 2 5 e q . ) . 1 . 0 “ P h / K 0 3 0 4 ( 0 0 e q ) = P h O H K 3 F 9 ( C N ) 6 ( 3 e q . ) V - 6 5 K 2 C 0 3 ( 3 e q ) V - 6 6 t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) P e p t i d e % y i e l d % e e V - 6 7 1 0 0 0 V - 6 8 9 7 O V - 6 9 1 0 0 0 V - 7 O 7 7 0 W e e n v i s i o n e d t h a t e m p l o y i n g t h e m o n o p h a s i c U p j o h n 1 3 3 c o n d i t i o n s m i g h t a l s o a d d r e s s o u r c o n c e r n s a b o u t t h e w a t e r s o l u b i l i t y o f t h e l i g a n d s . T h i s o p t i o n a l s o p r e s e n t s t h e i n t r i g u i n g p o s s i b i l i t y t h a t t h e s e p e p t i d e l i g a n d s m i g h t p r o v e t o b e e f f e c t i v e F o k i n - S h a r p l e s s s e c o n d c y c l e l i g a n d s . 1 3 4 L i g a n d s o f t h i s c l a s s a r e p u r p o r t e d t o m a i n t a i n c o m p l e t e b i d e n t a t e c o o r d i n a t i o n t o t h e o s m i u m c e n t e r t h r o u g h o u t t h e c a t a l y t i c c y c l e . A n e x a m p l e o f a F o k i n - S h a r p l e s s s e c o n d c y c l e l i g a n d i s s h o w n b e l o w i n S c h e m e V - 9 . F o k i n a n d S h a r p l e s s a r g u e t h a t t h e p r e s e n c e o f t h e c a r b o x y l a t e i n V - 7 3 i s c r u c i a l i n a i d i n g i n h y d r o l y s i s o f t h e 3 1 5 o l e fi n / O s O 4 - L * c o m p l e x . 1 3 “ ' 1 3 5 O n e m i g h t a r g u e t h a t t h e p e p t i d e c a r b o x y l a t e s m i g h t a c t i n a s i m i l a r m a n n e r . S c h e m e V - 9 . A s m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n m e d i a t e d b y F o k i n - S h a r p l e s s s e c o n c y c l e l i g a n d V - 7 3 . v - 7 3 ( 0 . 0 5 e q . ) 0 H 5 N H T s 0 5 0 4 ( 0 . 0 2 e q . ) ; = P h / \ : P h / k / O H : P h / \ ; / 0 0 2 H N M O ( 1 . 1 e q . ) : ( ) H ” 1 t B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) V ' 7 2 : > 9 9 % c o n v . : V - 7 3 4 2 % e e ' A n o t h e r p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e l a c k o f s t e r e o i n d u c t i o n c o u l d b e t h a t t h e p e p t i d e s a r e n o t e f fi c i e n t b i n d e r s o f o s m i u m t e t r o x i d e . T h e r e s u l t s i n T a b l e s V - 1 a n d V - 2 m i g h t b e d u e t o t h e a c t i o n o n n o n - l i g a t e d , f r e e l y s o l v a t e d o s m i u m t e t r o x i d e . O n e m i g h t a l l e v i a t e t h i s p r o b l e m b y p r o d u c i n g p e p t i d e s w i t h s u b s t i t u e n t s t h a t h a v e a s t r o n g e r a f fi n i t y f o r o s m i u m t e t r o x i d e , s u c h a s t e r t i a r y a m i n e s o r p y r i d y l g r o u p s . T h e s t r a t e g i e s d i s c u s s e d a b o v e f o r c o r r e c t i n g t h e p o o r r e s u l t s s h o w n i n T a b l e s V - 1 a n d V - 2 h a v e a l l b e e n e x p l o r e d t o s o m e e x t e n t . L e t u s fi r s t t u r n t o e x p l o r i n g o t h e r o x i d a t i o n c o n d i t i o n s w i t h t h e t w o g r o u p s o f p e p t i d e s d e s c r i b e d a b o v e ( V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 a n d V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 ) . T a b l e V - 3 , s h o w n b e l o w s h o w s t h e r e s u l t s f o r t h e N M O - m e d i a t e d d i h y d r o x y l a t i o n ( U p j o h n c o n d i t i o n s ) o f a — m e t h y l s t y r e n e f o r a r e p r e s e n t a t i v e s a m p l e o f t h e s e p e p t i d e s . O v e r a l l , t h e m o n o p h a s i c U p j o h n c o n d i t i o n s d i d n o t p r o v i d e a n y a d d i t i o n a l i n d u c t i o n w h e n c o m p a r e d t o t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . T h o s e e n t r i e s t h a t p r o v i d e d a n o n - z e r o e n a n t i o m e r i c e x c e s s a r e p r o b a b l y n o t w i t h i n t h e r a n g e o f e x p e r i m e n t a l e r r o r . I t i s i n t e r e s t i n g , h o w e v e r , t h a t t h o s e p e p t i d e s c o n t a i n i n g a l y s i n e s i d e c h a i n ( V - 6 7 3 1 6 t o V - 7 0 ) s e e m e d t o h a v e d e l e t e r i o u s e f f e c t u p o n t h e c o u r s e o f t h e U p j o h n d i h y d r o x y l a t i o n . N o n e o f t h e f o u r l y s i n e - c o n t a i n i n g p e p t i d e s r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l i n g r e a t e r t h a n 3 3 % y i e l d , a n d o n e o f t h e p e p t i d e s , c o m p o u n d V - 6 7 , s e e m e d t o c o m p l e t e l y s h u t d o w n t h e d i h y d r o x y l a t i o n u n d e r U p j o h n c o n d i t i o n s . T h i s r e s u l t i s p a r t i c u l a r l y i n t r i g u i n g w h e n o n e c o n s i d e r s t h a t p e p t i d e V - 6 7 r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l i n q u a n t i t a t i v e y i e l d u n d e r O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . T h e r e a s o n f o r t h i s d i s p a r i t y , a n d f o r t h e o v e r a l l p o o r p e r f o r m a n c e o f a l l o f t h e p e p t i d e s w i t h l y s i n e r e s i d u e s i n t h e U p j o h n d i h y d r o x y l a t i o n i s n o t c l e a r . T a b l e V - 3 . S c r e e n o f U p j o h n c o n d i t i o n s w i t h p e p t i d e s V - 5 9 t h r o u g h V - 6 4 a n d V - 6 7 t h r o u g h V - 7 0 . P e p t i d e ( 0 . 0 2 5 e q . ) k 0 8 0 , , ( 0 . 0 1 e q . ) O H P h ; p h O H N M O ( 1 . 1 e q . ) v . 5 5 a c e t o n e / I 1 2 0 ( 9 : 1 ) V - 6 6 P e p t i d e % y i e l d % e e V - 5 9 8 7 0 V - 6 0 7 7 1 V - 6 1 1 0 0 1 V - 6 2 7 0 O V - 6 3 7 0 0 V - 6 4 5 0 O V - 6 7 0 - V - 6 8 3 3 1 V - 6 9 3 0 O V - 7 O 3 3 O 3 1 7 O n c e i t s e e m e d c l e a r t h a t t h e p e r f o r m a n c e o f t h e p e p t i d e s d e s c r i b e d a b o v e c o u l d n o t b e o p t i m i z e d t o a n y l a r g e e x t e n t b y c h a n g i n g t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , a t t e n t i o n w a s t h e n f o c u s e d o n s y n t h e s i z i n g a n e w g r o u p o f p e p t i d e s w i t h d i f f e r e n t C - t e r m i n i . T h e s e p e p t i d e s s e r v e d t o f u r t h e r p r o b e t h e t h e o r y t h a t t h e C - t e r m i n a l c a r b o x y l a t e s m i g h t p r o v e t o b e t o o w a t e r s o l u b l e t o f a c i l i t a t e c a t a l y s i s i n t h e o r g a n i c l a y e r o f t h e O g i n o - S h a r p l e s s p r o t o c o l . P e p t i d e s V - 7 4 , V - 7 5 , a n d V - 7 6 w e r e p r e p a r e d b y a s s e m b l i n g t h e d e s i r e d s e q u e n c e o n t h e F m o c - G l y - W a n g r e s i n a n d t h e n c l e a v i n g t h e p e p t i d e f r o m t h e b e a d w i t h a 9 : 1 : 1 m i x t u r e o f T E A / M e O H / D M F f o r f o u r d a y s t o r e l e a s e t h e f u l l y p r o t e c t e d p e p t i d e m e t h y l e s t e r . T h e s e s t r u c t u r e s w e r e m e a n t t o b e f u l l y p r o t e c t e d , m e t h y l e s t e r a n a l o g u e s o f p e p t i d e s V - 5 9 , V - 6 0 , a n d V - G B . L i k e w i s e , b y b u i l d i n g t h e p e p t i d e o f f o f t h e R i n k A m i d e M B H A r e s i n , p e p t i d e s V - 7 8 , V - 7 9 , a n d V - 8 0 p r o v i d e d C - t e r m i n a l p e p t i d e a m i d e a n a l o g u e s s i m i l a r t o V - 6 0 , V - 6 4 , a n d V - 6 8 . F i n a l l y , p e p t i d e V - 7 7 , c o n t a i n i n g t h r e e c a r b o x y l i c a c i d r e s i d u e s , w a s p r e p a r e d i n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h e p o t e n t i a l o f a p e p t i d e a c t i n g a s a F o k i n - S h a r p l e s s s e c o n d c y c l e l i g a n d 1 3 4 ( v i d e s u p r a ) . T h e s e s e v e n l i g a n d s w e r e s c r e e n e d f o r s t e r e o i n d u c t i o n i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e u n d e r b o t h t h e O g i n o — S h a r p l e s s a n d U p j o h n d i h y d r o x l a t i o n p r o t o c o l s . T a b l e V - 4 p r e s e n t s t h e d a t a f o r t h e O g i n o — S h a r p l e s s d i h y d r o x y l a t i o n a s w e l l a s t h e d a t a f o r t h e U p j o h n p r o t o c o l . 3 1 8 F i g u r e V - 6 . P e p t i d e s V - 7 4 t h r o u g h V - 8 0 , p e p t i d e m e t h y l e s t e r s a n d a m i d e s . P h P h 0 . / o ( [ M N / % O [ D A N / % O O O H H N O H H N o 0 T H H N W 2 8 " ) “ T r t H N k z : H N H T ” N H 0 N H 0 O N H O N H " \ ' " \ H N P h 0 H N P h 0 0 M 6 0 0 M 6 0 v - 7 4 v - 7 5 P h P “ o : / o : / B o c H N N O H N H 0 P “ 0 N H 0 0 N H 0 : 3 I I \ I I \ H N P h 0 H N P h 3 : 0 0 M 6 0 0 H O V - 7 6 v - 7 7 0 / P h 0 ( P h 0 P h N H 0 P h \ N H I I \ N - I I I \ N . H N P h 0 H N P h 0 ) = 0 H 2 N ) 2 0 " ' 2 N V - 7 8 0 { P H V ' 7 9 W W W H N 2 N H o r P h N H 0 P h \ “ - - 1 1 \ H N P h 0 ) = 0 H Z N V - 8 0 3 1 9 T h e r e s u l t s f r o m t h e s e p e p t i d e s w e r e a l s o d i s c o u r a g i n g . F o r t h e m o s t p a r t , u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s p r o t o c o l , e a c h p e p t i d e a l l o w e d f o r ( o r a t l e a s t d i d n o t h i n d e r ) t h e c o n v e r s i o n t o t h e d e s i r e d d i o l i n g o o d t o e x c e l l e n t y i e l d . T h e p r o d u c t d i o l s , h o w e v e r , w e r e v i r t u a l l y r a c e m i c . T h e b e s t r e s u l t f o r t h e O g i n o - S h a r p l e s s d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e , w i t h r e g a r d s t o e n a n t i o s e l e c t i v i t y , w a s w i t h p e p t i d e V - 8 0 , a P r o - D - P h e i n d u c e d B — t u r n w i t h a p e n d a n t l y s i n e r e s i d u e a s t h e p u t a t i v e s i t e o f c o o r d i n a t i o n . T a b l e V - 4 . S c r e e n o f p e p t i d e s V - 7 4 t h r o u g h V - 8 0 w i t h t h e O g i n o - S h a r p l e s s a n d U p j o h n c o n d i t i o n s . P e p t i d e ( 0 . 0 2 5 e q . ) O H / J \ O s O 4 ( 0 . 0 1 e q . ) k / O H P h > p h c o - o x i d a n t V - 6 5 s o l v e n t s y s t e m V - 6 6 O g i n o - S h a r p l e s s ( K 3 F e ( C N ) 6 ) U p j o h n ( N M O ) P e p t i d e % y i e l d % e e P e p t i d e % y i e l d % e e v . 7 4 8 7 o v . 7 4 1 0 0 o v - 7 5 1 0 0 o g v - 7 5 1 0 0 o V - 7 6 9 0 o V - 7 6 1 0 0 2 v - 7 7 8 0 1 v - 7 7 9 0 1 V - 7 8 1 0 0 o V - 7 8 1 0 0 o v - 7 9 6 0 o v - 7 9 7 7 1 V - 8 0 7 0 3 V - 8 0 1 0 0 O S i m i l a r l y d i s c o u r a g i n g r e s u l t s w e r e o b t a i n e d f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e u n d e r U p j o h n c o n d i t i o n s i n t h e p r e s e n c e o f p e p t i d e s V - 7 4 t h r o u g h 3 2 0 V - 8 0 . T h e d i h y d r o x y l a t i o n a g a i n p r o c e e d e d i n h i g h y i e l d , b u t r e t u r n e d v i r t u a l l y r a c e m i c d i o l p r o d u c t s . U n s u r e o f w h e t h e r o r n o t t h e 3 % e a o b s e r v e d f o r p e p t i d e V - 8 0 u n d e r O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s w a s a “ r e a l ” , b e l i e v a b l e r e s u l t , a n e i g h t m e m b e r g r o u p o f a n a l o g o u s p e p t i d e s w a s s y n t h e s i z e d t h a t d i f f e r f r o m p e p t i d e V - 8 0 a t t h e N - t e r m i n a l a m i n o a c i d ( F i g u r e V — 7 ) . T h i s p a r t i c u l a r p o s i t i o n w a s a l t e r e d u n d e r t h e i m p o r t a n t a s s u m p t i o n t h a t t h i s r e s i d u e , n e i g h b o r i n g t h e p u t a t i v e l i g a t i o n s i t e ( l y s i n e ) w o u l d h a v e t h e l a r g e s t p o t e n t i a l t o i n fl u e n c e t h e b i n d i n g o f o s m i u m t e t r o x i d e . T h i s s y s t e m a t i c s c r e e n i n g o f a n i n i t i a l “ h i t ” p e p t i d e i s w e l l p r e c e d e n t e d . 2 ' 3 ' 1 0 I t w a s a s s u m e d t h a t i f t h e 3 % e e o b s e r v e d f o r p e p t i d e V - 8 0 w a s a l e g i t i m a t e r e s u l t , t h a t t h e s i n g l e p o i n t m u t a t i o n s s h o u l d s h o w s o m e i n fl u e n c e o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . I f , h o w e v e r , t h e r e s u l t p r e s e n t e d i n T a b l e V - 4 w a s w i t h i n t h e e x p e r i m e n t a l e r r o r o f t h e H P L C a p p a r a t u s , t h e n o n e m i g h t e x p e c t f o r t h e p o i n t m u t a t i o n s i n t h e e i g h t s t r u c t u r e s a n a l o g o u s t o V - 8 0 t o p r o d u c e d i o l p r o d u c t s t h a t h a d n o d i s c e r n a b l e e n a n t i o m e r i c e x c e s s . T h e p a r t i c u l a r r e s i d u e s t h a t w e r e s e l e c t e d f o r i n c o r p o r a t i o n o n t o t h e N - t e r m i n u s w e r e j u d i c i o u s l y c h o s e n t o p r o v i d e a w i d e r a n g e o f s t r u c t u r a l v a r i a b i l i t y . I d e a l l y , b y v a r y i n g t h e s t r u c t u r a l e l e m e n t s a t t h e C - t e r m i n a l p o s i t i o n w i t h a w i d e r a n g e o f d i f f e r e n t t y p e s o f f u n c t i o n a l i t i e s , o n e o f t h e f o c u s e d g r o u p m i g h t r e t u r n a s e c o n d g e n e r a t i o n s c a f f o l d t h a t d r a s t i c a l l y p e r t u r b e d t h e i n i t i a l 3 % e e v a l u e ( i . e . + / - 1 0 % e e ) . 3 2 1 2 0 : 3 < . . ~ . 2 - 6 3 . 3 3 m a m — . 8 2 3 2 8 2 5 m < 1 8 . < . m . _ 3 3 . 6 : < 1 8 . < 1 m n O 1 ? 0 Z c I : 2 I Z M Z I O k J V I 2 1 O . . _ u : / . . . . % H > 0 1 2 o : 2 2 : 0 0 2 : N < 1 m § w N N F r u s t r a t i n g l y , p e p t i d e s V - 8 1 t h r o u g h V - 8 8 p r o v i d e d o n l y r a c e m i c s a m p l e s o f t h e d e s i r e d d i o l i n g o o d y i e l d s u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s p r o t o c o l . T w o p o s s i b l e c o n c l u s i o n s c a n b e d r a w n f r o m t h i s r e s u l t : e i t h e r t h e N - t e r m i n a l a m i n o a c i d i s n o t i m p o r t a n t i n a l t e r i n g t h e e x t e n t o f s t e r e o i n d u c t i o n ( w h i c h s e e m s u n l i k e l y ) , o r t h e r e s u l t s h o w n i n T a b l e V - 4 a b o v e i s a n a r t i f a c t . I t s e e m s l i k e l y t h a t t h e r e s u l t f o r p e p t i d e V - 8 0 i n T a b l e V - 4 w a s n o t a r e a l “ h i t ” . A t t h i s p o i n t , i t w a s d e c i d e d t o p u r s u e t h e s y n t h e s i s o f a s e r i e s o f p e p t i d e s t h a t c o n t a i n e d o t h e r p o t e n t i a l l y s t r o n g e r b i n d i n g s i t e s . I n t h a t v e i n , a s e r i e s o f e l e v e n p e p t i d e s d e s i g n e d a r o u n d t h e P r o - D - P h e B - t u r n s e q u e n c e w e r e s y n t h e s i z e d a n d s c r e e n e d f o r s t e r e o i n d u c t i o n i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e u s i n g t h e O g i n o - S h a r p l e s s p r o t o c o l . P e p t i d e s V - 8 9 t h r o u g h V - 9 3 w e r e d e s i g n e d a s p u t a t i v e m o n o d e n t a t e l i g a n d s f o r o s m i u m t e t r o x i d e ( F i g u r e V - 8 ) . T h e p o t e n t i a l b i n d i n g s i t e s w e r e s u r m i s e d t o b e t h e v a r i o u s n i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l i c s i d e c h a i n s : n a m e l y t h e i n d o l e r i n g o f t r y p t o p h a n ( V - 8 9 ) , t h e p y r r o l i d i n e r i n g o f p r o l i n e ( V - 9 0 ) , t h e i m i d a z o l e r i n g o f h i s t i d i n e ( V - 9 1 ) , a n d t h e p y r i d i n e r i n g s o f t h e u n n a t u r a l 3 — a n d 4 - p y r i d y l a l a n i n e r e s i d u e s ( V - 9 2 a n d V - 9 3 r e s p e c t i v e l y ) . I n e a c h c a s e , h o w e v e r , t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e r e t u r n e d v i r t u a l l y r a c e m i c d i o l p r o d u c t s . I n e a c h c a s e , t h e d e s i r e d d i o l w a s i s o l a t e d i n n e a r l y q u a n t i t a t i v e y i e l d . 3 2 3 F i g u r e V - 8 . M o n o d e n t a t e l i g a n d s V - 8 9 t h r o u g h V - 9 3 . ( ( 9 3 % ? « F . % ( p i é F N H 0 : 3 ” : h u g : O : h \ N H ” \ P h 1 1 - H N 3 : 0 $ = o V - 8 9 , 0 % e e V - - 9 0 , 0 % 9 9 ‘ Q i u i j m 0 P h \ N H O N H O H N P h 0 H N F 0 H Z N t h N V - 9 1 , 0 % e e V - 9 2 , 2 % e a H N 0 t h N V - 9 3 , 0 % e e P e p t i d e s V - 9 4 t h r o u g h V - 9 9 w e r e d e s i g n e d t o b e p o s s i b l e b i d e n t a t e l i g a n d s b y c o m b i n i n g e i t h e r t w o s t r a t e g i c a l l y p l a c e d p y r i d i n e r i n g s o r a p y r i d i n e r i n g a n d a p r i m a r y a m i n e r e s i d u e f r o m e i t h e r l y s i n e o r o r n i t h i n e r e s i d u e s fl a n k i n g e a c h s i d e o f t h e D - P h e — P r o B — t u r n i n d u c i n g m o t i f . 3 2 4 F i g u r e V - 9 . B i d e n t a t e p e p t i d e s V - 9 4 t h r o u g h V - 9 9 . 0 { P h 0 ( P h l o | o “ N \ N H 0 / \ N H 0 / \ N 0 P h \ N H P h \ N H V - 9 4 , 3 ° / o e e V ' 9 5 , 1 0 / 0 e e 0 ( P h 0 { P h N / W u ¥ o N / W u ¥ o | O H N | O H N N H 2 W N W \ 2 8 w N H N H 0 . . n \ " . H \ n H P h 0 H N P h 0 ) = 0 H 2 N ) = o H 2 N V - 9 6 , 0 % 9 9 V - 9 7 , 1 % e a O i O i , N N u ¥ 0 , N N n fi = 0 V - 9 8 , 1 % e a V - 9 9 , 0 % e a U n f o r t u n a t e l y , a l l o f t h e c o m p o u n d s s h o w n i n F i g u r e V - 9 a l s o r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l p r o d u c t w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s l o w e r t h a n 3 % 9 9 . A g a i n , t h e d e s i r e d d i o l w a s i s o l a t e d i n n e a r l y q u a n t i t a t i v e y i e l d s . 3 2 5 S u b s e q u e n t l y c o m p o u n d V - 9 4 w a s u s e d i n a n e x p l o r a t i o n o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . A s c a n b e s e e n i n S c h e m e V - 1 0 b e l o w , t h e r o o m t e m p e r a t u r e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e r e t u r n e d d i o l o f 3 % 9 9 , w h e r e a s c o o l i n g t h e r e a c t i o n t o 4 ° C ( w h i c h o n e w o u l d s u g g e s t o u g h t t o i m p r o v e e e s a s s h o w n b y S h a r p l e s s a n d o t h e r s i n t h e S A D r e a c t i o n ) r e t u r n e d r a c e m i c d i o l . B y e m p l o y i n g t h e l e s s p o l a r , t e d - b u t y l m e t h y l e t h e r a s t h e o r g a n i c s o l v e n t , a d i o l p r o d u c t o f 0 % e e w a s r e t u r n e d . S i m i l a r t o t h e p o s i t i o n a l s c a n n i n g s t u d y p r e s e n t e d i n F i g u r e V - 7 , t h e s e i n c o n g r u o u s r e s u l t s f u r t h e r c o n fi r m t h e n e c e s s i t y t o e s t a b l i s h a t h r e s h o l d o f a t l e a s t 1 0 % e e a s a r e q u i r e m e n t f o r a c r e d i b l e , w o r k a b l e i n i t i a l “ h i t " s c a f f o l d . S c h e m e V - 1 0 . C o n d i t i o n s c r e e n w i t h p e p t i d e V - 9 4 . p h i V - 6 5 P h / K V - 6 5 P h / K V - 6 5 0 3 0 4 ( . 0 1 e q . ) v - 9 4 ( 0 . 0 2 5 e q . ) K 3 F 9 ( C N ) 6 ( 3 9 0 - ) K 2 C O 3 ( 3 e q . ) f - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) R T V - 9 4 ( 0 . 0 2 5 e q . ) K a F e ( C N ) s ( 3 e q ) K 2 C 0 3 ( 3 e q . ) t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) 4 ° C v - 9 4 ( 0 . 0 2 5 e q . ) K 3 F e ( C N ) 5 ( 3 e q . ) K 2 0 0 3 ( 3 e q . ) T B M E / H Z O ( 1 : 1 ) R T ) 8 : ( 1 ) = P h O H 3 ° v / o 9 9 _ / P h N / P h k / O H ( 2 ) / \ v - e s N H 0 ‘ 7 0 9 9 \ " ' 4 2 : : n g h H 2 N > P h O H ( 3 ) V - 6 6 - 1 ° / o e e 3 2 6 5 . 2 . 3 : S t o i c h i o m e t r i c S t u d y S i n c e t h e c a t a l y t i c d i h y d r o x y l a t i o n p r o t o c o l s e m p l o y e d u p t o t h i s p o i n t h a d p r o v i d e d p o o r s t e r e o i n d u c t i o n , a f e w o f t h e p e p t i d e l i g a n d s w e r e e v a l u a t e d i n t h e c o n t e x t o f a s t o i c h i o m e t r i c a s y m m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n . I t w a s s u r m i s e d t h a t p e r h a p s t h e l i g a n d s c o u l d b e q u i t e e f f e c t i v e i n i m p a r t i n g s e l e c t i v i t y , b u t w e r e b e i n g o u t - c o m p e t e d b y a f a s t e r , n o n - l i g a t e d , a n d t h u s r a c e m i c b a c k g r o u n d d i h y d r o x y l a t i o n . l t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t t h e r e i s n o g u a r a n t e e t h a t p e p t i d i c l i g a n d s w i l l b e n e fi t f r o m t h e w e l l - k n o w n l i g a n d a c c e l e r a t e d c a t a l y s i s t h a t s o e x q u i s i t e l y g o v e r n s t h e e f f i c a c y o f t h e n o r m a l S A D p r o t o c o l . 8 0 V V l t h t h i s i n m i n d , p e p t i d e s V - 8 7 a n d V - 9 2 w e r e s c r e e n e d i n a s m a l l s c a l e ( 0 . 0 2 m m o l ) s t o i c h i o m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e i n t o l u e n e ( S c h e m e V - 1 1 ) . S c h e m e V - 1 1 . S t o i c h i o m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n o f V - 6 5 i n t h e p r e s e n c e o f V - 8 7 a n d V - 9 2 . 0 5 0 4 ( 1 e q . ) K P e p t i d e ( 1 e q . ) fi O H P h 1 R T * 7 P h V 6 5 t o u e n e , V - 6 6 0 { P h 0 { P h W u ¥ o / W u ¥ o M O H N I O H N H N N \ 2 N H o r P h N H Q r P h N H N H 0 P h \ ' 0 P h \ . . I \ I I I \ H N P h 0 H N P h 0 ) = 0 H 2 N ) = 0 H 2 N V - 8 7 V - 9 2 3 ° / o 9 9 7 ° / o 8 9 3 2 7 I n t h e e v e n t , p e p t i d e V - 9 2 p r o v i d e d d i o l i n 7 % e e , w h i l e p e p t i d e V - 8 7 p r o v i d e d t h e d i o l i n 3 % e e . I t i s d i f fi c u l t t o a r g u e w h e t h e r o r n o t t h e s e d a t a a r e r e l i a b l e g i v e n t h e s m a l l s c a l e o f t h e e x p e r i m e n t a n d t h e p o o r l e v e l o f a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . G i v e n t h a t b o t h p e p t i d e s r e t u r n e d d i o l p r o d u c t s w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s b e l o w 1 0 % e e , c o u p l e d w i t h t h e l a r g e a m o u n t o f p e p t i d e r e q u i r e d f o r a s c a l e - u p e x p e r i m e n t , t h i s a p p r o a c h w a s n o t p u r s u e d a n y f u r t h e r . T h e m a i n c o n c l u s i o n d r a w n f r o m t h e s e d a t a i s t h a t t h e p e p t i d e s d o n o t b e h a v e a s a p p r e c i a b l y m o r e s e l e c t i v e l i g a n d s i n t h e s t o i c h i o m e t r i c d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . 5 . 2 . 4 : I n v e s t i g a t i o n o f C y c l i c P e p t i d e s G i v e n t h e f a i l u r e o f v a r i o u s a c y c l i c B - t u r n s c a f f o l d s i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e , w e n e x t s e t o u t t o d e v e l o p a n e w s c a f f o l d t h a t w o u l d b e m o r e r o b u s t i n t h e h i g h l y p o l a r s o l v e n t s c o n d u c i v e t o t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . C y c l i c p e p t i d e s o f f e r e d a n i n t r i g u i n g a l t e r n a t i v e t o t h e B - t u r n m o t i f , s i n c e t h e i r s e c o n d a r y s t r u c t u r e i s m a i n t a i n e d b y c o v a l e n t b o n d s . F u r t h e r m o r e , p e p t i d e m a c r o c y c l e s a r e r e a d i l y p r e p a r e d b y s t a n d a r d s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s ( S c h e m e V - 1 2 ) . T h i s i s a c c o m p l i s h e d b y a t t a c h i n g a d o u b l y p r o t e c t e d i n i t i a l r e s i d u e t o t h e b e a d v i a i t s s i d e c h a i n ( s e e V - 1 0 0 ) , b u i l d i n g t h e s e q u e n c e o n t h e N - t e r m i n a l e n d ( V - 1 0 0 t o V - 1 0 1 ) , d e b l o c k i n g t h e C - t e r m i n u s a n d t h e n c y c l i z i n g t h e fi n a l p r o d u c t o n t h e b e a d ( V - 1 0 2 t o V - 1 0 3 ) . T h e c y c l i c p e p t i d e i s t h e n c l e a v e d f r o m t h e r e s i n u s i n g s t a n d a r d p r o c e d u r e s . 1 3 m m 3 2 8 S c h e m e V - 1 2 . G e n e r a l s c h e m a t i c f o r t h e o n - b e a d p r e p a r a t i o n o f c y c l i c p e p t i d e l i g a n d s . ‘ P N H a s s e m b l e s e q u e n c e 0 v i a F m o c — _ > F m o c H N j \ [ f N W i n / [ ( 1 1 8 / ‘ \ l O f N j / I L N : F m o c H N 0 W S P P S O V - 1 0 1 V - 1 0 0 1 . 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F 2 . P d ( P P h 3 ) 4 ( 0 . 1 e q . ) D M S O / T H F / a q . H C I / m o r p h o l i n e ( 2 : 2 : 1 : 0 . 1 ) , 2 h P y B O P ( 5 e q ) N H L ? " O H N . R 7 N H n A H O B t ( 5 e q . ) H . 3 ; . N H R N o R N 0 o O H ‘ D I E A H 2 N / K W \ H L N N \ ( l L N ( 5 a n H H D M F O R O R O 8 h r V - 1 0 2 V - 1 0 3 N H 2 0 0 T F A / H Z O / T I S = R y r ” N H R ( 9 5 : 3 3 : 2 5 ) H N £ 0 0 N N H R H O R V - 1 0 4 U s i n g t h i s s t r a t e g y , a n e w s c a f f o l d w a s s e l e c t e d , t h a t w a s d e s i g n e d a b o u t a c y c l i c h e p t a p e p t i d e c o n t a i n i n g t h e s a m e P r o - D - A a a f e a t u r e o f t h e a c y c l i c p e p t i d e s ( s e e s c a f f o l d V - 1 0 5 , F i g u r e V - 1 0 ) . 3 2 9 F i g u r e V - 1 0 . C y c l i c p e p t i d e s b a s e d o n s c a f f o l d V - 1 0 5 . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - R e s i d u a l A s n H N N H 2 ( b e a d h a n d l e ) O N H 0 R h ’ f O L < — — L i g a t i n g a m i n o a c i d 1 . . . . . . . . . . . . . . Y 2 ? ? ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . / P h , P h 0 H = O O H 5 0 W M , P h 7 M ( 8 ) ( S ) O N ( S ) O O N ( 8 ) P h P “ i s ) N H 0 : 6 ) H N W N W H N V - 1 0 6 V - 1 0 7 , P h , P h 0 : O O H : ' 0 W W P h W 1 4 N ( S ) N ( S ) H N W N W , H N O N ) ( 8 ) N H O O ( ) P h ‘ fi T ’ R o v - 1 o s M H Z v - 1 0 9 3 3 0 v - 1 1 o V - 1 1 1 F i g u r e V - 1 0 c o n t i n u e d . , P h , P h 0 H ; O : ‘ W N W , “ P h W N W “ . . . P “ S ) ( S ) O o ( S ) o o ( 3 ) P h P h ( 8 ) N H 0 ( 8 ) N H 0 H N ( : Z K ) \ N H 2 H N W N W N D a » , P h O H F O O H \ / S ) ( S ) ( N ( S ) N . N . . : . P h P h ( 3 ) N H 0 ( 8 ) N H 0 H N W W 2 H N W N W ) W 0 % ) O . , N ( 3 ) N H O ( 3 ) N H O i H ‘ \ ‘ H P h 0 O N H 2 N H 2 V - 1 1 2 V - 1 1 3 S c a f f o l d V - 1 0 5 m a i n t a i n s t h e P r o — D - A a a p - t u r n m o t i f , b u t i n c o r p o r a t e s t h i s g r o u p i n t o a c y c l i c s t r u c t u r e , t h u s r e s t r i c t i n g i t f r o m p o t e n t i a l l y u n w i n d i n g . I n t h i s s c a f f o l d , t h e p u t a t i v e l i g a t i n g r e s i d u e w a s i n s t a l l e d t w o p o s i t i o n s a w a y f r o m t h e p r o l i n e N - t e r m i n u s i n s t e a d o f o n e , t h u s p l a c i n g t h e l i g a t i n g r e s i d u e p r o x i m a l t o t h e r e s i d u a l A s n r e s i d u e . T h i s w a s d o n e t o p o t e n t i a l l y f a c i l i t a t e a b i d e n t a t e b i n d i n g r e g i m e b e t w e e n t h e A s n a m i d e a n d t h e l i g a t i n g r e s i d u e f u n c t i o n a l i t y . U s i n g t h i s s c a f f o l d V - 1 0 5 a s a t e m p l a t e , e i g h t c y c l i c h e p t a p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d . P e p t i d e s V - 1 0 6 t h r o u g h V - 1 1 3 w e r e s y n t h e s i z e d b y a t t a c h i n g t h e 3 3 1 C - t e r m i n a l a l l y l e s t e r o f F m o c - a s p a r t i c a c i d ( F m o c - A s p - O A I I ) t o R i n k A m i d e M B H A r e s i n v i a t h e a s p a r t a t e s i d e c h a i n c a r b o x y l i c a c i d . T h e n , t h e p e p t i d e c h a i n w a s e l o n g a t e d u s i n g s t a n d a r d F m o c - S P P S t e c h n i q u e s . F i n a l l y , t h e C - t e r m i n a l a l l y l p r o t e c t i n g g r o u p w a s c l e a v e d b y a c t i o n o f P d ( P P h 3 ) 4 i n t h e p r e s e n c e o f m o r p h o l i n e ( a l l y l s c a v e n g e r ) . T h e fi n a l s t a g e o f t h e s y n t h e s i s e n t a i l e d s t i t c h i n g t h e r i n g c l o s e d b y a P y B o p / H O B t - m e d i a t i e d c o u p l i n g . T h e c y c l i c p e p t i d e s w e r e t h e n l i b e r a t e d f r o m t h e b e a d s b y t r e a t m e n t w i t h a 9 5 : 2 . 5 : 2 . 5 m i x t u r e o f t r i fl u o r o a c e t i c a c i d , t r i e t h y l s i l a n e , a n d w a t e r ( S e e S c h e m e V - 1 1 ) . O v e r a l l , t h e s y n t h e s i s o f t h e s e c y c l i c p e p t i d e s w a s f a c i l e , b u t t h e r e w a s s o m e e v i d e n c e f o r c o m p e t i n g d i m e r i z a t i o n t o m a k e t h e a n a l o g o u s 1 4 - m e r . F o r e x a m p l e , t h e M A L D I - T O F m a s s s p e c t r u m o f c y c l i c p e p t i d e V - 1 0 6 . c o n t a i n e d a l o n g w i t h t h e d e s i r e d M + N a i o n ( m / z = 9 3 6 . 3 3 ) a s m a l l e r c o n t r i b u t i o n f r o m a 2 M + N a i o n ( m / z = 1 8 5 0 . 6 9 ) . D i m e r i z a t i o n o f t h e d e s i r e d p e p t i d e i s a c o m m o n p r o b l e m w i t h t h e s y n t h e s i s o f c y c l i c p e p t i d e s . G i v e n t h e c y c l i c p e p t i d e s w e r e t h e o n l y l i g a n d s s y n t h e s i z e d i n t h e s t u d y t h a t s h o w e d e v i d e n c e o f c o n t a m i n a n t s i n I t h e M A L D I m a s s s p e c t r u m , w e e l e c t e d t o s c r e e n t h e s e c r u d e s a m p l e s a n d p u r i f y t h e m f u r t h e r b y H P L C i f t h e e x t e n t o f s t e r e o i n d u c t i o n w a s p r o m i s i n g . P e p t i d e s V - 1 0 6 t h r o u g h V - 1 1 3 w e r e s c r e e n e d i n t h e c a t a l y t i c d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s , a g a i n r e t u r n i n g d i o l p r o d u c t s i n e x c e l l e n t y i e l d s b u t v i r t u a l l y n o s t e r e o i n d u c t i o n ( T a b l e V - 5 ) . G i v e n t h e s e p o o r r e s u l t s i n t h e i n i t i a l s c r e e n o f t h e c y c l i c p e p t i d e o f t h i s s c a f f o l d , t h i s s t r a t e g y w a s a b a n d o n e d i n l i e u o f a n e x t e n s i v e s c r e e n o f a n e w o x i d a t i o n p r o t o c o l w i t h t h e m o r e s i m p l y p r e p a r e d a c y c l i c l i g a n d ( v i d e i n f r a ) . 3 3 2 T a b l e V - 5 . S c r e e n o f c y c l i c l i g a n d s V - 1 0 6 t h r o u g h V - 1 1 3 u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . P e p t i d e ( 0 . 0 2 5 e q . ) 0 5 0 4 ( 0 . 0 1 e q . ) O H P h V T P h O H K 3 F e ( C N ) 5 ( 3 e q . ) t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) P e p t i d e % e e V - 1 0 6 1 V - 1 0 7 2 V - 1 0 8 3 V - 1 0 9 o V - 1 1 0 o V - 1 1 1 1 V - 1 1 2 o V - 1 1 3 o 5 . 2 . 5 : I n v e s t i g a t i o n o f t h e A n h y d r o u s N a r a s a k a D i h y d r o x y l a t i o n P r o t o c o l A f t e r c o n s i d e r i n g t h e f a i l e d s c a f f o l d s d e s c r i b e d a b o v e , t w o m a i n c o n c e r n s e m e r g e d t h a t w e e n v i s i o n e d m i g h t b e t h e r o o t c a u s e o f t h e l a c k o f s t e r e o i n d u c t i o n . F i r s t , a l l o f t h e i n i t i a l e x p e r i m e n t s u n d e r b o t h t h e O g i n o - S h a r p l e s s ( l 9 F e ( C N ) 6 / K 2 0 0 3 ) a n d t h e U p j o h n ( N M O ) c o - o x i d a n t s y s t e m s w e r e c o n d u c t e d i n h i g h l y p o l a r s o l v e n t s y s t e m s ( m i x t u r e s o f t - b u t y l a l c o h o l / w a t e r a n d a c e t o n e / w a t e r , r e s p e c t i v e l y ) . T h e a c y c l i c l i g a n d s m i g h t h a v e s o m e d i f f i c u l t y n u c l e a t i n g t h e B - t u r n , a p r o c e s s g o v e r n e d b y h y d r o g e n b o n d i n g b e t w e e n t h e a m i d e N H a n d c a r b o n y l s a c r o s s t h e t u r n , d u e t o c o m p e t i t i v e h y d r o g e n b o n d i n g 3 3 3 w i t h t h e p o l a r s o l v e n t s y s t e m . W e t h e r e f o r e s o u g h t a m e t h o d b y w h i c h w e c o u l d e f f e c t a d i h y d r o x y l a t i o n e v e n t i n r e l a t i v e l y n o n - p o l a r m e d i a , p r e f e r a b l y i n t h e a b s e n c e o f w a t e r . I n t h e l a t e 1 9 8 0 s , N a r a s a k a r e p o r t e d t h e f a c i l e c o n v e r s i o n o f o l e fi n s i n t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g c y c l i c b o r o n i c e s t e r s v i a a n o s m i u m t e t r o x i d e - m e d i a t e d s y n d i h y d r o x y l a t i o n ( N M O a s c o - o x i d a n t ) i n d r y D C M t h a t e m p l o y e d p h e n y l b o r o n i c a c i d t o f a c i l i t a t e t h e c o l l a p s e o f t h e o s m a t e e s t e r i n s t e a d o f w a t e r . 1 4 1 N a r a s a k a ( S c h e m e V - 1 3 , e q u a t i o n 1 ) , a n d l a t e r S h a r p l e s s 1 4 2 ( S c h e m e V - 1 3 , e q u a t i o n 2 ) a p p l i e d t h i s p r o t o c o l u n d e r s t r i c t l y a n h y d r o u s c o n d i t i o n s i n d i c h l o r o m e t h a n e . S o m e y e a r s l a t e r , M u n i z s h o w e d t h a t t h i s n o v e l m e t h o d f o r d e c o m p o s i n g t h e o s m a t e e s t e r d i d n o t r e q u i r e a n h y d r o u s c o n d i t i o n s a t a l l , r a t h e r t h e m o d i fi c a t i o n c o u l d y i e l d t h e d e s i r e d p h e n y l b o r o n i c e s t e r s i n g o o d y i e l d u n d e r n o r m a l U p j o h n a n d O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s i n a q u e o u s s o l v e n t s y s t e m s ( H Z O / t - B u O H ) ( S c h e m e V - 1 3 , e q u a t i o n 3 ) . I n h i s r e p o r t , h e a l s o c o n f i r m e d t h a t t h i s m e t h o d o l o g y i s c o m p a t i b l e w i t h c o n v e n t i o n a l S A D l i g a n d s , a l l o w i n g f o r t h e d i r e c t p r e p a r a t i o n o f c h i r a l b o r o n i c e s t e r s f r o m o l e f i n s . 1 4 3 T h i s p r o t o c o l , e s p e c i a l l y t h a t d e s c r i b e d b y N a r a s a k a , w a s v e r y i n t r i g u i n g s i n c e i t a l l o w e d f o r a d i h y d r o x y l a t i o n e v e n t t h a t w a s c a t a l y t i c i n o s m i u m t e t r o x i d e a n d y e t i m p o r t a n t l y , c o u l d b e c o n d u c t e d i n n o n - a q u e o u s s o l v e n t s . W e s u r m i s e d t h a t t h e a b i l i t y t o u s e p h e n y l b o r o n i c a c i d a s a “ h y d r o l y z i n g ” s u r r o g a t e i n d r y s o l v e n t s m i g h t p r o v i d e a d i h y d r o x y l a t i o n e v e n t i n a s o l v e n t m o r e c o n d u c i v e f o r t h e m a i n t e n a n c e o f t h e B - t u r n s e c o n d a r y s t r u c t u r e o f t h e a c y c l i c p e p t i d e s d e s c r i b e d a b o v e . F u r t h e r m o r e , S h a r p l e s s 1 4 2 a n d M u n i z 1 4 3 h a v e s h o w n t h a t t h e 3 3 4 r e s u l t i n g b o r o n i c e s t e r s c a n b e r e a d i l y c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g d i o l s b y t r e a t m e n t w i t h a 3 0 % h y d r o g e n p e r o x i d e s o l u t i o n . S c h e m e V - 1 3 . T h e N a r a s a k a p r o t o c o l f o r a n a n h y d r o u s d i h y d r o x y l a t i o n e v e n t . N a r a s a k a : V - 1 1 4 S h a r p l e s s : V - 1 1 7 0 3 0 4 ( 0 . 0 2 e q . ) O ‘ B ’ P h N M O ( 1 . 2 e q . ) . a 0 < 1 ) P h B ( O H ) 2 ( 1 . 2 e q . ) D C M R T V - 1 1 6 9 3 % ’ 0 , P h 0 s o 4 ( 0 . 0 2 e q . ) P h ‘ o n o " ? > o N M O ( 3 e q . ) ( 2 ) P h B ( O H ) 2 ( 3 e q . ) D C M , - 2 5 ° C 0 p " 3 . P h V - 1 1 8 K 2 [ O s O Z ( O H ) 4 ] ( 0 . 0 1 e q . ) ' 3 “ ( D H Q D ) 2 P H A L ( 0 . 0 5 e q . ) , B \ z 0 O ( 3 ) P h B ( O H ) 2 ( 1 . 2 e q . ) R 1 , . . . K 3 F e ( C N ) 6 R 2 R 3 H Z O / t - B u O H , 1 2 h V - ‘ I Z O u p t o 9 9 % y i e l d u p t o 9 9 % e e A s e c o n d c o n c e r n a r o s e a f t e r c o n s i d e r i n g t h e f a i l e d p e p t i d e s c a f f o l d s p r e s e n t e d a b o v e . N a m e l y , n o n e o f t h e l i g a n d s d i s c u s s e d s o f a r c o n t a i n a t e r t i a r y a m i n e m o i e t y . l t w a r r a n t s e m p h a s i s t h a t t h e s e l e c t i v i t y o f t h e S A D m e t h o d o l o g y i s g o v e r n e d b y t h e b i n d i n g o f o s m i u m t e t r o x i d e w i t h a t e r t i a r y a m i n e ( i . e . t h e q u i n u c l i d i n e m o i e t y o f t h e C i n c h o n a a l k a l o i d s ) . 8 0 W e s u r m i s e d t h a t t h e m o s t d i r e c t a v e n u e f o r i n c o r p o r a t i n g a t e r t i a r y a m i n e m o t i f i n t o t h e p e p t i d e s c a f f o l d 3 3 5 w o u l d b e t o a p p e n d a n N - a l k y l p r o l i n e r e s i d u e o n t h e N - t e r m i n u s o f t h e B - t u r n s c a f f o l d ( s e e V - 4 6 ) . N - m e t h y l p r o l i n e V - 1 2 2 w a s r e a d i l y p r e p a r e d b y r e d u c t i v e a m i n a t i o n o f p r o l i n e a s r e p o r t e d p r e v i o u s l y ( S c h e m e V - 1 4 ) . 1 4 4 W h a t f o l l o w s i s a n a c c o u n t o f r e s u l t s o b t a i n e d a f t e r c o n s i d e r i n g t h e t w o s t r a t e g i e s d e l i n e a t e d a b o v e i n t a n d e m . S c h e m e V - 1 4 . T e r t i a r y a m i n e s c a f f o l d V - 4 6 a n d t h e p r e p a r a t i o n o f N - m e t h y l p r o l i n e V - 1 2 2 . I O B : N N V O . “ O H a q . C H 2 0 _ [ H O H l N H N r : O " " , : N H 2 , P d / C N : f R : H O M e O H , 1 2 h , R T I O : R 0 : 2 — : : N H N H I v - 1 2 1 9 9 % v - 1 2 2 : o n : : / ' : N o f 5 H 2 N ; 5 V - 4 6 3 A s a n i n i t i a l e x c u r s i o n i n t o t h e N a r a s a k a p r o t o c o l , a s e r i e s o f s i x p r e v i o u s l y s y n t h e s i z e d l i g a n d s ( V - 8 0 , V - 8 3 , V - 9 2 , V - 9 5 , V - 9 8 , a n d V - 9 9 ) w e r e s c r e e n e d i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . I n a d d i t i o n , t h r e e p e p t i d e s d e s i g n e d a r o u n d t h e g e n e r a l s c a f f o l d V - 4 6 w e r e p r e p a r e d a n d s c r e e n e d . I n e a c h c a s e , t h e o l e fi n w a s t r e a t e d w i t h a c a t a l y t i c a m o u n t o f o s m i u m t e t r o x i d e ( N M O c o - o x i d a n t ) a n d 3 m o l % o f p e p t i d e i n t h e p r e s e n c e o f p h e n y l b o r o n i c a c i d i n d r y D C M . T h e i s o l a t e d p h e n y l b o r o n i c e s t e r s w e r e t h e n c l e a v e d t o t h e d e s i r e d d i o l s u s i n g t h e c l e a v a g e p r o t o c o l d e s c r i b e d b y b o t h S h a r p l e s s 1 4 2 a n d M u n i z . 1 4 3 E n a n t i o m e r i c e x c e s s w a s m e a s u r e d a t t h e s t a g e o f t h e f r e e d i o l . 3 3 6 F i g u r e V - 1 1 . P e p t i d e l i g a n d s s c r e e n e d u n d e r t h e a n h y d r o u s N a r a s a k a p r o t o c o l . 2 N I V - 9 9 V - 9 8 3 3 7 : . F i g u r e V - 1 1 ( C o n t ’ d ) . _ / [ M n / fi z o H N H N 0 P h N H P h 0 P O N O O N H P h N H 0 P h N H N / \ , . . . N / \ . . . . O O H 2 N H 2 N v - 1 2 3 V 4 2 4 h N O H / W = O N W O H N N . / O P / I N W : 2 . ‘ N H P N H P h O i b / H 2 N / 3 5 0 V - 1 2 5 T h e p e p t i d e s f r o m t h e i n i t i a l l i b r a r y w e r e c h o s e n t o r e fl e c t s e v e r a l d i f f e r e n t p o t e n t i a l b i n d i n g m o t i f s . L i g a n d s V - 8 0 a n d V - 9 2 w e r e p u t a t i v e m o n o d e n t a t e l i g a n d s w i t h e i t h e r a p r i m a r y a m i n e f u n c t i o n a l i t y o r a p y r i d y l m o i e t y , r e s p e c t i v e l y . P e p t i d e s V - 8 3 , V - 9 8 , a n d V - 9 9 p r o v i d e d t h e o p p o r t u n i t y f o r b i d e n t a t e b i n d i n g b y t h e s t r a t e g i c p l a c e m e n t o f a p y r i d y l a l a n i n e r e s i d u e a n d a l y s i n e o r o r n i t h i n e r e s i d u e w i t h i n t h e B - t u r n s c a f f o l d . S i m i l a r l y , V - 9 5 i n c o r p o r a t e s t w o p y r i d y l a l a n i n e u n i t s o n e i t h e r s i d e o f t h e B - t u r n m o t i f . I n a d d i t i o n t o t h e s e p e p t i d e s , a l r e a d y i n h a n d , p e p t i d e s V - 1 2 3 t h r o u g h V - 1 2 5 w e r e p r e p a r e d a s a n i n i t i a l f o r a y i n t o s c a f f o l d V - 4 6 . T h e s e p e p t i d e s w e r e e a s i l y s y n t h e s i z e d b y c a p p i n g t h e N - 3 3 8 t e r m i n u s o f t h e p e p t i d e w i t h a n N - m e t h y l p r o l i n e u n i t i n l i e u o f t h e a c e t a t e c a p . L i g a n d s V - 1 2 3 p r o v i d e s t h e N - t e r m i n a l m e t h y l p r o l i n e a s t h e o n l y p o t e n t i a l l i g a t i n g s i t e . A l t e r n a t i v e l y , V - 1 2 4 a n d V - 1 2 5 a l s o i n c o r p o r a t e n e i g h b o r i n g D a b o r p y r i d y l a l a n i n e r e s i d u e s p r o x i m a l t o t h e N - t e r m i n a l m e t h y l p r o l i n e i n o r d e r t o p o t e n t i a l l y e s t a b l i s h a b i d e n t a t e b i n d i n g r e g i m e . T h e r e s u l t s f r o m t h i s i n i t i a l s c r e e n i n g o f t h e N a r a s a k a p r o t o c o l a r e p r e s e n t e d i n T a b l e V - 6 . T a b l e V - 6 . S c r e e n o f a s s o r t e d p e p t i d e s u n d e r t h e N a r a s a k a p r o t o c o l . 0 3 0 4 ( 0 . 0 0 3 e q . ) E h ( p e p t i d e ( 0 . 0 3 e q . ) 3 0 % a q . H 2 0 2 H O O H p h N M O ( 1 . 2 e q ) # 3 3 0 E t O A c : 3 a c e t o n e ( 1 . F 1 ) P h P h B ( O H ) 2 ( 1 T . 2 e q . ) P h v - s s D C M ’ R V - 1 2 6 v - s s P e p t i d e ° / . y i e l d ( V - 1 2 6 ) % y i e l d ( V - 6 6 ) % e e ( V - 6 6 ) V - 8 0 1 0 0 8 3 2 V - 8 3 9 4 5 O 3 V - 9 2 9 4 8 0 0 V - 9 5 1 0 0 8 7 2 V - 9 8 8 1 1 3 0 V - 9 9 8 3 5 3 O V - 1 2 3 1 0 0 1 0 0 7 V - 1 2 4 1 0 0 1 0 0 4 V - 1 2 5 1 0 0 1 0 0 2 W h i l e a l l o f t h e p e p t i d e s s c r e e n e d i n t h i s i n i t i a l e v e n t r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l V - 6 6 i n p o o r e n a n t i o m e r i c e x c e s s , e v e n u n d e r a n h y d r o u s c o n d i t i o n s , p e p t i d e 3 3 9 V - 1 2 3 r e t u r n e d t h e d e s i r e d d i o l w i t h a n e n a n t i o m e r i c e x c e s s o f 7 % . A t t h i s p o i n t , l i g a n d V - 1 2 3 w a s e m p l o y e d i n a n u m b e r o f N a r a s a k a o x i d a t i o n s i n a n a t t e m p t t o d i s c o v e r o p t i m a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n . A s a n i n i t i a l a v e n u e i n t o t h e o p t i m i z a t i o n p r o t o c o l a s o l v e n t s c r e e n w a s u n d e r t a k e n . T a b l e V - 7 l i s t s t h e v a r i o u s c o n d i t i o n s a n d r e s u l t s f r o m t h i s i n i t i a l i n v e s t i g a t i o n . I n e s s e n c e , s o l v e n t s t h a t h a d p r o v e n u s e f u l f o r o t h e r s i n p e p t i d e c a t a l y z e d a s y m m e t r i c r e a c t i o n s w e r e s c r e e n e d i n o u r s y s t e m . A l s o , i n o n e s o l v e n t s y s t e m ( t o l : D C M 3 : 1 ) t h e e f f e c t o f c o l d e r t e m p e r a t u r e s a n d a b a s e a d d i t i v e w e r e i n v e s t i g a t e d . A c c o r d i n g t o T a b l e V - 7 , p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n i n a 3 : 1 m i x t u r e o f t o l u e n e a n d d i c h l o r o m e t h a n e a p p e a r s t o h a v e n o e f f e c t u p o n t h e o b s e r v e d e e v a l u e w h e n c o m p a r e d t o u s i n g o n l y d i c h l o r o m e t h a n e . A l l o t h e r s o l v e n t s y s t e m s p e r f o r m p o o r l y ( e n t r i e s 6 - 1 2 ) w i t h t h e n o t a b l e e x c e p t i o n o f b e n z e n e ( e n t r y 1 0 ) . C o o l i n g t h e r e a c t i o n f u r t h e r b e l o w 4 ’ 0 d i d n o t i m p r o v e t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s a s p r e d i c t e d . A t - 2 0 “ C t h e r e a c t i o n i s i m p r a c t i c a l l y s l o w , b u t u p o n w a r m i n g t o - 1 0 ° C t h e r e a c t i o n p r o c e e d s t o c o m p l e t i o n , p r o v i d i n g n e a r l y r a c e m i c d i o l . S i m i l a r l y , l o w e r i n g t h e t e m p e r a t u r e t o - 5 0 ° C i n D C M r e t u r n e d t h e r a c e m a t e a s w e l l . T h e s e r e s u l t s w e r e s o m e w h a t d i s c o n c e r t i n g a n d m a y s u g g e s t t h a t t h e i n i t i a l 7 % e e o b s e r v e d f o r V - 1 2 3 m i g h t n o t l i e w i t h i n t h e r a n g e o f e x p e r i m e n t a l e r r o r o f t h e H P L C a n a l y s i s . T h e a d d i t i o n o f a n i n o r g a n i c b a s e , p o t a s s i u m c a r b o n a t e , d i d n o t i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n ( e n t r y 3 ) . I t w a s t h o u g h t t h a t t h e r e l a t i v e l y b a s i c t e r t i a r y m e t h y l p r o l i n e p y r r o l i d i n e n i t r o g e n m i g h t b e p r o t o n a t e d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . W h a t m i g h t b e c o n c l u d e d f r o m t h i s i n i t i a l s c r e e n i s t h a t D C M , t o l u e n e / D C M ( 3 : 1 ) , a n d b e n z e n e a r e a l l p o t e n t i a l l y 3 4 0 e f f e c t i v e s o l v e n t s y s t e m s f o r t h e p e p t i d e - b a s e d N a r a s a k a p r o t o c o l . A l t h o u g h b e n z e n e r e t u r n e d a d i a l w i t h 7 % e e , i t d i d n o t a l l o w f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n t o t h e d e s i r e d p h e n y l b o r o n i c e s t e r p r o d u c t , e v e n a f t e r p r o l o n g e d r e a c t i o n t i m e s ( > 4 0 h ) . T h e r e f o r e , e i t h e r D C M o r a 3 : 1 m i x t u r e o f t o l u e n e a n d D C M s e e m t o b e t h e b e s t s o l v e n t s y s t e m o f t h o s e d e s c r i b e d . F i n a l l y , i t s e e m s u n n e c e s s a r y t o r u n T a b l e V - 7 . C o n d i t i o n s c r e e n w i t h p e p t i d e V - 1 2 3 . 0 s o 4 ( 0 . 0 0 3 e q . ) ( ” h V - 1 2 3 ’ 8 ‘ 3 0 ° / o H 2 0 2 P h N M O ( 1 . 2 e q . ) % J E t O A c : a c e t o n e ( 1 : 1 ) P h P h B ( O H ) g ( 1 . 2 e q . ) P h V - 6 5 3 5 % ; ? V - 1 2 6 V - 6 6 t e m p e r a t u r e E n t r y S o l v e n t T e m p . ( ' C ) A d d i t i v e e q . V - 1 2 3 % e e ( V - 6 6 ) 1 t o l : D C M ( 3 : 1 ) 4 - 0 . 0 3 7 2 t o l : D C M ( 3 : 1 ) - 2 0 t o ~ 1 0 - 0 . 0 3 1 3 t o l : D C M ( 3 : 1 ) 4 4 e q . K 2 C 0 3 0 . 0 3 2 4 t o l : D C M ( 3 : 1 ) 4 - 0 . 1 1 5 t o l : D C M ( 9 : 1 ) 4 - 0 . 0 3 2 6 t o l u e n e 4 - 0 . 0 3 3 7 A C N 4 - 0 . 0 3 0 8 T H F 4 - 0 . 0 3 0 9 c h l o r o f o r m 4 - 0 . 0 3 2 1 0 b e n z e n e 4 - 0 . 0 3 7 1 1 1 , 4 - d i o x a n e 2 0 - 0 . 0 3 0 1 2 D C E 4 - 0 . 0 3 0 1 3 D C M - 5 0 - 0 . 0 3 0 3 4 1 t h e r e a c t i o n c o l d e r t h a n 4 ° C . A t t h i s p o i n t w e e l e c t e d t o p r e p a r e a f e w a n a l o g s o f t h e N - a l k y l p r o l i n e - t e r m i n a l B — t u m h e x a p e p t i d e s c a f f o l d V - 4 6 ( S c h e m e V - 1 3 ) t o p r o b e w h e t h e r o r n o t t h e 7 % e e r e s u l t f r o m t h e i n i t i a l l e a d p e p t i d e V - 1 2 3 c o u l d b e o p t i m i z e d . P e p t i d e s V - 1 2 7 t h r o u g h V - 1 3 1 w e r e d e s i g n e d t o i n v e s t i g a t e s e v e r a l n u a n c e s o f s c a f f o l d V - 4 6 ( F i g u r e V - 1 2 ) . F i r s t , l i g a n d s V - 1 2 7 a n d V - 1 2 8 w e r e p r e p a r e d t o m o d u l a t e t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e r e s i d u e p r o x i m a l t o t h e N - t e r m i n a l m e t h y l p r o l i n e . S p e c i fi c a l l y , V - 1 2 7 w a s g e n e r a t e d i n o r d e r t o i n c r e a s e t h e s i z e o f t h e a r y l s u b s i t u t e n t r e l a t i v e t o t h e p h e n y l r i n g i n V - 1 2 3 . P e p t i d e s V - 1 2 8 w a s m e a n t t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f i n s t a l l i n g a b u l k i e r s u b s t i t u e n t s u c h a s t h e t a r t - b u t y l g r o u p r e s i d e n t i n t h e t e r t - l e u c i n e r e s i d u e . P e p t i d e s V - 1 2 9 a n d V - 1 3 0 i n c o r p o r a t e d d i f f e r e n t t e r t i a r y a m i n e b i n d e r s . L i g a n d V - 1 2 9 w a s c a p p e d o n i t s N - t e r m i n u s w i t h N - m e t h y l p i p e c o l i n i c a c i d , p r e p a r e d a n a l o g o u s l y t o N - m e t h y l p r o l i n e . A l t e r n a t i v e l y , V - 1 3 0 w a s c a p p e d w i t h c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 1 - p i p e r i d i n e p r o p i o n i c a c i d . F i n a l l y , l i g a n d V - 1 3 1 i n c o r p o r a t e s t h e r e q u i s i t e m e t h y l p r o l i n e a t t h e N - t e r m i n u s o f a p e p t i d e s e q u e n c e w h o s e t u r n i s n u c l e a t e d b y t h e p r e s e n c e o f a g a b a p e n t i n r e s i d u e . 1 4 5 3 4 2 F i g u r e V - 1 2 . A n a l o g u e s o f V - 1 2 3 . o . / C O Q A L W w W u ; 0 H N H N P h N H P h N H N / \ . . . . N / M S : 8 2 0 3 : 0 H 2 N H 2 N v - 1 2 7 v - 1 2 9 ° ' 1 ’ “ O i ” ; ( D A V E , N ” 1 & 2 : O : 1 ? “ P h i o P h N H H O / E i m ‘ N H O N H 0 P “ N ” o / = § M u g : N P h / 3 : 0 v - 1 2 9 v - 1 3 0 0 N H 0 N H r . . . o j / I / P h P h N H 2 H N I “ v b v - 1 3 1 I n t h e e v e n t , p e p t i d e s V - 1 2 7 t h r o u g h V - 1 3 1 w e r e s c r e e n e d i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e u n d e r b o t h t h e a n h y d r o u s N a r a s a k a a n d t h e O g i n o — S h a r p l e s s c o - o x i d a n t s y s t e m s . A g a i n a s b e f o r e , t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s w e r e m e a s u r e d a t t h e d i o l s t a g e f o r t h o s e p r o d u c t s p r e p a r e d v i a t h e 3 4 3 i n t e r m e d i a c y o f t h e b o r o n i c e s t e r . P e p t i d e s V - 1 2 7 t h r o u g h V - 1 3 1 p e r f o r m e d p o o r l y u n d e r t h e N a r a s a k a c o n d i t i o n s ( T a b l e V - 8 ) . A l l o f t h e s e a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 r e t u r n e d t h e d i o l i n a c c e p t a b l e y i e l d s , b u t w i t h e n a n t i o m e r i c e x c e s s e s n o h i g h e r t h a n 2 % . S i m i l a r l y , t h e l i g a n d s r e t u r n e d v i r t u a l l y r a c e m i c d i o l p r o d u c t s u n d e r t h e O g i n o — S h a r p l e s s p r o t o c o l ( T a b l e V - 9 ) . T a b l e V - 8 . S c r e e n o f p e p t i d e a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 u n d e r N a r a s a k a c o n d i t i o n s . 0 s o 4 ( 0 . 0 0 3 e q . ) P h V - 6 5 ( p e p t i d e ( 0 . 0 3 e q . ) N M O ( 1 . 2 e q . ) P h B ( O H ) 2 ( 1 . 2 e q . ) D C M , R T ‘ 7 P h l ’ B \ 3 0 ° / o a q . H 2 0 2 O O H O O H ‘ % J E t O A c : a c e t o n e ( 1 : 1 ) 7 P h P h 3 ' 1 , R T V - 1 2 6 V - 6 6 P e p t i d e % y i e l d ( V - 1 2 6 ) % y i e l d ( V - 6 6 ) % e e ( V - 6 6 ) V - 1 2 7 V - 1 2 8 V - 1 2 9 V - 1 3 0 V - 1 3 1 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 6 7 7 7 9 7 1 1 3 4 4 T a b l e V - 9 . S c r e e n o f p e p t i d e a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 u n d e r O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . P e p t i d e ( 0 . 0 3 e q . ) O s O 4 ( 0 . 0 0 3 e q . ) 0 ” P h t P h O H K 3 F e ( C N ) 6 ( 3 e q . ) V - 6 5 K 2 C 0 3 ( 3 e q ) V - 6 6 t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) P e p t i d e % y i e l d % e e V - 1 2 7 1 0 0 O V - 1 2 8 1 0 0 2 V - 1 2 9 1 0 0 2 V - 1 3 0 1 0 0 O V - 1 3 1 8 7 O I n a d d i t i o n t o t h e B - t u r n a n a l o g u e s o f V - 1 2 3 ( i . e . V - 1 2 7 t h r o u g h V - 1 3 1 ) , t w o p o t e n t i a l l y b i d e n t a t e l i g a n d s , c o n t a i n i n g t w o t e r m i n a l N - m e t h y l p r o l i n e r e s i d u e s w e r e d e s i g n e d b a s e d o n a p p e n d i n g a m i n o a c i d s o f f o f b o t h a m i n o r e s i d u e s c o n t a i n e d w i t h i n a b i s - F m o c p r o t e c t e d l y s i n e ( V - 1 3 2 ) . A f t e r h a r n e s s i n g V - 1 3 2 o n t o t h e R i n k a m i d e M B H A r e s i n v i a i t s c a r b o x y l a t e , s u b s e q u e n t t r e a t m e n t w i t h p i p e r i d i n e i n D M F l i b e r a t e d b o t h a m i n e s w h i c h s i m u l t a n e o u s l y s u f f e r a m i d a t i o n i n t h e f o l l o w i n g c o u p l i n g s t e p s . I n t h i s m a n n e r , b i s - p y r r o l i d i n e l i g a n d s V - 1 3 3 a n d V - 1 3 4 w e r e r e a d i l y p r e p a r e d ( F i g u r e V - 1 3 ) . F i n a l l y , s e v e n l i n e a r t r i p e p t i d e s , e a c h c a p p e d w i t h a N - t e r m i n a l m e t h y l p r o l i n e w e r e g e n e r a t e d ( V - 1 3 5 t h r o u g h V - 1 4 1 ) . 3 4 5 F i g u r e V - 1 3 . B i s N - m e t h y l p r o l i n e a n d l i n e a r N - m e t h y l p r o l i n e l i g a n d s . O N H 2 0 N H 2 0 O H N H T h N H T h N H F O . 6 O ‘ \ m o c H N H N P h H N Y O P h H N \ I O 0 \ N K K K O P h N H V - 1 3 2 V - 1 3 3 j / P h V - 1 3 4 N / \ H N ’ l / N . . ~ l \ \ 3 4 6 B i s - p y r r o l i d i n e l i g a n d s V - 1 3 3 a n d V - 1 3 4 , a l o n g w i t h t h e l i n e a r t r i p e p t i d e s V - 1 3 5 t h r o u g h V - 1 4 1 w e r e s c r e e n e d i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e u n d e r b o t h t h e N a r a s a k a ( T a b l e V - 1 0 ) a n d t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s ( T a b l e v - 1 1 ) . T a b l e V - 1 0 . S c r e e n o f l i g a n d s V - 1 3 3 t h r o u g h V - 1 4 1 u n d e r t h e N a r a s a k a p r o t o c o l . 0 s o 4 ( 0 . 0 0 3 e q . ) I f h ( p e p t i d e ( 0 . 0 3 e q . ) O ’ B ‘ O 3 0 % a q . H 2 0 2 H O O H P h N M O ( 1 . 2 e q . ) 7 a 4 E t O A c : a c e t o n e ( 1 : 1 ) 7 P h P h B ( O H ) 2 ( 1 . 2 e q . ) P h 3 h , R T V - 6 5 M ' R T V - 1 2 6 V - 6 6 P e p t i d e % y l e l d ( V - 1 2 6 ) % y i e l d ( w a s ) % « ( v - e s ) V - 1 3 3 1 0 0 8 3 0 V - 1 3 4 1 0 0 8 3 O V - 1 3 5 1 0 0 7 O 4 V - 1 3 6 1 0 0 8 7 2 V - 1 3 7 1 0 0 1 0 0 0 V - 1 3 8 1 0 0 9 0 2 V - 1 3 9 1 0 0 1 0 0 4 V - 1 4 O 1 0 0 8 3 0 V - 1 4 1 1 0 0 9 3 3 3 4 7 T a b l e V - 1 1 . S c r e e n o f l i g a n d s V - 1 3 3 t h r o u g h V - 1 4 1 u n d e r t h e O g i n o - S h a r p l e s s c o n d i t i o n s . P e p t i d e ( 0 . 0 3 e q . ) O H P h / K 0 5 0 4 ( 0 0 0 3 e q . ) > P h O H K 3 F e ( C N ) 6 ( 3 e q . ) V - 5 5 K 2 0 0 3 ( 3 e q . ) V 4 5 6 t - B u O H / H Z O ( 1 : 1 ) P e p t i d e % y i e l d % e e V - 1 3 3 8 3 0 V - 1 3 4 5 7 1 V - 1 3 5 3 7 2 V - 1 3 6 9 0 1 V - 1 3 7 1 0 0 1 V - 1 3 8 4 3 0 V - 1 3 9 4 3 2 V - 1 4 0 9 0 3 V - 1 4 1 6 7 4 T h e b i s - p y r r o l i d i n e l i g a n d s V - 1 3 3 a n d V - 1 3 4 , a s w e l l a s t h e l i n e a r t r i p e p t i d e s V - 1 3 5 t h r o u g h V - 1 4 1 r e t u r n e d u n s a t i s f a c t o r y r e s u l t s o v e r a l l . N o n e r e t u r n e d d i o l V - 6 6 w i t h h i g h e r t h a n 4 % e e u n d e r b o t h t h e a n h y d r o u s N a r a s a k a c o n d i t i o n s o r t h e a q u e o u s O g i n o - S h a r p l e s s p r o t o c o l . I n s u m , f o u r t e e n a n a l o g u e s w e r e p r e p a r e d i n o r d e r t o i m p r o v e u p o n t h e i n i t i a l 7 % e e o b s e r v e d u n d e r t h e N a r a s a k a p r o t o c o l w i t h p e p t i d e V - 1 2 3 ( v i d e s u p r a , F i g u r e V - 1 1 a n d T a b l e V - 6 ) . G i v e n t h e i n a b i l i t y t o i m p r o v e u p o n t h i s i n i t i a l l y o b s e r v e d s e l e c t i v i t y f o r p e p t i d e V - 3 4 8 1 2 3 b y t u n i n g e i t h e r r e a c t i o n c o n d i t i o n s o r m o d u l a t i n g t h e g r o s s s t r u c t u r e o f t h e l i g a n d , i t s e e m s u n l i k e l y t h a t V - 1 2 3 s h o u l d b e c o n s i d e r e d a l e g i t i m a t e h i t s c a f f o l d f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . T h e s e fi n a l e x p e r i m e n t s w i t h p e p t i d e s V - 1 3 3 t h r o u g h V - 1 4 1 w e r e c o n t e m p o r a r i e s o f t h e i n i t i a l d i s c o v e r i e s t h a t l e a d t o t h e d e v e l o p m e n t o f a n o v e l a s y m m e t r i c h a l o l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y ( S e e C h a p t e r s 2 a n d 3 ) . G i v e n t h i s f a c t , c o u p l e d w i t h t h e p o o r r e s u l t s d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r t h a t w e r e t h e c u l m i n a t i o n o f r o u g h l y o n e a n d o n e h a l f y e a r s o f w o r k , t h i s p r o j e c t w a s a b a n d o n e d i n o r d e r t o f a c i l i t a t e d e v e l o p m e n t o f t h e l a c t o n i z a t i o n m e t h o d o l o g y . 5 . 3 : C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s O v e r s i x t y p e p t i d e s w e r e p r e p a r e d a n d s c r e e n e d f o r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e d i h y d r o x y l a t i o n o f a - m e t h y l s t y r e n e . T h e l i g a n d s w e r e s c r e e n e d u n d e r t h r e e s e p a r a t e c o - o x i d a n t s y s t e m s i n b o t h a q u e o u s a n d n o n - a q u e o u s m e d i a . T h e r e s u l t s o v e r a l l w e r e d i s a p p o i n t i n g , n e v e r r e t u r n i n g t h e t a r g e t d i o l w i t h l a r g e r t h a n 7 % e e . A l t h o u g h t h e o b j e c t i v e s o f t h i s r e s e a r c h p r o j e c t w e r e n e v e r r e a l i z e d , t h e d a t a c o l l e c t e d d u r i n g m y e f f o r t s m i g h t b e u s e f u l f o r f u t u r e a t t e m p t s a t a p p l y i n g p e p t i d i c l i g a n d s t o o s m i u m t e t r o x i d e m e d i a t e d p r o c e s s e s . F o r i n s t a n c e , o n e m i g h t a r g u e t h a t , t h e a d h e r e n c e t o a p r e - e s t a b l i s h e d s c a f f o l d ( i . e . t h e B — t u r n m o t i f ) m i g h t b e p a r t i a l l y r e s p o n s i b l e f o r t h e f a i l u r e o f t h e a p p r o a c h . I f o n e t r u l y d e s i r e s t o d e v e l o p a c o m b i n a t o r i a l a p p r o a c h t o t h e p r o b l e m , i t m i g h t h a v e b e e n m o r e a p p r o p r i a t e t o g e n e r a t e a c o m p l e t e l y r a n d o m i z e d l i b r a r y o f h e x a p e p t i d e s a n d s c r e e n t h o s e a g a i n s t a b a t t e r y o f o l e fi n s u b s t r a t e s r a t h e r t h a n j u s t o n e 3 4 9 e x a m p l e . I n r e t r o s p e c t t w o y e a r s a f t e r t h e t e r m i n a t i o n o f t h e s e e f f o r t s , t h i s a p p r o a c h m i g h t h a v e b e e n b e t t e r s e r v e d b y t h e g e n e r a t i o n o f a m u c h l a r g e r ( 5 0 0 - 1 0 0 0 m e m b e r ) , t r u l y r a n d o m p e p t i d e l i b r a r y o v e r t h e c o u r s e o f a f e w m o n t h s o f e f f o r t . A s u b s e q u e n t s c r e e n o f t h i s m u c h l a r g e r l i b r a r y w i t h s e v e r a l t e s t s u b s t r a t e s u n d e r t h e t h r e e c o - o x i d a n t s y s t e m s m i g h t t h e n r e s u l t i n t h e d i s c o v e r y o f a n i n i t i a l h i t s c a f f o l d . A m o r e i t e r a t i v e , l o g i c - d r i v e n a p p r o a c h t o t h e o p t i m i z a t i o n o f t h a t i n i t i a l l y d i s c o v e r e d s c a f f o l d w o u l d t h e n b e a p p r o p r i a t e . A f t e r a y e a r o f r u m i n a t i o n , i t s e e m s a s t h o u g h t h e s t r u c t u r a l i t e r a t i o n s o f t h e p e p t i d e l i b r a r y g e n e r a t e d i n t h i s s t u d y e x p l o r e a r e l a t i v e l y l i m i t e d a r e a o f s t r u c t u r a l s p a c e . O n e c o u l d r i g h t l y a r g u e t h a t t h e p r o j e c t w a s h a m s t r u n g b y a n o v e r - a d h e r e n c e t o a p r e - o r d a i n e d s c a f f o l d . W i t h r e g a r d s t o t h e d e s i g n o f p o t e n t i a l r e s i d u e s t o b e i n c o r p o r a t e d w i t h i n t h e p e p t i d e f r a m e w o r k t h a t p r e f e r e n t i a l l y b i n d o s m i u m t e t r o x i d e , o n e a r e a t h a t w a s u n d e r - e x p l o r e d d u r i n g t h e c o u r s e o f m y e f f o r t s w a s t h e d e v e l o p m e n t o f t h o s e s t r u c t u r e s t h a t c o n t a i n t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n s ( v i d e s u p r a , F i g u r e V - 3 ) . T h e s e p a r t i c u l a r s c a f f o l d s o f f e r t h e d i s t i n c t a d v a n t a g e o f s e c u r i n g t h e m e t a l c a t a l y s t t o t h e c h i r a l p e p t i d e b a c k b o n e c o v a l e n t l y v i a t h e f o r m a t i o n o f a n o s m a t e e s t e r . T h i s a p p r o a c h w o u l d r e m o v e f r o m c o n s i d e r a t i o n a n y t r e p i d a t i o n a b o u t h o w s t r o n g l y o r p o o r l y a p a r t i c u l a r p e p t i d e s c a f f o l d b i n d s t o t h e c a t a l y s t , a s w e l l a s a s s u r i n g t h e e x i s t e n c e o f a m e t a l - l i g a n d c o m p l e x r e g a r d l e s s o f s o l v e n t s y s t e m . S e v e r a l B - t u r n s c a f f o l d s w e r e s h o w n i n F i g u r e V - 3 t h a t i n c o r p o r a t e a t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n . A n y r e s u r g e n c e i n e f f o r t t o w a r d s t h e g o a l s o u t l i n e d i n t h i s c h a p t e r o u g h t t o f o c u s l a r g e l y o n t h e e x p l o r a t i o n o f t h e s e s c a f f o l d s a s w e l l . 3 5 0 I n t h a t v e i n , S c h e m e V - 1 5 d e s c r i b e s a n o t h e r p o t e n t i a l s c a f f o l d t h a t i n c o r p o r a t e s t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n m o t i f t h a t w a s c o n c e p t u a l i z e d a f t e r t h e e f f o r t s d e s c r i b e d h e r e i n w e r e a b a n d o n e d . T h i s s c a f f o l d c o u p l e s a p s e u d o C 2 s y m m e t r i c t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n w i t h a s t r a t e g i c a l l y p l a c e d t e r t i a r y a m i n e r e s i d u e ( S e e V - 1 4 3 ) . T h i s s t r a t e g y r e l i e s u p o n t h e f a c i l e S P P S o f n o n - B - t u r n s c a f f o l d s t h a t t e t h e r t h e t e r t i a r y a m i n o m o i e t y t o t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n b y w a y o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a m i n o a c i d s t h a t c o n t a i n a n o r t h o g o n a l l y p r o t e c t e d a m i n e s i d e c h a i n . S c a f f o l d V - 1 4 3 r e q u i r e s a n M t t p r o t e c t e d D p r r e s i d u e V - 1 4 2 ( M t t = m e t h y t r i t y l ) . T h e a n a l o g o u s M t t p r o t e c t e d l y s i n e , o r n i t h i n e , a n d d i a m i n o b u t a n e s y s t e m s a r e a l s o c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e . T h e s e l i g a n d s a r e p r o p o s e d b a s e d u p o n t h e a s s u m p t i o n t h a t o n c e t h e l i g a n d i s o s m y l a t e d , t h e p e n d a n t a m i n e w i l l s e r v e a s a r e s t i n g - s t a t e “ g a t i n g ” l i g a n d f o r o s m i u m , c r e a t i n g a c h i r a l o s m a - h e t e r o c y c l e ( s e e V - 1 4 4 ) , u n t i l s u c h t i m e t h a t t h e o s m i u m i s o x i d i z e d t o t h e c a t a l y t i c a l l y a c t i v e s p e c i e s ( V - 1 4 5 ) . A l t e r n a t i v e l y , t h e t e r t i a r y a m i n o l i g a n d m a y r e m a i n b o u n d t o o s m i u m d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e o x i d a t i o n g e n e r a t i n g a n o x i d i z e d a n d c a t a l y t i c a l l y a c t i v e g a t e d c o m p l e x V - 1 4 7 . ( C o i n c i d e n t a l l y , o n e a l s o c a n n o t a p n ' o n ' r u l e o u t a n e q u i l i b r a t i n g m i x t u r e o f V - 1 4 5 a n d V - 1 4 8 . ) F u r t h e r m o r e , i t i s b e l i e v e d t h a t t h e i n i t i a l o s m y l a t i o n e v e n t o n t o t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n o f p r e c a t a l y s t V - 1 4 3 w i l l b e f a c e - s e l e c t i v e f o r t h e d i a s t e r e o m e r s h o w n b e l o w ( V - 1 4 4 ) b a s e d u p o n a n i n i t i a l o s m y l a t i o n s y n t o t h e p e n d a n t a m i d o c a r b o n y l t h a t i s d i r e c t e d b y t h e p r e - c o o r d i n a t i o n o f 0 3 0 4 w i t h t h e p y r r o l i d i n e n i t r o g e n . 3 5 1 S c h e m e V - 1 5 . P r o p o s e d g a t i n g l i g a n d V - 1 4 3 . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - M t t H N 5 S P P S E E F m o c H N k f O H E l 0 l l N H 2 I : V - 1 4 2 I E o r t h o g o n a l l y : ; p r o t e c t e d ; V - 1 4 3 D p r a m i n o a c i d / 1 , , 1 ‘ ’ 0 ’ 0 : 0 3 " R N — > ‘ 0 3 , F I N \ O ‘ o 0 M e H M e H V - 1 4 4 V - 1 4 5 R e s t i n g ( G a t e d ) S t a t e A c t i v e ( O p e n G a t e ) S t a t e C ; 0 R S C A N N M b - 0 < R L C H = C H F 1 S N ' i ‘ 0 O / l ‘ ” . H \ , 0 ‘ O N H 2 0 ‘ D o é R N 0 : 6 1 3 \ O O ” 6 0 R N H V - 1 4 6 V - 1 4 7 R e d u c e d O p e n G a t e S t a t e A c t i v e ( G a t e d ) S t a t e T h e c o o r d i n a t i o n o f t h e t e r t i a r y a m i n e t o o s m i u m s h o u l d b e f a c i l e a n d m a y a l s o b e f a c i l i t a t e d b y h y d r o g e n - b o n d i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e o s m i u m o x o 3 5 2 l i g a n d s a n d a m i d e h y d r o g e n s a l o n g t h e p e p t i d e s c a f f o l d . I d e a l l y , i f t h e g a t e d a c t i v e s p e c i e s V - 1 4 7 i s f o r m e d a f t e r t h e o x i d a t i o n o f r e s t i n g s t a t e V - 1 4 4 , t h e n o n e w o u l d e x p e c t t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t o f V - 1 4 7 t o b e m a i n t a i n e d u n t i l t h e s u b s t r a t e o l e fi n i s o s m y l a t e d y i e l d i n g t h e r e d u c e d o p e n s t a t e V - 1 4 6 . I f , h o w e v e r , t h e a c t i v e c a t a l y s t e x i s t s a s V - 1 4 5 , a s e l e c t i v e o s m y l a t i o n m a y b e l e s s l i k e l y , b u t s t i l l p o s s i b l e i f t h e s e c o n d a r y H — o x o h y d r o g e n b o n d s c a n m a i n t a i n a c h i r a l e n v i r o n m e n t e v e n a f t e r t h e t e r t i a r y a m i n e h a s d i s s o c i a t e d f r o m t h e m e t a l . A l s o , i f t h e a c t i v e s p e c i e s e x i s t s a s a n e q u i l i b r a t i n g m i x t u r e o f V - 1 4 5 a n d V - 1 4 7 , a n e n a n t i o s e l e c t i v e o s m y l a t i o n m i g h t s t i l l b e p o s s i b l e i f t h e g a t e d c o m p l e x V - 1 4 7 i s m o r e a c t i v e t h a n t h e d i s s o c i a t e d ( o p e n g a t e ) s p e c i e s V - 1 4 5 . S c a f f o l d V - 1 4 3 s h o u l d b e i n v e s t i g a t e d a s e i t h e r t h e s e c o n d a r y a m i d e a s d r a w n o r t h e t e r t i a r y a r y l o r a l k y l s u b s t i t u t e d a m i d e ( i . e . R i n V - 1 4 4 = m e t h y l o r p h e n y l ) . T h e t e r t i a r y a m i d e s c o u l d l e a d t o a h i g h e r s y n a d o p t e d c o n f o r m a t i o n o f t h e s t r u c t u r e , i n w h i c h t h e p y r r o l i d i n e r i n g i s s i t u a t e d a b o v e t h e o s m a t e . T h e s e s m a l l l i g a n d s c o u l d b e p r e p a r e d v i a c o n v e n t i o n a l S P P S t e c h n i q u e s b y fi r s t i n s t a l l i n g t h e t e t r a - s u b s t i t u t e d o l e fi n u p o n r e m o v a l o f t h e F m o c g r o u p ( 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F ) i n t h e p r e s e n c e o f t h e b a s e - s t a b l e M t t g r o u p . S u b s e q u e n t r e m o v a l o f t h e M t t g r o u p o n - b e a d ( 1 % T F A i n D C M ) , w o u l d t h e n u n v e i l t h e s i d e - c h a i n a m i n o g r o u p , w h i c h w o u l d t h e r e a f t e r b e c o u p l e d w i t h t h e t e r t i a r y a m i n e l i g a n d . T h e r e l i a n c e o f t h i s p u t a t i v e s c a f f o l d o n s o l i d p h a s e s y n t h e s i s w o u l d l e n d i t s e l f t o e x t e n s i v e s c r e e n i n g e f f o r t s . F o r i n s t a n c e , a b a t t e r y o f o r t h o g o n a l l y p r o t e c t a m i n o a c i d s w i t h r e s i d u a l s i d e - c h a i n a m i n e s c o u l d b e a s s a y e d s i m u l t a n e o u s l y . F u r t h e r m o r e , t h e n a t u r e o f t h e t e r t i a r y a m i n e b i n d e r 3 5 3 c o u l d b e i n v e s t i g a t e d . F i n a l l y , t h e l i n k e r b e t w e e n t h e o l e fi n a n d t h e t e r t i a r y a m i n e c o u l d b e e x t e n d e d b y t h e i n s t a l l a t i o n o f a n i n t e r v e n i n g a m i n o a c i d r e s i d u e . S h o u l d t h i s p r o j e c t b e r e s u r r e c t e d i n t h e f u t u r e , I h o p e t h i s s c a f f o l d w i l l r e c e i v e s o m e a t t e n t i o n . 5 . 4 : A c k n o w l e d g e m e n t T h e e f f o r t s d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r w e r e g r e a t l y f a c i l i t a t e d b y t h e e f f o r t s o f D r . C h r y s o u l a V a s i l e i o u , M r . K i n - S i n g L e e , a n d M r . M a t t F h a n e r . D r . V a s i l e i o u o r M r . L e e c o l l e c t e d t h e M A L D I - T O F d a t a f o r t h e p e p t i d e s t h a t w e r e p r e p a r e d i n t h i s s t u d y . M r . F h a n e r p r e p a r e d s e v e r a l o f t h e l i n e a r p e p t i d e s d e s c r i b e d i n F i g u r e V - 1 3 u n d e r m y g u i d a n c e . T h e i r e f f o r t s i n t h i s r e g a r d a r e h i g h l y a p p r e c i a t e d . 5 . 5 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s G e n e r a l I n f o r m a t i o n : T h e s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s o f t h e p e p t i d e s d e s c r i b e d h e r e i n w a s c o n d u c t e d f o l l o w i n g w e l l - e s t a b l i s h e d p r o t o c o l s t h a t c a n b e f o u n d i n F m o c S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s : A P r a c t i c a l A p p r o a c h b y W . C . C h a n a n d P D . W h i t e . 1 4 6 A d d i t i o n a l p r o t o c o l s c a n b e f o u n d i n t h e a p p e n d i x o f t h e N o v a b i o c h e m p r o d u c t c a t a l o g u e . P e p t i d e s w e r e p r e p a r e d i n d i s p o s a b l e 5 o r 1 0 m L f r i t t e d s y r i n g e s p u r c h a s e d f r o m C S P S P h a r m a c e u t i c a l s , I n c . A l l F m o c p r o t e c t e d a m i n o a c i d s w e r e p u r c h a s e d f r o m N o v a b i o c h e m , C S P S P h a r m a c e u t i c a l s , I n c . o r A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . W a n g a n d R i n k A m i d e M B H A r e s i n s w e r e p u r c h a s e d 3 5 4 f r o m N o v a b i o c h e m . A l l o t h e r r e a g e n t s a n d s o l v e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m c o m m e r c i a l s o u r c e s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . C - t e r m i n a l c a r b o x y l i c a c i d a n d m e t h y l e s t e r p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e W a n g r e s i n t h a t w a s p r e l o a d e d w i t h F m o c — g l y c i n e ( F m o c - G l y - W a n g r e s i n ) . C - t e r m i n a l a m i d e p e p t i d e s a n d c y c l i c p e p t i d e s w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g t h e R i n k A m i d e M B H A r e s i n w h i c h w a s l o a d e d w i t h t h e fi r s t a m i n o a c i d o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e . P e p t i d e l i g a n d s w e r e c h a r a c t e r i z e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o m e t r y . C r u d e p e p t i d e s w e r e t h e n s c r e e n e d a s l i g a n d s f o r t h e e n a n t i o s e l e c t i v e d i h y d r o x y l a t i o n o f a — m e t h y l s t y r e n e . H P L C s e p a r a t i o n o f t h e t w o e n a n t i o m e r i c d i o l s ( C h i r a l p a k A S — H c o l u m n , 5 % I P A / h e x a n e , 1 m L / m i n , 2 4 5 n m U V d e t e c t i o n ) p r o v i d e d t h e e x t e n t o f s e l e c t i v i t y i m p a r t e d b y t h e l i g a n d . G i v e n b e l o w i s a g e n e r a l p r o t o c o l f o r e a c h s t e p i n t h e s o l i d p h a s e s y n t h e s i s a l o n g w i t h a g e n e r a l p r o t o c o l f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n r e a c t i o n . G e n e r a l P r o c e d u r e s f o r S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s B e a d L o a d i n g R i n k A m i d e M B H A r e s i n ( 8 7 m g , 0 . 0 6 m m o l , 0 . 6 9 m m o l / g l o a d i n g ) w a s p r e - s w e l l e d i n a 5 m L d i s p o s a b l e s y r i n g e e q u i p p e d w i t h a f r i t b y r o t a t i n g w i t h D C M ( 3 m L ) f o r 1 h . T h e r e s i n w a s t h e n w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e F m o c p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e b e a d w a s r e m o v e d b y t r e a t m e n t w i t h 5 b e d v o l u m e s ( c a . 4 m L ) o f a 2 0 % p i p e r i d i n e s o l u t i o n i n D M F f o r 2 0 m i n u t e s . M e a n w h i l e , F m o c - P h e - O H ( 1 1 6 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) w a s d i s s o l v e d i n 3 5 5 D M F ( 3 m L ) a l o n g w i t h H O B t ( 4 1 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) . D i i s o p r o p y l c a r b o d i i m i d e ( D I C ) ( 5 0 ” L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n . A f t e r 2 0 m i n u t e s , t h e r e s i n w a s w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T o t h e t h o r o u g h l y w a s h e d r e s i n b e d , w a s a d d e d t h e c o u p l i n g s o l u t i o n ( F m o c - P h e — O H , H O B t , a n d D I C ) , a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r 1 2 h o u r s . T h e l o a d e d r e s i n w a s t h e n w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) a n d u s e d i n s u b s e q u e n t F m o c s o l i d p h a s e p e p t i d e s y n t h e s i s a s d e s c r i b e d b e l o w . F m o c r e m o v a l T h e F m o c g r o u p o f t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e g r o w i n g p e p t i d e c h a i n w a s d e p r o t e c t e d b y t r e a t i n g t h e r e s i n b e a d s ( 0 . 6 9 m m o I / g l o a d i n g ) w i t h a 2 0 % s o l u t i o n o f p i p e r i d i n e i n D M F ( c a . 4 m L ) w i t h r o t a t i o n f o r t h r e e m i n u t e s . T h e d e p r o t e c t i o n c o c k t a i l w a s t h e n d i s c h a r g e d f r o m t h e s y r i n g e a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e t r e a t e d w i t h a f r e s h p o r t i o n o f 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F f o r t h r e e m i n u t e s . T h i s p r o t o c o l i s r e p e a t e d u n t i l t h e r e s i n b e a d s h a v e b e e n t r e a t e d w i t h f o u r a l i q u o t s o f 2 0 % p i p e r i d i n e i n D M F . T h e fi n a l p o r t i o n i s t h e n d i s c h a r g e d f r o m t h e s y r i n g e a n d t h e d e p r o t e c t e d b e a d s a r e w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e w a s h e d , d e p r o t e c t e d r e s i n b e a d s w e r e t h e n i m m e d i a t e l y c o u p l e d w i t h t h e n e x t a m i n o a c i d i n t h e s e q u e n c e . 3 5 6 H O B t - M e d i a t e d C o u p l i n g T h e n e x t a m i n o a c i d i n a d e s i r e d s e q u e n c e w a s a c t i v a t e d ‘ a s t h e H O B t e s t e r b y d i s s o l v i n g t h e d e s i r e d a m i n o a c i d ( 0 . 3 m m o l , 5 e q u i v a l e n t s r e l a t i v e t o t h e 0 . 6 9 m m o I / g r e s i n l o a d i n g ) a l o n g w i t h H O B t ( 4 1 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) i n D M F / D C M ( 1 : 1 ) ( 3 m L ) . T o t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d d e d D I C ( 5 0 p L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r t w e n t y m i n u t e s ( u s u a l l y w h i l e t h e t e r m i n a l a m i n o a c i d o f t h e r e s i n b o u n d s e q u e n c e i s d e p r o t e c t e d ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n o f H O B t e s t e r w a s a d d e d t o t h e N - t e m l i n a l d e p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d , p e p t i d e s e q u e n c e a n d t h e m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r o n e h o u r . T h e r e s i n b e a d s w e r e t h e n t h o r o u g h l y w a s h e d w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) . T h e r e s u l t i n g N - t e r m i n a l , F m o c — p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s e q u e n c e w a s t h e n r e s u b j e c t e d t o t h e F m o c r e m o v a l p r o t o c o l a n d s u b s e q u e n t H O B t c o u p l i n g s u n t i l t h e d e s i r e d s e q u e n c e h a d b e e n a s s e m b l e d . N - T e r m i n a l A c e t a t e C a p p i n g F o r a c y c l i c p e p t i d e s , t h e N - t e r m i n a l a m i n o m o i e t y w a s c a p p e d a s t h e a c e t a m i d e b y t h e f o l l o w i n g p r o t o c o l : A f t e r t h e fi n a l d e s i r e d s e q u e n c e h a d b e e n a s s e m b l e d , t h e N - t e r m i n a l F m o c g r o u p w a s r e m o v e d b y t h e p r o t o c o l d e s c r i b e d a b o v e . A f t e r w a s h i n g w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) t h e N - t e r m i n a l d e p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s e q u e n c e w a s t r e a t e d w i t h a f r e s h l y p r e p a r e d 5 % a c e t i c a n h y d r i d e s o l u t i o n i n D M F ( 4 m L ) w i t h r o t a t i o n f o r t h i r t y m i n u t e s . T h e c a p p i n g c o c k t a i l w a s t h e n e j e c t e d f r o m t h e 3 5 7 s y r i n g e a n d t h e a c e t a m i d e - c a p p e d r e s i n - b o u n d p e p t i d e w a s w a s h e d t h o r o u g h l y w i t h D M F ( 5 x 4 m L ) . O n - B e a d C y c l i z a t i o n P r o t o c o l ( P e p t i d e s V - 1 0 6 t o V - 1 1 3 ) A f t e r t h e l i n e a r s e q u e n c e s w e r e a s s e m b l e d o n - b e a d , t h e N - t e r m i n a l F m o c p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d a s d e s c r i b e d a b o v e . F o l l o w i n g t h e r e q u i s i t e D M F w a s h e s ( 5 X 4 m L ) a n d s u b s e q u e n t w a s h e s w i t h T H F ( 5 X 4 m L ) t h e C - t e r m i n a l a l l y l p r o t e c t i n g g r o u p w a s r e m o v e d b y t r e a t i n g t h e p e p t i d e ( 0 . 6 9 m m o l / g l o a d i n g ) w i t h a c o c k t a i l c o m p r i s e d o f p a l l a d i u m ( 0 ) t e t r a k i s t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 7 m g , 0 . 0 0 6 m m o l , 0 . 1 e q . r e l a t i v e t o b e a d l o a d i n g ) i n 3 m L o f a D M S O / T H F / O . 5 N H C l l M o r p h o l i n e ( 2 : 2 : 1 : 0 . 1 ) s o l v e n t s y s t e m u n d e r a p o s i t i v e fl o w o f n i t r o g e n f o r t w o h o u r s . T h e r e s u l t i n g N - a n d C - t e r m i n a l d e p r o t e c t e d , r e s i n b o u n d p e p t i d e w a s w a s h e d w i t h T H F ( 5 X 4 m L ) , D C M ( 5 X 4 m L ) , a n d D M F ( 5 X 4 m L ) . A f t e r w a s h i n g , t h e t e r m i n a l l y d e p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e w a s t r e a t e d w i t h a D M F s o l u t i o n ( 3 m L ) o f P y B O P ( 1 5 6 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . r e l a t i v e t o b e a d l o a d i n g ) , H O B t ( 5 0 m g , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) , a n d d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 5 2 1 1 L , 0 . 3 m m o l , 5 e q . ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s r o t a t e d f o r e i g h t h o u r s t o y i e l d t h e r e s i n - b o u n d , c y c l i c p e p t i d e s . T F A C l e a v a g e / G l o b a l S i d e - c h a i n D e p r o t e c t i o n o f P e p t i d e s P e p t i d e s w e r e c l e a v e d f r o m t h e r e s i n b e a d s b y e m p l o y i n g t h e f o l l o w i n g p r o t o c o l : T h e f u l l y a s s e m b l e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s w e r e p r e p a r e d f o r c l e a v a g e b y w a s h i n g t h e b e a d s w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) , D C M ( 5 X 4 m L ) , a n d m e t h a n o l ( 5 X 4 3 5 8 m L ) . T h e s y r i n g e p l u n g e r w a s r e m o v e d f r o m t h e b a r r e l a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e d r i e d o v e r n i g h t i n t h e v a c u u m o v e n a t 2 5 ° C . T h e f o l l o w i n g d a y , t h e r e s i n w a s t r e a t e d w i t h a c l e a v a g e c o c k t a i l c o m p r i s e d o f a m i x t u r e o f T F A / H Z O / T I S ( 9 5 : 2 5 : 2 5 ) ( 3 m L ) f o r 2 . 5 h o u r s w i t h m i n i m a l , i n t e r m i t t e n t a g i t a t i o n . T h e c l e a v a g e c o c k t a i l , c o n t a i n i n g t h e s o l v a t e d , r e s i n - f r e e p e p t i d e w a s t h e n e j e c t e d i n t o a 5 m L p e a r - s h a p e d fl a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f n i t r o g e n t o g i v e a t h i c k o i l . T h e c r u d e p e p t i d e w a s t h e n p r e c i p i t a t e d b y t h e a d d i t i o n o f i c e - c o l d d i e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n i s o l a t e d b y v a c u u m fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h c o p i o u s a m o u n t s ( c a . 1 5 — 2 0 m L ) o f c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n d r i e d i n v a c u o . T h e i d e n t i t y o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e w a s v e r i fi e d b y M A L D I - T O F m a s s s p e c t r o s c o p y . M e O H I T E A / D M F C l e a v a g e o f P e p t i d e s ( m e t h y l e s t e r s V - 7 4 t h r o u g h V - 7 6 ) T h e f u l l y a s s e m b l e d , s i d e - c h a i n p r o t e c t e d , r e s i n - b o u n d p e p t i d e s w e r e r e a d i e d f o r c l e a v a g e b y w a s h i n g t h e b e a d s w i t h D M F ( 5 X 4 m L ) , D C M ( 5 X 4 m L ) , a n d m e t h a n o l ( 5 X 4 m L ) . T h e s y r i n g e p l u n g e r w a s r e m o v e d f r o m t h e b a r r e l a n d t h e r e s i n b e a d s w e r e d r i e d o v e r n i g h t i n t h e v a c u u m o v e n a t 2 5 ° C . T h e f o l l o w i n g d a y , t h e r e s i n w a s t r e a t e d w i t h a c l e a v a g e c o c k t a i l c o m p r i s i n g m e t h a n o l / T E N D M F ( 9 : 1 : 1 ) ( 3 m L ) w i t h r o t a t i o n f o r f o u r d a y s . T h e c l e a v a g e c o c k t a i l , c o n t a i n i n g t h e s o l v a t e d , r e s i n - f r e e p e p t i d e w a s t h e n e j e c t e d i n t o a 5 m L p e a r - s h a p e d fl a s k a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r a s t r e a m o f n i t r o g e n t o g i v e a t h i c k o i l . T h e c r u d e p e p t i d e w a s t h e n p r e c i p i t a t e d b y t h e a d d i t i o n o f i c e - c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n i s o l a t e d b y v a c u u m fi l t r a t i o n a n d 3 5 9 w a s h e d w i t h c o p i o u s a m o u n t s ( c a . 1 5 - 2 0 m L ) o f c o l d e t h y l e t h e r . T h e s o l i d p e p t i d e w a s t h e n d r i e d i n v a c u o . T h e i d e n t i t y o f t h e d e s i r e d s e q u e n c e w a s v e r i fi e d b y M A L D I — T O F m a s s s p e c t r o s c o p y ( F i g u r e V - 1 4 ) . 3 6 0 F i g u r e V - 1 4 . M A L D I - T O F d a t a f o r p e p t i d e s . Q X X O Q i X . B n O O H N W e H N H N N H ' é o z s z h 2 N H o r p h O 0 N H I l \ H N < _ H § : O H N P h 0 O H O v - s s V - 5 9 C a l c . : 7 3 6 . 8 5 F o u n d : 7 6 0 . 0 ( M + N a ) C a l c . : 7 0 7 . 7 7 F o u n d : 7 3 0 . 1 ( M + N a ) 7 5 9 . 8 4 ( M + N a ) 7 3 0 . 6 7 ( M + N a ) O 3 O E o “ N o H N H N “ ” 2 H N 2 N H 0 2 N H 0 P “ O N H O O N H I I \ I I H N P h 0 H N P h 0 V - 6 0 V - 6 1 C a l c . : 6 7 4 . 7 0 F o u n d : 6 9 6 . 7 ( M + N a ) C a l c . : 6 9 3 . 7 5 F o u n d : 7 1 5 . 6 ( M + N a ) 6 9 7 . 6 9 ( M + N a ) 7 1 6 . 7 4 ( M + N a ) O H N O H H N O H 2 N N H 2 O H 2 N N H 0 P h N H O N H ” \ P h 0 ” \ H N H O H N P h 0 ) = 0 ) = o H O V - 6 2 V - 6 3 C a l c . : 6 6 0 . 6 8 F o u n d : 6 8 3 . 1 ( M + N a ) C a l c . : 7 2 1 . 8 0 F o u n d : 7 4 3 . 6 ( M + N a ) 6 8 3 . 6 7 ( M + N a ) 7 4 4 . 7 9 ( M + N a ) 3 6 1 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) { P h I V Y " H N 0 i 0 N O H 2 N N H O O H 2 N 0 P h N H P N 4 0 H H N o r p h ' N H N 0 2 $ " ' \ N h $ 4 ) 0 : 8 N H - 0 I I \ H H P h $ 2 0 V - 6 4 V - 6 7 C a l c . : 7 6 9 . 8 0 F o u n d : 7 9 1 . 6 ( M + N a ) C a l c . : 7 2 1 . 8 9 F o u n d : 7 2 2 . 0 7 9 2 . 8 ( M + N a ) 0 { P h 0 3 [ M : [ 3 A M . 0 M O H N M 0 H N H 2 N 2 2 ‘ 2 N H O r p h N H 0 P “ ( p g N H 0 2 $ N H " I I - - I I \ H \ P h 0 H P h 0 f 0 H O ) = o ” 0 V - 6 8 V - 6 9 C a l c . : 7 8 3 . 9 1 F o u n d : 7 8 4 . 1 C a l c . : 7 0 7 . 8 2 F o u n d : 7 0 8 . 1 0 4 ° C ? 0 N u / fi = o ( M N / \ F O o H N 0 N H H N H N M : 2 “ W 0 2 N H 0 P “ T n H N N H o r P h O N H : 8 $ : 0 N H ” \ . . . . \ H N P h 0 H N P h 0 ) = 0 H O 0 M 6 0 V - 7 0 V - 7 4 C a l c . : 7 3 5 . 8 7 F o u n d : 7 5 8 . 3 ( M + N a ) C a l c . : 1 0 2 6 . 1 8 F o u n d : 1 0 4 8 . 1 ( M + N a ) 7 5 8 . 8 6 ( M + N a ) 1 0 4 9 . 1 7 ( M + N a ) 3 6 2 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) V - 7 5 C a l c . : 1 2 3 5 . 4 3 F o u n d : 1 2 3 5 . 4 0 / P h C a l c . : 7 6 6 . 7 9 7 8 9 . 8 ( M + N a ) F o u n d : 7 8 9 . 0 ( M + N a ) [ 9 3 1 ” ; M M ; C a l c . : 8 5 8 . 9 8 8 8 1 . 9 7 ( M + N a ) 0 i ' o “ N o T r t H N N H T " B o c H N N H 0 F o u n d : 8 8 2 . 0 ( M + N a ) N H P h ‘ 1 $ 1 ” . H P ) : O h M e o V - 7 6 C a l c . : 8 9 8 . 0 5 F o u n d : 9 2 0 . 3 ( M + N a ) 9 2 1 . 0 4 ( M + N a ) O H 2 N V - 7 8 C a l c . : 8 2 5 . 9 1 F o u n d : 8 4 8 . 3 ( M + N a ) 8 4 8 . 9 0 ( M + N a ) H 2 N C a l c . : 8 7 3 . 0 5 F o u n d : 8 7 3 . 1 3 6 3 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) 0 { P h 0 { P h g u m / % O [ N u n / \ F O H N H N 2 N H o r P h 2 N H o r P h N H P h N H O . . . . P h \ “ . _ O . " < \ . . . . 8 : H N 0 H N 0 N H 2 V - 8 1 V - 8 2 C a l c . : 8 5 4 . 0 5 F o u n d : 8 5 4 . 1 C a l c . : 8 2 5 . 0 1 F o u n d : 8 4 7 , 2 ( M + N a ) 8 7 7 . 0 ( M + N a ) 8 7 6 . 2 ( M + N a ) 8 4 8 . 0 0 ( M + N a ) 8 6 3 . 2 ( M + K ) 8 6 4 . 1 ( M + K ) ( P h # 0 0 [ M N N W 0 H H N H N 2 N H 0 2 8 ‘ P h 0 P h N H A c H N 0 H 2 N N H C O N H 2 V - 8 3 V - 8 4 C a l c . : 8 7 3 . 4 5 F o u n d : 8 7 4 . 2 C a l c . : 8 8 3 . 0 5 F o u n d : 8 8 3 . 2 8 9 6 . 4 4 ( M + N a ) 8 9 6 . 2 ( M + N a ) 9 0 6 . 0 4 ( M + N a ) 9 0 5 . 4 ( M + N a ) N I [ E l i / \ 7 = ( ) W u ¥ o H N H N 2 N H 0 : 2 ‘ P h 2 N H Q r P h N H P h N H O . . P h \ w O \ . . . A c H N O A c H N 0 “ 2 ” H 0 2 0 H 2 N V - 8 5 V - 8 6 C a l c . : 8 7 9 . 1 F o u n d : 9 0 1 . 2 ( M + N a ) C a l c . : 8 5 4 . 9 9 F o u n d : 8 5 5 . 0 9 0 2 . 0 9 ( M + N a ) 9 1 7 . 1 ( M + K ) 9 1 8 . 2 ( M + K ) 3 6 4 ( E l / O K N H 2 N 2 2 ‘ H 2 N P “ N H 0 P “ o [ D 0 A N H 0 ' - r N P 0 h P “ F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) _ / P h { P h . . T ” = 0 N H N H H l l - I I I \ A c H N § = o 0 A c H N O H 0 H 2 N H 2 N H 2 N V - 8 7 V - 8 8 C a l c . : 8 3 9 . 9 8 F o u n d : 8 4 0 . 1 C a l c . : 8 1 2 . 9 5 F o u n d : 8 1 3 . 2 8 6 2 . 9 7 ( M + N a ) 8 6 2 . 1 ( M + N a ) 8 3 5 . 9 4 ( M + N a ) 8 3 5 . 3 1 ( M + N a ) P h P h 0 : / O : / N N O N O / N 0 ” m : N o ” Z R : N H 0 N H P “ N H 0 N H P “ o = / > P h \ ' “ 0 N : h \ " " I l \ H N P h 0 0 ) = 0 H 2 N H 2 N V - 8 9 V - 9 0 C a l c . : 9 3 1 . 0 9 F o u n d : 9 5 3 . 3 ( M + N a ) C a l c . : 7 9 9 . 9 6 F o u n d : 8 0 0 . 0 1 9 5 4 . 0 ( M + N a ) 8 2 2 . 9 5 ( M + N a ) 8 2 2 . 0 ( M + N a ) 8 3 9 . 0 6 ( M + K ) 8 3 8 . 1 ( M + K ) 0 { P h 0 { P h H N w n x ¥ o / W u ¥ o < \ \ O H N N O H N \ 0 : 3 ” \ . . . . g : 0 2 $ ” \ . . . H I I \ - I I I \ H N P h 0 H N P h 0 O H 2 N O H 2 N V - 9 1 V - 9 2 C a l c . : 8 8 2 . 0 2 F o u n d : 8 8 2 . 1 C a l c . : 8 9 3 . 0 4 F o u n d : 8 9 3 . 2 9 0 5 . 0 ( M + N a ) 9 0 4 . 2 ( M + N a ) 9 1 6 . 0 ( M + N a ) 9 1 5 . 2 ( M + N a ) 9 3 2 . 1 ( M + K ) 9 3 1 . 4 ( M + K ) 3 6 5 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) / P h 0 ( P h N / W u x ¥ o N / W u ¥ o | o “ N | o “ N \ \ N H 0 N H P “ N H 0 N H / \ 0 P h \ . . 0 P h \ “ , N I I \ I I \ H N P h 0 H N P h O ) : O H 2 N f 0 H 2 N V - 9 3 V - 9 4 C a l c . : 8 9 3 . 0 4 F o u n d : 8 9 3 . 2 C a l c . : 8 9 4 . 0 3 F o u n d : 8 9 4 . 1 9 1 6 . 0 3 ( M + N a ) 9 1 4 . 9 ( M + N a ) 9 3 2 . 1 4 ( M + K ) 9 3 1 . 0 ( M + K ) 0 { P h 0 { P h / N W N ¥ O / W N ¥ O N H H N H 2 | O H N | O H N \ \ N H 0 N H / \ N N H 0 N H 0 2 $ P h \ “ “ / 0 P h \ “ “ " " \ " " \ H N P h 0 H N P h 0 f 0 H 2 N O H 2 N v - 9 5 V - 9 6 C a l c . : 8 9 4 . 0 3 F o u n d : 8 9 4 . 2 C a l c . : 8 7 4 . 0 5 F o u n d : 8 7 4 . 1 8 9 7 . 0 4 ( M + N a ) 8 9 6 . 1 ( M + N a ) 9 1 3 . 1 5 ( M + K ) 9 1 2 . 1 ( M + K ) / P h 0 { P h ) = o H 2 N ) = o H 2 N V - 9 7 V - 9 8 C a l c . : 8 6 0 . 0 1 F o u n d : 8 6 0 . 2 C a l c . : 8 7 4 . 0 5 F o u n d : 8 7 4 . 1 8 8 3 . 0 0 ( M + N a ) 8 8 2 . 2 ( M + N a ) 8 9 7 . 0 4 ( M + N a ) 8 9 6 . 2 ( M + N a ) 3 6 6 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) , P h P h 0 H = O , N N { 0 : 0 N l o ” N o 0 N H 0 N H 2 N ” o p h \ N H H N N N H Z H N \ P h $ = 0 0 5 M N H 0 f 0 H 2 N H P h 0 V - 9 9 V - 1 0 6 N H 2 C a l c . : 8 6 0 . 0 1 F o u n d : 8 6 0 . 2 1 C a l c . : 9 1 4 . 0 6 F o u n d : 9 3 6 . 4 ( M + N a ) 8 8 3 . 0 0 ( M + N a ) 8 8 2 . 2 ( M + N a ) 9 3 7 . 0 7 ( M + N a ) 9 5 2 . 3 ( M + K ) 9 5 3 . 1 6 ( M + K ) 1 8 5 0 . 7 ( 2 M + N a ) 1 8 5 1 . 1 1 ( 2 M + N a ) P h N N O O 0 P h p n o N H O N H O H N N N H Q H N N H 2 0 0 o 5 N N H O : - N N H H P h H P h 0 0 v - 1 0 7 V - 1 0 8 N H 2 N H 2 C a l c . : 9 2 8 . 0 9 F o u n d : 9 5 0 . 4 ( M + N a ) C a l c . : 9 0 0 . 0 3 F o u n d : 9 2 2 . 1 ( M + N a ) 9 5 1 . 0 8 ( M + N a ) 9 6 6 . 4 ( M + K ) 9 2 3 . 0 2 ( M + N a ) 9 3 8 . 1 ( M + K ) 9 6 7 . 1 9 ( M + K ) 1 8 7 8 . 9 ( 2 M + N a ) 9 3 9 . 1 3 ( M + K ) 1 8 2 2 . 4 ( 2 M + N a ) 1 8 7 9 . 1 7 ( 2 M + N a ) 1 8 2 3 . 0 5 ( 2 M + N a ) 3 6 7 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) ’ P h 0 H { P 5 o H . = o . = N ' N P h W N W P h [ W K / 4 N “ N N o O N H H N H N H g H N H a H 5 2 . ° E O O \ / N v - 1 0 9 N H 2 v - 1 1 0 C a l c . : 8 8 0 . 0 4 F o u n d : 9 0 2 . 4 ( M + N a ) C a l c . : 9 4 8 . 0 8 F o u n d : 9 7 0 . 2 ( M + N a ) 9 0 3 . 0 3 ( M + N a ) 9 1 8 . 3 ( M + K ) 9 7 1 . 0 7 ( M + N a ) 9 8 6 . 3 ( M + K ) 9 1 9 . 1 4 ( M + K ) 1 7 9 8 . 9 ( 2 M + K ) 9 8 7 . 1 8 ( M + K ) 1 9 1 8 . 8 ( 2 M + N a ) 1 7 9 9 . 1 ( 2 M + K ) 1 9 1 9 . 1 5 ( 2 M + N a ) / P h , P h 0 O H , O N O H N > \ O > > N H O O s . N N H 0 P h W N P h Y R / N H 2 v - 1 1 1 V 4 1 2 C a l c . : 9 4 8 . 0 8 F o u n d : 9 7 0 . 3 ( M + N a ) C a l c . : 9 1 4 . 0 6 F o u n d : 9 3 6 . 3 ( M + N a ) 9 7 1 . 0 7 ( M + N a ) 9 8 6 . 3 ( M + K ) 9 3 7 . 0 5 ( M + N a ) 9 5 2 . 3 ( M + K ) 9 8 7 . 1 8 ( M + K ) 1 9 1 8 . 9 ( 2 M + N a ) 9 5 3 . 1 6 ( M + K ) 1 8 5 0 . 7 ( 2 M + N a ) 1 9 1 9 . 1 5 ( 2 M + N a ) 1 8 5 1 . 1 1 ( 2 M + N a ) 3 6 8 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) o 0 N " N N H 8 : 0 \ H o H 2 N V - ‘ I 1 3 N H 2 V - 1 2 3 C a l c . : 8 1 7 . 9 6 F o u n d : 8 4 0 . 5 ( M + N a ) C a l c . : 8 1 3 - 9 8 F o u n d : 8 1 4 2 8 4 0 . 9 5 ( M + N a ) 8 5 6 . 5 ( M + K ) 8 3 6 - 9 7 ( M + N a ) 8 3 6 - 5 ( M + N a ) 8 5 7 . 0 6 ( M + K ) 1 6 5 8 . 9 ( 2 M + N a ) 8 5 3 . 1 ( M + K ) 8 5 2 . 4 ( M + K ) 1 6 5 8 . 9 1 ( 2 M + N a ) P h 0 0 { P h [ M N / % o / N W fi ¥ o O H H N I O H N H 2 N ¥ 8 = r \ 2 2 " ) “ P h N H O N H 0 P h N H I O - N V - 1 2 4 V - 1 2 5 C a l c . : 7 5 2 . 9 0 F o u n d : 7 5 3 . 5 C a l c . : 8 1 4 - 9 7 F o u n d : 8 1 5 . 0 7 7 5 . 8 9 ( M + N a ) 7 7 5 . 4 ( M + N a ) 8 3 7 - 9 6 ( M + N a ) 8 3 7 . 7 ( M + N a ) / 3 6 9 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) H 2 N V - 1 2 7 F o u n d : 8 6 4 . 0 8 8 6 . 9 ( M + N a ) 9 0 3 . 8 ( M + K ) C a l c . : 8 6 4 . 0 4 8 8 7 . 0 3 ( M + N a ) 9 0 3 . 1 4 ( M + K ) O . / P h W 8 6 3 ) P h ¢ 0 “ N N H O r p h O / N H N I ' m g : P h 0 H 2 N V - 1 2 9 F o u n d : 8 2 8 . 0 8 5 0 . 2 ( M + N a ) 8 6 6 . 1 ( M + K ) C a l c . : 8 2 8 . 0 1 8 5 1 . 0 0 ( M + N a ) 8 6 7 . 1 1 ( M + K ) V - 1 3 1 C a l c . : 5 7 6 . 5 4 5 9 9 . 7 3 ( M + N a ) 6 1 4 . 8 4 ( M + K ) F o u n d : 5 7 5 . 7 5 9 8 . 3 ( M + N a ) 6 1 4 . 2 ( M + K ) 3 7 0 0 { P h Q A Q ’ F O O H N P h 1 N H o r P h N H O N / \ . . . . O H 2 N V - 1 2 8 C a l c . : 7 7 9 . 9 7 8 1 9 . 0 7 ( M + K ) F o u n d : 7 7 9 . 9 8 1 8 . 8 ( M + K ) . / ( fl u / F D O H N . 2 5 . . . P h 0 P h N H \ . . . . o H 2 N { 3 V - 1 3 0 C a l c . : 8 4 2 . 0 4 P h N H 0 F o u n d : 8 4 1 . 9 C a l c . : 6 6 1 . 8 3 F o u n d : 6 6 2 . 1 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) N H / O T 0 0 H . . V P n \ V - 1 3 4 C a l c . : 9 5 6 . 1 8 F o u n d : 9 5 6 . 1 9 7 9 . 1 7 ( M + N a ) 9 7 9 . 1 ( M + N a ) N D A L N N H \ i J L N H z N H \ J L N H Z I 0 \ P h 1 O A V - 1 3 5 V - 1 3 6 C a l c . : 4 2 2 . 5 2 F o u n d : 4 2 2 . 7 C a l c . : 3 2 6 . 4 3 F o u n d : 3 2 6 . 9 0 H 0 W M N J N H Z I H o 4 \ V - 1 3 7 C a l c . : 3 5 4 . 4 9 F o u n d : 3 5 5 . 5 3 7 7 . 4 8 ( M + N a ) 3 7 7 . 5 ( M + N a ) 3 7 1 F i g u r e V - 1 4 . ( C o n t ’ d ) m “ Q L [ M N N \ ; / U \ N H 2 N N , N H 2 N H I H O : O . . . . 1 3 Y C a l c . : 4 3 4 . 6 1 F o u n d : 4 3 5 . 0 C a l c . : 3 5 4 . 4 9 F o u n d : 3 5 4 . 9 0 Q V - 1 4 0 V - 1 4 1 C a l c . : 3 5 4 . 4 9 F o u n d : 3 5 4 . 9 C a l c . : 3 9 4 . 4 9 . F o u n d : 3 9 4 . 8 0 H O O H o W ” N \ i / l L N H 2 W u N \ / ‘ L N H 2 o d I G e n e r a l P r o t o c o l F o r S c r e e n i n g P e p t i d e s i n t h e D i h y d r o x y l a t i o n o f O l e fi n s ( O g i n o - S h a r p l e s s C o n d i t i o n s ) T o a 3 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d p e p t i d e ( u s u a l l y c a . 5 m g , 0 . 0 0 5 m m o l , 0 . 0 3 e q . w i t h r e s p e c t t o o l e fi n ) , p o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e ( I I I ) ( 1 9 6 m g , 0 . 6 m m o l , 3 e q . ) , a n d p o t a s s i u m c a r b o n a t e ( 8 3 m g , 0 . 6 m m o l , 3 e q . ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f t - b u t y l a l c o h o l a n d w a t e r ( 2 m L ) w i t h s t i r r i n g . O s m i u m ( V I ) t e t r o x i d e ( 1 0 u L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 0 0 2 m m o l , 0 . 0 1 e q . ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g y e l l o w s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e d e s i r e d o l e fi n ( 0 . 2 3 7 2 m m o l , 1 e q . ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d m o n i t o r e d b y T L C ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 3 0 0 m g ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r o n e h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h 1 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 X 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N 3 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d v i a r o t o r y e v a p o r a t i o n , a n d d r i e d f u r t h e r i n v a c u o . T h e r e s u l t i n g c r u d e d i o l p r o d u c t s w e r e s c r e e n e d f o r e n a n t i o m e r i c e x c e s s w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n ( C h i r a l p a k A S — H , 5 % I P A i n h e x a n e s , 1 m L / m i n , 2 5 4 n m ) . G e n e r a l P r o t o c o l F o r S c r e e n i n g P e p t i d e s i n t h e D i h y d r o x y l a t i o n o f O l e f i n s ( U p j o h n C o n d i t i o n s ) T o a 3 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d p e p t i d e ( u s u a l l y c a . 5 m g , 0 . 0 0 5 m m o l , 0 . 0 3 e q . w i t h r e s p e c t t o o l e fi n a n d N M O ( 2 6 m g , 0 . 2 2 m m o l , 1 . 1 e q . ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n a 9 : 1 m i x t u r e o f a c e t o n e a n d w a t e r ( 2 m L ) w i t h s t i r r i n g . O s m i u m ( V l ) t e t r o x i d e ( 1 0 u L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 0 0 2 m m o l , 0 . 0 1 e q . ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e d e s i r e d o l e fi n ( 0 . 2 m m o l , 1 e q . ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d m o n i t o r e d b y T L C ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 3 0 0 m g ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r o n e h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h 1 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 X 1 0 3 7 3 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 ) , c o n c e n t r a t e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n , a n d d r i e d f u r t h e r i n v a c u o . T h e r e s u l t i n g c r u d e d i o I p r o d u c t s w e r e s c r e e n e d f o r e n a n t i o m e r i c e x c e s s w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . G e n e r a l P r o t o c o l F o r S c r e e n i n g P e p t i d e s i n t h e D i h y d r o x y l a t i o n o f O l e fi n s ( N a r a s a k a C o n d i t i o n s ) T o a 3 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d p e p t i d e ( u s u a l l y c a . 5 m g , 0 . 0 0 5 m m o l , 0 . 0 3 e q . w i t h r e s p e c t t o o l e fi n , N M O ( 2 6 m g , 0 . 2 2 m m o l , 1 . 1 e q . ) , a n d p h e n y l b o r o n i c a c i d ( 2 9 m g , 0 . 2 4 m m o l , 1 . 2 e q . ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) w i t h s t i r r i n g . O s m i u m ( V I ) t e t r o x i d e ( 1 0 ( L L o f a 0 . 2 M s o l u t i o n i n t o l u e n e , 0 . 0 0 2 m m o l , 0 . 0 1 e q . ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n u t e s . T h e d e s i r e d o l e fi n ( 0 . 2 m m o l , 1 e q . ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d m o n i t o r e d b y T L C ( 2 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y t h e a d d i t i o n o f s o l i d s o d i u m s u l fi t e ( 3 0 0 m g ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r f o r o n e h o u r . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h 1 0 m L o f w a t e r a n d e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 X 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N a Z S O 4 ) , c o n c e n t r a t e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n , a n d d r i e d f u r t h e r i n v a c u o . T h e r e s u l t i n g c r u d e p h e n y l b o r o n i c e s t e r p r o d u c t s w e r e t r e a t e d i m m e d i a t e l y w i t h h y d r o g e n p e r o x i d e a s d e s c r i b e d b e l o w t o l i b e r a t e t h e f r e e g l y c o l . 3 7 4 ( 2 ) 1 . P e r o x i d e M e d i a t e d R e m o v a l o f t h e P h e n y l B o r o n i c E s t e r T h e p h e n y l b o r o n i c e s t e r ( 0 . 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n a 1 : 1 m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e a n d a c e t o n e ( 2 m L ) i n a 3 m L s c r e w - t o p v i a l . T o t h i s s t i r r e d s o l u t i o n w a s a d d e d 1 . 2 e q . o f a s o l u t i o n o f H 2 0 2 ( 3 5 % i n H 2 0 ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 h o u r s . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h e t h y l a c e t a t e ( 5 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h 1 M N a O H ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d v i a r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e g l y c o l , s o i s o l a t e d , w a s i m m e d i a t e l y s u b j e c t e d t o H P L C a n a l y s i s . A n a l y t i c a l D a t a I 1 4 7 V - 6 6 , 2 - p h e n y l - 1 , 2 - p r o p a n e d i o M e O H 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 C I ) : 6 7 . 4 - 7 . 2 ( m , 5 H ) , 3 . 6 9 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 5 3 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 1 0 ( b r s , 1 H ) , 2 . 6 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 6 ( s , 3 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D a C I ) : 6 1 4 4 . 7 , 1 2 8 . 0 , 1 2 6 . 8 , 1 2 4 . 8 , 7 4 . 6 , 7 0 . 6 , 2 5 . 6 . 3 7 5 5 . 6 : R e f e r e n c e s 1 . S h i m i z u , K . D . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . C h e m - E u r . J . 1 9 9 8 , 4 , 1 8 8 5 - 1 8 8 9 . 2 . H o v e y d a , A . H . C h e m . B i o l . 1 9 9 8 , 5 , R 1 8 7 - R 1 9 1 . 3 . H o v e y d a , A . H . ; H i r d , A . W . ; K a c p r z y n s k i , M . A . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 4 , 1 7 7 9 - 1 7 8 5 . 4 . K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . C u r r . O p i n . C h e m . B i o l . 1 9 9 9 , 3 , 3 1 3 - 3 1 9 . 5 . A g a r k o v , A . ; G r e e n fi e l d , S . ; X i e , D . J . ; P a w l i c k , R . ; S t a r k e y , G . ; G i l b e r t s o n , S . R . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 4 8 - 7 3 . 6 . L i c i n i , G . ; S c r i m i n , P . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 4 5 7 2 - 4 5 7 5 . 7 . B e r k e s s e l , A . C u r r . O p i n . C h e m . B i o l . 2 0 0 3 , 7 , 4 0 9 - 4 1 9 . 8 . B l a n k , J . T . ; M i l l e r , S . J . B i o p o l y m e r s 2 0 0 6 , 8 4 , 3 8 - 4 7 . 9 . J a r v o , E . R . ; M i l l e r , S . J . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 2 4 8 1 - 2 4 9 5 . 1 0 . M i l l e r , S . J . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 6 0 1 - 6 1 0 . 1 1 . F i e l d s , G . B . ; N o b l e , R . L . I n t . J . P e p t . P r o t e i n R e s . 1 9 9 0 , 3 5 , 1 6 1 - 2 1 4 . 1 2 . B e r k e s s e l , A . ; A s h k e n a z i , E . ; A n d r e a e , M . R . M . A p p l . C a t a l . A - G e n . 2 0 0 3 , 2 5 4 , 2 7 - 3 4 . 1 3 . B e r k e s s e l , A . ; H e r a u l t , D . A . A n g e w . C h e m I n t . E d . 1 9 9 9 , 3 8 , 1 0 2 - 1 0 5 . 1 4 . J a r v o , E . R . ; E v a n s , C . A . ; C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 1 , 6 6 , 5 5 2 2 - 5 5 2 7 . 1 5 . C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S O C . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 4 3 0 6 - 4 3 0 7 . 1 6 . H a r r i s , R . F . ; N a t i o n , A . J . ; C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 1 1 2 7 0 - 1 1 2 7 1 . 1 7 . C o p e l a n d , G . T . ; M i l l e r , S . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 6 4 9 6 - 6 5 0 2 . 1 8 . E v a n s , C . A . ; M i l l e r , S . J . C u r r . O p i n . C h e m . B i o l . 2 0 0 2 , 6 , 3 3 3 - 3 3 8 . 3 7 6 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . A b a t o , P . ; S e t o , C . T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 9 2 0 6 - 9 2 0 7 . L a m , K . 8 . ; S a l m o n , S . E . ; H e r s h , E . M . ; H r u b y , V . J . ; K a z m i e r s k i , W . M . ; K n a p p , R . J . N a t u r e 1 9 9 1 , 3 5 4 , 8 2 - 8 4 . S o n g , A . M . ; Z h a n g , J . H . ; L e b r i l l a , C . B . ; L a m , K . S . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 6 1 8 0 - 6 1 8 8 . T a y l o r , S . J . ; M o r k e n , J . P . S c i e n c e 1 9 9 8 , 2 8 0 , 2 6 7 - 2 7 0 . J o h a n s s o n , K . J . ; A n d r e a e , M . R . M . ; B e r k e s s e l , A . ; D a v i s , A . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 3 9 2 3 - 3 9 2 6 . M u l l e r , M . ; M a t h e r s , T . W . ; D a v i s , A . P . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 3 8 1 3 - 3 8 1 5 . K r a t t i g e r , P . ; M c C a r t h y , C . ; P f a l t z , A . ; W e n n e m e r s , H . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 1 7 2 2 - 1 7 2 4 . R e e t z , M . T . ; B e c k e r , M . H . ; L i e b l , M . ; F u r s t n e r , A . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 0 , 3 9 , 1 2 3 6 - 1 2 3 9 . R e e t z , M . T . ; H e r m e s , M . ; B e c k e r , M . H . A p p l . M i c r o b i o l . B i o t e c h n o l . 2 0 0 1 , 5 5 , 5 3 1 - 5 3 6 . R e e t z , M . T . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 1 3 3 5 - 1 3 3 8 . K o r b e l , G . A . ; L a l i c , G . ; S h a i r , M . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 3 6 1 - 3 6 2 . v a n D e l d e n , R . A . ; F e r i n g a , B . L . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 3 1 9 8 - 3 2 0 0 . F u r k a , A . ; S e b e s t y e n , F . ; A s g e d o m , M . ; D i b o , G . I n t . J . P e p t . P r o t e i n R e s . 1 9 9 1 , 3 7 , 4 8 7 - 4 9 3 . H o u g h t e n , R . A . ; P i n i l l a , C . ; B l o n d e l l e , S . E . ; A p p e l , J . R . ; D o o l e y , C . T . ; C u e r v o , J . H . N a t u r e 1 9 9 1 , 3 5 4 , 8 4 - 8 6 . A k a b o r i , S . ; S a k u r a i , S . ; I z u m i , Y . ; F u j i i , Y . N a t u r e 1 9 5 6 , 1 7 8 , 3 2 3 - 3 2 4 . C o l e , B . M . ; S h i m i z u , K . D . ; K r u e g e r , C . A . ; H a r r i t y , J . P . A . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 6 , 3 5 , 1 6 6 8 - 1 6 7 1 . S h i m i z u , K . 0 . ; C o l e , B . M . ; K r u e g e r , C . A . ; K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 7 , 3 6 , 1 7 0 3 - 1 7 0 7 . 3 7 7 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . J o s e p h s o h n , N . S . ; K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 1 5 9 4 - 1 1 5 9 9 . K r u e g e r , C . A . ; K u n t z , K . W . ; D z i e r b a , C . D . ; e r s c h u n , W . G . ; G l e a s o n , J . D . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 4 2 8 4 - 4 2 8 5 . P o r t e r , J . R . ; e r s c h u n , W . G . ; K u n t z , K . W . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 2 6 5 7 - 2 6 5 8 . D e n g , H . B . ; I s l e r , M . R . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 1 0 0 9 - 1 0 1 2 . M u r p h y , K . E . ; H o v e y d a , A . H . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 1 2 5 5 - 1 2 5 8 . P o r t e r , J . R . ; T r a v e r s e , J . F . ; H o v e y d a , A . H . ; S n a p p e r , M . L . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 0 4 0 9 - 1 0 4 1 0 . P o r t e r , J . R . ; T r a v e r s e , J . F . ; H o v e y d a , A . H . ; S n a p p e r , M . L . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 9 8 4 - 9 8 5 . F u , P . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 8 , 1 3 0 , 5 5 3 0 - 5 5 4 1 . W I e I a n d , L . C . ; D e n g , H . B . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 4 5 3 - 1 5 4 5 6 . D e g r a d o , S . J . ; M i z u t a n i , H . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 7 5 5 - 7 5 6 . K a c p r z y n s k i , M . A . ; K a z a n e , S . A . ; M a y , T . L . ; H o v e y d a , A . H . O r g . L e t t . 2 0 0 7 , 9 , 3 1 8 7 - 3 1 9 0 . M i z u t a n i , H . ; D e g r a d o , S . J . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 7 7 9 - 7 8 1 . L u c h a c o - C u l l i s , C . A . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 8 1 9 2 - 8 1 9 3 . M a m p r e i a n , D . M . ; H o v e y d a , A . H . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 2 8 2 9 - 2 8 3 2 . W u , J . ; M a m p r e i a n , D . M . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 4 5 8 4 - 4 5 8 5 . H i r d , A . W . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 4 9 8 8 - 1 4 9 8 9 . 3 7 8 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . L u c h a c o - C u l l i s , C . A . ; M i z u t a n i , H . ; M u r p h y , K . E . ; H o v e y d a , A . H . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 4 5 6 - 1 4 6 0 . A k u l l i a n , L . C . ; S n a p p e r , M . L . ; H o v e y d a , A . H . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 6 5 3 2 - 6 5 3 3 . G i l b e r t s o n , S . R . ; C h e n , G . H . ; M c L o u g h l i n , M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 4 , 1 1 6 , 4 4 8 1 - 4 4 8 2 . G i l b e r t s o n , S . R . ; P a w l i c k , R . V . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 9 6 , 3 5 , 9 0 2 - 9 0 4 . G r e e n fi e l d , S . J . ; G i l b e r t s o n , S . R . S y n t h e s i s 2 0 0 1 , 2 3 3 7 - 2 3 4 0 . G i l b e r t s o n , S . R . ; C h e n , G . H . ; K a o , J . ; B e a t t y , A . ; C a m p a n a , C . F . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 5 5 5 7 - 5 5 6 6 . G i l b e r t s o n , S . R . ; W a n g , X . F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 6 4 7 5 - 6 4 7 8 . G i l b e r t s o n , S . R . ; W a n g , X . F . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 1 6 0 9 - 1 1 6 1 8 . G i l b e r t s o n , S . R . ; W a n g , X . F . ; H o g e , G . S . ; K l u g , C . A . ; S c h a e f e r , J . O r g a n o m e t a l l i c s 1 9 9 6 , 1 5 , 4 6 7 8 - 4 6 8 0 . A g a r k o v , A . ; G i l b e r t s o n , S . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 1 8 1 - 1 8 3 . A g a r k o v , A . ; G r e e n fi e l d , S . J . ; O h i s h i , T . ; C o l l i b e e , S . E . ; G i l b e r t s o n , S . R . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 8 0 7 7 - 8 0 8 5 . G i l b e r t s o n , S . R . ; C o l l i b e e , S . E . ; A g a r k o v , A . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 6 5 2 2 - 6 5 2 3 . G i l b e r t s o n , S . R . ; Y a m a d a , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 3 9 1 7 - 3 9 2 0 . G r e e n fi e l d , S . J . ; A g a r k o v , A . ; G i l b e r t s o n , S . R . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 0 6 9 - 3 0 7 2 . G i I b e r t s o n , S . R . ; L a n , P . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 2 2 3 7 - 2 2 4 0 . A g a r k o v , A . ; U f f m a n , E . W . ; G i l b e r t s o n , S . R . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 2 0 9 1 - 2 0 9 4 . C h r i s t e n s e n , C . A . ; M e l d a l , M . C h e m - E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 4 1 2 1 - 4 1 3 1 . L a n d i s , C . R . ; C l a r k , T . P . P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U . S . A . 2 0 0 4 , 1 0 1 , 5 4 2 8 - 5 4 3 2 . 3 7 9 7 0 . 7 1 . 7 2 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . G u i l l e n a , G . ; R o d r i g u e z , G . ; v a n K o t e n , G . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 3 8 9 5 - 3 8 9 8 . A l p e r , H . ; H a m e l , N . J . C h e m . S o c - C h e m . C o m m u n . 1 9 9 0 , 1 3 5 - 1 3 6 . D u , H . F . ; L o n g , J . ; S h i , Y . O r g . L e t t . 2 0 0 6 , 8 , 2 8 2 7 - 2 8 2 9 . L o n g , J . ; D u , H . F . ; L i , K . ; S h i , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 2 7 3 7 - 2 7 4 0 . L o n g , J . ; Y u a n , Y . ; S h i , Y . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 3 6 3 2 - 1 3 6 3 3 . M i a o , J . H . ; Y a n g , J . H . ; C h e n , L . Y . ; T u , B . X . ; H u a n g , M . Y . ; J i a n g , Y . Y . P o l y m . A d v . T e c h n o l . 2 0 0 4 , 1 5 , 2 2 1 - 2 2 4 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 - 3 8 2 5 . S c h o m a k e r , J . M . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 0 8 9 - 3 0 9 2 . W h i t e h e a d , D . 0 . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 3 7 9 7 - 3 8 0 0 . ‘ T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . K o l b , H . C . ; V a n n i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . B . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 - 2 5 4 7 . A n g e l a u d , R . ; L a n d a i s , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 5 2 0 2 - 5 2 0 3 . L a n d a i s , Y . C h i m i a 1 9 9 8 , 5 2 , 1 0 4 - 1 1 1 . A n g e l a u d , R . ; B a b o t , O . ; C h a r v a t , T . ; L a n d a i s , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 9 6 1 3 - 9 6 2 4 . L a n d a i s , Y . ; Z e k r i , E . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 6 5 4 7 - 6 5 5 1 . C o r e y , E . J . ; N o e , M . C . ; G u z m a n p e r e z , A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 0 8 1 7 - 1 0 8 2 4 . C h r i s t i e , H . S . ; H a m o n , D . P . G . ; T u c k , K . L . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 9 , 1 9 8 9 - 1 9 9 0 . H a m o n , D . P . G . ; T u c k , K . L . ; C h r i s t i e , H . S . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 9 4 9 9 - 9 5 0 8 . B u r k e , 8 . D . ; J i a n g , L . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 1 9 5 3 - 1 9 5 5 . 3 8 0 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . 1 0 4 . 1 0 5 . H a w k i n s , J . M . ; M e y e r , A . ; S o l o w , M . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 7 4 9 9 - 7 5 0 0 . H a w k i n s , J . M . ; M e y e r , A . S c i e n c e 1 9 9 3 , 2 6 0 , 1 9 1 8 - 1 9 2 0 . R o s e , G . D . ; G i e r a s c h , L . M . ; S m i t h , J . A . A d v . P r o t e i n C h e m . 1 9 8 5 , 3 7 , 1 - 1 0 9 . V e n k a t a c h a l a p a t h i , Y . V . ; N a i r , C . M . K . ; V i j a y a n , M . ; B a l a r a m , P . B i o p o l y m e r s 1 9 8 1 , 2 0 , 1 1 2 3 - 1 1 3 6 . V e n k a t a c h a l a p a t h i , Y . V . ; B a l a r a m , P . B i o p o l y m e r s 1 9 8 1 , 2 0 , 1 1 3 7 - 1 1 4 5 . P r a s a d , B . V . V . ; B a l a r a m , H . ; B a l a r a m , P . B i o p o l y m e r s 1 9 8 2 , 2 1 , 1 2 6 1 - 1 2 7 3 . R a v i , A . ; B a l a r a m , P . T e t r a h e d r o n 1 9 8 4 , 4 0 , 2 5 7 7 - 2 5 8 3 . R a g h o t h a m a , S . R . ; A w a s t h i , S . K . ; B a l a r a m , P . J . C h e m . S o c - P e r k i n T r a n s . 2 1 9 9 8 , 1 3 7 - 1 4 3 . I m p e r i a l i , B . ; F i s h e r , S . L ; M o a t s , R . A . ; P r i n s , T . J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 3 1 8 2 - 3 1 8 8 . I m p e r i a l i , B . ; K a p o o r , T . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 3 5 0 1 - 3 5 1 0 . H a q u e , T . 8 . ; L i t t l e , J . C . ; G e l l m a n , S . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 6 9 7 5 - 6 9 8 5 . S t a n g e r , H . E . ; G e l l m a n , S . H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 4 2 3 6 - 4 2 3 7 . A m b l a r d , M . ; R a y n a l , N . ; A v e r l a n t - P e t i t , M . C . ; D i d i e r j e a n , C . ; C a l m e s , M . ; F a b r e , O . ; A u b r y , A . ; M a r r a u d , M . ; M a r t i n e z , J . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 5 , 4 6 , 3 7 3 3 - 3 7 3 5 . N a k a j i m a , M . ; T o m i o k a , K . ; K o g a , K . J . P h a r m . S c i . 1 9 8 7 , 7 6 , $ 2 4 3 - $ 2 4 3 . T o m i o k a , K . ; N a k a j i m a , M . ; K o g a , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 7 , 1 0 9 , 6 2 1 3 - 6 2 1 5 . T o m i o k a , K . ; N a k a j i m a , M . ; l i t a k a , Y . ; K o g a , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 8 , 2 9 , 5 7 3 - 5 7 6 . T o m i o k a , K . ; S h i n m i , Y . ; S h i i n a , K . ; N a k a j i m a , M . ; K o g a , K . C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 9 0 , 3 8 , 2 1 3 3 - 2 1 3 5 . 3 8 1 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 1 . 1 1 2 . 1 1 3 . 1 1 4 . 1 1 5 . 1 1 6 . 1 1 7 . 1 1 8 . 1 1 9 . 1 2 0 . 1 2 1 . 1 2 2 . 1 2 3 . T o m i o k a , K . ; N a k a j i m a , M . ; K o g a , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 1 7 4 1 - 1 7 4 2 . N a k a j i m a , M . ; T o m i o k a , K . ; l i t a k a , Y . ; K o g a , K . T e t r a h e d r o n 1 9 9 3 , 4 9 , 1 0 7 9 3 - 1 0 8 0 6 . O i s h i , T . ; H i r a m a , M . J . O r g . C h e m . 1 9 8 9 , 5 4 , 5 8 3 4 - 5 8 3 5 . H i r a m a , M . ; O i s h i , T . ; I t o , S . J . C h e m . S o c - C h e m . C o m m u n . 1 9 8 9 , 6 6 5 - 6 6 6 . O i s h i , T . ; H i r a m a , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 6 3 9 - 6 4 2 . O i s h i , T . ; I i d a , K . ; H i r a m a , M . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 3 5 7 3 - 3 5 7 6 . I m a d a , Y . ; S a i t o , T . ; K a w a k a m i , T . ; M u r a h a s h i , S . I . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 5 0 8 1 - 5 0 8 4 . H a u b e n s t o c k , H . ; S u b a s i n g h e , K . C h i r a l i t y 1 9 9 2 , 4 , 3 0 0 - 3 0 1 . F u j i , K . ; T a n a k a , K . ; M i y a m o t o , H . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 0 2 1 - 4 0 2 4 . R o s i n i , C . ; T a n t u r l i , R . ; P e r t i c i , P . ; S a l v a d o r i , P . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 1 9 9 6 , 7 , 2 9 7 1 - 2 9 8 2 . H a n e s s i a n , S . ; M e f f r e , P . ; G i r a r d , M . ; B e a u d o i n , S . ; S a n c e a u , J . Y . ; B e n n a n i , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 3 , 5 8 , 1 9 9 1 - 1 9 9 3 . I l l e s i n g h e , J . ; E b e l i n g , R . ; F e r g u s o n , 8 ; P a t e l , J . ; C a m p i , E . M . ; J a c k s o n , W . R . ; R o b i n s o n , A . J . A u s t . J . C h e m . 2 0 0 4 , 5 7 , 1 6 7 - 1 7 6 . C o r e y , E . J . ; J a r d i n e , P . D . ; V i r g i l , S . ; Y u e n , P . W . ; C o n n e I I , R . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 9 , 1 1 1 , 9 2 4 3 - 9 2 4 4 . C o r e y , E . J . ; S a r s h a r , S . ; A z i m i o a r a , M . D . ; N e w b o l d , R . C . ; N o e , M . C . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 7 8 5 1 - 7 8 5 2 . T o k l e s , M . ; S n y d e r , J . K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 6 , 2 7 , 3 9 5 1 - 3 9 5 4 . Y a m a d a , T . ; N a r a s a k a , K . C h e m . L e t t . 1 9 8 6 , 1 3 1 - 1 3 4 . S e v e r e y n s , A . ; D e V o s , D . E . ; F i e n n a n s , L . ; V e r p o o r t , F . ; G r o b e t , P . J . ; J a c o b s , P . A . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 5 8 6 - 5 8 9 . S e v e r e y n s , A . ; D e V o s , D . E . ; J a c o b s , P . A . G r e e n C h e m . 2 0 0 2 , 4 , 3 8 0 - 3 8 4 . 3 8 2 1 2 4 . 1 2 5 . 1 2 6 . 1 2 7 . 1 2 8 . 1 2 9 . 1 3 0 . 1 3 1 . 1 3 2 . 1 3 3 . 1 3 4 . 1 3 5 . 1 3 6 . 1 3 7 . 1 3 8 . 1 3 9 . 1 4 0 . T a n g , W . J . ; Y a n g , N . F . ; Y i , B . ; D e n g , G . J . ; H u a n g , Y . Y . ; F a n , O . H . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 4 , 1 3 7 8 - 1 3 7 9 . P e s c a r m o n a , P . P . ; M a s t e r s , A . F . ; v a n d e r W a a l , J . C . ; M a s c h m e y e r , T . J . M o l . C a t a l . A - C h e m . 2 0 0 4 , 2 2 0 , 3 7 - 4 2 . H u a n g , Y . G . ; M e n g , W . D . ; Q i n g , F . L . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 1 9 6 5 - 1 9 6 8 . P a l m e r , M . J . ; D a n i l e w i c z , J . C . ; V u o n g , H . S y n l e t t 1 9 9 4 , 1 7 1 - 1 7 2 . B a r l o s , K . ; P a p a i o a n n o u , D . ; C o r d o p a t i s , P . ; T h e o d o r o p o u l o s , D . T e t r a h e d r o n 1 9 8 3 , 3 9 , 4 7 5 - 4 7 8 . C h e n , S . T . ; W u , S . H . ; W a n g , K . T . S y n t h . C o m m u n . 1 9 8 9 , 1 9 , 3 5 8 9 - 3 5 9 3 . C h e n , S . T . ; W a n g , K . T . S y n t h e s i s 1 9 8 9 , 3 6 - 3 7 . K w o n g , H . L . ; S o r a t o , C . ; O g i n o , Y . ; H o u , C . ; S h a r p l e s s , K . B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 0 , 3 1 , 2 9 9 9 - 3 0 0 2 . O g i n o , Y . ; C h e n , H . ; K w o n g , H . L . ; S h a r p l e s s , K . B . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 1 , 3 2 , 3 9 6 5 - 3 9 6 8 . V a n r h e e n e n , V . ; K e l l y , R . 0 . ; C h a , D . Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 1 9 7 3 - 1 9 7 6 . A n d e r s s o n , M . A . ; E p p l e , R . ; F o k i n , V . V . ; S h a r p l e s s , K . B . A n g e w . C h e m I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 7 2 - 4 7 5 . D u p a u , P . ; E p p l e , R . ; T h o m a s , A . A . ; F o k i n , V . V . ; S h a r p l e s s , K . B . A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 2 , 3 4 4 , 4 2 1 - 4 3 3 . D a v i e s , J . S . J . P e p t . S c i . 2 0 0 3 , 9 , 4 7 1 - 5 0 1 . T r z e c i a k , A . ; B a n n w a r t h , W . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 4 5 5 7 - 4 5 6 0 . K a t e s , S . A . ; S o l e , N . A . ; J o h n s o n , C . R . ; H u d s o n , D . ; B a r a n y , G . ; A l b e r i c i o , F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 3 , 3 4 , 1 5 4 9 - 1 5 5 2 . T h i e r i e t , N . ; A l s i n a , J . ; G i r a l t , E . ; G u i b e , F . ; A l b e r i c i o , F . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 7 2 7 5 - 7 2 7 8 . Y a n , L . 2 . ; E d w a r d s , P . ; F l o r a , D . ; M a y e r , J . P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 9 2 3 - 9 2 5 . 3 8 3 1 4 1 . 1 4 2 . 1 4 3 . 1 4 4 . 1 4 5 . 1 4 6 . 1 4 7 . I w a s a w a , N . ; K a t o , T . ; N a r a s a k a , K . C h e m . L e t t . 1 9 8 8 , 1 7 2 1 - 1 7 2 4 . G y p s e r , A . ; M i c h e l , D . ; N i r s c h l , D . 8 . ; S h a r p l e s s , K . B . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 7 3 2 2 - 7 3 2 7 . H o v e l m a n n , C . H . ; M u n i z , K . C h e m - E u r . J . 2 0 0 5 , 1 1 , 3 9 5 1 - 3 9 5 8 . H a n , Z . J . ; W a n g , R . ; Z h o u , Y . F . ; L i u , L . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 9 3 4 - 9 3 8 . V a s u d e v , P . G . ; A n a n d a , K . ; C h a t t e r j e e , S . ; A r a v i n d a , S . ; S h a m a l a , N . ; B a l a r a m , P . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 4 0 3 9 - 4 0 4 8 . C h a n , W . C . ; W h i t e , P . D . F m o c S o l i d P h a s e P e p t i d e S y n t h e s i s ; O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s : O x f o r d , 2 0 0 4 . S h a r p l e s s , K . B . ; A k a s h i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 6 , 9 8 , 1 9 8 6 - 1 9 8 7 . 3 8 4 C h a p t e r 6 : T h e O s O J O x o n e O x i d a t i v e C l e a v a g e o f O l e f i n s w i t h A l t e r n a t i v e O s m i u m S o u r c e s 6 . 1 : I n t r o d u c t i o n I n 2 0 0 2 , o u r g r o u p r e p o r t e d o n a n o s m i u m t e t r o x i d e - p r o m o t e d c a t a l y t i c o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s . 1 T h i s r e a c t i o n e m p l o y s a c a t a l y t i c p o r t i o n o f o s m i u m t e t r o x i d e i n c o n j u n c t i o n w i t h s e v e r a l e q u i v a l e n t s o f O x o n e a s a c o - o x i d a n t t o e f f e c t t h e c l e a v a g e o f a v a r i e t y o f o l e fi n s V I - 1 ( S c h e m e V I - 1 , e q . 1 ) . F o r m o n o - a n d v i c i n a l d i s u b s t i t u t e d a l k e n e s V I - 1 , t h i s m e t h o d o l o g y p r o v i d e s e a s y a c c e s s t o t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d c l e a v a g e p r o d u c t s V I - 2 a n d V l - 3 . H i g h e r o r d e r a l k e n e s V I - 4 ( o r g e m i n a l d i s u b s t i t u t e d o l e fi n s ) g r a n t a c c e s s t o t h e c o r r e s p o n d i n g k e t o n e s V l - 5 ( S c h e m e V I - 1 , e q . 2 ) . T h e r e a c t i o n s u s u a l l y p r o c e e d i n e x c e l l e n t y i e l d s f o r t h e c l e a v a g e o f a n u m b e r o f d i f f e r e n t a l k e n e s u b s t r a t e s . S c h e m e V l - 1 . O x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e f i n s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e a n d o x o n e . \ R 2 O s O 4 ( 0 . 0 1 e q . ) i + j : [ 3 1 % : H O R 1 H O R 2 ( 1 ) O x o n e ( 4 e q . ) v 1 - 1 D M F . R T v 1 - 2 v r - 3 2 > — _ \ 3 > , J L 2 + J L 3 ( 2 ) H R O x o n e ( 4 e q . ) R R H O R V I - 4 D M F ' R T V I - 5 V l - 6 T h e r e a c t i o n i s s u g g e s t e d t o i n i t i a t e b y t h e f o r m a t i o n o f t h e o s m a t e e s t e r V I - 7 v i a t h e a c c e p t e d z ' 3 [ 3 + 2 ] o s m y l a t i o n m e c h a n i s m ( S c h e m e V I - 2 ) . S u b s e q u e n t o x i d a t i o n o f t h e O s ( V I ) g l y c o l a t e b y a c t i o n o f O x o n e p r o v i d e s t h e c o r r e s p o n d i n g O s ( V I I I ) s p e c i e s . A t t a c k o n t h i s i n t e r m e d i a t e b y t h e p e r o x y s u l f a t e a n i o n p r o v i d e s i n t e r m e d i a t e V l - 8 . T h i s i n t e r m e d i a t e m i g h t t h e n u n d e r g o f a c i l e 3 8 5 o x i d a t i v e c l e a v a g e t o p r o v i d e a l d e h y d e ( o r k e t o n e ) c l e a v a g e p r o d u c t s V I - 9 , t h u s r e g e n e r a t i n g t h e c a t a l y t i c p o r t i o n o f O s O 4 . T h e a l d e h y d e c l e a v a g e p r o d u c t s t h e n u n d e r g o f a c i l e o x i d a t i o n t o t h e i r c o r r e s p o n d i n g c a r b o x y l i c a c i d s V l - 1 0 v i a a B a e y e r - V i l l e g e r - t y p e p r o c e s s b y a c t i o n o f r e s i d u a l O x o n e . " ’ 6 S c h e m e V l - 2 . P r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e c l e a v e a g e o f o l e f i n s w i t h o s m i u m t e t r o x i d e / o x o n e . “ 5 . 2 " $ 3 . 0 R 0 3 0 4 O / \ O [ O ] [ 0 8 ‘ f \ R R H ( i f H 0 3 3 0 ? R R V l - 7 R R 0 0 6 : 5 0 H O [ 0 ] 0 O x i d a t i v e q \ \ / / / z 3 2 x u x ‘ 2 ) L < — — - — — O — I O s v ) O O R O H F l H C l e a v a g e C r V l - 1 0 v 1 - 9 1 3 ) — ( n V l - 8 A n i m p o r t a n t d i s t i n c t i o n b e t w e e n t h i s p r o p o s e d m e c h a n i s m a n d t h e w e l l - k n o w n J o h n s o n - L e m i e u x 7 ' 8 o x i d a t i v e c l e a v a g e i s a p p a r e n t . T h e L e m i e u x - J o h n s o n p r o t o c o l i s p r o p o s e d t o p r o c e e d t h r o u g h t h e i n i t i a l f o r m a t i o n o f g l y c o l i n t e r m e d i a t e s w h i c h s u b s e q u e n t l y s u f f e r c l e a v a g e b y p e r i o d a t e a n i o n . I n c o n t r a s t t h e O x o n e - m e d i a t e d c l e a v a g e i s p r e s u m a b l y t h e r e s u l t o f t h e f r a g m e n t a t i o n o f t h e i n i t i a l o s m i u m g l y c o l a t e V I - 7 w i t h o u t t h e i n t e r m e d i a c y o f v i c i n a l d i o I s . I n f a c t , t r e a t m e n t o f g l y c o l s w i t h t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s d e s c r i b e d i n S c h e m e V I - 1 r e t u r n s u n c h a n g e d s t a r t i n g m a t e r i a l . 1 T h e O s O 4 / O x o n e m e t h o d o l o g y r e p r e s e n t s a s i g n i fi c a n t d e p a r t u r e f r o m t h e m o r e c o m m o n r e a c t i v i t y p r o fi l e o f c a t a l y t i c O s O 4 a n d c o - o x i d a n t w h i c h r e s u l t s i n 3 8 6 t h e g e n e r a t i o n v i c i n a l d i o I s . R a c e m i c d i o I s a r e m o s t r e a d i l y p r e p a r e d b y a c t i o n o f t h e O s O 4 / N M O r e a g e n t c o m b i n a t i o n ( h i s t o r i c a l l y r e f e r r e d t o a s t h e U p j o h n 9 c o n d i t i o n s ) . 1 o S c a l e m i c d i o l s a r e a c c e s s i b l e v i a t h e S h a r p l e s s A s y m m e t r i c D i h y d r o x y l a t i o n ( S A D ) m e t h o d o l o g y , w h e r e O s O J K a F e ( C N ) 5 i s e m p l o y e d i n c o n j u n c t i o n w i t h v a r i o u s C i n c h o n a a l k a l o i d d e r i v a t i v e s . ” 1 2 A s i d e f r o m t h e L e m i e u x — J o h n s o n m e t h o d o l o g y a l l u d e d t o a b o v e , o x i d a t i v e c l e a v a g e s m e d i a t e d b y 0 3 0 4 h a v e h i s t o r i c a l l y c a r r i e d t h e s t i g m a o f u n d e s i r e d s i d e r e a c t i o n s , p r o d u c i n g t h e o l e fi n c l e a v a g e p r o d u c t s i n l o w y i e l d s . ” 1 4 P r i o r t o t h e r e p o r t f r o m o u r l a b , t h e r e w a s o n l y o n e a c c o u n t d e t a i l i n g t h e d i r e c t o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s ( w i t h o u t t h e i n t e r m e d i a c y o f d i o l s ) b y a c t i o n o f O s O 4 t h a t p r o c e e d e d i n s y n t h e t i c a l l y u s e f u l y i e l d s . T s u i a n d P a q u e t t e n o t e d t h e s c i s s i o n o f t h e o l e fi n f u n c t i o n a l i t y i n c o m p o u n d I V - 1 1 o n h e a t i n g w i t h a s t o i c h i o m e t r i c q u a n t i t y o f O s O 4 i n p y r i d i n e t o 9 0 ° C , f o l l o w e d b y a s o d i u m d i t h i o n a t e r e d u c t i v e w o r k - u p . 1 5 K e t o - a l d e h y d e I V - 1 2 w a s r e t u r n e d i n 4 1 % y i e l d ( S c h e m e V l - 3 ) . S c h e m e V l - 3 . O x i d a t i v e c l e a v a g e o f I V - 1 1 w i t h o s m i u m t e t r o x i d e . M e M e . . \ O P M B 1 . 0 5 0 4 , p y . , 9 0 ° C ¥ 2 . N a 2 8 2 0 4 , H 2 0 , E t O A c 4 1 % M e O T B S V l - 1 1 V l - 1 2 S i n c e t h e i n i t i a l d i s c l o s u r e , t h e O s O 4 l e o n e m e t h o d o l o g y h a s b e e n e x t e n d e d t o i n c l u d e t h e d i r e c t f o r m a t i o n o f l a c t o n e s b y w a y o f t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a l k e n o l s ( S c h e m e V l - 4 , e q . 1 ) 1 6 T h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s h i g h l i g h t e d 3 8 7 a s t h e k e y t r a n s f o r m a t i o n l e a d i n g t o t h e e f fi c i e n t t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e V I - 1 6 ( S c h e m e V l - 4 , e q . 2 ) . 1 7 F u r t h e r m o r e , t h e M a r t i n g r o u p h a s e m p l o y e d t h e O s O 4 / O x o n e m e t h o d o l o g y i n t h e v e r y l a t e s t a g e s o f t h e i r e l e g a n t t o t a l s y n t h e s i s o f E r y t h r o m y c i n B . 1 8 S c h e m e V l - 4 . O x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n w i t h o s m i u m t e t r o x i d e a n d o x o n e . A p p l i c a t i o n t o t h e t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - t a n i k o l i d e V l - 1 6 . O M O H > 0 ( 1 ) ” O x o n e ( 4 e q . ) ( D M F , R T n V l - 1 3 V l - 1 4 O H 3 C ( H 2 C ) 9 H Z C , , . O H 1 . 0 3 0 4 ( c a t ) , " B U 4 H S O S , T H F 0 O H = ( 2 ) 2 . P d ( O H ) 2 , H 2 , E t O A c . ‘ m 3 " ’ C H 2 ( C H 2 ) Q C H 3 V H S 6 4 % ( 2 s t e p s ) V l - 1 6 6 . 2 : R e s u l t s a n d D i s c u s s i o n G i v e n t h e a p p a r e n t s u c c e s s o f t h i s m e t h o d o l o g y , w e s e t o u t t o e x p l o r e t h e u s e o f a l t e r n a t e s o u r c e s o f t h e o s m i u m c a t a l y s t . N a m e l y , p r e s e n t e d h e r e i n i s a n a c c o u n t o f t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e i n t e g r i t y o f t h i s m e t h o d o l o g y w h e n c h e a p e r , l e s s t o x i c , a n d e a s i e r - t o - h a n d l e o s m i u m s o u r c e s a r e e m p l o y e d . 1 9 F o u r d i f f e r e n t s o u r c e s o f o s m i u m w e r e c h o s e n f o r t h i s s t u d y , e a c h o f f e r i n g i t s o w n a d v a n t a g e s o v e r o s m i u m t e t r o x i d e . B o t h o s m i u m t r i c h l o r i d e a n d p o t a s s i u m o s m a t e a r e c h e a p e r , l e s s v o l a t i l e o s m i u m s o u r c e s , w h i c h c a n b e h a n d l e d s a f e l y i n t h e i r s o l i d s t a t e , a c o n s i d e r a b l e a d v a n t a g e t o p r e p a r i n g o r g a n i c s o l u t i o n s o f o s m i u m t e t r o x i d e . C o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e ( 1 w t . ° / o o n 2 0 , 2 1 p o l y ( 4 - v i n y l p y r i d i n e ) ) a l s o p r o v i d e s a c a t a l y s t s o u r c e t h a t i s e a s i e r t o h a n d l e 3 8 8 a n d l e s s v o l a t i l e t h a n s t a n d a r d s a m p l e s o f o s m i u m t e t r o x i d e . A fi n a l o s m i u m s o u r c e , O s E n C a t T M , w a s k i n d l y p r o v i d e d b y t h e L e y l a b o r a t o r y . O s E n C a t T M i s o s m i u m t e t r o x i d e t h a t h a s b e e n m i c r o e n c a p s u l a t e d i n p o l y u r e a m i c r o c a p s u l e s . 2 ‘ ° " 2 3 T h e L e y g r o u p h a s s h o w n t h a t t h i s c a t a l y s t s y s t e m i s h i g h l y e f f e c t i v e i n b o t h t h e c a t a l y t i c d i h y d r o x y l a t i o n o f o l e fi n s u n d e r U p j o h n c o n d i t i o n s 9 a n d i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s b y t h e L e m i u e x - J o h n s o n r e a c t i o n . 7 ' 8 T h i s p a r t i c u l a r o s m i u m s o u r c e o f f e r s t h e i n t r i g u i n g o p p o r t u n i t y o f r e c y c l i n g t h e c a t a l y s t f o r u s e i n s u b s e q u e n t r e a c t i o n s . L e y a n d c o w o r k e r s h a v e s h o w n t h a t a s a m p l e o f O s E n C a t T M c a n b e u s e d f o r fi v e i t e r a t i o n s w i t h o u t a n y d e t e c t a b l e l e a c h i n g o f o s m i u m t e t r o x i d e o r l o s s o f c a t a l y t i c a c t i v i t y . E a c h o f t h e f o u r s o u r c e s o f o s m i u m w e r e s c r e e n e d f o r a c t i v i t y i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e a n d o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n r e a c t i o n s . R e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t f o r 1 2 h o u r s u s i n g a 0 . 1 M s o l u t i o n o f s u b s t r a t e i n D M F , w i t h 4 e q u i v a l e n t s o f O x o n e a n d 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s o f c a t a l y s t w h e n o s m i u m t r i c h l o r i d e o r p o t a s s i u m o s m a t e w e r e e m p l o y e d . A l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g o f 0 . 0 0 1 e q u i v a l e n t s o f p o l y m e r - b o u n d a n d 0 . 0 0 2 5 e q u i v a l e n t s o f e n c a p s u l a t e d o s m i u m t e t r o x i d e w e r e u s e d f o r s o m e s u b s t r a t e s i n o r d e r t o a v o i d a d d i n g a n i m p r a c t i c a l l y l a r g e m a s s o f s u b s t a n c e t o a c h i e v e t h e d e s i r e d c a t a l y s t l o a d i n g . O t h e r s u b s t r a t e s , h o w e v e r , p r o v e d t o o s l u g g i s h w h e n t h e l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g w a s u s e d , s o f o r t h o s e s u b s t r a t e s , t h e u s e o f 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s o f e i t h e r p o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e o r O s E n C a t T M i s r e c o m m e n d e d . C o n t r o l e x p e r i m e n t s w i t h 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s o f o s m i u m t e t r o x i d e w e r e r u n f o r c o m p a r i s o n s . T h e r e s u l t s f r o m t h i s s t u d y a r e g i v e n i n T a b l e V l - 1 . 3 8 9 T a b l e V I - 1 . T h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e f i n s w i t h a l t e r n a t i v e o s m i u m s o u r c e s . E n t r y S u b s t r a t e P r o d u c t A B C D E 1 9 b P h w p h P h C O g H 8 4 % 8 4 % 8 0 % 7 9 % 8 4 % v r - 1 7 V l - 1 8 2 r u e / ( ” V M e fi C Q Z H 1 0 0 % 9 6 % 1 0 0 % 7 5 % 9 7 % V l - 1 9 v r - 2 0 3 N 0 0 2 H P h C O H 8 4 ° / 7 9 ° / 3 0 % 9 6 ° / ° 7 4 0 / P h \ 2 O O 9 6 ° / 0 C o O v r - 2 1 v r - 1 8 M e M e d , e o o o o o 4 P h / k [ a h / K O 9 0 / 0 9 5 / 0 8 2 / 0 7 1 / . 8 4 / o v r - 2 2 v r - 2 3 M e 5 P h / E / P h C O z H 9 6 % 6 7 % 7 9 % c 5 5 % 8 8 % e v r - 2 4 V l - 1 8 M e 6 6 M e c o H 9 7 % 8 5 % 9 1 % ° 9 7 % 0 8 2 % v r - 2 5 v r - 2 0 7 P h - E P h C O z H 2 1 % 3 8 % 1 6 % 8 % 4 2 % V l - 2 6 V l - 1 8 H 0 2 0 4 8 % 5 1 % / o 7 6 % 8 2 % 7 5 % 8 M O / \ \ \ H f \ 9 3 % c 9 5 % c v r - 2 7 V l - 2 8 _ o 0 9 9 8 % 9 3 % 9 5 % c 9 5 % c 9 8 % O H v r - 2 9 v r - 3 0 C o n d i t i o n A : 0 . 0 1 e q u i v . o f o s m i u m t r i c h l o r i d e w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t . C o n d i t i o n 8 : 0 . 0 1 e q u i v . o f p o t a s s i u m o s m a t e w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t . C o n d i t i o n C : 0 . 0 0 1 e q u i v . o f p o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t . C o n d i t i o n D : 0 . 0 0 2 5 e q u i v . o f O s E n C a t w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t . C o n d i t i o n E : 0 . 0 1 e q u i v . o f o s m i u m t e t r o x i d e w a s u s e d a s t h e c a t a l y s t . a F l e a c t i o n s w e r e c a r r i e d o u t a t R T f o r 1 2 h u s i n g a 0 . 1 M s o l u t i o n o f s u b s t r a t e i n D M F w i t h 4 e q u i v . o f O x o n e e m p l o y e d a s c o - o x i d a n t . A I I y i e l d s a r e i s o l a t e d y i e l d s u n l e s s o t h e r w i s e s p e c i f i e d . c 0 . 0 1 e q u i v . o f e i t h e r p o l y m e r - b o u n d O s O , o r O s E n C a t w a s u s e d . d G C y i e l d . e D i o I a n d a c i d p r o d u c t s w e r e a l s o f o r m e d ( v i d e i n f r a ) . 3 9 0 E n t r i e s 1 a n d 2 s h o w c a s e t h e a b i l i t y o f e a c h o s m i u m s o u r c e t o e f fi c i e n t l y c l e a v e b o t h a r o m a t i c ( V I - 1 7 ) a n d a l i p h a t i c ( V I - 1 9 ) o l e fi n s . C i n n a m i c a c i d ( e n t r y 3 ) s e r v e s a s a n e x a m p l e o f a n e l e c t r o n d e fi c i e n t s y s t e m . A l l o s m i u m s o u r c e s p e r f o r m e d o n a c o m p a r a b l e l e v e l w i t h o s m i u m t e t r o x i d e , b u t 0 . 0 1 e q u i v a l e n t s o f b o t h p o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e a n d O s E n C a t T M w e r e n e e d e d t o e f fi c i e n t l y p r o m o t e c l e a v a g e o f V l - 2 1 . T h e c l e a v a g e o f a - m e t h y l s t y r e n e V l - 2 2 g a v e t h e d e s i r e d a c e t o p h e n o n e c l e a v a g e p r o d u c t w i t h a l l fi v e s o u r c e s o f o s m i u m i n y i e l d s r a n g i n g f r o m 7 1 t o 9 5 % ( e n t r y 4 ) . I n e a c h c a s e , h o w e v e r , t h e a c e t o p h e n o n e p r o d u c t w a s c o n t a m i n a t e d w i t h o t h e r o x i d a t i o n p r o d u c t s ( v i d e i n f r a ) . E n t r i e s 5 a n d 6 h i g h l i g h t t h e a b i l i t y o f t h i s m e t h o d o l o g y t o e f fi c i e n t l y p r o m o t e t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f h i g h e r o r d e r o l e fi n s V I - 2 4 a n d V I - 2 5 . A s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y , 1 t h e u s e o f s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 4 e q u i v ) a s a n a d d i t i v e i s n e c e s s a r y t o s u p p r e s s s i d e r e a c t i o n s . T h e s l u g g i s h o x i d a t i o n o f p h e n y l a c e t y l e n e V l - 2 6 u n d e r t h e p r e s c r i b e d r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( e n t r y 7 : o n l y 8 - 4 2 % y i e l d o f b e n z o i c a c i d a f t e r 1 2 h o u r s ) s u g g e s t e d t h a t o n e m i g h t b e a b l e t o g a r n e r s o m e s e l e c t i v i t y f o r t h e c l e a v a g e o f o l e fi n s i n t h e p r e s e n c e o f a l k y n e s . T o t e s t t h i s h y p o t h e s i s , a n e n e - y n e s u b s t r a t e V l - 2 7 w a s p r e p a r e d b y a l k y l a t i o n o f t h e l i t h i u m a l k o x i d e o f 9 - d e c e n e - 1 - o l V l - 3 1 ( S c h e m e V l - 5 ) . T h e f a c i l e c l e a v a g e o f t h e o l e fi n i n V I - 2 7 w a s a c h i e v e d w i t h e a c h o f t h e fi v e o s m i u m s o u r c e s w h i l e p r e s e r v i n g t h e p r o p a r g y l i c a l k y n e f u n c t i o n a l i t y . T h i s s e l e c t i v i t y , c o u p l e d w i t h t h e i m m u n i t y o f o t h e r s e n s i t i v e f u n c t i o n a l i t i e s s u c h 3 9 1 M H A m C 7 m 2 . p r 4 p o 0 a % r g ( y u l n b p o r t o , r m m i r d z . e e , d ) R T : N 0 / 7 v \ \ \ r - 2 7 a s a l c o h o l s a n d v i c i n a l d i o l s , m a k e s t h i s m e t h o d o l o g y a n a t t r a c t i v e s t r a t e g y f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s w i t h i n h i g h l y f u n c t i o n a l i z e d i n t e r m e d i a t e s . S c h e m e V l - 5 . P r e p a r a t i o n o f e n e - y n e s u b s t r a t e V I - 2 7 . 1 . n - B u L i , T H F , 0 ° C W r t h t h e fi n a l e n t r y i n T a b l e V I - 1 , t h e a l t e r n a t i v e f o r m s o f o s m i u m t e t r o x i d e w e r e u t i l i z e d f o r t h e o x i d a t i v e l a c t o n i z a t i o n p r o t o c o l . A l k e n o l V I - 2 9 d e p i c t e d i n e n t r y 9 w a s r e a d i l y p r e p a r e d a s p r e v i o u s l y r e p o r t e d ( S c h e m e V l - 6 ) . 1 6 N a m e l y , c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d i o l V l - 3 2 w a s m o n o - T B S p r o t e c t e d t o p r o v i d e a l c o h o l V I - 3 3 . L e y o x i d a t i o n 2 4 f o l l o w e d b y m e t h y l e n a t i o n o f t h e r e s u l t a n t a l d e h y d e r e t u r n e d a l k e n e V l - 3 4 . C o m p o u n d V l - 3 4 w a s t h e n d e p r o t e c t e d b y a c t i o n o f T B A F t o g e n e r a t e d a l k e n o l s u b s t r a t e V l - 2 9 . S c h e m e V l - 6 . P r e p a r a t i o n o f l a c t o n i z a t i o n s u b s t r a t e V I - 2 9 . 0 0 C O T B S C I , i m i d . ; 0 0 O 4 0 % o r e s v r - 3 2 v r - 3 3 1 . T P A P , N M O , D C M 6 4 % 2 . P H 3 P £ H 2 , T H F 7 5 % O O 7 O O O H 3 8 % o r e s w a r w a r : 3 9 2 W e i n i t i a l l y e n v i s i o n e d t h e c y c l i z a t i o n o f p r o t e c t e d V I - 3 4 t o g i v e l a c t o n e V I - 3 0 d i r e c t l y v i a a s i n g l e d e p r o t e c t i o n / l a c t o n i z a t i o n e v e n t , b u t t h e T B S d e p r o t e c t i o n b y t h e m i l d l y a c i d i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s p r o v e d t o b e t o o s l u g g i s h . I n t h e e v e n t , t h e d e s i r e d l a c t o n e V l - 3 0 w a s r e t u r n e d a s t h e s o l e p r o d u c t w i t h a l l fi v e o s m i u m s o u r c e s i n y i e l d s r a n g i n g f r o m 2 7 t o 4 3 % a f t e r 1 2 h o u r s . O n t h e o t h e r h a n d , t r e a t m e n t o f t h e f r e e a l c o h o l V l - 2 9 w i t h t h e o x i d a t i v e r e a c t i o n c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e , g e n e r a t e d i n a l l c a s e s t h e d e s i r e d l a c t o n e p r o d u c t i n e x c e l l e n t y i e l d s ( 9 3 - 9 8 % y i e l d , e n t r y 9 ) . A s m e n t i o n e d a b o v e , t h e p r e s e n c e o f o t h e r o x i d a t i v e s i d e p r o d u c t s i n t h e c l e a v a g e o f a - m e t h y l s t y r e n e w a r r a n t s o m e c o m m e n t . F o r a l l fi v e o s m i u m s o u r c e s ( T a b l e V l - 1 , E n t r y 4 ) , t h e c l e a v a g e o f t h i s s u b s t r a t e p r o d u c e d p r e d o m i n a n t l y t h e d e s i r e d a c e t o p h e n o n e ( V I - 2 3 ) c l e a v a g e p r o d u c t . W e w e r e s u r p r i s e d , h o w e v e r , t o s e e e v i d e n c e f o r t h e d i h y d r o x y l a t i o n p r o d u c t , 2 - p h e n y l - 1 , 2 - p r o p a n e d i o l ( V I - 3 5 ) , a l o n g w i t h 2 - p h e n y l p r o p a n o i c a c i d ( V I - 3 6 ) i n a d d i t i o n t o t h e d e s i r e d a c e t o p h e n o n e . I n o r d e r t o v e r i f y t h e p r e s e n c e o f t h e s e t w o s i d e p r o d u c t s i n t h e 1 H N M R s p e c t r u m a n d G C t r a c e s , t h e d i o l a n d c a r b o x y l i c a c i d p r o d u c t s w e r e p r e p a r e d i n d e p e n d e n t l y ( s e e S e c t i o n 6 . 3 ) . W r t h p u r e s a m p l e s o f t h e t w o b y p r o d u c t s i n h a n d , t h e i r p r e s e n c e i n t h e c r u d e 1 H N M R s p e c t r a a n d G C t r a c e s o f t h e c l e a v a g e r e a c t i o n f o r a — m e t h y l s t y r e n e w a s v e r i fi e d . G C a n a l y s i s o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e o b t a i n e d f r o m t h e c l e a v a g e r e a c t i o n f o r e a c h o f t h e fi v e o s m i u m s o u r c e s i s l i s t e d i n T a b l e V l - 2 . 3 9 3 T a b l e V I - 2 . G C a n a l y s i s o f t h e o b s e r v e d p r o d u c t s f r o m t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f V l - 2 2 . M e M e O H M e O s m i u m S o u r c e a P h / K O ” I X / O H P h k C O Z H V l - 2 3 V l - 3 5 V l - 3 6 O S C i a ‘ 9 0 % 3 % ‘ 7 % K 2 [ O s O Z ( O H ) 4 ] 9 5 % 2 % 3 % P B . 0 5 0 4 8 2 % 2 % 1 6 % O s E n C a t 7 1 % 3 % 2 6 % 0 8 0 4 8 4 % 3 % 1 2 % 3 6 0 y i e l d s . T h e p r e s e n c e o f d i o l V l - 3 5 , r e s u l t i n g f r o m h y d r o l y s i s o f t h e o s m a t e e s t e r , w a s m i n i m a l r e g a r d l e s s o f t h e o s m i u m s o u r c e . T h e p r e s e n c e o f 2 - p h e n y l p r o p a n o i c a c i d V I - 3 6 , h o w e v e r , v a r i e d d e p e n d i n g o n t h e o s m i u m s o u r c e , w i t h a s l i t t l e a s 3 % f o r m e d w h e n p o t a s s i u m o s m a t e w a s e m p l o y e d t o 2 6 % w h e n O s E n C a t T M w a s u s e d . I t i s i n t e r e s t i n g t o s p e c u l a t e a b o u t t h e o r i g i n o f t h i s p a r t i c u l a r s i d e p r o d u c t . T h e i n i t i a l p r o d u c t f r o m t h e f r a g m e n t a t i o n o f t h e o s m a t e e s t e r i s m o s t l i k e l y t h e 2 - p h e n y l p r o p i o n a l d e h y d e V l - 3 7 . T h i s s u b s t a n c e ( n o t o b s e r v e d b y 1 H N M R o r G 0 o f t h e p r o d u c t m i x t u r e s ) w o u l d b e r e a d i l y o x i d i z e d t o t h e o b s e r v e d c a r b o x y l i c a c i d V l - 3 6 b y a c t i o n o f O x o n e . 6 S c h e m e V l - 7 s h o w s t h r e e p o s s i b l e r o u t e s t o 2 - p h e n y l p r o p i o n a l d e h y d e V l - 3 7 . E q u a t i o n 1 i n v o k e s a 1 , 2 - h y d r i d e s h i f t f r o m t h e o s m a t e e s t e r i n t e r m e d i a t e ( t r a n s i t i o n s t a t e V I - 3 8 ) t h a t w o u l d l e a d t o t h e a l d e h y d e b y w a y o f a c o n c e r t e d p r o c e s s . O n e c a n a l s o i m a g i n e t h e f o r m a t i o n o f t h e a l d e h y d e i n t e r m e d i a t e V l - 3 7 b y t w o d i f f e r e n t t w o - s t e p p a t h w a y s . E q u a t i o n 2 s u g g e s t s t h e i n t e r m e d i a c y o f c a r b o c a t i o n V l - 4 0 r e s u l t i n g f r o m i n i t i a l d i s s o c i a t i o n o f t h e o s m a t e e s t e r V l - 3 9 f o l l o w e d b y h y d r i d e s h i f t . E q u a t i o n 3 s u g g e s t s t h e i n t e r m e d i a c y o f e n o l a t e s p e c i e s V I - 4 2 r e s u l t i n g 3 9 4 f r o m t h e d e p r o t o n a t i o n o f t h e i n i t i a l o s m a t e e s t e r i n t e r m e d i a t e V l - 4 1 . W h i l e a t t h i s p o i n t , n o n e o f t h e s e p o s s i b i l i t i e s c a n b e i g n o r e d , o n e c a n s p e c u l a t e o n t h e m e r i t s o f e a c h c a s e . E q u a t i o n s 1 a n d 2 a r e s i m i l a r i n t h a t t h e y b o t h r e l y o n a 1 , 2 - h y d r i d e t r a n s f e r . T h e f o r m a t i o n o f t h e s t a b l e t e r t i a r y b e n z y l i c c a r b o c a t i o n V I - 4 0 m a y i n f a c t b e n e c e s s a r y t o a l l o w f o r a 1 , 2 - h y d r i d e s h i f t . O n e m i g h t e x p e c t t h a t i f t h e h y d r i d e m i g r a t i o n r e a d i l y o c c u r s w i t h o u t c a r b o c a t i o n f o r m a t i o n , t h a t t h e p r o b l e m o f f o r m i n g u n d e s i r e d p r o d u c t s w o u l d b e m o r e s y s t e m i c . T h e d e p r o t o n a t i o n / r e p r o t o n a t i o n s e q u e n c e d e s c r i b e d e q u a t i o n 3 i s p e r h a p s l e s s l i k e l y g i v e n t h a t t h e g e n e r a t i o n o f e n o l a t e V l - 4 2 u n d e r t h e r e l a t i v e l y a c i d i c r e a c t i o n c o n d i t i o n s s e e m s s u s p e c t . F i n a l l y , n o n e o f t h e s e m e c h a n i s m s a c c o u n t f o r t h e f a c t t h e p r o d u c t r a t i o s a r e o s m i u m s o u r c e d e p e n d a n t . S c h e m e V l - 7 . P l a u s i b l e m e c h a n i s m s f o r t h e f o r m a t i o n o f V l - 3 7 l e a d i n g t o V l - 3 6 . 1 O , O O s M e ; O x o n e P h j p é H H M e D M F V l - 2 2 V I - 3 8 V l - 3 7 O O 9 ~ ‘ , O s O P h 0 8 0 4 . 0 5 O , 3 - 0 8 0 3 M e O x o n e P h H M e K / H M e D M F M e H V I - 2 2 V l - 3 9 V I - 4 0 V l - 3 7 P h 0 5 0 4 ' 0 5 0 3 M e O x o n e + i H H D M F F a e L , H M e H M e V I - 2 2 V l - 4 1 V I - 4 2 V l - 3 7 3 9 5 F i n a l l y , w e a l s o e v a l u a t e d t h e a b i l i t y t o r e c y c l e t h e e n c a p s u l a t e d o s m i u m t e t r o x i d e , O s E n C a t T M w h e n e m p l o y e d a s t h e c a t a l y s t i n o u r m e t h o d o l o g y . W h e n 0 . 0 2 e q u i v a l e n t s o f O s E n C a t T M w a s e m p l o y e d i n s u c c e s s i v e c l e a v a g e r u n s w i t h t r a n s - s t i l b e n e ( T a b l e V l - 3 ) , t h e c a t a l y s t w a s r e a d i l y r e c y c l e d , a l l o w i n g f o r t h e s a m e s a m p l e o f O s E n C a t T M t o b e e m p l o y e d i n u p t o t h r e e s e q u e n t i a l r e a c t i o n s . T h e i m m o b i l i z e d c a t a l y s t w a s e a s i l y r e c o v e r e d b y v a c u u m fi l t r a t i o n , f o l l o w e d b y w a s h i n g w i t h w a t e r a n d e t h y l a c e t a t e t o r e m o v e r e s i d u a l s a l t s a n d c l e a v a g e p r o d u c t . W h i l e t h e c a t a l y s t p r o v e d n o n - r e c y c l a b l e a t l o w e r c a t a l y s t l o a d i n g s , i t i s n o t e w o r t h y t h a t O s E n C a t T M p e r f o r m s a m i a b l y a t a r e m a r k a b l y l o w 0 . 0 0 2 5 e q u i v a l e n t c a t a l y s t l o a d i n g i n t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f a c t i v a t e d s u b s t r a t e s ( e . g . , t r a n s - s t i l b e n e ( T a b l e V l - 1 , E n t r y 1 ) ) . T a b l e V l - 3 . O s E n C a t r e c y c l a b i l i t y s t u d y . p h / V p h O s E n C a t T M , O x o n e : 2 P h i O H V I - 1 7 D M F , 1 2 h , R T V l - 1 8 R u n e q . O s E n C a t T M Y i e l d 1 0 . 0 2 7 3 % 2 0 . 0 2 8 5 % 3 0 . 0 2 5 6 % 4 0 . 0 2 i n c . N o t e : I n c . = r e a c t i o n w a s i n c o m p l e t e a f t e r 1 2 h . Y i e l d s a r e i s o l a t e d y i e l d s . T h e c a t a l y s t w a s r e c o v e r e d a n d u s e d w i t h o u t m o d i f i c a t i o n a f t e r e a c h r u n . I n s u m m a r y , t h e o s m i u m - m e d i a t e d o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s i s c o m p a t i b l e w i t h v a r i o u s d i f f e r e n t o s m i u m s o u r c e s . T h e a b i l i t y t o e m p l o y l e s s v o l a t i l e a n d m o r e i n n o c u o u s o s m i u m s o u r c e s w i t h o u t s a c r i fi c i n g y i e l d o r p u r i t y o f 3 9 6 t h e d e s i r e d p r o d u c t s h o u l d s e r v e t o e n h a n c e t h e u s e f u l n e s s o f t h i s m i l d a n d e f f e c t i v e m e t h o d f o r t h e o x i d a t i v e c l e a v a g e o f o l e fi n s . 6 . 3 : E x p e r i m e n t a l D e t a i l s G e n e r a l I n f o r m a t i o n : A l l c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e r e a g e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . S o l v e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m e i t h e r F i s h e r S c i e n t i fi c o r M a l l i n c k r o d t C h e m i c a l s a n d u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . T h e 1 H a n d 1 3 C N M R s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a 3 0 0 M H z N M R s p e c t r o m e t e r ( V A R I A N I N O V A ) u s i n g 0 0 3 C | o r a c e t o n e - d 5 . C h e m i c a l s h i f t s a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) . S p e c t r a a r e r e f e r e n c e d t o r e s i d u a l s o l v e n t p e a k s . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d o n a M a t t s o n G a l a x y S e r i e s F T I R 3 0 0 0 . S a m p l e s w e r e p r e p a r e d u s i n g K B r d i s c s . A l l k n o w n p r o d u c t s w e r e c h a r a c t e r i z e d b y 1 H a n d 1 3 C N M R . 1 H a n d 1 3 C N M R d a t a f o r a l l s a m p l e s o f b e n z o i c a c i d , n o n a n o i c a c i d , a n d a c e t o p h e n o n e w e r e i n f u l l a g r e e m e n t w i t h c o m m e r c i a l s a m p l e s o f t h e s a m e c o m p o u n d . T h e 1 H a n d 1 3 C N M R f o r l a c t o n e V l - 3 0 w e r e i n f u l l a g r e e m e n t w i t h a n a u t h e n t i c s a m p l e p r e v i o u s l y p r e p a r e d i n o u r g r o u p . 1 6 T h e 1 H a n d 1 3 C N M R d a t a f o r s u b s t r a t e V I - 2 5 , 2 5 d i o l v 1 . 3 5 , 2 6 a n d a c i d w a s 2 7 w e r e i n f u l l a g r e e m e n t w i t h d a t a p u b l i s h e d e l s e w h e r e . 3 9 7 G e n e r a l P r o c e d u r e f o r t h e O x i d a t i v e C l e a v a g e o f O l e fi n s : T h e o s m i u m s o u r c e a n d O x o n e ( 4 m m o l , 4 e q u i v . r e l a t i v e t o t h e o l e fi n ) w e r e a d d e d t o D M F ( 1 0 m L ) a t R T . O s m i u m l o a d i n g s v a r i e d a s f o l l o w s : 0 . 0 1 e q u i v . w a s e m p l o y e d w h e n o s m i u m t e t r o x i d e , o s m i u m t r i c h l o r i d e , o r p o t a s s i u m o s m a t e w e r e u s e d . P o l y m e r - b o u n d o s m i u m t e t r o x i d e w a s u s e d i n e i t h e r 0 . 0 0 1 e q u i v . o r 0 . 0 1 e q u i v . d e p e n d i n g o n t h e s u b s t r a t e a s i n d i c a t e d i n T a b l e V l - 1 . O s E n C a t T M w a s e m p l o y e d i n e i t h e r 0 . 0 0 2 5 e q u i v . o r 0 . 0 1 e q u i v . d e p e n d i n g o n t h e s u b s t r a t e a s i n d i c a t e d i n T a b l e V I - 1 . W h e n o s m i u m t r i c h l o r i d e o r p o t a s s i u m o s m a t e w e r e e m p l o y e d , t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 0 . 5 h p r i o r t o a d d i t i o n o f o l e fi n t o a l l o w f o r t h e p r e - o x i d a t i o n o f t h e c a t a l y s t , a f t e r w h i c h t i m e t h e o l e fi n ( 1 m m o l , 1 e q u i v . ) w a s a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e r e s u l t a n t m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 2 h . F o r a l l o t h e r o s m i u m s o u r c e s t h e o l e fi n w a s a d d e d d i r e c t l y a f t e r t h e a d d i t i o n o f t h e o s m i u m s o u r c e a n d O x o n e . A f t e r t h e r e a c t i o n w a s j u d g e d t o b e c o m p l e t e b y T L C , t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e r e m a i n i n g O s ( V l l l ) w a s r e d u c e d b y a d d i n g a n e q u a l v o l u m e o f s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e s o l u t i o n . T h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 X ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e t h e n w a s h e d w i t h 1 N H C I ( 3 X ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e , a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t s w e r e t h e n p u r i fi e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y o r r e c r y s t a l l i z a t i o n w h e r e n e c e s s a r y . 3 9 8 A n a l y t i c a l D a t a f o r t h e p r o d u c t s o f T a b l e V l - 1 : V l - 1 8 , B e n z o i c a c i d ( p r o d u c t f r o m t h e c l e a v a g e o f V l - 1 7 , V l - 2 1 , V l - 2 4 a n d V I - 2 6 ) O 0 * “ 1 H N M R ( 3 0 0 M H Z , C D 3 C I ) : 6 1 1 . 8 ( b r s , 1 H ) , 8 . 1 3 ( m , 2 H ) , 7 . 6 1 ( m , 1 H ) , 7 . 4 7 ( m , 2 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D 3 0 I ) : 6 1 7 2 . 5 , 1 3 3 . 8 , 1 3 0 . 2 , 1 2 9 . 3 , 1 2 8 . 5 . V l - 2 0 , N o n a n o i c a c i d ( p r o d u c t f r o m t h e c l e a v a g e o f V l - 2 0 a n d V I - 2 5 ) 0 H o w M e 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D a C I ) : 6 9 . 8 ( b r s , 1 H ) , 2 . 3 0 ( t , J = 7 . 5 H z , 2 H ) , 1 . 5 9 ( p e n t e t , J = 7 . 5 H z , 2 H ) , 1 . 1 - 1 . 3 ( m , 8 H ) , 0 . 8 4 ( t , J = 6 . 9 H z , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 0 2 6 1 8 0 . 2 , 3 4 . 1 , 3 1 . 8 , 2 9 . 1 7 , 2 9 . 0 6 , 2 9 . 0 3 , 2 4 . 7 , 2 2 . 6 , 1 4 . 0 . V l - 2 3 , A c e t o p h e n o n e O @ 4 1 1 . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 9 4 ( m , 2 H ) , 7 . 5 4 ( m , 1 H ) , 7 . 6 1 ( m , 1 H ) , 7 . 4 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 9 ( s , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , 0 0 3 0 0 1 6 1 9 8 . 2 , 1 3 7 . 1 , 1 3 3 . 1 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 3 , 2 6 . 6 . 3 9 9 V l - 2 8 , 9 - ( P r o p - 2 - y n l o x y ) n o n a n o i c a c i d 0 H O / U \ / \ / \ / \ / \ O / \ 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 I ) : 6 4 . 1 2 ( d , J = 2 . 3 H z , 2 H ) , 3 . 4 8 ( t , J = 6 . 6 H z , 2 H ) , 2 . 3 9 ( t , J = 2 . 3 H z , 1 H ) , 2 . 3 2 ( t , J = 7 . 2 H z ) , 1 . 5 9 ( m , 4 H ) , 1 . 4 - 1 . 2 ( b r m , 8 H ) ; H R M S ( C 1 1 H 2 0 0 3 ) , C a l c . ( M + H ) : 2 1 3 . 1 4 9 1 , F o u n d ( M + H ) : 2 1 3 . 1 4 9 0 . V l - 3 0 , D i b e n z o [ c , e ] o x e p i n - 5 ( 7 l - l ) - o n e 1 6 o o 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , a c e t o n e - d 6 ) : 6 7 . 9 1 ( m , 1 H ) , 7 . 7 3 ( m , 2 H ) , 7 . 5 9 ( m , 2 H ) , 7 . 4 8 ( m , 1 H ) , 5 . 0 6 ( s , 2 H ) ; 1 3 6 N M R ( 7 5 M H z , a c e t o n e - d 6 ) : 6 1 7 0 . 1 , 1 3 9 . 7 , 1 3 7 . 8 , 1 3 6 . 4 , 1 3 3 . 4 , 1 3 2 . 4 , 1 3 2 . 0 , 1 3 0 . 9 , 1 2 9 . 5 6 , 1 2 9 . 5 4 , 1 2 9 . 4 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 2 , 6 9 . 4 . P r e p a r a t i o n o f S u b s t r a t e s P r e p a r a t i o n o f S u b s t r a t e V I - 2 5 , 2 - M e t h y l - 2 - d o d e c e n e 2 5 M M e / \ / \ / \ / \ / \ ‘ / e M e T o a fl a m e - d r i e d 2 5 0 m L t h r e e - n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h a m a g e n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d i s o - p r o p y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m i o d i d e ( 4 . 7 6 g , 1 1 m m o l , 1 . 1 . e q u i v ) . T h e n e c k s w e r e s e a l e d w i t h r u b b e r s e p t a a n d e q u i p p e d w i t h a n i t r o g e n i n l e t . F r e s h l y d i s t i l l e d T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 “ C 4 0 0 o n a n i c e b a t h . A 7 . 5 m L p o r t i o n ( 1 2 m m o l , 1 . 2 e q u i v . ) o f n - b u t y l l i t h i u m ( 1 . 6 M i n h e x a n e s ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o t h e s t i r r e d m i x t u r e v i a s y r i n g e . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d o n t h e i c e b a t h f o r 2 0 m i n u t e s , a t w h i c h t i m e n o n a n a l ( 1 . 7 2 m L , 1 0 m m o l , 1 e q u i v . ) w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t w h i l e w a r m i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 5 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 2 X 1 0 0 m L ) a n d s a t u r a t e d b r i n e ( 1 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d ( a n h y d r o u s N a s t 4 ) a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e d e s i r e d p r o d u c t w a s i s o l a t e d ( 1 . 3 1 g , 7 8 % y i e l d ) a f t e r p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s ) . T h e p r o d u c t s o i s o l a t e d h a d 1 H a n d 1 3 C N M R d a t a i n f u l l a g r e e m e n t w i t h l i t e r a t u r e d a t a f o r a s a m p l e p r e p a r e d b y o t h e r m e a n s . 2 5 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , c o a s t ) : 6 5 . 1 0 ( m , 1 H ) , 1 . 9 4 ( m , 2 H ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H ) , 1 . 3 8 - 1 . 2 0 ( m , 1 0 H ) , 0 . 8 6 ( t , . 1 = 6 . 6 H z , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D 3 0 I ) : 6 1 3 1 . 1 , 1 2 5 . 0 , 3 1 . 9 , 2 9 . 9 , 2 9 . 6 , 2 9 . 4 , 2 9 . 3 , 2 8 . 1 , 2 5 . 7 , 2 2 . 7 , 1 7 . 6 , 1 4 . 1 . P r e p a r a t i o n o f V I - 2 7 , 1 0 - ( P r o p - 2 - y n y l o x y ) d e c - 1 - e n e W O \ T o a fl a m e - d r i e d 1 0 0 m L r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r w a s a d d e d f r e s h l y d i s t i l l e d T H F ( 2 0 m L ) a n d 9 - d e c e n - 1 - o l ( 3 . 6 m L , 2 0 m m o l , 4 0 1 O 5 . . . 1 e q u i v ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C o n a n i c e b a t h . A n 8 m L p o r t i o n ( 2 0 m m o l , 1 e q u i v . ) o f n - b u t y l l i t h i u m ( 2 . 5 M i n h e x a n e s ) w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n u t e s . P r o p a r g y l b r o m i d e ( 5 . 3 5 m L , 4 8 m m o l , 2 . 4 e q u i v . ) w a s a d d e d d r o p w i s e v i a s y r i n g e , a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t w h i l e w a r m i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 2 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 2 X 5 0 m L ) a n d s a t u r a t e d b r i n e ( 5 0 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e d r i e d ( a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 ) a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t w a s t h e n p u r i f e d b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % e t h y l a c e t a t e i n h e x a n e s ) t o r e t u r n 1 . 5 6 g o f t h e d e s i r e d p r o d u c t ( 4 0 % y i e l d ) a s a p a l e y e l l o w o i l . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 I ) : 6 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 4 . 9 4 ( m , 2 H ) , 4 . 1 ( m , 2 H ) , 3 . 4 8 ( t , . r = 6 . 6 H z , 2 H ) , 2 . 3 9 ( m , 1 H ) , 2 . 0 1 ( m , 2 H ) , 1 . 5 6 ( m , 2 H ) , 1 . 4 - 1 . 2 ( m , 1 0 H ) ; ” C N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C i ) Z 6 1 3 9 . 2 , 1 1 4 . 1 , 8 0 . 0 , 7 4 . 0 , 7 0 . 2 , 5 8 . 0 , 3 3 . 8 , 2 9 5 , 2 9 4 , 2 9 . 3 , 2 9 . 0 , 2 8 . 9 , 2 6 . 0 ; I R ( K B r d i s c s , v c m " ) : 3 3 1 0 , 3 0 7 9 , 2 9 3 0 , 2 8 5 7 , 2 2 5 1 ; H R M S ( C 1 3 H 2 2 0 ) , C a l c : ( M + H ) : 1 9 5 . 1 7 4 9 , F o u n d ( M + H ) : 1 9 5 . 1 7 4 4 . P r e p a r a t i o n o f V l - 3 5 , 2 - P h e n y l - 1 , 2 - p r o p a n e d i o l 2 6 M e O H 4 0 2 A 2 0 m L s c r e w — t o p v i a l w a s c h a r g e d w i t h a - m e t h y l s t y r e n e ( 2 6 0 u L , 2 m m o l , 1 e q u i v ) , N - m e t h y l m o r p h o l i n e N - o x i d e ( 2 8 1 m g , 2 . 4 m m o l , 1 . 2 e q u i v . ) , a n d 1 0 m L o f a 9 : 1 a c e t o n e / w a t e r m i x t u r e . T o t h i s s t i r r e d s o l u t i o n w a s a d d e d 1 0 u L o f a s o l u t i o n o f o s m i u m t e t r o x i d e ( 1 M i n t o l u e n e ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r t h r e e d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l a n d q u e n c h e d b y a d d i t i o n o f 1 0 m L o f a s a t u r a t e d s o d i u m s u l fi t e s o l u t i o n . T h e a q u e o u s l a y e r w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 X 2 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h w a t e r ( 1 0 0 m L ) f o l l o w e d b y s a t u r a t e d b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e . O n c o n c e n t r a t i o n b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s i s o l a t e d i n 6 7 % y i e l d ( 2 0 5 m g ) . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D 3 0 I ) : 6 7 . 4 - 7 . 2 ( m , 5 H ) , 3 . 6 9 ( d , . r = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 5 3 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) , 3 . 1 0 ( b r s , 1 H ) , 2 . 6 5 ( b r s , 1 H ) , 1 . 4 6 ( s , 3 H ) ; ‘ 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D 3 C I ) : 6 1 4 4 . 7 , 1 2 8 . 0 , 1 2 6 . 8 , 1 2 4 . 8 , 7 4 . 6 , 7 0 . 6 , 2 5 . 6 . P r e p a r a t i o n o f V I - 3 6 , 2 - P h e n y l p r o p a n o i c a c i d 2 7 M e O H O A 2 0 m L s c r e w - t o p v i a l e q u i p p e d w i t h a s t i r b a r w a s c h a r g e d w i t h 2 - p h e n y l p r o p i o n a l d e h y d e ( 2 6 5 ( 1 L , 2 m m o l , 1 e q u i v . ) a n d 1 0 m L o f D M F . O x o n e ( 1 . 3 5 g , 2 . 2 m m o l , 1 . 1 e q u i v . ) w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g s l u r r y w a s s t i r r e d 4 0 3 o v e r n i g h t a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l a n d d i l u t e d w i t h 2 5 m L o f w a t e r . T h e a q u e o u s l a y e r w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 X 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s w e r e w a s h e d w i t h 1 N H C I ( 3 X 1 0 0 m L ) a n d s a t u r a t e d b r i n e ( 1 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c s w e r e t h e n d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d b y r o t a r y e v a p o r a t i o n t o r e t u r n 2 6 5 m g ( 8 8 % y i e l d ) o f t h e d e s i r e d c a r b o x y l i c a c i d . 1 H N M R ( 3 0 0 M H z , 0 0 3 0 1 ) : 6 7 . 3 5 - 7 . 2 0 ( m , 5 H ) , 3 . 7 6 ( q . J = 7 . 2 H z , 1 H ) , 1 . 5 3 ( d , J = 7 . 2 H z , 3 H ) ; 1 3 0 N M R ( 7 5 M H z , C D g C l ) : 6 1 8 0 . 9 , 1 3 9 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 1 , 4 5 . 1 , 1 7 . 8 . 4 0 4 6 . 4 : R e f e r e n c e s 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . T r a v i s , B . R . ; N a r a y a n , R . S . ; B o r h a n , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 2 , 1 2 4 , 3 8 2 4 - 3 8 2 5 . D e l M o n t e , A . J . ; H a l l e r , J . ; H o u k , K . N . ; S h a r p l e s s , K . B . ; S i n g l e t o n , D . A . ; S t r a s s n e r , T . ; T h o m a s , A . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 9 9 0 7 - 9 9 0 8 . D e u b e l , D . V . ; F r e n k i n g , G . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 3 , 3 6 , 6 4 5 - 6 5 1 . T r a v i s , B . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 7 7 4 1 - 7 7 4 5 . T r a v i s , B . R . ; C i a r a m i t a r o , B . P . ; B o r h a n , B . E u r . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 3 4 2 9 - 3 4 3 4 . T r a v i s , B . R . ; S i v a k u m a r , M . ; H o l l i s t , G . O . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 0 3 1 - 1 0 3 4 . P a p p o , R . ; A l l e n , D . 8 . ; L e m i e u x , R . U . ; J o h n s o n , W . S . J . O r g . C h e m . 1 9 5 6 , 2 1 , 4 7 8 - 4 7 9 . Y u , W . S . ; M e i , Y . ; K a n g , Y . ; H u a , Z . M . ; J i n , 2 . D . O r g . L e t t . 2 0 0 4 , 6 , 3 2 1 7 - 3 2 1 9 . V a n r h e e n e n , V . ; K e l l y , R . 0 . ; C h a , D . Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 1 9 7 3 - 1 9 7 6 . S c h r o d e r , M . C h e m . R e v . 1 9 8 0 , 8 0 , 1 8 7 - 2 1 3 . K o l b , H . C . ; V a n n i e u w e n h z e , M . S . ; S h a r p l e s s , K . 8 . C h e m . R e v . 1 9 9 4 , 9 4 , 2 4 8 3 — 2 5 4 7 . Z a i t s e v , A . B . ; A d o l f s s o n , H . S y n t h e s i s 2 0 0 6 , 1 7 2 5 - 1 7 5 6 . M i l a s , N . A . ; T r e p a g n i e r , J . H . ; N o l a n , J . T . ; l l i o p u l o s , M . l . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 9 , 8 1 , 4 7 3 0 - 4 7 3 3 . S h a r p l e s s , K . B . ; A k a s h i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 6 , 9 8 , 1 9 8 6 - 1 9 8 7 . T s u i , H . C . ; P a q u e t t e , L . A . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 8 0 7 1 - 8 0 7 3 . S c h o m a k e r , J . M . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 3 0 8 9 - 3 0 9 2 . S c h o m a k e r , J . M . ; B o r h a n , B . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 4 , 2 , 6 2 1 - 6 2 4 . 4 0 5 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . H e r g e n r o t h e r , P . J . ; H o d g s o n , A . ; J u d d , A . S . ; L e e , W . C . ; M a r t i n , S . F . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 3 2 7 8 - 3 2 8 1 . W h i t e h e a d , D . 0 . ; T r a v i s , B . R . ; B o r h a n , B . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 3 7 9 7 - 3 8 0 0 . C a i n e l l i , G . ; C o n t e n t o , M . ; M a n e s c a l c h i , F . ; P l e s s i , L . S y n t h e s i s 1 9 8 9 , 4 5 - 4 7 . C a i n e l l i , G . ; C o n t e n t o , M . ; M a n e s c a l c h i , F . ; P l e s s i , L . S y n t h e s i s 1 9 8 9 , 4 7 - 4 8 . L e e , A . L . ; L e y , S . V . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 3 , 1 , 3 9 5 7 - 3 9 6 6 . L e y , S . V . ; R a m a r a o , C . ; L e e , A . L . ; O s t e r g a a r d , N . ; S m i t h , S . C . ; S h i r l e y , I . M . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 1 8 5 - 1 8 7 . L e y , S . V . ; N o r m a n , J . ; G r i f fi t h , W . P . ; M a r s d e n , S . P . S y n t h e s i s 1 9 9 4 , 6 3 9 - 6 6 6 . R a o V o l l a , C . M . ; V o g e l , P . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 8 , 4 7 , 1 3 0 5 - 1 3 0 7 . S h a r p l e s s , K . B . ; A m b e r g , W . ; B e n n a n i , Y . L . ; C r i s p i n o , G . A . ; H a r t u n g , J . ; J e o n g , K . S . ; K w o n g , H . L . ; M o r i k a w a , K . ; W a n g , Z . M . ; X u , D . Q . ; Z h a n g , X . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 2 , 5 7 , 2 7 6 8 - 2 7 7 1 . I t o , R . ; U m e z a w a , N . ; H i g u c h i , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 8 3 4 - 8 3 5 . 4 0 6