. — - _ - _ - _ - _ - _ - _ - _ - _ - _ - _ i _ _ - _ . _ _ _ _ _ _ M i c h i g a n S t a t e L I D H H I " ! I I U n i v e r s i t y T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e t h e s i s e n t i t l e d P O R P H Y R I N T W E E Z E R S F O R T H E A B S O L U T E S T E R E O C H E M I C A L D E T E R M I N A T I O N O F S M A L L M O L E C U L E S T H R O U G H E C C D p r e s e n t e d b y M A R I N A T A N A S O V A h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e P h . D d e g r e e i n C h e m i s t r y 2 l l 2 ( O M 4 1 : / / i K v M a j o r P r b i e s é o / r ’ s S i g n a t u r e I / Z / 2 0 0 9 D a t e M S U i s a n A f f i r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y E m p l o y e r P L A C E I N R E T U R N B o x t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 K : / P r o l e o c & P r o s / C I R C I D a t e D u e . i n d d P O R P H Y R I N T W E E Z E R S F O R T H E A B S O L U T E S T E R E O C H E M I C A L D E T E R M I N A T I O N O F S M A L L M O L E C U L E S T H R O U G H E C C D V o l u m e I B y M a r i n a T a n a s o v a A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 P O R P H Y R I N T W E E Z E R S F O R T H E A B S O L U T E S T E R E O C H E M I C A L D E T E R M I N A T I O N O F S M A L L M O L E C U L E S T H R O U G H E C C D B y M a r i n a T a n a s o v a T h e E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) i s a n o n — e m p i r i c a l m e t h o d a l l o w i n g f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l c o m p o u n d s . T h e E C C D p h e n o m e n o n i s b a s e d o n t h e a b i l i t y o f t w o o r m o r e c h r o m o p h o r e s t o i n t e r a c t t h r o u g h s p a c e a n d , w h e n h e l i c a l l y d i s p o s e d , p r o d u c e a b i s i g n a t e s p e c t r u m r e fl e c t i n g t h e i r r e l a t i v e o r i e n t a t i o n . T h e c h r o m o p h o r e s n e c e s s a r y f o r t h e e x c i t o n c o u p l i n g a r e i n t r o d u c e d t h r o u g h c h e m i c a l d e r i v a t i z a t i o n o r n o n - c o v a l e n t b i n d i n g . T h e l a t t e r i s a c h i e v e d b y u s e o f b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r s , w h e r e t h e a r o m a t i c p o r p h y r i n s p r o v i d e e x c i t o n i c i n t e r a c t i o n a n d a m e t a l i n c o r p o r a t e d i n t o t h e p o r p h y r i n c o r e s e r v e s a s a m a j o r s i t e f o r c o o r d i n a t i o n t o t h e c h i r a l m o l e c u l e . F o r b i n d i n g t o a p o r p h y r i n t w e e z e r , a c h i r a l g u e s t m u s t p o s s e s s t w o c o o r d i n a t i o n s i t e s , w h i c h l e d t o t h e u s e o f t h e “ c a r r i e r s ” - a c h i r a l m o l e c u l e s p r o v i d i n g n e c e s s a r y c o o r d i n a t i o n s i t e s a n d a l l o w f o r m a t i o n o f a 1 : 1 t w e e z e r / g u e s t c o m p l e x . A f t e r d e s i g n i n g a n d s t u d y i n g v a r i o u s “ c a r r i e r s ” t h e 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w a s f o u n d t o b e a r e l i a b l e t o o l f o r u s e w i t h c a r b o x y l i c a c i d s ; t h e t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x e s o f c a r r i e r c o n j u g a t e s e x h i b i t e d c o n s i s t e n t E C C D s p e c t r a , w h i c h w e r e e a s i l y c o r r e l a t e d w i t h t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e b o u n d g u e s t . W h i l e t h e s e t s o f c h i r a l o r - a l k y l , o r - a l k o x y a n d o c - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s e x h i b i t e d a c o n s i s t e n t E C C D t h a t l e d t o a f u n c t i o n a l m n e m o n i c , i n t r o d u c t i o n o f a h a l i d e o n t h e a s y m m e t r i c c e n t e r c h a n g e d t h e m o d e o f ‘ s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . A f t e r t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n , t h e o b s e r v e d p h e n o m e n o n w a s c o n t r i b u t e d t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n , p r e s u m a b l y C - X - - 1 t ( X : h a l i d e ) , o c c u r r i n g b e t w e e n t h e a r o m a t i c s y s t e m o f t h e p o r p h y r i n a n d a h a l i d e o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e . T h i s l e d t o d e v i s i n g a n e w m n e m o n i c f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d O t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . I n a s e p a r a t e s t u d y f a c t o r s s u c h a s l o n g e r l e n g t h a n d s t e r i c b u l k o f p o r p h y r i n t w e e z e r w e r e s t u d i e d . A s a r e s u l t , b u l k i n g o f t h e t w e e z e r b y i n t r o d u c t i o n o f t — b u t y l s u b s t i t u e n t s o n t h e p e r i p h e r y o f t h e p o r p h y r i n a l l o w e d t h e f i r s t a p p l i c a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f r e m o t e c h i r a l i t y . A f t e r c o m p l e x a t i o n w i t h t h e b u l k y p o r p h y r i n , B - a n d y - c h i r a l a m i d e s t w e e z e r p r o d u c e d p r o m i n e n t a n d c o n s i s t e n t E C C D s p e c t r a , w h i c h w e r e e a s i l y c o r r e l a t e d w i t h t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s u b s t r a t e s a n d s u m m a r i z e d i n a w o r k i n g m n e m o n i c . I n t e r e s t i n g l y , b y c h a n g i n g t h e s i z e a n d r i g i d i t y o f t h e l i n k e r c o n n e c t i n g t h e t w o p o r p h y r i n s i n a t w e e z e r t h e c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e a n d u l t i m a t e l y t h e s i g n o f E C C D w a s a f f e c t e d . M o r e o v e r , s h o r t e n i n g o f t h e l i n k e r a l l o w e d s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n f o r O L - c h i r a l a m i d e s , r e g a r d l e s s t h e t y p e o f t h e s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . I n d u c t i o n o f c h i r a l i t y i n t o b i s - p o r p h y r i n s y s t e m s w a s f u r t h e r e x t e n d e d t o t h e f o r m a t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e s w i t h c o n t r o l l e d h e l i c i t y . F o r t h e s e p u r p o s e s , p o r p h y r i n s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h a h y d r o p h i l i c “ t a i l ” , a n d c o m p l e x a t i o n o f s u c h a g g r e g a t e w i t h c h i r a l d i a m i n e s y i e l d e d p r o m i n e n t E C C D s p e c t r a t h a t e a s i l y c o r r e l a t e d w i t h t h e h e l i c i t y o f t h e c h i r a l g u e s t . “ P e r h a p s , l o o k i n g - g l a s s m i l k i s n ’ t g o o d t o d r i n k , ” A l i c e s a i d t o h e r c a t . L e w i s C a r r o l l i v A C K N O W L E D G E M E N T G r e a t a p p r e c i a t i o n a n d u t m o s t g r a t i t u d e t o m y a d v i s o r , P r o f e s s o r B a b a k B o r h a n , f o r h i s s u p p o r t a n d e n c o u r a g e m e n t o v e r m y g r a d u a t e c a r e e r a n d f o r i n s p i r i n g m e t o b e m o r e t h a n I a m ; t o D r . B o r h a n r e s e a r c h g r o u p f o r b e i n g s o d i v e r s e a n d u n i q u e ; t o D r . C h r y s o u l a V a s i l e i o u f o r h e r w a r m h e a r t a n d w i l l i n g n e s s t o h e l p ; t o t h e s c i e n t i fi c c o m m u n i t y o f M S U , f o r b e i n g s u c h a n e x c e l l e n t a n d d e e p s o u r c e o f k n o w l e d g e a n d h e l p ; t o m y m o t h e r , f o r d e v e l o p i n g m y d e d i c a t i o n f o r s c i e n c e a n d s u p p o r t i n e v e r y e n d e a v o r ; t o m y b r o t h e r s , e n c o u r a g i n g m e t o h a v e m y o w n o p i n i o n a b o u t e v e r y t h i n g ; t o m y f a t h e r , w h o w o u l d b e s o p r o u d o f m e , f o r t h e b e s t m e m o r i e s ; t o m y h u s b a n d , f o r u n d e r s t a n d i n g h o w i m p o r t a n t s c i e n c e i s t o m e ; t o m y m o t h e r - i n - l a w a n d f a t h e r - i n - l a w , s u p p o r t i n g u s o n e v e r y s t e p ; t o m y f r i e n d s , g i v i n g m e t h e i r w a r m t h a n d l o v e . T h a n k y o u ! T A B L E O F C O N T E N T L i s t o f T a b l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . i x L i s t o f F i g u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i i L i s t o f S c h e m e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i i L i s t o f A b b r e v i a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v i C h a p t e r I . I n t r o d u c t i o n 1 . 1 . C h i r a l i t y o r H a n d e d n e s s i n N a t u r e a n d C h e m i s t r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 2 . H i s t o r y o f C h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 . 3 . M e t h o d s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 . 3 - 1 : X - r a y C r y s t a l l o g r a p h y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 . 3 - 2 : C h a r a c t e r i z a t i o n o f d i a s t e r e o m e r s b y N M R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 . 4 : C h i r o p t i c a l m e t h o d s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s : O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n ( O R D ) a n d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( C D ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 . 5 : O c t a n t r u l e — S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 . 6 : R a m a n o p t i c a l a c t i v i t y ( R C A ) a n d V i b r a t i o n a l c i r c u l a r d i c h r o i s m ( V C D ) . . . . . . . . . . 3 1 1 . 7 . C i r c u l a r D i c h r o i s m o f b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m s — E C C D m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 1 . 8 . C h r o m o p h o r e s i n E C C D m e a s u r e m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 1 . 9 . P o r p h y r i n t w e e z e r - b i s - c h r o m o p h o r i c h o s t f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . . . . . 5 2 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 C h a p t e r I I . S t e r e o c h e m i c a l D e t e r m i n a t i o n o f ( i t - C h i r a l A m i d e s a n d L a c t a m s 1 1 . 1 . A n u n u s u a l E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f 0 t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 1 1 . 1 - 1 . S y n t h e s i s a n d E C C D s t u d i e s o f 0 t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 H . 1 — 2 . C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 H . 1 - 3 . H - N M R a n d U V b a s e d i d e n t i f i c a t i o n o f h a l o g e n e f f e c t o n t o t h e p o r p h y r i n - s u b s t r a t e b i n d i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 1 1 . 1 - 4 . I d e n t i f i c a t i o n o f c o n f o r m e r s C / D a s t h e m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t o m e r s i n p o r p h y r i n / O L - h a l o g e n a t e d a m i d e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 1 1 . 1 - 5 . H a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n a s a d r i v i n g f o r c e f o r t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f 0 t - h a l o g e n a t e d a m i d e i n Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 1 1 . 2 . R i g i d o r - h a l o l a c t a m s a s t h e m o d e l f o r t e s t i n g h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2 1 1 . 3 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O L - a l k y l b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 1 1 . 4 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 2 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 C h a p t e r I I I . I n fl u e n c e o f S t e r i c I n t e r a c t i o n o n t h e A m p l i t u d e a n d S i g n o f t h e E C C D S p e c t r u m . 1 1 1 . 1 . D e s i g n a n d s t u d i e s o f b u l k y t w e e z e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 8 1 1 1 1 - 1 . B a c k g r o u n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 8 v i 1 1 1 . 1 - 2 . S t u d i e s o f m o d i fi e d z i n c b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y 1 ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y 1 i n t w e e z e r 1 1 ( Z n T M s P - t z ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 1 1 1 1 - 3 . S t u d i e s o f m o d i f i e d b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r s b e a r i n g m e t a - s u b s t i t u t i o n o n t h e p h e n y l g r o u p s : t w e e z e r s 1 1 1 , I V a n d V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 0 1 1 1 . 2 . H a l o g e n - 7 t a n d n - t t i n t e r a c t i o n i n s t e r i c a l y e n c u m b e r e d p o r p h y r i n t w e e z e r s . . . . . . 2 3 0 1 1 1 . 3 . I n f l u e n c e o f s t e r i c a l l y e n c u m b e r e d p o r p h y r i n t w e e z e r s o n t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O L - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 0 1 1 1 3 - 1 . C h i r a l ( i t - h a l o a n d O L - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V . . . . . . . . . . . . 2 4 0 1 1 1 3 - 2 . C h i r a l a — a l k y l b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s [ [ I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 1 1 1 . 4 . I n v e s t i g a t i o n o f t h e r o l e o f t h e p h e n y l r i n g s i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . M e s o - m o n o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n t w e e z e r s V 1 a n d V I I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 1 1 1 1 . 5 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 7 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 5 C h a p t e r I V . D e s i g n i n g t h e “ U n i v e r s a l ” p o r p h y r i n t w e e z e r . 1 V . 1 . B a c k g r o u n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 8 1 V . 2 . Z n T P P - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V 1 1 1 . . . . . . . 2 9 5 I V . 2 - 1 . D e s i g n , s y n t h e s i s a n d s p e c t r o s c o p i c s t u d i e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 5 1 V . 2 - 2 . B i s — A c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - a l k y l a n d a r y l c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 I V . 2 - 3 . Z n T P P - A c t w e e z e r i n s t u d y o f C - X - - - 1 t i n t e r a c t i o n w i t h O L - h a l o a m i d e s a n d O L - h a l o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 9 1 V . 3 . B u l k y Z n T B P - a c e t y l e n e t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 6 N A . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 1 1 V . 4 - 1 . U s e o f Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o c - c h i r a l a l k y l a n d a r y l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 1 1 V . 4 - 2 . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( x - h a l o a r n i d e s . . . . . . 3 3 2 I V . 4 — 3 . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a — c h i r a l b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 6 V 4 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 7 V 4 E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 9 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 8 C h a p t e r V . A b s o l u t e S t e r e o c h e m i c a l D e t e r m i n a t i o n o f B a n d ' y - C h i r a l A m i d e s . V . 1 . E C C D i n d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f a d i s t a l c h i r a l i t y . . . . . . . . . . 3 6 0 V 2 . A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f B - a l k y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 9 V 3 . E C C D i n d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f y - a l k y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9 V 4 . C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3 V 5 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 7 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 3 C h a p t e r V I . I n d u c t i o n o f C h i r a l i t y i n t o P o r p h y r i n A g g r e g a t e s . V I . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 9 V 1 . 2 . D e s i g n , s y n t h e s i s a n d a g g r e g a t i o n o f Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 6 v i i V 1 . 3 . I n d u c t i o n o f c h i r a l i t y i n t o p o r p h y r i n a g g r e g a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 3 V 1 . 4 . G e o m e t r y o f p o r p h y r i n - p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 7 V 1 . 5 . T h e r o l e o f t h e h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n i n c h i r a l i n d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 2 V 1 . 7 . A n a l t e r n a t i v e p o r p h y r i n f o r c o n s t r u c t i o n o f c h i r a l a g g r e g a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 7 V 1 . 8 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 2 R e f e r e n c e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 7 A P P E N D I X 1 - E C C D s p e c t r a o f a — c h i r a l a m i d e s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V . . . . . . . . . . 4 8 2 A P P E N D I X 1 1 - E C C D s p e c t r a o f a - c h i r a l a m i d e s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s V I I I - X . . . . 5 3 0 A P P E N D I X I I I — E C C D s p e c t r a o f B , y — c h i r a l a m i d e s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s V . . . . . . . 5 5 9 A P P E N D I X I V - C r y s t a l s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 7 2 v i i i T a b l e I I - l . T a b l e I I - 2 . T a b l e “ - 3 : T a b l e I I - 4 : T a b l e I I - S : T a b l e “ - 6 : T a b l e “ - 7 : T a b l e “ - 8 : T a b l e 1 1 - 9 : T a b l e I I I - l . T a b l e I H - 2 : T a b l e I I I - 3 : T a b l e I I I - 4 : T a b l e I I I - 5 : T a b l e I I I - 6 : T a b l e I I I - 7 : L I S T O F T A B L E S E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 C h a n g e i n c h e m i c a l s h i f t s o f h a l o a m i d e s u p o n a d d i t i o n o f Z n T P P . . . . . . . . . . 9 7 C h e m i c a l s h i f t c h a n g e s f o r v a r i o u s m o l e c u l e s w i t h Z n T P P . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 E C C D d a t a f o r 1 , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 9 E C C D d a t a o b t a i n e d f o r h a l o g e n a t e d a m i d e s w i t h Z n T P F P t w e e z e r . . . . . . l 1 0 E C C D r e s u l t s o f o r - a l k o x y a n d a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 6 l I ‘ I - N M R s h i f t o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f a - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l a - a l k y l - y b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 1 H - N M R s h i f t o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f ( i t - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 E C C D d a t a f o r 1 , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - a l k y l , a - h a l o a n d a - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 0 R e d - s h i f t o f t w e e z e r s I a n d 1 1 u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n d i a m i n e s o f a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( i t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 R e d - s h i f t o f t w e e z e r s I , I I I - V u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h m o d i fi e d t w e e z e r s I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 R e l a t i v e s h i t s o f Z n T P P a n d Z n T B P c o m p l e x e s w i t h a l k y l a m i d e s 9 2 - 9 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 8 R e l a t i v e s h i t s o f Z n T P P a n d Z n T B P c o m p l e x e s w i t h a m i d e s 9 2 - 9 4 n o r m a l i z e d b y b i n d i n g c o n s t a n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 i x T a b l e I I I - 8 : T a b l e I I I - 9 : T a b l e I I I - 1 0 : T a b l e I I I - l 1 : T a b l e I I I - 1 2 : T a b l e I I I - l 3 : T a b l e I I I - l 4 : T a b l e I I I - 1 5 : T a b l e I V - l . T a b l e I V - 2 . T a b l e I V - 3 . T a b l e I V - 4 . T a b l e I V - S . T a b l e I V - 6 . T a b l e I V - 7 . T a b l e I V - 8 . T a b l e I V - 9 . T a b l e I V - 1 0 . E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l o t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h t w e e z e r s I , I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 1 E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g b r a n c h e d a l k y l g r o u p s w i t h t w e e z e r 1 , I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 3 E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T M s P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 N M R a n a l y s i s o f a m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d a - c h i r a l a l k y l a n d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s i n Z n T B P - t 2 c o m p l e x . . . . . . . . . . . . 2 3 8 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a - c h i r a l a l k o x y a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 1 S h i e l d i n g o f t h e p r o t o n s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f s u b s t r a t e s 3 7 a n d 4 0 W i t t l Z l ’ l - T B P ( A 0 = O m m p l e x ' a f t - c c ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 I n fl u e n c e o f s t e r i c e n c u m b r a n c e c a u s e d b y b u l k o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r s o n J t - J l i i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 4 E C C D s i g n o f a - c h i r a l a l k y l b u t y r o l a c t a m s s w i t c h e s w i t h i n c r e a s e o f t h e b u l k o f a p o r p h y r i n t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 9 a - C h i r a l c a r b o x y l i c a c i d w i t h Z n T P P - t 2 a n d Z n T P P - A c - t z . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 3 E C C D d a t a o f a - a l k o x y a n d a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s o b t a i n e d w i t h Z n T P P t w e e z e r ( I ) a n d Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 7 E C C D o f o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e s w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 9 E C C D o f c t - h a l o l a c t a m s w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 2 E C C D d a t a f o r a - a l k y l l a c t a m s w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 4 E C C D d a t a f o r a - a l k y l a n d a - a r y l a m i d e s w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r . . . . . . . . 3 1 7 E C C D d a t a f o r a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r . . . . . . . . . . . 3 1 8 E C C D d a t a f o r a - a l k o x y a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s w i t h I X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 9 E C C D d a t a f o r a - a l k y l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r ( I X ) . . . . . . 3 2 O R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s . . . 3 2 2 X T a b l e I V - l l . T a b l e I V - 1 2 . T a b l e 1 V - l 3 . T a b l e I V - l 4 . T a b l e I V - l S . T a b l e I V - l 6 . T a b l e I V - l 7 . T a b l e I V - 1 8 . T a b l e V - l . T a b l e V - 2 . T a b l e V - 3 . T a b l e V - 4 . T a b l e V - 5 . T a b l e V - 6 . T a b l e V I - l . E C C D d a t a f o r a - a l k y l a m i d e s w i t h Z n T P P t w e e z e r a n d Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 3 E C C D d a t a f o r a - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P t w e e z e r a n d Z n T P P - p r o p a n e - t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 4 E C C D d a t a f o r a — a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d Z n T P P - p r o p a n e - t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 8 E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 5 E C C D r e s u l t s o f a - a l k o x y a n d a - h a l o b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 . . . . . 3 3 8 E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l a - a l k y l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 . . . . 3 3 9 E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l ( i t - a l k o x y , a - c h l o r o a n d a - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 2 E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h a - a l k o x y a n d a - a l k y l l a c t a m s w i t h Z n T P P - t w e e z e r a n d Z n T P P - p r o p a n e - t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 4 E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 4 E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o f a - a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 5 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t w e e z e r a n d Z n T B P - t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 7 E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d [ E l - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T B P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 1 E C C D d a t a f o r c h i r a l B - a r y l a n d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T B P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 5 E C C D d a t a f o r y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 0 R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s ( A A : h e m p . “ - M o r p h y fi n ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 9 x i N o t e : F i g u r e 1 - 1 . F i g u r e 1 - 2 . F i g u r e [ - 3 . F i g u r e 1 - 4 . F i g u r e 1 - 5 : F i g u r e 1 - 6 . F i g u r e 1 - 7 . F i g u r e 1 - 8 . F i g u r e 1 - 9 . F i g u r e I - 1 0 . F i g u r e [ - 1 1 . F i g u r e I - 1 2 . F i g u r e 1 - 1 3 . F i g u r e 1 - 1 4 . F i g u r e 1 - 1 5 . F i g u r e 1 - 1 6 . F i g u r e I - 1 7 . F i g u r e 1 - 1 8 . L I S T O F F I G U R E S I m a g e s i n t h i s d i s s e r t a t i o n a r e p r e s e n t e d i n c o l o r . C h i r a l i t y i n N a t u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 T w o h a n d s a n d t w o a m i n o a c i d s r e p r e s e n t t h e n o n - s u p e r i m p o s a b l e s y s t e m i n t h e m a c r o - a n d m i c r o - w o r l d r e s p e c t i v e l y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 S y m m e t r y a n d a s y m m e t r y i n o r g a n i c m o l e c u l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 T h e t y p e s o f c h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f a x i a l c h i r a l i t y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 E n a n t i o m e r i c c r y s t a l s o f S o d i u m T a r t r a t e i s o l a t e d b y L o u i s P a s t e u r . . . . . . . . 9 E n a n t i o m e r s o f l i m o n e n e a n d a s p a r t a m e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 T h e s t r u c t u r e s o f ( R ) - a n d ( S ) - T h a l i d o m i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( a ) c h i r a l a l c o h o l s a n d ( b ) a m i n e s t h r o u g h M o s h e r e s t e r N M R a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a l c o h o l s t h r o u g h M o s h e r e s t e r N M R a n a l y s i s w i t h a p p l i c a t i o n o f t w o e n a n t i o m e r s o f 2 - t e r t - b u t o x y - 2 - ( 2 - n a p h t h y l ) a c e t i c a c i d ( 2 - N T B A ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 P l a n e - p o l a r i z e d l i g h t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l 8 C i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 L e f t ( L ) a n d R i g h t ( R ) c i r c u l a r c o m p o n e n t s o f t h e p l a i n p o l a r i z e d l i g h t . . . 2 1 P o s i t i v e a n d n e g a t i v e c u r v e d o f C i r c u l a r D i c h r o i s m ( C D ) a n d O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n ( O R D ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 G e n e r a t i o n o f e l l i p t i c a l l y p o l a r i z e d l i g h t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 P i c t o r i a l d e s c r i p t i o n o f “ r i g h t h a n d r u l e ” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 T h e e l e c t r i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t a n d t h e m a g n e t i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t i n a n a c h i r a l c o r o n e n e a n d c h i r a l h e x a h e l i c e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 O c t a n t r u l e f o r s a t u r a t e d k e t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 x i i F i g u r e 1 - 1 9 . F i g u r e 1 - 2 0 . F i g u r e 1 - 2 1 . F i g u r e 1 - 2 2 . F i g u r e 1 - 2 3 . F i g u r e 1 - 2 4 . F i g u r e 1 - 2 5 . F i g u r e 1 - 2 6 . F i g u r e 1 - 2 7 . F i g u r e I - 2 8 . F i g u r e 1 - 2 9 F i g u r e 1 - 3 0 . F i g u r e 1 - 3 1 : F i g u r e 1 - 3 2 . F i g u r e 1 - 3 3 . F i g u r e 1 - 3 4 . F i g u r e 1 - 3 5 . F i g u r e [ - 3 6 . D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f 3 - m e t h y l c y c l o h e x a n o n e t h r o u g h O c t a n t r u l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 P e r m a n e n t d i p o l e a n d e l e c t r i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t i n t h e c h r o m o p h o r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 O r i g i n s o f E x c i t o n C o u p l i n g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 O r i g i n s o f C o t t o n E f f e c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 O r i g i n s o f b i s i g n a t e E C C D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 S c h e m a t i c i l l u s t r a t i o n o f t h e c o u p l i n g o f t w o e d t m s i n a c h i r a l b i p h e n y l s y s t e m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 T w o e n a n t i o m e r i c d i o l s , d e r i v a t i z e d w i t h c h r o m o p h o r e s l e a d t o E x c i t o n C o u p l e d C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 2 - a n d 1 , 3 - d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p o l y o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f D i c t i o t r i o l E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p h e n y l - p h e n y l a m i n o - m e t h a n e s u s i n g E C C D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 A l t e r n a t i v e c h r o m o p h o r e s f o r E C C D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 8 S t r u c t u r e s o f p o r p h y r i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0 E l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n a f r e e — b a s e 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y - p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 — t r i p h e n y l p o r p h y r i n g i v i n g r i s e t o S o r e t b a n d a n d Q - b a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 A p p l i c a t i o n o f p o r p h y r i n s a s c h r o m o p h o r e s f o r d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f s t e r o i d a l d i o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 Z i n c b i s - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T P P - t 2 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( S ) - L y s i n e m e t h y l e s t e r w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 C o m p l e x a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h z i n c p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 x i i i F i g u r e 1 - 3 7 . F i g u r e 1 - 3 8 . F i g u r e 1 - 3 9 . F i g u r e 1 - 4 0 . F i g u r e “ - 1 . F i g u r e 1 1 - 2 . F i g u r e 1 1 - 3 : F i g u r e 1 1 - 4 . F i g u r e 1 1 - 5 . F i g u r e 1 1 - 6 . F i g u r e 1 1 - 7 . F i g u r e 1 1 - 8 . F i g u r e 1 1 - 9 . F i g u r e I I - 1 0 . F i g u r e 1 1 - 1 1 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s ( a m i n e s ) ( a ) a n d ( i t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( b ) w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 P r i m a r y a m i n e d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r 5 f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 T w o p o s s i b l e c o o r d i n a t i o n m o d e o f c a r r i e r c o n j u g a t e 5 ’ w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( r t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P p o r p h y r i n t w e e z e r a s a c h r o m o p h o r i c h o s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4 U n e x p e c t e d p o s i t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h ( S ) — 2 - B r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6 C r y s t a l s t r u c t u r e s o f a ) N - p h e n y l ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n e a m i d e , b ) N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n e a m i d e , 0 ) c r y s t a l p a c k i n g o f N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n e a m i d e d ) N - p h e n y l 2 — fl u o r o b u t a n e a m i d e . . . . . . . . . . . . 9 1 P o s s i b l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s o f ( S ) - 2 — c h l o r o p r o p i o n i c a c i d d e r i v a t i v e ( 5 - C l ) w h e n b o u n d t o t h e p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 S h i e l d i n g c o n e o f t h e p o r p h y r i n c a u s e s a n u p f i e l d s h i f t o f p r o t o n s u p o n c o o r d i n a t i o n t o t h e s u b s t r a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 D e t e r m i n a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t s f o r o c - h a l o a m i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 9 C h e m i c a l s h i f t c h a n g e s a n d c o r r e s p o n d i n g c o n f o r m a t i o n s o f i t s N e w m a n p r o j e c t i o n a s b o u n d t o Z n T P P o f : a ) N — p h e n y l - 2 - b r o m o - 2 - m e t h y l b u t a n e a m i d e ( 2 1 ) a n d b ) a n d N — p h e n y l - 2 - b r o m o b u t a n e ( 2 2 ) a m i d e . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 T w o p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n o f b r o m o b u t a n o i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e y i e l d i n g n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 5 C r y s t a l s t r u c t u r e o f N - P h e n y l - N - n i t r o s o h y d r o x y l a m i n a t o ) ( m e s o - t e t r a — 4 - m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n a t o ) i r o n ( 1 H ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 H a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n i n a ) a b e t a - h a i r p i n p e p t i d e ; b ) h e x a b r o m o d i q u i n o l i n e h o s t a n d c ) h a l o g e n — 1 t s t a b i l i z i n g v a n d e r W a a l s i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b y t a n a m i d e i n t h e c o m p l e x w i t h Z n T P P . ( c r y s t a l s t r u c t u r e . c r y s t a l l i z e d f r o m d i c h l o r o m e t h a n e / b e n z e n e / h e x a n e 1 : 2 : 2 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 x i v F i g u r e I I - 1 2 . F i g u r e 1 1 - 1 3 . F i g u r e I I - l 4 . F i g u r e I I - 1 5 . F i g u r e I I - l 6 . F i g u r e I I - 1 7 . F i g u r e I I - 1 8 . F i g u r e 1 1 - 1 9 . F i g u r e I I I - l . F i g u r e I I I - 2 . F i g u r e I I I - 3 . F i g u r e I I I - 4 . F i g u r e I I I - 5 . R e s t r i c t e d c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2 E C C D s i g n e x p e c t e d f o r a — c h l o r o b u t y r o l a c t a m u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h t w e e z e r I i n : a ) a b s e n c e a n d b ) i n p r e s e n c e o f t h e h a l o g e n - 7 t ‘ i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 a ) M o d e o f b i n d i n g o f p o r p h y r i n t w e e z e r t o b u t y r o l a c t a m s , b ) c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n ( R ) - 2 - a l k o x y b u t y r o l a c t a m s , c ) c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n ( R ) — 2 - h a l o b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 A n a l y s i s o f s h i e l d i n g o f d i a s t e r e o m e r i c p r o t o n s o f a l k o x y a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s b y z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n f o r i d e n t i f i c a t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . l 1 9 M n e m o n i c ( d a s h e d b o x ) d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w i t h Z n T P P p o r p h y r i n t w e e z e r a s a c h r o m o p h o r i c h o s t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r o l a c t a m c o m p l e x w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 B i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t o a l k y l l a c t a m o c c u r s o p p o s i t e t o t h e l a r g e g r o u p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 G e n e r a l m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f o r a l k y l ( a r y l ) , a l k o x y a n d h a l o - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n - T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 M n e m o n i c s d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a ) c h i r a l a — a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; b ) O L - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; c ) O L - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; d ) O t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 C r y s t a l s t r u c t u r e o f z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n ( Z n T P P ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 A d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n a s a t o o l f o r i m p r o v i n g E C C D a m p l i t u d e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 a ) Z n T P P t w e e z e r I a n d b ) Z n T M s P t w e e z e r V c o m p l e x e s w i t h 1 , 2 - d i a m i n o e t h a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 Z n T M s P t w e e z e r I I c o m p l e x e s w i t h ( S ) — 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 7 X V F i g u r e I I I - 6 . F i g u r e I I I - 7 . F i g u r e I I I - 8 . F i g u r e I I I - 9 . A l t e r a t i v e T w e e z e r s I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 Z n T B P t w e e z e r V c o m p l e x w i t h ( R ) — 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 6 E C C D s p e c t r a o f c a n i e r d e r i v a t i z e d ( S ) — 2 - B r o m o p r o p i o n i c a c i d S - B r a n d ( S ) - 2 - F l u o r o p r o p i o n i c a c i d s 5 - F w i t h Z n T B P t w e e z e r V . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 M n e m o n i c s d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l O L - a l k y l 0 t - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s I , I I I - V . . . 2 3 9 F i g u r e I I I - 1 0 . 8 t e r e o c h e m i c a l d e t e m r i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d : a ) c h i r a l o c — a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d b ) O L - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s I , I I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 F i g u r e I I I - 1 1 . Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( S ) - 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 6 F i g u r e I I I - 1 2 . ( S ) - 2 - M e t h y l b u t y r o l a c t a m w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 7 F i g u r e I I I - 1 3 . C o m p l e x a t i o n o f ( R ) - 2 , 3 , 3 - t r i m e t h y l b u t y r o l a c t a m c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h t w e e z e r s I , V - V I I I r e s u l t s i n n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . B u l k y t w e e z e r s I I I - V a d o p t p o s i t i v e h e l i c i t y w i t h l a c t a m s 6 6 - 7 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 F i g u r e I I I - 1 4 . a ) T i t r a t i o n o f Z n T B P t w e e z e r V w i t h s u b s t r a t e 8 9 ; b ) N o n - l i n e a r l e a s t F i g u r e I V - l . F i g u r e I V - 2 . F i g u r e 1 V - 3 . F i g u r e I V - 4 . F i g u r e I V - S . s q u a r e f i t s o f t h e c h a n g e i n a b s o r p t i o n v s . e q u i v o f l i g a n d l e a d s t o t h e c a l c u l a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t a n d f i t t i n g c u r v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 4 C o m p l e x a t i o n o f c h i r a l s u b s t r a t e w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r r e q u i r e s t w o c o o r d i n a t i o n s i t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 8 S t e r e o c h e m i c a l d e t e n n i n a t i o n o f ( i t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h d i f f e r e n t c a r r i e r p r o c e e d s t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f t h e d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s : a ) 1 , 3 - d i a m i n o p r o p e n e d e r i v a t i v e a n d b ) 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e c o m p l e x e d w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . . . . . . . . . 2 9 0 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O L - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h d i f f e r e n t c a r r i e r p r o c e e d s t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f t h e d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 1 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a ) o r - a l k y l ( a l k o x y ) a n d b ) O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d ' w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a r n i n e ; W o r k i n g m n e m o n i c f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a ) 0 L - a l k y l ( a l k o x y ) , b ) O L - a r y l a n d c ) a — h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 3 Z i n c b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r s V I I I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 6 x v i F i g u r e l V - 6 . C o m p l e x a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r w i t h b e n z y l a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 8 F i g u r e I V - 7 . T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r w i t h b e n z y l a r r r i n e r e s u l t i n g i n f o r m a t i o n o f t h e 1 : 2 t w e e z e r / b e n z y l a m i n e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 9 F i g u r e I V - 8 . T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r w i t h 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 1 F i g u r e I V - 9 . T i t r a t i o n o f Z n T P P — A c t w e e z e r w i t h 1 , 4 - e t h a n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 2 F i g u r e I V - 1 0 . T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r w i t h 1 , 6 - e t h a n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 5 F i g u r e I V - l 1 . ( S ) - 2 — m e t h y l b u t y r i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r . . . . . . 3 0 5 F i g u r e 1 V - 1 2 . M a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f a - a r y l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e l e a d i n g t o : a ) p o s i t i v e E C C D d u e t o t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r y l g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e c a r b o n y l c o o r d i n a t e d p o r p h y r i n a n d b ) n e g a t i v e E C C D i n t h e a b s e n c e o f s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 6 F i g u r e I V - 1 3 . ( S ) - 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e 8 8 r e s u l t i n g i n a ) p o s i t i v e E C C D w i t h Z n T P P - t 2 t w e e z e r a n d b ) n e g a t i v e E C C D Z n T P P - A c — t z . . . . 3 0 6 F i g u r e 1 V - 1 4 . Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( S ) — 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 0 8 F i g u r e I V - 1 5 . C o m p l e x s p e c t r u m o f ( S ) — 2 — F l u o r o p r o p i o n i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 0 F i g u r e I V - 1 6 . I n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n w i t h t h e c h a n g e o f t h e h a l i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 1 F i g u r e I V - 1 7 . I n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n o f ( R ) — 2 - c h l o r o b u t y r o l a c t a m f r o m p o s i t i v e ( Z n T P P t w e e z e r ) w i t h n e g a t i v e ( Z n T P P - A c t w e e z e r ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 3 F i g u r e I V - 1 8 . ( R ) - 2 - p h e n y l b u t y r o l a c t a m c a r r i e r c o n j u g a t e r e s u l t i n g i n a ) p o s i t i v e E C C D w i t h t w e e z e r V I I I a n d b ) n e g a t i v e E C C D w i t h t w e e z e r I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 5 F i g u r e 1 V - 1 9 . Z n T B P - a c e t y l e n e t w e e z e r I X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 6 F i g u r e I V - 2 0 . Z n T P P - t 2 I a n d t h e a l t e r n a t i v e Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r X l i n k e d t h r o u g h 1 , 3 - p r o p a n e d i o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 1 F i g u r e I V - 2 1 . E C C D a c t i v e r o t o m e r s A - C o f a m i d e 7 8 : c o n f o r m e r A i n d u c e s p o s i t i v e E C C D , c o n f o r m a t i o n s B a n d C - n e g a t i v e E C C D w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 6 F i g u r e 1 V - 2 2 . C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f a r y l a m i d e 9 5 i n t h e c o m p l e x w i t h t w e e z e r X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2 9 x v i i F i g u r e I V - 2 3 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a n i e r d e r i v a t i z e d o r - c h i r a l a l k y l ( a l k o x y ) a n d a r y l c a r b o x y l i c a c i d s p r o c e e d s t h r o u g h t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 1 F i g u r e I V - 2 4 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l ( a ) a — a l k y l ( a l k o x y ) a n d ( b ) a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r ( I ) p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 2 F i g u r e I V - 2 5 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d 0 t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) o c c u r s t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f a s i n g l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n r e g a r d l e s s t h e c h a r a c t e r o f s u b s t i t u t i o n a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 4 F i g u r e I V - 2 6 . C o n f o r m a t i o n s B a n d C c o n t r i b u t i n g t o t h e E C C D s i g n o b s e r v e d i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( S ) - 0 t - h a l o a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 6 F i g u r e I V - 2 7 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t 2 p r o c e e d s t h r o u g h t h e c o n f o r m a t i o n a c c o m m o d a t i n g a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 7 F i g u r e I V - 2 8 . G e n e r a l m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f o r a ) a l k o x y , b ) a l k y l a n d c ) h a l o - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 1 F i g u r e I V - 2 9 . M o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e c o m p l e x e s o f t w e e z e r X w i t h ( R ) - 0 t - a l k o x y , ( R ) - 0 t - h a l o a n d ( S ) - 0 t - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p l e a d s t o t h e o b s e r v e d E C C D s i g n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 3 F i g u r e I V - 3 0 . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a - c h i r a l a l k y l l a c t a m s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . . . 3 4 6 F i g u r e V - l . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 2 - d i o l b y d i b e n z o a t e m e t h o d . . . . . . . . . . 3 6 1 F i g u r e V - 2 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l B - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s b y m e a n s o f E C C D r e q u i r e s a d e r i v a t i z a t i o n o f s u b s t r a t e w i t h c h r o m o p h o r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 2 F i g u r e V - 3 . Z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , 1 5 - ( t r i l p h e n y 1 ) ] p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T P P - t 2 ) a n d z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , 1 5 - ( t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l ) ] p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T B P - t 2 ) . . . . . . . 3 6 3 F i g u r e V - 4 . a ) Z n - T P P t w e e z e r 1 c o m p l e x w i t h 1 , 4 - p e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - b u t y r i c a c i d ( M o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 4 F i g u r e V - 5 . A l t e r a t i v e t w e e z e r s I I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 6 x v i i i F i g u r e V - 6 . F i g u r e V - 7 . F i g u r e V - 8 . F i g u r e V - 9 . F i g u r e V - 1 0 . F i g u r e V - l l : F i g u r e V - 1 2 . F i g u r e V - 1 2 . F i g u r e V - 1 3 . F i g u r e V - 1 4 . F i g u r e v . 1 5 . F i g u r e V - 1 6 . F i g u r e V I - l . a ) Z n T P P t w e e z e r I a n d b ) Z n T B P t w e e z e r V c o m p l e x w i t h 1 , 4 - p e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - b u t y r i c a c i d ( M o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M l v t F F 9 4 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n o i c a c i d s w i t h Z n T B P - t 2 V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 9 E C C D c o n t r i b u t i n g r o t o m e r s o f d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 1 1 8 a n d 1 2 0 : S u b s t r a t e l : r o t o m e r A l e a d s t o p o s i t i v e E C C D , c o n f o r m a t i o n s B a n d C r e s u l t i n o b s e r v e d n e g a t i v e b i s i g n a t e . S u b s t r a t e 3 : c o n f o r m a t i o n s B a n d C r e s u l t i n o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 3 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c y c l i c a m i d e 1 2 8 w i t h Z n T B P - t 2 . . . . . . . 3 7 4 C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f s u b s t r a t e s 1 1 8 a n d 1 2 9 . C o n f o r m a t i o n B * i n d u c e s a n e g a t i v e E C C D d u e t o t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g a n d t h e p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 7 S h i e l d i n g c o n e p r o d u c e d b y t h e p o r p h y r i n ( s h i e l d i n g e n h a n c e s w i t h t h e d i r e c t i o n o f a r r o w s ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 8 F a v o r e d E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f B - c h i r a l c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d 1 i n p o r p h y r i n t w e e z e r V ( C o n f o r m a t i o n a l s e a r c h , M o n t e C a r l o ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9 F a v o r e d E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f B - c h i r a l c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d 1 i n p o r p h y r i n t w e e z e r V ( C o n f o r m a t i o n a l s e a r c h , M o n t e C a r l o ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3 6 S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d ( R ) - 4 - b e n z y l o x y p e n t a n o i c a c i d ( 1 3 7 ) w i t h Z n T B P - t z V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 1 S t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f y - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s p r o c e e d s w i t h c o n s i d e r a t i o n o f a r o m a t i c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e l a r g e p h e n y l s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 2 G e n e r a l m n e m o n i c f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a r r r i n e d e r i v a t i z e d B - ( B o x I ) a n d y — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( B o x 1 1 ) w i t h Z n T B P - t 2 ( V ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 5 Z n T B P - t z V a n d Z n T B P - p r o p y l - t z ( X I ) — t h e b u l k y a n a l o g w i t h s h o r t e r p r o p a n e l i n k e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 6 S t r u c t u r e s o f u n m o d i f i e d c y a n i n e d y e s a n d d i s t a m y c i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 0 x i x F i g u r e V I - 2 . F i g u r e V I - 3 . F i g u r e V I - 4 . F i g u r e V I - S . F i g u r e V I - 6 . F i g u r e V I - 7 . F i g u r e V I - 8 . F i g u r e V I - 9 . F i g u r e V I - 1 0 . F i g u r e V I - l 1 . F i g u r e V I - 1 2 . F i g u r e V I - 1 3 . F i g u r e V I - 1 4 . F i g u r e V 1 - 1 5 . T h r e e t y p e s o f D N A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 1 A g g r e g a t i o n o f c h r o m o p h o r e s l e a d s t o t h e f o r m a t i o n o f H - a n d J - t y p e a s s e m b l i e s . T h e c h a r a c t e r i s t i c b l u e a n d r e d s h i f t , r e s p e c t i v e l y , o f t h e S o r e t b a n d ( b l a c k c u r v e ) o f t h e c h r o m o p h o r e i s g o v e r n e d b y t h e g e o m e t r y o f i n t e r a c t i o n o f e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 2 I n t e r a c t i o n e n e r g y a s a f u n c t i o n o f t h e o r i e n t a t i o n d i p o l e s i n a g g r e g a t e s t r u c t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 3 A g g r e g a t i o n o f a n i o n i c t e t r a k i s ( 4 - s u l f o n a t o p h e n y l ) p o r p h y r i n ( H z T P P S Z ' ) a n d c a t i o n i c m e s o - t e t r a k i s ( N - m e t h y l p y r i d y l - 4 ) p o r p h y r i n ( H 2 T 4 ) i n a q u e o u s m e d i a a l l o w f o r m a t i o n o f h o m o g e n e o u s o r h e t e r o g e n e o u s J - a n d H - a g g r e g a t e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 5 B i n d i n g o f d i a m i n e t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r y i e l d s t h e c o m p l e x o f f i x e d h e l i c a l a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 7 R a n d o m o r i e n t a t i o n o f e d t m o f t h e c h r o m o p h o r e s c o u l d l e a d t o c a n c e l l a t i o n o f E C C D s i g n a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 8 C o n t r o l l e d b y h y d r o p h o b i c / h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n s a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s l e a d s t o f i x e d r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t r a n s i t i o n m o m e n t i n t h e a s s e m b l y a n d m a k e s p o s s i b l e d e t e c t i o n o f c h i r a l i t y b y E C C D a n d i d e n t i fi c a t i o n o f r e l a t i v e o r i e n t a t i o n s o f p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y . . . . . . 4 4 9 T r i g g e r e d b y n - s t a c k i n g a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a m i x t u r e o f H - a n d J ~ a s s e m b l i e s , w h i c h u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h c h i r a l g u e s t f o r m a s i n g l e h e l i c a l a g g r e g a t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 0 A g g r e g a t i o n o f Z n - T P P - t a i l p o r p h y r i n i n h e x a n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 2 U V - v i s t i t r a t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e w i t h ( S ) - 1 , 2 - d i a m o n o p r o p a n e . . . 4 5 4 I n d u c t i o n o f h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e ( 5 0 1 1 M ) w i t h ( S ) - 2 - d i a m i n o p r o p a n e y i e l d s a p o s i t i v e E C C D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 5 A d d i t i o n o f ( S ) - 1 , 2 - d i a r n i n o p r o p a n e t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e y i e l d s t h e f o r m a t i o n o f a s i n g l e a s s e m b l y ( U V - v i s s p e c t r a ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 6 E C C D o f Z n T P P - t a i l w i t h : M a g e n t a - L - O r n i t h i n e m e t h y l a m i d e ( A 8 = - 9 ) ; B l u e - L - L y s i n e m e t h y l e s t e r ( A 8 = - 4 7 ) a t a g g r e g a t e / s u b s t r a t e r a t i o 1 2 0 . ] . S p e c t r a n o r m a l i z e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 7 C o m p l e x a t i o n o f p o r p h y r i n — t a i l m o n o m e r w i t h L — l y s i n e — m e t h y l e s t e r r e s u l t s i n 1 2 n m r e d s h i f t u p o n f o r m a t i o n o f 1 : 1 c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 0 X X F i g u r e V I - 1 6 . C o m p l e x a t i o n o f t h e Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e s ( H - a n d J - ) w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r i n m e t h y l c y c l o h e x a n e r e s u l t s i n t h e e q u i l i b r a t i o n o f a s i n g l e U V - t r a n s i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 1 F i g u r e V I - 1 7 . U V - v i s s p e c t r a o f t h e a ) Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e ( 5 0 1 1 M ) a n d b ) Z n T P P - e s t e r ( 6 0 M ) c o m p l e x e d w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r ( 1 2 0 . 1 ) i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 4 F i g u r e V 1 - 1 8 . E C C D o f Z n T P P - t a i l w i t h : M a g e n t a - L - O m i t h i n e m e t h y l a m i d e ( A 8 = - 9 ) ; B l u e - L — L y s i n e m e t h y l e s t e r ( A 8 = - 4 7 ) a t a g g r e g a t e / s u b s t r a t e r a t i o 1 : 0 . 1 . S p e c t r a n o r m a l i z e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 6 F i g u r e V I - 1 9 . I n fl u e n c e o f t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n o n t h e a g g r e g a t i o n . A g g r e g a t i o n o f t h e Z n T M s P - t a i l i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a c h i e v e d a t m M c o n c e n t r a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 8 F i g u r e V I - 2 0 . A g g r e g a t i o n o f t h e L e w i s a c i d i c Z n T P F P - t a i l i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . . . . . 4 6 9 F i g u r e V I - 2 1 . C o m p l e x a t i o n o f ( a ) Z n T P P - t a i l a n d ( b ) Z n T P F P - t a i l a g g r e g a t e s w i t h ( R ) — 1 , 2 - d i a r n i n o p r o p a n e y i e l d s a s s e m b l i e s o f a d i f f e r e n t g e o m e t r y . . . . . . . . . . . . 4 7 0 F i g u r e V I - 2 2 . P o s s i b l e s u p e r s t r u c t u r e f o r m e d u p o n a g g r e g a t i o n o f Z n T P F P - t a i l . . . . . . . . . . 4 7 1 x x i L I S T O F S C H E M E S S c h e m e [ - 1 . D e r i v a t i z a t i o n o f a r r r i n o a c i d s , a m i n o a l c o h o l s , p r i m a r y a l c o h o l s a n d a m i n e s a n d a — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h c a r r i e r m o l e c u l e s f o r c o m p l e x a t i o n t o z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6 S c h e m e [ - 2 . R i g i d c a r r i e r s f o r s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s ( a l c o h o l s ) a n d ( r t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 S c h e m e I I - l . S y n t h e s i s o f a — c h i r a l h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 S c h e m e 1 1 - 2 . S y n t h e s i s o f c h i r a l 0 t - h a l o a n d a l k o x y - y b u t y r o l a c t o n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 S c h e m e 1 1 - 3 . S y n t h e s i s o f c h i r a l a - h a l o a n d O t - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 S c h e m e I I - 4 . S y n t h e s i s o f c h i r a l o r - fl u o r o a n d o c — i o d o - y - b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 S c h e m e I I - S . S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f c h i r a l O L - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 S c h e m e 1 1 - 6 . S y n t h e s i s o f b u l k y ( S ) - 2 , 3 , 3 - t i m e t h y l b u t y r o l a c t a m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 8 S c h e m e I I - 7 . D e r i v a t i z a t i o n o f c h i r a l a c i d s w i t h c a r r i e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 3 S c h e m e I I - 8 . S y n t h e s i s o f c h i r a l 2 - b r o m o b u t a n e a m i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 6 S c h e m e 1 1 - 9 . S y n t h e s i s o f ( S ) - 0 t - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 S c h e m e 1 1 - 1 0 . S y n t h e s i s o f ( R ) - 1 — ( 4 — a r n i n o p h e n y l ) — 3 , 4 , 4 — t r i m e t h y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e . . 1 9 2 S c h e m e I I I - 1 . M e s o - m o n o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n t w e e z e r s V I a n d V I I f o r i d e n t i f i c a t i o n o f t h e r o l e o f t h e s u b s t i t u t i o n a t t h e p o r p h y r i n i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 2 S c h e m e I I I - 2 . R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s V 1 a n d V I I . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 3 S c h e m e I I I - 3 . A n a l t e r n a t i v e r o u t t o p o r p h y r i n t w e e z e r V 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 4 S c h e m e I I I - 4 . S y n t h e s i s o f t w e e z e r V I t h r o u g h 5 - [ 4 - b e n z y l c a r b o x y p h e n y l ] p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 5 S c h e m e I I I - 5 . S y n t h e s i s o f V I t h r o u g h a [ 2 + 2 ] t y p e o f c o n d e n s a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 6 S c h e m e I I I - 6 : S y n t h e s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 8 x x i i S c h e m e I I I - 7 . S c h e m e I I I - 8 . S c h e m e I V - l . S c h e m e I V - 2 . S c h e m e V - l . S c h e m e V - 2 . S c h e m e V - 3 . S c h e m e V - 4 . S c h e m e V - S . S c h e m e V - 6 . S c h e m e V - 7 . S c h e m e V - 8 . S c h e m e V - 9 . S c h e m e V - 1 0 . S c h e m e V I - l . S c h e m e V I - 2 . S c h e m e V I - 3 . S y n t h e s i s o f ( R ) - N - ( 4 - a m i n o p h e n y l ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n a m i d e . . . . . . . . . . . . 2 7 2 S y n t h e s i s o f O L - c h i r a l a m i d e s 8 6 - 8 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 5 1 , 3 - p r o p a n e d i a m i n e a n d 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e a s a c a r r i e r m o l e c u l e s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f m o n o a l c o h o l s , m o n o a r n i n e s a n d c a r b o x y l i c a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 8 9 S y n t h e s i s o f z i n c b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 7 C h e r r r i c a l d e r i v a t i z a t i o n o f b e n z y l i c e s t e r s o f 0 t - a m i n o o r o c - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s a l l o w s a p p l i c a t i o n o f E C C D m e t h o d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 0 S y n t h e s i s o f N - 4 - a n i m o p n e n y l - ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n e a m i d e . . . . . . . . . . . . . . 3 8 8 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 3 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 0 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 0 6 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 0 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 3 S y n t h e s i s o f c a n i e r c o n j u g a t e 1 3 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 9 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 3 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 4 0 . . . . . . . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 8 S y n t h e s i s o f Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 1 Z n T P P - m e t h y l e s t e r a s a t r u n c a t e d a n a l o g o f Z n T P P - t a i l . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 3 C o m p l e x a t i o n o f o x y g e n a t e d t a i l s w i t h M g m e t a l l e a d s t o f o r m a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n c o m p l e x a n d e n s u r e s p a r a l l e l a l i g n m e n t o f t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t w o c h r o m o p h o r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 5 x x i i i [ a ] A A r B F 3 ' E t z O B n B n B r B n O H B o c n - B u L i B u O O H B u 3 P C D C E p - c h l o r a n i l c m ( 1 D C M D D Q D E G M M E L - D E T D I A D L I S T O F A B B R E V I A T I O N S a n g l e o f r o t a t i o n s p e c i fi c r o t a t i o n C D a m p l i t u d e a r o m a t i c b o r o n t r i fl u o r i d e d i e t h y l e t h e r b e n z y l b e n z y l b r o m i d e b e n z y l a l c o h o l t e r t — b u t o x y c a r b o n y l b u t y l l i t h i u m t e m b u t y l h y d r o p e r o x i d e t r i b u t y l p h o s p h i n e c i r c u l a r d i c h r o i s m C o t t o n E f f e c t t e t r a c h l o r o - 1 , 4 - b e n z o q u i n i n e c e n t i m e t e r d o u b l e t d i c h l o r o m e t h a n e 2 , 3 - d i c h l o r o - 5 , 6 - d i c y a n o - 1 , 4 - b e n z o q u i n o n e d i e t h y l e n e g l y c o l m o n o m e t h y l e t h e r L - d i e t h y l t a r t r a t e d i i s o p r o p y l a z o d i c a r b o x y l a t e x x i v D M A P D I V I F D M P D M S O E I 3 N E C C D E D C E t O A c e q u i v F A B - M S H P L C H R M S 4 - d i a m i n o p y r i d i n e N , N - d i m e t h y l f o r ' m a m i d e D e s s - M a r t i n p e r i o d a n e d i m e t h y l s u l f o x i d e s t r i e t h y l a m i n e m o l a r a b s o r p t i o n c o e f f i c i e n t E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m 1 - ( 3 - d i m e t h y l a m i n o p r o p y l ) - 3 - e t h y l c a r b o d i i m i d e e t h y l a c e t a t e e q u i v a l e n t s f a s t a t o m b o m b a r d m e n t m a s s s p e c t r o s c o p y g r a m h i g h p r e s s u r e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r o m e t r y h o u r i n f r a r e d N M R c o u p l i n g c o n s t a n t p o t a s s i u m i o d i d e l i t h i u m d i i s o p r o p y l a m i n e l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t m u l t i p l e t m i n u t e X X V m g M H z u M M S N a B H 4 N a H N a I - I M D S N a I O 4 N a I N a N O z n m 0 R D P P h 3 i - P I ‘ z N E t P h m i l l i g r a m m e g a h e t r z m o l a r m i c r o m o l a r m a s s s p e c t r o m e t r y r e f r a c t i v e i n d e x s o d i u m b o r o h y d r a t e s o d i u m h y d r i d e s o d i u m h e x a m e t h y l d i s i l a z a n e s o d i u m p e r i o d a t e s o d i u m i o d a t e s o d i u m n i t r i t e N - b r o m o s u c c i n i m i d e n a n o m e t e r n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a n c e o p t i c a l r o t a t o r y d i s p e r s i o n t r i p h e n y l p h o s p h i n e d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e p h e n y l q u a r t e t s i n g l e t r o t a t i o n a l s t r e n g t h r o o m t e m p e r a t u r e x x v i S O C l z T B S T B A I T E A T F A T H F T B P - a c i d T B P - e s t e r T M P - a c i d T M P - e s t e r T M s P - a c i d T M s P - e s t e r T N P — e s t e r T N P - a c i d T P P - a c i d T P P — e s t e r T B P — t z T M P - t z T M s P - t z T N P - t z T P P - t z t h i o n y l c h l o r i d e t r i p l e t t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e t r i e t h y l a m i n e t r i fl u o r o a c e t i c a c i d t e t r a h y d r o f u r a n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y 1 ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 — d i — t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i — t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , S - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y n ' n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 — t r i - 2 , 4 , 6 — t r i m e t h y l p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - m e t h y l m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 2 , 4 , 6 - t r i m e t h y l y p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) — 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i n a p h t h y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i n a p h t h y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) — 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t — b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 2 , 4 , 6 - t r i m e t h y l p h e n y 1 p o r p h y r i n t w e e z e r 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i n a p h t h y l p o r p h y r i n t w e e z e r 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r x x v i i U V - v i s Z n T P P Z n T B P - t 2 Z n T M P — t z Z n T M s P - t 2 Z n T N P - t z Z n T P P - t 2 u l t r a v i o l e t - v i s i b l e s p e c t r o s c o p y z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n z i n c 5 - ( 4 — c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 — t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r z i n c 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n z i n c S - ( 4 - c a r b o x y p h e n y I ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 2 , 4 , 6 - t r i m e t h y l p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r z i n c 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i n a p h t h y l p o r p h y r i n t w e e z e r z i n c 5 - ( 4 — c a r b o x y p h e n y l ) — 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r x x v i i i C h a p t e r 1 I n t r o d u c t i o n 1 . 1 . C h i r a l i t y o r H a n d e d n e s s i n N a t u r e a n d C h e m i s t r y A l t h o u g h t h e t e r m “ c h i r a l i t y ” o r “ h a n d e d n e s s ” m i g h t s o u n d a s a w o r d f r o m a “ c h e m i c a l ” d i c t i o n a r y , i s a c t u a l i t y t h e p r e f e r e n c e f o r r i g h t o r l e f t “ h a n d e d n e s s ” m a n i f e s t s i t s e l f i n m a n y w a y s i n e v e r y d a y l i f e . R o t a t i o n o f o u r g a l a x y , s o l a r s y s t e m a n d t h e n t h e m o v e m e n t o f o u r p l a n e t t r a c e s a c e r t a i n c i r c u l a r d i r e c t i o n . M o s t h u m a n s a r e r i g h t - h a n d e d a n d t h e a r r a n g e m e n t o f t h e h e a r t a n d l i v e r i s u n i v e r s a l l y l e f t s i d e d a n d r i g h t s i d e d r e s p e c t i v e l y , w i t h a f e w r a r e i n d i v i d u a l e x c e p t i o n s . l A n d , i t i s n o t a c h a r a c t e r i s t i c o f t h e h u m a n r a c e a l o n e t o d i s p l a y d e fi n i t e t r e n d s w i t h r e g a r d s t o h a n d e d n e s s . T h e a n i m a l k i n g d o m a n d p l a n t s a r e a l s o f o u n d t o e x h i b i t h a n d e d n e s s . F o r i n s t a n c e t h e c o m m o n v i n e y a r d s n a i l e x i s t s i n b o t h r i g h t - h a n d e d a n d l e f t - h a n d e d f o r m s w i t h t h e r a t i o 2 0 0 0 0 : 1 ( F i g u r e 1 - 1 ) . 1 I n c o n t r a s t t o t h e m , t h e l i g h t n i n g - w h e l k o f t h e A t l a n t i c c o a s t a r e p r e d o m i n a n t l y l e fi - h a n d e d ( F i g u r e 1 - 1 ) . I n p l a n t s , t h e h o n e y s u c k l e w i n d s a r o u n d i t s s u p p o r t i n a l e f t - h a n d e d h e l i x , w h i l e t h e b i n d w e e d p r e f e r s w i n d i n g f r o m r i g h t t o l e fi . 1 L i g h t n i n g - w h e l k V i n e y a r d s n a i l R i g h t t o L e f t r a t i o 2 0 0 0 0 2 1 F i g u r e 1 - 1 : C h i r a l i t y i n N a t u r e . [ h t t p : / / w w w . e n t o . c s i r o . a u / a i c n / n a m e _ c / a _ 4 5 3 1 . h t m ] E v e n i n b a c t e r i a , s o m e o f t h e i r r i g h t - s p i r a l c o l o n i e s w e r e f o u n d t o c h a n g e t h e s p i r a l d i r e c t i o n t o l e f t - h a n d e d t u r n s w i t h i n c r e a s e o f t e m p e r a t u r e . 2 I f w e p l u n g e i n t o t h e m i c r o - w o r l d , t h e fi r s t e x a m p l e o f t h e p r e f e r r e d h a n d e d n e s s i s t h e D N A b a c k b o n e t w i s t f o l l o w e d b y t h e h e l i c i t y o f t h e p r o t e i n s g o v e r n e d b y t h e a s y m m e t r y o f t h e a m i n o a c i d s . S u c h p r e f e r e n c e o f o n e “ h a n d e d n e s s ” o v e r t h e o t h e r i n d i f f e r e n t o r g a n i s m s g a v e f e r t i l e s o i l f o r p h i l o s o p h i c a l t h e o r i e s a n d d e b a t e s a b o u t t h e o r i g i n s o f c h i r a l i t y o n E a r t h . N u m e r o u s s c i e n t i s t s h a v e f o c u s e d o n fi n d i n g t h e a n s w e r s t o t h e o l d e s t p h i l o s o p h i c a l q u e s t i o n s i n t h e h i s t o r y o f h u m a n k i n d - w h a t i s t h e o r i g i n o f l i f e - b u t n o w w i t h c o n s i d e r a t i o n o f c h i r a l i t y . F i g u r e I - 2 : T w o h a n d s a n d t w o a m i n o a c i d s r e p r e s e n t t h e n o n - s u p e r i m p o s a b l e s y s t e m i n t h e m a c r o - a n d m i c r o - w o r l d r e s p e c t i v e l y . [ h t t p : / / w w w . a n s w e r s i n g e n e s i s . o r g / t j / v 1 2 / i 3 / c h i r a l i t y . a s p ] F o r o u r p a r t t h e q u e s t i o n s t o w h i c h w e t u r n o u r a t t e n t i o n a r e : w h a t i s h a n d e d n e s s a n d w h a t s i g n i fi c a n c e d o e s i t p o s s e s s . I f w e a r e m o v i n g i n c i r c l e s w h e t h e r w e t a k e a t u r n f r o m r i g h t t o l e fi , o r l e f t t o r i g h t , t h e n e t r e s u l t o f t h e m o t i o n i s n o t a l t e r e d b y d i r e c t i o n . I f w e p i c k u p a n o b j e c t w i t h o u r r i g h t h a n d o r p i c k i t u p w i t h o u r l e f t , s o l o n g a s i t i s l i f t e d t h e q u e s t i o n o f r i g h t o r l e fl l o s e s s i g n i fi c a n c e . T h e q u e s t i o n o f h a n d e d n e s s o r c h i r a l i t y b e c o m e s s i g n i fi c a n t w h e n i t i s a p p l i e d t o t h e p h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e o b j e c t o r m o l e c u l e . M a n y m o l e c u l e s r e q u i r e d f o r l i f e e x i s t i n t w o f o r m s . T h e s e t w o f o r m s a r e 2 n o n - s u p e r i m p o s a b l e r r r i r r o r i m a g e s o f e a c h o t h e r , i . e . t h e y a r e r e l a t e d l i k e o u r l e f t a n d r i g h t h a n d s . F o r i n s t a n c e , F i g u r e 1 - 2 p r e s e n t s t w o a m i n o a c i d s t h a t a r e m i r r o r i m a g e s , o r s o c a l l e d e n a n t i o m e r s ( f r o m G r e e k w o r d f o r o p p o s i t e ) . S u c h m o l e c u l e s a r e c a l l e d “ c h i r a l ” f r o m G r e e k 1 8 1 p ( k h e i r ) f o r h a n d , a n d t h e p h e n o m e n o n i s k n o w n a s “ c h i r a l i t y ” . a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n n o a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n " ‘ ‘ ~ . ‘ a s y m m e t r i c - c h i r a l I ’ I ’ \ \ ‘ : C I 5 H H E H H H ’ Q ‘ H H _ I _ C l H _ ' _ H . . \ 8 r 1 C l 1 H H i H H 3 C C I a . 0 2 V s y m m e t r i c b . C 3 , , s y m m e t r i c c . C 5 , , s y m m e t r i c d . C 1 s y m m e t r i c F i g u r e 1 - 3 : S y m m e t r y a n d a s y m m e t r y i n o r g a n i c m o l e c u l e s . W h e t h e r o r n o t a m o l e c u l e i s c h i r a l i s d e t e r m i n e d b y i t s s y m m e t r y . A m o l e c u l e i s a c h i r a l ( n o n - c h i r a l ) i f a n d o n l y i f i t h a s a n a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n , t h a t i s , a n n - f o l d r o t a t i o n ( r o t a t i o n b y 3 6 0 ° / n ) f o l l o w e d b y a r e fl e c t i o n i n t h e p l a n e p e r p e n d i c u l a r t o t h i s a x i s m a p s t h e m o l e c u l e o n t o i t s e l f . F o r i n s t a n c e , w a t e r a n d b e n z e n e s p r e s e n t e d i n F i g u r e I - 3 a - c h a v e a n a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n . W a t e r i s d e f i n e d t o b e C z — s y m m e t r i c , s i n c e 3 6 0 ° r o t a t i o n m a p s t h e m o l e c u l e o n t o i t s e l f t w i c e ( n = 2 ) . 1 , 3 , 5 - T r i c h l o r o b e n z e n e s u p p o r t i n g n = 3 r o t a t i o n s , i s C 3 s y m m e t r i c . N o n - s u b s t i t u t e d b e n z e n e s u p p o r t s 6 - f o l d r o t a t i o n a r o u n d t h e a x i s a n d i s C 6 s y m m e t r i c . T h e g e o m e t r y o f t h e h a l o g e n a t e d a l k a n e d e p i c t e d i n F i g u r e 1 — 3 d , h o w e v e r , d o e s n o t s u p p o r t a n y r o t a t i o n s t h a t c o u l d m a p t h e m o l e c u l e o n t o i t s e l f a n d , s u b s e q u e n t l y , d o e s n o t p o s s e s s t h e a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n . T h e s e t y p e s o f s t r u c t u r e s a r e k n o w n a s C 1 s y m m e t r i c o r a s y m m e t r i c ( c h i r a l ) . T h u s a m o l e c u l e i s c h i r a l i f a n d o n l y i f i t l a c k s a n a x i s o f i m p r o p e r r o t a t i o n . B e c a u s e c h i r a l m o l e c u l e s l a c k t h i s t y p e o f s y m m e t r y , t h e y a r e c a l l e d d i s s y m m e t r i c . T h u s , a l l a m i n o 3 a c i d s ( e x c e p t g l y c i n e ) a n d m a n y s u g a r s , a s w e l l a s a w i d e v a r i e t y o f o t h e r o r g a n i c m o l e c u l e s , a r e i n d e e d a s y m m e t r i c a s w e l l a s d i s s y m m e t r i c . 2 a ) e n a n t i o m e r s b ) a t r o p i s o m e r s I l H O 2 C H 2 N § H I I E Q N H Z I N 0 2 C O Z H g H 0 2 C g ‘ 6 O ' : C 0 2 H ( R ) a n d ( S ) - 2 - a m i n o p r o p a n o i c a c i d s ( 8 ) a n d ( R ) - 6 , 6 ' - d i n i t r o b i p h e n y l - 2 , 2 ' - d i c a r b o x y l i c a c i d s 0 ) h e x a h e l i c e n e s ( P a n d M ) d ) a l l e n e I \ / : 0 ? Z I s o l l 0 J L E ( D E ( D O j l I 1 ? . C D Q C . ( 8 ) a n d ( R ) - p e n t a - 2 . 3 — d i e n e e ) ( - ) a n d ( + ) C a v i c u l a r i n f ) p a r a c y c l o p h a n e s F i g u r e L 4 : T h e t y p e s o f c h i r a l i t y : a ) c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s r e p r e s e n t t h e p o i n t c h i r a l i t y a n d b ) a t r o p i s o m e r s , c ) h e l i c e n e s a n d d ) a l l e n e s r e p r e s e n t a n a x i a l c h i r a l i t y , e ) C a v i c u l a r i n a n d f ) p a r a c y c l o p h a n e s r e p r e s e n t a p l a n a r c h i r a l i t y . M o l e c u l e s c a n b e c h i r a l b y a s y m m e t r i c a l l y a r r a n g i n g a t o m s i n s p a c e a r o u n d a c e n t e r , a x i s , o r p l a n e . T h e s e a r r a n g e m e n t s a r e c l a s s i f i e d a s p o i n t , a x i a l , a n d p l a n a r c h i r a l i t y r e s p e c t i v e l y ( F i g u r e 1 - 4 r e p r e s e n t s t h e t y p e s o f c h i r a l i t y i n o r g a n i c m o l e c u l e s ) . P o i n t c h i r a l i t y i s o f t e n c o n s i d e r e d a s t h e m o s t f u n d a m e n t a l f o r m o f c h i r a l i t y . O r i g i n a t i n g f r o m d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s b o n d e d t h r e e - d i m e n s i o n a l l y t o a c e n t r a l a t o m t h a t r e s u l t s i n C 1 s y m m e t r y f o r a w h o l e m o l e c u l e . A c l a s s i c c a s e o f t h i s t y p e o f c h i r a l i t y i s a n 4 s p 3 h y b r i d i z e d c a r b o n ( c h i r a l c a r b o n o r s t e r e o c e n t e r ) , b e a r i n g f o u r d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s ( a m i n o a c i d s o n F i g u r e 1 - 2 a n d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s o n F i g u r e I - 4 a ) . E x i s t e n c e o f p o i n t c h i r a l i t y r e q u i r e s u s e o f a d d i t i o n a l n o m e n c l a t u r e f o r d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e t w o e n a n t i o m e r s a n d a g e n e r a l r u l e f o r a s s i g n i n g t h e r e l a t i v e s p a t i a l o r i e n t a t i o n o f s u b s t i t u e n t s , o r , i n o t h e r w o r d s a s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n ( s t e r e o c h e m i s t r y ) . A s s i g n m e n t o f t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s p o s s e s s i n g p o i n t c h i r a l i t y i s p e r f o r m e d a c c o r d i n g t o t h e C a h n - I n g o l d - P r e l o g p r i o r i t y r u l e s y s t e m . T h e g r o u p s a t t h e c h i r a l c e n t e r a r e c o m p a r e s f i r s t b y a t o m i c m a s s ( o r a t o m i c n u m b e r ) o f t h e a t o m d i r e c t l y a t t a c h e d t o t h e s y m m e t r i c p o i n t . T h e g r o u p h a v i n g t h e a t o m o f h i g h e r a t o m i c n u m b e r r e c e i v e s h i g h e r p r i o r i t y . I f t h e r e i s a t i e , a l i s t i s m a d e f o r e a c h g r o u p o f t h e a t o m s b o n d e d t o t h e o n e d i r e c t l y a t t a c h e d t o t h e s t e r e o c e n t e r , i . e . , t h e a t o m a t d i s t a n c e 2 f r o m t h e a s y m m e t r i c c a r b o n . E a c h l i s t i s a r r a n g e d i n o r d e r o f d e c r e a s i n g a t o m i c n u m b e r , a n d t h e l i s t s a r e c o m p a r e d a t o m b y a t o m . A t t h e f i r s t d i f f e r e n c e , t h e g r o u p c o n t a i n i n g t h e a t o m o f h i g h e r a t o m i c n u m b e r r e c e i v e s h i g h e r p r i o r i t y . A f t e r a s s i g n i n g t h e p r i o r i t i e s f o r t h e s u b s t i t u e n t s o f a c h i r a l c a r b o n , t h e m o l e c u l e i s o r i e n t e d i n s p a c e i n a w a y t h a t w o u l d p o i n t t h e g r o u p w i t h t h e l o w e s t p r i o r i t y a w a y f r o m t h e o b s e r v e r . T h e s u b s t i t u e n t s c a n b e n u m b e r e d f r o m 1 t o 4 , a s s i g n i n g t h e l o w e s t p r i o r i t y a n d t h e h i g h e s t p r i o r i t y r e s p e c t i v e l y . T h e d i r e c t i o n o f r o t a t i o n o f a c u r v e s t a r t i n g f r o m t h e h i g h e s t p r i o r i t y s u b s t i t u e n t 4 , t h r o u g h 3 a n d 2 w i l l a s s i g n w h e t h e r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y i s R o r S . N a m e l y , a c h i r a l c e n t e r w i t h d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s t h a t f o l l o w s a c l o c k w i s e r o t a t i o n i s a n R ( r e c t u s ) c e n t e r a n d a c e n t e r w i t h a c o u n t e r c l o c k w i s e s e n s e o f r o t a t i o n i s a n S ( s i n i s t e r ) c e n t e r . T h e n a m e s a r e d e r i v e d f r o m t h e L a t i n w o r d s f o r r i g h t a n d l e f t , r e s p e c t i v e l y . 3 ' 4 M o l e c u l e s w i t h o u t a c h i r a l c e n t e r m a y a l s o p o s s e s s a s e n s e o f c h i r a l i t y . T h e e x a m p l e i s a x i a l c h i r a l i t y . A x i a l l y c h i r a l m o l e c u l e s d o n o t p o s s e s s a s t e r e o g e n i c c e n t e r , b u t a n a x i s o f c h i r a l i t y - a n a x i s a b o u t w h i c h a s e t o f s u b s t i t u e n t s i s h e l d i n a s p a t i a l a r r a n g e m e n t , w h i c h i s n o n - s u p e r i m p o s a b l e o n i t s m i r r o r i m a g e . A x i a l c h i r a l i t y i s m o s t c o m m o n l y o b s e r v e d i n a t r o p i s o m e r i c b i a r y l c o m p o u n d s w h e r e t h e r o t a t i o n a b o u t t h e a r y l - a r y l b o n d i s r e s t r i c t e d , f o r e x a m p l e ( S ) - a n d ( R ) - 6 , 6 ' - d i n i t r o b i p h e n y l - 2 , 2 ' - d i c a r b o x y l i c a c i d s ( F i g u r e 1 - 4 b ) . 5 ’ 6 C e r t a i n a l l e n e c o m p o u n d s a l s o d i s p l a y a x i a l c h i r a l i t y a n d a r e a l s o l a b e l e d w i t h R a n d S s u c h a s t h e e n a n t i o m e r i c p e n t a - 2 , 3 ~ d i e n e s d e p i c t e d i n F i g u r e 1 - 4 d . 6 T h e a s s i g n m e n t o f a x i a l c h i r a l i t y , R a n d S , a l s o f o l l o w s t h e C a h n - I n g o l d - P r e l o g p r i o r i t y r u l e . ( 8 ) a n d ( R ) - p e n t a - 2 . 3 - d i e n e M e I M e M e , , i , M e H l H ( S ) - c o n f i g u r a t i o n ( R ) - c o n f i g u r a t i o n F i g u r e 1 - 5 : A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f a x i a l c h i r a l i t y W h e n l o o k i n g t h r o u g h t h e a x i s o f s y m m e t r y t h e f o u r 0 b o n d s o f t h e t w o s p z c a r b o n s a r e o r i e n t e d p e r p e n d i c u l a r t o o n e a n o t h e r . F o r t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o n l y s u b s t i t u e n t s o f h i g h e r p r i o r i t y n e e d t o b e c o n s i d e r e d . T h e r o t a t i o n f r o m t h e s u b s t i t u e n t o f h i g h e r p r i o r i t y a t t h e f r o n t c a r b o n t o w a r d s t h e h i g h e r p r i o r i t y s u b s t i t u e n t a t t h e b a c k c a r b o n ( t h e p r i o r i t i e s a r e a s s i g n e d b y t h e C a h n - I n g o l d - P r e l o g r u l e ) l e a d s t o t h e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f s u b s t r a t e s w i t h a x i a l c h i r a l i t y . F o r i n s t a n c e t h e r o t a t i o n f r o m t h e f r o n t m e t h y l g r o u p t o t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t a t t h e b a c k c a r b o n f o r t h e a l l e n e s d e p i c t e d i n F i g u r e I - S r e s u l t s i n t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y a s s i g n e d a s S f o r t h e e n a n t i o m e r o n t h e l e f t , a n d R f o r t h e e n a n t i o m e r a t t h e r i g h t . T h e p l u s ( P ) a n d m i n u s ( M ) n o t a t i o n i s e m p l o y e d f o r t h e t h i r d r e p r e s e n t a t i v e s o f a x i a l c h i r a l i t y — h e l i c e n e s ( F i g u r e I - 4 c ) . 6 H e r e , c h i r a l i t y a r i s e s f r o m a u n i d i r e c t i o n a l t w i s t p r o p a g a t e d a l o n g t h e l o n g a x i s o f t h e m o l e c u l e . T h e c o n v e n t i o n i s t h a t , o n l o o k i n g f r o m e i t h e r e n d d o w n w a r d a l o n g t h e h e l i c a l a x i s , c l o c k w i s e r o t a t i o n i s t e r m e d P h e l i c i t y a n d c o u n t e r c l o c k w i s e r o t a t i o n i s t e r m e d M h e l i c i t y . P l a n a r c h i r a l i t y i s t h e s p e c i a l c a s e o f c h i r a l i t y i n t w o d i m e n s i o n s . T h i s c l a s s i f i c a t i o n i s a p p l i e d t o m o l e c u l e s t h a t d o n o t p o s s e s s a n a s y m m e t r i c c h i r a l c a r b o n a t o m b u t h a v e t h e p e r p e n d i c u l a r d i s y m m e t r i c p l a n e s d u e t o r e s t r i c t e d r o t a t i o n a r o u n d a c h e m i c a l b o n d i n t h e m o l e c u l e . P l a n a r c h i r a l i t y i s m o s t c o m m o n l y f o u n d i n c o m p o u n d s l i k e ( E ) — c y c l o o c t e n e , s o m e d i - s u b s t i t u t e d f e r r o c e n e s , a n d c e r t a i n m o n o s u b s t i t u t e d p a r a c y c l o p h a n e s ( F i g u r e I - 4 f ) . 7 C a v i c u l a t i n 8 — a r a r e e x a m p l e o f a n a t u r a l p r o d u c t e x h i b i t i n g p l a n a r c h i r a l i t y i s p r e s e n t e d i n t h e F i g u r e I - 4 e . 1 . 2 . H i s t o r y o f C h i r a l i t y I t i s o n l y a l i t t l e m o r e t h a n 1 5 0 y e a r s s i n c e t h e e v i d e n c e o f c h i r a l i t y i n n a t u r e c a m e t o l i g h t . I n e a r l y 1 8 0 0 , s t u d i e s p e r f o r m e d b y c r y s t a l l o g r a p h e r J u s t H a t i y ( 1 7 4 3 - 1 8 2 2 ) , a n d t h e n c o n t i n u e d b y G a b r i e l D e l a f o s s e ( 1 7 9 6 - 1 8 7 8 ) a n d J o h n H e r s h e l ( 1 7 9 2 - 1 8 7 1 ) r e v e a l e d t h a t , q u a r t z c r y s t a l s c a n b e s e p a r a t e d i n t o t w o e n a n t i o m o r p h o u s s e t s , o n e 7 w i t h l e f t - h a n d e d a n d t h e o t h e r w i t h a r i g h t - h a n d e d s c r e w s e q u e n c e o f t h e f a c e t s . A l t h o u g h t h e t w o e n a n t i o m o r p h o u s f o r m s p o s s e s s s i m i l a r p h y s i c a l p r o p e r t i e s , t h e y r o t a t e d t h e p l a n e p o l a r i z e d l i g h t i n o p p o s i t e d i r e c t i o n s . F u r t h e r i t w a s n o t i c e d , t h a t t h e l e f t - h a n d e d m o r p h o l o g i c a l s e t r o t a t e d t h e p l a n e o f t h e l i g h t c o u n t e r c l o c k w i s e a n d w e r e c a l l e d l e v o r o t a t o r y , w h i l e t h o s e o f a r i g h t — h a n d e d m o r p h o l o g y i n d u c e d a c l o c k w i s e r o t a t i o n a n d w e r e n a m e d d e x t r o r o t a t o r y . T h e p r o p e r t y o f c o m p o u n d s t o r o t a t e a p o l a r i z a t i o n p l a n e w a s r e f e r r e d t o a s o p t i c a l a c t i v i t y a n d t h e m o l e c u l e s c a u s i n g t h i s p h e n o m e n o n - o p t i c a l l y a c t i v e . L a t e r , i n 1 8 2 4 , A u g u s t i n F r e s n e l ( 1 7 8 8 - 1 8 2 7 ) s h o w e d t h a t o p t i c a l l y a c t i v e s u b s t a n c e s t r a n s m i t t w o c o m p o n e n t s o f l i g h t w i t h d i f f e r e n t S p e e d o r d e c o m p o s e a r a y o f l i g h t i n t o t w o c o m p o n e n t s : l e f t a n d r i g h t . T h i s p h e n o m e n o n w a s c a l l e d a c i r c u l a r b i r e f r i n g e n c e o r d o u b l e r e f r a c t i o n . B i r e f r i n g e n c e ( n L - n R ) ) w a s f o u n d t o b e p o s i t i v e - ( + ) - f o r d e x t r o r o t a t o r y a n d n e g a t i v e - ( - ) - f o r l e v o r o t a t o r y m e d i a , w h e r e n L a n d 1 1 , 9 r e f e r t o t h e r e f r a c t i v e i n d i c e s f o r l e f t a n d f o r r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t , r e s p e c t i v e l y . T h e i s o m o r p h y s m t h e o r y w a s c o m p l e t e d b y L o u i s P a s t e u r ( 1 8 2 2 - 1 8 9 5 ) i n 1 8 4 8 . D u r i n g h i s e a r l y w o r k , h e r e s o l v e d a p r o b l e m c o n c e r n i n g t h e n a t u r e o f t a r t a r i c a c i d . E a r l i e r , i n 1 8 3 0 , B e r z e l i u s ( 1 7 7 9 - 1 8 4 8 ) d i s c o v e r e d t h e c h e m i c a l i s o m e r i s m o f a d e x t r o r o t a t o r y t a r t a r i c a c i d a n d o p t i c a l l y i n a c t i v e o r p a r a - t a r t a r i c a c i d ( r a c e m i c t a r t a r i c a c i d ) . I t w a s o b s e r v e d t h a t , u n l i k e t h e i s o m o r p h i s m o f q u a r t z c r y s t a l s d i s c u s s e d a b o v e , t h e c r y s t a l s o f v a r i o u s s a l t s o f t h e t w o t a r t a r i c a c i d s ( i n p a r t i c u l a r c r y s t a l s o f s o d i u m a m m o n i u m t a r t r a t e ) w e r e i d e n t i c a l i n a l l a s p e c t s e x c e p t f o r t h e o p t i c a l a c t i v i t y . T h o m a s G r a h a m ( 1 8 0 5 - 1 8 6 9 ) r e m a r k e d i n h i s t e x t b o o k , E l e m e n t s o f C h e m i s t r y ( 1 8 4 2 ) , t h a t o p t i c a l i s o m e r i s m “ d e f e a t e d e v e r y a t t e m p t a t e x p l a n a t i o n ” , s i n c e t h e s e t a r t r a t e s a l t s “ n o t 8 o n l y c o i n c i d e i n t h e p r o p o r t i o n o f t h e i r w a t e r a n d o t h e r c o n s t i t u e n t s a n d i n t h e c o m p o s i t i o n o f t h e i r a c i d s , b u t a l s o i n t h e i r e x t e r n a l f o r m , h a v i n g b e e n o b s e r v e d b y M i t s c h e r l i c h t o b e i s o m o r p h o u s ” ( E i l h a r d M i t s c h e r l i c h ( 1 7 9 4 - 1 8 6 3 ) ) . 9 0 O H 0 9 H O H 0 ( ) H o S C F i g u r e 1 - 6 : E n a n t i o m e r i c c r y s t a l s o f s o d i u m t a r t r a t e i s o l a t e d b y L o u i s P a s t e u r S t u d y i n g a s o l u t i o n o f t h e s a m e s a l t s , L o u i s P a s t e u r n o t i c e d t h a t a s o l u t i o n o f t a r t a r i c a c i d d e r i v e d f r o m l i v i n g t h i n g s ( s p e c i f i c a l l y , w i n e l e e s ) ' r o t a t e d t h e p l a n e o f p o l a r i z e d l i g h t p a s s i n g t h r o u g h i t . T h e a n a l y s i s o f t h e t a r t r a t e s a l t d e r i v e d b y c h e m i c a l s y n t h e s i s , h o w e v e r , d i d n o t s h o w a n y o p t i c a l a c t i v i t y . U p o n e x a m i n a t i o n o f t h e c r y s t a l s o f c h e m i c a l l y d e r i v e d s o d i u m a m m o n i u m t a r t r a t e , P a s t e u r n o t i c e d t h a t t h e c r y s t a l s c a m e i n t w o a s y m m e t r i c f o r m s t h a t w e r e m i r r o r i m a g e s o f o n e a n o t h e r . T h e s o r t e d b y h a n d c r y s t a l s g a v e t w o f o r m s o f t h e t a r t r a t e : s o l u t i o n s t h a t r o t a t e d l i g h t c o u n t e r c l o c k w i s e , w h i l e t h e o t h e r f o r m r o t a t e d p o l a r i z e d l i g h t c l o c k w i s e . A n e q u a l m i x o f t h e t w o , i . e . , a r a c e m i c m i x t u r e , h a d n o p o l a r i z i n g e f f e c t o n l i g h t . P a s t e u r c o n c l u d e d t h a t t h e i n d i v i d u a l m o l e c u l e s o f ( - ) a n d ( + ) t a r t r a t e , w h i l e b e i n g i d e n t i c a l i n c h e m i c a l r e a c t i o n s a n d i t s e l e m e n t a l c o m p o s i t i o n , w e r e a s y m m e t r i c a n d r e p r e s e n t e d t w o d i f f e r e n t e n a n t i o m e r i c a l l y r e l a t e d f o r m s . 1 0 T h e c o m p o u n d o b t a i n e d f r o m a l i v i n g s o u r c e c o n s i s t e d p u r e l y o f t h e o n e t y p e — i . e . , i n e n a n t i o m e r i c a l y p u r e f o r m , w h i l e s y n t h e s i z e d t a r t r a t e r e p r e s e n t e d a r a c e m i c m i x t u r e o f ( - ) a n d ( + ) f o r m . 1 1 T h i s w a s t h e f i r s t t i m e a n y o n e h a d d e m o n s t r a t e d c h i r a l i t y i n m o l e c u l e s ( F i g u r e 1 - 6 ) a n d t h e f i r s t m e t h o d ’ u s e d t o r e s o l v e c h i r a l m o l e c u l e s . 1 2 H o w e v e r , t h e t e r m “ c h i r a l i t y ” w a s i n t r o d u c e d m u c h l a t e r ( i n 1 8 8 4 ) b y L o r d K e l v i n ( W i l l i a m T h o m s o n , 1 8 2 4 - 1 9 0 7 ) , P r o f e s s o r o f N a t u r a l P h i l o s o p h y i n t h e U n i v e r s i t y o f G l a s g o w . 1 3 T h e s e c o n d i m p o r t a n t d i s c o v e r y i n t h e f i e l d o f “ c h i r a l i t y ” w a s i d e n t i f i c a t i o n o f d i a s t e r e o m e r s ( c h i r a l s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g t w o o r m o r e n o n e q u i v a l e n t c h i r a l c e n t e r s ) m a d e b y L o u i s P a s t e u r i n 1 8 5 3 . H e n o t i c e d t h a t p r e s e n c e o f a s e c o n d s t e r e o c e n t e r i n a m o l e c u l e o r a d d i t i o n o f “ a n o t h e r a c t i v e s u b s t a n c e ” d i m i n i s h e s t h e s i m i l a r i t y b e t w e e n e n a n t i o m e r s . l 4 T h i s d i s c o v e r y i n t h e f i e l d o f c h i r a l i t y n o t o n l y p o t e n t i a l l y g a v e t h e m e t h o d f o r s e p a r a t i o n o f e n a n t i o m e r s , b u t m o r e i m p o r t a n t l y , O p e n e d t h e w a y t o w a r d s e n a n t i o s e l e c t i v e s y n t h e s i s . I n h i s e x p e r i m e n t w i t h t h e e n z y m e s “ e m u l s i n ” a n d “ i n v e r t i n ” P a s t e u r n o t i c e d t h a t b o t h e n z y m e s c a t a l y z e d h y d r o l y s i s o f D - g l u c o s i d e w i t h f o r m a t i o n o f o n e p r o d u c t , a n d t h a t b o t h e n z y m e s w e r e i n a c t i v e t o t h e L - f o r m o f t h e s u g a r a s w e l l a s t o t h e o t h e r h e m i a c e t a l s u g a r d e r i v a t i v e s . A t t h e s a m e t i m e , t r e a t m e n t o f D - g l u c o s e w i t h m e t h y l a l c o h o l a n d a c e t i c a c i d l e d t o f o r m a t i o n o f b o t h 0 t - a n d B — m e t h y l - D - g l u c o s i d e . T h i s , a n d o t h e r e x p e r i m e n t s l e d P a s t e u r t o p r o p o s e t h a t i n o r d e r t o i n t e r a c t , e n z y m e a n d s u b s t r a t e m u s t h a v e a c o m p l e m e n t a r y s t r u c t u r e s l i k e a “ k e y a n d l o c k ” . H e a l s o o b s e r v e d t h a t s y n t h e t i c r e a c t i o n s s t a r t i n g w i t h a s i n g l e e n a n t i o m e r o r e n a n t i o m e r i c a l y e n r i c h e d m i x t u r e l e d t o a p r e v a l e n t f o r m a t i o n o f o n e d i a s t e r e o m e r i c p r o d u c t : “ I h a v e f o u n d t h a t , . . . . . . , 1 5 o n c e a m o l e c u l e I S a s y m m e t r i c , i t s e x t e n s r o n p r o c e e d s a l s o i n a n a s y m m e t r i c s e n s e . ’ 1 0 A l l t h e s e f i n d i n g s o p e n e d a n e w a r e a i n c h e m i s t r y w h i c h n o w i s k n o w n a s s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s . A R - L i m o n e n e S - L i m o n e n e c i t r u s o d o r p i n e y o d o r O O K : G ) G ) ; H 3 N \ _ ) L N / ( E o \ H 3 N N / \ n / 0 \ o 5 H o o H o e e 0 L L - A s p a r t a m e D , D - A s p a r t a m e F i g u r e 1 - 7 : E n a n t i o m e r s o f l i m o n e n e a n d a s p a r t a m e ( a r t i f i c i a l s w e e t e n e r ) p o s s e s s d i f f e r e n t p h y s i c a l p r o p e r t i e s . A l t h o u g h i n m o s t o f t h e c a s e s , t h e s p e c i f i c r o t a t i o n o f t h e p l a n e o f p o l a r i z e d l i g h t i s t h e o n l y d i s t i n g u i s h a b l e c h a r a c t e r i s t i c o f e n a n t i o m e r i c s u b s t r a t e s , t h e r e a r e e x a m p l e s , w h e n c h i r a l i t y h a s a l t e r e d t h e p h y s i c a l a n d b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f i s o m e r s . F o r i n s t a n c e , l i m o n e n e — a h y d r o c a r b o n c l a s s e d a s a t e r p e n e — i s f o u n d i n b o t h l e m o n s a n d o r a n g e s . I t i s a c o l o r l e s s l i q u i d a t r o o m t e m p e r a t u r e , w h i c h i s r e s p o n s i b l e f o r t h e i r c i t r u s s m e l l . I t t a k e s i t s n a m e f r o m t h e l e m o n , s i n c e t h e r i n d o f t h e l e m o n , l i k e o t h e r c i t r u s f r u i t s , c o n t a i n s c o n s i d e r a b l e a m o u n t s o f t h i s c o m p o u n d . S i m i l a r l y t o a w i d e v a r i e t y o f s u b s t r a t e s p r o d u c e d b y b i o l o g i c a l s o u r c e s , l i m o n e n e i s p r o d u c e d i n o n e e n a n t i o m e r i c f o r m - D - l i m o n e n e ( ( + ) - l i m o n e n e ) . I n c o n t r a s t t o t h e c i t r u s s c e n t o f D - l i m o n e n e , t h e e n a n t i o m e r L - l i m o n e n e h a s a p i n e y , t u r p e n t i n e — l i k e o d o r . A n o t h e r e x a m p l e , L , L - a s p a r t a m e — s y n t h e s i z e d f r o m t w o n a t u r a l a m i n o a c i d s : p h e n y l a l a n i n e a n d a s p a r t i c a c i d - 1 1 — — i s a s w e e t e n i n g a g e n t m o r e t h a n a h u n d r e d t i m e s s w e e t e r t h a n s u c r o s e . A n d y e t , i t s m i r r o r i m a g e m o l e c u l e i s b i t t e r ( F i g u r e 1 - 7 ) . A n o t h e r e x a m p l e o f c h i r a l i t y i n fl u e n c i n g t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f a c h e m i c a l c o m p o u n d r e l a t e s t o e n a n t i o m e r s o f t h a l i d o m i d e ( F i g u r e 1 - 8 ) . R a c e m i c t h a l i d o m i d e w a s i n t r o d u c e d i n 1 9 6 3 a s a t r e a t m e n t f o r m o r n i n g s i c k n e s s i n p r e g n a n t w o m e n . H o w e v e r , s o m e m o t h e r s t r e a t e d b y t h e d r u g g a v e b i r t h t o b a b i e s w i t h c o n g e n i t a l d e f e c t s . A s u b s e q u e n t i n t e n s i v e r e s e a r c h r e v e a l e d t h a t t w o e n a n t i o m e r s o f t h e c o m p o u n d h a v e d i f f e r e n t b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s . W h i l e o n e e n a n t i o m e r c u r e d m o r n i n g s i c k n e s s , t h e o t h e r p r o d u c e d a n e g a t i v e e f f e c t o n t h e e m b r y o . T h e m o s t p r o f o u n d s i d e - e f f e c t w a s t h e d e f o r m i t i e s o f t h e l o w e r l i m b s a m o n g t h e i n f a n t s b o r n u n d e r i t s i n fl u e n c e . 0 o N . . . N 1 1 0 £ 1 0 o N o o N o H H ( R ) - T h a l i d o m i d e ( S ) - T h a l i d o m i d e F i g u r e 1 - 8 : T h e s t r u c t u r e s o f ( R ) - a n d ( S ) - t h a l i d o m i d e . A n a l y z i n g t h e s c o p e o f n a t u r a l p r o d u c t s r e p o r t e d i n l i t e r a t u r e , i t b e c o m e s e v i d e n t t h a t c h i r a l s u b s t a n c e s o c c u r i n n a t u r e a s o n e e n a n t i o m e r a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f t h e s u b s t r a t e i s o f t e n r e l a t e d t o i t s a b s o l u t e c h i r a l i t y . F e w n a t u r a l p r o d u c t s a r e r e p r e s e n t e d i n n a t u r e b y b o t h e n a n t i o m e r s , a n d f e w a l s o e x i s t a s r r r i x t u r e s w i t h e q u a l p r o p o r t i o n s o f e n a n t i o m e r s . O n t h e o t h e r h a n d , s y n t h e s i s o f c h i r a l s u b s t a n c e s i n t h e l a b o r a t o r y i n t h e a b s e n c e o f c h i r a l a g e n t s o r c o n d i t i o n s r e s u l t s i n r a c e m a t e s , w h i c h e x h i b i t n o m e a s u r a b l e o p t i c a l a c t i v i t y , s i n c e t h e a c t i v i t y o f o n e e n a n t i o m e r c a n c e l s t h a t o f t h e o t h e r . T h e e m p h a s i s o n o b t a i n i n g e n a n t i o m e r i c a l y p u r e p h a r m a c e u t i c a l s a n d c h e m i c a l s r e s u l t e d i n a 1 2 r a p i d g r o w t h o f f i e l d s s u c h a s a s y m m e t r i c s y n t h e s i s a n d a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . P r o d u c t i o n o f c h i r a l o r g a n i c c o m p o u n d s a n d t h e f a c t t h a t c h i r a l i t y i s a b l e t o c h a n g e p h y s i c a l , b i o l o g i c a l a n d p h a r m a c e u t i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f o r g a n i c c o m p o u n d s , a n d s o m e t i m e s t h e i r c h e m i c a l p r o p e r t i e s n e c e s s i t a t e s o f s i m p l e a n d r e l i a b l e m e t h o d s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f e n a n t i o m e r i c p u r i t y a n d a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f c h i r a l s u b s t r a t e s . 1 . 3 . M e t h o d s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s S e v e r a l i n s t r u m e n t a l m e t h o d s e x i s t f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s . T h e m o s t w i d e l y k n o w n a r e X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y , f o l l o w e d b y N M R ( M o s h e r e s t e r a n a l y s i s ” ) a n d C h i r o p t i c a l m e t h o d s ( e . g . , c i r c u l a r d i c h r o i s m ” ' ' 8 ( C D ) , a n d o p t i c a l r o t a t o r y d i s p e r s i o n ( O R D ) ) . O t h e r m e t h o d s i n c l u d e s p e c i f i c r o t a t i o n , 1 9 i n f r a r e d ( I R ) v i b r a t i o n a l . C D , 2 0 a n d v i b r a t i o n a l . . . 1 R a m a n o p t i c a l a c t r v r t y . 2 1 . 3 - 1 : X - r a y C r y s t a l l o g r a p h y T h e m o s t u n a m b i g u o u s m e t h o d a p p l i e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y i s X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y . A l t h o u g h t h e c r y s t a l s t r u c t u r e c a n p r o v i d e a f u l l s t e r e o c h e m i c a l a n a l y s i s o f c h i r a l c o m p o u n d s i n a s i n g l e e x p e r i m e n t , t h e r e a r e s o m e d r a w b a c k s t h a t a r e h a r d t o o v e r c o m e . T h e m a j o r l i m i t a t i o n o f t h e a p p l i c a b i l i t y o f t h e m e t h o d t o w a r d s t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n i s t h e n e c e s s i t y o f t h e h e a v y a t o m p r e s e n t i n t h e a n a l y z e d m o l e c u l e , l i m i t i n g t h e s c o p e o f t h e p o t e n t i a l t a r g e t s . A n o t h e r d r a w b a c k i s t h e d i f f i c u l t y o f g r o w i n g c r y s t a l s o f X - r a y q u a l i t y . N o t a l l o r g a n i c c o m p o u n d s c a n b e c r y s t a l l i z e d , a n d e v e n f e w e r p r o v i d e a s i n g l e c r y s t a l s u i t a b l e f o r . X - r a y 1 3 a n a l y s i s . T h i s r e q u i r e m e n t l i m i t s t h e a p p l i c a t i o n o f t h e X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n s . T h e q u a l i t y o f c r y s t a l s c a n b e i m p r o v e d t h r o u g h d e r i v a t i z a t i o n o f t h e t a r g e t o r g a n i c m o l e c u l e w i t h c e r t a i n f u n c t i o n a l i t i e s o r f o r m a t i o n o f c o - c r y s t a l l a n t s , 2 2 b u t t h e p r e p a r a t i o n o f t h e s a m p l e s t i l l r e p r e s e n t s a t e d i o u s a n d t i m e c o n s u m i n g p r o c e s s . H e n c e , d e v e l o p m e n t o f n e w m e t h o d s f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r g a n i c m o l e c u l e s r e m a i n s a n i m p o r t a n t a n d a c t i v e a r e a o f r e s e a r c h . 1 . 3 - 2 : C h a r a c t e r i z a t i o n o f d i a s t e r e o m e r s b y N M R A m o n g t e c h n i q u e s t h a t a r e u s e d f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r g a n i c m o l e c u l e s , M o s h e r ’ s m e t h o d i s o n e o f t h e m o s t c o m m o n l y u s e d . I t i s b a s e d o n t h e N M R n o n e q u i v a l e n c e o f i n t e r n a l o r e x t e r n a l d i a s t e r e o t o p i c g r o u p s , i . e . , w h i l e e n a n t i o m e r i c c o m p o u n d s a r e i n d i s t i n g u i s h a b l e w i t h N M R s p e c t r o s c o p y , d i a s t e r e o t o p i c c o m p o u n d s e x h i b i t c h a r a c t e r i s t i c s p e c t r a . T h e M o s h e r ’ s m e t h o d 1 6 i s b a s e d o n d e r i v a t i z a t i o n o f a c h i r a l s u b s t r a t e w i t h t h e ( R ) - a n d ( S ) - e n a n t i o m e r s o f a c h i r a l a u x i l i a r y , u s u a l l y a n ( i t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d c o n t a i n i n g a n a r y l r i n g , t h a t s e l e c t i v e l y d i r e c t s i t s a n i s o t r o p i c c o n e t o w a r d o n e o f t h e s u b s t i t u e n t s ( L l / L 2 ) o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r o f a s u b s t r a t e ( F i g u r e I - 9 ) . T h e c h e m i c a l s h i f t s o b s e r v e d f o r s u b s t i t u e n t s L 1 a n d L 2 o f t h e s u b s t r a t e u n d e r i n v e s t i g a t i o n ( a l c o h o l s o r a m i n e s ) r e fl e c t t h e i r s p a t i a l r e l a t i o n s h i p w i t h r e s p e c t t o t h e a r o m a t i c g r o u p o f t h e a u x i l i a r y , a n d t h e r e f o r e , a n a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a t t h e c h i r a l c e n t e r o f t h e s u b s t r a t e c a n b e c o r r e l a t e d t o t h a t o f t h e a u x i l i a r y b y m e a n s o f N M R . ” 2 6 1 4 a O H M . . . O Q ’ s . H e 2 ” , 1 i n — — - — — r ‘ — — H J " ( m o / K G . ) O M e b O H . 1 M e O ' - 2 ' / O \ H c N , L 3 H \ H 4 — — H I ' , n 2 N x } O M e H F i g u r e 1 - 9 : A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a ) c h i r a l a l c o h o l s a n d b ) a m i n e s t h r o u g h M o s h e r e s t e r N M R a n a l y s i s . T h i s p h e n o m e n o n d e p e n d s o n t h e e x i s t e n c e o f a p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n i n t h e e s t e r o r a m i d e d e r i v a t i v e s ( t h e s a m e f o r t h e R a n d t h e S d e r i v a t i v e ) , w h e r e t h e a r y l r i n g i s o r i e n t e d t o p r o d u c e s e l e c t i v e s h i e l d i n g o n o n l y o n e s u b s t i t u e n t ( L l / L 2 ) o f t h e a m i n e / a l c o h o l . T h e c o n f o r m a t i o n a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d t h e r o l e o f t h e a r y l r i n g ( r i n g c u r r e n t a n d o r i e n t a t i o n ) a r e w e l l u n d e r s t o o d i n t h e c a s e o f t h e a r y l m e t h o x y a c e t i c a c i d s A M M A ( O - m e t h y l m a n d e l i c a c i d ( M M A ) 2 3 a n d m e t h o x y ( t r i fl u o r o m e t h y l ) p h e n y l a c e t i c ( M T P A ) 2 7 a c i d s d e r i v a t i v e s o f s e c o n d a r y a l c o h o l s z g ’ 2 ‘ 9 a n d p r i m a r y t i t - s u b s t i t u t e d 3 0 ’ 3 1 T h e e s t e r s o f A M A A s w i t h s e c o n d a r y a l c o h o l s a r e d o m i n a t e d b y t w o m a i n a m i n e s . c o n f o r m e r s - a p a n d s p , w h e r e t h e s p a n d a p c o n f o r m e r s a r e d e fi n e d b y t h e s y n p e r i p l a n a r a n d a n t i p e r i p l a n a r a r r a n g e m e n t o f t h e C a - O M e a n d C = O g r o u p s , r e s p e c t i v e l y ( F i g u r e 1 - 9 a ) . I n e a c h c o n f o r m a t i o n t h e a r y l g r o u p s e l e c t i v e l y s h i e l d s o n e s u b s t i t u e n t ( L 1 o r L 2 ) o f t h e a l c o h o l . T h e a v e r a g e s p e c t r a r e l a t e s t o t h e s t r u c t u r e o f t h e p r e d o m i n a n t s p c o n f o r m e r , a n d t h e a s s i g n m e n t o f t h e R / S s t e r e o c h e m i s t r y c a n b e o b t a i n e d f r o m t h e d i f f e r e n c e i n t h e c h e m i c a l s h i f t s o f L l / L z m e a s u r e d a s A S R S f o r t w o d i a s t e r e o m e r s . S i m i l a r a n a l y s i s o f 1 5 p r i m a r y a n d s e c o n d a r y a m i n e s p r o c e e d s w i t h c o n s i d e r a t i o n o f t h e a p c o n f o r m a t i o n b e i n g a p r e d o m i n a n t o n e ( F i g u r e 1 - 9 b ) . F u r t h e r , t h e m e t h o d w a s u t i l i z e d f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r b o x y l i c a c i d s , c y a n o h y d r i n s , d i o l s , t h i o l s a n d a m i n o a l c o h o l s . 2 4 D e t e r m i n a t i o n o f s e c o n d a r y t h i o l s w a s a p p r o a c h e d w i t h a p p l i c a t i o n o f t w o e n a n t i o m e r s o f 2 - t e r t - b u t o x y - 2 - ( 2 - n a p h t h y l ) a c e t i c a c i d ( 2 - N T B A ) ( a n a n a l o g o f M o s h e r a c i d ( F i g u r e 1 - 1 0 ) ) 3 2 a n d t h e N M R s p e c t r a o f t h e t w o o b t a i n e d d i a s t e r e o m e r s w e r e a n a l y z e d a s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e . A p p l i c a t i o n o f t h e M o s h e r e s t e r m e t h o d t o w a r d s t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f d i o l s / a m i n o a l c o h o l s a n d t r i o l s r e q u i r e s a d e t a i l e d a n a l y s i s o f a c o m b i n a t o r i a l a n i s o t r o p i c e f f e c t p r o d u c e d b y t h e a r o m a t i c g r o u p s o f t h e a u x i l i a r i e s a n d c o n s i d e r a t i o n o f t h e e f f e c t o f e a c h a u x i l i a r y o n t h e c l o s e s t s t e r e o c e n t e r . 3 3 a Q / \ Q o H a t _ _ _ - H 4 O O M e b O H , \ / " \ W e c . . , 0 O H , . . . L } 0 “ 0 0 \ M e / a p l m i n o ' ) F i g u r e l - l 0 : A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a l c o h o l s t h r o u g h M o s h e r e s t e r N M R a n a l y s i s w i t h a p p l i c a t i o n o f t w o e n a n t i o m e r s o f 2 - t e r t - b u t o x y - 2 - ( 2 - n a p h t h y l ) a c e t i c a c i d ( 2 - N T B A ) . D e s p i t e t h e n e c e s s i t y o f t e d i o u s a n a l y s i s , a n d ‘ m o r e i m p o r t a n t l y , t h e d e p e n d e n c e o f t h e a s s i g n e d s t e r e o c h e m i s t r y o n t h e g e o m e t r y o f t h e a u x i l i a r y , t h e M o s h e r e s t e r 1 6 3 8 4 4 L a r g e n u m b e r o f a c y c l i c d i o l s a n d p o l y o l s a n a l y s i s i s o n e o f t h e m o s t u t i l i z e d m e t h o d s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . A l t h o u g h , i t h a s t o b e p o i n t e d o u t t h a t s i n c e t h e c o r r e c t a s s i g n m e n t o f t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f d e r i v a t i z e d s t e r e o c e n t e r d e p e n d s o n t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e a u x i l i a r y , t h e a n a l y s i s o f t h e p r e f e r r e d r o t a m e r o f t h e l a t t e r m u s t b e c a r r i e d o u t w i t h e x t r e m e c a u t i o n . A f e w a d d i t i o n a l m e t h o d s a d d r e s s t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p o l y o l s u s i n g N M R a n a l y s i s o f d i a s t e r e o m e r i c l a n t h a n i d e c o m p l e x e s 3 4 ’ 3 5 o r m e a s u r e m e n t s i n c h i r a l N M R s o l v e n t s . 3 6 ’ 3 7 W i t h t h e d a t a o b t a i n e d f r o m t h e a p p l i c a t i o n o f c h e m i c a l s h i f t s o f d i o l s , t r i o l s a n d p o l y o l s o b s e r v e d i n c h i r a l s o l v e n t s i n 1 H - N M R a n d l 3 C - N M R a n a l y s i s , a n a t t e m p t h a s b e e n m a d e t o d e r i v e a u n i v e r s a l d a t a b a s e f o r t h e i r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . c h a r a c t e r i z e d b y 1 H - N M R a n d 1 3 C - N M R l e d t o t h e f o l l o w i n g : ( 1 ) t h e s p e c t r o s c o p i c p r o fi l e o f t h e s t e r e o c l u s t e r s t h a t c a n b e f o u n d i n n a t u r a l p r o d u c t s i s c h a r a c t e r i s t i c f o r t h e s p e c i f i c s t e r e o c h e m i c a l a r r a n g e m e n t a n d i s i n d e p e n d e n t f r o m t h e r e s t o f t h e m o l e c u l e , a n d ( 2 ) t h e s t e r e o c h e m i c a l a r r a n g e m e n t i s i n fl u e n c e d o n l y b y s t r u c t u r a l c l u s t e r s s e p a r a t e d b y o n e m e t h y l e n e . T h e s e o b s e r v a t i o n s a d v a n c e d t h e l o g i c o f u n i v e r s a l N M R d a t a b a s e f o r . . . . . 4 a s s r g n m e n t o f t h e r e l a t i v e a n d a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o n a c y c l i c c o n t i g u o u s p o l y o l s . O 1 . 4 : C h i r o p t i c a l m e t h o d s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s : O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n ( O R D ) a n d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( C D ) C h i r o p t i c a l m e t h o d s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n a r e b a s e d o n t h e a b i l i t y o f c h i r a l m e d i a t o i n t e r a c t w i t h p o l a r i z e d l i g h t . L i g h t i n t h e f o r m o f a p l a n e w a v e i n s p a c e i s d e f i n e d a s l i n e a r l y p o l a r i z e d . I t c a n a l s o b e p r e s e n t e d a s a t r a n s v e r s e e l e c t r o m a g n e t i c l 7 w a v e , w h e r e fl u c t u a t i n g e l e c t r o m a g n e t i c a n d e l e c t r i c f i e l d a r e m u t u a l l y p e r p e n d i c u l a r . N a t u r a l w h i t e l i g h t i s m a d e u p o f t h e e l e c t r i c a n d c o r r e s p o n d i n g m a g n e t i c w a v e s t h a t o s c i l l a t e a t a l l p o s s i b l e a n g l e s . L i n e a r l y p o l a r i z e d l i g h t c o n t a i n s o n l y w a v e s t h a t fl u c t u a t e i n o n e s p e c i f i c p l a n e , i . e . , o n l y o n e e l e c t r i c a n d p e r p e n d i c u l a r t o i t m a g n e t i c c o m p o n e n t s a r e p r e s e n t . T h u s , a s i s d e p i c t e d i n F i g u r e 1 0 , t h e e l e c t r i c c o m p o n e n t o f t h e l i n e a r l y p o l a r i z e d l i g h t t r a n s v e r s e s o n l y p l a n e 2 . T h e c o r r e s p o n d i n g m a g n e t i c f i e l d fl u c t u a t e s i n t h e y p l a n e ( F i g u r e I - l l ) . T h e p r o p e r t y o f t h e r e s u l t i n g e l e c t r o m a g n e t i c w a v e d e p e n d s o n t h e i n t e n s i t y a n d p h a s e d i f f e r e n c e o f t h e c o m p o n e n t w a v e s . T r a d i t i o n a l l y o n l y t h e e l e c t r i c c o m p o n e n t i s c o n s i d e r e d f o r p l a i n p o l a r i z a t i o n , s i n c e t h e m a g n e t i c w a v e i s e s s e n t i a l l y t h e s a m e . F i g u r e [ - 1 ] : P l a n e - p o l a r i z e d l i g h t . T h e t r a n s v e r s e e l e c t r i c f i e l d w a v e i s a c c o m p a n i e d b y a m a g n e t i c f i e l d w a v e a s i l l u s t r a t e d . h t t p : / / h y p e r p h y s i c s . p h y - a s t r . g s u . e d u / h b a s e / p h y o p t / p o l c l a s . h t m l W h e n t w o w a v e s t h a t a r e p l a n e p o l a r i z e d i n t w o p e r p e n d i c u l a r p l a n e s m e e t o u t o f p h a s e , t h e n t h e w a v e r e s u l t i n g f r o m t h e s u p e r p o s i t i o n o f t h e t w o w a v e s w i l l n o l o n g e r b e p l a n e - p o l a r i z e d . T h e r e s u l t o f t h e s u p e r p o s i t i o n o f t h e p l a i n - p o l a r i z e d w a v e s i s a s p e c i a l 1 8 e l e c t r o m a g n e t i c w a v e t h a t t r a c e s a c i r c l e w h i l e i t s l e n g t h r e m a i n s c o n s t a n t . S u c h w a v e s a r e c a l l e d c i r c u l a r l y p o l a r i z e d w a v e s . I n c a s e t h a t t h e t w o p l a n e - p o l a r i z e d w a v e s o s c i l l a t e w i t h a p h a s e d i f f e r e n c e o f 9 0 d e g r e e s t h e r e s u l t a n t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d w a v e ( e l e c t r i c fi e l d v e c t o r ) r o t a t e s c l o c k w i s e w h e n l o o k e d a t f r o m t h e d i r e c t i o n o f p r o p a g a t i o n . I f t h e t w o w a v e s a r e a d d e d w i t h a p h a s e d i f f e r e n c e o f - 9 0 d e g r e e , t h e n t h e r e s u l t a n t e l e c t r i c f i e l d o f t h e c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t r o t a t e s c o u n t e r c l o c k w i s e , r a t h e r t h a n c l o c k w i s e , w h e n l o o k e d a t f r o m t h e d i r e c t i o n o f p r o p a g a t i o n . S i n c e b o t h i n t e r a c t i o n s a r e e q u a l l y p o p u l a t e d , t h e p l a n e - p o l a r i z e d l i g h t c o n t a i n s b o t h a l e f t - h a n d e d a n d a r i g h t - h a n d e d c i r c u l a r l y p o l a r i z e d c o m p o n e n t ( F i g u r e I - 1 2 ) . d i r e c t i o n o f p r o p a g a t i o n E l e c t r i c f i e l d . \ j R i g h t c i r c u l a r p o l a r i z a t i o n F i g u r e 1 - 1 2 : C i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t c o n s i s t s o f t w o p e r p e n d i c u l a r e l e c t r o m a g n e t i c p l a n e w a v e s o f e q u a l a m p l i t u d e w i t h 9 0 ° d i f f e r e n c e i n p h a s e . T h e i l l u s t r a t e d s y s t e m i s r i g h t - c i r c u l a r l y p o l a r i z e d . h t t p : / / h y p e r p h y s i c s . p h y - s t r . g s u . e d u / h b a s e / p h y o p t / p o l c l a s . h t m l W h e n l i g h t i n t e r a c t s w i t h m a t t e r , i t s p r o p e r t i e s m a y c h a n g e . 4 5 N a m e l y , i t s i n t e n s i t y ( a m p l i t u d e ) , p o l a r i z a t i o n , v e l o c i t y ( c ) , w a v e l e n g t h 0 » ) , e t c . m a y a l t e r . T h e t w o b a s i c p h e n o m e n a o f t h e i n t e r a c t i o n o f l i g h t a n d m a t t e r , a b s o r p t i o n ( o r e x t i n c t i o n ( 8 ) ) a n d 1 9 a d e c r e a s e i n v e l o c i t y ( c ) , a r e c a u s e d b y t h e i n t e r a c t i o n o f t h e e l e c t r i c ( E ) v e c t o r o f t h e p r o p a g a t i n g w a v e w i t h t h e e l e c t r o n s o f t h e c o m p o n e n t a t o m s . T h i s i n t e r a c t i o n h a s t h e e f f e c t o f r e d u c i n g t h e v e l o c i t y o f p r o p a g a t i o n ( a l s o c a l l e d r e t a r d i n g t h e l i g h t ) a n d i n d e c r e a s i n g t h e a m p l i t u d e o f t h e E v e c t o r . R e d u c i n g t h e v e l o c i t y o f p r o p a g a t i o n i s c a l l e d r e f r a c t i o n a n d i s d e s c r i b e d b y t h e i n d e x o f r e f r a c t i o n , i t ( f i r s t d e s c r i b e d b y F r e s n e l i n 1 8 2 5 ) , a n d d e c r e a s i n g t h e a m p l i t u d e o f t h e E v e c t o r i s c a l l e d a b s o r p t i o n a n d i s d e s c r i b e d b y t h e m o l a r a b s o r p t i o n c o e fi ‘ i c i e n t , a F o r m o s t s u b s t a n c e s , s i m p l e r e f r a c t i o n a n d a b s o r p t i o n a r e t h e o n l y d e t e c t a b l e r e s u l t s o f s u c h a n i n t e r a c t i o n e v e n i f t h e l i g h t i s p o l a r i z e d . H o w e v e r , t h e b e h a v i o r o f s o m e m o l e c u l e s i s s e n s i t i v e t o t h e p l a n e o f p o l a r i z a t i o n o f t h e i n c i d e n t l i g h t . S u c h a m o l e c u l e i s c a l l e d o p t i c a l l y a c t i v e a n d i s c h a r a c t e r i z e d b y h a v i n g d i s t i n c t i n d i c e s o f r e f r a c t i o n , n L a n d n R , a n d m o l a r a b s o r p t i o n c o e f f i c i e n t s , E L a n d E R , f o r l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t , r e s p e c t i v e l y . T h e p r o p e r t y t h a t d e t e r m i n e s w h e t h e r a m o l e c u l e i s o p t i c a l l y a c t i v e i s i t s a s y m m e t r y . I f a m o l e c u l e i s a s y m m e t r i c i n t h e s e n s e t h a t i t c a n n o t b e s u p e r i m p o s e d o n i t s m i r r o r i m a g e , i t i s o p t i c a l l y a c t i v e . I f a s u b s t a n c e r e t a r d s b o t h L a n d R c o m p o n e n t s o f c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t e q u a l l y ( i . e . , i f t h e i n d i c e s o f r e f r a c t i o n f o r L a n d R c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t , n a n d m e , a r e t h e s a m e ) , t h e t r a n s m i t t e d L a n d R w a v e s w i l l r e c o m b i n e t o f o r m p l a n e - p o l a r i z e d l i g h t , w i t h t h e p l a n e o f t h e t r a n s m i t t e d b e a m B b e i n g t h e s a m e a s t h a t o f t h e i n c i d e n t b e a m ( F i g u r e I — 1 3 a ) . H o w e v e r , i f n L a n d I t } ; a r e n o t e q u a l , t h e t r a n s m i t t e d L a n d R c o m p o n e n t s o f c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t a r e e a c h r e t a r d e d t o a d i f f e r e n t e x t e n t s o t h a t o n l e a v i n g t h e m a t e r i a l t h e p h a s e s o f t h e t w o s i n e w a v e s d i f f e r a n d t h e m e d i u m i s s a i d t o b e c i r c u l a r l y b i r e f r i n g e n t , a n d c a n b e d e s c r i b e d b y e q u a t i o n ( 1 - 1 ) . 2 0 o r = K p l ( 1 ' 2 ) A n = n L — n R ¢ 0 ( I - l ) S i n c e t h e t w o c i r c u l a r l y p o l a r i z e d c o m p o n e n t s d o n o t t r a v e l w i t h t h e s a m e v e l o c i t y , t h e E v e c t o r s o f t h e L a n d R w a v e s c o m b i n e t o f o r m a b e a m o f p l a n e - p o l a r i z e d l i g h t w h o s e a n g l e d i f f e r s f r o m t h a t o f t h e p l a n e o f p o l a r i z a t i o n o f t h e i n c i d e n t w a v e . T h e a m o u n t o f r o t a t i o n c a u s e d b y t h e a s y m m e t r y o f t h e s a m p l e i s d e t e r m i n e d a s t h e a n g l e o r a n d i s c a l l e d o p t i c a l r o t a t i o n ( F i g u r e I - 1 3 ) . F i g u r e 1 - 1 3 : a ) L e f t ( L ) a n d R i g h t ( R ) c i r c u l a r c o m p o n e n t s o f t h e p l a i n p o l a r i z e d l i g h t a r e e q u a l l y r e t a r d e d b y t h e m e d i u m a n d t h e e l e c t r i c v e c t o r E p r o p a g a t e s i n t h e l i n e a r d i r e c t i o n X ; b ) d i f f e r e n c e i n r e f r a c t i v e i n d i c e s f o r L a n d R c o m p o n e n t s c a u s e s a r o t a t i o n o f t h e p l a n e o f l i n e a r l y - p o l a r i z e d l i g h t o n t h e a n g l e o r . H e n c e , o n e o f t h e m e t h o d s t h a t e n a b l e s c h a r a c t e r i z a t i o n o f C h i r o p t i c a l p r o p e r t i e s o f a c h i r a l s u b s t r a t e c a n b e o b t a i n e d b y m e a s u r i n g t h e d i f f e r e n c e o f r e f r a c t i v e i n d e x e s ( A n = n — I t ] ; # 0 ) , 4 6 w h i c h i s r e f e r r e d t o a s o p t i c a l r o t a t i o n . O p t i c a l r o t a t i o n i s t h e o l d e s t o f C h i r o p t i c a l m e t h o d s . N e v e r t h e l e s s , i t c a n b e u s e d f o r d e t e r m i n i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f a c o m p o u n d o r a s a c r i t e r i o n f o r e n a n t i o m e r i c p u r i t y , o n l y i f o p t i c a l r o t a t i o n d a t a o f a c o m p o u n d h a d b e e n p r e v i o u s l y i d e n t i f i e d . T h e m e a s u r e d r o t a t i o n 0 t d e p e n d s o n t h e n u m b e r o f c h i r a l m o l e c u l e s i n t h e c e l l a n d c a n b e p r e s e n t e d w i t h t h e f o l l o w i n g e q u a t i o n : 2 1 T h u s , r o t a t i o n o r i s l i n e a r l y p r o p o r t i o n a l t o t h e l e n g t h o f t h e c e l l 1 , w h i c h i s m e a s u r e d f o r h i s t o r i c a l r e a s o n s i n d e c i m e t e r s ( d r n ) a n d t o t h e d e n s i t y , 0 o f t h e s u b s t a n c e ( i f l i q u i d ) . I f p i s e x p r e s s e d i n g c m ' 3 , t h e n t h e p r o p o r t i o n a l i t y f a c t o r i s c a l l e d [ 0 t ] , s p e c z fi c r o t a t i o n , a n d m u s t b e r e p o r t e d i n 1 0 ‘ l d e g c m 2 g ' l z [ C L ] = O t / ( p l ) ( 1 - 3 ) M o r e c o m m o n l y o p t i c a l r o t a t i o n c i t e s t h e c o n c e n t r a t i o n i n p e r c e n t ( i . e . , g / 1 0 0 c m 3 ) . T h i s l e a d s t o a d i f f e r e n t d e f i n i t i o n o f s p e c i f i c r o t a t i o n : [ C L ] = 1 0 0 O L / ( C p 1 ) ( 1 - 4 ) I t w a s o b s e r v e d t h a t s p e c i f i c r o t a t i o n [ ( 1 ] d e p e n d s o n s o m e e x t e r n a l f a c t o r s , a n d i s v e r y c h a r a c t e r i s t i c f o r t h e w a v e l e n g t h , i t , a n d t h e s o l v e n t u s e d f o r s a m p l e p r e p a r a t i o n , a n d , h e n c e , i s u s u a l l y r e p o r t e d i n t h e f o r m t h a t s p e c i f i e s t e m p e r a t u r e , w a v e l e n g t h , c o n c e n t r a t i o n a n d s o l v e n t u s e d f o r m e a s u r e m e n t s . W h e n o p t i c a l r o t a t i o n [ 0 t ] i s p l o t t e d a s a f u n c t i o n o f w a v e l e n g t h t h e O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n ( O R D ) s p e c t r u m i s g e n e r a t e d ( F i g u r e I - 1 4 , b l u e c u r v e ) a n d O R D s p e c t r o s c o p y i s u s e d f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n s . 4 7 T h e d i f f e r e n c e i n r e f r a c t i v e i n d i c e s f o r l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t i s r e l a t e d t o t h e a n g l e o f r o t a t i o n , 0 t , a n d i s r e p r e s e n t e d b y e q u a t i o n I - 5 : 4 6 O L = ( n L — n R ) 1 8 0 0 1 / 2 0 ( 1 - 5 ) w h e r e O t i s t h e a n g l e o f r o t a t i o n , i n d e g r e e , n a n d i t ] ; a r e t h e r e f r a c t i v e i n d i c e s f o r l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t , I i s t h e p a t h l e n g t h i n d e c i m e t e r s , a n d 1 0 i s t h e w a v e l e n g t h i n v a c u u m o f t h e l i g h t b e a m s , i n c e n t i m e t e r s . 2 2 A , m a x ( I ) , A s . t o 0 9 . % a 5 \ j E E b E d ) A 5 6 3 . 0 — . “ l A l g - _ U ) 3 3 5 0 0 3 O . O W ‘ X . F i g u r e l - l 4 : P o s i t i v e a n d n e g a t i v e C i r c u l a r D i c h r o i s m ( C D ) a n d O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n ( O R D ) s p e c t r a . T h u s , u p t o t h i s p o i n t w e h a v e f o c u s e d o n r o t a t i o n o f t h e p l a n e o f l i n e a r l y - p o l a r i z e d l i g h t t h r o u g h a n a n g l e a r e l a t i v e t o t h e i n i t i a l d i r e c t i o n o f p o l a r i z a t i o n t h a t o c c u r s i n o p t i c a l l y a c t i v e m a t t e r d u e t o t h e d i f f e r e n c e i n r e f r a c t i v e i n d i c e s o f t h e t w o c i r c u l a r l y p o l a r i z e d c o m p o n e n t s . I n a d d i t i o n t o t h e c i r c u l a r b i r e f r i n g e n c e , t h e l e f t a n d t h e r i g h t c i r c u l a r c o m p o n e n t s m i g h t b e a l s o a b s o r b e d t o a d i f f e r e n t e x t e n t ( i t i s n o t e w o r t h y t h a t a b s o r p t i o n o f t h e l i g h t i m p l i e s p r e s e n c e o f a c h r o m o p h o r e ) . I n o t h e r w o r d s , t h e o p t i c a l l y a c t i v e m e d i u m h a s a d i f f e r e n t m o l a r a b s o r p t i v i t y c o e f fi c i e n t a f o r r i g h t a n d l e f t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t : 8 L a t 3 R . T h e d i f f e r e n c e i n m o l a r a b s o r p t i v i t y ( e q . [ - 6 ) i s c a l l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m a n d a p l o t o f i t s w a v e l e n g t h ( o r f r e q u e n c y ) d e p e n d e n c e i s r e f e r r e d t o a s a c i r c u l a r d i c h r o i s m ( C D ) c u r v e ( F i g u r e [ - 1 4 , r e d c u r v e ) . 4 6 A 8 = 8 L - 8 R : 6 0 ( 1 - 6 ) B o t h O R D a n d C D e f f e c t s a r e a l s o r e f e r r e d a s a C o t t o n E f f e c t ( C E ) , i n h o n o r o f F r e n c h p h y s i c i s t A i m e C o t t o n w h o fi r s t o b s e r v e d b o t h p h e n o m e n a i n 1 8 9 6 . 2 3 L R ) I ? a b C ‘ A i / ' g \ E ‘ j ‘ E / b / 2 F i g u r e I - 1 5 : G e n e r a t i o n o f e l l i p t i c a l l y p o l a r i z e d l i g h t : a ) L e f t ( L ) a n d R i g h t ( R ) c i r c u l a r c o m p o n e n t s o f t h e p l a i n p o l a r i z e d l i g h t ; b ) d i f f e r e n c e i n a b s o r p t i o n o f r i g h t a n d l e f t c o m p o n e n t s b y a c h i r a l m e d i u m c a u s e s t h e r e s u l t a n t v e c t o r ( E ) t o f o l l o w a n e l l i p t i c a l p a t h ; 0 ) t h e a n g l e ‘ I ’ f o r m e d b e t w e e n t h e s e m i a x e s o f t h e e l l i p s e ( t h e e l l i p t i c i t y ) i s p r o p o r t i o n a l t o t h e c i r c u l a r d i c h r o i s m . T h e r o t a t i o n o n c o r r e s p o n d s t o t h e o p t i c a l r o t a t i o n N o n e q u i v a l e n t a b s o r p t i o n o f t h e t w o c i r c u l a r c o m p o n e n t s r e s u l t s i n t h e c h a n g e o f a g e o m e t r y o f t h e w a v e . U p o n e m e r g i n g f r o m t h e o p t i c a l l y a c t i v e m e d i u m , t h e t w o c i r c u l a r l y p o l a r i z e d c o m p o n e n t s a r e n o t o n l y o u t o f p h a s e , b u t a l s o o f u n e q u a l a m p l i t u d e . A s i t i s d e p i c t e d i n F i g u r e 1 - 1 5 b , t h e s u p e r p o s i t i o n o f t h e t w o c o m p o n e n t s i s n o l o n g e r a l i n e a r l y p o l a r i z e d w a v e : t h e r e s u l t i n g f i e l d v e c t o r B d o e s n o t o s c i l l a t e a l o n g a s t r a i g h t l i n e b u t r o t a t e s a l o n g a n e l l i p s o i d p a t h a n d p r o d u c e s a n e l l i p t i c a l l y p o l a r i z e d l i g h t ( F i g u r e 1 - 1 5 b ) . T h e q u a n t i t a t i v e d e s c r i p t i o n o f c i r c u l a r d i c h r o i s m c a n b e o b t a i n e d f r o m t h e B e e r - L a m b e r t - B o u g u e r l a w . 1 f 1 0 i s t h e i n t e n s i t y o f l i g h t e n t e r i n g t h e c e l l a n d I i s t h a t w h e n l e a v i n g , t h e a b s o r b a n c e c a n b e d e s c r i b e d b y t h e f o l l o w i n g e q u a t i o n : A = l o g 1 0 ( 1 0 / I ) = S C ( 1 - 7 ) T h a t i s , t h e r e c o r d e d a b s o r b a n c e A i s p r o p o r t i o n a l t o t h e c o n c e n t r a t i o n c o f t h e s a m p l e i n t h e c e l l a n d l i s t h e p a t h l e n g t h . I f c i s g i v e n i n m o l l i t e r ' 1 a n d l i s i n c e n t i m e t e r s , t h e n e i s c a l l e d t h e m o l a r ( d e c a d i c ) a b s o r p t i o n c o e fi i c i e n t o r m o l a r a b s o r b t i v i t y . 2 4 I n a c h i r a l m e d i u m , s i n c e t h e t w o c i r c u l a r c o m p o n e n t s o f t h e p l a n e p o l a r i z e d l i g h t t r a v e l w i t h d i f f e r e n t s p e e d a n d a r e a b s o r b e d d i f f e r e n t l y , w e c a n r e c o r d t w o s u c h a b s o r p t i o n s , o n e f o r t h e l e f t a n d o n e f o r t h e r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t : A L = 1 0 g 1 0 ( 1 0 L / 1 L ) a n d A R = g 1 0 g t o ( 1 0 R / 1 R ) ( 1 - 8 ) S i n c e u p o n e n t r a n c e i n t o t h e c h i r a l m e d i u m t h e i n i t i a l i n t e n s i t y o f b o t h l e f t ( 1 0 L ) a n d r i g h t ( 1 0 R ) c o m p o n e n t s a r e e q u a l , w e c a n o m i t t h e i n d e x L a n d R . T h e n t h e c i r c u l a r d i c h r o i s m c a n b e p r e s e n t e d a s a d i f f e r e n c e i n t h e a b s o r p t i o n o f t h e t w o c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t s b y t h e c h i r a l m e d i u m a s f o l l o w s : A A = A L - A R = 1 0 g 1 0 ( 1 0 / 1 L ) - I O g I O U O / I R ) : 1 0 g 1 0 ( 1 R / 1 L ) ( 1 - 9 ) I f d e r i v e d f r o m B e e r - L a m b e r t - B o u g u e r l a w , c i r c u l a r d i c h r o i s m c a n b e v i e w e d a s a d i f f e r e n c e i n t h e m o l a r a b s o r p t i v i t y a c c o r d i n g t o t h e f o l l o w i n g e q u a t i o n : A = c c l : > A 8 : ( l / c l ) A A ( 1 - 1 0 ) S i n c e a C D s p e c t r u m r e f l e c t s t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n E L a n d E R ( o r A L a n d A R ) t h e s i g n o f t h e s p e c t r u m r r r i g h t b e p o s i t i v e o r n e g a t i v e ( F i g u r e 1 - 1 4 ) . T h e s i g n o f t h e s p e c t r u m i s g o v e r n e d b y t h e d i r e c t i o n o f a m o m e n t a r y d i p o l e c a l l e d e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t ( e d t m ) , , Z Z , w h i c h i s c r e a t e d u p o n a b s o r p t i o n o f l i g h t b y t h e m o l e c u l e , i . e . e x c i t a t i o n o f t h e e l e c t r o n s f r o m t h e g r o u n d s t a t e t o a n e x c i t e d s t a t e . T h e d i r e c t i o n o f i i i s t h e s a m e a s t h e t r a n s i t i o n p o l a r i z a t i o n — i . e . , t h e d i r e c t i o n i n w h i c h t h e e l e c t r o n s a r e p u s h e d d u r i n g t h e t r a n s i t i o n . I n c o n t r a s t t o t h e l i n e a r e f f e c t o f t h e e l e c t r i c f i e l d , t h e m a g n e t i c f i e l d i n d u c e s a c i r c u l a r a r r a n g e m e n t o f e l e c t r o n d e n s i t y . T h e n e t d i r e c t i o n o f c h a r g e i s t h e m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t ( m d t m ) , f i t 2 i . 5 T h e d i r e c t i o n o f t h e m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t fi t c a n b e d e t e r m i n e d b y t h e a p p l i c a t i o n o f t h e “ r i g h t h a n d r u l e ” t o t h e 2 5 r o t a t i o n o f c i r c u l a r c u r r e n t . A s i s d e p i c t e d i n F i g u r e 1 - 1 6 , i f f o u r fi n g e r s o f r i g h t h a n d a r e c u r v e d i n t h e d i r e c t i o n o f t h e r o t a t i o n o f t h e c h a r g e i n t h e m a g n e t i c fi e l d B , t h e n t h e t h u m b p o i n t s i n t h e d i r e c t i o n o f t h e m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t ( m d t m ) 2 7 1 . u — . B Q E g i f / j y F i g u r e I - l 6 : P i c t o r i a l d e s c r i p t i o n o f “ r i g h t h a n d r u l e ” . I n a n a c h i r a l m o l e c u l e t h e n e t e l e c t r o n r e d i s t r i b u t i o n i s p l a n a r . I t i s e i t h e r l i n e a r , h a v i n g i t a t 0 , fi t : 0 , o r c i r c u l a r - h a v i n g i i = 0 , i n i 0 . I n a c h i r a l m o l e c u l e t h e r e a r r a n g e m e n t o f e l e c t r o n s i s a l w a y s h e l i c a l . T h e l a t t e r r e p r e s e n t s t h e c a s e w h e n c h i r a l p e r t u r b a t i o n o f t h e e l e c t r i c c h a r g e c r e a t e s a m a g n e t i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t fi t t h a t i s p o l a r i z e d r e l a t i v e t o I t a n d c o m b i n e s w i t h i t t o f o r c e a h e l i x o f e l e c t r o n r e d i s t r i b u t i o n . I f t h e h e l i x o f e l e c t r o n m o t i o n i s r i g h t - h a n d e d t h e n i t i s i n d u c e d b y l e f t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t a n d a p o s i t i v e C D i s o b s e r v e d , a n d v i c e v e r s a . T h e f a c t t h a t l e f t - h a n d e d c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t i n d u c e s a r i g h t - h a n d e d t r a n s i t i o n b e t t e r t h a n a l e fi h a n d e d o n e f o l l o w s f r o m t h e i n t e r a c t i o n o f t h e e l e c t r i c v e c t o r o f t h e l i g h t w i t h [ 2 ( e d t m ) a n d t h e s i m u l t a n e o u s i n t e r a c t i o n o f t h e c o m p l e x c o m p o n e n t o f t h e m a g n e t i c fi e l d w i t h a ( m d t m ) . T h e e q u a t i o n t h a t s u m m a r i z e s t h i s i n t e r a c t i o n i s t h e R o s e n f e l d e q u a t i o n [ - 1 1 . T h u s , C D i n t e n s i t y o r r o t a t i o n s t r e n g t h R i s a c o r r e l a t i o n o f i 2 a n d i n o f r a n d o m l y o r i e n t e d m o l e c u l e s : R = I m [ fl x m ] = , fi o m = | j i | | r 7 1 | c o s fl ( I - 1 1 ) 2 6 — o w h e r e ‘ I m ” d e n o t e s ‘ i m a g i n a r y p a r t o f ’ , p i s t h e e d t m f o r t h e t r a n s i t i o n f r o m t h e f i n a l t o t h e i n i t i a l s t a t e , fi t i s t h e m d t m f o r t h e r e v e r s e t r a n s i t i o n a n d , 6 i s a n a n g l e b e t w e e n t h e s e t r a n s i t i o n s . T h e s i g n o f C D i s p o s i t i v e w h e n t h e a n g l e i s a c u t e ( 0 < , 6 < 9 0 ° ) o r , i n t h e l i m i t e d c a s e p a r a l l e l , a n d i t i s n e g a t i v e w h e n t h e a n g l e i s o b t u s e ( 9 0 < , 8 < 1 8 0 ° ) o r , i n t h e l i m i t i n g c a s e , a n t i p a r a l l e l . e b a . e o a o o . o . 6 8 0 " 8 U ” , 0 6 “ n e t fl r E I J 0 6 ’ n 1 ] ? # = 0 c o r o n e n e ( M ) - h e | i x ( P ) - h e | i x F i g u r e 1 - 1 7 : T h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t a n d t h e m a g n e t i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t i n a n a c h i r a l c o r o n e n e a n d c h i r a l h e x a h e l i c e n e s . T h e h e l i c a l m o t i o n o f e l e c t r o n s i n c h i r a l c o m p o u n d s u p o n e x c i t a t i o n c a n b e d e m o n s t r a t e d w i t h h e l i c e n e s . A c h i r a l c o r o n e n e ( F i g u r e I - l 7 a ) p r o v i d e s c i r c u l a r p e r t u r b a t i o n o f e l e c t r o n s a n d , h e n c e , h a s t h e n e t e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i t = 0 . A l t h o u g h t h e m d t m i s p r e s e n t t h e p r o d u c t o f t h e t w o v e c t o r s i s e q u a l t o z e r o a n d n o C D c a n b e o b s e r v e d . U n l i k e c o r o n e n e , t h e n e t e l e c t r o n p e r t u r b a t i o n i n M a n d P h e x a h e l i c e n e s i s l i n e a r , a n d , h e n c e i n d u c e s a d e f i n i t e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t . S i n c e e d t m o s c i l l a t e s a l o n g t h e d i r e c t i o n o f e l e c t r o n fl o w , t h e t w o h e x a h e l i c e n e s h a v e i i i o r i e n t e d i n a s a m e d i r e c t i o n . F o l l o w i n g t h e “ r i g h t h a n d r u l e ” t h e m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n M — h e l i c e n e w i l l b e o r i e n t e d a n t i p a r a l l e l t o t h e e d t m ( F i g u r e I - l 7 b ) , w h i l e t h e o r i e n t a t i o n o f fi t i n P - h e x a h e l i c e n e i s p a r a l l e l t o t h a t o f [ 1 ( F i g u r e I - 1 7 c ) . T h u s , M - h e l i c e n e r e p r e s e n t t h e c a s e w i t h a n t i p a r a l l e l a l i g n m e n t o f t h e t w o t r a n s i t i o n 2 7 m o m e n t s a n d a c c o r d i n g t o e q u a t i o n I - l l m u s t l e a d t o n e g a t i v e C o t t o n e f f e c t , w h i l e P - h e l i c e n e s u p p o r t s p a r a l l e l a l i g n m e n t o f t h e t w o d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s a n d l e a d s t o p o s i t i v e C D . B o t h O R D a n d C D s p e c t r o s c o p y c a n b e r e c o r d e d b y C i r c u l a r D i c h r o m e t e r s ( s p e c t r o p o l a r i m e t e r s ) . T h e e s s e n t i a l f e a t u r e s o f C D s p e c t r o p o l a r i m e t e r a r e a s o u r c e o f m o n o c h r o m a t i c l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t a n d a d e t e c t o r o f t h e d i f f e r e n c e i n a b s o r b a n c e o f t h e t w o p o l a r i z e d b e a m s . S i n c e O R D a n d C D a r e t h e m a n i f e s t a t i o n s o f t h e c h i r a l i t y i n t h e m e d i u m t h e y c a n b e u s e d f o r d e t e c t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f o p t i c a l a c t i v i t y o f p r e v i o u s l y a n a l y z e d a n d e s t a b l i s h e d s a m p l e s , b u t d o n o t a l l o w t h e d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c h i r a l i t y o f a n u n k n o w n s a m p l e . S i n c e t h e f i r s t a p p l i c a t i o n o f C D a n d O R D s e v e r a l e m p i r i c a l 4 8 a n d s e m i - e m p i r i c a l 4 9 m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o r e l a t e t h e o b s e r v e d C D o r O R D d a t a w i t h t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f t h e s u b s t r a t e . H o w e v e r , t h e s e m e t h o d s a n d r u l e s m u s t b e a p p l i e d w i t h g r e a t c a u t i o n a n d o n l y t o w a r d s p e c i f i c s t r u c t u r e s , s i n c e t h e y a r e b a s e d o n e m p i r i c a l o b s e r v a t i o n s . R e c e n t d e v e l o p m e n t s i n t h e f i e l d o f f e r r e l i a b l e q u a n t u m m e c h a n i c a l c a l c u l a t i o n s o f t h e r o t a t i o n a n g l e o f a c h i r a l m o l e c u l e t h a t c o u l d b e u s e d f o r 0 f u r t h e r e m p i r i c a l e s t a b l i s h m e n t o f a b s o l u t e s t e r e o c h e r m s t r y . 5 3 T h e c o m p u t a t i o n o f t h e s p e c i f i c r o t a t i o n a n g l e i s b a s e d o n t h e c a l c u l a t i o n o f t h e e l e c t r i c - d i p o l e m a g n e t i c - d i p o l e 5 4 ' 5 6 a m e a s u r e o f t h e o v e r l a p o f t h e e l e c t r o n i c p o l a r i z a t i o n i n d u c e d b y p o l a r i z a t i o n ( G ’ ) , t h e e l e c t r i c a n d t h e m a g n e t i c f i e l d o f t h e i n c i d e n t l i g h t , w h i c h c a n b e c a l c u l a t e d u s i n g t h e c o u p l e - p e r t u r b e d H a r t r e e - F o c k m e t h o d 5 7 o n s t a n d a r d d e s k t o p w o r k s t a t i o n . 2 8 1 . 5 : O c t a n t r u l e - S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l k e t o n e s T h e s e c t o r r u l e s m o s t l y f o c u s o n c h r o m o p h o r e s a n d c o r r e l a t e t h e C D C o t t o n e f f e c t d e t e c t e d f o r t h e c h i r a l s a m p l e w i t h t h e c h i r a l i t y o f t h e m o l e c u l e . O n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t a p p l i c a t i o n s o f t h e e m p i r i c a l s e c t o r r u l e s i s t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l s a t u r a t e d a l k y l k e t o n e s a n d a l d e h y d e s . T h e m e t h o d i s k n o w n a s O c t a n t r u l e a n d w a s fi r s t i n t r o d u c e d b y D j e r a s s i i n 1 9 6 0 . 5 8 T h e r e l e v a n t t r a n s i t i o n f o r t h e O c t a n t r u l e i s t h e n - — > 7 2 * t r a n s i t i o n a r o u n d 3 0 0 n m c h a r a c t e r i s t i c f o r c a r b o n y l g r o u p . T h e r o t a t i o n o f c h a r g e c a u s e d b y U V i r r a d i a t i o n i n d u c e s p e r t u r b a t i o n o f e l e c t r o n s t h a t f o r c a r b o n y l s i n a c h i r a l e n v i r o n m e n t ( s i m i l a r t o t h e c a s e o f h e l i c e n e s p r e s e n t e d i n t h e p r e v i o u s p a r a g r a p h ) c r e a t e s a s t r o n g m a g n e t i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n , b u t d o e s n o t i n d u c e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n I t . H o w e v e r , w h e n t h e c a r b o n y l g r o u p i s l o c a t e d i n a c h i r a l e n v i r o n m e n t , d i s s y m m e t r i c p e r t u r b a t i o n s o f t h e n — > J z * t r a n s i t i o n l e a d s t o n o n z e r o r o t a t o r y s t r e n g t h R = i n o [ 2 . F i g u r e I - 1 8 : O c t a n t f o r s a t u r a t e d k e t o n e s : a ) N o d a l p l a n e s o f c a r b o n y l , b ) S i g n s o f f o u r r e a r o c t a n t s v i e w e d a l o n g t h e c a r b o n y l b o n d a x i s f r o m o x y g e n a t o m . T h e O c t a n t r u l e s t a t e s t h a t s u b s t i t u e n t s l y i n g i n t h e n o d a l p l a n e s d o n o t c o n t r i b u t e t o t h e n — > n " ‘ t r a n s i t i o n , a n d c o n s e q u e n t l y , t o t h e s i g n o f t h e C D . T h u s , i n o r d e r t o i n t e r p r e t t h e s i g n o f t h e o b t a i n e d C D o n t h e b a s i c s o f O c t a n t r u l e i t i s n e c e s s a r y t o 2 9 e s t a b l i s h t h e n o d a l p l a n e s o f t h e c a r b o n y l . T h e n o d a l p l a n e o f n o r b i t a l o f o x y g e n a t o m b i s e c t s t h e R - C - R ’ b o n d a n g l e a n d i s p e r p e n d i c u l a r t o t h e C = O p l a n e . T h e n o d a l p l a n e o f 7 2 * i s i n t h e p l a n e o f t h e C 2 0 b o n d t h a t d i s s e c t s t h e b o n d b e t w e e n C a n d 0 ( F i g u r e 1 - 1 8 a ) . S i n c e m o s t o f t h e s u b s t i t u e n t s t h a t a r e i n t h e p l a n e o f t h e n o d a l s u r f a c e d o n o t c o n t r i b u t e t o t h e C D s i g n , o n l y t h e s u b s t i t u e n t s t h a t a r e o f f t h e n o d a l p l a n e s w i l l b e c o n s i d e r e d , a n d t h e v i e w o f t h e n o d a l m o d e s i s s i m p l i f i e d t o t h e v i e w o n F i g u r e 1 - 1 8 b . T h e k e t o n e o f q u e s t i o n h a s t o b e v i r t u a l l y p l a c e d i n t o t h e o c t a n t a n d t h e s e c t o r t h a t w i l l b e o c c u p i e d b y t h e s u b s t i t u e n t s o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r w i l l d e t e r m i n e t h e s i g n o f t h e C D c o u p l e t . F o r i n s t a n c e , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l 3 - m e t h y l c y c l o h e x a n o n e w h i c h e x h i b i t s p o s i t i v e C o t t o n e f f e c t i s d e d u c e d w i t h O c t a n t r u l e i n t h e w a y p r e s e n t e d o n F i g u r e 1 - 1 9 . H 3 C O 4 i 9 4 H B C i p s ( : D M C H s : m s : 9 H 3 0 “ ? a : \ g 2 6 b 1 5 ' o O 1 p o s i t i v e C D 0 % H 3 X e 5 e a ( R ) - 3 - m e t h y l : c y c l o h e x a n o n e F i g u r e 1 - 1 9 : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y o f 3 - m e t h y l c y c l o h e x a n o n e t h r o u g h t h e O c t a n t r u l e . T h e s u b s t r a t e i s p l a c e d i n t o t h e o c t a n t i n s u c h a w a y t h a t t h e t w o a — c a r b o n s o c c u p y t h e n n o d a l p l a n e ( F i g u r e 1 - 1 9 ) . C o n s i d e r i n g t h a t t h e s u b s t i t u e n t ( C H 3 g r o u p ) p r e f e r s t o o c c u p y a n e q u a t o r i a l p o s i t i o n i n t h e c y c l o h e x a n o n e t w o c a s e s a r e p o s s i b l e : t h e c a r b o n s 3 a n d 5 c a n o c c u p y e i t h e r a l o w e r s e g m e n t o f v e r t i c a l n o d e i f t h e c h i r a l i t y i s ( S ) , o r t h e t o p s e g m e n t o f t h e v e r t i c a l p l a n e i f t h e c h i r a l i t y i s ( R ) . S i n c e t h e o b s e r v e d s i g n o f C D i s p o s i t i v e , t h e f i r s t a p p r o a c h i s n o t v a l i d s i n c e t h e m e t h y l g r o u p o f t h e a s y m m e t r i c 3 0 c a r b o n w i l l o c c u p y a n e g a t i v e o c t a n t a n d , h e n c e , l e a d t o n e g a t i v e s i g n o f C o t t o n e f f e c t . T h e ( R ) s t e r e o i s o m e r w i l l p l a c e t h e m e t h y l g r o u p i n t o t h e p o s i t i v e o c t a n t o f t h e t o p s e g m e n t a n d , t h e r e f o r e , e x p l a i n t h e o b s e r v e d s i g n o f C o t t o n e f f e c t . T h e O c t a n t r u l e r e m a i n s o n e o f t h e m o s t a p p l i e d m e t h o d s f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l k e t o n e s a n d a l d e h y d e s , a l t h o u g h s i m i l a r l y t o t h e 8 5 9 - 6 5 . . . . . 4 , . . . C D a n d O R D , i t h a s l i m i t e d a p p l i c a t i o n a n d , 1 n s o m e c a s e s p r o v r d e s i n c o r r e c t c o r r e l a t i o n 6 6 b e t w e e n s i g n o f C D a n d a b s o l u t e c h i r a l i t y o f t h e s u b s t r a t e o f q u e s t i o n . 1 . 6 : R a m a n o p t i c a l a c t i v i t y ( R O A ) a n d V i b r a t i o n a l c i r c u l a r d i c h r o i s m ( V C D ) T h e t r a d i t i o n a l C h i r o p t i c a l m e t h o d s d e s c r i b e d i n p r e v i o u s p a r a g r a p h s f o c u s o n s t u d i e s o f e l e c t r o n i c o p t i c a l a c t i v i t y t h r o u g h m e a s u r e m e n t o f o p t i c a l r o t a t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m o f v i s i b l e a n d u l t r a v i o l e t r a d i a t i o n . H o w e v e r , o v e r t h e l a s t t w o d e c a d e s , n e w a c h i e v e m e n t s i n t h e fi e l d o f v i b r a t i o n a l s p e c t r o m e t r y h a v e l e d t o t h e a p p l i c a t i o n o f b o t h I n f r a R e d ( I R ) a n d R a m a n s p e c t r o m e t r y t o w a r d s d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y o f o r g a n i c m o l e c u l e s a n d i n o r g a n i c m e t a l c o m p l e x e s . T h e m e t h o d s t h a t a r e b a s e d o n v i b r a t i o n a l o p t i c a l a c t i v i t y a r e R a m a n O p t i c a l A c t i v i t y t e c h n i q u e ( R O A ) “ - 7 | a n d V i b r a t i o n a l C i r c u l a r D i c h r o i s m ( V C D ) , ” 7 4 V i b r a t i o n a l o p t i c a l a c t i v i t y m e a s u r e s a s m a l l d i f f e r e n c e i n t h e R a m a n - s c a t t e r e d i n t e n s i t y o f l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t , i . e . , i t s e n s e s t h e c h i r a l i t y i n t h e m o l e c u l e d i r e c t l y , w h i l e C D s p e c t r o s c o p y r e l i e s o n t h e “ v i s i o n t h r o u g h c h r o m o p h o r e ” . 6 7 R a m a n O p t i c a l a c t i v i t y w a s f i r s t o b s e r v e d b y B a r r o n , B o g a a r d a n d B u c k i n g h a m 6 7 , 7 0 , 7 5 , 7 6 i n 1 9 7 3 . W h i l e a t t h e b e g i n n i n g t h e m e t h o d w a s l i m i t e d t o s m a l l c h i r a l 3 1 m o l e c u l e s , t h e l a t e s t m o d i f i c a t i o n o f t h e m e t h o d h a s m a d e t h e t e c h n i q u e a p p l i c a b l e t o d e t e r m i n a t i o n p r o t e i n s . 7 7 N e v e r t h e l e s s , t h e s e n s i t i v i t y o f R O A r e s t r i c t s i t s a p p l i c a t i o n t o . . . 7 0 , 7 7 . . . . . 7 3 , 7 8 . n e a t l i q u i d o r c o n c e n t r a t e d s o l u t i o n s . V i b r a t i o n a l C i r c u l a r D r c h r o r s m ( V C D ) i s b a s e d o n d i f f e r e n t i a l a b s o r p t i o n o f l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d i n f r a r e d l i g h t ( I R ) b y v i b r a t i n g m o l e c u l e s a n d w a s f o u n d t o b e m o r e s e n s i t i v e a n d m o r e r e l i a b l e a s c o m p a r e d t o R O A . T h e b a s i c m e a s u r e m e n t s f o r b o t h R O A a n d V C D a r e a s s o c i a t e d w i t h a v i b r a t i o n a l . . R L R L t r a n s r t r o n o f a n g u l a r f r e q u e n c y 0 ) , , = I - I , w h e r e I a n d I a r e t h e R a m a n s c a t t e r e d i n t e n s i t i e s a t t h e a n g u l a r f r e q u e n c y ( a ) - ( 1 ) , ) . 7 8 T h e a v a i l a b i l i t y o f q u a n t u m m e c h a n i c a l p r o g r a m s t h a t p r o v i d e r e l i a b l e p r e d i c t i o n s o f V C D u s i n g d e n s i t y f u n c t i o n a l t h e o r y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f c o m m e r c i a l V C D i n s t r u m e n t s f a c i l i t a t e d t h e p r e d i c t i o n s o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s u s i n g V C D . N u m e r o u s e x a m p l e s a r e n o w a v a i l a b l e w h e r e V C D h a s b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d i n c o n f i r m i n g k n o w n a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s , o r r e s o l v i n g t h e a m b i g u o u s l i t e r a t u r e a s s i g n m e n t s o r u n a m b i g u o u s d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n , i n a d d i t i o n t o d e t e r m i n i n g t h e p r e d o m i n a n t c o n f o r m a t i o n s i n t h e s o l u t i o n 2 0 . 7 9 p h a s e . 1 . 7 . C i r c u l a r D i c h r o i s m o f b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m s — E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) T h e C D a n d O R D p h e n o m e n a d e s c r i b e d i n s e c t i o n 1 . 4 r e p r e s e n t t h e C h i r o p t i c a l m e t h o d s t h a t a r e b a s e d o n e x c i t a t i o n o f a s i n g l e c h r o m o p h o r i c s y s t e m . T h e e x c i t a t i o n o f s y s t e m s c o n t a i n i n g t w o o r m o r e n o n - c o n j u g a t e d c h r o m o p h o r e s w i t h p o l a r i z e d l i g h t i n d u c e s a t h r o u g h s p a c e i n t e r a c t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s t h a t i s d e t e c t e d a s a b i s i g n a t e C D c u r v e . T h e p h e n o m e n o n i s c a l l e d e x c i t o n c o u p l i n g . T h e m e t h o d w a s d e v e l o p e d f r o m 3 2 t h e c o u p l e t o s c i l l a t o r t h e o r y s o ’ 8 1 a n d g r o u p p o l a r i z a b i l i t y t h e o r y g z ' 8 3 a n d t h e C D c u r v e o b s e r v e d i s n a m e d a s a n E C C D ( e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i c ) s p e c t r u m . S i n c e i t s d i s c o v e r y b y H a r a d a a n d N a k a n i s h i 1 8 t h e E C C D m e t h o d h a s s h o w n t o b e a r e l i a b l e , a n d , i n c o n t r a s t t o t h e o t h e r m e t h o d s d e s c r i b e d a b o v e , a n o n - e m p i r i c a l m e t h o d o l o g y f o r e s t a b l i s h m e n t o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s . 0 9 o o ' 0 0 P e r m a n e n t d i p o l e m o m e n t o f g r o u n d s t a t e P e r m a n e n t d i p o l e m o m e n t o f e x c i t e d s t a t e E l e c t r i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t F i g u r e 1 - 2 0 : P e r m a n e n t e l e c t r i c d i p o l e a n d e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n t h e c h r o m o p h o r e . T h e m e t h o d i s b a s e d o n d e t e c t i o n o f e x c i t o n i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t w o o r m o r e c h r o m o p h o r e s t h a t a r e c h i r a l l y o r i e n t e d r e l a t i v e t o o n e a n o t h e r i n s p a c e . T h e e x c i t o n i n t e r a c t i o n i s o r i g i n a t e d b e t w e e n t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t h e c h r o m o p h o r e s . T o s t a r t f r o m t h e b e g i n n i n g , i t i s k n o w n t h a t c h r o m o p h o r e s e x h i b i t a d i p o l e m o m e n t . A s i t i s s h o w n i n F i g u r e 1 - 2 0 , a p e r m a n e n t d i p o l e m o m e n t i n p - a m i n o b e n z o a t e i s d i r e c t e d f r o m t h e a m i n o g r o u p t o t h e e s t e r g r o u p . I n t h e c o u r s e o f a t r — t t * i n t r a m o l e c u l a r c h a r g e t r a n s f e r t r a n s i t i o n ( e x c i t a t i o n ) , e l e c t r o n s m i g r a t e f r o m t h e a m i n o t o t h e e s t e r g r o u p v i a t h e b e n z e n e r i n g . T h e r e f o r e , t h e p e r m a n e n t d i p o l e o f t h e e x i t e d s t a t e i s m u c h m o r e p o l a r i z e d , a n d i s e x p r e s s e d b y a s i n g l e a r r o w a s t h e p o l a r i z a t i o n f r o m t h e e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p t o t h e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g g r o u p . T h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i s r e p r e s e n t e d b y t w o a r r o w s , w h i c h i n d i c a t e o s c i l l a t i o n . T h e r o t a t i o n a l s t r e n g t h 3 3 o f e x c i t o n c o u p l i n g d e p e n d s o n l y o n t h e e d t m a n d i s i n d e p e n d e n t o f t h e p e r m a n e n t d i p o l e m o m e n t . T h u s , i n e x c i t e d s t a t e t h e c h r o m o p h o r e r e t a i n s t h e d i r e c t i o n o f i t s d i p o l e m o m e n t , b u t a q u i r e s a n e w e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t , w h i c h h a s t w o d i r e c t i o n s f o r o s c i l l a t i o n . W h e n t h e r e a r e t w o c h r o m o p h o r e s i n t h e s y s t e m , t h e y b o t h g a i n a n e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t t h a t i n t e r a c t t h r o u g h s p a c e . T h e r e s u l t a n t e x c i t a t i o n i s d e l o c a l i z e d b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s a n d t h e e x c i t e d s t a t e ( e x c i t o n ) . 8 4 M o s t s i g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n o f t h e t w o e d t m o f c h r o m o p o r e i a n d c h r o m o p h o r e j i s t h e t r a n s i t i o n o c c u r i n g a t t h e s a m e e n e r g y E . S i n c e t h e t r a n s i t i o n m o m e n t i n c h r o m o p h o r e i o s c i l l a t e s , i t s i n t e r a c t i o n w i t h t h e t r a n s i t i o n m o m e n t o f t h e c h r o m o p h o r e j m i g h t b e e i t h e r i n - p h a s e o r o u t - o f — p h a s e a n d e a c h o f t h i s i n t e r a c t i o n w i l l b e o f d i f f e r e n t e n e r g y . I n f a c t t h e t w o p h a s e i n t e r a c t i o n o f e d t m c a u s e s a s p l i t o f t h e e x c i t e d s t a t e i n t o t w o e n e r g y l e v e l s o r a n d B . T h e e n e r g y g a p b e t w e e n t h e t w o s t a t e s c a n b e q u a n t i t a t i v e l y e x p r e s s e d a s 2 V i j a n d i s c a l l e d D a v y d o v s p l i t ( F i g u r e 1 - 2 1 ) f o r t h e t h e o r e t i c a l p h y s i c i s t D a v y d o v A . S . w h o fi r s t o b s e r v e d t h e s p l i t e x c i t e d s t a t e i n t h e e l e c t r o n i c s p e c t r a o n m o l e c u l a r c r y s t a l s i n 1 9 4 2 . 8 5 ’ T h u s , a p p e a r a n c e o f t h e s p l i t e x c i t e d s t a t e r e s u l t s f r o m t h e o u t - o f — p h a s e s t a b i l i z i n g d i p o l e - d i p o l e i n t e r a c t i o n ( l o w e n e r g y i n t e r a c t i o n , a — s t a t e ) a n d i n - p h a s e d e s t a b i l i z i n g d i p o l e - d i p o l e i n t e r a c t i o n ( h i g h e n e r g y i n t e r a c t i o n , B - s t a t e ) o f e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t w o c h r o m o p h o r e s . T h e t w o t r a n s i t i o n s l e a d t o t w o a b s o r p t i o n s t h a t a r e d i f f e r e n t i a t e d b y t h e a b s o r p t i o n w a v e l e n g t h : t h e o u t - o f — p h a s e t r a n s i t i o n i s d e t e c t e d a t h i g h e r w a v e l e n g t h , w h i l e i n — p h a s e t r a n s i t i o n , b e i n g h i g h e r i n e n e r g y , a p p e a r s a t l o w e r w a v e l e n g t h . T h u s , i n t h e U V - v i s s p e c t r u m t h e i n t e r a c t i o n o f t h e b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m i s d e t e c t e d a s t w o c o m p o n e n t s p e c t r a o f t h e s a m e s i g n , w h i c h u s u a l l y a p p e a r a s a 3 4 s i n g l e a b s o r p t i o n w i t h d o u b l e i n t e n s i t y ( F i g u r e 1 - 2 1 ) . H o w e v e r , w h e n t h e e n e r g y g a p 2 V i j b e t w e e n t h e t w o e n e r g y l e v e l s i s s u b s t a n t i a l t h e t w o t r a n s i t i o n s m i g h t b e o b s e r v e d s e p a r a t e l y . 8 4 E l l B ; ; ~ ~ ~ fl l ' / I l e x c i t e d s t a t e a T o r _ _ _ _ g r g g n d s t a t e 0 c h r o m o p h o r e i e x c i t o n s y s t e m c h r o m o p h o r e ] l o c a l e x c i t a t i o n d e l o c a l i z e d l o c a l e x c i t a t i o n e x c i t a t i o n F i g u r e 1 - 2 1 : O r i g i n s o f E x c i t o n C o u p l i n g . I n t e r a c t i o n o f t h e e d t m s o f c h r o m o p o r e i a n d c h r o m o p h o r e j s p l i t s t h e e x c i t e d s t a t e i n t o t w o e n e r g y l e v e l s . T h e e n e r g y 2 V i j i s c a l l e d D a v i d o v s p l i t t i n g . S p l i t o f t h e e x c i t e d s t a t e o f t h e b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m i s d u e t o i n - p h a s e a n d o u t - o f - p h a s e i n t e r a c t i o n o f e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . T h e E x c i t o n i n t e r a c t i o n o f e d t m o f t h e b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m c a n a l s o b e d e t e c t e d i n t h e C D s p e c t r u m . U n l i k e i n t h e U V - v i s , t h e e x i s t e n c e o f t h e C D d e t e c t a b l e t r a n s i t i o n d e p e n d s o n t h e r e l a t i v e s p a t i a l o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s . S i n c e C D s p e c t r o s c o p y i s b a s e d o n t h e d i f f e r e n t i a l a b s o r p t i o n o f t h e l e f t a n d r i g h t c i r c u l a r l y p o l a r i z e d l i g h t ( A 8 = 8 L - 8 3 a t O ) t h e c h i r a l o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i s a m u s t . I n o t h e r w o r d s , w h e n t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e e d t m i s n o n - c h i r a l ( e i t h e r t h e y a r e o r i e n t e d p a r a l l e l t o e a c h o t h e r , o r b o t h c h i r a l o r i e n t a t i o n s p r e s e n t a t t h e s a m e t i m e ) t h e i n t e r a c t i o n s a r e e q u i v a l e n t a n d c a n c e l o u t . I n t h i s c a s e n o C D c a n b e d e t e c t e d . 3 5 T h e c h i r a l o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s r e s u l t s i n a c h i r a l e x c i t o n i n t e r a c t i o n o f t h e i r e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s a n d g i v e s o r i g i n o n l y t o t h e C D a c t i v e t r a n s i t i o n s . T h i s t r a n s i t i o n i s d e t e c t e d a s a b i s i g n a t e C D c u r v e , o r E C C D s p e c t r u m ( F i g u r e I - 2 2 b ) . T h u s , t h e a p p e a r a n c e o f t h e E C C D c u r v e d e p e n d s o n t h e a n g u l a r a r r a n g e m e n t o f e d m t , a n d , t h e r e f o r e o n r o t a t i o n a l s t r e n g t h R . I t i s a l s o n o t e w o r t h y , t h a t E C C D a c t i v i t y d e p e n d s o n t h e i n t e r a c t i o n o f t h e e l e c t r o n d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s a n d . 8 7 d o e s n o t d e p e n d o n t h e p e r m a n e n t d r p o l e o f t h e c h r o m o p h o r e . 1 ’ 8 a b 2 V i j - — > ~ — — D a v y d o v s p l i t - — ~ D a v y d o v s p l i t I l l 8 C i - A 3 A , n m < l l w a v e l e n g t h . A , n m r F i g u r e I - 2 2 : O r i g i n s o f C o t t o n E f f e c t ( C E ) . T h e i n t e r a c t i o n o f e d t m s l e a d s t o t w o a b s o r p t i o n s a t d i f f e r e n t w a v e l e n g t h : a ) a b s o r p t i o n o f t h e t w o i n t e r a c t i o n s i n o r a n d B - s t a t e s w i t h e n e r g y d i f f e r e n c e o f 2 V i j a n d U V - v i s a b s o r p t i o n a s a s u m m a t i o n o f t h e t w o c u r v e s ; b ) M a n i f e s t a t i o n o f t h e s a m e e f f e c t d e t e c t e d a s b i s i g n a t e C D c u r v e . T h e r e a r e t w o p o s s i b l e c h i r a l o r i e n t a t i o n s o f t h e c h r o m o p h o r e s , c l o c k w i s e ( p o s i t i v e ) a n d c o u n t e r c l o c k w i s e ( n e g a t i v e ) , a n d , h e n c e t w o c h i r a l o r i e n t a t i o n s o f t h e i r e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . C o n s i d e r i n g t h a t e a c h i n t e r a c t i o n o f e d t m i n v o l v e s s y m m e t r i c ( i n - p h a s e ) a n d a s y m m e t r i c ( o u t - o f - p h a s e ) e x c i t o n c o u p l i n g t h e n e v e r y h e l i c a l a r r a n g e m e n t o f t w o c h r o m o p h o r e s h a s t w o s e t s o f e x c i t o n c o u p l i n g s . 3 6 F i g u r e 1 - 2 3 p r e s e n t s d e t a i l e d a n a l y s i s o f e x c i t o n c o u p l i n g i n t e r a c t i o n o f t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t s l e a d i n g t o r i s e o f b i s i g n a t e C D s p e c t r u m f o r c l o c k w i s e a n d c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s . A s i t w a s m e n t i o n e d a b o v e t h e r e a r e t w o p o s s i b l e o r i e n t a t i o n s o f c h r o m o p h o r e s : c l o c k w i s e a n d c o u n t e r c l o c k w i s e . E a c h o r i e n t a t i o n g i v e s r i s e t o t w o p o s s i b l e i n t e r a c t i o n s o f e d t m : c l o c k w i s e i n - p h a s e a n d c l o c k w i s e o u t - o f - p h a s e , o r c o u n t e r c l o c k w i s e i n - p h a s e a n d c o u n t e r c l o c k w i s e o u t - o f p h a s e ( F i g u r e 1 - 2 3 d a s h e d b o x e s ) . T h e o s c i l l a t i o n o f c h a r g e ( f r o m m i n u s t o p l u s ) i n e a c h t r a n s i t i o n f o l l o w s e i t h e r c l o c k w i s e ( p o s i t i v e ) o r c o u n t e r c l o c k w i s e ( n e g a t i v e ) d i r e c t i o n . F o r i n s t a n c e , a c l o c k w i s e i n — p h a s e i n t e r a c t i o n i n d u c e s p o s i t i v e o s c i l l a t i o n o f c h a r g e a n d , h e n c e , l e a d s t o a p o s i t i v e C o t t o n e f f e c t . T h e o u t o f p h a s e i n t e r a c t i o n i n t h e s a m e s y s t e m r e s u l t s i n n e g a t i v e r o t a t i o n o f c h a r g e a n d g i v e s r i s e t o n e g a t i v e C D c o u p l e t . T h e e n e r g i e s o f t w o t r a n s i t i o n s d i f f e r d u e t o t h e s y m m e t r y o f i n t e r a c t i o n . T h e s y m m e t r i c i n - p h a s e i n t e r a c t i o n i s o f h i g h e r e n e r g y d u e t o r e p u l s i o n b e t w e e n s i m i l a r c h a r g e s a n d w i l l a p p e a r a t l o w e r w a v e l e n g t h , w h i l e t h e s t a b i l i z e d o u t - o f — p h a s e e x c i t o n w i l l a p p e a r a t h i g h e r w a v e l e n g t h . T h u s , t h e c o m b i n a t i o n o f t h e i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s t h a t a r e o r i e n t e d c l o c k w i s e w i l l l e a d t o t h e p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m w i t h a p o s i t i v e C o t t o n e f f e c t ( C E ) o f l o w e r e n e r g y , f o l l o w e d b y a n e g a t i v e C D o f h i g h e r e n e r g y . S i m i l a r a n a l y s i s o f c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t w o c h r o m o p h o r e s a n d e x c i t o n i c i n t e r a c t i o n o f e d t m w i l l l e a d t o a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m , w h e r e l o w e r e n e r g y t r a n s i t i o n i s n e g a t i v e C E , f o l l o w e d b y p o s i t i v e C E a t l o w e r w a v e l e n g t h . 3 7 o , — _ = , m d t m c l o c k w i s e W x c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n - - 0 o r i e n t a t i o n ” E 3 . 6 ‘ - - O / \ x I _ 0 ‘ — " k g d t m : ' " " " " " " " " " " " " é " " " " " " i e " " " E g 6 e W e : : e ( ‘ 9 a w : 5 ( 9 ( + ) I E 9 G ) I b e 6 9 I E G \ _ / ® I : o u t - o f - p h a s e i n - p h a s e : : o u t - o f - p h a s e i n - p h a s e : I l o w e n e r g y h i g h e n e r g y : 1 l o w e n e r g y h i g h e n e r g y I i n t e r a c t i o n i n t e r a c t i o n : 1 i n t e r a c t i o n i n t e r a c t i o n : N e g a t i v e E C C D F i g u r e 1 - 2 3 : O r i g i n s o f b i s i g n a t e C D : E x c i t o n i c i n t e r a c t i o n o f e d t m o f t w o n o n - c o n j u g a t e d c h r o m o p h o r e s ( i n - p h a s e a n d o u t - o f - p h a s e ) r e s u l t i n a b i s i g n a t e C D c u r v e . T h e a p p e a r a n c e a n d t h e s i g n o f b i s i g n a t e C D c a n b e a l s o e x p r e s s e d t h r o u g h q u a n t u m m e c h a n i c a l t h e o r i e s a n d c a n b e q u a n t i t a t i v e l y e x p r e s s e d a s r o t a t i o n a l s t r e n g t h R w i t h e q u a t i o n I - 1 2 : 1 8 R a fi : i ( 1 / 2 ) 7 [ 0 ' 0 R i j ' ( t u r b o X t u i o a ) ( 1 ‘ 1 2 ) w h e r e t h e p o s i t i v e a n d n e g a t i v e s i g n c o r r e s p o n d t o t h e s t a t e s o r a n d B , r e s p e c t i v e l y , R 0 - i s t h e d i s t a n c e v e c t o r f r o m c h r o m o p h o r e i t o j , . U i o a a n d ” i o n a r e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s f o r e x c i t a t i o n 0 — ) a ( g r o u n d s t a t e t o e x c i t e d s t a t e ) o f g r o u p i a n d j , r e s p e c t i v e l y , a n d 0 ' 0 i s t h e e x c i t a t i o n n u m b e r o f t r a n s i t i o n f r o m g r o u n d s t a t e 0 t o e x c i t e d s t a t e a , w h i c h c a n b e e x p r e s s e d a s : 0 0 = V 0 / c = ( E a — E 0 ) / ( h e ) , h i s t h e P l a n c k c o n s t a n t a n d c i s t h e s p e e d o f l i g h t i n v a c u u m . T h e e q u a t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e C o t t o n e f f e c t s o f 0 t - a n d B - s t a t e h a v e i d e n t i c a l r o t a t i o n a l s t r e n g t h , b u t d i f f e r i n s i g n . A s i s s h o w n i n F i g u r e 1 - 2 2 , t h i s 3 8 l e a d s t o a b i s i g n a t e C D s p e c t r u m w i t h C o t t o n e f f e c t ( C E ) p e a k s o f o p p o s i t e s i g n , w h i c h a r e s e p a r a t e d b y t h e e n e r g y g a p A A = 2 V i j ( D a v y d o v s p l i t ) . A n o t h e r a p p r o a c h t o t h e o r e t i c a l d e f i n i t i o n o f t h e s i g n o f E C C D s p e c t r u m i s p r e s e n t e d i n e q u a t i o n 1 - 1 3 : R i j ° ( # i o a X # j o a ) V i j ( 1 - 1 3 ) w h e r e t h e p o s i t i v e a n d n e g a t i v e s i g n c o r r e s p o n d t o t h e s t a t e s o r a n d B , R i j i s t h e d i s t a n c e v e c t o r f r o m c h r o m o p h o r e i t o j , , u m a n d # j o a a r e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s f o r e x c i t a t i o n 0 — > a ( g r o u n d s t a t e t o e x c i t e d s t a t e ) o f g r o u p i a n d j , r e s p e c t i v e l y , a n d V i j i s t h e i n t e r a c t i o n e n e r g y b e t w e e n t h e t w o g r o u p s . A s c a n b e s e e n f r o m t h e e q u a t i o n , t h e s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m c o m p l e t e l y d e p e n d s o n t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o t r a n s i t i o n m o m e n t s . F o r d i h e d r a l a n g l e 0 ° < t < 1 8 0 ° , t h e r o t a t i o n a l s t r e n g t h R i j i s g r e a t e r t h a t z e r o , w h i l e f o r a n g l e s 1 8 0 ° < t < 3 6 0 0 t h e r o t a t i o n a l s t r e n g t h R i j i s l e s s t h a n z e r o . T h u s , t h e s i g n d e r i v e d f r o m t h e e q u a t i o n d e fi n e s t h e s i g n o f t h e e x p e c t e d E C C D s p e c t r u m . A d i r e c t c o r r e l a t i o n o f d i h e d r a l a n g l e s b e t w e e n c h r o m o p h o r e s a n d s i g n o f E C C D s p e c t r u m i s p o s s i b l e t h r o u g h e q u a t i o n 1 - 1 4 : + e s z i . R ‘ = i s i n o r s i n y s i n t ( 1 - 1 4 ) w h e r e R i j — i s a v e c t o r f r o m c h r o m o p h o r e i t o c h r o m o p h o r e j , 0 t a n d y — a r e t h e a n g l e s b e t w e e n t h e e d t m # i o a a n d . U j o a o f t h e c h r o m o p h o r e s i a n d j r e s p e c t i v e l y , a n d t - i s t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s . E q u a t i o n I - 1 4 i s s i m p l e s t w h e n o r = y = 0 ° o r o r = y = 9 0 ° , i . e . w h e n t r a n s i t i o n s a r e p o l a r i z e d e i t h e r p a r a l l e l o r p e r p e n d i c u l a r t o t h e l i n e c o n n e c t i n g t h e c h r o m o p h o r e o r i g i n s ( R i j ) . I f t w o d e g e n e r a t e t r a n s i t i o n a r e o r i e n t e d w i t h C l = y = 0 ° t h e n t h e s e t r a n s i t i o n s a r e c o p l a n a r a n d f o r m a n a c h i r a l s y s t e m a n d h a v e 3 9 n o E C C D a r i s i n g f r o m t h i s c o u p l i n g . I f , h o w e v e r , t w o d e g e n e r a t e t r a n s i t i o n i n t e r a c t w i t h O L = y = 9 0 ° , t h e n t h e r e s u l t i n g c o u p l i n g d e p e n d s o n t h e d i h e d r a l a n g l e 1 . T h e c l a s s i c a l e x a m p l e o f s u c h s y s t e m — b i p h e n y l — i s p r e s e n t e d i n F i g u r e I - 2 4 . W h e n I = 0 ° t h e C D s t r e n g t h i s z e r o a n d w h e n 1 : = 9 0 ° o r 2 7 0 ° ( i . e . p e r p e n d i c u l a r ) , t h e r e i s n o e n e r g y s p l i t b e t w e e n t h e t w o b a n d s , s o n o C D c a n b e o b s e r v e d . F o r t h e v a l u e s o f d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s w i t h i n a r a n g e o f 0 ° < t # 9 0 ° < 1 8 0 ° e q u a t i o n 1 - 1 4 g i v e s a p o s i t i v e a C D , a n d i f t h e d i h e d r a l a n g l e v a r i e s w i t h i n 1 8 0 ° < t 7 5 2 7 0 ° < 3 6 0 ° a n e g a t i v e C D i s o b s e r v e d . # i o a # j 0 3 b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m i j A r e a : I # 1 o a # 1 e a 7 T fl i o a i j R “ > 0 , r i g h t h a n d e d R ‘ < 0 , l e f t h a n d e d F i g u r e 1 - 2 4 : S c h e m a t i c i l l u s t r a t i o n o f t h e c o u p l i n g o f t w o e d t m s i n a c h i r a l b i p h e n y l s y s t e m . T h e c o u p l i n g o f t h e t w o d i p o l e s p r o d u c e s a n e t h e l i c a l - r i g h t h a n d e d o r l e f t h a n d e d - m o t i o n o f e l e c t r o n s g i v i n g r i s e t o p o s i t i v e o r n e g a t i v e E C C D , r e s p e c t i v e l y . H o w e v e r , i n m o s t o f t h e s y s t e m s t h e a r r a n g e m e n t o f c h r o m o p h o r e s v a r i e s f r o m o r = y = 9 0 ° a n d c a n b e r e p r e s e n t e d a s o r = y i 9 0 ° , i . e . t h e t r a n s i t i o n s a r e n e i t h e r p a r a l l e l n o r p e r p e n d i c u l a r t o R i j . F o r t h i s s y s t e m , t h e e x p e c t e d s i g n o f t h e C D c o u p l e t a l s o d e p e n d s o n t h e h a n d e d n e s s b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s . T h e a m p l i t u d e o f E C C D s p e c t r u m 4 0 d e p e n d s o n t h e v a l u e s f o r a a n d y . S t a t i s t i c a l l y , i t w a s d e t e c t e d t h a t t h e h i g h e s t m a g n i t u d e o f C D s p e c t r u m c a n b e o b s e r v e d a t a = y = 7 3 ° a n d t = 1 1 2 ° . X \ p o s i t i v e E G O D I ] e ’ / s - t r a n s O O f = i é > X fl b w 0 % J s y n w a v e l e n g t h , n m X n e g a t i v e E C C D \ A a M e 0 O s - t r a r : X : “ < o n s y n w a v e l e n g t h . n m F i g u r e 1 - 2 5 : T w o e n a n t i o m e r i c d i o l s , d e r i v a t i z e d w i t h c h r o m o p h o r e s l e a d t o E x c i t o n C o u p l e d C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n : ( R , S ) s t e r e o i s o m e r i n d u c e d p o s i t i v e h e l i c i t y w i t h i n t h e b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m a n d r e s u l t s i n p o s i t i v e C D b i s i g n a t e , w h i l e ( S , R ) e n a n t i o m e r g i v e s r i s e t o p o s i t i v e E C C D i n d i c a t i n g a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s . T h e e a s e o f t h e a n a l y s i s a n d c o r r e l a t i o n o f t h e s i g n o f t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r u m a n d t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n s p a c e l e a d t o t h e w i d e a p p l i c a t i o n o f t h e E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m m e t h o d f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a v a r i e t y o f c h i r a l s u b s t r a t e s . F i g u r e 1 - 2 5 d e p i c t s t h e c l a s s i c a l c a s e w h e r e t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f e n a n t i o m e r i c s t e r o i d a l d i o l s i s d e t e r m i n e d t h r o u g h t h e e x c i t o n c o u p l i n g m e t h o d . S i n c e t h e e x c i t o n i c i n t e r a c t i o n o c c u r s b e t w e e n c h r o m o p h o r e s , t h e t w o a l c o h o l s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h a r o m a t i c m o i e t i e s a s 8 8 b e n z o a t e s . 4 1 T h e t h r o u g h s p a c e e x c i t o n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o b e n z o a t e s i s d e t e c t e d a s a b i s i g n a t e C D c u r v e , d i f f e r e n t f o r e a c h e n a n t i o m e r . T h u s , t h e ( R , S ) s t e r e o i s o m e r i n d u c e s a p o s i t i v e C D b i s i g n a t e , i . e . t h e b i s i g n a t e s p e c t r u m w i t h t h e p o s i t i v e C o t t o n e f f e c t ( C E ) a t h i g h e r w a v e l e n g t h , f o l l o w e d b y a n e g a t i v e C E a t l o w e r w a v e l e n g t h , w h i l e t h e ( S , R ) e n a n t i o m e r r e s u l t s i n n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m ( t h e s p e c t r u m h a s a n e g a t i v e C E a t h i g h e r w a v e l e n g t h ) ” ‘ 8 T h e s i g n o f t h e C D b i s i g n a t e i s i n d i r e c t c o r r e l a t i o n w i t h t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s , o r , t o b e m o r e p r e c i s e , w i t h t h e o r i e n t a t i o n o f t h e i r e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . T h e c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f e d t m s i n d u c e s p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m , w h i l e c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n l e a d s t o n e g a t i v e b i s i g n a t e C o t t o n e f f e c t . T h e r e i s n o e x c e p t i o n i n t h e s i g n o f b i s i g n a t e C D c u r v e s , p o s i t i v e a n d n e g a t i v e c h i r a l i t y . . . . 8 7 . 8 9 . 9 0 a l w a y s l e a d t o p o s r t t v e a n d n e g a t i v e c o u p l e t s , r e s p e c t i v e l y . H i g h e n e r g y L o w e n e r g y c o n f o r m a t i o n c o n f o r m a t i o n O C H Z C H 3 C H 2 0 H 3 5 C H c h 3 5 O O E ) I l H O A r H O A r § 5 H O A r 5 v i c i n a l d i o l H O H O : 6 ' O 5 = y = O - c h r o m o p h o r e E C C D s i l e n t P o s i t i v e E C C D I . . . . . . . . . . . . . . . . . . : N e g a t i v e E 0 0 0 F i g u r e I - 2 6 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r r r r i n a t i o n o f 1 , 2 - d i o l a f t e r d e r i v a t i z a t i o n w i t h d i b e n z o a t e . E a s e o f i n t e r p r e t a t i o n o f t h e o b s e r v e d b i s i g n a t e C D s p e c t r u m a n d s t r a i g h t f o r w a r d c o r r e l a t i o n o f t h e s i g n o f E C C D t o t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s , a n d , h e n c e t o t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f t h e s u b s t r a t e h a s l e d t o t h e a p p l i c a t i o n o f t h i s m e t h o d f o r e s t a b l i s h i n g t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f a v a r i e t y o f m o n o - a l c o h o l s a n d d i o l s , p o l y o l s a n d - 9 5 a m i n o p o l y o l s , 9 1 c a r b o h y d r a t e s , 9 5 q u i n u c l i d i n e s g 6 a n d h y d r o x y l a c i d s , 3 l ‘ 9 7 e t c . 4 2 F i g u r e 1 - 2 6 d e p i c t s c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f ( R ) - 1 , 2 - d i o l r e s u l t i n g i n a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . T h e t h r e e g a u c h e c o n f o r m a t i o n s a r e t h e l o w e n e r g y c o n f o r m a t i o n s e x p e c t e d f o r t h e s u b s t r a t e . T h e f i r s t c o n f o r m a t i o n p l a c e s t h e t w o c h r o m o p h o r e s a n t i p e r i p l a n a r t o e a c h o t h e r , h e n c e d i m i n i s h i n g t h e E C C D s i g n a l . T h e s e c o n d c o n f o r m a t i o n w o u l d i n d u c e a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s , a l t h o u g h b e i n g o f h i g h e r e n e r g y w o u l d b e l e s s p o p u l a t e d . T h e h i g h l y p o p u l a t e d l o w e r e n e r g y c o n f o r m a t i o n o r i e n t s t h e c h r o m o p h o r e s c o u n t e r c l o c k w i s e a n d , h e n c e , g i v e s r i s e t o a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . T h u s , d e t e r m i n i n g t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n i s t h e k e y f o r t h e i n t e r p r e t a t i o n o f t h e s p e c t r u m . M e O F i g u r e 1 - 2 7 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p o l y o l s a f t e r d e r i v a t i z a t i o n w i t h c h r o m o p h o r e s . A p p l i c a t i o n o f t h i s m e t h o d t o p o l y o l s r e p r e s e n t s t h e e x a m p l e w h e r e m o r e t h a n t w o c h r o m o p h o r e s c a n b e i n c o r p o r a t e d i n t o t h e E C C D a n a l y s i s . I n t h i s c a s e t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r u m r e s u l t s f r o m s u m m a t i o n o f a l l t h e c o m p o n e n t C D c o u p l e t s ( F i g u r e I - 2 . 7 ) . 9 5 , 9 8 4 3 R C I , P y r , C H 2 0 | 2 N o E C C D F i g u r e I - 2 8 : A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f D i c t i o t r i o l B . T h e e x c i t o n c o u p l i n g c a n a l s o o c c u r b e t w e e n n o n - d e g e n e r a t e c h r o m o p h o r e s . S e v e r a l s o u r c e s h a v e r e p o r t e d t h e u s e o f d i f f e r e n t t y p e s o f c h r o m o p h o r e s f o r 9 9 - 1 0 4 T h e m e t h o d w a s s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f n a t u r a l p r o d u c t s t h r o u g h E C C D . a p p l i e d t o m o l e c u l e s c o n t a i n i n g i n t e r n a l d o u b l e b o n d s , c a r b o n y l g r o u p s , n o n - d e g e n e r a t e a r o m a t i c g r o u p s , e t c . F i g u r e 1 - 2 8 d e p i c t s t h e d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c h i r a l i t y o f . . . . 1 0 5 s e c o n d a r y a l c o h o l c e n t e r i n D i c t i o t r i o l B . e x c i t o n P h ‘ c o u p l i n g p h N H . H = > E C C D I O H e x c i t o n c o u p l i n g P h \ P h ; _ : | < = > E C C D l H ' . F i g u r e I - 2 9 : A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p h e n y l - p h e n y l a m i n o - m e t h a n e s u s i n g E C C D . ‘ ° ° B e n z y l a t i o n o f t h e p r e c u r s o r w i t h p - b r o m o b e n z o y l g a v e t w o b e n z o a t e d e r i v a t i v e s . T h e m a j o r p r o d u c t — m o n o b e n z o a t e - e x h i b i t e d a s t r o n g n e g a t i v e C o t t o n e f f e c t w i t h d u e 4 4 t o e x c i t o n c o u p l i n g w i t h e n d o c y c l i c d o u b l e b o n d . T h e m i n o r d i b e n z o a t e p r o d u c t s h o w e d n o s p l i t C D d u e t o t h e c o p l a n a r i t y o f b o t h b e n z o a t e g r o u p s . T h e e x c i t o n c h i r a l i t y m e t h o d c a n a l s o b e a p p l i e d t o s y s t e m s t h a t p o s s e s s o n e o r b o t h c h r o m o p h o r e s a s a s t r u c t u r a l e l e m e n t ( s ) . T h e f o r m e r c a s e w i l l r e q u i r e i n t r o d u c t i o n o f a s e c o n d c h r o m o p h o r e , w h i l e t h e l a t t e r c a n u s e t h e p r e e x i s t i n g c h r o m o p h o r e s f o r e x c i t o n c o u p l i n g . T h e e x a m p l e s o f t h e s e s y s t e m s a r e i n F i g u r e I - 2 9 , w h e r e b i s i g n a t e C E i s d e t e c t e d d u e t o t h e e x c i t o n i n t e r a c t i o n o f t w o c h r o m o p h o r i c s t r u c t u r a l u n i t s . T h e m e t h o d s w a s s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o s u c h s i m p l e a c y c l i c s y s t e m s a s 1 , 2 - d i a r y l e t h a n e a n d o r . - p y r i d y l - a r y l c a r b i n o l s . 1 0 6 ' 1 0 9 1 . 8 . C h r o m o p h o r e s f o r E C C D m e a s u r e m e n t s A l o n g w i t h a s i g n ( p o s i t i v e o r n e g a t i v e ) , t h e i n t e n s i t y o r t h e a m p l i t u d e A o f t h e E C C D s p e c t r u m i s a l s o i m p o r t a n t . T h e a m p l i t u d e A i s t h e v e r t i c a l d i s t a n c e b e t w e e n t h e p e a k s o f t h e s p l i t C D c u r v e a n d i s e i t h e r p o s i t i v e o r n e g a t i v e d e p e n d i n g o n t h e s i g n o f t h e f i r s t C E . A l t h o u g h , a s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e , c o r r e l a t i o n o f t h e E C C D s i g n t o t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f a s t e r e o c e n t e r i s s t r a i g h t f o r w a r d , t h e a b s o r p t i o n m a x i m a a t 2 3 0 - 3 1 0 n m c h a r a c t e r i s t i c f o r c o m m o n l y i n t r o d u c e d c h r o m o p h o r e s ( i . e . , f u n c t i o n a l i z e d b e n z o a t e s ) f r e q u e n t l y o v e r l a p s w i t h t h o s e o f s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g c a r b o n y l g r o u p s a n d i s o l a t e d o r c o n j u g a t e d d o u b l e b o n d s . S u c h o v e r l a p o f a b s o r p t i o n m a x i m a l e a d s t o c o m p l e x C D s p e c t r a a n d c o m p l i c a t e s t h e i r i n t e r p r e t a t i o n . W h e n t h e c h r o m o p h o r e s u s e d f o r d e t e c t i o n o f E C C D s p e c t r u m a r e t h e s t r u c t u r a l u n i t s o f t h e a n a l y z a b l e m o l e c u l e s , t h e c o m p l i c a t i o n s r i s i n g f r o m i n t e r a c t i o n w i t h o t h e r c h r o m o p h o r e s t h a t c o u l d b e p r e s e n t i n t h e m o l e c u l e a r e u n a v o i d a b l e . H o w e v e r , w h e n c h r o m o p h o r e s a r e i n t r o d u c e d t h r o u g h c h e m i c a l 4 5 d e r i v a t i z a t i o n a n u n d e s i r e d s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n c a n b e o v e r c o m e . A p o s s i b l e s o l u t i o n f o r t h i s p r o b l e m w o u l d b e t o e n h a n c e t h e s i g n a l p r o v i d e d b y t h e c h r o m o p h o r e s o v e r t h e b a c k g r o u n d n o i s e s i g n a l o r i g i n a t e d f r o m a s e c o n d a r y e x c i t o n c o u p l i n g b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e a n d o t h e r I t e l e c t r o n c o n t a i n i n g f u n c t i o n a l g r o u p t h a t c o u l d p o t e n t i a l l y o c c u r i n t h e s y s t e m . F o r t h e s e r e a s o n s a s e t o f p h y s i c a l p a r a m e t e r s t h a t a f f e c t t h e s e n s i t i v i t y ( o r a m p l i t u d e ) o f t h e e x c i t o n c o u p l i n g h a s b e e n i n v e s t i g a t e d : 1 1 0 ( 1 ) ( 3 ) I n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e ( R ) : A i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e s q u a r e o f i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e ( R ) b e t w e e n t w o i n t e r a c t i n g c h r o m o p h o r e s ; 8 4 ’ 1 “ P r o j e c t i o n a n g l e b e t w e e n t r a n s i t i o n m o m e n t s ( i . e . d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t w o c h r o m o p h o r e s ) : A d e p e n d s o n t h e a n g l e b e t w e e n t h e v e c t o r s r e p r e s e n t i n g t h e c o u p l e d e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n s o f t h e c h r o m o p h o r e s . T h e m a g n i t u d e o f t h e t w o b a n d s c a n b e d e r i v e d f r o m e q u a t i o n I - 1 4 : R — = i S i n O t s i n y s i n t ( I - l 4 ) 0 t a n d y - a r e t h e a n g l e s b e t w e e n t h e e d t m # i o a a n d # j o a o f t h e c h r o m o p h o r e s i a n d j r e s p e c t i v e l y , a n d t - i s t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s . F r o m t h e e q u a t i o n a b o v e , t h e h i g h e s t m a g n i t u d e o f E C C D f o r b i s - c h r o m o p h o r i c s y s t e m s i s e x p e c t e d f o r d i h e d r a l a n g l e s w h e n C L = y = 1 7 3 ° a n d n o E C C D c a n b e 0 o o 8 4 , 1 1 1 d e t e c t e d f o r a n g l e s 0 , 9 0 a n d 1 8 0 . N u m b e r o f i n t e r a c t i n g c h r o m o p h o r e s : b a s e d o n e x p e r i m e n t a l r e s u l t s a n d t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s t h e a m p l i t u d e A o f t h e s i g n a l f o r t h e o v e r a l l s y s t e m w a s f o u n d t o b e a s u m m a t i o n o f t h e A v a l u e i n d u c e d b y e v e r y p a i r c h r o m o p h o r e i n t h e 4 6 1 1 2 , 1 1 3 . s y s t e m . T h u s f o r t h e s y s t e m s t h a t c o n t a i n s c h r o m o p h o r e s X , Y a n d Z t h e t o t a l a m p l i t u d e w o u l d b e : A t o t a l = A x y + A x z + A z y . ( 4 ) M o l a r a b s o r p t i v i t y o f t h e c h r o m o p h o r e ( e , M ' l c m ' l ) : T h e E C C D a m p l i t u d e d e fi n e d a s A = A 8 1 ( f i r s t C o t t o n e f f e c t ) - A 8 2 ( s e c o n d C o t t o n e f f e c t ) , w h e r e A 8 = 8 L - 8 R , i n c r e a s e s a s t h e m o l e c u l a r e x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t v a l u e e m a x i n c r e a s e s . I t w a s f o u n d t o b e p r o p o r t i o n a l t o t h e 8 2 4 1 2 , ” 4 " ' 6 C o n s i d e r i n g t h a t t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e , d i h e d r a l a n g l e a n d n u m b e r o f c h r o m o p h o r e s a r e s p e c i fi c f o r e a c h m o l e c u l e a n d i n m o s t o f t h e c a s e s c a n n o t b e a l t e r e d , a g e n e r a l e n h a n c e m e n t o f t h e a m p l i t u d e o f C D b i s i g n a t e u s i n g t h e s e t h r e e p a r a m e t e r s i s n o t a n e a s y t a s k . M o l a r a b s o r p t i v i t y , h o w e v e r , i s t h e c h a r a c t e r i s t i c o f a c h r o m o p h o r e t h a t c a n b e i m p r o v e d b y e x t e n d e d c o n j u g a t i o n o r i n t r o d u c t i o n o f e l e c t r o n r i c h s u b s t i t u e n t s . I n s u c h c a s e , d u e t o t h e d i r e c t r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e a m p l i t u d e a n d e x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t o f t h e c h r o m o p h o r e , i n c r e a s e o f 8 c o u l d p o s i t i v e l y c o n t r i b u t e t o t h e i n t e n s i t y o f t h e E C C D s i g n a l . O n t h e o t h e r h a n d , e x t e n d e d c o n j u g a t i o n a n d e l e c t r o n r i c h s y s t e m s a r e c h a r a c t e r i z e d b y r e d - s h i f t e d a b s o r p t i o n m a x i m u m . H e n c e , a n i m p r o v e d a b s o r p t i o n o f c h r o m o p h o r e s c o u l d b e u s e d f o r b o t h i m p r o v e m e n t o f t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m a n d s h i f t o f t h e e x c i t o n c o u p l i n g t o w a r d s h i g h e r w a v e l e n g t h . U s e o f t h e r e d - s h i f t e d c h r o m o p h o r e s w o u l d l i m i t t h e t r a n s i t i o n s t o t h e r e g i o n s o l e l y d u e t o t h e e x c i t o n c o u p l i n g b e t w e e n t h e t a r g e t c h r o m o p h o r e s . F o r t h e l a t t e r r e a s o n s n e w c h r o m o p h o r e s w i t h i m p r o v e d s p e c t r o s c o p i c 9 9 ' ” 7 . 1 1 9 F i g u r e 1 - 3 0 c h a r a c t e r i s t i c s ( r e d - s h i f t e d A m a x a n d h i g h a ) h a v e b e e n d e v i s e d . d e p i c t s s e v e r a l c h r o m o p h o r e s d e s i g n e d t o p r o v i d e h i g h e r a b s o r p t i o n m a x i m u m a n d e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t . 1 1 9 A s c a n b e s e e n , a l l d e p i c t e d c h r o m o p h o r e s h a v e a b s o r p t i o n 4 7 M e 2 N W 0 9 2 M N O W / 1 : 0 C fi / Y O m a x i m a s i g n i f i c a n t l y r e d - s h i f t e d a s c o m p a r e d t o b e n z o a t e ( U V : 2 » = 2 8 0 n m , 8 = 3 2 , 0 0 0 M ' l c m ' l ) a n d a r e c h a r a c t e r i z e d b y h i g h e r m o l a r c o e f fi c i e n t 8 . U V : 3 6 0 n m ( 8 = 5 4 , 0 0 0 ) U V : 3 8 2 n m ( a = 5 5 , 4 0 0 ) U V : 3 8 2 n m ( a = 4 6 , 0 0 0 ) N : H I M y . 9 E H M . J W V u v : 4 1 0 n m ( a = 3 7 , 0 0 0 ) ' u v : 3 5 8 n m ( e = 5 8 , 0 0 0 ) 0 F i g u r e 1 - 3 0 : A l t e r n a t i v e c h r o m o p h o r e s f o r E C C D d e t e r m i n a t i o n w i t h i m p r o v e d s p e c t r o s c o p i c c h a r a c t e r i s t i c s . T h e o n g o i n g s e a r c h f o r t h e u n i v e r s a l c h r o m o p h o r e d r e w a t t e n t i o n t o t h e h i g h l y c h r o m o p h o r i c m o l e c u l e s — p o r p h y r i n s ( F i g u r e I - 3 1 ) . P o r p h y r i n s h a v e b e e n w i d e u s e d d u e t o s e v e r a l u n i q u e f e a t u r e s : ( 1 ) P o r p h y r i n s a r e g o o d c h r o m o p h o r e s w i t h a s h a r p a b s o r p t i o n m a x i m u m a r o u n d 4 1 8 n m f o r t h e m a i n a b s o r p t i o n b a n d ( S o r e t b a n d ) a v o i d i n g a n o v e r l a p o f t h e s i g n a l w i t h a n y o t h e r a b s o r p t i o n g e n e r a t e d b y c h r o m o p h o r e s s u c h a s c a r b o n y l s a n d a l k e n e s o r a n y a r o m a t i c r i n g s t h a t m a y p r e e x i s t i n t h e s y s t e m ( a t y p i c a l c h r o m o p h o r e a b s o r b s a t 3 0 0 n m a n d b e l o w ) . ( 2 ) T h e m o l a r a b s o r p t i v i t y c o e f f i c i e n t 8 o f > 3 5 0 , 0 0 0 M ' l c m ' 1 a n d h i g h e r m a k e s p o r p h y r i n s h i g h l y c h r o m o p h o r i c . I n t e n s i t i e s o f C o t t o n E f f e c t s d e p e n d o n t h e e x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t o f t h e c h r o m o p h o r e s , a n d h e n c e t h e i n t e n s e a b s o r p t i o n o f t h e p o r p h y r i n s g r e a t l y e n h a n c e s t h e s e n s i t i v i t y o f C D . H i g h 8 n o t o n l y e n s u r e s a 4 8 s i g n i f i c a n t i n c r e a s e o f t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m , b u t a l s o a l l o w s r e d u c t i o n o f t h e a m o u n t o f s a m p l e n e c e s s a r y f o r t h e a n a l y s i s . ( 3 ) T h e i n t e n s e a b s o r p t i o n o f p o r p h y r i n s l e a d s t o a t h r o u g h s p a c e i n t e r a c t i o n o v e r a d i s t a n c e o f n e a r l y 5 0 A m ) ( 4 ) S p e c t r o s c o p i c ( h m a x , 8 ) a n d p h y s i c a l p r o p e r t i e s ( h y d r o p h i l i c i t y a n d h y d r o p h o b i c i t y ) o f p o r p h y r i n s c a n b e t u n e d b y a l t e r a t i o n o f s u b s t i t u e n t s a t m e s o p o s i t i o n a n d B - p o s i t i o n s o f t h e p y r r o l e r i n g s . ( 5 ) I n c o r p o r a t i o n o f a m e t a l i n t o t h e p o r p h y r i n r i n g a l l o w s n o n - c o v a l e n t c o m p l e x a t i o n o f p o r p h y r i n s w i t h s u i t a b l e L e w i s b a s e b i n d i n g s i t e s . F r o m t h e t i m e o f t h e fi r s t d i s c o v e r y o f p o r p h y r i n s i n e a r l y 1 9 2 0 , t h e c h r o m o p h o r e s h a v e b e e n a c c e s s e d b o t h c h e m i c a l l y a n d e n z y m a t i c a l l y . m ' 1 3 0 F i r s t r e p o r t u s i n g c h e m i c a l c o n d e n s a t i o n o f p y r r y l m e t h a n e s f o r c o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n s w a s p u b l i s h e d b y F i s h e r a n d c o w o r k e r s i n 1 9 3 7 a n d g a v e t h e c h r o m o p h o r e i n ~ 0 . 0 3 % y i e l d . 1 3 1 A n a t t e m p t t o i m p r o v e t h e y i e l d o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n m a d e i n 1 9 5 7 b y S u g i h a r a a n d M c G e e g a v e 0 . 5 % o f p o r p h y r i n . 1 3 2 T h e s u b s e q u e n t w o r k b y R a p o p o r t a n d c o w o r k e r s i n 1 9 6 8 r e s u l t e d i n a s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n a n d g a v e p o r p h y r i n i n 6 % y i e l d . 1 3 3 T h e fi r s t a p p l i c a t i o n o f m o n o p y r r o l e s t o w a r d s t h e s y n t h e s i s o f p o r p h y r i n s ( 1 9 7 8 ) a l l o w e d t h e u s e o f t h e s i m p l e b u i l d i n g b l o c k s a n d c o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n s i n o n e s t e p . 1 3 4 U s e o f c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n , d e s p i t e a l o w y i e l d o f t h e p r o d u c t , O p e n e d a r e l a t i v e l y s i m p l e a p p r o a c h t o a v a r i e t y o f p o r p h y r i n s t r u c t u r e s . O t h e r a p p r o a c h e s u s e s m a l l b u i l d i n g b l o c k s , f o r i n s t a n c e , a m i n o p y r r o l e s , 1 3 5 f o r s t e p w i s e c o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n c o r e . M o d i fi c a t i o n s o f t h e p o r p h y r i n s y n t h e s i s i n p u r s u e o f a n i m p r o v e d y i e l d a n d e a s e o f p u r i fi c a t i o n o f t h e p r o d u c t r e m a i n s a n o n g o i n g 4 9 r e s e a r c h . T h e fi e l d w a s g r e a t l y e n r i c h e d b y w o r k o f L i n d s e y a n d c o w o r k e r s f o c u s i n g o f s y n t h e s i s o f d i p y r r o m e t h a n e s a n d p o r p h y r i n b e a r i n g d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s ( F i g u r e I - 1 6 - 1 4 3 1 ) . 3 8 R R R R R R R R R R p o r p h y r i n m e s o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n B s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n F i g u r e [ - 3 ] : S t r u c t u r e s o f p o r p h y r i n s . S i n c e t h e E C C D m e t h o d i s b a s e d o n i n t e r a c t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s , i d e n t i fi c a t i o n o f d i r e c t i o n o f t h e d i p o l e i s c r u c i a l . W i t h n o n - s y m m e t r i c p o r p h y r i n s t h e d i p o l e c a n b e c l e a r l y d e fi n e d . F i g u r e 1 - 3 2 p r e s e n t s a n o n - s y m m e t r i c 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r p h e n y l p o r p h y r i n ( t y p e A 3 8 ; A 3 r e f e r s t o t h r e e i d e n t i c a l s u b s t i t u e n t s a t t h e p o r p h y r i n ) t h a t i s r o u t i n e l y u s e d i n e x c i t o n C D s t u d i e s . T h e U V - s p e c t r u m o f a f r e e b a s e p o r p h y r i n g e n e r a t e s m u l t i p l e a b s o r p t i o n b a n d s o f d i f f e r e n t i n t e n s i t y . T h e r e a r e f o u r Q - b a n d s i n t h e v i s i b l e r e g i o n b e t w e e n 5 0 0 a n d 7 0 0 n m t h a t a r e r e s p o n s i b l e f o r t h e p u r p l e c o l o r o f t h e p o r p h y r i n s a n d t h e m a i n B - b a n d a t 4 1 8 n m , a l s o c a l l e d S o r e t b a n d . A l l b a n d s , B a n d Q , a r e a s c r i b e d t o i n - p l a n e 1 t - 7 t * t r a n s i t i o n s , w h i c h c a n b e r a t i o n a l i z e d b y t h e f o u r — o r b i t a l m o d e l , i . e . , t h e s p e c t r a a r e r e l a t e d t o t h e p r o p e r t i e s 1 4 9 - 1 5 1 B e c a u s e o f t h e o f t h e t w o h i g h e s t o c c u p i e d a n d t w o l o w e s t u n o c c u p i e d 7 t o r b i t a l s . h i g h e r i n t e n s i t y o f t h e S o r e t b a n d s a s c o m p a r e d t o Q - b a n d s t h e f o r m e r i s u s u a l l y u s e d i n C D s t u d i e s . 5 0 T h e S o r e t b a n d c o n s i s t s o f t w o p e r p e n d i c u l a r l y p o l a r i z e d t r a n s i t i o n s B x a n d B y ( F i g u r e 1 - 3 1 ) w i t h t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t B x o r i e n t e d i n t h e N H - N H d i r e c t i o n a n d B y i n d i r e c t i o n o f N - N . S i n c e t h e f r e e b a s e p o r p h y r i n h a s a l o w e r D 2 1 1 s y m m e t r y , t h e t r a n s i t i o n s B x a n d B y a r e n o t c o m p l e t e l y d e g e n e r a t e . H o w e v e r , t h e r e i s n o s i z a b l e s p l i t t i n g o r i n t e n s i t y d i f f e r e n c e o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y i n t h e a p p e a r a n c e o f t h e S o r e t b a n d . T h e n e a r d e g e n e r a c y a n d a p p r o x i m a t e e q u i v a l e n c e o f B x a n d B y t r a n s i t i o n s a l l o w s t h e u s e o f a l i n e a r c o m b i n a t i o n s u c h a s B x ’ a n d B y ’ t o r e p r e s e n t t h e t w o t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t h e p o r p h y r i n s . T h u s t h e d i r e c t i o n o f t h e e f f e c t i v e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n n o n - s y m m e t r i c a l p o r p h y r i n A 3 8 i s o r i e n t e d , i n C 1 5 - C 5 d i r e c t i o n . S o r e t b a n d Q b a n d s . . Y M 3 5 0 4 5 0 5 5 0 6 5 0 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e I - 3 2 : E l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t o f 5 - ( 4 - m e t h y 1 c a r b o x y - p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n g i v e s r i s e t o t h e S o r e t b a n d a n d t h e Q - b a n d s . T h e a d v a n t a g e o f t h e p o r p h y r i n a s t h e c h r o m o p h o r e f o r E C C D s t u d i e s i s s u m m a r i z e d o n t h e F i g u r e 1 - 3 3 , d e p i c t i n g t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( R , S ) s t e r o i d a l d i o l . T h e C D a n a l y s i s o f t h e s u b s t r a t e p e r f o r m e d w i t h 3 , 6 - b i s m e t h y l a m i n o b e n z o a t e a s a c h r o m o p h o r e r e s u l t s i n a p o s i t i v e E C C D w i t h a m p l i t u d e o f + 8 6 , w h i l e t h e a m p l i t u d e o f t h e c o r r e s p o n d i n g p o r p h y r i n d e r i v a t i v e i s e n h a n c e d n e a r l y 8 5 1 f o l d ( + 6 8 0 ) d u e t o t h e h i g h e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t o f t h e p o r p h y r i n s . 1 2 0 T h e s i g n o f t h e s p e c t r u m c a n b e e a s i l y c o r r e l a t e d t o t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s a n d , h e n c e , t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y o f t h e t w o h y d r o x y l g r o u p s c a n b e d e d u c e d . e f f e c t i v e t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t I I I I O I I l I I I I I I I l l l I l I I l 4 * w l I F i g u r e 1 - 3 3 : A p p l i c a t i o n o f p o r p h y r i n s a s c h r o m o p h o r e s f o r d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f s t e r o i d a l d i o l s . 1 . 9 . P o r p h y r i n t w e e z e r — b i s — c h r o m o p h o r i c h o s t f o r s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r r r r i n a t i o n T h e a b i l i t y o f p o r p h y r i n s t o i n c o r p o r a t e m e t a l a t o m s i n t o t h e i r c o r e l e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f a n e w p o r p h y r i n s y s t e m e m p l o y i n g n o n - c o v a l e n t c o o r d i n a t i o n a s o p p o s e d t o t h e c o v a l e n t i n t r o d u c t i o n o f c h r o m o p h o r e s . F i g u r e 1 - 3 4 d e p i c t s a b i s - t r i p h e n y l p o r p h y r i n s y s t e m 1 5 2 ( f r o m h e r e o n r e f e r r e d t o a s p o r p h y r i n t w e e z e r ) u s e d a s a c h r o m o p h o r i c h o s t f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . Z i n c m e t a l i n c o r p o r a t e d i n t o t h e p o r p h y r i n c o r e a l l o w s f o r c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n w i t h a s u i t a b l e f u n c t i o n a l g r o u p . 5 2 S i n c e t h e E C C D s i g n a l o r i g i n a t e s b e t w e e n t w o c h r o m o p h o r e s w i t h f i x e d o r i e n t a t i o n , o n e c a n e n v i s i o n t h a t u t i l i z a t i o n o f a b i s - p o r p h y r i n h o s t r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f a s u b s t r a t e b e a r i n g t w o c o o r d i n a t i n g g r o u p s . F o r i n s t a n c e , b i n d i n g o f a d i a m i n e w i t h a p o r p h y r i n t w e e z e r l e a d s t o f o r m a t i o n o f a c o m p l e x , w h e r e e a c h p o r p h y r i n i s b o u n d t o t h e a m i n o g r o u p o f t h e g u e s t s u b s t r a t e . T h e a l k y l l i n k e r ( i n t h i s c a s e 1 , 5 - p e n t a n e d i o l i s u s e d t o c o n n e c t t h e p o r p h y r i n s ) p l a y s a d u a l r o l e : i t f a c i l i t a t e s c o o r d i n a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n t o g u e s t s u b s t r a t e a n d d e fi n e s t h e o r i e n t a t i o n o f e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n t h e s y s t e m . T h e f o r m e r s t a t e m e n t i s r e l a t e d t o t h e f a c t t h a t i f c o o r d i n a t i o n o f o n e f u n c t i o n a l g r o u p o f a g u e s t t o t h e p o r p h y r i n o c c u r s i n a n i n t e r m o l e c u l a r f a s h i o n , t h e s e c o n d c o o r d i n a t i o n a n d , h e n c e , f o r m a t i o n o f a c o m p l e t e c o m p l e x ( 1 : 1 ) o c c u r s i n t r a m o l e c u l a r l y . T h u s , f o r m a t i o n o f 1 : 1 b i s - p o r p h y r i n — d i a m i n e c o m p l e x i s f a v o r e d o v e r t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e s e c o n d a m i n o g r o u p w i t h a p o r p h y r i n o f a d i f f e r e n t m o l e c u l e . T h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s s t a b i l i z e d t h r o u g h l i n k i n g o f t w o p o r p h y r i n s i s c r u c i a l f o r i n t e r p r e t a t i o n o f t h e o b s e r v e d C D s i g n a l a n d i t s c o r r e l a t i o n w i t h t h e c h i r a l i t y o f t h e c o m p l e x e d g u e s t . A c l a s s i c e x a m p l e i s t h e u s e o f p o r p h y r i n t w e e z e r f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s b a s e d o n E C C D . T h e t w o z i n c a t o m s i n t h e p o r p h y r i n s r e p r e s e n t a s u i t a b l e c o o r d i n a t i o n s i t e f o r t w o a r r r i n o g r o u p s o f t h e c h i r a l g u e s t . C o m p l e x a t i o n o f d i a m i n e t o t w e e z e r l e a d s t o f o r m a t i o n o f a 1 : 1 c o m p l e x , ‘ 5 2 w h e r e t w o p o r p h y r i n s e x p e r i e n c e n o n - e q u i v a l e n t s t e r i c e n v i r o n m e n t . T h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e t e r m i n a l a m i n o g r o u p i s p u t i n t o a s y m m e t r i c e n v i r o n m e n t , w h i l e t h e o t h e r p o r p h y r i n , b o u n d t o t h e a m i n o g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r , f a c e s t h e u n e q u a l s t e r i c i n t e r a c t i o n c a u s e d b y t w o d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n ( F i g u r e 1 - 3 5 ) . 5 3 O f O 0 W 0 O Z n T P P t w e e z e r F i g u r e [ - 3 4 : Z i n c b i s - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T P P - t 2 ) 1 , s t r u c t u r e a n d s c h e m a t i c r e p r e s e n t a t i o n . I t i s b e l i e v e d t h a t s i n c e t h e t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r a r e o f d i f f e r e n t s i z e , t h e p o r p h y r i n d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n t h e l a r g e r a n d s m a l l e r s u b s t i t u e n t a n d m o v e s t o w a r d t h e l a t t e r i n o r d e r t o a l l e v i a t e t h e s t e r i c s t r a i n i n t h e c o m p l e x . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t , t h e l a r g e ( L ) a n d m e d i u m ( M ) s u b s t i t u e n t s c a n b e d i s t i n g u i s h e d o n t h e b a s i s o f c o n f o r m a t i o n a l e n e r g y d i f f e r e n c e s f o r t h e c y c l o h e x a n e m o d e l , o r s o - c a l l e d A - v a l u e s ( k c a l / m o l ) d e fi n e d 1 5 3 , 1 5 4 b y W i n s t e i n a n d H o l n e s s , a n d l a t e r d e s c r i b e d b y E l i e l s a n d B u s h w e l l e r , ‘ 5 5 a n d m o r e 6 T h i s m o v e m e n t i n d u c e s a t w i s t b e t w e e n t h e t w e e z e r r e c e n t l y b y L i g h t n e r . ‘ 5 c h r o m o p h o r e s ( i . e . b e t w e e n e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f c h r o m o p h o r e s ) t h a t i s d e t e c t e d b y t h e C D s p e c t r o m e t e r a s a b i s i g n a t e E C C D c u r v e . D e p e n d i n g o n t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y o f t h e b o u n d d i a m i n e t h e t w i s t c a n b e c l o c k w i s e o r c o u n t e r c l o c k w i s e a n d l e a d t o p o s i t i v e o r n e g a t i v e E C C D , r e s p e c t i v e l y . F i g u r e 1 - 3 5 d e p i c t s t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( S ) - L y s i n e m e t h y l e s t e r w i t h Z n T P P t w e e z e r . U p o n c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r w i t h ( S ) - d i a m i n e t h e 5 4 p o r p h y r i n c l o s e s t t o t h e s t e r e o c e n t e r d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n t h e e s t e r C O z M e g r o u p a n d h y d r o g e n a n d s l i d e s t o w a r d s t h e s m a l l e r g r o u p ( h y d r o g e n ) t o r e d u c e t h e s t e r i c s t r a i n ( t h e s i z e s o f s u b s t i t u e n t s a r e d e fi n e d b a s e d o n c o n f o r m a t i o n a l e n e r g y v a l u e s , A - v a l u e , k c a l / m o l . 5 T h e c o u n t e r c l o c k w i s e t w i s t f o r m e d b e t w e e n t w o c h r o m o p h o r e s i s d e t e c t e d a s a n e g a t i v e E C C D c u r v e . T h e c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t h i s p a r t i c u l a r c a s e i s d i s f a v o r e d d u e t o a h i g h e r s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e C O z M e g r o u p . F a v o r e d o r i e n t a t i o n 3 3 5 4 0 6 4 2 6 4 4 6 4 6 5 D i s f a v o r e d o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s w a v e l e n g t h n m o f c h r o m o p h o r e s F i g u r e 1 - 3 5 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( S ) - L y s i n e m e t h y l e s t e r i n h e x a n e a t 0 ° C w i t h z i n c b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r I . T h e s e r i e s o f d i a m i n e s t e s t e d w i t h t w e e z e r I f o l l o w e d a c o n s i s t e n t t r e n d a n d r e s u l t e d i n t h e C D b i s i g n a t e s e x p e c t e d f r o m t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n d e s c r i b e d a b o v e , t h u s p r o p o s i n g t h e b i s - p o r p h y r i n m e t h o d a s a r e l i a b l e a n d e a s i l y a n a l y z a b l e n o n - e m p i r i c a l a p p r o a c h t o s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . A f t e r t h e fi r s t s u c c e s s f u l 5 5 a p p l i c a t i o n , t h e m e t h o d w a s u t i l i z e d t o s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a m i n o a c i d s a n d a m i n o a l c o h o l s , 1 5 7 a n d l a t e r t o ( J r - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s , p r i m a r y a l c o h o l s a n d a m i n e s , . . 1 - 1 a n d s e c o n d a r y a n d t e r t r a r y a m r n e s . 5 8 6 0 N H B o c 1 . R * C O O H O — = H N . N H H 1 R 1 ' B o c H N O H N H 2 1 . R * H = 0 N H B o c H N N C O O 2 . T F A R S V W 2 2 o 2 ' i o R ' o H O k N W N H B o c 2 T F A : R / k x / I k / N W N H Z 3 ' 3 ' x = 0 H , N H 2 R I A 0 1 . R * C O O H R . B o c H N / \ / \ N H 2 t Y L L N M N H Z 4 2 . T F A R H 4 . S c h e m e I - l : D e r i v a t i z a t i o n o f a m i n o a c i d s , a m i n o a l c o h o l s , p r i m a r y a l c o h o l s a n d a r r r i n e s a n d 0 t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h c a r r i e r m o l e c u l e s f o r c o m p l e x a t i o n t o z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r 1 E v e n t h o u g h a m i n o a c i d s a n d a m i n o a l c o h o l s p o s s e s s t w o p o t e n t i a l l y c o o r d i n a t i n g f u n c t i o n a l i t i e s ( N H ; a n d C O O H o r O H ) t h e y c a n n o t b e u s e d w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r d i r e c t l y d u e t o t h e w e a k b i n d i n g a f f i n i t y b e t w e e n t h e z i n c m e t a l a n d o x y g e n a t o m s . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s r e p r e s e n t s a n o t h e r c h a l l e n g i n g t a s k , s i n c e t h e l a t t e r d o n o t p r o v i d e a n y b i n d i n g s i t e s a p p r o p r i a t e f o r c o o r d i n a t i o n t o z i n c p o r p h y r i n ( t h e C O O H g r o u p d o e s n o t s u p p o r t c o o r d i n a t i o n w i t h z i n c m e t a l ) . I n o r d e r t o o v e r c o m e s u c h l i m i t a t i o n , t h e m o l e c u l e s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h c o m p o u n d s t h a t w o u l d p r o v i d e t h e n e c e s s a r y b i n d i n g s i t e s , i . e . a d d i t i o n a l a m i n o g r o u p s o r o t h e r c o o r d i n a t i n g f u n c t i o n a l i t i e s . T h e s e c o m p o u n d s a r e r e f e r r e d t o a s “ c a r r i e r ” m o l e c u l e s . I n a d d i t i o n t o 5 6 p r o v i d i n g b i n d i n g s i t e s , f o r t h e e a s e o f t h e E C C D a n a l y s i s t h e “ c a n i e r ’ s h o u l d a l s o s a t i s f y t h e f o l l o w i n g r e q u i r e m e n t s : i t h a s t o b e a c h i r a l ( s i n c e a n a d d i t i o n a l c h i r a l i t y m i g h t a f f e c t t h e q u a l i t y a n d s i g n o f C D b i s i g n a t e ) a n d r i g i d e n o u g h t o a v o i d m u l t i p l e c o n f o r m a t i o n s t h a t c a n a l s o a f f e c t t h e C D s i g n a l . E a c h o f t h e c a s e s m e n t i o n e d a b o v e r e q u i r e d i n t r o d u c t i o n o f a s p e c i fi c c a r r i e r m o l e c u l e . S c h e m e 1 — 1 p r e s e n t s t h e c a r r i e r s ( 1 - 4 ) t h a t w e r e u s e d f o r i n t r o d u c t i o n o f t h e c o o r d i n a t i n g s i t e s a n d t h e fi n a l s t r u c t u r e s ( 1 ’ - 4 ’ ) t h a t h a v e b e e n u s e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n w i t h Z n T P P ( I ) . C a r r i e r s l a n d 2 , u s e d f o r a m i n o a c i d s a n d a m i n o a l c o h o l s , a f t e r i n t r o d u c t i o n i n t o a m o l e c u l e p r o v i d e a s e c o n d f r e e a m i n o g r o u p n e c e s s a r y f o r c o m p l e x a t i o n w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . I t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e c a r b o n y l o x y g e n o f a n e s t e r i n 2 ’ i s f o u n d t o b e n o t n u c l e o p h i l i c e n o u g h f o r c o o r d i n a t i o n t o z i n c m e t a l . S i m i l a r l y , s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s a n d a l c o h o l s d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r 3 o c c u r s a f t e r c o m p l e x a t i o n o f t h e t w o a m i n e s ( p r i m a r y N H ; a n d s e c o n d a r y N H ) t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . C a r r i e r 4 u s e d w i t h 0 t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s i n d u c e s a d i f f e r e n t m o d e o f b i n d i n g . W h i l e t h e fi r s t c o o r d i n a t i o n o f 4 ’ o c c u r s t h r o u g h t h e f r e e N H Z , t h e s e c o n d p o r p h y r i n i s b o u n d t h r o u g h t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e f u n c t i o n a l i t y . T h e l a t e r C = O — > Z n b i n d i n g t o t h e Z n T P P - t 2 w a s i d e n t i f i e d b y I R f o r t h e c a s e o f c a r r i e r 4 d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d s ( c o m p l e x f o r m e d i n C H 2 C 1 2 ) . B a s e d o n p r e v i o u s r e p o r t s i t w a s e x p e c t e d t h a t a f t e r c o m p l e x a t i o n o f t h e a m i d e t o t h e Z n i n t h e p o r p h y r i n , t h e C = O s t r e t c h i n g f r e q u e n c y ( a m i n e 1 b a n d ) w o u l d d e c r e a s e l m ’ 1 6 2 T h e a m i d e 1 b a n d o f t h e f r e e c o n j u g a t e 4 ’ o c c u r s a t 1 6 6 6 c m ' 1 w h i l e t h e e s t e r c a r b o n y l C = O s t r e t c h o f t h e t w e e z e r i s o b s e r v e d a t 1 7 1 4 c m " . S u b t r a c t i o n o f t h e f r e e t w e e z e r I R 1 f r o m t h a t o f t h e c o m p l e x s h o w e d t h a t t h e a m i d e 1 b a n d h a s s h i f t e d t o 1 6 5 8 - 1 6 6 1 c m ' . 5 7 T h e a p p r o x i m a t e l y 8 c m ' 1 s h i f t t o l o w e r f r e q u e n c i e s u p o n c o m p l e x a t i o n s u g g e s t s t h a t a Z n l i g a t i o n o c c u r s t h r o u g h t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e g r o u p ( F i g u r e 1 - 3 6 ) . F i g u r e 1 - 3 6 : C o m p l e x a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h z i n c p o r p h y r i n o c c u r s t h r o u g h t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e g r o u p a n d t h e z i n c a t o m o f t h e p o r p h y r i n . A l l c h i r a l s u b s t r a t e s a f t e r d e r i v a t i z a t i o n w i t h c a r r i e r s p r o d u c e 1 : 1 c o m p l e x e s w i t h p o r p h y r i n w i t h t h e s t e r e o c e n t e r p l a c e d c l o s e t o o n e o f t h e p o r p h y r i n s ( F i g u r e 1 - 3 7 ) . T h e a s y m m e t r y o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e r e s u l t s i n s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e a n d t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d i s a l l e v i a t e d t h r o u g h t h e t w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d t h e s m a l l e r s u b s t i t u e n t f a c i n g t h e p l a n e o f t h e c h r o m o p h o r e . W h i l e t h e a n a l y s i s o f t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r u m w i t h 1 ’ a n d 2 ’ f o l l o w s t h e s a m e r a t i o n a l e a s g i v e n f o r c h i r a l d i a m i n e s ( F i g u r e I - 3 7 ) , 1 5 7 c o r r e l a t i o n o f t h e s i g n o f t h e C D b i s i g n a t e i n d u c e d b y 3 ’ a n d 4 ’ w i t h t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f t h e a s y m m e t r i c c a r b o n i s c o m p l i c a t e d b y c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e c h i r a l e n t i t y . T h u s , b o t h ( r t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s a n d p r i m a r y a l c o h o l s o r a m i n e s e x p e r i e n c e f r e e r o t a t i o n a l o n g t h e C c = o - C ( 3 , a n d X - C 0 L b o n d r e s p e c t i v e l y l e a d i n g t o s e v e r a l p o t e n t i a l l y E C C D a c t i v e r o t a m e r s . ] 5 8 ’ 1 5 9 T h e r e f o r e , t h e s u c c e s s o f s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f s u b s t r a t e s l i k e 3 ’ a n d 4 ’ 5 8 r e l i e s o n t h e p r e s e n c e a n d s u b s e q u e n t i d e n t i fi c a t i o n o f o n e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . a . Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h . b Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h e a r n e r d e n v a t t z e d c h i r a l p r i m a r y a l c o h o l o r a m i n e c a r r i e r d e r i v a t i z e d a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d ” e h S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n l a r g e a n d m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t c h i r a l c a r b o n l a r g e a n d m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t c h i r a l c a r b o n N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d F i g u r e 1 - 3 7 : S t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s ( a m i n e s ) ( a ) a n d ( r t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( b ) w i t h Z n T P P p o r p h y r i n t w e e z e r I ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o r r r i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . I n a n a n a l o g o u s m a n n e r , t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s a n d a l c o h o l s r e q u i r e s d e r i v a t i z a t i o n w i t h c a r r i e r ' 3 a n d c o m p l e x a t i o n w i t h z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e C D d a t a o b t a i n e d s h o w e d a c o n s i s t e n t t r e n d t h a t a f t e r d e t a i l e d c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s l e d t o t h e e s t a b l i s h m e n t o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f t h e s t e r e o c e n t e r l e a d i n g t o t h e o b s e r v e d C D b i s i g n a t e s . T h u s , b a s e d o n m o d e l i n g a n d 1 H - N M R s t u d i e s w a s f o u n d t h a t u p o n c o m p l e x a t i o n t h e c h i r a l c a r b o n p l a c e s t h e l a r g e a n d m e d i u m g r o u p c l o s e r t o t h e p o r p h y r i n a n d o r i e n t s t h e s m a l l g r o u p i n s i d e o f t h e c o m p l e x . S i n c e e a c h o f t h e g r o u p s o n t h e s t e r e o c e n t e r i s o f d i f f e r e n t s i z e , t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e t w o g r o u p s f a c i n g i t i s d i f f e r e n t . T h u s , i n o r d e r t o r e l e a s e s t e r i c s t r a i n b u i l t b y t h e a s y m m e t r y o f t h e c h i r a l c a r b o n , p o r p h y r i n , p r e s u m a b l y s l i d e s 5 9 a w a y f r o m t h e l a r g e r s u b s t i t u e n t a n d t o w a r d s t h e s m a l l e r o n e . I n t h i s m a n n e r , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e t w o g r o u p s f a c i n g t h e p o r p h y r i n i n d u c e s a c h i r a l t w i s t b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . B a s e d o n t h i s a n a l y s i s a g e n e r a l m n e m o n i c f o r t h e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a l c o h o l s a n d a m i n e s d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r 3 d e p i c t e d o n F i g u r e I - 3 6 a w a s p r o p o s e d . R 1 | " I ‘ 5 3 N / k " R . 2 . T F A N H B o c 6 0 R C W ) 0 R a n 9 N X B o c H N N H 2 0 R 1 . H 2 N * R ' H * R ' 2 . T F A N H B o c R . . . “ : 2 0 “ A U G S c h e m e I - 3 7 : R i g i d c a r r i e r s f o r s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s a n d 0 ! . - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d 0 t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s a l s o l e d t o i d e n t i f i c a t i o n o f a m a j o r c o n f o r m a t i o n c o n t r i b u t i n g t o t h e o b s e r v e d C D b i s i g n a t e , w h i c h r e v e a l e d t o b e s i m i l a r t o 3 ’ o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c a r b o n , w h e r e l a r g e a n d m e d i u m g r o u p a r e o r i e n t e d t o w a r d t h e p o r p h y r i n a n d s t e r e o c h e m i c a l 6 0 - F - d e t e r m i n a t i o n o c c u r s i n f a v o r o f t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t ( F i g u r e I - 3 7 b ) . U l t i m a t e l y , t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e i n c o m p l e x w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r a n d t h e i d e n t i fi c a t i o n o f t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n d e p e n d o n t h e t y p e o f c a r r i e r . T h e l a t t e r i s i m p o r t a n t s i n c e t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e c a r r i e r c o u l d a f f e c t t h e a r r a n g e m e n t o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e a s y m m e t r i c c a r b o n a n d c o n s e q u e n t l y c o u l d i n fl u e n c e t h e s p a t i a l o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s a n d s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m . T o i n c r e a s e t h e r i g i d i t y o f t h e s y s t e m n e w c a r r i e r s 5 - 7 a n d 8 d e p i c t e d o n S c h e m e I - 2 w e r e d e s i g n e d f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f p r i m a r y a m i n e s ( a l c o h o l s ) a n d 0 t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s r e s p e c t i v e l y l s g ‘ 1 6 3 ’ 1 6 4 C a r r i e r 5 p r o v e d t o b e a f u n c t i o n a l a n d r e l i a b l e d e r i v a t i z i n g a g e n t w i t h c h i r a l a m i n e s . ‘ 5 8 T h e c h i r a l a m i n e c o n j u g a t e s o f 5 g a v e E C C D s p e c t r a o f l a r g e a m p l i t u d e w i t h t h e s i g n o f b i s i g n a t e s e a s i l y c o r r e l a t e d w i t h t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f a m i d e s 5 ’ . M o l e c u l a r m o d e l i n g o f t h e c o n j u g a t e 5 ’ s u g g e s t e d t h a t t h e m o l e c u l e i s r i g i d a n d h a s a p r e d i c t a b l e e n e r g e t i c a l l y f a v o r e d c o n f o r m a t i o n , w h i c h i s d e p i c t e d o n F i g u r e 1 - 3 8 . I n t h i s c o n f o r m a t i o n t h e r o t a t i o n a r o u n d t h e s i n g l e b o n d s : C C = O ‘ p r r s C C = O - N H i s r e s t r i c t e d b y e l e c t r o s t a t i c r e p u l s i o n . a n d i s p r e f e r r e d b y ~ 3 0 k J / m o l . R i g i d i t y o f C c h i r a l ‘ N H b o n d i s e n s u r e d b y p s e u d o A 1 9 3 - i n t e r a c t i o n , t h a t p l a c e s t h e s m a l l g r o u p s y n t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . Y e t , s o m e o f t h e s u b s t r a t e s g a v e E C C D s i g n s o f w h i c h d i d n o t c o r r e l a t e w i t h t h e k n o w n a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e t e s t e d a m i n e s . T h e r e s u l t w a s c o n t r i b u t e d t o t h e f r e e r o t a t i o n p o s s i b l e a r o u n d s i n g l e b o n d s o f t h e c a r r i e r 5 ( F i g u r e 1 - 3 8 ) . 1 6 5 I n o r d e r t o f u r t h e r r e s t r i c t t h e c o n f o r m a t i o n o f c h i r a l c a r r i e r c o n j u g a t e s t h e p y r i d i n e o x i d e c o n j u g a t e s 6 ’ w e r e f o r m e d . 1 6 6 T h e e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n i n d u c e d b e t w e e n t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d p y r i d i n e o x i d e a n d t h e c a r b o n y l c a r b o n r e d u c e s t h e 6 1 c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e a m i n e c o n j u g a t e s 6 ’ . S i m i l a r l y , i n t h e c a s e o f c a r r i e r 7 t h e i n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n d b e t w e e n t h e a m i n o g r o u p a n d t h e c a r b o n y l o x y g e n a l s o m a k e s i t s c o n f o r m a t i o n l e s s fl e x i b l e . T h e c o m p l e x e s o f 6 ’ a n d 7 ’ w i t h Z n T P P t w e e z e r i n d e e d g a v e e x c i t o n - c o u p l e d C D s p e c t r a i n n o n - p o l a r s o l v e n t s b u t t h e i r s i g n a l c o u l d n o t b e c o r r e l a t e d u n a m b i g u o u s l y w i t h t h e k n o w n a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f t h e c h i r a l . 1 6 6 a m r n e . / r o t a t i o n e n e r g y 3 0 k J / m o l N H 2 \ c o o r d i n a t i o n s i t e F i g u r e I - 3 8 : P r i m a r y a m i n e d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r 5 f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . W h i l e t h e a b o v e d i s c u s s i o n f o c u s e d o n c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f c a r r i e r c o n j u g a t e s 5 ’ - 7 ’ , i t i s w o r t h n o t i n g t h a t t h e s i g n o f E C C D c o u l d c h a n g e i f t h e b i n d i n g m o d e o f t h e p o r p h y r i n w i t h t h e c h i r a l c o n j u g a t e i s a l t e r e d . T h e c o n j u g a t e s 5 ’ b e a r t h r e e p o t e n t i a l c o o r d i n a t i n g g r o u p s , t e r m i n a l a m i n o g r o u p , t h e s p 2 n i t r o g e n o f p y r i d i n e r i n g a n d t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e g r o u p . I n t h e m o d e l d e p i c t e d i n F i g u r e I - 3 8 a , c o m p l e x a t i o n o f t h e c o n j u g a t e 5 ’ p r o c e e d s t h r o u g h t h e t e r m i n a l a m i n o g r o u p a n d t h e s p 2 n i t r o g e n o f p y r i d i n e r i n g . O n t h e o t h e r h a n d i t i s i m p o r t a n t t o c o n s i d e r t h a t c o m p l e x a t i o n o f t h e c a r b o n y l o x y g e n o f a n a m i d e w i t h a z i n c p o r p h y r i n h a s b e e n d e s c r i b e d i n l i t e r a t u r e a n d w a s s u c c e s s f u l l y u t i l i z e d i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s e m p l o y i n g c a r r i e r 3 ( F i g u r e I - 3 9 b ) . T h u s , i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t c o m p l e x a t i o n o f 6 2 p o r p h y r i n t w e e z e r t o a m i n e c o n j u g a t e 5 ’ c o u l d o c c u r t h r o u g h t h e c a r b o n y l o x y g e n o f a n a m i d e g r o u p a n d p r i m a r y a m i n e o f t h e c a r r i e r ( F i g u r e I - 3 9 b ) . S u c h c h a n g e i n b i n d i n g m o d e c o u l d a l s o r e s u l t i n u n e x p e c t e d E C C D s i g n f o r s e c o n d a r y a m i n e s d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r 5 . I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t c o o r d i n a t i o n o f t h e c a r b o n y l o x y g e n w i t h p o r p h y r i n c o u l d b e p r e f e r r e d o v e r t h e c o o r d i n a t i o n w i t h s p 2 n i t r o g e n o f p y r i d i n e r i n g d u e t o a b e t t e r a c c e s s i b i l i t y o f t h e f o r m e r . C o m p l e x a t i o n o f c o n j u g a t e 5 ' w i t h C o m p l e x a t i o n o f c o n j u g a t e 5 ' w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r t h r o u g h t h e p y r i d i n e p o r p h y r i n t w e e z e r t h r o u g h t h e c a r b o n y l n i t r o g e n a n d p r i m a r y a m i n o g r o u p o x y g e n a n d p r i m a r y a m i n o g r o u p F i g u r e [ - 3 9 : T w o p o s s i b l e c o o r d i n a t i o n m o d e o f c a r r i e r c o n j u g a t e 5 ’ w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . T h e i n fl u e n c e o f r i g i d i t y o f t h e c a r r i e r o n t o t h e E C C D r e s u l t s w a s a l s o s t u d i e d o n o r - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e 8 ( F i g u r e I - 4 0 a ) . C o m p l e x a t i o n o f c o n j u g a t e s 8 ’ w i t h Z n T P P t w e e z e r g a v e r i s e t o E C C D s i g n a l t h a t f o l l o w e d a c o n s i s t e n t t r e n d , a l t h o u g h d i f f e r e n t f r o m t h e o n e o b t a i n e d w i t h c a r r i e r 3 ( F i g u r e I - 4 0 b ) . I n p a r t i c u l a r , t h e d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d w i t h c a r r i e r 3 i n d u c e d a p o s i t i v e E C C D s i g n a l , i . e . p o r p h y r i n s o r i e n t c l o c k w i s e , w h i l e c o n j u g a t e o f c a r r i e r 8 g a v e a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . T h e c h a n g e i n s i g n w a s f o u n d t o b e d u e t o t h e c h a n g e o f t h e 6 3 . i . _ m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g c o n f o r m a t i o n i n t h e p o r p h y r i n c o m p l e x w i t h 8 ’ . W h i l e f o r c o n j u g a t e s 3 ’ s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r r e d b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p s a t t h e c h i r a l c e n t e r , c a r r i e r c o n j u g a t e s 5 ’ u p o n c o m p l e x a t i o n o r i e n t t h e l a r g e a n d m e d i u m g r o u p s t o w a r d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f r o m t h e p o r p h y r i n o f t h e s e t w o g r o u p s r e s u l t s i n h e l i c a l t w i s t o f c h r o m o p h o r e s t h a t i s o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y . I t i s n o t e w o r t h y t h a t E C C D m e t h o d u s e s t h e A - v a l u e s a s a m e a s u r e o f a s i z e o f a s u b s t i t u e n t . U s e o f A - v a l u e s p r o v e d t o b e r e l i a b l e f o r c o r r e l a t i o n o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n w i t h t h e E C C D s i g n o b s e r v e d f o r t h e s u b s t r a t e w i t h i n a p o r p h y r i n t w e e z e r . O S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l s u b s t i t u e n t s a t t h e t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n c h i r a l c a r b o n N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d P o s i t i v e E C C D o b s e r v e d F i g u r e I - 4 0 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( r t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r s 8 a n d 3 ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . U n u s u a l b e h a v i o r o f c a r r i e r 8 c o n j u g a t e s w a s n o t i c e d w h e n a n a r o m a t i c g r o u p w a s p r e s e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . W h i l e t h e E C C D s i g n o b s e r v e d f o r c a r r i e r 3 d e r i v a t i v e s o f c h i r a l ( r t - a l k y l , a l k o x y o r a r y l c o n j u g a t e s c o u l d b e e x p l a i n e d b y o n e c o m m o n m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n d e p i c t e d i n F i g u r e l - 4 0 b , p r e s e n c e o f a n a r o m a t i c g r o u p a t t h e c h i r a l 6 4 c e n t e r o f c o n j u g a t e s 8 ’ s w i t c h e d t h e E C C D s i g n . F o r i n s t a n c e , b a s e d o n t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n d e d u c e d f o r c h i r a l ( i t - a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s , t h e e x p e c t e d E C C D s i g n f o r c a r r i e r 8 c o n j u g a t e o f ( S ) — 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d s i s n e g a t i v e . N e v e r t h e l e s s , p o s i t i v e E C C D w a s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P t w e e z e r ( 1 ) . T h e o b s e r v e d d i s c r e p a n c y c a n b e r a t i o n a l i z e d t h r o u g h 7 t - 7 t s t a c k i n g t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e a r o m a t i c c o r e o f t h e p o r p h y r i n . T h e d e t a i l e d a n a l y s i s o f t h e o b s e r v e d r e s u l t w i l l b e d i s c u s s e d f u r t h e r i n C h a p t e r H 1 . T h e p r e s e n t r e s e a r c h f o c u s e s o n d e t a i l e d s t u d i e s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r - c h i r a l s u b s t r a t e c o m p l e x e s . T h i s h a s l e a d u s t o t h e i d e n t i fi c a t i o n o f t h e m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g c o n f o r m a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l 0 t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s a n d ( i t - c h i r a l a l k y l , a r y l , a l k o x y a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s ; s t u d i e s o f t h e e f f e c t o f s t e r i c i n t e r a c t i o n o n t o t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e g u e s t i n t h e c o m p l e x a n d a m p l i t u d e o f t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r u m ; u s e o f s t e r i c i n t e r a c t i o n f o r a p p l i c a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d t o w a r d s u b s t r a t e s b e a r i n g d i s t a l c h i r a l i t y a n d i d e n t i f i c a t i o n o f a r o l e o f t h e l i n k e r i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . T h e t h e s i s a l s o d e s c r i b e s t h e p o r p h y r i n t w e e z e r m i m i c s d e v e l o p e d w i t h c o n s i d e r a t i o n o f p r o p e r t i e s o f p o r p h y r i n s t o f o r m s t a b l e a g g r e g a t e s . T h e a c h i r a l p o r p h y r i n a g g r e g a t e s w e r e c o n s t r u c t e d a n d h e l i c i t y w a s i n d u c e d t h o u g h i n t r o d u c t i o n o f a c h i r a l e n t i t y . 6 5 R e f e r e n c e s : 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . H e g s t r o m , R . A . ; K o n d e p u d i , D . K . , T h e H a n d e d n e s s o f t h e U n i v e r s e . S c i e n t i fi c A m e r i c a n 1 9 9 0 , 2 6 2 , ( 1 ) , 1 0 8 - 1 1 5 . H e g s t r o m , R . A . ; K o n d e p u d i , D . K . , I n fl u e n c e o f s t a t i c m a g n e t i c f i e l d s o n c h i r a l l y a u t o c a t a l y t i c r a d i c a l - p a i r r e a c t i o n s . C h e m i c a l P h y s i c s L e t t e r s 1 9 9 6 , 2 5 3 , ( 3 - 4 ) , 3 2 2 - 3 2 6 . C a h n , R . S . ; I n g o l d , C . ; P r e l o g , V . , S p e c i f i c a t i o n o f M o l e c u l a r C h i r a l i t y . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e m a t i o n a l E d i t i o n 1 9 6 6 , 5 , ( 4 ) , 3 8 5 - 3 8 7 . B r u i c e , P . Y . , O r g a n i c C h e m i s t r y . 3 r d e d . ; U p p e r S a d d l e R i v e r , N e w J e r s e y , 2 0 0 1 . E i l e i , E . L . , W i l l e n , S . H . ; M a n d e r , L . N . , I n S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . M c N a u g h t , A . D . , W i l k i n s o n , A . , T h e G o l d B o o k . 2 e d . ; 1 9 9 7 . T o b e , Y . ; U e d a , K . 1 . ; K a n e d a , T . ; K a k i u c h i , K . ; O d a i r a , Y . ; K a i , Y . ; K a s a i , N . , S y n t h e s i s a n d M o l e c u l a r - S t r u c t u r e o f ( Z ) - [ 6 ] P a r a c y c l o p h - 3 - E n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 7 , 1 0 9 , ( 4 ) , 1 1 3 6 - 1 1 4 4 . H a r r o w v e n , D . C . ; W o o d c o c k , T . ; H o w e s , P . D . , T o t a l s y n t h e s i s o f c a v i c u l a r i n a n d r i c c a r d i n C : A d d r e s s i n g t h e s y n t h e s i s o f a n a r e n e t h a t a d o p t s a b o a t c o n fi g u r a t i o n . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e m a t i o n a l E d i t i o n 2 0 0 5 , 4 4 , ( 2 5 ) , 3 8 9 9 - 3 9 0 1 . G r a h a m , T . , E l e m e n t s o f C h e m i s t r y ; B a i l l i e r e : L o n d o n , 1 8 4 2 . P a s t e u r , L . , T h e A s s y m m e t r y o f N a t u r a l O c c u r i n g C o m p o u n d s ; N e w Y o r k , 1 9 0 1 . F e s s e n d e r , R . J . , F e s s e n d e r , J . S . , O r g a n i c C h e m i s t r y . 2 n d e d . ; W i l l a r d G r a n t P r e s s . M a s s a t c h u s e t t s : 1 9 8 2 ; p 1 3 9 . P a s t e u r , L . , C . R . A c a d . S c i . P a r i s , 1 8 4 8 , 1 , 5 3 5 - 3 8 . T h o m s o n , W . , K e l v i n ’ s B a l t i m o r L e c t u r e s a n d M o d e r n T h e o r y o f P h y s i c s . H i s t o r i c a l a n d P h y l o s o p h i c a l P e r s p e c t i v e s ; 1 9 8 7 . P a s t e u r , L . , C . R . A c a d . S c i . P a r i s , 1 8 5 3 , 3 7 , 1 6 2 - 6 6 . 6 6 1 3 ‘ 7 m 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 5 . 2 6 . P a s t e u r , L . , C . R . A c a d . S c i . P a r i s , 1 8 5 8 , 4 6 , 6 1 5 - 1 8 . D a l e , J . A . ; M o s h e r , H . S . , N u c l e a r M a g n e t i c - R e s o n a n c e E n a n t i o m e r R e a g e n t s - C o n fi g u r a t i o n a l C o r r e l a t i o n s V i a N u c l e a r M a g n e t i c - R e s o n a n c e C h e m i c a l - S h i f t s o f D i a s t e r e o m e r i c M a n d e l a t e , O - M e t h y l m a n d e l a t e , a n d A l p h a - M e t h o x y - A l p h a - T r i fl u o r o m e t h y l p h e n y l a c e t a t e ( M t p a ) E s t e r s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 3 , 9 5 , ( 2 ) , 5 1 2 - 5 1 9 . N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . ; W o o d y , R . W . , C i r c u l a r D i c h r o i s m , P r i n c i p l e s a n d A p p l i c a t i o n ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . H a r a d a , H . ; N a k a n i s h i , K . , C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c r t o s c o p y : e x c i t o n c o u p l i n g i n o r g a n i c s t e r e o c h e m i s t r y ; 1 9 8 3 . P o l a v a r a p u , P . L . ; P e t r o v i c , A . ; W a n g , F . , I n t r i n s i c r o t a t i o n a n d m o l e c u l a r s t r u c t u r e . C h i r a l i t y 2 0 0 3 , 1 5 , 8 1 4 3 - 8 1 4 9 . W a n g , F . ; W a n g , Y . ; P o l a v a r a p u , P . L . ; L i , T . Y . ; D r a b o w i c z , J . ; P i e t r u s i e w i c z , K . M . ; Z y g o , K . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f t e r t - b u t y l - l - ( 2 - m e t h y l n a p h t h y l ) p h o s p h i n e o x i d e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 2 , 6 7 , ( 1 8 ) , 6 5 3 9 - 6 5 4 1 . C o s t a n t e , J . ; H e c h t , L . ; P o l a v a r a p u , P . L . ; C o l l e t , A . ; B a r r o n , L . D . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f b r o m o c h l o r o fl u o r o m e t h a n e f r o m e x p e r i m e n t a l a n d a b i n i t i o t h e o r e t i c a l v i b r a t i o n a l R a m a n o p t i c a l a c t i v i t y . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e m a t i o n a l E d i t i o n i n E n g l i s h 1 9 9 7 , 3 6 , ( 8 ) , 8 8 5 - 8 8 7 . E t t e r , M . C . ; B a u r e s , P . W . , T r i p h e n y l p h o s p h i n e O x i d e a s a C r y s t a l l i z a t i o n A i d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 8 , 1 1 0 , ( 2 ) , 6 3 9 - 6 4 0 . T r o s t , B . M . ; O k r o n g l y , D . ; B e l l e t i r e , J . L . , A M o d e l f o r A s y m m e t r i c I n d u c t i o n i n t h e D i e l s - A l d e r R e a c t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 0 , 1 0 2 , ( 2 5 ) , 7 5 9 5 - 7 5 9 6 . S e c o , J . M . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , T h e a s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n b y N M R . C h e m i c a l R e v i e w s 2 0 0 4 , 1 0 4 , ( 1 ) , 1 7 - 1 1 7 . H o y e , T . R . ; R e n n e r , M . K . , A p p l i c a t i o n s o f M T P A ( M o s h e r ) a m i d e s o f s e c o n d a r y a m i n e s : A s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n i n c h i r a l c y c l i c a m i n e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 6 , 6 1 , ( 2 4 ) , 8 4 8 9 - 8 4 9 5 . H o y e , T . R . ; R e n n e r , M . K . , M t p a A m i d e s o f C y c l i c S e c o n d a r y - A m i n e s . A b s t r a c t s o f P a p e r s o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 5 , 2 1 0 , 4 5 5 - 4 5 6 . 6 7 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . O h t a n i , 1 . ; K u s u r r r i , T . ; I s h i t s u k a , M . 0 . ; K a k i s a w a , H . , A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n s o f M a r i n e D i t e r p e n e s P o s s e s s i n g a X e n i c a n e S k e l e t o n - a n A p p l i c a t i o n o f a n A d v a n c e d M o s h e r M e t h o d . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 9 , 3 0 , ( 2 4 ) , 3 1 4 7 - 3 1 5 0 . S e c o , J . M . ; T s e n g , L . H . ; G o d e j o h a n n , M . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , S i m u l t a n e o u s e n a n t i o r e s o l u t i o n a n d a s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f s e c o n d a r y a l c o h o l s b y d i r e c t l y c o u p l e d H P L C - N M R o f 9 - A M A e s t e r s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 2 , 1 3 , ( 1 9 ) , 2 1 4 9 - 2 1 5 3 . G a r c i a , R . ; S e c o , J . M . ; V a z q u e z , S . A . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , A b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f s e c o n d a r y a l c o h o l s b y H - l - N M R : I n s i t u c o m p l e x a t i o n o f a l p h a - m e t h o x y p h e n y l a c e t i c a c i d e s t e r s w i t h b a r i u m ( H ) . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 2 , 6 7 , ( 1 3 ) , 4 5 7 9 - 4 5 8 9 . T r o s t , B . M . ; B u n t , R . C . ; P u l l e y , S . R . , O n t h e U s e o f O - M e t h y l m a n d e l i c A c i d f o r t h e E s t a b l i s h m e n t o f A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n o f A l p h a - C h i r a l P r i m a r y A m i n e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 4 , 5 9 , ( 1 5 ) , 4 2 0 2 - 4 2 0 5 . L a t y p o v , S . K . ; S e c o , J . M . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , D e t e r m i n a t i o n o f t h e A b s o l u t e S t e r e o c h e m i s t r y o f C h i r a l A m i n e s b y H — l - N m r o f A r y l m e t h o x y a c e t i c A c i d - A m i d e s - t h e C o n f o r m a t i o n a l M o d e l . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 5 , 6 0 , ( 6 ) , 1 5 3 8 - 1 5 4 5 . P o r t o , S . ; S e c o , J . M . ; O r t i z , A . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , C h i r a l t h i o l s : T h e a s s i g n m e n t o f t h e i r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n b y H - l N M R . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 7 , 9 , ( 2 4 ) , 5 0 1 5 - 5 0 1 8 . L e i r o , V . ; F r e i r e , F . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f a m i n o a l c o h o l s b y H - l - N M R . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 5 , ( 4 4 ) , 5 5 5 4 - 5 5 5 6 . G h o s h , 1 . ; Z e n g , H . B . ; K i s h i , Y . , A p p l i c a t i o n o f c h i r a l l a n t h a n i d e s h i f t r e a g e n t s f o r a s s i g n m e n t o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f a l c o h o l s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 4 , 6 , ( 2 5 ) , 4 7 1 5 - 4 7 1 8 . A d a m s , C . M . ; G h o s h , 1 . ; K i s h i , Y . , V a l i d a t i o n o f l a n t h a n i d e c h i r a l s h i f t r e a g e n t s f o r d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n : T o t a l s y n t h e s i s o f g l i s o p r e n i n A . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 4 , 6 , ( 2 5 ) , 4 7 2 3 — 4 7 2 6 . I - I i g a s h i b a y a s h i , S . ; K i s h i , Y . , A s s i g n m e n t o f t h e r e l a t i v e a n d a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s o f a c y c l i c s e c o n d a r y 1 , 2 - d i o l s . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , ( 5 1 ) , 1 1 9 7 7 - 1 1 9 8 2 . 6 8 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . K o b a y a s h i , Y . ; H a y a s h i , N . ; K i s h i , Y . , A p p l i c a t i o n o f c h i r a l b i d e n t a t e N M R s o l v e n t s f o r a s s i g n m e n t o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f a l c o h o l s : s c o p e a n d l i m i t a t i o n . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 3 , 4 4 , ( 4 0 ) , 7 4 8 9 - 7 4 9 1 . S e i k e , H . ; G h o s h , 1 . ; K i s h i , Y . , A t t e m p t s t o a s s e m b l e a u n i v e r s a l N I V I R d a t a b a s e w i t h o u t s y n t h e s i s o f N M R d a t a b a s e c o m p o u n d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 6 , 8 , ( 1 7 ) , 3 8 6 1 - 3 8 6 4 . K o b a y a s h i , Y . ; H a y a s h i , N . ; T a n , C . H . ; K i s h i , Y . , T o w a r d t h e c r e a t i o n o f N M R d a t a b a s e s i n c h i r a l s o l v e n t s f o r a s s i g n m e n t s o f r e l a t i v e a n d a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y : P r o o f o f c o n c e p t . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 1 , 3 , ( 1 4 ) , 2 2 4 5 - 2 2 4 8 . H i g a s h i b a y a s h i , S . ; C z e c h t i z k y , W . ; K o b a y a s h i , Y . ; K i s h i , Y . , U n i v e r s a l N M R d a t a b a s e s f o r c o n t i g u o u s p o l y o l s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 4 7 ) , 1 4 3 7 9 - 1 4 3 9 3 . K o b a y a s h i , Y . ; H a y a s h i , N . ; K i s h i , Y . , T o w a r d t h e c r e a t i o n o f N M R D a t a b a s e s i n c h i r a l s o l v e n t s : B i d e n t a t e c h i r a l N M R s o l v e n t s f o r a s s i g n m e n t o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f a c y c l i c s e c o n d a r y a l c o h o l s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 3 ) , 4 1 1 - 4 1 4 . K o b a y a s h i , Y . ; T a n , C . H . ; K i s h i , Y . , T o w a r d c r e a t i o n o f a u n i v e r s a l N M R d a t a b a s e f o r s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t : C o m p l e t e s t r u c t u r e o f t h e d e s e r t o m y c i n / o a s o m y c i n c l a s s o f n a t u r a l p r o d u c t s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 9 ) , 2 0 7 6 - 2 0 7 8 . H a y a s h i , N . ; K o b a y a s h i , Y . ; K i s h i , Y . , T o w a r d t h e c r e a t i o n o f N M R d a t a b a s e s i n c h i r a l s o l v e n t s f o r a s s i g n m e n t s o f r e l a t i v e a n d a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y : S c o p e a n d l i m i t a t i o n . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 1 , 3 , ( 1 4 ) , 2 2 4 9 - 2 2 5 2 . L e e , J . ; K o b a y a s h i , Y . ; T e z u k a , K . ; K i s h i , Y . , T o w a r d c r e a t i o n o f a u n i v e r s a l N M R d a t a b a s e f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f a c y c l i c c o m p o u n d s : P r o o f o f c o n c e p t . O r g a n i c L e t t e r s 1 9 9 9 , 1 , ( 1 3 ) , 2 1 8 1 - 2 1 8 4 . V e l l u z , L . L . , M . ; G r o s j e a n , M . , O p t i c a l C i r c u l a r D i c h r o i s m ; A c a d e m i c P r e s s I n c . : N e w Y o r k : 1 9 6 5 . L a m b e r t , J . ; L i g h t n e r , D . A . ; C o o k s , R . G . , O r g a n i c S t r u c t u r a l S p e c t r o s c o p y ; P r e n t i c e H a l l : U p p e r S a d d l e R i v e r : 1 9 9 8 . H u g , W . ; W a g n i e r e , G . , M o l e c u l a r O r b i t a l C a l c u l a t i o n s o f R o t a t i o n a l S t r e n g t h s - a S t u d y o f S k e w e d D i k e t o n e s . T h e o r e t i c a C h i m i c a A c t a 1 9 7 0 , 1 8 , ( 1 ) , 5 7 - 6 6 . 6 9 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . M o f f i t t , W . ; W o o d w a r d , R . B . ; M o s c o w i t z , A . ; K l y n e , W . ; D j e r a s s i , C . , S t r u c t u r e a n d O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n o f S a t u r a t e d K e t o n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 1 , 8 3 , ( 1 9 ) , 4 0 1 3 - 4 0 1 8 . S n a t z k e , G . , O r t i c a l A c t i v i t y a n d C i r c u l a r D i s c r i m i n a t i o n ; R i e d e l , D o r d r e c h t , a n d N e a t h e r l a n d s : 1 9 7 9 . P o l a v a r a p u , P . L . , M o l e c u l a r o p t i c a l r o t a t i o n s a n d s t r u c t u r e s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , ( 2 0 ) , 3 3 9 7 - 3 4 0 1 . P o l a v a r a p u , P . L . , A b i n i t i o m o l e c u l a r o p t i c a l r o t a t i o n s a n d a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s . M o l e c u l a r P h y s i c s 1 9 9 7 , 9 1 , ( 3 ) , 5 5 1 - 5 5 4 . P o l a v a r a p u , P . L . ; C h a k r a b o r t y , D . K . , A b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l m o l e c u l e s f r o m a b i n i t i o t h e o r e t i c a l a n d e x p e r i m e n t a l m o l e c u l a r o p t i c a l r o t a t i o n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 6 0 - 6 1 6 4 . P o l a v a r a p u , P . L . ; C h a k r a b o r t y , D . K . ; R u u d , K . , M o l e c u l a r o p t i c a l r o t a t i o n : a n e v a l u a t i o n o f s e m i e m p i r i c a l m o d e l s . C h e m i c a l P h y s i c s L e t t e r s 2 0 0 0 , 3 1 9 , ( 5 - 6 ) , 5 9 5 - 6 0 0 . A m o s , R . D . , A T h e o r e t i c a l - S t u d y o f H y p e r p o l a r i z a b i l i t y E f f e c t s i n t h e M e a s u r e m e n t o f M o l e c u l a r Q u a d r u p o l e - M o m e n t s . C h e m i c a l P h y s i c s L e t t e r s 1 9 8 2 , 8 5 , ( 1 ) , 1 2 3 - 1 2 5 . R i b e , S . ; K o n d r u , R . K . ; B e r a t a n , D . N . ; W i p f , P . , O p t i c a l r o t a t i o n c o m p u t a t i o n , t o t a l s y n t h e s i s , a n d s t e r e o c h e m i s t r y a s s i g n m e n t o f t h e m a r i n e n a t u r a l p r o d u c t p i t i a r r r i d e A . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 0 , 1 2 2 , ( 1 9 ) , 4 6 0 8 - 4 6 1 7 . K o n d r u , R . K . ; W i p f , P . ; B e r a t a n , D . N . , S t r u c t u r a l a n d c o n f o r m a t i o n a l d e p e n d e n c e o f o p t i c a l r o t a t i o n a n g l e s . J o u r n a l o f P h y s i c a l C h e m i s t r y A 1 9 9 9 , 1 0 3 , ( 3 3 ) , 6 6 0 3 - 6 6 1 1 . A m o s , R . D . ; R i c e , J . E . , I m p l e m e n t a t i o n o f A n a l y t i c D e r i v a t i v e M e t h o d s i n Q u a n t u m - C h e m i s t r y . C o m p u t e r P h y s i c s R e p o r t s 1 9 8 9 , 1 0 , ( 4 ) , 1 4 7 - 1 8 7 . D j e r a s s i , C . , O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n a n d i t s A p p l i c a t i o n t o O r g a n i c C h e m i s t y ; M c G r a w - I - I i l l : N e w Y o r k , 1 9 6 0 . K o v g a n k o , N . V . ; A n a n i c h , S . K . ; G a r b u z , N . 1 . ; Y a n k o v s k a y a , G . S . , C i r c u l a r d i c h r o i s m s p e c t r a o f s t i g m a s t a n e 3 b e t a - b e n z o y l o x y - 6 - k e t o s t e r o i d s . C h e m i s t r y o f N a t u r a l C o m p o u n d s 2 0 0 4 , 4 0 , ( 3 ) , 2 4 1 - 2 4 6 . 7 0 6 0 . 6 1 . 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . 7 1 . B u t k u s , E . ; B e r g , U . ; Z i l i n s k a s , A . ; K u b i l i u s , R . ; S t o n c i u s , S . , E n a n t i o m e r s e p a r a t i o n a n d a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f d e n s e l y f u n c t i o n a l i z e d 2 - o x a t r i c y c l o [ 4 . 3 . 1 . 0 ( 3 , 8 ) ] d e c a n e s b y C D s p e c t r o s c o p y a n d c h e m i c a l c o r r e l a t i o n s ( v o l 1 1 , p g 3 0 5 3 , 2 0 0 0 ) . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 1 , 1 2 , ( 2 ) , 3 5 5 - 3 5 5 . B u t k u s , E . ; B e r g , U . ; Z i l i n s k a s , A . ; K u b i l i u s , R . ; S t o n c i u s , S . , E n a n t i o m e r s e p a r a t i o n a n d a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f d e n s e l y f u n c t i o n a l i z e d 2 - o x a t r i c y c l o [ 4 . 3 . l . 0 ( 3 , 8 ) ] d e c a n e s b y C D s p e c t r o s c o p y a n d c h e m i c a l c o r r e l a t i o n . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 0 , 1 1 , ( 1 5 ) , 3 0 5 3 - 3 0 5 7 . A y e r , W . A . ; J e n k i n s , J . K . ; V a l v e r d e . S ; B u m e l l , R . H . , A l k a l o i d s o f L y c o p o d i u m C e m u u m L . 1 . S t r u c t u r e s o f C e m u i n e a n d L y c o c e m u i n e . C a n a d i a n J o u r n a l o f C h e m i s t r y 1 9 6 7 , 4 5 , ( 5 ) , 4 3 3 - 4 5 0 . B u m e l l , R . H . ; M e d i n a , J . D . ; A y e r , W . A . , A l k a l o i d s o f S e e d s o f A s p i d o s p e r m a F e n d l e r i W o o d s o n . C a n a d i a n J o u r n a l o f C h e m i s t r y 1 9 6 6 , 4 4 , ( 1 ) , 2 8 - 3 1 . G e r g e l y , A . ; Z s i l a , F . ; H o r v a t h , P . ; S z a s z , G . , D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f k e t a r r r i n e e n a n t i o m e r s b y I - I P L C - C D - U V t e c h n i q u e . C h i r a l i t y 1 9 9 9 , 1 1 , ( 1 0 ) , 7 4 1 - 7 4 4 . Z s i l a , F . ; G e r g e l y , A . ; S z a s z , G . , C o n f o r m a t i o n a l s t u d y o n k e t a m i n e b y c i r c u l a r d i c h r o i s m a n d u l t r a v i o l e t s p e c t r o s c o p y . C h i r a l i t y 1 9 9 9 , 1 1 , ( 4 ) , 2 8 0 - 2 8 5 . H u d e c , J . , C o n f o r m a t i o n o f C h o l e s t - 6 - E n - 3 - l - F a i l u r e o f O c t a n t R u l e . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 1 9 6 7 , ( 1 1 ) , 5 3 9 - 5 4 0 . B a r r o n , L . D . ; B u c k i n g h . A d , R a y l e i g h a n d R a m a n S c a t t e r i n g f r o m O p t i c a l l y A c t i v e M o l e c u l e s . M o l e c u l a r P h y s i c s 1 9 7 1 , 2 0 , ( 6 ) , 1 1 1 1 - 1 1 1 4 . B a r r o n , L . D . ; B u c k i n g h . A d , R a y l e i g h a n d R a m a n S c a t t e r i n g b y M o l e c u l e s i n M a g n e t i c — F i e l d s . M o l e c u l a r P h y s i c s 1 9 7 2 , 2 3 , ( 1 ) , 1 4 5 - 1 4 9 . B a r r o n , L . D . ; B u c k i n g h . A d , S i m p l e 2 - G r o u p M o d e l f o r R a y l e i g h a n d R a m a n O p t i c a l - A c t i v i t y . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 4 , 9 6 , ( 1 5 ) , 4 7 6 9 - 4 7 7 3 . B a r r o n , L . D . ; B u c k i n g h a m , A . D . , R a y l e i g h a n d R a m a n O p t i c a l - A c t i v i t y . A n n u a l R e v i e w o f P h y s i c a l C h e m i s t r y 1 9 7 5 , 2 6 , 3 8 1 - 3 9 6 . S y m e , C . D . ; B l a n c h , E . W . ; H o l t , C . ; J a k e s , R . ; G o e d e r t , M . ; H e c h t , L . ; B a r r o n , L . D . , A R a m a n o p t i c a l a c t i v i t y s t u d y o f r h e o m o r p h i s m i n c a s e i n s , s y n u c l e i n s a n d 7 1 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . t a u - N e w i n s i g h t i n t o t h e s t r u c t u r e a n d b e h a v i o u r o f n a t i v e l y u n f o l d e d p r o t e i n s . E u r o p e a n J o u r n a l o f B i o c h e m i s t r y 2 0 0 2 , 2 6 9 , ( 1 ) , 1 4 8 - 1 5 6 . H a n s e n ; B a k ; N g u y e n ; S t e p h e n s ; K r i m m ; H e s t e r ; Q u a c k ; B u c k i n g h a m ; N a f i e ; K e i d e r l i n g ; B a r r o n ; P o l a v a r a p u ; F r e e d m a n ; S i m o n s ; D r a k e ; F r e y ; J o r g e n s e n ; F o r d ; M a l o n ; B o u r ; C o w l e y ; D i e m ; C r u z e i r o h a n s s o n ; H e c h t , V i b r a t i o n a l O p t i c a l - A c t i v i t y - f r o m F u n d a m e n t a l s t o B i o l o g i c a l A p p l i c a t i o n s 1 9 t h , 2 0 t h a n d 2 1 s t D e c e m b e r , 1 9 9 4 . F a r a d a y D i s c u s s i o n s 1 9 9 4 , ( 9 9 ) , 1 9 9 - 2 1 5 . S t e p h e n s ; B u c k i n g h a m ; N a f i e ; P o l a v a r a p u ; K e i d e r l i n g ; H e s t e r ; H e c h t ; B a r r o n ; W e i s e r ; S l o b o d y a n y u k ; D i e m ; M a l o n ; B o u r ; B e i l , A . ; L u c k h a u s , D . ; M a r q u a r d t , R . ; Q u a c k , M . ; H a n s e n ; S t e w a r t ; H i c k s ; S u g e t a ; S i m o n s ; F r e e d m a n ; D r a k e , V i b r a t i o n a l O p t i c a l - A c t i v i t y - f r o m F u n d a m e n t a l s t o B i o l o g i c a l A p p l i c a t i o n s - 1 9 t h , 2 0 t h a n d l e t D e c e m b e r , 1 9 9 0 . F a r a d a y D i s c u s s i o n s 1 9 9 4 , ( 9 9 ) , 8 7 - 1 0 1 . B a r r o n , L . D . ; B u c k i n g h a m , A . D . , T i m e r e v e r s a l a n d m o l e c u l a r p r o p e r t i e s . A c c o u n t s o f C h e m i c a l R e s e a r c h 2 0 0 1 , 3 4 , ( 1 0 ) , 7 8 1 — 7 8 9 . B a r r o n , L . D . ; B o g a a r d , M . P . ; B u c k i n g h . A d , R a m a n - S c a t t e r i n g o f C i r c u l a r l y P o l a r i z e d - L i g h t b y O p t i c a l l y - A c t i v e M o l e c u l e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 3 , 9 5 , ( 2 ) , 6 0 3 - 6 0 5 . B a r r o n , L . D . ; B o g a a r d , M . P . ; B u c k i n g h . A d , D i f f e r e n t i a l R a m a n — S c a t t e r i n g o f R i g h t a n d L e f t C i r c u l a r l y P o l a r i z e d - L i g h t b y A s y m m e t r i c M o l e c u l e s . N a t u r e 1 9 7 3 , 2 4 1 , ( 5 3 8 5 ) , 1 1 3 - 1 1 4 . B a r r o n , L . D . ; H e c h t , L . ; M c C o l l , I . H . ; B l a n c h , E . W . , R a m a n o p t i c a l a c t i v i t y c o m e s o f a g e . M o l e c u l a r P h y s i c s 2 0 0 4 , 1 0 2 , ( 8 ) , 7 3 1 - 7 4 4 . N a fi e , L . A . ; K e i d e r l i n g , T . A . ; S t e p h e n s , P . J . , V i b r a t i o n a l C i r c u l a r - D i c h r o i s m . J o u m a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 6 , 9 8 , ( 1 0 ) , 2 7 1 5 - 2 7 2 3 . D r a b o w i c z , J . ; D u d z i n s k i , B . ; M i k o l a j c z y k , M . ; W a n g , F . ; D e h l a v i , A . ; G o r i n g , J . ; P a r k , M . ; R i z z o , C . J . ; P o l a v a r a p u , P . L . ; B i s c a r i n i , P . ; W i e c z o r e k , M . W . ; M a j z n e r , W . R . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n , p r e d o m i n a n t c o n f o r m a t i o n s , a n d v i b r a t i o n a l c i r c u l a r d i c h r o i s m s p e c t r a o f e n a n t i o m e r s o f n - b u t y l t e r t - b u t y l s u l f o x i d e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 1 , 6 6 , ( 4 ) , 1 1 2 2 - 1 1 2 9 . K u h n , W . , T h e p h y s i c a l s i g n i f i c a n c e o f o p t i c a l r o t a t o r y p o w e r . T r a n s a c t i o n s o f t h e F a r a d a y S o c i e t y 1 9 3 0 , 2 6 , 0 2 9 3 - 0 3 0 7 . K u h n , W . ; F r e u d e n b e r g , K . ; W o l f , 1 . , T h e r o t a t i o n p o w e r c o n f i g u r a t i o n o f r e l a t i v e m a t e r i a l . B e r i c h t e D e r D e u t s c h e n C h e m i s c h e n G e s e l l s c h a f t 1 9 3 0 , 6 3 , 2 3 6 7 - 2 3 7 9 . 7 2 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . 9 2 . 9 3 . K i r k w o o d , J . G . , R e m a r k s o n t h e t h e o r y o f o p t i c a l a c t i v i t y . J o u r n a l o f C h e m i c a l P h y s i c s 1 9 3 9 , 7 , ( 2 ) , 1 3 9 - 1 3 9 . K i r k w o o d , J . G . , O n t h e t h e o r y o f o p t i c a l r o t a t o r y p o w e r . J o u r n a l o f C h e m i c a l P h y s i c s 1 9 3 7 , 5 , ( 6 ) , 4 7 9 - 4 9 1 . C h e n , S . M . L . ; H a r a d a , N . ; N a k a n i s h . K , L o n g - R a n g e E f f e c t i n E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 4 , 9 6 , ( 2 3 ) , 7 3 5 2 - 7 3 5 4 . D a v y d o v , A . S . , Z h u r . E k s p t l . I t e o r e t . F i z . 1 9 4 8 , 1 8 , 2 1 0 . D a v y d o v , A . 8 . , T h e o r y o f M o l e c u l a r E x c i t a t i o n s ; M c G r a w - H i l l , N e w Y o r k : 1 9 6 2 . H a r a d a , N . ; N a k a n i s h i . K , E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d a n d I t s A p p l i c a t i o n t o C o n f i g u r a t i o n a l a n d C o n f o r m a t i o n a l S t u d i e s o f N a t u r a l - P r o d u c t s . A c c o u n t s o f C h e m i c a l R e s e a r c h 1 9 7 2 , 5 , ( 8 ) , 2 5 7 - 2 6 3 . H a r a d a , N . ; N a k a n i s h . K , O p t i c a l R o t a t o r y P o w e r o f B e n z o a t e G r o u p . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 8 , 9 0 , ( 2 6 ) , 7 3 5 1 — 7 3 5 2 . W a g n i e r e , G . ; H u g , W . , P o l a r i z a t i o n a n d S i g n o f L o n g - W a v e l e n g t h C o t t o n - E f f e c t s i n C h r o m o p h o r e s o f S y m m e t r y C 2 . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 7 0 , ( 5 5 ) , 4 7 6 5 - 4 7 6 8 . H u g , W . ; W a g n i e r e , G . , O p t i c a l - A c t i v i t y o f C h r o m o p h o r e s o f S y m m e t r y C 2 . T e t r a h e d r o n 1 9 7 2 , 2 8 , ( 5 ) , 1 2 4 1 - 1 2 4 8 . A d a m , W . ; D i a z , M . T . ; S a h a - M o l l e r , C . R . , L i p a s e - c a t a l y z e d k i n e t i c r e s o l u t i o n o f t h r e o - c o n f i g u r e d 1 , 2 - d i o l s : a c o m p a r a t i v e s t u d y o f t r a n s e s t e r i f i c a t i o n v e r s u s h y d r o l y s i s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 8 , 9 , ( 4 ) , 5 8 9 - 5 9 8 . H o c h , U . ; H u m p f , H . U . ; S c h r e i e r , P . ; S a h a M o l l e r , C . R . ; A d a m , W . , C o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f o p t i c a l l y a c t i v e h y d r o p e r o x y h o m o a l l y l i c a l c o h o l s a n d t h e c o r r e s p o n d i n g d i o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m a n d m u l t i d i m e n s i o n a l g a s c h r o m a t o g r a p h y . C h i r a l i t y 1 9 9 7 , 9 , ( 1 ) , 6 9 - 7 4 . R e l e , D . ; Z h a o , N . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , A c y c l i c 1 , 2 - / 1 , 3 - m i x e d p e n t o l s . S y n t h e s i s a n d g e n e r a l t r e n d s i n b i c h r o m o p h o r i c e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i c s p e c t r a . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , ( 8 ) , 2 7 5 9 - 2 7 7 6 . 7 3 9 4 . 9 5 . 9 6 . 9 7 . 9 8 . 9 9 . 1 0 0 . 1 0 1 . 1 0 2 . 1 0 3 . Z h a o , N . ; Z h o u , R ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , C o m b i n e d s y n t h e t i c C D s t r a t e g y f o r t h e p r e p a r a t i o n a n d c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f m o d e l a c y c l i c 1 , 3 - p o l y o l s w i t h a 1 , 2 - d i o l t e r m i n a l . C h i r a l i t y 1 9 9 5 , 7 , ( 8 ) , 6 3 6 - 6 5 1 . W i e s l e r , W . T . ; N a k a n i s h i , K . , R e l a t i v e a n d A b s o l u t e C o n f i g u r a t i o n a l A s s i g n m e n t s o f A c y c l i c P o l y o l s b y C i r c u l a r - D i c h r o i s m . 1 . R a t i o n a l e f o r a S i m p l e P r o c e d u r e B a s e d o n t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 9 , 1 1 1 , ( 2 6 ) , 9 2 0 5 - 9 2 1 3 . Z h a o , N . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; R o h m e r , M . ; M o u g e n o t , P . ; J u r g e n s , U . J . , S t r u c t u r e s o f t w o b a c t e r i o h o p a n o i d s w i t h a c y c l i c p e n t o l s i d e - c h a i n s f r o m t h e c y a n o b a c t e r i u m N o s t o c P C C 6 7 2 0 . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , ( 8 ) , 2 7 7 7 - 2 7 8 8 . G i m p l e , O . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , A n e w e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m m e t h o d f o r a s s i g n i n g t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n i n a c y c l i c a l p h a - a n d b e t a - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , ( 1 ) , 1 1 - 1 4 . Z h o u , R ; Z h a o , N . ; R e l e , D . N . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , A C h i r o p t i c a l C h e m i c a l S t r a t e g y f o r C o n f i g u r a t i o n a l A s s i g n m e n t s o f A c y c l i c 1 , 3 - S k i p p e d P o l y o l s - M o d e l l , 2 , 4 , 6 - T e t r o l s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 3 , 1 1 5 , ( 2 0 ) , 9 3 1 3 - 9 3 1 4 . S c h n e i d e r , C . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , E x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m ( E C C D ) i n a c y c l i c h y d r o x y l a t e d d i e n e s : A s e n s i t i v e m e t h o d f o r t h e d i r e c t s t e r e o c h e n r i c a l a s s i g n m e n t o f l i p o x y g e n a s e p r o d u c t s . C h i r a l i t y 1 9 9 7 , 9 , ( 5 - 6 ) , 5 6 3 - 5 6 7 . G o n n e l l a , N . C . ; N a k a n i s h i , K . ; M a r t i n , V . S . ; S h a r p l e s s , K . B . , G e n e r a l - M e t h o d f o r D e t e r m i n i n g A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n s o f A c y c l i c A l l y l i c A l c o h o l s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 2 , 1 0 4 , ( 1 3 ) , 3 7 7 5 - 3 7 7 6 . G a r g i u l o , D . ; I k e m o t o , N . ; O d i n g o , J . ; B o z h k o v a , N . ; I w a s h i t a , T . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , C d E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d - S c h i f f - B a s e a n d C y a n i n e D y e - T y p e C h r o m o p h o r e s f o r P r i m a r y A r r r i n o - G r o u p s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 4 , 1 1 6 , ( 9 ) , 3 7 6 0 - 3 7 6 7 . I t o h , K . ; I g a r a s h i , T . ; I k e m o t o , M . ; N a g a h a r a , M . ; N a k a n i s h i , T . , O p t i c a l R e s o l u t i o n a n d A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n o f 2 - A c e t y l - 7 - ( 2 - H y d r o x y - 3 - I s o p r o p y l a m i n o p r o p o x y ) B e n z o f u r a n H y d r o c h l o r i d e ( B f e - 6 0 ) . Y a k u g a k u Z a s s h i - J o u r n a l o f t h e P h a r m a c e u t i c a l S o c i e t y o f J a p a n 1 9 7 8 , 9 8 , ( 3 ) , 2 9 7 - 3 0 1 . P e r s o n , R . V . ; M o n d e , K . ; H u m p f , H . U . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , A N e w A p p r o a c h i n E x c i t o n - C o u p l e d C i r c u l a r - D i c h r o i s m ( E c c d ) - I n s e r t i o n o f a n A u x i l i a r y S t e r e o g e n i c C e n t e r . C h i r a l i t y 1 9 9 5 , 7 , ( 3 ) , 1 2 8 - 1 3 5 . 7 4 1 0 4 . 1 0 5 . 1 0 6 . 1 0 7 . 1 0 8 . 1 0 9 . 1 1 0 . 1 1 . 1 . 1 1 2 . 1 1 3 . K i l b o u m , M . R . ; L e e , L . C . ; H e e g , M . ; J e w e t t , D . M . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f ( + ) - a l p h a - d i h y d r o t e t r a b e n a z i n e , a n a c t i v e m e t a b o l i t e o f t e t r a b e n a z i n e . C h i r a l i t y 1 9 9 7 , 9 , ( 1 ) , 5 9 - 6 2 . V a z q u e z , J . T . ; C h a n g , M . ; N a k a n i s h i , K . ; M a n t a , E . ; P e r e z , C . ; M a r t i n , J . D . , S t r u c t u r e o f H y d r o a z u l e n o i d D i t e r p e n e s f r o m a M a r i n e A l g a a n d T h e i r A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n B a s e d o n C i r c u l a r - D i c h r o i s m . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 8 , 5 3 , ( 2 0 ) , 4 7 9 7 - 4 8 0 0 . B e r o v a , N . ; C h r i s t o s k o v a , S . ; I v a n o v , P . ; K u r t e v , B . ; S i m o v a , E . ; S n a t z k e , G . ; K r u g e r , C . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m a n d A b s o l u t e - C o n f i g u r a t i o n o f C h i r a l P h e n y l - P h e n y l a m i n o — M e t h a n e s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 2 , 3 , ( 5 ) , 6 5 1 - 6 6 0 . B e r o v a , N . ; B o j a d z i e v , S . ; B r e s c i a n i p a h o r , N . ; I v a n o v , P . M . ; K o j i c p r o d i c , B . ; R a k o v s k a , R . ; R u z i c t o r o s , Z . ; S n a t z k e , G . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m o f S o m e 2 - ( P h e n y l m e t h y l ) P y r i d i n e D e r i v a t i v e s . H e l v e t i c a C h i m i c a A c t a 1 9 9 0 , 7 3 , ( 7 ) , 1 8 5 3 - 1 8 6 0 . B e r o v a , N . ; K u r t e v , B . ; S n a t z k e , G . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m o f O p t i c a l l y - A c t i v e 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d 1 , 2 - D i p h e n y l E t h a n e s . 3 . C o m p o u n d s w i t h a C o o r - G r o u p a t B e n z y l i c - C . C r o a t i c a C h e m i c a A c t a 1 9 8 7 , 6 0 , ( 2 ) , 2 4 3 - 2 6 2 . B e r o v a , N . ; K u r t e v , B . ; S n a t z k e , G . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m o f O p t i c a l l y - A c t i v e 1 , 2 - D i s u b s t i t u t e d 1 , 2 - D i p h e n y l e t h a n e s . 1 . T h e C o t t o n E f f e c t s w i t h i n t h e A l p h a - B a n d . T e t r a h e d r o n 1 9 8 3 , 3 9 , ( 8 ) , 1 3 7 1 - 1 3 7 8 . W e c k e r l e , B . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , A n e w o n e - s t e p s t r a t e g y f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f a c y c l i c 2 - a n d 3 - s u l f a n y l - l - a l k a n o l s u s i n g t h e C D e x c i t o n c h i r a l i t y m e t h o d . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 1 , 6 6 , ( 2 4 ) , 8 1 6 0 - 8 1 6 4 . H a r a d a , N . ; C h e n , S . L . ; N a k a n i s h i , K . , Q u a n t i t a t i v e D e f i n i t i o n o f E x c i t o n C h i r a l i t y a n d D i s t a n t E f f e c t i n E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 5 , 9 7 , ( 1 9 ) , 5 3 4 5 - 5 3 5 2 . L i u , H . W . ; N a k a n i s h i , K . , A d d i t i v i t y R e l a t i o n F o u n d i n t h e A m p l i t u d e s o f E x c i t o n - S p l i t C i r c u l a r - D i c h r o i s m C u r v e s o f P y r a n o s e B e n z o a t e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 1 , 1 0 3 , ( 1 8 ) , 5 5 9 1 - 5 5 9 3 . L i u , H . W . ; N a k a n i s h i , K . , P y r a n o s e B e n z o a t e s - a n A d d i t i v i t y R e l a t i o n i n t h e A m p l i t u d e s o f E x c i t o n - S p l i t C d C u r v e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 2 , 1 0 4 , ( 5 ) , 1 1 7 8 - 1 1 8 5 . 7 5 1 1 4 . 1 1 5 . 1 1 6 . 1 1 7 . 1 1 8 . 1 1 9 . 1 2 0 . 1 2 1 . 1 2 2 . 1 2 3 . L i c h t e n t h a l e r , F . W . ; K r a s k a , U . , S u g a r E n o l o n e s . 5 . P r e p a r a t i o n a n d S o m e R e a c t i o n s o f B e n z o y l a t e d 4 - D e o x y - D - G l y c e r o - H e x - 3 - E n o s - 2 - U l o s e s . C a r b o h y d r a t e R e s e a r c h 1 9 7 7 , 5 8 , ( 2 ) , 3 6 3 - 3 7 7 . D o n g , J . G . ; A k r i t o p o u l o u - Z a n z e , 1 . ; G u o , J . 8 . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; H a r a d a , N . , T h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n o f c i r c u l a r d i c h r o i c e x c i t o n - s p l i t s p e c t r a i n p r e s e n c e o f t h r e e i n t e r a c t i n g 2 - n a p h t h o a t e c h r o m o p h o r e s . E n a n t i o m e r 1 9 9 7 , 2 , ( 5 ) , 3 9 7 - 4 0 9 . L i c h t e n t h a l e r , F . W . ; O g a w a , S . ; H e i d e l , P . , S u g a r E n o l o n e s . 7 . S y n t h e s i s a n d G a m m a - P y r o n e F o r m a t i o n o f A l p h a , B e t a - U n s a t u r a t e d H e x o p y r a n o s i d - 4 — U l o s e s . C h e m i s c h e B e r i c h t e - R e c u e i l 1 9 7 7 , 1 1 0 , ( 1 0 ) , 3 3 2 4 - 3 3 3 2 . D i r s c h , V . ; F r e d e r i c o , J . ; Z h a o , N . ; C a i , G . L . ; C h e n , Y . Q . ; V u n n a m , S . ; O d i n g o , J . ; P u , H . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . ; L i o t t a , D . ; B i e l a w s k a , A . ; H a n n u n , Y . , A 2 - S t e p C h e m i c a l a n d C i r c u l a r D i c h r o i c M e t h o d f o r A s s i g n i n g t h e A b s o l u t e - C o n fi g u r a t i o n s o f S p h i n g o s i n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 5 , 3 6 , ( 2 8 ) , 4 9 5 9 - 4 9 6 2 . K a w a r n u r a , A . ; B e r o v a , N . ; D i r s c h , V . ; M a n g o n i , A . ; N a k a n i s h i , K . ; S c h w a r t z , 0 . ; B i e l a w s k a , A . ; H a n n u n , Y . ; K i t a g a w a , 1 . , P i c o m o l e s c a l e s t e r e o c h e m i c a l a n a l y s i s o f s p h i n g o s i n e s a n d d i h y d r o s p h i n g o s i n e s . B i o o r g a n i c & M e d i c i n a l C h e m i s t r y 1 9 9 6 , 4 , ( 7 ) , 1 0 3 5 - 1 0 4 3 . C a i , G . L . ; B o z h k o v a , N . ; O d i n g o , J . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , C d E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d - N e w R e d - S h i f t e d C h r o m o p h o r e s f o r H y d r o x y l - G r o u p s . J o u m a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 3 , 1 1 5 , ( 1 6 ) , 7 1 9 2 - 7 1 9 8 . M a t i l e , S . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; F l e i s c h h a u e r , J . ; W o o d y , R . W . , S t r u c t u r a l s t u d i e s b y e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m o v e r a l a r g e d i s t a n c e : P o r p h y r i n d e r i v a t i v e s o f s t e r o i d s , d i m e r i c s t e r o i d s , a n d b r e v e t o x i n B . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 2 2 ) , 5 1 9 8 - 5 2 0 6 . F i s c h e r , H . ; T r e i b s , A . , T h e d e g r a d a t i o n o f t h e b l o o d p i g m e n t a n d r e c o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n f r o m o p s o p y r r o l e . J u s t u s L i e b i g s A n n a l e n D e r C h e m i e 1 9 2 6 , 4 5 0 , 1 3 2 - 1 5 1 . B e n a r d , H . ; G a j d o s , A . ; G a j d o s t o r o k , M . , * A c t i o n I n h i b i t r i c e D e L a n a e r o b i o s e E t D u F l u o r u r e D e S o d i u m D a n s L a S y n t h e s e D e s P o r p h y r i n e s P a r L e s G l o b u l e s R o u g e s . C o m p t e s R e n d u s D e s S e a n c e s D e L a S o c i e t e D e B i o l o g i e E t D e S e s F i l i a l e s 1 9 5 2 , 1 4 6 , ( 9 - 1 0 ) , 7 0 1 - 7 0 2 . L a s c e l l e s , J . , S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s b y C e l l S u s p e n s i o n s o f T e t r a h y m e n a - V o r a x - E f f e c t o f M e m b e r s o f t h e V i t a m i n - B G r o u p . B i o c h e m i c a l J o u r n a l 1 9 5 7 , 6 6 , ( 1 ) , 6 5 - 7 2 . 7 6 1 2 4 . 1 2 5 . 1 2 6 . 1 2 7 . 1 2 8 . 1 2 9 . 1 3 0 . 1 3 1 . 1 3 2 . 1 3 3 . 1 3 4 . 1 3 5 . B o g o r a d , L . , E n z y m a t i c S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s f r o m P o r p h o b i l i n o g e n . 3 . U r o p o r p h y r i n o g e n s a s I n t e r m e d i a t e s . J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h e m i s t r y 1 9 5 8 , 2 3 3 , ( 2 ) , 5 1 6 - 5 1 9 . C a r e l l , E . F . ; K a h n , J . 8 . , S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s b y I s o l a t e d C h l o r o p l a s t s o f E u g l e n a . A r c h i v e s o f B i o c h e m i s t r y a n d B i o p h y s i c s 1 9 6 4 , 1 0 8 , ( 1 ) , 1 - 3 . N a k a y a s h i k i , T . ; I n o k u c h i , H . , E f f e c t s o f s t a r v a t i o n f o r h e m e o n t h e s y n t h e s i s o f p o r p h y r i n s i n E s c h e r i c h i a c o l i . M o l e c u l a r & G e n e r a l G e n e t i c s 1 9 9 7 , 2 5 5 , ( 4 ) , 3 7 6 - 3 8 1 . F i s c h e r , H . ; H a r t m a n n , P . ; R i e d l , H . J . , S y n t h e s i s o f t h e 2 . 4 - d i m e t h y l - 5 - c a r b e t h o x y — 3 - a m b e r a c i d p y r r o l s . J u s t u s L i e b i g s A n n a l e n D e r C h e m i e 1 9 3 2 , 4 9 4 , 2 4 6 — 2 6 3 . F i s c h e r , H . ; N e u m a n n , W . ; I - I i r s c h b e c k , J . , T h e s y n t h e s i s o f m e t h y l b r o m i d e p o r p h y r i n a n d a p y r r o l a r r r i n o a c i d . H o p p e - S e y l e r s Z e i t s c h r i f t F u r P h y s i o l o g i s c h e C h e m i e 1 9 4 3 , 2 7 9 , 1 - 2 6 . B o g o r a d , L . , E n z y m a t i c S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s f r o m P o r p h o b i l i n o g e n . 1 . U r o p o r p h y r i n - I . J o u r n a l o f B i o l o g i c a l C h e m i s t r y 1 9 5 8 , 2 3 3 , ( 2 ) , 5 0 1 - 5 0 9 . P l i e n i n g e r , H . ; F i s c h e r , R . ; L w o w s k i , W . ; B r a c k , A . ; K o b e l , H . ; H o f m a n n , A . , B e i t r a g Z u r B i o s y n t h e s e D e r M u t t e r k o m - A l k a l o i d e . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e m a t i o n a l E d i t i o n 1 9 5 9 , 7 1 , ( 1 1 ) , 3 8 3 - 3 8 4 . F i s h e r , H . O . , H . , D i e C h e m i e d e s P y r r o l e s ; A c a d e m i s h e V e r l a g s g e s e l l s c h a f t : L e i p z i g , 1 9 3 7 ; ' V o l . ‘ 2 , P a r t 2 , p 2 0 6 . S u g i h a r a , J . M . ; M c g e e , L . R . , P o r p h y r i n s i n G i l s o n i t e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 5 7 , 2 2 , ( 7 ) , 7 9 5 - 7 9 8 . F l a u g h , M . E . ; R a p o p o r t , H . , S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s . D e o x o p h y l l o e r y t h r o e t i o p o r p h y r i n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 8 , 9 0 , ( 2 4 ) , 6 8 7 7 - & . K i m , J . B . A . , A . D . ; L o n g o , F . R . , S y n t h e s i s o f p o r p h y r i n s f r o m m o n o p y r o l e s . P o r p h y r i n s 1 9 7 8 , 1 , 8 5 - 1 0 0 . B a d g e r , G . M . ; W a r d , A . D . , P o r p h y r i n s . 2 . S y n t h e s i s o f P o r p h y r i n s f r o m 2 - A m i n o m e t h y l p y r r o l e s . A u s t r a l i a n J o u r n a l o f C h e m i s t r y 1 9 6 4 , 1 7 , ( 6 ) , 6 4 9 - 9 5 4 . 7 7 1 3 6 . 1 3 7 . 1 3 8 . 1 3 9 . 1 4 0 . 1 4 1 . 1 4 2 . 1 4 3 . 1 4 4 . 1 4 5 . P t a s z e k , M . ; Y a o , Z . ; S a v i t h r i , D . ; B o y l e , P . D . ; L i n d s e y , J . S . , S y n t h e s i s a n d s t r u c t u r a l p r o p e r t i e s o f p o r p h y r i n a n a l o g u e s o f b a c t e r i o c h l o r o p h y l l c . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , ( 5 1 ) , 1 2 6 2 9 - 1 2 6 3 8 . Y a o , Z . ; B h a u m i k , J . ; D h a n a l e k s h r r r i , S . ; P t a s z e k , M . ; R o d r i g u e z , P . A . ; L i n d s e y , J . S . , S y n t h e s i s o f p o r p h y r i n s b e a r i n g 1 - 4 h y d r o x y m e t h y l g r o u p s a n d o t h e r o n e - c a r b o n o x y g e n i c s u b s t i t u e n t s i n d i s t i n c t p a t t e r n s . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , ( 4 3 ) , 1 0 6 5 7 — 1 0 6 7 0 . L a h a y e , D . ; M u t h u k u m a r a n , K . ; H u n g , C . H . ; G r y k o , D . ; R e b o u c a s , J . S . ; S p a s o j e v i c , 1 . ; B a t i n i c - H a b e r l e , 1 . ; L i n d s e y , J . S . , D e s i g n a n d s y n t h e s i s o f m a n g a n e s e p o r p h y r i n s w i t h t a i l o r e d l i p o p h i l i c i t y : I n v e s t i g a t i o n o f r e d o x p r o p e r t i e s a n d s u p e r o x i d e d i s m u t a s e a c t i v i t y . B i o o r g a n i c & M e d i c i n a l C h e m i s t r y 2 0 0 7 , 1 5 , ( 2 2 ) , 7 0 6 6 — 7 0 8 6 . K e e , H . L . ; K i r r n a i e r , C . ; T a n g , G . ; D i e r s , J . R . ; M u t h i a h , C . ; T a n i g u c h , M . ; L a h a , J . K . ; P t a s z e k , M . ; L i n d s e y , J . S . ; B o c i a n , D . F . ; H o t e n , D . , E f f e c t s o f s u b s t i t u e n t s o n s y n t h e t i c a n a l o g s o f c h l o r o p h y l l s . P a r t 2 : R e d o x p r o p e r t i e s , o p t i c a l s p e c t r a a n d e l e c t r o n i c s t r u c t u r e . P h o t o c h e m i s t r y a n d P h o t o b i o l o g y 2 0 0 7 , 8 3 , ( 5 ) , 1 1 2 5 - 1 1 4 3 . B h a u m i k , J . ; Y a o , Z . ; B o r b a s , K . E . ; T a n i g u c h i , M . ; L i n d s e y , J . S . , M a s k e d i n r i d a z o l y l - d i p y r r o m e t h a n e s i n t h e s y n t h e s i s o f i r r r i d a z o l e - s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 6 , 7 1 , ( 2 3 ) , 8 8 0 7 - 8 8 1 7 . T a n i g u c h i , M . ; F a n , D . Z . ; L i n d s e y , J . S . , S y n t h e s i s o f p o r p h y r i n s b e a r i n g o n e o r t w o m e s o s u b s t i t u e n t s . A b s t r a c t s o f P a p e r s o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 5 , 2 3 0 , U 3 4 1 7 - U 3 4 1 7 . P t a s z e k , M . ; B h a u m i k , J . ; K i m , H . J . ; T a n i g u c h i , M . ; L i n d s e y , J . S . , R e f i n e d s y n t h e s i s o f 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h y d r o - 1 , 3 , 3 - t r i m e t h y i d i p y r r i n , a d e c e p t i v e l y s i m p l e p r e c u r s o r t o h y d r o p o r p h y r i n s . O r g a n i c P r o c e s s R e s e a r c h & D e v e l o p m e n t 2 0 0 5 , 9 , ( 5 ) , 6 5 1 - 6 5 9 . S h a r a d a , D . S . ; M u r e s a n , A . Z . ; M u t h u k u m a r a n , K . ; L i n d s e y , J . S . , D i r e c t s y n t h e s i s o f p a l l a d i u m p o r p h y r i n s f r o m a c y l d i p y r r o m e t h a n e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 5 , 7 0 , ( 9 ) , 3 5 0 0 - 3 5 1 0 . L o e w e , R . S . ; T o r r r i z a k i , K . ; Y o u n g b l o o d , W . J . ; B 0 , 2 . S . ; L i n d s e y , J . S . , S y n t h e s i s o f p e r y l e n e - p o r p h y r i n b u i l d i n g b l o c k s a n d r o d - l i k e o l i g o m e r s f o r l i g h t - h a r v e s t i n g a p p l i c a t i o n s . J o u r n a l o f M a t e r i a l s C h e m i s t r y 2 0 0 2 , 1 2 , ( 1 2 ) , 3 4 3 8 - 3 4 5 1 . T o r r r i z a k i , K . Y . ; Y u , L . H . ; W e i , L . Y . ; B o c i a n , D . F . ; L i n d s e y , J . S . , S y n t h e s i s o f c y c l i c h e x a m e r i c p o r p h y r i n a r r a y s . A n c h o r s f o r s u r f a c e i m m o b i l i z a t i o n a n d 7 8 1 4 6 . 1 4 7 . 1 4 8 . 1 4 9 . 1 5 0 . 1 5 1 . 1 5 2 . 1 5 3 . 1 5 4 . 1 5 5 . 1 5 6 . 1 5 7 . c o l u m n a r s e l f - a s s e m b l y . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 6 8 , ( 2 1 ) , 8 1 9 9 - 8 2 0 7 . S p e c k b a c h e r , M . ; Y u , L . H . ; L i n d s e y , J . S . , F o r m a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t h e p r e s e n c e o f a c i d - l a b i l e m e t a l l o p o r p h y r i n s : A n e w r o u t e t o m i x e d - m e t a l m u l t i p o r p h y r i n a r r a y s . I n o r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 4 2 , ( 1 4 ) , 4 3 2 2 - 4 3 3 7 . R a o , P . D . ; D h a n a l e k s h m i , S . ; L i t t l e r , B . J . ; L i n d s e y , J . S . , R a t i o n a l s y n t h e s e s o f p o r p h y r i n s b e a r i n g u p t o f o u r d i f f e r e n t m e s o s u b s t i t u e n t s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 0 , 6 5 , ( 2 2 ) , 7 3 2 3 - 7 3 4 4 . L i n d s e y , J . S . , N e w s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y i n p o r p h y r i n c h e m i s t r y . A b s t r a c t s o f P a p e r s o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 9 , 2 1 7 , U 9 5 5 - U 9 5 5 . G o u t e r m a n , M . ; S n y d e r , L . C . ; W a g n i e r e , G . H . , S p e c t r a o f P o r p h y r i n s . 2 . 4 O r b i t a l M o d e l . J o u r n a l o f M o l e c u l a r S p e c t r o s c o p y 1 9 6 3 , 1 1 , ( 2 ) , 1 0 8 - 1 3 7 . G o u t e r m a n , M . , S p e c t r a o f P o r p h y r i n s . J o u r n a l o f M o l e c u l a r S p e c t r o s c o p y 1 9 6 1 , 6 , ( 1 ) , 1 3 8 - 1 6 3 . G o u t e r m a n , M . , O p t i c a l s p e c t r a a n d e l e c t r o n i c s t r u c t u r e o f p o r p h y r i n s a n d r e l a t e d r i n g s . e d . ; N e w Y o r k : A c a d e m i c P r e s s : 1 9 7 8 ; ' V o l . ’ 3 , p 1 - 1 6 5 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , l B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , U V - v i s s p e c t r a l c h a n g e s i n t h e b i n d i n g o f a c y c l i c d i a m i n e s w i t h a z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 7 5 , ( I O - 1 2 ) , 7 2 5 - 7 2 8 . W i n s t e i n , S . ; H o l n e s s , N . J . , N e i g h b o r i n g C a r b o n a n d H y d r o g e n . 1 9 . T e r t - B u t y l c y c l o h e x y l D e r i v a t i v e s - Q u a n t i t a t i v e C o n f o r m a t i o n a l A n a l y s i s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 5 5 , 7 7 , ( 2 1 ) , 5 5 6 2 - 5 5 7 8 . W i n s t e i n , S . ; H o l n e s s , N . J . , N e i g h b o r i n g C a r b o n a n d H y d r o g e n . 1 8 . S o l v o l y s i s o f t h e N o p i n y l P a r a - B r o m o b e n z e n e s u l f o n a t e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 5 5 , 7 7 , ( 1 1 ) , 3 0 5 4 - 3 0 6 1 . B u s h w e l l e r , C . H . , C o n f o r m a t i o n a l B e h a V i o r o f S i x - M e m b e r e d R i n g s . A n a l y s i s , D y n a m i c s , a n d S t e r e o e l e c t r o n i c E fi ’ e c t s ; V C H P u b l i s h e r s : N e w Y o r k : 1 9 9 5 ; ' p 2 5 - 2 8 . B o i a d j i e v , S . E . ; L i g h t n e r , D . A . , S t e r i c s i z e i n c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s . S t e r i c c o m p r e s s i o n a n a l y z e d b y c i r c u l a r d i c h r o i s m s p e c t r o s c o p y . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 0 , 1 2 2 , ( 4 6 ) , 1 1 3 2 8 - 1 1 3 3 9 . 7 9 1 5 8 . 1 5 9 . 1 6 0 . 1 6 1 . 1 6 2 . 1 6 3 . 1 6 4 . 1 6 5 . 1 6 6 . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a m i n o a c i d s , a n d a m i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . K u r t a n , T . ; N e s n a s , N . ; L i , Y . Q . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C h i r a l r e c o g n i t i o n b y C D — s e n s i t i v e d i m e r i c z i n c p o r p h y r i n h o s t . 1 . C h i r o p t i c a l p r o t o c o l f o r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f m o n o a l c o h o l s a n d p r i m a r y m o n o a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 2 5 ) , 5 9 6 2 - 5 9 7 3 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; Q u r a i s h i , N . Q . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b y c o m p l e x a t i o n t o d i m e r i c Z n - p o r p h y r i n : h o s t - g u e s t s t r u c t u r e , c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 2 , ( 1 5 ) , 1 5 9 0 - 1 5 9 1 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , M a g n e s i u m t e t r a a r y l p o r p h y n ' n t w e e z e r : A C D - s e n s i t i v e h o s t f o r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 4 2 ) , 1 2 9 1 4 - 1 2 9 2 7 . T a m i a k i , H . ; K i y o m o r i , A . ; M a r u y a m a , K . , I n t r a m o l e c u l a r L i g a t i o n o f C a r b o n y l O x y g e n t o C e n t r a l Z i n c i n S y n t h e t i c O l i g o p e p t i d e - L i n k e d Z i n c - P o r p h y r i n s . B u l l e t i n o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y o f J a p a n 1 9 9 4 , 6 7 , ( 9 ) , 2 4 7 8 - 2 4 8 6 . R a o , C . P . ; R a o , A . M . ; R a o , C . N . R . , C r y s t a l a n d M o l e c u l a r - S t r u c t u r e s o f A l k a l i - E a r t h - M e t a l a n d A l k a l i n e - E a r t h - M e t a l C o m p l e x e s o f N , N - D i m e t h y l f o r t n a m i d e . I n o r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 4 , 2 3 , ( 1 4 ) , 2 0 8 0 - 2 0 8 5 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , B . ; R i c k m a n , B . H . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f p r i m a r y m o n o a m i n e s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i s t r y - a E u r o p e a n J o u r n a l 2 0 0 0 , 6 , ( 2 ) , 2 1 6 - 2 2 4 . Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . ; B o r h a n , B . , A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 0 ) , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . H u a n g , X . F . ; F u j i o k a , N . ; P e s c i t e l l i , G . ; K o e h n , F . E . ; W i l l i a m s o n , R . T . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f s e c o n d a r y a m i n e s b y C D - s e n s i t i v e d i m e r i c z i n c p o r p h y r i n h o s t . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 2 , 1 2 4 , ( 3 5 ) , 1 0 3 2 0 - 1 0 3 3 5 . 8 0 1 6 7 . H u a n g , X . F . , I n I . P o r p h y r i n s i n s t r u c t u r a l s t u d i e s b y c i r c u l a r d i c h r o n i c s p e c t r o s c o p y . 1 1 . S p e c t r o s c o p i c s t u d i e s o f n e u r o l o g i c a l l y a c t i v e p h i l a n t h o t o x i n x . P h D . T h e s i s , C o l u m b i a U n i v e r s i t y , N e w Y o r k C i t y , 1 9 9 9 . 8 1 C h a p t e r I I S t e r e o c h e m i c a l D e t e r m i n a t i o n o f O L - C h i r a l A m i d e s a n d L a c t a m s 1 1 . 1 . A n u n u s u a l E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s S i n c e t h e f i r s t a p p l i c a t i o n o f E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) a s a n o n - e m p i r i c a l m e t h o d f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n s o f c h i r a l o r g a n i c m o l e c u l e s l ’ 2 T h e m e t h o d h a s b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d f o r a s s i g n m e n t o f a w i d e v a r i e t y o f c o m p o u n d s i n c l u d i n g p o l y o l s a n d c a r b o h y d r a t e s } . 5 m o n o a m i n e s a n d m o n o a l c o h o l s , 6 ’ 7 d i a m i n e s a n d a m i n o a c i d s , 8 ' 9 a m i n o a l c o h o l s , 1 0 a n d h y d r o x y a c i d s . 1 1 B r i e f l y , E C C D i s o b s e r v e d b e t w e e n t w o o r m o r e i n d e p e n d e n t l y c o n j u g a t e d c h r o m o p h o r i c s y s t e m s t h a t i n t e r a c t t h r o u g h s p a c e i n a c h i r a l f a s h i o n . T h e a b s o l u t e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o c h r o m o p h o r e s r e s u l t s i n a p r e d i c t e d s i g n o f t h e c o u p l e t ; i . e . , a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f . . . . . . 1 2 , 1 3 t w o i n t e r a c t i n g c h r o m o p h o r e s y i e l d s a p o s r t i v e c o u p l e t a n d V i c e v e r s a . T h u s , t h e s i g n o f a n E C C D s p e c t r u m c a n b e d i r e c t l y r e l a t e d t o t h e o r i e n t a t i o n o f t h e i n t e r a c t i n g c h r o m o p h o r e s , w h i c h i n t u r n c a n l e a d t o t h e a s s i g n m e n t o f h e l i c i t y a n d s u b s e q u e n t l y t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e s y s t e m , w h i c h l e a d s t o t h e n o n — e m p i r i c a l n a t u r e o f t h e m e t h o d . T h e c h r o m o p h o r e s u s e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n e i t h e r p r e e x i s t i n t h e s y s t e m o r a r e i n t r o d u c e d t h r o u g h c h e m i c a l d e r i v a t i z a t i o n ? " 1 4 - 1 8 o r n o n - c o v a l e n t b i n d i n g . T h e l a t t e r m o d e o f b i n d i n g h a s b e e n e x p l o r e d b y t h e u s e o f b i s - p o r p h y r i n “ t w e e z e r ” 9 ' 2 1 I n c o r p o r a t i o n o f a m e t a l i n t h e p o r p h y r i n c o r e s y s t e m s a s a c h r o m o p h o r i c h o s t . 8 ‘ 1 e n a b l e s b i n d i n g o f t h e t w o p o r p h y r i n s ( t h e h o s t ) w i t h a c h i r a l s u b s t r a t e ( t h e g u e s t ) t h a t p o s s e s s e s t w o s u i t a b l e s i t e s o f a t t a c h m e n t a n d a l l o w s f o r t h e f o r m a t i o n o f a p o r p h y r i n t w e e z e r - c h i r a l s u b s t r a t e c o m p l e x ( F i g u r e I I - l ) . F o r i n s t a n c e , i n c o r p o r a t i o n o f a Z n ( I I ) 8 2 a t o m i n t o t h e p o r p h y r i n c o r e a l l o w s f o r b i n d i n g o f s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g a m i n o g r o u p s , 7 ’ 8 w h i l e e x c h a n g e o f Z n f o r M g e n a b l e s t h e d i r e c t b i n d i n g o f h y d r o x y l g r o u p c o n t a i n i n g s u b s t r a t e s . 1 9 T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e i s i n d u c e d w i t h i n t h e p o r p h y r i n - t w e e z e r c o m p l e x b a s e d o n t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e p o r p h y r i n r i n g s a n d t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e p o r p h y r i n r i n g c l o s e s t t o t h e c h i r a l c e n t e r d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n t h e t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r t h a t p o i n t t o w a r d s i t , t h u s s l i d i n g a w a y f r o m t h e l a r g e g r o u p a n d t o w a r d s t h e s m a l l e r g r o u p i n o r d e r t o a l l e v i a t e s t e r i c c l a s h . T h i s m o v e m e n t l e a d s t o a “ c h i r a l t w i s t ” o f t h e p o r p h y r i n s r e l a t i v e t o e a c h o t h e r , d e t e c t e d a s a n e x c i t o n C D c o u p l e t , t h e s i g n o f w h i c h d i r e c t l y r e f l e c t s t h e a b s o l u t e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o c h r o m o p h o r e s . T h e p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d , h o w e v e r , i s n o t d i r e c t l y a p p l i c a b l e t o c h i r a l c o m p o u n d s w i t h o n l y o n e s i t e o f a t t a c h m e n t s i n c e t h e t w o p o r p h y r i n g r o u p s c a n n o t b e o r i e n t e d r e l a t i v e t o e a c h o t h e r . T o s o l v e t h i s p r o b l e m , N a k a n i s h i a n d c o w o r k e r s d e r i v a t i z e d c h i r a l s u b s t r a t e s w i t h s m a l l , a c h i r a l m o l e c u l e s ( c a r r i e r s ) t h a t c o n t a i n w i t h i n t h e m t h e t w o n e c e s s a r y s i t e s o f a t t a c h m e n t . I n t h i s m a n n e r , t h e d e r i v a t i z e d c a r r i e r a c c o m p l i s h e s t h e b i n d i n g o f t h e c h i r a l g u e s t w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r , a n d i f c h o s e n w e l l , s h o u l d p r e s e n t t h e c h i r a l c e n t e r t o w a r d s t h e p o r p h y r i n f o r s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n . U t i l i z i n g t h i s m e t h o d , t h e s t e r e o c h e m i s t r y o f d e r i v a t i z e d c h i r a l m o n o a m i n e s , m o n o a l c o h o l s a n d a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s h a s b e e n d e t e r m i n e d i n a n o n - e m p i r i c a l 6 . 7 , 2 0 , 2 1 R e c e n t l y , f a s h i o n a c c o r d i n g t o t h e s i g n o f t h e o b t a i n e d E C C D s p e c t r a . i m p r o v i n g b i n d i n g a f f i n i t y o f Z n - p o r p h y r i n t w e e z e r t o w a r d t h e o x y g e n a t e d f u n c t i o n a l g r o u p s a c h i e v e d b y i n t r o d u c i n g t h e e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t o n t o t h e p o r p h y r i n c o r e e x t e n d e d t h e a p p l i c a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r t o w a r d t h e v i c i n a l d i a m i n e s a n d m o r e i m p o r t a n t l y , d i o l s a n d a m i n o a l c o h o l s . 2 2 8 3 ' r fi l fi @ H N ’ 0 2 0 Z n T P P - t 2 \ Q N U \ _ ’ Z n ’ N - - - - - Z n : 9 H C H 3 L H 2 0 W 0 0 0 C H 3 6 H N , , 2 O Z n T P P - t 2 ” R H / k — — — - > z n ’ H 2 N - - - - - Z n D H C H 3 1 O 0 W 0 O o s s o L A C S 6 % L = ' P r ; M = C H 3 ; S = H ( 9 L M M A r , N H H N \ A r F i g u r e “ - 1 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w i t h Z n T P P - t 2 a s t h e c h r o m o p h o r i c h o s t . F o r c o m p l e x a t i o n w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r , c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e a s a c a r r i e r m o l e c u l e . T h e f o r m e d a m i d e b e a r s t w o c o o r d i n a t i n g g r o u p s - p r i m a r y a m i n o g r o u p a n d o x y g e n o f t h e a m i d e g r o u p - t h a t e n s u r e c o m p l e x a t i o n o f t h e c h i r a l a m i d e t o a m e t a l c o n t a i n i n g c h r o m o p h o r i c h o s t . T h u s , a d d i t i o n o f a d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d t o t h e h o s t z i n c b i s - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r s y s t e m ( t w o z i n c - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n s c o n n e c t e d t h r o u g h a 1 , 5 - p e n t a n e d i o l l i n k e r , Z n T P P - t z ) y i e l d s a t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x s h o w n i n F i g u r e 2 0 , 2 3 1 1 - 1 C o m p l e t e d e s c r i p t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i c a l s t u d i e s o f a s e r i e s o f c a r b o x y l i c a c i d s i s t h o r o u g h l y d e s c r i b e d i n a t h e s i s w o r k b y Q i f e i Y a n g . 2 3 8 4 T h e f o r m a t i o n o f t h i s c h i r a l c o m p l e x r e s u l t s i n a b i s i g n a t e E C C D s p e c t r u m t h e s i g n o f w h i c h d i r e c t l y r e f l e c t s t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n r i n g s . I n t h i s s y s t e m , t h e i n d u c e d h e l i c i t y w i t h i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r i s b e l i e v e d t o b e g o v e r n e d e x c l u s i v e l y b y t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n a r o u n d t h e C c a r b o n y l ' C c h i r a l b o n d t h a t p l a c e s t h e m e d i u m ( M ) g r o u p p s e u d o - s y n w i t h t h e a m i d e b o n d a n d t h e l a r g e ( L ) g r o u p p e r p e n d i c u l a r t o t h e p l a n e o f t h e c a r b o n y l . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s m a l l ( S ) a n d L g r o u p s l e a d s t o t h e i n d u c e d c h i r a l i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r , a n d a s s u c h d i r e c t l y d e p e n d s o n t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e c h i r a l a c i d ( t h e r e l a t i v e s i z e o f t h e c h i r a l c e n t e r s u b s t i t u e n t s i s d e t e r m i n e d a c c o r d i n g t o t h e i r r e p o r t e d A - v a l u e 5 2 4 ) . A s e r i e s o f E C C D d a t a o b t a i n e d f o r v a r i o u s d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s y i e l d e d a p r o p o s i t i o n o f a m n e m o n i c t h a t p r e d i c t s t h e e x p e c t e d E C C D s i g n f o r a g i v e n c h i r a l a c i d b a s e d o n t h e A - v a l u e s o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r ( i t s h o u l d b e n o t e d t h a t N a k a n i s h i a n d c o w o r k e r s u t i l i z e a d i f f e r e n t c a r r i e r , a n d t h u s h a v e a r r i v e d a t a d i f f e r e n t m n e m o n i c f o r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s ” ) . C o n s i d e r i n g a n o r i e n t a t i o n s u c h t h a t t h e g r o u p c h a r a c t e r i z e d b y a l a r g e r A - v a l u e s ( h e r e a n d f u r t h e r i n t h e t e x t r e f e r r e d t o a s t h e l a r g e g r o u p ) i s a l m o s t p e r p e n d i c u l a r t o t h e c a r b o n y l w i t h t h e s m a l l g r o u p ( t h e g r o u p c h a r a c t e r i z e d b y a t h e s m a l l e s t A — v a l u e w i t h r e s p e c t t o t h e o t h e r t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r ) p o i n t e d t o w a r d t h e p o r p h y r i n p l a n e a n d t h e m e d i u m g r o u p s t a g g e r e d w i t h r e s p e c t t o t h e a m i d e p r o t o n ( F i g u r e I I — l , d a s h e d b o x ) , t h e e x p e c t e d E C C D s i g n c a n b e d e t e r m i n e d b y t a k i n g i n t o a c c o u n t t h e r o t a t i o n f r o m t h e l a r g e , t h r o u g h t h e m e d i u m a n d t o w a r d s t h e s m a l l g r o u p . A c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n w o u l d t r a n s l a t e i n t o a p o s i t i v e E C C D b i s i g n a t e s i g n a l , a n d v i c e v e r s a . T h i s m n e m o n i c w a s p r o v e n r e l i a b l e f o r c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h a v a r i e t y o f a l k y l , a l k o x y a n d a r y l g r o u p s o n t h e a l p h a c a r b o n . I n a l l c a s e s , t h e o b s e r v e d E C C D s i g n w a s i n a g r e e m e n t w i t h t h e e x p e c t e d s i g n a s d e r i v e d f r o m t h e 8 5 m n e m o n i c , c o n s i d e r i n g t h e s i z e o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r b a s e d o n A - 2 4 v a l u e s . H 2 N O Z n - T P P - t z N — — — — — — > H B r N e g a t i v e E C C D e x p e c t e d f r o m t h e m n e m o n i c 3 0 0 . M O I . C D w a v e i e n g t h . n m E x p e c t e d N e g a t i v e E C C D O b s e r v e d P o s i t i v e E C C D F i g u r e “ - 2 : U n e x p e c t e d p o s i t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h ( S ) - 2 - b r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e ( s p e c t r a i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t ) . H o w e v e r , i n t h e c o u r s e o f f u r t h e r s t u d i e s w e h a v e o b s e r v e d t h a t c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g a h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r d o n o t f o l l o w t h e r u l e s d e t e r m i n e d p r e v i o u s l y . A s s h o w n i n F i g u r e l I - 2 , t h e p r e d i c t e d E C C D s i g n , a c c o r d i n g t o t h e e s t a b l i s h e d m n e m o n i c , f o r t h e a m i d e d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 - b r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d c o m p l e x e d w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r I w o u l d b e n e g a t i v e , i . e . , c o n s i d e r i n g t h a t t h e i - P r g r o u p b e h a v e s a s t h e l a r g e g r o u p a n d t h e B r a s t h e m e d i u m s i z e g r o u p o n t h e c h i r a l c e n t e r , a s t h e i r c o r r e s p o n d i n g A v a l u e s i n d i c a t e ( 2 . 2 f o r i - P r a n d 0 . 5 8 f o r B r ) t h e s t e r e o c h e m i c a l 8 6 fi _ : 7 1 d e t e r m i n a t i o n i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x m u s t o c c u r b e t w e e n a l a r g e i - P r g r o u p a n d a s m a l l h y d r o g e n i n f a v o r o f t h e l a t t e r a n d i n d u c e a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s y i e l d i n g a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . N o n e t h e l e s s , t h e e x p e r i m e n t a l l y o b t a i n e d E C C D r e v e a l e d a p o s i t i v e c o u p l e t w i t h a l a r g e a m p l i t u d e ( + 1 9 4 ) , s u g g e s t i v e o f t h e p r e s e n c e o f a d o m i n a n t c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n t h a t l e a d s t o t h e s t r o n g E C C D s p e c t r u m . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t s i m i l a r d e v i a t i o n f r o m t h e m n e m o n i c h a s b e e n p r e v i o u s l y o b s e r v e d i n t h e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f t h e o r - c h i r a l h a l o g e n c o n t a i n i n g c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 3 - d i a m i n o p r o p a n e . 2 5 I I . 1 - 1 : S y n t h e s i s a n d E C C D s t u d i e s o f ( i t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s F o r t h o r o u g h s t u d i e s o f t h e i n f l u e n c e o f a h a l i d e o n t o t h e s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m t h e s e r i e s o f c h i r a l ( x — b r o m o , c h l o r o , a n d fl u o r o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e s y n t h e s i z e d a c c o r d i n g t o p r e v i o u s l y r e p o r t e d p r o c e d u r e s , s t a r t i n g f r o m t h e c o r r e s p o n d i n g o p t i c a l l y p u r e a m i n o a c i d s ( S c h e m e I I - l ) . 2 5 S c h e m e I I - l : S y n t h e s i s o f a - c h i r a l h a l o c a r b o x y l i c a c i d s H _ \ N H 2 K B r . N a N O z H A B r R ( S ) C O Z H 2 . 5 N H 2 8 0 , “ R ( S ) C O Z H - 1 0 ° C , 3 h H , N H Z N a N O z H , C I R ( S ) C O z H 6 N H C I , 0 ° C , 4 h R ( s ) C 0 2 H / H N H ( ) : 3 — \ H F ‘ 2 \ \ X . A ’ R ( s ) C O 2 H N a N O z , r t , 3 h R ( s ) C C 9 2 H > ' \ N a N O H x ~ ‘ 2 — > R " — » > ' \ R c o H 2 ' b : R c o H ( S ) 2 R ( 3 ) 0 0 2 H o O ( S ) 2 8 7 B r o m i n a t i o n o f t h e ( S ) - a m i n o a c i d w i t h p o t a s s i u m b r o m i d e a n d s o d i u m n i t r i t e i n 2 . 5 M s u l f u r i c a c i d a f f o r d e d a - c h i r a l b r o m o c a r b o x y l i c a c i d . T h e c h i r a l c h l o r o a n d fl u o r o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e s y n t h e s i z e d i n a s i m i l a r m a n n e r . N a m e l y , O L - c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e p r o d u c e d b y a d d i n g s o d i u m n i t r i t e t o a s o l u t i o n o f ( S ) - a m i n o a c i d i n 2 . 5 N H C l , a n d a — f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e o b t a i n e d b y r e a c t i o n o f ( S ) - a m i n o a c i d w i t h s o d i u m n i t r i t e i n h y d r o g e n fl u o r i d e - p y r i d i n e a s t h e r e a c t i o n s o l v e n t . T h e s e r e a c t i o n s o c c u r t h r o u g h d o u b l e i n v e r s i o n o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d r e s u l t i n t h e s t a r t i n g ( i n t h i s p a r t i c u l a r c a s e ( S ) ) s t e r e o c h e m i s t r y . 2 5 T h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e d w i t h i n 4 h o u r s a n d t h e f o r m e d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e e a s i l y e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e f r o m t h e a c i d i f i e d a q u e o u s s o l u t i o n . D e r i v a t i z a t i o n o f t h e o b t a i n e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e a s a c a r r i e r m o l e c u l e y i e l d e d t h e s u b s t r a t e s r e a d y f o r E C C D a n a l y s i s w i t h Z n T P P t w e e z e r I . A s t o c k s o l u t i o n o f t h e z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n d i c h l o r o m e t h a n e ( c = 1 m M ) w a s d i l u t e d w i t h m e t h y l c y c l o h e x a n e t o a f i n a l c o n c e n t r a t i o n o f 1 M M , a n d t h e a p p r o p r i a t e d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d w a s a d d e d a s a 1 m M s o l u t i o n i n d i c h l o r o m e t h a n e . S p e c t r a w e r e o b t a i n e d a t t w e e z e r z s u b s t r a t e r a t i o s f r o m 1 : 1 t o 1 : 4 0 e q u i v a n d t h e d a t a c o l l e c t e d a t 1 : 2 0 i s r e p o r t e d i n T a b l e I I - l . A s c a n b e s e e n , t h e d i s c r e p a n c y f r o m t h e p r e v i o u s l y p r o p o s e d m n e m o n i c w a s c o n s i s t e n t f o r a l l o c — c h i r a l h a l o c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s s u b m i t t e d f o r E C C D a n a l y s i s ( B r , C l , a n d F ) w i t h e n a n t i o m e r i c a m i d e s r e s u l t i n g i n o p p o s i t e E C C D s i g n s ( t h a t i s 2 - b r o m o p r o p i o n i c a c i d w i t h ( R ) c o n fi g u r a t i o n p r o d u c e d n e g a t i v e E C C D s p e c t r a a n d v i c e v e r s a ) . F o r c o m p a r i s o n s e v e r a l c a r r i e r d e r i v a t i z e d 0 t - a l k y l a n d C L - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s a r e a l s o i n c l u d e d i n t h e T a b l e . A s p r e v i o u s l y r e p o r t e d 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f O L - a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s p r o d u c e a n E C C D c o u p l e t c o n s i s t e n t w i t h t h e p r e v i o u s l y e s t a b l i s h e d m n e m o n i c . 8 8 r H r H S u b H N N N m N ’ J M , M o o o J o 0 H ” r H H H H N N N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A r r r A r r A N A A A A A ( + e / k 3 H / a t K / H / C , \ i / / \ ( k t o [ s U x o 0 , K o I K r O i K x l i : \ u O X i 2 4 7 3 6 3 5 / 5 p r , A , 4 2 1 1 1 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 4 : : 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 n 1 3 3 0 1 2 9 9 9 8 8 m : : ( 1 1 1 1 9 9 , ( ( ( _ 0 ( ( ( ( ( ( ( * : ' 1 9 ( 1 - + ( + + + + ( ~ ( ( - _ + + 8 4 4 4 2 ' 1 1 1 1 A 2 1 3 7 9 4 e ) 3 1 ) ) ? ) 3 3 3 1 0 0 1 3 0 5 4 7 ) ) l ) ) ) ) 2 6 6 6 3 ) 7 ) ) ) ) ) B r A 8 4 1 1 3 2 3 7 9 1 9 4 8 7 2 1 1 3 9 2 6 2 5 - - - + + + + + 9 0 3 2 ’ A . n 9 9 9 9 9 9 9 8 9 8 9 9 9 0 0 0 0 0 4 4 4 4 4 2 4 2 2 8 2 2 2 9 1 9 1 4 4 2 2 9 1 4 4 2 2 9 1 m ( . ( A e ) A 3 2 ' A . n m , - - - - ( _ ( + - ( _ ( ( + - ( - ( ( 1 C I + 3 + + 1 8 1 1 3 1 2 8 2 2 3 2 0 0 2 9 5 ) 4 ) ) ) ) ) 2 ) ) 8 4 2 ) ) - - - 6 5 - 1 3 4 4 3 2 4 1 + + + 2 2 + + - - 9 9 9 8 7 9 0 0 0 5 - - - - ( “ - + ( - ( ( - _ 4 4 4 2 4 4 4 4 4 4 4 1 8 2 2 2 2 2 2 2 1 8 0 8 0 9 0 8 9 9 ( ( ( ( ( 3 ” ) 4 ) ) ) 1 3 3 6 2 + + + 1 0 0 6 2 1 6 8 3 9 2 4 ) ) ) ) ) ) A e ) A 3 2 ’ - - 6 5 6 5 0 7 1 6 2 0 + + + 2 1 + + - 6 8 5 8 5 0 4 0 0 6 T a b l e I I - l : E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t 2 I . X 9 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t F o r e x a m p l e , i n t h e c a s e o f t h e a m i d e o f S - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t y r i c a c i d , w h e r e t h e i s o - p r o p y l g r o u p i s c o n s i d e r e d a s t h e l a r g e g r o u p a n d t h e m e t h y l g r o u p a s t h e m e d i u m g r o u p , t h e e x p e c t e d E C C D s i g n i s n e g a t i v e a c c o r d i n g t o t h e b i n d i n g m o d e d e s c r i b e d i n F i g u r e I I - l . I n d e e d , a n e g a t i v e E C C D s i g n i s o b s e r v e d , v e r i f y i n g t h a t i n t h e p r e s e n c e o f a l k y l s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r , t h e s t e r i c f a c t o r i s w h a t d e f i n e s t h e h e l i c i t y o f t h e 8 9 p o r p h y r i n t w e e z e r ( T a b l e I I - 1 , e n t r y 1 ) . I n p a r t i c u l a r , u p o n b i n d i n g , t h e p o r p h y r i n c l o s e r t o t h e c h i r a l c e n t e r s l i d e s a w a y f r o m t h e l a r g e r g r o u p s a n d p r e f e r s t o c o v e r t h e s m a l l g r o u p ( H ) r e s u l t i n g i n a c o u n t e r c l o c k w i s e d i s p o s i t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n r i n g s t h a t t r a n s l a t e s i n t o a n e g a t i v e E C C D c o u p l e t . 2 0 F o l l o w i n g t h e s a m e r a t i o n a l e , o n e w o u l d e x p e c t t h a t a s i m i l a r b i n d i n g m o d e s h o u l d a l s o b e a s s u m e d f o r 1 , 4 - d i p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d ( S ) — 2 - b r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d . T h e t w o c h i r a l m o l e c u l e s a r e v e r y s i m i l a r , w i t h t h e h a l o g e n h a v i n g r e p l a c e d a m e t h y l g r o u p , m a i n t a i n i n g g r o u p s w i t h t h e s a m e r e l a t i v e s i z e s o n t h e c h i r a l c e n t e r ( i s o - p r o p y l r e m a i n s t h e l a r g e s t g r o u p ( A - v a l u e = 2 . 2 ) , f o l l o w e d b y t h e b r o m i n e ( A - v a l u e = 0 . 5 8 ) ) . I f t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n w e r e t o f o l l o w t h e p r e v i o u s l y d e s c r i b e d m n e m o n i c , t h e p o r p h y r i n w o u l d h a v e t o s l i d e a w a y f r o m t h e l a r g e g r o u p a n d t o w a r d t h e h y d r o g e n a t o m o n t h e O t - c a r b o n r e s u l t i n g i n a n e g a t i v e E C C D . H o w e v e r , d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - b r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d y i e l d s a p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m u p o n b i n d i n g t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r ( T a b l e I I - l , e n t r y 4 ) . A s i m i l a r t r e n d w a s o b s e r v e d f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s 4 - 9 s u m m a r i z e d i n T a b l e H — 1 ' . I n a l l c a s e s t h e h a l o g e n i s c o n s i d e r e d a s t h e m e d i u m s i z e g r o u p a c c o r d i n g t o t h e r e p o r t e d A - v a l u e s ( F = 0 . 3 0 , C ] = 0 . 5 9 , B r = 0 . 6 2 ) . N e v e r t h e l e s s , a l l c h i r a l ( i t - h a l o a m i d e s t e s t e d r e s u l t i n E C C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n f r o m t h e o n e e x p e c t e d a c c o r d i n g t o t h e m n e m o n i c d e r i v e d p r e v i o u s l y f o r a l k y l a m i d e s . T h u s , i t a p p e a r s t h a t t h e p r e s e n c e o f a h a l i d e a t t h e a - c a r b o n i n d u c e s a c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e i n t h e Z n - p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x , r e s u l t i n g i n a c h i r a l t w i s t b e t w e e n t h e t w o p o r p h y r i n s t h a t i s o p p o s i t e f r o m t h a t o b s e r v e d f o r t h e a l k y l s u b s t i t u t e d c h i r a l a m i d e s . 9 0 F i g u r e “ - 3 : C r y s t a l s t r u c t u r e s o f a ) N - p h e n y l ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n a m i d e , b ) N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e , c ) c r y s t a l p a c k i n g o f N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e d ) N - p h e n y l 2 - fl u o r o b u t a n a m i d e . I n t e r e s t i n g l y , t h i s d i s c r e p a n c y d o e s n o t a p p e a r t o d e p e n d o n t h e k i n d o f t h e h a l o g e n p r e s e n t . N a m e l y , c o n s i s t e n t r e s u l t s w e r e o b t a i n e d f o r a l l B r , C l a n d F s u b s t i t u t e d a - h a l o g e n a t e d a m i d e s . T h e f a c t t h a t t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s r e g a r d l e s s o f t h e d i f f e r e n t n a t u r e o f t h e h a l i d e s ( F v s . C l a n d B r ) b e c o m e s e v e n m o r e i n t e r e s t i n g a f t e r c o m p a r i n g t h e c o n f o r m a t i o n s o f f r e e h a l o g e n a t e d a m i d e s . F o r i n s t a n c e , t h e c r y s t a l s t r u c t u r e s o f N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e a n d N — p h e n y l ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n a m i d e r e v e a l e d t h a t b o t h s u b s t r a t e s e x i s t i n a s i m i l a r c o n f o r m a t i o n s ( F i g u r e I I - 3 a a n d b ) . N a m e l y , t h e l a r g e a l k y l g r o u p a n d t h e h a l i d e a r e b i s e c t i n g t h e c a r b o n y l w i t h t h e C = O - C a - C l d i h e d r a l a n g l e o f - 6 7 . 3 A a n d C = O - C a - B r d i h e d r a l a n g l e o f 7 3 . 6 A . T h e c r y s t a l p a c k i n g s h o w s a p r o m i n e n t d o u b l e H - b o n d i n g b e t w e e n t h e C = O a n d a - h y d r o g e n a n d N H , p r e s u m a b l y c o n t r i b u t i n g t o t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e o b s e r v e d c o n f o r m a t i o n ( F i g u r e I I - 3 c ) . T h e c o n f o r m a t i o n o f o r - f l u o r i n a t e d a m i d e s w a s f o u n d t o b e s t a b i l i z e d b y g a u c h e e f f e c t 2 6 b e t w e e n t h e C - F b o n d a n d N - H b o n d o r i e n t i n g t h e fl u o r i d e a n t i t o t h e 9 1 c a r b o n y l . 2 7 H e n c e , t h e f r e e h a l o a m i d e s e x i s t i n d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s a n d i f n o t f o r t h e s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P t w e e z e r , t h e ( S ) - 2 - f l u o r o a m i d e s a n d ( S ) - b r o m o ( c h l o r o ) a m i d e s w o u l d b e e x p e c t e d t o y i e l d t h e E C C D s p e c t r a o f O p p o s i t e s i g n . N a m e l y , ( S ) - c h l o r o a n d b r o m o a m i d e s a r e e x p e c t e d t o g i v e a p o s i t i v e E C C D , w h i l e ( S ) - f 1 u o r o a m i d e s — n e g a t i v e b i s i g n a t e ( s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n w o u l d o c c u r b e t w e e n t h e a l k y l g r o u p a n d h y d r o g e n ) . N e v e r t h e l e s s , a s i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I - l , a l l ( S ) - h a l o a m i d e s y i e l d p o s i t i v e E C C D . T h e f a c t t h a t a l l h a l o a m i d e s i n d u c e t h e s a m e h e l i c i t y d i r e c t l y s u g g e s t s t h a t a - h a l i d e s p l a y a m o r e a c t i v e p a r t i n e q u i l i b r a t i o n o f a m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . 1 1 . 1 - 2 : C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e F i g u r e I I - 4 d e p i c t s c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l 0 1 - c a r b o x y l i c a c i d ( i n t h i s c a s e ( S ) - 2 - c h l o r o p r o p i o n i c a c i d ) c o m p l e x e d w i t h Z n T P P ( t h e s e c o n d p o r p h y r i n r i n g o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r t h a t s h o u l d b e c o o r d i n a t e d t o t h e a n i l i n e n i t r o g e n o f t h e c a r r i e r i s n o t s h o w n f o r c l a r i t y ) . T a k i n g i n t o c o n s i d e r a t i o n t h e c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e C c z o - C a b o n d , t h e r e a r e f o u r m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g c o n f o r m a t i o n s . C o n f o r m a t i o n A f o l l o w s t h e p r e v i o u s l y e s t a b l i s h e d m n e m o n i c p l a c i n g t h e l a r g e g r o u p ( M e ) p e r p e n d i c u l a r t o t h e c a r b o n y l , t h e s m a l l g r o u p ( H ) p s e u d o - s y n a n d t h e m e d i u m g r o u p ( C l ) a n t i - p e r i p l a n a r t o t h e c a r b o n y l . I n t h i s r o t o m e r , s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n a s m a l l a n d a l a r g e g r o u p r e s u l t i n g i n a p r e d i c t e d n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . S i n c e t h e o b s e r v e d E C C D s i g n f o r c a r r i e r d e r i v a t i v e 9 2 o f ( S ' ) - 2 - c h l o r o p r o p i o n i c a c i d i s p o s i t i v e , c o n f o r m a t i o n A , f a v o r e d f o r a l k y l c h i r a l a - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s , c a n b e e x c l u d e d f r o m c o n s i d e r a t i o n . ” 9 Q ? C o n f o r m a t i o n A fl ? C o n f o r m a t i o n B C o n f o r m a t i o n C 0 % : C H 3 H N ‘ A r C o n f o r m a t i o n D F i g u r e “ - 4 : P o s s i b l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - c h l o r o p r o p i o n i c a c i d ( 5 - C l ) w h e n b o u n d t o t h e z i n c p o r p h y r i n . 9 3 C o n f o r m a t i o n s B a n d C d e r i v e d f r o m p r e d i c t e d g e o m e t r i e s f o r e l e c t r o n e g a t i v e s u b s t i t u t i o n s o f a c a r b o n y l s y s t e m s a s d e s c r i b e d b y p o l a r F e l k i n - A h n c o n s i d e r a t i o n s ( h a l o g e n o c c u p i e s a p o s i t i o n p e r p e n d i c u l a r t o t h e c a r b o n y l d u e t o o * - 1 t i n t e r a c t i o n ) . 2 8 ‘ 2 9 B o t h c o n f o r m a t i o n s B a n d C l e a d t o t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D s i g n . C o n f o r m a t i o n B m a i n t a i n s t h e s m a l l g r o u p ( H ) s y n t o t h e c a r b o n y l , p l a c i n g t h e m e d i u m g r o u p ( C l , A - v a l u e = 0 . 5 9 ) p e r p e n d i c u l a r , a n d t h e l a r g e g r o u p ( M e , A - v a l u e = 1 . 7 4 ) a n t i - p e r i p l a n a r . W i t h s u c h a d i s p o s i t i o n , s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n w o u l d t a k e p l a c e b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e d i u m h a l o g e n g r o u p , r e s u l t i n g i n a n e x p e c t e d p o s i t i v e E C C D c o u p l e t . C o n f o r m a t i o n C c o u l d e x p e r i e n c e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n a m e d i u m h a l i d e a n d a l a r g e m e t h y l g r o u p a n d a l s o r e s u l t i n c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s ( p o s i t i v e E C C D ) w i t h a p o r p h y r i n s l i d i n g t o w a r d t h e h a l i d e a n d a w a y f r o m t h e l a r g e m e t h y l s u b s t i t u e n t . A l t h o u g h t h e e x p e c t e d E C C D s i g n f o r t h i s c o n f o r m a t i o n i s i n a g r e e m e n t w i t h t h a t o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y , r o t a m e r B i s n o t e x p e c t e d t o b e f a v o r e d d u e t o a s i g n i f i c a n t A 1 3 , s t r a i n b e t w e e n t h e l a r g e M e g r o u p a n d t h e a m i d e N - A r g r o u p . R o t o m e r C , p l a c i n g t h e l a r g e m e t h y l g r o u p s y n a n d t h e s m a l l h y d r o g e n a n t i t o t h e c a r b o n y l , i s c h a r a c t e r i z e d b y r e d u c e d A 1 3 i n t e r a c t i o n a n d i s e x p e c t e d t o b e e n e r g e t i c a l l y m o r e f a v o r a b l e a s c o m p a r e d t o c o n f o r m a t i o n B , a n d t h u s i s c o n s i d e r e d a s a p l a u s i b l e c o n t r i b u t o r t o t h e o b s e r v e d E C C D . I t i s w o r t h n o t i n g t h a t u p o n c o m p l e x a t i o n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r t h e a l k y l g r o u p i n t h i s c o n f o r m a t i o n m a y e x p e r i e n c e s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e c h r o m o p h o r e , w h i c h c a n c a u s e a d d i t i o n a l r o t a t i o n a l o n g t h e C c z o - C a b o n d a n d r i s e o f t h e c o n f o r m a t i o n D , a l s o y i e l d i n g t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D b i s i g n a t e . S i n c e i n c r e a s e o f t h e s i z e o f t h e a l k y l s u b s t i t u e n t i n t h i s c o n f o r m a t i o n m a y i n d u c e A 1 3 s t r a i n , w e e x p e c t c o n f o r m a t i o n D t o b e m o b i l e a n d v a r y t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n c a r b o n y l a n d a n a l k y l s u b s t i t u e n t j u s t e n o u g h 9 4 t o a l l e v i a t e t h e s t r a i n . T h i s a d j u s t m e n t , c o n s e q u e n t l y , v a r i e s t h e p o s i t i o n o f a h a l i d e f r o m p s e u d o - s y n t o s y n , n o t a f f e c t i n g t h e s i g n o f E C C D . S u c h m o b i l i t y o f t h e c o n f o r m a t i o n D m a y a l s o e x p l a i n a s i g n i f i c a n t c h a n g e i n a m p l i t u d e o b s e r v e d w i t h i n c r e a s e o f t h e s t e r i c b u l k a t t h e B - p o s i t i o n . A s i t c a n b e s e e n f r o m t h e T a b l e I I — l r e p l a c e m e n t o f a m e t h y l g r o u p o f 2 - C l a n d 2 - F ( e n t r y 5 , m e t h y l A - v a l u e s = 1 . 7 4 ) w i t h e i t h e r a n i s o - p r o p y l ( e n t r y 6 , A - v a l u e s = 2 . 2 ) o r a s e c - b u t y l ( e n t r y 6 , A - v a l u e s = 2 . 4 ) g r o u p r e s u l t s i n g r e a t e r t h a n 3 - f o l d i n c r e a s e i n t h e E C C D a m p l i t u d e . O n t h e c o n t r a r y , a l t e r i n g t h e s u b s t i t u t i o n o f t h e y p o s i t i o n d o e s n o t a p p e a r t o s i g n i f i c a n t l y a f f e c t t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m , a s e v i d e n t f r o m e n t r i e s 5 a n d 7 i n T a b l e 1 1 1 - 1 . T h u s , o n e c a n e n v i s i o n t h a t i n c r e a s e d s u b s t i t u t i o n o n t h e B - c a r b o n w o u l d i n c r e a s e t h e A 1 3 s t r a i n , f u r t h e r d e s t a b i l i z i n g c o n f o r m a t i o n B a n d s t a b i l i z i n g c o n f o r m a t i o n D ( F i g u r e 1 1 - 3 ) . T h e p r e s e n c e o f t h e b e n z y l g r o u p ( e n t r y 7 , A - v a l u e = 1 . 7 6 ) a l s o i n d i c a t e s t h a t t h e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n i s n o t a f f e c t e d b y a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n . W h i l e c o n f o r m a t i o n s C a n d D e x p l a i n t h e o b s e r v e d E C C D s i g n , t h e d r i v i n g f o r c e c a u s i n g t h e o b s e r v e d c h a n g e o f t h e m o d e o f s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n i s u n k n o w n . S i n c e t h e o b s e r v e d p h e n o m e n o n o c c u r s o n l y i n h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s ( n o c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e i s o b s e r v e d w i t h s u b s t r a t e s c o n t a i n i n g h y d r o x y l o r a l k o x y g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r ) i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t t h e r e i s a n a d d i t i o n a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n h a l o g e n a t o m a n d p o r p h y r i n t h a t f a c i l i t a t e s a n d s t a b i l i z e s a p p e a r a n c e o f a n e w E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . I n o r d e r t o g a i n i n s i g h t i n t o t h e o b s e r v e d p h e n o m e n o n s e v e r a l 1 H — N M R e x p e r i m e n t s w e r e d e s i g n e d a n d p e r f o r m e d . 9 5 4 - [ L l - 3 : 1 H - N M R a n d U V b a s e d i d e n t i f i c a t i o n o f h a l o g e n e f f e c t o n t o t h e p o r p h y r i n - s u b s t r a t e b i n d i n g A s w i d e l y d i s c u s s e d i n t h e l i t e r a t u r e , t h e a r o m a t i c c o r e o f a p o r p h y r i n g e n e r a t e s a l a r g e s h i e l d i n g c o n e . T h u s , w h e n t h e s u b s t r a t e b i n d s t o t h e m e t a l i n c o r p o r a t e d i n t o t h e p o r p h y r i n c o r e , t h e s t r o n g d i a m a g n e t i c a n i s o t r o p y o f t h e p o r p h y r i n r i n g i n d u c e s a n u p f i e l d s h i f t o f t h e p r o t o n s ( s h i e l d i n g ) . T h e m a g n i t u d e o f t h i s e f f e c t d e p e n d s o n t h e p o s i t i o n o f t h e s u b s t r a t e r e l a t i v e t o t h e p l a n e o f t h e p o r p h y r i n a n d t h e c e n t r a l a x i s o f t h e s h i e l d i n g c o n e . T h u s , p r o t o n s l o c a t e d c l o s e r t o t h e p o r p h y r i n p l a n e a n d c l o s e r t o t h e c e n t e r o f t h e s h i e l d i n g c o n e p r o d u c e d b y t h e c h r o m o p h o r e e x p e r i e n c e l a r g e r u p fi e l d s h i f t s ( F i g u r e I I - 5 ) . C o n s e q u e n t l y , t h e s h i f t s o f t h e p r o t o n s o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e c o o r d i n a t e d t o t h e p o r p h y r i n , a s d e t e c t e d b y 1 H - N M R , c a n h e l p t o m a p t h e d i s p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e p o r p h y r i n p l a n e w i t h i n t h e s h i e l d i n g c o n e a n d r e v e a l t h e o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l g r o u p . ( s h i e l d i n g e n h a n c e s w i t h t h e d i r e c t i o n o f a r r o w s ) F i g u r e 1 1 - 5 : S h i e l d i n g c o n e o f t h e p o r p h y r i n c a u s e s a n u p fi e l d s h i f t o f p r o t o n s u p o n c o o r d i n a t i o n t o t h e s u b s t r a t e . T o s i m p l i f y t h e N M R s t u d i e s , z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n ( Z n T P P ) w a s u s e d a s a m i m i c o f t h e z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r , a n d w a s c o m p l e x e d w i t h a n i l i n e - d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s ( i n s t e a d o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e u s e d f o r c o m p l e x a t i o n w i t h t h e 9 6 p o r p h y r i n t w e e z e r ) . A p p l i c a t i o n o f a s i n g l e c h r o m o p h o r e a l s o r e q u i r e s c o n f i r m a t i o n o f t h e b i n d i n g m o d e , i . e . , t h a t c o m p l e x a t i o n o f a s i n g l e p o r p h y r i n t o t h e s u b s t r a t e s s t r i c t l y c o r r e s p o n d s t o t h e c o o r d i n a t i o n f o r m e d b y b i s - p o r p h y r i n . P r e v i o u s r e p o r t s h a v e v e r i f i e d t h a t t h e b i n d i n g m o d e a c h i e v e d w i t h t h e m o d e l Z n T P P c o r r e s p o n d s t o t h e c o m p l e x a t i o n o f t w e e z e r t o a c h i r a l a m i d e a n d o c c u r s t h r o u g h a n a m i d e c a r b o n y l f s - 9 T h e r e f o r e , w e c a n b e r e a s o n a b l y a s s u r e d t h a t o u r m o d e l s t u d i e s - t h e b i n d i n g o f t h e c h i r a l a m i d e t o t h e m o n o - c h r o m o p h o r i c s y s t e m ( Z n T P P ) - i s r e p r e s e n t a t i v e o f t h e a c t u a l b i n d i n g m o d e w i t h i n t h e t w e e z e r s y s t e m . T a b l e I I - 2 . C h a n g e i n c h e m i c a l s h i f t s o f h a l o a m i d e s u p o n a d d i t i o n o f Z n T P P A 5 = 5 c o m p l e x ' 8 f r e e H a H b H C H d H e J 8 [ j ( ) d N J K b , / a - 0 ' 0 1 9 _ 0 ‘ 0 8 4 - 0 . 0 6 8 0 0 B E ] ( ) d J K D K H - o . 0 9 3 - o . 1 7 7 - o . 1 0 4 - o . o 3 6 - o . 0 2 4 S u b s t r a t e c 3 B r 1 1 G O 0 d N ’ U \ b ( a - 0 . 0 8 6 6 1 6 2 - o . 0 9 5 - o . o 2 2 - o . o 1 7 c H C I 1 2 “ O 0 0 ' N / l k b f a - o . 0 9 2 - 0 . 1 5 6 - o . 1 0 4 - o . 0 2 1 - 0 . 0 1 6 c H F 1 3 S p e c t r a t a k e n i n C D C l 3 a t 1 . 2 : 1 p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o B a s e d o n t h e c h a n g e s i n t h e c h e m i c a l s h i f t b e t w e e n a f r e e a n d a b o u n d f o r m o f a c h i r a l a m i d e , w e e x p e c t t o g a t h e r c o n f o r m a t i o n a l i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g t h e e f f e c t o f a n a - h a l o g e n o n t h e o v e r a l l b i n d i n g , a s w e l l a s e s t a b l i s h t h e r e l a t i v e p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r w i t h r e s p e c t t o t h e p l a n e o f p o r p h y r i n r i n g , w h e n t h e 9 7 a m i d e i s c o m p l e x e d w i t h t h e Z n - p o r p h y r i n . T a b l e I I — 2 l i s t s t h e c h a n g e s i n c h e m i c a l s h i f t ( A 5 ) f o r a s e r i e s o f ( i t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h a n i l i n e , u p o n c o o r d i n a t i o n t o Z n T P P . T h e d a t a w a s o b t a i n e d a f t e r c o m p l e x a t i o n o f Z n T P P w i t h a c h i r a l s u b s t r a t e a t 1 . 2 : 1 r a t i o i n C D C l 3 ( t h e c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n i n 1 H - N M R t u b e w a s r e t a i n e d c o n s t a n t c = 0 . 0 1 8 M , t h e a m o u n t o f t h e c h i r a l g u e s t w a s a d j u s t e d ) . M o r e n e g a t i v e A 5 v a l u e i n d i c a t e s t h a t t h e c o r r e s p o n d i n g p r o t o n f a l l s d e e p e r i n s i d e t h e p o r p h y r i n s h i e l d i n g c o n e a n d v i c e v e r s a . F o r e x a m p l e , t h e m e t h y l p r o t o n s o f d e r i v a t i z e d o r - b r o m o p r O p i o n i c a c i d ( T a b l e I I - 2 , e n t r y 2 ) r e s o n a t e a t 1 . 9 5 5 p p m . U p o n a d d i t i o n o f Z n T P P , t h e m e t h y l p r o t o n s s h i f t u p fi e l d t o 1 . 8 6 2 p p m ( A 5 = - 0 . 0 9 3 ) i n d i c a t i n g t h a t t h e y l i e w i t h i n t h e p o r p h y r i n ’ s s h i e l d i n g c o n e . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h e d i f f e r e n c e i n t h e s h i f t o f t h e a l p h a p r o t o n s v e r s u s t h e m e t h y l p r o t o n s . B o t h s e t s o f p r o t o n s a r e m o r e s h i e l d e d w h e n t h e m o l e c u l e i s c o m p l e x e d t o t h e Z n T P P , a s e x p e c t e d . H o w e v e r , t h e l a r g e r s h i f t o f t h e a l p h a p r o t o n u p o n c o m p l e x a t i o n i s d u e t o t h e i n h e r e n t d i f f e r e n c e i n d i s t a n c e f r o m t h e p o r p h y r i n c e n t e r ( a l p h a p r o t o n s w i l l a l w a y s b e c l o s e r t o t h e c e n t r a l a x i s o f t h e s h i e l d i n g c o n e ) , a n d n o t d u e t o t h e c o n f o r m a t i o n a d o p t e d u p o n c o m p l e x a t i o n . P a r t i c u l a r l y n o t i c e a b l e i s t h e c h a n g e i n t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h e a r y l p r o t o n s . A l t h o u g h r a t h e r f a r a w a y f r o m t h e c o o r d i n a t i o n s i t e , i n t h e p r e s e n c e o f a ( i t - h a l o g e n t h e a r o m a t i c p r o t o n s a p p e a r t o e x p e r i e n c e e n h a n c e d s h i e l d i n g , i n d i c a t i n g t h a t t h e y m i g h t b e p l a c e d c l o s e r t o t h e p o r p h y r i n r i n g d u e t o t i g h t e r o r b e t t e r b i n d i n g . T h e o b s e r v a t i o n s d e s c r i b e d a b o v e a r e c o n s i s t e n t f o r d e r i v a t i z e d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g e i t h e r a B r , C 1 o r F a t o m s ( E n t r i e s 2 - 4 , T a b l e I I - 2 ) . H o w e v e r , i n t h e a b s e n c e o f a n ( J r - h a l o g e n ( d e r i v a t i z e d a — m e t h y l p r o p i o n i c a c i d , e n t r y 1 , T a b l e I I - 2 ) t h e c o r r e s p o n d i n g A 8 v a l u e s o b s e r v e d f o r e a c h p r o t o n a r e s i g n i fi c a n t l y l o w e r , p o s s i b l y 9 8 i n d i c a t i n g t h a t t h e d i s t a n c e o f t h e a m i d e f r o m t h e p o r p h y r i n p l a n e i s g r e a t e r t h a n w h a t i s o b s e r v e d w h e n a n a l p h a h a l o g e n i s p r e s e n t . T h e s e r e s u l t s d i r e c t l y s u g g e s t t h a t t h e p r e s e n c e o f t h e ( J r - h a l o g e n p o s s i b l y p r o m o t e s a t i g h t e r b i n d i n g b e t w e e n t h e d e r i v a t i z e d a c i d a n d t h e z i n c a t e d p o r p h y r i n , t h u s s u p p o r t i n g t h e p r o p o s a l f o r a c a r b o n y l , h a l o g e n c o o p e r a t i v e b i n d i n g . O n t h e o t h e r h a n d o n e h a s t o c o n s i d e r t h a t s i n c e t h e p r e s e n t e d a b o v e a n a l y s i s i s p e r f o r m e d o n t h e c o m p l e x o f t w o m o l e c u l e s , t h e o b s e r v e d r e s u l t m u s t a l s o d e p e n d o n t h e q u a n t i t y o f t h e c o m p l e x e d s p e c i e s f o r m e d i n t h e s o l u t i o n , i . e . b i n d i n g a f fi n i t y . S i n c e t h e N M R s p e c t r u m r e p r e s e n t s a n a v e r a g e s i g n a l , t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e i n s h i e l d i n g b e t w e e n n o n - h a l o g e n a t e d a n d h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s m i g h t a l s o b e a t t r i b u t e d t o t h e e n h a n c e d b i n d i n g a f fi n i t y o f t h e l a t e r d u e t o a d d i t i o n a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e h a l i d e . T h u s , t o v a l i d a t e t h i s s u p p o s i t i o n t h e b i n d i n g c o n s t a n t s o f Z n T P P t w e e z e r w i t h c a r r i e r c o n j u g a t e o f a l k y l c a r b o x y l i c a c i d ( 1 ) a n d h a l o c a r b o x y l i c a c i d ( 6 - C l ) w e r e c a l c u l a t e d b a s e d o n t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d b e l o w . 3 0 0 . 1 2 0 . 7 — 1 a b r " . : . 4 . " ; 0 . 6 J . , , / 1 ‘ f . 0 . 5 _ 1 g 0 . 0 8 5 ' " o 4 I : 9 " ‘ 2 ’ . — V . c ' . S } N R 2 = 0 . 9 8 0 . 3 - 0 . 0 4 ‘ o 9 ‘ 9 0 . 2 , ’ , 0 . 1 1 M h 0 ‘ 0 0 . ‘ 0 , 1 . . . L . . W . W W — W + ~ W + . , ' ~ W + . . v . . . 3 8 0 4 0 0 4 2 0 4 4 0 4 6 0 0 - 0 5 6 - 5 1 9 - 5 1 - 5 6 - 6 w a v e l e n g t h . n r n E m i v . o f l i m n d F i g u r e “ - 6 : D e t e r m i n a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t s f o r a - h a l o a m i d e : a ) t i t r a t i o n o f Z n T P P - t z w i t h s u b s t r a t e 6 - C l ; b ) n o n - l i n e a r l e a s t s q u a r e fi t s o f t h e c h a n g e i n a b s o r p t i o n v s . e q u i v o f l i g a n d l e a d s t o t h e c a l c u l a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t a n d fi t t i n g c u r v e . 9 9 I . . L P “ . A ' l “ _ . ' “ . . S o l u t i o n o f Z n T P P t w e e z e r ( 1 1 1 M i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ) w a s t i t r a t e d w i t h c h i r a l s u b s t r a t e s 1 a n d 6 - C l ( 1 0 m M s o l u t i o n i n d i c h l o r o m e t h a n e ) a t 1 0 e q u i v i n c r e m e n t s a n d t h e U V - v i s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d u p t o 2 0 0 e q u i v o f l i g a n d . U p o n f o r m a t i o n o f t h e c h i r a l c o m p l e x t h e S o r e t b a n d o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r r e d s h i f t s t h r o u g h a c l e a n i s o s b e s t i c p o i n t w h i c h i s i n d i c a t i v e o f t h e f o r m a t i o n o f a n e w c o m p l e x e d s p e c i e s . F o r c o n s t r u c t i o n o f a t i t r a t i o n c u r v e , t h e d e c a y o f t h e f r e e p o r p h y r i n t w e e z e r i n t h e s o l u t i o n w a s m o n i t o r e d a n d t h e c h a n g e i n t h e a m p l i t u d e b e t w e e n t h e U V c u r v e s a f t e r a d d i t i o n o f e v e r y e q u i v a l e n t o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e s w a s c o l l e c t e d a t o n e s p e c i f i c w a v e l e n g t h . T h e c h a n g e o f a b s o r p t i o n a t 4 . 1 5 n m a s a f u n c t i o n o f t h e a d d e d l i g a n d c o n c e n t r a t i o n y i e l d s a n e x p o n e n t i a l s a t u r a t i o n c u r v e ( F i g u r e I I - 6 ) . T h e b i n d i n g c o n s t a n t c a n b e d e r i v e d , a s p r e v i o u s l y r e p o r t e d b y S h o j i e t a l . , 3 1 b y f i t t i n g t h e l a t t e r d a t a t h r o u g h t h e f o l l o w i n g n o n - l i n e a r l e a s t s q u a r e e q u a t i o n : ( 1 + k x + k a ) - J L 2 ( k x + k a + 1 ) 2 — 4 a x k 2 L 2 2 k a f = L w h e r e : L = A a b s a t t h e p o i n t o f s a t u r a t i o n ; x = c h i r a l s u b s t r a t e e q u i v a l e n t s ; k = c a l c u l a t e d K a ; a = c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e m e t h o d a f f o r d e d t h e f o l l o w i n g a s s o c i a t i o n c o n s t a n t s : K a = 4 . 3 7 x 1 0 4 M - 1 w i t h s u b s t r a t e 1 a n d K a = 1 . 0 1 x 1 0 5 M . 1 w i t h s u b s t r a t e 6 - C l , w i t h R 2 = 0 . 9 8 . B a s e d o n t h e l a t t e r b i n d i n g a f f i n i t i e s i t i s c l e a r t h a t t h e p r e s e n c e o f a h a l i d e o n t h e a s y m m e t r i c c e n t e r e n h a n c e s t h e c o m p l e x a t i o n p r o c e s s , a n d t h e o b s e r v e d s h i e l d i n g o f t h e h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s m i g h t b e a t t r i b u t e d t o t h e l a r g e r a m o u n t o f t h e c o m p l e x e d s p e c i e s p r e s e n t i n t h e s o l u t i o n o f Z n T P P a n d o r - h a l o g e n a t e d a m i d e s . 1 0 0 T o f u r t h e r p r o b e t h e e f f e c t o f o r - h a l o g e n s o n t h e s u b s t r a t e b i n d i n g t o t h e p o r p h y r i n , A 8 v a l u e s w e r e c a l c u l a t e d f o r a s e r i e s o f a d d i t i o n a l c o m p o u n d s b e a r i n g p o s s i b l e c o o r d i n a t i n g f u n c t i o n a l g r o u p s o f d i f f e r e n t t y p e s o n o r - c a r b o n . T h e r e s u l t s , a s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I . 1 - 3 , r e v e a l t h a t p o r p h y r i n b i n d i n g e v i d e n t l y d e c r e a s e s w h e n e i t h e r t h e h a l o g e n o r t h e a m i d e m o i e t y i s r e m o v e d f r o m t h e m o l e c u l e . T a b l e I I - 3 : C h e m i c a l s h i f t c h a n g e s f o r v a r i o u s m o l e c u l e s w i t h Z n T P P A 5 = 8 c o m p l e x ‘ 5 f r e e E n t r y S u b s t r a t e H a H b 1 H c L H d 1 H e 0 H d N o 1 e O I - 0 . 0 1 9 - 0 . 0 8 4 - 0 . 0 6 8 n . d . n . d . a H d c N o 2 O I - 0 . 0 9 3 - 0 . 1 7 7 - 0 . 1 0 4 - 0 . 0 3 6 - 0 . 0 2 4 8 B r b a 1 1 C 3 d C 1 ? ” - 0 . 0 2 3 n . d . n . d . n . d . e 1 5 C 4 d b 0 - 0 . 0 0 4 - 0 . 0 0 8 n . d . n . d . 9 B r 1 6 C 5 d G / b - 0 . 0 0 3 - 0 . 0 0 5 n . d . n . d . e 1 7 d C o o 6 O T - 0 . 0 1 4 - 0 . 0 1 7 - 0 . 0 1 3 - 0 . 0 1 0 e b B r 1 8 d c o o 7 O - 0 . 0 2 9 - 0 . 0 2 8 - 0 . 0 1 5 - 0 . 0 1 3 e b 1 9 0 0 0 5 - 0 . 0 1 1 - 0 . 0 1 7 - 0 . 0 1 2 - 0 . 0 0 8 c d O O 8 a e b 2 0 S p e c t r a t a k e n i n C D C I 3 a t 1 . 2 : 1 p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o . R e m o v a l o f t h e a - h a l o g e n r e s u l t s i n s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d A 5 v a l u e s f o r a l l t h e a m i d e p r o t o n s ( T a b l e I I - 3 , e n t r i e s 1 a n d 2 ) , s u p p o r t i n g t h e s u g g e s t i o n t h a t t h e O L - h a l o g e n 1 0 1 a s s i s t s i n t h e p o r p h y r i n b i n d i n g . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b s e r v e d w h e n t h e a m i d e f u n c t i o n a l i t y i s r e m o v e d , w h i l e a h a l i d e i s m a i n t a i n e d i n t h e m o l e c u l e ( e n t r i e s 1 v e r s u s 3 a n d 4 ) . T h e c a l c u l a t e d A 5 v a l u e s f o r e n t r i e s 3 a n d 4 a r e m u c h l o w e r i n d i c a t i n g t h a t t h e s o l e p r e s e n c e o f a h a l i d e i n t h e m o l e c u l e c a n n o t a c c o u n t f o r t h e t i g h t b i n d i n g o b s e r v e d f o r ( I t - h a l o a m i d e s . T h e e f f e c t o f i t - T t i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e p h e n y l r i n g o f t h e c a r r i e r m o l e c u l e i s a l s o i n s i g n i f i c a n t ( T a b l e I I - 3 , e n t r y 5 ) . T h u s , i n t e r e s t i n g l y , i t a p p e a r s t h a t o c — h a l o a m i d e s c o n s t i t u t e a s p e c i a l c a s e , s i n c e t h e s a m e m o d e o f b i n d i n g i s n o t o b s e r v e d f o r e i t h e r e s t e r s o r o r - h a l o e s t e r s ( T a b l e I I - 3 , e n t r i e s 6 - 8 ) . T h e s e a d d i t i o n a l l H - N M R r e s u l t s f u r t h e r s u p p o r t t h e s u g g e s t i o n t h a t t h e r e i s a p o s s i b l e c o o p e r a t i v e b i n d i n g b e t w e e n t h e a m i d e c a r b o n y l a n d t h e a — h a l o g e n t o t h e p o r p h y r i n . 1 1 . 1 - 4 : I d e n t i f i c a t i o n o f c o n f o r m e r s c m a s t h e m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t o m e r s i n p o r p h y r i n / a - h a l o g e n a t e d a m i d e c o m p l e x T h e l a t e r 1 H - N M R a n d U V e x p e r i m e n t s f o c u s o n i d e n t i f i c a t i o n o f a d d i t i o n a l s t a b i l i z a t i o n o f t h e c o m p l e x d u e t o t h e p r e s e n c e o f a h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r , a n d i n c o n j u n c t i o n w i t h l H — N M R d a t a s u p p o r t p r e f e r e n c e o f c o n f o r m e r s C a n d / o r D a s m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t o m e r s . T h u s , a t t h i s p o i n t a r e e v a l u a t i o n o f p o s t u l a t e d c o n f o r m e r s d e p i c t e d i n F i g u r e 4 i s i n o r d e r . A s d i s c u s s e d b e f o r e , c o n f o r m a t i o n s C a n d D ( o r a n y t r a n s i t i o n r o t a m e r b e t w e e n t h e t w o ) p o s i t i o n i n g t h e h a l i d e ( m e d i u m g r o u p a c c o r d i n g t o A - v a l u e s ) p s e u d o - s y n o r p e r p e n d i c u l a r t o t h e a m i d e c a r b o n y l b o t h a r e a b l e t o i n v o l v e c o o p e r a t i v e i n t e r a c t i o n w i t h p o r p h y r i n . C o n f o r m a t i o n B l e a d i n g t o t h e o b s e r v e d E C C D s i g n d o e s n o t i n v o k e c o o p e r a t i v e b i n d i n g o f t h e h a l o g e n a n d c o u l d b e o m i t t e d f o r m 1 0 2 c o n s i d e r a t i o n . F u r t h e r s u p p o r t f o r t h e i l l e g i b i l i t y o f c o n f o r m a t i o n B i s o b t a i n e d f r o m t h e f o l l o w i n g l H - N M R e x p e r i m e n t . I t i s w o r t h n o t i n g t h a t u n a m b i g u o u s i d e n t i f i c a t i o n o f c o n f o r m e r C , D v s . B w o u l d b e p o s s i b l e i f a d i r e c t c o r r e l a t i o n o f t h e s h i e l d i n g o f a n a l k y l g r o u p ( R ) w i t h e i t h e r X ( h a l i d e ) o r H ( h y d r o g e n ) c o u l d b e p e r f o r m e d . N e v e r t h e l e s s , a s i t w a s m e n t i o n e d e a r l i e r , l H — N M R s t u d i e s r e p o r t e d i n T a b l e s 2 - 3 d o n o t a l l o w d i r e c t c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e s h i e l d i n g o f t h e l a r g e g r o u p a n d O L - h y d r o g e n . T h e r e a s o n i n g i s i n t h e i n t r i n s i c a l l y l a r g e r s h i f t o f ( i t - h y d r o g e n c a u s e d b y t h e c l o s e r p r o x i m i t y t o t h e c e n t e r o f t h e s h i e l d i n g c o n e o f t h e p o r p h y r i n , a s c o m p a r e t o s h i f t o f B - h y d r o g e n s o f t h e l a r g e s u b s t i t u e n t . T h u s , i n t r o d u c i n g a m e t h y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r o f a m i d e 2 2 ( F i g u r e I I - 7 ) a l l o w s d i r e c t c o m p a r i s o n o f B - h y d r o g e n s o f t h e l a r g e ( e t h y l ) a n d t h e m e d i u m ( m e t h y l ) g r o u p s ( b r o m i n e a t o m h e r e p a y s t h e r o l e o f t h e s m a l l s u b s t i t u e n t ) . A r e l a t i v e s h i e l d i n g o f t h e s e t w o s e t s o f B - h y d r o g e n s e x p e r i e n c e d f r o m Z n T P P w i l l a l l o w u s t o i d e n t i f y t h e p o s i t i o n o f e a c h g r o u p ( t h e l a r g e e t h y l g r o u p a n d t h e m e d i u m m e t h y l s u b s t i t u e n t ) r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l a n d , c o n s e q u e n t l y , h e l p t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n c o n f o r m a t i o n s . T h e r e s u l t s c a n b e f u r t h e r r e l a t e d t o t h e c o n f o r m a t i o n f a v o r e d f o r s u b s t r a t e s 4 - 9 . F i g u r e I I - 7 d e p i c t s t h e r e s u l t s o b t a i n e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f 2 1 a n d 2 2 w i t h Z n T P P . I n t h e c a s e o f 2 - b r o m o - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d 2 1 , t h e b r o m i n e i s c o n s i d e r e d a s t h e s m a l l g r o u p ( a c c o r d i n g t o r e p o r t e d A - v a l u e s ) a n d , b a s e d o n s i z e d i s c r i m i n a t i o n o n e w o u l d e x p e c t t h a t a d d i t i o n o f Z n T P P w o u l d s t a b i l i z e c o n f o r m a t i o n p l a c i n g t h e l a r g e g r o u p ( e t h y l ) p e r p e n d i c u l a r a n d t h e m e d i u m g r o u p ( m e t h y l ) a w a y f r o m t h e c a r b o n y l . T h u s , t h e e x p e c t e d c o n f o r m a t i o n f o r s u b s t r a t e 2 1 i s A , w h i c h c o r r e s p o n d s t o t h e m a j o r r o t o m e r A d e r i v e d f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r - a l k y l ( a l k o x y ) c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( F i g u r e I I - 7 a ) . I n 1 0 3 t h i s c o n f o r m a t i o n , t h e l a r g e g r o u p ( C z H 5 , A - v a l u e o f 1 . 7 9 ) i s p l a c e d p e r p e n d i c u l a r t o t h e c a r b o n y l a n d , t h e r e f o r e , c l o s e r t o t h e c o o r d i n a t e d p o r p h y r i n t h a n t h e m e d i u m g r o u p ( C H 3 , A - v a l u e o f 1 . 7 4 ) , p o s i t i o n e d p s e u d o - e c l i p s e d t o t h e N H A r g r o u p . T h i s c o n f o r m a t i o n i s f u r t h e r v e r i fi e d b y t h e o b s e r v e d A 8 v a l u e s o f p r o t o n g r o u p s a a n d b . S i n c e t h e A 8 f o r t h e m e t h y l e n e p r o t o n s o f t h e l a r g e g r o u p ( - 0 . 0 4 9 p p m ) i s g r e a t e r t h a n t h a t o f t h e m e d i u m m e t h y l g r o u p ( - 0 . 0 3 l p p m ) w e c a n s a y t h a t t h e l a r g e g r o u p i s p o s i t i o n e d f u r t h e r i n s i d e t h e p o r p h y r i n s h i e l d i n g c o n e . A n o t h e r p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n o f s u b s t r a t e 2 1 - c o n f o r m a t i o n C - a l t h o u g h s a t i s f i e s l a r g e r s h i e l d i n g o f e t h y l s u b s t i t u e n t , w o u l d b e l e s s s t a b l e d u e t o a d u a l A 1 3 s t r a i n w i t h i n t h e m o l e c u l e a n d a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e e t h y l g r o u p . C o n f o r m a t i o n B o f t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d 2 - b r o m o - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d , i n t u r n d o e s n o t s a t i s f y t h e 1 H - N M R r e s u l t , s i n c e i t p l a c e s t h e m e d i u m g r o u p c l o s e r t o t h e p o r p h y r i n p l a n e w h i c h s h o u l d i n d u c e l a r g e r s h i e l d i n g o f m e t h y l g r o u p o v e r t h e e t h y l . T h u s , b a s e d o n 1 H - N M R r e s u l t s c o n f o r m a t i o n B o f 2 1 c a n b e r u l e d o u t f r o m c o n s i d e r a t i o n . a ° 0 . 0 0 6 _ 0 0 4 9 H 3 0 0 O C Z H S B F 0 D “ O b . - 0 0 1 7 £ 1 5 4 3 1 t a r — G P 0 s z - 0 . 0 0 6 1 i i i / [ 5 0 3 , C 2 H 5 H N ~ N H C H 3 H 3 O H N . A - 0 0 3 3 a - 0 0 3 1 2 1 C o n f o r m a t i o n B C o n f o r m a t i o n C C o n f o r m a t i o n D b — 0 . 0 0 7 - 0 0 5 2 C Z H 5 B r \ 0 W e 1 1 2 1 8 3 1 2 0 % / N . r ( 3 2 H C o n f o r m a t i o n B C o n f o r m a t i o n C C o n f o r m a t i o n D F i g u r e “ - 7 : C h e m i c a l s h i fi c h a n g e s a n d c o r r e s p o n d i n g c o n f o r m a t i o n s o f i t s N e w m a n p r o j e c t i o n a s b o u n d t o Z n T P P o f : a ) N — p h e n y l - Z - b r o m o - Z - m e t h y l b u t a n a m i d e ( 2 1 ) a n d b ) a n d N - p h e n y l - Z - b r o m o b u t a n a m i d e ( 2 2 ) . 1 0 4 I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t t h e A 8 v a l u e c a l c u l a t e d f o r t h e c o r r e s p o n d i n g m e t h y l e n e g r o u p o f 2 - b r o m o - b u t y r i c a c i d 2 2 i s v e r y s i m i l a r ( - 0 . 0 5 2 p p m ) t o s h i f t d e t e c t e d f o r t h e c o r r e s p o n d i n g m e t h y l e n e o f 2 1 ( F i g u r e I I - 7 b ) . S i m i l a r i t y i n t h e s h i e l d i n g s u g g e s t s t h a t t h e t w o e t h y l g r o u p s i n b o t h 2 1 a n d 2 2 a r e p l a c e d e q u a l l y i n t h e s h i e l d i n g c o n e o f t h e p o r p h y r i n . H e n c e , f o r s u b s t r a t e 2 2 t h e l a r g e g r o u p ( C 2 H 5 ) r e m a i n s p e r p e n d i c u l a r t o t h e c a r b o n y l , w h i l e i t i s t h e m e d i u m g r o u p ( B r ) a n d n o t t h e s m a l l g r o u p ( H ) t h a t i s s y n t o t h e c a r b o n y l , o n c e m o r e s u p p o r t i n g t h e c o o p e r a t i v e b i n d i n g s u g g e s t i o n . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t i n b o t h c a s e s t h e A 8 s e x p e r i e n c e d b y t h e a r o m a t i c g r o u p s a r e v e r y s i m i l a r s u g g e s t i n g t h a t t h e o v e r a l l b i n d i n g r e m a i n s t h e s a m e . C o n s e q u e n t l y , t h e s i m i l a r i t y o f s h i e l d i n g e x p e r i e n c e d b y t h e e t h y l g r o u p i n b o t h 2 1 a n d 2 2 s u p p o r t s s t a b i l i z a t i o n o f C a n d / o r D c o n f o r m e r s , w h i l e r o t a m e r B c a n b e e x c l u d e d f r o m c o n s i d e r a t i o n . C 2 H 5 O F 0 B r Q D A r c h f C 2 H 5 ‘ ® H 3 H 3 H C C H C o n f o r m a t i o n C C o n f o r m a t i o n D H 2 N O 0 ” M 1 4 B r F i g u r e “ - 8 : T w o p o s s i b l e c o n f o r m a t i o n o f ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n o i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e y i e l d i n g a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . T h e s i m i l a r i t y i n A 8 o f e t h y l a n d m e t h y l g r o u p s o f 2 1 a n d 2 2 c o u l d a l s o i n d i r e c t l y h e l p t o i n d e n t i f y c o n f o r m a t i o n D a s a m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t a m e r . I n p a r t i c u l a r , c o n f o r m e r C o f d e r i v a t i z e d 2 - b r o m o - 2 - m e t h y l b u t a n a m i d e ( 2 1 ) c a n b e c o n s i d e r e d d i s f a v o r e d a s c o m p a r e d t o D d u e t o t h e A 1 3 s t r a i n w i t h i n t h e m o l e c u l e a n d a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n o f t h e l a r g e g r o u p w i t h t h e b o u n d p o r p h y r i n . H e n c e , t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n e x p e c t e d f o r 2 1 i s r o t a m e r D . S i n c e t h e o b s e r v e d s i m i l a r i t y i n A 8 i n d i c a t e s 1 0 5 s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f g r o u p s i n 2 1 a n d 2 2 i s c l o s e t o i d e n t i c a l , w e c a n a s s u m e t h a t s u b s t r a t e 2 1 a l s o e x i s t s p r e d o m i n a n t l y i n c o n f o r m a t i o n D o v e r C . A s a fi n a l t e s t f o r t h e s e s t u d i e s , e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n o i c a c i d ( 2 6 ) w a s s y n t h e s i z e d a c c o r d i n g t o S c h e m e a n d c o u p l e d w i t h t h e 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e 2 , 3 3 . 3 U p o n c o m p l e x a t i o n ( c a r r i e r ) t o g i v e c a r r i e r c o n j u g a t e 2 7 f o r E C C D d e t e r m i n a t i o n . o f ( R ) - 2 - b r o m o b u t a n o i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m ( A = - 1 3 4 , fi r s t c o u p l e t a t 4 2 9 ( - 8 4 ) , s e c o n d c o u p l e t a t 4 2 0 ( + 5 0 ) ) w a s o b s e r v e d . T h e o b s e r v e d E C C D s i g n i s i n a g r e e m e n t w i t h c o n f o r m a t i o n C / D t h a t p l a c e s t h e m e d i u m h a l i d e p s e u d o s y n t o t h e c a r b o n y l , i . e . , e m p l o y i n g t h e h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n ( F i g u r e 1 1 - 8 ) . N a m e l y , s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e m e d i u m b r o m i n e a n d t h e l a r g e e t h y l s u b s t i t u e n t r e s u l t s i n c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s a n d g i v e s r i s e t o a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . S i m i l a r c o n f o r m a t i o n a p p l i e d t o t h e ( S ) - 0 1 - h a l o g e n a t e d a m i d e s p r e s e n t e d i n T a b l e 1 1 1 - 1 l e a d s t o a p o s i t i v e E C C D . [ L l - 5 : H a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n a s a d r i v i n g f o r c e f o r t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f a - h a l o g e n a t e d a m i d e s i n Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x e s F i g u r e “ - 9 : T w o v i e w s o f t h e m o l e c u l a r s t r u c t u r e o f ( N - p h e n y l - N — n i t r o s o h y d r o x y l a m i n a t o ) ( m e s o - t e t r a - 4 - m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n a t o ) i r o n ( 1 1 1 ) : a ) a l o n g t h e p o r p h y r i n p l a n e ; b ) p e r p e n d i c u l a r t o t h e p o r p h y r i n p l a n e ( t h e a n i s o l e g r o u p s o n t h e p o r p h y r i n a r e o m i t t e d ) . 4 H y d r o g e n a t o m s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y . 1 0 6 T h e e x p e r i m e n t a l d a t a o b t a i n e d s o f a r ( b o t h E C C D a n d l H - N M R d a t a ) i n d i c a t e t h a t t h e p r e s e n c e o f a h a l i d e o n t h e c h i r a l c e n t e r o f t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d e n h a n c e s i t s b i n d i n g t o t h e m e t a l l a t e d p o r p h y r i n t w e e z e r , s u g g e s t i n g a d i r e c t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e h a l i d e a n d t h e p o r p h y r i n s y s t e m . H o w e v e r , t h e e x a c t n a t u r e o f t h i s i n t e r a c t i o n i s s t i l l u n d e r i n v e s t i g a t i o n w i t h t w o p o s s i b l e b i n d i n g m o d e s b e i n g d i r e c t l y s u g g e s t e d b y t h e d a t a : e i t h e r a b i d e n t a t e - t y p e c o o r d i n a t i o n o f t h e t a t - h a l o a m i d e s ( b o t h t h e c a r b o n y l o x y g e n a n d t h e h a l i d e a t o m ) t o t h e z i n c i n t h e p o r p h y r i n c o r e o r a d i r e c t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e h a l i d e a n d t h e a r o m a t i c s y s t e m o f t h e p o r p h y r i n ( h a l o g e n - r t i n t e r a c t i o n ) . C e n t r o i d F i g u r e “ - 1 0 : H a l o g e n - 1 1 i n t e r a c t i o n i n a ) B — h a i r p i n p e p t i d e ; b ) h e x a b r o m o d i q u i n o l i n e h o s t a n d c ) h a l o g e n - 1 t s t a b i l i z i n g v a n d e r W a a l s i n t e r a c t i o n . T h e f o r m e r ( b i d e n t a t e c o o r d i n a t i o n ) h a s b e e n o b s e r v e d p r e v i o u s l y i n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e s o f i r o n p o r p h y r i n s a n d h a s b e e n a t t r i b u t e d t o t h e a b i l i t y o f i r o n t o “ f a l l o u t ” o f 1 0 7 3 4 , 3 5 . . . . . H o w e v e r , u n l i k e i r o n p o r p h y r i n s , z r n c a t e d t h e p o r p h y r i n r i n g ( F i g u r e I I - I O ) . p o r p h y r i n s a r e n o t k n o w n t o u n d e r g o s i m i l a r b i d e n t a t e c o o r d i n a t i o n s . N e v e r t h e l e s s , t h e r e a r e a l a r g e n u m b e r o f r e p o r t s t h a t a d d r e s s t h e n a t u r e , m a g n i t u d e a n d p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n o f h a l o g e n - 1 t ( C - X - - - 1 t ) i n t e r a c t i o n ( F i g u r e H - 1 0 a , b ) . T h i s k i n d o f i n t e r a c t i o n i s r a t h e r c o m m o n i n a v a r i e t y o f s u p r a m o l e c u l a r s t r u c t u r e s , b o t h h o s t - g u e s t s y s t e m s a n d t w o - d i m e n s i o n a l n e t w o r k s . 3 6 I t i s a l s o v e r y i m p o r t a n t i n b i o l o g i c a l s y s t e m s , s i n c e h a l o g e n a t i o n i s a c o m m o n m e t h o d f o r i m p r o v i n g b i n d i n g o f p h a r m a c e u t i c a l l e a d s w h i l e 3 7 . 3 8 d f . ' t h ' . a n r e M m R e c e n t c o m p u t a t i o n a l a l s o p r o v i d i n g a d d i t i o n a l s t a b i l i z a t i o n i n p e p t i d e s . r e p o r t s h a v e s h o w n t h a t w h e n s u i t a b l y p o s i t i o n e d , a h a l o g e n e x p e r i e n c e s v a n d e r W a a l s i n t e r a c t i o n w i t h a n - s y s t e m , t h e l a t t e r d o m i n a t e s o v e r t h e e l e c t r o s t a t i c r e p u l s i o n b e t w e e n t h e p a r t i a l n e g a t i v e c h a r g e s a t t h e h a l o g e n a n d n - c l o u d ( F i g u r e I I - l O c ) . 3 9 T h u s , b a s e d o n E C C D a n d 1 H - N M R r e s u l t s , w e p r o p o s e t h a t t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n m u s t r e fl e c t a C - e r t i n t e r a c t i o n c o n t r i b u t i n g t o t h e b i n d i n g o f t h e O t - h a l o a m i d e s t o t h e Z n T P P - t 2 . A c c o u n t i n g f o r t h e d i f f e r e n t n a t u r e o f t h e h a l i d e s , i t i s w o r t h n o t i n g t h a t t h e s t r e n g t h o f h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n s m a y n o t b e s i m i l a r f o r a l l c o m p l e x e s . S i n c e t h e i n t e n s i t y o f t h e C D b i s i g n a t e s p e c t r u m d e p e n d s o n t h e p o p u l a t i o n o f o n e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n i n t h e s o l u t i o n , o n w o u l d e x p e c t t o c o r r e l a t e t h e a m p l i t u d e o f t h e s p e c t r u m w i t h c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x w i t h t w e e z e r . H e n c e , e s t i m a t i o n o f a r e l a t i v e s t r e n g t h o f h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n c o u l d b e o b t a i n e d f r o m c o m p a r i s o n o f t h e E C C D a m p l i t u d e s o b t a i n e d o r d i f f e r e n t h a l o a m i d e s a f t e r c o r r e c t i o n f o r e n a n t i o m e r i c e x c e s s ( % e e ) . R e g r e t a b l y , s u c h a n a l y s i s d o e s n o t r e v e a l a r e l i a b l e t r e n d t h a t c o u l d r e l a t e t h e s t r e n g t h o f t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e n a t u r e o f t h e h a l i d e . 1 0 8 1 r ! s / X o u b N 0 0 0 o M W j 1 S H ” N N N H A T F r V H H H N A A A 5 6 7 8 9 t r a t e 2 ’ n : u ) i i \ i / \ i 2 / \ P h 4 4 4 4 9 1 9 9 2 2 2 2 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 9 9 r ( ( 3 9 4 - n ( ( ( ( ( ( 1 + + + , - - - - ( ( 1 1 1 9 7 8 4 1 + + A 8 ) A ( n B r 1 0 1 0 5 1 3 ) ) ) ) 6 3 ) 7 ) ) ) ) ) 0 4 7 + + + + + + + + + + ( ( ( ( ( A o 9 2 1 1 1 3 2 2 2 1 r m ) 9 2 9 1 8 0 7 1 0 6 4 2 5 8 5 2 8 0 0 ) ) ) ) ) A ( ) l ( ( ) 4 4 4 7 2 2 2 2 4 2 2 2 2 2 4 4 4 4 4 4 n 9 1 9 1 9 1 2 8 9 1 C ) ) 8 ) ) ) ) m . ( A + + + 1 ( ( ( - + + - - - ( - ( ( ( ( ( 3 1 8 3 1 1 2 8 5 ) 3 2 0 0 9 4 2 4 2 ) ) 8 ) 2 2 2 ( A o 6 6 5 6 1 3 3 9 3 4 4 0 4 5 1 5 n + + + 2 2 2 2 + + + + + ( + ( + ( r m ) 4 8 2 0 ) ) ) ) ) F ) ) A 4 " 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 1 2 8 2 2 2 2 2 2 1 n m 8 9 8 9 8 9 0 0 0 , ( ( ( ( - + ( ( ( - ( ( ( ( 3 3 3 6 3 9 2 A 8 4 ) 1 1 2 0 1 0 6 6 8 ) 4 ) ) ) ) ) ) ) + + + + 1 - - - 3 2 o A 6 6 7 5 8 r 5 1 7 0 9 3 0 2 6 0 A ( n ( ( ( 1 3 2 1 2 + + + + + + + + + + ( ( m ) ) ) ) 0 3 7 2 2 ) ) N a m e l y , t h e m a g n i t u d e o f t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r a v a r i e s r e g a r d l e s s t h e t y p e h a l i d e . F o r i n s t a n c e , w h i l e f o r t h e s e t o f s u b s t r a t e S - X ( X = F , C l , B r ) t h e h i g h e s t E C C D a m p l i t u d e i s o b s e r v e d f o r ( S ) - 2 - b r o m o p r o p a n a m i d e ( S - B r ) ( A = + 3 2 8 , n o r m a l i z e d f o r % e e ) , t h e 6 - X s e r i e s g i v e t h e h i g h e s t E C C D m a g n i t u d e f o r ( S ) - 2 - fl u o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e ( 6 - F ) ( a m p l i t u d e A = + 3 2 3 n o r m a l i z e d f o r % e e ) . T a b l e “ - 4 : E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d O t — h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P — t 2 I . S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 0 C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t I m p o r t a n t i n f o r m a t i o n , h o w e v e r , c a n b e o b t a i n e d f r o m t h e r e s u l t s o b s e r v e d d u r i n g t h e s t u d i e s o f t h e h a l o g e n a t e d a m i d e s w i t h t h e L e w i s a c i d i c Z n T P F P t w e e z e r . 3 0 C o m p l e x a t i o n o f h a l o a m i d e s 4 - X t h r o u g h 9 - X ( X : B r , C ] , F ) w i t h t h i s t w e e z e r s y i e l d s n e g a t i v e E C C D ( a s o p p o s e d t o t h e p o s i t i v e b i s i g n a t e s o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 ) ( T a b l e 1 2 ) . T h e o b s e r v e d r e s u l t c a n b e u s e d t o r e v e a l t h e n a t u r e o f h a l o g e n - r t i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e c o m p l e x w i t h Z n T P P - t 2 . N a m e l y , t h e i n t e r a c t i o n m i g h t b e s i m i l a r t o t h e o n e 1 0 9 E n t 1 2 3 4 . r y S u b + ' H H 8 M . O o o r ” " 4 a N N + w s o X = ’ i t 9 4 r a t e 5 5 ‘ n m g s 6 7 i 1 4 t , n r n , ( A 8 ) 1 1 6 1 8 2 - 1 + 3 8 1 3 1 1 8 8 2 5 2 B 1 7 ) 9 ) 1 r , ) ) 3 1 8 5 6 1 3 1 2 1 1 3 7 2 2 1 . 4 1 4 4 1 A 4 ' - 6 2 + + 5 2 4 7 0 5 t 1 4 4 3 i 4 4 1 , n m 1 2 1 2 1 , 1 4 8 2 9 7 1 6 1 5 . , 1 - 8 ; - 2 1 2 5 2 + 1 ( A 2 2 ) 5 3 3 7 6 4 6 : ; 3 ) l ) 8 C 1 8 1 ) ; 1 A 8 6 9 5 0 2 . ' - 7 + . i 3 1 , n m , ( A 5 4 ' * 4 9 9 2 . 3 3 A 1 4 ) 5 3 3 1 ) F 8 1 ) 1 1 1 1 5 1 1 1 - 3 . 3 1 1 + 5 2 3 : t 1 1 3 4 4 2 1 4 4 2 1 7 8 7 8 5 1 3 : o b s e r v e d b e t w e e n t h e h a l i d e s ( m o s t l y 1 , B r a n d C l ) w i t h h e t e r o a t o m s , 4 0 ' 4 5 i n w h i c h a l l h a l i d e s b e h a v e a s e l e c t r o n a c c e p t o r s ( h o w e v e r , i t i s p o s s i b l e t h a t i n t e r a c t i o n o f h i g h l y e l e c t r o n e g a t i v e fl u o r i d e w i t h p o r p h y r i n m i g h t d i f f e r f r o m t h a t o f C l a n d B r ) . C o n s i d e r i n g t h a t h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n i s b a s e d o n t h e a b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n t o s e r v e a s a n e l e c t r o n d o n o r ( t h e h a l i d e i s a n e l e c t r o n a c c e p t o r ) , t h e n i n c o r p o r a t i o n o f a n e l e c t r o n w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t o n t o t h e p o r p h y r i n c o r e w o u l d a f f e c t t h e a b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n t o s t a b i l i z e t h e d o n o r - a c c e p t o r i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n . A s a r e s u l t , t h e o b s e r v e d d i s r u p t i o n o f c o o p e r a t i v e b i n d i n g w o u l d b e e x p e c t e d . T a b l e 1 1 - 5 : E C C D d a t a o b t a i n e d f o r h a l o g e n a t e d a m i d e s w i t h Z n T P F P t w e e z e r S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f l i g a n d . T h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n o p e r a t i n g w i t h i n t h e c o m p l e x e s o f h a l o a m i d e s w i t h Z n T P P i s i n d i r e c t l y s u p p o r t e d a f t e r c o m p a r i s o n o f t h e c r y s t a l s t r u c t u r e s o f a n i l i n e d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d a n d i t s c o m p l e x e s w i t h Z n T P P a n d 1 1 0 Z n T P F P . T h e f r e e N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e e x i s t s i n c o n f o r m a t i o n w i t h t h e h a l i d e a n d t h e a l k y l g r o u p b i s e c t i n g t h e c a r b o n y l ( s e e S e c t i o n I I . l - 1 f o r d e t a i l s ) . T h e c o n f o r m a t i o n i s s t a b i l i z e d b y a n a p p a r e n t h y d r o g e n b o n d t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e a n d t h e h y d r o g e n o f t h e a m i d e n i t r o g e n ( N H ) a n d t h e 0 1 - h y d r o g e n ( s e e F i g u r e 1 1 - 3 c a n d A p p e n d i x I I ) . T h e c o m p l e x e d t o t h e p o r p h y r i n N — p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e , h o w e v e r , e x i s t s i n a d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n . I n b o t h Z n T P P a n d Z n T P F P c o m p l e x e s t h e c h l o r i n e a t o m o f t h e a m i d e i s o r i e n t e d a w a y f r o m t h e c a r b o n y l ( d i h e d r a l a n g l e = 1 6 1 ° ) ( F i g u r e I I - l 1 ) . F i g u r e “ - 1 1 : N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o - 3 - m e t h y l b y t a n a m i d e i n t h e c o m p l e x w i t h Z n T P P . ( c r y s t a l s t r u c t u r e . c r y s t a l l i z e d f r o m d i c h l o r o m e t h a n e / b e n z e n e / h e x a n e 1 : 2 : 2 ) B a s e d o n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e s , N - p h e n y l ( S ) - 2 - c h l o r o — 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e e x i s t s i n t h e s a m e c o n f o r m a t i o n w h e n c o m p l e x e d w i t h e i t h e r Z n T P P o r Z n T P F P ( h a l o g e n o r i e n t e d a n t i t o t h e c a r b o n y l ) . I f t h e s u b s t r a t e i s c o m p l e x e d w i t h b o t h Z n T P P - t 2 a n d Z n T P F P - t 2 i n t h e s a m e f o r m , t h e y b o t h a r e e x p e c t e d t o p r o d u c e a n a l o g o u s E C C D a n d N M R r e s u l t s . N e v e r t h e l e s s , t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e c a r r i e r d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 - C l - 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d w i t h t h e s e t w o t w e e z e r s y i e l d s E C C D s p e c t r a o f a n o p p o s i t e s i g n ( p o s i t i v e f o r Z n T P P - t 2 a n d . n e g a t i v e f o r Z n T P F P - t 2 ) , i m p l y i n g t h a t i n t h e s o l u t i o n t h e t w o 1 1 1 c o m p l e x e s s t a b i l i z e t w o d i f f e r e n t r o t o m e r s . W h i l e t h e c o n f o r m e r s t a b i l i z e d w i t h i n Z n T P F P — t 2 i s a g e n e r a l r o t a m e r f o u n d p r e v a l e n t i n t h e c o m p l e x e s w i t h o r - a l k o x y a m i d e s , t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e a m i d e w i t h i n Z n T P P t w e e z e r i s c h a n g e d d u e t o t h e f a v o r e d h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n w i t h t h e Z n T P P p o r p h y r i n . I n s u m m a r y , t h e r e s u l t s d i s c u s s e d a b o v e i n d i c a t e t h a t d u e t o t h e e l e c t r o n d e f i c i e n c y t h e h a l o g e n - r t i n t e r a c t i o n w i t h Z n T P F P - t 2 i s d i s r u p t e d , a l l o w i n g t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e o t h e r c o n f o r m a t i o n y i e l d i n g a c h a n g e o f t h e E C C D s i g n . I t i s p l a u s i b l e t o p r o p o s e t h a t t h e c o n f o r m a t i o n s t a b i l i z e d w i t h i n Z n T P F P - t z i s s i m i l a r t o t h e o n e d e t e r m i n e d f o r a l k y l a m i d e s a n d a l k o x y a m i d e s . 1 1 . 2 . R i g i d O t - h a l o l a c t a m s a s t h e m o d e l f o r t e s t i n g h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n A l t h o u g h t h e 1 H - N M R r e s u l t s s u p p o r t t h e p r e m i s e f o r a h a l o g e n e f f e c t w i t h r e g a r d s t o b i n d i n g o f o r - h a l o s u b s t i t u t e d a m i d e s w i t h z i n c a t e d p o r p h y r i n s , t h e f r e e r o t a t i o n a l o n g t h e C C = O - C c h i r a ] b o n d c a n l e a d t o m u l t i p l e c o e x i s t i n g c o n f o r m a t i o n s . A n y o r a c o m b i n a t i o n o f e a c h p o p u l a t i o n c a n r e s u l t i n a h o s t - g u e s t c o m p l e x t h a t c a n b e C D a c t i v e . I n o r d e r t o r e m o v e f r o m p l a y t h e p o s s i b i l i t y o f h a v i n g m u l t i p l e c o n f o r m a t i o n s ( a s a r e s u l t o f d i f f e r e n t r o t o m e r i c c o n f o r m a t i o n s ) , O t - c h i r a l l a c t a m s w e r e p u r s u e d s u c h t h a t t h e C C = O ' C c h i r a l b o n d c o u l d n o t r o t a t e a n d w o u l d i n s t e a d a d o p t a d e f i n e d g e o m e t r y w i t h a r i g i d c o n f o r m a t i o n ( F i g u r e I I - 1 2 ) . H N 2 0 H 2 N O x \ H V S F H N x N H R F i g u r e I I - 1 2 : R e s t r i c t e d c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f b u t y r o l a c t a m s . 1 1 2 I n ( r t - c h i r a l l a c t a m s t h e p o s i t i o n o f b o t h t h e o r - h a l o g e n a n d t h e a - H r e l a t i v e t o t h e a m i d e c a r b o n y l i s l o c k e d , i . e . b o t h t h e h a l i d e a n d t h e H a r e f o r c e d t o a l w a y s b e g a u c h e t o t h e c a r b o n y l . A s s h o w n i n F i g u r e l I - 1 2 , w i t h t h e l a t t e r c o n s t r a i n t s i n p l a c e t h e b o u n d p o r p h y r i n w i l l h a v e t o c h o o s e b e t w e e n t h e h y d r o g e n ( s m a l l g r o u p ) a n d t h e h a l i d e ( l a r g e g r o u p ) . I f t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n s o l e l y d e p e n d s o n s t e r i c s , t h e p o r p h y r i n s h o u l d p r e f e r t o s l i d e t o w a r d t h e s m a l l h y d r o g e n g r o u p r e s u l t i n g , i n t h e c a s e o f t h e d e p i c t e d d e r i v a t i z e d ( R ) - o . - c h l o r o l a c t a m , a n e g a t i v e E C C D ( F i g u r e 1 3 a ) . o 0 H 2 1 4 0 1 1 x H Z n T P P N . n X E t w e e z e r R N X = C I , F F i g u r e “ - 1 3 : E C C D s i g n e x p e c t e d f o r a - c h l o r o - y - b u t y r o l a c t a m u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P - t z : a ) i n a b s e n c e a n d b ) i n p r e s e n c e o f t h e h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . 0 n t h e o t h e r h a n d , i f t h e r e i s a c o o p e r a t i v e b i n d i n g b e t w e e n t h e h a l i d e a n d t h e c a r b o n y l a p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m s h o u l d b e o b s e r v e d ( F i g u r e I I - l 3 b ) . H o w e v e r , p r i o r t o u s i n g h a l o - l a c t a m s f o r v e r i f y i n g o u r h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n h y p o t h e s i s , i t i s i m p o r t a n t t o e n s u r e t h a t s t e r e o d e t e r m i n a t i o n o f l a c t a m s o c c u r s t h r o u g h a s i m i l a r m o d e a s w h a t w a s o b s e r v e d w i t h a c y c l i c a m i d e s . F o r t h e s e p u r p o s e s s e v e r a l t i t - a l k o x y b u t y r o l a c t a m s w e r e s y n t h e s i z e d , c o m p l e x e d w i t h Z n T P P - t 2 a n d s t u d i e d s p e c t r o s c o p i c a l l y . A s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e , c h i r a l a - a l k o x y a m i d e s c l o s e l y m i m i c h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s d u e t o t h e s i m i l a r i t y i n a r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r : a l k y l g r o u p - l a r g e , a l k o x y o r h a l o - m e d i u m a n d h y d r o g e n — s m a l l . H o w e v e r , w h i l e t h e 1 1 3 2 5 ’ 4 6 ’ 4 7 E n a n t i o m e r i c a l y p u r e ( R ) _ a - h y d r o x y - o 5 0 . . . x H 2 N ‘ < : > — " “ " B ° c B O C H N O > o J N H H / V O H p r e s e n c e o f a h a l i d e a t t h e c h i r a l c e n t e r i n d u c e s a s w i t c h o f t h e E C C D s i g n , a l k o x y s u b s t r a t e s a r e d i f f e r e n t i a t e d s t r i c t l y b a s e d o n t h e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s . T h u s , c h i r a l c t - h a l o - a n d a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s w e r e s y n t h e s i z e d u s i n g p r e v i o u s l y r e p o r t e d p r o c e d u r e s f r o m c h i r a l h o m o s e r i n e a n d c h i r a l o r - h y d r o x y - y - b u t y r o l a c t o n e r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e I I - 2 ) . y - b u t y r o l a c t o n e w a s s u b m i t t e d t o s i l v e r c a t a l y z e d a l k y l a t i o n 4 8 t o p r o d u c e ( R ) - 0 1 - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t o n e s ( 2 8 - 3 0 ) . ( R ) - a - c h l o r o - y - b u t y r o l a c t o n e ( 3 2 ) w a s a c c e s s e d t h r o u g h c o n v e r s i o n o f t h e a m i n o g r o u p o f ( S ) - 0 1 - a m i n o - y - b u t y r o l a c t o n e 3 1 d e r i v e d f r o m c h i r a l . 4 9 . . . . . 2 5 h o m o s e r i n e a n d p r o c e e d s w r t h i n v e r s r o n o f s t e r e o c h e m i s t r y a t t h e c h i r a l c e n t e r . S c h e m e I I - 2 : S y n t h e s i s o f c h i r a l o r - h a l o a n d a l k o x y - y - b u t y r o l a c t o n e s O O A O , C H C N 0 5 . 3 % + R x 9 2 3 g 0 5 . 3 % r e f l u x 2 8 , R = M e ( 7 5 % ) 2 9 , R = A l l y l ( 6 8 % ) 3 0 . R = B n ( 6 2 % ) O O _ K N O , 6 N H C I fi 0 5 1 0 1 1 4 2 H C I 2 > O . u C l 6 8 % 3 1 3 2 S c h e m e I I - 3 : S y n t h e s i s o f c h i r a l 0 1 - h a l o a n d a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s ( C H 3 ) 3 A I , C H 2 0 1 2 x 2 8 , x = O M e 3 3 , x = O M e ( 6 6 % ) 2 9 , x = 0 A 1 1 y 1 3 4 . x = O A l l y l ( 6 2 % ) 3 0 , x = O B n 3 5 , x = O B n ( 6 0 % ) 3 2 , x = 0 1 3 6 , x = 0 1 ( 5 2 % ) D I A D , 1 9 1 3 1 1 3 , T H F B o c H N 0 3 7 , X = O M e ( 4 8 % ) T “ x 3 8 , X = O A I I y ( 4 2 0 / 0 ) N ' 3 9 , X = O B n ( 4 9 % ) 4 0 , x = 0 1 ( 4 5 % ) 1 1 4 L e w i s a c i d m e d i a t e d o p e n i n g o f c h l o r o a n d a l k o x y l a c t o n e s w i t h m o n o - N - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d a m i n e ( c a r r i e r ) g a v e 2 - a l k o x y - 4 - h y d r o x y b u t a n a m i d e s 3 3 - 3 6 , w h i c h w e r e s u b j e c t e d t o M i t s u n o b u c y c l i z a t i o n t o g i v e t h e N - B o c p r o t e c t e d b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 4 0 ( S c h e m e 1 1 - 3 ) . T h e ( R ) - O t — fl u o r o - y - b u t y r o l a c t a m 4 4 w a s a c c e s s e d t h r o u g h E v a n s a u x i l i a r y c o n t r o l l e d a s y m m e t r i c fl u o r i n a t i o n o f c o m p o u n d 4 1 ( S c h e m e I I - 4 ) , 5 0 f o l l o w e d b y o x i d a t i v e o z o n o l y s i s , 5 1 a n d o n e p o t r e d u c t i v e a m i n a t i o n a n d c y c l i z a t i o n . 5 2 T h e ( R ) - a - i o d o - y - b u t y r o l a c t a m 4 5 w a s s y n t h e s i z e d f r o m 4 0 - B o c b y 8 N 2 d i s p l a c e m e n t o f c h l o r i n e w i t h N a I i n a c e t o n e i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . T h e E C C D s t u d i e s o f t h e s y n t h e s i z e d y - b u t y r o l a c t a m s w e r e c a r r i e d o u t i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 1 1 1 M c o n c e n t r a t i o n o f t h e Z n T P P - t 2 a n d a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 1 6 S c h e m e I I - 4 : S y n t h e s i s o f c h i r a l O t - fl u o r o a n d O t - i o d o - y - b u t y r o l a c t a m s N a H M D S T H F , 0 O 1 . 0 3 , 0 H 2 0 1 2 , 1 H , M - 7 8 . , _ 0 1 , , 1 m - 7 8 0 8 = t h e n N F S i , 2 h , _ \ _ _ / 1 : I 2 . P P h ; , , 9 2 % p 1 1 3 4 1 4 2 1 . A c O H T H F / M e O H O J O L J I M B o c H N Q — N H Z \ O w $ . 9 1 : 2 N a C N B H 3 4 8 h 5 2 % P h u 3 T F A C H 2 0 1 2 1 0 1 1 A s a r e s u l t , i t c a n b e s e e n t h a t ( R ) - o r - a l k o x y - ‘ y - b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 3 9 i n d u c e a n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e o b s e r v e d r e s u l t s c a n b e r a t i o n a l i z e d a f t e r v i e w i n g a p o r p h y r i n t w e e z e r — l a c t a m i n t e r a c t i o n . I t i s a c c e p t e d t h a t t h e f o r m a t i o n 1 1 5 o f t h e t w e e z e r - l a c t a m c o m p l e x i s a s t e p w i s e p r o c e s s . T h e f i r s t p o r p h y r i n o f t h e t w e e z e r b i n d s t o t h e a m i n o g r o u p o f t h e c a r r i e r d u e t o t h e a c c e s s i b i l i t y a n d h i g h a f f i n i t y o f t h e z i n c m e t a l t o w a r d s n i t r o g e n . T h e c o o r d i n a t i o n o f a s e c o n d p o r p h y r i n h a s t o p r o c e e d w i t h c o n s i d e r a t i o n o f t h e p o s i t i o n o f t h e l o n e p a i r o f t h e c a r b o n y l o x y g e n w h i c h i s o r i e n t e d i n t h e p l a n e o f t h e C C = o - C a b o n d . T a b l e I I - 6 : E C C D r e s u l t s o f O L - a l k o x y a n d a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 E C C D s i g n Z n T P P - t 2 E n t r u b s t r a t e . . y S p r e d i c t e d A m a x . ( A 8 ) I O 4 2 9 ( - 5 7 ) _ 1 A r N 1 O M e n e g 4 2 1 ( + 5 3 ) 1 1 0 3 7 O 4 2 9 { - 3 4 ) 2 A r N , . 1 O A | l y l 3 8 n e g 4 2 0 ( + 1 9 ) - 5 3 O 4 2 9 ( - 4 5 ) 3 A r N 1 O B n n e g 4 2 1 ( + 5 5 ) - 1 0 0 O 4 2 7 ( + 2 5 ) 4 A r N 9 “ 4 1 9 ( - 3 6 ) + 6 1 0 4 2 9 ( + 2 7 ) 5 A r N . . 1 F p o s 4 1 8 ( _ 2 1 ) + 4 8 4 4 O 4 2 9 ( - 1 4 ) 4 A m b ’ l n e g 4 2 0 ( + 9 ) - 2 3 4 5 O . 4 2 9 ( - 2 0 ) 5 A r N b ’ O P h n e g 4 1 8 ( + 2 5 ) - 4 5 5 0 0 fl . 4 3 0 ( - 1 8 ) _ 6 “ ” 1 7 O N a p h n e g 4 1 8 ( + 3 4 ) 5 2 5 1 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t * - E C C D s i g n g o v e r n e d b y n - n i n t e r a c t i o n b e t w e e n - O A r g r o u p a n d p o r p h y r i n . T h u s , t h e f a v o r e d c o o r d i n a t i o n m o d e w i l l p l a c e t h e p o r p h y r i n f a c i n g t h e a l k o x y g r o u p a n d t h e h y d r o g e n a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r ( F i g u r e I I - 1 2 a ) . S i z e b a s e d 1 1 6 d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s e t w o g r o u p s , m u s t p r o c e e d i n f a v o r o f s m a l l h y d r o g e n w h i c h w i l l l e a d t o a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s a n d g i v e r i s e t o a n e g a t i v e b i s i g n a t e , t h a t w a s i n d e e d o b s e r v e d w i t h l a c t a m s 3 7 - 3 9 . T h e s e t o f 0 1 - a r y l o x y l a c t a m s 5 0 a n d 5 1 ( e n t r i e s 5 a n d 6 , T a b l e I I - 6 ) , a l s o i n d u c e a n e g a t i v e E C C D , w h i c h i s e x p e c t e d w i t h c o n s i d e r a t i o n o f n - n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r y l g r o u p o f t h e c h i r a l c e n t e r a n d p o r p h y r i n ( t h e s a m e t r e n d i s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f 0 1 — a r y l a m i d e s ) . W h e n a n a l k o x y g r o u p o n t h e c h i r a l c e n t e r o f t h e l a c t a m i s r e p l a c e d b y a h a l i d e t h e r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s b a s e d o n t h e i r A - v a l u e s r e m a i n s t h e s a m e ( a l k o x i d e A - v a l u e s = 0 5 - 0 8 , h a l o g e n A - v a l u e = 0 . 3 - 0 . 6 ) . N e v e r t h e l e s s , t h e r e s u l t i n g h a l o l a c t a m a f t e r c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P t w e e z e r i n d u c e s t h e E C C D s i g n o p p o s i t e t o t h a t o f a l k o x y l a c t a m . B a s e d o n t h e s i z e d i f f e r e n t i a t i o n u s e d a b o v e f o r a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s t h e e x p e c t e d E C C D s i g n f o r t h e ( R ) - O L - h a l o - y — b u t y r o l a c t a m s 4 0 a n d 4 4 i s n e g a t i v e . S i m i l a r l y , ( S ) - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m 4 5 s h o u l d i n d u c e p o s i t i v e h e l i c i t y o f p o r p h y r i n t w e e z e r . Y e t p o s i t i v e b i s i g n a t e s w e r e o b s e r v e d w i t h b o t h ( R ) - O L - c h l o r o a n d ( R ) - o c - f l u o r o s u b s t r a t e s , a n d n e g a t i v e E C C D w i t h ( S ) - O L - i o d o - y — b u t y r o l a c t a m , i n d i c a t i n g t h e p r e s e n c e o f a d i f f e r e n t m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n d u c e d b y a h a l i d e a t o m a t t h e c h i r a l c e n t e r ( T a b l e I I - 6 , e n t r i e s 4 - 6 ) . A s i t i s d e p i c t e d o n F i g u r e I I - 1 4 b a n d c , w h i l e a l k o x y l a c t a m s a r e d e t e r m i n e d o n t h e b a s i c s o f s i z e d i f f e r e n t i a t i o n , t h e d e t e c t e d c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t h e c o m p l e x e s w i t h ( S ) - 0 1 - c h l o r o a n d ( S ) - 0 1 - f l u o r o - y - b u t y r o l a c t a m s m i g h t b e i n d u c e d i f t h e 5 3 S i m i l a r l y , a n e g a t i v e c h r o m o p h o r e c o v e r s t h e h a l i d e a s o p p o s e t o t h e s m a l l h y d r o g e n . E C C D o f ( R ) - O L - i o d o - y - b u t y r o l a c t a m w o u l d b e e x p e c t e d i f p o r p h y r i n c o v e r s t h e i o d i n e a t o m a s o p p o s e d t o t h e s m a l l e r h y d r o g e n . T h e m o d e o f b i n d i n g a p p e a r s t h e s a m e 1 1 7 r e g a r d l e s s o f t h e n a t u r e o f t h e h a l i d e p r e s e n t , i . e . , c h l o r o , fl u o r o a n d i o d o s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s b e h a v e i n a s i m i l a r w a y . T h i s t r e n d c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e p r e s e n c e o f a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n h a l o g e n a n d t h e a r o m a t i c p o r p h y r i n . T h u s f a r a l l E C C D e x p e r i m e n t s c a r r i e d o u t i n o r d e r t o i d e n t i f y t h e m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n ( J r - h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s a r e s u p p o r t i v e o f a s e c o n d a r y c o o r d i n a t i o n , i n p a r t i c u l a r C - X " ' " 1 t i n t e r a c t i o n , s t a b i l i z i n g a n e w c o n f o r m a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x e s w i t h a c y c l i c a - h a l o a m i d e s a n d r e s u l t i n g i n i n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n . c o m p l e x a t i o n o f p o r p h y r i n s t o f r e e a n i m o g r o u p a n d l o n e p a i r o f t h e c a r b o n y l o x y g e n F i g u r e [ 1 - 1 4 : a ) M o d e o f b i n d i n g o f p o r p h y r i n t w e e z e r t o b u t y r o l a c t a m s , b ) c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n ( R ) - a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s , c ) c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n ( R ) - a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s . F u r t h e r i n f o r m a t i o n a b o u t t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n a - a l k o x y - a n d a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s c a n b e g a t h e r e d f r o m t h e f o l l o w i n g I H - N M R e x p e r i m e n t . A s i t h a s b e e n d i s c u s s e d a b o v e , t h e e f f e c t o f t h e p o r p h y r i n o n t o t h e s h i e l d i n g o f t h e p r o t o n s c a n b e e a s i l y m o n i t o r e d b y l H — N M R ( s e e p a r t 1 1 . 1 ) . I t h a s b e e n e s t a b l i s h e d t h a t d e s h i e l d i n g a n d s h i e l d i n g e x p e r i e n c e d b y t h e p r o t o n s o f t h e c h i r a l g u e s t c o m p l e x e d t o t h e p o r p h y r i n c a n b e c o r r e l a t e d t o t h e s p a t i a l o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e p o r p h y r i n p l a n e . T h u s , a s i m i l a r a n a l y s i s c a r r i e d o u t w i t h b u t y r o l a c t a m s m i g h t r e v e a l t h e p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r e l a t i v e t o a n a l k o x y g r o u p o r a h a l i d e . S i n c e n e i t h e r t h e 1 1 8 o x y g e n a t o m n o r t h e h a l i d e a t o m c a n b e m o n i t o r e d i n t h e 1 H - N M R e x p e r i m e n t , w e f o c u s o n t h e s h i e l d i n g / d e s h i e l d i n g o f B - m e t h y l e n e h y d r o g e n s u p o n c o m p l e x a t i o n o f t h e c a r b o n y l t o t h e p o r p h y r i n . T h e I I - l - N M R o f h a l o l a c t a r n s a n d a l k o x y l a c t a m s s h o w s t w o d i s t i n c t s e t s o f d i a s t e r e o t o p i c p r o t o n s f o r t h e B a n d y - m e t h y l e n e . a b \ \ O Z n T P P X H A r fi s h i e l d i n g s h i e l d i H b z " ” H a g : A r H / A r H H b 1 H a 1 H a 2 H a 1 H a z x = 0 R h a l i d e ” b 2 “ b 1 H b 2 ” b 1 F i g u r e “ - 1 5 : A n a l y s i s o f s h i e l d i n g o f d i a s t e r e o m e r i c p r o t o n s o f a - a l k o x y a n d o r - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s b y Z n T P P f o r i d e n t i fi c a t i o n o f h a l o g e n - 1 r i n t e r a c t i o n : a ) s h i e l d i n g o f p r o t o n s H 3 2 a n d H b z d u e t o h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n ; b ) s h i e l d i n g o f H a ] a n d H b l d u e t o t h e s i z e d i f f e r e n t i a t i o n . T h e a p p e a r a n c e o f E C C D s i g n i fi e s a t w i s t o f t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n e i t h e r t o w a r d s t h e ( J r - h y d r o g e n o r a w a y f r o m i t . T h i s t w i s t s h o u l d c r e a t e a n o n e q u i v a l e n t s h i e l d i n g e n v i r o n m e n t f o r t h e d i a s t e r e t o p i c p r o t o n s o f [ 3 - a n d y - m e t h y l e n e s ( F i g u r e I I - l S ) . H e n c e , m o n i t o r i n g t h e r e l a t i v e s h i fi o f B - a n d y - h y d r o g e n s m i g h t h e l p t o i d e n t i f y t h e e x a c t p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r e l a t i v e t o t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . F o r t h i s p u r p o s e a d e t a i l e d N O E S Y - I D a n a l y s i s o f s u b s t r a t e s 3 3 , 3 5 , 4 0 a n d 4 1 w a s p e r f o r m e d a n d t h e p r o t o n s o f t h e l a c t a m r i n g w e r e a s s i g n e d a s f o l l o w s : H a ] a n d H b i a r e h y d r o g e n a t o m s o f y - a n d B - m e t h y l e n e , r e s p e c t i v e l y , t h a t a r e c i s t o t h e ( i t - h y d r o g e n ( H c ) , w h i l e H 3 2 a n d H b z a r e h y d r o g e n a t o m s o f y - a n d B — m e t h y l e n e , r e s p e c t i v e l y , a n d t r a n s t o t h e a - h y d r o g e n ( H e ) . H e n c e , t h e s u b s t r a t e s 3 7 , 3 7 , 4 0 a n d 4 4 w e r e c o m p l e x e d w i t h 2 . 2 e q u i v o f Z n T P P ( t o e n s u r e t h e c o m p l e x a t i o n o f b o t h c o o r d i n a t i n g s i t e s ) i n c h l o r o f o r m - D a n d 1 H - N M R s p e c t r a w e r e c o l l e c t e d . T h e r e l a t i v e 1 1 9 s h i e l d i n g o f t h e p r o t o n s i n d u c e d b y p o r p h y r i n ( A 5 ) w a s o b t a i n e d b y s u b t r a c t i o n o f 5 o f t h e f r e e l a c t a m f r o m 5 o f t h e c o m p l e x a n d a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e I I - 7 . A s i t c a n b e d e d u c e d f r o m t h e r e l a t i v e s h i f t s o f t h e m e t h y l e n e p r o t o n s H a a n d H b , c o m p l e x a t i o n o f z i n c p o r p h y r i n t o a l k o x y l a c t a m s 3 7 a n d 3 9 i n d u c e d a t w o t i m e s l a r g e r s h i f t o f H a l a n d H b l ( c i s t o t h e H c ) a s c o m p a r e t o H 3 2 a n d H b z - T h i s r e s u l t c a n b e e x p l a i n e d b y s u g g e s t i n g t h a t t h e p o r p h y r i n s l i d e s t o w a r d s t h e ( I t - h y d r o g e n w h i c h w o u l d r e s u l t i n c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o t w e e z e r c h r o m o p h o r e s a n d i n d u c e t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . O L - H a l o l a c t a m s 4 0 a n d 4 4 , o n t h e c o n t r a r y , e x p e r i e n c e l a r g e r s h i e l d i n g o f H 3 2 a n d H b z ( t r a n s t o t h e H ) a s c o m p a r e d t o H a l a n d H b l , w h i c h m i g h t c o m e f r o m t h e p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n c l o s e r t o a h a l i d e a n d a w a y f o r m t h e a - h y d r o g e n ( H e ) . T a b l e I I - 7 : 1 H - N M R s h i f t o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P A 5 = 8 c o m p l e x ‘ 5 f r e e : p p m H 0 H g 0 H e 0 H e 0 H e A r N \ d A r N - " 0 \ g , p n A r N - ~ ‘ C ' A r N - - ‘ F H 8 2 " . ~ ‘ H b 2 H a z " - M H b z H a z l u ~ n g 2 H a z h - u i H b z H a 1 H b 1 3 7 H a H b 1 3 9 H a 1 H b 1 4 0 H a 1 H b 1 4 4 a 1 - 0 . 1 3 0 - 0 . 1 0 2 - 0 . 0 3 8 - 0 . 0 6 1 a 2 - 0 . 0 8 1 - 0 . 0 7 6 - 0 . 0 4 6 - 0 0 7 1 D 1 - O . 1 1 0 - 0 . 0 9 1 - 0 . 0 3 4 - 0 . 0 4 5 b 2 - 0 . 0 7 4 - 0 . 0 5 4 — 0 . 0 4 8 - 0 . 0 5 6 C - 0 . 2 2 0 - 0 . 2 5 2 - 0 . 1 4 1 - O . 1 0 8 d - 0 . 1 2 3 - O . 1 8 3 - - - - S p e c t r a o b t a i n e d i n C D C 1 3 a t 1 . 2 : ] p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o . T h u s , w e c o n c l u d e t h a t t h e s e r i e s o f E C C D a n d 1 H - N M R e x p e r i m e n t s d e s c r i b e d a b o v e u n a m b i g u o u s l y s u p p o r t t h e p r e s e n c e o f a c o o p e r a t i v e b i n d i n g b e t w e e n t h e c a r b o n y l g r o u p o f c h i r a l a m i d e s a n d t h e h a l o g e n a t o m o n t h e a - c a r b o n w i t h t h e Z n T P P 1 2 0 t w e e z e r . A d d i t i o n a l C - X " " 1 t i n t e r a c t i o n o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e w i t h t h e p o r p h y r i n p l a n e r e s u l t s i n a c o n f o r m a t i o n t h a t d o e s n o t a g r e e w i t h w h a t w a s p r e v i o u s l y o b s e r v e d f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f c h i r a l ( i t - a l k y l a n d a — a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s , p r e v e n t i n g t h e u s e o f t h e e s t a b l i s h e d m n e m o n i c f o r d e t e r m i n i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y . N J S / R Z n T P P - t 2 H x ’ H ( R m - h a l o c a r b o x y l i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e ( S M - h a l o c a r b o x y l i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e — — i — — - - — — - . . — — - — - - n u n - v : - n u n - p u n - c - u a . I . - - - 1 . - u - - - - h o g a n — - c u u u p n u n c n n c c ‘ F i g u r e “ - 1 6 : M n e m o n i c ( d a s h e d b o x ) d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w i t h Z n T P P - t z a s a c h r o m o p h o r i c h o s t ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y ) . 1 2 1 B a s e d o n t h e n e w l y e s t a b l i s h e d E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n , a n e w m n e m o n i c i s d e d u c e d f o r d e t e r m i n i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . A s s h o w n i n F i g u r e I I - 1 6 , d u e t o t h e c o o p e r a t i v e b i n d i n g t h e h a l i d e i s p l a c e d p s e u d o - s y n t o t h e a m i d e c a r b o n y l w h i l e t h e l a r g e g r o u p ( L ) i s p e r p e n d i c u l a r a n d t h e s m a l l g r o u p ( S ) s t a g g e r e d . T h e e x p e c t e d E C C D s i g n c a n b e d e t e r m i n e d b y t a k i n g i n t o a c c o u n t t h e o r i e n t a t i o n o f t h e r o t a t i o n f r o m t h e l a r g e g r o u p , t h r o u g h t h e s m a l l g r o u p a n d t o w a r d s t h e h a l i d e . A c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n w o u l d t r a n s l a t e i n t o a p o s i t i v e E C C D b i s i g n a t e s i g n a l , a n d v i c e v e r s a . 1 1 . 3 . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O L - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s F o r c o m p l e t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i c a l s t u d i e s o f O L - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s a s e r i e s o f a — a l k y l - y — b u t y r o l a c t a m s w e r e s y n t h e s i z e d f o l l o w i n g t h e t r a n s f o r m a t i o n s p r e s e n t e d o n S c h e m e I I - S . A s y m m e t r y o f a - c a r b o n w a s a c c e s s e d e m p l o y i n g E v a n s a u x i l i a r y c o n j u g a t e s 2 4 , 5 2 - 5 5 , b e a r i n g d i f f e r e n t a l k y l s u b s t i t u e n t s , w h i c h w e r e a s s e m b l e d t h r o u g h b a s e p r o m o t e d a c y l a t i o n o f c h i r a l o x a z o l i d i n e 2 3 a n d o b t a i n e d i n n e a r l y q u a n t i t a t i v e y i e l d . 5 4 T h e f o l l o w i n g s t e r e o s e l e c t i v e a l l y l a t i o n e s t a b l i s h e d t h e c h i r a l i t y o f t h e O L — c a r b o n a n d a f f o r d e d s u b s t r a t e s 5 6 - 6 0 i n h i g h y i e l d a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y . 5 5 O b t a i n e d a l l y l - d e r i v a t i v e s w e r e s u b j e c t e d t o r e d u c t i v e o z o n o l y s i s t h a t y i e l d e d a l d e h y d e s 6 1 - 6 5 . 5 0 T h e l a c t a m c o r e w a s a s s e m b l e d t h r o u g h o n e p o t r e d u c t i v e a m i n a t i o n / c y c l i z a t i o n o f t h e a l d e h y d e s w i t h m o n o — N - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) a n d p r o d u c e d B o c - p r o t e c t e d b u t y r o l a c t a m s 6 6 - 7 0 i n m o d e r a t e y i e l d ( 3 9 - 4 9 % ) . 5 2 T h e s y n t h e s i z e d l a c t a m s w e r e d e p r o t e c t e d w i t h T F A ( 2 0 % s o l u t i o n i n d i c h o r o m e t h a n e ) , n e u t r a l i z e d w i t h N a 2 C 0 3 a n d 1 2 2 . d i l u t e d t o 1 m M c o n c e n t r a t i o n w i t h d i c h l o r o m e t h a n e . T h e E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l a l k y l l a c t a m s a n d u M Z n T P P - t 2 i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I - 8 . C o n s i d e r i n g t h a t t h e b i n d i n g o f a n a - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m w i t h b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r i s s i m i l a r w i t h t h e p r e v i o u s l y d i s c u s s e d a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , i . e . , o c c u r s t h r o u g h t h e p r i m a r y a m i n e o f t h e c a r r i e r a n d t h e c a r b o n y l o x y g e n , t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h e c o m p l e x s h o u l d o c c u r b e t w e e n a n a l k y l s u b s t i t u e n t a n d t h e h y d r o g e n o r i e n t e d t o w a r d t h e p o r p h y r i n b o u n d t o t h e c a r b o n y l . S t e r i c i n t e r a c t i o n s w i t h a n a l k y l g r o u p s h o u l d c a u s e t h e p o r p h y r i n t o t w i s t t o w a r d s t h e h y d r o g e n a n d i n d u c e a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e t w e e z e r c h r o m o p h o r e s . H e n c e , t h e e x p e c t e d s i g n o f E C C D f o r a l k y l l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r i s p o s i t i v e ( F i g u r e I I - 1 7 a ) . S c h e m e I I - S : S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f c h i r a l a — a l k y l — y - b u t y r o l a c t a m s o o o n - B u L i , T H F , - 7 8 ° C O J L N J K / R 1 . N 3 H M D S , - 7 8 ° C , 1 5 h O f L N L J N k L / R C I 0 2 h , > 9 9 % - \ — / 2 . M a r - 7 8 ° c , 1 0 h . P h ‘ ’ " O N H 2 4 ' R : E t 5 6 , R = E t ( ) 8 2 % ‘ — J 2 3 5 2 . R = M e 5 7 R : M e ( 8 5 % ) p h ‘ , 5 3 , R = P h 5 8 , R = P h ( 6 2 % ) , 5 4 . R = ( P r 5 9 , R = i P r ( 7 8 % ) , 5 5 , R = 8 n 6 0 , R = B n ( 8 0 % ) d r > 9 8 % 1 0 3 C H 2 0 | 2 - 7 8 ° c O / I L N O 1 O W O C H N Q H Z N O N O 2 . P P h 3 , 2 h A c O H , T H F / M e O H 1 : 1 > , 7 R , 0 ° C 1 5 m i n 2 . N a C N B H 3 , 7 2 h P 6 1 , R = E t ( 9 7 % ) 6 6 , R : E t ( 4 9 % ) 6 2 , R = M e ( 9 5 % ) 3 - T F A ' C H 2 C ' 2 6 7 , R : M e ( 4 2 % ) ) 6 3 , R = P h ( 9 3 % ) 6 8 , R = P h ( 4 8 % ) 6 4 , R = i P r ( 9 6 % ) 6 9 , R = i P r ( 3 9 % ) 6 5 , R = 8 n ( 8 5 % ) 7 0 , R = B n ( 4 5 % ) Y e t , a s i t c a n b e s e e n f r o m t h e t a b l e a b o v e , c h i r a l a - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s 6 6 - 7 0 i n d u c e a n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e b i s - p o r p h y r i n h o s t . T h e p o s s i b l e d i f f e r e n t i a t i o n r e s u l t i n g i n t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r u m a n d o c c u r r i n g w i t h c o n s e r v a t i o n o f b i n d i n g 1 2 3 _ ” _ l . m o d e w o u l d i m p l y t h e t w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d t h e l a r g e a l k y l g r o u p , a s i t i s d e p i c t e d o n F i g u r e H — 1 7 b , w h i c h w o u l d b e s t e r i c a l l y d i s f a v o r e d . H e n c e , s i n c e t h e l o c k e d s t r u c t u r e o f t h e l a c t a m r i n g r e s t r i c t s t h e c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f C C _ _ _ 0 - C a b o n d , a p p e a r a n c e o f a n u n e x p e c t e d n e g a t i v e E C C D c a n b e c o u n t e d a s i n d i c a t i o n o f a n a l t e r n a t i v e m o d e o f b i n d i n g o r t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t h a t h a s n o t b e e n c o n s i d e r e d y e t . T a b l e I I - 8 : E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l O L - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t z Z n T P P - t 2 P r e d i c t e d o 4 2 8 ( - 1 8 ) 1 ” N b “ 4 2 0 ( + 3 6 ) 5 4 [ 3 0 $ 6 6 o 4 2 7 ( - 1 0 ) 2 A r N fi ’ 4 1 9 ( + 1 3 ) 2 3 p ° s 6 7 o 4 2 9 ( - 1 0 8 ) P h - 3 ” N b ; 4 2 1 ( + 9 3 ) 2 1 1 p o s 6 8 o 4 2 9 ( - 2 6 6 ) 4 ( “ N M 4 2 1 ( + 2 6 2 ) ' 5 2 8 p o s 6 9 o 4 2 8 ( - 2 3 ) B - 5 A r N fi ’ o n 4 2 0 ( + 2 7 ) 5 0 P C S 7 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . E n t r y S u b s t r a t e T h e p o s s i b l e r a t i o n a l e f o r t h e n e g a t i v e E C C D d e t e c t e d w i t h a l k y l l a c t a m s b e c o m e s a p p a r e n t w h e n o n e c o n s i d e r s t h a t d e s p i t e t h e l o c k e d c o n f o r m a t i o n o f t h e l a c t a m r i n g , t h e s t e r e o c e n t e r r e m a i n s a s a s p 3 h y b r i d i z e d c a r b o n , b e a r i n g f o u r d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s . W h i l e t h e r i g i d i t y o f t h e f i v e m e m b e r r i n g f o r b i d s t h e c h a n g e o f c o n f o r m a t i o n o f t h e s t e r e o c e n t e r r e l a t i v e t h e c a r b o n y l , t h e a p p r o a c h o f t h e p o r p h y r i n t o t h e l o n e p a i r o f t h e a m i d e c a r b o n y l m u s t s t i l l o c c u r w i t h c o n s i d e r a t i o n o f t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t b u i l d b y 1 2 4 t h r e e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r ( i . e . , t h e a l k y l g r o u p , t h e h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l e n e o f t h e r i n g ; t h e c a r b o n y l g r o u p b e i n g t h e c o o r d i n a t i o n s i t e i s o m i t t e d f r o m c o n s i d e r a t i o n ) . A f t e r l o o k i n g c l o s e l y i n t o t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f O L - a l k o x y - y — b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 3 9 i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t c o o r d i n a t i o n o f t h e t w e e z e r t o t h e c a r b o n y l o x y g e n o c c u r s i n a w a y t h a t p l a c e s t h e l a r g e g r o u p ( m e t h y l e n e o f t h e r i n g ) a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n . T h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e d i u m a l k y l s u b s t i t u e n t f a c i n g t h e p o r p h y r i n r e s u l t s i n t h e t w i s t o f t h e c h r o m o p h o r e t o w a r d s t h e h y d r o g e n a s a s m a l l g r o u p . S i m i l a r c o m p l e x a t i o n m o d e t a k e s p l a c e i n a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s , w h e r e t h e d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e t w o g r o u p s f a c i n g t h e p o r p h y r i n i s i n f a v o r o f t h e m e d i u m h a l i d e ( a s o p p o s e d t o t h e s m a l l h y d r o g e n ) d u e t o t h e s e c o n d a r y h a l i d e - 7 t i n t e r a c t i o n . A f t e r a n a l y z i n g t h e r e l a t i v e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r s i n a l k o x y a n d a l k y l l a c t a m s , i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t , u n l i k e a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , w h e r e B - m e t h y l e n e w a s a s s i g n e d a s t h e l a r g e g r o u p , t h e a l k y l a c t a m s p r e s e n t a n a l k y l g r o u p a s t h e l a r g e s u b s t i t u e n t . C o n s e q u e n t l y , i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h e t w e e z e r - a l k y l l a c t a m c o m p l e x p r o c e e d s d i f f e r e n t l y . I n c a s e o f t h e a l k o x y l a c t a m s b i n d i n g o f t h e l a c t a m t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r o c c u r s i n a w a y t h a t p l a c e s m e t h y l e n e ( t h e l a r g e g r o u p ) a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n a n d l e a d s t o s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n s m a l l a n d m e d i u m g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r . I f a p p l i e d t o a l k y l l a c t a m s , ( s e e F i g u r e I I - 1 6 b ) s u c h g e o m e t r y o f t h e p o r p h y r i n - s u b s t r a t e c o o r d i n a t i o n e x p o s e s t h e l a r g e g r o u p ( a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r ) t o t h e d i r e c t s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h p o r p h y r i n . T h u s , a n a l t e r n a t i v e a p p r o a c h o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c h i r a l c e n t e r i s f r o m t h e s i d e t h a t i s o p p o s i t e t o t h e a l k y l s u b s t i t u e n t . 1 2 5 I t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t c o o r d i n a t i o n o f t h e a l k y l l a c t a m t o t h e Z n T P P m a y o c c u r i n a w a y t h a t p l a c e s t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n . I n s u c h a c a s e , a f t e r c o o r d i n a t i o n t h e p o r p h y r i n f a c e s t h e m e t h y l e n e ( m e d i u m g r o u p ) a n d t h e h y d r o g e n ( s m a l l g r o u p ) . S i z e b a s e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n f a v o r o f t h e s m a l l e r g r o u p ( h y d r o g e n ) i n d u c e s a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s a n d r e s u l t s i n t h e u n e x p e c t e d n e g a t i v e E C C D f o r a l k y l l a c t a m s 6 6 - 7 0 . F i g u r e l l - l 7 a d e p i c t s a p r o p o s e d b i n d i n g m o d e f o r ( S ) - o r - m e t h y 1 - y - b u t y r o l a c t a m r e s u l t i n g i n t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D : t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t h e r e i s o r i e n t e d a w a y f r o m t h e c h r o m o p h o r e , t h u s r e d u c i n g t h e s t e r i c e n c u m b r a n c e w i t h i n t h e c o m p l e x . F i g u r e 1 1 - 1 7 : ( 8 ) - a - M e t h y l - y - b u t y r o l a c t a m c o m p l e x w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r I : a ) a n e x p e c t e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n d u c i n g a p o s i t i v e h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r ; b ) p o s s i b l e i n t e r a c t i o n l e a d i n g t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . I n s u m m a r y , t h e t w o s y s t e m s - a l k y l a n d a l k o x y l a c t a m s — r e p r e s e n t t h e c a s e w h e r e t h e p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s w i t h r e s p e c t t o t h e c a r b o n y l i s c h a n g e d . N a m e l y , w h i l e i n a l k o x y l a c t a m s t h e c a r b o n y l i s b i s e c t i n g t h e m e d i u m ( a l k o x y ) a n d s m a l l ( h y d r o g e n ) g r o u p s , i n a l k y l l a c t a m s t h e c a r b o n y l i s p o s i t i o n e d b e t w e e n t h e l a r g e a n d s m a l l s u b s t i t u e n t s . H e n c e , i t i s e x p e c t e d t h a t t h e c h a n g e i n t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l w i l l c h a n g e a s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m ( a s i s o b s e r v e d f r o m t h e e x p e r i m e n t ) . O n t h e o t h e r h a n d , o n e w o u l d e x p e c t t h a t a l k y l l a c t a m s h a v i n g a n a l k y l g r o u p a s t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s h o u l d l e a d t o t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n s i m i l a r 1 2 6 — : I t o t h a t o f a l k o x y l a c t a m s . N a m e l y , t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s h o u l d t a k e p l a c e b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e d i u m a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d y i e l d t h e c o r r e s p o n d i n g E C C D s i g n . I n o r d e r t o t e s t t h e v a l i d i t y o f t h i s s u p p o s i t i o n w e i n t r o d u c e a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n a t t h e B - c a r b o n o f t h e a l k y l l a c t a m a n d s y n t h e s i z e ( S ) - 2 , 3 , 3 — t i m e t h y l - y - b u t y r o l a c t a m . H e r e , a n a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n a t B - p o s i t i o n o f t h e l a c t a m r i n g w i l l c h a n g e t h e s i z e b a s e d d i s t r i b u t i o n o f s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l . I n p a r t i c u l a r , w h i l e t h e m e t h y l e n e o f t h e r i n g i n l a c t a m s 6 6 - 7 0 , b a s e d o n A - v a l u e s , w a s r e f e r r e d t o a s a m e d i u m g r o u p , i n t r o d u c t i o n o f g e m - d i m e t h y l s u b s t i t u t i o n i n c r e a s e s t h e s i z e o f t h e m e t h y l e n e . T h u s , b a s e d o n A - v a l u e s s i z e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s i n l a c t a m 7 5 r e l a t i v e t h e c a r b o n y l i s a s f o l l o w s : h y d r o g e n ( t h e s m a l l g r o u p ) a n d m e t h y l a t t h e c h i r a l c e n t e r ( t h e m e d i u m g r o u p ) a r e b i s e c t i n g t h e c a r b o n y l a n d t h e l a r g e g r o u p - s u b s t i t u t e d m e t h y l e n e — i s o r i e n t e d a w a y f r o m i t . S u b s e q u e n t l y , i f t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f l a c t a m 7 5 w i t h Z n T P P - t 2 f o l l o w s t h e m o d e t h a t w a s d e r i v e d f r o m t h e a n a l y s i s o f t h e a l k y l a n d a l k o x y l a c t a m s ( i . e . p o r p h y r i n d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n t h e s m a l l a n d m e d i u m s u b s t i t u e n t s ) , t h e E C C D s i g n f o r ( S ) - 7 5 i s p o s i t i v e . N a m e l y , p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l b e t w e e n t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t ( h e r e t h e m e d i u m g r o u p ) a n d t h e s m a l l h y d r o g e n a n d a w a y f r o m t h e s u b s t i t u t e d m e t h y l e n e ( h e r e t h e l a r g e g r o u p ) . A t w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d s t h e s m a l l h y d r o g e n w i l l i n d u c e c l o c k w i s e h e l i c i t y o f t h e t w e e z e r , y i e l d i n g p o s i t i v e E C C D . T h e b u l k y l a c t a m 7 5 w i t h d i m e t h y l s u b s t i t u t i o n a t B - p o s i t i o n w a s s y n t h e s i z e d a c c o r d i n g t o t h e S c h e m e I I - 6 . T h e s t a r t i n g c a r b o x y l i c a c i d s 7 1 b e a r i n g g e m - d i m e t h y l g r o u p a t t h e B - c a r b o n w a s a c c e s s e d t h r o u g h C l a i s e n c o n d e n s a t i o n o f 3 - m e t h y 1 - 2 - b u t e n e - 1 - 0 1 a n d t r i e t h y l o r t h o a c e t a t e , y i e l d i n g t h e c o r r e s p o n d i n g e t h y l e s t e r , w h i c h w a s 1 2 7 h y d r o l y z e d i n s i t u t o a f f o r d 3 , 3 - d i m e t h y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d i n 5 2 % y i e l d . 5 6 C o n s e q u e n t l y , E D C / D M A P c a t a l y z e d c o u p l i n g o f t h e c a r b o x y l i c a c i d 7 3 w i t h c h i r a l a u x i l i a r y ( 4 S , 5 R ) - 4 - m e t h y l - S - p h e n y l o x a z o l i d i n - Z - o n e ( 2 3 ) y i e l d s t h e a u x i l i a r y c o n j u g a t e 7 2 i n 8 2 % y i e l d . S t e r e o s e l e c t i v e m e t h y l a t i o n o f 7 2 a f f o r d s t h e m e t h y l d e r i v a t i v e 7 3 i n h i g h y i e l d a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( o n l y o n e d i a s t e r e o m e r d e t e c t e d w a s b y l H - N M R ) . R e d u c t i v e o z o n o l y z i s o f t h e d o u b l e b o n d f u r n i s h e s t h e a l d e h y d e 7 4 , w i t h w a s s u b m i t t e d t o o n e - p o t r e d u c t i v e a m i n a t i o n - c y c l i z a t i o n t o c o n s t r u c t t h e l a c t a m 7 5 - B o c i n m o d e r a t e ( 3 7 % ) y i e l d . T h e f o r m e d 7 5 - B o c w a s d e p r o t e c t e d i n s t a n d a r d c o n d i t i o n s t o a f f o r d l a c t a m 7 5 . S c h e m e I I - 6 : S y n t h e s i s o f b u l k y ( S ) - 2 , 3 , 3 - t r i m e t h y l b u t y r o l a c t a m 7 5 - B o c C H 3 0 ( O E t ) 3 1 . i - P r C O z H , 1 3 0 ° c , 3 h 0 E D C , D M A P , 0 1 1 2 0 1 2 / ; / L 2 . K O H . M e O H , H O 7 1 I ) O L 1 0 h , 8 2 % H O / I ' B f l U X , 1 8 h , 5 2 % o N H 3 - m e t h 2 - b u t e n e - 1 - o l H y ' - P h 2 3 o o o o O J L N U S 1 . N a H M D S , T H F , - 7 8 ° c O J L N ) I \ > < | 1 . 0 3 , 0 1 1 2 0 1 2 , - 7 8 ° c P h H 7 2 2 . M e l . 1 0 h . 8 3 % P h H = 7 3 2 . P P h 3 , C H 2 0 1 2 . 6 h . 8 7 % 1 O o f L A c O H T H F / M e O H ( 1 1 ) o 0 1 5 m i n B o c H N 0 P H % M : f ) N i t , 7 ‘ 0 2 . N a C N B H 3 2 4 h t h e n N a C N B H 3 , 4 8 h 3 7 % 7 5 . 3 0 , ; C o m p l e x a t i o n o f t h e b u l k y l a c t a m 7 5 w i t h Z n T P P t w e e z e r , a s i t w a s e x p e c t e d , g a v e r i s e t o a p o s i t i v e E C C D o f s i g n i fi c a n t l y h i g h a m p l i t u d e ( A = + 3 4 6 ) . T h e o b s e r v e d s i g n i s e x p e c t e d i f t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n t h e a l k y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e h y d r o g e n , y i e l d i n g c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s i n t h e t w e e z e r . T h e o b s e r v e d r e s u l t s u p p o r t s t h e p r o p o s e d m o d e l o f s t e r i c 1 2 8 D 0 C l o 8 M o c l o M d i f f e r e n t i a t i o n o p e r a t i n g i n c y c l i c s t r u c t u r e s , i . e . b i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l o c c u r s f r o m t h e s i t e o p p o s i t e t o t h e l a r g e g r o u p ( F i g u r e I I - 1 8 ) . A d d i t i o n a l s u p p o r t f o r t h e p r o p o s e d m o d e l i s p r e s e n t e d b y I H - N M R a n a l y s i s o f a l k y l l a c t a m - Z n T P P c o m p l e x e s i n T a b l e 1 1 - 9 . S i m i l a r l y t o t h e p r e v i o u s a n a l y s i s p e r f o r m e d w i t h a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , c o m p l e x a t i o n o f t h e a l k y l l a c t a m s t o t h e p o r p h y r i n a n d c o m p a r i s o n o f t h e r e l a t i v e s h i e l d i n g o f h y d r o g e n s b y t h e p o r p h y r i n a l l o w s t o i d e n t i f y t h e a p p r o x i m a t e p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r e l a t i v e t h e c a r b o n y l . ' 8 0 i ’ _ “ _ T ' ’ A ” ’ T _ . ’ Y ' T A ‘ ” ' ' I T ' " ' — ” T " “ " ‘ — _ , ‘ ’ l 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m w a v e l e n g t h , n m F i g u r e “ - 1 8 : B i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t o a l k y l l a c t a m o c c u r s o p p o s i t e t o t h e l a r g e g r o u p i n d u c i n g : a ) n e g a t i v e E C C D w i t h s u b s t r a t e s 6 6 - 7 0 a n d b ) p o s i t i v e E C C D w i t h 7 5 . A s c a n b e s e e n f r o m t h e r e l a t i v e s h i fi s o f t h e s u b s t r a t e s i n T a b l e l I - 9 , p r o t o n H c a t t h e c h i r a l c e n t e r o f l a c t a m s 6 6 a n d 6 7 , s i m i l a r t o a l k o x y l a c t a m s , i s a f f e c t e d t o a g r e a t e r e x t e n d b y t h e s h i e l d i n g c o n e o f t h e p o r p h y r i n t h a n t h e o t h e r p r o t o n s . N e v e r t h e l e s s , u n l i k e a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s , w h e r e p r o t o n s H e e x p e r i e n c e s i g n i fi c a n t s h i e l d i n g b y 1 2 9 t h e p o r p h y r i n , t h e s a m e p r o t o n s i n l a c t a m 6 6 a r e l e s s s h i e l d e d , p r e s u m a b l y d u e t o t h e f a r t h e r p o s i t i o n i n g f r o m t h e p o r p h y r i n . P r o m i n e n t s h i f t o f p r o t o n s H b r i n d i c a t e s c l o s e r p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n , a s c o m p a r e t o t h e H b z . T h u s , i n s u m m a r y , i t a p p e a r t h a t c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t o t h e l a c t a m s 6 6 a n d 6 7 o c c u r s f r o m t h e s i d e o f H b r a n d , h e n c e a w a y f r o m t h e a l k y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . S u c h c o o r d i n a t i o n e x p o s e s t h e m e t h y l e n e o f t h e r i n g a n d o r - h y d r o g e n t o w a r d s t h e p o r p h y r i n t o d i c t a t e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n , r e s u l t i n g i n t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . S i m i l a r a n a l y s i s o f l H - N M R d a t a o b t a i n e d f o r s u b s t r a t e 7 5 s h o w s a l a r g e r s h i e l d i n g o f o r - m e t h y l s u b s t i t u e n t ( C H 3 ) a s c o m p a r e B - m e t h y l g r o u p s . A d d i t i o n a l l y , i t a p p e a r s t h a t C H 3 ( 1 ) — s y n t o H 0 — a n d p r o t o n H a l e x p e r i e n c e l a r g e r s h i e l d i n g a s c o m p a r e d t o C H 3 ( 2 ) a n d f l u , w h i c h i n d i c a t e s t h a t t h e p o r p h y r i n i s p o s i t i o n e d b e t w e e n H c a n d H d a n d i s t w i s t e d t w i s t t o w a r d s t h e s m a l l H c . S u c h b i n d i n g i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e p r o p o s e d a b o v e a n d l e a d s t o t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m . T a b l e “ - 9 : 1 H - N M R s h i fi o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P A 5 = 5 c o m p l e x " 6 f r e e . p p m O H 0 d 0 ' 0 8 P h A r N ‘ e H a A r ' N 2 ' ‘ H ‘ H 9 2 ” ) ! ‘ H b 2 " ‘ H b 1 l a 1 “ C H 3 ( b 1 ) H 8 1 [ 2 H b z . 6 6 H a 1 3 7 1 1 m H 8 1 3 H a 2 C H 3 ( 5 2 ) 7 5 a i - o . 1 3 0 4 3 . 1 0 2 - o . 1 3 7 - o . o 7 6 . 6 0 6 0 a 2 - 0 . 0 8 1 8 0 7 6 - 0 . 1 0 3 b . - o . 1 1 o - o . 0 9 1 - o . 1 2 3 - o . 1 1 6 - o . 0 6 4 b 2 - 0 . 0 7 4 - 0 . 0 5 4 - 0 . 0 7 9 - 0 . 0 6 0 - 0 . 0 3 5 - o . 2 2 0 - o . 2 5 2 - o . 2 3 5 - 0 . 1 6 3 - o . 2 0 4 - - — - - 0 . 0 6 3 - o . 0 6 6 - o . 1 1 9 - 0 . 1 2 3 - 0 . 1 8 3 - 0 . o 7 1 - o . 0 4 1 — - S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . 1 3 0 T h u s , b a s e d o n t h e c u m u l a t i v e a n a l y s i s o f E C C D a n d 1 H - N M R s h i e l d i n g w e p r o p o s e a g e n e r a l m n e m o n i c f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r - a l k y l ( a r y l ) , o r - a l k o x y a n d a - h a l o — y - b u t y r o l a c t a m s . I n t h i s m o d e l b i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l c a r b o n o c c u r s f r o m t h e s i t e o p p o s i t e t o t h e l a r g e g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r , i . e . , b e t w e e n t h e s m a l l a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s . C o n s e q u e n t s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e m e d i u m a n d t h e s m a l l g r o u p i n d u c e s a t w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d s t h e l a t t e r ( F i g u r e I I - 1 9 ) a n d r e s u l t s i n t h e E C C D b i s i g n a t e r e fl e c t i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r o f a l k y l a n d a l k o x y l a c t a m s . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f o r - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s f o l l o w s t h e s a m e m o d e l w i t h c o n s i d e r a t i o n o f h a l o g e n - 7 c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e p o r p h y r i n . a : b : c ' ' H 2 N O 0 E E H 2 N \ © \ O i N fi R E E N . . \ X E 0 i . 5 F i g u r e “ - 1 9 : G e n e r a l m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f o r o r - a l k y l ( a r y 1 ) , a - a l k o x y a n d o r - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r . 1 3 1 I I . 4 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . A n h y d r o u s C H Z C l z w a s d r i e d o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d . T h e s o l v e n t s u s e d f o r C D m e a s u r e m e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d w e r e s p e c t r a g r a d e . A l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n d r i e d g l a s s w a r e u n d e r n i t r o g e n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i C y c l e s i l i c a g e l ( 2 3 0 — 4 0 0 m e s h ) . l H - - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d o n V a r i a n I n o v a 3 0 0 M H z o r 5 0 0 M H z i n s t r u m e n t a n d a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) r e l a t i v e t o t h e s o l v e n t r e s o n a n c e s ( d ) , w i t h c o u p l i n g c o n s t a n t s ( J ) i n H e r t z ( H z ) . I R s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n a G a l a x y s e r i e s F T I R 3 0 0 0 i n s t r u m e n t ( M a t t e s o n ) . U V / V i s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a P e r k i n — E l m e r L a m b d a 4 0 s p e c t r o p h o t o m e t e r , a n d a r e r e p o r t e d a s A m a x [ n m ] . C D s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a J A S C O J - 8 1 0 s p e c t r o p o l a r i m e t e r , e q u i p p e d w i t h a t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r ( N e s l a b 1 1 1 ) f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s , a n d i s r e p o r t e d a s 2 » [ n m ] ( A s m a x [ m o l ' 1 d m 3 c m ' l ] ) . O p t i c a l r o t a t i o n w a s m e a s u r e d o n P e r k i n E l m e r P o l a r i m e t e r 3 4 1 ( m i c r o a p e r t u r e , 1 m L c e l l ) a t 2 0 ° C . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r C D m e a s u r e m e n t : Z n T P P t w e e z e r ( 1 M L o f a 1 m M s o l u t i o n i n a n h y d r o u s C H z C l z ) w a s a d d e d t o m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 m L ) i n a 1 . 0 c m c e l l t o o b t a i n a 1 H M t w e e z e r s o l u t i o n . T h e b a c k g r o u n d s p e c t r u m w a s t a k e n f r o m 5 5 0 n m t o 3 5 0 n m w i t h a s c a n r a t e 1 0 0 n m / m i n a t 0 ° C . P r e p a r e d s o l u t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r 1 w a s t i t r a t e d w i t h 1 m M s o l u t i o n o f t h e c a r r i e r / c h i r a l a c i d c o n j u g a t e f r o m r a t i o 1 : 1 t o 1 : 3 0 . T h e E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h 1 0 o r 2 0 e q u i v a l e n t s o f c h i r a l s u b s t r a t e i s r e p o r t e d . T h e C D s p e c t r a w e r e m e a s u r e d i m m e d i a t e l y ( m i n i m u m o f 4 a c c u m u l a t i o n s ) . T h e r e s u l t a n t s p e c t r a i s r e c o r d e d i n 1 3 2 m i l l i d e g r e e s a n d n o r m a l i z e d b a s e d o n t h e t w e e z e r c o n c e n t r a t i o n a n d i s r e f e r r e d t o a s A 8 0 1 . [ n m ] u n i t s . S y n t h e s i s o f c h i r a l a - b r o m o c a r b o x y l i c a c i d s : 5 7 K B r , N a N 0 2 H X N H Z 2 H x B r - 1 0 ° C . 3 h 0 H O J K / 8 r ( S ) - 2 - B r o m o p r o p i o n i c a c i d : 5 8 S o d i u m n i t r i t e ( 1 . 1 6 g , 1 6 . 8 m m o l ) a n d p o t a s s i u m b r o m i d e ( 2 g , 1 6 . 8 m m o l ) w e r e a d d e d t o a s o l u t i o n o f a l a n i n e ( 0 . 5 g , 5 . 6 m m o l ) i n 2 . 5 N s u l f u r i c a c i d ( 9 m L ) a t - 1 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 6 6 % ( 0 . 5 7 g ) y i e l d a n d w a s c o u p l e d w i t h m o n o - N - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 3 H 4 B r 0 2 [ M - H ] ' 1 5 0 . 9 3 9 5 , o b s ’ d 1 5 0 . 9 3 4 8 . l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 1 . 9 0 ( d , 3 H , J = 7 . 1 ) , 4 . 3 8 ( q , 1 H , J = 7 . 1 ) , 1 1 . 0 8 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 2 1 . 2 , 3 9 . 3 , 1 7 6 . 0 . 1 3 3 M H O . B r ( S ) - 2 - B r o m o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d : 5 9 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 8 8 g , 1 2 . 8 m m o l ) a n d p o t a s s i u m b r o m i d e ( 1 . 5 g , 1 2 . 8 m m o l ) w e r e a d d e d t o a s o l u t i o n o f v a l i n e ( 0 . 5 g , 4 . 3 m m o l ) i n 2 . 5 N s u l f u r i c a c i d ( 9 m L ) a t - 1 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 5 9 % ( 0 . 4 6 g ) y i e l d a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 8 B r 0 2 [ M - H ] ' m / z = l 7 8 . 9 7 0 8 , o b s ’ d 1 7 9 . 9 0 5 5 ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 1 . 0 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 1 4 — 2 . 2 4 ( m , 1 H ) , 4 . 0 3 ( d , 1 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 2 0 ( s , 1 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 6 1 9 . 6 , 2 0 . 0 , 3 2 . 0 , 5 4 . 1 , 1 7 4 . 9 . O ” C k / Y 8 r ( S ) - 2 - B r o m o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 6 O S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 8 g , 1 1 . 4 m m o l ) a n d p o t a s s i u m b r o m i d e ( 1 . 3 6 g , 1 1 . 4 m m o l ) w e r e a d d e d t o a s o l u t i o n o f l e u c i n e ( 0 . 5 g , 3 . 8 m m o l ) i n 2 . 5 N s u l f u r i c a c i d ( 9 m L ) a t - 1 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 5 3 % ( 0 . 4 g ) y i e l d a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 1 0 B r 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 9 2 . 9 8 6 4 , o b s ’ d 1 9 2 . 9 8 1 6 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 0 . 9 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 2 ( d , 3 H , J = 1 3 4 6 . 6 ) , 1 . 9 1 ( m , 3 H ) , 4 . 3 7 ( m , 1 H ) , 8 . 9 ( h r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : ( 3 2 1 . 3 , 2 1 . 5 , 2 4 . 1 , 4 2 . 7 , 4 8 . 2 , 1 7 6 . 8 . J U V H O . B r ( S ) - 2 - B r o m o - 3 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 6 l S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 8 g , 1 1 . 4 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f i s o - l e u c i n e ( 0 . 5 g , 3 . 8 m m o l ) a n d p o t a s s i u m b r o m i d e ( 1 . 3 6 g , 1 1 . 4 m m o l ) i n 2 . 5 N s u l f u r i c a c i d ( 9 m L ) a t - 1 0 ° C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 4 5 % ( 0 . 3 4 g ) y i e l d a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 1 0 B r 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 9 2 . 9 8 6 4 , o b s ’ d 1 9 3 . 0 0 1 3 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 0 2 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 2 7 ( m , 1 H ) , 1 . 6 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 6 ( m , 1 H ) , 4 . 2 7 ( d , 1 H , J = 4 . 9 ) , 9 . 1 3 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : ( 5 1 0 . 5 5 , 1 6 . 1 7 , 2 6 . 1 4 , 3 8 . 0 4 , 5 2 . 5 0 , 1 7 5 . 2 4 . O H O B r ( S ) - 2 - B r o m o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d : 6 2 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 6 2 g , 9 . 0 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f p h e n y l a l a n i n e ( 0 . 5 g , 3 . 0 6 2 m m o l ) a n d p o t a s s i u m b r o m i d e ( 1 . 1 g , 9 . 0 m m o l ) i n 2 . 5 N s u l f u r i c a c i d ( 9 m L ) a t - 1 0 O C . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d e v a p o r a t e d . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 6 6 % ( 0 . 4 6 g ) y i e l d a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r 1 3 5 p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C n g B r O z m / z = 2 2 6 . 9 7 0 8 , o b s ’ d 2 2 6 . 9 7 1 5 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 3 . 2 4 - 3 . 3 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 3 - 3 . 5 1 ( m , 1 H ) , 4 . 3 4 ( t , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) , 8 . 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 6 4 0 . 7 , 4 4 . 9 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 1 , 1 3 0 . 3 , 1 3 6 . 3 , 1 7 4 . 8 . S y n t h e s i s o f c h i r a l o r - c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d s : H , N H Z N a N o z H , 0 1 > \ e R C 9 2 H 6 N H C | , 0 ° C , 4 h R C 9 2 H O H O J K / C l ( S ) - 2 - C h l o r o p r o p i o n i c a c i d : 5 8 ‘ 6 3 T o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f a l a n i n e ( 0 . 5 g , 5 . 6 m m o l ) i n 6 N H C l ( 6 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e ( 1 . 1 6 g , 1 6 . 8 m m o l ) i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s o i l i n 5 2 % y i e l d ( 0 . 3 2 g ) a n d c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 3 H 4 C 1 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 0 6 . 9 9 0 0 , o b s ’ d 1 0 6 . 9 9 9 1 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 1 . 6 5 ( ( 1 , 3 H , J = 7 . 1 ) , 4 . 4 0 ( q , 1 H , J = 7 . 1 ) , 9 . 8 2 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : ( 5 2 1 . 4 , 5 2 . 3 , 1 7 5 . 2 . 1 3 6 1 1 1 H O . C l ( S ) - 2 - C h l o r o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d : 6 4 T o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f v a l i n e ( 0 . 5 g , 4 . 3 m m o l ) i n 6 N H C l ( 6 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e ( 0 . 8 8 g , 1 2 . 9 m m o l ) i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 5 8 % ( 0 . 3 4 g ) y i e l d a n d c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 3 C 1 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 3 5 . 0 2 1 3 , o b s ’ d 1 3 5 . 0 1 9 1 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 1 . 0 1 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 8 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 3 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 8 ( d , 1 H , J = 3 . 3 ) , 1 0 . 9 5 ( s , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 7 . 8 , 1 9 . 6 , 6 4 . 0 , 1 7 4 . 6 . O H o w 6 1 ( S ) - 2 - C h l o r o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 5 8 T o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f l e u c i n e ( 0 . 5 g , 3 . 8 m m o l ) i n 6 N H C l ( 6 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 9 g , 1 0 . 6 m m o l ) i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s o i l i n 5 4 % ( 0 . 3 1 g ) y i e l d a n d c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 1 0 C 1 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 4 9 . 0 3 6 9 , o b s ’ d 1 4 9 . 0 3 6 1 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 5 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 8 ( d , 3 H , J = 1 3 7 6 . 6 ) , 1 . 8 4 ( m , 3 H ) , 4 . 3 1 ( t , 1 H , J = 6 . 6 ) , 8 . 6 4 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 1 . 2 , 2 2 . 5 , 2 5 . 1 , 4 3 . 3 , 5 5 . 6 , 1 7 5 . 8 . M / H O . a — C l ( S ) - 2 - C h l o r o - 3 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 6 5 T o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f i s o - l e u c i n e ( 0 . 5 g , 3 . 8 m m o l ) i n 6 N H C l ( 6 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 9 g , 1 0 . 6 m m o l ) i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a c o l o r l e s s o i l i n 5 5 % ( 0 . 3 2 g ) y i e l d a n d c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 1 0 C 1 0 2 [ M — H ] ' m / z = 1 4 9 . 0 3 6 9 , o b s ’ d 1 4 9 . 0 4 2 2 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 N fl i z ) : 5 0 . 9 3 ( d , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 0 3 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 7 ( m , 1 H ) , 1 . 5 8 - 1 . 6 9 ( m , 1 H ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 1 ( m , 1 H ) , 4 . 2 1 ( d , 1 H , J = 6 . 3 ) , 9 . 9 8 ( s , 1 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 0 . 9 , 1 5 . 9 , 2 4 . 8 , 3 8 . 8 , 6 1 . 8 , 1 7 5 . l . O H O C l ( S ) - 2 - C h l o r o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d : 6 6 T o a v i g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f p h e n y l a l a n i n e ( 0 . 5 g , 3 . 0 m m o l ) i n 6 N H C l ( 6 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 9 g , 1 0 . 6 m m o l ) i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 6 8 % ( 0 . 3 8 g ) y i e l d a n d c o u p l e d w i t h t h e 1 3 8 c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 9 H 8 C 1 0 2 [ M - H ] ’ m / z = 1 8 3 . 0 2 1 3 , o b s ’ d 1 8 3 . 0 2 2 0 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 3 . 2 1 ( m , 1 H ) , 3 . 3 9 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 ( m , 1 H ) , 7 . 3 2 ( m , 5 H ) , 1 0 . 9 6 ( s , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 4 0 . 6 , 4 3 . 8 , 1 2 7 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 1 , 1 3 8 . 2 , 1 7 5 . 2 . S y n t h e s i s o f 2 - f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d s : 6 7 / N \ H N H ( H m _ H F \ 2 : — 4 ‘ > ‘ \ > ‘ \ R C 0 2 H N a N O Z , r t , 3 h R C O Z H o H O J L V ) 5 ( S ) - 2 - F l u o r o p r o p i o n i c a c i d : 2 7 S o d i u m n i t r i t e ( 1 . 1 6 g , 1 6 . 8 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f a l a n i n e ( 0 . 5 g , 5 . 6 m m o l ) i n h y d r o g e n f l u o r i d e - p y r i d i n e ( 5 m L ) a t — 1 0 ° C , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , a t w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s y e l l o w o i l i n 6 2 % y i e l d ( 0 . 3 2 g ) a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 3 H 4 F O Z [ M - H ] ' m / z = 9 1 . 0 1 9 5 , o b s ’ d 9 1 . 0 2 0 3 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 5 9 - 1 . 6 7 ( d d , 3 H , J 1 = 6 9 , J 2 = 2 4 . 0 ) , 4 . 9 5 - 5 . 1 9 ( d q , 1 H , J 1 = 4 2 . 6 , 1 2 = 6 . 9 ) ; 1 3 c : N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 8 . 4 , 1 8 . 6 , 8 8 . 7 , 8 9 . 7 , 1 6 5 . 6 , 1 6 6 . 0 . 1 3 9 1 1 1 H O . F ( S ) - 2 - F l u o r o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d : 6 8 ’ 6 9 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 9 g , 1 2 . 8 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f v a l i n e ( 0 . 5 g , 4 . 3 m m o l ) i n h y d r o g e n f l u o r i d e - p y r i d i n e ( 5 m L ) a t — 1 0 C C , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , a t w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w i s h o i l i n 5 6 % y i e l d ( 0 . 2 9 g ) a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 8 F O Z [ M - H ] ' m / z = 1 1 9 . 1 1 4 2 , o b s ’ d 1 1 9 . 1 1 5 1 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 7 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 0 6 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 1 7 — 2 . 2 7 ( m , 1 H ) , 4 . 7 5 ( d d , 1 H , J l = 4 2 . 8 , 1 2 = 3 . 6 ) , 1 0 . 5 9 ( 8 , b r , 1 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 5 . 8 , 1 5 . 9 , 1 8 . 2 , 3 0 . 1 , 3 2 . 2 , 9 1 . 4 , 9 3 . 8 , 1 7 5 . 3 , 1 7 5 . 6 . 0 , 3 ( S ) - 2 - F l u o r o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 6 8 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 8 g , 1 1 . 6 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f l e u c i n e ( 0 . 5 g , 3 . 8 m m o l ) i n h y d r o g e n fl u o r i d e - p y r i d i n e ( 5 m L ) a t — 1 0 ° C , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , a t w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a 1 4 0 y e l l o w o i l i n 5 4 % y i e l d ( 0 . 2 8 g ) a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . H R M S ( Q - T O F ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 1 0 F 0 2 [ M — H ] ' m / z = 1 3 3 . 0 6 6 5 , o b s ’ d 1 3 3 . 1 4 1 2 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 0 . 9 1 ( ( 1 , 6 H , J = 9 ) , 1 . 6 0 - 1 . 9 5 ( m , 3 H ) , 4 . 8 7 - 5 . 0 8 ( d d , 1 H , J 1 : 9 . 0 , J 2 = 4 9 . 5 ) , 9 . 4 3 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 2 1 . 4 , 2 2 . 9 , 2 4 . 4 , 4 0 . 7 , 4 0 . 9 , 8 6 . 1 , 8 8 . 5 , 1 7 5 . 8 , 1 7 6 . 1 . M H O . F ( S ) - 2 - F l u o r o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d : 6 8 ‘ 7 0 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 9 g , 1 2 . 8 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f i s o - l e u c i n e ( 0 . 5 g , 4 . 3 m m o l ) i n h y d r o g e n fl u o r i d e - p y r i d i n e ( 5 m L ) a t — 1 0 ° C , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , a t w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 5 6 % y i e l d ( 0 . 2 9 g ) a s a 1 : 1 m i x t u r e o f d i a s t e r e o m e r s a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r s e p a r a t i o n o r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 3 F 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 1 9 . 1 1 4 2 , o b s ’ d 1 1 9 . 1 1 9 7 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 - 1 . 1 ( m , 4 . 5 H ( C _ H 3 - C H 2 a n d 1 . 5 % — C H ) , 1 . 0 9 ( d , 1 . 5 H , C H E - C H , J = 7 . 2 ) , 1 . 5 0 ( s , 9 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 2 3 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 1 H ) , 4 . 8 5 ( d d , 0 . 5 H , 1 1 = 3 . 3 , J 2 = 4 8 . 9 ) , 4 . 9 4 ( d d , 0 . 5 H , J 1 = 2 4 , 1 2 = 4 9 . 8 ) , 9 . 2 2 ( s , b r , 1 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 1 . 8 , 1 1 . 9 , 1 3 . 0 , 1 5 . 4 , 2 3 . 1 , 2 6 . 0 , 2 8 . 7 , 3 7 . 6 , 3 7 . 8 , 9 3 . 6 , 9 5 . 1 , 9 5 . 2 , 9 6 . 7 , 1 7 4 . 4 , 1 7 4 . 6 , 1 7 4 . 9 , 1 7 5 . 2 . 1 4 1 . O H O ; , 5 ( S ) - 2 — F l u o r o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d : 7 1 S o d i u m n i t r i t e ( 0 . 7 9 g , 9 . 0 m m o l ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f a m i n o a c i d ( 0 . 5 g , 3 . 0 m m o l ) i n h y d r o g e n f l u o r i d e - p y r i d i n e ( 5 m L ) a t — 1 0 O C , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , a t w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a d j u s t e d t o p H 4 . 0 w i t h s o l i d s o d i u m b i c a r b o n a t e . T h e m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d a s a y e l l o w o i l i n 5 4 % y i e l d ( 0 . 2 8 g ) a n d w a s c o u p l e d w i t h t h e c a r r i e r w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . H R M S ( Q - T O F ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 9 H 8 F O 2 [ M - H ] ' m / z = 1 6 7 . 0 5 0 8 , o b s ’ d 1 6 7 . 0 5 1 4 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 3 . 0 7 3 3 5 ( m , 2 H ) , 5 . 0 2 - 5 . 2 2 ( d d d , 1 H ( C H F ) , J 1 = 9 . 0 , J ; = 4 8 . 9 ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 1 0 . 4 4 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 6 7 . 7 , 8 7 . 5 , 9 0 . 0 , 1 2 7 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 3 , 1 3 4 . 9 , 1 7 3 . 8 , 1 7 4 . 1 . C h i r a l a c i d s X = B r X = C l X = F O H O J K / 9 0 ° / o 9 9 % 5 0 % X 0 H O M 9 0 ° / o 9 0 ° / o 6 4 0 / 0 X 8 0 % 8 0 % 8 0 % 0 H O W 9 0 % 9 0 % 8 0 % X L G X o H O N fl h 9 0 ° / o 7 5 0 / 0 5 6 0 / 0 ) 1 1 4 2 F o r d e t e r m i n a t i o n o f t h e e n a n t i o m e r i c r a t i o e a c h o f t h e c h i r a l O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h a n i l i n e b y E D C / D M A P c o u p l i n g r e a c t i o n a n d a n a l y z e d b y G C ( C h i r a l c e l O D , 5 % f P r O I - I / h e x a n e s , A = 2 5 4 n m , fl o w r a t e = 0 . 8 ) . T h e e n a n t i o m e r i c r a t i o o f t h e o r - c h i r a l h a l o c a r b o x y l i c a c i d s i s l i s t e d i n t a b l e a b o v e . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r p r e p a r a t i o n o f c a r r i e r / h a l o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s : S c h e m e 7 : D e r i v a t i z a t i o n o f c h i r a l a c i d s w i t h c a r r i e r i 2 . T F A , C H 2 C | 2 N H 2 0 1 . e g g é g z n A P . H 2 N o O + H o k R = N k R B o c H N H ) : ( T o a s o l u t i o n o f t h e O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d ( 0 . 2 g ) i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) w e r e a d d e d c a r r i e r ( m o n o - N - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ) ( 2 e q u i v ) , E D C ( 1 . 2 e q u i v ) a n d D M A P ( 1 . 2 e q u i v ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . A f t e r r e m o v a l o f m o s t o f t h e s o l v e n t u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t h e m i x t u r e w a s t r a n s f e r r e d o n t o a s h o r t p a t h s i l i c a g e l c o l u m n a n d t h e p r o d u c t w a s e l u t e d w i t h 2 0 % s o l u t i o n o f E t O A c i n h e x a n e . T h e B o c - g r o u p w a s t h e n c l e a v e d w i t h 2 0 % s o l u t i o n o f T F A i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) ( s t i r r e d f o r 2 h ) . S o l v e n t a n d t h e m a j o r i t y o f T F A w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e p r o d u c t w a s t h e n d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 a n d t h e r e m a i n i n g a c i d w a s n e u t r a l i z e d w i t h a n h y d r o u s N 8 2 C O 3 . 1 m M s t o c k s o l u t i o n o f c a r b o x y l i c a c i d / c a r r i e r c o n j u g a t e s w a s d i r e c t l y u s e d f o r E C C D s t u d i e s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . 1 4 3 H 2 N o N J ’ V 5 4 3 ' “ 8 1 C a r r i e r / b r o m o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e S - B r : ( S ) - 2 - B r o m o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 5 4 g , 2 . 6 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 5 g , 1 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 6 g , 1 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e S - B r w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d i s o l a t e d i n 8 2 % ( 0 . 2 1 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 9 H 1 2 B e r O [ M + H ] + m / z = 2 4 3 . 0 1 3 3 , o b s ’ d 2 4 3 . 0 0 7 2 ; [ 0 1 ] D 2 0 = - 3 2 ( c , 0 . 2 3 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 4 7 2 , 3 0 7 2 , 2 9 3 6 , 2 8 6 0 , 1 6 9 3 , 1 4 6 6 , 1 1 9 8 , 8 4 8 , 6 0 3 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 9 8 ( ( 1 , 3 H , J = 7 . 1 ) , 3 . 6 3 ( b r , 2 H ) , 4 . 5 6 ( q , 1 H , J = 7 . 1 ) , 6 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 9 1 ( b r , 1 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 8 , 4 5 . 1 , 1 2 2 . 2 , 1 2 2 . 4 , 1 2 8 . 8 , 1 4 3 . 3 , 1 6 5 . 8 . ” N O 4 1 1 N H 6 - B r B r C a r r i e r / b r o m o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 6 - B r : ( S ) — 2 — B r o m o - 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 1 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 4 5 g , 2 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 1 g , 1 . 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 6 - B r w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 8 5 % ( 0 . 2 4 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r 1 4 4 C 1 1 H 1 6 B r N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 7 1 . 0 4 4 6 , o b s ’ d 2 7 1 . 0 4 0 6 ; [ 0 1 ] , ? " = — 5 2 ( c , 0 . 2 7 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 4 1 0 , 3 2 7 1 , 3 0 6 7 , 2 9 6 3 , 2 9 2 4 , 2 8 6 8 , 1 6 5 3 , 1 6 1 1 , 1 5 4 3 , 1 5 1 6 , 1 4 6 4 , 1 4 3 1 , 1 3 1 7 , 1 2 7 5 , 1 2 4 6 , 1 1 6 7 , 9 9 3 , 9 3 3 , 8 3 3 , 7 4 2 , 7 0 0 , 6 4 2 , 5 1 5 ; l H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 0 5 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 2 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 4 8 ( m , 1 H ) , 4 . 4 3 ( d , 1 H , J = 4 . 4 ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 1 2 ( b r , 1 H ) ; l 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 8 . 3 , 2 1 . 1 , 3 2 . 6 , 5 6 . 1 , 1 1 5 . 2 , 1 2 2 . 2 , 1 2 8 . 9 , 1 4 3 . 9 , 1 6 5 . 9 . H N 2 0 " ” W B r 7 - B r C a r r i e r / b r o m o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 7 - B r : ( S ) - 2 - B r o m o - 4 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 0 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 4 1 g , 2 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 1 g , 1 . 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 7 - B r w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 9 % ( 0 . 2 3 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 7 B r N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 8 5 . 0 5 2 4 , o b s ’ d 2 8 5 . 0 5 3 1 ; [ ( 1 1 1 ) 2 0 = - 3 9 2 ( c , 0 . 2 5 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 0 0 4 , 3 2 8 4 , 2 9 6 0 , 2 9 2 4 , 2 8 5 4 , 1 6 8 4 , 1 5 7 6 , 1 4 5 6 , 1 2 5 1 , 1 1 6 9 , 1 0 1 0 , 8 2 7 , 6 7 1 ; 1 H - N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) : 5 0 . 9 5 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 0 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 9 8 ( m , 3 H ) , 4 . 4 4 ( m , 1 H ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 0 2 ( b r , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 6 5 . 9 , 1 4 3 . 9 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 3 , 1 2 2 . 2 , 1 1 5 . 3 , 6 2 . 2 , 3 2 . 6 , 2 1 . 1 , 1 8 . 3 . 1 4 5 H N N . H B r 8 - B r C a r r i e r / b r o m o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 8 - B r : ( S ) - 2 - B r o m o - 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 0 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 4 1 g , 2 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 1 g , 1 . 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 8 - B r w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 6 2 % ( 0 . 1 4 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 7 B e r O [ M + H ] + m / z = 2 8 5 . 0 5 2 4 , o b s ’ d 2 8 5 . 0 5 3 7 ; [ a b 2 0 = - 4 5 ( c , 0 . 1 4 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 2 7 6 , 2 9 6 7 , 2 9 3 4 , 2 8 5 6 , 1 6 5 8 , 1 5 4 2 , 1 5 2 0 ; 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : 5 0 . 9 6 ( t , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 0 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 3 5 ( m , 1 H ) , 1 . 6 1 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 3 ( d , 1 H , J = 4 . 9 ) , 6 . 6 0 ( d , J = 8 . 8 , 2 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 0 4 ( b r , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 1 . 3 , 1 7 . 3 , 2 5 . 7 , 3 9 . 1 , 6 0 . 9 , 1 1 5 . 3 , 1 2 2 . 1 , 1 2 8 . 0 , 1 4 3 . 7 , 1 6 5 . 0 . g . B r 9 - B r C a r r i e r / b r o m o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 9 - B r : ( S ) - 2 - B r o m o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 0 . 8 m m o l ) , m o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 3 4 g , 1 . 6 m m o l ) , E D C ( 0 . 1 6 g , 1 . 0 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 1 g , 1 . 1 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 9 - B r w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n 1 4 6 h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 8 % ( 0 . 2 1 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 1 5 B r N 2 0 [ M + H ] + m / z = 3 1 9 . 0 4 6 6 , o b s ’ d 3 1 9 . 0 4 6 8 ; [ a ] D 2 0 = - 4 7 ( c , 0 . 1 7 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 2 8 4 , 3 2 3 1 , 2 9 2 4 , 2 8 3 4 , 1 6 7 8 , 1 6 1 7 , 1 5 1 6 , 1 2 5 7 , 1 1 6 9 , 8 2 7 , 6 9 2 ; 1 H — N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) : 5 3 . 3 5 ( m , 1 H ) , 3 . 6 2 ( m , 1 H ) , 4 . 6 0 ( t , 1 H , J = 7 . 2 ) , 6 . 6 5 ( d , J = 8 . 8 , 2 H ) , 7 . 2 1 ( d , J = 8 . 8 , 2 H ) , 7 . 3 0 ( m , 5 H ) , 7 . 7 6 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N 1 V I R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 4 2 . 2 , 6 2 . 5 , 1 1 6 . 1 , 1 2 3 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 9 . 2 , 1 2 8 . 8 , 1 3 0 . 5 , 1 3 6 . 9 , 1 4 4 . 8 , 1 6 7 . 3 . N J K / H C I 5 - C l C a r r i e r / c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e S - C l : ( S ) - 2 - C h l o r o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 8 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 7 4 g , 3 . 6 m m o l ) , E D C ( 0 . 3 5 g , 2 . 2 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 4 g , 2 . 2 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e S - C l w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 5 % ( 0 . 2 7 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 9 H 1 1 C 1 N 2 0 [ M + H ] + m / z = 1 9 9 . 0 6 3 8 , o b s ’ d 1 9 9 . 0 6 3 1 ; [ 0 : 1 3 0 = - 1 1 ( c , 0 . 3 i n C H 2 C 1 2 ) ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 9 5 ( ( 1 , 3 H , J = 7 . 1 ) , 3 . 6 4 ( b r , 2 H ) , 4 . 6 0 ( q , 1 H , J = 7 . 1 ) , 6 . 6 7 ( c l , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 8 9 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 8 , 5 6 . 3 , 1 1 5 . 4 , 1 2 2 . 1 , 1 2 8 . 2 , 1 4 3 . 9 , 1 6 5 . 6 . 1 4 7 6 - C I M { 3 . C I C a r r i e r / c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 6 - C l : ( S ) - 2 - C h l o r o - 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 4 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 6 0 g , 3 . 2 m m o l ) , w i t h E D C ( 0 . 2 8 g , 1 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 0 g , 1 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 6 - C l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 6 0 % ( 0 . 2 0 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) C H H Z S C I N Z O [ M + H ] + m / z = c a l c ’ d 2 2 7 . 0 9 5 1 , o b s ’ d 2 2 7 . 0 9 4 9 ; [ ( 1 1 9 2 0 = - 6 7 . 7 ( c , 4 . 8 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 4 2 0 , 3 2 8 4 , 2 9 6 6 , 2 9 2 5 , 2 8 7 8 , 2 8 4 8 , 1 6 5 7 , 1 6 1 1 , 1 5 4 6 , 1 5 1 7 , 1 4 6 4 , 1 4 2 8 , 1 2 6 9 , 1 2 4 0 , 1 1 6 9 , 9 8 6 , 8 3 3 , 6 8 0 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 2 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 4 . 4 2 ( d , 1 H , J = 3 . 3 ) , 6 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 2 0 ( b r , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 6 . 5 , 2 0 . 2 , 3 2 . 5 , 6 9 . 0 , 1 1 5 . 3 , 1 2 2 . 2 , 1 2 8 . 9 , 1 4 3 . 9 , 1 6 6 . 3 . C a r r i e r / c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 7 - C l : ( S ) - 2 — C h l o r o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) , m o n o — B o c - l , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 5 4 g , 2 . 6 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 5 g , 1 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 7 g , 1 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 7 - C l w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n 1 4 8 h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 2 % ( 0 . 2 3 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 7 C 1 N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 4 1 . 1 1 0 8 , o b s ’ d 2 4 1 . 1 0 8 6 ; [ 8 1 1 9 2 0 = - 4 3 2 ( c , 1 . 6 3 i n C H Z C I Z ) ; ‘ H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 0 ( m , 6 H ) , 1 . 9 8 ( m , 3 H ) , 4 . 4 6 ( m , 1 H ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 1 2 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 6 7 . 1 , 1 6 5 . 5 , 1 4 3 . 8 , 1 2 8 . 3 , 1 2 2 . 0 , 1 1 5 . 4 , 6 0 . 2 , 4 4 . 4 , 2 5 . 3 , 2 2 . 9 , 2 0 . 8 . ” ” 0 1 1 9 0 { j ; é l 8 - C l C a r r i e r / c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e 8 - C l : ( S ) - 2 - C h l o r 0 - 3 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 5 4 g , 2 . 6 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 5 g , 1 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 7 g , 1 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 7 - C l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 5 % ( 0 . 2 4 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 7 C 1 N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 4 1 . 1 1 0 8 , o b s ’ d 2 4 1 . 1 0 9 4 ; [ 0 1 1 0 2 0 = — 4 7 ( c , 0 . 4 8 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 4 1 4 , 3 2 8 3 , 3 0 6 9 , 2 9 6 4 , 2 9 2 6 , 2 8 5 6 , 1 6 5 7 , 1 6 1 6 , 1 5 4 3 , 1 5 1 6 , 1 4 6 0 , 1 4 3 1 , 1 3 7 5 , 1 2 7 3 , 1 2 4 4 , 1 1 7 4 , 9 8 3 , 9 2 0 , 8 3 1 , 7 4 0 , 6 7 7 , 5 1 6 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 5 ( t , 3 H , J = 6 . 7 ) , 1 . 1 1 ( d , 3 H , J : 7 . 1 ) , 1 . 3 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 3 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( m , 1 H ) , 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 3 . 7 ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 2 0 ( b r , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 1 . 8 , 1 6 . 9 , 2 4 . 4 , 3 9 . 4 , 6 8 . 3 , 1 1 5 . 7 , 1 2 2 . 3 , 1 2 8 . 2 , 1 4 3 . 9 , 1 6 5 . 3 . 1 4 9 9 - C I C a r r i e r / c h l o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s 9 - C l : ( S ) - 2 - C h l o r o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 1 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 4 5 g , 2 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 0 g , 1 . 3 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 3 g , 1 . 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 9 - C l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 1 % ( 0 . 2 1 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 1 5 C 1 N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 7 5 . 0 9 5 1 , o b s ’ d 2 7 5 . 0 9 5 9 ; [ 0 0 9 2 0 : - 2 9 ( c , 0 . 6 6 i n C H 2 C 1 2 ) ; i r ( K B r ) : 3 3 6 6 , 3 2 8 4 , 2 9 6 0 , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 6 6 2 , 1 6 1 1 , 1 5 1 8 , 1 4 2 8 , 1 2 5 1 , 1 1 7 5 , 8 2 9 , 7 4 4 , 6 9 8 , 5 1 6 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 3 . 3 1 ( m , 1 H ) , 3 . 5 4 ( m , 1 H ) , 4 . 6 8 ( m , 1 H ) , 6 . 6 7 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 2 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 9 8 ( b r , 1 H ) , 7 . 3 2 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 4 1 . 4 , 6 1 . 9 , 1 1 5 . 3 , 1 2 2 . 3 , 1 2 7 . 2 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 9 . 7 , 1 3 6 . 0 , 1 4 4 . 0 , 1 6 6 . 3 2 . N b H r 5 - F C a r r i e r / f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s S - F : ( S ) - 2 - F l u o r o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 2 . 2 m m o l ) , m o n o — B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 9 2 g , 4 . 4 m m o l ) , E D C ( 0 . 4 0 g , 2 . 6 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 3 1 g , 2 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 5 - F w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 9 % ( 0 . 2 1 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C g H H F N Z O 1 5 0 [ M + H ] + m / z = 1 8 3 . 0 9 3 4 , o b s ’ d 1 8 3 . 0 9 2 6 ; [ 0 1 1 0 2 0 = - 2 1 ( c , 0 . 3 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 4 7 8 , 3 3 1 4 , 3 0 6 6 , 2 9 7 8 , 2 9 2 5 , 1 6 7 6 , 1 6 1 7 , 1 5 1 7 , 1 4 5 2 , 1 3 1 0 , 1 2 2 8 , 1 0 8 6 , 8 5 1 , 6 0 9 ; ' H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 7 1 ( m , 3 H ) , 3 . 6 6 ( b r , 2 H ) , 5 . 1 9 - 5 . 0 3 ( d d , 1 H , ] 1 = 3 0 , 1 2 = 4 9 ) , 6 . 6 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 4 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 8 4 ( b r , 1 H ) ; 1 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 8 . 6 , 1 8 . 7 , 5 4 . 6 , 5 4 . 7 , 1 1 5 . 4 , 1 2 1 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 4 3 . 8 , 1 6 5 . 6 , 1 6 5 . 7 . C a r r i e r / f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s 6 - F : ( S ) - 2 - F l u o r o 3 - m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 6 m m o l ) , m o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 6 6 g , 3 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 3 1 g , 2 . 0 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 7 g , 2 . 0 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 6 - F w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 6 8 % ( 0 . 2 3 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C H H I S F N Z O [ M + H ] + m / z = 2 1 1 . 1 1 6 8 , o b s ’ d 2 1 1 . 1 1 7 1 ; [ 8 1 1 , 3 2 0 = — 2 9 ( c , 0 . 1 4 i n C H 2 C 1 2 ) ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 1 ( ( 1 , 3 H , J = 7 . 1 ) , 1 . 1 5 ( d , 3 H , J = 7 . 1 ) , 2 . 3 5 - 2 . 4 1 ( m , 1 H ) , 4 . 8 6 ( d d , 1 H , 1 1 : 3 . 0 , J ; = 4 9 ) , 6 . 6 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 8 1 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 5 . 8 , 1 5 . 9 , 1 8 . 2 , 1 8 . 3 , 3 0 . 1 , 3 2 . 1 , 9 0 . 4 , 9 1 . 9 , 1 2 0 . 8 , 1 3 2 . 0 , 1 3 5 . 3 , 1 5 2 . 7 , 1 6 8 . 3 , 1 6 8 . 4 . 1 5 1 C a r r i e r / fl u o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s 7 - F : ( S ) — 2 - F l u o r o - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 5 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 6 2 g , 3 . 0 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 8 g , 1 . 8 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 2 g , 1 . 8 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 7 - F w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 3 % ( 0 . 2 4 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C s z l g F N z o [ M + H ] + m / z = 2 2 5 . 1 4 0 3 , o b s ’ d 2 2 5 . 1 4 4 7 ; [ a ] 9 2 0 = - 3 5 ( c , 0 . 1 3 i n C H 2 C 1 2 ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 2 ( d , 6 H , J = 6 ) , 1 . 1 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 1 ( m , 2 H ) , 4 . 9 4 - 5 . 0 6 ( d d , 1 H , J ; = 5 . 7 , J 2 = 4 1 ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 8 5 ( b r , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 1 . 6 , 2 3 . 1 , 2 4 . 7 , 2 4 . 8 , 4 1 . 1 , 4 1 . 3 , 8 0 . 6 , 9 0 . 5 , 9 1 . 9 , 1 1 9 . 1 , 1 2 0 . 8 , 1 3 2 . 0 , 1 3 5 . 3 , 1 5 2 . 7 , 1 6 8 . 2 , 1 6 8 . 4 . C a r r i e r / f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s 8 - F : ( S ) - 2 - F 1 u o r o - 3 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 5 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 6 2 g , 3 . 0 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 8 g , 1 . 8 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 2 2 g , 1 . 8 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 8 - F w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 8 2 % ( 0 . 2 7 g ) y i e l d . H R M S ( Q — T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r 1 5 2 C l e l g F N Z O [ M + H ] + m / z = 2 2 5 . 1 4 0 3 , o b s ’ d 2 2 5 . 1 3 5 6 ; [ 6 1 0 2 0 = — 4 0 ( c , 0 . 2 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 4 2 5 , 3 2 9 0 , 2 9 7 2 , 2 9 3 0 , 2 8 6 6 , 1 6 6 0 , 1 5 9 9 , 1 5 3 9 , 1 4 3 4 , 1 2 8 1 , 1 1 8 1 , 1 1 3 4 , 1 0 3 9 , 8 3 3 ; ‘ H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 8 1 . 0 0 ( m , 4 . 5 H ( g i g - C H 2 a n d 1 . 5 g i g - C H ) , 1 . 0 7 ( d , 1 . 5 H , _ C i i é - C H , J = 7 . 2 ) , 1 . 5 0 ( s , 9 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 2 1 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 1 H ) , 4 . 8 5 ( d d , 0 . 5 H , J l = 3 . 4 , J ; = 4 8 . 9 ) , 4 . 9 4 ( d d , 0 . 5 H , J l = 2 . 4 , J 2 = 4 9 . 8 ) , 6 . 5 3 ( s , b r , 1 H ( N H 2 ) ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 4 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 9 2 ( b r , 1 H ) ; l 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 1 . 6 , 1 1 . 7 , 1 2 . 7 , 1 2 . 8 , 1 5 . 1 , 1 5 . 2 , 2 3 . 0 , 2 5 . 8 , 2 8 . 3 , 3 7 . 1 , 3 7 . 3 , 3 7 . 4 , 3 7 . 5 , 8 0 . 6 , 9 3 . 7 , 9 5 . 0 , 9 5 . 1 , 9 6 . 6 , 1 1 9 . 1 , 1 2 0 . 8 , 1 2 0 . 8 , 1 3 1 . 9 , 1 3 5 . 3 , 1 5 2 . 7 , 1 6 7 . 3 , 1 6 7 . 5 , 1 6 7 . 8 , 1 6 7 . 9 . H N 2 0 . . u . g 9 - F C a r r i e r / f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d c o n j u g a t e s 9 - F : ( S ) — 2 - F l u o r o - 3 — p h e n y 1 p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 2 m m o l ) , m o n o - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 5 0 g , 2 . 4 m m o l ) , c a r r i e r ( E D C ( 0 . 2 2 g , 1 . 4 m m o l ) a n d D M A P ( 0 . 1 8 g , 1 . 4 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e 5 - F w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 8 1 % ( 0 . 2 4 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 1 6 F N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 5 9 . 1 2 4 7 , o b s ’ d 2 5 9 . 1 2 9 5 ; [ ( 1 1 0 2 0 = - 9 6 ( c , 0 . 2 7 i n C H Z C I Z ) ; l H - N M R ( C D C l 3 / C D 3 O D , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 3 9 ( s , 9 H ) , 3 . 0 0 — 3 . 4 6 ( m , 2 H ) , 4 . 9 8 - 5 . 1 8 ( d d , 1 H , J 1 = 3 . 6 , J 2 = 4 9 . 2 ) , 7 . 2 6 - 7 . 1 3 ( m , 9 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 / C D 3 O D , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 4 , 1 0 2 . 4 , 1 2 1 . 8 , 1 2 5 . 9 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 6 , 1 3 4 . 1 , 1 5 2 . 5 , 1 7 2 . 7 . 1 5 3 0 , 1 3 ( S ) - - N - P h e n y l - 2 - b r o m o p r o p i o n a m i d e : 7 : z ( S ) - 2 - B r o m o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 3 m m o l ) , a n i l i n e ( 0 . 3 6 g , 5 . 2 m m o l ) , E D C ( 0 . 2 4 g , 1 . 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g a m i d e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 9 0 % ( 0 . 3 4 g ) y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 9 4 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 5 3 ( q , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 1 3 ( t , 1 H , J : 7 . 5 ) , 7 . 3 3 ( t , 2 H , J : 8 . 1 ) , 7 . 5 1 ( d , 2 H , J : 8 . 1 ) , 8 . 0 7 ( 5 , b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 9 , 4 5 . 2 , 1 2 0 . 0 , 1 2 5 . 0 , 1 2 9 . 0 , 1 3 7 . 1 , 1 6 7 . 3 . 0 , 1 0 7 3 ‘ 7 4 ( S ) - 2 - C h l o r o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 1 . 8 ( S ) - N - P h e n y l - 2 - c h l o r o p r o p i o n a m i d e : m m o l ) , a n i l i n e ( 0 . 5 1 g , 7 . 4 m m o l ) , E D C ( 0 . 3 4 g , 2 . 2 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g a m i d e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 9 % ( 0 . 2 6 g ) y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 8 1 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 5 2 ( q , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 1 3 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 3 3 ( t , 2 H , J = 8 . 1 ) , 7 . 5 1 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 2 4 ( 8 , b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 7 , 5 6 . 2 1 , 1 1 9 . 9 , 1 2 5 . 0 , 1 2 9 . 2 , 1 3 6 . 9 , 1 6 7 . 4 . 1 5 4 0 , 1 . ( S ) - N - P h e n y l - 2 - f l u o r o p r ‘ o p i o n a r n i d e : 7 5 ( S ) - 2 - F l u o r o p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 2 g , 2 . 1 m m o l ) , a n i l i n e ( 0 . 6 g , 8 . 7 m m o l ) , E D C ( 0 . 4 g , 2 . 5 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e s u l t i n g a m i d e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d o b t a i n e d i n 7 8 % ( 0 . 2 8 g ) y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 9 4 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 5 3 ( q , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 1 3 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 3 3 ( t , 2 H , J : 8 . 1 ) , 7 . 5 1 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 0 7 ( 8 , b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 9 , 4 5 . 2 , 1 1 9 . 9 , 1 2 4 . 9 , 1 2 9 . 0 , 1 3 7 . 1 , 1 6 7 . 3 . O N H o ) L P h “ 2 3 S y n t h e s i s o f o x a z o l i d o n e ( 2 3 ) : 5 4 N o r e p h e d r i n ( 2 5 g , 1 6 5 m m o l ) a n d d i p h e n y l c a r b o n a t e ( 3 9 g , 1 8 2 m m o l ) w e r e p l a c e d i n t o a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d h e a t e d n e a t t o 1 1 0 ° C f o r 6 h o u r s . T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d M e O H ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y d i l u t i o n w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 0 m L ) . R e a c t i o n m i x t u r e n e x t w a s w a s h e d t h r e e t i m e s w i t h 2 N N a O H ( 5 0 0 m L ) , 1 0 % H C l ( 5 0 0 m L ) a n d b r i n e ( 5 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e , f i l t e r e d a n d r e d u c e d t o a c r u d e s o l i d , w h i c h w a s m i x e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a n d p r e c i p i t a t e d w i t h h e x a n e s t o p r o v i d e l o n g w h i t e c r y s t a l l i n e p r o d u c t 2 3 i n 8 6 % y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 7 7 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 1 7 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 7 ( d , 1 H , J = 7 . 8 ) , 6 . 4 0 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 8 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 7 . 4 , 5 2 . 3 , 8 0 . 9 , 1 2 5 . 8 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 3 4 . 8 , 1 5 9 . 7 ; 1 5 5 0 / \ / U \ 0 J _ 0 L / . ‘ ' 1 ’ O x _ \ . ‘ ‘ P h C N B 2 I r 5 M > F h . 2 H , 3 L B o 0 n - P H T ‘ H h 2 0 u L , i O — H . . 2 F 0 \ , : C . H H O T 2 ” i O h N . / L 2 1 ° / o M C o . - 7 8 9 H 9 O 2 6 B r u B H , 2 2 ‘ C H S h N B N 2 C 3 C l B H O 2 Z T , C f 3 I , 0 Z , - m i 7 - 8 n , 7 ° t C h 8 ° . C e n , H N 2 O = h 6 O n 2 7 B r , C 1 H 2 2 , C 2 I 2 h C L _ C 0 M N ” o / B , T F c , D A M 4 0 , 2 2 P H H N A C E _ 0 \ “ 1 - E D 2 . 0 = ) P 1 P h “ 2 4 [ ( 1 1 9 2 0 = + 1 6 7 ( 0 2 . 2 i n D C M ) [ l i t e r a t u r e v a l u e : [ 6 1 1 0 ” : + 1 6 8 ( 6 2 . 2 i n D C M ) ] , 6 6 = 9 9 . 4 % . S c h e m e I I - 8 : S y n t h e s i s o f c h i r a l 2 - b r o m 0 b u t a n e a m i d e / c a r r i e r c o n j u g a t e ( 2 7 ) : C o u p l i n g o f c h i r a l a u x i l i a r y w i t h a c i d - h a l i d e ( 2 4 ) : 5 4 T h e o x a z o l i d o n e ( 2 3 ) ( 4 g , 2 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 0 . 5 M ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . n - B u L i ( 1 . 6 M i n h e x a n e s , 1 . 0 1 e q u i v ) w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a n o t i c e a b l e y e l l o w c o l o r ( o f t h e d i a n i o n ) p e r s i s t e d . A c i d c h l o r i d e ( 1 . 5 e q u i v ) w a s a d d e d i m m e d i a t e l y i n o n e p o r t i o n a n d s o l u t i o n w a s r e m o v e d f r o m i c e b a t h , s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e ( o v e r 1 h p e r i o d ) a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . R e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 M K 2 C O 3 ( 1 0 0 m L ) a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n a n d e x t r a c t e d w i t h E t Z O t h e a q u e o u s l a y e r ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e d r i e d w i t h s o d i u m s u l f a t e , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o t h e c r u d e o i l , w h i c h w a s c h r o m a t o g r a p h e d ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o p r o v i d e p u r e p r o d u c t s 2 4 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r i n > 9 9 % y i e l d . m . p . = 5 4 - 5 5 ° C ( w h i t e 1 5 6 c r y s t a l l i n e ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 8 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 7 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 2 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 2 . 8 0 - 3 . 0 1 ( m , 2 H ) , 4 . 7 0 - 4 . 7 8 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 4 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 7 — 7 . 4 3 ( m , 5 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 3 . 6 , 1 4 . 6 , 1 7 . 7 , 3 7 . 4 , 5 4 . 7 , 7 8 . 9 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 5 6 . 1 , 1 7 3 . 0 . B r o m i n a t i o n o f 2 4 : 7 6 T o a s o l u t i o n o f ( 2 5 ) ( 2 d , 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a t - 7 8 ° C w a s d r o p w i s e a d d e d d i - n - b u t y l b o r o n t r i f l a t e ( 9 . 7 m L , 9 . 7 m m o l , 1 . 2 e q u i v , l M d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n ) u n d e r N 2 a t m o s p h e r e . M i x t u r e w a s s t i r r e d a t — 7 8 ° C f o r 1 5 m i n , t h e n f o r 1 h a t 0 ° C a n d w a s c o o l e d b a c k t o - 7 8 ° C . I n a s e p a r a t e f l a s k d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o N B S ( 1 . 7 g 9 . 7 m m o l , 1 . 2 e q u i v ) , a n d m i x t u r e c o o l e d t o - 7 8 ° C . B o r o n e n o l a t e w a s t h e n t r a n s f e r r e d f a s t i n t o t h e N B S f l a c k v i a c a n n u l a a n d r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 6 h . R e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d w i t h 0 . 5 M s o l u t i o n o f N a H C O 3 i n b r i n e a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . L a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 1 0 m L ) a n d c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h 0 . 5 M s o l u t i o n o f N a 2 3 2 0 3 i n b r i n e , t h e n w i t h w a t e r , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d . M i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d b r o m i n a t e d p r o d u c t ( 2 5 ) w a s s e p a r a t e d i n 7 2 % y i e l d a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r ( d r ~ 9 6 % ) . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 4 H l é B r N 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 2 6 . 0 3 9 2 , o b s ’ d 3 2 6 . 0 4 1 3 ; [ 6 1 ] , ) 2 0 = + 1 6 5 ( 6 , 1 . 4 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 2 9 9 0 , 2 9 6 3 , 2 8 8 3 , 1 7 7 8 , 1 7 0 9 , 1 4 9 9 , 1 4 5 8 , 1 3 9 7 5 , 1 3 4 8 , 1 2 7 5 , 1 2 3 4 , 1 2 0 1 , 1 1 4 7 , 1 0 6 8 , 1 0 3 9 , 1 0 0 1 , 9 1 0 , 7 9 0 , 7 6 5 , 7 3 1 , 6 9 8 , 5 4 2 ; m . p . = 8 0 - 8 1 ° C 1 5 7 ( y e l l o w c r y s t a l l i n e ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 9 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 5 ( t , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 0 3 - 2 . 1 8 ( m , 2 H ) , 4 . 8 1 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 5 0 - 5 . 5 4 ( d d , 1 H , J ; = 6 . 3 , J 2 = 7 . 2 ) , 5 . 6 8 ( d , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 3 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 1 . 9 ; 1 3 . 5 , 2 7 . 2 , 4 6 . 0 , 5 4 . 8 , 7 9 . 0 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 9 , 1 3 3 . 0 , 1 5 2 . 0 , 1 6 8 . 8 . 0 H O J H A B r 2 6 ( R ) - 2 - B r o m o b u t a n o i c a c i d ( 2 6 ) : 5 5 A 3 0 % a q u e o u s s o l u t i o n o f h y d r o g e n p e r o x i d e ( 3 . 4 m l , 2 9 m m o l ) a n d a n a q u e o u s s o l u t i o n o f L i O H ( 0 . 3 5 g , 1 4 m m o l ) w e r e a d d e d t o a s o l u t i o n o f 0 . 2 g ( 0 . 6 1 m m o l ) o f i m i d e 2 5 i n T H F / 1 1 2 0 ( 2 0 m L , 3 : 1 ) a t 0 ° C . A f t e r 1 h r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 . 5 M a q u e o u s N 1 1 4 C 1 a n d T H F w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e ( p H = 1 3 ) w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 1 0 m L ) . R e m a i n i n g a q u e o u s s o l u t i o n w a s a c i d i f i e d w i t h 1 M H C l t o p H ~ 1 a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d t h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e u n p u r i f i e d c a r b o x y l i c a c i d a s c l e a r , c o l o r l e s s o i l i n 9 6 % y i e l d . 1 H - N M R s p e c t r u m s h o w e d a b s e n c e o f t h e a u x i l i a r y ( ~ 9 9 % p u r i t y ) . H R M S ( Q - T O F M S ( E S - ) ) : c a l c ’ d f o r C 4 H 7 B r 0 2 [ M - H ] - m / z = 1 6 4 . 9 5 5 1 , o b s ’ d 1 6 4 . 9 5 5 7 ; [ a ] 0 2 0 = + 3 2 2 ( c , 2 . 5 i n M e O H ) , [ l i t e r a t u r e v a l u e [ a ] 9 2 0 = + 3 6 6 ( c , 2 . 7 4 i n M e O H ) , l i t e r a t u r e v a l u e f o r t h e ( S ) - e n a n t i o m e r [ ( 1 l e = + 3 2 9 ( c , 2 . 5 0 i n M e O H ) 7 7 ] ; I R ( f i l m ) : 3 3 0 8 , 2 9 7 6 , 1 7 3 4 , 1 4 5 8 , 1 4 2 2 , 1 2 3 4 , 1 1 6 3 , 1 0 2 2 , 9 5 7 , 7 8 9 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 3 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 9 4 - 2 . 1 5 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 2 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 1 1 . 1 6 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 1 . 7 , 2 8 . 1 , 4 7 . 1 , 1 7 5 . 5 . 1 5 8 fi 2 7 B r ( R ) - 2 - B r o m o b u t a n o i c a c i d / c a r r i e r c o n j u g a t e ( 2 7 ) : O b t a i n e d c a r b o x y l i c a c i d 2 6 w a s t h e n c o u p l e d t o t h e m o n o - N - B o c - l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e . T h e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d p u r e B e e - p r o t e c t e d c a r r i e r c o n j u g a t e 2 7 i n 6 8 % y i e l d . D e p r o t e c t i o n o f t h e a m i n o g r o u p w i t h 2 0 % T F A i n d i c h l o r o m e t h a n e f o r 2 h , f o l l o w e d b y r e m o v a l o f t h e s o l v e n t r e s u l t e d i n c o m p o u n d 2 7 u s e d f o r E C C D s t u d i e s . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 0 H 1 4 B r N 2 0 [ M + H ] + m / z = 2 5 7 . 0 2 9 0 , o b s ’ d 2 5 7 . 0 2 2 8 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 6 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 2 . 0 7 - 2 . 2 1 ( m , 2 H ) , 4 . 3 5 - 4 . 3 9 ( d d , 1 H , J 1 : 5 . 8 , J 2 = 7 . 6 ) , 6 . 4 5 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 4 1 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 8 . 0 2 ( s , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 8 . 3 , 3 2 . 4 , 5 5 . 1 , 1 1 5 . 1 , 1 2 2 . 2 , 1 2 8 . 9 , 1 4 3 . 9 , 1 6 6 . 0 . S c h e m e I I - 9 : S y n t h e s i s o f ( R ) - a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t o n e s C ) C ) R A 0 . C H C N fi 0 . . t O H + R X 9 2 3 : o . . t O R r e fl u x 2 8 , R = M e ( 7 5 % ) 2 9 , R = A l l y l ( 6 8 % ) 3 0 , R = B n ( 6 2 % ) C ) O ; 7 , . \ 0 M e 2 8 1 5 9 ( R ) - a — M e t h o x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 2 8 ) : 7 8 ( R ) - a - H y d r o x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 1 0 0 m g , 1 . 0 m m o l ) , m e t h y l i o d i d e ( 0 . 5 6 g , 4 m m o l ) a n d s i l v e r o x i d e ( 0 . 5 6 g , 4 m m o l ) w a s r e f l u x e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 0 m L ) o v e r n i g h t . T h e p r e c i p i t a t e w a s f i l t e r e d a w a y , a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , e l u t e d w i t h 5 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d c o m p o u n d 2 8 i n 7 5 % ( 0 . 1 2 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 9 0 3 [ M + H ] + m / z = 1 1 7 . 0 5 5 2 , o b s ’ d 1 1 7 . 0 7 2 2 ; [ 6 1 0 2 0 = + 4 3 2 ( c , 1 . 0 4 i n C H 2 C 1 2 ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 4 . 3 9 ( m , 1 H ) , 4 . 2 8 ( m , 1 H ) , 4 . 0 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 ( s , 3 H ) , 2 . 4 9 ( m , 1 H ) , 2 . 1 1 ( m , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 7 2 . 4 , 7 7 . 7 , 5 7 . 3 , 4 3 . 7 , 2 5 . 1 . O : ] . \ ‘ O \ / \ 2 9 ( R ) - a - A l l y l o x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 2 9 ) : ( r a c e m i c c o m p o u n d ” ) ( R ) - o r - H y d r o x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 1 0 0 m g , 1 . 0 m m o l ) , a l l y l b r o m i d e ( 0 . 4 8 g , 4 m m o l ) a n d s i l v e r o x i d e ( 0 . 5 6 g , 4 m m o l ) w a s r e f l u x e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 0 m L ) o v e r n i g h t . T h e p r e c i p i t a t e w a s f i l t e r e d a w a y , a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , e l u t e d w i t h 5 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d . c o m p o u n d 2 9 i n 6 8 % ( 0 . 1 0 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 7 H 1 1 0 3 [ M + H ] + m / z = 1 4 3 . 0 7 0 8 , o b s ’ d 1 4 3 . 0 7 2 3 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 ( m , 1 H ) , 4 . 3 8 - 4 . 0 6 ( m , 5 H ) , 5 . 1 5 ( m , 2 H ) , 5 . 7 9 ( m , 1 H ) ; ' 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 9 . 3 , 6 5 . 0 , 7 0 . 8 , 7 2 . 3 , 1 1 7 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 7 4 . 7 . 1 6 0 O O : 7 , n O B n 3 0 ( R ) - a - B e n z o x y - y — b u t y r o l a c t o n e ( 3 0 ) : 8 0 ( R ) - 0 1 - H y d r 0 x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 1 0 0 m g , 1 . 0 m m o l ) , b e n z y l b r o m i d e ( 0 . 6 8 g , 4 m m o l ) a n d s i l v e r o x i d e ( 0 . 5 6 g , 4 m m o l ) w e r e r e f l u x e d i n a c e t o n i t r i l e ( 1 0 m L ) o v e r n i g h t . T h e p r e c i p i t a t e w a s f i l t e r e d a w a y , a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , e l u t e d w i t h 5 % E t O A c i n h e x a n e ) , t o y i e l d c o m p o u n d 3 0 i n 6 2 % ( 0 . 1 1 g ) . H R M S Q - ( T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 1 H 1 3 0 3 [ M + H ] + m / z = 1 9 3 . 0 8 6 5 , o b s ’ d 1 9 3 . 0 8 8 2 ; [ 6 1 0 2 0 = + 7 2 ( 6 ‘ , 1 2 . 2 i n C H 2 C 1 2 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r t h e e n a n t i o m e r [ 6 ] , , 2 0 = - 1 0 0 3 ( c , 1 . 1 9 i n C H C 1 3 ) 8 0 ] ; I R ( K B r ) : 3 0 6 5 , 3 0 3 2 , 2 9 2 4 , 2 8 5 8 , 1 7 8 2 , 1 6 0 6 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 3 3 7 , 1 3 4 4 , 1 2 2 1 , 1 1 7 6 , 1 1 3 8 , 1 0 2 0 , 9 4 9 , 7 4 6 , 6 8 9 , 5 1 6 ; 1 H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 2 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 1 ( m , 1 H ) , 4 . 1 6 ( m , 2 H ) , 4 . 3 6 ( m , 1 H ) , 4 . 7 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 4 . 9 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 7 . 3 4 ( m , 5 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 9 . 5 , 6 5 . 1 , 7 1 . 8 , 7 2 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 2 , 1 3 3 . 6 , 1 7 4 . 7 . O O O [ E H 7 2 r e f l u x \ 1 6 8 % \ J L - H o m o s e r i n e 3 1 3 2 1 , 8 2 . . . 8 T o a v r g o r o u s l y s t i r r e d s o l u t i o n o f S y n t h e s i s o f a - c h l o r o - y - b u t y r o l a c t o n e ( 3 2 ) : h o m o s e r i n e ( 1 3 7 m g , 1 m m o l ) i n 6 N H C l ( 3 m L ) a t 0 ° C w a s a d d e d s o d i u m n i t r i t e i n s m a l l p o r t i o n s . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h a t 0 ° C a n d t h e n e x t r a c t e d w i t h C H Z C l z ( 3 x 2 5 m L ) . T h e c o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S 0 4 a n d s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y 1 6 1 ( S i l i c a g e l , 5 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d p r o v i d e d t h e p u r e t i t l e c o m p o u n d 3 2 i n 6 8 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 4 H 6 C 1 0 2 [ M + H ] + m / z = 1 2 1 . 0 0 5 6 , o b s ’ d 1 2 1 . 0 0 3 6 ; [ a ] D 2 0 2 8 . 2 ( c , 1 . 5 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 2 9 8 1 , 2 9 2 4 , 1 7 8 2 , 1 3 7 6 , 1 2 1 5 , 1 1 6 7 , 1 0 2 0 , 9 3 1 , 8 9 0 , 6 9 6 , 6 0 7 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 4 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 ( m , 1 H ) , 4 . 3 8 ( m , 2 H ) , 4 . 5 1 ( m , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 3 3 . 0 , 5 0 . 1 2 , 6 6 . 4 , 1 7 2 . 6 . o H 2 N - © — N H B O C B o c H N O o : 5 . . . x > O H O ( C H 3 ) 3 A I , 0 1 4 2 0 1 2 N M H x 2 8 , x = O M e 3 3 , x = O M e ( 6 6 % ) 2 9 , x = O A l l y I 3 4 , x = O A l l y l ( 6 2 % ) 3 0 , x = O B n 3 5 , x = O B n ( 6 0 % ) 3 2 , x = C l 3 6 , x = C l ( 5 2 % ) G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a m i d e s : 4 8 T o a s o l u t i o n o f m o n o - B o c - p r o t e c t e d c a r r i e r ( 1 . 5 e q u i v ) i n a n h y d r o u s d i c h l o r o m e t h a n e a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d t r i m e t h y l a l u m i n u m ( 2 . 0 N i n h e x a n e , 1 . 6 e q u i v ) d r o p w i s e , u n d e r n i t r o g e n . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n , t h e n t h e O t - c h i r a l b u t y r o l a c t o n e ( 1 e q u i v ) i n d r y T H F w a s a d d e d s l o w l y a n d t h e m i x t u r e w a s r e f l u x e d f o r 3 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d q u e n c h e d w i t h a q u e o u s c i t r i c a c i d ( 2 N , 2 m L ) , g l y c e r i n ( 5 d r 0 p s ) a n d s a t u r a t e d a q u e o u s p o t a s s i u m s o d i u m t a r t r a t e ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 6 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 X 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d t h e p u r e a m i d e s 3 3 - 3 6 . 1 6 2 O O H O N H 3 3 N H B o c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 4 - h y d r o x y - 2 - m e t h o x y b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 3 3 ) : Y i e l d : 6 6 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 6 H 2 5 N 2 0 5 [ M + H ] + m / z = 3 2 5 . 1 7 6 3 , o b s ’ d 3 2 5 . 1 7 7 0 ; [ 6 0 , 3 2 0 = + 5 5 ( 6 , 0 . 6 9 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 4 3 8 , 3 3 6 2 , 3 2 9 2 , 2 9 9 7 , 2 9 3 6 , 2 8 7 6 , 1 6 9 5 , 1 6 5 8 , l 6 0 6 , 1 5 2 5 , 1 4 0 6 , 1 3 1 3 , 1 2 4 4 , 1 1 6 1 , 1 1 1 8 , 1 0 5 7 , 9 4 l , 9 0 4 , 8 2 9 , 7 6 7 , 6 4 6 , 5 1 8 ; m . p . = 1 6 0 - 1 6 1 ° C ; 1 H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 0 4 ( m , 2 H ) , 3 . 2 8 ( s , 1 H ( O H ) ) , 3 . 4 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 7 ( m , 2 H ) , 3 . 8 8 ( d d , 1 H , J ; = 6 . 6 , 1 2 = 1 . 2 ) , 6 . 6 2 ( b r , 1 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 2 ) , 7 . 4 6 ( d , 2 H , J = 8 . 2 ) , 8 . 3 3 ( b r , 1 H ) ; 1 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 2 8 . 3 , 2 9 . 7 , 3 4 . 9 , 5 8 . 7 , 5 9 . 7 , 8 0 . 6 , 8 1 . 3 , 1 1 9 . 1 , 1 2 0 . 5 , 1 2 0 . 6 , 1 3 2 . 2 , 1 3 5 . 1 , 1 5 2 . 7 , 1 7 0 . 3 . N H B o c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 2 - ( a l l y l o x y ) - 4 - h y d r o x y b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 3 4 ) : Y i e l d : 6 2 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 8 H 2 7 N 2 0 5 [ M + H ] + m / z = 3 5 1 . 1 9 2 0 , o b s ’ d 3 5 1 . 1 8 5 1 ; [ 6 1 9 2 0 = + 5 9 ( 6 , 2 . 3 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 3 6 2 , 3 3 0 8 , 3 0 9 0 , 2 9 8 4 , 2 9 3 0 , 2 8 7 8 , 1 6 9 7 , 1 6 6 4 , 1 6 1 1 , 1 5 2 5 , 1 0 4 8 , 1 3 1 0 , 1 2 4 4 , 1 1 6 3 , 1 0 5 7 , 9 2 7 , 8 3 1 , 7 6 8 , 6 4 5 ; m . p . = 1 2 4 - 1 2 5 ° C ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 0 1 - 2 . 0 8 ( q , 2 H , J = 5 . 7 ) , 2 . 2 5 ( b r , 1 H ( O H ) ) , 3 . 7 6 - 3 . 4 0 ( m , 2 H ) , 4 . 0 7 ( t , 1 H , J = 6 . 3 ) , 4 . 1 3 ( d , 2 H , J = 5 . 2 ) , 5 . 2 4 - 5 . 3 7 ( d d , 2 H , J ; = 1 5 . 9 , 1 2 = 8 . 7 ) , 5 . 8 7 - 6 . 0 0 ( m , 1 H ) , 6 . 5 3 ( b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J : 8 . 8 ) , 1 6 3 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 3 5 ( b r , 1 H ( N H ) ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 0 , 3 5 . 2 , 5 8 . 7 , 7 1 . 6 , 7 7 . 8 , 8 0 . 0 , 1 1 8 . 2 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 4 , 1 3 1 . 8 , 1 3 3 . 1 , 1 3 4 . 9 , 1 5 2 . 6 , 1 7 0 . 7 . 0 O H O B n 3 5 N H B o c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 2 - ( b e n z y l o x y ) - 4 - h y d r o x y b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 3 5 ) : Y i e l d : 6 0 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) [ M + H ] + : c a l c ’ d f o r C 2 2 H 2 8 N 2 0 5 [ M + H ] + m / z = 4 0 1 . 2 0 7 6 , o b s ’ d 4 0 1 . 2 2 7 8 ; [ ( 1 1 0 2 0 = + 4 8 3 ( c , 0 . 5 6 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 3 5 8 , 3 3 0 2 , 2 9 2 6 , 2 8 5 5 , 1 6 9 7 , 1 6 6 4 , 1 6 1 1 , 1 5 2 7 , 1 4 0 6 , 1 3 0 9 , 1 2 4 6 , 1 1 6 3 , 1 0 5 5 , 8 2 9 , 6 9 8 ; m . p . = 1 3 1 - 1 3 2 ° C ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 0 5 ( m , 2 H ) , 2 . 6 2 ( b r , 1 H ) , 3 . 7 6 ( t , 2 H , J = 6 . 4 ) , 4 . 1 3 ( t , 1 H , J = 6 . 0 ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H ) , 6 . 6 2 ( b r , 1 H ) , 7 . 3 4 ( m , 9 H ) , 8 . 3 7 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 0 , 3 5 . 3 , 5 9 . 1 , 7 3 . 1 , 7 8 . 5 , 8 0 . 3 , 1 1 8 . 7 , 1 2 0 . 4 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 3 1 . 9 , 1 3 4 . 7 , 1 3 6 . 1 , 1 5 2 . 5 , 1 7 0 . 5 . O H N J Y V O H C l 3 6 N H B o c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 2 - c h l o r o - 4 - h y d r o x y b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 3 6 ) : Y i e l d : 5 2 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H 2 2 C 1 N 2 0 4 [ M + H ] + m / z = 3 2 9 . 1 2 6 8 , o b s ’ d 3 2 9 . 1 2 5 5 ; [ a ] ; ; 2 0 = + 1 4 ( 6 , 0 . 9 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 3 4 3 , 3 3 1 4 , 2 9 7 8 , 2 9 3 0 , 1 6 9 8 , 1 6 4 4 , 1 6 1 1 , 1 5 3 2 , 1 5 1 7 , 1 4 0 5 , 1 3 8 7 , 1 2 5 1 , 1 1 6 3 , 1 0 6 3 , 8 2 7 , 7 6 2 , 6 3 9 ; m p = 1 8 2 - 1 8 4 ° c ( y e l l o w fl a k e s ) ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 5 1 ( s , 9 H ) , 2 . 0 9 - 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 9 - 1 6 4 2 . 4 0 ( m , 1 H ) , 3 . 0 6 ( s , 1 H ( O H ) ) , 3 . 8 0 ( t , 2 H , J = 5 . 1 ) , 4 . 6 0 - 4 . 6 5 ( d d , 1 H , J ; = 8 . 7 , J 2 = 3 . 3 ) , 7 . 2 4 ( b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 4 8 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 9 . 0 6 ( b r , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 0 , 3 7 . 4 , 4 8 . 6 , 5 6 . 7 , 5 7 . 9 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 8 , 1 3 2 . 0 , 1 3 5 . 2 , 1 5 3 0 , 1 6 7 5 . B O C H N O O O O H D I A D , n - B U 3 P , T H F B o c H N \ © \ l l n / U Y \ / r N . . \ X X 3 3 , X = O M e 3 7 - 3 0 6 , X = O M e ( 4 8 % ) 3 4 , x = O A l l y l 3 8 - B o c , x = O A l l y l ( 4 2 % ) 3 5 , X = O B n 3 9 - 3 0 0 , X = O B n ( 4 9 % ) 3 6 , X = C I 4 0 - B O C , X = C l ( 4 5 % ) S y n t h e s i s o f c h i r a l b u t y r o l a c t a m s : T r i - n — b u t y l p h o s p h i n e ( 1 . 1 e q u i v ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f D I A D ( 1 . 1 e q u i v ) i n d r y T H F a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d a d d e d d r o p w i s e t o a s o l u t i o n o f c h i r a l a m i d e ( 1 e q u i v ) i n T H F a t 0 ° C u n d e r n i t r o g e n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d N a H C O 3 ( 5 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 2 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d t h e B o o - p r o t e c t e d l a c t a m s 3 7 - 4 0 . B o c H N 0 ; ; N , fl O M e 3 7 - B o c N - B o c - ( R ) - 2 - O M e - b u t y r o l a c t a m / c a r r i e r c o n j u g a t e ( 3 7 - B o c ) : Y i e l d : 4 8 % ; H R M S ( Q — T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 6 H 2 3 N 2 0 4 [ M + H ] + m / z = 3 0 7 . 1 6 5 8 , o b s ’ d 3 0 7 . 1 5 8 8 ; [ a b 2 0 = + 3 6 ( c , 0 . 1 3 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 2 9 3 4 , 2 8 5 6 , 1 6 9 1 , 1 6 1 9 , 1 5 1 8 , 1 3 0 7 , 1 2 2 8 , 8 3 3 ; 1 6 5 l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 ( m , 1 H ) , 3 . 5 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 1 ( m , 2 H ) , 4 . 0 5 ( t , 1 H , J = 7 . 7 ) , 6 . 5 7 ( b r , 1 H ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) ; l 3 C - N N I R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 5 . 9 , 2 8 . 3 , 4 5 . 0 , 7 1 . 4 , 7 8 . 8 , 8 0 . 5 , 1 1 8 . 8 , 1 2 0 . 6 , 1 3 4 . 3 , 1 3 5 . 3 , 1 5 2 . 7 , 1 5 8 . 0 . B o c H N O N . . t O \ / \ 3 8 - B o c N - B o c - ( R ) - 2 - O A l l y l - b u t y r o l a c t a m / c a r r i e c o n j u g a t e ( 3 8 - B o c ) : Y i e l d : 4 2 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 4 N a N 2 0 4 [ M + N a ] + m / z 2 3 5 5 . 1 6 3 4 , o b s ’ d 3 5 5 . 1 5 8 8 ; [ a ] ; ) 2 0 = + 7 . 2 ( c , 1 . 0 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 3 0 8 , 3 2 5 5 , 2 9 2 2 , 2 8 4 9 , 1 7 0 1 , 1 6 1 6 , 1 5 1 6 , 1 4 5 6 , 1 4 0 2 , 1 3 1 3 , 1 2 6 5 , 1 2 2 8 , 1 1 3 0 , 1 0 6 8 , 1 0 2 8 , 9 2 9 , 8 3 5 , 7 3 6 , 7 0 2 , 5 2 4 ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 0 6 ( m , 1 H ) , 2 . 4 4 ( m , 1 H ) , 3 . 8 7 - 3 . 6 0 ( m , 2 H ) , 4 . 2 0 ( m , 2 H ) , 4 . 4 3 ( m , 1 H ) , 5 . 2 6 ( m , 2 H ) , 5 . 9 6 ( m , 1 H ) , 6 . 6 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 ; B o c H N 0 ; ; N . I ‘ O B n 3 9 - B o c N - B o c - ( R ) - 2 - O B n - b u t y r o l a c t a m / c a r r i e r c o n j u g a t e ( 3 9 - B o c ) : Y i e l d : 4 9 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 2 2 H 2 7 N 2 0 4 [ M + H ] + m / z = 3 8 3 . 1 9 7 1 , o b s ’ d 3 8 3 . 1 9 1 0 ; [ a ] ; 3 2 0 - _ - + 3 0 1 ( c , 1 . 4 i n C H Z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 4 8 4 , 3 4 4 9 , 2 9 3 6 , 2 8 6 0 , 1 6 9 9 , 1 4 6 2 , 1 2 1 0 , 1 1 4 0 , 8 5 1 , 5 9 9 ; ‘ H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 2 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 3 5 ( m , 1 H ) , 3 . 6 2 - 3 . 8 7 ( m , 2 H ) , 4 . 2 0 ( t , 1 H , J = 7 . 7 ) , 4 . 7 9 ( d , 1 H , J = 1 2 . 1 ) , 4 . 9 9 ( d , 1 H , J = 1 2 . 1 ) , 6 . 6 5 ( d , 1 6 6 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 3 6 ( m , 7 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 6 . 4 , 2 8 . 3 , 4 5 . 1 , 7 2 . 1 , 7 6 . 4 , 8 0 . 6 , 1 1 8 . 8 , 1 2 0 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 3 4 . 3 , 1 3 5 . 2 , 1 3 7 . 7 , 1 5 2 . 7 , 1 7 1 . 7 . B o c H N O 6 4 0 - B o c N - B o c - ( R ) - 2 - c h l o r o - b u t y r o l a c t a m / c a r r i e r c o n j u g a t e ( 4 0 - B o c ) : Y i e l d : 4 5 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H ; 9 C 1 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 1 1 . 1 1 6 2 , o b s ’ d 3 1 1 . 1 1 3 3 ; [ 6 1 0 2 0 = - 2 0 1 ( c , 1 . 3 7 i n C H 2 C 1 2 ) ; m . p . = 1 8 2 - 1 8 4 ° C ; I R ( K B r ) : 3 4 6 8 , 3 2 3 4 , 2 9 6 4 , 2 9 3 0 , 1 6 9 3 , 1 4 5 2 , 1 1 9 0 , 1 0 2 2 , 9 0 6 , 8 6 6 , 8 5 6 , 6 0 1 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 3 7 ( m , 1 H ) , 2 . 6 4 — 2 . 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 2 ( m , 1 H ) , 3 . 9 1 - 3 . 9 9 ( m , 1 H ) , 4 . 5 1 ( d d , 1 H , J ; = 2 . 7 , J 2 = 7 . 8 ) , 6 . 5 7 ( b r , 1 H ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J : 8 . 8 ) , 7 . 5 1 ( d , 2 H , J : 8 . 8 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 3 , 2 9 . 5 , 4 6 . 2 , 5 6 . 1 , 8 0 . 4 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 8 , 1 3 3 . 8 , 1 3 5 . 7 , 1 5 2 . 7 , 1 6 8 . 8 . T h e B o c - g r o u p w a s r e m o v e d b y a l a c t a m s t i r r i n g o v e r n i g h t i n T F A / C H 2 C 1 2 ( 1 : 4 ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d b y p u r g i n g n i t r o g e n . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 , a n d a n h y d r o u s N a 2 C 0 3 ( 2 0 m g ) w a s a d d e d . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r a n h o u r , a n d t h e N a 2 C O 3 w a s f i l t e r e d o f f . T h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o p r o v i d e d e p r o t e c t e d l a c t a m s t h a t w e r e u s e d d i r e c t l y f o r t h e E C C D s t u d i e s . 1 6 7 i 0 “ L l . N ” I M L / l L E M P H 0 ‘ O N t B a H M h e n D 7 S S 8 F - N . O I C , T H 2 F h , , O C H N ‘ = Q 0 E \ . L . 0 ¢ N J 7 ’ M F 1 _ 0 3 2 . 4 , C 8 p H ° p 2 C h 0 3 1 2 . : W Z = B o c H N \ © \ O N : 7 . \ \ F 4 4 S y n t h e s i s o f ( R ) - 2 - f l u o r o - y - b u t y r o l a c t a m : 7 2 % 4 1 4 2 1 . A C O H , T H F / M e O H 2 N a C N B H 3 , 4 8 h 5 2 % p f ; - 4 3 4 1 C o u p l i n g o f c h i r a l a u x i l i a r y w i t h a c i d - h a l i d e ( 4 1 ) : 5 4 T h e o x a z o l i d o n e ( 2 3 ) ( 4 g , 2 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 0 . 5 M ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . n - B u L i ( 1 . 6 M i n h e x a n e s , 1 . 0 1 e q u i v ) w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a n o t i c e a b l e y e l l o w c o l o r ( o f t h e d i a n i o n ) p e r s i s t e d . A c i d c h l o r i d e ( 1 . 5 e q u i v ) w a s a d d e d i m m e d i a t e l y i n o n e p o r t i o n a n d s o l u t i o n w a s r e m o v e d f r o m i c e b a t h , s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e ( o v e r 1 h p e r i o d ) a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . R e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 M K 2 C 0 3 ( 1 0 0 m L ) a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n a n d e x t r a c t e d w i t h E t z O t h e a q u e o u s l a y e r ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e d r i e d w i t h a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o t h e c r u d e o i l , w h i c h w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o p r o v i d e t h e p r o d u c t s 4 1 i n > 9 9 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H ; 3 N O 3 [ M + H ] + m / z = 2 6 0 . 1 2 8 7 , o b s ’ d 2 6 0 . 1 3 1 2 ; m . p . = 6 5 - 6 6 ° C ( w h i t e c r y s t a l s ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 7 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 2 - 1 . 7 5 ( m , 2 H ) , 2 . 8 0 - 3 . 0 1 ( m , 2 H ) , 4 . 7 0 - 4 . 7 8 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 4 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 7 - 1 6 8 1 4 1 5 0 . 1 ‘ 0 7 . 4 3 ( m , 5 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 3 . 6 , 1 4 . 6 , 1 7 . 7 , 3 7 . 4 , 5 4 . 7 , 7 8 . 9 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 5 6 . 1 , 1 7 3 . 0 . ) O L 0 8 2 % P h “ 4 2 ( 4 R , S S ) - 3 - ( ( R ) - 2 - F l u o r o p e n t - 4 - e n o y l ) - 4 - m e t h y l - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 4 2 ) : 8 3 T o a s o l u t i o n o f 4 1 ( 1 . 5 g , 5 . 7 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 5 0 m L ) a t - 7 8 ° C w a s d r o p w i s e a d d e d N a H N f D S ( 6 . 4 m L , 6 . 4 m m o l , 1 . 1 e q u i v , 1 M s o l u t i o n i n T H F ) u n d e r N 2 a t m o s p h e r e . A f t e r 4 5 m i n e n o l a t e w a s t r a n s f e r r e d i n t o - 7 8 ° C s o l u t i o n o f N F S i i n T H F ( 1 0 m L ) v i a c a n n u l a a n d r e a c t i o n s t i r r e d f o r 2 h a t — 7 8 O C . R e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d s o l u t i o n o f N H a C l a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . M i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 5 0 m L ) , e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d . P u r i f i c a t i o n w i t h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 5 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d fl u o r i n a t e d c o m p o u n d 4 2 a s a s i n g l e d i a s t e r e o m e r ( d e > 9 8 % ) i n 7 2 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H ; 7 F N O 3 [ M + H ] + W z = 2 7 8 . 1 1 1 4 , o b s ’ d 2 7 8 . 1 2 3 1 ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 9 ( d , 3 H , J = 4 . 5 ) , 2 . 6 3 - 2 . 8 1 ( m , 2 H ) , 4 . 8 0 ( p , J = 6 . 6 ) , 5 . 2 9 - 5 . 2 2 ( m , 2 H , C H = C _ H ; ) , 5 . 7 6 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 8 7 - 6 . 0 1 ( m , 1 . 5 H ( C 1 _ 1 F a n d Q H = C H 2 ) ) , 6 . 1 2 - 6 . 1 6 ( d d , 0 . 5 H ( C I - _ I F , J ; = 4 . 2 , 1 2 = 7 . 2 ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 9 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 3 , 3 6 . 6 , 3 6 . 9 , 5 5 . 1 , 8 0 . 0 , 8 7 . 1 , 8 9 . 6 , 1 1 5 . 6 , 1 1 9 . 3 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 3 1 . 1 , 1 3 1 . l , 1 3 2 . 6 , 1 3 4 . 3 , 1 5 2 . 5 , 1 6 8 . 8 , 1 6 9 . 1 . 1 6 9 O z o n i z a t i o n p r o c e d u r e : 8 4 O z o n o l y s i s o f 4 2 ( 2 g , 7 . 2 m m o l ) w a s c a r r i e d o u t i n r o u n d b o t t o m f l a s k a t - 7 8 ° C ( d r y i c e / a c e t o n e ) i n d r y C H 2 C 1 2 ( 6 0 m L ) . O z o n e w a s g e n e r a t e d b y a l a b o r a t o r y o z o n a t o r u s i n g c o m m e r c i a l - g r a d e o x y g e n a s a s o u r c e . [ V o l t a g e s e t t i n g ( 9 0 V ) , p r e s s u r e ( 5 . 5 - 6 l b . / i n . 2 ) a n d f l o w r a t e s ( 0 . 3 f t . 3 / m i n ) ] . T h e c o m p l e t i o n o f r e a c t i o n w a s d e t e c t e d b y t h e a p p e a r a n c e o f i n t e n s e b l u e c o l o r i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f l u s h e d w i t h n i t r o g e n f o r 1 0 - 1 5 m i n a t - 7 8 ° C a n d s o l u t i o n o f P P h 3 ( 1 . 1 e q u i v ) i n C H z C l z ( 1 0 m L ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d d i l u t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s t r i t u r a t e d w i t h h e x a n e a n d p h o s p h i n e o x i d e w a s p r e c i p i t a t e d a n d fi l t e r e d o f f . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e o b t a i n e d a l d e h y d e w a s s u b m i t t e d t o t h e c y c l i z a t i o n w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . N . 0 ‘ F 4 4 - B o c R e d u c t i v e a m i n a t i o n / c y c l i z a t i o n 5 2 - ( R ) - 2 - F l u o r o b u t y r o l a c t a m ( 4 4 - B o c ) : O b t a i n e d f r o m t h e o z o n o l y s i s a l d e h y d e 4 3 ( 0 . 3 g , 0 . 1 0 7 m m o l ) w a s a d d e d i n t o r o u n d - b o t t o m e d f l a s k a n d d i s s o l v e d i n t h e T H F / M e O H ( 1 : 1 ) m i x t u r e a n d c o o l e d t o 0 ° C u n d e r N 2 a t m o s p h e r e . T o t h i s s o l u t i o n m o n o - B o c - p r o t e c t e d 1 , 4 - p h e n y 1 e n e d i a m i n e ( 0 . 6 7 g , 3 . 2 2 m m o l ) f o l l o w e d b y a c e t i c a c i d ( 0 . 2 g , 3 . 2 2 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n . N a C N B H 3 ( 0 . 2 7 g , 4 . 3 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e , w h i c h w a s a l l o w e d t o w a r m t o a n d s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e d u r i n g 2 4 h p e r i o d . A n o t h e r p o r t i o n o f N a C N B H 3 ( 0 . 4 7 g , 4 . 3 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 8 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n q u e n c h e d w i t h H 2 0 a n d e x t r a c t e d 1 7 0 w i t h E t O A c ( 3 x 5 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h a q u e o u s N a H C O 3 ( 2 x 1 0 0 m L ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d e x t r a c t e d o n e s w i t h 1 0 % H C l ( 5 - 7 m L ) ( p u r i f i e d f r o m u n r e a c t e d a m i n e ) , w a s h e d w i t h w a t e r a n d b r i n e , d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o t h e c r u d e o i l w h i c h t h e n c r y s t a l l i z e d . 1 H - N M R o f t h i s f r a c t i o n s h o w e d p r e s e n c e o f t h e l a c t a m , c l e a v e d c h i r a l a u x i l i a r y a n d n o n - c y c l i z e d s e c o n d a r y a m i n e . N 0 c a r r i e r w a s d e t e c t e d . R e s u l t e d m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d l a c t a m 4 4 - B o c i n 5 2 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H 2 0 F N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 2 9 5 . 1 4 5 8 , o b s ’ d 2 9 5 . 1 4 5 1 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 2 8 - 2 — 4 1 ( m , 1 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 5 9 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 - 3 . 8 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 4 - 3 . 9 2 ( m , 1 H ) , 5 . 0 7 - 5 . 1 2 ( d d , 0 . 5 H ( fi g - F ) , J ; = 7 . 8 , J 2 = 1 . 2 ) , 5 . 2 4 - 5 . 2 9 ( d d , 0 . 5 H ( H Q - F ) , J ; = 7 . 8 , J ; = 0 . 6 ) , 6 . 4 7 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 6 ( d , 2 H , J = 5 . 4 ) , 7 . 5 6 ( d , 2 H , J = 5 . 4 ) ; I 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 5 . 9 , 2 6 . 1 , 2 8 . 3 , 4 4 . 6 , 8 0 . 1 , 8 8 . 5 , 9 0 . 0 , 1 1 8 . 9 , 1 1 9 . 7 , 1 2 0 . 7 , 1 3 3 . 7 , 1 3 5 . 9 , 1 5 7 . 8 , 1 6 7 . 4 , 1 6 7 . 5 . D e p r o t e c t i o n o f t h e p r i m a r y a m i n e w i t h T F A i n d i c h l o r o m e t h a n e a f f o r d e d l a c t a m 4 4 . N : 7 " : 4 4 l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 2 6 - 2 . 3 6 ( m , 1 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 6 0 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 - 3 . 8 0 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 ( s , 2 H ( N H 2 ) ) , 3 . 6 9 - 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 5 . 1 7 ( t , 0 . 5 H ( fl - F ) , J : 6 . 0 ) , 5 . 2 2 ( t , 0 . 5 H ( I E - F ) , J = 6 . 0 ) , 6 . 6 7 ( d , 2 H , J = 9 . 0 , 7 . 3 7 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 3 , 4 4 . 6 , 8 8 . 5 , 9 0 . 0 , 1 1 6 . 9 , 1 2 0 . 3 , 1 2 1 . 1 , 1 3 4 . 6 , 1 7 2 . 2 , 1 7 2 . 3 . 1 7 1 S y n t h e s i s o f ( S ) - 2 - i o d o - y - b u t y r o l a c t a m : B o c H N O B o c H N % C l N a l , A c e t o n e N 5 " N " H r e f l u x , 1 2 h , 9 5 % 3 6 - B o c 4 5 - B o c T o a s o l u t i o n o f 3 6 - B o c ( 0 . 0 5 g , 0 . 1 6 m m o l ) i n a c e t o n e ( 5 m L ) w a s a d d e d N a I ( 0 . 0 7 2 g , 0 . 4 8 m m o l ) a n d m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r e f l u x f o r 1 2 h . S o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d a n d c r u d e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h w a t e r , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e t h e t i t l e l a c t a m 4 5 - B o c i n 9 5 % ( 0 . 0 6 2 g ) y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H 2 0 1 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 4 0 3 . 0 5 1 9 ; o b s ’ d 4 0 3 . 0 5 2 9 ; [ 6 1 0 2 0 = + 1 4 . 3 ( c , 0 . 3 6 i n C H z C l z ) ; 1 H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 2 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 3 5 ( m , 1 H ) , 3 . 6 4 - 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 9 0 ( m , 1 H ) , 4 . 6 8 - 4 . 7 1 ( d d , 1 H , J ; = 1 . 8 , J 2 = 6 . 9 ) , 6 . 5 6 ( s , b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 3 - 7 . 3 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 0 . 8 , 2 0 . 9 , 2 8 . 3 , 3 1 . 4 , 4 7 . 5 , 4 7 . 6 , 8 0 . 7 , 1 1 9 . 0 , 1 2 0 . 7 , 1 2 0 . 9 , 1 3 4 . 3 , 1 3 5 . 6 , 1 5 2 . 7 , 1 7 1 . 2 . S c h e m e “ - 9 : S y n t h e s i s o f ( S ) - 0 1 - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s o D I A D , P P h 3 N ‘ Q ' N H B “ O . 1 \ O H > O A I ‘ T H F , A r O H ( C H 3 ) 3 A I , C H Z C I Z 4 6 : A r = P h 5 2 % , 4 7 : A r = N a p h 5 8 % B O C H N O O u O A r 1 . D I A D , n - B U 3 P . T H F : H Z N N Q 1 1 ) C W 2 . T F A , 0 1 1 2 0 1 2 4 8 : A r = P h 6 1 % , 5 0 : A r = P h 5 0 % , 4 9 : A r = N a p h 6 7 % O H 5 1 : A r = N a p h 4 1 % G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f ( S ) - a - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t o n e s : A r o m a t i c a l c o h o l ( 1 e q u i v ) , ( R ) - 0 1 - h y d r o x y - y - b u t y r o l a c t o n e ( 1 e q u i v ) a n d P P h 3 ( 2 e q u i v ) w e r e d i s s o l v e d i n d r y T H F . T o t h i s s o l u t i o n a t 0 ° C w a s a d d e d D I A D ( 2 e q u i v ) d r o p w i s e v i a s y r i n g e a n d m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r n t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s N a H C O 3 a n d e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 2 x 5 0 m L ) . C o m b i n e d e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S 0 4 a n d fi l t e r e d . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c o n c e n t r a t e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) . O 0 & 0 P h 4 6 ( S ) - a — P h e n o x y - y — b u t y r o l a c t o n e ( 4 6 ) : ( s y n t h e s i s o f r a c e m i c s u b s t r a t e a v a i l a b l e “ ) Y i e l d : 5 2 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 0 H ; O O 3 m / z = 1 7 8 . 0 6 , o b s ’ d 1 7 8 . 2 ; I R ( K B r ) : 3 1 4 2 , 2 9 2 4 , 1 7 8 8 , 1 5 9 7 , 1 4 9 5 , 1 3 8 5 , 1 3 5 4 , 1 2 4 2 , 1 1 7 2 , 1 0 9 9 , 1 0 2 0 , 9 9 1 , 9 4 9 , 8 9 5 , 7 5 4 , 6 9 2 , 5 8 7 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 3 5 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 6 3 - 2 . 7 0 ( m , 1 H ) , 4 . 2 6 - 4 . 3 2 ( d q , 1 H , J ; = 1 . 5 , J 2 = 7 . 0 ) , 4 . 4 3 - 4 . 4 7 ( d q , 1 H , J ; = 3 . 5 , 1 2 = 8 . 0 ) , 4 . 9 2 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 0 2 - 7 . 0 5 ( m , 3 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 0 ( m , 2 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 9 . 6 , 6 5 . 2 , 7 2 . 3 , 1 1 5 . 8 , 1 2 2 . 2 , 1 2 9 . 5 , 1 5 7 . 2 , 1 7 3 . 5 . 0 0 9 0 7 0 . 0 . , O ( S ) - a — [ 2 - N a p t h y l o x y ] - y - b u t y r o l a c t o n e ( 4 7 ) : ( s y n t h e s i s o f r a c e m i c s u b s t r a t e a v a i l a b l e 8 6 ) Y i e l d : 5 8 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 4 H ; 2 0 3 m / z = 2 2 8 . 0 7 , O b s ’ d 2 2 8 . 2 ; I R ( K B r ) : 2 9 8 9 , 1 7 3 2 9 4 2 , 2 8 7 8 , 1 7 1 7 , 1 5 2 2 , 1 3 8 7 , 1 2 4 6 , 1 1 0 4 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 3 8 - 2 . 4 9 ( m , 1 H ) , 2 . 7 2 — 2 . 7 7 ( m , 1 H ) , 4 . 3 1 - 4 . 3 6 ( m , 1 H ) , 4 . 4 7 - 4 . 5 1 ( m , 1 H ) , 5 . 0 4 - 5 . 0 7 ( t , 1 H , J = 8 . 0 ) , 4 . 9 0 ( d , 1 H , J = 1 9 . 1 ) , 7 . 1 8 ( d , 1 H J = 8 . 5 ) , 7 . 2 8 ( s , 1 H ) , 7 . 3 2 ( t , 1 H , J = 7 . 0 ) , 7 . 6 8 - 7 . 7 3 ( m , 2 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 9 . 6 ; 6 5 . 3 , 6 9 . 9 , 7 2 . 3 , 1 2 4 . 3 , 1 2 6 . 3 , 1 2 6 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 7 , 1 7 3 . 4 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f a m i d e s : T o a s o l u t i o n o f m o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) ( 1 . 5 e q u i v ) i n a n h y d r o u s C H 2 C 1 2 ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s a d d e d t r i m e t h y l a l u m i n u m ( 2 N i n h e x a n e , 1 . 6 e q u i v ) d r o p w i s e u n d e r n i t r o g e n . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n , t h e n t h e c h i r a l O L - a r y l o x y b u t y r o l a c t o n e ( 1 e q u i v ) i n C H Z C l z ( 2 m L ) w a s a d d e d s l o w l y a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h a q u e o u s c i t r i c a c i d ( 2 N , 2 m L ) , g l y c e r i n ( 5 d r o p s ) a n d s a t u r a t e d a q u e o u s p o t a s s i u m s o d i u m t a r t r a t e ( 1 0 m L ) , a n d k e p t s t i r r i n g f o r a n o t h e r 6 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C 1 2 ( 3 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d t h e p u r e a m i d e s 4 8 a n d 4 9 . O H N J K i / V O H r : r : N H B o c 4 8 ( S ) - 0 1 . - P h e n o x y - y - b u t a n e a m i d e ( 4 8 ) : Y i e l d : 6 1 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 1 H 2 6 N 2 0 5 m / z = 3 8 6 . 1 8 , o b s ’ d 3 8 7 . 4 [ M + H ] + ; [ a ] ; 3 2 0 = - 2 4 . 6 ( c , 0 . 5 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 3 6 6 , 3 3 0 6 , 1 7 4 2 9 8 0 , 2 9 2 8 , 2 8 8 5 , 1 6 9 7 , 1 6 5 3 , 1 5 9 7 , 1 5 2 3 , 1 3 1 5 , 1 2 3 0 , 1 1 6 7 , 1 0 7 0 , 1 0 4 1 , 8 3 1 , 7 5 8 , 6 4 6 , 5 1 5 ; m . p . = 1 7 6 - 1 7 8 ° C ( w h i t e f l a k e s ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 0 ( q , 2 H , J = 6 . 0 ) , 2 . 3 2 ( b r , 1 H ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 1 ( q , 2 H , J = 6 . 0 ) , 4 . 8 5 ( t , 1 H , J = 6 . 6 ) , 6 . 4 7 ( b r , 1 H ) , 6 . 9 3 - 7 . 0 0 ( m , 3 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 2 9 ( m , 4 H ) , 7 . 3 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 ) , 8 . 3 1 ( b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 3 , 3 5 . 8 , 4 9 . 2 , 5 8 . 4 , 1 1 5 . 6 , 1 1 9 . 0 , 1 1 9 . 0 , 1 2 1 . 0 , 1 2 2 . 5 , 1 2 9 . 9 , 1 5 7 . 0 , 1 7 0 . 4 . 0 H N / U \ ; / \ / O H 6 : 6 n N H B O C 4 9 ( S ) - 0 1 - [ 2 - N a p h t h y l o x y ] - b u t a n e a m i d e ( 4 9 ) : Y i e l d : 6 7 % ; M S ( D C I ) : m / z 4 3 6 ; [ 6 1 0 2 0 = — 2 8 ( c , 0 . 1 9 i n C H 2 C 1 2 ) : I R ( K B r ) : 3 3 6 6 , 3 3 0 2 , 2 9 8 4 , 2 9 5 4 , 2 9 3 6 , 2 8 3 3 , 1 6 9 5 , 1 6 5 8 , 1 5 9 9 , 1 5 2 3 , 1 4 9 3 , 1 3 1 6 , 1 2 3 0 , 1 1 6 5 , 1 9 7 5 , 1 0 3 9 , 8 3 3 , 7 5 8 , 6 9 8 , 5 1 5 ; m . p . = 1 7 5 ° c ( w h i t e f l a k e s ) ; l H - N M R ( C D C l 3 / C D 3 O D , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 2 3 — 2 . 3 0 ( q , 2 H , J = 6 . 3 ) , 2 . 7 2 ( b r , 1 H ) , 3 . 8 3 - 3 . 8 8 ( q , 2 H , J = 5 . 1 ) , 4 . 9 8 ( t , 1 H , J = 6 . 0 ) , 6 . 6 0 ( b r , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 0 ( m , 4 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 4 6 ( m , 4 H ) , 7 . 7 1 ( d , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 7 8 ( t , 2 H , J = 6 . 3 ) , 8 . 5 3 ( b r , 1 H ) ; ” C — N M R ( C D C l 3 / C D 3 O D , 7 5 M H Z ) : 6 2 8 . 3 , 3 5 . 9 , 5 8 . 2 , 8 0 . 2 , 1 0 9 . 0 , 1 1 8 . 3 , 1 1 8 . 8 , 1 1 8 . 9 , 1 1 9 . 1 , 1 2 1 . 1 , 1 2 4 . 5 , 1 2 6 . 7 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 9 . 6 , 1 3 0 . 0 , 1 3 1 . 7 , 1 3 3 . 2 , 1 3 5 . 1 , 1 5 4 . 9 , 1 7 0 . 4 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f c h i r a l b u t y r o l a c t a m s : T r i - n - b u t y l p h o s p h i n e ( 1 . 1 e q u i v ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f D I A D ( 1 . 1 e q u i v ) i n d r y T H F ( 2 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d a d d e d d r o p w i s e t o a s o l u t i o n o f c h i r a l a m i d e ( 1 e q u i v ) i n T H F ( 1 m L ) a t 0 ° C u n d e r n i t r o g e n . T h e r e a c t i o n 1 7 5 m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m s l o w l y t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h s a t u r a t e d N a H C O ; ; ( 5 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h C H z C l z ( 2 x 1 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 3 0 4 , a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d t h e B o o - p r o t e c t e d l a c t a m a s a w h i t e s o l i d . B o c H N \ © \ 0 5 0 - B o c N - B o c - ( S ) - a - P h e n o x y - y - b u t y r o l a c t a m ( 5 0 - B o c ) : Y i e l d : 5 0 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; ; ; H 2 4 1 N z N a 0 4 [ M + N a ] + 3 9 1 . 1 6 3 4 , o b s ’ d 3 9 1 . 1 6 2 7 ; [ 0 1 1 6 2 0 = - 5 5 4 ( c , 0 . 7 i n C H 2 C 1 2 ) ; ' H — N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 6 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 2 2 - 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 6 7 ( m , 1 H ) , 3 . 7 7 - 3 . 8 2 ( m , 1 H ) , 3 . 8 5 - 3 . 8 8 ( m , 1 H ) , 4 . 9 9 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 6 . 5 0 ( b r , 1 H ) , 6 . 7 9 ( t , 1 H , J = 7 . 0 ) , 7 . 0 5 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 2 7 ( t , 1 H , J = 8 . 0 ) , 7 . 3 6 ( d , 1 H , J = 8 . 5 ) , 7 . 5 8 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; ' 3 c — N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 6 2 6 . 3 , 2 8 . 3 , 2 9 . 7 , 4 5 . 0 , 7 6 . 2 , 8 0 . 6 , 1 1 6 . 0 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 6 , 1 2 1 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 3 4 . 2 , 1 3 5 . 5 , 1 5 2 . 7 , 1 5 7 . 9 , 1 6 9 . 9 . 0 2 3 0 ‘ . N - B o c - ( S ) - a - [ 2 - N a p t h y l o x y l - y - b u t y r o l a c t a m ( 5 1 - B o c ) : Y i e l d : 4 1 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 2 5 H 2 7 I N Z O 4 [ M + H ] + 4 1 9 . 1 9 7 1 , o b s ’ d 4 1 9 . 1 9 5 5 . 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 3 H ) , 2 . 2 3 ( m , 1 H ) , 2 . 7 1 - 2 . 7 8 ( m , 1 H ) , 3 . 8 3 - 3 . 8 8 ( m , 1 H ) , 3 . 9 0 - 3 . 9 5 ( d t , 1 H , J ; = 4 . 0 , J 2 = 1 0 . 0 ) , 5 . 1 5 ( t , 1 H , J : 7 . 0 ) , 6 . 4 2 ( s , b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 6 ( d , 1 H , J = 8 . 0 ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 3 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 4 H ) , 7 . 6 2 ( d , 1 H , J = 7 . 0 ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 6 1 7 6 1 : 0 1 1 : 1 - ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 3 H ) ; 1 3 C N M R : 6 1 4 . 1 , 2 8 . 4 , 4 5 . 0 , 8 0 . 1 , 9 2 . 6 , 1 0 5 . 9 , 1 1 8 . 7 , 1 2 1 . 7 , 1 2 4 . 1 , 1 2 6 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 6 , 1 3 1 . 6 , 1 3 3 . 6 , 1 3 5 . 2 , 1 5 7 . 3 , 1 5 2 . 7 , 1 6 8 . 9 . T h e B o c - g r o u p w a s r e m o v e d b y s t i r r i n g t h e l a c t a m s o v e r n i g h t i n T F A / C H 2 C 1 2 ( 1 : 4 ) a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d b y p u r g i n g n i t r o g e n . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n a n h y d r o u s C H 2 C 1 2 , a n d a n h y d r o u s N 3 2 C O 3 ( 2 0 m g ) w a s a d d e d . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r a n h o u r , a n d t h e N a 2 C O 3 w a s fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s e v a p o r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o t h e d e p r o t e c t e d l a c t a m s 5 0 a n d 5 1 f o r E C C D s t u d i e s . ' . - . H 2 N O 6 ) , . . . 5 0 ( S ) - a - P h e n o x y - y - b u t y r o l a c t a m ( 5 0 ) : I R ( K B r ) : 3 4 6 6 , 2 9 2 2 , 2 8 4 3 , 1 7 8 0 , 1 6 5 9 , 1 4 6 0 , 1 2 3 6 , 8 4 8 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 2 2 - 2 . 2 9 ( m , 1 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 2 H , N H ; ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 6 ( m , 2 H ) , 6 . 6 6 ( t , 2 H , J = 7 . 5 ) , 6 . 8 7 ( d , 2 H , J = 7 . 0 ) , 6 . 9 7 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 2 7 ( t , 1 H , J = 7 . 0 ) , 7 . 4 1 ( d , 1 H , J = 7 . 5 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 2 6 . 3 , 4 5 . 0 , 7 6 . 2 , 1 1 8 . 0 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 6 , 1 2 1 . 8 , 1 2 9 . 5 , 1 3 4 . 2 , 1 3 5 . 5 , 1 4 4 . 7 , 1 7 1 . 8 . ” ” 0 a } “ “ O . . . O ( S ) - a - [ 2 - N a p t h y l o x y ] - y - b u t y r o l a c t a m ( 5 1 ) : I R ( K B r ) : 3 4 5 5 , 3 3 6 1 , 2 9 6 0 , 2 9 3 0 , 2 8 6 0 , 1 6 7 8 , 1 6 2 9 , 1 5 9 9 , 1 5 1 2 , 1 4 6 4 , 1 4 1 6 , 1 2 8 1 , 1 2 5 7 , 1 2 1 6 , 1 1 7 5 , 1 1 1 6 , 8 3 9 , 8 7 5 , 7 3 9 , 6 1 5 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 7 0 - 2 . 7 6 ( m , 1 H ) , 3 . 8 0 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 1 7 7 3 . 8 8 - 3 . 9 4 ( d t , 1 H , J ; = 4 . 2 , 1 2 = 1 0 . 6 ) , 5 . 0 4 ( t , 1 H , J = 7 . 2 ) , 6 . 6 8 ( 3 , b r , 2 H ( N H 2 ) ) , 7 . 2 6 ( d , 1 H , J = 7 . 6 ) , 7 . 3 2 - 7 . 4 4 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 4 H ) , 7 . 6 2 ( d , 1 H , J = 7 . 6 ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 6 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 3 H ) ; 1 3 C N M R : 5 2 8 . 4 , 4 5 . 0 , 9 2 . 6 , 1 0 6 . 0 , 1 1 7 . 7 , 1 2 1 . 7 , 1 2 4 . 1 , 1 2 6 . 7 , 1 2 6 . 9 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 5 , 1 2 9 . 6 , 1 3 1 . 6 , 1 3 3 . 7 , 1 3 4 . 6 , 1 3 7 . 2 , 1 8 8 . 2 , 1 7 1 . 1 . S c h e m e S y n t h e s i s o f c h i r a l a - a l k y l b u t y r o l a c t a m s : 0 0 1 . N a H M D S o n - B u L i , T H F , - 7 8 ° c O J L N / l k / R - 7 8 ° C 1 5 1 ; R > A \ / U \ C | i 2 h , > 9 9 % . \ — / . 2 , v 8 P h ‘ ” O O N H 2 4 ' R = E t ' 7 8 0 . 1 0 h P h s s R : E 1 ( 8 2 % ) ) . L — ’ 2 3 5 2 - R = _ M ° 5 7 R : M e ( 8 5 % ) P h ‘ ' 5 3 - R 7 P “ 5 8 , R = P h ( 6 2 % ) , 5 4 . R ‘ 7 ' ' P ' 5 9 R = i P r ( 7 8 % ) 5 5 R = B n ' ' » 6 0 , R = B n ( 8 0 % ) d r > 9 8 % 1 . o , C H C l , 0 0 - 3 7 8 ° 5 2 D A R 1 ' B O C H N Q N H Z B o c H N \ © \ N O : N > 2 . P P h 3 , 2 h _ \ _ / _ A c O H , T H F / M e O H 1 : 1 , 7 R p r f ' - C H 0 0 ° C , 1 5 m i n 6 1 , R = E 1 ( 9 7 % ) 2 ' N a C N B H 3 ' 7 2 h 6 6 R : E 1 ( 4 9 % ) 6 2 , R = M e ( 9 5 % ) 6 7 R : M e ( 4 2 % ) 6 3 , R = P h ( 9 3 % ) 6 8 , R = P h ( 4 8 % ) 6 4 , R = i P r ( 9 6 % ) 6 9 , R = i P r ( 3 9 % ) 6 5 , R = B n ( 8 5 % ) 7 0 , R = B n ( 4 5 % ) 5 4 , 5 5 , 5 7 , 8 7 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r a u x i l i a r y c o u p l i n g w i t h a c i d - h a l i d e s : T h e o x a z o l i d o n e 2 3 ( 4 g , 2 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 0 . 5 M ) a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . n - B u L i ( 1 . 6 M i n h e x a n e s , 1 . 0 1 e q u i v ) w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a n o t i c e a b l e y e l l o w c o l o r ( o f t h e d i a n i o n ) p e r s i s t e d . A c i d c h l o r i d e ( 1 . 5 e q u i v ) w a s a d d e d i m m e d i a t e l y i n o n e p o r t i o n a n d s o l u t i o n w a s r e m o v e d f r o m i c e b a t h , s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e ( o v e r 1 h p e r i o d ) a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . R e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h l M K Z C O 3 ( 1 0 0 m L ) a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n . T h e t w o l a y e r s w e r e s e p a r a t e d w a s e x t r a c t e d w i t h E t z O t h e a q u e o u s l a y e r ( 3 X 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a Z S O 4 , f i l t e r e d a n d 1 7 8 c o n c e n t r a t e d t o t h e c r u d e o i l , w h i c h w a s p u r i f i e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o p r o v i d e p u r e p r o d u c t 2 3 i n > 9 9 % y i e l d . 0 o O A N J K / _ \ _ J . l ‘ x ’ , P l i ’ 5 2 ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 5 - p h e n y l - 3 - p r o p i o n y l o x a z o l i d i n - Z - o n e ( 5 2 ) 8 7 w a s o b t a i n e d a c c o r d i n g t o g e n e r a l p r o c e d u r e a b o v e ( S c h e m e 3 ) i n 9 8 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H ; 6 N O 3 [ M + H ] + 2 4 3 . 1 1 3 0 , o b s ’ d 2 4 3 . 1 1 3 3 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 2 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 2 0 , ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 2 8 9 - 3 . 1 ( m , 2 H ) , 4 . 7 9 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 9 ( d , 2 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 7 ( m , 5 H ) . 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 3 . 3 , 1 4 . 2 , 1 7 . 4 , 3 7 . 1 , 5 4 . 4 , 7 8 . 6 , 1 2 5 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 3 3 . 0 , 1 5 2 . 7 , 1 7 2 . 7 . 0 O J L / “ \ / P h 0 N P h “ 5 3 ( 4 R , 5 S ) - 4 - M e t h y l - 5 - p h e n y l - 3 - ( 2 - p h e n y l a c e t y l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 3 ) 8 8 w a s o b t a i n e d t o g e n e r a l p r o c e d u r e a b o v e ( S c h e m e 3 ) i n 9 9 % y i e l d . H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H ; 3 N O 3 [ M + H ] + 2 9 6 . 1 2 8 7 , o b s ’ d 2 9 6 . 1 2 9 0 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 4 9 ( d , 2 H , J = 1 . 5 ) , 4 . 7 3 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 2 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 4 0 - 7 . 2 3 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 4 , 4 1 . 6 , 5 4 . 9 , 7 8 . 9 , 1 2 5 . 6 , 1 2 7 . 1 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 9 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 3 3 . 6 , 1 7 0 . 9 . 1 7 9 J A M \ _ J I ‘ s ’ , P h ‘ ' 5 4 ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 3 - ( 3 - m e t h y l b u t a n o y l ) - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 4 ) 8 9 w a s o b t a i n e d a c c o r d i n g t o g e n e r a l p r o c e d u r e a b o v e ( S c h e m e 3 ) i n 9 9 % y i e l d . H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H ; 9 N O 3 [ M + H ] + 2 6 2 . 1 4 4 3 , o b s ’ d 2 6 2 . 1 4 4 8 ; m . p . = 5 8 - 6 0 ° C ( w h i t e c r y s t a l s ) ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 3 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) ; 0 . 9 3 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 1 9 ( m , 1 H ) , 2 . 8 9 - 2 . 6 5 ( m , 2 H ) , 4 . 7 2 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 0 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 3 7 - 7 . 2 4 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 4 , 2 2 . 3 , 2 2 . 4 , 2 4 . 9 , 4 3 . 9 , 5 4 . 6 , 7 8 . 7 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 5 2 . 9 , 1 7 2 . 3 . 0 0 0 5 . 1 6 6 . . L J . I P H ’ 5 5 ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 5 - p h e n y l - 3 - ( 3 - p h e n y l p r o p a n o y l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 5 ) 8 7 w a s o b t a i n e d a c c o r d i n g t o g e n e r a l p r o c e d u r e a b o v e ( S c h e m e 3 ) i n 9 8 % y i e l d . M S ( D C I ) : m / z 3 0 9 ; m . p . = 9 3 - 9 4 ° C ( w h i t e c r y s t a l s ) ; l H — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 0 . 8 6 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 9 9 ( m , 2 H ) , 3 . 2 3 - 3 . 3 0 ( m , 2 H ) , 4 . 7 2 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 5 . 6 1 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 1 8 - 7 . 4 0 ( m , 1 0 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 5 , 3 0 . 3 , 3 7 . 2 , 5 4 . 8 , 7 9 . 0 , 1 2 5 . 6 , 1 2 6 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 8 , 1 3 3 . 3 , 1 4 0 . 4 , 1 5 3 . 0 , 1 7 2 . 2 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r a - a l l y l a t i o n : 5 5 N a H M D S ( 1 . 1 e q u i v , 1 M i n T H F ) w a s p l a c e d i n t h e r o u n d b o t t o m fl a s k a n d c o o l e d t o - 7 8 ° C . O x a z o l i d o n e c o n j u g a t e ( 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n a s e p a r a t e fl a c k i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a d d e d v i a 1 8 0 ( 4 R 9 5 5 ) ' 4 ' M e t h y l ' 3 ' ( ( S ) - 2 - m e t h y l P e n t - 4 - e n 0 y l ) - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 7 ) : 9 2 ‘ 9 3 c a n n u l a t o t h e b a s e o v e r 4 0 m i n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h a n d a l l y l b r o m i d e ( 1 . 5 e q u i v ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 h . R e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 0 h , q u e n c h e d w i t h 1 0 % H C l a n d f u r t h e r d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 , c o n c e n t r a t e d t o c r u d e o i l w h i c h w a s t h e n s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y p u r i f i c a t i o n ( S i l i c a g e l , 5 % E t O A c i n h e x a n e ) . i O o N \ — — / . / P h ' 5 6 ( 4 R , S S ) - 3 - ( ( S ) - 2 - E t h y l p e n t - 4 - e n o y l ) - 4 - m e t h y l - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 6 ) : 9 O ’ 9 ‘ Y i e l d : 8 2 % ; M S ( D C I ) : m / z 2 8 7 ; [ 6 1 0 2 0 = + 4 3 ( c , 3 . 2 i n D C M ) [ l i t e r a t u r e v a l u e [ 6 1 9 2 0 = + 2 6 1 ( 6 , 1 . 4 i n C H C 1 3 ) 9 0 ] ; d r > 9 8 % ; I R ( K B r ) : 3 0 7 2 , 2 9 7 0 , 2 9 3 4 , 2 8 7 8 , 7 8 2 , 1 6 9 9 , 1 6 4 1 , 1 4 9 6 , 1 4 5 8 , 1 3 8 8 , 1 3 4 2 , 1 2 3 4 , 1 1 9 6 , 1 1 2 0 , 1 0 6 8 , 1 0 3 0 , 9 9 3 , 9 2 0 , 8 0 8 , 7 6 7 , 7 0 0 , 6 3 6 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 6 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 8 8 ( t , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 4 4 - 1 . 5 8 ( m , 2 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 2 3 - 2 . 2 9 ( m , 2 H ) , 2 2 8 - 2 . 4 ( m , 1 H ) , 4 . 9 0 — 5 . 0 3 ( d d , 2 H , J ; = 1 5 , 1 2 = 1 8 . 6 ) , 5 . 6 5 ( d , 2 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 7 7 - 5 . 8 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) ; l 3 c - N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 3 . 6 , 1 4 . 6 , 1 7 . 7 , 3 7 . 4 , 5 4 . 7 , 7 8 . 9 , 1 1 6 . 8 , 1 2 5 . 3 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 5 6 . 1 , 1 7 3 . 0 . Y i e l d : 8 5 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 6 H 2 0 N O 3 [ M + H ] + 2 7 4 . 1 4 4 3 , o b s ’ d 1 8 1 2 7 4 . 1 4 4 1 ; [ 6 1 9 2 0 = + 4 0 3 ( c , 2 . 5 i n D C M ) ; [ l i t e r a t u r e v a l u e [ ( 1 1 0 2 2 = + 4 7 0 ( 6 , 2 . 3 6 i n D C M ) 9 3 ] , d r > 9 9 % ; I R ( K B r ) : 3 0 6 3 , 2 9 8 6 , 2 9 3 4 , 2 8 7 8 , 1 7 7 4 , 1 7 0 1 , 1 6 3 9 , 1 4 9 8 , 1 4 5 8 , 1 3 4 6 , 1 2 9 8 , 1 2 7 8 , 1 1 9 6 , 1 0 6 6 , 1 0 2 0 , 9 5 8 , 9 1 6 , 8 1 2 , 7 6 9 , 7 3 4 , 6 9 6 ; l H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 6 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 1 4 — 2 . 2 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 1 - 2 . 5 1 ( m , 1 H ) , 3 . 8 4 ( q , 1 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 7 4 ( p , 1 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 6 ( d d , 2 H , J ; = 9 . 0 , J 2 = 1 2 . 0 ) , 5 . 6 2 ( d , H , J = 6 . 9 ) , 5 . 6 7 - 5 . 8 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 3 , 1 7 . 2 , 3 6 . 8 , 3 7 . 6 , 5 4 . 5 , 7 8 . 4 , 1 1 6 . 8 , 1 2 5 . 3 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 3 3 . 0 , 1 3 4 . 9 , 1 5 2 . 4 , 1 7 5 . 9 . ) L P h \ _ l ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 5 - p h e n y l - 3 - ( ( R ) - 2 - p h e n y l p e n t - 4 - e n o y I ) o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 8 ) : Y i e l d : 6 2 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 2 ; H 2 2 N O 3 [ M + H ] + 3 3 6 . 1 6 0 0 , o b s ’ d 3 3 6 . 1 6 0 3 : [ a ] ; ) 2 0 = + 1 2 . 2 ( c , 1 . 8 i n D C M ) ; d r > 9 9 % ; I R ( K B r ) : 3 0 6 7 , 3 0 3 0 , 2 9 8 4 , 2 9 2 4 , 2 8 5 6 , 1 7 8 0 , 1 6 9 9 , 1 6 0 4 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 3 8 5 , 1 3 4 2 , 1 3 0 5 , 1 2 4 8 , 1 1 9 6 , 1 1 4 3 , 1 1 2 2 , 1 0 6 6 , 1 0 3 0 , 9 8 7 , 9 4 5 , 9 1 8 , 8 9 9 , 7 6 7 , 7 0 0 , 6 3 2 ; 1 H — N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C 1 3 ) : 6 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( m , 1 H , J = 7 . 2 ) , 2 . 8 5 - 2 . 9 4 ( m , 1 H , J : 7 . 2 ) , 4 . 6 8 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 9 6 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 ) , 5 . 0 4 ( d , 1 H , J = 1 7 . 4 ) , 5 . 1 6 - 5 . 2 1 ( d d , 1 H , J ; = 6 . 6 H z , J ; = 8 . 7 ) , 5 . 4 6 ( d , 1 H , J = 7 . 6 ) , 5 . 6 6 - 5 . 7 9 ( m , 1 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 2 1 ( m , 1 0 H ) ; l 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 4 . 5 , 4 8 . 3 , 3 8 . 2 , 5 5 . 3 , 7 8 . 5 , 1 1 6 . 3 , 1 2 5 . 6 , 1 2 7 . 4 , 1 2 8 6 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 2 , 1 3 5 . 2 , 1 3 8 . 4 , 1 5 2 . 6 . 1 7 3 . 3 . 1 8 2 ( 4 R , S S ) - 3 - ( ( R ) - 2 - I s o p r o p y I p e n t - 4 - e n o y l ) - 4 - m e t h y l - S - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 5 9 ) : “ Y i e l d : 7 8 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 4 N O 3 [ M + H ] + 3 0 2 . 1 7 5 6 , o b s ’ d 3 0 2 . 1 7 6 1 ; r a h ) ” = + 1 1 4 ( 6 ‘ , 2 . 1 i n D C M ) ; d r > 9 9 % ; I R ( K B r ) : 3 0 7 4 , 2 9 6 6 , 2 8 7 8 , 1 7 8 2 , 1 6 9 7 , 1 6 4 1 , 1 4 5 6 , 1 3 4 2 , 1 3 0 7 , 1 2 3 4 , 1 1 9 8 , 1 1 5 5 , 1 1 1 8 , 1 0 6 8 , 1 0 3 3 , 9 9 7 , 9 1 8 , 8 8 7 , 7 6 7 , 6 9 8 , 6 3 8 ; l H — N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 8 0 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 4 ( d , 6 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 8 9 - 2 . 0 1 ( m , 1 H ) , 2 . 3 0 — 2 . 4 4 ( m , 2 H ) , 3 . 7 8 — 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 7 5 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 8 9 - 5 . 0 2 ( d d , 2 H , J ; = 1 0 . 9 , J 2 = 1 7 . 1 ) , 5 . 5 8 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 6 7 - 5 . 8 1 ( m , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 9 ( m , 5 H ) ; l 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 4 . 4 , 1 9 . 2 , 2 0 . 8 , 3 0 . 2 , 3 3 . 8 , 4 8 . 3 , 5 4 . 9 , 7 8 . 5 , 1 1 6 . 7 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 3 5 . 4 , 1 5 2 . 8 , 1 7 5 . 5 . 0 O O / l L N P h . 0 . * 6 P h ’ 6 0 ( 4 R , S S ) - 3 - ( ( R ) - 2 - B e n z y l p e n t - 4 - e n o y l ) - 4 - m e t h y l - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 6 0 ) : 9 5 Y i e l d : 8 0 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 2 2 H 2 4 N O 3 [ M + H ] + 3 5 0 . 1 7 5 6 , o b s ’ d 3 4 9 . 1 6 9 9 ; [ a J D Z O = - 3 8 . 4 ( c , 0 . 9 i n D C M ) ; d r > 9 8 % ; I R ( K B r ) : 3 0 7 2 , 3 0 3 3 , 2 9 8 4 , 2 9 3 4 , 1 7 8 0 , 1 6 9 7 , 1 6 3 6 , 1 5 9 7 , 1 4 9 5 , 1 4 5 6 , 1 3 4 4 , 1 2 4 9 , 1 1 9 4 , 1 1 4 5 , 1 1 1 8 , 1 0 6 6 , 1 0 3 3 , 9 9 1 , 9 1 8 , 8 1 4 , 7 6 3 , 6 9 8 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 7 8 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 7 ( m , 1 H ) , 2 . 4 7 - 2 . 5 7 ( m , 1 H ) , 2 . 8 1 - 2 . 9 7 ( d q , 2 H , J ; = 1 3 . 2 , J ; = 9 . 0 ) , 4 . 2 8 - 4 . 3 8 ( m , 1 H ) , 4 . 4 8 - 4 . 5 7 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 0 0 - 5 . 0 9 ( d d , 2 H , J ; = 1 0 . 2 , 1 2 = 1 7 . 1 ) , 5 . 1 7 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 7 5 - 5 . 8 8 ( m , 1 H ) , 7 . 1 6 - 7 . 3 9 ( m , 1 0 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 4 . 4 , 3 1 . 8 , 3 6 . 3 , 3 8 . 3 , 1 8 3 4 4 . 0 , 5 4 . 8 , 7 8 . 6 , 1 1 7 . 2 , 1 2 5 . 5 , 1 2 6 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 6 , 1 . 2 9 . 1 , 1 3 3 . 2 , 1 3 4 . 9 , 1 3 9 . 0 , 1 5 2 . 5 , 1 7 5 . 0 . O z o n i z a t i o n p r o c e d u r e : 8 4 O z o n o l y s i s w a s c a r r i e d o u t i n r o u n d b o t t o m fl a s k a t - 7 8 ° C i n d r y C H 2 C 1 2 . O z o n e w a s g e n e r a t e d b y a l a b o r a t o r y o z o n a t o r u s i n g c o m m e r c i a l - g r a d e o x y g e n a s a s o u r c e . [ V o l t a g e s e t t i n g ( 9 0 V ) , p r e s s u r e ( 5 . 5 - 6 l b . / i n . 2 ) a n d fl o w r a t e s ( 0 . 3 f t . 3 / m i n ) ] . T h e c o m p l e t i o n o f r e a c t i o n w a s d e t e c t e d b y t h e a p p e a r a n c e o f i n t e n s e b l u e c o l o r i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fl u s h e d w i t h n i t r o g e n f o r 1 0 - 1 5 m i n a t - 7 8 ° C a n d s o l u t i o n o f P P h 3 ( 1 . 1 e q u i v ) i n C H 2 C 1 2 w a s a d d e d . M i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) ( S ) - 3 - ( ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n e - 3 - c a r b o n y l ) p e n t a n a l ( 6 1 ) : Y i e l d 9 8 % ; H R M S ( Q - T O F M S ( E S + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 6 H 2 0 N O 4 [ M + H ] + 2 9 0 . 1 3 9 2 , o b s ’ d 2 9 0 . 1 4 3 2 ; [ 6 1 0 2 0 = + 1 7 . 6 ( c , 0 . 6 i n D C M ) ; m . p . = 7 4 - 7 5 ° c ( w h i t e c r y s t a l s ) ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 8 6 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 4 ( t , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 4 5 - 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 8 - 2 . 6 6 ( d d , 1 H , J ; = 3 . 9 , J 2 = 1 2 . 9 ) , 2 9 4 3 0 3 ( d d , 1 H , J ; = 9 4 , 1 2 = 1 8 . 3 ) , 4 . 0 1 — 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 4 . 7 3 ( p , 1 H , J = 7 . 1 ) , 5 . 6 3 ( d , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 2 7 — 7 . 4 0 ( M , 5 H ) , 9 . 7 1 ( s , 1 H ) ; 1 3 c — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 0 . 9 , 1 3 . 7 , 2 4 . 7 , 3 8 . 1 , 4 5 . 0 , 5 4 . 7 , 7 8 . 5 , 1 2 5 . 3 , 1 2 8 3 , 1 2 8 4 , 1 3 2 . 9 , 1 5 2 . 4 , 1 7 4 . 8 , 1 9 9 . 8 . 1 8 4 ( S ) - 3 - M e t h y l - 4 - ( ( 4 R , S S ) - 4 - m e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 3 - y l ) - 4 - o x o b u t a n a l ( 6 2 ) : Y i e l d : 9 6 % ( c o l o r l e s s o i l ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 5 H ; 7 N O 4 m / z = 2 7 5 . 1 , o b s ’ d M + = 3 7 5 . 4 ; I R ( K B r ) : 2 9 4 4 , 2 9 3 9 , 2 8 7 3 , 2 7 6 2 , 1 7 6 3 , 1 7 1 3 , 1 7 0 2 , 1 4 5 3 , 1 3 4 8 , 1 1 9 6 , 1 1 2 0 , 1 0 3 5 , 9 6 4 , 7 7 3 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 2 2 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 5 1 - 2 . 5 8 ( d d , 1 H , J ; = 4 . 1 , J ; = 1 3 . 5 ) , 2 . 9 9 - 3 . 0 9 ( d d , 1 H , J ; = 9 . 1 , J 2 = 1 8 . 4 ) , 4 . 1 6 - 4 . 2 3 ( m , 1 H ) , 4 . 7 2 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 5 . 6 5 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 1 ( m , 5 H ) , 9 . 7 0 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 ) : 6 1 4 . 3 , 1 6 2 , 3 6 8 , 3 7 6 , 5 4 5 , 7 8 4 , 1 1 6 . 8 , 1 2 5 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 , 4 , 1 3 3 0 , 1 3 4 . 9 , 1 5 2 . 4 , 1 7 5 . 9 , 1 9 8 . 9 . A P h \ _ l ( R ) - 4 - ( ( 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 3 - y I ) - 4 - o x o - 3 - p h e n y l b u t a n a l ( 6 3 ) : Y i e l d : 9 3 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 0 H 1 9 N O 4 m / z = 3 3 7 . 1 , ' o b s ’ d M = 3 3 7 . 4 ; r a h ; 2 0 = - 7 1 . 1 ( c , 0 . 6 i n D C M ) ; m . p . = 1 4 6 - 1 4 7 ° c ( w h i t e c r y s t a l s ) ; I R ( K B r ) : 3 0 4 4 , 2 9 9 4 , 2 9 3 4 , 2 8 3 4 , 2 7 3 5 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 9 3 , 1 6 0 3 , 1 4 9 5 , 1 4 5 6 , 1 3 7 6 , 1 3 4 6 , 1 2 5 7 , 1 1 9 6 , 1 1 4 7 , 1 1 2 2 , 1 0 8 9 , 1 0 6 6 , 9 8 3 , 9 5 8 , 8 1 0 , 7 6 3 , 7 0 0 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 3 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 7 9 - 2 . 8 6 ( d d , 1 H , J ; = 4 . 2 , J 2 = 1 8 . 9 ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 6 ( d d , 1 H , J ; = 1 0 . 5 , J 2 = 1 9 . 5 ) , 4 . 4 9 - 4 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 6 6 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 5 . 4 7 - 5 . 5 2 ( m , 2 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 1 ( m , 1 0 H ) , 9 . 7 4 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 3 . 9 , 4 2 . 8 , 4 8 . 7 , 5 5 . 2 , 7 8 . 6 , 1 2 5 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 8 . 8 , 1 3 3 . 2 , 1 3 7 . 0 , 1 5 2 . 3 , 1 7 2 . 6 , 1 9 9 . 4 . 1 8 5 ( R ) - 4 - M e t h y I - 3 - ( ( 4 R , S S ) - 4 - m e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n e - 3 - c a r b o n y l ) p e n t a n a l ( 6 4 ) : Y i e l d 9 6 % ( c o l o r l e s s 0 1 1 ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 7 H 2 ; N O 4 m / z = 3 0 3 . 1 , o b s ’ d M + = 3 0 3 . 3 ; [ a ] ; ) 2 0 = + 6 . 0 ( c , 0 . 8 6 m D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 0 7 0 , 2 9 6 4 , 2 9 3 4 , 2 7 4 5 , 1 7 6 8 , 1 7 2 0 , a 1 6 9 7 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 3 9 4 , 1 3 5 0 , 1 2 4 2 , 1 1 9 7 , 1 1 5 3 , 1 1 1 8 , 1 0 8 7 , 1 0 6 6 , 1 0 2 8 , 9 8 5 , 9 5 4 , 7 6 9 , 7 0 4 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 8 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 0 ( d , ' - 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 9 4 - 2 . 0 9 ( m , 1 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 6 1 - 2 . 6 8 ( d d , 1 H , J ; = 3 . 6 , J 2 = 1 8 . 6 ) , 2 . 9 7 - 3 . 0 7 ( d d , 1 H , J ; = 1 1 . 7 , J 2 = 1 8 . 6 ) , 4 . 1 3 - 4 . 1 9 ( m , 1 H ) , 4 . 7 3 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 3 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) , 9 . 7 3 ( s , 1 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 0 , 3 8 . 2 , 4 2 . 8 , 4 4 . 8 , 4 8 . 8 , 5 5 . 3 , 7 8 . 6 , 1 2 5 . 6 , 1 2 5 . 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 , 7 , 1 2 8 . 8 , 1 2 8 . 9 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 2 , 1 3 6 . 7 , 1 3 7 . 0 , 1 5 2 . 3 , 1 7 2 . 7 , 1 9 9 . 5 . 1 ’ 1 0 o N P h “ " I | 6 5 0 ( S ) - 3 - B e n z y l - 4 - ( ( 4 R , S S ) - 4 - m e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 3 - y l ) - 4 - o x o b u t a n a l ( 6 5 ) : Y i e l d 9 2 % ( y e l l o w o i l ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 ; H 2 ; N O 4 m / z = 3 5 1 . 1 , o b s ’ d M + = 3 5 1 . 4 ; [ 0 1 b 2 0 2 - 2 3 . 4 ( c , 0 . 3 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 4 0 7 2 , 3 0 3 3 , 2 9 2 8 , 2 8 5 6 , 2 7 2 9 , 1 7 8 0 , 1 6 9 9 , 1 6 5 3 , 1 6 0 4 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 3 8 8 , 1 3 6 7 , 1 3 4 4 , 1 2 5 0 , 1 1 9 6 , 1 1 4 5 , 1 1 2 2 , 1 0 8 9 , 1 0 6 8 , 1 0 3 0 , 1 0 0 1 , 9 4 9 , 8 1 2 , 7 6 7 , 7 3 6 , 7 0 0 , 6 3 2 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 6 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 5 3 - 2 . 6 8 ( m , 2 H ) , 2 . 9 7 - 3 . 0 7 ( m , 2 H ) , 4 . 6 0 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 3 6 ( d , 1 H , J = 7 . 5 ) , 1 8 6 7 . 1 9 - 7 . 4 1 ( m , 1 0 H ) , 9 . 6 4 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 0 , 3 8 . 2 , 3 9 . 2 , 4 5 . 4 , 5 5 . 0 , 7 8 . 2 , 1 2 5 . 6 , 1 2 6 . 9 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 2 9 . 2 , 1 3 3 . 2 , 1 3 7 . 8 , 1 5 2 . 6 , 1 7 4 . 6 , 1 9 9 . 7 . R e d u c t i v e a m i n a t i o n / c y c l i z a t i o n ( l a c t a m s 6 6 — 7 0 ) : 9 5 O b t a i n e d f r o m t h e o z o n o l y s i s a l d e h y d e ( 3 . 0 5 m m o l ) w a s a d d e d i n t o r o u n d - b o t t o m e d fl a s k , d i s s o l v e d i n T I - I F / M e O H ( 1 : 1 , 6 0 m L ) m i x t u r e a n d c o o l e d t o 0 ° C u n d e r N 2 a t m o s p h e r e . M o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 3 . 7 8 g , 1 8 . 8 m m o l ) f o l l o w e d b y a c e t i c a c i d ( 2 . 1 g , 3 6 m m o l ) w a s a d d e d t o r e a c t i o n m i x t u r e w h i c h w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n . N a C N B H 3 ( 0 . 5 7 g , 9 . 0 8 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e , w h i c h w a s a l l o w e d t o w a r m a n d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e d u r i n g 2 4 h p e r i o d . N a C N B H 3 ( 0 . 2 5 g , 4 . 5 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 4 8 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n q u e n c h e d w i t h H 2 0 a n d e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h a q u e o u s N a H C O 3 ( 2 x 1 0 0 m L ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) . T h e p r o d u c t c a m e o u t w i t h t h e a d m i x t u r e o f c a r r i e r . T h e s o l u t i o n o f t h i s m i x t u r e w a s a c i d i f i e d w i t h 1 0 % H C l ( p H ~ 1 ) a n d e x t r a c t e d w i t h w a t e r . T w o l a y e r s w e r e t h e n s e p a r a t e d a n d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d p u r e a l k y l b u t y r o l a c t a m s . B o c H N \ © \ O “ 5 ’ 8 6 6 - 8 0 6 N - B o c - ( S ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - e t h y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 6 6 - B o c ) : Y i e l d 3 5 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 7 H 2 4 N 2 0 3 m / z = 3 0 4 . 1 , o b s ’ d M + = 3 0 4 . 2 : [ 6 1 9 2 0 = — 5 1 ( c , 2 . 8 i n 1 8 7 : 8 D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 3 2 1 , 2 9 6 3 , 2 9 3 2 , 2 8 7 4 , 1 7 2 2 , 1 6 8 4 , 1 5 9 3 , 1 5 3 1 , 1 4 5 6 , 1 3 9 8 , 1 3 6 5 , 1 3 2 7 , 1 2 9 2 , 1 2 3 6 , 1 1 6 3 , 1 0 5 3 , 1 0 1 8 , 8 9 3 , 8 4 6 , 7 7 3 , 7 2 3 , 6 6 5 , 5 8 4 ; m . p . = 1 8 3 ° C ( y e l l o w p o w d e r ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 2 6 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 8 0 ( m , 2 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 4 ( m , 1 H ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 7 ( m , 1 H ) , 3 . 6 7 - 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 6 . 5 0 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 6 . 2 , 2 6 . 9 , 3 8 . 1 , 4 6 . 7 , 4 8 . 0 , 1 2 0 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 3 4 . 8 , 1 5 0 . 1 , 1 7 7 . 0 . B o c H N O O ” 5 ’ 1 5 7 - 8 0 6 N - B o c - ( S ) - l - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - m e t h y l p y r r o l i d i n - Z - o n e ( 6 7 - B o c ) : Y i e l d 2 8 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 6 H 2 2 N 2 0 3 m / z = 2 9 0 . 3 , o b s ’ d M = 2 9 0 . 1 ; [ a ] ; 3 2 0 = - 1 3 9 ( c , 1 . 3 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 3 2 5 , 3 2 9 0 , 2 9 7 8 , 2 9 3 0 , 2 8 9 5 , 1 7 1 7 , 1 6 7 2 , 1 5 9 9 , 1 5 3 1 , 1 4 1 1 , 1 3 6 3 , 1 3 0 5 , 1 2 3 6 , 1 1 6 7 , 1 0 4 7 , 1 0 1 0 , 8 2 5 , 7 2 1 , 6 6 2 , 5 1 5 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 9 8 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 9 ( m , 1 H ) , 3 . 6 7 - 3 . 7 6 ( m , 2 H ) , 6 . 5 1 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 6 1 6 . 2 , 2 7 . 0 , 2 8 . 3 , 3 8 . 1 , 4 6 . 7 , 4 8 . 0 , 7 9 . 1 , 1 2 0 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 3 4 . 5 , 1 4 9 . 3 , 1 7 6 . 4 . B o c H N \ © \ O 6 8 - B o c N - B o c - ( R ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - p h e n y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 6 8 - B o c ) : Y i e l d 3 2 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 1 H 2 4 N 2 0 3 m / z = 3 5 2 . 4 , o b s ’ d M + = 3 5 2 . 2 ; [ a l l p 2 0 = + 3 0 ( 6 , 0 . 7 i n D C M ) ; I R : 3 3 6 0 , 2 9 3 6 , 2 8 7 8 , 1 6 9 2 , 1 6 5 7 , 1 5 4 9 , 1 5 1 6 , 1 4 5 9 , 1 4 0 2 , 1 2 2 6 , 8 2 9 , 9 6 8 ; 1 H - 1 8 8 N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 2 . 2 3 - 2 . 2 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 3 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 9 ( m , 3 H ) , 6 . 4 6 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 5 ( m , 7 H ) , 7 . 5 9 ( d , 2 H , J = 6 . 6 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 2 7 . 6 , 2 8 . 3 , 4 6 . 8 , 4 9 . 5 , 8 0 . 5 , 1 2 0 . 5 , 1 2 5 . 9 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 7 , 1 3 4 . 8 , 1 3 9 . 2 , 1 5 2 . 7 , 1 7 3 . 8 . B o c H N O O ” 6 9 * 6 9 - B o c N - B o c - ( R ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - i s o p r o p y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 6 9 - B o c ) : Y i e l d 3 9 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 6 N 2 0 3 m / z = 3 1 8 . 4 , o b s ’ d M + = 3 1 8 . 2 ; [ 6 1 0 2 0 = + 2 5 . 6 ( c , 0 . 6 3 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 2 9 4 , 3 1 9 0 , 2 9 5 7 , 2 9 3 0 , 2 8 7 2 , 1 7 1 6 , 1 6 6 4 , 1 5 9 9 , 1 5 2 9 , 1 4 2 3 , 1 3 6 5 , 1 2 9 8 , 1 2 3 8 , 1 1 6 5 , 1 0 5 3 , 8 3 5 , 7 1 3 , 5 2 8 ; m . p . = 2 0 0 ° C ( w h i t e p o w d e r ) ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 0 0 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 1 . 8 3 - 1 . 9 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 1 0 ( m , 1 H ) , 2 . 2 2 - 2 . 2 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 1 - 2 . 6 0 ( m , 1 H ) , 3 . 6 3 - 3 . 7 2 ( m , 2 H ) , 6 . 8 1 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 9 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 7 . 5 9 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 7 . 5 , 1 9 . 3 , 2 0 . 5 , 2 8 . 2 , 4 7 . 1 , 4 8 . 9 , 8 0 . 3 , 1 1 8 . 9 , 1 2 0 . 7 , 1 3 4 . 5 , 1 3 4 . 9 , 1 3 5 . 0 , 1 5 2 . 9 , 1 7 5 . 5 . B o c H N \ © \ 0 ” 3 9 7 ° “ 6 8 - B o c N - B o c - ( S ) - 4 - ( 3 - b e n z y l - 2 - o x o p y r r o l i d i n - l - y l ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 6 8 - B o c ) : Y i e l d 4 5 % ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 6 N 2 0 3 m / z = 3 6 6 . 1 , o b s ’ d M + = 3 6 6 . 2 ; [ 0 1 ] ; ) 2 0 = ( c , i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 2 6 2 , 2 9 8 9 , 2 9 3 0 , 1 6 9 7 , 1 5 3 3 , 1 4 9 6 , 1 4 0 6 , 1 3 6 7 , 1 3 1 3 , 1 2 4 2 , 1 1 5 9 , 1 0 5 9 , 8 3 1 , 6 4 0 ; m . p . = 2 2 0 ° C ( y e l l o w p o w d e r ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 0 ( s , 9 H ) , 1 . 7 2 - 1 8 9 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 0 3 - 2 . 0 9 ( m , 1 H ) , 2 . 6 6 - 2 . 7 0 ( d d , J ; = 1 4 , J 2 = 5 , 1 H ) , 2 . 7 8 - 2 . 8 3 ( m , 1 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 1 5 ( d d , J ; = 9 , 1 2 = 1 3 . 5 , 1 H ) , 3 . 5 3 - 3 . 6 0 ( m , 2 H ) , 6 . 9 2 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 1 1 - 7 . 2 6 ( m , 7 H ) , 7 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 2 3 . 5 , 2 8 . 1 , 3 6 . 8 , 4 4 . 8 , 4 7 . 1 , 4 8 . 5 , 8 0 . 1 , 1 0 9 . 7 , 1 1 8 . 9 , 1 1 9 . 2 , 1 2 1 . 0 , 1 2 6 . 3 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 8 , 1 3 8 . 8 , 1 5 2 . 4 , 1 7 5 . 4 . T h e o b t a i n e d a m i d e s w e r e s u b m i t t e d t o t h e B o c - d e p r o t e c t i o n w i t h 2 0 % T F A i n C H Z C I Z f o r 2 h . T h e s o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g o i l w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d n e u t r a l i z e d w i t h N a C O 3 , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d t h e d e p r o t e c t e d l a c t a m s 6 6 - 7 0 t h a t w e r e u s e d f o r E C C D s t u d i e s . H 2 N O 6 6 6 ( S ) - l - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - e t h y l p y r r o l i d i n - Z - o n e ( 6 6 ) : I R ( K B r ) : 3 3 1 9 , 3 2 9 6 , 2 9 6 3 , 2 9 3 0 , 2 8 7 2 , 1 7 2 2 , 1 6 6 4 , 1 5 9 3 , 1 5 2 9 , 1 4 5 8 , 1 4 0 2 , 1 3 6 5 , 1 3 2 7 , 1 2 9 2 , 1 2 3 6 , 1 1 6 3 , 1 0 5 1 , 1 0 2 2 , 1 0 1 8 , 8 9 1 , 8 4 6 , 8 3 3 , 7 7 3 , 7 2 3 , 6 6 1 , 5 8 2 , 5 2 4 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 6 ( d , 3 H , J = 7 . 6 ) , 1 . 6 6 - 1 . 8 0 ( m , 2 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 3 4 ( m , 1 H ) , 2 . 5 7 - 2 . 6 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 ( s , 2 H , N 1 1 2 ) , 3 . 6 9 - 3 . 8 2 ( m , 2 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 6 . 2 , 2 6 . 9 , 3 8 . 1 , 4 6 . 7 , 4 8 . 0 , 1 2 0 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 3 4 . 8 , 1 5 0 . 1 , 1 7 7 . 0 . H Z N O N E S ’ 6 7 ( S ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - m e t h y l p y r r o l i d i n - Z - o n e ( 6 7 ) : I R ( K B r ) : 3 4 6 7 , 3 3 6 6 , 3 0 6 6 , 2 9 7 8 , 1 6 8 4 , 1 5 1 7 , 1 4 5 6 , 1 3 9 9 , 1 3 1 0 , 1 2 3 4 , 1 1 7 5 , 1 0 6 9 , 1 0 1 6 , 8 6 3 , 8 4 5 , 5 9 6 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 8 ( ( 1 , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 7 1 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 3 7 ( m , 1 H ) , 2 . 3 7 — 1 9 0 2 . 5 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 ( s , 2 H ( N H ; ) ) , 3 . 6 7 - 3 . 7 5 ( m , 2 H ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) , 7 . 3 5 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 0 . 2 , 3 7 . 7 , 4 6 . 4 , 4 7 . 6 , 1 2 0 . 0 , 1 2 3 . 6 , 1 3 3 . 1 , 1 4 2 . 5 , 1 7 5 . 5 . N § P h 6 8 ( R ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - p h e n y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 6 8 ) : I R ( K B r ) : 3 3 5 7 , 2 9 2 6 , 2 8 6 2 , 1 6 8 0 , 1 6 3 0 , 1 5 1 8 , 1 4 5 9 , 1 4 0 2 , 1 2 8 6 , 1 2 2 7 , 8 2 9 , 6 9 8 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 2 2 - 2 . 2 9 ( m , 1 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 3 . 6 3 ( s , 2 H , N H ; ) , 3 . 7 5 - 3 . 8 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 - 3 . 8 6 ( m , 2 H ) , 6 . 6 6 ( t , 2 H , J = 7 . 5 ) , 6 . 8 7 ( d , 2 H , J = 7 . 0 ) , 6 . 9 7 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 7 . 2 7 ( t , 1 H , J = 7 . 0 ) , 7 . 4 1 ( d , 1 H , J : 7 . 5 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 3 7 . 7 , 4 6 . 4 , 5 0 . 1 , 1 1 5 . 2 , 1 2 0 . 0 , 1 2 1 . 9 , 1 2 3 . 6 , 1 3 1 . 2 , 1 3 3 . 2 , 1 4 2 . 5 , 1 4 3 . 4 , 1 7 5 . 5 . 6 9 ( R ) - 1 - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - i s o p r o p y l p y r r o l i d i n - Z - o n e ( 6 9 ) : l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 0 0 ( s , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 8 4 - 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 2 . 0 5 — 2 . 1 4 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 1 ( m , 1 H ) , 2 . 5 2 - 2 . 5 6 ( m , 1 H ) , 3 . 5 8 ( s , 1 H ( N H ; ) ) , 3 . 6 3 - 3 . 7 4 ( m , 2 H ) , 6 . 6 5 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) , 7 . 3 4 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 7 . 6 , 1 9 . 5 , 2 0 . 5 , 4 7 . 4 , 4 8 . 8 , 1 1 5 . 2 , 1 2 1 . 9 , 1 3 1 . 2 , 1 4 3 . 4 , 1 7 5 . 0 . 1 9 1 i 0 o N M 1 c A H H O N , O T H N F / H M e B O H O ( C 1 1 ) 0 ° C 1 5 m i n B o c H N \ © \ ' N ( S ) - l - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - b e n z y l p y r r o l i d i n - Z - o n e ( 7 0 ) : I R ( K B r ) : 3 3 4 8 , 3 2 3 7 , 3 0 4 4 , 2 9 5 7 , 2 8 7 2 , 1 6 7 6 , 1 6 5 7 , 1 5 1 6 , 1 4 6 6 , 1 4 0 2 , 1 3 6 7 , 1 3 0 2 , 1 2 3 0 , 1 1 0 5 , 9 8 7 , 8 9 3 , 8 2 7 , 7 0 4 , 6 1 1 , 5 2 0 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 7 0 - 1 . 7 6 ( m , 1 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 0 6 ( m , 1 H ) , 2 . 6 2 - 2 . 6 9 ( d d , J ; = 1 2 , J 2 = 5 . 5 , 1 H ) , 2 . 7 6 - 2 . 8 1 ( m , 1 H ) , 3 . 1 2 - 3 . 1 5 ( d d , J ; = 9 . 5 , J 2 = 1 4 , 1 H ) , 3 . 2 6 ( s , 2 H ( N H ; ) ) , 3 . 5 0 - 3 . 5 8 ( m , 2 H ) , 6 . 5 8 ( d , 2 H , J = 8 . 5 ) , ( 7 . 1 1 - 7 . 2 6 ( m , 7 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 2 3 . 6 , 3 6 . 9 , 4 4 . 8 , 4 7 . 1 , 4 8 . 5 , 1 0 9 . 7 , 1 1 . 8 . 9 , 1 1 9 . 2 , 1 2 1 . 9 , 1 2 6 . 5 , 1 2 8 . 2 , 1 3 8 . 9 , 1 4 3 . 2 , 1 7 5 . 1 . S c h e m e I I - 1 0 : S y n t h e s i s o f ( R ) — 1 - ( 4 - a m i n o p h e n y l ) - 3 , 4 , 4 - t r i m e t h y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 7 5 ) O C H 3 0 ( O E t ) 3 1 . i - P r C O Z H , 1 3 0 ° C , 3 h W E D C . D M A P . C H 2 C | 2 ’ H O 0 ' / U \ 2 . K O H , M e O H , 7 1 | ) L 1 0 h . 9 2 % / r e f l u x , 1 8 h , 5 2 % _ 0 N H 3 - m e t h y l - 2 - b u t e n e - 1 - o l P h 2 3 O O O 0 C A N “ 1 . N a H M D S , T H F , - 7 8 ° c O J L N U s 1 . 0 3 , C H 2 C 1 2 , - 7 8 ° c H I 2 . M e l , 1 0 h , 8 3 ° / H = I 2 . P P h , C H C l , 6 h , 8 7 ° / 7 P h 7 2 0 P h 7 3 3 2 2 0 O t h 7 - 2 . N a C N B H 3 , 2 4 h t h e n N a C N B H 3 4 8 h 3 7 % 5 B ° ° 1 9 2 O H o w g l 7 1 E t h y l 3 , 3 - d i m e t h y I - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( 7 1 ) : 9 6 A 1 0 0 m L s i n g l e - n e c k r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h r e fl u x c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h 3 - m e t h y l - b y t e n e - 1 - o l ( 2 . 0 g , 2 3 . 2 m m o l ) , t r i e t h y l o r t h o a c e t a t e ( 1 5 g , 9 2 . 8 m m o l ) , a n d p r o p i o n i c a c i d ( 0 . 1 7 g , 2 . 3 m m o l ) . B o i l i n g c h i p s w e r e a d d e d , a n d t h e n t h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 3 h . A D e a n - S t a r k t r a p w a s t h e n a t t a c h e d a n d t h e m i x t u r e h e a t e d u n t i l n o m o r e e t h a n o l c o u l d b e r e m o v e d . A f t e r 4 . 5 h , t h e r e a c t i o n w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d p o t a s s i u m h y d r o x i d e ( 3 . 1 1 g , 5 5 . 4 m m o l ) a n d m e t h a n o l ( 3 0 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e s o l u t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 8 h . T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s u l t i n g r e s i d u e w a s t a k e n u p i n d i e t h y l e t h e r a n d e x t r a c t e d w i t h a s a t u r a t e d s o l u t i o n o f s o d i u m b i c a r b o n a t e t h r e e t i m e s . T h e a q u e o u s e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , a c i d i f i e d w i t h 6 N H C l a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 x 3 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e 7 1 a s y e l l o w i s h o i l i n 5 2 % y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 1 3 ( s , 3 H ) , 2 . 0 3 ( s , 2 H ) , 4 . 9 1 - 4 . 9 9 ( d d , 2 H , J ; = 1 0 . 8 , J 2 = 1 2 . 0 ) , 5 . 8 3 - 5 . 9 2 ( d d , 1 H , J ; = 1 6 . 0 , 1 2 = 1 4 . 7 ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 6 . 8 , 3 5 . 9 , 4 6 . 6 , 1 1 1 . 1 , 1 4 6 . 4 , 1 7 8 . 5 . 0 . 6 6 4 , . . . H 7 2 ( 4 R , S S ) - 3 - ( 3 , 3 - D i m e t h y l p e n t - 4 - e n o y l ) - 4 - m e t h y l - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 7 2 ) : I n t o t h e r o u n d - b o t t o m fl a s k c o n t a i n i n g d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w e r e a d d e d e t h y l 3 , 3 - 1 9 3 d i m e t h y l - 4 - p e n t e n i c a c i d ( 2 g , 1 6 m m o l ) , ( 4 5 , 5 R ) - 4 — m e t h y l - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 2 3 ) ( 3 . 3 g , 1 8 . 7 m m o l ) , 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( 2 . 2 g , 1 8 . 7 m m o l ) a n d D C C ( 2 . 9 g , 1 8 . 7 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 2 h , s o l v e n t w a s r e m o v e d a n d m i x t u r e w a s s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d t h e c o u p l e d p r o d u c t 7 2 a s a w h i t e c r y s t a l l i n e s o l i d i n 8 2 % y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 7 H 2 ; N O 3 m / z = 2 8 7 . 3 , o b s ’ d M + = 2 8 7 . 1 ; [ a ] ; 3 2 0 = — 2 4 ( c , 2 . 8 5 i n C H 2 C 1 2 ) ; l ‘ H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 6 ( s , 3 H ) , 1 . 2 3 ( s 3 H ) , 1 . 2 . 9 1 - 3 . 1 1 ( A B q u a r t e t , 2 H , J ; = 3 1 . 5 , 1 2 = 6 0 . 6 ) , 4 . 7 5 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 4 . 9 2 - 4 . 9 8 ( m , 2 H ) , 5 . 5 8 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 9 2 - 6 . 0 2 ( d d , 2 H , J ; = 1 0 . 0 , J 2 = 1 7 . 0 ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 1 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 5 , 2 6 . 9 , 2 7 . 0 , 3 6 . 9 , 4 5 . 4 , 5 4 . 8 , 7 8 . 6 , 1 1 1 . 0 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 4 6 . 5 , 1 5 3 . 0 , 1 7 0 . 9 . O 0 P h 7 3 ( S ) - 2 , 3 , 3 - T r i m e t h y l - p e n t e n o y l a m i d e ( 7 3 ) : N a H M D S ( 1 0 m L , 1 0 m m o l ) w a s a d d e d i n t o a d r y r o u n d b o t t o m fl a c k , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d fl a s h e d w i t h n i t r o g e n f o r 5 - 1 0 m i n . A u x i l i a r y c o n j u g a t e 7 2 ( 2 g , 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 6 0 m L ) i n s e p a r a t e fl a s k , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a d d e d d r o p w i s e v i a c a n n u l a t o t h e b a s e . M i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h a n d i o d o m e t h a n e ( 3 g , 2 1 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e o v e r 3 0 m i n . A f t e r a d d i t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r a n o t h e r 1 0 h a n d q u e n c h e d w i t h 1 0 % H C l . N e u t r a l i z e d s o l u t i o n w a s f u r t h e r d i l u t e d w i t h e t h e r a n d w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . O r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d w i t h a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e a n d s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d c r u d e y e l l o w i s h o i l . C o l u m n 1 9 4 c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d 8 . 1 % ( 2 . 1 g ) o f t h e c o m p o u n d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 3 N 0 3 m / z = 3 0 1 . 3 , o b s ’ d M + = 3 0 1 . 7 ; M D ” = + 1 7 . 6 ( c , 1 . 5 i n C H 2 C l 2 ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 3 ) , 1 . 0 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 8 ( s , 3 H ) , 1 . 1 1 ( s , 3 H ) , 4 . 9 4 ( q , 1 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 6 9 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 9 3 - 4 . 9 9 ( m , 2 H ) , 5 . 9 5 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 8 8 - 5 . 9 7 ( d d , 1 H , J ; = 1 0 . 0 , J 2 = 1 7 . 0 ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 2 . 7 , 1 4 . 3 , 2 3 . 5 , 2 4 . 6 , 3 9 . 5 , 4 4 . 3 , 5 5 . 1 , 7 8 . 6 , 1 1 1 . 9 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 2 , 1 4 6 . 0 , 1 5 3 . 0 , 1 7 5 . 6 . 0 O O J L N . . 6 . P h 7 4 ( S ) - 2 , 2 , 3 - T i r i m e t h y l - 4 - ( ( 4 S , 5 R ) - 4 - m e t h y l - 2 - o x o - 5 - p h e n y l o x a z o l i d i n - 3 - y l ) - 4 - o x o b u t a n a l ( 7 4 ) w a s o b t a i n e d f r o m o z o n o l y s i s a c c o r d i n g t o t h e p r e s e d u r e d e s c r i b e d a b o v e i n 8 7 % y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 7 H 2 ; N O 4 m / z = 3 0 3 . 1 , o b s ’ d M + = 3 0 3 . 4 ; [ ( 1 1 9 2 0 = ( c , i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 0 6 1 , 2 9 7 6 , 2 8 7 8 , 2 7 2 9 , 1 7 8 0 , 1 7 1 8 , 1 6 9 5 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 4 3 7 , 1 3 8 7 , 1 3 6 3 , 1 3 4 2 , 1 2 4 6 , 1 1 9 7 , 1 1 2 0 , 1 0 8 9 , 1 0 6 8 , 1 0 2 8 m 9 5 8 , 7 6 7 , 7 4 6 , 7 2 3 , 6 9 6 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 4 ( s , 3 H ) , 1 . 2 1 ( s , 3 H ) , ( 1 . 2 7 d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 3 . 9 8 ( q , 1 H , J = 7 . 5 ) , 4 . 7 4 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 8 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) , 9 . 6 6 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 2 . 7 , 1 4 . 7 , 1 9 . 5 , 2 1 . 3 , 4 3 . 2 , 4 7 . 9 , 5 4 . 9 , 7 8 . 9 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 3 1 . 9 , 1 3 3 . 8 , 1 5 3 . 6 , 1 7 5 . 5 , 2 0 6 . 7 . 1 9 5 B o c H N \ © \ O N E 7 5 - B o c N - B o c - ( S ) - 4 - ( 3 , 4 , 4 - t r i m e t h y 1 - 2 - o x o p y r r o l i d i n - l - y l ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 7 5 - B o c ) : O b t a i n e d f r o m t h e o z o n o l y s i s a l d e h y d e 7 4 ( 0 . 1 3 g , 0 . 4 2 m m o l ) w a s a d d e d i n t o r o u n d - b o t t o m e d fl a s k a n d d i s s o l v e d i n t h e T H F / M e O H m i x t u r e ( 1 : 1 , 3 0 m L ) a n d c o o l e d t o 0 ° C u n d e r N 2 a t m o s p h e r e . M o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 0 . 4 5 g , 2 . 1 4 m m o l ) f o l l o w e d b y a c e t i c a c i d ( 0 . 1 2 g , 2 . 1 4 m m o l ) w a s a d d e d t o r e a c t i o n m i x t u r e w h i c h w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 0 m i n . N a C N B H 3 ( 0 . 0 6 7 g , 1 . 0 7 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e , w h i c h w a s a l l o w e d t o w a r m t o a n d s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e d u r i n g 2 4 h p e r i o d . A n o t h e r p o r t i o n o f N a C N B H 3 ( 0 . 0 6 7 g , 1 . 0 7 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 4 8 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n q u e n c h e d w i t h H 2 0 a n d e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d l a y e r s w e r e w a s h e d w i t h a q u e o u s N a H C O 3 ( 2 x 1 0 0 m L ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d e x t r a c t e d o n e s w i t h 1 0 % B C ] ( 5 - 7 m L ) ( p u r i f i e d f r o m u n r e a c t e d a m i n e ) , w a s h e d w i t h w a t e r a n d b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o t h e c r u d e o i l w h i c h t h e n c r y s t a l l i z e d . 1 H - N M R o f t h i s f r a c t i o n s h o w e d p r e s e n c e o f t h e l a c t a m a n d c l e a v e d c h i r a l a u x i l i a r y . N o c a r r i e r w a s d e t e c t e d . R e s u l t e d m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d l a c t a m 7 5 - B o c i n 3 6 % y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C ; 3 H 2 6 N 2 O 3 m / z = 3 1 8 . 1 , o b s ’ d M ” = 3 1 8 . 2 ; [ a n 2 0 = + 5 . 5 ( c , 2 . 5 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 3 0 0 , 2 9 7 4 , 2 8 7 6 , 1 7 1 8 , 1 6 7 4 , 1 5 9 7 , 1 5 2 3 , 1 4 8 3 , 1 4 5 6 , 1 4 2 3 , 1 4 0 8 , 1 3 6 5 , 1 3 1 3 , 1 2 8 2 , 1 9 6 1 2 3 6 , 1 1 6 1 , 1 0 4 8 , 1 0 2 4 , 9 0 0 , 8 3 5 , 7 7 1 , 7 1 1 , 5 8 2 , 5 2 2 , 4 6 2 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 9 7 ( s , 3 H ) , 1 . 0 8 ( d , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 1 6 ( s , 3 H ) , 1 . 4 6 ( s , 9 H ) , 2 . 3 2 ( q , 1 H , J = 7 . 2 ) , 3 . 3 4 - 3 . 5 0 ( d d , 2 H , J 1 = 9 . 3 , J 2 = 3 8 . 4 ) , 6 . 7 0 ( s , 1 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 7 . 4 7 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 9 . 2 , 2 1 . 9 , 2 6 . 0 , 2 8 . 2 , 3 6 . 1 , 4 8 . 8 , 6 0 . 3 , 8 0 . 3 , 1 1 4 . 8 , 7 5 ( S ) - l - ( 4 — A m i n o p h e n y l ) - 3 , 4 , 4 - t r i m e t h y l p y r r o l i d i n - 2 - o n e ( 7 5 ) : l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 1 2 0 . 8 , 1 3 4 . 7 , 1 4 4 . 1 , 1 7 5 . 7 . M H z ) : 5 0 . 1 2 ( s , 3 H ) , 1 . 0 8 ( d , 3 H , J = 7 . 5 ) , 1 . 1 8 ( s , 3 H ) , 2 . 3 6 ( q , 1 H , J = 7 . 0 ) , 3 . 3 6 - 3 . 5 4 ( d d , 2 H , J ; = 9 . 2 , J 2 = 3 8 . 2 ) , 3 . 8 2 ( s , 2 H ( N H ; ) ) , 6 . 7 7 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 7 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 9 . 4 , 2 2 . 0 , 2 6 . 4 , 3 6 . 7 , 5 0 . 1 , 6 0 . 5 , 1 1 8 . 8 , 1 2 0 . 2 , 1 3 4 . 7 , 1 3 4 . 9 , 1 5 2 . 8 , 1 7 5 . 3 . 1 9 7 R e f e r e n c e s : l . M o f f i t t , W . ; W o o d w a r d , R . B . ; M o s c o w i t z , A . ; K l y n e , W . ; D j e r a s s i , C . , S t r u c t u r e a n d O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n o f S a t u r a t e d K e t o n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 1 , 8 3 , ( 1 9 ) , 4 0 1 3 - 4 0 1 6 . 2 . V e l l u z , L . L e g r a n d . , M . ; G r o s j e a n , M . , O p t i c a l C i r c u l a r D i c h r o i s m . N e w - Y o r k , 1 9 6 5 . 3 . W i e s l e r , W . T . ; N a k a n i s h i , K . , R e l a t i v e a n d A b s o l u t e C o n f i g u r a t i o n a l A s s i g n m e n t s o f A c y c l i c P o l y o l s b y C i r c u l a r - D i c h r o i s m . 1 . R a t i o n a l e f o r a S i m p l e P r o c e d u r e B a s e d o n t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 9 , 1 1 1 , ( 2 6 ) , 9 2 0 5 - 9 2 1 3 . 4 . R e l e , D . ; Z h a o , N . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , A c y c l i c l , 2 — / 1 , 3 - m i x e d p e n t o l s . S y n t h e s i s a n d g e n e r a l t r e n d s i n b i c h r o m o p h o r i c e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i c s p e c t r a . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , ( 8 ) , 2 7 5 9 — 2 7 7 6 . 5 . C h a n g , M . ; M e y e r s , H . V . ; O j i k a , M . ; H i l l , J . ; P a r k , M . H . ; T a k e d a , R . ; V a z q u e z , J . T . ; W i e s l e r , W . T . , M i c r o s c a l e S t r u c t u r e D e t e r m i n a t i o n o f O l i g o s a c c h a r i d e s b y t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . P u r e a n d A p p l i e d C h e m i s t r y 1 9 8 9 , 6 1 , ( 7 ) , 1 1 9 3 - 1 2 0 0 . 6 . S k o w r o n e k , P . ; G a w r o n s k i , J . , A s i m p l e c i r c u l a r d i c h r o i s m m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 0 , 4 1 , ( 1 6 ) , 2 9 7 5 - 2 9 7 7 . 7 . K u r t a n , T . ; N e s n a s , N . ; L i , Y . Q . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C h i r a l r e c o g n i t i o n b y C D - s e n s i t i v e d i m e r i c z i n c p o r p h y r i n h o s t . 1 . C h i r o p t i c a l p r o t o c o l f o r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f m o n o a l c o h o l s a n d p r i m a r y m o n o a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 2 5 ) , 5 9 6 2 - 5 9 7 3 . 8 . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a m i n o a c i d s , a n d a m i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . 9 . S h i r o t a , 0 . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , P h y t o s p h i n g o s i n e s - A f a c i l e s y n t h e s i s a n d s p e c t r o s c o p i c p r o t o c o l f o r c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , ( 4 8 ) , 1 3 6 4 3 - 1 3 6 5 8 . 1 9 8 1 0 . 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . Z a h n , S . ; C a n a r y , J . W . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s o f N , N - d i a l k y l a l p h a - a m i n o a c i d s a n d b e t a - a m i n o a l c o h o l s f r o m e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m s p e c t r a o f C u ( I I ) c o m p l e x e s . O r g a n i c L e t t e r s 1 9 9 9 , 1 , ( 6 ) , 8 6 1 - 8 6 4 . G i m p l e , O . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , A n e w e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m m e t h o d f o r a s s i g n i n g t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n i n a c y c l i c a l p h a — a n d b e t a - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , ( 1 ) , 1 1 - 1 4 . H a r a d a , H . ; N a k a n i s h i , k . , C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c r t o s c o p y : e x c i t o n c o u p l i n g i n o r g a n i c s t e r e o c h e m i s t r y ; 1 9 8 3 . N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . ; W o o d y , R . W . , C i r c u l a r D i c h r o i s m , P r i n c i p l e s a n d A p p l i c a t i o n ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . H o c h , U . ; H u m p f , H . U . ; S c h r e i e r , P . ; S a h a M o l l e r , C . R . ; A d a m , W . , C o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f o p t i c a l l y a c t i v e h y d r o p e r o x y h o m o a l l y l i c a l c o h o l s a n d t h e c o r r e s p o n d i n g d i o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m a n d m u l t i d i m e n s i o n a l g a s c h r o m a t o g r a p h y . C h i r a l i t y 1 9 9 7 , 9 , ( 1 ) , 6 9 - 7 4 . L o , L . C . ; C h e n , J . Y . ; Y a n g , C . T . ; G u , D . 8 . , C D e x c i t o n c h i r a l i t y m e t h o d f o r d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f b e t a - h y d r o x y - a l p h a — a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s . C h i r a l i t y 2 0 0 1 , 1 3 , ( 5 ) , 2 6 6 - 2 7 1 . M a t i l e , S . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; F l e i s c h h a u e r , J . ; W o o d y , R . W . , S t r u c t u r a l s t u d i e s b y e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m o v e r a l a r g e d i s t a n c e : P o r p h y r i n d e r i v a t i v e s o f s t e r o i d s , d i m e r i c s t e r o i d s , a n d b r e v e t o x i n B . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 2 2 ) , 5 1 9 8 - 5 2 0 6 . J i a n g , H . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , N a n o g r a m s c a l e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f c e r a m i d e s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 9 , 4 0 , ( 4 3 ) , 7 6 4 5 - 7 6 4 9 . S n a t z k e , G . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m a n d A b s o l u t e C o n f o r m a t i o n - A p p l i c a t i o n o f Q u a l i t a t i v e M o T h e o r y t o C h i r o p t i c a l P h e n o m e n a . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n i n E n g l i s h 1 9 7 9 , 1 8 , ( 5 ) , 3 6 3 - 3 7 7 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , M a g n e s i u m t e t r a a r y l p o r p h y r i n t w e e z e r : A C D - s e n s i t i v e h o s t f o r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 4 2 ) , 1 2 9 1 4 - 1 2 9 2 7 . Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . ; B o r h a n , 3 . , A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 0 ) , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . 1 9 9 2 1 . 2 2 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 9 . 3 0 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; Q u r a i s h i , N . Q . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b y c o m p l e x a t i o n t o d i m e r i c Z n - p o r p h y r i n : h o s t - g u e s t s t r u c t u r e , c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 2 , ( 1 5 ) , 1 5 9 0 - 1 5 9 1 . L i , X . , T a n a s o v a , M . , V a s i l e i o u , C . , B o r h a n , B . , F l u o r i n a t e d P o r p h y r i n t w e e z e r : A P o w e r f u l R e p o r t e r o f A b s o l u t e C o n fi g u r a t i o n f o r e r y t h r o - a n d t h r e o - D i o l s , A m i n o A l c o h o l s a n d D i a m i n e s . J u o m a l o f t h e A m e r i c a l C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 7 , 1 3 0 ( 6 ) , 1 8 8 5 - 1 8 9 3 . Y a n g , Q . T h e u s e o f E x c i t o n - C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( X - C h i l ‘ a l c a r b o x y l i c a c i d s . P h . D . T h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , 2 0 0 4 . E i l e i , E . L . W i l l e n , S . H . , I n S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . I i d a , K . ; K a j i w a r a , M . , S y n t h e s i s o f O p t i c a l l y P u r e C - 1 3 - L a b e l e d P r o p i o n a t e f r o m A l a n i n e b y A s y m m e t r i c H y d r o l y s i s U s i n g P o r c i n e K i d n e y A c y l a s e . J o u r n a l o f L a b e l l e d C o m p o u n d s & R a d i o p h a r m a c e u t i c a l s 1 9 9 1 , 2 9 , ( 2 ) , 2 0 1 - 2 1 6 . S e n d e r o w i t z , H . ; F u c h s , B . , S t e r i c a n d s t e r e o e l e c t r o n i c e f f e c t s i n s a t u r a t e d h e t e r o c y c l e s . 1 . S m a l l m o l e c u l a r f r a g m e n t c o n s t i t u e n t s . T h e o r y v s . e x p e r i m e n t . T h e o c h e m - J o u m a l o f M o l e c u l a r S t r u c t u r e 1 9 9 7 , 3 9 5 , 1 2 3 - 1 5 5 . B r i g g s , C . R . S . ; O ' H a g a n , D . ; H o w a r d , J . A . K . ; Y u f i t , D . S . , T h e C - F b o n d a s a t o o l i n t h e c o n f o r m a t i o n a l c o n t r o l o f a m i d e s . J o u r n a l o f F l u o r i n e C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 1 1 9 , ( 1 ) , 9 - 1 3 . C h e r e s t , M . ; F e l k i n , H . ; P r u d e n t , N . , T o r s i o n a l S t r a i n I n v o l v i n g P a r t i a l B o n d s . S t e r e o c h e m i s t r y o f L i t h i u m A l u m i n i u m H y d r i d e R e d u c t i o n o f S o m e S i m p l e O p e n - C h a i n K e t o n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 6 8 , ( 1 8 ) , 2 1 9 9 - 2 2 0 2 . C h e r e s t , M . ; F e l k i n , H . , T o r s i o n a l S t r a i n I n v o l v i n g P a r t i a l B o n d s . S t e r i c C o u r s e o f R e a c t i o n b e t w e e n A l l y l M a g n e s i u m B r o m i d e a n d 4 - T - B u t y l - C y c l o h e x a n o n e . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 6 8 , ( 1 8 ) , 2 2 0 5 - & . L i , X . ; T a n a s o v a , M . ; V a s i l e i o u , C . ; B o r h a n , B . , F l u o r i n a t e d p o r p h y r i n t w e e z e r : A p o w e r f u l r e p o r t e r o f a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n f o r e r y t h r o a n d t h r e o d i o l s , a m i n o a l c o h o l s , a n d d i a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 8 , 1 3 0 , ( 6 ) , 1 8 8 5 - 1 8 9 3 . 2 0 0 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . S h o j i , Y . ; T a s h i r o , K . ; A i d a , T . , S e n s i n g o f c h i r a l f u l l e r e n e s b y a c y c l i c h o s t w i t h a n a s y m m e t r i c a l l y d i s t o r t e d p i - e l e c t r o n i c c o m p o n e n t . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 6 , 1 2 8 , ( 3 3 ) , 1 0 6 9 0 - 1 0 6 9 1 . E v a n s , D . A . ; R i e g e r , D . L . ; J o n e s , T . K . ; K a l d o r , S . W . , A s s i g n m e n t o f S t e r e o c h e m i s t r y i n t h e O l i g o m y c i n / R u t a m y c i n / C y t o v a r i c i n F a m i l y o f A n t i b i o t i c s - A s y m m e t r i c - S y n t h e s i s o f t h e R u t a m y c i n S p i r o k e t a l S y n t h o n . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 0 , 5 5 , ( 2 6 ) , 6 2 6 0 - 6 2 6 8 . E v a n s , D . A . ; B r i t t o n , T . C . ; E l l m a n , J . A . ; D o r o w , R . L . , T h e A s y m m e t r i c - S y n t h e s i s o f A l p h a - A m i n o - A c i d s - E l e c t r o p h i l i c A z i d a t i o n o f C h i r a l I m i d e E n o l a t e s , a P r a c t i c a l A p p r o a c h t o t h e S y n t h e s i s o f ( R ) - A l p h a - A z i d o a n d ( S ) - A l p h a - A z i d o C a r b o x y l i c - A c i d s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 0 , 1 1 2 , ( 1 0 ) , 4 0 1 1 - 4 0 3 0 . K a t o , M . ; N a n b a , Y . ; T a n i g u c h i , Y . , E f f e c t o f w a t e r a n d d e u t e r a t e d w a t e r o n R a m a n s p e c t r a o f c h l o r o a c e t o n e : e v i d e n c e f o r t h e c o n f o r m a t i o n a l e f f e c t o n h y d r a t i o n ( v o l 2 8 9 , p g 3 0 , 1 9 9 8 ) . C h e m i c a l P h y s i c s L e t t e r s 1 9 9 8 , 2 9 4 , ( 6 ) , 6 2 6 - 6 2 6 . Y i , G . B . ; K h a n , M . A . ; R i c h t e r a d d o , G . B . , M e t a l l o p o r p h y r i n s w i t h X [ N 2 0 2 ] ( - ) L i g a n d s - N o v e l H i g h — S p i n ( N - P h e n y l - N - N i t r o s o h y d r o x y l a m i n a t o ) ( M e s o - T e t r a a r y l p o r p h y r i n a t o ) 1 r o n ( I i i ) . I n o r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 5 , 3 4 , ( 2 3 ) , 5 7 0 3 - 5 7 0 4 . R a h m a n , A . N . M . M . ; B i s h o p , R . ; C r a i g , D . C . ; S c u d d e r , M . L . , W h y a h e x a b r o m o d i q u i n o l i n e h o s t p r e f e r e n t i a l l y i n c l u d e s s m a l l a r o m a t i c h y d r o c a r b o n g u e s t s . O r g a n i c & B i o m o l e c u l a r C h e m i s t r y 2 0 0 3 , l , ( 8 ) , 1 4 3 5 - 1 4 4 1 . D a r i m o n t , B . D . ; W a g n e r , R . L . ; A p r i l e t t i , J . W . ; S t a l l c u p , M . R . ; K u s h n e r , P . J . ; B a x t e r , J . D . ; F l e t t e r i c k , R . J . ; Y a m a m o t o , K . R . , S t r u c t u r e a n d s p e c i f i c i t y o f n u c l e a r r e c e p t o r - c o a c t i v a t o r i n t e r a c t i o n s . G e n e s & D e v e l o p m e n t 1 9 9 8 , 1 2 , ( 2 1 ) , 3 3 4 3 - 3 3 5 6 . T a t k o , C . D . ; W a t e r s , M . L . , E f f e c t o f h a l o g e n a t i o n o n e d g e - f a c e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s i n a b e t a - h a i r p i n p e p t i d e : E n h a n c e d a f fi n i t y w i t h l o d o - s u b s t i t u e n t s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 4 , 6 , ( 2 2 ) , 3 9 6 9 - 3 9 7 2 . S w i e r c z y n s k i , D . ; L u b o r a d z k i , R . ; D o l g o n o s , G . ; L i p k o w s k i , J . ; S c h n e i d e r , H . J . , N o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s o f o r g a n i c h a l o g e n c o m p o u n d s w i t h a r o m a t i c s y s t e m s - A n a l y s e s o f c r y s t a l s t r u c t u r e d a t a . E u r o p e a n J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 5 , ( 6 ) , 1 1 7 2 - 1 1 7 7 . 2 0 1 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . L o m m e r s e , J . P . M . ; S t o n e , A . J . ; T a y l o r , R . ; A l l e n , F . H . , T h e n a t u r e a n d g e o m e t r y o f i n t e r m o l e c u l a r i n t e r a c t i o n s b e t w e e n h a l o g e n s a n d o x y g e n o r n i t r o g e n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 1 3 ) , 3 1 0 8 - 3 1 1 6 . J a n d a , K . C . ; K l e m p e r e r , W . ; N o v i c k , S . E . , M e a s u r e m e n t o f S i g n o f D i p o l e - M o m e n t o f C i f . J o u r n a l o f C h e m i c a l P h y s i c s 1 9 7 6 , 6 4 , ( 6 ) , 2 6 9 8 - 2 6 9 9 . L i u , Z . W . ; X u , Y . ; S a l a d i n o , A . C . ; W y m o r e , T . ; T a n g , P . , P a r a m e t r i z a t i o n o f 2 - b r o m o - 2 - c h l o r o - 1 , 1 , l - t r i f l u o r o e t h a n e ( h a l o t h a n e ) a n d h e x a f l u o r o e t h a n e f o r n o n b o n d e d i n t e r a c t i o n s . J o u r n a l o f P h y s i c a l C h e m i s t r y A 2 0 0 4 , 1 0 8 , ( 5 ) , 7 8 1 - 7 8 6 . M u r r a y r u s t , P . ; M o t h e r w e l l , W . D . 8 . , C o m p u t e r R e t r i e v a l a n d A n a l y s i s o f M o l e c u l a r - G e o m e t r y . 4 . I n t e r - M o l e c u l a r I n t e r a c t i o n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 9 , 1 0 1 , ( 1 5 ) , 4 3 7 4 - 4 3 7 6 . R a m a s u b b u , N . ; P a r t h a s a r a t h y , R . ; M u r r a y r u s t , P . , A n g u l a r P r e f e r e n c e s o f I n t e r m o l e c u l a r F o r c e s a r o u n d H a l o g e n C e n t e r s - P r e f e r r e d D i r e c t i o n s o f A p p r o a c h o f E l e c t r o p h i l e s a n d N u c l e o p h i l e s a r o u n d t h e C a r b o n H a l o g e n B o n d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 6 , 1 0 8 , ( 1 5 ) , 4 3 0 8 - 4 3 1 4 . S a h a , B . K . ; N a n g i a , A . , H e l i c a l w a t e r c h a i n s i n a q u a p o r e s o f o r g a n i c h e x a h o s t : r e m a r k a b l e h a l o g e n - s u b s t i t u t i o n e f f e c t o n t h e h a n d e d n e s s o f w a t e r h e l i x . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 5 , ( 2 4 ) , 3 0 2 4 - 3 0 2 6 . F i n c h , N . ; F i t t , J . J . ; H s u , I . H . 8 . , T o t a l S y n t h e s i s o f D 1 - 9 - D e o x y p r o s t a g l a n d i n E 1 . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 7 5 , 4 0 , ( 2 ) , 2 0 6 - 2 1 5 . B e l l , 1 . M . ; B e s h o r e , D . C . ; G a l l i c c h i o , S . N . ; W i l l i a m s , T . M . , E f f i c i e n t s y n t h e s i s o f 1 - h e t e r o c y c l i c - 3 - a m i n o p y r r o l i d i n o n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 0 , 4 1 , ( 8 ) , 1 1 4 1 - 1 1 4 5 . B a s h a , A . ; L i p t o n , M . ; W e i n r e b , S . M . , M i l d , G e n e r a l M e t h o d f o r C o n v e r s i o n o f E s t e r s t o A m i d e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 7 7 , ( 4 8 ) , 4 1 7 1 - 4 1 7 4 . S e e E x p e r i m e n t a l P r o c e d u r e s f o r s y n t h e t i c d e t a i l s . D a v i s , F . A . ; S r i r a j a n , V . ; T i t u s , D . D . , E f fi c i e n t a s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f b e t a - f l u o r o a l p h a - a m i n o a c i d s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 9 , 6 4 , ( 1 8 ) , 6 9 3 1 - 6 9 3 4 . V e y s o g l u , T . ; M i t s c h e r , L . A . ; S w a y z e , J . K . , A C o n v e n i e n t M e t h o d f o r t h e . C o n t r o l o f S e l e c t i v e O z o n i z a t i o n s o f O l e f i n s . S y n t h e s i s - S t u t t g a r t 1 9 8 0 , ( 1 0 ) , 8 0 7 - 8 1 0 . 2 0 2 5 2 . 5 3 . 5 4 . 5 5 . 5 6 . 5 7 . 5 8 . 5 9 . 6 0 . 6 1 . F l e c k , T . J . ; M c W h o r t e r , W . W . ; D e K a m , R . N . ; P e a r l m a n , B . A . , S y n t h e s i s o f N - m e t h y l - N - { ( l S ) - 1 - [ ( 3 R ) - p y r r o l i d i n - 3 - y l ] e t h y l } a m i n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 6 8 , ( 2 5 ) , 9 6 1 2 - 9 6 1 7 . T a n a s o v a , M . ; Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . C . ; L i , X . ; V a s i l i e o u , C . ; B o r h a n , B . , A n U n u s u a l C o n fi r m a t i o n o f a l p h a - H a l o a m i d e s d u e t o C o o p e r a t i v e B i n d i n g w i t h Z i n c a t e d P o r p h y r i n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 8 , s u b m i t t e d . B a k e r , R . ; B r i m b l e , M . A . , S y n t h e s i s o f 2 K e y I n t e r m e d i a t e s R e q u i r e d f o r t h e C o n s t r u c t i o n o f t h e B i s - S p i r o a c e t a l M o i e t y o f E p i - l 7 - D e o x y - ( 0 - 8 ) - S a l i n o m y c i n . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 6 , 2 7 , ( 2 8 ) , 3 3 1 1 - 3 3 1 4 . E v a n s , D . A . ; E n n i s , M . D . ; M a t h r e , D . J . , A s y m m e t r i c A l k y l a t i o n R e a c t i o n s o f C h i r a l I r n i d e E n o l a t e s - a P r a c t i c a l A p p r o a c h t o t h e E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f A l p h a — S u b s t i t u t e d C a r b o x y l i c - A c i d D e r i v a t i v e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 2 , 1 0 4 , ( 6 ) , 1 7 3 7 - 1 7 3 9 . S r i k r i s h n a , A . ; D e t h e , D . H . ; K u m a r , P . R . , C h i r a l s y n t h o n s f r o m c a r v o n e , p a r t 6 3 . E n a n t i o s p e c i f i c c o n s t r u c t i o n o f t h e B C - r i n g s y s t e m o f t a x a n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 4 , 4 5 , ( 1 4 ) , 2 9 3 9 - 2 9 4 2 . L e r c h e n , H . G . ; K u n z , H . , S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f D - A l p h a - H y d r o x y c a r b o x y l i c A c i d a n d D - A l p h a - H y d r o x y c a r b o x y l i c A c i d - C o n t a i n i n g D e p s i p e p t i d e s i n L - A m i n o - A c i d s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 5 , 2 6 , ( 4 3 ) , 5 2 5 7 - 5 2 6 0 . S i e r r a , T . ; S e r r a n o , J . L . ; R o s , M . B . ; E z c u r r a , A . ; Z u b i a , J . , S y n t h e s i s a n d S t u d y o f N e w A l p h a - H a l o a c i d F e r r o e l e c t r i c L i q u i d - C r y s t a l D e r i v a t i v e s — M m 2 A p p r o a c h t o t h e M o l e c u l a r - S t r u c t u r e F e r r o e l e c t r i c A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 2 , 1 1 4 , ( 2 0 ) , 7 6 4 5 - 7 6 5 1 . K u n z , H . ; L e r c h e n , H . G . , S t e r e o c o n t r o l l e d S y n t h e s i s o f D - A l p h a - H y d r o x y C a r b o x y l i c - A c i d s f r o m L - A m i n o - A c i d s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 7 , 2 8 , ( 1 7 ) , 1 8 7 3 - 1 8 7 6 . M o u m n e , R . ; L a v i e l l e , S . ; K a r o y a n , P . , E f f i c i e n t s y n t h e s i s o f b e t a ( 2 ) - a m i n o a c i d b y h o m o l o g a t i o n o f a l p h a - a m i n o a c i d s i n v o l v i n g t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n a n d M a n n i c h - t y p e i m m i n i u m e l e c t r o p h i l e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 6 , 7 1 , ( 8 ) , 3 3 3 2 - 3 3 3 4 . I t s u n o , S . ; T a n a k a , K . ; I t o , K . , A s y m m e t r i c R e d u c t i o n o f C h i r a l A c e t o p h e n o n e O x i m e E t h e r s t o O p t i c a l l y - A c t i v e P r i m a r y A m i n e s . C h e m i s t r y L e t t e r s 1 9 8 6 , ( 7 ) , 1 1 3 3 - 1 1 3 6 . 2 0 3 6 2 . 6 3 . 6 4 . 6 5 . 6 6 . 6 7 . 6 8 . 6 9 . 7 0 . C h e n , J . G . ; Z h u , J . Y . ; S k o n e z n y , P . M . ; R o s s o , V . ; V e n i t , J . J . , C r y s t a l l i z a t i o n - i n d u c e d c h i r a l i n v e r s i o n a s t h e k e y s t e p f o r s y n t h e s i s o f ( S ) - 2 - a c e t y l t h i o - 3 - p h e n y l p r o p a n o i c a c i d f r o m L - p h e n y l a l a n i n e . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 4 , 6 , ( 1 9 ) , 3 2 3 3 - 3 2 3 5 . B r a d s h a w , J . S . ; H u s z t h y , P . ; M c d a n i e l , C . W . ; Z h u , C . Y . ; D a l l e y , N . K . ; I z a t t , R . M . ; L i f s o n , S . , E n a n t i o m e r i c R e c o g n i t i o n o f O r g a n i c A m m o n i u m - S a l t s b y C h i r a l D i a l k y l - S u b s t i t u t e d , D i a l k e n y l - S u b s t i t u t e d , a n d T e t r a m e t h y l - S u b s t i t u t e d P y r i d i n o - l S - C r o w n - 6 a n d T e t r a m e t h y l - S u b s t i t u t e d B i s - P y r i d i n o - l S - C r o w n - 6 L i g a n d s - C o m p a r i s o n o f T e m p e r a t u r e - D e p e n d e n t H - l - N m r a n d E m p i r i c a l F o r c e - F i e l d T e c h n i q u e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 0 , 5 5 , ( 1 0 ) , 3 1 2 9 - 3 1 3 7 . S c h u r i g , V . ; L e y r e r , U . ; W i s t u b a , D . , S i m p l e A c c e s s t o H i g h l y E n a n t i o m e r i c a l l y E n r i c h e d ( S ) - 3 - M e t h y l - l - P e n t a n o l , ( S ) - 3 - M e t h y l - l - P e n t e n e , ( 2 r , 3 s ) - 2 - D e u t e r i o - 3 - M e t h y l - l - P e n t a n o l , a n d ( 2 s , 3 s ) - 3 - M e t h y l - 2 - P e n t a n o l f r o m N a t u r a l L - I s o l e u c i n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 6 , 5 1 , ( 2 ) , 2 4 2 - 2 4 5 . T a n , E . W . ; C h a n , B . ; B l a c k r n a n , A . G . , A p o l a r e f f e c t s c o n t r o l l e d e n a n t i o s e l e c t i v e 1 , 2 - c h l o r i n e a t o m m i g r a t i o n v i a a c h l o r i n e - b r i d g e d r a d i c a l i n t e r m e d i a t e . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 2 , 1 2 4 , ( 1 0 ) , 2 0 7 8 - 2 0 7 9 . B o e m e l b u r g , J . ; H e p p k e , G . ; R a n f t , A . , S y n t h e s i s a n d f e r r o e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f c h i r a l e s t e r s o f 2 , 5 - d i p h e n y l p y r i m i d i n e s w i t h d i f f e r e n t O L - f l u o r o c a r b o x y l i c a c i d s . Z e i t s c h r i f t f u e r N a t u r f o r s c h u n g , B : C h e m i c a l S c i e n c e s 1 9 8 9 , 4 4 , ( 9 ) , 1 1 2 7 - 1 1 3 1 . D o y l e , M . P . ; D o r o w , R . L . ; T e r p s t r a , J . W . ; R o d e n h o u s e , R . A . , S y n t h e s i s a n d C a t a l y t i c R e a c t i o n s o f C h i r a l N - ( D i a z o a c e t y l ) O x a z o l i d o n e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 5 , 5 0 , ( 1 0 ) , 1 6 6 3 - 1 6 6 6 . . B o m e l b u r g , J . ; H e p p k e , G . ; R a n f t , A . , S y n t h e s i s a n d F e r r o e l e c t r i c P r o p e r t i e s o f 2 , 5 - D i p h e n y l p y r i m i d i n e s w i t h D i f f e r e n t A l p h a - F l u o r o c a r b o x y l i c A c i d s . Z e i t s c h r z f t F u r N a t u r f o r s c h u n g S e c t i o n B - a J o u r n a l o f C h e m i c a l S c i e n c e s 1 9 8 9 , 4 4 , ( 9 ) , 1 1 2 7 - 1 1 3 1 . C h e n , S . H . ; L a m a r , J . ; G u o , D . Q . ; K o h n , T . ; Y a n g , H . C . ; M c G e e , J . ; T i m , D . ; E r i c k s o n , J . ; Y i p , Y . ; M a y , P . ; M c C a r t h y , J . , P 3 c a p m o d i fi e d P h e * - A 1 a s e r i e s B A C E i n h i b i t o r s . B i o o r g a n i c & M e d i c i n a l C h e m i s t r y L e t t e r s 2 0 0 4 , 1 4 , ( l ) , 2 4 5 — 2 5 0 . Y a m a z a k i , T . ; W e l c h , J . T . ; P l u m m e r , J . S . ; G i m i , R . H . , T h e E n a n t i o s e l e c t i v e F l u o r o a c e t a m i d e A c e t a l C l a i s e n R e a r r a n g e m e n t s o f N - F l u o r o a c e t y l - T r a n s - ( 2 r , 5 r ) - 2 , 5 - D i m e t h y l p y r r o l i d i n e . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 1 , 3 2 , ( 3 4 ) , 4 2 6 7 - 4 2 7 0 . 2 0 4 7 1 . 7 3 . 7 4 . 7 5 . 7 6 . 7 7 . 7 8 . 7 9 . 8 0 . 8 1 . F r i t z l a n g h a l s , E . ; S c h u t z , G . , S i m p l e S y n t h e s i s o f O p t i c a l l y - A c t i v e 2 - F l u o r o p r o p a n o i c A c i d a n d A n a l o g s o f H i g h E n a n t i o m e r i c P u r i t y . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 3 , 3 4 , ( 2 ) , 2 9 3 - 2 9 6 . D A n g e l i , F . ; M a r c h e t t i , P . ; R o n d a n i n , R . ; B e r t o l a s i , V . , S t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f N , N ' - d i a r y l - 2 , 5 - d i o x o p i p e r a z i n e s f r o m h o m o c h i r a l o r r a c e m i c 2 - b r o m o p r o p a n a n i l i d e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 6 , 6 1 , ( 4 ) , 1 2 5 2 - 1 2 5 5 . G l e s s , R . D . , L e w i s A c i d M e d i a t e d A m i n o l y s i s o f E s t e r s - C o n v e r s i o n o f M e t h y l ( S ) — ( - ) - 2 - C h l o r o p r o p i o n a t e t o ( S ) - ( + ) - N , N - D i e t h y l - 2 - C h l o r o p r o p i o n a m i d e . S y n t h e t i c C o m m u n i c a t i o n s 1 9 8 6 , 1 6 , ( 6 ) , 6 3 3 - 6 3 8 . G o t o r , V . ; B r i e v a , R . ; R e b o l l e d o , F . , A S i m p l e P r o c e d u r e f o r t h e P r e p a r a t i o n o f C h i r a l A m i d e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 8 , 2 9 , ( 5 2 ) , 6 9 7 3 - 6 9 7 4 . B a n k s , J . W . ; B a t s a n o v , A . S . ; H o w a r d , J . A . K . ; O ' H a g a n , D . ; R z e p a , H . S . ; M a r t i n - S a n t a m a r i a , S . , T h e p r e f e r r e d c o n f o r m a t i o n o f a l p h a - f l u o r o a m i d e s . J o u r n a l o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y - P e r k i n T r a n s a c t i o n s 2 1 9 9 9 , ( 1 1 ) , 2 4 0 9 - 2 4 1 1 . F e r o c i , M . ; O r s i n i , M . ; P a l o m b i , L . ; S o t g i u , G . ; C o l a p i e t r o , M . ; I n e s i , A . , D i a s t e r e o s e l e c t i v e e l e c t r o c h e m i c a l c a r b o x y l a t i o n o f c h i r a l a l p h a - b r o m o c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s : A n e a s y a c c e s s t o u n s y m m e t r i c a l a l k y l m a l o n i c e s t e r d e r i v a t i v e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 4 , 6 9 , ( 2 ) , 4 8 7 - 4 9 4 . B o s c h i , F . ; C a m p s , P . ; C o m e s - F r a n c h i n i , M . ; M u n o z - T o r r e r o , D . ; R i c c i , A . ; S a n c h e z , L . , A s y n t h e s i s o f l e v e t i r a c e t a m b a s e d o n ( S ) - N - p h e n y l p a n t o l a c t a m a s a c h i r a l a u x i l i a r y . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 5 , 1 6 , ( 2 2 ) , 3 7 3 9 - 3 7 4 5 . A s k e w , B . C . , J r . ; A y a , T . ; B i s w a s , K . ; C h e n , J . J . ; H u m a n , J . B . ; Q i a n , W . P r e p a r a t i o n o f s u b s t i t u t e d c y c l i c s u l f o n e s a n d u s e i n t r e a t i n g d i s e a s e s m e d i a t e d b y b r a d y k i n i n 1 r e c e p t o r . P C T I n t . A p p ] . ( 2 0 0 6 ) , 1 4 3 p p . M o l a n d e r , G . A . ; H a r r i s , C . R . , S e q u e n c e d r e a c t i o n s w i t h s a m a r i u m ( I I ) i o d i d e . T e t r a h e d r o n 1 9 9 8 , 5 4 , ( 1 4 ) , 3 3 2 1 - 3 3 5 4 . B a n d u r , N . G . ; B r u e c k n e r , D . ; H o f f m a n n , R . W . ; K o e r t , U . , T o t a l s y n t h e s i s o f j i m e n e z i n v i a a n i n t r a m o l e c u l a r a l l y l b o r a t i o n . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 6 , 8 , ( 1 7 ) , 3 8 2 9 - 3 8 3 1 . K r i e f , A . ; T r a b e l s i , M . , E f f i c i e n t S y n t h e s e s o f ( D , 1 ) a n d ( D ) S e l e n o m e t h i o n i n e . S y n t h e t i c C o m m u n i c a t i o n s 1 9 8 9 , 1 9 , ( 7 - 8 ) , 1 2 0 3 - 1 2 1 0 . 2 0 5 8 2 . 8 3 . 8 4 . 8 5 . 8 6 . 8 7 . 8 8 . 8 9 . 9 0 . 9 1 . M e g u r o , H . ; K o n n o , T . ; T u z i m u r a , K . , A p p l i c a t i o n o f A x i a l - H a l o k e t o n e R u l e t o L a c t o n e s . A g r i c u l t u r a l a n d B i o l o g i c a l C h e m i s t r y 1 9 7 3 , 3 7 , ( 4 ) , 9 4 5 — 9 4 7 . D a v i s , F . A . ; K a s u , P . V . N . , A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f a l p h a - f l u o r o k e t o n e s u s i n g a l p h a - f l u o r o o x a z o l i d i n o n e c a r b o x i m i d e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 8 , 3 9 , ( 3 4 ) , 6 1 3 5 - 6 1 3 8 . C l i v e , D . L . J . ; M u r t h y , K . S . K . ; W e e , A . G . H . ; P r a s a d , J . S . ; D a s i l v a , G . V . J . ; M a j e w s k i , M . ; A n d e r s o n , P . G ; E v a n s , C . F . ; H a u g e n , R . D . ; H e e r z e , L . D . ; B a r r i e , J . R . , T o t a l S y n t h e s i s o f B o t h ( + ) - C o m p a c t i n a n d ( + ) - M e v i n o l i n - a G e n e r a l S t r a t e g y B a s e d o n t h e U s e o f a S p e c i a l T i t a n i u m R e a g e n t f o r D i c a r b o n y l C o u p l i n g . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 0 , 1 1 2 , ( 8 ) , 3 0 1 8 - 3 0 2 8 . F u n a k i , S . T . , Y . ; N o b o r i , T . ; Y a m a m o t o , Y . ; H a r a , 1 . ; H a y a s h i , T . ; M i z u t a n i , K . ; K i y o n o , S . M e t h o d f o r p r o d u c i n g o r g a n i c c o m p o u n d s b y s u b s t i t u t i n g h a l o g e n a t o m s . ( M i t s u i C h e m i c a l s , I n c . , J a p a n ) . E u r . P a t . A p p l . ( 2 0 0 4 ) , 2 7 p p . I n a m a s u , S . K . , a l p h a . - S u b s t i t u t e d - . b e t a . - h y d r o x y b u t y r o h y d r o x a m i c a c i d s . J p n . K o k a i T o k k y o K o h o ( 1 9 7 5 ) , 7 p p . K o i d e , K . ; F i n k e l s t e i n , J . M . ; B a l l , Z . ; V e r d i n e , G . L . , A s y n t h e t i c l i b r a r y o f c e l l - p e r m e a b l e m o l e c u l e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 3 ) , 3 9 8 - 4 0 8 . C h a v d a , S . ; C o u m b a r i d e s , G . S . ; D i n g j a n , M . ; E a m e s , J . ; F l i n n , A . ; G h i l a g a b e r , S . ; N o r t h e n , J . ; Y o h a n n e s , Y . , S y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e i s o t o p o m e r s o f 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d s . C h i r a l i t y 2 0 0 7 , 1 9 , ( 5 ) , 3 6 6 - 3 7 3 . B r a d d o c k , D . C . ; B r o w n , J . M . , A s y m m e t r i c s y n t h e s i s a n d L e w i s a c i d m e d i a t e d t y p e H c a r b o n y l e n e c y c l i s a t i o n s o f ( R ) - 2 - i s o p r o p y l - 5 - m e t h y l h e x - S - e n a l . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 0 , 1 1 , ( 1 7 ) , 3 5 9 1 - 3 6 0 7 . W e e , A . G . H . ; Y u , Q . , A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f ( - ) - e b u m a m o n i n e a n d ( + ) - e p i - e b u m a m o n i n e f r o m ( 4 S ) - 4 - e t h y l - 4 - [ 2 - ( h y d r o x y c a r b o n y l ) e t h y l ] - 2 - b u t y r o l a c t o n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 1 , 6 6 , ( 2 6 ) , 8 9 3 5 - 8 9 4 3 . K u e h n e , M . E . ; B o m m a n n , W . G . , S y n t h e s e s o f 2 0 ' — D e o x y v i n b l a s t i n e , 2 0 ' - D e o x y l e u r o s i d i n e , 2 0 ' - D e o x y v i n c o v a l i n e , 2 0 ' - E p i - 2 0 ' - D e o x y v i n c o v a l i n e , a n d 2 0 ' - D e o x y v i n c r i s t i n e a n d I t s 2 0 ' - E p i m e r t h r o u g h R a c e m i c a n d E n a n t i o s e l e c t i v e l y G e n e r a t e d I n t e r m e d i a t e s - N e w S y n t h e s e s o f D / E - C i s - P s e u d o - V i n c a d i f f o m i n e s a n d D / E - T r a n s - P s e u d o - V i n c a d i f f o r m i n e s a n d D / E — C i s - 2 0 - E p i - P s e u d o - V i n c a d i f f o r m i n e s a n d D / E - T r a n s — 2 0 - E p i - P s e u d o - V i n c a d i f f o r m i n e s e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 9 , 5 4 , ( 1 4 ) , 3 4 0 7 - 3 4 2 0 . 2 0 6 H I 9 3 . 9 4 . 9 5 . 9 6 . M a m a n e , V . ; G a r c i a , A . B . ; U m a r y e , J . D . ; L e s s m a n n , T . ; S o m m e r , S . ; W a l d m a n n , H . , S t e r e o s e l e c t i v e a l l y l a t i o n o f a l d e h y d e s o n s o l i d s u p p o r t a n d i t s a p p l i c a t i o n i n b i o l o g y - o r i e n t e d s y n t h e s i s ( B I O S ) . T e t r a h e d r o n 2 0 0 7 , 6 3 , ( 2 6 ) , 5 7 5 4 - 5 7 6 7 . F u r s t n e r , A . ; A i s s a , C . ; R i v e i r o s , R . ; R a g o t , J . , T o t a l s y n t h e s i s o f a m p h i d i n o l i d e T 4 . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n 2 0 0 2 , 4 1 , ( 2 4 ) , 4 7 6 3 - 4 7 6 6 . T h o m p s o n , L . A . B . , S h i , J . ; M a c o r , J . E . U S . P a t . A p p l . P u b l . ( 2 0 0 6 ) , 5 1 p p . S i d d i q u i , M . A . ; P r e v i l l e , P . ; T a r a z i , M . ; W a r d e r , S . E . ; E b y , P . ; G o r s e t h , E . ; P u u m a l a , K . ; D i M a i o , J . , S y n t h e s i s o f c o n s t r a i n e d b i c y c l i c d i p e p t i d e m i m e t i c s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 7 , 3 8 , ( 5 1 ) , 8 8 0 7 - 8 8 1 0 . K l e s c h i c k , W . A . , S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f C i s - 3 - ( 2 , 2 - D i c h l o r o v i n y l ) - 2 , 2 - D i m e t h y l c y c l o - P r o p a n e c a r b o x y l i c A c i d . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 6 , 5 1 , ( 2 6 ) , 5 4 2 9 - 5 4 3 3 . 2 0 7 C h a p t e r I I I I n fl u e n c e o f S t e r i c I n t e r a c t i o n o n t h e A m p l i t u d e a n d S i g n o f t h e E C C D S p e c t r u m I I I . l . D e s i g n a n d s t u d i e s o f b u l k y t w e e z e r s I I I . l - 1 : B a c k g r o u n d T h e p r e v i o u s c h a p t e r c o v e r s t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f v a r i o u s o r - c h i r a l c y c l i c a n d a c y c l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) u s i n g a h o s t z i n c b i s - t r i p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r s y s t e m ( Z n T P P - t 2 I ) . A s i t w a s d i s c u s s e d , f o r m a t i o n o f t h e t w e e z e r - c h i r a l s u b s t r a t e c o m p l e x g i v e s r i s e t o a b i s i g n a t e C D s p e c t r u m , r e f l e c t i n g t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s , i n d u c e d b y t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . A s e r i e s o f E C C D d a t a o b t a i n e d f o r v a r i o u s c y c l i c a n d a c y c l i c O t - c h i r a l a m i d e s a l l o w e d u s t o p r o p o s e m n e m o n i c s t h a t p r e d i c t t h e e x p e c t e d E C C D s i g n f o r a g i v e n a m i d e a n d l a c t a m s b a s e d o n : a ) s i z e d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s ( n o t e t h a t “ s i z e ” r e f e r s t o t h e r e l a t i v e A - v a l u e s ) o n t h e c h i r a l c e n t e r i n O L - a l k y l a n d o c - a l k o x y s u b s t r a t e s ( F i g u r e I I I - 1 a , b ) ; b ) t h e p o s s i b l e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n n - s y s t e m o f t h e a r y l s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e p o r p h y r i n c o r e i n O L - a r y l a n d 0 t . - a r y l o x y a m i d e s a n d l a c t a m s ( F i g u r e I I I - 1 c ) ; c ) h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n a h a l i d e a n d a p o r p h y r i n i n o c - h a l o a m i d e s a n d l a c t a m s ( F i g u r e I I I - 1 d ) . I n t h e c o u r s e o f t h e s e s t u d i e s i t w a s f o u n d t h a t t h e c h i r a l s u b s t r a t e s b e a r i n g s u b s t i t u e n t s o f r e l a t i v e l y s i m i l a r s i z e g a v e E C C D s p e c t r a o f l o w a m p l i t u d e . 1 ’ 2 F o r i n s t a n c e w h i l e ( S ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n a m i d e 1 y i e l d s n e g a t i v e E C C D o f r e l a t i v e l y h i g h 2 0 8 a m p l i t u d e ( - 8 4 ) , c a r r i e r ( 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ) d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d g i v e s E C C D s p e c t r u m o f s i g n i fi c a n t l y l o w e r m a g n i t u d e ( T a b l e I I I - 1 ) . T h i s r e s u l t w a s a t t r i b u t e d t o t h e h i g h e r c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e 7 9 i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x a s c o m p a r e d t o t h e a m i d e 1 r e s u l t i n g i n t h e d i f f e r e n t m a g n i t u d e o f s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h i n t h e s e t w o c o m p l e x e s . N a m e l y , s t a b i l i z a t i o n o f E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n i n Z n T P P - t 2 c o m p l e x w i t h 7 9 p r o c e e d s t h r o u g h s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e t w o a l k y l g r o u p s , t h a t a r e c h a r a c t e r i z e d b y s i g n i fi c a n t l y d i f f e r e n t A - v a l u e s : i - P r = 2 . 2 1 a n d C H 3 = 1 . 7 4 . { . 3 " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " d : O 0 O O ; I p h : : A r H N ) | 7 . , ’ k A r N : 7 - “ R , A r m / { $ 1 A r N : 7 " ‘ P “ : : H ’ C H 3 H ’ C H 3 5 E e H O O H O G O E I . Q I : H 3 C 9 H E } C i H N ‘ A r A r N ) H N ‘ A r A r N : 5 ‘ 8 " " " " " " " " " " " " " " " " " " " 5 ' d g 0 O l O O : i R : : : A r H N A r N - “ O R : A r H N A r N : 7 x : : H ' O R 5 H ’ x : 5 H 0 fl 5 x o ( 9 O l : 6 R O H : X H : R = a l k y l ; x = F , C l , B r , I F i g u r e I I I - l : M n e m o n i c s d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a ) c h i r a l a - a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; b ) o r - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; c ) a - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s ; d ) o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s a n d l a c t a m s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . 2 0 9 A s a r e s u l t , l a r g e d i f f e r e n c e i n t h e r e l a t i v e A - v a l u e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a l l o w s b e t t e r s t a b i l i z a t i o n o f o n e E C C D a c t i v e c o n f o r m e r v e r s u s t h e o t h e r s , a n d f o r t h e Z n T P P - t w e e z e r c o m p l e x w i t h a m i d e 1 g i v e s t h e E C C D s p e c t r u m o f r e l a t i v e l y h i g h a m p l i t u d e . T a b l e I I I - 1 : E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d 0 t - a l k y l , a — h a l o a n d 0 t - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t z . S u b s t r a t e A , n m , ( A 8 ) A S u b s t r a t e A , n m , ( A 8 ) A O o 4 2 8 ( 2 3 ) _ R 4 2 8 ( - 4 3 ) _ A ' H N J T / 4 2 1 ( + 1 8 ) 4 ‘ A r H N ; 4 1 8 ( + 4 1 ) 8 4 / z 1 8 6 - o o M 4 2 9 ( - 1 1 ) _ M 4 2 9 ( + 1 0 3 ) A r H N E 4 2 0 ( + 1 2 ) 2 3 A r H N ; 4 2 1 ( _ 9 1 ) + 1 9 4 ‘ 9 0 B r 6 - B r 0 0 P h 4 2 8 ( - 7 5 ) M 4 2 8 ( + 1 3 2 ) A r H N R / 4 2 1 ( + 6 0 ) - 1 3 5 A r H N g 4 2 1 ( - 8 2 ) + 2 1 4 8 9 C l G - C l o o k / P h 4 2 6 ( + 1 2 7 ) M 4 2 3 ( + 1 1 4 ) A r N 4 1 6 ( _ 4 6 ) + 1 7 3 A r H N i 4 2 0 ( _ 3 0 ) + 2 0 7 ' 9 5 F 6 - F S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l s u b s t r a t e . S a m e p r o c e s s i n t h e t w e e z e r c o m p l e x w i t h t h e a m i d e o f ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( 9 0 ) p r o c e e d s t h r o u g h s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h e t h y l a n d m e t h y l g r o u p s t h a t h a v e s i m i l a r A - v a l u e s : C H 3 C H 2 = 1 . 7 9 a n d C H 3 = 1 . 7 4 . T h i s c o m p l e x , d u e t o t h e s i m i l a r i t i e s i n t h e r e l a t i v e s i z e s ( A - v a l u e s ) o f t h e t w o a l k y l s u b s t i t u e n t s , c a n s t a b i l i z e d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s w i t h s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r p r e f e r e n c e o f o n e o v e r t h e o t h e r . T h u s , t h e p r e s e n c e d i f f e r e n t r o t a m e r s ( p o s s i b l y c o n t r i b u t i n g t o t h e o p p o s i t e h e l i c i t y o f t h e p o r p h y r i n s w i t h i n t h e t w e e z e r - 9 0 c o m p l e x ) y i e l d s t h e r e s u l t i n g s p e c t r u m o f a s i g n i f i c a n t l y l o w e r m a g n i t u d e . S i m i l a r p r o c e s s t a k e s p l a c e w i t h i n a t w e e z e r c o m p l e x w i t h a m i d e 8 6 . T h e t w o a l k y l s u b s t i t u e n t s h a v e r e l a t i v e l y s i m i l a r A - v a l u e s 2 1 0 ( C H 2 = C H 2 C H 2 = 1 . 7 6 a n d C H 3 = 1 . 7 4 ) a f f e c t i n g t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e E C C D c o n t r i b u t i n g r o t o m e r s a n d r e s u l t i n g i n t h e s p e c t r u m o f l o w a m p l i t u d e . T h e i n fl u e n c e o f t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e A - v a l u e s o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e E C C D a m p l i t u d e u n d e r l i n e s t h e f a c t t h a t p r o c e s s o f s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n w i t h Z n T P P - t 2 i s b a s e d o n s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a m a j o r E C C D a c t i v e r o t a m e r . I n fl u e n c e o f t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o n t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m c a n b e c l e a r l y o b s e r v e d i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f o r - a r y l a n d ( J r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . S e v e r a l e x a m p l e s ( s u b s t r a t e s 8 9 , 9 5 , 6 - X ( X = F , C l , B r ) s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 1 1 - 1 d i s p l a y t h i s p h e n o m e n o n . S i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t i n a m p l i t u d e o f t h e s p e c t r u m i s b e l i e v e d t o b e d u e t o e n r i c h e d p o p u l a t i o n o f o n e r o t o m e r , s t a b i l i z e d b y t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n — a r o m a t i c n - s t a c k i n g ( f o r 8 9 a n d 9 5 ) o r h a l o g e n - n i n t e r a c t i o n ( 6 - X , X : F , C l , B r ) . A s a r e s u l t , p r e s e n c e o f a h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r c a u s e s 2 - 3 f o l d i n c r e a s e o f t h e m a g n i t u d e o f E C C D s i g n a l . S i m i l a r e f f e c t i s o b s e r v e d w i t h a r o m a t i c s u b s t r a t e s . N a m e l y , 3 - 4 f o l d i n c r e a s e i n a m p l i t u d e i s o b s e r v e d a fl e r w i t h s u b s t r a t e s 8 9 a n d 9 5 a s c o m p a r e d t o t h e a l k y l a n a l o g 8 6 . F i g u r e I l l - 2 : C r y s t a l s t r u c t u r e o f z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n ( Z n T P P ) o b t a i n e d u p o n c r y s t a l l i z a t i o n f r o m d i c h l o r o m e t h a n e / b e n z e n e s o l u t i o n . 2 1 1 A p a r t f r o m t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e c o m p e x e d w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r , t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m d e r i v e s f r o m a c o m b i n a t i o n o f f a c t o r s s u c h a s t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e s a n d t h e d i h e d r a l a n g l e o f t h e i n t e r a c t i n g e l e c t r i c t r a n s i t i o n d i p o l e m o m e n t s ( s e e C h a p t e r 1 . 8 ) . 3 T h e l a t t e r o b s e r v a t i o n s r a i s e t h e p o s s i b i l i t y t h a t a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t i t u e n t s o f t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e p o r p h y r i n r i n g i n c l o s e c o n t a c t w i t h t h e c h i r a l c e n t e r m a y i n fl u e n c e t h e s e p a r a m e t e r s a n d i m p r o v e t h e a m p l i t u d e s o f t h e E C C D s p e c t r a . B a s e d o n p r e v i o u s l y p u b l i s h e d r e s u l t s b y N a k a n i s h i , B e r o v a a n d c o w o r k e r s , i n c r e a s e i n t h e s i z e o f t h e p o r p h y r i n s u r f a c e ( t e t r a b e n z o p o r p h y r i n w a s u s e d a s t h e p o r p h y r i n m o n o m e r t o b u i l d t h e t w e e z e r ) i s n o t s u f f i c i e n t f o r t h e a m p l i fi c a t i o n o f t h e E C C D a m p l i t u d e . 4 S i n c e t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n r e v e a l s a p e r p e n d i c u l a r a r r a n g e m e n t o f t h e a r o m a t i c r i n g s w i t h r e s p e c t t o t h e p o r p h y r i n p l a n e ( F i g u r e I I I - 2 ) , 5 i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t o n e o f t h e f a c t o r s l e a d i n g t o t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e w i t h i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x w i t h c h i r a l s u b s t r a t e s i s t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g o n t h e m e s a p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r i n g a n d t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r ( F i g u r e I I I - 3 ) . H e n c e , a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n , i n t r o d u c e d b y p l a c i n g s u b s t i t u e n t s o n t h e p h e n y l r i n g , c o u l d l e a d t o g r e a t e r s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n , a n d t h u s e n h a n c e m e n t o f t h e E C C D a m p l i t u d e s . F u r t h e r m o r e , a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e a s y m m e t r i c c e n t e r c a n i n c r e a s e t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s o f t h e t w e e z e r , w h i c h c a n a l s o c o n t r i b u t e t o i n c r e a s e d E C C D a m p l i t u d e . 2 1 2 A m p l i t u d e ‘ P — D i h e d r a l a n g l e b e t w e e n c h r o m o p h o r e s F i g u r e I I I - 3 : A d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n a s a m e a n s f o r i m p r o v i n g E C C D a m p l i t u d e s . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t i n c r e a s e d s t e r i c i n t e r a c t i o n w i l l a f f e c t t h e c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y a n d p r o m o t e e q u i l i b r a t i o n o f t h e c h i r a l g u e s t i n o n e C D a c t i v e c o n f o r m e r . A h i g h e r p o p u l a t i o n o f t h e m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t a m e r m i g h t d i r e c t l y i n fl u e n c e t h e E C C D a m p l i t u d e . B a s e d o n t h e l a t t e r s u p p o s i t i o n s , w e b e g a n t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f v a r y i n g t h e a r y l g r o u p s a t t h e m e s a - p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r i n g s . F o r t h i s p u r p o s e s w e h a v e s y n t h e s i z e d p o r p h y r i n t w e e z e r s l l - V b e a r i n g d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s a t o r t h o a n d m e t a - p o s i t i o n s o n t h e m e s o - p h e n y l r i n g s ( s e e p a r t 1 1 1 . 5 f o r s y n t h e t i c d e t a i l s ) . I l l . l - 2 . S t u d i e s o f m o d i fi e d z i n c b i s - 5 - ( 4 — c a r b o x y p h e n y l ) - l 0 , 1 5 , 2 0 — t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n t w e e z e r I I ( Z n T M s P - t 2 ) . T h e fi r s t t w e e z e r d e s i g n e d f o r t h e s e s t u d i e s c a r r i e d a 2 , 4 , 6 - t r i m e t h y l s u b s t i t u t i o n o n t h e m e s a p h e n y l g r o u p s a n d y i e l d e d z i n c b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n t w e e z e r l l ( Z n T M s P - t 2 , F i g u r e 1 1 1 - 4 b ) . T h e d i s t a n c e s b e t w e e n t h e o r t h o s u b s t i t u t i o n o f t h e p h e n y l r i n g a n d t h e b o u n d g u e s t , a s m e a s u r e d w h e n t h e t w e e z e r s 1 1 a n d I a r e c o m p l e x e d w i t h 1 , 2 - d i a m i n o e t h a n e , a l l o w s t o c o m p a r e t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t b u i l d i n t o t h e n e w p o r p h y r i n . A s d e p i c t e d i n F i g u r e I I I - 4 i n t r o d u c t i o n o f t h e o r t h o m e t h y l s u b s t i t u t i o n d e c r e a s e s t h e d i s t a n c e t o t h e p r o c h i r a l c a r b o n t o 3 . 0 A , a s c o m p a r e d t o 3 . 7 A 2 1 3 m e a s u r e d w i t h s i m i l a r c o m p l e x o f t w e e z e r 1 . A n o t h e r s i g n i fi c a n t i n t e r a c t i o n i n t r o d u c e d i n t o t h e c o m p l e x i s d e t e c t e d b e t w e e n t w o m e t h y l s u b s t i t u e n t s o f t h e o p p o s i t e p o r p h y r i n s t h a t a r e 2 . 9 8 A a p a r t . T h u s , b a s e d o n t h e s e m o d e l s , i t i s p o s s i b l e t o e x p e c t t h a t e a c h o f t h e s e i n t e r a c t i o n s ( o r c o m b i n a t i o n o f b o t h ) m i g h t i n fl u e n c e t h e p a r a m e t e r s ( d i h e d r a l a n g l e o r i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e ) t h a t c o u l d i m p r o v e t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D b i s i g n a t e . b F i g u r e I I I - 4 : a ) Z n - T P P t w e e z e r I a n d b ) Z n - T M s P t w e e z e r V c o m p l e x e s w i t h 1 , 2 - d i a m i n o e t h a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . S i n c e t h e s y m m e t r y o f t h e m e t h y l s u b s t i t u t i o n s o n t h e p h e n y l r i n g s i n Z n T M s P - t 2 l l e n s u r e s t h a t o n e s e t o f m e t h y l g r o u p s o n e a c h p h e n y l r i n g w o u l d a l w a y s p o i n t i n t o t h e c a v i t y o f t h e t w e e z e r u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h t h e c h i r a l g u e s t , t h i s c o u l d o b v i o u s l y h i n d e r t h e a p p r o a c h o f t h e g u e s t m o l e c u l e t o t h e m e t a l l o - p o r p h y r i n , a n d t h e r e f o r e , a f f e c t f o r m a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x . Q u a l i t a t i v e e x a m i n a t i o n o f t h e e f f e c t o f t h e n e w l y i n t r o d u c e d b u l k o n t o t h e c o m p l e x a t i o n p r o c e s s c a n b e o b t a i n e d f r o m 2 1 4 U V - v i s m o n i t o r e d p o r t i o n w i s e a d d i t i o n o f 1 , n - d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h t o a s o l u t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r . I t i s w e l l k n o w n t h a t c o o r d i n a t i o n o f a n a m i n e g r o u p w i t h t h e m e t a l l o p o r p h y r i n i n d u c e s a r e d s h i f t o f t h e S o r e t b a n d . 6 M o r e o v e r , i t h a s b e e n e s t a b l i s h e d t h a t c o m p l e x a t i o n o f Z n T P P - t 2 w i t h d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h r e s u l t s i n t h e f o r m a t i o n o f a 1 : 1 c o m p l e x a t e q u i m o l a r r a t i o o f d i a m i n e t o p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e S o r e t b a n d o f t h e n e w s p e c i e s r e d s h i f t s t o v a l u e s t h a t d e p e n d o n t h e s e p a r a t i o n o f t h e t w o i n t e r a c t i n g p o r p h y r i n p l a n e s , n a m e l y , c l o s e r i n t e r a c t i n g p o r p h y r i n r i n g s r e d s h i f t t o a l e s s e r d e g r e e a s o p p o s e d t o p o r p h y r i n r i n g s t h a t a r e w e l l s e p a r a t e d . 6 T h i s p h e n o m e n o n i s e x p l a i n e d a s a r e s u l t o f t w o c o u n t e r a c t i n g e f f e c t s : b i n d i n g o f t h e a m i n e t o t h e m e t a l l o p o r p h y r i n t h a t l e a d s t o ~ 1 2 n m r e d s h i f t a n d b l u e s h i f t o f t h e a b s o r p t i o n a s a r e s u l t o f b r i n g i n g t h e t w o p o r p h y r i n p l a n e s c l o s e t o e a c h o t h e r . S i m i l a r s t u d i e s w i t h t h e n e w p o r p h y r i n t w e e z e r I ] a f t e r c o m p a r i s o n w i t h t h e k n o w n d a t a o b t a i n e d w i t h Z n T P P - t z I s h o u l d p r o v i d e q u a l i t a t i v e i n f o r m a t i o n w i t h r e g a r d s t o t h e i r b i n d i n g c h a r a c t e r i s t i c s . F o r e x a m p l e , t h e a m o u n t o f d i a m i n e n e c e s s a r y t o f u l l y c o m p l e x t h e p o r p h y r i n t w e e z e r s w i l l p r o v i d e a m e a s u r e f o r s t e r i c e n c u m b r a n c e s d u e t o t h e n e w l y i n t r o d u c e d a r y l g r o u p s . A n a l y s i s o f t h e e x t e n t o f r e d s h i f t i n g 7 c o u l d y i e l d q u a l i t a t i v e i n f o r m a t i o n w i t h r e g a r d s t o t h e s e p a r a t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n p l a n e s c o m p l e x e d w i t h t h e d i a m i n e a s a r e s u l t o f s u b s t i t u t i o n o n t h e p h e n y l r i n g s . T a b l e 1 1 1 - 2 p r e s e n t s a c o m p a r a t i v e U V - v i s s t u d y o f p o r p h y r i n t w e e z e r - d i a m i n e c o m p l e x e s f o r Z n T P P - t 2 I a n d Z n T M s P - t 2 I I . A s e t o f 1 , n - d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h w a s u s e d f o r t h e t i t r a t i o n e x p e r i m e n t s . A s c a n b e s e e n f r o m e n t r y 1 , b i n d i n g o f 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e w i t h Z n T M s P - t 2 r e s u l t s i n a s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r r e d s h i f t a s c o m p a r e d t o 2 1 5 t h e s h i f t o b t a i n e d w i t h Z n T P P - t z . T h i s r e s u l t i s u n e x p e c t e d , s i n c e t h e c o m p l e x a t i o n o f b o t h p o r p h y r i n s o c c u r s w i t h t h e s a m e s u b s t r a t e a n d , c o n s e q u e n t l y , t h e s e p a r a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s i n b o t h c o m p l e x e s i s e x p e c t e d t o b e t h e s a m e . I n o r d e r t o c l a r i f y t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e i n r e d s h i f t i t i s n e c e s s a r y t o n o t e t h a t a l o n g w i t h t h e d i s t a n c e b e t w e e n p o r p h y r i n s t h e r e d s h i f t o f t h e c o m p l e x i s a l s o a f f e c t e d b y t h e g e o m e t r y o f p o r p h y r i n — p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n . N a m e l y , w h e t h e r p o r p h y r i n s a r e s e t f a c e - t o - f a c e o r a r e o f f - s e t } ; - 1 0 T h e f o r m e r o r i e n t a t i o n i s k n o w n t o b l u e s h i f t t h e p o r p h y r i n a b s o r p t i o n , w h i l e t h e l a t e r i n d u c e s a r e d s h i f t o f t h e S o r e t b a n d . T h u s , w e c a n p r o p o s e t h a t t w o p o r p h y r i n s i n t h e c o m p l e x o f Z n T P P - t z ( I ) h a v e r e l a t i v e l y l a r g e r o f f - s e t o r i e n t a t i o n a s c o m p a r e d t o t h e p o r p h y r i n s i n Z n T M s P — t 2 ( I I ) c o m p l e x , w h i c h w i l l l e a d t o t h e l a r g e r r e d s h i f t o f Z n T P P - t z c o m p l e x . A d d i t i o n a l l y , u n l i k e t w e e z e r I , w h i c h r e q u i r e d a n e q u i m o l a r r a t i o o f d i a m i n e , f u l l c o m p l e x a t i o n o f t w e e z e r I I w a s d e t e c t e d a f t e r 3 0 e q u i v a l e n t s o f 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e . T a b l e I I I - 2 : R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s T w e e z e r s , A A n m E n t r y N H 2 0 H 2 ( C H 2 ) n N H 2 ( M : h c o m p l e x ' A t w e e z e r ) I j 1 1 1 “ = 1 3 . 0 1 . 5 . 2 n = 2 3 . 9 4 . 3 3 n = 3 4 . 3 5 - 0 4 n = 4 6 . 7 6 . 2 5 1 1 : 5 6 . 9 6 . 3 6 n : 6 7 . 2 7 - 6 7 n = 7 8 . 2 7 . 9 8 n = 8 8 . 6 8 . 1 D a t a o b t a i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 1 1 1 . 2 h o s t - g u e s t r a t i o ; * - s h i f t o b t a i n e d a t 3 0 e q u i v a l e n t s o f d i a m i n e . 2 1 6 O n t h e o t h e r h a n d , b i n d i n g o f Z n T M s P - t 2 w i t h 1 , 3 - d i a m i n o p r o p a n e r e q u i r e d o n l y 1 e q u i v a l e n t o f s u b s t r a t e f o r c o m p l e t e c o m p l e x a t i o n , a l s o l e a d i n g t o a s i m i l a r r e d s h i fi a s t h a t o b s e r v e d f o r Z n T P P - t 2 ( T a b l e 1 1 1 - 2 , e n t r y 2 , 4 . 3 n m s h i f t f o r 1 1 , 3 . 9 n m s h i f t f o r I ) . F i g u r e I l l - 5 : Z n T M s P - t 2 [ 1 c o m p l e x e s w i t h ( S ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . C o m p l e x a t i o n o f a l l d i a m i n e s o f l a r g e r s i z e w i t h t w e e z e r 1 1 ( e n t r i e s 3 - 8 ) a l s o y i e l d e d s i m i l a r r e d s h i t t i n g a s c o m p a r e d w i t h Z n T P P - t 2 , s u g g e s t i n g s i m i l a r b i n d i n g b e h a v i o r w i t h t h e t w o t w e e z e r s . A g e n e r a l u n d e r s t a n d i n g o f t h e o b s e r v e d r e s u l t s c a n b e g a i n e d f r o m t h e m o l e c u l a r m o d e l i n g o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r - d i a m i n e c o m p l e x . F i g u r e I I I - 4 d e p i c t s t h e m o d e l s o f Z n T M s P a n d Z n T P P t w e e z e r s c o m p l e x e d w i t h 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e . B i n d i n g o f t h e s m a l l d i a m i n e w i t h Z n T M s P - t 2 i s h i n d e r e d b y t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o m e t h y l g r o u p s , w h i c h c a n e x p l a i n t h e n e e d f o r 3 0 e q u i v a l e n t s o f t h e d i a m i n e f o r f u l l c o m p l e x a t i o n . T h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o m e t h y l g r o u p s o n o p p o s i n g p o r p h y r i n r i n g s i s d i m i n i s h e d w i t h t h e l e n g t h e n i n g o f t h e s u b s t r a t e , t h u s l e a d i n g 2 1 7 t o t h e s i m i l a r r e d s h i f t b e h a v i o r o b s e r v e d f o r b o t h Z n T M s P - t 2 a n d Z n T P P - t 2 w i t h d i a m i n e s t h a t a r e w e l l s e p a r a t e d . H a v i n g s h o w n t h a t t h e b i n d i n g o f Z n T M s P - t 2 I I w i t h v a r i o u s d i a m i n e s m i m i c s c l o s e l y w h a t h a s b e e n o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 I , w e n e x t i n v e s t i g a t e d t h e e f f e c t o f t h e a d d e d s t e r i c b u l k o n t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r a u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h a n u m b e r o f d i f f e r e n t c h i r a l g u e s t s . A s c a n b e s e e n f r o m T a b l e 1 1 1 - 3 ( e n t r i e s 1 - 3 ) , b o t h Z n T P P a n d Z n T M s P t w e e z e r s g a v e E C C D s i g n a l s t h a t e x h i b i t t h e s a m e h e l i c i t y w i t h d i a m i n e s 7 6 - 7 8 . 7 T h i s i m p l i e s t h a t c o m p l e x a t i o n p r o c e e d s t h r o u g h t h e s a m e m o d e o f b i n d i n g a n d r e s u l t s i n a n a l o g o u s c o n f o r m a t i o n s f o r b o t h c h r o m o p h o r i c s y s t e m s . I n t e r e s t i n g l y , t h e E C C D a m p l i t u d e o f ( R ) - l , 2 - d i a m i n o p r 0 p a n e ( 7 6 ) c o m p l e x e d w i t h Z n T M s P - t z w a s e n h a n c e d 3 f o l d . T h e s o u r c e o f t h i s i m p r o v e m e n t c a n b e r a t i o n a l i z e d b y e x a m i n a t i o n o f t h e m o d e l d e p i c t e d o n F i g u r e 1 1 1 - 5 . T h e d i s t a n c e b e t w e e n t h e o r t h o - h y d r o g e n o f t h e p h e n y l g r o u p o n Z n T P P - t 2 I a n d t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t o f t h e a s y m m e t r i c c a r b o n i s e s t i m a t e d t o b e a t 3 . 2 A . P l a c e m e n t o f t h e m e t h y l g r o u p a t t h e o r t h o - p o s i t i o n s h o r t e n s t h e d i s t a n c e t o 2 . 5 A , h e n c e i n c r e a s i n g t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n a s a r e s u l t o f l a r g e r i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o g r o u p s . C o n s i d e r i n g t h a t t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e i n b o t h t w e e z e r c o m p l e x e s i s s i m i l a r ( b a s e d o n t h e r e s u l t s o b t a i n e d a b o v e , s e e T a b l e H I - 3 ) , r e l a x a t i o n o f t h e c o m p l e x m i g h t o c c u r t h r o u g h i n c r e a s e o f t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s , w h i c h c o n t r i b u t e s t o t h e i n c r e a s e i n t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s i g n a l . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t t h e c o - f a c i a l l y c o m p l e x e d p o r p h y r i n s a d o p t a m o r e t w i s t e d a r r a n g e m e n t t o a v o i d s t e r i c i n t e r a c t i o n . T h i s w o u l d a l s o i n c r e a s e t h e c h i r a l t w i s t f o r m e d w i t h i n t h e c o m p l e x , a n d t h u s c o n t r i b u t e t o t h e o b s e r v e d e n h a n c e m e n t o f t h e E C C D a m p l i t u d e . 2 1 8 T a b l e I I I - 3 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f d i a m i n e s a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d o r - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ' T w e e z e r E n t r y S u b s t r a t e I l l A , n m ( A 8 ) l A A . n m ( A e ) l A 9 H 3 : N H 4 2 6 ( - 8 2 ) _ 4 3 2 ( 3 1 0 ) _ 1 H 2 N / V _ f 4 1 6 ( + 5 8 ) ‘ 6 0 4 1 8 ( + 2 6 2 ) 5 7 2 6 C O N H 2 : N H 4 2 8 ( 2 0 ) _ 4 3 2 ( - 3 0 ) _ 2 1 1 2 r ~ 1 ’ \ / \ 7 / 7 2 4 1 8 ( + 1 6 ) 3 6 4 1 9 ( + 4 3 ) 7 3 Q O Z C H 3 = 4 2 9 ( - 2 6 0 ) 4 3 1 ( - 6 0 ) / W \ - ' 3 H 2 N N H 2 4 1 9 ( + 1 3 2 ) 3 9 2 4 1 5 ( + 5 2 ) 1 1 2 7 8 o 4 2 5 ( + 3 1 ) 4 3 1 ( + 1 8 ) 4 A r H N ) K | / k 4 1 8 ( _ 2 0 ) + 5 1 4 1 4 ( _ 9 ) + 2 7 8 1 o 4 2 9 ( - 1 1 ) _ _ _ _ _ _ _ 5 A r H N ) J \ < / 4 2 0 ( + 1 2 ) 2 3 ” m 8 6 / o 4 2 9 ( + 1 5 ) _ _ _ _ _ _ 6 A r H N ) ‘ \ C 4 2 0 ( - 9 ) + 2 4 ” / 0 8 7 / i A 4 2 8 ( - 2 3 ) _ _ _ _ _ _ _ 7 A r H N 4 2 1 ( + 1 8 ) 4 1 " / 0 s o - o 4 2 8 ( - 7 5 ) _ 4 3 1 ( - 5 1 ) _ 8 N H “ 4 2 1 ( + 6 0 ) 1 3 5 4 1 4 ( + 4 4 ) 9 5 / 8 9 3 V P h 4 2 9 ( - 1 6 ) _ 4 3 2 ( - 8 ) _ 9 N H ” 5 4 2 0 ( + 2 1 ) 3 7 4 1 4 ( + 1 1 ) ‘ 9 9 1 O A C S p e c t r a o b t a i n e d i n h e x a n e a n d m e t h y l c y c l o h e x a n e f o r a m i n e s a n d a m i d e s r e s p e c t i v e l y a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . A l t h o u g h a n i n c r e a s e i n a m p l i t u d e i s a l s o o b s e r v e d f o r ( S ) - o m i t h i n e m e t h y l a m i d e 7 7 , a d e c r e a s e i n a m p l i t u d e i s r e g i s t e r e d f o r ( S ) - l y s i n e m e t h y l e s t e r 7 8 . S i g n i f i c a n t d r o p i n a m p l i t u d e w a s a l s o o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f Z n T M s P - t 2 I I w i t h t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( T a b l e 1 1 1 - 3 , e n t r i e s 4 - 9 ) . T h e m o s t d r a m a t i c e f f e c t 2 1 9 o f t h e s t e r i c h i n d r a n c e i n d u c e d b y t h e o r t h o m e t h y l g r o u p s o f t h e T M s P p o r p h y r i n w a s o b s e r v e d w i t h t h e a m i d e s o f ( S ) - 2 - m e t h y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( 8 6 ) , ( S ) - 2 - e t h y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( 8 7 ) a n d ( S ) - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( 9 0 ) , w h i c h r e p r e s e n t t h e s e t o f s u b s t r a t e s t h a t i n i t i a l l y i n d u c e a s m a l l h e l i c a l p r e f e r e n c e w h e n c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r d u e t o t h e s i m i l a r i t y i n t h e s i z e o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r ( A - v a l u e s : 1 1 C H 3 = 1 . 7 4 , C 2 H 5 = 1 . 7 9 , C H 2 = C H C H 2 = 1 . 7 6 ) . C o m p l e x e d w i t h t w e e z e r 1 1 , c o m p o u n d s 8 6 , 8 7 a n d 9 0 d i d n o t l e a d t o C D a c t i v e b a n d s . T h e o t h e r c a r r i e r - d e r i v a t i z e d s u b s t r a t e s 8 1 , 8 9 a n d 9 1 u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h t w e e z e r I I l e d t o o b s e r v a b l e E C C D s p e c t r a o f s i g n i f i c a n t l y l o w e r a m p l i t u d e a s c o m p a r e d t o t h e o n e s o b s e r v e d w i t h Z n T P P t w e e z e r I . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t d e s p i t e t h e i n d u c e d s t e r i c i n t e r a c t i o n t h e E C C D s i g n o b s e r v e d f o r s u b s t r a t e 8 9 r e m a i n s n e g a t i v e , w h i c h i m p l i e s p r e s e n c e o f i n t a c t a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l g r o u p o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e a n d t h e p o r p h y r i n r i n g . P a r a l l e l U V - v i s t i t r a t i o n o f t h e t w e e z e r s w i t h c a r r i e r - d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s 8 6 - 9 0 r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t l y l o w e r b i n d i n g a f f i n i t y w i t h Z n T M s P - t 2 I I ( 1 . 8 5 x 1 0 3 M ' 1 m e a s u r e d f o r 8 9 i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ) a s c o m p a r e d t o Z n T P P - t 2 I ( 2 . 9 4 x 1 0 4 M ' 1 m e a s u r e d f o r 8 9 i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ) . T h e r e f o r e , i t a p p e a r s t h a t f u n c t i o n a l i z a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s a t o r t h o - p o s i t i o n o f t h e p h e n y l r i n g s h i n d e r s t h e b i n d i n g o f c h i r a l s u b s t r a t e s t o t h e t w e e z e r a n d i s n o t a g l o b a l l y a p p l i c a b l e s o l u t i o n f o r i m p r o v e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e s . I I I . 1 - 3 . S t u d i e s o f m o d i f i e d b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r s b e a r i n g m e t a - s u b s t i t u t i o n o n t h e p h e n y l g r o u p s : t w e e z e r s I I I , I V a n d V . M o d e l i n g s t u d i e s w i t h t w e e z e r c o m p l e x e s c o n t a i n i n g m e t a s u b s t i t u t i o n o f t h e p h e n y l g r o u p s s u g g e s t e d t h e p o s s i b i l i t y o f i n c r e a s e d i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l 2 2 0 . 6 1 ' 1 ' ! I I . - g r o u p s o f t h e t w e e z e r a n d t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c o m p l e x e d c h i r a l c e n t e r , w i t h o u t t h e u n d e s i r e d w e a k e n i n g o f b i n d i n g a f fi n i t y d u e t o i n c r e a s e d i n t e r c h r o m o p h o r i c s t e r i c i n t e r a c t i o n s . C o n s e q u e n t l y , t h e f o l l o w i n g t h r e e p o r p h y r i n s w e r e s y n t h e s i z e d : z i n c b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - l - n a p h t h y 1 p o r p h y r i n ( I I , Z n T N P - t z , A m a x = 4 2 1 n m , 8 = 6 2 3 , 8 0 0 M ' l c m ' l ) , b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) — l 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , S - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n ( I I I , Z n T M P - t z , l t m a x = 4 1 9 n m , 8 = 1 , 1 5 0 , 0 0 0 M ' l c m ' l ) , a n d b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( V , Z n T B P - t 2 , A m a x = 4 1 9 n m , 8 = 6 3 0 , 8 8 0 M ' l c m ' l ) ( F i g u r e 1 1 1 - 6 ) . T h e b i n d i n g s t u d y ( U V - v i s ) o f t h e t h r e e n e w t w e e z e r s I I I - V , p e r f o r m e d w i t h a s e t o f 1 , n - d i a m i n e s , i s s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 1 1 - 4 . I t i s n o t e w o r t h y t h a t a l l n e w t w e e z e r s r e s u l t e d i n c o m p l e t e c o m p l e x a t i o n a f t e r a d d i t i o n o f 1 e q u i v a l e n t o f t h e d i a m i n e s , i n c l u d i n g 1 , 2 - d i a m i n o e t h a n e w i t h t h e b u l k y Z n T B P - t 2 V , s u g g e s t i n g s i m i l a r b i n d i n g a s c o m p a r e d t o Z n T P P - t 2 I . T h e r e d s h i f t i n d u c e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f t w e e z e r s I I I - V w i t h d i a m i n e s o f v a r i o u s l e n g t h s c l o s e l y f o l l o w s t h e t r e n d o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 1 , s u g g e s t i n g t h a t t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e i s n o t a l t e r e d g r e a t l y . A r 0 0 - Z n T N P t w e e z e r I l l A r A r A r / O \ © O \ - Z n T M P t w e e z e r I V - Z n T B P t w e e z e r V W O O O 0 F i g u r e I I I - 6 : A l t e r a t i v e t w e e z e r s I I I - V 2 2 1 T h e u t i l i t y o f p o r p h y r i n t w e e z e r s I I I - V w a s e v a l u a t e d w i t h c h i r a l d i a m i n e s 7 6 - 7 8 a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 8 1 , 8 6 - 9 1 ( T a b l e I I I - 5 ) . Z n T N P - t z I I I y i e l d e d v a r i a b l e r e s u l t s , p r o d u c i n g t h e o p p o s i t e E C C D t h a n w h a t w a s a n t i c i p a t e d w i t h a m i d e s 8 1 , 8 5 a n d 8 6 . A l t h o u g h t h e E C C D a m p l i t u d e w a s e n h a n c e d f o r a l l a m i d e s t h e c h a n g e i n t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n w i t h i n a c o m p l e x i s u n e x p e c t e d a n d n o t d e s i r e d . I n r e t r o s p e c t , t h e o b s e r v e d s w i t c h o f h e l i c i t y i s s u r p r i s i n g , s i n c e t h e n a p h t h y l g r o u p s o f Z n T N P - t z 1 1 1 c a n r o t a t e a w a y f r o m t h e i n t e r i o r o f t h e c o m p l e x e d t w e e z e r / c h i r a l s u b s t r a t e s y s t e m , a n d t h u s n o t p a r t i c i p a t e i n s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n . T w e e z e r s I V a n d V a r e s y m m e t r i c a l l y s u b s t i t u t e d o n b o t h m e t a p o s i t i o n s , a n d t h u s e i t h e r r o t a m e r o f t h e m e s o - p h e n y l g r o u p w o u l d p l a c e t h e a r y l s u b s t i t u e n t w i t h i n t h e i n t e r i o r o f t h e c o m p l e x e d s y s t e m . T a b l e I I I - 4 : R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s T w e e z e r s E n t r y N H Z C H 2 ( C H 2 ) n N H 2 M " m ( M : A - c o m p | e x ' A t w e e z e r ) 1 | 1 1 1 1 I V ] v 1 n = 1 3 . 0 3 . 5 2 . 1 3 . 5 2 n = 2 3 . 9 3 . 7 4 . 5 4 . 3 3 n = 3 4 . 3 5 . 7 5 . 9 5 . 7 4 n : 4 6 . 7 6 . 7 6 . 5 6 . 5 5 n = 5 6 . 9 6 . 9 6 . 9 6 . 7 6 n = 6 7 . 2 7 . 2 7 . 3 7 . 2 7 n = 7 8 . 2 8 . 2 8 . 1 8 . 0 8 n = 8 8 . 6 8 . 6 8 . 1 8 . 4 D a t a o b t a i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 1 : 1 . 2 h o s t - g u e s t r a t i o . A s l i s t e d i n T a b l e 1 1 1 - 5 , b i n d i n g o f Z n T M P — t z I V w i t h d i a m i n e s 7 6 - 7 8 , a n d c a r r i e r - d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 8 1 , 8 6 - 9 1 , s u p p o r t s t h e l a t t e r s u p p o s i t i o n . F o r a n u m b e r o f c a s e s a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n t h e E C C D a m p l i t u d e i s o b s e r v e d . M o s t T a b l e 1 1 1 - 5 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h m o d i f i e d t w e e z e r s I I I - V T w e e z e r s S u b s t r a t e I I I I I V V A A , n m ( A e ) I A A , n m ( A 8 ) I A 7 . , n m ( A e ) ] A 9 H 3 7 4 3 4 ( - 2 8 ) 4 3 2 ( - 1 1 7 ) 4 3 3 ( - 1 5 0 ) / \ / N H 2 - 1 6 0 - 0 - 1 - H 2 ” 7 6 4 1 9 ( + 3 2 ) 6 4 2 5 ( + 9 4 ) 2 1 4 1 8 ( + 1 4 0 ) 2 9 ° Q O N H Z : 4 3 4 ( - 1 8 ) 4 3 3 ( - 1 6 ) 4 3 3 ( - 8 5 ) / \ / \ / N H 2 - 3 6 - 3 5 - 2 2 - 1 2 H 2 N 7 7 4 1 9 ( + 1 7 ) 4 1 7 ( + 6 ) 4 1 4 ( + 7 7 ) 6 Q O Z C H 3 ? 4 3 3 ( - 1 5 7 ) 4 3 0 ( 3 9 ) 4 3 0 ( 1 9 4 ) W - 3 9 2 - 1 9 8 - 9 - 7 H 2 ” 7 8 ” ” 2 4 2 3 ( + 1 4 1 ) 4 2 1 ( + 5 9 ) 8 4 2 2 ( + 1 7 8 ) 3 2 o 4 3 2 ( - 4 0 ) 4 3 1 ( + 1 7 1 ) 4 3 0 ( + 2 6 8 ) A ' H h ‘ s f k l / k + 9 8 4 2 4 ( + 4 3 ) 8 3 4 2 2 ( 1 3 7 ) + 3 0 8 4 2 2 ( - 1 5 8 ) + 4 2 6 0 4 3 1 ( ~ 9 8 0 ) 4 3 0 ( + 8 9 0 ) 4 3 0 ( + 4 5 3 ) A r H N 1 - 1 8 0 0 1 2 1 ) k d ; + 5 4 2 2 ( + 8 2 0 ) 4 2 2 ( 7 3 2 ) + 6 2 4 2 2 ( - 3 3 8 ) + 8 9 8 8 o 4 3 0 ( + 2 7 ) 4 3 0 ( - 1 5 ) 4 3 0 ( - 2 0 ) A r H N R / 2 3 4 2 0 ( - 1 0 ) + 2 8 4 2 0 ( + 1 8 ) 3 3 4 2 2 ( + 2 8 ) 4 6 8 6 o 4 3 2 ( + 2 0 ) 4 3 0 ( + 2 0 ) 4 3 0 ( + 3 8 ) 4 A r H N J C + 2 4 2 4 ( _ 1 0 ) + 3 0 4 2 2 ( _ 1 4 ) + 3 5 4 2 2 ( - 2 3 ) + 6 1 8 7 k 4 3 1 ( - 1 0 ) 4 3 2 ( - 1 0 ) 4 3 0 ( - 4 7 ) . - 4 1 - - 2 4 - A r H N “ _ 4 2 0 ( + 1 8 ) 2 8 4 2 1 ( + 1 2 ) 4 2 2 ( + 4 9 ) 9 6 o 4 3 2 ( - 1 9 2 ) 4 3 2 ( - 5 0 4 ) 4 3 0 ( - 1 2 0 4 ) A H N - 1 - - 0 - 2 7 r / 3 5 4 2 4 ( + 1 4 1 ) 3 3 3 4 2 2 ( + 5 9 4 ) 1 9 8 4 2 2 ( + 1 1 6 3 ) 3 6 8 9 i t P h 4 3 0 ( - 9 4 ) 4 2 8 ( - 1 1 1 ) 4 3 0 ( - 3 0 ) A H N . - - 1 - - 7 r : 3 7 4 2 0 ( + 7 3 ) 6 7 4 1 8 ( 1 1 3 ) 2 ‘ 2 4 4 1 8 ( + 4 3 ) 3 9 1 O A C S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . s t r i k i n g i s t h e e f f e c t o f t h e m e t a - s u b s t i t u t e d m e t h o x y g r o u p s i n t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f s u b s t i t u e n t s , o f t h e c a r r i e r - d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 8 1 , 8 6 a n d 8 9 , f o r w h i c h u p t o a n i n e f o l d i n c r e a s e i n t h e a m p l i t u d e i s o b s e r v e d . N e v e r t h e l e s s , f o r t h e m o s t 2 2 3 c h a l l e n g i n g s u b s t r a t e s c o m p o u n d s 8 6 , 8 7 a n d 9 0 , w h e r e t h e s t e r i c d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r i s s m a l l , Z n T M P - t z d i d n o t s h o w a n y i m p r o v e m e n t o f a m p l i t u d e . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t u n l i k e Z n T N P — t z ( I I I ) t w e e z e r V d i d n o t s h o w a n y d e v i a t i o n f r o m t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 . F a v o r a b l e c h a n g e s o b s e r v e d i n t h e E C C D a m p l i t u d e w i t h m e t a s u b s t i t u t i o n o f t h e m e s o p h e n y l g r o u p s a s d e m o n s t r a t e d b y Z n T M P - t z v a l i d a t e d t h e i d e a o f g a i n i n g b e t t e r s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b y s u b s t i t u t i n g t h e m e s a p o s i t i o n . T h u s , t o f u r t h e r e n h a n c e t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r o f t h e b o u n d g u e s t m o l e c u l e s , t h e m e t a s u b s t i t u t i o n s w e r e e n l a r g e d b y u t i l i z i n g t - b u t y l g r o u p s . T a b l e I I I - 5 l i s t s t h e E C C D d a t a g e n e r a t e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f d i a m i n e s 7 6 - 7 8 a n d c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 8 1 , 8 6 - 9 1 w i t h Z n T B P - t 2 V . G r a t i f y i n g l y , t w e e z e r V b o u n d t o a l l o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e s a n d l e d t o s t r o n g E C C D s p e c t r a . I n a l l c a s e s t h e a n t i c i p a t e d s i g n o f t h e b i s i g n a t e c u r v e i s a t t a i n e d , i n c l u d i n g a r o m a t i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e s u b s t r a t e 9 1 , a n d f o r a l l c a s e s t h e E C C D a m p l i t u d e s w e r e e n h a n c e d t o a g r e a t d e g r e e . T h e c h a l l e n g i n g s u b s t r a t e s 8 6 , 8 7 a n d 9 0 e x h i b i t e d a t w o - f o l d i n c r e a s e i n a m p l i t u d e , s i g n i f y i n g a b e t t e r d i s c r i m i n a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s b y t h e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g t - b u t y l g r o u p s . T h e l a r g e s t c h a n g e w a s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f c o m p o u n d 8 8 a n d 8 9 w i t h Z n T B P - t z , w h i c h l e d t o > 1 7 f o l d e n h a n c e m e n t o f t h e E C C D a m p l i t u d e a s c o m p a r e d t o Z n T P P - t 2 I . F i g u r e I I I - 7 i l l u s t r a t e s a n e n e r g y m i n i m i z e d m o l e c u l a r m o d e l o f Z n T B P - t 2 c o m p l e x e d w i t h d i a m i n e 7 6 a n d s u b s t r a t e 8 9 . A l t h o u g h s p e c u l a t i v e i n n a t u r e , w e b e l i e v e t h e s e m o d e l s a l o n g w i t h t h e d a t a i n T a b l e I I I - 5 s u g g e s t a r a t i o n a l e f o r t h e i n c r e a s e d a m p l i t u d e s o b s e r v e d w i t h Z n T B P - t z ( V ) . O u r w o r k i n g h y p o t h e s i s i s t h a t i n c r e a s e d b u l k a t t h e m e t a p o s i t i o n l e a d s t o g r e a t e r s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l 2 2 4 c e n t e r , w h i c h c o n s e q u e n t l y a f f e c t s t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m t h r o u g h i n c r e a s e o f t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e t w e e z e r c h r o m o p h o r e s . T h i s r e a s o n i n g i s p l a u s i b l e f o r t h e t w e e z e r c o m p l e x e s w i t h d e r i v a t i z e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s , w h e r e , a s i t c a n b e s e e n f r o m t h e m o d e l ( F i g u r e I I I - 7 ) , t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r e x p e r i e n c e d u a l i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r : o n e w i t h t h e o r t h o h y d r o g e n a n d a n e w i n t e r a c t i o n w i t h b u l k y t - b u t y l g r o u p t h a t m i g h t p o s i t i v e l y c o n t r i b u t e t o c h i r a l t w i s t o f c h r o m o p h o r e s . C a l c u l a t i o n o f t h e b i n d i n g c o n s t a n t o f 8 9 w i t h Z n T B P — t z r e v e a l e d s i m i l a r b i n d i n g p r o p e r t i e s f o r t w e e z e r s V a n d I ( 1 . 2 7 x 1 0 4 M " 1 a n d 2 . 9 4 x 1 0 4 M . 1 i n m e t h y l c y c l o h e x a n e , r e s p e c t i v e l y ) . H e n c e , c o n s i d e r i n g t h a t b o t h t w e e z e r s b i n d t h e s u b s t r a t e w i t h s i m i l a r a f f i n i t y , t h e i n c r e a s e i n t h e a m p l i t u d e c a n n o t b e c o n t r i b u t e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e c o m p l e x i n t h e s o l u t i o n a n d m u s t a r i s e f r o m t h e c h a n g e i n t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . T h u s , a s a r e s u l t o n e c a n s u m m a r i z e a s d i s c u s s e d a b o v e , t h e o r t h o m e t h y l - s u b s t i t u t e d Z n T M s P - t 2 I I h a d > 1 0 f o l d l o w e r b i n d i n g c o n s t a n t , l e a d i n g t o w e a k E C C D s i g n a l s , m e t a s u b s t i t u t i o n w i t h t h e l a r g e r t - b u t y l g r o u p i n t w e e z e r V d o e s n o t u n f a v o r a b l y a f f e c t t h e b i n d i n g c o n s t a n t , b u t d o e s l e a d t o a g r e a t e n h a n c e m e n t o f t h e a m p l i t u d e d u e t o s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r . S t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e t - b u t y l g r o u p c a n a l s o c o n t r i b u t e t o t h e e n h a n c e m e n t o f t h e o b s e r v e d a m p l i t u d e w i t h d i a m i n e s . A l t h o u g h a s i t a p p e a r s f r o m t h e m o d e l o f t h e c o m p l e x ( F i g u r e I I I - 7 ) b i n d i n g o f d i a m i n e s t o t w e e z e r V c a n l e a d t o a d d i t i o n a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o b u l k y t - b u t y l g r o u p s , i n d u c i n g a l a r g e r i n t e r c h r o m o p h o r i c t w i s t a n d , t h u s , e n h a n c i n g t h e a m p l i t u d e . S u p p o r t i n g d a t a f o r t h i s c a n b e s u r m i s e d f r o m c o m p a r i n g t h e c h a n g e s i n a m p l i t u d e o b s e r v e d f o r d i a m i n e s 7 6 a n d 7 7 , 2 2 5 w h e r e t h e c l o s e p r o x i m i t y o f t h e t w o p o r p h y r i n r i n g s c a n l e a d t o a m o r e t w i s t e d c o n f o r m a t i o n i n o r d e r t o a v o i d s t e r i c c l a s h w i t h t h e m e t a - s u b s t i t u t e d t - b u t y l g r o u p s . O n t h e o t h e r h a n d , c o m p l e x a t i o n o f d i a m i n e 7 8 d o e s n o t l e a d t o a n e n h a n c e m e n t o f t h e a m p l i t u d e , a l t h o u g h w h e n c o m p a r e d w i t h d i a m i n e 7 7 , t h e s i z e o f t h e s u b s t i t u e n t s o n t h e c h i r a l c e n t e r i n b o t h c a s e s i s s i m i l a r . W h a t i s d i f f e r e n t i s t h e s e p a r a t i o n o f t h e t w o c o m p l e x e d p o r p h y r i n s ; d i a m i n e 7 8 i s l o n g e r t h a n d i a m i n e 7 7 , t h u s t h e c o m p l e x e d p o r p h y r i n s a r e h e l d f u r t h e r a p a r t w h e n c o m p l e x e d w i t h d i a m i n e 7 8 , a n d c o n s e q u e n t l y t h e t - b u t y l g r o u p s a r e n o t a s e f f e c t i v e i n d i c t a t i n g a l a r g e r i n t e r c h r o m o p h o r i c t w i s t . T h i s r e s u l t s i n s i m i l a r a m p l i t u d e f o r b o t h Z n T B P - t 2 ( V ) a n d Z n T P P - t 2 I w h e n b o u n d t o d i a m i n e 7 8 . A s s u c h , i t s e e m s l i k e l y t h a t t h e m e t a - s u b s t i t u e n t s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r s d o n o t d i r e c t l y i n t e r a c t w i t h t h e b o u n d c h i r a l d i a m i n e , b u t l e a d t o a g r e a t e r i n t e r c h r o m o p h o r i c t w i s t a s a c o n s e q u e n c e o f t h e p o r p h y r i n - p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n . 2 . 9 A ‘ 7 ' , . . . . . I ' 0 ~ 4 . 5 A ' . . s C s ‘ ’ \ ‘ J l ' 1 , 2 . 7 ‘ F i g u r e I I I - 7 : Z n T B P t w e e z e r V c o m p l e x w i t h ( R ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) . 2 2 6 I n s u m m a r y , t h e E C C D d a t a s u g g e s t t h a t o r t h o s u b s t i t u e n t s p l a c e d o n t o t h e p h e n y l r i n g s a r e n o t w e l l t o l e r a t e d , h o w e v e r , m e t a s u b s t i t u e n t s d o l e a d t o e n h a n c e d E C C D a m p l i t u d e s . I n p a r t i c u l a r , Z n T B P t w e e z e r , w i t h t - b u t y l g r o u p s o n t h e m e t a - p o s i t i o n s i s a n e f f e c t i v e t w e e z e r w i t h e n h a n c e d E C C D a m p l i t u d e s f o r m o s t s y s t e m s t e s t e d . I t i s b e l i e v e d t h a t t h e e n h a n c e m e n t i n t h e E C C D a m p l i t u d e i s t h e r e s u l t o f a n i n c r e a s e d i n t e r c h r o m o p h o r i c t w i s t i n d u c e d b y t h e s t e r i c c l a s h o f t - b u t y l g r o u p s o n o p p o s i n g p o r p h y r i n r i n g s a s t h e y a r e b r o u g h t c l o s e t o e a c h o t h e r v i a c o m p l e x a t i o n w i t h a c h i r a l g u e s t m o l e c u l e . l 2 I t i s n o t e w o r t h y , t h a t e n h a n c e m e n t o f t h e a m p l i t u d e i s o b s e r v e d d e s p i t e t h e i n c r e a s e d i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e c a u s e d b y t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n s . T h u s , w h i l e t h e d i s t a n c e b e t w e e n c e n t e r s o f t h e t w o p o r p h y r i n s ( Z n - Z n ) i n Z n T P P - t 2 c o m p l e x w i t h 1 , 2 — d i a m i n o p r o p a n e i s 6 . 9 A , a d d i t i o n o f s t e r i c b u l k o n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r V i n c r e a s e s t h e d i s t a n c e b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s t o 7 . 5 A , w h i c h c o u l d d e c r e a s e t h e a m p l i t u d e s i n c e t h e l a t t e r i s i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e s q u a r e o f t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e R . A s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e , t h e a b i l i t y f o r t h e b u l k y p o r p h y r i n t w e e z e r t o a f f e c t t h e a m p l i t u d e o f C D b i s i g n a t e s o b t a i n e d w i t h d e r i v a t i z e d O L - c h i r a i c a r b o x y l i c a c i d s a r i s e s f r o m a n i n c r e a s e o f t h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s d u e t o a l a r g e r s t e r i c i n t e r a c t i o n e x p e r i e n c e d b y t h e p o r p h y r i n a n d t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e s t e r e o c e n t e r . A n o t h e r o u t c o m e o f t h e i n d u c e d s t e r i c i n t e r a c t i o n c a n b e t h e i n c r e a s e d p o p u l a t i o n o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . S i n c e t h e r e s u l t a n t E C C D s p e c t r u m i s a s u m m a t i o n o f a l l s i g n a l s g e n e r a t e d b y t h e c o m p l e x , i m p r o v e d c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e w o u l d a l s o p o s i t i v e l y c o n t r i b u t e t o t h e a m p l i t u d e o f t h e b i s i g n a t e . W h i l e t h e i n fl u e n c e o f i n d u c e d s t e r i c s o n t o a d i h e d r a l a n g l e c a n b e i d e n t i f i e d t h r o u g h m o d e l i n g s t u d i e s o f t h e 2 2 7 c o m p l e x e s ( a s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e ) , t h e c o n f o r m a t i o n a l p o p u l a t i o n c a n n o t b e e a s i l y q u a n t i f i e d . T h e o n l y w a y t o q u a n t i t a t i v e l y t e s t t h e c h a n g e i n r a t i o o f t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n i n t h e c o m p l e x e s o f t w o d i f f e r e n t p o r p h y r i n s i s t o c o m p a r e t h e i r l H - N M R s p e c t r a , i n p a r t i c u l a r c o r r e l a t e t h e r e l a t i v e s h i e l d i n g i n d u c e d b y t h e p o r p h y r i n s i n e a c h c o m p l e x . T a b l e I I I - 6 : R e l a t i v e s h i f t s o f Z n T P P a n d Z n T B P c o m p l e x e s w i t h a l k y l a m i d e s 9 2 - 9 4 A 5 = 5 c o m p l e x ' 5 f r e e S u b s t r a t e Z n T P P Z n T B P Z n T P P Z n T B P Z n T P P Z n T B P Z n T P P Z I ‘ I T B P ( H a ) ( H a ) ( H b ) ( H b ) ( H o ) ( H 0 ) ( H 0 ) ( H d ) O Q N J fi a / F C - 0 . 1 1 2 - 0 . 0 6 5 - 0 . 1 0 8 - 0 . 0 6 4 - 0 . 0 6 1 - 0 . 0 3 3 - 0 . 0 4 2 - 0 . 0 2 7 H d 9 2 Q 0 c N / K ‘ a / t ‘ } - o . 1 1 0 - 0 . 0 6 3 - 0 . 0 9 7 - 0 . 0 6 0 - 0 . 0 5 9 - 0 . 0 2 0 0 0 4 1 0 0 1 6 H d 9 3 C L ° ” J i n a / E P h - 0 . 1 2 4 - 0 . 0 6 4 - 0 . 1 0 2 - 0 . 0 7 0 - - - - - - - - - 0 . 1 0 2 - 0 . 0 5 1 9 4 A 8 o b t a i n e d i n C D C 1 3 a t 1 . 2 1 1 p o r p h y r i n / a m i d e r a t i o ( 1 2 m g ( 0 . 0 1 7 m m o l o f Z n - T P P p o r p h y r i n a n d 2 0 m g ( 0 . 0 1 7 m m o l ) o f Z n - T B P p o r p h y r i n w e r e c o m p l e x e d w i t h 0 . 0 1 4 m m o l o f s u b s t r a t e ) . S i n c e t h e N M R s i g n a l i s a n a v e r a g e d r e s u l t o f a l l p o s s i b l e r o t a m e r s t h a t e x i s t i n t h e s o l u t i o n , o n e c o u l d e x p e c t t h a t c h a n g e i n t h e r a t i o s o f t h e c o n f o r m e r s p r e s e n t i n t h e c o m p l e x , w h e n a v e r a g e d i n a N M R s p e c t r u m , c a n a f f e c t t h e o v e r a l l s h i f t ( s h i e l d i n g o r d e s h i e l d i n g ) o f p e a k s . I n p a r t i c u l a r , i f o n e o f t h e c o m p l e x e s c o n t a i n s h i g h e r p o p u l a t i o n o f a s p e c i f i c r o t a m e r , l a r g e r s h i e l d i n g e f f e c t m i g h t b e e x p e c t e d . I n o r d e r t o c h e c k t h e p o s s i b i l i t y t o a p p l y t h i s a n a l y s i s t o a q u a l i t a t i v e a n a l y s i s o f c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f t h e s u b s t r a t e , c o m p l e x e s o f Z n T P P a n d Z n T B P w i t h a n i l i n e d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s 2 2 8 9 2 - 9 4 w e r e p r e p a r e d i n C D C 1 3 ( t e t r a - s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n s w e r e u s e d f o r s i m p l i c i t y o f t h e e x p e r i m e n t ) . T h e o b t a i n e d d a t a i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I I - 6 a s A 5 o b t a i n e d b y s u b t r a c t i o n o f 5 ( p p m ) o f t h e f r e e c o m p o u n d f r o m 5 ( p p m ) o f t h e s u b s t r a t e c o m p l e x w i t h p o r p h y r i n . C o m p a r i n g t h e s h i f t s o f p r o t o n s i n c o m p l e x e s o f t h e t w o p o r p h y r i n s r e v e a l s t h a t Z n T P P c a u s e d s i g n i f i c a n t l y l a r g e r s h i e l d i n g o f s u b s t r a t e s 9 2 - 9 4 a s c o m p a r e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g c o m p l e x e s o f Z n T B P . T h e l a r g e r u p f i e l d s h i f t e x p e r i e n c e d b y t h e s u b s t r a t e s c a n b e a t t r i b u t e d t o a b e t t e r s t a b i l i z a t i o n o f o n e r o t a m e r a r o u n d t h e C c = o - C a b o n d i n c o m p l e x w i t h Z n T P P . O n t h e o t h e r h a n d , h i g h e r c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x w i t h p o r p h y r i n o r p o r p h y r i n t w e e z e r m u s t a l s o b e r e fl e c t e d b y t h e a m p l i t u d e o f E C C D s p e c t r u m . C o n t r o v e r s i a l l y , t h e E C C D a m p l i t u d e s o f Z n T P P - t 2 c o m p l e x e s a r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r w i t h a l l c h i r a l a m i d e s p r e s e n t e d i n T a b l e 1 1 1 - 4 . H e n c e , t h e s t a b i l i z a t i o n o f m i g h t n o t b e t h e f a c t o r a f f e c t i n g t h e s h i e l d i n g o f t h e s u b s t r a t e s 9 2 - 9 4 i n Z n T P P c o m p l e x e s . T a b l e 1 1 1 - 7 : R e l a t i v e s h i f t s o f Z n T P P a n d Z n T B P c o m p l e x e s w i t h a m i d e s 9 2 - 9 4 . A S Z n T p p = A 5 / 2 . 3 1 S u b s t r a t e Z n T P P Z n T B P Z n T P P Z n T B P Z n T P P Z D T B P Z n T P P Z n T B P ( H a ) ( H a ) ( H b ) ( H b ) ( H 0 ) ( H 0 ) ( H 0 ) ( H 0 ) Q C N J d \ a ( \ b s : 0 . 0 4 8 - . 0 0 6 5 - 0 . 0 4 6 - 0 . 0 6 4 - 0 . 0 2 6 - 0 . 0 3 3 - 0 . 0 1 8 - 0 . 0 2 7 G N i n a / € 3 0 - . 0 0 4 7 - . 0 0 6 3 0 0 4 1 - 0 . 0 6 0 0 . 0 2 5 - 0 . 0 2 0 - 0 . 0 1 7 - 0 . 0 1 6 © 0 1 1 1 ) t h . - 0 . 0 6 7 - 0 . 0 4 4 - 0 . 1 0 2 - 0 . 0 4 4 - 0 . 0 6 2 A 5 o f Z n T P P i s n o r m a l i z e d f o r d i f f e r e n c e i n b i n d i n g c o n s t a n t s 2 2 9 A n o t h e r f a c t o r t h a t h a s t o b e c o n s i d e r e d f o r i n t e r p r e t a t i o n o f t h e o b s e r v e d r e s u l t i s b i n d i n g o f a f f i n i t y o f Z n T P P a n d Z n T B P w i t h c h i r a l a m i d e . S i n c e t h e s y s t e m r e p r e s e n t s t h e n o n - c o v a l e n t c o m p l e x o f p o r p h y r i n w i t h s u b s t r a t e ( c o m p l e x a t i o n o c c u r s t h r o u g h c o o r d i n a t i o n o f z i n c i n t h e p o r p h y r i n w i t h c a r b o n y l o x y g e n ) r e l a t i v e b i n d i n g a f fi n i t i e s o f t w o p o r p h y r i n s c a n a f f e c t t h e s h i e l d i n g v a l u e . A s i t w a s e s t a b l i s h e d a b o v e , Z n T B P - t z i s c h a r a c t e r i z e d b y w e a k e r b i n d i n g c o n s t a n t ( ~ 2 . 3 1 t i m e s ) a s c o m p a r e d t o Z n T P P - t 2 ( 1 . 2 7 x 1 0 4 M ' 1 a n d 2 . 9 4 x 1 0 4 M ' 1 i n m e t h y l c y c l o h e x a n e , r e s p e c t i v e l y f o r V a n d 1 ) . T h u s , i f n o r m a l i z e d f o r b i n d i n g d i f f e r e n c e , t h e o v e r a l l s h i e l d i n g p r o d u c e d b y Z n T B P p o r p h y r i n a p p e a r s t o b e m o r e s i g n i f i c a n t f o r a l l p r o t o n s a s c o m p a r e d t o Z n T P P p o r p h y r i n ( T a b l e I I I - 7 ) a n d , h e n c e m i g h t i m p l y i m p r o v e d c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e i n Z n - T B P t w e e z e r ( V ) c o m p l e x e s . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t a l t h o u g h s u c c e s s f u l i n t h i s p a r t i c u l a r c a s e , a g e n e r a l a p p l i c a b i l i t y o f t h i s m e t h o d f o r q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o f c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e i n p o r p h y r i n / s u b s t r a t e c o m p l e x e s i s y e t t o b e t e s t e d o n o t h e r p o r p h y r i n s y s t e m s . 1 1 1 . 2 . H a l o g e n - r t a n d n - t t i n t e r a c t i o n i n s t e r i c a l y e n c u m b e r e d p o r p h y r i n t w e e z e r s I I - V W h i l e i d e n t i f i c a t i o n o f a m a j o r c o n f o r m a t i o n o f a s u b s t r a t e i n t h e t w e e z e r c o m p l e x i s e s s e n t i a l f o r i n t e r p r e t a t i o n o f t h e E C C D s p e c t r u m , u n d e r s t a n d i n g o f t h e f a c t o r s t h a t i n fl u e n c e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x m i g h t b e b e n e fi c i a l f o r p r e d i c t i n g t h e E C C D r e s u l t s . T h e l a t t e r m i g h t b e e s p e c i a l l y i n t e r e s t i n g f o r t h e c a s e s w h e r e t h e c o m p l e x a t i o n o f a c h i r a l s u b s t r a t e w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r r e s u l t s i n a m a j o r r o t a m e r t h a t i s s t a b i l i z e d n o t b y s t e r i c e n c u m b r a n c e b u t t h r o u g h s e c o n d a r y 2 3 0 i n t e r a c t i o n s , f o r i n s t a n c e t h r o u g h h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n i d e n t i f i e d w i t h c h i r a l O t - h a l O c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s . T a b l e I I I - 8 : E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h t w e e z e r s I , I I I - V T w e e z e r S u b s t r a t e I I I I I V V A A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A L 4 3 1 ( + 5 3 ) 4 3 2 ( + 7 8 ) 4 3 2 ( + 2 3 7 ) N H ” 3 + 3 7 2 4 2 3 ( - 6 0 ) ” 1 3 4 2 4 ( - 8 5 ) “ 6 3 4 2 3 ( - 2 1 5 ) + 4 5 2 B r 5 - B r L 4 3 1 ( + 2 0 3 ) 4 3 4 ( + 4 5 ) 4 3 2 ( + 5 7 ) N H ” 5 + 7 5 4 2 3 ( - 1 3 9 ) + 3 4 2 4 2 4 ( - 5 6 ) “ 0 5 4 2 3 ( - 6 1 ) “ 1 8 C I 5 - C l L 4 3 1 ( + 1 5 5 ) 4 3 0 ( - 7 2 ) _ 4 3 1 ( - 1 6 2 ) _ A ' H N _ + 1 6 8 4 2 3 ( - 1 0 8 ) + 2 6 3 4 2 2 ( 9 3 ) 1 6 5 4 2 2 ( + 1 2 7 ) 2 8 9 F 5 - 1 : L 4 3 1 ( + 2 0 1 ) 4 3 3 ( + 8 3 ) 4 3 2 ( + 1 1 5 ) A r H N P “ ” ‘ 9 0 4 2 3 ( - 1 4 2 ) " “ 3 4 3 4 2 4 ( - 8 1 ) “ 6 4 4 2 3 ( - 1 0 8 ) + 2 2 3 B r 9 - B r L 4 3 1 ( + 2 0 5 ) 4 3 1 ( + 1 0 4 ) 4 3 1 ( + 1 4 9 ) “ H ” P h ” “ 4 1 4 2 3 ( - 1 5 1 ) “ “ 3 5 6 4 2 2 ( - 8 3 ) + 1 8 7 4 2 2 ( - 1 0 4 ) + 2 5 3 C I 9 - c 1 L 4 3 1 ( + 5 9 ) 4 4 4 ( 5 4 ) _ 4 3 1 ( - 4 1 ) _ A ' H N _ P h + 4 0 4 2 4 ( - 4 4 ) “ 0 3 4 2 2 ( 6 5 ) 1 9 9 4 2 0 ( + 3 8 ) 7 9 F 9 - 1 : S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . T h e f a c t t h a t a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n i n d u c e d b y t - b u t y l g r o u p s i n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x e s w i t h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s d o e s n o t a f f e c t t h e s i g n o f t h e b i s i g n a t e s i m p l i e s a h i g h s t a b i l i t y o f t h e i d e n t i f i e d E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . T h u s , t h e s a m e t o o l , i . e . i n d u c e d s t e r i c i n t e r a c t i o n , c a n b e u s e d f o r t e s t i n g t h e p r e s e n c e a n d t h e s t a b i l i t y o f a s e c o n d a r y h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n i n p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x e s w i t h d e r i v a t i z e d c h i r a l 0 t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . F o r t h i s p u r p o s e , 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e 2 3 1 . - ‘ I L ; D C . l o M D C . I o M d e r i v a t i z e d a - h a l o g e n a t e d a c i d s w e r e c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r s I I I - V i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d t h e E C C D s p e c t r a w e r e m e a s u r e d . T h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 1 1 - 8 a n d c o m p a r e d w i t h Z n T P P - t 2 I . T a b l e 1 1 1 - 8 p r e s e n t s t h e E C C D r e s u l t s f o r ( i t - h a l o g e n a t e d a m i d e s b e a r i n g n o n - b r a n c h e d a l k y l s u b s t i t u e n t s ( m e t h y l , b e n z y l ) w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V . A s i t w a s e x p e c t e d Z n T N P - t z I l l p r o d u c e d r e s u l t s t h a t w e r e s i m i l a r t o Z n T P P - t 2 l , i . e . , i n d u c e d p o s i t i v e E C C D w i t h ( S ) - 0 1 - h a l o a r n i d e s 5 - X a n d 9 - X ( X = B r , C l , F ) . I n t e r e s t i n g l y , a l l E C C D s p e c t r a o f c o m p l e x e s w i t h t w e e z e r I I I w e r e o f s i g n i fi c a n t l y h i g h e r a m p l i t u d e , s u p p o s e d l y d u e t o t h e i m p r o v e d s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e n a p h t h y l g r o u p s . “ ” 0 ° ” ” 0 ° 1 2 0 1 5 1 2 N J K / 0 , N ’ u \ . / H ' H 1 0 0 1 1 0 0 l e 5 0 1 ° 1 - 5 0 ' - 1 0 0 1 - 1 5 0 I i ' 6 0 ‘ " F ' ' ' V ‘ 1 ' 2 0 0 l 1 r _ ' 7 * r r , n _ _ _ _ . , 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e I e n g t h . n m w a v e I e n g t h , n m F i g u r e I I I - 8 : E C C D s p e c t r a o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - b r o m o p r o p i o n i c a c i d S - B r a n d ( S ) - 2 - fl u o r o p r o p i o n i c a c i d s 5 - F w i t h Z n T B P t w e e z e r V . S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t U n e x p e c t e d s w i t c h o f s i g n o f E C C D w a s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f ( S ) - fl u o r o a m i d e s S - F a n d 9 - F w i t h Z n T M P - t z a n d Z n T B P - t 2 . H e r e , w h i l e ( S ) - 0 t - c h l o r o a n d ( r t - b r o m o a m i d e s i n d u c e d p o s i t i v e h e l i c i t y , ( S ) - fl u o r o a m i d e s r e s u l t e d i n a p p e a r a n c e o f a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e ( F i g u r e I I I - 8 ) . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t t h e a m p l i t u d e s o f a l l s p e c t r a 2 3 2 a r e e i t h e r i n t h e r a n g e c o m p a r a b l e w i t h t w e e z e r I , o r f o r t h e m a j o r i t y o f t h e s u b s t r a t e s , s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e d . I n t e r e s t i n g l y , d e s p i t e t h e c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e o b s e r v e d w i t h d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - fl u o r o p r o p i o n i c a c i d s w h e n c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r s I V a n d V , Z n T B P - t 2 g a v e s i g n i f i c a n t l y l a r g e r a m p l i t u d e a s c o m p a r e d t o t h e p r e s u m e d h a l o g e n - r t i n t e r a c t i o n i n c o m p l e x w i t h Z n T P P - t 2 . ( S h - 2 - F l u o r o - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d s 9 - F a l s o s w i t c h e d t h e s i g n o f E C C D w i t h t w e e z e r s I V a n d V , b u t i n d u c e d l a r g e r a m p l i t u d e w h e n c o m p l e x e d w i t h Z n T M P - t z . T a b l e I I I - 9 : E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g b r a n c h e d a l k y l g r o u p s w i t h t w e e z e r I , I I I - V T w e e z e r S u b s t r a t e I I I I I V V A , n m ( A 8 ) A , n m ( A 8 ) A , n m ( A 8 ) A , n m ( A 8 ) 0 A r H N J K / k 4 2 9 ( + 1 0 3 ) 4 3 1 ( 1 6 3 ) 4 3 0 ( - 2 2 7 ) 4 3 0 ( - 1 4 0 ) 4 2 1 ( - 9 1 ) 4 2 3 ( - 1 0 7 ) 5 2 1 ( 1 8 8 ) 4 2 1 ( 1 5 0 ) B r 6 - B r o A r H N J K / k 4 2 8 ( + 1 3 2 ) 4 3 1 ( 2 9 0 ) 4 3 0 ( - 1 9 0 ) 4 3 0 ( - 1 5 0 ) 4 2 1 ( - 8 2 ) 4 2 3 ( - 3 1 0 ) 4 2 1 ( 1 5 5 ) 4 2 0 ( 1 5 0 ) C ' s - c r o A r H N J K / k 4 2 8 ( + 1 1 4 ) 4 3 1 ( 2 2 2 ) 4 3 0 ( - 2 1 ) 4 3 0 ( - 7 2 ) _ 4 2 0 ( - 3 0 ) 4 2 3 ( - 1 7 2 ) 4 2 2 ( 2 3 ) 4 2 0 ( 8 2 ) F 6 - F o ) K / k / 4 2 9 ( + 9 4 ) 4 3 1 ( 2 9 8 ) 4 2 9 ( - 9 3 ) 4 3 1 ( - 7 8 ) A r H N 4 2 1 ( - 8 1 ) 4 2 3 ( - 2 0 7 ) 4 2 0 ( 8 2 ) 4 2 1 ( 6 9 ) B r 8 - B r o W 4 2 9 ( + 1 0 8 ) 4 3 1 ( 4 2 4 ) 4 3 0 ( - 8 9 ) 4 3 1 ( - 9 2 ) A r H N _ 4 2 1 ( - 1 2 4 ) 4 2 3 ( - 3 2 0 ) 4 2 1 ( 7 5 ) 4 2 2 ( 9 0 ) C ' B - C l o 4 2 9 ( + 9 6 ) 4 3 1 ( 2 2 1 ) 4 3 0 ( - 5 4 ) 4 3 1 ( - 7 4 ) A r H N F 4 2 0 ( ~ 6 6 ) 4 2 3 ( - 1 9 3 ) 4 2 0 ( + 5 1 ) 4 2 2 ( 6 8 ) 8 - F S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . 2 3 3 C o m p l e x a t i o n o f ( S ) - O L - h a l o g e n a t e d a m i d e s b e a r i n g b r a n c h e d a l k y l g r o u p s g i v e s e v e n m o r e d r a m a t i c c h a n g e s ( T a b l e 1 1 1 - 9 ) . W h i l e t h e s u b s t r a t e s 6 - X a n d 8 - X ( X = B r , C l , F ) i n d u c e d t h e p r e d i c t e d p o s i t i v e c h i r a l i t y i n t o Z n T P P - t 2 I a n d Z n T N P - t z I I I , t h e c h r o m o p h o r e s o f t w e e z e r s I V a n d V a d o p t e d a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n g i v i n g r i s e t o a n e g a t i v e b i s i g n a t e . T h u s , i t a p p e a r s t h a t s t e r i c e n c u m b r a n c e b u i l d b y i n t e r a c t i o n b e t w e e n b u l k y p o r p h y r i n s I V a n d V a n d i s o p r o p y l o r i s o b u t y l g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r o f h a l o a m i d e s 6 - X a n d 8 - X ( X = B r , C l , F ) d e s t a b i l i z e s t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n p r e s e n t i n c o m p l e x e s o f t w e e z e r s I a n d I I I . I f s u m m a r i z e d , t h e d a t a i n T a b l e s 1 1 1 - 8 a n d I H - 9 s u g g e s t s t h e d e p e n d e n c e o f t h e s t a b i l i t y o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n o n t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t i n t h e c o m p l e x . T a k i n g i n t o c o n s i d e r a t i o n t h a t t h e s i g n o f t h e C D b i s i g n a t e i s a d i r e c t c o n s e q u e n c e o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x , w e a s s u m e t h a t Z n T M P a n d Z n T B P t w e e z e r s r e s u l t i n a s t r o n g s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e c h i r a l c e n t e r a f f e c t i n g t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n o f t h e h a l i d e w i t h t h e p o r p h y r i n p l a n e , w h i c h c o u l d l e a d t o s t a b i l i z a t i o n o f a d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n , a s s e e n p r e v i o u s l y w i t h Z n T P P - t 2 1 . L o o k i n g m o r e c l o s e l y a t t h e d a t a f o r s u b s t r a t e s 5 - X / 7 - X a n d 6 - X l 8 - X ( X = B r , C l , F ) i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t c o m p o u n d s w i t h s m a l l e r c a r b o n s u b s t i t u e n t s ( T a b l e 1 1 1 - 8 ; A v a l u e s : C H 3 = 1 . 7 4 , C H 2 P h = 1 . 7 6 ) s w i t c h s i g n o n l y i n c a s e o f fl u o r i n e s u b s t i t u t i o n , w h i l e s u b s t r a t e s w i t h b r a n c h e d B - p o s i t i o n ( T a b l e I I I - 9 ; A - v a l u e s : l . P r ~ s e c B u = 2 . 2 1 ) s w i t c h t h e E C C D s i g n r e g a r d l e s s o f t h e t y p e o f h a l i d e p r e s e n t . S i m i l a r s t u d i e s o f ( S ) - 0 t - h a l o a m i d e 8 w i t h Z n T M s P - t 2 V r e v e a l a r a n d o m c h a n g e o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . A s i t i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I I - 1 0 , m o s t o f t h e c o m p l e x e s r e s u l t e d i n u n s t a b l e E C C D s i g n a l w h i c h c h a n g e d o r d i s a p p e a r e d u p o n 2 3 4 a d d i t i o n o f a n o t h e r e q u i v a l e n t o f g u e s t . T h u s , s u b s t r a t e s 6 - C l a n d 7 - C l a f t e r a d d i t i o n o f 1 0 e q u i v a l e n t s y i e l d e d a n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n c o m p l e x . S u b s t r a t e s 9 - B r a n d 9 - C l b e i n g o f t h e s a m e h e l i c i t y y e t g i v e r i s e t o a n o p p o s i t e p o s i t i v e E C C D ( 1 0 e q u i v o f c h i r a l l i g a n d ) . I n c r e a s e o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f c h i r a l g u e s t 9 - B r a n d 9 - C l t o 1 5 e q u i v r e s u l t e d i n a c h a n g e o f E C C D s p e c t r u m t o n e g a t i v e , w h i c h d i s a p p e a r e d u p o n a d d i t i o n o f 2 0 e q u i v o f t h e l i g a n d . O t h e r s u b s t r a t e s i n d u c e d e i t h e r a c o m p l e x C D s i g n a l ( o v e r l a p o f s e v e r a l E C C D b i s i g n a t e s ) , o r w e r e E C C D s i l e n t . T a b l e I I I - 1 0 : E C C D r e s u l t s f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l O t — h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T M s P t w e e z e r T w e e z e r I I T w e e z e r l l S u b s t r a t e S u b s t r a t e A , n m ( A s ) A A , n m ( A 8 ) A L O . 2 . ( - 1 6 ) . M 6 r 5 3 , 3 1 e a r 0 M 4 2 - 2 9 . A r H N / l k / o A r H N 4 1 3 ( ( + 1 5 ) ) - 4 4 C I 5 . c | C ' 6 - C l O U A r H N / l k / 0 A r H N 0 F 5 . 1 : F 6 - F 0 4 2 0 ( + 2 1 ) . . 0 + 4 6 J l \ / \ 4 1 5 ( - 2 5 ) A r H N P h 4 2 3 ( _ 5 8 ) . . A r H N J \ _ / \ ‘ / 0 6 r 9 - 3 , 4 1 3 ( + 5 4 ) " 0 2 3 ' 8 - B r 0 4 2 1 ( + 4 9 ) . . 0 + 8 7 J J \ / \ 4 1 5 ( ~ 3 8 ) 4 2 3 ( - 1 9 ) . . A r H N P “ 4 2 3 ( - 5 8 ) . . A ' H N W 4 1 2 ( + 1 0 ) ' 2 9 C l 9 - c 1 4 1 3 ( + 5 4 ) ' 1 0 ? - C l 8 - C I o O A r H N k fl p h 0 A r H N J W 0 F 9 - F F S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C ; * - 1 0 e q u i v o f s u b s t r a t e ; - 1 5 e q u i v o f s u b s t r a t e . 2 3 5 T h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f a c h i r a l s u b s t r a t e i n p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x i n m o s t o f t h e c a s e s d e p e n d s o n a f f i n i t y ( b i n d i n g c o n s t a n t ) o f t h e c h i r a l g u e s t w i t h t h e m e t a l ( i n t h i s p a r t i c u l a r c a s e , z i n c ) i n c o r p o r a t e d w i t h i n t h e p o r p h y r i n c o r e . I t h a s b e e n o b s e r v e d t h a t w e a k b i n d e r s i n d u c e m u l t i p l e c o n f o r m a t i o n s r e s u l t i n g i n u n p r e d i c t a b l e C D 1 . 1 4 3 H e n c e , t h e b i s i g n a t e s , o v e r l a p p i n g s i g n a l s o r e v e n a b s e n c e o f c h i r a l i n d u c t i o n . c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e o b s e r v e d w i t h ( S ) - 0 t - h a l o a m i d e s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r I I m i g h t b e t h e r e s u l t o f 1 0 f o l d l o w e r b i n d i n g a f f i n i t y a s c o m p a r e d t o Z n T P P - t 2 I . N e v e r t h e l e s s , a s i t w a s d i s c u s s e d a b o v e , c o m p l e x a t i o n o f o r - c h i r a l a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s , r e s u l t s i n C D b i s i g n a t e s o f l o w e r a m p l i t u d e , y e t i n d u c e s t h e s a m e h e l i c i t y a s o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t z t h r o u g h o u t t h e r a n g e o f s u b s t r a t e r a t i o t e s t e d ( f r o m 1 t o 2 0 e q u i v ) . T h u s , d e s p i t e t h e l o w e r b i n d i n g c o n s t a n t s , t h e c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e o b s e r v e d w i t h h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s c a n b e t h e r e s u l t o f s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e o r t h o - m e t h y l g r o u p s o f t h e m e s o - p h e n y l r i n g s a n d t h e s t e r e o c e n t e r , l e a d i n g t o t h e d e s t a b i l i z a t i o n o f t h e p u t a t i v e h a l o g e n - n i n t e r a c t i o n . I n e a r l i e r s t u d i e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d ( r t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s ( C h a p t e r I I ) t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n o f t h e s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x w i t h Z n T P P - t 2 I w a s i d e n t i f i e d t h r o u g h c o m p a r i s o n o f t h e r e l a t i v e s h i e l d i n g e x p e r i e n c e d b y o r - a l k y l a n d O t - h a l o g e n a t e d a m i d e s u p o n b i n d i n g t o t h e Z n T P P . A s a r e s u l t i t w a s f o u n d t h a t a s a c o n s e q u e n c e o f t h e h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e i n Z n T P P c o m p l e x e s w i t h c a r r i e r d e r i v a t i z e d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s , a l a r g e r s h i e l d i n g o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r i s o b s e r v e d a s c o m p a r e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g c o m p l e x e s o f a l k y l o r a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s , p r e s u m a b l y d u e t o a n i n c r e a s e d r a t e o f c o m p l e x a t i o n , s t a b i l i z e d b y t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n . T h u s , i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t s i m i l a r a n a l y s i s o f O L - h a l o a m i d e 2 3 6 c o m p l e x e s w i t h Z n T B P m i g h t a l s o l e a d t o i d e n t i fi c a t i o n o f a m a j o r c o n f o r m a t i o n . H e r e , o n e w o u l d e x p e c t t h a t a c h a n g e i n c o n f o r m a t i o n c a u s e d b y d i s r u p t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n w o u l d d i m i n i s h t h e s h i e l d i n g o f t h e b o u n d h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e . H e n c e , s u b s t r a t e s y i e l d i n g p o s i t i v e E C C D w i t h Z n T B P - t 2 s h o u l d e x p e r i e n c e a l a r g e r s h i e l d i n g d u e t o a f a v o r e d s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h p o r p h y r i n , w h i l e t h e o n e s y i e l d i n g a n e g a t i v e E C C D s h o u l d b e l e s s s h i e l d e d . T h u s , f o r t h i s p u r p o s e , s e v e r a l N - p h e n y l - O L - h a l o a r n i d e c o m p l e x e s w i t h Z n T B P w e r e p r e p a r e d a n d t h e r e s u l t a n t A 8 = 5 c o m p l e x - O f r e e f r o m 1 H - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d a n d c o m p a r e d . F o r a c c u r a c y , t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e p o r p h y r i n i n t h e N M R t u b e w a s k e p t c o n s t a n t . I n p a r t i c u l a r Z n T B P ( 2 0 m g , 0 . 0 1 7 m m o l ) w a s c o m p l e x e d w i t h t h e s u b s t r a t e ( 0 . 0 1 4 m m o l ) i n 0 . 2 m L o f C D C l 3 t o g i v e 1 . 2 : 1 p o r p h y r i n / a m i d e r a t i o . T h e r e s u l t a n t d a t a i s p r e s e n t e d i n T a b l e I I I - 1 1 . A s i t c a n b e s e e n f o r m e n t r i e s 1 a n d 2 , c o m p l e x a t i o n o f Z n T B P w i t h N - p h e n y l - 2 - b r o m o b u t a n a m i d e 9 2 - B r i n d u c e s s i g n i f i c a n t l y l a r g e r u p f i e l d s h i f t o f p r o t o n s H a , H b a n d H C , a s c o m p a r e d t o i t s a l k y l a n a l o g 9 2 . T h i s r e s u l t i s c o n s i s t e n t w i t h t h e t r e n d o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f h a l o g e n a t e d a m i d e s w i t h Z n T P P ( C h a p t e r I I , T a b l e I I - 2 ) s u g g e s t i n g t h e p r e s e n c e o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . T h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d a n a l o g o f 9 2 - B r - s u b s t r a t e ( S ) - 2 7 ( s e e C h a p t e r I I f o r s y n t h e t i c d e t a i l s ) — g a v e p o s i t i v e E C C D ( A = + 2 9 7 , f i r s t c o u p l e t a t 4 3 0 ( + 1 5 4 ) , s e c o n d c o u p l e t a t 4 2 2 ( - 1 4 3 ) ) , w h i c h r i s e s f o r m t h e c o n f o r m a t i o n s t a b i l i z e d b y h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . E n t r i e s 3 - 6 i n T a b l e I I I - 1 1 r e v e a l a n o p p o s i t e r e s u l t , n a m e l y , a l l N - p h e n y l - 2 - h a l o - 3 - m e t h y l b u t a n a m i d e s 9 3 - X ( X = B r , C l , F ) a n d t h e i r m e t h y l a n a l o g 9 3 e x p e r i e n c e s i m i l a r A 0 d i s r e g a r d i n g t h e p r e s e n c e o f a h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . T h e u p f i e l d s h i f t 2 3 7 o b s e r v e d i s w i t h i n a r a n g e t h a t i s u s u a l l y d e t e c t e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f c a r b o n y l t o t h e z i n c p o r p h y r i n . T a b l e I I I - 1 1 : N M R a n a l y s i s o f O t - c h i r a l a l k y l a n d h a l o a m i d e s i n Z n T B P - t 2 c o m p l e x Z n T B P p o r p h y r i n T V w e e z e r A 6 = o ' c o m p l e x ' G f r e e E n t r y S u b s t r a t e A 0 A 0 A 0 A 0 6 0 0 0 s i g n w i t h ( H a ) ( H b ) ( H G ) ( H d ) c a r r i e r d e r i v a t i v e s 0 1 ( l a k e / N - 0 . 0 6 5 - 0 . 0 6 4 - 0 . 0 3 3 0 0 2 7 n e g d 2 9 2 O b 2 ” ) 9 “ : - 0 . 2 0 1 - 0 . 0 9 0 - 0 . 0 3 8 p o s 3 ' 9 2 - B r < 1 0 . 3 N / u x a / E - 0 . 0 6 3 - 0 . 0 6 0 - 0 . 0 2 0 - 0 . 0 1 6 n e g H 0 2 9 3 < 1 ‘ 1 1 4 N F D 0 0 3 7 - 0 . 0 1 9 - 0 . 0 0 6 n e g H 2 3 ' 9 3 - B r < 1 L E 5 N 9 b - 0 . 0 5 3 - 0 0 3 9 - 0 . 0 0 9 n e g ” 6 1 9 3 - c r < 1 1 1 ° 6 N _ a b - 0 . 0 2 7 - 0 . 0 1 6 - 0 . 0 0 5 n e g H 2 F 9 3 - F < 1 ° 7 ” I a h P h - 0 . 0 6 4 - 0 . 0 6 0 - - - - - 0 . 0 5 1 n e g ' 9 4 < 1 ° 8 N 8 g p ) , - 0 . 1 8 7 - 0 . 1 0 9 p o s H 6 ' 9 4 - B r < 1 0 9 N a b p h - 0 . 2 0 0 - 0 . 1 1 4 p o s H C I 9 4 - C I < 1 ° 1 0 ” M 1 3 1 1 0 0 4 4 - 0 . 0 3 2 n e g e S p e c t r a o b t a i n e d i n C D C 1 3 a t 1 . 2 : 1 p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o . 2 3 8 T h u s , i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s 9 3 - B r , 9 2 - C l a n d 9 3 - F d o n o t e x p e r i e n c e a n y a d d i t i o n a l h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n w i t h Z n T B P a n d t h e r e s u l t c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e b u l k o f t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . T h e N M R d a t a i s s u p p o r t e d b y t h e E C C D e x p e r i m e n t , w h e r e c o m p l e x a t i o n o f s u b s t r a t e s 6 - B r , 6 - C l a n d 6 - F w i t h Z n T B P - t z l e a d s t o n e g a t i v e b i s i g n a t e ( r i s i n g f r o m t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e h a l i d e a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n ) . I f s u m m a r i z e d , t h e d a t a i n T a b l e I I I - l l i n d i c a t e s t h a t p r e s e n c e b u l k y a l k y l g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r i n a - h a l o g e n a t e d a m i d e s i n d u c e s s t a b i l i z a t i o n o f a c o n f o r m a t i o n w h i c h , b a s e d o n p r e v i o u s s t u d i e s , c o r r e s p o n d s t o t h e o n e a s s i g n e d i n t h e g e n e r a l m n e m o n i c f o r a - a l k y l a n d a - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s p r e s e n t e d o n F i g u r e I l l - 9 . E a 5 5 b 5 ‘ < 1 ° “ < 1 ° 5 * ” ” 0 ° 5 2 fi k / k w k » 2 2 g 5 * = ' H C H 3 H H ’ O R E : H B r : 5 H O H O 1 5 H O ' e g e i : e _ ' ' P r R . ' P r ' H 3 C R 0 N B r I : . . . . . . . . . . . . . T i e s - - - - - _ - - - - - - _ - - - - - _ _ _ ” _ ' 1 ‘ A r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T h e : . . . . . . . . . F i g u r e I I I - 9 : a ) M n e m o n i c s d e r i v e d f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l a - a l k y l a n d ( i t - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s I , [ l l - V ; b ) c o n f o r m a t i o n d e r i v e d f o r a - h a l o g e n a t e d a m i d e s b e a r i n g a b r a n c h e d a l k y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . U n l i k e a m i d e s i n e n t r i e s 3 - 6 ( T a b l e I I I - 1 0 ) , s u b s t r a t e s 9 4 , 9 4 - B r , 9 4 - C l a n d 9 4 - F ( e n t r i e s 7 - 1 0 ) e x p e r i e n c e a d i f f e r e n t s h i e l d i n g b y t h e p o r p h y r i n . W h i l e t h e a l k y l a n a l o g 9 4 e x h i b i t s A 0 w i t h i n a r a n g e c o m m o n f o r a l k y l a m i d e s , N - p h e n y l - Z - b r o m o a n d N - p h e n y l - 2 - c h l o r o p r o p a n a m i d e s s h o w s i g n i fi c a n t u p fi e l d s h i fi d u e t o t h e p r e s e n t h a l o g e n - 1 r i n t e r a c t i o n ( n o t e t h a t t h e c a r r i e d a n a l o g s o f t h e s e t w o a m i d e s g i v e r i s e t o a p o s i t i v e 2 3 9 E C C D ) . T h e f l u o r i n a t e d a n a l o g 9 4 - F , o n t h e c o n t r a r y , i n d u c e s a n e g a t i v e E C C D w i t h Z n T B P t w e e z e r , a n d s i m i l a r l y w i t h a l k y l s u b s t i t u t e d a m i d e 9 4 a n d e x h i b i t s i g n i f i c a n t l y l o w e r s h i e l d i n g a s a r e s u l t o f b i n d i n g w i t h Z n T B P , w h i c h s u g g e s t s s t a b i l i z a t i o n o f a n e w c o n f o r m a t i o n t h a t d o e s n o t i n v o l v e i n t e r a c t i o n b e t w e e n h a l i d e a n d p o r p h y r i n . T h u s , t h e d a t a o b t a i n e d i n t h e s e s t u d i e s s u p p o r t t h e o b s e r v a t i o n t h a t i n c r e a s e o f t h e b u l k o n t h e p o r p h y r i n a f f e c t s t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e s i n t h e c o m p l e x a n d c a u s e s d i s r u p t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n , l e a d i n g t o a c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e a n d c o n s e q u e n t l y s w i t c h o f t h e s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m . T h e d e g r e e o f s u c h i n f l u e n c e d e p e n d s o n t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t t h a t i s c o m p o s e d b y b o t h t h e i n t e r a c t i n g p o r p h y r i n a n d t h e s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . 1 1 1 . 3 . I n fl u e n c e o f s t e r i c a l l y e n c u m b e r e d p o r p h y r i n t w e e z e r s o n t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 0 t - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s I I I . 3 - l : C h i r a l ( I t - h a l o a n d a - a r y l o x y b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V I t i s n o t e w o r t h y t h a t d e s t a b i l i z a t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n i s a l s o p r o m i n e n t w h e n c y c l i c a m i d e s a r e u s e d . T h u s , a s i t c a n b e s e e n i n T a b l e I I I - 1 2 , w h i l e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a — a l k o x y b u t y r o l a c t a m s 3 7 a n d 3 8 w i t h t w e e z e r Z n T P P - t 2 ( I ) a n d b u l k y t w e e z e r s I I I - V o c c u r s t h r o u g h t h e s i m i l a r m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n ( i . e . s a m e p o r p h y r i n a d o p t s t h e s a m e h e l i c i t y t h a t c o r r e l a t e d w i t h t h e r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r ) , c o m p l e x a t i o n o f b u l k y t w e e z e r s I I I - V w i t h h a l o g e n a t e d l a c t a m s 4 0 , 4 4 a n d 4 5 l e a d s t o i n v e r s i o n o f E C C D s i g n . I n p a r t i c u l a r , w h i l e c o m p l e x a t i o n o f t w e e z e r I w i t h ( R ) - c h l o r o b u t y r o l a c t a m ( 4 0 ) a n d ( R ) - 2 4 0 fl u o r o b u t y r o l a c t a m ( 4 4 ) i n d u c e s a p o s i t i v e C D b i s i g n a t e , t w e e z e r s I I I - V a d o p t a n e g a t i v e h e l i c i t y . T h e ( S ) - i o d o b u t y r o l a c t a m 4 1 a l s o i n d u c e s a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s ( n e g a t i v e E C C D ) w i t h t w e e z e r I w h i c h s w i t c h e s t o c l o c k w i s e ( p o s i t i v e ) o r i e n t a t i o n w h e n s t e r i c a l l y d e m a n d i n g p o r p h y r i n t w e e z e r s a r e u s e d . T a b l e I I I - 1 2 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O L - c h i r a l a l k o x y a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V T w e e z e r s S u b s t r a t e I I I I I V V A 2 . , n m g m ] A A , n m ( A e ) l A L i t m u s ) ? A o M O M _ 4 3 2 ( - 2 1 2 ) - 4 3 3 ( - 5 4 ) - 4 3 0 ( - 4 1 0 ) . A N 9 “ 0 4 2 3 ( + 1 6 3 ) 3 7 5 4 2 3 ( + 5 2 ) 1 0 6 4 2 2 ( + 3 3 3 ) 7 4 3 3 7 o ‘ _ 4 3 2 ( - 1 2 7 ) - 4 3 2 ( - 5 1 ) _ 4 3 0 ( 3 4 0 ) _ A r N " O A " Y ' 5 5 4 2 2 ( + 7 7 ) 2 0 4 4 2 3 ( + 4 9 ) 1 0 0 4 2 1 ( + 2 3 9 ) 5 7 9 3 8 o \ 4 3 3 ( - 7 3 ) _ 4 3 3 ( - 1 7 ) _ 4 3 1 ( - 4 9 ) _ A r N C l + 6 1 4 2 3 ( + 4 6 ) “ 9 4 2 2 ( + 2 9 ) 4 6 4 2 1 ( + 4 4 ) 9 3 4 0 o ( F 4 3 1 ( - 1 7 ) _ 4 2 9 ( - 2 7 ) _ 4 3 0 ( - 2 5 ) _ A r N + 4 8 4 2 0 ( + 1 3 ) 3 0 4 1 8 ( + 2 1 ) 4 8 4 2 1 ( + 3 1 ) 5 6 4 4 4 3 3 ( + 1 5 ) 4 3 3 ( + 2 4 ) 4 3 1 ( + 3 2 ) o l - A m b ’ 2 7 4 2 5 ( - 8 ) + 2 3 4 2 2 ( - 1 8 ) “ ‘ 4 2 4 2 1 ( - 2 9 ) + 6 1 4 5 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . S i n c e t h e c y c l i c s t r u c t u r e o f t h e c h i r a l l a c t a m s e n s u r e s t h e i r c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y i n t h e c o m p l e x w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r , t h e s w i t c h o f E C C D s i g n m u s t b e c a u s e d e i t h e r b y a c h a n g e i n b i n d i n g m o d e o f t h e b u l k y t w e e z e r s w i t h t h e b u t y r o l a c t a m s o r o c c u r d u e t o a n i n v e r t e d r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n s c a u s e d b y d i s r u p t i o n o f t h e h a l o g e n - n i n t e r a c t i o n r e s u l t i n g i n t h e p o r p h y r i n c o v e r i n g t h e s m a l l h y d r o g e n r a t h e r t h a n t h e h a l i d e . T h e f o r m e r c a n b e o v e r r u l e d b y t h e s i m i l a r i t y o b s e r v e d i n s t e r e o d e t e r r n i n a t i o n o f a l k o x y b u t y r o l a c t a m s w i t h a l l f o u r p o r p h y r i n t w e e z e r s a p p l i e d . 2 4 1 T h u s , a l l a l k o x y l a c t a m s c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r s I a n d I I I - V r e s u l t e d i n a n e g a t i v e E C C D . T h e l a t e r , c a n b e v e r i f i e d b y c o m p a r a t i v e N M R a n a l y s i s o f c o m p l e x e s f o r m e d w i t h b u l k y p o r p h y r i n s , f o r i n s t a n c e Z n T B P , w i t h a — a l k o x y b u t y r o l a c t a m 3 7 a n d o r - h a l o b u t y r o l a c t a m 4 0 . T a b l e I I I - 1 3 : S h i e l d i n g o f t h e p r o t o n s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f s u b s t r a t e s 3 7 a n d 4 0 w i t h Z n - T B P A 0 = o ' c o m p l e x ' U f r e e O H H c H c A r N - “ 0 \ e A r N ~ " C ' H 8 2 ! “ " ‘ H b z H 8 2 “ . " ‘ H b z H 8 1 H b 1 3 7 H 8 1 H b 1 4 0 a , - 0 . 0 2 9 - 0 . 0 0 9 8 2 - 0 . 0 1 7 ~ 0 . 0 0 1 b 1 4 3 . 0 4 6 - 0 . 0 1 5 b 2 - 0 . 0 2 0 - 0 . 0 0 1 C - 0 . 1 2 1 - 0 . 0 5 2 d - 0 . 0 5 3 - - - - - S p e c t r a o b t a i n e d i n C D C l 3 a t 1 . 2 : ] p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o . T h e N O E S Y — I D e x p e r i m e n t s d i s c u s s e d e a r l i e r i n C h a p t e r I I w e r e u s e d f o r a s s i g n m e n t o f t h e d i a s t e r e o t o p i c p r o t o n s o f l a c t a m s 3 7 a n d 4 0 . N M R s a m p l e s w e r e p r e p a r e d i n 1 m L o f C D C 1 3 f r o m N - B o c p r o t e c t e d p r e c u r s o r s o f 3 7 ( 3 m g , 1 0 m m o l ) a n d 4 0 ( 3 m g , 1 0 m m o l ) c o m p l e x e d w i t h z i n c t e t r a a r y l p o r p h y r i n Z n T B P ( 2 . 2 e q u i v o f p o r p h y r i n u s e d t o e n s u r e e x c e s s o f t h e p o r p h y r i n p e r e a c h c o o r d i n a t i n g s i t e o f t h e c h i r a l l a c t a m ) a n d t h e r e l a t i v e s h i f t o f e a c h p r o t o n i n d u c e d b y s h i e l d i n g o f t h e p o r p h y r i n i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I I I - 1 3 . A s a r e s u l t o f t h i s a n a l y s i s i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t d e s p i t e t h e d i f f e r e n t i n t e n s i t y o f s h i e l d i n g e x p e r i e n c e d b y t h e t w o s u b s t r a t e s t h e p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r e l a t i v e t h e m e t h o x y g r o u p a n d t h e c h l o r i n e a t o m o f t h e t w o l a c t a m s i s s i m i l a r . 2 4 2 Z n T B P i n b o t h c o m p l e x e s c o o r d i n a t e s t o t h e c a r b o n y l a n d p r o d u c e s l a r g e r s h i e l d i n g o f p r o t o n s H a ) a n d H b i ( l o c a t e d i n t h e s a m e p l a n e w i t h H e ) a s c o m p a r e d t o H a g a n d H b z ( l o c a t e d i n t h e s a m e p l a n e w i t h O C H 3 o r C l ) , w h i c h c a n b e a d i r e c t c o n s e q u e n c e o f t h e p o r p h y r i n s l i d i n g a w a y f r o m t h e m e t h o x y g r o u p o r c h l o r i n e a t o m a n d r e s i d i n g c l o s e r t o t h e h y d r o g e n ( H C ) o n t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . F i g u r e I l l - 1 0 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d : a ) c h i r a l a - a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s a n d b ) a - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r s I , I I I - V A n o t h e r t y p e o f s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n h a s b e e n o b s e r v e d i n Z n T P P t w e e z e r I c o m p l e x e s w i t h a c y c l i c a m i d e s b e a r i n g a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d O . - a r y l o x y l a c t a m s . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f c h i r a l o r - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t 2 r e s u l t e d i n E C C D s p e c t r a t h a t w e r e o f o p p o s i t e s i g n t o t h e o n e e x p e c t e d f r o m t h e m n e m o n i c p r o p o s e d f o r c h i r a l a — a l k y l a n d o r - a l k o x y a m i d e s ( F i g u r e I I I - 1 0 ) . F o r i n s t a n c e , w h i l e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t y r i c a c i d r e s u l t s i n n e g a t i v e E C C D ( p o r p h y r i n d i f f e r e n t i a t e d b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d l a r g e i s o - p r o p y l , t h e m e d i u m m e t h y l s u b s t i t u e n t i s o r i e n t e d a w a y fi ' o m t h e p o r p h y r i n ) , c h a n g e o f i s o - p r o p y l g r o u p t o p h e n y l r i n g g i v e s r i s e t o p o s i t i v e C D b i s i g n a t e ( n o t e t h a t t h e s i z e o f t h e s u b s t i t u e n t s i s b a s e d o n t h e i r r e l a t i v e A - v a l u e s ) . S i m i l a r l y , a s i s p r e s e n t e d i n t h e T a b l e I I I — 1 4 , t h e e x p e c t e d s i g n f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( . S ' ) - 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d s 9 1 w i t h Z n T P P - t 2 I i s n e g a t i v e , s i n c e t h e 2 4 3 e x p e c t e d s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e l a r g e p h e n y l r i n g l e a d s t o a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s . N e v e r t h e l e s s , t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D s i g n a l s i g n i f i e s a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i n t h e c o m p l e x . S i m i l a r l y , s u b s t r a t e 8 8 i n d u c e d a n e g a t i v e h e l i c i t y w i t h i n t h e Z n T P P t w e e z e r I c o m p l e x a s o p p o s e d t o t h e e x p e c t e d p o s i t i v e E C C D . T a b l e I I I - 1 4 : I n fl u e n c e o f s t e r i c e n c u m b r a n c e o n n - n i n t e r a c t i o n . T w e e z e r s S u b s t r a t e I I I I I V v 1 A A , n m ( A d j A A , n m ( A e ) l A A , n m ( A 8 ) I A 0 P h 4 3 2 ( 4 9 2 ) 4 3 2 ( 5 0 4 ) 4 3 0 ( - 1 2 0 4 ) A r N " 3 5 4 2 4 ( + 1 4 1 ) ' 3 3 3 4 2 2 ( + 5 9 4 ) 4 0 9 8 4 2 2 ( + 1 1 6 3 ) ’ 2 3 6 7 / 8 8 3 V P h 4 3 0 ( + 2 1 9 ) 4 2 8 ( + 4 5 9 ) 4 2 8 ( + 5 4 5 ) A ’ N ” 7 3 4 2 0 ( - 1 2 6 ) + 3 4 5 4 1 9 ( - 2 7 6 ) + 7 3 5 4 2 0 ( - 4 0 2 ) + 9 4 7 0 H O M E , - 4 3 2 ( - 2 1 2 ) _ 4 3 3 ( - 5 4 ) _ 4 3 0 ( 4 0 9 ) . A F N 0 4 2 3 ( + 1 6 3 ) 3 7 5 4 2 3 ( + 5 2 ) 1 0 6 4 2 2 ( + 3 2 2 ) 7 3 1 o 4 3 0 ( + 5 2 ) 4 3 1 ( + 1 0 2 ) 4 3 0 ( + 4 0 2 ) 7 , 0 1 : h 4 2 2 ( - 5 1 ) “ ‘ 3 4 2 2 ( - 9 5 ) + 1 9 7 4 2 2 ( - 3 3 6 ) “ “ 7 3 8 5 0 o 4 3 2 ( + 8 7 ) 4 3 2 ( + 1 9 8 ) 4 3 1 ( + 2 1 1 ) A l b ’ o m N a p h 4 2 4 ( - 9 0 ) “ 7 7 4 2 3 ( - 1 9 1 ) “ “ 3 8 9 4 2 4 ( - 2 4 3 ) + 4 5 4 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . W h e n a r o m a t i c s u b s t r a t e s w e r e c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r s I I I - V , n o c h a n g e i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n w a s d e t e c t e d . O n t h e c o n t r a r y , a l l s u b s t r a t e s i n d u c e d E C C D o f s i g n i f i c a n t l y l a r g e r m a g n i t u d e . T h u s , Z n T M P t w e e z e r I V a n d Z n T B P t w e e z e r V y i e l d e d a 1 0 f o l d e n h a n c e m e n t o f a m p l i t u d e . A n a l o g o u s e f f e c t o f a r o m a t i c i n t e r a c t i o n o n t h e s i g n o f E C C D s p e c t r u m i s o b s e r v e d f o r Z n T P P - t 2 I c o m p l e x e s o f o r - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s . N a m e l y , w h i l e ( R ) - 2 - O M e - b u t y r o l a c t a m 3 7 i n d u c e s a n e g a t i v e h e l i c i t y 2 4 4 w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x , t h e e x p e c t e d s i g n o f C D b i s i g n a t e f o r ( S ) - 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m ( 5 0 ) a n d ( S ) — 2 - O N a p h - b u t y r o l a c t a m ( 5 1 ) i s p o s i t i v e ( T a b l e I I I - 1 4 ) ( t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i s e x p e c t e d t o t a k e p l a c e b e t w e e n t h e m e d i u m a r y l o x y g r o u p a n d s m a l l h y d r o g e n i n f a v o r o f t h e l a t t e r ) . N e v e r t h e l e s s , b o t h c o m p l e x e s r e s u l t e d i n c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e g i v i n g r i s e t o n e g a t i v e E C C D w h e n c o m p l e x e d w i t h Z n T P P - t 2 1 . C o n s i d e r i n g t h e r i g i d i t y o f t h e c y c l i c s t r u c t u r e o f l a c t a m s a n d t h a t t h e r e l a t i v e s i z e s o f a l k o x y a n d a r y l o x y g r o u p s a r e c h a r a c t e r i z e d b y a s i m i l a r A - v a l u e ( 0 . 5 - 0 . 7 5 ) t h a t f a l l i n t o t h e c a t e g o r y o f a “ m e d i u m g r o u p ” , t h e d i f f e r e n c e i n E C C D o b s e r v e d b e t w e e n s u b s t r a t e s 3 7 a n d 5 0 ( 5 1 ) c a n b e e x p l a i n e d b y 7 t - 1 t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r o m a t i c p o r p h y r i n r i n g a n d p h e n y l ( n a p h t h y l ) g r o u p . E f f e c t i v e 1 t - 7 t s t a c k i n g b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e a n d t h e p o r p h y r i n c a n b e c l e a r l y s e e n o n t h e m o l e c u l a r m o d e l o f Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( S ) - 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m ( F i g u r e 1 1 1 - 1 1 ) . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t w h i l e a c y c l i c o r - a r y l a m i d e s e x h i b i t a r o m a t i c i n t e r a c t i o n i n a l l p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x e s , a d d i t i o n o f a r y l o x y l a c t a m s t o b u l k y t w e e z e r s I I I - V r e s u l t s i n s w i t c h o f E C C D s i g n . T h u s , b o t h l a c t a m s 5 0 a n d 5 1 i n d u c e p o s i t i v e h e l i c i t y w i t h i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x a s o p p o s e d t o t h e n e g a t i v e E C C D d e t e c t e d w i t h Z n T P P - t 2 1 . N e v e r t h e l e s s , d e s p i t e t h e d i s r u p t i o n o f a r o m a t i c i n t e r a c t i o n , t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n p o s i t i v e l y a f f e c t s E C C D a m p l i t u d e s , i . e . , 8 - 1 5 f o l d e n h a n c e m e n t o f a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d w i t h i n c r e a s e o f b u l k f r o m t w e e z e r I I I t o V . 2 4 5 F i g u r e I l l - l l : Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( S ) - 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m ( m o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 , S p a r t a n v . 5 . 1 . 3 ) 1 1 1 . 3 - 2 : C h i r a l a — a l k y l b u t y r o l a c t a m s w i t h b u l k y t w e e z e r s I I I - V a - A l k y l b u t y r o l a c t a m s p r e s e n t o n e m o r e c l a s s o f c o m p o u n d s t h a t e x h i b i t a n u n u s u a l b e h a v i o r i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n w i t h Z n T P P t w e e z e r 1 . C o n s i d e r i n g t h a t t h e b i n d i n g o f a n a - a l k y l l a c t a m w i t h b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r i s s i m i l a r w i t h t h e p r e v i o u s l y d i s c u s s e d a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , i . e . , o c c u r s t h r o u g h t h e p r i m a r y a m i n e o f t h e c a r r i e r a n d t h e c a r b o n y l o x y g e n , t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h e c o m p l e x s h o u l d o c c u r b e t w e e n a n a l k y l s u b s t i t u e n t a n d t h e h y d r o g e n o r i e n t e d t o w a r d t h e p o r p h y r i n b o u n d t o t h e c a r b o n y l . S t e r i c i n t e r a c t i o n s w i t h a n a l k y l g r o u p s h o u l d c a u s e t h e p o r p h y r i n t o t w i s t t o w a r d s t h e h y d r o g e n a n d i n d u c e a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e t w e e z e r c h r o m o p h o r e s . H e n c e , t h e e x p e c t e d s i g n o f E C C D f o r a l k y l l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r i s p o s i t i v e ( F i g u r e I I I - 1 2 a ) . 2 4 6 H o w e v e r , a s c a n b e s e e n f r o m t h e T a b l e I I I - 1 5 , c h i r a l o r - a l k y l l a c t a m s 6 6 - 7 0 i n d u c e a n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e Z n T P P - t 2 1 . A f t e r c o m p a r i s o n ( s e e s e c t i o n 1 1 . 3 , c h a p t e r 1 1 ) o f t h e r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r s i n a l k o x y a n d a l k y l l a c t a m s , i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t u n l i k e a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , w h e r e t h e B - m e t h y l e n e w a s a s s i g n e d a s t h e l a r g e g r o u p , t h e a l k y l l a c t a m s p r e s e n t t h e a l k y l g r o u p a s t h e l a r g e s u b s t i t u e n t . H e n c e , i t w a s p r o p o s e d t h a t c o o r d i n a t i o n o f t h e a l k y l l a c t a m t o t h e Z n T P P o c c u r s i n a w a y t h a t p l a c e s t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n . I n s u c h a c a s e , u p o n c o o r d i n a t i o n , t h e p o r p h y r i n f a c e s t h e m e t h y l e n e ( m e d i u m g r o u p ) a n d t h e h y d r o g e n ( s m a l l g r o u p ) . S i z e b a s e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n f a v o r o f t h e s m a l l e r g r o u p i n d u c e s a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s a n d r e s u l t s i n t h e u n e x p e c t e d n e g a t i v e E C C D f o r a l k y l l a c t a m s 6 6 - 7 0 . 9 F i g u r e I l l - 1 2 : ( S ' ) — 2 - M e t h y l b u t y r o l a c t a m w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r I : a ) a n e x p e c t e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n d u c i n g a p o s i t i v e h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r ; b ) p o s s i b l e i n t e r a c t i o n l e a d i n g t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . S u b s e q u e n t l y , t h e w o r k i n g h y p o t h e s i s o n t h e p o r p h y r i n - l a c t a m i n t e r a c t i o n i s t h a t t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e t w e e z e r I t o o r - a l k o x y ( a r l e X Y ) , a - h a l o a n d a - a l k y l b u t y r o l a c t a m s o c c u r s b e t w e e n t h e m e d i u m ( a l k o x y ( a r y l o x y ) , h a l o a n d m e t h y l e n e g r o u p r e s p e c t i v e l y ) a n d s m a l l h y d r o g e n , a n d a w a y f r o m t h e l a r g e g r o u p o f t h e a s y m m e t r i c 2 4 7 c e n t e r , i . e . , t h e m e t h y l e n e o f t h e c y c l e i n a l k o x y o r h a l o b u t y r o l a c t a m s a n d a n a l k y l s u b s t i t u e n t i n a l k y l l a c t a m s . T h i s h y p o t h e s i s w a s s u p p o r t e d b y t h e E C C D a n d N M R r e s u l t s o b t a i n e d w i t h ( S ) - 2 , 3 , 3 - t i m e t h y l b u t y r o l a c t a m ( 7 5 ) . S u b s t r a t e 7 5 h a s a n a d d i t i o n a l s u b s t i t u t i o n a t B - p o s i t i o n o f t h e l a c t a m r i n g . P r e s e n c e o f g e m - d i m e t h y l g r o u p o n t h e m e t h y l e n e c h a n g e s t h e s i z e b a s e d d i s t r i b u t i o n o f s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l . I n p a r t i c u l a r , u n l i k e t h e a l k y l l a c t a m s 6 6 - 7 0 , t h e 0 t - m e t h y l h e r e p l a y s t h e r o l e o f t h e m e d i u m g r o u p . C o n s e q u e n t l y , b a s e d o n t h e p r o p o s e d m o d e o f s t e r e o d e t e r m i n a t i o n , t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i s e x p e c t e d t o t a k e p l a c e b e t w e e n t h e O t - m e t h y l ( t h e m e d i u m g r o u p ) a n d t h e s m a l l h y d r o g e n a n d g i v e r i s e t o p o s i t i v e E C C D . I n d e e d , c o m p l e x a t i o n o f 7 5 w i t h Z n T P P - t 2 I r e s u l t e d i n a p o s i t i v e C D b i s i g n a t e o f h i g h a m p l i t u d e ( A = + 3 4 6 ) . T h u s , t h e o b s e r v e d r e s u l t s u p p o r t s t h e p r o p o s e d m o d e l o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o p e r a t i n g i n c y c l i c s t r u c t u r e s , i . e . b i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l o c c u r s f r o m t h e s i t e o p p o s i t e t o t h e l a r g e g r o u p . U n l i k e Z n T P P t w e e z e r I c o m p l e x a t i o n o f a l k y l b u t y r o l a c t a m s 6 6 - 7 0 w i t h t w e e z e r s I I I - V l e a d s t o a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s a n d g i v e s r i s e t o a p o s i t i v e E C C D . C o n s i d e r i n g t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f b u t y r o l a c t a m s , t h e o b s e r v e d o u t c o m e c o u l d o r i g i n a t e f r o m t h e c h a n g e i n b i n d i n g m o d e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r a n d a n 0 t - a l k y l b u t y r o l a c t a m . T h e m o s t u n e x p e c t e d i s t h e r e s u l t o b t a i n e d w i t h Z n T N P - t z I I I . D e s p i t e i t s c l o s e r e s e m b l a n c e w i t h t w e e z e r s I , a n d t h e f a c t t h a t d u r i n g a l l p r e v i o u s s t u d i e s t w e e z e r I I I h a s s t r i c t l y m i m i c k e d t h e b e h a v i o r o f Z n T P P - t 2 , c o m p l e x a t i o n o f a l k y l l a c t a m s 6 6 — 7 0 i n d u c e s a c h a n g e o f t h e E C C D s i g n . T h i s m i g h t b e a n i m p o r t a n t i n d i c a t i o n o f t h e s p e c i f i c i t y o f t h e i n t e r a c t i o n s t a k i n g p l a c e i n t w e e z e r I c o m p l e x e s w i t h a l k y l 2 4 8 l a c t a m s , w h i c h a r e a l t e r e d e v e n b y a n i n s i g n i f i c a n t c h a n g e i n t h e s t r u c t u r e o f a b i s - c h r o m o p h o r e . T a b l e I I I - 1 5 : E C C D s i g n o f a - c h i r a l a l k y l b u t y r o l a c t a m s s w i t c h e s w i t h i n c r e a s e o f t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r T w e e z e r s S u b s t r a t e I I I I I V v A A , n m ( A 8 ) 1 A A , n m ( A e ) l A A , n m ( A e ) i A o _ 4 3 3 ( + 1 0 1 ) 4 3 1 ( + 5 1 ) 4 3 2 ( + 4 2 ) A r N b A 5 4 4 2 4 ( 6 8 ) + 1 6 9 4 2 2 ( 5 0 ) + 1 0 1 4 2 2 ( 2 6 ) + 6 8 6 6 o _ 4 3 2 ( + 1 1 8 ) 4 3 1 ( + 9 5 ) 4 3 1 ( + 7 0 ) A r N b ’ 2 3 4 2 3 ( 8 4 ) + 3 0 2 4 2 2 ( 7 9 ) + 1 7 4 4 2 1 ( 4 0 ) + 1 1 0 6 7 o _ 4 3 3 ( + 1 3 6 ) 4 3 2 ( + 1 0 5 ) 4 3 1 ( + 1 4 0 ) A r N fi ’ P h 2 1 1 4 2 4 ( _ 7 9 ) + 2 1 5 4 2 2 ( - 5 6 ) + 1 6 1 4 2 1 ( ~ 8 7 ) + 2 0 7 6 8 o _ 4 3 3 ( 1 8 6 5 ) 4 3 1 ( + 5 6 4 ) 4 3 1 ( + 2 1 0 ) ~ k a 5 2 8 4 2 2 ( 1 0 3 4 ) + 2 8 9 9 4 2 1 ( 4 7 9 ) + 1 0 3 3 4 2 1 ( 2 9 2 ) + 6 0 2 6 9 o _ 4 3 3 ( + 2 1 4 ) 4 3 1 ( + 7 4 ) 4 3 1 ( + 1 0 4 ) A r N fi ’ B " 5 0 4 2 4 ( _ 1 2 1 ) + 3 3 5 4 2 2 ( _ 6 4 ) + 1 3 8 4 2 1 ( _ 6 6 ) + 1 7 0 7 0 o 4 3 2 ( 6 7 6 ) 4 3 0 ( 8 3 2 ) 4 3 1 ( 4 2 9 ) A r N - . . L 1 ) » : + 3 4 6 4 2 3 ( + 4 3 4 ) “ ‘ 0 4 2 2 ( + 6 5 3 ) 1 4 8 5 4 2 2 ( + 3 2 7 ) 7 5 6 7 5 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 o C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . I n o r d e r t o g a i n a n i n s i g h t i n t o t h e b i n d i n g m o d e t a k i n g p l a c e i n c o m p l e x e s o f t w e e z e r s I I I - V , l e t u s f o c u s o n s u b s t r a t e 7 5 . A s i t c a n b e s e e n f r o m t h e E C C D r e s u l t s p r e s e n t e d i n t h e t a b l e , t h e s i g n o f ( S ) — 2 , 3 , 3 — t r i m e t h y l b u t y r o l a c t a m c a r r i e r c o n j u g a t e r e m a i n s t h e s a m e w i t h a l l t w e e z e r s a p p l i e d a n d , h e n c e , i n d i c a t e s s i m i l a r i t y i n c o m p l e x a t i o n a n d s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . T h e p r o p o s e d m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h i s s t r u c t u r e i n v o l v e s c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n a n d t h e c a r b o n y l o x y g e n w i t h t h e m e t h y l g r o u p a n d t h e h y d r o g e n b i s e c t i n g t h e c a r b o n y l ( F i g u r e I I I - l 3 ) , w h i c h i s s i m i l a r t o 2 4 9 H 2 5 1 0 O N : Z E R H t h e c o o r d i n a t i o n p r o p o s e d f o r t h e a l k o x y b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 3 9 a n d h a l o b u t y r o l a c t a m s 4 0 , 4 4 a n d 4 5 . O n e c a n e n v i s i o n a s i m i l a r t y p e o f b i n d i n g t a k i n g p l a c e b e t w e e n s u b s t r a t e 7 5 a n d b u l k y t w e e z e r s a n d g i v i n g r i s e t o a p o s i t i v e E C C D b i s i g n a t e . % O 6 5 % F i g u r e I I I - 1 3 : C o m p l e x a t i o n o f ( S ) - 2 , 3 , 3 - t r i m e t h y l b u t y r o l a c t a m c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h t w e e z e r s I , I I I - V r e s u l t s i n n e g a t i v e E C C D s p e c t r a . B u l k y t w e e z e r s I I I - V a d o p t p o s i t i v e h e l i c i t y w i t h l a c t a m s 6 6 - 7 0 . A n a l o g o u s m o d e o f b i n d i n g , i f a p p l i e d t o s u b s t r a t e s 6 6 - 7 0 e x p l a i n s t h e c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s i n t w e e z e r s I I I - V , r e s u l t i n g i n p o s i t i v e E C C D . T h u s , w e c a n c o n c l u d e t h a t c o m p l e x a t i o n o f a l l c h i r a l a - a l k y l l a c t a m s , w i t h t w e e z e r s I I I - V o c c u r s t h r o u g h a b i n d i n g m o d e s i m i l a r t o t h e o n e p r o p o s e d f o r ( i t - a l k o x y a n d ( i t - h a l o g e n a t e d l a c t a m s , a n d t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r o c c u r s i n f a v o r o f t h e s m a l l e r g r o u p . N e v e r t h e l e s s , d e s p i t e t h e i d e n t i fi e d g e o m e t r y o f p o r p h y r i n - l a c t a m i n t e r a c t i o n i n b u l k y t w e e z e r s , n o a d d i t i o n a l i n s i g h t i n t o u n u s u a l m o d e o f c o m p l e x a t i o n o f Z n T P P - t 2 w i t h a l k y l l a c t a m s c o u l d b e g a i n e d . 2 5 0 I I I . 4 . I n v e s t i g a t i o n o f t h e r o l e o f t h e p h e n y l r i n g s i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . M e s a - m o n o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n t w e e z e r s V I a n d V I I . T h e r e s u l t s d i s c u s s e d u p t o t h i s p o i n t i n C h a p t e r H a n d I I I , w h i l e f o c u s i n g o n e s t a b l i s h m e n t o f w o r k i n g m n e m o n i c s f o r s e v e r a l t y p e s o f c h i r a l s u b s t r a t e s a n d i m p r o v e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e , s e r v e d a l s o a g r e a t e r c a u s e — u n d e r s t a n d i n g o f p o s s i b l e i n t e r a c t i o n s i n t w e e z e r - c h i r a l s u b s t r a t e c o m p l e x t h a t i n d u c e f o r m a t i o n o f c h i r a l t w i s t b e t w e e n c h r o m o p h o r e s . T h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n o f t h e s e i n t e r a c t i o n s i s n e c e s s a r y f o r t h e i m p r o v e m e n t o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r t e c h n i q u e a n d d e v e l o p m e n t o f m o r e e f f e c t i v e u n i v e r s a l c h r o m o p h o r i c h o s t . T h e s t u d i e s p r e s e n t e d a b o v e c o n c l u d e d t h a t i n c r e a s e o f s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r a n d t h e c o m p l e x e d c h i r a l s u b s t r a t e p o s i t i v e l y c o n t r i b u t e t o t h e a m p l i t u d e o f E C C D s p e c t r u m a n d i n s o m e c a s e s h e l p e d t o d e s t a b i l i z e t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h i n t h e c o m p l e x ( h a l o g e n - 1 t ) o r s t a b i l i z e o n e c o m m o n m o d e o f b i n d i n g w i t h i n o n e c l a s s o f s u b s t r a t e s ( b u t y r o l a c t a m s ) . F r o m t h e d a t a p r e s e n t e d a b o v e i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e c o m p l e x i s a d i r e c t c o n s e q u e n c e o f t h e i n t e r a c t i o n o f t h e o r t h o g o n a l p h e n y l r i n g ( o r a n y s u b s t i t u e n t o n t h e l a t t e r ) w i t h t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . I f b e i n g p r o v e d , t h e r o l e o f t h e p o r p h y r i n c o r e c a n b e t h e n d i m i n i s h e d t o t h e r o l e o f a p r o v i d e r o f p r i m a r y c o o r d i n a t i o n a n d e x c i t o n i n t e r a c t i o n ( a l t h o u g h t h e s i z e o f t h e p o r p h y r i n m i g h t p l a y c r u c i a l r o l e i n t h e b i n d i n g m o d e o f t h e t w e e z e r t o t h e s u b s t r a t e ) . A p o s s i b l e p r o o f f o r s u c h a n a s s u m p t i o n w o u l d b e t h e d i s a p p e a r a n c e o f t h e E C C D s i g n a l w i t h d e l e t i o n o f m e s o - s u b s t i t u e n t s p r o v i d i n g t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n o f i n t e r e s t . T h u s , i n o r d e r t o c h e c k t h e v a l i d i t y o f t h e p r o p o s e d h y p o t h e s i s , t h e s y n t h e s e s o f “ n o n - s u b s t i t u t e d ” p o r p h y r i n V I a n d V I I ( S c h e m e H I — l ) w e r e p u r s u e d . 2 5 1 . 0 I x : o ! I 0 / \ / x \ / \ o ! o S c h e m e I I I - l : M e s a - m o n o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n t w e e z e r s V I a n d V I I f o r i d e n t i f i c a t i o n o f t h e r o l e o f t h e s u b s t i t u t i o n a t t h e p o r p h y r i n i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . S t r u c t u r e V I r e p r e s e n t s t h e s y s t e m t h a t c o u l d p o t e n t i a l l y r e v e a l t h e r o l e o f t h r e e m e s o p h e n y l g r o u p s i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n . D e l e t i o n o f t h e f o u r t h p h e n y l r i n g i n s t r u c t u r e V I I m i g h t a l s o h e l p t o e s t a b l i s h a r o l e o f t h i s f r a g m e n t d u r i n g t h e c o m p l e x a t i o n p r o c e s s , f o r t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e E C C D m a j o r c o n f o r m a t i o n . I n r e t r o s p e c t , t h e p o r p h y r i n t w e e z e r V I a n d V I I c a n b e o b t a i n e d f o r m t h e m e s a - m o n o s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n s 9 6 a n d 1 0 0 r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e 1 1 1 - 2 ) , t h r o u g h a s e q u e n c e o f r e a c t i o n s p r e v i o u s l y u s e d f o r s y n t h e s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V . C o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n s 9 6 a n d 1 0 0 c a n b e a c h i e v e d t h r o u g h t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d c o n d e n s a t i o n o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 2 - p y r r o l e c a r b o x a l d e h y d e ( 9 9 ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 9 8 ) o r s y n t h e s i z e d a l d e h y d e 1 0 0 w i t h d i p y r r o m e t h a n e ( 9 7 ) , w h i c h c a n b e a c c e s s e d t h r o u g h a c i d c a t a l y z e d c o n d e n s a t i o n o f p a r a f o r r n a l d e h y d e a n d p y r r o l e . 1 5 ’ 1 6 A s s e m b l y o f p o r p h y r i n f r o m ( 9 7 ) , ( 9 8 ) a n d ( 9 9 ) r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a m i x t u r e o f t w o p r o d u c t s 5 - [ 4 - c a r b o x y p h e n y l ] p o r p h y r i n ( 9 6 ) a n d m e s o - d i s u b s t i t u t e d 5 , 1 5 - d i [ 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ] p o r p h y r i n i n 9 % a n d 1 8 % y i e l d r e s p e c t i v e l y , t h e d e s i r e d p r o d u c t b e i n g a m i n o r p r o d u c t o f t h e r e a c t i o n . C o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r s r e q u i r e s l i n k a g e o f t w o p o r p h y r i n s t h r o u g h p e n t a n e d i o l v i a c o u p l i n g o f a l c o h o l w i t h t h e p o r p h y r i n 2 5 2 a c i d . H e n c e , a h y d r o l y s i s o f p o r p h y r i n ( 9 6 ) w a s p e r f o r m e d . U n f o r t u n a t e l y , t h e f o r m e d p o r p h y r i n a c i d , u n l i k e t h e p o r p h y r i n a c i d s u s e d f o r s y n t h e s i s o f t w e e z e r s I - V , i s h i g h l y h y d r o p h i l i c a n d c a n n o t b e e x t r a c t e d f r o m t h e a q u e o u s m e d i u m . S c h e m e I I I - 2 : R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s V I a n d V I I M \ N H H N / 9 7 C H O H O H N \ O O O Q 9 V I 9 6 O O / O 9 o o \ / \ N H H N / 9 6 = 9 1 : C H 0 C H O H N 0 A 0 \ \ W \ | o o o o o 0 V I I 1 0 0 1 0 1 9 9 T o o v e r c o m e t h e s o l u b i l i t y i s s u e a n d c o n s t r u c t t h e t w e e z e r w i t h o u t h y d r o l y s i s o f t h e p o r p h y r i n e s t e r t r a n s e s t e r i fi c a t i o n m e t h o d s w e r e u s e d . B o t h b r o m o a c e t a t e - Z i n c 1 8 d e v e l o p e d f o r m e d i a t e d a n d g r a n u l a r i o d i n e c a t a l y z e d t r a n s e s t e r i f i c a t i o n m e t h o d s , ” c o n s t r u c t i o n o f b e n z o a t e e s t e r s f a i l e d , p r e s u m a b l y d u e t o t h e l o w r e a c t i v i t y o f t h e p o r p h y r i n e s t e r . A l t e r n a t i v e r o u t f o r s y n t h e s i s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r i s p r e s e n t e d o n S c h e m e ( 1 1 1 - 3 ) a n d i s b a s e d o n s i m u l t a n e o u s c o n s t r u c t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n s o n t o t h e d i a l d e h y d e ( 1 0 2 ) , w h i c h c a n b e o b t a i n e d i n d e c e n t y i e l d f r o m D C C / D M A P c a t a l y z e d c o u p l i n g o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 - c a r b o x y b e n z a l d e h y d e a n d p e n t a n e d i o l f T h e 2 5 3 f o l l o w i n g c o n d e n s a t i o n o f 9 7 , 9 9 a n d 1 0 2 i n d i c h l o r o m e t h a n e g a v e , u n f o r t u n a t e l y , o n l y a t r a c e o f m o n o - a s s e m b l e d p o r p h y r i n . N o d e s i r e d b i s - p o r p h y r i n w a s d e t e c t e d . S c h e m e I I I - 3 : A n a l t e r n a t i v e r o u t e t o p o r p h y r i n t w e e z e r V I C H O H m “ $ 9 9 ( 2 : 9 0 \ + / O i 1 0 2 O / \ / V I \ / \ W 0 o 0 O O O O \ / O O H O W O H H O D C C . D M A P , C H C I 3 , 1 0 2 2 4 h . 6 3 % , 4 - c a r b o x y b e n z a l d e h y d e O 0 W 0 O T h e n o n - h y d r o l y t i c f o r m a t i o n o f p o r p h y r i n a c i d m i g h t b e e n v i s i o n e d t h r o u g h h y d r o g e n a t i o n o f t h e p o r p h y r i n b e n z y l e s t e r . T h u s , t h e s y n t h e s i s o f 5 - [ 4 - b e n z y l c a r b o x y p h e n y ] p o r p h y r i n 1 0 4 w a s u n d e r t a k e n . T h e n e c e s s a r y f o r t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n 4 - b e n z y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e w a s s y n t h e s i z e d i n s e v e r a l w a y s t o o p t i m i z e t h e y i e l d o f t h e r e a c t i o n ( S c h e m e H I - 4 ) . D C C / D M A P c o u p l i n g c a r r i e d o u t i n d i f f e r e n t s o l v e n t s ( d i c h l o r o m e t h a n e , c h l o r o f o r m a n d D M F ) a n d c l a s s i c a l e s t e r i f i c a t i o n c a t a l y s e s w i t h m i n e r a l a c i d r e s u l t e d i n a l o w y i e l d ( 1 0 — 1 5 % ) o f t h e p r o d u c t ( s t a r t i n g m a t e r i a l r e c o v e r e d ) . B a s e ( K 2 C 0 3 ) c a t a l y z e d b e n z y l a t i o n o f t h e c a r b o x y l i c a c i d a l s o y i e l d e d a s m a l l a m o u n t o f t h e p r o d u c t . A s a t i s f a c t o r y y i e l d ( 6 5 % ) w a s o b t a i n e d a f t e r a p p l i c a t i o n o f N a H a s a b a s e a n d r e fl u x o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n T H F o v e r n i g h t . T h e o b t a i n e d s u b s t r a t e 1 0 3 w a s f u r t h e r u s e d i n c o n d e n s a t i o n w i t h d i p y r r o m e t h a n e ( 9 7 ) a n d p y r o l e - 2 - 2 5 4 c a r b o x a l d e h y d e ( 9 7 ) f o r c o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n 1 0 3 . T h e c o n d e n s a t i o n i n d i c h l o r o m e t h a n e c a t a l y z e d b y T F A , f o l l o w e d b y o x i d a t i o n w i t h p - C h l o r a n i l r e s u l t e d i n f o r m a t i o n o f d e s i r e d m e s a - m o n o s u b s t i t u t e d p r o d u c t i n 1 5 % y i e l d . T h e d i s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n w a s o b t a i n e d i n 1 2 % y i e l d . H y d r o g e n o l y s i s o f t h e p o r p h y r i n 1 0 4 w i t h P d / C a s a c a t a l y s t h a s t o b e c a r r i e d i n T H F d u e t o a p o o r s o l u b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n i n m o r e c o m m o n l y u s e d s o l v e n t s ( E t O A c a n d M e O H o r t h e i r c o m b i n a t i o n ) . S c h e m e I I I - 4 : S y n t h e s i s o f t w e e z e r V I t h r o u g h 5 - [ 4 - b e n z y l c a r b o x y p h e n y l ] p o r p h y r i n D C C , D M A P B n O H , C H C I 3 1 2 — 1 5 % o B n O H , H 2 8 0 4 o ) — © — C H 0 = > — - © — C H O H O r e f l u x , 3 5 % B n O 1 0 3 4 — c a r b o x y b e n z a l d e h y d e N a H , B n B r A r T H F , r e fl u x 6 5 % C H O \ + N H H N \ \ 9 7 + 9 9 1 - T F A . C H Z C ' Z ~ M . d e c o m p o s i t i o n T H F 0 1 0 4 o f p o r p h y r i n 0 2 . p — C h l o r a n i l C H O B n O 1 0 3 O O B n U n f o r t u n a t e l y , a f t e r 4 h o f r e a c t i o n c o m p l e t e d e c o m p o s i t i o n o f p o r p h y r i n w a s o b s e r v e d . T o i m p r o v e t h e s t a b i l i t y o f p o r p h y r i n 1 0 4 , i t w a s m e t a l l a t e d w i t h Z n ( O A c ) 2 a n d t h e n s u b m i t t e d t o h y d r o g e n o l y s i s c o n d i t i o n s , w h i c h a g a i n y i e l d e d t h e d e c o m p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n . 2 5 5 S c h e m e I I I - 5 : S y n t h e s i s o f V I t h r o u g h a [ 2 + 2 ] t y p e o f c o n d e n s a t i o n 2 \ / \ N H H N / O H C 1 0 5 C H O / / N H H N \ \ / / N H H N \ V I 0 0 W 0 O O O / \ / 1 0 \ / \ O O / N H H N \ / N H H N \ / \ / \ 1 : 3 1 0 6 O 0 W 0 O O O / \ / / \ \ N H H N / 5 2 : 9 \ N H H N / O H C C H O 1 0 5 9 7 A n o t h e r a p p r o a c h t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r I X t h a t c a n b e p u r s u e d i n f u t u r e w o r k , w o u l d b e a n a s s e m b l y o f p o r p h y r i n o n t o t h e p r e f o r m e d l i n k e r i n [ 2 + 2 ] t y p e o f r e a c t i o n ( S c h e m e I I I - 5 ) , i . e . c o n d e n s a t i o n o f d i p y r r o m e t h a n e 1 0 5 ( 2 p y r r o l e u n i t s ) a n d d i p y r r o m e t h a n e d i a l d e h y d e 1 0 6 ( 2 p y r r o l e u n i t s ) . 1 9 1 0 6 c a n b e s y n t h e s i z e d f r o m 1 0 7 t h r o u g h s e q u e n c e o f D C C / D M A P c o u p l i n g s . D i p y r r o m e t h a n e 1 0 7 c a n b e o b t a i n e d q u a n t i t a t i v e y i e l d f r o m h y d r o l y s i s o f i t s m e t h y l a s t e r , m e t h y l 4 - ( d i ( l H - p y r r o l - 2 - y l ) m e t h y l ) b e n z o a t e , w h i c h i s e a s i l y s y n t h e s i z e d t h r o u g h c o n d e n s a t i o n o f 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 9 8 ) w i t h p y r r o l e . C o m p o u n d 1 0 5 c a n b e a c c e s s e d b y f o r m y l a t i o n o f d i p y r r o m e t h a n e 9 7 . 2 5 6 1 1 1 5 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . A n h y d r o u s C H 2 C 1 2 w a s d r i e d o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d . T h e s o l v e n t s u s e d f o r C D m e a s u r e m e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d w e r e s p e c t r a g r a d e . A l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n d r i e d g l a s s w a r e u n d e r n i t r o g e n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i C y c l e s i l i c a g e l ( 2 3 0 - 4 0 0 m e s h ) . 1 H - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d o n V a r i a n I n o v a 3 0 0 M H z o r 5 0 0 M H z i n s t r u m e n t a n d a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) r e l a t i v e t o t h e s o l v e n t r e s o n a n c e s ( 5 ) , w i t h c o u p l i n g c o n s t a n t s ( J ) i n H e r t z ( H z ) . I R s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n a G a l a x y s e r i e s F T I R 3 0 0 0 i n s t r u m e n t ( M a t t e s o n ) . U V / V i s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a P e r k i n - E l m e r L a m b d a 4 0 s p e c t r o p h o t o m e t e r a n d a r e r e p o r t e d a s A m a x [ n m ] . C D s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a J A S C O J — 8 1 0 s p e c t r o p o l a r i m e t e r , e q u i p p e d w i t h a t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r ( N e s l a b 1 1 1 ) f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s , a n d i s r e p o r t e d a s A [ n m ] ( A e m a x [ 1 m o l ' 1 c m ' l ] ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r s y n t h e s i s o f 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b 0 x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n s : P y r r o l e ( 4 e q u i v ) , a r y l a l d e h y d e ( 3 e q u i v ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 1 e q u i v ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( c h l o r o f o r m w a s u s e d f o r p o r p h y r i n 1 b ) ( 0 . 0 1 M s o l u t i o n ) a n d s t i r r e d u n d e r t h e n i t r o g e n f o r 3 0 m i n . B F 3 + O E t 2 ( 0 . 3 e q u i v ) w a s t h e n a d d e d a n d r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r 4 h . p - C h l o r a n i l ( 2 e q u i v ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n o n e p o r t i o n a n d r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a d d i t i o n a l 1 - 2 h . A f t e r c o m p l e t i o n o f o x i d a t i o n ( m o n i t o r e d b y T L C ) s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e m i x t u r e o f p o r p h y r i n s w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a n d t r i a r y l p o r p h y r i n m o n o m e t h y l e s t e r w a s s e p a r a t e d . 2 5 7 ' F _ _ _ _ _ S c h e m e I I I - 6 : S y n t h e s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V A r H N 3 A r - C H O 1 . B F 3 E 1 2 0 , C H 2 C | 2 A r — A r 2 M N a O H , T H F 1 \ / 7 2 . p - C h l o r a n i l A r e f l u x , 1 0 h > + 7 1 - 0 2 a - 9 2 ° / o 1 3 - 3 1 1 4 ? . 2 b - 9 2 % M e O Z C Q C H O 1 c - 1 5 % 2 c - 7 2 % 1 d — 2 0 % 2 d - 8 9 % 1 e — 2 3 % 2 6 - 9 5 % 1 a - e C O z M e A r A r A 1 . E D C I , D M A P , C H 2 C | 2 A r r E D C ' . D M A P , C H z c l z A r — A r p o r p h y r i n a c i d 2 H O W O H _ 2 . Z n ( O A C ) 2 . 0 1 1 2 0 1 2 k I l a - 7 2 % I : 4 a - 7 4 % 0 3 8 - 7 5 % 0 I I : 4 5 - 7 2 % 3 0 - 5 8 % I I I : 4 c - 2 2 % 3 d - 7 0 : / o 3 a - e I V : 4 d - 7 4 % 2 a - e C O Z H 3 ° ' 6 8 / ° 0 O W O H V : 4 6 - 7 4 % A r A r l / o o \ A r = A r — A r A r - - A r N W W W I ' N ‘ . ” I _ . a - T P P b - T M s P d - T M P O 0 W D 0 W W 2 5 8 5 - ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - m e t h y l e s t e r , l a ) : B e n z a l d e h y d e ( 2 g , 1 8 m m o l ) , p y r r o l e ( 1 . 6 g , 2 4 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 9 9 g , 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 1 . 8 L ) . T h e s o l u t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 + O E t 2 ( 0 . 2 6 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e n p - c h l o r a n i l ( 3 g , 1 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d a n d r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 5 0 % C H g C l z l h e x a n e ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d i n 2 1 % ( 0 . 8 8 g ) y i e l d . 1 H N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 2 1 8 ( s , 2 H ( N H ) ) , 4 . 0 9 ( s , 3 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 7 ( m , 9 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 2 ( m , 4 H ) , 8 . 3 0 ( d , 6 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 7 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 6 H 3 2 N 4 0 2 m / z = 6 7 2 . 2 ; o b s ’ d M 4 r = 6 7 3 . 8 [ M + H ] + , M + 2 = 3 3 6 . 3 . 5 - ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) — 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n ( T M s P - m e t h y l e s t e r , l b ) : M e s i t a l d e h y d e ( 1 g , 7 m m o l ) , p y r r o l e ( 0 . 7 g , 9 . 4 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 4 2 g , 2 . 5 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n c h l o r o f o r m ( 1 L ) . T h e s o l u t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 + O E t 2 ( 1 . 2 m L ) w a s a d d e d a n d t h e 2 5 9 0 0 O C r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r l h . T h e n p - C h l o r a n i l ( 1 . 7 g , 7 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 2 0 % C H 2 C 1 2 / h e x a n e ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d ( 0 . 2 9 g ) i n ~ 2 1 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 5 ( 3 , 2 H ( N H ) ) , 1 . 8 6 ( s , 1 8 H ) , 2 . 6 3 ( s , 9 H ) , 4 . 1 1 ( s , 3 H ) , 7 . 2 8 ( s , 6 H ) , 8 . 3 0 ( d , 2 H , J = 7 . 5 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 6 5 ( s , 6 H ) , 8 . 7 2 ( s , 2 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 5 H 5 0 N 4 0 2 m / z = 7 9 8 . 4 , o b s ’ d M + = 7 9 8 . 8 , M “ 2 = 3 9 9 . 2 . D O 0 \ o o 5 - ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 1 - n a p h t h y l p o r p h y r i n ( T N P - m e t h y l e s t e r , 1 c ) : l - n a p h t h a l d e h y d e ( 2 g , 1 2 . 8 m m o l ) , p y r r o l e ( 1 . 1 6 g , 1 7 . 2 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 7 g , 4 . 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 1 . 2 8 L ) . T h e s o l u t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 + O E t 2 ( 0 . 1 8 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 6 h . p - C h l o r a n i l ( 2 g , 8 . 5 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 5 0 % C H Z C I Z / h e x a n e ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d ( 0 . 8 2 g ) i n 2 3 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H Z ) : 6 - 2 8 ( 5 , 2 H ( N H ) ) , 4 . 0 5 ( s , 3 H ) , 7 . 0 5 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 7 2 6 0 ( m , 4 H ) , 7 . 7 6 - 7 . 8 5 ( m , 4 H ) , 8 . 0 6 — 8 . 1 1 ( m , 3 H ) , 8 . 2 0 — 8 . 2 8 ( m , 6 H ) , 8 . 3 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 8 . 4 2 - 8 . 4 7 ( m , 4 H ) , 8 . 5 6 ( t , 2 H , J = 4 . 8 ) , 8 . 6 6 ( d , 2 H , J = 4 . 8 ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 8 H 3 8 N 4 0 2 m / z = 8 2 2 . 1 , o b s ’ d M + [ M + H ] = 8 2 3 . 1 , M + 2 = 4 1 1 . 3 ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n ( T M P - m e t h y l e s t e r , 1 d ) : 3 , 5 — d i m e t o x y b e n z a l d e h y d e ( 2 g , 1 2 m m o l ) , p y r r o l e ( 1 . 0 7 g , 1 6 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 6 5 g , 4 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 1 . 6 L ) . T h e s o l u t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 + O E t 2 ( 0 . 1 7 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 h . p - C h l o r a n i l ( 2 g , 8 . 5 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 1 0 % E t O A c / C H z C l z ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d ( 0 . 5 4 g ) i n 1 5 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 6 ( s , 2 H ( N H ) ) , 3 . 9 5 ( s , 1 8 H ) , 4 . 0 1 ( s , 3 H ) , 6 . 8 8 ( m , 3 H ) , 7 . 3 9 ( m , 6 H ) , 8 . 2 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 7 7 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 2 H 4 4 N 4 O g m / z = 8 5 2 . 3 , o b s ’ d M + = 8 5 3 . 3 [ M + H ] + , M J ' 2 = 4 2 8 . 8 . 2 6 1 5 - ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( T B P - m e t h y l e s t e r , 1 e ) : 3 , S - d i - t - b u t y l b e n z a l d e h y d e ( 2 g , 9 . 1 m m o l ) , p y r r o l e ( 0 . 8 2 g , 1 2 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 5 g , 3 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H 2 C 1 2 ( 1 . 2 L ) . T h e s o l u t i o n w a s f l u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 + O E t 2 ( 0 . 1 3 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 h . p - C h l o r a n i l ( 2 g , 8 . 5 m m o l ) w a s t h e n a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 1 8 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 3 0 % C H Z C l 2 / h e x a n e ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d ( 0 . 6 2 g ) i n 2 0 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 - 2 . 7 ( s , 2 H ( N H ) ) , 1 . 7 2 ( s , 5 4 H ) , 4 . 0 9 ( s , 3 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 7 ( m , 4 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 2 ( m , 7 H ) , 8 . 3 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 7 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 5 4 - 8 . 5 7 ( m , 7 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 7 0 H 3 0 N 4 0 2 m / z = 7 9 7 . 8 , o b s ’ d M + = 7 9 8 . 8 [ M + H ] + , M + 2 = 3 9 9 . 2 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r h y d r o l y s i s o f 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n s : O b t a i n e d f r o m c o n d e n s a t i o n p o r p h y r i n e s t e r ( 0 . 3 - 0 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 3 0 m L ) a n d 2 M N a O H ( 2 0 m L ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 6 h 2 6 2 u n d e r N 2 a t m o s p h e r e a n d c o o l e d t o t h e r o o m t e m p e r a t u r e , a c i d i f i e d w i t h 1 0 % B C ] ( c o l o r c h a n g e d f r o m p u r p l e t o g r e e n ) a n d t h e T H F w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n e d a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 6 x 1 0 0 m L ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h w a t e r ( 3 x 1 0 0 m L , c o l o r c h a n g e d b a c k t o p u r p l e ) a n d d r i e d w i t h a n h y d r o u s N 3 2 8 0 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d a n d t h e r e s u l t i n g p u r p l e s o l i d w a s p r e c i p i t a t e d w i t h h e x a n e f r o m d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n t o a f f o r d p u r e 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n . R e s i d u e w a s f i l t e r e d o u t a n d c r y s t a l s w e r e w a s h e d o n e s w i t h h e x a n e a n d d r i e d . 5 - ( 4 - C a r b 0 x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P — a c i d , 2 8 ) : T P P - m e t h y l e s t e r ( 1 a ) w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T P P - a c i d i n 9 2 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 . 2 ( s , 2 H ( N H ) ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 8 ( m , 1 0 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 3 ( m , 4 H ) , 8 . 3 1 ( d , 4 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 4 5 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 5 H 3 0 N 4 0 2 m / z = 6 5 8 . 7 , o b s ’ d M + = 6 5 8 . 9 . 2 6 3 5 - ( 4 - C a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p 0 r p h y r i n ( T M s P - a c i d , 2 b ) : T M s P - m e t h y l e s t e r ( 1 b ) w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T M s P — a c i d i n 9 2 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . l H - N M R : 5 - 2 . 8 ( s , 2 H ( N H ) ) , 1 . 8 2 ( s , 1 8 H ) , 2 . 5 8 ( s , 9 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 2 4 ( m , 6 H ) , 8 . 3 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 5 2 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 6 0 ( s , 4 H ) , 8 . 6 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 7 1 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 4 H 4 3 N 4 0 2 m / z = 7 8 4 . 9 , o b s ’ d M + = 7 8 5 . 0 , M ” = 3 9 1 . 9 . 0 0 O 0 8 0 H o 0 5 - ( 4 - C a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - l - n a p h t h y l p o r p h y r i n ( T N P - a c i d , 2 c ) : T N P - m e t h y l e s t e r ( 1 c ) w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T N P - a c i d i n 9 5 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 . 4 ( s , 2 H ( N H ) ) , 7 . 0 5 - 7 . 1 5 ( m , 6 H ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 8 ( m , 3 H ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 5 ( m , 3 H ) , 8 . 0 6 — 8 . 1 2 ( m , 3 H ) , 2 6 4 8 . 2 0 - 8 . 2 8 ( m , 5 H ) , 8 . 3 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 8 . 4 2 - 8 . 4 7 ( m , 2 H ) , 8 . 5 9 ( t , 2 H , J = 4 . 8 ) , 8 . 6 9 ( d , 2 H , J = 4 . 8 ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 6 H 3 6 N 4 0 2 m / z : 8 0 8 , 9 , o b s ’ d M + : 8 0 8 . 3 , M + 2 = 4 0 4 . 2 . 5 - ( 4 - C a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n ( T M P - a c i d , 2 d ) : T M P - m e t h y l e s t e r ( 1 d ) w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T M P - a c i d i n 7 2 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 2 2 ( s , 2 H ( N H ) ) , 3 . 9 5 ( s , 1 8 H ) , 6 . 8 8 ( m , 3 H ) , 7 . 3 9 ( m , 6 H ) , 8 . 2 9 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 7 7 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 1 H 4 2 N 4 O g m / z = 8 3 8 . 9 , o b s ’ d M = 8 3 8 . 8 , M ” = 4 1 9 . 3 . 2 6 5 5 - ( 4 - C a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , l 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( T B P — a c i d , 2 e ) : T B P - m e t h y l e s t e r ( 1 e ) w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T B P - a c i d i n 8 9 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 . 7 ( s , 2 H ( N H ) ) , 1 . 7 2 ( s , 5 4 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 7 ( m , 8 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 2 ( m , 6 H ) , 8 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 ) , 8 . 5 4 - 8 . 5 7 ( m , 4 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 6 9 H 7 3 N 4 0 2 m / z = 9 9 5 . 4 , o b s ’ d M “ = 9 9 6 . 3 , M ” = 4 7 9 . 0 . G e n e r a l c o n d i t i o n s f o r c o u p l i n g o f 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l : P o r p h y r i n a c i d Z a - e ( 1 e q u i v ) , 1 - ( 3 — d i m e t h y l - a m i n o p r o p y l ) - 3 — e t h y l c a r b o d i i m i d e h y d r o c h l o r i d e ( E D C I , 1 . 4 e q u i v ) , 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( D M A P , 1 . 4 e q u i v ) a n d 1 , 5 — p e n t a n e d i o l ( 3 e q u i v ) w e r e a d d e d i n a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L p e r 0 . 2 m m o l o f a c i d ) . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 1 2 - 1 4 h a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e a n d t h e n w a s d i r e c t l y s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 0 % E t O A c / C H 2 C 1 2 t o a f f o r d t h e f o l l o w i n g c o m p o u n d s : 2 6 6 5 - [ 4 - ( 5 - H y d r o x y p e n t y l ) - c a r b o x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - O H , 3 a ) : T P P - a c i d ( 2 a ) w a s c o u p l e d w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d t h e t i t l e c o m p o u n d i n 7 2 % y i e l d . l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : ( 5 2 8 ( 2 H ( N ) ) , 1 . 8 2 - 1 . 8 6 ( m , 2 H ) , 1 . 9 0 - 1 . 9 5 ( m , 4 H ) , 3 . 7 3 ( t , 2 H , J = 4 . 6 ) , 4 . 5 2 ( t , 2 H , J = 4 . 5 ) , 7 . 7 2 - 7 . 7 8 ( m , 9 H ) , 8 . 1 6 - 8 . 2 0 ( m , 4 H ) , 8 . 3 1 ( d , 6 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 7 8 ( d , 2 H , J = 4 . 2 ) , 8 . 8 2 - 8 . 8 7 ( m , 6 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 0 H 4 0 N 4 O 3 m / z = 7 4 4 . 3 , o b s ’ d [ M + H ] + = 7 4 5 . 5 . 5 - [ 4 - ( 5 - H y d r o x y p e n t y l ) - c a r b 0 x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n ( T M s P — O H , 3 b ) : T M s P - a c i d ( 2 b ) w a s c o u p l e d w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d t h e t i t l e c o m p o u n d i n 7 5 % y i e l d . l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 2 4 ( s , 2 H ( N H ) ) , 1 . 7 0 - 1 . 7 6 ( m , 2 H ) , 1 8 8 - 2 . 0 ( m , 4 H ) , 1 . 8 7 ( s , 1 8 H ) , 2 . 6 3 ( s , 9 H ) , 3 . 7 2 ( t , 2 H , J = 3 . 3 ) , 4 . 5 4 ( t , 2 H , J = 3 . 6 ) , 7 . 3 0 ( s , 6 H ) , 8 . 3 1 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 4 4 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 6 6 ( s , 6 H ) , 8 . 7 1 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 7 4 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 9 H 5 8 N 4 O 3 m / z = 8 7 1 . 1 , o b s ’ d M + = 1 0 8 1 . 5 [ M + H ] , M ” = 5 3 9 . 9 . 2 6 7 0 0 O 0 8 O H O W O O 5 - [ 4 - ( 5 - H y d r o x y p e n t y l ) - c a r b o x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - l - n a p h t h y l p o r p h y r i n ( T N P - O H , 3 c ) : T N P - a c i d ( 2 c ) w a s c o u p l e d w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d t h e t i t l e c o m p o u n d i n 6 8 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 1 . 5 8 1 7 8 ( m , 4 H ) , 1 . 7 9 - 1 . 8 3 ( m , 2 H ) , 3 . 7 5 ( t , 2 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 3 1 ( t , 2 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 0 3 - 7 . 2 1 ( m , 6 H ) , 7 . 2 8 - 7 . 3 6 ( m , 3 H ) , 7 . 6 8 - 7 . 7 3 ( m , 3 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 4 1 ( m , 3 H ) , 8 . 2 1 - 8 . 3 6 ( m , 8 H ) , 8 . 3 7 - 8 . 3 9 ( d , 2 H , J = 4 . 8 ) , 8 . 5 5 - 8 . 5 7 ( m , 4 H ) , 8 . 6 2 - 8 . 6 5 ( m , 2 H ) , 8 . 7 6 ( d , 2 H , J = 4 . 8 ) . M s ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 6 2 H 4 6 N 4 O 3 m / z = 8 9 5 . 0 , o b s ’ d M + = 8 9 5 . 9 , M " 2 = 4 0 4 . 2 . 5 - [ 4 - ( 5 - H y d r 0 x y p e n t y l ) - c a r b o x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n ( T M P - O H , 3 d ) : T M P - a c i d ( 2 d ) w a s c o u p l e d w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d t h e t i t l e c o m p o u n d i n 5 8 % y i e l d . 1 H - N M R 2 6 8 ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) : ( 5 - 2 8 ( s , 2 H ( N H ) ) , 1 . 2 9 ( m , 2 H ) , 1 . 7 0 ( m , 2 H ) , 1 . 9 4 ( m , 2 H ) , 3 . 7 6 ( t , 2 H , J = 6 . 8 ) , 3 . 9 4 ( s , 1 8 H ) , 4 . 5 0 ( t , 2 H , J = 6 . 8 ) , 6 . 8 5 - 6 . 8 9 ( m , 6 H ) , 7 . 3 6 - 7 . 3 8 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 0 ( d , 4 H , J = 7 . 4 ) , 8 . 8 6 ( d , 4 H , J = 7 . 2 ) , 8 . 7 7 ( d , 4 H , J = 5 . 1 ) , 8 . 9 2 - 8 . 9 4 ( m , 1 0 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 6 H 5 2 N 4 O g m / z = 9 2 4 . 3 , o b s ’ d M + = 9 2 5 . 8 [ M + H ] + . 5 - [ 4 - ( 5 - H y d r o x y p e n t y l ) - c a r b o x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( T B P - O H , 3 e ) : T B P - a c i d ( 2 e ) w a s c o u p l e d w i t h 1 , 5 - p e n t a n e d i o l a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l c o n d i t i o n s d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d a t i t l e c o m p o u n d i n 7 0 % y i e l d . l H — N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) : ( 5 1 2 . 6 ( 2 H ( N ) ) , 1 . 5 2 ( s , 5 4 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 8 8 ( m , 2 H ) , 1 . 9 2 - 1 . 9 8 ( m , 4 H ) , 3 . 7 4 ( t , 2 H , J = 4 . 6 ) , 4 . 5 3 ( t , 2 H , J = 4 . 5 ) , 7 . 7 8 - 7 . 8 2 ( m , 4 H ) , 8 . 0 6 - 8 . 0 9 ( m , 8 H ) , 8 . 3 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 8 0 ( d , 2 H , J = 4 . 6 ) , 8 . 8 8 - 8 . 9 3 ( m , 8 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 7 4 H 3 3 N 4 O 3 m / z = 1 0 8 0 . 7 , o b s ’ d M + = 1 0 8 1 . 9 . C o m p o u n d s 3 a - e w e r e s u b m i t t e d t o a s e c o n d r o u n d o f c o u p l i n g t o c o m p l e t e t h e s y n t h e s i s o f p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V . F o r t h e c o u p l i n g p o r p h y r i n s 3 a - e ( 1 . 5 e q u i v ) , E D C I ( 1 , 2 e q u i v ) a n d D M A P ( 1 . 2 e q u i v ) a n d c o r r e s p o n d i n g p o r p h y r i n a c i d s 2 a - e ( 1 e q u i v ) w e r e d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 4 h . T h e 2 6 9 c r u d e m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , C H 2 C 1 2 ) t o a f f o r d t h e f o l l o w i n g s y m m e t r i c a l p o r p h y r i n t w e e z e r s : B i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( T P P - t z ) i n 7 4 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 6 ( 3 , 4 H ( N H ) ) 1 . 8 8 - 1 . 9 2 ( m , 4 H ) , 2 . 0 2 - 2 . 1 6 ( m , 4 H ) , 4 . 6 1 ( t , 4 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 6 7 - 7 , 7 5 ( m , 1 8 H ) , 8 . 1 4 ( d , 6 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 1 9 ( d , 6 H , J = 7 . 6 ) , 8 . 3 2 ( d , 4 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 4 7 ( d , 4 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 7 9 - 8 . 8 2 ( m , . 1 6 H ) . B i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( T M s P - t z ) i n 7 2 % y i e l d . l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 5 ( 5 , 4 H ( N H ) ) , 1 . 8 4 ( s , 1 8 H ) , 1 . 8 6 ( s , 1 8 H ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 8 ( m , 4 H ) , 2 . 6 1 ( s , 1 8 H ) , 4 . 6 2 ( t , 4 H , J = 6 . 2 ) , 7 . 2 6 ( s , 1 2 H ) , 8 . 3 1 ( d , 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 4 6 ( d , 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 6 4 ( s , 8 H ) , 8 . 7 1 ( d , 4 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 7 4 ( d , 4 H , = 4 . 5 ) . B i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - l - n a p h t h y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( T N P - t z ) i n 5 0 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 2 4 ( s , 4 H ( N H ) ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 1 ( m , 2 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 9 1 ( m , 4 H ) , 4 . 2 0 ( t , 4 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 0 6 - 7 . 2 3 ( m , 1 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 1 ( m , 6 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 8 ( m , 6 H ) , 8 . 0 0 - 8 . 0 5 ( m , 6 H ) , 8 . 1 4 - 8 . 2 5 ( m , 2 0 H ) , 8 . 5 5 - 8 . 5 7 ( m , 8 H ) , 8 . 6 2 - 8 . 6 5 ( m , 4 H ) , 8 . 7 6 ( d , 4 H , J = 4 . 8 ) . B i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( T M P - t z ) i n 2 2 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 - 2 . 8 ( s , 4 H , ( N H ) ) , 1 . 8 9 ( m , 2 H ) , 2 . 1 ( m , 4 H ) , 3 . 9 2 ( s , 6 H ) , 3 . 9 4 ( ( s , 1 2 H ) , 4 . 6 0 ( t , 4 H , J = 6 . 3 ) , 6 . 8 5 - 6 . 8 9 ( m , 6 H ) , 7 . 3 6 7 . 3 8 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 0 ( d , 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 8 6 ( d , 4 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 7 7 ( d , 4 H , J = 5 . 1 ) , 8 . 9 2 - 8 . 9 4 ( m , 1 0 H ) . B i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r ( T B P - t z ) i n 7 4 % y i e l d . l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 2 . 7 ( s , 4 H ( N H ) ) , 1 . 4 9 ( s , 1 0 8 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 8 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 1 ( m , 4 H ) , 4 . 5 8 ( t , 4 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 7 7 ( m , 6 H ) , 8 . 0 4 - 8 . 0 6 ( m , 1 2 H ) , 8 . 3 2 ( d , 4 H , J = 6 . 9 ) , 8 . 4 1 ( d , 4 H , J = 6 . 9 ) , 8 . 8 7 - 8 . 9 8 ( m , 1 6 H ) . P o r p h y r i n t w e e z e r s s y n t h e s i z e d a b o v e w e r e s t i r r e d w i t h 4 e q u i v o f Z n ( O A c ) 2 i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e o v e r n i g h t . T h e m e t a l l a t e d c o m p o u n d s w e r e p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , C H 2 C 1 2 ) t o a f f o r d p u r e Z n - p o r p h y r i n t w e e z e r s . B i s - Z n - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r I ( Z n T P P - t 2 , 4 a ) : l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 1 . 8 8 - 1 . 9 2 ( m , 4 H ) , 2 . 0 2 - 2 . 1 6 ( m , 4 H ) , 4 . 6 1 ( t , 4 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 6 7 - 7 , 7 5 ( m , 1 8 H ) , 8 . 1 4 ( d , 6 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 1 9 ( d , 6 H , J = 7 . 6 ) , 8 . 3 2 ( d , 4 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 4 7 ( d , 4 H , J = 8 . 4 ) , 8 . 7 9 - 8 . 8 2 ( m , 1 6 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 9 5 H 6 4 N g O 4 Z n 2 m / z = 1 5 1 1 . 3 , o b s ’ d M + = 1 5 1 2 . 2 . B i s - Z n - S - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - m e s i t y l p o r p h y r i n t w e e z e r I I ( Z n T M s P - t 2 , 4 b ) : l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 2 5 ( s , 4 H ( N H ) ) , 1 . 8 4 ( s , 1 8 H ) , 1 . 8 6 ( s , 1 8 H ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 8 ( m , 4 H ) , 2 . 6 1 ( s , 1 8 H ) , 4 . 6 2 ( t , 4 H , J = 6 . 2 ) , 7 . 2 6 ( s , 1 2 H ) , 8 . 3 1 ( d , 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 4 6 ( d , 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 6 4 ( s , 8 H ) , 8 . 7 1 ( d , 4 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 7 4 ( d , 4 H , J = 4 . 5 ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 1 1 3 H 1 0 0 N 3 0 4 Z n 2 m / z = 1 7 6 6 . 5 , o b s ’ d M + = 1 7 6 0 . 5 . B i s - Z n - S - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 1 - n a p h t h y l p o r p h y r i n t w e e z e r I I I ( Z n T N P - t z , 4 c ) : l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 1 . 5 9 - 1 . 7 1 ( m , 2 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 9 1 ( m , 4 H ) , 4 . 2 0 ( t , 4 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 0 6 - 7 . 2 3 ( m , 1 2 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 4 1 ( m , 6 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 8 ( m , 6 H ) , 8 . 0 0 - 8 . 0 5 ( m , 6 H ) , 8 . 1 4 - 8 . 2 5 ( m , 2 0 H ) , 8 . 5 5 - 8 . 5 7 ( m , 8 H ) , 8 . 6 2 - 8 . 6 5 ( m , 4 H ) , 8 . 7 6 ( d , 4 H , J = 4 . 8 ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 1 1 9 H 7 6 N 3 0 4 Z n 2 m / z = 1 8 1 2 , o b s ’ d M + = 1 8 0 6 . 2 . B i s - Z n - S - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r I V ( Z n T M P - t z , 4 d ) : l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : ( 5 ' 1 . 8 9 ( m , 2 H ) , 2 . 1 ( m , 4 H ) , 3 . 9 2 ( s , 6 H ) , 3 . 9 4 ( ( s , 1 2 H ) , 4 . 6 0 ( t , 4 H , J = 6 . 3 ) , 6 . 8 5 - 6 . 8 9 ( m , 6 H ) , 7 . 3 6 7 . 3 8 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 0 ( d , 2 7 1 0 C . 2 h . 9 9 % E D C , D M A P . C H 2 C l 2 4 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 8 6 ( d , 4 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 7 7 ( d , 4 H , J = 5 . 1 ) , 8 . 9 2 - 8 . 9 4 ( m , 1 0 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 1 0 7 H 3 3 N 3 0 1 6 2 n 2 m / z = 1 8 7 2 , o b s ’ d M + = 1 8 6 8 . 2 . B i s - Z n - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n t w e e z e r V ( Z n T B P - t 2 , 4 e ) : 1 H — N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 1 . 4 9 ( s , 1 0 8 H ) , 1 . 8 2 - 1 . 8 5 ( m , 2 H ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 1 ( m , 4 H ) , 4 . 5 8 ( t , 4 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 7 7 ( m , 6 H ) , 8 . 0 4 - 8 . 0 6 ( m , 1 2 H ) , 8 . 3 2 - 8 . 4 3 ( d d , 8 H , J = 6 . 9 , 3 4 ) , 8 . 8 7 - 8 . 9 8 ( m , 1 6 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 1 4 3 H 1 6 4 N 8 0 4 Z n 2 m / z = 2 1 8 4 . 1 , o b s ’ d M + = 2 1 8 2 . 6 . S c h e m e I I I - 7 : S y n t h e s i s o f ( R ) - N - ( 4 - a m i n o p h e n y l ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n a m i d e 8 1 N a H M D S , T H F , i i n - B u L i , T H F , - 7 8 ° c i i M _ 7 8 ° C J O L M 0 N H 0 ' o N 7 o N . . M 1 1 1 h , t h e n C H 3 I , 8 h j . 1 , P h “ ” C I P h “ p h “ 2 , 2 3 2 1 1 , > 9 9 % 5 4 7 9 : 8 6 % L i O H , H 2 0 2 , B o c H N — Q — N H 3 0 0 “ “ T H F / H 2 0 O 2 O O ' H O ’ N H 8 0 8 1 - B o c : 5 8 % f t 0 o ~ 5 1 x P h “ ' 2 7 9 ( 4 R , 5 S ) - 3 - ( ( R ) - 2 , 3 - D i m e t h y l b u t a n 0 y l ) - 4 - m e t h y l - S - p h e n y l o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 7 9 ) : 2 0 N a H M D S ( 1 . 1 e q u i v , 1 M i n T H F ) w a s p l a c e d i n a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d c o o l e d t o — 7 8 ° C . 1 0 m m o l o f a u x i l i a r y c o n j u g a t e 5 4 w a s d i s s o l v e d i n s e p a r a t e fl a s k i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) , c o o l e d t o — 7 8 ° C a n d a d d e d v i a c a n n u l a t o t h e b a s e o v e r 4 0 m i n . T h e s o l u t i o n w a s 2 7 2 s t i r r e d f o r 1 h a t — 7 8 ° C a n d i o d o m e t h a n e ( 1 . 5 e q u i v ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 h . R e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t — 7 8 ° C f o r 8 h , q u e n c h e d w i t h 1 0 % H C l a n d f u r t h e r d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , d r i e d w i t h a n h y d r o u s s o d i u m s u l f a t e , c o n c e n t r a t e d t o a c r u d e o i l , w h i c h w a s t h e n s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n p u r i f i c a t i o n ( S i l i c a , 5 % E t O A c / h e x a n e , R f = 0 . 2 5 ) t o p r o v i d e 7 6 a s t h e v i s c o u s o i l i n 8 6 % y i e l d . H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 1 6 H 2 1 N O 3 [ M + H ] + m / z = 2 7 6 . 1 6 0 0 , o b s ’ d M + = 2 7 6 . 1 6 2 1 ; m g ” = 7 . 2 ( c , 0 . 8 8 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( f i l m ) : 2 9 6 4 , 2 8 7 6 , 1 7 8 2 , 1 6 9 9 , 1 4 5 6 , 1 3 6 7 , 1 3 4 2 , 1 3 0 5 , 1 1 9 6 , 1 1 6 1 , 1 1 4 5 , 1 1 1 8 , 1 0 8 9 , 1 0 6 8 , 1 0 3 0 , 9 8 7 , 9 5 4 , 7 6 7 , 7 0 0 ; 1 H N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 0 . 8 6 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 4 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 1 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 9 1 - 2 . 0 8 ( m , 1 H ) , 3 . 5 7 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 4 . 7 3 ( p , 1 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 6 2 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 2 6 — 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 3 . 6 , 1 4 . 2 , 1 8 . 5 , 2 1 . 1 , 3 0 . 6 , 4 3 . 6 , 5 4 . 9 . 7 8 . 6 , 8 6 . 1 , 1 2 5 . 5 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 3 , 1 3 8 . 9 , 1 5 2 . 7 , 1 7 6 . 7 . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r a u x i l i a r y c l e a v a g e 2 0 A u x i l i a r y c o n j u g a t e 7 9 ( 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F / H z O 5 : 1 ( 2 0 m L ) m i x t u r e a n d c o o l e d i n a n i c e b a t h . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d L i O H m o n o h y d r a t e ( 2 0 m m o l ) f o l l o w e d b y 5 0 m m o l o f 3 0 % H 2 0 2 s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h a n d t h e T H F w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e a q u e o u s p h a s e w a s w a s h e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 2 0 m L ) t o r e m o v e f r e e c h i r a l a u x i l i a r y a n d t h e n a c i d i f i e d w i t h 1 0 % H C l t o p H ~ 1 . T h e a c i d i c s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 5 m L ) , o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e t h e d e s i r e d c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d 8 0 . 2 7 3 O “ 0 5 * 8 0 ( R ) - 2 , 3 - D i m e t h y l b u t a n 0 i c a c i d ( 8 0 ) : 2 1 H R M S ( Q - T O F ( E I - ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 6 H 2 1 N O 3 [ M - H ] ' m / z = 1 1 5 . 0 7 5 9 , o b s ’ d 1 1 5 . 0 8 0 1 ; m g ” = - 9 . 2 ( c , 2 . 8 1 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( fi l m ) : 3 2 4 8 ( b r o a d ) , 2 9 7 0 , 2 8 7 3 , 1 7 0 7 , 1 4 5 3 , 1 4 2 0 , 1 2 3 2 , 9 5 1 , 7 4 2 ; 1 H — N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 5 0 . 8 1 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 3 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 4 2 - 1 . 4 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 1 ( s , b r , 1 H ( O H ) ) , 1 . 5 9 — 1 . 7 2 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 - 3 . 4 4 ( d d , 1 H , J 1 = 7 . 2 , J 2 = 1 1 . 4 ) , 3 . 5 3 - 3 . 5 8 ( d d , 1 H , J 1 = 8 . 7 , J 2 = 1 0 . 5 ) ; 1 3 C - N l V I R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 6 1 3 . 3 , 1 8 . 9 , 2 0 . 6 , 2 5 . 5 , 3 0 . 7 , 4 5 . 9 , 1 8 2 . 4 . C a r b o x y l i c a c i d 8 0 ( 0 . 2 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d m o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m n e ( 0 . 5 m m o l ) , D M A P ( 0 . 2 5 m m o l ) a n d E D C ( 0 . 3 0 m m o l ) . M i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n H e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e 8 1 . B o c H N 0 1 5 * 8 1 - B o c ( R ) - N - ( 4 - a m i n o p h e n y l ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n a m i d e ( 8 1 - B o c ) : H R M S ( Q - T O F ( E I + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 7 H 2 6 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 0 7 . 2 0 2 2 , o b s ’ d 3 0 6 . 1 9 5 2 ; I R ( K B r ) : 3 3 2 5 , 3 2 6 0 , 2 9 6 6 , 2 9 3 0 , 2 8 7 2 , 1 6 5 8 , 1 5 3 4 , 1 5 1 6 , 1 2 5 1 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 0 . 8 6 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 0 . 9 8 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 0 2 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 5 4 ( s , 9 H ) , 1 . 9 2 - 1 . 9 6 ( m , 1 H ) , 1 . 9 9 - 2 . 0 6 ( m , 1 H ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 0 8 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 0 ) , 7 . 4 5 ( d , 2 H , J = 2 7 4 9 . 0 ) ; l 3 c — N M R ( C D C I 3 , 1 2 5 M H z ) : d 1 4 . 9 , 1 9 . 5 , 2 1 . 0 8 , 2 8 . 3 , 3 1 . 6 , 4 9 . 5 , 8 0 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 2 , 1 3 4 . 6 , 1 5 2 . 7 , 1 7 4 . 3 . N J Y K H 8 1 ( R ) - N - ( 4 - a m i n o p h e n y l ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n a m i d e ( 8 1 ) : l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 0 . 8 8 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 0 . 9 9 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 0 4 ( d , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 9 2 - 1 . 9 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 9 - 2 . 0 7 ( m , 1 H ) , 3 . 6 8 ( s , 2 H ( 1 1 1 1 2 ) ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) , 6 . 8 6 ( d , 2 H , J = 8 . 0 ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) ; ' 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H z ) : 5 1 4 . 9 , 1 9 . 5 , 2 1 . 0 8 , 3 1 . 6 , 4 9 . 5 , 8 0 . 5 , 1 2 6 . 9 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 2 , 1 4 3 . 4 , 1 7 5 . 2 . S c h e m e I I I - 8 : S y n t h e s i s o f O t - c h i r a l a m i d e s 8 6 - 8 9 o o L i O H , H 2 0 2 , o R T H F / H 2 0 o N 5 H O R . \ — J . / 0 ° c , 2 h , 9 6 - 9 8 % P h “ ' 2 / 5 7 : R = C H 3 8 2 : R = C H 3 2 4 : R = E t 8 3 : R = E t 5 8 : R : P h 8 4 : R = l ' P r 5 9 : R = I ' P r 8 5 : R = P h B o c H N — Q — N H Z B O C H N o N E D C , D M A P , C H 2 C | 2 H / 8 6 - B o c : R = C H 3 ( 6 5 % ) 8 7 - B o c : R = E 1 ( 6 8 % ) 8 8 - B o c : R = I ' P r ( 7 2 % ) 8 9 - B o c : R = P h ( 6 3 % ) 2 7 5 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r a u x i l i a r y c l e a v a g e : 2 2 A u x i l i a r y c o n j u g a t e ( 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F / H 2 0 ( 5 : 1 , 2 0 m L ) m i x t u r e a n d c o o l e d o n i c e b a t h . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d L i O H m o n o h y d r a t e ( 2 0 m m o l ) f o l l o w e d b y 5 0 m m o l o f 3 0 % H 2 0 2 s o l u t i o n . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h a n d t h e T H F w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . A q u e o u s p h a s e w a s w a s h e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 2 0 m L ) t o r e m o v e f r e e c h i r a l a u x i l i a r y a n d t h e n a c i d i f i e d w i t h 1 0 % H C l t o p H ~ 1 . T h e a c i d i c s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 5 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e t h e c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 8 2 - 8 5 . 0 H O / 8 2 ( S ) - 2 - M e t h y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d ( 8 2 ) : 2 3 H R M S ( Q - T O F ( E I - ) ) : c a l c ’ d f o r C 6 H 9 0 2 [ M - 1 1 1 m / z = 1 1 3 . 0 6 0 3 , o b s ’ d 1 1 3 . 1 0 6 7 ; [ a ] 9 2 0 = 4 5 . 7 ( c , i n 2 . 2 C H 2 C 1 2 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e ( a l l ) 2 2 = + 4 6 2 ( 6 ' , 2 . 2 6 i n C H 2 C 1 2 ) 2 3 ] ; I R ( K B r ) : 3 3 2 5 - 2 8 8 3 ( b r o a d , O H ) , 3 0 8 0 , 2 9 8 0 , 2 9 3 9 , 2 8 8 3 , 1 7 0 9 , 1 6 4 3 , 1 5 5 8 , 1 5 4 1 , 1 4 6 4 , 1 4 1 9 , 1 2 8 6 , 1 2 4 4 , 1 2 1 3 , 9 9 5 , 9 1 8 , 7 1 5 , 6 5 0 ; l H - N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C l 3 ) : 6 1 . 1 4 ( ( 1 , 3 H , J = 4 . 5 ) , 2 . 1 1 - 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 5 — 2 . 4 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 9 9 — 5 . 0 7 ( m , 2 H ) , 6 . 7 5 - 5 . 7 9 ( m , 1 H ) , 1 1 . 8 5 ( s , b r , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 5 . 9 , 3 7 . 1 , 3 8 . 8 , 1 1 6 . 7 , 1 3 4 . 7 , 1 8 2 . 4 0 H O / 8 3 ( S ) - 2 - E t h y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d ( 8 3 ) : 2 4 H R M S ( Q - T O F ( E I - ) ) : c a l c ’ d f o r C 7 H 1 1 0 2 [ M - H ] ' m / z = 1 2 7 . 0 7 5 9 , o b s ’ d 1 2 7 . 0 9 9 1 ; [ a l g 2 0 = - 2 4 ( c , i n 3 . 0 C H C l 3 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e [ ( 1 1 9 2 4 = 2 7 6 - 2 . 5 ( c , 2 . 0 i n C H C l 3 ) 2 4 ] ; 1 H - N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C I 3 ) : 6 1 . 1 4 ( ( 1 , 3 H , J = 4 . 5 ) , 2 . 1 1 - 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 5 - 2 . 4 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 6 ( m , 1 H ) , 4 . 9 9 - 5 . 0 7 ( m , 2 H ) , 6 . 7 5 — 5 . 7 9 ( m , 1 H ) , 1 1 . 8 5 ( 5 , b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 5 . 9 , 3 7 . 1 , 3 8 . 8 , 1 1 6 . 7 , 1 3 4 . 7 , 1 8 2 . 4 0 H O / 8 4 ( R ) - 2 - I s o p r o p y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d ( 8 4 ) : 2 5 H R M S ( Q - T O F ( E I - ) ) : c a l c ’ d f o r C 8 H 1 3 O z [ M - H ] ' m / z = 1 4 1 . 0 9 1 6 , o b s ’ d 1 4 1 . 0 2 2 4 ; I R ( f i l m ) : 3 2 9 4 , 3 0 7 8 , 2 9 6 4 , 2 9 3 2 , 2 8 7 6 , 1 7 3 4 , 1 0 7 0 , 1 6 4 3 , 1 3 6 8 , 1 2 3 8 , 1 1 1 8 , 1 0 2 2 , 7 0 0 ; 1 H - N M R ( 3 0 0 M H Z , C D C l 3 ) : 6 1 . 1 4 ( ( 1 , 6 H , J = 4 . 5 ) , 1 . 8 0 - 1 . 9 4 ( m , 1 H ) , 2 . 1 6 - 2 . 3 3 ( m , 3 H ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 7 ( d d , 2 H , J 1 = 9 . 9 , J 2 = 1 8 . 3 ) , 5 5 8 - 5 . 8 1 ( m , 1 H ) , 1 1 . 1 5 ( s , b r , 1 H ( O H ) ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 6 2 0 . 0 , 2 0 . 1 , 3 0 . 0 , 3 3 . 5 , 5 2 . 2 , 1 8 1 . 4 . P h H 0 8 5 ( R ) - 2 - P h e n y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d ( 8 3 ) : 2 6 H R M S ( Q - T O F ( E I - ) ) : c a l c ’ d f o r [ M - H ] ‘ C H H H O Z m / z = 1 7 5 . 0 7 5 9 , o b s ’ d 1 1 3 . 0 9 2 2 ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 2 . 5 2 - 2 6 3 ( m , 1 H ) , 2 . 9 7 - 3 . 0 3 ( m , 1 H ) , 3 . 5 9 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 2 ( d d , 2 H , J 1 = 9 . 0 , J ; = 1 0 . 6 ) , 5 . 6 7 - 5 . 8 2 ( m , 1 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 9 ( m , 5 H ) , 1 0 . 2 ( s , b r , 1 H ( O H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 6 3 5 . 5 , 5 1 . 4 , 1 1 6 . 4 , 1 2 7 . 5 , 1 2 9 . 1 , 1 2 9 . 7 , 1 3 4 . 1 , 1 3 7 . 5 , 1 7 3 . 2 . A l l o b t a i n e d c a r b o x y l i c a c i d s w e r e d e r i v a t i z e d w i t h c a r r i e r t h r o u g h E D C / D M A P c o u p l i n g a c c o r d i n g t o t h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e : C a r b o x y l i c a c i d ( 0 . 2 5 m m o l ) w a s 2 7 7 d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d m o n o - B o c - 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m n e ( c a r r i e r ) ( 0 . 5 m m o l ) , D M A P ( 0 . 2 5 m m o l ) a n d E D C ( 0 . 3 0 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c / h e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e : B o c H N O o N H / 8 6 - B o c N - B o c - ( S ) - ( 4 - A m i n o p h e n y I ) - 2 - m e t h y l p e n t - 4 - e n a m i d e ( 8 6 - B o c ) : H R M S ( Q - T O F ( E I + ) ) : c a l c ’ d f o r C 1 7 H 2 5 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 0 5 . 1 8 6 5 , o b s ’ d 3 0 5 . 1 8 6 2 ; [ a ] D 2 0 = + 2 0 6 ( c , 1 . 1 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 3 5 5 , 3 3 2 5 , 3 1 4 3 , 2 9 8 4 , 2 9 3 6 , 2 9 1 3 , 1 6 9 9 , 1 6 5 8 , 1 5 9 9 , 1 5 4 0 , 1 4 5 8 , 1 4 0 5 , 1 2 9 9 , 1 2 3 4 , 1 1 5 7 , 1 1 1 0 , 1 0 5 1 , 9 1 6 , 8 2 7 , 7 7 4 , 6 5 1 , 5 1 5 ; m . p . = 1 6 5 ° C ( y e l l o w p o w d e r ) ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 1 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 2 . 0 9 - 2 . 1 8 ( m , 1 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 7 ( d d , 2 H , J 1 = 6 . 9 , J 2 = 1 0 . 0 ) , 5 . 7 1 - 5 . 8 2 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 6 1 7 . 8 , 2 8 . 7 , 3 9 . 5 , 4 2 . 4 , 8 0 . 2 , 1 1 7 . 0 , 1 2 0 . 1 , 1 2 2 . 0 , 1 3 4 . 7 , 1 3 6 . 8 , 1 3 7 . 0 , 1 5 5 . 3 , 1 7 7 . 1 . B o c H N O O N H / 8 7 - B o c N - B o c - ( S ) - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 2 - m e t h y l p e n t - 4 - e n a m i d e ( 8 7 - B o c ) : H R M S ( Q - T O F ( E I + ) ) : c a l c ’ d f o r C ( 7 H 2 5 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 0 5 . 1 8 6 5 , o b s ’ d 3 0 5 . 1 8 6 2 ; [ a l g z o = + 2 0 6 2 7 8 ( c , 1 . 1 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 3 5 2 , 3 3 2 5 , 2 9 6 4 , 2 9 3 2 , 2 8 7 4 , 1 6 9 5 , 1 6 5 3 , 1 6 0 4 , 1 5 2 3 , 1 4 5 3 , 1 4 0 0 , 1 3 9 2 , 1 3 6 7 , 1 3 0 9 , 1 2 4 2 , 1 1 6 5 , 1 1 1 5 , 1 0 7 2 , 1 0 5 9 , 1 0 2 2 , 9 9 1 , 9 1 4 , 8 3 3 , 7 7 3 , 6 9 4 , 6 4 4 , 5 1 6 ; m . p . = 1 9 1 ° C ( w h i t e c r y s t a l s ) ; l H - N l V I R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 8 6 ( t , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 4 2 ( s , 9 H ) , 1 . 4 5 - 1 . 6 9 c o m p l e x m u l t i p l e t , 2 H ) , 2 . 0 9 — 2 . 2 0 ( m , 2 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 3 8 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 4 . 9 0 - 5 . 0 3 ( d d , 2 H , J 1 = 1 2 . 3 , J ; = 1 8 . 6 ) , 5 6 0 2 - 5 7 8 ( m , 1 H ) , 7 . 2 0 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) ; 1 3 ' C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 1 . 8 , 2 6 . 2 , 2 8 . 7 , 3 9 . 5 , 4 9 . 7 , 7 9 . 5 , 1 1 5 . 7 , 1 2 0 . 1 , 1 2 2 . 0 , 1 3 4 . 7 , 1 3 5 . 7 , 1 3 7 . 0 , 1 5 5 . 9 , 1 7 6 . 9 . 8 8 - B o c B o c H N ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 2 - i s o p r o p y l p e n t - 4 - e n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 8 8 - B o c ) : H R M S ( Q - T O F ( E I + ) ) : c a l c ’ d f o r [ M + H ] + C ( 9 H 2 9 N 2 0 3 m / z = 3 3 3 . 2 1 7 8 , o b s ’ d 3 3 3 . 2 1 1 2 ; [ a l g 2 0 = + 6 . 3 ( c , 0 . 5 i n C H 2 C 1 2 ) ; I R ( K B r ) : 3 3 5 4 0 , 3 3 1 9 , 2 9 6 0 , 2 9 2 4 , 2 8 6 0 , 1 6 9 , 1 6 5 8 , 1 6 1 0 , 1 5 4 0 , 1 5 2 2 , 1 4 0 8 , 1 3 1 1 , 1 2 4 4 , 1 1 6 5 , 1 0 5 9 ; 9 1 0 , 8 3 1 , 6 4 4 , 5 1 8 ; m . p . = 1 7 2 ° C ( y e l l o w p o w d e r ) ; l H — N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 9 7 ( d , 3 H , J = 5 . 7 ) , 0 . 9 9 ( d , 3 H , J = 5 . 7 ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 1 . 5 6 - 1 . 6 8 ( m , 1 H ) , 1 . 8 7 - 1 . 9 7 ( m , 1 H ) , 2 . 2 9 - 2 . 4 5 ( m , 2 H ) , 4 . 9 7 — 5 . 1 1 ( d d , 2 H , J 1 = 1 0 2 , 1 2 = 1 7 . 1 ) , 5 . 7 1 - 5 . 8 3 ( m , 1 H ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 0 5 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 7 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 8 . 7 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 2 0 . 3 , 2 0 . 8 , 2 8 . 3 , 3 0 . 7 , 3 4 . 5 , 5 5 . 9 , 7 9 . 9 , 1 1 6 . 9 , 1 1 9 . 2 , 1 2 0 . 5 , 1 2 8 . 8 , 1 3 3 . 0 , 1 3 6 . 0 , 1 5 2 . 9 , 1 7 2 . 9 . 2 7 9 B o c H N 0 P h 9 / 8 9 - B o c N - B o c - ( R ) - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 2 - p h e n y l p e n t - 4 - e n a m i d e ( 8 9 - B o c ) : H R M S ( Q - T O F ( E I + ) ) : c a l c ’ d f o r C 2 2 H 2 7 N 2 0 3 [ M + H ] + m / z = 3 6 7 . 2 0 2 2 , o b s ’ d 3 6 7 . 2 0 5 4 ; [ a l g z o = - 5 1 ( c , 0 . 1 i n C H z C l z ) ; I R ( K B r ) : 3 3 6 1 , 3 3 3 1 , 3 0 7 8 , 2 9 8 9 , 2 9 4 2 , 1 7 0 1 , 1 6 5 8 , 1 6 0 5 , 1 5 4 6 , 1 5 2 0 , 1 4 0 8 , 1 3 1 0 , 1 2 3 4 , 1 1 5 5 , 1 0 5 9 , 9 1 0 , 8 3 7 , 7 4 8 , 6 4 5 , 5 1 8 , 4 9 7 ; m . p . = 1 8 2 ° C ( w h i t e p o w d e r ) ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 4 7 ( s , 9 H ) , 2 . 5 0 - 2 . 6 0 ( m , 1 H ) , 2 . 9 2 - 3 . 0 1 ( m , 1 H ) , 3 . 5 1 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 4 . 9 4 - 5 . 0 8 ( d d , 2 H , J ; = 9 . 1 , J 2 = 1 0 . 8 ) , 5 . 6 5 - 5 . 7 9 ( m , 1 H ) , 6 . 3 7 ( s , 1 H ( N H ) ) , 6 . 9 8 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 7 ( m , 9 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 2 8 . 1 , 3 7 . 3 , 5 3 . 2 , 1 1 6 . 6 , 1 2 0 . 6 , 1 2 7 . 2 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 6 , 1 3 4 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 9 . 2 , 1 5 9 . 8 , 1 7 1 . 5 . ( R ) - 2 - M e t h y l b u t a n o i c a c i d a n d ( S ) - O A c - m a n d e l i c a c i d w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d u s e d f o r c o n s t r u c t i o n o f c a r r i e r c o n j u g a t e s 8 8 a n d 8 9 , r e s p e c t i v e l y . F o r B o c - d e p r o t e c t i o n s y n t h e s i z e d a m i d e s w e r e d i s s o l v e d i n 2 0 % T F A s o l u t i o n i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . S o l v e n t w a s t h e n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s r e - d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d t h e r e m a i n i n g a c i d w a s n e u t r a l i z e d w i t h N a z C O 3 . S o l u t i o n w a s t h e n f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e t h e f r e e a m i d e s r e a d y f o r E C C D a n a l y s i s . N H / 8 6 ( S ) - N - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 2 - m e t h y l p e n t - 4 - e n a m i d e ( 8 6 ) : I R ( K B r ) : 3 4 6 7 , 3 3 0 8 , 2 9 8 7 , 2 9 2 8 , 2 8 6 0 , 1 6 9 9 , 1 6 6 0 , 1 5 4 5 , 1 4 5 6 , 1 4 6 6 , 1 3 0 4 , 1 2 3 6 , 1 1 6 5 , 1 0 6 3 , 9 1 6 , 8 4 6 , 6 0 3 ; 1 H - 2 8 0 N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 1 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 8 ) , 2 . 1 0 - 2 . 2 0 ( m , 1 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 3 8 ( m , 1 H ) , 2 . 4 5 - 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 7 ( d d , 2 H , J 1 = 6 . 8 , J ; = 1 0 . 0 ) , 5 . 7 2 - 5 . 8 0 ( m , 1 H ) , 6 . 6 4 ( d , 2 H , J = 6 . 9 ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 6 . 9 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 7 . 6 , 3 9 . 2 , 4 2 . 0 , 1 1 6 . 1 , 1 2 1 . 3 , 1 2 3 . 0 , 1 3 4 . 5 , 1 3 6 . 8 , 1 3 7 . 0 , 1 7 2 . 1 . H 2 N o N H / 8 9 ( R ) - N - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 2 - p h e n y l p e n t - 4 - e n a m i d e ( 8 9 ) : I R ( K B r ) : 3 4 4 9 , 3 2 9 6 , 3 0 6 6 , 2 9 8 4 , 2 9 1 3 , 2 8 6 6 , 1 6 5 8 , 1 5 9 9 , 1 5 1 8 , 1 4 2 2 , 1 2 5 1 , 1 1 6 9 , 9 8 6 , 8 2 7 , 7 3 9 , 6 9 2 , 5 1 5 ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H Z ) : 6 2 5 2 - 2 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 9 2 - 2 . 9 9 ( m , 1 H ) , 3 . 5 1 ( t , 1 H , J = 7 . 5 ) , 3 . 5 3 ( s , 2 H ( N H 2 ) ) , 4 . 9 5 - 4 . 9 7 ( d d , 1 H , J 1 = 2 . 0 , 1 2 = 7 . 0 ) , 5 . 0 3 - 5 . 0 7 ( d d , 1 H , J 1 = 2 . 0 , J 2 = 7 . 0 ) , 5 , 6 7 - 5 . 7 7 ( m , 1 H ) , 6 . 5 6 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 0 2 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 1 5 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; 1 3 c — N M R ( C D C l 3 , 1 2 5 M H Z ) : 6 3 7 . 5 , 5 3 . 9 , 1 1 5 . 3 , 1 1 6 . 8 , 1 2 1 . 9 , 1 2 7 . 5 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 9 , 1 2 9 . 1 , 1 3 5 . 8 , 1 3 9 . 3 , 1 4 3 . 3 , 1 7 0 . 7 . D e t e r m i n a t i o n o f e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t f o r t w e e z e r s I I , I I I , I V a n d V ( 4 a - 4 e ) . D e t e r m i n a t i o n o f e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t ( 6 ‘ ) i s i m p o r t a n t f o r e s t a b l i s h m e n t o f t h e e x a c t c o n c e n t r a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e i n t h e s o l u t i o n a s w e l l a s f o r c o m p l e t e c h a r a c t e r i z a t i o n o f s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s o f t h e c h r o m o p h o r e . D e t e r m i n a t i o n o f 8 w a s c a r r i e d o u t b y u s i n g L a m b e r t - B e e r ’ s l a w : A = E c l ( 1 1 1 - 1 ) 2 8 1 w h e r e A i s t h e a b s o r p t i o n o b s e r v e d b y U V - v i s , 8 i s t h e e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t , 6 i s t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e c o m p o u n d , a n d l i s t h e l e n g t h o f t h e U V c e l l u s e d f o r m e a s u r e m e n t s ( 1 c m ) . A c c o r d i n g t o t h e e q u a t i o n , t h e e x t i n c t i o n c o e f f i c i e n t 8 o f a c o m p o u n d c a n b e d e t e r m i n e d i f t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e s o l u t i o n i s k n o w n : 6 ‘ = A / c l . 1 m M s t o c k s o l u t i o n o f z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r s w e r e p r e p a r e d w i t h 5 m g o f c h r o m o p h o r i c h o s t i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e a n d A ( U V - v i s ) o f e a c h t w e e z e r w a s m e a s u r e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . T h e m e a s u r e m e n t s w e r e r e p e a t e d t h r e e t i m e s a n d ( 8 ) w a s c a l c u l a t e d a c c o r d i n g t o e q u a t i o n a b o v e a s f o l l o w s : z i n c b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i — 1 - n a p h t h y l p o r p h y r i n ( I I I ( 4 c ) , Z n - T N P - t z , A m a x = 4 2 1 n m , 8 = 6 2 3 , 8 0 0 M " l c m ' l ) , b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l p o r p h y r i n ( I V ( 4 d ) , Z n - T M P - t z , 1 m m , = 4 1 9 n m , s = 1 , 1 5 0 , 0 0 0 M “ c m " ) , a n d b i s - 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i — t b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( V ( 4 e ) , Z n - T B P - t z , A m a x = 4 1 9 n m , 8 = 6 3 0 , 8 8 0 M ' 1 c m " ) . 2 8 2 D e t e r m i n a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t f o r t w e e z e r s I , I I a n d V S o l u t i o n s o f Z n - p o r p h y r i n t w e e z e r s 4 a , 4 b a n d 4 e ( 1 m M i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ) w e r e t i t r a t e d w i t h c h i r a l s u b s t r a t e 8 9 ( 1 0 m M s o l u t i o n i n d i c h l o r o m e t h a n e ) a t 1 0 e q u i v i n c r e m e n t s a n d t h e U V - v i s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d . T h e a d d i t i o n o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e f _ L ( 1 + m a t ) — ( I L 2 ( k x + k a + 1 ) 2 — 4 6 : 1 : e r — 2 k a c o n t i n u e d u n t i l n o v i s i b l e c h a n g e i n t h e s p e c t r a w a s o b s e r v e d . U p o n f o r m a t i o n o f t h e c h i r a l c o m p l e x t h e S o r e t b a n d o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r s r e d s h i f t s t h r o u g h a n i s o s b e s t i c p o i n t . F i g u r e H I - 1 4 a d e p i c t s t h e b i n d i n g o f Z n - T B P - t z 4 e w i t h c h i r a l s u b s t r a t e 8 9 . T h e c h a n g e o f a b s o r p t i o n a t 4 1 4 n m a s a f u n c t i o n o f t h e a d d e d l i g a n d c o n c e n t r a t i o n y i e l d s a n e x p o n e n t i a l s a t u r a t i o n c u r v e ( F i g u r e I I I - 1 4 b ) . T h e b i n d i n g c o n s t a n t c a n b e d e r i v e d , a s p r e v i o u s l y r e p o r t e d b y S h o j i e t a l . , 2 7 b y f i t t i n g t h e l a t t e r d a t a t h r o u g h t h e f o l l o w i n g n o n - l i n e a r l e a s t s q u a r e e q u a t i o n : w h e r e : L - A a b s a t t h e p o i n t o f s a t u r a t i o n ; x - c h i r a l s u b s t r a t e e q u i v a l e n t s ; k - c a l c u l a t e d K a ; a - c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r . 2 8 3 m n 4 1 4 @ s b A A — Z n T B P - t 2 t i t r a t i o n w i t h a m i d e 8 9 — 1 1 3 0 1 : 2 0 — 1 : 3 0 — — 1 : 4 0 — 1 : 5 0 — 1 : 6 0 — 1 : 7 0 — 1 : 8 0 1 : 9 0 1 : 1 0 0 1 : 1 1 0 1 : 1 2 0 - 1 : 1 3 0 — 1 : 1 4 0 1 : 1 5 0 — — 1 : 1 6 0 — — 1 : 1 7 0 1 : 1 8 0 - - 1 : 1 9 0 w a v e l e n g t h , n m _ 1 ; 2 o o A b s o r b a n e e 0 . 0 5 - 9 0 0 4 - ° ' 0 . 0 3 - 0 . 0 2 - 0 . 0 1 — o 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 E q u i v o f L i g a n d F i g u r e I I I . - l 4 : a ) T i t r a t i o n o f Z n T B P t w e e z e r V w i t h s u b s t r a t e 8 9 ; b ) N o n - l i n e a r l e a s t s q u a r e fi t s o f t h e c h a n g e i n a b s o r p t i o n v s . e q u i v o f l i g a n d l e a d s t o t h e c a l c u l a t i o n o f b i n d i n g c o n s t a n t a n d fi t t i n g c u r v e . 2 8 4 R e f e r e n c e s : 1 0 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; Q u r a i s h i , N . Q . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b y c o m p l e x a t i o n t o d i m e r i c Z n - p o r p h y r i n : h o s t - g u e s t s t r u c t u r e , c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 2 , ( 1 5 ) , 1 5 9 0 - 1 5 9 1 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , M a g n e s i u m t e t r a a r y l p o r p h y r i n t w e e z e r : A C D - s e n s i t i v e h o s t f o r a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 4 2 ) , 1 2 9 1 4 - 1 2 9 2 7 . H a r a d a , H . N a k a n i s h i , K . , C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c r t o s c o p y : e x c i t o n c o u p l i n g i n o r g a n i c s t e r e o c h e m i s t r y . 1 9 8 3 . G i r a u d - R o u x , M . ; P r o n i , G . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , S y n t h e s e s a n d s p e c t r o s c o p i c p r o p e r t i e s o f m e t h y l b e n z o a t e d e r i v a t i v e s o f t e t r a b e n z o p o r p h y r i n , a p p l i c a t i o n t o c i r c u l a r d i c h r o i s m s t u d i e s . H e t e r o c y c l e s 2 0 0 3 , 6 1 , 4 1 7 - 4 2 1 . C h a n g , M . ; M e y e r s , H . V . ; N a k a n i s h i , K . ; O j i k a , M . ; I - I i l l , J . ; P a r k , M . H . ; T a k e d a , R . ; V a z q u e z , J . T . ; W i e s l e r , W . T . , M i c r o s c a l e S t r u c t u r e D e t e r m i n a t i o n o f O l i g o s a c c h a r i d e s b y t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . P u r e a n d A p p l i e d C h e m i s t r y 1 9 8 9 , 6 1 , ( 7 ) , 1 1 9 3 - 1 2 0 0 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , U V - v i s s p e c t r a l c h a n g e s i n t h e b i n d i n g o f a c y c l i c d i a m i n e s w i t h a z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 7 5 , ( 1 0 - 1 2 ) , 7 2 5 - 7 2 8 . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a m i n o a c i d s , a n d a m i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . K a s h a , M . , E n e r g y T r a n s f e r M e c h a n i s m s a n d M o l e c u l a r E x c i t o n M o d e l f o r M o l e c u l a r A g g r e g a t e s . R a d i a t i o n R e s e a r c h 1 9 6 3 , 2 0 , ( 1 ) , 5 5 - 5 9 . H o c h s t r a s s e r , R . M . ; K a s h a , M . , A p p l i c a t i o n o f t h e E x c i t o n M o d e l t o M o n o m o l e c u l a r L a m e l l a r S y s t e m s . P h o t o c h e m i s t r y a n d P h o t o b i o l o g y 1 9 6 4 , 3 , ( 4 ) , 3 1 7 - 3 3 1 . J e l l e y , E . E . , S p e c t r a l a b s o r p t i o n a n d f l u o r e s c e n c e o f d y e s i n t h e m o l e c u l a r s t a t e . N a t u r e 1 9 3 6 , 1 3 8 , 1 0 0 9 - 1 0 1 0 . 2 8 5 1 1 . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . E i l e i , E . L . W i l e n , S . H . , I n S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s . N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . L i , X . ; T a n a s o v a , M . ; V a s i l e i o u , C . ; B o r h a n , B . , F l u o r i n a t e d p o r p h y r i n t w e e z e r : A p o w e r f u l r e p o r t e r o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n f o r e r y t h r o a n d t h r e o d i o l s , a m i n o a l c o h o l s , a n d d i a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 8 , 1 3 0 , ( 6 ) , 1 8 8 5 - 1 8 9 3 . Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . ; B o r h a n , B . , A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 0 ) , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . Y a n g , Q . , T h e u s e o f E x c i t o n - C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f O t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . P h . D . T h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , 2 0 0 4 . W i e h e , A . ; R y p p a , C . ; S e n g e , M . O . , A p r a c t i c a l s y n t h e s i s o f m e s o - m o n o s u b s t i t u t e d , b e t a - u n s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 2 ) , 3 8 0 7 - 3 8 0 9 . L e e , C . H . ; L i n d s e y , J . S . , O n e - F l a s k S y n t h e s i s o f M e s o s u b s t i t u t e d D i p y r r o m e t h a n e s a n d T h e i r A p p l i c a t i o n i n t h e S y n t h e s i s o f T r a n s - S u b s t i t u t e d P o r p h y r i n B u i l d i n g - B l o c k s . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , ( 3 9 ) , 1 1 4 2 7 - 1 1 4 4 0 . C o s k u n , N . ; B r , M . , E f fi c i e n t a n d c h e m o s e l e c t i v e a l k y l b r o m o a c e t a t e - Z n m e d i a t e d t r a n s e s t e r i fi c a t i o n m e t h o d . T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 , 5 9 , ( 1 9 ) , 3 4 8 1 - 3 4 8 5 . R a m a l i n g a , K . ; V i j a y a l a k s h m i , P . ; K a i m a l , T . N . B . , A m i l d a n d e f fi c i e n t m e t h o d f o r e s t e r i f i c a t i o n a n d t r a n s e s t e r i fi c a t i o n c a t a l y z e d b y i o d i n e . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 3 , ( 5 ) , 8 7 9 - 8 8 2 . D o g u t a n , D . K . ; P t a s z e k , M . ; L i n d s e y , J . S . , D i r e c t s y n t h e s i s o f m a g n e s i u m p o r p h i n e v i a l - f o n n y l d i p y r r o m e t h a n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 7 , 7 2 , ( 1 3 ) , 5 0 0 8 - 5 0 1 1 . E v a n s , D . A . ; E n n i s , M . D . ; M a t h r e , D . J . , A s y m m e t r i c A l k y l a t i o n R e a c t i o n s o f C h i r a l I m i d e E n o l a t e s - a P r a c t i c a l A p p r o a c h t o t h e E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f A l p h a - S u b s t i t u t e d C a r b o x y l i c - A c i d D e r i v a t i v e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 2 , 1 0 4 , ( 6 ) , 1 7 3 7 - 1 7 3 9 . G a o , Y . ; I i j i m a , S . ; U r a b e , H . ; S a t o , F . , C a r b o n - D i o x i d e F i x a t i o n b y C p 2 ( E t a ( 3 ) - A l l y l ) T i C o m p l e x e s G e n e r a t e d f r o m V a r i o u s D i e n e s . I n o r g a n i c a C h i m i c a A c t a 1 9 9 4 , 2 2 2 , ( 1 - 2 ) , 1 4 5 - 1 5 3 . 2 8 6 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . F l e c k , T . J . ; M c W h o r t e r , W . W . ; D e K a m , R . N . ; P e a r l m a n , B . A . , S y n t h e s i s o f N - m e t h y l - N - { ( 1 S ) - 1 - [ ( 3 R ) - p y r r o l i d i n - 3 - y l ] e t h y l } a m i n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 6 8 , ( 2 5 ) , 9 6 1 2 - 9 6 1 7 . A i s s a , C . ; R i v e i r o s , R . ; R a g o t , J . ; F u r s t n e r , A . , T o t a l s y n t h e s e s o f a m p h i d i n o l i d e T 1 , T 3 , T 4 , a n d T 5 . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 5 0 ) , 1 5 5 1 2 - 1 5 5 2 0 . W e e , A . G . H . ; Y u , Q . , A s y m m e t r i c s y n t h e s i s o f ( - ) - e b u m a m o n i n e a n d ( + ) - e p i - e b u m a m o n i n e f r o m ( 4 S ) - 4 - e t h y l - 4 - [ 2 - ( h y d r o x y c a r b o n y l ) e t h y l ] - 2 - b u t y r o l a c t o n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 1 , 6 6 , ( 2 6 ) , 8 9 3 5 - 8 9 4 3 . E r i k s s o n , M . ; N i l s s o n , M . ; O l s s o n , T . , P r e p a r a t i o n o f G a m m a , D e l t a - U n s a t u r a t e d A c i d s V i a C o n j u g a t e A d d i t i o n o f R c u ( L i i ) - T m s i t o A l l y l i c A l p h a , B e t a - U n s a t u r a t e d E s t e r s F o l l o w e d b y C l a i s e n R e a r r a n g e m e n t . S y n l e t t 1 9 9 4 , ( 4 ) , 2 7 1 - 2 7 2 . O h f u n e , Y . ; H o r i , K . ; S a k a i t a n i , M . , A n E f fi c i e n t R o u t e t o 1 , 3 - A m i n o H y d r o x y l S y s t e m V i a E l e c t r o p h i l i c L a c t o n i z a t i o n o f 2 - A m i n o - 4 - P e n t e n o i c A c i d - D e r i v a t i v e s - S t e r e o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f ( - ) - B u l g e c i n i n e . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 8 6 , 2 7 , ( 5 0 ) , 6 0 7 9 - 6 0 8 2 . S h o j i , Y . ; T a s h i r o , K . ; A i d a , T . , S e n s i n g o f c h i r a l f u l l e r e n e s b y a c y c l i c h o s t w i t h a n a s y m m e t r i c a l l y d i s t o r t e d p i - e l e c t r o n i c c o m p o n e n t . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 6 , 1 2 8 , ( 3 3 ) , 1 0 6 9 0 - 1 0 6 9 1 . 2 8 7 . . . . . . 5 » , . . . 7 v 3 . } . 9 . . a . n 5 u 6 H . . " 1 1 . 1 fi . . a a . m fi m . fi n . . : fi fl . a . . g n @ . . . . . . . . . . . . 3 . . . . 3 . } . u 5 . . 1 . 4 . £ u 3 . . . . . . u $ . 4 . . : . . . . . $ . . ; . . . . . t . . . d L 2 h 9 u 2 J t . c $ . s . 1 n . . r . i fi . 1 2 . ; . . . . . u . . . . a . . . . . . . » . d n . r . . k , s . . a . u n . f u . r . u H . v 2 . u - P a | v . v 1 . 2 . : : 1 2 . 1 a 1 . . 3 x 1 i 5 r H 1 . ‘ - l . x d . : ‘ 2 . u I z u $ : fi ! l . fi . . ‘ I m . 1 d I a 4 i ‘ n L b 3 a . ‘ I . - . . t . . % . g n ! I 1 I u 1 I . v 3 n - “ l 3 ! ‘ . . . . ; . ‘ r w m r fi r u a fl w u A . . o . . . . . . . » . . . . v a . . - u . . S i . . . . 2 , . . , . . . 2 . x . . . , . . . . _ . . . . . . , . . . . . . » u 2 . 2 . . . . . . . n . . a a . n a . z . . . » . . . a . . . . . . . w v . . m fi u ; ” . fi . . w x . w a 3 n fi . h u w . d . . q » ) . . t . m . % . 2 H 4 . . 1 ” : . 3 5 4 2 £ . L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E $ I 0 8 K t h r o l e o c a P r e l e I R C I D a t e D u e j n d d P O R P H Y R I N T W E E Z E R S F O R T H E A B S O L U T E S T E R E O C H E M I C A L D E T E R M I N A T I O N O F S M A L L M O L E C U L E S T H R O U G H E C C D V o l u m e I I B y M a r i n a T a n a s o v a A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 C h a p t e r I V D e s i g n i n g t h e “ U n i v e r s a l ” P o r p h y r i n T w e e z e r I V . 1 . B a c k g r o u n d A s e v i d e n t f r o m t h e l i t e r a t u r e p u b l i s h e d i n t h e fi e l d o f s t e r e o c h e m i c a l 2 d e t e r m i n a t i o n u s i n g E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r . D i c h r o i s m ( E C C D ) I ’ h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o w a r d s t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a w i d e v a r i e t y o f c h i r a l c o m p o u n d s . S i n c e t h e a p p l i c a t i o n o f t h e m e t h o d r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f c h r o m o p h o r e s , t h e y c a n b e i n t r o d u c e d i n t o t h e s y s t e m e i t h e r t h r o u g h c h e m i c a l d e r i v a t i z a t i o n , o r n o n - c o v a l e n t b i n d i n g 3 ’ 4 s u c h a s u t i l i z i n g a b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r . 5 F i r s t a p p l i c a t i o n o f a Z n T P P t w e e z e r a s b i s - c h r o m o p h o r i c h o s t w a s f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s . T h e t w o a m i n o g r o u p o f c h i r a l d i a m i n e a r e a b l e t o c o m p l e x w i t h z i n c a t o m i n c o r p o r a t e d i n t o t h e p o r p h y r i n c o r e a n d , h e n c e , f o r m e q u i m o l a r b i s - c o o r d i n a t e d c o m p l e x w i t h c h r o m o p h o r i c h o s t ( F i g u r e I V - l a ) . 6 / s i n g l e c o o r d i n a t i o n s i t e \ O 2 a m i n o a l c o h o l H o ’ u \ " ‘ r R 1 R 2 R , H c a r b o x y l i c a c i d s X R 2 * N H 2 m o n o a m i n e P o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x w i t h c h i r a l d i a m i n e F i g u r e I V - l : C o m p l e x a t i o n o f c h i r a l s u b s t r a t e w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r r e q u i r e s t w o c o o r d i n a t i o n s i t e s : a ) t w o a m i n o g r o u p s o f d i a m i n e u s e d f o r c o m p l e x a t i o n ; b ) s u b s t r a t e s u n a b l e t o f o r m t h e c o m p l e x d u e t o t h e l a c k o f t h e c o o r d i n a t i n g f u n c t i o n a l g r o u p ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . 2 8 8 C H A H Z H C I Z Z 0 J k H O X L S 3 ? M — R R - 1 . B 1 1 . , o E 2 H E E C D 2 c . C T N , 2 . D 2 C D . , H T . F D A N , D , / M M , M A H P H - C A C A \ C O P P / Z H 2 , . — Z , C l N C C I F D A \ C C H N 2 \ H Z T F A I Z H 2 C | 2 > T L Q H O Z / Z C l I N O R R H ' , O R , 2 = = = L M s 2 ” H F H H Z N = Y M H O X . N H L M r M J , 0 C O D s l , ? B S R : J 2 R . S c h e m e I V - l : I n t r o d u c t i o n o f t h e c a r r i e r m o l e c u l e s f o r a p p l i c a t i o n o f E C C D f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f m o n o - a m i n e s a n d c a r b o x y l i c a c i d s W h i l e d i a m i n e s a r e a b l e t o c o o r d i n a t e t o t h e Z n T P P t w e e z e r d i r e c t l y , m o n o a m i n e s 7 ’ 8 o r c a r b o x y l i c a c i d s 9 - 1 1 a r e n o t a b l e t o f o r m t h e e q u i m o l a r b i s - c o o r d i n a t e d c o m p l e x w i t h b i s - p o r p h y r i n s i n c e t h e y l a c k t h e c o o r d i n a t i o n s i t e ( s ) . O n t h e o t h e r h a n d a m i n o a l c o h o l s h a v i n g t w o f u n c t i o n a l g r o u p s y e t p r o v i d e s a s i n g l e c o o r d i n a t i o n t o t w e e z e r ( t h e a m i n o g r o u p c o o r d i n a t e d t o t h e p o r p h y r i n ) , s i n c e t h e c o o r d i n a t i o n o f h y d r o x y l t o z i n c a t o m i s s i g n i f i c a n t l y w e a k e r a s c o m p a r e d t o N — — > Z n c o o r d i n a t i o n . 1 2 T h e s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m w a s t o i n t r o d u c e a n a c h i r a l m o l e c u l e t h a t c o u l d p r o v i d e o n e o r t w o ( i f n e c e s s a r y ) f u n c t i o n a l g r o u p f o r c o m p l e x a t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . H e n c e , t h e “ c a r r i e r ” m o l e c u l e s o f d i f f e r e n t t y p e w e r e u s e d f o r d e r i v a t i z a t i o n o f c h i r a l s u b s t r a t e s a n d t h e r e s u l t i n g c a r r i e r c o n j u g a t e s w e r e c o m p l e x e d d i r e c t l y w i t h t h e p o r p h y r i n s o f t h e h o s t . S c h e m e I V - 1 p r e s e n t s t h e c a r r i e r s a p p l i e d t o . . . . . . . 7 . 8 . 1 2 . p r o v 1 d e t h e l a c k i n g c o o r d i n a t i o n S i t e f o r t h e c h i r a l m o n o a m i n e s , a m i n o a l c o h o l s a n d 2 8 9 c a r b o x y l i c a c i d s g ’ 1 0 f o r t h e i r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e c o m p l e x e s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r w i t h a c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l s u b s t r a t e s e x h i b i t s t r o n g e x c i t o n c o u p l i n g o r i g i n a t i n g f r o m a h e l i c a l t w i s t b e t w e e n t h e t w o c h r o m o p h o r e s , i n d u c e d b y t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n s o f t h e p o r p h y r i n s w i t h t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r . I n p a r t i c u l a r , w h e n a c h i r a l m o l e c u l e c o o r d i n a t e s t o t h e t w o p o r p h y r i n s o f t h e t w e e z e r , o n e o f t h e p o r p h y r i n s i s p l a c e d c l o s e t o t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . T h u s , f o r t w e e z e r c o m p l e x w i t h a c h i r a l d i a m i n e ( F i g u r e I V - l ) o n e p o r p h y r i n i s f a c i n g t h e t w o s u b s t i t u e n t s o f t h e c h i r a l c e n t e r . a b Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l p r i m a r y a l c o h o l o r a m i n e c a r r i e r d e r i v a t i z e d a — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n S t e r e o c h e m i c a l d e t e r r n l n a t i o n o c c u r s b e t w e e n l a r g e a n d m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t c h i r a l c a r b o n l a r g e a n d m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t c h i r a l c a r b o n N e g a t i v e E 0 0 0 o b s e r v e d N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d F i g u r e I V - Z : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l p r i m a r y a l c o h o l s a n d a m i n e s ( a ) a n d c t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( b ) w i t h Z n T P P - t 2 I . H e l i c i t y o n t h e c h r o m o p h o r i c h o s t i s d e fi n e d b y t h e a s y m m e t r y o f t h e c o m p l e x e d c h i r a l g u e s t ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . S i n c e t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n d i f f e r i n s i z e ( t h e r e l a t i v e s i z e s a r e d e fi n e d f r o m c o r r e s p o n d i n g A - v a l u e s ” ) t h e p o r p h y r i n e x p e r i e n c e s d i f f e r e n t s t e r i c 2 9 0 i n t e r a c t i o n w i t h t h e t w o s u b s t i t u e n t s . I t i s b e l i e v e d t h a t i n o r d e r t o e q u i l i b r a t e t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t i n t h e c o m p l e x , t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d c l o s e r t o t h e a s y m m e t r i c c a r b o n s l i d e s a w a y f r o m t h e l a r g e r s u b s t i t u e n t t o w a r d s t h e s m a l l e r o n e . T h i s m o v e m e n t t w i s t s t h e c h r o m o p h o r e w i t h r e s p e c t t o t h e s e c o n d p o r p h y r i n , r e s u l t i n g i n h e l i c a l a r r a n g e m e n t o f t h e c h r o m o p h o r e s i n t h e c o m p l e x . A “ c h i r a l t w i s t ” o f t h e p o r p h y r i n s r e l a t i v e t o e a c h o t h e r i s d e t e c t e d a s a n e x c i t o n C D c o u p l e t ( E C C D s p e c t r u m ) . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s a t t h e t h e l a r g e a n d t h e s m a l l s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n c h i r a l m r b o n N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d P o s i t i v e E C C D o b s e r v e d F i g u r e I V - 3 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h d i f f e r e n t c a r r i e r p r o c e e d s t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f t h e d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s : a ) 1 , 3 - d i a m i n o p r o p e n e d e r i v a t i v e a n d b ) l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e c o m p l e x e d w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r ( p h e n y l r i n g s o n t h e p o r p h y r i n s a r e o m i t t e d f o r c l a r i t y o f p i c t u r e ) . T h e s i g n o f t h e b i s i g n a t e c u r v e ( e i t h e r p o s i t i v e o r n e g a t i v e ) c a n b e d i r e c t l y c o r r e l a t e d t o t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s a n d f u r t h e r t o t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c o o r d i n a t e d c h i r a l g u e s t . F o r i n s t a n c e , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n o f d i a m i n e d e p i c t e d i n F i g u r e I V - l o c c u r s i n f a v o r o f t h e s m a l l e r g r o u p a n d , t h e r e s u l t i n g c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i s o b s e r v e d a s p o s i t i v e E C C D . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f t h e 2 9 1 c h i r a l m o n o a m i n e s a n d a — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s p r e s e n t e d i n F i g u r e I V - 2 i s m o r e c o m p l i c a t e d d u e t o t h e r o t a t i o n a r o u n d C N H ‘ C C h i r a l ( a ) o r C C = O ‘ C c h i r a l ( b ) . F o r t h e s e s u b s t r a t e s c o r r e l a t i o n o f t h e E C C D s i g n w i t h a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l g u e s t i s p o s s i b l e a f t e r i d e n t i f i c a t i o n o f t h e m a j o r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t a m e r . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t t h e u s e o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o c — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s l e d t o t h e a p p l i c a t i o n o f t w o d i f f e r e n t t y p e s o f c a r r i e r s : fl e x i b l e 1 , 3 - d i a m i n o p r o p a n e 1 0 a n d r i g i d 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . 9 E a c h c a r r i e r r e s u l t s i n t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n p r o c e e d i n g t h r o u g h d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s . N a m e l y , 1 , 3 — d i a m i n o p r o p a n e d e r i v a t i v e s t e n d t o s t a b i l i z e t h e c o n f o r m a t i o n w h e r e t h e s m a l l g r o u p ( h y d r o g e n ) i s o r i e n t e d a n t i t o t h e c a r b o n y l a n d t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e ( b a s e d o n A - v a l u e s l 3 ) a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s o n t h e a s y m m e t r i c c a r b o n . D e r i v a t i v e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e o r i e n t t h e m e d i u m g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l a n d t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s . T h u s , t h e t w o d e r i v a t i v e s o f t h e s a m e c a r b o x y l i c a c i d s s t a b i l i z e d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n w i t h i n Z n T P P t w e e z e r a n d y i e l d t h e E C C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n ( F i g u r e I V — 3 ) . S t a b i l i z a t i o n o f d i f f e r e n t E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s w a s a l s o d e t e c t e d b e t w e e n d i f f e r e n t t y p e s o f O L - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h t h e s a m e c a r r i e r . F o r i n s t a n c e , s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f O L - a l k y l ( a l k o x y ) a n d o c - h a l o g e n a t e d c a r b o x y l i c a c i d s p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t r o t a m e r s ( s e e C h a p t e r I I f o r d e t a i l s ) . I n p a r t i c u l a r , i t w a s d e r i v e d t h a t s t e r e O c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o c - a l k y l ( a l k o x y ) c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e o c c u r s i n a c o n f o r m a t i o n t h a t o r i e n t s l a r g e a n d s m a l l g r o u p s t o w a r d s t h e p o r p h y r i n , w i t h t h e m e d i u m 2 9 2 g r o u p o r i e n t e d a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n ( F i g u r e I V - 4 a ) . A s a r e s u l t o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n , t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l p r e f e r s t o s l i d e a w a y f r o m t h e l a r g e g r o u p a n d c o v e r s t h e s m a l l g r o u p . T h i s r e s u l t s i n a n e g a t i v e E C C D f o r a l l ( S ) - a n d a p o s i t i v e E C C D s i g n f o r ( R ) - a l k y 1 ( a l k o x y ) a m i d e s . 9 S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n l a r g e a n d s m a l l g r o u p s l a r g e a n d m e d i u m ( h a l i d e ) g r o u p s N e g a t i v e E C C D o b s e r v e d P o s i t i v e E C C D o b s e r v e d 5 G ' A ' k Y ' ( a l k o x y ) a — A r y l c a r b o x y l i c a c i d s a — H a l o c a r b o x y l i c a c i d s 5 ; c a r b o x y l i c a c r d s : H z N O H Z N 0 H 2 N O : : S S S : 3 H ’ C H 3 O R H ’ C H 3 H ’ 0 5 E H o H 5 % C I 0 E i C H : R C D I P r Q D ‘ P h ( 9 H Q D J P I ’ i l 3 l : H N ‘ A r H 3 O H N \ H N ‘ r : ' C A r I F i g u r e I V - 4 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l a ) c t - a l k y l ( a 1 k o x y ) a n d b ) o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t z ; W o r k i n g m n e m o n i c f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l a ) a - a l k y l ( a l k o x y ) , b ) a - a r y l a n d C ) e t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . I n t r o d u c t i o n o f a n a r o m a t i c m o i e t y a t t a t - p o s i t i o n c h a n g e s t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n . I n p a r t i c u l a r , a s i g n o f E C C D s p e c t r u m o b t a i n e d w i t h 1 , 4 - 2 9 3 p h e n y l e n e d i a r n i n e d e r i v a t i z e d o r - a r y l c a r b o x y l i c a c i d i s i n d u c e d b y t h e c o n f o r m a t i o n d e r i v e d f o r a l k y l s u b s t r a t e s , a l t h o u g h , p r e s u m a b l y , o r i g i n a t e s d u e t o t h e 7 t - 1 t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e a n d t h e a r y l s u b s t i t u e n t l e a d i n g t o t h e p o r p h y r i n c o v e r i n g t h e l a r g e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t i n s t e a d o f s l i d i n g a w a y f r o m i t ( F i g u r e 4 b ) . 9 ( I t i s w o r t h n o t i n g t h a t t h e c h a n g e i s o b s e r v e d o n l y w i t h s u b s t r a t e s b e a r i n g t h e a r o m a t i c m o i e t y d i r e c t l y a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n . ) T h e p r e s e n c e o f a h a l o g e n a t o m o n t h e c h i r a l c e n t e r c h a n g e s t h e o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l , w h i c h l e a d s t o i n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n ( F i g u r e I V - 4 c ) . N a m e l y , t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s p l a c e s a s m a l l g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l , h e n c e s u p p o r t i n g s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e h a l i d e ( m e d i u m ) a n d t h e a l k y l ( l a r g e ) g r o u p ( F i g u r e I V - 4 c ) . A s w a s d i s c u s s e d i n C h a p t e r H , t h i s r e s u l t i s b e l i e v e d t o b e d u e t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e h a l o g e n a t o m a n d a n a r o m a t i c t h e s y s t e m o f t h e p o r p h y r i n . T h e p o s s i b i l i t y o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n w a s s u p p o r t e d b y c o m p l e m e n t a r y N M R a n d U V s t u d i e s o f t h e a — h a l o a m i d e - Z n T P P c o m p l e x e s . I t i s a l s o n o t e w o r t h y , t h a t a l t h o u g h t u n i n g o f t h e p o r p h y r i n s u r f a c e b y i n t r o d u c t i o n o f b u l k y s u b s t i t u e n t s a t i t s p e r i p h e r y i n d u c e s a s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t i n s e n s i t i v i t y o f t h e t w e e z e r ( u p t o 1 0 f o l d i n c r e a s e o f a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d ) , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a l k y l ( a l k o x y ) a n d h a l o a m i d e s p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t r o t a m e r s ( s e e C h a p t e r H I f o r d e t a i l s » l e a d i n g t o a s w i t c h o f E C C D s i g n . A n e x c e p t i o n w a s f o u n d w h e n O L - h a l o a m i d e s w e r e c o m p l e x e d t o Z n T B P t w e e z e r ( V ) . D e p e n d i n g o n t h e t y p e o f a h a l i d e a n d t h e s i z e o f t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r t w e e z e r V s t a b i l i z e d t h e c o n f o r m a t i o n p r e v i o u s l y o b s e r v e d w i t h o c - a l k y l ( a l k o x y ) a m i d e s . 2 9 4 T h u s , w e c a n c o n c l u d e t h a t w h i l e t h e p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d p r e s e n t s a c o n v e n i e n t , r e l i a b l e a n d , b y a l l m e a n s , i m p o r t a n t t o o l f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r g a n i c m o l e c u l e s , i t s m a i n d r a w b a c k i s t h a t a l l s t u d i e s p e r f o r m e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d i s c u s s e d i n p r e v i o u s c h a p t e r s r e q u i r e d i n t r o d u c t i o n o f d i f f e r e n t w o r k i n g m n e m o n i c . H e n c e , s t a b i l i z a t i o n o f a s i n g l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n w i t h i n c a r r i e r o r - c h i r a l a m i d e s r e m a i n s a n o p e n t a s k . I n o r d e r t o a d d r e s s t h e i s s u e o f s t a b i l i z i n g a s i n g l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n f o r a l l t y p e s o f o r - c h i r a l a m i d e s d e s i g n i n g a u n i v e r s a l p o r p h y r i n t w e e z e r i s n e c e s s a r y . C o n s i d e r i n g t h e f a c t t h a t t h e p o r p h y r i n t w e e z e r s I - V d i s c u s s e d i n C h a p t e r s I - I H a r e a s s e m b l e d t h r o u g h a l o n g a n d fl e x i b l e p e n t a n e l i n k e r w e c a n a s s u m e t h a t s t a b i l i z a t i o n o f s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n s - n - n a n d C - X - - 1 t - i s a d i r e c t c o n s e q u e n c e o f t h e fl e x i b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . T h u s , i n o r d e r t o g a i n a n i n s i g h t i n t o t h e r o l e o f t h e t w e e z e r l i n k e r i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o c - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w e f o c u s e d o n s t u d y i n g t h e e f f e c t o f t h e l e n g t h a n d r i g i d i t y o f t h e l i n k e r o n t o t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f s u b s t r a t e s i n t h e c o m p l e x a n d t h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n . I V . 2 . Z n T P P - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I I V . 2 - 1 : D e s i g n , s y n t h e s i s a n d s p e c t r o s c o p i c s t u d i e s I n o r d e r t o s t u d y t h e i n fl u e n c e o f fl e x i b i l i t y o f t h e p e n t a n e l i n k e r o n t o t h e c o n f o r m a t i o n a l s t a b i l i t y o f t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d o c - a l k y l , a l k o x y , a r y l a n d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w e r e f e r t o t h e p r e v i o u s l y s y n t h e s i z e d i n o u r l a b o r a t o r y z i n c b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I ( Z n T P P - A c - t z ) ( F i g u r e I V - S ) . l 4 2 9 5 T h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r w a s d e s i g n e d t o t a k e a d v a n t a g e o f t h e r i g i d i t y p r o v i d e d b y t h e a c e t y l e n e t r i p l e b o n d . A t t h e s a m e t i m e , t h e p o s s i b l e r o t a t i o n a r o u n d t h e b i s - a c e t y l e n e s i n g l e b o n d s o f t h e l i n k e r a l l o w s f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e c h i r a l t w i s t b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s . P o s i t i o n o f t h e l i n k e r ( m e t a p o s i t i o n o n t h e p h e n y l r i n g r e l a t i v e t o t h e p o r p h y r i n ) w a s c h o s e n w i t h c o n s i d e r a t i o n o f t h e s i z e o f t h e b i n d i n g c a v i t y n e c e s s a r y f o r i n c o r p o r a t i o n o f c h i r a l g u e s t s . L i n k i n g o f t h e p o r p h y r i n s t h r o u g h t h e o r t h o - p o s i t i o n , w o u l d a l i g n t h e p o r p h y r i n s f a c e - t o - f a c e , y e t c o u l d c r e a t e a b i n d i n g p o c k e t o f l i m i t e d c a p a c i t y . H o w e v e r , i f t h e a c e t y l e n e s a r e c o n n e c t e d t h r o u g h t h e m e t a p o s i t i o n s o f t h e p h e n y l s u b s t i t u e n t s o n t h e p o r p h y r i n s , t h e c h r o m o p h o r e s w i l l h a v e a fi x e d a n g l e o f a p p r o x i m a t e l y 1 2 0 ° r e l a t i v e t o t h e a c e t y l e n e ( F i g u r e I V - S ) w h i c h i s s u f fi c i e n t f o r e x c i t o n i n t e r a c t i o n a n d a l s o p r o v i d e s a l a r g e e n o u g h p o c k e t f o r i n c o r p o r a t i o n o f c h i r a l s u b s t r a t e s . 1 2 0 ° F i g u r e I V - 5 : Z n T P P - a c e t y l e n e t w e e z e r s V I I I S i m i l a r t o t h e Z n T P P t w e e z e r I ( C h a p t e r I I ) , t h e p o r p h y r i n s o f t h e b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r a r e n o t o r i e n t e d f a c e - t o - f a c e . R a n d o m o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s i s r e s t r i c t e d b y t h e g u e s t m o l e c u l e t h a t , u p o n b i n d i n g w i l l b r i n g t h e p o r p h y r i n s f a c e - t o - f a c e d u e t o t h e f o r m a t i o n o f 1 : 1 t w e e z e r / s u b s t r a t e c o m p l e x , w h i c h c a n f u r t h e r a d o p t a h e l i c a l t w i s t i n d u c e d b y t h e c h i r a l i t y o f t h e b o u n d g u e s t a n d r e s u l t i n t h e o b s e r v e d E C C D b i s i g n a t e . 2 9 6 C H O Z 1 ° — 0 2 ) 0 T ' ° M S g ” , c “ 1 3 0 h T E A P d ( O A 3 ' C H O Q 1 1 0 T M S 1 ) b e 2 ) p - F n h z l B c l a ' 3 o r d E n O a t e i h l y . 2 , d 4 r o l e , e r , , t p 1 y 2 r h 5 ° c , 2 h , 4 4 % N e v e r t h e l e s s , t h e a n g u l a r a l i g n m e n t o f c h r o m o p h o r e s i n t w e e z e r V I I I m i g h t a l s o c o n t r i b u t e t o t h e l o w e r a m p l i t u d e o f t h e E C C D s i g n a l . S c h e m e I V - 2 : S y n t h e s i s o f z i n c b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I 1 . T B A F ( 1 M i n T H F ) , T H F . r t , 2 4 h 2 . Z n ( O A C ) 2 . C H z c r z r t . 1 2 h , 9 7 % P d C I z , C u l . E t 3 N , T H F P h l ( O C O O C H 3 ) 2 r t . 0 . 5 h , 8 2 % T h e s y n t h e s i s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I ( S c h e m e I V - 2 ) s t a r t s w i t h p a l l a d i u m c a t a l y z e d c o u p l i n g b e t w e e n 3 - b r o m o b e n z a l d e h y d e a n d ( t r i m e t h y l s i l y l ) e t h y n e t o p r o d u c e 3 - [ ( t r i m e t h y l s i l a n y l ) e t h y n y l ] b e n z a l d e h y d e 1 0 8 . 1 5 T h e r e s u l t i n g a l d e h y d e w a s u s e d f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f 5 , 1 0 , 1 S - t r i p h e n y l - Z O — ( 3 - t r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y 1 ) p o r p h y n ' n 1 0 9 i n B F 3 0 E t z O c a t a l y z e d c o n d e n s a t i o n w i t h p y r r o l e a n d b e n z a l d e h y d e . l 6 C l e a v a g e o f t h e 2 9 7 T M S g r o u p f o l l o w e d b y m e t a l l a t i o n o f t h e p o r p h y r i n r e s u l t s i n c o m p o u n d 1 1 0 . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t z i n c a t i o n o f t h e p o r p h y r i n a t t h i s s t a g e i s n e c e s s a r y f o r t h e a p p l i c a t i o n o f t h e s t a n d a r d G l a s e r - H a y p r o c e d u r e . M e t a l f r e e p o r p h y r i n s u b m i t t e d t o t h e c o u p l i n g u n d e r g o e s c o p p e r i n s e r t i o n , h e n c e , p r e v e n t i n g t h e c o u p l i n g r e a c t i o n t o o c c u r . T h e z i n c a t e d p o r p h y r i n w a s s u b m i t t e d t o P d c a t a l y z e d a l k y n e - a l k y n e c o u p l i n g i n T H F t h a t r e s u l t e d i n p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I i n 8 2 % y i e l d . 1 7 T o e x p l o r e t h e b i n d i n g a b i l i t y o f t h e n e w Z n T P P - A c t w e e z e r , i t w a s t i t r a t e d w i t h b e n z y l a r r r i n e a n d a s e t o f d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h s . T i t r a t i o n w i t h b e n z y l a m i n e w a s u s e d a s a s t a n d a r d f o r i d e n t i fi c a t i o n o f a 1 : 2 t w e e z e r / a m i n e c o m p l e x p r e s e n t e d o n F i g u r e I V - 6 . A d d i t i o n o f b e n z y l a m i n e t o t w e e z e r V I I I i n d u c e s g r a d u a l f o r m a t i o n o f a 1 : 2 c o m p l e x , w h e r e e a c h p o r p h y r i n i s c o o r d i n a t e d w i t h s e p a r a t e m o l e c u l e o f b e n z y l a m i n e ( F i g u r e V I - 7 ) . 2 ' 1 , . ~ 0 T ' / / ‘ N ’ Z Q ‘ I N \ / N \ \ I ’ \ / / ~ \ O 2 ‘ - - - I N F i g u r e I V - 6 : C o m p l e x a t i o n o f Z n T P P — A c t w e e z e r w i t h b e n z y l a m i n e ( l : 2 c o m p l e x ) . C o m p l e x a t i o n b e c o m e s p r o m i n e n t a f t e r a d d i t i o n o f I O e q u i v a l e n t s o f a m i n e a n d i s f u l l y c o m p l e t e d a f t e r a d d i t i o n o f 4 0 0 e q u i v o f b e n z y l a m i n e . O v e r a l l , b i n d i n g o f a m o n o a m i n e i n d u c e s a 1 0 n m b a t h o c h r o m i c s h i f t o f t h e S o r e t b a n d ( f r o m l m a x = 4 1 9 . 3 n m t o 4 2 9 . 0 n m ) . 2 9 8 4 2 9 . 0 n m K A b s o r b a n c e w a v e l e n g t h m m F i g u r e I V - 7 : T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) w i t h b e n z y l a m i n e r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a 1 : 2 t w e e z e r / b e n z y l a m i n e c o m p l e x ( i n d i c h l o r o m e t h a n e ) . — 1 : 0 l 4 2 8 . 9 n m _ , _ _ ~ 1 : 3 0 3 1 4 1 9 . 3 n m l l 1 — 1 : 6 — — 1 : 1 0 — — 1 : 2 0 — 1 : 4 0 — 1 : 6 0 1 : 8 0 1 : 1 0 0 _ , 1 : 2 0 0 1 : 4 0 0 A b s o r b a n c e 4 4 0 4 5 0 4 6 0 4 7 0 4 8 0 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e I V - 8 : T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) w i t h 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f t h e 1 : 2 t w e e z e r / d i a m i n e c o m p l e x ( i n d i c h l o r o m e t h a n e ) . I n o r d e r t o a v o i d d i l u t i o n o f t h e s a m p l e , t i t r a t i o n e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d u s i n g t h r e e s e t s o f d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n s o f d i a m i n e s : l m M s o l u t i o n f o r a d d i t i o n o f 1 - 1 0 e q u i v 2 9 9 o f a m i n e , 1 0 m M s o l u t i o n f o r c o n c e n t r a t i o n f r o m 1 0 t o 1 0 0 e q u i v , a n d 1 0 0 m M f o r c o n c e n t r a t i o n s o f d i a m i n e w i t h i n a r a n g e o f 1 0 0 - 1 0 0 0 e q u i v a l e n t s . A n a l o g o u s t i t r a t i o n s c a r r i e d o u t w i t h d i a m i n e s o f d i f f e r e n t s i z e s g a v e t h e f o l l o w i n g r e s u l t s . I t w a s d e t e c t e d t h a t a d d i t i o n o f 1 , 2 - e t h a n e d i a m i n e t o t w e e z e r V I I I d o e s n o t i n d u c e t h e f o r m a t i o n o f a 1 : 1 c o m p l e x , a s i t w a s o b s e r v e d w i t h fl e x i b l e t w e e z e r s ( I - V ) . O n c o n t r a r y , t h e t i t r a t i o n p a t t e r n a n d c l o s e t o 1 0 n m r e d s h i f t o f t h e S o r e t b a n d r e s e m b l e t h e p a t t e r n o b s e r v e d d u r i n g a d d i t i o n o f m o n o - a m i n e a n d i m p l i e s f o r m a t i o n o f 1 : 2 c o m p l e x ( F i g u r e I V - 8 ) . S i m i l a r s h i f t o f t h e S o r e t b a n d i s o b s e r v e d u p o n a d d i t i o n o f 1 , 3 - p r o p a n e d i a m i n e . T h e s e r e s u l t s a r e e x p e c t e d s i n c e t h e r i g i d i t y o f t h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r r e s t r i c t s a c h a n g e o f t h e i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e . A f t e r v i e w i n g t h e m o l e c u l a r m o d e l s o f t h e s e c o m p l e x e s i t a p p e a r s t h a t t h e s t r u c t u r e o f t h e t w e e z e r i s t o o r i g i d t o p e r m i t b i n d i n g o f 1 , 2 - o r 1 , 3 - d i a m i n e s a n d c o o r d i n a t i o n w o u l d c a u s e a l a r g e d e g r e e o f s t r a i n i n t h e l i n k a g e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s . C o m p l e x a t i o n o f l o n g e r d i a m i n e s i s d i f f e r e n t . F o r i n s t a n c e , a d d i t i o n o f 1 , 4 - d i a r n i n o b u t a n e i n d u c e s t w o t r a n s i t i o n s . A d d i t i o n o f 1 e q u i v o f 1 , 4 - d i a m i n o b u t a n e i n d u c e s a n e w t r a n s i t i o n a t 4 2 4 n m ( 5 n m s h i f t ) w i t h a s m a l l s h o u l d e r p e a k p r e s e n t , c o r r e s p o n d i n g t o t h e f r e e t w e e z e r . C o m p l e t e c o m p l e x a t i o n i s o b s e r v e d a t 2 . 5 e q u i v o f d i a m i n e . T h e r e d s h i f t i n d u c e d b y c o m p l e x a t i o n ( 5 n m ) i s s i m i l a r t o t h e o n e d e t e c t e d w i t h fl e x i b l e t w e e z e r s I - V a n d i s i n d i c a t i v e o f t h e f o r m a t i o n o f 1 : 1 p o r p h y r i n / d i a m i n e c o m p l e x . I n c r e a s e o f d i a m i n e c o n c e n t r a t i o n l e d t o a s a t u r a t i o n o f t h e c o m p l e x w i t h a s e c o n d m o l e c u l e o f d i a m i n e a n d a p p e a r a n c e o f a n 1 : 2 t w e e z e r / d i a m i n e c o m p l e x w i t h 3 0 0 a b s o r p t i o n m a x i m u m a t 4 2 8 . 6 n m ( 9 . 3 n m s h i f t ) a n d w a s c o m p l e t e d a f t e r a d d i t i o n o f 4 0 0 e q u i v o f 1 , 4 - d i a m i n o b u t a n e ( F i g u r e I V - 9 ) . 1 ‘ — 1 : 0 ‘ — — — - 1 : . 0 . 9 ‘ 1 4 1 9 . 3 n m 4 2 4 . 0 n m 1 . : 5 0 . 8 ‘ - i 1 : 1 0 0 ' 7 7 , — 1 : 3 0 C ) 8 0 ' 6 — 1 : 5 0 g 0 - 5 1 — 1 : 3 0 g 0 4 “ — — 1 : 1 0 0 0 . 3 J — » — 1 : 1 5 0 0 . 2 1 : 2 0 0 0 . 1 - l 1 . 4 0 0 L . _ . . . . _ u 7 : " A V i . 1 . 0 . 2 0 1 ~ * fi * 7 . , - 2 - - 4 - : 4 » 7 . . 1 : 0 5 3 8 0 4 0 0 4 2 0 4 4 0 4 6 0 4 8 0 1 - 1 w a v e l e n g t h . n m 1 2 1 . 5 1 ’ 4 1 9 . 3 n m 4 2 4 . 0 n m 4 2 8 . 6 n m W \ . _ , T . \ K g x g \ \ ~ _ A b s o r b a n c e 4 1 7 4 1 9 4 2 1 4 2 3 4 2 5 4 2 7 4 2 9 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e I V - 9 : T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) w i t h 1 , 4 - e t h a n e d i a m i n e r e s u l t s i n t h e f o r m a t i o n o f t h e 1 : 1 t w e e z e r / d i a m i n e c o m p l e x ( 4 2 4 n m ) a n d g r a d u a l t r a n s i t i o n i n t o t h e o p e n 1 : 2 c o m p l e x ( 4 2 8 . 6 n m ) ( i n d i c h l o r o m e t h a n e ) . I n t r a m o l e c u l a r c o m p l e x a t i o n i m p r o v e s w i t h i n c r e a s i n g l e n g t h o f t h e d i a m i n e i n t r o d u c e d i n t o t h e p o r p h y r i n b i n d i n g p o c k e t . T h u s , a d d i t i o n o f 1 , 6 - d i a m i n o h e x a n e r e s u l t s i n c o m p l e t e f o r m a t i o n o f t h e c o m p l e x w i t h a b s o r p t i o n a t 4 2 5 n m w h e n 1 e q u i v o f 3 0 1 d i a m i n e i s a d d e d ( 6 n m r e d s h i f t f o r t h i s s u b s t r a t e i s a l s o c o n s i s t e n t w i t h t h e s h i f t o b s e r v e d w i t h fl e x i b l e t w e e z e r s ) . T h e c o m p l e x a p p e a r s t o b e s t a b l e e v e n w i t h 1 0 0 e q u i v o f d i a m i n e a d d e d . S l o w t r a n s i t i o n o f t h e 1 : 1 s p e c i e s i n t o t h e 1 : 2 c o m p l e x i s o b s e r v e d a f t e r a d d i t i o n o f g r e a t e x c e s s o f d i a m i n e ( 1 0 0 0 e q u i v ) ( F i g u r e I V - l O ) . F r o m t h e b i n d i n g s t u d i e s o f Z n T P P - A c t w e e z e r w e c a n c o n c l u d e t h a t f o r m a t i o n o f t h e 1 : 1 t w e e z e r / s u b s t r a t e c o m p l e x i s s t r i c t l y d e p e n d e n t o n t h e s i z e o f t h e s u b s t r a t e . 1 1 4 1 9 . 3 n m — 1 : 0 0 9 . ” 1 : 1 0 . 8 - 1 : 2 0 . 7 - " “ 1 2 3 “ 2 ’ 0 . 6 - — 1 ‘ 6 g 0 . 5 : — 1 : 1 0 8 0 . 4 - — — — 1 : 2 0 < . — — 1 : 5 0 0 ' 3 ' ” 4 : 1 0 0 0 ' 2 I 1 : 2 0 0 0 . 1 1 , _ . . 1 3 0 0 O + 9 ~ ~ — , . . _ Y . — — - - # - : ‘ w ~ “ w e 1 : 5 0 0 3 8 0 4 0 0 4 2 0 4 4 0 4 6 0 4 8 0 ‘ 1 : 8 0 0 w a v e l e n g t h , n m ” ( 1 , 1 0 0 0 F i g u r e l V - 1 0 : T i t r a t i o n o f Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) w i t h 1 , 6 - e t h a n e d i a m i n e r e s u l t s i n t h e f o r m a t i o n o f t h e 1 : 1 t w e e z e r / d i a m i n e c o m p l e x ( i n d i c h l o r o m e t h a n e ) . I V . 2 - 2 . B i s - A c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - a l k y l a n d a r y l c a r b o x y l i c a c i d s A f t e r i d e n t i fi c a t i o n o f b i n d i n g a b i l i t y o f t w e e z e r V I I I w i t h d i a m i n e s , t h e E C C D o f c h i r a l d i a m i n e s b o u n d t o V I I I i n h e x a n e s w a s m e a s u r e d . ( S ) - O m i t h i n e m e t h y a m i d e ( l , 4 - d i a m i n e ) a n d ( S ) - L y s i n e m e t h y l e s t e r ( 1 , 5 - d i a m i n e ) , y i e l d e d o b s e r v a b l e E C C D 3 0 2 2 3 H N A F H N Y o H o ; ' V / 9 0 8 6 4 4 2 3 1 2 1 2 ( 1 + 3 1 9 8 3 ) ) ' . 4 1 1 9 4 1 8 . ( . + 6 ) “ 6 ' . . . . . . . . s p e c t r a . A s e x p e c t e d t h e s m a l l ( R ) - l , 2 — d i a m i n o p r o p a n e w a s E C C D s i l e n t d u e t o i t s i n a b i l i t y t o f o r m a 1 : 1 c o m p l e x w i t h t h e r i g i d t w e e z e r . I n o r d e r t o e x a m i n e t h e g e n e r a l b e h a v i o r o f t h e n e w Z n T P P - A c t w e e z e r u p o n b i n d i n g o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s , s e v e r a l p r e v i o u s l y s y n t h e s i z e d a n d r e p o r t e d a l k y l a n d a r y l s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e s w e r e t e s t e d . E C C D e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C w i t h 1 u M s o l u t i o n o f t h e t w e e z e r V I I I . T h e d a t a o b t a i n e d i s r e p o r t e d i n T a b l e I V - l a t 1 0 e q u i v a l e n t s o f c h i r a l s u b s t r a t e . T a b l e I V - l : o c - C h i r a l c a r b o x y l i c a c i d w i t h Z n T P P a n d Z n T P P - A c t w e e z e r s . T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e I V I I I A , n m fl e ) ] A a n M I A O 4 2 8 ( + 4 0 ) 4 2 7 ( + 2 2 ) 1 A r H N J ‘ K r k 4 2 0 ( - 4 8 ) + 9 8 4 2 0 ( 2 5 ) + 4 5 8 1 i A 4 2 9 ( - 2 3 ) 4 2 8 ( - 1 0 ) 4 2 9 ( + 4 1 ) 4 2 9 ( + 1 2 ) . 4 A W N / [ K C 4 2 0 ( - 4 0 ) + 8 0 4 1 8 ( - 1 4 ) + 2 6 / 8 7 0 P h 4 3 0 ( - 7 5 ) 4 3 0 ( + 4 0 ) / 8 9 o 6 A r N J k / P h 4 2 6 ( + 1 2 7 ) + 1 7 5 4 3 0 ( 4 7 ) _ 8 2 g 4 1 6 ( — 4 8 ) ' 9 5 4 2 3 ( + 3 5 ) S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t * - s p e c t r a r e p o r t e d a t 4 e q u i v a l e n t s o f s u b s t r a t e . 3 0 3 A s e x p e c t e d f r o m t h e l o w m o b i l i t y o f t h e l i n k e r , c o m p l e x a t i o n o f d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r ( T a b l e I V - l ) s h o w s E C C D o f s i g n i f i c a n t l y l o w e r a m p l i t u d e . N o n e t h e l e s s , i t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t a l l a l k y l s u b s t r a t e s b o u n d t o V I I I ( e n t r i e s 1 - 4 ) g i v e t h e c h i r a l i n d u c t i o n w i t h t h e s a m e s i g n a s d e t e c t e d w i t h Z n T P P t w e e z e r . T h i s r e s u l t i n d i c a t e s t h a t d e s p i t e t h e m a j o r d i f f e r e n c e i n f l e x i b i l i t y o f t h e b i s - c h r o m o p h o r e s , b o t h t w e e z e r s I a n d V I I I e x h i b i t a s i m i l a r m o d e o f b i n d i n g w i t h c a r r i e r d e r i v a t i z e d O L - c h i r a l a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s . A d d i t i o n a l l y , t h i s i m p l i e s t h a t c o m p l e x a t i o n o f t h e Z n T P P - A c t w e e z e r w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d O L - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s i n v o l v e s t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e s a m e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n a s w a s r e p o r t e d f o r t h e t w e e z e r s I - V , o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d s m a l l g r o u p s t o w a r d s t h e c a r b o n y l c o o r d i n a t e d t h e p o r p h y r i n . N e v e r t h e l e s s , i t a p p e a r s t h a t l o w s e n s i t i v i t y o f t h e t w e e z e r V I I I m i g h t b e a n i m p o r t a n t d r a w b a c k f o r i t s a p p l i c a t i o n a s a t o o l f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f d e r i v a t i z e d c a r b o x y l c o m p o u n d s a n d i n p a r t i c u l a r , i t s u s e f o r s u b s t r a t e s b e a r i n g s u b s t i t u e n t s o f a r e l a t i v e l y s i m i l a r s i z e a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . F o r i n s t a n c e , l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i v e o f ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( T a b l e I V - l , e n t r y 2 ) s h o w s a c o m p l i c a t e d E C C D p a t t e r n . W h i l e a d d i t i o n o f t h e f i r s t f o u r e q u i v a l e n t s o f t h e s u b s t r a t e i n d u c e s t h e e x p e c t e d n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e c o m p l e x ( F i g u r e I V - l l a ) , i n c r e a s e o f t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e c a r r i e r c o n j u g a t e t o 8 e q u i v a l e n t s r e s u l t s i n t h e a p p e a r a n c e o f a m i x e d E C C D - t h e r e s u l t o f t w o o v e r l a p p i n g s i g n a l s - t h a t p e r s i s t s d u r i n g f u r t h e r a d d i t i o n o f s u b s t r a t e ( F i g u r e I V — l l b ) . T h e p o s i t i v e c o u p l e t a t h i g h e r w a v e l e n g t h i n d i c a t e s t h e p r e s e n c e o f a n e w E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f t h e s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x . T h e n e g a t i v e c o u p l e t a t l o w e r w a v e l e n g t h c o r r e s p o n d s t o t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n o b s e r v e d a t l o w e q u i v a l e n t s o f s u b s t r a t e . 3 0 4 8 - 1 5 2 ‘ 1 o 2 - 3 8 O J 8 2 ' - 2 ~ g - 5 ' 4 1 . - 1 o ' 6 ‘ 4 5 1 - 8 - 1 0 J - 2 0 1 1 ' 1 2 l I r I ' fl ' 2 5 f r 1 r a 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m w a v e l e n g t h , n m F i g u r e V - l l : ( S ) - 2 - M e t h y l b u t y r i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h Z n T P P - A c - t z ( V 1 1 1 ) : a ) E C C D a t 4 e q u i v o f c h i r a l s u b s t r a t e , b ) E C C D a t 8 e q u i v o f c h i r a l s u b s t r a t e ( s p e c t r a i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ) . D e c r e a s e i n E C C D a m p l i t u d e i s a l s o o b s e r v e d w i t h s u b s t r a t e s t h a t g i v e a n i n t e n s e a n d p r o m i n e n t c h i r a l i n d u c t i o n w i t h Z n T P P - t 2 . F o r i n s t a n c e , s c r e e n i n g o f t w e e z e r V I I I w i t h a m i d e s o f ( S ) - 2 - e t h y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d , ( R ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n o i c a c i d ( e n t r y 4 ) o r a - a r o m a t i c a c i d s ( e n t r i e s 5 a n d 6 ) a l s o r e s u l t s i n s p e c t r a o f l o w e r a m p l i t u d e . C o m b i n i n g t h e s e o b s e r v a t i o n s a n d c o n s i d e r i n g t h a t r i g i d i t y o f t h e b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r i m p l i e s a fi x e d i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e , i t i s p l a u s i b l e t o p r o p o s e t h a t d e c r e a s e i n a m p l i t u d e m u s t b e c o n t r i b u t e d b y d i m i n i s h e d d i h e d r a l a n g l e t h a t m i g h t b e t h e c o n s e q u e n c e o f a l o w e r m o b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n s d u e t o t h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r . L o w fl e x i b i l i t y o f t h e n e w b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r m i g h t b e b e n e fi c i a l f o r d i s r u p t i o n o f t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s o b s e r v e d w i t h c h i r a l a - a r y l s u b s t r a t e s . I n p a r t i c u l a r , w h i l e t h e fl e x i b i l i t y o f t h e Z n T P P - t z a l l o w s t h e s e c o n d a r y n - i n t e r a c t i o n i n t h e t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x ( s e e C h a p t e r s I I I f o r d e t a i l s ) , Z n T P P - A c - t z m i g h t n o t b e a b l e t o a c c o m m o d a t e t h e s u i t a b l e g e o m e t r y f o r p o r p h y r i n - a r y l g r o u p i n t e r a c t i o n , w h i c h w o u l d r e s u l t i n s w i t c h i n t h e s i g n o f b i s i g n a t e s p e c t r u m ( F i g u r e I V - 1 2 ) . 3 0 5 F i g u r e I V - 1 2 : M a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f a - a r y l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e l e a d i n g t o : a ) p o s i t i v e E C C D d u e t o t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r y l g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e c a r b o n y l c o o r d i n a t e d p o r p h y r i n a n d b ) n e g a t i v e E C C D i n t h e a b s e n c e o f s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n . I n d e e d , s c r e e n i n g o f t h e t w e e z e r w i t h a r o m a t i c s u b s t r a t e s g a v e i n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n ( T a b l e V - l , e n t r y 5 , 6 ) . I n p a r t i c u l a r , ( S ) - 2 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e 9 5 y i e l d i n g a p o s i t i v e b i s i g n a t e w i t h Z n T P P t w e e z e r r e s u l t e d i n a n e g a t i v e s p e c t r u m w i t h t w e e z e r V I I I ( F i g u r e I V - 1 3 ) . S i m i l a r l y , c a r r i e r d e r i v a t i v e o f ( R ) - 2 - p h e n y l p e n t - 4 - e n o i c a c i d ( a m i d e 8 9 ) r e s u l t e d i n a p o s i t i v e E C C D c o u p l e t , o p p o s i t e t o t h e n e g a t i v e E C C D d e t e c t e d w i t h Z n T P P a n d o t h e r m o d i fi e d t w e e z e r s d i s c u s s e d i n C h a p t e r I I I . a b 2 0 0 . : 3 i 4 . 1 5 0 1 0 4 o 1 0 0 1 o 0 - U U 2 ' 5 O . g - 1 0 ‘ O 1 - 3 3 j ' 5 0 1 . 4 0 1 - 1 0 0 1 - 5 0 ' 1 5 0 " " " ‘ — ' — ’ — 1 " " “ — — " ' r — ‘ " “ _ — - T — ' m m " 1 ' 6 0 1 r . “ ' r — — " " " ‘ r — — * — ‘ 1 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e I e n g t h . n m 1 1 1 ! a v e I e n g t h . n m F i g u r e I V - 1 3 : ( S ) - 2 - P h e n y l p r o p i o n i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e 8 9 r e s u l t i n g i n a ) p o s i t i v e E C C D w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d b ) n e g a t i v e E C C D Z n T P P - A c - t z ( V I I I ) . S p e c t r a a r e t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 1 : 1 0 t w e e z e r t o s u b s t r a t e r a t i o . 3 0 6 T h e o b s e r v e d s w i t c h o f t h e s i g n o r i g i n a t e s f r o m t h e s a m e m a j o r c o n f o r m a t i o n p o s t u l a t e d i n t h e c o m p l e x ( t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s o r i e n t e d t o w a r d s t h e p o r p h y r i n ) , b u t w i t h p o r p h y r i n c o v e r i n g t h e s m a l l h y d r o g e n i n s t e a d o f t h e p h e n y l r i n g ( n o a r o m a t i c i n t e r a c t i o n p r e s e n t ) , h e n c e y i e l d i n g t h e s i g n p r e d i c t e d b a s e d o n t h e m n e m o n i c p r o p o s e d f o r t h e a l k y l a n d a l k o x y s u b s t i t u t e d c a r b o x y l i c a c i d s ( F i g u r e I V - 1 2 ) . T a b l e I V - 2 : E C C D d a t a o f a - a l k o x y ( a r y l o x y ) b u t y r o l a c t a m s o b t a i n e d w i t h Z n T P P - t z ( I ) a n d Z n T P P - A c - t z ( V I I I ) T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e I V I I I A , n m ( A e ) 1 A A , n m ( A 8 ) J A 0 . . 1 O M e 4 2 9 ( - 5 7 ) _ 4 3 2 ( - 2 4 2 ) _ 1 A ’ ” 4 2 1 ( + 5 3 ) ” 0 4 2 4 ( + 1 8 8 ) 4 3 0 3 7 o ‘ 4 3 3 ( - 3 0 ) _ 4 3 2 ( - 4 5 ) _ 2 A N “ ( W M 4 2 0 ( + 2 5 ) 5 5 4 2 2 ( + 2 8 ) 7 3 3 8 O 4 2 9 ( - 2 0 ) . 4 3 0 ( + 1 2 ) 3 A fl b ’ O P h 4 1 8 ( + 2 5 ) 4 5 4 2 1 ( - 1 8 ) + 3 0 5 0 o , 3 4 3 0 ( - 1 8 ) _ 4 3 2 ( + 2 8 ) 4 A r N fi ‘ o N a p “ 4 1 8 ( + 3 4 ) 5 2 4 2 2 ( - 3 6 ) + 6 4 5 1 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . A r o m a t i c i n t e r a c t i o n s h a v e a l s o b e e n o b s e r v e d i n c y c l i c s t r u c t u r e s . T a b l e I V - 2 p r e s e n t s a n u m b e r o f O L - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s w h e r e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n i n v e r t s t h e e x p e c t e d E C C D s i g n . T h u s , w h i l e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o f ( R ) - 0 t - a l k o x y a n d ( S ) - a r y l o x y - y — b u t y r o l a c t a m s b y t w e e z e r s I - V o c c u r s t h r o u g h t h e s i m i l a r m o d e — p o r p h y r i n d i s c r i m i n a t e s b e t w e e n t h e m e d i u m a l k o x y o r a r y l o x y g r o u p a n d t h e s m a l l h y d r o g e n o r i e n t e d t o w a r d s t h e c a r b o n y l , b o t h t y p e s o f l a c t a m s y i e l d E C C D o f t h e s a m e s i g n ( e n t r i e s 1 , 2 a n d 3 , 4 ) . S u c h o u t c o m e i s e x p l a i n e d b y a n a r o m a t i c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e 3 0 7 b e t w e e n t h e a r y l o x y s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n ( F i g u r e V I - 1 4 ) . 1 w : i n t e r a c t i o n d i r e c t s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l t o w a r d s t h e l a r g e r a r y l o x y g r o u p , a s o p p o s e d t o t h e s m a l l h y d r o g e n , y i e l d i n g a n e g a t i v e E C C D a s o p p o s e d t o t h e e x p e c t e d p o s i t i v e b i s i g n a t e . U n l i k e t w e e z e r s I - V , b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r V I I I u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h ( S ) - 2 - a r y l o x y — y - b u t y r o l a c t a m s 5 0 a n d 5 1 a d o p t s c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s a n d r e s u l t s i n t h e e x p e c t e d p o s i t i v e E C C D . T h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D i m p l i e s d u e t o t h e r i g i d i t y o f t h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r , Z n T P P - A c t w e e z e r d o e s n o t s u p p o r t 1 t - 1 r i n t e r a c t i o n i n t h e c o m p l e x . F i g u r e I V - l 4 : Z n T P P t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( S ) - 2 - O P h - b u t y r o l a c t a m . A p p l i c a t i o n o f t h e Z n T P P - A c t w e e z e r ( V I I I ) r e v e a l s t h a t a l t h o u g h t h e r i g i d i t y o f t h i s c h r o m o p h o r i c h o s t i n d u c e s a s i g n i fi c a n t d e c r e a s e o f a m p l i t u d e w h e n u s e d w i t h a c y c l i c c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s , i t i s q u i t e e f f i c i e n t f o r i d e n t i fi c a t i o n o f a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n , a n d f o r o b t a i n i n g a n E C C D s i g n b a s e d s o l e l y o n s i z e d i f f e r e n t i a t i o n . 3 0 8 fl L fi r fi z ‘ - F — h l I V . 2 - 3 : Z n T P P - A c t w e e z e r i n s t u d y o f C - X - - - 1 t i n t e r a c t i o n w i t h ( r t - h a l o a m i d e s a n d a — h a l o l a c t a m s A n o t h e r t y p e o f s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n d e t e c t e d i n t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x i s t h e h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n d i s c u s s e d i n C h a p t e r 1 1 . B a s e d o n t h e r e s u l t s o b t a i n e d w i t h d i f f e r e n t h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s a n d d i f f e r e n t t w e e z e r s o n e c o u l d c o n c l u d e t h a t t h e C - X - - - 1 t i n t e r a c t i o n i s s e n s i t i v e t o w a r d s t h e s t e r i c s a n d e l e c t r o n i c s o f t h e p o r p h y r i n s y s t e m . Y e t , n o n e o f t h e t w e e z e r s t e s t e d h a s e q u a l l y d i s r u p t e d C - X - r r : c o m p l e x a t i o n i n a l l s u b s t r a t e s . T h e f o l l o w i n g p a r a g r a p h p r e s e n t s t h e s t u d i e s o f h a l o g e n a t e d c a r b o x y l i c a c i d s w i t h r i g i d t w e e z e r V I I I . T a b l e I V - 3 : E C C D o f O L - h a l o c a r b o x y l i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e s w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A E n t r y S u b s t r a t e , X = B r C l F O 4 3 3 ( 1 6 ) 4 3 2 3 5 4 2 8 3 5 ' . 1 A r H N / U \ ; / 4 2 2 2 2 6 ) ) + 6 1 4 2 3 ( ( 1 ' 3 0 ; + 6 5 4 2 7 ( + 5 0 ) m m X 4 2 2 ( - 2 8 ) 5 U 4 2 9 ( + 3 1 ) 4 2 9 ( + 1 5 ) 4 2 8 ( - 2 3 ) _ 2 A F H N 5 4 2 1 ( - 2 0 ) ” ‘ 5 1 4 2 2 ( - 2 2 ) + 3 7 4 2 0 ( + 1 9 ) 4 2 x 6 M / 4 3 0 ( + 2 5 ) 4 2 9 ( + 3 5 ) 4 2 7 ( - 5 0 ) _ 3 A r H N 5 4 2 2 ( - 2 2 ) + 4 7 4 2 2 ( - 3 0 ) + 6 5 4 2 0 ( + 2 8 ) 7 8 x 8 O 4 3 2 ( 1 0 ) 4 2 9 + 4 2 4 3 0 + 2 7 ' . 4 A r H N ’ l v p h 4 2 1 ( ( _ 3 0 ) ) + 7 2 4 2 2 ( ( _ 2 9 ) ) + 5 6 4 2 7 ( + 3 0 ) m m 2 9 4 2 2 ( - 7 ) S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . A s i t i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 3 , t w e e z e r V I I I , s i m i l a r t o o t h e r m o d i f i e d t w e e z e r s , i n d u c e s a s w i t c h i n t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e b o u n d h a l o g e n a t e d g u e s t , w h i c h c a n b e o b s e r v e d a s t h e c h a n g e i n t h e s i g n o f t h e E C C D s p e c t r u m . I n p a r t i c u l a r , w h i l e 3 0 9 Z n T P P - t 2 g a v e p o s i t i v e E C C D f o r t h e c o m p l e x e s o f ( S ) — o r - h a l o a m i d e s ( r e g a r d l e s s t h e t y p e o f h a l i d e a t o m o r s i z e o f t h e a l k y l s u b s t i t u e n t p r e s e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r ) , Z n T P P - A c - t z s w i t c h e d t h e h e l i c i t y o f t h e c o m p l e x e s f o r fl u o r i n a t e d a m i d e s 5 F - 9 F . T h u s , ( S ) - 2 - b r o m o p r o p i a n a m i d e a n d ( . S ‘ ) - 2 - c h l o r o p r o p a n a m i d e ( T a b l e I V - 3 , E n t r i e s 1 a n d 2 ) i n d u c e a p o s i t i v e h e l i c i t y i n t o t h e Z n T P P - A c t w e e z e r ( i t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e o b s e r v e d s i g n i s g o v e r n e d b y C - X " " 1 I : i n t e r a c t i o n ) , a n d t h e fl u o r i n a t e d S - F a n a l o g g i v e s a m i x t u r e o f t w o o v e r l a p p i n g E C C D s i g n a l s . T h e fi r s t n e g a t i v e c o u p l e t i m p l i e s a n e w c o n f o r m a t i o n o f t h e h a l o g e n a t e d c h i r a l g u e s t , w h e r e t h e h a l i d e i s o r i e n t e d a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n , w h i l e t h e s e c o n d , p o s i t i v e b i s i g n a t e i s a r e s u l t a n o t h e r c o n f o r m a t i o n s t a b i l i z e d w i t h i n a c o m p l e x ( F i g u r e I V - 1 5 ) ( p o s s i b l y t h e r o t o m e r o b s e r v e d w i t h t w e e z e r s l - V f o r a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s ) . C o n f o r m a t i o n D C o n f o r m a t i o n A 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e I e n g t h , n m F i g u r e V - l S : C o m p l e x s p e c t r u m o f ( S ) — 2 - fl u o r o p r o p i o n i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r : n e g a t i v e b i s i g n a t e i n d u c e d b y a n e w c o n f o r m a t i o n A o f t h e s u b s t r a t e , w h i l e t h e f o l l o w i n g p o s i t i v e c o u p l e t i s c o n t r i b u t e d b y c o n f o r m a t i o n D s t a b i l i z e d t h r o u g h C F - n i n t e r a c t i o n . 3 1 0 S a m e t r e n d i s d e t e c t e d w i t h s u b s t r a t e 6 ( T a b l e 3 , e n t r y 2 ) , a l t h o u g h t h e fl u o r i n a t e d a n a l o g r e s u l t s i n a s t a b l e n e g a t i v e E C C D i n d u c e d b y t h e c o n f o r m a t i o n A , w h e r e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e l a r g e a l k y l g r o u p ( F i g u r e I V — l 6 ) . A n a l o g o u s r e s u l t s w e r e o b s e r v e d w i t h a l l t h e o t h e r s e t s o f h a l o g e n a t e d c a r b o x y l i c a c i d s p r e s e n t e d i n t h e t a b l e . I t a p p e a r s t h a t t h e r i g i d i t y o f t h e t w e e z e r V I I I d o e s n o t a f f e c t t h e b r o m i n e o r c h l o r i n e i n t e r a c t i o n w i t h a r o m a t i c s y s t e m , w h i l e i n t e r a c t i o n o f t h e fl u o r i n e w i t h t h e p o r p h y r i n i s d e p e n d e n t o n t h e s t e r i c e n v i r o n m e n t a r o u n d t h e c h i r a l c e n t e r , i . e . b r a n c h i n g o f B - p o s i t i o n d e s t a b i l i z e s C - F “ " 1 t i n t e r a c t i o n . H Z N H 2 N 0 , 3 1 5 . 2 0 . 1 5 . 1 : ‘ 1 0 o " o 5 “ 0 _ 0 w 0 0 4 - 5 . , - 5 . _ 1 0 , ‘ g - 1 0 ‘ 4 5 ~ : 3 3 ‘ - 2 0 ' - 2 5 . ‘ 2 5 ~ 1 r fi r fi ' 3 0 r r fi r r 1 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m w a v e I e n g t h , n m F i g u r e I V - 1 6 : I n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n w i t h t h e c h a n g e o f t h e h a l i d e : p o s i t i v e E C C D o f d e r i v a t i z e d ( S ) - a - c h l o r o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d v e r s u s n e g a t i v e E C C D o f ( S ) - a - fl u o r o - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e A f t e r a n a l y s i s o f t h e r e s u l t s o b t a i n e d w i t h c h i r a l a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d c a r r i e r c o n j u g a t e s i t a p p e a r s t h a t fl u o r i n e i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n i s t h e w e a k e s t o f a l l , s i n c e a n y c h a n g e s m a d e w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r ( s t e r i c h i n d r a n c e o n t h e p o r p h y r i n c o r e o r fl e x i b i l i t y o f t h e t w e e z e r ) l a r g e l y d e s t a b i l i z e t h e fl u o r i n e - p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n . B r a n d C l i n t e r a c t i o n s t e n d t o b e m o r e s t a b l e , a n d a r e a f f e c t e d o n l y b y c o m b i n a t i o n o f s t e r i c s o f t h e p o r p h y r i n a n d a b u l k o f a - a l k y l s u b s t i t u e n t ( C h a p t e r 1 1 1 ) . T h u s , o n e c a n 3 1 1 c o n c l u d e t h a t d e s p i t e t h e r i g i d i t y o f t h e l i n k e r t h e Z n T P P - A c t w e e z e r i s n o t e f f e c t i v e f o r d i s r u p t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n i n a c y c l i c h a l o - c a r b o x y l i c a c i d s . T a b l e I V - 4 : E C C D o f O L - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r E n t r y S u b s t r a t e A , n m ( A 8 ) A o ‘ 4 3 2 ( - 1 0 2 ) _ 5 M N , 7 “ C ' 4 2 4 ( + 6 5 ) 1 6 7 3 6 o 4 3 1 ( - 9 4 ) . . 1 F - 6 A ' “ 4 2 2 ( + 1 0 8 ) 2 0 2 4 0 O . 4 3 1 ( + 6 6 ) I 7 A r N b ’ 4 2 2 ( - 8 3 ) + 1 4 9 4 1 S p e c t r a w e r e m e a s u r e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 u M o f t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t U n l i k e a c y c l i c h a l o a m i d e s , h a l o g e n a t e d l a c t a m s u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r d o n o t e x h i b i t a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n , a n d i n d u c e E C C D s i g n a l e x p e c t e d o n t h e b a s i s o f s i z e d i f f e r e n t i a t i o n ( p o r p h y r i n d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n m e d i u m h a l i d e a n d s m a l l h y d r o g e n a n d s l i d e s t o w a r d t h e l a t t e r ) ( T a b l e I V - 4 ) . T h u s , b o t h ( R ) - c h l o r o a n d ( R ) - fl u o r o - y — b u t y r o l a c t a m s s w i t c h e d t h e E C C D s i g n f r o m p o s i t i v e ( o b s e r v e d w i t h Z n T P P ) t o n e g a t i v e ( F i g u r e I V - 1 7 ) . A l o n g w i t h s w i t c h i n g t h e E C C D s i g n , h a l o l a c t a m s p r o d u c e d s p e c t r a o f s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e d a m p l i t u d e . ( S ) - I o d o b u t y r o l a c t a m a l s o i n d u c e d a n e n h a n c e d h e l i c i t y i n t h e Z n T P P - A c t w e e z e r a n d g a v e p o s i t i v e E C C D , O p p o s i t e f r o m t h e n e g a t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h Z n T P P t w e e z e r ( I ) . A l l t h e r e s u l t s i n d i c a t e a n a b s e n c e o f a h a l o g e n - 1 1 : i n t e r a c t i o n , a n d i m p l y s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b a s e d o n t h e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . 3 1 2 8 0 1 6 0 1 4 0 2 0 0 - 2 0 ‘ - 4 0 - 6 0 - 3 0 . | - 1 0 0 j - 1 2 0 3 , _ _ . _ # 4 “ — « — — — - w — - - * fi — fi — — — 1 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e I e n g t h , n m w a v e l e n g t h . n m M 0 1 . C D M o l . C D F i g u r e I V - l 7 : I n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n o f ( R ) - 2 - c h l o r o b u t y r o l a c t a m f r o m a ) p o s i t i v e ( w i t h Z n T P P t w e e z e r I ) t o b ) n e g a t i v e ( w i t h Z n T P P - A c t w e e z e r ) . S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . T h e s w i t c h o f t h e E C C D s i g n a c c o m p a n i e d w i t h s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t o f a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d u p o n s c r e e n i n g o f a l k y l b u t y r o l a c t a m s 5 4 - 6 0 w i t h b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r V I I I ( T a b l e I V — 5 ) . H e r e , i n s t e a d o f a n e g a t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h t w e e z e r I ( J r - s u b s t i t u t e d b u t y r o l a c t a m s i n d u c e d p o s i t i v e h e l i c i t y i n t o t h e Z n T P P - A c t w e e z e r c o m p l e x . S i n c e t h e r i g i d i t y o f t h e l a c t a m s t r u c t u r e r e s t r i c t s c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e c h i r a l g u e s t , t h e o b s e r v e d c h a n g e i n c h i r a l i n d u c t i o n c a n o r i g i n a t e f r o m t h e n e w b i n d i n g m o d e f a v o r e d f o r t w e e z e r V I I I . A s i t w a s d i s c u s s e d i n C h a p t e r I I s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e a - a l k y l l a c t a m s c o n s t i t u t e s a s p e c i a l c a s e w h e r e b i n d i n g o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r i s a l t e r e d w i t h r e s p e c t t o t h e c o m p l e x a t i o n o b s e r v e d w i t h a - a l k o x y a n d a - h a l o l a c t a m s . T h u s , w h i l e c o o r d i n a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l o x y g e n o f a - a l k o x y a n d ( J r - h a l o l a c t a m s o c c u r s b e t w e e n t h e t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r , b i n d i n g t o o r - a l k y l l a c t a m o c c u r s b e t w e e n t h e s m a l l g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e m e t h y l e n e o f t h e fi v e m e m b e r r i n g . S u c h b i n d i n g i n a l l l a c t a m s p l a c e s t h e l a r g e g r o u p a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n , t h u s a l l e v i a t i n g t h e s t e r i c s t r a i n i n t h e c o m p l e x . 3 1 3 C o n s i d e r i n g t h e f a c t t h a t t h e r i g i d i t y o f t h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r r e s t r i c t s t h e g e o m e t r y o f t h e t w e e z e r - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n , t h e o b s e r v e d s w i t c h i n c h i r a l i n d u c t i o n c a n b e r a t i o n a l i z e d b y b i n d i n g o f t h e t w e e z e r t o t h e c a r b o n y l b e t w e e n t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a n d t h e h y d r o g e n a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . S t e r i c d i s c r i m i n a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s i n s u c h c o m p l e x w i l l o c c u r i n f a v o r o f t h e s m a l l h y d r o g e n , i n d u c i n g a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s a n d r e s u l t i n t h e o b s e r v e d p o s i t i v e b i s i g n a t e ( F i g u r e I V - 1 8 ) . T a b l e I V - S : E C C D d a t a f o r o r - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - A c — t z ( V I I I ) T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e I V I I I 7 . , n m ( A 8 ) I A 7 1 . , n m ( A 8 ) | A O 4 2 8 ( - 1 8 ) 4 3 2 ( + 1 1 7 ) 1 - 2 0 6 A I N \ 5 ’ \ 4 2 0 ( + 3 6 ) 5 4 4 2 3 ( ' 8 9 ) + 6 6 O 4 2 7 ( - 1 0 ) 4 3 2 ( + 2 7 ) 2 - 5 5 A r N é ’ 4 1 9 ( + 1 3 ) 2 3 4 2 3 ( - 2 8 ) + 6 7 O 4 2 9 ( - 1 0 8 ) 4 3 2 ( + 5 2 ) 3 P h - + 7 9 A r N b ’ 4 2 1 ( + 9 3 ) 2 1 ‘ 4 2 4 ( - 2 7 ) 6 8 O 4 2 9 ( - 2 6 6 ) 4 3 2 ( + 2 5 4 ) 4 - + 4 7 4 6 9 O 4 2 8 ( - 2 3 ) 4 3 2 ( + 2 9 ) 5 E n - 6 7 A f N fi ’ 4 2 0 ( + 2 7 ) 5 0 4 2 3 ( ' 3 8 ) + 7 0 O 4 2 7 ( + 1 8 7 ) 4 3 3 ( + 6 5 ) 6 N M + 1 0 6 \ i 4 1 9 ( 1 5 9 ) + 3 4 6 4 2 3 ( - 4 1 ) 7 5 S p e c t r a w e r e m e a s u r e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 1 1 M o f t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . I t i s n o t e w o r t h y t h a t c o m p l e x a t i o n o f V I I I t o B - d i m e t h y l s u b s t i t u t e d l a c t a m 7 1 r e s u l t s i n t h e s a m e s i g n o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 . H e r e , b o t h t w e e z e r s I a n d V I I I e x h i b i t s i m i l a r b i n d i n g m o d e a n d d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e m e d i u m ( f o r t h i s p a r t i c u l a r 3 1 4 D C I O M > c s u b s t r a t e ) m e t h y l g r o u p a n d t h e s m a l l h y d r o g e n a t o m a t t h e s t e r e o c e n t e r r e s u l t i n g i n t h e p o s i t i v e E C C D s i g n . 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 w a v e l e n g t h . n m w a v e l e n g t h , n m F i g u r e I V - l 8 : ( R ) - 2 - P h e n y l b u t y r o l a c t a m c a r r i e r c o n j u g a t e r e s u l t i n g i n a ) p o s i t i v e E C C D w i t h t w e e z e r V I I I a n d b ) n e g a t i v e E C C D w i t h t w e e z e r 1 . T h u s , f r o m t h e s t u d i e s p r e s e n t e d a b o v e i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t t w e e z e r V I I I m i g h t b e c o n s i d e r e d a u s e f u l t o o l f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l l a c t a m s , s i n c e t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a l k o x y , h a l o a n d a l k y l l a c t a m s o c c u r s i n a s i m i l a r w a y . N a m e l y , p o r p h y r i n c o o r d i n a t e s t o t h e c a r b o n y l o x y g e n b e t w e e n t h e t w o g r o u p s a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d s l i d e s t o w a r d s t h e s m a l l e r s u b s t i t u e n t ( n o s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n i s o p e r a t i n g i n t h e c o m p l e x ) . A n o t h e r a d v a n t a g e o f t h e r i g i d l i n k e r i s p r o m i n e n t d e s t a b i l i z a t i o n o f r t - r t i n t e r a c t i o n i n a c y c l i c a m i d e s . N o n e t h e l e s s , 1 0 w a m p l i t u d e s o b s e r v e d w i t h a c y c l i c a m i d e s a n d r a n d o m d e s t a b i l i z a t i o n o f h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n w i t h ( a t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s d i m i n i s h e s t h e a p p l i c a b i l i t y o f t h e Z n T P P - A c - t z . 3 1 5 I V . 3 . B u l k y Z n T B P - a c e t y l e n e t w e e z e r A s w a s d i s c u s s e d i n C h a p t e r I I I , i t a p p e a r s t h a t d e s t a b i l i z a t i o n o f C — X - - 1 1 : i n t e r a c t i o n r e q u i r e s c u m u l a t i v e i n fl u e n c e o f s t e r i c s o f t h e s u b s t r a t e a n d t h e p o r p h y r i n . C o n s e q u e n t l y , w e h a v e s y n t h e s i z e d t h e b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n I X b e a r i n g b u l k y t - b u t y l s u b s t i t u e n t s a t t h e m e t a - p o s i t i o n o f t h e p h e n y l r i n g s ( F i g u r e I V - 1 9 ) . F i g u r e I V - l 9 : Z i n c T B P - a c e t y l e n e t w e e z e r I X ( Z n T B P - A c - t z ) T h e s y n t h e s i s o f t h i s t w e e z e r f o l l o w s t h e p r o c e d u r e u s e d f o r a s s e m b l i n g t w e e z e r V I I I . A l k y n e - a l k y n e c o u p l i n g c a r r i e d o u t a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 0 . 5 h r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r i n 8 5 % y i e l d . O b t a i n e d i n t h i s m a n n e r , Z n T B P - A c - t z ( I X ) w a s t h e n c o m p l e x e d w i t h t h e s u b s t r a t e s u s e d i n p e r v i o u s s t u d i e s a n d E C C D m e a s u r e m e n t s w e r e c a r r i e d o u t i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 1 1 . 1 M . T h e d a t a o b t a i n e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f a l k y l a n d a r y l c a r b o x y l i c a c i d s i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 6 . D e s p i t e t h e i n t r o d u c t i o n o f b u l k y t - b u t y l g r o u p s n o i m p r o v e m e n t i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o f s u b s t r a t e s 8 6 - 8 9 w a s o b s e r v e d . O n t h e c o n t r a r y , w h i l e t w e e z e r V I I I g a v e a d e t e c t a b l e E C C D , t w e e z e r I X c o m p l e x e s w i t h t h e s e s u b s t r a t e s w e r e E C C D s i l e n t . 3 1 6 T a b l e I V - 6 : E C C D d a t a f o r O L - a l k y l a n d O L - a r y l a m i d e s w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r ( I X ) T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e V I I X A , n m ( A § ) j A A , n m ( A 8 ) l A o 4 2 7 ( + 2 2 ) 4 3 3 ( + 3 2 ) 1 A r H N J K H \ 4 2 0 ( ~ 2 5 ) + 4 5 4 2 4 ( - 3 4 ) + 6 6 T D / l O J \ / \ 4 2 8 ( - 1 0 ) , 2 A I H N _ : _ 4 1 8 ( + 6 ) ' 1 6 - - - - - n . d . 8 9 ' o 3 A r H N ) \ ( / - - - - - - - - - - - - - - - n . d . 8 6 / o 4 2 9 ( + 1 2 ) , _ _ _ _ _ 4 A r H N J K C 4 1 8 ( 4 4 ) + 2 6 n . d . 8 7 / 0 P h 4 3 0 ( - 4 7 ) 4 3 9 ( + 3 3 ) 5 A r H N ) \ ( / 4 2 3 ( + 3 5 ) - 8 2 5 3 3 ( _ 4 0 ) + 7 3 / 8 8 o / u \ / P h 4 3 0 ( + 4 0 ) 4 4 3 ( ' 2 5 ) 6 A N _ + 6 5 4 3 4 ( + 5 5 ) m i x = 4 2 5 ( ' 2 5 ) 4 2 4 ( 3 3 ) s u b S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 H M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . * - E C C D s p e c t r a d e t e c t e d a t 4 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . A n i n t e r e s t i n g t r e n d w a s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n o f a r o m a t i c s u b s t r a t e s 8 8 a n d 9 1 . U n l i k e t w e e z e r V I I I , c o m p l e x a t i o n o f b u l k y a n a l o g I X w i t h o c - a r y l a m i d e s r e s u l t i n i n v e r s i o n o f t h e E C C D s i g n o r c o m p l i c a t e d E C E D p a t t e r n . T h u s , s u b s t r a t e 8 8 g i v e s p r o m i n e n t p o s i t i v e E C C D . S u b s t r a t e 9 1 i n d u c e d a m i x e d E C C D — a n o v e r l a p o f a n e g a t i v e a n d p o s i t i v e b i s i g n a t e s i m p l y i n g p r e s e n c e o f t w o d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s . B i n d i n g o f t h e b u l k y t w e e z e r I X w i t h h a l o g e n a t e d a m i d e s g a v e E C C D r e s u l t s a n a l o g o u s t o t h e o n e s d e t e c t e d w i t h t h e Z n T P P - A c - t z ( T a b l e I V - 7 ) . N a m e l y , h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n r e m a i n s p r o m i n e n t u p o n c o m p l e x a t i o n o f c h l o r i n e a n d b r o m i n e a t o m b e a r i n g s u b s t r a t e s , a n d s w i t c h e s f o r t h e fl u o r i n a t e d s u b s t r a t e s r e g a r d l e s s o f t h e s i z e o f t h e a l k y l 3 1 7 s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . H e n c e , i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t d e s p i t e t h e c o m b i n a t i o n o f r i g i d i t y o f t h e t w e e z e r a n d a d d i t i o n a l s t e r i c i n t e r a c t i o n i n t r o d u c e d b y t h e b u l k y t - b u t y l g r o u p s t h e r i g i d b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r s f a i l e d t o d i f f e r e n t i a t e o r - c h i r a l a l k y l ( a l k o x y ) a n d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s b a s e d o n a s i n g l e m n e m o n i c . T a b l e I V - 7 : E C C D d a t a f o r o c - h a l o c a r b o x y l i c a c i d w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r ( I X ) A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A A , n m ( A 8 ) A E n t r y S u b s t r a t e , X = B r 5 C l F L 4 3 7 ( + 4 2 ) 4 3 4 ( + 3 5 ) 4 3 5 ( + 2 9 ) 1 N H ” 5 4 2 8 ( - 5 6 ) “ ‘ 9 8 4 2 7 ( - 5 9 ) + 9 4 4 2 6 ( - 2 8 ) “ ‘ 5 7 X 5 M 4 3 7 ( + 1 9 ) 4 3 5 ( + 4 7 ) 4 3 6 ( - 3 2 ) _ 2 N H ” 5 4 2 8 ( - 4 6 ) + 6 5 4 2 7 ( - 5 4 ) + 1 0 1 4 2 6 ( + 2 8 ) 6 0 x 6 j K / k / 4 3 6 ( + 4 2 ) 4 3 5 ( + 6 5 ) 4 3 6 ( - 4 0 ) _ 3 N H ” 5 4 2 6 ( - 3 2 ) + 7 4 4 2 7 ( - 7 7 ) + 1 4 2 4 2 7 ( + 3 7 ) 7 7 x 8 1 1 1 A 4 3 5 ( + 3 8 ) 4 3 7 ( + 3 2 ) 4 3 5 ( + 2 5 ) 4 A r H N 5 P h 4 2 5 ( - 3 5 ) “ ‘ 7 2 4 2 9 ( - 2 1 ) ” ’ 5 3 4 2 6 ( - 1 5 ) “ “ 4 0 x 9 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 1 1 M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . I t i s n o t e w o r t h y t h a t d e s p i t e u n s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n o f t h e t w e e z e r s V I I I a n d I X f o r s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a c y c l i c s u b s t r a t e s ( i . e . , n o s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n c o n fi r m a t i o n w a s a c h i e v e d ) c o m p l e x a t i o n o f t h e t w e e z e r I X w i t h c y c l i c l a c t a m s g a v e s a t i s f a c t o r y r e s u l t s b o t h i n t e r m s o f E C C D s i g n a n d t h e m a g n i t u d e o f t h e c h i r a l i n d u c t i o n . T h u s , a s s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 8 , b o t h Z n T P P - A c a n d Z n T B P - A c t w e e z e r s t e n d t o p e r f o r m s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f o r - a l k o x y , o c - a r y l o x y a n d o r - h a l o - y — b u t y r o l a c t a m s b a s e d o n a s i m i l a r m o d e , w h e r e c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l o x y g e n o c c u r s 3 1 8 e “ 1 i ¥ * _ “ - _ . b e t w e e n t h e m e d i u m a n d t h e s m a l l g r o u p a n d s t e r i c i n t e r a c t i o n i s a l l e v i a t e d b y t h e t w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d s t h e l a t t e r g r o u p . S i m i l a r t o V I I I , t w e e z e r I X d o e s n o t s u p p o r t a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h a c y c l i c s u b s t r a t e . T a b l e I V - 8 : E C C D d a t a f o r o r - a l k o x y a n d o r - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h I X T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e V I I X A , n m @ 8 ) I A A , n m ( A 8 ) I A o ‘ 4 3 2 ( 1 0 2 ) _ 4 3 3 ( + 4 0 ) 1 A r N 7 “ C ' 4 2 4 ( + 6 5 ) ‘ 6 7 4 2 5 ( 1 2 ) + 5 2 4 0 o , . . 1 = 4 3 1 ( - 9 4 ) _ 4 3 5 ( 1 2 ) _ 2 A r N 4 2 2 ( + 1 0 8 ) 2 0 2 4 2 7 ( + 1 0 ) 2 2 4 4 o 4 3 1 ( + 6 6 ) 4 3 5 ( + 2 2 ) 3 A r N b ’ ' 4 2 2 ( 8 3 ) + 1 4 9 4 2 6 ( 1 8 ) + 4 0 4 5 o . . 1 O M e 4 3 2 ( 2 4 2 ) _ 4 3 4 ( - 6 0 ) _ 4 A F N , 7 4 2 4 ( + 1 8 8 ) 4 3 0 4 2 6 ( + 4 5 ) ‘ 0 5 3 7 o 4 3 2 ( 4 5 ) 4 3 5 ( 8 2 ) . | \ A " I - _ 5 M N , 7 O y 4 2 2 ( + 2 8 ) 7 3 4 2 6 ( + 6 1 ) ‘ 4 3 3 8 o 4 3 0 ( + 1 2 ) 4 3 5 ( + 1 8 ) 5 0 o 4 3 2 ( + 2 8 ) 4 3 4 ( + 3 3 ) 7 A r N O fl N a p “ 4 2 2 ( 3 6 ) + 6 4 4 2 5 ( 2 9 ) + 6 2 5 1 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 u M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t A n a l o g o u s t r e n d f o r b o t h Z n T P P - A c - t z a n d Z n T B P - A c - t z i s o b s e r v e d u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h a l k y l l a c t a m s ( T a b l e I V - 9 ) . H e r e , s i m i l a r t o t h e s u b s t r a t e s i n T a b l e I V - 8 , c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t o t h e c a r b o n y l l e a d s t o t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n 3 1 9 b e t w e e n t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a n d t h e s m a l l h y d r o g e n , a n d , d e s p i t e t h e e n h a n c e d b u l k o f t h e t w e e z e r , r e s u l t s i n s p e c t r a o f c o m p a r a b l e a m p l i t u d e s . T h e r e s u l t s p r e s e n t e d a b o v e a l l o w u s t o c o n c l u d e t h a t t h e r i g i d t w e e z e r s , u n l i k e t h e t w e e z e r s I - V h a v e o n l y l i m i t e d a p p l i c a b i l i t y , a n d c a n n o t b e u s e d a s a g e n e r a l t o o l f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . N e v e r t h e l e s s , Z n T P P - A c t w e e z e r V I I I m i g h t b e s u c c e s s f u l l y u s e d i n c o m p l e m e n t w i t h t w e e z e r I f o r i d e n t i f i c a t i o n o f t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n s i n p o r p h y r i n t w e e z e r - c h i r a l s u b s t r a t e c o m p l e x e s . T a b l e I V - 9 : E C C D d a t a f o r a - a l k y l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T B P - A c t w e e z e r I X T w e e z e r s E n t r y S u b s t r a t e V I " I X A n m A , n m ( A 8 ) A A ( A s L o 4 3 2 ( + 1 1 7 ) 4 3 2 ( + 1 4 6 ) 1 A r N b A 4 2 3 ( 8 9 ) + 2 0 6 4 2 2 ( 1 5 2 ) + 2 9 8 6 6 o 4 3 2 ( + 2 7 ) 4 3 2 ( + 9 2 ) 2 A r N fi ’ 4 2 3 ( 2 8 ) + 5 5 4 2 4 ( 5 8 ) * 1 5 ° 6 7 o 4 3 2 ( + 5 2 ) 4 3 5 ( + 6 0 ) 3 A r “ , f p h 4 2 4 1 - 2 7 ) “ ' 7 9 5 2 8 ( 3 0 ) + 9 0 6 8 o 4 3 2 ( + 2 5 4 ) 4 3 3 ( + 3 0 0 ) 4 ( “ m y 4 2 4 ( 2 2 0 ) + 4 7 4 4 2 5 ( 2 7 0 ) + 5 7 0 6 9 o 4 3 3 ( + 6 5 ) 4 3 2 ( + 2 4 2 ) 5 A r N d b ’ B n 4 2 3 ( 4 1 ) + 1 0 6 4 2 3 ( - 1 4 5 ) + 3 8 7 7 0 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 1 . 1 M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 3 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t I V . 4 . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r X I V . 4 - 1 . U s e o f Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a - c h i r a l a l k y l a n d a r y l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e T h e s t u d i e s p r e s e n t e d i n t h e s e c t i o n s a b o v e f o c u s o n t h e r i g i d Z n T P P t w e e z e r s . D e s p i t e s o m e i m p r o v e m e n t s o b s e r v e d i n s t e r e o d e t e r m i n a t i o n o f c y c l i c s y s t e m s ( c h i r a l l a c t a m s ) t h e b i s - a c e t y l e n e t w e e z e r s f a i l e d i n t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a c y c l i c a m i d e s . H e n c e , t h e s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n o f a l l a c y c l i c a m i d e s r e m a i n s a n o p e n c h a l l e n g e . W o o o 0 Z n - T P P t w e e z e r I Z n - T P P - p r o p y l t w e e z e r X F i g u r e I V - 2 0 : Z n T P P - t z I a n d t h e a l t e r n a t i v e t w e e z e r X l i n k e d t h r o u g h 1 , 3 - p r o p a n e d i o l . A n a l t e r n a t i v e a p p r o a c h t o t e s t t h e i n fl u e n c e o f t h e l i n k e r o n t o t h e c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f a c h i r a l s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x i s t o v a r y t h e l e n g t h o f a n a l k y l c h a i n c o n n e c t i n g t h e t w o p o r p h y r i n s o f t h e t w e e z e r . C o n s i d e r i n g t h e f a c t t h a t t h e f i v e c a r b o n l i n k e r p r o v i d e s a t w e e z e r w i t h e n o u g h fl e x i b i l i t y t o p e r f o r m s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f s u b s t r a t e s o f d i f f e r e n t s i z e , s t a b i l i z e v a r i o u s s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n s ( T E - T E o r C - H - - 1 t a n d C - X - - 1 t ) a n d , s u p p o r t d i f f e r e n t m o d e s o f c o m p l e x a t i o n 3 2 1 ( o r - a l k y l v s . a - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s ) , t h e s h o r t e n i n g o f t h e l i n k e r c o u l d p r o v i d e u s e f u l i n f o r m a t i o n . I n p a r t i c u l a r , t h e p i e c e o f i n f o r m a t i o n w e a r e i n t e r e s t e d i n w o u l d b e w h e t h e r t h e l e n g t h o f t h e l i n k e r a f f e c t s t h e c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f t h e s u b s t r a t e - t w e e z e r c o m p l e x . S u b s e q u e n t l y , w e s h o r t e n e d t h e l e n g t h o f t h e l i n k e r c o n n e c t i n g t h e t w o c h r o m o p h o r e s o f t h e t w e e z e r t o t h r e e c a r b o n s e m p l o y i n g 1 , 3 - p r o p a n e d i o l a n d , t h e Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) ( F i g u r e I V - 2 0 ) w a s a s s e m b l e d t h r o u g h t h e s e q u e n c e o f t r a n s f o r m a t i o n s 1 1 d i s c u s s e d p r e v i o u s l y i n C h a p t e r 1 1 1 . T a b l e I V - 1 0 : R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s T w e e z e r , A A n m E n t r y N H Z C H 2 ( C H 2 ) n N H 2 ( A l : A c o m p i e x - M w e e z e r ) I X 1 n = 1 3 . 0 3 . 2 2 n = 2 3 . 9 3 . 8 3 n = 3 6 . 0 6 . 1 4 n = 4 6 . 7 6 . 5 5 n = 5 6 . 9 6 . 8 6 n = 6 7 . 2 7 . 1 7 n = 7 8 . 2 8 . 3 8 n = 8 8 . 6 8 . 5 D a t a o b t a i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 1 : 1 . 2 h o s t - g u e s t r a t i o . T h e U V - v i s a b s o r p t i o n o f Z n T P P - p r o p a n e - t z h a s a A m a x = 4 1 9 n m i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d A r m , x = 4 1 6 n m i n h e x a n e o r m e t h y l c y c l o h e x a n e . T h e e x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t 8 ~ 6 4 6 , 0 0 0 M ' l c m ' 1 w h i c h i s c o m p a r a b l e t o A m a x = 4 1 9 n m a n d 8 = 6 5 0 , 0 0 0 M ' l c m ' 1 o f Z n T P P - t z I . T h e U V t i t r a t i o n o f t w e e z e r X w i t h d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h , p r e s e n t e d I n T a b l e I V - l O , d i d n o t s h o w a n y d e v i a t i o n s f r o m t h e a n a l o g o u s d a t a w i t h t w e e z e r I , w h i c h i s i n d i c a t i v e o f s i m i l a r b i n d i n g a f fi n i t i e s f o r b o t h t w e e z e r s . 3 2 2 T h e a p p l i c a t i o n o f Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) a s t h e c h r o m o p h o r i c h o s t f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n s t a r t s w i t h i t s c o m p l e x a t i o n w i t h ( R ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e ( 7 6 ) , ( S ) — o m i t h i n e m e t h y l a m i d e ( 7 7 ) a n d ( S ) - 1 y s i n e m e t h y l e s t e r ( 7 8 ) . T h e c o m p l e x e s w e r e f o r m e d i n h e x a n e a n d m e a s u r e d a t 0 ° C a t 1 1 . 1 M c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e c o m p l e x e s w i t h c h i r a l d i a m i n e s i n d u c e d t h e h e l i c i t y t h a t w a s e x p e c t e d f r o m s i z e - b a s e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n a n d g a v e r e s u l t s c o n s i s t e n t w i t h t h o s e o b t a i n e d f o r Z n T P P - t 2 ( I ) ( T a b l e I V - l 1 ) . T h u s , s h o r t t w e e z e r X g a v e n e g a t i v e E C C D f o r ( R ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e , ( S ) - o m i t h i n e m e t h y l a m i d e a n d ( S ) - l y s i n e m e t h y l e s t e r . B a s e d o n t h i s r e s u l t w e c a n c o n c l u d e t h a t Z n T P P — p r o p a n e - t z f o l l o w s t h e g e n e r a l s i z e - b a s e d s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n . N a m e l y , p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e s e c o n d a r y a m i n o g r o u p s l i d e s a w a y f r o m t h e l a r g e g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d c o v e r s t h e s m a l l h y d r o g e n , t h u s f o r m i n g a c o u n t e r c l o c k w i s e t w i s t w i t h r e s p e c t t o t h e s e c o n d p o r p h y r i n . T a b l e I V - l l : E C C D d a t a f o r c h i r a l d i a m i n e s w i t h t w e e z e r s I a n d X T w e e z e r E n t r y S u b s t r a t e l X A , n m ( A 8 ) I A A , n m ( A 8 ) I A 9 H 3 = N H 4 2 6 ( 8 2 ) _ 4 2 9 ( 1 1 0 ) _ 1 H N / V 2 4 1 6 ( + 5 8 ) 1 6 0 4 2 0 ( + 1 6 5 ) 2 7 5 7 6 C O N H 2 ’ N H 4 2 8 ( ~ 2 0 ) . 4 3 0 ( 8 2 ) _ 2 H 2 N / \ / \ / 2 4 1 8 ( + 1 6 ) 3 6 4 2 1 ( + 7 4 ) ‘ 5 6 7 7 9 0 2 0 H 3 = 4 2 9 ( 2 6 0 ) 4 2 9 ( 4 9 8 ) W - - 3 H 2 N N H 2 4 1 9 ( + 1 3 2 ) 3 9 2 4 2 1 ( + 2 0 2 ) 4 0 0 7 8 S p e c t r a t a k e n i n h e x a n e ( 1 u M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . F u r t h e r , t w e e z e r X w a s c o m p l e x e d w i t h d i f f e r e n t c h i r a l O L — a l k y l , a l k o x y a n d a r y l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d E C C D s p e c t r a w e r e 3 2 3 c o l l e c t e d . T a b l e I V - l 2 s u m m a r i z e s t h e c o m p a r a t i v e s t u d i e s o f a l k y l , a r y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s w i t h t w e e z e r s I a n d X . I n t e r e s t i n g l y , a l l c o m p l e x e s o f t w e e z e r X w i t h c h i r a l a m i d e s g a v e E C C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n f r o m t h a t o f Z n T P P - t 2 . I n p a r t i c u l a r , w h i l e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a l k y l a m i d e s i n e n t r i e s 1 - 4 w i t h Z n T P P t w e e z e r i s a c c o m p a n i e d w i t h r i s e o f p o s i t i v e E C C D , c h a n g e o f t h e s i z e o f t h e l i n k e r f r o m f i v e c a r b o n s t o t h r e e r e s u l t s i n t h e c h a n g e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n y i e l d i n g a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e s . T a b l e I V - 1 2 : E C C D d a t a f o r o c - a l k y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) S u b s t r a t e t w e e z e r l C o n f o r m a t i o n A t w e e z e r X C o n f o r m a t i o n C A , n m ( A M A A , n m ( A 8 ) T A o H o } ‘ K O M 1 1 : 1 3 . 1 ( D R 2 : 3 1 . 1 3 1 R 0 1 ) 8 1 M H N ‘ A r A r ’ N H H 0 H 0 } £ 0 M M A R : 1 9 1 : 3 ; Q D R 2 2 2 1 8 6 . 3 3 1 1 2 $ 8 5 M H N ‘ A r A r ’ N H H O H o } M 0 3 ” ~ 4 9 2 : 3 1 . 1 2 , ( 1 % 8 9 . 1 2 ; ; Q D R 3 ‘ 5 M H N . A r H H N . A l r 0 H 0 A 9 0 M “ M C 1 2 2 3 , 9 5 5 9 ; ( 1 9 3 , 2 3 3 ) , R 8 7 M H N ‘ A r A r ' N H H O H 0 ’ } M 0 % A r m / “ \ f P h 2 2 2 3 ( : 1 2 ? ) - 3 7 Q 9 4 ? 1 2 2 % ( : 3 3 ? + 1 2 7 Q D R 9 0 O A C M H N ‘ A r H H N ‘ A r e q u i v o f c h i r a l g u e s t 3 2 4 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 u M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 S i n c e t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x i s a p r o c e s s i n v o l v i n g s e v e r a l n o n - c o v a l e n t i n t e r a c t i o n s a n d d e p e n d s o n t h e g e o m e t r y o f c o m p l e x a t i o n , g e o m e t r y o f a m i d e ( c i s o r t r a n s ) a n d a c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f t h e s u b s t r a t e i n t h e c o m p l e x , a t t h i s p o i n t i t i s h a r d t o c o n c l u d e a n e x a c t f a c t o r s c o n t r i b u t i n g t o t h e o b s e r v e d s w i t c h o f E C C D s i g n w i t h t w e e z e r X v s . t w e e z e r 1 . H o w e v e r , i f t h e m o d e s o f b i n d i n g o f t h e t w e e z e r s X a n d I w i t h c h i r a l a m i d e s a r e s i m i l a r , a n d t h e g e o m e t r y o f a m i d e i n t h e s e t w o c o m p l e x e s d o e s n o t c h a n g e , i . e . t h e c i s a m i d e i s p o p u l a t e d , t h e n t h e f a c t o r i n d u c i n g t h e o b s e r v e d c h a n g e o f E C C D s i g n c o u l d b e a s t a b i l i z a t i o n o f a d i f f e r e n t r o t a m e r a r o u n d t h e C C = 0 - C c h i r a ] b o n d . B e l o w w e w i l l b e c o n s i d e r i n g a n i n fl u e n c e o f d i f f e r e n t r o t a m e r s o n t o t h e E C C D s i g n . F i g u r e I V - 2 1 d e p i c t s t h e c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f O L - c h i r a l a m i d e 8 1 . F r o m t h e t h r e e m a j o r E C C D a c t i v e r o t a m e r s d e p i c t e d i n F i g u r e I V - 2 1 c o n f o r m a t i o n A c o r r e s p o n d s t o t h e o n e o b s e r v e d i n c o m p l e x e s o f c h i r a l O t - a l k y l a n d a — a l k o x y a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 . I n t h i s c o n f o r m a t i o n s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p o r i e n t e d t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n a n d r e s u l t s i n c l o c k w i s e t w i s t o f c h r o m o p h o r e s a n d , s u b s e q u e n t l y , a p o s i t i v e E C C D . T h e o t h e r t w o r o t a m e r s , B a n d C , f o l l o w i n g t h e s a m e r a t i o n a l e , b o t h i n d u c e c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s o f t h e t w e e z e r a n d g i v e r i s e t o a n e g a t i v e E C C D . R o t a m e r B o r i e n t s t h e m e d i u m m e t h y l s u b s t i t u e n t a n d t h e s m a l l h y d r o g e n t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . T w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d s t h e h y d r o g e n w i l l l e a d t o a c o u n t e r c l o c k w i s e h e l i c i t y o f t h e c o m p l e x , g i v i n g r i s e t o a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . H o w e v e r , i t i s e x p e c t e d t h a t p o s i t i o n i n g o f t h e l a r g e s u b s t i t u e n t a n t i t o t h e c a r b o n y l w i l l l e a d t o a s i g n i f i c a n t A 1 , 3 - s t r a i n i n t h e s u b s t r a t e a n d c o u l d d i s f a v o r c o n f o r m a t i o n B . 3 2 5 R o t a m e r C ( F i g u r e I V - 2 1 ) o r i e n t i n g t h e s m a l l h y d r o g e n a w a y f r o m t h e c a r b o n y l c o u l d b e c o n s i d e r e d e n e r g e t i c a l l y m o r e f a v o r e d a n d p r e f e r r e d o v e r r o t a m e r B . H e r e , t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n f a c e s t h e m e d i u m m e t h y l g r o u p a n d t h e l a r g e i s o p r o p y l s u b s t i t u e n t a n d s l i d e s t o w a r d s t h e s m a l l e r s u b s t i t u e n t ( h e r e t h e m e t h y l g r o u p ) . T h e r e s u l t i n g c o u n t e r c l o c k w i s e t w i s t b e t w e e n p o r p h y r i n s l e a d s t o a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . ( + 3 K . ” A a . 9 - 9 C o n f o r m a t i o n A fl @ 0 1 3 K E N ; 9 7 W ; O 2 E . 9 : fl . . : . : 0 I Z A , N H ' P r : > A r N H H . A 1 3 s t e r i c i n t e r a c t i o n - S t e r i c a I l y f a v o r e d r o t o m e r 5 C o n f o r m a t i o n B C o n f o r m a t i o n C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J F i g u r e I V - 2 1 : E C C D a c t i v e r o t a m e r s A - C o f a m i d e 8 1 : c o n f o r m e r A i n d u c e s p o s i t i v e E C C D , c o n f o r m a t i o n s B a n d C - — n e g a t i v e E C C D w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . T h i s r a t i o n a l e i s a l s o v a l i d w h e n a p p l i e d t o t h e a n a l y s i s o f t h e E C C D s i g n o b s e r v e d w i t h s u b s t r a t e s 8 5 - 8 7 . S i m i l a r l y t o a m i d e 8 1 , n e g a t i v e C D b i s i g n a t e c o u l d o r i g i n a t e f r o m c o n f o r m a t i o n C , w h e r e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n t h e l a r g e g r o u p a n d t h e m e d i u m g r o u p . H e n c e , t h e m a j o r r o t a m e r c o n t r i b u t i n g t o t h e s i g n o f t h e b i s i g n a t e c u r v e i n t h e c o m p l e x e s o f Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) w i t h a - c h i r a l a l k y l a m i d e s i s d i f f e r e n t fi o m t h a t o f Z n T P P - t 2 , w h e r e t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n f a c e s t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p a n d s l i d e s t o w a r d s t h e l a t t e r . S u b s t r a t e 9 1 ( T a b l e 1 3 ) w i t h Z n T P P - p r o p a n e - t z i n d u c e s a p o s i t i v e E C C D , w h i c h i s o p p o s i t e f r o m t h e o n e 3 2 6 d e t e c t e d f o r t w e e z e r I , a n d c o u l d a l s o o r i g i n a t e f r o m r o t a m e r C p o s i t i o n i n g t h e l a r g e p h e n y l a n d t h e m e d i u m a c e t a t e c l o s e t o t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . F r o m t h e r e s u l t s d i s c u s s e d . a b o v e i t i s p l a u s i b l e t o p r o p o s e a m o d e l f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l ( i t - a l k y l a n d 0 ( — a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r a s f o l l o w s . U p o n c o m p l e x a t i o n w i t h ( J r - c h i r a l a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s t w e e z e r X s t a b i l i z e s a c o n f o r m a t i o n t h a t i s d i f f e r e n t f r o m t h e o n e i d e n t i f i e d i n t h e s i m i l a r c o m p l e x e s o f Z n T P P - t 2 ( I ) . N a m e l y , a s o p p o s e d t o t h e o r i e n t a t i o n o f t h e m e d i u m g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l i n t h e c o m p l e x e s o f t w e e z e r I , t w e e z e r X p l a c e s t h e s m a l l g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l a n d t h e t w o o t h e r s u b s t i t u e n t s ( t h e m e d i u m a n d t h e l a r g e g r o u p s ) a t t h e c h i r a l c e n t e r a r e o r i e n t e d t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . H o w e v e r , f o r t h e f i n a l p r o p o s i t i o n o f t h e w o r k i n g m o d e l f o r t h e t w e e z e r X c o m p l e x e s v e r i f i c a t i o n o f t h e b i n d i n g m o d e i n t h e c o m p l e x i s n e c e s s a r y . A s w i t c h o f t h e h e l i c i t y b e t w e e n t h e t w e e z e r s I a n d X i s a l s o o b s e r v e d u p o n t h e i r c o m p l e x a t i o n w i t h O L - a r y l a m i d e s . B e f o r e g o i n g i n t o t h e a n a l y s i s o f t h e s e r e s u l t s , i t i s w o r t h n o t i n g t h a t s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P t w e e z e r p r o c e e d s w i t h c o n s i d e r a t i o n o f t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n a n d t h e p o r p h y r i n r i n g . T h u s , w h i l e t w e e z e r I w i t h b o t h a l k y l a n d a r y l a m i d e s s t a b i l i z e s a c o m m o n E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e l a t t e r p r o c e e d s i n f a v o r o f t h e l a r g e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a s o p p o s e d t o t h e s m a l l h y d r o g e n d u e t o t h e s e c o n d a r y r t - i n t e r a c t i o n . A s a r e s u l t t h e ( J r - a r y l a m i d e 8 8 u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h Z n T P P - t 2 p r o d u c e s a p o s i t i v e b i s i g n a t e c u r v e a s o p p o s e d t o t h e 3 2 7 e x p e c t e d n e g a t i v e E C C D . S u b s e q u e n t l y , a m i d e 9 1 c o m p l e x e d w i t h Z n T P P - t 2 g i v e s r i s e t o a n e g a t i v e E C C D ( T a b l e I V — l 3 , s u b s t r a t e s 8 8 a n d 9 1 ) . T a b l e I V - l 3 : E C C D d a t a f o r o r - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d Z n T P P - p r o p a n e — t z ( X ) S u b s t r a t e I C o n f o r m a t i o n A X C o n f o r m a t i o n C A , n m ( A 8 ) [ A 1 . , n m ( A 8 ) I A 0 H 0 } K O M 4 2 8 ( + 4 5 ) 4 2 8 ( 7 4 ) A m " / 4 2 0 ( 4 2 ) + 8 7 { E D T 4 2 1 ( + 7 5 ) ' 1 4 9 R 8 5 M H H N . A r A r , N H O H 0 3 { o M P h 4 2 8 ( 7 5 ) 4 2 7 ( + 9 8 ) N H " 4 2 1 ( + 6 0 ) " 3 5 R 4 2 1 ( 1 0 8 ) + 2 1 6 R 8 8 / M H N N H H ‘ A r A r ’ 0 H C P A M O } / U \ / P h 4 2 8 ( + 6 6 ) 4 2 8 ( - 1 0 3 ) A m 4 2 0 ( 3 6 ) ” 0 2 Q D ’ R 4 2 1 ( + 1 1 9 ) 3 6 6 R 9 1 ’ M H H N ‘ A r H N ‘ A r S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 u M p o r p h y r i n t w e e z e r ) a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t U n l i k e Z n T P P - t 2 , s h o r t t w e e z e r X u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h t h e a r o m a t i c a m i d e 8 8 a d o p t s a p o s i t i v e h e l i c i t y . S i m i l a r l y , s w i t c h i n h e l i c a l a r r a n g e m e n t b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s o c c u r s u p o n c o o r d i n a t i o n o f t h e s u b s t r a t e 9 1 w i t h Z n T P P - p r o p a n e - t z , a n d a n e g a t i v e E C C D i s o b s e r v e d . A p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e o b s e r v e d c h a n g e i n E C C D s i g n c o u l d b e a s t a b i l i z a t i o n o f a d i f f e r e n t E C C D c o n f o r m a t i o n t h a t d o e s n o t a c c o u n t f o r a r o m a t i c i n t e r a c t i o n . F i g u r e I V - 2 2 d e p i c t s t h e c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s f o r a m i d e 9 5 . F r o m t h e t h r e e E C C D a c t i v e c o n f o r m e r s , r o t a m e r A i s t h e m a j o r c o n f o r m e r d e t e c t e d f o r c h i r a l a m i d e s i n c o m p l e x e s o f t w e e z e r I ( t h e s m a l l a n d t h e l a r g e g r o u p o r i e n t e d t o w a r d s t h e c a r b o n y l ) . I f t h e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n i n t h i s c o n f o r m a t i o n o c c u r s s o l e l y o n t h e b a s i s o f s t e r i c d i s c r i m i n a t i o n , t h e n t h e e x p e c t e d s i g n o f C D b i s i g n a t e i s n e g a t i v e . 3 2 8 S u c h m o d e o f d i f f e r e n t i a t i o n w o u l d e x p l a i n t h e e x p e r i m e n t a l l y o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D w i t h t w e e z e r X . T h e o t h e r t w o r o t a m e r s B a n d C b a s e d o n s i z e d i f f e r e n t i a t i o n y i e l d a p o s i t i v e E C C D ( F i g u r e I V - 2 2 c ) w h i l e a n e g a t i v e E C C D i s o b s e r v e d a n d , h e n c e m a y n o t c o n t r i b u t e t o t h e o b s e r v e d h e l i c i t y o f t h e b i s - c h r o m o p h o r e . H o w e v e r , i f b i n d i n g o f t h e t w o t w e e z e r s X a n d I w i t h c h i r a l o r - a r y l a m i d e s i s s i m i l a r , t h e n i t w o u l d b e e x p e c t e d f o r c o n f o r m a t i o n A t o e x h i b i t a n a r o m a t i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n o f t w e e z e r X . I n s u c h a c a s e r o t a m e r A w i l l y i e l d a p o s i t i v e h e l i c i t y ( F i g u r e 2 2 b ) , a s o p p o s e d t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . A n a n a l o g o u s n - i n t e r a c t i o n i s e x p e c t e d f o r r o t a m e r C , p l a c i n g t h e l a r g e a n d m e d i u m g r o u p s b i s e c t i n g t h e c a r b o n y l . I n t h i s c a s e , a n a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l g r o u p a n d t h e p o r p h y r i n w o u l d l e a d t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D f o r a m i d e 9 1 ( F i g u r e I V - 2 2 d ) . S i m i l a r r o t a m e r ( c o n f o r m a t i o n C ) o f a m i d e 8 8 c o u l d b e r e s p o n s i b l e f o r p o s i t i v e E C C D d e t e c t e d w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) ( T a b l e l V - l 3 , e n t r y 3 ) . 5 C o n f o r m a t i o n A : i C o n f o r m a t i o n A 5 : e : 1 o i : 0 fl ? ) H [ \ 5 K ? ) H P : 9 & t h w a s a I + 9 = > E 9 1 : C H 3 : 2 C H 3 5 : A r , N H . : A r , N H : 1 : S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n 1 1 : t h r o u g h 1 : i n t e r a c t i o n C o n f o r m a t i o n C E “ A g E H 3 C fl 5 E @ 4 3 1 1 = 9 i i H : , H N . A r ‘ i C o n f o r m a t i o n B C o n f o r m a t i o n C @ H { A H 3 0 3 % P h C H 3 a n d F i g u r e I V - 2 2 : C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f a r y l a m i d e 9 5 i n t h e c o m p l e x w i t h t w e e z e r X . 3 2 9 T h u s , c o n s i d e r i n g t h e p o s s i b l e s i m i l a r i t y i n b i n d i n g m o d e s o f t w e e z e r s X a n d I , i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r - a r y l a m i d e s o c c u r s w i t h c o n s i d e r a t i o n o f r o t a m e r C e x h i b i t i n g r t - n i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n . A d d i t i o n a l s u p p o r t s f o r t h e s e c o n d a r y a r o m a t i c i n t e r a c t i o n p r e s e n t i n t h e Z n T P P - p r o p a n e - t z c o m p l e x w i t h o r - a r y l a m i d e s c a n b e o b t a i n e d a f t e r c o m p a r i n g t h e a m p l i t u d e s o f t h e E C C D s p e c t r a o b s e r v e d w i t h a r o m a t i c a m i d e s 8 8 a n d 9 1 ( T a b l e I V - 1 3 ) a n d t h e 0 1 - a l k y l a m i d e 8 5 . I t i s k n o w n t h a t t h e a m p l i t u d e o f a n E C C D s p e c t r u m i s t h e s u m o f s i g n a l s p r o d u c e d b y a l l E C C D a c t i v e c o m p l e x e s i n s o l u t i o n . 1 8 S i n c e t h e t w e e z e r - c h i r a l a m i d e c o m p l e x e s c a n s u p p o r t d i f f e r e n t r o t a m e r s o f t h e c h i r a l l i g a n d , t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m i s i n f l u e n c e d b y t h e p o p u l a t i o n o f e a c h E C C D a c t i v e c o m p l e x . T h e p r e s e n c e o f d i f f e r e n t r o t a m e r s i n d u c i n g a n o p p o s i t e h e l i c i t y o f t h e t w e e z e r c o m p l e x e s c a n l e a d t o c a n c e l a t i o n o f t h e s i g n a l s r e s u l t i n g i n t h e d e c r e a s e o f m a g n i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m . S t a b i l i z a t i o n o f o n e c o n f o r m e r o v e r t h e o t h e r s m u s t p o s i t i v e l y c o n t r i b u t e t o t h e a m p l i t u d e o f t h e E C C D s p e c t r u m . S u b s e q u e n t l y , f o r c o m p l e x e s t h a t e x h i b i t a n a d d i t i o n a l s t a b i l i z a t i o n o f o n e r o t a m e r s o v e r o t h e r s t h r o u g h n - n o r h a l o g e n - n i n t e r a c t i o n a s i g n i fi c a n t e n h a n c e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e i s e x p e c t e d . I n d e e d , d u r i n g o u r p r e v i o u s s t u d i e s o f a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 , c o m p l e x e s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r I w i t h c a r r i e r d e r i v a t i z e d a r y l c a r b o x y l i c a c i d s g a v e E C C D s p e c t r a o f s i g n i f i c a n t l y h i g h e r m a g n i t u d e . T a b l e I V - l 3 s u m m a r i z e s t h e E C C D a m p l i t u d e s f o r a r o m a t i c a m i d e s 9 0 a n d 9 5 w i t h Z n T P P - t z , w h i c h a r e s i g n i fi c a n t l y i n c r e a s e d a s c o m p a r e d t o t h e o c — a l k y l a m i d e s p r e s e n t e d i n T a b l e I V - 1 2 . 3 3 0 P r o m i n e n t e n h a n c e m e n t o f t h e E C C D a m p l i t u d e i s a l s o o b s e r v e d f o r a r y l s u b s t r a t e s 8 8 a n d 9 1 w i t h t w e e z e r X , w h i c h i n s i m i l a r m a n n e r c a n b e c o n t r i b u t e d t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c a r b o n a n d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . I n s u c h c a s e s t h e h i g h l y p o p u l a t e d c o n f o r m a t i o n o f t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( i t - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h i n t h e Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r c o m p l e x m u s t s a t i s f y t h e o r i e n t a t i o n o f t h e a r o m a t i c g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l . T h u s , w e c a n c o n c l u d e t h a t , d e s p i t e t h e s h o r t n e s s o f t h e p r o p a n e l i n k e r , t w e e z e r X i s fl e x i b l e e n o u g h t o s u p p o r t t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n s i n t h e c o m p l e x . M o r e o v e r , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f o r - a l k y l , a - a l k o x y a n d a - a r y l - a m i d e s o c c u r t h r o u g h a s i m i l a r c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e m e d i u m a n d t h e l a r g e g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l ( F i g u r e I V - 2 3 ) . a - A r y I a m i d e s H 2 N 0 N B ? ” H H ’ R F i g u r e I V - 2 3 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d a - c h i r a l a l k y l ( a l k o x y ) a n d ( J r - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s p r o c e e d s t h r o u g h t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l . I V A - 2 . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a — h a l o a m i d e s . T h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r - c h i r a l a l k y l a n d a - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) , a l o n g w i t h i m p r o v e d s e n s i t i v i t y o f t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n r e s u l t i n g i n s i g n i fi c a n t l y e n h a n c e d a m p l i t u d e s o f E C C D s p e c t r a , g a v e a n o t h e r i m p o r t a n t p i e c e o f i n f o r m a t i o n . T h a t i s , t h e c o n f o r m a t i o n o f t h e c h i r a l a l k y l a n d a r y l a m i d e s o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e s t a b i l i z e d i n t h e c o m p l e x w i t h t w e e z e r X i s s i m i l a r t o t h e r o t a m e r t h a t w a s o b s e r v e d i n t h e c o m p l e x e s o f Z n T P P - t 2 ( I ) w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l ( J r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s . 0 3 C l A r H N , 5 : Q 9 8 : H ’ X H H N \ x = F , C l , B r I F i g u r e I V - 2 4 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l ( a ) o t - a l k y l ( a l k o x y ) a n d ( b ) o r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r ( I ) p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s . B r i e fl y , d u r i n g o u r s t u d i e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l 0 1 - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s ( s e e C h a p t e r I I f o r d e t a i l s ) i t w a s o b s e r v e d t h a t t h e c o m p l e x e s o f t h e s e s u b s t r a t e s w i t h t w e e z e r I t e n d t o s t a b i l i z e a c o n f o r m a t i o n t h a t d i f f e r s f r o m t h e m a j o r r o t a m e r i d e n t i fi e d f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d o r - a l k y l , ( J r - a r y l o r o r - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s . I n p a r t i c u l a r , a s i s d e p i c t e d i n F i g u r e I V - 2 4 , w h i l e a - a l k y l ( a l k o x y ) a m i d e s a f t e r 3 3 2 b i n d i n g t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r I a d o p t a c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l ( F i g u r e I V - 2 4 a ) , t h e o r i e n t a t i o n o f s u b s t i t u e n t s i n O L — h a l o g e n a t e d a m i d e s c h a n g e s . N a m e l y , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m ( h a l i d e a t o m ) g r o u p ( t h e n e w c o n f o r m a t i o n w a s c o n f i r m e d a f t e r U V - v i s a n d 1 H - N M R s t u d i e s ) ( F i g u r e I V - 2 4 b ) . T h e “ u n u s u a l ” c o n f o r m a t i o n o f o r - h a l o a m i d e s i n t h e c o m p l e x e s w i t h Z n T P P - t 2 w a s c o n t r i b u t e d t o t h e h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . I t w a s a l s o f o u n d t h a t t h e o b s e r v e d c o n f o r m a t i o n i s s t a b l e r e g a r d l e s s o f t h e t y p e o f h a l i d e o r t h e s i z e o f t h e a l k y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n . A n i n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n a r i s e s f r o m t h e c o m p a r i s o n o f t h e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s o f t h e c o m p l e x e s o f Z n T P P - t 2 a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z . A s i t w a s d i s c u s s e d i n t h e s e c t i o n a b o v e , c h a n g e o f a n E C C D s i g n f o r t h e c o m p l e x e s o f O L - a r y l a n d ( J r - a r y l a m i d e s w i t h t w e e z e r s I a n d X c o u l d b e a r e s u l t o f t h e s t a b i l i z a t i o n o f d i f f e r e n t r o t a m e r s . I n p a r t i c u l a r , t h e o b s e r v e d s i g n o f C D b i s i g n a t e s o b t a i n e d f o r o c - a l k y l a n d 0 1 - a r y l a m i d e s w i t h Z n T P P - t 2 c o u l d b e e x p l a i n e d b y t h e c o n f o r m a t i o n p r e s e n t e d i n F i g u r e I V - 2 4 a , w h e r e t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p o r i e n t e d t o w a r d s t h e c a r b o n y l . T w e e z e r X , s u p p o s e d l y , s t a b i l i z e s t h e c o n f o r m a t i o n p l a c i n g t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p s f a c i n g t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n ( F i g u r e I V - 2 5 8 ) . T h e n e w c o n f o r m a t i o n o f o c - a l k y 1 ( a l k o x y ) a n d O t — a r y l a m i d e s o b s e r v e d w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r i s s i m i l a r t o t h a t o f ( J r - h a l o a m i d e s w i t h Z n T P P - t z ( F i g u r e I V - 2 5 b ) . T h e E C C D d a t a o b t a i n e d f o r t h e v a r i o u s ( S ) - h a l o a m i d e s w i t h t w e e z e r X i s s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 1 4 . A l l a m i d e s g i v e p o s i t i v e h e l i c i t y r e g a r d l e s s t h e t y p e o f t h e h a l i d e o r t h e s i z e o f t h e a l k y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . I t i s n o t e w o r t h y , ( S ) - h a l o a m i d e c o m p l e x e s w i t h Z n T P P - t 2 a l s o r e s u l t i n p o s i t i v e E C C D . H e n c e , i t i s p l a u s i b l e 3 3 3 t o p r o p o s e t h a t s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l ( r t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h b o t h t w e e z e r s p r o c e e d s t h r o u g h t h e s a m e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n C ( F i g u r e V I - 2 6 ) , p l a c i n g t h e l a r g e a l k y l g r o u p a n d t h e m e d i u m h a l i d e t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o n t h e a m i d e . T h e o t h e r r o t a m e r , p o s s i b l y c o n t r i b u t i n g t o t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D , c o n f o r m a t i o n B , p l a c e s t h e l a r g e g r o u p s y n t o t h e a m i d e N H a n d i n d u c i n g A 1 3 s t r a i n m a y n o t b e c o n s i d e r e d a s t h e m a j o r c o n f o r m e r . . 3 9 ” 9 a H N 2 o N W L d m L : ” s i n 3 H N \ A r . O R , F , C l , B r 0 ) ; ! " " 1 1 1 1 1 : 0 3 0 b 2 % ” o n H Z N o N / u 7 ( S ) A r 1 : 9 C D ‘ L = 9 H H ” R 5 H N \ A r F i g u r e I V - 2 5 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o r - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) o c c u r s t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f a s i n g l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n r e g a r d l e s s t h e t y p e o f s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t s i m i l a r t o t h e c o m p l e x e s o f Z n T P P - t 2 , t h e E C C D s p e c t r a o f a - h a l o a m i d e s w i t h t w e e z e r X a r e s i g n i fi c a n t l y h i g h e r i n a m p l i t u d e , a s c o m p a r e d t o t h e o n e s d e t e c t e d f o r o r - a l k y l a m i d e s . T h e e n h a n c e d E C C D s i g n a l c a n b e a d i r e c t c o n s e q u e n c e o f t h e i m p r o v e d s t a b i l i z a t i o n o f t h e E C C D a c t i v e r o t a m e r , h e r e d u e t o t h e h a l o g e n i n t e r a c t i n g w i t h t h e a r o m a t i c p o r p h y r i n . 3 3 4 T a b l e I V - l 4 : E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) E n t r y S u b s t r a t e A , n m , ( A 8 ) A A , n m , ( A 8 ) A A , n m , ( A 8 ) A x : B r C l F L 4 2 8 ( + 1 6 8 ) 4 2 8 ( + 1 1 2 ) 4 2 8 ( + 4 2 ) 1 N H ” 5 4 2 1 ( 1 2 0 ) + 2 8 8 4 2 1 ( 9 8 ) + 2 1 0 4 1 9 ( 3 8 ) + 8 0 X 5 M 4 2 8 ( + 3 2 2 ) 4 2 8 ( + 1 8 5 ) 4 2 8 ( + 1 5 0 ) 2 N H ” _ 4 2 1 ( 2 6 4 ) + 5 8 6 4 2 1 ( 1 6 4 ) + 3 4 9 4 2 0 ( 1 4 0 + 2 9 0 x 6 o 4 2 9 ( + 1 4 6 ) 4 2 8 ( + 1 0 0 ) 4 2 8 ( + 8 2 ) 3 A r H N W 4 2 1 0 1 4 0 ) + 1 8 6 4 2 1 ( ~ 9 0 ) + 1 9 0 4 2 0 ( _ 8 2 ) + 1 6 5 x 7 U / 4 2 8 ( + 1 7 6 ) 4 2 8 ( + 1 5 4 ) 4 2 9 ( + 1 2 2 ) 4 N H ” _ 4 2 1 ( 2 0 7 ) + 3 8 3 4 2 1 ( 1 5 9 ) + 3 1 3 4 2 1 ( 1 0 0 ) + 2 2 2 x 8 b 4 2 9 ( + 5 2 ) 4 2 9 ( + 7 1 ) 4 2 8 ( + 4 3 ) 5 N H ” _ P “ 4 2 1 ( 5 3 ) + 1 0 5 4 2 1 ( 5 4 ) + 1 2 5 4 1 9 ( 3 9 ) + 8 2 x 9 S p e c t r a o b t a i n e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f l i g a n d . T h e m o s t s i g n i f i c a n t r e s u l t t h a t w a s o b s e r v e d a f t e r t h e s t u d i e s o f t h e 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a r r r i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l o c - a l k y l ( a l k o x y ) , O t - a r y l a n d ( J r - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s i s t h a t a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e m r i n a t i o n o f a l l t e s t e d a m i d e s o c c u r r e d t h r o u g h s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n ( F i g u r e s I V - 2 5 a n d I V - 2 6 ) . N a m e l y , O L - a l k y l ( a l k o x y ) , O t - a r y l a n d O L - h a l o a m i d e s u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h s h o r t Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) o r i e n t t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p s a t t h e c h i r a l c a r b o n t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l c a r b o n . T h e s m a l l g r o u p i s o r i e n t e d a n t i t o t h e c a r b o n y l . I n s u c h c o n f o r m a t i o n s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n t h e t w o l a r g e r s u b s t i t u e n t s . I n t h e c o m p l e x e s w i t h t h e O t - a l k y l ( a l k o x y ) a n d ( i t - h a l o a m i d e s s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s i n f a v o r o f t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t , w h i l e O t — a r y l a m i d e s i n v e r t 3 3 5 t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n d u e t o t h e r t - a r y l i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a n d t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n . . 9 3 3 6 3 6 8 H C l . S ) , . A r i - I N . 5 R : 9 C I o r ; R 5 = 5 H ’ X R H : H N \ A r , H N \ A r : i x = F , C l , B r C o n f o r n a t i o n B E C o n f o r n a t i o n c 5 F i g u r e I V - 2 6 : C o n f o r r n a t i o n s B a n d C c o n t r i b u t i n g t o t h e E C C D s i g n o b s e r v e d i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( S ) - o r - h a l o a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e . I V A - 3 . Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r f o r t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s o r - C h i r a l y - b u t y r o l a c t a m s o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e r e p r e s e n t a n o t h e r s e t o f c o m p o u n d s t h a t g a v e u n e x p e c t e d s w i t c h o f E C C D s i g n w i t h Z n T P P t w e e z e r ( 1 ) u p o n e x c h a n g i n g t h e t y p e o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r . W h i l e t h e a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s f o l l o w e d t h e s a m e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n a n d g a v e t h e e x p e c t e d E C C D s i g n , t h e a l k y l l a c t a m s r e s u l t e d i n b i s i g n a t e s w i t h h e l i c i t y o p p o s i t e t h a t a n t i c i p a t e d . B r i e fl y , t h e a - c h i r a l b u t y r o l a c t a m s w e r e u s e d i n o u r p r e v i o u s s t u d i e s a s a m i m i c o f a c y c l i c a m i d e s w i t h t h e fi x e d d i s p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l . T h e n e c e s s i t y f o r i n t r o d u c t i o n o f a c y c l i c s y s t e m w a s b r o u g h t b y t h e c h a n g e i n c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o b s e r v e d f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d 0 1 - a l k o x y a n d o r - h a l o a m i d e s . N a m e l y , w h i l e u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h a - a l k o x y a m i d e s Z n T P P - t 2 s t a b i l i z e s t h e c o n f o r m a t i o n p l a c i n g t h e m e d i u m a l k o x y g r o u p a n t i t o t h e 3 3 6 c a r b o n y l , t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n o f ( r t - h a l o a m i d e s b o u n d t o t h e t w e e z e r I o r i e n t s t h e m e d i u m g r o u p ( h a l o g e n a t o m ) s y n o r p s e u d o - s y n t o t h e c a r b o n y l . A s w a s d i s c u s s e d a b o v e , s u c h c o n f o r m a t i o n a l p r e f e r e n c e o f a - h a l o a m i d e s a r i s e s f r o m t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e h a l i d e a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n a n d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n ( F i g u r e l V - 2 7 ) . a 6 ) f d O S . O H ’ = 3 : : 9 A r H N P V ‘ C D H [ C H 3 C H 3 A r ’ ‘ b e [ A p o 0 1 o ‘ s a 1 : . A r H N ’ “ 7 ( ¥ J \ $ 1 ? H ’ X H I Z I H N \ A r X = F , C l , B r F i g u r e l V - 2 7 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d c h i r a l ( r t - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t 2 p r o c e e d s t h r o u g h t h e c o n f o r m a t i o n a c c o m m o d a t i n g a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n . A l t h o u g h t h e p u t a t i v e C - X - - r r i n t e r a c t i o n w a s s u p p o r t e d b y 1 H - N M R a n d U ’ V - v i s e x p e r i m e n t s , t h e f r e e r o t a t i o n a l o n g t h e C C = O ' C c h i r a l b o n d c o u l d l e a d t o m u l t i p l e c o n f o r m a t i o n s i n t h e t w e e z e r c o m p l e x . T h u s , r i g i d i f y i n g t h e c a r b o n s k e l e t o n o f t h e a m i d e t h r o u g h c y c l i z a t i o n w o u l d l o c k t h e p o s i t i o n o f a n a l k o x y g r o u p o r a h a l i d e r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l a n d t h e h y d r o g e n r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l a n d , h e n c e , e l i m i n a t e t h e f r e e r o t a t i o n f r o m c o n s i d e r a t i o n . T h e e x p e c t e d o u t c o m e o f t h i s e x p e r i m e n t w o u l d b e a d i r e c t c o r r e l a t i o n o f t h e o b s e r v e d E C C D s i g n w i t h t h e p o s i t i o n o f t h e m e d i u m g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r . N a m e l y , i f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n d e p e n d s o n s t e r i c s , t h e p o r p h y r i n s h o u l d 3 3 7 s l i d e a w a y f r o m t h e m e d i u m g r o u p ( h e r e a l k o x y o r h a l i d e s u b s t i t u e n t s ) a n d t o w a r d s t h e s m a l l h y d r o g e n . T a b l e I V - 1 4 : E C C D r e s u l t s o f a — a l k o x y a n d O L - h a l o — y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) I E n t S u b s t r a t e ' y 1 . . . . . . r o e ) I A o . 1 \ O M 4 2 9 ( ' 5 7 ) _ 1 A F N , 7 e 4 2 1 ( + 5 3 ) 1 1 0 3 7 o ‘ 4 2 9 ( 3 4 ) _ 3 8 o . H O B 4 2 9 ( - 4 5 ) - 3 A F N " 4 2 1 ( + 5 5 ) ‘ 0 0 3 9 o \ 4 2 7 ( + 2 5 ) 4 A r N 0 ' 4 1 9 ( 3 6 ) + 6 1 4 0 o \ F 4 2 9 ( + 2 7 ) 5 A r N 4 1 8 ( 4 1 ) + 4 8 4 4 o 4 2 9 ( 1 4 ) I - 6 A r N fi ’ 4 2 0 ( + 9 ) 2 3 4 5 o 4 2 9 ( 2 0 ) _ 5 0 o , 3 4 3 0 ( 1 8 ) _ 5 1 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . I n t h e c a s e o f t h e h a l o g e n - 7 t i n t e r a c t i o n , t h e p o r p h y r i n w i l l c o v e r t h e m e d i u m h a l o g e n a s o p p o s e d t o t h e s m a l l h y d r o g e n . A f t e r c o m p l e x a t i o n o f c h i r a l b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 i t w a s f o u n d t h a t t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r r r r i n a t i o n o f b o t h ( J r - a l k o x y a n d O L - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s p r o c e e d s t h r o u g h a s i m i l a r c o n f o r m a t i o n , i . e . , p o r p h y r i n 3 3 8 d i f f e r e n t i a t e s b e t w e e n t h e s m a l l a n d t h e m e d i u m g r o u p s ( T a b l e I V - l S , s e e C h a p t e r I I f o r d e t a i l s ) . H o w e v e r , t h e h a l o l a c t a m s , a l t h o u g h b e i n g o f t h e s a m e h e l i c i t y w i t h a l k o x y l a c t a m s , p r o d u c e d E C C D s p e c t r a o f o p p o s i t e s i g n . T h i s r e s u l t p r e s e n t e d i n T a b l e I V - 1 5 ( e n t r i e s 4 - 6 ) c l e a r l y i n d i c a t e d t h e p r e s e n c e o f a n a d d i t i o n a l h a l o g e n - p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n i n t h e c o m p l e x e s o f O L - h a l o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 . T a b l e I V - 1 6 : E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l o c - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 Z n T P P - t 2 P r e d i c t e d E n t r y S u b s t r a t e . A , n m ( A 8 ) I A E C C D s n g n o 4 2 8 ( 1 8 ) 1 “ ( 5 4 4 2 0 ( + 3 6 ) ' 5 4 p 0 5 6 6 o 4 2 7 ( 1 0 ) _ 2 A r N b ’ 4 1 9 ( + 1 3 ) 2 3 p 0 3 6 7 o 4 2 9 ( 2 6 6 ) _ 3 ( “ m y 4 2 1 ( + 2 6 2 ) 5 2 8 p 0 5 0 . 4 2 8 ( 2 3 ) 4 A r N é ’ 3 ” 4 2 0 ( + 2 7 ) ' 5 0 ” 0 5 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 1 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . A n o t h e r i m p o r t a n t o b s e r v a t i o n a r i s e s a f t e r c o m p a r i n g t h e E C C D d a t a c o l l e c t e d f o r a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 3 9 a n d a r y l o x y - y — b u t y r o l a c t a m s 5 0 , 5 1 ( T a b l e I V - 1 5 , e n t r i e s 7 a n d 8 ) . N a m e l y , d e s p i t e b e i n g o f o p p o s i t e s t e r e o c h e m i s t r y ( n o t e t h a t t h e r a n k o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r b a s e d o n K a h n - I n g o l d - P r e l o g r u l e i s e q u i v a l e n t ) , t h e ( R ) - a — a l k o x y a n d ( S ) - 0 t — a r y l o x y — y - b u t y r o l a c t a m s i n d u c e d t h e s a m e h e l i c a l t w i s t f o r p o r p h y r i n t w e e z e r I . T h e r e s u l t c a n a l s o b e e x p l a i n e d b y t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n o p e r a t i n g b e t w e e n t h e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r a n d t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g 3 3 9 p o r p h y r i n . T h u s , p r e s e n c e o f a s e c o n d a r y C - X - - 1 t a n d T t - T t i n t e r a c t i o n s i n h a l o a n d a r y l o x y l a c t a m s , r e s p e c t i v e l y , r e q u i r e d a p p l i c a t i o n o f a n e w m n e m o n i c . T h e a - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s a l s o f o l l o w e d a d i f f e r e n t m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n w i t h Z n T P P - t 2 ( 1 ) . T h u s , w h i l e t h e e x p e c t e d h e l i c i t y o f t h e t w e e z e r c o m p l e x w i t h s u b s t r a t e s 6 6 - 7 0 s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 1 6 i s p o s i t i v e ( p o r p h y r i n s l i d e s a w a y f r o m t h e l a r g e a l k y l g r o u p a t t h e c h i r a l c a r b o n a n d c o v e r s t h e s m a l l h y d r o g e n ) , n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m w a s o b s e r v e d . A f t e r a n a l y z i n g t h e r e l a t i v e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r s i n a l k o x y a n d a l k y l l a c t a m s , i t b e c a m e a p p a r e n t t h a t , u n l i k e a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , w h e r e B - m e t h y l e n e w a s a s s i g n e d a s t h e l a r g e g r o u p , t h e a l k y l l a c t a m s p r e s e n t a n a l k y l g r o u p a s t h e l a r g e s u b s t i t u e n t . C o n s e q u e n t l y , i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h e t w e e z e r - a l k y l l a c t a m c o m p l e x p r o c e e d s d i f f e r e n t l y . I n t h e c a s e o f t h e a l k o x y l a c t a m s , b i n d i n g t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r o c c u r s i n a w a y t h a t p l a c e s t h e m e t h y l e n e . ( t h e l a r g e g r o u p ) a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n a n d l e a d s t o s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s m a l l a n d t h e m e d i u m g r o u p a t t h e c h i r a l c e n t e r . I f a p p l i e d t o a l k y l l a c t a m s s u c h p o r p h y r i n - s u b s t r a t e c o o r d i n a t i o n e x p o s e s t h e l a r g e g r o u p ( a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r ) t o w a r d s t h e p o r p h y r i n , t h u s i n d u c i n g a l a r g e s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h i n t h e c o m p l e x . T h e a l t e r n a t i v e a p p r o a c h o f t h e p o r p h y r i n m u s t o c c u r f r o m t h e s i t e o p p o s i t e o f t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a n d b e t w e e n t h e s m a l l a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t s . T h i s m o d e o f b i n d i n g , o p e r a t i n g i n c y c l i c o c - a l k y l a m i d e s , w a s s u p p o r t e d b y E C C D a n d l H - N M R a n a l y s i s . T h e s a m e t y p e o f b i n d i n g w a s f o u n d a p p l i c a b l e w i t h c o m p l e x e s o f p o r p h y r i n t w e e z e r w i t h 0 t - a l k o x y a n d a - h a l o - y — b u t y r o l a c t a m s , i . e . p o r p h y r i n b i n d s c l o s e r t o t h e m e d i u m a n d t h e 3 4 0 s m a l l g r o u p s a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n a n d a w a y f r o m t h e m e t h y l e n e ( t h e l a r g e g r o u p ) o f t h e fi v e m e m b e r r i n g ( F i g u r e 1 V - 2 8 ) . - E ) ; 1 1 X F i g u r e I V - 2 8 : G e n e r a l m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f o r a ) a - a l k o x y , b ) a - a l k y l a n d c ) a - h a l o - y — b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P t w e e z e r T h u s , d e s p i t e t h e r i g i d i t y o f t h e l a c t a m c o r e , Z n T P P - t 2 i s a b l e t o c h o o s e b e t w e e n b i n d i n g m o d e s a n d p r e f e r t h e o n e , f a v o r e d b a s e d o n t h e o v e r a l l s t e r i c i n t e r a c t i o n i n t h e c o m p l e x . A g a i n , t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f t h e n e w c l a s s o f c o m p o u n d s - a - c h i r a l l a c t a m s - w i t h Z n T P P - t z r e q u i r e d i n t r o d u c t i o n o f a n e w m n e m o n i c . A f t e r s u c c e s s f u l s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a - a l k y l ( a l k o x y ) , ( i t - a r y l a n d a - h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h s h o r t Z n T P P - p r o p y l t w e e z e r ( X ) , c o m p l e x a t i o n o f t w e e z e r X w i t h c y c l i c a m i d e s w a s p e r f o r m e d . T h e r e s u l t i n g d a t a f o r a - a l k o x y a n d a - a r y l o x y l a c t a m s i s s u m m a r i z e d i n T a b l e l V - 1 7 . A s c a n b e s e e n f r o m t h e d a t a s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 7 ( e n t r i e s 1 - 5 ) u n l i k e t w e e z e r l , t h e p o r p h y r i n s o f t w e e z e r X a d o p t a n o p p o s i t e h e l i c i t y w i t h t h e c h a n g e o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f a - a l k o x y / a r y l o x y l a c t a m s . T h u s , p o s i t i v e E C C D i s o b s e r v e d f o r c o m p l e x e s o f X w i t h ( R ) - 0 t - a 1 k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s ( o p p o s i t e f r o m t h e E C C D s i g n o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 ) a n d n e g a t i v e f o r ( S ) - a - a r y l o x y - y — b u t y r o l a c t a m s . T h e h a l o g e n a t e d l a c t a m 4 0 , h o w e v e r , i n d u c e s a h e l i c i t y s i m i l a r t o t h a t o f t w e e z e r I ( T a b l e 1 7 , e n t r y 6 ) . 3 4 1 E " W 1 2 3 ' 1 t “ 0 . 0 O N m 3 Y 3 7 I ' 8 . \ \ O B n 3 9 b t 8 . 7 7 S r N 0 ” 5 O r N N : O : O A r A A | 8 ) ( A l a n . 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 9 9 9 1 0 1 ( + ( ( + ( ' 5 3 + 5 1 4 5 7 3 9 4 5 ) ) ) ) ) 5 ) ( ( A 5 - - ' " 1 0 3 0 0 X A 0 ) 3 ) 9 ) ) 2 ) 2 ) ( 2 7 1 3 7 1 l . 4 2 4 4 4 4 4 2 2 " 2 2 2 9 9 2 m ' 1 3 1 ( ( ( ( ( + - - + + 1 8 8 1 ( - 1 ) I A + + + 2 1 2 0 6 4 7 0 4 T a b l e l V - l 7 : E C C D d a t a o b t a i n e d f o r c h i r a l a - a l k o x y , a - c h l o r o a n d a - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) 4 2 9 ( 2 0 ) 4 2 8 ( 8 7 ) _ 4 ” " 1 7 ’ 0 " " 4 1 8 ( + 2 5 ) ' 4 5 4 2 1 ( + 6 0 ) ‘ 4 7 5 0 O 4 3 0 ( 1 8 ) 4 2 9 ( 1 0 5 ) _ 5 M é g o fi N a p h 4 1 8 ( + 3 4 ) - 5 2 4 2 2 ( + 9 0 ) 1 9 5 5 1 O 4 2 7 ( + 2 5 ) 4 2 8 ( + 8 0 ) . . C l 6 M t 7 ‘ 4 1 9 ( 3 6 ) + 6 1 4 2 1 ( 9 7 ) ” 7 7 4 0 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t I f c o m b i n e d , t h e d a t a i n T a b l e 1 7 s h o w s t h a t w h i l e t w e e z e r 1 c h a n g e s t h e d i r e c t i o n o f t h e h e l i c a l t w i s t i n t h e c o m p l e x e s o f a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s o f t h e s a m e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y ( i . e . , n e g a t i v e w i t h ( R ) - 3 6 - 3 9 a n d p o s i t i v e w i t h ( R ) - 4 0 ) , s h o r t Z n T P P - p r o p a n e - t z g i v e s p o s i t i v e E C C D w i t h a l l a - c h i r a l ( I O - b u t y r o l a c t a m s r e g a r d l e s s o f t h e h e t e r o a t o m p r e s e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . M o r e o v e r , t h e c h a n g e . o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y , a s i t i s p r e s e n t e d w i t h a r y l o x y s u b s t r a t e s 5 0 a n d 5 1 , r e s u l t s i n t h e c h a n g e o f t h e E C C D s i g n . T h u s , i t a p p e a r s t h a t t h e c o m p l e x e s o f a - a l k o x y , a - a r y l o x y a n d a - h a l o - y - b u t y r o l a c t a m s w i t h Z n T P P - p r o p a n e - t z l a c k a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n , p r e v i o u s l y o b s e r v e d w i t h t w e e z e r I a n d t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n i n t h e c o m p l e x e s o p e r a t e s t h r o u g h a n o v e l m o d e . I t a l s o a p p e a r s t h a t s i m i l a r t o c h i r a l a c y c l i c a m i d e s , s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o f 3 4 2 c y c l i c c o m p o u n d s w i t h Z n T P P - p r o p a n e - t z a l s o p r o c e e d s t h r o u g h o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n . T h e c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f t h e t w e e z e r - a l k o x y l a c t a m c o m p l e x r e v e a l s a s i n g l e p o s s i b l e m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t h a t w o u l d r e s u l t i n t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D d e t e c t e d w i t h ( R ) - a l k o x y - y - b u t y r o l a c t a m s 3 7 - 3 9 . N a m e l y , t h e p o r p h y r i n o f t h e t w e e z e r i s d i f f e r e n t i a t i n g b e t w e e n t h e m e t h y l e n e g r o u p a n d t h e s m a l l h y d r o g e n , o r i e n t i n g t h e m e d i u m g r o u p a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n ( F i g u r e I V - 2 9 a ) . T h e o t h e r t w o m o d e s — p o r p h y r i n p l a c e d b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p ( F i g u r e I V - 2 9 b ) o r t h e m e d i u m a n d t h e s m a l l g r o u p ( F i g u r e I V - 2 9 c ) — y i e l d n e g a t i v e E C C D . A n a l o g o u s d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e c o m p l e x o f X w i t h ( R ) - c h l o r o - y - b u t y r o l a c t a m ( 4 0 ) l e a d s t o t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - : a . b c O : O i m 0 H 2 N R m m H 5 0 m m H N 3 5 1 0 1 : } 1 : . g o : X . R O H 5 A r N 5 K N A r x = 1 = . c 1 , B r 5 5 N A ’ 1 b c . : m o H Z N O O ( S i H O A r E H 0 0 A H O A r O A : : r ” 5 1 . a 5 k ‘ j - N A : A r N 5 r : A r N F i g u r e I V - 2 9 : M o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e c o m p l e x e s o f t w e e z e r X w i t h ( R ) - a - a 1 k o x y , ( R ) - 0 t - h a l o a n d ( S - a - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p l e a d s t o t h e o b s e r v e d E C C D s i g n . S i m i l a r l y , a n e g a t i v e E C C D i s e x p e c t e d f o r t h e c o m p l e x e s o f ( S ) - a r y l o x y - y - b u t y r o l a c t a m s 5 0 a n d 5 1 w i t h t w e e z e r X d u e t o t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n t h a t o c c u r s b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l e n e g r o u p o f t h e fi v e m e m b e r r i n g ( F i g u r e I V - 2 9 a ) . T h e p o r p h y r i n s l i d e s t o w a r d s t h e s m a l l e r g r o u p a n d i n d u c e s a c o u n t e r c l o c k w i s e 3 4 3 t w i s t b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s o f t h e t w e e z e r s . T h e o t h e r t w o p o s s i b l e m o d e s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n d e p i c t e d i n F i g u r e I V — 2 9 ( b a n d c ) r e s u l t i n c l o c k w i s e t w i s t b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s a n d , s u b s e q u e n t p o s i t i v e E C C D s p e c t r u m . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e , t h a t t h e p o s i t i o n o f t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t ( O A r o r h a l i d e ) a w a y f r o m t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n e x p l a i n s t h e a b s e n c e o f a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n i n t h e s e c o m p l e x e s . T a b l e I V - 1 8 : E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h O L - a l k o x y a n d o c - a l k y l l a c t a m s w i t h Z n T P P - t 2 ( I ) a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) E n t r y S u b s t r a t e I X A , n m m e ) | A A , n m ( A e ) ] A O . 4 2 8 ( 1 8 ) _ 4 2 9 ( 9 6 ) _ 1 “ N b “ 4 2 0 ( + 3 6 ) 5 4 4 2 2 ( + 1 1 6 ) 2 1 2 6 6 o 4 2 7 ( 1 0 ) _ 4 2 8 ( 5 6 ) _ 2 A r N é ’ 4 1 9 ( + 1 3 ) 2 3 4 2 1 ( + 6 4 ) 1 2 0 6 7 o 4 2 9 ( 1 0 8 ) _ 4 2 8 ( 3 5 1 ) _ 3 A r N \ : u j ’ P h 4 2 1 ( + 9 3 ) 2 " 4 2 1 ( + 3 8 4 ) 6 3 5 6 8 o 4 2 9 ( 2 6 6 ) _ 4 2 8 ( 4 0 0 ) _ 4 “ N M 4 2 1 ( + 2 6 2 ) 5 2 8 4 2 1 ( + 3 6 6 ) 7 6 6 6 9 o 4 2 8 ( 2 3 ) _ 4 2 8 ( 2 3 3 ) _ 5 A r N 7 ’ 3 ” 4 2 0 ( + 2 7 ) 5 0 4 2 1 ( + 3 0 2 ) 5 3 5 7 0 o 4 2 7 ( + 1 8 7 ) 4 2 7 ( 8 8 ) A N - 6 r ( : 7 : 4 1 9 ( 1 5 9 ) + 3 4 6 4 2 0 ( + 6 1 ) 1 4 9 7 5 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t A n a l o g o u s c o n f o r m a t i o n c a n e x p l a i n t h e n e g a t i v e E C C D s i g n o b s e r v e d w i t h 0 ( - a l k y l - y - b u t y r o l a c t a m s 6 6 — 7 0 s u m m a r i z e d i n T a b l e I V - 1 8 ( e n t r i e s 1 — 6 ) . I n p a r t i c u l a r , s i m i l a r t o t h e Z n T P P - t 2 , t h e p o r p h y r i n s o f t w e e z e r X a d o p t a c o u n t e r c l o c k w i s e h e l i c i t y , r e s u l t i n g i n a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . B a s e d o n t h e c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f a l k y l l a c t a m s p e r f o r m e d f o r t h e c o m p l e x e s w i t h Z n T P P - t 2 t h e o b s e r v e d s i g n c o u l d b e 3 4 4 g e n e r a t e d i f t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r r e d b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l e n e g r o u p o f t h e r i n g ( m e d i u m s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r ) . O n t h e o t h e r h a n d , w h i l e t h i s c o n f o r m a t i o n w a s i s p l a u s i b l e f o r Z n T P P c o m p l e x e s a n d s a t i s f i e s E C C D r e s u l t s o b s e r v e d w i t h a l k o x y a n d h a l o l a c t a m s , t h e r e i s a n a l t e r n a t i v e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n y i e l d i n g t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . T h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n d e p i c t e d i n F i g u r e I V - 3 0 b r e p r e s e n t s t h e c a s e w h e n s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e m e d i u m m e t h y l e n e g r o u p o f t h e r i n g a n d t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . I n o r d e r t o a l l e v i a t e t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t t h e p o r p h y r i n s l i d e s t o w a r d s t h e m e t h y l e n e g r o u p , h e n c e i n d u c i n g a n e g a t i v e h e l i c a l t w i s t r e l a t i v e t o t h e s e c o n d p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e p r i m a r y n i t r o g e n o f t h e c a r r i e r . N e v e r t h e l e s s , b a s e d o n t h e N M R s t u d i e s c a r r i e d o u t o n t h e c o m p l e x e s o f a l k y l l a c t a m s w i t h t e t r a p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ( Z n T P P ) , i t i s m o r e l i k e l y t o a c c e p t t h i s m o d e o f b i n d i n g a s a m a j o r p a t h w a y o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o p e r a t i n g i n t h e c o m p l e x e s o f a l k y l l a c t a m s w i t h b o t h Z n T P P - t z a n d Z n T P P - p r o p a n e - t z . I t i s a l s o i m p o r t a n t t o n o t e t h a t t w e e z e r I a n d t w e e z e r X a d o p t o p p o s i t e h e l i c i t y w h e n c o m p l e x e d w i t h a l k y l l a c t a m 7 5 ( T a b l e I V - 1 8 , e n t r y 6 ) . A s w a s d i s c u s s e d e a r l i e r , t h e E C C D s i g n o b s e r v e d f o r l a c t a m s 6 6 - 7 0 w i t h t w e e z e r I i s d u e t o t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e d i u m m e t h y l e n e o f t h e r i n g ( t h e l a r g e a l k y l s u b s t i t u e n t i s o r i e n t e d a w a y f r o m t h e p o r p h y r i n ) . U n l i k e t h e s t r u c t u r e s 6 6 - 7 0 , t h e s i z e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t h e c a r b o n y l i n l a c t a m 7 5 i s c h a n g e d . T h u s , w h i l e t h e a l k y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r i n c y c l i c a m i d e s 6 6 — 7 0 p l a y s t h e r o l e o f t h e l a r g e g r o u p , h e r e t h e p l a c e o f t h e l a r g e s u b s t i t u e n t i s t a k e n b y t h e g e m - d i m e t h y l s u b s t i t u t e d m e t h y l e n e . S u b s e q u e n t l y , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s 3 4 5 b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l s u b s t i t u e n t ( m e d i u m g r o u p ) a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n g i v i n g r i s e t o t h e o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D . A n e g a t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h t h e s h o r t Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r c o r r e s p o n d s t o t h e o n e e x p e c t e d i f t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r r e d b e t w e e n t h e h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l e n e o f t h e r i n g . e a 0 : b m c O 0 5 H R 5 H O R H R ” " 3 ? “ E ' 5 E 5 ) 5 N A ’ A r N A r " 5 ' . " " " " " " " " " b m c 0 o H R o : 5 o 2 H . A r N : E R = 9 5 6 R E H R : I , o : H 3 C \ E H 3 C r H 3 C 3 A r I C H 3 l ‘ C H 3 C H 3 F i g u r e l V - 3 0 : S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a - c h i r a l a l k y l l a c t a m s w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r . F r o m t h i s , w e c a n c o n c l u d e t h a t t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f o r - c h i r a l c y c l i c a m i d e s w i t h s h o r t Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) p r o c e e d s t h r o u g h t h e b i n d i n g o f t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n b e t w e e n t h e s m a l l h y d r o g e n a n d t h e m e t h y l e n e o f t h e r i n g . T w i s t o f t h e p o r p h y r i n t o w a r d s t h e s m a l l e r s u b s t i t u e n t i n d u c e s a h e l i c a l o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s o f t h e t w e e z e r y i e l d i n g t h e o b s e r v e d E C C D s p e c t r a . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t t h e c o m p l e x e s o f t w e e z e r X a n d a - c h i r a l - y - b u t y r o l a c t a m s d o n o t s u p p o r t a n y s e c o n d a r y C - X - - 1 t o r 1 1 - 1 1 : i n t e r a c t i o n , p r e v i o u s l y o b s e r v e d w i t h Z n T P P - t 2 . 3 4 6 V . 4 . C o n c l u s i o n T h e r e s u l t s p r e s e n t e d i n t h i s c h a p t e r u n d e r l i n e t h e r o l e o f t h e l i n k e r i n t h e p r o c e s s o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h e t w e e z e r - s u b s t r a t e c o m p l e x e s . I n p a r t i c u l a r , a n e n h a n c e d r i g i d i t y o f t h e b i s - c h r o m o p h o r e a c c e s s e d t h r o u g h i n t r o d u c t i o n o f b i - a c e t y l e n e l i n k e r ( t w e e z e r V I I I ) a f f e c t s t h e s e n s i t i v i t y o f t h e s y s t e m r e s u l t i n g i n t h e d r o p o f a m p l i t u d e o f t h e E C C D s i g n a l . T h e a t t e m p t t o i m p r o v e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b y i n t r o d u c i n g t h e b u l k y t - b u t y l s u b s t i t u e n t a t t h e m e t a - p o s i t i o n o f t h e p h e n y l r i n g s o f t h e p o r p h y r i n ( t w e e z e r I X ) d i d n o t g i v e t h e e x p e c t e d r e s u l t . O n t h e c o n t r a r y , e v e n m o r e d r a m a t i c d e c r e a s e o f t h e C D a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d . T h e r e s u l t c a n b e c o n t r i b u t e d t o t h e c o m p l e m e n t a r y e f f e c t o f t h e r i g i d i t y o f t h e b i s - a c e t y l e n e l i n k e r a n d t h e c r o w d i n g o f t h e b i n d i n g p o c k e t o f t h e t w e e z e r b y t h e b u l k y t - b u t y l s u b s t i t u e n t s . N e v e r t h e l e s s , b o t h t w e e z e r s V I I I a n d I X u p o n b i n d i n g t o 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d ( i t - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s t e n d t o s t a b i l i z e o n e c o n f o r m a t i o n a r o u n d t h e a s y m m e t r i c c a r b o n . T h e c o n f o r m a t i o n o b s e r v e d c o r r e s p o n d s t o t h e o n e d e r i v e d f o r t h e c o m p l e x e s o f a - c h i r a l a m i d e s w i t h Z n T P P — t w e e z e r ( I ) w i t h c o n s e r v a t i o n o f t h e h a l o g e n - 1 t i n t e r a c t i o n . S h o r t e n i n g o f t h e l i n k e r f r o m f i v e t o t h r e e c a r b o n s y i e l d s p o r p h y r i n t w e e z e r X , w h i c h i s a b l e t o s t a b i l i z e o n e c o m m o n c o n f o r m a t i o n a n d o n e c o m m o n m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n w i t h i n 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o c - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . N a m e l y , w h i l e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f c h i r a l o c - a l k y l a n d O L - h a l o a m i d e s w i t h t w e e z e r s 1 - I X p r o c e e d s t h r o u g h d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s d u e t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e h a l i d e a t o m a n d t h e p o r p h y r i n , t w e e z e r X s t a b i l i z e s o n e c o m m o n r o t a m e r f o r a l l ( 1 - c h i r a l a m i d e s r e g a r d l e s s t h e t y p e o f t h e s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r . T h i s a l l o w s s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a l l 0 t — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s t h r o u g h a s i n g l e m n e m o n i c 3 4 7 w h e r e t h e s u b s t r a t e a d o p t s t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m g r o u p s t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n f a v o r o f a s m a l l e r g r o u p ( w i t h e x c e p t i o n o f o c — a r y l a m i d e s ) y i e l d s t h e E C C D s p e c t r u m t h a t i s o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y . A n o t h e r s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t a c h i e v e d w i t h Z n T P P - p r o p a n e - t z i s e n h a n c e d m a g n i t u d e o f t h e C D b i s i g n a t e s . I n a v e r a g e 2 - 5 f o l d i n c r e a s e o f t h e E C C D a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d w i t h a c y c l i c a n d c y c l i c a m i d e s . 3 4 8 C H O — 1 = - — c 0 b 0 ' ° c T , 1 M 3 1 1 3 1 S 1 0 , 3 h _ T E A P l e A B r C H O Q 1 1 0 T M S 1 ) b e 2 ) p - n F h z l a ' 3 o r l d O a E n B c t e i h l y . 2 , d 4 r o l e , e r , , t p 1 y 2 r h 5 ° c , 2 h , 4 4 % V . 4 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . S c h e m e I V - 2 : S y n t h e s i s o f z i n c b i s - a c e t y l e n e p o r p h y r i n t w e e z e r V I I I 1 . T B A F ( 1 M i n T H F ) , T H F , 1 1 , 2 4 h 2 . Z n ( O A C ) 2 . C H 2 C | 2 r t , 1 2 h , 9 7 % r P d C l z , c m , E t 3 N , T H F P h I ( O C O O C H 3 ) 2 r t , 0 . 5 h , 8 2 % C H O / / 1 1 o T M S 3 - ( T r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l ) b e n z a l d e h y d e ( 1 1 0 ) : 1 5 T r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e ( 3 . 8 g , 0 . 0 3 8 7 m o l , 1 . 8 e q u i v ) , 3 - b r o m o b e n z a l d e h y d e ( 4 g , 0 . 0 2 1 6 m o l , 1 e q u i v ) , P d ( O A c ) 2 ( 5 6 m g , 0 . 2 5 m m o l , 0 . 0 1 e q u i v ) , t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 1 1 2 m g , 0 . 4 3 m m o l , 0 . 0 2 e q u i v ) , a n d 3 4 9 d r y d e a e r a t e d t r i e t h y l a m i n e ( 2 1 m L ) w e r e c o m b i n e d i n a r o u n d b o t t o m f l a s k a n d b r o u g h t t o q u i c k r e f l u x u n d e r a r g o n b y p l a c i n g t h e fl a s k i n a n o i l b a t h p r e h e a t e d t o 1 0 0 0 C . T h e s o l u t i o n w a s r e f l u x e d f o r 1 0 h a n d c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d a n d t h e fi l t r a t e w a s e x t r a c t e d w i t h s a t u r a t e d N a H C O 3 ( 2 x 1 5 m L ) a n d C H 2 C 1 2 ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b i n e d a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e a l d e h y d e a s b r o w n o i l . T h e o i l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o g i v e t h e t i t l e 3 - ( 1 - t r i m e t h y l s i l y l e t h y n e ) b e n z a l d e h y d e i n 7 7 % y i e l d ( 3 . 3 4 2 g ) . 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 0 . 0 7 ( s , 9 H ) , 7 . 7 2 ( d , 1 H , J = 7 . 4 ) , 7 . 8 1 ( d , 1 H , J = 7 . 4 ) , 7 . 9 7 ( d d , 1 H , J ] = 1 . 6 , 1 2 = 1 . 2 ) , 9 . 8 7 ( s , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 3 . 4 , 9 8 . 9 , 1 0 3 . 2 , 1 2 4 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 9 , 1 3 3 . 2 , 1 3 6 . 3 , 1 3 6 . 8 , 1 9 1 . 6 ; M S ( D C I ) : C 1 2 H 1 4 O S i m / z = 2 0 2 . 2 . 5 - ( 3 - T r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 1 ) : 3 - ( T r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l ) b e n z a l d e h y d e ( 1 1 0 ) ( 2 0 0 m g , 1 m o l , 1 e q u i v ) , p y r r o l e ( 2 6 0 m g , 4 m o l , 4 e q u i v ) , a n d b e n z a l d e h y d e ( 3 1 8 m g , 3 m m o l , 3 e q u i v ) w e r e c o m b i n e d i n a fl a s k w i t h C H 2 C 1 2 ( 1 5 0 m L ) a n d t h e s o l u t i o n p u r g e d w i t h N 2 f o r 1 5 m i n u t e s . B F 3 - O E t 2 3 5 0 ( 5 0 ( L L , 0 . 4 m m o l , 0 . 1 e q u i v ) w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n v e s s e l w a s s h i e l d e d f r o m l i g h t , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . p - C h l o r a n i l ( 9 8 0 m g , 4 m m o l , 4 e q u i v ) w a s t h e n a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e fl a s k w a s p l a c e d i n a p r e h e a t e d o i l b a t h a t 4 5 ° C . T h e s o l u t i o n w a s r e fl u x e d f o r 2 h , t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e s o l v e n t v o l u m e w a s r e d u c e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s u b m i t t e d t o fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % C H 2 C 1 2 i n h e x a n e ) t h a t a f f o r d e d t h e m i x t u r e o f p o r p h y r i n s . T h e s e c o n d r o u n d o f p u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , h e x a n e ) g a v e 5 - ( 3 - t r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n i n 3 6 . 5 % y i e l d ( 2 5 6 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 2 7 ( s , 2 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 7 . 8 ( m , 9 H ) , 7 . 9 ( d d , 2 H , 1 1 = 1 . 8 , 1 2 = 1 . 0 ) , 8 . 2 ( m , 7 H ) , 8 . 4 ( s , 1 H ) , 8 . 9 ( m , 8 H ) ; M S ( D C I ) : C 4 9 H 3 3 N 4 S i m / z = 7 1 0 . 7 . 1 1 2 H 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 2 ) : T o a s o l u t i o n o f 5 - ( 3 - t r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 1 ) ( 8 8 . 5 m g , 0 . 1 3 5 5 m m o l , 1 e q u i v ) i n d r y T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d t e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e ( 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 4 m L , 0 . 4 m o l , 3 e q u i v ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p a r t i t i o n e d b e t w e e n w a t e r ( 1 0 m L ) a n d C H 2 C 1 2 ( 2 0 3 5 1 m L ) , t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a Z S O 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d c r u d e 5 - ( 3 - e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % C H z C l z i n h e x a n e ) a f f o r d e d t h e t i t l e p o r p h y r i n 1 1 2 i n 9 8 % y i e l d ( 7 7 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) : ( 5 - 2 . 8 ( s , 2 H ) , 3 . 2 ( s , 1 H ) , 7 . 8 ( m , 9 H ) , 7 . 9 ( d d , 2 H , J 1 = 1 . 8 , J 2 = 1 . 0 ) , 8 . 2 ( m , 7 H ) , 8 . 4 ( s , 1 H ) , 8 . 9 ( m , 8 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 6 H 3 0 N 4 m / z = 6 3 8 . 5 ; o b s ’ d M + = 6 3 9 . 4 [ M + H ] + , M ” 2 = 3 1 9 . 2 . 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ( 1 1 3 ) : 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 2 ) ( 1 8 m g , 0 . 0 2 8 2 m m o l , 1 e q u i v ) a n d Z n ( O A c ) 2 - 2 H 2 0 ( 9 3 m g , 0 . 4 2 3 m m o l , 1 5 e q u i v ) w e r e c o m b i n e d i n C H z C l z a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n c h a n g e d f r o m d a r k p u r p l e t o r e d d i s h p u r p l e d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , C H 2 C 1 2 ) a n d t h e p u r p l e b a n d w a s c o l l e c t e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o y i e l d 5 - ( 3 - e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , l 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n a s a p u r p l e s o l i d i n 7 6 . 8 % y i e l d ( 1 6 . 6 m g ) . 1 H — N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 5 3 . 2 ( s , 1 H ) , 7 . 8 ( m , 9 H ) , 7 . 9 ( d d , 2 H , J 1 = 1 . 6 , J 2 = 1 . 2 ) , 8 . 2 ( m , 7 H ) , 8 . 4 ( s , 3 5 2 B i S I S - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - l 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p b e n y l z i n c p o r p h y r i n ] ( V I I I ) : 1 6 ’ ‘ 7 1 H ) , 8 . 9 ( m , 8 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 6 H 2 3 N 4 Z n m / z = 7 0 0 . 1 ; o b s ’ d M + = 7 0 1 . 8 [ M + H ] + , M + 2 = 3 5 0 . 0 . 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 — t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ( 1 1 3 ) ( 9 0 m g , 0 . 1 3 9 7 m m o l , 1 e q u i v ) w a s c o m b i n e d w i t h C u ( O A c ) 2 0 H z O ( 2 3 5 m g , 1 . 1 7 4 m m o l , 8 . 4 e q u i v ) a n d p y r i d i n e ( 1 2 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 4 0 ° C u n d e r o x y g e n a t m o s p h e r e f o r 2 4 h a n d t h e c o l o r o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e c h a n g e d f r o m p u r p l e t o b l u e - g r e e n o v e r t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d e x t r a c t e d w i t h H 2 0 ( 1 0 m L ) a n d N a H C O 3 ( 2 0 m L ) u n t i l t h e a q u e o u s l a y e r w a s c l e a r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a Z S O 4 , fi l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e a c r u d e p u r p l e - b l u e fi l m , w h i c h w a s p u r i f i e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , h e x a n e ) t o y i e l d t h e b i s - 5 - ( 3 — e t h y n y l p h e n y l ) — 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ( V I I I ) i n 8 2 % y i e l d ( 7 9 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 7 . 7 ( m , 1 2 H ) , 7 . 9 5 ( d , 4 H ) , 8 . 2 ( m , 7 H ) , 8 . 4 ( s , 2 H ) , 8 . 9 ( m , 8 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 9 2 H 5 4 N 3 2 n 2 m / z = 1 4 0 2 . 2 8 ; o b s ’ d [ M + N a ] + 1 4 2 4 . 2 . 3 5 3 5 - ( 3 - T r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y l ) - l 0 , l 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 5 ) : 3 - ( T r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l ) b e n z a l d e h y d e ( 1 1 0 ) ( 2 0 0 . 2 m g , 1 m m o l , 1 e q u i v ) , p y r r o l e ( 2 6 0 m g , 4 m m o l , 4 e q u i v ) , a n d 3 , 5 — d i - t - b u t y l b e n z a l d e h y d e ( 6 5 4 m g , 3 m o l , 3 e q u i v ) w e r e c o m b i n e d i n a fl a s k w i t h C H z C l z ( 1 5 0 m L ) a n d t h e s o l u t i o n w a s p u r g e d w i t h N 2 f o r 1 5 m i n u t e s . B F 3 ' O E t 2 ( 5 0 ( L L , 0 . 4 m m o l , 0 . 1 e q u i v ) w a s a d d e d , t h e r e a c t i o n v e s s e l w a s s h i e l d e d f r o m l i g h t , a n d w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . p - C h l o r a n i l ( 9 8 0 m g , 4 m m o l , 4 e q u i v ) w a s t h e n a d d e d i n o n e p o r t i o n a n d t h e fl a s k w a s p l a c e d i n a p r e h e a t e d o i l b a t h a t 4 5 ° C . T h e s o l u t i o n w a s r e fl u x e d f o r 2 h , t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e s o l v e n t v o l u m e w a s r e d u c e d u n d e r v a c u u m . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s u b j e c t e d t o fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % C H 2 C 1 2 1 1 1 h e x a n e ) t h a t a f f o r d e d t h e t i t l e p o r p h y r i n w i t h m i x e d t e t r a - p o r p h y r i n . T h e m i x t u r e w a s f u r t h e r s e p a r a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e 5 - ( 3 - t r i m e t h y l s i l a n y l e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t — b u t y l p h e n y l p o r p h y n ' n i n 1 4 % y i e l d ( 2 3 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 2 6 ( s , 2 H ) , 0 . 9 2 ( s , 9 H ) , 1 . 4 9 ( s , 1 8 H ) , 1 . 6 8 ( s , 3 6 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , 4 H ) , 7 . 5 9 ( s , 2 H ) , 7 . 8 6 ( t , 2 H , J = 7 . 8 ) , 7 . 9 4 ( m , 4 H ) , 8 . 0 9 ( d , 2 H , J = 3 5 4 7 . 8 ) , 8 . 2 1 - 8 . 2 6 ( m , 8 H ) , 8 . 3 8 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 5 7 ( s , 2 H ) , 9 . 0 6 ( m , 4 H ) , 9 . 1 4 ( s , 2 H ) , 9 . 1 7 ( s , 6 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 7 3 H 3 6 N 4 S i m / z = 1 0 4 6 . 6 , o b s ’ d 1 0 4 0 . 9 . 1 1 6 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l p o r p h y r i n ( 1 1 6 ) : T o t h e s o l u t i o n o f p o r p h y r i n 1 1 5 ( 8 0 m g , 0 . 0 7 6 m m o l , 1 e q u i v ) i n d r y T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d t e t r a b u t y l a m m o n i u m fl u o r i d e ( 1 M s o l u t i o n i n T H F , 0 . 2 m L , 0 . 2 m m o l ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p a r t i t i o n e d b e t w e e n w a t e r ( 1 0 m L ) a n d C H 2 C 1 2 ( 2 0 m L ) , t h e o r g a n i c l a y e r d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a 2 S O 4 , a n d t h e s o l v e n t r e m o v e d u n d e r v a c u u m t o g i v e t h e t i t l e 5 - ( 3 — e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n i n 9 5 % y i e l d ( 7 0 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 5 - 2 . 7 ( s , 2 H ) , 1 . 4 8 ( s , 1 8 H ) , 1 . 6 8 ( 3 6 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , 1 H ) , 7 . 5 9 ( s , 1 H ) , 7 . 8 6 ( t , 1 H , J = 7 . 8 ) , 7 . 9 4 ( m , 1 H ) , 8 . 2 1 - 8 . 2 6 ( m , 8 H ) , 8 . 5 7 ( s , 2 H ) , 9 . 1 4 ( s , 2 H ) , 9 . 1 7 ( s , 8 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 7 0 H 7 3 N 4 m / z = 9 7 4 . 6 , o b s ’ d 9 7 4 . 8 . 3 5 5 5 - ( 3 - E t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , l 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ( 1 1 7 ) : P o r p h y r i n 1 1 6 ( 3 0 m g , 0 . 0 2 8 m o l , 1 e q u i v ) a n d Z n ( O A c ) 2 - 2 H Z O ( 9 3 m g , 0 . 4 2 3 m m o l , 1 5 e q u i v ) w e r e c o m b i n e d i n C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n c h a n g e d f r o m d a r k p u r p l e t o r e d d i s h p u r p l e d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i fi e d w i t h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , C H 2 C 1 2 ) a n d t h e p u r p l e b a n d w a s c o l l e c t e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d 5 - ( 3 - e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n w a s o b t a i n e d i n 9 9 % y i e l d ( 3 2 m g ) a s a p u r p l e s o l i d . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 1 . 4 8 ( s , 1 8 H ) , 1 . 6 8 ( 3 6 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , . 1 H ) , 7 . 5 9 ( s , 1 H ) , 7 . 8 6 ( t , 1 H , J = 7 . 8 ) , 7 . 9 4 ( m , 1 H ) , 8 . 2 1 - 8 . 2 6 ( m , 8 H ) , 8 . 5 7 ( s , 2 H ) , 9 . 1 4 ( s , 2 H ) , 9 . 1 7 ( s , 8 H ) ; M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 7 0 H 7 6 N 4 Z n m / z = 1 0 3 6 . 5 , o b s ’ d 1 0 3 2 . 0 . 3 5 6 B i s [ 5 - ( 3 - e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - 3 , 5 - t r i - t - b u t y l p h e n y l z i n c p o r p h y r i n ] ( I X ) : P o r p h y r i n 1 1 7 ( 3 0 m g , 0 . 0 2 8 m o l , 1 e q u i v ) w a s c o m b i n e d w i t h C u ( O A c ) 2 0 H g O ( 4 0 m g , 0 . 2 2 4 m m o l , 8 . 4 e q u i v ) a n d p y r i d i n e ( 6 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 4 0 0 C u n d e r o x y g e n a t m o s p h e r e f o r 2 4 h a n d t h e c o l o r o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e c h a n g e d f r o m p u r p l e t o b l u e - g r e e n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d e x t r a c t e d w i t h H 2 0 ( 2 5 m L ) a n d N a H C O 3 ( 2 x 1 5 m L ) u n t i l t h e a q u e o u s l a y e r w a s c l e a r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a Z S O 4 , fi l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e a c r u d e p u r p l e - b l u e fi l m , w h i c h w a s p u r i f i e d b y fl a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , h e x a n e ) t o y i e l d t h e b i s - 5 - ( 3 - e t h y n y l p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l z i n c p o r p h y r i n I X i n 7 0 % y i e l d ( 4 2 m g ) . 1 H - N M R ( 3 0 0 M H z , C D C l 3 ) : 6 2 7 ( s , 2 H ) , 1 . 4 8 ( s , 3 6 H ) , 1 . 6 8 ( 7 2 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 3 ( m , 4 H ) , 7 . 5 9 ( s , 2 H ) , 7 . 8 6 ( t , 2 H , J = 7 . 8 ) , 7 . 9 4 ( m , 4 H ) , 8 . 0 9 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 2 1 - 8 . 2 6 ( m , 8 H ) , 8 . 3 8 ( d , 2 H , J = 7 . 8 ) , 8 . 5 7 ( s , 2 H ) , 9 . 0 6 ( m , 4 H ) , 9 . 1 4 ( s , 2 H ) , 9 . 1 7 ( s , 6 H ) . M S ( F A B + ) : c a l c ’ d f o r C 1 4 0 H 1 5 0 N a n 2 m / z = 2 0 7 4 . 0 , o b s ’ d 2 0 7 6 . 4 . 3 5 7 R e f e r e n c e s : 1 0 . H a r a d a , N . ; N a k a n i s h i , k . , C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c r t o s c o p y : e x c i t o n c o u p l i n g i n o r g a n i c s t e r e o c h e m i s t r y ; 1 9 8 3 . N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . ; W o o d y , R . W . , C i r c u l a r D i c h r o i s m , P r i n c i p l e s a n d A p p l i c a t i o n ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . J i a n g , H . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , N a n o g r a m s c a l e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f c e r a m i d e s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 9 , 4 0 , ( 4 3 ) , 7 6 4 5 - 7 6 4 9 . M a t i l e , S . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; F l e i s c h h a u e r , J . ; W o o d y , R . W . , S t r u c t u r a l s t u d i e s b y e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m o v e r a l a r g e d i s t a n c e : P o r p h y r i n d e r i v a t i v e s o f s t e r o i d s , d i m e r i c s t e r o i d s , a n d b r e v e t o x i n B . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 2 2 ) , 5 1 9 8 - 5 2 0 6 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , U V - v i s s p e c t r a l c h a n g e s i n t h e b i n d i n g o f a c y c l i c d i a m i n e s w i t h a z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 7 5 , ( 1 0 - 1 2 ) , 7 2 5 - 7 2 8 . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a m i n o a c i d s , a n d a m i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . S k o w r o n e k , 1 3 . ; G a w r o n s k i , J . , A s i m p l e c i r c u l a r d i c h r o i s m m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f a l l y l i c a m i n e s . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 0 , 4 1 , ( 1 6 ) , 2 9 7 5 - 2 9 7 7 . K u r t a n , T . ; N e s n a s , N . ; L i , Y . Q . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C h i r a l r e c o g n i t i o n b y C D - s e n s i t i v e d i m e r i c z i n c p o r p h y r i n h o s t . 1 . C h i r o p t i c a l p r o t o c o l f o r a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f m o n o a l c o h o l s a n d p r i m a r y m o n o a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 2 5 ) , 5 9 6 2 - 5 9 7 3 . Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . ; B o r h a n , B . , A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 0 ) , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; Q u r a i s h i , N . Q . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b y c o m p l e x a t i o n t o d i m e r i c Z n - p o r p h y n ' n : h o s t - g u e s t s t r u c t u r e , c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 2 , ( 1 5 ) , 1 5 9 0 - 1 5 9 1 . 3 5 8 l l . 1 2 . 1 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . T a n a s o v a , M . ; V a s i l e i o u , C . ; O l u m o l a d e , O . ; B o r h a n , B . , E n h a n c e m e n t o f E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m w i t h S t e r i c a l l y E n c u m b e r e d B i s - P o r p h y r i n T w e e z e r s . C h i r a l i t y 2 0 0 8 , i n p r i n t . F a l t y n e k , R . A . , G r o u p - T h e o r y i n A d v a n c e d I n o r g a n i c - C h e m i s t r y — a n I n t r o d u c t o r y E x e r c i s e . J o u r n a l o f C h e m i c a l E d u c a t i o n 1 9 9 5 , 7 2 , ( 1 ) , 2 0 - 2 4 . E i l e i , E . L . ; W i l e n , S . H . , I n S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s . N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . . O l m s t e d , C . C . T h e U s e o f E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m f o r t h e A b s o l u t e S t e r e o c h e m i c a l D e t e r m i n a t i o n o f a - C h i r a l C a r b o x y l i c A c i d s a n d E r y t h r o D i o l s a n d A m i n o a l c o h o l s . M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , E a s t L a n s i n g , 2 0 0 7 . F r i x a , C . ; M a h o n , M . E ; T h o m p s o n , A . S . ; T h r e a d g i l l , M . D . , S y n t h e s i s o f m e s o - s u b s t i t u t e d p o r p h y r i n s c a r r y i n g c a r b o r a n e s a n d o l i g o ( e t h y l e n e g l y c o l ) u n i t s f o r p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n s i n b o r o n n e u t r o n c a p t u r e t h e r a p y . O r g a n i c & B i o m o l e c u l a r C h e m i s t r y 2 0 0 3 , l , ( 2 ) , 3 0 6 - 3 1 7 . L i n d s e y , J . S . ; P r a t h a p a n , S . ; J o h n s o n , T . E . ; W a g n e r , R . W . , P o r p h y r i n B u i l d i n g - B l o c k s f o r M o d u l a r C o n s t r u c t i o n o f B i o o r g a n i c M o d e l S y s t e m s . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , ( 3 0 ) , 8 9 4 1 - 8 9 6 8 . A u s t i n , W . B . ; B i l o w , N . ; K e l l e g h a n , W . J . ; L a u , K . S . Y . , F a c i l e S y n t h e s i s o f E t h y n y l a t e d B e n z o i c - A c i d D e r i v a t i v e s a n d A r o m a t i c - C o m p o u n d s V i a E t h y n y l t r i m e t h y l s i l a n e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 1 , 4 6 , ( 1 1 ) , 2 2 8 0 - 2 2 8 6 . 3 5 9 C h a p t e r V A b s o l u t e S t e r e o c h e m i c a l D e t e r m i n a t i o n o f B a n d y — C h i r a l A m i d e s V . l . E C C D i n d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f a d i s t a l c h i r a l i t y D e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f c h i r a l m o l e c u l e s b e a r i n g a s i n g l e o r m u l t i p l e s t e r e o c e n t e r s h a s b e e n a n a c t i v e a r e a o f r e s e a r c h f o r s e v e r a l d e c a d e s . A m o n g t h e d i f f e r e n t m e t h o d s d e v e l o p e d , t h e E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) l i s c o n s i d e r e d t o b e a p o w e r f u l n o n - e m p i r i c a l t e c h n i q u e t h a t c a n b e a p p l i e d f o r e s t a b l i s h i n g t h e a b s o l u t e c h i r a l i t y o f a w i d e v a r i e t y o f s u b s t r a t e s ? 1 2 T h e b a s i s o f t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t u s e d f o r d i f f e r e n t t y p e s o f m o l e c u l e s d e p e n d s o n w h e t h e r t h e y c o n t a i n c h r o m o p h o r e s o r n o t . T h e m o l e c u l e s t h a t h a v e t w o c h r o m o p h o r e s f o r e x c i t o n c o u p l i n g a r e u s e d f o r E C C D m e a s u r e m e n t s d i r e c t l y . I n t h e c a s e t h a t t h e m o l e c u l e l a c k s t h e c h r o m o p h o r e s t h e y c a n b e i n t r o d u c e d t h r o u g h d e r i v a t i z a t i o n o f t h e f u n c t i o n a l g r o u p s ( e i t h e r O H o r N H ) a s i s d e p i c t e d o n S c h e m e V - 1 . S c h e m e V - l : C h e m i c a l d e r i v a t i z a t i o n o f b e n z y l i c e s t e r s o f a - a m i n o o r O L - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s a l l o w s f o r t h e a p p l i c a t i o n o f E C C D m e t h o d f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n . o o 0 @ c r R % o ’ \ © R j / l k o _ x o X / \ © o c c , D M A P V x = O H , N H 2 0 o 0 a k a R i o R E J L o / \ © L 8 0 / \ © X o c c , D M A P V 3 6 0 O - H o O / H \ © E C C D s i l e n t P o s i t i v e E C C D _ . . . N . e . g . a . t . . . . i v e . E . . C . C . . D . . . F o r i n s t a n c e , s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 0 t - a m i n o o r a - h y d r o x y c a r b o x y l i c p r e s e n t e d i n S c h e m e V - l r e q u i r e s t w o c h r o m o p h o r e f o r e x c i t o n c o u p l i n g . D e r i v a t i z a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s w i t h b e n z y l g r o u p i n t r o d u c e s o n e c h r o m o p h o r e . T h e s e c o n d a r o m a t i c g r o u p i s b u i l t i n t h r o u g h a c y l a t i o n o f t h e h e t e r o g r o u p ( O H o r N H ) . T h e e x c i t o n c o u p l i n g o f t h e i n t r o d u c e d c h r o m o p h o r e s g i v e s r i s e t o a C D b i s i g n a t e r e fl e c t i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . T h e s i g n o f a n o b s e r v e d E C C D s i g n a l o r i g i n a t e s f r o m t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o c h r o m o p h o r e s p r e s e n t i n t h e c o n f o r m e r . , , , ’ - 5 o f h i g h e s t p o p u l a t i o n . 3 5 7 ' 3 1 H i g h e n e r g y L o w e n e r g y c o n f o r m a t i o n c o n f o r m a t i o n O : " " " " " " " " " " " " : C H C H C H 2 0 1 1 3 : C H c h s : O 2 3 H O A r I H H i O O : 2 3 A r O H 1 ' H O A r H O A r § H O A r : v i c i n a l d i o l H O H O : : F i g u r e V - l : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 2 - d i o l s b y d i b e n z o a t e m e t h o d . C h e m i c a l d e r i v a t i z a t i o n a n d s u b s e q u e n t E C C D a n a l y s i s w a s s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f d i o l s a n d a m i n o a l c o h o l s . F i g u r e V - l d e p i c t s c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f ( R ) - 1 , 2 - d i o l r e s u l t i n g i n a n e g a t i v e C D b i s i g n a t e . T h r e e g a u c h e c o n f o r m a t i o n s a r e t h e l o w e n e r g y c o n f o r m a t i o n s e x p e c t e d f o r t h e s u b s t r a t e . T h e fi r s t c o n f o r m a t i o n p l a c e s t h e t w o c h r o m o p h o r e s t o a n t i p e n ' p l a n a r e a c h o t h e r , h e n c e d i m i n i s h i n g t h e E C C D s i g n a l . T h e s e c o n d c o n f o r m a t i o n w o u l d i n d u c e a c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s , a l t h o u g h b e i n g o f h i g h e r e n e r g y i s l e s s p o p u l a t e d . T h e h i g h l y p o p u l a t e d l o w e r e n e r g y c o n f o r m a t i o n o r i e n t s t h e c h r o m o p h o r e s c o u n t e r c l o c k w i s e 3 6 1 a n d , h e n c e , g i v e s r i s e t o t h e n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m . T h u s , e s t a b l i s h m e n t o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n i s t h e k e y f o r t h e i n t e r p r e t a t i o n o f t h e s p e c t r u m . N o n - c o v a l e n t l y i n t r o d u c e d c h r o m o p h o r i c h o s t s l 6 r e fl e c t s t h e c h i r a l i t y o f t h e c o o r d i n a t e d s u b s t r a t e s d u e t o s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . T h e l a t t e r m e t h o d h a s b e e n e x p l o r e d f o r a w i d e v a r i e t y o f c h i r a l a m i n e s , a l c o h o l s a n d 6 , 8 , 9 , 1 2 , 1 7 . . . a n d w a s s u c c e s s f u l l y u s e d f o r s u b s t r a t e s w r t h v r c r n a l c a r b o x y l i c a c i d s , s u b s t i t u t i o n ( e r y t h r o a n d t h r e o d i a m i n e s , a m i n o a l c o h o l s a n d d i o l s ) . 1 8 H o w e v e r , t h e m e t h o d i s l i m i t e d t o c h i r a l s u b s t r a t e s w i t h t h e c h i r a l c e n t e r e i t h e r d i r e c t l y a t t a c h e d o r o n t h e O L - c a r b o n r e l a t i v e t o t h e s i t e o f a t t a c h m e n t o f t h e c h r o m o p h o r e . S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f d i s t a l s t e r e o c e n t e r s ( B , y , 5 , e t c . s t e r e o c e n t e r s ) i s a n o p e n a n d c h a l l e n g i n g a r e a o f r e s e a r c h . N 2 \ i i C O O E 0 Q 0 0 O H 1 . 2 e q u i v . = O H d i e t h y l e t h e r ( R ) - 1 o r ( S ) - 1 ( R ) - 1 o r ( S ) - 1 o C O M - l 7 I o . t M O / ( R ) - 1 o r ( S ) - 1 F i g u r e V - 2 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l B - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s 1 9 u s i n g E C C D r e q u i r e s a d e r i v a t i z a t i o n o f s u b s t r a t e w i t h c h r o m o p h o r e s . T h e r e a r e o n l y f e w r e p o r t s a d d r e s s i n g t h e a p p l i c a t i o n o f t h e E C C D m e t h o d t o t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f B - c h i r a l s u b s t r a t e s . T o o u r k n o w l e d g e , e x c i t o n c o u p l i n g w a s u s e d f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s t h a t c a r r y e i t h e r 3 6 2 a n a r o m a t i c m o i e t y 2 0 o r a h y d r o x y l / a m i n o f u n c t i o n a l i t y a t t h e B - c a r b o n , w h i c h i s u s e d f o r i n t r o d u c t i o n o f a c h r o m o p h o r e t h r o u g h 0 - o r N - a c y l a t i o n ( F i g u r e V - 2 ) . ' 9 ’ 2 ' I n b o t h c a s e s t h e B - p o s i t i o n h a s b e e n u s e d a s a c h r o m o p h o r i c s i t e . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t c h r o m o p h o r e s c a n n o t b e i n t r o d u c e d i n t h e s t r u c t u r e s t h a t l a c k t h e s i t e s o f d e r i v a t i z a t i o n , t h u s l i m i t i n g t h e a p p l i c a t i o n o f t h e d i b e n z o a t e m e t h o d . M o r e o v e r , n o r e p o r t s a b o u t t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s c a n b e f o u n d i n l i t e r a t u r e , c l e a r l y d u e t o t h e h i g h c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e s . T h i s c h a p t e r d e s c r i b e s a g e n e r a l n o n - e m p i r i c a l m e t h o d f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f B - a n d y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s u s i n g E C C D w i t h t h e r e c e n t l y d e v e l o p e d z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , l 5 - ( t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l ) ] p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T B P - t 2 , V ) . O 0 W 0 Z n T P P t w e e z e r I Z n T B P “ m m V F i g u r e V - 3 : Z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , ] 5 - ( t r i p h e n y l ) ] p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T P P - t 2 , I ) a n d z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , 1 5 - ( t r i - 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l ) ] p o r p h y r i n t w e e z e r ( Z n T B P - t 2 , V ) . A l t h o u g h t h e w i d e l y u s e d z i n c b i s - [ 5 , 1 0 , ] 5 - t r i p h e n y l ] p o r p h y r i n t w e e z e r 1 r e p r e s e n t s a p o w e r f u l t o o l f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a v a r i e t y o f 6 , 8 , 9 , 1 2 , 1 7 c o m p o u n d s , i t s a p p l i c a t i o n t o t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f r e m o t e ( B a n d 3 6 3 y ) s t e r e o c e n t e r s w a s u n s u c c e s s f u l ( T a b l e V - l ) . N o n e o f t h e s u b s t r a t e s c o m p l e x e d w i t h t w e e z e r I i n d u c e d d e t e c t a b l e E C C D s p e c t r u m . T h i s r e s u l t c a n b e e x p l a i n e d b y i n s u f f i c i e n t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e s t e r e o c e n t e r . I n d e e d , t h e c o m p l e x o f Z n T P P - t z w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e p i c t e d i n F i g u r e V - 4 s h o w s a l a c k o f s t e r i c h i n d r a n c e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e d i s t a l c h i r a l c e n t e r . I o . « 0 p . v ( Q . ‘ \ . N ‘ I . ' e ‘ V ‘ C . F i g u r e V - 4 : Z n T P P t w e e z e r ( 1 ) c o m p l e x w i t h l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( M o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 ) . T a b l e V - l : E C C D d a t a f o r 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r ( I ) Z n T P P - 1 2 S u b s t r a t e . _ _ _ _ _ _ _ 7 t . n m ( A s ) o 9 8 1 1 = 0 A r H N J K A 1 1 3 0 9 H 0 A r H N ’ u \ / \ 1 1 9 O O T B S I . 0 “ N W 1 2 0 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l s u b s t r a t e . I n t h e c o u r s e o f o u r s t u d i e s i n t h e fi e l d o f s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 0 1 - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P t w e e z e r w e h a v e o b s e r v e d t h a t c h i r a l s u b s t r a t e s b e a r i n g s u b s t i t u e n t s o f a r e l a t i v e l y s i m i l a r s i z e r e s u l t i n E C C D s p e c t r a o f l o w a m p l i t u d e s ’ 2 F o r i n s t a n c e w h i l e ( S ) - 2 , 3 - d i m e t h y l b u t a n e a m i d e 1 y i e l d s n e g a t i v e E C C D w i t h h i g h 3 6 4 a m p l i t u d e ( - 8 4 ) , c a r r i e r d e r i v a t i v e s o f ( S ) - 2 - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( 8 3 ) a n d g i v e t h e E C C D s p e c t r a o f a s i g n i fi c a n t l y l o w e r m a g n i t u d e ( T a b l e V - 2 , e n t r y 1 ) . R e l a t i v e l y l o w E C C D a m p l i t u d e w a s a l s o d e t e c t e d f o r t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( S ) - 2 - m e t h y l - 4 - p e n t e n o i c a c i d ( 8 9 ) ( T a b l e V - 2 , e n t r y 2 ) . A f t e r a n a l y s i s o f t h e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r b e c o m e s a p p a r e n t t h a t w h i l e t h e m e t h y l a n d t h e i s o - p r o p y l g r o u p s a t t h e c h i r a l c a r b o n o f t h e s u b s t r a t e 1 a r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t i n s i z e ( A - v a l u e 1 . 7 6 a n d 2 . 2 r e s p e c t i v e l y ) , t h e s u b s t i t u e n t s i n c h i r a l a m i d e s 8 3 a n d 8 9 a r e c h a r a c t e r i z e d b y a r e l a t i v e l y s i m i l a r A - v a l u e ( C H 3 = 1 . 7 4 , C H 3 C H 2 = 1 . 7 9 , a l l y l = 1 . 7 6 ) . 2 2 T a b l e V - 2 : E C C D d a t a f o r l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d a — a l k y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T P P - t 2 E n t r y S u b s t r a t e 1 . n m , ( A s ) A M 4 2 8 ( 4 3 ) _ 1 A r H N 4 1 8 ( + 4 1 ) 8 4 = 1 o 4 2 9 ( + 2 1 ) 2 A r H N / { b 4 2 0 ( - 2 1 ) + 4 2 8 6 o 3 / U \ / \ 4 2 8 ( 2 3 ) _ 4 1 A r H N é 4 2 1 ( + 1 8 ) ' 8 9 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l s u b s t r a t e . T h e d r o p i n a m p l i t u d e o b s e r v e d w i t h a m i d e s 8 6 a n d 8 9 c a n b e e x p l a i n e d b y h i g h c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y o f t h e s u b s t r a t e i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x . S i m i l a r s t e r i c i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d b o t h s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r y i e l d a s m a l l p r e f e r e n c e o f o n e E C C D a c t i v e p o p u l a t i o n o v e r t h e o t h e r a n d , t h e r e f o r e , r e s u l t s i n l o w a m p l i t u d e f o r t h e s p e c t r u m . S u b s e q u e n t l y , r e l a t i v e l y h i g h d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e s i z e s o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n l e a d s t o t h e p r o m i n e n t 3 6 5 A r A r A r A r Z n T M s P I t w e e z e r l l Z n T M P t 1 w e e z e r I V 0 0 i m p r o v e m e n t i n t h e a m p l i t u d e o f t h e C D b i s i g n a t e s u g g e s t i n g a b e t t e r s t a b i l i z a t i o n o f o n e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o v e r t h e o t h e r s . I n v e s t i g a t i n g t h i s t h e o r y , a n d i n p u r s u i t o f l a r g e r s t e r i c i n t e r a c t i o n w i t h t h e a s y m m e t r i c c e n t e r , w e m o d i f i e d t h e Z n T P P - t 2 b y i n t r o d u c i n g a b u l k y s u b s t i t u e n t a t t h e p h e n y l r i n g . S e v e r a l s u b s t i t u t i o n s w e r e i n t r o d u c e d o n t o t h e m e s o - p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n c o r e : m e s i t y l , 2 - n a p h t h a l e n e , 3 , 5 - d i m e t h o x y p h e n y l a n d 3 , 5 - d i - t - b u t y l p h e n y l . A r A r W W l 1 O 0 W 0 O Z n T N P t w e e z e r I I I Z n T B P t w e e z e r V F i g u r e V - S : A l t e r a t i v e t w e e z e r s I I - V A f t e r t h o r o u g h s p e c t r o s c o p i c a l s t u d i e s o f n e w t w e e z e r s I I - V w a s e s t a b l i s h e d t h a t b i n d i n g o f b u l k y t w e e z e r s t o d i a m i n e s a n d c h i r a l a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y 1 e n e d i a m i n e i s s i m i l a r t o t h a t o f Z n T P P - t 2 ( I ) ( s e e C h a p t e r I I I f o r d e t a i l s ) . U p o n c o m p l e x a t i o n o f v a r i o u s o r - c h i r a l a l k y l , a l k o x y , a r y l a n d h a l o a m i d e s o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w i t h t w e e z e r s I I - V e n h a n c e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e w a s o b s e r v e d w i t h i n c r e a s e o f t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n p o r p h y r i n h o s t a n d a c h i r a l g u e s t . F o r i n s t a n c e , t h e c o m p l e x e s o f c h i r a l a m i d e s w i t h b u l k y Z n T B P - t 2 V g a v e u p t o 1 0 f o l d e n h a n c e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e . T a b l e V — 2 s u m m a r i z e d t h e E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h t w e e z e r s I a n d V . A s c a n b e s e e n f r o m t h e a m p l i t u d e v a l u e s , Z n T B P - t 2 i m p r o v e s t h e m a g n i t u d e o f t h e E C C D 3 6 6 r y E n t 1 2 3 5 6 7 8 9 H N 1 z H ' 0 9 - N W S u / 1 G : 2 N n 6 6 8 5 1 9 9 8 ( 8 0 0 8 s H b 9 , \ 1 O N 0 O O 0 O N O 0 8 6 7 1 / 9 ) 1 N 8 9 i H 7 e 7 8 / s t H 1 U a t N r / 3 Z 3 z 7 \ é ‘ fi r K / “ C \ t i O A : / h P L / P C 2 7 6 N H 2 N H 2 \ i / h A , 4 4 4 4 2 2 1 1 4 4 2 1 9 9 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 A A A A A r H r H 8 8 N H H N 9 r H r r I ) ) ) ) ) m ( ( ( ( _ + ( + A 8 5 2 1 8 2 8 0 6 ( + ( 2 1 + 6 3 3 0 2 ) ) 1 ) ( + 2 1 3 8 ) ) ( ( ( + 1 ( ( ( ( + - 7 + 1 1 1 6 1 2 1 2 ) ) 5 4 0 0 6 1 ) ) ) ) ) ) 9 0 ( ( - + l A _ - 1 6 0 - 3 3 6 9 2 _ 4 1 + + 2 2 3 4 " 1 3 5 _ 3 7 4 4 A 4 4 4 4 4 , 3 3 3 1 8 2 0 1 2 3 m ( n 3 0 3 4 ( ( ( + ( + ( ( + 1 1 1 1 ( + 5 4 9 7 8 7 2 A g V ) ) ) 0 0 5 7 ) ) 4 8 ) ) 6 8 ) 4 4 4 3 4 4 4 4 2 4 3 3 2 0 3 2 2 2 2 1 0 0 8 2 2 2 0 8 ( ( ( ( - + 4 4 ( ( ( ( 1 ( + ( 2 6 + + 2 1 - + 0 4 0 2 6 1 3 4 7 9 8 5 6 ) ) ) ) 3 ) ) 4 0 3 ) ) ) ) 4 4 I A _ _ - 1 2 3 9 6 7 0 2 2 - ' 9 6 4 6 _ 1 2 9 ' 2 _ 3 6 7 7 3 s i g n a l f o r a l l s u b s t r a t e s p r e s e n t e d i n t h e T a b l e . M o r e i m p o r t a n t l y , t h e a m p l i t u d e s o f t h e s u b s t r a t e s 8 6 a n d 8 9 t h a t b e a r a t t h e c h i r a l c e n t e r s u b s t i t u e n t s o f a s i m i l a r s i z e ( e n t r i e s 5 a n d 6 ) a r e a l s o e n h a n c e d . A l o n g w i t h t h e i n c r e a s e o f t h e a m p l i t u d e , t h e c o n s i s t e n c e i n s t e r i c d i s c r i m i n a t i o n b e t w e e n t w e e z e r s l a n d V f o r c h i r a l o c - a l k y l , a l k o x y a n d a r y l a m i d e s w a s o b s e r v e d . T h e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e c h i r a l a m i d e w i t h b o t h T a b l e V - 3 : E C C D d a t a o f c h i r a l d i a m i n e s a n d o c - c h i r a l a m i d e s w i t h Z n T P P - t z ( I ) a n d Z n T B P - t 2 ( V ) S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . 3 6 7 t w e e z e r s p r o c e e d s i n a s i m i l a r E C C D c o n t r i b u t i n g r o t a m e r o r i e n t i n g t h e s m a l l a n d t h e l a r g e g r o u p t o w a r d s t h e c a r b o n y l , a n d t h e m e d i r n g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l . E n h a n c e m e n t i n m a g n i t u d e o f E C C D s i g n a l w i t h Z n T B P - t 2 ( V ) c a n b e a t t r i b u t e d t o a n i m p r o v e d s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e b u l k y s u b s t i t u e n t a t t h e p h e n y l r i n g s o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . C o m p a r i n g t h e c o m p l e x e s o f Z n T P P - t z a n d Z n T B P - t 2 ( F i g u r e V - 6 a a n d b ) , i t b e c o m e s a p p a r e n t t h a t t h e m a i n a d v a n t a g e o f t h e Z n T B P t w e e z e r i s i n a b r o a d e r c o v e r a g e o f t h e b i n d i n g c a v i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r p r o v i d e d b y t h e l a r g e t - b u t y l s u b s t i t u e n t s . P r o m i n e n t s t e r i c i n t e r a c t i o n c a n a l s o b e d e t e c t e d i n t h e c o m p l e x o f Z n T B P - t 2 w i t h 1 , 4 - p h e n y 1 e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . T h e r e f o r e t h e Z n T B P - t 2 w o u l d m a k e a n i d e a l c a n d i d a t e f o r s e n s i n g r e m o t e c h i r a l i t y u p o n b i n d i n g o f B - o r y - c h i r a l s u b s t i t u e n t s . F i g u r e V - 6 : a ) Z n T P P t w e e z e r I a n d b ) Z n T B P t w e e z e r V c o m p l e x w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - m e t h y l b u t y r i c a c i d ( M o l e c u l a r m e c h a n i c s , F o r c e F i e l d M M F F 9 4 ) . 3 6 8 V . 2 . A b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f B - a l k y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e O u r i n i t i a l f o c u s w a s t o a p p l y t h e E C C D m e t h o d f o r d e t e r m i n i n g t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . T h e fi r s t c o m p l e x a t i o n o f m o d i fi e d c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t y r i c a c i d ( 1 ) ( d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e t o p r o v i d e t h e s e c o n d s i t e o f a t t a c h m e n t ” ) w i t h Z n T B P - t 2 V i n d u c e d s t r o n g n e g a t i v e h e l i c i t y i n t h e c o m p l e x d e t e c t e d a s a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m ( F i g u r e V - 7 , T a b l e V - 4 , e n t r y 1 ) . . H B n O ‘ H I N H Z N O 0 Q B ” Z n T B P - 1 2 V \ ’ . 0 N M ' o ” ' H Z N ‘ ~ H Z n Z n 1 5 0 C L O W O 0 “ ( N 1 0 0 J } 5 0 l o 0 . 0 B 5 - 5 0 [ I - 1 0 0 ‘ - 1 5 0 . - - - — - — — + . . , , _ _ _ c o u n t e r C l o c k w i s e 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s w a v e l e n g t h . n m F i g u r e V - 7 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n o i c a c i d s w i t h Z n T B P - t 2 V . S p e c t r u m o b t a i n e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . I t i s n o t e w o r t h y t h a t a t t e m p t s t o d e t e c t c h i r a l i t y w i t h Z n T P P - t 2 a n d Z n T P F P - t z ( t h i s t w e e z e r w a s s p e c i fi c a l l y d e v e l o p e d i n o r d e r t o i m p r o v e t h e b i n d i n g o f o x y g e n a t e d f u n c t i o n a l g r o u p s d u e t o i n c r e a s e d e l e c t r o n d e fi c i e n c y o f t h e z i n c a t o m ) 1 8 w e r e 3 6 9 u n s u c c e s s f u l . A f t e r s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n o f t w e e z e r V w i t h s u b s t r a t e 1 , a s e r i e s o f c h i r a l B - c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g a l k y l , a l k o x y a n d a r y l s u b s t i t u e n t s o n t h e a s y m m e t r i c c e n t e r w e r e s y n t h e s i z e d a n d d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( c a r r i e r ) . A l l o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e s t e s t e d r e s u l t e d i n c h i r a l i n d u c t i o n o f t h e c o m p l e x a n d t h e s u b s e q u e n t E C C D , w h i c h f o l l o w s c o n s i s t e n t a n d p r e d i c t a b l e t r e n d t h a t c a n b e r a t i o n a l i z e d b y t h e r e l a t i v e A - v a l u e s 2 2 o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r . F o r i n s t a n c e , s u b s t r a t e 1 c a r r i e s t h r e e g r o u p s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r t h a t c a n b e i d e n t i f i e d b y r e l a t i v e A - v a l u e s a s s m a l l — h y d r o g e n , m e d i u m — b e n z y l o x y g r o u p ( A - v a l u e o f 0 . 6 5 ) a n d l a r g e — m e t h y l g r o u p ( A - v a l u e o f 1 . 7 4 ) . S i m i l a r r e l a t i v e s i z e d i s t r i b u t i o n i s p r e s e n t i n s u b s t r a t e 3 , i . e . , s m a l l — h y d r o g e n , m e d i u m — O T B S g r o u p a n d l a r g e — a l k y l g r o u p . T a k i n g i n t o a c c o u n t o n l y t h e r e l a t i v e s i z e s a n d n o t t h e n a t u r e o f t h e s u b s t i t u e n t s , t h e s e t w o s u b s t r a t e s c a n b e v i e w e d a s t h e p s e u d o - e n a n t i o m e r i c , g i v i n g E C C D s i g n a l s o f a n o p p o s i t e s i g n , n e g a t i v e f o r s u b s t r a t e 1 1 8 , a n d p o s i t i v e f o r s u b s t r a t e 1 2 0 ( T a b l e V - 4 , e n t r i e s 1 a n d 3 ) . S i m i l a r a n a l o g y c a n b e d r a w n b e t w e e n s u b s t r a t e s 1 2 6 a n d 1 2 7 , w h e r e b e n z y l c a r b o x y l a t e i s t h e g r o u p o f m e d i u m s i z e ( A - v a l u e o f 1 . 2 - 1 . 3 ) a n d a l k y l g r o u p i s t h e l a r g e s u b s t i t u e n t . T h e s e t w o p s e u d o - e n a n t i o m e r i c s t r u c t u r e s a l s o r e s u l t e d i n o p p o s i t e E C C D s i g n a l s . S u b s t r a t e s 1 2 1 a n d 1 2 2 a l t h o u g h o f o p p o s i t e c h i r a l i t y , ( S ) a n d ( R ) r e s p e c t i v e l y , b a s e d o n t h e r e l a t i v e s i z e s o f t h e i r s u b s t i t u e n t s a r e e x p e c t e d t o b e h a v e s i m i l a r l y . N a m e l y , w h i l e t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r o f s t r u c t u r e 1 2 1 c a n b e a s s i g n e d a s f o l l o w s : h y d r o g e n — s m a l l g r o u p , a l k y l — l a r g e g r o u p a n d m e t h y l - m e d i u m g r o u p , t h e s u b s t r a t e 1 2 2 p r e s e n t s a m e t h y l s u b s t i t u e n t a s a l a r g e g r o u p . H e n c e , t h e s e t w o s t r u c t u r e s r e s u l t i n E C C D s p e c t r a o f t h e s a m e s i g n . T h e e n a n t i o m e r i c s t r u c t u r e s 1 2 4 a n d 1 2 5 i n d u c e , a s e x p e c t e d , o p p o s i t e h e l i c i t y o f t h e Z n T B P t w e e z e r c o m p l e x . 3 7 0 T a b l e V - 4 : E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T B P t w e e z e r ( V ) Z n - T B P t w e e z e r E n t r y S u b s t r a t e C o n f o r m a t i o n A , n m ( A 8 ) A O O B N H A r n = 4 3 0 ( 1 1 8 ) H a C O B n 1 ' - 2 2 0 A r H N J K A 1 1 8 4 2 2 ( + 1 0 2 ) L H @ H O O H N H A r : 4 3 1 ( ' 3 6 ) 2 ‘ - 7 5 A r H N J K / \ 1 1 9 4 2 2 ( + 3 9 ) C H C ® O H o O T B S I ( n g i N O 4 3 2 + 2 7 ) / 3 A r H N W 4 2 3 ( 2 1 ) + 4 8 1 2 0 O : N H A r 3 C H 4 3 1 ( 1 0 4 ) / 3 4 A r H N W 4 2 2 ( + 8 0 ) ' 1 8 4 \ ( i t é H 1 2 1 H O O O O N H A r s W / 4 3 ° < - 2 6 > - 5 4 ” 3 0 o o z i n - A r H N o 1 2 2 4 2 3 ( + 2 8 ) E 1 H H A r H N O 0 Q B " O C H 3 6 4 3 1 ( + 3 3 ) + 7 5 B n O A r H N 4 2 1 ( - 4 2 ) H H o 1 2 3 O C H a H 3 o N H A r 0 { O n H 3 C O 7 : 4 3 1 ( 4 0 ) _ 6 1 0 3 , , A r H N 4 2 1 ( + 2 1 ) 6 H H 1 2 4 O C H 3 H O O \ A r H N O 8 k / L / P h 4 3 ° ( ’ 3 2 ) - 7 6 P “ O C H a A r H N 4 2 1 ( + 4 4 ) H H 1 2 5 @ H O N H A r O O B n A r H N 4 2 1 ( + 1 1 5 ) H H y C ) 0 O B n A r H N 0 _ 1 0 4 3 2 ( + 1 6 3 ) + 2 9 6 B “ 9 2 0 ' P ' A r H N 4 2 1 ( - 1 3 3 ) E 1 , H H N H A r 4 3 5 ( 1 4 ) . _ 1 1 4 2 2 ( + 1 2 ) - 2 8 s e e F i g u r e V 9 ’ C H 2 N 0 2 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t 3 7 1 U t i l i z a t i o n o f t h e m e t h o d a s a n o n - e m p i r i c a l a p p r o a c h f o r d e t e r m i n a t i o n o f B - c h i r a l i t y r e q u i r e s i d e n t i f i c a t i o n o f t h e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n f a v o r e d f o r B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s u p o n b i n d i n g t o Z n T B P t w e e z e r a n d s u b s e q u e n t f o r m u l a t i o n o f a w o r k i n g m n e m o n i c . S i m i l a r t o t h e 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f a — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s s t u d i e d e a r l i e r , a n i n d u c e d h e l i c i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x m u s t c o m e f r o m t h e m a j o r c o n f o r m e r o f t h e C h i r a l g u e s t . S i n c e t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e l i g a n d t o t h e p o r p h y r i n i s s t i l l t h r o u g h t h e c a r b o n y l o x y g e n , w e h a v e t o c o n s i d e r t h e p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r w i t h r e g a r d s t o t h e C 2 0 b o n d . T h u s , a l l p o s s i b l e E C C D a c t i v e r o t a m e r s o f C o r — C B w i t h r e s p e c t t o t h e c a r b o n y l b o n g m u s t b e a n a l y z e d . F i g u r e V — 8 d e p i c t s a c o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f s u b s t r a t e s 1 1 8 a n d 1 2 0 . A s c a n b e s e e n , t h e r e a r e t h r e e m a j o r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n s . C o n f o r m a t i o n A m i m i c s t h e c o n f o r m a t i o n i d e n t i f i e d f o r ( I t - a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s 2 3 a n d p l a c e s t h e s m a l l h y d r o g e n a n d l a r g e a l k y l t o w a r d s t h e c o o r d i n a t e d c a r b o n y l . S i z e d i f f e r e n t i a t i o n t a k i n g p l a c e i n t h i s c o n f o r m a t i o n i s e x p e c t e d t o r e s u l t i n a p o s i t i v e E C C D f o r s t r u c t u r e 1 1 8 a n d n e g a t i v e b i s i g n a t e w i t h s u b s t r a t e 1 2 0 , w h i c h d o e s n o t c o r r e s p o n d t o t h e e x p e r i m e n t a l l y o b s e r v e d d a t a . B o t h o t h e r r o t a m e r s ~ B a n d C - c a n c o n t r i b u t e t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D f o r l i g a n d 1 1 8 a n d p o s i t i v e b i s i g n a t e f o r s u b s t r a t e 1 2 0 . T h e s i g n o f C D b i s i g n a t e s o b s e r v e d w i t h s u b s t r a t e s 1 2 1 - 1 2 7 p r e s e n t e d i n T a b l e V - 4 c a n a l s o b e e x p l a i n e d t h r o u g h c o n f o r m a t i o n s B a n d C . T h u s , t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n p r o c e e d s e i t h e r i n B b e t w e e n a l a r g e a n d m e d i u m a l k y l g r o u p s i n s u b s t r a t e s 1 2 1 - 1 2 5 o r l a r g e a l k y l g r o u p a n d m e d i u m c a r b o n y l s u b s t i t u e n t i n l i g a n d s 1 2 6 a n d 1 2 7 i n f a v o r o f t h e l a s t o n e , o r i n C , o r i e n t i n g t h e l a r g e g r o u p a w a y f r o m t h e 3 7 2 p o r p h y r i n b o u n d t o t h e c a r b o n y l . R o t a m e r B c a n b e c o n s i d e r e d m o r e f a v o r e d e n e r g e t i c a l l y a s c o m p a r e d t o r o t a m e r C , s i n c e i t d e c r e a s e s t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e l a r g e g r o u p a n d t h e s e c o n d p o r p h y r i n ( c o o r d i n a t e d t o t h e f r e e a m i n o g r o u p o f t h e c a r r i e r ) . 0 N H A r O N H A r O N H A r 0 Q B ” ® H ® C H 3 H 3 0 O B n B n O H A r H N M H H 9 H H R H H H C H S u b s t r a t e 1 1 8 0 8 " V A r H N A r H N O A r H N O O ( ” 3 8 ' T B S O R H o r e s A ’ H N W H H 9 E H H H R K B C J O T B S S u b s t r a t e 1 2 0 N e g a t i v e E C C D O b s e r v e d P o s i t i v e E C C D F i g u r e V - 8 : E C C D c o n t r i b u t i n g r o t a m e r s o f d e r i v a t i z e d B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s 1 1 8 a n d 1 2 0 : S u b s t r a t e 1 1 8 : r o t a m e r A l e a d s t o p o s i t i v e E C C D , c o n f o r m a t i o n s B a n d C r e s u l t i n o b s e r v e d n e g a t i v e b i s i g n a t e . S u b s t r a t e 1 2 0 : c o n f o r m a t i o n s B a n d C r e s u l t i n o b s e r v e d p o s i t i v e E C C D . E n t r y 1 1 i n T a b l e V - 4 d e p i c t s t h e E C C D o b t a i n e d w i t h c y c l i c k e t o n e 1 2 8 w h e r e t h e s i g n o f t h e b i s i g n a t e i s t h e r e s u l t o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e m e d i u m c a r b o n y l a n d t h e l a r g e t e r t i a r y m e t h y n e o f t h e fi v e - m e m b e r r i n g . A s i s d e p i c t e d i n F i g u r e V - 9 , c o m p l e x a t i o n o f Z n T B P - t 2 w i t h a m i d e 1 2 8 y i e l d s t h e c o m p l e x , w h e r e t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n o f t h e a m i d e g r o u p f a c e s t h e k e t o - g r o u p a n d t h e B - m e t h y l e n e o f t h e c y c l e . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e s e t w o i n f a v o r o f t h e s m a l l e r k e t o n e r e s u l t s i n t h e c o u n t e r c l o c k w i s e t w i s t b e t w e e n t h e c h r o m o p h o r e s o f t h e p o r p h y r i n 3 7 3 t w e e z e r , g i v i n g r i s e t o t h e o b s e r v e d n e g a t i v e E C C D . T h e m o d e o f s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n t h i s c o m p l e x a l s o f o l l o w s t h e m o d e p r o p o s e d i n c o n f o r m a t i o n B . F i g u r e V - 9 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c y c l i c a m i d e 1 2 8 w i t h Z n T B P - t 2 . F u r t h e r , w e i n v e s t i g a t e d t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f [ i i - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b e a r i n g e i t h e r a r o m a t i c g r o u p s o r h a l i d e s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . I t i s e s s e n t i a l t o p o i n t o u t t h a t d u r i n g o u r p r e v i o u s w o r k i n s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f ( l - C h i l ’ a l c a r b o x y l i c a c i d s b o t h s e t s o f c o m p o u n d s h a v e s h o w n t o e x p e r i e n c e a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n t w e e z e r , r e s u l t i n g i n t h e o p p o s i t e s i g n o f E C C D . 8 ’ ' 2 T h e s e i n t e r a c t i o n s i n c l u d e a r o m a t i c n - r t s t a c k i n g b e t w e e n a r y l s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r 1 2 a n d t h e p o r p h y r i n o r h a l o g e n - 1 : i n t e r a c t i o n s o f h a l i d e s p r e s e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r w i t h t h e p o r p h y r i n r e s u l t i n g i n b i s i g n a t e s o f o p p o s i t e s i g n f r o m t h e o n e p r e d i c t e d b y t h e m n e m o n i c d e r i v e d f o r a l k y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s ( C h a p t e r 2 , F i g u r e H - l ) . T a b l e V - S s u m m a r i z e d t h e E C C D d a t a o b t a i n e d w i t h s e v e r a l B - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s 1 2 - 1 5 a n d w i t h h a l o g e n a t e d a m i d e 1 6 . 3 7 4 T a b l e V - 5 : E C C D d a t a f o r c h i r a l B - a r y l a n d h a l o c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T B P - t 2 ( V ) v E n t r y S u b s t r a t e A , n m ( A 8 ) A O O B n ( ) 4 3 5 - 4 4 , 1 A r H N M P h 4 2 5 ( + 4 0 ) ‘ 8 8 1 2 9 O O B n 4 3 0 ( - 9 6 ) _ 2 A r H N J k A " 4 2 1 ( + 8 4 ) 2 2 0 4 3 0 ( + 2 4 0 ) , 3 A r H N / U \ / : P h 1 4 2 1 ( - 1 3 0 ) + 3 7 0 4 3 1 ( - 1 0 4 ) 4 A r H N / K W 4 2 2 ( + 8 0 ) ' 1 8 4 4 3 5 ( + 5 8 ) , 5 A r H N W O B n 4 2 4 ( _ 5 3 ) + 1 1 1 O O C H 3 O B 4 3 8 ( - 5 8 ) 4 2 8 ( + 6 5 ) “ 1 2 3 6 A r H N 1 3 2 4 3 0 ( + 2 6 ) 4 7 A r H N M 4 2 1 ( _ 2 0 ) + 4 6 C C I 3 1 3 3 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t * - E C C D s i g n d u e t o a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n A s i s e v i d e n t f r o m t h e e n t r i e s 1 , 3 , 5 a n d 6 , t h e l i g a n d s o f o p p o s i t e c h i r a l i t y i n d u c e o p p o s i t e h e l i c i t y o n t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x . H o w e v e r , t h e a b s o l u t e s e n s e o f c h i r a l i n d u c t i o n s e e m s t o d i f f e r f r o m w h a t w a s o b s e r v e d w i t h a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s . F o r i n s t a n c e , i f t h e c a r r i e r d e r i v a t i z e d ( R ) - 3 - O B n - b u t a n o i c a c i d 1 1 8 g i v e s a n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m t h e e x p e c t e d r e s u l t f o r t h e c a r r i e r c o n j u g a t e o f ( S ) - 3 - O B n - 3 - p h e n y l p r o p i o n i c a c i d w o u l d b e a p o s i t i v e C D b i s i g n a t e ( n o t e t h a t a r e l a t i v e s i z e d i s t r i b u t i o n i n b o t h s u b s t r a t e s i s s i m i l a r , i . e . , m e t h y l a n d p h e n y l a r e t h e l a r g e s u b s t i t u e n t s a n d O B n - m e d i u m s i z e g r o u p s ) . N e v e r t h e l e s s , a n e g a t i v e C o t t o n e f f e c t i s o b s e r v e d ( T a b l e V - S , E n t r y 1 ) . S i m i l a r l y , d e s p i t e t h e i d e n t i c a l s i z e d i s t r i b u t i o n o f s u b s t i t u e n t i n s u b s t r a t e s 3 7 5 1 2 1 a n d 1 3 0 t h e l a t t e r g i v e s r i s e t o p o s i t i v e E C C D a s o p p o s e d t o t h e e x p e c t e d n e g a t i v e b i s i g n a t e . S u c h a t r e n d m a y b e i n d i c a t i v e o f p r e v i o u s l y d e t e c t e d a r o m a t i c i n t e r a c t i o n s ( o r C - H - - - 1 t i n t e r a c t i o n ) b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e a r y l s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r . 1 2 I t i s n o t e w o r t h y t h a t s e c o n d a r y a r o m a t i c i n t e r a c t i o n w i t h i n b u l k y Z n T B P t w e e z e r i s p r e c e d e n t e d d u r i n g o u r s t u d i e s o f c h i r a l o c - a r y l a m i d e s ( C h a p t e r I I I ) , i . e . , t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f a r y l a m i d e s w i t h b o t h t w e e z e r s I a n d V o c c u r s t h r o u g h t h e s a m e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n w i t h c o n s i d e r a t i o n o f a r o m a t i c i n t e r a c t i o n . A n i n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n c o m e s f r o m c o m p a r i s o n o f t h e s u b s t r a t e s 1 2 5 ( T a b l e V - 4 , e n t r y 8 ) a n d 1 3 0 ( T a b l e V — S , e n t r y 3 ) . A m i d e 1 2 5 w h i l e h a v i n g t h e p h e n y l s u b s t i t u e n t a s a p a r t o f t h e s t r u c t u r e y e t d o e s n o t s h o w a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n w i t h t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l . H o w e v e r , s u b s t r a t e 1 3 0 i n v e r t s t h e s i g n o f E C C D p r e s u m a b l y d u e t o t h e n - i n t e r a c t i o n w i t h t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i n g c h r o m o p h o r e . T h u s , i t a p p e a r s t h a t t h e p o s i t i o n o f t h e a r o m a t i c g r o u p i s c r u c i a l a n d t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n a f f e c t s t h e s i g n o f E C C D s p e c t r u m o n l y i f t h e i n t e r a c t i n g g r o u p i s p l a c e d d i r e c t l y a t t h e s t e r e o c e n t e r . T h e a n a l y s i s o f E C C D c o n t r i b u t i n g c o n f o r m e r s o f s u b s t r a t e 1 2 9 ( T a b l e V - 5 , e n t r y 1 ) r e v e a l s t w o r o t a m e r s t h a t a r e a b l e t o i n d u c e a n o b s e r v e d h e l i c i t y ( F i g u r e V - l O ) . N a m e l y , c o n f o r m a t i o n A , p l a c i n g a p h e n y l g r o u p a n d h y d r o g e n t o w a r d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l , w i l l r e s u l t i n n e g a t i v e E C C D i f t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s i n f a v o r o f t h e s m a l l h y d r o g e n , i . e . , p o r p h y r i n i s s l i d i n g a w a y f r o m t h e l a r g e p h e n y l r i n g a n d t o w a r d t h e s m a l l h y d r o g e n w i l l p r o d u c e a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e t w o p o r p h y r i n s . A n o t h e r p o s s i b i l i t y f o r t h e n e g a t i v e E C C D i s s t a b i l i z a t i o n o f c o n f o r m a t i o n B w h e r e t h e s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n t a k e s p l a c e b e t w e e n t h e l a r g e p h e n y l a n d 3 7 6 t h e m e d i u m O B n g r o u p s . H e r e , a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g a n d t h e p o r p h y r i n c a n p u s h t h e l a t t e r t o s l i d e t o w a r d t h e l a r g e g r o u p a n d i n d u c e t h e o b s e r v e d n e g a t i v e b i s i g n a t e . S i m i l a r l y , t h e E C C D s i g n o b t a i n e d f o r h a l o g e n a t e d a m i d e 1 3 3 c a n b e e x p l a i n e d t h r o u g h c o n f o r m a t i o n s A a n d B * , w h e r e B * i n v o l v e s a s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n a c h l o r i n e a t o m a n d t h e p o r p h y r i n . N H A r O N H A r O N H A r O O B n C H 3 H 3 C O B n B n O H A r H N M E H H Q H H H C H S u b s t r a t e 1 1 8 3 5 k B C J : P o s r t l v e E C C D O b s e r v e d N e g a t i v e E C O D 5 A r H N o A r H N o A r H N o 5 2 O O B n P h H B n O P h H O B n : i e : E A r H N / l K / L P h H H H H e G ) H H 5 - O B n H P h : l S u b s t r a t e 1 2 9 K A 3 * j C E i V : : O b s e r v e d N e g a t i v e E C C D P o s m v e E C C D : F i g u r e V - 1 0 : C o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i s o f s u b s t r a t e s 1 1 8 a n d 1 2 9 ) . C o n f o r m a t i o n B * i n d u c e s a n e g a t i v e E C C D d u e t o t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l r i n g a n d t h e p o r p h y r i n . M o r e d e t a i l e d i d e n t i f i c a t i o n o f t h e m a j o r c o n f o r m a t i o n p r e s e n t i n t h e s e c o m p l e x e s c a n b e p o s s i b l e t h r o u g h N M R s t u d i e s . S i m i l a r t o o c - c h i r a l a m i d e s , t h e N M R a n a l y s i s o f t h e c o m p l e x e s o f B - c h i r a l a m i d e s w i t h Z n T B P c o u l d p r o v i d e t h e n e c e s s a r y i n f o r m a t i o n a b o u t t h e p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s w i t h i n t h e s h i e l d i n g c o n e p r o d u c e d b y t h e p o r p h y r i n . N a m e l y , p r o t o n s l o c a t e d c l o s e r t o t h e p o r p h y r i n p l a n e a n d c l o s e r t o t h e c e n t e r o f t h e s h i e l d i n g c o n e p r o d u c e d b y t h e c h r o m o p h o r e w o u l d e x p e r i e n c e l a r g e r u p f i e l d s h i f t ( F i g u r e V - l 1 ) . C o n s e q u e n t l y , t h e s h i f t o f t h e p r o t o n s o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e c o o r d i n a t e d 3 7 7 [ x " ” " 7 “ “ — T “ o J O k n B P h k / A r H N 1 2 0 t o t h e p o r p h y r i n , a s d e t e c t e d b y 1 H - N M R , c a n h e l p t o m a p t h e d i s p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e p o r p h y r i n p l a n e w i t h i n t h e s h i e d i n g c o n e a n d r e v e a l t h e o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s r e l a t i v e t o t h e c a r b o n y l g r o u p . _ - , _ N H ” 1 1 8 o o r e s r A A r H N W F i g u r e V - l 1 : S h i e l d i n g c o n e p r o d u c e d b y t h e p o r p h y r i n ( s h i e l d i n g e n h a n c e s w i t h t h e d i r e c t i o n o f a r r o w s ) . ' T h u s , s i m i l a r t o t h e s t u d i e s o f h a l o g e n a t e d s u b s t r a t e s i n C h a p t e r I I , t h e c o m p l e x e s o f Z n T B P w i t h s u b s t r a t e 1 1 8 , 1 2 0 a n d 1 2 9 ( F i g u r e 9 ) w e r e p r e f o r m e d a n d N M R s p e c t r a o f f r e e l i g a n d a n d p o r p h y r i n c o m p l e x w e r e a n a l y z e d ( A 5 = S c a m p j e x - O f r e e ) . U n f o r t u n a t e l y , w h i l e c o m p l e x a t i o n t o Z n T P P y i e l d s a n u p fi e l d s h i f t o f t h e N M R s p e c t r a o f a - c h i r a l a m i d e s ( t h e a n i s o t r o p i c e f f e c t o f t h e a r o m a t i c r i n g o n t o t h e b o u n d s u b s t r a t e ) , t h e c o m p l e x e s o f B - c h i r a l a m i d e s d i d n o t p r o v i d e a n y s i g n i fi c a n t s h i e l d i n g o f t h e c h i r a l c e n t e r . T h e r e s u l t c a n b e e x p e c t e d s i n c e t h e p o s i t i o n o f t h e s t e r e o c e n t e r i s m o v e d f a r t h e r f r o m t h e c e n t e r o f t h e p o r p h y r i n , w h e r e t h e l a r g e s t a n i s o t r o p i c e f f e c t i s e x p e c t e d . H e n c e , t h e o b t a i n e d A 5 c h a n g e i s n o t s i g n i fi c a n t e n o u g h t o d r a w a n y c o n c l u s i o n s . T h e c o m p u t a t i o n a l c o n f o r m a t i o n a l s e a r c h p e r f o r m e d f o r Z n T B P t w e e z e r c o m p l e x w i t h c a r r i e r c o n j u g a t e o f ( R ) - 3 - O B n - b u t y r i c a c i d ( 1 1 8 ) g a v e c o n f o r m a t i o n B , p r o j e c t i n g t h e m e d i u m a n d t h e s m a l l g r o u p s t o w a r d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l , a s t h e l o w e r e n e r g y c o n f o r m a t i o n ( F i g u r e V - 1 2 ) . 3 7 8 F i g u r e V - 1 2 : F a v o r e d E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f B - c h i r a l c a r r i e r d e r i v a t i z e d c a r b o x y l i c a c i d 1 1 8 i n p o r p h y r i n t w e e z e r V ( C o n f o r m a t i o n a l s e a r c h , M o n t e C a r l o ) . V . 3 . E C C D i n d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f y — a l k y l a n d a l k o x y c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e I d e n t i fi c a t i o n o f y - c h i r a l i t y c o n s t i t u t e s a n o t h e r c h a l l e n g i n g p a r t o f t h e p r o j e c t . L u c k i l y d e s p i t e t h e r e m o t e p o s i t i o n o f t h e c h i r a l c e n t e r f r o m t h e c a r b o n y l — t h e m a i n c o o r d i n a t i o n s i t e o f t h e l i g a n d t o t h e p o r p h y r i n - w e w e r e a b l e t o d e t e c t e x c i t o n c o u p l i n g b e t w e e n t w o p o r p h y r i n s i n Z n T B P t w e e z e r V I I I . I t i s s i g n i fi c a n t t h a t t h e m e t h o d i s a p p l i c a b l e f o r d i f f e r e n t i a t i o n o f t r i - a n d t e t r a - s u b s t i t u t e d c h i r a l c e n t e r s o f c y c l i c a n d a c y c l i c s t r u c t u r e s . T a b l e V - 6 s u m m a r i z e s E C C D d a t a o b s e r v e d w i t h s y n t h e s i z e d y - c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e a s a c a r r i e r . T h e q u a r t e n a r y s u b s t r a t e 1 3 4 i n d u c e s a p r o m i n e n t n e g a t i v e h e l i c i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r . A s e x p e c t e d t h e e n a n t i o m e r i c s u b s t r a t e s 1 3 5 a n d 1 3 6 i n d u c e C D b i s i g n a t e s o f o p p o s i t e s i g n . T h e a n a l o g o u s a m i d e s 3 7 9 T a b l e V - 6 : E C C D d a t a f o r y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s d e r i v a t i z e d w i t h 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e w i t h Z n T B P - t 2 E n t r y S u b s t r a t e A , n m ( A 8 ) A C o n f o r m a t i o n o . o 1 A r H N J k / b 1 3 2 % ( f 1 1 g ; ' 2 7 1 3 4 0 O H O H 4 3 0 ( 8 1 ) 2 A r H N W 4 2 2 ( + 4 5 ) + 1 0 6 @ J H 6 9 O H 1 3 5 O C H 3 0 O H - H 3 A r H N W $ 2 2 2 3 3 3 - 8 8 a ; 6 O H H 1 3 6 O H 0 C O N H A r 4 A r H N J K / V 4 3 0 ( - 1 3 0 ) 2 5 0 H 6 3 4 2 3 ( + 1 2 0 ) H " 1 3 7 O B n o 5 A r H N M / 4 3 ‘ ( + 9 5 ) + 1 7 0 8 ” 5 4 2 3 ( - 7 5 ) H 6 ) \ P h 1 3 8 C H 3 0 . 4 3 0 ( + 1 0 5 ) H ' P r 6 1 9 2 N H ” 4 2 3 ( - 8 7 ) + H Q H @ 1 3 9 C H 3 J O K / V P h 4 3 5 ( + 2 5 ) , H P h 0 \ 1 4 o O C H 3 S p e c t r a t a k e n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a t 0 ° C a n d r e p o r t e d a t 2 0 e q u i v o f c h i r a l g u e s t . 1 3 6 a n d 1 3 7 ( n o t e t h a t a r e l a t i v e s i z e d i s t r i b u t i o n o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r i s s i m i l a r ) b o t h g i v e r i s e t o a n e g a t i v e E C C D . T h e s i m i l a r i t y i n s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n s u g g e s t s t h a t b o t h s u b s t r a t e s b i n d s i m i l a r l y t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r V a n d s t a b i l i z e s i m i l a r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n . h y d r o x y l d o e s n o t i n f l u e n c e t h e s i g n o f t h e c h i r a l i n d u c t i o n . T h e s u b s t r a t e 1 3 8 a n d 1 3 9 b o t h g i v e r i s e t o a p o s i t i v e E C C D , w h i c h c a n a l s o b e e x l a i n e d b y t h e r e l a t i v e A - v a l u e s o f t h e s u b s t i t u e n t s . N a m e l y , t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f a m i d e 1 3 8 o c c u r s b e t w e e n t h e 3 8 0 I t i s n o t e w o r t h y , t h a t t h e p r e s e n c e o f t h e f r e e b e n z y l g r o u p a n d h y d r o g e n , w i t h t h e m e d i u m m e t h y l s u b s t i t u e n t b e i n g o r i e n t e d a w a y f r o m t h e c a r b o n y l ( A - v a l u e s : m e t h y l = 1 . 7 4 , b e n z y l = 1 . 7 6 ) . S i m i l a r l y , a m i d e 1 3 9 a d o p t s t h e c o n f o r m a t i o n p l a c i n g t h e m e d i u m m e t h y l g r o u p a n t i t o t h e c a r b o n y l . S t e r i s d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n t h e l a r g e i s o - p r o p y l a n d h y d r o g e n y i e l d s p o s i t i v e E C C D . 1 5 0 - , B ' 8 u O B ’ B u ’ 8 0 u n H 3 C , , r e \ 1 1 1 0 0 r s o . e . . . . 1 : 5 ' Z n ’ ” Q , Z n V 0 ‘ N H 2 I W O O o o 6 ‘ 2 _ 5 0 , - 1 0 0 , ; O O - 1 5 0 . ; . _ _ _ l ' _ Y Y Y T _ 1 3 7 5 3 9 5 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e w a v e l e n g t h , n m l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s . F i g u r e V - 1 3 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d ( R ) - 4 - b e n z y l o x y p e n t a n o i c a c i d ( 1 3 7 ) w i t h Z n T B P - t 2 V . L o o k i n g c l o s e l y i n t o t h e c o m p l e x o f y - c h i r a l a m i d e w i t h p o r p h y r i n t w e e z e r w e c a n p r e p o s e t h a t t h e o b s e r v e d E C C D s i g n g e n e r a t e s fi o m t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s t o w a r d s t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l . A s i t i s d e p i c t e d i n F i g u r e V - l 3 t h e h e l i c i t y o f t h e t w e e z e r c o m p l e x w i t h ( R ) - 2 - b e n z y l o x y b u t a n e a m i d e ( 1 3 7 ) i s g o v e r n e d b y t h e c o n f o r m a t i o n o r i e n t i n g t h e l a r g e m e t h y l a n d t h e s m a l l h y d r o g e n s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c a r b o n . S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n i n f a v o r o f t h e s m a l l g r o u p l e a d s t o c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s o f t h e h o s t t w e e z e r r e s u l t i n g i n n e g a t i v e E C C D . T h u s , i t i s e x p e c t e d t h a t e n a n t i o m e r i c a m i d e o r t h e s u b s t r a t e s w i t h o p p o s i t e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s ( b a s e d o n A - v a l u e s ) w i l l r e s u l t i n p o s i t i v e C D b i s i g n a t e s . I n d e e d , a s c a n b e s e e n f r o m t h e T a b l e V - 3 , s u b s t r a t e s 1 3 5 a n d 1 3 0 i n d u c e p o s i t i v e h e l i c i t y o f p o r p h y r i n t w e e z e r . 3 8 1 ’ B u P h O C H 3 ’ 8 0 I n / G \ H i i , 6 4 k S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e ' ' ' ' ' ' ' a l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s . , 1 “ C 5 ' P o r p h y r i n c o v e r s t h e s m a l l h y d r o g e n . E x p e c t e d N e g a t i v e E C C D P o r p h y r i n c o v e r s t h e l a r g e p h e n y l . O b s e r v e d P o s i t i v e E 0 0 0 ‘ B u P h O C H 3 ‘ B U H ' H K 6 3 “ N / ” / 0 S t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o c c u r s b e t w e e n t h e Z n " " " " , Z n @ l a r g e a n d t h e s m a l l g r o u p s . 0 0 W 0 0 F i g u r e V - l 4 : S t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f l , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i v e s o f y - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s p r o c e e d s w i t h c o n s i d e r a t i o n o f a r o m a t i c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e l a r g e p h e n y l s u b s t i t u e n t a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r a n d t h e p o r p h y r i n . S u b s t r a t e 1 4 0 ( e n t r y 7 ) b e a r i n g a n a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n i n d u c e s a p o s i t i v e h e l i c i t y o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x . T h e r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f t h e s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r o f 1 4 0 i s s i m i l a r t o 1 3 7 , i . e . p h e n y l i s t h e l a r g e g r o u p , m e t h o x y — t h e m e d i u m a n d h y d r o g e n — t h e s m a l l s u b s t i t u e n t . T h u s , t h e r e l a t i v e s p a t i a l d i s t r i b u t i o n o f b o t h 1 4 0 a n d 1 3 7 i s t h e s a m e a n d t h e e x p e c t e d E C C D s i g n , b a s e d o n t h e c o m m o n c o n f o r m a t i o n o b s e r v e d f o r s u b s t r a t e s w a s 1 3 6 a n d 1 3 7 i s n e g a t i v e ( F i g u r e V - 1 4 a ) . Y e t , t h e E C C D s i g n o b s e r v e d f o r 1 4 0 i s o p p o s i t e o f t h a t o f 1 3 7 ( T a b l e V - 3 , e n t r i e s 4 a n d 7 ) . P r e v i o u s s t u d i e s o f 0 1 — a n d B - c h i r a l s y s t e m s w i t h Z n T B P - t z ( V ) r e v e a l e d t h a t s u b s t r a t e s b e a r i n g a n a r o m a t i c s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r i n d u c e h e l i c i t y o f t h e 3 8 2 p o r p h y r i n t w e e z e r o p p o s i t e f r o m t h a t d e t e c t e d f o r a l k y l a n d a l k o x y a m i d e s . T h e e f f e c t w a s a s s i g n e d t o t h e s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t a n d t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l . I t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t t h e s a m e t y p e i n t e r a c t i o n o c c u r s i n t h e c o m p l e x e s o f Z n T B P - t z w i t h c a r r i e r d e r i v a t i z e d c h i r a l y - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s . T h u s , p o s i t i v e E C C D o b t a i n e d f o r t h e a r o m a t i c s u b s t r a t e 1 4 0 c a n b e c o n t r i b u t e d t o t h e c o n f o r m e r e x p e r i e n c i n g a s e c o n d a r y a r o m a t i c i n t e r a c t i o n w i t h c h r o m o p h o r i c h o s t . T h i s i n t e r a c t i o n c a u s e s t h e p o r p h y r i n t o c o v e r t h e l a r g e a r o m a t i c s u b s t i t u e n t i n s t e a d o f t h e s m a l l h y d r o g e n l e a d i n g t o c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f c h r o m o p h o r e s r e s u l t i n g i n p o s i t i v e E C C D ( F i g u r e V - l 4 b ) . I t w o r t h n o t i n g t h a t s i m i l a r t o t h e c a s e s o b s e r v e d w i t h 0 L - a n d B - a r y l a m i d e s , s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n i s l i m i t e d t o t h e p o s i t i o n o f t h e a r o m a t i c g r o u p . T h u s , w h i l e s u b s t r a t e y - a r y l a m i d e s 1 4 0 ( T a b l e V - 3 , e n t r y 7 ) g i v e s p o s i t i v e E C C D p r e s u m a b l y d o e t o t h e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e w i t h i n t h e c o m p l e x , t h e t w e e z e r c o m p l e x w i t h a m i d e 1 3 8 c a r r y i n g t h e p h e n y l r i n g a t 5 - p o s i t i o n d o e s n o t e x h i b i t a n y s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n a n d t h e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o c c u r s t h r o u g h t h e m o d e p r o p o s e d f o r y - a l k y l ( a l k o x y ) a m i d e s . V . 4 . C o n c l u s i o n I n c o n c l u s i o n , b a s e d o n t h e r e s u l t s p r o v i d e d i n t h i s c h a p t e r , w e h a v e s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t h e p o r p h y r i n t w e e z e r m e t h o d o l o g y f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n t h e B — a n d y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . T h e r e s u l t s b e c a m e p o s s i b l e a f t e r s u c c e s s f u l m o d i f i c a t i o n o f t h e p o r p h y r i n t w e e z e r b y i n t r o d u c i n g a b u l k y t - b u t y l g r o u p o n t o t h e m e s a - p h e n y l r i n g s , w h i c h g e n e r a t e d a c h r o m o p h o r i c s y s t e m s e n s i t i v e f o r d e t e c t i o n o f 3 8 3 5 i s a l k y l , a I B — C h l i k r o a x y l a s a m m - i i d d e e s N H 3 r A R 9 2 I E E E § 8 " ) " a m i d C ) e c s u e F r A l r i H c N t F t r i f i v g ) 0 l B fi ’ E i 5 i , 8 g . , § 8 : ; : 2 1 I b 0 ; o § 8 g 5 g H %g 1 9 n I ( < i r I 2 d i s t a l c h i r a l i t y . T e s t i n g o f t h e s e r i e s o f s u b s t r a t e s r e v e a l e d a c o n s i s t e n t t r e n d o f E C C D s i g n a l , o r i g i n a t i n g f r o m s t a b i l i z a t i o n o f a s i n g l e E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n w i t h i n a t y p e o f a m i d e s t e s t e d . T h u s , B - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s p r e s u m a b l y s t a b i l i z e a c o n f o r m a t i o n w h e r e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n f r o m t h e p o r p h y r i n c o o r d i n a t e d t o t h e c a r b o n y l o x y g e n o c c u r s b e t w e e n t h e l a r g e a n d t h e m e d i u m s u b s t i t u e n t . T h e s m a l l g r o u p i s o r i e n t e d a n t i t o t h e c a r b o n y l . y — C a r b o x y l i c a c i d s s t a b i l i z e t h e c o n f o r m a t i o n t h a t o r i e n t s t h e m e d i u m g r o u p a w a y f r o m t h e c a r b o n y l a n d p l a c e s t h e l a r g e a n d t h e s m a l l s u b s t i t u e n t s t o w a r d s t h e d i f f e r e n t i a t i n g p o r p h y r i n ( F i g u r e V - 1 5 ) . l l y - C h i r a l a m i d e s ' - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - J F i g u r e V - 1 5 : G e n e r a l m n e m o n i c f o r a b s o l u t e s t e r e o c h e m i c a l d e t e r m i n a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d [ 3 - ( B o x I ) a n d y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s ( B o x 1 1 ) w i t h Z n T B P - t 2 ( V ) . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e t h a t d e s p i t e t h e d i s t a n c e o f t h e c h i r a l c e n t e r f r o m t h e c a r b o n y l , s e c o n d a r y i n t e r a c t i o n s t h a t w e r e e a r l i e r i d e n t i fi e d f o r c h i r a l o r - a r y l c a r b o x y l i c a c i d s w i t h Z n T B P - t 2 c o n t i n u e t o o p e r a t e w i t h i n [ 3 - a n d y - c h i r a l s u b s t r a t e s . A s a r e s u l t , 3 8 4 p r e s e n c e o f t h e a r y l s u b s t i t u e n t a t t h e c h i r a l c e n t e r y i e l d s t h e E C C D s p e c t r u m , t h e s i g n o f w h i c h i s o p p o s i t e t o t h a t o f t h e a l k y l a n a l o g . N a m e l y , w h i l e t h e s t e r i c d i f f e r e n t i a t i o n o f b o t h a l k y l a n d a r y l s u b s t r a t e s o c c u r s i n t h e s a m e c o n f o r m a t i o n , a r o m a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e a r y l g r o u p a t t h e a s y m m e t r i c c a r b o n t w i s t s t h e c h r o m o p h o r e t o w a r d s t h e l a r g e a r y l r i n g a s o p p o s e d t o t h e s m a l l s u b s t i t u e n t , t h u s i n v e r t i n g t h e s i g n o f E C C D . T h e p o s s i b l e m o d i f i c a t i o n o f t h e m e t h o d o l o g y t h a t c o u l d p r o v i d e s i g n i f i c a n t i n f o r m a t i o n i s s y n t h e s i s a n d E C C D s t u d i e s o f B - a n d y — c h i r a l s u b s t r a t e s w i t h t h e C 3 - l i n k e r a n a l o g o f Z n T P P t w e e z e r . A s i t w a s d i s c u s s e d i n t h e C h a p t e r I V , u n l i k e Z n T P P - t z , i t s C 3 a n a l o g — Z n T P P - p r o p a n e t w e e z e r ( X ) — w a s f o u n d t o b e m o r e s e n s i t i v e c h r o m o p h o r i c h o s t . D e s p i t e t h e s i m i l a r i t y i n t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n ( b o t h t w e e z e r s h a v e p h e n y l r i n g s a s s u b s t i t u e n t s a t m e s a - p o s i t i o n ) a 2 - 5 f o l d i n c r e a s e i n a m p l i t u d e o f E C C D s p e c t r a w a s o b s e r v e d w i t h t w e e z e r X . A l o n g w i t h t h a t , u n l i k e Z n T P P - t 2 , t w e e z e r X p r o d u c e d s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n o f 1 , 4 - p h e n y 1 e n e d i a m i n e d e r i v a t i z e d o c - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s t h r o u g h t h e o n e c o n f o r m a t i o n , s i m i l a r f o r a l l a m i d e s r e g a r d l e s s t h e t y p e o f s u b s t i t u e n t s a t t h e c h i r a l c e n t e r ( n o t e t h a t Z n T P P - t 2 c h a n g e s t h e m o d e o f s t e r e o d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n o r - a l k y l a n d a - h a l o a m i d e s ) . B a s e d o n t h e a d v a n t a g e o u s c h a r a c t e r i s t i c o f s h o r t t w e e z e r X w i t h r e s p e c t t o t h e t w e e z e r I w e c a n e x p e c t i t t o b e a p p l i c a b l e t o s e n s i n g t h e B - a n d y - c h i r a l i t y d i r e c t l y . A n o t h e r a s p e c t w o r t h n o t i n g w o u l d b e e n h a n c e m e n t o f t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n i n Z n T P P - p r o p a n e - t z ( X ) b y i n t r o d u c i n g t h e b u l k y t - b u t y l g r o u p o n t o t h e p h e n y l r i n g s a n d c o n s t r u c t i o n o f a n e w Z n T B P - p r o p a n e t w e e z e r ( X I ) ( F i g u r e V - l 6 ) . E n h a n c e d s t e r i c i n t e r a c t i o n i m p r o v i n g t h e s e n s i t i v i t y o f t h e c h r o m o p h o r i c h o s t c o u l d c o n t r i b u t e t o t h e 3 8 5 s t a b i l i z a t i o n o f o n e c o m m o n E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n f o r c a r r i e r d e r i v a t i z e d B - a n d y - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . T h e h i g h s e n s i t i v i t y o f t h e t w e e z e r s X a n d X I m i g h t b e a l s o b e n e f i c i a l f o r d e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i s t r y o f 8 — c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . Z n T B P t w e e z e r V Z n T B P - p r o p y l t w e e z e r X l F i g u r e V - 1 6 : Z n T B P - t z V a n d Z n T B P - p r o p y l - t z ( X I ) - — t h e b u l k y a n a l o g w i t h s h o r t e r p r o p a n e l i n k e r . A n o t h e r i m p o r t a n t a s p e c t i s e x t r a p o l a t i o n o f t h e m e t h o d o l o g y t o w a r d s t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f B - a n d y - c h i r a l a l c o h o l s a n d a m i n e s t h a t c o n s t i t u t e i m p o r t a n t c h i r a l s y n t h o n e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s a n d , t h u s f a r , a r e n o t a p p l i c a b l e f o r E C C D b a s e d a n a l y s i s . 3 8 6 V . 5 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . A n h y d r o u s C H z C l z w a s d r i e d o v e r C a H 2 a n d d i s t i l l e d . T h e s o l v e n t s u s e d f o r C D m e a s u r e m e n t s w e r e p u r c h a s e d fi o m A l d r i c h a n d w e r e s p e c t r a g r a d e . A l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n o v e n o r fl a m e d r i e d g l a s s w a r e u n d e r n i t r o g e n . S o l v e n t s u s e d f o r s y n t h e s i s o f s u b s t r a t e w e r e d r i e d a s f o l l o w s : T H F d r i e d o v e r s o d i u m , d i c h l o r o m e t h a n e d r i e d o v e r C a H . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i C y c l e s i l i c a g e l ( 2 3 0 - 4 0 0 m e s h ) . l F I - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d o n V a r i a n I n o v a 3 0 0 M H z o r 5 0 0 M H z i n s t r u m e n t a n d a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) r e l a t i v e t o t h e s o l v e n t r e s o n a n c e s ( 8 ) , w i t h c o u p l i n g c o n s t a n t s ( J ) i n H e r t z ( H z ) . I R s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n a G a l a x y s e r i e s F T I R 3 0 0 0 i n s t r u m e n t ( M a t t e s o n ) . C D s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a J A S C O J — 8 1 0 s p e c t r o p o l a r i m e t e r , e q u i p p e d w i t h a t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r ( N e s l a b 1 1 1 ) f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s , a n d i s r e p o r t e d a s 1 . [ n m ] ( A e m [ r n o l ' l c m ' l ] ) . Z n T B P t w e e z e r V w a s s y n t h e s i z e d a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d ( C h a p t e r 1 1 1 ) . 2 3 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r C D m e a s u r e m e n t : A l l N - B o c p r o t e c t e d s u b s t r a t e s w e r e d e - p r o t e c t e d w i t h 2 0 % T F A i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m g i n 1 0 m L ) o v e r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r , d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a n d n e u t r a l i z e d b y N 3 2 C O 3 . P r e p a r e d 1 m M s o l u t i o n s w e r e u s e d f o r E C C D s t u d i e s . A l l t h e C D s p e c t r a w e r e t a k e n w i t h 1 1 1 M s o l u t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( 1 m L ) w i t h 2 0 e q u i v o f t h e c a r r i e r / c h i r a l a c i d c o n j u g a t e . T h e C D s p e c t r a w e r e m e a s u r e d i n m i l l i d e g r e e s a n d n o r m a l i z e d t o A e / K [ n r n ] u n i t s . 3 8 7 S c h e m e V - 2 : S y n t h e s i s o f N - 4 - a n i m o p h e n y l - ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n e a m i d e ( 1 1 8 ) O O H O O B n O O B n ; B n B r , N a H , T B A I _ ; N a O H , T H F _ ; \ o ’ U \ / \ T H F , 0 ° C , ' \ o / U \ / \ r e fl u x , ' H o ’ u \ / \ 1 4 1 6 h . 9 4 % 1 4 2 8 h , 9 7 % 1 4 3 1 . B o c H N © ~ N H 2 H 2 1 4 0 M E D C I , D M A P , C H 2 C l 2 , 4 h , 6 2 % h i 2 . T F A , C H Z C I Z , 2 h 1 1 8 O O B n 1 4 2 M e t h y l - ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n o a t e ( 1 4 2 ) : 2 4 I n t o a 1 0 0 m L fl a m e d r i e d o n e n e c k e d f l a s k e q u i p p e d w i t h m a g n e t i c s t i r b a r a n d c o o l e d o n i c e b a t h w e r e a d d e d d r y T H F ( 5 0 m L ) a n d N a H ( 1 1 0 m g , 4 . 4 m m o l ( N a H w a s p r e v i o u s l y w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d o v e r n i t r o g e n ) ) , f o l l o w e d b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 1 5 4 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a n d b e n z y l b r o m i d e ( 0 . 6 6 g , 4 . 1 m m o l ) . T o t h i s m i x t u r e a s o l u t i o n o f m e t h y l - ( R ) - 3 - h y d r o x y b u t a n o a t e ( 5 0 0 m g , 3 . 7 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t ( 8 h ) . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 o C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w a s a d d e d . L a y e r s w e r e s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) . O r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 . T h e p r o d u c t w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 2 5 ° C , 2 0 0 m m H g ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f = 0 . 3 2 ) t o g i v e t h e c o m p o u n d 1 4 2 i n 9 4 % ( 0 . 7 9 g ) y i e l d . [ 0 1 1 9 2 0 = — 2 3 . 4 ( c , 2 . 0 6 i n 3 8 8 D C M ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 6 0 3 m / z = 2 0 8 . 1 , o b s ’ d M “ = 2 0 8 . 2 ; I R ( K B r ) : , 3 0 6 5 , 3 0 3 2 , 2 8 5 8 , 1 7 4 7 , 1 6 0 3 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 3 9 2 , 1 3 6 5 , 1 2 6 5 , 1 0 9 5 , 1 0 7 0 , 1 0 2 8 , 9 4 7 , 9 1 0 , 7 3 8 , 6 9 0 , 6 0 5 , 4 8 4 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 1 . 2 4 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 0 ) , 2 . 3 8 - 2 . 6 7 ( d o f A B q u a r t e t s 2 H , J 1 = 7 . 2 , 1 2 = 6 6 . 9 , J 3 = 8 2 . 2 ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 3 . 6 3 — 4 . 0 4 ( m , 1 H ) , 4 . 4 6 - 4 . 5 7 ( A B q u a r t e t , 2 H , J = 1 1 . 7 ) , 7 . 2 2 — 7 . 3 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 c — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 6 1 9 . 7 , 4 1 . 7 , 5 1 . 4 , 7 0 . 7 , 7 1 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 5 , 1 2 8 . 2 , 1 3 8 . 4 , 1 7 1 . 7 . ( R ) - 3 - B e n z y l o x y b u t a n o i c a c i d ( 1 4 3 ) : 2 4 M e t h y l e s t e r 1 4 2 ( 5 0 0 m g , 2 . 2 5 m m o l ) w a s p l a c e d i n t o a o n e - n e c k e d fl a s k e q u i p p e d w i t h m a g n e t i c s t i r b a r a n d d i s s o l v e d i n T H F a n d a q u e o u s N a O H ( 2 M ) ( 3 0 m L o f 1 : 1 m i x t u r e b y v o l u m e ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d a t r e fl u x i n a h e a t i n g m a n t l e f o r 8 h a n d c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T H F w a s t h e n r e m o v e d o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 2 5 0 C , 1 0 0 m m H g ) a n d t h e r e m a i n i n g a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d o n c e w i t h d i e t h y l e t h e r ( 1 0 m L ) . T h e a q u e o u s p h a s e w a s t h e n a c i d i fi e d w i t h 1 N a q u e o u s H C ] s o l u t i o n t o p H ~ 1 a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 1 0 m L ) . O r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r a t 2 5 ° C a n d 2 0 0 m m H g . T h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d w a s o b t a i n e d i n 9 7 % y i e l d ( 0 . 4 2 g ) a s a c o l o r l e s s l i q u i d . [ ( 1 1 9 2 0 = - 2 8 . 5 ( c , 3 . 2 2 i n D C M ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 1 1 H 1 4 O 3 m / z = 1 9 4 . 0 , o b s ’ d W = 1 9 4 . 4 ; I R ( K B r ) : 3 4 4 9 - 2 8 8 9 ( b r o a d , C O O H ) , 3 0 3 4 , 2 9 7 8 , 2 9 3 6 , 2 8 8 9 , 1 7 1 3 , 1 5 4 0 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 3 8 3 , 1 3 0 4 , 1 1 9 2 , 1 1 3 6 , 1 0 8 4 , 1 0 2 8 , 9 4 1 , 7 4 0 , 6 9 8 , 6 1 1 , 4 6 1 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 1 . 3 1 ( d , 3 H , J = 7 . 5 ) , 2 . 5 1 - 2 . 7 4 ( d o f A B q u a r t e t s , 2 H , J 1 = 5 . 5 , J 2 = 1 5 . 5 , J 3 = 9 8 . 5 , J 4 = 7 . 5 ) , 4 . 0 1 - 4 . 0 8 ( m , 3 8 9 1 H ) , 4 . 5 4 - 4 . 6 7 ( A B q u a r t e t , 2 H , J l = 1 1 . 5 , 1 2 = 3 5 . 0 ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) ; 1 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : ( 5 1 9 . 6 , 4 1 . 6 , 7 0 . 7 , 7 1 . 5 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 3 8 . 1 , 1 7 7 . 4 ; B o c H N O O Q B n H 1 1 8 - 8 0 c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 3 - ( b e n z y l o x y ) b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( l l S - B o c ) : ( R ) - 3 - b e n z y l o x y b u t a n o i c a c i d ( 1 4 3 ) ( 5 0 m g , 0 . 2 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d m o n o - B o o p r o t e c t e d 1 , 4 — p h e n y l e n e d i a m i n e ( 1 0 0 m g , 0 . 5 m m o l ) , D M A P ( 3 0 m g , 0 . 2 6 m m o l ) a n d E D C I ( 5 5 m g , 0 . 3 1 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e ( 1 1 8 - B o c ) i n 6 2 % y i e l d ( 6 1 m g ) a s y e l l o w i s h s o l i d . H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 2 2 H 2 9 N 2 0 4 [ M + H ] + 3 8 5 . 2 1 2 7 , o b s ’ d 3 8 5 . 2 1 5 2 ; I R ( K B r ) : 3 2 6 8 , 2 9 2 9 , 2 8 7 8 , 1 6 9 7 , 1 6 4 9 , 1 5 8 0 , 1 5 3 0 , 1 4 2 0 , 1 2 6 3 , 8 5 5 , 7 3 3 , 7 0 0 , 5 1 9 ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : ( 3 1 . 1 8 ( d , 3 H , J = 6 . 2 ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 2 3 - 2 . 2 6 ( m , 1 H ) , 2 . 4 7 - 2 . 5 0 ( m , 1 H ) , 3 . 8 2 — 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 6 3 - 2 . 7 3 ( A B q u a r t e t , 2 H , J = 1 1 . 6 ) , 7 . 1 8 ( s , b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 8 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 2 ( m , 7 H ) , 7 . 6 2 ( 8 , b r , 1 H ( N H ) ) ; 1 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 5 1 9 . 4 , 2 8 . 9 , 4 4 . 6 , 7 1 . 0 , 7 3 . 0 , 8 0 . 3 2 , 1 2 0 . 3 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 8 , 1 3 4 . 3 , 1 3 7 . 7 , 1 5 2 . 8 , 1 6 9 . 1 . A m i d e 1 1 8 - B o c ( 1 0 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) o f w a s t h e n d i s s o l v e d i n 2 0 % T F A / C H 2 C 1 2 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T o t h i s s o l u t i o n w a s t h e n a d d e d a n h y d r o u s N a H C O 3 ( 1 g ) , m i x t u r e s t i r r e d f o r 2 m i n a n d fi l t e r e d . S o l v e n t w a s r e m o v e d t o g i v e t h e d e p r o t e c t e d a m i n e ( 1 1 . 8 ) a s b r o w n i s h v i s c o u s o i l . 3 9 0 1 1 8 ( R ) - N - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - ( b e n z y l o x y ) b u t a n a m i d e ( 1 1 8 ) : I R ( K B r ) : 3 3 3 1 , 3 0 6 0 , 2 9 2 4 , 2 8 6 0 , 1 6 5 1 , 1 5 8 1 , 1 5 1 8 , 1 4 2 8 , 1 2 6 3 , 8 3 3 , 7 3 3 , 7 0 0 , 5 0 9 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 1 . 1 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 2 5 - 2 . 2 7 ( m , 1 H ) , 2 . 4 9 - 2 . 5 3 ( m , 1 H ) , 3 . 8 1 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 2 . 7 3 - 4 . 6 3 ( A B q u a r t e t , 2 H , J = 1 1 . 0 ) , 6 . 7 6 ( 5 , b r , 2 H ( N H ) ) , 6 . 8 7 ( d , 2 H , J = 6 . 6 ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 6 ( m , 7 H ) , 7 . 6 2 ( s , b r , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 6 2 9 . 0 , 4 4 . 8 , 7 1 . 3 , 7 3 . 5 , 1 2 0 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 9 , 1 3 4 . 2 , 1 3 8 . 5 , 1 7 0 . 1 . B o c H N \ © L O Q H N M H 1 1 9 - B o c ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 3 - h y d r o x y b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( l l 9 - B o c ) : T h e a m i d e 1 1 8 - B o c ( 1 0 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) a n d P d / C ( 1 0 m g ) w e r e p l a c e d i n t o a r o u n d b o t t o m f l a s k a n d d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) w a s a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r H 2 a t m o s p h e r e f o r 4 h a n d f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d t o y i e l d p u r e 1 1 9 - B o c . 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 1 . 1 4 ( d , 3 H , J = 6 . 3 ) , 1 . 4 0 ( s , 9 H ) , 2 . 3 2 - 2 . 3 4 ( m , 2 H ) , 4 . 0 9 - 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 7 . 1 7 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 1 ( d , 2 H , J = 7 . 2 ) , 7 . 3 2 ( d , 2 H , J = 9 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 0 ‘ 2 2 . 1 , 2 8 . 4 , 4 5 . 7 , 6 4 . 8 , 7 9 . 5 , 1 2 1 . 6 , 1 2 1 . 8 , 1 3 3 . 6 , 1 3 4 . 1 , 1 5 2 . 6 , 1 7 2 . 9 ; H R M S ( E I + ) [ M + N a ] + : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 2 1 N 2 N a O 4 3 1 7 . 1 4 7 7 , o b s ’ d 3 1 7 . 1 3 6 7 . S u b s t r a t e s 1 2 1 , 1 2 2 a n d 1 2 8 w e r e s y n t h e s i z e d f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e e n a n t i o m e r i c a l y p u r e c a r b o x y l i c a c i d t h r o u g h E D C I ( 1 . 2 e q u i v ) I D M A P ( 1 e q u i v ) 3 9 1 c o u p l i n g w i t h 3 e q u i v a l e n t s o f c a r r i e r i n d i c h l o r o m e t h a n e a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h , a n d p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 2 0 % E t O A c / h e x a n e s o l u t i o n . B o c H N O 0 0 , 4 1 4 , , H . 1 2 2 - B o o 4 - ( 4 - t e r t - B u t o x y c a r b o n y l a m i n o - p h e n y l c a r b a m o y l ) - 3 - m e t h y l - b u t y r i c a c i d m e t h y l e s t e r ( 1 2 2 - B o c ) : i s o l a t e d i n 7 3 % y i e l d , H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 1 3 H 2 6 N 2 N a 0 5 [ M + N a ] + 3 7 3 . 1 7 3 9 , o b s ’ d 3 7 3 . 1 7 5 9 ; I R ( K B r ) : 3 3 1 2 ( O H ) , 2 9 7 2 , 2 9 2 6 , 2 8 5 4 , 1 7 2 6 , 1 6 9 9 , 1 6 5 3 , 1 6 1 1 , 1 5 1 6 , 1 4 5 6 , 1 4 0 6 , 1 1 6 7 , 8 3 3 , 7 4 2 , 6 9 8 , 5 1 6 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 6 ( d , 3 H , J = 6 . 3 ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 2 1 - 2 . 5 1 ( m , 5 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 6 . 4 2 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 5 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) , 7 . 5 4 ( s , 1 H ( N H ) ) ; 1 3 c . N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 9 . 4 , 2 8 . 0 , 2 8 . 4 , 4 0 . 0 , 4 3 . 2 , 5 1 . 9 , 7 9 . 5 , 1 2 1 . 8 , 1 3 3 . 6 , 1 3 4 . 1 , 1 3 7 . 1 , 1 5 2 . 5 , 1 7 3 . 0 , 1 7 3 . 1 . m 0 ’ 1 2 ( R ) - M e t h y l S - ( 4 - a m i n o p h e n y l a m i n o ) - 3 - m e t h y l - S - o x o p e n t a n o a t e ( 1 2 2 ) : l H - N M R 2 ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 6 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 2 5 - 2 . 5 5 ( m , 5 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 6 . 7 9 ( s , 1 H I ( N H ) ) , 6 . 8 8 ( d , 2 H , J = 6 . 8 ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 6 . 8 ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H ( N H ) ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 9 . 4 , 2 8 . 0 , 4 0 . 3 , 4 3 . 7 , 5 2 . 3 , 7 9 . 5 , 1 1 6 . 5 , 1 2 2 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 4 4 . 1 , 1 7 2 . 0 , 1 7 3 . 1 . 3 9 2 S c h e m e V - 3 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 4 & L - D E T , T i ( O i P r ) 4 _ / l < O / \ B n B r , N a H , T B A I _ M \ O H t - B u O O H , C H 2 C l 2 , ‘ O H T H F , 0 ° C , ’ O B n - 2 3 ° C . 8 h . 9 4 % “ 4 6 h , 8 7 % 1 4 5 C H l N a H T B A I 0 H O 3 ' ’ / W M Q C I _ O B n T H F , 0 ° c , _ O B n T H F , 1 0 h , 7 2 % \ 6 h , 9 4 % \ 1 4 6 1 4 7 / o o 1 . 0 3 , C H Z C I Z , - 7 8 ° c / O B N a C I O z , N a H P O 4 , O B n t n t 2 . P P h 3 , 2 h , 8 7 % o 2 - m e t h y l b u t e n e , 0 3 h , 7 2 % O H ‘ E D C I , D M A P , C H Z C I Z , 4 h , 6 2 % ' 2 . T F A , C H Z C I Z , 2 h \ o ” 1 : 1 ; 1 2 4 0 3 “ T h e e n a n t i o m e r i c t o 1 2 4 c o m p o u n d 1 2 3 w a s s y n t h e s i z e d f o l l o w i n g t h e S c h e m e 3 w i t h u s e o f e t h y l D - ( - ) - t a r t r a t e f o r m i n g t h e e n a n t i o m e r i c t o ( S ) - 1 4 4 ( R ) - 2 , 2 - d i m e t h y l o x i r a n y l m e t h a n o l . w ' O H 1 4 4 ( S ) - 3 , 3 - D i m e t h y l o x i r a n y l m e t h a n o l ( 1 4 4 ) : 2 5 M o l e c u l a r s i e v e s ( 4 A , 6 g ) w e r e p l a c e d i n t o a o n e - n e c k e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k a n d h e a t e d o n h e a t i n g m a n t e l a t 3 0 0 ° C u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e f o r 1 0 h . T h e fl a s k w a s t h e n c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e a n d d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d , s t i r r e d f o r 5 m i n a n d c o o l e d t o — 2 3 ° C . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d L — ( + ) — d i i s o p r o p y l t a r t r a t e ( 3 . 2 m L , 1 2 . 1 m m o l ) f o l l o w e d b y T i ( O i P r ) 4 ( 3 . 4 m L , 1 1 . 8 m m o l ) . T h e c a t a l y s t w a s a l l o w e d t o a g e f o r 3 0 m i n a n d t - B u O O H ( 2 4 m L o f 6 M s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s t h e n a d d e d v i a s y r i n g e a n d t h e m i x t u r e 3 9 3 w a s a l l o w e d t o s t i r f o r a n o t h e r 3 0 m i n . 3 - M e t h y l - 2 - b u t e n e - l - o l ( 6 m l , 5 9 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) a n d s l o w l y a d d e d t o t h e m a i n s o l u t i o n o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t — 2 3 ° C f o r 7 h , w a r m e d t o - — 1 2 ° C a n d q u e n c h e d w i t h N a O H i n b r i n e ( 4 0 m L o f 4 0 % s o l u t i o n : 1 6 g N a O H , 4 0 m L H 2 0 a n d 2 g N a C l ) . T h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d a f t e r 2 0 m i n M g S O 4 w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e e p o x y a l c o h o l 1 4 4 i n 9 4 % y i e l d ( 5 g ) . [ ( 1 1 0 2 0 = - 1 7 . 6 ( c , 2 . 0 i n C H C 1 3 ) [ P u b l i s h e d v a l u e [ 6 1 . 3 2 0 = - 1 8 ( c , 2 . 0 i n C H C 1 3 ) ] 2 5 ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 H 1 0 0 2 m / z 1 0 2 . 0 , o b s ’ d 1 0 2 . 2 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 3 1 ( s , 3 H ) , 1 . 3 4 ( s , 3 H ) , 2 . 9 7 ( d d , 1 H , J 1 = 4 . 2 , J 2 = 6 . 4 ) , 3 . 6 8 — 3 . 5 9 ( m , 1 H ) , 3 . 8 3 - 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 3 . 9 3 ( b r , s , 1 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 6 3 . 8 , 6 0 . 9 , 5 8 . 5 , 2 4 . 4 , 1 8 . 4 . . 1 0 ' O B n 1 4 5 ( S ) - 3 - B e n z y l o x y m e t h y l - 2 , 2 - d i m e t h y l - o x i r a n e ( 1 4 5 ) : ( r a c e m i c s u b s t r a t e a v a i l a b l e 2 6 ) D r y T H F ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d i n t o a 2 5 0 m L fl a m e d r i e d o n e n e c k e d fl a s k e q u i p p e d w i t h m a g n e t i c s t i r b a r a n d c o o l e d o n i c e b a t h . N a H ( 0 . 1 1 g , 4 . 4 m m o l , N a H w a s p r e v i o u s l y w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d o v e r n i t r o g e n ) , f o l l o w e d b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 0 . 1 5 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a n d B n B r ( 0 . 6 6 g , 4 . 1 m m o l ) w e r e a d d e d i n t o t h e fl a s k a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n . T o t h i s a s o l u t i o n o f e p o x y a l c o h o l 1 4 4 ( 0 . 7 1 g , 3 . 7 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d 3 9 4 t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t ( 8 h ) . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d d i s s o l v e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 3 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 . M i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 3 5 ° C , 1 0 0 m m H g ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f = 0 . 3 2 ) t o g i v e p u r e 1 4 5 i n 8 7 % ( 0 . 7 3 g ) y i e l d . [ 0 1 1 0 2 0 = + 2 . 4 ( c , 1 . 5 i n C H C 1 3 ) ; ‘ H — N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 3 0 ( s , 3 H ) , 1 . 3 7 ( s , 3 H ) , 3 . 0 4 ( t , 1 H , J = 5 . 4 ) , 3 . 5 7 - — 3 . 7 3 ( m , 2 H ) , 4 . 5 4 - 4 . 6 9 ( A B q , 2 H , J 1 = 1 2 . 0 , J 2 = 3 2 . 7 ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 8 . 8 , 2 4 . 6 , 6 2 . 0 , 6 8 . 9 , 7 3 . 2 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 4 ; H R M S ( E I + ) [ M + H ] + : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 7 0 2 1 9 3 . 1 2 2 9 , o b s ’ d H O O B n \ 1 4 6 1 9 3 . 1 2 4 6 . ( R ) - 3 - B e n z y l o x y m e t h y l - 2 - m e t h y l - h e x - 5 - e n - 2 - o l ( 1 4 6 ) : E p o x i d e 1 4 5 ( 3 g , 1 5 . 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n t o a o n e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k ( fl a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r n i t r o g e n ) d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 0 m L ) a n d c o o l e d w i t h i c e b a t h . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d 2 M s o l u t i o n o f a l l y l m a g n e s i u m c h l o r i d e ( 1 2 m L , 2 3 . 4 m m o l ) d r o p w i s e u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e d t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h ( o v e r n i g h t ) . T h e r e a c t i o n fl a s k w a s t h e n c o o l e d o n i c e b a t h a n d q u e n c h e d w i t h a q u e o u s 3 9 5 s a t u r a t e d s o l u t i o n o f N H 4 C 1 ( 1 0 0 m L ) . A f t e r 1 0 m i n o f s t i r r i n g o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 5 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d o n a r o t a r y e v a p o r a t o r . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w i t h 5 % E t O A c ( R f = 0 . 2 5 ) i n h e x a n e a f f o r d e d a l c o h o l 1 4 6 i n 7 2 % y i e l d ( 2 . 6 g ) . [ 6 1 1 , 3 2 0 = - 2 . 9 ( c , 1 . 7 8 i n C H C 1 3 ) ; H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 2 2 N 3 0 2 [ M + N a ] + 2 5 7 . 1 5 1 7 , o b s ’ d 2 7 3 . 1 5 5 2 ; I R ( K B r ) : 3 4 3 3 ( O H ) , 2 9 7 6 , 2 9 3 0 , 2 8 8 3 , 1 6 4 3 , 1 4 5 6 , 1 3 7 9 , 1 2 7 7 , 1 1 1 3 , 1 0 7 5 , 1 0 2 2 , 9 1 4 , 7 4 2 , 7 0 2 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 6 2 ( s , 3 H ) , 1 . 2 3 ( s , 3 H ) , 1 . 6 6 - 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 1 . 9 3 - 2 . 0 4 ( m , 1 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 3 2 ( m , 1 H ) , 3 . 5 2 - 3 . 7 0 ( m , 2 H ) , 4 . 4 2 - 4 . 6 3 ( A B q , 2 H , J 1 = 6 . 0 , J 2 = 1 8 . 0 ) , 4 . 9 6 - 5 . 0 3 ( m , 2 H ) , 5 . 6 8 - 5 . 8 1 ( m , 1 H ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 6 . 0 , 2 9 . 0 , 3 1 . 9 , 4 7 . 4 , 7 0 . 6 , 7 2 . 8 , 7 3 . 4 , 1 1 6 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 3 7 . 4 . / 0 O B n \ 1 4 7 ( R ) - [ 2 - ( l - M e t h o x y - l - m e t h y l e t h y l ) - p e n t — 4 - e n y l o x y m e t h y l ] - b e n z e n e ( 1 4 7 ) : A l c o h o l 1 4 6 ( 2 g , 8 . 5 m m o l ) w a s p l a c e d i n t o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k ( fl a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e ) , d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 6 0 m L ) a n d c o o l e d o n i c e b a t h . T o t h i s s o l u t i o n N a H ( 0 . 3 g , 1 2 . 2 m m o l ) w a s a d d e d ( N a H w a s p r e v i o u s l y w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d o v e r n i t r o g e n ) , f o l l o w e d b y i o d o m e t h a n e ( 2 . 4 g , 1 2 . 7 m m o l ) . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t ( 8 h ) . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 5 m i n a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w a s a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d a q u e o u s p h a s e 3 9 6 w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 . T h e m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 3 5 ° C , 1 0 0 m m H g ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f : 0 . 3 2 ) t o g i v e t h e t i t l e c o m p o u n d 1 4 7 i n 9 4 % y i e l d ( 0 . 7 9 g ) . [ a ] D 2 0 = + 8 . 6 ( 6 , 1 . 1 7 i n C H C 1 3 ) ; H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 1 6 H 2 4 N a 0 2 [ M + N a ] + 2 7 1 . 1 6 7 4 , o b s ’ d 2 7 1 . 1 6 9 8 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 1 . 2 3 ( s , 3 H ) , 1 . 8 8 - 2 . 0 9 ( m , 1 H ) , 2 . 1 1 - 2 . 1 7 ( m , 1 H ) , 2 . 1 9 - 2 . 4 2 ( m , 1 H ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 3 . 4 8 - 3 . 6 2 ( d o f A B q u a r t e t , 2 H , J 1 = 5 . 1 , J ; = 9 . 9 , J 3 = 1 4 . 7 ) , 4 . 5 0 ( s , 2 H ) , 5 . 0 0 - 5 . 1 0 ( d d , 2 H , J l = 1 1 . 4 , J g = 1 7 . 4 ) , 5 . 8 5 - 5 . 9 9 ( m , 1 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 3 7 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 3 . 0 , 2 3 . 3 , 3 1 . 9 , 4 6 . 0 , 4 8 . 6 , 6 9 . 8 , 7 3 . 0 , 7 6 . 5 , 1 1 5 . 3 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 4 , 1 2 8 . 2 , 1 3 8 . 4 , 1 3 8 . 7 . / 0 O B n 0 \ 1 4 8 ( R ) - 3 - B e n z y l o x y m e t h y l - 4 - m e t h o x y - 4 - m e t h y l - p e n t a n a l ( 1 4 8 ) : O z o n e w a s g e n e r a t e d b y a l a b o r a t o r y o z o n a t o r u s i n g c o m m e r c i a l - g r a d e o x y g e n a s a s o u r c e [ V o l t a g e s e t t i n g ( 9 0 V ) , p r e s s u r e ( 5 . 5 - 6 l b . / i n . 2 ) a n d fl o w r a t e s ( 0 . 3 f t . 3 / m i n ) ] . O l e f i n 1 4 7 ( 2 g , 0 . 8 m m o l ) w a s p l a c e d i n t o a 1 0 0 m L o n e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k a n d d i s s o l v e d i n d r y C H Z C I Z ( 5 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C o n d r y i c e - a c e t o n e b a t h a n d o z o n e w a s p u r g e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n v i a g l a s s p i p e t t e u n t i l t h e a p p e a r a n c e o f i n t e n s e b l u e c o l o r i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T h e o z o n e s o u r c e w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fl u s h e d w i t h n i t r o g e n u n t i l c l e a r c o l o r l e s s s o l u t i o n w a s o b s e r v e d . T o t h e o b t a i n e d o z o n i d e a t — 7 8 ° C w a s a d d e d s o l u t i o n o f P P h 3 ( 2 . 3 g , 8 . 8 3 9 7 m m o l ) i n d r y C H 2 C 1 2 ( 1 0 m L ) a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o p r o v i d e t h e t i t l e a l d e h y d e 1 4 7 i n 9 4 % y i e l d ( 1 . 9 g ) . [ 6 1 . 3 2 0 = + 5 . 7 ( c , 1 . 0 i n C H C 1 3 ) ; H R M S 0 3 1 + ) : c a l c ’ d f o r C 1 5 H 2 2 N a O 3 [ M + N a ] + 2 7 3 . 1 4 6 7 , o b s ’ d 2 7 3 . 1 4 5 4 ; I R ( K B r ) : 3 0 3 7 , 2 9 8 0 , 2 9 3 6 , 2 8 7 8 , 2 7 0 7 , 1 7 0 7 , 1 6 0 5 , 1 4 9 3 , 1 4 5 8 , 1 3 6 9 , 1 2 7 7 , 1 1 4 5 , 1 0 7 2 , 1 0 2 2 , 9 3 9 , 7 4 0 , 6 9 8 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 6 ( s , 3 H ) , 1 . 1 4 ( s , 3 H ) , 2 . 4 0 - 2 . 5 7 ( m , 3 H ) , 3 . 3 1 ( t , 1 H , J = 9 . 0 ) , 3 . 5 9 - 3 . 6 3 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 ( s , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 9 . 6 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 c N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 2 1 . 8 , 2 3 . 2 , 4 2 . 9 , 4 3 . 0 , 4 8 . 5 , 7 0 . 5 , 7 3 . 1 , 7 5 . 3 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 3 8 . 0 , 2 0 2 . 2 . / 0 O B n O O H 1 4 9 ( R ) - 3 - B e n z y l o x y m e t h y l - 4 - m e t h o x y - 4 - m e t h y l - p e n t a n o i c a c i d ( 1 4 9 ) : A l d e h y d e 1 4 8 ( 0 . 5 g , 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 4 : 1 m i x t u r e o f t - B u O H i n w a t e r ( 3 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n 2 - m e t h y l b u t e n e ( 0 . 2 m L ) a n d N a H 2 P 0 4 ( 0 . 4 8 g , 4 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e c o o l e d o n i c e b a t h . N a C l O z ( 0 . 3 7 g , 4 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 4 : 1 m i x t u r e o f t - B u O H i n w a t e r ( 2 m L ) a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e d r o p w i s e . T h e c o o l i n g b a t h w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e a q u e o u s p h a s e w a s s e p a r a t e d , a c i d i fi e d w i t h 1 0 % H C l t o p H ~ l a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e t i t l e c a r b o x y l i c a c i d 1 4 9 a s c o l o r l e s s o i l i n 7 2 % y i e l d . M S ( D C I ) : m / z c a l c ’ d f o r C 1 5 H 2 2 0 4 m / z = 2 6 6 . 1 , o b s ’ d 2 6 6 . 2 ; I R ( K B r ) : 3 3 9 1 ( b r o a d , O H ) , 3 0 7 2 , 3 9 8 2 9 7 8 , 2 8 3 0 , 1 7 2 0 , 1 6 3 4 , 1 5 9 9 , 1 4 5 6 , 1 3 8 8 , 1 2 7 7 , 1 1 1 6 , 1 0 7 0 , 9 1 8 , 7 3 9 , 7 1 1 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 8 ( s , 3 H ) , 1 . 1 5 ( s , 3 H ) , 2 . 2 5 - 2 . 2 8 ( m , 2 H ) , 2 . 4 4 - 2 . 5 8 ( m , 1 H ) , 3 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 4 7 - 3 . 5 2 ( m , 2 H ) , 4 . 4 6 ( s , 2 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 1 . 8 , 2 3 . 2 , 2 9 . 5 , 4 3 . 9 , 4 9 . 0 , 6 8 . 9 , 7 3 . 3 , 8 0 . 1 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 3 7 . 5 , 1 7 8 . 7 . ‘ 0 B H N , : N H O B n 1 2 4 - 8 0 c ( R ) - [ 4 - ( 3 - B e n z y l o x y m e t h y l - 4 - m e t h o x y - 4 - m e t h y l - p e n t a n o y l a m i n o ) - p h e n y l ] - c a r b a m i c a c i d t e r t - b u t y l e s t e r ( 1 2 4 - B o c ) : T h e c a r b o x y l i c a c i d 1 4 8 ( 5 0 m g , 0 . 1 9 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d m o n o - B o c p r o t e c t e d 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m n e ( 6 2 m g , 0 . 3 m m o l ) , D M A P ( 2 3 m g , 0 . 1 9 m m o l ) a n d E D C I ( 4 4 m g , 0 . 2 2 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e 1 2 4 - B o c i n 6 2 % y i e l d ( 6 0 m g ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 6 H 3 6 N Z O 5 m / z = 4 5 6 . 2 , o b s ’ d 4 5 6 . 2 ; I R ( K B r ) : 3 3 0 8 , 2 9 8 4 , 2 9 3 6 , 2 8 4 2 , 1 6 9 9 , 1 6 7 0 , 1 6 1 1 , 1 5 5 8 , 1 5 2 2 , 1 4 0 5 , 1 3 6 9 , 1 3 1 6 , 1 2 3 4 , 1 1 5 7 , 1 0 5 1 , 8 3 3 , 7 3 3 , 7 0 4 , 5 2 1 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 1 5 ( s , 3 H ) , 1 . 1 7 ( s , 3 H ) , 1 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 4 0 ( m , 2 H ) , 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( s , 3 H ) , 3 . 5 0 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 1 3 - 7 - 3 0 ( m , 9 H ) , 8 . 0 7 ( s , 1 H , ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 2 . 9 , 2 3 . 0 , 3 7 . 3 , 4 4 . 0 , 4 8 . 9 , 7 1 . 3 , 7 3 . 6 , 7 5 . 9 , 8 0 . 3 , 1 1 8 . 9 , 1 1 9 . 9 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 8 3 , 1 3 4 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 5 2 . 8 , 1 7 1 . 4 ; 3 9 9 A m i d e 1 2 4 - B o c ( 1 0 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) o f w a s t h e n d i s s o l v e d i n 2 0 % T F A / C H 2 C 1 2 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d a n h y d r o u s N a H C O 3 ( 1 g ) a n d t h e s o l u t i o n s t i r r e d f o r 2 m i n , a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e p r o t e c t e d a m i n e 1 2 4 a s b r o w n i s h v i s c o u s o i l . H ” O 1 1 N H 1 2 4 0 3 “ ( R ) - N - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - ( b e n z y l o x y m e t h y l ) - 4 - m e t h o x y - 4 - m e t h y l p e n t a n a m i d e ( 1 2 4 ) : 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 1 . 1 7 ( s , 3 H ) , 1 . 2 0 ( s , 3 H ) , 2 . 4 4 ( m , 2 H ) , 2 . 5 2 ( m , 1 H ) , 3 . 2 1 ( s , 3 H ) , 3 . 5 1 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 6 . 7 6 ( s , 2 H ( N H ) ) , 7 . 1 3 - 7 - 3 0 ( m , 9 H ) , 8 . 1 6 ( s , 1 H , ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H z ) : 5 2 5 . 5 , 2 7 . 5 , 2 9 . 2 , 4 4 . 8 , 4 9 . 9 , 6 9 . 3 , 8 0 . 0 , 1 1 6 . 5 , 1 2 2 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 8 3 , 1 4 4 . 0 , 1 7 1 . 4 . S c h e m e V - 4 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 6 o o o o o O / I L N H 1 . n - B u L i , T H F , - 7 8 ° C ‘ O J L N W 1 . N a H M D S , - 7 8 ° C , ; O J L N W . ‘ — J . 2 - 0 L J . 4 5 m i n ‘ \ _ / , ‘ P h “ ’ C H 3 W P h ‘ ’ C H 3 2 . M e l , 6 h , 8 1 % P h ‘ ’ C H 3 C l 9 9 % 1 5 0 1 5 1 o o B n O H , N a H , 0 ° C , / 1 . O 3 , C H 2 C | 2 , - 7 8 ° C / 0 N a C l O z , N a H P O 4 , 1 0 h . 9 4 % ' B n o 2 . P P h 3 , 2 h , 9 2 % ' B n o 2 - m e t h y l b u t e n e , , t - B u O H z H Z O , 1 5 2 1 5 3 3 h . 7 2 % o e 2 O B n O o O B n H O E D C I , D M A P , C H Z C I Z . 4 h , 6 2 / o N 4 0 0 O i N / l O K / V P h ‘ ’ C H 3 1 5 0 ( 4 R , 5 S ) - 4 - M e t h y l - 3 - p e n t - 4 - e n o y l - 5 - p h e n y l - o x a z o l i d i n - 2 - o n e ( 1 5 0 ) : 2 7 T h e o x a z o l i d i n e ( 4 g , 2 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 0 . 5 M ) a n d c o o l e d t o — 7 8 ° C . n - B u L i ( 1 0 m L , 2 . 5 M i n h e x a n e , 2 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a n o t i c e a b l e y e l l o w c o l o r ( o f t h e d i a n i o n ) p e r s i s t e d . 4 - P e n t e n o y l c h l o r i d e ( 2 . 9 g , 2 4 m m o l ) w a s a d d e d i m m e d i a t e l y i n o n e p o r t i o n a n d t h e s o l u t i o n w a s r e m o v e d f r o m i c e b a t h , s l o w l y w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e ( o v e r 1 h p e r i o d ) a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h 1 M K 2 C O 3 ( 1 0 0 m L ) a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 m i n . T h e t w o l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h E t z O ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e l a y e r s w e r e c o m b i n e d , d r i e d w i t h o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 , fi l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o t h e c r u d e o i l , w h i c h w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 5 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o p r o v i d e p u r e p r o d u c t s 1 5 0 i n 9 9 % y i e l d ( 5 . 8 g ) . 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( ( 1 , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 3 5 - 2 . 4 6 ( m , 2 H ) , 2 . 9 3 - 3 . 1 4 ( m , 2 H ) , 4 . 7 4 ( p , 1 H , J = 6 . 9 ) , 4 . 9 7 - 5 . 1 1 ( d d , 2 H , J 1 = 1 0 . 2 , J 2 = 1 8 . 9 ) , 5 . 6 4 ( d , 1 H , J = 7 . 2 ) , 5 . 7 8 - 5 . 8 9 ( m , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 5 , 2 8 . 2 , 3 4 . 9 , 5 4 . 7 , 7 8 . 0 , 1 1 5 . 7 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 7 , 1 3 3 . 3 , 1 3 6 . 6 , 1 5 3 . 0 , 1 7 2 . 3 , 1 8 6 . 6 ; M S ( D C I ) : m / Z 2 5 9 . 2 . ( 2 R , 4 R , S S ) - 4 - M e t h y l - 3 - ( 2 - m e t h y l - p e n t - 4 - e n o y l ) - 5 - p h e n y l - o x a z o l i d i n - Z - o n e ( 1 5 1 ) : 2 7 N a H M D S ( 2 1 m L , 2 1 m m o l , 1 M i n T H F ) w a s p l a c e d i n a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d c o o l e d t o — 7 8 ° C . T h e a u x i l i a r y c o n j u g a t e 1 5 0 ( 5 g , 1 9 . 3 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n a s e p a r a t e 4 0 1 fl a s k i n T H F ( 1 0 0 m L ) , c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a d d e d v i a c a n n u l a t o t h e b a s e o v e r 4 0 m i n . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a t - 7 8 ° C a n d t h e n i o d o m e t h a n e ( 2 . 8 g , 2 3 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 0 h , q u e n c h e d w i t h 1 0 % H C l a n d f u r t h e r d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 1 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 , c o n c e n t r a t e d t o a c r u d e o i l , w h i c h w a s t h e n s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n p u r i fi c a t i o n ( S i l i c a , 5 % E t O A c i n h e x a n e , R f = 0 . 2 5 ) t o p r o v i d e p u r e p r o d u c t s 1 5 1 i n 8 1 % y i e l d ( 4 . 3 7 g ) . [ a ] D 2 0 = - 4 5 . 3 ( c , 2 . 5 i n D C M ) , [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r t h e e n a n t i o m e r [ a l p z o = + 4 7 ( 2 . 8 i n D C M ) 2 8 ] ; I R ( K B r ) : 3 0 8 4 , 2 9 8 2 , 2 9 3 6 , 2 8 8 3 , 1 7 8 2 , 1 7 0 1 , 1 6 4 0 , 1 4 9 9 , 1 4 5 8 , 1 3 4 4 , 1 2 4 6 , 1 1 9 6 , 1 1 2 0 , 1 0 2 8 , 9 6 2 , 9 1 8 , 7 6 5 , 6 9 8 , 6 3 3 , 5 0 3 ; 1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 7 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 1 6 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 1 4 - 2 . 2 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 1 - 2 . 2 . 5 1 ( m , 1 H ) , 3 . 6 8 - 3 . 7 2 ( m , 1 H ) , 4 . 6 1 - 4 . 8 ( m , 1 H ) , 4 . 7 9 - 5 . 0 6 ( d d , 2 H , J 1 = 9 . 0 , J ; = 1 2 . 0 ) , 5 . 6 3 ( d , 2 H , J = 6 . 6 ) , 5 . 0 7 - 5 . 8 6 ( m , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 3 , 1 . 2 , 3 6 . 8 , 3 7 . 6 , 5 4 . 5 , 7 8 . 4 , 1 1 6 . 8 , 1 2 5 . 3 , 1 2 8 . 5 , 1 2 8 . 4 , 1 3 3 . 0 , 1 3 4 . 9 , 1 5 2 . 4 , 1 7 5 . 9 ; M S ( D C I ) : m / z 2 7 3 . 2 . O / I n o ) l \ r \ / 1 5 2 B e n z y l ( R ) - 2 - m e t h y l - 4 - p e n t e n o a t e ( 1 5 2 ) : 2 9 T o t h e s o l u t i o n o f b e n z y l a l c o h o l ( 0 . 7 3 g , 6 . 7 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d N a H ( 0 . 1 8 g , 7 . 5 m m o l , w a s h e d w i t h p e n t a n e ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n a n d c o o l e d o n a n i c e b a t h . T h e s o l u t i o n o f 1 5 1 i n d r y T H F ( 1 5 m L ) w a s t h e n a d d e d d r o p w i s e a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 h . A f t e r c o o l i n g o f t h e s o l u t i o n o n i c e b a t h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d d i l u t e d w i t h E t O A c . T h e o r g a n i c p h a s e w a s 4 0 2 s e p a r a t e d , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f = 0 . 2 3 ) a n d t h e t i t l e p r o d u c t w a s s e p a r a t e d i n 9 4 % y i e l d ( 1 . 3 g ) a s c o l o r l e s s l i q u i d . [ a ] D 2 0 = - 2 . 4 ( c , 2 . 1 i n C H C 1 3 ) ; [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r t h e e n a n t i o m e r [ 6 1 0 2 0 = — 2 . 5 ( c , 4 . 3 i n C H C 1 3 ) ] 2 9 ; H R M S ( E I + ) [ M + H ] + : c a l c ’ d f o r 2 0 5 . 1 2 2 9 , o b s ’ d 2 0 5 . 1 2 2 7 ; I R ( K B r ) : 2 9 8 0 , 2 9 3 9 , 1 7 3 6 , 1 6 4 5 , 1 4 9 8 , 1 4 5 6 , 1 3 8 3 , 1 3 5 2 , 1 1 7 6 , 9 9 5 , 9 1 8 , 7 5 0 , 6 9 8 ; 1 H N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 1 7 ( d , 3 H , J = 2 . 4 ) , 2 . 1 7 - 2 . 2 4 ( m , 1 H ) , 2 . 3 9 - 2 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 5 4 - 2 . 6 1 ( m , 1 H ) , 4 . 9 8 - 5 . 0 7 ( m , 2 H ) , 5 . 1 1 ( s , 2 H ) , 5 . 6 6 - 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C l 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 6 . 4 , 2 2 . 6 , 3 7 . 7 , 3 9 . 2 , 6 6 . 0 , 7 6 . 5 , 1 0 3 . 9 , 1 1 6 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 3 5 . 3 , 1 3 6 . 1 , 1 7 5 . 8 . 0 / O B n O ) K ‘ / \ / 1 5 3 B e n z y l ( R ) - 2 - m e t h y l - 4 - o x o - b u t a n o a t e ( 1 5 3 ) : 3 0 O z o n e w a s g e n e r a t e d b y a l a b o r a t o r y o z o n a t o r u s i n g c o m m e r c i a l - g r a d e o x y g e n a s a s o u r c e [ V o l t a g e s e t t i n g ( 9 0 V ) , p r e s s u r e ( 5 . 5 - 6 l b . / i n . 2 ) a n d fl o w r a t e s ( 0 . 3 f t . 3 / m i n ) ] . O l e f i n 1 5 2 ( 2 g , 9 . 7 m m o l ) w a s p l a c e d i n a 1 0 0 m L o n e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k a n d d i s s o l v e d i n d r y C H z C l z ( 5 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o — 7 8 ° C o n d r y i c e - a c e t o n e b a t h a n d o z o n e w a s p u r g e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n v i a g l a s s p i p e t t e u n t i l t h e a p p e a r a n c e o f i n t e n s e b l u e c o l o r i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fl u s h e d w i t h n i t r o g e n f o r 1 0 - 1 5 m i n a t - 7 8 ° C a n d a d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n o f P P h 3 ( 2 . 6 2 g , 1 0 . 6 m m o l i n 1 0 m L o f D C M ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d 4 0 3 s u b m i t t e d t o t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o p r o v i d e t h e c o m p o u n d 1 5 3 i n 9 2 % y i e l d . [ a b 2 0 = + 0 . 6 2 ( 6 , 1 . 0 , C H C 1 3 ) , [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r t h e e n a n t i o m e r [ ( 1 1 0 2 0 = + 0 . 7 ( 6 , 1 . 0 , C H C 1 3 ) , 9 5 % e e ] 3 0 ; H R M S ( B I ) : c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 4 O 3 N a [ M + N a ] + 2 2 9 . 0 8 4 1 , o b s ’ d 2 2 9 . 0 8 4 5 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 9 . 8 3 ( t , J = 1 . 5 , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d , J = 7 . 0 , 2 H ) , 7 . 5 7 ( d , J = 7 . 4 , 1 H ) , 7 . 4 5 ( t , J = 8 . 0 , 2 H ) , 4 . 2 9 ( q , J = 5 . 4 , 1 H ) , 4 . 1 7 ( q , J = 6 . 7 , 1 H ) , 2 . 6 5 — 2 . 6 1 ( m , 2 H ) , 2 . 4 3 - 2 . 4 1 ( m , 1 H ) , 1 . 1 1 ( d , 3 H , J = 6 . 8 ) ; 1 3 C N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) 5 1 7 . 1 , 2 8 . 0 , 4 7 . 9 , 6 8 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 2 9 . 6 , 1 3 0 . 0 , 1 3 3 . 1 , 1 6 6 . 4 , 2 0 1 . 2 . O ) K l / Y O 8 1 1 0 H 0 1 5 4 B e n z y l ( R ) - 2 - m e t h y l - s u c c i n o a t e ( 1 5 4 ) : 3 1 A l d e h y d e 1 5 3 ( 0 . 5 g , 2 . 8 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m i x t u r e o f t - B u O H i n w a t e r ( 3 m L o f 4 : 1 m i x t u r e v / v ) . T o t h i s s o l u t i o n 2 - m e t h y l b u t e n e ( 0 . 2 m L ) a n d N a H z P O 4 ( 0 . 6 7 g , 5 . 6 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s c o o l e d o n a n i c e b a t h . N a C 1 0 2 ( 0 . 5 0 g , 5 . 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n t - B u O H i n w a t e r ( 2 m L o f 4 : 1 m i x t u r e v / v ) a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e d r o p w i s e . C o o l i n g b a t h w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e . T h e a q u e o u s p h a s e w a s s e p a r a t e d , a c i d i fi e d w i t h 1 0 % H C l t o p H ~ 1 a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e t i t l e c a r b o x y l i c a c i d i n 7 2 % y i e l d . I R ( K B r ) : 3 3 3 1 - 2 8 8 3 ( b r o a d , O H ) , 2 9 8 0 , 2 9 4 8 , 2 8 8 3 , 1 7 3 5 , 1 7 1 1 , 1 5 0 5 , 1 4 5 8 , 1 4 0 5 , 1 2 8 1 , 1 2 2 2 , 1 1 7 0 , 1 0 4 5 , 9 6 9 , 9 4 5 , 9 1 4 , 7 5 0 , 6 9 8 , 5 9 2 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 1 . 2 5 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 4 3 - 4 0 4 2 . 4 8 ( d d , 1 H , J 1 = 6 . 0 , J 2 = 1 1 . 0 ) , 2 . 7 7 - 2 . 8 2 ( d d , 1 H , J 1 = 1 2 . 0 , J ; = 1 5 . 0 ) , 2 . 9 2 - 2 . 9 6 ( m , 1 H ) , 5 . 1 2 ( 2 H ) , 7 . 2 - 7 . 3 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 6 . 9 , 3 5 . 6 , 3 7 . 2 , 6 6 . 6 , 1 3 8 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 3 5 . 8 , 1 7 4 . 9 , 1 7 7 . 5 ; H R M S ( E l - ) z c a l c ’ d f o r C 1 2 H 1 3 O 3 N a [ M - H ] ' 2 2 1 . 0 8 1 4 , o b s ’ d 2 2 1 . 0 7 8 2 . B H N ) K / L n / O B n N H O 1 2 6 - 8 0 c ( R ) - N - ( 4 - t e r t - B u t o x y c a r b o n y l a m i n o - p h e n y l ) - 2 - m e t h y l - s u c c i n a m i c a c i d b e n z y l e s t e r ( 1 2 6 - B e e ) : T h e a m i d e 1 2 6 - B o c w a s o b t a i n e d b y E C D / D M A P c o u p l i n g d e s c r i b e d a b o v e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e a m i d e i n 6 2 % y i e l d . H R M S ( E I + ) : c a l c ’ d f o r C 2 3 H 2 9 N 2 0 5 [ M + H ] + 4 1 3 . 2 0 7 6 , o b s ’ d 4 1 3 . 2 0 6 8 ; I R ( K B r ) : 3 3 4 3 , 2 9 8 4 , 2 9 3 0 , 2 8 4 8 , 1 7 2 3 , 1 6 9 3 , 1 6 6 4 , 1 6 0 5 , 1 5 4 6 , 1 5 1 7 , 1 3 9 9 , 1 3 6 3 , 1 3 0 5 , 1 2 3 4 , 1 1 5 7 , 1 0 5 1 , 8 3 3 , 6 9 2 , 5 0 9 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 0 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 3 8 - 2 . 4 1 ( d d , 1 H , 1 1 = 6 . 0 , J 2 = 1 1 . 0 ) , 2 . 7 4 - 2 . 7 9 ( d d , 1 H , J 1 = 1 2 . 0 , J 2 = 1 5 . 0 ) , 2 . 8 1 - 2 . 8 7 ( m , 1 H ) , 5 . 0 8 ( 2 H ) , 7 . 2 1 - 7 . 3 5 ( m , 7 H ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 6 . 0 ) , 7 . 5 4 ( s , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C I 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 7 . 2 , 2 8 . 4 , 3 6 . 2 , 4 1 . 9 , 6 6 . 7 , 7 9 . 5 , 1 2 1 . 8 , 1 2 1 . 9 , 1 2 7 . 1 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 9 , 1 3 3 . 6 , 1 3 4 . 1 , 1 3 6 . 1 , 1 5 2 . 0 , 1 7 0 . 7 , 1 7 3 . 0 . A m i d e 1 2 6 - B o c ( 1 0 m g ) o f w a s t h e n d i s s o l v e d i n 2 0 % T F A / C H Z C I Z s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d a n h y d r o u s N a H C O 3 ( 1 g ) a n d t h e s o l u t i o n s t i r r e d f o r 2 m i n , a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e p r o t e c t e d a m i n e 1 2 6 a s y e l l o w v i s c o u s o i l . 4 0 5 P h ‘ " O 1 o 6 fi 5 B n t 5 9 / O 2 - m e t N h a y C l O z l b u t 3 e h , n , N , 6 e H t a 8 - % 5 5 1 , P O 4 B u O H . . H 2 > 0 B n O 0 ) / W 2 : \ o O H 1 5 7 H 2 N 0 ” w a s . 1 2 6 O ( R ) - B e n z y l 4 - ( 4 - a m i n o p h e n y l a m i n 0 ) - 2 - m e t h y l - 4 - o x o b u t a n o a t e ( 1 2 6 ) : l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 2 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 4 1 - 2 . 4 5 ( d d , 1 H , 1 1 = 6 . 2 , J ; = 1 1 . 4 ) , 2 . 7 2 - 2 . 7 8 ( d d , 1 H , J 1 = 1 2 . 0 , J 2 = 1 5 . 0 ) , 2 . 8 5 - 2 . 9 0 ( m , 1 H ) , 5 . 1 0 ( s , 2 H ) , 6 . 6 8 ( s , 2 H ( N H ) ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 9 ( m , 7 H ) , 7 . 4 4 ( d , 2 H , J = 6 . 8 ) , 7 . 6 6 ( s , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 1 V 1 1 - I z ) : 5 1 7 1 3 6 . 5 , 5 0 1 6 6 . 7 , 1 1 6 . 5 , 1 2 2 . , 4 1 2 7 1 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 0 , 1 3 6 . 1 , , 1 4 4 . 0 , 1 7 1 . 0 , 1 7 3 . 2 . S c h e m e V - 5 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 . 2 7 o o o O / l L N B n O H . N a H . 0 ° C . 1 . 0 3 , C H 2 C | 2 , - 7 8 ° C \ _ _ J ' / 4 h . 9 4 % V B n o / 2 . P P h 3 , 2 h , 8 7 % , . a c H N Q H , W 0 E D C I , D M A P C H 2 C 1 2 . 4 h , 5 5 % 2 . T F A , C H 2 C | 2 2 h O 8 1 1 0 / 1 5 5 1 2 7 ( R ) - B e n z y l 2 - i s o p r o p y l p e n t - 4 - e n o a t e ( 1 5 5 ) : 3 2 T o t h e s o l u t i o n o f b e n z y l a l c o h o l ( 1 . 1 g , 9 . 2 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d N a H ( 0 . 2 4 g , 1 0 m m o l , w a s h e d w i t h 4 0 6 p e n t a n e ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n a n d c o o l e d o n a n i c e b a t h . T h e s o l u t i o n o f 1 5 5 ( 2 . 5 g , 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 2 0 m L ) w a s t h e n a d d e d d r o p w i s e a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 h . A f t e r c o o l i n g o f t h e s o l u t i o n o n i c e b a t h , t h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d w i t h w a t e r a n d d i l u t e d w i t h E t O A c . T h e o r g a n i c p h a s e w a s s e p a r a t e d , w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f = 0 . 2 5 ) i n a n d t h e t i t l e p r o d u c t w a s s e p a r a t e d i n 9 4 % y i e l d ( 1 . 9 g ) a s c o l o r l e s s l i q u i d . [ 6 1 0 2 0 = - 8 . 6 ( c , 2 . 1 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 0 3 7 , 2 9 6 6 , 2 8 8 3 , 1 7 3 6 , 1 6 4 6 , 1 4 9 9 , 1 4 5 8 , 1 3 8 7 , 1 2 6 3 , 1 1 7 0 , 1 1 3 4 , 1 1 2 2 , 9 8 3 , 9 1 6 , 7 5 0 , 6 9 8 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 0 . 9 0 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 0 . 9 3 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 8 7 ( m , 1 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 2 4 - 2 . 3 8 ( m , 3 H ) , 4 . 9 4 - 5 . 1 0 ( d , 2 H , J 1 = 1 7 . 2 , J 2 = 2 0 . 7 ) , 5 . 0 1 - 5 . 7 9 ( m , 1 H ) , 7 . 2 8 — 7 . 3 5 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 0 . 1 , 2 0 . 3 , 3 0 . 2 , 3 3 . 9 , 5 2 . 4 , 6 5 . 8 , 1 1 6 . 4 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 2 . 1 2 8 . 4 , 1 3 5 . 8 , 1 3 6 . 1 , 1 7 4 . 7 ; M S ( D C I ) : c a l c ’ c f o r C 1 5 H 2 0 0 2 m / z 2 3 2 . 1 , O 8 1 1 0 / O 1 5 6 o b s ’ d 2 3 2 . 2 . ( R ) - b e n z y l 2 - i s o p r o p y l - 4 - 0 x o b u t a n o a t e ( 1 5 6 ) : O z o n o l y s i s w a s c a r r i e d o u t a c c o r d i n g t h e p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e . T h e a l d e h y d e 1 5 6 w a s o b t a i n e d i n 8 7 % y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 1 4 H 1 3 0 3 m / z 2 3 4 . 1 , o b s ’ d 2 3 4 . 2 ; I R ( K B r ) : 3 0 3 1 , 2 9 7 2 , 2 8 8 3 , 2 7 5 4 , 1 7 3 5 , 1 7 1 7 , 1 5 0 5 , 1 4 5 8 , 1 3 8 7 , 1 2 6 4 , 1 2 2 2 , 1 1 6 9 , 9 8 8 , 9 5 1 , 7 3 3 , 6 9 8 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 0 8 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 5 4 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 2 . 3 6 - 2 . 5 8 ( c o m p l e x m u l t i p l e t , 2 H ) , 4 0 7 2 . 6 3 - 2 . 6 8 ( m , 2 H ) , 4 . 4 3 — 4 . 4 7 ( m , 2 H ) , 7 . 2 5 — 7 . 3 3 ( m , 5 H ) , 9 . 6 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 N I H Z ) : 5 2 2 . 4 , 2 3 . 2 , 3 3 . 3 , 4 3 . 1 , 7 0 . 4 , 1 2 7 . 3 , 1 2 7 . 4 , 1 2 8 . 3 , 1 3 8 . 8 , 1 7 9 . 1 , 2 0 2 . 4 . O O B n O 5 / ‘ \ H 0 1 5 7 ( R ) - 3 - ( B e n z y l o x y c a r b o n y l ) - 4 - m e t h y l p e n t a n o i c a c i d ( 1 5 7 ) : A l d e h y d e 1 5 6 ( l g , 4 . 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m i x t u r e o f t - B u O H i n w a t e r ( 5 m L o f 4 : 1 m i x t u r e v / v ) . T o t h i s s o l u t i o n 2 - m e t h y l b u t e n e ( 0 . 2 m L ) a n d N a H z P O 4 ( 1 g , 8 . 4 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s c o o l e d o n a n i c e b a t h . N a C 1 0 2 ( 0 . 7 5 g , 5 . 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n t - B u O H i n w a t e r ( 5 m L o f 4 : 1 m i x t u r e v / v ) a n d a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e d r o p w i s e . C o o l i n g b a t h w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e . T h e a q u e o u s p h a s e w a s s e p a r a t e d , a c i d i fi e d w i t h 1 0 % H C l t o p H ~ l a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 3 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O a , a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e t i t l e c a r b o x y l i c a c i d i n 6 8 % y i e l d ( 0 . 7 2 g ) . [ 0 0 0 2 0 = - 8 . 0 ( c , 0 . 7 8 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 3 5 5 - 2 8 7 8 ( b r o a d , O H ) , 3 0 6 6 , 2 9 6 6 , 2 8 7 8 , 1 7 3 4 , 1 7 0 5 , 1 5 8 7 , 1 4 9 6 , 1 4 4 0 , 1 3 8 7 , 1 2 6 3 , 1 1 6 3 , 1 1 2 2 , 9 9 2 , 7 4 5 , 7 2 1 , 6 9 6 , 5 4 2 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 0 . 9 1 ( d , 3 H , J = 7 . 0 ) , 2 . 0 0 - 2 . 0 3 ( m , 1 H ) , 2 . 4 2 - 2 . 4 8 ( m , 1 H ) , 2 . 7 5 - 2 . 8 2 ( m , 2 H ) , 5 . 1 2 ( A B q , 2 H , J 1 = 1 2 . 0 , J 2 = 3 . 5 ) , 7 . 2 8 - 7 . 3 4 ( m , 5 H ) , 8 . 6 8 ( 8 , b r , 1 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C l 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 9 . 4 , 2 0 . 0 , 3 0 . 0 , 3 2 . 7 , 4 7 . 2 , 6 6 . 3 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 3 2 . 1 , 1 3 5 . 9 , 1 7 4 . 1 , 1 7 7 . 7 ; M S ( D C I ) : c a l c ’ c f o r C 1 4 n g O 4 m / z m / z 2 5 0 . 1 , o b s ’ d 2 5 0 . 3 . 4 0 8 B o c H N O \ / O 1 2 7 - B o c ( R ) - B e n z y 1 4 - ( 4 - ( t e r t - b u t o x y c a r b o n y l a m i n 0 ) p h e n y l a m i n 0 ) - 2 - i s o p r o p y l - 4 - o x o b u t a n o - a t e ( 1 2 7 - B o c ) : T h e a m i d e 1 2 7 - 8 0 c w a s o b t a i n e d b y E C D / D M A P c o u p l i n g d e s c r i b e d a b o v e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e a m i d e i n 5 5 % y i e l d . I R ( K B r ) : 3 3 6 1 , 2 9 6 6 , 2 9 2 5 , 2 8 6 0 , 1 6 9 9 , 1 9 5 2 , 1 6 2 9 , 1 5 1 7 , 1 3 9 3 , 1 2 5 7 , 1 1 9 8 , 1 1 6 3 , 1 1 0 4 , 1 0 1 6 , 8 0 4 , 6 6 8 , 5 1 5 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 3 - 1 . 2 6 ( m , 6 H ) , 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 3 9 - 2 . 4 3 ( d d , 1 H , J 1 = 5 . 0 , J 2 = 1 5 . 0 ) , 2 . 6 8 - 2 7 . 3 ( d d , 1 H , J 1 = 7 . 8 , J 2 = 1 5 . 0 ) , 3 . 0 9 ( m , - 1 H , J = 6 . 0 ) , 5 . 1 2 ( A B q , 2 H , J = 1 2 . 5 ) , 6 . 4 5 ( s , 1 H , ( N H ) ) , 6 . 6 1 ( d , 2 H , J = 9 . 0 ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 5 ( m , 7 H ) , 7 . 4 6 ( s , 1 H ( N H ) ) ; ( B C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 7 . 3 , 2 8 . 4 , 2 9 . 7 , 3 6 . 4 , 4 0 . 6 , 6 6 . 6 , 1 1 5 . 7 , 1 1 9 . 1 , 1 2 0 . 7 , 1 2 7 . 0 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 1 , 1 3 4 . 6 , 1 3 5 . 8 , 1 5 2 . 8 , 1 6 9 . 0 , 1 7 5 . 8 ; M S ( D C I ) : m / z 4 4 0 . 3 . A m i d e 1 2 7 - B o c ( 5 m g ) o f w a s t h e n d i s s o l v e d i n 2 0 % T F A / C H z C l z s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d a n h y d r o u s N a H C O 3 ( 1 g ) a n d t h e s o l u t i o n s t i r r e d f o r 2 m i n , a n d f i l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e p r o t e c t e d a m i n e 1 2 4 a s b r o w n i s h v i s c o u s o i l . ( R ) - B e n z y l 4 - ( 4 - a m i n o p h e n y l a m i n o ) - 2 - i s o p r o p y l - 4 - o x o b u t a n o a t e ( 1 2 7 ) : 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 5 - 1 . 2 9 ( m , 6 H ) , 2 . 4 4 - 2 . 4 9 ( d d , 1 H , J 1 = 5 . 2 , J 2 = 1 5 . 2 ) , 2 . 7 0 - 4 0 9 2 7 . 5 ( d d , 1 H , 1 1 = 7 . 6 , J 2 = 1 5 . 0 ) , 3 . 0 9 ( m , 1 H , J = 6 . 0 ) , 3 . 6 5 ( s , 2 H ( N H 2 ) , 5 . 2 0 ( A B q , 2 H , J = 1 2 . 0 ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 7 . 2 3 - 7 . 3 5 ( m , 7 H ) , 7 . 5 5 ( s , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 1 6 . 9 , 2 9 . 0 , 3 5 . 5 , 4 0 . 2 , 6 6 . 5 , 1 1 2 . 6 , 1 2 0 . 1 , 1 2 0 . 8 , 1 2 7 . 2 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 7 , 1 3 4 . 6 , 1 4 4 . 8 , 1 6 9 . 2 , 1 7 5 . 2 . S c h e m e V - 6 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 2 9 0 0 ” B n B r , N a H , T B A I A U " \ O / l K / k p h T H F , 0 ° C , T \ o P h 6 h , 9 9 ° / o 1 5 3 N N 1 . B O C H Q H 2 ‘ H 2 N 0 Q B " A I ( C H 3 ) 3 , 0 1 4 2 0 1 2 , 4 h , 6 4 % 0 1 1 M 1 3 6 2 . T F A , 0 1 1 2 0 1 2 , 2 h , 9 8 % H 1 2 9 O O B n \ o P h 1 5 8 M e t h y l - ( R ) - 3 - b e n z y l o x y - B - p h e n y l p r o p a n o a t e ( 1 5 8 ) : 2 4 D r y T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d i n t o a 1 0 0 m L fl a m e d r i e d o n e n e c k e d fl a s k e q u i p p e d w i t h a m a g n e t i c s t i r b a r , c o o l e d o n a n i c e b a t h a n d N a H ( 1 1 0 m g , 4 . 4 m m o l ) [ N a H w a s p r e v i o u s l y w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d u n d e r n i t r o g e n ] , f o l l o w e d b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 1 5 4 m g , 0 . 3 7 m m o l ) a n d B n B r ( 0 . 6 6 g , 4 . 1 m m o l ) . T o t h i s a s o l u t i o n o f m e t h y l - ( R ) - 3 - h y d r o x y b u t a n o a t e ( 6 6 0 m g , 3 . 7 m m o l ) i n T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t ( 8 h ) . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 o C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w a s a d d e d . T h e l a y e r s w e r e 4 1 0 s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 . T h e m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 2 5 ° C , 2 0 0 m m H g ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f : 0 . 3 ) t o g i v e p u r e 1 5 8 i n 9 9 % ( 0 . 9 8 g ) y i e l d . M S ( D C I ) : m / z 2 7 0 . 2 ; I R ( K B r ) : 2 9 7 2 , 2 8 8 3 , 1 7 2 9 , 1 5 1 7 , 1 4 0 5 , 1 3 1 6 , 1 2 2 8 , 8 3 3 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 2 . 5 9 - 2 6 3 ( d d , 1 H , J ; = 5 . 0 , 1 2 = 1 5 . 0 ) , 2 . 8 5 - 2 . 9 0 ( d d , 1 H , J 1 = 6 . 0 , J 2 = 1 5 . 5 ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H ) , 4 . 2 8 - 4 . 3 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 4 . 4 3 - 4 . 4 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 4 . 8 3 - 4 . 8 5 ( d d , 1 H , J 1 2 ' 5 . 0 , J ; = 9 . 0 ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 8 - 7 . 3 9 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 4 3 . 4 , 5 1 . 6 , 7 0 . 7 , 7 7 . 8 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 6 , 1 3 0 . 1 , 1 3 8 . 0 , 1 4 0 . 6 , 1 7 1 . 3 . B o c H N O O O B n ” u p , 1 2 9 - B o c ( R ) - N - ( 4 - A m i n o p h e n y l ) - 3 - ( b e n z y l o x y ) - 3 - p h e n y l p r o p a n a m i d e ( 1 2 9 - B e e ) : M o n o - B o c p r o t e c t e d 1 , 4 - p h e n y l e n e d i a m i n e ( 1 0 0 m g , 0 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d ” i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 m L ) a n d t r i m e t h y l a l u m i n u m s o l u t i o n ( 0 . 3 m L , 2 M i n T H F ) w a s a d d e d a n d m i x t u r e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 0 m i n . T o t h i s s o l u t i o n a d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n o f m e t h y l - ( R ) - 3 - b e n z y l o x y - 3 - p h e n y l p r o p a n o a t e 1 5 8 ( 1 1 5 m g , 0 . 2 6 m m o l ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 5 m L ) a n d g l y c e r o l ( 1 m L ) . A f t e r 4 h o f s t i r r i n g t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . C o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n b y 4 1 1 c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e 1 2 9 - B o c i n 6 4 % ( 1 1 5 m g ) y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 2 9 H 3 0 N 2 0 4 m / z = 4 4 6 . 2 , o b s ’ d [ M + H ] + 4 4 7 . 4 ; I R ( K B r ) : 1 7 3 0 , 1 6 7 6 , 1 6 5 7 , 1 6 1 2 , 1 5 1 9 , 1 4 0 5 , 1 2 2 0 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 3 8 ( s , 9 H ) , 2 . 5 6 - 2 . 5 9 ( d d , 1 H , J 1 = 6 . 0 , J 2 = 1 4 . 0 ) , 2 . 8 2 - 2 . 8 4 ( ( d d , 1 H , J ; = 6 . 0 , J 2 = 1 6 . 0 ) , 4 . 3 1 - 4 . 3 1 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 4 . 4 2 - 4 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 0 . 5 ) , 4 . 8 0 - 4 . 8 2 ( m , 1 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 7 ( m , 9 H ) ; 7 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 2 8 . 4 , 4 6 . 0 , 7 1 . 2 , 8 0 . 1 , 8 4 . 0 , 1 2 0 . 9 , 1 2 1 . 8 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 6 , 1 2 8 . 8 , 1 3 3 . 1 , 1 3 3 . 5 , 1 3 4 . 1 , 1 3 4 . 6 , 1 3 5 . 8 , 1 4 2 . 2 , 1 4 7 . 0 , 1 5 2 . 6 , 1 6 9 . 8 . H Z N O o O B n N J k / k p h H 1 2 9 A m i d e 1 2 9 - B o c ( 1 0 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) o f w a s t h e n d i s s o l v e d i n a 2 0 % T F A / C H 2 C 1 2 s o l u t i o n ( 1 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d a n h y d r o u s N a H C O 3 a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r 2 m i n a n d fi l t e r e d . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e d e p r o t e c t e d a m i n e 1 2 9 a s b r o w n i s h v i s c o u s o i l . l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 5 3 - 2 . 5 7 ( d d , 1 H , J 1 = 6 . 2 , J 2 = 1 4 . 4 ) , 2 . 8 5 - 2 . 8 9 ( ( d d , 1 H , J ; = 6 . 6 , J 2 = 1 6 . 0 ) , 3 . 6 3 ( s , 2 H ( N H 2 ) ) , 4 . 3 5 ( d , 1 H , J = 1 1 . 0 ) , 4 . 4 3 ( d , 1 H , J = 1 0 . 6 ) , 4 . 7 6 - 4 . 8 0 ( m , 1 H ) , 6 . 6 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 7 ) , 7 . 2 5 - 7 . 4 4 ( m , 7 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 4 6 . 2 , 7 1 . 6 , 8 4 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 9 , 1 2 9 . 1 , 1 2 9 . 6 , 1 3 0 . 5 , 1 3 1 . 1 , 1 3 3 . 8 , 1 3 4 . 4 , 1 3 4 . 7 , 1 3 5 . 3 , 1 3 5 . 9 , 1 4 4 . 6 , 1 4 7 . 8 , 1 7 2 . 8 . 4 1 2 5 C H ( 6 ) R 3 1 3 E D C I , D M A P . C H P 6 8 % ' C I . Z h . H Z . 4 h 6 M 1 9 5 O 9 1 3 2 - 8 0 c a m 3 S c h e m e V - 7 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 3 2 L - D E T , T i ( O i P r ) 4 o o 2 3 ° C 8 h 9 P “ O ” - I v 8 6 O 1 5 9 T H F , 6 h , 9 5 % 1 6 0 / / 1 . 0 C H C l W M Q C I h C H 3 I , N a H , T B A I / j \ L I y / \ . 3 7 8 0 C 2 2 * P O B n = P h ( R ) ; O B n 7 ‘ ' h R ; T H F ' 1 0 h ' 7 5 0 / 0 ( ) O H T H F , 6 h , 9 8 % O C H 3 2 . H 2 0 2 , 6 7 % 1 6 1 1 6 2 B o c H N H O O B n ‘ _ u 3 3 ’ 3 4 M o l e c u l a r s i e v e s ( 4 A , 6 g ) w e r e ( 2 R , 3 S ) - ( 3 - P h e n y l - o x i r a n y l ) - m e t h a n o l ( 1 5 9 ) : p l a c e d i n t o a o n e - n e c k e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k a n d h e a t e d o n h e a t i n g m a n t e l a t 3 0 0 0 C u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e f o r 1 0 h . T h e fl a s k w a s t h e n c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e a n d d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d , s t i r r e d f o r 5 m i n a n d c o o l e d t o — 2 3 0 C . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d L - ( + ) - d i i s o p r o p y l t a r t r a t e ( 1 . 5 m L , 5 . 6 m m o l ) f o l l o w e d b y T i ( O i P r ) 4 ( 1 . 5 m L , 5 . 2 m m o l ) . T h e c a t a l y s t w a s a l l o w e d t o a g e f o r 3 0 m i n a n d 3 . 3 M t - B u O O H s o l u t i o n i n t o l u e n e ( 4 2 m L ) w a s t h e n a d d e d v i a s y r i n g e a n d t h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r f o r a n o t h e r 3 0 m i n . C i n n a m y l a l c o h o l ( 3 . 9 g , 2 9 . 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) a n d s l o w l y a d d e d t o t h e m a i n s o l u t i o n o v e r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t — 2 3 0 C f o r 8 h , w a r m e d t o — 1 2 ° C a n d q u e n c h e d w i t h 4 0 % s o l u t i o n o f N a O H i n b r i n e ( 4 0 m L , 1 6 g N a O H , 4 0 m L H 2 0 a n d 2 g N a C l ) . T h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d a f t e r 2 0 m i n M g S O 4 w a s a d d e d a n d s t i r r i n g w a s c o n t i n u e d f o r 1 0 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e 4 1 3 a n d f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f c e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a Z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o y i e l d t h e e p o x y a l c o h o l 1 5 9 i n 8 6 % y i e l d ( 3 . 7 g ) . [ 0 0 1 3 2 0 = - 4 8 ( c , 1 . 0 i n C H C 1 3 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e , [ 6 1 1 , 2 0 = — 4 9 ( c , 0 . 0 1 i n C H 2 C 1 2 ) ] 3 4 ; m . p . = 4 0 - 4 3 0 C ( w h i t e s o f t c r y s t a l s ) ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 2 . 1 7 ( d d , 1 H , J 1 = 5 . 0 , J 2 = 6 . 0 ) , 3 . 2 6 - 3 . 2 8 ( m , 1 H ) , 3 . 7 9 - 3 . 8 8 ( d d d , 1 H , J ; = 4 . 0 , 1 2 = 8 . 0 , J 3 = 1 2 . 0 ) , 3 . 9 7 ( d , 1 H , J = 2 . 1 ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 2 ( d d d , J 1 = 2 . 1 , J 2 = 5 . 0 , J 3 = 1 3 . 0 ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 5 5 . 6 , 6 1 . 2 , 6 2 . 5 , 1 2 5 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 3 6 . 6 ; M S ( D C I ) : m / z 1 5 0 . 1 . . 6 9 P h / \ V \ o a n 1 6 0 ( ( 2 5 , B S ) - 3 - P h e n y l o x i r a n - 2 - y l ) m e t h a n o l ( 1 6 1 ) : 3 5 T o d r y T H F ( 1 0 0 m L ) i n a 2 5 0 m L fl a m e d r i e d o n e n e c k e d fl a s k e q u i p p e d w i t h m a g n e t i c s t i r b a r a n d c o o l e d o n i c e b a t h w a s a d d e d N a H ( 0 . 4 8 g , 2 0 m m o l , p r i o r t o u s e , N a H w a s w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d o v e r n i t r o g e n ) ) , f o l l o w e d b y t e t r a b u t y l a m m o n i u m i o d i d e ( 0 . 5 g , 1 . 3 3 m m o l ) a n d B n B r ( 2 . 4 g , 1 4 m m o l ) . T o t h i s a s o l u t i o n o f e p o x y a l c o h o l 1 5 0 ( 2 g , 1 3 . 3 m m o l ) i n T H F ( 1 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e . A f t e r a d d i t i o n w a s c o m p l e t e d , t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o O 0 C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w a s a d d e d . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 . T h e m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 2 5 ° C , 2 0 0 m m H g ) . T h e 4 1 4 c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a G e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R f : 0 . 3 5 ) t o g i v e p u r e 1 6 0 i n 9 5 % y i e l d ( 3 g ) . [ 0 1 1 0 2 0 = — - 3 8 . 1 ( c , 1 . 8 4 , C H C 1 3 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e [ ( 1 1 0 2 0 = — 3 8 . 9 ( c , 0 . 8 2 i n C H C 1 3 ) ] 3 6 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 3 . 2 4 - 3 . 2 7 ( m , 1 H ) , 3 . 6 1 - 3 . 6 6 ( d d , 1 H , J , = 5 . 1 , J 2 = 1 1 . 4 ) , 3 . 8 0 - 3 . 8 9 ( d d d , 1 H , J , = 2 . 1 , ] ; = 3 . 3 , J 3 = 1 3 . 8 ) , 4 . 6 4 ( d , 2 H , J = 2 . 7 ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 8 ( m , 1 0 H ) ; l 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 5 5 . 8 , 6 1 . 1 , 6 9 . 8 , 7 3 . 3 , 1 2 5 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 3 6 . 8 , 1 3 7 . 8 ; H R M S ( E I + ) : : c a l c ’ d f o r C 1 6 H 1 6 N a O z ( M + N a ) + 2 6 3 . 1 0 4 8 ; o b s ’ d 2 6 3 . 1 0 4 8 . m P h . O B n 0 “ 1 6 1 ( 2 R , 3 R ) - 1 - ( B e n z y l o x y ) - 3 - p h e n y l h e x - 5 - e n - 2 - o l ( 1 6 1 ) : 3 6 E p o x i d e 1 6 0 ( 3 g , 1 5 . 6 m m o l ) w a s p l a c e d i n a o n e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k ( fl a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r n i t r o g e n ) , d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 0 m L ) a n d c o o l e d o n a n i c e b a t h . T o t h e c o l d s o l u t i o n w a s a d d e d 2 M s o l u t i o n o f a l l y l m a g n e s i u m c h l o r i d e ( 1 2 m l , 2 3 . 4 m m o l ) d r o p w i s e u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e . A f t e r t h e a d d i t i o n w a s c o m p e t e d , t h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h . T h e r e a c t i o n fl a s k w a s t h e n c o o l e d o n i c e b a t h a n d q u e n c h e d w i t h a q u e o u s s a t u r a t e d s o l u t i o n o f N H 4 C 1 ( 1 0 0 m L ) . A f t e r 1 0 m i n o f s t i r r i n g t h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 x 2 5 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a z S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d o n a r o t a r y e v a p o r a t o r . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 5 % E t O A c i n h e x a n e ) a n d a f f o r d e d t h e a l c o h o l 1 6 1 i n 7 2 % y i e l d ( 2 . 6 g ) . [ 6 1 , 3 2 0 = - 6 . 9 ( c , 0 . 9 2 i n C H z C l z ) , I R ( K B r ) : 3 3 2 1 , 3 0 6 7 , 3 0 3 2 , 2 9 3 0 , 1 6 4 3 , 1 6 0 3 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 2 7 5 , 1 1 1 1 , 1 0 2 2 , 4 1 5 9 1 4 , 7 5 6 , 7 0 4 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 2 . 1 9 ( s , 1 H ( O H ) ) , 2 . 5 0 - 2 . 5 6 ( m , 1 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 6 6 ( m , 1 H ) , 2 . 8 7 - 2 . 9 1 ( m , 1 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 3 2 ( d d , 1 H , J ] = 9 . 5 , J 2 = 9 . 3 ) , 3 . 4 9 - 3 . 5 1 ( d d , 1 H , J 1 : 4 . 0 , 1 2 = 5 . 5 ) , 4 . 0 9 - 4 . 1 2 ( m , 1 H ) , 4 . 5 2 ( s , 2 H ) , 4 . 9 7 - 5 . 0 7 ( m , 2 H ) , 5 . 6 6 - 5 , 7 5 ( m , 1 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 0 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 3 6 . 3 , 4 8 . 0 , 7 2 . 2 , 7 2 . 8 , 7 3 . 3 , 1 1 6 . 3 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 2 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 2 8 . 9 , 1 3 6 . 5 , 1 3 7 . 9 , 1 4 0 . 5 ; H R M S ( F A B ) : c a l c ’ d f o r C 1 9 H 2 3 O z ( M + H + ) 2 8 3 . 1 6 9 8 , o b s ’ d 2 8 3 . 1 6 9 0 . fi g P h O B n O C H 3 1 6 2 ( ( 2 R , 3 R ) - 1 - ( B e n z y l o x y ) - 2 - m e t h o x y h e x - 5 - e n - 3 - y l ) b e n z e n e ( 1 6 2 ) : A l c o h o l 1 6 1 ( 2 g , 8 . 5 m m o l ) w a s p l a c e d i n a r o u n d b o t t o m fl a s k ( 1 0 0 m L , f l a m e d r i e d a n d c o o l e d u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e ) , d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 6 0 m L ) a n d c o o l e d o n a n i c e b a t h . T o t h i s s o l u t i o n N a H ( 0 . 3 g , 1 2 . 2 m m o l , N a H w a s w a s h e d w i t h p e n t a n e a n d d r i e d o v e r n i t r o g e n ) w a s a d d e d , f o l l o w e d b y i o d o m e t h a n e ( 2 . 4 g , 1 2 . 7 m m o l ) . A f t e r t h e a d d i t i o n w a s c o m p l e t e d , t h e c o o l i n g b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m f o r 6 h . T h e r e a c t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C a n d q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 r r r i n a n d d i s s o l v e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d w i t h s e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 0 m L ) a n d w a t e r ( 5 0 m L ) , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e o n a r o t a r y e v a p o r a t o r ( 2 5 ° C , 2 0 0 m m H g ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e , R , = 0 . 3 2 ) t o g i v e t h e o l e fi n 1 6 2 i n 9 8 % y i e l d ( 2 . 0 5 g ) . [ 6 ] , , 2 0 = - 5 . 0 ( c , 1 . 2 3 i n C H 2 C 1 2 ) , l H - N M R 4 1 6 ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 2 . 5 2 - 2 . 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 6 1 - 2 . 6 7 ( m , 1 H ) , 2 . 9 8 — 3 . 0 2 ( m , 1 H ) , 3 . 3 3 - 3 . 3 6 ( m , 1 H ) , 3 . 4 4 - 3 . 4 7 ( m , 1 H ) , 3 . 4 8 ( s , 3 H ) , 3 . 6 2 - 3 . 6 6 ( q , 1 H , J = 4 . 5 ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 4 . 5 - 7 6 ( d , 1 H , J : 1 0 . 5 ) , 5 . 0 7 ( d , 1 H , J = 1 7 ) , 5 . 7 0 - 5 . 7 8 ( m , 1 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 4 0 ( m , 1 0 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 3 6 . 4 , 4 7 . 4 , 5 9 . 1 , 7 0 . 8 , 7 3 . 3 , 8 2 . 1 , 1 1 6 . 1 , 1 2 6 . 3 , 1 2 7 . 5 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 2 , 1 2 9 . 2 , 1 3 6 . 9 , 1 3 8 . 2 , 1 4 1 . 0 ; M S ( D C I ) : m / z 2 9 6 . 3 . O B n H O W / C 0 0 4 3 0 P h 1 6 3 ( 3 R , 4 R ) - 5 - ( B e n z y l o x y ) - 4 - m e t h o x y - 3 - p h e n y l p e n t a n o i c a c i d ( 1 6 3 ) : O l e f i n 1 6 2 ( 1 . 5 g , 0 . 5 m m o l ) w a s p l a c e d i n a 1 0 0 m L o n e - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k a n d d i s s o l v e d i n d r y C H 2 C 1 2 ( 5 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C o n d r y i c e - a c e t o n e b a t h a n d o z o n e w a s p u r g e d t h r o u g h t h e s o l u t i o n v i a g l a s s p i p e t t e u n t i l t h e a p p e a r a n c e o f i n t e n s e b l u e c o l o r i n t h e r e a c t i o n s o l u t i o n . T h e o z o n e s o u r c e w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fl u s h e d w i t h n i t r o g e n u n t i l c l e a r c o l o r l e s s s o l u t i o n w a s o b s e r v e d . T o t h e o b t a i n e d o z o n i d e a t — 7 8 ° C w a s a d d e d 5 0 % s o l u t i o n o f H 2 0 2 ( 5 m L ) a n d m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m a n d s t i r r e d f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d s u b r r r i t t e d t o t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e s ) t o p r o v i d e t h e c a r b o x y l i c a c i d 1 6 3 i n 6 7 % y i e l d . [ 0 1 ] , ) 2 0 = + 2 . 2 ( c , 0 . 9 8 i n C H 2 C 1 2 ) , I R ( K B r ) : 3 4 3 1 - 2 8 3 6 ( b r o a d , O H ) , 1 7 0 9 , 1 6 0 3 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 2 7 5 , 1 1 0 9 , 1 0 2 8 , 1 0 2 2 , 7 4 0 , 7 0 0 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 2 . 7 9 - 3 . 0 1 ( d o f A B q u a r t e t , 2 H , J , = 6 , J 2 = 3 4 . 8 , J 3 = 6 5 . 4 ) , 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( d o f A B q u a r t e t , 2 H , J , = 5 . 4 , J 2 = 1 5 , J 3 = 4 7 . 4 ) , 3 . 5 ( s , 3 H ) , 3 . 6 5 - 3 . 6 9 ( q , 1 H , J = 5 . 4 ) , 4 . 4 8 ( s , 2 H ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 0 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 4 1 7 M H Z ) : 5 3 6 . 2 , 4 3 . 1 , 5 9 . 1 , 7 0 . 3 , 7 3 . 2 , 8 1 . 9 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 5 , 1 2 9 . 5 , 1 3 7 . 9 , 1 3 9 . 5 , 1 7 7 . 3 ; M S ( D C I ) : m / z 3 1 4 . 2 . B o c H N O o E h O B n N W H O C H 3 1 3 2 - B o t : t e r t - B u t y l 4 - ( ( 3 R , 4 R ) - 5 - ( b e n z y l o x y ) - 4 - m e t h o x y - 3 - p h e n y l p e n t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 1 3 2 - B o c ) : C a r b o x y l i c a c i d 1 6 3 ( 5 0 m g , 0 . 1 9 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) a n d f o l l o w e d b y D M A P ( 2 3 m g , 0 . 1 9 m m o l ) a n d E D C I ( 4 4 m g , 0 . 2 2 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i f i c a t i o n b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) g a v e t h e t a r g e t a m i d e 1 3 2 - B e e i n 6 8 % y i e l d ( 5 5 m g ) 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 1 5 ( s , 3 H ) , 1 . 1 7 ( s , 3 H ) , 1 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 4 0 ( m , 2 H ) , 2 . 5 4 ( m , 1 H ) , 3 . 1 7 ( s , 3 H ) , 3 . 5 0 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 ( m , 1 H ) , 4 . 4 9 ( s , 2 H ) , 6 . 4 4 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 1 3 - 7 - 3 0 ( m , 9 H ) , 8 . 0 7 ( s , 1 H , ( N H ) ) ; 1 3 C N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 5 2 2 . 9 , 2 3 . 0 , 3 7 . 3 , 4 4 . 0 , 4 8 . 9 , 7 1 . 3 , 7 3 . 6 , 8 0 . 3 , 1 1 8 . 9 , 1 1 9 . 9 , 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 8 , 1 3 4 . 0 , 1 3 7 . 8 , 1 3 8 . 5 1 5 2 . 8 , 1 7 1 . 4 ; M S ( D C I ) : m / z 5 0 4 . 4 . 4 1 8 S c h e m e V - 8 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 3 7 O O A 9 2 0 , B n B r , D C M L A H . T H F , 4 h D M P , D C M , O H 1 2 h . 6 4 % O B n 9 5 % O B n 4 h ' 8 7 % ( S ) - E t h y | L a c t a t e 1 6 4 1 6 5 / \ / P h P C H C O O C H O H P d E t O A O = r I c ! O / _ - ' _ 3 2 5 . 2 A D M 2 : / \ o J \ / \ / O B n n - B u L i , T H F , r t , 8 h , 9 2 ° / o 6 1 3 n 3 h - 9 9 ° / ° 5 , 3 , , 1 6 6 1 6 7 N O H T H F 0 1 . B o c H N — Q N H 2 B o c H N O a t 0 N M E D C I , D M A P , C H 2 C I Z , 4 h , 6 1 % H i O B n O B n 1 6 9 1 3 7 - B o o 1 6 8 r e f l u x , 1 8 h , 9 6 % ( S ) - M e t h y l 2 - ( b e n z y l o x y ) p r o p a n o a t e ( 1 6 4 ) : 3 7 T o a s o l u t i o n o f ( S ) - e t h y l l a c t a t e ( 5 g , 4 2 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d b e n z y l b r o r r r i d e ( 7 . 9 g , 4 5 m m o l ) a n d s i l v e r o x i d e ( 1 0 g , 4 3 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h a n d fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e o b t a i n e d c r u d e o i l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d c o m p o u n d 1 6 4 i n 6 4 % y i e l d ( 5 . 6 g ) . [ 6 ] , , 2 0 = - 7 2 . 7 ( c , 6 . 6 i n C H C 1 3 ) [ l i t e r a t u r e 1 3 7 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 6 v a l u e [ 0 1 ] , ) 2 0 = - 7 4 5 ( c , 2 . 9 2 i n C H C l 3 ) , e e = 9 9 % 1 . 3 2 ( t , 3 H , J = 7 . 6 ) , 1 . 4 4 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 4 . 0 5 ( q , 1 H , J = 7 ) , 4 . 2 2 ( q , 2 H , J = 7 ) , 4 . 5 7 ( A B q u a r t e t , 2 H , J , = 1 1 . 7 , J 2 = 4 9 . 2 ) , 7 . 2 5 — 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 4 . 2 , 1 9 . 5 , 6 0 . 6 , 7 2 . 2 , 7 4 . 0 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 5 , 1 3 6 . 7 , 1 7 0 . 9 ; M S ( D C I ) : m / z 2 0 8 . 1 . 4 1 9 1 6 5 ( S ) - 2 - ( B e n z y l o x y ) p r o p a n - l - o l ( 1 6 5 ) : 3 8 E s t e r 1 6 4 ( 2 . 5 g , 1 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) a n d c o o l e d o n a n i c e b a t h . T o t h i s s o l u t i o n L i A l H 4 ( 0 . 5 g , 1 3 m m o l ) w a s a d d e d p o r t i o n w i s e a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h . C o o l e d o n a n i c e b a t h t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n q u e n c h e d s l o w l y w i t h w a t e r ( 3 0 m L ) , d i l u t e d w i t h E t O A c ( 5 0 m L ) a n d s t i r r e d f o r a n o t h e r 3 0 r r r i n . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 x 2 0 m L ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . P u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t w i t h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d a l c o h o l 1 6 5 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 5 % y i e l d ( 1 . 9 g ) . [ a ] , ) 2 0 = + 4 2 . 8 ( c , 5 i n C H 2 C 1 2 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e [ 6 1 0 2 0 = + 4 5 9 ( c , 6 i n C H C 1 3 ) ] 3 8 ; I R ( K B r ) : 3 4 1 4 , 3 0 3 1 , 2 9 7 2 , 2 9 3 0 , 2 8 7 2 , 1 4 9 3 , 1 4 5 8 , 1 3 6 9 , 1 2 0 4 , 1 0 9 2 , 1 0 5 7 , 9 8 6 , 9 0 4 , 7 3 9 , 6 9 2 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 5 ( d , 3 H , J = 6 ) , 2 . 0 7 ( 5 , b r , 1 H ( O H ) ) , 3 . 4 4 - 3 . 6 0 ( m , 2 H ) , 3 . 6 2 - 3 . 6 8 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 - 4 . 6 4 ( A B q , J , = 1 1 . 7 , J 2 = 4 9 . 2 ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 5 . 1 , 6 6 . 3 , 7 0 . 7 , 7 5 . 5 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 4 , 1 3 8 . 4 ; M S ( D C I ) : m / z 1 6 6 . 2 . 1 6 6 ( S ) - 2 - ( B e n z y l o x y ) p r o p a n a 1 ( 1 6 6 ) : 3 9 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l 1 6 5 ( 3 g , 1 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d D M P ( 1 0 g , 2 3 m m o l ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d t h e t i t l e a l d e h y d e a s c o l o r l e s s o i l i n 8 7 % 4 2 0 y i e l d . [ 6 1 , 3 2 0 = - 6 4 . 7 ( c , 2 i n C H C 1 3 ) [ l i t e r a t u r e v a l u e 3 9 [ 0 , 1 0 2 9 = - 6 6 ( c , 6 i n C H C 1 3 ) ] ; I R ( K B r ) : 3 4 2 2 , 3 0 6 5 , 3 0 3 2 , 2 9 7 6 , 2 9 3 4 , 2 8 7 6 , 2 7 8 9 , 1 7 2 4 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 3 7 5 , 1 3 4 4 , 1 2 0 7 , 1 0 9 3 , 9 1 0 , 8 0 6 , 7 3 8 , 6 9 6 , 6 1 1 ; l H - N M R ( C D C l g , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 3 4 ( d , 3 H , J = 7 ) , 3 . 9 0 ( q d , 1 H , J , = 7 , J 2 = 1 . 7 ) , 4 . 6 0 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 ) , 4 . 6 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 ) , 7 . 2 5 — 7 . 3 3 ( m , 5 H ) ; 1 3 c - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 5 . 3 , 7 1 . 9 , 7 9 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 3 7 . 2 , 2 0 3 . 4 ; M S ( D C I ) m / z : 1 6 4 . 1 . ( S , E ) - E t h y l 4 - ( b e n z y l o x y ) p e n t - 2 - e n o a t e ( 1 6 7 ) : A s o l u t i o n o f a l d e h y d e 1 6 6 ( 2 g , 1 3 m m o l ) a n d y l i d e ( 4 . 7 g , 1 3 . 1 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 8 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g m i x t u r e w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d e s t e r 1 6 7 a s a m i x t u r e o f i s o m e r s ( E / Z r a t i o 9 : 1 ) a s c o l o r l e s s o i l i n 9 2 % y i e l d ( 2 . 6 g ) . [ 6 1 9 2 0 = + 2 0 3 ( c , 5 . 1 i n C H 2 C 1 2 ) ; M s ( D C I ) m / z : [ M + H ] + 2 3 5 . 1 ; I R ( K B r ) : 2 9 8 2 , 2 9 3 6 , 2 8 7 8 , 1 7 2 0 ; 1 6 5 7 , 1 4 9 6 , 1 4 5 6 , 1 3 6 9 , 1 2 7 1 , 1 1 8 4 , 1 0 9 7 , 1 0 3 2 , 9 8 3 , 8 6 6 , 7 4 0 , 6 9 8 ; l H - N M R ( m a j o r i s o m e r ) ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 9 ( t , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 3 1 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 4 . 0 8 - 4 . 1 2 ( m , 1 H ) , 4 . 3 8 ( q , 2 H , J = 7 . 2 ) , 4 . 4 1 ( d , 1 H , J = 1 2 . 0 ) , 5 . 4 6 ( d , 1 H , J : 1 2 . 0 ) , 5 . 9 8 — 6 . 0 3 ( d d , 1 H , J , = 1 . 5 , J 2 = 1 5 . 9 ) , 6 . 8 4 - 6 . 9 1 ( d d , 1 H , J , = 6 . 0 , J 2 = 1 5 . 9 ) , 7 2 3 - 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 2 , 2 0 . 6 , 6 0 . 5 , 7 0 . 7 , 7 3 . 8 , 1 2 1 . 3 , 1 2 6 . 9 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 4 , 1 3 8 . 1 , 1 4 9 . 2 , 1 6 6 . 3 . 4 2 1 1 6 8 ( S ) - E t h y l 4 - ( b e n z y l o x y ) p e n t a n o a t e ( 1 6 8 ) : T o a s o l u t i o n o f u n s a t u r a t e d e s t e r 1 6 7 ( 1 g , 4 . 2 m m o l ) i n e t h y l a c e t a t e w a s a d d e d P d / C ( 1 0 m g ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d u n d e r h y d r o g e n a t m o s p h e r e f o r 3 h a n d w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e t i t l e p r o d u c t 1 6 8 a s c o l o r l e s s o i l i n q u a n t i t a t i v e y i e l d ( n o b e n z y l c l e a v a g e w a s d e t e c t e d ) . [ 0 1 ] , ) 2 0 = + 2 1 . 3 ( c , 6 . 2 6 i n C H C 1 3 ) ; I R ( K B r ) : 3 0 3 1 , 2 9 7 8 , 2 9 4 2 , 2 8 7 8 , 1 7 3 6 , 1 4 9 3 , 1 4 5 2 , 1 3 6 9 , 1 2 6 9 , 1 1 8 2 , 1 0 9 8 , 7 4 9 , 7 0 0 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 1 . 2 5 ( d , 3 H , J = 6 . 0 ) , 1 . 2 7 ( t , 3 H , J = 7 . 0 ) , 1 . 8 9 ( q , 2 H , J = 7 . 2 ) , 2 . 4 3 - 2 . 4 6 ( d t , 2 H , J , = 3 . 0 , J 2 = 7 . 5 ) , 3 . 6 0 ( m , 1 H , J = 6 ) , 4 . 1 0 - 4 . 1 7 ( q , 2 H , J = 6 . 9 ) , 4 . 4 7 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 ) , 4 . 6 2 ( d , 1 H , J = 1 1 . 7 ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 0 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 1 , 1 9 . 3 , 3 0 . 3 , 3 1 . 6 , 6 0 . 1 , 7 0 . 3 , 7 3 . 7 , 1 2 7 . 4 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 2 , 1 3 8 . 7 , 1 7 3 . 6 ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C , 4 H 2 O O 3 m / z 2 3 6 , 1 , o b s ’ d [ M + H ] + 2 3 7 . 3 . 0 H o w O B n 1 6 9 ( S ) - 4 - ( B e n z y l o x y ) p e n t a n o i c a c i d ( 1 6 9 ) : E s t e r 1 6 8 ( 0 . 3 g , 1 . 2 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 5 m L ) a n d 2 M N a O H ( 3 m L ) a n d r e fl u x e d o v e r n i g h t . T H F w a s t h e n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g s o l u t i o n w a s a c i d i f i e d w i t h 1 0 % H C l a n d e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 x 1 0 m L ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d 1 6 9 a s c o l o r l e s s o i l i n 9 6 % y i e l d . [ ( 1 1 1 3 2 0 = + 7 . 8 ( 6 , 0 . 2 6 i n C H C 1 3 ) ; I R ( K B r ) : 3 2 9 6 - 2 8 7 8 ( b r o a d , O H ) , 3 0 6 7 , 3 0 3 4 , 2 9 7 4 , 2 8 7 8 , 1 7 1 4 , 1 6 0 3 , 1 5 5 8 , 1 4 9 8 , 1 4 5 4 , 1 3 8 3 , 1 2 7 3 , 1 1 7 6 , 4 2 2 1 1 0 9 , 1 0 7 0 , 9 4 5 , 9 1 0 , 7 9 0 , 7 4 0 , 7 1 3 , 6 9 6 , 6 0 3 , 4 6 1 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 1 . 2 2 ( d , 3 H , J = 6 . 0 ) , 1 . 8 4 ( q , 2 H , J = 7 . 5 ) , 2 . 4 7 ( d t , 2 H , J , = 2 . 1 , J 2 = 7 . 5 ) , 3 . 6 0 ( m , 1 H , J = 6 . 0 ) , 4 . 4 1 - 4 . 6 8 ( A B q , 2 H , J , = 1 1 . 4 , J 2 = 4 6 . 8 ) , 7 . 2 8 - 7 . 3 9 ( m , 5 H ) ; l 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 9 . 4 , 3 0 . 2 , 3 1 . 3 , 7 0 . 4 , 7 3 . 6 , 1 2 7 . 5 , 1 2 7 . 7 , 1 2 8 . 3 , 1 3 8 . 5 , 1 7 9 . 7 ; M S ( D C I ) : m / z 2 0 8 . 2 . H - 1 3 7 B o c o ( S ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 4 - ( b e n z y l o x y ) p e n t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( l 3 7 - B o c ) : T h e a m i d e 1 3 7 - B e e w a s o b t a i n e d b y E C D / D M A P c o u p l i n g d e s c r i b e d a b o v e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e a m i d e i n 6 1 % y i e l d . I R ( K B r ) : 3 3 4 6 , 3 0 3 1 , 2 9 7 4 , 2 9 3 6 , 2 8 7 8 , 1 6 9 7 , 1 6 5 2 , 1 6 0 5 , 1 5 4 3 , 1 5 2 2 , 1 4 0 6 , 1 3 1 1 , 1 2 4 4 , 1 1 6 3 , 1 0 5 7 , 9 0 6 , 8 3 3 , 7 3 4 , 6 9 6 , 5 1 5 , 4 5 9 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 1 . 1 8 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 8 1 ( q , 2 H , J = 7 . 2 ) , 2 . 2 0 ( m , 2 H ) , 3 . 4 5 ( m , 1 H ) , 4 . 4 4 ( d , 1 H , J = 1 1 . 0 ) , 4 . 6 6 ( d , 1 H , J = 1 1 . 5 ) , 6 . 5 1 ( s , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 8 - 7 . 3 9 ( m , 9 H ) , 8 . 3 1 ( s , 1 H ( N H ) ) ; 1 3 - C N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 5 9 . , 4 2 8 . 3 , 3 0 . 2 , 3 1 . 3 , 7 1 . 0 , 7 2 . 7 , 8 0 . 4 , 1 1 2 . 0 , 1 2 0 . 4 , 1 2 7 . 9 , 1 2 8 . 0 , 1 2 8 . 6 , 1 3 3 . 4 , 1 3 4 . 4 , 1 3 7 . 7 , 1 5 2 . 8 , 1 6 9 . 1 ; M S ( D C I ) : m / z 3 9 8 . 8 . 4 2 3 S c h e m e V - 9 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 3 9 O L A H , T H F , 4 h D M P , D C M . 9 7 % 4 h , 8 3 % 8 0 1 7 0 1 7 1 o o P h 3 P = C H C O O C 2 H 5 H 2 . P d . N a O H , T H F , > E t O / _ ' E 0 A h E 1 0 5 D C M , r t , 1 2 h , 9 7 % t ° ' 4 1 6 % " 3 3 0 / 1 7 2 1 7 3 . 0 O 1 . B O C H N Q N H Z H 2 N 0 H O W : E l E D C I , D M A P , C H Z C I Z , 4 h , 5 8 % fi 1 7 4 1 3 9 - 8 0 6 6 5 * 1 7 0 ( R ) - 2 , 3 - D i m e t h y l b u t a n - 1 - o l ( 1 7 0 ) : 4 0 T o a c o l d s o l u t i o n o f c a r b o x y l i c a c i d 8 0 ( 3 g , 2 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d L i A 1 H 4 ( 2 . 1 g , 5 5 m m o l ) p o r t i o n w i s e a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C , s l o w l y q u e n c h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) a n d d i l u t e d w i t h E t O A c ( 4 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e r e m a i n i n g a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h E t O A c ( 2 x 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O a , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e c r u d e a l c o h o l 1 7 0 w a s i s o l a t e d i n 9 7 % y i e l d a n d w a s u s e d w i t h o u t p u r i f i c a t i o n . [ a ] , ) 2 0 = + 3 . 6 ( c , 0 . 9 6 i n D C M ) [ l i t e r a t u r e v a l u e o f t h e e n a n t i o m e r [ 0 1 ] , ) 2 5 = - 2 . 9 ( c , 6 0 . 5 i n C H C 1 3 ) ] 4 1 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 0 . 8 1 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 3 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 8 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 4 2 - 1 . 4 8 ( m , 1 H ) , 1 . 5 1 ( 8 , b r , 1 H ( O H ) ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 2 ( m , 1 H ) , 3 . 3 8 - 3 . 4 4 ( d d , 1 H , J , = 7 . 2 , 4 2 4 ' 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 8 . 5 , 2 0 . 4 , 2 8 . 2 . 5 2 . 2 . 2 0 5 . 6 - J 2 = 1 1 . 4 ) , 3 . 5 3 - 3 . 5 8 ( d d , 1 H , J , = 8 . 7 , J 2 = 1 0 . 5 ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H z ) : 1 2 . 5 , 1 8 . 0 , 2 0 . 6 , 2 8 . 8 , 4 1 . 4 , 6 6 . 6 ; M S ( D C I ) : m / z 1 0 2 . 2 . 0 % 1 7 1 ( R ) - 2 , 3 - D i m e t h y l b u t a n a l ( 1 7 1 ) : 4 0 ‘ 4 2 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l 1 7 0 ( 2 g , 1 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d D M P ( 9 . 4 g , 2 1 m m o l ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d t h e t i t l e a l d e h y d e i n 8 3 % y i e l d ( 1 . 6 g ) . M S ( D C I ) : m / z 1 2 6 . 1 ; [ 6 ] , , 2 0 = + 6 0 6 ( 0 , 0 . 9 6 i n D C M ) [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r e n a n t i o m e r [ 6 1 ] , , 2 5 = - 6 5 . 6 ( c , 5 . 6 i n C H C 1 3 ) ] ‘ “ ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 6 0 . 9 4 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 0 2 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 0 6 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 2 . 0 5 - 2 . 1 7 ( m , 1 H ) , 2 . 9 8 - 2 . 2 5 ( m , 1 H ) , 9 . 6 9 ( s , 1 H ) ; 0 H O W 1 7 2 ( R , E ) - M e t h y 1 4 , 5 - d i m e t h y l h e x - 2 - e n o a t e ( 1 7 2 ) ; 4 3 A s o l u t i o n o f a l d e h y d e 1 7 1 ( 2 g , 2 0 m m o l ) a n d W i t t i g r e a g e n t ( 7 . 2 g , 1 3 . 1 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L ) a n d s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g m i x t u r e w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d e s t e r 1 7 2 a s a m i x t u r e o f i s o m e r s ( E / Z r a t i o 9 : 1 ) i n 9 7 % y i e l d ( 1 . 3 5 g ) . I R ( K B r ) : 2 9 7 2 , 2 8 8 2 , 1 7 2 0 , 1 7 0 1 , 1 6 5 3 , 1 4 6 8 , 1 3 7 1 , 1 3 1 1 , 1 2 8 6 , 1 1 8 4 , 1 0 9 5 , 1 0 3 7 , 9 8 7 , 8 6 8 , 7 6 9 , 7 2 7 ; 1 H - N M R ( m a j o r i s o m e r ) ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 0 . 8 1 ( d , 4 2 5 3 H , J = 4 . 5 ) , 0 . 8 3 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 6 . 0 ) , 1 . 5 3 - 1 6 3 ( m , 1 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 1 1 ( m , 1 H ) , 4 . 1 2 ( q , 2 H , J = 6 . 9 ) , 5 . 6 8 - 5 . 7 4 ( d d , 1 H , J , = 1 . 2 , J 2 = 1 8 . 6 ) , 6 . 8 4 ( d d , 1 H , J , = 8 . 1 , J 2 = 1 1 . 0 ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 1 4 . 2 , 1 6 . 1 , 1 9 . 6 , 2 2 . 3 , 3 2 . 3 , 4 2 . 7 , 6 0 . 0 , 1 2 0 . 3 , 1 5 3 . 3 , 1 6 6 . 7 ; M S ( D C I ) : m / z 1 7 0 . 2 . 0 1 7 3 ( S ) - M e t h y l 4 , 5 - d i m e t h y l h e x a n o a t e ( 1 7 3 ) : T o a s o l u t i o n o f u n s a t u r a t e d e s t e r 1 7 2 ( 1 g , 5 . 8 m m o l ) i n e t h y l a c e t a t e w a s a d d e d P d / C ( 1 2 m g ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d u n d e r h y d r o g e n a t m o s p h e r e f o r 4 h a n d w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e t i t l e p r o d u c t 1 7 6 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d ( n o b e n z y l c l e a v a g e w a s d e t e c t e d ) . [ 6 ] , , 2 0 = - 2 1 . 6 ( c , 4 . 5 3 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 2 9 6 4 , 2 8 7 8 , 1 7 4 0 , 1 6 5 3 , 1 4 6 6 , 1 3 7 5 , 1 2 6 1 , 1 1 8 2 , 1 1 1 6 , 1 0 3 9 , 9 4 3 , 8 6 2 , 7 9 2 , 7 0 4 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 2 ( d , 3 H , J = 4 . 5 ) , 0 . 8 4 ( d , 3 H , J = 4 . 5 ) , 0 . 8 8 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 2 6 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 2 1 - 2 . 0 4 ( m , 4 H ) , 2 . 1 9 - 2 . 5 9 ( m , 2 H ) , 4 . 1 1 ( q , 2 H , J = 6 . 9 ) ; l 3 C - N I V I R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 9 , 1 7 . 9 , 2 0 . 0 , 2 9 . 1 , 3 1 . 7 , 3 2 . 5 , 3 8 . 3 , 6 0 . 1 , 1 7 4 . 1 M S 0 H O W ( S ) - 4 , 5 - D i m e t h y l h e x a n o i c a c i d ( 1 7 4 ) : E s t e r 1 7 3 ( 0 . 7 g , 4 . 1 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( D C I ) : W z [ M + H ] + 1 7 3 . 2 . ( 1 0 m L ) a n d 4 M N a O H ( 3 m L ) a n d r e fl u x e d o v e r n i g h t . T H F w a s t h e n r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g s o l u t i o n w a s a c i d i f i e d w i t h 1 0 % H C l a n d e x t r a c t e d 4 2 6 w i t h D C M ( 3 x 1 0 m L ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d 1 7 4 i n 9 9 % y i e l d ( 0 . 5 8 g ) . [ a ] , , 2 0 = - 1 1 . 8 ( c , 2 . 8 1 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 2 7 8 - 2 8 6 0 ( b r o a d , o n ) , 2 9 6 3 , 2 8 7 8 , 1 7 1 1 , 1 4 6 4 , 1 4 1 7 , 1 3 8 8 , 1 3 6 9 , 1 2 7 8 , 1 2 2 1 , 1 1 1 6 , 1 0 3 0 , 9 4 5 , 7 4 2 , 6 9 9 ; l H - N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 4 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 5 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 1 . 1 5 - 1 . 4 5 ( m , 2 H ) , 1 . 4 9 - 1 . 7 4 ( m , 2 H ) , 2 . 2 1 - 2 . 4 2 ( m , 2 H ) , 1 0 . 5 6 ( 8 , b r , 1 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 1 5 . 0 , 1 7 . 9 , 2 0 . 0 , 2 2 . 4 , 2 8 . 9 , 3 1 . 8 , 3 8 . 1 , 1 8 0 . 9 ; M S ( D C I ) : m / z [ M + H ] + 1 4 4 . 1 . B o c H N 0 , 5 9 % 1 3 9 - 8 0 1 : ( S ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 4 , 5 - d i m e t h y l h e x a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 1 3 9 - B e e ) : T h e a m i d e 1 3 9 - B e e w a s o b t a i n e d b y E C D / D M A P c o u p l i n g d e s c r i b e d a b o v e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i fi e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e a m i d e i n 5 8 % y i e l d . [ 0 1 ] , ) 2 0 = - 7 . 2 ( c , 0 . 7 8 i n D C M ) ; I R ( B K r ) : 3 3 3 7 , 2 9 6 4 , 2 8 7 8 , 1 9 6 5 , 1 6 5 8 , 1 6 0 5 , 1 5 1 6 , 1 4 4 6 , 1 3 9 0 , 1 3 1 6 , 1 3 0 5 , 1 2 5 1 , 1 1 6 7 , 1 0 7 0 , 8 3 7 , 7 6 8 , 5 1 5 ; m . p . = 2 0 3 - 2 0 4 o C ( w h i t e c r y s t a l s ) ; 1 H - N M R ( C D 3 0 D , 3 0 0 M H Z ) : 5 0 . 8 3 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 8 ( d , 3 H , J = 6 . 9 ) , 0 . 8 9 ( d , 3 H , J = 6 . 6 ) , 1 . 3 0 - 1 3 9 ( m , 1 H ) , 1 . 4 1 - 1 . 5 1 ( m , 1 H ) , 1 . 4 9 ( s , 9 H ) , 1 . 5 4 - 1 . 6 7 ( m , 1 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 8 1 ( m , 1 H ) , 2 . 2 1 - 2 . 4 2 ( i n , 2 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) ; 1 3 C - N M R ( C D 3 O D , 7 5 M H Z ) : 1 6 . 3 , 1 9 . 2 , 2 1 . 4 , 2 9 . 7 , 3 2 . 1 , 3 3 . 9 , 3 6 . 9 , 4 0 . 3 . 8 1 . 5 , 1 2 0 . 9 , 1 2 2 . 6 , 1 3 5 . 5 , 1 3 7 . 4 , 1 5 6 . 1 , 1 7 5 . 4 ; M S ( D C I ) : m / z [ M + H ] + 3 3 5 . 2 . 4 2 7 S c h e m e V - 1 0 : S y n t h e s i s o f c a r r i e r c o n j u g a t e 1 4 0 o H O / L K / p h s o c 1 2 , M e O H = \ O j L / P h A 9 2 0 , C H 3 I , D C M D E E / P r ] O H r e fl u x , 1 0 h , 9 9 % 5 H 1 0 h , 7 7 % ( R ) - M a n d e l i c a c i d 1 7 5 1 7 6 0 \ L A H , T H F , 4 , : D M P , D C M , : W P “ P h 3 P = C H C O O C 2 H 5 > 9 5 % 7 H O “ ; 4 h , 8 7 % O o D C M , r t , 1 2 h , 9 7 % 1 7 7 O \ 1 7 8 \ O 0 H 2 , P d , E t O A c , 4 h N a O H . T H F . E t c / [ V V P h g E t O M P h : O \ 5 \ r e fl u x , 1 0 h , q u a n t . 1 7 9 1 8 0 H O M P ” 1 B m H N Q W @ 3 1 4 0 H J K / V P P h 6 E D C I , D M A P C H Z C I Z , 4 h 6 2 % 1 3 1 \ 2 . T F A , C H Z C I Z , 2 h O \ O / l K / P h O H 1 7 5 ( S ) - M e t h y l 2 - h y d r o x y - 2 - p h e n y l a c e t a t e ( 1 7 5 ) : 4 4 M a n d e l i c a c i d ( 3 g , 1 9 . 7 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m e t h a n o l ( 5 0 m L ) a n d c o o l e d o n i c e b a t h . T o t h i s s o l u t i o n t h i o n y l c h l o r i d e ( 4 . 6 5 g , 4 0 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e fl u x e d o v e r n i g h t ( 1 0 h ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d o n a n i c e b a t h a n d q u e n c h e d w i t h a q u e o u s N a H C O 3 . M e t h a n o l w a s r e m o v e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e m a i n i n g o i l w a s d i s s o l v e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e . T h e o r g a n i c p h a s e w a s s e p a r a t e d , w a s h e d w i t h w a t e r , b r i n e , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . M e t h y l m a n d e l a t e ( 1 7 5 ) w a s o b t a i n e d i n 9 9 % a s w h i t e c r y s t a l l i n e s o l i d . [ 6 1 ] , , 2 0 = - 1 4 5 ( c , 3 . 1 i n D C M ) ; m . p . = 4 8 - 4 9 ° C ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 3 . 7 0 ( s , 3 H ) , 3 . 7 9 ( s , b r , I H 4 2 8 ( S ) - M e t h y l 2 - m e t h o x y - 2 - p h e n y l a c e t a t e ( 1 7 6 ) ; 4 5 ’ 4 6 ( O H ) ) , 5 . 1 6 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 - 7 . 4 1 . ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 5 2 . 7 , 7 2 . 8 , 1 2 6 . 5 , 1 2 8 . 3 , 1 2 8 . 4 , 1 3 8 . 2 , 1 7 3 . 9 ; M S ( D C I ) : m / z 1 6 6 . 2 . 0 \ O J K / P h 6 \ 1 7 6 T o a s o l u t i o n o f 1 7 5 ( 3 g , 1 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) w a s a d d e d i o d o m e t h a n e ( 3 . 6 g , 2 1 . 6 m m o l ) a n d s i l v e r o x i d e ( 5 g , 2 1 . 6 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 h a n d f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e o b t a i n e d c r u d e o i l w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 % E t O A c i n h e x a n e ) t o a f f o r d c o m p o u n d 1 7 5 i n 7 7 % y i e l d ( 2 . 5 g ) . I H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 3 . 3 7 ( s , 3 H ) , 3 . 6 9 ( s , 3 H ) , 4 . 7 4 ( s , 1 H ) , 7 . 3 1 - 7 . 4 2 ( m , 5 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 6 5 7 . 2 , 1 2 7 . 5 , 1 2 9 . 3 , 1 2 9 . 4 , 1 3 9 . 2 , 1 9 8 . 9 ; M S ( D C I ) : m / z 1 5 0 . 1 . H O / \ ; / P h 1 7 7 O \ ( S ) - 2 - M e t h o x y - 2 - p h e n y l e t h a n o l ( 1 7 7 ) : T o t h e i c e c o l d s o l u t i o n o f 1 7 6 ( 2 g , 1 1 m m o l ) i n d r y T H F ( 6 0 m L ) w a s a d d e d L i A l I - L , ( 0 . 5 g , 1 3 . 3 m m o l ) p o r t i o n w i s e a n d r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n c o o l e d b a c k t o 0 ° C a n d w a s s l o w l y q u e n c h e d w i t h c o l d w a t e r . A f t e r 3 0 r r r i n N a 2 S O 4 ( 1 0 g ) w a s a d d e d a n d m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a d d i t i o n a l 3 0 m i n . T h e s o l u t i o n w a s t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e , t h e f i l t e r c a k e w a s w a s h e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 2 5 m L ) a n d t h e f i l t r a t e w a s d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . F l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d a l c o h o l 1 7 7 a s c o l o r l e s s o i l 4 2 9 ( R a E ) - M e t h y l 4 - m e t h o x y - 4 - p h e n y l b u t — Z - e n o a t e ( 1 7 9 ) : 4 7 ’ 4 8 i n 9 5 % y i e l d ( 1 . 6 g ) . [ 6 1 ] , , 2 0 = + 1 1 3 2 ( c , 3 . 5 7 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 4 4 3 , 3 0 6 6 , 2 9 3 7 , 2 8 8 3 , 2 8 3 0 , 1 4 9 9 , 1 4 5 6 , 1 2 6 9 , 1 1 1 3 , 1 0 6 4 , 1 0 2 8 , 8 9 6 , 7 4 0 , 7 0 2 ; 1 H — N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 6 2 . 5 4 ( s , 1 H ( O H ) ) , 3 . 2 8 ( s , 3 H ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 4 . 2 7 - 4 . 3 0 ( d d , 1 H , J , = 4 . 0 , J 2 = 8 . 0 ) , 7 . 2 7 — 7 . 3 6 ( m , 5 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 6 5 6 . 8 , 6 7 . 3 , 8 4 . 6 , 1 2 6 . 8 , 1 2 8 . 1 , 1 2 8 . 5 , 1 3 8 . 3 ; M S ( D C I ) : m / z 1 5 2 . 1 . 0 6 / P h 0 1 7 8 \ ( S ) - 2 - M e t h o x y - 2 - p h e n y l a c e t a l d e h y d e ( 1 7 8 ) : 4 7 T o a s o l u t i o n o f a l c o h o l 1 7 7 ( 2 g , 1 3 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d D M P ( 8 . 0 g , 2 1 m m o l ) a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h a p a d o f C e l i t e a n d t h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n h e x a n e ) a f f o r d e d t h e t i t l e a l d e h y d e i n 8 7 % y i e l d ( 1 . 6 g ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 9 H , O O 2 m / z = 1 2 6 . 1 , o b s ’ d 1 2 1 . 1 ; [ 6 1 ] , , 2 0 = + 5 8 . 6 ( c , 1 . 5 i n D C M ) [ l i t e r a t u r e v a l u e f o r e n a n t i o m e r [ 0 1 ] , ) 2 5 = - 6 6 ( c , 1 . 0 i n C H C 1 3 ) ] 4 7 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 M H z ) : 5 2 . 7 9 - 3 . 1 9 ( m , 2 H ) , 3 . 3 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 9 - 3 . 9 8 ( m , 1 H ) , 7 . 2 6 — 7 . 3 8 ( m , 1 H ) , 9 . 6 5 ( s , 1 H ) ; 1 3 C — N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 6 1 8 . 5 , 2 0 . 4 , 2 8 . 2 , 5 2 . 2 , 2 0 5 . 6 . o 6 1 0 % P “ O 1 7 9 \ ( r a c e m i c s u b s t r a t e a v a i l a b l e ) 4 9 S o l u t i o n o f a l d e h y d e 1 8 1 ( 0 . 5 g , 3 . 3 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a n d y l i d e ( 1 g , 3 . 6 m m o l ) w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h , c o n c e n t r a t e d a n d d i r e c t l y t r a n s f e r r e d i n t o t h e S i l i c a g e l c o l u m n . T h e r e s u l t i n g e s t e r w a s e l u t e d w i t h 2 % 4 3 0 E t O A c i n h e x a n e i n 9 7 % ( 0 . 6 6 g ) y i e l d . M S ( D C I ) c a l c ’ d f o r C , 3 H , 6 O 3 m / z = 2 2 0 . 1 , o b s ’ d [ M + H ] + 2 2 1 . 3 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 2 5 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 3 . 3 1 ( s , 3 H ) , 4 . 1 6 ( q , 2 H , J : 7 . 2 ) , 4 . 7 4 - 4 . 7 7 ( d d , 1 H , J , = 2 . 5 , J 2 = 6 . 5 ) , 6 . 0 2 - 6 . 0 8 ( d d , 1 H , J , = 1 . 2 , J 2 = 1 5 . 9 ) , 6 . 9 0 - 6 . 9 7 ( d d , 1 H , J , = 5 . 4 , J 2 = 1 5 . 6 ) , 7 . 2 6 - 7 . 4 1 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 1 , 2 0 . 1 , 4 2 . 0 , 6 0 . 3 , 1 2 0 . 2 , 1 2 7 . 0 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 9 , 1 4 3 . 6 , 1 5 2 . 9 , 1 6 7 . 0 . 0 l E t O J I \ / \ i / P h 0 \ 1 8 0 ( R ) - M e t h y l 4 - m e t h o x y - 4 - p h e n y l b u t a n o a t e ( 1 8 0 ) : ( r a c e m i c s u b s t r a t e a v a i l a b l e ) 5 0 U n s a t u r a t e d e s t e r 1 7 9 ( 0 . 6 g , 2 . 9 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n e t h y l a c e t a t e a n d P d / C w a s a d d e d ( 1 2 m g ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d u n d e r h y d r o g e n a t m o s p h e r e f o r 4 h a n d fi l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . T h e f i l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d t o a f f o r d e s t e r 1 8 3 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 1 3 H 1 3 0 3 m / z = 2 2 2 . 1 , o b s ’ d [ M + H ] + 2 2 3 . 2 ; [ 6 1 ] , , 2 0 = + 4 8 6 ( 0 , 3 . 4 0 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 2 9 8 4 , 2 9 3 6 , 2 8 2 4 , 1 7 3 6 , 1 6 5 7 , 1 5 5 8 , 1 4 5 6 , 1 3 7 5 , 1 1 8 6 , 1 1 0 7 , 1 0 3 0 , 9 0 6 , 7 6 1 , 7 0 2 , 5 6 5 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 1 . 2 5 ( t , 3 H , J = 7 . 2 ) , 1 . 9 5 - 2 . 0 2 ( m , 1 H ) , 2 . 0 4 - 2 . 1 2 ( m , 1 H ) , 2 . 3 8 ( t , 2 H , J = 7 . 6 ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 4 . 1 1 ( q , 2 H , J = 7 . 0 ) , 4 . 1 6 ( d d , 1 H , J , = 5 . 5 , J 2 = 2 . 5 ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 8 ( m , 5 H ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 7 5 M H Z ) : 5 1 4 . 8 , 3 0 . 6 , 3 3 . 1 , 5 6 . 7 , 6 0 . 2 , 8 2 . 8 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 6 , 1 2 8 . 3 , 1 4 1 . 5 , 1 7 3 . 4 ; 0 O \ 1 8 1 ( R ) - 4 - M e t h o x y - 4 - p h e n y l b u t a n o i c a c i d ( 1 8 1 ) : E s t e r 1 8 0 ( 0 . 8 g , 3 . 6 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 1 0 m L ) a n d 4 M N a O H ( 3 m L ) a n d r e fl u x e d o v e r n i g h t ( 1 0 h ) . T H F w a s t h e n 4 3 1 r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e m a i n i n g s o l u t i o n w a s a c i d i f i e d w i t h 1 0 % B C ] a n d e x t r a c t e d w i t h D C M ( 3 x 1 0 m L ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , d r i e d o v e r a n h y d r o u s N a 2 8 0 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e c a r b o x y l i c a c i d 1 8 4 i n q u a n t i t a t i v e y i e l d ( 0 . 7 g ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C , , H , 4 O 3 m / z = 1 9 4 . 1 , o b s ’ d 1 9 4 . 3 ; [ 0 1 ] , ) 2 0 = + 5 8 . 0 ( c , 0 . 6 7 i n D C M ) ; I R ( K B r ) : 3 3 4 9 - 2 8 2 4 ( b r o a d , O H ) , 3 0 3 1 , 2 9 3 6 , 2 8 2 4 , 1 7 0 9 , 1 4 9 3 , 1 4 5 2 , 1 2 8 8 , 1 1 0 5 , 9 0 8 , 7 6 0 , 5 7 4 ; 1 H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 9 7 - 2 . 1 7 ( m , 2 H ) , 2 . 4 7 - 2 . 5 2 ( m , 2 H ) , 3 . 2 6 ( s , 3 H ) , 4 . 2 0 - 4 . 2 5 ( d d , 1 H , J , = 5 . 1 , J 2 = 7 . 1 ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 3 ( m , 5 H ) , 1 1 . 2 6 ( s , b r , 1 H ( O H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C I 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 3 0 . 4 , 3 2 . 8 , 5 6 . 7 , 8 4 . 2 , 1 2 6 . 5 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 4 , 1 4 1 . 3 , 1 7 9 . 6 . B o c H N O O M P h [ 4 , . o 1 4 0 - B o c \ ( R ) - t e r t - B u t y l 4 - ( 4 - m e t h o x y - 4 - p h e n y l b u t a n a m i d o ) p h e n y l c a r b a m a t e ( 1 4 0 - B o c ) : T h e a m i d e 1 4 0 - B o c w a s o b t a i n e d b y E C D / D M A P c o u p l i n g d e s c r i b e d a b o v e . T h e c r u d e p r o d u c t w a s p u r i f i e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 2 0 % E t O A c i n h e x a n e ) t o g i v e t h e t i t l e a m i d e i n 6 2 % y i e l d . M S ( D C I ) : m / z [ M + H ] + 3 8 5 . 2 ; [ 6 1 , 3 2 0 = + 3 4 0 ( c , 0 . 2 3 i n D C M ) ; m . p . = 1 5 3 - 1 5 5 ° C ( y e l l o w i s h p o w d e r ) ; I R ( K B r ) : 3 3 6 1 , 2 9 7 6 , 2 9 3 0 , 2 8 3 0 , 1 7 0 1 , 1 6 6 4 , 1 6 1 0 , 1 5 3 4 , 1 5 2 2 , 1 4 5 4 , 1 4 0 6 , 1 3 6 7 , 1 3 0 9 , 1 2 3 2 , 1 1 6 3 , 1 1 0 5 , 1 0 5 7 , 9 0 6 . 8 3 3 , 7 6 9 , 7 0 0 , 5 4 9 , 5 1 8 ; l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H Z ) : 5 1 . 4 8 ( s , 9 H ) , 2 . 0 8 ( q , 2 H , J = 7 . 5 ) , 2 . 4 1 ( q , 2 H , J = 6 . 6 ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 4 . 2 2 ( t , 1 H , J = 6 . 3 ) , 6 . 4 4 ( 6 , b r , 1 H ( N H ) ) , 7 . 2 6 - 7 . 3 6 ( m , 7 H ) , 7 . 4 0 ( d , 2 H , J = 9 ) , 7 . 5 5 ( 5 , b r , 1 H ( N H ) ) ; l 3 C - N M R ( C D C 1 3 , 1 2 5 M H Z ) : 5 2 8 . 3 , 3 3 . 5 , 3 4 . 0 , 5 6 . 7 , 8 0 . 5 , 8 3 . 1 , 1 1 9 . 2 , 1 2 0 . 5 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 8 , 1 2 8 . 5 , 1 3 3 . 4 , 1 3 4 . 5 , 1 4 1 . 4 , 1 5 2 . 8 , 1 7 0 . 8 . 4 3 2 R e f e r e n c e s : 1 . M o f fi t t , W . ; W o o d w a r d , R . B . ; M o s c o w i t z , A . ; K l y n e , W . ; D j e r a s s i , C . , S t r u c t u r e a n d O p t i c a l R o t a t o r y D i s p e r s i o n o f S a t u r a t e d K e t o n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 1 , 8 3 , ( 1 9 ) , 4 0 1 3 - 4 0 1 8 . 2 . C h a n g , M . ; M e y e r s , H . V . ; N a k a n i s h i , K . ; O j i k a , M . ; H i l l , J . ; P a r k , M . H . ; T a k e d a , R . ; V a z q u e z , J . T . ; W i e s l e r , W . T . , M i c r o s c a l e S t r u c t u r e D e t e r m i n a t i o n o f O l i g o s a c c h a r i d e s b y t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . P u r e a n d A p p l i e d C h e m i s t r y 1 9 8 9 , 6 1 , ( 7 ) , 1 1 9 3 - 1 2 0 0 . 3 . H o c h , U . ; H u m p f , H . U . ; S c h r e i e r , P . ; S a h a M o l l e r , C . R . ; A d a m , W . , C o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f o p t i c a l l y a c t i v e h y d r o p e r o x y h o m o a l l y l i c a l c o h o l s a n d t h e c o r r e s p o n d i n g d i o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m a n d m u l t i d i m e n s i o n a l g a s c h r o m a t o g r a p h y . C h i r a l i t y 1 9 9 7 , 9 , ( 1 ) , 6 9 - 7 4 . 4 . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a r r r i n o a c i d s , a n d a r r r i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . 5 . J i a n g , H . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , N a n o g r a m s c a l e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f c e r a m i d e s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 1 9 9 9 , 4 0 , ( 4 3 ) , 7 6 4 5 - 7 6 4 9 . 6 . K u r t a n , T . ; N e s n a s , N . ; L i , Y . Q . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C h i r a l r e c o g n i t i o n b y C D - s e n s i t i v e d i m e r i c z i n c p o r p h y r i n h o s t . 1 . C h i r o p t i c a l p r o t o c o l f o r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t s o f m o n o a l c o h o l s a n d p r i m a r y m o n o a r r r i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 2 5 ) , 5 9 6 2 - 5 9 7 3 . 7 . M a t i l e , S . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; F l e i s c h h a u e r , J . ; W o o d y , R . W . , S t r u c t u r a l s t u d i e s b y e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m o v e r a l a r g e d i s t a n c e : P o r p h y r i n d e r i v a t i v e s o f s t e r o i d s , d i m e r i c s t e r o i d s , a n d b r e v e t o x i n B . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 2 2 ) , 5 1 9 8 - 5 2 0 6 . 8 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; Q u r a i s h i , N . Q . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , C o n f i g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a l p h a - C h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s b y c o m p l e x a t i o n t o d i m e r i c Z n - p o r p h y r i n : h o s t - g u e s t s t r u c t u r e , c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d c i r c u l a r d i c h r o i s m . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 2 0 0 2 , ( 1 5 ) , 1 5 9 0 - 1 5 9 1 . 9 . P r o n i , G . ; P e s c i t e l l i , G . ; H u a n g , X . F . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , M a g n e s i u m t e t r a a r y l p o r p h y r i n t w e e z e r : A C D - s e n s i t i v e h o s t f o r a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a l 4 3 3 1 0 . 1 1 . l 2 . l 3 . 1 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . a s s i g n m e n t s o f a l p h a - c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 4 2 ) , 1 2 9 1 4 - 1 2 9 2 7 . R e l e , D . ; Z h a o , N . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . , A c y c l i c l , 2 - / 1 , 3 - m i x e d p e n t o l s . S y n t h e s i s a n d g e n e r a l t r e n d s i n b i c h r o m o p h o r i c e x c i t o n c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i c s p e c t r a . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , ( 8 ) , 2 7 5 9 - 2 7 7 6 . S n a t z k e , G . , C i r c u l a r - D i c h r o i s m a n d A b s o l u t e C o n f o r m a t i o n - A p p l i c a t i o n o f Q u a l i t a t i v e M o T h e o r y t o C h i r o p t i c a l P h e n o m e n a . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n i n E n g l i s h 1 9 7 9 , 1 8 , ( 5 ) , 3 6 3 - 3 7 7 . Y a n g , Q . ; O l m s t e d , C . ; B o r h a n , B . , A b s o l u t e s t e r e o c h e r r r i c a l d e t e r m i n a t i o n o f c h i r a l c a r b o x y l i c a c i d s . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 2 , 4 , ( 2 0 ) , 3 4 2 3 - 3 4 2 6 . W i e s l e r , W . T . ; N a k a n i s h i , K . , R e l a t i v e a n d A b s o l u t e C o n f i g u r a t i o n a l A s s i g n m e n t s o f A c y c l i c P o l y o l s b y C i r c u l a r - D i c h r o i s m . 1 . R a t i o n a l e f o r a S i m p l e P r o c e d u r e B a s e d o n t h e E x c i t o n C h i r a l i t y M e t h o d . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 9 , 1 1 1 , ( 2 6 ) , 9 2 0 5 - 9 2 1 3 . L o , L . C . ; C h e n , J . Y . ; Y a n g , C . T . ; G u , D . 8 . , C D e x c i t o n c h i r a l i t y m e t h o d f o r d e t e r m i n a t i o n o f t h e a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n o f b e t a - h y d r o x y - a l p h a - a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s . C h i r a l i t y 2 0 0 1 , 1 3 , ( 5 ) , 2 6 6 - 2 7 1 . Z a h n , S . ; C a n a r y , J . W . , A b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n s o f N , N - d i a l k y l a l p h a - a r r r i n o a c i d s a n d b e t a - a m i n o a l c o h o l s f r o m e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m s p e c t r a o f C u ( I I ) c o m p l e x e s . O r g a n i c L e t t e r s 1 9 9 9 , 1 , ( 6 ) , 8 6 1 - 8 6 4 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , U V - v i s s p e c t r a l C h a n g e s i n t h e b i n d i n g o f a c y c l i c d i a m i n e s w i t h a z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 7 5 , ( 1 0 - 1 2 ) , 7 2 5 - 7 2 8 . B o r o v k o v , V . V . ; L i n t u l u o t o , J . M . ; I n o u e , Y . , S u p r a m o l e c u l a r c h i r o g e n e s i s i n z i n c p o r p h y r i n s : M e c h a n i s m , r o l e o f g u e s t s t r u c t u r e , a n d a p p l i c a t i o n f o r t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n d e t e r m i n a t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 1 , 1 2 3 , ( 1 3 ) , 2 9 7 9 - 2 9 8 9 . L i , X . , T a n a s o v a , M . , V a s i l e i o u , C . , B o r h a n , B . , F l u o r i n a t e d P o r p h y r i n t w e e z e r : A P o w e r f u l R e p o r t e r o f A b s o l u t e C o n f i g u r a t i o n f o r e r y t h r o - a n d t h r e o - D i o l s , A m i n o A l c o h o l s a n d D i a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 7 , 1 3 0 ( 6 ) , 1 8 8 5 - 1 8 9 3 . ' 4 3 4 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . 2 5 . 2 6 . 2 7 . G i m p l e , O . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , A n e w e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m m e t h o d f o r a s s i g n i n g t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n i n a c y c l i c a l p h a - a n d b e t a - h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 7 , 8 , ( 1 ) , 1 1 - 1 4 . Y a s h i m a , E . ; N i m u r a , T . ; M a t s u s h i m a , T . ; O k a m o t o , Y . , P o l y ( ( 4 - d i h y d r o x y b o r o p h e n y l ) a c e t y l e n e ) a s a n o v e l p r o b e f o r c h i r a l i t y a n d s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t s o f v a r i o u s k i n d s o f m o l e c u l e s i n c l u d i n g c a r b o h y d r a t e s a n d s t e r o i d s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 6 , 1 1 8 , ( 4 0 ) , 9 8 0 0 - 9 8 0 1 . H o r , K . ; G i m p l e , O . ; S c h r e i e r , P . ; H u m p f , H . U . , A b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n a l a s s i g n m e n t o f a c y c l i c h y d r o x y c a r b o x y l i c a c i d s : A n e w s t r a t e g y i n e x c i t o n - c o u p l e d c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 8 , 6 3 , ( 2 ) , 3 2 2 - 3 2 5 . E i l e i , E . L . ; W i l e n , S . H . , I n S t e r e o c h e m i s t r y o f O r g a n i c C o m p o u n d s ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . T a n a s o v a , M . ; V a s i l e i o u , C . ; O l u m o l a d e , O . ; B o r h a n , B . , E n h a n c e m e n t o f E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m w i t h S t e r i c a l l y E n c u m b e r e d B i s - P o r p h y r i n T w e e z e r s . C h i r a l i t y 2 0 0 8 , ( P u b l i s h e d O n l i n e : J u n 2 0 , 2 0 0 8 ) S e e b a c h , D . B . , U . ; S c h n u r r e n b e r g e r , P . ; P r z y b y s k i , M . , H i g h - y i e l d e s y n t h e s i s o f 2 0 - , a n d 2 5 - m e m b e r e d m a c r o p e n t o l i d e , h e x o l i d e , a n d - h e p t o l i d e , r e s p e c t r i v e l y , f r o m ( R ) - o r ( S ) - 3 - h y d r o x y b u t a n o i c a c i d u n d e r Y a m a g u c h i ' s m a c r o l a c t o n i z a t i o n c o n d i r i o n s . H e l v e t i c a C h i m i c a A c t a 1 9 8 8 , 7 1 , ( 1 ) , 1 5 5 - 1 6 7 . C h a n d r a s e k h a r , S . ; C h a n d r a s h e k a r , G . , T h e fi r s t s i m p l e a n d e f f i c i e n t s y n t h e s i s o f t h e u n u s u a l d i p e p t i d e p a r t o f P h o m o p s i n A . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 5 , 1 6 , ( 1 3 ) , 2 2 0 9 - 2 2 1 4 . M u e h l b a c h e r , M . ; P o u l t e r , C . D . , R e g i o s e l e c t i v e O p e n i n g o f S i m p l e E p o x i d e s w i t h D i i s o p r o p y l a m i n e T r i h y d r o fl u o r i d e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 8 , 5 3 , ( 5 ) , 1 0 2 6 - 1 0 3 0 . K u e h n e , M . E . ; B o m m a n n , W . G . , S y n t h e s e s o f 2 0 ' - D e o x y v i n b l a s t i n e , 2 0 ' - D e o x y l e u r o s i d i n e , 2 0 ' - D e o x y v i n c o v a l i n e , 2 0 ' - E p i - 2 0 ' - D e o x y v i n c o v a l i n e , a n d 2 0 ' - D e o x y v i n c r i s t i n e a n d I t s 2 0 ' - E p i m e r t h r o u g h R a c e m i c a n d E n a n t i o s e l e c t i v e l y G e n e r a t e d I n t e r m e d i a t e s - N e w S y n t h e s e s o f D / E - C i s - P s e u d o - V i n c a d i f f o m i n e s a n d D / E - T r a n s - P s e u d o - V i n c a d i f f o r r r r i n e s a n d D / E - C i s - 2 0 - E p i - P s e u d o - V i n c a d i f f o r m i n e s a n d D / E - T r a n s - 2 0 - E p i - P s e u d o - V i n c a d i f f o r m i n e s e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 9 , 5 4 , ( 1 4 ) , 3 4 0 7 - 3 4 2 0 . 4 3 5 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . 3 6 . 3 7 . A i s s a , C . ; R i v e i r o s , R . ; R a g o t , J . ; F u r s t n e r , A . , T o t a l s y n t h e s e s o f a m p h i d i n o l i d e T 1 , T 3 , T 4 , a n d T 5 . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 5 0 ) , 1 5 5 1 2 - 1 5 5 2 0 . A n d e r s o n , 0 . P . ; B a r r e t t , A . G . M . ; E d m u n d s , J . J . ; H a c h i y a , S . 1 . ; H e n d r i x , J . A . ; H o r i t a , K . ; M a l e c h a , J . W . ; P a r k i n s o n , C . J . ; V a n S i c k l e , A . , A p p l i c a t i o n s o f c r o t y l d i i s o p i n o c a m p h e y l b o r a n e s i n s y n t h e s i s : a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f ( + ) - c a l y c u l i n A . C a n a d i a n J o u r n a l o f C h e m i s t r y - R e v u e C a n a d i e n n e D e C h i m i e 2 0 0 1 , 7 9 , ( 1 1 ) , 1 5 6 2 - 1 5 9 2 . H a n s e n , D . B . ; S t a r r , M . L . ; T o l s t o y , N . ; J o u l l i e , M . A . , A s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f ( 2 S , 4 R ) - d e l t a - h y d r o x y l e u c i n e m e t h y l e s t e r : a c o m p o n e n t o f c y c l o m a r i n A . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 5 , 1 6 , ( 2 2 ) , 3 6 2 3 - 3 6 2 7 . T a c h i h a r a , T . ; I s h i z a k i , S . ; K u r o b a y a s h i , Y . ; T a m u r a , H . ; I k e m o t o , Y . ; O n u m a , A . ; K i t a h a r a , T . , S y n t h e s i s a n d o d o u r e v a l u a t i o n o f s t e r e o i s o m e r s o f N - a l k y l - p y r r o l i d i n e d e r i v a t i v e s , c h a r a c t e r i s t i c r o a s t o d o u r o f s e a f o o d . F l a v o u r a n d F r a g r a n c e J o u r n a l 2 0 0 3 , 1 8 , ( 4 ) , 3 0 5 — 3 0 8 . E v a n s , D . A . ; E n n i s , M . D . ; M a t h r e , D . J . , A s y m m e t r i c A l k y l a t i o n R e a c t i o n s o f C h i r a l I r r r i d e E n o l a t e s - a P r a c t i c a l A p p r o a c h t o t h e E n a n t i o s e l e c t i v e S y n t h e s i s o f A l p h a - S u b s t i t u t e d C a r b o x y l i c - A c i d D e r i v a t i v e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 2 , 1 0 4 , ( 6 ) , 1 7 3 7 - 1 7 3 9 . Y a d a v , J . S . ; R a j a i a h , G . ; R a j u , A . K . , A c o n c i s e a n d s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f b o t h e n a n t i o m e r s o f a l t h o l a c t o n e a n d i s o a l t h o l a c t o n e . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 3 , 4 4 , ( 3 1 ) , 5 8 3 1 - 5 8 3 3 . N a n d y , J . P . ; P r a b h a k a r a n , E . N . ; K u m a r , S . K . ; K u n w a r , A . C . ; I q b a l , J . , R e v e r s e t u r n i n d u c e d p i - f a c i a l s e l e c t i v i t y d u r i n g p o l y a n i l i n e - s u p p o r t e d c o b a l t ( I I ) s a l e n c a t a l y z e d a e r o b i c e p o x i d a t i o n o f N - c i n n a m o y l L - p r o l i n e d e r i v e d p e p t i d e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 3 , 6 8 , ( 5 ) , 1 6 7 9 - 1 6 9 2 . V i d a l F e r r a n , A . ; M o y a n o , A . ; P e r i c a s , M . A . ; R i e r a , A . , S y n t h e s i s o f a f a m i l y o f f i n e - t u n a b l e n e w c h i r a l l i g a n d s f o r c a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . L i g a n d o p t i m i z a t i o n t h r o u g h t h e e n a n t i o s e l e c t i v e a d d i t i o n o f d i e t h y l z i n c t o a l d e h y d e s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 9 7 , 6 2 , ( 1 5 ) , 4 9 7 0 - 4 9 8 2 . T a n a k a , T . ; H i r a m a t s u , K . ; K o b a y a s h i , Y . ; O h n o , H . , C h e m o - a n d s t e r e o s e l e c t i v i t y i n t i t a n i u m - m e d i a t e d r e g i o s e l e c t i v e r i n g - o p e n i n g r e a c t i o n o f e p o x i d e s a t t h e m o r e s u b s t i t u t e d c a r b o n . T e t r a h e d r o n 2 0 0 5 , 6 1 , ( 2 8 ) , 6 7 2 6 - 6 7 4 2 . A r a g o z z i n i , F . ; M a c o n i , E . ; P o t e n z a , D . ; S c o l a s t i c o , C . , E n a n t i o s e l e c t i v e M i c r o b i a l R e d u c t i o n o f M o n o e s t e r s o f 1 , 3 - D i h y d r o x y p r o p a n o n e - S y n t h e s i s o f 4 3 6 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . 4 7 . ( S ) - 1 , 2 - O - I s o p r o p y 1 i d e n e g l y c e r o l a n d ( R ) - 1 , 2 - O - I s o p r o p y l i d e n e g l y c e r o l . S y n t h e s i s - S t u t t g a r t 1 9 8 9 , ( 3 ) , 2 2 5 - 2 2 7 . T a k a i , K . ; H e a t h c o c k , C . H . , A c y c l i c S t e r e o s e l e c t i o n . 3 2 . S y n t h e s i s a n d C h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e D i a s t e r e o m e r i c ( 4 s ) - P e n t a n e - 1 , 2 , 3 , 4 - T e t r o l s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 8 5 , 5 0 , ( 1 8 ) , 3 2 4 7 - 3 2 5 1 . S o l l a d i e C a v a l l o , ‘ A . ; B o n n e , F . , S y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e t h r e o l - a l k y l - 2 - b e n z y l o x y - p r o p y l a m i n e s . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 1 9 9 6 , 7 , ( 1 ) , 1 7 1 - 1 8 0 . B r o w n , H . C . ; I r n a i , T . ; D e s a i , M . C . ; S i n g a r a m , B . , C h i r a l S y n t h e s i s V i a O r g a n o b o r a n e s . 3 . C o n v e r s i o n o f B o r o n i c E s t e r s o f E s s e n t i a l l y 1 0 0 - P e r c e n t O p t i c a l P u r i t y t o A l d e h y d e s , A c i d s , a n d H o m o l o g a t e d A l c o h o l s o f V e r y H i g h E n a n t i o m e r i c P u r i t i e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 8 5 , 1 0 7 , ( 1 7 ) , 4 9 8 0 - 4 9 8 3 . T s u d a , K . ; K i s h i d a , Y . ; H a y a t s u , R . , S t e r o i d S t u d i e s . 1 7 . O n t h e A b s o l u t e C o n f i g u r a t i o n o f C - 2 4 - E t h y l o f S t i g m a s t e r o l . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 6 0 , 8 2 , ( 1 3 ) , 3 3 9 6 - 3 3 9 9 . H u a , Z . H . ; C a r c a c h e , D . A . ; T i a n , Y . ; L i , Y . M . ; D a n i s h e f s k y , S . J . , T h e s y n t h e s i s a n d p r e l i m i n a r y b i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f a n o v e l s t e r o i d w i t h n e u r o t r o p h i c a c t i v i t y : N G A 0 1 8 7 . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 5 , 7 0 , ( 2 4 ) , 9 8 4 9 - 9 8 5 6 . A n n u n z i a t a , R . ; C i n q u i n i , M . ; C o z z i , F . ; D o n d i o , G . ; R a i m o n d i , L . , I n t r a m o l e c u l a r N i t r i l e O x i d e C y c l o a d d i t i o n o n C h i r a l O l e f i n s - a S t e r e o c o n t r o l l e d A p p r o a c h t o B e t a - K e t o l P r e c u r s o r s . T e t r a h e d r o n 1 9 8 7 , 4 3 , ( 1 0 ) , 2 3 6 9 - 2 3 8 0 . P o r t o , S . ; S e c o , J . M . ; O r t i z , A . ; Q u i n o a , E . ; R i g u e r a , R . , C h i r a l t h i o l s : T h e a s s i g n m e n t o f t h e i r a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n b y H — l N M R . O r g a n i c L e t t e r s 2 0 0 7 , 9 , ( 2 4 ) , 5 0 1 5 - 5 0 1 8 . B a s s o , A . ; D e M a r t i n , L . ; E b e r t , C . ; G a r d o s s i , L . ; L i n d a , R , S e l e c t i v i t y o f p e n i c i l l i n G a c y l a s e t o w a r d s p h e n y l a c e t i c a c i d d e r i v a t i v e s i n a m i d e b o n d s y n t h e s i s i n t o l u e n e . J o u r n a l o f M o l e c u l a r C a t a l y s i s B - E n z y m a t i c 2 0 0 1 , 1 6 , ( 2 ) , 7 3 - 8 0 . M a i e r , T . C . ; F u , G . C . , C a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e O - H i n s e r t i o n r e a c t i o n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 6 , 1 2 8 , ( 1 4 ) , 4 5 9 4 - 4 5 9 5 . C a r r e a u x , F . ; F a v r e , A . ; C a r b o n i , B . ; R o u a u d , I . ; B o u s t i e , J . , F i r s t s y n t h e s i s o f ( + ) - 8 - m e t h o x y g o n i o d i o l a n d i t s a n a l o g u e , 8 - d e o x y g o n i o d i o l , u s i n g a t h r e e c o m p o n e n t s t r a t e g y . T e t r a h e d r o n L e t t e r s 2 0 0 6 , 4 7 , ( 2 7 ) , 4 5 4 5 - 4 5 4 8 . 4 3 7 4 8 . 4 9 . 5 0 . B u l l , S . D . ; D a v i e s , S . G . ; D o m i n g e z , S . H . ; J o n e s , 8 . ; P r i c e , A . J . ; S e l l e r s , T . G . R . ; S m i t h , A . D . , D i a s t e r e o s e l e c t i v e [ 2 , 3 ] - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t s o f l i t h i u m N - b e n z y l - O - a l l y l h y d r o x y l a r n i d e s b e a r i n g a s t e r e o g e n i c c e n t r e a d j a c e n t t o t h e m i g r a t i o n t e r m i n u s . J o u r n a l o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y - P e r k i n T r a n s a c t i o n s 1 2 0 0 2 , ( 1 9 ) , 2 1 4 1 - 2 1 5 0 . B u l l , S . D . ; D a v i e s , S . G . ; J o n e s , 8 . ; O u z m a n , J . V . A . ; P r i c e , A . J . ; W a t k i n , D . J . , A h i g h l y d i a s t e r e o s e l e c t i v e [ 2 , 3 ] - s i g m a t r o p i c N , O r e a r r a n g e m e n t . C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 1 9 9 9 , ( 2 0 ) , 2 0 7 9 - 2 0 8 0 . F u c h i b e , K . ; I w a s a w a , N . , G e n e r a t i o n o f . r e a c t i v e s p e c i e s b y o n e - e l e c t r o n r e d u c t i o n o f F i s c h e r - t y p e c a r b e n e c o m p l e x e s o f g r o u p 6 m e t a l s a n d t h e i r u s e f o r c a r b o n - c a r b o n b o n d f o r m a t i o n . C h e m i s t r y - a E u r o p e a n J o u r n a l 2 0 0 3 , 9 , ( 4 ) , 9 0 5 - 9 1 4 . 4 3 8 C h a p t e r V I I n d u c t i o n o f C h i r a l i t y i n t o P o r p h y r i n A g g r e g a t e s V 1 . 1 . I n t r o d u c t i o n A s t h e “ C e n t r a l S c i e n c e ” , c h e m i s t r y c e r t a i n l y t o u c h e s o n m a n y d i s c i p l i n e s , b u t i t s i m p a c t i s p a r t i c u l a r l y s i g n i fi c a n t a s a b r i d g e b e t w e e n t h e b i o l o g i c a l a n d m a t e r i a l s c i e n c e s . C h e m i c a l p r i n c i p l e s e x p l a i n h o w b i o m o l e c u l e s s e l f - a s s e m b l e t o f o r m f u n c t i o n a l n a n o s t r u c t u r e s , w h i l e p r o v i d i n g t h e t o o l s t o s y n t h e s i z e a n a l o g o u s s t r u c t u r e s i n n o n - b i o l o g i c a l e n v i r o n m e n t s . T h e l a s t c o u p l e o f d e c a d e s h a v e s e e n a n e x p l o s i o n o f i n t e r e s t i n t h e s p e c i a l p r o p e r t i e s t h a t m a y b e i m p a r t e d t o m o l e c u l a r a s s e m b l i e s . T h i s i n t e r e s t i s fi r e l e d b y t h e c o n c e p t o f m o l e c u l a r e n g i n e e r i n g , o r t h e p u r p o s e f u l d e s i g n o f s t r u c t u r e s t h a t a r e s u p e r m o l e c u l a r i n s c a l e a n d i n w h i c h m o l e c u l a r u n i t s a r e a r r a n g e d i n s p e c i fi c s p a t i a l ( a n d p o s s i b l y t e m p o r a l ) a r r a n g e m e n t s t o r e a l i z e a c o o r d i n a t e d f u n c t i o n a l g o a l . A n e a r l y e x a m p l e o f t h i s i s t h e L a n g m u i r - B l o f g e t t fi l m , c o n s i s t i n g o f l a y e r s o f a m p h i p h i l i c m o l e c u l e s a s s e m b l e d o n a s o l i d s u r f a c e . T h e s e n a n o s t r u c t u r e s m i m i c s o m e o f t h e p r o p e r t i e s o f c e l l m e m b r a n e s , w h i l e a l s o h a v i n g a n u m b e r o f i m p o r t a n t a p p l i c a t i o n s i n . . . 4 m a t e r i a l s c r e n c e . I A n o t h e r e x a m p l e o f c h e m i s t r y ’ s r o l e i n l i n k i n g b i o l o g y w i t h m a t e r i a l s c i e n c e i s t h e i n c r e a s i n g u s e o f D N A a s a t e m p l a t e o r a s c a f f o l d i n t h e c o n t r o l l e d a s s e m b l y o f n a n o s t r u c t u r e s . 5 T h e D N A i t s e l f c a n e x h i b i t m o t o r - l i k e p r o p e r t i e s t h r o u g h c o u p l i n g 3 ’ 4 A l t e r n a t i v e l y , m e t a l s c a n b e c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e s t o a d d i t i o n o f e x t e r n a l s t i m u l i . d e p o s i t e d o n t o a p r e - f o r r n e d D N A s t r u c t u r e t o p r o d u c e c o n d u c t i n g n a n o w i r e s . 6 ‘ 8 T h e a b i l i t y t o a s s e m b l e b o t h l i n e a r a n d b r a n c h e d D N A n a n o s t r u c t u r e s w i t h p r e c i s e a n d 4 3 9 p r e d i c t a b l e d i m e n s i o n s h a s g e n e r a t e d c o n s i d e r a b l e i n t e r e s t f o r t h e i r u s e i n m o l e c u l a r e l e c t r o n i c s . Q . x 4 3 / / W 1 ? n E t X R n S 1 s t S E t 3 o C H = C H E : 2 C h = C h E t 2 O 1 " s z C ( C H 3 ) 2 E t 2 $ 4 2 D i s t a m y c i n F i g u r e V I - l : S t r u c t u r e s o f u n m o d i fi e d c y a n i n e d y e s a n d d i s t a m y c i n . A v a s t a r e a i n t h i s fi e l d i s o c c u p i e d b y a p p l i c a t i o n o f t h e s e l f - a s s e m b l e d c y a n i n e d y e s a n d p o r p h y r i n s . T h e c y a n i n e d y e s w e r e fi r s t r e p o r t e d m o r e t h a n 1 5 0 y e a r s a g o . 9 T h e y a r e c h a r a c t e r i z e d b y t w o h e t e r o c y c l i c c o m p o n e n t s c o n n e c t e d b y a p o l y m e t h i n e b r i d g e h a v i n g a n o d d n u m b e r o f c a r b o n s ( F i g u r e V I - l ) . V a r i a t i o n o f t h e h e t e r o c y c l e a n d b r i d g e l e n g t h c a u s e s c h a n g e s i n a b s o r p t i o n a n d e m i s s i o n m a x i m a t h a t s p a n t h e v i s i b l e a n d n e a r - I R r e g i o n s o f t h e s p e c t r u m . C y a n i n e d y e s e x h i b i t h i g h e x t i n c t i o n c o e f fi c i e n t s ( e m a x > 1 0 4 M ' l c m ' l ) a n d m o d e r a t e fl u o r e s c e n c e q u a n t u m y i e l d s , l e a d i n g t o w i d e a p p l i c a t i o n s a s p h o t o s e n s i t i z e r s , s t a i n s a n d fl u o r e s c e n t p r o b e s . ' 0 G i v e n t h e f a c t t h a t c y a n i n e d y e s a r e b o t h h y d r o p h o b i c a n d c a t i o n i c , t h e y h a v e b e e n f o u n d t o a g g r e g a t e o n a n i o n i c t e m p l a t e s . F o r i n s t a n c e , i n t e r a c t i o n s o f c y a n i n e d y e w i t h p o l y a n i o n i c D N A d u p l e x h a v e b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d a n d a v a r i e t y o f n o n - c o v a l e n t b i n d i n g m o d e s h a v e b e e n i d e n t i fi e d . H I n t e r c a l a t i o n o f t h e c y a n i n e d y e s b e t w e e n a d j a c e n t 4 4 0 e v o o r g r o n i M w e i o J B J O O A B e w v e o o r g f o J 6 r J e v o o g r o W ! U O J 6 J o n i M 0 0 0 0 j A 8 a M A 9 b a s e p a i r s o f D N A l e a d s t o l a r g e e n h a n c e m e n t i n fl u o r e s c e n c e q u a n t u m y i e l d , t h a t p u t s t h e s e d y e s a m o n g t h e m o s t w i d e l y u s e d s t a i n s f o r d e t e c t i n g D N A i n s o l u t i o n s a n d g e l s . [ 2 B - D N A F i g u r e V I - 2 : T h r e e t y p e s o f D N A . Z - D N A i s o n e o f t h e m a n y p o s s i b l e d o u b l e h e l i c a l s t r u c t u r e s o f D N A . I t i s a l e f t - h a n d e d d o u b l e h e l i c a l s t r u c t u r e i n w h i c h t h e d o u b l e h e l i x w i n d s t o t h e l e fl i n a z i g - z a g p a t t e r n ( i n s t e a d o f t o t h e r i g h t , l i k e t h e m o r e c o m m o n B - D N A f o r m ) . Z - D N A i s t h o u g h t t o b e o n e o f t h e t h r e e b i o l o g i c a l l y a c t i v e d o u b l e h e l i c a l s t r u c t u r e s a l o n g w i t h A — a n d B - D N A . P o r p h y r i n s h a v e e x t e n s i v e l y u s e d a s s e n s o r s o f h a n d e d n e s s o f D N A . ” ’ 1 4 F o r i n s t a n c e , i n t e r a c t i o n o f w a t e r s o l u b l e t r a n s - b i s - ( N - m e t h y l p y r i d i n i u m - 4 - y l ) d i p h e n y l p o r p h y r i n ( t - H z P a g g ) w i t h B - D N A , i n d u c e s a C D s i g n a l o f a n u n u s u a l s h a p e a n d s i z e o b s e r v e d i n t h e S o r e t b a n d r e g i o n . I n t e r a c t i o n o f t h e p o r p h y r i n w i t h D N A o c c u r s t h r o u g h t h r e e d i f f e r e n t b i n d i n g m o d e s : i n t e r c a l a t i o n , t h a t i s u s e d f o r s e q u e n c e i d e n t i fi c a t i o n a n d l e a d s t o n e g a t i v e C D ; o u t s i d e g r o o v e b i n d i n g ( p o s i t i v e C D ) , a n d o u t s i d e s t a c k i n g ( b i s i g n a t e C D ) , b o t h r e fl e c t i n g t h e h e l i c i t y o f D N A . T h e l a t t e r m e t h o d r e q u i r e s a p p l i c a t i o n o f p e n t a c o o r d i n a t e d m e t a l l o p o r p h y r i n s , w h i c h a r e u n a b l e t o i n t e r c a l a t e i n t o t h e D N A s e q u e n c e d u e t o t h e s t e r i c h i n d r a n c e c r e a t e d b y a x i a l l y c o o r d i n a t e d w a t e r m o l e c u l e s . S u c h p r o p e r t y o f t h e m e t a l l o p o r p h y r i n s h a s l e d t o t h e i r a p p l i c a t i o n a s C h i r o p t i c a l p r o b e s f o r Z - D N A , w h e r e i n t e r c a l a t i o n i s k n o w n t o f a c i l i t a t e t h e Z - t o - B t r a n s i t i o n ( F i g u r e V I - 2 ) . 4 4 1 H - a g g r e g a t e J - a g g r e g a t e f a c e - t o — f a o e l l _ o f f - s e t s t a c k i n g o f c h r o m o p h o r e s s t a c k i n g o f c h r o m o p h o r e s L 1 . 8 g 4 . J . c [ 7 I . a — — — — > e g e — — > e G . ) — > e 2 6 ) — — — — > 9 i n - p h a s e i n t e r a c t i o n o u t - o f - p h a s e i n t e r a c t i o n H i g h e n e r g y t r a n s i t i o n - L o w e n e r g y t r a n s i t i o n l o w e r w a v e l e n g t h 3 . , n m h i g h w a v e l e n g t h F i g u r e V l - 3 : A g g r e g a t i o n o f c h r o m o p h o r e s l e a d s t o t h e f o r m a t i o n o f H - a n d J - t y p e a s s e m b l i e s . T h e c h a r a c t e r i s t i c b l u e a n d r e d s h i f t , r e s p e c t i v e l y , o f t h e S o r e t b a n d ( b l a c k c u r v e ) o f t h e c h r o m o p h o r e i s g o v e r n e d b y t h e g e o m e t r y o f i n t e r a c t i o n o f e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . A l o n g w i t h t h a t , t h e S o r e t b a n d i n t h e v i s i b l e r e g i o n a n d e a s e o f s e l f - a s s e m b l y d u e t o f a c i l e 1 t - 1 t i n t e r a c t i o n s a l l o w f o r t h e f o r m a t i o n o f d i f f e r e n t t y p e s o f d i m e r i c a n d m u l t i - m o l e c u l a r a s s e m b l i e s . ' 5 ’ ‘ 6 A s t u d y o f t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n s u g g e s t e d t h a t i n t e r a c t i o n b e t w e e n p h e n y l - p h e n y l a n d p h e n y l p y r r o l e a r e e f f e c t i v e f o r m o l e c u l a r p a c k i n g . l 7 E a r l y p a p e r s d e s c r i b e t h a t n - s t a c k i n g i n d u c e d a g g r e g a t i o n r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a m i x t u r e o f H - ( fi r s t i n t r o d u c e d b y K a s h a a n d ' 8 ’ ' 9 a n d J - a s s e m b l i e s ( s o c a l l e d i n h o n o r o f t h e i r d i s c o v e r e r , E . E . J e l l e y ) , 2 ° ’ H o c h s t r a s s e r ) 2 ' w h i c h i s d e t e c t e d a s a p p e a r a n c e o f t h e s p l i t S o r e t b a n d , w h e r e f a c e - t o - f a c e H - s t a c k i n g l e a d s t o a b l u e - s h i f t e d p a r t o f t h e a b s o r p t i o n p e a k a n d J - a s s e m b l y i s i d e n t i fi e d b y a r e d - s h i fi e d a b s o r p t i o n ( F i g u r e V I - 3 ) . J — a g g r e g a t e s a r e f o r m e d w i t h p o r p h y r i n s a r r a n g e d i n o n e d i m e n s i o n . T h e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t h e s e a s s e m b l i e s a r e p a r a l l e l t o t h e l i n e c o n n e c t i n g t h e i r c e n t e r s a n d t h e a n g l e b e t w e e n t h e m o l e c u l a r c e n t e r s i s z e r o ( i d e a l c a s e ) . 2 2 ’ 2 3 J - a g g r e g a t i o n o f m o n o m e r s r e s u l t s i n t h e f o r m a t i o n o f a n i n t e n s e n a r r o w a b s o r p t i o n b a n d t h a t i s r e d s h i f t e d r e l a t i v e t o t h e a b s o r p t i o n s p e c t r u m o f t h e m o n o m e r . T h e o r i g i n o f t h i s 4 4 2 b a n d i s e x p l a i n e d b y t h e f o r m a t i o n o f a n e x c i t o n i c s t a t e t h r o u g h t h e e l e c t r o n i c c o u p l i n g o f t i g h t l y p a c k e d m o l e c u l e s . H — a s s e m b l i e s a r e a g a i n o n e - d i m e n s i o n a l a r r a n g e m e n t o f m o n o m e r s , b u t t h e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f m o n o m e r s a r e p e r p e n d i c u l a r ( i d e a l c a s e ) t o t h e l i n e o f c e n t e r s . 2 2 I n c o n t r a s t t o s i d e - t o - s i d e a r r a n g e m e n t o f m o l e c u l e s i n J - a s s e m b l y , t h e a r r a n g e m e n t i n H - a g g r e g a t e s i s f a c e - t o - f a c e , a n d t h e d i p o l a r c o u p l i n g b e t w e e n m o n o m e r s r e s u l t s i n b l u e s h i f t o f t h e a b s o r p t i o n b a n d . T r a n s i t i o n D i p o l e I n t e r a c t i o n E n e r g y 1 0 0 0 w e 9 , o E > - 2 0 0 0 I I 9 = 9 m I I 0 2 0 4 0 6 0 8 0 o e = o e = 9 m 0 = n / z F i g u r e V l - 4 : I n t e r a c t i o n e n e r g y a s a f u n c t i o n o f t h e o r i e n t a t i o n d i p o l e s i n a g g r e g a t e s t r u c t u r e s . ” F i g u r e V I - 4 d e p i c t s t h e e n e r g y o f i n t e r a c t i o n b e t w e e n m o l e c u l e s i n a g g r e g a t e . 6 i s t h e a n g l e m a d e b y t h e p r o j e c t i o n o f t h e t r a n s i t i o n d i p o l e o n t o t h e p l a n e a n d t h e l i n e b e t w e e n c e n t e r s o f t h e s p e c i e s i n t h e a g g r e g a t e . T h e c a l c u l a t i o n i n i m p l e m e n t e d f o r a n o m i n a l i n t e r a c t i o n o f 1 0 0 0 c m " . T h e i n t e r a c t i o n e n e r g i e s s h o w t h a t J - a g g r e g a t e a b s o r p t i o n i s r e d - s h i f t e d a n d H — a g g r e g a t e a b s o r p t i o n i s b l u e - s h i f t e d f r o m t h e i s o t r o p i c o r i e n t a t i o n d i s t r i b u t i o n ( 0 = 0 m ) , a n d t h e s e o b s e r v a t i o n s f o r m t h e b a s i s o f t h e o p e r a t i o n a l d e fi n i t i o n f o r t h e t w o t y p e s o f a g g r e g a t e s . 4 4 3 P o t e n t i a l a p p l i c a t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e s w i t h c o n t r o l l e d g e o m e t r y a s r o b u s t d e v i c e s f o r p h o t o c h e m i c a l e n e r g y c o n v e r s i o n , ” 2 6 g e n e r a t i o n o f o p t o e l e c t r o n i c d e v i c e s f o r t e l e c o m m u n i c a t i o n , 2 7 o p t i c a l s w i t c h i n g , a n d i n f o r m a t i o n s t o r a g e a n d t r a n s f e r ” ' 3 1 e n s u r e s d e v e l o p m e n t o f t h e fi e l d a n d g i v e s a f r u i t f u l g r o u n d f o r d e t a i l e d i n v e s t i g a t i o n o f t h e a g g r e g a t i o n p r o c e s s . H o w e v e r , t h e p o r p h y r i n a s s e m b l i e s r e p o r t e d t o d a t e a r e l i m i t e d t o 2 3 ’ ” ' 3 6 w h i c h c a n b e f o r c e d w a t e r - s o l u b l e p o r p h y r i n s a n d a s p e c i fi c p i c k e t - f e n c e p o r p h y r i n , t o a g g r e g a t e b y c o n t r o l l i n g t h e p H , t e m p e r a t u r e a n d i o n i c s t r e n g t h . T h e p o r p h y r i n s t h a t a r e u s e d f o r t h e f o r m a t i o n o f s u p e r s t r u c t u r e s p o s s e s s c a t i o n i c o r a n i o n i c s u b s t i t u t i o n a t t h e p e r i p h e r y o f t h e p o r p h y r i n r i n g ( m a i n l y a t m e s a p o s i t i o n ) ( F i g u r e V I - S ) . E l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n s u c h p o r p h y r i n s a l l o w s f o r f o r m a t i o n o f a g g r e g a t e s w i t h c o n t r o l l e d r e l a t i v e a l i g n m e n t o f t h e c h r o m o p h o r e s . 3 7 A g g r e g a t i o n o f a n i o n i c p o r p h y r i n s i n a q u e o u s m e d i a i s a c h i e v e d b y c h a n g i n g t h e p H o f t h e s o l u t i o n . A f t e r p r o t o n a t i o n o f t h e i n n e r n i t r o g e n a t o m s ( p K a ~ 4 . 8 ) t h e p o s i t i v e c h a r g e s o n t h e m a c r o c y c l e c o r e i n t e r a c t w i t h t h e n e g a t i v e c h a r g e s o f t h e p e r i p h e r a l g r o u p s l e a d i n g t o t h e f o r m a t i o n o f J - o r H - a g g r e g a t e s . 3 8 W h i l e f o r m a t i o n o f a g g r e g a t e s i n a q u e o u s m e d i a h a s b e e n w i d e l y i n v e s t i g a t e d , o n l y f e w 4 ‘ 5 ’ 3 6 ‘ 3 9 ‘ 0 a n d e v e n l e s s a d d r e s s t h e f o r m a t i o n o f a g g r e g a t e i n n o n - a q u e o u s m e d i a , a p p r o a c h t h e f o r m a t i o n o f c h i r a l s u p e r s t r u c t u r e s . I n d u c t i o n o f c h i r a l i t y i n t o t h e a g g r e g a t e s o f p o r p h y r i n a n d c y a n i n e d y e s h a s b e c o m e a n a c t i v e a r e a o f r e s e a r c h d u e t o t h e i r p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n a s s e n s o r s f o r c h i r a l r e c o g n i t i o n a n d p o s s i b l e u t i l i z a t i o n i n f o r m i n g a r t i fi c i a l l i g h t - h a r v e s t i n g p r o t e i n s o r t h e m i m i c s o f b a c t e r i a l i g h t h a r v e s t i n g a n t e n n a s a n d t h e c h l o r o s o m e . 1 5 ‘ 2 6 4 4 4 H 2 T 4 F i g u r e V I - S : A g g r e g a t i o n o f a n i o n i c t e t r a k i s ( 4 - s u l f o n a t o p h e n y l ) p o r p h y r i n ( H z T P P S Z ' ) a n d c a t i o n i c m e s o - t e t r a k i s ( N - m e t h y l p y r i d y l - 4 ) p o r p h y r i n ( H 2 T 4 ) i n a q u e o u s m e d i a a l l o w f o r m a t i o n o f h o m o g e n e o u s o r h e t e r o g e n e o u s J - a n d H - a g g r e g a t e s . A l t h o u g h g e n e r a t i n g c h i r a l a g g r e g a t e s w i t h p r e d i c t a b l e h e l i c i t y h a s n o t b e e n t h o r o u g h l y s t u d i e d , t h e r e a r e s e v e r a l e x a m p l e s o f i n d u c i n g h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e s u p o n a d d i t i o n o f s m a l l c h i r a l m o l e c u l e s t o b i o p o l y m e r s o r a c h i r a l p o r p h y r i n a g g r e g a t e s . F o r i n s t a n c e , P u r e l l o a n d c o w o r k e r s f o r m c h i r a l a s s e m b l i e s i n w a t e r t h r o u g h t h e a r r a n g e m e n t o f a c h i r a l o p p o s i t e l y - c h a r g e d p o r p h y r i n s i n t h e p r e s e n c e o f L - a n d D - a r o m a t i c a m i n o a c i d s . 4 1 P e r i a s a m i a n d c o w o r k e r s h a v e a c h i e v e d c h i r a l i n d u c t i o n b y g r o w i n g t h e p o r p h y r i n a r c h i t e c t u r e s o n c h i r a l t e m p l a t e . Y a s h i m a a n d c o w o r k e r s a p p r o a c h c h i r a l s u p e r s t r u c t u r e s b y i m m o b i l i z a t i o n o f n e g a t i v e l y c h a r g e d p o r p h y r i n s o n t h e s u r f a c e o f c a t i o n i c t e m p l a t e a n d f u r t h e r i n d u c t i o n o f c h i r a l i t y w i t h a s y m m e t r i c a r o m a t i c g u e s t s . 4 2 P a o l e s e a n d c o w o r k e r s w e r e a b l e t o a c h i e v e c o n t r o l i n t h e m o l e c u l a r o r g a n i z a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s a l o n g w i t h c h i r a l i n d u c t i o n b y a g g r e g a t i o n o f a m p h i p h i l i c c h i r a l c a t i o n i c p o r p h y r i n d e r i v a t i v e s w i t h t h e i r a n i o n i c c h i r a l a n a l o g . 4 3 4 4 5 V 1 . 2 . D e s i g n , s y n t h e s i s a n d a g g r e g a t i o n o f Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n C o n s t r u c t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e s i n n o n - a q u e o u s m e d i a e x c l u d e s t h e u s e o f c h a r g e d s p e c i e s d u e t o t h e i r p o o r s o l u b i l i t y i n o r g a n i c s o l v e n t s a n d , h e n c e , s u g g e s t s a p p l i c a t i o n o f n e u t r a l p o r p h y r i n s . C o m p a r e d t o c a t i o n i c o r a n i o n i c p o r p h y r i n s t h a t f o r m a g g r e g a t e s a t u M c o n c e n t r a t i o n s , s p e c t r o s c o p i c s t u d i e s o f n e u t r a l p o r p h y r i n s y s t e m s r e v e a l p r e s e n c e o f o n l y m o n o m e r i c n o n - a g g r e g a t e d p o r p h y r i n s p e c i e s . T h u s , a b s e n c e o f t h e c h a r g e d f u n c t i o n a l g r o u p s d i s a b l e s i n t e r m o l e c u l a r i n t e r a c t i o n o f p o r p h y r i n s a t l o w c o n c e n t r a t i o n s a n d p r e v e n t s f o r m a t i o n o f a g g r e g a t e s . T h e a l t e r n a t i v e a p p r o a c h t o a c h i e v e a g g r e g a t i o n o f t h e s p e c i e s i s t o i n c r e a s e t h e i r c o n c e n t r a t i o n i n t h e s o l u t i o n . I f a p p l i e d t o p o r p h y r i n s , t h i s a p p r o a c h c a n f a c i l i t a t e a r o m a t i c i n t e r a c t i o n f a v o r e d b y d e c r e a s e d i n t e r m o l e c u l a r d i s t a n c e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n m o l e c u l e s a n d c o n s e q u e n t l y f o r m a t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e s . L a c k o f t h e c h a r g e d c o m p o n e n t s m a y a l s o a f f e c t t h e g e o m e t r y o f t h e p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n . P a r t i c u l a r l y , i f e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n c a t i o n i c a n d a n i o n i c p o r p h y r i n s l e a d s t o t h e f o r m a t i o n o f a g g r e g a t e s w i t h s p e c i fi c g e o m e t r y ( m o s t l y J - a g g r e g a t e s ) , s p o n t a n e o u s s e l f - a s s e m b l y t r i g g e r e d b y r r - s t a c k i n g l a c k s t h e e l e m e n t o f c o n t r o l a n d r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a m i x t u r e o f b o t h H - a n d J - a g g r e g a t e s . H e n c e , t h e c h a l l e n g e o f c o n s t r u c t i o n o f n e u t r a l p o r p h y r i n a g g r e g a t e s i n n o n - a q u e o u s m e d i a i s t o c o n t r o l t h e g e o m e t r y o f t h e f o r m e d a s s e m b l y . D u e t o t h e p r e s e n c e o f c o o r d i n a t i o n s i t e s ( z i n c m e t a l i n a p o r p h y r i n ) o n e c a n e n v i s i o n t h a t b o t h s p e c i e s c o u l d b e t r a n s f o r m e d i n t o a s i n g l e s u p e r s t r u c t u r e , e i t h e r H - o r J - t y p e , t h r o u g h c o o r d i n a t i o n o f a g u e s t m o l e c u l e . T h e p r e v i o u s c h a p t e r s d i s c u s s f o r m a t i o n o f f a c e - t o - f a c e p o r p h y r i n c o m p l e x e s u p o n c o o r d i n a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r s w i t h d i a m i n e s o r o t h e r g u e s t s t h a t p o s s e s s t w o c o o r d i n a t i o n s i t e s . A s i m i l a r a p p r o a c h , i f a p p l i e d t o t h e p r e f o r m e d a g g r e g a t e , m i g h t r e s u l t 4 4 6 i n t h e f o r m a t i o n o f c o m p l e x e d a g g r e g a t e s o f a s p e c i fi c g e o m e t r y . M o r e o v e r , i t i s p l a u s i b l e t o p r o p o s e t h a t c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e w i t h a c h i r a l g u e s t w o u l d c o n t r o l t h e g e o m e t r y o f t h e a s s e m b l y . F i g u r e V I - 6 : B i n d i n g o f d i a m i n e t o t h e p o r p h y r i n t w e e z e r y i e l d s a c o m p l e x o f fi x e d h e l i c a l a r r a n g e m e n t . A s w a s d i s c u s s e d i n p r e v i o u s c h a p t e r s , c o o r d i n a t i o n o f d i a m i n e s t o b i s - p o r p h y r i n s y s t e m s i n d u c e s a n a s y m m e t r i c e n v i r o n m e n t i n t h e c o m p l e x r e s u l t i n g i n a h e l i c a l a r r a n g e m e n t o f c h r o m o p h o r e s . F o r i n s t a n c e c o m p l e x a t i o n o f p o r p h y r i n t w e e z e r L - l y s i n e m e t h y l e s t e r i n d u c e s a c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t h e t w e e z e r l e a d i n g t o t h e n e g a t i v e E C C D s p e c t r u m ( F i g u r e V I - 6 ) . W e e n v i s i o n t h a t a s i m i l a r a p p r o a c h c a n b e t a k e n f o r f o r m a t i o n o f c h i r a l a g g r e g a t e s i n n o n - a q u e o u s m e d i a . T h e a s y m m e t r y o f t h e b o u n d g u e s t c a n a f f e c t t h e h a n d e d n e s s o f t h e f o r m e d a s s e m b l y a n d g e n e r a t e a n o p t i c a l l y a c t i v e a g g r e g a t e , t h e h e l i c i t y o f w h i c h c a n b e i d e n t i fi e d t h r o u g h E x c i t o n C o u p l e d C i r c u l a r D i c h r o i s m ( E C C D ) . 4 4 D e t e c t i o n o f a n e x c i t o n c o u p l i n g b r i n g s u p t h e i s s u e t h a t m u s t b e c o n s i d e r e d d u r i n g t h e c o n s t r u c t i o n o f a g g r e g a t e s ; t h a t i s , t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t o f p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y . I t i s k n o w n t h a t t h e a p p e a r a n c e o f E C C D s i g n a l a n d c o r r e l a t i o n o f i t s s i g n w i t h t h e h e l i c i t y o f t h e b i s - o r 4 4 7 m u l t i - c h r o m o p h o r i c s y s t e m i s b a s e d o n t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s ( e d t m ) o f p o r p h y r i n s , 4 5 a n d t h u s d e p e n d s o n t h e e x i s t e n c e o f a s u c h t r a n s i t i o n . A d e fi n e d o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n p o r p h y r i n c a n b e a c h i e v e d b y b r e a k i n g t h e s y m m e t r y o f t h e p o r p h y r i n t h r o u g h i n t r o d u c t i o n o f a n e l e c t r o n w i t h d r a w i n g c a r b o x y l a t e g r o u p o n t o t h e m e s o - p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n ( F i g u r e V l - 6 b , e d t m o s c i l l a t e s i n C 1 5 - C 5 d i r e c t i o n ) . T h e l a r g e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t i n t h i s p o r p h y r i n i s o r i e n t e d a p p r o x i m a t e l y c o l l i n e a r l y w i t h t h e l o n g a x i s o f t h e p o r p h y r i n e s t e r a n d a l m o s t p a r a l l e l t o t h e d i r e c t i o n o f t h e C - 0 e s t e r b o n d . A n o t h e r a s p e c t r e q u i r i n g c o n s i d e r a t i o n i s t h a t u n l i k e p o r p h y r i n d i m e r s ( p o r p h y r i n t w e e z e r c o m p l e x e s ) p o r p h y r i n a g g r e g a t e s c o n s i s t o f t h e n u m b e r o f p o r p h y r i n m o l e c u l e s a n d , t h e r e f o r e , a r e a b l e t o i n c o r p o r a t e m o r e t h a n o n e m o l e c u l e o f c h i r a l l i g a n d . I n s u c h a c a s e e a c h o f t h e c o m p l e x e s f o r m e d w i t h i n t h e a g g r e g a t e c a n g i v e r i s e t o a C D b i s i g n a t e a n d t h e o v e r a l l s p e c t r u m o b s e r v e d c a n b e v i e w e d a s a s u m m a t i o n o f t h e s i g n a l s o f a l l c h i r a l c o m p l e x e s . 4 6 H Z N / \ / N H 2 n o E C C D c h i r a l g u e s t . P h \ o k o a c h i r a l m i x t u r e o f a g g r e g a t e s F i g u r e V I - 7 : R a n d o m o r i e n t a t i o n o f e d t m o f t h e c h r o m o p h o r e s c o u l d l e a d t o c a n c e l l a t i o n o f t h e E C C D s i g n a l . 4 4 8 S i n c e t h e E C C D s i g n o f t h e b i s - o r m u l t i - c h r o m o p h o r i c s y s t e m d e p e n d s o n t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s , t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e l a t t e r w i t h i n t h e m o n o m e r m i g h t n o t b e s u f fi c i e n t f o r t h e c o m p l e x a g g r e g a t e a s s e m b l y . A s d e p i c t e d i n F i g u r e I V - 7 , l a c k o f s t a b i l i z i n g i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e e s t e r g r o u p s m a y c a u s e a r a n d o m d i r e c t i o n a l i t y o f t h e c h r o m o p h o r e ’ s e d t r n s w i t h i n t h e a g g r e g a t e , a n d h e n c e l e a d t o c o m p l i c a t e d o r c a n c e l l a t i o n o f t h e E C C D s i g n a l . O u r a p p r o a c h t o c o n t r o l l i n g t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f p o r p h y r i n s w i t h i n t h e a g g r e g a t e i s b a s e d o n i n t r o d u c i n g a n o x y g e n a t e d t a i l ( p o s i t i o n e d a t o n e o f t h e m e s a - p o s i t i o n s o f t h e p o r p h y r i n r i n g ) s u c h t h a t i n t e r m o l e c u l a r h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n w o u l d o r i e n t t h e p o r p h y r i n s i n t h e s a m e d i r e c t i o n ( F i g u r e V I - 8 ) . P h h y d r o p h o b i c h e a d h y d r o p h i l i c t a i l h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n 4 0 % , . 0 K \ / F i g u r e V l - 8 : C o n t r o l l e d b y h y d r o p h o b i c / h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n s a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s l e a d s t o fi x e d r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n m o m e n t i n t h e a s s e m b l y a n d m a k e s p o s s i b l e d e t e c t i o n o f c h i r a l i t y b y E C C D a n d i d e n t i fi c a t i o n o f t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n s o f t h e p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y . C o n s e q u e n t l y , w h i l e s p o n t a n e o u s a g g r e g a t i o n o f h y d r o p h o b i c p o r p h y r i n s t r i g g e r s t h e f o r m a t i o n o f t h e m i x t u r e o f H - a n d J - t y p e a s s e m b l i e s , h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e o x y g e n a t e d t a i l s s h o u l d o r i e n t t h e p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y . I n c o r p o r a t i o n o f a c h i r a l g u e s t i n t h i s a s s e m b l y c o u l d p o t e n t i a l l y c o n t r o l t h e h e l i c i t y o f t h e a g g r e g a t e , i . e . , 4 4 9 u p o n b i n d i n g t o t h e c h i r a l g u e s t a s i n g l e c h i r a l a s s e m b l y c o u l d b e f o r m e d . T h e c h i r a l i t y o f t h e c h i r a l a d d i t i v e c a n y i e l d t h e i n d u c t i o n o f e i t h e r p o s i t i v e o r n e g a t i v e h e l i c i t y i n t o t h e a g g r e g a t e r i s i n g f r o m t h e s t e r i c i n t e r a c t i o n o f t h e p o r p h y r i n s w i t h t h e a s y m m e t r i c c h i r a l c e n t e r ( F i g u r e V I - 9 ) . A c o n t r o l l e d o r i e n t a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n m o m e n t s w i l l a l s o b e h e l p fi J l f o r i n t e r p r e t a t i o n o f t h e s i g n o b s e r v e d u p o n c h i r a l i n d u c t i o n . T h e c o r r e l a t i o n o f t h e h e l i c i t y o f t h e a g g r e g a t e s w i t h t h e a s y m m e t r y o f a c h i r a l g u e s t r e p r e s e n t s a n o t h e r a s p e c t o f i n t e r e s t . D i r e c t c o r r e l a t i o n m a y b e u s e f u l f o r i n d u c t i o n o f t h e a s y m m e t r y o f c h o i c e . m m c h i r a l o r g u e s t m i x t u r e o f a g g r e g a t e s P o s i t i v e H e l i c i t y N e g a t i v e H e l i c i t y F i g u r e V I - 9 : T r i g g e r e d b y r t - s t a c k i n g , a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s r e s u l t s i n f o r m a t i o n o f a m i x t u r e o f H - a n d J - a s s e m b l i e s , w h i c h u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h a c h i r a l g u e s t f o r m a s i n g l e h e l i c a l a g g r e g a t e . F o r t h e p u r p o s e d i s c u s s e d a b o v e w e i n t r o d u c e d i e t h y l e n e g l y c o l m o n o m e t h y l e t h e r a s a t a i l o n t o t h e Z n T P P p o r p h y r i n s ( S c h e m e V I - l ) . T h e s y n t h e s i s o f t h e t a i l - p o r p h y r i n s t a r t s w i t h t h e p r e v i o u s l y r e p o r t e d T F A c a t a l y z e d c o n d e n s a t i o n o f p y r r o l e , b e n z a l d e h y d e a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 4 : 3 2 1 r a t i o r e s p e c t i v e l y ) i n d i c h l o r o m e t h a n e , f o l l o w e d b y o x i d a t i o n w i t h p - c h l o r a n i l . 4 7 I s o l a t e d f r o m t h e f o r m e d m i x t u r e o f p o r p h y r i n s 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - e s t e r ) i s d i s s o l v e d i n T H F a n d h y d r o l y z e d w i t h a q u e o u s s o l u t i o n o f 2 M N a O H t o y i e l d p o r p h y r i n a c i d ( T P P - a c i d ) , w h i c h i s fi r r t h e r d e r i v a t i z e d w i t h d i - e t h y l e n e g l y c o l m o n o m e t h y l e t h e r v i a E D C I / D M A P ‘ 4 5 0 P h P h c o u p l i n g . M e t a l l a t i o n o f t h e p o r p h y r i n w i t h Z n ( O A c ) 2 i n d i c h l o r o m e t h a n e f o r 1 0 h g i v e s Z n T P P - t a i l ( S c h e m e V I - 1 ) . S c h e m e V I - l : S y n t h e s i s o f Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n ( X I ) 1 . 2 M N a O H , T H F , r e f l u x , P “ P “ 1 0 h , 9 8 % P “ P “ 2 . E D C , D M A P , C H Z C l 2 H O / V O W O / 6 3 0 / 0 0 3 . Z n ( O A c ) 2 , C H 2 C l 2 , 9 7 ° / o O \ o o o o i V O V o / T P P m e t h y l e s t e r Z n T P P - t a i l S i n c e t h e a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s i n o r g a n i c m e d i a h a s n o t b e e n t h o r o u g h l y s t u d i e d , w e p e r f o r m e d a d e t a i l e d U V - v i s m o n i t o r e d i n v e s t i g a t i o n o f Z n T P P - t a i l a s s e m b l y i n h e x a n e , m e t h y l c y c l o h e x a n e a n d d i c h l o r o m e t h a n e a t r o o m t e m p e r a t u r e a n d 0 ° C . F o r a g g r e g a t e a s s e m b l y 1 m M s t o c k s o l u t i o n o f t h e t a i l - p o r p h y r i n X 1 i n d i c h l o r o m e t h a n e i s u s e d . I n o r d e r t o m i n i m i z e t h e e r r o r i n c o n c e n t r a t i o n 1 0 m M s t o c k s o l u t i o n o f Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n i s p r e p a r e d f r o m 2 0 m g o f t h e p o r p h y r i n d i s s o l v e d i n 1 2 m L o f d i c h l o r o m e t h a n e . A s e c o n d 1 : 1 0 d i l u t i o n w i t h d i c h l o r o m e t h a n e a f f o r d s t h e 1 m M s o l u t i o n o f p o r p h y r i n u s e d f o r a g g r e g a t i o n s t u d i e s . F o r d e t e c t i o n o f t h e a g g r e g a t i o n p r o c e s s 1 m M p o r p h y r i n s o l u t i o n i s a d d e d i n 1 p i . p o r t i o n i n t o 1 m m U V c e l l c o n t a i n i n g a s o l v e n t o f c h o i c e ( 0 . 2 m L ) . A fi e r a d d i t i o n o f t h e fi r s t p o r t i o n ( C = 5 x 1 0 ' 6 M ) t h e k m , o f t h e S o r e t b a n d o f t h e m o n o m e r i c p o r p h y r i n i s m e a s u r e d a s f o l l o w s : d i c h l o r o m e t h a n e : k m , = 4 1 9 n m ; m e t h y l c y c l o h e x a n e : k m , “ = 4 1 6 n m ; h e x a n e : l t m a x = 4 1 5 n m . T h e a d d i t i o n o f t h e p o r p h y r i n i s c o n t i n u e d u n t i l 4 5 1 a g g r e g a t i o n i s o b s e r v e d a s b r o a d e n i n g o f t h e S o r e t b a n d ( F i g u r e V I - l O , y e l l o w c u r v e ) . I t i s w o r t h n o t i n g t h a t w h i l e h e x a n e a n d m e t h y l c y c l o h e x a n e l e a d t o a g g r e g a t i o n a t 4 0 u M c o n c e n t r a t i o n , n o p o r p h y r i n a s s e m b l y w a s d e t e c t e d e v e n a t 0 . 1 m M c o n c e n t r a t i o n o f t h e p o r p h y r i n i n d i c h l o r o m e t h a n e , w h i c h c a n b e e x p l a i n e d b y t h e h i g h s o l u b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n i n C H 2 C l z . F u r t h e r i n c r e a s e o f p o r p h y r i n c o n c e n t r a t i o n i n h e x a n e a n d m e t h y l c y c l o h e x a n e i n d u c e d a s p l i t o f t h e b r o a d e n b a n d i n t o t w o p e a k s : b a t h o c h r o m i c a n d h y p s o c h r o m i c . S h i f t i n g o f t h e p e a k s c o n t i n u e d u p o n a d d i t i o n o f p o r p h y r i n s o l u t i o n i n t o t h e U V c e l l a n d a t 5 0 M c o n c e n t r a t i o n r e s u l t e d i n a s e p a r a t i o n o f 1 0 r u n b e t w e e n t h e t w o b a n d s ( b l u e s h i f t e d i n h e x a n e : k m = 4 1 1 n m ; m e t h y l c y c l o h e x a n e : k m “ = 4 1 2 u m ) u m a n d r e d s h i f t e d ( h e x a n e : A m ” = 4 1 9 n m ; m e t h y l c y c l o h e x a n e : A m = 4 2 1 n m ) . — 1 0 u M 2 . 5 j J - a g g n e g a b H - a g g r e g a t e 4 2 1 n m " * - 3 0 U M 4 1 2 n m _ 4 0 u M ' - - - - — s o u M — 5 5 u M 4 5 5 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e V l - 1 0 : A g g r e g a t i o n o f Z n - T P P - t a i l p o r p h y r i n i n h e x a n e s t a r t s a t 3 x 1 0 ’ 5 M c o n c e n t r a t i o n ( b r o a d e n i n g o f t h e S o r e t b a n d ) . F u r t h e r i n c r e a s e o f p o r p h y r i n c o n c e n t r a t i o n ( 4 0 u M a n d h i g h e r ) r e s u l t s i n a s p l i t o f t h e S o r e t b a n d . A c c o r d i n g t o l i t e r a t u r e p r e c e d e n t s a s p l i t i n t h e S o r e t b a n d c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e a g g r e g a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s i n t o a m i x t u r e o f t w o g e o m e t r i c a l l y d i f f e r e n t a s s e m b l i e s : H - 9 a g g r e g a t e ( f a c e t o f a c e - “ s a n d w i c h ” t y p e ) a n d J - a g g r e g a t e ( e d g e - t o - e d g e - “ c a s c a d e ’ 4 5 2 t y p e ) ) . T h e H - a g g r e g a t e a p p e a r s a t a s h o r t e r w a v e l e n g t h a n d t h e b a n d o f t h e J - a s s e m b l y a t a l o n g e r w a v e l e n g t h , a s c o m p a r e d t o t h e S o r e t b a n d o f t h e c o r r e s p o n d i n g p o r p h y r i n m o n o m e r . “ 4 9 A l o n g w i t h t h e s p l i t o f t h e S o r e t b a n d , w e o b s e r v e t h a t a g g r e g a t i o n r e s u l t s i n n o t i c e a b l e q u e n c h i n g o f t h e e x t i n c t i o n o f t h e a r o m a t i c s y s t e m ( F i g u r e I V - l O ) . S c r e e n i n g o f t h e s o l u t i o n s w i t h t h e f o r m e d a g g r e g a t e s a f t e r 1 h d o e s n o t g i v e a n y s i g n i fi c a n t c h a n g e s i n t h e a p p e a r a n c e o f t h e U V s p e c t r u m i n d i c a t i n g a h i g h s t a b i l i t y o f t h e p o r p h y r i n a s s e m b l y . C o o l i n g o f t h e a g g r e g a t e s o l u t i o n s t o 0 ° C l e d t o g r a d u a l d e c r e a s e i n t h e a b s o r p t i o n v a l u e d u e t o p r e c i p i t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e f r o m t h e s o l u t i o n . V 1 . 3 . I n d u c t i o n o f c h i r a l i t y i n t o p o r p h y r i n a g g r e g a t e s W h e n a c h i r a l d i a m i n e i s a d d e d t o p r e f o r m e d a g g r e g a t e s o f p o r p h y r i n X I I , t h e f o r m a t i o n o f t h e c o m p l e x c a n b e c l e a r l y m o n i t o r e d b y U V - v i s . F o r t h i s c h o i c e o f s o l v e n t i s c r u c i a l , i . e . , w h i l e b o t h n o n — p o l a r s o l v e n t s ( h e x a n e a n d m e t h y l c y c l o h e x a n e ) p r o m o t e t h e a g g r e g a t i o n p r o c e s s , m o n i t o r i n g o f c h i r a l i n d u c t i o n i s p o s s i b l e o n l y i n m e t h y l c y c l o h e x a n e , d u e t o p r e c i p i t a t i o n o f t h e c o m p l e x e d a g g r e g a t e f r o m h e x a n e s o l u t i o n . N a m e l y , w h e n a g g r e g a t e s p r e f o r m e d i n h e x a n e a r e c o m p l e x e d w i t h ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e a d d i t i o n o f t h e fi r s t t w o e q u i v a l e n t s o f d i a m i n e c a u s e s t r a n s f o r m a t i o n o f b o t h a g g r e g a t e s i n t o o n e a s s e m b l y w i t h t r a n s i t i o n a t 4 2 0 n m ( F i g u r e V I - l 1 ) . F u r t h e r a d d i t i o n o f d i a m i n e l e a d s t o a d r o p i n t h e a b s o r b a n c e o f t h e s p e c t r u m d u e t o t h e a p p e a r a n c e o f a fl u f f y g r e e n p r e c i p i t a t e i n t h e U V c e l l . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t t h e U V c u r v e o f t h e r e m a i n i n g s o l u t i o n h a s a m a i n a b s o r p t i o n a t 4 1 5 n m c o r r e s p o n d i n g t o t h e p o r p h y r i n m o n o m e r , w h i l e t h e 4 2 0 n m p e a k i n d u c e d b y c o m p l e x e d a g g r e g a t e i s s i g n i fi c a n t l y d e c r e a s e d ( F i g u r e V I - l l , r e d c u r v e ) . S a t u r a t i o n o f t h e s o l u t i o n w i t h d i a m i n e y i e l d s t h e c o m p l e t e c o m p l e x a t i o n o f t h e r e m a i n i n g 4 5 3 p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y w i t h t h e m a i n a b s o r p t i o n a t 4 2 0 n m ( F i g u r e V I - l 1 , l i g h t b l u e a n d b l u e c u r v e s ) . 3 ' 5 “ C h i r a l M 4 0 0 1 0 a g g r e g a t e 5 O U M = 1 3 « \ 2 . 5 - 8 r : 2 . 3 2 5 g 1 . 5 - 1 . . ' 0 . 5 0 f , _ . 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e V I - l l : U V — v i s t i t r a t i o n o f p o r p h y r i n a g g r e g a t e w i t h ( S ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e . A d d i t i o n o f 1 e q u i v o f d i a m i n e t o Z n - T P P - t a i l a g g r e g a t e ( 5 0 u M , y e l l o w c u r v e ) i n h e x a n e g i v e s f o r m a t i o n o f r e d s h i f t e d c o m p l e x w i t h a b s o r p t i o n a t 4 2 0 n m ( g r e e n c u r v e ) : r e d c u r v e — 3 e q u i v o f d i a m i n e ; n a v y b l u e c u r v e - 1 0 e q u i v ; b l u e c u r v e - 1 5 e q u i v o f d i a m i n e . I t i s n o t e w o r t h y t h a t w h e n t h e i s o l a t e d p r e c i p i t a t e i s d i s s o l v e d i n a m i x t u r e o f h e x a n e a n d d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 : 1 ) , t h e U V a b s o r p t i o n a t 4 2 0 n m c o r r e s p o n d i n g t o t h e c o m p l e x e d a g g r e g a t e i s r e s t o r e d . A d d i t i o n a l l y , t h e 1 H - N M R s p e c t r u m o f t h e f o r m e d p r e c i p i t a t e s h o w e d t h e p r e s e n c e o f t h e d i a m i n e . T h u s , a l t h o u g h t h e f o r m a t i o n o f s e d i m e n t o p e n s t h e p o s s i b i l i t y t o i s o l a t e t h e a g g r e g a t e s f r o m t h e s o l u t i o n f o r s t u d y i n g t h e i r s t r u c t u r e , u s e o f h e x a n e f o r c h i r a l i n d u c t i o n i s n o t p o s s i b l e . T h e s a m e e x p e r i m e n t p e r f o r m e d i n m e t h y l c y c l o h e x a n e p r o c e e d s w i t h o u t p r e c i p i t a t i o n a n d g i v e s t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e c o m p l e x e d w i t h ( S ) - l , 3 - d i a m i n o p r o p a n e w i t h a b s o r p t i o n a t 4 2 2 n m . 4 5 4 8 . 7 a 5 . 8 § 5 ‘ a g 4 ‘ 2 5 3 « 6 e q u r v — — — 7 e q u r v 2 - ‘ — 5 u i v — — 3 u i v , ' 2 3 4 — 0 . g q e q u i v e q 1 - 3 i . _ - _ . . . - _ z , _ . _ , , , , , . _ _ _ . _ , 0 . 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 w a v e l e n g t h , n m d i a r r ' n e . e q u i v F i g u r e V I - 1 2 : I n d u c t i o n o f h e l i c i t y i n t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e ( 5 0 u M ) w i t h ( S ) - 2 - d i a m i n o p r o p a n e y i e l d s a p o s i t i v e E C C D . T h e m a x i m a l a m p l i t u d e o b t a i n e d w i t h 3 e q u i v o f c h i r a l d i a m i n e . S p e c t r a n o r m a l i z e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n . F u r t h e r U V - v i s a n d E C C D s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d w i t h 5 0 u M Z n T P P - t a i l s o l u t i o n i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . F o r c h i r a l i n d u c t i o n t h r e e c h i r a l d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h w e r e u s e : ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e , ( S ) - o m i t h i n e m e t h y l a m i d e ( I A - d i a m i n e ) a n d ( S ) - l y s i n e m e t h y l e s t e r ( L S - d i a m i n e ) . U p o n a d d i t i o n o f ( S ) - 1 , 2 - d i a n 1 i n o p r o p a n e t o a c h i r a l p o r p h y r i n a g g r e g a t e s c h i r a l i n d u c t i o n i s o b s e r v e d a t p o r p h y r i n / s u b s t r a t e r a t i o 1 2 0 2 a s a p o s i t i v e E C C D c u r v e ( F i g u r e V I - 1 2 ) . I n c r e a s e o f d i a m i n e c o n c e n t r a t i o n i n t h e s o l u t i o n l e a d s t o t h e g r a d u a l e n h a n c e m e n t o f E C C D a m p l i t u d e t h a t l e v e l e d o f f a f t e r a d d i t i o n o f m o r e t h a n 5 e q u i v o f d i a m i n e . F u r t h e r a d d i t i o n o f d i a m i n e ( 7 e q u i v a n d h i g h e r ) l e a d s t o a d r o p o n t h e a m p l i t u d e o f t h e s p e c t r u m a n d c o m p l e t e d i s a p p e a r a n c e o f t h e E C C D s i g n a l p r e s u m a b l y d u e t o t h e s a t u r a t i o n o f t h e b i n d i n g c i t e s o f t h e p o r p h y r i n s a n d d i s r u p t i o n o f t h e p o r p h y r i n a s s e m b l y . T h e U V - v i s s p e c t r a o f t h e a g g r e g a t e - ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e c o m p l e x e s s h o w a r e d s h i f t o f b o t h H - a n d J - b a n d s ( 4 1 4 n m a n d 4 2 0 n m r e s p e c t i v e l y ) t o a s i n g l e t r a n s i t i o n a t 4 2 3 n m , w h i c h c o u l d i n d i c a t e t h e f o r m a t i o n o f a n e w a s s e m b l y ( s e e F i g u r e V I - 1 3 ) . 4 5 5 — — 1 : 0 — - - — - - 1 : 0 2 — - — 1 : 1 — 1 : 3 — 1 : 6 — 1 : 7 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 w a v e l e n g t h . n m F i g u r e V I - 1 3 : A d d i t i o n o f ( S ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e y i e l d s t h e f o r m a t i o n o f a s i n g l e a s s e m b l y ( U V - v i s s p e c t r a ) . T h e o t h e r t w o c h i r a l d i a m i n e s , L - o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e a n d L - o y s i n e m e t h y l e s t e r i n d u c e a n e g a t i v e h e l i c i t y o f t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e ( F i g u r e 1 4 ) . I t i s n o t e w o r t h y , t h a t b o t h L - o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e a n d L - l y s i n e m e t h y l e s t e r c a u s e a s i m i l a r t r a n s f o r m a t i o n o f t h e J - a n d H - s p e c i e s i n t o a s i n g l e a s s e m b l y a b s o r b i n g a t 4 2 3 n m . L - L y s i n e m e t h y l e s t e r g a v e E C C D s p e c t r u m o f m u c h h i g h e r a m p l i t u d e a s c o m p a r e d t o t h e ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e a n d L — o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e . E n h a n c e d a m p l i t u d e o b s e r v e d f o r L - L y s i n e m e t h y l e s t e r i s c o n s i s t e n t w i t h t h e r e s u l t o b t a i n e d w i t h Z n T P P - t z . 5 0 T h e s i g n o f t h e o b s e r v e d C D c o u p l e t s a l s o c o r r e s p o n d s t o t h a t p r e v i o u s l y r e p o r t e d f o r t h e s e s u b s t r a t e w i t h b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r . 5 1 S u c h c o n s i s t e n c y s u g g e s t s t h a t t h e c o m p l e x a t i o n i n b o t h s y s t e m s - p o r p h y r i n t w e e z e r a n d p o r p h y r i n a g g r e g a t e - o c c u r s t h r o u g h a n i d e n t i c a l b i n d i n g m o d e a n d s i m i l a r E C C D a c t i v e c o n f o r m a t i o n o f t h e s u b s t r a t e i n t h e f o r m e d c o m p l e x . I n e v e r y c a s e t h e h e l i c i t y o f t h e c h i r a l a s s e m b l y c a n b e r a t i o n a l i z e d o n t h e b a s i s o f s t e r i c i n t e r a c t i o n t a k i n g p l a c e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e 4 5 6 e c n a b r o s b A t w o s u b s t i t u e n t s a t t h e a s y m m e t r i c c e n t e r o f t h e c h i r a l s u b s t r a t e . 5 ' A l l e v i a t i n g t h e s t e r i c s t r a i n i n t h e c o m p l e x w i t h ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e l e a d s t o a c l o c k w i s e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s , a n d r e s u l t s i n p o s i t i v e E C C D s i g n a l . S i m i l a r l y , t h e n e g a t i v e E C C D o b s e r v e d w i t h L - o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e a n d L - l y s i n e m e t h y l e s t e r a r i s e s f r o m t h e c o u n t e r c l o c k w i s e o r i e n t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s i n d u c e d b y s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n a n d t h e c a r b o n y l g r o u p . 5 0 2 0 ‘ O y N H C H 3 - 2 0 7 3 9 0 4 0 0 4 1 0 4 2 0 4 3 0 4 4 0 4 5 0 4 6 0 w a v e l e n g t h , n m F i g u r e V I - 1 4 : E C C D o f Z n T P P - t a i l w i t h : M a g e n t a - L - O r n i t h i n e m e t h y l a m i d e ( A 8 = - 9 ) ; B l u e - L - L y s i n e m e t h y l e s t e r ( A 8 = - 4 7 ) a t a g g r e g a t e / s u b s t r a t e r a t i o 1 : 0 . 1 . S p e c t r a n o r m a l i z e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n . V 1 . 4 . G e o m e t r y o f p o r p h y r i n - p o r p h y r i n i n t e r a c t i o n T h e g e o m e t r y o f t h e f o r m e d a g g r e g a t e c o u l d p o t e n t i a l l y b e e s t a b l i s h e d t h r o u g h a n a l y s i s o f t h e p r e c i p i t a t e f o r m e d u p o n a d d i t i o n o f c h i r a l d i a m i n e . U n f o r t u n a t e l y , t h e i s o l a t e d s o l i d a g g r e g a t e i s n o n - c r y s t a l l i n e , h e n c e i m p o s s i b l e t o a n a l y z e t h r o u g h c r y s t a l l o g r a p h y . P a r a l l e l e x p e r i m e n t s t o g r o w a c r y s t a l o f p o r p h y r i n X I c o m p l e x w e r e 4 5 7 u n s u c c e s s f u l m o s t p r o b a b l y d u e t o t h e fl e x i b i l i t y o f t h e o l i g o m e r i c t a i l . M o r e o v e r , c o m p l e x a t i o n o f t h e a m i n e w i t h p o r p h y r i n s i s a l s o p r o b l e m a t i c . A l l a t t e m p t s t o c r y s t a l l i z e Z n T P P w i t h m o n o - o r d i a m i n e y i e l d e d f r e e p o r p h y r i n c r y s t a l s . N e v e r t h e l e s s , w e c a n u s e t h e i n f o r m a t i o n p r o v i d e d b y a b a t h o c h r o m i c o r a h y p s o c h r o m i c s h i f t o f t h e S o r e t b a n d c a u s e d b y a g g r e g a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s f o r i d e n t i fi c a t i o n o f t h e t y p e o f s p e c i e s f o r m e d u p o n c h i r a l i n d u c t i o n . I t i s w e l l k n o w n t h a t c o o r d i n a t i o n o f a n a m i n e g r o u p w i t h t h e m e t a l l o p o r p h y r i n i n d u c e s a r e d s h i f t o f t h e S o r e t b a n d . 5 1 M o r e o v e r , i t h a s b e e n e s t a b l i s h e d t h a t c o m p l e x a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n t w e e z e r w i t h d i a m i n e s o f d i f f e r e n t l e n g t h r e s u l t s i n t h e f o r m a t i o n o f a 1 : 1 c o m p l e x a t e q u i m o l a r r a t i o o f d i a m i n e t o p o r p h y r i n t w e e z e r . T h e S o r e t b a n d o f t h e n e w s p e c i e s r e d s h i f t s t o v a l u e s t h a t d e p e n d o n t h e s e p a r a t i o n o f t h e t w o i n t e r a c t i n g p o r p h y r i n s , n a m e l y , c l o s e r i n t e r a c t i n g p o r p h y r i n r i n g s r e d s h i f t t o a l e s s e r d e g r e e a s o p p o s e d t o p o r p h y r i n r i n g s t h a t a r e w e l l s e p a r a t e d . 5 I F o r i n s t a n c e , c o m p l e x a t i o n o f z i n c t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n ( Z n T P P ) t o a m o n o a m i n e r e s u l t s i n 1 2 n m b a t h o c h r o m i c s h i f t o f k m “ , i n d i c a t i n g f o r m a t i o n o f 1 : 1 p o r p h y r i n - a m i n e c o m p l e x , B i n d i n g o f b i s - p o r p h y r i n w i t h 1 , 9 - d i a m i n e r e s u l t s i n u p t o 9 n m r e d s h i f t o f t h e m a i n a b s o r p t i o n ( T a b l e V I - l ) . S h o r t e n i n g o f t h e d i a m i n e t o t w o c a r b o n s r e s u l t s i n 3 n m r e d s i f t o f t h e S o r e t b a n d . T h i s p h e n o m e n o n i s e x p l a i n e d a s a r e s u l t o f t w o c o u n t e r a c t i n g e f f e c t s : b i n d i n g o f t h e a m i n e t o t h e m e t a l l o p o r p h y r i n a n d b l u e s h i f t o f t h e a b s o r p t i o n a s a r e s u l t o f b r i n g i n g t h e t w o p o r p h y r i n p l a n e s c l o s e t o e a c h o t h e r . S i m i l a r t o t h e c h a n g e i n t h e a b s o r p t i o n m a x i m a o f t h e m o n o m e r i c c o m p l e x e s , w e c a n e x p e c t t h e a b s o r p t i o n o f t h e a g g r e g a t e t o s h i f t u p o n b i n d i n g t o t h e c h i r a l g u e s t . M o r e o v e r , i t i s e x p e c t e d t h a t b o t h H - a n d J - t r a n s i t i o n s c a n b e a f f e c t e d e q u a l l y b y t h e c o m p l e x a t i o n i f t h e g e o m e t r y o f t h e a s s e m b l y i s n o t a l t e r e d b y b i n d i n g . N a m e l y , i f 4 5 8 c o o r d i n a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n t o 1 , 3 - d i a m i n e c a u s e s 4 n m t o r e d s h i f t o f t h e S o r e t b a n d , i t i s p l a u s i b l e t o e x p e c t t h e a b s o r p t i o n m a x i m a o f b o t h H - a n d J - t r a n s i t i o n s r e d s h i f t f o r 4 n m . S i n c e t h e l e n g t h o f t h e b o u n d s u b s t r a t e c o u l d i n fl u e n c e a n i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e b e t w e e n t h e t w o p o r p h y r i n s i n t h e a g g r e g a t e t h e r e l a t i v e r e d s h i f t c o u l d c h a n g e w i t h t h e l e n g t h o f t h e d i a m i n e i n c o r p o r a t e d i n t o t h e a g g r e g a t e . O n t h e o t h e r h a n d , t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e d i a m i n e t o t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e c a n c h a n g e t h e g e o m e t r y o f t h e p o r p h y r i n a s s e m b l y . T h u s , i t c o u l d b e p o s s i b l e t o i d e n t i f y t h e g e o m e t r y o f t h e f o r m e d s p e c i e s b y m o n i t o r i n g t h e s h i f t o f t h e a b s o r p t i o n m a x i m a . T a b l e V I - l : R e d - s h i f t o f t w e e z e r s u p o n t i t r a t i o n w i t h d i a m i n e s ( A x = A v c o m p l e x " A v p o r p h y r i n ) E n t r y N H 2 0 H 2 ( C H 2 ) n N H 2 Z n T P P - t 2 1 n = 1 3 . 0 2 n = 2 3 . 9 3 n = 3 4 . 3 4 n = 4 6 . 7 5 n = 5 6 . 9 6 n = 6 7 . 2 7 n = 7 8 . 2 8 n = 8 8 . 6 D a t a o b t a i n e d i n d i c h l o r o m e t h a n e a t 1 : 1 2 h o s t - g u e s t r a t i o T h e o t h e r a p p r o a c h m i g h t b e t o a n a l y z e t h e c h a n g e i n t h e a b s o r p t i o n o f m o n o m e r i c c o m p l e x e s u p o n a g g r e g a t i o n . N a m e l y , t h e a b s o r p t i o n o f t h e p o r p h y r i n - a m i n e c o m p l e x s h o u l d b e a l t e r e d i f p o r p h y r i n a g g r e g a t e s a r e f o r m e d F o r m a t i o n o f a g g r e g a t e c a n e i t h e r c o n t r i b u t e p o s i t i v e l y t o a s h i f t o f t h e S o r e t b a n d o f t h e c o m p l e x i f i t i s J - t y p e , o r n e g a t i v e l y , i . e . i n d u c e b l u e s h i f t o f t h e S o r e t b a n d o f t h e a g g r e g a t e u p o n H - a g g r e g a t i o n . A s i t i s d e p i c t e d i n F i g u r e V I - 1 5 , a d d i t i o n o f L - l y s i n e m e t h y l e s t e r t o t h e m o n o m e r i c 4 5 9 Z n T P P - t a i l ( 5 u M , n o a g g r e g a t e p r e s e n t ) l e a d s t o f o r m a t i o n o f n e w c o m p l e x e d s p e c i e s t h a t a b s o r b a t 4 2 7 n m , i . e . , t o t a l 1 2 n m s h i f t f r o m t h e S o r e t b a n d o f t h e f r e e p o r p h y r i n . T h e s h i f t c o r r e s p o n d s t o t h e f o r m a t i o n o f a l : 1 p o r p h y r i n - a m i n e c o m p l e x . Z n T P P - t a i l c o m p l e x w i t h L - I y s i n e m e t h y l e s t e r A b s o r b a n c e 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 0 w a v e l e n g t h . n m F i g u r e V I - 1 5 : C o m p l e x a t i o n o f p o r p h y r i n — t a i l m o n o m e r w i t h L - l y s i n e - m e t h y l e s t e r r e s u l t s i n a 1 2 n m r e d s h i f t u p o n f o r m a t i o n o f 1 : 1 c o m p l e x . C o m p l e x a t i o n o f Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e ( F i g u r e V I - l 6 , t e a l c u r v e ) w i t h 0 . ] e q u i v a l e n t o f L - l y s i n e m e t h y l e s t e r i n m e t h y l c y c l o h e x a n e g i v e s r i s e t o a s i n g l e n e w t r a n s i t i o n a t 4 2 1 n m a n d d i s a p p e a r a n c e o f t h e b l u e s h i f t e d a b s o r p t i o n o f t h e H - a g g r e g a t e a t 4 1 2 n m ( F i g u r e V I - l 6 , b l a c k c u r v e ) . T h e o v e r a l l 9 n m s h i f t o f t h e H - t r a n s i t i o n i s i n a g r e e m e n t w i t h f o r m a t i o n o f m o n o m e r i c p o r p h y r i n - d i a m i n e 2 : 1 c o m p l e x r e p o r t e d e a r l i e r f o r t h e b i s - p o r p h y r i n s y s t e m s . I f c o m p a r e d t o t h e S o r e t b a n d o f t h e f u l l y c o m p l e x e d m o n o m e r i c p o r p h y r i n ( 4 2 7 n m ) , t h e a g g r e g a t e - d i a m i n e c o m p l e x a b s o r b i n g a t 4 2 1 n m i s 6 n m b l u e s h i fi e d w i t h r e s p e c t t o t h e n o n - a g g r e g a t e s s p e c i e s . 4 6 0 9 0 2 M B W r e g a t e H - a g g A \ 3 5 — - — 1 0 u M o l e ' J — — — — — — 2 0 u M o l e p r , 3 . ~ 4 5 u M 2 . 5 . — 1 : 0 . 2 — 1 : 1 4 7 5 F i g u r e V l — l 6 : C o m p l e x a t i o n o f t h e Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e s ( H - a n d J - ) w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r i n m e t h y l c y c l o h e x a n e r e s u l t s i n t h e e q u i l i b r a t i o n o f a s i n g l e U V - v i s t r a n s i t i o n a ) T e a l - p o r p h y r i n a g g r e g a t e , B l a c k — a g g r e g a t e w i t h 0 . 2 e q u i v o f d i a m i n e ( 4 2 1 n m ) ; B l u e — a g g r e g a t e w i t h 1 e q u i v o f d i a m i n e ( 4 2 3 n m ) ; b ) P i c t o r i a l r e p r e s e n t a t i o n o f t h e H - a g g r e g a t e - d i a m i n e c o m p l e x f o r m e d i n t h e s o l u t i o n . I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t t h e c o m p l e x e d a g g r e g a t e s d o n o t s h o w a n y i n d i c a t i o n o f t h e J - a s s e m b l y f o r m e d i n t h e s o l u t i o n . S i n c e t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e a g g r e g a t e w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r c a u s e s a 9 n m r e d s h i f t , i t i s e x p e c t e d f o r t h e c o m p l e x e d J - a g g r e g a t e t o ‘ i n d u c e a n e w t r a n s i t i o n , f u r t h e r r e d s h i f t e d a s c o m p a r e d t o t h e c o m p l e x e d H - a g g r e g a t e . S i n c e t h e a b s o r p t i o n m a x i m a f o r t h e J - a g g r e g a t e i n t h i s e x p e r i m e n t i s a t 4 1 9 n m , t h e n e w J - c o m p l e x e d s p e c i e s a r e e x p e c t e d t o h a v e a S o r e t b a n d a t 4 2 8 n m ( s t a r t i n g 4 1 9 n m p l u s 9 n m o f t h e r e d s h i f t c o n t r i b u t e d b y b i n d i n g t o t h e d i a m i n e ) . N e v e r t h e l e s s , n o s u c h a b s o r p t i o n i s d e t e c t e d . M o r e o v e r , p r e s e n c e o f a s i n g l e b a n d r e f e r s t o e q u i l i b r a t i o n o f b o t h H - a n d J - a g g r e g a t e s i n o n e c h i r a l s u p e r s t r u c t u r e t h a t i s b l u e s h i f t e d w i t h r e s p e c t t o t h e m o n o m e r i c c o m p l e x . S u b s e q u e n t l y , s i n c e t h e b l u e s h i f t i n p o r p h y r i n a g g r e g a t e s 4 6 1 a c c o m p a n i e s f o r m a t i o n o f H - s p e c i e s w e c a n i d e n t i f y t h e g e o m e t r y o f t h e f o r m e d c h i r a l a g g r e g a t e a s f a c e - t o - f a c e ( F i g u r e V 1 - 1 6 b ) . F u r t h e r w e t o o k o u t t o i n v e s t i g a t e w h e t h e r t h e o b s e r v e d c h i r a l i n d u c t i o n r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f a n a g g r e g a t e . I n o t h e r w o r d s , s i n c e t h e m o n o m e r i c p o r p h y r i n s a r e a b l e t o f o r m a c o m p l e x w i t h t h e c h i r a l d i a m i n e , i s i t p o s s i b l e t h a t t h e c h i r a l i n d u c t i o n o b s e r v e d o n t h e a g g r e g a t e i s t h e r e s u l t o f c o m p l e x a t i o n o f t h e r e m a i n i n g m o n o m e r i c s p e c i e s w i t h a c h i r a l g u e s t ? F o r t h i s p u r p o s e , w e p e r f o r m C D m o n i t o r e d t i t r a t i o n o f t h e Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n s o l u t i o n s a t c o n c e n t r a t i o n w h e r e n o a g g r e g a t i o n i s d e t e c t e d ( c o n c e n t r a t i o n s u s e d : 3 x 1 0 ' 5 m M , 1 x 1 0 ' 5 m M a n d 5 x 1 0 ' 6 m M ) . I n t e r e s t i n g l y , n o n e o f t h e t h r e e s o l u t i o n s t e s t e d p r o d u c e d E C C D s i g n a l a f t e r b i n d i n g t o t h e p r e v i o u s l y u s e d c h i r a l d i a m i n e s ( b i n d i n g w a s v e r i fi e d b y U V - v i s ) h e n c e , s t r o n g l y s u g g e s t i n g t h a t c h i r a l i n d u c t i o n i s t a k i n g p l a c e i n t h e a g g r e g a t e a n d n o t d u e t o c o m p l e x a t i o n o f t h e r e m a i n i n g Z n T P P m o n o m e r s . T h e a b s e n c e o f c h i r a l i n d u c t i o n w i t h m o n o m e r i c s p e c i e s c o u l d b e d u e t o l a c k o f s t a b i l i z a t i o n o f t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e ’ s t r a n s i t i o n . m o m e n t s u p o n c o m p l e x a t i o n . w i t h a c h i r a l l i g a n d . V 1 . 5 . T h e r o l e o f t h e h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n i n c h i r a l i n d u c t i o n I n o r d e r t o g e t a n i n s i g h t i n t o t h e r o l e o f t h e h y d r o p h i l i c t a i l a s a c o n t r o l e l e m e n t w e u s e 5 - [ 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ] - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( Z n T P P m e t h y l e s t e r ) a s a t r u n c a t e d v e r s i o n o f t h e t a i l p o r p h y r i n . S i m i l a r t o t h e t a i l p o r p h y r i n t h e c a r b o x y l a t e m o i e t y o f Z n T P P - e s t e r p r o v i d e s a d e fi n e d d i r e c t i o n o f t h e t r a n s i t i o n m o m e n t i n C 5 - C 1 5 d i r e c t i o n . 4 6 2 F I J I S c h e m e V 1 - 2 : Z n T P P - m e t h y l e s t e r a s a t r u n c a t e d s t r u c t u r e o f Z n T P P - t a i l . Z n T P P - t a i l C o n s e q u e n t l y , w e m a y e x p e c t b o t h p o r p h y r i n s t o h a v e r e l a t i v e l y s i m i l a r a g g r e g a t i o n p r o p e r t i e s . I n d e e d , a g g r e g a t e s o f Z n T P P - e s t e r i s d e t e c t e d i n b o t h h e x a n e a n d m e t h y l c y c l o h e x a n e a s b r o a d e n i n g o f t h e S o r e t b a n d , a l t h o u g h a s l i g h t l y e l e v a t e d c o n c e n t r a t i o n ( 6 0 M ) o f t h e p o r p h y r i n w a s u s e d ( F i g u r e V I - 1 7 b ) . U V — v i s m o n i t o r e d t i t r a t i o n o f Z n T P P - e s t e r a g g r e g a t e w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r i n m e t h y l c y c l o h e x a n e s h o w s f o r m a t i o n o f a s i n g l e c o m p l e x w i t h a n a b s o r p t i o n a t 4 2 1 n m ( F i g u r e V I - 1 7 b ) , w h i c h i s s i m i l a r t o t h a t o f t h e Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e — d i a m i n e c o m p l e x ( F i g u r e V I - l 7 a ) . T h e c h a r a c t e r i s t i c r e d s h i f t c o r r e s p o n d s t o t h e f o r m a t i o n o f H - t y p e c o m p l e x e s w i t h b o t h Z n T P P - e s t e r a n d Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n s . N e v e r t h e l e s s , w h i l e t a i l - p o r p h y r i n a g g r e g a t e s g i v e d e t e c t a b l e c h i r a l i n d u c t i o n , t h e d i a m i n e c o m p l e x e s o f b o t h m o n o m e r i c a n d a g g r e g a t e d s p e c i e s o f Z n T P P m e t h y l e s t e r a r e E C C D s i l e n t . N a m e l y , n e i t h e r ( S ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e , L - o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e o r L - l y s i n e m e t h y l e s t e r g a v e a n y d e t e c t a b l e h e l i c i t y o f t h e a g g r e g a t e . T h e r e s u l t c a n b e a t t r i b u t e d t o t h e i m p r o p e r a l i g n m e n t o f p o r p h y r i n s i s t h e a g g r e g a t e . W h i l e t h e c a r b o x y l a t e m o i e t y b r e a k s t h e s y m m e t r y o f t h e p o r p h y r i n , t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e e s t e r g r o u p s i n t h e a g g r e g a t e i s n o t s u f fi c i e n t e n o u g h f o r c o n t r o l l i n g t h e a l i g n m e n t o f t h e t r a n s i t i o n 4 6 3 e c n a b r o s b A m o m e n t s i n t h e p o r p h y r i n a s s e m b l y . A l t h o u g h t h e b i n d i n g o f t h e a g g r e g a t e t o a c h i r a l g u e s t y i e l d s a n e w c o m p l e x e d s p e c i e s , m o s t p r o b a b l y t h e r a n d o m o r i e n t a t i o n o f t r a n s i t i o n m o m e n t s i n t h e c o m p l e x e d a g g r e g a t e i n t e r f e r e s w i t h g e n e r a t i o n o f d e t e c t a b l e E C C D s i g n a l . - — 1 0 u M o f x : 3 - 5 “ 3 . 5 . , i — — - 2 0 U N ! o f X I 3 - — - — — - 4 5 U N ! 2 5 — 1 : o . 2 A b s o r b a n c e 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 3 7 5 4 0 0 4 2 5 4 5 0 4 7 5 w a v e l e n g t h . n m b w a v e l e n g t h . n m F i g u r e V 1 - 1 7 : U V - v i s s p e c t r a o f t h e a ) Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e ( 5 0 M ) a n d b ) Z n T P P - e s t e r ( 6 0 M ) c o m p l e x e d w i t h L - l y s i n e m e t h y l e s t e r ( 1 2 0 . 2 ) i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . A n o t h e r e x p e r i m e n t t h a t c o u l d u n d e r l i n e t h e c o n t r i b u t i o n o f t h e o x y g e n a t e d t a i l i n s t a b i l i z a t i o n o f t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t h e a s s e m b l y i s t o c o m p a r e a n a g g r e g a t e w i t h a b i m o l e c u l a r m i m i c o f t a i l - p o r p h y r i n h a v i n g a s i m i l a r r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e c h r o m o p h o r e s . A s i t w a s d i s c u s s e d b e f o r e o n e o f t h e f u n c t i o n s o f t h e h y d r o c a r b o n l i n k e r i n t h e p o r p h y r i n t w e e z e r i s t o s t a b i l i z e t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t h e c h r o m o p h o r e s i n t h e p o r p h y r i n - s u b s t r a t e c o m p l e x . A n a l o g o u s s t a b i l i z a t i o n o f t h e e d t m o r i e n t a t i o n i n t h e a g g r e g a t e i s a c h i e v e d , p r e s u m a b l y , b y h y d r o p h i l i c i n t e r a c t i o n s o f t h e o x y g e n a t e d t a i l . H e n c e , t h e s t a b i l i z a t i o n o f t h e t r a n s i t i o n m o m e n t s i n n o n - a g g r e g a t e s s o l u t i o n s c o u l d a l s o r e s u l t i n d e t e c t a b l e c h i r a l i t y . 4 6 4 S c h e m e V I - 3 : C o m p l e x a t i o n o f o x y g e n a t e d t a i l s w i t h M g m e t a l l e a d s t o f o r m a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n c o m p l e x a n d e n s u r e s p a r a l l e l a l i g n m e n t o f t r a n s i t i o n m o m e n t s o f t w o c h r o m o p h o r e s . M 9 ' 2 C H 2 0 | 2 5 ° ( I ) Z n T P P - t a i l O Z n T P P - t a i l M g c o m p l e x I T h e p r e s e n c e o f a n o x y g e n a t o m i n t h e t a i l o f t h e Z n T P P - t a i l p o r p h y r i n a l l o w s f o r t h e u s e o f m e t a l c o o r d i n a t i o n f o r s e t t i n g t h e r e l a t i v e o r i e n t a t i o n o f t h e t a i l s i n t h e c o m p l e x . A s i s d e p i c t e d o n S c h e m e V I - 3 , a d d i t i o n o f M g + 2 t o t h e n o n - a g g r e g a t e d s o l u t i o n o f t h e Z n T P P - t a i l c o u l d l e a d t o c o o r d i n a t i o n o f o x y g e n a t e d t a i l s o f t w o z i n c a t e d c h r o m o p h o r e s a n d s e c u r e p a r a l l e l o r i e n t a t i o n o f t r a n s i t i o n m o m e n t s . T h e Z n T P P - t a i l - M g + 2 c o m p l e x w a s f o r m e d b y a d d i t i o n o f a n e q u i m o l a r a m o u n t o f M g C l z t o a s o l u t i o n o f Z n T P P - t a i l i n d i c h l o r o m e t h a n e . A f t e r 4 h t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s fi l t e r e d t h r o u g h c e l i t e a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e E C C D s t u d i e s o f t h e t w o n o n - a g g r e g a t e d s y s t e m s : Z n T P P - t a i l a n d Z n T P P - t a i l - M g + 2 g a v e t h e f o l l o w i n g r e s u l t s . W h i l e t h e c o m p l e x a t i o n o f m o n o m e r i c ( c o n c e n t r a t i o n s b e l o w t h e a g g r e g a t i o n p o i n t , 1 - 3 0 u M ) Z n T P P - t a i l w i t h c h i r a l d i a m i n e s d i d n o t s h o w c h i r a l i n d u c t i o n , a d d i t i o n o f d i a m i n e s t o t h e n o n - a g g r e g a t e d Z n T P P - t a i l - 4 6 5 D C . i o M M g + 2 r e s u l t s i n p r o m i n e n t E C C D s i g n a l . T h u s , w h e n 5 u M s o l u t i o n o f Z n T P P - t a i l - M g + 2 r e p r e s e n t s t h e s y s t e m e q u i v a l e n t t o t h e 5 M s o l u t i o n o f X I w h e r e n o a g g r e g a t e s c a n b e d e t e c t e d w i t h U V - v i s . H o w e v e r , w h e n c o m p l e x e d w i t h ( R ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e Z n T P P - t a i l - M g + 2 y i e l d s a n e g a t i v e E C C D b i s i g n a t e ( t h e e n a n t i o m e r i c ( S ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e g i v e s p o s i t i v e E C C D w i t h Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e ) a t 1 e q u i v a l e n t o f d i a m i n e ( F i g u r e V 1 - 1 8 ) . U n l i k e t h e p o r p h y r i n a g g r e g a t e , f o r t h e d i m e r i c c o m p l e x i n c r e a s e o f d i a m i n e c o n c e n t r a t i o n t o 2 0 e q u i v e n h a n c e d t h e a m p l i t u d e o f t h e s p e c t r u m i n d i c a t i n g a n i n c r e a s e o f t h e b o u n d s p e c i e s i n t h e s o l u t i o n . w a v e l e n g t h . n m F i g u r e V I - 1 8 : E C C D s p e c t r u m o b s e r v e d f o r ( S ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e w i t h Z n T P P - t a i l - M g c o m p l e x i n h e x a n e a t 0 ° C a t 1 : 2 0 p o r p h y r i n - d i a m i n e r a t i o ( s p e c t r u m i s n o r m a l i z e d t o t h e c o n c e n t r a t i o n o f b i s - p o r p h y r i n ) . I t i s n o t e w o r t h y t h a t a l t h o u g h t h e c o m p l e x a t i o n o f a Z n T P P - t a i l - M g + 2 w i t h L - o r n i t h i n e m e t h y l a m i d e o r L - l y s i n e m e t h y l e s t e r w a s a c c o m p a n i e d b y r e d s h i f t o f S o r e t b a n d , t h e y d i d n o t y i e l d E C C D a c t i v e c o m p l e x e s . O n e h a s t o c o n s i d e r t h a t u n l i k e t h e p o r p h y r i n t w e e z e r o r p o r p h y r i n a g g r e g a t e , t h e t w o p o r p h y r i n s i n Z n T P P - t a i l - M g + 2 a r e h e l d i n t h e c o m p l e x t h r o u g h m e t a l c o o r d i n a t i o n . S u b s e q u e n t l y , t h e c o m p l e x c a n b e s e n s i t i v e 4 6 6 t o w a r d s t h e s i z e o f t h e l i g a n d i n c o r p o r a t e d i n t o t h e b i n d i n g p o c k e t , s i n c e t h e l e n g t h o f t h e d i a m i n e d i r e c t l y a f f e c t s i n t e r c h r o m o p h o r i c d i s t a n c e b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s . F o r i n s t a n c e b i n d i n g o f a l o n g d i a m i n e t o t h e c o m p l e x c a n p u l l p o r p h y r i n s a w a y a n d d i s r u p t t h e m a g n e s i u m - o x y g e n c o o r d i n a t i o n . T h e l o s s o f M g + 2 c o o r d i n a t i o n i n Z n T P P - t a i l - M g + 2 c o u l d y i e l d t h e f o r m a t i o n o f u n o r g a n i z e d m o n o m e r i c p o r p h y r i n s a n d r e s u l t i n r a n d o m i z e d o r i e n t a t i o n o f t h e e l e c t r i c d i p o l e t r a n s i t i o n m o m e n t s . T h e e f f e c t o f s u c h p r o c e s s w o u l d b e a d i s a p p e a r a n c e o f t h e E C C D s i g n a l . I t i s a l s o w o r t h n o t i n g t h a t c o m p l e x a t i o n o f t h e f o r m e d a g g r e g a t e s o f Z n T P P - t a i l c h i r a l s u b s t r a t e s b e a r i n g a c a r b o n y l o r a h y d r o x y l a s t h e c o o r d i n a t i o n s i t e s t o t h e p o r p h y r i n w a s u n s u c c e s s f u l . N a m e l y , a d d i t i o n o f c h i r a l a m i d e s , d i o l s a n d a m i n o a l c o h o l s d i d n o t s h o w a n y c o m p l e x a t i o n p r e s e n t i n t h e s o l u t i o n a n d , s u b s e q u e n t l y , n o E C C D c o u l d b e d e t e c t e d . T h e r e s u l t c a n b e e x p l a i n e d b y t h e s i g n i fi c a n t l y l o w e r b i n d i n g a f fi n i t y o f t h e s e t y p e s o f s u b s t r a t e s w i t h Z n p o r p h y r i n . V 1 . 7 . A n a l t e r n a t i v e p o r p h y r i n f o r c o n s t r u c t i o n o f c h i r a l a g g r e g a t e s T h e a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s i n t o t h e a s s e m b l i e s t h a t c o u l d b e p o t e n t i a l l y u s e d f o r c h i r a l i n d u c t i o n w a s f o u n d t o d e p e n d o n t h e s t e r i c b u l k o f t h e p o r p h y r i n . F o r i n s t a n c e i n t r o d u c t i o n o f t h e m e s i t y l g r o u p o n t o t h e m e s a - p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r i n g g i v e s t h e Z n T M s P - t a i l ( F i g u r e V I - 1 9 ) t h a t s h o w s s i g n i fi c a n t l y d e c r e a s e d a b i l i t y t o a g g r e g a t e . T h e a g g r e g a t e s w i t h Z n T M s P - t a i l w e r e d e t e c t e d o n l y a t m M c o n c e n t r a t i o n o f p o r p h y r i n ( c o m p a r e d w i t h 4 5 p M o f Z n T P P - t a i l ) i n m e t h y l c y c l o h e x a n e ( F i g u r e V I - 1 9 ) . T h i s o u t c o m e i s e x p e c t e d s i n c e t h e b u l k o f t h e m e t h y l g r o u p o r i e n t e d i n s i d e o f t h e p o r p h y r i n 4 6 7 A i n - 0 l Z n T P P - t a i l o l Z n T M s P - t a i l w a v m m - " m p l a n e i n t e r f e r e s w i t h t h e n - r t i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p o r p h y r i n s t h a t i s n e c e s s a r y f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e a g g r e g a t e s . 4 1 5 4 3 5 4 5 5 4 7 5 F i g u r e V I - l 9 : I n fl u e n c e o f t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n o n t h e a g g r e g a t i o n . A g g r e g a t i o n o f t h e Z n T M s P - t a i l i n m e t h y l c y c l o h e x a n e a c h i e v e d a t m M c o n c e n t r a t i o n . W h e n ( R ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e o r L - l y s i n e m e t h y l e s t e r w e r e a d d e d t o t h e a g g r e g a t e d s o l u t i o n s n o E C C D w a s d e t e c t e d . A t t h e s a m e t i m e , t h e U V - v i s s p e c t r u m o f t h e a s s e m b l y t i t r a t e d w i t h ( R ) - l , 2 - d i a m i n o p r o p a n e s h o w s t h e r e d s h i f t o f t h e a b s o r p t i o n m a x i m a o f t h e a g g r e g a t e f r o m 4 2 2 n m t o 4 2 4 n m . S i n c e t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e p o r p h y r i n s i n t h e a g g r e g a t e i s n o t a f f e c t e d b y t h e b u l k o f t h e p o r p h y r i n , t h e a b s e n c e o f E C C D w i t h Z n T M s P - t a i l a g g r e g a t e m i g h t b e a r e s u l t o f a n i m p r o p e r o r i e n t a t i o n o f t h e p o r p h y r i n w i t h i n a n a g g r e g a t e . A n o t h e r m o d i fi c a t i o n t o t h e p o r p h y r i n w a s t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e p e n t a fl u o r i n a t e d p h e n y l g r o u p s o n t o t h e m e s a - p o s i t i o n s o f t h e p o r p h y r i n r i n g . H i g h l y fl u o r i n a t e d s u b t i t u t i o n a t t h e m e s a - p o s i t i o n o f t h e p o r p h y r i n r i n g i m p r o v e a L e w i s a c i d i t y o f t h e z i n c 4 6 8 e c n a b r o s b A a t o m i n c o r p o r a t e d i n t h e c o r e a n d e n a b l e s b i n d i n g o f z i n c p o r p h y r i n w i t h o x y g e n c o n t a i n i n g f u n c t i o n a l g r o u p s . 5 2 H e n c e , i t i s e x p e c t e d t h a t t h e a g g r e g a t e s o f Z n T P F P - t a i l ( F i g u r e V I - Z O a ) c o u l d a c c e p t t h e l i g a n d s b e a r i n g c a r b o n y l o r h y d r o x y l g r o u p s a s t h e c o o r d i n a t i o n s i t e s . H o w e v e r , d e s p i t e t h e s i m i l a r i t y i n t h e s t e r i c e n c u m b r a n c e b e t w e e n Z n T P P a n d Z n T P F P , t h e a g g r e g a t e w i t h t h e fl u o r i n a t e d a n a l o g w a s d e t e c t e d a t s i g n i fi c a n t l y h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s ( 8 0 u M ) a s c o m p a r e d t o t h a t o f Z n T P P — t a i l ( F i g u r e V l - 2 0 b ) . w a v e l e n g t h . n m 0 a l Z n T P F P - t a i l b F i g u r e V 1 - 2 0 : A g g r e g a t i o n o f t h e L e w i s a c i d i c Z n T P F P - t a i l i n m e t h y l c y c l o h e x a n e . C o m p l e x a t i o n o f c h i r a l d i a m i n e s t o t h e a g g r e g a t e o f Z n T P F P - t a i l d i d n o t i n d u c e a n y d e t e c t a b l e h e l i c i t y . H o w e v e r , s i m i l a r t o t h e o t h e r a g g r e g a t e s t h e S o r e t b a n d r e d s h i f t e d u p o n c o m p l e x a t i o n w i t h d i a m i n e . N e v e r t h e l e s s , i t w a s u n e x p e c t e d t o o b s e r v e t h a t u n l i k e Z n T P P - t a i l a g g r e g a t e s , w h e r e a d d i t i o n o f t h e l i g a n d s h i f t s b o t h H - a n d J - a s s e m b l y t o a s i n g l e s u p e r s t r u c t u r e y i e l d i n g t h e U V c u r v e w i t h o n e a b s o r p t i o n m a x i m u m ( F i g u r e I V - 2 1 a ) , t h e U V c u r v e o f Z n T P F P - t a i l r e d s h i f t s b u t r e t a i n s i t s s h a p e ( F i g u r e V I - 2 1 b ) . T h e s e r e s u l t 4 6 9 9 0 2 W H 2 N W N H 2 9 0 2 “ “ , W H Z N N H 2 . ' . 1 . 3 2 0 5 3 5 5 1 2 0 5 3 1 1 - - A 7 0 8 5 B g a — I — 5 r 0 0 4 5 t t 2 g 4 n h . n m w a v e l e — ~ _ — ” — 1 ” 4 t o f e M ” — - - - 4 ‘ W u 2 2 1 1 5 ° 0 0 - . 1 " 1 5 0 fl 4 x X 7 r I 5 2 £ 3 g a < - - - t 7 i | i 4 3 2 0 1 - . . . 5 5 5 4 3 2 5 1 5 0 3 b 1 1 1 : 0 : 1 . 2 0 8 — 1 : 0 - — — 5 r 9 5 3 . 1 “ v 4 a w 5 e l e n g t h 4 . 3 5 n m y 5 5 4 1 7 5 4 s u g g e s t s t h a t u n l i k e t h e a g g r e g a t e s o f p o r p h y r i n X I , g e o m e t r y o f t h e Z n T P F P - t a i l a g g r e g a t e i s n o t a f f e c t e d b y c o m p l e x a t i o n w i t h l i g a n d . F i g u r e V I - Z l : C o m p l e x a t i o n o f ( a ) Z n T P P - t a i l a n d ( b ) Z n T P F P - t a i l a g g r e g a t e s w i t h ( R ) - 1 , 2 - d i a m i n o p r o p a n e y i e l d s a s s e m b l i e s o f a d i f f e r e n t g e o m e t r y . S i n c e t h e U V - v i s s p e c t r u m c o n fi r m s t h e c o o r d i n a t i o n o f t h e l i g a n d w i t h t h e a s s e m b l y o f Z n T P F P - t a i l , t h e r e t e n t i o n o f t h e s h a p e o f t h e U V - v i s c u r v e u p o n c o m p l e x a t i o n a n d a n a b s e n c e o f c h i r a l i n d u c t i o n w i t h i n t h i s a g g r e g a t e c o u l d b e a r e s u l t o f a g g r e g a t e i n a b i l i t y t o f o r m 2 : 1 p o r p h y r i n - d i a m i n e c o m p l e x n e c e s s a r y f o r c h i r a l i n d u c t i o n . S u b s e q u e n t l y , i t i s p l a u s i b l e t o a s s u m e t h a t a g g r e g a t i o n o f Z n T P F P - y i e l d t h e g e o m e t r i c a l a s s e m b l i e s t h a t d i f f e r f r o m t h e c l a s s i c a l m i x t u r e o f H - a n d J a g g r e g a t e s . C o n s i d e r i n g t h e n u c l e o p h i l i c n a t u r e o f t h e fl u o r i n e a n d e n h a n c e d L e w i s a c i d i t y o f t h e z i n c a t o m i n t h e p e n t a fl u o r i n a t e d p o r p h y r i n i t i s p o s s i b l e t o e n v i s i o n t h e f o r m a t i o n o f t h e a s s e m b l y d e p i c t e d i n F i g u r e V I - 2 2 , w h e r e t h e s u p e r s t r u c t u r e i s c o n s t r u c t e d t h r o u g h t h e c o o r d i n a t i o n o f fl u o r i n e w i t h t h e z i n c a t o m i n t h e p o r p h y r i n c o r e . 4 7 0 F i g u r e V I - 2 2 : P o s s i b l e s u p e r s t r u c t u r e f o r m e d u p o n a g g r e g a t i o n o f Z n T P F P - t a i l . T h i s a s s e m b l y , i f f o r m e d c o u l d p o t e n t i a l l y c o m p l e x w i t h t h e d i a m i n e w i t h o u t d i s r u p t i o n o f t h e g e o m e t r y o f a g g r e g a t e . U p o n a d d i t i o n o f d i a m i n e o n l y m o n o - c o o r d i n a t e d s p e c i e s a r e e x p e c t e d t o f o r m d u e t o t h e g e o m e t r y o f t h e a g g r e g a t e . W h i l e t h e c o m p l e x a t i o n o f t h e a s s e m b l y w i t h t h e l i g a n d c a n b e o b s e r v e d a s t h e r e d s h i f t i s U V - v i s s p e c t r u m o f t h e s u p e r s t r u c t u r e , n o E C C D s i g n a l i s e x p e c t e d t o b e g e n e r a t e d d u e t o t h e a b s e n c e o f t h e b i s - c h r o m o p h o r i c c o m p l e x f o r m e d i n t h e s o l u t i o n . T h u s , d e s p i t e t h e s i m i l a r i t y o f t h e s t e r i c e n c u m b r a n c e o f Z n T P P a n d Z n T P F P u s e o f t h e l a t t e r f o r a s s e m b l y o f c h i r a l s u p e r s t r u c t u r e s w a s n o t s u c c e s s f u l a n d t h e Z n T P P - t a i l i s t h e m o s t p r o m i s i n g p o r p h y r i n s t r u c t u r e a p p l i c a b l e t o w a r d s t h e c o n s t r u c t i o n o f c h i r a l a g g r e g a t e s . 4 7 1 V 1 . 8 . E x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e s . A n h y d r o u s C H 2 C 1 2 w a s d r i e d o v e r C a H z a n d d i s t i l l e d . T h e s o l v e n t s u s e d f o r C D m e a s u r e m e n t s w e r e p u r c h a s e d f r o m A l d r i c h a n d w e r e s p e c t r a g r a d e . A l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n d r i e d g l a s s w a r e u n d e r n i t r o g e n . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s p e r f o r m e d u s i n g S i l i C y c l e s i l i c a g e l ( 2 3 0 - 4 0 0 m e s h ) . 1 H - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d o n V a r i a n I n o v a 3 0 0 M H z o r 5 0 0 M H z i n s t r u m e n t a n d a r e r e p o r t e d i n p a r t s p e r m i l l i o n ( p p m ) r e l a t i v e t o t h e s o l v e n t r e s o n a n c e s ( 8 ) , w i t h c o u p l i n g c o n s t a n t s ( J ) i n H e r t z ( H z ) . I R s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n a G a l a x y s e r i e s F T I R 3 0 0 0 i n s t r u m e n t ( M a t t e s o n ) . U V / V i s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a P e r k i n - E l m e r L a m b d a 4 0 s p e c t r o p h o t o m e t e r a n d a r e r e p o r t e d a s k m a x [ n m ] . C D s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a J A S C O J - 8 1 0 s p e c t r o p o l a r i m e t e r , e q u i p p e d w i t h a t e m p e r a t u r e c o n t r o l l e r ( N e s l a b 1 1 1 ) f o r l o w t e m p e r a t u r e s t u d i e s , a n d i s r e p o r t e d a s A [ n m ] ( A e m a x [ 1 m o i " c m " ] ) . G e n e r a l p r o c e d u r e f o r s y n t h e s i s o f 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - l 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n s : P y r r o l e ( 4 e q u i v ) , a r y l a l d e h y d e ( 3 e q u i v ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 1 e q u i v ) w e r e d i s s o l v e d i n d i c h l o r o m e t h a n e ( c h l o r o f o r m w a s u s e d f o r p o r p h y r i n l b ) ( 0 . 0 1 M s o l u t i o n ) a n d s t i r r e d u n d e r t h e n i t r o g e n f o r 3 0 m i n . B F 3 : 0 E t 2 ( 0 . 3 e q u i v ) w a s t h e n a d d e d a n d r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r 4 h . p - C h l o r a n i l ( 2 e q u i v ) w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e i n o n e p o r t i o n a n d r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a d d i t i o n a l 1 - 2 h . A f t e r c o m p l e t i o n o f o x i d a t i o n ( m o n i t o r e d b y T L C ) s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e 4 7 2 m i x t u r e o f p o r p h y r i n s w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a n d t r i a r y l p o r p h y r i n m o n o m e t h y l e s t e r w a s s e p a r a t e d . 5 - ( 4 - M e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) — l 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - m e t h y l e s t e r ) : B e n z a l d e h y d e ( 2 g , 1 8 m m o l ) , p y r r o l e ( 1 . 6 g , 2 4 m m o l ) a n d 4 - m e t h y l c a r b o x y b e n z a l d e h y d e ( 0 . 9 9 g , 6 m m o l ) w e r e d i s s o l v e d i n C H z C l z ( 1 . 8 L ) . T h e s o l u t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r 3 0 m i n , t h e n B F 3 4 0 E t 2 ( 0 . 2 6 m L ) w a s a d d e d a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 4 h . T h e n p - c h l o r a n i l ( 3 g , 1 2 . 5 m m o l ) w a s a d d e d a n d r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 h . S o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e c r u d e s o l i d w a s s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a , 5 0 % C H z C l z / h e x a n e ) t o e l u t e t h e t i t l e c o m p o u n d a s a p u r p l e s o l i d i n 2 1 % ( 0 . 8 8 g ) y i e l d . 1 H N M R ( C D C l 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 . 1 8 ( s , 2 H ( N H ) ) , 4 . 0 9 ( s , 3 H ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 7 ( m , 9 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 2 ( m , 4 H ) , 8 . 3 0 ( d , 6 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 4 3 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 7 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) . M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 6 H 3 2 N 4 0 2 m / z = 6 7 2 . 2 ; o b s ’ d M + = 6 7 3 . 8 [ M + H ] + , M “ 2 = 3 3 6 . 3 . 4 7 3 G e n e r a l p r o c e d u r e f o r h y d r o l y s i s o f 5 - ( 4 - m e t h y l c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n s : O b t a i n e d f r o m c o n d e n s a t i o n p o r p h y r i n e s t e r ( 0 . 3 - 0 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n T H F ( 3 0 m L ) a n d 2 M N a O H ( 2 0 m L ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 6 h u n d e r N 2 a t m o s p h e r e a n d c o o l e d t o t h e r o o m t e m p e r a t u r e , a c i d i fi e d w i t h 1 0 % B C ] ( c o l o r c h a n g e d f r o m p u r p l e t o g r e e n ) a n d t h e T H F w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . T h e r e m a i n e d a q u e o u s p h a s e w a s e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 6 x 1 0 0 m L ) . T h e e x t r a c t s w e r e c o m b i n e d , w a s h e d w i t h w a t e r ( 3 x 1 0 0 m L , c o l o r c h a n g e d b a c k t o p u r p l e ) a n d d r i e d w i t h a n h y d r o u s N a 2 S O 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d a n d t h e r e s u l t i n g p u r p l e s o l i d w a s p r e c i p i t a t e d w i t h h e x a n e f r o m d i c h l o r o m e t h a n e s o l u t i o n t o a f f o r d p u r e 5 - ( 4 - c a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i a r y l p o r p h y r i n . R e s i d u e w a s fi l t e r e d o u t a n d c r y s t a l s w e r e w a s h e d o n e s w i t h h e x a n e a n d d r i e d . 5 - ( 4 - C a r b o x y p h e n y l ) - 1 0 , 1 5 , 2 0 - t r i p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - a c i d ) : T P P - m e t h y l e s t e r w a s h y d r o l y z e d a c c o r d i n g t o t h e g e n e r a l p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e t o a f f o r d T P P - a c i d i n 9 2 % y i e l d a s p u r e p u r p l e s o l i d . ‘ H — N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 - 2 2 ( 3 , 2 H ( N H ) ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 8 4 7 4 ( m , 1 0 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 3 ( m , 4 H ) , 8 . 3 1 ( d , 4 H , J : 8 . 1 ) , 8 . 4 5 ( d , 2 H , J = 8 . 1 ) , 8 . 8 ( d , 2 H , J = 4 . 5 ) , 8 . 9 5 ( m , 6 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 4 5 H 3 0 N 4 0 2 m / z = 6 5 8 . 7 , o b s ’ d M + = 6 5 8 . 9 . 5 - [ 4 — ( D E G M M E ) - c a r b o x y p h e n y l ] - l 0 , 1 5 , 2 0 - t r i - p h e n y l p o r p h y r i n ( T P P - t a i l ) : P o r p h y r i n a c i d ( 1 e q u i v ) , 1 - ( 3 - d i m e t h y l - a m i n o p r o p y l ) - 3 - e t h y l c a r b o d i i m i d e h y d r o c h l o r i d e ( E D C I , 1 . 4 e q u i v ) , 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( D M A P , 1 . 4 e q u i v ) a n d D E G M M E ( 3 e q u i v ) w e r e a d d e d i n a r o u n d b o t t o m fl a s k a n d d i s s o l v e d i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L p e r 0 . 2 m m o l o f a c i d ) . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 1 2 - 1 4 h a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r n i t r o g e n a t m o s p h e r e a n d t h e n w a s d i r e c t l y s u b m i t t e d t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , e l u t e d w i t h 1 0 % E t O A c / C H 2 C 1 2 t o a f f o r d t h e p o r p h y r i n t a i l i n 7 5 % y i e l d . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) : 5 - 2 . 6 ( 2 H ( N ) ) , 3 . 3 8 ( s , 3 H ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 0 ( m , 2 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 7 6 ( m , 2 H ) , 3 . 9 3 - 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 4 . 6 1 - 4 . 6 4 ( m , 2 H ) , 7 . 8 2 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 4 - 8 . 3 6 ( m , 8 H ) , 8 . 4 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 5 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 ) , 8 . 9 7 - 9 . 0 2 ( m , 7 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 0 H 4 0 N 4 O 4 m / z = 7 6 0 . 8 , o b s ’ d [ M + H ] + = 7 6 0 . 1 . 4 7 5 T h e o b t a i n e d p o r p h y r i n w a s d i s s o l v e d i n D C M a n d Z n ( O A c ) 2 w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 0 h a n d Z n T P P - t a i l p u r i fi e d b y fl a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( S i l i c a g e l , 1 0 % E t O A c i n D C M ) . l H - N M R ( C D C 1 3 , 5 0 0 M H z ) : 6 3 . 3 7 ( s , 3 H ) , 3 . 5 7 - 3 . 6 0 ( m , 2 H ) , 3 . 7 3 - 3 . 7 6 ( m , 2 H ) , 3 . 9 3 - 3 . 9 6 ( m , 2 H ) , 4 . 6 1 - 4 . 6 4 ( m , 2 H ) , 7 . 8 2 ( m , 1 0 H ) , 8 . 3 4 - 8 . 3 6 ( m , 8 H ) , 8 . 4 8 ( d , 2 H , J : 8 . 6 ) , 8 . 5 8 ( d , 2 H , J : 8 . 6 ) , 8 . 9 7 - 9 . 0 2 ( m , 7 H ) ; M S ( D C I ) : c a l c ’ d f o r C 5 0 H 4 0 N 4 O 4 Z n m / z = 8 2 4 . 2 , o b s ’ d [ M + H ] + = 8 2 4 . 1 . 4 7 6 R e f e r e n c e s : 1 0 . l l . 1 2 . R o b e r t s , G . G . ; V i n c e t t , P . S . ; B a r l o w , W . A . , T e c h n o l o g i c a l A p p l i c a t i o n s o f L a n g m u i r - B l o d g e t t F i l m s . P h y s i c s i n T e c h n o l o g z 1 9 8 1 , 1 2 , ( 2 ) , 6 9 - 7 5 . R o b e r t s , G . G . , L a n g m u i r - B l o d g e t t F i l m s . C o n t e m p o r a r y P h y s i c s 1 9 8 4 , 2 5 , ( 2 ) , 1 0 9 - 1 2 8 . R o b e r t s , G . G . , M o l e c u l a r E l e c t r o n i c s U s i n g L a n g m u i r - B l o d g e t t F i l m s . A d v a n c e s i n C h e m i s t r y S e r i e s 1 9 8 8 , ( 2 1 8 ) , 2 2 5 - 2 7 0 . R o b e r t s , M . J . ; M e a d o r , M . A . ; D u r a n , R . S . , L a n g m u i r B l o d g e t t - K u h n F i l m s o f a L i q u i d - C r y s t a l l i n e P h e n y l a c e t y l e n e . A b s t r a c t s o f P a p e r s o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 5 , 2 0 9 , 2 4 4 - P o l y . S e e m a n , N . C . , A t t h e c r o s s r o a d s o f c h e m i s t r y , b i o l o g y , a n d m a t e r i a l s : S t r u c t u r a l D N A n a n o t e c h n o l o g y . C h e m i s t r y & B i o l o g y 2 0 0 3 , 1 0 , ( 1 2 ) , 1 1 5 1 - 1 1 5 9 . B r a u n , E . ; K e r e n , K . , F r o m D N A t o t r a n s i s t o r s . A d v a n c e s i n P h y s i c s 2 0 0 4 , 5 3 , ( 4 ) , 4 4 1 - 4 9 6 . K e r e n , K . ; B e r m a n , R . S . ; B r a u n , E . , P a t t e r n e d D N A m e t a l l i z a t i o n b y s e q u e n c e - s p e c i fi c l o c a l i z a t i o n o f a r e d u c i n g a g e n t . N a n o L e t t e r s 2 0 0 4 , 4 , ( 2 ) , 3 2 3 - 3 2 6 . K e r e n , K . ; B r a u n , E . , S e q u e n c e - s p e c i fi c m o l e c u l a r l i t h o g r a p h y t o w a r d s D N A - t e m p l a t e d e l e c t r o n i c s . C h e m i c a l E n g i n e e r i n g & T e c h n o l o g y 2 0 0 4 , 2 7 , ( 4 ) , 4 4 7 - 4 5 2 . W i l l i a m s , C . H . G . , T r a n s . R . S o c . E d i n b u r g 1 8 5 6 , 2 1 , 3 3 7 . M i s h r a , A . ; B e h e r a , R . K . ; B e h e r a , P . K . ; M i s h r a , B . K . ; B e h e r a , G . B . , C y a n i n e s d u r i n g t h e 1 9 9 0 5 : A r e v i e w . C h e m i c a l R e v i e w s 2 0 0 0 , 1 0 0 , ( 6 ) , 1 9 7 3 - 2 0 1 1 . A r m i t a g e , B . A . , C y a n i n e d y e - D N A i n t e r a c t i o n s : I n t e r c a l a t i o n , g r o o v e b i n d i n g , a n d a g g r e g a t i o n . D N A B i n d e r s a n d R e l a t e d S u b j e c t s 2 0 0 5 , 2 5 3 , 5 5 - 7 6 . R y e , H . S . ; Y u e , S . ; W e m m e r , D . E . ; Q u e s a d a , M . A . ; H a u g l a n d , R . P . ; M a t h i e s , R . A . ; G l a z e r , A . N . , S t a b l e F l u o r e s c e n t C o m p l e x e s o f D o u b l e - S t r a n d e d D N A w i t h B i s - I n t e r c a l a t i n g A s y m m e t r i c C y a n i n e D y e s - P r o p e r t i e s a n d A p p l i c a t i o n s . N u c l e i c A c i d s R e s e a r c h 1 9 9 2 , 2 0 , ( 1 1 ) , 2 8 0 3 - 2 8 1 2 . 4 7 7 1 3 . I 4 . 1 5 . 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . 2 1 . 2 2 . 2 3 . 2 4 . B a l a z , M . ; D e N a p o l i , M . ; H o l m e s , A . E . ; M a m m a n a , A . ; N a k a n i s h i , K . ; B e r o v a , N . ; P u r r e l l o , R . , A c a t i o n i c z i n c p o r p h y r i n a s a C h i r o p t i c a l p r o b e f o r Z - D N A . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n 2 0 0 5 , 4 4 , ( 2 6 ) , 4 0 0 6 - 4 0 0 9 . P a s t e r n a c k , R . F . , C i r c u l a r d i c h r o i s m a n d t h e i n t e r a c t i o n s o f w a t e r s o l u b l e p o r p h y r i n s w i t h D N A - A m i n i r e v i e w . C h i r a l i t y 2 0 0 3 , 1 5 , ( 4 ) , 3 2 9 - 3 3 2 . B a l a b a n , T . S . ; L e i t i c h , J . ; H o l z w a r t h , A . R . ; S c h a f f n e r , K . , A u t o c a t a l y z e d s e l f - a g g r e g a t i o n o f ( 3 ( 1 ) R ) - [ E t , E t ] B a c t e r i o c h l o r o p h y l l c ( F ) m o l e c u l e s i n n o n p o l a r s o l v e n t s . A n a l y s i s o f t h e k i n e t i c s . J o u r n a l o f P h y s i c a l C h e m i s t r y B 2 0 0 0 , 1 0 4 , ( 6 ) , 1 3 6 2 - 1 3 7 2 . C a n t o n e t t i , V . ; M o n t i , D . ; V e n a n z i , M . ; B o m b e l l i , C . ; C e c c a c c i , F . ; M a n c i n i , G . , I n t e r a c t i o n o f a c h i r a l l y f u n c t i o n a l i s e d p o r p h y r i n d e r i v a t i v e w i t h c h i r a l m i c e l l a r a g g r e g a t e s . C o n s t r u c t i o n o f a s y s t e m w i t h s t e r e o s e l e c t i v e c y t o c h r o m e - P 4 5 0 b i o m i m e t i c a c t i v i t y . T e t r a h e d r o n - A s y m m e t r y 2 0 0 4 , 1 5 , ( 1 3 ) , 1 9 6 9 - 1 9 7 7 . S p a u l d i n . L d ; E l l e r , P . G . ; B e r t r a n d , J . A . ; F e l t o n , R . H . , C r y s t a l a n d M o l e c u l a r - S t r u c t u r e o f R a d i c a l P e r c h l o r a t o t e t r a p h e n y l p o r p h i n a t o z i n c ( I i ) . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 4 , 9 6 , ( 4 ) , 9 8 2 - 9 8 7 . K a s h a , M . , E n e r g y T r a n s f e r M e c h a n i s m s a n d M o l e c u l a r E x c i t o n M o d e l f o r M o l e c u l a r A g g r e g a t e s . R a d i a t i o n R e s e a r c h 1 9 6 3 , 2 0 , ( 1 ) , 5 5 - 5 8 . H o c h s t r a s s e r , R . M . ; K a s h a , M . , A p p l i c a t i o n o f t h e E x c i t o n M o d e l t o M o n o m o l e c u l a r L a m e l l a r S y s t e m s . P h o t o c h e m i s t r y a n d P h o t o b i o l o g y 1 9 6 4 , 3 , ( 4 ) , 3 1 7 - 3 3 1 . J e l l e y , E . E . , S p e c t r a l a b s o r p t i o n a n d fl u o r e s c e n c e o f d y e s i n t h e m o l e c u l a r s t a t e . N a t u r e 1 9 3 6 , 1 3 8 , 1 0 0 9 - 1 0 1 0 . J e l l e y , E . E . , P l e o c h r o i s m o f c r y s t a l s o f r a r e - e a r t h s a l t s a s e v i d e n c e o f t h e n o n - r o t a t i o n o f c e r t a i n e l e c t r o n i c o r b i t s . N a t u r e 1 9 3 5 , 1 3 6 , 3 3 5 - 3 3 6 . B o h n , P . W . , A s p e c t s o f S t r u c t u r e a n d E n e r g y - T r a n s p o r t i n A r t i fi c i a l M o l e c u l a r A s s e m b l i e s . A n n u a l R e v i e w o f P h y s i c a l C h e m i s t r y 1 9 9 3 , 4 4 , 3 7 - 6 0 . O h n o , O . ; K a i z u , Y . ; K o b a y a s h i , H . , J - A g g r e g a t e F o r m a t i o n o f a W a t e r - S o l u b l e P o r p h y r i n i n A c i d i c A q u e o u s - M e d i a . J o u r n a l o f C h e m i c a l P h y s i c s 1 9 9 3 , 9 9 , ( 5 ) , 4 1 2 8 - 4 1 3 9 . P l a t e r , M . J . ; A i k e n , S . ; B o u r h i l l , G . , M e t a l l a t e d p o r p h y r i n s c o n t a i n i n g l e a d ( I I ) , c o p p e r ( I I ) o r z i n c ( I I ) . T e t r a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , ( 1 2 ) , 2 4 1 5 - 2 4 2 2 . 4 7 8 2 5 . 2 6 . 2 7 . 2 8 . 2 9 . 3 0 . 3 1 . 3 2 . 3 3 . 3 4 . 3 5 . G r a t z e l , M . , P h o t o e l e c t r o c h e m i c a l c e l l s . N a t u r e 2 0 0 1 , 4 1 4 , ( 6 8 6 1 ) , 3 3 8 - 3 4 4 . B r a b e c , C . J . ; S h a h e e n , S . E . ; F r o m h e r z , T . ; P a d i n g e r , F . ; H u m m e l e n , J . C . ; D h a n a b a l a n , A . ; J a n s s e n , R . A . J . ; S a r i c i f t c i , N . 8 . , O r g a n i c p h o t o v o l t a i c d e v i c e s p r o d u c e d f r o m c o n j u g a t e d p o l y m e r / m e t h a n o f u l l e r e n e b u l k h e t e r o j u n c t i o n s . S y n t h e t i c M e t a l s 2 0 0 1 , 1 2 1 , ( 1 - 3 ) , 1 5 1 7 - 1 5 2 0 . Z h a n g , L . ; Y u a n , J . ; L i u , M . H . , S u p r a m o l e c u l a r c h i r a l i t y o f a c h i r a l T P P S c o m p l e x e d w i t h c h i r a l m o l e c u l a r fi l m s . J o u r n a l o f P h y s i c a l C h e m i s t r y B 2 0 0 3 , 1 0 7 , ( 4 6 ) , 1 2 7 6 8 - 1 2 7 7 3 . S c h n e i d e r , T . D . , T h e o r y o f M o l e c u l a r M a c h i n e s . 1 . C h a n n e l C a p a c i t y o f M o l e c u l a r M a c h i n e s . J o u r n a l o f T h e o r e t i c a l B i o l o g y 1 9 9 1 , 1 4 8 , ( 1 ) , 8 3 - 1 2 3 . S c h n e i d e r , T . D . , M e a s u r i n g m o l e c u l a r i n f o r m a t i o n . J o u r n a l o f T h e o r e t i c a l B i o l o g y 1 9 9 9 , 2 0 1 , ( 1 ) , 8 7 - 9 2 . C a r c e l , C . M . ; L a h a , J . K . ; L o e w e , R . S . ; T h a m y o n g k i t , P . ; S c h w e i k a r t , K . H . ; M i s r a , V . ; B o c i a n , D . F . ; L i n d s e y , J . S . , P o r p h y r i n a r c h i t e c t u r e s t a i l o r e d f o r s t u d i e s o f m o l e c u l a r i n f o r m a t i o n s t o r a g e . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 4 , 6 9 , ( 2 0 ) , 6 7 3 9 - 6 7 5 0 . H u s h , N . S . ; R e i m e r s , J . R . ; H a l l , L . E . ; J o h n s t o n , L . A . ; C r o s s l e y , M . J . , O p t i m i z a t i o n a n d c h e m i c a l c o n t r o l o f p o r p h y r i n - b a s e d m o l e c u l a r w i r e s a n d s w i t c h e s . M o l e c u l a r E l e c t r o n i c s : S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y 1 9 9 8 , 8 5 2 , 1 - 2 1 . L i , X . W . ; Z h e n g , Z . L . ; H a n , M . Y . ; C h e n , Z . P . ; Z o u , G . L . , T u n i n g J - a g g r e g a t e s o f t e t r a ( p - h y d r o x y p h e n y l ) p o r p h y r i n b y t h e h e a d g r o u p s o f i o n i c s u r f a c t a n t s i n a c i d i c n o n i o n i c m i c e l l a r s o l u t i o n . J o u r n a l o f P h y s i c a l C h e m i s t r y B 2 0 0 7 , 1 1 1 , ( 1 7 ) , 4 3 4 2 — 4 3 4 8 . R i b o , J . M . ; C r u s a t s , J . ; F a r r e r a , J . A . ; V a l e r o , M . L . , A g g r e g a t i o n i n W a t e r S o l u t i o n s o f T e t r a s o d i u m D i p r o t o n a t e d M e s o - T e t r a k i s ( 4 - S u l f o n a t o p h e n y l ) P o r p h y r i n . J o u r n a l o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y - C h e m i c a l C o m m u n i c a t i o n s 1 9 9 4 , ( 6 ) , 6 8 1 - 6 8 2 . Z h a n g , X . Y . ; S a s a k i , K . ; K u r o d a , Y . , C h a r a c t e r i z a t i o n o f m a g n e s i u m p o r p h y r i n s a n d a g g r e g a t i o n o f p o r p h y r i n s i n o r g a n i c s o l v e n t . B u l l e t i n o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y o f J a p a n 2 0 0 7 , 8 0 , ( 3 ) , 5 3 6 - 5 4 2 . K u n i e d a , M . ; T a m i a k i , H . , R e g i o i s o m e r i c a l l y c o n t r o l l e d s e l f - a g g r e g a t i o n o f z i n c 3 - h y d r o x y m e t h y l - l 3 - f o r m y l - c h l o r i n / p o r p h y r i n a n d t h e i r 3 , 1 3 - i n v e r t e d p i g m e n t s . J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y 2 0 0 7 , 7 2 , ( 7 ) , 2 4 4 3 - 2 4 5 1 . 4 7 9 3 6 . 3 7 . 3 8 . 3 9 . 4 0 . 4 1 . 4 2 . 4 3 . 4 4 . 4 5 . 4 6 . B a r b e r , D . C . ; V a n d e r m e i d , K . R . ; G i b s o n , S . L . ; H i l f , R . ; W h i t t e n , D . G . , P h o t o s e n s i t i z i n g A c t i v i t i e s o f P i c k e t F e n c e P o r p h y r i n s I n v i t r o a n d I n v i v o . C a n c e r R e s e a r c h 1 9 9 1 , 5 1 , ( 7 ) , 1 8 3 6 - 1 8 4 5 . L e h n , J . M . , S u p r a m o l e c u l a r C h e m i s t r y ( R e p r i n t e d f r o m S c i e n c e , V o l 2 6 0 , P g 1 7 6 2 - 1 7 6 3 , 1 9 9 3 ) . P r o c e e d i n g s o f t h e I n d i a n A c a d e m y o f S c i e n c e s - C h e m i c a l S c i e n c e s 1 9 9 4 , 1 0 6 , ( 5 ) , 9 1 5 - 9 2 2 . D e N a p o l i , M . ; N a r d i s , S . ; P a o l e s s e , R . ; V i c e n t e , M . G . H . ; L a u c e r i , R . ; P u r r e l l o , R . , H i e r a r c h i c a l p o r p h y r i n s e l f - a s s e m b l y i n a q u e o u s s o l u t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 4 , 1 2 6 , ( 1 9 ) , 5 9 3 4 - 5 9 3 5 . O k a d a , S . ; S e g a w a , H . , S u b s t i t u e n t - c o n t r o l e x c i t o n - i n J - a g g r e g a t e s o f p r o t o n a t e d w a t e r - i n s o l u b l e p o r p h y r i n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 3 , 1 2 5 , ( 9 ) , 2 7 9 2 - 2 7 9 6 . B a l a b a n , T . S . , T a i l o r i n g p o r p h y r i n s a n d c h l o r i n s f o r s e l f - a s s e m b l y i n b i o m i m e t i c a r t i fi c i a l a n t e n n a s y s t e m s . A c c o u n t s o f C h e m i c a l R e s e a r c h 2 0 0 5 , 3 8 , ( 8 ) , 6 1 2 - 6 2 3 . L a u c e r i , R . ; R a u d i n o , A . ; S c o l a r o , L . M . ; M i c a l i , N . ; P u r r e l l o , K , F r o m a c h i r a l p o r p h y r i n s t o t e m p l a t e - i m p r i n t e d c h i r a l a g g r e g a t e s a n d fi r r t h e r . S e l f - r e p l i c a t i o n o f c h i r a l m e m o r y f r o m s c r a t c h . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 2 , 1 2 4 , ( 6 ) , 8 9 4 - 8 9 5 . O n o u c h i , H . ; M i y a g a w a , T . ; M o r i n o , K . ; Y a s h i m a , E . , A s s i s t e d f o r m a t i o n o f c h i r a l p o r p h y r i n h o m o a g g r e g a t e s b y a n i n d u c e d h e l i c a l p o l y ( p h e n y l a c e t y l e n e ) t e m p l a t e a n d t h e i r c h i r a l m e m o r y . A n g e w a n d t e C h e m i e - I n t e r n a t i o n a l E d i t i o n 2 0 0 6 , 4 5 , ( 1 5 ) , 2 3 8 1 - 2 3 8 4 . M o n t i , D . ; V e n a n z i , M . ; S t e f a n e l l i , M . ; S o r r e n t i , A . ; M a n c i n i , G . ; D i N a t a l e , C . ; P a o l e s s e , R . , C h i r a l a m p l i fi c a t i o n o f c h i r a l p o r p h y r i n d e r i v a t i v e s b y t e m p l a t e d h e t e r o a g g r e g a t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 7 , 1 2 9 , ( 2 1 ) , 6 6 8 8 - 6 6 9 2 . H a r a d a , N . ; N a k a n i s h i , K . , C i r c u l a r D i c h r o i c S p e c r t o s c o p y : e x c i t o n c o u p l i n g i n o r g a n i c s t e r e o c h e m i s t r y ; 1 9 8 3 . N a k a n i s h i , K . B e r o v a , N . ; W o o d y , R . W . , C i r c u l a r D i c h r o i s m , P r i n c i p l e s a n d A p p l i c a t i o n ; N e w - Y o r k , 1 9 9 4 . Z h o u , R ; Z h a o , N . ; R e l e , D . N . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , A C h i r o p t i c a l C h e m i c a l S t r a t e g y f o r C o n fi g u r a t i o n a l A s s i g n m e n t s o f A c y c l i c 1 , 3 - S k i p p e d 4 8 0 4 7 . 4 8 . 4 9 . 5 0 . 5 1 . 5 2 . M a t i l e , S . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . ; N o v k o v a , S . ; P h i l i p o v a , I . ; B l a g o e v , B . , P o r p h y r i n s - P o w e r f u l C h r o m o p h o r e s f o r S t r u c t u r a l S t u d i e s b y E x c i t o n - C o u p l e d C i r c u l a r - D i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 5 , 1 1 7 , ( 2 6 ) , 7 0 2 1 - 7 0 2 2 . K a n o , K . ; F u k u d a , K . ; W a k a m i , H . ; N i s h i y a b u , R . ; P a s t e m a c k , R . F . , F a c t o r s i n fl u e n c i n g s e l f - a g g r e g a t i o n t e n d e n c i e s o f c a t i o n i c p o r p h y r i n s i n a q u e o u s s o l u t i o n . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 0 , 1 2 2 , ( 3 1 ) , 7 4 9 4 - 7 5 0 2 . P a s t e m a . R f ; C e n t u r o , G . C . ; B o y d , P . ; H i n d s , L . D . ; H u b e r , P . R . ; F r a n c e s c . L ; F a s e l l a , P . ; E n g a s s e r , G . ; G i b b s , E . , A g g r e g a t i o n o f M e s o - S u b s t i t u t e d W a t e r - S o l u b l e P o r p h y r i n s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 7 2 , 9 4 , ( 1 3 ) , 4 5 1 1 - & . H u a n g , X . F . ; R i c k m a n , B . H . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , Z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r i n h o s t - g u e s t c o m p l e x a t i o n : D e t e r m i n a t i o n o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n s o f d i a m i n e s , a m i n o a c i d s , a n d a m i n o a l c o h o l s b y c i r c u l a r d i c h r o i s m . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 1 2 0 , ( 2 4 ) , 6 1 8 5 - 6 1 8 6 . H u a n g , X . F . ; B o r h a n , B . ; B e r o v a , N . ; N a k a n i s h i , K . , U V - v i s s p e c t r a l c h a n g e s i n t h e b i n d i n g o f a c y c l i c d i a m i n e s w i t h a z i n c p o r p h y r i n t w e e z e r . J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a l S o c i e t y 1 9 9 8 , 7 5 , ( 1 0 - 1 2 ) , 7 2 5 - 7 2 8 . L i , X . Y . ; T a n a s o v a , M . ; V a s i l e i o u , C . ; B o r h a n , B . , F l u o r i n a t e d p o r p h y r i n t w e e z e r : A p o w e r fi r l r e p o r t e r o f a b s o l u t e c o n fi g u r a t i o n f o r e r y t h r o a n d t h r e o d i o l s , a m i n o a l c o h o l s , a n d d i a m i n e s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n C h e m i c a l S o c i e t y 2 0 0 8 , 1 3 0 , ( 6 ) , 1 8 8 5 - 1 8 9 3 . 4 8 1 " ' T l i l l l l l l l l i l i l l i l l l l l l 1 1 1 1 1 1 1 “ 3 1 2 9 3 1 3 0 6 3 1 7 9 4